Metabolismo Secundrio

Lzaro E. P. Peres

METABOLISMO SECUNDRIO
Lzaro E. P. Peres Escola Superior de Agricultura Luiz de Queiroz lazaropp@esalq.usp.br

1. INTRODUO 2. COMPOSTOS FENLICOS 3. TERPENOS 4. ALCALIDES 5. IMPORTNCIA ECOLGICA 6. IMPORTNCIA ECONMICA 7. BIBLIOGRAFIA ______________________________________________________________________

1. INTRODUO Uma das caractersticas dos seres vivos a presena de atividade metablica. O metabolismo nada mais do que o conjunto de reaes qumicas que ocorrem no interior das clulas. No caso das clulas vegetais, o metabolismo costuma ser dividido em primrio e secundrio. Entende-se por metabolismo primrio o conjunto de processos metablicos que desempenham uma funo essencial no vegetal, tais como a fotossntese, a respirao e o transporte de solutos. Os compostos envolvidos no metabolismo primrio possuem uma distribuio universal nas plantas. Esse o caso dos aminocidos, dos nucleotdeos, dos lipdios, carboidratos e da clorofila. Em contrapartida, o metabolismo secundrio origina compostos que no possuem uma distribuio universal, pois no so necessrios para todas as plantas. Como conseqncia prtica, esses compostos podem ser utilizados em estudos taxonmicos (quimiosistemtica). Um exemplo clssico so as antocianinas e betalainas, as quais no ocorrem conjuntamente em uma mesma espcie vegetal (Fig. 1). As betalainas so restritas a dez famlias de plantas, pertencentes a ordem Caryophyllales, que conseqentemente no possuem antocianinas. Como a beterraba (Beta vulgaris) pertence a uma dessas famlias (Chenopodiaceae), a colorao avermelhada de suas razes s pode ser atribuda presena de betalainas, e no s antocianinas, como erroneamente costuma se pensar.

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Figura 1. Exemplo de dois compostos do metabolismo secundrio que podem ser utilizados em taxonomia. A betacianidina um alcalide com propriedades qumicas (solubilidade em gua) e fsicas (colorao) semelhante s antocianinas. Contudo, as betacianidinas s ocorrem em famlias de plantas pertencentes a ordem Caryophyllales (Ex. Chenopodiaceae).

Embora o metabolismo secundrio nem sempre seja necessrio para que uma planta complete seu ciclo de vida, ele desempenha um papel importante na interao das plantas com o meio ambiente. Um dos principais componentes do meio externo cuja interao mediada por compostos do metabolismo secundrio so os fatores biticos. Desse modo, produtos secundrios possuem um papel contra a herbivoria, ataque de patgenos, competio entre plantas e atrao de organismos benficos como polinizadores, dispersores de semente e microorganismos simbiontes. Contudo, produtos secundrios tambm possuem ao protetora em relao a estresses abiticos, como aqueles associados com mudanas de temperatura, contedo de gua, nveis de luz, exposio a UV e deficincia de nutrientes minerais. Existem trs grandes grupos de metablitos secundrios: terpenos, compostos fenlicos e alcalides (Fig. 2). Os terpenos so feitos a partir do cido mevalnico (no citoplasma) ou do piruvato e 3-fosfoglicerato (no cloroplasto). Os compostos fenlicos so derivados do cido chiqumico ou cido mevalnico. Por fim, os alcalides so derivados de aminocidos aromticos (triptofano, tirosina), os quais so derivados do cido chiqumico, e tambm de aminocidos alifticos (ornitina, lisina).

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Figura 2. Principais vias do metabolismo secundrio e suas interligaes.

A seguir iremos considerar cada um dos trs grandes grupos de compostos do metabolismo secundrio. 2. COMPOSTOS FENLICOS Os fenlicos so um grupo de compostos bastante presentes no nosso dia a dia, embora nem sempre nos demos conta disso. Desse modo, muito do sabor, odor e colorao de diversos vegetais que apreciamos so gerados por compostos fenlicos. Alguns desses compostos, como o aldedo cinmico da canela (Cinnamomum zeyllanicum) e a vanilina da baunilha (Vanilla planifolia), so inclusive empregados na indstria de alimentos. Os compostos fenlicos no so apenas atrativos para ns, mas tambm para outros animais, os quais so atrados para polinizao ou disperso de sementes. Alm disso, esse grupo de compostos importante para proteger as plantas contra os raios UV, insetos, fungos, vrus e bactrias. H inclusive certas espcies vegetais que desenvolveram compostos fenlicos para inibir o crescimento de outras plantas competidoras (ao aleloptica). Exemplos de compostos fenlicos com ao aleloptica so o cido cafico e o cido ferlico. Alm de sua importncia na proteo das plantas contra fatores ambientais e biticos adversos, acredita-se que os compostos fenlicos tenham sido fundamentais para a prpria conquista do ambiente terrestre pelas plantas. Esse o caso da lignina, a qual proporcional o desenvolvimento do sistema vascular, dando rigidez aos vasos. De modo coerente com essa hiptese, plantas primitivas que habitam principalmente ambiente midos, como brifitas e pteridfitas, so pobres em compostos fenlicos. Quimicamente dizendo, os chamados compostos fenlicos so substncias que possuem pelo menos um anel aromtico no qual ao menos um hidrognio substitudo por um grupamento hidroxila. Esses compostos so sintetizados a partir de duas rotas metablicas principais: a via do cido chiqumico (Fig. 3) e a vida do cido mevalnico, a qual menos significativa.

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Figura 3. Via do cido chiqumico para biossntese de compostos fenlicos e alguns alcalides. Uma importante enzima nessa via a fenilalanina amnio liase (PAL) a qual produz o cido cinmico. Uma importante classe de compostos derivada do cido cinmico so as ligninas, j que essas nada mais so do que um polmero de fenilpropanos altamente ramificado.

Como pode ser observado na figura 3, o cido chiqumico formado pela condensao de dois metablitos da glicose, ou seja, o fosfoenolpiruvato e a eritrose-4fostato. O prximo passo dessa via e a formao do cido corsmico atravs da juno do cido chiqumico e uma molcula de fosfoenolpiruvato. O cido corsmico por sua vez gera os aminocidos aromticos (triptofano, fenilalanina e tirosina) que so precursores de vrios alcalides. Contudo, um dos primeiros grupos de compostos fenlicos formados a partir do cido corsmico so os fenilpropanides. Esses compostos costumam ser volteis, sendo considerados, juntamente com os monoterpenos (ver adiante), leos essenciais. Os fenilpropanides so tambm precursores da lignina, j que esta nada mais do que um polmero de fenilpropanos, altamente ramificado. Contudo, no se sabe ainda ao certo a estrutura molecular das ligninas.

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A via do cido chiqumico presente em plantas, fungos e bactrias, mas no em animais. Por isso, os aminocidos triptofano e fenilalanina so considerados essenciais. Como a tirosina pode ser formada a partir da fenilalanina, ela no considerada essencial na dieta humana. Uma importante enzima nessa via 5-enolpiruvil-3fosfochiquimato (EPSP sintase). O herbicida glifosato um conhecido inibidor dessa enzima. Existe um gene que codifica uma forma mutante da enzima EPSP, a qual deixa de ser inibida pelo glifosato. Tal gene tem sido utilizado para produo de plantas transgnicas resistentes a herbicidas, como por exemplo a soja Roundup Ready. Contudo, a principal enzima da via do cido chiqumico a fenilalanina amnio liase (PAL). Essa enzima retira uma amnia da fenilalanina formando o cido cinmico. A PAL regulada por fatores ambientais como o nvel nutricional, a luz (pelo efeito do fitocromo) e infeco por fungos. Entre as substncias formadas aps a ao da PAL esto o cido benzico, o qual d origem ao cido saliclico, um importante composto na defesa das plantas contra patgenos (Fig. 4).

Figura 4. Principais compostos fenlicos derivados da enzima fenilalanina amnio liase (PAL).

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Outra importante classe de compostos derivados da PAL representada pelos flavonides (Fig 4). Embora os flavonides sejam quase ausentes em fungos, algas, brifitas e pteridfitas1, sua importncia nas angiospermas muito grande. Esses compostos esto envolvidos principalmente na sinalizao entre plantas e outros organismos e na proteo contra UV. No que se refere sinalizao entre plantas e outros organismos, pode se incluir nesse item a relao entre os vegetais e seus agentes polinizadores, sendo a colorao das flores um dos principais atrativos. Exemplos de compostos que as plantas utilizam para colorir suas flores so as antocianinas, uma classe de flavonides. As antocianinas so glicosdeos de flavonides (Fig. 1). A aglicona (molcula sem o acar) conhecida como antocianidina. As antocianinas so bastante solveis e se acumulam nos vacolos das clulas das ptalas. Elas so transportadas para os vacolos por intermdio de glutationa-S-transferase (GST) e os transportadores ABC. Alm da ao da PAL, para que haja biossntese de flavonides, necessria a atuao de uma outra importante enzima. Trata-se da chalcona sintase (CHS). Algumas espcies vegetais sofreram uma mutao nessa enzima, o que deu origem a acumulao de estilbenos, uma classe de compostos relacionados aos flavonides (Fig. 5). O resveratrol um estilbeno de grande importncia, pois acredita-se que ele diminui o risco de doenas cardacas. Fontes de resveratrol so a uva (Vitis vinifera) e o amendoim (Arachis hypogea).

Figura 5. Biossntese de flavonides. A enzima chalcona sintase (CHS) a principal enzima envolvida na biossntese de antocianinas, isoflavonides e taninos. Uma forma mutada da CHS representadas pela estilbeno sintase (STS), a qual d origem ao resveratrol.

A enzima CHS necessria para que haja formao de importantes flavonides como as antocianinas, os flavonis, os taninos condensados e os isoflavonides (Fig. 5). Os flavonis so os prprios precursores de antocianinas e dos taninos condensados. Contudo, ps flavonis, por si s, j desempenham um importante papel absorvendo a
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Embora pteridfitas possam acumular flavonides, sua variabilidade estrutural pequena nesse grupo vegetal.

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radiao UVB (280-320 nm) para proteo das plantas. Um conhecido exemplo de flavonl a quercetina (Fig. 13). Os isoflavonides so tambm conhecidos como fitoalexinas, ou seja, uma classe de compostos com ao antipatgenos (e.g. medicarpina) ou inseticida (e. g. rotenides). Os taninos condensados so compostos fenlicos solveis em gua com massa molecular entre 500 a 3.000 Daltons. Esses compostos so responsveis pela adstringncia de muitos frutos. Taninos so defesas contra pragas pois eles se ligam a protenas digestivas dos insetos. Esses compostos tambm so denominados protoantocianidinas devido ao fato de produzirem pigmentos avermelhados (antocianidinas), aps degradao.

3. TERPENOS Pode se dizer que as plantas possuem dois tipos bsicos de polmeros: os cidos nuclicos (DNA e RNA) e as protenas. Contudo existe uma terceira classe de compostos que se assemelham aos polmeros. Trata-se dos terpenos. Na verdade, cada unidade bsica dos terpenos assemelha-se mais a uma pea de lego , do que propriamente um monmero. Aproveitando a analogia com esse conhecido brinquedo, o equivalente a cada pea de lego seria uma molcula de cinco carbonos denominada isopreno ou isopentenilpirofosfato. Desse modo, os terpenos so classificados de acordo com o nmero de unidades de isopreno que entraram em sua montagem (Tab. 1).
Tabela 1. Principais terpenides encontrados nas plantas. Notar que os terpenides so precursores de quatro classes hormonais: as citocininas (CKs), o cido abscsico (ABA), as giberelinas (GAs), e os brassinoesterides (BR). # Isoprenos 1 2 3 4 6 8 N # tomos de C 5 10 15 20 30 40 N Nome Isopreno Monoterpeno Sesquiterpeno Diterpeno Triterpeno Tetraterpeno Polisopreno Exemplos Cadeia lateral das Cks piretrides e leos essenciais ABA, lactonas GAs, taxol Esterides (BR), saponinas Carotenides Borracha

Como pode ser observado na tabela 1, muitos compostos vegetais importantes so terpenos ou possuem derivados de terpenos em partes de sua molcula. Entre esses compostos encontram-se, inclusive, quatro, das seis principais classes de hormnios vegetais. Como mencionado anteriormente, os terpenos so montados atravs da justaposio sucessiva de unidades de cinco carbonos denominado isopentenilpirofosfato (IPP). O IPP derivado do cido mevalnico ou mevalonato e d origem a todos os outros terpenos (Fig. 6). Contudo, necessrio salientar que enquanto os monoterpenos (C10), sequiterpenos (C15) e diterpenos (C20) so montados pela adio de uma molcula C5 de cada vez, os triterpenos (C30) so o resultado da juno de duas molculas C15 (FPP) e os tetraterpenos de duas molculas C20 (GGPP).

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Figura 6. Biossntese de terpenos. O isopreno representado aqui como uma unidade bsica, semelhante aos bloquinhos do brinquedo lego . A juno de duas unidades de isopreno ou isopentenilpirofosfato (IPP) forma o geranilpirofosfato (GPP), o qual precursor dos monoterpenos. A adio de mais um IPP gera o farnesilpirofostato (FPP), o qual origina os sesquiterpenos. A adio de mais um IPP a um FPP origina o geranilgeranilpirofosfato (GGPP), sendo este o precursor dos diterpenos. A juno de dois FPPs d origem aos triterpenos. De modo semelhante, so precisos dois GGPPs para obtermos um tetraterpeno.

A seguir iremos considerar cada um dos principais grupos de terpenos dando nfase aos compostos vegetais mais importantes que fazem parte de cada grupo. Os monoterpenos, devido ao seu baixo peso molecular, costumam ser substncia volteis, sendo portanto denominados leos essenciais ou essncias. Contudo nem todos os leos volteis so terpenides; alguns podem ser compostos fenlicos (fenilpropanides). Os monoterpenos podem ocorrer em plos glandulares (Lamiaceae), clulas parenquimticas diferenciadas (Lauraceae, Piperaceae, Poaceae); canais oleferos (Apiaceae) ou em bolsas lisgenas ou esquizolisgenas (Pinaceae, Rutaceae). Eles podem estar estocados em flores (laranjeira), folhas (capim-limo, eucalipto, louro) ou nas cascas dos caules (canelas), madeiras (sndalo, pau-rosa) e frutos (erva-doce). A funo dos leos essenciais nas plantas pode ser tanto para atrair polinizadores (principalmente os noturnos) quanto para repelir insetos (pragas). Entre o primeiro grupo esto o limoneno e o mentol (Fig 7), os quais possuem cheiro agradvel tambm para ns. Um exemplo clssico do segundo grupo so os piretrides (Fig 7). Esses compostos so inseticidas naturais derivado do cravo-de-defunto (Chrysanthemum spp).

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A volatilidade desse inseticida tem sido bastante til para o desenvolvimento dos conhecidos inseticidas domsticos para repelir pernilongos.

Figura 7. Estrutura de alguns leos volteis.

Muitos sesquiterpenides tambm so volteis e, assim como os monoterpenos, esto envolvidos na defesa contra pragas e doenas. Dois exemplo so o gossypol (dmero de C15), o qual est associado resistncia a pragas em algumas variedades de algodo, e as lactonas, presentes na famlia Compositae e responsveis pelo gosto amargo de suas folhas. Alguns sesquiterpenos so considerados fitoalexinas, como a rishitina de tomateiro. Contudo, a maior parte das fitoalexinas so na verdade compostos fenlicos (isoflavonides). Os diterpenos normalmente esto associados s resinas de muitas plantas. Um exemplo a resina cicatrizante de Hymenaea courbaril. Contudo, talvez o principal papel desempenhado por um diterpeno seja o das giberelinas, as quais so importantes hormnios vegetais responsveis pela germinao de sementes, alongamento caulinar e expanso dos frutos de muitas espcies vegetais. Entre os triterpenos est uma importante classe de substncias tanto para vegetais quanto para animais. Trata-se dos esterides, os quais so componentes dos lipdios de membrana e precursores de hormnios esterides em mamferos (testosterona, progesterona), plantas (brassinoesterides) e insetos (ecdiesterides). Uma outra classe importante de triterpenos so as saponinas. Como o prprio nome indica, as saponinas so prontamente reconhecidas pela formao de espuma em certos extratos vegetais. Essas substncias so semelhantes ao sabo porque possuem uma parte solvel (glicose) e outra lipossolvel (triterpeno). Nas plantas, as saponinas desempenham um importante papel na defesa contra insetos e microorganismos. Isso pode ocorrer de diversos modos. Uma delas a complexao das saponinas com esterides dos fungos, tornando-os indisponveis. As plantas tambm podem

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desenvolver saponinas como anlogos de hormnios esterides de insetos. Esses anlogos, denominadas fitoecdisonas, interferem no desenvolvimento dos insetos, tornando-os estreis. H inclusive a possibilidade de sintetizar hormnios animais a partir de saponinas. Isso tem ocorrido com a saponina diosgenina, derivada de Dioscorea macrostachya, para produo industrial da progesterona (Fig. 8). A produo industrial de hormnios animais a partir de saponinas vegetais causou uma significativa mudana no comportamento da sociedade contempornea, pois foi a base da produo dos anticoncepcionais (Djerassi, 1970).

Figura 8. Estrutura qumica da saponina diosgenina e do hormnio esteride progesterona. A diosgenina costuma ser extrada do inhame (Dioscorea macrostachya) e empregada industrialmente para fabricao de progesterona.

Um outro triterpeno que tem mudado o comportamento da sociedade, ou pelo menos seus hbitos alimentares o colesterol. Embora o colesterol seja um importante componente de membrana e precursor de hormnios esterides, sua acumulao tem sido associada com doenas cardacas. Tal constatao fez com que a populao passasse a buscar alimentos com baixos nveis desses compostos. comum encontrarmos em diversos produtos de origem vegetal, tais como leos, azeites e margarinas, a indicao de que eles no contm colesterol. Nem poderia ser diferente, j que as plantas normalmente acumulam pouco colesterol devido a ao da enzima esterol metiltransferase. Essa enzima adiciona metil ou etil ao carbono 24 dos esterides levando acumulao de outros esterides (sitosterol, campesterol) e no do colesterol, pois esse ltimo no possui CH3 no carbono 24 (Diener et al., 2000). Outras saponinas que merecem destaque so a azadiractina, uma saponina do tipo limonide presente no neem (Azadirachta indica), a tomatidina (um alcalide esteroidal), a glicirrizina presente no alcauz (Glycyrrhiza blabra) e o protopanaxodiol extrado do ginseng (Panax ginseng). Embora essas saponinas tenham sido desenvolvidas pelas plantas para sua proteo, elas vem sendo utilizadas pelo homem em diferentes aplicaes como inseticidas naturais (azadiractina) e remdios (protopanaxodiol e glicirrizina). Os tetraterpenos mais famosos so sem dvidas os carotenos e as xantofilas. Esses compostos lipossolveis desempenham um importante papel tanto nas plantas quanto nos animais. Nas plantas, basta dizer que os carotenides fazem parte das antenas de captao de luz nos fotossistemas. Sem os carotenides no haveria portanto a fotossntese. Alm disso, esses compostos so importante antioxidantes e dissipadores de radicais livres gerados pela fotossntese.

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Embora os vertebrados no sejam capazes de sintetizar carotenides, esses compostos desempenham importantes papis no metabolismo animal. Alm do betacaroteno ser precursor da vitamina A (retinal), outros carotenides como o licopeno so importantes dissipadores de radicais livres nos animais. A primeira enzima da biossntese de carotenides a fiteno sintetase (PSY, Fig. 9). Em tomateiro existe uma isoforma dessa enzima especfica de frutos. Enquanto em muitas espcies de frutos a aquisio de colorao quase que somente devido a degradao da clorofila que camuflava os carotenides, no tomate h uma biossntese de novo desses compostos durante a maturao. Mutantes de tomateiro defectivos para a isoforma de PSY especfica de frutos acumulam pouco carotenides nesses rgo, tornando-os apenas amarelados (Fig. 9), ao invs de vermelhos, quando maduros. Curiosamente, quando plantas transgnicas superexpressando essa enzima foram produzidas, as mesmos mostraram um inesperado fentipo ano. Esses resultados foram interpretados como sendo causados por uma diminuio nos nveis endgenos de giberelinas devido competio por cadeias terpnicas (Fray et al., 1995). Aps a formao do fiteno, o mesmo reduzido a licopeno pela ao de diferentes dessaturases (PDS e ZDS, Fig. 9). O licopeno, por sua vez, prontamente convertido a -caroteno pela ao de uma -ciclase. Contudo, a quase ausncia dessa enzima em frutos como o tomate, a goiaba e a melancia faz com eles acumulem licopeno e adquiram uma colorao vermelha caracterstica. Mutantes de tomateiro com a presena de beta-ciclases nos frutos podem acumular -caroteno ou -caroteno ao invs de licopeno. No primeiro caso, os frutos ficam com uma colorao alaranjada, parecido com a da cenoura (Fig. 9). No segundo caso, o acmulo de delta-caroteno produz frutos de colorao vermelho alaranjado (Fig. 9). Como o tomate uma importante fonte de licopeno2, o qual, como se ver adiante, um eficiente antioxidante para a dieta humana, as mutaes que convertem o licopeno em outros carotenides tm pouca aplicao prtica. H no entanto um mutante de tomateiro com total ausncia de atividade de beta-ciclase no fruto. Esse mutante, denominado old gold crimson (og) possui mais licopeno do que o tomate comum (no mutante). provvel que no futuro essa mutao seja incorporada na maioria das variedades comerciais de tomateiro. A oxidao de carotenos d origem a xantofilas como a lutena e a zexantina (Fig. 9). Essa ltima precursora do hormnio cido abscsico (ABA). A principal enzima envolvida na quebra da xantofila para produo de um precursor de ABA uma dioxigenase conhecida como VP14 em milho ou NOTABILIS em tomateiro. Curiosamente, a quebra do caroteno para formao de retinal feita por uma enzima semelhante nos animais.

O tomateiro possui mais de 10 mg de licopeno por 100 g de peso fresco.

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Figura 9. Biossntese de carotenides em tomateiro (Lycopersicon esculentum). Em verde esto representados os genes que codificam as principais enzimas envolvidas. Em azul esto representadas mutaes conhecidas para alguns dos referidos genes. O mutante yellow flesh (r) corresponde ausncia de uma fiteno sintase (PSY) especfica de frutos. Os mutantes Beta (B) e old god crimson (og) correspondem a dois extremos, ou seja, a alta atividade de uma beta-ciclase (B) e a no atividade da mesma (og). O mutante Del codifica para uma beta-ciclase alternativa, a qual produz delta caroteno. A mutao tangerine (t) corresponde a uma isomerase necessria para a ao das enzimas fiteno dessaturase (PDS) e zeta-caroteno dessaturase (ZDS).

Por fim, o ltimo grupo de terpenides composto pelos polisoprenos. Entre esses compostos est a borracha: um terpeno formado por 1.500 a 15.000 unidades de isopreno. A borracha est presente no ltex de diversas plantas, sendo a mais iportante a seringueira (Evea brasiliensis).

4. ALCALIDES Os alcalides so compostos orgnicos cclicos que possuem pelo menos um tomo de nitrognio no seu anel (Fig. 10). Na sua grande maioria os alcalides possuem carter alcalino, j que a presena do tomo de N representa um par de eltrons no

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compartilhados. Contudo, existem alcalides de carter cido, como por exemplo a colchicina. Os alcalides so sintetizados no retculo endoplasmtico, concentrando-se, em seguida, nos vacolos e, dessa forma, no aparecem em clulas jovens. Essa classe de compostos do metabolismo secundrio famosa pela presena de substncias que possuem acentuado efeito no sistema nervoso, sendo muitas delas largamente utilizadas como venenos ou alucingenos. J na antiguidade h referncia ao uso dessa classe de compostos. Talvez o caso mais famoso seja a execuo do filsofo grego Scrates, condenado a ingerir cicuta (Conium maculatum), uma fonte do alcalide coniina. Os romanos tambm faziam uso de alcalides em homicdios. Os principais alcalides em questo eram a hiosciamina, a atropina e a baladonina, todos derivados de Atropa belladonna. Tal uso fez com que mais tarde essa e outras plantas da famlia solanaceae ficassem conhecidas na Europa como plantas da sombra da noite ou night shade .

Figura 10. Exemplos de alcalides. Notar que uma caracterstica comum dos alcalides a presena de nitrognio no anel carbnico. Essa estrutura indica que os alcalides so derivados de aminocidos. Desse modo, a cocana um alcalide tropnico derivado de ornitina. A nicotina um alcalide pirrolidnico derivado de lisina. A morfina um alcalide isoquinolnicos derivado de tirosina. A cafena um alcalide purnico, a qual por sua vez derivada de aminocidos tais como glicina, cido Lasprtico e L-glutamina.

Alm dos gregos e romanos, muitas outras culturas antigas usavam e ainda usam alcalides como venenos, principalmente para o envenenamento de setas empregadas em caadas e guerras. Exemplos disso so o extrato seco do curare (Chondodendron tomentosum), contendo o alcalide tubocurarina, utilizado pelos ndios da Bacia

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Amaznica, e a famosa estricnina extrada de Strychnos nux-vomica por nativos asiticos. As sociedades modernas continuam fazendo largo uso dos alcalides, inclusive em aplicaes no lcitas como o caso das drogas comercializadas no narcotrfico. Dois casos notveis so o LSD e a cocana. Embora o LSD tenha sido sintetizado a partir do cido lisrgico em 1943 para fins teraputicos, hoje ele largamente utilizado como alucingeno. No caso da cocana, apesar dela j ter feito parte da formulao de alguns refrigerantes at 1904, quando seu uso foi proibido, hoje ela uma droga bastante nociva para a sociedade. Vale lembrar que a cocana e seus derivados a causa direta da morte de um razovel nmero de usurios todos os anos e tambm a causa indireta de um nmero de vtimas maior ainda devido guerra do narcotrfico. Contudo, como se ver adiante, os alcalides tambm podem ser muito teis para a sociedade. Talvez o exemplo mais marcante seja a descoberta de que os alcalides vincristina e vimblastina, presentes em vinca (Vinca rosea), podem ser utilizado na cura de certos tipos de cncer. Alm disso, como os alcalides possuem um pronunciado efeito no sistema nervoso de mamferos, muitos remdios para distrbios emocionais, um mal crescente nas sociedade moderna, so derivados deles. Como dito anteriormente, os alcalides so caracterizados pela presena de tomos de N em molculas orgnicas. Tal caracterstica indica de certa forma sua origem qumica. Desse modo, quase a totalidade dos alcalides derivada de aminocidos, como a ornitina, a lisina, a tirosina e o triptofano. Enquanto a ornitina precursora dos alcalides pirrolidnicos e tropnicos, a lisina d origem aos alcalides piperidnicos. A tirosina e o triptofano so formados na via do cido chiqumico e do origem aos alcalides isoquinolnicos e indlicos, respectivamente. A seguir daremos exemplos significantes em cada grupo de alcalides. Talvez o alcalide pirrolidnico mais famoso seja a nicotina. A nicotina formada nas razes do tabaco (Nicotiana tabacum) e posteriormente translocada para as folhas nas quais armazenada. Nas razes, a biossntese de nicotina envolve a juno do cido nicotnico com uma molcula de ornitina (Fig. 11). interessante notar que o cido nicotnico tambm precursor de uma importante molcula do metabolismo primrio. Trata-se do cido nicotnico mononucleotdeo3 (NADP+). O NADP+ o aceptor final de eltrons da fotossntese, a qual ocorre nas membrana do tilacides. Mais tarde, o NADPH formado utilizado para reduzir o CO2 formando triose fosfato no ciclo de Calvin. Embora no to fundamental quanto o NADPH, a nicotnica, juntamente com a cafena, um dos alcalides mais consumidos no mundo. Apesar de j ser bem conhecido o seu efeito na induo de cncer de pulmo, seu uso est longe de ser banido da sociedade. Contudo, a nicotina tambm pode ser utilizada de modo benfico. Como nas plantas sua funo a defesa contra herbvoros, ela pode ser utilizada como inseticida natural, nas conhecidas caldas de fumo empregadas na agricultura.

O mononucleotdeo de cido nicotnico (NADP) formado pela juno desse a um fsforo e uma molcula de ribose.

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Figura 11. Biossntese de nicotina.

Outra classe de alcalides derivada da ornitina so os tropnicos. Entre essa classe de alcalides est a cocana extrada de Erythrozylon coca. Na verdade, existem pelo menos duas espcies vegetais produtoras de cocana. Uma delas a chamada coca do Peru (E. coca) e a outra a coca da Colmbia (E. novogranatense var truxillense). Ambas espcies so consideradas plantas domesticadas e suas formas silvestres j no ocorrem na regio de origem. A cocana se acumula nas folhas de Erythrozylon, as quais so mascadas pelas populaes nativas dos Andes desde o Imprio Inca, ou mesmo antes dele. Tal uso apenas um estimulante para amenizar as fadigas do ambiente inspito dos Andes. O grande problema associado cocana est no seu refino, o qual produz uma droga concentrada que rapidamente provoca dependncia qumica em seus usurios. Um outro representante dessa classe de alcalides a prpria atropina. Essa substncia era utilizada na Itlia antiga para dilatar as pupilas, o que se acreditava tornar as mulheres mais atraentes (da o nome Bella Donna). At hoje a atropina utilizada como um dilatador de pupilas em exames de oftalmologia. Exemplo de alcalides derivados de tirosina (isoquinolnicos) so a mescalina, a morfina e a codena. A mescalina um alcalide alucingeno presente no cactos Lophophora williamsii (Cactaceae), conhecida popularmente como peiote. Tanto a codena quanto a morfina so alcalides com ao analgsica. O representante mais famoso dos alcalides piperidnicos a conina, extrada da cicuta, sobre a qual j comentamos anteriormente. De igual modo, a j mencionada estricnina um representante dos alcalides do tipo indlico, os quais so derivados do aminocido triptofano. Alguns alcalides no so derivados de aminocidos e sim de uma base nitrogenada. Esse o caso da cafena (1,3,7 trimetilxantina), uma xantina produzida a partir de uma purina. Contudo, as purinas por sua vez derivam de aminocidos tais como glicina, cido L-asprtico e L-glutamina. A cafena e seu precursor teobromina so produzidas por mais de 60 espcies subtropicais (Ashihara et al., 1996), incluindo o caf (Coffea arabica), o ch (Camellia sinensis), o mate (Ilex paraguaiensis), o guaran (Paullinia cupana), a cola (Cola nitida) e o cacao (Theobroma cacao). Trs N-metiltransferases esto envolvidas na biossntese de cafena, entre elas esto a teobromina sintase e a cafena sintase (Mazzafera et al., 1994), as quais

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adicionam grupos metil xantoxina para converte-la em cafena (Fig. 12). Alm das metilaes, um dos passos da biossntese de cafena envolve a remoo de um resduo de ribose.

Figura 12. Biossntese da cafena. Quatro reaes esto envolvidas na biossntese de cafena. As reaes 1, 3 e 4 so metilaes catalisadas por Nmetiltransferases. A reao 2 uma remoo de uma molcula de ribose. Os genes que codificam as Nmetiltransferases 1, 3 e 4 j foram isolados e podem ser utilizados para produo de plantas com nveis alterados de cafena. Modificado de Uefuji et al. (2003).

A cafena provavelmente o alcalide mais consumido no mundo moderno. Esse consumo muitas vezes se d de modo involuntrio, j que est presente nos gro de caf e acompanha sempre essa popular bebida. H contudo a possibilidade de elimina-la por processos industriais, produzindo o chamado caf descafeinado. Como se ver adiante, a recente descoberta dos genes que codificam para as enzimas chaves da biossntese de cafena (Uefuji et al., 2003) ir facilitar a manipulao do contedo desse alcalide na prpria planta. Como nas plantas o principal papel da cafena parece ser a defesa contra herbivoria, a manipulao de seu contedo em plantas transgnicas poder abrir duas vertentes. A primeira delas seria fazer plantas mais resistentes a pragas. A outra seria a produo agrcola de gros de caf j descafeinados, o que dispensaria os processos industriais onerosos.

5. IMPORTNCIA ECOLGICA Como j mencionado, o principal papel dos metablitos secundrios a proteo contra pragas e patgenos. Pode se dizer que a ampla variedade de compostos produzidos pelas plantas o produto de milhares de anos interagindo com os mais diferentes organismos. A prpria proteo que as plantas tiveram que desenvolver

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contra a dessecao ao conquistarem o ambiente terrestre, ou seja, a cutcula, constituise numa defesa contra o ataque de fungos e bactrias. A cutcula possui uma camada mais externa denominada cutina e uma mais interna chamada suberina. Ambas camadas possuem ceras. As ceras so misturas complexas de lipdeos bastante hidrofbicos. Essa repulso de gua tem um papel ecolgico importante, pois faz com que a superfcie da folha esteja seca impedindo a germinao de esporos de fungos e a multiplicao de bactrias. De modo mais especfico, muitas plantas desenvolveram substncias que so verdadeiros inseticidas ou fungicidas naturais. Essa capacidade natural das plantas era inclusive bastante explorada na agricultura antes da Segunda Guerra Mundial, quando ento foram gradualmente sendo substitudas por produtos sintticos. Tais produtos foram inicialmente desenvolvidos como armas qumicas e logo depois se percebeu que tinham uma aplicao na agricultura. Atualmente, a crescente preocupao com o meio ambiente e a conscincia de que o petrleo, a matria prima das indstrias qumicas, finito, tem conduzido a uma volta aos produtos naturais. Inmeros so os compostos conhecidos com ao inseticida ou antipatgenos. A seguir daremos alguns exemplos. So exemplos de inseticidas naturais os rotenides, a nicotina e a azadiractina. Cada um desses compostos mencionados possui um mecanismo de ao diferente. Os rotenides impedem a regenerao de NAD+, diminuindo o consumo de O2 em cerca de 95%, levando o inseto morte por asfixia. A nicotina um inibidor da acetil colina esterase, o que faz com que o inseto morra por convulso. Um outro conhecido inibidor da acetil colina esterase fisostigmina presente no feijo-de-calabar (Physostigma venenosum). O mecanismo envolvido na ao da azadiractina um pouco mais sofisticado. Essa substncia presente no neem e em outras plantas como a Melia azedaroch interfere no funcionamento das glndulas endcrinas que controlam a metamorfose em insetos, impedindo a ecdise. Outra substncia que interfere no desenvolvimento dos insetos so os precocenos (cromenos). Esses compostos so conhecidos por sua capacidade de induzir metamorfose antecipada em alguns insetos atravs da destruio da glndula que secreta os hormnios juvenilizantes. interessante notar que, com exceo dos rotenides que atuam na respirao, todos os outros compostos naturais com ao inseticida tm seu efeito no sistema nervoso ou no sistema endcrino, ambos ausentes em plantas. Tal estratgia permite as plantas acumularem grandes quantidades desses metablitos sem que elas prprias sejam prejudicadas. Uma outra maneira das plantas acumularem substncias txicas sem que elas mesmas se prejudiquem a compartimentarizao. Exemplo disso o acmulo de glicosdeos cianognicos nos vacolos de folhas de mandioca (Manihot esculenta). Ao serem mastigadas por insetos ou outros herbvoros, os glicosdeos cianognicos presentes nas folhas entram em contato com enzimas hidrolticas do citossol e liberam cido ciandrico (HCN). O HCN inibe a cadeia respiratria ao se ligar com o Fe3+ da citocromo-oxidase na mitocndria. Algo semelhante aos glicosdeos cianognicos acontece com as plantas da famlia Cruciferae. Essas plantas produzem compostos glicosinolatos que liberam toxinas volteis. A enzima que quebra as ligaes dos glicosinolatos com glicose chama-se thioglucosidase. O produto final uma substncia picante denominada isotiocinato. Alm da mandioca e das crucferas, uma outra planta cultivada que acumula substncias bastante txicas para sua defesa a mamona (Ricinus comunis). As

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sementes dessa espcie vegetal possuem uma lectina altamente txica denominada ricina, a qual tem estrutura glicoprotica com a propriedade de aglutinar eritrcitos. Por fim, muitas plantas txicas so encontradas na famlia Araceae. Algumas dessas espcies so ornamentais, como o comigo-ningum-pode (Dieffenbachia picta ou D. seguine), o filodendro (Philodendron bipinnatifidum), a costela-de-Ado (Monstera deliciosa) e a Jibia (Scindapsus pictus). Sabe-se que essas plantas acumulam cristais de oxalato de clcio, os quais so bastante irritantes e so a causa de muitos acidentes domsticos. Contudo, ainda no se sabe exatamente qual o tipo de composto que torna essas plantas to txicas para os animais.

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6. IMPORTNCIA ECONMICA A importncia econmica do metabolismo secundrio reside em trs grandes reas: a fitomedicina, a nutracutica e as aplicaes industriais diversas. Como j visto nesse captulo, a facilidade que se tem hoje em isolar genes que codificam enzimas chaves do metabolismo secundrio leva a crer que as trs reas mencionadas sero bastante potencializadas no futuro atravs da biotecnologia. Embora as plantas venham sendo utilizadas como medicamentos h tempos imemorveis, temos assistido nos dias atuais a uma retomada da chamada fitomedicina. As razes para isso so diversas, estando entre elas os altos preos dos remdios convencionais, os quais, entre outras coisas, refletem um certo abuso pela propriedade intelectual de princpios ativos que, em sua grande maioria, foram extrados das prprias plantas. Alm disso, os remdios caseiros baseados em extratos vegetais complexos, contendo diversos metablitos, podem ter uma certa vantagem sobre as drogas convencionais, as quais costumam ser baseadas em um nico principio ativo. Desse modo, a presena de vrios compostos em um s remdio pode ter um efeito sinergistico benfico. Por outro lado, o uso de um s princpio ativo obriga que esse esteja em doses elevadas (farmacolgicas), as quais nem sempre so fisiologicamente adequadas e podem provocar efeitos coletarias. A presena de vrios princpios ativos nos extratos vegetais explicada pelo fato das plantas normalmente desenvolvem uma srie de metablitos com funes complementares na defesa contra pragas e doenas. Essa estratgia impede o desenvolvimento de resistncia por parte dos organismos malficos. Muitos desses compostos, apesar de serem suficientes para matar insetos ou mesmo vertebrados de grande porte, quando utilizados em doses adequadas convertem-se em medicamentos. Desse modo, produtos secundrios envolvidos na defesa atravs de atividade citotxica contra patgenos podem ser teis como agentes antimicrobianos na medicina. Alm disso, aqueles envolvidos na defesa contra herbivoria atravs de atividade neurotxica podem ter efeitos benficos no homem atuando como antidepressivos, sedativos, relaxantes musculares ou anestsicos (Briskin, 2000). Por fim, algumas plantas evoluram produzindo produtos secundrios que interagem com alvos moleculares (ex. receptores) de organismos competidores como microrganismos, outras plantas e animais. Nesse sentido, alguns produtos secundrios exercem suas funes pela semelhana com metablitos endgenos, receptores, hormnios, molculas da transduo de sinais ou neurotransmissores, e por isso possuem efeito benfico nos homens graas a sua similaridade com molculas do sistema nervoso central, sistema endcrino, etc. (Briskin, 2000). Enquanto o metabolismo primrio (fotossntese) tem grande importncia para a nutrio humana, pode se dizer que o metabolismo secundrio de muita relevncia para a chamada nutracutica. Essa rea emergente basicamente combina a alimentao com a preveno de doenas, buscando os chamados alimentos funcionais. Parte considervel das substncias de origem vegetal que previnem doenas so antioxidantes e alguns deles fazem parte do metabolismo secundrio (e.g. carotenides e flavonides). As aplicaes industriais do metabolismo secundrio so variadas. Talvez uma das mais antigas seja o uso de taninos para curtir couros. Essa aplicao toma vantagem da habilidade dos taninos de se complexarem com protenas, o que nas plantas explorando como defesa hebivoria. A ligao com protenas deixa o couro mais resistente ao calor, gua e micrbios. As espcies vegetais mais utilizadas como fontes de tanino so: quebracho (Schinopsis spp) e accia (Acacia mearnsii). Alm disso,

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taninos condensados podem reagir com formaldedo produzindo polmeros com poder aglutinante. Esses polmeros so empregados para fabricar aglomerados e laminados de madeira e na fabricao de resina de troca catinica para purificao de gua. Uma outra aplicao industrial muito antiga dos metablitos secundrios o uso de corantes naturais. Atualmente quase todos os corantes so derivados de petrleo, como a anilina e outros compostos aromticos. Contudo, como o petrleo finito, no futuro os corantes naturais provavelmente voltaro a ser muito importantes. Existem corantes naturais para as trs cores fundamentais (Fig. 13). Desse modo, metablitos secundrios que conferem cor vermelha so representados pelas antraquinonas alizarina e purpurina, extradas normalmente de Rubia tinctorum. Um outro conhecido corante vermelho o encontrado no paubrasil (Caesalpina echinata). O corante em questo o brasilin, o qual por autoxidao se transforma em brasilein. Corantes amarelos so derivados de flavonides (ex. quercetina) e podem ser extrados de Reseda luteola, Genista tinctoria e Solidago spp. Por fim, o corante azul mais famoso o ndigo, produzido por Indigofera spp. Contudo, outras espcies vegetais tambm produzem ndigo.

Figura 13. Exemplo de corantes naturais representando as trs cores fundamentais: azul (ndigo), amarelo (quercetina) e vermelho (purpurina). O ndigo um alcalide extrado de Indigofera spp. A quercetina um flavonide que pode ser extrado de Reseda luteola. A purpurina uma antraquinona presente em Rubia tinctorum. Tanto o ndigo quanto a purpurina podem ser obtidas de modo sinttico.

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O ndigo foi um dos primeiros corantes naturais a ser obtido de modo sinttico. Isso ocorreu em 1897 e contribuiu para o largo uso desse corante na indstria txtil. O emprego mais famoso desse corante sem dvida o Jeans. O emprego do ndigo para colorir tecidos de algodo facilitado pelo fato dele ser insolvel em gua, mas sua forma reduzida ser solvel em gua alcalinizada. Desse modo, essa forma absorvida pelas fibras do algodo e ao serem expostas ao ar ela re-oxidada, tornando-se insolvel e permanentemente fixada nas fibras. Como conseqncia desse processo, a lavagem constante com sabo, o qual costuma ser alcalino, tende a desbotar o Jeans. Alm dos corantes, metablitos secundrios podem ser fonte de fragrncias utilizadas na indstria de cosmticos e alimentos. A maioria dos compostos de fragrncia pertencem a trs grupos principais: fenilpropanides, lcoois derivados de cidos graxos e terpenides (Vainstein et al. 2001). Entre esses compostos encontramos representantes famosos como o monoterpeno geraniol presente na rosa e no jasmim, o eugenol caracterstico do aroma do cravo (Dianthus caryophyllus) e o acetato de linalil exalado pela flor de lavanda. Dos trs grupos principais de fragrncias, os mono e sesquiterpenos pertencem a via dos terpenides. Os fenilpropanides so derivados da L-fenilalanina pela ao da PAL. Os lcoois e aldedos so derivados da degradao de cidos graxos atravs da ao de lipooxigenases, hidrxido lises, isomerases e desidrogenases. Acredita-se que as ptalas sejam o local de maior atividade das enzimas envolvidas na sntese desses compostos. Alguma dessas enzimas devem inclusive seguir ritmo circadiano, j que muitas plantas s exalam seu perfume a noite ( e. g. dama da noite). A importncia dos compostos envolvidos nas fragrncias ultrapassa o seu emprego na indstria. Basta lembrar que a polinizao por insetos guiados pelo cheiro um passo crtico na produo de alimentos. A despeito disso, o cheiro nunca foi objeto de melhoramento, mesmo em espcies ornamentais. Nessas ltimas h inclusive a tendncia de uma seleo no intencional para flores sem cheiro j que h uma correlao negativa entre longevidade e fragrncia das folhes. Uma das dificuldades inerentes seleo de plantas baseada na produo de metablitos secundrios para a fitomedicina, nutracutica ou qualquer outra aplicao est na necessidade da utilizao de mtodos analticos complexos para a dosagem das substancias em questo. Uma alternativa para tal limitao seria a seleo baseada em marcadores genticos. As facilidades atuais para se isolar genes envolvidos em vias metablicas abre a perspectiva do uso futuro de tais genes em seleo ou mesmo a manipulao direta do contedo de metablitos secundrios atravs da produo de plantas transgncias. Uma das primeiras propostas de alterao do metabolismo secundrio atravs da biotecnologia foi a inibio da biossntese de ligninas para produzir gramneas mais palatveis e rvores com madeira mais adequada para fazer papel. Contudo, como a lignina um composto fundamental para a planta, tal proposta pode ser invivel. Muitas vezes os metablitos secundrios desenvolvidos para proteo da planta provocam um gosto ruim nos vegetais e o homem acaba por selecionar vegetais de melhor sabor, mas com maior suscetibilidade a pragas e patgenos. Uma maneira de se corrigir isso seria manipular os genes responsveis pela biossntese de compostos secundrios envolvidos em defesa, de tal modo que as plantas transgnicas que os expressassem s o fizessem em tecidos especficos, os quais poderiam ser aqueles no utilizados na alimentao. Algumas plantas transgnicas com alteraes no metabolismo secundrio j foram produzidas. Dois exemplos interessantes so a produo de plantas de caf com

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baixos nveis de cafena (Ogita et al., 2003) e a obteno de cravos com inditas flores azuis, atravs da manipulao da biossntese de antocianinas (Winkel-Shirley, 2001). Genes importantes do metabolismo secundrio que tiveram o seu isolamento recente sugerem que plantas transgnicas sero largamente utilizadas no futuro para produo de metablitos utilizados em fitomedicina, nutracutica e aplicaes industriais. Dois trabalhos publicados por um mesmo grupo que estuda o metabolismo de carotenides so um bom exemplo disso. Nos referidos trabalhos, os principais genes envolvidas na biossntese de glicosdeos de crocetina (Fig. 14), um carotenide solvel em gua que a base do condimento aafro (Crocus sativus), e na biossntese da bixina (Fig. 15), um carotenide produzido pelo urucum (Bixa orellana), foram isolados.

Figura 14. Biossntese de crocetina. A enzima 1 uma zeatina clivagem dioxigenase (ZCD). A enzima 2 uma aldedo oxidoredutase. A enzima 3 uma UDPGglucosiltransferase. Em Crocus sativus (Cs), a enzima ZCD codificada por um gene (CsZCD) induzido por estresse hdrico e homlogo a um dos principais genes (VP14) da biossntese do cido abscsico. Modificado de Bouvier et al. (2003a).

Como a crocetina derivada da zexantina (Fig. 14), um carotenide que acumula nos gros de milho, e a bixina derivada do licopeno (Fig. 15), o qual abundante no tomate, o isolamento dos genes envolvidos na biossntese desses

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carotenides abre a perspectiva de se passar a produzir esses compostos em milho e tomateiro transgnicos, respectivamente.

Figura 15. Biossntese e bixina. A enzima 1 uma licopeno clivagem dioxigenase. A enzima 2 uma bixina aldedo desidrogenase. A enzima 3 uma norbixina metiltransferase. Em Bixa orellana (Bo) essas enzimas so codificadas respectivamente pelos genes BoLCD, BoBADH e BonBMT, os quais j foram clonados. Modificado de Bouvier et al. (2003b).

Embora tal proposta seja extremamente interessante sob o ponto de vista biotecnolgico, ela leva a uma reflexo mais ampla sobre o impacto da biotecnologia nas relaes comerciais entre pases do primeiro e do terceiro mundo. Como a maior biodiversidade est nas zonas tropicais, e essa fonte de inmeros metablitos secundrios, at ento os pases ricos das regies temperadas dependiam de comodities produzidas pelos pases do terceiro mundo. Contudo, o advento da biotecnologia pode permitir aos pases detentores de patentes e propriedades intelectuais dos principais genes envolvidos no metabolismo secundrio uma explorao indireta de nossa biodiversidade, bem como utilizar plantas transgnicas adaptadas s regies temperadas na produo de metablitos secundrios. 7. BIBLIOGRAFIA ASHIHARA, H.; MONTEIRO, A. M.; GILLIES, F. M. & CROZIER, A. Biosynthesis of caffeine in leaves of coffee. Plant Physiology, 111:747-753, 1996. BARTLEY, G. E. & SCOLNIK, P. A. Plant carotenoids: Pigments for photoprotection, visual attraction, and human health. The Plant Cell, 7: 1027- 1038, 1995. BARTLEY, G. E.; SCOLNIK, P. A. & GIULIANO, G. Molecular biology of carotenoid biosynthesis in plants. Annual Review of Plant Physiology and Plant Molecular Biology, 45:287-301, 1994.

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