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Química Alimentar 172 (2015) 155–160

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Química Alimentar

página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/foodchem

comunicação curta

Absorção intestinal de vitaminas lipossolúveis: locais de

absorção no intestino e interações para absorção
Aurélie Gonçalves a,b,c,d , Stéphanie Roi a,b,c, Marion Nowicki a,b,c , Amélie Dhaussy d d
, Alain Huertas ,
Marie-Josèphe Amiot a,b,c , Emmanuelle Reboul a,b,c,ÿ
a
INRA, UMR1260 ''Nutrição, Obesidade e Risco de Trombose'', F-13385 Marselha, França
b
INSERM, UMR U1062, F-13385 Marselha, França
c
Universidade Aix-Marseille, Faculdade de Medicina, F-13385 Marselha, França d
Lesieur, F-92600 Asnières-sur-Seine, França

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: As interações que ocorrem a nível intestinal entre as vitaminas lipossolúveis A, D, E e K (FSVs) estão mal documentadas. Primeiro
Recebido em 27 de março de 2014
determinamos cada perfil de absorção de FSV ao longo do eixo duodeno-colônico do intestino do camundongo para esclarecer seus
Recebido em formato revisado em 7 de julho de 2014
respectivos locais de absorção. Em seguida, investigamos as interações entre FSVs durante sua captação pelas células Caco-2.
Aceito em 5 de setembro de 2014
Nossos dados mostram que a vitamina A foi absorvida principalmente no intestino proximal do camundongo, enquanto a vitamina D
Disponível on-line em 16 de setembro de 2014
foi absorvida no intestino mediano e a vitamina E e K no intestino distal. Interações competitivas significativas para absorção foram
então elucidadas entre as vitaminas D, E e K, apoiando a hipótese de vias de absorção comuns. A vitamina A também diminuiu
Palavras-chave:
significativamente a absorção dos outros FSVs, mas, inversamente, a sua absorção não foi prejudicada pelas vitaminas D e K e nem
Retinol
Colecalciferol mesmo promovida pela vitamina E. Estes resultados devem ser tidos em conta, especialmente para a formulação de suplementos,

Tocoferol para optimizar a absorção do FSV.

Filoquinona
Digestão 2014 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
Enterócito

1. Introdução Muralidhara, 1977). No entanto, estudos recentes reconsideraram estas suposições

As vitaminas são nutrientes essenciais que garantem crescimento, reprodução
e função ideais. Eles foram categorizados com base na solubilidade como solúveis
em água (Bs e C) e solúveis em gordura (FSVs), que são, por sua vez, classificados
como quatro grupos de compostos, especificamente A, D, E e K (Tabela 1). Como
o corpo não consegue sintetizar vitaminas, ou pelo menos vitamina D insuficiente,
quantidades adequadas devem ser fornecidas pela dieta. No entanto, os
mecanismos fundamentais envolvidos na absorção dos FSVs ainda não são claros.
Inicialmente, Hollander et al.
(Hollander, 1981) forneceu a maior parte das evidências relativas à absorção do
FSV. Eles sugeriram que as vitaminas E e D foram absorvidas por difusão passiva
(Hollander, Rim, & Muralidhara, 1975; Hollander & Truscott, 1976), enquanto as
vitaminas A e K foram absorvidas através de proteínas dependentes de
transportadores (Hollander, 1973; Hollander &
Abreviaturas: FSVs, vitaminas lipossolúveis; FBS, soro fetal bovino; camundongos wt, camundongos
do tipo selvagem; PDA, detector de arranjo de fotodiodos; SR-BI, Receptor Scavenger classe B tipo I;
CD36, Determinante de Cluster 36; NPC1-L1, Niemann – Escolha C1-Like 1.
ÿ Autor correspondente em: UMR 1062 INSERM/1260 INRA/Universidade Aix-Marseille, Faculdade de
Medicina la Timone, 27 boulevard Jean-Moulin, 13385 Marseille Cedex 5, França. Tel.: +33 4 91 29 41
02; fax: +33 4 91 78 21 01.
Endereço de e-mail: Emmanuelle.Reboul@univ-amu.fr (E. Reboul).
e mostraram que os mecanismos de absorção são mais complexos do que o
descrito anteriormente: a difusão passiva ocorre em altas concentrações destes
compostos, enquanto o transporte mediado por proteínas ocorre em doses dietéticas
(Reboul & Borel, 2011). Nosso trabalho recente mostra que a captação intestinal
de vitamina D não é apenas passiva, mas também envolve transportadores de
colesterol, como SR-BI (Scavenger Receptor classe B tipo I), CD36 (Cluster
Determinant 36) e NPC1-L1 (Niemann – Pick C1-Like 1) (Reboul et al., 2011). Da
mesma forma, foi demonstrado que o SR-BI medeia a captação de tocoferol em
modelos Caco-2 e de camundongo (Reboul et al., 2006), bem como NPC1-L1
(Narushima, Takada, Yamanashi, & Suzuki, 2008 ). As proteínas envolvidas no
transporte da membrana das vitaminas A e K para o enterócito permanecem não
identificadas.
Curiosamente, várias interações entre componentes alimentares e vitaminas
foram relatadas anteriormente. Mostrámos pela primeira vez que os fitoesteróis
inibiram a incorporação de vitamina D nas micelas (Gonçalves et al., 2011). A
inibição da captação de a-tocoferol também foi observada em células Caco-2 na
presença de diferentes compostos, como a naringenina fenólica, carotenóides e c-
tocoferol (Reboul et al., 2007), e a captação de vitamina D foi prejudicada por a-
tocoferol (Reboul et al., 2011) e fitoesteróis (Gonçalves et al., 2011).
Outro estudo mostrou que os FSVs poderiam ter efeitos antagonistas

http://dx.doi.org/10.1016/j.foodchem.2014.09.021 0308-8146/
2014 Elsevier Ltd. Todos os direitos reservados.
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156 A. Gonçalves et al. / Química Alimentar 172 (2015) 155–160

Tabela 1.
Vitaminas lipossolúveis.

Vitaminas Estrutura das moléculas utilizadas Outras formas dietéticas

Vitamina A Palmitato de retinil

Retinol

Vitamina D Ergocalciferol (vitamina D2)

Colecalciferol (D3 )

Vitamina E c-Tocoferol

a-Tocoferol

Vitamina K Menaquinona-4 (vitamina K2)

Filoquinona (K1 )

interações que afetam sua absorção intestinal in vivo. De fato, em pintinhos alimentados
com altos níveis de vitamina A (palmitato de retinila) durante 24 dias, os níveis plasmáticos
de a-tocoferol foram significativamente reduzidos em comparação com pintinhos
alimentados com vitamina A controle (Sklan & Donoghue, 1982).
Após investigar a absorção do FSV no intestino de camundongos, nosso objetivo foi
identificar as interações competitivas ou sinérgicas entre as vitaminas A, D, E e K em uma
etapa fundamental da absorção intestinal, ou seja, durante sua captação pelo enterócito.
2.3. Caracterização da captação de vitamina D no intestino de camundongos
2.3.1. Animais
Ratinhos C57BL/6 Rj machos de tipo selvagem com seis semanas de idade foram
adquiridos à Janvier (Janvier, Le-Genest-St-Isle, França). Os ratos foram alojados em uma
sala com temperatura, umidade e luz controladas.
Eles receberam dieta padrão e água ad libitum. Os ratos foram jejuados durante a noite
antes de cada experiência. O protocolo foi aprovado pelo comitê de ética de Marselha
(Acordo nº 4-5032010).

2. Materiais e métodos
2.3.2. Absorção de FSV em camundongos do tipo selvagem no
intestino No dia do experimento, os camundongos foram alimentados à força com
2.1. Produtos químicos
uma emulsão enriquecida com FSV. Após 4,5 h de digestão, intestino, ceco e cólon de
cada animal foram rapidamente colhidos após eutanásia por deslocamento cervical. O
Retinol, acetato de retinila, palmitato de retinila, colecalciferol, acetato de tocoferol,
intestino, ceco e cólon foram cuidadosamente enxaguados com PBS. O intestino delgado
filoquinona, 2-oleoil-1-palmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (fosfatidilcolina), 1-palmitoil-sn-
foi cortado em segmentos de 6 cm ao longo de um comprimento total de 30 cm. A parte
glicero-3-fosfocolina (lisofosfatidilcolina), monooleína , colesterol livre, ácido oleico e
do cólon retirada representou os primeiros 6 cm. Todas as amostras foram suspensas em
taurocolato de sódio foram adquiridos da Sigma – Aldrich (Saint-Quentin-Fallavier, França).
500 lL de PBS, homogeneizadas e rapidamente armazenadas a 80°C até a análise.
RRR-a-tocoferol e equinenona foram presentes generosos da DSM Nutritional Products
Ltd. (Basel, Suíça). RRR-c-tocoferol e apo-80 - carotenal foram adquiridos da Fluka
(Vaulx-en-Velin, França).

2.4. Cultura de células

O meio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) contendo 4,5 g/L de glicose e tripsina-
2.4.1. Cultura de células Caco-2
EDTA (500 mg/L e 200 mg/L, respectivamente), aminoácidos não essenciais, penicilina/
Células TC-7 do clone Caco-2 foram cultivadas como descrito anteriormente (Reboul
estreptomicina e PBS foi adquirido da Life Technologies (Illkirch, França) e o soro fetal
et al., 2005, 2006). Para cada experimento, as células foram semeadas e cultivadas em
bovino (FBS) veio da PAA (Vélizy-Villacoublay, França).
transwells por 21 dias como descrito anteriormente (Reboul et al., 2005, 2006) para obter
monocamadas celulares confluentes e altamente diferenciadas. Doze horas antes de
cada experiência, os meios nas câmaras apicais e basolaterais foram substituídos por
2.2. Preparação de veículos enriquecidos com FSV para experimentos com células meio completo isento de soro.
e camundongos

2.2.1. Preparação de emulsões ricas em FSV Para
entregar FSV a camundongos, as emulsões foram preparadas conforme descrito
anteriormente (Reboul et al., 2011). Dependendo do experimento, os camundongos
receberam palmitato de retinila (250 lg), colecalciferol (100 lg), c-tocoferol (500 lg) ou
filoquinona (170 lg).
2.4.2. Caracterização do transporte apical e da competição do FSV nas células A captação
apical do FSV incorporado em micelas mistas foi determinada após 1 h de incubação,
conforme descrito anteriormente
Tabela 2
Concentrações de vitaminas lipossolúveis em micelas mistas entregues às células Caco-2.

Concentração (lM)
2.2.2. Micelas ricas em FSV
Para entrega de vitaminas às células Caco-2, foram preparadas micelas mistas como Dietético Suplementação Farmacológico

descrito anteriormente (Reboul et al., 2011). Os FSVs foram adicionados em diferentes Retinol (A) 10 100
Colecalciferol (D3) a- 5 10 100
concentrações dependendo das condições (ver Tabela 2). As concentrações de FSV nas
Tocoferol (E) 0,5 10 50 100
soluções micelares foram verificadas antes de cada experimento.
Filoquinona (K1) 2,5 10 100
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A. Gonçalves et al. / Química Alimentar 172 (2015) 155–160
(Gonçalves et al., 2013; Reboul et al., 2011). O FSV absorvido foi estimado com base no
FSV presente nas células colhidas.
Todas as amostras (células colhidas e meio de cultura após incubação) foram seladas
sob nitrogênio e armazenadas a 80°C até a análise do FSV. Alíquotas de amostras de
células foram utilizadas para avaliar as concentrações de proteínas usando um kit de
ácido bicinconínico (Pierce, Montluçon, França).
2.5. Extração de vitaminas
Os FSVs foram extraídos de amostras aquosas de 500 lL usando o método descrito
anteriormente (Reboul et al., 2011). Os padrões internos foram equinenona, acetato de
retinila, acetato de tocoferol e apo-80 -carotenal para vitamina A, D, E e K, respectivamente.
Após extração lipídica com hexano, os resíduos secos foram dissolvidos em 200 lL de fase
móvel (70% acetonitrila – 20% diclorometano – 10% metanol, 60% acetonitrila – 38%
metanol – 2% água, 100% metanol, 80% metanol – 19,45 % etanol – 0,55% água; para
vitamina A, D, E e K, respectivamente). Um volume de 180 lL foi utilizado para análise por
HPLC.
2.6. Análise HPLC
Os sistemas e métodos de HPLC foram configurados de acordo com estudos
anteriores: vitamina A e E (Reboul et al., 2009), vitamina D (Gonçalves et al., 2013; Reboul
et al., 2011) e vitamina K (Oostende , Widhalm e Basset, 2008). Todas as vitaminas foram
identificadas pelo tempo de retenção comparado aos padrões puros. Lino-leato de retinila,
oleato de retinila e estearato de retinila produzidos na mucosa intestinal de camundongos
foram identificados por seus tempos de retenção e análises espectrais, e quantificados
com base na razão do coeficiente de extinção molecular em comparação com o palmitato
de retinila.
2.7. Análise estatística
Os resultados são expressos como médias ± SEM. As diferenças entre dois grupos
de dados não pareados foram testadas usando o teste não paramétrico U de Mann-
Whitney. Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Todas as análises
estatísticas foram realizadas utilizando o software Statview, versão 5.0 (SAS Institute,
Cary, NC, EUA).
3. Resultados
3.1. Captação intestinal de FSV em camundongos
Conforme mostrado na figura 1, o perfil intestinal de absorção foi característico de
cada vitamina. A captação de vitamina A (como retinol e éster de retinil) pela mucosa
intestinal foi preferencialmente localizada no intestino proximal (fig. 1A). A absorção de
vitamina D (como colecalciferol) foi ótima no intestino médio (fig. 1B). Finalmente, as
vitaminas E (como c-tocoferol) e K (como filoquinona) foram essencialmente absorvidas na
parte distal do intestino com uma absorção significativa no ceco. Por exemplo, houve
absorção 11 vezes maior de vitamina K no íleo do que no duodeno.
3.2. Eficiência de absorção de vitaminas pelas células Caco-2 na presença de outros FSVs
Nem a vitamina D nem a K tiveram impacto na absorção de vitamina A. Curiosamente,
a vitamina E melhorou significativamente a absorção de vitamina A em concentrações
médias e altas (até 40%, Fig. 2A). Em contraste, a Figura 2B mostra que a absorção de
vitamina D foi significativamente reduzida pela vitamina E em concentrações médias e
altas (15% e 17% respectivamente), bem como pela vitamina A em concentrações elevadas
(30%). As vitaminas A e D reduziram significativamente a absorção de vitamina E de forma
dose-dependente, enquanto a vitamina K teve um efeito negativo
157
apenas na concentração mais alta (Fig. 2C). Finalmente, todos os FSVs diminuíram
significativamente a captação de vitamina K (de 34% para 58%, Fig. 2D).
4. Discussão
Durante os experimentos de competição, soluções micelares foram entregues a
monocamadas de células Caco-2 para avaliar a eficiência de absorção de um determinado
FSV na presença de outros FSVs. O modelo de células humanas Caco-2 TC-7 tem sido
frequentemente empregado para avaliar o transporte intestinal de FSVs (Goncalves et al.,
2013; Reboul et al., 2006, 2011), e três doses de outros FSVs representando dieta,
suplementação ou concentrações farmacológicas, foram utilizadas. Nossos resultados
elucidaram principalmente interações antagonistas.
A presença de retinol reduziu a captação dos outros três FSVs. Curiosamente, um
estudo realizado em frango relatou que a ingestão elevada de vitamina A (100 vezes a
dose habitual) interagiu com a absorção de vitamina E (Sklan & Donoghue, 1982). Esta
competição foi confirmada em outros estudos onde a vitamina A reduziu as concentrações
plasmáticas de tocoferol em frangos (Abawi & Sullivan, 1989; Aburto & Britton, 1998).
Para explicar esta observação, levantou-se a hipótese de que a vitamina E, quando
administrada concomitantemente com a vitamina A, actua como um antioxidante na parte
proximal do intestino e preserva a vitamina A. Como resultado, uma parte da vitamina E
presente no bolus é degradado e, consequentemente, ocorre uma absorção reduzida na
parte distal do intestino, levando a uma concentração plasmática diminuída de tocoferol.
Isto está de acordo com o fato de que a vitamina E melhorou a absorção de retinol em até
40% em nosso experimento, provavelmente protegendo o retinol presente nas micelas
mistas da degradação. Moore e colaboradores demonstraram que a presença de vitamina
E em dietas de ratos levou a um aumento na absorção e armazenamento de vitamina A
(Moore, 1940), mas o efeito oposto também foi relatado (Aburto & Britton, 1998), sugerindo
uma possível reciclagem. proteção antioxidante. Contudo, tal explicação não pode ser
aplicada à vitamina D, que não é um antioxidante. Consequentemente, a razão para a
diminuição da absorção de vitamina D na presença de vitamina A permanece obscura,
embora esta interação antagonista entre as vitaminas A e D tenha sido descrita em outro
lugar (Metz, Walser, & Olson, 1985). Isto também foi observado em frangos onde a
vitamina A afetou negativamente a utilização da vitamina D3 dietética, mas não da vitamina
D3 produzida pela exposição solar (Aburto & Britton, 1998). Além disso, foi demonstrado
que a vitamina A na dieta antagoniza a resposta do cálcio à vitamina D em humanos
(Johansson & Melhus, 2001). Os mecanismos subjacentes ao efeito negativo da vitamina
A na dieta sobre a absorção das vitaminas E e D permanecem desconhecidos e devem
ser mais investigados. Finalmente, não havia dados disponíveis para explicar a interação
observada entre as vitaminas A e K.
A vitamina E mostrou um efeito negativo na absorção de vitamina D em doses que
imitam a suplementação e a ingestão farmacológica (15% e 17%, respectivamente), e vice-
versa, a dose farmacológica de vitamina D reduz a absorção de vitamina E em até 35%.
Isto está de acordo com dados anteriores em células Caco-2 (Reboul et al., 2011) e em
galinhas (Aburto & Britton, 1998) mostrando que a vitamina E teve um efeito inibitório na
absorção de vitamina D na dieta. Na verdade, estas duas vitaminas partilham proteínas de
transporte comuns, como NPC1-L1 e SR-BI (Reboul & Borel, 2011; Reboul et al., 2011).
A absorção de vitamina K pelas células Caco-2 foi prejudicada (45%) pela vitamina
E, enquanto a absorção de vitamina E foi prejudicada em altas concentrações de vitamina
K. Curiosamente, os nossos resultados podem ser relevantes em relação a outro estudo
que mostra que um tratamento a longo prazo com vitamina E em doses farmacológicas
estava associado a hemorragias, que foram eliminadas após a suplementação de vitamina
K ( Wheldon, Bhatt, Keller, & Hummler, 1983). Mais tarde, a suplementação de vitamina E
foi associada a uma diminuição significativa da incidência de
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158 A. Gonçalves et al. / Química Alimentar 172 (2015) 155–160

A 2h00

1,60

1,20
(nmol/

Retinol

0,80

0,40

0,00
Jejuno duodeno proximal Jejuno Jejuno Íleo Ceco Cólon
mediano distal

B 1,00

0,80

Colecalciferol

(nmol/
0,60

0,40

0,20

0,00
Jejuno duodeno proximal Jejuno Jejuno Íleo Ceco Cólon
mediano distal

C 0,50

0,40
ÿ-

tocoferol

0h30

0,20

0,10

0,00
Jejuno duodeno proximal Jejuno Jejuno Íleo Ceco Cólon
mediano distal

D 0,10

0,08

Filoquinona

(nmol/
0,06

0,04

0,02

0,00
Jejuno duodeno proximal Jejuno Jejuno Íleo Ceco Cólon
mediano distal

Figura 1. Conteúdo de vitaminas lipossolúveis de fragmentos intestinais de camundongos após alimentação forçada com diferentes emulsões enriquecidas com FSV. (A) Perfil intestinal de retinol e ésteres de retinil.
(B) Perfil intestinal do colecalciferol. (C) perfil intestinal de c-Tocoferol. (D) Perfil intestinal da filoquinona. Os intestinos dos camundongos foram colhidos e cortados em 6 fragmentos mais o ceco, 4,5 h após a
alimentação forçada com emulsões enriquecidas com FSV (ou seja, o duodeno representou os 6 primeiros centímetros do intestino). Os dados são médias ± SEM, n = 4.

trombose (Booth et al., 2004). A vitamina E pode ter propriedades anticoagulantes,
agindo através de uma série de mecanismos, como a inibição da enzima que
permite a conversão da filoquinona em menadiona, que por sua vez é alquilada
em menaquinona-4 (MK-4), a principal forma de armazenamento em animais
(Shearer , Fu e Booth, 2012; Tovar et al., 2006). A vitamina E também pode
estimular a produção de enzimas envolvidas na excreção de vitamina K (Booth
et al., 2004). Assim, é geralmente reconhecido que a vitamina E pode interferir
na atividade da vitamina K, levando a sangramento em pacientes suplementados
(Traber, 2008). Além disso, sugerimos que a vitamina E pode afetar a vitamina
K através da competição pela absorção através de (um) transportador(es)
localizado(s).
no intestino distal, onde ambas as vitaminas são predominantemente absorvidas
– pelo menos em ratos e talvez em humanos, com base nos resultados das
experiências com Caco-2.
Da mesma forma, a vitamina D reduziu significativamente a absorção de
vitamina K de uma forma dependente da dose até 58%. Nenhum dado na
literatura pode explicar este resultado, mas supomos que as vitaminas D e K
também partilham vias de absorção comuns.
No total, nossos resultados mostram pela primeira vez que os quatro FSVs
podem ter diferentes locais de absorção no intestino, sugerindo diferentes
mecanismos de captação ao nível dos enterócitos. Nossa hipótese é de vias de
absorção comuns para as vitaminas D, E e K, que
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A. Gonçalves et al. / Química Alimentar 172 (2015) 155–160 159

Dietético Suplementação Dose farmacológica

A 160
* *
120
Absorção de

vitamina A definida
Absorção
80
para 100% (controle)

40

0
Vitamina D Vitamina E Vitamina K

B 120

100 Absorção de vitamina D

** *** definido para

100% (controle)
80
**
Absorção
60

40

20

0
Vitamina A Vitamina E Vitamina K

C 120

Absorção de vitamina E
100

80
* *** ***
definido para

100% (controle)
* ***
Absorção
60
***
40

20

0
Vitamina A Vitamina D Vitamina K

D 120

100 Absorção de vitamina K

definido para

80 100% (controle)
* * * *
Absorção
60
* * * *
40
*
20

0
Vitamina A Vitamina D Vitamina E

Figura 2. Efeito das vitaminas lipossolúveis em diferentes doses, sobre a vitamina A, D, E ou K em dose nutricional por monocamadas diferenciadas de Caco-2 TC-7. (A) Efeito da vitamina D, E e K sobre
captação de retinol. (B) Efeito das vitaminas A, E e K na captação de colecalciferol. (C) Efeito das vitaminas A, D e K na captação de a-tocoferol. (D) Efeito das vitaminas A, D e E sobre
captação de filoquinona. Os lados basolaterais receberam meio livre de FBS. Os lados apicais das monocamadas celulares foram incubados durante 60 min com micelas mistas enriquecidas com FSV
contendo, por um lado, a vitamina em dose nutricional (ou seja, retinol 5 lM, colecalciferol 0,5 lM, a-tocoferol 10 lM ou filoquinona 2,5 lM) e, por outro lado,
nenhuma outra vitamina (controle ajustado em 100%) ou diferentes doses de FSVs conforme descrito na Tabela 2. Os dados são médias ± SEM de 6–9 ensaios. Um asterisco indica uma diferença significativa
com o controle (ensaio realizado apenas com a vitamina).

explicaria a competição observada in vitro. Avançar Financiamento

investigações são necessárias para compreender o efeito negativo do
vitamina A na absorção de outros FSVs. Uma melhor compreensão AG foi financiada por doações CIFRE da ANRT [French
os mecanismos de absorção do FSV são uma prioridade para evitar efeitos deletérios associação nacional de pesquisa e tecnologia] em parceria
interações, especialmente durante a suplementação de longo prazo com a empresa Lesieur.
estratégias.

Referências
Conflito de interesses

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Declaramos não haver conflitos de interesses ou interesses financeiros.
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