CAR00097

Ensaio Clínico Randomizado

Programa de Pós-Graduação em Cardiologia e Ciências

Cardiovascularess, Faculdade de Medicina, Universidade Federal
do Rio Grande do Sul
Ensaio Clínico Randomizado
Sigla: CAR00097
Início: 29/05/2023 (segunda-feira)
Término: 31/07/2023 (segunda-feira)

Professores Responsáveis:
Leila B. Moreira e Lucas Helal
Monitora:
Paula Portal Teixeira
Os materiais referentes a este curso estã o depositados no GitHub do Prof. Lucas Helal
(www.github.com/lhelal1/car00097)

Método de Avaliação
A composiçã o de nota será atribuída por nota ú nica, da seguinte maneira:
• Participaçã o em aula (peso 1) - A: 0 , 0−10 ,0

• Frequência (peso (1) - B: 0 , 0−10 ,0

• Entrega das atividades em Moodle (peso 3) - C: 0 , 0−10 ,0

• Trabalho de Conclusã o de Disciplina (peso 5) - D: 0 , 0−10 ,0

$Nota\space final \space =\frac{\mathbf{A}\space\times\space(1,0)\space + \

mathbf\space{B}\space\times\space(1,0)\space + \mathbf\space\space{C}\space\
times\space(3,0)\space + \mathbf\space\space{D}\space\times\space(5,0)}{1,0\
space\space + \space1,0\space + \space3,0\space + \space5,0}$
Para aprovaçã o na disciplina, a nota final deve ser $≥\space7,0$. O aluno poderá
realizar prova individual de recuperaçã o de nota, caso nã o alcance média $=\
space7,0$. Esta será uma prova escrita e a aplicaçã o ser definida individualmente com
os professores da disciplina. Casos omissos devem ser tratados diretamente com os
professores por meio de seus contatos.

Resumo
Ensaio clínico randomizado é o delineamento de escolha para avaliar eficá cia e
efetividade de intervençõ es em saú de. Entender os aspectos teó ricos, metodoló gicos,
regulató rios e prá ticos envolvidos no seu planejamento e execuçã o é fundamental
para a formaçã o de alunos de pó s-graduaçã o. Nessa disciplina serã o abordadas etapas
de planejamento de um ensaio clínico randomizado envolvendo definiçã o da questã o
de pesquisa, objetivos, tipos de hipó teses (superioridade, equivalência e nã o-
inferioridade), tipos de delineamento (e.g., paralelo, fatorial, crossover, etc.),
populaçã o em estudo, recrutamento de participantes, técnicas de randomizaçã o, sigilo
da alocaçã o, cegamento, escolha das intervençõ es e grupos controle, definiçã o de tipos
de desfechos, cá lculo de tamanho da amostra, plano de aná lise estatística, controle de
qualidade, questõ es éticas e regulató rias da pesquisa clínica.

Objetivos

Objetivo Geral
Apresentar e discutir os aspectos metodoló gicos, regulató rios, prá ticos e éticos
envolvidos no planejamento e conduçã o de um ensaio clínico randomizado para
avaliaçã o de intervençõ es terapêuticas ou preventivas em Cardiologia.

Objetivos específicos
Ao final da disciplina, o aluno deverá ser capaz de:
• Reconhecer questõ es éticas e de boas prá ticas em pesquisa clínica/regulató rias
fundamentais e envolvidas ao longo de um ensaio clínico randomizado;
 • Caracterizar os diferentes tipos de ensaios clínicos randomizados; Estabelecer
a hipó tese operacional em investigaçã o;

• Elaborar a pergunta de pesquisa a ser testada; objetivos; e operacionalizá -los

em conjunto a hipó tese;

• Definir e justificar o grupo intervençã o e controle em termos prá ticos;

• Definir e classificar o tipo de desfecho, seu método de quantificaçã o e justificá -

los;

• Identificar e exercitar as diferentes técnicas de randomizaçã o de acordo com as

situaçõ es mais adequadas; • Definir e diferenciar o conceito de sigilo da
alocaçã o e cegamento, e identificar potenciais fontes de quebra dos mesmos;

• Identificar potenciais vieses (erros sistemá ticos) em ensaios clínicos

randomizados e como evitá -los;

• Reconhecer elementos necessá rios para o cá lculo do tamanho da amostra de

um ensaio clínico randomizado de acordo com os parâ metros necessá rios;

• Planejar a aná lise estatística adequada ao tipo, hipó tese, objetivo e desfechos
do estudo;

• Discutir aspectos adicionais como perdas de seguimento, aná lises de subgrupo,

interaçã o de efeito, registro prospectivo, encerramento precoce, aná lises
interinas, relatos de eventos adversos maiores e relato total do estudo.

Conteúdo Programático

Aula 01 (29/05/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema : Introduçã o e Aspectos É ticos/Regulató rios
• Aspectos éticos e regulató rios fundamentais; Sistema CEP/CONEP: Resoluçã o
Nº 466/2012, CEP, CONEP e Plataforma Brasil; Boas Prá ticas
Clínicas/Regulató rias (GCP-ICH E6-R2); Justificativa para conduzir um ECR;
Eficá cia versus efetividade; Protocolos de ensaios clínicos randomizados;

• O que é um ensaio clínico randomizado; por que um ensaio clínico

randomizado é necessá rio; quando nã o devo fazer um ensaio clínico
randomizado; um breve histó rico de ensaios clínicos randomizados que
marcaram o mundo; fases de ensaios clínicos randomizados;

Leitura obrigatória
(Bhatt2017?)
(Emanuel 2000)
Leituras adicionais
(Marson Smith, Colquhoun, and Chalmers 2019)*altamente recomendada
(Chalmers et al. 2014)*altamente recomendada
(Goldim et al. 2003)*altamente recomendada
[@genro2018]*altamente recomendada
(Novoa 2014)

[@varkey2020]
[@sarti2022]
[@tavares2018]
[@shaw2005]
[@califf2006]
(Duley et al. 2008)
[@hauck1982]
Aula 02 (05/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Tipos de ensaios clínicos randomizados, em:
• paralelo;

• fatorial;

• crossover (cruzado);

• clusters (conglomerados);

• sequencial;

• com uso de routine-collected-data (dados de prontuá rio).

Leitura obrigatória
(Hulley 2013)
*Capítulo 11
Leituras adicionais
(James, Rao, and Granger 2015)
(“Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes” 2017)
(“Factorial Treatment Structure and Complete Factorial Designs” 2016)
(“Two-Level Fractional Factorial Designs,” n.d.)
(Xie, Ji, and Tremmel 2012)
(Hundley et al. 2010)
(Shephard 2012)
(n.d.)
(“Designing Cross-over Trials for Three or More Treatments” 2014)

Aula 02 (12/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Pergunta de pesquisa, estratégias para definiçã o da pergunta de pesquisa (e.g.,
PICOS), tipos de hipó teses, e introduçã o a elementos estruturais fundamentais.
• Como definir a pergunta de pesquisa?

– “A pergunta de pesquisa que vale à pena ser respondida?”;

– Factibilidade, Interessante, Novo, É tico e Relevante;

– Populaçã o, Intervençã o, Comparador, Outcome (desfecho); Settings

(tipo de delineamento);

• Como acessar o estado da arte da minha questã o de pesquisa?;

– Operadores booleanos e chave de busca;

• Etapas para implementaçã o de ensaio clínico:

– Anteprojeto de pesquisa; projeto completo, plano de cá lculo amostral e

plano de aná lise de estatística;

– Protocolo do estudo e política de copyright/data sharing;

– Tramitaçã o ética e regulató ria;

 – Registro prospectivo (e.g., ClinicalTrials.gov, ReBeC, etc);

– Elaboraçã o de documentos complementares (Manual de Operaçõ es,

POPs, CRFs, etc);

Leitura obrigatória
(Hulley 2013) *Capítulo 2
(Ioannidis 2016)
[@zarin2011]
Leitura complementar
(Santos, Pimenta, and Nobre 2007)
(Helal et al. 2022)
[@martins2019]
[@wittes2002]

Aula 04 (19/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Detalhamento de um ensaio clínico randomizado, quanto:
• à randomizaçã o: quasi-experimento e randomizado;

• à unidade de randomizaçã o: unicêntrico vs multicêntrico, paciente vs cluster;

• à estrutura da alocaçã o dos grupos: em paralelo, cruzado, etc;

 • ao tipo de controle: ativo, inativo e controlado para vieses cognitivos
(placebo/sham);

• à implementaçã o do tratamento: single vs fatorial.

Leitura obrigatória
(Hulley 2013) *Capítulos 10 e 11
(Page et al. 2016)
Leituras adicionais
(Berger 2013)
[@pitfalls2005]
[@assessin2016]
(Harris 2021)
(Putt and Ravina 2002)
(Blackston et al. 2019)
(Elander and Hermer�n 1995)
(Colagiuri 2010)
(Zhou 2022)
(De Amici et al. 2000)
(“Impact of Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(“Adjusting for Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(“Preventing Selection Bias in Randomized Trials” 2005)
(Szymczynska, Walsh, and Priebe 2015)
(Cook, Douet, and Boutron 2013)
Aula 05 (26/06/2023)
Professores: Leila Beltrami e Lucas Helal; Monitora: Paula Teixeira
Tema: Técnicas de randomizaçã o
• simples;

• estratificada;

• blocos;

• permutaçõ es;

• minimizaçã o.

• atividade prá tica.

Leitura obrigatória
(Hilgers et al. 2017)
[@wileyse2015]
Atividade
| Requer leitura deste tutorial e instalaçã o dos softwares indicados.
[tutorial]
(Seshan and Whiting 2023)
 6) Aula 06 (03/07/2023) - Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal
ASSUNTO: Definiçã o e operacionalizaçã o de desfechos • Definiçã o dos desfechos:
• Quanto à hierarquia clínica (primordiais, intermediá rios e substitutos);
• Quanto à natureza da unidade de aná lise (tipo de variá vel);
• Quanto à natureza da contabilizaçã o (simples ou compostos);
• Relevâ ncia estatística vs. relevâ ncia clínica
Leitura obrigató ria: Hulley SB, Cummings SR, Browner WS et al. Delineando a
Pesquisa Clínica. Capítulos 10. (4th edition). 2015
Leituras adicionais: [1] Weintraub WS, Lü scher TF, Pocock S. The perils of surrogate
endpoints. Eur Heart J. 2015 Sep 1;36(33):2212-8. doi: 10.1093/eurheartj/ehv164.
Epub 2015 May 13 [2] Kirkham JJ, Dwan KM, Altman DG, Gamble C, Dodd S, Smyth R,
Williamson PR. The impact of outcome reporting bias in randomised controlled trials
on a cohort of systematic reviews. BMJ 2010; 340: c365.
7) Aula 07 (10/07/2023) - Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal
ASSUNTO: Tó picos especiais em ECRs
• Aná lise por intençã o de tratar • Aná lises interinas • Aná lise de futilidade •
Encerramento precoce por benefício e por futilidade • Desfechos de segurança; •
Comitês e financiamento • Envolvimento do participante na pesquisa • Uso de guias
de relato
Leitura Obrigató ria: [1] CONSORT - https://www.equator-network.org/reporting-
guidelines/consort/ [2] Herná n MA, Herná ndez-Díaz S. Beyond the intention-to-treat
in comparative effectiveness research. Clin Trials. 2012 Feb;9(1):48-55. doi:
10.1177/1740774511420743. Epub 2011 Sep 23. [3] Herná n MA, Robins JM. Per-
protocol analyses of pragmatic trials. New England Journal of Medicine 2017; 377:
1391-1398.
Leituras adicionais: [1] Bell ML, Fiero M, Horton NJ, Hsu CH. Handling missing data in
RCTs; a review of the top medical journals. BMC Med Res Methodol. 2014 Nov
19;14:118. doi: 10.1186/1471-2288-14-118. [2] Fergusson D, Aaron SD, Guyatt G,
Hebert P. Post-randomisation exclusions: the intention to treat principle and
excluding patients from analysis. BMJ 2002; 325: 652-654.
8) Aula 08 (17/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal
Desenvolvimento dos projetos.

9) Aula 09 (24/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal

Desenvolvimento dos projetos.

10) Aula 10 (31/07/2023): Profa. Leila Beltrami e Prof. Lucas Helal Apresentaçõ es.

MÉ TODO DE TRABALHO: A disciplina será desenvolvida por meio de aulas

expositivas-dialogadas, com metodologias ativas, de modo presencial e remoto
simultâ neamente, sem prejuízo aos alunos que nã o residem em Porto Alegre – este
ú ltimo, viabilizado por videoconferência no Google Meet. Serã o montados pequenos
grupos de 4 ou 5 alunos, para apresentaçã o do trabalho final, sob supervisã o dos
regentes e da monitora da disciplina. Os tó picos serã o definidos previamente pelos
regentes. Por fim, fichas de leitura e requisiçõ es de leitura de literatura de apoio serã o
incluídas e deverã o ser postadas via Moodle UFRGS para avaliaçã o dos
professores/monitora.
AVALIAÇÃ O: A nota final será composta por:
EM ABERTO
Média final para aprovaçã o deverá ser igual ou superior a 7,0 e 75% de frequência
mínima obrigató ria.
BIBLIOGRAFIA:
1. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB. Delineando
a Pesquisa Clínica, Uma Abordagem Epidemioló gica. 4a. Ed., Porto Alegre: ArtMed,
2015. 2. Stuart J. Pocock Clinical Trials: A Practical Approach (Wiley Medical
Publications), 1993
3. Lawrence M. Friedman, Curt D. Furberg, David L. DeMets, David M. Reboussin,
Christopher B.Granger Fundamentals of Clinical Trials. Springer, 2015. 4. Consort-
statement (ver site). http://www.consort-statement.org. The CONSORT statement:
revised recommendations for improving the quality of reports of parallel-group
randomised trials. Better reporting of randomised controled trials: the CONSORT
statement 5. Berwanger O, Guimarã es HP, Avezum A, Piegas LS. Os dez mandamentos
do ensaio clínico randomizado – princípios para avaliaçã o crítica da literatura médica.
Rev Bras Hipertens 2006; 13: 65-70. 6. Boas Prá ticas Clínicas: Documento das
Américas. Organizaçã o Panamericana para harmonizaçã o da regulamentaçã o
farmacêutica, 2005 7. Conselho Nacional de Saú de. RESOLUÇÃ O Nº 466, DE 12 DE
DEZEMBRO DE 2012. 8. Escosteguy CC. Tó picos Metodoló gicos e Estatísticos em
Ensaios Clínicos Controlados Randomizados. Arq Bras Cardiol 1999; 72:139-43. 9.
MacPherson H. Pragmatic clinical trials. Complementary Therapies in Medicine 2004
12: 136-40. 10. Schulz KF, Grimes DA. Allocation concealment in randomised trials:
defending against deciphering. Lancet 2002; 359: 614–18.
11. Vaz D, Santos L, Machado M, Carneiro AV. Métodos de Aleatorizaçã o em Ensaios
Clínicos. Rev Port Cardiol 2004;23:741-55. 12. Callegari-Jacques, S.M. Bioestatística.
Princípios e Aplicaçõ es. Porto Alegre, ArtMed, 2003. 13. Kenneth F Schulz, David A
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Sons, Ltd. https://doi.org/10.1002/0470863641.ch7.

Berger, Vance W. 2013. “What Do Non-Randomized Trials Offer Above and Beyond
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Blackston, J., Andrew Chapple, James McGree, Suzanne McDonald, and Jane Nikles.
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“Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes.” 2017. New
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https://doi.org/10.1056/nejmc1712572.

Chalmers, Iain, Michael B Bracken, Ben Djulbegovic, Silvio Garattini, Jonathan Grant, A
Metin Gü lmezoglu, David W Howells, John P A Ioannidis, and Sandy Oliver. 2014. “How
to Increase Value and Reduce Waste When Research Priorities Are Set.” The Lancet
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Colagiuri, Ben. 2010. “Participant Expectancies in Double-Blind Randomized Placebo-

Controlled Trials: Potential Limitations to Trial Validity.” Clinical Trials 7 (3): 246–55.
https://doi.org/10.1177/1740774510367916.

Cook, A., L. Douet, and I. Boutron. 2013. “Descriptions of Non-Pharmacological

Interventions in Clinical Trials.” BMJ 347 (sep11 1): f5212–12.
https://doi.org/10.1136/bmj.f5212.

De Amici, Donatella, Catherine Klersy, Felice Ramajoli, Loretta Brustia, and Pierluigi
Politi. 2000. “Impact of the Hawthorne Effect in a Longitudinal Clinical Study.”
Controlled Clinical Trials 21 (2): 103–14. https://doi.org/10.1016/s0197-
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“Designing Cross-over Trials for Three or More Treatments.” 2014. In, 161–212.
Chapman; Hall/CRC. https://doi.org/10.1201/b17537-10.

Duley, Lelia, Karen Antman, Joseph Arena, Alvaro Avezum, Mel Blumenthal, Jackie
Bosch, Sue Chrolavicius, et al. 2008. “Specific Barriers to the Conduct of Randomized
Trials.” Clinical Trials 5 (1): 40–48. https://doi.org/10.1177/1740774507087704.
Elander, Gunnel, and G�ran Hermer�n. 1995. “Placebo Effect and Randomized
Clinical Trials.” Theoretical Medicine 16 (2): 171–82.
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Emanuel, Ezekiel J. 2000. “What Makes Clinical Research Ethical?” JAMA 283 (20):
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“Factorial Treatment Structure and Complete Factorial Designs.” 2016. In, 85–106.
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Goldim, José Roberto, Carolina da Fonte Pithan, Juliana Ghisleni de Oliveira, and
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Harris, Katherine E. 2021. “Design and Analysis of Cluster Randomized Trials.” In,
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Helal, Lucas, Filipe Ferrari, Danielle B Rice, Nadera Ahmadzai, Becky Skidmore, Daniel
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Hilgers, Ralf-Dieter, Diane Uschner, William F. Rosenberger, and Nicole Heussen.

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Hulley, Stephen B. 2013. Designing Clinical Research. 4th ed. Philadelphia: Wolters
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Hundley, Vanora, Helen Cheyne, J Martin Bland, Maggie Styles, and Carol A. Barnett.
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Marson Smith, P, D Colquhoun, and I Chalmers. 2019. “John Henry Gaddum’s 1940
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Novoa, Patricia Correia Rodrigues. 2014. “What Changes in Research Ethics in Brazil:
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Page, Matthew J., Julian P. T. Higgins, Gemma Clayton, Jonathan A. C. Sterne, Asbjørn
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