HOSPITAL DO SERVIDOR PÚBLICO MUNICIPAL

DE SÃO PAULO

UTILIZAÇÃO DA CALPROTECTINA FECAL COMO MÉTODO DE

ACOMPANHAMENTO EM PACIENTES COM RETOCOLITE
ULCERATIVA

GUILHERME CÉSAR BARBOSA DA ROSA

São Paulo
2018
 ROSA, GUILHERME CÉSAR BARBOSA DA

UTILIZAÇÃO DA CALPROTECTINA FECAL COMO MÉTODO DE

ACOMPANHAMENTO EM PACIENTES COM RETOCOLITE
ULCERATIVA

Trabalho de Conclusão de Curso

apresentado à Comissão de Residência Médica do

Hospital do Servidor Público Municipal, para obter o

título de Residência Médica, na área de

Coloproctologia.

Orientadora: Dra. Maristela Gomes de Almeida.

São Paulo
2018

2
 AUTORIZO A DIVULGAÇÃO TOTAL OU PARCIAL DESTE

TRABALHO, POR QUALQUER MEIO CONVENCIONAL OU ELETRÔNICO, PARA

FINS DE ESTUDO E PESQUISA, DESDE QUE CITADA A FONTE.

São Paulo, ____/____/______

Assinatura do Autor:

___________________________________________________

3
 Rosa, Guilherme César Barbosa da Rosa
UTILIZAÇÃO DA CALPROTECTINA
FECAL COMO MÉTODO DE ACOMPANHAMENTO EM
PACIENTES COM RETOCOLITE ULCERATIVA 40 f.: il.

Orientadora: Drª Maristela Gomes de

Almeida.

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à

Comissão de Residência Médica do Hospital do Servidor Público
Municipal de São Paulo, para obter o título de Residência Médica,
na área de Coloproctologia.

1. Calprotectina fecal. 2. Retocolite ulcerativa. 3.

Doença inflamatória intestinal. I. Hospital do Servidor Público
Municipal. II. Título.

4
 “A qualidade de nossas perguntas é a

qualidade de nossa vida. Pessoas bem-sucedidas tem

perguntas melhores, e como resultado, melhores respostas”.

Tony Robbins

RESUMO

A retocolite ulcerativa é um tipo de doença inflamatória intestinal. No

Brasil sua prevalência ainda é desconhecida. É um quadro mais comum em mulheres,
jovens e moradoras de áreas urbanas. Certos sinais e sintomas associados a diarreia
crônica, como enterorragia, febre e leucocitose, sugerem desordens inflamatórias.
Para a maioria de pacientes com diarreia crônica, a avaliação clínica subsequente
pode ser prolongada, invasiva e intensa. A calprotectina fecal (CF) é uma proteína
com propriedades antimicrobiana, imunomoduladora e antiproliferativa que parece ser
útil como ferramenta de acompanhamento de pacientes com diagnóstico de doença
inflamatória intestinal. O objetivo primário desta pesquisa foi avaliar a utilização do
teste de calprotectina fecal como método de seguimento nos pacientes em
acompanhamento por retocolite ulcerativa e, por conseguinte fazer uma revisão de
literatura sobre o tema. Foi realizado um estudo retrospectivo de adultos com
diagnóstico retocolite ulcerativa, que são acompanhados no ambulatório de
coloproctologia do Hospital do Servidor Público Municipal de São Paulo durante o
período de 2016-2017 que realizaram o teste de calprotectina fecal. Foram realizados
um total de 60 exames de calprotectina fecal em 31 pacientes no período de 2016-
2017. Na nossa amostra, 33 pacientes (55%) tiveram os exames acima de 300 mcg/g.
Na prática clínica da doença inflamatória intestinal (DII), a aplicação mais adequada
de biomarcadores, como os marcadores fecais, é o monitoramento de pacientes
assintomáticos, para permitir a detecção precoce de recidiva subclínica. Concluiu-se
que a CF parece ser um marcador importante para o seguimento e no direcionamento
do tratamento de pacientes com retocolite ulcerativa.
Palavras-chave: Calprotectina fecal; diarreia crônica; doença
inflamatória intestinal; seguimento.

6
 ABSTRACT

Ulcerative colitis is a type of inflammatory bowel disease. In Brazil, its

prevalence is still unknown. It’s a more common picture in women, young people and
residents of urban areas. Certain signs and symptoms associated with chronic
diarrhea, such as stool bleeding, fever and leukocytosis, suggest inflammatory
disorders. For most patients with chronic diarrhea, subsequent clinical evaluation may
be prolonged, invasive, and severe. Fecal calprotectin (FC) is a protein with
antimicrobial, immunomodulatory and antiproliferative properties that seems to be
useful as a tool for monitoring patients with inflammatory bowel disease. The primary
objective of this study was to evaluate the use of the fecal calprotectin test as a follow-
up method in patients undergoing ulcerative colitis followed by a review of the literature.
A retrospective study of adults with ulcerative colitis , who are followed at the
coloproctology outpatient clinic of the Hospital do Servidor Público Municipal of São
Paulo during the period 2016-2017 who underwent the fecal calprotectin test. A total
of 60 fecal calprotectin exams were performed in 31 patients in the period 2016-2017.
In our sample, 33 patients (55%) had the tests above 300 mcg/g. In the clinical practice
of inflammatory bowel disease (IBD), the most adequate application of biomarkers,
such as fecal markers, is the monitoring of asymptomatic patients to allow the early
detection of subclinical recurrence. It was concluded that FC is an important marker
for the follow-up and a treatment target of patients with ulcerative colitis.

Key words: Fecal calprotectin; chronic diarrhea; inflammatory bowel disease; follow-
up.
.

7
 SUMÁRIO

INTRODUÇÃO________________________________________________9

1. OBJETIVOS________________________________________________11
2. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS___________________________12

3. RESULTADOS______________________________________________13

4. DISCUSSÃO E REVISÃO DE LITERATURA_______________________15

5.CONCLUSÃO_______________________________________________18

6. REFERÊNCIAS_____________________________________________19

8
INTRODUÇÃO

A diarreia crônica é uma condição relativamente comum na população

adulta dos Estados Unidos, com estimativas da prevalência transversal entre 3
e 7%.1,2 Na verdade, apenas cerca de um terço de todos os pacientes que
apresentam essa condição conseguem um diagnóstico certeiro com base na
sua história inicial e exame físico.3 Certos sinais e sintomas associados a
diarreia crônica, como enterorragia, febre e leucocitose, sugerem desordens
inflamatórias.4 A suspeita é aumentada em pacientes com dor abdominal e
diarreia persistente (≥ 4 semanas) ou recorrente (≥2 episódios em seis
meses).5,6 Para a maioria de pacientes com diarreia crônica, a avaliação clínica
subsequente pode ser prolongada, invasiva e intensa.7 A avaliação
endoscópica com histopatologia geralmente é considerada indispensável na
investigação de pacientes com suspeita de doença inflamatória intestinal
inicialmente.5,6

Ferramentas simples de triagem, como testes de fezes, podem ser

úteis para discriminar a presença ou ausência de patologias gastrointestinais e
podem ajudar a direcionar o diagnóstico, de forma mais oportuna e econômica.8
Em uma proporção relativamente grande de pessoas com suspeita de doença
inflamatória intestinal os resultados da endoscopia serão negativos.9 Um terço
dos adultos com enterorragia não apresentam anormalidades endoscópicas, e
essa proporção aumenta para metade se sem sintomas hemorrágicos, apenas
com diarreia crônica, dor abdominal e perda de peso. A Identificação de
pacientes de baixo risco reduziria o número de colonoscopias desnecessárias.
Por conseguinte, os médicos poderiam identificar aqueles com uma alta
probabilidade de doença inflamatória do intestino para justificar a urgência do
método invasivo.10

Nos últimos anos várias proteínas derivadas de leucócitos, que são

excretadas nas fezes, têm sido propostas como marcadores de inflamação
intestinal.11 Calprotectina fecal (CF) é uma proteína com propriedades

9
antimicrobiana, imunomoduladora e antiproliferativa. Está presente no epitélio
escamoso da membrana mucosa intestinal, mas não na mucosa intestinal
normal.12 Em comparação com outros candidatos (lactoferrina, lisozima, entre
outros), a calprotectina pode oferecer vantagens de desempenho com base nas
suas características biológicas e também no seu armazenamento.8 Estudos
iniciais realizados em grupos selecionados mostraram que a calprotectina fecal
é elevada entre os pacientes com doença inflamatória intestinal e parece
correlacionar-se com a atividade da doença também.13,14

Nos últimos anos alguns estudos8, dentre eles uma meta-análise10

mostram que o teste de calprotectina fecal pode ser útil como método de
rastreamento para identificar pacientes com maior probabilidade de diagnóstico
de doença inflamatória intestinal e também com fator preditivo negativo para
quadros diarreicos não orgânicos e de baixo risco. Logo, com isso, parece ser
útil como ferramenta de rastreamento, para direcionar a utilização da
colonoscopia como método investigativo quando realmente necessária.

10
1. OBJETIVOS ____________________________________

O objetivo primário desta pesquisa foi avaliar a utilização do teste de

calprotectina fecal como método de seguimento nos pacientes em
acompanhamento por retocolite ulcerativa do nosso serviço e em conjunto
realizou-se uma revisão de literatura sobre o tema.

11
2. PROCEDIMENTOS METODOLÓGICOS __________

Foi realizado um estudo retrospectivo, transversal de adultos (maiores

de 18 anos) com diagnóstico de retocolite ulcerativa, que foram referenciados
ao ambulatório de coloproctologia do Hospital dos Servidores Públicos de São
Paulo durante o período de 2016-2017.

Os critérios de exclusão foram neoplasia colorretal ou gástrica

conhecida, polipose adenomatosa familiar e síndromes de câncer não
hereditários, história de cirurgia do cólon,).

Foram avaliados todos os exames de calprotectina fecal do período de

2 anos de acompanhamento dos pacientes com diagnósticos de retocolite
ulcerativa do serviço de Coloproctologia do Hospital do Servidor Público
Municipal.

Características clínicas e os achados endoscópicos foram registrados

em um banco de dados eletrônico.

Análise estatística e revisão de literatura

A análise estatística foi realizada após término da coleta de dados. E

feito uma revisão de literatura sobre o tema a partir das bases de dados
Pubmed e Google acadêmico.

12
3. RESULTADOS______________

Dos 73(setenta e três) pacientes que realizaram o exame de

calprotectina fecal dentro do período, 32(44%) deles tinham o diagnóstico
prévio de retocolite ulcerativa. Oito pacientes fazem acompanhamento por mais
de 10 anos de doença. Uma das pacientes havia realizado cirurgia intestinal
prévia e foi excluída da análise. A média de idade foi de 51,75 anos, sendo o
paciente mais velho com 72 anos e acompanhado por mais de 18 anos e o
paciente mais novo da amostra tinha 29 anos e acompanhava pelo quadro há
menos de 1 ano.
Dezenove pacientes (70%) faziam uso de aminossalicilatos, em sua
maioria (94%) mesalazina via oral e retal(supositório). Três destes mesmos
pacientes estavam em corticoterapia associada aos aminossalicilatos. Um
deles estava em uso associado de azatioprina. Um deles estavam em uso de
uma associação de azatioprina e adalimumabe.
Na análise das colonoscopias observou 3 pacientes (10%)
com diagnóstico de pancolite, sendo considerado quadros com doença grave.
Nove pacientes (29%) foram observados doença moderada ao exame. 10
pacientes (32%) foram diagnosticados com doença leve, principalmente
distais(retite). Cinco deles tinham o exame mais próximo dito como normal.
Para essa avaliação a escala da Mayo Clinic(MES) foi utilizada.44
Foram realizados um total de 60 exames de calprotectina fecal nesses
31 pacientes no período de 2016-2017. Sendo que treze pacientes foram
realizados dois ou mais exames no período, sendo seguidos geralmente a partir
do quadro clínico e das alterações desse exame.
Destes exames de calprotectina fecal, todos realizados no mesmo
laboratório Álvaro, tinha-se por valor de referência de abaixo de 50 mcg/g como
indetectável e abaixo de 200 mcg/g como remissão. Na nossa amostra 23(38%)
exames foram abaixo de 200 mcg/g. Sendo úteis para postergar a necessidade
de nova colonoscopia e/ou diminuição de doses das medicações.

13
 Alguns trabalhos mostraram um cutoff na faixa de 300 mcg/g três meses
antes de uma eventual recidiva clínica dos sintomas.36 Com relação ao
desempenho da CF nas populações de RCU, vários autores identificaram
valores de corte variando de 120 µg / ga 250 µg / g como sendo capazes de
37-41.Na
prever recidiva clínica com boa acurácia nossa amostra, 33
pacientes(55%) tiveram os exames acima de 300 mcg/g.

14
4. DISCUSSÃO E REVISÃO DE LITERATURA____

Historicamente, a remissão clínica foi o principal alvo de tratamento para

pacientes com RCU. No entanto, devido à falta de confiabilidade e imprecisão
dos sintomas que indicam a inflamação real da mucosa, houve uma mudança
de paradigma para ter como alvo terapêutico parâmetros mais objetivos, como
a cicatrização da mucosa (CM), além de outros desfechos clínicos.45-49 De fato,
a CM é supostamente mais fortemente associada a resultados a curto e a longo
prazo em pacientes com RCU. 47,49-51
O método ideal para monitorar a doença incipiente em pacientes com
doença de Crohn (DC) e retocolite ulcerativa ainda está para ser determinado.
A avaliação endoscópica com ileocolonoscopia é o padrão ouro, mas é
invasiva, onerosa e demorada. Existem muitos biomarcadores comercialmente
disponíveis que podem ser usados na prática clínica para avaliar o estado da
doença em pacientes com doença inflamatória intestinal (DII), mas os
biomarcadores mais amplamente adotados são a proteína C-reativa (PCR) e a
calprotectina fecal (CF).15
A PCR sérica é um reagente de fase aguda que tem sido usado na
prática clínica por muitos anos como uma medida geral de inflamação. Embora
as concentrações de PCR aumentem em resposta a muitas condições
fisiológicas, como a menstruação e doenças inflamatórias, como a artrite
16,17,18
reumatoide. A sensibilidade é ruim e um teste negativo não exclui de
forma confiável a presença de inflamação ativa. É fundamental reconhecer que
~ 15% dos pacientes não conseguem montar uma resposta de PCR e que o
subtipo de doença também afeta a sensibilidade do teste. 19,20
A CF é uma proteína ligante de cálcio e zinco encontrada no citosol dos
neutrófilos, bem como monócitos e, potencialmente, em células epiteliais, que
é enviado para o lúmen intestinal quando os neutrófilos da mucosa do intestino
21,22.Reações
sofrem apoptose. inflamatórias intestinais são frequentemente
associadas com altos níveis de CF, como ocorre em DII. 23,24

15
 Diversos estudos exploraram o papel da CF na distinção dos
26,27,
sintomas da SII/DII rastreando pacientes com maior probabilidade de
endoscopia por suspeita DII 28, monitorando a resposta à terapia em pacientes
com DII conhecida29 e avaliando cicatrização da mucosa. 30,31 Em um estudo
32,
recente de Takashima et al houve correlação significativa dos escores
endoscópicos de Mayo com CF (r = 0,58; p <0,0001) em 92 pacientes com
RCU.
Uma revisão e meta análise publicada no American Journal of
Gastroenterology em 2016 demonstrou uma boa sensibilidade e especificidade
do método para avaliação de pacientes com doença já conhecida e também
um bom método para avaliação da cicatrização da mucosa comparativamente
a colonoscopia como padrão ouro. Além do que a sensibilidade foi maior na
RCU em relação a DC no mesmo estudo. A proteína C reativa sérica foi
altamente específica para doença inflamatória intestinal endoscopicamente
ativa com um ponto de corte ótimo de 5 mg / dl, a calprotectina fecal foi um
marcador altamente sensível de doença inflamatória intestinal
endoscopicamente ativa, especialmente em colite ulcerativa, com um ótimo
ponto de corte de 50 mcg/g nessa meta análise.33
Foi relatado que níveis elevados de CF estão presentes até três meses
antes da apresentação clínica de um clarão de RCU.34,35 Lasson et al36
conduziram um estudo prospectivo, randomizado e controlado, focado em
alterar a terapia com base nos níveis de CF. Eles coletaram níveis mensais de
CF em 91 pacientes com RCU com leve a moderada. Se o valor de CF foi
superior a 300 μg / g em duas medições consecutivas dentro de uma semana,
a dose de 5-aminossalicilatos (5-ASAs) foi aumentada para tentar prevenir a
recaída. Dos pacientes com CF acima de 300 μg/g, os pacientes que tiveram
aumento da dose de 5-ASAs tiveram taxas de recaída significativamente
reduzidas em comparação com os pacientes do grupo controle (p <0,05). Em
18 dos 28 pacientes (64,3%) no braço de escalonamento de dose, seus valores
de FC caíram para menos de 200 μg / g.
A cicatrização da mucosa em RCU e DC está associada à remissão
clínica sustentada, reduzida taxas de hospitalizações, cirurgias e em câncer
colorretal da RCU. Embora não haja definição consensual de cicatrização da
mucosa, deve ser acessada regularmente exame endoscópico, que é o método
padrão-ouro para atividade endoscópica avaliação. Na RCU, a cicatrização da
mucosa é o principal resultado.42 Em pacientes em seguimento já conhecido da
doença, marcadores fecais são úteis para a diminuição de exames invasivos e
onerosos para pacientes e sistema de saúde.

16
 Na prática clínica da DII, a aplicação mais adequada de biomarcadores,
como os marcadores fecais, é o monitoramento de pacientes assintomáticos,
para permitir a detecção precoce de recidiva subclínica. Embora muitos
médicos considerem que esta seja a melhor aplicação de marcadores fecais,
existem poucos estudos clínicos para provar a vantagem dessa abordagem.43
Porém nos últimos anos cada vez mais aumenta-se os trabalhos relacionados
ao tema e há uma busca para novos marcadores mais sensíveis e específicos
além de custo efetivos.
Em perspectivas futuras o teste imuno-histoquímico fecal (FIT) terá
provavelmente mais acessibilidade e novos trabalhos. No campo da triagem de
CRC em todo o mundo, a medição manual de sangue oculto nas fezes com
base em guaiaco foi substituída pela FIT com sistemas automatizados de
medição, devido ao seu melhor desempenho, facilidade de uso, baixo custo e
limpeza. Analisando esse fenômeno no campo da triagem de CRC, o uso de
FIT para o DII pode ser previsível em um futuro próximo.43

17
5. CONCLUSÃO___________________

A calprotectina fecal, como marcador de remissão e recidiva clínica da

retocolite ulcerativa parece ser um ótimo exame, adequado em sensibilidade e
especificidade, e parece ser factível para uso em acompanhamento dos
pacientes com doença já conhecida como também no auxílio diagnóstico em
quadros de diarreia crônica. Além de reduzir a utilização de métodos invasivos
com segurança e previsibilidade. Sendo cada vez, mais essencial na prática
clínica diária dos profissionais que acompanham pacientes com doença
inflamatória intestinal.
.

18
6. REFERÊNCIAS

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with improved long-term outcomes of patients with ulcerative colitis: a
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7. Lista de abreviaturas

CF – calprotectina fecal
RCU – retocolite ulcerative
DII – doença inflamatória intestinal
PCR – proteína C reativa
FIT - teste imuno-histoquímico fecal
CRC – câncer coloretal

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