Problema 4 - HIV e SIDA | MAD

OBJETIVOS

1. COMPREENDER AS CARACTERÍSTICAS GERAIS DO HIV E OS MECANISMOS DE REPLICAÇÃO

2. CONHECER A FISIOPATOLOGIA DA INFECÇÃO POR HIV
3. CONHECER AS INFECÇÕES OPORTUNISTAS INDICADORAS DE SIDA
4. COMPREENDER O TRATAMENTO FARMACOLÓGICO COM OS ANTIRRETROVIRAIS (TARV, PREP,PEP)
5. DISCUTIR A EPIDEMIOLOGIA DO HIV E SIDA NO BRASIL E EM ALAGOAS

HIV E MECANISMO DE REPLICAÇÃO

Os vírus mais simples consistem em um genoma de ácido Famílias de Vírus de RNA e alguns membros
desoxirribonucleico (DNA) ou ácido ribonucleico (RNA) importantes
empacotado em um envoltório protetor de proteína e, em
alguns vírus, em uma membrana. Aos vírus, falta a
FAMÍLIA MEMBROS
capacidade de gerar energia ou substratos e de fazer suas
próprias proteínas, além de não terem a capacidade de Paramyxoviridae Vírus parainfluenza, vírus Sendai,
replicar seu genoma independentemente da célula do vírus do sarampo, vírus da
hospedeiro. Para usar o maquinário biossintético da célula, caxumba, vírus sincicial
os vírus devem adaptar-se às regras bioquímicas dela. respiratório, metapneumovírus

CLASSIFICAÇÃO
Ortomyxoviridae Vírus influenza dos tipos A, B e C
Os vírus podem ser agrupados por características, tais
como doença (p. ex., hepatite), tecido-alvo, meio de Coronaviridae Coronavírus, síndrome respiratória
transmissão (p. ex., entérico, respiratório) ou pelo vetor aguda grave
(p. ex., arbovírus; vírus transportado por artrópode).
Arenaviridae Vírus da febre de Lassa, complexo
de vírus Tacaribe (vírus Junino e
A forma mais consistente e atual de classificação é pelas
Machupo), vírus da coriomeningite
características físicas e bioquímicas, tais como linfocítica
tamanho, morfologia (p. ex., presença ou ausência de um
envelope de membrana), tipo de genoma e meios de Rhabdoviridae Vírus da raiva, vírus da estomatite
replicação. vesicular

● Os vírus DNA associados com doenças humanas Filoviridae Vírus Ebola, vírus Marburg
são divididos em sete famílias.
● Os vírus RNA podem ser divididos em pelo Bunyaviridae Vírus da encefalite da Califórnia,
vírus La Crosse, vírus da febre do
menos 13 famílias.
mosquito-pólvora, vírus da febre
hemorrágica, hantavírus.
Famílias de Vírus DNA e alguns membros importantes
Retroviridae Vírus da leucemia de células T
● POXVIRIDAE - Vírus da varíola, vírus da varíola humana dos tipos I e II, vírus da
do macaco, varíola do canário, molusco imunodeficiência humana,
contagioso oncovírus de animais
● Herpesviridae - Vírus do herpes simples dos
Reoviridae Rotavírus, vírus da febre do
tipos 1 e 2, vírus varicela-zóster, vírus Epstein-
carrapato do Colorado
Barr, citomegalovírus, herpes-vírus humano 6, 7 e
8 Togaviridae Vírus da rubéola, vírus da
● Adenoviridae - Adenovírus encefalite equina do oeste, do
● Hepadnaviridae - Vírus da hepatite B leste e venezuelana; vírus do Rio
● Papillomaviridae - Papilomavírus Ross; vírus Sindbis; vírus da
● Poliomaviridae - Vírus JC, vírus BK, SV40 Floresta Semliki
● Parvoviridae - Parvovírus B19, vírus adeno
Caliciviridae Vírus Norwalk, calicivírus
associados

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Picornaviridae Rinovírus, poliovírus, ecovírus, Retróvírus Apresentam Vírus placentário
coxsackvírus, vírus da hepatite A endógenos sequências de humano
retrovírus que são
Delta Agente delta integradas ao
genoma humano
Flaviviridae Vírus da febre amarela, vírus da
dengue, vírus da encefalite de St. Os oncovírus incluem os únicos retrovírus que podem
Louis, vírus do oeste do Nilo, vírus
da hepatite C imortalizar ou transformar células-alvo. Esses vírus
também são categorizados pela morfologia de seu
nucleocapsídeo nos tipos A, B, C ou D quando
RETROVÍRUS visualizados pela microscopia eletrônica.
● A: são formas intracitoplasmáticas imaturas que
Morfologia brotam através da membrana plasmática
formando partículas maduras dos tipos B, C e D.
● São vírus envelopados, de ácido ribonucleico ● B: nucleocapsídeo excêntrico no virion maduro
(RNA+) fita simples de polaridade positiva, com (ex.: vírus do tumor mamário do camundongo);
morfologia e meios de replicação únicos. ● C: nucleocapsídeo centralmente no virion maduro
● Codificam uma polimerase de ácido (ex.: vírus linfotrópico de células T humanas);
desoxirribonucleico RNA-dependente (a ● D: ucleocapsídeo cilíndrico (vírus símio Mason-
transcriptase reversa) e se replicam por meio de Pfizer e HIV).
um intermediário de DNA.

Classificação e variabilidade genética

Os retrovírus são classificados de acordo com as

doenças que causam, o tropismo tecidual, a gama de
hospedeiros, a morfologia do virion e a complexidade
genética.

SUBFAMÍLIA CARACTERÍSTICAS EXEMPLOS

Oncovirinae Estão associados HTLV-1, HTLV-2,

com câncer e HTLV-5
transtornos
neurológicos

Lentivirinae Acomete uma Vírus da

enfermidade de imunodeficiência
progressão inicial humana* (HIV-1, Estrutura
lenta; causam HIV-2); visna
transtornos vírus (carneiro); O virion (partícula do vírus) consiste em um genoma de
neurológicos e vírus da artrite-
ácido nucleico empacotado numa cobertura proteica
imunossupressão; encefalite caprina
são vírus com o (cabras) (capsídeo) ou numa membrana (envelope). O virion pode
nucleocapsídeo conter também certas enzimas essenciais ou acessórias
cilíndrico do tipo D ou outras proteínas para facilitar a replicação inicial na
célula. As proteínas do capsídeo ou as proteínas de
ligação do ácido nucleico podem associar-se com o
genoma para formar um nucleocapsídeo, que pode ser o
Spumavirinae Apresentam pouca Spumavírus
mesmo do virion ou envolto por um envelope.
importância clínica e humano*
são caracterizados
por causarem efeito O genoma do vírus consiste em DNA ou RNA.
citopatológico com
vacuolização que ● O DNA pode ser de fita simples ou dupla, linear
conferem aspecto ou circular.
“espumoso” às ● O RNA pode ser de sentido positivo (+) (como o
células RNA mensageiro [RNAm]) ou negativo (–)
(análogo a um negativo fotográfico), de dupla-fita

2
 (+/–) ou de duplo sentido (contendo regiões + e
– de RNA ligadas extremidade a extremidade).

A camada externa do vírion é o capsídeo ou envelope.

Essas estruturas são o pacote, a proteção e o veículo de
liberação durante a transmissão do vírus de um
hospedeiro para outro e para a dispersão para a célula-
alvo dentro do hospedeiro.

As estruturas da superfície do capsídeo e do envelope

medeiam a interação do vírus com a célula-alvo por meio
de uma proteína de fixação viral (VAP) ou estrutura. A
remoção ou o rompimento da parte externa deste pacote
inativa o vírus. Os anticorpos gerados contra os
componentes dessas estruturas impedem a infecção viral.
Propriedades características do retrovírus
Morfológica
● Os retrovírus são vírus RNA de formato esférico,
envelopados, com diâmetro de 80 a 120 nm.
○ Duas fitas simples idênticas de RNA+
estão no interior do capsídeo.
■ RNA+: tem mesma polaridade do
mRNA → assim esse RNA pode
ser traduzidos diretamente nos
ribossomos;
● O envelope contém glicoproteínas virais e é
adquirido pelo brotamento a partir da membrana
plasmática. Esse envelope reveste o capsídeo.
● O vírion também contém entre 10 e 50 cópias das
enzimas transcriptase reversa e integrase e
dois RNAs de transferência celular (RNAt).
○ As enzimas DNA polimerase RNA-
dependente (transcriptase reversa),
protease e integrase são carreadas no
virion;
● O receptor do vírus é o determinante inicial do
tropismo tecidual;
● A replicação ocorre por meio de um intermediário
de DNA chamado de pró-vírus;
● O pró-vírus se integra aleatoriamente no
cromossomo do hospedeiro e se torna um gene
celular;
● A transcrição do genoma é regulada pela
interação de fatores de transcrição do hospedeiro
com elementos promotores e iniciadores
presentes nas sequências terminais repetidas
longas (LTR) do genoma;
● Os retrovírus simples codificam os genes gag,
pol e env. Os retrovírus complexos também
codificam genes assessórios (p. ex., tat, rev, nef,
vif e vpu para HIV);
● O vírus é montado e brota a partir da membrana
plasmática;
● A morfogênese final do HIV requer a clivagem por
protease dos polipeptídeos Gag e Gag-pol após a
aquisição do envelope.
Corte transversal do vírus da imunodeficiência humana. O
virion envelopado contém duas fitas idênticas de RNA, a
RNApolimerase, a integrase, e dois RNAde transferência
(RNAt), com bases pareadas com o genoma dentro do
núcleo proteico. Este é cercado por proteínas e por uma
bicamada lipídica.
Genômica
O genoma dos retrovírus apresenta na extremidade 5’ uma
proteção denominada CAP e na extremidade 3’ uma
cauda de poliadenilato ou poli A. Embora o genoma se
assemelhe a um RNA mensageiro (RNAm), não é
infeccioso, porque não codifica uma polimerase que possa
gerar diretamente mais RNAm.
O genoma dos retrovírus simples consiste em três genes
principais que codificam poliproteínas para as seguintes
proteínas enzimáticas e estruturais do vírus:
● Gag (antígeno específico do grupo, capsídeo,
matriz e proteínas de ligação ao ácido nucléico)
● Pol (polimerase, protease e integrase)
● Env (envelope e glicoproteínas).
Em cada extremidade do genoma existem sequências
terminais repetidas longas (LTR). As sequências LTR
contêm promotores, amplificadores e outras sequências
gênicas utilizadas para a ligação de diferentes fatores de
transcrição celular. Vírus oncogênicos também podem
conter genes reguladores do crescimento.
Os retrovírus complexos, incluindo o HTLV, o HIV e
outros lentivírus expressam proteínas precoces e tardias
que codificam diversos fatores de virulência que requerem
um processamento transcricional (splicing) mais complexo
que o dos retrovírus simples.
Glicoproteínas
As glicoproteínas virais são produzidas pela clivagem
proteolítica da poliproteína codificada pelo gene env.
O tamanho das glicoproteínas difere entre cada grupo de
vírus. Por exemplo, a glicoproteína gp 62 do HTLV-1 é

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clivada em gp46 e p21, e a gp160 do HIV é clivada em
gp41 e gp120. Essas glicoproteínas formam espículas
trímeras com a ponta arredondada (em formato de pirulito)
que são visíveis sobre a superfície do vírion.

A maior glicoproteína do HIV, a gp120, se liga aos

receptores da superfície celular, determina o tropismo
tecidual primário do vírus e é reconhecida por anticorpos
neutralizantes.

A subunidade menor (gp41 do HIV) forma o cabo do

pirulito e promove a fusão célula a célula.

A gp120 do HIV é extremamente glicosilada, por

conseguinte, sua antigenicidade pode ser alterada. Além
disso, a especificidade ao receptor pode sofrer alterações
por mutações ocorridas durante infecção crônica por HIV.
Esses fatores impedem a eliminação do vírus pela
resposta imune

Replicação

A replicação dos retrovírus humanos (p. ex., HIV) se inicia

com a ligação das espículas das glicoproteínas virais
(trímero formado pelas moléculas gp120 e gp41) ao
receptor primário, a proteína CD4, e a um segundo
receptor, o receptor de quimiocina ligado à proteína G com
7 domínios transmembrana.

A ligação ao receptor é o determinante principal do

tropismo ao tecido e a gama de hospedeiro para um
retrovírus.

O co-receptor utilizado na infecção inicial de um indivíduo

O ciclo de vida do vírus da imunodeficiência humana
é o CCR5, o qual é expresso nas células mieloides,
(HIV). O HIV se liga ao CD4 e co-receptores de
células T periféricas e subgrupos de células T helper
quimiocinas e penetra por fusão. O genoma é transcrito
(macrófagos, [M]-trópico). Depois, durante a infecção
reversamente para DNAc (DNAcomplementar) no
crônica de um hospedeiro, o gene env sofre mutações que
citoplasma e integrado ao DNA nuclear. A transcrição e a
fazem com que a gp120 se ligue a um receptor de
tradução do genoma ocorrem de maneira semelhante à do
quimiocinas diferente (CXCR4), que é primariamente
vírus linfotrópico de células T humanas (HTLV-1). O vírus
expresso nas células T (T-trópico).
é montado na membrana plasmática e matura após o
A ligação ao receptor de quimiocinas aproxima o envelope brotamento a partir da célula. DNAc: DNA complementar,
viral e a membrana plasmática celular e permite que a RNAm: RNAmensageiro.
gp41 interaja com as duas membranas, promovendo sua
fusão. Esse mecanismo de fusão mediado pela ligação de
CCR5 e gp41 é o alvo para drogas antivirais que
interferem com a ação da gp41.

O HIV pode também se ligar a uma molécula de adesão

celular, a integrina α-4 β-7, presente no tecido linfoide
associado com o intestino (GALT, gut-associated lymphoid
tissue) e em uma molécula não integrina, captadora da
molécula de adesão intercelular específica das células
dendríticas 3 (DC-SIGN, dendritic cell-specific intercellular
adhesion molecule-3-grabbing non-integrin) e outras
células.

4

Ligação do vírus da imunodeficiência humana (HIV) à
célula-alvo. O receptor de quimiocina CCR5 é utilizado no
início da infecção de um indivíduo, depois ocorre mutação
no gene env e o receptor CXCR4 passa a ser também
utilizado.
- CCR5 – mais expresso em macrofagos (maior infecção
no início) ⇒ M-trópico
- CXCR4 – mais expresso em linfócitos (após a
estabilização no organismo) ⇒T-trópico
Fase precoce de replicação
Uma vez que o genoma seja liberado no citoplasma, inicia-
se a fase precoce de replicação. A transcriptase reversa,
codificada pelo gene pol, utiliza o tRNA presente no virion
como um primer e sintetiza um DNA complementar
(DNAc), de polaridade negativa. A transcriptase reversa
também atua como uma ribonuclease H, degradando o
genoma de RNA e sintetizando a fita positiva do DNA.
A transcriptase reversa é o principal alvo de drogas
antivirais. Durante a síntese do DNAc do virion (provírus),
sequências de cada extremidade do genoma (U3 e U5)
são duplicadas, dessa forma ligando as LTRs a ambas
terminações. Esse processo cria sequências necessárias
para a integração e sequências promotoras e
amplificadoras dentro da LTR para a regulação da
transcrição.
A cópia de DNA do genoma é maior que o RNA original.
A transcriptase reversa é muito suscetível a erros. Por
exemplo, a taxa de erros da transcriptase reversa do HIV é
de um erro a cada 2.000 bases, ou aproximadamente
cinco erros por genoma (o genoma do HIV possui cerca de
9.000 pares de bases), o equivalente a pelo menos um
erro de digitação a cada página deste texto, porém
diferente em cada livro. Essa instabilidade genética do
HIV é responsável por promover a geração de novas
cepas do vírus durante a infecção de um indivíduo, uma
propriedade que pode alterar a patogenicidade do
vírus e promover escape à resposta imune.
Integração
O DNAc de fita dupla é então transportado para o núcleo e
inserido no cromossomo do hospedeiro com a ajuda de
uma enzima que é codificada e transportada pelo vírus, a
integrase.
A integração requer a multiplicação celular, mas o DNAc
do HIV e de outros lentivírus pode permanecer no núcleo e
no citoplasma na forma de um DNA circular não integrado
até que a célula seja ativada. A integrase é outro
importante alvo para drogas antirretrovirais.
Fase tardia da replicação
Uma vez integrado, inicia-se a fase tardia e o DNA viral ou
provírus é transcrito como um gene celular pela RNA
polimerase II do hospedeiro. A transcrição do genoma
produz uma molécula única de RNA que, nos retrovírus
simples, é processada para produzir vários RNAm, que
contêm as sequências dos genes gag, gag-pol ou env. Os
transcritos completos do genoma também podem ser
agrupados dentro de novos virions.
Pelo fato do provírus atuar como um gene celular, sua
replicação depende da extensão da metilação do DNA
viral e da taxa de multiplicação celular, mas
principalmente da capacidade da célula de reconhecer
as sequências promotoras e amplificadoras
codificadas na região LTR (região promotora viral).
A estimulação celular em resposta a outras infecções
(por meio da ação das citocinas ou mitógenos) produz
fatores de transcrição que se ligam às LTR e podem ativar
a transcrição do vírus. Se o vírus codifica oncogenes virais,
eles podem promover o crescimento celular e estimular a
transcrição e, assim, a replicação viral.
A capacidade de uma célula para transcrever o genoma
retroviral é também um determinante importante para o
tropismo tecidual e a gama de hospedeiros de um
retrovírus.
Genes regulatórios necessários
HTLV e HIV são retrovírus complexos e passam por duas
fases de transcrição. Durante a fase precoce, o HTLV-1
expressa duas proteínas, denominadas Tax e Rex, as
quais regulam a replicação viral.
Diferente dos outros RNAm virais, o RNAm de Tax e Rex
requer mais de uma etapa de processamento (splicing).
O gene rex codifica duas proteínas que se ligam ao RNAm
viral impedindo o processamento e promovendo o
transporte do RNAm para o citoplasma.
O processamento duplo e a expressão dos RNAm de
tax/rex ocorrem na fase precoce (quando há baixa
concentração de Rex) e as proteínas estruturais são
expressas na fase tardia (quando há alta concentração de
Rex). Nessa fase da infecção, Rex seletivamente aumenta
a expressão e o processamento dos genes estruturais que
são requeridos em abundância.
5
A proteína tax é um ativador transcricional e eleva a
transcrição do genoma viral a partir da sequência
promotora do gene LTR na extremidade 5’.
Tax também ativa outros genes, incluindo aqueles para a
interleucina-2 (IL-2), IL-3, fator estimulador de colônias de
granulócitos e macrófagos e o receptor de IL-2. A ativação
desses genes promove a multiplicação da célula T
infectada, o que aumenta a replicação viral.
Genes regulatórios acessórios
As poliproteínas Gag e Gag-Pol são aciladas e se ligam
à membrana plasmática contendo as glicoproteínas do
envelope viral. A associação de duas cópias do genoma e
moléculas do RNA de transferência celular promove o
brotamento do virion.
Após a aquisição do envelope e a saída da célula, as
proteases virais clivam as poliproteínas Gag e Gag-Pol
para liberar a transcriptase reversa e formar o núcleo do
virion, garantindo, assim, a inclusão desses componentes
dentro do virion.

A replicação do HIV é regulada por até seis produtos A clivagem promovida pelas proteases virais é
gênicos denominados “acessórios”. fundamental para a produção de virions infecciosos e,
portanto, essas enzimas são importantes alvos de drogas
● Proteína Tat - assim como a Tax, é uma antivirais.
transativadora da transcrição de genes virais e
celulares. A aquisição do envelope (envelopamento) e a liberação
● Proteína Rev - age como a proteína Rex para dos retrovírus ocorrem na superfície celular. Durante o
regular e promover o transporte do RNAm viral brotamento e a formação do envelope viral, o HIV capta
dentro do citoplasma. proteínas celulares, incluindo moléculas do MHC.
● Proteína Nef - reduz a expressão de CD4 na
superfície celular e de moléculas do complexo A replicação e o brotamento dos retrovírus não
principal de histocompatibilidade classe I (MHC I), necessariamente destroem a célula. O HIV também
altera as vias de sinalização de células T, regula pode se disseminar de célula a célula por meio da
a citotoxicidade do vírus e é necessária para produção de células gigantes multinucleadas, ou sincícios.
manter altas cargas virais. Os sincícios são frágeis e sua formação aumenta a
- A proteína Nef parece ser essencial para atividade citolítica do vírus. ⇒ protease vai ser responsável
promover o progresso da infecção da pelo amadurecimento para levar à patogenicidade
AIDS.
● Proteína Vif - promove a montagem, a
maturação viral e se liga a uma proteína celular
antiviral denominada APOBEC-3G para impedi-la
de hipermutar o DNAc viral, ajudando o vírus a se
replicar nas células mieloides e em outras células.
● Proteína Vpu - reduz a expressão de CD4 na
superfície celular e amplifica a liberação do virion.
● Proteína Vpr (Vpx no HIV-2) - é importante para
o transporte do cDNA para o núcleo e para a
replicação viral em células que não se
multiplicam, como os macrófagos.
- A proteína Vpr também paralisa a célula
na fase G2 do ciclo de multiplicação
celular, o que é provavelmente ideal
para a replicação do HIV.

As proteínas traduzidas a partir dos RNAm gag, gag-pol e

env são sintetizadas como poliproteínas e, em seguida,
clivadas para se tornarem proteínas funcionais.

As glicoproteínas virais são sintetizadas, glicosiladas e MECANISMOS DE PATOGÊNESE VIRAL

processadas por retículo endoplasmático e complexo
de Golgi.
Essas glicoproteínas são então clivadas em subunidades
que atravessam a membrana e subunidades extracelulares
da proteína de ligação viral, que se associam para formar
trímeros e migrar para a membrana plasmática.
O principal determinante na patogênese e doença
causadas pelo HIV é o tropismo do vírus por células T que
expressam CD4 e células mieloides. A imunossupressão
induzida pelo HIV (AIDS) resulta da redução no número de
células T CD4, o que dizima as funções auxiliares e de
hipersensibilidade tardia (DTH) da resposta imune.

6

MECANISMOS PATOLÓGICOS DO HIV
● O vírus da imunodeficiência humana infecta
principalmente células T CD4 e células da
linhagem mieloide (p. ex., monócitos, macrófagos,
macrófagos alveolares pulmonares, células
dendríticas e células microgliais do cérebro)
● O vírus causa a infecção lítica de células T CD4
permissivas e induz apoptose de células T CD4
não permissivas
● O vírus ocasiona infecção persistente pouco
produtiva e infecção latente de células da linhagem
mieloide e células T de memória
● O vírus provoca a formação de sincícios em
células expressando grande quantidade de
antígeno CD4 (células T), com subsequente lise
celular
● O vírus altera a função de células T e dos
macrófagos
● O vírus reduz os números das células T CD4 e A
capacidade auxiliar mantida pelas células T CD8,
macrófagos, além de outras funções celulares
Consequentemente, o número de células T CD8 e
a função dos macrófagos diminuem
Patogênese do vírus da imunodeficiência humana (HIV): O
HIV causa infecções líticas e latentes de células T CD4, e
infecções persistentes de monócitos, macrófagos e células
dendríticas, afetando a função de neurônios. Os resultados
dessas ações são imunodeficiência e demência
relacionada com a síndrome da imunodeficiência adquirida
(AIDS). DTH, hipersensibilidade tardia.
Durante a transmissão sexual, o HIV infecta uma superfície
de mucosa, entra e rapidamente infecta células do tecido
linfoide associado com a mucosa (MALT). Os estágios
iniciais de infecção são mediados pelos vírus com
tropismo às células mieloides (denominado M-trópico), que
se ligam ao CD4 e ao receptor de quimocinas CCR5 nas
células dendríticas e em outras células da linhagem de
monócitos-macrófagos, assim como em células T de
memória, TH1 e contendo CD4.
Indivíduos com mutações no receptor CCR5 também são
resistentes à infecção por HIV, e a ligação ao receptor
CCR5 é importante alvo para drogas antivirais.
O HIV pode se ligar e permanecer na superfície de
células dendríticas (DC). As células T CD4 são
infectadas pela adsorção viral ou pela transmissão célula a
célula após a ligação às DC. → Macrófagos, DC, células T
de memória e células-tronco hematopoéticas são
persistentemente infectadas pelo HIV, e são os principais
reservatórios e meios de distribuição do HIV (agem como
“cavalo de troia”).
Reduções no número de células T CD4 podem resultar da
citólise direta induzida pelo HIV, citólise imune induzida
por células T citotóxicas ou ativação crônica em resposta
ao desafio do principal antígeno do HIV, acarretando
rápida diferenciação terminal e morte de células T.
O desenvolvimento dos sintomas da AIDS está
relacionado com o aumento da liberação de vírus no
sangue, com o aumento de vírus T-trópico, com a
diminuição das células T CD4 e com o subsequente
decréscimo no número total de células T (incluindo
células expressando CD3), em razão da ausência da
função das células T CD4 (o chamado T helper ou T
auxiliar)
O HIV induz vários efeitos citopatológicos que podem
destruir a célula T infectada. Estes incluem:
● A elevação na permeabilidade da membrana
plasmática
● A formação de sincícios
● A indução de apoptose (morte celular
programada) resultante da acumulação de cópias
circulares de DNA não integrados do genoma em
células T CD4 não permissivas.
As proteínas acessórias do HIV são importantes para a
replicação e a virulência. A proteína Nef é necessária
para promover a progressão da infecção do HIV para a
AIDS.
Indivíduos infectados com mutantes naturais de HIV para o
gene nef e primatas infectados com mutantes do vírus da
imunodeficiência símia, os quais não possuem nef, não
desenvolvem a AIDS (são os chamados não
progressores).
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MECANISMOS DE EVASÃO DO SISTEMA IMUNE PELO
VÍRUS DA IMUNODEFICIÊNCIA HUMANA
Característica Função
Infecção de linfócitos Inativação de elementos-chave
e macrófagos da defesa imune
Inativação de células Perda da célula ativadora e
CD4 auxiliares controladora do sistema imune
Variação antigênica
(via mutação) da
gp120
Evasão da detecção por
Intensa glicosilação anticorpos
de gp120
Disseminação direta
célula a célula e
formação de
sincícios
A resposta imune contra o HIV tenta restringir a infecção
viral, mas contribui para a patogênese.
● Anticorpos neutralizantes são gerados contra
gp120.
● O vírus é recoberto por anticorpos, entretanto, é
infeccioso, e é capturado por macrófagos.
● As células T CD8 são fundamentais para o
controle da progressão da doença pelo HIV.
Essas células podem destruir células infectadas
por ação citotóxica direta e podem produzir
fatores supressores que restringem a
replicação viral, incluindo quimiocinas que
também bloqueiam a ligação do vírus ao seu co-
receptor.
Indivíduos com certos tipos de MHC (antígeno leucocitário
humano – HLA, alelos B27 ou B57) podem
preferencialmente ligar mais peptídeos do HIV no lugar de
peptídeos celulares, tornando as células infectadas alvos
melhores para as células T CD8, consequentemente,
esses indivíduos são mais resistentes à infecção pelo
HIV. No entanto, as células T CD8 requerem ativação por
células T CD4, logo o número de células T CD8 diminui
juntamente com o número de células T CD4 e essa
redução se correlaciona com a progressão da doença,
sendo um indicador para o desenvolvimento da AIDS. O
HIV possui diversas maneiras de escapar ao controle
imune.
A mais significativa é a capacidade do vírus sofrer
mutações e, portanto, alterar sua antigenicidade e
escapar à eliminação por anticorpos. O HIV
compromete todo o sistema imune por atacar as células T
CD4. A infecção persistente de macrófagos e células T
INFECÇÃO POR HIV E SIDA
CD4 em repouso mantém o vírus em células e tecidos
imunologicamente privilegiados (p. ex., sistema nervoso
central e órgãos genitais).
A evolução da doença por HIV é paralela à redução no
número de células T CD4 e ao aumento da carga viral
no sangue. Logo após a transmissão sexual, o HIV infecta
e elimina as células T CD4 expressando CCR5 do GALT.
Durante a fase aguda da infecção ocorre grande aumento
na produção de vírus (10 elevado a 7 partículas/mL de
plasma). A proliferação de células T e a resposta contra
as células infectadas promovem uma síndrome
semelhante à mononucleose.
Os níveis de vírus no sangue diminuem durante o
período clinicamente latente, mas a replicação viral
continua nos linfonodos. O vírus também permanece
latente em macrófagos, DC, células T de memória e em
células-tronco hematopoéticas. Com a progressão da
doença, a viremia aumenta, os níveis de CD4 são
reduzidos significativamente, assim como os níveis de
CD8, o vírus T-trópico aumenta, a estrutura dos linfonodos
é destruída e o paciente se torna imunossuprimido.
O papel central das células T CD4 auxiliares no início de
uma resposta imune e na DTH é destacado pela depleção
da resposta imune causada pela infecção do HIV.
Células T CD4 ativadas iniciam a resposta imune por
intermédio da liberação de citocinas necessárias para a
ativação de macrófagos, outras células T, células B e
células natural killer. Quando as células T CD4 não estão
disponíveis ou funcionais (número de CD4 menor que
200/µL), a resposta imune contra antígenos específicos
(especialmente a resposta imune celular) se torna nula e a
resposta imune humoral fica descontrolada.
A perda das células T CD4, TH1 e TH17 que são
responsáveis pela ativação de macrófagos e neutrófilos
permite a instalação de muitas infecções intracelulares
oportunistas que são características da AIDS (p. ex.,
fungos e bactérias intracelulares).
A diminuição do número de células T CD8 e a
incapacidade de ativação dessas células aumenta o
potencial de reativação dos vírus latentes.
Além da imunodepressão, o HIV também pode ocasionar
anormalidades neurológicas. As células de microglia e
macrófagos são os tipos celulares predominantemente
infectados por HIV no cérebro. Monócitos e células da
microglia infectados podem liberar substâncias
neurotóxicas ou fatores quimiotáxicos que promovem
respostas inflamatórias e a morte de neurônios no cérebro.
A imunossupressão também coloca o indivíduo sob risco
de infecções oportunistas no cérebro.
8
CARACTERÍSTICAS GERAIS
● de grande relevância na atualidade, em função de
sua transcendência e seu caráter pandêmico
● A infecção pelo HIV, sem tratamento, podem
evoluir para aids, resultando em grave disfunção
do sistema imunológico, à medida que vão sendo
destruídos os linfócitos T-CD4+, uma das
principais células-alvo do HIV.
● A história natural dessa infecção vem sendo
alterada, consideravelmente, pela terapia
antirretroviral (Tarv), iniciada no Brasil em 1996, e
pelo tratamento para todas as pessoas vivendo
com HIV, independentemente da carga viral, em
2013, o que resultou em aumento da sobrevida
das pessoas, mediante reconstituição das
funções do sistema imunológico e redução de
doenças secundárias
AGENTES ETIOLÓGICOS
● HIV-1 e HIV-2 são retrovírus da família
Lentiviridae. Pertencem ao grupo dos retrovírus
citopáticos e não oncogênicos.
● Para se multiplicarem, necessitam de uma
enzima (transcriptase reversa) responsável pela
transcrição do ácido ribonucleico (RNA) viral para
uma cópia do ácido desoxirribonucleico (DNA), e
tornam-se capazes de se integrar ao genoma do
hospedeiro.
● Reservatório: o ser humano
● Transmissão: Concentração no fluido biológico
(inóculo viral); integridade e vulnerabilidade da
mucosa envolvida (mucosas anal, vaginal ou
oral); duração da exposição; tipo de amostra viral
transmitida; e background genético.
- Os fatores comportamentais estão
diretamente relacionados com os fatores
biológicos e podem ser exemplificados:
indivíduos com múltiplos parceiros
sexuais; não uso de preservativos e
compartilhamento de seringas e/ou
objetos perfurocortantes contaminados.
PATOGÊNESE DA INFECÇÃO PELO HIV
- gue ou hemoderivados e em usuários de
drogas injetáveis); e da mãe para o filho,
durante a gestação (infecção congênita),
durante o parto (infecção perinatal) ou
aleitamento (infecção pós-natal); e
transmissão ocupacional
- Ocupacional: contato com sangue ou
objetos perfurocortantes em acidentes
de trabalho de profissionais de saúde
representa risco de transmissão.
Entretanto, o uso adequado de
equipamentos de biossegurança e a
descontaminação de material biológico
são eficientes estratégias de prevenção.
● Período de incubação: O tempo entre a infecção
pelo HIV e o aparecimento de sinais e de
sintomas da fase aguda, denominada síndrome
retroviral aguda (SRA), é de uma a três semanas.
● Período de latência clínica: Após a infecção
aguda, o tempo de desenvolvimento de sinais e
de sintomas da aids é em média de dez anos.
Entretanto, sinais e sintomas de imunodeficiência
associada à infecção pelo HIV, não aids, podem
aparecer com período de latência variável após a
infecção aguda.
● Período de transmissibilidade: A partir do
momento em que a pessoa é infectada, ela tem a
capacidade de transmitir o HIV.
- Durante o período de infecção recente,
ou durante o estágio mais avançado da
infecção com carga viral alta, existe um
aumento da transmissibilidade do vírus.
Outros processos infecciosos e
inflamatórios favorecem essa
transmissão, especialmente quando
presente alguma infecção sexualmente
transmissível (IST).
- A replicação viral ativa e a livre
circulação do vírus na corrente
sanguínea causam a formação de um
pico de viremia por volta de 21 a 28 dias
após a exposição ao HIV. Essa viremia
está associada a um declínio acentuado
no número de LT-CD4+.
A infecção pelo HIV gera uma doença persistente crônica
caracterizada pela depleção de linfócitos TCD4 + e
disfunção imunológica, tornando o indivíduo suscetível a
9
infecções oportunistas e maior morbidade e mortalidade
pelas mais distintas infecções.
Os mecanismos envolvidos na geração de
imunodeficiência ainda não estão totalmente esclarecidos
e parecem estar associados não só à depleção das
células TCD4+, mas também à disfunção de células
apresentadoras de antígeno, ativação exacerbada da
resposta imunológica, exaustão de linfócitos T e B, e
perda da arquitetura dos diversos tecidos linfoides,
incapacitando o SI de montar uma resposta adequada
para o controle dessa e de outras infecções que acometam
o indivíduo.
Tipos celulares suscetíveis à infecção
O HIV utiliza como receptores para a adsorção e a
penetração a molécula CD4, além de correceptores de
quimiocinas, particularmente, CCR5 e CXCR4. Assim, as
células que expressam essas moléculas, incluindo
linfócitos TCD4+, macrófagos e DC são potenciais alvos
da infecção por esse vírus. Entretanto, a capacidade de
gerar uma infecção produtiva e os efeitos dessa infecção
difere entre os diferentes tipos celulares
● Os linfócitos TCD4+ são as principais células-
alvo da infecção. No seu estado ativado,
produzem vírus de forma produtiva e a replicação
viral pode levar à lise das células, possivelmente,
pela indução de morte celular por apoptose.
- é a principal responsável pela carga viral
plasmática e manutenção dos
reservatórios virais e a depleção dessas
células é o efeito mais marcante da
infecção por HIV.
● Já as células em repouso, embora sejam
também alvos da infecção, são ineficientes em
sua capacidade de infecção produtiva e,
particularmente, linfócitos T de memória,
representam o principal reservatório viral ao longo
da infecção
● Os monócitos e os macrófagos também são
alvos em potencial, e a eficiência da replicação
viral está relacionada com o estado de
diferenciação celular. Os monócitos são as
células circulantes que, uma vez nos tecidos, se
diferenciam em subtipos celulares de acordo com
o tecido residente
● Os macrófagos produzem vírus ativamente, mas de
forma menos eficiente do que os linfócitos TCD4 + , e
a infecção dessas células não está associada à indução
de efeito citopático marcante. De fato, em pacientes
infectados não se observa diminuição do número de
macrófagos ou monócitos circulantes → também
podem representar reservatórios virais, principalmente
pelo fato de que podem se manter viáveis apesar de
infectados e manter a produção viral por muitos dias.
● A infecção produtiva de DC ainda é discutível.
Alguns autores propõem que essas células
possam ser produtivamente infectadas e
contribuir para a liberação de partículas
infecciosas. Outros, entretanto, consideram que o
fenômeno só acontece in vitro
- Essas células contribuam ativamente no
processo de transinfecção de linfócitos T
- as DC expressam outro receptor
utilizado pelo HIV, chamado DC-SIGN
(dendritic cell-specific intercellular
adhesion molecule-3-grabbing non-
integrin). Esse é um receptor do tipo
lectina, associado à endocitose e capaz
de reciclar para a membrana plasmática
após internalização.
Suscetibilidade/permissividade das células-alvo da
infecção – ativação celular e reservatórios
Os linfócitos TCD4+, monócitos/macrófagos e DC são
suscetíveis à infecção pelo HIV, entretanto, infecção
produtiva e liberação de partículas infecciosas por essas
células depende de vários eventos que incluem:
● Linfócitos TCD4+: escape de fatores de restrição
celulares intrínsecos à célula hospedeira;
● Monócitos e macrógafos: disponibilidade e
ativação de nucleotídeos e fatores de transcrição
para a replicação e
● Células dendríticas: a transcrição do genoma,
↪ Assim, durante a infecção do hospedeiro, parte das
células infectadas está produzindo vírus ativamente,
enquanto outras células atuam como reservatórios virais.
Os reservatórios virais são definidos, portanto, como
células que permitem, por longo período de tempo, a
persistência de cópias de HIV em estado latente, mas com
competência para se replicar. Essas representam o
principal desafio para o controle da infecção pelo SI ou
para o tratamento antirretroviral, e a compreensão dos
mecanismos de latência e reativação viral têm sido um dos
principais desafios para o estudo da infecção por HIV.
O perfil da infecção de linfócitos TCD4 +, em particular,
depende do estado de ativação dessas células. O início
da infecção celular, ou seja, adsorção, fusão e
desnudamento, independem de ativação, e qualquer
célula TCD4 + é suscetível à infecção pelo HIV. Entretanto,
para que a transcrição reversa, integração e expressão
do genoma viral se completem, é imprescindível que as
células entrem em estado de ativação, o que permite a
disponibilidade de todos os elementos celulares requeridos
para tais etapas do ciclo de replicação viral.
- Em linhas gerais, a ativação de linfócitos T por
antígenos específicos ou mitógenos induz
cascatas de sinalização intracelulares associadas
à ativação de fatores de transcrição. Estes são
translocados para o núcleo e induzem a entrada
10
 da célula em ciclo celular e outros eventos
associados à sua função efetora
- As células ativadas podem, ainda, se diferenciar
em células de memória, que voltam ao estado
quiescente, não proliferativo – os linfócitos T
virgens ou de memória são células em repouso,
não ativadas, e que não estão em processo de
divisão celular.
Após a infecção de linfócitos T em repouso, o vírus falha
em completar a etapa de transcrição reversa e em integrar
seu genoma, e são encontradas cópias lineares do DNA
viral extracromossomal no núcleo dessas células. A
infecção de células T em repouso pode resultar, portanto,
em um estado de latência transitório em uma etapa de pré-
integração ⇒ leva à expressão de algumas proteínas virais,
como tat e nef, e alguns estudos sugerem que os produtos
desses genes podem induzir ativação celular, permitindo a
integração do DNA proviral e continuação do ciclo.
- Após essa integração, fatores (NF-κB, NFAT e AP-1)
que estão continuamente inativados no citoplasma da
célula em repouso, passam a ser ativados e
translocados para o núcleo do linfócito T após sua
ativação ⇒ esses fatores irão reconhecer sítios
específicos da região promotora LTR,
possibilitando a modulação da expressão gênica
viral
- Isso é indicativo que células TCD4 + virgens podem
ser infectadas, mas são ineficientes no processo de
transcrição reversa e integração, só sendo capazes de
completar o ciclo replicativo viral se entrarem em
processo de ativação. ⇒ células TCD4 + de
memória podem representar reservatórios virais,
manutenção da replicação viral e disseminação do vírus
no hospedeiro. A replicação do HIV nos linfonodos está
associada à intensa depleção linfocitária, devido à infecção
das células TCD4 +
● Nesse ambiente há intensa ativação celular
● Isso leva, subsequentemente, à lesão do tecido
linfóide, que é seguida de deposição de tecido
conjuntivo, assim como fibrose e destruição da
arquitetura e função desses tecidos
● Além dos linfonodos, o tecido linfóide associado ao
trato gastrointestinal é um dos mais importantes sítios
de replicação do HIV ⇒ as placas de Peyer e a lâmina
própria da mucosa intestinal situada adjacente ao
epitélio.
- Ocorre perda substancial da população
de células TCD4 + da lâmina própria
logo nas primeiras semanas de infecção
e o grau de lesão nesses sítios parece
estar associado ao tempo de progressão
para AIDS
- A lesão do intestino induz, ainda, a
translocação de bactérias do lúmen para
os tecidos, contribuindo ainda mais, para
ativação exacerbada, inflamação e lesão
do trato gastrointestinal.

Outros tipos celulares, como macrófagos também foram

propostos como possíveis reservatórios virais. Algumas
linhagens macrofágicas, como micróglia no SNC, têm
meia-vida longa. Além disso, macrófagos podem se
manter viáveis e suportar a replicação viral por longo
período de tempo. Desse modo, a infecção pode contribuir
para a persistência do vírus in vivo.

Sítios de replicação viral

● A porta de entrada dos vírus é constituída de

mucosas ⇒ Nesses sítios estão presentes DC, como
as células de Langerhans, além de macrófagos,
que são alvos da infecção
● Essas células, principalmente as DC, podem
carrear o vírus para tecidos linfóides onde
poderão transmiti-lo para linfócitos TCD4 + ,
além de ativar essas células, potencializando a
replicação viral.
● O vírus pode atingir a corrente sanguínea,
sendo distribuidos pelo organismo
Tecidos linfóides são, por todo período de infecção, os
principais sítios acometidos e responsáveis pela
HISTÓRIA NATURAL DA DOENÇA
A história natural da infecção pelo HIV ou o curso de
progressão da infecção pode ser caracterizado por 3
fases: fase aguda ou infecção primária, fase
persistente crônica, e AIDS. Os marcadores de
progressão para AIDS, que definem clinicamente essas
etapas são a contagem de células TCD4 +, a carga viral
plasmática e a presença ou não de manifestações clínicas.

11
Infecção aguda
Essa fase ocorre nas primeiras semanas da infecção
pelo HIV, quando o vírus é replicado intensivamente nos
tecidos linfóides. Ela caracteriza-se tanto por viremia
elevada quanto por resposta imune intensa e queda rápida
na contagem de LT-CD4+, de caráter transitório
- Nem todas as pessoas recém-infectadas
apresentam a fase aguda, e outras, quando a
apresentam, o fazem de forma não específica.
- Nessa fase o indivíduo pode ou não apresentar
sintomas clínicos.
Essa infecção é acompanhada por um conjunto de
manifestações clínicas, denominado síndrome retroviral
aguda (SRA). As principais manifestações clínicas de SRA
incluem:
● Febre, cefaleia, astenia, adenopatia, faringite,
exantema e mialgia. A SRA pode ser associada a
sintomas como febre alta, sudorese e
linfadenomegalia. Podem ocorrer, ainda,
esplenomegalia, letargia, astenia, anorexia e
depressão.
● Sintomas digestivos, como náuseas, vômitos,
diarreia, perda de peso e úlceras orais podem
estar presentes.
● Alguns pacientes também podem apresentar
candidíase oral, neuropatia periférica,
meningoencefalite asséptica e síndrome de
Guillain-Barré.
A SRA é autolimitada e a maior parte dos sinais e dos
sintomas desaparecem em três a quatro semanas.
Linfadenopatia, letargia e astenia podem persistir por
vários meses. A presença de manifestações clínicas mais
intensas e prolongadas (por período superior a 14 dias)
pode estar associada à progressão mais rápida da aids.
Anticorpos são detectáveis a partir de 2 a 4 semanas de
infecção, devido à elevada carga viral no plasma e em
fluidos corporais, a fase aguda é caracterizada por alta
probabilidade de transmissão.
Nessa etapa da infecção observa-se intensa resposta
imunológica e, particularmente, a resposta mediada por
células TCD8 + inibe significativamente a infecção, tendo
como resultado uma diminuição drástica de vírus
circulante, e uma restauração parcial do número de células
TCD4
- alta produção de anticorpos importantes para o
primeiro combate ⇒ vírus entra em fase de latência
para se proteger ⇒ 2° fase de latência

CARACTERÍSTICAS DA INFECÇÃO AGUDA PELO HIV-1

SINTOMAS Febre, linfadenomegalia; cefaleia; mal-estar; perda de apetite; faringite; mialgia/artralgia; exantema
CLÍNICOS macular; trombocitopenia; leucopenia; náusea e vômito; diarreia; perda de peso; candidíase oral e
ulcerações na boca, esôfagoe/ou genitaise reto; hepatoesplenomegalia

CURSO DA Período de incubação de 2 a 4 semanas; sintomas duram de 1 a 3 semanas; linfoadenomegalia,

DOENÇA letargia e mal-estar podem persistir por muitos meses;geralmente seguido de um período assintomático
por meses ou anos

DADOS Primeira semana: leucopenia e trombocitopenia;

LABORATORIAIS segunda semana: número de linfócitos sobe devido ao aumento de linfócitos TCD8+, taxa CD4/CD8
diminui, linfócitos atípicos aparecem no sangue; antigenemia e viremia detectados; vírus pode estar
presente no SNC e sêmen; anticorpos anti-HIV detectados após 2 a 4 semanas da infecção

Latência clínica e fase assintomática (fase persistente
crônica)
Nessa fase, o exame físico costuma ser normal, exceto
pela linfadenopatia, que pode persistir após a infecção
aguda. Podem ocorrer alterações nos exames
laboratoriais, como plaquetopenia, anemia e leucopenia
leves. Os exames sorológicos para HIV são reagentes e
a contagem de LT-CD4+ pode estar estável ou em
declínio.
● Enquanto a contagem de LT-CD4+ permanece
acima de 350 células/mm3, os episódios
infecciosos mais frequentes são geralmente
bacterianos, como as infecções respiratórias ou
mesmo a tuberculose.
● Com a progressão da infecção, começam a ser
observadas apresentações atípicas das
infecções, resposta tardia à antibioticoterapia e/ou
reativação de infecções antigas.
À medida que a infecção progride, surgem sintomas
constitucionais (febre baixa, perda ponderal, sudorese
noturna, fadiga), diarreia crônica, cefaleia, alterações
neurológicas, infecções bacterianas (exemplos:
pneumonia, sinusite) e lesões orais. A candidíase oral é
um marcador clínico precoce de imunodepressão grave, e
foi associada ao subsequente desenvolvimento de
pneumonia por Pneumocystis jirovecii.

12
 - oligossintomas como os sintomas constitucionais
é comum de ocorrer na fase de latência
Apesar da latência clínica, a infecção persistente crônica é
caracterizada por replicação contínua de vírus, depleção
progressiva de células TCD4 + e contínua evolução viral
- alguns autores consideram a 3° fase iniciando abaixo
de 500/mm3 ⇒ maior replicação viral e surgimento de
doenças oportunistas
AIDS
Com a progressão da infecção e, consequentemente, da
disfunção imunológica, o indivíduo chega a uma etapa
chamada de AIDS propriamente dita ou imunodeficiência,
caracterizada por depleção maciça de células TCD4 + com
contagens de células inferiores a 200/mm3 , altos níveis de
vírus circulante e aparecimento de manifestações clínicas
características de imunodeficiência, incluindo infecções
oportunistas.
- O aparecimento de infecções oportunistas e
neoplasias é definidor de aids.
- Entre as infecções oportunistas, destacam-se:
pneumocistose, neurotoxoplasmose, tuberculose
pulmonar atípica ou disseminada, meningite
criptocócica e retinite por citomegalovírus.
- As neoplasias mais comuns são sarcoma de
Kaposi, linfoma não Hodgkin e câncer de colo
uterino em mulheres jovens.
- as doenças definitivas de AIDS normalmente
ocorre em taxas abaixo de 100
À medida que a infecção progride, a resposta às infecções
bacterianas torna-se atípica, incluindo maior tempo de
resposta à antibioticoterapia, reativação de infecções
anteriores e, indivíduos com contagem abaixo de 350
células/mm3 começam a apresentar fadiga, diarreia
crônica, lesões orais.
progressão de outras infecções transmissíveis em
caso de coinfecção (tuberculose, hepatites virais, sífilis,
entre outras).
Em fases mais tardias da infecção, na ausência de terapia
antirretroviral, é relativamente comum o aparecimento de
um conjunto de sintomas que caracterizam a “demência
associada ao HIV” (ou ADC, AIDS dementia complex).
Esses sintomas envolvem perda de concentração;
desordem mental; alterações de comportamento; perda de
memória e confusão mental; depressão; até alterações de
fala, visão e equilíbrio, entre outros. Os sintomas parecem
ser causados por danos diretos do SNC, e possivelmente
pela resposta inflamatória gerada pela infecção de outros
tipos celulares, como macrófagos e micróglia. Sem
tratamento, o indivíduo pode sobreviver nessa etapa por
cerca de 3 anos.
Uma minoria dos indivíduos infectados controla a
replicação viral (< 50 cópias/mℓ) e mantêm a contagem de
TCD4 + estável, sendo classificados como controladores
de elite. Os critérios de classificação são relativamente
variáveis, mas os LTNP são caracterizados como indivíduos
infectados há pelo menos 7 a 10 anos, com contagem de células
TCD4 + entre 350 e 1.600/mm3 e os controladores de elite
apresentam, além desses parâmetros, carga viral indetectável ⇒
maior dificuldade de infecção
- Estirpes virais menos virulentas ⇒ presença de vírus
que não expressavam a proteína nef
- Fatores do hospedeiro ⇒ Geneticamente, um dos
fatores mais marcantes associados a não progressão ou
até a não infecção por HIV é o polimorfismo no gene
que codifica o correceptor CCR5,

Além das infecções e das manifestações não infecciosas,

o HIV pode causar doenças por dano direto a certos
órgãos ou por processos inflamatórios, tais como
miocardiopatia, nefropatia e neuropatias, que podem estar
presentes durante toda a evolução da infecção pelo vírus.

A diarreia é um sintoma marcante da AIDS e pode ser

causada por uma série de patógenos, incluindo vírus,
fungos, bactérias e helmintos, mas também está associada
à enteropatia causada pelo HIV, com atrofia das
vilosidades e consequente mal-absorção. Assim, é
marcante na AIDS a síndrome associada à perda de peso
intensa, incluindo perda de gordura corporal e de massa Resumo da História natural da infecção pelo HIV-1.
muscular, normalmente associada à diarreia crônica,
Após o primeiro contato do indivíduo previamente
fraqueza e febre.
saudável com o HIV1, estabelece-se o período de
infecção primária que dura em média 4 semanas, e é
Além das infecções oportunistas, neoplasias e nefropatia,
caracterizado pela queda dos níveis de linfócitos TCD4 +
a infecção pelo HIV pode agravar o prognóstico e a
circulantes (linha bordô) e pelo estabelecimento de um alto

13
pico virêmico (linha vinho), medido pela quantidade de
RNA viral presente no plasma. A primeira queda
significativa dos níveis de carga viral no indivíduo é
denominada set-point e caracteriza o início da fase
crônica assintomática da infecção que dura em média 8-
10 anos. A queda inicial, e o posterior estabelecimento dos
níveis de RNA viral plasmático na fase crônica da
infecção, pode ser para níveis intermediários (conforme
representado) ou ainda para níveis indetectáveis. Durante
essa fase ocorre a recuperação parcial da quantidade de
linfócitos TCD4 + circulantes, entretanto para a maioria
dos pacientes, estes níveis nunca retornam aos níveis
anteriores à infecção. A queda gradual e consequente
diminuição da quantidade de linfócitos TCD4 + circulantes
a níveis inferiores a 300 a 250 células/mℓ de sangue
determina a progressão da infecção para a fase de AIDS,
podendo ou não ser acompanhada pelo estabelecimento
de quadros de infecção oportunista. Nesta fase os
níveis de carga viral também aumentam, podendo chegar
aos mesmos observados no pico virêmico da infecção
primária.
DINÂMICA VIRAL
Foi verificado que a supressão da carga viral se dava
sempre de maneira exponencial e a eliminação total dos
vírus circulantes em média em 2 semanas, indicando uma
rápida taxa de decaimento da carga viral, meia-vida de 1,5
a 2 dias.
Além do decréscimo significativo da carga viral, o aumento
exponencial de linfócitos TCD4 + na circulação também
acontecia de forma sustentada, tendo sido o turnover
desses linfócitos em média 15 dias. A coletânea dos dados
indicou, pela primeira vez, que a infecção viral no paciente
era altamente dinâmica, com taxa de produção diária de
vírus da ordem de 10 10 partículas virais e eliminação de
metade dessas em um período de 2 dias, e igualmente
rápido turnover da população de linfócitos T CD4 + que
são o alvo da infecção
- Ficou claro que a infecção pelo HIV era altamente
produtiva e a destruição de células TCD4 + era
em sua maioria consequência direta da replicação
viral.
- As implicações terapêuticas foram claras; a
interrupção eficaz da replicação viral traria como
consequência imediata a rápida eliminação de
vírus da circulação e a reconstituição da
população de linfócitos TCD4+
RESPOSTA IMUNOLÓGICA
O HIV infecta, principalmente, células do sistema imune,
levando à lise e à disfunção dessas células. A infecção de
células TCD4 + é um dos principais fatores responsáveis
pela imunodeficiência, mas isoladamente não explica a
completa disfunção imunológica que poderia ser evitada
caso houvesse controle eficiente da infecção
A infecção pelo HIV é caracterizada por 3 principais
eventos associados à resposta imunológica que estão
inter-relacionados e contribuem para a incapacidade de
controlar a infecção e para o desenvolvimento de
imunodeficiência. São eles: depleção e/ou disfunção de
células e tecidos do SI; ativação imunológica crônica; e
exaustão celular.
Depleção e disfunção de células e tecidos do sistema
imunológico
A depleção de células TCD4 + é o principal evento associado à
infecção pelo HIV e pode ser resultado da própria replicação
viral ou de excesso de ativação celular ⇒ a replicação viral pode
induzir apoptose de células T infectadas, mas as não infectadas
também sofrem, sugerindo a participação de outros mecanismos
- A morte de células vizinhas às células infectadas
pode se dever à secreção ou expressão de
mediadores pró-apoptóticos pelas células
infectadas, ou pela secreção de componentes
virais.
- a morte de células não infectadas envolve, ao
menos em parte, a infecção abortiva dessas
células ⇒ o acúmulo de transcritos incompletos no
citoplasma de células TCD4 + em repouso pode
ativar sinais pró-apoptóticos, levando à morte
celular, independentemente de replicação
produtiva
Independentemente do mecanismo associado, a depleção
de linfócitos TCD4 + tem como consequência a disfunção
de outros compartimentos que participam da resposta
imunológica, uma vez que sua principal função efetora é a
modulação da homeostasia e ativação de outros
componentes do SI.
- Estudos demonstram que o desequilíbrio entre a
proporção de subtipos de células TCD4 + (Th1, Th2,
Th17 e Treg) pode influenciar na progressão para
AIDS ⇒ a depleção e/ou preservação maior de
determinados subtipos em detrimento de outros,
por maiores taxas de infecção ou ativação celular,
parece influenciar o estado imunológico do
hospedeiro infectado
Ativação imunológica crônica e exaustão celular
A incapacidade do SI em controlar a replicação viral é um
dos mecanismos associados à ativação imunológica
crônica, visto que e a ativação de células do SI é
necessária para o controle da replicação viral, mas
representa também maior disponibilidade de células-alvo
para a replicação viral. A ativação crônica exacerbada está
associada à morte celular induzida por ativação e à
exaustão celular
- menor proporção de células TCD4 + ativadas era
diretamente correlacionada a menores níveis de
14
 DNA viral intracelular e progressão mais longa
para AIDS.
Os linfócitos TCD8 + não são alvos da infecção, mas
também apresentam alteração de função, particularmente
na fase crônica e AIDS. É proposto que a ativação crônica
dessas células, devido à exposição antigênica constante
(em virtude da não eliminação do vírus), associada à
ausência de “help” de CD4 induz um fenômeno de
exaustão celular
- A exaustão celular é caracterizada pela
expressão de marcadores de exaustão PD-1
(programmed cell death protein 1) e CTLA-4
(cytotoxic T lymphocyte antigen 4), inibição da
secreção de citocinas, diminuição da resposta
citotóxica e, finalmente, apoptose.
- os fatores ficam ativados, mas sem
coordenação, acabam entrando em
apoptose
A produção de anticorpos neutralizantes por linfócitos B
também parece ser deficiente nos indivíduos infectados. A fase
aguda da infecção é caracterizada por intensa ativação policlonal
das células que contribui para a ineficiência da resposta
específica e para a exaustão também das células B ⇒ Linfócito
TCD4 também manda coordenadas para a atividade dos
LB, estando os LTCD4 em depleção, em consequência o
LB também entrarão
Finalmente, a depleção linfocitária devido à replicação viral
ou à ativação celular e a própria ativação imunológica
crônica levam à lesão dos órgãos linfóides, que são os
principais sítios de replicação viral
Essa exaustão celular vai ocorrer no final da fase de
latência, passando para a 3° fase da doença
DIAGNÓSTICO
Diagnóstico rápido / laboratorial
A doença pode ou não ter expressão clínica logo após a
infecção, sendo importante que o profissional saiba
conduzir a investigação diagnóstica quando houver
suspeita de risco de infecção pelo HIV.
● Janela diagnóstica é o tempo decorrido entre a
infecção e o aparecimento ou a detecção de um
marcador da infecção, como RNA viral, DNA
proviral, antígeno p24 ou anticorpo. A duração
desse período depende do tipo e da sensibilidade
do teste, além do método utilizado para detectar o
marcador ⇒ testes moleculares
- fase mais aguda ⇒ sintomas constitucionais
- Detecção de proteínas virais circulantes
- a partir de 10 dias ⇒ utilizadas em bancos de
sangue
● No caso de testes que detectam anticorpos,
utiliza-se o termo janela imunológica, ou janela
de soroconversão, que é o período entre a
infecção até a primeira detecção de anticorpos
contra o agente infeccioso.
- testes mais utilizados e baratos
- utilização de técnicas para confirmação
do resultado quando for positivo
Considera-se adequado trabalhar com o período médio de
janela imunológica de 30 dias, pois é o tempo após o qual
a maioria dos indivíduos apresentará resultados reagentes
nos testes utilizados para a investigação inicial da infecção
pelo HIV. Deve-se considerar, entretanto, que muitos
fatores podem contribuir para que esse período não seja
equivalente para todos os indivíduos, pois a
soroconversão é algo particular de cada organismo,
existindo a possibilidade de o tempo ser maior ou menor
que 30 dias.
Por isso, caso persista a suspeita de infecção pelo HIV,
uma nova amostra deverá ser coletada 30 dias após a
data da coleta da primeira amostra. No período de janela
imunológica, os únicos testes capazes de identificar o
vírus são os de biologia molecular, com a detecção do
material genético viral.
Diagnóstico da infecção pelo HIV em crianças com
idade menor ou igual a 18 meses
A identificação precoce da criança infectada verticalmente
é essencial para o início da Tarv, para a profilaxia das
infecções oportunistas e para o manejo das intercorrências
infecciosas e dos distúrbios nutricionais.
No entanto, a passagem transplacentária de anticorpos
maternos do tipo IgG-HIV interfere no diagnóstico
sorológico da infecção viral. Os anticorpos maternos
podem persistir até os 18 meses de idade, portanto
métodos que realizam a detecção de anticorpos não são
recomendados para o diagnóstico em crianças menores de
18 meses de idade, sendo necessária a realização de
testes moleculares, como a quantificação do RNA viral
(carga viral) e o teste para detecção do DNA pró-viral.
- testes moleculares é feito em bebês até 18 meses
e banco de sangue
Diagnóstico da infecção pelo HIV em crianças com
idade superior a 18 meses, adolescentes e adultos
Para o diagnóstico da infecção pelo HIV, é importante
compreender detalhadamente o tempo de curso da viremia
e da soroconversão durante a infecção recente pelo vírus.
Nesse sentido, Fiebig et al. (2003) propuseram um sistema
de estagiamento laboratorial da infecção recente pelo HIV-
1, conforme detecção dos marcadores RNA viral,
antígenos (exemplo: p24) e anticorpos anti-HIV (IgM e IgG)
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Para a investigação desses marcadores em amostras
biológicas, podem ser utilizados os seguintes testes
diagnósticos:
● Testes moleculares: detectam diretamente o
RNA viral (teste qualitativo ou de quantificação da
carga viral do HIV) ou o DNA pró-viral (teste
qualitativo de detecção do DNA pró-viral),
desempenhando papel importante quando a
detecção de anticorpos não é possível.
● Imunoensaios (IE) detectam anticorpos anti-HIV.
Atualmente, os IE utilizados são os de terceira
geração, que permitem a detecção simultânea de
anticorpos anti-HIV IgG e IgM, e os de quarta
geração, que detectam simultaneamente o
antígeno p24 e anticorpos específicos anti-HIV.
● Western blot/imunoblot/imunoblot rápido: são
ensaios que apresentam proteínas virais imobilizadas
em suas membranas, capazes de se ligar a anticorpos
anti-HIV específicos ⇒ teste confirmatórios
● Testes rápidos: são imunoensaios simples que
majoritariamente utilizam a metodologia de
imunocromatografia, não necessitam de estrutura
laboratorial para sua realização e fornecem
resultados em até 30 minutos. São realizados
preferencialmente de forma presencial (teste
realizado na presença do indivíduo), com amostra
de sangue total obtida por punção digital ou com
amostra de fluido oral.
Um fluxograma é formado por dois ou mais testes
combinados (rápidos ou laboratoriais), com o objetivo de
aumentar o valor preditivo positivo de um resultado
reagente no teste inicial. O primeiro teste a ser realizado
deve ser o mais sensível, seguido por um segundo teste
mais específico, a fim de eliminar resultados falso-
reagentes.
Recomendações para o diagnóstico da infecção
pelo HIV-2
● O Ministério da Saúde monitora o risco de
infecção pelo HIV-2, a despeito de a infecção
pelo HIV-1 ser a mais prevalente no Brasil.
Essa medida se faz necessária tendo em vista
o fluxo intenso de pessoas entre o Brasil e as
áreas endêmicas para o HIV-2. A distinção
entre HIV-1 e HIV-2 é fundamental para a
administração correta do tratamento
● O diagnóstico somente poderá ser concluído
após análise de amostra pelo Laboratório de
Referência Nacional para HIV-2. Dessa forma,
quando persistir a suspeita de infecção pelo
HIV-2, deve-se contatar o Departamento de
Doenças de Condições Crônicas e Infecções
Sexualmente Transmissíveis (DCCI)
TRATAMENTO
O tratamento objetiva melhorar a qualidade de vida e
prolongar a sobrevida, em função da redução da carga
viral e da reconstituição do sistema imunológico.
Evidências científicas indicam que a Tarv representa
potente intervenção para a prevenção da transmissão do
HIV. A partir de 2013, no Brasil, ampliou-se a
recomendação de oferta do tratamento a todas as pessoas
logo após a confirmação do diagnóstico,
independentemente de critérios clínicos e imunológicos.
VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA
● finalidade de recomendar medidas de prevenção
e controle e avaliar o impacto da intervenção
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 ● No Brasil, desde os anos 1980, a vigilância
epidemiológica da aids é baseada na notificação
compulsória de casos
● A partir de 2014, a notificação da infecção pelo
HIV também se tornou compulsória, o que
permite caracterizar e monitorar tendências, perfil
epidemiológico, riscos e vulnerabilidades na
MEDIDAS DE PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO DO HIV
A estratégia adotada no Brasil é de prevenção
combinada, que abrange o uso simultâneo de diferentes
abordagens preventivas (biomédica, comportamental e
estrutural), de acordo com as possibilidades e escolhas de
cada pessoa, sem excluir ou substituir um método de
prevenção pelo outro. Essa combinação de ações alcança
múltiplos níveis (individual, parcerias/ relacionamentos,
comunitário e social), para responder a especificidades de
determinados grupos populacionais e formas de
transmissão
● Intervenções biomédicas: são voltadas à
redução do risco de exposição ou de
transmissibilidade. Exemplos: preservativos
feminino e masculino associados a géis
lubrificantes, tratamento antirretroviral para todas
as pessoas, profilaxia pós-exposição (PEP),
profilaxia pré-exposição (PrEP), testagem regular
para HIV, diagnóstico e tratamento das pessoas
população infectada, a fim de aprimorar a política
pública de controle da epidemia.
● A vigilância da infecção pelo HIV e da aids está
baseada em um modelo de vigilância dos
eventos: infecção pelo HIV, adoecimento (aids) e
óbito.
com infecções sexualmente transmissíveis (IST),
prevenção da transmissão vertical e imunização
para hepatite B e HPV.
● Intervenções comportamentais: contribuem
para ampliar a informação, a comunicação e a
educação, a fim de possibilitar a percepção ou a
autoavaliação do risco de exposição ao HIV, de
forma a colaborar efetivamente para a redução
desse risco, mediante incentivos a mudanças de
comportamento individual ou comunitário.
Exemplos: adesão às intervenções biomédicas,
redução de danos, estratégias de informação,
comunicação e educação entre pares,
fortalecimento das ações de base comunitária,
campanhas de prevenção, entre outros.
● Intervenções estruturais: contribuem para
enfrentar fatores e condições socioculturais que
influenciam diretamente a vulnerabilidade de
pessoas ou grupos sociais específicos. Exemplos:
ações de enfrentamento ao estigma e à
17
 discriminação (decorrentes de racismo, sexismo,
machismo, homofobia, transfobia, lesbofobia e
outras formas de exclusão), políticas afirmativas
de garantias de direitos e diminuição das
desigualdades socioeconômicas.
Prevenção da transmissão vertical do HIV
● Pode ser reduzida para menos de 2% com a
adoção das medidas eficazes de prevenção.
● Importante a testagem para HIV na rotina do
pré-natal, que deve ser realizada na primeira
consulta (idealmente, no primeiro trimestre da
gestação), no início do terceiro trimestre e na
admissão para o parto, de forma a proporcionar
o diagnóstico precoce
● Em relação às gestantes vivendo com HIV, a
Tarv deve ser oferecida independentemente de
critérios clínicos e imunológicos, e não deve
ser suspensa após o parto.
● O manejo clínico e laboratorial das crianças
expostas, além da não amamentação, também
constitui ações essenciais de prevenção
Referência:
MINISTÉRIO DA SAÚDE. Guia de vigilância em saúde.
5ª ed. Brasília. 2021
SANTOS, Norma Suely de O.; ROMANOS, Maria Teresa
V.; WIGG, Márcia Dutra. Virologia humana. 3ª ed. Rio de
Janeiro: Guanabara Koogan. 2015
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