PTEN Implications

Manuscrit
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Manus
aut
Ma
do
autor Acesso Público HHS
Manuscrito do autor
Nat Rev Urol
Publicado na forma final editada como:
. Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.
Nat Rev Urol . abril de 2018; 15(4): 222–234. doi:10.1038/nrurol.2018.9.
Implicações clínicas da perda de PTEN no câncer de próstata
Tamara Jamaspishvili1,2, David M. Berman1,2, Ashley E. Ross3, Howard I. Scher4, Angelo M. De Marzo5,6, Jeremy
A. Squire7, Tamara L. Lotan5,6
1Divisão de Biologia e Genética do Câncer, Instituto de Pesquisa do Câncer, Queen's University, 10 Stuart Street,
Kingston, ON, Canadá, ON K7L 3N6.
2Departamento de Patologia e Medicina Molecular, Queen's University, 10 Stuart Street,

Kingston, ON, Canadá, ON K7L 3N6
do
autor
3Departamento de Urologia, Universidade Johns Hopkins, 600 N. Wolfe Street, Baltimore, MD, EUA, 21287.
4Serviço de Oncologia Geniturinária, Departamento de Medicina, Memorial Sloan Kettering Cancer Center e Weill
Cornell Medical College, 1275 York Ave, Nova York, NY, EUA,10064.
5Departamento de Patologia, Universidade Johns Hopkins, 1550 Orleans Street, Baltimore, MD, EUA, 21231.
6Departamento de Oncologia, Universidade Johns Hopkins, 1550 Orleans Street, Baltimore, MD, EUA, 21231.
7Departamento de Patologia e Medicina Legal, Universidade de São Paulo, Avenida Bandeirantes 3900, Campus
Universitário Monte Alegre, Ribeirão Preto, Brasil, 14049-900.
do
Abstrato
Aberrações genômicas do PTEN gene supressor de tumor estão entre os mais comuns no câncer
PTENou mutação é identificada em aproximadamente 20% das
de próstata. A inativação do gene por deleção
amostras primárias de tumores da próstata na prostatectomia radical e em até 50% dos tumores resistentes
à castração. A perda da função do PTEN leva à ativação da via PI3K-AKT e está fortemente associada a
resultados oncológicos adversos, tornando o PTEN um marcador genômico potencialmente útil para
distinguir doenças indolentes de agressivas em pacientes com tumores clinicamente localizados. No
outro extremo do espectro da doença, compostos terapêuticos direcionados aos nódulos da via de sinalização
PI3K/AKT/mTOR estão sendo testados em ensaios clínicos para pacientes com câncer de próstata metastático
resistente à castração (CRPC). O conhecimento do status PTEN pode ser útil para identificar pacientes com
maior probabilidade de se beneficiar dessas terapias. Para permitir o uso do status de PTEN como um
biomarcador prognóstico e preditivo, foram desenvolvidos ensaios analiticamente validados para detecção
confiável e reprodutível de perda de PTEN em tecido tumoral e em biópsias de líquido sanguíneo. O uso de
ensaios de grau clínico em tecido tumoral mostrou uma correlação robusta entre a perda de e de sua
proteína, bem comoPTEN
uma forte associação entre a perda de PTEN e
Correspondência para: TLL tlotan1@jhmi.edu.

Declaração de interesses conflitantes
A TLL recebeu apoio de pesquisa da Ventana Medical Systems. A DMB recebeu apoio financeiro da Myriad Genetics e Metamark Genetics.
Manuscrit
Manus Jamaspishvili et al. Página 2
aut
Ma
do características patológicas adversas e resultados oncológicos. Na doença avançada, a avaliação do status
de PTEN em biópsias líquidas mostra-se promissora na previsão da resposta à terapia direcionada. Finalmente,
estudos demonstraram que o PTEN pode ter funções adicionais independentes da via PI3K/AKT, incluindo
autor
aquelas que afetam o crescimento tumoral através da modulação da resposta imune e do microambiente
tumoral.
O câncer de próstata é o câncer mais comumente diagnosticado e a terceira principal causa de

morte relacionada ao câncer em homens nos EUA1 . Contudo, a grande maioria dos pacientes
diagnosticados com cancro da próstata não morrerá da doença1 . Este enigma resulta na necessidade
de melhorar a estratificação do risco clínico para identificar quais pacientes podem ser
tratados com segurança pela vigilância ativa AS), quais pacientes podem ser curados por terapias
direcionadas exclusivamente à próstata e quais requerem a integração da terapia sistêmica.
Embora as variáveis clinicopatológicas sejam úteis para a estratificação de risco, descobriu-se que até
30% dos homens considerados elegíveis para vigilância activa com base nestas variáveis já apresentam
do
ou progridem para doença avançada e necessitam de intervenção2
, destacando a necessidade não atendida
autor
de determinantes de prognóstico mais informativos. O sequenciamento de próxima geração elucidou
muitas alterações moleculares e subclasses moleculares no câncer de próstata; entretanto, além
da inibição do eixo de sinalização do receptor de andrógeno (AR), poucos fatores moleculares
da doença foram estabelecidos. O supressor de tumor PTEN (homólogo de fosfatase e tensina no
cromossomo 10) e o eixo de sinalização PI3K (fosfatidilinositol-4,5-bifosfato 3-quinase) que ele
restringe estão entre as vias mais comumente alteradas no câncer de próstata primário3,4 . Além
disso, modelos animais e estudos correlativos de biomarcadores em humanos indicaram esmagadoramente
a perda de PTEN como um caminho crítico para a progressão da doença no câncer de próstata
hormonal e resistente à castração (CRPC). No CRPC, a melhor compreensão mecanicista e a
identificação dos impulsionadores oncogênicos do crescimento tumoral e o feedback recíproco nesta via
de sinalização levaram ao desenho de estudos biologicamente informados nos quais o benefício para o
do
paciente está sendo demonstrado. Neste cenário, o PTEN pode ser um biomarcador importante para
prever a probabilidade de resposta terapêutica. Aqui, revisamos a biologia do supressor tumoral PTEN
e sua relação com o câncer de próstata. Discutimos ainda a validação e a utilidade clínica do PTEN
como um biomarcador prognóstico no câncer de próstata localizado e consideramos o progresso na
realização do potencial do PTEN como um biomarcador preditivo no CRPC metastático avançado.
Biologia do supressor de tumor PTEN

PTEN atua como fosfatase de dupla especificidade convertendo fosfatidilinositol 3,4,5-
trifosfato [PI (3,4,5) P3 ou PIP3 ] em fosfatidilinositol 4,5-bifosfato [PI (4,5) P2 ou PIP2] uma família de
5.
Desta forma o PTEN funciona como um antagonista direto da atividade da PI3K classe I
enzimas que convertem PIP2 em PIP3, resultando na ativação do AKT a jusante e cascatas
de sinalização mTOR (alvo de rapamicina em mamíferos) (Figura 1). A perda e/ou mutação inativadora
resulta em atividade sem oposição de PI3Ks ePTEN
acúmulo de PIP3 na membrana celular, o que leva ao
recrutamento e ativação de proteínas contendo domínios de homologia de pleckstrina (PH), incluindo
a quinase PDK1 e seu substrato AKT. A AKT fosforilada ativa modula uma série de alvos a jusante,
incluindo a sinalização mTOR, que têm papéis fundamentais na regulação da apoptose, ciclo celular
Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

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aut
Ma progressão, proliferação celular, metabolismo, diferenciação e invasão6 . fosfatase lipídica, o No seu papel de
PTEN modula um enorme número de processos celulares, incluindo polaridade e motilidade celular,
do
senescência celular e modulação do microambiente tumoral6 .
autor
Além disso, a atividade da fosfatase do PTEN parece mediar aspectos da imunidade
inata e adaptativa7,8 .
Além de seu papel como fosfatase lipídica, o PTEN estabeleceu atividade proteica fosfatase, levando a
PTEN
funções que são independentes da sinalização PI3K-AKT. O estudo de mutações que perderam a fosfatase
lipídica, mas retêm a atividade da proteína fosfatase em linhas celulares, revelou numerosos novos
substratos proteicos de PTEN e diversas funções na regulação de adesões celulares através da quinase de
adesão focal FAK9 e da tirosina quinase não receptora SRC10 .
Esta atividade da proteína fosfatase pode modular muitas das funções nucleares do PTEN, incluindo a
regulação do ciclo celular, uma vez que os pools nucleares de PIP3 são relativamente insensíveis à
fosfatase lipídica do PTEN. Além disso, amplas evidências apoiam um papel do PTEN no núcleo que é
totalmente independente do PI3K. O PTEN localiza-se nos centrômeros e as mutações do PTEN que
do
autor
interrompem essa interação levam à instabilidade centromérica. Células nulas de PTEN demonstram
quebras espontâneas de fita dupla de DNA, provavelmente devido à regulação da expressão de RAD51
mediada por PTEN13,14. A SUMOilação pode regular a localização nuclear de PTEN e contribuir para
seu papel no reparo de danos ao DNA14. Esses estudos formaram a base para ensaios clínicos que
avaliam os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) para tratar o câncer de próstata com perda de
PTEN.
Características da inativação do PTEN
PTEN a deleção genômica no câncer de próstata foi identificada pela primeira vez há quase duas
PTENque é o gene supressor de tumor
décadas15-17 , e estudos de sequenciamento subsequentes demonstraram
mais comumente perdido na doença primária3,18,19. A grande maioria dos tumores de próstata com
do
Perda de PTEN inativada PTEN por deleção genômica3,18,19 (Figura 2). No entanto, dependendo do tipo
de coorte examinada e do ensaio utilizado para determinar o status de PTEN, a taxa relatada de deleções
PTEN no câncer de próstata varia (Tabela 1). Essa variação provavelmente se deve em parte ao fato de
genéticas
que a frequência de deleção está altamentePTEN
correlacionada com o aumento do escore de Gleason e do
estágio do tumor20-22. No entanto, o facto de terem sido realizados poucos ensaios analiticamente
validados para determinar o estatuto PTEN também contribuiu para esta variabilidade, o que é uma
consideração importante a ter em mente ao rever os dados.
Nos primeiros estudos utilizando análise de microssatélites, foi relatada perda de heterozigosidade PTEN
(LOH) no locus em 10–55% dos tumores primários e avançados de coortes cirúrgicas 15,17,23-26. Em
estudos usando fluorescência no local hibridização (FISH), a perda de pelo menos um
PTEN alelo foi relatada em até 68% dos tumores primários de várias coortes cirúrgicas históricas20,27-35.
Estudos subsequentes relataram 15–20% de homens tratados cirurgicamente3PTEN exclusão em torno
, 22,36,37(Tabela 1). Consistente com a forte correlação com o

PTEN
estágio do tumor, a perda é mais comum em metástases de câncer de próstata do que em tumores
primários, com a maioria dos estudos relatando taxas de perda próximas a 40%4,17,33,38,39 (Tabela 1).
Dados de uma coorte de CRPC publicada em 2015 mostraram deleções profundas (provavelmente homozigóticas) em
aproximadamente 30% dos pacientes, com mutações truncadas e fusões genéticas em mais 10% 40 .
A ascendência racial também pode afetar a frequência da perda de PTEN. Tumores primários da próstata

Manuscrit
aut
Ma que surgem em homens afro-americanos têm taxas mais baixas de perda de PTEN do que tumores que
surgem em pacientes pareados de ascendência euro-americana41-44. No entanto, a associação da perda
do
de PTEN com mau prognóstico parece ser independente da ascendência racial42 .
autor
PTEN
Embora a deleção bialélica seja a razão mais comum para a inativação, ela também pode ser silenciada
por mecanismos genéticos e epigenéticos alternativos numa minoria de casos. Genes genômicos e
relatado que rearranjos envolvem e inativam. A frequência com que PTEN próximos45,4647 . foi
PTEN parece ser bastante baixa, em <10% dos casos (Tabela 1).
é inativado por mutações ou metilação
Os resultados dos primeiros estudos de sequenciamento Sanger relataram uma alta taxa de mutações
na região promotora, mas alguns PTEN
desses estudos foram confundidos pela existência de um
PTEN
pseudogene () que abriga uma alta taxa PTENP1
de tais alterações . Dados de estudos de sequenciamento de
éxons mostraram taxas de mutação PTEN oscilando em torno de 5% em tumores primários, dos quais
muitos apresentam deleções hemizigóticas envolvendo o segundo alelo18,19,39,40,50. A maioria
das mutações é truncada, com relativamente poucas mutações missense. A inativação epigenética,
na qual a perda da proteína PTEN é resultado da metilação do promotor, foi descrita em outros tipos de
do
autor
tumores, como o câncer de mama51,52 . Poucos estudos contemporâneos investigaram a
hipermetilação do PTEN em cânceres primários de próstata, e a maioria relatou resultados
negativos53 .
Outros potenciais mecanismos de inativação de PTEN incluem microRNA (miRNA) e RNA não codificante
(ncRNA). Vários mRNAs, incluindo as propriedades PTEN pseudogene PTENP1 , pode ter
supressoras de crescimento e supressoras de tumor e podem atuar como RNAs endógenos concorrentes
(ceRNAs) para microRNAs que podem regular PTEN níveis54 . PTEN -alvejando
microRNAs são superexpressos de forma aberrante em tumores de próstata humanos e são capazes
em pela
a tumorigênese da próstata e é regulado vitro em de viver55. Finalmente, o PTEN inicia pós-tradução
fosforilação, ubiquitilação, oxidação, acetilação, degradação proteossômica e localização

subcelular, e por suas interações com outras proteínas56 .
do
Entre esses mecanismos de inativação, foi demonstrado que modificações pós-traducionais,

como fosforilação e ubiquitinação, diminuem os níveis de proteína PTEN, enquanto a oxidação e a
acetilação reduzem a atividade do PTEN . No entanto, a frequência com que tais eventos de inativação
ocorrem em tumores da próstata humanos permanece obscura.
A maioria das evidências indica que a inativação do PTEN ocorre em tumores primários antes de
metastizarem. Estudos de sequenciamento demonstraram que a PTEN
deleção normalmente ocorre de
forma idêntica em pelo menos um subconjunto de células tumorais das metástases primárias e em
TMPRSS2-ERG
todas ou na maioria das amostras38,58,59. No entanto, em contraste com os rearranjos (o
PTEN é frequentemente um rearranjo
rearranjo gênico mais comum no câncer de próstata), a deleção
dentro do tumor primário, sugerindo que geralmente ocorre depois (Figura ERG heterogêneo34,60,61
3). Essa heterogeneidade, ocorrendo em até 40% dos tumores primários com perda de
PTEN36,37,62, é um desafio importante para a detecção do status de PTEN em amostras de biópsia
diagnóstica. A perda relativamente tardia dePTEN
tumores primários é consistente com as baixas taxas de
PTEN
perda observadas na neoplasia intraepitelial prostática (PIN) isolada, que é amplamente
acredita-se que represente um precursor do câncer de próstata invasivo63-65 .

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aut
Ma Interações PTEN durante a tumorigênese
Modelos de camundongos têm sido úteis para elucidar interações entre perda de PTEN e outras
do
autor
genes e vias de sinalização comumente alterados no câncer de próstata humano. Em
Pten
perda monoparalela Ptencamundongos, +/ÿ) é suficiente para induzir PIN, mas não leva à
ptende(progressão
invasiva (carcinoma prostático66-69. Por outro lado, a ablação bialélica pten
ÿ/ÿ) resulta em camundongos
relativamente lenta para doença localmente microinvasiva e , muito mais raramente ao carcinoma
micrometastático da próstata, cuja cinética aparentemente depende, pelo menos em parte, da cepa de base
do camundongo utilizada 66,70,71. Em camundongos, as evidências apoiam o papel da dosagem pten
genética na tumorigênese prostática 66; no entanto, se esse papel do PTEN se aplica ao câncer de
próstata humano ainda não está claro. Pacientes com tumores hemizigotos PTEN apresentam
resultados intermediários entre aqueles com PTEN de tipo selvagem e aqueles com perda bialélica; no
entanto, esse efeito pode ser devido à inativação de mutações epigenéticas ou pontuais do segundo alelo,
que não são detectáveis pelo FISH 36. Os tumores de próstata de camundongos com perda de
do
Pten são notavelmente menos sensíveis à castração do que aqueles sem perda de Pten, sugerindo uma
autor
ligação entre a perda de PTEN e a resistência à castração . Em modelos de camundongos, o
mecanismo desse efeito parece ser a regulação negativa dos níveis de AR devido ao feedback
recíproco entre a ativação de PI3K e AR75; alguma evidência deste feedback também foi observada
em cânceres de próstata humanos75-77. Esses estudos têm sido a base para numerosos ensaios clínicos
em andamento que testam combinações de inibidores de ADT e PI3K.
Aberrações genômicas adicionais aumentam a tumorigênese da próstata na Pten- rato nulo

próstata78. A expressão e a perda dePten
ERG sinergizam para acelerar a carcinogênese da próstata em
Pten
modelos de camundongos79,80. No contexto de perda, a expressão de ERG restaura a transcrição de
AR em modelos de camundongos e amostras humanas, fornecendo um mecanismo potencial para
a co-ocorrência comum dessas duas alterações81. No entanto, os dados humanos geralmente não
PTEN
apoiaram a hipótese exclusão
de que e sinergiza
o rearranjo ERG em termos de resultados oncológicos
do
Pten
desfavoráveis (ver abaixo). A perda concomitante de e resulta em Tp53tumoral agressivo na
crescimento
Tp53 . A perda
próstata de camundongos, o que não é observado apenas com deficiência71,82,83
de pode estar associada Tp53 Pten, e contorna a
à LOH, que facilita doenças refratárias a hormônios
senescência celular71. Exclusão combinada de Pten,
Tb1, e Tp53 na próstata do rato está associada ao desenvolvimento de tumores metastáticos
demonstrando plasticidade de linhagem84, e tumores humanos com perda desses três genes
supressores tumorais são extremamente agressivos e frequentemente apresentam
diferenciação neuroendócrina85,86. Da mesma forma, a Pten
perda combinada e a superexpressão de
c-MYC sinergizam para resultar em tumores altamente penetrantes e agressivos, insensíveis a andrógenos,
com uma alta taxa de metástase não observada com nenhuma das aberrações por si só87 . Camundongos
Pten
com superexpressão de c-MYC, além de e Tp53
perda, também exibem tumores agressivos com metástases
locais frequentes71,82 .
A perda de PTEN é tipicamente mutuamente exclusiva com várias outras alterações genômicas no
SPOP mutação
câncer de próstata humano, incluindo DCC1
a perda, ee o estudo dessas alterações em modelos de
camundongos e xenoenxertos ajudou a melhorar a compreensão da biologia subjacente a essas
SPOP
descobertas. Mutações recorrentes são as mutações mais comuns no câncer de próstata primário,
ocorrendo em cerca de 10% dos casos. Embora seja insuficiente para conduzir SPOP mutação sozinha
a tumorigênese em modelos de camundongos, é suficiente para ativar PI3K/

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aut
Ma
do A sinalização mTOR por si só e desacopla o feedback negativo entre a sinalização PI3K e AR em
DCC1
organoides da próstata humana . Da mesma forma, um fator ,
de ligação ao DNA da cromatina
helicase, raramente perdido em PTEN -tumores nulos e perda combinada desses tumores
autor
supressores, é a estabilização em vitro e na Vivo devido à deficiência de PTEN induzida
letal sintética de CHD1, que é necessária para a transcrição de genes alvo de NF-ÿB.89
PTEN como biomarcador prognóstico

A introdução e utilização generalizada do PSA sérico no final da década de 1980 levou a um aumento
considerável na incidência do cancro da próstata e resultou no tratamento excessivo de muitos tumores
da próstata clinicamente insignificantes90. No entanto, distinguir tumores de próstata indolentes de
agressivos continua a ser um desafio. A determinação de quais pacientes são elegíveis para
vigilância ativa é variável entre instituições e é amplamente baseada em variáveis patológicas da
biópsia (pontuação de Gleason, número de núcleos de biópsia, porcentagem máxima de
envolvimento do núcleo) e níveis séricos de PSA91. No entanto, mesmo nos protocolos mais
do
autor
restritivos, cerca de 30% dos homens seleccionados para programas de vigilância activa que utilizam
estes parâmetros já apresentam ou progridem para uma doença de grau mais elevado e
necessitam de intervenção2 . Os homens que demonstraram doença mais agressiva dentro de 1 a 2
anos após o diagnóstico inicial foram provavelmente classificados erroneamente, devido a
problemas com a amostragem de biópsia às cegas, e o melhor direcionamento das biópsias usando
orientação por ressonância magnética mostrou-se promissor para a estratificação de risco neste
contexto92,93. Entre os parâmetros da biópsia, o escore de Gleason é o mais prognóstico e as
mudanças no sistema de classificação de Gleason o refinaram ainda mais94. O escore de
Gleason descreve o grau de diferenciação morfológica no tumor com base no exame histológico
da arquitetura do tumor. Quando determinado na biópsia, o escore final de Gleason compreende a
pontuação atribuída ao padrão ou grau arquitetônico mais comum (variando de grau 3 a grau 5) e
ao segundo padrão de grau mais comum ou de maior grau94. Atualizações nas abordagens de pontuação
do
tumoral
. nos últimos anos significam q
as pontuações foram categorizadas em cinco grupos de graus discretos e altamente prognósticos.
No entanto, apesar dessas atualizações, o limite de quais informações podem ser inferidas usando a morfologia
do tumor está atingindo seu limite e são necessários biomarcadores prognósticos baseados em tecidos
validados para identificar tumores de próstata potencialmente agressivos.
Embora vários ensaios comerciais baseados em RNA tenham demonstrado utilidade potencial
neste contexto96, os biomarcadores baseados em DNA podem ter a vantagem de serem mais
estáveis e, portanto, menos propensos a variações em parâmetros pré-analíticos, como condições de
fixação tecidual e idade tecidual. Entre os biomarcadores prognósticos de DNA que surgiram do
sequenciamento de milhares de PTEN a perda genética é sem dúvida uma das mais promissoras.
cânceres de próstata, a inativação de PTEN em tumores de próstata é um achado quase universal e
altamente replicável e está associada a resultados oncológicos adversos, como aumento do grau e
estágio do tumor, recorrência bioquímica precoce após prostatectomia radical , metástase, morte
específica por câncer de próstata e progressão independente de andrógenos20,22,27,32,36,37,60,97 .
Uma metanálise de sete estudos publicados anteriormente confirmou uma forte PTEN genômico
correlação de deleção com aumento do escore de Gleason ou aumento da probabilidade de extensão
extraprostática em pacientes com câncer de próstata localizado tratado cirurgicamente98. A perda de
PTEN está claramente associada a um risco aumentado de recorrência bioquímica após
prostatectomia em vários grandes estudos21,22,36. Talvez o mais importante seja que o PTEN foi considerado um prognóstico inde

Manuscrit
aut
Ma
do
autor indicador de morte específica por câncer de próstata em pacientes tratados de forma conservadora
ou cirúrgica37,99 .
Aproveitando a estreita associação entre a perda de PTEN e o aumento do escore de Gleason, o PTEN
pode ser útil como biomarcador prognóstico no câncer de próstata localizado. Neste contexto, testar o estatuto
PTEN poderia potencialmente melhorar os actuais protocolos de estratificação de risco quando a
pontuação de Gleason é imprecisa, particularmente em grupos de baixo risco e de risco baixo-intermédio,
nos quais a estratificação de risco clínico e patológico pode ser imprecisa. A inativação do PTEN é
geralmente cerca de duas vezes mais comum na doença com escore de Gleason 7 (Grupo de Grau 2–3)
do que no escore de Gleason 6 (Grupo de Grau 1) na prostatectomia radical quando o verdadeiro escore
de Gleason é conhecido36,37. Consequentemente, a perda de PTEN no tecido de padrão 3 de Gleason
amostrado de tumores de pontuação 7 de Gleason (Grupo de Grau 2/3) é substancialmente mais frequente do
que a perda de PTEN em tecido de padrão 3 amostrado de tumores de pontuação de Gleason 6 (Grupo de Grau 1)100 .
Consistente com esses dados, a perda de PTEN em biópsias de Gleason 6 (Grupo de Grau 1) prevê a
atualização para Gleason 7 (Grupo de Grau 2/3) ou superior na amostra de prostatectomia
do
autor
radical101,102. Nas biópsias tumorais de Gleason 3+4=7 (Grau Grupo 2), a perda de PTEN está
independentemente associada a um aumento duplo no risco de extensão extraprostática após
prostatectomia103. O primeiro estudo sobre a utilidade do PTEN em uma coorte de vigilância ativa de
tumores Gleason 6 (Grupo de Grau 1) na biópsia mostrou que a perda de PTEN estava associada a um risco
aumentado de atualização subsequente da biópsia, descontinuação da vigilância ativa e características
histopatológicas adversas em radical prostatectomia104. Finalmente, vários estudos que examinaram
o estado de PTEN em biópsias utilizaram desfechos oncológicos mais concretos, como metástase ou morte.
Em um pequeno estudo, a perda de PTEN na amostra de biópsia previu risco aumentado de CRPC, metástase
e mortalidade específica por câncer de próstata em pacientes tratados cirurgicamente105 .
Até que mais estudos sejam publicados usando metástase ou morte como desfechos clínicos, os dados
do
disponíveis apoiam o uso da perda de PTEN como um marcador precoce de câncer de próstata agressivo em
amostras de biópsia clínica que são determinadas como sendo do grupo de grau 1 ou grupo de grau
potencialmente de baixo volume. 2. Nestes casos, o estado de PTEN poderia melhorar substancialmente
a informação prognóstica contida no grau de Gleason e melhorar a estratificação da terapia do paciente
– por exemplo, o facto de os pacientes com perda de PTEN poderem ser inadequados para protocolos de
vigilância ativa (Figura 4). Como muitos marcadores moleculares, a alta frequência da heterogeneidade
da perda de PTEN no cenário de tumores primários pode dificultar a avaliação precisa do status de
PTEN em uma pequena amostra de biópsia. Pelo menos um estudo sugeriu que o teste PTEN em um
mínimo de dois núcleos com focos de câncer é necessário para avaliar com precisão o status do PTEN no
contexto de biópsias aleatórias por agulha.106 No futuro, modalidades aprimoradas de imagem da
próstata, como a ressonância magnética multiparamétrica, também poderão ajudar a garantir a
amostragem do nódulo tumoral dominante, no qual o status PTEN pode ser mais relevante clinicamente.
Outra área emergente na qual o PTEN poderia ser utilizado como biomarcador é no contexto do diagnóstico
diferencial de lesões intraepiteliais em biópsias de próstata. O carcinoma intraductal da próstata e o PIN de alto
grau são as duas principais lesões neoplásicas intraepiteliais que ocorrem na próstata; eles existem ao longo
de um espectro morfológico107. PIN é frequentemente um achado isolado, ocorrendo em biópsias sem
carcinoma invasivo, e geralmente não está associado

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aut
Ma
do com um risco aumentado de diagnóstico de câncer em uma biópsia subsequente108,109. Por outro
lado, a presença de carcinoma intraductal na biópsia por agulha está associada ao carcinoma invasivo
de alto grau subjacente na próstata >90% dos casos110,111. Mantendo a sua associação com o
autor
carcinoma invasivo de alto grau subjacente, o carcinoma intraductal da próstata comumente apresenta
perda de PTEN, enquanto isso é extraordinariamente incomum no PIN 63-65,112. Assim, a avaliação
do estado do PTEN pode ajudar a distinguir estas lesões e a esclarecer o prognóstico do paciente no
contexto de proliferações intraepiteliais113 .
PTEN em combinação com ERG
A perda de PTEN é enriquecida de 2 a 5 vezes entre tumores ERG rearranjo genético

ERG gene
localizados em comparação com aqueles sem essa alteração30,33,36,37,60,79,80.
Por si só, o rearranjo não pressagia um prognóstico alterado na maioria das coortes cirúrgicas114.
Dissecar a interação de PTEN e ERG em relação aos resultados oncológicos no câncer de próstata
tem sido complexo. Com base em modelos animais que demonstram sinergia entre PTEN e ERG para
do
autor
progressão tumoral, e estudos iniciais da interação de PTEN e ERG com relação à recorrência
ERG combinado e inativação de
bioquímica, inicialmente pensou-se que pacientes com rearranjo
PTEN provavelmente teriam o pior prognóstico de todos os grupos de pacientes30 ,115,116.
No entanto, estudos adicionais maiores que utilizaram a recorrência bioquímica como medida de
resultado descobriram que os pacientes com perda de PTEN tiveram um desempenho igualmente ruim,
independentemente do status ERG21,35,36. Quando o câncer de próstata letal, em vez da medida
substituta de recorrência bioquímica, é usado, parece que os tumores com perda de PTEN ERG
que não possuem rearranjo têm os piores resultados, após terapias cirúrgicas ou conservadoras37,99 .
Na verdade, apenas o subconjunto de tumores com perda de PTEN ERG rearranjo tem pior
que não possuem resultados oncológicos é maior do que aqueles tumores com PTEN intacto,
sugerindo que as duas alterações devem ser avaliadas em conjunto para melhorar o prognóstico. Esta
discrepância entre os resultados de estudos que examinam a recorrência bioquímica versus o câncer de
do
próstata letal pode ser devida a uma interação do status PTEN/ERG com tratamentos recebidos após tratamento bioquímico.
recorrência, como radiação ou terapia hormonal. Um estudo adicional mostrou que a perda de PTEN
combinada com alta expressão imuno-histoquímica de AR, especialmente em cânceres ERG-
negativos, previu o início de tratamentos secundários, reduziu o tempo de sobrevida específico da

doença e estratificou pacientes com escore de Gleason 7 (grupo de grau 2/3) em diferentes
prognósticos. grupos117. Cumulativamente, estes resultados sugerem que a perda de PTEN está
mais intimamente associada ao cancro da próstata letal entre pacientes cujos tumores não foram reorganizados.
ERG . Assim, a triagem de pacientes combinando o status PTEN com outros biomarcadores prognósticos em
o momento da biópsia também pode ajudar a estratificar pacientes com doença localizada em
vigilância ativa versus coortes de terapia definitiva.
Ensaios para detectar perda de PTEN
Embora a utilidade potencial do PTEN como biomarcador em doenças localizadas - com ou sem
outros marcadores moleculares - esteja bem estabelecida, muito poucos ensaios foram
validados analiticamente para uso clínico neste cenário. A validação analítica é um requisito
absoluto para qualquer biomarcador molecular a ser utilizado na tomada de decisões clínicas. Em
laboratórios de patologia clínica, o FISH e a imuno-histoquímica (IHC) têm sido predominantemente
usados para avaliar amostras de pacientes quanto a alterações no número de cópias de PTEN e na proteína

Manuscrit
aut
Ma expressão (Figura 2). O FISH é um método quantitativo e altamente específico para determinação do número de
cópias genéticas dentro de células interfásicas em secções de tecido27. O design da sonda, a preparação
do
da amostra, os protocolos de hibridização e os critérios de pontuação do sinal são fatores extremamente
autor
PTEN Os ensaios FISH podem ser comprometidos por um elevado nível
importantes para a garantia da qualidade.
de fundo de perdas de sinal associadas à secção tangencial dos núcleos durante a preparação das lâminas.
PTENusando duas sondas flanqueadoras
Foi demonstrado que vários novos designs de sondas (normalmente WAPAL para
FAS e além da sonda e daPTEN
sonda de controle do centrômero) aumentam a precisão dos ensaios de
deleção de FISH, de modo que as deleções cromossômicas verdadeiras podem ser facilmente distinguidas
das falsas. perdas de sinal causadas por artefatos de seccionamento118,119 .
Comparado com o IHC, uma vantagem do FISH é que a perda genética hemizigótica e homozigótica pode
ser detectada com alta sensibilidade. Como seria de esperar dos efeitos da dosagem genética em
camundongos66, perda PTEN perda está mais fracamente associada a resultados adversos do que
homozigótica hemizigótica21,22 . No entanto, o custo relativamente alto das sondas FISH, a complexidade
dos protocolos de pontuação padronizados e o desafio de integrar o FISH nos fluxos de trabalho laboratoriais
do
autor
de patologia clínica levaram os pesquisadores a desenvolver um ensaio imuno-histoquímico de grau
clínico mais barato e demorado para detectar a perda de PTEN36,97. Além disso, como a perda de PTEN
é comumente subclonal e/ou focal em tumores primários da próstata34,61,77,97 ,
detecção de PTEN a eliminação - especialmente perdas focais - por FISH pode ser tecnicamente
desafiadora e é mais viável usando IHC do que FISH. Os protocolos IHC foram validados com
sucesso na plataforma Ventana Benchmark em um laboratório certificado pela Clinical Laboratory
Improvement Recommendations (CLIA) com alta reprodutibilidade interobservador no sistema de
PTEN por FISH e perda de proteína por IHC é bastante
pontuação36,37 . A correlação entre perda genética
alta36,97,120,121, mas alguma discordância pode resultar do fato de que a perda de PTEN pode,
teoricamente, ser devida a deleções genômicas muito pequenas ou regulação transcricional ou pós-
transcricional, caso em que FISH pode apresentar um resultado falso negativo. Curiosamente,
a perda heterogênea ou parcial da proteína PTEN foi um indicador prognóstico mais fraco do que
do
a perda homogênea ou completa, usando a recorrência bioquímica ou o câncer de próstata letal como
variável de desfecho, mas as razões para esse efeito permanecem obscuras36,37. Comparado com
FISH, IHC não é tão sensível na detecção de discrepância PTEN perda36; no entanto, se este
hemizigótica, acrescenta informações prognósticas ainda não está claro22. No geral, o protocolo mais custo-
efetivo e mais eficaz em termos de tempo para rastrear a perda de PTEN no tecido da próstata humana
deve incluir a triagem inicial por IHQ, seguida pela análise FISH em casos que são ambíguos ou
indeterminados por IHQ (geralmente compreendendo <5% dos casos) e potencialmente em casos com
perda heterogênea de PTEN por IHQ, nos quais o FISH pode adicionar informações prognósticas36
(Figura 4).
À medida que a medição sensível e não invasiva de biomarcadores de DNA no sangue e na urina se torna
cada vez mais viável com tecnologias avançadas de sequenciamento, o interesse na detecção de PTEN
deleções em fluidos corporais está crescendo. Tais testes poderiam ser particularmente úteis em pacientes
com câncer de próstata metastático avançado, nos quais o PTEN poderia servir como biomarcador preditivo.
PTEN
Um método relevante é a detecção do status nas células tumorais circulantes (CTCs).
Os protocolos de enriquecimento baseados em EpCAM e citoqueratina para CTCs são atualmente a única
plataforma aprovada pela FDA para análise de CTC (CellSearch), mas outras metodologias estão
PTEN o status pode ser avaliado em CTCs pelo FISH usando uma plataforma livre de enriquecimento,
ganhando força.
PTEN
correspondentes.122 e é altamente concordante como status em tecidos recém-congelados PTEN

Manuscrit
aut
Ma
do perda associada a pior sobrevida em pacientes com CRPC metastático (mCRPC) Livre de células
O DNA no sangue também pode ser útil para avaliar o PTEN status123, embora estudos para
PTEN
PTEN sanguíneo correlacionado com o tecido status ainda estão em andamento. A urina é outro tipo de
autor
amostra acessível que pode ser adequada para interrogatório. A PTEN status via DNA124 livre de células .
maioria desses estudos permanece focada no desenvolvimento de biomarcadores, mas serão necessários
estudos de validação analítica completos adicionais antes que medições de biomarcadores de DNA
baseados em fluido possam ser usadas clinicamente125. Ensaios clínicos em andamento incorporando CTCs e
medições de DNA livre de células contribuirão para a nossa compreensão do uso potencial desses ensaios,
embora muitos desses ensaios estejam focados em variantes de splice de receptores de andrógenos, em
vez de PTEN 126-129. Um estudo em andamento cria um banco de dados multi-institucional de DNA CTC
para ganhos/perdas cromossômicas e RNA para variantes de splice de receptor de andrógeno em pacientes
com câncer de próstata metastático resistente à castração antes e depois do tratamento com abiraterona,
enzalutamida ou quimioterapia à base de taxano, com a esperança de identificação de marcadores de
resistência terapêutica130 .
do
autor
Terapias direcionadas a PTEN em mCRPC
O papel potencial do PTEN como biomarcador preditivo no contexto do mCRPC está sendo examinado.
Consistente com modelos de camundongos que preveem a associação da inativação de PTEN com o
desenvolvimento de CRPC, a perda de PTEN tem sido associada à diminuição da resposta a novas terapias
direcionadas a AR, incluindo abiraterona131. No entanto, o contexto mais interessante para o PTEN como
biomarcador preditivo tem sido no cenário de terapias direcionadas à sinalização PI3K/AKT/mTOR. A
perda de PTEN está associada ao PI3K desimpedido e à sinalização a jusante, portanto a perspectiva
inicial para a eficácia dos inibidores PI3K/AKT/mTOR no câncer de próstata era otimista (Figura 5). No entanto,
apesar do desempenho promissor em modelos pré-clínicos, a eficácia clínica destes medicamentos como
agentes únicos no CRPC tem sido uniformemente baixa132,133. Modelos pré-clínicos sugeriram que a terapia
de agente único com inibidores direcionados à via PI3K/AKT/mTOR pode ativar a sinalização AR via
do
crosstalk compensatório; assim, o co-direcionamento das vias AR e PI3K pode ser uma abordagem
terapêutica mais eficaz do que o uso de terapias de agente único 75,134-136. No entanto, os primeiros dados de
ensaios clínicos com inibidores de PI3K e novas terapias direcionadas a andrógenos não parecem uniformemente
promissores em pacientes não selecionados. O ensaio do BKM-120 — um inibidor pan-PI3K — com
enzalutamida não mostrou eficácia137, enquanto o BEZ235 — um inibidor duplo de PI3K/mTOR — em
combinação com abiraterona, foi mal tolerado138. Não estão planejados mais ensaios de abiraterona em
combinação com BKM-120 ou BEZ235139. Um ensaio com everolimus (RAD001, um inibidor de mTOR) e
bicalutamida justifica uma investigação mais aprofundada, embora os efeitos tóxicos associados ao tratamento
tenham sido um tanto limitantes140. Ensaios adicionais de novos inibidores de sinalização AR e inibição de
mTORC1 usando everolimus estão atualmente em andamento141,142. A esperança é que os resultados destes
ensaios sejam semelhantes aos do ensaio BOLERO-2 sobre cancro da mama, no qual uma combinação de terapia
hormonal e inibição de mTORC1 foi bastante promissora143. Outros ensaios que testam a eficácia da inibição
de PI3K/AKT/mTOR com agentes adicionais no contexto da supressão da sinalização do eixo AR estão
atualmente em andamento ou serão relatados em breve, incluindo um ensaio de fase 1b de enzalutamida
com o inibidor de quinase mTOR CC-115144 e um ensaio de fase 1b de enzalutamida com o inibidor de
quinase mTOR CC-115144 e um ensaio de fase 1b 2 estudo do inibidor PI3K/mTOR GDC-0980 com
abiraterona145 .

Manuscrit
aut
Ma
do Uma limitação dos estudos acima mencionados é que eles geralmente foram conduzidos em populações de
pacientes não selecionadas e heterogêneas, algumas com e outras sem perda de PTEN.
Esta limitação deve-se, em parte, à falta histórica de ensaios uniformemente aceites e altamente
autor
validados analiticamente para medir a perda de PTEN. Dada a frequência relativamente alta de perda de PTEN
no cenário de CRPC, parece provável que um benefício terapêutico seja observado mesmo em pacientes não
selecionados. No entanto, análises de subconjuntos estratificadas por status PTEN podem ser necessárias
para identificar benefícios para agentes direcionados à via PI3K/AKT/mTOR. Por exemplo, um ensaio
de um novo inibidor de AKT competitivo para ATP (ipatasertib ou GDC-0068) com abiraterona mostrou
algumas respostas, que ocorreram com muito mais frequência em pacientes com perda de PTEN (identificada
por IHQ)145,146. Este resultado promissor sugere que o estado de PTEN, se medido através de um teste
analiticamente validado, poderia de facto tornar-se um biomarcador preditivo em termos de selecção de
pacientes para tratamento com inibidores de AKT.
Esses dados, combinados com a facilidade dos testes de status de PTEN por IHC ou FISH validados
analiticamente, enfatizam a necessidade de ensaios adicionais selecionados para PTEN perda para
do
tumores com avaliação de eficácia melhorada de terapias combinadas direcionadas a AR e direcionadas a PI3K,
autor
direcionadas a AKT ou direcionadas a mTOR .
Outro problema com os primeiros ensaios de inibidores pan-PI3K é que os efeitos tóxicos associados ao seu uso
são frequentemente limitantes. Dado que as evidências de papéis não redundantes das isoformas de PI3K em
diferentes tipos de tumores estão aumentando, os inibidores específicos de isoformas de PI3K podem ter um
papel no tratamento do câncer de próstata. PI3Ks consistem em uma subunidade catalítica (p110ÿ, p110ÿ
ou p110ÿ) complexada a uma subunidade reguladora (p85) . Ambas as isoformas p110ÿ e p110ÿ são
expressas de forma ubíqua; no entanto, no contexto da perda de PTEN, os dados pré-clínicos sugerem que a
atividade da PI3Kÿ é relativamente suprimida e as células tumorais dependem mais fortemente da isoforma
p110ÿ136. Consequentemente, a ablação de p110ÿ, mas não de p110ÿ, foi suficiente para impedir a
da inibição da PI3Kÿ PTEN próstata de camundongo nula148. No entanto, mesmo a tumorigênese
ativa a atividade da AR em modelos pré-clínicos ; assim, os inibidores seletivos de PI3Kÿ combinados com
do
a inibição do eixo AR estão atualmente sendo testados quanto à sua capacidade de suprimir a ativação de
feedback recíproco de ambas as vias149,150 .
Novas estratégias adicionais estão sendo avaliadas em estudos pré-clínicos. Uma opção terapêutica
potencial é a terapia combinada de inibidores de PI3K com inibidores de PARP (poli [ADP-ribose] polimerase).
PARP é uma enzima que modifica o DNA em quebras de fita simples, levando ao recrutamento de
efetores de reparo do DNA151. Células tumorais da próstata deficientes em mecanismos normais de
reparo do DNA (como tumores com perda de BRCA2) são altamente sensíveis à inibição da PARP152. Além
disso, o PTEN nuclear também pode ter um papel na reparação do DNA , levantando a questão de saber se a
inibição combinada de PARP e PI3K pode ser eficaz.
Modelos pré-clínicos de câncer de próstata com perda combinada / tp53
pten mostram alguma resposta a essas
terapias combinadas153,154. Finalmente, evidências emergentes sugerem que uma variante alternativa do
PTEN conhecida como PTEN-Long pode ser secretada pelas células155. A proteína secretada pode ser
absorvida por outras células, incluindo aquelas que perderam a atividade endógena do PTEN.
Quando camundongos com tumores xenoenxertados sem PTEN foram tratados com PTEN-Long, seus
tumores permaneceram estáveis e alguns até regrediram155. Os resultados sugerem que, em princípio, o
PTEN secretado recombinante poderia ser uma nova abordagem de tratamento para tumores com
PTEN mutações ou deleções156. Em última análise, estes estudos enfatizam a importância de

Manuscrit
aut
Ma
do
autor compreender os mecanismos reguladores e a função do PTEN para o desenho de novas estratégias terapêuticas
no câncer de próstata avançado.
Perda de PTEN e modulação do microambiente imunológico
O câncer de próstata é uma doença de crescimento lento, tornando-o um tumor ideal para futura
imunoterapia. Esta evolução mais longa da doença proporciona um período de tempo considerável durante
o qual novas terapêuticas podem ser aplicadas para desencadear uma resposta imunitária antitumoral157 .
Dados emergentes sugerem que, além do seu papel estabelecido como supressor tumoral, a própria perda de
PTEN pode ser um evento imunossupressor8 . O sucesso da imunoterapia no câncer de próstata dependerá
da compreensão completa do microambiente tumoral e dos mecanismos inflamatórios que permitem
ao tumor escapar das respostas imunes, bem como da identificação de alvos acionáveis para aumentar o
ataque imunológico às células tumorais.
O desenvolvimento de inflamação crónica da próstata é frequentemente acompanhado por lesões histológicas

do
que parecem ser precursoras do cancro da próstata158, e a evidência histológica mostra que os tumores da
autor
próstata são frequentemente infiltrados por células imunitárias, tais como células T CD4+ e CD8+, células
natural killer (NK) e células apresentadoras de antígenos (células dendríticas e macrófagos)159 .
As proporções de cada subtipo estão associadas a diferentes prognósticos. Por exemplo, a infiltração de células
NK está associada a um bom prognóstico e pensa-se que proporciona uma forte resposta antitumoral160,
enquanto as células CD4+, que são células T reguladoras (células Treg ), suprimem as respostas imunitárias e
estão associadas a um mau prognóstico161 .
Estudos em melanoma, um dos primeiros tumores a mostrar benefício clínico com a

imunoterapia, mostraram que a perda de PTEN se correlaciona com uma redução nas respostas
inflamatórias das células T e piores resultados com a imunoterapia anti-PD-1162. Também foi demonstrado que
o PTEN regula diretamente as vias de sinalização da resposta do interferon e, em estudos utilizando vírus
do
oncolíticos, a perda de PTEN tem um papel crucial na mediação da imunidade inata antiviral7 . Por
exemplo, as células cancerígenas deficientes em PTEN têm respostas de interferão tipo I silenciadas
e são mais sensíveis a infecções virais do que as células com PTEN intacto7,163. É provável que tais
alterações nas vias de sinalização da regulação do IFN pelo PTEN tenham efeitos protumorigênicos, além dos
efeitos no sistema imunológico antiviral inato. Estas descobertas podem explicar porque é que as células tumorais
deficientes em PTEN são mais permissivas aos vírus oncolíticos sensíveis ao IFN e são uma consideração
importante para futuros ensaios de terapia oncolítica visando cancros da próstata deficientes em PTEN164 .
É provável que o papel do PTEN na resposta imune tumoral atue através da ativação da família de proteínas
transdutoras de sinal e ativadoras de transcrição (STAT) no câncer de próstata165 .
O PTEN desfosforila o fator regulador do interferon 3 (IRF3) e aumenta sua translocação nuclear, levando
ao aumento da expressão dos genes de resposta ao IFN17 . Por outro lado, células de fibroblastos embrionários
de camundongos com atividade de Pten nocaute interromperam a importação nuclear, diminuíram
IRF3 apresentam resposta reduzida de IFN tipo I. Os alvos a jusante do IRF3 incluem IFNÿ e IFNÿ28, ambos
ativando os fatores de transcrição STAT1 e STAT3. As proteínas STAT são fundamentais para as respostas
de interferon tipo I e tipo II, como a indução de quimiocinas que recrutam células imunes para o
microambiente tecidual166 .

Manuscrit
aut
Ma
do Compreender a interação dinâmica entre a sinalização que PTEN -tumores deficientes e o sistema imunológico
ocorre no microambiente tumoral é importante para o desenvolvimento de imunoterapias eficazes. Por exemplo,
citocinas imunossupressoras associadas à Pten -modelos de mouse nulos secretam

autor
senescência no microambiente tumoral167 .
Curiosamente, a inibição farmacológica da via Jak2/Stat3 pode reativar a rede de citocinas associada à
senescência, levando a uma resposta imune antitumoral que aumenta a sensibilidade à quimioterapia167. Estes
dados sugerem que, se a vigilância imunológica de tumores nulos PTEN senescentes for suprimida, intervenções
farmacológicas específicas poderão ser capazes de restaurar a imunogenicidade dos tumores.
A relação emergente entre o PTEN e o sistema imunológico é complexa e abrange cascatas protumorigênicas e
antitumorigênicas que dependem dos fenótipos celulares, das combinações desses fenótipos e do microambiente
tumoral. Mais estudos são necessários para explorar as alterações dependentes do PTEN, como a redução da
resposta do interferon tipo I e a sinalização de citocinas para o microambiente tumoral, e para desenvolver uma
imunoterapia eficaz no câncer de próstata.

do
autor
Conclusões
A detecção da perda de PTEN no câncer de próstata tem um enorme potencial para melhorar nossa
compreensão da biologia da doença e melhorar o atendimento ao paciente. Como o supressor tumoral mais comumente
perdido no câncer de próstata primário, a perda de PTEN é um dos poucos biomarcadores prognósticos que
está associado de forma reprodutível a resultados ruins em pacientes com a doença.
Medido de forma fácil e barata usando ensaios validados analiticamente, a determinação do status de PTEN
em biópsias diagnósticas pode melhorar a seleção de pacientes para vigilância ativa e pode identificar pacientes com
risco aumentado de progressão da doença que poderiam se beneficiar de terapias definitivas intensivas. No câncer
de próstata metastático avançado, o status do PTEN pode ser medido em biópsias líquidas. Neste extremo do
do
espectro da doença, refinamentos adicionais no direcionamento da sinalização PI3K – AKT – mTOR,
provavelmente em combinação com a sinalização AR, podem ser eficazes em subconjuntos de pacientes com
tumores deficientes em PTEN. Finalmente, evidências emergentes sugerem que o status do PTEN influencia a
resposta imune à progressão do tumor e tem um papel na previsão de quais pacientes responderão a imunoterapias
promissoras.
Embora estejamos claramente nos primórdios da classificação molecular do cancro da próstata e da sua aplicação aos
cuidados clínicos, como biomarcador, o PTEN veio para ficar.
Reconhecimentos
O financiamento para esta pesquisa foi fornecido em parte por um Prêmio Impacto Transformativo do CDMRP-PCRP (W81XWH-13-2-0070,
HIS e TLL). A TLL foi adicionalmente apoiada pelo NIH/NCI Cancer Center Support Grant P30 CA006973 e pelo Patrick Walsh Prostate
Cancer Research Fund. O HIS foi adicionalmente apoiado pelo NIH/NCI Prostate SPORE Grant P50-CA92629, pelo NIH/NCI Cancer Center
Support Grant P30 CA008748 e pela Prostate Cancer Foundation. TJ e DMB foram financiados pela Prostate Cancer Canada e pela
Movember Foundation (Grant #T2014-01-PRONTO). TJ foi apoiado pela Transformative Pathology Fellowship, financiada pelo Ontario Institute
for Cancer Research através de financiamento fornecido pelo Governo de Ontário.
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Manuscrit
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do

Manuscrit
aut
Ma Pontos chave
•
do
Análises genéticas de próxima geração em larga escala do câncer de próstata enfatizam a
autor
ocorrência frequente e a importância das deleções genômicas focais que inativam
PTEN
•
A perda de PTEN em amostras de prostatectomia radical é frequentemente concomitante com
rearranjos genômicos envolvendo os fatores de transcrição da família ETS
•
A perda de PTEN está associada de forma reprodutível a resultados oncológicos adversos
por si só ou em combinação com outros biomarcadores, e ajuda a distinguir tumores
indolentes daqueles com probabilidade de progredir.
•
O PTEN pode ser um biomarcador prognóstico útil para distinguir tumores
potencialmente agressivos do grupo 1 ou 2, o que pode tornar os pacientes candidatos
inadequados para programas de vigilância ativa
do
•
autor
Ensaios clínicos robustos usando imuno-histoquímica e FISH foram desenvolvidos para
medir de forma reprodutível a proteína PTEN e a perda de genes usando biópsias
de tecido para diagnóstico e células tumorais circulantes de plasma e DNA livre de células
•
A perda de PTEN está associada à supressão da produção transcricional do
receptor de andrógeno (AR) e os inibidores de PI3K ativam a sinalização de AR, sugerindo
eficácia potencial de terapias combinadas direcionadas às vias de sinalização de
PI3K e AR
•
Estudos emergentes indicam que a perda de PTEN está associada a alterações nas
respostas de interferon celular no microambiente tumoral – tumores com perda de PTEN
são mais propensos a ter um microambiente imunossupressor, sugerindo que
do
cânceres de próstata avançados com perda de PTEN podem ser passíveis de terapias
imunossupressoras

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
Figura 1 ÿ. As diversas funções celulares do PTEN.

O PTEN atua como fosfatase lipídica, convertendo fosfatidilinositol 3,4,5-trifosfato
[PI(3,4,5)P3 ou PIP3] em fosfatidilinositol 4,5-bifosfato [PI(4,5)P2 ou PIP2]. Nesta capacidade,
o PTEN antagoniza a função da atividade PI3K Classe I, que converte PIP2 em PIP3. Esta
atividade da fosfatase lipídica do PTEN suprime a ativação das cascatas de sinalização
oncogênica AKT e mTOR a jusante. No entanto, o PTEN também tem várias outras funções
não canônicas, incluindo fraca atividade de proteína fosfatase com substratos de quinase
conhecidos, como FAK e SRC. Finalmente, o PTEN provavelmente funciona no núcleo de
maneira independente do PI3K para promover a estabilidade cromossômica e o reparo do DNA .
do

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
Figura 2 ÿ. Amostras de câncer de próstata com expressão variável da proteína PTEN
do
por IHC e PTEN FISH correspondente.
autor
a ÿ Tumor de próstata com PTEN intacto identificado com IHC com dois intactos PTEN alelos
detectado usando FISH. PTEN IHC demonstra PTEN intacto (parte superior) e a imagem FISH de
PTEN
quatro cores de uma seção adjacente (parte inferior) mostra dois alelos intactos (vermelho) com duas
WAPAL (verde) e (aqua),
cópias intactas de genes flanqueadores, FAS bem como centrômeros do
cromossomo 10 ( rosa). b ÿ Tumor de próstata mostrando expressão de PTEN usando IHC
PTEN
com deleção hemizigótica usando FISH. PTEN IHC demonstra proteína PTEN intacta (topo), com imagem
FISH de quatro cores (parte inferior) de uma seção adjacente mostrando um gene hemizigoto (um
PTEN exclusão com perda de um PTEN sinal vermelho). Como ambas as sondas centrômeros (rosa)
o FASque flanqueiam ambos os lados são retidas,PTEN
WAPAL e (verde) e (aqua) é provável que esta
PTEN
deleção hemizigótica seja intersticial e restrita à região.c ÿ Tumor de próstata mostrando ausência de
expressão de PTEN por IHC com homozigoto deleção detectada em tumor PTEN gene
do
intraductal por FISH. A imagem PTEN IHC (topo) mostra perda de PTEN nas glândulas tumorais.
A imagem FISH de quatro cores de uma seção adjacente (parte inferior) mostra uma deleção homozigótica
com perda de ambos os genes (vermelho). APTEN
retenção dos centrômeros (rosa) e de ambos os genes
WAPAL
(verde), mas a presença de apenas uma cópia indica que uma das deleções envolveu FAS (aqua)
ambos PTEN e FAS. d ÿ Tumor de próstata
mostrando perda de proteína PTEN por IHC com deleção de PTEN
gene hemizigoto por FISH. PTEN IHC
demonstra perda completa de PTEN (topo), com imagem FISH de quatro cores (parte inferior) de uma
seção adjacente mostrando um gene hemizigoto PTEN exclusão
(vermelho) junto com
comperda um PTEN (verde) e
genesdeflanqueadores
(aqua). Este tumor demonstraWAPAL FAS
deleção hemizigótica complexa, na qual (e) localizado em ambos
os lados do PTEN PTEN é excluído junto com genes adjacentes
WAPAL FAS PTEN .

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
do
Figura 3 ÿ. Expressão imuno-histoquímica heterogênea de ERG e PTEN em tumores

de próstata.
a ÿ A perda heterogênea de PTEN é observada em algumas glândulas tumorais (N), com coloração intacta em
outras glândulas tumorais (P), enquanto as mesmas áreas são uniformemente positivas para expressão de
ERG, indicando perda de ERG o rearranjo genômico provavelmente está presente com subsequente
PTEN subclonal clonal. b ÿ A perda heterogênea de PTEN é observada em algumas glândulas tumorais (N),
com coloração intacta em outras glândulas tumorais (P), enquanto as mesmas áreas são uniformemente
ERG de ERG (o rearranjo genômico está ausente).
negativas para expressão

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
Figura 4 ÿ. Algoritmo para determinar quando determinar o status de PTEN em material de biópsia
diagnóstica usando IHC e FISH
autor
a ÿ A biópsia da próstata é indicada para confirmar ou excluir câncer em pacientes com PSA sérico elevado
e/ou exame retal digital (DRE) anormal. Pacientes com elevação persistente do PSA podem necessitar
de repetição da biópsia. b) Se o câncer for detectado e apresentar risco baixo a intermediário (grupo de
grau 1 ou 2; pontuação de Gleason 3+3 ou 3+4), o status de PTEN pode ser determinado
por meio de imuno-histoquímica (IHC) coloração. Se a expressão da proteína PTEN estiver intacta, o
prognóstico reflete as variáveis clinicopatológicas do paciente (por exemplo, Grupo de Grau, PSA, idade,
toque retal). Se a IHQ demonstrar perda completa de PTEN, o status do biomarcador deve ser
considerado no prognóstico do paciente juntamente com as variáveis clinicopatológicas e o FISH não é necessário.
No entanto, se a perda de PTEN for incompleta ou ambígua (por exemplo, coloração negativa de PTEN
em glândulas cancerosas juntamente com expressão negativa de PTEN no controle interno, como
glândulas benignas e/ou estroma), o FISH é recomendado e tem conotações semelhantes à perda
do
de PTEN determinada por IHC. c ÿ Se o câncer for detectado e for de alto risco (grupo de grau 3, 4
e 5; pontuação de Gleason 4+3 e 4+4, ÿ4+5), o status PTEN não precisa ser determinado, porque o
prognóstico será fortemente determinado por variáveis clinicopatológicas.

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
Figura 5 ÿ. Opções de manejo propostas usando variáveis clinicopatológicas na

biópsia e status PTEN.
Pacientes com câncer do Grupo de Grau 1 (GG1) e sem perda de PTEN na biópsia (por IHQ e/ou
FISH) devem ser considerados para vigilância ativa. Pacientes com câncer GG1 com perda de PTEN
devem ser considerados para tratamento definitivo com radioterapia ou prostatectomia. Em alguns
contextos clínicos, os pacientes com câncer GG2 sem perda de PTEN podem ser considerados para
vigilância ativa, especialmente se apresentarem doença de baixo volume e uma baixa porcentagem do
padrão 4 de Gleason (indicado pela seta tracejada). Pacientes com tumores GG2 com perda de PTEN
ou tumores >GG2 devem ser considerados para tratamento definitivo na maioria dos casos.
do

Manuscrit
aut
Ma
do
autor
do
autor
Figura 6 ÿ. Medicamentos selecionados em ensaios clínicos direcionados à via PI3K/AKT que

foram usados em combinação com terapia de privação androgênica.
Inibidores PI3K (GDC-0980, BKM120), inibidores combinados PI3K/mTOR (BEZ235), inibidores
mTORC1 (RAD001) e inibidores mTOR quinase (CC-115) têm sido utilizados em ensaios clínicos
em combinação com terapias novas e convencionais de privação androgênica.
Embora alguns ensaios tenham sido amplamente negativos (BKM-120137) ou mal tolerados
(BEZ235138), outros são promissores e sugerem que o status PTEN pode ser um
biomarcador preditivo útil para resposta em alguns contextos (por exemplo, GDC-0068 ou ipatasertib146).
do

auto
Man
Manuscrit
Manus a
d Jamaspishvili et al. Página 30
Tabela 1 ÿ
Estudos do status PTEN em coortes contemporâneas de câncer de próstata

do
Técnica Tipo de tecido % de perda de PTEN Estudar
autor
*
PTEN eliminação (2 cores PEIXE) Tumor incidental (RTU) 17% (56/322) Reid et al., 201099
PTEN Câncer de próstata CRPC 37,5% (112/298)

exclusão (4 cores PEIXE) Yoshimoto et al., 2012118
62% (20/32)
PTEN exclusões (2 cores FISH) Câncer de próstata 20% (458/2266) Krohn et al., 201221
PTEN mutação (sequência) Câncer de próstata mCRPC 10,1% (1/11)

Grasso et al., 201239
8% (4/50)
PTEN Mesma coorte 46% (5/11)

Perda de número de cópias (matrizes) Grasso et al., 201239
40% (20/50)
15% (42/282)
† Câncer de próstata CRPC mCRPC 45% (55/122) Leinonen et al., 2013115
Imunohistoquímica PTEN
61% (19/31)
PTEN exclusões (2 cores FISH) Tumor incidental (RTU) 16% (104/643) Cuzick et al., 2013168
Mesma coorte
do
Imunohistoquímica PTEN 18% (119/675) Cuzick et al., 2013168

autor
PTEN número de cópias e mutação (sequência) mCRPC 40,7% (61/150) Robinson et al. 201540
PTEN mutação (sequência) Câncer de próstata 2% (7/333) TCGA et al., 20153
PTEN Perda de número de cópias (matrizes) Mesma coorte 15% (50/333) TCGA et al., 20153
Imunohistoquímica PTEN Câncer de próstata 16% (166/1044) Ahearn et al., 201537
Exclusão de PTEN (4 cores FISH) Câncer de próstata 18% (112/612) Troyer et al., 201522
Imunohistoquímica PTEN Mesma coorte 22% (158/731) Lotan et al., 201636,62
Imunohistoquímica PTEN Câncer de próstata Mesma coorte que 21 24,2% (1890/7813) Lotan et al., 2017169
*
número total de PTEN deleções (deleções homozigóticas e hemizigóticas combinadas).
†
apenas casos com ausência da proteína PTEN são mostrados
do

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Nat Rev Urol . abril de 2018; 15(4): 222–234. doi:10.1038/nrurol.2018.9.

Implicações clínicas da perda de PTEN no câncer de próstata

2Departamento de Patologia e Medicina Molecular, Queen's University, 10 Stuart Street,

Correspondência para: TLL tlotan1@jhmi.edu.

O câncer de próstata é o câncer mais comumente diagnosticado e a terceira principal causa de

Biologia do supressor de tumor PTEN

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Características da inativação do PTEN

, 22,36,37(Tabela 1). Consistente com a forte correlação com o

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

fosforilação, ubiquitilação, oxidação, acetilação, degradação proteossômica e localização

Entre esses mecanismos de inativação, foi demonstrado que modificações pós-traducionais,

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Aberrações genômicas adicionais aumentam a tumorigênese da próstata na Pten- rato nulo

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

PTEN como biomarcador prognóstico

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

PTEN em combinação com ERG

A perda de PTEN é enriquecida de 2 a 5 vezes entre tumores ERG rearranjo genético

negativos, previu o início de tratamentos secundários, reduziu o tempo de sobrevida específico da

Ensaios para detectar perda de PTEN

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Perda de PTEN e modulação do microambiente imunológico

O desenvolvimento de inflamação crónica da próstata é frequentemente acompanhado por lesões histológicas

Estudos em melanoma, um dos primeiros tumores a mostrar benefício clínico com a

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

citocinas imunossupressoras associadas à Pten -modelos de mouse nulos secretam

farmacológicas específicas poderão ser capazes de restaurar a imunogenicidade dos tumores.

imunoterapia eficaz no câncer de próstata.

está associado de forma reprodutível a resultados ruins em pacientes com a doença.

espectro da doença, refinamentos adicionais no direcionamento da sinalização PI3K – AKT – mTOR,

cuidados clínicos, como biomarcador, o PTEN veio para ficar.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

395–399, doi:10.1126/science.1236188 (2013). [PubMed: 23888040]

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

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130.NCT02269982 . Preditores prospectivos de câncer de próstata circulante em mCRPC de alto risco

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

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Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Figura 1 ÿ. As diversas funções celulares do PTEN.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Figura 3 ÿ. Expressão imuno-histoquímica heterogênea de ERG e PTEN em tumores

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Figura 5 ÿ. Opções de manejo propostas usando variáveis clinicopatológicas na

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Figura 6 ÿ. Medicamentos selecionados em ensaios clínicos direcionados à via PI3K/AKT que

Nat Rev Urol . Manuscrito do autor; disponível no PMC 2020 em 04 de setembro.

Estudos do status PTEN em coortes contemporâneas de câncer de próstata

PTEN Câncer de próstata CRPC 37,5% (112/298)

PTEN mutação (sequência) Câncer de próstata mCRPC 10,1% (1/11)