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Revista Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Periodontite e diabetes mellitus gestacional: um potencial
Ciclo vicioso inflamatório
1 1
Maria José Bendek , Gisela Canedo-Marroquín , Ornella Realini , Ignácio N. Retamal , Marcela Hernández 2 ,
3 1,*
Anilei Hoare , Dolores Busso 4,5, Lara J. Monteiro 4,5, Sebastián E. Illanes 4,5 e Alejandra Chaparro
Citação: Bendek, MJ;
Canedo-Marroquín, G.; Realini, O.;
Retamal, IN; Hernández, M.; Hoare,
A.; Busso, D.; Monteiro, LJ; Illanes, SE;
Chaparro, A. Periodontite e
Diabetes Mellitus Gestacional: A
Potencial ciclo vicioso inflamatório.
Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831.
https://doi.org/10.3390/ijms222111831
Editor Acadêmico: Christopher
W Cutler
Recebido: 18 de outubro de 2021
Aceito: 27 de outubro de 2021
Publicado: 31 de outubro de 2021
Nota do Editor: O MDPI permanece neutro
em relação a reivindicações jurisdicionais em
mapas publicados e afiliações institucionais.
iações.
Direitos autorais: © 2021 dos autores.
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça.
Este artigo é um artigo de acesso aberto
distribuído nos termos e
condições do Creative Commons
Licença de atribuição (CC BY) ( https://
creativecommons.org/licenses/by/
4,0/).
Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831. https://doi.org/10.3390/ijms222111831
1 1
1
Departamento de Periodontia, Centro de Pesquisas Biomédicas, Faculdade de Odontologia,
Universidade de los Andes, Av. Plaza 2501, Las Condes, Santiago 7620157, Chile;
mbendek@miuandes.cl (MJB); gise.canedo@gmail.com (GC-M.); ou.realini@gmail.com (OU); iretamal@miuandes.cl
(INR)
2
Laboratório de Biologia Periodontal e Departamento de Patologia e Medicina Oral, Faculdade de Odontologia, Universidade
do Chile, Olivos 943, Independencia, Santiago 8380544, Chile; mhernandezrios@gmail.com Laboratório de Microbiologia
3
Oral, Departamento de Patologia e Medicina Oral, Faculdade de Odontologia, Universidade do Chile, Olivos 943,
Independencia, Santiago 8380544, Chile; a.hoare@odontologia.uchile.cl Programa de Biologia da Reprodução, Centro de
4
Pesquisa e Inovação Biomédica (CIIB), Universidade de los Andes, Santiago 8380544, Chile; dbusso@uandes.cl
(DB); lmonteiro@uandes.cl (LJM); sillanes@uandes.cl (SEI)
5
IMPACT, Centro de Medicina Intervencionista de Precisão e Terapia Celular Avançada, Santiago 8380544,
Chile * Correspondência:
chaparro.ale@gmail.com; Tel.: +56-998376593
Resumo: A periodontite é uma doença imune inflamatória crônica associada a um estado disbiótico,
influenciado por espécies bacterianas-chave responsáveis por perturbar a homeostase do tecido periodontal.
Além disso, a gravidade da periodontite é determinada pela interação entre a resposta das células
imunes frente às espécies associadas à periodontite, o que leva à destruição dos tecidos
periodontais de suporte e à perda dentária em um hospedeiro suscetível. O desafio bacteriano
persistente induz modificações na permeabilidade e ulceração do epitélio sulcular, o que facilita a
translocação sistêmica de bactérias associadas à periodontite para tecidos e órgãos distantes.
Isto estimula a secreção de moléculas pró-inflamatórias e uma ativação crónica de células
imunitárias, contribuindo para um estado pró-inflamatório sistémico que tem sido associado a um
maior risco de várias doenças sistémicas, como a diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e a diabetes gestacional. m
Embora a periodontite e o DMG compartilhem a característica comum da inflamação sistêmica, a ligação
mecanística molecular desta associação não foi completamente esclarecida. Esta revisão tem como objetivo
examinar os potenciais mecanismos biológicos envolvidos na associação entre periodontite e DMG,
destacando a contribuição de ambas as doenças para a inflamação sistêmica e o papel de novos
participantes moleculares, como vesículas extracelulares e RNAs não codificantes, que poderiam atuar
como novos ligantes intercelulares moleculares entre os tecidos periodontal e placentário.
Palavras-chave: periodontite; diabetes mellitus gestacional; inflamação sistêmica; vesículas extracelulares
1. Introdução
A periodontite é uma doença inflamatória crônica multifatorial e destrutiva dos tecidos
periodontais de suporte. É caracterizada por um estado disbiótico e pela ruptura da homeostase do
tecido periodontal em um hospedeiro suscetível, que clinicamente envolve inflamação , perda clínica
de inserção, destruição irreversível do osso alveolar e aumento do risco de perda dentária [1]. A
prevalência mundial da periodontite é difícil de estimar, uma vez que as definições de casos e as
diferenças nas populações estudadas geram uma heterogeneidade substancial entre os estudos
epidemiológicos [2]. O Global Burden of Disease Study 2013 calculou um número mundial de casos
de doenças periodontais em todo o mundo de 503.967.200, e o
https://www.mdpi.com/journal/ijms
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Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 2 de 16

O Global Burden of Disease Study 2010 estimou uma prevalência de 10,8% de periodontite
grave , afetando 743 milhões de pessoas em todo o mundo [3,4]. Assim, a periodontite representa
um problema de saúde pública global porque tem alta prevalência, comorbidades e carga econômica.
Além disso, a periodontite também afeta a qualidade de vida relacionada à saúde em termos de
desconforto oral, dor, alterações sociais e emocionais e desnutrição [5–7].
A etiopatogenia da periodontite é descrita pela hipótese disbiótica, onde
patobiontes e patógenos-chave específicos aumentam em proporção às bactérias simbióticas
Estas bactérias possuem mecanismos de subversão imunológica, que provocam uma resposta
imune inflamatória, mas ineficiente, que estimula um aumento de bactérias inflamatórias,
desencadeando respostas inflamatórias adicionais e destruição periodontal em um estado
disbiótico [8]. Esta estimulação imunológica crônica ativa o sistema imunológico inato e
adaptativo . Além disso, a resposta linfocítica provoca um aumento nas concentrações locais
do ligante do fator nuclear kappa B do ativador do receptor (RANK-L). Consequentemente, a
diferenciação dos osteoclastos e a reabsorção óssea aumentam. Esses eventos levam à
formação de bolsas periodontais, que favorecem o número de nichos para o microbioma
disbiótico e que, por sua vez, atuam como reservatório para bactérias inflamatórias, células
imunes e moléculas pró-inflamatórias [9–11]. Consequentemente, a ulceração e o aumento da
permeabilidade do epitélio juncional nas bolsas periodontais aumentam a disseminação
metastática de bactérias associadas à periodontite, seus produtos relacionados (por exemplo,
LPS) e moléculas pró-inflamatórias na circulação sistêmica e em tecidos de longa distância, como o uni
Este fenômeno fundamenta o conceito de “Medicina Periodontal” e geralmente ocorre em atividades
diárias (por exemplo, mastigar ou escovar os dentes) ou após procedimentos odontológicos (por
exemplo, profilaxia ou desbridamento subgengival em indivíduos com periodontite) [14].
Nas últimas décadas, vários estudos descreveram as associações epidemiológicas entre
periodontite e outras doenças inflamatórias crônicas não transmissíveis, como doenças
cardiovasculares, respiratórias e metabólicas, artrite reumatóide, doença de Alzheimer, DM2 e
resultados adversos na gravidez (APOs) [2 ,5,12,15–21]. Em relação aos efeitos da periodontite
nos resultados da gravidez, a maioria dos estudos mostra uma associação epidemiológica entre
periodontite e parto prematuro, restrição de crescimento fetal, pré-eclâmpsia (PE) e diabetes
mellitus gestacional (DMG) [22,23]. A plausibilidade biológica para esta associação tem sido
apoiada por (1) um mecanismo direto que envolve a translocação ou disseminação metastática
de patógenos periodontais ou seus subprodutos relacionados para invadir a unidade feto-
placentária por meio de disseminação hematogênica ou por via ascendente a partir do trato
geniturinário e (2) um mecanismo indireto que é mediado pelos mediadores pró-inflamatórios
produzidos nos tecidos periodontais inflamados, que afeta diretamente o tecido placentário ou
impacta a síntese de moléculas de fase aguda no fígado, como PCR e IL-6 [12, 23] (Figura 1).

Nesta revisão discutiremos os potenciais mecanismos biológicos envolvidos na associação

entre periodontite e DMG, destacando a contribuição de ambas as doenças para a inflamação
sistêmica e o papel de novos participantes moleculares, como vesículas extracelulares e RNAs
não codificantes, que poderiam atuar como novos ligantes intercelulares moleculares entre
tecidos periodontais e placentários.
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Int. J. Mol. Ciência. 2021, 22, x PARA REVISÃO POR PARES 3 de 17

Figura 1.envolvidos
Figura 1. Mecanismos diretos e indiretos Mecanismos diretosentre
na ligação e indiretos envolvidos
Diabetes na ligação(DMG)
Mellitus Gestacional entre e
Diabetes Mellitus
Periodontite . UmGestacional
estado pró-
(DMG) e Periodontite. Um estado pró-inflamatório contribui para o desenvolvimento do DMG e
inflamatório contribui para o desenvolvimento do DMG e maior gravidade da periodontite. Entre os diretos
maior gravidade da periodontite. Dentre os mecanismos diretos, as bactérias periodontais ou seus
mecanismos, as bactérias periodontais ou seus
subprodutos sãosubprodutos
liberados nasão liberadossistêmica
circulação na circulação sistêmica
e podem e podempara
translocar-se translocar-se
os tecidospara a placenta.
tecidos, aumentando a possibilidade de inflamação placentária. Mecanismos indiretos referem-se
placentários, aumentando a possibilidade de inflamação placentária. Os mecanismos ao aumento deindiretos
pró-inflamatórios
mediadores das bolsas periodontaisreferem-se
para aao aumento atingindo
circulação, de mediadoreso fígadopró-inflamatórios das bolsas Em
e a placenta, e vice-versa. periodontais para a circulação,
relação extracelular
vesículas (VEs), podem atuar atingindo o fígado e a placenta, e vice-versa. Quanto às vesículas extracelulares (VEs), elas podem
por mecanismos diretos ou indiretos, contribuindo para o cross-talk de ambas as doenças. Perio-sEVs:
atuar por mecanismos diretos ou indiretos, contribuindo para o cross-talk de ambas as doenças.
pequenas vesículas extracelulares derivadas do periodonto; PAMPs: padrões moleculares associados a patógenos; IL-1ÿ: interleucina 1 beta;
Perio-sEVs: pequenas vesículas extracelulares derivadas do periodonto; PAMPs: padrões
TNF-ÿ: fator de necrose tumoral alfa; PCR:associados
moleculares proteína Careativa;
patógenos; IL-6:IL-1ÿ:
interleucina 6; DAMPs:
interleucina 1 beta;moleculares associados
TNF-ÿ: fator de a danos
necrose tumoral
padrões; TLR-2: receptor toll-likealfa;2;PCR: proteína
TLR-4: C reativa;
receptor toll-likeIL-6: interleucina
4; NLRP-3: 6; DAMPs:
contendo padrões
domínio moleculares
NOD-, associados a
LRR- e pirina
danos; TLR-2:
proteína 3; MMPs: metaloproteinases; PdEVs: receptor toll-like
vesículas 2; TLR-4: receptor
extracelulares toll-like
derivadas 4; NLRP-3:
da placenta; proteína
hPL: 3 contendo
lactogênio domínio
placentário humano;
NOD, LRR e pirina; MMPs: metaloproteinases; PdEVs: vesículas extracelulares derivadas da
PlGF: fator de crescimento placentário; Perio-EVs:
placenta; vesículas placentário
hPL: lactogênio extracelulares derivadas
humano; do periodonto.
PlGF: fator de crescimento placentário; Perio-EVs: vesículas extracelulare

2. Diabetes Mellitus Gestacional

Nesta revisão discutiremos os potenciais mecanismos biológicos envolvidos no diabetes
associação entre periodontite
mellitus gestacional (DMG) que ecorresponde
DMG, destacando a contribuição
à intolerância de ambas
à glicose, com início ou as
doenças para como
moleculares, a inflamação sistêmica extra-primeiro
o reconhecimento e o papel de novos
duranteparticipantes
a gravidez [24]. A prevalência global do DMG
vesículas celulares
moleculares e 35% e RNAs
[25], e hánão
umacodificantes,
preocupaçãoque poderiam
particular, umaatuar como
vez que novos
essa intercelulares
prevalência está aumentando globalmente [26
ligantes entre tecidos periodontais e placentários
Além disso, com a nova classificação do DMG pela Organização Mundial da Saúde (OMS)
eO
2. a Diabetes
American Diabetes
Mellitus Association (ADA), a prevalência global do DMG é esperada
Gestacional
aumentará ainda mais em aproximadamente duas vezes [27,28]. Os principais fatores de risco para DMG
O diabetes mellitus gestacional (DMG) corresponde à intolerância à glicose, com início de
desenvolvimento é o envelhecimento da população, urbanização, maior prevalência de obesidade, sedentarismo
ou primeiro reconhecimento durante a gravidez [24]. A prevalência global do DMG varia
entre estilos de vida e estilos de vida modernos estressantes [30]. Além disso, as gestações com DMG têm uma maior
2% e 35% [25], e há uma preocupação particular, uma vez que esta prevalência está aumentando
o risco global de desenvolver hipertensão e EP e uma chance de 50% de desenvolver DM2 durante o
aliado [26]. Além disso, com a nova classificação do DMG pela Organização Mundial da Saúde
nos próximos
(OMS) 10 a 30 Diabetes
e a American anos [27].Association (ADA), a prevalência global de DMG é Além disso, os
fetos de gestações
em aproximadamente comvezes
duas DMG [27,28].
são maisOs
suscetíveis
principaisa fatores
curto prazo e espera-se
de risco que aumente
para desfechos ainda mais
versais,
como
O macrossomia, hipoglicemia
desenvolvimento do DMG éneonatal, disfunção cardíaca
o envelhecimento neonatal, a urbanização, a maior
da população,
prevalência
estilos de vidade obesidadeeeestilos
sedentários as dificuldades laborais [29,30].
de vida modernos O estado
estressantes [30]. hiperglicêmico
Além disso, asno ambiente intrauterino
gestações com DMG também influenciam a saúde pós-natal do futuro recém-nascido através de um fenômeno conhecido c
“programação fetal”, que envolve mudanças epigenéticas, como modificações de histonas e
Metilação do DNA [31,32]. A programação fetal permite que o feto se adapte às exposições durante a
gravidez ; no entanto, também pode predispor ao desenvolvimento de doenças crônicas não transmissíveis
doenças, incluindo doenças cardiovasculares [33,34], obesidade e DM2 [35]. Além disso,
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mulheres nascidas de uma gravidez com DMG têm maior chance de desenvolver DMG durante a
gravidez, criando um ciclo vicioso para essa condição [24].
Há evidências clínicas de que os níveis plasmáticos de marcadores sistêmicos de inflamação,
como TNF-ÿ, IL-6 e PCR, estão aumentados no DMG em comparação com mulheres grávidas
euglicêmicas [36,37]. Nas gestações com DMG, os níveis circulantes de PCR aumentam entre o
primeiro e o terceiro trimestre e se mantêm até 6 meses após o parto, em comparação com controles
euglicêmicos [37–40]. Acredita-se que a fonte de citocinas pró-inflamatórias no DMG possa ser a
placenta e o tecido adiposo, mas outros tecidos também podem estar envolvidos [36].
As placentas com DMG mostraram maior infiltração de macrófagos e expressão de mRNA de TNF-ÿ,
IL-6 e TLR-4 [36]. Além disso, a obesidade é outro fator de risco para DMG e, nesse contexto, o
acúmulo de lipídios aumenta a ativação da NADPH oxidase e a produção de ERO nos adipócitos,
induzindo estresse do retículo endoplasmático (estresse ER), que ativa a via JNK e induz resistência
à insulina [ 41]. No entanto, a contribuição da periodontite para o estado inflamatório sistémico e
placentário nas condições de DMG ainda não foi descoberta. É plausível que algumas dessas
moléculas venham dos tecidos periodontais inflamados em gestações com periodontite, aumentando
o risco de desenvolver DMG por um mecanismo indireto (Figura 1). Embora seja complexo identificar
a origem dos mediadores inflamatórios plasmáticos, uma revisão sistemática recente mostra reduções
de PCR e IL-6 no GCF e no plasma após tratamento periodontal em mulheres grávidas [42].

A hiperglicemia sustentada aumenta os padrões moleculares associados a danos (DAMPs),

como ácidos graxos livres e produtos finais de glicação (AGEs), que ativam os receptores toll-like
(TLRs) na superfície celular, como TLR-2 e TLR-. 4 em macrófagos e células placentárias [43]. A
ativação dos TLRs gera a estimulação do inflamassoma dentro do citoplasma celular (NLRP-3), que
ativa a caspase-1, que então cliva a citocina pró- inflamatória IL-1ÿ, permitindo sua secreção. Essa
via gera uma resposta pró-inflamatória como consequência da hiperglicemia que é co-dependente do
fator nuclear intensificador da cadeia leve kappa da cascata de sinalização das células B ativadas
(NF-ÿB) [44]. Curiosamente, as bactérias periodontais ou o seu bDNA são reconhecidos pelos
mesmos receptores nos tecidos periodontais, que também são estimulados pelo estado hiperglicêmico
(TLR-2, TLR-4 e TLR-9) [45,46]. De fato, a administração repetida de P. gingivalis em um modelo
murino levou a um aumento da expressão de citocinas pró-inflamatórias e à redução da resistência à
insulina no tecido adiposo, bem como ao aumento dos níveis de TNF-ÿ [47–49]. Além disso, o TLR-9
pode modular a resposta dos ligantes TLR-2 e TLR-4, provavelmente por conversa cruzada [50].

Além disso, a placenta produz TNF-ÿ e leptina, que são altamente relevantes na patogênese do
DMG, uma vez que induzem resistência à insulina em tecidos periféricos e foram propostas como
moléculas envolvidas na resistência à insulina durante a gravidez [51]. As concentrações plasmáticas
maternas de TNF-ÿ e leptina são significativamente maiores no DMG, sugerindo que a placenta é
uma fonte dessas citocinas [52]. O TNF-ÿ induz a fosforilação da serina do substrato 1 do receptor
de insulina (IRS-1), regulando negativamente a ação da insulina e ligando a inflamação à resistência
à insulina na gravidez [51]. Além disso, a leptina é considerada uma adipocina com efeitos
pleiotrópicos. A leptina estimula a secreção de IL-6 e TNF-ÿ, a explosão oxidativa e a resposta
quimiotática das células imunológicas [41]. Os processos regulatórios executados pela placenta são
indiretamente desencadeados por mediadores pró-inflamatórios, que são modulados pela
hiperglicemia, hiperlipidemia e estresse oxidativo vascular, que são prejudicados no DMG [53].

Outros hormônios placentários contribuem para a resistência fisiológica à insulina durante

gestações normais, mas quando a produção compensatória de insulina pancreática é alterada, como
ocorre no DMG, eles podem acabar contribuindo para o desenvolvimento do DMG. Por exemplo, a
hPL em gestações normais aumenta a produção de insulina pancreática quando se liga ao seu
receptor nas células beta pancreáticas através da expressão homeobox 1 (PDX1) pancreática e
duodenal [54], embora também tenha sido relatado que atua como um antagonista da insulina
[55,56 ], e os modelos de camundongos não possuem a expressão precoce de receptores para hPL,
gerando obesidade, hiperleptinemia e intolerância à glicose [57]. Da mesma forma, a superexpressão
de PLGF gera hiperinsulinemia em jejum e pós-prandial com baixa redução da glicemia após injeção de insulina
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ratos [56]. Além disso, a expressão da proteína PLGF é significativamente maior em placentas com DMG
quando comparada com controles saudáveis [55].

3. Periodontite e Diabetes Mellitus Gestacional: Estudos Epidemiológicos

A gengivite é uma condição altamente prevalente durante a gravidez (30–100%), com aumento do
sangramento à sondagem (BOP) e sinais inflamatórios gengivais, como vermelhidão e bolsas pseudo-
periodontais. Além disso, a periodontite pré-gravidez pode progredir com maior perda clínica de inserção
(CAL) (prevalência de 10–74%) [58]. Outra característica clínica é a presença de granulomas
gestacionais, conhecidos como tumores gestacionais de Bloom (prevalência de 0,2–9,6%), que não
estão necessariamente relacionados com a quantidade de placa bacteriana [58]. Acredita-se que os
granulomas da gravidez sejam causados pelo efeito pró-angiogênico das concentrações mais elevadas
de progesterona e estradiol, embora esta causa não tenha sido completamente elucidada [59,60].
Existem diferentes hipóteses sobre o efeito dos hormônios sexuais esteróides nos tecidos periodontais:
(1) poderiam causar uma alteração ambiental com aumento na proliferação de Prevotella spp, o que é
altamente controverso; (2) existe um efeito pró-angiogênico da progesterona no periodonto, que está
relacionado com um aumento no efluxo de fluido crevicular gengival (FGC); (3) há aumento da secreção
de interleucina-6 (IL-6) pelas células do sistema imunológico estimuladas por hormônios sexuais; e (4)
há um efeito proliferativo do estradiol e da progesterona nas populações de fibroblastos gengivais [61].

Evidências atuais sugerem que mulheres grávidas com periodontite grave correm maior risco de
desenvolver DMG [62]. Na verdade, vários estudos mostram uma associação entre periodontite e DMG,
que é mantida após ajuste das variáveis de confusão [ 63,64]. Além disso, o risco de desenvolvimento
de EP aumentou 20 vezes com o diagnóstico de periodontite e DMG (p = 0,001) [64]. Além disso, as
revisões sistemáticas concordam que as mulheres grávidas com periodontite têm um risco aumentado
de DMG após ajuste das variáveis de confusão [65–67].

Em relação à associação entre parâmetros clínicos periodontais e DMG, observamos aumentos

significativos no BOP (p = 0,003), PPD (p = 0,0028), CAL (p < 0,001) e área de superfície inflamada
periodontal (PISA) (p < 0,001) em um estudo de coorte prospectivo de mulheres grávidas recrutadas
entre 11 e 14 semanas de gestação que mais tarde desenvolveram DMG em comparação com mulheres
que tiveram gestações euglicêmicas [68]. Além disso, um estudo baseado nos dados da Pesquisa
Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANESIII) mostrou uma prevalência de 44,8% de periodontite
em mulheres com DMG e 13,2% em mulheres grávidas euglicêmicas, indicando um risco 9 vezes maior
de mulheres grávidas com DMG desenvolverem periodontite durante suas gestações (OR = 9,11, p <
0,05) [69].
Uma análise de regressão multivariada retrospectiva do NHANES III relatou que
mulheres que tinham histórico de DMG, com ou sem diabetes mellitus atual no momento do
exame, eram mais propensas a ter periodontite do que mulheres sem histórico de DMG sem
significância estatística, provavelmente devido a o tamanho da amostra do subgrupo (Tabela 1) [70].
No entanto, não existem estudos longitudinais prospectivos que avaliem a bidirecionalidade da associação
entre periodontite e DMG, e propomos que a hiperglicemia sustentada, como uma característica padrão
do diabetes, poderia ter um impacto nos termos da gravidade da periodontite durante a gravidez [21].

Tabela 1. Associação entre aparecimento de Diabetes Mellitus Gestacional, Periodontite e Pré-eclâmpsia.

Valor
Experimental Estatística
Doença Parâmetros Alvos (Casos vs. (IC 95%) Valor p Referências
Projeto Índice
Controles)

(a) 1,98 vs. 0,86

(a) GI (b) 2,65 vs. 0,62
GDM (n = 65) e
(b) PI (c) 1,15 vs. 0,84
GDM gestantes Controle de caso Valores médios Todos os parâmetros
(c) TMD (d) 3,92 vs. 2,20 [62]
euglicêmicas (n = p < 0,001
(d) PPD (e) 56% e 7%
331) *GDM vs.
(e) BOP
controles
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Tabela 1. Cont.

Valor
Experimental Estatística
Doença Parâmetros Alvos (Casos vs. (IC 95%) Valor p Referências
Projeto Índice
Controles)

(a) 2,4 v/s 2,1

(a) PPD
(b) 1,4 v/s 0,9 (a)p = 0,02
(b) CAL GDM (n = 50) e
Valores médios (c) 83,2% v/s aOR: (b)p = 0,003
GDM (c) BOP gestantes Controle de caso 60,2%.
e aOR 1,66–37,70 (c) p = 0,001 [63]
(d) Associação de euglicêmicas (n = 50)
Periodontite (d) aOR: 7,92 (d) não
*GDM vs. informado
e DMG
controles
(a)
Incidência Periodontite e
de DMG (b) Periodontite (n (a) 19,6% v/s DMG: 2,05–
Periodontite 4,4% 8,29
= 148), gengivite (n =
e associação (b) aHR: 4,12 Periodontite e (a,b) p = 0,001
GDM e 184) e gestantes Valores médios
de DMG (c) Controle de caso (c) aHR: 2,20 EP: 0,86– (c) p = 0,01 [64]
EDUCAÇAO FISICA
periodontalmente e aHR
(d) aHR: 18,79 5,6 (d) p = 0,001
Periodontite saudáveis (n = 252) *Periodontite vs. Periodontite,
e associação de EP (d) Periodontite, controles DMG e EP: 7,45–
Associação de 47,4
DMG e EP
(a) Associação de
Periodontite Casos (n = 624) e
e DMG em controles (n = 5.724)
estudos gerais em todos os estudos (a) OU: 1,66 (a) 1,17–2,36
OU (a,b.1) p < 0,05
GDM (b) Associação de Casos (n = 380) SR com MA (b.1) OU: 1,85 (b.1) 1,03–3,32 [65]
aOU (b.2) p = 0,009
Periodontite e controles (n = 1.176) (b.2) aOU: 2,08 (b.2) 1,21–3,58
e DMG em em estudos de
estudos de alta alta qualidade
qualidade
(a) Associação de
Periodontite
e DMG em (a) DMG (n = 314) e
estudos controles (n =
GDM 4344) (b) SR com MA OU (a) 1,67 (a) 1,2–2,32
Não reportado [67]
transversais (b) DMG (n = 193) e (b) 1,69 (b) 0,68–4,21
Associação controles (n =
de Periodontite 396)
e DMG em
caso-controle estudos
(a) 85,5 vs. 60%
(b) 3,05 vs. 2,7
(a) BOP DMG (n = 14) e
Aninhado (c) 2,5 vs. 2,05 (a,c,d)
GDM (b) PPD gestações Valores médios
Controle de caso (d) 1.548,9 vs. p < 0,001 [68]
(c) CAL saudáveis de 877 (b) p = 0,002
(d) PISA coorte (n = 198) *GDM vs.
coorte saudável
(a) 44,8% vs.
(a) Prevalência de 13,2%
periodontite
Mulheres grávidas (b) OU: 2,54 e (b) OR:
(b) Associação de aOR: 2,00 0,94–6,86 e
periodontite (n = 256) com ou
Periodontite sem DMG e mulheres Controle de caso Prevalência (c) OR: 2,07 aOR: 0,65–6,2 Não reportado [69]
e DMG (c)
não grávidas (n média e aOR *GDM vs. (c) GDM OR:
Periodontite e 0,67–6,37
= 4.234) gestante
associação
passada de DMG saudável
mulher
Mulheres que tinham
histórico de DMG (n
(a) Periodontite, DM
= 113) e
GDM atual e associação mulheres sem Caso-controle OU (a) 8,7 (a) 2,5–29,8 Não reportado [70]
passada de Histórias de GDM
DMG
(n = 4131) e DM
atual

IG: índice gengival; IP: índice de placa; DTM: grau de mobilidade dentária; PPD: profundidade da bolsa periodontal; BOP: sangramento à sondagem; CAL: perda clínica de inserção; OR: razão de chances; aOR:
razão de chances ajustada; aHR: razão de riscos ajustada; RS: revisão sistemática; MA: metanálise; PISA: superfície periodontal inflamada; DM: diabetes mellitus.

Também é relevante considerar a obesidade como um possível fator contribuinte entre a

associação entre periodontite e DMG. Um estudo transversal recente relatou maior prevalência
de PPD, CAL e periodontite em obesas com sobrepeso em comparação com mulheres
grávidas com peso normal (p = 0,041, 0,039 e <0,001, respectivamente) [71]. Esses resultados
foram ratificados por um estudo longitudinal que comparou o estado de saúde periodontal
entre gestantes obesas e não obesas durante o terceiro trimestre e 2 meses após o parto,
onde se observou que gestantes obesas apresentaram maiores PPD e CAL nos dois momentos
de avaliação e que um IMC materno mais elevado teve uma associação positiva com a
prevalência de periodontite durante a gravidez (OR = 1,229; IC 95%: 1,1–1,38, p = 0,001) [72].
Portanto, estudos de associação epidemiológica entre periodontite e DMG devem abordar a
obesidade como uma variável de confusão.
No que diz respeito ao efeito do tratamento periodontal no início do DMG, uma revisão sistemática
mostrou uma diminuição significativa do risco de mortalidade perinatal, mas não conseguiu encontrar uma
associação significativa com a prevalência do DMG (RR = 1,60, IC 95% = 0,64–4,00; p = 0,31) [73 ]. No entanto,
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esse resultado é complexo de interpretar, porque incluiu ensaios clínicos randomizados que
eram heterogêneos em termos de diagnóstico de DMG, modalidade de tratamento periodontal
e momento da intervenção. A terapia periodontal é geralmente realizada durante o segundo
trimestre da gravidez, quase ao mesmo tempo em que o DMG é diagnosticado. Portanto, o
melhor momento para tratar a periodontite seria provavelmente antes da gravidez ou durante o
início da gravidez, para evitar a ativação de um estado inflamatório em tempo hábil.

4. Translocação de bactérias periodontais para a unidade materno-fetal como mecanismo

direto de associação

Dados microbiológicos sugerem que bactérias associadas à periodontite, como Campylobacter

rectus (C. rectus), F. nucleatum, P. gingivalis e Bergeyella spp. pode atravessar a placenta [74].
Na verdade, as bactérias periodontais podem causar infecção do líquido amniótico, que está associada ao
nascimento prematuro [75,76]. A presença intrauterina de C. rectus está relacionada com retardo no
crescimento fetal, comprometimento do desenvolvimento neurológico e hipermetilação do DNA fetal em
modelo de camundongo [13].
Entre as bactérias periodontais envolvidas na periodontite e na associação APO, Fusobacterium
nucleatum (F. nucleatum) e Porphyromonas gingivalis (P. gingivalis) são as mais fortemente associadas à
infecção intrauterina [23]. A presença de F. nucleatum no útero pode estar associada a 10–30% dos
nascimentos prematuros. Foi observado que a injeção intravenosa de F. nucleatum em camundongos
prenhes leva à colonização da placenta, nascimento prematuro e aborto [23]. Além disso, F. nucleatum
auxilia na translocação de P. gingivalis para os tecidos maternos [77]. Estudos sugerem que P. gingivalis
afeta a resposta imunológica do hospedeiro durante a gravidez com neutrófilos e disfunção de macrófagos,
a liberação de citocinas pró-inflamatórias, a mudança de Th17 na resposta T auxiliar e um aumento no
estresse oxidativo dos tecidos placentários [78,79 ]. Além disso, o LPS de P. gingivalis altera a função,
proliferação e apoptose dos trofoblastos extravilosos, gerando alterações na maturação da placenta e
remodelamento das artérias espirais uterinas, promovendo disfunção endotelial e inflamação [80,81].

As bactérias periodontais geram efeitos diretos ou indiretos na mãe e na unidade feto-

materna. Há também evidências de que pacientes com DMG apresentam diferentes composições
da microflora oral, o que pode influenciar as vias do metabolismo da glicose. Assim, é altamente
relevante estudar mais este tópico para enriquecer o conhecimento da patogênese do DMG e da
periodontite. Por exemplo, Ganiger K. et al. observaram que mulheres com DMG tiveram maior
detecção de P. gingivalis do que mulheres grávidas saudáveis por análise de PCR convencional
de amostras subgengivais (p = 0,007) [82]. Li X. et al. relataram recentemente a análise ROC
para biomarcadores orais de DMG com uma AUC de 0,83 para um modelo de predição de DMG
caracterizado pela combinação de Lautropia e Neisseria na placa dentária e Streptococcus na
saliva [83]. Além disso, outros estudos sugerem uma relação entre bactérias periodontais e
microbiota vaginal, como Prevotella intermedia e Porphyromonas endodontalis, que foram
encontradas aumentadas em mulheres com comunidades vaginais disbióticas [84]. Os
microrganismos vaginais influenciam a colonização bacteriana do canal de parto dos recém-
nascidos durante o parto. Foi relatado que neonatos de gestações com DMG com parto vaginal
tinham composições de microflora oral diferentes dos controles saudáveis, especificamente com
um aumento nos principais gêneros Prevotella, Bacteroides, Bifidocaterium, Corynebacterium, Ureaplasma

5. Liberação de moléculas pró-inflamatórias de tecidos inflamados periodontais e inflamação

sistêmica como mecanismo indireto de associação
A periodontite representa um desafio sistêmico constante para células imunocompetentes, com a
ativação de cascatas pró-inflamatórias que contribuem para o estado inflamatório sistêmico do sujeito [86].
Isto é representado por um aumento nas moléculas de resposta de fase aguda, como a proteína C reativa
(PCR) e as citocinas pró-inflamatórias (TNF-ÿ e IL-6) [87,88]. No entanto, os mecanismos biológicos e as
moléculas envolvidas na relação entre periodontite e DMG são em sua maioria desconhecidos.

Nosso grupo de pesquisa também estudou a presença de fator de crescimento placentário

(PlGF) e metaloproteinase de matriz 8 e -9 (MMP-8 e MMP-9) no FCG de gestantes.
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mulheres, com o objetivo de identificar preditores precoces de risco de DMG em fluidos orais.
Curiosamente, os níveis de GCF-PlGF foram significativamente mais elevados em mulheres que
mais tarde foram diagnosticadas com DMG (p = 0,0019). Um modelo multivariado que incluiu glicemia
e GCF-PlGF durante o início da gravidez discriminou o desenvolvimento futuro do DMG com uma
curva AUC-ROC de 0,897 (78,6% de sensibilidade e 75% de especificidade) [68]. Além disso,
descobriu-se que a MMP-8 e a MMP-9 aumentaram nos estágios iniciais da gravidez (<14 semanas
de gestação) em mulheres que mais tarde desenvolveram DMG [89]. No mesmo estudo, os
parâmetros clínicos periodontais foram positivamente correlacionados com a expressão de ambas as
MMPs no GCF, e mulheres grávidas com periodontite em estágio III e IV apresentaram concentrações
aumentadas de MMP-8 quando comparadas com gestações com periodontite em estágio I [89].
Assim, aumentos nos níveis de MMP-8 e MMP-9 no GCF foram associados tanto à gravidade da
periodontite quanto ao desenvolvimento de DMG. As MMPs podem contribuir para o desenvolvimento
do diabetes pela degradação dos receptores de insulina [90], mas a explicação biológica exata para
esta associação e a fonte de origem das MMPs ainda precisam ser esclarecidas [91].
A hipótese de que a produção de mediadores pró-inflamatórios placentários contribui para a
inflamação sistêmica “fisiológica” de baixo grau no terceiro trimestre da gravidez, que é desregulada
precocemente nos casos de DMG, é principalmente apoiada pelo aumento em suas concentrações
plasmáticas em pacientes com DMG [ 51]. A contribuição de tecidos específicos, como tecidos
placentários ou periodontais, para o estado pró-inflamatório em gestações com DMG é difícil de
estabelecer enquanto se isolam outras fontes. Nosso grupo de pesquisa está trabalhando em
modelos in vitro e in vivo para esse fim, visando vesículas extracelulares (VEs) produzidas localmente
como principais carreadoras de mediadores pró-inflamatórios (dados não publicados). Os sinais e
veículos que regulam a secreção de mediadores pró-inflamatórios no DMG não estão elucidados, o
que pode ajudar a compreender o desenvolvimento de processos pró-inflamatórios no DMG e sua
associação a outras doenças inflamatórias como a periodontite.

6. Vesículas extracelulares no cruzamento entre os tecidos periodontais e a placenta

A Sociedade Internacional de Vesículas Extracelulares sugeriu definir EVs como um termo

genérico que se refere a partículas em escala nanométrica liberadas naturalmente da célula que são
delimitadas por uma bicamada lipídica e não podem ser replicadas [92]. Os VEs podem ser
classificados em microvesículas , exossomos e corpos apoptóticos [93,94]. Os EVs secretados por
um tipo de célula são específicos de origem e podem ser capturados por outros tipos de células e
transferir seu conteúdo [92,93]. Entre suas múltiplas funções, os EVs fazem parte do processo de
comunicação intercelular, ativam vias de sinalização e contêm diferentes tipos de moléculas, incluindo
receptores, lipídios, proteínas, ácidos nucléicos (RNAs não codificantes longos, miRNAs, etc.),
citocinas, fragmentos de organelas e outros componentes celulares [95,96]. Os VEs estão envolvidos
na patogênese de várias doenças inflamatórias e infecciosas crônicas [94,97]. Além disso, os EVs
derivados da placenta (PdEVs) na corrente sanguínea circulante são aumentados em aproximadamente
40% das gestações patológicas, como DMG e PE, em comparação com gestações saudáveis [98].
Os EVs representam um potencial novo mecanismo regulador envolvido na modulação da
homeostase da glicose materna durante a gravidez [99–101]. O aumento na secreção de EV ou a
modificação de sua carga em um estado hiperglicêmico indica que o ambiente diabético pode alterar
a bioatividade dos EV nas células-alvo [102]. Além disso, os VE derivados da placenta poderiam
aumentar a liberação de TNF-ÿ das células endoteliais (102–104). Curiosamente, foi demonstrado
que os níveis circulantes de TNF-ÿ estão positivamente correlacionados com a resistência materna à
insulina, sugerindo que os VE da placenta podem modular a sensibilidade à insulina durante a gestação [102–1
Além disso, a superexpressão de TNF-ÿ em placentas com DMG foi associada a uma modificação
significativa no conteúdo de microRNA (miRNA) de EVs placentários [105].
Uma via potencial emergente através de VEs como comunicadores entre o periodonto e
a placenta, no contexto do aumento da inflamação sistêmica, foi proposta pelo nosso grupo
de pesquisa [106]. Apesar do fato de haver uma escassez de pesquisas sobre VEs obtidos
de tecidos periodontais, nosso grupo de pesquisa liderou a pesquisa neste campo [107].
Nosso recente artigo publicado mostrou que a concentração total de EVs no GCF foi
aumentada na periodontite em comparação com pacientes saudáveis e com gengivite (p = 0,017) [108
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observaram que a concentração total de microvesículas e marcadores exossomos CD63 foi

maior em pacientes com periodontite em comparação com os grupos saudáveis e com gengivite
(p < 0,001 para ambos) [108]. A concentração total de VEs foi correlacionada com os parâmetros clínicos
periodontais, como BOP (rho = 0,63, p = 0,002), PPD (rho = 0,56, p = 0,009),
e CAL (rho = 0,48, p = 0,030) [108]. Além disso, observamos que a concentração de
EVs isolados do GCF de mulheres grávidas durante o início da gravidez foram significativamente
maior no grupo de gestantes que desenvolveram DMG posteriormente (p = 0,0026), e o
O modelo de análise AUC-ROC de VEs como marcadores preditivos de DMG teve um resultado quase perfeito
resultado do teste de 0,81 [107]. Esses resultados demonstram que uma concentração de 1,17 × 1010
partículas /mL no GCF pode ser usada como ponto de corte para predição de DMG com sensibilidade de 63,3%.
e especificidade de 95,7% [107]. Considerando que nossos estudos se concentraram na identificação de
primeiros biomarcadores do GDM, eles enfatizaram o papel dos GCF-EVs como oradores entre
inflamação periodontal e DMG. No mesmo sentido, a concentração de VEs no GCF
aumenta na periodontite e nas gestações com DMG, e sabe-se que têm um papel na
ativação da inflamação sistêmica em diversas patologias. Assim, o conteúdo e a bioatividade
Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, x 10 de 17
FOR PEER REVIEW de EVs pode potencialmente explicar os mecanismos moleculares que ligam a periodontite e o DMG
(Figura 2).

Figura 2.extracelulares
da placenta Figura 2. Papel das vesículas Papel das vesículas
derivadasextracelulares
do periodonto derivadas doeperiodonto
(Perio-sEVs) (Perio-sEVs)derivadas
vesículas extracelulares e ex-derivadas
da placenta (PdEVs)
PdEVs estão no desenvolvimento do Diabetes Mellitus Gestacional (GDM). PdEVs estão aumentados no plasma de mulheres(DMG).
vesículas tracelulares (PdEVs) no desenvolvimento de Diabetes Mellitus Gestacional grávidasOscom DMG
aumentado no plasma de mulheres grávidas com DMG juntamente com proteína C reativa (PCR),
necrose tumoral juntamente com proteína C reativa (PCR), fator de necrose tumoral alfa (TNF-ÿ) e interleucina 6 (IL-6). PdEVs atuam como sinal
fator-alfa (TNF-ÿ) e interleucina 6 (IL-6). Os PdEVs atuam como portadores de sinal entre diferentes
portadores celulares entre diferentes tiposede
tipos, células,
sua cargaeesua carga e bioatividade
bioatividade também são também são modificadas
modificadas em condições
em condições de GDM. deAGDM. Superexpressão
superexpressão
ou subexpressão de certos microRNAs microRNAs
(miRNAs) (miRNAs)
pode gerar
pode
modificações
gerar modificações
epigenéticas
epigenéticas
nas células nas
receptoras.
células Areceptoras.
pró- derexpressão
Um estadode certos
pró-
inflamatório também pode ser mantido pela liberação de
também pode ser mantido pela liberação de PdEVs na circulação e no fluido crevicular gengival (GCF),PdEVs na circulação. O estado inflamatório
e fluido crevicular gengival (FGC), que pode agravar a gravidade da periodontite e contribuir para
agravar a gravidade da periodontiteoeinício
contribuir para o aparecimento de DMG.
do DMG.

Liberação de EV e Bioatividade em GDM

6.1. Liberação de EV e bioatividade no
DMG Durante
Durante a gravidez,
a gravidez, a liberação
a entrega de vesículas
de vesículas extracelulares
extracelulares derivadas
derivadas dada placenta(PdEVs)
placenta (PdEVs)
nanacirculação materna
circulação pode
materna ser detectada,
podem desde adesde
ser detectados, 6ª semana de gravidez
a 6ª semana e sua
de gravidez e a sua
concentração
juntamente comaumenta juntamente
a progressão dacom a progressão
gravidez [104]. Asdaevidências
gravidez [104]. A evicentração
existentes sugeremexistente
que os aumenta
PdEVs
sugere podem ter PdEVs
que os um papel na inflamação
podem materna
ter um papel e na doençamaterna
na inflamação vascular.e na disfunção vascular
observadaéna
trofoblástica fisiopatologia
observada do DMG [98].
na fisiopatologia Estudos
do DMG [98].in vitro demonstraram
Estudos que a disfunção
in vitro demonstraram que as células tro
derespondem a umfoblásticas
EV e as células estímulo elevado
respondemde aglicose, aumentando
um estímulo elevado adesua concentração
glicose, aumentandode alibertação
sua concentração de liberta
alterando sua bioatividade sobre as células endoteliais, nas quais aumentam a secreção de
citocinas pró-inflamatórias e potencialmente contribuem para a disfunção endotelial (102).
Da mesma forma, EVs de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) cultivadas
sob condições hiperglicêmicas geraram disfunção endotelial em células HUVEC euglicêmicas (99).
Além disso, os VEs obtidos em gestações com DMG aumentaram em 3,3 vezes a liberação de pró-
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Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 10 de 16

e alterando sua bioatividade nas células endoteliais, nas quais aumentam a secreção de
citocinas pró-inflamatórias e potencialmente contribuem para a disfunção endotelial (102).
Da mesma forma, EVs de células endoteliais da veia umbilical humana (HUVECs) cultivadas
sob condições hiperglicêmicas geraram disfunção endotelial em células HUVEC euglicêmicas [99].
Além disso, os VEs obtidos de gestações com DMG aumentaram em 3,3 vezes a liberação de
citocinas pró-inflamatórias das células endoteliais após cocultura [24]. Esses resultados foram
ratificados por Nakahara et al., que investigaram as concentrações plasmáticas de PdEVs de
DMG, PE e mulheres grávidas saudáveis e observaram uma concentração 2,1 vezes maior de
PdEVs nessas condições patológicas [109]. Consistentemente, James-Allan et al. observaram
que camundongos tratados com EVs de mulheres grávidas com DMG desenvolveram intolerância
à glicose (p = 0,006) [101]. No entanto, os efeitos paracelulares dos VEs totalmente circulantes
no DMG provavelmente não são unidirecionais e podem ser explicados pela liberação de VEs de
outros tecidos, como os tecidos adiposo ou periodontal, nos tecidos placentários, onde podem
promover resistência à insulina em mulheres grávidas.
Como mencionado anteriormente, os EVs geralmente contêm miRNAs, e sua estrutura
ajuda a proteger os miRNAs das ribonucleases exógenas, permitindo-lhes alcançar tecidos de
longa distância (110). Os miRNAs são RNAs não codificantes que alteram o fenótipo das células-
alvo porque controlam positiva ou negativamente a expressão gênica e os mecanismos celulares,
ligando-se à região 3' não traduzida (UTR) dos mRNAs, alterando sua estabilidade ou tradução
(111). No caso do DMG, os EVs plasmáticos podem conter miRNAs específicos [105,111,112].
Um possível mecanismo celular que pode explicar a variação no conteúdo e na bioatividade de
EV no contexto da hiperglicemia são as modificações na riboproteína nuclear heterogênea
AA2B1 (hnRNPA2B1), que controla o carregamento de miRNAs em EVs. Especificamente, a
sumoilação de AA2B1 nos exossomos pode desencadear uma maior concentração intracelular
de cálcio em resposta à hiperglicemia, alterando sua função (102). Outra explicação para o
conteúdo diferencial de miRNAs é a expressão diferencial no contexto do GDM de proteínas
envolvidas na biogênese de miRNAs, como Dicer ou Drosha. Por exemplo, houve uma expressão
mais elevada de ARNm de Drosha e Dicer no sangue periférico de pacientes com DMG em
comparação com controlos grávidas saudáveis (p < 0,001) [112].

7. Conclusões
Estudos epidemiológicos apoiam uma associação entre periodontite e DMG.
No entanto, os mecanismos biológicos e as moléculas relacionadas envolvidas nesta associação
são principalmente desconhecidas. Até agora, a maioria das pesquisas concentrou-se no efeito
da inflamação periodontal no aumento do risco de complicações na gravidez, como parto
prematuro ou EP. Pouco se sabe sobre o impacto da periodontite na ativação inflamatória
placentária e seu papel no desenvolvimento do DMG. Da mesma forma, não temos evidências
sobre o papel do DMG na exacerbação da inflamação periodontal durante a gravidez. Ambas as
doenças partilham a assinatura da inflamação sistémica na sua patogénese? Conforme discutido
acima, a hiperglicemia sustentada durante gestações com DMG promove a liberação de PdEVs,
o que contribui para um estado pró-inflamatório. Da mesma forma, a periodontite também
contribui para o estado inflamatório sistêmico, que também está relacionado à fisiopatologia do
DMG e torna esta associação biologicamente plausível.
A relação entre periodontite e DMG pode ser mediada por mecanismos diretos (bactérias,
seus fatores de virulência e translocação de VE) ou indiretos ( mediadores pró-inflamatórios e
VEs) (Figura 1). Nosso modelo proposto inclui conversa cruzada bidirecional entre os tecidos
periodontais inflamados e a placenta durante a gravidez, com aumento da inflamação sistêmica
e feedback positivo entre ambas as condições. Nas condições de DMG, a hiperglicemia, o
estresse oxidativo e o aumento na liberação de vesículas extracelulares derivadas da placenta
(PdEVs) e hormônios placentários, como o fator de crescimento placentário (PlGF) e o lactogênio
placentário (hPL), contribuem para a inflamação periodontal. Por outro lado, a periodontite,
através da translocação de bactérias ou do seu fator de virulência, atua como um desafio
constante às células imunoinflamatórias, aumentando a liberação de mediadores pró-inflamatórios
(PCR, TNF-ÿ, IL-6 e IL-1ÿ) e EVs derivados do periodonto em
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circulação. Esses mecanismos poderiam contribuir para o desenvolvimento do DMG e

melhorar um ambiente pró-inflamatório no tecido placentário. Um “ciclo vicioso” poderia ser explicado
Internacional J. Mol. Ciência. 2021,pela
22, xconversa cruzada entre periodontite e DMG, através de informações locais e sistêmicas
12 de 17distantes
FOR PEER REVIEW ativação da inflamação (Figura 3).

Figura
3. Proposta de modelo de associação entre 3. Proposta
Periodontite de modelo
e Diabetes de associação
Mellitus entre
Gestacional Periodontite
(DMG). No GDM e Diabetes Mellitus Gestacional (DMG). Figura
tus (GDM). Nas condições de DMG, a hiperglicemia, o estresse oxidativo e as condições extracelulares
derivadas da placenta , a hiperglicemia, o estresse oxidativo e as vesículas extracelulares derivadas da placenta (PdEVs) contribuem para um distúrbio sistêmico.
vesículas (PdEVs) contribuem para um estado pró-inflamatório sistêmico e periodontal e podem afetar
diretamente o estado pró-inflamatório periodontal e podem afetar
afetar a progressão diretamente Periodontite,
da periodontite. a progressão da periodontite.
através Periodontite,
de translocação através detranslocação
bacteriana, bactérias pró-
inflamatória , mediadores pró-inflamatórios e sEVs e
mediadores derivados do periodonto
sEVs derivados (Perio-sEVs)
do periodonto liberados na
(Perio-sEVs) circulação
liberados nasistêmica,
circulação sistêmica podem contribuir
pode contribuir para o desenvolvimentopara o desenvolvimento
do DMG em detrimento dadoinflamação
DMG em detrimento
sistêmica e da inflamação
gerar sistêmica
efeitos diretos e gerarOefeitos
na placenta. diretos na placenta.
baixo grau
A ativação da inflamação sistêmica de baixo grau é mediada pela resposta de fase aguda na inflamação sistêmica
a ativação é mediada pela resposta de fase aguda no fígado e citocinas pró-inflamatórias,
citocinas hepáticas e pró-inflamatórias, que podem ser desencadeadas por ambas as doenças e alterar seu
desenvolvimento. Assim, o DMG e a periodontite são biologicamente
desenvolvimento. Assim, o DMG e a periodontite estão biologicamente ligados num “ciclo vicioso” que se
gera ligado num “ciclo vicioso” que gera uma ligação
estabelece umacruzada através
ligação da activação
cruzada através da daativação
inflamaçãoda sistémica.
inflamação PAMPs: associados
sistêmica. PAMPs: a patógenos
padrões moleculares
associados
extramoleculares derivados do periodonto a patógenos;
; DAMPs: DAMPs: padrões
padrões moleculares moleculares
associados associadospequenos
a danos; Perio-sEVs: a danos;extracelulares
Perio-sEVs: pequenos
derivadospadrões
do periodonto
vesículas
TNF-ÿ: vesículas tumorais ; miRNA: celulares;
microRNA; PCR:miRNA: microRNA;
proteína C reativa; PCR: proteína C 6;
IL-6: interleucina reativa;
TNF-ÿ:IL-6:
fator interleucina 6;
de necrose tumoral alfa; TLR-2:
fator de necrose alfa; TLR-2: receptor toll-like 2; TLR-4: receptor toll-like 4; NF-kB: receptor Toll-like 2 do fator
nuclear; TLR-4: receptor toll-like 4; NF-kB: fator nuclear kappa B; NLRP3: domínio NOD-, LRR- e pirina- kappa B; NLRP3: proteína 3 contendo domínio NOD,
LRR e pirina; IL-1ÿ: interleucina 1 beta; contendo proteína 3; IL-1ÿ: interleucina 1 beta; MMPs: metaloproteinases;
PdEVs: vesículas extracelulares derivadasMMPs:da placenta;
metaloproteinases; PdEVs: vesículas extracelulares derivadas da placenta; hPL: lactogênio placentário
humano;
periodonto. hPL: lactogênio placentário humano;PlGF:
PlGF:fator
fator de
de crescimento placentário;
crescimento placentário; Perio-EVs:
Perio-EVs: vesículas
vesículas extracelulares
extracelulares derivadas
derivadas do
do periodonto.

Contribuições
Autores: dos Autores:
Conceituação, Conceituação,
AC e MJB; AC AC,
análise formal, e MJB;
LJM,análise
MH, SEI,formal, AC, LJM, MH, SEI, Contribuições dos
AH e MJB; redação – preparação do rascunho original, MJB, AC, OR, IR e GC; revisão e AH e MJB; redação –
preparação do rascunho original, MJB, AC, OR, INR e GC-M.; análise
edição, todos os autores; supervisão, AC; administração do projeto, AC e OR Todos os autores possuem e
edição, todos os autores; supervisão, AC; administração do projeto, AC e OR Todos os autores
leu e concordou com a versão publicada do manuscrito.
leu e concordou com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Esta pesquisa foi financiada pela ANID Chile, FONDECYT REGULAR ID1211471.
Financiamento: Subvenção
Conflitos de interesse: Fondecyt
Os autores Regular
declaram nãoID1211471, ANID,
haver conflito Chile. Bolsa Doutorado Nacional 2019-21190319,
de interesses.
ANID, Chile.

Referências Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

1. Tonetti, MS; Greenwell, H.; Kornman, KS Estadiamento e Classificação da Periodontite: Estrutura e Proposta de Novas Referências
Classificação e definição de caso. J. Periodontol. 2018, 89, S159–S172. https://doi.org/10.1002/JPER.18-0006.
2. Slots, J. Periodontite: fatos, falácias e o futuro. Periodontol. 2000 2017, 75, 7–23. https://doi.org/10.1111/prd.12221.
1. Tonetti, MS; Greenwell, H.; Kornman, KS Estadiamento e Classificação da Periodontite: Estrutura e Proposta de uma Nova Classificação e Definição de
3.Kassebaum, NJ; Bernabé, E.; Dahiya, M.; Bhandari, B.; Murray, CJL; Marcenes, W. Carga Global de Periodontite Grave em Res. 93, 1045–1053.
Caso. J. Periodontol. 2018, 89, S159–S172. [CrossRef] [PubMed] Dente.
1990–2010: Uma revisão sistemática e meta-regressão. J. 2014,
2. Slots, J. Periodontite: fatos, falácias e o futuro. Periodontol. 2000 2017, 75, 7–23. [CrossRef] [PubMed]
https://doi.org/10.1177/0022034514552491.
Machine Translated by Google

Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 12 de 16

3.Kassebaum , NJ; Bernabé, E.; Dahiya, M.; Bhandari, B.; Murray, CJL; Marcenes, W. Carga Global de Periodontite Grave em 1990–2010: Uma
Revisão Sistemática e Meta-Regressão. J. Dente. Res. 2014, 93, 1045–1053. [RefCruz] [Pub Med]
4. Vos, T.; Barbeiro, RM; Bell, B.; Bertozzi-Villa, A.; Biryukov, S.; Bolliger, I.; Charlson, F.; Davis, A.; Degenhardt, L.; Dicker, D.; e outros.
Incidência, prevalência e anos vividos com incapacidade globais, regionais e nacionais para 301 doenças e lesões agudas e crônicas em
188 países, 1990–2013: Uma análise sistemática para o estudo da carga global de doenças 2013. Lancet 2015, 386, 743– 800. [RefCruz]

5.Eke , PI; Wei, L.; Borgnakke, WS; Thornton-Evans, G.; Zhang, X.; Lu, H.; McGuire, LC; Genco, RJ Prevalência de Periodontite em Adultos ÿ 65
Anos de Idade, nos EUA. Periodontol. 2000 2016, 72, 76–95. [RefCruz]
6. Graziani, F.; Tsakos, G. Resultados e qualidade de vida baseados no paciente. Periodontol. 2000 2020, 83, 277–294. [RefCruz]
7. Buset, SL; Valter, C.; Friedmann, A.; Weiger, R.; Borgnakke, WS; Zitzmann, NU As doenças periodontais são realmente silenciosas? A
Revisão sistemática de seus efeitos na qualidade de vida. J. Clin. Periodontol. 2016, 43, 333–344. [RefCruz]
8. Suárez, LJ; Garzón, H.; Arboleda, S.; Rodríguez, A. Disbiose Oral e Autoimunidade: Das Respostas Periodontais Locais a uma
Imunidade Sistêmica Desequilibrada. Uma revisão. Frente. Imunol. 2020, 11, 591255. [CrossRef]
9. Meyle, J.; Chapple, I. Aspectos Moleculares da Patogênese da Periodontite. Periodontol. 2000 2015, 69, 7–17. [RefCruz]
10. Kurgan, S.; Kantarci, A. Base molecular para alterações imuno-histoquímicas e inflamatórias durante a progressão da gengivite para
periodontite. Periodontol. 2000 2018, 76, 51–67. [RefCruz]
11. Bosshardt, DD A Bolsa Periodontal: Patogênese, Histopatologia e Consequências. Periodontol. 2000 2018,
76, 43–50. [RefCruz]
12. Sanz, M.; Kornman, K.; em nome do grupo de trabalho 3 do workshop conjunto EFP/AAP. Periodontite e Resultados Adversos na Gravidez:
Relatório de Consenso do Workshop Conjunto EFP/AAP sobre Periodontite e Doenças Sistêmicas. J. Periodontol. 2013, 84, S164–S169.
[RefCruz]
13. Armitage, GC Relação Bidirecional entre Gravidez e Doença Periodontal: Relação entre Gravidez e
Doença periodontal. Periodontol. 2000 2013, 61, 160–176. [RefCruz]
14. Forner, L.; Larsen, T.; Kilian, M.; Holmstrup, P. Incidência de bacteremia após mastigação, escovação dentária e raspagem em indivíduos com
inflamação periodontal. J. Clin. Periodontol. 2006, 33, 401–407. [RefCruz]
15. Schenkein, HA; Papapanou, PN; Genco, R.; Sanz, M. Mecanismos Subjacentes à Associação entre Periodontite e Doença Aterosclerótica.
Periodontol. 2000 2020, 83, 90–106. [RefCruz] [Pub Med]
16. Tonetti, MS; Van Dyke, TE; em nome do grupo de trabalho 1 do workshop conjunto EFP/AAP. Periodontite e Doença Cardiovascular
Aterosclerótica: Relatório de Consenso do Workshop Conjunto EFP/AAP sobre Periodontite e Doenças Sistêmicas. J. Periodontol.
2013, 84, S24–S29. [RefCruz]
17. Câmara, AR; Craig, RG; Niederman, R.; Fortea, J.; de Leon, MJ Doença Periodontal como Possível Causa da Doença de Alzheimer.
Periodontol. 2000 2020, 83, 242–271. [RefCruz] [Pub Med]
18.Jepsen , S.; Suvan, J.; Deschner, J. A Associação de Doenças Periodontais com Síndrome Metabólica e Obesidade. Periodontol. 2000
2020, 83, 125–153. [RefCruz] [Pub Med]
19.Orlandi , M.; Graziani, F.; D'Aiuto, F. Terapia Periodontal e Risco Cardiovascular. Periodontol. 2000 2020, 83, 107–124. [RefCruz]
20. Bartold, PM; Lopez-Oliva, I. Periodontite e artrite reumatóide: uma atualização 2012–2017. Periodontol. 2000 2020, 83, 189–212.
[RefCruz] [Pub Med]
21. Genco, RJ; Borgnakke, WS Diabetes como risco potencial para periodontite: estudos de associação. Periodontol. 2000 2020,
83, 40–45. [RefCruz]
22. Bobetsis, YA; Graziani, F.; Gürsoy, M.; Madianos, PN Doença Periodontal e Resultados Adversos na Gravidez. Periodontol. 2000 2020, 83,
154–174. [RefCruz]
23. Figuero, E.; Han, YW; Furuichi, Y. Doenças Periodontais e Resultados Adversos na Gravidez: Mecanismos. Periodontol. 2000 2020,
83, 175–188. [RefCruz] [Pub Med]
24. Salomão, C.; Scholz-Romero, K.; Sarker, S.; Sweeney, E.; Kobayashi, M.; Correa, P.; Longo, S.; Duncombe, G.; Mitchell, médico; Arroz, GE; e
outros. O diabetes mellitus gestacional está associado a alterações na concentração e bioatividade de exossomos derivados da placenta na
circulação materna durante a gestação. Diabetes 2016, 65, 598–609. [RefCruz]
25. Koning, SH; van Zanden, JJ; Hoogenberg, K.; Lutgers, HL; Klomp, AW; Korteweg, FJ; van Loon, AJ; Wolffenbuttel, BHR; van den Berg, PP
Novos critérios de diagnóstico para diabetes mellitus gestacional e seu impacto no número de diagnósticos e nos resultados da gravidez.
Diabetologia 2018, 61, 800–809. [RefCruz] [Pub Med]
26. Cho, NH; Shaw, JE; Karuranga, S.; Huang, Y.; da Rocha Fernandes, JD; Ohrogge, AW; Malanda, B. IDF Diabetes Atlas: Estimativas Globais
de Prevalência de Diabetes para 2017 e Projeções para 2045. Diabetes Res. Clin. Pratique. 2018, 138, 271–281.
[RefCruz] [Pub Med]
27. Lekva, T.; Norwitz, ER; Aukrust, P.; Ueland, T. Impacto da inflamação sistêmica na progressão do diabetes gestacional
Melito. Curr. Representante de Diabetes 2016, 16, 26. [CrossRef]
28. Associação Americana de Diabetes. 2. Classificação e Diagnóstico de Diabetes: Padrões de Cuidados Médicos em Diabetes – 2018.
Diabetes Care 2018, 41 (Supl. S1), S13–S27. [RefCruz]
29. Catalão, PM; Shankar, K. Obesidade e Gravidez: Mecanismos de Consequências Adversas de Curto e Longo Prazo para
Mãe e filho. BMJ 2017, 356, j1. [RefCruz]
30. Jovanovic, L.; Pettitt, DJ Diabetes Mellitus Gestacional. Geléia. Associação Médica. 2001, 286, 2516–2518. [RefCruz]
Machine Translated by Google

Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 13 de 16

31. Monteiro, LJ; Norman, JE; Arroz, GE; Illanes, SE Programação Fetal e Diabetes Mellitus Gestacional. Placenta 2016, 48,
S54–S60. [RefCruz]
32. Escudero, C.; Gonzlez, M.; Acúrio, J.; Valenzuela, F.; Sobrevi, L. O Papel da Placenta na Programação Fetal Associada à Diabetes Gestacional. Em
Diabetes Gestacional – Causas, Diagnóstico e Tratamento; Sobrevia, L., Ed.; InTechOpen ltd.: Londres, Reino Unido, 2013. [CrossRef]

33. Glastras, SJ; Chen, H.; Pollock, CA; Saad, S. A obesidade materna aumenta o risco de doenças metabólicas e afeta a saúde renal
na prole. Biosci. Rep. 2018, 38, BSR20180050. [RefCruz]
34. Baptiste-Roberts, K.; Bronner, Y.; Nicholson, WK Adoção de um estilo de vida saudável após diabetes mellitus gestacional. Curr.
Nutr. Rep. 2015, 4, 259–264. [RefCruz]
35. Vickers, MH Programação de Desenvolvimento e Obesidade Adulta: O Papel da Leptina: Opinião Atual em Endocrinologia. Diabetes
Obesos. 2007, 14, 17–22. [RefCruz]
36.Zhang , J.; Chi, H.; Xiao, H.; Tian, X.; Wang, Y.; Yun, X.; Xu, Y. Interleucina 6 (IL-6) e Fator de Necrose Tumoral ÿ (TNF-ÿ) Polimorfismos de
Nucleotídeo Único (SNPs), Inflamação e Metabolismo no Diabetes Mellitus Gestacional na Mongólia Interior. Med. Ciência.
Monitor. 2017, 23, 4149–4157. [RefCruz]
37. Pantham, P.; Sim, ILMH; Powell, TL Inflamação na Obesidade Materna e Diabetes Mellitus Gestacional. Placenta 2015, 36,
709–715. [RefCruz] [Pub Med]
38. Sifnaios, E.; Mastorakos, G.; Psarra, K.; Panagopoulos, N.-D.; Panoulis, K.; Vitoratos, N.; Rizos, D.; Creatsas, G. Diabetes gestacional e perfil imunológico
de células T (Th1/Th2/Th17/Treg). In Vivo 2019, 33, 31–40. [RefCruz]
39. Kirbas, A. Avaliação de marcadores relacionados à inflamação no diabetes mellitus gestacional. J. Clin. Anal. Med. 2016, 7. [CrossRef]
40. Lobo, M.; Sandler, L.; Hsu, K.; Vossen-Smirnakis, K.; Ecker, JL; Thadhani, R. Proteína C Reativa do Primeiro Trimestre e Subsequente
Diabetes gestacional. Diabetes Care 2003, 26, 819–824. [RefCruz] [Pub Med]
41. Omu, AE Citocinas Pró-Inflamatórias, Metabolismo Lipídico e Inflamação no Diabetes Mellitus Gestacional como Causa de Resistência à Insulina. Em
Diabetes Gestacional – Causas, Diagnóstico e Tratamento; Sobrevia, L., Ed.; InTechOpen ltd.: Londres, Reino Unido, 2013. [CrossRef]

42. da Silva, HEC; Stefani, CM; de Santos Melo, N.; de Almeida de Lima, A.; Rösing, CK; Porporatti, AL; Canto, GDL Efeito da terapia periodontal não cirúrgica
durante a gravidez em biomarcadores inflamatórios e resultados adversos na gravidez: uma revisão sistemática com meta-análise. Sist. Rev. 2017, 6, 1–
12. [RefCruz]
43. Chen, Y.; Chen, J.; Hu, J.; Yang, Z.; Shen, Y. Melhoria da expressão do receptor Toll-like 2 induzida por lipopolissacarídeo e secreção inflamatória de
citocinas em HUVECs sob condições de alta glicose. Ciência da Vida. 2013, 92, 582–588. [RefCruz] [Pub Med]
44. Corrêa-Silva, S.; Alencar, AP; Moreli, JB; Borbely, UA; de S. Lima, L.; Scavone, C.; Damasceno, DC; Rudge, MVC; Bevilacqua, E.; Calderon, IMP A
hiperglicemia induz mediadores inflamatórios nas vilosidades coriônicas humanas. Citocina 2018, 111, 41–48.
[RefCruz] [Pub Med]
45. Sahingur, SE; Xia, X.-J.; Alamgir, S.; Honma, K.; Sharma, A.; Schenkein, DNA HA de Porphyromonas Gingivalis e Tannerella Forsythia induzem a produção
de citocinas em linhas celulares monocíticas humanas. Mol. Microbiol Oral. 2010, 25, 123–135.
[RefCruz] [Pub Med]
46. Sahingur, SE; Xia, X.-J.; Schifferle, RE DNA bacteriano oral difere em sua capacidade de induzir respostas inflamatórias em humanos
Linhas celulares monocíticas. J. Periodontol. 2012, 83, 1069–1077. [RefCruz]
47. Graves, DT; Naguib, G.; Lu, H.; Desta, T.; Amar, S. Porphyromonas Gingivalis Fimbriae são pró-inflamatórios, mas não desempenham um papel proeminente
na resposta imunológica inata a P. Gingivalis. J. Endotoxina Res. 2005, 11, 13–18. [RefCruz]
48. Andriankaja, OM; Galiza, J.; Dong, G.; Xiao, W.; Alawi, F.; Graves, DT Dinâmica de Expressão Gênica durante Periodontite Diabética.
J. Dente. Res. 2012, 91, 1160–1165. [RefCruz]
49. Arimatsu, K.; Yamada, H.; Miyazawa, H.; Minagawa, T.; Nakajima, M.; Ryder, Michigan; Gotoh, K.; Motooka, D.; Nakamura, S.; Iida, T.; e outros. Oral
Pathobiont induz inflamação sistêmica e alterações metabólicas associadas à alteração da microbiota intestinal.
Ciência. Rep. 2015, 4, 4828. [CrossRef]
50. Crump, KE; Oakley, JC; Xia-Juan, X.; Madu, TC; Devaki, S.; Mooney, CE; Sahingur, SE Interação do Receptor Toll-Like 9, Células Mielóides e Deubiquitinase
A20 na Inflamação Periodontal. Infectar. Imune. 2017, 85, e00814-16. [RefCruz]
51. Desoye, G.; Hauguel-de Mouzon, S. A Placenta Humana no Diabetes Mellitus Gestacional. A Rede de Insulina e Citocinas.
Diabetes Care 2007, 30 (Supl. S2), S120 – S126. [RefCruz]
52. Xu, J.; Zhao, YH; Chen, YP; Yuan, XL; Wang, J.; Zhu, H.; Lu, CM Concentrações circulantes maternas de fator de necrose tumoral alfa, leptina e
adiponectina no diabetes mellitus gestacional: uma revisão sistemática e meta-análise. Ciência. J. 2014, 2014, 926932. [CrossRef] [Pub Med]

53. Jawerbaum, A.; González, E. Gravidez Diabética: O Desafio de Desenvolver em um Ambiente Pró-Inflamatório. Curr. Med.
Química. 2006, 13, 2127–2138. [RefCruz]
ÿ

54. Sibiak, R.; Jankowski, M.; Gutaj, P.; Mozdziak, P.; Kempisty, B.; Wender-Ozegowska, E. Lactogênio placentário como marcador de obesidade materna,
diabetes e anormalidades do crescimento fetal: conhecimento atual e perspectivas clínicas. JCM 2020, 9, 1142.
[RefCruz] [Pub Med]
55. Nuzzo, AM; Giuffrida, D.; Moretti, L.; Ré, P.; Grassi, G.; Menato, G.; Rolfo, A. Expressão placentária e materna de SFlt1/PlGF em
Diabetes Mellitus Gestacional. Ciência. Rep. 2021, 11, 2312. [CrossRef]
Machine Translated by Google

Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 14 de 16

56. Barbour, LA; Shao, J.; Qiao, L.; Pulawa, LK; Jensen, DR; Bartke, A.; Garrity, M.; Draznin, B.; Friedman, JE O hormônio do crescimento placentário
humano causa grave resistência à insulina em ratos transgênicos. Sou. J. Obsteto. Ginecol. 2002, 186, 512–517. [RefCruz]
57. Flenor, D.; Oden, J.; Kelly, PA; Mohan, S.; Aliouachene, S.; Pende, M.; Wentz, S.; Kerr, J.; Freemark, M. Papéis dos Lactogênios e Somatogênios
no Metabolismo e Crescimento Perinatal e Pós-natal: Estudos de um Novo Modelo de Rato Combinando Resistência ao Lactogênio e
Deficiência do Hormônio do Crescimento. Endocrinologia 2005, 146, 103–112. [RefCruz]
58. Mariotti, A. Hormônios Esteróides Sexuais e Dinâmica Celular no Periodonto. Crítico. Rev. Oral Biol. Med. 1994, 5, 27–53.
[RefCruz] [Pub Med]
59.Jiang , H.; Su, Y.; Xiong, X.; Harville, E.; Wu, H.; Jiang, Z.; Qian, X. Prevalência e Fatores de Risco de Doença Periodontal entre
Mulheres Chinesas Pré-Concepção. Reprodução. Saúde 2016, 13, 1–8. [RefCruz]
60. Güncü, G.; Tözüm, T.; Çaglayan, F. Efeitos dos hormônios sexuais endógenos no periodonto – revisão da literatura. Austrália. Dente.
J. 2005, 50, 138–145. [RefCruz] [Pub Med]
61. Mariotti, AJ Estrogênio e Matriz Extracelular Influenciam a Proliferação de Fibroblastos Gengivais Humanos e a Produção de Proteínas. J.
Periodontol. 2005, 76, 1391–1397. [RefCruz]
62. Yao, H.; Xu, D.; Zhu, Z.; Wang, G. Diabetes Mellitus Gestacional Aumenta a Taxa de Detecção e o Número de Bactérias Orais em
Mulheres grávidas. Medicina 2019, 98, e14903. [RefCruz] [Pub Med]
63. Chokwiriyachit, A.; Dasanayake, AP; Suwannarong, W.; Hormdee, D.; Sumanonta, G.; Prasertchareonsuk, W.; Wara-Aswapati, N.; Combellick, J.;
Pitiphat, W. Periodontite e Diabetes Mellitus Gestacional em Mulheres Não Fumantes. J. Periodontol. 2013, 84, 857–862. [RefCruz] [Pub Med]

64. Kumar, A.; Sharma, DS; Verma, M.; Lamba, AK; Gupta, M.M.; Sharma, S.; Perumal, V. Associação entre Doença Periodontal e Diabetes Mellitus
Gestacional-Um Estudo de Coorte Prospectivo. J. Clin. Periodontol. 2018, 45, 920–931. [RefCruz]
65. Abariga, SA; Whitcomb, BW Periodontite e Diabetes Mellitus Gestacional: Uma Revisão Sistemática e Metanálise de
Estudos observacionais. BMC Gravidez Parto 2016, 16, 1–13. [RefCruz] [Pub Med]
66.Jiang , H.; Xiong, X. A periodontite pode estar associada ao diabetes mellitus gestacional, mas não afirmativamente. J. Evid. Dente Baseado.
Pratique. 2016, 16, 121–123. [RefCruz]
67. Esteves Lima,RP; Cirino, RM; de Carvalho Dutra, B.; Oliveira da Silveira, J.; Martins, CC; Miranda Cota, LO; Costa, FO
Associação entre Periodontite e Diabetes Mellitus Gestacional: Revisão Sistemática e Metanálise. J. Periodontol. 2016, 87, 48–57. [RefCruz]

68. Chaparro, A.; Zúñiga, E.; Varas-Godoy, M.; Albers, D.; Ramírez, V.; Hernández, M.; Kusanovic, JP; Acuña-Gallardo, S.; Arroz, G.; Illanes, SE
Periodontite e fator de crescimento placentário em fluidos orais são preditores de diabetes mellitus gestacional na gravidez precoce . J.
Periodontol. 2018, 89, 1052–1060. [RefCruz]
69. Xiong, X.; Buekens, P.; Vastardis, S.; Pridjian, G. Doença Periodontal e Diabetes Mellitus Gestacional. Sou. J. Obsteto. Ginecol.
2006, 195, 1086–1089. [RefCruz] [Pub Med]
70. Novak, KF; Taylor, GW; Dawson, DR; II, JEF; Novak, MJ Periodontite e Diabetes Mellitus Gestacional: Explorando o
Link em NHANES III. J. Dente de Saúde Pública. 2006, 66, 163–168. [RefCruz]
71. Foratori-Júnior, GA; Jesuíno, BG; Caracho, RA; Orenha, ES; Groppo, FC; Sales-Peres, SH de C. Associação entre Peso Materno Excessivo,
Periodontite no Terceiro Trimestre de Gravidez e Saúde do Bebê ao Nascer. J. Appl. Oral. Ciência. 2020, 28, e20190351. [RefCruz]

72. Foratori-Júnior, GA; Missão, ALT; Orenha, ES; de Carvalho Sales-Peres, SH Condição Sistêmica, Estado Periodontal e Qualidade de Vida em
Mulheres Obesas Durante a Gravidez e Após o Parto. Internacional Dente. J. 2021, 71, 420–428. [RefCruz]
73. Bi, WG; Emami, E.; Luo, Z.-C.; Santamaria, C.; Wei, SQ Efeito do tratamento periodontal na gravidez nos resultados perinatais: uma revisão
sistemática e meta-análise. J. Matern.-Fetal Neonatal Med. 2019, 34, 3259–3268. [RefCruz] [Pub Med]
74. Han, YW; Wang, X. Microbioma Móvel: Bactérias Orais em Infecções e Inflamações Extraorais. J. Dente. Res. 2013, 92, 485–491.
[RefCruz] [Pub Med]
75. Bearfield, C.; Davenport, ES; Sivapathasundaram, V.; Allaker, RP Possível Associação entre Microorganismos do Líquido Amniótico
Infecção e Microflora na Boca. Ir. J. Obsteto. Ginecol. 2002, 109, 527–533. [RefCruz]
76. Klebanoff, M.; Searle, K. O papel da inflamação no nascimento prematuro com foco na periodontite. BJOG: Int. J. Obsteto. Ginecol. 2006,
113, 43–45. [RefCruz] [Pub Med]
77. Tateishi, F.; Hasegawa-Nakamura, K.; Nakamura, T.; Oogai, Y.; Komatsuzawa, H.; Kawamata, K.; Douchi, T.; Hatae, M.; Noguchi, K. Detecção de
Fusobacterium Nucleatum em tecidos coriônicos de mulheres grávidas de alto risco. J. Clin. Periodontol. 2012, 39, 417–424. [RefCruz]

78. Chopra, A.; Radhakrishnan, R.; Sharma, M. Porphyromonas Gingivalis e resultados adversos na gravidez: uma revisão sobre sua intrincada
Mecanismos patogênicos. Crítico. Rev. Microbiol. 2020, 46, 213–236. [RefCruz]
79. Reyes, L.; Philips, P.; Wolfe, B.; Golos, TG; Walkenhorst, M.; Progulske-Fox, A.; Brown, M. Porphyromonas Gingivalis e Adverso
Resultado da gravidez. J. Microbiol Oral. 2017, 9, 1374153. [CrossRef]
80. Ventilador, M.; Li, X.; Gao, X.; Dong, L.; Xin, G.; Chen, L.; Qiu, J.; Xu, Y. LPS induz fenótipo semelhante à pré-eclâmpsia em ratos e disfunção de
células HTR8/SVneo através da via TLR4/P38 MAPK. Frente. Fisiol. 2019, 10, 1030. [CrossRef]
81. Ren, H.; Li, Y.; Jiang, H.; Du, M. Porphyromonas Gingivalis induz secreção e apoptose de IL-8 e IFN-Gama em células HTR8/SVneo derivadas
de trofoblasto extraviloso humano por meio da ativação de vias de sinalização ERK1/2 e P38. Placenta 2016, 45, 8–15. [RefCruz]
Machine Translated by Google

Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 15 de 16

82. Ganiger, K.; Sridharan, S.; Raul, A.; Satyanarayana, A. Análise quantitativa das principais bactérias periodontopáticas na gestação
Mulheres diabéticas e não diabéticas. J. Diabetes Metab Disord 2019, 18, 363–369. [RefCruz]
83. Li, X.; Zheng, J.; Mãe, X.; Zhang, B.; Zhang, J.; Wang, W.; Sol, C.; Wang, Y.; Zheng, J.; Chen, H.; e outros. O microbioma oral de mulheres
grávidas facilita a discriminação do diabetes gestacional. J. Genet. Genoma. 2021, 48, 32–39. [RefCruz]
84. Balle, C.; Esra, R.; Havyarimana, E.; Jaumdally, SZ; Lennard, K.; Constantino, IN; Barnabé, SL; Happel, A.-U.; Gill, K.; Pidwell, T.; e outros.
Relação entre a microbiota oral e vaginal de adolescentes sul-africanos com alta prevalência de vaginose bacteriana. Microrganismos 2020, 8,
1004. [CrossRef] [Pub Med]
85. Singh, P.; Rajora, P.; Parihar, A.; Kaur, P.; Gandhi, P.; Gandhi, V. Avaliação do efeito do diabetes mellitus gestacional na composição da
microbiota oral inicial de neonatos. Av. Biomédica Res. 2020, 9, 78. [CrossRef]
86. Grossi, SG; Genco, RJ Doença Periodontal e Diabetes Mellitus: Uma Relação de Mão Dupla. Ana. Periodontol. 1998,
3, 51–61. [RefCruz]
87. Paraskevas, S.; Huizinga, JD; Loos, BG Uma revisão sistemática e meta-análises sobre proteína C reativa em relação à periodontite. J. Clin.
Periodontol. 2008, 35, 277–290. [RefCruz]
88. Cutando, A.; López-Valverde, A.; de Diego, RG; de Vicente, J.; Reiter, R.; Herrero Fernández, M.; Ferrera, MJ Efeito da aplicação tópica de
melatonina na gengiva nos níveis de osteoprotegerina salivar, RANKL e melatonina em pacientes com diabetes e doença periodontal.
Odontologia 2014, 102, 290–296. [RefCruz] [Pub Med]
89. Chaparro, A.; Realini, O.; Hernández, M.; Albers, D.; Weber, L.; Ramírez, V.; Param, F.; Kusanovic, JP; Sorsa, T.; Arroz, GE; e outros.
Os níveis iniciais de metaloproteinases-8 e -9 da matriz do fluido crevicular gengival na gravidez estão associados à gravidade da periodontite
e ao desenvolvimento de diabetes mellitus gestacional. J. Periodontol. 2021, 92, 205–215. [RefCruz]
90. Fedorova, NV; Ksenofontev, AL; Serebryakova, MV; Stadnichuk, VI; Gaponova, televisão; Baratova, LA; Sud'ina, GF; Galkina, SI Neutrófilos
liberam metaloproteinases durante a adesão na presença de insulina, mas catepsina G na presença de glucagon. Mediat. Inflamm 2018, 2018,
1574928. [CrossRef] [Pub Med]
91. Kumar, MS; Vamsi, G.; Sripriya, R.; Sehgal, Expressão PK de Metaloproteinases de Matriz (MMP-8 e -9) na Periodontite Crônica
Pacientes com e sem Diabetes Mellitus. J. Periodontol. 2006, 77, 1803–1808. [RefCruz]
92. Théry, C.; Witwer, KW; Aikawa, E.; Alcaraz, MJ; Anderson, JD; Andriantsitohaina, R.; Antoniou, A.; Árabe, T.; Arqueiro, F.; Atkin-Smith, GK; e
outros. Informações Mínimas para Estudos de Vesículas Extracelulares 2018 (MISEV2018): Uma Declaração de Posição da Sociedade
Internacional de Vesículas Extracelulares e Atualização das Diretrizes MISEV2014. J. Extracell. Vesículas 2018, 7, 1535750. [CrossRef]

93. Théry, C.; Ostrowski, M.; Segura, E. Vesículas de membrana como transportadores de respostas imunológicas. Nat. Rev. 2009, 9, 581–593.
[RefCruz] [Pub Med]
94. Yuana, Y.; Sturk, A.; Nieuwland, R. Vesículas Extracelulares em Condições Fisiológicas e Patológicas. Sangue Rev. 2013,
27, 31–39. [RefCruz]
95. Li, Z.; Hassan, MQ; Jafferji, M.; Aqeilan, RI; Garzón, R.; Croce, CM; van Wijnen, AJ; Stein, JL; Stein, GS; Lian, JB As funções biológicas do
MiR-29b contribuem para a regulação positiva da diferenciação de osteoblastos. J. Biol. Química. 2009, 284, 15676–15684. [RefCruz]

96. Lian, JB; Stein, GS; van Wijnen, AJ; Stein, JL; Hassan, MQ; Gaur, T.; Zhang, Y. Controle de microRNA da formação óssea e
Homeostase. Nat. Rev. Endocrinol. 2012, 8, 212–227. [RefCruz]
97. Buzas, EI; Gyorgy, B.; Nagy, G.; Falus, A.; Gay, S. Papel emergente das vesículas extracelulares em doenças inflamatórias. Nat. Rev.
Reumatol. 2014, 10, 356–364. [RefCruz]
98. Adam, S.; Elfeky, O.; Kinhal, V.; Dutta, S.; Lai, A.; Jayabalan, N.; Nuzhat, Z.; Palma, C.; Arroz, GE; Salomon, C. Revisão: Comunicação Feto-
Materna via Vesículas Extracelulares – Implicações para Complicações da Gravidez. Placenta 2017, 54, 83–88. [RefCruz]

99. Sáez, T.; de Vos, P.; Kuipers, J.; Sobrevia, L.; Faas, MM Exossomos Endoteliais Fetoplacentários Modulam Disfunção Endotelial Induzida por
Alto D-Glicose. Placenta 2018, 66, 26–35. [RefCruz]
100. Sáez, T.; de Vos, P.; Kuipers, J.; Sobrevia, L.; Faas, MM Exossomos derivados de monócitos e de células endoteliais medeiam a ativação de
monócitos e células endoteliais sob condições de alto teor de D-glicose. Imunobiologia 2019, 224, 325–333.
[RefCruz] [Pub Med]
101. James-Allan, LB; Rosário, FJ; Barner, K.; Lai, A.; Guanzón, D.; McIntyre, HD; Lappas, M.; Powell, TL; Salomão, C.; Jansson, T.
Regulação da homeostase da glicose por pequenas vesículas extracelulares na gravidez normal e no diabetes gestacional. FASEB J.
2020, 34, 5724–5739. [RefCruz]
102. Arroz, GE; Scholz-Romero, K.; Sweeney, E.; Peiris, H.; Kobayashi, M.; Duncombe, G.; Mitchell, médico; Salomon, C. O efeito da glicose na
liberação e bioatividade de exossomos de células trofoblásticas do primeiro trimestre. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015, 100, E1280–E1288.
[RefCruz] [Pub Med]
103. Sarker, S.; Scholz-Romero, K.; Pérez, A.; Illanes, SE; Mitchell, médico; Arroz, GE; Salomon, C. Exossomos derivados da placenta aumentam
continuamente na circulação materna durante o primeiro trimestre de gravidez. J. Trad. Med. 2014, 12, 204. [CrossRef]
104. Salomão, C.; Torres, MJ; Kobayashi, M.; Scholz-Romero, K.; Sobrevia, L.; Dobierzewska, A.; Illanes, SE; Mitchell, médico; Rice, GE Um perfil
gestacional de exossomos placentários no plasma materno e seus efeitos na migração de células endoteliais. PLoS ONE 2014, 9, e98667.
[RefCruz]
Machine Translated by Google

Internacional J. Mol. Ciência. 2021, 22, 11831 16 de 16

105.Chen , X.; Liang, H.; Zhang, J.; Zen, K.; Zhang, C.-Y. MicroRNAs secretados: uma nova forma de comunicação intercelular. Tendências
Biol celular. 2012, 22, 125–132. [RefCruz] [Pub Med]
106. Yáñez-Mó, M.; Siljander, PR-M.; Andreu, Z.; Zavec, AB; Borras, FE; Buzas, EI; Buzas, K.; Casal, E.; Cappello, F.; Carvalho, J.; e outros. Propriedades
biológicas das vesículas extracelulares e suas funções fisiológicas. J. Extracell. Vesículas 2015, 4, 27066.
[RefCruz] [Pub Med]
107. Monteiro, LJ; Varas-Godoy, M.; Monckeberg, M.; Realini, O.; Hernández, M.; Arroz, G.; Romero, R.; Saavedra, JF; Illanes, SE; Chaparro, A. Vesículas
extracelulares orais no início da gravidez podem identificar pacientes em risco de desenvolver diabetes mellitus gestacional . PLoS ONE 2019, 14,
e0218616. [RefCruz]
108. Chaparro Padilha, A.; Weber Aracena, L.; Realini Fuentes, O.; Albers Busquetts, D.; Hernandez Rios, MR; Ramírez Lobos, V.; Pascual La Roca, A.; Nart
Molina, J.; Beltrán Varas, V.; Acuña-Gallardo, S.; e outros. Assinaturas moleculares de vesículas extracelulares em fluidos orais de pacientes com
periodontite. J. Oral Dis. 2020, 26, 1318–1325. [RefCruz]
109. Nakahara, A. Perfis de exossomos para gestações normais e complicadas. Obsteto. Ginecol. 2019, 133, 162. [CrossRef]
110. Nair, S.; Jayabalan, N.; Guanzón, D.; Palma, C.; Scholz-Romero, K.; Elfeky, O.; Zuñiga, F.; Ormazabal, V.; Diaz, E.; Arroz, GE; e outros.
Os exossomos da placenta humana no diabetes mellitus gestacional carregam um conjunto específico de miRNAs associados à sensibilidade à insulina
do músculo esquelético. Clin. Ciência. 2018, 132, 2451–2467. [RefCruz]
111. Li, J.; Canção, L.; Zhou, L.; Wu, J.; Sheng, C.; Chen, H.; Liu, Y.; Gao, S.; Huang, W. Uma assinatura de microRNA no diabetes gestacional
Mellitus Associado ao Risco de Macrossomia. Célula. Fisiol. Bioquímica. 2015, 37, 243–252. [RefCruz]
112. Rahimi, G.; Jafari, N.; Khodabakhsh, M.; Shirzad, Z.; Dogaheh, HP Regulação positiva de enzimas de processamento de microRNA Drosha e
Dicer no Diabetes Mellitus Gestacional. Ginecol. Endocrinol. 2015, 31, 156–159. [RefCruz]