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O novo jornal inglês de medicina
Da Sorbonne Universités Assistance Publique–Hôpitaux
de Paris (AP-HP), Groupe Hospitalier Pitié–Salpêtrière,
Département de Médecine Interne et Im-munologie
Clinique, Centre National de Références Maladies
Autoimmunes Sys-témiques Rares, Centre National de
Ré-férences Maladies Autoinflammatoires e Amilose
Inflammatoire, Institut Hospitalo-Universitaire
FOReSIGHT, Inflamação–
Departamento de Imunopatologia-Bioterapia, Centro
de Investigação Clínica em Bioterapia, e INSERM 959,
Groupe Hospitalier Pitié–Salpêtrière, AP-HP (DS, PC),
e Sorbonne Universités AP-HP, Centre National de
Références Maladies Rares en Ophtalmologie, Institut
Hospi -talo-Universitaire FOReSIGHT, Groupe
Hospitalier Pitié–Salpêtrière, Département
d'Ophtalmologie (BB) — todos em Paris.
Dr. Saadoun pode ser contatado em david
.saadoun@aphp.fr ou em Sorbonne Uni-versités AP-
HP, Groupe Hospitalier Pitié–
Salpêtrière, Département de Médecine et Immunologie
Clinique, F-75013, Paris, França.
N Engl J Med 2024;390:640-51.
DOI: 10.1056/NEJMra2305712
Copyright © 2024 Sociedade Médica de Massachusetts.
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em NEJM.org
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Artigo de Revisão
Julie R. Ingelfinger, médica, editora
Síndrome de Behçet
David Saadoun, MD, Ph.D., Bahram Bodaghi, MD, Ph.D., e
Patrice Cacoub, MD
condição com curso recidivante e remitente. Este distúrbio tem sido cada vez
A síndrome de Behçet écomo
mais reconhecido uma doença inflamatória
uma síndrome porquecrônica, multissistêmica
apresenta um amplo espectro de
sinais e sintomas, cada um com implicações prognósticas distintas para a qualidade
de vida do paciente, e está associado a morbidade substancial e até mesmo à morte.1
Nos últimos 20 anos ,2 várias descobertas remodelaram nossa compreensão da
síndrome de Behçet, e ela é atualmente classificada como uma vasculite sistêmica
primária que afeta veias e artérias de qualquer tamanho.3 A classificação evolutiva da
doença decorre principalmente de avanços na imunogenética, facilitados por estudos
de associação genômica ampla e técnicas de sequenciamento de última geração, que
levaram à identificação de fatores genéticos chave.4 Nesta revisão, examinamos os
desenvolvimentos mais relevantes e recentes em relação à epidemiologia, patogênese
e expressão clínica da síndrome de Behçet, bem como o diferencial diagnóstico e
terapêutica direcionada emergente.
Epidemiologia
Historicamente, a síndrome de Behçet ocorreu em regiões ao longo da antiga Rota da Seda.
A epidemiologia atual varia amplamente de acordo com a localização geográfica e o grupo
étnico. A prevalência mais elevada é encontrada na Turquia, com 420 casos por 100.000
pessoas.5 Em toda a Europa, surgiu um gradiente norte-sul, com prevalência variando de
0,3 a 4,9 casos por 100.000 pessoas nos países do norte e de 1,5 a 15,9 casos por 100.000
habitantes. pessoas nas regiões do sul.6 Nos Estados Unidos, a prevalência relatada é
de 5,2 casos por 100.000 pessoas.7 Em estudos holandeses e alemães, a frequência da
síndrome de Behçet tem sido maior entre imigrantes de regiões de alta prevalência do que
entre residentes nativos, embora as taxas entre os imigrantes sejam inferiores às dos seus
países de origem.8,9 A agregação familiar da síndrome de Behçet tem sido relatada em
populações específicas, particularmente entre pacientes com síndrome de Behçet de início
precoce.10 A idade média no momento do diagnóstico é aproximadamente 30 anos, com
a maioria dos pacientes apresentando idade entre 15 e 45 anos.6 A atividade da doença
tende a diminuir com o avanço da idade.11,12 Embora não haja diferença na incidência da
síndrome de Behçet de acordo com o sexo, os pacientes do sexo masculino são mais
maior probabilidade do que pacientes do sexo feminino de apresentar formas graves da doença.11-13
Gatilhos ambientais e características genéticas
A patogênese da síndrome de Behçet é pouco compreendida, mas acredita-se que ela se
desenvolva em hospedeiros geneticamente predispostos após exposição a uma ampla
gama de fatores desencadeantes ambientais. Tais exposições levam à ativação de efetores
celulares e vias de sinalização, resultando potencialmente em inflamação e dano tecidual (Fig. 1).
Por exemplo, microrganismos (bactérias, vírus e seus subprodutos), consumo
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Síndrome de Behçet
de alimentos que liberam histamina (por exemplo, frutas
cítricas, nozes e queijo), má higiene oral e estresse têm
sido propostos como potenciais desencadeantes.1 Há
evidências crescentes de alterações no equilíbrio da flora
intestinal e da mucosa salivar em pacientes com doença de
Behçet. síndrome, sugerindo que esses desequilíbrios
podem contribuir para o repertório de antígenos associados
ao transtorno.14,15
A síndrome de Behçet inclui características autoimunes
e autoinflamatórias. A primeira associação genética relatada
para a síndrome de Behçet foi dentro do antígeno do
complexo principal de histocompatibilidade classe I HLA-
B*51 (particularmente o subtipo principal HLA-B*51:01).10
Embora a prevalência de HLA-B*51 varie entre grupos
étnicos, uma meta-análise mostrou que a síndrome de
Behçet tinha 6 vezes mais probabilidade de se desenvolver
em portadores de HLA-B*51.16 Estudos de associação
genômica17,18 mostraram uma interação epistática entre
HLA-B*51 e o gene que codifica o gene endoplasmático.
reticulum aminopeptidase 1 (ERAP1; odds ratio, 4,56), que
pode interferir na apresentação e processamento do
antígeno e levar à ativação de células natural killer e a
distúrbios na homeostase das células T. Descobriu -se que
genes implicados na polarização de células T auxiliares
tipos 1 e 17 (Th1 e Th17), como IL23R – IL12RB2, STAT4
e IL10, estão associados à síndrome de Behçet (razão de
chances, 1,28, 1,27 e 1,45, respectivamente ). Também foi
relatado que desempenham um papel os genes envolvidos
na regulação da atividade das células assassinas naturais
(KLRC4; razão de chances para efeito protetor, 0,78) e
aqueles envolvidos na quimiotaxia celular (CCR1, CCR2 e
CCR3; razão de chances para efeito protetor, 0,72).17,18
Polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e variantes de
baixa frequência implicadas em vários distúrbios
inflamatórios monogênicos e poligênicos também foram
descritos em associação com a síndrome de Behçet.19,20
Por exemplo, TNFAIP3 e MEFV são responsável pela
haploinsuficiência A20 e pela febre familiar do Mediterrâneo, manifestações, que afetam pele, mucosas, articulações,
respectivamente.21 A importância da epigenética na
síndrome de Behçet foi destacada em um estudo de 2014,
que mostrou metilação aberrante do DNA em genes que
regulam a dinâmica do citoesqueleto e a adesão celular.22
Além disso, a ativação marcas de histonas têm sido super-
representadas em células natural killer, monócitos, linfócitos
e neutrófilos de pacientes com síndrome de Behçet.23
Vários relatos sugeriram que a resposta imune
adaptativa em pacientes com síndrome de Behçet é
mediada por células linfáticas CD4+ T-helper.
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citocinas, que são diferenciadas em subtipos de células Th1
e Th17, e atividade regulatória diminuída de células T.24-26
A resposta Th1 induz a produção de citocinas pró-
inflamatórias (por exemplo, fator de necrose tumoral ÿ [TNF-
ÿ] e interferon-ÿ ) e atividade citotóxica de células T,21 que
envolve células T CD8+ e células natural killer. A resposta
Th17 resulta na produção de outras citocinas pró-
inflamatórias (por exemplo, interleucina-17 e interleucina-23)
e promove quimiotaxia de neutrófilos.
Os neutrófilos constituem o principal tipo de célula
infiltrante nas lesões da síndrome de Behçet. Ao produzir
níveis excessivos de espécies reativas de oxigênio e liberar
armadilhas extracelulares de neutrófilos, os neutrófilos
contribuem para o desenvolvimento de um estado pró-
coagulante na síndrome de Behçet.27,28 O exame de
amostras de biópsia de pele de pacientes com síndrome de
Behçet normalmente revela vasculite leucocitoclástica,
infiltrados perivasculares neutrofílicos ou linfocíticos,
trombos microvasculares ou infiltrados dérmicos neutrofílicos.
Além disso, foi relatado que a via pró-inflamatória do
fator nuclear ÿB (NF-ÿB) tem um papel fundamental na
detecção de respostas imunes na síndrome de Behçet. A
sinalização intracelular de NF-ÿB é aumentada em células
apresentadoras de antígenos, neutrófilos e células Th1 e
Th17.24,29-31
Manifestações clínicas
As características clínicas heterogêneas da síndrome de
Behçet (figs. 2 e 3) se sobrepõem ao longo do curso da
doença, com frequências de manifestações relacionadas à
doença que variam de acordo com o grupo étnico.32-35 No
geral, a síndrome de Behçet pode ser categorizada de
acordo com o grupo étnico. com base em suas
olhos, sistema vascular, sistema nervoso central e trato
gastrointestinal.1,35
Manifestações da Pele e Mucosas
A ulceração oral recorrente, uma característica da síndrome
de Behçet, é a manifestação clínica mais comum, seguida
por úlceras genitais, lesões papulopustulares e lesões
cutâneas nodulares. Até um terço dos pacientes apresenta
apenas essas manifestações ao longo da doença.12,35
As úlceras orais são tipicamente o sintoma inicial e mais
persistente na síndrome de Behçet.35 No entanto, distinguir
as úlceras orais relacionadas à síndrome de Behçet
daquelas da população em geral
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Ambiental Microrganismos Intestinal e salivar Mimetismo molecular

gatilhos (por exemplo, espécies de estreptococos, HSV-1) disbiose (por exemplo, proteínas de choque térmico)

HLA-B*51 KLRC4 TNFAIP3 IL23R–IL12RB2

Genético
ERAP1 MEFV FUT2 STAT4
fundo

CCR1 – CCR3 TLR4 NOD2 IL10

Apresentação de antígeno
célula

ÿRegulatório
Células T
Celular
efetores Th1 Th17
células células

Neutrófilos
CD8 NK
células
Células T

Antígeno perturbado Celular Ativação de NF-kB NETose

Patogênico
processamento e citotoxicidade pró-inflamatório Explosão oxidativa
caminhos
apresentação citocinas

Alvo
tecidos

Oral e Articulações Sangue

genital embarcações Nervoso central

mucosa Pele Olhos sistema

(que afetam até 60% da população)36,37 Úlceras genitais podem ocorrer na síndrome de
Behçet e podem ser desafiadoras. Achados genéticos sugerem que formam cicatrizes em aproximadamente dois
terços dos distúrbios do tipo Behçet constituem um espectro de casos.39 Essas úlceras são estomatites aftosas
maiores, mais profundas e de maior recorrência ao PFAPA (de duração periódica que as úlceras orais. A maioria
aparece no febre, estomatite aftosa, faringite e cer-escroto ou lábios.1,35 Lesões papulopustulosas, muitas vezes
adenite vical) síndrome38 (Tabela S1 no Supple - descrito como “semelhante à acne”, pode ser indistinguível
Apêndice mental, disponível com o completo texto de acne vulgaris tanto na aparência quanto neste artigo em
NEJM.org). características tológicas.40-42 Lesões nodulares podem ser indicativas

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Síndrome de Behçet

Figura 1 (página ao lado). Patogênese da
Síndrome de Behçet.
Estudos de associação genômica realizados em
diferentes populações forneceram recentemente
novos insights patogenéticos sobre a interação epistática
entre HLA-B * 51 e amino-peptidase 1 do retículo
endoplasmático (ERAP1), células T auxiliares tipo 1 e tipo
17 (Th1 e Th 17). ) polarização, atividade de células
natural killer (NK) e quimiotaxia celular. Polimorfismos
de nucleotídeo único (SNPs) que estão implicados no
ossos e tendões ou ligamentos). Foi proposto um conjunto
distinto de sintomas que compreende acne, artrite e
entesite, uma vez que lesões semelhantes à acne tendem
a seguir essas manifestações articulares e periarticulares,
assemelhando-se à espondiloartrite periférica.40,41 No
entanto, o envolvimento da articulação sacroilíaca ou da
coluna vertebral é incomum na síndrome de Behçet.35
Manifestações Oculares

desequilíbrio do microbioma intestinal ou na imunidade
inata foram relatados em FUT2, TLR4, NOD2 e MEFV.
Também foi identificado um SNP em TNFAIP3 ,
codificando a proteína A20 que inibe a via pró-inflamatória
do fator nuclear ÿB (NF-ÿB). Mutações heterozigóticas
de perda de função no TNFAIP3 levam à haploinsuficiência
A20, caracterizada por inflamação sistêmica de início
precoce com úlceras orais, genitais e gastrointestinais
recorrentes que se assemelham à síndrome de Behçet.
Vários microrganismos e seus subprodutos foram
descritos entre os gatilhos ambientais potencialmente
envolvidos na síndrome de Behçet. Um desequilíbrio entre
a microbiota intestinal e salivar também tem sido cada vez
mais relatado. As interações gene-ambiente são seguidas
pela interação de células apresentadoras de antígenos com
vários tipos de células imunológicas. A resposta imune
adaptativa na síndrome de Behçet é mediada
principalmente por linfócitos T auxiliares CD4+, que são
diferenciados nos subtipos de células Th1 e Th17 às custas
da diminuição da atividade regulatória das células T.
A citotoxicidade induzida por Th1 envolve células T CD8+
e células NK, ambas as quais também podem ser
ativadas através da iniciação direta do antígeno do
complexo principal de histocompatibilidade de classe I.
A resposta das células Th17 leva à quimiotaxia e
ativação de neutrófilos que levam à produção de
espécies reativas de oxigênio e liberam estruturas
semelhantes a teias conhecidas como armadilhas
extracelulares de neutrófilos. A sinalização intracelular
através da via NF-ÿB aumenta ainda mais a produção
de citocinas pró-inflamatórias e demonstrou ser
enriquecida em vários efetores celulares na síndrome
de Behçet. HSV-1 denota vírus herpes simplex tipo 1 e programa NETosis para formação de armadilhas extracelulares de neutrófilos.
O olho é o principal órgão mais frequentemente afetado
na síndrome de Behçet, com envolvimento ocular ocorrendo
em aproximadamente 50% dos pacientes.2,12,43
O envolvimento bilateral é observado em 75 a 80% dos
casos novos com manifestações oculares, ocorrendo em
média 2 anos após o início dos sintomas iniciais.12 A
panuveíte é a apresentação mais comum. Ataques graves
de uveíte anterior podem levar a um hipópio característico
(acúmulo de exsudato leucocitário na câmara anterior).
Entretanto, uveíte anterior isolada ocorre em
aproximadamente 10% dos pacientes.43 Vitrite, focos de
retinite, sinais de vasculite retiniana oclusiva, vazamento
capilar retiniano difuso na angiografia e ausência de uveíte
anterior granulomatosa ou coroidite são sugestivos de
Behçet. síndrome-
uveíte associada.44,45 Certos fatores, incluindo sexo
masculino, envolvimento da câmara ocular posterior,
história de mais de três ataques por ano e presença de
opacidade vítrea com edema macular, estão associados a
um resultado visual ruim.43,46
Manifestações Vasculares
A síndrome vascular de Behçet pode afetar veias e artérias
de calibres variados35 e normalmente segue um curso
recidivante.47 No geral, o risco cumulativo estimado em 5
anos de eventos vasculares recorrentes entre pacientes
com síndrome de Behçet é próximo de 40%.48

indicativa de paniculite ou tromboflebite superficial. A tromboflebite superficial e a trombose venosa

Clinicamente, a paniculite associada à síndrome de Behçet profunda são as manifestações mais comuns da síndrome
assemelha-se ao eritema nodoso, e a análise histopatológica vascular de Behçet, ocorrendo em 15 a 40% dos casos.
pode revelar a presença de vasculite neutrofílica.35 Em pacientes com trombose venosa profunda há
predileção pelo comprometimento dos membros inferiores,
o que pode levar a uma síndrome pós-trombótica grave.
Manifestações Conjuntas No entanto, a embolia pulmonar é rara.
Aproximadamente metade dos pacientes com síndrome de Behçet Eventos trombóticos também foram observados em
vários casos com envolvimento articular, que normalmente se manifesta em outros locais, incluindo portal ou supra-
hepático, como monoartralgia autolimitada e não deformante ou veias (síndrome de Budd-Chiari), superior ou inferior.
oligoartralgia ou artrite, afetando principalmente a veia cava inferior e seios cerebrais.6,48 Trombos nos joelhos,
tornozelos, punhos e cotovelos. Essas articulações na síndrome de Behçet aderem às paredes das veias e os sintomas
podem ser acompanhados por entesopatia e são consideradas uma marca registrada da inflamação (inflamação do
tecido conjuntivo entre a trombose induzida.47

n engl j med 390;7 nejm.org 15 de fevereiro de 2024 643

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Manifestações oculares (50%) Manifestações relacionadas ao SNC (10–30%)

Hipópio Mesodiencefálico e tronco cerebral

inflamação
Panuveíte não granulomatosa
Vasculite retiniana Encefalite
Meningite
Mielite
Disfunção neurocognitiva
Trombose venosa cerebral

Manifestações cutâneas, mucosas e articulares Manifestações cardiovasculares

Úlceras orais (98%) Arterial (2–18%)

Úlceras genitais (60–65%) Aneurismas de artéria

Estenose arterial ou trombose
Orquiepididimite(6%)

Lesões cutâneas (75%) Coração (6%)

Pseudofoliculite Valvulite

Lesões papulopustulosas (semelhantes a acne)

Miopericardite

Eritema nodoso Arterite coronariana

Teste de patergia Venoso (15–40%)

Trombose venosa profunda (por exemplo,
Artralgia ou artrite (50%)
Joelhos, tornozelos, pulsos e cotovelos membros, pulmonar, supra-hepático)
Tromboflebite superficial
Entesopatia

Manifestações gastrointestinais (0–20%)

Úlceras mucosas
Dor abdominal
Hemorragia ou perfuração ou ambos

Figura 2. Órgãos Afetados na Síndrome de Behçet.

São mostrados os órgãos afetados e a frequência das manifestações clínicas na síndrome de Behçet. CNS denota sistema nervoso central.

Pacientes com manifestações arteriais da síndrome de afetada.6,47 O envolvimento da artéria pulmonar, embora
Behçet apresentam principalmente aneurismas, mas também raro, é altamente específico para a síndrome de Behçet.
podem apresentar oclusão trombótica ou estenose. Envolvimento cardíaco (observado em 5% dos pacientes),
A aorta e as artérias periféricas são afetadas principalmente que geralmente está associado a doenças vasculares

644 n engl j med 390;7 nejm.org 15 de fevereiro de 2024

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Síndrome de Behçet

A B C

D E F

Figura 3. Manifestações Clínicas da Síndrome de Behçet.

São mostradas as características típicas da síndrome de Behçet, incluindo úlcera oral (Painel A); uma lesão papulopustulosa (Painel B); eritema
no-dosum (Painel C); comprometimento capilar e vazamento vascular na angiografia fluoresceínica da retina (Painel D); lesão inflamatória do
tronco cerebral na sequência de ressonância magnética axial ponderada em T2, com hipersinal edematoso e protuberante FLAIR (fluido
atenuado inversão recuperação) estendendo-se aos pedúnculos cerebelares médios e hipertrofia discreta (Painel E); e dilatação aneurismática
de ramo da artéria pulmonar (Painel F, ponta de seta).

A síndrome de Behçet pode envolver todos os
componentes cardíacos e, portanto, está associada a
pericardite, miocardite, arterite coronariana, valvulite,
trombose intracardíaca e endomiocardiofibrose.6
Manifestações Neurológicas
O envolvimento neurológico na síndrome de Behçet, que
representa menos de 30% dos sistemas orgânicos
afetados, é parenquimatoso (em aproximadamente 75%
dos casos) ou não parenquimatoso (em aproximadamente
25%).12,49,50 O envolvimento não parenquimatoso mais
comum O achado é a trombose venosa cerebral, que
pode ser considerada uma manifestação vascular devido
à sua estreita associação com a trombose venosa
profunda.35,47,48,51 As manifestações parenquimatosas
podem ocorrer paralelamente às manifestações oculares
da síndrome de Behçet, particularmente em pacientes
com uveíte posterior.35,52 As manifestações neuro-
oftalmológicas, que estão presentes em até 10% dos
pacientes com síndrome de Behçet neurológica, podem
incluir neurite óptica retrobulbar, papiledema e paralisias
do terceiro e sexto nervos.53 Pa-
síndrome neurológica renquimal de Behçet, que pode se
desenvolver dentro de 5 anos após o início da doença,35
é caracterizada pelo envolvimento do tronco cerebral,
particularmente da junção mesodiencefálica. A
ressonância magnética com realce de contraste mostra
pequenas lesões inflamatórias dispersas acompanhadas
de edema periférico.50,54 Os principais sintomas clínicos
são dores de cabeça, hemiparesia e convulsões, embora
a doença parenquimatosa raramente apresente
manifestações graves, como mielite ou pseudotumor
cerebral. Nos casos de síndrome neurológica de Behçet,
o dano progressivo ao sistema nervoso central é mais
frequentemente observado em pacientes com recidivas
frequentes, curso progressivo da doença, resultados
anormais do líquido cefalorraquidiano e comprometimento
neurológico residual durante a remissão.49
Manifestações Gastrointestinais
A prevalência do envolvimento gastrointestinal na
síndrome de Behçet varia substancialmente entre grupos
étnicos, com taxas inferiores a 5% na Europa e no Médio
Oriente e até 20% na Ásia Oriental;

n engl j med 390;7 nejm.org 15 de fevereiro de 2024 645

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Tabela 1. Critérios de Classificação da Síndrome de Behçet.*

Variável ISG 1990 CIBD 2014

Critério Ulceração oral recorrente† Ulceração oral recorrente (2 pontos)

Lesões oculares Ulceração genital (2 pontos)
Lesões de pele Lesões oculares (2 pontos)
Teste de patergia positivo Lesões cutâneas (1 ponto)
Manifestações vasculares (1 ponto)
Manifestações neurológicas (1 ponto)
Teste de patergia positivo (1 ponto)‡

Critérios ou pontuação necessária Ulceração oral recorrente ÿ4 pontos

para classificação mais 2 outros critérios

Sensibilidade dos critérios — % 81–85 94–95

Especificidade dos critérios — % 96 91–92

* As duas classificações mais comumente usadas para a síndrome de Behçet são a classificação do Grupo Internacional de Estudos para a Doença de
Behçet (ISG) e os Critérios Internacionais para a Doença de Behçet (ICBD). O diagnóstico da síndrome de Behçet ainda é possível, mesmo que nem
todos os critérios sejam atendidos. Ulceração oral recorrente é definida como úlceras aftosas orais menores, maiores ou herpetiformes observadas por
um médico ou paciente, com recorrência pelo menos 3 vezes durante um período de 1 ano; ulceração genital, como úlceras genitais ou cicatrizes
observadas por um médico ou paciente; lesões cutâneas, como eritema nodoso, pseudofoliculite ou lesões papulopustulosas observadas por um
médico ou paciente ou nódulos acneiformes observados por um médico em um paciente pós-adolescente que não está recebendo glicocorticóides;
lesões oculares, como uveíte anterior ou posterior, células do vítreo ao exame com lâmpada de fenda ou vasculite retiniana observada por um
oftalmologista; e lesão vascular, como trombose arterial ou venosa ou flebite superficial. As manifestações neurológicas não são especificadas. O
teste de patergia é realizado com pelo menos três punções na pele, e uma reação positiva é indicada por uma reação papular com pelo menos 2 mm de
diâmetro e cercada por eritema ou desenvolvimento de reação pustular em 24 a 48 horas. Na prática clínica atual, o Doppler venoso ou arterial é
realizado quando há suspeita de trombose venosa profunda ou aneurismas arteriais periféricos. A angiotomografia computadorizada é recomendada
para casos de comprometimento da artéria pulmonar ou da aorta. A ressonância magnética cerebral e a punção lombar devem ser consideradas em um
paciente com cefaleia persistente ou aparecimento de sintomas neurológicos.

† Ulceração oral recorrente é um critério obrigatório na classificação ISG de 1990 (ou seja, a presença de qualquer um dos outros critérios deve ser
acompanhada de ulceração oral recorrente para um diagnóstico de síndrome de Behçet).
‡ O teste de patergia é opcional na classificação ICBD.

não foram relatadas diferenças na prevalência de acordo com
o sexo.32,33,35 Ulcerações gastrointestinais podem ocorrer
em todo o trato gastrointestinal, levando a uma série de
manifestações clínicas de leves a graves, incluindo dor
abdominal, diarreia e sangramento gastrointestinal. Esses
sintomas podem ser difíceis de distinguir daqueles encontrados
em pacientes com doenças inflamatórias intestinais.55
as manifestações podem ocorrer isoladamente como uma
apresentação inicial. Portanto, o cumprimento de todos esses
critérios não deveria ser obrigatório para o estabelecimento
de uma estratégia terapêutica.
Em última análise, o diagnóstico da síndrome de Behçet
baseia-se em grande parte na apresentação clínica e nos
achados de imagem do paciente,32,34 dado o amplo espectro
de distúrbios no diagnóstico diferencial (Tabela 2). Indicadores
clínicos que sugerem fortemente a síndrome de Behçet podem
auxiliar no diagnóstico.

Diagnóstico
A síndrome de Behçet carece de características diagnósticas
biológicas ou histológicas patognomônicas. A prevalência do
portador do HLA-B51 varia de acordo com o grupo étnico, e a
ocorrência relativamente alta do HLA-B51 na população em
geral limita sua utilidade como ferramenta diagnóstica.1,6 Os
critérios de classificação mais amplamente utilizados para a
síndrome de Behçet foram desenvolvidos em 199056 e revisado
em 201457 (Tabela 1).
Contudo, é importante ter cautela ao aplicar esses critérios na
prática clínica, uma vez que nenhum deles pode ser utilizado
para confirmar ou descartar conclusivamente a síndrome de
Behçet. Além disso, graves
Esses indicadores incluem cicatrizes genitais e o olho distinto
ou envolvimento vascular importante mencionado acima, bem
como lesões neurológicas que se estendem dos gânglios da
base ao tronco cerebral.1
Um algoritmo específico de 10 itens com alta razão de chances
para o diagnóstico da síndrome de Behçet–
uveíte relacionada foi relatada recentemente por especialistas
oftalmológicos.45
Prognóstico
O envolvimento de órgãos importantes na síndrome de Behçet
é preditivo tanto da gravidade da doença quanto da morte. Os
jovens com síndrome de Behçet muitas vezes têm uma relação

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Síndrome de Behçet

Tabela 2. Manifestações Clínicas e Diagnóstico Diferencial da Síndrome de Behçet.*

Manifestação Diagnósticos Alternativos

Pele, mucosas e articulações

Úlceras orais Deficiências nutricionais (por exemplo, ferro, zinco, ácido fólico e vitaminas B1 , B6 e B12);
Infecções por HIV ou vírus herpes; estomatite aftosa recorrente, PFAPA; pênfigo, líquen plano;
policondrite recidivante, síndrome MAGIC; doença celíaca; doenças inflamatórias intestinais;
espondiloartropatias; lúpus eritematoso sistêmico; neutropenia; deficiência de mevalonato
quinase

Úlceras genitais Infecção pelo vírus Herpes simplex e DSTs; doenças inflamatórias intestinais; haploinsuficiência
A20; Síndrome MÁGICA; deficiência de mevalonato quinase

Eritema nodoso Infecção bacteriana (por exemplo, espécies de estreptococos); tuberculose, lepra, yersiniose;
medicamentos (por exemplo, contraceptivos orais, penicilinas e sulfonamidas); doenças
inflamatórias intestinais; arterite de Takayasu; sarcoidose; cânceres

Oligoartrite Espondiloartropatias; doenças inflamatórias intestinais

Ocular

Uveíte Infecções (por exemplo, infecção por vírus herpes, infecção por CMV, tuberculose e sífilis);
sarcoidose; esclerose múltipla; Uveíte associada a B27 (uveíte anterior aguda); Síndrome de
Vogt-Koyanagi-Harada

Vascular

Trombose venosa profunda Síndrome antifosfolípide; doenças inflamatórias intestinais; doenças do tecido conjuntivo; doenças
mieloproliferativas; trombofilias hereditárias

Aneurismas de artéria Infecções; arterite de Takayasu; policondrite recidivante

Sistema nervoso central

Lesões inflamatórias do parênquima Infecções (por exemplo, tuberculose, herpes e listeriose); linfoma primário do sistema nervoso
central; esclerose múltipla; sarcoidose; histiocitose

Gastrointestinal

Úlceras gastrointestinais Doença inflamatória intestinal; Toxicidade de AINE; colite infecciosa

* Para a avaliação de manifestações cutâneas, mucosas e articulares, as seguintes abordagens diagnósticas podem ser consideradas para descartar
diagnósticos diferenciais, dependendo do contexto: apresentação clínica, exames laboratoriais (ou seja, hemograma, proteína C reativa, ferro, zinco,
folato e vitamina B1 , B6 e B12), testes imunológicos (anticorpos antidesmogleína, anticorpos antitransglutaminase, anticorpos antinucleares, HLA-B27
e enzima conversora de angiotensina), amostragem infecciosa local e testes sorológicos para infecções ou biópsia de pele. Para avaliação da uveíte
podem ser utilizados os seguintes métodos: apresentação oftalmológica e, dependendo do contexto, exames laboratoriais (hemograma e proteína C
reativa), testes imunológicos (HLA-B27 e enzima conversora de angiotensina), testes sorológicos para infecções , tomografia computadorizada de
tórax e ressonância magnética (RM) do sistema nervoso central. Para manifestações vasculares, a abordagem diagnóstica pode envolver a
apresentação clínica, exames de imagem vasculares e, dependendo do contexto, uma investigação para trombofilias (por exemplo, anticorpos
antifosfolípides, anticorpos antinucleares, síndrome mieloproliferativa e fatores hereditários), testes sorológicos para infecções e hemoculturas. Para
envolvimento do sistema nervoso central, a investigação diagnóstica pode incluir a apresentação clínica, ressonância magnética do sistema nervoso
central e, dependendo do contexto, testes sorológicos para infecções, hemoculturas e punção lombar. CMV denota citomegalovírus, úlceras genitais e
bucais MAGIC com cartilagem inflamada, antiinflamatório não esteróide AINE, febre periódica PFAPA, estomatite aftosa, faringite e adenite cervical e
DST, doença sexualmente transmissível.

carga de doença relativamente grande e parece ter maior
probabilidade de ter manifestações graves entre pessoas
com o transtorno.12,13,35 O sexo masculino está
associado a um risco aumentado de morte (taxa de risco,
4,94).13 Outros achados associados à morte são o
envolvimento arterial (taxa de risco, 2,51) e uma alta
frequência de crises (taxa de risco, 2,37).13 A complicação mas o risco de incapacidade grave ou morte varia de
mais preocupante da síndrome de Behçet ocular é a
perda da visão útil, que foi estimada em 25% dos casos.
durante um período de 10 anos, antes do uso de
imunossupressores
a terapia tornou-se generalizada.43 No entanto, o advento
de novas terapias reduziu este risco para cerca de 13%.58
A síndrome neurológica de Behçet pode levar à
incapacidade ou à morte, particularmente quando há
envolvimento parenquimatoso. As estimativas variam,
aproximadamente 25% aos 7 anos59 até 60% aos 10
anos.50 A síndrome vascular de Behçet é a principal
causa de morte, que se deve principalmente a aneurismas
arteriais ( por exemplo, aórtico ou pulmonar) e Budd–

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Síndrome de Chiari.12,13 Nos casos de trombose venosa,
a má recanalização e a falta de opções de tratamento
imunossupressor são os principais fatores preditivos de
recidiva. Em dois grandes estudos de coorte de longo
prazo, a mortalidade global estimada foi de 5% ao longo
de 7,7 anos e 9,8% ao longo de 20 anos de
acompanhamento.12,13 Independentemente do fenótipo
clínico de um determinado paciente, a síndrome de Behçet
tem um impacto substancial. efeito na qualidade de vida,
afetando negativamente o funcionamento físico e o bem-
estar psicológico.60
Tratamento
Dadas as manifestações clínicas heterogêneas da
síndrome de Behçet e o curso variável da doença entre os
pacientes, justifica-se o tratamento individualizado e
multidisciplinar.61 O objetivo geral é o controle imediato
da inflamação, a fim de prevenir recidivas e danos
irreversíveis aos órgãos.
No entanto, não existem medidas de resultados
padronizadas para avaliar a atividade em pacientes com
síndrome de Behçet, e tanto os desfechos quanto as
definições de remissão variam entre os ensaios clínicos.62
A avaliação da resposta terapêutica baseia-se num
conjunto de elementos clínicos, biológicos e radiológicos.
Na prática, os médicos devem avaliar a resposta ao
tratamento para cada manifestação da doença.
Os objetivos do tratamento são reduzir o número, a
duração e a frequência das lesões mucocutâneas; reduzir
a dor e o inchaço nas articulações; controlar a inflamação
ocular e garantir a acuidade visual com exames
oftalmológicos regulares; controlar a inflamação vascular
e prevenir novas lesões vasculares e a síndrome pós-
trombótica; e controlar a inflamação neurológica e prevenir
novas lesões inflamatórias do sistema nervoso, trombose
e sequelas neurológicas. A medição dos níveis séricos
de proteína C reativa e o uso de imagens comparativas
manifestações. Para o manejo das manifestações não
graves, as estratégias de tratamento de primeira linha
incluem terapia antiinflamatória tópica e uso de colchicina.
Para manifestações orgânicas importantes e condições
refratárias,63,64 geralmente são utilizados glicocorticóides
e agentes imunossupressores sintéticos ou biológicos
(Tabela S2).
Cutâneo, Mucoso e Articular
Envolvimento
O tratamento sistêmico de primeira linha para as
manifestações cutâneas, mucosas e articulares da
síndrome de Behçet é a colchicina, que é utilizada para
prevenir a recorrência de lesões mucocutâneas e
articulares.61 Pacientes que apresentam manifestações
recorrentes também podem se beneficiar com medicação
tópica, em incluindo o uso de glicocorticóides tópicos,
enxaguatórios bucais antiinflamatórios e injeções intra-
articulares de glicocorticóides. O apremilast, um inibidor
da fosfodiesterase 4, é um medicamento imunomodulador
de moléculas pequenas que foi aprovado pela Food and
Drug Administration (FDA) para o tratamento de úlceras
orais refratárias na síndrome de Behçet,65 e atualmente é
considerado como secundário. -terapia on-line para esta
condição. Outros ensaios clínicos randomizados que
investigaram vários agentes para o tratamento da síndrome
de Behçet refratária mostraram resultados positivos,
particularmente no manejo de ulcerações.
Esses ensaios avaliaram medicamentos como azatioprina,
talidomida, interferon alfa e etanercepte, que podem
oferecer opções alternativas de tratamento.63 Outro alvo
promissor é o ustekinu-mab, um inibidor da interleucina-12
e interleucina-23, que demonstrou eficácia em um estudo
aberto para tratamento de úlceras orais refratárias à
colchicina em pacientes com síndrome de Behçet.66
Envolvimento de Órgãos Principais

são ferramentas complementares valiosas para avaliar a
eficácia de cada tratamento.
Os dados relativos à duração adequada da terapia
imunossupressora em pacientes com síndrome de Behçet
são limitados. Consequentemente, a decisão de aumentar
ou diminuir o tratamento depende da gravidade da
apresentação clínica e da presença ou ausência de fatores
associados a um mau prognóstico. A maioria dos ensaios
randomizados e controlados (ECR) envolvendo pacientes
com síndrome de Behçet concentrou-se naqueles com
manifestações cutâneas, mucosas e articulares ou oculares. acordo com as diretrizes europeias.
Uma estreita colaboração com oftalmologistas é essencial
para o tratamento eficaz da síndrome ocular de Behçet. O
envolvimento do segmento posterior justifica uma
combinação de glicocorticóides e imunossupressores
sistêmicos, uma abordagem que é fundamentada por
ECRs que avaliam o uso de azatioprina, interferon alfa,
inibidores de TNF ou ciclosporina.61 Em ensaios de
comparação direta, a ciclosporina foi inferior a ambos os
interferons. alfa e o inibidor do TNF infliximab.64 Em casos
de uveíte aguda com risco de visão, o uso de regimes de
tratamento contendo infliximab ou interferon alfa está de

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linhas.64 O adalimumab, um inibidor do TNF, recebeu
recentemente a aprovação da FDA para o tratamento de
uveíte não infecciosa com base nos resultados de ensaios
clínicos randomizados que incluíram um pequeno número
de pacientes com síndrome de Behçet. A eficácia e
segurança do adalimumabe no tratamento da síndrome de
Behçet foram ainda apoiadas por meta-análises de dados
observacionais.67 A uveíte anterior isolada é normalmente
tratada com terapia tópica, embora imunossupressores
sistêmicos possam ser considerados em pacientes com
mau prognóstico. fatores, como pacientes jovens do sexo
masculino e pacientes com uveíte recorrente.61
O manejo das tromboses venosas profundas em
pacientes com síndrome de Behçet envolve principalmente
o uso de imunossupressores; o papel dos anticoagulantes
permanece controverso.1 A escolha do tratamento depende geralmente se resume a uma decisão entre ciclofosfamida
do local do envolvimento venoso e se o paciente apresenta
trombose aguda ou crônica. As opções de tratamento
incluem principalmente glicocorticóides, às vezes em
combinação com imunossupressores convencionais, como
ciclofosfamida, azatioprina ou agentes biológicos (por
exemplo, inibidores de TNF).27,61,68 O envolvimento
arterial na síndrome de Behçet geralmente justifica o uso
de altas doses de glicocorticóides combinados com
azatioprina, ciclofosfamida ou um inibidor de TNF como
terapia de indução.61 Independentemente do tipo de
procedimento vascular e se é endovascular ou cirurgia
aberta, o tratamento imunossupressor preemptivo parece
ser essencial para prevenir complicações pós-operatórias
como trombose protética ou deiscência anastomótica.69
Além disso, é importante neste contexto abordar os fatores
de risco cardiovasculares.
A síndrome de Behçet neuroparenquimatosa aguda
deve ser tratada com altas doses de glicocorticóides
juntamente com um agente imunossupressor, como
azatioprina ou ciclofosfamida.61 Em um estudo, pacientes
com síndrome de Behçet neuroparenquimatosa grave que
foram tratados com ciclofosfamida tenderam a ter uma
sobrevida livre de eventos mais longa. do que aqueles que
receberam outros medicamentos anti-reumáticos
modificadores da doença, como azatioprina ou
metotrexato.59 Séries de casos fornecem suporte para o
uso de um inibidor de TNF como tratamento de primeira
linha em casos de síndrome de Behçet neurológica grave
ou refratária.64
Gerenciar o envolvimento gastrointestinal relativamente
incomum na síndrome de Behçet é um desafio devido à
limitada evidência disponível.
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64 A terapia de primeira linha geralmente inclui o uso de
glicocorticóides, juntamente com derivados do ácido 5-
aminossalicílico para doenças leves, enquanto a
azatioprina é recomendada para aqueles com manifestações
moderadas a graves. Inibidores de TNF ou talidomida
podem ser usados em casos gastrointestinais refratários.64
Nos casos que levam a cirurgia de emergência (por
exemplo, perfuração), recomenda-se terapia
imunossupressora concomitante, pois parece reduzir o
risco de resultados pós-operatórios adversos .61
Infelizmente, faltam evidências de alto nível sobre a
terapia imunossupressora de indução apropriada para o
envolvimento de órgãos importantes na síndrome de
Behçet, particularmente em casos graves ou refratários
com risco de vida.64 A escolha dos regimes de tratamento
e um inibidor de TNF.61,64,70-72 Os inibidores de TNF
estão remodelando a abordagem ao tratamento da
síndrome de Behçet ocular, reduzindo o risco de
cegueira,58 e são promissores como uma solução potencial
para o tratamento de doenças graves. Síndrome de Behçet
em geral. Os resultados de um estudo comparativo
comparando infliximabe e ciclofosfamida (número
ClinicalTrials.gov, NCT03371095) são aguardados. Uma
opção emergente para pacientes com comprometimento
refratário de órgãos importantes é o tocilizumabe, um
inibidor do receptor de interleucina-6.73
Conclusões
O tratamento de pacientes com síndrome de Behçet
melhorou substancialmente nas últimas décadas como
resultado de avanços na imunogenética, reconhecimento
da síndrome e abordagens terapêuticas direcionadas. No
entanto, as necessidades não atendidas que justificam
mais pesquisas incluem medidas de resultados
padronizadas em ensaios clínicos, melhores ferramentas
de diagnóstico, identificação de marcadores confiáveis
para a atividade da doença, avaliação de estratégias
terapêuticas biológicas, determinação da duração
apropriada da terapia imunossupressora e esclarecimento
dos Papel da terapia anticoagulante no tratamento da
trombose venosa.
Os formulários de divulgação fornecidos pelos autores estão disponíveis
com o texto completo deste artigo em NEJM.org.
Agradecemos ao Dr. Matheus Vieira pela assistência na elaboração de
versões anteriores do manuscrito e das figuras; Dr. Bertrand Weschler por
sua orientação e pelo que nos ensinou sobre a síndrome de Behçet; e Drs.
Stéphane Barete, Julien Gaudric, Marine Bravetti e Delphine Leclercq por
fornecerem imagens relacionadas à síndrome de Behçet.
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