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Resumo Farmacologia Sna

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MEDICINA VETERINÁRIA FACVEST

DISCIPLINA DE FARMACOLOGIA VETERINÁRIA

INTRODUÇÃO AO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO
DIVISÕES DO SN Sistema Nervoso Somático: Responsável pela inervação dos músculos esqueléticos. Não contem gânglios periféricos e as sinapses ocorrem no interior da medula espinhal (SNC), de onde partem neurônios mielinizados ate a junção neuromuscular (placa motora). Sistema Nervoso Autônomo (SNA): Também denominado visceral, vegetativo ou involuntário, transporta todos os impulsos do SNC e apresenta uma ação integradora sobre a homeostase corporal, regulando a atividade de estruturas fisiológicas que não estão sob controle voluntario, como o sistema musculoesquelético. Assim, a respiração, a circulação, a digestão, a temperatura corporal, o metabolismo, a sudorese e as secreções de determinadas glândulas endócrinas são regulados em parte ou totalmente pelo SNA. Existe ainda, uma terceira divisão, o sistema nervoso entérico, que esta intimamente associado a inervação autônoma, mas inclui elementos neuronais, como os neurônios sensoriais locais que não pertencem ao SNA. ORGANIZAÇÃO DO SNA Estrutural e funcionalmente, o SNA é dividido em dois sistemas: Simpático ou adrenérgico e Parassimpático ou colinérgico. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS

SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO (SNS) Origem: toracolombar. Os axônios fazem sinapse com neurônios situados nos gânglios simpáticos em 3 locais: paravertebral, pré-vertebral e terminal. Gânglios terminais: situam-se próximos aos órgãos por ele inervados (bexiga e reto, principalmente). Está em atividade contínua, porém o grau dessa atividade varia de momento a momento e de órgão a órgão. Sua ativação, após situações de estresse, raiva ou medo, torna-se elevada e prepara o organismo para um estado de pronta ativação característico de resposta do tipo “luta ou fuga”. Nestas situações, o sistema simpático da adrenal também pode ser ativado (liberação de adrenalina) ◦ ↑ baƟmentos cardíacos, da pressão arterial, da glicose sanguínea, piloereção e dilatação de pupila. SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO (SNP) Origens: cranial e sacral. As fibras pré-ganglionares de origem cranial estão contidas nos nervos cranianos: oculomotor (III), facial (VII), glossofaríngeo (IX) espinal (XI) e vago (X) As fibras sacrais são destinadas à inervação de vísceras pélvicas e abdominais e fazem sinapse em um grupo de gânglios pélvicos que se projetam para o tecido alvo com bexiga, reto e genitália. Em contraste om o SNS, no parassimpático, a sinapse ganglionar ocorre muito próximo ou mesmo no interior do órgão-alvo, sendo os neurônios pós-ganglionares muito curtos em comparação aos do simpático. Devido a sua organização menos difusa, produz descargas discretas e localizadas. Sua ativação está associada à manutenção da energia e função orgânica durante períodos de atividade mínima. ◦ ↓ baƟmentos cardíacos, da pressão arterial, ativação de movimentos peristálticos e esvaziamento da bexiga urinária e reto.

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RESPOSTA DOS ÓRGÃOS EFETORES AOS IMPULSOS AUTONÔMICOS A maioria das vísceras é inervada por ambas as divisões do SNA, e o nível de atividade representa a integração de influência dos 2 componentes. Há, entretanto, órgãos que são inervados e controlados por somente uma divisão do SNA. Apesar do convencional de antagonismo entre as divisões do SNA, suas atividades em estruturas podem ser ou diferentes e independentes ou integradoras e interdependentes. Alguns exemplos: Efeitos opostos: músculo liso visceral do intestino, bexiga e coração Efeitos complementares: glândulas salivares Apenas inervação simpática: glândulas sudoríparas Apenas inervação parassimpática: músculo ciliar do olho TRANSMISSÃO DOS IMPULSOS NO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Transmissão se refere à passagem de impulsos por uma sinapse ou junção neuroefetora. A transmissão da informação dos neurônios pré-ganglionares a neurônios pós-ganglionares ou de pós-ganglionares aos órgãos efetores envolve a transmissão química de impulsos nervosos. Independente do tipo de neurônio considerado, as etapas fundamentais na transmissão química são as mesmas. 1. Impulsos elétricos, originários do SNC resultam em fluxo iônico mediado por canais iônicos. 2. O fluxo iônico transmembrana leva a geração de um potencial de ação propagado pelo axônio. 3. A chegada do potencial de ação na terminação nervosa pré ou pós ganglionar leva a uma liberação do neurotransmissor, estocado em vesículas intracelulares. 4. A liberação do neurotransmissor ocorre através de um processo dominado exocitose, que é cálcio-dependente. O potencial de ação ativa canais de cálcio. O aumento da concentração de cálcio intracelular promove a fusão entre as membranas das vesículas e a do axônio, com posterior rompimento das vesículas e extravasamento do conteúdo destas para a fenda sináptica. 5. O neurotransmissor se difunde através da fenda sináptica e pode interagir com receptores no corpo celular do neurônio pós-ganglionar (receptores pós-sinápticos). 6. Tanto no sistema simpático quanto no parassimpático, o neurotransmissor liberado pelos neurônios pré-ganglionares é a acetilcolina (ACh). 7. A ativação dos receptores pós-sinápticos leva ao aumento da permeabilidade iônica que resulta na geração de potenciais de ação que são propagados pelo axônio do neurônio pós-ganglionar até o órgão-alvo. O neurotransmissor liberado pelos terminais pós-ganglionares é: Noradrenalina (norepinefrina ou NA): simpático. Acetilcolina (ACh): parassimpático A resposta subsequente no órgão efetor depende das características do neurotransmissor e do tipo de receptor presente. A ACh e a NA atuam em diferentes receptores farmacológicos para mediar sua resposta final no órgão-alvo. Após a liberação do neurotransmissor, este deve ser rapidamente inativado para evitar a ativação excessiva dos receptores. As sinapses possuem 2 mecanismos gerais para realizar este processo: presença de enzimas altamente seletivas para degradar os neurotransmissores tanto na fenda sináptica quanto na présinapse. sítios de captação e recaptação presentes nas terminações pré-sinápticas, fígado, músculo e células da glia no SNC respectivamente, e que transportam o neurotransmissor para o terminal pré-sináptico. Resumindo, as etapas fundamentais da neurotransmissão são: Síntese do transmissor Armazenamento do transmissor Liberação do transmissor Interação do transmissor liberado com os receptores da membrana Remoção (captação) rápida do transmissor da vizinhança dos receptores Recuperação rápida da célula efetora ao estado que precedia a ação do transmissor.

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TRANSMISSÃO AUTONÔMICA ADRENÉRGICA
1. BIOSSÍNTESE DE CATECOLAMINAS Neste tema geral são incluídas: Noradrenalina (NA ou norepinefrina) – neurotransmissor nas fibras pós-ganglionares, também encontrada em algumas regiões do cérebro. Dopamina (DA) – é sintetizada com precursor da NA. No SNC, a DA é um neurotransmissor de algumas vias. Adrenalina ou epinefrina – sua formação ocorre principalmente na medula supra-renal e em certas regiões cerebrais. O precursor para a biossíntese das catecolaminas é o aminoácido L-tirosina, que é ativamente transportado tanto para o interior de neurônios noradrenérgicos quanto para as células da medula supra-renal.

2. ARMAZENAMENTO DE NORADRENALINA E ADRENALINA Os sítios mais importantes de armazenamento de noradrenalina e adrenalina são as vesículas granulares, observadas em altas concentrações nas varicosidades da terminação nervosa. Na medula adrenal, a noradrenalina deixa os grânulos e, no citoplasma, é metilada a adrenalina, que é armazenada em outras vesículas. 3. LIBERAÇÃO DE CATECOLAMINAS Quando um impulso nervoso é propagado ao longo do neurônio adrenérgico pós-ganglionar, ocorre a liberação da noradrenalina a partir das vesículas de armazenamento. Após a exocitose, o neurotransmissor liberado poderá atuar em receptores pré ou pós-sinápticos, ser degradado intra ou extraneuronalmente ou ser recaptado para a terminação pré-sináptica. 4. INTERRUPÇÃO DAS AÇÕES DAS CATECOLAMINAS As ações da NA e da adrenalina são interrompidas por: Recaptação pelas terminações nervosas: através de mecanismo de transporte ativo específico, sendo o mecanismo mais importante na cessação da ação da NA liberada. Diluição por difusão para fora da fenda sináptica e captação em locais extraneuronais

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Transformação metabólica: Duas enzimas são responsáveis pela degradação das catecolaminas, a MAO (monoamino-oxidase) e a COMT (catecol-O-metiltransferase). MAO: localizada na membrana de mitocôndrias no terminal pré-sináptico. A NA sofre desaminação pela MAO quando está livre no citoplasma ou quando ingressa na terminação nervosa por recaptação. COMT: localizada em tecidos neuronais e não neuronais. A maior parte da adrenalina e da NA que entram na circulação é inicialmente metilada pela COMT em metanefrina ou normetanefrina.

RECEPTORES ADRENÉRGICOS Os receptores adrenérgicos são divididos em: receptores β-adrenérgicos e receptores α-adrenérgicos. Receptores β-adrenérgicos- possuem 3 subtipos: β1, β2, β3. ◦ Os receptores β1 estão situados principalmente no miocárdio e nas proximidades das terminações adrenérgicas dos órgãos-alvo periféricos. ◦ Os receptores β2 estão presentes no coração, onde participam na contração do miocárdio e também no músculo liso dos vasos e outros tecidos, onde promovem relaxamento ◦ Os receptores β3 medeiam efeitos cardiodepressores e diminuem o potencial de ação, sendo sua localização inicialmente descrita no tecido adiposo, na vesícula biliar, no cólon e no miocárdio. Receptores α-adrenérgicos – possui 2 subtipos principais: α1 e α2. ◦ Receptores α1: situados na membrana pós-sinaptica dos órgãos efetores. ◦ Receptores α2: Podem se localizar tanto na membrana pré-sináptica quanto na membrana pós sináptica. Assim, os receptores α2 pré-sinápticos podem mediar a inibição de outros neurotransmissores além da NA nos sistemas autônomo e central.

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TRANSMISSÃO AUTONÔMICA COLINÉRGICA
A acetilcolina (ACh) é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no SNA, como também em certas regiões cerebrais. A ACh é liberada por todas as fibras pré-ganglionares no SNA e aquelas da medula adrenal; fibras pósganglionares parassimpáticas que se dirigem para o órgão efetor; e algumas fibras simpáticas de vasos em músculos esqueléticos 1. BIOSSÍNTESE DA ACh O precursor da ACh é a colina. A colina é ativamente transportada para o axoplasma do neurônio a partir de sítios extraneuronais por um processo de captação de colina.

2. LIBERAÇÃO DA ACh Quando o potencial de ação chega à terminação nervosa, ocorre a liberação do neurotransmissor da vesícula de armazenamento, conforme já descrito. 3. INTERRUPÇÃO DAS AÇÕES DAS ACETILCOLINA A acetilcolina é rapidamente hidrolisada pela acetilcolinesterase. A acetilcolinesterase é altamente concentrada na junção neuromuscular e sua ação é instantânea; quase 90% da acetilcolina liberada pode ser hidrolisada antes de alcançar a membrana pós-sináptica. A hidrólise da acetilcolina ocorre na vizinhança imediata na terminação nervosa. Os produtos de degradação são o ácido acético e a colina. O ácido acético é rapidamente recaptado para as diversas vias bioquímicas no interior do citoplasma. A colina é ativamente transportada de volta para a terminação nervosa, onde pode ser reutilizada na síntese da acetilcolina.

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RECEPTORES COLINÉRGICOS (COLINOCEPTORES) A acetilcolina é o neurotransmissor no gânglio autonômico e nos terminais nervosos parassimpáticos, onde sua ação pode ser inibitória ou excitatória, lenta ou rápida, de acordo com o receptor envolvido. Os receptores colinérgicos podem ser divididos em receptores nicotínicos e receptores muscarínicos. Receptores nicotínicos: possuem 2 subunidades: ◦ Receptores N1: presentes no músculo esquelético ◦ Receptores N2: presentes nos gânglios Os receptores nicotínicos são canais iônicos operados por receptores pelo mecanismo de portões e sua ativação causa rápido aumento na permeabilidade celular ao Na e K, despolarização e excitação. Receptores muscarínicos: Possui 5 subtipos que vão de M1 a M5. ◦ Receptores M1: encontrados nos gânglios autonômicos, em neurônios do SNC e nas células parietais gástricas e parecem mediar os efeitos excitatórios da acetilcolina. ◦ Receptores M2: predominam no miocárdio e também parecem ser encontrados no músculo liso e nas terminações pré-sinápticas colinérgicas; parecem ter efeitos inibitórios. ◦ Receptores M3 e M4: estão localizados em glândulas secretoras, músculo liso e SNC. Estão envolvidos com os efeitos excitatórios da acetilcolina. Os receptores M4 são encontrados no pulmão. ◦ Receptores M5: descritos em glândulas salivares, íris e músculo ciliar.

TERMINOLOGIA
SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO (SNS) Droga simpatomimética ou adrenérgica: que imita a ação do SNS. O termo inclui drogas que atuam direta ou indiretamente nos receptores adrenérgicos. Droga simpatolítica: que inibe ou bloqueia a ação do SNS, direta ou indiretamente Adrenoceptor: receptores de adrenalina e noradrenalina. São divididos em α e β, cada um dos quais contendo outros subtipos denotados por sufixos numéricos Agonista adrenérgico: se liga a um adrenoceptor (agonista α ou β), ativando o mesmo e produzindo um efeito adrenérgico esperado. Antagonista ou bloqueador adrenérgico: bloqueia o receptor diminuindo ou bloqueando o efeito adrenérgico. Especificamente, temos os bloqueadores ou antagonistas α e β adrenérgicos. SISTEMA NERVOSO PARASSIMPÁTICO (SNP) Droga parassimpatomimética ou colinérgica: que imita a ação do SNP. O termo inclui drogas que atuam direta ou indiretamente nos receptores colinérgicos. Droga parassimpatolítica: que inibe ou bloqueia a ação do SNP, direta ou indiretamente Colinoceptor: receptores de Acetilcolina. São divididos em muscarínicos e nicotínicos, cada um dos quais contendo outros subtipos. Agonista colinérgico: se liga a um colinoceptor (agonista muscarínicos ou nicotínico), ativando o mesmo e produzindo um efeito colinérgico esperado. Antagonista ou bloqueador colinérgico: bloqueia o receptor diminuindo ou bloqueando o efeito adrenérgico. Especificamente, temos os bloqueadores ou antagonistas muscarínicos e nicotínicos.
RESUMINDO - RECEPTORES Muscarínicos  M1  M2  M3  M4  M5 Nicotínicos  N1  N2

 

Receptores adrenérgicos

α-adrenérgicos α1 α2 β-adrenérgicos β1 β2 β3

Receptores Colinérgicos

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1. AGONISTAS E ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS
ACETILCOLINA A acetilcolina atua como neurotransmissor em diferentes tipos de receptores colinérgicos: o Receptores pré-ganglionares (SNS e SNP) o Receptores pós-ganglionares SNP o Receptores pré e pós sinápticos do SNC o Receptores pós juncionais da junção neuromuscular. RECEPTORES COLINÉRGICOS o MUSCARÍNICOS o NICOTÍNICOS RECEPTORES NICOTÍNICOS Aumentam a permeabilidade ao sódio Estimulação de todos os gânglios autônomos Estimulação de músculos voluntários Secreção de adrenalina pela medula da adrenal. A adrenalina é produzida pela estimulação de receptores nicotínicos na adrenal. RECEPTORES MUSCARÍNICOS M1- também conhecidos como “neurais”, dada sua extensa distribuição no SNC, córtex e hipocampo. Também encontrados nos gânglios autonômicos M2 – é designado “cardíaco”, presente em átrios, tecido de condução, músculo liso e SNC, e provavelmente esteja envolvido na contração da próstata em cães M3 – ou “glandular”, que parece estar presente em glândulas exócrinas, músculo liso e endotélio vascular, e provavelmente está envolvido na constrição traqueal em equinos M4 – foi descrito no pulmão e no SNC (corpo estriado e tubérculo olfatório); entretanto, até o momento, sua função ainda é pouco conhecida.

1.1. DROGAS COLINÉRGICAS
TERMINOLOGIAS As drogas que produzem respostas semelhantes às obtidas após estimulação do SNP são chamadas COLINOMIMÉTICAS OU PARASSIMPATOMIMÉTICAS Agentes de ação direta: agonistas Agentes de ação indireta: anticolinesterásicos As drogas que antagonizam ou bloqueiam os receptores colinérgicos são denominadas anticolinérgicas ou parassimpatolíticas

1.1.1. DROGAS COLINÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA
Atuam diretamente no receptor colinérgico – mimetizam os efeitos da estimulação dos neurônios colinérgicos. Podem ser classificadas como: 1. ALCALÓIDES DE OCORRÊNCIA NATURAL Muscarina Pilocarpina Arecolina Oxotremorina McM-A-343 2. ÉSTERES DA COLINA

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Acetilcolina Carbacol Metacolina Betanecol MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS COLINÉRGICAS Muscarina: agente utilizado para caracterizar o receptor muscarínico Arecolina: atua tanto em receptores muscarínicos como em nicotínicos Oxotremorina: droga sintética para pesquisa da ativação de receptores M1 McN-A-343: droga sintética com ação em receptores M1 Pilocarpina: apresenta tanto ações muscarínicas quanto nicotínicas, entretanto, atua predominantemente em receptores muscarínicos. Seus efeitos são pronunciados sobre glândulas (↑secreção da saliva, sudorese e secreção brônquica) Efeitos discretos sobre o coração e TGI Contração intensa do músculo liso da íris (tratamento do glaucoma) Carbacol: ou carbamilcolina; atua tanto em receptores muscarínicos quanto em nicotínicos, principalmente nos gânglios autonômicos Metacolina: ação nicotínica discreta e atua preferencialmente em receptores muscarínicos Betanecol: atua predominantemente em receptores muscarínicos, com alguma seletividade no TGI e na motilidade vesical. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DAS DROGAS COLINÉRGICAS MÚSCULO LISO: Aumento da contração da musculatura lisa e relaxamento de esfíncters Aumento do tônus e motilidade do TGI Contração da vesícula biliar Doses elevadas: espasmos e tenesmo Aumento da atividade secretora do TGI O aumento da motilidade GI pode acompanhar-se de náuseas, vômitos cólicas intestinais e defecação. No trato urinário observa-se contração da vesícula urinária e ureteres Broncoconstricção e aumento da secreção de glândulas traqueobrônquicas Os ésteres da colina aumentam a peristalse uretral, contraem o músculo detrusor da bexiga, aumentam a pressão miccional voluntária máxima e reduzem a capacidade vesical A pilocarpina quando aplicada diretamente no olho provoca constrição pupilar, espasmo da acomodação e elevação transitória da pressão intra-ocular, seguida da redução mais persistente. GLÂNDULAS Estímulo da secreção de glândulas sudoríparas, lacrimais, brônquicas, salivares . SNC Praticamente não atravessam a barreira hematoencefálica O uso intravenoso em gatos produz ativação cortical SISTEMA CARDIOVASCULAR A ACh produz 4 efeitos principais: vasodilatação, ↓ da Frequencia cardíaca, ↓ da taxa de condução nos tecidos do nodo sino atrial e atrioventricular, ↓ da força de contração Consequentemente, ↓da pressão arterial pronunciada e fugaz, bradicardia Os ésteres da ACh produzem dilatação em quase todo o leito vascular, induzindo a uma taquicardia compensatória USOS TERAPÊUTICOS DAS DROGAS COLINÉRGICAS Pilocarpina:
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Glaucoma: solução tópica a 0,5%-4% Carbacol: Glaucoma: solução tópica a 0,75%-3% Cirurgia ocular: promover miose Betanecol: Estimulação da contração (retenção de urina ou esvaziamento incompleto da bexiga, sem obstrução) da bexiga e TGI Metacolina: Diagnóstico da hiper-reatividade brônquica Aumento da motilidade gastrintestinalo Atenuação da retenção urinária pós-anestesia ou vagotomia Arecolina Anti-helmíntico (não se utiliza mais)

EFEITOS COLATERAIS DAS DROGAS COLINÉRGICAS Exacerbação do SNP Sudorese, cólicas abdominais, eructações, dificuldade de acomodação visual, aumento de secreções lacrimal e salivar CONTRA-INDICAÇÕES DAS DROGAS COLINÉRGICAS Obstrução intestinal ou urinária Portadores de asma brônquica (broncoconstricção) Pacientes com insuficiência coronariana (hipotensão e bradicardia) Pacientes com úlcera péptica (estímulo de secreção de ácido clorídrico) Prenhez (aumento da motilidade uterina)

1.1.2. DROGAS COLINÉRGICAS DE AÇÃO INDIRETA
São os agentes anticolinesterásicos – inibem a enzima que degrada a acetilcolina, evitando a interrupção da ação da ACh nos receptores A acetilcolinesterase é a enzima mais eficiente capaz de hidrolisar a acetilcolina e é sintetizada no corpo celular dos neurônios e transportada pelo axônio até a terminação nervosa A pseudocolinesterase ou colinesterase é sintetizada no fígado e encontrada no plasma, com maior afinidade pelos análogos da colina CLASSIFICAÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS Carbamatos: inibidores reversíveis da colinesterase. São de curta duração Organofosforados: inibem de modo irreversível as colinesterases, por isso são chamados de agentes de longa duração. CARBAMATOS Fisostigmina ou eserina Neostigmina, piridostigmina ou ambrenônio Edrofônio ORGANOFOSFORADOS Praguicidas Produtos domissanitários Anti-parasitários (malation, triclorfon) MECANISMOS DE AÇÃO DOS ANTICOLINESTERÁSICOS CARBAMATOS Edrofônio: inibição potente e transitória da acetilcolinesterase
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Fisostigmina e piridostigmina: inibição prolongada da enzima Podem ter ação agonista de receptores nicotínicos

ORGANOFOSFORADOS Inibem a colinesterase formando uma ligação covalente e bem estável. EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS ANTICOLINESTERÁSICOS JUNÇAO NEUROMUSCULAR Aumento da contração da musculatura esquelética Fasciculação muscular e contração espasmódica. TRATO GASTRINTESTINAL Aumento das secreções, contração da musculatura lisa e relaxamento dos esfíncteres SISTEMA RESPIRATÓRIO Broncoconstricção e aumento das secreções Dispnéia e respiração ruidosa SNC A fisostigmina e os organofosforados apolares atravessam a barreira hematoencefálica e produzem excitação Convulsões seguidas de depressão intensa com perda da consciência e insuficiência respiratória. SISTEMA CARDIOVASCULAR Efeitos ganglionares e pós ganglionares Tendência a vasodilatação e bradicardia Episódios de vasoconstricção e taquicardia por mecanismos compensatórios Aumento do tônus do SNS pela liberação de adrenalina/noradrenalina NEURÔNIOS PERIFÉRICOS Alguns organofosforados podem produzir desmielinização com fraqueza muscular e perda sensorial OLHO Hiperemia de conjuntiva, miose, focalização para visão próxima. Redução dos níveis elevados da pressão intraocular GLÂNDULAS EXÓCRINAS Aumento das respostas secretoras das glândulas brônquicas, lacrimais, sudoríparas, salivares, gástricas, intestinais e acinares pancreáticas. USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTICOLINESTERÁSICOS ANTIPARASITÁRIOS: Anti-helmínticos e ectoparasiticidas GLAUCOMA A Fisostigmina e o ecotiopato podem ser empregados em colírios. Predispõem o aparecimento de catarata MIASTENIA GRAVE Doença que se caracteriza por fraqueza progressiva da musculatura esquelética resultando em paralisia muscular Utiliza-se neostigmina ou piridostigmina REVERSÃO DO BLOQUEIO NEUROMUSCULAR Os carbamatos podem ser utilizados para reverter o bloqueio neuromuscular pelo antagonismo competitivo entre a ACh e a droga bloqueadora neuromuscular.

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ÍLEO PARALÍTICO E ATONIA DE BEXIGA A neostigmina é o agente mais satisfatório. DOENÇA DE ALZHEIMER É caracterizada por deficiência funcional de neurônios colinérgicos no SNC. A fisostigmina e a tacrina (organofosforado) podem ser utilizados no estágio inicial da doença. EFEITOS COLATERAIS DOS ANTICOLINESTERÁSICOS Provenientes do acúmulo de ACh nos terminais colinérgicos Identicos aos fármacos colinérgicos de ação direta TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS Nas intoxicações por organofosforados, se utiliza os reativadores da colinesterase: Oximas (pralidoxima)

1.2. ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS OU ANTIMUSCARÍNICOS
As drogas antagonistas colinérgicas antagonizam competitivamente a ACh em seus receptores. O principal uso clínico é como relaxante da musculatura lisa dos brônquios, dos tratos urinários e digestivo, como midriáticos e como antídoto em altas doses de colinomiméticos ou na intoxicação por organofosforados. TERMINOLOGIAS Os antagonistas colinérgicos também são denominados: Antimuscarínicos Parassimpatolíticos Anticolinérgicos Podem ser divididos em: ANTIMUSCARÍNICOS DE OCORRÊNCIA NATURAL Atropina Escopolamina ANÁLOGOS SINTÉTICOS DOS ANTIMUSCARÍNICOS Homatropina Metantelina Propantelina Ipratrópio e tiotrópio Ciclopentolato, tropicamida e bromidrato de atropina Pirenzepina Telenzepina Glicopirrolato Galamina Himbacina Tolterodina Benzatropina e triexanenidila MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Atuam competitivamente, bloqueando as ações da acetilcolina tanto nos receptores muscarínicos centrais (quando atravessam a barreira hematoencefálica) como em receptores muscarínicos periféricos. Os anticolinérgicos, como a atropina e a escopolamina competem com a ACh por todos os subtipos de receptores muscarínicos. Outras drogas podem discriminar os subtipos de receptores, que vão de M1 a M5

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EFEITOS FARMACOLÓGICOS DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS SNC A atropina, em doses terapêuticas, causa discreta excitação. Tanto a frequência como a amplitude respiratória aumentam. A escopolamina, em doses terapêuticas, normalmente causa depressão, que se manifesta por sonolência, amnésia e fadiga. Em pacientes com dor intensa, doses pequenas podem provocar excitação, agitação, alucinações e delírios. SISTEMA CARDIOVASCULAR O principal efeito da atropina sobre o coração é alteração da FC. o Embora a resposta predominante seja taquicardia, a FC pode diminuir com doses intermediárias o Na circulação, a atropina impede a vasodilatação e a acentuada queda na pressão arterial após a administração de drogas colinérgicas Com baixas doses de escopolamina, a bradicardia é maior do que a observada com atropina. Com doses normais, há taquicardia inicial, mas de curta duração. TRATO GASTRINTESTINAL São muito utilizados como agentes antiespasmódicos para distúrbios gastrintestinais e tratamento de úlceras pépticas o ↓ aƟvidade motora do estômago, duodeno, jejuno, íleo e cólon, caracterizada por redução na amplitude e frequência das contrações peristálticas o A atropina bloqueia a atividade motora excessiva do TGI induzida por parassimpatomiméticos e anticolinesterásicos o ↓ da secreção gástrica por drogas seletivas dos receptores M1 (pirenzepina e diciclomina) SECREÇÕES ↓ secreções das glândulas salivares, sudoríparas, lacrimais e brônquicas, além da secreção gástrica OLHO As drogas semelhantes à atropina bloqueiam a resposta do esfíncter muscular da íris e da musculatura ciliar do cristalino após uma estimulação colinérgica Ocorre midríase e cicloplegia (paralisia da acomodação visual. APARELHO RESPIRATÓRIO Ao antagonizar o SNAP, que contribui para a broncoconstrição, os antagonistas colinérgicos são eficazes contra o broncoespasmo produzido pelos parassimpatomiméticos o Antagonizam também parcialmente a broncoconstrição produzida pela histamina, bradicinina ou prostaglandina. Alcalóides da beladona inibem as secreções do nariz, boca, faringe e brônquios, ressecando as mucosas das vias respiratórias. MÚSCULOS LISOS Relaxamento da musculatura lisa bronquiolar e das vias urinárias O relaxamento da musculatura lisa uterina é variável USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS TRATO GASTRINTESTINAL Tratamento da úlcera péptica o Por redução da motilidade e secreção gástrica o A pirenzepina é utilizada para essa finalidade A homatropina é utilizada para alívio de espasmos abdominais A atropina pode reduzir a secreção ácida basal em equinos MEDICAÇÃO PRÉ-ANESTÉSICA Atropina e escopolamina: inibem a salivação e a secreção excessiva das vias respiratórias, induzidas pela administração dos anestésicos gerais, além do efeito broncodilatador destes compostos
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A atropina é utilizada para evitar reflexos vagais induzidos pela manipulação cirúrgica dos órgãos internos A escopolamina pode contribuir para a tranquilização, sedação e amnésia CINETOSE A escopolamina é empregada na prevenção de náuseas e vômitos associados a cinetose quando da exposição curta a movimentos intensos. OLHO A administração local de anticolinérgicos produz midríase e cicloplegia (homatropina, ciclopentolato e tropicamida) SISTEMA CARDIOVASCULAR Aplicação limitada Com antídoto para o colapso cardiovascular resultante da administração de colinérgico ou anticolinesterásico A atropina pode ser empregada no tratamento inicial de pacientes com infarto agudo do miocárdio, no qual o tônus vagal excessivo cause bradicardia. TRATO GENITOURINÁRIO A atropina pode ser administrada concomitantemente a um opióide para tratamento de cólica renal com o objetivo de induzir o relaxamento da musculatura lisa uretral Os anticolinérgicos podem reduzir a pressão intravesical, aumentar a capacidade vesical e reduzir a frequência das contrações da bexiga. TRATAMENTO DA INTOXICAÇÃO POR ANTICOLINESTERÁSICOS A atropina é a droga de escolha para diminuir a bradicardia e antagonizar o aumento da secreção bronquial. BEXIGA HIPERATIVA A Tolterodina tem alta efetividade para reduzir os sintomas de bexiga hiperativa, como urgência, incontinência e alta frequência de micção, bem como aumenta o volume da bexiga funcional SISTEMA RESPIRATÓRIO O brometo de ipratrópio é usado em equinos com obstrução aérea recorrente, principalmente por via inalatória, para minimizar os efeitos colaterais Outras drogas mais recentes indicadas como broncodilatadores em humanos são o tiotrópio e o oxitrópio EFEITOS COLATERAIS DOS DOS ANTAGONISTAS COLINÉRGICOS Em doses altas, promovem ressecamento da boca, que pode dificultar a deglutição. No sistema cardiovascular, o principal efeito é o aumento da FC Distúrbios oculares como turvação da visão O uso prolongado pode provocar retenção urinária Pode ocorrer intoxicação: convulsões, depressão, colapso circulatório e paralisia generalizada dos órgãos inervados pelo SNA Tratamento: fisostigmina lento

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2. AGONISTAS E ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS

2.1. AGONISTAS ADRENÉRGICOS
TERMINOLOGIAS As drogas que produzem respostas semelhantes às obtidas após estimulação do SNS são chamadas ADRENÉRGICAS OU SIMPATOMIMÉTICAS Podem ser divididas em: o Agentes de ação direta Catecolaminérgicas Não-catecolaminérgicas o Agentes de ação indireta

2.1.1. DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA
Atuam diretamente no receptor adrenérgico– mimetizam os efeitos da estimulação dos neurônios adrenérgicos Podem ser classificadas como: ADRENÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA CATECOLAMINÉRGICOS Noradrenalina Adrenalina Dopamina Isoproterenol Dobutamina ADRENÉRGICOS DE AÇÃO DIRETA NÃO-CATECOLAMINÉRGICOS Agonistas de receptores α1-adrenérgicos o Fenilefrina, metoxamina, midotrina, metaraminol, mefentermina Agonistas de receptores α2-adrenérgicos o α-metildopa, xilazina, romifidina, detomidina, medetomidina, dexmedetomidina, clonidina Agonistas de receptores β2-adrenérgicos o Salbutamol, terbutalina, ritodrina, clembuterol, metaproterenol, isoetarina, pirbuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO DIRETA Agonistas de receptores α e β Noradrenalina: liga-se aos receptores α e β Adrenalina: liga-se aos receptores α e β a Dopamina: em o Baixa dose: interage em receptores D1 vasculares - vasodilatação. o Doses intermediárias: atua em receptores β1- efeito inotrópico positivo o altas doses: efeitos em receptores α1- vasoconstrição Isoproterenol: agonista β-adrenérgico não seletivo com afinidade baixa por receptores α-adrenérgicos Dobutamina: cada isômero parece ativar um tipo de receptor adrenérgico Agonistas de receptores α1-adrenérgicos: Fenilefrina e metoxamina: atuam preferencialmente como agonistas α1. Não tem ação em receptores β, portanto, não estimulam o coração Outros: agonistas α1eficazes por via oral Agonistas de receptores α2-adrenérgicos: α-metildopa: potente agonista α2 no SNC com pequena ação em α1 Xilazina e dexmedetomidina: atuam principalmente nos subtipos de receptores α2 pré sinápticos com afinidade por α1. Promove hiperpolarização neuronal resultando em sedação.
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Clonidina: agonista α2 com pequena ação em α1, utilizada no tratamento da hipertensão Agonistas de receptores β-adrenérgicos: Salbutamol, terbutalina, metaproterenol e ritodrina: relativamente específicos para β2, com pequena ação em β1. Clembuterol: atua especificamente em β2 receptores. Broncodilatador utilizado em cavalos

2.1.2. ADRENÉRGICOS DE AÇÃO INDIRETA
Atuam principalmente facilitando a liberação de noradrenalina de neurônios simpáticos, ou através do bloqueio da captação de NA liberada o o o Anfetamina Efedrina Outros (antidepressivos tricíclicos, cocaína) MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ADRENÉRGICAS DE AÇÃO INDIRETA Anfetamina e efedrina: exercem sua ação ao facilitarem a liberação da NA, além do bloqueio da captação de NA. o A efedrina exerce ainda efeitos simpatomimétios por atuar diretamente em receptores α e β Outros: os IMAO atuam por inibir a degradação das catecolaminas. Deste modo, estes agentes produzem aumento das aminas endógenas EFEITOS FARMACOLÓGICOS DAS DROGAS ADRENÉRGICAS Os adrenoceptores quando são ativados apresentam os seguintes efeitos: α 1: Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. α 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular. β1: Aumento da freqüência cardíaca (taquicardia) – aumento da força cardíaca (da contratilidade do miocárdio) – aumento da lipólise. β 2: Broncodilatação – vasodilatação – pequena diminuição da resistência periférica – aumento da glicogenólise muscular e hepática – aumento da liberação de glucagon – relaxamento da musculatura lisa uterina – tremor muscular. β 3 - Termogênese e lipólise USOS TERAPÊUTICOS DAS DROGAS ADRENÉRGICAS Arritmias: o A adrenalina é utilizada na parada cardíaca por fibrilação ventricular, assistolia, ressucitação cardiopulmonar. Além disso, promove aumento da pressão diastólica e melhora fluxo sanguíneo coronariano e cerebral durante a ressuscitação Hipotensão: o Os simpatomiméticos aumantam a pressão sanguínea em estados hipotensivos graves Choque: o Os agonistas β adrenérgicos produzem efeito cronotrópico e inotrópico positivo o Os agonistas α adrenérgicos aumentam a resistência vascular periférica o A dopamina produz dilatação dos leitos vasculares renais e esplâncnicos, além de ativar receptores α e β Insuficiência cardíaca congestiva o A estimulação de receptores β cardíacos constitui um mecanismo fundamental para os pacientes portadores de ICC Asma:
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Os agonistas β2 adrenérgicos reduzem o tônus dos músculos lisos bronquiolares, utilizados no tratamento do broncoespasmo Tocolítico: o Os agonistas β2 adrenérgicos são utilizados para promover redução do tônus do útero grávido. o Reações alérgicas o A adrenalina é a droga de eleição para reverter as manifestações das reações de hipersensibilidade o Atenuar edema de glote, hipotensão ou choque em pacientes com anafilaxia. Usos oftalmológicos: o Contração do músculo radial da íris – dilatação o Reduz formação do humor aquoso – glaucoma Efeitos vasculares: o Os agonistas α2 adrenérgicos por seu efeito vasoconstrictor pode ser usado localmente para diminuir a difusão de anestésicos locais e para diminuir hemorragias superficiais. Descongestionantes nasais o Os agonistas α1 adrenérgicos são amplamente utilizados em pacientes portadores de rinite ou infecção das vias aéreas superiores EFEITOS COLATERAIS DAS DROGAS ADRENÉRGICAS Exacerbação do SNS o Estimulação excessiva da musculatura cardíaca (taquicardia e fibrilação ventricular), crises hipertensivas (AVC e ruptura de aneurismas), isquemia e necrose de músculo cardíaco.

2.2. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS OU SIMPATOLÍTICOS
TERMINOLOGIAS As drogas que antagonizam as ações do SNAS são chamadas ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS OU SIMPALÍTICAS Podem ser divididas em: ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS Fenoxibenzamin Atolazolina Dibenamina Fentolamina e tolazolina Derivados do ergot ANTAGONISTAS α1-ADRENÉRGICOS Prazosin Tansolusina ANTAGONISTAS α2-ADRENÉRGICOS Atipamezol Ioimbina Idazoxan Tolazolina ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS Propanolol Metoprolol Atenolol
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Nadolol Timolol Labetalol Pindolol MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICAS Antagonistas de receptores α Fenoxibenzamina – se liga a receptores α de forma irreversível Fentolamina – antagonista reversível de receptores α Alcalóides do ergot – ações como agonistas ou antagonistas parciais nos receptores adrenérgicos, dopaminérgicos e seratoninérgicos Ergotamina - antagonista parcial de receptores α e serotoninérgicos Antagonistas de receptores α Diidroergotamina- agonista parcial em veias; antagonista em vasos sanguíneos, músculos liso e SNA e SNC Ergometrina - agonista parcial de receptores α nos vasos sanguíneos com pequena ação como antagonista Ioimbina e atipamezol - antagonista de receptores α usados com reversores de α2 agonistas utilizados como tranquilizantes. Prazosin - antagonista de receptores α1. MECANISMO DE AÇÃO DAS DROGAS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICAS Antagonistas de receptores β Propanolol – antagonista β1 e β2 Metoprolol, atenolol, esmolol – seletivo β1 Nadolol – agente de longa duração não seletivo Timolol – β bloqueador não seletivo EFEITOS FARMACOLÓGICOS DAS DROGAS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICAS Os adrenoceptores quando são ativados apresentam os seguintes efeitos: α 1: Vasoconstrição – aumento da resistência periférica – aumento da pressão arterial – midríase – estimulo da contração do esfíncter superior da bexiga – secreção salivar – glicogenólise hepática – relaxamento do músculo liso gastrintestinal. α 2: Inibição da liberação de neurotransmissores, incluindo a noradrenalina – inibição da liberação da insulina – agregação plaquetária – contração do músculo liso vascular. ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS Redução da vasoconstricção, tratamento do vasoespasmo, da hipertensão, da isquemia visceral Uso limitado em medicina veterinária Fenoxibenzamina: antagonismo da contração do músculo liso vascular, produz vasodilatação como resultado da estimulação simpática. Reduz pressão arterial. Tolazolina, fentolamina: estimulação cardíaca, do TGI bloqueado pela atropina, da secreção gástrica e vasodilatação periférica. Alcalóides do ergot: provocam elevação significativa da pressão arterial, por vasoconstricção periférica. Em geral, produzem bradicardia Prazosin: diminui pressão arterial sem produzir bradicardia Ioimbina: produz aumento dos reflexos envolvidos na ejaculação, tem atividade anestésica local e utilizado como reversor de xilazina. ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS Em pacientes normotensos, a administração destas drogas não produz efeito na redução da pressão arterial. Todavia, em pacientes hipertensos, esses medicamentos diminuem significativamente a pressão arterial Reduzem a frequencia e a contratilidade cardíaca Alteram o metabolismo de carboidratos e lipídios

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USOS TERAPÊUTICOS DOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS Prazosin o tratamento da isuficiência cardíaca confestiva devido aos seus efeitos dilatadores das artérias e veias. o Tratamento da hipertensão o Tratamento da hiperplasia prostática benigna Fenoxibenzamina o Usado em espasmos vasculares para reduzir a pressão arterial e arritmias produzidas pelos anestésicos gerais (clorofórmio e ciclopropano) Tolazolina: o Tratamento da hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido e como auxiliar na visualização de vasos periféricos distais durante a arteriografia Derivados do ergot: o Enxaqueca (vasoconstricção em receptores α1 no SNC) o A ergometrina tem efeito ocitócico, sendo recomendada na hemorragia pós-parto Ioimbina e atipamezol o por antagonizarem os receptores α2-adrenérgicos são utilizados para a reversão da sedação ou anestesia produzida por agonistas destes receptores. ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS Glaucoma: o Os antagonistas β-adrenérgicos são utilizados para promover redução da pressão intra-ocular do glaucoma Ansiedade: o Em seres humanos, o uso dos βbloqueadores são utilizados para reduzir sudorese, tremor e taquicardia. Propanolol o Utilizado no controle de arritmias, angina no peito e hipertensão essencial o É a droga de escolha para o tratamento da cardiomiopatia hipertrófica em cães e gatos e no manejo pré cirurgico em gatos hipertireóideos o Tem sido prescrito em cães para o tratamento de arritmias supraventriculares e taquicardias EFEITOS COLATERAIS DOS ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS ANTAGONISTAS α-ADRENÉRGICOS Diminuição do tônus simpático em receptores α o Hipotensão, taquicardia (exceto prazosin), inibição da ejaculação e congestão nasal Fenoxibenzamina o Nauseas, vômito, sedação e fraqueza, além do aumento da motilidade do TGI Prazosin o Fenômeno de primeira dose: síncope após 30 minutos Alcalóides do ergot o Náusea e vomitos, insuficiência vascular, isquemia do miocárdio e gangrena das extremidades ANTAGONISTAS β-ADRENÉRGICOS Pode provocar insuficiência cardíaca congestiva ou exacerbá-la em pacientes com insuficiência compensada Bradicardia Broncoconstricção Fadiga, distúrbios do sono e depressão

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ANEXOS

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1-Principais efeitos do SNA (Fonte: Spinosa, 2006)
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