FISIOLOGIA DO EIXO HIPOTLAMOHIPOFISRIO

Letcia Lotufo

Histrico:
Sec. XI d.c. Galeno - primeiras evidncias da associao ntima entre o hipotlamo e a hipfise 1920 Lewi & Greving Identificao do trato hipotalmico-hipofisrio 1930 Popa & Fileding ligao vascular entre hipotlamo e hipfise 1947 Green & Harris descobriram o significado fisiolgico dessa ligao.

Hipotlamo:
Centro de integrao final de informaes geradas em deferentes regies do organismo Objetivos:
1. Homeostasia 2. Integrao organismo com o meio ambiente 3. Controle da reproduo

Eixo hipotlamo-Hipofisrio
Interface entre o Sistema Nervoso Central e o Sistema Endcrino Controle da funo de vrias glndulas endcrinas e de vrios processos fisiolgicos Hipfise formada por duas glndulas distintas: neuro-hipfise e adeno-hipfise.

Estrutura:
Ncleos hipotalmicos (corpos celulares) Axnios Regies terminas

Embriologia da Hipfise
Neuroectoderme Ectoderme Oral

Regies da Hipfise:
Adeno-hipfise ou hipfise anterior clulas endcrinas
Pars distalis Pars intermedia Pars tuberalis

Cavidade oral primitiva

Bolsa de Rathke

Brotamento da Neurohipfise Bolsa de Rathke

Infundibulum

Eminncia Mediana Pars tuberalis Pars intermedia Pars nervosa

Teto da Faringe

Pednculo Hipofiseal regredindo

Pars distalis

Osso esfenide em desenvolvimento

Neuro-hipfise ou hipfise posterior neurnios secretores

Fonte: Van de Graaf et al., 1997. Synopsis of Human Anatomy and Physiology.

SNC

Formao reticular Sistema Lmbico

Luz

Periferia Temperatura
Estresse
Quiasma ptico

Hipotlamo

Ocitocina ADH Lobo Neural Lobo Intermedirio

Hipotlamo Hipotlamo
Trato Hipotlamo NeuroHipofisrio Sistema Porta HipotlamoHipofisrio Hormnios liberadores Hormnios Inibidores
Crtex da Suprarenal Eminncia Mediana

Lobo anterior

Neuro-hipfise Neuro-hipfise

Adeno-hipfise Adeno-hipfise
Tireide Glicocorticides Fgado Testculo Ovrio Mama

ADH

Ocitocina

Hormnios Adeno-hipofisrios
Tiroxina Triiodotironina

Mecanoceptores Osmolalidade Plasmtica

IGF 1

Glndula/ Tecidos alvos

Estrgeno Progesterona

Testosterona

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Eminncia Mediana

Hipotlamo-Hipfise Anterior

Representa a interface entre o Sistema Nervoso e Adenohipfise Formada de 3 camadas:

1. Ependimal (E) 2. Fibrosa (Interna - ZI) 3. Paliada (Externa ZE)
Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio: Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Rede de vasos sanguneos que fornecem a maior parte do sangue do lobo anterior da hipfise
Vasos portais longos Vasos portais curtos

Sistema Porta Hipotlamo-Hipofisrio:

Artrias hipofisrias superiores Plexos capilares 1os.
Rede de capilares Eminncia mediana
Convergem

Implicaes:
1. Os hormnios hipotalmicos podem ser entregues hipfise anterior diretamente e em altas concentraes 2. Os hormnios hipotalmicos no aparecem na circulao sistmica em altas concentraes 3. Vasos portais curtos - evidncias de fluxo retrgado - Feedback Negativo

Vasos portais longos

Lobo anterior da hipfise Vasos portais curtos Artrias hipofisrias inferiores Plexo capilar Paralelo
Poro inferior do tronco infundibular

Mecanismo geral de regulao da secreo hormonal no eixo hipotlamo-hipofisrio

HIPOTLAMO HIPOTLAMO XRH XRH XIH XIH XRH HIPFISE HIPFISE XTH XTH X

Caractersticas dos hormnios liberadores hipotalmicos:

Secreo Pulstil Ao em receptores especficos da membrana plasmtica Transduo de sinais envolve 2os. Mensageiros Estimulam liberao dos estoques por exocitose

XTH

Estimulam transcrio na adeno-hipfise Causam hiperplasia e hipertrofia nas clulas alvo Modulao do efeito por alterao do no. de receptores

Glndula GlndulaPerifrica Perifrica X X

Clulas da Adeno-hipfise:

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Tireide
TRH VIP Somatostatina Neuropeptdeo Y Norepinefrina 5-HT Citocinas Dopamina

Funes:
Hipotlamo Estrgeno, Glicocorticides Vasopressina Neurotensina

Modulao da atividade metablica

Citocinas

Dopamina Somatostatina Hipfise Tireide

Sntese Protica Desenvolvimento do SNC

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Extracelular

Citoplasma

Rato Camundongo Homem Sapo Membrana Nuclear

Ncleo

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Funes do TSH:
protelise da tireoglobulina funcionamento da bomba de iodeto iodetao da tirosina tamanho e atividade secretora das clulas da tireide hiperplasia da glndula Atua via Receptor de membrana, ligado protena Gs, AMPc

Eixo Hipotlamo-Hipfise-Suprarenal
Endorfinas, GABA Sono/viglia Estresse NOR, Ach, 5-HT

HIPOTLAMO HIPOTLAMO CRH CRH ADH

Cortisol

CRH HIPFISE HIPFISE ACTH ACTH

ACTH

Cortisol

Supra SupraRenal Renal Cortisol Cortisol

Cortisol

Hormnio liberador de Corticotropina (CRH):

Produzido no Ncleo Paraventricular do hipotlamo Peptdeo de 41 aas Atua via receptores de membrana ligados protena Gs, AMPc sntese e liberao de ACTH ADH sinergismo Outras funes
Papel no despertar Diminui funo reprodutiva Diminui crescimento e alimentao

Adrenocorticotropina (ACTH):
Proopiomelanocortina(POMC)

Atua via receptor de membrana acoplado protena Gs, AMPc Sntese e secreo de cortisol e outros esterides pelo crtex da Glndula Supra-renal Crescimento de zonas especficas do crtex da Suprarenal.

Eixo Hipotlamo-Hipfisrio e o crescimento:

Sono/viglia Estresse

Sntese do GHRH

HIPOTLAMO HIPOTLAMO SS GHRH SS GHRH SS

Glicose, AG

GHRH HIPFISE HIPFISE GH GH GH

Peptdeo sinalizador Peptdeo C-terminal

Somatomedinas (IGFs)

Fgado Fgado Outros Outrostecidos tecidos

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Somatomedinas (IGFs)

Hormnio de Liberao do hormnio de crescimento (GHRH):

Produzido pelas clulas do Ncleo Arqueado no Hipotlamo Peptdeo de 37 a 44 aas Atua via receptores de membrana acoplados protena G, AMPc, Ca+2, IP3 e DAG Causa liberao do GH

Sntese da Somatostatina:

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Hormnio inibidor da secreo do hormnio de crescimento (GHIH ou Somatostatina)

Produzido no Ncleo Periventricular do Hipotlamo Peptdeo de 14 aas. Atua via receptor de membrana acoplado protena Gi, AMPc Inibe ao do GHRH Causa hiperpolarizao da clula
Hormnio do crescimento

Hipotlamo

Hipfise Anterior

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Fatores que afetam a secreo do GH:

Fatores estimuladores
Baixa concentrao de glicose Baixa concentrao de cidos graxos livres Arginina Jejum ou fome Hormnios da puberdade Exerccio Estresse Estgios III e IV do sono Agonistas alfa-adrenrgicos

Fatores inibidores
Alta concentrao de glicose Alta concentrao de cidos graxos livres Obesidade Senescncia Somatostatina Hormnio do crescimento Agonista beta-adrenrgicos Gravidez

GH: Mecanismos de ao
Tecido adiposo
Liplise Liplise Tomada Tomadade deglicose glicose

GH
Fgado
Sntese Sntesede deRNA RNA Sntese Sntesede deProtena Protena Gliconeognese Gliconeognese IGFBP IGFBP IGF IGF

Msculo
Tomada Tomadade deaas aas Sntese Sntesede deProtena Protena Tomada Tomadade deglicose glicose

Adiposidade

IGF
Corao, Ossos e Pulmo
Sntese Sntesede deRNA RNA Sntese Sntesede deProtena Protena Sntese Sntesede deDNA DNA No. e tamanho das No. e tamanho dasclulas clulas Tamanho e funo do

Condrcitos
Tomada Tomadade deaas aas Sntese Sntesede deProtena Protena Sntese Sntesede deRNA RNA Sntese de DNA Sntese de DNA Colgeno Colgeno No. No.eetamanho tamanhodas dasclulas clulas Crescimento linear

rgo

Aes metablicas do GH
Carboidratos
Aumenta glicose plasmtica Diminui sensibilidade perifrica insulina (Diabetognico) Aumenta liberao de glicose pelo fgado

Aes metablicas: IGF-1 & -2

Efeitos em ossos e cartilagens Estimulao do Condrcitos (formao de cartilagem) Mitognicos Estimulao de Osteoblastos Estimulao da formao de colgeno Estimulao da formao da matrix ssea Mimetiza ao da insulina com mnima eficcia Homologia com a pro-insulina

Protenas
Aumenta tomada de aa pelos tecidos Aumenta sntese proteca Diminui produo de uria e aumenta reteno de nitrognio

Lipdios
Lipoltico Cetognico

IGF ou Somatomedinas
Estimulao do crescimento

Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Reproduo:

Dopamina Endorfinas Norepinefrina

Hormnio de Liberao das Gonadotropinas

Produzido no Ncleo Arqueado do Hipotlamo Peptdeo de 10 aas Atua via receptor de membrana acoplado protena G, IP3, Ca+2 Liberao de LH e FSH Transcrio de LH e FSH via ativao de PKC Secreo Pulstil flutuaes ultradianas.

Inibina

HIPOTLAMO HIPOTLAMO GnRH GnRH

Testosterona/ Estradiol

GnRH Inibina HIPFISE HIPFISE FSH FSH LH LH FSH Folistatina Inibina Ativina LH Testosterona/ Estradiol

Gnadas Gnadas Testosterona/Estradiol Testosterona/Estradiol

Ao das Gonadotropinas:
Hormnio (LH) Luteinizante Hormnio Folculo Estimulante (FSH)
AMPc Estimula secreo de estradiol das clulas granulosas do ovrios e das clulas de Sertoli dos testculos Espermatognese Oognese

Eixo Hipotlamo-Hipfise e a Lactao:

HIPOTLAMO HIPOTLAMO TRH TRH FLP Dopamina FLP Dopamina Somatostatina Somatostatina TRH FLP HIPFISE HIPFISE Prolactina Prolactina Prolactina

AMPc Secreo de testosterona e de outros produtos pelas clulas de Leydig dos testiculos e pelas clulas intersticiais do ovrio

Glndulas GlndulasMamrias Mamrias

Gnadas Gnadas

Mecanismo de ao da prolactina:
LEITE
Prolactina

Hormnios da Neuro-hipfise:
Neurnios Produtores de ADH e de Ocitocina Hipotlamo

Hormnios produzidos e secretados por neurnios Hipotalmicos

Hormnio Anti-diurtico Vasopressina Ocitocina ou

Sntese Sntese de Lactose de Lipdeos Enzimas Enzimas Enzimas

Receptor Tirosina-quinase Fosforilao Fatores de transcrio DNA

Sangue Arterial Adeno-hipfise Vasos Portais Longos

Eminncia Mediana ADH Ocitocina Infundibulum

Ribossomos RNAm

Neuro-hipfise

Glndulas mamrias

TSH Vasos Portais ACTH Curtos LH FSH GH Prolactina

Liberao por exocitose Controle por estmulos nervosos que se originam no hipotlamo

Fonte: Malvin et al., 1997. Concepts in Human Physiology.

Hormnio Antidiurtico
Peptdeo de 9aas Produzido pelas clulas dos ncleos suprapticos e paraventriculares do hipotlamo terminais nervosos da neurohipfise
ADH Molcula Precursora
Peptdeo sinalizador

Regulao da secreo de ADH:

Presso sangunea/volume ADH plasmtico (pg/ml) Basal

neurofisina

glicoprotena

Osmorreceptores no Hipotlamo osmolalidade dos lquidos corporais

Osmolalidade Plasmtica

Gene Variao (%)

Barorreceptores Controle hemodinmico volume e presso no sistema cardiovascular

Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience. Fonte: Zigmond et al., 1999. Fundamental Neuroscience.

Mecanismos de controle da secreo de ADH:

Ncleo Paraventriculares

Mecanismo de ao Hormnio Antidiurtico nos rins

ADH H 2O AMP Clulas do Ducto Coletor PKA inativa PKA ativa

Osmorreceptores Ncleo Supraptico Quiasma ptico

V2
Hipfise Cerebelo Centro Vasomotor (Medula Oblonga) Aferncias Barorreceptoras Nervos Vago e Glossofarngeo

AC AMPc Canais de H2O

GTP

Adenohipfise

Neurohipfise

Fonte: Berne & Levy, 1998. Physiology.

Aes da Ocitocina:
Peptdeo de 9 aas Atua via receptores de membrana acoplados protena G, IP3 e Ca+2 Causa contrao do tero grvido Causa ejeo do leite por contrao das clulas mioepiteliais dos alvolos das glndulas mamrias Secreo estimulada por suco da mama