ORIGINAL
MEDICINAIS. XXI. AÇÃO DA INFUSÃO DE
Karina da Paz1
Ruberval Armando Lopes2
Miguel Angel Sala3
Christiane Friedrichi4
Marisa Semprini5
Simone Cecílio Hallak Regalo6
1
Graduanda de Biomedicina da
UNIFRAN – Universidade de Franca.
Professor Titular da FORP-USP e
2
Assessor de Patologia da UNIFRAN –
Universidade de Franca.
3
Professor Titular da FORP-USP.
4
Doutoranda da FORP-USP.
5
Professor Titular da FORP-USP.
6
Professor Doutor da FORP-USP.
Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca
78
HEPATOTOXICIDADE DE PLANTAS
MIKANIA HIRSUTISSIMA D.C. NO RATO
HEPATOTOXICITY OF MEDICINAL
PLANTS. XXI. ACTION OF MIKANIA
HIRSUTISSIMA D.C. INFUSION IN RATS.
RESUMO: os autores estudaram a hepatotoxicidade de Mikania hirsutissima D.C. (cipó-
cabeludo). Foram usados ratos albinos Wistar machos pesando 100 g em média, que
receberam no bebedouro infusão de partes aéreas da planta (5,10 g/130 ml ou 250 mg/130 ml
de água), durante 7 dias. Estudos histológico, cariométrico e estereológico foram realizados
em cortes de 6 mm de espessura de fígados fixados em formol e corados com hematoxilina
e eosina. Ao exame histopatológico, foram observadas áreas de hepatócitos volumosos,
granulosos, com núcleos claros. Em outras áreas houve intensa vacuolização citoplasmática
com regiões de necrose coagulativa. A veia centrolobular estava dilatada e congesta. O
espaço-porta estava desorganizado e os ductos biliares continham colangiócitos baixos com
núcleos de cromatina condensada na periferia. O grupo tratado com a dosagem menor não
mostrou alterações hepáticas de nota. O exame cariométrico detectou núcleos menores,
mais arredondados nos hepatócitos e sem alteração de forma nos colangiócitos.
Estereologicamente, os hepatócitos não mostraram diferença significante no que se refere
aos volumes celular e citoplasmático, assim como à densidade numérica. Os resultados
sugerem que a infusão de partes aéreas de M. hirsutissima causou lesões nos hepatócitos
(alteração hidrópica) perfeitamente reversíveis, e áreas de necrose coagulativa.
Palavras-chave: Cipó-cabeludo; fígado; rato; fitoterápico; morfometria.
ABSTRACT: the authors studied the hepatotoxicity of Mikania hirsutissima D.C. (cipó-
cabeludo) in rat liver. An infusion from aerial parts of the plant was administered in drinking
water for 7 days, in doses larger than the usually employed human dosage (5.10 g/130 ml
water) and in small doses (250 mg/130 ml water). Histological, karyometric and stereological
techniques were performed on 6-mm thick sections of formalin-fixed liver, stained with
hematoxylin and eosin. Histopathological analysis revealed hepatocytes with varying degrees
of vacuolization and areas of coagulative necrosis. The pericentrilobular area was dilated
and congested. The portal area was disorganized and colangiocytes were smaller. Rats treated
with smaller doses showed liver structure similar to that of control. A histometric study
showed smaller nuclei and cells with cytoplasm volume and cell number density which were
similar to those of control. The results suggest that M. hirsutissima aerial parts infusion
produced perfectly reversible damaged hepatic cells (hydropic alteration) and areas of
coagulative necrosis.
Key words: Cipó-cabeludo; liver; rat; phytotherapics; morphometry.
Franca (SP) v. 5 n. 1/6 p. 78-85 jan. 2003 / dez. 2005
INTRODUÇÃO
O cipó-cabeludo Mikania hirsutissima D.C.
(também conhecido como cipó-almecega, cipó-
almecega-cabeludo, cipó-caatinga, cipó-de-cerca,
erva-dutra-guaco, guaco-cabeludo, guaco-de-cabe-
los) é uma herbácea escandente, vigorosa, com
folhas e ramagem densamente revestida por pelos
rígidos, nativa em quase todo o território brasilei-
ro. Inflorescências em pequenas panículas axilares
e terminais, com muitas flores de coloração
esbranquiçada e suavemente perfumadas, reuni-
das em capítulos cônicos. Os frutos são aquênios
providos de um tufo de pêlos que favorecem a sua
disseminação pelo vento (OLIVEIRA, 1972).
Foram isolados do cipó-cabeludo os seguintes
constituintes: substâncias resinosas (2%), taninos
catéquicos (5%), óleo essencial, saponinas (traços),
flavonas, ácidos terpênicos, sais de Al, Ca, Fe, K,
Na, entre outros, e cumarinas (TESKE;
TRENTINI, 2001).
A Mikania hirsutissima tem sido utilizada como
diurética e antialbuminúrica, anti-reumática,
antinevrálgica e antidiarréica (CARIBÉ; CAMPOS,
1991; TESKE; TRENTINI, 2001). Também é uti-
lizada como anti-ulcerogênica (ARAÚJO et al.,
1994) e moluscicida (SOUZA et al., 1984). Tem
atividade antimicrobiana (ESQUICI et al., 1989),
além de ser estimulante.
Como propriedades farmacológicas, o cipó-
cabeludo provoca diurese abundante, devido às
substâncias resinosas e óleo essencial que entram
na sua composição. Auxilia a remoção do ácido
úrico do sangue e da urina. É empregada também
no tratamento da cistite, uretrite, infecções de trato
urinário, distúrbios renais em geral, diarréia e
blenorragia. É altamente eficaz no tratamento da
nefrite, sendo uma das plantas mais usadas contra
este mal (ALMEIDA, 1993).
Utilizando Mikania malacolepsis (cipó-
almecega), Nogueira et al. (1996) observaram a
atividade antiedematogênica da planta. Usando
esta mesma espécie de planta, Nogueira et al. (1997)
revelaram atividade depressora do sistema nervo-
so central, com diminuição da atividade geral, da
resposta ao toque, ao aperto de cauda e reflexos.
Suyenaga et al. (2002) observaram atividade
Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca
anti-inflamatória da Mikania laevigata (guaco-
cheiroso ou guaco-do-mato) e da M. involucrata
(cipó-sem-nome). A Mikania hirsutissima (cipó-ca-
beludo), entretanto, não apresentou atividade anti-
inflamatória.
Determinando a atividade antiprotozóario de
79 extratos de plantas da América Central e do Sul,
Muelas-Serrano et al. (2000) observaram ativida-
de contra o Trypanosoma cruzi de Mikania cordifolia
(guaco-liso). Utilizando ainda esta espécie de plan-
ta, Paul et al. (2000) e Mosaddik e Alam (2000)
observaram atividade antiúlcera da planta.
Mikania cordata apresenta numerosas ações
farmacológicas, incluindo propriedades
antimicrobiana, anti-inflamatória, analgésica e
psicofarmacológica (Bhattacharya et al., 1988).
Também foi demonstrado seu papel
hepatoprotetor em danos agudos do fígado de ca-
mundongo, provocados pelo CCl4. A potência anti-
hepatotóxica do extrato de raiz da planta é devida
principalmente a um aumento do reparo do
parênquima através da modulação da capacidade
ribossômica e da transferência de proteínas
(MANDAL et al., 1992). Os extratos da raiz da
planta também mostraram uma atividade potente
adaptogênica ou anti-estresse no rato albino, uma
vez que os extratos inibiram sucessivamente a ul-
ceração gástrica frente à contenção do animal e ao
estresse pelo frio. Bishayeè e Chatterjee (1994) obser-
varam que a atividade anti-úlcera da M. cordata po-
deria ser devida à modulação de fatores de defesa por
meio do aumento da citoproteção gástrica.
Trabalhando com sete Asteraceae paraguaias,
Arias et al. (1995) observaram que Mikania
cordifolia (guaco), sob a forma de extrato etanólico,
inibia a muda do Triatoma infestans e apresentava
um potencial anti-tripanocida, fato este observado
posteriormente por Muelas-Serrano et al. (2000).
Utilizando Mikania obtusata, Alves et al. (1995)
verificaram que o componente tripanocida da plan-
ta era o ácido ent-kaur-16-en-19-óico.
Estudando 13 plantas medicinais brasileiras
com a finalidade de avaliar a atividade
antimicrobiana contra bactérias e fungos, Holetz
et al. (2002) verificaram que Mikania glomerata
(guaco) apresentava algum grau de atividade
antibacteriana e anticândida.
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 Trabalhando com brônquio humano e tra-
quéia de cobaia isolados, MOURA et al. (2002)
verificaram ação inibidora de Mikania glomerata
por efeito bronquiodilatador, naquelas doenças
bronquioconstritivas. Tendo-se em vista não ha-
ver na literatura referência sobre contra-indicações,
efeitos colaterais, interações, superdosagem e uso
durante a gestação e lactação, são objetivos do pre-
sente trabalho estudar a hepatotoxicidade de
Mikania hirsutissima, administrada em dose exces-
siva e dose pequena, sob a forma de chá por infu-
são, oferecidas a ratos no bebedouro.
MATERIAL E MÉTODOS
Foram utilizados 15 ratos albinos machos, va-
riedade Wistar, pesando em média 100 g, dividi-
dos em 3 grupos:
Grupo 1: cinco animais que receberam sob a
forma de chá por infusão 5,10 g da planta/130 ml de
água, no bebedouro, ad libitum, durante sete dias.
Grupo 2: cinco ratos que receberam a infusão
de 250 mg de partes aéreas da planta/130 ml de
água, nas mesmas condições do grupo anterior.
Grupo 3: cinco ratos que receberam somente
água no bebedouro, e serviram como controles.
Os animais foram colocados em caixas apro-
priadas e alimentados com ração comercial e chá
ou água ad libitum.
No sétimo dia de tratamento, os ratos foram
sacrificados por inalação de éter anestésico e, atra-
vés de uma incisão ampla no abdômen, colheram-
se fragmentos do fígado, os quais foram imediata-
mente imersos em formol a 10%, onde foram dei-
xados a fixar durante 24 h.
Após a fixação, as peças foram desidratadas,
diafanizadas e incluídas em parafina. O material
foi seccionado com 6 mm de espessura. De um
total de 500 cortes, foram separados 10 cortes por
bloco, sendo que cada um destes 10 cortes
correspondia a um intervalo de 50 secções. Os cor-
tes foram corados pela hematoxilina e eosina.
As técnicas histométricas foram aplicadas so-
mente nos animais do grupo 2.
Para obter os diâmetros maior e menor dos
núcleos das células, os cortes foram focalizados ao
Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca
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microscópio óptico Nikon, com objetiva de imersão
(100 x), munido de uma câmara clara Nikon. Os
núcleos foram projetados sobre papel, com aumen-
to final de 1000 x. As imagens nucleares obtidas
foram então contornadas com lápis, tomando-se o
cuidado de considerar apenas as imagens elípticas.
Para obtenção dos diâmetros, os eixos maior e
menor dessas imagens foram medidos com uma
escala milimetrada.
Uma vez determinados os eixos maior (D) e
menor (d), foram estimados os seguintes
parâmetros cariométricos (SALA et al., 1994): diâ-
metro médio, relação D/d, perímetro, área, volu-
me, relação V/A, coeficiente de forma, índice de
contorno e excentricidade.
Mediante métodos estereológicos foram de-
terminados os volumes do núcleo e citoplasma de
hepatócitos e células dos ductos biliares
(colangiócitos), a relação N/C e a densidade nu-
mérica dos hepatócitos (SALA et al., 1992), utili-
zando-se uma grade de 100 pontos.
O confronto estatístico foi realizado com o em-
prego do teste não-paramêtrico de Mann-Whitney.
RESULTADOS
Nos animais do grupo 1, foi possível observar
sonolência, tremura, sangramento nasal, edema,
patas cianóticas, estômago repleto de gazes. Hou-
ve duas mortes dias após o início do experimento.
Histopatologia - No fígado dos animais do gru-
po controle foi possível observar os seguintes tipos
celulares: hepatócitos, células hematopoiéticas,
colangiócitos, células que formam os sinusóides,
células de Kupffer, células armazenadoras de gor-
dura (células de Ito) e as células pit (em fossa).
Os hepatócitos estão arranjados em lâminas
ou cordões verticais à veia centrolobular com
canalículos biliares entre os hepatócitos adjacentes
no cordão. Os cordões têm a espessura de uma
célula e formam anastomoses. Os sinusóides são
formados por uma camada contínua de células
endoteliais fenestradas e estão presentes entre os
cordões de hepatócitos, enquanto que o espaço
perisinusoidal (espaço de Disse) localiza-se entre
o hepatócito e a parede dos sinusóides.
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 Os hepatócitos são células poliédricas, com
núcleo arredondado de tamanho variável. O núcleo
apresenta um ou mais nucléolos proeminentes. O
citoplasma é eosinofílico e granular; dependendo do
estado funcional, gordura ou glicogênio pode dar-lhe
um aspecto vacuolar. Embora 80% dos hepatócitos
sejam morfologicamente homogêneos, aqueles
que cercam a veia centrolobular são menores.
As células de Kupffer são macrófagos fixos e
constituem cerca de 10% das células do fígado do
rato. Estas células estão situadas nas células
endoteliais sinusoidais, cerca de 40% das células
de Kupffer estão nas áreas periportais. As células
de Ito ou células armazenadoras de gordura, célu-
las perisinusoidais, lipócitos ou células estreladas,
apresentam número variável de gotas de lipídios
citoplasmáticos. O espaço porta contém vasos e
ductos biliares em estroma de tecido conjuntivo
limitando os lóbulos hepáticos.
O fígado dos animais do grupo 1 mostrou áreas
de hepatócitos granulosos e núcleos claros. Em
outras áreas foi possível observar vacuolização
citoplasmática intensa e com núcleos em degene-
ração; alguns hepatócitos estavam balonizados
(Figura 1). Foi possível observar áreas de necrose
coagulativa (núcleos em cariólise).
A veia centrolobular estava dilatada e congesta.
O espaço-porta estava desorganizado, com vasos
congestos e ductos biliares diminuídos, com célu-
las pequenas e núcleos com cromatina condensada
na periferia.
O hepatócito do animal do grupo 2 mostrou-
Figura 1 - Aspecto histopatológico do fígado de rato tratado com cipó-
cabeludo (grupo 1). Notar a vacuolização do citoplasma. HE (900 x)
Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca
se muito semelhante ao do controle, entretanto, o
citoplasma era mais granuloso. Em algumas áreas
os sinusóides eram mais dilatados (Figura 2).
Figura 2 - Aspecto histopatológico do fígado de rato tratado com cipó-
cabeludo. Notar sinusóides amplos e congestos. HE (900 x)
Cariometria – Os núcleos dos hepatócitos do
rato tratado com doses menores da planta (grupo
2) apresentaram diminuição significativa dos diâ-
metros, perímetro, área, volume e relação V/A. Os
parâmetros que avaliam a forma nuclear demons-
traram que os hepatócitos dos ratos do grupo 2
apresentam núcleos mais arredondados que os ra-
tos controle (Tabela 1).
Da mesma maneira, os núcleos dos
colangiócitos mostraram valores significativamen-
te menores nos animais do grupo 2 em compara-
ção aos controles para diâmetro maior, diâmetro
médio, perímetro, área, volume e relação V/A
(Tabela 1). A forma dos núcleos, por sua vez, não
mostrou alterações significativas (Tabela 1).
Estereologia – Não foram observadas dife-
renças significativas entre os hepatócitos do rato tra-
tado com baixas doses da planta (grupo 2) e o gru-
po controle com relação aos volumes nuclear e
citoplasmático, e à densidade numérica (Tabela 2).
Entretanto, quando se analisou a relação núcleo-
citoplasmática, verificou-se diferença altamente
significante entre ambos grupos (Tabela 2).
DISCUSSÃO
Pouco se sabe sobre a toxicidade do cipó-ca-
beludo Mikania hirsutissima. A literatura consulta-
da trata tão somente das propriedades medicinais
da planta.
Franca (SP) v. 5 n. 1/6 p. 78-85 jan. 2003 / dez. 2005
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Tabela 1 - Valores médios dos parâmetros cariométricos dos hepatócitos e colangiócitos de ratos contro-
les (C) e tratados com cipó-cabeludo (T). Teste de Mann-Whitney.
PARÂMETROS Hepatócitos Colangiócitos
C T C T
Diâmetro maior (mm) 7,25 5,27* 4,14 3,42
Diâmetro menor (mm) 5,90 4,55* 2,65 1,96*
Diâmetro médio (mm) 6,52 4,88* 3,23 2,55**
Relação entre diâmetros 1,24 1,17* 1,86 1,81
Perímetro (mm) 20,72 15,46* 10,93 8,66*
Área (mm ) 2
34,14 19,32* 8,94 5,45*
Volume (mm ) 3
154,88 66,86* 22,42 10,52*
Relação Volume/área 4,35 3,26* 2,16 1,70**
Coeficiente de forma 0,98 0,99 0,88 0,88
Índice de contorno 3,58 3,57 3,86 3,82
Excentricidade 0,53 0,36* 0,59 0,66
- p < 0,01
- p < 0,05

Tabela 2 - Valores médios dos parâmetros estereológicos dos hepatócitos de ratos controles e tratados
com cipó-cabeludo. Teste de Mann-Whitney.
PARÂMETROS Controle Tratado
Volume citoplasmático (mm3) 1880,01 1373,90
Volume celular (mm3) 2034,89 1830,26
Relação Núcleo/Citoplasma 0,077 0,035*
Densidade numérica (n/mm3) 494535,4 556308,0
- p < 0,01

Em um trabalho em camundongos sob ação malacolepsis, administrado parenteralmente, pro-

do extrato hidroalcóolico de M. hirsutissima, Araú-
jo et al. (1994) determinaram que a DL50 era 8,13
g/kg para a via oral e 3,0 g/kg para a intraperitoneal.
Nogueira et al. (1996) determinaram a DL50
de animais sob ação do extrato bruto fluido (etanol
70%) e posteriormente com o fracionado com
hexano do cipó-almecega Mikania malacolepsis. Os
valores foram 2,48 g/kg intraperitonealmente e 10,0
g/kg via oral para o extrato bruto fluido, e 4,35 g/
kg via oral e 0,68 g/kg intraperitonealmente para o
fracionado com hexano. Observaram, ainda, ataxia
e hipnose quando do emprego de doses mais al-
tas. Concluíram que a toxicidade da planta aumen-
tou quando se utilizou a fração hexânica.
Em outro trabalho, o cipó-almecega M.
vocou depressão do sistema nervoso central, com
diminuição da atividade geral, da resposta ao to-
que, ao aperto de cauda e reflexos, nos modelos
agudo e crônico (NOGUEIRA et al., 1997). O tra-
tamento sub-crônico revelou alterações nos
parâmetros fisiológicos de modo dose-dependente.
Trabalhando com Mikania glomerata (guaco),
Moura et al. (2002) observaram que a planta oca-
sionava uma redução na contração do músculo liso
respiratório da cobaia, independente de qualquer
ação nos b-adrenoceptores, muscarínicos ou
histaminérgicos, da ativação dos canais de potás-
sio, da liberação de prostanóides ou óxido nítrico.
Provavelmente, esta ação seja devida à presença
de compostos cumarínicos e não-cumarínicos.

Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca Franca (SP) v. 5 n. 1/6 p. 78-85 jan. 2003 / dez. 2005

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 A administração de infusão de cipó-cabeludo
(M. hirsutissima) em doses excessivas (grupo 1) nos
ratos, constantes deste trabalho, provocou sinais de
toxicidade, traduzidos por morte de dois animais,
sonolência, tremura, sangramento nasal, edema,
cianose, etc.
O fitoterápico causou o aparecimento de áre-
as de hepatócitos granulosos e núcleos claros, áre-
as de hepatócitos vacuolizados com núcleos em
degeneração, áreas de balonização celular e de
necrose coagulativa no fígado dos ratos do grupo
1. A veia centrolobular estava dilatada e congesta e
o espaço-porta desorganizado, com vasos congestos
e com ductos biliares constituídos de células pe-
quenas e núcleos vesicosos.
Nos animais do grupo 2, o fígado mostrou-se
histologicamente semelhante ao do controle; en-
tretanto, com citoplasma granuloso e sinusóides
mais amplos.
Embora se tenha observado alterações estru-
turais hepáticas ao microscópio, quando se aplica-
ram técnicas estereológicas os valores para volume
celular e volume citoplasmático não mostraram
diferença significante, o mesmo acontecendo com
o número de hepatócitos por mm3. Somente a
relação N/C mostrou-se significantemente menor
no rato tratado.
Por outro lado, quando se aplicaram técnicas
cariométricas, foi possível observar que os núcleos
dos hepatócitos mostraram valores
significantemente menores nos ratos tratados para
diâmetros maior, menor e médio, perímetro, área,
volume e relação V/A. Os parâmetros para esti-
mar a forma dos núcleos mostraram que houve
alteração da forma nos animais do grupo tratado.
Quando os colangiócitos foram avaliados, ob-
servaram-se valores significantemente menores
para diâmetros menor e médio, perímetro, área,
volume e relação V/A. A forma desses núcleos não
se alterou, já que valores para excentricidade, coe-
ficiente de forma e índice de contorno não foram
diferentes nos dois grupos de animais estudados.
CONCLUSÃO
Do que foi exposto, podemos concluir, nas
condições experimentais deste trabalho, que a dose
Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca
elevada do fitoterápico administrada no rato pro-
vocou no fígado, o aparecimento de lesão celular,
em algumas áreas, traduzida em alteração
hidrópica, perfeitamente reversível. O mecanismo
desta alteração não está esclarecido.
AGRADECIMENTOS
Os autores agradecem à Universidade de Fran-
ca pelo apoio financeiro.
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ENDEREÇO PARA CORRESPONDÊNCIA:
Prof. Dr. Ruberval Armando Lopes
Laboratório de Patologia – Departamento de
Morfologia, Estomatologia e Fisiologia
Faculdade de Odontologia de Ribeirão Preto - USP
Av. do Café, s/n
14040-904 Ribeirão Preto – SP
e-mail: ralopes@forp.usp.br

Investigação - Revista Científica da Universidade de Franca Franca (SP) v. 5 n. 1/6 p. 78-85 jan. 2003 / dez. 2005

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