Universidade Federal do Rio Grande do Sul

Programa de Pós Graduação em Alimentação, Nutrição e Saúde

Genômica nutricional nas doenças crônicas não transmissíveis

Compostos bioativos e
Câncer

Mestranda: Marina Rocha Komeroski

Professoras: Thais Steemburgo e Helen Hermana
 Roteiro

Introdução 
Alim. Artigo 1  Artigo 2 
funcionais, Curcumina e Curcumina e Considerações Referências
Justificativa
comp. câncer de câncer de finais bibliográficas
bioativos , mama próstata
EROs e câncer
Introdução – Alimento funcional

 Déc. 80  Japão

 Baixa incidência de câncer de cólon e mama

teria relação com alimentação?

 Descoberta das potencialidades de algumas

substâncias presentes nos alimentos 
FOSHU - “Foods for Specified Health Use”

Nitzke, 2012
Introdução – Alimento funcional

O estudo desses compostos bioativos

inspirou o conceito de alimento funcional:

“É todo aquele alimento ou ingrediente que,

além das funções nutricionais básicas,
quando consumido na dieta usual, produz
efeitos metabólicos e/ou fisiológicos e/ou
benefícios a saúde”

Secretaria da Vigilância Sanitária do Ministério da Saúde – Portaria n° 398 30/04/99

Introdução – Alimento funcional

USP, 1996
Introdução – Alimento funcional

HARVARD, 2005
Introdução - Compostos bioativos

 Mecanismo de defesa da planta

(quanto + estresse sofrer, + compostos produz)

SOARES et al., 2015

Introdução - Compostos bioativos

Presentes em Influenciam na
pequenas redução do risco de
quantidades nos desenvolvimento
alimentos de DCNT

Ampla gama de Variam na sua

compostos estrutura química
estudados  função biológica

SOARES et al., 2015

Introdução – Compostos bioativos

Pontos em comum:
São substâncias
Pertencem a
orgânicas de
alimentos do
baixo peso
reino vegetal
molecular

Não são Apresentam

indispensáveis ação protetora,
nem quando em
sintetizados quantidades
pelo organismo significativas na
humano dieta

SOARES et al., 2015

Introdução – Compostos bioativos

MANACH et al., 2004

Introdução – Compostos fenólicos

MANACH et al., 2004

Introdução – Compostos fenólicos

Classificados em 4 famílias
(flavonóides, ácidos
fenólicos, lignanas e
Absorção é variável
estilbenos)  com base na
ligação de sua estrutura
química

MANACH et al., 2004

Introdução – Compostos fenólicos

 Presença de aglicona na sua estrutura

química  + biodisponível e + solúvel 
diretamente absorvido no intestino delgado

Sofrem recuperação
Participam de
enterohepática, o que
processos de
pode prolongar a
detoxificação
permanência dos
metabólica
polifenois no corpo

MANACH et al., 2004

ARRABI et al., 2004
A ingestão dietética de
flavonóides (polifenol mais
Recebem atenção especial consumido) é de 60 a
nas pesquisas devido aos 106mg/dia
seus vários efeitos biológicos Pesquisadores sugerem que
a ingestão mínima total seja
de 1g/dia
Introdução – Compostos fenólicos
 Introdução – Compostos fenólicos

Anti-
Antioxidante Antialergênica
inflamatória

Inibir Modular
Quelar metais
proliferação atividade
pesados
celular enzimática

Favorecem produção de
Principais produtores de
enzimas endógenas e inibem
EROs
as produtoras de EROs
SOARES et al., 2015
 Introdução - EROs
 A produção de EROs ocorre durante os
processos oxidativos biológicos,
principalmente na formação de ATP

 Causam danos oxidativos à PTN, CHO e DNA

 Efeito citotóxico

SILVA et al., 2014

Introdução - EROs

 Ativam NFkB, que é fator de transcrição para genes

pró-inflamatórios, como, por exemplo, TNF-α, IL6

 São contrabalanceadas por antioxidantes, visando

neutralizar seus efeitos deletérios

 ESTRESSE OXIDATIVO

https://www.youtube.com/watch?v=2WCGUh-clrI
SILVA et al., 2014
Introdução - EROs

 Diversos tumores humanos, incluindo

melanoma, leucemias, carcinomas gástrico,
prostático, mamário e de cólon, apresentam
níveis elevados de EROs

SILVA et al., 2014

INCA, 2017
Tendem a ser muito
agressivas e
incontroláveis, Invadem tecidos e Crescimento
determinando a órgãos, podendo se desordenado de
formação de espalhar para outras células  Mutação
tumores (acúmulo regiões do corpo genética
de células
cancerosas)
Introdução - Câncer
Introdução - Câncer

 Causas: Externa, interna ou ambas

Fatores Fatores genéticos

ambientais

Capacidade do organismo de
80-90% dos casos! se defender

 Atua alterando a estrutura genética (DNA)

das células
INCA, 2017
Justificativa

é o mais incidente em
Câncer de mama  mulheres de todas as
causa mais frequente regiões, exceto região
de morte por câncer N, onde câncer do colo
em mulheres do útero ocupa a 1ª
posição

INCA, 2017
Justificativa

Câncer de próstata É considerado um

 é o segundo câncer da 3ª idade,
mais comum entre já que cerca de três
os homens (atrás quartos dos casos
apenas do câncer no mundo ocorrem
de pele) a partir dos 65 anos

INCA, 2017
Justificativa

 Curcumina  composto bioativo do

momento
 Diversos meios de inibição do câncer

SCHAFFER et al., 2015

Curcumina

 Curcumina  Derivada dos rizomas (caules

subterrâneos) da Cúrcuma longa Linn

 Membro da família
do gengibre

 Conhecida
popularmente
como açafrão
SCHAFFER et al., 2015
Curcumina

 Estudos epidemiológicos descobriram que a

incidência de vários tipos de câncer é baixa na
Índia  Cúrcuma é amplamente consumida

SCHAFFER et al., 2015

Curcumina

 Propriedades farmacológicas e biológicas, já

descritas na literatura:

Antioxidante
anti-inflamatória
Anticancerígeno
Antimicrobianos
Antivirais
Antifúngicos

SCHAFFER et al., 2015

Artigo 1

Fator de impacto: A1
Replicação do DNA

 Ocorre durante a fase “S” do ciclo celular,

preparando a célula para entrar em divisão

 É necessária para formação d0s gametas

contendo as informações fidedignas da
espécie

 Vai produzir uma cópia semiconservativa do

DNA
CHEN et al., 2014
Replicação do DNA

 Distorção da dupla hélice

 Separação das duas fitas de DNA  forquilha

de replicação

 No final: 2 moléculas de DNA com cadeia

dupla, cada uma contendo uma original e
uma copiada

CHEN et al., 2014

Replicação do DNA

 DNA polimerase só consegue executar sua

função no sentido 5’  3’

 Célula faz a cópia da cadeia de uma forma

descontínua

 Os fragmentos “atrasados” são chamados de

fragmentos de Okazaki

CHEN et al., 2014

Replicação do DNA

Fen1

CHEN et al., 2014

 Artigo 1

 A Fen1 é uma enzima envolvida na maturação

desses fragmentos a fim de formar a dupla fita

 É considerada enzima chave para a manutenção

da estabilidade genômica

 Os níveis de FEN1 devem ser mantidos 

homeostase celular

CHEN et al., 2014

Artigo 1

A diminuição da expressão e/ou a

superexpressão da FEN1  tumorigênese,
mas também ao grau de agressividade do
tumor em tecidos reprodutivos

CHEN et al., 2014

Artigo 1

 Curcumina induz significativamente a

expressão da proteína Nrf2, o que resulta na
diminuição da expressão de Fen1 em células
MCF-7, inibindo sua proliferação
fator de transcrição que se
encontra inativo no citoplasma
ligado à proteína Keap1, a qual
impede sua translocação para o
núcleo

CHEN et al., 2014

Artigo 1

 Nrf2
vai ser ativado por alterações do estado
redox da célula, tais como o aumento das
concentrações de EROs (câncer)

 Nrf2 dissocia-se do KEAP-1 e vai para o

núcleo  liga aos elementos de resposta
antioxidante (ARE)  ativando região
promotora de genes que codificam enzimas
antioxidantes
CHEN et al., 2014
Artigo 1

 Fen1 tem sítio de ligação para Nrf2, mas nas

células de câncer de mama o nível de expressão
de Nrf2 é baixo

 Curcumina aumenta a translocação nuclear de

NRf2 com dose de 20 MM
CHEN et al., 2014
Artigo 1

 Teste de toxicidade: Várias concentrações de

curcumina foram testadas durante 24h

 Concentração não tóxica: 20 - 30 MM  inibiu

eficazmente a proliferação celular

CHEN et al., 2014

Artigo 1

 Curcumina leva ao aumenta da ligação de

Nrf2 com ARE

 O local de ligação de Nrf2 na região

promotora de Fen1 contém uma sequência
semelhante a do ARE

 Essa sequência semelhante é suficiente para

o efeito de Nrf2 + curcumina
CHEN et al., 2014
 Artigo 1

Quem regula a atividade de Fen1? Curcumina

ou Nrf2?

 Células MCF-7 + promotor Fen1 + expressão

Nrf2
 Células MCF-7 + promotor Fen1 + curcumina
 Células MCF-7 + promotor Fen1 + expressão
Nrf2 + curcumina

CHEN et al., 2014

Artigo 1

Curcumina pode diminuir a

atividade do promotor Fen1
diminuindo o recrutamento
de NRf2 para o promotor
Fen1

CHEN et al., 2014

Artigo 1

 Geralmente o Nrf2 ligado à ARE  regulação

positiva da expressão gênica

 A regulação negativa de Fen1 pode estar

associada a:

Propriedade da sequência do tipo ARE na

promotora Fen1, já que não é uma sequência
exata de ARE
Competição ou interferência da função de Nrf2
CHEN et al., 2014
Artigo 2

Fator de impacto: A2
Artigo 2

 Foi investigado o efeito da curcumina sobre a

esteroidogênese no câncer de próstata

processo de produção de
hormônios esteroides

IDE et al., 2018

Esteroidogênese
Glândula
adrenal

Córtex Medula

Produz hormônios Produz

esteroides catecolaminas

Derivados do
colesterol
IDE et al., 2018
 Esteroidogênese

Função:
Regular
minerais Função:
(Na) Regular
características
masculinas

Função: Regular glicose

IDE et al., 2018

Esteroidogênese

 Cada hormônio esteroide age sobre um receptor

hormonal  ativar funções reguladas por aquele
hormônio

 Mecanismo: Chave e fechadura

 Excesso de hormônios esteroides  Câncer

 Muitas células de câncer de próstata sofrem

proliferação dependente de hormônios androgênios
IDE et al., 2018
Artigo 2

Curcumina diminuiu os
níveis de testosterona e
DHT, suprimindo assim a
proliferação de células de
câncer de próstata LNCaP
e 22Rv1

IDE et al., 2018

 Artigo 2

 Células LNCaP e 22Rv1 foram incubadas com

curcumina e sem curcumina

 A proliferação celular foi medida nos momentos

de 0, 24, 48 e 72 horas

 Tratamentos foram avaliados em quintuplicata

IDE et al., 2018

Artigo 2
 Na próstata  DHT é metabolizada por AKR1C2, que é
altamente expressa

 Tecidos de câncer de próstata mostraram metabolismo

reduzido de DHT perda de expressão de AKR1C2,
quando comparados com tecidos benignos

 Curcumina  Aumentou expressão de AKR1C2,

diminuindo níveis de DHT  diminuindo crescimento
dessas células

IDE et al., 2018

Artigo 2

A viabilidade celular de LNCaP diminuiu em

50% quando 5 MM/L de curcumina foram
adicionados ao meio de cultura

 Com concentrações de 25 e 50 MM/L de

curcumina, o crescimento dessa linhagem de
célula foi totalmente inibido

IDE et al., 2018

Artigo 2

 Camundongos que desenvolvem neoplasia

prostática com 8 a 12 semanas de idade e que
progride para metástase em 24 a 30 semanas de
idade

 Administração oral de 200 mg/kg/dia de

curcumina

 Resultado após 1 mês: Curcumina inibiu o

crescimento daquelas linhagens de células
IDE et al., 2018
Artigo 2

Níveis de testosterona diminuíram de 1,19 ng/g (controle

sem curcumina) para:
 0,76 ng /g – com 10 MM/L de curcumina
 0,63 ng /g – com 25 MM/L de curcumina
 0,33 ng /g – com 50 MM/L de curcumina

Níveis de DHT diminuíram de 0,34 ng/g (controle sem

curcumina) para:
 0,12 ng /g – com 10 MM/L de curcumina
 0,04 ng /g – com 25 MM/L de curcumina
 <0,03 ng /g – com 50 MM/L de curcumina
IDE et al., 2018
Artigo 2

Não foram observadas

alterações significativas no
peso corporal e no volume
prostático dos camundongos
entre os grupos tratamento e
controle

IDE et al., 2018

 Considerações finais

 Pesquisas em fases iniciais  desenvolvimento de

nanopartículas  aumentar biodisponibilidade

 Estudos com n maior

 É preciso validar modelos experimentais in vivo + compostos

isolados, mas também com alimentos funcionais  ver
fatores que levam a liberação desses compostos

 Qual dose teste deve ser considerada?

Considerações finais

 De qualquer maneira: Composto promissor

 Terapia
combinada de compostos bioativos
com fármacos pode melhorar a eficácia do
tratamento e diminuir efeitos colaterais
Referências bibliográficas
 NITZKE, J. Alimentos funcionais – uma análise histórica e conceitual in:“Agronegócio: panorama, perspectivas
e influência do mercado de alimentos certificados”. Curitiba :Appris, p. 11-23, 2012.
 SOARES, E.; MONTEIRO, E.; SILVA, R.; BATISTA, A.; SOBREIRA, F.; MATTOS, T.; COSTA, J. Compostos
bioativos em alimentos, estresse oxidativo e inflamação: Uma visão molecular da nutrição. Revista Hospital
Universitário Pedron Ernesto, v. 14, n. 3, 2015.
 INCA: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322 acessado em setembro de 2018.
 SILVA, C.; JASIULIONIS, M. Relação entre estresse oxidativo, alterações epigenéticas e câncer. Cienc. Cult., v.
66, n. 1, 2014.
 ARRABI, R. et al. Flavonoids in vegetables foods commonly consumed in Brazil and estimated ingestion by the
Brazilian population. J. Agric. Food Chem., v. 52, n. 5, p. 1124-31, 2004.
 SCHAFFER, M.; SCHAFFER, P.; BAR-STELA, G. An update on Curcuma as a functional food in the control of
cancer and inflammation. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, v. 18, n. 6, p. 605–611, 2015.
 CHEN, B.; ZHANG, Y.; WANG, Y.; RAO, J.; JIANG, X.; XUB, Z. Curcumin inhibits proliferation of breast cancer
cells throughNrf2-mediated down-regulation of Fen1 expression. Journal of Steroid Biochemistry & Molecular
Biology, v143, p. 11–18, 2014.
 MANACH, C.; SCALBERT, A.; MORAND, C.; RÉMÉSY, C.; JIMENEZ, L. Polyphenols: food sources and
bioavailability. Am J Clin Nutr, v. 79, p. 727– 47, 2004.
 IDE, H.; LU, Y.; NOGUCHI, T.; MUTO, S.; OKADA, H.; KAWATO, S.; HORIE, S. Modulation of AKR1C2 by
curcumin decreases testosterone production in prostate cancer. Cancer Science, p. 1–9, 2018.
 OBRIGADA!

Compostos bioativos e
Câncer
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Mestranda: Marina Rocha Komeroski
Professoras: Thais Steemburgo e Helen Hermana