ELOGIOS PELO LIVRO LDN

“Como médico que usa o LDN como terapia fundamental há mais de quinze anos, posso dizer sem equívoco que o
LDN é o medicamento mais importante e bem-sucedido que já usei. Costumo brincar que, se não fosse por LDN,
eu não poderia pagar minha hipoteca; Tive muitos novos pacientes encaminhados para mim por alguém cuja vida
melhorou dramaticamente com o uso de LDN. E apesar do meu conhecimento e experiência com LDN, aprendi
muito com o Livro LDN - aspectos de sua ciência básica que eu não conhecia, novos usos e como seus usos
podem nos informar sobre as causas de várias doenças. Este é um livro maravilhoso para qualquer paciente com
doença auto-imune, câncer, depressão ou uma série de outras condições e é uma leitura obrigatória para qualquer
médico cujo objetivo é ajudar seus pacientes. ”
—Dr. Thomas Cowan, autor de The Fourfold Path to Healing; co-autor do Livro das Tradições Nutritivas de
Cuidados com bebês e crianças
“Eu descobri o LDN pela primeira vez há vários anos, quando um colega médico disse que eu deveria examinar
seus efeitos positivos em pacientes com esclerose múltipla, doença de Crohn e outras doenças auto-imunes. Fiquei
tão impressionado com o que li que ajudei a enviar uma petição ao governo do Reino Unido para solicitar
financiamento para pesquisas adicionais sobre esse medicamento barato. Mas, como acontece com tantas petições,
nenhum progresso foi feito. Espero que The LDN Book - que apresenta descobertas atualizadas que mais uma vez
confirmam a eficácia deste medicamento genérico, seguro e barato em ajudar a controlar muitas doenças crônicas
e incapacitantes - seja lido por pessoas do Departamento de Saúde e por todos os médicos cuidar de pacientes com
doenças autoimunes. No Reino Unido, o LDN ficou preso no limbo; talvez agora tenha chegado a hora de ser
aceito como uma terapia reconhecida que poderia, pelo menos,
—Dr. Chris Steele, MBE, clínico geral; apresentador médico no ITV's This Morning
“A Naltrexona em Dose Baixa (LDN) foi descoberta pelo meu marido e parceiro, Dr. Bernard Bihari.
Incrivelmente informativo e soberbamente escrito por vários membros da profissão médica compartilhando suas
experiências com este medicamento extraordinário, o livro LDN honra seu legado em ajudar pacientes que sofrem
de doenças autoimunes e outras a recuperarem sua saúde e suas vidas. ”
—Jacqueline Young
TRADUZIDO POR RAQUEL MUNIZ
 Copyright © 2016 por The LDN Research Trust. Todos os direitos reservados.

Todos os royalties deste livro irão para apoiar o LDN Research Trust.
Nenhuma parte deste livro pode ser transmitida ou reproduzida de qualquer forma por qualquer meio sem a
permissão por escrito da editora.

Gerente de Projeto: Alexander Bullett

Editor de Desenvolvimento: Michael Metivier
Editor de texto: Deborah Heimann
Revisor: Helen Walden
Indexador: Lee Lawton
Designer: Melissa Jacobson

Impresso nos Estados Unidos da América.

Primeira impressão em fevereiro de 2016.
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Nosso compromisso com a Green Publishing

Chelsea Green vê a publicação como uma ferramenta para mudança cultural e gestão ecológica. Nós nos esforçamos
para alinhar nossas práticas de fabricação de livros com nossa missão editorial e para reduzir o impacto de nossa
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para proteger as florestas ameaçadas do mundo e conservar os recursos naturais. O livro LDN foi impresso em papel
fornecido pela Thomson-Shore que contém 100% de fibra reciclada pós-consumo.

Dados de Catalogação na Publicação da Biblioteca do

Congresso Nomes: Elsegood, Linda, 1956-, editora.
Título: O livro LDN: como um medicamento genérico pouco conhecido, naltrexona em dose baixa, poderia
revolucionar o tratamento de doenças autoimunes, câncer, autismo, depressão e muito mais / editado por Linda
Elsegood.
Outros títulos: Livro de naltrexona de baixa dose
Descrição: White River Junction, Vermont: Chelsea Green Publishing, [2016] |
Inclui referências bibliográficas e índice.
Identificadores: LCCN 2015041133 | ISBN 9781603586641 (pbk.) | ISBN 9781603586658 (e-book)
Assuntos: | MESH: Naltrexona - uso terapêutico. | Relação Dose-Resposta, Droga. | Naltrexona— farmacologia. |
Antagonistas Narcóticos - uso terapêutico. | Peptídeos opióides - metabolismo.
Classificação: LCC RM328 | NLM QV 89 | DDC 615.1 / 9 - registro
LC dc23 disponível emHttp: //lccn.loc.gov / 2015041133

Publicação Chelsea Green

85 North Main Street, Suite 120
White River Junction, VT 05001
(802) 295-6300
www.chelseagreen.com Ao meu
falecido pai, que acreditava que eu
poderia alcançar qualquer coisa se me
esforçasse
o suficiente. Pai, obrigada por sempre me apoiar e por me
tornar a pessoa que sou hoje!
 CONTEÚDO

Elogios pelo Livro LDN

Prefácio
Introdução

Chapter One: A História e Farmacologia do LDN por J. Stephen Dickson

Chapter Dois: Esclerose Múltipla e Lúpus por Deanna Windham
Chapter Três: Doença Inflamatória Intestinal por Jill P. Smith e Leonard B. Weinstock
Chapter Quatro: Síndrome de Fadiga Crônica e Fibromialgia por Kent Holtorf
Chapter Five: Distúrbios da tireoide por Kent Holtorf
ChaPter Seis: Síndrome das Pernas Inquietas por Leonard B. Weinstock e Trisha L. Myers
Chapter Seven: Depression por Mark Shukhman e Rebecca Shukhman
Chapter Oito: Transtorno do Espectro do Autismo por Brian D. Udell
Chapter Nine: Câncer por Angus G. Dalgleish com Wai M. Liu

Reconhecidogments
Appendix A Iniciando a Conversa por Mark H. Mandel
Appendix B Perguntas mais frequentes sobre LDNpor Skip Lenz com Julia Schopick
Notas
Contribuidores
Sobre o Editor
 PREFÁCIO

Como fundador do LDN Research Trust, tenho estado em contato com milhares de pessoas em todo o mundo que
sofrem de uma infinidade de doenças e aflições. Também testemunhei, por meio de seus depoimentos, como a baixa
dosagem de naltrexona (LDN) ajudou a aliviar seus sintomas e lhes permitiu viver uma vida mais agradável.
Minha própria história com LDN começou em 1969, quando aos treze anos contraí febre glandular, também
conhecida como mono. Eu estava gravemente doente e fora da escola por seis meses. Depois disso, coisas estranhas
começaram a acontecer:
nervos presos aqui e ali, discos adiados; minha vida parecia se tornar uma série interminável de problemas de saúde.
Mas as coisas realmente pioraram quando, em dezembro de 1999, minha mãe sofreu um sério ataque do coração,
cujo trauma me afetou profundamente. Eu trabalhava em tempo integral, viajava duas horas e meia para o trabalho
todos os dias, visitando e cuidando da minha mãe e do meu pai e, acima de tudo, cuidando da casa da família. Eu
estava constantemente cansado.
No mês de janeiro seguinte, peguei uma forte gripe que me impediu de trabalhar por duas semanas, seguida de
um caso de gastroenterite. Meu sistema imunológico estava comprometido, então levei pelo menos mais três semanas
para me recuperar. Este ataque de saúde continuou quando eu aparentemente escorreguei um disco, causando
sensações de alfinetes e agulhas na minha perna direita. Meus níveis de energia continuavam a cair rapidamente, eu
estava achando difícil lidar com a situação e tinha que dormir constantemente.
Por volta da Páscoa daquele ano, decidi que precisava quebrar esse ciclo. Tirei uma semana de folga do trabalho
e, com a minha filha mais nova, Laura, fui para Portugal na esperança de começar a sentir-me melhor.
Agourentamente, um dia antes de partirmos, senti o lado esquerdo da minha língua queimado, como se eu tivesse
comido queijo derretido quente, embora não me lembrasse de ter comido nada parecido. Infelizmente, nosso sol de
férias estava longe de ser visto. Portugal estava incrivelmente úmido, frio e ventoso, o vento que deixou o lado
esquerdo do meu rosto dormente e formigando.
De volta para casa, fui ver meu clínico geral, que pensou que eu tinha um nervo preso no pescoço. Ele disse que
eu deveria consultar um neurologista. No entanto, a primeira consulta disponível não duraria mais quatro meses.
Quando chegou a consulta, meu neurologista debateu se eu tinha tido um derrame leve, contraído uma doença
estranha, desenvolvido um tumor cerebral ou esclerose múltipla. Qual diagnóstico eu deveria esperar? Eu só queria
que ele me desse um comprimido e me mandasse embora.
As coisas pioraram nas semanas seguintes. Eu freqüentemente perdia o equilíbrio, e o lado esquerdo do meu rosto,
cabeça, língua e nariz ficavam completamente entorpecidos com a sensação agora familiar de alfinetes e agulhas.
Ao tentar me levantar, desmaiei ou caí. Todos os dias eu parecia perder alguma habilidade, começando pela audição
no meu ouvido esquerdo. As dores e a névoa em minha cabeça eram terríveis e comecei a ter visão dupla. Dormia
vinte horas por dia, o que era a única graça salvadora, pois quando dormia não sentia nada.
Meu médico prescreveu um curso de três dias de esteróides intravenosos (IV); no entanto, eles não ajudaram em
nada. Os esteróides fizeram meu rosto inchar até que eu não me reconheci mais; Eu estava vermelho e parecia uma
bola de praia! Em seguida, fiz uma ressonância magnética, uma punção lombar e vinte e oito exames de sangue.
Desenvolvi neurite óptica, que foi incrivelmente dolorosa. Foi nesse ponto que temi perder a visão e a audição. Seis
semanas depois, recebi outro curso de esteróides IV e comecei a me sentir um pouco melhor. A esclerose múltipla
(EM) foi então diagnosticada.
Passei o ano seguinte principalmente na cama. Eu estava tendo um ataque, ou exacerbação, a cada seis meses ou
mais. Demorou meses para superar um ataque e ter outro. Agora eu não tinha equilíbrio e precisava "andar pelos
móveis". Eu também sofria de vertigem; se eu virasse minha cabeça muito rápido, tudo giraria. Eu não tropeçaria
em nada e minhas pernas se comportavam como elásticos. Na maioria das vezes, acabava no chão.
Às vezes, eu sentia tanta dor na cabeça que me sentia enjoada. Como a dor passava de uma parte da minha cabeça
para outra, muitas vezes eu sentia como se os médicos não acreditassem em mim. Eles prescreveram analgésicos
fortes, que não tiravam a dor completamente, mas pelo menos a tornavam mais suportável, embora também
causassem náusea extrema.
O inglês tornou-se uma segunda língua. Palavras que antes pareciam tão simples agora se perderam para mim.
Minhas frases eram confusas e sem sentido. Tive de falar muito devagar para selecionar e organizar as palavras
certas, e isso me fez soar como se tivesse sofrido um derrame. Foi um esforço tão cansativo e, embora eu ainda
acreditasse que falava com bom senso, para os outros era apenas uma confusão.
A pior parte veio quando perdi o controle da bexiga e dos intestinos. Só posso descrever isso como algo semelhante
a espirros; Eu não tinha controle, então quando o sentimento viesse, aconteceria imediatamente. Eu não podia mais
sair de casa. Passei a usar cada vez mais cadeira de rodas e até comprei uma scooter elétrica. O banheiro e a cama
se tornaram meus melhores amigos!
Em setembro de 2003, minha filha mais velha, Sara, se casou e eu duvidava que pudesse comparecer à cerimônia.
Depois de tomar banho e me vestir, eu tinha tão pouca energia que tudo que eu queria fazer era voltar para a cama.
Embora eu tenha lutado, consegui chegar lá, mas voltei para casa assim que pude, o que foi difícil para toda a nossa
família. Em outubro, eu estava caindo aos pedaços, sempre no hospital vendo um urologista, ginecologista ou
gastroenterologista. No final do mês, meu neurologista disse que achava que eu tinha “progredido” da forma
recorrente e remitente de EM para progressiva secundária. Ele se inclinou sobre a mesa e apertou minha mão antes
de abrir a porta e dizer "Não há mais nada que possa ser feito por você". Ele então me mostrou a saída sem nenhum
plano B. Eu me senti muito sozinha e com medo.
Foi depois de uma visita de rotina do médico que entregava meus analgésicos que cheguei ao fim. A expressão
desamparada em seus olhos, que tantas vezes eu tinha visto de outras pessoas, me levou a tomar uma decisão
extrema: eu estava com os comprimidos e o copo d'água que ele me deixara na mão e meu marido estava trabalhando.
Achei que minha família acabaria entendendo e que eles seriam capazes de continuar com suas vidas sem mim. Senti
que não conseguia mais nada, que era um fracasso. Só quando pensei em minha filha de quinze anos me encontrando
é que percebi que não poderia fazer isso com ela. Mas também percebi que, se queria permanecer neste mundo,
precisava fazer algo diferente para viver novamente.
Entre minhas muitas idas ao banheiro, usei o computador para pesquisar como outras pessoas estavam controlando
com sucesso sua EM. Eu sabia que não poderia ser o único lá fora que estava sofrendo assim. Eu não poderia ser tão
único. Eu li muito sobre LDN e conversei com pessoas que o estavam tomando. Embora eu estivesse preocupado
em tomar mais um medicamento, as pessoas que compartilharam suas experiências com ele afirmaram calmamente
que, se não faria nenhum bem, certamente não faria mal. Parei de tomar o Rebif e o Provigil que me prescreveram e
comecei uma dieta especial mais um regime de vitaminas e suplementos. Discuti LDN com minha clínica geral, mas
depois de falar com os parceiros da cirurgia, ela disse que não poderia prescrever para mim. No entanto, ela
concordou em me monitorar se eu encontrasse um médico que o fizesse.
No início de dezembro, comecei a LDN, graças ao Dr. Bob Lawrence, e os resultados foram incríveis. Depois de
apenas três semanas, a terrível névoa com a qual eu vivia por tanto tempo finalmente se dissipou e meus testes de
fígado voltaram ao normal. Meu cérebro parecia um aparelho de televisão velho e desafinado, mas nada mais. Eu
podia pensar com clareza de novo e estava falando com coerência. Passei de minha filha de quinze anos me
alimentando, vestindo e dando banho para poder levar um copo de suco de laranja para ela quando ela pedisse. Os
papéis de zelador estavam finalmente voltando às suas posições naturais. Continuei melhorando pelos próximos
dezoito meses. No Natal de 2004, eu estava totalmente funcional novamente e meus testes de fígado voltaram ao
normal. Eu me senti como eu. Ok, um “eu” com esclerose múltipla, mas isso não importava.
Agora eu tinha que decidir, deveria simplesmente me considerar um sortudo ou contar a outras pessoas sobre
minhas experiências? É claro que escolhi contar a outras pessoas sobre a LDN e me tornei a fundadora da LDN
Research Trust, que foi estabelecida no Reino Unido como uma instituição de caridade registrada em 2004. É a coisa
mais empolgante que já fiz. Tendo recuperado minhas forças e faculdades, sou capaz de devotar muitas horas por
semana ao Trust, ajudando as pessoas a obterem LDN prescrito e levantando fundos e conscientização para colocá-
lo em testes clínicos.
O LDN Research Trust é uma instituição de caridade administrada exclusivamente por voluntários. Nosso único
pagamento são as incríveis histórias de sucesso, que recebo diariamente de usuários do LDN, contando-nos como
eles recuperaram suas vidas. Atualmente a instituição beneficente tem mais de dezenove mil membros com mais de
doze mil apoiadores (no momento da publicação) no Facebook de todo o mundo. Meu trabalho diário para a caridade
inclui responder aos inúmeros e-mails e telefonemas que recebo com pedidos de informações e conselhos de
pacientes e profissionais de saúde. Também produzo um boletim informativo bimestral que envio aos assinantes,
que inclui histórias de usuários de LDN e artigos sobre o uso de LDN por profissionais. Estou em contato com
milhares de médicos e farmacêuticos que prescrevem LDN em todo o mundo, com números crescendo
semanalmente.
 Além disso, organizei uma série de conferências sobre LDN, incluindo uma no Reino Unido e duas nos Estados
Unidos, com a próxima sendo realizada em Orlando, Flórida, em fevereiro de 2016, com uma previsão de
quatrocentos delegados. Esta conferência será transmitida ao vivo em todo o mundo.
Também fiz mais de quatrocentos vídeos para o nosso canal Vimeo, onde os ouvintes podem ouvir entrevistas
com médicos que prescrevem LDN, pesquisadores, farmacêuticos e pessoas que usam LDN para muitas condições.
Estes têm sido de grande valor, não apenas para usuários e usuários em potencial, mas também para médicos,
enfermeiras, farmacêuticos e outros clínicos.
Finalmente, por meio do LDN Research Trust, estive envolvido em uma série de projetos com o objetivo de
aumentar a conscientização e o conhecimento sobre LDN, incluindo a criação e o desenvolvimento de um aplicativo
LDN Health Tracker, que exigia trabalhar com um designer para que o aplicativo fosse produzido em linha com
minhas necessidades; arrecadar dinheiro e organizar a produção de um documentário sobre LDN que foi ao ar em
junho de 2015; e arrecadação de fundos para o próximo ensaio MS / LDN liderado pelo Dr. Jarred Younger.
Nos últimos onze anos, muitas vezes me pediram para escrever um livro sobre LDN, mas pensei "O que eu sei
sobre escrever um livro!" O Dr. Mark Shukhman em particular, que escreveu, com a ajuda de sua filha, Rebecca, o
capítulo deste livro sobre LDN e depressão, perguntou-me repetidamente: “Então, quando você vai escrever este
livro de LDN?” Desnecessário dizer que trabalhar no The LDN Book foi um dos desafios mais interessantes que
empreendi, e no qual o Dr. Shukhman ficou mais do que feliz em participar. Consegui, como diriam os Beatles,
“com uma ajudinha de meus amigos”.
Houve alguns livros LDN maravilhosos escritos no passado; no entanto, senti que com todas as pesquisas, ensaios
e estudos mais recentes que aconteceram desde que foram publicados, a riqueza de informações atualizadas contidas
neste livro seria benéfica não apenas para profissionais médicos, mas para pessoas como eu que desejam aprenda
mais sobre a droga.
É necessário haver mais estudos duplo-cegos controlados por placebo sobre LDN. Este livro apresenta uma
maneira de aumentar a conscientização e, esperançosamente, encorajar as pessoas a doar generosamente para ajudar
a financiar pesquisas adicionais que seriam de grande benefício para milhões de pessoas doentes em todo o mundo
que sofrem de mais de 180 doenças (e a lista aumenta a cada ano) para o qual o LDN pode ser útil.
Para mim, é graças a LDN que tenho uma vida novamente, bem como uma esperança no futuro. Já uso o LDN há
mais de doze anos. Embora eu tenha uma doença progressiva, posso dizer com segurança que ela não mostrou
nenhum sinal de progressão. Minha cabeça está limpa, meus níveis de energia estão altos e tenho mais força
muscular.
LDN não é uma droga milagrosa e não funciona necessariamente para todos, mas é algo a se tentar. Se outras
pessoas se encontrarem no lugar profundo e escuro em que eu estava e talvez não sintam que têm forças para
continuar, quero que saibam que pode haver um caminho a seguir. Se este livro puder ajudar a mudar apenas uma
vida para melhor, vou considerá-lo um sucesso. A vida deve ser para viver, não apenas sobreviver!
Linda Elsegood
Fundador, The LDN Research Trust
 INTRODUÇÃO

Não me lembro do momento exato em que decidi pela primeira vez me tornar um médico (pratico medicina interna
geral há muitos anos e pratico sozinho há dez anos). Minha prima me disse que foi ideia da minha mãe. Meu avô
paterno era médico em medicina interna e talvez minha mãe achasse que seria bom se eu continuasse com a tradição
da família. Apesar de tudo, recebi um estetoscópio preto brilhante novinho em folha como presente quando estava
na primeira série. Lembro-me de estar muito animado porque realmente funcionou. Eu ouvia o coração de qualquer
um que me deixasse. Também me lembro de ter escrito meu primeiro ensaio sobre por que queria ser médico. Minha
razão era simples: eu queria ajudar as pessoas. Nos últimos anos, porém, muitas vezes pensei em abandonar a
medicina. Na verdade,
Quando eu estava na faculdade de medicina, descobri que, de fato, a maioria de nós estava lá porque queríamos
ajudar as pessoas, embora me tenham dito em resposta ao meu ensaio que, não importa o que aconteça, nunca se
deve escrever isso como o motivo . Era uma resposta muito comum, indicando emoção demais e razão insuficiente.
Meus colegas e eu estávamos todos focados nos pacientes, estudando muito e memorizando todos os tipos de fatos
estranhos, de modo que, se encontrássemos um paciente com uma doença muito incomum, saberíamos exatamente
o que fazer. Mesmo assim, depois de vários anos de prática, descobri que meus dias eram preenchidos com papelada
de seguro, telefonemas, análises de gráficos e uma pilha de notas de progresso inacabadas que me levariam muito
além do pôr do sol todos os dias para serem concluídas. Eu passava mais tempo no computador do que com os
pacientes.
Apesar de tudo isso, posso dizer que se eu pensasse que estava fazendo a diferença na vida de alguém ou realmente
ajudando-os a melhorar, tudo teria valido a pena. Mas não foi esse o caso. Minha agenda estava lotada de pacientes
com doenças crônicas e que nunca melhoraram. Cada vez que eles vinham, precisavam de mais medicamentos. Seus
números nunca melhoraram, suas doenças nunca melhoraram e eles nunca se sentiram melhor. Eu sei que tenho
pacientes que estão comigo desde o início que vão discutir comigo sobre isso, mas é verdade.
Tudo isso mudou quando encontrei o LDN. No início eu estava muito duvidoso e fiz minha primeira receita por
insistência de minha paciente Marla, de 70 anos, que havia aprendido tudo sobre LDN pela Internet (os médicos
geralmente temem os pacientes que trazem informações impressas da Internet; eles são perdendo apenas para os
pacientes que por acaso têm uma enfermeira na família). Quando os sintomas de Marla melhoraram, achei
interessante, mas estava muito ocupado com minha papelada para realmente me aprofundar no LDN. Eu sabia que
estava sendo usado como um medicamento alternativo para tratar a esclerose múltipla (EM) e, na época, nenhum
dos meus pacientes tinha essa doença.
Então, anos depois, conheci Christian. Aos trinta e dois anos, ele era o paciente mais jovem do sexo masculino
que tive com uma doença grave. “Doutora Jill, fiz uma pesquisa sobre LDN e quero testá-la para os meus sintomas”,
disse ele. Christian teve um episódio do que foi basicamente neurite óptica apresentando-se como visão dupla. Tanto
o relatório de sua ressonância magnética cerebral quanto o de sua punção lombar eram consistentes com EM. Como
esse episódio de visão dupla foi apenas um único evento, seu diagnóstico ainda não era chamado de MS, e sim de
síndrome clinicamente isolada. Tinha alta probabilidade de se transformar em EM, e seu neuro-oftalmologista
recomendou terapia imunossupressora agressiva.
“Compreendo os riscos e estou disposta a aceitá-los. Meus sintomas já estão quase acabando, e quero experimentar
o LDN primeiro, antes de tomar um imunossupressor ”, disse ele. Eu tinha sentimentos mistos sobre essa ideia. Eu
conhecia seu especialista e não queria pisar em seus pés. Além disso, não sou neurologista e, na época, não tinha
nenhuma experiência no tratamento de esclerose múltipla, fatos que indiquei ao meu paciente. No entanto, sou um
grande defensor da escolha do paciente e estava disposto a apoiar sua escolha de recusar o tratamento convencional.
Documentei cuidadosamente em seu prontuário que havíamos discutido todos os riscos, contra-indicações e
alternativas.
Acompanhei Christian muito de perto, vendo-o com frequência e documentando o mais detalhadamente possível
tudo sobre seu caso. Eu prescrevi o LDN exatamente de acordo com a forma como outros médicos o estavam
prescrevendo. Os sintomas de Christian desapareceram em cerca de cinco meses após o início do tratamento, e seus
relatórios de ressonância magnética melhoraram ligeiramente a cada vez que os executamos. Em um
desenvolvimento surpreendente, a ressonância magnética de seu cérebro foi lida como normal na marca de dois anos
de tratamento. Não havia mais sinais de qualquer doença.
 Tendo sido treinado na medicina alopática tradicional, eu estava bem ciente de que esse era o que se chamaria de
um caso anedótico. Era possível que seus resultados fossem coincidentes e completamente alheios ao tratamento.
No entanto, um ano depois, quando ele ainda não tinha sintomas, minha curiosidade sobre LDN finalmente me
dominou. Comecei a fazer pesquisas sobre LDN. O que descobri foi extremamente interessante e mudou
completamente minha maneira de pensar sobre o LDN. Durante meu treinamento médico, sempre presumi que se
um tratamento não fosse convencional, com ensaios clínicos duplo-cegos, controlados por placebo e randomizados,
então não era um tratamento legítimo. eu
descobriu que estava errado.
Quando ouvi falar de LDN pela primeira vez, não tinha ideia de quem era o Dr. Bernard Bihari ou de quão
impressionantes eram suas credenciais. Eu não tinha ideia de quanta informação estava disponível sobre a
bioquímica de LDN; Descobri que as vias celulares eram conhecidas até os próprios receptores envolvidos. Antes
de fazer minha pesquisa, não percebi que pequenos estudos e relatos de caso já haviam sido publicados.
No ano em que comecei a considerar o LDN seriamente, participei de uma conferência em Las Vegas organizada
pelo
LDN Research Trust. Foi fascinante ouvir os muitos palestrantes falarem sobre suas experiências pessoais com LDN
e testemunhar as apresentações de muitos estudos de caso interessantes. Um bom número de médicos prescreveu
LDN desde que eu estava na prática. Mas ao longo do dia uma pergunta continuou me incomodando. Se o LDN foi
um tratamento legitimamente bem-sucedido, então me pareceu que todos esses médicos deveriam estar escrevendo
suas descobertas e publicando-as. Foi durante uma conversa com um dos médicos mais antigos que finalmente
percebi a resposta.
Todos esses médicos estavam tão ocupados quanto eu. A única diferença era que eles estavam ocupados cuidando
dos pacientes. Eles não tinham tempo para escrever relatórios de casos ou conduzir estudos. Foi então que percebi o
quanto minha visão da prática da medicina havia mudado. Isso era o que eu queria para mim: sair da minha sala de
informática e voltar para a sala de exames. Eu queria ajudar as pessoas.
Quando voltei ao consultório, meu nível de conforto ao prescrever LDN aumentou consideravelmente. Decidi que
precisava contar a mais pessoas sobre o LDN. Digitei uma página de informações do paciente no formato de
perguntas e respostas. Quando atendi pacientes que pareciam bons candidatos ao tratamento com LDN, contei-lhes
sobre o tratamento e passei as informações. Muitos pacientes ficaram interessados.
Atualmente, tenho mais de cem pacientes tomando LDN. Os resultados que vi excedem em muito qualquer coisa
que possa ser atribuída a um efeito placebo. Como tenho uma clínica geral de medicina interna, vejo uma grande
variedade de doenças, muitas delas crônicas. Isso me deu a oportunidade de experimentar o LDN em muitas situações
clínicas e monitorar a resposta.
Usei LDN para doenças articulares autoimunes, incluindo artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus e espondilite
anquilosante. Usei-o para doenças inflamatórias do intestino, doença celíaca e síndrome do intestino irritável.
Também o usei para síndromes de dor crônica, como fibromialgia, dor neuropática, síndrome de dor regional crônica
e osteoartrite. Outros distúrbios como fadiga, asma, alergias e dermatite também responderam. Essas doenças podem
parecer diferentes superficialmente, mas os problemas subjacentes são os mesmos. A maioria das doenças crônicas
tem um componente de inflamação e disfunção do sistema imunológico. O LDN trabalha na raiz do problema,
abordando as questões centrais, resultando na melhora da síndrome clínica.
Tenho um paciente com câncer de próstata em estágio um que, antes de me ver, estava sendo tratado apenas com
a conduta expectante (também conhecido como espera vigilante). Começamos o LDN e vimos seu PSA (marcador
de tumor de câncer de próstata) cair mais de 20% em dois meses. Seis meses depois, caiu novamente e continuamos
a monitorá-lo.
Tenho mantido registros cuidadosos e uma planilha em meu computador de todos os meus pacientes tomando
LDN, detalhando seus diagnósticos e progresso. Como uma figura muito conservadora, pelo menos 70% dos
pacientes que experimentaram LDN tiveram uma resposta clínica. Se você retirar os pacientes que pararam cedo
devido a efeitos colaterais, o número aumenta para mais de 80%. Dos pacientes que tiveram uma resposta clínica, a
porcentagem que classifica sua resposta como melhorada (que seria um nível 5 em uma escala de 1 a 5) é de cerca
de 30%.
Nem todos tiveram uma resposta dramática, mas muitos tiveram. Alguns de meus pacientes ficaram sem sintomas
em apenas alguns meses de tratamento. Alguns de meus pacientes com dor crônica ficaram sem dor no primeiro
mês. Tem sido uma coisa incrível de se testemunhar, e todos os dias sou grato por ter a oportunidade de ver as
respostas enquanto elas acontecem. Sou grato ao meu paciente original, que me apresentou o LDN. Sou grato a todos
os médicos pioneiros que me precederam e sinto-me profundamente humilde por poder contar minha história na
companhia deles.
Muita coisa mudou em minha vida desde que ganhei aquele primeiro estetoscópio. Muita coisa mudou desde meus
dias de querer abandonar a medicina. Minha esperança foi renovada e adoro ser médica novamente. Meu desejo
sincero é que outros médicos também tenham suas vidas e práticas renovadas. Quero que mais pacientes conheçam
o LDN e tenham a oportunidade de experimentá-lo, se puderem se beneficiar. Quero ajudar a espalhar a palavra e,
graças a Linda Elsegood e ao LDN Research Trust, este livro é um passo importante nessa direção.
Nas páginas a seguir, muitos especialistas diferentes contam suas histórias sobre como a naltrexona em doses
baixas fez a diferença em suas áreas de especialização. São apresentadas informações sobre o desenvolvimento de
LDN, farmacologia, ensaios clínicos, eficácia no tratamento de vários distúrbios e áreas atuais de estudo em
andamento. Nossa esperança é educar os médicos e dar-lhes as informações e ferramentas de que precisam para se
sentirem à vontade para incorporar o tratamento com LDN em suas clínicas. Também esperamos que vários pacientes
também se interessem por essas informações e que o livro possa abrir uma porta de comunicação entre os pacientes
e seus médicos de maneira positiva, enquanto trabalhamos juntos em direção ao nosso objetivo comum de cura.
Jill Cottel, MD
Diretora Médica, Poway Integrative Medicine Center, Poway, CA
 -1-

A História e Farmacologia do LDN

J. Stephen Dickson, BSC (HONS), MRPharmS

A naltrexona pertence a uma classe de medicamentos chamados antagonistas opiáceos, uma classe relativamente
nova de medicamentos que foram teorizados pela primeira vez na década de 1940. Antagonistas, incluindo
antagonistas opiáceos, bloqueiam a atividade fisiológica de outras drogas, bem como de hormônios naturais,
catecolaminas, peptídeos e neurotransmissores.
Entre as primeiras classes de antagonistas a serem desenvolvidas estavam os beta-bloqueadores, descobertos por
Sir James W. Black em 1964. Os beta-bloqueadores, como o propranolol, são drogas bloqueadoras adrenérgicas,
usadas para controlar a resposta de “lutar ou fugir” em humanos seres. A descoberta do propranolol é amplamente
considerada a contribuição mais importante para a farmacologia no século XX.1
Ser capaz de modificar mecanismos biológicos endógenos de uma forma clinicamente relevante era tão importante
para a medicina que em 1988 foi tomada a decisão de premiar Sir Black com o Prêmio Nobel de Medicina, não
apenas por seu desenvolvimento de antagonistas, mas por seu trabalho de acompanhamento. que mostrou como os
locais de bloqueio do receptor (neste caso, os receptores adrenérgicos) podem ser usados para o tratamento de
condições debilitantes, incluindo hipertensão, angina de peito e insuficiência cardíaca. Até hoje, os betabloqueadores
são a base do tratamento para pacientes com problemas cardíacos, evitando milhões de mortes em todo o mundo
desde o seu desenvolvimento, tornando-os uma das classes de medicamentos mais bem-sucedidos já produzidos.2 A
empolgação científica gerada pelo potencial dos receptores para tratar doenças levou os pesquisadores a olharem de
perto como os analgésicos opiáceos realmente funcionavam em relação aos receptores opióides no corpo.
Analgésicos à base de papoula do ópio (Papaver somniferum) existem há milênios, como evidenciado na literatura
pela Odisséia de Homero, escrita há quase três mil anos: “Atualmente ela jogou uma droga no vinho que beberam
para acalmar toda a dor e raiva e traga o esquecimento de toda dor. ”3 Embora Teofrasto em 300 aC e Diskourides
em 60 dC, ambos argumentaram que o vinho em questão era na verdade um extrato da planta meimendro, que contém
vários alcalóides tropano ativos (notavelmente escopolamina, hioscina e atropina, a última das quais será discutida
mais tarde neste capítulo), isso foi refutado nos tempos modernos, com
farmacologistas Schmiedeberg (1918) e Lewin (1931) fazendo um caso convincente de que a bebida de Helena no
Odisséia foi feito com o extrato da papoula do ópio.4
Os arqueólogos também descobriram muitas referências a analgésicos feitos a partir da papoula do ópio. Textos
sumérios de 60 anos e hieróglifos egípcios de 2 mil anos contêm símbolos semelhantes que se referem a gil, que,
quando traduzido para a linguagem moderna, significa alegria e é derivado de hul gil, cujo pictograma é
inequivocamente uma papoula do ópio.5
Muitas referências ao longo da história apóiam o uso comum de opiáceos para uma variedade de doenças. O
papiro Ebers, datado de aproximadamente 1500 aC, recomenda um remédio particular para "evitar o choro excessivo
das crianças" e inclui instruções de como fazê-lo: "Spenn, os grãos da planta de spenn [papoula], com excreções de
moscas encontradas em a parede, tensionada até se tornar uma polpa, passa por uma peneira e é administrada em
quatro dias sucessivos. O choro vai parar imediatamente. ”6
O fascínio greco-romano pelo ópio está claro em muitos registros históricos. Na Grécia antiga, Hipócrates (460
aC) fazia muitos tratamentos medicinais com ervas, incluindo a semente de papoula do ópio.7O abuso de ópio
também é comum em todos os períodos de tempo em que existem registros. Notavelmente, o imperador romano
Marco Aurélio exibia muitos dos sintomas e efeitos colaterais do vício do ópio.8 O declínio do Império Romano,
que começou por volta de 500 DC, levou consigo muitas rotas comerciais, e o conhecimento difundido da papoula
do ópio parece ter retrocedido para o mundo árabe nas centenas de anos seguintes.
A papoula do ópio é cultivada continuamente no mundo árabe desde os tempos antigos. Registros de cultivo
geralmente apontam para o país agora conhecido como Iraque, anteriormente Suméria, com boas evidências de redes
de comércio pós-Império Romano para papoulas do ópio e seus extratos começando na Índia e China em 800 DC e
mais adiante no que agora é a Europa em DC 1500.9 A disseminação do ópio como droga recreativa, que era mais
freqüentemente fumada, é frequentemente atribuída a este crescimento exponencial e avanço da influência árabe de
500 DC a
1000 dC Com a fundação e o surgimento do Islã, os povos árabes costumavam usar ópio e haxixe para fins
recreativos, devido à proibição do álcool no Alcorão.10 Manuscritos referindo-se ao uso comum generalizado de
ópio, tanto medicinal quanto recreativo, começam a aparecer com mais regularidade no registro histórico de 1500
DC em diante.11 Paracelso, um médico suíço frequentemente proclamado como o pai da medicina moderna,
padronizou pela primeira vez um extrato alcoólico de papoula do ópio, conhecido como láudano, em 1527.12 Este
láudano padronizado tem sido usado até a era moderna, com o primeiro láudano de marca surgindo na Inglaterra já
em
1680.13
É notável, e muito importante para o desenvolvimento da naltrexona, que o uso de extratos de ópio era comumente
conhecido por resultar em dependência e também em morte por overdose. Os cirurgiões usavam rotineiramente
extratos de opiáceos para diminuir a dor ou realizar cirurgias, mas devido à natureza imprevisível da força dos
opiáceos nos medicamentos, a morte por overdose durante a cirurgia ocorria com frequência. O uso de esponja
somnifera (uma esponja embebida em ópio usada localmente durante a cirurgia, considerada uma alternativa mais
segura para grandes doses orais de ópio) era comum até os tempos modernos, mas muitas vezes era ineficaz devido
à falta de absorção,14 ou muito eficaz, causando complicações.15
Foi somente na Era Georgiana (1740-1830) que a ciência moderna da química estava suficientemente avançada
para permitir a destilação fracionada, bem como a extração e identificação de componentes ativos. O farmacêutico
alemão Friedrich Sertürner isolou pela primeira vez o componente ativo do ópio em um extrato chamado papaverina
em 1806 e deu-lhe o nome de morfina, em homenagem ao deus grego Morfeu, o deus dos sonhos.16A morfina
pertence a uma classe de substâncias conhecidas como alcalóides. O termo alcalóide foi usado pela primeira vez em
1819 pelo botânico suíço Carl Meissner quando ele se referiu a uma planta conhecida como al-qali.17O carbonato de
sódio, primeiro extraído desta planta, era conhecido como al-kali em árabe. O termo passou a se referir ao pH de
uma substância química e, sem surpresa, os alcalóides são ligeiramente alcalinos.
A descoberta de um componente ativo natural que poderia ser extraído e purificado gerou muito entusiasmo
científico. Mas, neste estágio da história, a ciência dos receptores era inexistente, e a compreensão de como a droga
funcionava era menos importante para os cientistas da época do que produzir versões mais fortes e poderosas com
menos efeitos colaterais.
A morfina continuou a ser extraída e amplamente usada durante a primeira parte do século XIX.
Além disso, o uso da morfina como adjuvante do clorofórmio para anestesia começou a se generalizar na década de
1850, após ser popularizado pelo fisiologista francês Claude Bernard.18 Os experimentos de Bernard em animais
demonstraram empiricamente que menos clorofórmio era necessário para manter um animal anestesiado quando era
pré-medicado com morfina.19
No entanto, nos cinquenta anos seguintes, tornou-se cada vez mais evidente para os médicos que a morfina tinha
vários inconvenientes, incluindo supressão respiratória, prisão de ventre, dependência e até morte por overdose. À
medida que os problemas da morfina se tornaram mais amplamente conhecidos e compreendidos, uma intensa busca
começou a encontrar alternativas mais seguras.
O cientista inglês Charles Romley Alder Wright sintetizou pela primeira vez a di-acetil-morfina em 1874,
adicionando quimicamente dois grupos acetil à molécula de morfina, agora comumente conhecida como diamorfina
ou, quando abusada, heroína.20Nas décadas seguintes, muitos análogos químicos da morfina original foram feitos,
cada um anunciado como a “nova morfina” sem os efeitos colaterais ou inconvenientes. Nenhum desses novos
compostos foi considerado isento de efeitos colaterais, e agora se sabe que os efeitos benéficos dos análogos da
morfina estão diretamente ligados aos efeitos colaterais pelos mesmos receptores.
A pesquisa continuou, mas durante a Primeira Guerra Mundial (1914–1918), muitos países desenvolvidos
acharam difícil acessar a morfina devido à interrupção do comércio. A menor disponibilidade de morfina intensificou
a busca científica por uma forma de sintetizar a droga. Ao longo da Segunda Guerra Mundial, as dificuldades para
obter morfina durante a guerra anterior foram fortemente lembradas, mas nessa época outro produto químico ganhou
destaque: a atropina.
A atropina é extraída da planta beladona (Atropa belladonna), uma planta perene nativa de partes da Europa e da
Ásia Ocidental. Historicamente, foi usado na época medieval para aumentar o tamanho das pupilas das mulheres, o
que deu origem ao seu nome (bella: bela, donna: mulher), mas mais tarde provaria ter usos muito mais importantes.
Na época do esforço de guerra, a atropina era o único agente anticolinérgico disponível aos médicos para neutralizar
um ataque com gás nervoso. Uma vez que a incapacidade de obter atropina suficiente prejudicaria significativamente
qualquer exército, enormes recursos foram aplicados para encontrar uma alternativa para a atropina derivada de
plantas em ambos os lados da guerra.
Foi por meio desse intenso esforço científico que um cientista alemão, Dr. Otto Eisleb, sintetizou pela primeira
vez uma molécula que ele chamou de meperidina, em 1939. A meperidina falhou em substituir com sucesso a
atropina, mas logo foi reconhecida pelo Dr. Otto Schumann (que estava trabalhando para uma empresa química
alemã, IG Farben) como um analgésico poderoso, semelhante em ação à morfina.21A meperidina ainda é usada hoje
durante o parto e é comumente conhecida como petidina. A petidina representou a primeira droga opióide com uma
estrutura química completamente divergente da morfina (ver fifigura 1.1)
A porta para a síntese química de novos compostos de drogas estava agora bem e verdadeiramente aberta, com
laboratórios científicos trabalhando ininterruptamente na síntese de novos compostos. O próximo opiáceo não-
morfínico mais conhecido a ser descoberto foi o 1,1-difenil-1 (dimetilaminoisopropil) butanona-2, agora comumente
conhecido como metadona, sintetizado poucos anos depois, entre 1940 e 1946.22

FIGURA 1.1. Estrutura da morfina.

 FIGURA 1.2. Estrutura da petedina.

Trabalhando nos laboratórios de pesquisa da Merck & Co., dois cientistas, Weijlard e Erikson,23sintetizou outro
composto, o que intrigou a todos. Em certas circunstâncias, esse composto parecia exercer o efeito oposto da morfina,
revertendo os efeitos negativos desta. Eles chamaram esse composto de nalorfina (nome químico N-alilnormorfina).
Weijlard e Erikson descobriram que esse composto na verdade tinha efeitos mistos: tinha uma leve ação analgésica
em animais, um pouco como a morfina, mas quando administrado a um animal pré-tratado com uma overdose de
morfina, os efeitos da morfina (como supressão respiratória) foram revertidos. Essa descoberta apresentou um certo
enigma, pois a ciência médica ainda não entendia o conceito de receptores.
 No entanto, desimpedidos pelos efeitos confusos desse composto, e reconhecendo que uma droga que bloqueia
completamente os efeitos negativos da morfina seria muito útil, muitos laboratórios e empresas continuaram a
sintetizar moléculas diferentes. A primeira patente de uma droga bloqueadora de morfina pura foi registrada na Grã-
Bretanha em 1963,24 e nos Estados Unidos em 1966.25 O composto descoberto foi a naloxona.
A naloxona foi uma panacéia para a overdose de opiáceos. Após a injeção intravenosa, parecia bloquear
imediatamente todos os efeitos da morfina. Cinqüenta anos depois, a naloxona ainda está na lista internacional de
medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde.26
Mais importante para o contexto da naltrexona de baixa dose (LDN), a descoberta da naloxona levou outros
pesquisadores a descobrirem um análogo em 1967, que poderia ser tomado por via oral, denominado “Endo
1639A”.27 Endo 1639A agora é comumente conhecido como naltrexona.

Uso histórico da naltrexona

O vício em drogas opiáceas há muito é um problema social. As pessoas se tornam viciadas em opiáceos por uma
série de razões: eles anestesiam a dor física e psicológica; com o uso de longo prazo, eles causam alterações
biológicas que resultam em efeitos colaterais após a retirada; e criam tolerância farmacológica, exigindo doses cada
vez maiores para produzir efeito semelhante.
É importante compreender alguns dos mecanismos biológicos subjacentes que estão envolvidos na ação dos
opiáceos, a fim de compreender a importância da molécula de naltrexona. Os medicamentos opiáceos, bem como os
medicamentos que reagem aos opiáceos que têm o mesmo efeito, mas com uma estrutura diferente (como a petidina,
descrita acima), imitam os neuropeptídeos naturais. Esses neuropeptídeos naturais são chamados de endorfinas e,
especificamente, no caso das ações analgésicas dos opiáceos, as beta-endorfinas. Eles são sintetizados no cérebro na
glândula pituitária anterior e são liberados em reação a uma variedade de estímulos.
A proteína precursora da maioria das endorfinas é a POMC (pró-opiomelanocortina). Na função fisiológica
normal, o hipotálamo secreta CRH (hormônio liberador de corcitrofina) em resposta ao estresse no sistema
fisiológico. Isso, por sua vez, estimula a hipófise a produzir POMC, que, como uma grande molécula complexa,
pode ser decomposta enzimaticamente em neuropeptídeos como as endorfinas. Ocorre então um ciclo de feedback
negativo, que suprime a liberação de CRH quando os subprodutos da quebra do POMC atingem um certo nível.
Quase todos os sistemas fisiológicos do corpo contêm as enzimas necessárias para transformar o POMC em
neuropeptídeos componentes.
Ao discutir como as endorfinas funcionam, talvez seja mais simples focar em suas propriedades analgésicas
(analgésicas). Geralmente são bem compreendidos e possuem uma literatura científica sólida. Eles podem ter um
papel biológico muito mais complexo, que é menos compreendido, mas isso será discutido mais tarde.
Existem duas áreas principais de ação para analgesia onde os neuropeptídeos endógenos naturais, como as
betaendorfinas, exercem um efeito analgésico: primeiro, o sistema nervoso periférico (SNP) e, segundo, o sistema
nervoso central (SNC).
O PNS pode ser pensado metaforicamente como os fios que conectam todas as partes do corpo humano entre os
sensores e o cérebro. Esses fios são conectados entre si por meio de junções. No entanto, ao contrário de um sistema
elétrico - onde os fios se tocam - as junções nervosas se comunicam por meio da liberação de produtos químicos.
Esses produtos químicos são chamados de neurotransmissores. Um nervo pode ser descrito como começando com
um terminal pós-sináptico, que recebe mensagens do nervo anterior, e terminando com um terminal pré-sináptico,
para se comunicar com o próximo nervo. Os nervos que transmitem a sensação de dor o fazem liberando um
neurotransmissor chamado
“Substância P.” No SNP, os opiáceos se ligam principalmente ao terminal pré-sináptico e evitam a liberação da
substância P por uma reação em cascata. Se a substância P não puder ser liberada na junção nervosa, o sinal de dor
não poderá ser transmitido.
Diagramaticamente, isso é difícil de representar de maneira simples. No entanto, voltando às notas simplificadas
de aulas universitárias, a reação pode ser representada como mostrado emfifigura 1.3.
Em fifigura 1.3vemos como a comunicação do sinal de dor é interrompida pelas endorfinas de ocorrência natural,
que atuam nos receptores opiáceos para suprimir a dor de maneira semelhante às drogas opiáceas. Dessa forma, um
sinal de dor proveniente dos sistemas sensoriais periféricos pode ser impedido de ser tão forte quando voltar ao
cérebro, ou mesmo quando chegar ao cérebro.
Este sistema é muito mais complexo do que está representado aqui; há uma variedade de neurotransmissores
chamados taquicininas que agem de maneira semelhante à Substância P, junto com vários tipos diferentes de
receptores opiáceos, cada um dos quais tem uma ação ligeiramente diferente e todos os quais estão envolvidos na
cascata química que transmite totalmente a dor por todo o diferentes fibras nervosas no SNP. No entanto, uma
subclasse de receptores opiáceos denominados receptores “mu” é onipresente no SNP e é o principal alvo dos
analgésicos opiáceos.
No SNC, especificamente no cérebro, os receptores opiáceos são muito bem distribuídos e estão envolvidos em
uma infinidade de diferentes ações neuroquímicas. Ao contrário do SNP, os receptores opióides atuam centralmente
para inibir a dor, modificando a liberação do potente neurotransmissor dopamina.
A dopamina é comumente conhecida como a “substância química feliz” natural do corpo e é controlada
principalmente pela liberação de outro neurotransmissor chamado GABA (ácido gama-aminobutírico). Quando os
opiáceos se ligam ao receptor muopioide, eles causam uma redução na liberação de GABA, que por sua vez reduz o
efeito inibitório que a ativação do GABA tem na liberação de dopamina pelo nervo pré-sináptico.

FIGURA 1.3. Comunicação do sinal de dor interrompida por endorfinas.

 FIGURA 1.4. À esquerda, função normal dos receptores GABA e opióides mu. Certo, efeito da heroína nos
receptores GABA e muopioides.

Em termos leigos, a ativação de um receptor mu-opióide interrompe centralmente os controles normais na

liberação da linha de base de dopamina, o que significa que muito mais dopamina é liberada do que o normal. Isso
tem um efeito analgésico ao suprimir a condução de mensagens de dor e a resposta à dor causada pelo efeito eufórico
do excesso de dopamina. O excesso de dopamina é em grande parte responsável pelo “barato” desejado pelas pessoas
que abusam de opiáceos, mas pertence inteiramente a um sistema natural que existe para manter a homeostase e é
ativado por endorfinas naturais, conforme discutido anteriormente.
Um diagrama mostrando esse processo em funcionamento ajudará a torná-lo mais claro.
Em fifigura 1.4, a homeostase normal é representada à esquerda. À direita, a heroína (diamorfina) se decompõe
em morfina e então se liga a um receptor opióide mu, inibindo a liberação de GABA e aumentando a liberação de
dopamina.
Os receptores opióides mu nesses nervos são ativados por endorfinas biológicas.
Os receptores são uma das descobertas mais importantes da medicina moderna. Embora amplamente teorizado na
década de 1960, o primeiro receptor de opiáceos foi descoberto no início da década de 1970, quando a tecnologia de
marcação de radioisótopos tornou-se disponível.28 Curiosamente, os cientistas amplamente referidos como os
primeiros a descrever e identificar um receptor de opiáceos o fizeram usando naloxona, que, como discutido
anteriormente, levou diretamente ao desenvolvimento da naltrexona.
Desde então, foi descoberto que muitos receptores são de natureza semelhante e, de fato, os receptores opiáceos
pertencem a uma família chamada de receptores acoplados à proteína G, que são geralmente inibitórios quando
ativados. Estruturalmente, os receptores opioides são semelhantes aos receptores da somatostatina e a outra classe
de receptores, que serão discutidos posteriormente, chamados de receptores toll-like (TLR), que estão envolvidos
em processos inflamatórios.29
Voltando aos receptores opióides, os cientistas descobriram rapidamente que muitos produtos químicos diferentes
poderiam se ligar a eles. Embora alguns produtos químicos pudessem se ligar aos receptores e ser observados
ligando-se ao receptor por meio de estudo radiológico, nem todos tiveram o mesmo efeito. Na verdade, uma enorme
gama de atividades foi observada, variando de extrema ativação do receptor, a leve ativação, e até o bloqueio de
qualquer outra coisa de se ligar ao receptor. Em farmacologia, os produtos químicos que produzem esses efeitos são
referidos, respectivamente, como agonistas, agonistas parciais e antagonistas.
 Classicamente, os receptores são considerados bloqueios. Imagine uma fechadura padrão em que diferentes
chaves possam caber no mesmo buraco de fechadura. Agonistas são chaves que encaixam na fechadura e abrem a
porta totalmente (ativação extrema do receptor); os agonistas parciais encaixam na fechadura, mas abrem apenas
parcialmente a porta (ligeira ativação); e os antagonistas encaixam na fechadura, mas não conseguem abrir a porta,
impedindo ativamente que qualquer outra chave tente abrir a porta (bloqueio).
Fifigura 1.5mostra que, embora a analogia de bloqueio (receptor) e chave (ligante) seja fácil de entender, a
estrutura real de um local do receptor está em três dimensões, e diferentes partes do receptor podem ser ativadas ou
bloqueadas dependendo da estrutura física do ligante interagindo com ele. Endorfinas endógenas, como as
betaendorfinas discutidas anteriormente, são agonistas; estes são mimetizados por drogas opiáceas, como morfina e
diamorfina. A naltrexona e a naloxona são antagonistas: chaves que se encaixam na mesma porta, mas impedem que
o receptor seja ativado por um agonista. Desde então, foi descoberto que esses receptores são fluidos e podem se
tornar mais ou menos sensíveis aos agonistas e podem aumentar e diminuir o número de ativos dependendo das
circunstâncias.

FIGURA 1.5. Local do receptor da encefalina. Adaptado de Fred Senese; “Anandamida.” Química Geral Online!
Última revisão em 15 de fevereiro de 2015.http: //antoine.frostburg.edu / chem / senese / 101 / features / anandamide.shtml.

Com base nesse conhecimento, a naltrexona foi licenciada pela primeira vez como um tratamento para o vício em
opiáceos em 1984.30 Os cientistas entenderam que o bloqueio dos receptores opióides impediria um paciente viciado
de obter a euforia alcançada com o uso de drogas como a heroína. Como tal, a naltrexona foi altamente eficaz;
quando um paciente viciado em altas doses de opiáceos recebia naltrexona, todos os efeitos dos opiáceos eram
imediatamente bloqueados por várias horas. No entanto, esta eficácia provou ser altamente perigosa, resultando em
um grande número de mortes de pacientes que eram tolerantes aos opiáceos e, portanto, foram involuntariamente
empurrados para o opiáceo imediato
cancelamento.
O problema de tentar tratar o vício em opiáceos com um antagonista é que, à medida que alguém se torna um
usuário regular de opiáceos, a reatividade dos receptores aos opiáceos (incluindo as endorfinas naturais) é muito
reduzida e o número físico de receptores também diminui. Este é um fenômeno biológico natural causado pela
fisiologia sempre tentando retornar a um estado basal (homeostase). Em farmacologia, este efeito é referido em
termos como dessensibilização e regulação negativa.
Esta é uma reação reversível, e a naltrexona foi amplamente usada nas décadas de 1980 e 1990 para auxiliar na
abstinência de opiáceos, mas apenas depois que um paciente foi gradualmente diminuído de sua dose regular e um
nível de homeostase retornou. A naltrexona foi administrada na forma de comprimido, por via oral, em doses diárias
variando de 50 miligramas (mg) a 300 mg. O bloqueio do receptor de opiáceos era forte e previsível; se o paciente
tomasse opiáceos enquanto tomava naltrexona, não havia efeito eufórico.
Ainda assim, houve vários problemas que fizeram com que a naltrexona não se tornasse a base para o controle da
dependência de opiáceos. Primeiro, embora a droga efetivamente criasse um bloqueio de opiáceos, o vício
psicológico subjacente do paciente à sensação de euforia dos opiáceos não foi reduzido. Na verdade, os desejos
foram freqüentemente relatados como sendo maiores durante a terapia com naltrexona.
Em segundo lugar, o bloqueio de opiáceos em pacientes que tomam naltrexona também atenuou os efeitos das
endorfinas de ocorrência natural necessárias para manter uma homeostase básica. Quando o cérebro responde a
estímulos prazerosos, a resposta é mediada por endorfinas, portanto, quando o bloqueio total de opiáceos é
alcançado, ele teoricamente interfere na capacidade do paciente de sentir ou experimentar felicidade e prazer.
Pacientes viciados em opiáceos que tomam naltrexona frequentemente descrevem um “achatamento”, tecnicamente
descrito como disforia, que leva a uma depressão significativa. A ligação entre a naltrexona e a disforia foi
pesquisada, mas os resultados são contraditórios, embora a disforia ainda esteja listada no resumo das características
do medicamento como efeito colateral.31
Finalmente, a adesão ao tratamento era frequentemente pobre devido a estilos de vida caóticos ou aos efeitos
colaterais mencionados, sejam reais ou psicossomáticos; os pacientes muitas vezes não tomavam os comprimidos
todos os dias e, portanto, podiam regredir ao vício. Muitas empresas farmacêuticas têm tentado evitar esse problema
desenvolvendo um pellet injetável de liberação lenta, alguns dos quais ainda estão no mercado hoje, mas a aceitação
tem sido fraca devido à complexidade da administração, o preço do injetável e o Em geral, com base em evidências,
movimento internacional para a terapia de reposição e redução lenta com agentes como a metadona.
Durante o período em que a naltrexona era usada para o vício de opiáceos, ganhou preferência para tratamento
em outra área: o alcoolismo. Os médicos postularam que se um paciente tomasse naltrexona enquanto bebesse em
excesso, como no caso do alcoolismo, seu cérebro poderia ser retreinado para não obter nenhum prazer com o álcool,
pelo mesmo processo descrito acima, bloqueando os efeitos das endorfinas.
Quando os médicos tentaram fazer isso em pacientes, eles encontraram um sucesso significativo, e a naltrexona
ganhou consistentemente impulso nos últimos vinte anos como um tratamento para reduzir o consumo excessivo de
álcool em pacientes dependentes de álcool. Um estudo de revisão em 2006 mostrou que 70% dos ensaios clínicos
conduzidos nesta área demonstraram benefícios clinicamente importantes.
A base científica e a padronização para o uso generalizado de naltrexona para o alcoolismo foram estabelecidas
por John David Sinclair quando trabalhava no Instituto Nacional Finlandês de Saúde e Bem-estar no final dos anos
1990. Ele demonstrou que um processo descrito como “extinção farmacológica” mostrou que o consumo
concomitante de álcool ao ser prescrito naltrexona funcionava reduzindo gradualmente o desejo. Estatisticamente,
isso seguiu uma curva de extinção, que era repetível e previsível. Ele foi chamado de “Método Sinclair” e é
amplamente usado em todo o mundo hoje. O trabalho de base de Sinclair levou a uma licença formal recente para
um análogo da naltrexona, o nalmefeno, a ser formalmente aprovado para uso em pacientes com dependência de
álcool.

Efeitos Imunológicos
A naltrexona tem uma longa história de uso seguro em pacientes por seu receptor de opiáceos e propriedades
modificadoras de endorfina. Na última década, foi reconhecido que a naltrexona também tem efeitos imunológicos
que foram relatados como benéficos em doenças autoimunes. Além disso, vários médicos relataram que a naltrexona
também foi útil no tratamento de vários tipos de câncer. Isso levou muitos a se perguntarem "o que está
acontecendo?" Como pode um medicamento com efeito farmacológico bem definido e compreendido ter uma gama
tão ampla de outras indicações possíveis?
As empresas farmacêuticas não medem esforços para modificar seus produtos antes que eles atinjam o
licenciamento, para garantir que a molécula ativa seja o mais seletiva possível para o alvo pretendido. No entanto,
apesar dos melhores esforços das empresas farmacêuticas, a maioria dos medicamentos licenciados no mercado hoje
não são 100% seletivos para o alvo pretendido.
Muitas substâncias químicas biologicamente ativas têm mais de uma área com a qual irão interagir no corpo
humano. O termo farmacológico para isso é “droga suja”, o que significa que embora a droga faça exatamente o que
diz que faz, ela também faz outra coisa. Eles são interpretados como “efeitos colaterais”, já que geralmente a ação
secundária é indesejada.
Nos últimos cinquenta anos, a compreensão da estrutura do receptor melhorou muito à medida que a compreensão
da “quiralidade” biológica aumentou dramaticamente. Quiralidade significa que os receptores e outras áreas
celulares-alvo são geralmente estruturas tridimensionais que podem ser "canhotos" ou "destros". Apesar de terem os
mesmos blocos de construção celulares, eles podem ser montados de maneiras diferentes, assim como nossas mãos
têm o mesmo número de ossos e tendões, mas são o oposto um do outro.
Este conceito se estende até o nível molecular em sistemas fisiológicos e foi descoberto como importante na
produção de medicamentos, já que estes também podem ter um design “canhoto” ou “destro”. Quimicamente, essa
"lateralidade" é descrita como um isômero L ou R.
Sem surpresa, os farmacologistas agora entendem que cada isômero diferente pode realmente ter um efeito
diferente, e a quantidade de droga que está biodisponível de cada isômero pode ser dependente da dose. No entanto,
a maioria das drogas, quando sintetizadas, estão presentes em uma proporção consistente de isômeros L e R no
produto eventual.
Fifigura 1.6serve para demonstrar que como as moléculas de drogas realmente afetam o corpo humano ainda não
foi totalmente compreendido, e que muitas moléculas que antes eram consideradas bem explicadas foram observadas
como tendo efeitos diferentes quando examinadas cuidadosamente quanto à sua estrutura inerente ou regime de
dosagem. Conforme discutido anteriormente, as drogas que alteram a homeostase também têm o potencial de alterar
esses sistemas biológicos inerentes de diferentes maneiras, dependendo de quão eficazes são na modificação dos
mecanismos de controle natural.
No caso da naltrexona, a dose que parece ter efeito nas doenças autoimunes é significativamente menor
(dez a quarenta vezes menor) do que a dose usada para dependência de opiáceos ou alcoolismo. Isso é conhecido
como naltrexona de dose baixa (LDN). Mais comumente, o LDN é tomado diariamente em doses entre 0,5 mg e 4,5
mg.

FIGURA 1.6. Demonstração de quiralidade. Imagem cortesia da NASA

LDN não deve ser confundido com homeopatia, onde uma substância ativa é misteriosamente diluída tantas vezes
que poucas, se alguma, das moléculas químicas originais permanecem no produto final. Mesmo em doses baixas de
0,5 mg a 4,5 mg, a naltrexona ainda tem biodisponibilidade significativa e pode precipitar a retirada imediata de
opiáceos em curto prazo. Ou seja, embora a dose seja muito mais baixa do que a droga era historicamente licenciada,
os médicos ainda podem demonstrar alguns dos efeitos bem conhecidos da droga nessa dose. Ainda é biologicamente
ativo nessas faixas de dosagem.
Uma das primeiras dicas de como o LDN poderia afetar potencialmente o sistema imunológico veio da pesquisa
sobre os efeitos das endorfinas conduzida no início dos anos 1980. Um influente artigo, publicado em 1985, concluiu
que
“As endorfinas podem ser consideradas imunomoduladoras. . . e pode se tornar uma ferramenta no campo da
imunoterapia. ”32Já se sabia na época que a naltrexona era capaz de se ligar aos receptores de endorfina, pois as
endorfinas são opiáceos endógenos. O que também se sabia era que interromper a homeostase, bloqueando esses
receptores, poderia resultar em enganar o corpo para produzir mais endorfinas para compensar.33
O primeiro clínico a registrar os efeitos imunológicos do LDN foi o Dr. Bernard Bihari, que trabalhava na cidade
de Nova York em 1985. Ele estava envolvido na epidemia de HIV / AIDS numa época em que nenhum dos
tratamentos modernos ainda havia sido desenvolvido. O vírus da imunodeficiência humana (HIV) é uma infecção
que leva à destruição e ao enfraquecimento do sistema imunológico; quando os pacientes ficam
imunocomprometidos, diz-se que têm AIDS, o estágio final da infecção, e geralmente morrem de complicações
causadas por danos ao sistema imunológico. A prática de Bihari tentou tudo e qualquer coisa neste grupo de pacientes
para melhorar a sobrevivência. Saber a partir de pesquisas conduzidas anteriormente34 que as endorfinas estavam
significativamente envolvidas na regulação do sistema imunológico, foi um passo engenhoso tentar o tratamento
com LDN.
Primeiro, o Dr. Bihari testou um pequeno grupo de pacientes com AIDS muito doentes, cujos níveis de endorfina
eram cerca de um terço do que é considerado normal. Essa deficiência de endorfina foi algo que sua clínica sentiu
que poderia ser tratado com uma pequena dose de naltrexona, então eles começaram um teste de 12 semanas. No
grupo de placebo, 5 de 16 pacientes desenvolveram infecções oportunistas, mas nenhum dos 22 no grupo de LDN o
fez. Esses resultados, embora em pequena escala, foram extremamente encorajadores. A clínica de Bihari então
começou a examinar o tratamento de um grande número de pacientes com LDN.35
O Dr. Bihari conseguiu demonstrar, em um grupo de pacientes com HIV / AIDS de tamanho razoável, que tomar
LDN regularmente evitou em grande parte a destruição gradual do sistema imunológico. Ele fez isso medindo a
presença no sangue de um tipo de célula imunológica chamada CD4. O CD4 foi, e continua sendo, o marcador
padrão para verificar a rapidez com que o HIV está progredindo. O que foi mais interessante e surpreendente em sua
prática foi que o número de mortes no grupo de pacientes que tomaram LDN, em comparação com o grupo de
pacientes que não o fizeram regularmente, foi muito menor. Seu sucesso também pareceu ser sinérgico com as novas
classes de medicamentos antirretrovirais que se tornaram disponíveis durante os anos de tratamento, o que significa
que o LDN melhorou os resultados em seus pacientes, independentemente de eles tomarem os novos medicamentos
antirretrovirais.36
Nos anos seguintes, uma infinidade de pesquisas foi conduzida sobre a importância das endorfinas e opiáceos /
antagonistas opiáceos para a regulação do sistema imunológico. Uma das descobertas mais importantes foi publicada
em 1986 pelos drs. Zagon e McLaughlin, demonstrando que os receptores opiáceos estavam presentes dentro de
vários tipos de células do sistema imunológico e, lateralmente, que o mRNA dentro dessas células mantinha a
codificação para os receptores de endorfina.37 Nos 29 anos seguintes, o Dr. Ian Zagon defendeu a pesquisa básica
em endorfinas e naltrexona (LDN), publicando quase trezentos artigos sobre o assunto. A extensão da pesquisa é
muito grande para apresentar aqui; no entanto, ele confirmou sem dúvida que o sistema receptor de endorfina /
opióide está envolvido em quase todos os sistemas biológicos que regulam a resposta imune.
O mecanismo de ação do LDN, conforme proposto por esses estudos, pode ser resumido da seguinte forma:
1. Muitas doenças externas são expressões de um sistema imunológico com defeito.
2. O sistema imunológico é regulado por endorfinas, que têm uma ação primária nos receptores opiáceos.
3. O bloqueio dos receptores opiáceos com naltrexona causa uma regulação positiva na produção de endorfinas,
que podem atuar de forma imunomoduladora para corrigir o mau funcionamento do sistema imunológico.
4. Além disso, o crescimento celular (proliferação) também é mediado por um subtipo de endorfinas; a
proliferação celular pode ser suprimida por endorfinas, e isso é aplicável a algumas formas de câncer.38
Esta é uma simplificação grosseira de trinta anos de trabalho detalhado, é claro, e para entender completamente
os conceitos dentro dos artigos publicados seria necessário um diploma em imunologia e muito tempo. No entanto,
os modelos experimentais para esclerose múltipla; cicatrização de feridas; cancros do pâncreas, cólon, cérebro,
cabeça / pescoço, fígado, mama e ovário; doença da superfície ocular; Doença de Crohn; e muitas outras vias,
mostraram ser responsivas às endorfinas in vitro. A ampla gama de doenças que parecem responder à modificação
do sistema de endorfina é impressionante, nada mais do que cânceres terminais e doenças autoimunes debilitantes,
como a esclerose múltipla.
Nos últimos vinte e cinco anos, o uso clínico de LDN tem aumentado. No entanto, muitos pesquisadores
atualmente pensam que as endorfinas não são o quadro completo. Os cientistas sabem há muito tempo que a
naltrexona se liga a mais do que apenas os receptores opiáceos; há também uma ligação significativa a um grupo de
receptores chamados receptores toll-like (TLRs).
Os receptores semelhantes a Toll foram demonstrados pela primeira vez em 1985 por Christiane Nüsslein-
Volhard.39 Eles são uma parte essencial do sistema imunológico inato, fornecendo uma primeira linha de defesa
contra invasão microbiana e estão presentes em células como células brancas do sangue (macrófagos), células
dendríticas, neutrófilos, linfócitos B, mastócitos e monócitos, como bem como diretamente nas células de vários
órgãos humanos, como rins e intestinos.
 Quando um corpo estranho invade, como bactérias, diferentes subclasses de receptores TLR (TLR-1 a TLR-10
em humanos) respondem a diferentes partes do organismo invasor, incluindo proteínas de superfície, subprodutos
do metabolismo celular das bactérias / vírus, estruturas físicas na superfície ou dentro da célula bacteriana, DNA,
RNA e até mesmo os açúcares específicos que são exclusivos de certas bactérias. Esta não é uma lista exaustiva,
visto que as pesquisas continuam até hoje. Por exemplo, sabe-se que existe uma classe de receptor TLR (TLR-10),
mas o substrato não é conhecido atualmente.
O papel desses receptores parece ser reconhecer um intruso - eles têm uma estrutura complementar para fazer isso
- e então iniciar uma via de sinalização intercelular que desencadeia uma resposta imunológica apropriada.
Em geral, a ativação de um TLR leva à produção de citocinas pró-inflamatórias (uma classe solta de pequenas
proteínas), que então mobilizam o sistema imunológico inato para, por exemplo, enviar glóbulos brancos para a área
afetada para engolir o intruso— ou, no caso de um vírus, instruir a célula infectada a morrer. Curiosamente, foi
demonstrado que a ativação de muitos tipos de TLRs também produz uma molécula altamente potente chamada NF-
kB (pronuncia-se enn-eff-kappa-bee) como parte do mecanismo de sinalização.40 O NF-kB está atualmente passando
por pesquisas intensas e tem se mostrado um alvo potente para o tratamento de doenças autoimunes e cânceres.41 O
NF-kB foi até associado à expressão de oncogenes cancerígenos, que desligam o mecanismo natural de morte celular,
levando ao crescimento descontrolado do câncer.42
Como acontece com todos os sistemas biológicos, os TLRs parecem ter mais de uma maneira de serem ativados.
Como mencionado anteriormente, a naltrexona é um potente antagonista da via do receptor TLR.43 Esta via
demonstrou ser clinicamente relevante in vivo, por estudos que mostram que a naltrexona pode inibir o TLR-4 e
reverter os sintomas da dor neuropática.44
Um artigo recente discutindo especificamente a dor neuropática foi um dos primeiros a demonstrar que o efeito
da naltrexona é quiral. Voltando a uma discussão anterior, onde as moléculas da mão esquerda e da mão direita
podem ter diferentes locais de ligação, um estudo realizado por Hutchinson e colegas em 2008 demonstrou
efetivamente que os receptores de ligação a opiáceos são antagonizados pela levonaltrexona, enquanto o receptor
TLR-4 é antagonizado pela dextronaltrexona .45
É inteiramente possível, e de fato provável, que a razão pela qual a naltrexona parece ter uma gama tão ampla de
atividade em diferentes sistemas fisiológicos seja porque ela se comporta como duas drogas diferentes, dependendo
da estrutura do isômero.
Clínicos e cientistas postulam que em algumas doenças autoimunes, como lúpus, artrite reumatóide e esclerose
múltipla, os subprodutos de células naturais de mamíferos podem ativar inadequadamente os receptores TLR,
levando diretamente à inflamação inadequada.46 Além disso, o imiquimod, uma droga que recentemente alcançou
uso clínico no tratamento do câncer de pele, demonstrou ativar, em vez de antagonizar, o TLR-7, causando tantos
inflamação na área em que é muito eficaz em matar o câncer de células basais da pele.47
TABELA 1.1. Formas e dosagens de LDN
 Para resumir os dados até agora:
• A naltrexona, quando produzida para consumo humano, consiste em uma mistura 50:50 de levo e dextro-
isômeros.
• A levo-naltrexona é um antagonista dos receptores opiáceos / endorfina, e é creditado com:
– Regulação positiva da liberação de endorfina;
– Imunomodulação; e
– Reduções na proliferação celular via endorfinas.
• Dextro-naltrexona é um antagonista de pelo menos um, senão mais, TLRs, e é relatado como:
– Antagoniza TLR, suprimindo o sistema imunológico modulado por citocinas; e
– Antagoniza a produção de NF-kB mediada por TLR, reduzindo a inflamação e potencialmente diminuindo a
regulação de oncogenes.
Desta forma, é fácil ver como o grande número de ações atribuídas ao LDN poderia ser viável. O que falta
atualmente são estudos clínicos duplo-cegos in vivo suficientes, mostrando que os efeitos comprovados em uma
placa de Petri e tubo de ensaio aumentam de forma confiável para ações em humanos.
TABELA 1.2. Potenciais efeitos colaterais do LDN

Dosagem e via de administração

O LDN é administrado em muitas formas e dosagens diferentes. Estes estão listados emtabela 1.1 em ordem
aproximada de popularidade.
A naltrexona em dose baixa é comumente iniciada uma vez ao dia, de 0,5 a 1,5 mg. Isso permite que o médico
avalie como o paciente responderá. Os efeitos colaterais, conforme relatados pelos pacientes, muitas vezes podem
ser evitados pelo paciente começando com uma dosagem baixa e aumentando em 1 mg por semana até atingir 4,5
mg. No passado, os cientistas presumiam que, como a maioria dos efeitos presumidos do LDN envolvia endorfinas,
seria benéfico tomar LDN à noite. Essa crença tem caído gradualmente em desuso nos últimos cinco anos, pois a
experiência clínica mostra que a incidência de efeitos colaterais é maior quando o LDN é tomado à noite, mas a
resposta clínica é tão boa quando tomado pela manhã. Geralmente, os médicos no Reino Unido recomendam iniciar
o LDN pela manhã.
Alguns pacientes, especialmente os pacientes com doença de Crohn, tentaram tomar LDN duas vezes ao dia.
Muitos relataram benefícios, mas isso pode ser específico para este subconjunto de pacientes, devido à abundância
de receptores TLR sendo expressos dentro do intestino delgado e grosso.

Efeitos colaterais
Os efeitos colaterais são amplamente restritos à fase inicial. Estes estão listados emtabela 1.2 em ordem aproximada
de quantas vezes eles acontecem.

Protocolos Combinados
Além dos efeitos colaterais e protocolos combinados, vale a pena considerar a segurança da administração
concomitante de LDN com outros medicamentos. Historicamente, uma grande quantidade de evidências anedóticas
aponta para evitar corticosteróides enquanto toma LDN. Isso foi amplamente refutado pela experiência clínica
recente, em que a maioria dos médicos iniciará LDN se o paciente estiver tomando 20 mg ou menos de prednisolona
diária equivalente. Além disso, a terapia combinada de LDN com certos analgésicos à base de opiáceos é possível,
mas requer consideração cuidadosa e discussão entre a equipe de saúde antes de iniciar a terapia, pois o LDN pode
impedir que os analgésicos opiáceos funcionem inteiramente por um curto período de tempo e é conhecido por
causam sintomas imediatos de abstinência, até mesmo hospitalização, quando iniciados incorretamente.

Conclusão
A naltrexona tem uma longa história de melhoria e tratamento de doenças humanas. A pesquisa amplamente
difundida continua internacionalmente no uso relativamente novo de LDN para doenças imunes, autoimunes e
neoplásicas, com uso esporádico para uma variedade de condições aparentemente não relacionadas. Há uma
justificativa significativa para um médico considerar o uso de LDN como um complemento à terapia padrão, onde
as terapias padrão não têm sucesso. Vários ensaios clínicos estão em desenvolvimento ou em andamento em 2016,
e é altamente provável que uma forma licenciada de LDN esteja disponível dentro de cinco anos. Até então, os
pacientes e médicos devem tomar uma decisão informada sobre o que é mais apropriado para eles, observando as
evidências atualmente disponíveis, publicadas e anedóticas, antes de considerar o tratamento.
TABELA 1.3. Protocolos Combinados

Notas
A naltrexona em ambas as formas de dose padrão e baixa é muitas vezes criada ilegalmente, fabricada com qualidade
inferior e vendida na Internet. Nenhuma farmácia de boa reputação vende naltrexona sem receita. Qualquer paciente
que tentar obter um prescritor ou fornecedor de LDN deve consultar fontes confiáveis. A única instituição de
caridade no Reino Unido que promove a pesquisa em LDN, e tem extensos links para recursos internacionais,
prescritores e fornecedores, é o LDN Research Trust.
- DOIS -

Esclerose Múltipla e Lúpus

Deanna Windham, DO

Quando pacientes com todas as doenças autoimunes são combinados, o número de pessoas cujos corpos estão sob
ataque de seu próprio sistema imunológico atingiu proporções epidêmicas. De acordo com a American Autoimmune
Related Disorders Association (AARDA), cinquenta milhões de americanos têm uma doença autoimune, tornando-
a a principal causa de morte em mulheres com menos de 64 anos, e esse número está aumentando. O câncer e as
doenças cardíacas afetam nove milhões e vinte e três milhões de pessoas, respectivamente, mas a pesquisa nessas
áreas é muito mais bem financiada, em parte porque as doenças autoimunes são muito complicadas e incluem tantos
processos diferentes de doenças. Neste capítulo estendido, vou me concentrar em duas das doenças autoimunes mais
comuns, a esclerose múltipla e o lúpus.

Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é a doença neurodegenerativa autoimune mais comum, com quase 2,5 milhões de pessoas
em todo o mundo e 1 milhão de pessoas nos Estados Unidos sendo afetadas, por estimativas conservadoras, sendo
80% delas mulheres. O curso da doença é altamente variante, mas a norma é um distúrbio neurodegenerativo
progressivo, doloroso e geralmente debilitante.
A característica central da doença é a destruição da bainha de mielina que envolve os nervos. A bainha de mielina
atua como o isolamento de um fio elétrico, permitindo que o nervo conduza informações rapidamente de uma área
para outra. A mielina também fornece nutrição e proteção ao nervo. A destruição dessa bainha e do nervo
correspondente causa uma interrupção na mensagem neuronal tanto dentro do cérebro quanto entre o cérebro e o
corpo.
Existem vários processos patológicos em ação na EM:
1. Inflamação pode reduzir potencialmente a transmissão de informações entre os neurônios de pelo menos
três maneiras: Os fatores solúveis liberados pelas células inflamatórias potencialmente interrompem a
neurotransmissão normal de neurônios intactos, esses fatores levam a ou aumentam a perda de mielina, ou
esses fatores podem causar a quebra do axônio para baixo completamente. A liberação de citocinas
inflamatórias (as citocinas são uma linguagem química que as células usam para se comunicar) é fundamental
para o processo de autorreatividade e superativação do sistema imunológico.
2. MS é uma doença desmielinizante primária. A pesquisa identificou quatro tipos de MS quando avaliados
para patologia primária.1
• Os tipos I e II parecem ser principalmente instigados por um ataque autoimune contra a mielina e
osoligodendrócitos (as células que formam a mielina). Algumas pesquisas mostraram mesmo que a MS não
progride sem células T autorreativas (auto-reativas). Isso ocorre devido a um vazamento na barreira
hematoencefálica (BARREIRA HEMATOCEFÁLICA), por meio da qual as células T entram no sistema
nervoso central (SNC) e, uma vez lá, “vêem” as células no cérebro pela primeira vez e as identificam como
estranhas. Este processo aberrante também pode ser ativado por um vírus ou outro patógeno via mimetismo.
• Os tipos III e IV parecem não começar com autoimunidade, mas com dano ou falha dos próprios
teoligodendrócitos. Os oligodendrócitos são as células que formam a bainha de mielina que envolve o axônio
do nervo. Por meio de uma interação complexa com muitas células e processos patológicos, isso culmina em
uma ativação maciça de células microgliais, criando placas de agravamento no SNC, atrofia cerebral e
decadência neurodegenerativa.
3. Há outro aspecto da EM que é vascular,2levando a danos BARREIRA HEMATOCEFÁLICA. A
BARREIRA HEMATOCEFÁLICA, quando danificada, permite que produtos normalmente excluídos na
corrente sanguínea passem através das junções endoteliais danificadas para o próprio cérebro. Isso permite
que mais células imunológicas vazem para o cérebro, sendo as células T e os macrófagos os mais
significativos, causando danos crescentes. Este é um processo inicial na patologia da doença de MS.
 4. Formação de placa no cérebro e na medula espinhal é um aspecto da EM que progride com o tempo e
interrompe o funcionamento do cérebro e sua comunicação com o corpo, levando a déficits neurológicos
progressivos.
5. De acordo com uma onda de novas pesquisas,3todo o processo de MS pode ser inicialmente ativado e
então mantido por espécies reativas de oxigênio e estresse oxidativo levando à apoptose das células, incluindo
oligodendrócitos. O material apoptótico então supera a capacidade fagocítica do cérebro (a capacidade das
células de remover células danificadas ou patógenos), causando o acúmulo local de danos às células, incluindo
danos às vênulas, levando ao vazamento da BARREIRA HEMATOCEFÁLICA. Assim, o dano oxidativo, ou
estresse oxidativo, passa a ser um dos mecanismos de dano celular e potencialmente o evento ativador,
levando-nos a questionar a causa do estresse oxidativo.

Lúpus
O lúpus é uma doença complicada em que o sistema imunológico ataca, danifica e destrói os tecidos conjuntivos do
corpo e partes de seu próprio DNA. Pode afetar muitos sistemas de órgãos, mas afeta especialmente os rins, as
articulações, a vasculatura e o cérebro (distúrbios neuropsiquiátricos). Ocorre principalmente em mulheres em idade
fértil e é mais prevalente em mulheres de ascendência africana e asiática. Mas a apresentação é tão variante, e os
sintomas freqüentemente tão atípicos, mesmo para o lúpus, que muitas pessoas não são diagnosticadas por anos ou
décadas, se é que conseguem o diagnóstico correto.
Embora o processo patológico do lúpus seja muito complicado, ele pode ser dividido em quatro categorias
principais de patologia.
1. Existem anormalidades na atividade de três células principais: linfócitos de células B, linfócitos de células
T e monócitos. Uma das principais vias de autoperpetuação que mantém o processo da doença lúpica é uma
cooverestimulação entre as células B e as células T nas quais a apresentação de Ag das células B ao local HLA
da célula T causa ativação excessiva e descontrolada das células T auxiliares que, por sua vez, ativa as células
B para superproduzir, criando mais autoanticorpos e complexos imunológicos.
2. É uma doença inflamatória com liberação excessiva e desequilibrada de citocinas. Uma dessas citocinas,
o interferon tipo 1 das células dendríticas, estimula a liberação de NETs (armadilhas extracelulares de
neutrófilos), uma densa teia semelhante a uma aranha que estimula mais danos aos tecidos e co-estimula a
formação de complexos imunes.
3. É uma doença de depuração em que ocorre um aumento da morte celular (apoptose) e uma diminuição da
capacidade de eliminação das células mortas do sistema. Isso é em grande parte devido a anormalidades nas
células fagocíticas, especialmente células dendríticas e macrófagos. As células dendríticas também liberam
interferon tipo 1, que é altamente inflamatório e ativa mais a formação de NET e, portanto, a formação de
imunocomplexos.
4. É uma resposta de hipersensibilidade do tipo III, o que significa que as células B se ligam a uma proteína
para formar imunocomplexos que são depositados nos tecidos, criando danos, especialmente significativos nos
rins, vasculatura, articulações e tecido conjuntivo.

Causas e tratamentos atuais conhecidos

Apesar do crescente conhecimento científico sobre os mecanismos patológicos da esclerose múltipla e do lúpus, a
causa ou causas primárias que instigam e mantêm a doença ainda são indescritíveis. Existem apenas três fatores
contribuintes amplamente aceitos e bem estabelecidos para a EM: deficiência de vitamina D, tabagismo e infecção
anterior com o vírus de Epstein-Barr (EBV). O lúpus pode ser induzido por medicamentos (geralmente desaparece
depois que o medicamento agressor é interrompido) e neonatal (geralmente transmitido por uma mãe que teve uma
crise de lúpus durante a gravidez ou seis meses após engravidar). Além desses casos, diz-se que tanto a EM quanto
o lúpus são causados por fatores ambientais desconhecidos em um indivíduo geneticamente suscetível. As causas
da esclerose múltipla e do lúpus - exatamente quais são os “fatores ambientais desconhecidos” - são mal
compreendidas.
Os tratamentos médicos atuais para esclerose múltipla e lúpus funcionam bloqueando algum processo específico
da doença, oferecendo apenas melhorias nos sintomas, sem oferecer qualquer modificação na progressão da doença4e
enquanto carrega o risco de efeitos colaterais graves. O problema com essa abordagem é que a EM e o lúpus são
doenças muito complexas, com muitos mecanismos patológicos e células envolvidas. De acordo com a Dra. Rhonda
Voskuhl, diretora do programa de MS da UCLA, o perigo de ter como alvo uma molécula ou um processo de MS é
que, devido à complexidade da patologia de MS, se você bloquear uma etapa do processo da doença, outras entram
em ação e a a doença simplesmente segue em frente.5 Este também é o caso do lúpus.
Embora os fatores que levam à falta de tolerância do corpo para consigo mesmo sejam mal compreendidos, as
pesquisas realizadas na última década lançaram uma nova luz sobre as doenças auto-imunes. Este capítulo é uma
revisão extensa do que a pesquisa revela sobre os fatores ativadores da EM e do lúpus, bem como dos tratamentos
do mundo real que podem melhorar a resposta à terapia e a qualidade de vida. A naltrexona em baixa dosagem
(LDN) é destacada como uma terapia importante e barata que tem efeitos profundos em cada etapa da instigação da
doença, bem como nos processos patológicos que a mantêm.

Genética e Epigenética
Genética não é igual a destino. A herança genética aumenta o risco de desenvolver uma doença autoimune em cerca
de 20% a 30%. Grande parte do risco de doença autoimune não se deve à genética, mas à epigenética. Epigenética
é a forma como sua genética é alterada durante sua vida. Existem muitas coisas que causam alterações epigenéticas
que levam a doenças.
É evidente a partir da pesquisa que as doenças autoimunes são causadas por uma interação entre influências
ambientais que levam a mudanças epigenéticas que tanto instigam o processo da doença quanto determinam a
capacidade de resposta à terapia.6Para muitos, a epigenética é difícil de entender, mas é a chave para a esclerose
múltipla, o lúpus e a maioria das doenças autoimunes e, portanto, deve ser entendida antes de seguirmos em frente.
Pesquisas nas últimas décadas estabeleceram firmemente que nossa genética é modificada e modificada durante
nossas vidas. Cada exposição ao meio ambiente - alimentos, sono, produtos químicos, hormônios, estresse e até
emoções - causa modificações em nossas células e genes.
No caso de MS, a maioria dessas modificações genéticas são para o complexo principal de histocompatibilidade
(MHC) em células T.7As células T são um tipo de célula importante de nosso sistema imunológico que identifica e
monta um ataque contra invasores estranhos (patógenos) e chama outras células do sistema imunológico para ajudar.
O complexo MHC é semelhante a uma janela drive-up na qual outras células podem se anexar a uma célula T e
fornecer a ela informações sobre o que precisa ser atacado. É aqui que o sistema imunológico parece dar errado na
EM - as células T são ativadas em direção aos oligodendrócitos, as células que formam a bainha de mielina ao redor
dos nervos.
De acordo com o Dr. Bruce Richardson, pesquisador da Universidade de Michigan, o gatilho celular inicial que
desencadeia o desenvolvimento final do lúpus é o dano oxidativo. Isso, por sua vez, leva a uma mudança epigenética
que inibe a metilação do DNA nas células T. Esta mudança nas células T causa a conversão de células T auxiliares
(CD4)
“Em células autorreativas, citotóxicas e pró-inflamatórias que causam autoimunidade semelhante ao lúpus em
camundongos e humanos”.8
Dado que as mudanças epigenéticas estão no cerne das doenças autoimunes, e considerando que os fatores
ambientais são a causa das mudanças epigenéticas, há um motivo significativo para esperança. Se pudermos isolar
os gatilhos ambientais para a mudança epigenética, podemos fazer escolhas que alteram nossa genética e a
progressão da doença de maneira positiva.

A naltrexona demonstrou diminuir a metilação do DNA e outras alterações epigenéticas induzidas em doenças
autoimunes.9 Isso torna o tratamento de doenças autoimunes com LDN muito significativo como uma terapia
comprovada que potencialmente reverte algumas das alterações epigenéticas que ocorrem em doenças autoimunes.

Os Fatores Ambientais
Novas pesquisas na última década indicam que as interações entre o microbioma, a epigenética e os gatilhos
ambientais ativam muitos processos de doenças, inclusive doenças autoimunes.10 Os pesquisadores indicaram que
até 90% do desenvolvimento do câncer e de outras doenças, especialmente doenças crônicas, é devido à dieta e ao
meio ambiente.11 Esses e outros estudos indicam que as doenças autoimunes são doenças multifatoriais nas quais
células de indivíduos geneticamente suscetíveis são modificadas epigeneticamente por uma combinação de fatores,
incluindo uma das duas categorias básicas de gatilhos:
1. Alterações gastrointestinais devido a:
A. Microbioma (todos os milhões de bactérias que vivem em nosso intestino)
 B. Sensibilidades ao glúten e outros alimentos
C. Outras opções dietéticas
2. Fatores ambientais, incluindo:
A. Patógenos (vírus, bactérias e outros agentes infecciosos)
B. Deficiências nutricionais
C. Toxicidade química e ambiental
D. Desequilíbrio endócrino (hormônio)
E. Perturbação ou privação do sono
F. Estresse

O SISTEMA GASTROINTESTINAL, OU GUT

É fácil ignorar o sistema gastrointestinal ao falar ou pensar sobre doenças autoimunes e, de fato, o intestino há muito
tempo é ignorado na pesquisa das causas e no tratamento da esclerose múltipla e de outras doenças autoimunes.
Algumas informações básicas sobre o intestino nos colocam no estado de espírito correto em relação a este órgão
incompreendido:
• 70% -80% do sistema imunológico reside no intestino!
• O intestino tem mais neurotransmissores do que o cérebro, com alguns neurotransmissores localizados
predominantemente no intestino. Por exemplo, 95% da serotonina, um alvo comum da terapia antidepressiva,
é fabricada e utilizada no intestino.
• O intestino fabrica e usa mais de vinte hormônios que têm efeitos locais e distantes em órgãos como o cérebro.12
Foi descoberto que pelo menos uma bactéria no intestino humano produz andrógenos (hormônios masculinos).13
Tudo isso torna o intestino um importante órgão endócrino (hormonal).
• Talvez o mais óbvio, mas também comumente esquecido, o que colocamos em nossas bocas é de importância
primordial. Todo o combustível e recursos que nosso corpo obterá devem ser processados e absorvidos por
nossas entranhas. Se não tivermos os blocos de construção corretos, não poderemos construir células saudáveis.
Se obtivermos toxinas ou baixo teor nutricional em nossa comida, nossa construção celular dura é destruída.
O que, especificamente, está acontecendo no intestino de uma pessoa com doença auto-imune? O microbioma se
refere a todos os milhões de bactérias que vivem no intestino. Uma nova pesquisa implicou o microbioma intestinal
como um fator causal no desenvolvimento de MS. O Dr. Sushrut Jangi, instrutor e pesquisador da Harvard Medical
School, descobriu um desequilíbrio do microbioma em pacientes com esclerose múltipla, de modo que uma bactéria
imunossupressora é até sete vezes mais abundante em pessoas com esclerose múltipla em comparação com controles
e bactérias supressoras de imunidade são três vezes menos abundantes.14 Um estudo multicêntrico de pesquisa do
Hospital Brigham and Women's15mostrou resultados semelhantes, com outros desequilíbrios bacterianos que
aumentam e possivelmente instigam a resposta autoimune. Há pesquisas que levam à mesma conclusão: mudanças
no microbioma intestinal são provavelmente um gatilho significativo para o desenvolvimento de EM.16
Além disso, as diferenças regionais na dieta, concluíram os cientistas, podem levar a mudanças no microbioma e
explicar a variação regional associada ao risco de MS. Os pesquisadores também especularam que a diferença no
microbioma entre homens e mulheres é provavelmente o principal fator que contribui para a incidência
significativamente maior de doenças auto-imunes em mulheres.17
Uma pesquisa publicada em 2014 torna o intestino de importância primordial no lúpus e muda nosso entendimento
básico sobre esta doença. Ele mostrou que as mudanças epigenéticas, influenciadas pelo microbioma intestinal,
podem ser um gatilho significativo para a doença.18Antes dessa época, o microbioma e, na verdade, todo o intestino,
haviam sido amplamente desconsiderados na patogênese do lúpus. Agora, no entanto, com base nessa pesquisa mais
recente, o intestino e seu microbioma estão sendo investigados como os principais contribuintes para o
desenvolvimento do lúpus.
Fazer a conexão intestino-imune também explica alguns dos outros gatilhos para doenças auto-imunes, em que o
microbioma é influenciado pela dieta, estresse,19 hormônios,20 toxinas ambientais,21exposição a patógenos, sono e
medicamentos, todos desencadeadores de doenças auto-imunes. Os fatores sobrepostos que tanto desencadeiam
doenças autoimunes quanto causam alterações nas bactérias comensais no intestino tornam-na uma provável fonte
de alterações epigenéticas que levam à autoimunidade.
Foi demonstrado em muitos estudos que o LDN tem benefícios positivos em doenças imunológicas que se
concentram no sistema gastrointestinal, como doença de Crohn, colite ulcerosa, doença inflamatória do intestino e
síndrome do intestino irritável. Essas doenças e a melhora da saúde intestinal e dos sintomas são abordadas em outra
parte deste livro. Ao diminuir as citocinas inflamatórias prejudiciais produzidas no intestino e alterar o equilíbrio
celular patológico de doenças autoimunes, o LDN apoia o sistema imunológico para melhorar o equilíbrio do
microbioma.

GLÚTEN
A sensibilidade ao glúten é um componente comum das doenças autoimunes. Até 80% das pessoas que sofrem de
artrite reumatóide têm sensibilidade ao glúten e a maioria é auto-imune. Em pesquisas recentes, muitas doenças
neurodegenerativas estão sendo associadas à sensibilidade ao glúten. O professor Marios Hadjivassiliou, um dos
pesquisadores mais respeitados na área de sensibilidade ao glúten e do cérebro do Royal Hallamshire Hospital em
Sheffield, Inglaterra, relatou em um artigo de 1996 no The Lancet: “Nossos dados sugerem que a sensibilidade ao
glúten é comum em pacientes com doença neurológica de causa desconhecida e pode ter significado etiológico ”.22
Esta afirmação agora está sendo confirmada em pesquisas com resultados indicando que o intestino é potencialmente
um dos gatilhos mais importantes para o desenvolvimento de MS e outras doenças auto-imunes.
Pesquisa publicada em 201423demonstraram que a digestão do glúten (encontrado nos grãos) e da caseína
(encontrada nos laticínios) resulta na liberação de peptídeos com atividade opióide. Esses peptídeos causam
alterações na metilação da cisteína no DNA, levando a alterações epigenéticas, além de ter efeitos negativos sobre a
glutationa e a carga oxidativa geral no cérebro. Dietas contendo glúten e caseína levam a mudanças nas células
epiteliais do trato gastrointestinal (síndrome do intestino permeável) e do cérebro (BARREIRA
HEMATOCEFÁLICA gotejante) por meio dessas vias opióides.
Em muitas pessoas, a ingestão de glúten serve para iniciar e potencializar o processo de inflamação em doenças
autoimunes e neurológicas.24 Na verdade, pesquisas em 2006 mostraram que a sensibilidade ao glúten pode levar a
lesões no cérebro que podem ser confundidas com lesões de esclerose múltipla em exames de ressonância
magnética.25 E há estudos de caso publicados em que os pacientes eliminaram o glúten e reverteram totalmente os
sinais e sintomas do lúpus, levando alguns médicos a chamar a sensibilidade ao glúten de mascarador do lúpus.26
Dr. David Perlmutter, um neurologista integrativo reconhecido internacionalmente, afirma em seu livro Grain Brain
que ele sempre verifica os pacientes quanto à sensibilidade ao glúten quando eles são encaminhados a ele para EM
e que ele descobriu, "em muitas ocasiões", que o cérebro dos pacientes as alterações na ressonância magnética foram,
na verdade, a sensibilidade ao glúten que criou ou imitou a esclerose múltipla.27 O Dr. Perlmutter vincula as
alterações cerebrais produzidas pela sensibilidade ao glúten ao desenvolvimento de um BARREIRA
HEMATOCEFÁLICA com vazamento.
O Dr. Alessio Fasano, gastroenterologista e pesquisador da Harvard Medical School, demonstrou que a ingestão
de glúten leva à síndrome do intestino solto, na qual produtos normalmente excluídos, como bactérias, leveduras,
patógenos, toxinas e alimentos parcialmente digeridos, são absorvidos pelo revestimento endotelial danificado do
intestino, ativando a resposta imunológica à inflamação e autorreatividade.28 Ele relaciona essas mudanças a um
BARREIRA HEMATOCEFÁLICA com vazamento que se desenvolve quando as pessoas com sensibilidade ao
glúten têm glúten em suas dietas.

O LDN tem um benefício positivo nas vias opióides envolvidas no dano ao revestimento epitelial do trato
gastrointestinal e da BARREIRA HEMATOCEFÁLICA. Embora a remoção do glúten ou dos laticínios da dieta do
paciente auto-imune não possa ser substituída pelo tratamento com LDN, o LDN é uma terapia importante que ajuda
o intestino a se curar desses insultos.

DIETA
A dieta padrão de pessoas que vivem em países industrializados é rica em açúcar e carboidratos refinados, que
elevam os níveis de açúcar no sangue. Quando o açúcar no sangue está, mesmo que ligeiramente elevado, leva à
glicação. O processo de glicação acontece quando o açúcar se liga às proteínas do corpo. Quando isso acontece,
aumenta os radicais livres (estresse oxidativo) e a inflamação. Proteínas glicadas, estresse oxidativo e inflamação
hiperativam o sistema imunológico, causando alterações no microbioma que levam à síndrome do intestino
permeável. Isso, por sua vez, instiga uma mudança na BARREIRA HEMATOCEFÁLICA de modo que ela se torne
permeável, permitindo que as células do sistema imunológico acessem o cérebro (onde não deveriam estar), além
de causar danos ao DNA. Assim que as células T entram no cérebro, elas instigam o ataque auto-imune contra os
oligodendrócitos,
Outro fator dietético que demonstrou ter um forte impacto no desenvolvimento da EM e na progressão da doença
é a gordura saturada. Um estudo de trinta e quatro anos acompanhou pacientes com esclerose múltipla que limitaram
a ingestão de gordura saturada a menos de 20 g / dia e aqueles que não o fizeram. No grupo que limitou a ingestão
de gordura saturada, houve uma taxa de mortalidade de 5% com a deterioração média sendo relatada como leve.
Aqueles que não limitaram a ingestão de gordura saturada tiveram deficiências graves e uma taxa de mortalidade de
80% durante o período do estudo.29
A pesquisa mostrou que alterar as bactérias intestinais com dieta mitigou os sintomas de MS em camundongos30e
muitas pessoas relataram melhorias em seus sintomas de esclerose múltipla com mudanças na dieta. O Dr. Terry
Wahls é um médico com EM. Ela se tratou com uma dieta muito parecida com a dieta paleo e apresentou remissão
significativa de seus sintomas. Tem havido muita controvérsia em torno desta médica e sua abordagem de tratamento
de pacientes com esclerose múltipla com dieta. No entanto, é prudente explorar qualquer abordagem, especialmente
uma tão simples e econômica, a partir da qual tantas pessoas relataram melhorias em seus sintomas e na progressão
da doença.

Em algumas pessoas, o LDN altera o apetite, tornando mais fácil seguir uma dieta pobre em carboidratos, açúcar e
gorduras saturadas. Pesquisas em ratos e humanos mostraram que baixas doses de naltrexona têm um benefício
positivo nas escolhas dietéticas,31 diminuir o apetite e melhorar a capacidade de fazer escolhas alimentares mais
saudáveis.

PATÓGENOS
Há uma longa associação entre vírus, bactérias, leveduras e outros patógenos e o desenvolvimento de doenças
autoimunes. Estudos têm mostrado que, quando o corpo está lutando contra infecções, as citocinas que regulam o
sono, bem como o eixo HPA (discutido abaixo), sofrem alterações32que pode estimular doenças autoimunes. Uma
das causas patogênicas mais importantes da EM é um desequilíbrio do microbioma intestinal, conforme discutido
acima. Mas existem outros.
A doença de Lyme crônica é um patógeno que, assim como a sensibilidade ao glúten, também demonstrou ter
resultados de ressonância magnética do cérebro que se assemelham e muitas vezes são confundidos com esclerose
múltipla.33De acordo com a National MS Society, a doença de Lyme pode causar sintomas neurológicos retardados
e achados de ressonância magnética que mimetizam a EM, e pode ter um curso remitente recorrente ou cronicamente
progressivo, uma vez que se desenvolve. Em um estudo publicado em 2000, os pesquisadores conseguiram mostrar
que 38,5% das pessoas com esclerose múltipla tiveram uma reação sorológica positiva a Borrelia (o organismo
patológico da doença de Lyme), que era o dobro da frequência de pacientes com outros distúrbios neurológicos.34
Isso é especialmente significativo porque a maioria das pessoas com doença de Lyme crônica apresenta resultados
falsos negativos em testes sorológicos típicos.
A doença de Lyme também é outra vanguarda para explicar a diferença regional no desenvolvimento de MS em
que “a prevalência de MS é paralela à distribuição do patógeno da doença de Lyme Borrelia (B.) burgdorferi e, na
América e na Europa, os excessos de nascimento daqueles indivíduos que mais tarde na vida desenvolver MS
espelhar exatamente as distribuições sazonais de Borrelia transmitindo carrapatos Ixodes. ”35E embora a doença de
Lyme crônica tenha sido minimizada no ambiente da medicina ocidental devido aos frequentes falsos negativos com
os testes tradicionais, pesquisas mais recentes mostraram que a doença de Lyme crônica é de fato uma entidade real
baseada em anticorpos que indicam exposição de longo prazo à Borrelia.36 O vírus Epstein-Barr (EBV) é outro
patógeno que há muito está associado à esclerose múltipla. Pessoas que nunca tiveram EBV (apenas cerca de 5% da
população) têm menor risco de desenvolver EM. E se as pessoas contraírem EBV na adolescência ou na idade adulta,
têm maior probabilidade de desenvolver EM do que se o contraíssem na primeira infância.
No entanto, a ligação entre EBV e MS não é clara.
Vários agentes infecciosos têm sido tão intimamente ligados ao lúpus que não é incomum ver um artigo começar
com uma declaração de que as infecções são conhecidas por desencadear a expressão e a atividade do lúpus. Diversas
etiologias patológicas potenciais foram teorizadas para causar a ativação do lúpus em indivíduos geneticamente
suscetíveis quando expostos a vários agentes patológicos, incluindo vírus, bactérias, leveduras e outros fungos,
parasitas e muitos agentes infecciosos.37 E são as proteínas virais que inativam a degradação do DNA celular, levando
à formação de imunocomplexos.38
Pesquisa feita na Mayo Clinic em 2012 mostrou uma ligação entre infecções crônicas por estafilococos, mesmo
em níveis muito baixos, e o desenvolvimento de lúpus.39 A pesquisa também mostrou que o mimetismo molecular
do EBV pode dar origem ao processo de doença do lúpus.40 Foi demonstrado que os títulos de EBV são até quarenta
vezes maiores em pessoas com lúpus em comparação com os controles41 e uma reativação do EBV com títulos
sanguíneos mais elevados ocorre após uma crise de lúpus em cerca de uma semana.42 Pode-se teorizar com base
nesta e em muitas outras informações que definem a ligação entre o EBV e o lúpus que o EBV também estimula a
produção de autoanticorpos e anormalidades que contribuem para o desenvolvimento ou progressão do lúpus. Vários
outros vírus foram implicados como desencadeadores do lúpus via mimetismo, incluindo citolomegalovírus e
parvovírus.43 Parece claro com base nas pesquisas que as infecções crônicas contribuem para o desenvolvimento do
lúpus.

O LDN melhora a resposta do sistema imunológico à infecção. Foi demonstrado em pesquisas ter um benefício
positivo em muitos tipos de infecções, incluindo HIV, herpes, hepatite e EBV. Pacientes com infecções crônicas de
muitos tipos respondem bem ao LDN com infecções menos freqüentes e menos graves, bem como melhor resposta
à terapia. Os benefícios positivos do LDN são provavelmente devido aos seus efeitos imunomoduladores nas células
T, monócitos e macrófagos.

NUTRIENTES
Existem muitos estudos sobre suplementos nutricionais que podem ajudar com esclerose múltipla, lúpus e outras
doenças auto-imunes, quer o paciente seja ou não deficiente nesses nutrientes (os níveis sanguíneos basais nem
mesmo são medidos na maioria dos estudos). Nutrientes e MS
A deficiência de vitamina D é um dos três fatores ambientais conhecidos por aumentar o risco de desenvolver EM.
Pacientes com deficiência de vitamina D e já com EM são conhecidos por apresentarem um pior curso de sua doença
e mais recaídas. A deficiência de vitamina D é uma das principais teorias para a diferença geológica no risco de
esclerose múltipla, demonstrou diminuir os sintomas de esclerose múltipla e o risco de desenvolver esclerose
múltipla em estudos em humanos e animais e é conhecido por ter um efeito imunomodulador na esclerose múltipla.44
Em um estudo de pacientes que estavam em uma fase ativa de EM, aqueles que receberam dosagens variando de
700 a 7.000 microgramas (mcg) / semana tiveram menos lesões de realce na ressonância magnética.45 A vitamina D
tem sido usada em dosagens tão altas quanto 40.000 UI por dia por 28 semanas seguidas por 10.000 UI por dia por
12 semanas com um nível de pico de 413 nanomoles (nmol) / litro (L) no exame de sangue (100 nmol / L é geralmente
considerado o limite superior aceitável) sem resultados adversos e melhorias contínuas nos sintomas de EM, menos
recaídas e melhora na saúde das células T.46 A vitamina D demonstrou ser um "inibidor biológico da hiperatividade
inflamatória"47 e receptores de vitamina D foram encontrados dentro do genoma, implicando-o como um fator na
natureza epigenética de doenças autoimunes.48
A deficiência de vitamina D também é uma explicação potencial para a variação regional da EM. Os humanos
convertem a vitamina D da exposição ao sol diretamente na pele (quando não estão usando protetor solar). Pessoas
mais próximas do equador têm taxas mais baixas de MS. Eles também têm taxas mais baixas de deficiência de
vitamina D, que é galopante e mais significativa, assim como a EM, quanto mais longe do equador você fica. Foi
demonstrado que a deficiência de vitamina D aumenta o risco de desenvolver doenças autoimunes por meio da
desregulação epigenética.49 A vitamina D também demonstrou em pesquisas suprimir a reação autoimune, ser
especialmente benéfica em doenças autoimunes mediadas por TH1 (como a EM) e realmente prevenir a EM.50
A vitamina D também está implicada na BARREIRA HEMATOCEFÁLICA gotejante de MS. É o dano às células
endoteliais na vasculatura do cérebro que leva ao rompimento das junções que mantêm a BARREIRA
HEMATOCEFÁLICA. Pesquisas recentes mostraram que a deficiência de vitamina D levou diretamente a mais
apoptose das células endoteliais in vivo51 (dentro do corpo humano) e o tratamento com vitamina D eliminou esse
efeito.
A glutationa é o antioxidante mais importante do SNC. Os níveis de glutationa são reduzidos em pacientes com
esclerose múltipla e outras doenças autoimunes, diminuindo a capacidade do cérebro de lidar com o estresse
oxidativo.52 O ácido alfalipóico é um poderoso antioxidante que facilmente atravessa a BARREIRA
HEMATOCEFÁLICA, aumenta os níveis de glutationa e parece ter capacidades neuroprotetoras superando qualquer
medicamento disponível atualmente.53Também foi demonstrado que reduz o estresse oxidativo do MS. Em modelos
de camundongos, demonstrou diminuir a capacidade das células imunológicas de cruzar a BARREIRA
HEMATOCEFÁLICA para o cérebro, reduzir a desmielinização e melhorar a saúde dos neurônios.54
Em um ensaio clínico de cinco semanas, a glutationa aumentou cinco vezes em pacientes que receberam uma
combinação de 6 mg de selenito de sódio, 2 g de vitamina C e 480 mg de vitamina E por dia. A capacidade
antioxidante em pacientes com esclerose múltipla é conhecida por ser menor do que em pessoas que não têm
esclerose múltipla, contribuindo para ou causando o aumento do dano oxidativo que é uma marca registrada da
doença. A pesquisa mostrou que a ingestão de antioxidantes tem um efeito modificador de doenças.55
A pesquisa elucidou ainda que antioxidantes de baixo peso molecular podem apoiar as defesas antioxidantes
celulares de várias maneiras, incluindo redução do estresse oxidativo, interferindo com alterações epigenéticas
prejudiciais, reduzindo complexos de proteínas, produzindo atividade enzimática mais saudável e produzindo
quelação de metal. Especificamente, os ácidos graxos poliinsaturados não apenas podem exercer ações
imunossupressoras por meio de sua incorporação nas células do sistema imunológico, mas também podem afetar
positivamente a função celular no SNC.56
Biotina em altas doses, outro antioxidante, demonstrou ter um efeito positivo nos sintomas, na progressão da
doença e na melhora da função cerebral em dois anos, com o início da melhora dos sintomas entre dois e oito meses.57
As dosagens usadas neste estudo foram de 100–300 mg de biotina, níveis que não estão disponíveis ao balcão,
embora possam ser feitos em farmácias de manipulação.
Verificou-se que a melatonina tem efeitos antiinflamatórios e imunomoduladores no cérebro e efeitos positivos
em muitos dos processos patológicos em doenças autoimunes. Também foi demonstrado que estabiliza as células
endoteliais da vasculatura, melhorando assim as distorções BARREIRA HEMATOCEFÁLICA na EM.58Vale a pena
tentar a melatonina para ajudar a melhorar o sono e pode realmente ajudar no próprio processo da doença. Sabemos
por pesquisas que é seguro tomar doses de até 20 mg à noite, antes de dormir.59 Eu faço meus pacientes começarem
com 1–3 mg antes de dormir e aumentar até que durmam melhor, cheguem a 20 mg ou tenham que diminuir devido
a pesadelos ou tontura matinal.
Um estudo de pesquisa mostrou que a administração de CoQ 10, um potente antioxidante, diminuiu a progressão
da doença e melhorou os mecanismos patológicos de MS em um modelo de camundongo.60 Eu normalmente
recomendo o ubiquinol (uma forma melhor absorvida de CoQ10), 200-400 mg por dia.
Nutrientes e Lúpus
A vitamina D também é o nutriente mais pesquisado e conhecido associado ao lúpus. Até 85% das pessoas com
lúpus têm deficiência de vitamina D,61 e a pesquisa mostrou que os genes envolvidos em doenças autoimunes e
câncer são regulados pela vitamina D.62 Foi demonstrado que os níveis de vitamina D se correlacionam
negativamente com marcadores de doença e atividade no lúpus.63 A vitamina D demonstrou atenuar distúrbios
autoimunes, suprimindo a atividade celular autoimune e aumentando a via imunológica TH1,64o desequilíbrio das
vias TH1 e TH2 sendo uma parte significativa da patologia celular do lúpus. A pesquisa mostrou ainda que a vitamina
D promove a regulação das células T e inibe as células T efetoras, que causam grande parte do dano celular do lúpus,
e que isso promove o reparo do tecido.65Um estudo publicado em 2012 mostrou que pacientes com lúpus com baixos
níveis de vitamina D (média de 18 nanogramas [ng] / decilitro [dL]) que receberam altas doses de vitamina D
(100.000 UI semanais por quatro semanas seguidas de 100.000 UI mensais por seis meses ) mostraram diminuição
da contagem de células T efetoras e autoanticorpos e aumento de células T regulatórias. Durante o acompanhamento
de seis meses dos pacientes neste estudo, nenhuma erupção da doença foi observada.66

Embora o LDN não tenha efeito direto sobre o estado nutricional, ao contribuir para o reparo do revestimento
intestinal, o LDN provavelmente melhora a absorção de nutrientes.

TOXICIDADE AMBIENTAL
Dr. Sherry A. Rogers é um médico e pesquisador proeminente, bem como um escritor prolífico de livros e artigos
científicos. Uma de suas especialidades é a toxicidade ambiental e desintoxicação. Como ela explica em seu livro
Detoxify or Die,67e como o National Institutes of Health (NIH) indicou com base em pesquisas ambientais ao longo
de décadas, somos banhados por toxinas desde o momento em que estamos no útero ao longo de nossas vidas. Na
verdade, uma pesquisa liderada pelo Grupo de Trabalho Ambiental em 2009 mostrou que dez recém-nascidos
escolhidos aleatoriamente tinham, em média, 287 toxinas químicas presentes no cordão umbilical no dia do
nascimento.68 Dos encontrados, 180 causam câncer em humanos ou animais, 217 são tóxicos para o cérebro e sistema
nervoso e 208 causam defeitos de nascença ou desenvolvimento anormal em testes com animais.
De acordo com os Arquivos da Indústria Química, existem mais de oitenta mil produtos químicos em uso
comum,69 embora a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA não saiba quais produtos químicos estão em uso
nem em quais produtos eles estão presentes, e a maioria dos novos produtos químicos (cerca de 40-50 novos produtos
químicos a cada semana) não são obrigados a mostrar qualquer segurança humana informações antes de serem
aprovadas. Na verdade, menos de 5% dos produtos químicos que são abundantes em nosso ambiente são testados
quanto à segurança humana. Isso é imperdoável, visto que a exposição a produtos químicos foi apontada como o
único fator instigador que leva ao desenvolvimento de doenças autoimunes.
De acordo com o National Resources Defense Council (NRDC), grupos de doenças auto-imunes foram relatados
em todo o país. Um agrupamento de doenças é definido como um número excepcionalmente grande de pessoas em
uma área geográfica limitada desenvolvendo a mesma doença. A doença geralmente é causada por toxinas
ambientais. Além dos relatórios científicos crescentes sobre esses grupos de doenças, há muitos outros que são
descobertos, mas não relatados ou são relatados a agências que não realizam investigações.70Os cientistas afirmam
que isso não indica que as toxinas específicas sejam cúmplices na causa da doença, uma vez que nem todas as
pessoas expostas desenvolvem a doença em questão. No entanto, quando colocamos as peças do quebra-cabeça
científico juntas, vemos uma história muito diferente.
Por exemplo, em um relatório da literatura, Balluz e colegas descobriram níveis de exposição acima do normal a
organofosforados e pesticidas clorados em uma comunidade em Nogales, Arizona, onde a prevalência de lúpus
nesses residentes é “duas a sete vezes maior do que a prevalência [de lúpus] na população dos EUA. ”71A prevalência
normal de doenças autoimunes é de cerca de 5% da população. Se a prevalência de lúpus nesta comunidade for duas
a sete vezes maior, isso significaria uma prevalência entre 10% e 35%. Isso corresponde exatamente ao que a
genética nos diz - que cerca de 20% a 30% da população é suscetível a desenvolver uma doença auto-imune se
exposta às toxinas ambientais que podem induzi-la.
MS foi associado a aglomerados de doenças em El Paso, Texas, que mostram níveis elevados de chumbo, zinco,
arsênico, cádmio e dióxido, e em Wellington, Ohio, que mostram evidências de contaminantes químicos de uma
antiga fundição e peças automotivas fabricante. Em muitos estudos, foi demonstrado que os pesticidas
especificamente desencadeiam a EM em indivíduos suscetíveis.72 Pesquisas e estudos de agrupamento implicaram
muitos outros organismos xenobióticos.73
Muitos outros grupos de doenças envolvendo doenças auto-imunes foram relatados.74A ligação entre o
desenvolvimento de doenças do sistema imunológico (doenças autoimunes e câncer) e a exposição ambiental a
toxinas é tão prevalente que o NRDC pediu melhores práticas e uma revisão da Lei de Controle de Substâncias
Tóxicas. Eles também mantêm um mapa de grupos de doenças conhecidas, embora seja limitado àquelas que foram
investigadas oficialmente.75
Muitos pesquisadores estão explorando esse aspecto da indução de doenças e descobrindo progressivamente mais
ligações, indicando que as toxinas ambientais são um potente instigador de doenças. Existem tantas provas
esmagadoras de toxinas ambientais, e especialmente de mercúrio, na iniciação ou progressão do lúpus que até mesmo
o NIH reconhece e relata essa ligação entre as toxinas ambientais e o lúpus.76
Alguns dos mecanismos conhecidos ou teorizados pelos quais as toxinas ambientais desencadeiam o lúpus ou
outras doenças autoimunes são por mimetismo,77 disrupção endócrina,78 bloqueando a absorção de nutrientes,79 ou
ativação ou inativação de alterações epigenéticas por meio de dano oxidativo.80
Foi demonstrado que as toxinas ambientais aumentam a produção de células T autorreativas e de autoanticorpos,
estimulam a liberação de citocinas pró-inflamatórias e visam o dano ao órgão-alvo.81 Foi demonstrado que o cloreto
de mercúrio (mercúrio) causa glomerulonefrite do complexo imune em camundongos suscetíveis82 e “o mercúrio
também é considerado um potente imunoestimulante e supressor, dependendo da dose de exposição e da
suscetibilidade individual, produzindo uma série de sequelas patológicas, incluindo linfoproliferação,
hipergamaglobulinemia e hiper e hiporreatividade sistêmica total.”83 Também é conhecido por ser uma toxina
potente do sistema neurológico, causando sintomas cerebrais como fadiga, névoa cerebral, problemas de memória,
instabilidade de humor, aumento do risco de diagnóstico psiquiátrico e muitos mais.
Mercúrio foi encontrado para ser capaz de ligar a glutationa,84o principal antioxidante do SNC, potencialmente
reduzindo os níveis de glutationa disponíveis para uso no SNC. Isso resultaria em aumento do dano oxidativo ao
cérebro. Na verdade, níveis mais baixos de glutationa foram documentados em pacientes com esclerose múltipla,85e
esta é uma indicação de estresse oxidativo. O estresse oxidativo tem sido apontado como um importante fator
desencadeante tanto da EM quanto do lúpus devido à perda do equilíbrio antioxidante / oxidante.86
Uma das maneiras pelas quais as toxinas ambientais têm um efeito tão prejudicial em algumas pessoas, mesmo
em exposições relativamente baixas, embora não tenham praticamente nenhum efeito em outras pessoas com altas
taxas de exposição, tem a ver com a capacidade de desintoxicação individual. A maior parte da capacidade do corpo
humano de remover substâncias tóxicas é em grande parte um aspecto das vias de desintoxicação enzimática do
P450 através do fígado, das quais existem várias centenas. Essas vias contribuem para a doença de duas maneiras:
(1) existem dezenas de polimorfismos de nucleopeptídeo único (SNPs), variações genéticas que levam a uma
diminuição da capacidade de desintoxicação de certas vias P450; e (2) a produção de intermediários tóxicos que
sobrecarregam a capacidade do corpo de limpar as vias.87 SNPs são alterações epigenéticas que contribuem para o
desenvolvimento de doenças autoimunes.88
Foi demonstrado que várias toxinas ambientais inibem as enzimas P450, incluindo o glifosato, o ingrediente ativo
do Roundup e o herbicida mais comum do mundo. A pesquisa mostrou que o glifosato
“A interferência com as enzimas CYP atua sinergicamente com a interrupção da biossíntese de aminoácidos
aromáticos por bactérias intestinais, bem como comprometimento no transporte de sulfato sérico” para causar o
início insidioso de doenças inflamatórias em todo o corpo.89 E este é apenas um dos muitos produtos químicos aos
quais todos nós estamos expostos diariamente, com conhecida interrupção do CYP 450.
As pessoas que têm esses SNPs podem ser chamadas de "desintoxicantes ruins". Eles não removem substâncias
tóxicas do sistema, assim como o resto da população. Os pesquisadores estimam que até 20% da população pode ser
desintoxicante ruim.90Quando alguém é um desintoxicante deficiente, as toxinas ambientais não podem ser
eliminadas rápido o suficiente para corresponder à taxa de exposição e, portanto, as toxinas se acumulam no corpo,
levando ao aparecimento de doenças através dos mecanismos já mencionados acima.
Para entender isso, é preciso entender a diferença entre toxicidade aguda e crônica. A toxicidade aguda é o que
pode ser testado por meio de exames de sangue. Existe uma falsa crença de que as toxinas deixam o sistema assim
que não estão mais em níveis testáveis no sangue. Mas, como qualquer especialista em toxicidade ambiental crônica
dirá, esse é um equívoco que dá ao médico e ao paciente uma falsa sensação de segurança. Um exame de sangue é
apenas indicativo de exposição recente. Qualquer coisa a que o corpo seja exposto hoje será eliminado ou
armazenado em cerca de duas semanas. Se não puder ser eliminado, deve ser armazenado nos tecidos. Uma vez
armazenado nos tecidos, ele pode permanecer lá por toda a vida porque o corpo é cronicamente reexposto a cada
minuto de cada dia. Portanto, os níveis sanguíneos de toxinas são apenas indicativos de exposição recente e de
qualquer coisa que o corpo esteja liberando conforme as células morrem ou se desintoxicam (por perda de peso,
rabdomiólise, fatores nutricionais e dietéticos, etc.). A toxicidade crônica se refere às toxinas armazenadas no tecido
e, portanto, não podem ser testadas por exames de sangue.

O LDN melhora a capacidade do corpo de eliminar e controlar a exposição tóxica de várias maneiras. Além disso,
melhora os níveis de glutationa, ajudando assim a desintoxicação. Ele diminui o dano oxidativo causado pela
exposição tóxica, tornando mais fácil para o corpo eliminar as toxinas. Ele diminui as células T autorreativas e as
citocinas inflamatórias que são uma marca registrada da toxicidade ambiental. Ajuda a reparar os danos às células
epiteliais do intestino e da BHE causados por toxinas. E, por último, o LDN ajuda a reparar a metilação do DNA
induzida por toxinas que leva à mudança epigenética.91

HORMÔNIOS E O SISTEMA ENDÓCRINO

Foi demonstrado que as elevações de estrogênio e prolactina aumentam o número de células B autorreativas e
interferem na tolerância das células B.92 A dominância do estrogênio (mais estrogênio do que progesterona em
relação ao outro nas mulheres e altos níveis de estrogênio nos homens, um termo cunhado pelo médico de Harvard
John Lee) foi mostrado para ativar citocinas inflamatórias através dos receptores de estrogênio em várias células
imunológicas associadas ao desenvolvimento de autoimune doenças.93 Estrogênios exógenos, compostos não
humanos semelhantes aos do estrogênio encontrados em produtos químicos industriais, pesticidas e surfactantes,
também mostraram afetar adversamente o sistema imunológico e levar ao desenvolvimento de doenças autoimunes
por meio de desregulação endócrina.94
Hormônios em MS
No entanto, tanto o estrogênio quanto a progesterona mostraram ser protetores na EM. Descobriu-se que eles
amortecem as respostas imunológicas do cérebro e regulam a função dos oligodendrócitos.95 Foi demonstrado que o
estradiol, a forma mais ativa de estrogênio, tem um efeito inibidor na via autoimune TH1 hiperativa e diminui a
inflamação em modelos animais de MS por meio da modulação de células T.96
Parte do benefício protetor do estrogênio em mulheres com EM pode ser devido a uma forma particular de
estrogênio chamada estriol, às vezes chamada de hormônio da gravidez. É bem sabido que as mulheres geralmente
apresentam melhora nos sintomas da esclerose múltipla quando estão grávidas. A pesquisa mostrou que as mulheres
tratadas com estriol tiveram uma diminuição no aumento das lesões na ressonância magnética do cérebro e
diminuição na produção de citocinas inflamatórias.97 Para os níveis de estrogênio em homens com esclerose múltipla,
porém, há uma correlação positiva entre os níveis de estrogênio e danos cerebrais.98
Em relação à testosterona, tanto homens quanto mulheres com níveis baixos de testosterona têm maior risco de
desenvolver EM e doença mais progressiva com mais lesões que aumentam o gadolínio na ressonância magnética.99
Em um estudo piloto com dez homens, pesquisadores da UCLA mostraram que o tratamento com testosterona levou
a uma mudança nas células imunológicas para a redução da doença, diminuição da liberação de citocinas
inflamatórias e aumento da liberação de fatores de crescimento que estimulam a regeneração da bainha de mielina.100
Em 2011, a Dra. Nancy Sicotte e colegas da UCLA mostraram que dar testosterona a homens com EM tinha efeitos
neuroprotetores e era seguro e bem tolerado.101
Foi demonstrado que o eixo hipotálamo, hipófise e adrenal (HPA) está comprometido em pessoas com EM.102 Os
níveis de cortisol (um corticosteroide produzido principalmente nas supra-renais) são mais baixos do que os
controles em lesões cerebrais de EM.103 Os níveis de DHEA, um hormônio secretado pelas glândulas supra-renais,
são mais baixos em pessoas com esclerose múltipla.104 Foi demonstrado que a deficiência de DHEA resulta na
produção deficiente de IL-2 a partir de células T (IL-2 tem um efeito imunomodulador) e a substituição de DHEA
demonstrou melhorar a produção de IL-2.105O tratamento com DHEA melhora os sintomas de fadiga. Na pesquisa
seminal no Multiple Sclerosis Research Center da Vanderbilt University
No centro médico, os pesquisadores mostraram que o DHEA suprimiu a esclerose múltipla em um modelo animal.106
O Dr. Voskuhl, da UCLA, declarou em uma entrevista que todas as terapias modificadoras de doenças atuais no
mercado são projetadas para interromper ou desacelerar o ataque imunológico, mas não fazem nada para interromper
a progressão da doença.107Por outro lado, ela e seus colegas estão trabalhando em terapias neuroprotetoras hormonais
que ajudariam a proteger o cérebro do ataque auto-imune. Ela afirma que os hormônios têm um benefício
neuroprotetor que pode revelar uma diminuição acentuada no acúmulo de incapacidade permanente.
Hormônios em Lúpus
A pesquisa mostrou que os hormônios desequilibrados, especialmente a predominância de estrogênio, deficiência
de DHEA, hipotireoidismo (mesmo subclínico) e hormônios exógenos (não provenientes ou relacionados aos
hormônios humanos), todos desempenham um papel no aumento do risco de desenvolver ou piorar a progressão do
lúpus. Mas os hormônios naturais do corpo, quando equilibrados, são protetores. Os pacientes que trabalham para
equilibrar o sistema endócrino geralmente experimentam melhorias nos sintomas do lúpus, bem como na
desaceleração do processo da doença.
Um dos defeitos do lúpus é que há uma diminuição na produção de andrógenos (DHEA, testosterona), que tem
um efeito atenuante sobre a autoimunidade, e um aumento na produção de estrógenos, o que aumenta a
autoimunidade. Há também um aumento na conversão de andrógenos em estrógenos em pacientes com lúpus e níveis
elevados de estrógenos foram encontrados nas articulações de pacientes com lúpus.108 O estrogênio é conhecido por
ser de natureza pró-inflamatória, enquanto a progesterona, os andrógenos e os corticosteroides são antiinflamatórios.
Baixos níveis de DHEA são encontrados na maioria dos pacientes com lúpus, independentemente da terapia com
corticosteroides, e a administração de DHEA atenuou os sintomas e diminuiu a necessidade de corticosteroides.109Da
mesma forma, níveis baixos de testosterona são encontrados consistentemente em mulheres com lúpus e a
administração de testosterona resultou na melhora clínica da doença. Os mesmos resultados não foram encontrados
em homens, mas as concentrações séricas de estradiol e progesterona não são medidas rotineiramente em homens,
o que pode ser responsável pela falta de resultados.110
O hormônio tireoidiano é imunomodulador, pois as pessoas com menor produção tireoidiana apresentam taxas
mais altas de câncer, doenças infecciosas e autoimunes. Pacientes com lúpus são mais propensos a ter problemas
sintomáticos de tireoide e hipotireoidismo subclínico111e muitos dos sintomas de hipotireoidismo se sobrepõem aos
sintomas do lúpus, a saber, fadiga, névoa do cérebro, memória e distúrbios do sono. Embora não haja evidências de
pesquisas de que o hipotireoidismo aumente o risco de lúpus, os pesquisadores, no entanto, pedem monitoramento
frequente e tratamento precoce de quaisquer distúrbios da tireoide em pacientes com lúpus.

A pesquisa também elucidou parte do mistério da diferença de gênero nas doenças autoimunes. Um gene
imunológico normalmente silencioso no cromossomo X é desmetilado (esta é uma mudança epigenética), tornando
as crises de doenças piores. Os homens devem ter um gatilho mais robusto do que as mulheres, porque eles têm
apenas um cromossomo X.112

O LDN tem um efeito positivo nos neurotransmissores do cérebro. A pesquisa mostrou que o LDN é benéfico na
depressão, ansiedade e transtorno bipolar. E é conhecido por ajudar a equilibrar os hormônios do estresse.
O LDN tem um efeito de equilíbrio no eixo HPA e em todos os hormônios do corpo. Isso ocorre porque as
endorfinas, cuja produção é aumentada com o LDN, têm um efeito de controle e direção nos sistemas imunológico
e endócrino (hormonal). Muitos pacientes tiveram resolução de seus sintomas hormonais enquanto tomavam LDN,
e muitas vezes é prescrito apenas por esse motivo, porque funciona tão bem.

DORME
Foi demonstrado que citocinas, hormônios e o eixo HPA têm efeito sobre os ciclos do sono.113Por outro lado, o sono
tem efeito sobre as citocinas, o sistema imunológico, os hormônios e o eixo HPA. A privação de sono demonstrou
ser imunossupressora,114aumentando potencialmente o risco de infecção e ativação auto-imune. Da mesma forma, o
sistema imunológico fica mais ativo quando estamos em sono profundo, e sono insatisfatório é a regra para a maioria
das pessoas que apresentam uma doença autoimune, tornando o sono um fator importante no desenvolvimento e
manutenção do processo autoimune. Os processos de desintoxicação do corpo e o sistema imunológico são muito
ativos durante o sono, quando o cérebro está descansando. Uma vez que muitas pessoas com doenças autoimunes
podem ser desintoxicantes precárias ou ter sensibilidade genética a toxinas ambientais, um sono profundo e reparador
é muito importante para prevenir o aparecimento de doenças, bem como o início da doença.
A apneia do sono é um problema especial em que uma pessoa pára de respirar devido à obstrução do relaxamento
do tecido conjuntivo da garganta (a apneia obstrutiva do sono é mais comum) ou por falta de sinalização do cérebro
(apneia central do sono). Há também uma forma menos grave, mas igualmente importante do ponto de vista médico,
chamada hipopneia do sono, na qual as vias aéreas se estreitam sem fechar. Tanto a apnéia quanto a hipopnéia do
sono podem causar ronco, embora o ronco possa ser tão leve que os parceiros de cama não percebem ou não
reclamam. Ambos causam um bloqueio no fluxo de oxigênio e, portanto, os níveis de oxigênio no sangue caem,
fazendo com que a pessoa adormecida acorde com um nível de sono mais leve para abrir suas vias aéreas e respirar
fundo. Isso se repete de cinco a cem vezes por hora e mantém a pessoa fora de um sono profundo.
A apneia e a hipopneia do sono privam a pessoa de um sono profundo necessário para a manutenção da saúde e
não permitem que o sistema imunológico e o cérebro tenham o tempo de que precisam para se reparar. A falta de
sono profundo aumenta drasticamente o risco de doenças, e as pessoas com apnéia do sono apresentam muitos dos
distúrbios de citocinas que estão presentes no lúpus.115
A apnéia e a hipopnéia do sono são entidades mal compreendidas em nossa sociedade de medicina ocidental no
momento. É comumente acreditado que a única manifestação de apneia do sono é em uma pessoa extremamente
obesa que está roncando alto o suficiente para acordar toda a casa e está tão cansada que adormece ao dirigir. E
embora isso seja comum, eu diagnostiquei mais de cem pacientes com apnéia do sono ou quase atingindo seu peso
ideal. A maioria deles não roncava alto e não apresentava a fadiga significativa que normalmente seria esperada da
apnéia do sono, caso contrário, provavelmente teriam sido diagnosticados corretamente antes de virem até mim.

A pesquisa mostrou que, quando um ataque auto-imune está em andamento no corpo humano, as citocinas que
perturbam o sono estão sendo produzidas.116O LDN tem um efeito de equilíbrio sobre as citocinas que perturbam o
sono. Embora o efeito colateral mais comum do LDN seja a dificuldade de dormir (cerca de 20% das pessoas que
começam diretamente com 4,5 mg experimentam isso), a maioria das pessoas dorme melhor e mais profundamente
e acorda sentindo-se mais revigorada com menos fadiga diurna após diminuir para 4,5 mg, ou qualquer que seja sua
dosagem estável.

ESTRESSE
O estresse agudo é um modulador poderoso da função imunológica.117 Em uma publicação de Neuroepidemiologia
de 2011, Artemiadis e colegas revisaram dezessete estudos de pesquisa que relataram o estresse como um fator que
potencialmente aumenta o risco de desenvolver EM ou de recaída.118Eles descobriram que quinze deles mostraram
uma correlação positiva. A pesquisa elucidou ainda que, embora o estresse de curto prazo possa ter alguns benefícios
positivos, o estresse de longo prazo causa um desequilíbrio nos hormônios e neuromediadores que resulta na
regulação negativa da função do sistema imunológico protetor e na regulação positiva das vias inflamatórias.119 O
alto estresse por longos períodos de tempo aumenta a produção anormal de citocinas que imita a observada em
pacientes com lúpus de várias maneiras,120 leva ao esgotamento dos níveis de DHEA e cria desequilíbrios no
microbioma intestinal, acompanhados por danos ao revestimento dos intestinos.121 Essas anormalidades perturbam
o equilíbrio do sistema imunológico, criando uma diminuição da capacidade de combater doenças.

Foi demonstrado que o LDN reverte os desequilíbrios celulares induzidos pelo estresse crônico que contribui para a
doença. Vários estudos em ratos mostraram que o pré-tratamento com naltrexona reduz as prejudiciais respostas
celulares, imunológicas, endócrinas e neurológicas ao estresse.122 Mesmo os recém-nascidos demonstraram se
beneficiar do tratamento de ratas grávidas com naltrexona, na medida em que diminui a resposta fetal ao estresse.123

Tratamento
Nunca há uma coisa que causa uma doença auto-imune, mas sim uma combinação de fatores desencadeantes. Em
minha prática, nunca vi um paciente auto-imune que não tivesse muitos dos fatores desencadeantes mencionados
acima. Além disso, muitas pessoas têm outros gatilhos que não são discutidos neste capítulo porque, embora existam
muitas evidências circunstanciais, não há pesquisas suficientes para apoiar as afirmações científicas. Em minha
primeira consulta com pacientes autoimunes, geralmente recomendo testes extensos, apropriados para cada pessoa
e adaptados à sua apresentação. Existem tantos fatores de risco conhecidos que todos eles devem ser descartados.
Pessoas que procuram tratamento precisarão trabalhar com um médico integrador para realizar essa tarefa.
Lembre-se de que não existe uma fórmula mágica. Não há nada que funcione para todas as pessoas com doença
auto-imune. É aqui que leigos e médicos se confundem. Mas, por exemplo, porque as mudanças dietéticas por si só
funcionam para uma pessoa e não para outra, isso não torna a dieta insignificante. Significa simplesmente que a
dieta, o microbioma intestinal, o intestino permeável e as alterações concomitantes foram o fator de ativação mais
significativo na pessoa que respondeu às mudanças dietéticas e não foi na pessoa que não respondeu. Deixar de ver
isso é semelhante ao proverbial “jogar o bebê fora com a água do banho”.
Se as doenças autoimunes são devidas a mudanças epigenéticas desencadeadas por múltiplos gatilhos ambientais,
explorar todos esses gatilhos é a chave para uma vida melhor, progressão mais lenta da doença e, potencialmente,
prevenção em indivíduos suscetíveis.
A chave para o sucesso de qualquer plano de tratamento que exija a participação do paciente é o desejo do paciente
de fazê-lo. O desejo é completamente diferente de saber que se precisa fazer, ser obrigada a fazê-lo ou sentir que se
deve fazê-lo. Nenhuma dessas intenções levará ao sucesso porque o paciente não será capaz de manter as mudanças
necessárias. Ele ou ela deve realmente querer fazer algo para realizá-lo. O desejo, ou impulso, há muito é conhecido
pelas pessoas de sucesso como a chave do sucesso. O outro ingrediente necessário em um empreendimento de
sucesso é o comprometimento persistente com uma meta. Como diz o ditado, "quando as coisas ficam difíceis, as
coisas difíceis começam." Os pacientes precisam desenvolver sua resistência para combater as doenças autoimunes.
Então, aqui está o plano de ataque:

LDN
LDN tem um seguimento mundial de pacientes que experimentaram benefícios na esclerose múltipla e no lúpus,
pois diminui as recaídas e previne a progressão da doença. Descobriu-se que o LDN é tão útil em tantas pessoas com
EM que eu deveria ter um motivo extremamente bom para não iniciá-lo imediatamente. Uma vez que o LDN agora
é conhecido por ser seguro em mulheres grávidas e lactantes124 e para ser benéfico para as pessoas que estão tomando
analgésicos opióides,125 mesmo estes não precisam ser impedimentos para a terapia.
Um estudo italiano de LDN que incluiu 40 pacientes com EM progressiva primária (PPMS) durante seis meses
mostrou que todos, exceto um, tiveram melhorias nos sintomas de MS neste curto período de tempo.126 LDN também
demonstrou melhorar a saúde mental e a qualidade de vida em pacientes com esclerose múltipla.127A maioria dos
estudos descobriu que o LDN é bem tolerado, com poucas desistências e poucos resultados adversos. Acredito que
seja a capacidade do LDN de abordar muitos dos processos bioquímicos patológicos que o torna tão eficaz na
melhora dos sintomas e na modificação positiva da progressão das doenças autoimunes.
A maioria dos pacientes com esclerose múltipla pode iniciar o tratamento com LDN em sua primeira consulta.
Nenhum laboratório precisa ser solicitado. Algumas pessoas até sentem que já estão percebendo melhorias no
primeiro mês após o início. No entanto, o que as pessoas geralmente experimentam é uma melhora muito lenta ao
longo de meses ou mesmo por um período de um ano ou mais. Pode demorar até dezoito meses para responder ao
LDN, de acordo com algumas pesquisas e relatórios médicos, portanto, paciência é a chave para o sucesso com este
tratamento.
Especificamente para o lúpus, o LDN demonstrou aumentar a resposta das células TH1 deficientes128e equilibrar
a anormalidade TH1 / TH2 do lúpus. Tem um efeito modulador nas células dendríticas e um efeito de equilíbrio na
liberação de citocinas,129diminuindo a produção de citocinas inflamatórias. Ajuda a direcionar o sistema imunológico
para longe de vias prejudiciais e autoperpetuantes e de volta para vias mais saudáveis de cura e reparo. Ajuda a
equilibrar os hormônios, que é um fator muito importante no lúpus. Também ajuda as pessoas a dormir melhor, o
que provavelmente se deve ao efeito de equilíbrio que exerce sobre as citocinas envolvidas no sono.

FUMAR
Se um paciente com EM fuma, ele deve parar! Pessoas que fumam são mais suscetíveis a MS e geralmente têm mais
lesões cerebrais e mais encolhimento do cérebro. Apesar dos benefícios de parar de fumar para a saúde, ninguém
nunca para de fumar, ou qualquer outra coisa, até que esteja pronto, não importa o quão terríveis sejam as
circunstâncias. Existem algumas coisas que podem ajudar se um paciente se compromete a parar de fumar:
acupuntura,130 neurofeedback,131 hipnose (relatos variados, mas funciona para alguns), aconselhamento ou
conversação com um médico sobre medicamentos.

DIETA
“Deixe o alimento ser o seu remédio e o remédio o seu alimento.” Ou, como gosto de dizer aos meus pacientes:
comam alimentos que são apenas alimentos. Nossos corpos humanos são feitos para digerir alimentos: plantas, ervas,
animais, peixes, minerais. Assim como não temos a capacidade de digerir rochas, bambu, agulhas de pinheiro e
muitas outras coisas, os humanos simplesmente não têm a capacidade de digerir hormônios exógenos, produtos
químicos, aditivos, conservantes, organismos geneticamente modificados ou outros produtos não alimentares
entidades sem consequências para a nossa saúde. Podemos colocá-los em nossas bocas, é verdade. Mas o que
acontece depois disso pode variar de um pouco irritante a uma piora progressiva ou mesmo a resultados desastrosos.
Seria um erro desconsiderar a importância da alimentação na saúde geral e principalmente nas doenças autoimunes.
Em relação à dieta, comece com o que sabemos. Reduza ou elimine drasticamente o glúten, o açúcar, as gorduras
saturadas e todos os produtos não alimentares. Há tantas informações sobre os benefícios para o sistema imunológico
com mudanças simples na dieta que seria tolice ignorá-las.
• Se os pacientes não estão convencidos de que não precisam de OGM, peça-lhes que assistam ao filme Roleta
Genética. Isso vai fazer com que eles mudem de ideia.
• Se os pacientes são resistentes a uma dieta sem glúten, teste a sensibilidade ao glúten.
• Se eles têm desejos intensos por açúcar que impedem suas tentativas de mudar sua dieta, eles podem ter um
crescimento excessivo em seus intestinos. A pesquisa indicou que essa mudança na microbiota intestinal cria
desejos intensos de açúcar. The Yeast Connection, do Dr. William G. Crook, é um bom livro para ajudar a
equilibrar a microbiota intestinal.
• Eliminar os alimentos não alimentares, como a maioria das mudanças na dieta, é mais fácil de falar do que fazer.
Como minha avó costumava dizer: “Se você não consegue ler, não coma”. Seu sábio conselho prova ser muito
mais verdadeiro do que eu percebi na época. Se houver um ingrediente listado que não seja reconhecível como
ingrediente, tiraria da prateleira e adicionaria à comida, coloque-o de volta e procure por outra coisa. “Isolados
de proteína de soja” e outros ingredientes que soam benignos são palavras-código para substâncias tóxicas que
 aumentam o desejo por esses alimentos. Os desejos por comida são intensos quando esses produtos químicos
são eliminados pela primeira vez, mas morrem em um período de duas a seis semanas.

DESINTOXICAR
Para as milhares de toxinas que não são metais pesados e são conhecidas ou suspeitas de contribuir para o
desenvolvimento de MS, o tratamento com sauna infravermelho distante (FIR) pode ser benéfico. Atualmente, há
um ensaio em andamento para avaliar essa modalidade de tratamento que muitas pessoas com problemas de sistema
imunológico consideram útil. Existem muitos livros sobre dietas desintoxicantes, suplementos, alimentos e
mudanças no estilo de vida que ajudarão a realizar a tarefa de eliminar as toxinas do corpo. Dois de meus favoritos
são Detoxify or Die, do Dr. Sherry A. Rogers (título dramático, eu sei, mas um livro científico muito bem
referenciado), e The Detox Diet for Dummies, do Dr. Gerald Don Wootan. Para a remoção de metais pesados, um
médico integrador deve testar e tratar os pacientes de maneira adequada.

HORMONES
A maioria das mulheres com esclerose múltipla se beneficia do estriol com alterações positivas na ressonância
magnética, bem como com o alívio dos sintomas. As mulheres também devem ser monitoradas quanto ao equilíbrio
de estrogênio em progesterona no vigésimo primeiro dia de seu ciclo. Durante esse período do ciclo, o equilíbrio
estrogênio / progesterona deve ser de aproximadamente 10/1. Por exemplo, se o estrogênio é 80, a progesterona deve
ser cerca de 8 para o melhor equilíbrio. A progesterona é antiinflamatória e antiproliferativa e demonstrou ter um
impacto positivo na progressão de doenças autoimunes. Os homens devem ser examinados quanto aos níveis de
estradiol, progesterona, testosterona e diidrotestosterona e equilibrá-los de acordo. Homens e mulheres devem ter
seus níveis de tireóide e DHEA idealizados. É absolutamente necessário trabalhar com um médico que se trate com
hormônios bioidênticos.

DORME
Nunca vi um paciente auto-imune que dormia bem na primeira vez que me visitou. Eu defino bom sono como
adormecer trinta minutos depois de ir para a cama, permanecer dormindo durante a noite sem acordar (uma vez é
aceitável, mas não preferível) e acordar sentindo-se descansado. Alguém que acorda mais de uma vez por noite ou
dorme menos de sete horas ininterruptas por noite não está dormindo o suficiente para manter seu sistema
imunológico. A privação de sono é um dos fatores que podem desencadear uma recaída autoimune e instigar o
processo da doença se presente no contexto de outros fatores instigantes. Não presuma que nada pode ser feito para
melhorar o sono, especialmente se os únicos métodos explorados forem medicamentos.
Neurofeedback é um tratamento neurofisiológico que tem sido pesquisado e utilizado na comunidade médica
desde 1960 e ainda é utilizado pela NASA. Tem comprovado benefício, pesquisado ao longo de décadas, no
tratamento de insônia e distúrbios do sono. Há mais informações e uma lista de profissionais locais neste site:
Http: //www.isnr.org (na parte inferior, em “Recursos”, clique em “Encontrar um membro ISNR”).
A melatonina tem um efeito imunomodulador e diminui a inflamação.132 Outra pesquisa mostrou que a melatonina
tem um efeito de equilíbrio na via TH1 / TH2,133 portanto, vale a pena tentar ajudar a melhorar o sono e pode até
ajudar no próprio processo da doença.
Por último, e talvez o mais importante, é o tratamento da apnéia do sono ou hipopnéia do sono. Eu testo todos os
meus pacientes que apresentam mais de um dos seguintes sintomas: acordar mais de uma vez por noite (até para
urinar), fadiga diurna, roncar (mesmo que levemente), assustar ou engasgar acordado, não ser capaz de voltar a
dormir uma vez eles acordam, pressão arterial que requer mais de dois medicamentos para administrar ou ainda é
mal controlada com medicamentos, ataque cardíaco ou derrame antes dos sessenta anos ou em uma pessoa saudável
com mais de sessenta anos, memória fraca ou névoa do cérebro ou sono persistente problemas, apesar de seus
melhores esforços. Eu também testo a maioria dos pacientes nos quais nossas tentativas de tratar o sono são
malsucedidas, independentemente dos sintomas.
Eu uso um estudo do sono autônomo ou em casa, sempre que possível. Acredito que obtenho resultados mais
confiáveis porque as pessoas estão em suas próprias casas. O teste geralmente é coberto pelo seguro e é tão confiável
que as seguradoras geralmente pagam pelo tratamento com base nos resultados, mesmo que não paguem pelo teste
em si. O tratamento da apnéia do sono nem sempre é uma máquina de CPAP. Na minha prática, raramente uso o
CPAP, já que pelo menos 50% dos meus pacientes não o toleram. Geralmente vamos direto para a terapia APAP. E
os pacientes com apnéia do sono leve a moderada ou com hipopnéia do sono podem ser tratados com um aparelho
odontológico oral ou com terapia EPAP. Quase todos os meus pacientes que passaram a acreditar que não poderiam
tolerar o tratamento para apnéia do sono estão atualmente confortáveis e felizes com uma terapia eficaz.

NUTRIENTES
A necessidade de suplementos nutricionais deve ser testada conforme apropriado e os nutrientes devem ser
suplementados em todas as pessoas com doença autoimune, conforme indicado acima na seção de depleção de
nutrientes. Há muito pouco risco de dano e grande potencial de melhoria. No entanto, o tratamento deve ser
consistente e os suplementos usados devem ser de alta qualidade.

ESTRESSE
Embora abordar o estresse possa ser a parte mais difícil do tratamento por muitos motivos, e um deles é a tendência
de subestimar o estresse como um indutor de doenças, a pesquisa tem tanto a nos dizer sobre o estresse e a indução
ou agravamento de doenças que é imperativo para olhar para este aspecto do tratamento. Eu digo a todos os meus
pacientes para fazerem algo todos os dias para reduzir o estresse: meditar, andar com um mantra (uma frase curta e
positiva que você repete para si mesmo continuamente - na minha prática os pacientes usam: "Todos os dias, de
todas as maneiras, estou conseguindo cada vez melhor ”), leia um livro que os ajude a compreender a si próprios ou
a seu mundo (um livro espiritual ou de autoajuda), ou leia Stop Worrying and Start Living, de Dale Carnegie, que
tem técnicas que os pacientes podem usar para controlar o estresse ao controle.
Existe uma maneira barata de aprender a meditar. A pesquisa das ondas cerebrais nos trouxe algumas tecnologias
interessantes e poderosas que facilmente ajudam a mudar os padrões doentios do cérebro. Ouvir um CD ou MP3
com batidas binaurais ou sincronização hemisférica pode diminuir a hiperatividade no cérebro (resultados em um
EEG indicativos de estresse, preocupação, ansiedade e incapacidade de “desligar o cérebro”) e ajudar os pacientes
a dormir melhor e reduzir o estresse. Muitos de meus pacientes tiveram sucesso com essa abordagem. Existe até um
aplicativo de iPhone barato chamado “Brainwave”.

Resumo
A naltrexona em dose baixa tem muitos benefícios positivos, tanto para modificar os processos de doença de MS e
lúpus no nível celular quanto para diminuir seus sintomas. O LDN pode ser usado para melhorar o sono, equilibrar
os hormônios, melhorar a capacidade do corpo de desintoxicar, ajudar a estabilizar as mudanças epigenéticas,
melhorar a saúde do intestino e modular a resposta imunológica, mudando as vias imunológicas para outras mais
saudáveis.
Converse com seu médico sobre LDN se você tiver uma doença autoimune ou qualquer doença associada a
patologia do sistema imunológico. Você não tem nada a perder e muito a ganhar. Mostre este livro ao seu médico -
um médico consciencioso deseja aprender mais para ajudar seus pacientes e ficará feliz com o conhecimento
científico que permitirá que ajudem você e muitos outros. Se o seu médico é resistente a aprender, ressentido por
você saber algo que ele não sabe ou tenta atrapalhar suas tentativas de ser saudável, procure outro médico. Existem
muitos médicos compassivos por aí que são curiosos, inteligentes e de mente aberta. Muitos médicos sabem que o
aprendizado só começa na faculdade de medicina, não termina aí.
Mas não pare aí. Explore todos os desencadeadores conhecidos de doenças auto-imunes. Procure um médico
integrador se achar que não está progredindo. Reconheça o que a pesquisa está nos dizendo: nossos corpos humanos
são sistemas completos que funcionam juntos em harmonia ou desarmonia. Você deve encontrar todos os fatores
que contribuem para otimizar sua saúde. Esses são os requisitos para um corpo humano. Espero que você considere
a jornada em direção à saúde e recuperação gratificante e que sua vida seja o mais saudável possível.
- TRÊS -

Doença inflamatória intestinal

Jill P. Smith, MD, FACP e Leonard B. Weinstock, MD, FACG

A doença de Crohn (CD) e a colite ulcerosa (UC) compartilham fisiopatologia e abordagens semelhantes à terapia
médica.1É importante excluir outros distúrbios gastrointestinais (como síndrome do intestino irritável, obstrução,
doença celíaca e crescimento excessivo de bactérias no intestino delgado) antes do início da terapia para doença
inflamatória do intestino (DII). Tradicionalmente, o tratamento da doença de Crohn inclui uma variedade de
compostos projetados para reduzir a resposta inflamatória. Embora os compostos 5-ASA sejam muito seguros e
continuem a ser a base da terapia na UC, esses agentes usados como monoterapia frequentemente não mantêm a
remissão na doença de Crohn ileal. Durante ataques agudos ou surtos, os corticosteroides aumentam a terapia
convencional, mas esses agentes não podem ser usados para manutenção de longo prazo devido à toxicidade
sistêmica. Por décadas, tiopurinas (azatioprina e 6mercaptopurina) têm sido usadas para manter a remissão tanto na
DC quanto na UC, e a disponibilidade de níveis sanguíneos de drogas facilita o manejo e diminui a toxicidade
associada a esses agentes. Os principais avanços na compreensão da patogênese da IBD levaram ao desenvolvimento
de novas terapias chamadas biológicas. Tais tratamentos incluem a administração de anticorpos monoclonais
específicos para moléculas expressas pela população de células T2 ou anticorpos específicos para citocinas
conhecidas por serem centrais para a patogênese da inflamação da mucosa (isto é, fator de necrose antitumoral, anti-
TNF).3 Infelizmente, o tratamento com muitos desses agentes geralmente leva a efeitos colaterais graves.4 Entre os
eventos adversos graves estão o desenvolvimento de infecções oportunistas graves e neoplasias,5 e em crianças ou
adultos jovens foi relatada uma condição fatal chamada linfoma hepatoesplênico.6 Muitos pacientes com DII têm
resposta parcial ou dificuldade em manter a remissão à terapia médica com agentes únicos, e tratamentos adicionais
são frequentemente necessários.7Infelizmente, ainda cerca de metade dos pacientes não atinge a remissão com os
biológicos e muitos desenvolvem resistência ao longo do tempo como resultado do desenvolvimento de anticorpos
para a proteína biológica. Quando medicamentos imunossupressores como tiopurinas são combinados com terapia
biológica (“terapia combinada”), há uma redução nos surtos de DII, uma diminuição na dependência de
corticosteroides e uma maior incidência de remissão.8Quando a terapia combinada não é satisfatória, existem várias
preocupações e opções. Para determinar se os medicamentos estão falhando, é aconselhável verificar os níveis
terapêuticos e os níveis de anticorpos para ajudar no ajuste das doses, mudar para um imunomodulador diferente,
manipular os níveis de tiopurina com alopurinol, mudar para um agente biológico diferente ou adicionar terapia
adjuvante.
As terapias adjuvantes comumente usadas incluem antibióticos, probióticos, dietas restritas (líquidos elementares,
sem glúten, sem FODMAP e, raramente, nutrição parenteral total). Devido à toxicidade e eficácia inadequada dos
medicamentos imunossupressores e biológicos usados para a DII, novas estratégias mais seguras são desejáveis.
A abordagem padrão para a DII é alterar as vias inflamatórias no revestimento intestinal, suprimir o sistema
imunológico e administrar anticorpos contra antígenos patogênicos. Todas essas abordagens apresentam riscos para
o paciente. O tratamento com prednisona ou analgésicos narcóticos e o aumento da idade estão associados ao
aumento da mortalidade.9 Os fatores independentemente associados a infecções graves incluíram atividade moderada
a grave da doença, uso de narcóticos, prednisona e tratamento com anti-TNF-α. A supressão da atividade leucocitária
por esteróides ou a supressão da medula óssea como uma complicação de imunossupressores coloca o paciente em
risco de infecções bacterianas.

Receptores opióides e fisiopatologia de IBD

Ambas as doenças começam como doenças da mucosa, embora a DC possa envolver todo o trato gastrointestinal,
enquanto a UC envolve apenas o cólon. A doença de Crohn pode começar com úlceras superficiais ou erosões e,
posteriormente, evoluir para úlceras profundas que criam tecido fibroso e estenoses intestinais. A penetração no
intestino por úlceras profundas leva à formação de abcesso ou fístulas. As vias de inflamação para DC e UC têm
várias semelhanças.
O receptor opióide mu foi avaliado no intestino delgado e cólon, células mononucleares de sangue periférico
isoladas e monócitos purificados e células T CD4 + e CD8 + de doadores saudáveis e pacientes com DII.10 O efeito
das citocinas e da ativação do fator nuclear kB (NF-kB) na expressão do receptor opióide mu em linfócitos T e em
linhas de células monocíticas humanas foi avaliado. Um agonista do receptor opioide mu sintético denominado
DALDA (D-Arg2, Lys4, dermorfina- (1,4) -amida), que induziu efeitos antiinflamatórios, foi investigado em
amostras de tecido da mucosa de controles e pacientes com DII .
O mecanismo pelo qual os receptores opióides influenciam a inflamação não é claramente compreendido na DII.
Os receptores opioides clássicos são categorizados em três tipos principais, mu, delta e kappa, com os receptores
delta novamente divididos nos subtipos delta-1 e delta-2. Esses receptores se ligam a peptídeos endógenos, como
encefalinas e endorfinas, bem como a opiáceos sintéticos, como a morfina e seus derivados. As encefalinas
endógenas ligam-se aos receptores mu e delta, embora não ao receptor kappa, mas têm maior afinidade pela classe
dos receptores deltareceptores. Além disso, os receptores opióides exibem uma atividade basal ou constitutiva,
mesmo na ausência de ligante.11 Os receptores opióides são membros da família de receptores acoplados à proteína
G (GPCRs) semelhantes à rodopsina e podem formar homo ou heterodímeros, bem como interagir com outros
receptores de superfície celular, incluindo receptores de quimiocinas.12 Da mesma forma, citocinas e quimiocinas
são pequenas proteínas que também interagem com GPCRs distintos para atuar como integradores da inflamação.13
Estão aumentando as evidências de que os opioides regulam as respostas imunológicas em parte por meio de seus
efeitos sobre as citocinas e quimiocinas e seus receptores.14Embora a atividade imunomoduladora dos opióides não
seja totalmente compreendida, vários artigos recentes demonstraram que a heterodimerização entre os receptores
opióides e os receptores de quimiocinas pode afetar positiva e negativamente sua atividade. Na verdade, os
heterodímeros do receptor podem ter propriedades farmacológicas distintas dos monômeros ou dímeros dos
receptores parentais. Pello e colegas demonstraram que as interações entre o receptor da quimiocina CXCR4 e o
receptor delta-opioide levam à supressão da sinalização de ambos os receptores. No entanto, Parenty e colegas
demonstraram que heterodímeros do receptor delta-opioide e receptor de quimiocina CXCR2 aumentaram a função
do receptor deltaopioide na presença do ligante CXCR2.15Curiosamente, embora este relatório tenha mostrado que
os ligantes para CXCR2 modulam a função do receptor delta-opioide, eles não testaram o efeito dos agonistas ou
antagonistas do receptor delta-opioide na função do receptor de quimiocina. O mecanismo pelo qual os
heterodímeros delta-opioide- / quimiocinereceptor exibem suas propriedades de sinalização distintas ainda está sob
investigação. Outros demonstraram que os receptores opióides mu se comunicam com os receptores de quimiocinas
por um mecanismo denominado dessensibilização heteróloga.16 Acredita-se que a dessensibilização ocorra por
fosforilação e internalização dos receptores opioides.17 Tanto os opióides quanto os receptores de opióides são
normalmente expressos em todo o trato gastrointestinal, e a expressão desses receptores pode aumentar durante a
inflamação.18
Outras vias de sinalização a jusante da ativação da proteína G também podem estar envolvidas nas respostas
celulares à ligação de opióides. A naltrexona, sendo um antagonista não seletivo, interage com todos os três subtipos
de receptores: mu-, delta- e receptores kappa-opióides. Zagon e colegas propuseram que a naltrexona pode atuar por
meio de um receptor opioide único denominado receptor do fator de crescimento opioide, ou OGFr, que, ao contrário
dos receptores mu, kappa e delta clássicos, não está localizado na membrana plasmática, mas no núcleo da célula.19O
principal ligante desse receptor é a [Met] 5-encefalina e, quando ele interage com esse receptor, o crescimento celular
é inibido. Zagon e colegas mostraram que a naltrexona em dose baixa (LDN) pode curar úlceras da córnea ao
interagir com o OGFr e estimular o crescimento da córnea e a reparação de tecidos.20Devido ao seu papel no OGFr,
Smith e Zagon postularam que o LDN poderia ter um efeito semelhante na cicatrização de úlceras no cólon
associadas à colite ulcerativa e à doença de Crohn. Um mecanismo pelo qual a [Met5] -encefalina é proposta para
atuar é pela estimulação da proliferação de células T por meio de crosstalk e ativação da via da MAP quinase.21
Trabalhos recentes sobre o papel da [Met5] -encefalina e células imunes mostraram que este peptídeo modula várias
populações de linfócitos para regular as respostas imunes.22

Papel das endorfinas no IBD

Os neuropeptídeos podem desempenhar um papel na DII, e essas moléculas, que incluem encefalinas e endorfinas,
estão presentes no trato gastrointestinal e ajudam a modular as respostas imunológicas.23 A regulação positiva de
[Met5] -encefalina (também chamada de “fator de crescimento opioide” ou “OGF”) e de receptores opioides e níveis
aumentados de endorfinas podem ser induzidos por um efeito rebote da administração do LDN de ação curta.24LDN
irá temporariamente deslocar endorfinas endógenas ligadas ao crescimento de opióides e receptor de endorfina. O
fenômeno de regulação positiva é marcado por essas células se tornando temporariamente deficientes em OGF, o
que resulta em um rebote na produção do receptor. A sensibilidade do receptor é aumentada para capturar mais OGF
e a produção de OGF também é aumentada para compensar a falta percebida dessa molécula.25 Esses níveis de
opióides endógenos inibem a proliferação celular, que então suprime as respostas dos linfócitos B e T.26
Em um modelo animal de colite, a naltrexona reduz a inflamação ao diminuir as interleucinas pró-inflamatórias
dos tecidos 6 e 12.27 Existem receptores opióides em todas as células inflamatórias28 e a modulação da endorfina por
meio do receptor opióide mu pode ter consequências diretas na redução da inflamação.29 Em outro modelo animal,
a ativação prolongada do receptor toll-like permite o aumento da translocação bacteriana e os efeitos negativos
podem ser esperados da administração aumentada de longo prazo de opioides exógenos (que suprimem o sistema
opioide endógeno).30 Muita ativação dos receptores semelhantes a toll da mucosa pode desempenhar um papel na
DII.31 A naltrexona pode se ligar diretamente a receptores toll-like nos macrófagos do sistema nervoso
central32diminuindo assim a inflamação. Se a naltrexona se ligar brevemente aos receptores semelhantes a toll da
mucosa, isso pode melhorar a proteção do hospedeiro contra organismos microbianos no intestino.33 Um sistema
opioide endógeno regulado positivamente com OGF pode ter efeitos positivos nos receptores toll-like.
LDN na doença de Crohn
A partir de 2007, uma pesquisa foi publicada mostrando que o LDN é benéfico em adultos com DC.34Este importante
estudo piloto, realizado pelo Dr. Jill Smith e colegas, demonstrou resposta clínica e até mesmo fechamento de fístulas
em vários pacientes. Posteriormente, um estudo randomizado, controlado com placebo e duplo-cego demonstrou
eficácia com a naltrexona mostrando evidências de melhora sintomática, endoscópica e histológica em comparação
com os controles.35 Estudos preliminares em crianças com DC também sugerem que há segurança e eficácia do LDN
nesta população.36
No estudo randomizado controlado por placebo de Smith e colegas com doença de Crohn em adultos, a naltrexona
também foi usada como terapia adjuvante (embora a terapia biológica tenha sido uma exclusão para inscrição).37Os
resultados deste estudo mostraram que 88% do grupo naltrexona (N = 18) teve uma diminuição de pelo menos 70
pontos nas pontuações do índice de atividade da DC em comparação com 40% do grupo placebo (N = 16). Após
doze semanas, 78% do grupo da naltrexona teve uma resposta significativa no índice de gravidade da endoscopia da
doença de Crohn (CDEIS) em comparação com uma resposta de 28% nos controles com placebo; 40% do grupo de
naltrexona teve remissão endoscópica com pontuações CDEIS inferiores a 6, em comparação com 0% do grupo de
placebo. As biópsias foram obtidas de pacientes submetidos a colonoscopias e avaliadas quanto à inflamação por
um patologista que desconhecia o tratamento. Não houve mudança nas pontuações de inflamação em relação às
pontuações da linha de base nos indivíduos com placebo; no entanto, melhora significativa com menos células
inflamatórias microscópicas nas biópsias foi observada nos pacientes tratados com naltrexona em comparação com
suas pontuações basais (p <0,05) e pacientes tratados com placebo (p <0,0001). Este estudo foi o primeiro estudo
duplo-cego randomizado controlado a mostrar melhora com um tratamento (naltrexona) usando biópsias
histológicas.38Embora este ensaio clínico não tenha sido comparado diretamente com um agente biológico, as taxas
de remissão endoscópica e o benefício clínico da naltrexona foram muito semelhantes ou melhores do que os
descritos com agentes anti-TNF-α. Além disso, mais da metade dos pacientes nos ensaios de Smith e colegas com a
naltrexona já haviam falhado ou tiveram reações adversas a agentes biológicos e foram considerados como
representando uma população mais grave e um grupo resistente a medicamentos com DC.
Na reunião da American Gastroenterology Association em 2015 em Washington, DC, foram apresentados os
resultados de 56 indivíduos tratados a longo prazo com LDN para DC.39Dois terços dos pacientes neste estudo
experimentaram remissão completa ou parcial pelo índice de Harvey-Bradshaw. Esses resultados apóiam o uso
potencial de LDN para tratar indivíduos com DC ativa que não estão respondendo ou alcançando remissão com
regimes padrão.

LDN na colite ulcerosa

Uma vez que o LDN demonstrou melhorar clinicamente a doença de Crohn, havia motivos para acreditar que
também seria eficaz na colite ulcerosa, o outro distúrbio inflamatório intestinal importante. Vários relatos anedóticos
foram citados, mas grandes ensaios controlados com placebo não foram realizados na UC. Normalmente, em minha
prática clínica, o LDN tem sido oferecido a pacientes de UC que estavam falhando na terapia médica padrão que
incluía produtos biológicos. Com relação à comparação com pesquisas anteriores em IBD, os agentes anti-TNF não
foram permitidos nos estudos de DC de Smith e colegas, uma vez que os pacientes tendem a ter piora dos sintomas
antes das infusões e foi determinado eliminar esta variação potencial que poderia interferir na determinação resposta.

Casos de colite ulcerativa em que a naltrexona e produtos biológicos foram combinados

Uma paciente do sexo feminino com CU que estava piorando progressivamente com diarreia frequente, sangramento
e cólicas foi tratada com LDN. Ela teve uma resposta inicial ao infliximabe, mas essa terapia tornou-se menos eficaz
com o tempo. Com a adição de LDN à terapia com infliximabe, ela teve uma melhora clínica marcante, que
correspondeu à melhora da mucosa que foi comprovada pela colonoscopia. Este paciente foi posteriormente alterado
para adalimumabe e a naltrexona foi continuada. Por mais de seis anos, ela permaneceu em remissão, exceto em
uma ocasião em que interrompeu o uso de LDN por conta própria. A reinstituição do LDN levou à remissão. Este
paciente representa um exemplo de combinação de naltrexona com produtos biológicos em que a terapia com
naltrexona foi eficaz e levou à remissão da doença.

Série de revisão de caso

Em uma revisão de pacientes que foram tratados com LDN para UC, foi publicado um estudo aberto com
acompanhamento de longo prazo sugestivo de benefício em pacientes com UC.40 Os resultados deste estudo
incluíram doze estudos de caso.
 Paciente 1:Um homem de 45 anos com história de UC de 25 anos estava em remissão clínica e endoscópica por
mais de seis anos em terapia com 5-aminossalicilato até setembro de 2011. Naquela época, ele foi internado no
hospital por diarreia com sangue . A colonoscopia mostrou colite grave (fifigura 3.1a), as biópsias mostraram colite
ativa e os estudos fecais foram negativos para uma etiologia infecciosa. O paciente respondeu bem à adição de
metilprednisolona intravenosa e ao aumento da dose de 5-aminossalicilato. A redução gradual da prednisona em
altas doses levou a sangramento recorrente e dor nas articulações. No passado distante, a 6-mercaptopurina foi
encerrada devido a elevados níveis de química hepática. O infliximabe foi iniciado em outubro de 2011 e o 5-
aminossalicilato foi continuado. O paciente entrou em remissão clínica que durou nove meses. Em julho de 2012,
ele desenvolveu febres de baixo grau com piora progressiva, dores nas articulações e diarreia com sangue. Em
dezembro de 2012, a naltrexona 4,5 mg / dia foi adicionada ao seu regime. O paciente teve uma resposta imediata
em todos os sintomas em um mês. A colonoscopia foi repetida em março de 2013, e houve cicatrização completa da
mucosa e histológica (fifigura 3.1b) Em seu último acompanhamento clínico em abril de 2015, ele não apresentava
sintomas consistentes com DII ativa e permanece com infliximabe 5 mg / kg a cada oito semanas, 5-aminossalicilato
2,4 g / dia e naltrexona 4,5 mg / dia.

FIGURA 3.1. A, Colite ulcerosa grave com edema acentuado, eritema e material mucopurulento na
superfície. B, Remissão na colite ulcerosa após a adição de LDN - um pequeno pseudopolipo é visualizado
junto com atrofia e alterações vasculares crônicas.

Pacientes 2-12: Um resumo dos dados clínicos para os outros 11 pacientes tratados com LDN está incluído em
tabela 3.1. No total, os 12 pacientes receberam naltrexona 4,5 mg / dia como terapia adjuvante quando a terapia
biológica (N = 7), mercaptopurina (N = 6), terapia combinada (N = 3) e prednisona (N = 2) não conseguiu controlar
os sintomas de UC . Um paciente desistiu devido à insônia como um evento adverso após oito semanas e é
considerado uma falha no tratamento. Seis de 12 pacientes relataram melhora moderada a acentuada. Os
respondedores clínicos continuaram com a naltrexona por 69 ± 88 semanas.
O resultado desses pacientes com colite UC foi semelhante à experiência do mesmo autor observada em seus
pacientes com DC que falharam com a terapia convencional.41No momento desta publicação de 2014, uma revisão
de prontuário foi realizada em 33 pacientes com DC com doença moderada a grave que haviam sido tratados com
naltrexona 4,5 mg / dia como terapia adjuvante durante uma média de quarenta semanas. Com relação aos efeitos
colaterais, 5 pacientes interromperam a terapia devido a eventos adversos - estes foram incluídos no grupo de falha
de tratamento. Praticamente todos esses eventos adversos foram insônia e esses eventos adversos leves a moderados
melhoraram rapidamente com a interrupção da terapia. A evidência preliminar de eficácia determinada por
questionários de autoavaliação (conforme definido para os pacientes de UC acima) mostrou que 15 dos 33 (46%)
tiveram uma resposta clínica positiva e 18 dos 33 (54%) falharam na terapia. Dos 15 respondedores clínicos, 11
tiveram colonoscopia ou ileoscopia antes e depois da adição de naltrexona: 8 dos 11 tiveram cicatrização completa
da mucosa, 1 dos 11 tiveram melhora parcial da mucosa e 2 dos 11 não se alteraram. Esses resultados sugerem que
a terapia com naltrexona também é eficaz em pacientes com CU.
Naltrexona: informações sobre medicamentos e efeitos colaterais
A naltrexona carrega um alerta do FDA para hepatotoxicidade em altas doses. Dois sujeitos no ensaio clínico
controlado por placebos CD42desenvolveram um aumento transitório das enzimas hepáticas enquanto tomavam a
dose baixa (4,5 mg) de naltrexona, mas ambos se resolveram espontaneamente sem interromper a medicação. Devido
ao risco de toxicidade hepática, é recomendado não usar este medicamento em pessoas com doença hepática
conhecida e monitorar as transaminases hepáticas periodicamente (a cada três a seis meses) durante o tratamento
com LDN. De acordo com o FDA, não houve casos relatados de reações de abstinência ao interromper a naltrexona
e nenhum foi relatado em qualquer um dos ensaios clínicos ou relatos de caso. Não é necessário reduzir gradualmente
o medicamento ao interromper o uso do medicamento. Como a naltrexona é um antagonista do receptor opioide
(bloqueador), ela também interfere com os analgésicos narcóticos, drogas como a codeína ou a morfina.
Alternativamente, esses opiáceos narcóticos também podem interferir na ação da naltrexona; portanto, esses
analgésicos narcóticos não são recomendados durante o uso de naltrexona. Como a naltrexona é aprovada pelo FDA
para síndromes de abstinência do álcool, a naltrexona pode interferir no bem-estar geral ou na euforia que as pessoas
experimentam com o consumo de álcool.
Como a naltrexona é solúvel em água e atravessa a barreira hematoencefálica, acredita-se que possa interferir com
as endorfinas e resultar em insônia ou induzir sonhos vívidos. Nos estudos de DC, aproximadamente 10% tinham
insônia. No estudo duplo-cego de adultos, no entanto,43os distúrbios do sono eram comuns tanto na naltrexona quanto
no placebo, sugerindo que talvez a insônia fosse uma condição comum em pessoas com DC, e não devido à terapia.
O único evento adverso que mostrou diferença estatisticamente significativa entre os grupos no estudo duplo-cego
foi a fadiga, que foi mais comum em indivíduos tratados com placebo.44 Em uma revisão de um grande grupo de
pacientes, os eventos adversos induzidos por LDN tiveram melhora rápida com a interrupção da terapia e esses
eventos foram de gravidade leve a moderada.45Alterar o horário da administração de LDN para a manhã pode reduzir
a incidência de insônia. O aumento gradual da dose de 1,0 mg / dia para 4,5 mg / dia também pode ser útil para
aqueles que apresentam efeitos colaterais, mas também pode retardar a resposta e pode não ser necessário na maioria
dos casos. Em contraste com as terapias padrão com imunomoduladores, corticosteroides e produtos biológicos
usados para DII, a naltrexona não suprimiu o sistema imunológico nem aumentou o risco de infecções. Portanto, o
perfil de segurança para este composto é muito bom.

FIGURA 3.2. Mecanismo proposto de uma dose baixa de naltrexona. Quando uma dose baixa de naltrexona é
administrada, existe a hipótese de bloquear os receptores opioides por apenas 0–6 horas. Durante esse tempo,
as células respondem aumentando a [Met5] -encefalina (OGF) do sangue endógeno, mas o receptor é
bloqueado, então o OGF não tem efeito.
 FIGURA 3.3. Mecanismo proposto de uma dose baixa de naltrexona. Após a baixa dose de naltrexona ter sido
metabolizada e excretada, ela não bloqueia mais os receptores opióides e a [Met5] -encefalina (OGF) agora pode
atuar nos receptores para diminuir a proliferação e inflamação celular. Essa hipótese assume que a naltrexona
não está mais no sistema e que os níveis de OGF ainda estão elevados.

FIGURA 3.4. Há riscos se a dose de naltrexona for muito alta. Se a dose de naltrexona for muito alta, os
receptores opioides permanecerão bloqueados por mais de 6 horas e até 24 horas (na dose de 50 mg / dia), e a
[Met5] -encefalina é incapaz de interagir com o receptor.

Dosagem de naltrexona
A dose de naltrexona usada nos indivíduos com DII foi de 4,5 mg / dia e esta dose foi selecionada com base em
estudos feitos em camundongos com colite induzida quimicamente que mostraram reversão da inflamação, redução
nas citocinas do tecido e melhora da atividade clínica apenas com uma dose baixa e não é uma dose alta de
naltrexona.46Uma hipótese sobre o mecanismo de ação da naltrexona em dose baixa está relacionada à sua menor
interação com os receptores opioides. Se uma dose baixa (ou seja, 4,5 mg ou menos por dia) de naltrexona é dada,
os receptores são bloqueados por até seis horas (fifigura 3.2) Durante esse tempo, o corpo responde liberando mais
endorfinas e encefalinas, mas esses peptídeos endógenos não podem interagir com os receptores opióides, pois a
naltrexona está ocupando o local do receptor. Após cerca de seis horas, o LDN é metabolizado e não se liga mais
aos receptores opióides (fifigura 3.3) Agora, a encefalina ou endorfinas elevadas podem interagir com os receptores
opióides para bloquear a proliferação celular ou reverter a inflamação. Se, no entanto, a naltrexona é administrada
em uma dose mais elevada, como a dose de 50 mg / dia usada para tratar síndromes de abstinência de álcool, então
a naltrexona ocupa os receptores opióides por vinte e quatro horas (fifigura 3.4), e embora a encefalina possa ser
aumentada, este peptídeo não pode interagir com o receptor bloqueado para exercer um efeito.
TABELA 3.1. Características clínicas e resultado dos doze pacientes com colite ulcerativa tratados com LDN como terapia adjuvante quando
a terapia convencional falhou

Com base na hipótese de que o LDN exerce seu efeito por bloqueio transitório do receptor opioide e subsequente
elevação nas encefalinas e endorfinas endógenas, usando um sistema modelo de cultura de células, Donahue e
colegas mostraram que o tratamento intermitente com naltrexona, mas não a terapia contínua, resultou no mesmo
efeito da aplicação de encefalina às células.47Neste modelo de cultura de células que usava células cancerosas, os
pesquisadores também mostraram que o bloqueio contínuo dos receptores opióides pela naltrexona (dose alta)
estimulou o crescimento do câncer. Devido ao potencial de estimular o crescimento do câncer em altas doses em
alguém com uma doença maligna existente, a terapia com altas doses não é recomendada e pode ter efeitos
indesejáveis.

Conclusões
Este capítulo resume a literatura sobre o uso de LDN em dois estados de doença inflamatória intestinal: doença de
Crohn e colite ulcerativa. Em ambas as situações, o LDN promoveu a cicatrização da mucosa, diminuiu a atividade
inflamatória e melhorou a qualidade de vida. Além disso, o LDN foi administrado em conjunto com
imunomoduladores e produtos biológicos onde seu uso concomitante foi clinicamente benéfico e sem efeitos
colaterais adicionais por longos períodos de tempo. A interação de LDN com células inflamatórias e receptores de
quimiocinas pode ajudar a explicar seu papel na mediação da resposta a estados inflamatórios. Um possível
mecanismo de ação do LDN inclui a ocupação transitória dos receptores opióides, que regula positivamente a
encefalina endógena e as endorfinas que subsequentemente influenciam a função celular e a inflamação. Outros
mecanismos também foram examinados, incluindo o bloqueio de receptores toll-like nas células microgliais para
diminuir a neuroinflamação e a dor. Outros demonstraram que a naltrexona tem ligação preferencial a certos
receptores opióides em doses baixas (isto é, ao receptor delta e OGF em vez do receptor mu). Mais estudos são
necessários usando LDN em IBD uma vez que todos, exceto dois desses estudos foram duplo-cegos e o número de
pacientes foi relativamente pequeno. Estudos duplo-cegos são necessários para tirar quaisquer conclusões firmes
sobre a probabilidade de resposta à terapia, uma vez que há uma alta resposta ao placebo observada na DII. Outros
demonstraram que a naltrexona tem ligação preferencial a certos receptores opióides em doses baixas (isto é, ao
receptor delta e OGF em vez do receptor mu). Mais estudos são necessários usando LDN em IBD uma vez que
todos, exceto dois desses estudos foram duplo-cegos e o número de pacientes foi relativamente pequeno. Estudos
duplo-cegos são necessários para tirar quaisquer conclusões firmes sobre a probabilidade de resposta à terapia, uma
vez que há uma alta resposta ao placebo observada na DII. Outros demonstraram que a naltrexona tem ligação
preferencial a certos receptores opióides em doses baixas (isto é, ao receptor delta e OGF em vez do receptor mu).
Mais estudos são necessários usando LDN em IBD uma vez que todos, exceto dois desses estudos foram duplo-
cegos e o número de pacientes foi relativamente pequeno. Estudos duplo-cegos são necessários para tirar quaisquer
conclusões firmes sobre a probabilidade de resposta à terapia, uma vez que há uma alta resposta ao placebo observada
na DII.48 Os benefícios potenciais do uso de um medicamento de baixa toxicidade e boa eficácia clínica são
emocionantes.
- QUATRO -

Síndrome de Fadiga Crônica e Fibromialgia

Kent Holtorf, MD

A Síndrome da Fadiga Crônica (SFC) e a fibromialgia (FM) são condições incapacitantes que estão presentes em
0,5% a 5% da população e frequentemente coexistem. Tratar pacientes com SFC e FM muitas vezes é frustrante
para os médicos, pois não há etiologia ou tratamento claro, e o uso de tratamentos padrão recomendados que não
abordam a fisiopatologia subjacente, incluindo medicamentos antiinflamatórios não esteróides (AINEs),
antidepressivos e músculos relaxantes, são amplamente ineficazes e têm efeitos colaterais significativos. A
dependência desses medicamentos resulta em um prognóstico ruim e não é satisfatória para pacientes e médicos. É
improvável que haja um único agente ou processo causador ocorrendo nessas condições; portanto, uma simples
prescrição provavelmente não será totalmente eficaz.
Muitos médicos e leigos consideram CFS e FM diagnósticos de “cesta de lixo”, porque os diagnósticos nada têm
a ver com as etiologias subjacentes. Muitos descartam essas condições como de natureza psiquiátrica.1Isso faz um
desserviço aos estimados 4% a 7% da população que sofre dessas condições. Esses distúrbios, que atingem as
mulheres quatro vezes mais que os homens,2 estão consistentemente associados a um conjunto único de
anormalidades fisiológicas, uma característica marcante das quais é a disfunção imunológica.3Com base em um
conjunto abrangente de análises de sangue sozinho, podemos, sem exceção, diferenciar aqueles que sofrem de SFC
ou FM daqueles que não sofrem com cerca de 70% -80% de precisão, sem histórico ou físico (que geralmente são
responsáveis por 80% –90% dos diagnósticos). Além disso, também podemos determinar consistentemente a
provável gravidade da condição, bem como prever a causa subjacente do distúrbio, avaliando a disfunção relativa
dos dez a quinze sistemas básicos do corpo.

Definição e diagnóstico de CFS e FM

Uma revisão abrangente está além do escopo deste capítulo, mas a anormalidade subjacente mais importante nessas
condições é a disfunção imunológica. Esta disfunção imunológica pode ser causada por uma infinidade de insultos
fisiológicos, incluindo infecções, estresse, toxinas e outras causas de inflamação (fifigura 4.1) Isso causa um ciclo
vicioso de aumento da inflamação, que por sua vez causa mais disfunção imunológica. Embora as práticas médicas
padrão se concentrem no lado infeccioso do ciclo vicioso, uma nova pesquisa mostra que melhores resultados podem
ser obtidos com drasticamente menos efeitos colaterais, concentrando-se no sistema imunológico. Além disso,
muitos médicos e especialistas no tratamento de CFS e FM estão percebendo que mesmo se uma causa infecciosa
subjacente for detectada, a menos que a outra metade do ciclo vicioso, o sistema imunológico, seja abordada, é
improvável que benefícios de longo prazo sejam obtidos. .
 FIGURA 4.1. Causas da disfunção imunológica

A definição dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) da síndrome da fadiga crônica (SFC)
(recentemente renomeada como "doença de intolerância ao esforço sistêmico" ou SEID) é a apresentação de fadiga
crônica avaliada clinicamente, inexplicada, persistente ou recorrente que é de início novo ou definitivo (não foi ao
longo da vida); não é o resultado de um esforço contínuo; não é substancialmente aliviado pelo repouso; e resulta
em redução substancial nos níveis anteriores de atividades ocupacionais, educacionais, sociais ou pessoais. Os
pacientes devem ter ocorrência simultânea de quatro ou mais dos seguintes sintomas, todos os quais devem ter
persistido ou recorrido durante seis ou mais meses consecutivos de doença e não devem ser anteriores à fadiga:
• Prejuízo auto-relatado na memória de curto prazo ou concentração grave o suficiente para causar redução
substancial nos níveis anteriores de atividades ocupacionais, educacionais, sociais ou pessoais
• Dor de garganta
• Linfonodos cervicais ou axilares sensíveis
• Dor muscular
• Dor multiarticular sem inchaço ou vermelhidão nas articulações
• Dores de cabeça de um novo tipo, padrão ou gravidade
• Sono revigorante
• Mal-estar pós-excercional durando mais de vinte e quatro horas
A definição de fibromialgia (FM), de acordo com o CDC via American College of Rheumatology (ACR) em
1990, é uma história de dor generalizada. O paciente deve sentir dor ou desconforto, constante ou intermitente, há
pelo menos três meses. Às vezes, a dor deve estar presente:
• Em ambos os lados do corpo
• Acima e abaixo da cintura
• Meio do corpo. Por exemplo, no pescoço, meio do peito, meio das costas ou dor de cabeça.
• Dor em pelo menos onze dos dezoito pontos sensíveis
Esses padrões e definições atuais não são isentos de falhas, como exigir que o indivíduo tenha experimentado seis
meses consecutivos de fadiga, o que não permite a natureza crescente e decrescente da doença. Eles também exigem
que o indivíduo atenda a quatro critérios menores, e o diagnóstico é descartado quando eles não são atendidos,
mesmo se o indivíduo tiver outros sintomas associados à condição. Além disso, o diagnóstico é excluído se o
indivíduo tiver outras condições fatigantes conhecidas; no entanto, as características fisiológicas únicas de CFS e
FM não existem em outras doenças fatigantes.
 As definições acima para CFS e FM são estritamente definições de pesquisa e excluem a maioria das pessoas que
sofrem dessas síndromes. Uma vez que também não conseguem abordar as causas subjacentes das doenças, os
médicos ficam sem incentivo para determinar as anormalidades subjacentes, levando a tratamentos que se limitam
a terapias sintomáticas simples.
Em vez de adotar esses padrões, a maneira mais rápida de diagnosticar essas condições é usando a seguinte
definição: fadiga inexplicada que interfere significativamente no funcionamento e está associada a qualquer um dos
seguintes:
• Confusão mental
• Sono agitado
• Dores difusas
• Disfunção intestinal
• Neuropatia inexplicada
• Infecções recorrentes e / ou persistentes ou sintomas semelhantes aos da gripe
• Mal-estar pós-excercional
É importante lembrar ao diagnosticar essas condições que existem síndromes sobrepostas associadas com SFC e
FM, incluindo: síndrome da disfunção imunológica por fadiga crônica (CFIDS), encefalomielite miálgica (ME),
sensibilidade química múltipla (MCS), doença de Lyme crônica, babesiose crônica e síndrome da Guerra do Golfo
(GWS). Todos eles têm a mesma fisiopatologia subjacente e, infelizmente, são mal tratados no “atendimento médico
padrão” oferecido nos Estados Unidos.
Se os critérios do CDC forem atendidos, o diagnóstico de CFS carrega uma alta especificidade (muito poucos
falsos positivos) e está associado a várias anormalidades fisiológicas documentadas com uma especificidade que
não é obtida com muitas outras doenças. Por exemplo, foi demonstrado que em pacientes com diagnóstico de lúpus
e FM, é mais provável que o indivíduo tenha FM e que o lúpus seja um diagnóstico incorreto. Embora seja possível
ter as duas condições, a fisiopatologia subjacente geralmente é mais consistente com a FM, o que significa que o
tratamento apropriado seria para FM e não para lúpus.
Estudos sugerem que 11,9% da população atualmente experimenta “fadiga severa, cansaço extremo ou exaustão”
com duração de mais de um mês. Vinte e cinco a cinquenta por cento da população em geral queixa-se de fadiga.
Vinte e cinco a quarenta por cento dos pacientes em um ambiente de atenção primária se queixam de fadiga crônica
e 4,2% têm esses sintomas há mais de seis meses. Um estudo epidemiológico conduzido na Austrália investigou o
impacto da SFC nas vidas dos pacientes e descobriu que 43% dos pacientes que atendiam aos critérios para a SFC
eram incapacitados a tal ponto que não podiam frequentar a escola ou trabalhar. Um grande estudo publicado em
1996 descobriu que o grau de deficiência para pessoas com SFC era maior do que aquelas com hipertensão,
insuficiência cardíaca congestiva, diabetes mellitus tipo II, infarto agudo do miocárdio, esclerose múltipla e
depressão.4 Um estudo dinamarquês demonstrou que o CFS é mais incapacitante do que qualquer outra doença
importante.5

Problemas com o tratamento padrão de CFS e FM

Infelizmente, quando se trata de tratar pacientes com SFC e FM, os médicos muitas vezes ficam perdidos porque
não conseguem descobrir o que está errado (descartando o SFC / FM como diagnósticos de "lixo") ou simplesmente
descartam os sintomas como de natureza psiquiátrica . Como resultado, menos de 10% a 30% dos pacientes com
SFC receberam um diagnóstico correto. Além disso, o atendimento médico padrão para pacientes com SFC e FM,
que inclui relaxantes musculares, antidepressivos, AINEs, alongamento passivo e exercícios graduais, aborda
minimamente os sintomas e ignora totalmente a causa.
Se o médico assistente continuar com os cuidados médicos padrão, o prognóstico da SFC é sombrio. Um estudo
de cinco anos concluiu que “os pacientes com SFC apresentam comprometimento funcional grave e de longo prazo”.
Com o tratamento padrão, a melhora substancial é muito incomum, menos de 6%.6 De acordo com um estudo
americano, apenas 64% dos pacientes relataram algum grau de melhora e apenas 2% tiveram uma recuperação
completa, com 40% permanecendo incapazes de trabalhar.7
Um grande estudo multicêntrico determinou os resultados de longo prazo da FM em pacientes tratados em centros
de reumatologia nos quais havia um interesse especial na síndrome. Quinhentos e trinta e oito pacientes em
tratamento por reumatologistas com foco na FM, de seis centros de reumatologia, foram avaliados a cada seis meses
por sete a dez anos. O estudo descobriu que a incapacidade funcional piorou e as medidas de dor, gravidade global,
fadiga, distúrbios do sono, ansiedade, depressão e estado de saúde foram marcadamente anormais no início do estudo
e permaneceram essencialmente inalteradas durante o período do estudo. Ele concluiu que "pacientes com
fibromialgia estabelecida, vistos em centros de reumatologia nos quais há um interesse especial na doença e
acompanhados por até 7 anos, têm pontuações marcadamente anormais para dor, incapacidade funcional, fadiga,8
Uma revisão publicada por Joyce e colegas descobriu que “após uma revisão de 26 estudos de adultos que
atenderam aos critérios de SFC do CDC tiveram um prognóstico ruim com menos de 10% de recuperação e a maioria
não melhorou com o tempo com os cuidados médicos padrão”.9
Por que essas condições, CFS e FM, são tão mal tratadas? Existem alguns motivos pelos quais os pacientes com
essas condições debilitantes não recebem o tratamento e o alívio de que precisam. Primeiro, apenas tratamentos
simples e sintomáticos são aprovados para FM, como pregabalina, duloxetina e milnaciprano. Em segundo lugar,
muitos médicos não consideram essas condições reais. A mentalidade deles é que, se eles não podem tratá-lo, não
deve ser real. Se eles o reconhecerem, não saberão como abordá-lo por causa da base de conhecimento insuficiente
sobre fisiopatologia e tratamentos eficazes para as condições. Uma pesquisa publicada em abril de 2005 descobriu
que aproximadamente metade dos médicos de atenção primária não possuía nem mesmo um conhecimento
rudimentar de SFC ou FM e não estavam confiantes em sua capacidade de fazer qualquer um dos
diagnósticos.10Outra pesquisa publicada em 2005 também constatou que mais da metade dos médicos não possuía
conhecimento suficiente para fazer o diagnóstico, e mesmo aqueles que se sentiam confiantes em fazer o diagnóstico
tinham baixo nível de conhecimento especializado sobre essas condições. Os autores concluíram, “os resultados do
estudo indicam que o nível de conhecimento especializado sobre CFS na atenção primária permanece baixo. . . São
recomendadas etapas para aumentar a base de conhecimento, compilando material útil e informativo para GPs. . .
”11Terceiro, os testes laboratoriais padrão são geralmente normais e não há testes laboratoriais simples ou tratamento
simples (o tratamento multissistêmico é necessário para a melhora). Em quarto lugar, as seguradoras de saúde podem
evitar o pagamento de tratamentos e exames se puderem fazer de conta que essas síndromes não são reais ou físicas.
Quinto, 75% das pessoas afetadas por essas condições são mulheres. E, finalmente, essas condições não podem ser
tratadas com uma visita média de quinze minutos ao consultório.

Tratamento alternativo de CFS e FM

Enquanto a maioria dos médicos tem as reservas mencionadas acima, CFS e FM são condições muito tratáveis.
Quando as múltiplas disfunções presentes são tratadas, melhora significativa é observada, quase sem exceção. Por
exemplo, Teitelbaum e colegas realizaram um estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com
intenção de tratar em 72 pacientes com FM (69 também preencheram os critérios CFS) (38 ativos e 34 com placebo)
que documenta a eficácia de um tratamento integrativo abordagem para CFS e FM.12Os pacientes foram submetidos
a um protocolo de tratamento multissistêmico integrativo baseado em um algoritmo que levou em consideração
exames laboratoriais, bem como sinais e sintomas. O estudo descobriu que 57% dos pacientes com SFC e / ou FM
tiveram resolução completa dos sintomas e 39% tiveram resolução incompleta, mas significativa dos sintomas. Um
total de 96% tiveram melhora significativa ou resolução total dos sintomas.13
Nosso centro acompanhou os resultados do tratamento de mais de 500 pacientes consecutivos com CFS e FM. Os
resultados foram revisados por pares e publicados. Os pacientes preencheram os critérios do CDC para CFS e / ou
os critérios do American College of Rheumatology para FM (240 preencheram os critérios para CFS, 14
preencheram os critérios para FM e 259 preencheram os critérios para ambos). O sistema computadorizado rastreou
o nível de energia geral médio de cada paciente e a sensação de bem-estar em cada visita, bem como a frequência e
gravidade de dez sintomas, incluindo fadiga, dor muscular, rigidez, função cognitiva, dores de cabeça, insônia, sono
agitado, disfunção gastrointestinal e dor de garganta.14
Antes de cada visita, os pacientes avaliaram sua energia e sensação de bem-estar em uma escala de 1–10 (1 sendo
baixo e 10 sendo alto) e sua frequência e gravidade de sintomas individuais em uma escala de 1–10 (10 sendo
constante e 1 sendo raro para frequência e 10 sendo grave e 1 sendo leve para gravidade). Os pacientes consultaram
uma média de 7,2 médicos diferentes para o tratamento de sua SFC e / ou FM sem melhora significativa antes de
serem vistos em nosso centro. Os pacientes foram tratados com base em um algoritmo de tratamento integrativo
multissistêmico que incorpora terapias baseadas na compreensão mais recente da fisiopatologia dessas condições
(devido à sua complexidade, uma descrição do algoritmo está além do escopo deste capítulo). O algoritmo de
tratamento incluía naltrexona em dose baixa (LDN) se os sintomas ou resultados laboratoriais fossem consistentes
com disfunção imunológica. Se os pacientes preenchessem os critérios do protocolo, eles recebiam um ensaio
terapêutico de 4,5 mg de naltrexona na hora de dormir. Os pacientes que relataram “serem sensíveis” aos
medicamentos foram iniciados com doses mais baixas e tituladas conforme tolerado para 4,5–5,5 mg na hora de
dormir. Se os pacientes reclamassem de insônia por mais de duas semanas, eles tinham a opção de tomar o LDN
durante o dia.15
A análise revelou que 94% dos pacientes tiveram melhora geral na quarta visita, com 75% observando melhora
geral significativa e 62% relatando melhora geral substancial. A maioria dos pacientes continuou a melhorar nas
visitas subsequentes. Os níveis médios de energia e a sensação média de bem-estar aumentaram significativamente.16
• 94% dos pacientes tiveram melhora geral na quarta visita.
• 75% notaram uma melhora geral significativa.
• 62% relataram melhora geral substancial.
• O nível médio de energia e a sensação de bem-estar dos pacientes dobraram na quarta consulta.
Posteriormente, mais de quarenta médicos foram treinados para utilizar um algoritmo de tratamento mais
simplificado em dezessete centros em todo o país. Neste estudo multicêntrico, mais de 4.000 pacientes consecutivos
com diagnóstico de CFS e / ou FM foram tratados com este algoritmo simplificado que incluiu LDN como uma
opção de tratamento para aqueles com disfunção imunológica. Os resultados foram monitorados por meio do mesmo
sistema computadorizado de avaliação de pacientes. Os dados demonstraram que 85% dos pacientes melhoraram na
quarta visita, com 56% e 40% relatando melhora significativa e substancial, respectivamente.17
Para tratar adequadamente um indivíduo com essas condições, o tratamento geral pode ser agrupado em diferentes
fases de tratamento:
• Estabilize o paciente.Aborde a dor e os distúrbios do sono associados a essas condições com medicamentos.
No entanto, o médico assistente deve se lembrar que esta é apenas a primeira etapa de muitas (a maioria dos
médicos não trata além desta etapa).
• Realçarfunção mitocondrial. A disfunção mitocondrial pode ajudar a explicar os sintomas de SFC e FM. É
importante fornecer às mitocôndrias os nutrientes de que necessitam, incluindo magnésio, carnitina, D-ribose,
CoQ10 e glutationa.
• Equilibre os hormônios. A literatura médica revisada por pares documenta disfunção hipofisária e hipotalâmica
em pacientes com SFC e FM, o que resulta em pacientes com múltiplas deficiências hormonais que devem ser
tratadas.18
• Trate a disfunção imunológica.Esta fase pode ser o aspecto mais importante do tratamento. Em nossa
experiência, se o sistema imunológico não for controlado (talvez apenas uma ou duas outras fases sejam
utilizadas), o sucesso a longo prazo é improvável. O ensaio terapêutico de LDN deve ser considerado na maioria
desses pacientes que não fazem uso de analgésicos narcóticos. Outras opções incluem medicamentos como
Leukine ou Neupogen, ozônio via IV indireta (autoheme principal); IV direto, solução salina ozonizada
intravenosa, HOCATT ou insuflação retal; isoprinosina, terapia de campo eletromagnético pulsado; gama
globulina; biomodulação; crioterapia; Medsonix, imunoterapia de baixa dose, alérgeno de baixa dose e vários
produtos fitoterápicos moduladores da imunidade, como extratos de cogumelos, Immunostim e Cytoquel, para
citar alguns.
• Trate os componentes infecciosos / imunológicos. A literatura médica documenta as infecções múltiplas que
podem causar ou contribuir para CFS e FM, incluindo doença de Lyme e outras cepas de Borrelia, Babesia,
Bartonella, febre Q, Mycoplasma, herpesvírus humano 6 (HHV6), vírus Epstein-Barr (EBV) , fungo tóxico e
Candida.19
• Aborde etiologias únicas. Isso inclui toxicidade por metais pesados, intestino permeável (alergias alimentares),
fungos tóxicos e ativação imune anormal da coagulação (estudos descobriram que 60% -90% dos pacientes com
SFC, FM e GWS têm ativação anormal do sistema de coagulação).
• Ajuste o tratamento conforme necessário.O ajuste das terapias precisará ocorrer ao longo do tempo para
desmamar o paciente para os tratamentos básicos mínimos. Isso pode acontecer à medida que ocorrem melhorias
e o indivíduo pode interromper certos medicamentos.
Embora sejam todos importantes, os dois componentes que requerem atenção especial são o quarto e o quinto:
tratar os componentes infecciosos e imunológicos. Isso pode ser feito por meio de uma avaliação de organismos por
meio de um histórico e físico, questionário e testes para infecções bacterianas e virais, bem como parasitas e
leveduras. Em seguida, os organismos podem precisar ser erradicados por meio de antibióticos, antivirais ou
antifúngicos e suplementação nutricional IV / PO (intravenosa ou oral). No entanto, a experiência clínica mais
recente mostra que o tratamento direto do organismo invasor pode não ser necessário ou benéfico se a disfunção
imunológica for tratada.
 Pacientes com SFC ou FM têm um desequilíbrio de TH1 (T-helper 1) a TH2 (T-helper 2). O TH1 ajuda o sistema
imunológico a lutar contra patógenos intracelulares, como vírus, leveduras e algumas bactérias. O TH2 ajuda o
sistema imunológico a combater patógenos extracelulares, como parasitas, alérgenos e outras toxinas. CFS e FM
resultam em um indivíduo “preso” em um estado dominante de TH2. Isso significa que o tratamento
imunomodulador é a chave para o sucesso no tratamento de infecções crônicas e CFS ou FM. Os melhores
marcadores laboratoriais para determinar se o paciente tem uma disfunção imunológica que é a causa ou contribuinte
da doença é uma baixa função das células natural killer (NK) (menos de 30); um baixo nível de CD 57; C4a elevado,
fator de crescimento endotelial vascular alto ou baixo (VEGF), proteína catiônica de eosinófilos elevados (ECP),
enzima de conversão da angiotensina (ACE) acima de 30; ou ativação imune de coagulação (dímero d elevado, nível
de protrombina-antitrobina, fragmento de protrombina 1 e 2, monômero de fibrina solúvel ou PAI-1); ou
imunoglobulinas anormais ou subclasse de imunoglobulina G (IgG). A disfunção imunológica permite que
organismos oportunistas e outras infecções floresçam, o que amplifica a disfunção. As infecções podem incluir uma
variedade de formas infecciosas discutidas acima. Embora vários tratamentos antimicrobianos direcionados a tais
infecções possam certamente ser benéficos, a menos que a incapacidade do sistema imunológico de eliminar as
infecções seja tratada, o sucesso a longo prazo é improvável. Embora esta seja uma simplificação grosseira, o
objetivo da modulação imunológica é aumentar a imunidade TH1 e diminuir o TH2. Existem grandes exceções a
essa regra, mas ela pode ser usada como um modelo geral.
LDN foi submetido a um estudo piloto em 12 pacientes com FM, com um design cruzado, duplo-cego, controlado
por placebo. O estudo envolveu sintomas diários auto-relatados: linha de base (duas semanas), placebo (duas
semanas) e LDN (oito semanas). O resultado primário da gravidade geral dos sintomas de FM autorreferida,
gravidade dos sintomas secundários e teste de dor mecânica mostrou que o LDN reduziu os sintomas de FM em
30%.20
Outro estudo relatou resultados semelhantes. Este estudo foi conduzido em 32 pacientes com FM, e também teve
um desenho cruzado randomizado, duplo-cego, controlado por placebo. O estudo envolveu sintomas diários auto-
relatados: linha de base (duas semanas), placebo (quatro semanas) ou LDN (doze semanas) e acompanhamento de
quatro semanas. O resultado primário da gravidade geral da FM auto-relatada, gravidade dos sintomas secundários
e teste de dor mecânica mostrou que o LDN reduziu os sintomas da FM em 28,8% versus 18% com placebo. LDN
também foi associado com melhora do humor e maior satisfação com a vida. Trinta e dois por cento dos indivíduos
preencheram os critérios de resposta, que foi definido como uma redução significativa da dor, bem como uma
redução significativa da fadiga ou insônia.21

Conclusão
Nossos centros se especializaram no tratamento de CFS e FM nos últimos quinze anos. Raramente passa um dia em
que não vejo alguém que tenha sido devastado por essas doenças. É de partir o coração que a grande maioria dos
médicos não tenha as ferramentas, o conhecimento e até mesmo o interesse para tratar esses pacientes com eficácia.
O sistema médico "moderno" neste país criou enormes obstáculos e desincentivos para os médicos tratarem
efetivamente essas doenças complexas, então eles devem confiar em medicamentos simples aprovados pela FDA
que não tratam das anormalidades subjacentes e, francamente, não são muito melhores do que placebo. Na verdade,
eles costumam ser piores do que o placebo por causa dos riscos de efeitos colaterais. Essa reclamação foi repetida
pela maioria dos médicos especializados no tratamento de SFC e FM.
Isso levanta a questão de como esses medicamentos ineficazes foram aprovados como tratamentos padrão em
primeiro lugar. Embora a resposta seja complexa e multifatorial, um dos principais motivos é a seleção do paciente.
Todos os desenhos de estudo até agora foram em pacientes com casos leves a moderados que não estão tomando
medicamentos ou tratamentos e não têm outras comorbidades diagnosticadas (comorbidade é uma marca registrada
dessas doenças), porque outros medicamentos e comorbidades podem confundir os resultados. Embora possa ser
argumentado que isso é necessário para simplificar o desenho do estudo, tal grupo representa apenas uma pequena
porcentagem de pacientes atendidos por médicos; apenas uma pequena porcentagem de pacientes se enquadram em
tais critérios. A maioria dos pacientes com SFC e FM tem um conjunto muito complexo de sintomas com vários
diagnósticos anteriores e tentou várias terapias sem sucesso. Esses pacientes quase sempre apresentam múltiplas
comorbidades, que são consideradas não relacionadas à doença, desqualificando-os, portanto, para o ensaio do
estudo. No entanto, quando a doença é tratada de forma adequada e abrangente, essas chamadas comorbidades não
relacionadas desaparecem.
Tendo tratado pacientes com SFC e FM nos últimos quinze anos, cheguei à conclusão de que não posso fazer isso
de forma eficaz se for forçado a vê-los por quinze minutos ou menos em cada visita. Uma visita deve ser abrangente
e geralmente requer uma hora para avaliar adequadamente o progresso do paciente, em vez da visita padrão de dez
a vinte minutos que é reembolsada pelas companhias de seguro e paga pelo copagamento do paciente. Uma vez que
a maioria das práticas médicas é baseada em seguros, os médicos só podem gastar quinze minutos por paciente. Uma
revisão completa da prática de negócios médicos teria que ser realizada a fim de ver menos números desses pacientes
complexos por dia, uma vez que o sistema atual recompensa o alto volume de pacientes. Os médicos são forçados a
escolher entre alto volume de paciente e superficial, atendimento ineficaz para pagar as contas e atendimento integral
com um volume drasticamente menor de pacientes que não é economicamente viável. Além das restrições
financeiras, há aumento da papelada, maior interação com seguradoras e farmácias para autorização prévia de
medicamentos não aprovados e maior escrutínio por conselhos médicos devido à abordagem “alternativa”. Este é
simplesmente um fato do estado atual do sistema de saúde americano.
Todo médico que trata o público em geral enfrenta o mesmo dilema filosófico: continue apressando as visitas aos
pacientes e escrevendo prescrições de medicamentos que são, na melhor das hipóteses, ineficazes e muitas vezes
prejudiciais ao paciente, ou busque um caminho diferente. Infelizmente, até que o sistema médico atual seja
redesenhado, o único outro caminho disponível para médicos com integridade e paixão parece ser optar por não
fazer parte das práticas baseadas em seguros e assumir o risco de praticar uma prática baseada em dinheiro, exigindo
um risco considerável, bem como a necessidade de aumentar os honorários, o que representa um preço alto para uma
grande porcentagem de seus pacientes. Esta é a situação em que nos encontramos agora.
Por que enfatizo essa situação atual em um livro sobre LDN? Porque o LDN se provou tão eficaz que os médicos
podem prescrevê-lo com uma esperança razoável de que os pacientes melhorem sem muito tempo e intervenções
múltiplas. Embora nada funcione para todos, o LDN tem algum benefício na maioria dos pacientes e tem um efeito
dramático em uma boa porcentagem. A chave é que não há efeitos colaterais significativos. Apenas uma pequena
porcentagem de pacientes relata efeitos colaterais menores, e eu nunca vi um efeito colateral importante, a menos
que administrado simultaneamente com um opioide contra-indicado. Isso permite que os médicos que se preocupam
com seus pacientes permaneçam dentro do “sistema” até que outra alternativa seja viável.
- CINCO -

Distúrbios da tireoide
Kent Holtorf, MD

A naltrexona em dose baixa (LDN) demonstrou ser muito eficaz no tratamento da tireoidite autoimune, incluindo a
doença de Graves e a doença de Hashimoto. Ambas as condições são causadas por um sistema imunológico
desequilibrado, onde o sistema imunológico ataca a tireoide como se ela fosse um organismo invasor. No caso da
doença de Graves, os anticorpos estimulam o receptor da tireoide, resultando em hipertireoidismo (produção de
hormônio da tireoide em excesso). No caso da doença de Hashimoto, os anticorpos e a inflamação subsequente
destroem lentamente o tecido da glândula tireoide, resultando em hipotireoidismo (produção de muito pouco
hormônio da tireoide). Mostra-se que o LDN modula o sistema imunológico e reduz a produção anormal de
anticorpos que causam esses distúrbios.
Os pacientes e a maioria dos médicos, incluindo endocrinologistas, aprendem que a doença de Hashimoto é a
causa mais comum de hipotireoidismo, mas a incidência da doença de Hashimoto é apenas uma fração daqueles que
sofrem de baixos níveis celulares da tireoide. A diferença é que a doença de Hashimoto é geralmente fácil de
diagnosticar, enquanto a grande porcentagem da população que sofre de hipotireoidismo celular quase sempre não
é diagnosticada porque o teste padrão da tireoide, incluindo medições do hormônio estimulador da tireoide (TSH),
T3 livre e T4 livre , falha em detectar tal disfunção na maioria das vezes.
A maioria, senão todos, os pacientes que sofrem de depressão, obesidade, diabetes, resistência à insulina,
síndrome pré-menstrual (TPM), dieta crônica, estresse, síndrome da fadiga crônica e fibromialgia têm disfunção
imunológica que resulta em níveis baixos de hormônio tireoidiano nos tecidos. A disfunção imunológica e a
inflamação causam disfunção hipotalâmica e hipofisária (redução da secreção de TSH), redução da conversão de T4
em T3, aumento da conversão de T4 para reversão de T3, redução do transporte do hormônio da tireoide para a
célula e resistência da tireoide (a mesma quantidade de tireoide no o sangue tem menos resposta). Infelizmente, os
testes de função tireoidiana padrão não detectam essas causas mais comuns de hipotireoidismo tecidual.
Houve avanços empolgantes na compreensão do controle local do metabolismo da tireoide, incluindo a atividade
da desiodase e o transporte da membrana do hormônio da tireoide. O objetivo deste capítulo é aumentar a
compreensão da relevância clínica da atividade da desiodase celular. O significado fisiológico dos tipos 1, 2 e 3 de
deiodinase (D1, D2 e D3, respectivamente) na produção intracelular de T3 são discutidos, juntamente com a
importância e o significado da produção de T3 reverso. A diferença na atividade hipofisária e periférica dessas
desiodinases sob uma ampla gama de condições fisiológicas comuns resulta em níveis intracelulares de T3
desesperados nos tecidos hipofisários e periféricos, resultando na incapacidade de detectar níveis baixos de hormônio
tireoidiano nos tecidos periféricos com teste de TSH .
Este capítulo demonstra que extremo cuidado deve ser usado ao confiar no TSH ou nos níveis séricos da tireoide
para descartar hipotireoidismo na presença de uma ampla gama de condições, incluindo estresse fisiológico e
emocional, depressão, dieta, obesidade, resistência à insulina leptina, diabetes, doença crônica síndrome da fadiga,
fibromialgia, inflamação, doenças autoimunes e doenças sistêmicas, visto que os níveis de TSH costumam ser
normais, apesar da presença de hipotireoidismo significativo. O capítulo discute o benefício clínico significativo da
substituição da tireoide em tais condições, apesar de ter níveis normais de TSH, e a superioridade de T3 em vez da
terapia de T4 padrão. A capacidade única do LDN de modular o sistema imunológico, a produção de citocinas e a
inflamação crônica pode melhorar potencialmente a inflamação anormal e a disfunção imunológica e, portanto,
melhorar os níveis reduzidos de T3 no tecido observados nas condições acima. Consequentemente, o LDN pode, ao
melhorar os níveis da tireoide nos tecidos, ser muito eficaz no tratamento da disfunção tireoidiana observada na
maioria das doenças crônicas.

Tireoidite Autoimune
Evidências crescentes demonstram que o LDN é um tratamento eficaz para uma ampla gama de doenças autoimunes,
incluindo a doença de Hashimoto e a doença de Graves. A doença de Hashimoto é diagnosticada pela presença de
uma quantidade significativa de anticorpos séricos que atacam a tireoide, incluindo o anticorpo antitireoglobulina e
o anticorpo antitireoperoxidase (anti-TPO). Esses anticorpos danificam progressivamente a tireoide, resultando em
hipotireoidismo primário devido à diminuição da produção do hormônio tireoidiano pela glândula tireoide. Se
houver um anticorpo antitireoidiano que se liga ao receptor de TSH, a tireoide é estimulada, resultando em
hipertireoidismo. Essas anormalidades geralmente não são verificadas pela maioria dos médicos, e os
endocrinologistas acham que não há tratamento eficaz, o que está se revelando falso. Existem alguns minerais, como
selênio e tratamentos com ervas, que pode reduzir ligeiramente a produção de autoanticorpos que causam a doença
de Hashimoto e a doença de Graves. No entanto, os efeitos imunomoduladores do LDN estão se mostrando uma
promessa significativa na redução da produção de autoanticorpos em uma ampla gama de doenças, incluindo a
doença de Hashimoto e a doença de Graves, e estão emergindo como a primeira linha no tratamento dessas
condições.

Enzimas Deiodinase
Para avaliar com precisão a função da tireoide, deve-se entender que as enzimas deiodinase são pontos de controle
essenciais da atividade celular da tireoide que determinam a ativação intracelular e a desativação dos hormônios
tireoidianos. Esse controle local dos níveis celulares da tireoide é mediado por três diferentes enzimas deiodinase
presentes em diferentes tecidos do corpo; a deiodinase tipo I (D1) e a desiodinase tipo II (D2) aumentam a atividade
celular da tireoide, convertendo a tiroxina inativa (T4) em triiodotironina ativa (T3), enquanto a desiodase do tipo
III (D3) reduz a atividade celular da tireoide ao converter T4 no reverso antitireoidiano T3 (T3 reverso).1
A atividade de cada tipo de enzima deiodinase muda em resposta a diferentes condições fisiológicas, e esse
controle local dos níveis intracelulares de T4 e T3 resulta em diferentes níveis teciduais de T4 e T3 em diferentes
condições. Como é a atividade dessas desiodinases e o transporte de T4 e T3 para a célula que determinam os níveis
da tireoide no tecido e celular, e não os níveis séricos da tireoide, os níveis séricos do hormônio tireoidiano podem
não predizer necessariamente os níveis teciduais da tireoide sob uma variedade de condições fisiológicas.

DEIODINASE TIPO 1 (D1)

D1 converte T4 inativo em T3 ativo em todo o corpo, mas D1 não é um determinante significativo da conversão
pituitária de T4 em T3, que é controlada por D2.2 D1, mas não D2, é suprimido e regulado para baixo (diminuindo
a conversão de T4 em T3) em resposta ao estresse fisiológico e emocional;3 depressão;4 fazer dieta;5 ganho de peso
e resistência à leptina;6 resistência à insulina, obesidade e diabetes;7 inflamação de doenças autoimunes ou doenças
sistêmicas;8 síndrome de fadiga crônica e fibromialgia;9 dor crônica;10 e exposição a toxinas e plásticos.11Na presença
de tais condições, os níveis teciduais da tireoide ativa são reduzidos em todos os tecidos, exceto na hipófise. Os
níveis reduzidos de tecido tireoidiano com essas condições são frequentemente citados como uma resposta benéfica
que reduz o metabolismo e, portanto, não requer tratamento, mas não há evidências para apoiar tal postura, embora
haja evidências significativas demonstrando que é uma resposta prejudicial.12
Além disso, a atividade D1 também é menor nas mulheres,13 tornando as mulheres mais propensas ao
hipotireoidismo tecidual, com conseqüente depressão, fadiga, fibromialgia, síndrome da fadiga crônica e obesidade,
apesar de terem níveis normais de TSH.
 FIGURA 5.1. Conversão periférica do hormônio tireoidiano e seu impacto no TSH e na atividade metabólica.
Imagem por kent
Holtorf, MD

DEIODINASE TIPO II (D2)

O hormônio estimulador da tireoide (TSH) é produzido na hipófise e é regulado pelos níveis intrapituitários de T3,
que muitas vezes não se correlacionam ou fornecem um indicador preciso dos níveis de T3 no resto do corpo. Usar
o TSH como um indicador do estado geral da tireoide do corpo pressupõe que os níveis de T3 na hipófise se
correlacionam diretamente com os de outros tecidos do corpo e que as mudanças se correlacionam diretamente com
os de T3 em outros tecidos do corpo sob uma ampla gama de condições fisiológicas. Este, no entanto, não é o caso;
a pituitária é diferente de todos os outros tecidos do corpo.
Devido à composição única das deiodinases na hipófise, ela responderá de maneira diferente e geralmente oposta
à de todos os outros tecidos do corpo. Numerosas condições resultam em um aumento nos níveis de T3 hipofisário
com uma supressão simultânea dos níveis celulares de T3 no resto do corpo, tornando a hipófise e, portanto, o TSH,
um indicador pobre para os níveis de tireóide no tecido no resto do corpo sob vários níveis fisiológicos condições.
Além de ter uma composição única de desiodinases, a hipófise também contém transportadores e receptores
tireoidianos de membrana exclusivos. Ao contrário do resto do corpo que é regulado por D1 e D3, a hipófise contém
pouco D1 e nenhum D3;14 os níveis de T3 na hipófise são determinados pela atividade D2,15 que é mil vezes mais
eficiente na conversão de T4 em T3 do que a enzima D1 presente no resto do corpo16 e é muito menos sensível à
supressão por toxinas e medicamentos.17 Embora a atividade D2 esteja presente no músculo esquelético humano
(inesperado de estudos em ratos), há menos D1 e D3 presentes na pituitária do que em outros tecidos do corpo.18 Na
hipófise, 80% -90% de T4 é convertido em T319 enquanto apenas cerca de 30% -50% do T4 no tecido periférico é
convertido em T3 ativo.20 Isso se deve à ineficiência de D1 e à presença de D3 em todos os tecidos do corpo, exceto
na hipófise que compete com D1 e converte T4 em T3 reverso.21
Além disso, D2 tem uma resposta oposta daquela de D1 ao estresse fisiológico e emocional, depressão, dieta e
ganho de peso, TPM, diabetes, resistência à leptina, síndrome da fadiga crônica, fibromialgia, inflamação, doenças
autoimunes e doenças sistêmicas. D2 é estimulado e regulado para cima (tem atividade aumentada) em resposta a
tais condições, aumentando a conversão intrapituitária de T4 em T3, enquanto o resto do corpo sofre com a
diminuição dos níveis de T3 ativo. Isso faz com que o TSH permaneça normal, apesar do fato de haver um
hipotireoidismo celular significativo presente no resto do corpo.
 Assim, os níveis hipofisários estão sob controle fisiológico completamente diferente, e os níveis de T3 serão
sempre significativamente mais altos do que em qualquer outra parte do corpo.22 Consequentemente, se o TSH
estiver elevado, mesmo que ligeiramente, é claro que muitos tecidos do corpo serão deficientes em T3, mas devido
à fisiologia diferente, um TSH normal não pode ser usado como um indicador confiável para os níveis normais de
T3 no resto do corpo.
Diferentes níveis e condições da tireóide terão efeitos diferentes sobre os níveis de T3 na hipófise e no resto do
corpo, resultando em diferentes níveis de T3 na hipófise e no resto do corpo, tornando o TSH não confiável em
várias circunstâncias. Por exemplo, à medida que os níveis de T4 diminuem, como no hipotireoidismo, a atividade
de D2 aumenta e é capaz de compensar parcialmente a redução do T4 sérico.23 Por outro lado, com níveis reduzidos
de T4, a atividade e eficiência de D1 diminui24 resultando em uma redução nos níveis celulares de T3, enquanto o
TSH permanece inalterado devido à capacidade da hipófise D2 de compensar a diminuição do T4.
Como afirmado acima, essa falta de correlação entre TSH e os níveis de T3 nos tecidos periféricos piora
dramaticamente em várias condições. Isso inclui estresse físico ou emocional crônico, doença crônica, diabetes,
resistência à insulina, obesidade, resistência à leptina, depressão, síndrome da fadiga crônica, fibromialgia, TPM e
dieta e ganho de peso. Nessas condições, os níveis teciduais de T3 diminuem dramaticamente e
desproporcionalmente aos níveis séricos de T3.25 Enquanto os níveis séricos de T3 podem cair em 30%, o que é
significativo, mas ainda pode estar na faixa chamada "normal", os níveis de T3 nos tecidos podem cair em 70% -
80%, resultando em hipotireoidismo celular profundo com TSH sérico normal, T4 e níveis de T3.26
Consequentemente, na presença de tais condições, o TSH é um indicador pobre para os níveis periféricos da tireoide
e um TSH normal não deve ser considerado um indicador confiável para um indivíduo ser eutireoidiano (tireoide
normal), especialmente na presença de sintomas consistentes com deficiência da tireoide .
Lim e colegas mediram os níveis periféricos (fígado) e hipofisários de T3 em ratos em resposta à doença crônica
induzida.27Eles descobriram que os níveis de T3 e TSH na hipófise permaneceram inalterados, enquanto os tecidos
periféricos foram significativamente reduzidos. Os autores resumiram suas descobertas afirmando:
A redução no conteúdo de T3 nuclear hepático e T3-Cmax em ratos Nx2 é consistente com a presença de
deficiência seletiva de tecido de hormônios tireoidianos. A hipófise, entretanto, tinha conteúdo normal de T3,
sugerindo uma dissociação no estado metabólico dependente do hormônio tireoidiano entre o tecido periférico
(fígado) e a hipófise. Isso explica a falha em observar um aumento no nível sérico de TSH, uma manifestação
de concentração intracelular reduzida em vez de concentração sérica de T3. . . O mais interessante é que
descobrimos que, ao contrário do fígado, a hipófise dos ratos Nx não era privada de hormônio tireoidiano.
Esse achado oferece uma explicação convincente para a falha em observar um aumento do TSH sérico quando
a doença ou a redução induzida pelo estresse da 5'-monodeiodinação hepática de T4 causa uma queda na
concentração sérica de T3.28

Larsen e colegas resumiram sua descoberta de que a hipófise tem uma composição única de desiodinases que não
está presente em nenhum outro tecido do corpo, tornando os níveis de T3 na hipófise e, portanto, o TSH, um
indicador pobre de T3 no tecido do resto do corpo - afirmando que o TSH não pode ser usado de forma confiável
como um marcador do estado da tireoide no resto do corpo.29

As alterações na conversão hipofisária de T4 em T3 costumam ser opostas às que ocorrem no fígado e nos
rins em circunstâncias semelhantes. A presença dessa via de produção de T3 indica que a hipófise pode
responder de forma independente às mudanças nos níveis plasmáticos de T4 e T3. . . Dados esses resultados,
não é surpreendente que uma definição completa do estado da tireoide exija mais do que a medição das
concentrações séricas dos hormônios da tireoide. Para alguns tecidos, a concentração intracelular de T3
pode refletir apenas parcialmente as do soro.30

DEIODINASE TIPO III (D3)

A hipófise é o único tecido que não contém D3,31 que converte T4 em T3 reverso e concorre com D1 que converte
T4 em T3.32 O T3 reverso é um inibidor competitivo do T3, bloqueando a ligação do T3 ao seu receptor e bloqueando
o efeito do T3,33 reduzindo o metabolismo,34 suprimindo a conversão de D1 e T4 em T3,35 e o bloqueio da absorção
de T4 e T3 na célula,36todos reduzindo os níveis intracelulares de T3 e a atividade da tireoide. Como muitos tecidos
podem ter níveis abundantes de D3, enquanto a pituitária é exclusivamente vazia de D3,37 os efeitos inibitórios nos
tecidos periféricos que causam hipotiroidismo não são refletidos pelo teste de TSH (ver figuras 5.1 e 5.3).
 O T3 reverso está presente em concentrações variadas em diferentes tecidos e em diferentes indivíduos.38 É
regulado positivamente com doenças e estresse fisiológico crônico39 e é um indicador para redução da conversão de
T4 em T3 e baixos níveis intracelulares de T3, mesmo se o TSH estiver normal.40

FIGURA 5.2. Condições que causam baixo T3 celular (hipotireoidismo) não detectado pelos níveis de TSH.
Imagem de Kent Holtorf, MD

Como os níveis séricos e teciduais aumentados de T3 reverso resultarão em um bloqueio dos receptores da
tireoide, mesmo pequenos aumentos de T3 reverso podem resultar em uma diminuição significativa na ação da
tireoide e resultar em graves
hipotireoidismo não detectado por exames de sangue padrão.41 Como qualquer T4 administrado contribuirá para
mais T3 reverso, as preparações apenas de T4 não devem ser consideradas substituição ideal da tireoide na presença
de níveis elevados ou normais de T3 reverso,42 enquanto T3 pode ser significativamente benéfico.43

O transporte hipofisário da tireoide e a atividade de deiodinase determinam os níveis de TSH

A hipófise é diferente de todas as outras células do corpo, com suas próprias desiodinases distintas, transportadores
de tireoide e receptores de tireoide de alta afinidade.44 Como mencionado anteriormente, os transportadores do
hormônio tireoidiano hipofisário não são dependentes de energia e podem, portanto, manter ou aumentar a captação
celular de T4 e T3 mesmo em estados de baixa energia.45 Isso contrasta fortemente com os transportadores
encontrados em outras partes do corpo que normalmente experimentariam uma redução significativa do transporte
em circunstâncias semelhantes.46
 Estresse
O estresse fisiológico crônico resulta na diminuição da atividade D147 e um aumento na atividade D3,48 diminuindo
a atividade da tireoide pela conversão de T4 em T3 reverso em vez de T3.49 Por outro lado, D2 é estimulado, o que
resulta em
aumento da conversão de T4 em T3 na hipófise e redução da produção de TSH.50 Os níveis aumentados de cortisol
observados com o estresse também contribuem para uma desconexão fisiológica entre o TSH e os níveis de T3 no
tecido periférico.51 Esse nível reduzido de T3 no tecido induzido pelo estresse e o aumento do T3 reverso resultam
em hipotireoidismo do tecido e ganho potencial de peso, fadiga e depressão.52 O ciclo vicioso de ganho de peso,
fadiga e depressão associado ao estresse pode ser evitado com a suplementação com T3 de liberação programada53
mas não T4.54
 FIGURA 5.3. Transporte do hormônio tireoidiano para o tecido celular.

O estresse emocional ou fisiológico crônico pode causar redução significativa do transporte de T4 para as células
do corpo. Por exemplo, Sarne e colegas adicionaram soro de diferentes grupos de indivíduos a culturas de células e
mediram a quantidade de absorção de T4 do soro para a célula. Seus resultados mostraram que o soro daqueles com
estresse fisiológico significativo inibiu a captação (transporte) de T4 para a célula, enquanto o soro daqueles com
estresse fisiológico não teve efeito.55 Esses resultados demonstram que os níveis séricos de T4 podem ser
artificialmente elevados entre indivíduos fisiologicamente estressados e, portanto, os níveis séricos de T4 e TSH são
marcadores fracos para os níveis teciduais da tireoide nesta população de pacientes (ver fifigura 5.2)56 As substâncias
produzidas por estresse fisiológico ou redução de calorias (por exemplo, ácido 3-carboxi-4-metil-5-propil-2-furano
propanóico [CMPF], indoxil sulfato, bilirrubina e ácidos graxos) mostraram reduzir a absorção celular de T4 em até
42%, embora não tenha efeito sobre a captação de T4 ou T3 pela hipófise.57
Além do acima exposto, vários outros estudos associaram o estresse fisiológico à redução da captação celular de
T4 e T3. Por exemplo, Arem e colegas descobriram que o estresse fisiológico significativo foi associado a níveis de
tecido drasticamente reduzidos de T4 e T3 (até 79%) sem um aumento correspondente no TSH.58Os autores também
encontraram que havia variabilidade tecidual no nível de supressão em diferentes tecidos, resultando em uma
variação significativa ao comparar os níveis de T4 e T3 em diferentes tecidos. Essa grande variação dos níveis de
T4 e T3 em diferentes tecidos pode explicar a ampla gama e variação nos sintomas individuais de hipotireoidismo.59
Acredita-se que a imunidade reduzida ao estresse crônico seja devido ao excesso de produção de cortisol, mas a
redução associada nos níveis da tireoide nos tecidos tem um papel maior na imunidade diminuída observada com o
estresse, e a suplementação da tireoide mostra reverter o estresse. redução induzida na imunidade.60
Assim como acontece com o estresse, o tratamento com prednisona ou outro glicocorticóide suprime D1 e
estimula D3, reduzindo a conversão de T4 em T3 e aumentando T4 para reverter o T3, causando um hipotireoidismo
tecidual relativo que não é detectado pelo teste de TSH.61Esse baixo nível celular da tireoide certamente contribui
para o ganho de peso e outros efeitos colaterais associados a esse tratamento. Assim, em pacientes estressados ou
em tratamento com corticosteroides, há redução dos níveis teciduais de T3 que não são refletidos pelo nível de TSH,
tornando o TSH um marcador inadequado para os níveis teciduais de T3.

Depressão
Muitos pacientes deprimidos e bipolares têm disfunção tireoidiana não diagnosticada como causa subjacente ou
principal contribuinte para sua depressão.62 A disfunção presente com essas condições inclui regulação negativa de
D1 (redução da conversão de T4 em T3) e captação reduzida de T4 na célula, resultando em aumento dos níveis
séricos de T4 com baixos níveis intracelulares de T3 e D3 regulado para cima, resultando em elevado T3 reverso ,63
que bloqueia o efeito da tireóide64 e é um indicador de transporte reduzido de T4 para a célula.65 Além disso, estudos
mostram que pacientes deprimidos reduziram o transporte de T4 através da barreira hematoencefálica devido a uma
proteína de transporte defeituosa, a transtirretina, resultando em níveis de tireoide significativamente reduzidos nos
cérebros de pacientes deprimidos, apesar dos níveis séricos "normais" e testes de tireoide padrão66 bem como uma
resposta reduzida do TSH ao hormônio liberador da tireóide (TRH).67
Não é surpreendente que as combinações de T4 e T4 / T3 possam ter algum benefício na depressão, mas devido
à conversão suprimida de T4 em T3 de D1 suprimida e absorção reduzida de T4 na célula e no cérebro,68 T3 de
liberação cronometrada é significativamente mais benéfico do que a suplementação de combinação de T4 ou T4 /
T3.69
Posternak e colegas realizaram um estudo duplo-cego controlado por placebo de 50 pacientes com função
tireoidiana normal, conforme definido por um TSH normal (1,5 +/- 0,8). Os pacientes foram randomizados para
receber 25 microgramas (µg) de T3 ou placebo, além de terapia antidepressiva.70O estudo encontrou um aumento de
quase duas vezes na taxa de resposta com T3 e uma probabilidade 4,5 vezes maior de experimentar uma resposta
positiva em qualquer ponto durante um período de seis semanas com a adição de T3. Os efeitos colaterais foram
maiores no grupo placebo em dez dos onze critérios, incluindo um aumento significativo no nervosismo.
Kelly e colegas investigaram a eficácia do T3 para o tratamento do transtorno bipolar em pacientes que não
responderam adequadamente a uma média de quatorze medicamentos usados para tratar o transtorno bipolar. A dose
média de T3 usada foi 90,4 µg (em um intervalo de 13–188 µg). O medicamento foi considerado bem tolerado e
84% tiveram melhora significativa, com 33% tendo remissão completa. Novamente, isso ocorre em pacientes que
não responderam anteriormente a vários medicamentos. Um paciente que mudou para T4 por motivos de custo
apresentou retorno dos sintomas, que se resolveram com a reintrodução de T3. Os autores concluíram, “O aumento
com doses suprafisiológicas de T3 deve ser considerado em casos de depressão bipolar resistente ao tratamento.”71
Os autores agradeceram a vários médicos que os encorajaram a ir além dos tradicionais 50 µg de T3 porque ajudou
muitos de seus pacientes.
Com mais de 4.000 pacientes, o Relatório Star * D é o maior estudo comparando a eficácia dos antidepressivos para
a depressão. Ele descobriu que 66% dos pacientes não responderam aos antidepressivos ou tiveram efeitos colaterais
graves o suficiente para interromper o uso. Dos que responderam, mais da metade teve uma recaída em um ano.72O
estudo descobriu que o T3 foi eficaz mesmo quando outros medicamentos como citalopram (Celexa), bupropiona
(Wellbutrin), sertralina (Zoloft), venlafaxina (Effexor) ou terapia cognitiva não foram. T3 demonstrou ser 50% mais
eficaz, mesmo com a dose abaixo da ideal de 50 µg, em comparação direta, com efeitos colaterais significativamente
menores do que as abordagens terapêuticas comumente usadas com antidepressivos padrão. Os autores incluíram
um estudo de caso para exemplificar a eficácia do T3, especialmente quando outros medicamentos não são:
A Sra. “B”, uma mulher branca divorciada de 44 anos, ficou deprimida depois de perder seu emprego como
secretária em um escritório de advocacia. Ela inicialmente procurou tratamento com seu médico de atenção
primária e, em seguida, entrou no estudo STAR * D. A Sra. B atendeu aos critérios de transtorno depressivo
maior e transtorno de ansiedade generalizada. Sua pontuação inicial no QIDS-SR foi 16. Após 12 semanas
de citalopram, sua pontuação no QIDS-SR foi 10 [resposta mínima]. Ela foi então aleatoriamente designada
para aumento com buspirona; ela logo teve problemas gastrointestinais e parou de tomar buspirona após 6
semanas. Ela decidiu tentar mais um agente de aumento e foi designada aleatoriamente para o aumento T3.
Quando ela começou a aumentar T3, sua pontuação QIDS-SR era 12. Após 4 semanas, ela sentiu que seu
humor e energia haviam melhorado substancialmente. Ela se sentiu mais capaz de tomar decisões, organizar,
e priorizar e sentir que ela pode e está pronta para procurar outro emprego. “Senti como se meu cérebro de
repente tivesse oxigênio”, disse ela, “e tudo ficou mais claro”. Após 12 semanas, a Sra. B voltou ao normal e
sua pontuação no QIDS-SR era 0.73

Com uma compreensão da fisiologia da tireoide e da disfunção associada que está presente em pacientes
deprimidos, está claro que a suplementação de T3 de liberação programada deve ser considerada em todos os
pacientes deprimidos e bipolares, apesar dos níveis séricos da tireoide “normais”. Além disso, o T4 direto deve ser
considerado uma terapia inadequada e subótima para substituição em tais pacientes.

Dor
A dor crônica suprime significativamente D1 e regula D2 para cima, resultando em uma redução no T3 do tecido
sem uma mudança no TSH.74 Assim, hipotireoidismo celular significativo não é detectado pelo teste sérico de TSH
e T4.75 Esse hipotireoidismo celular, que também não é diagnosticado por exames de sangue padrão, aumenta o risco
de fadiga e depressão associadas à dor crônica.76
A medicação narcótica para a dor pode, é claro, aliviar a dor e, portanto, melhorar potencialmente os níveis
diminuídos de T3 no tecido observados na dor crônica, mas os narcóticos também suprimem D1, mas não D2,
portanto, esse tratamento também é uma causa de baixos níveis de T3 nos tecidos acompanhados por um normal
TSH e, novamente, o hipotireoidismo tecidual permanece indetectável.77

Exercício
Foi demonstrado que mulheres ou homens que realizam exercícios mais do que moderados, especialmente quando
associados à dieta, reduziram a conversão de T4 em T3 e aumentaram o T3 reverso, neutralizando muitos dos efeitos
positivos dos exercícios, incluindo a perda de peso.78 Consequentemente, os níveis de T3 e T3 reverso devem ser
avaliados em indivíduos que praticam exercícios e / ou dieta para melhor determinar os níveis celulares da tireoide,
uma vez que TSH e T4 não refletem necessariamente os níveis teciduais desses pacientes.

Fazendo dieta
Em um estudo altamente controlado, Brownell e colegas descobriram que após ciclos repetidos de dieta, a perda de
peso ocorreu pela metade da taxa e o ganho de peso ocorreu três vezes a taxa em comparação com controles com a
mesma ingestão de calorias.79 Além disso, está demonstrado que a restrição calórica severa e o ciclo de peso estão
associados à redução da captação de T4 celular de 25% a 50%.80Portanto, a perda de peso bem-sucedida está fadada
ao fracasso, a menos que os níveis reduzidos da tireoide intracelular sejam abordados, mas, como afirmado
anteriormente, esse nível reduzido da tireoide celular geralmente não é detectado por testes laboratoriais padrão.
Van der Heyden e colegas estudaram o efeito da restrição calórica (dieta) no transporte de T4 e T3 para a célula.81Eles
descobriram que indivíduos obesos nos processos de dieta exibiam uma redução de 50% de T4 na célula e uma
redução de 25% de T3 na célula. Acredita-se que isso seja devido aos estoques de energia celular reduzidos, bem
como aos níveis aumentados de ácidos graxos livres e ácidos graxos não esterificados no soro. Esses dados ajudam
a explicar por que os exames de sangue da tireoide padrão não são indicadores precisos dos níveis intracelulares da
tireoide. Também explica por que é difícil para pacientes obesos perderem peso: conforme as calorias diminuem, a
utilização da tireoide diminui e o metabolismo diminui. Entre os pacientes com este tipo de disfunção de transporte
do hormônio tireoidiano (resultando em hipotireoidismo intracelular), avaliar a relação T3 livre para T3 reverso pode
ajudar no diagnóstico adequado, com uma relação T3 livre para reverso T3 inferior a 0.ver fifigura 5.2)82

Falta de ferro
A deficiência de ferro reduz significativamente a conversão de T4 em T3, aumenta os níveis reversos de T3 e
bloqueia as propriedades termogênicas (aumento do metabolismo) do hormônio tireoidiano.83Assim, a deficiência
de ferro, indicada por uma saturação de ferro abaixo de 25 ou uma ferritina abaixo de 70, resultará em níveis
diminuídos de T3 intracelular. Além disso, o T4 não deve ser considerado uma substituição adequada da tireoide se
houver deficiência de ferro devido à falta de conversão de T4 em T3.84

Inflamação associada a doenças comuns

As citocinas inflamatórias IL-1, Il-6, proteína C reativa e TNF-α diminuirão significativamente a atividade D1 e
reduzirão os níveis de T3 nos tecidos.85 Qualquer pessoa com uma condição inflamatória, incluindo estresse físico
ou emocional,86 obesidade,87 diabetes,88 depressão,89 menopausa (cirúrgica ou natural),90 doença cardíaca,91 doenças
autoimunes (lúpus, doença de Hashimoto, esclerose múltipla, artrite, etc.),92 prejuízo,93 infecção crônica,94 ou
câncer95- terá uma redução na conversão de T4 em T3 no corpo e um relativo hipotireoidismo tecidual. As citocinas
inflamatórias, entretanto, aumentam a atividade de D2 e suprimem o TSH apesar dos níveis periféricos de T3
reduzidos, novamente, tornando um TSH normal um indicador não confiável dos níveis normais da tireoide no
tecido.

Variações individuais na atividade de desiodase

As quantidades relativas de D1, D2 e D3 variam em diferentes tecidos entre diferentes indivíduos96 e sob condições
variadas,97resultando em centenas de possíveis sintomas com hipotireoidismo; algumas pessoas têm um sintoma,
algumas têm poucos e algumas pessoas têm muitos, dependendo do nível relativo de T3 em cada tecido.
Infelizmente, os níveis séricos da tireoide muitas vezes não refletem com precisão os níveis do tecido intracelular
ou os níveis de um determinado tecido.

LDN e utilização da tireóide

Um grande número de estudos está provando que o LDN pode reduzir com eficácia a inflamação anormal e a
produção de citocinas e normalizar com eficácia as anormalidades imunológicas. Como esperado como resultado de
tais efeitos, o LDN está mostrando capacidade de melhorar o transporte dos hormônios da tireoide para as células,
aumentar a conversão de T4 em T3 e reduzir a conversão de T4 em T3 reversa. Assim, o LDN pode reverter as
causas da resistência da tireoide que estão presentes na maioria das pessoas nos Estados Unidos e no mundo. Como
esperado, o LDN pode ser benéfico no tratamento não apenas de doenças autoimunes, mas também de depressão,
resistência à insulina, diabetes, obesidade, ansiedade, doenças neurodegenerativas, síndrome da fadiga crônica,
fibromialgia, hipercolesterolemia e outras doenças crônicas.

EXEMPLO DE EFEITOS CLÍNICOS DE LDN

Vemos muitos pacientes com níveis elevados de TPO e anticorpos antitireoglobulina (doença de Hashimoto) e
anticorpos da imunoglobulina estimuladora da tireoide (TSI) (doença de Graves) que são tratados com LDN com
sucesso. Embora o LDN não funcione para todos, uma grande porcentagem de pacientes verá uma redução
significativa nos autoanticorpos quando tratados com LDN.
Também vemos muitos pacientes, especialmente mulheres, que se queixam de uma ampla gama de sintomas
comumente vistos com hipotireoidismo, como fadiga, incapacidade de perder peso, mãos e pés frios, intolerância ao
frio, períodos irregulares, TPM, cabelo seco e quebradiço ou queda difusa de cabelo no couro cabeludo, mas com
níveis séricos de tireoide aparentemente normais. Eles costumam ter um TSH normal baixo e T4 livre normal alto,
um T3 livre normal baixo, um T3 reverso normal alto e uma globulina ligadora de hormônio sexual (SHBG) abaixo
de 60 nmol / L, que são marcadores da tireoide resistência (diminuição da conversão de T4 em T3 e redução do
transporte celular da tireoide nas células). Eles geralmente têm uma fase de relaxamento lento do reflexo
braquiorradial (RBR) - inferior a 110 milissegundos - e baixas taxas metabólicas de repouso (RMR).
 Após o tratamento com LDN, os pacientes costumam ver melhora significativa em seus sintomas e RBR e RMR
melhorados, todos consistentes com a utilização melhorada do hormônio da tireoide em nível celular, o que é
provavelmente devido ao aumento do transporte do hormônio da tireoide para o tecido periférico e aumento da
conversão de T4 para T3 (e T4 reduzido para inverter T3). Seu T4 livre diminui, mostrando melhor transporte de T4
para a célula e maior conversão em T3;98seu TSH geralmente aumenta ligeiramente, mostrando uma redução da
supressão de TSH induzida por inflamação; seus níveis de T3 livre diminuem ligeiramente ou permanecem
inalterados, mostrando aumento do transporte de T3 para a célula, mas não tanto quanto diminuição de T4, porque
o aumento do transporte é parcialmente compensado pelo aumento da conversão de T4 em T3; seu T3 reverso
diminui significativamente, mostrando redução da conversão de T4 em T3 reverso, indicando também um aumento
no transporte de T4 para a célula, e seu aumento de SHBG, demonstrando melhores níveis celulares da tireoide.99

FIGURA 5.4. Níveis séricos de tireoide associados com diminuição progressiva dos níveis de tireoide nos tecidos
devido a estresse, doença, depressão, redução de calorias ou envelhecimento (por que os exames de sangue
padrão não têm sensibilidade para detectar níveis baixos de tireoide em
presença de tais condições). Demonstra por que os níveis de TSH carecem de precisão para detectar os níveis
celulares e
a relação T3 livre / T3 reverso é o método mais preciso para determinar os níveis celulares da tireoide na
presença de estresse fisiológico, depressão ou obesidade. Imagem de Kent Holtorf, MD

Resumo
Com uma compreensão melhorada da fisiologia da tireoide que inclui o controle local da ativação intracelular e
desativação dos hormônios da tireoide por desiodinases, fica claro que os testes de tireoide padrão muitas vezes não
refletem o estado da tireoide nos tecidos do corpo que não sejam a hipófise. Isso é especialmente verdadeiro com
estresse fisiológico e emocional, depressão, dieta, obesidade, resistência à insulina leptina, diabetes, síndrome da
fadiga crônica e fibromialgia, inflamação, doenças autoimunes e doenças sistêmicas. Consequentemente, é
inapropriado confiar em um TSH normal, T4 livre ou T3 livre como indicadores adequados ou sensíveis de níveis
normais ou baixos de T3 no tecido na presença de qualquer uma dessas condições, tornando o TSH e outros níveis
de hormônio da tireoide marcadores fracos para nível geral da tireóide do corpo.
LDN é mostrado para melhorar a fisiopatologia subjacente de uma ampla gama de doenças auto-imunes, incluindo
a doença de Hashimoto e a doença de Graves. Também é demonstrado que melhora o problema comum, mas
subdiagnosticado, de utilização diminuída da tireoide celular (resistência da tireoide), que ocorre com as condições
comuns listadas acima. Tendo um risco e uma incidência de efeitos colaterais muito baixos, um ensaio de LDN deve
ser considerado com qualquer paciente com sintomas sugestivos de hipotireoidismo ou qualquer uma das doenças
comuns listadas acima.
- SEIS -

Síndrome das pernas inquietas

Leonard B. Weinstock, MD, FACG e Trisha L. Myers, PA-CMD

Existem três categorias básicas de síndrome das pernas inquietas (SPI), que recentemente foi renomeada como
doença de WillisEkbom: SPI primária idiopática, SPI familiar e SPI secundária. Em todas as categorias dessa
síndrome de ocorrência comum, quatro sintomas primários estão presentes: (1) a necessidade urgente de mover as
extremidades, geralmente as pernas, frequentemente associada a desconforto; (2) ocorrência durante o repouso ou
inatividade; (3) ocorrência ou agravamento típico à noite; e (4) melhora temporária com movimento, incluindo
alongamento ou caminhada. Com relação à SPI secundária, relatou-se que mais de cinquenta doenças, distúrbios e
condições estão associadas e / ou contribuem para a SPI.1Em uma publicação recente, revisamos todos esses
distúrbios e condições e descobrimos que a maioria tem o potencial de causar inflamação sistêmica e / ou distúrbios
imunológicos. Foi demonstrado que a RLS idiopática está associada ao crescimento bacteriano no intestino delgado
(SIBO), e evidências preliminares sugerem que o tratamento do distúrbio gastrointestinal subjacente pode melhorar
a gravidade da SPI.
A experiência clínica sugere que o tratamento contra a inflamação em si pode ser benéfico na SPI.
Neste capítulo, a RLS é revisada e sua fisiopatologia é discutida. A deficiência de endorfina do sistema nervoso
central (SNC), as interações alteradas da dopamina e a deficiência de ferro central devido à inflamação são discutidas
como fisiopatologia da RLS para a qual o LDN pode desempenhar um papel na terapia. A experiência preliminar
com LDN em pacientes com RLS com e sem SIBO será revisada.

História e definição de RLS

A síndrome das pernas inquietas é um distúrbio do SNC idiopático ou secundário a várias condições. Alguns casos
de SPI podem, entretanto, estar diretamente relacionados à neuropatia periférica. O principal sintoma da SPI é a
necessidade urgente de mover as pernas à noite, muitas vezes com desconforto. A prevalência é estimada em 5% a
10% da população em geral e resulta em distúrbios do sono e baixa qualidade de vida.2
A síndrome das pernas inquietas foi descrita pela primeira vez na literatura inglesa por Thomas Willis em 1695
como “inquietação. . . como se estivessem em um lugar de maior tortura. ” Ele tratou a doença com um narcótico
(láudano), que está relacionado ao tratamento recente de RLS com opióides e LDN. Em 1945, um tratado de Karl-
Axel Ekbom definiu ainda mais a síndrome. Em parte devido ao reconhecimento desses indivíduos, a Restless Legs
Syndrome Foundation defendeu que a síndrome fosse renomeada como doença de Willis-Ekbom.

Impacto da RLS na qualidade de vida e morbidade

A fadiga é esperada em pessoas que têm dificuldade em iniciar e manter o sono. Isso, no entanto, apenas toca a
superfície do problema em indivíduos que sofrem de RLS. Muitos desses pacientes também têm distúrbios motores
periódicos dos membros, pelos quais fazem movimentos involuntários de chutes e movimentos bruscos, que podem
acordá-los. Além disso, esses movimentos podem perturbar o sono do parceiro de cama; não é incomum que alguém
se mude para um quarto de dormir diferente, o que pode afetar os relacionamentos interpessoais.
A morbidade da SPI está relacionada a uma maior incidência de hipertensão, doença arterial coronariana e
acidente vascular cerebral.3 Não se sabe se isso se deve à inflamação causada pela hipóxia durante o ciclo do sono
ou ao aumento do feedback neurológico periférico e ao aumento do tônus simpático.4

Fisiopatologia Atual da RLS

A etiologia e fisiopatologia precisas da SPI são desconhecidas. A evidência atual gira em torno da disfunção
dopaminérgica e do controle alterado da homeostase do ferro com depleção do ferro no SNC.5 Dados para ligações
genéticas associadas a RLS que permitem a deficiência de ferro e outras alterações fisiopatológicas também estão
surgindo.6 Vários polimorfismos de risco (BTBD-9 [BTB (POZ) domínio contendo 9], MEIS-1 [Meis homeobox 1],
proteína tirosina fosfatase, tipo de receptor, D e outros) parecem desempenhar um papel importante e podem interagir
ou perturbar dopaminérgicos e interações de ferro.7
A neuropatia periférica com ou sem sintomas clínicos tem sido proposta há muito tempo como causa secundária
de SPI em vários distúrbios.8
Recentemente, suspeitou-se que o sistema opiáceo endógeno desempenha um papel estabilizador da degeneração
da substância negra dopaminérgica em condições de privação de ferro. As interações de endorfinas e ferro na célula
de dopamina parecem ser críticas para o funcionamento adequado da dopamina. Em um estudo realizado por Sun e
colegas, a aplicação de encefelina protegeu significativamente as células da substância negra de camundongos contra
danos por deficiência de ferro.9As implicações desse modelo de camundongo são que, em pacientes com RLS com
deficiência de ferro, pode ocorrer disfunção do sistema dopaminérgico e um sistema opioide endógeno intacto ou
tratamento com opioide pode melhorar a disfunção da dopamina. Esta teoria é apoiada por um estudo que examinou
o tecido de autópsia de cérebros com RLS em comparação com controles. Neste estudo, houve uma redução de
37,5% nas células beta-endorfina e met-encefelina no tálamo.10 Como um corolário funcional desta pesquisa, um
estudo PET-scan encontrou correlações regionais negativas entre a ligação de endorfina e a gravidade de RLS em
várias partes do cérebro - portanto, quanto menor o grau de ligação de endorfina, maior a gravidade dos sintomas de
RLS.11 Isso gera a teoria de que pode haver uma deficiência relativa de endorfina na RLS.

Teorias alternativas para fisiopatologia da RLS

Um estudo controlado recente demonstrou um aumento da prevalência de SIBO,12infecção pelo vírus da
imunodeficiência humana (HIV) e lúpus eritematoso sistêmico e casos associados a RLS com hepatite C aguda,
infecção por estreptococos, infecção por Mycoplasma e infecção por Borrelia, que sugerem um papel potencial para
inflamação e / ou distúrbios imunológicos. Dados que sustentam que há um ataque direto ao SNC e ao sistema
nervoso periférico (SNP) por meio de mecanismos imunes humorais ou celulares são relatados em um estudo de
Matsuo no qual anticorpos contra caudado e putâmen humanos foram identificados em pacientes com RLS com
infecções por estreptococos e micoplasma .13
Além do SIBO, três outros distúrbios gastrointestinais foram recentemente associados à SPI: doença hepática,
doença de Crohn e doença celíaca.14 Todas as três condições podem estar associadas à inflamação sistêmica,
disfunção imunológica e SIBO, e podem desempenhar um papel mais geral na SPI.
Os meios pelos quais a inflamação e a imunidade alterada podem contribuir para a causa e / ou exacerbação de
A SPI inclui três teorias principais: (1) a inflamação causa deficiência de ferro no SNC por meio de alterações na
hepcidina; (2) mecanismos imunológicos humorais ou celulares causam um ataque direto ao SNC ou SNP; ou (3)
variantes do gene RLS interagem com distúrbios inflamatórios, alterações imunológicas e / ou infecções crônicas,
como SIBO, para potencializá-los.
A mucosa do trato intestinal é freqüentemente exposta a antígenos, bactérias e produtos químicos e, ainda assim,
é seletiva quanto ao que é absorvido. Uma barreira intestinal intacta é um sistema complexo e depende de junções
rígidas anatômicas, função imunológica e produtos químicos antimicrobianos. O supercrescimento bacteriano e as
infecções entéricas são dois grandes insultos ao intestino que resultam em aumento da permeabilidade e enteropatia
por meio de danos às junções fechadas das células da mucosa. Quando o intestino está danificado, ocorre um
aumento subsequente da inflamação sistêmica.
Em uma revisão de quarenta e sete condições associadas à RLS, descobriu-se que quarenta e duas (89%) dessas
condições estavam associadas a inflamação e / ou alterações imunológicas.15A divisão geral dessas condições pode
ser agrupada em neurológicas (dezessete), gastrointestinais (cinco), reumatológicas (sete), metabólicas (seis),
pulmonares (cinco) e outras condições variadas (sete). Nas trinta e oito condições em que havia grupos de controle
para mostrar que a condição estava altamente associada à SPI, trinta e seis (95%) estavam associadas a inflamação
e / ou alterações imunológicas. A inflamação foi mais comumente associada a níveis elevados de TNF-α e
interleucinas inflamatórias, predominantemente interleucina-6, mas também interleucinas 1, 2, 4, 12, 17 e 18. A
interleucina17 tem um papel único e foi encontrado para orquestrar a resposta inflamatória em doenças inflamatórias
e autoimunes do sistema nervoso, e em doenças sistêmicas, incluindo artrite reumatóide. Além disso, vinte e uma
(49%) das condições estavam associadas à deficiência de ferro, dezoito (42%) à neuropatia periférica e quinze (35%)
à SIBO.
Na SPI primária e familiar, a deficiência de ferro central é bem documentada pelo líquido cefalorraquidiano,
ressonância magnética e estudos de autópsia.16A inflamação pode levar à deficiência sistêmica de ferro e, portanto,
parece razoável que a inflamação possa desencadear a deficiência de ferro no SNC e sintomas subsequentes de SPI.
A hepcidina pode ser o elo principal para explicar esse fenômeno. Esse peptídeo é o principal hormônio envolvido
na regulação dos níveis de ferro e foi demonstrado que é produzido pelo fígado em humanos e pelo cérebro em
modelos animais.17Sabe-se que níveis aumentados de hepcidina podem levar à diminuição dos níveis de ferro sérico
e, talvez, diminuição da disponibilidade de ferro para o cérebro. Níveis aumentados de hepcidina podem ocorrer no
quadro de inflamação, pois sabe-se que a inflamação pode levar à produção de IL-6, que pode estimular a produção
de hepcidina.
Além disso, no cenário de infecção, os lipopolissacarídeos (LPSs) se formam como um produto de degradação de
bactérias, que também são conhecidas por estimular a produção de hepcidina.
A regulação direta para cima da produção de hepcidina no plexo coróide por inflamação sistêmica e LPS, como
visto em modelos murinos, também poderia explicar a deficiência de ferro no SNC. Em humanos, uma pesquisa por
pró-hepcidina, um precursor da hepcidina, demonstrou níveis aumentados no tecido cerebral de pacientes com RLS
de início precoce, incluindo células de neuromelanina, substância negra e putâmen, e níveis diminuídos no LCR.
Isso sugere um papel potencial da hepcidina em pacientes com RLS primária. Foi demonstrado que a ferroportina
está presente nas células ependimárias do plexo coróide que reveste os ventrículos. Quando a hepcidina se liga à
ferroportina associada ao plexo coróide, isso pode diminuir a disponibilidade de ferro para o SNC.

SIBO
Na maioria das doenças do intestino delgado associadas a SIBO (ou seja, pseudo-obstrução do intestino delgado,
diverticulose jejunal), a anemia ferropriva sistêmica devido à má absorção de ferro do duodeno geralmente não é
um problema; portanto, a simples má absorção não é uma boa explicação de como o SIBO pode levar à deficiência
de ferro no SNC. Uma explicação mais provável é que as citocinas ou lipopolissacarídeos circulantes liberados no
contexto de SIBO poderiam induzir a liberação de hepcidina com subsequente transporte reduzido de ferro para o
plexo coróide e tecido cerebral, conforme declarado acima. Os níveis circulantes de citocinas, como TNF-α e
interleucinas pró-inflamatórias, estão elevados no SIBO e no IBS. Evidências recentes indicam que SIBO de baixo
grau pode se apresentar virtualmente sem sintomas gastrointestinais, mas pode afetar o corpo de maneiras profundas
devido à inflamação sistêmica e aumento da permeabilidade intestinal. Este é o conceito crítico que pode unir
disbiose no intestino e síndromes e doenças inexplicáveis.
Em um estudo recente, o teste respiratório da lactulose foi usado para diagnosticar SIBO em pacientes com SPI
primária.18IBS e SIBO foram relatados como altamente associados com RLS. IBS foi diagnosticado em 28% dos
indivíduos com RLS em comparação com 4% dos controles (p> 0,0317). SIBO foi diagnosticado em 69% dos
indivíduos com RLS em comparação com 28% dos controles que não foram selecionados para sintomas
gastrointestinais (p> 0,0033) e em comparação com 10% dos controles completamente assintomáticos.

Terapia médica atual para RLS

Em geral, o tratamento farmacológico deve ser limitado aos pacientes que apresentam sintomas que prejudicam a
qualidade de vida, o funcionamento diurno, o funcionamento social ou o sono do paciente.19O tratamento
intermitente “sob demanda” é apropriado para alguns pacientes com SPI e inclui carbidopa / levodopa, pramipexol,
ropinirol, oxicodona, metadona, codeína e tramadol. Os pacientes que sofrem de SPI crônica devem ser tratados com
um agonista da dopamina ou um ligante de canal de cálcio α-2-δ. Os ligantes α-2-δ incluem gabapentina, gabapentina
enacarbil e pregabalina. Um agonista da dopamina é preferido no cenário de depressão e obesidade. Como os ligantes
α-2-δ podem aliviar a dor crônica e podem ser úteis no tratamento da ansiedade e da insônia, a presença de qualquer
uma dessas comorbidades pode favorecer seu uso. Para RLS presente durante grande parte do dia e da noite, o uso
de agentes de longa duração, como o adesivo de rotigotina ou enacarbil de gabapentina, deve ser considerado. Na
SPI refratária, a oxicodona-naloxona de liberação prolongada oral tem sido recomendada.
Uma revisão da terapia por Hornyak e colegas mostrou que virtualmente todos os tratamentos eram comparáveis
na redução do escore de gravidade da RLS.20A medida mais comum de gravidade é a pontuação da síndrome das
pernas inquietas internacional (IRLS): a pontuação IRLS é de 0–40 com base na resposta de 4 pontos a dez perguntas.
Na revisão de Hornyak e colaboradores, a melhora (diminuição dos sintomas) foi de -5,47 pontos para agonistas da
dopamina, -5,12 pontos para anticonvulsivantes (ligantes α δ e levetiracetam) e -4,59 pontos para tratamentos com
ferro. Embora a deficiência de ferro central claramente desempenhe um papel na patogênese e na gravidade da SPI,
simplesmente infundir ou tomar apenas por via oral é geralmente inadequado como tratamento.21Nesta revisão de
cinco estudos, a única exceção foram os pacientes em diálise com SPI. Por outro lado, a deficiência de ferro deve
desencadear uma investigação agressiva para determinar a etiologia, que pode incluir perda de sangue
gastrointestinal ou má absorção.22
 Pertinente à discussão de LDN que se seguirá, os pesquisadores europeus examinaram o uso de oxicodona-
naloxona de liberação prolongada para o tratamento de RLS grave após o fracasso de outras terapias.23O
medicamento do estudo foi oxicodona 5,0 mg, naloxona 2,5 mg, duas vezes por dia, que foi aumentado de acordo
com a opinião do investigador para um máximo de oxicodona 40 mg, naloxona 20 mg, duas vezes por dia; na parte
de extensão do estudo, todos os pacientes começaram com oxicodona 5,0 mg, naloxona 2,5 mg, duas vezes por dia,
que foi titulada para um máximo de oxicodona 40 mg, naloxona 20 mg, duas vezes por dia. Neste estudo
randomizado, 132 pacientes tomaram oxicodona-naloxona de liberação prolongada contra 144 que tomaram
placebo. A pontuação média do IRLS na randomização foi 31,6 (desvio padrão [DP] 4,5); a alteração média após
doze semanas foi de -16,5 (DP 11,3) no grupo de oxicodonenaloxona de liberação prolongada e -9,4 (DP 10,9) no
grupo de placebo (p <0,0001). Após a fase de extensão, a pontuação média da soma foi de 9,7 (DP 7,8).

Discussão de síndromes pós-infecciosas

A importância das infecções pós-entéricas que causam doenças e síndromes sistêmicas é fundamental, uma vez que
ocorrem aproximadamente setenta e seis milhões de episódios de intoxicação alimentar por ano nos Estados
Unidos.24Dados dos Centros de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) mostram que as doenças transmitidas por
alimentos causam 325.000 hospitalizações e 5.000 mortes por ano. Os distúrbios crônicos após essas infecções
incluem síndrome hemolítico-urêmica, doença renal crônica, diabetes, artrite reativa, síndrome de Reiter e SII pós-
infecciosa, que variam de 7% a
34% após uma infecção bacteriana.25
Os mecanismos imunológicos se concentram na imunidade humoral ou celular e incluem estudos de anticorpos,
distúrbios imunológicos celulares, macrófagos, células assassinas naturais, óxido nítrico e complemento. O
mimetismo molecular é a crença mais amplamente aceita que explica como as bactérias ou vírus podem desencadear
doenças autoimunes, e isso tem funções em várias doenças. O melhor exemplo em doenças neurológicas, e uma das
complicações pós-entéricas mais graves, é a síndrome de Guillain Barré, que pode ocorrer após a enterite por
Campylobacter, principalmente em indivíduos com um genótipo específico.26
Uma teoria para RLS é que os estímulos antigênicos por bactérias gastrointestinais ou antígenos podem resultar
em danos nos nervos autoimunes no SNC, medula espinhal ou PNS, e resultar em RLS. Diversas doenças e
síndromes associadas à SPI destacam essa possível hipótese.

Estudo de caso de síndromes pós-infecciosas com RLS

O seguinte histórico de caso ilustra o que pode ser visto como uma consequência de uma doença transmitida por
alimentos e como a disfunção gastrointestinal pode explicar síndromes idiopáticas aparentemente não relacionadas.
A paciente é uma mulher caucasiana de 55 anos que era enfermeira de unidade de terapia intensiva antes de ficar
incapacitada por suas síndromes idiopáticas. Ela havia consultado doze médicos e cuidadores médicos alternativos
para diagnosticar e tratar suas condições, que se desenvolveram após uma doença diarreica aguda, autolimitada e
não sanguinolenta adquirida em um restaurante vinte anos antes. Logo após a infecção, ela desenvolveu SII com dor
abdominal, distensão abdominal e movimentos intestinais alterados. Um ano depois, ela desenvolveu fibromialgia
com fadiga crônica e, por fim, mialgias tão graves que ela não conseguia tocar as pernas. Ela ficou incapacitada e
teve que largar o emprego. Sua fadiga piorou oito anos depois, quando ela percebeu os sintomas característicos da
SPI (o desejo irresistível de mover as pernas à noite, associado ao desconforto nas pernas). Seu sono foi muito
prejudicado e sua fadiga piorou. Ela adormeceu enquanto dirigia e sofreu um acidente com um veículo motorizado.
Três anos depois, ela desenvolveu sintomas de frequência e urgência urinária, dor pélvica e dor durante a relação
sexual.
O paciente finalmente foi testado para SIBO com um teste respiratório de lactulose. Ela notou uma melhora
clínica rápida e sustentada em todos os seus sintomas após duas semanas de rifaximina, um antibiótico não
absorvível de amplo espectro, seguido por 4,5 mg de naltrexona por dia nos últimos seis anos.

Casos adicionais de síndrome das pernas inquietas com terapia SIBO e LDN
Uma mulher branca de 69 anos foi atendida por queixas de desconforto e inquietação nas pernas. Ela relatou uma
sensação de dor com pulsação que ocorria ao deitar e melhorava ao movimentar e esticar as pernas. Queixas médicas
adicionais incluíram constipação, distensão abdominal, flatulência, mau hálito e fadiga. Ela fez um curso de
rifaximina de duas semanas para crescimento excessivo de bactérias, conforme determinado por um teste respiratório
de lactulose. Duas semanas após o primeiro curso de terapia, ela dormiu duas noites sem RLS pela primeira vez em
muitos anos. Um segundo curso de terapia antibiótica foi administrado e foi seguido por LDN. O uso de 2,5 mg de
naltrexona todas as manhãs manteve a RLS completamente controlada nos últimos sete anos. Sua prisão de ventre
continua a ser um problema.
Uma mulher branca de 63 anos queixou-se de que nos últimos três anos sentia dores nas pernas (como dores
musculares) sempre que se deitava na cama, o que interrompia o seu sono. A dor nunca estava presente durante a
caminhada. Dor semelhante estava presente quando ela estava sentada em um avião. Tocar ou massagear suas pernas
causava-lhe desconforto. Outros sintomas incluem constipação e halitose. Foi administrado um teste respiratório da
lactulose, que revelou excesso de excreção de metano. Um curso de rifaximina foi dado. Ela notou um rápido alívio
dos sintomas da perna. Naquela época, ela estava tomando um medicamento com estatina para colesterol alto, então
LDN 2,5 mg na hora de dormir foi prescrito, com a ideia inicial de que poderia aumentar sua motilidade
gastrointestinal e reduzir a recorrência do SIBO. Nos anos seguintes, ela teve duas recidivas de sintomas de RLS.
Casos de RLS adicionais em que o LDN foi usado como parte do protocolo são resumidos abaixo.

Multimodalidade Open Label para RLS com SIBO

O primeiro ensaio clínico de um antibiótico no cenário de RLS foi em 2008. Neste estudo 13 pacientes com SIBO e
RLS demonstraram que 77% dos pacientes (10 de 13) tiveram ≥80% de melhora duradoura dos sintomas de RLS
após tratamento aberto com rifaximina 1.200 mg / dia por dez dias. Este tratamento foi seguido por motilidade e
terapia probiótica.27A terapia de motilidade usada neste estudo incluiu eritromicina em baixas doses, que imita o
hormônio gastrointestinal motilina e foi projetada para reduzir o retorno do SIBO. O probiótico utilizado foi uma
espécie de Bifidobacterium, que pode reduzir a inflamação e disfunção imunológica na mucosa gastrointestinal.

Resultados de estudos de monoterapia com rifaximina

O próximo estudo incluiu pacientes com RLS primária que tiveram um teste respiratório de lactulose positivo para
SIBO.28O escore IRLS médio da linha de base foi 23,1; a classificação dos sintomas de RLS é baseada em dez
questões com uma escala de 0–4 em cada uma. O tratamento aberto com rifaximina 1.200 mg / dia por dez dias
seguido de 400 mg / dia sim, dia não por vinte dias resultou em uma diminuição na pontuação IRLS de 10,7 em 9
de 14 pacientes. Dois dos cinco que não responderam à RLS tiveram melhora com um segundo curso de rifaximina
quando combinada com metronidazol, e uma terceira paciente melhorou quando foi posteriormente diagnosticada
com doença celíaca e colocada em uma dieta sem glúten e suplementação de ferro.
O próximo estudo de monoterapia foi um estudo duplo-cego.29Os pacientes foram selecionados para SIBO usando
teste respiratório de lactulose. Pacientes com teste respiratório de lactulose anormal receberam rifaximina 550 mg
três vezes ao dia (n = 20) ou placebo (n = 10) por dez dias. O IRLS, os sintomas globais de RLS e os sintomas
gastrointestinais foram avaliados ao longo de vinte e cinco dias. Nos respondedores IRLS (ou seja, pacientes com
uma mudança positiva nos escores IRLS), a melhora média nos escores IRLS no dia 11 foi significativamente maior
para rifaximina (-6,0 ± 5,0) em comparação com placebo (1,7 ± 5,1; p = 0,017). Os resultados de uma análise
semelhante no dia dezoito se aproximaram de uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos (-7,8 ±
5,1 vs. -0,33 ± 10; p = 0,058). A rifaximina melhorou as pontuações IRLS para todos os 20 pacientes desde o início
até os dias onze (p = 0,037) e dezoito (p = 0,006) em comparação com o placebo. A melhora máxima de IRLS para
todos os pacientes com rifaximina mostrou uma tendência numérica positiva em comparação com o grupo de placebo
(-4,5 ± 6,6 vs. -0,6 ± 8,0; p = 0,130). A melhora global marcada e moderada dos sintomas de SPI ocorreu em 40% e
22% dos pacientes nos grupos rifaximina e placebo, respectivamente.
Os sintomas gastrointestinais melhoraram mais com rifaximina do que com placebo.
Esses dois estudos de monoterapia contrastam com o que foi visto na prática geral do autor, seguindo a terapia
antibiótica com modalidades adicionais para reduzir a inflamação e melhorar a motilidade gastrointestinal. À luz das
preocupações de que a inflamação era um fator que contribuía para a RLS no SNC, os pesquisadores começaram a
oferecer LDN a seus pacientes. O resultado desse esforço terapêutico pareceu bom e é discutido a seguir.

Resultados do estudo Retrospectivo LDN em pacientes SIBO-positivos e SIBO-negativos

Os pacientes que receberam LDN para RLS de 2006 a 2014 tiveram seus prontuários revisados. No total, 52
prontuários de pacientes foram revisados. Dez pacientes foram eliminados da análise posterior pelos seguintes
motivos: Eles não preencheram a receita, não tiveram uma consulta de acompanhamento e perderam o
acompanhamento ou não preencheram todos os critérios para SPI. Nos 42 pacientes restantes, 23 receberam 2,5 mg
uma vez ao dia, 10 receberam 2,5 mg duas vezes ao dia e 9 receberam 4,5 mg diariamente.
As características clínicas dos 42 pacientes acompanhados incluíram: idade média de cinquenta e oito anos,
proporção de
38: 4 e índice de massa corporal médio de 27,1 quilogramas por milímetro quadrado (kg / mm2). A duração da
administração de LDN foi em média 76,5 semanas (intervalo de 1–348). Todos os pacientes, exceto três, tiveram
um teste respiratório com lactulose; dos 39 que fizeram o teste, 30 (77%) tiveram teste positivo para SIBO. Um total
de 35 dos 42 (83%) foram tratados com terapia antibiótica antes da administração de LDN. O resultado foi
determinado pela revisão do prontuário ou, em caso de dúvida, pelo contato com o paciente. A avaliação determinou
grosseiramente se seus sintomas de SPI estavam significativamente melhores, moderadamente melhores, um pouco
melhores, inalterados ou piorados. Eles também foram questionados se tinham efeitos colaterais e se eles levaram à
interrupção da medicação.
Os resultados deste estudo retrospectivo foram que LDN com e sem terapia antibiótica levou a um estado de RLS
que foi marcadamente melhor em 21, moderadamente melhor em 5, ligeiramente melhor em 2 e inalterado em 13
pacientes. Comparando a dose baixa com a dose mais alta de LDN, parece que uma proporção mais alta se saiu
melhor com 2,5 mg por dia do que com as doses mais altas: o grupo de dose de 2,5 mg foi marcadamente melhor
em 15, moderadamente melhor em 3, ligeiramente melhor em 0 e inalterado em 5 versus os grupos de dose mais alta
que foram marcadamente melhores em 6, moderadamente melhor em 2, ligeiramente melhor em 3 e inalterados em
8. Examinando os 7 pacientes que receberam LDN sem terapia antibiótica, o seguinte foi observado: RLS foi
marcadamente melhor em 1, moderadamente melhor em 2, ligeiramente melhor em 1 e inalterado em 3. Finalmente,
22 pacientes com resposta marcada a moderada foram ajudados na fase de manutenção por uma média de 107
semanas (intervalo de 4-348 semanas, DP 118). Os dados do resultado são mostrados emtabela 6.1.
Os eventos adversos levaram à cessação do LDN em 6 de 42 (14%) dos pacientes. Os 6 foram divididos
igualmente entre aqueles que receberam as doses mais baixas (2,5 mg) e mais altas (4,5–5 mg). Desses 6 pacientes,
5 estavam obtendo benefício clínico, mas tiveram que parar mesmo assim.
TABELA 6.1. Resultado de pacientes tratados com LDN com e sem antibióticos para RLS

Resumo
Mais trabalho ainda precisa ser feito antes de recomendarmos o LDN para pacientes com RLS. Várias questões
precisam ser abordadas. No que diz respeito ao papel na terapia, o LDN é o fármaco mais utilizado para manutenção
do tratamento SIBO ou pode ser utilizado como terapia primária? Preocupações com a fisiopatologia são abordadas
por questões que incluem: Ele exerce efeito através da melhoria de SIBO via motilidade, ele altera a dor do nervo
central ou periférico por meio de receptores toll-like e reduz a neuroinflamação e melhora a atividade da endorfina
e, portanto, melhora a função do nervo dopamina em o cenário de deficiência de ferro?
Deve ser realizado um estudo duplo-cego controlado por placebo. Embora isso incluísse idealmente pacientes
com SIBO que foram tratados com antibióticos primeiro, será difícil determinar o impacto do LDN, uma vez que
muitos pacientes parecem ter melhora imediata com o tratamento apenas com antibióticos. Parece improvável que a
terapia com antibióticos possa implicar em uma ação muito longa sozinha. Alternativamente, um estudo duplo-cego
de LDN sozinho pode mostrar resultados embotados se o fator desencadeante não for tratado primeiro. No entanto,
os indivíduos parecem ter tido respostas notáveis ao LDN para prevenção de longo prazo de um distúrbio que
raramente entra em remissão espontânea.
- SETE -

Depressão
Mark Shukhman, MD e Rebecca Shukhman

Qualquer substância que possa aumentar a quantidade de endorfinas no corpo pode encontrar aplicação na
psiquiatria. A grande maioria da literatura sobre naltrexona em dose baixa (LDN), entretanto, é escrita sobre os
benefícios no tratamento de doenças somáticas. Talvez seja porque tanto os pacientes quanto os médicos se
empenham em focar na "grande doença", no monitoramento de resultados de testes e ressonâncias magnéticas,
esquecendo que a qualidade de vida começa com como as pessoas se sentem e pensam e como podem se ajustar às
mudanças em suas vidas causados por doenças.
A experiência mostra que, embora os psiquiatras sejam mais propensos a rotular os sintomas de condições
psiquiátricas comórbidas corretamente, a maioria dos médicos de atenção primária e, principalmente, os
especialistas, tendem a ver o sofrimento emocional como "adequado às circunstâncias". Na linguagem da psiquiatria
psicodinâmica, esses médicos não são treinados para estarem constantemente cientes de sua contratransferência. Isso
significa simplesmente que os médicos freqüentemente fazem suposições (sobre o estado emocional de um paciente,
por exemplo), imaginando-se no lugar do paciente e presumindo que o paciente tem os mesmos sentimentos que
eles teriam, caso acabasse com a mesma doença e circunstâncias.

Depressão na população em geral e entre pacientes com doenças crônicas

A depressão é uma doença comum, mesmo na população em geral, com as mulheres afetadas aproximadamente duas
vezes mais que os homens. Nos Estados Unidos, a depressão afeta pelo menos 12% das mulheres e 8% dos homens
durante a vida. Em alguns países, a taxa relatada é ainda maior. Entre os pacientes com condições médicas graves,
a taxa de depressão é significativamente maior, chegando a pelo menos um terço. A depressão freqüentemente ocorre
simultaneamente com doenças crônicas e pode, na verdade, ser considerada uma das complicações mais comuns das
doenças crônicas. No entanto, não é freqüentemente reconhecida e ainda menos frequentemente tratada como uma
condição separada pelos pacientes ou seus médicos. Isso pode ser em parte porque muitos dos sintomas de depressão,
como fadiga, insônia e falta de apetite, também podem representar os sintomas de uma doença médica crônica, e em
parte porque os médicos não estão sintonizados para reconhecer as condições psiquiátricas. Alguns médicos podem
sentir que o paciente não os levará a sério ou que o paciente sentirá que o médico está minimizando seus "sintomas
reais" se eles falarem sobre humor, ansiedade, sentimentos e comportamentos, em vez de resultados de exames e
imagens de ressonância magnética . Sintomas como tristeza intensa, perda de interesse em atividades anteriormente
agradáveis, ruminação sobre as mudanças na vida, perda de potencial futuro e pessimismo são mais prováveis de
serem vistos pelos médicos que tratam uma condição médica como "uma reação normal a ter um doença grave ”,
em vez de uma dica para iniciar uma avaliação para possível depressão associada. A atitude de que “qualquer pessoa
sentiria o mesmo em tal situação” prevalece entre os médicos que tratam de pacientes com doenças crônicas.
Uma abordagem alternativa é reconhecer a combinação de uma doença médica e depressão como um "fardo
duplo". A pesquisa mostrou que pessoas com doenças crônicas que são complicadas pela depressão experimentam
não apenas piora na qualidade de vida e mais complicações durante o curso da doença, mas também piores
resultados. Isso é lamentável porque pelo menos uma das condições desse duplo fardo - a depressão - é
freqüentemente tratável. O tratamento da depressão é crucial para o melhor resultado. Ajuda o paciente a enfrentar
melhor a doença clínica geral, a buscar tratamento e a tolerar esse tratamento, a não se desencorajar por contratempos
e a se ajustar a uma vida de qualidade, ainda que com as limitações impostas pela doença.
A psiquiatria moderna não oferece um “teste” confiável para a depressão. O paciente é determinado como tendo
um transtorno depressivo maior se ele ou ela apresentar um certo número de sintomas da lista fornecida no Manual
Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais mais recente (DSM-5). Por um lado, rotular uma condição com
base em certos critérios bem descritos ajuda, por exemplo, a orientar a seleção de pacientes para a pesquisa. Se um
medicamento se mostrar eficaz, por exemplo, para "transtorno depressivo maior", ele informa ao médico que um
paciente com o conjunto de sintomas listados naquele livro e combinado sob um nome específico - "transtorno
depressivo maior" neste caso - é provável que melhore com esse medicamento. Por outro lado,
SINTOMAS DE DESORDEM DEPRESSIVA PRINCIPAL1
Por pelo menos duas semanas:
• Humor deprimido e / ou falta de interesse ou prazer
Além disso, pelo menos quatro dos seguintes:
• Perda ou ganho de peso significativo
• Dormir muito ou pouco
• Pensamento ou movimento lento que é perceptível
para os outros
• Fadiga ou baixa energia quase todos os dias
• Sentimento de inutilidade ou culpa inadequada
• Perda de concentração ou indecisão
• Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio
Depressão ou doença crônica?
Reconhecer a presença de um transtorno de humor em circunstâncias em que alguém está lutando para se ajustar à
perda de saúde e, portanto, a necessidade de fazer ajustes nos planos para o futuro é frequentemente uma tarefa
difícil.
É natural que esse paciente tenha ondas de tristeza e sentimentos de vazio e perda, especialmente após
pensamentos ou lembretes dessa perda. Na presença de uma doença depressiva, entretanto, a tristeza se torna
persistente, com uma incapacidade de antecipar a felicidade ou o prazer; não está ligado a pensamentos ou
preocupações específicas. A pessoa está constantemente em estado de infelicidade e miséria. Em uma “reação
normal à doença”, a dor e a tristeza podem ser acompanhadas por emoções e humor positivos; a autoestima é
preservada e a autopercepção negativa está relacionada às falhas percebidas relacionadas à resolução dos problemas.
Na depressão, o paciente é constantemente pessimista e tem ruminações autocríticas com sentimentos de inutilidade
e aversão a si mesmo. As reações normais à doença não são acompanhadas por ideações suicidas,tabela 7.1)
TABELA 7.1. Diferenciando Transtorno Depressivo Maior de uma Reação Normal à Doença

LDN como medicamento psiquiátrico

Alguns dos benefícios psiquiátricos do LDN, como melhorias na fadiga e na atividade psicomotora, são comumente
mencionados como sintomas-alvo para o tratamento de outras condições somáticas, especialmente com
sintomatologia sobreposta, como na fibromialgia, esclerose múltipla e lúpus, entre outras . Grandes resultados foram
observados no tratamento de condições psiquiátricas como transtorno do espectro do autismo, transtorno de estresse
pós-traumático (PTSD) e transtornos de personalidade, especialmente transtornos dissociativos (despersonalização
/ desrealização, como visto em PTSD; amnésia dissociativa; e transtorno de identidade dissociativa, melhor
conhecido como distúrbio de múltiplas personalidades).
Há, no entanto, também experiência prática e pesquisa sobre o uso de LDN na depressão, ansiedade, transtorno
obsessivo-compulsivo, psicose e até mesmo na modificação do impulso sexual. Alguns outros usos relatados
incluem o controle da insônia, narcolepsia, síndrome das pernas inquietas, demência, esquizofrenia, comportamento
de autolesão, comportamentos de controle de impulso e bulimia. O LDN pode ser usado no vício com o propósito
de extinguir comportamentos indesejados. Embora a naltrexona seja aprovada pelo FDA para o tratamento da
dependência de álcool e opióides em doses tradicionais, em nossa prática fomos capazes de modificar a estratégia
oficialmente recomendada para o uso de naltrexona em baixas doses para alcoolismo, dependência de estimulantes,
dependência de alimentos, e o tratamento dos chamados “vícios de processo”, por exemplo, uso da Internet, jogos
de azar, sexo e comida.

O que torna o LDN um medicamento psiquiátrico?

LDN aumenta a liberação de peptídeos opióides, que é um nome coletivo para endorfinas, encefalinas, dinorfinas e
outras substâncias psicoativas, produzidas por nosso corpo. Isso claramente o torna relevante para a psiquiatria. LDN
pode ajudar a diminuir a fadiga e outros sintomas somáticos. Muitas vezes, só isso pode ajudar o paciente a se sentir
melhor e talvez a ficar menos deprimido. LDN é freqüentemente relatado como causador de sonhos vívidos, o que
implica que pode alterar a arquitetura do sono. A modificação da arquitetura do sono por si só pode modificar muitas
condições psiquiátricas.2Por exemplo, a privação do sono REM é uma estratégia bem conhecida para o tratamento
do transtorno depressivo maior. Apesar da pesquisa em andamento e das evidências práticas, ainda não é do
conhecimento comum que a depressão também está ligada a várias condições imunológicas.3As propriedades
antiinflamatórias do LDN podem auxiliar na recuperação da depressão. Em nossa prática, o LDN também é usado
para psicoterapia intensificada por medicação. Ajuda a extinguir sentimentos, pensamentos e comportamentos
indesejados, enquanto nós, médicos, nos concentramos nos sentimentos, pensamentos e comportamentos que
queremos melhorar.

Receptores LDN e Opióides

Na maioria das vezes, quando a literatura de LDN discute o papel do LDN no aumento das endorfinas, passa a falar
sobre o papel das endorfinas em doenças autoimunes, inflamação, reparo de tecidos e assim por diante, e contorna
o papel das endorfinas como endorfinas, que são substâncias psicoativas para começar. Produzimos endorfinas
naturalmente em resposta a exercícios, orgasmo, dor, alimentos (como chocolate, especiarias, álcool), medo (é por
isso que as crianças gostam de filmes de terror), comportamentos compulsivos, toque, cheiro, sol e outras atividades
prazerosas. A própria palavra endorfina é uma combinação das palavras endógena e morfina, devido ao fato de ser
produzida em nossos corpos e atuar como um opiáceo. A maioria das aplicações de LDN se concentra em seus
efeitos sobre o sistema imunológico, esquecer que as endorfinas também nos deixam confusos e afetuosos quando
nos apaixonamos; ajude-nos em momentos de estresse físico e emocional; e nos traz alegria, contentamento e
sentimentos de bem-estar geral.
Embora não haja uma maneira confiável de medir o nível de endorfinas em nossos corpos e não haja uma definição
oficial para "deficiência de endorfina", podemos comparar as experiências de pessoas que abandonaram a metadona
(este é um exemplo de quando um opioide administrado externamente é removido ) ou pessoas que dizem que “de
repente entenderam o que significava se sentir normal” quando foram apresentadas aos opiáceos, para descrever a
sensação. Além dos sintomas óbvios de abstinência, as pessoas que abandonam a metadona descrevem depressão,
insônia, aumento das dores no corpo e perda do senso de humor e sensação de prazer. Eles não têm interesse em
atividades antes agradáveis, muito tempo após o término da retirada. Devido à falta de uma definição clara e de
pesquisas distintas sobre o assunto, é possível encontrar várias opiniões sobre o que é a deficiência de endorfina.
Uma pessoa com deficiência de endorfina foi descrita como desconfortável devido aos menores distúrbios nas
redondezas - mudanças no som, luz, temperatura ou tato (a chamada "defesa sensorial"). A deficiência de endorfina
costuma ser acompanhada por problemas imunológicos, como resfriados frequentes, alergias e doenças autoimunes.
Pessoas com deficiência de endorfina podem não ter a experiência do chamado “barato do corredor”, podem chorar
facilmente ou ser extremamente sensíveis à dor física ou emocional, e geralmente podem evitar lidar com problemas
dolorosos da vida. Eles anseiam por prazeres, conforto, recompensa, chocolate, vinho, maconha e tabaco. ou toque
(a chamada “defesa sensorial”). A deficiência de endorfina costuma ser acompanhada por problemas imunológicos,
como resfriados frequentes, alergias e doenças autoimunes. Pessoas com deficiência de endorfina podem não ter a
experiência do chamado “barato do corredor”, podem chorar facilmente ou ser extremamente sensíveis à dor física
ou emocional, e geralmente podem evitar lidar com problemas dolorosos da vida. Eles anseiam por prazeres,
conforto, recompensa, chocolate, vinho, maconha e tabaco. ou toque (a chamada “defesa sensorial”). A deficiência
de endorfina costuma ser acompanhada por problemas imunológicos, como resfriados frequentes, alergias e doenças
autoimunes. Pessoas com deficiência de endorfina podem não ter a experiência do chamado “barato do corredor”,
podem chorar facilmente ou ser extremamente sensíveis à dor física ou emocional, e geralmente podem evitar lidar
com problemas dolorosos da vida. Eles anseiam por prazeres, conforto, recompensa, chocolate, vinho, maconha e
tabaco.4 Ao fornecer endorfinas adicionais ou ao aumentar a sensibilidade dos receptores às endorfinas, o LDN pode
ser eficaz no alívio desses sintomas de deficiência de endorfina.

Receptores opióides na expressão de sintomas psiquiátricos

O uso de LDN resulta em níveis aumentados de opioides endógenos: endorfinas, encefalinas e deltorfinas. Estes,
por sua vez, ativam os três principais receptores opioides do corpo, denominados mu, kappa e delta, cada um com
um significado único em psiquiatria.
Os receptores mu, ativados por beta-endorfinas e encefalinas, estão ligados não apenas à modulação da dor, mas
também à euforia e sedação vivenciadas pelos usuários de opiáceos. A ativação desses receptores também leva a um
aumento do GABA, efeito procurado pelos usuários de Valium, Xanax ou álcool.
O receptor kappa é especialmente sensível ao subconjunto de opioides endógenos chamados dinorfinas. O papel
desses receptores está implicado na depressão e ansiedade relacionadas ao estresse. Esses receptores também
desempenham um papel importante no vício. A superativação dos receptores kappa, como visto, por exemplo, na
abstinência de opióides, causa disforia, dores no corpo, ansiedade e depressão. Os receptores kappa podem ser
ativados com salvinorina A, ibogano, cetamina e pentazocina. Em nossa prática, temos usado essas substâncias para
facilitar a abstinência de opióides por causa de seu papel nos mecanismos de controle da dependência. A naltrexona
é um tratamento aprovado pela FDA para a dependência de opióides. Por ser um bloqueador do receptor opioide
(mu e kappa), ele só pode ser administrado depois que o corpo do paciente estiver livre de opioides, o que significa
que ele deve passar por uma abstinência de opioide. Quando a naltrexona pode ser iniciada, o desejo por um opioide
torna-se muito intenso. Esta é talvez a razão pela qual a maioria dos pacientes recusa o tratamento com naltrexona
(ReVia, Vivitrol). Eles presumem que, ao tomar um bloqueador opioide, não terão mais recaídas, mesmo que a
fissura se torne insuportável. Eles estão parcialmente certos: a naltrexona bloqueia os receptores mu, que impedem
os opioides como a heroína de "funcionarem". Eles não percebem, no entanto, que, ao bloquear também os receptores
kappa, com a naltrexona pode-se esperar que os desejos diminuam significativamente ou desapareçam. Eles estão
parcialmente certos: a naltrexona bloqueia os receptores mu, que impedem os opioides como a heroína de
"funcionarem". Eles não percebem, no entanto, que, ao bloquear também os receptores kappa, com a naltrexona
pode-se esperar que os desejos diminuam significativamente ou desapareçam. Eles estão parcialmente certos: a
naltrexona bloqueia os receptores mu, que impedem os opioides como a heroína de "funcionarem". Eles não
percebem, no entanto, que, ao bloquear também os receptores kappa, com a naltrexona pode-se esperar que os
desejos diminuam significativamente ou desapareçam.
O bloqueio dos receptores kappa pode ser benéfico para o tratamento da depressão. Não há medicamento que faça
isso sem também ativar o receptor mu, que está associado a todas as qualidades negativas dos narcóticos: “ficar
chapado”, tolerância, dependência e vício. A solução novamente vem da naltrexona. A combinação de buprenorfina
(encontrada em Bunavail, Buprenex, Suboxone, Subutex e Zubsolv), um antagonista kappa muito potente e agonista
mu parcial, com naltrexona, que bloqueia os efeitos indesejados da buprenorfina nos receptores mu, está sendo
estudada como um novo antidepressivo terapia combinada.
Os receptores delta são ativados por encefalinas e deltorfinas. A ativação desses receptores pode diminuir os
sintomas de depressão. Um novo medicamento em desenvolvimento,5 a esta altura ainda sem nome e referido como
RB101, inibe a degradação e, assim, aumenta a quantidade disponível de encefalinas, proporcionando não só
analgésicos, mas também efeitos ansiolíticos e antidepressivos.6 A ativação de receptores delta também pode
aumentar a produção de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF),7 que se tornou um dos alvos mais frequentes
para pesquisas psiquiátricas recentes.8As condições ligadas à diminuição do BDNF incluem depressão, transtorno
bipolar, transtorno obsessivo-compulsivo, esquizofrenia, anorexia nervosa e bulimia, bem como transtornos do
espectro do autismo e demências, incluindo a doença de Alzheimer. Também existe uma ligação entre o BDNF e o
vício. A modificação do nível de BDNF com LDN pode diminuir o risco de dependência. Durante os últimos anos,
vários estudos foram publicados mostrando que a depressão leva à atrofia do cérebro (especificamente, do
hipocampo).9 O BDNF foi apontado como um dos fatores de proteção contra essa atrofia. Esse fato fornece
essencialmente a evidência de que a depressão pode alterar tanto a função do cérebro quanto a estrutura do cérebro.
Isso nos diz que não apenas algumas das condições autoimunes ou neurológicas de que muitos usuários de LDN
sofrem, mas também a depressão de longa data pode levar a mudanças estruturais relacionadas à perda de células
cerebrais. Essa descoberta enfatiza ainda mais a necessidade de reconhecer a depressão e tratá-la como um problema
separado da "doença principal". Se lidar com a depressão pode diminuir a atrofia cerebral, é um bom motivo para
levá-la a sério e tratá-la agressivamente.
Outro exemplo de mudanças no cérebro relacionadas a experiências emocionais pode ser encontrado em pesquisas
que relacionam a diminuição do nível de BDNF a abuso infantil, trauma e outras experiências psicológicas adversas
no início da vida.10É bem sabido que traumas na infância levam a problemas psiquiátricos mais tarde na vida. Antes
da realização desta pesquisa, a ligação entre o trauma e os problemas psiquiátricos posteriores foi atribuída à
desregulação emocional e a várias estratégias aprendidas ineficazes que permanecem rígidas, apesar de se mostrarem
mal adaptativas. Essa pesquisa mudou essencialmente nossa visão ao apontar que experiências emocionais
traumáticas adversas no início da vida levam não apenas a distúrbios emocionais e comportamentais, mas também
a mudanças estruturais no cérebro que podem persistir pelo resto da vida de uma pessoa. O BDNF pode não apenas
diminuir a quantidade de atrofia cerebral, mas também reparar algumas das mudanças estruturais no cérebro.
Além de LDN, o BDNF também pode ser aumentado por glutamina, curcumina, exercícios, canabidiol (um
medicamento órfão, Epidiolex, com base em canabidiol, é aprovado pelo FDA para uma forma rara de epilepsia
infantil) e tetrahidrocanabinol (THC-Marinol, com base em THC , é um medicamento aprovado pelo FDA para
anorexia relacionada à AIDS). O jejum intermitente e a restrição calórica - as mesmas estratégias que podem
prolongar a vida e diminuir a probabilidade de demência - também podem aumentar o BDNF. O estresse, por outro
lado, pode diminuir a quantidade de BDNF (além de danificar nosso cérebro e encurtar nossas vidas).

Efeitos antiinflamatórios de LDN

Além de seu efeito sobre os receptores opióides, a naltrexona também demonstrou interagir com receptores não
opióides, como o receptor toll-like 4 (TLR4). Esses receptores são encontrados em macrófagos como a microglia,
as células imunológicas do sistema nervoso central.11Em outros capítulos deste livro, você encontrará várias
implicações do efeito antiinflamatório do LDN nas doenças somáticas e principalmente nas autoimunes. Além da
imunomodulação, esses receptores facilitam um grupo de sintomas psiquiátricos descritos coletivamente como
"comportamento doentio". Esses sintomas incluem não apenas efeitos somáticos, como sensibilidade à dor, fadiga e
mal-estar geral, mas também distúrbios cognitivos, distúrbios do sono e distúrbios do humor.12Ao antagonizar os
receptores TLR4, o LDN pode modificar esses fenômenos psicossomáticos. LDN tornou-se um exemplo primário
de uma classe relativamente nova de agentes terapêuticos chamados moduladores de células gliais.13

LDN no tratamento da depressão

Como a naltrexona em “doses tradicionais” bloqueia os receptores opióides, vários sintomas psiquiátricos são
mencionados como efeitos colaterais na bula. Antes de nos voltarmos para as evidências da utilidade do LDN no
tratamento da depressão, consideraremos se a naltrexona em baixas doses pode causar depressão.

O LDN causa depressão?

Do ponto de vista teórico e prático, não deveria. O receptor opióide é exposto ao LCN por um período de tempo
muito curto, não o suficiente para que o efeito dos receptores de endorfina bloqueados cause depressão. Além disso,
a curta duração do bloqueio dos receptores opioides é seguida por um aumento nas endorfinas, que deve melhorar o
humor e o bem-estar geral. Como mostraremos mais tarde, as propriedades anti-imunes e antiinflamatórias também
teriam maior probabilidade de aliviar a depressão do que de causá-la. Em resumo, do ponto de vista teórico, não se
espera que LDN cause depressão.
Um aumento na depressão também não é visto na prática. A maior parte das pesquisas, mesmo considerando o
uso das tradicionais “altas” doses de naltrexona para o tratamento de opióides ou alcoolismo, esquizofrenia,
transtorno do espectro do autismo e outras condições, também não mostra um aumento na incidência de depressão.14
As conclusões da maioria desses estudos são semelhantes a uma publicada em 2006: “Os resultados do estudo
sugerem que a depressão não precisa ser considerada como um efeito adverso comum do tratamento com naltrexona
ou uma contra-indicação de tratamento e que se envolver ou aderir ao tratamento com naltrexona pode estar
associado a menos sintomas depressivos. ”15

O que torna o LDN útil no tratamento da depressão?

Não existe uma teoria única que explique o mecanismo da depressão. É muito provável que vários mecanismos
produzam os sintomas que podem ser agrupados na síndrome chamada depressão. Também é importante lembrar
que os pacientes que atendem aos critérios para depressão podem ter apresentações clínicas muito diferentes e
diferentes combinações de sintomas. Um paciente que relata sentir que seu processo de pensamento está lento,
reclama de dormir e comer demais, está ficando em casa porque não quer ver ninguém e sente que seus “pensamentos
estão vazios”, atende aos critérios para o diagnóstico de transtorno depressivo maior. Um paciente com uma
apresentação muito diferente, que relata ter muita "energia nervosa", está constantemente preocupado, não consegue
adormecer e acorda mais cedo do que o esperado, está perdendo apetite e peso,16 O LDN pode modificar pelo menos
vários dos mecanismos que causam a depressão: neurotransmissores, receptores opióides e inflamação.

Efeitos antidepressivos do LDN relacionados à atividade do receptor de opióides

Pelo que sabemos sobre as endorfinas, parece lógico supor que elas desempenham um papel no alívio da depressão.
A pesquisa apóia essa suposição intuitiva. Nas décadas de 1980 e 1990, vários estudos mostraram uma melhora
significativa na depressão e, em alguns casos, até mesmo na indução de mania temporária quando pacientes
deprimidos recebiam injeções de endorfinas.17Há uma interessante teoria de pesquisa que aponta para a importância
do sistema opioide no mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos, medicamentos geralmente associados à
atividade serotonérgica. A teoria é baseada na observação de que a naltrexona, um bloqueador de opióides, pode
reverter os efeitos antidepressivos do antigo antidepressivo tricíclico imipramina.18 Embora a eficácia dos
antidepressivos tricíclicos esteja tradicionalmente associada à sua atividade serotonérgica, o fato de a imipramina
ser bloqueada por um antagonista do receptor opioide, a naltrexona, significa que a atividade do tipo opioide está
envolvida no mecanismo de ação desses medicamentos.
Para estudar a depressão, os pesquisadores usam uma série de modelos animais padrão que correspondem à
depressão em humanos. Por exemplo, se um medicamento faz com que um animal enjaulado comece a andar ao
longo do perímetro da gaiola e evite o espaço aberto no meio, essa mudança de comportamento é considerada como
correspondendo a um aumento na ansiedade em um ser humano. Outro modelo compara o “desamparo aprendido”
em animais com depressão em humanos. Para quantificar a depressão, os pesquisadores usam o "teste de natação
forçada". Neste teste, um rato é forçado a nadar até "desistir". A hipótese afirma que quanto menos deprimido estiver
o rato, mais tempo ele nadará. Foi demonstrado em vários estudos que um rato pré-tratado com um antidepressivo
não desiste tão facilmente quanto um rato não tratado.
Outra pesquisa implicou níveis estáticos ou mesmo aumentados de endorfinas na patogênese da depressão, e não
níveis diminuídos. Essa aparente contradição pode ser resolvida, entretanto, quando reconhecemos a ligação entre a
depressão e o número de receptores, ou - melhor ainda - a sensibilidade dos receptores, não simplesmente o nível de
endorfinas circulando no corpo. Uma teoria semelhante já é aceita em relação aos receptores serotonérgicos, que são
os alvos dos antidepressivos moduladores da serotonina. Os medicamentos antidepressivos podem aumentar os
níveis de serotonina quase imediatamente, enquanto o alívio dos sintomas depressivos leva tempo. A teoria
contemporânea explica isso ligando a diminuição da depressão não ao nível de serotonina em si, mas às mudanças
resultantes nos receptores expostos ao nível elevado de serotonina ou, possivelmente,
Não importa o que a teoria diga, meus pacientes em LDN gostam de falar sobre "redefinir os receptores para seu
funcionamento saudável anterior".
O aumento das endorfinas pode ajudar no tratamento da depressão. Massagem, acupuntura, sexo, exercícios e
outras atividades podem aumentar as endorfinas temporariamente. Para alcançar um aumento mais sustentado, LDN,
junto com vitaminas, suplementos e mudanças dietéticas, podem ser usados. Mudanças na dieta incluem uma dieta
rica em proteínas, de preferência sem açúcar, farinha e café (as “exorfinas”). Além disso, podem ser usados vitamina
B, vitamina C, ômega-3 com vitamina D, vitamina E, zinco, capsaicina e D-fenilalanina (até 2.000 mg, três vezes
ao dia). As recomendações também incluem minimizar o estresse e a dor crônica e evitar um estilo de vida sedentário.

A via antiinflamatória dos efeitos antidepressivos do LDN

A ligação entre depressão e inflamação está no radar de pesquisadores e empresas farmacêuticas há algum tempo.
Anos atrás, os médicos que estudavam a neurossífilis observaram que as consequências posteriores dessa doença
infecciosa costumavam estar associadas a sintomas psiquiátricos e suspeitaram que o sistema imunológico pudesse
estar envolvido na fisiopatologia da depressão. Outra evidência que apóia o envolvimento inflamatório na depressão
origina-se da observação de que o tratamento com imunoterapia, como interferon para hepatite, está fortemente
associado a mudanças afetivas e comportamentais, como fadiga, letargia, lentidão psicomotora, baixa concentração,
redução na aparência, perda de apetite e sede, diminuição do interesse por sexo, humor deprimido, desesperança,
anedonia, isolamento social e ideações suicidas.19Também foi sugerido que os comportamentos de doença podem
ser induzidos por endotoxinas bacterianas. Em um estudo,20foi demonstrado que os sintomas depressivos foram
produzidos logo três horas após uma injeção de febre tifóide. Na década de 1960, observou-se que o sangue de
animais doentes pode induzir a comportamentos de doença em outros animais, independentemente das toxinas
bacterianas.21 Na década de 1980, foi demonstrado que esse fenômeno é determinado por citocinas, produtos de
leucócitos ativados, e que a depressão induzida por essas substâncias inflamatórias não difere da depressão maior
idiopática.22 Além disso, foi demonstrado que a inibição de citocinas e suas vias de sinalização tem sido associada à
melhora do humor e ao aumento da capacidade de resposta a medicamentos antidepressivos convencionais.23
Para ressaltar ainda que tal depressão não é uma reação psicológica ao adoecimento, precisamos mencionar que
o comportamento doentio não é exclusivo dos humanos. Animais doentes têm manifestações de doença muito
semelhantes, e os donos podem ver quando seus animais ficam doentes. Eles notam redução na exploração (um
comportamento determinado pela dopamina), diferença na interação social (um comportamento determinado pela
serotonina) e diferença nos comportamentos operantes para recompensas alimentares, para citar apenas alguns
exemplos. Esses comportamentos são possivelmente de natureza adaptativa. A limitação dos movimentos pode ser
explicada pela necessidade de conservar energia para aumentar a temperatura, a anorexia pode reduzir a nutrição
que alimenta as bactérias no intestino, o limiar de dor mais baixo limita a pressão sobre os tecidos inflamados, a
redução do aliciamento reduz a perda de água, uma vez que lamber o pelo requer muita água,
Muitos medicamentos antidepressivos próprios têm propriedades antiinflamatórias, não apenas perifericamente,
mas também centralmente, na microglia - o mesmo local onde o LDN atua.24Isso significa que o LDN funciona
sinergicamente com medicamentos antidepressivos. É possível que as doses de muitos medicamentos (SSRIs,
SNRIs, etc.) possam ser reduzidas com a adição de LDN ao regime de tratamento.25 Por esse motivo, freqüentemente
recomendo LDN não apenas para meus pacientes deprimidos com doenças inflamatórias como lúpus, doença de
Crohn e colite ulcerosa, mas também para pacientes sem doenças inflamatórias conhecidas.

O papel do LDN como potenciador da dopamina na depressão

Até o momento, acompanhamos as consequências da ação direta do LDN sobre os receptores opioides e não
opioides, como o TLR4 na micro glia. O papel do LDN como potenciador da dopamina é uma consequência da
cascata adicional de eventos desencadeados pelos efeitos diretos do LDN nos receptores opióides. As beta-
endorfinas, produzidas no núcleo arqueado do cérebro, estimulam a liberação de dopamina no nucleus accumbens
direta e também indiretamente por inibir a produção de GABA na área tegmental ventral. É bem sabido que os
opiáceos ou opioides endógenos, como as endorfinas, estão associados a sensações de prazer. Isso é obtido por meio
da liberação de dopamina e da inibição de GABA. Em algumas pessoas, esse mecanismo se torna "treinado". Por
exemplo,26
A liberação de dopamina é conhecida por produzir sensações prazerosas - é isso que estimulantes como a cocaína
fazem. Mas a dopamina desempenha um papel no alívio da depressão? Por muito tempo, a indústria farmacêutica se
concentrou na teoria serotonérgica da depressão: a serotonina, e não a dopamina, era o alvo da intervenção. Graças
a essa teoria, temos antidepressivos bem-sucedidos como fluoxetina (Prozac), sertralina (Zoloft), citalopram /
escitalopram (Celexa / Lexapro), fluvoxamina (Luvox), paroxetina (Paxil) e as adições mais recentes, vilazodona
(Viibryd) e vortioxetina (Brintellix). A teoria serotonérgica, entretanto, é apenas uma entre muitas, e não a primeira
a ser apresentada. Originalmente, a pesquisa se concentrava nas catecolaminas (norepinefrina, epinefrina e
dopamina). As catecolaminas são o que o acorda, concentra o seu cérebro e dá cor ao seu dia. Sem catecolaminas
suficientes, a vida é cinzenta, enfadonha e desorganizada. Quando as limitações das drogas serotonérgicas se
tornaram óbvias, a indústria olhou para trás e desenvolveu uma série de medicamentos, como venlafaxina (Effexor),
duloxetina (Cymbalta), desvenalfaxina (Pristiq) e o mais recente, levomilnaciprano (Fetzima), que não tem como
alvo apenas serotonina, mas também norepinefrina.
A dopamina em psiquiatria tem sido pesquisada principalmente em relação à psicose. Este neurotransmissor, no
entanto, também desempenha um papel significativo na depressão. A maioria dos distúrbios associados à deficiência
de dopamina também está associada à depressão. A doença de Parkinson é provavelmente o exemplo mais
conhecido. A reserpina, um antigo medicamento outrora prescrito para o tratamento da hipertensão e da psicose, é
um exemplo clássico de medicamento eficaz que foi esquecido por causa dos significativos efeitos colaterais gerais,
bem como psiquiátricos. O efeito anti-hipertensivo da reserpina foi alcançado pela rápida depleção das
catecolaminas. Infelizmente, o mesmo esgotamento das catecolaminas causou depressão. Pacientes com
esquizofrenia, uma doença relacionada à dopamina, freqüentemente apresentam sinais dos chamados "sintomas
negativos, ”Que têm muito em comum com a depressão. Alguns estudos mostraram uma correlação entre o nível de
metabólitos da dopamina no sistema nervoso central e a atividade psicomotora.27 A lentidão mental e física que
vemos não só na doença de Parkinson ou na
A doença de Alzheimer, mas também na depressão, está provavelmente relacionada ao baixo nível de dopamina.28
O aumento das catecolaminas, por outro lado, pode ajudar a aliviar a depressão. Uma droga muito forte de
liberação de catecolaminas, a cocaína, melhora o humor, embora apenas inicialmente e por pouco tempo. Depois de
um tempo, o efeito se transforma em seu oposto, o “crash” (do esgotamento das catecolaminas) e resulta em uma
depressão ainda mais profunda. Vários esforços foram dedicados à criação de um estimulante de ação prolongada
que não produza uma "queda". Psicoestimulantes como dextroanfetamina, metilfenidato e outros liberariam
catecolaminas e são conhecidos por melhorar a depressão, em alguns casos sozinhos ou, mais efetivamente, quando
adicionados a medicamentos antidepressivos. O "agente promotor da vigília", o modafinil, (ou sua mais nova
modificação, o armodafinil) está longe da cocaína e mesmo dos estimulantes em termos de intensidade de
estimulação, mas, ao mesmo tempo, não está causando retiradas. Ao contrário dos estimulantes, que atuam “abrindo
as portas” para a troca de íons entre a célula e o espaço intracelular, esse medicamento “mantém as portas
entreabertas”, facilitando a ação constante e evitando que os neurotransmissores se esgotem rapidamente.29
Um dos mais novos, menos prováveis de serem usados como estimulantes, a lisdexanfetamina (Vyvanse), quase
recebeu a aprovação oficial da FDA para o tratamento de pacientes que não melhoraram com dois ou mais
antidepressivos.
As catecolaminas também podem ser aumentadas com outra classe de antidepressivos antigos, raramente usada,
chamados inibidores da monoamina oxidase (IMAO). Aumentos ainda maiores nas catecolaminas podem ser
alcançados com o uso combinado de estimulantes e IMAO.30Infelizmente, a prescrição dessas combinações
geralmente resulta em vários telefonemas de pânico da farmácia, porque a combinação acionaria o aviso de “contra-
indicação principal” em seus computadores. Não estou defendendo essa combinação para prescritores sem
experiência, mas acredito que seja uma das melhores combinações de antidepressivos, eficaz por causa de seu
aumento robusto na liberação de catecolaminas. Por último, os medicamentos dopaminérgicos diretos, como a L-
dopa e outros usados na doença de Parkinson, tiveram efeitos positivos no tratamento da depressão. Eles não são
usados rotineiramente para a depressão, entretanto, por causa de vários efeitos colaterais, que podem incluir
hipersexualidade e jogo problemático.
Muitos antidepressivos comumente usados podem aumentar a dopamina. Wellbutrin representa um grupo
denominado inibidores da recaptação de norepinefrina e dopamina (NDRIs). Outro medicamento do mesmo grupo,
o nomifensine, com as marcas Merital e Alival que soavam alegres, ficou disponível por um curto período como um
antidepressivo muito eficaz.31 Muitos antidepressivos comuns normalmente não associados à atividade
dopaminérgica, como nefazodona, mirtazapina, doxepina, venlafaxina, duloxetina e até mesmo Zoloft em doses
mais altas, também aumentam a dopamina.
Adicionando LDN ao regime de tratamento da depressão
Para resumir o que foi dito acima, o LDN - via receptores opioides e não opioides e via ações diretas e indiretas -
modula a resposta inflamatória e o nível de opioides endógenos e dopamina. Embora isso possa ser apenas a ponta
do iceberg, mesmo esses poucos mecanismos podem nos dar orientação para o uso potencial de LDN em psiquiatria.
O tratamento da depressão com LDN produz ótimos resultados, e o efeito do tratamento mostra-se independente da
melhora da condição médica geral que a depressão freqüentemente acompanha. Embora em alguns casos a depressão
possa ser tratada apenas com LDN, a maioria dos casos que vemos em nosso consultório já são considerados
"resistentes ao tratamento" pelos padrões da área e, portanto, no momento da apresentação inicial, os pacientes já
estão tomando vários medicamentos. Interromper a medicação e introduzir LDN por si só não seria prudente e, em
alguns casos, pode até ser perigoso. Consequentemente, a maior parte de nossa experiência é no uso de LDN como
um tratamento complementar.
Quem é um paciente apropriado para aumento de LDN ou monoterapia? A pesquisa não nos dá orientação sobre
“combinar o medicamento com o paciente certo” ou sobre a escolha de um medicamento em relação a outro. As
diretrizes oficiais se concentram em evitar potenciais efeitos colaterais específicos de medicamentos, em vez de
direcionar sintomas específicos. Embora muita atenção neste capítulo tenha sido dedicada à inflamação e às
depressões relacionadas a opióides e dopamina, é importante reconhecer que mesmo que a depressão pareça estar
“relacionada à serotonina”, o LDN ainda pode ser eficaz. Uma explicação é que os receptores pré-tratados com
serotonina são mais sensíveis à dopamina.32 Tivemos casos de sucesso em que a depressão que anteriormente não
respondia a um SSRI (uma classe de medicamentos considerados puramente serotonérgicos) melhorou simplesmente
com a adição de LDN.
Como já mencionado, não há diretrizes claras para determinar se a depressão está relacionada à diminuição da
serotonina ou à diminuição da dopamina. O desequilíbrio dos neurotransmissores, em vez da deficiência de um
deles, é o que mais importa. Também é importante lembrar que a maioria das depressões é multifatorial, e o
desequilíbrio dos neurotransmissores é apenas uma parte do mecanismo. No entanto, ao escolher um alvo adequado,
consciente ou inconscientemente, estamos tentando adivinhar qual sistema é deficiente.

Depressão com deficiência de dopamina

A dopamina está envolvida no prazer e na recompensa; na memória e no controle motor; na ativação, excitação e
cognição; e no comportamento motivador de recompensa. A dopamina facilita o apego, o amor e o altruísmo;
também ajuda a integrar pensamentos e sentimentos. Conseqüentemente, pessoas deprimidas com um nível de
dopamina predominantemente baixo se queixam de perda de satisfação; tédio crônico; apatia; sem apego e amor;
sem remorso; e dificuldades de concentração, foco, lembrança e pensamento abstrato. Eles dormem demais, não têm
motivação, procrastinam e relatam que os prazeres são enfadonhos e que sua libido está diminuída. Eles podem se
perder na frente da televisão, estar menos interessados nas relações sociais e ter diminuído o contato visual; são
orientados para os detalhes e não olham para a imagem inteira; eles podem ficar com raiva rapidamente e até mesmo
cruéis. Eles evitam se exercitar, mas tendem a desejar cafeína, açúcar, álcool e gorduras saturadas - infelizmente, os
mesmos alimentos que podem reduzir ainda mais seu nível de dopamina. Pacientes com deficiência de dopamina
são mais propensos a ter a síndrome das pernas inquietas e, em casos graves, podem até parecer “parkinsonianos”,
ou seja, física e mentalmente lentos, com expressão facial diminuída e voz monótona. Para pacientes com depressão
predominantemente relacionada à depleção de dopamina, usamos LDN junto com medicamentos que provavelmente
aumentam os níveis de dopamina. Esses medicamentos incluem amantadina, psicoestimulantes, buproprion, altas
doses de mirtazapina e IMAO. Ao mesmo tempo, a inundação excessiva dos receptores com dopamina pode levar à
sua regulação negativa. os mesmos alimentos que podem reduzir ainda mais seu nível de dopamina. Pacientes com
deficiência de dopamina são mais propensos a ter a síndrome das pernas inquietas e, em casos graves, podem até
parecer "parkinsonianos", ou seja, física e mentalmente lentos, com expressão facial diminuída e voz monótona.
Para pacientes com depressão predominantemente relacionada à depleção de dopamina, usamos LDN junto com
medicamentos que provavelmente aumentam os níveis de dopamina. Esses medicamentos incluem amantadina,
psicoestimulantes, buproprion, altas doses de mirtazapina e IMAO. Ao mesmo tempo, a inundação excessiva dos
receptores com dopamina pode levar à sua regulação negativa. os mesmos alimentos que podem reduzir ainda mais
seu nível de dopamina. Pacientes com deficiência de dopamina são mais propensos a ter a síndrome das pernas
inquietas e, em casos graves, podem até parecer “parkinsonianos”, ou seja, física e mentalmente lentos, com
expressão facial diminuída e voz monótona. Para pacientes com depressão predominantemente relacionada à
depleção de dopamina, usamos LDN junto com medicamentos que provavelmente aumentam os níveis de dopamina.
Esses medicamentos incluem amantadina, psicoestimulantes, buproprion, altas doses de mirtazapina e IMAO. Ao
mesmo tempo, a inundação excessiva dos receptores com dopamina pode levar à sua regulação negativa. com
diminuição da expressão facial e voz monótona. Para pacientes com depressão predominantemente relacionada à
depleção de dopamina, usamos LDN junto com medicamentos que provavelmente aumentam os níveis de dopamina.
Esses medicamentos incluem amantadina, psicoestimulantes, buproprion, altas doses de mirtazapina e IMAO. Ao
mesmo tempo, a inundação excessiva dos receptores com dopamina pode levar à sua regulação negativa. com
diminuição da expressão facial e voz monótona. Para pacientes com depressão predominantemente relacionada à
depleção de dopamina, usamos LDN junto com medicamentos que provavelmente aumentam os níveis de dopamina.
Esses medicamentos incluem amantadina, psicoestimulantes, buproprion, altas doses de mirtazapina e IMAO. Ao
mesmo tempo, a inundação excessiva dos receptores com dopamina pode levar à sua regulação negativa.
A diminuição resultante na quantidade de receptores D2 dopaminérgicos ou apenas sua sensibilidade
provavelmente não causará psicose, semelhante à observada na esquizofrenia, mas pode tornar a pessoa, por
exemplo, menos capaz de ser crítica ou filtrar a importância da informação que chega. Os resultados podem variar
desde o aumento da criatividade até a desconfiança.
Aripiprazol (Abilify) é outro medicamento muito eficaz como adjuvante de LDN e antidepressivos para pacientes
com níveis reduzidos de dopamina. Embora este medicamento seja oficialmente classificado como um antipsicótico,
uma classe de medicamentos que bloqueia os receptores de dopamina, ele não os bloqueia completamente. Em vez
disso, o aripiprazol mantém os receptores ativados em um determinado nível estável. Para pacientes com níveis
elevados de dopamina, leva a uma redução relativa, mas em pacientes com níveis baixos de dopamina, leva a um
aumento relativo na atividade resultante. Em alguns casos, este medicamento faz maravilhas em sinergia com o
LDN; em outros casos, provavelmente devido ao aumento relativo no nível de dopamina, os pacientes podem tolerar
apenas doses muito pequenas de naltrexona. A prática mostra que o aripiprazol é melhor usado em conjunto com
um antidepressivo, não sozinho. Um dos mais novos medicamentos, Rexulti
(brexpiprazol), também é um ativador parcial e bloqueador parcial dos receptores dopaminérgicos. Ao contrário do
Abilify (aripiprazol), é mais um bloqueador do que um ativador. Apenas o tempo mostrará se sua combinação com
LDN é mais eficaz do que com Abilify ou Rexulti sozinho. A quetiapina (Seroquel) é outro exemplo interessante de
um antipsicótico relativamente seguro que pode melhorar os tipos de depressão com deficiência de serotonina e
também com deficiência de dopamina. Novamente, ao contrário de outros antipsicóticos, ele não bloqueia os
receptores de dopamina completamente. Segundo uma hipótese, ele se liga ao receptor e se dissocia dele rapidamente
(a chamada teoria do “beije e corra”), proporcionando não bloqueio, mas apenas modulação de sua atividade.33
Fornecer blocos de construção para a dopamina e tentar protegê-la do esgotamento é outra estratégia importante
no aumento de LDN. Isso pode ser parcialmente alcançado com a recomendação de certos alimentos - como
amêndoas cruas, chocolate amargo, bananas, maçãs e morangos; vitaminas B6, C, E e os antioxidantes fenilalanina
e tirosina (até 5.000 mg por dia por um curto período de tempo em pacientes gravemente deprimidos); e adotógenos,
como Rhodiola, ginseng e ashwagandha. A redução do estresse e a perda de peso também ajudam a preservar o
suprimento de blocos de construção para a dopamina.

Depressão com deficiência de serotonina

Enquanto os pacientes com deficiência relativa de dopamina anseiam por alimentos estimulantes, como cafeína ou
chocolate, os pacientes com níveis predominantemente diminuídos de serotonina tendem a desejar laticínios,
bananas e alimentos ricos em carboidratos. Essa depressão costuma ser acompanhada de muita preocupação e
obsessão, bem como de dificuldade para dormir. Enquanto os pacientes com depleção de dopamina relatando
ideações suicidas muitas vezes descrevem a sensação de que não têm "nada pelo que viver", os pacientes com
depressão depletados de serotonina, em contraste, relatam que se sentem suicidas porque "a vida é cheia de dor e
sofrimento". A normalização dos níveis de serotonina pode ajudar a eliminar esses sentimentos, mas não
necessariamente fará o paciente se sentir feliz. É por isso que o LDN, com seus efeitos dopaminérgicos, é importante
para eles tomarem junto com um medicamento antidepressivo que atua predominantemente sobre a serotonina.
Mesmo que nenhum medicamento serotonérgico seja usado junto com o LDN, recomendamos rotineiramente a
adição de triptofano ou 5HT, de preferência com uma pequena quantidade de carboidrato e vitamina B3 ou complexo
B. Magnésio, zinco, SAMe (SAdenosil metionina), erva de São João e Rodiola também podem aumentar o nível de
serotonina.

Depressão relacionada à inflamação

A depressão desencadeada por um processo inflamatório também pode responder ao LDN. A maioria das pessoas
tem algum tipo de inflamação, e o exercício ou o estresse podem aumentá-la. O hormônio do estresse cortisol
aumenta a inflamação e também pode levar ao acúmulo de gordura corporal ao redor da cintura. Às vezes, isso
sozinho, ou, por exemplo, descobrir um pequeno adesivo psoriático que o paciente achou que não precisava mostrar
a um psiquiatra, nos dá uma dica de que a depressão resistente ao tratamento de um paciente pode responder melhor
a LDN do que a antidepressivos. Para aumentar a atividade antiinflamatória do LDN, nossos pacientes usam erva de
São João (também é um inibidor da COX1 com um efeito possivelmente maior do que a aspirina), casca de salgueiro
ou arnica. Também prescrevemos ácidos graxos poliinsaturados ômega-3 ou suas formas farmacêuticas, como
Lovaza e Animi-3. Existe um produto interessante chamado Vayarol, que é um alimento medicinal feito pela
combinação de óleo de krill com fitoesteróis. Além da redução da inflamação, Vayarol reduz os triglicerídeos sem
elevação dos níveis plasmáticos de LDL-C.34 Outro exemplo de um alimento medicinal que pode ser usado junto
com LDN para reduzir a inflamação é o L-metilfolato (por exemplo, 15 mg ou mais de Deplin35por dia). Isso funciona
especialmente bem para pacientes com índice de massa corporal aumentado. E, finalmente, alguns exemplos de
alimentos conhecidos por diminuir a inflamação incluem gengibre, açafrão, romã, chá verde e abacaxi. Algumas
mudanças na dieta, como evitar alimentos processados (incluindo carboidratos refinados, açúcar, alimentos fritos e
carnes processadas); comer vegetais, frutas e peixes; e aderir a uma dieta mediterrânea modificada também pode
ajudar a reduzir a inflamação.

Pesquisa mais recente sobre o uso de LDN na depressão

Sem bons estudos duplo-cegos controlados por placebo, todo raciocínio teórico permanece como especulação e toda
experiência prática é chamada de evidência anedótica. Um dos mais recentes estudos de pesquisa, "Naltrexona de
baixa dosagem para recidiva e recorrência da depressão",36conduzido por David Mischoulon, MD, do Massachusetts
General Hospital, foi concluído em junho de 2015, mas nenhum resultado do estudo havia sido publicado no
momento da redação deste capítulo. O objetivo deste estudo piloto foi determinar se tomar uma dose baixa de
naltrexona (1 mg duas vezes ao dia), além de um medicamento antidepressivo, poderia ajudar a tratar a recaída ou
recorrência em pessoas com transtorno depressivo maior. Os pesquisadores levantaram a hipótese de que os
pacientes com depressão de ruptura, em um regime antidepressivo contendo um agente prodopaminérgico designado
para tratamento com LDN, demonstrariam taxas mais altas de resposta em comparação com os pacientes que
receberam placebo.
Na minha opinião, os pesquisadores elaboraram um estudo muito honesto. No estudo, o LDN foi administrado a
pacientes com histórico de depressão que já se beneficiaram de antidepressivos dopaminérgicos (a mesma ação do
LDN) no passado, mas tiveram recaída em depressão por quatro semanas antes do estudo. Para demonstrar que o
LDN é eficaz de forma independente, além de seu efeito dopaminérgico, ele foi adicionado a um agente
dopaminérgico, como um estimulante, Abilify, ou uma alta dose de Zoloft ou Cymbalta (embora Cymbalta não seja
um medicamento dopaminérgico, acredita-se que afeta o transportador dopaminérgico no córtex pré-frontal). Além
disso, apenas os pacientes que não responderam ao placebo foram autorizados a entrar na fase de manutenção do
tratamento.
- OITO -

Transtorno do espectro do autismo

Brian D. Udell, MD FAAP

No século XXI, estamos testemunhando uma epidemia de transtorno do espectro do autismo (ASD), que o CDC
agora relata como ocorrendo em uma em cada sessenta e oito crianças e, de forma alarmante, um em cada quarenta
e dois meninos.1 A quinta edição da American Psychiatric Association de seu Manual Diagnóstico e Estatístico de
Transtornos Mentais (DSM-5) define TEA como uma condição que se manifesta na primeira infância e interfere no
desenvolvimento normal, na qual os indivíduos afetados apresentam déficits persistentes na socialização e interesses
repetitivos incomuns ou comportamentos.2
Os sinais mais desafiadores que os pacientes apresentam são comportamentos extremamente agressivos e apraxia
da fala. O tratamento convencional envolve várias terapias, como a análise comportamental aplicada (ABA)3 ou
terapia de fala e linguagem (S&L)4 para lidar com dificuldades específicas.5 De fato, um estudo recente revelou que
seis em cada sete crianças de alto risco que demonstraram sinais de alerta entre as idades de sete e quinze meses
voltaram ao desenvolvimento normal aos 36 meses de idade sob tratamento convencional.6
No entanto, a intervenção médica convencional envolve preparações farmacológicas, incluindo antipsicóticos
fortes7 e estimulantes,8para amortecer acessos de raiva e agressão. Esses medicamentos têm um valor duvidoso a
longo prazo e acarretam uma variedade de efeitos colaterais graves.9Além disso, não há nenhuma listagem no
Physician's Desk Reference de preparações farmacológicas aprovadas que contenham as palavras "apraxia de fala".
Esta situação é agravada pelos problemas adicionais do sistema nervoso central que os pacientes com TEA podem
sofrer, sobre os quais a medicina moderna tem pouco ou nenhum conhecimento sobre a etiologia ou tratamento,
incluindo:
• Nevoeiro: a aparência de que a criança existe em seu próprio mundo, que é a própria essência da palavra
“autismo”
• Problemas de processamento sensorial: o funcionamento excessivo ou insuficiente da visão, som, cheiro, toque
e paladar, que produz uma variedade de sintomas desconfortáveis, incomuns e perturbadores
• Cognição: a linguagem expressiva fica muito aquém da receptiva, o que leva a respostas incomuns, imprevisíveis
ou ausentes e à percepção de que há falta de funcionamento intelectual
A miríade de sinais e sintomas, combinada com a escassez, a falta de segurança e a falta de confiabilidade dos
tratamentos convencionais, levou as famílias a buscar opções adicionais de tratamento para seu filho com
desenvolvimento atípico.
O objetivo deste capítulo é compreender o espectro do TEA, o papel que a naltrexona desempenhou no tratamento
até agora e como a naltrexona em dose baixa (LDN) está ajudando uma variedade de condições enigmáticas que se
apresentam à prática clínica moderna em necessidades especiais pediátricas.

Histórico sobre ASD

Antes da década de 1960, pensava-se que o autismo era o resultado de uma educação inadequada. O Dr. Leo Kanner,
um freudiano convicto, o descreveu pela primeira vez como um transtorno psiquiátrico infantil em 1943.10 O Dr.
Bruno Bettelheim, um queridinho da mídia de meados do século XX, ampliou essa percepção equivocada ao atribuir
o TEA à teoria da “mãe da geladeira” dos primeiros dias, que afirmava que o autismo era causado pela falta de calor
materno.
No entanto, mesmo com essa desinformação permeando o pensamento popular e científico, o Dr. Bernard
Rimland estabeleceu a condição como um distúrbio médico, não psiquiátrico.11 Entre seus muitos trabalhos
publicados sobre ASD estava uma identificação da síndrome do X frágil12 como causa e vitamina B6 como
tratamento,13 uma busca por biomarcadores14 para identificar a condição e a incidência incomum de savants em toda
a população de ASD.15
Na década de 1970, a Dra. Mary Coleman, famosa neurologista e autora de The Autistic Syndromes, documentou
“uma exposição incomum de pais a produtos químicos no período pré-concepção” em uma série de setenta e oito
pacientes com autismo. Vinte crianças eram de famílias com exposição a produtos químicos; quatro eram de famílias
em que ambos os pais sofreram esse tipo de exposição: sete entre oito desses pais eram químicos.16Um relatório
semelhante apareceu em 1981, envolvendo fatores externos sobre uma população suscetível. “Oito dos 37 pais
conhecidos de crianças autistas tiveram exposição ocupacional a produtos químicos antes da concepção; cinco eram
químicos e três trabalhavam em áreas afins. Os pais expostos representaram 21% do grupo autista. Isso em
comparação com 2,7% dos controles de retardo e 10% dos controles normais. ”17
No início do século XXI, duas teorias um tanto diferentes sobre ASD estavam começando a tomar forma. Muitos
recursos foram alocados para a compreensão de dados genéticos, enquanto alguns pesquisadores, liderados pela Dra.
Martha Herbert,18 ofereceu uma abordagem mais holística, propondo que o TEA é “um distúrbio do corpo inteiro
que afeta o cérebro”, e não o contrário.
Atualmente, parece que a combinação de tóxicos ambientais aumentados agindo em indivíduos suscetíveis é
melhor tratada por uma abordagem biomédica para entender as comorbidades médicas combinadas19 com as terapias
tradicionais de ABA, S&L, terapia ocupacional e fisioterapia.

Impacto do ASD na qualidade de vida e morbidade

O diagnóstico de TEA implica incapacidade contínua e a necessidade de serviços profissionais precoces e contínuos.
O objetivo da intervenção é a mitigação de problemas ao longo da vida. Os desafios são evidentes na primeira
infância pela falta de uma fala normal, levando à frustração e anormalidades comportamentais. Isso geralmente
inclui agressão contra si mesmo ou contra terceiros, falta de socialização e a necessidade de apoio especializado. A
assistência extraordinária é necessária ao longo dos anos escolares, exigindo tratamentos para sinais e sintomas
médicos e psiquiátricos. As demandas físicas de recursos e tempo e as restrições financeiras podem se tornar um
fardo enorme. A principal preocupação dos pais é se seus filhos algum dia serão felizes e produtivos. Finalmente,
surgem questões sobre como lidar com os pacientes que continuam a ter problemas na vida adulta,
Em 1987, o Dr. I. Lovaas relatou:
Dados de acompanhamento de um grupo de tratamento experimental intensivo de longo prazo (n = 19)
mostraram que 47% alcançaram funcionamento intelectual e educacional normal, com pontuações de QI
normais e desempenho bem-sucedido na primeira série em escolas públicas. Outros 40% eram retardados
moderados e atribuídos a classes especiais para o atraso da linguagem, e apenas 10% eram retardados graves
e atribuídos a classes para autistas / retardados. Em contraste, apenas 2% das crianças do grupo de controle
(n = 40) alcançaram funcionamento educacional e intelectual normal; 45% eram levemente retardados e
colocados em aulas de linguagem retardada, e 53% eram severamente retardados e colocados em classes de
autistas / retardados.20
Em 2010, Dr. Granpeesheh, “completou um estudo21que descobriu que 6 entre 14 crianças com autismo grave
que obtiveram tratamento pelo CARD se recuperaram totalmente. ” Isso é 43%.
A descoberta de um pai de que seu filho apresenta atrasos no desenvolvimento pode criar efeitos devastadores na
dinâmica familiar. Recursos extras devem ser alocados para a prole afetada, a título de tempo para serviços e terapias
e pressões financeiras extraordinárias alocadas para escolaridade e assistência profissional. Em 2014, o Journal of
the American Medical Association publicou um estudo dos Estados Unidos e do Reino Unido que documentou um
custo para ASD de US $ 1,4 milhão ao longo da vida, se não houvesse deficiência intelectual. Isso representa $
17.000 a mais por criança por ano, representando metade da renda média dos Estados Unidos. Adicione mais US $
1 milhão se os problemas mentais persistirem (46% em um estudo).22
Ainda mais alarmante é a falta de experiência com uma população emergente de ASD mais velha. A literatura
sobre planejamento e existência de instalações residenciais é esparsa, de modo que a capacidade de evitar os sinais
e sintomas mais debilitantes terá efeitos futuros significativos.23

Fisiopatologia Atual do ASD

Múltiplas causas representando múltiplas patologias têm sido apontadas como produtoras de sinais e sintomas
comuns em crianças que se enquadram nos critérios de TEA. Maior24 e menor25 alterações genéticas, agentes
infecciosos26 e agentes tóxicos,27 desenvolvimento fetal atípico28 E entrega,29 anormalidades mitocondriais e
metabólicas,30 e variações nutricionais31foram implicados. Inflamação no cérebro32 e o intestino33tem sido uma
descoberta consistente. As áreas do cérebro que estão mais envolvidas incluem o hipotálamo,34 interação simpática-
parassimpática alterada,35e diferenças de neurotransmissores.36
 Um denominador comum em um grupo tão díspar de possibilidades é a presença de inflamação e estresse
oxidativo, que leva à redução da produção de energia. A Dra. Jill James tem relatado sobre a presença de metilação
prejudicada desde o início deste século. Ela escreveu que, “Em relação às crianças controle, as crianças com autismo
tinham concentrações plasmáticas basais significativamente mais baixas de metionina, SAM, homocisteína,
cistationina, cisteína e glutationa total e concentrações significativamente mais altas de SAH, adenosina e glutationa
oxidada. Este perfil metabólico é consistente com capacidade prejudicada de metilação (proporção
significativamente menor de SAM para SAH) e aumento do estresse oxidativo (proporção redox significativamente
menor de glutationa reduzida para glutationa oxidada) em crianças com autismo.37

Terapia médica atual de ASD

As intervenções farmacológicas geralmente visam os sinais e sintomas mais óbvios de agressão, ansiedade,
comportamentos repetitivos, "estímulos" (também conhecidos como "estímulos" ou atividade autoestimulante, que
se acredita ser uma expressão de comunicação não verbal), hiperatividade e / ou falta de foco, incluindo fácil
distração. Existem poucas opções em cada categoria de sintomas que são seguras, eficazes, previsíveis ou on-label
para crianças com TEA, o que leva a uma grande quantidade de uso off-label de medicamentos psicogênicos, como
os inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) ,38 que só foram estudados em populações adultas.
A intervenção biomédica para ASD envolve um exame físico completo, revisão de sistemas e testes laboratoriais
para avaliar a competência imunológica, inflamação, organismos infecciosos, deficiências de vitaminas e minerais,
saúde gastrointestinal, funcionamento mitocondrial e eficiência energética. O tratamento bem-sucedido tem seguido
uma série de protocolos que abordam questões específicas com suplementos apropriados, como probióticos para a
saúde gastrointestinal,39 evitar comida,40 cisteína para estresse oxidativo,41 carnitina,42 e injeções de metil B12.43
Freqüentemente, os pais relatam que os suplementos homeopáticos e naturopáticos44 são úteis para queixas
específicas, que podem ser explicadas por suas ações sobre a inflamação, produção de energia e toxicidade.

ASD e naltrexona
Embora a naltrexona tenha sido proposta inicialmente como um bloqueador de opiáceos, já em 1988 um estudo
relatou redução dose-específica em comportamentos autolesivos (SIBs) em quatro pacientes autistas.45 Um artigo
que acompanhou mediu os níveis de beta-endorfina em quarenta pacientes com SIBs e mostrou uma correlação
positiva com comportamentos incomuns.46
No ano seguinte, a tolerância ao medicamento foi demonstrada em dez crianças gravemente afetadas com TEA.47
Melhorias comportamentais foram observadas meia hora após tomar naltrexona em doses regulares, com melhorias
da produção verbal para estímulos reduzidos. Isso levou a um estudo duplo-cego controlado por placebo com dezoito
crianças, com idades entre três e oito anos, que produziu apenas resultados mistos.48 Um resumo de 1991 concluiu:
“A mudança comportamental positiva parece ser potencializada pelo apoio social”.49 Um estudo de segurança e
eficácia de curto prazo avaliou quarenta e uma crianças (com idades entre três e oito) e novamente demonstrou
resultados mistos.50 Como nos outros artigos, os efeitos colaterais foram leves e transitórios em doses de até 2,0
miligramas por quilograma (mg / kg).
Alguns anos depois, em um estudo bem elaborado com treze crianças (de três a oito anos), oito sujeitos
melhoraram em duas ou mais escalas de avaliação.51 Outro artigo, embora demonstrando apenas “benefícios clínicos
modestos”, relatou que o grau de melhora parecia estar relacionado aos perfis químicos do plasma, com beta-
endorfinas significativamente elevadas em todas as crianças.52Isso sugeriu que um subgrupo com produtos químicos
específicos, “especialmente aqueles relacionados ao sistema pró-opiomelanocortina”, mostraria a melhor resposta.
Ainda outro artigo sobre 23 crianças autistas novamente mostrou resultados mistos.53 Em um estudo com doze
crianças autistas mais velhas (sete a quinze anos), sete melhoraram.54 “A melhora comportamental foi acompanhada
por alterações na distribuição dos principais subconjuntos de linfócitos, com um aumento significativo dos indutores
T-auxiliares (CD4 + CD8-) e uma redução significativa do T-citotóxico-supressor (CD4-CD8 +) resultando em uma
normalização do
Relação CD4 / CD8. . . . As mudanças nas células natural killer e na atividade foram inversamente relacionadas aos
níveis de beta-endorfina no plasma. ” Um estudo de replicação no ano seguinte relatou "uma melhora modesta de
comportamento em 11 de 24 crianças, mas o aprendizado não melhorou".55 “Nenhuma diferença foi encontrada entre
a naltrexona (administrada por 2 semanas) e as condições do placebo em qualquer uma das medidas da comunicação
das crianças ou dos pais”, em uma avaliação de 1999.56 Pesquisas subsequentes no início deste século apenas
reiteraram e sintetizaram os estudos anteriores. O tema mais comum entre as pesquisas naquela época parecia indicar
que alguns pacientes responderam à naltrexona com várias e imprevisíveis melhoras, desde a linguagem, passando
pela hiperatividade e atenção, até a redução da irritabilidade. Os comportamentos de socialização, no entanto,
raramente foram relatados para melhorar.

ASD e LDN
Em 2006, a Dra. Jaquelyn McCandless relatou seu estudo informal de oito semanas de LDN em quinze de seus
pacientes autistas, no qual:
• Oito das crianças tiveram respostas positivas.
• Cinco desses oito tiveram melhora significativa.
• As respostas positivas primárias envolveram regulação do humor, cognição, linguagem e socialização.
• Duas crianças pequenas responderam melhor quando mudaram para a dosagem de 1,5 mg.
• Nenhuma reação alérgica foi observada, e o principal efeito colateral negativo foi a insônia e o despertar precoce,
geralmente de curta duração.
O Dr. McCandless observou: “Quando o LDN é administrado entre 21h e meia-noite, a hipófise é alertada e o
corpo tenta superar o bloqueio de opióides com uma elevação de endorfina, permanecendo elevado durante as 18
horas seguintes”. Por causa do amargor da naltrexona, ela é aplicada em forma de creme enquanto a criança dorme.
Além disso, ela observou: “Embora a naltrexona seja atóxica e virtualmente livre de efeitos colaterais,
ocasionalmente pode causar problemas de sono ou hiperatividade durante as primeiras semanas ou duas de seu uso.
Se os problemas de sono persistirem, reduzir a dose de 4,5 mg para 3 mg em adultos, ou em crianças de 3 mg para
1,5 a 2 mg, costuma ser útil. ”57
Mais estudos são necessários para identificar melhor os indivíduos que têm maior probabilidade de responder
aumentando a fala e a comunicação, diminuindo comportamentos agressivos e mostrando progresso no
desenvolvimento social, bem como marcadores (como os níveis de beta-endorfina) que refletem a melhora clínica
para permitir melhor adaptação da dose correta e monitoramento de efeitos colaterais ou toxicidade.

Experiência em Clínica Pediátrica com Necessidades Especiais

Não há nenhum crossover duplo-cego, controlado por placebo, pesquisa prospectiva neste século que documenta a
eficácia ou a seleção do paciente de LDN para ASD. A segurança é presumida devido à dosagem acentuadamente
reduzida em comparação com os estudos anteriores bem planejados. A tabela a seguir é uma revisão do prontuário
de uma clínica de bairro especializada em medicina pediátrica de desenvolvimento e com necessidades especiais.
Em 2014, cinquenta e três crianças (quarenta e seis meninos e sete meninas, com idades entre três e treze) com TEA
foram avaliadas, tratadas com suplementos apropriados e medicamentos necessários e prescrito creme LDN a uma
concentração de 3 mg por 0,5 centímetro cúbico (cc ) O aumento da concentração (versus o protocolo do Dr.
McCandless) tornou-se preferível porque o creme leva tempo para esfregar na pele. Esses cinquenta e três pacientes
foram vistos em um total de 393 visitas (tabela 8.1)
TABELA 8.1. Respostas ao tratamento de LDN por pacientes com ASD

Os pacientes foram selecionados como possíveis “respondedores” com base em uma série de fatores, incluindo
história de infecções repetidas que interferiam no progresso do desenvolvimento, comportamentos agressivos ou de
oposição e desejo dos pais de evitar medicamentos estimulantes ou ansiolíticos. Um paciente continuou o tratamento
com LDN porque seu pai observou: “A criança parava de ficar doente o tempo todo”. Uma melhora significativa foi
determinada pelas observações dos pais de que as habilidades de comunicação melhoraram e / ou que a agressão foi
significativamente reduzida. Resultados satisfatórios indicaram que o comportamento melhorou o suficiente para
que a medicação fosse reordenada e utilizada e os comportamentos pareciam diminuir. A maioria dos resultados
insatisfatórios ocorreu porque os pais não viram mudanças, e apenas algumas famílias ficaram preocupadas com o
aumento da agressão, que foi transitória,
Este protocolo resultou em melhorias observadas em 45% de uma população selecionada da população total de
bebês e crianças de alto risco que procuram tratamentos alternativos, por causa da falta de resposta da criança à
terapia convencional. Isso representa uma melhora significativa para muitas crianças que demonstraram dificuldades
no sistema imunológico (infecções repetidas, febres inexplicáveis, contagens altas ou baixas de leucócitos e níveis
de imunoglobulina fora da faixa) ou comportamentos negativos.

Experiência de um paciente selecionado

Jacob, um menino de três anos, foi trazido por seus pais depois que eles foram informados por um neurologista que
seu filho tinha TEA e que os sinais e sintomas estavam aumentando.
Sua história médica pregressa começou nos primeiros meses, com distúrbios significativos do sono e gritos
incessantes diagnosticados como refluxo gastroesofágico, que exigia medicação inibidora da bomba de prótons. Ele
continuou a ter episódios extremos de vômito, até três vezes por dia. Aos dezoito meses, Jacob não era capaz de
tolerar alimentos sólidos. A mãe também estava preocupada com a capacidade da criança de respirar durante esses
episódios assustadores.
O diagnóstico de atraso na fala foi feito aos dois anos, quando Jacob apresentava outros comportamentos
persistentes e repetitivos, como olhar fixo, bater cabeça e correr em círculos. Problemas sensoriais, como o choro da
irmã mais nova ou a descarga do vaso sanitário, podiam levá-lo a um ataque de socos e chutes. Ele evitou o contato
humano, até mesmo de sua mãe.
Uma avaliação médica completa foi iniciada. O exame físico revelou um homem bem desenvolvido, bem nutrido,
alerta, acordado e de oposição hiperativa que parecia ligeiramente pálido, exibia "brilhos" alérgicos, demonstrou
baixo tônus muscular central e atrasos na comunicação, com movimentos repetitivos e isolamento social— todos
consistentes com o diagnóstico de ASD.
Um protocolo inicial foi iniciado com testes laboratoriais de rotina apropriados de sangue, urina e fezes. Jacob
começou com suplementos destinados a melhorar a saúde gastrointestinal e aumentar a energia.
Os pais relataram que as primeiras melhorias foram notadas no aumento da fala e da linguagem. Após a remoção
do glúten e da caseína, que deu positivo em seu painel de alergia, novas texturas e alimentos foram introduzidos com
sucesso, e o vômito cessou.
 Os comportamentos agressivos continuaram, no entanto, e os pais relutaram em seguir o conselho dos
especialistas para administrar Ritalina ou Prozac, por exemplo. Eles relutantemente concordaram em administrar o
protocolo LDN do Dr. McCandless, aplicado como um creme, no final da noite.
A comunicação melhorou significativamente depois disso, e a criança foi capaz de demonstrar seu amor e conexão
com a família e sua mãe. Depois de mais tempo e ajustes finos, ele foi capaz de retornar a uma sala de aula neurotípica
em uma escola pública. Na verdade, Jacob agora é um tanto famoso por sua recém-descoberta habilidade de tocar
piano com facilidade!

Outros Pacientes
As experiências de outros pacientes com ASD em protocolos LDN podem não ser tão dramáticas, mas são
impressionantes. Os pais frequentemente relatam que seus filhos acordam mais felizes, parecem se concentrar e se
concentrar melhor e se dão melhor na escola. Um sistema imunológico aparentemente melhorado leva alguns dos
pais a exclamarem: "Só aplico porque ele não adoece há um ano!" Na verdade, todas as crianças regredem um pouco
quando estão doentes, de modo que esses pacientes frágeis parecem se beneficiar apenas dessa melhora.

Resumo
Alguns médicos continuam a prescrever regimes tradicionais de ASD que continuam a demonstrar melhora nos
pacientes, como o ABA. Alguns regimes perdem popularidade, embora possam ressurgir, como no caso da
secretina.58 Outros, como o Memantine, aguardam até que mais testes sejam documentados.59 Infelizmente, muitos
podem causar danos, incluindo Prozac e Zoloft.60Alguns são úteis para fins específicos e, portanto, continuam a ter
seguidores biomédicos. O tratamento com LDN se enquadra nesta última categoria.
Como em outras condições descritas neste livro, a disbiose intestinal envolvendo alterações bacterianas do
intestino delgado é um achado comum em pacientes com TEA.61 A prática clínica reflete a pesquisa de apoio de que
melhorar a saúde gastrointestinal é importante para melhorar muitos dos sinais e sintomas mais preocupantes de
TEA.62A utilidade da naltrexona para modular as respostas imunes pode desempenhar um papel importante no
tratamento eficaz. Além disso, a liberação de mastócitos de substâncias químicas inflamatórias, como IL-8 e TNF,
no sistema nervoso central tem sido implicada como um tipo de “alergia cerebral” no autismo.63 A descoberta de
que a neurotensina, um neuropeptídeo estimulador de mastócitos, está elevada em pacientes com TEA64 é consistente
com essas observações.
Quase duas décadas atrás, pesquisadores italianos escreveram: “Há um crescente corpo de evidências de que os
sistemas imunológico e nervoso central interagem e se influenciam reciprocamente. . . . Juntas as suposições de que.
. . o sistema opióide desempenha um papel crucial nas funções cognitivas e imunológicas. . . e os peptídeos opióides
estão presentes em excesso no autismo; em seguida, redução farmacológica. . . por tratamento com um antagonista
opiáceo pode neutralizar alguns dos distúrbios comportamentais e imunológicos observados em indivíduos autistas.
”65 Com um protocolo de baixa dose ligeiramente diferente, a melhora foi demonstrada “em uma subpopulação de
crianças autistas por bloqueio crônico de receptores opioides com um potente antagonista opioide, apoiando o
conceito de uma ligação opioide imune no autismo”.
Na experiência clínica, existe um tipo de autismo que afeta claramente o sistema imunológico do paciente. Nesses
casos, os pais reclamam que seus filhos estão doentes o tempo todo; em outros casos, condições alérgicas como
eczema ou asma podem complicar o quadro clínico. Além disso, alguns comportamentos de oposição são devidos a
mecanismos de enfrentamento inadequados, semelhantes talvez a um estado externamente alterado quimicamente,
e parecem se beneficiar dessa intervenção. No entanto, existem alguns impedimentos principais que impedem o uso
mais comum de LDN, incluindo:
1. Essa condição é extremamente complexa. É complicado por influências genéticas e ambientais e se apresenta
de maneira diferente em diferentes idades e até afeta os sexos de maneiras diferentes. Os pais precisam de
informações, recursos, educação e apoio. Com uma infinidade de apresentações, a resposta a vários tratamentos
também irá variar. Mais pesquisas sobre como / por que / quem responde, e de que maneira, são necessárias.
2. O “espectro” do autismo precisa ser melhor categorizado e refinado para levar em consideração as várias
condições que se apresentam com sintomas semelhantes, mas são, talvez, distúrbios separados.
3. Não existem biomarcadores para avaliar de forma independente a extensão do problema e a resposta a várias
modalidades de tratamento.
4. A saúde gastrointestinal precisa ser avaliada e tratada adequadamente para que haja melhora para a benotação.
5. Após o início, a terapia requer adaptação contínua às respostas do paciente e à situação familiar.
Alguns terão poucos recursos e muitos outros filhos e, portanto, tenderão a depender de tratamentos convencionais
disponíveis, pois o tempo e os recursos são mais valiosos. Outros pais usarão todos os momentos disponíveis para
buscar respostas para essa condição enigmática. Experimentar tratamentos novos ou exclusivos está ao nosso
alcance, embora os resultados sejam bastante variáveis.
6. Os pacientes geralmente não apresentam melhora imediata; pode demorar até oito semanas.
7. Não raro, uma aparente deterioração do comportamento pode ocorrer nos estágios iniciais do tratamento.
É importante observar, é claro, que muitas outras intervenções biomédicas para TEA estão sujeitas a essas mesmas
limitações.
Pouco mudou desde 2006, quando o Dr. McCandless concluiu: “Como uma intervenção comportamental e
imunomoduladora eficaz, não tóxica, não viciante e barata, o LDN está se juntando ao nosso arsenal biomédico
para ajudar cada vez mais crianças a se recuperarem do autismo, bem como ajudando qualquer pessoa com doenças
auto-imunes e câncer. ”66
Pesquisa LDN envolvendo um tamanho de amostra apropriado; produto consistente; duração do tratamento;
informações genéticas, infecciosas e metabólicas dos “respondentes”; os efeitos das comorbidades; e a influência de
outras intervenções farmacológicas acrescentará muito ao tratamento bem-sucedido dessa misteriosa condição
infantil emergente.
- NOVE -

Câncer
Dr. Angus G. Dalgleish, MD, FRACP, FRCP, FRCPath, FMedSci, com Dr. Wai M. Liu, PhD

Até a publicação deste livro, havia apenas dois ensaios clínicos controlados com naltrexona em dose baixa (LDN) e
o tratamento do câncer: um no câncer de mama, que foi encerrado por causa do acúmulo insuficiente, e um no
glioma, que terminou, mas está ainda a ser relatado. A maioria dos dados clínicos relacionados ao câncer são,
portanto, anedóticos ou pequenas séries. Um pioneiro na exploração do uso de LDN no tratamento de várias
condições diferentes foi o Dr. Bihari, que em março de 2014 foi relatado como tendo tratado 354 pacientes. De
acordo com o site da LDN (Http: //www.lowdosenaltrexone.org), afirmou uma resposta objetiva de
aproximadamente 20% e estabilização em aproximadamente 25%. Se esses fossem os resultados de um ensaio
randomizado rigoroso, sem outros tratamentos, seriam os mais impressionantes, mesmo pelos padrões dos
candidatos mais novos e ativos de hoje. Tive a sorte de visitar a clínica uma vez e de ter lido várias anedotas, mas
senti na época que os dados incluíam muitos outros co-tratamentos para deixar as alegações sobre LDN. No entanto,
em 2002, um oncologista e um assistente do Instituto Nacional do Câncer revisaram trinta prontuários do consultório
do Dr. Bihari, dos quais metade foi escolhida como aparentemente, sem dúvida, por ter respondido ao LDN,
confirmando que existem várias anedotas em que o LDN parece ser a única terapia importante que levou a respostas
clínicas ou à estabilização da doença em longo prazo.
O que é notável é que a eficácia do LDN não se limita a um único tipo de tumor, mas envolve melanoma, câncer
de pulmão, câncer de pâncreas, câncer de células renais, câncer de próstata e linfomas, entre outros.1
Minha própria experiência pessoal [AGD] com o tratamento com LDN incluiu pacientes de alto risco com
múltiplas metástases hepáticas que falharam com a quimioterapia padrão, o que levou tanto a um estado livre de
doença a longo prazo quanto a uma doença estável a longo prazo. Também acredito que o LDN tenha contribuído
para a estabilização da doença agressiva em pacientes que tiveram tipos de tumor diferentes do melanoma, incluindo
câncer de ovário avançado e câncer de próstata avançado. Além disso, dois pacientes que haviam progredido através
do tratamento padrão para glioma em estágio IV tiveram estabilização notável no LDN por seis meses, tendo
progredido mesmo durante a radioterapia e quimioterapia padrão.
No entanto, foi o aparecimento de vitiligo corporal acentuado em um paciente com melanoma que iniciou LDN
que levantou a questão de um modo de ação alternativo. Ele havia progredido após um período livre de doença de
quase quatro anos, em um programa de imunoterapia dado para recorrência irressecável de um melanoma na cabeça
e pescoço envolvendo os gânglios linfáticos do pescoço. Após a recorrência de suas metástases pulmonares, ele
começou a tomar LDN e em uma semana desenvolveu vitiligo grave em todo o corpo, que é uma característica
consistente com células T citotóxicas ativadas que reconhecem a tirosinase. Essa reação foi tão poderosa que achei
que o LDN devia estar operando por meio de outros mecanismos além da modulação de opiáceos. Isso nos levou a
rastrear novas interações de receptor, que descreveremos mais adiante neste capítulo.

Propriedades anticancerígenas da naltrexona

Foi demonstrado, principalmente através do trabalho do Dr. Zagon, que baixas doses de naltrexona são capazes de
suprimir o crescimento do tumor.2Um mecanismo de ação definitivo ainda não foi estabelecido, mas o efeito poderia
ser alcançado por meio do antagonismo direto do crescimento do tumor ou por meio de modificações no sistema
imunológico do hospedeiro. O resultado do tumor é um equilíbrio entre crescimento e morte, e a naltrexona - assim
como outros opiáceos e antagonistas opiáceos - é capaz de alterar esse equilíbrio. Além de suas qualidades
analgésicas universalmente aceitas, também foi relatado que os opióides provocam uma série de outras respostas
celulares que levam à morte do tumor. A diversidade desses efeitos tem dificultado o estabelecimento de uma causa
principal e serve apenas para confundir a identificação do principal mecanismo de ação. Na verdade, eles incluem
aqueles que são pró-sobrevivência na natureza, como a indução de proliferação e proteção contra a morte celular,
bem como efeitos polares opostos, incluindo a inibição do crescimento e a indução de apoptose. As consequências
finais do tratamento com naltrexona são determinadas pela dose e pelo esquema. No entanto, existem estudos para
tentar delinear melhor a ação dos opióides e seus receptores cognatos e, ao fazê-lo, projetar novas estratégias
terapêuticas para melhor utilizar essa classe fascinante de compostos.
 No início da década de 1960, foi relatado que a morfina possuía a capacidade de interromper a fisiologia normal
de ratos portadores de tumor.3O estudo foi realizado principalmente para explorar a natureza perturbadora do apetite
da morfina em animais com tumores. No entanto, além de mostrar que a morfina pode reduzir o peso desses animais,
o estudo também mostrou que os pesos dos tumores aumentaram concomitantemente nos camundongos que
receberam morfina. A razão para esse aumento no tamanho do tumor não era clara, mas era perceptível que a morfina
poderia ter efeitos secundários no sistema imunológico, tornando o hospedeiro mais favorável ao crescimento do
câncer. Na verdade, a morfina demonstrou ser imunomoduladora em alguns casos e, portanto, pode alterar a
qualidade da resposta imune adaptativa.4Alternativamente, o aumento no tamanho do tumor poderia simplesmente
ter sido devido a um efeito direto da morfina que resultou no aumento da proliferação celular ou na redução da morte
celular. A indução da apoptose é uma necessidade biológica e faz parte do desenvolvimento embrionário e da
homeostase normal e, como tal, as rupturas podem levar a uma variedade de doenças e distúrbios.5 A morfina
demonstrou prevenir isoladamente a morte celular normal e desejada no gânglio ciliar do embrião de galinha,
sugerindo que, além de modular a neurotransmissão, a morfina e outros opiáceos endógenos podem regular a
neurofisiologia.6Nesse caso, a concentração de morfina pareceu ser importante, pois a apoptose só foi interrompida
quando usada em doses mais altas; nenhum efeito foi observado em doses mais baixas. A importância da
concentração foi corroborada por outro estudo, desta vez em ratos, que mostrou concentrações mais altas de morfina
(25–200 micromolar [µM]) foram capazes de proteger astrócitos neonatais primários de ratos da apoptose induzida
por óxido nítrico.7 Neste estudo, também foi observado que o mecanismo envolveu, em parte, a modulação da cascata
da PI3-quinase (PI3-K).
Isso abriu as portas para a possibilidade de que a morfina e outros opióides pudessem influenciar o crescimento e
a sobrevivência das células cancerosas. Este foi realmente o caso, e uma série de artigos de revisão resumiram as
influências que a morfina tem sobre o destino do tumor.8Infelizmente, a literatura ainda não é clara e, em muitos
casos, contraditória. Relatórios mostram simultaneamente que a morfina é capaz de inibir o crescimento das células
cancerosas, bem como estimular o seu crescimento in vitro. As células cancerosas estudadas foram variadas,
representando virtualmente todos os tipos de câncer, e todas mostraram ser responsivas. Como algumas dessas linhas
de células cancerosas expressam níveis relativamente baixos de receptores opióides,9suspeita-se que os efeitos
podem ser dependentes e independentes desses receptores. Além disso, como os efeitos pró e anticâncer foram
observados em modelos animais, foi postulado que o impacto da morfina no sistema imunológico também pode
determinar o destino do tumor.10 No entanto, as conclusões de uma revisão recente aumentaram a confusão, dizendo
que a evidência de um efeito na imunidade antitumoral foi inconclusiva.11 O efeito da morfina na angiogênese
também não pode ser descartado12 e apenas reforça a visão de que, além dos mecanismos dependentes do receptor,
os opioides podem influenciar o destino celular de outras maneiras.

Receptores Opioides
Os opioides exercem seus efeitos principalmente pela ligação e ativação de uma família de receptores acoplados à
proteína G, que são muitos. Os três principais receptores - mu, delta e kappa - compartilham homologia estreita e
podem coexistir para formar complexos de receptores. Eles também têm seus próprios padrões de distribuição
específicos e podem se ligar a uma vasta gama de medicamentos e com diferentes afinidades.13 A ligação a esses
receptores afeta a ação da célula e pode, dependendo do ligante, estabilizar o complexo receptor, alterar a
estabilidade dos estados de outros receptores e afetar o metabolismo celular.14Os receptores opióides são proteínas
que se estendem pela membrana celular e são acopladas a um complexo de proteínas de ligação a nucleotídeos de
guanina conhecidas como proteínas G. A ativação estimula o rearranjo dessas proteínas G, o que acaba levando ao
aumento da atividade da GTPase dentro da célula e à estimulação de uma resposta intracelular.15Esta resposta
perturba principalmente a função dos canais de cálcio e potássio com o efeito geral de interromper o movimento do
Ca2 + e a sinalização via cAMP. Outras respostas incluem a estimulação de membros da superfamília PI3-K por
meio das ações das proteínas G liberadas, que fornecem a entrada em vias de sinalização central que modificam o
destino celular. Além disso, a sinalização da proteína G é atenuada por uma série de quinases receptoras altamente
conservadas que incluem beta-arrestina, que pode fosforilar e internalizar os receptores acoplados à proteína G
(GPCRs), como uma forma de prevenir a tolerância, minimizando a estimulação crônica.16 Curiosamente, beta-
arrestinas também são transdutores de sinalização, e as consequências de sua ação incluem a ativação de ERK +17 e
JNK,18que destaca outra maneira que interromper o funcionamento normal dos receptores opióides pode ativar
cascatas de sinalização intracelular. Essas atividades também sugerem novas combinações de tratamento destinadas
a explorar essas observações.
 A administração crônica de naltrexona aumenta o número de receptores mu e delta nas células.19No entanto, o
mecanismo preciso pelo qual isso ocorre ainda não foi definido. As evidências sugerem que a regulação positiva
pode ocorrer a jusante da transcrição20 e independente da síntese de novo de moléculas receptoras.21Especula-se que
o aumento nos locais de receptor aos quais um ligante pode se ligar pode ser uma redistribuição de receptores pré-
existentes ou do aumento da reciclagem da forma internalizada. No entanto, quer se trate do aumento da
disponibilidade ou do aumento da sensibilidade dos receptores, o aumento do número de receptores serve para
aumentar as interações entre o opiáceo e o receptor opioide.
A ativação das vias de PI3-K e / ou da quinase regulada extracelular através das proteínas G não é um efeito
exclusivo dos receptores opióides, mas muito provavelmente uma característica genérica da ativação de GPCR. Este
efeito colateral possivelmente explica o efeito anticancerígeno da naltrexona e outros opiáceos que é aparente através
deste efeito secundário. Suspeita-se que isso seja específico para o tipo de célula, o que só aumentou a confusão nas
evidências que mostram que os efeitos dos opiáceos podem ser anticâncer na natureza e também auxiliar no câncer.
Além disso, a maneira pela qual os receptores são atenuados é diferente em cada um dos agonistas,22e, portanto, a
cascata de sinalização que é ativada também será diferente, levando a diferenças na resposta geral. Assim, por
exemplo, quando a morfina se liga aos receptores, é em sua conformação agonística. Isso, então, provoca uma
resposta intracelular que atua principalmente por meio de alterações nas correntes de Ca2 +, levando à modificação
do funcionamento sináptico. Por outro lado, quando a naltrexona se liga aos mesmos receptores, está em sua
conformação antagônica, e isso leva a uma perda da função do receptor por meio da inibição competitiva,
dessensibilização do receptor, ativação de sistemas de sinalização auxiliares e iniciação de elementos de proliferação
celular. Assim, para duas drogas que se ligam ao mesmo receptor, o resultado é notavelmente diferente.

Endorfinas e o receptor do fator de crescimento de opióides

Além dos receptores opioides clássicos, há evidências que sugerem que os opiáceos são capazes de induzir resposta
por meio de outros receptores. Existe plasticidade entre o sistema canabinoide endógeno e o sistema opioide; seus
receptores são membros da família acoplada à proteína G e possuem distribuição neuroanatômica sobreposta. Há
evidências que sugerem comunicação cruzada de vias de sinalização e ativação de processos fisiológicos comuns.23
Na verdade, a administração crônica do antagonista do receptor de canabinoide SR141716A também pode modificar
a ação dos receptores de opioide.24 Da mesma forma, a morfina pode induzir uma resposta fisiológica por reação
cruzada com o receptor de somastatina.25 Tomados em conjunto, foi postulado que os opiáceos exógenos poderiam
modificar as funções naturais de outros sistemas ligantes-receptores no corpo.

A IMPORTÂNCIA DA DOSE DE NALTREXONE NA ATIVIDADE DO CÂNCER

Na década de 1980, um estudo in vivo foi conduzido para explorar a potencial ação anticancerígena da naltrexona.
Os camundongos foram tratados com doses crescentes de naltrexona e a mensagem principal do estudo foi que a
dose do antagonista era importante na determinação do efeito geral. Foi relatado que, especificamente para a
naltrexona, o tratamento em camundongos com doses clinicamente convencionais (10 mg / kg) induziu uma
ocupação contínua dos receptores opióides, o que resultou no aumento do crescimento do tumor.26No entanto, se as
doses fossem reduzidas para 1 ou 0,1 mg / kg, o bloqueio do receptor era incompleto. Os sítios de ligação estavam,
portanto, disponíveis para opiáceos exógenos e endorfinas endógenas, resultando na ativação de suas ações
antitumorais. Além disso, o cronograma de administração também foi crucial, com a administração intermitente de
concentrações mais baixas de LDN alcançando a maior resposta antitumoral. Conforme relatado anteriormente, o
antagonismo dos receptores opióides causou um aumento compensatório na quantidade de receptores disponíveis
para ligação. Assim, o efeito de curto prazo seria a inibição do crescimento causado pela ligação aos receptores de
um ligante endógeno denominado fator de crescimento opióide (OGF); no entanto, esse benefício seria perdido se a
naltrexona fosse deixada em cultura. Assim, a presença contínua de naltrexona serve para ocupar novos locais de
ligação,27
Estudos subsequentes do mesmo grupo explorando especificamente esse efeito modulador do crescimento da
naltrexona também mostraram que o receptor associado a esses efeitos, denominado OGFr, era novo e
significativamente diferente dos receptores opióides mu, delta e kappa clássicos. Desde este trabalho inicial, muito
foi feito para entender melhor as interações entre o OGF (quimicamente denominado metionina encefalina, ou met-
ENK) e seu OGFr cognato, e sua subsequente regulação do crescimento celular e morte.
Evidências para atividades que não sejam por meio de receptores opiáceos
Outra observação que sugere que mais de uma via ou atividade pode ocorrer in vivo é a observação de que LDN
melhora lentamente alguns sintomas de esclerose múltipla, levando várias semanas para manifestar melhora,
enquanto alguns pacientes de Crohn relatam melhora dramática dentro de 48 horas após o início de LDN . Na
verdade, eu mesmo [AGD] testemunhei tal resposta tendo iniciado LDN em um paciente de Crohn em tratamento
com esteróides e anti-TNFα que desenvolveu melanoma metastático durante este tratamento. Ela conseguiu
interromper esses tratamentos e permanecer apenas com LDN para a doença de Crohn.
Em vista dessas observações e do caso do paciente com vitiligo mencionado anteriormente, minha colega Rachel
Allen e eu [AGD] decidimos fazer a triagem de outros receptores, usando uma abordagem de pincel muito ampla.
Ficamos maravilhados e um tanto surpresos ao descobrir que a naltrexona pode antagonizar muito a molécula TLR9.
Não foi possível confirmar um relatório de que ele pode usar TLR4. TLR9 é excitante, pois é superexpresso em
alguns tumores e em muitos estados inflamatórios, como a doença de Crohn.
Na verdade, este pode ser o principal mecanismo que dá benefício sintomático na doença de Crohn28doença, pois
explicaria a resposta rápida. Tanto o câncer pancreático quanto o glioma tiveram vários casos anedóticos de benefício
no início da LDN. Este trabalho foi registrado como uma patente e será publicado em um futuro próximo.
A fim de estabelecer se o LDN tem efeitos específicos em doses baixas em comparação com doses mais altas, nós
[WML e AGD] examinamos o efeito da exposição de linhas celulares a diferentes doses antes de examinar a
regulação gênica. Temos o prazer de informar que os genes que são regulados e superexpressos do normal quando
expostos ao LDN são desligados e que diferentes genes estão envolvidos quando expostos a doses mais altas. Este
trabalho também foi arquivado e é o assunto para outro artigo futuro.

Conclusões e o futuro
Há muitos medicamentos mais antigos que foram relatados como tendo novos usos no tratamento do câncer. Um
deles é a talidomida e seus análogos de sucesso, como lenalidomida e pomalidomida. Esses análogos foram
desenvolvidos na tentativa de aumentar a conhecida atividade anti-TNF da talidomida, enquanto tentava reduzir os
principais efeitos colaterais, como a neuropatia, que limita muito o uso da talidomida no mieloma múltiplo, uma
condição que, surpreendentemente, melhorou com a adição de talidomida com ou sem esteróides. Porém, pesquisas
subsequentes mostraram que esses fármacos potencializam muitas outras atividades, como ser antiinflamatório e
coestimulador quanto à apresentação de antígenos, além de serem antiangiogênicos, todas atividades anticâncer
muito desejáveis.
Outros agentes que têm numerosos efeitos em diferentes vias que podem ser benéficas no tratamento do câncer
incluem os canabinóides, que têm muitas características em comum com LDN, na medida em que seu efeito em
diferentes receptores parece ser modulador em oposição a apenas agonista ou antagonista. Na verdade, pode haver
muito a recomendar a combinação de LDN e certos análogos de canabinóides no tratamento do câncer, embora isso
requeira pesquisas básicas adicionais.
Há uma boa razão científica para levar a sério o LDN como tendo um papel potencial como agente anticâncer.
Primeiro, é um antiinflamatório, uma classe de agentes que comprovadamente melhoram os resultados do câncer,
conforme demonstrado por numerosos estudos de aspirina e inibidores de COX-2, bem como o surpreendente
benefício relatado com as estatinas.
Em segundo lugar, o LDN parece ter uma resposta moduladora imune marcada levando a um aumento na
imunidade inata (como a atividade das células natural killer) com um possível efeito de arrastamento nas células T
adaptativas CD8 (o aparecimento de vitiligo após o início do LDN só pode ser explicado pela indução de células
CD8 contra a tirosinase).
Terceiro, os pacientes com câncer podem ser suprimidos por sua doença, seus tratamentos e os efeitos psicológicos
de viver com uma condição letal. Os pacientes relatam um benefício notável ao iniciar LDN em relação ao seu estado
psicológico, sentindo-se muito melhor do que em tratamentos anteriores, o que pode ser devido aos seus efeitos sutis
em vários receptores de opiáceos.
Pesquisas futuras devem se concentrar no papel do LDN como um agente aditivo com outros tratamentos, uma
vez que pode ser adicionado à maioria dos outros tratamentos (com exceção dos opiáceos) e, no caso da oncologia,
parece potencializar os efeitos de alguns outros tratamentos, como como platina. Há uma grande chance de que seja
mais eficaz em alguma combinação sutil. Já é vendido com ácido alfalipóico e foi relatado que é melhorado pela
adição de metencefalina ou OGF. No entanto, o verdadeiro benefício dessas combinações ainda precisa ser
demonstrado em ensaios clínicos.
 Algumas combinações fazem todo o sentido, como garantir que o receptor esteja repleto de vitamina D3. Os
baixos níveis de vitamina D têm sido sugeridos como a principal causa da não resposta ao LDN em pacientes com
esclerose múltipla, e os baixos níveis de vitamina D reduzem muito a eficácia da quimioterapia anti-tuberculose e
do tratamento do melanoma. Os mecanismos de ação discutidos anteriormente sugerem fortemente o potencial de
benefício com imunoterapia, como vacinas, citocinas e, possivelmente, inibidores de checkpoint. As semelhanças já
mencionadas sugerem um grande potencial na combinação de LDN com os canabinóides, para citar apenas um
exemplo.
Em resumo, há muitas razões para desenvolver LDN como um agente anticâncer, seja como um adjuvante ou em
combinação com outros agentes. Infelizmente, as numerosas anedotas relatadas atualmente ainda requerem
confirmação com ensaios clínicos conduzidos adequadamente, que são muito caros. O custo dos ensaios clínicos é
o principal motivo pelo qual eles não foram realizados até o momento, já que a propriedade intelectual, com base
nos depósitos de patentes atuais (mais de 350), não é forte o suficiente para proteger o desenvolvimento.
Espera-se que isso possa ser resolvido em um futuro próximo e que a LDN possa obter uma licença para uso
adjuvante no tratamento do câncer.
AGRADECIMENTOS

Um dia, no ano passado, recebi uma mensagem dizendo que Margo Baldwin, da Chelsea Green Publishing, queria
falar comigo sobre como escrever um livro LDN. Pensei: “O que sei sobre escrever um livro!” Não é preciso dizer
que Margo foi muito persuasiva e espero que o livro LDN seja apreciado por médicos e pacientes. Devo dizer que
há muito mais trabalho envolvido na publicação de um livro do que eu imaginava. Ingenuamente pensei quando Gill
Bell me ajudou a reunir todos os artigos para apresentação que meu trabalho estava feito! Este não foi o caso; Passei
horas trabalhando ao lado do editor Michael Metivier, com quem foi um prazer trabalhar.
Gostaria de elogiar o falecido Dr. Bernard Bihari, que usou o LDN pela primeira vez em sua prática clínica em
1985, bem como ao trabalho de LDN realizado em laboratórios no final dos anos 1970 pelo Dr. Ian S. Zagon e o Dr.
Patricia McLaughlin, e aos muitos médicos e pesquisadores que desde então seguiram seus passos.
Ao longo dos anos, foi uma honra ter trabalhado ao lado de tantos médicos, pesquisadores, farmacêuticos e outros
profissionais médicos que apoiam o LDN e o LDN Research Trust. Estou em dívida com todos os nossos
inestimáveis conselheiros, voluntários e apoiadores, e com nosso patrono, Jackie Young-Bihari.
Um agradecimento especial a todos os autores e farmacêuticos contribuintes por toda a ajuda com o livro, Gill
por ajudar a colocar os capítulos no formato correto, Michael pela edição e Margo por confiar em mim para executá-
lo.
APÊNDICE A

Iniciando a conversa
Dr. Mark H. Mandel, PharmD

É importante ter informações boas e valiosas relacionadas à saúde, mas, infelizmente, a menos que você possa
comunicar essas informações a alguém que possa agir, é um desperdício. Primeiro, você precisa determinar o público
apropriado para levá-lo. Então você precisa saber falar a língua apropriada para que seu público possa ajudá-lo. O
objetivo desta seção é fornecer aos pacientes as ferramentas adequadas para comunicar informações sobre LDN e
seus usos para os profissionais que tomam decisões, que podem usá-las para realizar ações produtivas.
Às vezes, simplesmente iniciar uma conversa pode ser a parte mais difícil. A maioria de nós fica intimidada e
relutante em dar informações aos nossos médicos porque não acha que estamos totalmente equipados para isso. É
importante lembrar que, por menos que você pense que sabe sobre LDN, seu público geralmente saberá ainda menos.
Portanto, nessa conversa inicial, você é o especialista de fato. A responsabilidade de um especialista não é
necessariamente saber absolutamente tudo que há para saber sobre um assunto, mas saber o que é pertinente
comunicar naquele momento para aquele público específico.
Ler este livro, fazer anotações, enfocar os itens que são mais importantes para a sua condição específica e
organizá-los em um esboço ou outra estrutura que seja fácil de usar como uma ferramenta de comunicação são os
primeiros passos para comunicar essas informações valiosas para outras.
Ao tentar comunicar uma nova ideia ou mensagem, é importante manter as linhas de comunicação livres de
estática. Um dos aspectos mais importantes disso é não fazer o destinatário das informações “desligar” antes de você
entregar a mensagem. Existem coisas a evitar, bem como a focalizar. Ao tentar passar uma mensagem desconhecida
ao seu profissional de saúde (HCP), não use palavras ou termos como:
• Medicina alternativa
• Medicina complementar
• abordagem holística
• Medicina natural
• abordagem menos perigosa
• droga milagrosa
Esses podem ser seus pensamentos ou sua motivação para querer usar LDN, mas são termos que podem ser
percebidos como uma ameaça ou ataque aos médicos convencionais e podem impedi-los de ouvi-lo mais. Concentre-
se nos aspectos positivos do uso de LDN e não em qualquer um dos aspectos negativos dos tratamentos
convencionais, a menos que você tenha tido uma reação negativa pessoal a um produto que foi previamente prescrito
para você, caso em que é apropriado trazer à tona sua experiência clínica específica .
No ambiente rico em informações de hoje, é difícil para os HCPs manterem-se atualizados com todas as
informações sobre cada tópico. Eles se acostumaram com os pacientes lendo a literatura primária sobre fontes como
a National Library of Medicine (Http: // www.pubmed.gov), Http: //www.WebMD.com,ou fontes menos filtradas,
como a Wikipedia. Sites confiáveis, comoHttp: //www.ldnresearchtrust.org forneça fichas técnicas úteis que podem
ser impressas e destacadas para fornecer as informações mais importantes de que seu HCP precisará para se sentir
confortável ao redigir sua prescrição de LDN.
O que os profissionais normalmente estão mais interessados são:
• Quais são os benefícios potenciais e quais são os riscos potenciais?
• Haverá alguma interação ou contra-indicação com outros medicamentos ou tratamentos que você, como
paciente, já está usando?
• Quanto tempo normalmente leva para ver os benefícios do LDN para sua condição?
• Qual é a dose inicial e qual é a progressão típica para uma dose terapêutica para sua condição?
• Qual é o procedimento se a dose ideal for excedida e tiver que ser diminuída?
• Há algum teste de laboratório que deve ser realizado antes de redigir a prescrição de LDN?
Como paciente, é importante que você se torne seu defensor mais agressivo e experiente. Os HCPs têm apenas um
período limitado de tempo para vê-lo, obter as informações de que precisam para tomar a decisão de apoiar sua
solicitação e agir de acordo com ela. Não basta imprimir a literatura e entregá-la ao seu HCP. Leia-o antes de ir para
a reunião e fazer sua pesquisa para entender os dados.
• Torne a apresentação simples.
• Use marcadores ou uma lista numerada.
• Limite os pontos de marcador a menos de uma página.
• Mantenha as informações da sua consulta breves e forneça informações adicionais e mais detalhadas em um
pacote separado para entregar ao seu HCP depois que ele ou ela ouvir o que você tem a dizer. Se o seu HCP se
distrair com suas informações muito cedo, você pode perder a atenção dele.
• Indexar essas informações para que, se o seu HCP decidir lê-las, ele possa encontrar as informações
prontamente.
• Pergunte incisivamente ao seu HCP se ele tem perguntas específicas que você possa responder quando terminar
a apresentação.
• Conclua perguntando ao seu HCP se ele vai redigir a receita hoje ou se você deve voltar ao consultório amanhã
para pegar a receita, depois que ele tiver tempo de revisar as informações com mais detalhes.
Pratique sua apresentação na frente de pessoas em quem você confia, que farão perguntas de acompanhamento e
esclarecimento. Explique essa função ao público do teste antes de fazer a apresentação, para que eles saibam
exatamente qual é o seu trabalho. Isso o ajudará a organizar sua apresentação e tornará mais fácil apresentá-la quando
for mais significativa.
Ao fazer sua apresentação, você está essencialmente agindo como um vendedor. Nesse caso, você está vendendo
seus motivos bem considerados para querer experimentar o LDN. Como paciente, você deve pedir a receita. Seja
firme, mas não agressivo. Esta é a sua saúde. O HCP está lá para cuidar de você e melhorar sua saúde e sua qualidade
de vida. Se a resposta não for afirmativa e imediata, você deve acompanhar e perguntar por que ele ou ela não
forneceu a receita.
Defina um tempo de acompanhamento específico para se comunicar com seu HCP. Pergunte sobre um método
preferido de comunicação. Por exemplo, profissionais de saúde mais jovens me disseram que contato direto e
telefonemas são conflitantes porque eles não têm a chance de considerar suas opções de resposta. Eles estão
preocupados com a possibilidade de não dizerem exatamente o que querem dizer ou de uma maneira que será
recebido da maneira pretendida.
Eles tendem a preferir mensagens de texto, fax ou e-mail.
Os HCPs têm os mesmos medos e desconfortos que todos nós. É importante não apenas usar as palavras e
termos adequados, mas também fornecê-los em um formato que seja adequado e confortável para eles. Faça
perguntas como:
• Você precisa de mais dados?
• Que dados você está procurando especificamente?
• O que tornará mais fácil para você se sentir confortável ao prescrever a receita?
• Como você gostaria que eu obtivesse as informações adicionais? (por exemplo: fax, e-mail, entrega em mãos)
• Como você gostaria que eu entrasse em contato com você para acompanhamento?
A naltrexona é um produto muito seguro nas doses que se qualificam como LDN. A naltrexona é aprovada pela FDA
e está disponível comercialmente como comprimido oral na dosagem de 50 mg. É aprovado como um tratamento e
dissuasor para uso em pacientes que sofrem de dependência de drogas ou álcool. O uso de naltrexona em uma dose
baixa é chamado de uso off-label. É comum que os médicos usem medicamentos para finalidades diferentes daquelas
para as quais foram inicialmente aprovados. Exemplos disso incluem gabapentina, que está sendo usada para
tratamento da dor quando é aprovada pela FDA para distúrbios convulsivos, e aspirina, que está sendo usada para
saúde cardiovascular ou derrame quando foi inicialmente aprovada para dor e inflamação.
Existem também muitos exemplos de medicamentos usados com sucesso em doses diferentes das doses originais
aprovadas ou para fins diferentes daqueles para os quais foram originalmente indicados. O LDN não é diferente
desses outros medicamentos nesse aspecto.
Esperamos que este conjunto de diretrizes torne mais fácil para você abordar seu HCP para que possa transmitir
a mensagem e receber os cuidados de que precisa para melhorar sua saúde e qualidade de vida. Lembre-se sempre
de que você deve ser o seu maior defensor e, se o médico com quem está trabalhando não for suficientemente
compreensivo com suas necessidades, pode ser necessário encontrar alguém mais interessado em seu bem-estar.
APÊNDICE B
 Perguntas frequentes sobre LDN
Skip Lenz, BPHARM, PHARMD, FASCP, FACVP, com Julia Schopick, MA

Eu [SL] estive envolvido com naltrexona em dose baixa (LDN) desde 1999, quando um de meus pacientes com
esclerose múltipla (EM) perguntou se eu sabia alguma coisa sobre isso. Não o fiz, então comecei a procurar na
Internet, onde encontrei um blog chamado Goodshape, dirigido por um homem chamado Fritz Bell. Foi aqui que
fiquei sabendo que os pacientes com esclerose múltipla estavam discutindo LDN. Lá encontrei dois nomes: Ian
Zagon, PhD e Dr. Bernard Bihari. Tentei ligar para o Dr. Zagon, mas não consegui entrar em contato ou receber uma
ligação de volta. O Dr. Bihari estava ocupado, mas sua recepcionista me disse que ligaria de volta para mim. E,
vejam só, ele o fez! Isso deu início a um relacionamento que durou até que ele parou de praticar a medicina em 2007.
O Dr. Bihari era um médico gregário, curioso e amigável que doou livremente de seu tempo para me educar.
Conversamos sobre como o LDN funciona, as condições para as quais ela funciona e seus sonhos para o que ele
queria que acontecesse no futuro com relação à droga. Um de seus mantras para mim era passar a informação adiante,
o que tentei fazer, como tantas outras pessoas. Acredito que ele ficaria muito feliz com o sucesso que LDN teve nos
últimos dez anos.
Em homenagem ao Dr. Bihari, tornei minha prática responder a todas e quaisquer perguntas que os pacientes e
médicos possam ter. Você não precisa ser um cliente da Farmácia de Skip para obter parte do meu tempo. Durante
quinze anos, passei quase todas as manhãs respondendo a perguntas por e-mail, mensagens de texto e blogs. Passei
minhas tardes retornando telefonemas sobre LDN. Comecei uma compilação dessas questões há vários anos com a
intenção de escrever um livro. Meu livro está em espera, mas quando Linda me pediu para contribuir com um
capítulo de seu livro, fiquei muito feliz por ter um fórum para divulgar essas informações.
Selecionei as vinte perguntas mais frequentes que recebo. Estou apresentando-os aqui na ordem de maior
frequência. Fiquei surpreso com algumas das perguntas e espero que você as considere - e minhas respostas a elas -
esclarecedoras.
Pergunta 1: O que você usa como preenchimento?
A naltrexona em baixa dosagem e todos os medicamentos que preparamos na farmácia Skip podem conter
ingredientes ativos e inativos (ou inertes). Os ingredientes inativos são chamados de excipientes. Um enchimento é
um exemplo de excipiente. É importante que os enchimentos que decidimos usar interajam bem com os
medicamentos com os quais os estamos usando. A escolha do enchimento correto para um determinado composto
requer muita experiência.
Para encontrar os melhores enchimentos para LDN, reuni uma equipe de farmacêuticos, técnicos de farmácia e
estudantes de farmácia e os orientei a examinar vários enchimentos: carbonato de cálcio, açúcar, celulose
microcristalina (Avicel), lactose e acidófilos. A equipe descobriu que o carbonato de cálcio era um enchimento
inadequado, mas que os outros quatro excipientes se dissolviam rápida e livremente. Por fim, escolhemos o açúcar
e a celulose microcristalina como os excipientes mais econômicos e fáceis de usar. No entanto, nos casos em que o
paciente é diabético ou hipoglicêmico, o açúcar obviamente não é o enchimento de escolha.
Muitas pessoas me perguntaram por que decidimos não usar lactose ou acidófilos como preenchedores. Primeiro,
a lactose não é particularmente “amigável para a composição” porque os pós tendem a voar durante o processo de
encapsulamento. Além disso, há um grande número de pacientes com intolerância à lactose, então optamos por não
introduzir isso como um contaminante em nosso laboratório de manipulação. Além disso, como mencionei antes,
um excipiente é um produto inerte. Acidophilus é um ingrediente ativo. Portanto, a menos que o médico prescreva
LDN especificamente com acidophilus, somos obrigados por estatutos estaduais e federais a usar apenas excipientes
inertes.
Questão 2: Sim (preencha o espaço em branco). O LDN funcionará para mim?
Não sei como responder a esta pergunta quando colocada desta forma. Uma pergunta melhor seria: “Eu tenho (Dx).
Você já teve alguma experiência com o uso de LDN para este diagnóstico? ”
Vários anos atrás, conduzimos uma pesquisa com 1.173 pacientes com esclerose múltipla que estavam tomando
LDN. Fizemos a eles quatro perguntas simples:
1. Qual é o seu diagnóstico?
 2. Há quanto tempo você está no LDN?
3. Você teve uma exacerbação ou progressão durante o tratamento com LDN?
4. Quão ativa era sua doença antes de iniciar o LDN?
Descobrimos que aproximadamente 80% de nossa amostra de pesquisa não teve uma exacerbação ou progressão
em mais de três anos. Antes de iniciar o LDN, o paciente médio apresentava 1,3 exacerbações por ano, portanto,
esses resultados foram muito impressionantes.
No momento, estamos analisando um novo grupo de estudo de 3.300 pacientes, todos recebendo LDN. Ainda há
um longo caminho a percorrer antes que a pesquisa completa seja concluída. Desta vez, adicionamos doença
inflamatória do intestino, síndrome da fadiga crônica, artrite e outras condições à pesquisa. Os resultados até agora
são extremamente positivos. Aproximadamente 81% dos pacientes que estão tomando LDN não tiveram uma
exacerbação em mais de três anos, e entre 60% e 95% tiveram algum alívio de seus sintomas. Novamente, resultados
impressionantes.
Pergunta 3: Quais são os efeitos colaterais?
Em nossa primeira pesquisa, aproximadamente 8% de nossa população de pacientes apresentava algum tipo de
distúrbio do sono. Os 81 pacientes que relataram distúrbios do sono resolveram seu problema em menos de duas
semanas e puderam continuar com o medicamento sem consequências indesejáveis. Apenas 1 paciente não
conseguiu continuar. Não houve nenhum outro efeito colateral experimentado por mais de 1% da população. Uma
rápida varredura do estudo atual sugere que as incidências de efeitos colaterais estão intimamente relacionadas
ao diagnóstico. Teremos mais informações sobre a correlação em um futuro próximo. Pergunta 4: Quanto tempo
leva o LDN para funcionar?
Outra pergunta mal formulada! Primeiro, você deve descrever o que entende por "trabalho". Por exemplo, o Dr.
Bihari indicou que, em sua experiência, “trabalhar” para pacientes com esclerose múltipla significava que o LDN
retardaria a progressão da doença ou diminuiria a incidência de exacerbação. Criei critérios de sucesso para várias
outras doenças para as quais o LDN é usado. Por exemplo, para a maioria das outras doenças, o alívio da dor era um
dos critérios. A taxa de sucesso para as outras doenças, que incluíam artrite reumatóide, doença de Crohn e
fibromialgia, estava entre 60% e 95%. Em outras palavras, 60% a 95% dos pacientes experimentaram algum alívio
de seus sintomas.
A título pessoal, tive artrite reumatóide (AR) de início juvenil e a minha dor melhorou três meses após o início
da LDN. Posteriormente, vimos um aumento no uso de LDN para AR e tivemos um sucesso muito bom. Minha
impressão é que leva de três a seis meses para obter o mesmo tipo de alívio da dor que experimentei pessoalmente
com meu AR. Para outras doenças, a quantidade de tempo é variável. Pergunta 5: Não consigo dormir. Por que
devo tomar LDN na hora de dormir?
A resposta simples: você deseja que o LDN esteja em seu corpo e trabalhando durante o período de tempo em que
seus níveis de endorfina aumentam naturalmente. Esse aumento é coincidente com o ciclo dos sonhos. Minha
experiência mostra que os pacientes com doenças auto-imunes geralmente não sonham com muita frequência.
Portanto, quando os sonhos vêm, o paciente os vivencia como “intensos” ou “vívidos” e pode fazer com que eles
despertem. Geralmente, esse problema se resolverá em alguns dias. Pergunta 6: Por que preciso de uma receita?
Nos Estados Unidos, o LDN é um medicamento prescrito. É ilegal obter um medicamento sem receita médica. Além
disso, você deseja que o seu provedor de cuidados de saúde primários conheça todos os medicamentos que está a
tomar, para que possa monitorizar melhor a sua doença. Pergunta 7: Por que meu médico não sabe sobre LDN?
A naltrexona, na dose comercialmente disponível de 50 mg, é um medicamento genérico. Foi aprovado pelo FDA
em 1984 para o vício em heroína e, em 1994, para o vício em álcool. Um medicamento genérico é aquele que não é
coberto por uma patente e, portanto, uma empresa farmacêutica assume alguns riscos financeiros ao produzi-lo. Não
existem grandes fabricantes fabricando naltrexona e, portanto, não existem vendedores de medicamentos ou
anúncios direcionados aos médicos para “educá-los” sobre isso. Os médicos são criaturas de hábitos. Eles ouvirão
os detalhes das pessoas e prescreverão apenas os medicamentos produzidos pelos grandes fabricantes. Sem a
proteção de uma patente, as empresas farmacêuticas não farão todos os testes necessários para a aprovação de um
medicamento.
 Outro problema é que os médicos não entendem o mecanismo de funcionamento do LDN, nem entendem como
funciona a naltrexona em altas doses. Na verdade, a maioria dos médicos não entende nada sobre medicamentos que
não são usados em sua especialidade.
Pergunta 8: Meu médico diz que LDN é um placebo. É isso?
Na verdade, tenho algumas respostas para essa pergunta. Em primeiro lugar, vários estudos foram realizados sobre
o uso de LDN para fibromialgia, doença de Crohn e MS. Ao final desses estudos, há sempre uma ressalva sobre
como os resultados foram positivos, mas que mais estudos devem ser feitos. O que isso significa é que os estudos
mostraram alguns bons resultados, mas como a população do estudo não era grande o suficiente, os resultados não
podem ser usados definitivamente. Os estudos que os médicos gostam de ver são estudos duplo-cegos, controlados
por placebo, que custam em torno de vários milhões a mais de um bilhão de dólares para serem conduzidos. Portanto,
a maioria é conduzida por grandes empresas farmacêuticas.
No entanto, as empresas farmacêuticas não estão prestes a conduzir tais estudos em um medicamento de baixo custo
como o LDN.
Nossas pesquisas, embora não sejam controladas por placebo ou duplo-cego, são poderosas o suficiente para que
eu esteja convencido de que o LDN funciona.
Minha segunda resposta é bastante sarcástica e começa com a pergunta: "E daí?" Pessoalmente, não me importo.
Eu sei que antes de tomar LDN, eu tive muitas dores durante a maior parte da minha vida. Depois de tomar LDN,
fiquei sem dor. Da mesma forma, a maioria dos milhares de pacientes com quem conversei e pesquisei ao longo dos
anos teve resultados semelhantes com LDN. Tenho certeza de que eles também perguntariam: "E daí?" Pergunta 10:
Posso tomar imunossupressores com LDN?
Isso tem sido um problema. No início, tanto o Dr. Bihari quanto o Dr. Bob Lawrence (Reino Unido) sugeriram que
nenhum imunossupressor deveria ser tomado com LDN. Com o passar dos anos, essa prática mudou como resultado
do tempo e da experiência. Agora, eu recomendo que o uso de imunossupressores por curto prazo está bem. Na
verdade, eu recomendo doses de esteróides para exacerbações de esclerose múltipla o tempo todo. Pergunta 11:
Posso tomar tramadol com LDN?
Deve-se saber que o LDN não pode ser tomado com analgésicos opiáceos, como oxicontin ou morfina. No entanto,
há muito tempo recomendo que os pacientes que precisam tomar analgésicos considerem o tramadol, que não é um
opiáceo, mas atua em receptores semelhantes. O único problema pode ser a quantidade de tramadol que você ingere
ao longo do dia. Foi relatado que grandes quantidades, ou seja, mais de 300 mg por dia, são problemáticas, mas, que
eu saiba, doses mais baixas (50 mg tomadas duas ou três vezes ao dia) não apresentaram problemas para os pacientes
enquanto eles estão em LDN.
Pergunta 12: Posso tomar LDN durante a gravidez?
A naltrexona 50 mg é classificada pelo FDA como uma categoria C de risco de gravidez, o que significa que não
existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. No entanto, o Dr. Phil Boyle, na Irlanda, me
disse que usou LDN como um adjunto em sua prática de fertilidade por mais de dez anos sem problemas. Pergunta
13: Meu médico disse que não pode prescrever LDN.
O que seu médico está dizendo é que ele não se sente confortável prescrevendo LDN, mas ele - e todos os médicos
- podem prescrevê-lo. O uso off-label de medicamentos é a prática de usar um medicamento para uma indicação que
ainda não recebeu a aprovação do FDA. Todos os estados dos Estados Unidos permitem o uso off-label de
medicamentos sob certas condições, desde que haja dados suficientes para apoiar seu uso. No caso do LDN,
certamente existem estudos pequenos o suficiente e “evidências baseadas no paciente” suficientes para apoiá-lo.
Pergunta 14: Meu médico disse que LDN é um narcótico e não o prescreverá.
LDN não é um narcótico. Seu médico está confundindo narcóticos com agonistas

narcóticos. Pergunta 15: Por que a naltrexona precisa ser combinada?

O único produto disponível comercialmente contém 50 mg de naltrexona. É impossível para o leigo dividir esses
comprimidos com precisão nas quantidades geralmente consideradas para a naltrexona em dose baixa: ou seja, 1,5,
3 e 4,5 mg. Muitos pacientes tentam fazer isso, mas eu não recomendo, especialmente quando tantos farmacêuticos
manipulam LDN de forma barata e precisa.
Pergunta 16: Por que não posso simplesmente comprar os comprimidos de 50 mg da Internet e fazer meu próprio LDN?
Este problema tem sido um ponto de discórdia de longa data. Minha resposta curta a essa pergunta é que você não
pode ter certeza da qualidade dos comprimidos de 50 mg que obtém online. No final de 2014, comprei a naltrexona
em seis sites diferentes na Internet. Nós os testamos quanto à potência. Nenhum dos seis passou nos padrões da
Farmacopeia dos Estados Unidos. Então, sim, você pode obtê-lo (ilegalmente) pelo correio a um preço com desconto,
mas como meu papai costumava dizer: “Você recebe o que paga”. Além disso, consulte minha resposta à pergunta
15 acima.
Pergunta 17: Quanto custa o LDN?
Cada farmácia de manipulação definirá um preço específico. Esse preço inclui o custo da matéria-prima, o custo do
tempo do técnico de manipulação e / ou farmacêutico de manipulação e o custo associado de fazer negócios.
Pergunta 18: Estou tendo uma operação. Por quanto tempo devo ficar sem LDN antes do procedimento?
Bem, isso depende. Minha primeira pergunta é: "O médico, dentista ou enfermeira disse a você quais medicamentos
pré e pós-operatórios você receberá?" A regra padrão para opiáceos e LDN é cinco vezes a meia-vida. Tecnicamente,
isso significaria que você poderia parar de tomar LDN apenas vinte horas antes da cirurgia e ficar bem. No entanto,
conheci muitas pessoas que fizeram exatamente isso, e algumas não sentiram qualquer analgesia e tiveram muitos
dos efeitos colaterais dos opiáceos.
Se o paciente souber que não receberá nenhum opiáceo, ainda sugiro interromper o tratamento com LDN sete
dias antes da cirurgia. Tramadol seria o analgésico que eu recomendaria no pós-operatório. Isso permitirá que os
pacientes retomem seu LDN com bastante rapidez. Eu sempre recomendo que um paciente consulte um
farmacêutico ou médico experiente em LDN antes de retomar seu LDN. Pergunta 19: Quando devo tomar LDN?
Sugerimos tomá-lo na hora de dormir.

Pergunta 20: Que dose devo tomar?

Alguns médicos recomendam iniciar LDN com 3 ou 4,5 mg. No entanto, recomendamos começar com 1,5 mg por
trinta dias. Esta é uma dose muito pequena, mas ainda pode produzir efeitos colaterais menores. No segundo mês,
você deve tomar 3 mg. Este é um avanço e deve produzir resultados clínicos. Recentemente, após revisar a literatura
e conversar com os pacientes, recomendamos que você fique com 3 mg por sessenta dias, veja como você está e, em
seguida, reavalie com seu médico para decidir se você deve permanecer com 3 mg ou passar para 4,5 mg.
Ao longo dos anos, houve centenas de perguntas diferentes que respondi por telefone, na Internet e pessoalmente.
A maioria deles é de natureza pessoal e não se aplica a todos, portanto, não os incluo aqui. Algumas de minhas
respostas foram baseadas em questões específicas de um paciente, que não são pertinentes a ninguém mais. Então,
se você ligou e eu dei uma resposta diferente da que dei aqui, é porque você é um indivíduo único e minha resposta
foi única para você.
Finalmente, gostaria de agradecer à família mundial de pacientes e defensores de LDN por me deixar ajudá-lo. A
única maneira de reunir o conhecimento clínico que tenho sobre o uso desta droga é conversando com você. Cada
um de vocês participou da minha educação.
NOTAS

Capítulo Um: A História e Farmacologia de LDN

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7. Campbell, Abuso de substâncias no local de trabalho.
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10. Campbell, Abuso de substâncias no local de trabalho.
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19. Ibid.
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32. JE Blalock e EM Smith, "A Complete Regulatory Loop between the Immune and Neuroendocrine Systems", Federation Proceedings 44, no. 1 (janeiro
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33. Ibid.
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43. MR Hutchinson et al, "Non-Stereoselective Reversal of Neuropathic Pain by Naloxone and Naltrexone: Envolvement of Toll-Like Receptor 4 (TLR4),"
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44. Ibid.
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Capítulo Dois: Esclerose Múltipla e Lúpus

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Capítulo Quatro: Síndrome de Fadiga Crônica e Fibromialgia

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Capítulo Cinco: Distúrbios da tireoide

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Capítulo 7: Depressão
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Capítulo 8: Transtorno do espectro do autismo

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Capítulo 9: Câncer
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CONTRIBUIDORES

Dra. Jill Cottel

A Dra. Jill Cottel nasceu no sul da Califórnia e cresceu em San Diego. Ela recebeu seu diploma de bacharel com
honras na Universidade da Califórnia em San Diego (UCSD) em bioquímica e biologia celular. Ela recebeu seu
diploma de medicina da UCSD School of Medicine. Ela é certificada em medicina interna e é diplomata do American
Board of Holistic Integrative Medicine. Ela tem vinte anos de experiência em medicina interna e atualmente trabalha
em consultório particular em Poway, Califórnia.
Dr. Angus G. Dalgleish
O Dr. Angus G. Dalgleish formou-se no University College Hospital, onde obteve um diploma intercalado em
anatomia com o Professor JZ Young. Após trabalhos domésticos, ele assumiu um cargo no Royal Flying Doctor
Service da Austrália por um ano e permaneceu para treinar em medicina interna e oncologia em hospitais em
Brisbane e Sydney. Ele voltou ao Reino Unido em 1984 e realizou uma tese sobre retrovírus com
Robert Weiss. Ele foi então nomeado cientista clínico sênior no MRC Clinical Research Centre em Northwick Park,
Londres, onde buscou seus interesses na patogênese do HIV e o potencial da talidomida para tratar doenças crônicas.
Sua sugestão de que os análogos da talidomida podem levar ao aumento da atividade terapêutica e redução dos
efeitos colaterais foi cooptada por David Stirling da Celgene, e esta parceria levou ao licenciamento do Revlimid
(lenalidomida) e Pomalyst (pomalidomida) para mieloma e linfoma. Ele recebeu o Prêmio Joshua Lederberg em
2011 em reconhecimento por este trabalho.
Desde 1991, ele é professor de oncologia na St. George's, University of London. Durante esse tempo, ele se
concentrou na imunoterapia do câncer e conduziu vários ensaios clínicos envolvendo uma variedade de vacinas e
imunoterapia. Desde 2001, ele é o diretor do Cancer Vaccine Institute, atualmente com foco no renascimento das
vacinas baseadas em micobactérias que foram descartadas pela SR Pharma e agora ressuscitadas pela Immodulon
Therapeutics. Ele está em vários conselhos consultivos científicos envolvendo o desenvolvimento de vacinas e
imunoterapia, incluindo Celgene, Immodulon, CureVac e Bionor Pharma. Ele foi o investigador principal de um
ensaio clínico randomizado em pacientes com câncer pancreático metastático para Immodulon que testou IMM-101
e gencitabina versus gencitabina sozinha, que mostrou uma vantagem de sobrevivência significativa para a
combinação IMM-101 sem toxicidades significativas. Essas descobertas foram apresentadas no início de 2015. Além
disso, suas observações de que Revlimid é coestimulador quando administrado com vacinas foram confirmadas em
um estudo randomizado de uma vacina terapêutica para o HIV, onde aumentou significativamente as contagens de
CD4 que não responderam ao HAART ou a vacina sozinha.
J. Stephen Dickson
Stephen Dickson é um farmacêutico que trabalhou na área de LDN por dez anos, lidando com mais de dez mil
pacientes nesta década. Ele esteve envolvido em pesquisas primárias sobre os mecanismos de ação de LDN e ainda
trabalha de perto com a maioria dos prescritores de LDN no Reino Unido para garantir que os pacientes tenham um
regime de tratamento seguro e eficaz. Stephen é o vencedor de 2013 do prêmio Royal Pharmaceutical Society
Awards de “Líder em Farmácia”. Ele passa a maior parte do tempo trabalhando no Serviço Nacional de Saúde e é
superintendente de cinco farmácias, o que significa que ele orienta sobre segurança e questões clínicas aos
farmacêuticos com quem trabalha.
Stephen diz que “se envolveu com LDN há um tempo” e tem sido um defensor da terapia desde muito cedo. “Eu
tinha um amigo com uma contagem de células do sistema imunológico muito baixa; ninguém sabia por que estava
acontecendo. Os médicos haviam tentado de tudo que podiam para recuperá-lo, sem sucesso - então sugeri que ela
experimentasse LDN. Surpreendentemente, duas semanas após o início do LDN, a contagem de células dela estava
dentro da faixa normal ”, disse ele. Embora esse exemplo não diga exatamente respeito à esclerose múltipla, Stephen
diz que o exemplo provou para ele a eficácia clínica.
“Ele definitivamente faz alguma coisa - e se as pessoas estão se beneficiando da terapia com LDN, por que não
tentar? É muito menos prejudicial do que muitos dos outros medicamentos usados para tratar a esclerose múltipla.
Só não tome quando estiver tomando opiáceos e verifique primeiro com seu médico ou farmacêutico!
“Apoiamos totalmente os ensaios que estão em andamento - quanto mais rápido obtermos estudos duplo-cegos
controlados por placebo, mais rápido todos poderão obter LDN no NHS!”
 Stephen está atualmente reformando uma casa velha, administrando um grupo de jovens da igreja e também
iniciando um novo negócio usando tecnologia de impressão digital para identificar pacientes com segurança. Stephen
disse: "Basicamente, nas minhas horas vagas, durmo!" Ele pode ser contatado
viasuperintendent@dicksonchemist.co.uk ou Http: //www.dicksonchemist.co.uk.
Dr. Kent Holtorf
Kent Holtorf é o diretor médico do Holtorf Medical Group e dos Centros afiliados do Holtorf Medical Group em
todo o país. Ele também é fundador e diretor da organização sem fins lucrativos National Academy of
Hypothyroidism (NAH), que se dedica à divulgação de novas informações a médicos e pacientes sobre o diagnóstico
e tratamento do hipotireoidismo.
Ele treinou pessoalmente vários médicos em todo o país no uso de hormônios bioidênticos, hipotireoidismo,
disfunção endócrina complexa e tratamentos inovadores da síndrome da fadiga crônica, perda de peso, fibromialgia
e doenças infecciosas crônicas, incluindo a doença de Lyme.
Ele é conferencista bolsista da American Academy of Anti-Aging Medicine, especialista em endocrinologia da
AOL Health e editor convidado e revisor de diversos periódicos médicos, incluindo Endocrine, Postgraduate
Medicine e Pharmacy Practice. O Dr. Holtorf publicou uma série de revisões endócrinas revisadas por pares,
incluindo sobre a segurança e eficácia dos hormônios bioidênticos, imprecisões nos testes padrão da tireoide,
reposição de testosterona para homens e mulheres, diagnóstico e tratamento da deficiência de hormônio do
crescimento, diagnóstico e tratamento da disfunção adrenal na síndrome da fadiga crônica e fibromialgia, conversão
do hormônio tireoidiano periférico e seu impacto no TSH e atividade metabólica, e as aplicações clínicas do
transporte do hormônio tireoidiano no tecido celular.
Ele ajudou a demonstrar que muito do dogma de longa data em endocrinologia é impreciso. Ele é um autor
colaborador da Abordagem Baseada em Evidências para Restaurar a Saúde da Tiróide, de Denis Wilson.
O Dr. Holtorf foi convidado de destaque em várias redes de TV e programas de TV e rádio, como CNBC, ABC
News, CNN, TV EXTRA, Discovery Health, The Learning Channel, The Today Show, The Dr. Dean Edell Radio
Programa, The Glenn Beck Radio Program, Nancy Grace, Fox Business, ESPN, The Rush Limbaugh Show, CBS
Sunday Morning, The Sean Hannity Show e So Cal News. Ele foi citado em vários meios de comunicação impressos,
incluindo The Wall Street Journal, Los Angeles Times, US News & World Report, San Francisco Chronicle,
WebMD, Health, Elle, Better Homes and Gardens, Us Weekly, Forbes, Cosmopolitan, New York Daily Notícias e
Auto, entre muitos outros.
Dr. Skip Lenz
O Dr. Skip Lenz recebeu seu bacharelado em farmácia pelo Massachusetts College of Pharmacy em 1973. Ele
conduziu estudos avançados em análise qualitativa / quantitativa na Universidade de Harvard. Skip passou dois anos
na Brown University estudando análise estatística. Ele estudou farmacologia avançada na Florida Atlantic
University. De 1989 a 1992, ele ingressou em um programa de MS / PhD em gerontologia na Nova Southeastern
University. Ele recebeu seu doutorado em 1999 na Escola de Farmácia da Universidade da Flórida com um interesse
especial na adesão do paciente. Ele é membro da American Society of Consultant Pharmacists há mais de vinte anos.
Ele foi nomeado membro do American College of Veterinary Pharmacists em 2004. Na última década, ele foi
palestrante em mais de duzentas conferências, incluindo sobre tópicos como naltrexona em baixa dosagem,
Dr. Wai M. Liu
O Dr. Wai M. Liu obteve seu PhD em Oncologia Médica no St. Bartholomew's Hospital, em Londres, e está
ativamente envolvido na pesquisa do câncer há mais de 20 anos. Seu trabalho se concentrou no combate ao câncer,
formulando novas estratégias de tratamento para medicamentos pré-existentes que exploram regimes de combinação
exclusivos, bem como desenvolvendo novos compostos anticâncer. Ele mostrou como os tumores tratados com
certas drogas respondem se comunicando de maneiras diferentes com as células do sistema imunológico. As células
tumorais são capazes de produzir substâncias bioativas que afetam as respostas das células dendríticas e das células
T, e ele mostrou que as quimioterapias podem anular esses efeitos pró-cancerígenos, o que fornece uma rota
explorável em uma nova estratégia para atacar o câncer.
Dr. Liu também foi fundamental no desenvolvimento de canabinóides como um agente anticâncer putativo e foi
o primeiro a descrever o benefício terapêutico da combinação desta classe de medicamento com irradiação para
tratar o câncer cerebral. Seu trabalho é reconhecido internacionalmente e tem sido considerado por muitos como
uma ajuda para que o composto seja reconhecido como um possível medicamento por organizações americanas. Ele
foi orador convidado em várias transmissões, como a BBC e a ITV. Ele também foi entrevistado em várias ocasiões
na mídia impressa, como The Independent, Daily Mail, The Times, Wall Street Journal e The Washington Times.
Dr. Mark H. Mandel
Dr. Mark H. Mandel é um farmacêutico especializado em terapia de reposição hormonal bioidêntica (BHRT); perda
e controle de peso; manejo da dor; e o tratamento de condições crônicas de saúde com uma integração de cuidados
convencionais, terapias adjuvantes e alternativas farmacêuticas naturais. Ele é o proprietário e presidente da Mark
Drugs Roselle, uma farmácia de manipulação localizada no subúrbio oeste de Roselle, Illinois, a primeira farmácia
de manipulação credenciada pelo PCAB no estado. Mark é graduado pela University of Illinois College of Pharmacy
e Midwestern University College of Pharmacy em Downers Grove, Illinois. Ele é co-apresentador do programa
semanal de rádio sobre saúde The Doctor and the Pharmacist, que vai ao ar nas manhãs de sábado em 1160. Mark
fala regularmente com médicos, farmacêuticos e grupos de enfermagem e comunitários, fornecendo insights sobre
como alternativas farmacêuticas naturais e compostos de prescrição podem melhorar o atendimento ao paciente e a
qualidade de vida. Mark acredita em abordar o atendimento ao paciente de um ponto de vista "básico" que rejeita a
medicina tradicional porque tende a tratar doenças crônicas com uma abordagem reativa em vez de uma pró-ativa
que aborda a verdadeira origem do problema. Mark acredita que muitas condições crônicas de saúde, como artrite
reumatóide, hipertensão, colesterol alto, obesidade, resistência à insulina e diabetes, e problemas intestinais e
gástricos podem ser tratados e potencialmente eliminados com combinações de alternativas farmacêuticas naturais
fáceis de usar, seguras e eficaz. Mark acredita em abordar o atendimento ao paciente de um ponto de vista "básico"
que rejeita a medicina tradicional porque tende a tratar doenças crônicas com uma abordagem reativa em vez de uma
pró-ativa que aborda a verdadeira origem do problema. Mark acredita que muitas condições crônicas de saúde, como
artrite reumatóide, hipertensão, colesterol alto, obesidade, resistência à insulina e diabetes, e problemas intestinais e
gástricos podem ser tratados e potencialmente eliminados com combinações de alternativas farmacêuticas naturais
fáceis de usar, seguras e eficaz. Mark acredita em abordar o atendimento ao paciente de um ponto de vista "básico"
que rejeita a medicina tradicional porque tende a tratar doenças crônicas com uma abordagem reativa em vez de uma
pró-ativa que aborda a verdadeira origem do problema. Mark acredita que muitas condições crônicas de saúde, como
artrite reumatóide, hipertensão, colesterol alto, obesidade, resistência à insulina e diabetes, e problemas intestinais e
gástricos podem ser tratados e potencialmente eliminados com combinações de alternativas farmacêuticas naturais
fáceis de usar, seguras e eficaz.
Mark mora em Schaumburg, Illinois, com Sarah, sua esposa há mais de trinta anos. Eles têm três filhas, Rachel,
Rebecca e Shannon.
Trisha L. Myers
Trisha L. Myers se formou recentemente na Saint Louis University, onde fez mestrado em ciências médicas em
estudos de assistente médico. Ela é certificada e optou por se especializar em gastroenterologia. Ela recebeu o título
de bacharel em ciências, summa cum laude, da Truman State University, onde estudou ciências da saúde e biologia.
Ela está interessada na relação entre as muitas condições que ocorrem após e / ou são exacerbadas pelo crescimento
excessivo de bactérias no intestino delgado e a inflamação sistêmica resultante. Nativa de St. Louisan, ela vive lá
com sua família, que compartilha um grande amor pelos St. Louis Cardinals.
Julia Schopick
Julia Schopick é autora do livro best-seller da Amazon Honest Medicine: Effective, Time-Tested,
Tratamentos baratos para doenças que ameaçam a vida. Através de sua escrita, seu site
(Http: //www.HonestMedicine.com)e suas entrevistas de rádio, o objetivo de Julia é educar as pessoas sobre
tratamentos pouco conhecidos, mas promissores, que seus médicos talvez não conheçam. Um dos tratamentos pelos
quais Julia é mais apaixonada é o LDN. Ela também gosta de fazer apresentações para grandes grupos, tanto
pessoalmente quanto remotamente, via Skype.
Dr. Mark Shukhman
O Dr. Mark Shukhman, MD, é psiquiatra com consultório particular nos subúrbios de Chicago. Antes de se tornar
um médico, seus interesses incluíam medicina alternativa e matemática. A prática do Dr. Shukhman concentra-se
em problemas como humor, ansiedade, sono, sexo, controle do apetite, problemas de memória, dor crônica e
dependência de opioides e álcool. O Dr. Shukhman é frequentemente consultado sobre problemas psicossomáticos
e sintomas psiquiátricos que acompanham as condições médicas gerais. Sua abordagem de tratamento é baseada na
interpretação neuropsiquiátrica da sintomatologia e geralmente consiste na combinação de medicamentos com
vitaminas, suplementos e reflexoterapia. LDN faz parte de seu arsenal psicofarmacológico para o tratamento de
transtornos do humor, transtornos alimentares e vícios.
O Dr. Shukhman ensina, inclusive como “médico ensinando outros médicos”. Ele fez parte do corpo docente de
um curso de preparação para o conselho, painéis consultivos e várias grandes rodadas. Ele também atuou como
investigador principal para vários estudos de pesquisa farmacêutica.
Rebecca Shukhman
Rebecca Shukhman é estudante do Chicago College of Osteopathic Medicine da Midwestern University. Ela é
assistente de pesquisa na Associates in Psychiatric Wellness, LP. Sua experiência anterior de pesquisa com o
laboratório CAN (neurociência cognitiva e afetiva) estava relacionada ao estudo dos cérebros dos "superagentes" -
indivíduos idosos com funcionamento cognitivo estatisticamente melhor preservado.
Dra. Jill P. Smith
Dra. Jill Smith é certificada em medicina interna e gastroenterologia; um professor do Departamento de
Medicina da Universidade de Georgetown em Washington, DC; professor emérito do College of Medicine da
Pennsylvania State University; e o diretor da Clinical & Translational Research, LLC. O Dr. Smith foi o primeiro
autor ou autor sênior em mais de oitenta publicações em revistas médicas ou científicas revisadas por pares e recebeu
muitas honras e prêmios, incluindo distinção como presidente da American Pancreatic Association; Médico do Ano
da Health Care Heroes na Pensilvânia; Alpha Omega Alpha da Medical Honor Society; o prêmio de mentoria da
Faculdade de Medicina; e a Sullivan Pancreatic Cancer Research Endowment Chair, para citar alguns.
A paixão do Dr. Smith é pegar ideias inovadoras e descobertas do laboratório e aplicá-las no atendimento ao
paciente em relação ao desenvolvimento de medicamentos e terapia específica para alvos. Ela gosta de ser uma
médica de ameaça tripla na medicina acadêmica, onde está envolvida em pesquisa, ensino e atendimento ao paciente.
Dr. Smith diz que seu objetivo é melhorar a sobrevivência ao câncer e doenças crônicas, melhorando a qualidade de
vida.
Dr. Brian D. Udell
O Dr. Brian D. Udell, MD, é líder no setor de saúde, com mais de 36 anos de experiência. Atualmente, ele pratica
medicina pediátrica com necessidades especiais em Davie, Flórida, com foco em crianças com deficiências de
desenvolvimento, incluindo TDAH e autismo.
O Dr. Udell está envolvido em várias organizações profissionais de saúde e de caridade e recebeu inúmeras
homenagens e prêmios. Ele possui um BA da Temple University, um MD da Thomas Jefferson University e um
MBA da University of Miami.
Dr. Udell diz: “Fui o primeiro pediatra a publicar pesquisas médicas relacionadas ao uso de computadores para
calcular e documentar o suporte nutricional intravenoso em bebês. Com meus parceiros no Pediatrix Medical Group,
fomos capazes de expandir o tratamento para bebês em todos os Estados Unidos, proporcionando um nível novo e
aprimorado de atendimento hospitalar para recém-nascidos de alto risco.
“Esta epidemia emergente de déficit de atenção e transtornos do espectro do autismo me inspirou a concentrar
meu treinamento e prática em problemas com o desenvolvimento infantil. Como houve uma explosão de famílias
afetadas por esses desafios, estou em uma posição única para ajudar a avaliar todas as pesquisas e tratamentos
disponíveis e fornecer uma combinação de todas as terapias propostas para que meus pacientes tenham o melhor
chance de atingir seu maior potencial. ”
Dr. Udell publica informações sobre esta prática única em seu popular site Http: //www.TheAutismDoctor.com.
Dr. Leonard B. Weinstock
O Dr. Weinstock é certificado em gastroenterologia e medicina interna e é presidente dos Especialistas em
Gastroenterologia e do Centro de Endoscopia Avançada. O Dr. Weinstock leciona no Barnes-Jewish Hospital, é
professor associado de medicina clínica e cirurgia na Washington University School of Medicine e é o principal
investigador do Sundance Research Center. Dr. Weinstock recebeu um BA magna cum laude da University of
Vermont e um MD da University of Rochester School of Medicine. Ele completou seu treinamento de pós-graduação
e foi residente chefe em medicina interna no Hospital Geral de Rochester. Sua bolsa de estudos em gastroenterologia
foi realizada na Escola de Medicina da Universidade de Washington.
Dr. Weinstock é um palestrante ativo e publicou mais de oitenta artigos, resumos, editoriais e capítulos de livros.
Atualmente, ele está pesquisando o papel e o tratamento do supercrescimento bacteriano do intestino delgado,
disbiose e inflamação sistêmica na síndrome das pernas inquietas, síndrome do intestino irritável, síndrome da dor
regional complexa, síndrome de Ehlers-Danlos, síndrome da fibromialgia, síndrome da dor pélvica crônica e rosácea.
Ele está muito interessado na prevenção do câncer de cólon e tem experiência em rastreamento de câncer de cólon
e técnicas avançadas de polipectomia. Mais informações estão disponíveis emHttp: // www.gidoctor.net.
Dra. Deanna Windham
Dra. Deanna Windham é graduada pela Faculdade de Medicina Osteopática da Universidade Estadual de Oklahoma.
Ela completou seu estágio no Brooklyn Hospital e sua residência em clínica familiar no Chino Valley Medical
Center, Califórnia. Ela dedicou sua carreira médica ao treinamento e à prática da medicina integrativa, o que envolve
o uso de todos os modos cientificamente comprovados de tratamento médico e prevenção de doenças, em vez de
usar apenas a abordagem da medicina ocidental. Ela é bolsista do Programa de Medicina Antienvelhecimento e
Regenerativa do Florida State University College of Medicine e da American Academy of Anti-Aging Medicine.
Ela é uma médica integradora, conferencista e autora respeitada nacionalmente. Ela trabalha no Whitaker Wellness
Institute, o maior centro de tratamento médico integrativo do país, onde é diretora de garantia de qualidade e diretora
de segurança médica do Departamento de Oxigênio Hiperbárico. Ela deu palestras nacionalmente e deu entrevistas
sobre vários tópicos em medicina integrativa ou holística. Ela é uma escritora prolífica, tendo publicado vários
artigos sobre vários assuntos e dezenas de folhetos informativos para pacientes. Ela também gosta de ser coautora
de romances de ficção científica e fantasia com seu marido escritor. Eles vivem alegremente inconscientes do mundo
real como pais de duas encantadoras jovens princesas e um gato imperial no sul da Califórnia.
SOBRE O EDITOR

Foto de Julia Holland

Linda Elsegood é a fundadora do LDN Research Trust, que foi estabelecido no Reino Unido como uma instituição
de caridade registrada em
2004, e é o editor do The LDN Book. Diagnosticada com EM em agosto de 2000, ela começou a terapia com LDN
em dezembro de 2003, e agora tem uma melhor qualidade de vida e esperança para o futuro. Por meio do Trust, ela
conectou milhares de pacientes, médicos e farmacêuticos em todo o mundo com informações, artigos e histórias de
pacientes sobre LDN.
a política e prática de vida sustentável

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