Doenças Do Aparelho Digestivo - Prof. Diniz de Freitas

DOENAS DO APARELHO DIGESTIVO
2 EDIO DINIZ DE FREITAS
Professor Catedrtico de Gastrenterologia da Faculdade de Medicina de Coimbra Director do Servio de Gastrenterologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra Director do Centro de Gastrenterologia da Universidade de Coimbra
Coimbra 2002
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Impresso e Acabamento - Rabiscos de Luz
A minha Mulher e a meus Filhos
A minha Famlia
A meus Mestres
Ao Servio de Gastrenterologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra
A meus Discpulos
A meus Condiscpulos e Amigos
ndice
NDICE
Prefcio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Introduo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
SECO I ESFAGO
CAPTULO I Pertubaes Motoras do Esfago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
CAPTULO II Doena do Refluxo Gastro-Esofgico CAPTULO III Tumores do Esfago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73
CAPTULO IV Outras Doenas do Esfago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
SECO II ESTMAGO E DUODENO

CAPTULO V Infeco pelo Helicobacter Pylori . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 105 CAPTULO VI Gastrite . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 CAPTULO VII Dispepsia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 CAPTULO VIII lcera Pptica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 179 CAPTULO IX Tumores do Estmago
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 215
Doenas do Aparelho Digestivo
SECO III INTESTINO

CAPTULO X Sndromes de M Absoro CAPTULO XI Doena Celaca
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265
CAPTULO XII Intolerncia Lactose CAPTULO XIII Infeces Intestinais CAPTULO XIV Parasitoses Intestinais CAPTULO XV Isqumia Intestinal
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331
CAPTULO XVI Doena Inflamatria Intestinal CAPTULO XVII Sndrome do Clon Irritvel
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 347
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 387
CAPTULO XVIII Doena Diverticular do Coln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 407 CAPTULO XIX Plipos e Polipose do Clon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 419 CAPTULO XX Tumores do Clon e Recto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 435
ndice
SECO IV FGADO
CAPTULO XXI Insuficincia Heptica Aguda CAPTULO XXII Hepatite Viral Aguda CAPTULO XXIII Hepatite Viral Crnica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 463
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 495
CAPTULO XXIV Doena Heptica Alcolica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 509
CAPTULO XXV Hepatotoxicidade por Drogas CAPTULO XXVI Cirrose Heptica
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 537
CAPTULO XXVII Hipertenso Portal . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 551 CAPTULO XXVIII Ascite e Peritonite Bacteriana Espontnea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575 CAPTULO XXIX Complicaes Sistmicas da Doena Heptica CAPTULO XXX Doenas Hepticas Auto-Imunes
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 593
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619
CAPTULO XXXI Doenas Metablicas e Genticas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 647 CAPTULO XXXII Tumores Hpaticos
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 665
SECO V VESCULA E VIAS BILIARES

CAPTULO XXXIII Litase Biliar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 685 CAPTULO XXXIV Tumores da Vescula, dos Ductos Biliares e da Ampola de Vater . . . . . . . . . . 703
SECO VI PNCREAS
CAPTULO XXXVI Pancreatite Aguda CAPTULO XXXVI Pancreatite Crnica CAPTULO XXXVII Tumores do Pncreas
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 717
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 753
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 773
Prefcio
PREFCIO
Este livro traduz o extraordinrio labor daquele que considerado um dos melhores Mestres da actual Faculdade de Medicina de Coimbra. , no fim de contas, um Manual de Gastrenterologia muito actualizado, sucinto e prtico, destinado aos alunos de Medicina de qualquer das nossas Faculdades, mas tambm muito til, por certo, aos clnicos gerais e a todos aqueles que se interessam pela Gastrenterologia e que desejam, numa consulta rpida, ficar informados sobre os conhecimentos actuais de qualquer capitulo da Gastrenterologia. No se limita, este livro, Gastrenterologia, num sentido restrito, pois abarca tambm a Hepatologia, nomeadamente a doena hpatica, alcolica e virca, nas suas formas aguda ou crnica e a patologia da rvore biliar. A seleco e apresentao dos diversos temas, est sempre orientada pela grande experincia pessoal do autor e condicionada pelas suas excepcionais qualidades didcticas e de exposio. Por tudo isto, recomendo a sua leitura e me sinto muito honrado por prefaciar to valiosa e til obra.
Tom Ribeiro
Professor Catedrtico de Medicina Interna Faculdade de Medicina do Porto
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Introduo
INTRODUO
Com cerca de trinta anos de exerccio do magistrio universitrio na Faculdade de Medicina de Coimbra, e de vida profissional nos Hospitais da Universidade de Coimbra, no mbito da Gastrenterologia, entendemos que seria oportuno elaborar um novo compndio de doenas do aparelho digestivo, preponderantemente orientado para a formao pr- e ps-graduao, e para a Clnica Geral. Sendo este o objectivo educacional desta obra, idntico ao de Temas de Gastrenterologia , em dois volumes, que publicamos em 1986 e 1989, procuramos coligir informao actualizada em matrias consideradas nucleares, e com o aprofundamento adequado a essa finalidade. Durante o longo perodo da nossa vida acadmica e profissional, ocorreu uma vertiginosa acelerao do conhecimento cientfico e tecnolgico, jamais testemunhada em pocas mais remotas. O desenvolvimento da fibroendoscopia, com fins de diagnstico e de teraputica, a descoberta do Helicobacter pylori, e das suas implicaes patognicas, os notveis avanos na teraputica farmacolgica, a identificao dos vrus da hepatite, o recente desenvolvimento de novas tcnicas de imagiologia e a crescente implantao da transplantao hpatica, so algumas das conquistas tecnocientficas que distinguiram as ltimas dcadas e conferiram Gastrenterologia um estatuto de especialidade intangvel na sua autonomia, enorme na sua dimenso e essencial na prestao de cuidados de sade. Entretanto, novos avanos se perfilam e prelibam nos horizontes desta especialidade. Apesar deste cenrio deslumbrante, marcado pela gnese, transferncia e consumo de novos conhecimentos, que conferem precaridade temporal a qualquer texto mdico, no esmorecemos na concretizao deste projecto editorial. Quem assume a docncia clnica universitria tem redobrada responsabilidade na transmisso do saber e da experincia que os anos vo sedimentando. Que este compndio de doenas do aparelho digestivo represente uma contribuio til para a formao em Gastrenterologia, so as nossas acalentadas e gratificantes expectativas. Diniz de Freitas
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SECO I
ESFAGO
ESFAGO - Pertubaes Motoras do Esfago
SECO I - ESFAGO
CAPTULO I PERTURBAES MOTORAS
1. Introduo 2. Classificao e Noes Gerais 3. Acalsia 4. Espasmo Difuso do Esfago 5. Esfago Quebra-Nozes 6. Esfincter Esofgico Inferior Hipertensivo 7. Motilidade Esofgica Ineficaz 8. Opes Teraputicas
DO
ESFAGO
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1. INTRODUO
Funcionalmente o esfago pode ser dividido em trs zonas: esfincter esofgico superior, corpo do esfago e esfincter esofgico inferior. A funo dos esfincteres encontra-se coordenada no s com a actividade do corpo do esfago, mas tambm com a actividade na orofaringe e no estmago. Vrios mecanismos de controlo da actividade motora esofgica esto localizados no sistema nervoso central bem como, perifricamente, nos nervos intramurais e nos msculos. O esfago um rgo em que os mecanismos de controlo voluntrio e involuntrio actuam conjuntamente. Durante a fase orofarngea da deglutio, o bolo alimentar movido voluntariamente para a faringe, onde se iniciam contraces. Depois, o processo torna-se involuntrio. No esfago, a actividade de dois tipos de msculo encontra-se intimamente coordenada. Cinco por cento do corpo superior do esfago, incluindo o esfincter esofgico superior, integrado por msculo estriado. Cerca de 50-60% do esfago distal, incluindo o esfincter esofgico inferior, constitudo por msculo liso. A zona de transio dos segmentos estriado e liso pode atingir 40% do comprimento do esfago. Esta distribuio dos dois tipos de fibras musculares tem significado funcional, porque a maioria das perturbaes motoras esofgicas envolve a musculatura lisa. A deglutio desencadeia o processo de actividade esofgica integrada. Entre as degluties, o corpo esofgico e os seus esfincteres no se encontram totalmente passivos. O tnus do esfincter esofgico superior constitui uma barreira protectora do refluxo esfago-farngeo, e o do esfincter esofgico inferior constitui um mecanismo de defesa contra o refluxo gastro-esofgico. No corpo esofgico, por outro lado, podem iniciar-se contraces peristlticas ou no peristlticas, independentemente da deglutio, designadamente aps refluxo gastro-esofgico ou stress. Aceita-se, no momento actual, que as perturbaes motoras esofgicas podem ser explicadas pela ocorrncia de mecanismos fisiolgicos normais exagerados, ou pela interferncia nesses mecanismos em um ou mais nveis do seu controlo. Os distrbios motores no esfncter esofgico superior e no esfago cervical resultam primariamente de uma falncia na excitao sequencial atravs da inervao extrnseca, ou de doena na musculatura estriada. As perturbaes da motilidade no corpo distal do esfago e no esfincter esofgico inferior so condicionadas, numa perspectiva genrica, por dois tipos de anomalias, que podem no entanto sobrepor-se. Uma delas caracteriza-se por hipomotilidade,
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registando-se diminuio da amplitude das contraces ou ausncia delas durante o acto da deglutio. Na outra anomalia, predomina a hipermotilidade, caracterizada por ondas de contraco de elevada amplitude, prolongadas ou repetitivas, e por contraces espontneas de varivel frequncia, podendo ocorrer elevao da presso intraluminal e hipersensibilidade do esfago estimulao por colinrgicos ou por outros agonistas excitatrios. No esfincter esofgico inferior, a hipomotilidade caracteriza-se por diminuio da presso basal e debilidade na contraco, enquanto que a hipermotilidade pode manifestar-se sob a forma de um esfincter hipertensivo, hipersensibilidade estimulao excitatria, ou reduzido/ausente relaxamento com a deglutio. Admite-se que quando existe hipomotilidade, pelo menos trs mecanismos podem ser responsabilizados. O msculo est afectado e no consegue responder estimulao, como sucede na esclerodermia avanada; ou existe diminuio da excitao muscular, de que exemplo a fase inicial da esclerodermia; ou a actividade muscular suprimida por excessiva ou no contrariada inibio, como ocorre nos relaxamentos transitrios do esfincter esofgico inferior, observados na doena de refluxo gastro-esofgico. Os distrbios de hipermotilidade podem ser analisados na mesma perspectiva. Ou o msculo liso est alterado, como pode suceder nalguns doentes com espasmo esofgico difuso idioptico, que apresentam espessamento da tnica muscular; ou responde de forma exagerada aos neurotransmissores e hormonas circulantes; ou ainda, como terceira hiptese, pode aumentar a estimulao nervosa do msculo, ou encontrar-se abolida a inibio neuronal do tnus muscular. tambm admissvel que uma determinada perturbao motora seja condicionada pela conjugao de vrios mecanismos patognicos.
2. CLASSIFICAO E NOES GERAIS

De acordo com Katz e Castell, as perturbaes da motilidade esofgica, primrias ou secundrias, so as seguintes: Quanto s perturbaes secundrias da motilidade esofgica, esto resumidas no qua-
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PERTURBAES PRIMRIAS DA MOTILIDADE ESOFGICA DEFEITO FUNCIONAL Aperistalse DESIGNAO Acalsia ACHADO MANOMTRICO Peristalse distal ausente a Presso basal EEI (>45 mmHg) b Relaxamento incompleto do EEI (presso residual > 8 mmHg) b Presso basal do corpo esofgico Contraces simultneas >30 mmHg (em 20% das degluties) Peristalse intermitente a Contraces repetitivas (3 picos) b Contraces prolongadas (>6 seg.) b Contraces retrgradas b Relaxamentos incompletos isolados do EEI b Amplitude da peristalse distal (180 mmHg) Durao da peristalse distal b (>6 segundos)
Incoordenao motora
Espasmo difuso
Hipercontractilidade
Esfago Quebra-nozes
EEI hipertensivo
Presso basal do EEI >45 mmHg a Relaxamento incompleto do EEI b (presso residual >8 mmHg) Peristalse no transmitida c (30%) Amplitude da peristalse distal c (<30 mmHg em 30 degluties) Presso basal do EEI <10 mmHg
a
Hipocontractilidade
Motilidade esofgica ineficaz *
EEI hipotensivo
EEI - Esfincter esofgico inferior a - Essencial para o diagnstico b - Pode ser observado, no essencial c - Ambos ou um deles podem ser observados * - Pode ser secundria doente do refluxo gastro-esofgico
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dro seguinte
PERTURBAES SECUNDRIAS DA MOTILIDADE ESOFGICA DIAGNSTICO Esclerose sistmica ACHADO MANOMTRICO Perda da peristalse distal Presso baixa no EEI (<10 mmHg) Normalidade no esfago proximal e EES (msculo estriado) Idntico ao da acalsia Vrias anomalias motoras no corpo do esfago Perda da motilidade esofgica distal
Doena de Chagas Diabetes mellitus Pseudo-obstruo intestinal crnica idioptica Doena do refluxo gastro-esofgico
Motilidade ineficaz EEI hipotensivo
EES - Esfincter esofgico superior
Embora seja desconhecida a exacta prevalncia das perturbaes motoras do esfago, um estudo em 1.161 doentes adultos com dor torcica ou disfagia encontrou anomalias da motilidade em 33% dos casos (53% na disfagia e 28% na dor torcica). Deve suspeitar-se de distrbio motor esofgico nos doentes com queixas de disfagia, dor torcica e odinofagia. Infelizmente, no h sinais ou sintomas especficos que permitam formular um diagnstico definitivo com base na histria clnica. essencial eliminar uma causa orgnica da disfagia com base no exame endoscpico ou radiolgico. Quanto dor torcica, deve eliminar-se, em primeiro lugar, a sua origem cardaca. A odinofagia (deglutio dolorosa) ocorre raramente nas perturbaes primrias da motilidade do esfago, exigindo a procura de outras causas: infeco, agresso por frmacos, doena do refluxo gastro-esofgico. O diagnstico de uma perturbao primria da motilidade esofgica assenta na clnica, nos exames endoscpico e radiolgico, e no estudo da manometria esofgica. Este ltimo essencial para a definio da presena e do tipo de distrbio motor.
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3. ACALSIA
Definio A acalsia uma perturbao motora primria do esfago de causa desconhecida, caracterizada manometricamente por insuficiente relaxamento do esfincter esofgico inferior (EEI) e ausncia de peristalse esofgica, e radiologicamente por aperistalse, dilatao do esfago, abertura mnima do EEI, que apresenta um aspecto em bico de pssaro, e deficiente esvaziamento da papa baritada. Os dados disponveis sugerem como possveis causas da acalsia: factores hereditrios, degenerativos, auto-imunes e infecciosos. Os dois ltimos so os mais frequentemente aceites. Na autpsia ou em retalhos de miotomia, encontram-se alteraes anatomo-patolgicas a nvel do plexo mientrico de Auerbach: reaco inflamatria intensa mas focal, com infiltrado de linfcitos T, eosinfilos e mastcitos, perda das clulas ganglionares e um certo grau de fibrose neuronal mientrica. O resultado final destas alteraes inflamatrias, a perda selectiva dos neurnios inibitrios ps-ganglionares que contm xido ntrico e VIP (vasoactive intestinal polypeptide). Os neurnios ps-ganglionares colinrgicos do plexo mientrico esto poupados, induzindo uma estimulao colinrgica no contrariada pela inibio. Estes achados justificariam o aparecimento das alteraes manomtricas tpicas da acalsia. Clnica A acalsia pode originar um amplo espectro de sintomas: disfagia, dor torcica, regurgitao, odinofagia e por vezes azia. A disfagia o sintoma dominante, presente em virtualmente todos os doentes. Pode ser inicialmente intermitente e s para slidos, mas lentamente vai piorando e acaba por incluir tambm lquidos. A evoluo indolente, de tal sorte que alguns doentes s procuram o mdico aps alguns anos de queixas. A regurgitao tambm um sintoma comum, ocorrendo tipicamente algumas horas aps a refeio. A regurgitao nocturna pode originar tosse durante o sono. A pneumonia por aspirao uma eventual complicao. A dor torcica pode estar presente em percentagens que atingem os 50% nalgumas sries. No entanto, a acalsia contribui com menos de 1% para os casos de dor torcica no cardaca.
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A perda de peso acontece nos estdios iniciais da doena, secundria incapacidade de esvaziamento adequado do esfago e ao receio de dor ou disfagia com a ingesto de alimentos. medida que o esfago dilata, a presso hidrosttica do bolo alimentar retido consegue ultrapassar a hipertonia do EEI, pelo que o esvaziamento passa a estar mais facilitado, ocorrendo ento recuperao ponderal. A acalsia secundria, ou pseudo-acalsia, uma situao clnica que mimetiza a acalsia genuna, sendo ocasionada sobretudo por processos tumorais que infiltram a juno esofago-gstrica. No entanto, neoplasias distantes, como o cancro do pulmo, podem tambm originar uma acalsia secundria. Trs aspectos clnicos podem sugerir uma origem maligna da acalsia: curta durao da disfagia (< 1 ano), perda de peso significativa e idade superior a 55 anos. Ocasionalmente a pseudo-acalsia resulta de processos no malignos: doena de Chagas, pseudo-obstruo intestinal crnica, situao ps-vagotomia, amiloidose, sarcoidose e pseudo-quisto do pncreas. Avaliao Diagnstica Ante a suspeita clnica de acalsia, o doente deve ser submetido a um estudo radiolgico baritado do esfago, a exame manomtrico, a endoscopia digestiva alta e eventualmente a outros exames, quando h suspeita de acalsia secundria. No esofagograma baritado, clssico o achado de uma dilatao do esfago com afilamento regular da sua poro distal, lembrando um bico de pssaro. Frequentemente detectam-se nveis hidro-areos na zona mdio-esofgica. Nas formas iniciais da doena, ainda sem dilatao esofgica, um exame fluoroscpico por radiologista experiente pode sugerir o diagnstico. A manometria esofgica o gold standard no diagnstico da acalsia. Os achados tpicos esto indicados no quadro atrs apresentado. O exame endoscpico tem muito interesse, no para formular o diagnstico de acalsia, mas para excluir outras doenas e diagnosticar complicaes. Na acalsia idioptica, a mucosa normal e a passagem do endoscpio no crdia faz-se com relativa facilidade, apesar de uma leve ou moderada resistncia. medida que a doena progride, a visualizao de dilatao luminal e tortuosidade sugere fortemente o diagnstico. Uma resistncia acentuada na zona crdica, ou a impossibilidade de penetrao no estmago, apontam para a existncia de uma estenose ou neoplasia como causa da acalsia. Na inspeco endoscpica, importante obter uma imagem do crdia mediante a retroflexo do endoscpio na cavidade gstrica. Se existe suspeita de acalsia secundria, deve solicitar-se um Rx do trax e uma tomografia computorizada do trax e abdmen. A eco-endoscopia pode ser muito til na identificao de infiltrao tumoral da submucosa.
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Tratamento No existe tratamento para restaurar a actividade muscular do esfago acalsico desnervado. Todas as opes actuais de tratamento limitam-se a reduzir o gradiente de presso no EEI, facilitando desse modo o esvaziamento esofgico pela gravidade. Isso consegue-se, de forma mais eficaz, pela dilatao pneumtica ou pela miotomia cirrgica, e de forma menos efectiva por agentes farmacolgicos injectados por via endoscpica no EEI (toxina botulnica) ou tomados por via oral (bloqueadores dos canais de clcio e nitratos). Dilatao pneumtica. Trata-se da opo teraputica no cirrgica mais eficaz. Mediante a insuflao de um balo dilatador colocado na zona do esfincter, promove-se a disrupo das suas fibras musculares circulares. Vrios tipos de dilatadores foram utilizados no passado. Actualmente, os bales de polietileno (Microvasive Rigiflex Dilators) so porventura os mais utilizados. So bales com trs diferentes dimetros (3, 3.5 e 4 cm), colocando-se na posio correcta mediante o auxlio da endoscopia e da fluoroscopia. Aps a dilatao pneumtica, os doentes devem realizar um exame radiolgico do esfago com gastrografina para excluir a hiptese de perfurao. Utilizando os dilatadores graduados, ocorre alvio dos sintomas, bom ou excelente, em percentagens que variam, consoante as sries, entre 50-93%. Numa srie recente de 359 doentes tratados sequencialmente com bales de 3, 3.5 e 4 cm, obtiveram-se resultados considerados bons ou excelentes, em 74%, 86% e 90% dos casos, respectivamente. A necessidade de novas dilataes baseia-se na persistncia de sintomas, usualmente avaliados s quatro semanas ps-dilatao, ou na recorrncia dos sintomas ao longo do tempo. A taxa acumulada de perfurao de 2%, aproximadamente e varia, naturalmente, com a experincia do operador. Outras possveis complicaes, menos prevalentes: refluxo gastro-esofgico (0-9%), pneumonia por aspirao, hemorragia digestiva e hematoma esofgico. Os doentes com esfago dilatado e tortuoso, com divertculos esofgicos ou com prvia cirurgia na juno gastro-esofgica, tm maior risco de perfurao, estando neles indicada a miotomia cirrgica. Miotomia cirrgica. Envolve a realizao de uma miotomia anterior (interveno de Heller) na zona do EEI, usualmente associada a cirurgia anti-refluxo (por ex. Nissen). Os resultados dos estudos publicados, utilizando uma abordagem abdominal ou torcica, evidenciam benefcio sintomtico, bom ou excelente, em 83% dos casos, com uma mdia de follow-up de 7 anos. A principal complicao da miotomia de Heller o refluxo gastro-esofgico (10-22%). A mortalidade operatria muito baixa (0.2 % a 1 %), no reportando a maioria das sries mortes directamente relacionadas com a
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interveno. A cardiomiotomia laparoscpica uma variante cirrgica crescentemente utilizada. Numa srie recente de 254 doentes tratados por este mtodo, os resultados foram bons a excelentes em 94% dos casos. Antes da cirurgia laparoscpica, a indicao mais comum para sano cirrgica era a falncia da dilatao pneumtica. Com esta nova tcnica laparoscpica, cresceu o nmero de doentes tratados inicialmente por cirurgia. Injeco endoscpica de toxina botulnica. Trata-se da mais recente alternativa teraputica para a acalsia. A toxina botulnica, tipo A, actua por inibio da libertao de acetilcolina nas transmisses nervosas, contrabalanando desse modo o efeito da perda selectiva dos neurotransmissores inibitrios na acalsia. Aps diluio em soro fisiolgico, a toxina botulnica injectada endoscpicamente, utilizando uma agulha de escleroterpia, na zona do EEI, em quatro doses de 20-25 unidades, em cada um de quatro quadrantes, num total de 80-100 unidades. A eficcia inicial no alvio dos sintomas de cerca de 85%. Contudo, os sintomas recorrem em 50% dos doentes ao cabo de 6 meses, provavelmente por regenerao dos receptores afectados. Os doentes com mais de 60 anos de idade, e os que apresentam acalsia vigorosa (amplitude esofgica > 40 mmHg), tm uma resposta mais sustentada (at 1.5 anos) a esta teraputica. Dos doentes que respondem 1 injeco, 76% respondero a uma 2 injeco, mas a resposta vai diminundo com a repetio do mtodo, provavelmente pela formao de anticorpos. A longo prazo, a injeco com toxina botulnica menos eficaz do que a dilatao pneumtica. Alm disso, alguns trabalhos revelam que a cardiomiotomia cirrgica menos eficaz e mais difcil em doentes submetidos prviamente toxina botulnica. Por isso, esta teraputica farmacolgica deve ser reservada para pacientes idosos, ou de alto risco cirrgico, ou que recusam a dilatao pneumtica e a cirurgia. Bloqueadores de clcio e nitratos. So efectivos na reduo da presso do EEI, mas no melhoram o relaxamento do EEI ou a peristalse. A resposta clnica tem curta durao, e a eficcia vai diminundo com o tempo. Utilizam-se por via sublingual, na dose de 10-30 mg para a nifedipina, e de 5-20 mg para o dinitrato de isosorbido, 15-45 minutos antes das refeies. Esto indicados nos doentes que recusam teraputicas invasivas e onde falhou a toxina botulnica. Tendo em conta as consideraes tecidas, sugere-se o seguinte algoritmo de tratamento na acalsia:
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DOENTE COM ACALSIA
Baixo risco cirrgico
Alto risco cirrgico / Recusa cirurgia
Miotomia laparoscpica
Dilatao pneumtica
Toxina botulnica (80 - 100 U)
Insucesso
Sucesso
Insucesso
xito
Insucesso
xito
? Dilatao pneumtica ou Bloqueador de clcio ou nitratos
Referir a centro especializado
Dilatao pneumtica
Repetir miotomia
Esofagectomia
Complicaes Podem desenvolver-se processos inflamatrios na poro distal do esfago acalsico por trs mecanismos: infeco, que resulta mais frequentemente da candidase; estase, que pode condicionar inflamao pela aco irritante de alimentos ou por efeito de proliferao bacteriana; e agresso iatrognica por medicamentos e lcool. Existe uma associao entre a acalsia e o carcinoma do esfago. Estima-se uma prevalncia aproximada de 3.5% de carcinomas do esfago em doentes com acalsia. de 17-28 anos o tempo que decorre entre o incio dos sintomas desta doena, e o desenvolvimento de cancro esofgico. A maioria dos autores sugerem vigilncia endoscpica cada 2-5 anos, em doentes com acalsia de longa evoluo.
4. ESPASMO DIFUSO DO ESFAGO (EDE)

O EDE uma perturbao motora observada em doentes com dor torcica de causa
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indeterminada ou disfagia, associadas a peristalse esofgica desordenada e a severas contraces tercirias no estudo radiolgico do esfago. Manometricamente caracterizado por incoordenao motora, detectando-se no registo da motilidade, em simultneo, contraces esofgicas distais e peristalse normal. Um estudo recente em 1.161 doentes com dor torcica no cardaca ou disfagia, revelou que o EDE foi detectado em 10% dos traados manomtricos. Segundo Katz e Castell, a prevalncia seria realmente menor. No tocante etiologia e patofisiologia, as investigaes recentes sugerem que o esfago dos doentes com espasmo difuso evidencia hipersensibilidade na resposta a estmulos colinrgicos ou hormonais (metacolina, edrofonium, betanecol, pentagastrina). Este aumento da sensibilidade esofgica poder ser mediado por um defeito da inibio neural possivelmente relacionada com diminuio do xido ntrico disponvel. No se sabe se estes efeitos tambm ocorrem noutras anomalias motoras. Os sintomas dominantes do EDE so, como j acentuamos, a dor torcica recorrente e a disfagia. A dor frequentemente indistinguvel do angor pectoris, podendo inclusivamente ser aliviada com a nitroglicerina. No entanto, raramente se relaciona com o exerccio. A disfagia intermitente, no progressiva, associada a lquidos e slidos, e pode ser precipitada pelo stress, bebidas quentes ou frias, ou pela deglutio rpida de alimentos. O diagnstico requer confirmao por radiologia e manometria. Os achados radiolgicos do esfago so variveis. Muitos exames so normais. A disrupo da peristalse primria distal com aparecimento de actividade terciria, originando o clssico aspecto em saca-rolhas, o achado mais comum. A propulso proximal do contraste normal. Os achados manomtricos encontram-se descritos no quadro apresentado no captulo Classificao. Em geral, o prognstico excelente. A transio para um quadro de acalsia pode ocorrer em 3-5% dos doentes com EDE. Relativamente ao tratamento, ser abordado no final deste tema, englobando outras perturbaes motoras no acalsicas.
5. ESFAGO QUEBRA-NOZES
Trata-se de uma situao de hipercontractilidade esofgica, com presses peristlticas no esfago distal superiores a 180 mmHg em indivduos sintomticos. Podem tambm ocorrer contraces de durao prolongada. Os padres manomtricos do esfago quebra-nozes foram detectados em 48% de
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doentes com dor torcica no cardaca, na maior srie de casos estudados (910 doentes). A etiologia desconhecida. A ocasional transio para outras anomalias motoras ou para a acalsia, suscita a hiptese de o esfago quebra-nozes representar o incio de um espectro de situaes que culminaria na acalsia. interessante sublinhar que existe com frequncia uma sobreposio de quadros clnicos de esfago quebranozes e de clon irritvel, sugerindo que podemos estar em presena de um distrbio funcional generalizado. Cerca de 90% dos doentes apresentam dor torcica. A disfagia um sintoma menos comum. Sintomas associados incluem: depresso, ansiedade e somatizao. Como sublinhamos, frequente a associao com quadros de clon irritvel. Por definio, todos os doentes tm peristalse normal, pelo que o estudo radiolgico do esfago no evidencia habitualmente anomalias. Ocasionalmente ocorrem ondas tercirias e evidncia de hrnia hiatal. O diagnstico de esfago quebra-nozes exige um estudo manomtrico. Os achados manomtricos tpicos esto indicados no quadro j antes referenciado. interessante acentuar que os doentes com esta perturbao motora tm tendncia para evidenciar achados manomtricos diferentes no follow-up a longo prazo. Registam-se por vezes traados normais, ou traados mais sugestivos de EDE ou de distrbios motores no especficos. Embora seja ainda controversa a relao entre o esfago quebra-nozes e a dor torcica no cardaca, na medida em que alguns factos depem contra essa potencial relao, no momento actual tende a considerar-se que o padro motor tpico do esfago quebra-nozes um marcador da sndrome de dor torcica no cardaca.
6. ESFINCTER ESOFGICO INFERIOR HIPERTENSIVO

Trata-se de uma anomalia motora rara, de etiologia desconhecida, caracterizada manometricamente por uma presso do esfincter esofgico inferior (EEI), em repouso, usualmente superior a 45 mmHg, associada a peristalse normal. um distrbio tipicamente observado em doentes em avaliao por dor torcica inexplicvel. A frequncia do EEI hipertensivo varia entre 0.5 2.8 %. interessante salientar que traados de EEI hipertensivo podem ocorrer ocasionalmente na doena do refluxo gastro-esofgico.
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7. MOTILIDADE ESOFGICA INEFICAZ (MEI)

Aps o importante estudo de Leite et al, vrios trabalhos foram realizados para melhor caracterizar a MEI. Aceita-se, actualmente, que se trata de uma entidade manomtrica distinta, caracterizada por um esfago hipocontrctil. A amplitude das contraces no esfago distal inferior a 30 mmHg em ? 30% das degluties. A MEI um achado manomtrico reprodutvel, comummente detectado na doena do refluxo gastro-esofgico, particularmente quando associada a sintomas respiratrios.
8. OPES TERAPUTICAS
No quadro que se apresenta, esto sintetizadas as potenciais opes teraputicas para as perturbaes da motilidade esofgica, exceptuando-se a acalsia que j foi objecto de referncia especial.
POTENCIAIS TERAPUTICAS DAS PERTURBAES MOTORAS DO ESFAGO (Excluindo a acalsia) MODALIDADE DE TRATAMENTO Apoio psicolgico Nitratos - Nitroglicerina - Isosorbido Analgesia visceral - Imipramina 0.4 mgr sublingual 10 30 mgr oral 50 mgr oral usualmente antes das refeies 30 minutos antes das refeies ao deitar 4 x / dia 34 x / dia DOSE MODO DE ADMINISTRAO
Sedativos, antidepressivos 2 5 mgr oral - Alprazolan - Trazodona 50 mgrs oral Bloqueadores dos canais de clcio - Nifedipina - Diltiazem Relaxantes do msculo liso - Hidralazina - Toxina botulnica Dilatao esttica Dilatao pneumtica Esofagomiotomia
b a
10 30 mgr 60 90 mgr
4 x / dia 4 x / dia
25 50 mgr oral 80 Unidades Velas 56-60 French
3 x / dia injeco no EEI (via endoscpica) Repetir se necessrio
a Pode estar indicada nos casos de disfagia proeminente b Raramente indicada (intratabilidade)
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ESFAGO - Doena do Refluxo Gastro-Esofgico
SECO I - ESFAGO
CAPTULO II DOENA
DO
REFLUXO GASTRO-ESOFGICO
1. Definio 2. Epidemiologia 3. Factores de Risco 4. Patofisiologia 5. Clnica e Histria Natural 6. Diagnstico 7. Tratamento
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1. DEFINIO
O refluxo gastro-esofgico corresponde passagem de uma parte do contedo gstrico para o esfago. Na prtica clnica designa uma afeco frequente caracterizada por sintomas e/ou leses esofgicas relacionadas com esse refluxo. As leses da mucosa esofgica correspondem esofagite por refluxo (esofagite pptica). Esta esofagite pode complicar-se de estenose, lcera, hemorragia ou de metaplasia cilndrica do esfago distal denominada endobraquiesfago ou esfago de Barrett. Os sintomas podem evoluir sem leses esofgicas ou, mais raramente, as leses esofgicas podem ser assintomticas. A doena do refluxo gastro-esofgico (DRGE) no tem, infelizmente, uma definio precisa. Consequentemente, o conhecimento da sua real epidemiologia ou da sua histria natural tem sido dificultado. Na ausncia de um gold standard para diagnosticar a DRGE, vrios investigadores e clnicos tm procurado definir esta entidade com base em sintomas, em sinais endoscpicos, na pH-metria das 24 horas ou mesmo na resposta teraputica de inibio cida. importante sublinhar que cada uma destas vertentes caracteriza somente um aspecto particular da doena. De facto, como assinalamos, a DRGE pode existir quando s ocorrem sintomas sem evidncia de esofagite macroscpica, ou vice-versa. Por outro lado, uma exposio aumentada ao cido pode induzir, ou no, sintomas e leses erosivas. A ausncia de sintomas em presena de uma exposio cida aumentada, significa a inexistncia de sensibilidade esofgica ao cido clordrico. Deste modo, existe uma crescente percepo de que o refluxo sintomtico, as alteraes endoscpicas e a exposio anormal ao cido so trs indicadores da DRGE, independentes mas relacionadas. Em termos gerais, a DRGE usualmente classificada em dois grupos, com base nos achados do exame endoscpico: DRGE erosiva ou no erosiva. Nos doentes deste ltimo grupo, a pH-metria das 24 horas define dois subtipos: os que evidenciam um aumento da exposio ao cido clordrico, e os que no apresentam essa caracterstica. Estes ltimos doentes tm um esfago cido-sensvel ou azia funcional, como alguns autores preferem. Deste modo, a estratificao dos doentes com DRGE poder ser feita da seguinte forma:
Caractersticas tpicas DRGE erosiva DRGE no-erosiva DGRE no-erosiva
(exposio anormal ao cido) (cido-sensvel/azia funcional)
Sintomas de Presente/ refluxo /ausente pH-metria (24 horas) Anormal Eroses Presente
Presente Anormal Ausente
Presente Normal Ausente
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2. EPIDEMIOLOGIA
A maioria dos estudos que procuram analisar a epidemiologia da DRGE, baseiam-se na prevalncia dos sintomas ou nos achados endoscpicos. A Epidemiologia da DRGE com base nos sintomas A azia e a regurgitao cida so considerados os sintomas cardinais da DRGE. A epidemiologia da azia razoavelmente consistente nos pases ocidentais. Numa prospeco escala nacional realizada na USA, 44% da populao referiu sintomas de DRGE em perodos mensais. Num questionrio endereado por via postal a 2.200 indivduos predominantemente de raa branca, na USA, Locke et al. apuraram uma prevalncia de azia e de regurgitao cida nos ltimos 12 meses, de 42% e 45%, respectivamente. Nesse estudo, os autores registaram sintomas de azia e/ou regurgitao, pelo menos semanal, em 20% dos inquiridos. Estas cifras de prevalncia foram confirmadas num estudo canadiano recente, onde se apurou, numa pesquisa envolvendo 1036 indivduos, uma taxa de prevalncia de azia, nos ltimos 3 meses, de 43%; sintomas de intensidade moderada, ocorrendo pelo menos uma vez por semana, estavam presentes em 13%. Taxas elevadas de prevalncia de GERD sintomtica tm sido registadas igualmente em pases europeus. Na Finlndia, um estudo englobando 1700 indivduos recrutados na populao, registou uma prevalncia de azia no ms anterior, ou no ano anterior, de 21% e 27%, respectivamente. Em resumo, a prevalncia de sintomas de DRGE, pelo menos ocasionais, no mundo ocidental, situa-se entre 12-54% (D. Provenzale). Um estudo na populao chinesa revelou uma prevalncia de azia e/ou regurgitao cida de 16.9%, dentro dos limites reportados nos estudos dos pases ocidentais. B Epidemiologia da DRGE com base nos achados endoscpicos A prevalncia real de esofagite endoscpica difcil de avaliar em rastreios populacionais, por razes logsticas, ticas e de custo. De modo que estes dados s podem ser inferidos indirectamente, mediante a avaliao endoscpica de doentes observados no internamento hospitalar ou no ambulatrio. Por outro lado, a comparao destes estudos complicada pela circunstncia de existirem vrios critrios de classificao das leses esofgicas detectadas no exame endoscpico. Alm disso, alguns doentes com quadros de esofagite erosiva, no vo consulta. Alguns investigadores avaliaram a prevalncia de esofagite macroscpica em doentes de uma regio demarcada, que procuraram cuidados mdicos, e extrapolaram os dados para a populao global. Por exemplo, Loof et al. analisaram os resultados de 6733 endoscopias digestivas altas efectuadas ao longo de 2 anos, em Uppsala, Sucia. A prevalncia de esofagite endoscpica foi de 10%, e a incidncia calculada
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foi de 120/100.000 habitantes, por ano. A incidncia mdia de Barrett foi calculada em 1.7/100.000, por ano. Venables et al. num estudo multicntrico realizado no Reino Unido, detectaram uma prevalncia de esofagite erosiva em 32% dos doentes submetidos a exame endoscpico no ambulatrio, que apresentavam como sintoma dominante a azia. Tambm Achem et al. verificaram a existncia de esofagite erosiva em 29% dos doentes avaliados por sintomatologia suspeita de DRGE. Pode dizer-se, em concluso, que 1/3 1/2 dos doentes com sintomas de DRGE evidenciam leses de esofagite (eroses ou ulceraes) quando submetidos a exame endoscpico. A taxa de prevalncia aumenta com a idade.
3. FACTORES DE RISCO
Neste item, vamos sumariar os dados actuais sobre os factores de risco da DRGE, sublinhando a evidncia existente, e as concepes ainda questionveis. Hrnia hiatal de 5 por 1000 a prevalncia estimada de hrnia hiatal na populao global. No h um claro predomnio de sexo, demonstrando os estudos radiogrficos que 50% dos doentes com mais de 50 anos de idade, tm hrnia hiatal. A presena de hrnia hiatal aumenta o risco de DRGE por vrias razes: (1) diminuio da clearance esofgica do cido; (2) diminuio da aco esfincteriana do diafragma crural na juno esofago-gstrica; (3)aumento do refluxo do contedo gastroduodenal para o esfago. H evidncia epidemiolgica que suporta a convico de que a hrnia hiatal constitui um importante factor de risco. De facto, 50-60% dos doentes com hrnia do hiato diafragmtico desenvolvem esofagite por refluxo, e mais de 90% dos doentes com esofagite endoscpica tm hrnia hiatal. Segundo Sontag et al., esta constitui o mais importante factor de predio de frequncia do refluxo, tempo de contacto com o cido e esofagite. A dimenso da hrnia hiatal parece estar relacionada com o risco de desenvolvimento da DRGE. Vrios estudos evidenciaram que a azia e a regurgitao so mais comuns em doentes com hrnia hiatal > 5 cm. Quanto maior a hrnia, menor a presso de repouso do esfincter esofgico inferior (EEI), a amplitude das contraces no esfago distal e a clearance esofgica do cido, e maior o tempo de exposio esofgica ao cido. Obesidade Ainda no existe evidncia indiscutvel quanto ao papel da obesidade como factor de
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risco da DRGE. E se esse risco existe, est relacionado com o gradiente de presso gastroesofgico, com o esvaziamento esofgico e gstrico, ou com factores anatmicos como a hrnia hiatal? O conceito de que a DRGE mais frequentemente observada em doentes obesos, e de que a perda de peso no obeso melhora a DRGE, amplamente aceite quando se analisa a patofisiologia desta doena. No entanto, uma anlise criteriosa dos dados disponveis revela profundas contradies entre os estudos realizados neste mbito, pelo que importante continuar a pesquisa cientfica no tocante relao obesidade/DRGE.
lcool Em contraste com a correlao tnue entre obesidade e DRGE, existe evidncia mais consistente correlacionando o lcool com esta doena. De facto, vrios estudos evidenciaram que o lcool inibe a presso no EEI, diminui a normal capacidade de esvaziamento esofgico e diminui a secreo salivar. Por outro lado, o etanol estimula a secreo cida do estmago e a libertao de gastrina.
Tabaco Est demonstrado que o consumo de tabaco determina diminuio da presso do EEI e aumenta os episdios de refluxo gastro-esofgico. Por outro lado, nos fumadores crnicos existe reduo da funo salivar, contribuindo para o enfraquecimento da funo de clearance esofgica, sendo ainda de aceitar a hiptese do efeito irritativo do fumo do tabaco na mucosa esofgica. Intubao naso-gstrica A sonda nasogstrica pode determinar refluxo gastro-esogico, sobretudo nas seguintes condies: doente em supinao, volume elevado de cido no estmago (>300 ml) e intubao prolongada (>72 horas). Frmacos Est documentada uma aco potencialmente deletria de alguns frmacos no mbito da DRGE. Esses frmacos actuariam por mecanismos variados: alterao na presso do EEI, interferncia na motilidade esofgica ou no esvaziamento gstrico e aco directa custica na mucosa esofgica. Existe evidncia clara de que a teofilina diminui a presso no EEI e aumenta a secreo cida, podendo agravar as manifestaes de DRGE. A cafena teria o mesmo efeito, ainda que mais atenuado. Alguns bloqueadores dos canais do clcio, designadamente a nifedipina, devem ser evitados em doentes com DRGE, bem como os anticolinrgicos. Deve ser prudente a prescrio, nestes doentes, de benzodiazepinas e de AINEs. Gravidez O refluxo gastro-esofgico provavelmente a situao gastro-enterolgica mais fre-
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quentemente associada gravidez. Resulta essencialmente dos efeitos da progesterona no EEI, cuja tonicidade diminui. Contrariamente a uma convico h longos anos perfilhada, reconhece-se actualmente que o incremento da presso abdominal pelo aumento do tero no constitui papel importante na gnese dos sintomas de refluxo gastro-esofgico associados gravidez. Esclerodermia Em quase 90% dos doentes com esta enfermidade do tecido conectivo existem anomalias esofgicas, traduzidas na diminuio ou ausncia de peristalse nos 2/3 distais do esfago e na reduo da presso no EEI. Estas alteraes, que determinam uma falncia no processo de esvaziamento esofgico, condicionam quadros mais ou menos severos de DRGE. Sindrome de Zollinger-Ellison Inicialmente pensou-se que a hipergastrinmia tpica desta sndrome, induziria aumento da presso do EEI, pelo que a DRGE seria uma raridade. Com o volver dos anos e a experincia acumulada, verificou-se que era elevada a incidncia de DRGE na sndrome de Z-E, apontando-se como factor primordial a hipersecreo cida gstrica. Recentemente verificou-se que a gastrina pode incrementar a frequncia de relaxamentos transitrios do EEI. Atraso no esvaziamento gstrico O atraso no esvaziamento gstrico representa um factor de risco da DRGE, ou esta afeco condiciona hipocinsia gstrica? O esvaziamento gstrico retardado reflecte meramente uma manifestao de uma ampla desordem motora que envolve tambm a DRGE? Ser que o esvaziamento gstrico lento protege contra a esofagite por refluxo? H frmacos ou condies mdicas associadas a atraso do esvaziamento gstrico, que impliquem risco aumentado de DRGE? Estas questes ainda no se encontram cabalmente respondidas De facto, a literatura mdica contm evidncia que suporta ou refuta a associao entre atraso de esvaziamento e DRGE. Existem outros estudos que suportam o conceito da existncia de uma disfuno autonmica primria que culminaria num deficiente esvaziamento esofgico e gstrico. So necessrios mais estudos nesta rea, com contornos ainda nebulosos. Helicobacter Pylori Vrios estudos analisaram a possvel relao entre a infeco por esta bactria e a DRGE. Embora a maioria dos trabalhos sustente que no existe associao do H. pylori com a DRGE, alguns autores, como Vicari et al., opinam que este microorganismo poder induzir ou agravar quadros de DRGE, por vrias razes: (1) aumento do dbito cido, (2) inflamao da zona crdica, estimulando os relaxamentos transitrios do EEI; (3) agresso da mucosa esofgica por citotoxinas libertadas pelo H. pylori, e (4)
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atraso no esvaziamento gstrico, consequncia da gastrite provocada pela bactria. Pelo contrrio, h evidncia experimental e epidemiolgica que suporta um efeito protector do H. pylori. Estudos epidemiolgicos demonstram que quando so elevadas as taxas de infeco pelo H. pylori Cag A+ (por ex. na China), baixa a correspondente incidncia de esofagite (<5%). Alm disso, as complicaes da DRGE, designadamente o Barrett e o adenocarcinoma esofgico, so significativamente mais comuns em indivduos da raa branca, em comparao com indivduos de raa negra ou asitica, apesar da maior prevalncia do H. pylori na sia. O H. pylori conferiria proteco contra a DRGE porque: (1) a infeco Hp induz diminuio da acidez gstrica pela libertao de amnia e (2) a infeco Hp, especialmente com estirpes Cag A+, pode induzir quadros severos de gastrite no corpo do estmago, condicionando hipocloridria. De facto, alguns autores verificaram aumento na incidncia de DRGE anos aps a erradicao do H. pylori (Labenz et al). A questo da correlao entre a infeco Hp e a DRGE continua por esclarecer, pelo que se justificam mais trabalhos cientficos nesta rea.
4. PATOFISIOLOGIA
A DRGE uma doena cido-pptica ou uma perturbao motora do esfago? Na realidade, o cido clordrico o principal agente agressor e o responsvel pelas leses da mucosa esofgica na doena de refluxo. Contudo, a secreo cida gstrica normal na maioria dos doentes com DRGE. A razo porque o suco gstrico atinge o esfago, radica numa anomalia motora do esfincter esofgico inferior (EEI). Por outro lado, alteraes na peristalse esofgica, quando existem, possibilitam que o cido clordrico e outros agentes agressivos permaneam no esfago por longos perodos de tempo, induzindo leses da mucosa. Deste modo, ainda que o cido clordrico seja de facto o factor mais importante na agresso esofgica, as anomalias motoras do EEI e do esfago so factores etiolgicos primrios e fundamentais na compreenso da fisiopatologia da DRGE. Est demonstrado, por outro lado, que uma diminuio da resistncia da mucosa esofgica pode contribuir, nalguns casos de forma significativa, para o desenvolvimento do processo lesional que caracteriza a DRGE. Nestes termos, a perspectiva da patofisiologia desta doena deve ser encarada em duas vertentes: em primeiro lugar, essencial analisar o comportamento da barreira anti-refluxo e dos mecanismos de clearance esofgica; e em segundo lugar, importa reflectir sobre o papel desempenhado pela resistncia tissular da parede esofgica.
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A BARREIRA ANTI-REFLUXO E CLEARANCE ESOFGICA 1. Barreira anti-refluxo Em condies normais, existe uma barreira funcional e anatmica que impede o refluxo do contedo gstrico para o esfago. Essa barreira integrada pelos seguintes componentes: -Esfincter esofgico inferior (EEI) -Compresso do EEI pelo diagrama crural -Segmento do esfago abdominal -Configurao anatmica do crdia gstrico (ngulo de His) EEI um segmento do esfago distal, com cerca de 3-4 cm de comprimento, com uma presso normal em repouso de 10-30 mmHg relativamente presso intragstrica. Essa presso do EEI generosa, na medida em que uma presso mnima basal de 510 mmHg usualmente previne o refluxo. o componente mais importante da barreira anti-refluxo, sendo capaz de manter a competncia gastro-esofgica mesmo se completamente deslocado do diafragma por hrnia hiatal. Os 2 cm distais deste esfincter localizam-se na cavidade abdominal, circunstncia que favorece a manuteno da competncia gastro-esofgica. O EEI mantm uma zona de alta presso por contraco tnica mediada por mecanismos miognicos e neurognicos. No homem, o principal mecanismo parece ser de origem neurognica, com mediao por nervos colinrgicos, uma vez que a atropina reduz em 70% a presso basal do EEI. O tnus miognico resulta da libertao de clcio. H considervel variao diurna da presso basal do esfincter, encontrando-se os valores mais baixos aps as refeies, e os mais elevados durante a noite. O EEI influenciado por vrios peptdeos e hormonas em circulao, por alimentos, sobretudo gorduras, e por frmacos. O EEI encontra-se rodeado pelo pilar direito do diafragma e ancorado pelo ligamento freno-esofgico. Este arranjo anatmico importante para o funcionamento da barreira anti-refluxo. O diafragma crural tem uma presso basal de 6 mmHg. A sua contraco, designadamente durante a respirao, impe uma presso rtmica de 5-10 mmHg sobre a presso intrnseca do EEI. Alm disso, a contraco do diafragma crural aumenta tambm a presso na juno gastro-esofgica durante o esforo de defeco ou na compresso abdominal. A entrada oblqua do esfago no estmago cria uma angulao aguda na juno esofago-gstrica, designada por ngulo de His. Este ngulo determina um efeito de vlvula que contribui para a competncia gastro-esofgica.
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2. Falncia da barreira anti-refluxo A falncia da barreira anti-refluxo pode ser condicionada por trs factores: disfuno do EEI, traduzida em relaxamentos transitrios do esfincter; hipotonia crnica do EEI; e disrupo anatmica da juno gastro-esofgica (hrnia hiatal). Disfuno do EEI o principal mecanismo que est na base do refluxo gastro-esofgico, consubstanciado no relaxamento transitrio do EEI. A proporo de episdios de refluxo atribuveis a relaxamentos transitrios de 60-80%, consoante as sries estudadas. Nem sempre esses relaxamentos transitrios do EEI culminam em refluxo. No indivduo normal, cerca de 40-60% desses relaxamentos so acompanhados por refluxo, mas essa percentagem sobe para 60-70% nos doentes com DRGE, desconhecendo-se a razo. Por definio, os relaxamentos transitrios do EEI no so induzidos pela deglutio. Tm longa durao (10-45 segundos) e o seu incio associa-se frequentemente a ondas de presso simultneas no esfago distal. Pode coexistir tambm inibio da peristalse primria do esfago. Mas o evento mais importante durante o relaxamento transitrio do EEI a inibio do diafragma crural, essencial para que ocorra refluxo. O ritmo de relaxamentos transitrios do EEI influenciado por vrios factores. O estmulo mais importante parece ser a distenso gstrica, designadamente por refeies. A importncia de alimentos especficos (gorduras, lcool, caf, chocolate e cebola) ainda no foi clarificada. A fermentao clica de cidos gordos de cadeia curta um outro estmulo comprovado. Por outro lado, identificaram-se factores que inibem os relaxamentos transitrios do EEI: postura em supinao, sono e anestesia. A evidncia actual aponta para uma mediao neurognica, atravs de vias vagais, no desencadeamento dos relaxamentos transitrios. A distenso gstrica estimularia mecano-receptores no estmago proximal, particularmente em torno do crdia, com envio de sinais por via vagal para centros nervosos localizados na regio dos ncleos do vago, tendo como sequncia a ocorrncia intermitente de um complexo estruturado de eventos motores: relaxamento do EEI, inibio do diafragma rural e contraces no corpo do esfago. Nos ltimos anos aconteceram importantes avanos na compreenso da neuro-farmacologia dos relaxamentos transitrios do EEI, que podero propiciar, no futuro, a possibilidade de controlar terapeuticamente, por via farmacolgica, esses eventos. De facto, foram identificados vrios agentes que reduzem o ritmo dos relaxamentos transitrios: antagonistas da colecistoquinina-A, agentes anticolinrgicos, morfina, somatostatina, inibidores da sntese do oxido ntrico, antagonistas da 5-hidroxitriptamina e agonistas do cido gama-aminobutrico (GABA). Hipotonia crnica do EEI Durante algum tempo pensou-se que o refluxo gastro-esofgico resultava de um dfice crnico da presso do EEI. Presentemente sabe-se que a maioria dos doentes com
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DRGE tm uma presso basal do EEI dentro dos limites normais. S uma pequena fraco desses doentes, usualmente com esofagite severa, apresentam presses basais do EEI sistematicamente abaixo dos limites da normalidade. Na prtica, portanto, pouco comum o refluxo por baixa ou ausente presso basal do EEI. So ainda desconhecidos os mecanismos que determinam a hipotonia crnica do EEI. A presena de hrnia do hiato pode ser um factor agravante. Alguns casos podem ser devidos a embotamento dos estmulos colinrgicos para o EEI. Hrnia do hiato Como j foi referido no captulo sobre factores de risco, a hrnia do hiato enfraquece a funo do EEI, assim como a clearance esofgica. De facto a hrnia hiatal pode condicionar: hipotonia e encurtamento do EEI, perda do suporte diafragmtico do esfincter, estiramento e rotura do ligamento freno-esofgico, alargamento do hiato diafragmtico, perda do segmento intra-abdominal do EEI e reteno de fluidos no saco herniado. Alm disso, a hrnia hiatal compromete a clearance do cido pelo esfago porque h uma tendncia aumentada para o refluxo ocorrer a partir do saco herniado durante o relaxamento do esfincter pela deglutio. 3. Clearance esofgica Aps um episdio de refluxo, o perodo em que a mucosa esofgica persiste com um pH<4 definido como tempo de clearance do cido. Esta clearance inicia-se com o esvaziamento do fluido refluido por aco da peristalse e completada pela neutralizao do cido residual pela saliva deglutida. Como durante o sono a salivao virtualmente cessa, o mecanismo da clearance pode ficar comprometido nesse perodo nocturno. Dois mecanismos podem prolongar a remoo do cido do esfago: retardamento no esvaziamento esofgico e diminuio da funo salivar. Quanto ao atraso no esvaziamento do esfago, motivado por dois factores: disfuno peristltica e rerefluxo associado hrnia hiatal. A disfuno peristltica traduz-se essencialmente por contraces ineficazes ou por contraces hipotensivas (< 30 mmg) que esvaziam incompletamente o esfago. Essa disfuno tanto mais grave, quanto maior for a severidade da esofagite. Recentemente, tem sido aplicada a esta disfuno peristltica a designao de motilidade esofgica ineficaz, definida pela ocorrncia de ?30% de contraces ineficazes (amplitude <30 mmHg ou aperistalse) num teste de 10 degluties. Os doentes com motilidade esofgica ineficaz exibem tempos de exposio do esfago ao cido e tempos de clearance esofgica significativamente superiores aos indivduos com motilidade esofgica normal.
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Discute-se se a disfuno peristltica associada esofagite pptica um processo reversvel. Provavelmente ser reversvel, excepto se ocorrem extensos processos de fibrose. No entanto, nalguns estudos verificou-se que essas perturbaes da motilidade no desapareceram aps cicatrizao da esofagite, ou aps cirurgia antirefluxo. Como j salientamos, a hrnia do hiato tambm compromete o esvaziamento esofgico. De facto, alguns estudos tm revelado fenmenos de rerefluxo a partir do saco herniado durante a deglutio. Por outro lado, a presena de hrnia hiatal pode comprometer os mecanismos de defesa do diafragma crural. A reduo do fluxo salivar ou a diminuio da sua capacidade de neutralizao, podem comprometer a clearance do cido. Como vimos, a secreo salivar interrompida durante o sono, existindo nesse perodo um prolongamento do tempo de esvaziamento do cido. Similarmente, a xerostomia crnica, associa-se a tempos prolongados de exposio do esfago ao cido, com consequente esofagite. Tambm interessante sublinhar a ocorrncia de diminuio da salivao nos fumadores, mediada por um efeito anticolinrgico. O bicarbonato o principal componente da saliva que intervm na neutralizao do cido clordrico. A saliva contm tambm vrios factores de crescimento que poderiam exercer um potencial efeito na reparao de leses da mucosa. Esta hiptese ainda no foi cabalmente demonstrada B RESISTNCIA TISSULAR O refluxo gastro-esofgico uma ocorrncia quase universal e diria, mesmo em indivduos assintomticos. Contudo, s uma percentagem da populao desenvolve DRGE. A barreira anti-refluxo o primeiro e melhor estudado componente da defesa contra a agresso da mucosa esofgica pelo contedo gstrico. Esta barreira limita a frequncia e o volume do contacto entre o fluido que reflui e o epitlio esofgico. Quando esta barreira falha , entra em jogo o segundo mecanismo de defesa, designado de clearance luminal esofgica, que limita a durao de contacto entre o material refluido e a mucosa esofgica. Essa clearance depende, como vimos, da peristalse esofgica, da gravidade e do fluxo salivar. No entanto, essa remoo do cido do esfago no instantnea, requerendo usualmente 3-5 minutos para que o pH do esfago normalize. Alm disso, durante a fase do sono, os mecanismos de neutralizao do cido encontram-se comprometidos. Por esta razo, existe uma terceira linha de defesa para manter a sade e a integridade do epitlio esofgico: a resistncia tissular. Esta resistncia inclui os factores da mucosa destinados a limitar os danos durante o contacto do material refluido com o epitlio esofgico.
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De acordo com Roy Orlando (2000), os potenciais componentes da resistncia tissular contra a agresso cida no esfago so: Defesa pr-epitelial Barreira de muco/bicarbonato Defesa epitelial Membranas celulares Junes intercelulares Transplante epitelial Tampes intra e extra-celulares Replicao celular Defesa ps-epitelial Fluxo sanguneo Equilbrio cido-bsico nos tecidos Segundo este autor, os dados existentes relativamente defesa pr-epitelial indicam que esta barreira tem uma capacidade de proteco limitada, ao contrrio do que sucede no estmago e no duodeno, o que explicaria a necessidade de um controlo cido muito mais profundo na DRGE. Os componentes estruturais e funcionais da segunda linha de proteco a defesa epitelial tm um papel fulcral. Se ocorre falncia desta barreira, desencadeia-se uma sequncia de fenmenos que culminam nas leses tpicas da DRGE. Basicamente, a patognese da DRGE envolve um ataque directo e a leso das junes intercelulares pela secreo cloridro-pptica gstrica, indiscutivelmente o factor mais nocivo do contedo gstrico refludo. A leso dessas junes aumenta a permeabilidade paracelular, com consequente difuso e acidificao dos espaos intercelulares pelos hidrogenies (H+). Esta acidificao rapidamente se estende ao citosol celular, sendo este o evento crucial que determina o edema celular e a necrose. Se, como defendem Roy Orlando e outros autores, o cido lesa inicialmente as junes intercelulares e aumenta a sua permeabilidade, deduz-se que a ocorrncia de azia nas formas no erosivas de DRGE reflecte a maior acessibilidade do H+ luminal aos nervos aferentes (sensoriais) do epitlio esofgico, localizados nos espaos intercelulares logo abaixo das camadas celulares superficiais. Estas observaes contrariam a noo de hipersensibilidade visceral esofgica como causa do esfago cidosensvel em doentes com DRGE no erosiva. A designao de hipersensibilidade visceral inapropriada porque as terminaes nervosas sensoriais em doentes com DRGE no erosiva respondem apropriadamente a nveis excessivos de acidificao intercelular. Alm disso, se o cido inicialmente lesa as junes inter-epiteliais, est criada uma condio que justifica a progresso de formas de DRGE no erosivas, para formas erosivas, em consequncia de exposies luminais repetidas ao H+. Tradicionalmente, a DRGE tem sido considerada essencialmente uma doena motora.
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No entanto, em face das consideraes expendidas, pode afirmar-se que a DRGE tambm resulta, pelo menos em parte, de um enfraquecimento da resistncia tissular. A evidncia mais relevante para esta asseverao, radica na observao de que uma percentagem significativa de doentes com DRGE no erosiva (at 50%), e cerca de 30% dos que apresentam quadros erosivos, tm tempos de contacto do cido no esfago dentro dos padres normais, mediante avaliao por pH-metria das 24 horas. Dado que estes tempos de contacto normais significam que os mecanismos da barreira anti-refluxo e da clearance luminal funcionam normalmente, as leses de esofagite nesses doentes resultam, ou de uma excessiva agressividade do contedo gstrico refludo, o que at agora no foi comprovado, ou de uma deficincia na resistncia tissular. Este ltimos mecanismo est hoje claramente demonstrado.
SINOPSE DA PATOFISIOLOGIA DA DRGE

A - MECANISMOS DE DEFESA CONTRA A AGRESSO CLORIDRO-PPTICA
EEI
1. Barreira anti-refluxo
Diafragma crural ngulo de His
Limita a frequncia e o volume do contacto entre H+ e o epitlio esofgico Peristalse 2. Clearance esofgica Gravidade Funo salivar Limita a durao do contacto entre os H+ e o epitlio esofgico Mantm a integridade do epitlio esofgico 3. Resistncia tissular
B - MECANISMOS PATOGNICOS DA DRGE 1. Falncia da barreira anti-refluxo Disfuno do EEI (relaxamento transitrio) Hipotonia crnica do EEI Disrupo anatmica da juno esfago-gstrica (hrnia hiatal) 2. Clearance esofgica Atraso no esvaziamento esofgico Diminuio da funo salivar 3. Resistncia tissular Falncia na defesa pr-epitelial, epitelial e ps-epitelial
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5. CLNICA E HISTRIA NATURAL

extraordinariamente variegado o espectro clnico da DRGE, circunstncia que dificulta uma avaliao rigorosa da sua epidemiologia e histria natural, e tambm do seu diagnstico e teraputica. De facto, a DRGE pode traduzir-se por queixas tpicas, por sintomas e sinais atpicos e ainda por complicaes variadas. Alm disso, h doentes que podem apresentar leses na mucosa esofgica, com sintomas discretos ou mesmo ausentes. Por outro lado, h muitos doentes que tm sintomas caractersticos de DRGE, sem evidncia de alteraes morfolgicas no esfago. Finalmente, h doentes com queixas de DRGE, sem leses esofgicas nem alteraes nos registos da pH-metria das 24 horas. Vamos procurar analisar, sequencialmente, os sintomas tpicos, as complicaes e a histria natural da DRGE. A. MANIFESTAES CLNICAS DA DRGE
SINTOMAS Azia Regurgitao Odinofagia Dor torcica no cardaca SINAIS Hematemeses Anemia ferropnica Sangue oculto nas fezes
Hipersalivao
Azia a manifestao mais comum da DRGE ocorrendo frequentemente aps a refeio, nomeadamente quando esta abundante e rica em gorduras. No h correlao entre a frequncia e a severidade da azia, e o grau das leses da mucosa esofgica detectado no exame endoscpico. So factores precipitantes de azia (e de outros sintomas de DRGE): - Alimentos: lcool, carminativos, chocolate, citrinos, caf, bebidas com cola, gorduras, tomate. - Estilo de vida/actividades: flexo do tronco (por ex. trabalhador rural), ciclismo, reclinar/deitar aps refeies, vesturio apertado. - Drogas e frmacos: lcool, tabaco ou nicotina, antagonistas -adrenrgicos, anticolinrgicos, agonistas beta-adrenrgicos, inibidores dos canais de clcio, nitratos, diazepam, progesterona, relaxantes do msculo liso. - Condies mdicas: gravidez, diabetes mellitus, esclerodermia, sindrome de Raynaud, sndrome Crest, sndrome de Sjgren, sicca, xerostomia, Zollinger-Ellison, sondagem naso-gstrica.
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Regurgitao a retropulso sem esforo do contedo gstrico para a cavidade oral, sem nusea, nsia de vmito ou contraco abdominal. Frequentemente ocorre com manobras que aumentam a presso intra-abdominal. O material regurgitado tem um sabor amargo ou cido. Disfagia Queixas disfgicas podem ocorrer em muitos doentes com DRGE (at 40%), testemunhando a existncia de estenose pptica dismotilidade esofgica, anel de Schatzki ou mesmo carcinoma. Odinofagia A odinofagia, ou deglutio dolorosa, pode ser induzida por esofagite erosiva ou lcera esofgica. No entanto, h duas outras causas frequentes: a esofagite infecciosa e a esofagite iatrognica. Esofagite infecciosa: Candida, Citomegalovrus, Herpes simplex, HIV (agentes mais comuns). Esofagite iatrognica: antibiticos (doxi-tetraciclina, clindamicina), cido ascrbico, sulfato ferroso, nifedipina, AINEs, CKl quinidina, teofilina, alendronato (Fosamax) e zidovudina (AZT). Dor torcica Segundo a maioria dos autores, a DRGE contribui para 50% das dores torcicas de origem no cardaca. A dor resultaria directamente da aco agressiva do cido refludo, ou de dismotilidade esofgica induzida pelo cido. Hipersalivao Podem acontecer episdios de hipersalivao em doentes com DRGE, mediada pela presena de cido no esfago que estimula um reflexo vagal esofagosalivar. A sialorreia no amarga, ao contrrio da regurgitao, tendo muitas vezes um sabor salino. Hematemeses A esofagite pptica causa de 2-6% de episdios de hemorragia digestiva alta. Quatro factores predispem para hemorragia esofgica: Barrett, ingesto de AINEs, condies reumatolgicas e diabetes mellitus. Anemia ferropnica Acontece sobretudo quando existem as chamadas leses de Cameron, ou seja, eroses detectadas em hrnias do hiato, que resultariam de fenmenos de isqumia, trauma mecnico ou agresso pelo cido clordrico.
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Sangue oculto nas fezes A esofagite pptica pode originar, com certa frequncia, o aparecimento de sangue oculto nas fezes. Alguns autores descreveram a ocorrncia de testes positivos em mais de um quarto dos doentes com esfago de Barrett. B. COMPLICAES DA DRGE 1. Complicaes Esofgicas Ulcerao Anel de Schatzki Estenose Barrett ? Adenocarcinoma
Ulcerao A prevalncia de lcera pptica do esfago na DRGE de cerca de 5%. A odinofagia a queixa clnica mais comum, mas o doente pode referir tambm disfagia, dor torcica e anorexia. Em doentes com DRGE complicada de Barrett, deve verificar-se se a lcera est localizada neste epitlio. Estas lceras de Barrett so por vezes resistentes teraputica mdica, e podem constituir um factor de risco independente para displasia ou cancro. A lcera pptica do esfago deve ser biopsada e eventualmente submetida a outros estudos no contexto do exame endoscpico: cultura para vrus, fungos, micobactrias atpicas ou outros agentes patognicos. De facto, a lcera da DRGE pode ser macroscpicamente indistinguivel de: infeces virais (citomegalovrus, Herpes simplex, HIV), bacterianas (tuberculose, micobactrias atpicas) e fngicas, lceras mecnicas (sndrome de Mallory-Weiss e lcera de Cameron), lceras iatrognicas (intubao nasogstrica, escleroterpia ou laqueao de varizes, medicamentos, radioterpia), lceras neoplsicas benignas ou malignas, e ulceras idiopticas (pnfigo, epidermlise bolhosa distrfica, doena de Crohn, sarcoidose e doena de Behet). Anel de Schatzki O anel de Schatzki ocorre na juno entre o epitlio escamoso esofgico e a mucosa cilndrica gstrica. O anel usualmente fino, medindo menos de 5 mm no exame radiolgico. A invaginao pronunciada deste anel para o lmen esofgico pode originar disfagia. Desconhece-se a etiologia do anel de Schatzki. Pode tratar-se de uma variante congnita, no entanto h alguma evidncia de uma maior prevalncia de DRGE em doentes com este anel.
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Estenose pptica Cerca de 10% dos doentes em tratamento mdico por DRGE desenvolvem estenose esofgica. A incidncia desta complicao aumenta com a idade, e mais frequente no sexo masculino. A patognese da estenose pptica parece ser multifactorial. Alguns dados foram apurados relativamente aos doentes com DRGE complicada de estenose: (1) so menos sensveis ao cido intra-esofgico do que os doentes sem estenose; (2) apresentam uma presso basal do EEI mais baixa do que os doentes sem estenose; (3) mais frequente a associao com hrnia hiatal; (4) evidenciam peristalse esofgica de menor amplitude e frequncia, circunstncia que compromete a clearance do cido. Cerca de 70% dos doentes com DRGE e estenose pptica apresentam uma histria passada de sintomas da doena. Os restantes 30% no evidenciam queixas no passado sugestivas de DRGE. Este fenmeno tem sido atribudo menor sensibilidade ao cido no esfago, como j referimos. A maioria dos doentes apresentam disfagia para slidos, podendo ocorrer odinofagia e impactao alimentar. Cerca de 70% das estenoses do esfago so consequncia da DRGE. O exame prioritrio de diagnstico a endoscopia complementada com bipsias. Se a estenose cerrada e no permite a passagem do endoscpio, pertinente a realizao de um estudo baritado do esfago. O diagnostico diferencial das estenoses ppticas do esfago faz-se com as seguintes situaes: estenose maligna, estenose custica, estenose infecciosa (sifilis, tuberculose, citomegalovirus, Herpes simplex, Candida), estenose iatrognica (radioterpia, teraputica fotodinmica, escleroterpia ou laqueao esofgica, ps-operatria, ingesto de frmacos, intubao nasogstrica crnica), e estenose idioptica (epidermlise bolhosa distrfica, tilose, pnfigo, esclerodermia, membranas esofgicas, esofagite eosinoflica, doena de Crohn, sarcoidose). Epitlio de Barrett A. DEFINIO E DIAGNSTICO O esfago de Barrett uma condio em que o epitlio escamoso estratificado que normalmente tapeta o esfago distal, substitudo por um epitlio cilndrico anormal. Na maioria ou possivelmente em todos os casos, o Barrett uma sequela da DRGE. No exame histolgico o epitlio cilndrico que recobre o esfago distal uma forma incompleta de metaplasia intestinal, podendo ter caractersticas de epitlio do intestino delgado, do clon ou do estmago. O diagnstico de esfago de Barrett suspeitado no exame endoscpico, ao observar-se uma mucosa anormal tapetando o esfago distal, de colorao avermelhada e textura aveludada. O diagnstico confirmado por bipsias, que revelam metaplasia intestinal especializada. No entanto, tem havido recentemente intensa controvrsia relativamente aos critrios
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de diagnstico do Barrett por duas razes: (1) difcil identificar o preciso local onde o esfago termina e comea o estmago (isto , a juno anatmica esofago-gstrica); e (2) em indivduos normais pode observar-se um curto segmento do esfago distal tapetado por epitlio cilndrico tipo gstrico (macroscpicamente indistinguvel do epitlio metaplsico do esfago de Barrett). Estes dois factos tornam difcil para o endoscopista determinar se segmentos curtos do epitlio cilndrico pertencem de facto ao esfago ou ao estmago (crdia gstrico), e se o epitlio cilndrico anormal seja qual for a sua localizao. No momento actual, usualmente fcil diagnosticar segmentos longos de esfago tapetados por epitlio de Barrett. Nos segmentos curtos, a definio de Barrett continua controversa, tendo sido propostos recentemente dois tipos de classificao: Classificao de Sharma et al - Longo segmento de esfago de Barrett (metaplasia intestinal 3 cm) - Curto segmento de esfago de Barrett (metaplasia intestinal < 3 cm) - Metaplasia intestinal do crdia gstrico Classificao de Spechler et al - Esfago tapetado por epitlio cilndrico com metaplasia intestinal especializada - Esfago tapetado por epitlio cilndrico sem metaplasia intestinal especializada - Metaplasia intestinal especializada na juno esofago-gstrica
B. PATOGNESE A evidncia actual sugere que h diferenas fundamentais entre as formas gstrica e esofgica de metaplasia intestinal. A primeira diferena reside no facto de existir uma estreita correlao entre a infeco pelo Helicobacter pylori e a metaplasia intestinal gstrica, correlao que no se observa no tocante metaplasia intestinal esofgica. A segunda diferena situa-se na relao com a DRGE. Enquanto que esta doena o maior factor de risco da metaplasia intestinal do esfago, no tem qualquer relao com a metaplasia gstrica. A terceira diferena tem a ver com o tipo morfolgico e histoqumico da metaplasia intestinal nos dois orgos. No estmago predomina a metaplasia completa, tipo I. No esfago, a metaplasia intestinal usualmente incompleta (tipo II ou III). Finalmente, em estudos recentes por microscopia electrnica, concluiu-se que tambm h diferenas entre as metaplasias esofgica e gstrica no que respeita ao padro de colorao das citoqueratinas. Se se aceita a premissa de que existem importantes diferenas na metaplasia intesti-
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nal detectada no esfago e no estmago, ento importante sublinhar que ao serem colhidas bipsias na regio da juno esofago-gstrica, importa saber se essas bipsias so colhidas no esfago distal ou no crdia gstrico. C. CLNICA DO ESFAGO DE BARRETT O esfago de Barrett tradicional usualmente detectado em adultos na idade mdia ou idosos. A idade mdia na altura do diagnstico de 55 anos, aproximadamente. Na maioria das sries predominam homens de raa branca. Por razes desconhecidas, a raa negra habitualmente poupada. A maioria dos doentes so observados inicialmente por queixas tpicas de DRGE. O epitlio metapsico de Barrett no origina sintomas por si s, podendo mesmo ser menos sensvel ao cido do que a mucosa escamosa normal. Dentre os doentes submetidos a exame endoscpico por queixas de DRGE, o esfago de Barrett tradicional (>3-5 cm de extenso) detectado em 10%, aproximadamente. A prevalncia do Barrett est associada durao dos sintomas. Quanto mais antigos estes forem, maior ser a prevalncia. Muitos doentes com esfago de Barrett no apresentam sintomas, ou estes so discretos, no solicitando uma avaliao endoscpica. H dados que sugerem que mais de 90% de indivduos com esfago de Barrett no procuram assistncia mdica por sintomas esofgicos, e por isso a maioria dos casos no so identificados. Os doentes que procuram assistncia mdica, tm usualmente formas severas de DRGE, complicada de ulcerao, estenose e hemorragia. Pelo contrrio, os doentes com segmento curto de Barrett, frequentemente no tm sintomas ou sinais de DRGE. D. DRGE EM DOENTES COM BARRETT Os doentes com esfago de Barrett tradicional evidenciam um certo nmero de anomalias fisiolgicas que podero contribuir para a severidade da DRGE: - Secreo cida gstrica muitas vezes elevada; - Frequncia aumentada de refluxo duodeno-gstrico (contedo gstrico refluido mais custico); - Frequente hipotenso marcada do EEI (maior predisposio para refluxo); - Deficiente contractilidade esofgica (atraso na clearance do cido); - Alguns doentes evidenciam menor sensibilidade ao cido (menor frequncia de azia); - Menor secreo salivar do factor epidrmico do crescimento, um peptideo que acelera a cicatrizao da lcera pptica do esfago. Estas anomalias que caracterizam o esfago de Barrett tradicional, no tm sido descritas em doentes com Barrett em segmento curto do esfago. Como j frisamos, muitos destes doentes no tm sinais nem sintomas de DRGE.
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E. RISCO DE CANCRO NO ESFAGO DE BARRETT Nas ltimas duas dcadas, a frequncia do adenocarcinoma do esfago quase quadruplicou. Actualmente, nos Estados Unidos da Amrica, cerca de 50% dos cancros do esfago so adenocarcinomas. A DRGE e o esfago de Barrett so os maiores factores de risco do adenocarcinoma esofgico. Uma recente meta-anlise de seis estudos prospectivos sugere que a incidncia mdia anual de adenocarcinoma em doentes com Barrett, de 1%. O risco calculado de malignizao do Barrett tradicional pelo menos 30 vezes maior do que o da populao global. O risco de malignizao do esfago em doentes com segmento curto de Barrett, ou com metaplasia do crdia gstrico, ainda no est esclarecido. F. DISPLASIA NO ESFAGO DE BARRETT Na via da carcinognese iniciada na metaplasia intestinal do Barrett, a displasia a leso histologica precursora do carcinoma. As alteraes displsicas so usualmente classificadas de baixo ou de alto grau, em funo do grau de alteraes na morfologia nuclear e na arquitectura glandular. O erro de amostragem na bipsia endoscpica um importante problema que limita a utilidade da displasia como biomarcador de malignizao no epitlio de Barrett. Para diminuir esse erro de amostragem, defendem alguns autores a realizao de mltiplas bipsias endoscpicas nos protocolos de vigilncia dos doentes com esfago de Barrett. No entanto, foi demonstrado que a utilizao de protocolos rgidos, com bipsias em quatro quadrantes com intervalos de 2 cm, e utilizando o forceps jumbo, tambm pode falhar. Embora a displasia de alto grau seja considerada actualmente a leso precursora do cancro invasivo, ainda se desconhece a sua histria natural. Alguns estudos sugerem que a displasia de alto grau evolui rpida e frequentemente para a cancerizao. No entanto, outros trabalhos evidenciam que este tipo de displasia pode persistir durante anos, sem aparente progresso para carcinoma. Outro factor que limita a utilidade do achado histolgico como biomarcador de malignidade, a variao interoberservador na graduao da displasia do Barrett. Tendo em conta estas limitaes da displasia como biomarcador de potencial cancerizao, tm sido estudadas outras alternativas, tendendo a melhorar as possibilidades de definio atempada de risco de malignizao no esfago de Barrett. Os biomarcadores que tm sido ensaiados e propostos so os que constam no quadro seguinte:
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BIOMARCADORES DE MALIGNIDADE NO ESFAGO DE BARRETT Ornitina descarboxilase Antignio carcinoembrionrio Anomalias do muco Citometria de fluxo aneuploidia Citometria de fluxo proliferao celular anormal Anomalias cromossmicas Oncogenes (c-Ha-ras, c-erb-B) Genes de supresso tumoral (p53) Factores reguladores do crescimento (EGF, TNF-, EGF-R) Marcadores de proliferao celular (PCNA, Ki 67)
Apesar de resultados promissores obtidos sobretudo com o estudo das anomalias do p53 e da citometria de fluxo, estes marcadores ainda no justificam a sua aplicao rotineira na prtica clnica. Apesar das limitaes apontadas, o achado da displasia continua a ser o biomarcador mais apropriado para a avaliao clnica dos doentes com esfago de Barrett. G. TCNICAS ENDOSCPICAS DE IDENTIFICAO DA DISPLASIA Durante a vigilncia endoscpica de doentes com esfago de Barrett, o clnico usualmente apoia-se nos resultados das bipsias mltiplas para deteco de tumores iniciais no epitlio metaplsico. Para melhorar a acuidade da vigilncia endoscpica, vrias tcnicas tm sido propostas no sentido de propiciar informao adicional que facilite a identificao de reas de tecido anormal durante o exame endoscpico. Esses novos avanos no diagnstico endoscpico, incluem as seguintes tcnicas: cromoendoscopia, endosonografia, tomografia de coerncia ptica e tcnicas de deteco de fluorescncia. As maiores expectativas situam-se nas duas ltimas modalidades de diagnstico endoscpico, ainda em fase experimental. Os ensaios preliminares so muito promissores. 2. Complicaes extra-esofgicas da DRGE A DRGE pode complicar-se de sintomas e sinais extra-esofgicos, que por vezes surgem isoladamente, dificultando deste modo o diagnstico de base. So os chamados quadros clnicos atpicos de apresentao da DRGE. No quadro que segue indicamse as principais situaes clnicas que podem ser consequncia da DRGE:
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FORO OTORRINOLARINGOLGICO Rouquido Tosse Globus Faringite Otite Laringite Sinusite Granuloma das cordas vocais Estenose subgltica Cancro da laringe FORO PULMONAR Asma Bronquite Bronquiectasia Pneumonia por aspirao Fibrose pulmonar idioptica OUTROS Halitose Eroses dentrias lceras / ardor na boca Apneia do sono
Infelizmente, tem sido difcil estabelecer uma relao directa entre os episdios de refluxo gastro-esofgico e a maioria destas complicaes supra-esofgicas. Este dilema complica-se por dois outros factores: (1) os doentes com suspeita de apresentarem complicaes extra-esofgicas, no referem frequentemente queixas tpicas de DRGE, designadamente azia e regurgitao, e muitas vezes no apresentam no exame endoscpico leses tpicas de DRGE; (2) por outro lado, o doente pode ter simultaneamente duas enfermidades independentes. Dois mecanismos tm sido postulados na explicao fisiopatolgica das complicaes supra-esofgicas por refluxo cido: (1) um reflexo vagal despertado pelo cido refludo, entre o corpo do esfago e o sistema broncopulmonar, induzindo constrio bronquiolar ou tosse; (2) microaspirao do contedo gstrico refludo, para as estruturas supra-esofgicas e broncopulmonares, induzindo reaco inflamatria e/ou resposta conrctil reactiva focalizada. O diagnstico destas formas atpicas de apresentao da DRGE exige uma cuidada historia clnica e a realizao de estudos complementares. A pH-metria das 24 horas e a esofagoscopia so considerados exames nucleares. Recentemente tem sido advogado tambm o teste teraputico com inibidores da bomba de protes, duas vezes por dia, antes das refeies, durante 1-3 meses.
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No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem de doentes com suspeita de complicaes extra-esofgicas da DRGE:
Suspeita de complicao extra-esofgica da DRGE Sintomas tpicos de refluxo G-E ? Sim Endoscopia Esofagite ou Barret ? Sim Barret ou sintomas de alarme? No No Prova teraputica com IBP * Sucesso ? Sim Intensificar teraputica de manuteno da DRGE Sim Teste positovo ? No No Sim Teste positovo ? pH-metria das 24 horas No pH-metria das 24 horas
No
Intensificar teraputica ou considerar cirurgia

IBP - Inibidores da bomba de protes.
Considerar outro diagnstico
C HISTRIA NATURAL A DRGE muito provavelmente uma enfermidade crnica, como a hipertenso arterial. No entanto a medicao actualmente disponvel modificou a histria natural da DRGE. Estudos controlados demonstraram inequivocamente que na ausncia de teraputica de manuteno, um elevado nmero de doentes (at 85%) com DRGE erosiva apresentam recada dentro de 6 meses, sendo a taxa de recorrncia tanto maior, quanto mais severo for o grau de severidade da esofagite. Em estudos de controlo a longo prazo, verificou-se que s numa minoria dos doentes com DRGE erosiva, sem teraputica profilctica, ocorreu o desaparecimento dos sintomas. Nos restantes, as queixas persistiram, episdica ou regularmente, e desenvolveram-se, designadamente, complicaes de Barrett. A histria natural das formas no erosivas de DRGE, sobrepe-se das formas erosivas, em termos de taxa de
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recorrncia. de sublinhar, porm, que s uma minoria dos doentes com DRGE no erosiva, apresentam evoluo para quadros erosivos. No se encontra ainda cabalmente esclarecida a histria natural dos doentes com esfago cido-sensvel.
6 . DIAGNSTICO
O diagnstico da DRGE baseia-se na clnica e em exames complementares. A realizao de exames complementares essencial, sobretudo quando o doente no apresenta queixas tpicas de azia e regurgitao. De facto, importa recordar que a DRGE evidencia um amplo espectro clnico: sintomas sem leses da mucosa esofgica, sintomas com leses, leses sem sintomas, ou mesmo, ausncia de sintomas e de leses. Alm disso, os sintomas podem ser tpicos ou atpicos. E por ltimo, no h correlao entre a severidade dos sintomas e o grau lesional da mucosa esofgica. Os testes de diagnstico da DRGE podem dividir-se em trs grupos: (a) os que comprovam a existncia de refluxo e sua correlao com os sintomas; (b) os que estudam o grau e a severidade das leses da mucosa esofgica; (c) os que avaliam a funo do esfago e do EEI. A. Testes que comprovam a presena de refluxo e sua correlao com sintomas 1.pH-metria das 24 horas o registo do pH esofgico durante 24 horas, em regime ambulatrio, um mtodo com boa reprodutibilidade no diagnstico da DRGE, possibilitando o estudo da correlao entre sintomas e refluxo cido. A quantidade total de cido refludo expressa em percentagem de tempo com pH esofgico abaixo de 4. Outros parmetros que podem ser analisados: nmero e durao de episdios de refluxo, nmero de episdios de refluxo com durao superior a 5 minutos, e durao do mais longo pico de refluxo. Os parmetros que quantificam a durao dos episdios de refluxo, reflectem a capacidade de clearance esofgica. Segundo as recomendaes da American Gasroenterology Association (1996), as principais indicaes clnicas para a realizao deste teste so:
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- Avaliao do refluxo cido patolgico e sua correlao com sintomas em doentes com exame endoscpico normal. - Documentao da resposta teraputica em doentes com sintomas persistentes, apesar de submetidos a tratamento de inibio cida. - Deteco de sintomas associados ao refluxo cido em doentes com dor torcica no cardaca e exame endoscpico negativo (neste caso prefervel associar a este teste o estudo manomtrico esofgico). - Avaliao de refluxo patolgico e de sintomas associados em doentes indicados para cirurgia anti-refluxo. - Documentao de refluxo cido patolgico e de sintomas associados, aps cirurgia anti-refluxo.
2. Monitorizao ambulatria do refluxo biliar Tem sido evidenciado que a presena de contedo duodenal no esfago contribui para o desenvolvimento de esofagite. Embora o refluxo duodenogstrico-esofgico s provoque agresso da mucosa esofgica na presena de cido, pode, por si s, originar sintomas. Tendo em conta estes factos, a monitorizao da blis no esfago um teste muito selectivo. A anlise da concentrao da bilirrubina no esfago tem interesse clnico nas situaes em que existe forte reduo ou inibio da secreo cida gstrica (por ex. aps gastrectomia subtotal ou durante a inibio cido por frmacos), e no entanto subsistem sintomas de refluxo. 3.Teste de Bernstein (perfuso cida) um teste que caiu em desuso desde o advento da pH-metria ambulatria. Pretende avaliar se os sintomas referidos pelo doente so devidos ao refluxo patolgico do cido. O teste de realizao simples. Colocao de uma sonda nasogstrica no tero mdio do esfago, posto o que se inicia uma infuso de soro fisiolgico, seguida da introduo de ClH 0.1 N, num ritmo de 6-8 ml/minuto. Se surgem sintomas tpicos (azia ou dor torcica) nos 15-30 minutos subsequentes, suspende-se a infuso cida e retomase o soro fisiolgico. Se este alivia as queixas, o doente novamente submetido infuso cida, e repete-se a sequncia. O teste de Bernstein est indicado sobretudo em doentes com dor torcica atpica e com endoscopia e pH-metria negativas. Trata-se de um teste com limitaes: tem carcter subjectivo, apresenta falsos positivos (lcera pptica e gastrite), no considera os efeitos de substncias endgenas (blis, pepsina, enzimas pancreticas) na produo dos sintomas, no consegue reproduzir a ampla variedade de substncias exgenas e actividades dirias que promovem a DRGE e alteram a sensibilidade da mucosa ao cido.
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4. Teste com inibidores da bomba de protes Este teste consiste na monitorizao da resposta sintomtica a um inibidor da bomba de protes (IBP), administrado em doses elevadas durante um curto perodo. A dose de omeprazole utilizada em vrios estudos variou entre 40 e 80 mg/dia, durante 1-2 semanas. Dado que o omeprazole foi o primeiro IBP a ser utilizado com este objectivo, este teste tambm chamado de teste do omeprazole. O teste considerado positivo quando se observa uma melhoria de 50-75% nos sintomas. No entanto, a maior acuidade na predio da DRGE foi atingida com um cutoff de 65% ou mais. Este teste barato, simples, seguro e no invasivo. No entanto, tem falsos-positivos e falsos-negativos. A informao disponvel sugere que aceitvel realizar um teste com IBP em doentes com sintomas sugestivos de DRGE. No entanto, so necessrios mais estudos para definir rigorosamente a sua sensibilidade e especificidade. B. Tcnicas que avaliam o grau e a severidade das leses da mucosa 1.Endoscopia De acordo com as recomendaes da American Society for Gastrointestinal Endoscopy (1999), a endoscopia digestiva alta o exame de escolha em doentes com azia se h dados clnicos sugestivos de severidade do refluxo, ou se outras doenas podero estar presentes. Esses critrios clnicos incluem: sintomas de disfagia ou odinofagia; sintomas persistentes ou progressivos apesar da teraputica j instituda; sintomas atpicos (extra-esofgicos); sintomas esofgicos em doentes imunodeprimidos; presena de massa, estenose ou lcera no exame radiolgico do esfago; evidncia de hemorragia gastrointestinal ou de anemia derropnica. A endoscopia no um mtodo de comprovao de refluxo patolgico ou de anlise da correlao refluxo/sintomas. De facto, cerca de 30-60% dos doentes com sintomas sugestivos de DRGE e endoscopia normal, evidenciam, no registo da pH-metria ambulatria, correlao entre os sintomas e o refluxo cido, ou uma exposio patolgica ao cido. So conhecidos mais de 30 sistemas de classificao endoscpica dos quadros lesionais induzidos pela DRGE. Nenhum deles universalmente aceite. No entanto, h actualmente dois sistemas de graduao das leses endoscpicas da DRGE que tm suscitado ampla aceitao: o sistema de Savary-Miller, e a classificao de Los Angeles:
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CLASSIFICAO DE SAVARY-MILLER Grau I Grau II Grau III Grau IV Grau V Leso simples, erosiva ou exsudativa; oval ou linear; envolvendo s uma prega longitudinal. Eroses mltiplas ou leso exsudativa, no circulares, envolvendo mais de uma prega longitudinal, com ou sem confluncia. Leso erosiva ou exsudativa circular. Leses crnicas: lceras, estenoses ou esfago curto, isoladas ou associadas aos graus I-III. Epitlio de Barrett, isolado ou associado a leses de grau I-IV. CLASSIFICAO DE LOS ANGELES Uma ou mais solues de continuidade da mucosa limitada a pregas isoladas e no superiores a 5 mm. Idem, mas pelo menos uma das solues de continuidade superior a 5 mm. Solues de continuidade da mucosa, contnuas entre duas ou mais pregas, envolvendo menos de 75% da circunferncia do esfago. Solues de continuidade da mucosa envolvendo pelo menos 75% da circunferncia do esfago.
Grau A Grau B Grau C Grau D
No mbito do diagnstico da DRGE, o exame endoscpico permite no s identificar as leses induzidas pelo refluxo patolgico, mas tambm colher bipsias para confirmao do achado endoscpico ou eventual definio de outras patologias. 2. Estudo baritado do esfago Tem actualmente pouco interesse, na medida em que apresenta uma acuidade francamente inferior da endoscopia na identificao das leses de esofagite e suas comlicaes. Est indicado em doentes relutantes realizao de endoscopia, ou quando esta no acessvel ou contra-indicada. Tambm tem interesse na diferenciao entre hrnia por deslisamento e hrnia para-esofgica. C Testes que avaliam a funo do esfago e do EEI 1. Manometria A disfuno peristltica esofgica ocorre em 25% dos doentes com esofagite ligeira e em quase metade dos doentes com esofagite severa. Essa disfuno traduz-se em peristalse hipotensiva ou aperistalse. Alm disso, a hiotonia do esfincter esofgico inferior (EEI) mais comum nos doentes com DRGE do que nos indivduos saudveis. As indicaes mais importantes para realizar estudos manomtricos em doentes com suspeita de DRGE so: localizao precisa dos limites do EEI, manobra importante para o posicionamento correcto dos elctrodos de pH; deteco de distrbios da moti-
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lidade do esfago ou do EEI em doentes com queixas de disfagia; deteco de leses sistmicas associadas DRGE; avaliao pr-operatria ou ps-operatria da motilidade esofgica; avaliao da teraputica mdica ou cirrgica na acalsia. 2. Exame fluoroscpico / cintigrafia esofgica A observao fluoroscpica durante a ingesto de brio uma tcnica til para evidenciar deficincias no esvaziamento esofgico em doentes com disfagia no obstrutiva. Utiliza-se eventualmente a cintigrafia radioisotpica para estudar o trnsito esofgico em doentes com DRGE. Tm sido propostos vrios algoritmos no diagnstico da DRGE, tendo em conta que no existe nenhum teste 100% sensvel e especfico. Uma das abordagens de diagnstico que consideramos adequada no nosso Pas, encontra-se espelhada no quadro seguinte:
ALGORITMO PARA DIAGNSTICO DA DRGE
Sintomas de refluxo Endoscopia digestiva alta
Esofagite
Normal
Barret
Tratamento pH metria 24 horas Positivo Tratamento Negativo ? Teste com IBP Positivo Tratamento Negativo ?
Tratamento vigilncia
COMENTRIOS Entendemos que o exame endoscpico prioritrio na abordagem dos doentes com queixas de DRGE, de qualquer tipo ou intensidade, porque: - No nosso Pas acessvel e barato; - No h correlao entre os sintomas e as leses de esofagite;
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- Queixas discretas, nomeadamente no idoso, podem traduzir leses severas, inclusiv a metaplasia de Barrett; - O conhecimento do grau lesional, em conformidade com as classificaes de Savary ou de Los Angeles, orienta na atitude teraputica, quer na fase aguda, quer na teraputica de manuteno; - O exame endoscpico tranquiliza o doente e o mdico assistente; - As queixas clnicas podem ser devidas a patologias diferentes da DRGE. Se o exame endoscpico no evidencia leses, deve solicitar-se a realizao de pHmetria ambulatria. No sendo possvel realizar este exame, recomenda-se em alternativa um teste com um inibidor da bomba de protes. Se estes testes forem negativos, deve ponderar-se caso a caso, a melhor conduta a prosseguir.
7. TRATAMENTO
Os objectivos do tratamento da DRGE so: - Controlo dos sintomas - Cicatrizao das leses da mucosa esofgica - Preveno de recidivas e complicaes - Tratar as complicaes Para a concretizao desses objectivos, o clnico dispe actualmente das seguintes modalidades teraputicas: - Medidas dietticas e de estilo de vida - Tratamento farmacolgico - Cirurgia - Teraputica endoscpica tradicional recomendar a todos os doentes com DRGE algumas medidas gerais, do foro diettico e de estilo de vida. A grande maioria dos doentes so submetidos a teraputica farmacolgica. A cirurgia a abordagem correcta, em determinadas situaes. E a teraputica endoscpica utilizada essencialmente no tratamento de algumas complicaes. 1. Medidas dietticas e de estilo de vida Esto consagradas na rotina clnica e universalmente recomendadas certas medidas no farmacolgicas, a maioria delas, alis, de duvidosa eficcia. Numa reviso recente sobre esta matria, Meining e Classen (2000) apresentam as seguintes concluses e sugestes: Alguns doentes queixam-se de agravamento dos sintomas com certos alimentos ou
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Evidncia cientfica Dieta Evitar gorduras Evitar doces Evitar picantes/cebola crua Evitar bebidas gaseificadas Preferir bebidas descafeinadas Evitar citrinos Hbitos alimentares Evitar refeies copiosas Obesidade Tentar emagrecer Consumo de lcool Tentar evitar Consumo de tabaco Tentar evitar Actividade fsica Evitar excessos Posio de dormir Elevao da cabeceira Preferir o lado esquerdo Equvoca Fraca Fraca Moderada Equvoca Fraca Fraca Equvoca Fraca Fraca Fraca Equvoca Inequvoca
Fundamento patofisiolgico Equvoco Sim Equivoco Sim Equvoco Sim Sim Equvoco ? Sim Sim Equvoco Sim
Recomendar?
Geralmente Geralmente Geralmente Sim Geralmente Geralmente Sim Sim
no no no no no
Geralmente no Sim Sim, em doentes sintomticos Geralmente no Sim, se possvel
hbitos de vida. Nesses casos, o senso clnico recomenda o aconselhamento de medidas que decorrem dessa informao. 2. Teraputica farmacolgica A prevalncia de sintomas tpicos de DRGE muito elevada, como j sublinhamos. S uma pequena fraco desse iceberg de doentes, usualmente os que apresentam queixas mais incmodas que afectam a qualidade de vida, decide consultar o seu mdico assistente. H muitos doentes que se auto-medicam, utilizando sobretudo anticidos, ou aviando na farmcia receitas iterativas, muitas delas j inadequadas ou ultrapassadas. A teraputica da DRGE deve ser eficaz, segura e de custo aceitvel para a generalidade dos doentes. A eficcia implica no s a jugulao dos sintomas e a cicatrizao das leses da mucosa esofgica, quando existem, mas tambm a preveno de recadas. As complicaes da DRGE implicam uma abordagem teraputica mais especfica. luz da classificao de Los Angeles, a percentagem de doentes de grau A ou B, muito mais elevada do que a de doentes de grau C ou D. Por outro lado, importa referir que nos doentes do ambulatrio muito frequente encontrar situaes de DRGE sem evidncia de leses no exame endoscpico.
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Vamos analisar o tratamento farmacolgico da DRGE, considerando em primeiro lugar as formas erosivas, e depois a DRGE no erosiva. A DRGE EROSIVA A1. Fase aguda O tratamento mais comum e eficaz da esofagite pptica a reduo da secreo cida do estmago. O objectivo elevar o pH intra-gstrico e intra-esofgico acima de 4, durante o maior tempo possvel no perodo das 24 horas. De facto, est hoje inequivocamente demonstrado, que quanto mais profunda e prolongada for a inibio cida, mais depressa se jugulam os sintomas e cicatrizam as leses da mucosa. Na inibio cida para tratamento dos episdios agudos da DGRE, tm sido utilizados os antagonistas H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina) e quatro inibidores da bomba de protes (omeprazole, lansoprazole, pantoprazole e rabeprazole). Recentemente foi introduzido um novo inibidor da bomba de protes, o esomeprazole, um S-ismero do omeprazole. Os dados j acumulados indicam que o esomeprazole superior ao omeprazole em termos de disponibilidade e de menor variao do pH intragstrico inter-pacientes, evidenciando ainda superioridade no controlo da acidez das 24 horas, relativamente ao omeprazole, lansoprazole e pantoprazole. Nos ensaios j realizados, apurou-se que o esomeprazole o primeiro inibidor da bomba de protes (IBP) a revelar supeioridade sobre o omeprazole, em termos de resoluo dos sintomas e cicatrizao das leses de esofagite erosiva. Os antagonistas dos receptores H2 tm uma durao de aco relativamente curta, no ultrapassando usualmente 8 horas. Alm disso, provocam uma inibio incompleta da secreo cida ps-prandial. Uma terceira limitao reside no facto de poder ocorrer tolerncia aos inibidores H2 dentro de 2 semanas de administrao, de que resulta um declnio da supresso cida. Este facto tem sido explicado pelo aumento das concentraes de histamina derivada das clulas enterocromafins nos receptores H2, aumento que seria determinado pela gastrina. Pelo contrrio, os IBP controlam quer a secreo basal, quer a estimulada or alimentos, e induzem uma supresso cida mais completa e prolongada do que os inibidores H2. Essa inibio elimina virtualmente a aco agressiva da actividade pptica sobre a mucosa esofgica. Alm disso, no existe evidncia do fenmeno da tolerncia com os IBP.
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Num estudo elaborado por Kahrilas (1996), apurou este autor que os inibidores H2 evidenciam um ganho teraputica de 10-24% relativamente ao placebo, na cicatrizao da esofagite. Utilizando doses mais elevadas destes frmacos, no encontrou aumento significativo no benefcio teraputico. No entanto, verificou que os IBP eram uniformemente mais eficazes, exibindo um quadro teraputico de 57-74% relativamente ao placebo. Segundo Jones e Bitzer (2001), os IBP so mais eficazes do que os inibidores H2 na supresso dos sintomas e na cicatrizao da esofagite erosiva. De facto, os resultados de 33 ensaios teraputicos randomizados em mais de 3000 doentes, demonstram uma resoluo dos sintomas em 83% dos doentes tratados com IBP, contra 60% dos medicados com inibidores H2. Por outro lado, as taxas de cicatrizao da esofagite foram de 78% e 50%, respectivamente. Numa meta-anlise de 17 ensaios, Huang e Hunt 1998) evidenciaram que a taxa de cicatrizao da esofagite erosiva foi consistente e significativamente mais elevada com a administrao de IBP em comparao com inibidores H2 (95% v. 62% 12 semana), independentemente do grau de esofagite. Estudos de meta-anlise evidenciaram tambm superioridade dos IBP no tocante rapidez de resoluo dos sintomas (Chiba et al. 1997). Alm dos frmacos inibidores da secreo cida, tem sido tambm advogada a utilizao de agentes procinticos na DRGE. Teriam a propriedade de aumentar o tonus do EEI, acelerar o esvaziamento gstrico e melhorar a peristalse esofgica. Dentre os frmacos rocinticos, o betanecol e a metoclopramida, foram paulatinamente abandonados, por evidenciarem efeitos secundrios significativos. Um ouro frmaco que ganhou notoriedade na Europa e nos Estados Unidos da Amrica, o cisapride. No entanto, o aparecimento de casos de arritmias cardacas graves, atribudas a este produto, particularmente quando administrado em associao com macrlidos (eritromicina e claritromicina) ou drogas imidazlicas, determinou o seu cancelamento pela FDA (USA) na rotina clnica. Alis, sumariando os dados europeus, verifica-se que o cisapride no superior aos inibidores H2 no tratamento das formas ligeiras de esofagite. Evidenciou algum benefcio nos tratamentos em que se associaram os dois frmacos. A2 Teraputica de manuteno A DRGE uma enfermidade crnica. Dentro de 6 meses aps a cessao da teraputica supressora cida, ocorre recorrncia sintomtica, em percentagens que podem atingir 80% (Hetzel et al). Em face das propenso para a recidiva, coloca-se a questo da necessidade de teraputica de manuteno.
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Vrios ensaios documentaram, de forma inequvoca, que a teraputica contnua com IBP evidencia taxas de recorrncia a longo prazo muito inferiores s do placebo. Tambm nos estudos comparativos entre os IBP e os bloqueadores H2, indiscutvel a superioridade dos primeiros. Foi questionada, por alguns autores, a teraputica de manuteno com IBP, postulando que a inibio cida prolongada poderia ocasionar efeitos adversos. No se confirmaram os receios suscitados, designadamente no tocante ao potencial desenvolvimento de gastrite atrfica ou de processos displsicos/neoplsicos. Nas formas severas de esofagite pptica (graus C e D de Los Angeles), a teraputica de manuteno com IBP geralmente indispensvel. Nos quadros mais ligeiros, necessrio ponderar a sua prescrio, caso a caso. Finalmente, importante sublinhar que os estudos at agora divulgados, relativamente ao custo-eficcia dos inibidores H2 v. IBP, concluem que estes ltimos so mais vantajosos, numa perspectiva econmica global (Jones e Bytzer, 2001). B DRGE NO EROSIVA B1. Fase aguda Contrariamente viso tradicional, a DRGE no erosiva ou endoscopicamente negativa, no uma doena de severidade ligeira. De facto, quer no plano fisiopatolgico, quer no plano clnico, existe grande similitude entre as formas erosivas e no erosivas. Nestas ltimas, e num estudo de 451 doentes, Lind et al encontraram aumento de exposio ao cido em 63% dos casos. Por outro lado, nem a severidade, nem a frequncia dos sintomas, nomeadamente a azia, permitem distinguir entre formas erosivas e no erosivas. Em oito ensaios publicados de teraputica anti-refluxo para supresso dos sintomas a curto prazo, apurou-se um controlo adequado dos sintomas, particularmente da pirose, em 23-45% dos doentes medicados com cisapride, em 24-40% dos doentes tratados com cimetidina ou ranitidina, e em 60-70% dos que foram submetidos a teraputica com 20 mg de omeprazole ou 30 mgr de lansoprazole por dia. A resosta ao placebo, nestes ensaios, situou-se entre 24-44% (Carlsson e Holloway, 2000). Aparentemente, a resposta destes doentes aos IBP inferior registada nos casos de DRGE erosiva. B2. Teraputica de manuteno Em 44-75% dos doentes com DRGE no erosiva, ocorre recidiva sintomtica dentro de
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6 meses aps a interrupo do tratamento. Essa recada maior nos casos com maior durao dos sintomas na fase pr-tratamento, e nas situaes onde a remisso sintomtica na fase aguda foi mais difcil. Tal como na DRGE erosiva, esta forma no erosiva exige, em muitos casos, teraputica de manuteno. Noutras situaes possvel controlar a sintomatologia com teraputica intermitente ou on demand. 3. Cirurgia anti-refluxo A introduo da cirurgia laparoscpica anti-refluxo originou um renovado interesse no tratamento cirrgico da DRGE. No entanto, estes avanos tcnicos cirrgicos tm de se confrontar com os poderosos frmacos actualmente disponveis, que possibilitam, numa percentagem elevada de casos, facultar ao doente uma qualidade de vida absolutamente satisfatria. A cirurgia pode estar indicada na DRGE complicada de estenose, de epitlio de Barrett ou de complicaes extra-esofgicas, nomeadamente pulmonares, como adiante veremos. No entanto, o que interessa analisar, neste momento, a problemtica da cirurgia anti-refluxo v. teraputica farmacolgica de manuteno na DRGE no complicada. Na esteira de J. Dent, um autor australiano que tem devotado uma boa parte do seu labor cientfico a esta doena, pensamos que os critrios e os benefcios de maior
A FAVOR DE CIRURGIA ANTI-REFLUXO
Doente jovem sem doenas associadas Recusa de teraputica de manuteno a longo prazo Equipa cirrgica de elevada qualidade Preferncia do doente por outras razes Menor risco de infeces entricas
A FAVOR DE TERAPUTICA MDICA

Doente idoso com doenas associadas significativas Aceitao pelo doente de teraputica mdica prolongada Menor morbilidade Incerteza na qualidade da cirurgia Preferncia do doente por outras razes
relevncia na opo por uma dessas modalidades de tratamento, so os seguintes: Algumas afirmaes que tm sido produzidas no sentido de favorecer a atitude cirrgica, so controversas ou no demonstradas: (1) questionvel a afirmao da durabilidade do efeito da cirurgia laparoscpica anti-refluxo ao longo de dcadas; (2) no est demonstrado que a cirurgia anti-refluxo reduza o risco do Barrett e do adenocarcinoma;(3) no est provado que em termos de custo-eficcia, o pndulo favorea a cirurgia. A cirurgia laparoscpica anti-refluxo, vai confrontar-se, a curto prazo, com tcnicas de teraputica endoscpica da DRGE. De facto, encontram-se j comercializados equipa-
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mentos endoscpicos que viabilizam a realizao de gastroplastia transendoscpica, mediante sutura ou aplicao de clips. Um outro mtodo endoscpico, consiste na implantao submucosa, na rea do EEI, de um material gelatinoso contendo PMMA (polimetilmetacrilato), em microesferas, no intuito de aumentar a espessura do crion. Tendo em conta as consideraes expendidas quanto aos mritos do tratamento farmacolgico, na fase aguda e na manuteno, e quanto aos frmacos mais eficazes actualmente disponveis, e aps esta breve sinopse das potenciais indicaes da cirurgia anti-refluxo, entendemos que no momento actual aconselhvel a seguinte estratgia teraputica na DRGE no complicada:
DRGE NO EROSIVA OU DRGE EROSIVA (Graus A ou B de Los Angeles)
Medidas gerais + IBP* - dose normal**/dia 4-6 semanas
Controlo dos sintomas ? Sim No IBP dose normal 2x/dia 4-6 semanas
Suspender medicao
Controlo dos sintomas ? Sim No DRGE refractria ? Reavaliao (pH-metria, endoscopia, outros exames) Cirurgia anti-refluxo?
IBP - Inibidores da bomba de protes. ** Omeprazole - 20 mgr/dia Lansoprazole - 30 mgr/dia Rabeprazole - 20 mgr/dia Pantoprazole - 40 mgr/dia Esomeprazole - 40 mgr/dia
Recorrncia em < 3 meses
Teraputica de manunteno com dose normal de IBP ajustvel em funo dos sintomas ou teraputica on demand
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DRGE EROSIVA (GRAUS C OU D DE LOS ANGELES) Medidas gerais + IBP* - dose normal**/dia 8 semanas
Controlo dos sintomas Sim Teraputica de manuteno com dose normal de IBP ajustvel em funo dos sintomas No IBP dose normal 2x/dia 8 semanas
Controlo dos sintomas ? Sim
No
IBP dose normal 2x/dia 8 semanas
Sim
Controlo dos sintomas ? No DRGE refractria ? Reavaliao (pH-metria, endoscopia, outros exames) Cirurgia anti-refluxo?
4. TRATAMENTO DAS COMPLICAES A. BARRETT Objectivos do tratamento: (1) Eliminar sintomas de DRGE (2) Prevenir complicaes da DRGE (3) Prevenir a extenso proximal do epitlio de Barrett (4) Induzir regresso do epitlio de Barrett existente (5) Prevenir progresso para a cancerizao Meios disponveis para perseguir esses objectivos: (1) Teraputica farmacolgica (2) Vigilncia e teraputica endoscpica (3) Cirurgia
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Teraputica farmacolgica A moderna teraputica farmacolgica anti-refluxo permite satisfazer o primeiro dos objectivos acima indicados. No existem dados convincentes relativamente ao benefcio da teraputica mdica da DRGE na satisfao dos restantes objectivos. No entanto, admite-se que uma teraputica anti-cida agressiva, utilizando IBP em dose normal duas vezes/dia, poder ter os seguintes benefcios: a) A cicatrizao das leses de esofagite facilita a identificao da displasia; b) Reduo na proliferao e diferenciao celular; c) Reduo do refluxo duodenogastro-esofgico (blis); d) Diminuio da expresso da COX-2 e da prostaglandina PG2; e) Tratamento adjuvante da teraputica ablativa endoscpica. Vigilncia e teraputica endoscpica Vigilncia endoscpica discutvel a eficcia da vigilncia endoscpica na diminuio da morbilidade e da mortalidade do adenocarcinoma do esfago. Apesar disso, o American College of Gastroenterology (1998) elaborou as seguintes recomendaes: a) Nos doentes sem displasia nas bipsias endoscpicas, vigilncia cada 2-3 anos; b) Nos doentes com displasia de baixo grau, vigilncia com bipsias endoscopicas duas vezes/ano, no primeiro ano, e depois anualmente; c) Nos doentes com displasia de alto grau, vigilncia endoscpica intensiva (alguns autores propem um ritmo trimestral), com bipsias mltiplas, ou, em alternativa, resseco cirrgica esofgica. Na ausncia de dados clnicos definitivos relativamente ao valor da vigilncia endoscpica, alguns autores, como Provenzale et al., elaboraram estudos matemticos utilizando o modelo de Markov. De acordo com estes autores, a vigilncia endoscpica seria funo da incidncia do adenocarcinoma esofgico. Se essa incidncia inferior a 0.5%, no se ustificaria realizar vigilncia. Se a incidncia excede 2.0%, a vigilncia deveria ser anual. Recorde-se que, em estudos prospectivos, a incidncia do epitlio de Barrett situa-se entre 0.5% e 1.9%. Teraputica endoscpica A teraputica endoscpica de ablao do epitlio de Barrett tem sido ensaiada em doentes com displasia de alto grau. Vrias tcnicas tm sido propostas: a) Energia trmica - Laser (argon, Nd:YAG, KTP) - Electrocoagulao multipolar - Coagulao por argon plasma b) Crioterpia - Azoto lquido
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c) Energia ultrassnica - Aspirador ultrassnico d) Energia fotoqumica - Teraputica fotodinmica e) Energia por radiofrequncia Os resultados at agora obtidos com estas tcnicas, ainda que promissores, no autorizam a sua implantao na rotina clnica, por enquanto. So tcnicas experimentais, a utilizar em centros de referncia, no mbito de estudos protocolados. Cirurgia Cirurgia anti-refluxo semelhana do que sucede com a teraputica mdica moderna da DRGE, a cirurgia anti-refluxo satisfaz o primeiro dos objectivos do tratamento do Barrett, atrs enunciados. No est demonstrado que esta tcnica cirrgica seja benfica nomeadamente no tocante regresso do epitlio de Barett ou preveno na progresso para a cancerizao. Resseco esofgica Tem sido recomendada, por alguns sectores, no tratamento do epitlio de Barrett com displasia de alto grau. Os argumentos aduzidos a favor da interveno cirrgica so: (a) Cerca de 1/3 dos doentes com displasia de alto grau j tm carcinoma invasivo; (b) A excluso de carcinoma exige a colheita de mltiplas bipsias; (c) A progresso para cancro ocorre frequentemente e pode ser rpida; (d) No segura a eficcia da vigilncia endoscpica; (e) Os carcinomas esofgicos j estabelecidos so frequentemente incurveis. No entanto, h um outro sector de opinio que contraria a atitude cirrgica de resseco, argumentando que: (a) A displasia de alto grau no evolui obrigatoriamente para cancro invasivo; (b) Observa-se, ocasionalmente, a regresso da displasia de alto grau; (c) A vigilncia endoscpica rigorosa pode detectar carcinomas em fase inicial, curvel; (d) A mortalidade da resseco cirrgica situa-se entre 4-10%; (e) A resseco cirrgica determina morbilidade substancial. B. ESTENOSE PPTICA O tratamento da DRGE complicada de estenose pptica consiste, na maioria dos casos, na dilatao endoscpica associada a teraputica farmacolgica com IBP. Em
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determinadas situaes, raras, h necessidade de intervir cirurgicamente. Dilatao A dilatao endoscpica actualmente o tratamento de eleio das estenoses ppticas. H trs modalidades de dilatadores: - Velas de mercrio (tipo Hurst ou Maloney); - Dilatadores de polivinil (tipo Savary ou Bard); - Bales de polietileno, introduzidos atravs do endoscpio. As velas de mercrio continuam a ser utilizadas, apesar da existncia de mtodos mais sofisticados. Tm a seu favor a simplicidade da manobra (no requerem fluoroscopia nem fio guia) e o baixo custo. Usualmente realizam-se trs dilataes por sesso. So teis na dilatao de estenoses curtas, no anel de Schatzki e nas membranas congnitas. Os dilatadores de polivinil e os bales de polietileno, de calibre e dimenses variadas, so presentemente os mtodos de dilatao mais utilizados, propiciando, regra geral, bons ou excelentes resultados. Os principais riscos da dilatao incluem a perfurao, a hemorragia e a bacterimia. A maioria dos estudos reportam a necessidade de repetio da dilatao em mais de 50% dos doentes, por recorrncia da estenose. Ainda no h dados convincentes relativamente seleco do melhor mtodo de dilatao. A experincia do operador e as caractersticas da estenose so factores a ter em conta na preferncia por um dado sistema. Tratamento farmacolgico O tratamento farmacolgico com IBP deve associar-se, sistemticamente, dilatao esofgica. Os IBP diminuem a necessidade de dilataes recorrentes, aceleram a cicatrizao de leses de esofagite coexistentes e melhoram a disfagia. Cirurgia A resseco esofgica pode ser necessria em doentes que no respondem a dilataes repetidas. O mtodo mais utilizado a interposio gstrica com piloroplastia, obtendo-se bons ou excelentes resultados em cerca de 70% dos casos, com mortalidade operatria <5%. A cirurgia anti-refluxo convencional ou modificada (gastroplastia de Collis-Belsey ou de Collis-Nissen) esto indicadas em determinadas situaes (por ex. esfago fibrtico curto). C COMPLICAES EXTRA-ESOFGICAS O tratamento destas complicaes pressupe um diagnstico exacto da situao. A atitude teraputica mais indicada a administrao de IBP, em doses elevadas e prolongadas (at 3 meses), ou mais. Se a teraputica mdica no resultar, h que reavaliar a situao e ponderar o recurso cirurgia anti-refluxo. Esta modalidade de tratamento a opo teraputica mais eficaz, em muitas situaes.
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ESFAGO - Tumores do Esfago
SECO I - ESFAGO
CAPTULO III TUMORES
DO
ESFAGO
1. Carcinoma Espinocelular 2. Adenocarcinoma 3. Outros Tumores Malignos 4. Tumores Benignos
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TUMORES MALIGNOS DO ESFAGO

O carcinoma espinocelular (CE), tambm designado de escamoso, epidermide ou pavimento-celular, e o adenocarcinoma (AC) compreendem mais de 95% dos tumores malignos do esfago. O cancro do esfago o sexto mais comum escala mundial. 1. CARCINOMA ESPINOCELULAR (CE) EPIDEMIOLOGIA O CE apresenta notveis variaes geogrficas na sua incidncia. Na China, onde ocorrem anualmente cerca de 60% dos casos de CE do globo, a incidncia est claramente demarcada em reas geogrficas. Nas provncias de Linxian, Fanxian e Hunyunanxian, a incidncia de CE de 131.8, 23.7 e 1.3 por 100.000 habitantes, respectivamente. Na Europa Ocidental e nos Estados Unidos da Amrica, a incidncia mais baixa. Neste pas, por exemplo, estima-se uma incidncia de 2.6 por 100.000. Em Portugal registam-se cerca de 5 novos casos por ano por 100.000 habitantes. Nas ltimas duas dcadas testemunhou-se nos pases ocidentais um outro fenmeno epidemiolgico impressivo. Se at dcada de setenta, cerca de 90% dos cancros do esfago eram de tipo espinocelular, desde ento o adenocarcinoma esofgico tem aumentado de forma impressionante, de tal sorte que compreende actualmente cerca de 50% dos novos casos de cancro do esfago. Por outro lado, tm aumentado tambm os adenocarcinomas da zona crdica do estmago, em paralelo ao AD do esfago. Estas mutaes epidemiolgicas inexplicveis, tm suscitado evidente preocupao. ETIOLOGIA E FACTORES DE RISCO Nutrio. Em todo o mundo, tm sido implicadas deficincias nutricionais na patognese do CE. Nveis baixos de retinol, riboflavina, scido ascrbico e alfa-tocoferol so prevalentes na populao de Linxian, China, onde o CE endmico. O baixo consumo de fruta, particularmente de citrinos, tem sido associado ao incremento desta neoplasia. Deficincias em vrios oligoelementos, designadamente o selnio, o zinco e o molibdnio, so tambm apontadas como possveis factores etiolgicos. Aponta-se tambm o papel carcinognico de N-nitrosaminas, contidas nomeadamente em certo tipo de alimentos conservados em extratos vegetais. lcool e tabaco. No mundo ocidental, o lcool est associado ao CE. O risco est directamente relacionado com a quantidade e tipo de lcool consumido (a associao mais forte com licores e mais fraca com cerveja). Tambm o consumo de tabaco,
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isoladamente ou em ligao ao lcool, tem sido desde h muito tempo associado ao CE. As nitrosaminas concentradas nos produtos do tabaco poderiam estar implicadas. O fumo do tabaco agrava a esofagite, talvez porque a nicotina induz stress oxidativo na mucosa esofgica. Acalsia. A incidncia de CE em doentes com acalsia (3.4/1000) mais elevada do que na populao de controlo. Sandler et al calcularam que estes doentes tm um risco de desenvolvimento de CE 16 vezes superior ao normal. Admite-se que as intervenes de dilatao pneumtica ou miotomia atenuem de forma significativa esse risco. Recentemente alguns autores questionaram a existncia desta associao entre CE e acalsia. Estenoses. As estenoses crnicas podem constituir factor de risco de CE, possivelmente porque originam estase, esofagite e hiperplasia epitelial. As estenoses custicas constituiriam um particular factor de risco, estimando alguns autores um risco 1000 vezes maior do que na populao de controlo. A maioria dos casos de CE ocorrem 4-5 dcadas aps a agresso inicial, e 10-20 anos mais cedo do que no geral da populao. Esofagite crnica. Estudos realizados na China e no Iro evidenciaram que a esofagite crnica (uma entidade diferente da esofagite crnica da doena do refluxo) muito mais prevalente (65-80% dos indivduos) em reas onde o CE endmico. Alm disso, a atrofia do epitlio foi observada em 10% e a displasia em 4% dos indivduos investigados. Estes valores so francamente mais elevados do que os registados em populaes de reas geogrficas de baixo risco de CE. O consumo de bebidas muito quentes e o infrequente consumo de frutos frescos, seriam factores importantes na gnese de fenmenos de esofagite crnica severa. Vrus do papiloma humano (VPH). Continua a ser investigada a relao entre este vrus e o CE. Evidncia morfolgica do VPH e de antignios virais foi encontrada em peas cirrgicas de CE. Por exemplo, em zonas de alto risco na China, o DNA do VPH foi detectado em 72% de doentes com evidncia de leses pr-cancerosas no esfago. O VPH induziria alteraes citopticas com progresso para displasia e cancro, num contexto de deficincias nutricionais ou infeco persistente. Factores genticos. Um estudo efectuado na China e em Hong Kong evidenciou mutaes no gene supressor tumoral p53, em 42% dos doentes com CE. Chaves et al detectaram a expresso do p53 em 57% dos doentes com CE e Uchino et al evidenciaram que a expresso do p53 se relacionava com pior prognstico do CE. A tilose, um distrbio autossmico dominante, caracterizado por hiperqueratose das palmas das mos e ps, at agora a nica bem documentada associao gentica com o CE. Estima-se que os membros das famlias afectadas tm um risco de 95% de desenvolverem CE ao longo da vida.
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Miscelnia. O CE tem sido tambm associado a outros grupos de risco: histria de radioterpia, cancro da regio cervical, sindrome de Plummer-Vinson, doena celaca. PATOMORFOLOGIA A localizao mais usual do cancro espinocelular no tero mdio do esfago. S 8-12% dos casos de CE so diagnosticados em fase precoce (localizao intraepitelial, intramucosa ou submucosa). S 2.2% dos cancros precoces no ultrapassam a muscularis mucosae, um sub-grupo com sobrevida mdia de cerca de 90% aos 5 anos. O CE cresce por invaso intraesofgica e das estruturas vizinhas e dissemina-se por via linftica e hematognia. As metstases linfticas situam-se entre 42-67%. Dado que o fluxo linftico esofgico bidireccional, so mltiplos os locais de metastizao linftica. Metstases a distncia, particularmente para o fgado, pulmo e esqueleto, esto presentes em 25-30% dos doentes na altura do diagnstico, e em 50% dos casos autopsiados. HISTRIA NATURAL Apresentao clnica Os sintomas de CE no so especficos e so similares seja qual for o tipo histolgico. A disfagia o sintoma de apresentao mais comum. Tipicamente o doente apresenta queixas disfgicas inicialmente para slidos e posteriormente , ao longo de um perodo de semanas a meses, essa dificuldade inclui semi-lquidos e lquidos. A odinofagia (dor retroesternal associada deglutio) o segundo sintoma mais frequente. Pode dever-se a ulcerao do tumor ou a invaso das estruturas mediastnicas adjacentes. Dor permanente na regio dorsal ou esternal indicia invaso mediastnica. A regurgitao de alimentos pode ocorrer quando existe estenose esofgica cerrada. Sintomas constitucionais de anorexia e perda de peso podem estar presentes quando o doente busca auxlio mdico. A rouquido pode ocorrer nos tumores proximais. A hematemese rara. O exame fsico no geralmente til na abordagem desta doena. Por vezes o doente apresenta um estado de prostrao, desidratao e inanio, ou porque no consegue deglutir os alimentos, ou talvez porque o tumor segrega um factor que induz a caquexia. importante verificar se o doente apresenta adenopatias cervicais ou supraclaviculares, ou massa abdominal.
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Complicaes A obstruo do lume esofgico pode induzir um quadro de pneumonite aspirativa. Dado que o esfago no tem serosa, o crescimento tumoral local pode associar-se a envolvimento da rvore traqueo-brnquica, com formao de trajectos fistulosos. Podem ocorrer tambm fstulas esofago-mediastnicas e esofago-pleurais. A paralisia das cordas vocais pode ser consequncia do envolvimento do nervo larngeo recorrente. Disseminao metastsica A disseminao linftica precoce caracterstica do CE. Em geral, as leses do esfago cervical envolvem os gnglios cervicais, supraclaviculares e mediastnicos; as leses das zonas mdia e distal do esfago envolvem o mediastino, os gnglios paratraqueais e abdominais; e as leses do crdia invadem os gnglios gstricos superiores, paracelacos e para-articos. A disseminao hematognea ocorre usualmente para o fgado (32%) e pulmo (21%), mas outros orgos podem ser invadidos, incluindo: esqueleto (8%), rim (7%), peritoneu (5%), suprarenais (4%), estmago (4%) e corao (4%). Factores clnicos de prognstico A sobrevivncia na mulher excede a do homem, provavelmente porque os estrognios inibem o crescimento tumoral. A doena parece ser mais agressiva no indivduo jovem. A hipercalcmia que pode ocorrer em percentagens que atingem os 28%, indiciam pior prognstico. Todos estes factores clnicos tm interesse, mas importante sublinhar que o mais importante factor clnico de prognstico a extenso da invaso tumoral na altura do diagnstico. DIAGNSTICO Dado que o prognstico do CE muito mau quando o diagnstico estabelecido, e tendo em conta que o diagnstico e tratamento dos tumores em fase precoce resultam em taxas de sobrevivncia aos 5 anos de 90% ou mais, o rastreio de populaes assintomticas tem suscitado especial interesse em zonas de alto risco. Rastreio geral Em zonas de elevado risco, como a China, o rastreio da populao assintomtica tem permitido a deteco subclnica do CE em fase precoce. Um balo recoberto por uma malha de fibra sinttica introduzido no estmago e repuxado ao longo do esfago, aps insuflao. As clulas epiteliais recolhidas so submetidas a estudo citolgico. Dos cancros detectados por este mtodo, cerca de ? encontram-se numa fase inicial.
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Rastreio selectivo Nas zonas onde a incidncia do CE baixa, como sucede em Portugal, no se justificam medidas de rastreio de massas populacionais. No entanto, em grupos especficos, advoga-se um rastreio selectivo mediante a utilizao de endoscopia com bipsias e citologia, cada 1-3 anos. Nesses grupos de risco devem integrar-se doentes com: acalsia, estenose custica, tilose, sindrome de Plummer-Vinson, carcinoma da cabea ou da regio cervical, e carcinoma da cavidade oral e da faringe. Outro grupo de risco constitudo por doentes com esfago de Barrett, que ser objecto de anlise especial quando se abordar o adenocarcinoma do esfago. Esofagoscopia A avaliao endoscpica necessria em todos os doentes com sintomas e sinais clnicos sugestivos de cancro do esfago. Os tumores avanados so facilmente detectados e identificados no exame endoscpico. Nas formas estenosantes, frequentemente necessrio efectuar dilatao prvia para uma observao exacta do processo tumoral. O exame endoscpico deve ser complementado com bipsias e citologia. As leses precoces podem ser muito subtis, de aparncia quase normal. Requerem grande apuro e experincia da parte do observador. Alm das bipsias e da citologia, a aplicao de corantes, designadamente o lugol ou o azul de toluidina, podem constituir importantes achegas para a obteno de um diagnstico exacto. O desenvolvimento de novas tecnologias no mbito da fibro e da videoendoscopia, nomeadamente com finalidades de diagnstico, tem suscitado grande expectativa, aguardando-se a sua introduo rpida na rotina clnica. Exames radiogrficos O Rx do trax pode evidenciar metstases pulmonares, pneumonia por aspirao, fstulas, abcessos ou perfurao. O exame baritado do esfago foi suplantado pela moderna endoscopia. No entanto, no deixa de ter utilidade clinica, nomeadamente nos doentes onde o exame endoscpico arriscado ou difcil (estenose esofgica, obstruo completa). Possibilita tambm a identificao de fstulas e o estudo do eixo esofgico para avaliao da ressecabilidade. ESTADIAMENTO O melhor indicador de prognstico em doentes com CE, a extenso da doena no momento do diagnstico. Por isso, o estadiamento importante, do ponto de vista teraputico e de prognstico. O estadiamento TNM do American Joint Committee on Cancer e da International Union Against Cancer, que a seguir se indica, o mais frequentemente utilizado:
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ESTADIAMENTO TNM DO CANCRO DO ESFAGO Tumor primitivo (T) Tumor primitivo no pode ser avaliado TX T0 Sem evidncia de tumor primitivo Tis Carcinoma in situ T1 Tumor invade a lmina prpria ou submucosa T2 Tumor invade a muscular prpria T3 Tumor invade a adventcia T4 Tumor invade estruturas adjacentes Gnglios linfticos regionais (N) NX Gnglios regionais no podem ser avaliados N0 Sem metstases nos gnglios regionais N1 Metstases nos gnglios regionais Metstases a distncia (M) MX Metstases a distncia no podem ser avaliadas M0 Sem metstases a distncia M1 Com metstases a distncia Estdio Estdio 0 Estdio I Estdio II A Estdio II Estdio III Estdio IV
Tis T1 T2 T3 T1 T2 T3 T4 Qualquer T
N0 N0 N0 No N1 N1 N1 Qualquer N Qualquer N
M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 M1
Segundo os dados do American Joint Committe on Cancer (1992), a invaso tumoral tem um impacto substancial na sobrevivncia aos 5 anos: T1=46.1%; T2=29.5%; T3=21.7%; T4=7%. Por outro lado, 39.9% dos doentes cirrgicamente tratados sobrevivem aos 5 anos se forem N0, e s 16.8% sobrevivem aos 5 anos se forem N1. Nos doentes com metstases para gnglios linfticos e para rgos slidos, a sobrevivncia aos 5 anos seria de 5.2% e 3%, respectivamente. Analisando a sobrevivncia aos 5 anos em funo do estdio da classificao TNM, apuraram-se os seguintes valores: 60.4%, 31.3%, 19.9% e 4.1%, respectivamente para os estdios I, II, III e IV. Para uma avaliao rigorosa do estdio do tumor, fundamental realizar determinados exames complementares, aps uma observao clnica cuidada. Esses exames so os seguintes.
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Tomografia computorizada (TC) Embora usualmente utilizada no estadiamento do CE, a sensibilidade desta tcnica no muito elevada. Porventura a sua mais importante funo a deteco de metstases a distncia, extra-nodais, ou de recorrncia tumoral. A determinao da extenso local ou regional do tumor e da invaso de estruturas mediastnicas adjacentes efectuada pela avaliao dos planos mediastnicos. A espessura da parede esofgica normal de 3-5 mm, aproximadamente. Os carcinomas podem induzir espessamento local ou circunferencial da parede esofgica. Em muitas situaes a TC permite detectar invaso transmural para o mediastino, e a rvore traqueo-brnquica pode apresentar sinais de deslocamento, compresso ou disrupo. Tambm possvel ocasionalmente distinguir a invaso da aorta. No entanto, nos doentes muito emagrecidos, com diminuio da gordura mediastnica, a TC evidencia grandes dificuldades na avaliao pr-operatria de ressecabilidade. A avaliao dos gnglios linfticos pela TC tambm frequentemente insatisfatria. A determinao da invaso ganglionar feita com base nas dimenses dos ndulos linfticos. Uma vez que estes podem ser sede de invaso microscpica, e dado que alteraes inflamatrias benignas podem aumentar os gnglios linfticos, h um elevado grau de incerteza na avaliao da invaso ganglionar, designadamente no que respeita aos gnglios peri-esofgicos e subdiafragmticos. Ressonncia Magntica (RM) A RM pode avaliar a invaso mediastnica e a ocorrncia de metstases hepticas to bem quanto a TC. Esta mais solicitada dada a maior experincia j acumulada e o menor custo. Eco-endoscopia (EE) actualmente considerado um mtodo de 1 linha no estadiamento do CE. Define o grau de penetrao do tumor na parede esofgica e estuda os gnglios linfticos na proximidade da parede esofagogstrica. Os estudos at agora efectuados so muito encorajadores. De facto vrias sries publicadas evidenciam taxas de preciso diagnstica de 7492%, relativamente invaso tumoral. Quanto exactido na definio do estdio N, de 74-88%. Dada a limitada capacidade de penetrao pelos ultra-sons, a deteco de metstases a distncia pobre, no ultrapassando os 70%. A impossibilidade de transpor uma estenose maligna com o eco-endoscpio de 1263%, conforme as sries, o que no deixa de representar uma limitao significativa. Dois avanos importantes recentes vieram consolidar as grandes potencialidades da eco-endoscopia. Em primeiro lugar, o desenvolvimento de sondas de 12-MHz e 20MHz, que podem passar atravs do canal de bipsia do endoscpio, possibilitando a
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ultrapassagem de estenoses malignas. E em segundo lugar, a possibilidade de realizao de aspirao com agulha fina de gnglios peri-esofgicos e celacos, utilizando a EE linear, permitindo deste modo melhorar a sensibilidade, a especificidade e a exactido na definio do estadiamento N. Outra nova tcnica, a EE tridimensional, encontra-se em fase de ensaio. Tem a capacidade de aumentar o grau de preciso no estadiamento, mediante a utilizao de um software que reconstri a imagem bi-dimensional da EE convencional, numa imagem tri-dimensional. Broncoscopia Uma elevada percentagem de doentes com CE tm envolvimento das vias respiratrias, que pode ser confirmado por broncoscopia. Este exame deve ser considerado sobretudo nos doentes com carcinoma do esfago cervical e mdio. No primeiro caso mais usual a invaso da traqueia, e no segundo caso mais comum o envolvimento do brnquio esquerdo. A paralisia das cordas vocais sugere atingimento do nervo larngeo recorrente. Laparoscopia Apesar de uma elevada sensibilidade e especificidade na deteco de metstases intra-abdominais em doentes com CE, e de ser superior ultrassonografia e TC na identificao de metstases hepticas, a laparoscopia actualmente pouco utilizada na avaliao de doentes com CE. TRATAMENTO A teraputica mais indicada depende do estdio em que o tumor se encontra. Diferentes modalidades de tratamento tm sido utilizadas: cirurgia, radioterpia, quimioterpia e endoscopia. Nalguns casos avanados, s est indicado o tratamento de suporte. A deciso clnica baseia-se no estadiamento correcto, nas condies do doente e no objectivo em vista: cura ou paliao. Nos estdios I e II, realiza-se usualmente cirurgia, por outro lado infrequentemente utilizada no estdio IV. A situao mais comum o CE no estdio III, e aqui que ocorrem mais variaes na opo teraputica. Vejamos as vantagens e limitaes de cada uma destas modalidades de tratamento. Cirurgia Pode ser usada com fins curativos ou paliativos. Nos pases ocidentais, o diagnstico precoce raro pelo que a cirurgia mais frequentemente solicitada em tumores no estdio III, ou alm. A deciso difcil porque a literatura referente ao tratamento cirrgico do CE confusa. Muitos relatos so retrospectivos, sem controlos, combinam
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dados do CE e do AC (adenocarcinoma), no distinguem os resultados em funo do estadiamento e incluem teraputicas adjuvantes no estandardizadas. A confuso aumenta pelo facto de se defenderem tcnicas operatrias e filosofias cirrgicas divergentes, designadamente: objectivo do tratamento (curativo ou paliativo), tipo de inciso (transtorcica vs transhiatal), extenso da resseco, conduta na reconstruo e local da anastomose (regio cervical vs trax). A escolha ainda complicada pelo facto de que no se encontra estandardizado o conceito de resseco curativa. Aos doentes que apresentam um tumor no estdio III frequente constatar que uma interveno programada com inteno curativa, acaba por ser paliativa. De facto, a percentagem de doentes com CE de grau III, submetidos a esofagectomia, e que lograram sobreviver mais de 5 anos, de 10-15%. O nmero de gnglios com metstases muito importante. A cura ainda possvel se s 4 gnglios invadidos so detectados. Dado que estes podem localizar-se na regio cervical, no trax ou no abdmen, a disseco cirrgica tem de incluir estas trs reas. Radioterpia (RT) A RT, isolada ou em combinao com a cirurgia ou quimioterpia, tem constitudo um suporte vlido no tratamento do CE. Os resultados obtidos so melhores no sexo feminino, nos tumores proximais e nos tumores com menos de 5 cm de extenso. Quando administrada com intuitos curativos, a dose total de RT de 50-80 Gy (1 Gy=100 rad). Alguns centros combinam a RT externa com a irradiao intraluminal (braquiterpia), na inteno de reduzir a agresso dos tecidos envolventes. A sobrevivncia aps RT no pode ser comparada da cirurgia, na medida em que usualmente utilizada em tumores avanados ou em doentes com contra-indicao cirrgica. No existem estudos randomizados e controlados comparando a RT e a cirurgia em grupos de doentes homogneos, no tocante ao grau de estadiamento. Nos casos de doena locoregional, a sobrevivncia mdia aps RT usualmente de 6-12 meses, com menos de 10% dos doentes a atingir os 5 anos. No entanto, taxas de sobrevida de 12-20% tm sido referidas em doentes com CE nos estdios I e II. Na maioria dos doentes a RT tem intuitos paliativos, com percentagens de 60-85% de alvio da disfagia. Enquanto que o carcinoma espinocelular radiosensvel, sendo nalguns casos curado pela RT, o adenocarcinoma do esfago relativamente insensvel s radiaes. Alm disso, a RT dirigida a tumores justa-crdicos pode aumentar a sua morbilidade dada a proximidade do estmago radiosensvel. As complicaes mais frequentes da RT so a esofagite e a estenose esofgica, podendo esta ocorrer em percentagens que podem atingir os 67%. Complicaes extra-esofgicas dose-dependentes podem ocorrer entre 2-60 meses aps RT e incluem: mielite, sindrome de Brown-Squard, derrame pericrdico, pericardite constritiva, pneumonite, fibrose pulmonar e lcera gstrica.
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A principal contra-indicao da RT a fstula esfago-brnquica ou traqueal. Quimioterpia Ao contrrio da cirurgia e da RT, a quimioterpia sistmica tem uma vantagem terica no tratamento do CE, uma vez que a maioria dos doentes apresentam, na observao inicial, um processo disseminado. Infelizmente, a mono ou poliquimioterpia no muito eficaz em prover o controlo local da doena ou melhorar a sobrevida. Embora a resposta global com quimioterpia isolada se localize entre 40-50%, segundo vrias referncias, a maioria dos doentes tm uma resposta incompleta. Os regimes tradicionais tm sido baseados no cisplatino, em combinao com o 5-Fu, a bleomicina e/ou a vindesina. Ensaios recentes utilizaram o paclitaxel, cisplatina e 5Fu, e tambm o lobaplatino isolado. A toxicidade continua a ser uma limitao significativa da quimioterpia. fundamental equacionar estes efeitos secundrios com a sobrevida limitada de doentes com cancro avanado. Teraputica multimodal 1. Radioterpia pr-operatria A inteno da RT pr-operatria ou neoadjuvante melhorar a possibilidade de resseco cirrgica e reduzir a falncia locoregional. As doses totais de radiao so mais baixas do que na RT curativa (30-40 Gy). Nenhum ensaio prospectivo evidenciou benefcio da RT neoadjuvante em termos de sobrevida significativa. Alis, reportam-se, nalguns doentes, ndices de morbilidade aumentados e reduo na sobrevida, pelo que a RT neoadjuvante no recomendada em doentes considerados bons candidatos a cirurgia, excepto no mbito de ensaios clnicos em centros de referncia. 2.Quimioterpia pr-operatria semelhana da RT neoadjuvante, esta opo teraputica tambm no melhora de forma significativa a ressecabilidade e a sobrevida a longo termo. 3. Quimio-radioterpia pr-operatria Esta combinao teraputica tem sido advogada dado que alguns agentes citotxicos evidenciam propriedades de radiosensibilizao. So mltiplas as metodologias recomendadas. A maioria dos ensaios inclui o cisplatino, ou mitomicina C + 5 Fu, concomitantemente com radioterpia externa. Uma resposta morfolgica completa referida em percentagens at 24% dos doentes. Contudo, muitos doentes morreram de doena metastsica com sobrevida no superior aos doentes submetidos somente a resseco cirrgica. Nos ensaios comparativos desta combinao teraputica com RT isolada, a incidncia de toxicidade severa ou moderada foi menor nesta ltima opo teraputica. Alguns autores advogam a utilizao sequencial de quimioterpia e RT, para limitar a toxicidade, mas esta alterao pode diminuir a resposta tumoral.
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Quando comparada com a RT isolada, a quimio+RT parece oferecer melhores perspectivas de sobrevivncia, no entanto custa de maior morbilidade. No est apurado se os doentes com resposta completa quimio + RT, tero vantagem na subsequente esofagectomia. So necessrios mais estudos randomizados e controlados, comparando a quimio + RT neoadjuvante, e a quimio + RT isolada. Teraputica endoscpica (TC) Na maioria dos casos, a TC utilizada com fins paliativos. Em situaes raras, onde se detectou um CE em fase inicial ou precoce, a TC tem sido proposta com finalidades curativas, utilizando designadamente a mucosectomia endoscpica e a teraputica fotodinmica. So vrias as tcnicas endoscpicas utilizadas como teraputica paliativa: 1. Dilatao endoscpica actualmente um mtodo destinado a possibilitar a realizao cabal de um exame endoscpico (fibro ou videoendoscopia e ecoendoscopia), ou a aplicao de outras teraputicas paliativas. tambm til no tratamento de estenoses rdicas, muitas delas invadidas por recorrncia tumoral. Uma dilatao eficaz reduz a disfagia em cerca de 90% dos doentes. A durao da melhoria clnica, no entanto, usualmente curta. Nas estenoses malignas complexas, isto , muito cerradas ou angulosas, ou associadas a fstula, devem utilizar-se dilatadores de polivinil (por ex. de SavaryGilliard) sob controlo fluoroscpico. Os dilatadores com balo so menos eficazes nas estenoses malignas. 2. Laserterpia endoscpica O laser Nd:YAG o preferido em endoscopia digestiva dada a profundidade da sua penetrao tissular e a sua capacidade hemosttica. A sua utilidade baseada na propriedade de coagular protenas e vaporizar tecidos. No cancro do esfago, pode restaurar a patncia luminal e reduzir a disfagia. Os tumores de curta extenso, exofiticos, no circunferenciais, localizados na zona mdia ou distal do esfago, so os mais indicados para teraputica com laser. Os tumores situados na zona cricofarngea so mais difceis de abordar e tratar. A restaurao do lume esofgico conseguida em mais de 90% dos doentes. O alvio da disfagia menor, ocorrendo em 70-85% dos doentes. O intervalo livre de disfagia varivel, situando-se, em mdia, entre 2-3 meses. A laserterpia pode ter complicaes, sendo a perfurao (2-8% dos doentes) a mais grave. 3.Prteses esofgicas (PE) Alguns peritos consideram a PE o gold standard do tratamento paliativo do CE. No entanto, embora a maioria dos clnicos concorde no princpio de que a PE a teraputica de 1 linha nos doentes com CE complicado de fstula, no existe consenso no tocante aos tumores malignos no fistulizados. A experincia acumulada revela que
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uma PE colocada na juno esofago-gstrica ou perto do cricofarngeo, associa-se a aumento de complicaes. Uma prtese bem colocada assegura uma reduo da disfagia em 90-95% dos doentes. Entre 1970 e o incio da dcada de 90, utilizaram-se as prteses de plstico. A partir desta altura, comeou a era das prteses metlicas auto-expansveis, desenvolvidas na tentativa de melhorar a facilidade de introduo e minorar as complicaes. Num relatrio elaborado em 1996 por Axelrad e Fleischer, de Georgetown, USA, onde se fez a reviso da experincia de 25 autores que introduziram 383 prteses metlicas auto-expansveis, s foram registadas 28 complicaes agudas. A perfurao do esfago foi reportada em 2 doentes (0.5%). Dentre as complicaes tardias, citam-se a migrao da prtese (9%) e a proliferao tumoral para o seu lumen (9%). Esta ltima complicao pode ser obviada pelo advento de prteses recobertas, que no entanto podem migrar mais facilmente. No momento actual dispomos de quatro tipos de prteses metlicas auto-expansveis. No h ainda estudos onde se tenham comparado o custo, a eficcia e a segurana de cada um desses tipos. Cada um deles tem problemas especficos, relacionados com o seu desdobramento, migrao, obstruo, ulcerao ou remoo. A sua principal limitao o custo. As prteses de plstico so consideravelmente mais baratas. Se, como alguns estudos sugerem, os doentes tratados com prteses auto-expansveis necessitam de menos intervenes e tm menos complicaes do que os pacientes onde foi colocada uma prtese de plstico, esse custo acaba por ser justificado. 4. Injeco intratumoral A teraputica endoscpica com injeco de lcool tem sido recomendada por alguns autores. um tratamento barato, no entanto discutvel a sua eficcia. A maioria dos doentes requerem tratamentos repetidos, com um intervalo mdio de 30 dias, e muitos acabam por realizar outros tratamentos paliativos. Por outro lado, os efeitos do lcool nos tecidos no imediatamente detectado, e desse modo difcil prever a extenso da necrose tumoral. Outros autores propem a injeco no tumor de uma combinao de um produto esclerosante (morruato sdico a 2.5%) + 5Fu. Os resultados no so satisfatrios. 5. Electrocoagulao bipolar O BICAP (bipolar coagulation probe) um instrumento de electrocoagulao que liberta energia e coagula as reas atingidas. Tem sido utilizado, com pouca frequncia, no tratamento paliativo de obstrues malignas, nomeadamente em tumores exofticos circunferenciais. disponvel em olivas com dimetros de 6-15 mm e liberta energia elctrica bipolar numa circunferncia de 360. 6. Teraputica fotodinmica
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Trata-se de uma engenhosa modalidade de teraputica endoscpica que envolve a administrao endovenosa de uma substncia que se acumula selectivamente nas clulas tumorais e activada por um laser de baixo potencial. Dessa activao resulta uma reaco no trmica, fotoqumica, que induz fluorescncia, citotoxicidade e necrose tumoral. Uma das substncias mais utilizadas tem sido um derivado da hematoporfirina (Photofrin) ou o cido aminolevulnico, tendo este a particularidade de poder ser administrado por via oral. A eficcia da teraputica fotodinmica depende de vrios factores, incluindo a concentrao no tecido tumoral do agente fotosensibilizante, a profundidade do tumor e a energia laser. Vrios ensaios reportaram bons resultados com a teraputica fotodinmica. Lightdale et al, por exemplo, no maior estudo at agora efectuado em que se comparou esta tcnica com o Nd:YAG laser, verificaram que a teraputica fotodinmica evidenciou maiores benefcios, designadamente em tumores > 10 cm, em tumores localizados no esfago cervical e em tumores da transio esofago-gstrica. O maior problema com a teraputica fotodinmica utilizando o Photofrin, que este produto fica retido na pele durante cerca de 6 semanas aps a injeco, pelo que h necessidade de evitar a exposio aos raios solares durante esse perodo de tempo, sob pena de poderem surgir queimaduras severas. A introduo do cido aminolevulnico tem, entre outras, a vantagem de eliminar esses efeitos secundrios do Photofrin.
SINOPSE DAS OPES TERAPUTICAS NO CANCRO DO ESFAGO (CE) TRATAMENTO Cirurgia * Radioterpia (RT) VANTAGENS Potencialmente curativa, melhor no CE inicial Taxa de resposta modesta DESVANTAGENS Morbilidade e custo Taxa de cura Tratamentos mltiplos; moderada morbilidade e custo; raramente curativa Taxa de resposta . Impacto mnimo na sobrevida Morbilidade e custo Morbilidade e custo Paliao de curta durao Tecnicamente difcil. Caro. Complicaes a distncia . Caro. Difcil de controlar Difcil de controlar Caro. Fotosensibilidade da pele
Quimioterpia Teraputica multimodal (Quimio + RT) Teraputica multimodal (Quimio + RT + Cirurgia) Dilatao Nd:YAG laser Prtese Electrocoagulao Injeco de lcool Teraputica fotodinmica
Trata doena metastsica Melhoria da sobrevida nas respostas completas Pode aumentar taxa de cura e sobrevida Usualmente eficaz Poderoso. Penetrao profunda Fcil colocao da prtese expansivel Tcnica barata Tcnica barata e fcil Tecnicamente fcil. Ablao tumoral selectiva. Eficaz na obstruo completa
* A mucosectomia endoscpica, a ablao trmica e a teraputica fotodinmica podem ser curativas em doentes com early cancer.
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2 ADENOCARCINOMA (AC)
Epidemiologia e etiologia A incidncia de AC do esfago, que no passado era baixa, tem vindo a crescer de forma impressionante nos ltimos anos, de tal forma que actualmente representa cerca de metade dos carcinomas esofgicos nos Estados Unidos da Amrica. Esta variao demogrfica parece espelhar uma evoluo semelhante detectada no esfago de Barrett, identificado em 12% dos doentes que realizam exame endoscpico por doena de refluxo gastro-esofgico (D. Fleischer, N. Haddad, 1999). Cerca de 90% dos casos de AC ocorrem no homem, preferencialmente da raa branca. Tambm cerca de 90% deste tipo de tumores esto localizados no tero distal do esfago. Em termos macroscpicos, o AC apresenta caractersticas idnticas s do tumor espinocelular. O principal precursor do AC do esfago o epitlio de Barrett. De facto, em 69-86% de doentes com AC, verificou-se a existncia de metaplasia intestinal tpica do Barrett. As reas adjacentes ao tumor exibem frequentemente um espectro de anomalias, desde displasia discreta a carcinoma in situ. Por outro lado, a prevalncia de AC na altura do diagnstico do epitlio de Barrett pode atingir os 10%. Em estudos prospectivos, apurou-se que a incidncia de AC no esfago com Barrett 40-125 vezes mais elevada do que a esperada na populao geral. Alm do Barrett clssico, h dados que sugerem que o segmento curto (<3 cm) de epitlio de Barrett pode representar igualmente um factor de risco, assim como a metaplasia intestinal que ocorre no crdia. Pensa-se que existe uma progresso linear desde o epitlio escamoso normal, at metaplasia intestinal especializada tpica do Barrett, a qual pode ser sede de leses displsicas que culminam no adenocacinoma. Provavelmente distrbios na expresso gentica esto na base desta sequncia morfolgica. Histria natural A apresentao clnica do AC similar do carcinoma espinocelular. Os doentes apresentam geralmente disfagia, regurgitao, dor retroesternal e perda de peso. A histria clnica sugere frequentemente sintomas de doena de refluxo gastro-esofgico de longa durao. Uma vez que o tumor se localiza preferencialmente no esfago distal, menos frequente a ocorrncia de fistulas esofago-pulmonares. Ocorre precocemente invaso linftica. A prevalncia de metstases nos gnglios linfticos de 75% nos ndulos para-hiatais, de 66% nos ndulos da artria gstrica esquerda e de 54% nos ndulos da artria esplnica. semelhana do que acontece no carcinoma espinocelular, comum a invaso longitudinal ao longo da parede eso-
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fgica (em 20% dos casos h envolvimento dos gnglios para-esofgicos). sobrevida mdia aos 5 anos, nas anlises retrospectivas, inferior a 5%. Tratamento
Na maioria das sries publicadas sobre o tratamento do cancro do esfago, no h estratificao dos doentes em funo do subtipo histolgico, pelo que difcil avaliar se o AC deve ser tratado de modo diferente do carcinoma espinocelular. Aceita-se que a resseco cirrgica a modalidade teraputica que oferece a melhor chance de sobrevida a longo prazo. A radioterpia do AC e uma forma eficaz de paliao dos sintomas, mas parece no prolongar a sobrevida. Estudos recentes, utilizando a combinao de radioterpia e quimioterpia, evidenciaram melhores perspectivas do que a radioterpia isolada. As opes teraputicas paliativas endoscpicas so idnticas s utilizadas no carcinoma espinocelular. Dado que o AC afecta geralmente a inervao vagal, o doente pode apresentar atraso de esvaziamento gstrico com maior facilidade de refluxo gastro-esofgico, sobretudo depois da aplicao de uma prtese na juno esofago-gstrica. Alm disso, mais frequente acontecer a sua migrao.
3. OUTROS TUMORES MALIGNOS

Sarcomas Compreendem cerca de 0.8% dos tumores do esfago. H vrios tipos histolgicos. O verdadeiro sarcoma provem do tecido mesenquimatoso e integra o leiomiosarcoma, o rabdomiosarcoma e o fibrosarcoma. O leiomiosarcoma o sarcoma esofgico primrio mais comum, representando cerca de 0.5% dos tumores malignos do esfago. A teraputica indicada a resseco cirrgica. Linfoma O linfoma primrio do esfago potencialmente curvel. Na maioria dos casos, o envolvimento esofgico por linfoma secundrio. Com o advento da Sida, assistiu-se a um aumento da frequncia do linfoma esofgico primrio. A teraputica mais indicada a combinao de radioterpia + quimioterpia. Miscelnea Os tumores de clulas endcrinas (apudomas), o melanoma primrio, o carcinoma adenoescamoso, o carcinoma mucoepidermide, so tipos raros de tumores malignos do esfago, que pode ser alvo, por outro lado, de metstases provenientes designadamente do pulmo, da mama e de melanomas do estmago.
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4. TUMORES BENIGNOS DO ESFAGO

Podemos dividi-los em dois sub-grupos: tumores extramucosos-intramurais, e tumores mucosos-intraluminais. A. Tumores extramucosos - intramurais Leiomioma o tumor benigno esofgico mais comum, constituindo cerca de 2/3 dos tumores benignos. Usualmente afecta os 2/3 distais do esfago e habitualmente nico. Tm uma configurao oval ou redonda e dimenso varivel (3-8 cm no dimetro maior). Dada a sua localizao intramural, esto usualmente recobertos por mucosa normal escamosa. Ao contrrio dos leiomiomas do estmago, raramente ulceram e sangram. A maioria dos leiomiomas so descobertos incidentalmente no exame endoscpico ou radiolgico. Por vezes so sintomticos, originando disfagia progressiva insidiosa ou dor torcica. Nas leses sintomticas, deve ser considerada a hiptese da resoluo cirrgica por enucleao. Cerca de 10% dos leiomiomas requerem interveno cirrgica, sendo a enucleao associada a 1.8% de mortalidade. A resseco endoscpica geralmente contra-indicada, embora possa ser tentada nos tumores pediculados. Quistos esofgicos So anomalias congnitas. A maioria dos doentes so assintomticos. A sua inflamao ou infeco pode originar sintomas. O exame endoscpico pode detect-los, ao identificar formaes arredondadas, lisas e azuladas debaixo de mucosa intacta. Quando originam sintomas significativos, devem ser excisados cirrgicamente. B. Tumores mucosos - intraluminais Plipos fibrovasculares Originam-se quase sempre no esfago superior, so comummente assintomticos e podem atingir propores gigantes (20-30 cm de comprimento). Como tm um pedculo longo, podem ser regurgitados para a hipofaringe. O tratamento cirrgico. Tumor de clulas granulosas A histognese destes tumores desconhecida. Provvel origem neural (clula de Schwann). Cerca de 2/3 localizam-se no tero distal do esfago. A bipsia endoscpica usualmente diagnstica. A maioria dos casos so assintomticos. A cirurgia recomendada nas formas sintomticas, ou quando h suspeita de malignizao, evento raro. Miscelnea Os pseudotumores inflamatrios, os linfangiomas, os papilomas de clulas escamosas e os lipomas, so tumores benignos raros.
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ESFAGO - Outras Doenas do Esfago
SECO I - ESFAGO
CAPTULO IV OUTRAS DOENAS
DO
ESFAGO
1. Esofagite Castica 2. Leses Induzidas por Frmacos 3. Esofagite Infecciosa
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1. ESOFAGITE CUSTICA
INCIDNCIA A maioria das ingestes custicas ocorre em crianas. Um estudo dinamarqus, aponta uma incidncia peditrica de 34.6/100.000. A ingesto custica no adulto menos comum e quase sempre associada a tentativa de suicdio (92% num estudo recente em Frana). Na ndia, a ingesto de agentes corrosivos uma forma usual de envenenamento. PATOFISIOLOGIA Os agentes custicos so cidos ou alcalinos fortes, que integram sobretudo detergentes e produtos de limpeza industrial ou domstica. Os mais frequentemente associados esofagite custica so: hidrxido de sdio, hipocloreto de sdio, lisol, fenol, amnia, sais de potssio, cido actico, cido lctico, cido sulfrico, cido clordrico, aldeido frmico, lixvia, iodo e perxido de hidrognio. A sequncia de eventos lesionais pela ingesto de alcalinos, designadamente lixvia, a seguinte: (a) edema e congesto, sobretudo da submucosa; (b) inflamao da submucosa com trombose dos vasos; (c) esfacelamento das camadas superficiais; (d) organizao e fibrose das camadas profundas; e (f ) reepitelizao tardia. Usualmente s queimaduras circulares originam estenoses. Dentro de 3-4 semanas aps a agresso inicial, o colagnio entretanto depositado comea a contrair-se, iniciando-se o processo de cicatrizao. Quando a necrose de liquefaco transmural, pode ocorrer perfurao esofgica. A extenso das leses depende de dois factores: concentrao do agente corrosivo e durao da exposio. Quanto mais o pH do agente alcalino se aproxima de 14, maior o risco de leses severas. Os locais mais atingidos so as zonas anatmicas de estreitamento do esfago: a) cricofarngeo, (b) arco artico e (c) crdia. A agresso esofgica por agentes cidos menos frequente do que por alcalinos. O mecanismo de agresso difere, havendo predomnio de necrose de coagulao e rpida formao de tecido escarificado, que atrasa a progresso da necrose para os planos profundos. Alm disso, a maioria dos cidos tm um tempo de transito esofgico acelerado, limitando a oportunidade de agresso. As leses gstricas podem ser severas.
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AVALIAO A histria clnica essencial. A ingesto custica pode dar sinais e sintomas muito variados. No h usualmente correlao entre a severidade das queixas e a extenso lesional. Cerca de 10% dos doentes com leses significativas, no evidenciam sinais ou sintomas precoces. Por outro lado, at 70% dos doentes com queimaduras orais e da orofaringe, no apresentam leses distais significativas.
SINTOMAS/SINAIS LIGEIROS/MODERADOS DE INGESTO CUSTICA Oral/Faringe Dor Odinofagia Ulcerao Edema da lngua Hipersalivao Laringe Rouquido Afonia Estridor Dor dorsal Esfago Disfagia Odinofagia Dor torcica Estmago Dor abdominal Vmitos Hemorragia
SINAIS/SINTOMAS SEVEROS DE INGESTO CUSTICA VIAS RESPIRATRIAS (obstruo) Estridor Agitao Cianose Hipoxia ASPIRAO Tosse Hipoxia Febre Leucocitose PERFURAO Dor Taquicardia Febre Leucocitose Choque
O exame endoscpio o estudo mais valioso para avaliar o trauma custico do esfago. Essencial evitar a perfurao iatrognica da parede esofgica fragilizada. A endoscopia deve realizar-se exclusivamente com fins de diagnstico, idealmente nas primeiras 24 horas. Os achados endoscpicos detectados na ingesto de agentes custicos, encontram-se descritos no quadro seguinte:
Grau I Grau II ACHADOS ENDOSCPICOS NA INGESTO DE CUSTICOS Esofagite no ulcerada Eritema e edema da mucosa Ulceraes superficiais a profundas, com possivel extenso muscular. Exsudato branco Eritema severo Ulcerao profunda com possvel perfurao. Tecido transmural enegrecido. Pouca mucosa residual. Possvel obliterao do lmen.
Grau III
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Nos estdios iniciais da agresso, importante realizar um estudo radiolgico do trax. Pode revelar sinais de aspirao ou de perfurao do esfago (pneumotrax, pneumomediastino, enfisema subcutneo). O esofagograma contrastado tem interesse na fase inicial sobretudo para excluso da hiptese de perfurao. Os estudos contrastados do esfago so muito mais importantes em estdios ulteriores, na avaliao e planificao do tratamento. Leses estenticas podem comear a ser visualizadas radiolgicamente 10-15 dias aps a ingesto do custico. TRATAMENTO Hospitalizao para todos os doentes com suspeita de leses srias. Administrar fluidos e antibiticos. Se prescritos precocemente, os corticides podem reduzir o edema nas vias respiratrias. Traqueotomia de emergncia no caso de obstruo progressiva das vias areas superiores. Aps estabilizao, realizar esofagoscopia dentro de 24 horas. O tratamento ento baseado na situao clnica e nos achados endoscpicos. No h necessidade de tratamento em leses de grau I. O doente retoma fluidos orais logo que sejam tolerados. Deve realizar esofagoscopia ou RX do esfago cerca de 3 semanas aps a agresso. - Nas leses de grau II ou III: a) NUTRIO oral se o doente pode deglutir. Se no for o caso, nutrio parenteral, ou introduo cuidadosa de sonda naso-gstrica, ou gastrostomia. b) ESTERIDES. Persiste a controvrsia quanto oportunidade da administrao de esterides. Numa recente reviso de 13 estudos (10 retrospectivos), concluiuse que os esterides podem ser benficos, avanando-se com as seguintes sugestes: (1) os esterides so desnecessrios nas queimaduras de grau I; no so benficos, sendo mesmo potencialmente perigosos nas leses de grau III (risco de perfurao); devem ser administrados precocemente e em doses elevadas (prednisona 2 mgr/kg/dia, ou seu equivalente); deve administrar-se concomitantemente antibioterpia; deve associar-se a prescrio de sucralfato e de inibidores cidos. c) PRTESE. A mais fcil e simples a sonda naso-gstrica, colocada com auxilio do endoscpio. Pode prevenir a formao de estenoses e facilita a nutrio. Alguns autores defendem a introduo precoce de prteses intraluminais mais largas (de silicone-borracha, ou silastic), colocadas endoscopicamente ou atravs de gastrostomia. d) DILATAO. o tratamento inicial de estenoses esofgicas secundrias. Quando existem mltiplos e extensos segmentos estenticos, ou quando a estenose envolve a juno esofagogstrica, pode considerar-se a dilatao retrgrada, utilizando a tcnica de Tucker, que envolve uma gastrostomia.
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e) CIRURGIA. Pode realizar-se de emergncia , para tratar necrose esofagogstrica ou perfurao, ou mais tardiamente com objectivos de reconstruo, com enxertos vascularizados do estmago ou do intestino. Recentemente tm-se utilizado enxertos do jejuno para reconstruo total do esfago, com bons resultados. - No quadro seguinte, faz-se uma sinopse da abordagem do doente com ingesto custica:
ALGORITMO DE ABORDAGEM NA INGESTO CUSTICA AVALIAO INICIAL
Sintomas persistentes Assintomtico Sem leses orais Leses orais discretas Leses orais Leses na hipofaringe Volume e concentrao do custico ingerido
Observao Sem hospitalizao HOSPITALIZAO ENDOSCOPIA Leses de grau I Sem leses Leses de grau II ou III
OBSERVAO ALIMENTAO ORAL
ANTIBITICOS SONDA NG NUTRIO ALTERNATIVA ESTERIDES (?) Rx ESFAGO (1-3 semanas)
Leso transmural determinada/confirmada por endoscopia e Rx ESOFAGOGASTRECTOMIA OU ESOFAGOTOMIA/JEJUNOSTOMIA
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2. LESES INDUZIDAS POR FRMACOS

Os agentes mais frequentemente relacionados com agresso da mucosa esofgica so: antibiticos (sobretudo a doxiciclina), cloreto de potssio, sulfato ferroso, aspirina e AINES, quinidina e alendronato (crescentemente prescrito na osteoporose). A incidncia destas leses iatrognicas tem aumentado, sobretudo no idoso. Os factores de risco so mltiplos, incluindo: atraso no esvaziamento esofgico, idade avanada, deglutio de frmacos em posio recostada/deitada e hipertrofia auricular. A agresso da mucosa esofgica por preparados orais relaciona-se com a farmacocintica do frmaco: pH baixo (tetraciclinas, cido ascrbico, sulfato ferroso), acumulao na camada basal do epitlio escamoso (AINEs), hiperosmolaridade local (potssio) e induo de refluxo gastro-esofgico (agentes anticolinrgicos). A relao temporal entre a ingesto do frmaco e a ocorrncia dos sintomas muito varivel. A odinofagia e a dor torcica e retroesternal, os dois sintomas mais comuns, podem ocorrer quase imediatamente ou vrios dias aps a suspenso da droga. Este atraso pode ser devido necrose de coagulao determinada pelo agente agressor , que temporariamente bloqueia a dor. O exame endoscpico o melhor meio de diagnstico revelando ulceraes com ou sem inflamao. Estes achados tm de ser enquadrados na histria clnica recente. Quanto ao tratamento, a primeira medida suspender o agente agressor. Tradicionalmente prescrevem-se anticidos, inibidores H2 ou IBP (inibidores da bomba de protes). Uma medida preventiva essencial a toma de medicamentos na posio erecta, com adequada ingesto de fluidos.
3. ESOFAGITE INFECCIOSA
A.CANDIDASE A esofagite por candida a causa mais frequente de sintomas esofgicos em doentes com sida, sendo diagnosticada em cerca de 50% dos casos de esofagite infecciosa nesta doena. Frequentemente ocorre co-infeco com outros microorganismos, designadamente vrus. A candidase tambm a infeco esofgica mais frequente em indivduos HIV-negativos. A candida um microorganismo comensal detectado na cavidade oral e no tracto gastrointestinal da maioria dos indivduos saudveis. Contudo, em situaes de diminuio das defesas do organismos (por ex. diabetes, hipotiroidismo, corticoterpia, linfoma, leucemia), ou quando se altera a ecologia da flora orofarngea, designa-
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damente pelo uso de antibiticos, a candida pode invadir os tecidos, sendo a orofaringe e o esfago os locais mais afectados A infeco usualmente local, havendo no entanto o risco potencial de disseminao sangunea com desenvolvimento de endocardite, sepsis ou meningite. A manifestao clnica mais frequente a odinofagia (referida em cerca de 50% dos casos), seguida de disfagia. Alguns doentes so totalmente assintomticos. O diagnstico de eleio a esofagoscopia, que particularmente til nos doentes HIV-positivos porque as bipsias podem identificar possveis infeces mltiplas. O achado endoscpico tpico a visualizao de placas esbranquiadas aderentes a uma mucosa congestionada, frivel e edemaciada. O exame citolgico do exsudato revela a presena do miclio ou de formas fngicas. O tratamento em pessoas no imunodeprimidas tpico: 10 ml de nistatina (100.000 U/ml), quatro vezes/dia, durante uma semana. Nos doentes com compromisso imunitrio, a teraputica sistmica: 4-8 semanas de Ketoconazole (200 mgr/dia), fluconazole (100 mgr/dia) ou iatraconazole (200 mgr/dia). B.HERPES SIMPLEX O vrus do herpes simplex pode originar um quadro de esofagite ulcerada aguda sobretudo em doentes imunodeprimidos, mas tambm em doentes idosos ou debilitados. Os sintomas desta infeco so similares aos da candidase. Em cerca de 20% dos doentes pode ocorrer hemorragia gastrointestinal. O exame endoscpico pode revelar lceras superficiais, discretas, com um fundo branco. Por vezes coexistem a candidase e a infeco pelo herpes simplex. Na bipsia, os achados tpicos consistem em incluses intranucleares eosinoflicas, balonizao e clulas gigantes multinucleadas. O diagnstico confirmado por cultura. No jvem e no indivduo saudvel o quadro clnico auto-limitado, com resoluo dentro de 10-12 dias aps o incio do tratamento sintomtico. Nos doentes imunodeprimidos, a esofagite por vrus do herpes simplex pode ter relevncia, pela disseminao potencial da infeco e desenvolvimento possvel de encefalite, pneumonia e necrose heptica ou adrenal. Quando se receia disseminao do processo, deve administrar-se aciclovir (parenteral ou tpico). A dose recomendada de 5 mgr/kg cada 8 horas. Nos casos refractrios, recomenda-se a administrao de foscarnet (60 mgr/kg cada 8 horas). C. VIRUS CITOMEGLICO uma infeco esofgica detectada em 10-30% dos doentes com HIV. Os sintomas cl-
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nicos so similares aos do herpes simplex. Os achados endoscpicos so variados: ulceraes extensas, isoladas ou mltiplas, esofagite exsudativa ou massas polipides. O diagnstico baseia-se no exame endoscpico com cultura das bipsias. O estudo imunohistoqumico pode ser til na confirmao do diagnstico. A teraputica sugerida a administrao de ganciclovir (5 mgr/kg iv, 2 vezes/dia), durante 2-3 semanas.
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SECO II
ESTMAGO E DUODENO
ESTMAGO E DUODENO - Infeco pelo Helicobacter Pylori
SECO II - ESTMAGO E DUODENO

CAPTULO V INFECO
PELO
HELICOBACTER PYLORI
1. Taxonomia e Bacteriologia 2. Epidemiologia 3. Virulncia e Patogenicidade 4. Histria Natural 5. Diagnstico 6. Tratamento
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1. TAXONOMIA E BACTERIOLOGIA
O microorganismo actualmente designado de Helicobacter pylori foi introduzido comunidade cientfica por Marshall e Warren, em 1982. Pensou-se, inicialmente, que pertenceria ao gnero Campylobacter, pelo que foi apelidado de Campylobacter pyloridis (do grupo pylorus = porteiro), corrigido mais tarde para Campylobacter pylori. No entanto, estudos genticos posteriores diferenciaram o microorganismo da espcie Campylobacter, e incluram-no na espcie Helicobacter. O Helicobacter pylori (Hp) uma bactria em forma de basto, espiralada ou encurvada, com cerca de 0.5 m de dimetro e 3-5 m de comprimento. Possui caractersticas ultraestruturais de bactria gram-negativa. Apresenta 4 a 7 flagelos revestidos nos plos, que possibilitam a sua mobilidade em meios viscosos como o muco gstrico. Esta mobilidade essencial para a colonizao bacteriana. O Hp uma bactria urease, catalase e oxidase positiva. A actividade da urease particularmente significativa, possibilitando designadamente o diagnstico da infeco. hoje reconhecido que esta enzima importante para a colonizao e sobrevida da bactria no estmago. A hidrlise da ureia em amnia, por aco da urease, teria um efeito tampo, protegendo a bactria do meio cido. A urease tambm considerada um importante factor de virulncia, induzindo leses tissulares ou alterando a resposta imunolgica. Outras caractersticas bioqumicas do Hp incluem a sua incapacidade na reduo de nitratos e na hidrlise do hipurato e do indoxil acetato. Exibe, por outro lado, actividades da fosfatase alcalina e da gama-GT. O Hp resistente ao cido nalidxico, sulfonamidas, trimetoprina e vancomicina, e sensvel penicilina, ampicilina, cefalotina, kanamicina, gentamicina, rifaprim e tetraciclina. varivel a resistncia ao metronidazol e claritromicina. Esta sensibilidade microbiana in vitro, nem sempre observada in vivo. Outras caractersticas desta bactria so descritas adiante, no captulo Virulncia e patogenicidade.
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidncia anual da infeco pelo Hp tem sido estudada em vrios pases, no adulto e na criana. No adulto, apontam-se taxas de incidncia entre 0.1% a 1.1%. Estudos realizados em crianas reportam 1.9% como taxa mais elevada. Aceita-se actualmente que nos adultos dos pases desenvolvidos, a taxa de nova infeco no muito superior a 1%/ano. Esta baixa incidncia no tem permitido extrair concluses relativamente aos mecanismos de transmisso e aos factores de risco.
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mais comum do que se pensava o desaparecimento da infeco, determinado pela seroconverso de positivo em negativo. Em vrios estudos realizados, a proporo de indivduos que se tornaram seronegativos, foi definida entre 2.5%, ao longo de um perodo de follow-up de 3 anos, e 22%, para um perodo de controle de 12 anos. Em nenhum desses estudos se promoveu o tratamento da infeco. A perda da infeco ocorreu, nalguns casos, com a progresso da gastrite crnica para leses de atrofia severa do corpo gstrico. Mltiplos estudos tm evidenciado que a infeco pelo Hp universal, com cerca de 50% da populao mundial infectada. No entanto, existem diferenas geogrficas no tocante prevalncia da infeco. De um modo geral, esta menor em pases desenvolvidos, sobretudo nos escales etrios mais baixos. Dentro de cada pas, podem existir considerveis diferenas de prevalncia em funo dos grupos tnicos. Por outro lado, a infeco Hp tem sido associada, consistentemente, a um estatuto socioeconmico mais desfavorecido. Nos pases desenvolvidos, com adequada higiene sanitria pblica, pensa-se que as principais vias de contgio so a fecal-oral e a oral-oral. Estes mecanismos de exposio explicariam a elevada taxa de infeco em crianas, particularmente com idade inferior a 5 anos, e a menor taxa de infeco nos adultos. No entanto, ainda no existe evidncia directa quanto ao modo de transmisso do Hp. No existe evidncia de transmisso sexual. Em pases em desenvolvimento, admite-se a possibilidade de exposio a guas e alimentos contaminados. Se o mecanismo de transmisso no est ainda clarificado, mais nebulosa a explicao da susceptibilidade individual infeco aguda e sua perpetuao crnica no hospedeiro. Julga-se que factores genticos e ambientais contribuem para o mecanismo da susceptibilidade. A infeco Hp tende a declinar em todo o mundo, e mais rapidamente nos pases desenvolvidos. Este declnio ocorre sem nenhum esforo da sade pblica no sentido de combater esta infeco. O advento de uma vacina acelerar ainda mais a diminuio da prevalncia e da incidncia desta infeco. um cenrio promissor, atenta a relao indiscutvel do Hp com a lcera pptica, e certamente tambm com o cancro do estmago.
3. VIRULNCIA E PATOGENICIDADE
A infeco pelo Hp deve ser a mais comum infeco crnica a nvel mundial. Desde a sua descoberta e cultura bem sucedida, nos princpios da dcada de 80, tornou-se evidente que a infeco importante na iniciao de gastrite, e no desenvolvimento de numerosas manifestaes gastroduodenais. De facto, as consequncias fisiopato-
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lgicas desta infeco, incluem a gastrite (sistematicamente), a lcera duodenal, a lcera gstrica, o carcinoma gstrico e o linfoma MALT (gastric mucosa-associated lymphoid tissue). A infeco Hp, por si s, parece ser insuficiente para explicar o amplo espectro de doenas que lhe esto associadas. Os dados correntes sugerem que a patogenicidade do Hp depende de factores bacterianos e do hospedeiro. A virulncia deste agente infeccioso baseia-se em factores que viabilizam a sua colonizao e adaptao ao meio gstrico, e a estimulao de mediadores da inflamao que contribuem para as alteraes fisiolgicas e histolgicas que ocorrem na mucosa gastrobulbar. Os factores bacterianos e do hospedeiro relacionados com a patognese gastroduodenal encontram-se identificados no quadro seguinte:
FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA PATOGNESE GASTRODUODENAL H. pylori Permanentes - Urease - Flagelinas - Adesinas Presena varivel - CagA - CagA PAI * - Alelos do VacA - Variantes do iceA - Antignios Lewis
* Ilhu de patogenicidade ** Complexo major de histocompatibilidade
Hospedeiro Citocinas Factores de crescimento Antignios Lewis MHC ** classe II Secreo cida Produo de muco Barreira epitelial
FACTORES PERMANENTES DO HP (a) Urease A urease do Hp joga um papel significativo na colonizao e adaptao ao meio cido gstrico. A urease no s protege o microorganismo do ambiente circunstante, mas poder ser essencial, conjuntamente com outros factores, para iniciar e perpetuar a infeco crnica no hospedeiro. A urease localiza-se na superfcie extra-celular do Hp, como no seu citoplasma. No momento actual, a autlise bacteriana o nico mecanismo proposto para a libertao da urease. (b) Flagelinas A motilidade uma das caractersticas do Hp necessrias para o xito da sua colonizao. O Hp atravessa a barreira do muco superficial, penetrando at aderir ou aproximar-se do epitlio gstrico. Dois genes das flagelinas codificam as flaA e flaB que
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compem os filamentos dos flagelos, sendo ambos necessrios para a motilidade activa da bactria. (c) Adesinas A patogenicidade do Hp tem sido associada aderncia activa da bactria ao epitlio gstrico. Os antignios Lewis dos lipopolissacardeos do Hp, tm grande similitude com os do epitlio gstrico e podem expressar os determinantes Lea e Lex. A expresso de antignios Lewis pelo Hp parece mimetizar as glicomolculas de superfcie presentes na superfcie gstrica e nas regies epiteliais glandulares, circunstncia que pode ajudar a evitar os mecanismos de defesa do hospedeiro e a colonizao selectiva. Esse mimetismo pode tambm permitir a adaptao da bactria a zonas especficas do meio gstrico, e ser importante nas consequncias fisiopatolgicas da infeco. GENTIPOS DO HP Todos os indivduos infectados pelo Hp exibem um quadro de gastrite crnica activa, mas s uma fraco desenvolve manifestaes clnicas significativas, designadamente lcera pptica ou carcinoma gstrico. A questo que ento se coloca saber se existem gentipos do Hp particularmente virulentos, que estejam especficamente correlacionados com o desenvolvimento de determinadas patologias. Apesar de se terem clonado e caracterizado, nos ltimos anos, um nmero crescente de genes do Hp, s os genes cagA, vacA e iceA foram identificados como genes cuja presena sugere especificidade para certas patologias. Gene cagA O gene cagA (cytotoxin-associated gene A) um marcador do ilhu de patogenicidade (PAI). O cagPAI uma regio genmica que contm 25-30 genes importantes para o aumento da inflamao e para a secreo de produtos genticos associados virulncia. As estirpes de Hp com o segmento cagPAI completo, teriam a propriedade de estimular a interleucina (IL)-8, recrutar neutrfilos e intervir na fosforilao da tirosina. O produto expresso pelo gene cagA, denominado CagA, altamente imunognico. Esta protena associa-se, segundo muitos estudos, a sindromas clnicos mais severos, aumentando designadamente o risco de lcera pptica e o cancro gstrico. H outros trabalhos, no entanto, que no evidenciam uma relao preferencial do gene cagA com patologias especficas. O gene cagA est fortemente associado lcera duodenal, mas tambm ao cancro gstrico, conforme evidenciam vrios estudos. Sendo estas duas doenas praticamente mutuamente exclusivas, deve existir heterogeneidade dentro do gene cagA. De facto, num estudo realizado na Coreia, verificou-se que as regies 5 e 3 do gene cagA
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eram muito diferentes das isoladas em doentes de pases ocidentais. Esse estudo tambm revelou a ausncia de associao entre o gene cagA e a apresentao de doenas especificas. A presena frequente do gene cagA em estirpes do Hp isoladas em doentes com patologias variadas, sugere que o cagPAI representaria uma regio gentica virulenta no especfica. Gene vacA O gene vacA (vacuolating cytotoxin A) est presente em quase todas as estirpes de Hp, mas expresso somente em cerca de metade dos doentes infectados. A expresso da protena VacA est associada a processos de vacuolizao de muitas linhas celulares eucariticas. Tm sido classificados diferentes alelos na regio 5 (regio s) e na regio mdia (regio m) do gene vacA. A regio-s apresenta-se como s1 (com subtipos s1a, s1b, s1c) ou s2, enquanto que a regio-m se apresenta como m1 ou m2. A produo da citotoxina vacuolisante vacA designada pela combinao allica s1/m1 e s1/m2. Em muitos estudos, estirpes isoladas de Hp com a combinao s1/m1, produzem maiores quantidades da toxina do que estirpes com outras combinaes, e so isoladas mais frequentemente em doentes com lcera pptica. Basso et al, encontraram uma correlao significativa de cagA e vacA s1 em doentes italianos com cancro gstrico e lcera pptica, em comparao com doentes que apresentavam unicamente quadros de gastrite por infeco Hp. Gene iceA O gene iceA (induced by contact with epithelium) tem uma estrutura gentica similar endonuclease de restrio. A heterogenicidade deste gene traduz-se, nomeadamente, pela existncia de variantes allicas, classificadas de iceA1 e iceA2. A variante iceA1 tem sido apontada como marcador de predisposio aumentada para lcera pptica. No entanto, a sua presena no especfica para lcera duodenal v. lcera gstrica. Este gene ainda no est suficientemente estudado, permanecendo incerta a sua relao com doenas especficas. DISTRIBUIO GEOGRFICA DE ESTIRPES HP Vrios trabalhos tm evidenciado que distintas populaes de Hp devem circular em diferentes regies geogrficas. De facto, comprovou-se que existem variaes allicas no gene cagA com diferentes gentipos circulando nomeadamente na China e na Holanda. Tambm mediante estudos com PCR, foi apurada uma diferena estrutural no gene cagA, entre populaes da Coreia e de Houston (USA). No tocante ao gene vacA, ao serem examinados os seus subtipos e a associao com
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doenas gastrointestinais especficas, observaram-se discrepncias designadamente entre os pases desenvolvidos e em desenvolvimento. Por exemplo, Doorn et al, estudando a distribuio geogrfica dos tipos allicos do vacA em 24 pases, confirmaram a presena frequente do vacA s1a e s1b na Europa e na Amrica do Norte; o vacA s1b foi detectado na maioria das estirpes da Amrica do Sul, enquanto que o vacA s1a predominava na sia. Estes dados suportam a noo de que as variaes geogrficas na prevalncia de doenas associadas ao Hp, podem ser reflexo do tipo de estirpes Hp numa dada regio do globo. FACTORES DO HOSPEDEIRO NA PATOGNESE GASTRODUODENAL Tem sido extensa a investigao no sentido de clarificar o papel de factores do hospedeiro na infeco e doenas associadas. Os principais aspectos estudados so: (a) Interaces com clulas epiteliais gstricas As clulas epiteliais expressam molculas que servem de receptores Hp, designadamente os antignios Lewis e os antignios de histocompatibilidade major classe II (MHC). A activao das clulas pelo Hp, resulta em alteraes da sua funo e do seu fentipo, induzindo a expresso de citocinas, de factores do crescimento e de protenas que mediatizam interaces com outros tipos celulares. (b) Citocinas e factores de crescimento A infeco Hp induz aumento dos nveis de IL-1, IL-6, IL-8 e TNF-a na mucosa gstrica. de sublinhar que a ausncia total de cagPAI determina a no produo de IL-8, uma quimoquina activadora de neutrfilos. O Hp promove ainda o aumento de outras quimoquinas na mucosa gstrica, designadamente Gro-a, MCP-1, RANTES e outros membros da famlia C-C das quimoquinas. Estas ltimas exercem a sua aco noutros tipos celulares (linfcitos, moncitos e eosinfilos) e menos nos neutrfilos. Os factores de crescimento e seus receptores, que mediam o crescimento das clulas epiteliais e a sua reparao, tambm se encontram alterados pelo infeco Hp. As estirpes vacA positivas, inibem a sntese e fosforilao dos receptores do factor epidrmico do crescimento. Esta uma rea que tem suscitado ultimamente o interesse da pesquisa cientfica. (c) Molculas celulares de superfcie As clulas epiteliais gstricas expressam muitas molculas envolvidas na interaco com neutrfilos e linfcitos. As MHC classe II esto envolvidas na apresentao de antignios exgenos aos linfcitos TCD4+. Estudos recentes evidenciam que o Hp ligase s molculas MHC da classe II, para estimular a apoptose, provavelmente mediante a interveno da urease.
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Outras molculas so expressas pelas clulas epiteliais gstricas para regular interaces imunitrias durante a infeco Hp. o caso das molculas de adeso ICAM-1 (CD54) e dos antignios Lewis. (d) Alterao da funo celular A secreo cida, a principal funo do epitlio gstrico, pode alterar-se pela infeco Hp. De facto, tm sido detectados nveis elevados da gastrinmia basal ou ps-estimulao em doentes com infeco Hp, havendo evidncia de que a expresso da gastrina regulada por factores bacterianos e por citocinas. Tambm se regista, nos indivduos infectados, uma diminuio da expresso da somatostatina, um peptdeo inibidor da secreo cida, assim como da secreo do bicarbonato duodenal. A secreo de muco outra importante funo do epitlio gstrico. A infeco Hp reduz a secreo de muco nas 24 horas, bem como a hidrofobicidade da mucosa gstrica. Por outro lado, h estudos que evidenciam alteraes na permeabilidade da barreira gstrica em indivduos infectados pelo Hp. (e) Alterao no crescimento celular Estudos realizados em portadores de infeco Hp, indicam um aumento da proliferao epitelial gstrica, com normalizao aps erradicao da infeco. No entanto, estudos realizados in vitro, em linhas celulares, indicam um efeito inibidor do Hp no crescimento epitelial com atraso na reparao. provvel que factores libertados por outros tipos celulares da mucosa gstrica, expliquem esta diferena de proliferao entre o material de bipsia e a cultura de clulas. Certas citocinas e os factores de crescimento so potenciais factores estimuladores da proliferao. Pode especular-se que o balano das influncias inibitrias ou estimulantes no crescimento epitelial e na diferenciao celular possam mediar o resultado final, nomeadamente o desenvolvimento de lcera, metaplasia intestinal e carcinoma gstrico. A morte celular representa outro mecanismo de regulao do crescimento epitelial. A apoptose, uma forma programada de morte celular, deficitria na carcinognese, e excessiva na ulcerao, influenciada pelo Hp. Alguns estudos recentes evidenciam que a infeco Hp aumenta a apoptose, no estando ainda bem esclarecidos os mecanismos desse evento. (f) Interaco com clulas imunes A infeco Hp um processo inflamatrio nico, na medida em que a infeco persiste apesar do recrutamento e activao de linfcitos T e B, clulas fagocitrias e outras populaes celulares imunolgicas.
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A acumulao de clulas T na mucosa gstrica de doentes infectados pelo Hp, reflecte o recrutamento e a activao destas clulas durante a infeco. Dos dois subtipos de clulas T helper, ocorre na infeco Hp um predomnio das clulas Th1, que mediam a resposta celular imunitria infeco intracelular e malignizao. Embora na infeco Hp se esperasse mais uma resposta de tipo Th2 (envolvida na resposta secretora imune da superfcie das mucosas e nas reaces alrgicas), esse evento no ocorre. A resposta predominante Th1 pode conduzir a leses mediadas pelo IF-gama e pelas interaces Fas-FasL. Um desequilbrio entre Th1 e Th2 pode levar gerao de processos autoimunes. A resposta Th1 particularmente deletria para o hospedeiro. A infeco Hp induz a expresso epitelial de um painel de quimocinas, incluindo a IL-8, que recruta e activa neutrfilos, fundamento do componente activo da gastrite crnica activa que caracteriza a infeco Hp. Os neutrfilos e os macrfagos, em vez de fagocitarem o Hp, contribuem para o agravamento da agresso atravs da gerao de mediadores inflamatrios, incluindo eicosanides, ROS (reactive oxygen species), e RNS (reactive nitrogen species), alm de citocinas, particularmente o TNF-. Os trs principais tipos de leso celular resultantes dos efeitos dos ROS, so a peroxidao lipdica, a oxidao proteica e a oxidao do DNA. Pensa-se que estes mediadores inflamatrios intervm na cancerizao Na figura seguinte, adaptada de um trabalho de Go e Crowe (2000), esquematizamse os aspectos essenciais da interveno dos factores bacterianos e do hospedeiro na induo da agresso mucosa gstrica:
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FACTORES BACTERIANOS E DO HOSPEDEIRO NA INDUO DA AGRESSO GASTRODUODENAL H. Pylori
Urease Cag A Vac A ice A LPS Outros factores
Lume gastrobulbar
Adesinas
Epitlio
PMN
IFN-gama Il-2 Quimocinas*
Lamina propria
PMN M C IgG B
ROS RNS
TNF- C C IgG
LPS - Lipopolissacardeos IFN-gama - Interfero gama Il-2 - Interleucina 2 PMN - Polimorfonucleares M - Macrfagos T - Linfcitos T (sobretudo Th1) B - Linfcitos B ROS - reactive oxygen species RNS - reactive nitrogen species TNF- - Factor de necrose tumoral * - designadamente IL-8
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4. HISTRIA NATURAL DA INFECO CRNICA POR HP

A histria natural da infeco pelo H. pylori encontra-se esquematizada no quadro seguinte:
Hp Factores do ambiente
Gastrite aguda
Cancro Gstrico
lcera duodenal Linfoma
Gastrite de predomnio antral
Gastrite crnica activa
Gastrite atrfica multifocal
lcera gstrica
Linfoma
COMENTRIOS A infeco inicia-se por um quadro de gastrite aguda, designadamente na infncia. Esse quadro agudo pode reverter ou, mais frequentemente, originar um quadro histolgico de gastrite crnica activa. A maioria dos indivduos com infeco crnica permanecem assintomticos ao longo da vida. A lcera pptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivduos infectados (ver captulo lcera Pptica). A gastrite atrfica, o adenocarcinoma gstrico e o linfoma gstrico MALT so sequelas muito menos frequentes da infeco Hp (ver captulos Gastrite e Tumores do Estmago). muito controversa a relao entre a infeco Hp e a dispepsia funcional (ver captulo Dispepsia).
5. DIAGNSTICO DA INFECO HP
No quadro seguinte encontram-se indicados os mtodos actualmente disponveis para o diagnstico da infeco pelo H. pylori:
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MTODOS DE DIAGNSTICO DA INFECO Hp

A. TESTES INVASIVOS (requerem exame endoscpico)
Exame histopatolgico de bipsias Colorao qumica (a) Com sais de prata - Warthin-Starry - Steiner - Genta - Outros (b) Sem sais de prata - Hematoxilina e eosina - Giemsa - Diff-Quick - Acridina - Outros (Gram, azul de metileno) Colorao imunohistoqumica Hibridizao in situ Exame citolgico (esfregao, escova, toque) + Gram Cultura bacteriana PCR (Polimerase chain reaction) Teste rpido da urease B. TESTES NO INVASIVOS Exame serolgico de imunoglobulinas Teste respiratrio com ureia Outros: - Teste de excreo urinrio do 15NH4+ - PCR na saliva, placa dentria ou fezes - Deteco de imunoglobulinas na saliva - Deteco imunoenzimtica do Hp nas fezes
COMENTRIOS (a)Diagnstico por bipsia gstrica A bipsia endoscpica tem a vantagem de documentar a infeco Hp, definir o grau de inflamao, e identificao patolgica associada, designadamente metaplasia intestinal, cancro ou linfoma. Embora considerado por muitos autores o gold standard no diagnstico da infeco Hp, o exame histolgico exige a satisfao de vrios pressupostos para garantir a sua eficcia. Os aspectos essenciais so: local, nmero e dimenso das bipsias, tipo de colorao e experincia do anatomopatologista. comummente assumido que as colheitas no antro so adequadas para demonstrao histolgica da infeco Hp. Esta asseverao errnea. A prevalncia e a densidade da infeco Hp variam em funo da localizao gstrica. Segundo El-Zimaity, a maior densidade de microorganismos localiza-se na zona crdica, seguida da pequena curvatura antral proximal (ngulo gstrico). Segundo este conceituado autor, essencial colher pelo menos trs bipsias (uma na zona da incisura angularis, outra na grande curvatura do corpo, e a terceira na grande curvatura do antro).
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Quando existe metaplasia intestinal, reduz-se a eficcia na deteco da infeco, sublinhando a importncia de se obterem fragmentos de bipsia do corpo e do antro. A avaliao dos cortes histolgicos mediante colorao com hematoxilina e eosina, proporciona resultados inconsistentes, recomendando-se, por isso, coloraes especiais. Muitos anatomopatologistas utilizam aquela colorao associada a uma segunda. As coloraes mais comummente utilizadas so: Warthin-Starry, Giemsa e DiffQuick. Outros preferem a colorao Genta, ou a tripla de El-Zimaity. (b) Testes rpidos da urease Os testes rpidos da urease exploram o facto de o Hp conter quantidades elevadas desta enzima. Para realizar o teste, coloca-se um fragmento de bipsia endoscpica num meio contendo ureia e um indicador de pH. A urease produzida pelo Hp eleva o pH, de tal modo que o indicador apropriado (por ex. vermelho do Congo) muda de cor em pouco tempo. Existem actualmente mltiplos testes rpidos da urease, uns utilizando como substrato um gel, outros papel e ainda outros um comprimido. O prottipo do gel teste, o CLOtest, que consiste numa quantidade tamponada de gel contendo ureia e um indicador de pH, com agentes bacteriostticos para preveno do crescimento do Hp ou de outros agentes produtores de urease. Quando a bipsia inserida no gel, no muda de cor a no ser que contenha urease. Neste caso, detecta-se dentro de pouco tempo uma alterao da cor (de amarelo passa a vermelho), indicando a presena de Hp. Alm do CLOtest, h vrios tipos de gel teste: HUT-test, PyloriTek, HpFast, com sensibilidades no adulto entre 88-98%, e especificidades entre 92-99%. Os testes que utilizam o papel contendo os reagentes usuais da urease (ureia, indicador de pH e tampo), designadamente o PyloriTek test, ou os que incorporam esses reagentes num comprimido, apresentam taxas de sensibilidade e de especificidade praticamente sobreponveis aos testes com base em gel. Falsos positivos dos testes rpidos da urease podem ocorrer, embora raramente. Causas: medicao com inibidores da bomba de protes (IBP) que pode ocasionalmente originar a proliferao de agentes bacterianos (Proteus ou Klebsiella) produtores de urease, ou infeco pelo Helicobacter heilmanni, tambm produtor de urease. Falsos negativos tambm podem ocorrer, designadamente em situaes de acloridria, situao que pode levar destruio do Hp pela sua prpria urease (suicdio). Tambm nos doentes que tomam IBP, pode ocorrer uma diminuio significativa do nmero de microorganismos, originando um teste negativo. O mesmo poder ocorrer se o doente anda a tomar antibiticos, bismuto ou sucralfato. (c) Cultura
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Apesar de ser considerado, para muitos autores, o gold standard no diagnstico da infeco Hp, a cultura no entrou na rotina clnica por variadas razes, relacionadas com a preparao do doente, meios de transporte, processamento das bipsias, seleco dos meios de cultura e condies a que esta deve obedecer. Uma outra razo, muito importante, a demora na obteno do resultado. No entanto, a cultura do Hp importante porque: (1) permite investigar o seu crescimento e o seu metabolismo; (2) possibilita um diagnstico seguro; (3) estabelece a susceptibilidade a antibiticos; (4) identifica factores potenciais de virulncia. (d) Testes serolgicos O teste serolgico o mtodo mais comum de diagnstico no invasivo da infeco Hp. A sensibilidade, a especificidade e o valor predizente deste teste, so parmetros que dependem da prevalncia da infeco na populao testada. Por exemplo, numa regio onde a prevalncia elevada, o teste serolgico resulta melhor do que numa rea de prevalncia baixa, onde so mais frequentes os falsos positivos. Por isso, no primeiro caso deve preferir-se um teste de elevada sensibilidade, ao passo que na segunda situao mais apropriado um teste de elevada especificidade. Estes testes baseiam-se no facto de a infeco Hp condicionar o aparecimento de anticorpos anti-Hp na circulao, que podem ser detectados por vrias tcnicas de serodiagnstico: aglutinao, fixao do complemento, hemaglutinao, ELISA, Western blotting, imunofluorescncia, radioimunoensaio, aglutinao pelo latex e imunocromatografia. Inicialmente, utilizava-se como antignio o Hp, na sua totalidade. Actualmente preparam-se antignios mais especficos deste microorganismo, nomeadamente o chamado HM-CAP, que consiste sobretudo em urease e adesinas da parede do Hp. Todos os testes serolgicos disponveis evidenciam taxas de acuidade entre 90-95%, sendo os falsos positivos usualmente resultado da presena de anticorpos anti-Hp em indivduos previamente curados da infeco. Os mesmos antignios dos testes serolgicos convencionais, foram utilizados na transferncia desta tecnologia para a manufactura de testes rpidos no soro ou no sangue total, possibilitando a sua efectivao no momento da consulta e uma leitura imediata do resultado. O primeiro desses testes, denominado Flexsure, foi rapidamente seguido da comercializao de outros, nomeadamente o Pyloristat, o Pyloriset, o Helisal EIA e o Hel-p. Entretanto, surgiram novos testes que detectam o Hp numa gota de sangue total: Quidel, Helisal, Premier e Flexsure. Habitualmente, os testes serolgicos efectuados por puno venosa evidenciam uma acuidade de cerca de 90%, ao passo que os testes baseados na puno do dedo tm uma acuidade menor, entre 75-90%. Embora mais dispendioso, o gold standard do teste serolgico o immunoblot, que propicia uma representao visual de mltiplos antignios num dado doente. Este detalhe permite um grau de certeza de infeco entre 95-97%. Os testes actualmente comercializados so: Helicoblot, RIDA Blot Helicobacter e CHIRON RIBA H.pSIA.
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Um dos avanos actuais dos testes serolgicos, consiste na possibilidade de identificar estirpes de Hp mais virulentas. Foram comercializados testes que permitem determinar a presena de anticorpos anti-CagA, usualmente IgG. Por outro lado, foram j ensaiados testes serolgicos especficos para os antignios VacA e iceA. A principal limitao do teste serolgico reside no facto de no confirmar a cura da infeco, aps teraputica adequada. Os anticorpos anti-Hp persistem durante muito tempo em ttulos que determinam positividade do teste, apesar de ter sido erradicada a infeco Hp. (e) Teste respiratrio da ureia o melhor mtodo no invasivo para detectar a infeco Hp. O princpio bsico destes testes baseia-se na capacidade de o Hp produzir grandes quantidades de urease. Se existe colonizao bacteriana no estmago, a ingesto de uma soluo contendo ureia rapidamente seguida da produo de NH3 e CO2. Este ltimo, aparece prontamente no ar expirado. Se a ureia ingerida for marcada com um istopo detectvel, o CO2 exalado aparece igualmente marcado, sendo ento possvel a sua deteco e quantificao por mtodos apropriados. A ureia marcada com carbono-13, utiliza um istopo estvel que no radioactivo, pelo que no h limitaes na sua utilizao, ao contrrio do que sucede com a ureia marcada pelo carbono-14, que um radioistopo. O teste respiratrio da ureia marcada com carbono-13, um teste robusto, muito fivel, propiciando resultados rigorosos quanto existncia ou no de infeco Hp, antes e aps teraputica de erradicao. Por isso tem vindo a ser crescentemente utilizado como mtodo ideal, designadamente em crianas, na mulher grvida e no doente que recusa o exame endoscpico. Actualmente ainda um teste caro, mas a sua crescente implantao vai certamente concorrer para o seu menor custo. Podem ocorrer falsos negativos, se os doentes testados andam sob medicao com antibiticos, bismuto ou IBP, frmacos que reduzem a densidade bacteriana no estmago. No caso dos IBP, necessrio aguardar pelo menos uma semana entre a interrupo do frmaco e a realizao do teste. Essa precauo no necessria relativamente aos inibidores H2. Para confirmao da cura da infeco, uma das grandes indicaes deste teste, deve aguardar-se um perodo de pelo menos quatro semanas aps o final da teraputica de erradicao da infeco Hp, para a efectivao do teste respiratrio da ureia. (f) PCR (Polymerase Chain Reaction) O PCR uma tcnica muito sofisticada e laboriosa, que consiste na amplificao do DNA, de que resulta a rpida produo de mltiplas cpias de uma determinada sequncia do DNA (um simples gene, por exemplo). Comparado com a histologia ou cultura, o PCR oferece uma sensibilidade de 93%, e uma especificidade de 100%, podendo detectar densidades muito baixas de colonizao (10 a 100 clulas Hp). Embora o PCR tenha muitas vantagens, no uma tcnica ptima para a rotina clni-
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ca. realizada somente em centros especializados, dada a sofisticao tcnica que exige, alm de pessoal especialmente treinado. O PCR, alm de ser realizado em bipsias gstricas, tambm pode identificar o Hp no suco gstrico, na saliva, na placa dentria, na blis, nas fezes, na gua de consumo, etc. (g) Pesquisa do Hp nas fezes J se encontra comercializado um imunoteste enzimtico para deteco da presena de antignios do Hp nas fezes. Trata-se do HpSA (USA), aprovado pela FDA para o diagnstico da infeco Hp em adultos, e para a monitorizao da resposta teraputica de erradicao da infeco. Ainda no h muitos estudos da correlao deste novo teste, com os mais tradicionais. Dados preliminares apontam para uma sensibilidade e especificidade similares s dos considerados gold standard. No entanto, so necessrios mais estudos para uma avaliao fidedigna deste teste que, segundo alguns autores, teria interesse em estudos epidemiolgicos, na investigao peditrica, na avaliao pr-endoscpica do estado Hp e na monitorizao ps-teraputica. (h) Que teste seleccionar ? A estratgia diagnstica depende de mltiplos factores, sendo difcil apresentar recomendaes exactas. Em termos gerais, no entanto, e pressupondo que esto disponveis todos os testes referenciados, recomendamos a seguintes estratgia: (1) Em estudos de feio epidemiolgica, aconselha-se a realizao de um teste serolgico ou, eventualmente, do rastreio do antignio Hp nas fezes. (2) Se o doente necessita de realizar exame endoscpico, e se se entender necessrio detectar a infeco Hp, devem colher-se bipsias mltiplas, designadamente para pesquisa do Hp por histologia e pelo teste rpido da urease. (3) Aps teraputica de erradicao do Hp, o teste ideal para confirmar a cura da infeco a realizao de um teste respiratrio da ureia marcada com carbono-13. (4) A cultura est indicada quando h necessidade de conhecer o grau de susceptibilidade aos antibiticos, se h falncia das teraputicas de erradicao. (5) Na criana e no adulto que recusa o exame endoscpico, o teste ideal o teste respiratrio da ureia.
6. TRATAMENTO
A. INTRODUO Tratando-se de uma doena infecciosa crnica, a infeco por H. pylori exige o recurso antibioterpia. No entanto, o meio fsico gstrico muito hostil ao uso eficaz de
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agentes antimicrobianos, porque o estmago apresenta um pH baixo mas inconstante, tem uma secreo activa, tapetado por uma cobertura mucosa espessa, promove um esvaziamento constante do seu contedo e caracterizado por uma esfoliao regular das clulas da superfcie. Estes factos, e a circunstncia de o Hp se localizar em diferentes microambientes no interior da camada mucosa, aderente ao epitlio de superfcie ou mesmo dentro de clulas epiteliais -, torna mais problemtica a actuao dos antibiticos. A eficcia da antibioterpia aumenta, quando se associa a frmacos inibidores da secreo cida gstrica. De facto, estes diminuem o volume da secreo, pelo que aumenta a concentrao do agente antimicrobiano; aumentam o pH intragstrico, melhorando assim a eficcia do antibitico; e h evidncia de que os IBP tm um efeito antimicrobiano directo. O pH baixo do estmago uma barreira importante aco eficaz de muitos antibiticos. A elevao do pH, designadamente com um IBP, uma ideia atractiva. Provavelmente o ideal ser administrar estes frmacos duas vezes por dia, garantindo desse modo uma inibio cida mais prolongada. No entanto, ainda se desconhece qual o grau ptimo de controlo do pH. Os antibiticos variam na necessidade de um controlo do pH. A ampicilina dez vezes mais activa com um pH neutro do que com um pH mais cido. Pelo contrrio, a eficcia da tetraciclina j no to dependente das flutuaes do pH. A actividade do bismuto e do metronidazol no afectada quando se altera o pH de 5.5 para 7.5. H factores que podem ter uma influncia importante na eficcia da teraputica antimicrobiana: - Formulao galnica (cpsula, comprimido, lquido, grnulo) - Administrao em relao com as refeies - Frequncia da administrao do frmaco - Dose dos agentes antimicrobianos - Sal de bismuto (por ex. citrato, nitrato, salicilato) - Durao do tratamento - Coterpia para elevar o pH - Administrao de mucolticos importante ter presente, por outro lado, quais so as possveis razes que determinam a falncia da antibioterpia: - Resistncia bacteriana - Incapacidade do antibitico penetrar at ao nicho onde habita o Hp - Presena de protenas de ligao - Ambiente anaerbico - Presena de enzimas inactivadores
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Interaco com frmacos Compliance do doente Durao da teraputica Distribuio e concentrao do frmaco
O Hp rapidamente adquire resistncia a muitos antibiticos, pelo que h necessidade de combinaes teraputicas. A compliance do doente outro factor a ter em conta no fracasso teraputico. Por uma questo de simplicidade, todos os antibiticos devem ser administrados conjuntamente, e s refeies. Considera-se que a teraputica de erradicao foi eficaz, isto , houve cura da infeco, quando no h evidncia de Hp, quatro ou mais semanas aps ter terminado o perodo de tratamento. O risco de uma reinfeco muito baixo (cerca de 0.5% por ano). B. PROTOCOLOS TERAPUTICOS O sucesso teraputico depende da administrao concomitante de dois ou mais agentes antimicrobianos, frequentemente associados a um frmaco antisecretor. Nenhum dos regimes actualmente propostos atinge 100% de xito, mas conseguem-se taxas de cura entre 80-95% na rotina clnica. A presena de estirpes resistentes e a adeso do doente polimedicao, so as duas mais importantes variveis de predio da resposta. A teraputica tripla que associa um inibidor da bomba de protes (IBP) a dois antibiticos, est universalmente consagrada. Segundo Bazzoli et al (Bolonha), um regime muito eficaz consiste na administrao de Omeprazole + Claritromicina + Metronidazole, durante sete dias. Para Lamouliatte et al (Bordus), a teraputica tripla ideal consistiria na administrao de Omeprazole + Claritromicina + Amoxicilina, durante 10 dias. O estudo de meta-anlise de Laheij et al evidencia de forma clara que este modelo de teraputica tripla, utilizando um IBP, associado a dois de trs antibiticos (Claritromicina, Amoxicilina e Metronidazole), bastante eficaz, com percentagens de cura por protocolo entre 82.4% e 87.1%. Considerando que a eficcia global no atinge os 100%, apontam-se as seguintes hipteses de insucesso no tratamento: (1) Factores relacionados com o esquema de tratamento Dose de Claritromicina. No estudo de meta-anlise acima referido, aumentando a dose de Claritromicina, apurava-se uma maior eficcia. Em contraste, as doses de Amoxicilina e de Metronidazole no influenciam tanto os resultados. Durao do tratamento. Continua a existir controvrsia neste ponto. Na Europa, aps
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os estudos MACH, advogam as comisses de consenso dos vrios pases um tratamento de sete dias. Nos Estados Unidos da Amrica, a FDA aprovou uma durao de 14 dias. H autores que sugerem 10 dias de teraputica. Tipo e dose do IBP. Segundo a anlise de Unge, parece existir maior eficcia do Omeprazole, em comparao com Lansoprazole ou Pantoprazole. Aumentando a dose do IBP parece no haver melhoria na percentagem de cura. Uma dose elevada de IBP mais importante quando se utiliza a associao Amoxicilina + Claritromicina. Aguardam-se os resultados do Esomeprazole no mbito da teraputica de erradicao. (2) Factores relacionados com a estirpe Hp Resistncia bacteriana. O impacto da resistncia no resultado final diferente para o Metronidazole e Claritromicina. No tocante ao Metronidazole, apesar da presena de estirpes resistentes, ainda se conseguem atingir taxas de sucesso de 75%. Nos pases desenvolvidos, a resistncia ao Metronidazole no excede os 50%. Pelo contrrio, o impacto da resistncia Claritromicina muito mais importante, apontando-se taxas de cura entre 0-50%. Felizmente que as percentagens de resistncia a este macrlido ainda baixa, situando-se entre 0-15%. Quanto resistncia Amoxicilina, muito rara. Estirpe do Hp. Tem sido evidenciado que as estirpes de doentes com lcera pptica so mais fceis de erradicar do que as estirpes de pacientes com dispepsia funcional. A existncia do antignio CagA conferiria maior dificuldade na obteno da cura, segundo Mgraud e outros autores. (3) Factores relacionados com o doente A compliance do doente interfere nos resultados, como j sublinhamos, e diferente geogrficamente. Outros factores, como o consumo de tabaco e de lcool, a dieta, o tipo de estirpe e o grau de resistncia aos antibiticos, variam de pas para pas, tornando por vezes difcil a comparao dos resultados dos ensaios teraputicos. Como vimos, a teraputica tripla baseia-se, geralmente, na administrao de um IBP. No entanto, vrios estudos evidenciaram que a substituio do IBP pela Ranitidina Bismuto Citrato, garante tambm taxas elevadas de cura. No estudo de meta-anlise de Laheij et al, atrs referido, a combinao deste produto com Claritromicina + Amoxicilina induziu taxas de cura por protocolo de 87.6%, e a combinao com Claritromicina + Metronidazole propiciou taxas de cura por protocolo de 90.7%. Tendo em conta os considerandos apresentados, propem-se as seguintes combinaes de teraputica tripla na erradicao do Hp: Regime 1 IBP, dose normal, duas vezes/dia Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia
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Regime 2 IBP, dose normal, duas vezes/dia Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia Regime 3 IBP, dose normal, duas vezes/dia Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia Metronidazole, 1 gr, duas vezes/dia Regime 4 Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia Durao do tratamento = 7 dias Efectuado o tratamento, importante, em nossa opinio, confirmar a cura da infeco. Como atrs referimos, o teste ideal a realizar o teste respiratrio da ureia, efectuado nunca antes de 4 semanas aps o final do tratamento. Se este teste no confirma a cura, h que ponderar essencialmente duas razes: compliance do doente ou resistncia bacteriana. Se houve adeso plena do doente, provvel que exista resistncia bacteriana Claritromicina ou ao Metronidazole. Deve ento repetir-se o regime teraputico, durante pelo menos 10 dias, substituindo o antibitico em causa por outro. aqui que pode entrar em jogo, em caso de necessidade, a Tetraciclina, antibitico que tem evidenciado eficcia nestas combinaes teraputicas. A dose de Tetraciclina varia, conforme os autores, entre 500 mgr duas vezes por dia, a 500 mgr quatro vezes por dia. Se a teraputica tripla actualmente a combinao teraputica universalmente recomendada, em caso de insucesso, apesar das variaes atrs explanadas, h ainda o recurso chamada teraputica qudrupla, que pode ter vrias formulaes. Limitamonos a apresentar duas delas, as mais comummente referidas: Regime 1 Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia Amoxicilina, 1 gr, duas vezes/dia Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia Claritromicina, 500 mgr, duas vezes/dia Regime 2 IBP, dose normal, ao pequeno-almoo Metronidazole, 500 mgr, duas vezes/dia Tetraciclina, 500 mgr, duas vezes/dia
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Ranitidina Bismuto Citrato, 400 mgr, duas vezes/dia C. INDICAES TERAPUTICAS Constitui actualmente matria controversa. H indicaes precisas e definitivas, ao lado de outras muito dbias, no plano cientfico. Seguindo a opinio de Fennerty e de muitos outros autores, a teraputica de erradicao da infeco Hp obrigatria nas seguintes situaes: - lcera pptica activa ou histria de lcera (complicada ou no complicada) - Linfoma gstrico MALT (MALToma) - Carcinoma gstrico precoce (erradicao do Hp aps tratamento endoscpico ou cirrgico do carcinoma) No h indicao teraputica nas seguintes situaes: - Indivduos assintomticos - Preveno do cancro gstrico muito controversa esta teraputica nas seguintes situaes: - Dispepsia funcional - Doentes medicados com AINEs e que tm infeco Hp - Doentes com DRGE + infeco Hp - Doentes com atrofia, metaplasia intestinal ou displasia gstrica - Doentes com histria familiar de cancro do estmago D. PROSPECTIVA Novos compostos esto presentemente a ser avaliados para o tratamento da infeco Hp, incluindo macrlidos diferentes da Claritromicina (por ex. Azitromicina e Roxitromicina). O Nitazoxamide um composto que partilha muitas propriedades dos nitroimidazis. bem tolerado e no induz resistncias. Os resultados preliminares com este composto so muito promissores. Os Ketolidos so derivados do grupo dos macrlidos. Alguns deles so activos contra estirpes de Hp resistentes aos macrlidos. Aguardam-se ensaios teraputicos com estes frmacos. Drogas baseadas na Genmica. Conhecida a sequncia genmica de algumas estirpes de Hp, abriu-se uma via importante de pesquisa de agentes activos contra certas funes vitais desta bactria. Estamos ainda no incio de uma nova era teraputica neste domnio.
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Vacina. O desenvolvimento de uma vacina que confira imunidade duradoura contra o Hp e cure a infeco estabelecida, uma das grandes linhas de investigao actual. J foram testados alguns prottipos em animais, e iniciou-se um ensaio experimental no homem. Aguardam-se os resultados.
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ESTMAGO E DUODENO - Gastrite

CAPTULO VI GASTRITE
1. Gastrite Infecciosa A. Gastrite por Helicobacter Pylori B. Outras Gastrites Infecciosas 2. Gastrite Auto-imune 3. Gastrite Linfoctica 4. Gastrite Granulomatosa 5. Gastrite/Gastropatia Reactiva 6. Gastropatia Vasculares A. Ectasias Vasculares Antrais B. Gastropatia Hipertensiva Portal
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1. GASTRITE INFECCIOSA
A. GASTRITE POR HELICOBACTER PYLORI A causa mais frequente de gastrite a infeco pelo Helicobacter pylori (Hp). A agresso por esta bactria induz inicialmente um quadro de gastrite aguda que pode reverter, sobretudo na criana, ou evoluir para um quadro de gastrite crnica activa, sendo este o desenvolvimento mais comum. I - GASTRITE AGUDA A colonizao do estmago pelo Hp no ocasiona sintomas na maioria dos doentes infectados. No entanto, nesta fase aguda podem surgir queixas, que se iniciam 1-7 dias aps a infeco e usualmente desaparecem 10-12 dias ps-infeco. Os sintomas mais usuais so: dor epigstrica ligeira ou moderada, vmitos, flatulncia, anorexia e mal estar. O exame endoscpico revela habitualmente eritema discreto ou mucosa congestionada, com pregas trgidas e ocasionalmente eroses no antro. Raramente so identificadas lceras ou leses fungides, lembrando o carcinoma ou o linfoma. Outra caracterstica biolgica desta infeco aguda pelo Hp, a induo de um quadro de hipocloridria ou mesmo de acloridria, que pode persistir durante dias ou meses. No se encontra ainda cabalmente esclarecido este fenmeno. Poder resultar de efeitos directos ou indirectos de toxinas bacterianas nas clulas parietais, designadamente da protena AIF2, que tem uma aco inibidora de acidez, ou de cidos gordos produzidos pelo Hp. Provavelmente, citocinas produzidas localmente pela mucosa gstrica, nomeadamente o TNF- e a IL-1, interviriam igualmente na frenao da cloridria. A infeco adquirida por via oral, e aps ingesto do microorganismo, este penetra atravs da camada viscosa de muco e multiplica-se nas proximidades da membrana apical das clulas epiteliais da superfcie da mucosa gstrica. Uma fraco dos microorganismos aderem ao epitlio, ou penetram atravs dos interstcios inter-epiteliais. O epitlio responde agresso com depleo da mucina, exfoliao celular e alteraes regenerativas sinciciais, e inicia-se um processo de infiltrao da lamina propria e do epitlio superficial por polimorfonucleares, e tambm por moncitos/macrfagos. Os factores responsveis por esta reaco epitelial e inflamatria, so de origem bacteriana e do hospedeiro, como j foi descrito na abordagem do tema Infeco pelo Helicobacter pylori. A fase aguda da gastrite por Hp de curta durao. Numa pequena fraco de doentes infectados, a reaco do hospedeiro consegue eliminar os agentes bacterianos, com resoluo completa do processo. Na maioria dos casos, no entanto, a resposta imunitria natural falha na eliminao da infeco, e verifica-se nas 3 ou 3 semanas seguintes, a acumulao gradual de clulas inflamatrias crnicas, que iniciam uma resposta imunitria especfica. Em consequncia desta evoluo, a gastrite aguada
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neutroflica transforma-se numa gastrite crnica activa. semelhana do que acontece com outras infeces bacterianas, as primeiras imunoglobulinas a aparecer so as imunoglobulinas da classe M, detectadas no soro cerca de 14 dias aps a infeco, e que persistem durante vrias semanas. A nvel da mucosa gstrica, detectam-se nesta fase inicial da infeco, por immunoblot, as imunoglobulinas IgA e IgM. As imunoglobulinas IgG detectam-se no soro bastante mais tarde, aps um declnio substancial nas IgM. Nveis sricos elevados dos anticorpos IgG persistem at que a infeco seja erradicada ou espontaneamente eliminada. II - GASTRITE CRNICA ACTIVA a. Histologia e Patognese As principais caractersticas histolgicas da gastrite crnica incluem a degenerescncia do epitlio de superfcie, a hiperplasia das criptas, a hipermia e edema da lamina propria, a infiltrao por neutrfilos e clulas inflamatrias crnicas, a atrofia e a metaplasia intestinal. (1) Degenerncia epitelial superficial Caracteriza-se por: - Aumento da exfoliao celular - Diminuio do volume citoplasmtico - Depleo da mucina com ou sem vacuolizao - Perda focal de clulas (microeroses), em casos severos - Actividade regenerativa do epitlio, com formao de gomos de clulas ou aumento da actividade mittica Endoscopicamente, as denominadas eroses completas so Hp positivas em 99% dos doentes, aceitando-se actualmente que so uma sequela da gastrite antral pelo Hp. Os fenmenos de degenerescncia epitelial resultam, muito provavelmente, do efeito directo txico de produtos bacterianos nas clulas epiteliais: citotoxinas, urease e amnia, acetaldeido, fosfolipases e outros mediadores. (2) Hiperplasia das criptas uma resposta compensatria exfoliao celular no epitlio de superfcie. Consiste no alongamento e tortuosidade das criptas, com ncleos hipercromticos, aumento da actividade mittica ao longo da cripta, imaturidade celular no topo superior da cripta. A hiperplasia das criptas na infeco Hp, ainda que no to pronunciada como a observada na gastrite qumica (bilis, AINEs), uma evidncia morfolgica do aumento do turnover celular epitelial. (3) Hipermia e edema da lmina prpria
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O edema e a congesto podem ser sinais histolgicos salientes na gastrite por Hp, sobretudo nos casos mais activos. hoje aceite que o Hp promove a desgranulao dos mastcitos e exerce um efeito directo na permeabilidade capilar s protenas plasmticas. (4) Infiltrao por neutrfilos um achado proeminente na gastrite aguda, sendo tambm comum nos quadros de gastrite crnica activa. Os polimorfonucleares concentram-se em torno do fundo das criptas, mas infiltram tambm a lamina propria e o epitlio superficial. Desaparecem rapidamente com a teraputica de erradicao do Hp. A infiltrao por leuccitos estimulada por factores bacterianos e por quimocinas produzidas por vrias clulas, incluindo o epitlio gstrico. A activao dos neutrfilos e de macrfagos induz a libertao de ROMs (reactive oxygen metabolites), um dos principais factores da agresso tissular. O stress oxidativo da agresso por ROMs est intimamente ligado carcinognese, no tendo no entanto um papel exclusivo. (5) Inflamao crnica A infiltrao celular crnica por linfcitos, plasmcitos, eosinfilos e mastcitos, um achado proeminente da gastrite crnica por Hp, se bem que no seja especfico. Na gastrite associada ao Hp, a resposta inicial traduz-se no aparecimento de macrfagos e mastcitos, as chamadas clulas de alarme, como reaco entrada de produtos bacterianos e de antignios na lamina prpria. Os mastcitos libertam mediadores vasoactivos, incluindo a histamina, PAP, TNF-, endotelinas e leucotrienos. O leucotrieno C4 reduz acentuadamente o fluxo sanguneo na mucosa, tornando-a mais vulnervel agresso cloridro-pptica. A sequncia de eventos subsequentes encontra-se sumariada no tema Infeco pelo Helicobacter pylori. (6) Atrofia A atrofia a perda de tecido glandular, que pode resultar de processos erosivos ou ulcerativos da mucosa, ou de um processo inflamatrio prolongado. A prevalncia e severidade da atrofia nos doentes com gastrite crnica aumenta com a idade. Este evento no consequncia da idade per se. A durao da infeco Hp e a sua severidade, so factores predominantes no desenvolvimento da atrofia. Os fenmenos da atrofia seriam consequncia de uma aco directa bacteriana, ou da resposta inflamatria infeco Hp. A destruio celular pode ser causada por citotoxinas e pela amnia, ou possivelmente tambm por proteases e ROMs libertados por neutrfilos e outras clulas inflamatrias. Uma outra causa potencial, a destruio glandular por mecanismos de autoimunidade. A prevalncia de microorganismos detectveis no exame histolgico vai diminuindo progressivamente com o aumento da atrofia glandular. Vrios possveis mecanismos podem explicar este fenmeno: (1) O Hp coloniza somente o epitlio gstrico, porque
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so as nicas clulas que dispom de receptores para as adesinas do Hp; as reas de metaplasia intestinal usualmente presentes em estmagos com atrofia, no tm esses receptores; (2) Glicoproteinas cidas, especialmente sulfomucinas, segregadas pelo epitlio metaplsico, constituem um meio hostil colonizao pelo Hp; (3) A hipocloridria que resulta da perda de clulas parietais, inimiga do Hp. Dos vrios mecanismos propostos, a metaplasia intestinal considerada o principal factor determinante da perda espontnea do Hp. (7) Metaplasia intestinal A metaplasia intestinal um achado frequente na gastrite crnica de qualquer etiologia, e aumenta de prevalncia com a idade e a durao da gastrite. A aquisio de clulas caliciformes a marca da metaplasia intestinal, bem evidenciada pela tcnica de colorao com azul de alciano+PAS, a pH 2.5. Descrevem-se trs tipos de metaplasia intestinal: tipo I, ou metaplasia intestinal completa, lembrando a mucosa do intestino delgado; tipo II, ou metaplasia incompleta, com clulas caliciformes contendo sialomucinas; e tipo III, tambm chamada metaplasia incompleta tipo clico, caracterizada por criptas alongadas, tortuosas e ramificadas, tapetadas por clulas caliciformes contendo sobretudo sulfomucinas. Vrios estudos evidenciaram que a metaplasia intestinal mais frequentemente encontrada em doentes Hp-positivos, apesar da tendncia para rarefaco ou perda bacteriana na metaplasia extensa. A prevalncia de metaplasia intestinal mais elevada no antro do que no corpo nos indivduos infectados, sendo tambm mais frequente na lcera gstrica do que na lcera duodenal ou dispepsia funcional. A metaplasia de tipo I a mais prevalente na gastrite por Hp. Parece existir sinergia entre o Hp e o refluxo biliar no desenvolvimento de metaplasia intestinal. Embora a hiptese mais dominante defenda que a metaplasia intestinal o resultado da exposio a substncias mutagnicas em meio hipoclordrico, possvel que represente um fenmeno regenerativo aps agresso da mucosa. Dado que o Hp no adere ao epitlio metaplsico, possvel conjecturar que a metaplasia um mecanismo de defesa contra a infeco. As sulfomucinas so mais resistentes degradao por enzimas bacterianos, e poderiam manter a eficcia da barreia mucosa. razovel admitir que o desenvolvimento de metaplasia de tipo I ou II, representa uma alterao regenerativa e de adaptao infeco Hp, enquanto que o tipo III pode representar uma adaptao proliferao bacteriana. Contrariamente concepo tradicional segundo a qual a metaplasia intestinal tipo III est ligada, histogeneticamente , displasia e ao carcinoma, possvel, segundo Dixon e outros autores, que essa metaplasia represente uma adaptao epitelial que ocorre paralelamente acumulao de factores carcinognicos. Poderia ento ser considerada um indicador de risco aumentado de cancro, sem ser em si mesma um precursor pr-maligno directo. No entanto, h evidncia indiscutvel que aponta para uma maior correlao entre a
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metaplasia de tipo III e o carcinoma gstrico, do que nas outras formas de metaplasia. Na metaplasia de tipo III, o risco de cancro seria 2.7-5.8 vezes maior do que nas situaes de metaplasia de tipo I ou tipo II. Por isso, nas populaes de alto risco de cancro, recomenda-se a obteno de bipsias para identificar a metaplasia intestinal de tipo III, que mais frequente na grande curvatura do antro.
b. Diagnstico O diagnstico da gastrite crnica por infeco Hp exclusivamente histolgico. O exame endoscpico no caracteriza, de forma rigorosa esta entidade. De facto, no h correlao entre os achados histolgicos e endoscpicos. Uma avaliao correcta do quadro de gastrite crnica exige a satisfao das seguintes recomendaes: (1) Obteno de cinco bipsias: duas no antro, a cerca de 2-3 cm do canal pilrico, sendo uma da pequena curvatura e outra de grande curvatura; duas no corpo, a cerca de 8 cm do cardia, sendo uma colhida na parede anterior, e outra na parede posterior; e uma quinta na incisura angularis, onde se localizam, de forma consistente, os graus mximos de atrofia e metaplasia intestinal. (2) As bipsias do antro, corpo e incisura angularis devem ser separadamente identificadas. (3) essencial informar o anatomopatologista sobre os achados endoscpicos, a histria clnica e os locais das bipsias. (4) So necessrias coloraes especiais para deteco do Hp e da metaplasia intestinal. (5) Deve ser avaliada, pelo anatomopatologista, a presena ou ausncia de Hp, a inflamao crnica, a actividade dos neutrfilos polimorfonucleares, a atrofia glandular e a metaplasia intestinal. Quando presente, cada um destes parmetros deve ser graduado numa escala de ligeiro, moderado ou marcado. (6) Outras caractersticas histolgicas que devem ser analisadas: leso do epitlio de superfcie, depleo de muco e eroses; foliculos linfides (encontrados em quase 100% das gastrites associadas ao Hp); hiperplasia das criptas; metaplasia pseudo-pilrica. (7) Relativamente topografia da gastrite crnica, importa avaliar e categorizar o padro de distribuio. A maioria dos casos evidenciam inflamao crnica mais ou menos difusa, mas em certos casos o processo inflamatrio atinge mais o antro do que o corpo, ou vice-versa. Por outro lado, os padres de atrofia e de metaplasia intestinal, se presentes, devem ser catalogados de multifocais ou difusos.
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c. Tratamento A gastrite crnica activa da infeco Hp permanece assintomtica na maioria dos indivduos infectados. No existe correlao nem provavelmente ligao, entre a presena e a severidade do processo lesional e as queixas clnicas eventualmente referidas pelo doente.A lcera pptica desenvolve-se em cerca de um em seis indivduos infectados. A displasia gstrica, o adenocarcinoma e o linfoma tipo MALT, so eventuais sequelas da infeco, no entanto muito mais raras. As leses de gastrite crnica activa, sem atrofia nem metaplasia intestinal, podem reverter aps teraputica de erradicao bem sucedida. No entanto, no existem dados conclusivos quanto reversibilidade das leses de metaplasia intestinal e da atrofia, os dois mais prevalentes precursores do carcinoma tipo intestinal. Tendo em conta estes considerandos, entendimento actual que o rastreio populacional utilizando testes serolgicos, tendo em vista a deteco do Hp e seu tratamento, uma medida injustificada, no plano cientfico e econmico. No plano individual, pode admitir-se o rastreio da infeco Hp, e seu tratamento, aps anlise de alguns factores, designadamente a histria familiar de cancro, a histria pessoal, a idade, a ansiedade do doente e a existncia de queixas disppticas funcionais refractrias teraputica convencional. B. OUTRAS GASTRITES INFECCIOSAS O Helicobacter pylori o agente etiolgico da grande maioria das gastrites infecciosas no mundo. Outros microorganismos podem, no entanto, induzir uma infeco na mucosa gstrica. I INFECES VIRAIS Os comuns enterovirus e rotavirus provavelmente no infectam a mucosa gstrica. O vrus do Herpes pode induzir quadros de gastrite em doentes com a sindrome da imunodeficincia adquirida. No entanto, a nica infeco do estmago com caractersticas histolgicas distintas, a induzida pelo citomegalovirus (CMV) Encontra-se evidncia da infeco CMV em 40-100% de adultos em vrias populaes. A prevalncia correlaciona-se directamente com a situao socio-econmica e com hbitos sexuais. As infeces agudas so frequentemente assintomticas. Uma vez adquirida a infeco, a evoluo de latncia ao longo da vida, sendo a reactivao do vrus e o desenvolvimento de sintomas mais frequentemente observados em doentes com alterao da imunidade. Macroscopicamente, as hemorragias intramucosas, eroses e ulceraes superficiais caracterizam a agresso da mucosa gstrica pelo CMV. A identificao das clulas citomeglicas, evidncia inequvoca de infeco tissular. Estas clulas so usualmente
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grandes (25-35 ,m) e contm uma incluso nuclear proeminente e basoflica, frequentemente rodeada de um halo claro (efeito de olho de boi). Estas clulas esto sempre associadas com o antignio CMV ou com o CMV-DNA. A gastrite por CMV encontra-se quase sempre associada a infeces por este agente noutras zonas do tracto gastrointestinal, mais comummente o esfago e o duodeno. Os doentes com sida apresentam frequentemente esta infeco quando a contagem dos CD4 cai abaixo de 100/mm3. A infeco por CMV tambm pode ocorrer aps transplante de medula, rim ou corao. Por vezes ocorre associao com corticoterpia. No adulto, a doena sintomtica traduz-se por dor epigstrica, nuseas, vmitos e febre. Sucedem por vezes complicaes: hemorragia, obstruo piloro-bulbar e perfurao gstrica. O exame endoscpico pode revelar-se normal, ou evidenciar achados sugestivos mas no diagnsticos (eritema, hemorragia sub-epiteliais, eroses e ulceraes dispersas). O diagnstico da gastrite por CMV baseia-se fundamentalmente nos dados do estudo histolgico das bipsias, ao detectar as clulas citomeglicas tpicas (sobretudo utilizando a colorao de Genta). Em caso de necessidade, devem utilizar-se tcnicas mais sofisticadas: imunofluorescncia, hibridizao in situ, cultura, PCR. A gastrite por CMV, no contexto de um quadro de deficincia imunitria, requer frequentemente tratamento. O Ganciclovir e o Foscarnet so os frmacos utilizados. II - INFECES BACTERIANAS Vrias bactrias podem desenvolver-se no estmago particularmente em doentes com profunda hipocloridria por gastrectomia parcial, gastrite atrfica ou teraputica prolongada com IBP ou inibidores H2. Os microorganismos detectados so os que usualmente habitam na cavidade oral, e raramente induzem processos de gastrite ou infeco clinicamente aparente, salvo em determinadas circunstncias (isqumia, imunodepresso). Outras bactrias (Micobactrias e Treponema pallidum) infectam o estmago durante o decurso de infeces sistmicas, induzindo leses peculiares da mucosa gstrica: Gastrite fleimonosa uma gastrite aguda supurada causada por bactrias piognicas. uma situao clinicamente rara, mas extremamente perigosa. Caracteriza-se pela presena de extensas reas de necrose purulenta envolvendo toda a espessura da parede gstrica. Exige teraputica de emergncia, sendo frequentemente necessria a gastrectomia. A mortalidade elevada. Infeco gstrica por Micobactrias
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Em doentes com tuberculose disseminada, podem detectar-se na mucosa gstrica granulomas necrosados idnticos aos encontrados noutras regies do organismo.A tuberculose primria do estmago rara. Nos doentes com sida, o estmago pode ser infectado pelo Mycobacterium avium. Sfilis gstrica A gastrite sifiltica a infeco do estmago pelo Treponema pallidum. Usualmente diagnosticada quando h leses gstricas da mucosa num doente com evidncia serolgica de sfilis activa, evidenciando-se o T. pallidum no estudo histolgico. Dois tipos de leses podem ocorrer no estmago: gastrite difusa, com variantes, tpicas da fase secundria da doena; e leses infiltrativas ou massas gstricas, mimetizando o carcinoma, caractersticas da fase terciria da sfilis. A maioria dos doentes com envolvimento gstrico na sfilis secundria, so usualmente assintomticos. Quando existem sintomas, so inespecficos: epigastralgias, vmitos e perda de peso. A apresentao clnica de leses gstricas da sfilis terciria, lembra a do carcinoma gstrico. O diagnstico envolve o estudo serolgico convencional e o exame histolgico das bipsias gstricas, com informao explcita ao anatomopatologista da hiptese diagnstica, no sentido de serem aplicadas tcnicas especiais de identificao do T. pallidum. Nas formas tercirias de sfilis gstrica, este organismo usualmente no detectado. Se a serologia positiva e as bipsias no confirmam malignidade, justifica-se um tratamento de 8 semanas com penicilina. II - INFECES FNGICAS E PARASITRIAS A infeco do estmago por Candida encontra-se virtualmente limitada colonizao de lceras ou de eroses preexistentes. O Histoplasma capsulatum pode invadir a mucosa gstrica, ainda que raramente, durante um processo de histoplasmose. O estmago no a sede preferida para infeces parasitrias. Contudo, protozorios oportunistas e o nemtodo strongyloides stercoralis podem raramente infectar a mucosa gstrica de doentes imunodeprimidos ou que apresentam quadros severos de gastrite atrfica e metaplasia intestinal extensa.
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2. GASTRITE AUTO-IMUNE
a. Definio A gastrite auto-imune um tipo de gastrite crnica atrfica que atinge o corpo e a zona fndica, sendo caracterizada por uma atrofia severa e difusa das glndulas cidoppticas com acloridria. Associa-se usualmente a anticorpos anti-clulas parietais, a anticorpos anti-factor intrnseco e a deficincia deste factor, com ou sem anemia perniciosa. A gastrite auto-imune difere da gastrite atrfica severa do Helicobacter pylori, pela ausncia de colonizao do Hp, pela falta de clulas parietais maduras e por apresentar um infiltrado monomrfico de clulas linfides. Contudo, podem existir padres de transio entre a gastrite atrfica multifocal tpica da infeco Hp, e a atrofia difusa da gastrite auto-imune.
b. Patognese A clula parietal o principal alvo da doena. Esta clula possui pelo menos trs auto-antignios: factor intrnseco (FI), citoplasmtico (microssmico-canalicular) e antignios de membrana. Na anemia perniciosa (AP) so detectados anticorpos contra estes trs tipos de antignios, enquanto que na gastrite auto-imune sem AP, s tm sido consistemtente detectados anticorpos anti-parietais (contra os auto-antignios citoplasmticos). H dois tipo de anticorpos anti-FI: tipo I que bloqueia o local de ligao do complexo FI-cobalamina, impedindo assim a absoro da vit.B12; e o tipo II, que pode impedir o acoplamento do complexo FI-cobalamina ao local usual de ligao no leo. A prevalncia do anticorpo tipo I de 31-67%, ocorrendo menos frequentemente o anticorpo tipo II, se bem que estudos recentes com ELISA apontem para prevalncias mais elevadas. Os anticorpos sricos anti-FI so principalmente imunoglobulinas IgG. Nos doentes com AP, os tipos I e II encontram-se com mais frequncia no suco gstrico do que no soro. Estes anticorpos encontram-se sobretudo nas formas avanadas de gastrite auto-imune. So raramente detectados em doentes com gastrite auto-imune moderada, ou sem evidncia de m absoro da vit. B12. Os principais auto-antignios das clulas parietais so as sub-unidades e da bomba de protes (H+, K+ - adenosina trifosfatase), localizadas no sistema canalicular. Nos doentes com AP, detectam-se no soro, pelo mtodo ELISA, anticorpos anti-clulas parietais em cerca de 93% dos casos. Nos doentes com gastrite crnica atrfica sem AP, essa percentagem situa-se entre 30-60%. Estes anticorpos podem ser detectados tambm no suco gstrico. Desconhece-se o papel destes auto-anticorpos na gnese da gastrite auto-imune. Sabe-se que o seu titulo declina medida que desaparecem as clulas parietais.
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Anticorpos anti-clulas parietais podem ser detectados em endocrinopatias auto-imunes, designadamente na tiroidite de Hashimoto, tirotoxicose, mixedema e hipotiroidismo. Por outro lado, anticorpos anti-tiroideus so detectados em mais de metade dos doentes com AP. Tambm tm sido detectados anticorpos anti-clulas parietais na doena de Addison, na diabetes mellitus, no hipoparatiroidismo, no vitiligo, na dermatite herpetiforme, na sindrome de Sjgren e na artrite reumatide. A prevalncia de gastrite auto-imune parece estar aumentada nestas doenas. Na patognese da gastrite auto-imune interviriam tambm, segundo alguns autores, factores de ordem gentica. De facto, anlises genticas evidenciaram que o fentipo A de gastrite presente em doentes com AP, e seus familiares, transmitido por um nico gene dominante. H dados que tambm sugerem uma ligao patognica entre a infeco Hp e a gastrite auto-imune. De facto, na maioria dos casos de doentes com este tipo de gastrite, detectam-se anticorpos circulantes anti-Hp. Pensa-se, actualmente, que muito possvel a participao da infeco Hp nos estdios iniciais da gastrite auto-imune. A resposta inflamatria iniciada pela infeco Hp, destruiria as clulas parietais e determinaria a libertao de antignios dessas clulas, os quais, em indivduos geneticamente predispostos, induziriam uma resposta auto-imune.
c. Histopatologia A principal caracterstica histopatolgica da gastrite auto-imune o envolvimento difuso da mucosa do corpo e da zona fndica por gastrite crnica atrfica com metaplasia intestinal mnima, e um antro gstrico normal. Este o padro tpico da fase avanada da doena, associada a AP. Nos estdios iniciais, no entanto, pode ser difcil a distino com a gastrite atrfica multifocal da infeco Hp. Reconhecem-se actualmente trs etapas no processo de desenvolvimento da gastrite auto-imune: (1) fase inicial, (2) fase florida e (3) fase final. (1) Fase inicial. caracterizada por: - Infiltrao densa de toda a lamina propria por clulas mononucleares, frequentemente com eosinfilos e alguns mastcitos. A infiltrao difusa ou multifocal. - Destruio parcial de glndulas acido-ppticas por infiltrao linfocitria agressiva. - Metaplasia pseudo-pilrica, substituindo parcialmente as glndulas perdidas. - Alteraes hipertrficas das clulas parietais residuais. - Presena, nalguns casos, de colonizao Hp focal, com escassa actividade. (2) Fase florida. caracterizada por: - Extensa ou subtotal obliterao e atrofia das glndulas fndicas. - Infiltrao difusa da lamina propria por clulas mononucleares (a maioria linfcitos). - Normal ou reduzida espessura da mucosa , com um relativo incremento do com-
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ponente foveolar. - Extensa hiperplasia das clulas do colo glandular, combinada com metaplasia pilrica e metaplasia intestinal. (3) Fase final. caracterizada por: - Grande reduo na espessura da mucosa. - Hiperplasia foveolar com alongamento e alteraes qusticas das criptas, com ou sem plipos hiperplsicos. - No se detectam clulas parietais e principais, virtualmente desaparecem todas as glndulas cido-ppticas, ou sofreram metaplasia pilrica, pseudo-pilrica , pancretica ou intestinal. - O infiltrado inflamatrio encontra-se muito reduzido ou ausente, embora ainda possam existir alguns agregados ou foliculos linfides dispersos. - A muscularis mucosae torna-se trs a quatro vezes mais espessa do que o normal.
d. Aspectos Clinicopatolgicos A maioria das manifestaes clnicas da gastrite auto-imune resultam da perda das clulas parietais e principais da mucosa oxntica, e s se tornam aparentes nas fases florida e final da doena. Os principais aspectos clnicos so: 1) Acloridria. Dado que esta pode ocorrer durante a fase inicial da doena, com clulas parietais ainda funcionantes, postula-se um possvel papel directo de anticorpos anti-bomba de protes. 2) Hipergastrinmia. Os doentes com atrofia fndica e acloridria exibem nveis muito elevados de gastrinmia basal e ps-prandial, se a mucosa antral est intacta. Em sries publicadas de famlias com AP, a sensibilidade de gastrinmias elevadas (> 100 p mol/L) para o diagnstico de gastrite auto-imune severa, foi de 82.6% e a especificidade de 97.3%. 3) Perda de Pepsina e Pepsinogneos. A leso das clulas principais ou ppticas induz uma reduo da actividade da pepsina no suco gstrico, e dos pepsinogneos no sangue. O achado de um baixo nvel do pepsinogneo I (< 20 ng/ml) tem uma sensibilidade de 96.2% e uma especificidade de 97% na deteco de atrofia da zona fndica, sendo por isso til no rastreio de indivduos com gastrite auto-imune. 4) Anemia. Numa proporo significativa de doentes com gastrite auto-imune, desenvolvem-se quadros de anemia ferropnica ou de AP. A acloridria parece ser o maior factor na patognese da anemia por carncia de ferro, porque o cido clordrico importante na absoro deste oligoelemento. A AP associa-se usualmente a um quadro histolgico tipico das fases avanadas da gastrite. Contudo a gastrite crnica severa no se associa necessariamente a AP. Nesta situao a
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anemia megaloblstica frequentemente severa, e o diagnstico baseado no achado de acloridria, quer basal ou ps-estimulao, nveis baixos de cobalamina no soro (< 100 pg/ml) e um teste de Schilling anormal, que corrigido pela adio de FI. A anemia responde cabalmente ao tratamento parenteral com vit. B12. 5) Risco aumentado de cancro gstrico. Os tumores gstricos associados gastrite auto-imune, so plipos hiperplsicos ou adenomatosos, carcinomas, linfomas malignos e tumores endcrinos. Os plipos so detectados em 20-40% dos doentes com AP. Frequentemente so ssseis e mltiplos. Histologicamente, a maioria deles so hiperplsicos mas alguns contm focos displsicos. A anemia perniciosa uma doena rara, com uma prevalncia inferior a 1% mesmo em doentes com idade superior a 65 anos, em pases de alta incidncia. Embora o risco de malignizao gstrica em doentes com AP seja mais elevado do que na populao global, essa pequena populao de doentes com AP no contribui, de forma significativa, para a incidncia global de cancro gstrico.
3. GASTRITE LINFOCTICA
A gastrite linfcitica uma entidade histopatolgica caracterizada por densa infiltrao do epitlio gstrico por linfcitos T, a maioria do tipo CD8. Este infiltrado atinge sempre o corpo gstrico e o antro, sendo aqui menos intenso e frequentemente multifocal. Esta infiltrao celular pode estender-se ao duodeno. A densidade linfoctica contrasta com outros tipos de gastrite, onde o nmero de linfcitos geralmente baixo, raramente excedendo 10% das clulas do epitlio de superfcie. Vrios nveis foram propostos para incluso de um determinado caso na categoria de gastrite linfoctica; esses nmeros variam entre 20 a 30 linfcitos por 100 clulas epiteliais. A lamina propria est envolvida no processo inflamatrio e contem linfcitos (CD8 e CD4) em propores equivalentes , e raras clulas B e plasmcitos. A gastrite linfcitica uma entidade rara com varivel distribuio geogrfica. Na Europa, representa 1.8-4.55 das doenas gstricas no neoplsicas. Pode surgir na infncia, mas sobretudo um processo que atinge o adulto idoso, sem predomnio de sexo. Nos pases europeus, este tipo de gastrite apresenta-se endoscopicamente, na maioria dos casos, sob a forma de pregas engrossadas com eroses aftides, usualmente denominada de gastrite varioliforme. Esta relao clara no que respeita s formas de gastrite linfoctica que atingem o corpo e a zona fndica, mas j no existe correlao quando a gastrite varioliforme atinge exclusivamente o antro. Neste caso no existe usualmente gastrite linfoctica, mas sim gastrite crnica ou reactiva. A doena celaca pode manifestar-se no estmago sob a forma de gastrite linfoctica.
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Tambm tem sido reportado que este tipo de gastrite se associa doena de Mntrier. H controvrsia neste ponto. Ao contrrio da gastrite crnica do Hp, a gastrite linfoctica pode originar um quadro sintomtico severo, com dor, anorexia e perda de peso, sugerindo por vezes um processo maligno. Nalguns casos, ocorre uma gastroenteropatia exsudativa, originando edema e hipoproteinmia. Embora possa ocorrer cura espontnea, o processo assume usualmente uma feio crnica. Os tratamentos mais positivos tm sido obtidos com inibidores da bomba de protes. A etiopatogenia da gastrite linfoctica ainda obscura. Processo alrgico ? Reaco imune contra antignios luminais (gluten ?) Efeito da infeco Hp?
4. GASTRITE GRANULOMATOSA
No quadro seguinte indicam-se as principais condies que podem originar granulomas na mucosa gstrica:
POSSVEIS CAUSAS DE GRANULOMAS NA MUCOSA GSTRICA
CAUSA INFECCIOSA Bacteriana - Tuberculose - Sfilis - Doena de Whipple - Helicobacter pylori Fngica - Histoplasmose Parasitria - Anisakiasis - Estrongiloidase CORPOS ESTRANHOS Suturas Alimentos Xantogranuloma TUMORES Carcinoma Linfoma Granuloma de plasmcitos
DOENA GRANULOMATOSA DE ETIOLOGIA DESCONHECIDA Vasculite de causa imune Granulomatose de Wegener Doena de Crohn Sarcoidose Gastrite granulomatosa isolada
Embora a identificao de um granuloma na mucosa gstrica seja usualmente fcil, por vezes muito difcil, ou mesmo impossvel definir a etiologia do granuloma. De acordo com Genta, o seguinte algoritmo pode auxiliar na abordagem diagnstica dos granulomas da mucosa gstrica:
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GRANULOMA
CASEIFICADO
NO CASEIFICADO
Colorao para BK e fungos
SEM CONTEDO
CONTEDO IDENTIFICADO
Sarcide Crohn isolado:
Sutura Alimentos Outros corpos estranhos
Tuberculose
PCR para BK
Gastrite granulomatosa
Histoplasmose
Avaliao da mucosa circundante para: - Gastrite - Evidncia de infeco - Neoplasia Obter histria clnica
5. GASTRITE / GASTROPATIA REACTIVA

A gastrite ou gastropatia reactiva, uma das leses mais comuns do estmago, no entanto ainda no correctamente valorizada . Porque as clulas inflamatrias so usualmente um componente menor do processo histolgico, alguns autores preferem designar esta entidade de gastropatia reactiva. O padro histolgico da gastrite reactiva foi descrito pela primeira vez no estmago operado de gastrectomia parcial por lcera, sendo explicado pela ocorrncia de refluxo duodenogstrico. No entanto, apurou-se entretanto que outras causas podem induzir um padro histolgico similar.
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Histopatologia As caractersticas histopatolgicas mais distintivas da gastrite ou gastropatia reactiva so: - Depleo da mucina do epitlio de superfcie e das criptas. - Hiperplasia foveolar, conferindo mucosa uma aparncia viliforme. - Ncleos proeminentes, hipercromticos, que ocupam grande parte das clulas. - A leso epitelial pode progredir para eroses ou lceras. - Edema e vasodilatao na lamina propria, consequncia provvel da libertao de histamina. - Hiperplasia fibromuscular (fibras lisas). - Pobreza de clulas inflamatrias (da a designao de gastropatia).
Etiologia As condies que podem evidenciar alteraes de gastropatia reactiva so: - Refluxo duodenogstrico - Consumo de aspirina e AINEs - lcool - Distrbios vasculares (choque, isqumia, stress) - Radio e quimioterpia - Causa idioptica O refluxo duodenogstrico e o consumo de AINEs so as causas mais frequentes. Refluxo duodenogstrico - Os cidos biliares e os componentes do suco pancretico, sobretudo a tripsina, podem causar leses da mucosa gstrica com caractersticas histopatolgicas de gastrite reactiva (ou qumica). Existe uma relao entre a concentrao dos cidos biliares no estmago, a cintica celular e a hiperplasia das criptas. - O quadro histolgico de refluxo duodenogstrico no se correlaciona com achados clnico-endoscpicos. No doente ps-gastrectomizado a sindrome da gastrite por refluxo biliar caracterizada por dispepsia ps-prandial, nuseas e vmitos. H uma correlao muito fraca entre estes sintomas subjectivos, os achados endoscpicos, a severidade das alteraes histolgicas e a quantidade de cidos biliares no coto gstrico. Aspirina e AINEs - A utilizao crnica destes frmacos pode induzir leses de gastropatia reactiva, eventualmente complicadas de eroses ou lceras, que podem sangrar ou perfu-
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rar. - Tem sido estimado que nos doentes que consomem cronicamente AINEs, as eroses gstricas surgem em 40-50% dos casos, enquanto que as lceras ppticas se desenvolvem em mais 15-20%. Os doentes com consumo crnico dos AINEs tradicionais, tm um risco 4 vezes maior de desenvolverem uma lcera gstrica, 2.5 vezes maior de terem uma hemorragia digestiva alta, e ainda um maior risco de morte por estas complicaes. A incidncia destas complicaes maior no doente idoso, no sexo feminino, no doente debilitado, nos que apresentam histria prvia de ditese ulcerosa e nos doentes que tomam anticoagulantes ou corticides em dose elevada. - No doente que consome regularmente aspirina ou AINEs anti-COX1, a gastropatia reactiva detectada em 10-45% dos doentes. Estas alteraes representariam um processo de adaptao gstrica aos efeitos lesivos destes frmacos na mucosa superficial. - Como veremos noutro capitulo (ver lcera pptica), a patofisiologia das leses gstricas por AINEs complexa, resultando da aco de efeitos locais e sistmicos.
6. GASTROPATIAS VASCULARES
As gastropatias vasculares so caracterizadas por anomalias dos vasos da mucosa gstrica com escassa ou nula inflamao. As mais importantes gastropatias vasculares so as ectasias antrais (watermelon stomach syndrome) e a gastropatia hipertensiva portal. A.ECTASIAS VASCULARES ANTRAIS (ESTMAGO em melancia) Esta sindrome ocorre mais frequentemente no sexo feminino e no doente idoso. A apresentao clinica consiste em hemorragias ocultas (80-90%), melena (8%) e hematemeses (3%). Cerca de 60% dos doentes requerem transfuso de sangue. A gastrite atrfica, a acloridria, a hipergastrinmia e a anemia perniciosa associam-se frequentemente a esta sindrome. Tambm tem sido descrita a associao desta sindrome de ectasias vasculares antrais com doenas auto-imunes e do tecido conectivo. controversa a relao desta sindrome com a doena heptica. Segundo alguns trabalhos, 18-40% dos quadros endoscpicos de estmago em melancia esto associados a doena heptica crnica. Alguns investigadores defendem que a sindrome do estmago em melancia em doentes com hipertenso portal, uma variante da gas-
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tropatia hipertensiva portal. Outros autores no entanto assumem que se trata de duas entidades separadas e distintas, com diferente patognese, se bem que possam coexistir. A caracterstica mais peculiar desta sindrome de ectasias vasculares antrais, o aspecto endoscpico. Na referencia original de Jabbari et al., pode ler-se o aspecto endoscpico dos doentes era uniforme e notavelmente caracterstico. Observavam-se pregas antrais longitudinais convergindo para o piloro, contendo colunas visveis de vasos ectasiados, avermelhados e tortuosos. Porque estas colunas longitudinais colectivamente lembravam os verges da melancia, Jabbaria et al. designaram este quadro endoscpico de watermelon stomach. Desconhece-se ainda a patognese desta sindrome . Para alguns autores, resultaria da contraco muscular acentuada do antro, predispondo obstruo venosa e subsequente formao de ectasias vasculares. O prolapso da mucosa antral atravs do piloro, seria igualmente factor predisponente. Ainda para outros investigadores, a hipergastrinmia desempenharia um papel no desencadear desta sindrome. Histolgicamente, os quadros de ectasia vascular antral do estmago, tambm chamados de GAVE (gastric antral vascular ectasia) caracterizam-se pela existncia de capilares muito dilatados na lamina propria, a maioria deles com trombos de fibrina. As clulas inflamatrias so escassas, e existe hiperplasia fibromuscular, com expanso das fibras musculares lisas da muscularis mucosae para a lamina superficial. Nas formas ligeiras, o tratamento marcial e eventuais transfuses controlam a situao. Alguns autores propugnam a corticoterpia ou a associao estrognios/progesterona. Nas formas mais graves, dependentes de transfuses repetidas, recorre-se actualmente teraputica hemosttica endoscpica e, raramente, antrectomia. B. GASTROPATIA HIPERTENSIVA PORTAL Vrios estudos endoscpicos reportam uma incidncia de 30-40% de hemorragias com sede gstrica em doentes com hipertenso portal e varizes esofgicas. A gastrite hemorrgica tem sido postulada como manifestao de hipertenso portal severa associada a hepatopatia crnica avanada. Em 1985, Mc Cormack et al. descreveram os achados clnicos, endoscpicos e histolgicos de 127 doentes com hipertenso portal. 51% dos doentes tinham gastrite classificada em dois grandes grupos, de acordo com a classificao endoscpica proposta por Taor et al.: Gastrite ligeira
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1. Rash tipo escarlatina 2. Eritema superficial nas pregas, simulando verges. 3. Padro em mosaico, com reticulado fino separando reas de mucosa edemaciada e eritematosa, lembrando pele de serpente. Gastrite severa 1. Mculas vermelho cereja disseminadas. 2. Gastrite hemorrgica difusa. As formas endoscpicas de gastrite ligeira raramente sangram. Pelo contrrio, as formas de gastrite severa podem complicar-se de hemorragias clinicamente significativas. A presena de gastropatia hipertensiva portal no se correlaciona com a severidade da hipertenso portal ou com a severidade da doena, avaliada pela classificao de Child. No existe evidncia de que esta gastropatia ocorra mais frequentemente em situaes de hipertenso de origem cirrtica vs no-cirrtica. A presena de gastropatia tem sido observada mais frequentemente aps escleroterpia. O risco de hemorragia na gastropatia hipertensiva portal correlaciona-se essencialmente com a sua severidade endoscpica. Numa conferencia de consenso recente concluiu-se que o padro em mosaico, que sobretudo mais prevalente no corpo e na zona fndica do estmago, embora seja o sinal endoscpico mais fivel de gastropatia hipertensiva ligeira, tem um baixo risco de hemorragia. Pelo contrrio, as manchas vermelhas, especialmente se difusas, traduzem uma gastropatia severa, com elevado risco de hemorragia. Em contraste com o estmago em melancia, as alteraes histolgicas da gastropatia hipertensiva portal so mais proeminentes na zona proximal do estmago do que na zona distal. Alm disso, as alteraes vasculares localizam-se em vasos mais profundos, a nvel da submucosa, pelo que as bipsias no chegam a atingir muitas vezes essas alteraes. As pequenas veias e os capilares apresentam graus variveis de dilatao, irregularidade e tortuosidade, por vezes com espessamento da parede. Para efeito de definio histolgica da gastropatia hipertensiva portal, o achado de dilataes capilares na mucosa superficial no tem significado, uma vez que pode verificar-se em indivduos normais. Tem sido ensaiada a teraputica com propranolol na preveno e no tratamento das complicaes hemorrgicas da gastropatia hipertensiva portal. Os resultados so controversos. A teraputica hemosttica endoscpica tambm tem sido utilizada bem
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como o TIPS (shunt transjugular intra-heptico porto-sistmico). A descompresso cirrgica portal eficaz na preveno da recorrncia hemorrgica, segundo vrios trabalhos.
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ESTMAGO E DUODENO - Dispepsia

CAPTULO VII DISPEPSIA
1. Conceito 2. Epidemiologia 3. Clnica 4. Patologia 5. Abordagem do Doente Dispptico
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1. CONCEITO
Dispepsia um termo de raiz grega que significa literalmente m digesto. Numerosas definies de dispepsia tm sido propostas. Na reunio multinacional de consenso realizada em Roma (Roma II, 1999), foi aceite a seguinte definio, actualmente a mais consagrada: Dispepsia uma dor ou desconforto centrados no abdmen superior. A dor localizada no hipocndrio direito ou esquerdo no considerada representativa de dispepsia. Quanto ao significado de desconforto, traduz a existncia de uma sensao subjectiva e desagradvel, caracterizada por saciedade precoce, enfartamento, distenso ou nusea. Estes sintomas dolorosos ou desconfortveis podem ser intermitentes ou contnuos, e podem estar ou no relacionadas com as refeies. Entendeu-se nessa reunio de consenso que o tempo de durao da dispepsia no deve entrar na sua definio. Numa perspectiva etiolgica, os doentes com dispepsia podem ser subdivididos em trs principais categorias: (1) Doentes com uma causa identificada para os sintomas, isto , com uma explicao estrutural ou bioqumica para as queixas disppticas (por exemplo, lcera pptica). a denominada dispepsia orgnica. (2) Doentes com anomalias patofisiologicas ou microbiolgicas identificadas mas de relevncia clnica incerta (por ex. gastrite por Helicobacter pylori, duodenite histologicamente definida, litase vesicular, hipersensibilidade visceral, dismotilidade gastroduodenal). (3) Doentes sem explicao identificada para os sintomas Os doentes das categorias 2 e 3, que no evidenciam alteraes estruturais ou bioqumicas relacionadas indiscutivelmente com os sintomas, tm a chamada dispepsia funcional. Esta designao prefervel de dispepsia no ulcerosa, uma vez que os doentes com dispepsia funcional podem apresentar sintomas no sugestivos de lcera pptica, e esta no a nica entidade a excluir nos doentes com dispepsia funcional. De acordo com a reunio de consenso de Roma, a dispepsia funcional define-se da seguinte forma: (1) Dispepsia persistente, ou recorrente, durante pelo menos 12 semanas, que no necessitam de ser consecutivas, nos ltimos 12 meses; e (2) No evidncia de doena orgnica (incluindo o exame endoscpico) que seja a explicao provvel dos sintomas; e (3) No evidncia de clon irritvel como causa da dispepsia.
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2. EPIDEMIOLOGIA
H considerveis variaes na estimativa de prevalncia da dispepsia, parcialmente explicveis pelas definies utilizadas nos vrios estudos. Alguns autores incluram a azia, por exemplo, nos seus rastreios de base populacional, e outros no. No cmputo geral, estima-se que 15-20% da populao padece de dispepsia no decurso de um ano, e essa cifra sobe para 40% se se incluir a populao com azia como sintoma predominante. A dispepsia compreende pelo menos 5% das consultas no ambulatrio. importante sublinhar que cerca de 30% dos indivduos com dispepsia, referem tambm sintomas de clon irritvel. A prevalncia de dispepsia similar nos sexos masculino e feminino, e segundo alguns estudos tenderia a diminuir com a idade. Permanece controversa a relao entre a dieta, o tabagismo, o lcool, a utilizao de AINEs e a dispepsia. Em cerca de 50% dos doentes com dispepsia, a avaliao clnica e os meios complementares de diagnstico no identificam uma causa estrutural ou bioqumica para os sintomas. Isto , pelo menos 50% dos doentes com dispepsia tm um quadro clnico de dispepsia funcional. Segundo alguns autores, essa estimativa peca por defeito (Bytzer et al, 1994). H menos dados na literatura sobre a incidncia da dispepsia. Segundo Lock III (1998), cerca de 10% da populao apresenta queixas disppticas no decurso de 1 ano.
3. CLNICA
A. Introduo Extrado do documento final da reunio de consenso de Roma, apresentamos o grfico seguinte, na introduo a este captulo sobre a apresentao clnica da dispepsia, e sua interelao com outras entidades nosolgicas do tracto digestivo:
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Sintomas GI altos
Sintomas GI baixos
DRGE
Dispepsia
Clon irritvel
No investigada
Ps-investigao
Dispepsia orgnica
Dispepsia funcional
Tipo lcera
Tipo inespecfico
Tipo dismotilidade
Decorre deste grfico, que a apresentao clnica da dispepsia depende, em primeir lugar, da sua natureza orgnica ou funcional. Em segundo lugar, podem coexistir quadros de dispepsia e de clon irritvel ou DRGE, tornando mais complexo o espectro clnico. O quadro clnico da dispepsia orgnica, depende da causa em jogo. No vamos escalpelizar esse tpico, nesta exposio sobre dispepsia. Importa no entanto sublinhar quais as causas mais ou menos comuns de dispepsia orgnica, que devem ser equacionadas no diagnstico diferencial da dispepsia:
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CAUSAS ORGNICAS DE DISPEPSIA Causas Gastrointestinais Causas comuns: - lcera pptica crnica - Litase biliar - Frmacos: AINEs, aspirina, compostos de ferro, digoxina, teofilina, antibiticos, potssio, e outros Causas menos comuns ou raras: - Neoplasia maligna do estmago - Gastroparsia diabtica - Isqumia mesentrica crnica - Pancreatite crnica - Tumor maligno do pncreas - Cirurgia gstrica - Doenas do tracto digestivo baixo (ex. cancro do clon) - Obstruo intermitente do intestino delgado - Doenas infiltrativas do estmago (ex. Crohn, sarcoidose) - Doena celaca Causas no Gastrointestinais (raras) - Dor cardaca - Distrbios metablicos (ex. urmia, hiocalcmia, hipotiroidismo) - Sindromes da parede abdominal
COMENTRIOS A lcera pptica est presente em cerca de 15-25% dos casos de dispepsia referida pela primeira vez. Infelizmente, os sintomas no permitem a distino entre lcera pptica e dispepsia funcional, nem entre lcera gstrica ou duodenal. Est por esclarecer a origem dos sintomas disppticos recorrentes que podem surgir aps a cicatrizao da lcera e a erradicao do Helicobacter pylori. O carcinoma gstrico causa de 1-3% dos casos de dispepsia. Embora os cancros avanados apresentem habitualmente sintomas de alarme que obrigam a investigao apropriada, os carcinomas iniciais do estmago apresentam usualmente um quadro sintomtico indistinguvel nomeadamente da lcera pptica ou da dispepsia funcional. A clica biliar da colelitase tem caractersticas peculiares que a distinguem de outras doenas orgnicas ou da dispepsia funcional. Quando no ocorre clica biliar, no existem diferenas nos padres de dispepsia entre grupos com ou sem litase. Cerca de um tero dos doentes operados, continuam a referir sintomas abdominais. Desconhece-se a razo da sindrome ps-colecistectomia (na ausncia de leso org-
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nica). As doenas pancreticas so causa rara de dispepsia nos doentes que aparecem com sintomas pela primeira vez. A isqumia mesentrica crnica no usualmente considerada, enquanto no so excludas causas mais comuns de dor abdominal, perda de peso e dispepsia. Em 50% dos casos de diabetes de tipo I ou II, detectam-se anomalias no estudo cintigrfico do esvaziamento gstrico. A gastroparsia diabtica traduzse por nuseas, vmitos, distenso, dor, perda de peso e saciedade precoce. Este quadro pode confundir-se com o da dispepsia funcional tipo dismotilidade. B. Clnica da Dispepsia Funcional De acordo com o consenso de Roma II, a dispepsia funcional pode dividir-se clinicamente em trs grupos: tipo lcera, tipo dismotilidade e tipo inespecfico. Dispepsia funcional tipo lcera - A queixa predominante a dor centralizada no abdmen superior. - A dor bem localizada no epigastro, pode ser aliviada por alimentos (em mais de 25% dos casos), frequentemente aliviada por anti-cidos ou inibidores da secreo cida, ocorre frequentemente antes das refeies e por vezes acorda o doente durante o sono. - A dor peridica com remisses e recidivas (perodos de pelo menos 2 semanas sem dor, intervalando com perodos de semanas ou meses com dor). Dispepsia funcional tipo dismotilidade - A dor no o sintoma predominante, mas sim o desconforto no abdmen superior. - O desconforto deve ser crnico e caracterizado por trs ou mais dos seguintes sintomas: Saciedade precoce Enfartamento ps-prandial Sensao nauseosa e/ou vmito recorrente Sensao de distenso na parte alta do abdmen (no acompanhada de distenso visvel) Desconforto frequentemente agravado por alimentos Dispepsia de tipo inespecfico - Quadro de dispepsia no enquadrvel nos tipos anteriores. Os critrios de Roma eliminaram do espectro clnico da dispepsia funcional, o chamado tipo refluxo, por se entender que os doentes que apresentam azia como queixa dominante, devem integrar a doena do refluxo gastro-esofgico. Muitos deles tm
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DRGE sem esofagite, mas a pH-metria das 24 horas revela anomalias consonantes com DRGE, nomeadamente tempos de exposio ao cido superiores aos detectados em doentes com dispepsia funcional. Como j referimos, pelo menos 30% dos doentes com dispepsia funcional apresentam simultaneamente queixas de clon irritvel. Apesar de se ter postulado que a dispepsia funcional no seria seno um sub-tipo de clon irritvel, aceita-se actualmente que se trata de duas entidades distintas, com base na anlise dos sintomas e nas diferenas nos registos da motilidade intestinal. Relativamente aos trs tipos de dispepsia funcional aceites no consenso de Roma, questiona-se muito a sua utilidade na rotina clnica. De facto, e em primeiro lugar, existe considervel sobreposio em termos de sintomas entre os sub-tipos propostos, com muitos doentes (at 50%) enquadrveis em mais do que uma categoria. Alm disso, doentes com sintomas de dispepsia apresentam frequentemente sintomas compatveis com outras entidades, especialmente a sindrome do clon irritvel. Em segundo lugar, a patognese dos sintomas disppticos multifactorial. Uma anomalia numa simples funo pode originar mltiplos sintomas, e os vrios sub-tipos considerados no evidenciam em geral uma correlao estreita com a patofisiologia subjacente. Em terceiro lugar, os vrios complexos sintomticos dos sub-grupos propostos, no podem ser diferenciados com base em caractersticas fisiolgicas prprias ou na resposta a agentes teraputicos. C. Poder Disceiminativo da Histria Clnica essencial obter uma histria clnica apurada no doente dispptico, no sentido de tentar encontrar dados que propiciem uma orientao quanto abordagem diagnstica e teraputica de cada caso. Os aspectos especficos da histria clinica de maior relevncia para a prossecuo desse objectivo, so os seguintes: - Presena de sintomas de alarme: Anemia ou outra evidncia de hemorragia (taquicardia, hipotenso, sangue nas fezes) Dor severa ou persistente Odinofagia Disfagia Vmitos persistentes ou recorrentes Anorexia Perda de peso - Primeira apresentao de dispepsia ou de alteraes de sintomas em doentes com idade superior a 40 anos
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- Histria prvia de lcera pptica - Ulcera pptica actual ou evidncia recente de hemorragia digestiva (hematemeses ou melenas) - Consumo de AINEs e de aspirina - ? Outros factores de risco: Consumo pesado de tabaco Abuso de lcool - Histria familiar de lcera pptica ou de cancro gstrico - No exame fsico, achados de: hepatomeglia, esplenomeglia, massa abdominal, linfadenopatia, sinais de anemia ou ictercia, sopro abdominal. A existncia, na histria clnica, de um ou mais destes achados, implica a obrigao de prosseguir o estudo do doente, nomeadamente com exame endoscpico, no sentido de identificar a causa da dispepsia.
4. PATOFISIOLOGIA DA DISPEPSIA FUNCIONAL

No momento actual, postula-se que a causa da dispepsia funcional multifactorial. As principais hipteses etiopatognicas ou fisiopatolgicas encontram-se indicadas no quadro seguinte:
CAUSAS DA DISPEPSIA FUNCIONAL
Fisiologia gstrica Disfuno motora Nocicepo Disfuno do SNC Psicolgica Factores ambientais Secreo cida Esvaziamento gstrico Percepo visceral da distenso Sensibilidade serotonina Stress, conflito, agresso H. pylori, tabagismo
A. Secreo cida Gstrica Vrios estudos examinaram a secreo cida em doentes com dispepsia funcional. Alguns autores no encontraram diferenas entre os dbitos basal e pos-pentagastrina, em doentes disppticos v. controlos. El-Omar et al (1995) verificaram que o dbito cido dos doentes com dispepsia funcional se aproximava do resgistado em doentes com lcera duodenal, e se afastava do apurado no grupo de controlo, aps estimulao da secreo cida com um peptdeo libertador de gastrina (GRP). Analisando os estudos que procuraram examinar os efeitos da medicao anti-secretora nos sintomas da dispepsia funcional, constata-se que os anticidos no so superiores ao placebo, enquanto que os inibidores H2 e sobretudo os inibidores da
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bomba de protes so eficazes num sub-grupo de doentes. Essa eficcia traduz-se numa vantagem sobre o placebo de, pelo menos, 20%. Os estudos que procuraram analisar a sensibilidade da mucosa duodenal ao cido, mediante a sua instilao local, revelam que existe um sub-grupo de doentes que so anormalmente sensveis ao cido clordrico. B. Disfuno Motora Estudos manomtricos revelaram a existncia de hipomotilidade antral, interdigestiva e/ou ps-prandial, em doentes com dispepsia funcional, em percentagens que chegaram a atingir os 50%. Estudos manomtricos recentes antro-jejunais, evidenciaram anomalias motoras nos perodos interdigestivo (71%) e ps-prandial (78%). Anomalias da actividade mioelctrica antral tm sido associadas a nuseas, e a outros sintomas disppticos. A regularizao dessa actividade mioelctrica acompanha-se, nalguns estudos, de melhoria do quadro sintomtico. Em 30-80% dos doentes com dispepsia funcional, vrios trabalhos evidenciam a existncia de atraso no esvaziamento gstrico de alimentos slidos, atraso menos marcado no esvaziamento de lquidos. Estudos recentes evidenciaram uma distribuio anmala dos contedos gstricos em disppticos funcionais, caracterizada por esvaziamento rpido do estmago proximal e uma sbita e prolongada distenso no antro. Um outro trabalho evidenciou a existncia de um tnus gstrico proximal extremamente elevado aps as refeies. O deficiente relaxamento gstrico ps-prandial seria causa de saciedade precoce no doente dispptico. Apesar da elevada prevalncia de anomalias motoras gastrointestinais detectadas na maioria dos estudos, ainda no foi estabelecida uma relao convincente entre esses distrbios e os sintomas disppticos. Est ainda por esclarecer a relao entre as perturbaes motoras que tm sido identificadas, o sistema nervoso central, a hipersensibilidade visceral e a infeco pelo Helicobacter pylori. No quadro seguinte, resumem-se os dados a favor e contra uma relao entre a dismotilidade gastrointestinal e os sintomas da dispepsia funcional.
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ASSOCIAO ENTRE DISMOTILIDADE GASTROINTESTINAL E DISPEPSIA FUNCIONAL (DF) A FAVOR Os padres mioelctricos contrcteis e de trnsito so: Invariavelmente anormais na DF (em mdia) Geralmente normais em sindromes do intestino baixo Geralmente normais em doentes com distrbios da personalidade CONTRA Os padres mioelctricos contrcteis e de trnsito so: Nunca anormais em todos os doentes com DF No necessariamente temporalmente ligados a sintomas Caracterizados por muito baixa especificidade
C. Hipersensibilidade Visceral Existe evidncia de alteraes na percepo de estmulos viscerais no doente com dispepsia funcional. Vrios estudos revelaram que estes doentes evidenciam uma hipersensibilidade distenso gstrica, muito superior detectada em voluntrios normais. Os estudos que utilizaram a distenso com balo, revelaram uma sensibilidade de 87% e uma especificidade de 80% (Mertz et al, 1998), comparando doentes disppticos com controlos normais. Em face destes achados, concluiu-se que ocorria no doente dispptico uma alterao da percepo visceral distenso intragstrica, que estaria relacionada com os sintomas. Outros estudos tm analisado o eventual papel desempenhado pela inervao vagal e pela composio dos alimentos na sensibilidade gastroduodenal. Concluiu-se que os sintomas da dispepsia funcional poderiam resultar da estimulao de aferentes mecanosensitivos gastro-medulares (originando dor), e/ou da estimulao de aferentes vagais duodenais quimiosensveis (originando saciedade precoce, enfartamento e nusea). Tambm se postula que a presena de cido no esfago ou no duodeno, pode contribuir para os sintomas da dispepsia funcional, no contexto de um aumento da percepo a estmulos qumicos que caracterizaria estes doentes. No se encontra ainda clarificada a eventual relao entre a gastrite por Helicobacter pylori e os mecanismos de hipersensibilidade visceral. Alguns dados recentes defendem uma possvel relao entre esses factores. Existe evidncia de alteraes da funo vagal na dispepsia funcional, designadamente uma reduo do polipeptdeo pancretico aps as refeies, um deficiente relaxa-
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mento gstrico distenso duodenal, e uma diminuio do reflexo de inibio intestinal em resposta distenso com balo. Alm disso, reportou-se a existncia de desnervao parasimptica idioptica em doentes com dispepsia funcional. Esta disfuno autonmica poderia induzir distrbios da funo motora gastrointestinal secundrios a perda do controlo neural eferente, ou respostas exageradas a estmulos tais como distenso intraluminal por hipersensibilidade resultante da desnerao vagal. luz dos dados que tm sido referidos, propem alguns autores um modelo multidimensional na patognese da dispepsia funcional. Nessa formulao patofisiolgica, jogariam um papel importante as alteraes na regulao autonmica (via vagal) do tracto digestivo alto, as alteraes na percepo das sensaes viscerais e possveis alteraes centrais na resposta geral ao stress. A diminuio do influxo vagal poderia justificar o atraso no esvaziamento gstrico e a hipomotilidade antral, o aumento da percepo de eventos viscerais seria secundrio a hipersensibilidade vagal ou espinal e responsvel por muitos dos sintomas caractersticos da dispepsia funcional, e finalmente, as alteraes na resposta central ao stress explicariam a comum modulao dos sintomas por eventos marcantes da vida. D. Factor Psicolgico Vrios estudos tm evidenciado que factores psico-sociais esto fortemente correlacionados com a persistncia de dispepsia funcional. No ainda claro se esses factores so etiolgicos, ou expresso de comorbilidade. Talley et al (1986) demonstraram que, em comparao com controlos da comunidade, os doentes com dispepsia funcional apresentavam ndices mais elevados de neuroticismo (hiperreactividade emocional e labilidade), ansiedade e depresso, embora no pudessem concluir pela existncia de uma relao causal entre factores emocionais e sintomas disppticos. Outros trabalhos suportam estas observaes de Talley et al. Vrios estudos evidenciaram que os doentes com dispepsia funcional, em comparao com controlos normais, experimentaram eventos na vida mais traumticos. Dentre esses eventos, destaca-se o estudo sobre a relao entre abusos fsicos, emocionais ou sexuais, e o desenvolvimento de sintomas funcionais gastrointestinais. Por outro lado, eventos traumticos poderiam induzir, secundariamente, problemas de alcoolismo ou distrbios alimentares (por ex. bulimia nervosa), que condicionariam o aparecimento de quadros disppticos. Estes dados acumulados devem suscitar reflexo quando se perspectiva a estratgia teraputica do dispptico funcional. E. Helicobater Pylori muito controversa a relao entre a infeco por H. pylori e o desenvolvimento de quadros de dispepsia funcional. No sentido de apurar uma eventual relao de cau-
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salidade, tem sido estudada esta importante temtica luz de estudos de base patofisiolgica, epidemiolgica, semiolgica e teraputica. (1) Patofisiologia Uma imensido de trabalhos publicados tem analisado a relao entre a infeco Hp e os sintomas da dispepsia funcional. Extrado de uma publicao de Pantoflickova et al, explicitam-se, no grfico seguinte, os mecanismos postulados dessa relao:
H. Pylori
Inflamao
Dismotilidade Percepo visceral
Secreo cida alterada
Sintomas disppticos
Qual o grau de validade, em termos de evidncia cientfica, dos mecanismos postulados neste grfico ? Os autores acima citados, do a seguinte resposta:
(2) Epidemiologia e semiologia Mltiplos trabalhos procuraram analisar a prevalncia da infeco Hp na dispepsia funcional e estudar a hiptese de esta infeco poder induzir sintomas especficos ou quadros sindrmicos prprios.
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HIPTESE PATOFISIOLGICA A infeco Hp induz inflamao? A inflamao origina sintomas? A infeco Hp induz dismotilidade? Essa dismotilidade induz sintomas? A inflamao provoca dismotilidade? Esse distrbio motor causa sintomas? A infeco Hp altera a secreo cida? Esse evento produz sintomas disppticos? A inflamao pode alterar a secreo gstrica? Esse evento produz sintomas disppticos? A infeco Hp induz hipersensibilidade visceral? A infeco Hp induz sintomas por essa via? A inflamao aumenta a percepo visceral? Esse evento causa sintomas disppticos?
VALIDAO Sim Provavelmente Possvel Provavelmente Possvel Possvel Sim Provavelmente Provavelmente Provavelmente Provavelmente Provavelmente Provavelmente Provavelmente no no
no sim no no no sim no
Continuando a invocar a magnfica anlise elaborada por Pantoflickova et al sobre esta perspectiva, as respostas a esses quesitos seriam as seguintes: (3)Resposta teraputica Se existisse evidncia de eliminao ou melhoria do quadro sintomtico de dispepsia funcional aps teraputica de erradicao da infeco por H. pylori, seria um argumento muito forte a favor de uma relao causal entre este agente bacteriano e a dispepsia funcional.
HIPTESE PATOFISIOLGICA A infeco aguda Hp origina sintomas disppticos? A prevalncia da infeco Hp elevada na dispepsia funcional ? A dispepsia funcional crnica precedida de infeco Hp? A infeco Hp produz sintomas especficos ? A infeco Hp produz quadros sintomticos especficos? VALIDAO Sim Provavelmente no Provavelmente no Provavelmente no Provavelmente no
H imensos trabalhos que procuraram responder a este quesito. Infelizmente, muitos desses trabalhos tm lacunas graves, que viciam as concluses. importante analisar os resultados de dois grandes ensaios teraputicos multicntricos com controlo por placebo. Um deles, denominado OCAY (Omeprazole + Claritromicina + Amoxicilina, com avaliao dos efeitos ao cabo de 1 ano), incorporou 328 doentes e foi conduzido por Blum (1998). No se apurou diferena no tocante melhoria clnica entre os dois grupos em cotejo (27.4% para o grupo submetido a erradicao versus 20.7% para o grupo controlo). O segundo ensaio, liderado por Talley (1999), denominado ORCHID, englobou 237 doentes com dispepsia funcional,
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submetidos a teraputica de erradicao do Hp ou a tratamento com placebo. A resoluo completa dos sintomas ocorreu em 24% no primeiro grupo, e 22% no grupo placebo. Num outro ensaio conduzido por McColl (1998), em Glasgow, que integrou 308 doentes com dispepsia funcional, e que teve tambm a durao de 12 meses, apurou-se uma diferena significativa na resoluo dos sintomas entre o grupo tratado e o grupo placebo (21% v. 7%). Os resultados destes ensaios, bem desenhados e idneos, suscitam dvidas relativamente ao benefcio da teraputica de erradicao do Hp na dispepsia funcional. A existir, essa eficcia s se comprova num sub-grupo de doentes com dispepsia funcional. No momento actual, impossvel identificar quem beneficiaria com esta teraputica.
5. ABORDAGEM DO DOENTE DISPPTICO - Diagnstico e Teraputica A. Introduo A abordagem diagnstica e teraputica do doente com queixas disppticas tem suscitado vivo debate. Num assunto to nebuloso, sem evidncias exactas que fundamentem uma estratgia definida, difcil identificar a melhor conduta a prosseguir. Num cenrio to complexo, ser correcto afirmar que a metodologia a seguir depende essencialmente do caso clnico em anlise e da acessibilidade a recursos tcnicos, e acessoriamente de variveis de ordem econmica. No entanto, no deixa de ser pertinente ter sempre presente as recomendaes e as actualizaes emanadas de autoridades competentes ou de instncias de reconhecida idoneidade. Essas informaes constituem uma importante base de apoio e de sustentao das opes que se entenderem mais oportunas, mas no podem ser encaradas como expresso exclusiva de boa prtica mdica, quando est em causa um tema to controverso e dilemtico como a dispepsia. Acresce que recomendaes exaradas num determinado pas, no devem ser automaticamente reproduzidas no nosso pas, sem uma anlise judiciosa. O acatamento dogmtico de recomendaes oriundas de outros pases constitui, em certos casos, um absurdo. A abordagem diagnstica e teraputica da dispepsia suscita uma reflexo prvia sobre os seguintes pontos: (1) A dispepsia uma situao clnica muito comum, e uma frequente razo de consulta no ambulatrio. (2) A dispepsia pode ter vrios efeitos adversos. Em primeiro lugar, origina sintomas que podem atingir grande intensidade e incapacidade, provocando muitas vezes quadros de ansiedade quanto sua causa, tendo por isso um impacto deletrio na qualidade de vida do doente. Em segundo lugar, confronta o cl-
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nico com decises difceis, no plano do diagnstico e da teraputica. E em terceiro lugar, tem custos econmicos elevados, directos e indirectos. (3) A dispepsia funcional uma entidade muito frequente, compreendendo pelo menos 50% dos casos de dispepsia. (4) Os sintomas da dispepsia no discriminam no tocante sua origem orgnica ou funcional, e no que respeita s mltiplas causas da dispepsia orgnica. (5) ainda desconhecida a causa da dispepsia funcional, apesar das vrias hipteses postuladas. No momento actual, deve ser considerada uma entidade de origem multifactorial, pelo que no tem um tratamento nico. B. Estratgia Inicial Quando confrontado com um doente dispptico, que consulta pela primeira vez, a preocupao inicial do clnico a de procurar identificar a origem orgnica ou funcional da dispepsia. H muitas vezes dados na histria clnica de grande utilidade nessa distino. Alguns deles apontam de forma incontroversa para uma dispepsia orgnica, e outros indiciam como mais provvel essa hiptese. Recordando o que se escreveu no captulo 3 desta exposio sobre dispepsia, ao abordar-se o poder discriminativo da histria clnica, salientou-se que dela podemos extrair alguns dados especficos que obrigam a um estudo aprofundado do doente, nomeadamente recorrendo ao exame endoscpico, antes da considerao do tratamento. H portanto uma fraco de doentes com dispepsia, onde no h dvidas quanto estratgia inicial a prosseguir. O quesito que a seguir se coloca, saber como actuar quando na histria clnica no se identificam os factores que justificam uma investigao clnica imediata. Que atitude tomar? No quadro seguinte, procuramos consubstanciar o raciocnio clnico que envolve esta estratgia inicial:
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DOENTE COM DISPEPSIA QUE CONSULTA PELA PRIMEIRA VEZ OU AINDA NO INVESTIGADO Histria Clnica
A
Presena de sintomas de alarme* Idade superior a 40 anos Histria passada de ulcera pptica lcera actual ou evidncia de hemorragia digestiva Consumo de AINES ? Consumo pesado de tabaco ? Abuso de lcool Histria familiar de lcera pptica ou cancro gstrico Exame fsico: hepatomeglia, esplenomeglia, massa abdominal, linfadenopatia, sinais de anemia ou ictercia, sopro abdominal
B
- Ausncia dos achados em
Teraputica emprica ? Testar Hp e tratar ? Testar Hp e endoscopar os positivos ? Endoscopia inicial e subsequente teraputica ?
Exames complementares **
*Ver captulo 3 Clnica. C. poder discriminado da histria clnica ** Exame endoscpico obrigatrio e outros estudos pertinentes: bioqumica, US, pH-metria, etc.
D. Estratgia na Dispepsia que no obriga a Investigao Imediata Como vimos no quadro anterior, perfilam-se vrias atitudes possveis perante um doente com dispepsia cuja histria clnica no obriga a uma investigao clnica imediata, recorrendo a exames complementares. neste tpico que surgem muitas divergncias de opinio, uma vez que qualquer das atitudes propugnadas tem vantagens e inconvenientes. A deciso de seleccionar uma teraputica emprica, ou detectar a infeco Hp, ou solicitar um exame endoscpico inicial, deve basear-se no s em aspectos econmicos, mas tambm noutras consideraes, designadamente a atitude do doente e do mdico perante a incerteza, o problema tico da no identificao de uma doena curvel, como a lcera pptica ou o cancro, a satisfao do doente, os condicionamentos impostos por foras institucionais ou sociais na utilizao de meios de diagnstico, e a prevalncia das doenas num pas ou numa regio.
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Teraputica emprica - A teraputica emprica, utilizando frmacos anti-secretores gstricos ou procinticos tem sido recomendada em certos sectores. Se no houver resposta clnica ao cabo de 6-8 semanas, prope-se a realizao de uma endoscopia digestiva alta. - Esta proposta tem sido criticada por vrias razes: promove a utilizao prolongada e inapropriada de frmacos; enfraquece o valor das investigaes subsequentes; mascara os sintomas de lceras malignas; pode induzir efeitos colaterais; no diminui os custos, uma vez que a recorrncia sintomtica frequente acaba por solicitar o exame endoscpico; a lcera pptica eventualmente existente ser inadequadamente tratada com esta estratgia; no so reconhecidas doenas srias como o cancro gstrico e o linfoma, o esfago de Barrett e as manifestaes atpicas da DRGE. Testar o Hp e tratar a. Vantagens - O H. pylori tem um papel importante na patognese da lcera pptica. Nos doentes com dispepsia crnica com teste positivo para o Hp, a possibilidade de padecerem de lcera pptica situa-se entre 25-50%. Pelo contrrio, nos doentes com teste negativo, seriam muito menores as hipteses de sofrerem de lcera. - Nos doentes com lcera pptica confirmada, a erradicao da bactria promove a cicatrizao, reduz o risco de recorrncia ulcerosa e resolve os sintomas disppticos numa certa percentagem de casos - Por outro lado, a erradicao do Hp em doentes com dispepsia funcional, pode ter efeitos benficos, prevenindo a progresso para a ditese ulcerosa pptica, suprimindo o linfoma MALT e reduzindo o risco de cancro gstrico. b. Desvantagens - A teraputica de erradicao do Hp s alivia os sintomas de dispepsia funcional em cerca de 20% dos doentes. No h evidncia de melhoria dos sintomas com esta teraputica em doentes com DRGE, por vezes clinicamente confundida com dispepsia funcional. - Esta estratgia resulta portanto no tratamento de uma grande populao de doentes Hp-positivos que no necessitam ou no colhem benefcio desse tratamento. De facto, como muito bem salienta Blum et al, a teraputica de erradicao do Hp na dispepsia funcional, administrada menos para tratar os sintomas desta situao, e mais para prevenir doenas orgnicas como a lcera pptica e o cancro. Alm disso, nem todos concordam com a citao de Graham (1997) only a dead H. pylori is a good H. pylori. A teraputica de erradicao do Hp nem sempre favorvel. Alm do custo da medicao e dos seus eventuais efeitos secundrios, admite-se que possa induzir ou agravar quadros de esofagite de refluxo. Por isso Fennerty (1999) contrape citao de Graham, estoutra: save the H. pylori. - Os actuais testes serolgicos do Hp tm taxas de falsos negativos de 5-15%, pelo
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que doentes que necessitariam da teraputica de erradicao, acabam por no a fazer. Os testes mais baratos, realizados no prprio consultrio, podem dar falsos positivos, pelo que se promove a erradicao em doentes Hp-negativos. O teste respiratrio da ureia, o melhor teste no invasivo, bastante dispendioso. Em Portugal, tendo em conta as actuais tabelas oficiais para o exame endoscpico no ambulatrio, o teste respiratrio cerca de duas vezes mais caro. Tendo em conta que a estratgia testar, tratar exige a realizao de dois testes, um no rastreio inicial e outro para confirmao da erradicao do Hp aps teraputica, um absurdo econmico incluir nesta estratgia dois testes respiratrios da ureia. Comea a haver uma utilizao crescente de regimes de erradicao do Hp ineficazes ou inapropriados, de que resulta uma baixa taxa de erradicao e um aumento de resistncia bacterianas. A eficcia dos regimes de erradicao do Hp pode ser limitada por problemas de tolerncia e frequncia de administrao, de que resulta uma fraca compliance do doente. Embora sejam raros os eventos adversos srios (0.1 0.5%), a diarreia, reaces alrgicas e nuseas ocorrem em 30-50% dos doentes. Seguindo a estratgia do testar-tratar, os doentes Hp-negativos com lcera pptica (por ex. por AINEs) ou com esofagite de refluxo, no so devidamente tratados. Alis, dados recentes confirmam um aumento crescente da lcera pptica Hp-negativa. Finalmente, uma outra desvantagem, consiste no facto de poderem ser inadequadamente tratadas doenas muito srias, como o adenocarcinoma gstrico ou o linfoma, ou as manifestaes atpicas da esofagite.
Testar e endoscopar os Hp-positivos a. Vantagens - Um argumento em favor desta estratgia de testar e realizar exame endoscpico nos Hp-positivos, que restringe o uso dos regimes de erradicao do Hp a doentes com reconhecida indicao para tratamento, isto , os 25-50% de doentes Hp-positivos em que a subsequente endoscopia revela uma lcera pptica. - Alm disso, esta estratgia possibilita a bipsia endoscpica, possibilitando o diagnstico do Barrett, do carcinoma e do linfoma. - Finalmente, defendem alguns proponentes desta estratgia que esta propicia benefcios econmicos, uma vez que se reduz o peso dos exames endoscpicos, em comparao com a atitude de privilegiar a utilizao rotineira da endoscopia. b. Desvantagens - Esta opo foi considerada muito dispendiosa em vrios pases. - Em doentes Hp-negativos, a esofagite e as leses induzidas por AINEs no so identificadas.
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- Por outro lado, os falsos-negativos que ocorrem determinam que doentes Hppositivos no sejam investigados e tratados apropriadamente. Endoscopia inicial a. Vantagens - Como j referimos, a endoscopia um exame obrigatrio nas situaes disppticas que atrs mencionamos. um mtodo de elevada acuidade diagnstica, justamente considerado o gold standard no diagnostico da dispepsia. H autores e centros de referncia, que defendem a sua utilizao em todos os casos de dispepsia, facultando desde logo uma informao valiosa ao clnico. - De facto, uma das principais vantagens do exame endoscpico reside no facto de possibilitar um diagnstico definitivo da dispepsia funcional, excluindo causas orgnicas como a DRGE erosiva, a ditese ulcerosa pptica e as neoplasias gstricas. - Uma outra importante vantagem a possibilidade de detectar complicaes da DRGE, designadamente o Barrett, e de estadiar as leses de esofagite de refluxo com vista a teraputica adequada. - Por outro lado, no podemos esquecer o benefcio indiscutvel do exame na esfera psicolgica do doente, e mesmo do clnico assistente, como vrios estudos realizados j comprovaram, ao apurarem uma significativa reduo nos quadros de ansiedade. Alm disso, e em termos econmicos, o exame endoscpico tem consequncias positivas: menor consumo de frmacos, diminuio no nmero de consultas mdicas e reduo do absentismo laboral. - A endoscopia permite, ainda, a obteno de bipsias para estudo histolgico e para a deteco da infeco pelo H. pylori. b. Desvantagens - Trata-se de um exame invasivo, desconfortvel, com escassos riscos. - Em certos pases, onde no existe um open access, h dificuldades de acessibilidade, eventualmente com listas de espera. - Tambm em certos pases, o exame endoscpico dispendioso, circunstncia que no favorece esta estratgia, por razes econmicas.
Que estratgia perfilhar ? Compete ao clnico avisado ponderar judiciosamente sobre a melhor estratgia a seguir perante um doente com queixas disppticas. No momento presente, todas as opes que tm sido propostas apresentam vantagens e inconvenientes. A seleco da estratgia mais adequada depende essencialmente da histria clnica do doente.
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importante sublinhar, entretanto, que devem ser ponderados alguns aspectos relacionados com a realidade nacional, que podem influenciar a deciso: a) Em Portugal, o exame endoscpico barato e acessvel. Existe actualmente uma excelente cobertura em todo o territrio nacional. b) Em Portugal elevada a taxa de prevalncia do cancro do estmago. c) Em Portugal muito elevada a prevalncia da infeco pelo H. pylori no adulto. Nestas condies, diminui o valor preditivo de um teste serolgico negativo, isto , aumenta o nmero de falsos negativos. d) Sendo essa prevalncia to elevada, so legtimas as reservas que se podem suscitar, no plano econmico, adopo da estratgia testar, tratar. De facto, esta estratgia pressupe a realizao de um teste de rastreio inicial (usualmente serolgico), mas obriga tambm a um teste ps-teraputica, para certificao da erradicao do Hp (se assim no for, essa estratgia cientificamente incorrecta). Ora o gold standard para confirmar a erradicao do Hp, o teste respiratrio da ureia. O custo desta estratgia, se fosse generalizada a todos os doentes disppticos que dispensam uma abordagem diagnstica inicial agressiva, seria proibitivo. e) Esta estratgia s alcana resultados satisfatrios, em termos de eliminao dos sintomas, numa pequena fraco de disppticos funcionais. Tendo em conta estes considerandos, plenamente justificada a escolha da opo Endoscopia inicial na abordagem do doente dispptico. Confere segurana ao mdico e ao doente, e em Portugal uma estratgia correcta em termos econmicos. Tratase de uma recomendao que se nos afigura legtima, embora no dogmtica. No plano individual aceitam-se, bviamente, outras alternativas, em funo do caso clnico. Realizado o exame endoscpico, e definida a existncia de um quadro de dispepsia funcional, que atitude teraputica seleccionar ? o que vamos examinar no captulo seguinte. D. TRATAMENTO DA DISPEPSIA FUNCIONAL Como vimos no captulo da fisiopatologia da dispepsia funcional, esta entidade no tem uma etiologia identificada. Ser causada, segundo se pensa no momento actual, pela conjugao de vrios factores que intervm de uma forma mais ou menos marcada. Antes de uma prescrio farmacolgica, importante que o clinico assistente procure explicar ao doente as caractersticas peculiares das suas queixas, e as limitaes da teraputica actualmente disponvel. importante tambm avaliar se existem factores psicolgicos em jogo, e aconselhar a eliminao de factores potencialmente precipitantes (AINEs, digoxina, macrlidos,
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alendronato, abuso de tabaco e de lcool, e dietas gordurosas). ainda essencial assegurar se as queixas do doente so de facto provenientes de um quadro de dispepsia funcional, ou se decorrem mais de um clon irritvel ou de uma doena do refluxo gastro-esofgico. No infrequentemente h coexistncia destas entidades. Relativamente teraputica farmacolgica da dispepsia funcional, h um nmero avultado de medicamentos que tm sido objecto de ensaios clnicos, e que se referem no quadro seguinte: COMENTRIOS Anticidos - Nos ensaios teraputicos realizados, no evidenciaram benefcio em comparao
FRMACOS UTILIZADOS EM ENSAIOS TERAPUTICOS NA DISPEPSIA FUNCIONAL FRMACO Cisapride Metaclopramida Domperidona Anticidos Inibidores H2 Inibidores da bomba de protes Antibiticos Antidepressivos Sucralfato Fedotozina Antagonista 5-HT3 MECANISMO Procintico Procintico Procintico Neutralizao do HCl Inibio cida Inibio cida Erradicao do H. pylori Aco central Proteco da mucosa Analgesia visceral Analgesia visceral
com placebo. - No entanto, porque so incuos, podem ser prescritos nos doentes que referem alvio dos sintomas com a sua utilizao. Inibidores H2 - Tm sido muito utilizados na dispepsia funcional. Analisando os resultados globais dos mltiplos ensaios realizados, obtiveram-se resultados satisfatrios entre 35-80%, contra 20-60% do placebo. Inibidores da bomba de protes - H menos ensaios teraputicos com estes agentes, como bvio. Num deles, realizado por Talley et al (1998), apurou-se uma melhoria sintomtica em 40% dos doentes, em comparao com 27% no grupo placebo.
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- H evidncia de uma maior eficcia na dispepsia funcional tipo lcera. - A sua utilizao na dispepsia funcional tem sido crescentemente recomendada. Agentes procinticos - Tm sido recomendados porque se admite que um sub-grupo de disppticos funcionais evidencia distrbios da motilidade, nomeadamente atraso no esvaziamento gstrico. - A metoclopramida bloqueia os receptores dopaminrgicos e possui tambm uma actividade antagonista dos receptores 5-HT3. Trs estudos controlados evidenciaram que era superior ao placebo na eliminao das nuseas e da dor epigstrica. Tem efeitos colaterais no sistema nervoso central. A domperidona, que tambm bloqueia os receptores dopaminrgicos, teria uma aco no inferior da metaclopramida. - O cisapride um frmaco procintico que actua provavelmente por ser um agonista dos receptores 5-HT4 e por induzir indirectamente a libertao de acetilcolina no plexo mientrico. Vrios ensaios revelaram a sua utilidade na dispepsia funcional, quando comparado com placebo. Pode induzir efeitos secundrios srios, a nvel cardaco, pelo que tem sido abandonado no mbito da teraputica da dispepsia funcional. - A buspirona, um agonista 5-HT1, tem eficcia no relaxamento do fundo gstrico, sendo actualmente objecto de vrios ensaios. Outros frmacos que esto a ser estudados, porque afectam a motilidade gstrica: eritromicina, loxiglumide (antagonista dos receptores do CCK), tegaserod (agonista 5-HT4). Analgsicos viscerais - Postula-se actualmente a existncia de hipersensibilidade visceral no doente com dispepsia funcional. Consequentemente, os analgsicos viscerais poderiam aliviar os sintomas disppticos ao amortecerem a percepo dos estmulos aferentes provenientes do estmago e duodeno. - A fedotozina, um agonista dos receptores perifricos K localizados nos neurnios aferentes da parede intestinal, foi avaliada em dois ensaios. Os resultados obtidos foram superiores aos do grupo placebo. O ondansetron, um inibidor dos receptores 5-HT3, teria igualmente uma aco benfica na dispepsia funcional. Erradicao do H. pylori - Como j foi sublinhado, h controvrsia relativamente ao efeito benfico da erradicao do H. pylori no controlo dos sintomas da dispepsia funcional. Nalguns ensaios no se apurou benefcio, enquanto que outros evidenciaram que a teraputica de erradicao foi til num segmento de doentes com dispepsia funcional. - Apesar de no existir uma evidncia cientfica cabal quanto ao beneficio da tera-
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putica de erradicao na dispepsia funcional, alguns autores defendem essa possibilidade teraputica, tendo em conta, sobretudo, que a erradicao do Hp poderia eventualmente prevenir o desenvolvimento de lcera pptica numa pequena fraco de doentes disppticos (at 15%). Outros frmacos - O sucralfato, o bismuto e o misoprostil, foram ensaiados na dispepsia funcional, com resultados pouco convincentes. - Segundo alguns trabalhos, os antidepressivos poderiam ser teis nalguns doentes com problemas na esfera psicolgica. Tendo em conta os resultados dos ensaios teraputicos at agora realizados e as potencialidades dos frmacos actualmente disponveis, propomos a seguinte atitude teraputica:
Dispepsia funcional
Tipo lcera
Tipo dismotilidade
Medidas gerais + Inibio cida (IBP*) (4 - 6 semanas) xito Insucesso Suspender frmacos Associar: Procintico + ev. psicofrmaco Insucesso
Medidas gerais + Procintico + IBP* (4 - 6 semanas)
Insucesso
Associar: Psicofrmaco
Testar e tratar infeco Hp

* IBP - inibidor da bomba de protes
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ESTMAGO E DUODENO - lcera Pptica

CAPTULO VIII LCERA PPTICA
1. Definio 2. Etiologia 3. Patognese 4. Epidemiologia e Factores de Risco 5. Clnica 6. Diagnstico 7. Tratamento lcera no complicada lcera complicada
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1. DEFINIO
A lcera pptica uma soluo de continuidade numa zona do tubo digestivo em contacto com a secreo cloridropptica gstrica, ultrapassando em profundidade a muscularis mucosae. Se essas solues de continuidade no ultrapassam esta barreira, dizemos que existem eroses. As zonas do tubo digestivo banhadas pelo suco gstrico incluem o extremo distal do esfago, a cavidade gstrica, a parte alta do intestino delgado, reas deste segmento do tracto digestivo que passam a estar expostas agresso cloridro-pptica aps certos tipos de interveno cirrgica, e a mucosa dos divertculos de Meckel que contm glndulas secretoras de ClH e de pepsina. No sentido usual da expresso, a lcera pptica uma lcera crnica localizada no estmago ou no duodeno. Tende a desenvolver-se preferencialmente em zonas de juno de mucosas, designadamente na transio esofagogstrica, entre a mucosa do corpo e do antro, ou na juno gastroduodenal. A lcera pptica geralmente um processo crnico e recorrente.
2. ETIOLOGIA
A infeco crnica pelo Helicobacter pylori, o consumo de anti-inflamatrios no esterides (AINEs) e a lcera de stress, so as causas mais comuns de lcera pptica. Como causa rara de ulcera pptica citam-se: Hipersecreo cida Gastrinoma Mastocitose Hiperplasia das clulas G do antro Hipersecreo idioptica (Hp-negativa) Outras infeces Herpes silex tipo 1, citomegalovirus Outras infeces Obstruo duodenal (pregas congnitas, pncreas anular) Insuficincia vascular Radioquimioterpia Causa idioptica Estes factores etiolgicos, associados a factores de risco endgenos e exgenos, originariam um processo ulcerativo por disrupo dos normais mecanismos de defesa e de reparao da mucosa gstrica. Quebradas as linhas de defesa (barreira muco/bicar-
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bonato, barreira epitelial superficial e barreira vascular), surgiriam leses epiteliais superficiais. Estas frequentemente cicatrizam, graas a mecanismos de reparao celular. Em certas condies, no entanto, esses mecanismos de reparao so incapazes de conter a agresso, surgindo um processo ulcerativo.
3. PATOGNESE
Neste captulo sobre a patognese da lcera pptica, vamos analisar essencialmente os eventos patognicos e fisiopatolgicos desencadeados pelas duas grandes causas da lcera: a infeco Hp e o consumo de AINEs. A. Infeco pelo H.pylori Esta infeco o principal agente etiolgico da lcera pptica. Vrios argumentos sustentam esta afirmao: (1) A histria natural da infeco Hp. Estudos longitudinais revelaram que nos doentes com gastrite crnica por Hp desenvolveram-se processos ulcerativos em 11% dos doentes, contra somente 1% em doentes sem evidncia de gastrite. (2) Dados epidemiolgicos. Cerca de 90% dos doentes com lcera duodenal esto infectados pelo Hp, e 70-90% dos doentes com lcera gstrica tambm se encontram infectados por esta bactria. Na USA apurou-se um Odds racio de 3.4 na associao ente infeco Hp e lcera pptica. (3) A evidncia mais importante que suporta uma relao causal entre a infeco Hp e a lcera pptica, reside no facto de que a cura desta infeco altera a histria natural da lcera. A recorrncia da lcera pptica aps a erradicao da infeco Hp inferior a 10%, cifra muito inferior reportada nos doentes ulcerados tratados pela teraputica anti-secretora convencional, situada em torno dos 70%. (4) O postulado de Koch foi cabalmente satisfeito com os trabalhos pioneiros de Hirayama et al, Takahashi et al, e Watanabe et al, que induziram processos erosivos e ulcerativos gastrobulbares em animais de laboratrio infectados com estirpes de Helicobacter pylori. Patognese da lcera duodenal O mecanismo patognico que determina o desenvolvimento da lcera duodenal pela infeco Hp ainda no se encontra dilucidado. Porque que se desenvolve a lcera duodenal? Porque um processo focal? Porque que tende a recidivar no mesmo local? Porque que s surge anos aps a aquisi-
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o da infeco Hp? Porque que s uma minoria dos doentes com infeco crnica pelo Hp, desenvolvem um processo ulcerativo? So questes essenciais, ainda no cabalmente esclarecidas. Desde h vrios anos se reconhece a existncia de anomalias no mbito da secreo cida em doentes com lcera duodenal: - Dbito cido basal - Dbito cido mximo - Relao BAO:MAO - Dbito cido estimulado pela gastrina libertada por peptdeos - Inibio da secreo cida por distenso ou acidificao antral - Estimulao da gastrina ps-prandial - Pepsinognio A srico Sabe-se actualmente que estas alteraes patofisiolgicas, exceptuando o aumento da massa de clulas parietais, podem ser condicionadas pela infeco Hp. A sequncia de eventos desencadeados por esta infeco, que culminariam na lcera duodenal, seria a seguinte, na opinio de autores reputados:
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PATOGNESE DA LCERA DUODENAL - 1 FASE
Infeco H. pylori
Gastrite Antral
Inibio deficiente da libertao de gastrina e da secreo cida
Hipersecreo cida gstrica Carga cida duodenal
Metaplasia gstrica do bolbo duodenal
Infeco bulbar pelo H. pylori
Os eventos ocorridos nesta 1 fase, no seriam suficientes para se desenvolver um processo ulcerativo. Um factor crtico adicional, seria a quantidade de estirpes virulentas do H. pylori que colonizam o bolbo duodenal. A sequncia de eventos seria ento a seguinte:
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PATOGNESE DA LCERA DUODENAL - 2 FASE Carga cida duodenal + Infeco duodenal pelo H. pylori
Estirpes virulentas cag A+
Duodenite activa
Produo de ADMA * Duodenite crnica moderada
lcera duodenal
Supresso da secreo de bicarbonato de origem bulbar
* ADMA - (asymmetric dimethyl arginine), um inibidor da sintase do NO (xido ntrico)
Patognese da lcera gstrica A lcera gstrica ocorre numa mucosa enfraquecida pela infeco crnica Hp. De facto, enquanto que na lcera duodenal predomina a gastrite antral, estando usualmente poupado o corpo gstrico, na lcera gstrica ocorre um processo inflamatrio de pangastrite, com predomnio na regio do corpo gstrico. Pensa-se actualmente que mediadores inflamatrios libertados neste processo de gastrite do corpo gstrico, designadamente a interleucina I (IL-), inibem a secreo cida. A hipocloridria tpica do ulcerado gstrico, depende igualmente da progresso do processo de gastrite crnica para fases de atrofia. As lceras gstricas proximais (as lceras pr-pilricas esto epide-miologicamente ligadas lcera duodenal, e associam-se a gastrite de predomnio antral com hipercloridria), ocorrem mais frequentemente na zona de juno da mucosa antral com a do corpo gstrico. nesta rea que acontecem tambm os graus mximos de atrofia e de metaplasia intestinal. A mucosa metaplsica e atrfica evidenciam menor capacidade de resistncia do que a mucosa normal. De facto, difere desta em vrios aspectos: composio do muco, produo de bicarbonato, produo local de factores epiteliais do crescimento e de peptdeos reguladores. A diminuio destes factores afecta adversamente a regenerao da mucosa e exagera os efeitos da agresso.
Estirpes cag Aou estirpes virulentas cag A+
Duodenite crnica assintomtica
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Nesta zona de transio antro-corpo, as condies locais de pH podem tornar as estirpes do H. pylori mais virulentas, com resposta inflamatria mais severa. Com o aumento da inflamao, da atrofia e da metaplasia na fronteira entre a mucosa antral e oxntica, ocorre progressivamente uma deslocao dessa zona de transio no sentido proximal, custa da reduo da rea secretora, o que facilita o aumento da colonizao pelo H. pylori nesta interface. Ao longo dos anos, a inflamao vaise estendendo no sentido proximal. Dado que esta rea a mais susceptvel ulcerao, lgico que ocorra uma associao entre o aumento na idade e a localizao mais proximal das lceras gstricas. Uma das questes essenciais na anlise da patognese da lcera duodenal e da lcera gstrica, saber a razo porque determinados doentes infectados com Hp desenvolvem quadros de gastrite de predomnio antral, com subsequente lcera duodenal, enquanto que outros apresentam quadros inflamatrios de gastrite afectando predominantemente o corpo, com subsequente desenvolvimento eventual de lcera gstrica. Este quesito ainda no foi esclarecido. luz dos dados actuais, pensa-se que factores do hospedeiro, nomeadamente o dbito cido pr-infeco, e factores ambientais como a dieta, seriam determinantes na definio do padro de gastrite ps-infeco. Tambm se postula actualmente, que os factores bacterianos, nomeadamente os respeitantes ao gentipo do Hp, interviriam essencialmente na magnitude do risco de desenvolvimento da lcera pptica. B. Agresso por AINEs Os AINEs podem induzir processos erosivos ou ulcerativos gastroduodenais fundamentalmente por dois mecanismos: (1) irritao tpica da mucosa e (2) supresso da sntese das prostaglandinas.
(1) Irritao tpica da mucosa A agresso tpica da aspirina foi demonstrada em 1960 por Davenport. Posteriormente foi documentado que certos AINEs tm essa mesma propriedade. A aco tpica destes frmacos mediada por trs mecanismos: - Em primeiro lugar, as formas no ionizadas destas drogas tm a capacidade de penetrao nas clulas epiteliais de superfcie, e uma vez no interior das clulas, onde existe um meio neutro, so transformadas em formas ionizadas, que j no podem ser expulsas. medida que o frmaco se acumula nas clulas, origina um movimento osmtico de gua para o seu interior, que pode culminar na lise celular. - Em segundo lugar, alguns AINEs, tm a capacidade de acoplamento aos mecanismos de fosforilizao oxidativa celular, induzindo depleco do ATP e distrbios no funcionamento das clulas.
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- Um terceiro mecanismo que pode contribuir para a irritao tpica da mucosa, reside no facto de os AINEs diminuirem a hidrofobicidade do muco que reveste o epitlio de superficie, ao ligarem-se a fosfolpidos activos da superfcie, existentes na cutcula gelatinosa do muco.
(2) Supresso da sntese de prostaglandinas Em 1971, Vane descobriu que os AINEs inibem a sntese de prostaglandinas, substncias que desempenham um importante papel na modulao das defesas da mucosa. De facto, as prostaglandinas endgenas esto envolvidas na regulao da secreo do muco e do bicarbonato pelo epitlio gastroduodenal, do fluxo sanguneo da mucosa, da proliferao celular epitelial, da reparao celular e da funo dos imuncitos da mucosa. importante frisar que estas mesmas funes de defesa da mucosa, ou pelo menos algumas delas, so tambm desempenhadas pelo xido ntrico. No se sabe ainda qual o componente de defesa da mucosa gstrica que mais comprometido pela supresso das prostaglandinas. Postula-se actualmente que essencialmente a microcirculao que est mais afectada. Com efeito, as prostaglandinas das sries E e I so potentes vasodilatadores, continuamente produzidos pelo endotlio vascular. A inibio da sua sntese pelos AINEs, condicionaria uma reduo no tnus vascular e leso do endotlio vascular. Nessa leso teria um papel essencial a aderncia dos neutrfilos ao endotlio vascular, dependente da expresso de 2-integrinas (CDII/CD18) nos neutrfilos e de molculas de adeso intercelular (ICAM-I) no endotlio vascular. O aumento de adeso dos neutrfilos ao endotlio vascular seria em parte consequncia da inibio das prostaglandinas, que acarretaria uma excessiva libertao do factor de necrose tumoral (TNF-) a partir dos macrfagos e dos mastcitos. No entanto, alm das prostaglandinas, tambm os leucotrienos, derivados do cido araquidnico, tm a propriedade de estimular a aderncia dos neutrfilos ao endotlio vascular. A produo de leucotrienos 4 aumenta com a administrao de AINEs. A aderncia de neutrfilos ao epitlio vascular induz uma activao destas clulas, com libertao de proteases (por ex. elastase e colagenase) e de radicais livres de oxignio. Estas substncias podem mediar muitas das leses endoteliais e epiteliais provocadas pelos AINEs. Por outro lado, a aderncia dos neutrfilos pode condicionar obstruo dos capilares, reduzindo deste modo o fluxo sanguneo na microcirculao. Ao interferirem na microcirculao, os AINEs podem comprometer o processo de renovao e reparao celular. Alis, os AINEs no s so ulcerognicos, como tambm condicionam o atraso na cicatrizao de lceras pr-existentes, ou promovem a sua hemorragia. Embora as lceras induzidas por AINEs possam ocorrer em indivduos aclordricos, h evidncia comprovada de que a presena de cido clordrico pode contribuir para a agresso pelos AINEs, por vrias razes: (1) agravando a leso da mucosa induzida
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por outros agentes; (2) interferindo com a hemostase (a agregao plaquetar inibida a pH<4); (3) interferindo com o processo de reparao celular; (4) inactivando vrios factores de crescimento, importantes para a manuteno da integridade da mucosa. H dados clnicos controversos relativamente a um eventual papel desempenhado pelo H. pylori na patognese das lceras induzidas por AINEs. Os achados discrepantes reflectem a interaco complexa entre o Hp e os AINEs. A evidncia existente aponta para uma posio que no entende essa relao numa perspectiva de sim ou no. Factores como a prvia exposio aos AINEs, uma histria passada de lcera complicada, o dbito cido gstrico, a infiltrao da mucosa por neutrfilos, a teraputica concorrente com frmacos inibidores da secreo e o tipo de AINEs utilizado (aspirina versus AINEs) influenciariam o papel do Hp como factor de risco nos consumidores de AINEs. A identificao destes factores tem importncia pelas suas implicaes teraputicas. Actualmente, indicam-se as seguintes situaes onde a existncia de infeco Hp poder eventualmente aumentar o risco na patognese das lceras por AINEs: -Ausncia de prvia exposio a AINEs -Histria passada de lcera complicada -Ausncia de teraputica inibidora cida concomitante -Infiltrao da mucosa gstrica por neutrfilos -? Dbito cido elevado -? Baixa dose de aspirina No quadro seguinte, procuramos fazer uma sntese da patognese da lcera pptica por AINEs:
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PATOGNESE DA LCERA POR AINES
AINEs
Aderncia de neutrfilos ao endotlio vascular
Fluxo sanguneo na microcirculao
Produo de proteases e radicais livres
lcera
FACTORES ENDGENOS DE RISCO DA LCERA PPTICA Factor de risco

Grupo sanguneo O Grupo sanguneo Lewis b Estado no secretor HLA DQA Massa celular parietal Dbito cido gstrico
Odds racio
1.3 ? 1.5 ? ? 5.0 15.5
Tipo de lcera - mecanismo

UD Mecanismo desconhecido UG e UD Facilita a aderncia do Hp mucosa gstica UD Mecanismo desconhecido UP Aumento da susceptibilidade infeco Hp UD Dbito cido ? UG UD
UD, lcera duodenal; UG, lcera gstrica; UP, UG+UD
Irritao tpica da mucosa: Reteno intracelular de ies Interferncia na fosforilizao oxidativa Hidrofobicidade do muco
Prostanglandinas Leucotrienos
TNF
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4. EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO

A. Dados Epidemiolgicos Vrios estudos epidemiolgicos suportam a concluso de que a prevalncia de lceFACTORES EXGENOS DE RISCO DA LCERA PPTICA Factores de risco Infeco H. pylori AINEs Idade Sexo (M:F) Raa no branca Estrato scio-econmico Tabaco lcool Stress mental Stress cirrgico ou traumtico Stress fsico Sal na dieta Inverno v. vero 4.0 3.2 4.3 3.2 1.1 1.4 0.7 1.3 1.2 0.6 1.6 1.5 2.0 2.8 2.4 1.8 1.0 2.1 3.6 1.2 Odds racio Tipo de lcera - mecanismo UG ver Patognese UG ver Patognese UG ver Patognese UD ver Patognese UG por dcada UG por dcada UG O risco no homem diminuiu UD consideravelmente nos ltimos anos UG Infeco Hp mais frequente UD na infncia UP Maior chance de infeco HP UG ? Radicais livres UD ? Microcirculao UG Provavelmente atravs da UD induo de cirrose heptica UP Dbito cido (?) Susceptibilidade lcera de stress UD Dbito cido UG Induo de gastrite UP Mecanismo desconhecido
ra pptica de cerca de 10% no adulto, ao longo da vida. A prevalncia estimada, com base em estudos endoscpicos realizados em adultos voluntrios, aponta cifras de 1-6% em indivduos infectados pelo H. pylori, percentagens 4-10 vezes superiores s detectadas em indivduos no infectados. Nos indivduos Hp-positivos, a taxa de prevalncia ao longo da vida seria de 10-20%. Antes da era do H. pylori, estimava-se uma incidncia anual de lcera entre 0.1-0.3%. Vrios estudos indicam uma incidncia de lcera de cerca de 1%/ano em indivduos infectados pelo H. pylori, uma cifra que 6-10 vezes superior apurada nos indivduos no infectados. Nos pases industrializados ocidentais, o risco de desenvolvimento da lcera pptica depende da data de nascimento. O risco de lcera foi mais elevado nas geraes nascidas no final do sculo dezanove, e declinou nas geraes subsequentes. Este padro de risco em funo da coorte de nascimento, indica a exposio a factores de risco relevantes para a lcera pptica na faixa etria precoce da vida.
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Os indivduos que foram infectados pelo H. pylori em idade jovem, so mais propcios a contrair quadros de gastrite crnica com atrofia e subsequente reduo da secreo cida, fenmeno que os protege da lcera duodenal mas que os torna mais susceptveis lcera gstrica e ao cancro do estmago. Pelo contrrio, a aquisio de infeco Hp em idade mais avanada, favorece mais o desenvolvimento da lcera duodenal. A partir de 1970, vrios indicadores indirectos, designadamente as taxas de hospitalizao, de cirurgia e de morte, sugerem uma acentuada diminuio na lcera duodenal, e possivelmente tambm na lcera gstrica, em todo o mundo. No entanto, as taxas de hospitalizao por complicao hemorrgica aumentaram na lcera gstrica, e as taxas de perfurao da lcera no se alteraram. Estas variaes temporais da lcera pptica devem relacionar-se com variveis ambientais e demogrficas, tipificadas na infeco pelo H. pylori, no consumo de AINEs e de tabaco e no aumento da idade mdia de vida. B. Factores de Risco Podemos dividir os factores de risco da lcera pptica em dois tipos: endgenos e exgenos. No quadro seguinte indicam-se os factores endgenos de risco da lcera pptica, com o respectivo coeficiente de impacto, em termos de Odds racio: Quanto aos factores exgenos, a infeco pelo H. pylori e o consumo de AINEs representam os factores mais importantes, para os dois tipos de lcera. H outros factores, no entanto, que devem ser considerados nesta anlise, embora ainda no esteja cabalmente esclarecida a exacta natureza e magnitude da sua influncia. Uma sinopse desses factores encontra-se vertida no quadro seguinte: Finalmente, deve sublinhar-se a associao entre a existncia de algumas doenas e o maior desenvolvimento de lcera gstrica ou duodenal: doena pulmonar obstrutiva crnica, hepatopatia crnica e cirrose, hipertenso portal, pancreatopatias, artropatias e artrite.
5. CLNICA
A. SINTOMAS Com o advento da fibroendoscopia, foi possvel verificar que a lcera pptica tem formas de apresentao clinica variegadas, e deduzir que os sintomas desta frequente
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afeco tm escassa sensibilidade e especificidade. No quadro seguinte, esto indicados os vrios tipos de apresentao clnica da lcera pptica:
APRESENTAO CLNICA DA LCERA PPTICA
lcera assintomtica Sindrome ulcerosa tpica Indigesto ou Disgastria Sintomas de complicaes
Sintomas ps-cicatrizao
COMENTRIOS Sndrome ulcerosa tpica - Surge em cerca de 50% dos doentes com lcera pptica, gstrica ou duodenal. Denominada de dispepsia cida por alguns autores, esta sindrome caracteriza-se essencialmente pela ocorrncia de dor abdominal com ritmicidade, periodicidade e cronicidade. - A dor tem sede epigstrica, podendo no entanto irradiar para os hipocndrios ou para a regio dorso-lombar. usualmente uma dor tipo queimadura, com graduao varivel na intensidade, em parte resultante da penetrao mais ou menos profunda do processo ulceroso. - O ritmo dirio uma das principais caractersticas da dor. Ocorre cerca de 2-3 horas aps as refeies e noite (entre as 23 horas e as 2 horas), perodo em que a estimulao circadiana da secreo cida mxima. Pode tambm apoquentar o doente nos perodos de jejum. Os alcalinos, os alimentos e os agentes anti-secretores, aliviam a dor. - Outra caracterstica da dor ulcerosa a sua periodicidade. A crise dolorosa prolonga-se por algumas semanas (entre 3-5 semanas), intervaladas por perodos de acalmia de meses ou anos. Muitas vezes, sobretudo na lcera duodenal, existe uma periodicidade sazonal, com crises dolorosas mais frequentes no inverno e incio da primavera, e menos frequentes no vero. A doena tem uma evoluo crnica e recidivante. Desde que no surjam complicaes, cada crise muito semelhante anterior. - Embora ainda no se encontre cabalmente esclarecido o mecanismo da dor, pos-
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tula-se que ser resultante de uma sensibilizao ou irritabilidade visceral pelo cido clordrico. Indigesto ou disgastria - Muitos doentes com lcera pptica no apresentam a clssica sindrome ulcerosa. Os sintomas so incaractersticos, sendo comum a indigesto, a anorexia e a perda de peso. Os sintomas de indigesto (desconforto epigstrico, eructaes, distenso, enfartamento, nuseas e mesmo vmitos) ocorrem na ausncia de obstruo pilrica. Este quadro sintomtico semelhante ao da dispepsia funcional tipo dismotilidade. lcera assintomtica - Em estudos com base no exame endoscpico apurou-se que 1-3% de adultos voluntrios tinham ulcera pptica sem queixas clnicas. Dados de numerosos ensaios teraputicos controlados por endoscopia indicam que muitos doentes submetidos a protocolos teraputicos deixam de ter sintomas e no entanto persiste a cratera ulcerosa. A percentagem destes casos situa-se entre 15-44%, consoante as sries. Sintomas ps-cicatrizao - Tambm se comprovou, nesses ensaios teraputicos controlados por endoscopia, que muitos doentes continuam a apresentar sintomas aps comprovao endoscpica da cicatrizao da lcera. Essa percentagem de casos chega a atingir, nalguns ensaios, os 40%. Sintomas de complicaes - Podem constituir a primeira manifestao da lcera pptica. As principais complicaes so a hemorragia, a perfurao e a estenose pilorobulbar. Alguns estudos computam em 25% os casos de lcera em que a primeira apresentao clnica foi a de uma complicao. Este evento particularmente testemunhado nos doentes medicados com AINEs. De facto, alguns estudos apontam para complicaes de hemorragia digestiva em mais de 50% dos casos, sem sintomas disppticos antecedentes. Este fenmeno deve-se, provavelmente, aco analgsica dos AINEs. a) Hemorragia digestiva - A lcera pptica a causa mais frequente de hemorragia digestiva alta, sendo responsvel por cerca de 50% destes episdios hemorrgicos. O risco hemorrgico aumenta 3-5 vezes nos doentes que utilizam AINEs. Embora a maioria dos doentes com lcera pptica estejam infectados pelo H. pylori, impossvel concluir qual destes dois principais factores etiolgicos da lcera responsvel pela complicao. H estudos que indicam serem factores independentes de risco. Em doentes onde o H. pylori era o nico factor conhecido de risco, a erradicao deste agente infeccioso reduziu de forma significativa a recidiva hemorrgica.
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b) Perfurao - Em cerca de 10% dos doentes com lcera pptica ocorre perfurao, que origina uma dor epigstrica severa, usualmente irradiando para o dorso ou para outras zonas. rapidamente seguida de um quadro de peritonite difusa. O consumo de AINEs aumenta em 5-8 vezes o risco de perfurao. Em doentes com lcera perfurada, a percentagem dos que tomavam AINEs varia, consoante os estudos, entre 11% e 44%. A evidncia actual sugere que a infeco por H. pylori no representa um risco adicional importante nos doentes medicados com AINEs. Importa sublinhar que as complicaes de hemorragia ou de perfurao podem ocorrer na ausncia de infeco Hp e de consumo de AINEs. Provavelmente o consumo de tabaco constitui tambm um factor de risco de complicao da lcera pptica. c) Estenose pilrica - uma complicao que ocorre em cerca de 5% dos doentes ulcerados, em consequncia de uma lcera no canal pilrico ou da cicatrizao de uma lcera bulbar em doentes com ditese ulcerosa crnica. O doente apresenta queixas de plenitude gstrica, nuseas e vmitos, que podem induzir quadros de hipocalimia e de alcalose. d) Malignizao - Est actualmente comprovado que o risco de malignizao da lcera gstrica ligeiramente elevado (at 4%, segundo alguns estudos), ao passo que nos doentes com lcera duodenal esse risco est diminudo, cerca de quatro vezes. B. Exame Fsico O exame fsico do doente permite avaliar o seu estado geral, eliminar outras enfermidades e apreciar a sensibilidade dolorosa. geralmente bom o estado geral do doente com lcera pptica. O apetite usualmente est conservado. A perda de peso pode traduzir uma complicao de estenose pilrica e, mais raramente, a malignizao de uma lcera gstrica. Na maioria dos casos detecta-se, no paciente com lcera no complicada, uma zona epigstrica, bem delimitada, dolorosa presso. A existncia de defesa abdominal ou de anemia, pode traduzir a vigncia de complicaes. Frequentemente o doente com lcera duodenal apresenta uma sindrome psicovegetativa traduzida em eritema emocional, dermografismo, tremor palpebral e digital, sudorao, bradicardia, hipotenso arterial e hipereflexia.
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6. DIAGNSTICO
O diagnstico de lcera pptica baseado exclusivamente na fenomenologia clnica impreciso, mesmo nos doentes com a sindrome ulcerosa tpica. Por um lado, os quadros clnicos de lcera pptica podem surgir noutras afeces gastroduodenais (designadamente na dispepsia funcional e no cancro do estmago), ou mesmo em situaes extragsricas (designadamente na doena do refluxo gastoesofgico, no clon irritvel, em pancreatopatias e colecistopatias). Alm disso, no existe paralelismo entre o desaparecimento das queixas, ou a sua persistncia, e a cicatrizao do processo ulcerativo. indispensvel, por isso, recorrer a estudos complementares para a formulao de um diagnstico exacto de lcera pptica. Exame endoscpico Constitui actualmente o mtodo mais rigoroso de deteco da lcera pptica. A esofagogastroduodenoscopia um exame sensvel, especfico e seguro, com uma eficcia que ultrapassa indiscutivelmente o tradicional exame radiolgico. A identificao endoscpica de uma lcera gstrica deve ser complementada com a realizao de bipsias no fundo e nos bordos da cratera ulcerosa, no sentido de eliminar a hiptese de lcera maligna. Durante o acto endoscpico, podem ser colhidas bipsias para identificao da infeco pelo H. pylori, de acordo com a metodologia descrita no captulo especial deste livro sobre Gastrite. Se o exame endoscpico detecta uma lcera gstrica ou uma lcera duodenal, deve pesquisar-se a infeco Hp, segundo a maioria dos autores. A lcera gstrica pptica localiza-se usualmente na pequena curvatura, na fronteira entre a mucosa antral e a mucosa do corpo gstrico. lceras com outra localizao so frequentemente originadas por AINEs, ou podem traduzir um processo maligno ab initio. A endoscopia particularmente valiosa no diagnstico da complicao hemorrgica da lcera pptica. Alm de facultar uma preciosa informao diagnstica, contribui para definir o prognstico e controlar a hemorragia. O exame endoscpico pode tambm ser utilizado na confirmao da cicatrizao do processo ulcerativo, sobretudo no tocante lcera gstrica. Exame radiolgico gastroduodenal Foi nitidamente suplantado pelo exame endoscpico na identificao da lcera pptica. Continua no entanto a ser til em determinadas situaes clinicas: (1) doente que recusa o exame endoscpico ou com contra-indicaes (raras) para este exame; (2) estenose pilrica que inviabiliza a inspeco endoscpica do bolbo duodenal e de D II; (3) antes da interveno cirrgica por lcera pptica (em certos casos).
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Avaliao laboratorial Os exames laboratoriais de rotina devem incluir: hemograma, provas hepticas, creatinina srica e calcmia. A gastrinmia deve ser solicitada na suspeita de sindrome de Zollinger-Ellison, ou na lcera refractria teraputica mdica. O estudo da secreo cida basal, e ps-estimulao, outrora muito em voga, tem actualmente escasso interesse clnico. Pode ser solicitado nas situaes de hipergastrinmia (Zollinger-Elisson? Acloridria?), ou mais remotamente na lcera refractria teraputica anti-secretora. A deteco da infeco pelo H. pylori deve realizar-se, como se sublinhou, no contexto do exame endoscpico. Aps teraputica de erradicao do H. pylori em doentes com lcera duodenal, aconselham muitos autores a realizao de um teste respiratrio da ureia, para confirmao da cura da infeco.
7. TRATAMENTO
A. lcera no Complicada A1 lcera associada a infeco por H. pylori Um dos maiores avanos cientficos recentes, a cura da lcera pptica mediante a erradicao da infeco pelo Helicobacter pylori. Sendo este o principal agente etiolgico da lcera pptica, a sua eliminao determina uma alterao radical na histria natural da ditese ulcerosa pptica. Antes do advento desta revolucionria teraputica, a lcera pptica era comummente tratada por inibidores potentes da secreo cida. Embora os resultados fossem bons ou excelentes, em termos de cicatrizao da leso ulcerosa, a taxa de recorrncia aps a suspenso da medicao era elevada, em torno dos 70%, aproximadamente. Mesmo que fosse utilizada teraputica de manuteno, aps a cicatrizao do processo, a taxa de recidiva ulcerosa atingia 10-20% dos casos. Com a moderna teraputica de erradicao do H. pylori, se esta for bem sucedida, as taxas de recorrncia ulcerosa so de 0-5%. Estas recidivas so determinadas, sobretudo, por recrudescncia da infeco. tambm provvel que estas escassas recorrncias sejam motivadas por aspirina ou AINEs, aps teraputica de erradicao eficaz. Na lcera duodenal, os actuais regimes de teraputica tripla, que incluem um inibidor da bomba de protes (IBP) associado a dois antibiticos (metronidazole + claritromicina ou amoxicilina + claritromicina), administrados durante uma semana, constituem uma opo teraputica eficaz, simples e segura, com taxas de erradicao de cerca de 90% (por protocolo). Na USA e na frica do Sul, obtiveram-se taxas de erradicao
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ainda melhores, utilizando duas semanas de tratamento, custa, no entanto, de efeitos secundrios mais frequentes. Nestes pases propem alguns autores um regime teraputico de 10 dias. Como j foi referido num captulo deste livro dedicado infeco pelo H. pylori, alguns estudos, utilizando o composto ranitidina bismuto citrato, em vez do IBP, obtiveram tambm muito bons resultados. A dose do IBP deve ser a dose standard duas vezes por dia; a dose da claritromicina deve ser de 500 mgr, duas vezes por dia, quando combinada com amoxicilina; a dose desta, de 1 gr duas vezes por dia; e a dose do metronidazole de 500 mgr duas vezes por dia. A combinao IBP/amoxicilina/metronidazole menos eficaz do que as combinaes acima referidas. Um problema que tem suscitado preocupao o da resistncia bacteriana aos antibiticos. A prevalncia de resistncia aos nitroimidazis de 10-50% nos pases industrializados, mas chega a atingir os 80% em pases tropicais. Provavelmente mais grave ser a resistncia aos macrlidos, na medida em que compromete mais a eficcia teraputica, com uma reduo estimada de 20-50%. Felizmente que esta resistncia flutua em torno dos 3%, embora se tenha testemunhado, designadamente em Portugal, uma tendncia para o aumento dessa cifra. Em caso de falncia da teraputica de erradicao, o ideal ser realizar um teste de resistncia aos antibiticos, para seleccionar uma segunda linha de tratamento. Como esta prtica nem sempre vivel, deve tentar-se uma nova teraputica de erradicao, utilizando outra combinao tripla, ou prescrevendo a chamada teraputica qudrupla, que adiciona teraputica tripla a ranitidina bismuto citrato. Na lcera duodenal, e aps uma semana de teraputica tripla, no necessrio prosseguir com teraputica anti-secretora. No entanto, alguns autores advogam teraputica anti-secretora, utilizando um IBP, durante mais trs semanas, nas seguintes situaes: lcera duodenal > 20 mm, e lcera duodenal complicada de hemorragia. Quatro semanas aps a teraputica, o doente deve realizar um teste respiratrio da ureia, para confirmao da erradicao da infeco. Quanto lcera gstrica, existe evidncia suficiente para afirmar que a eficcia da erradicao do Hp no diferente da registada na lcera duodenal. Deste modo, a teraputica standard da lcera gstrica idntica da lcera duodenal. No entanto, tendo em conta que as taxas de cicatrizao da lcera gstrica, 4-6 semanas aps a teraputica de erradicao, so um pouco inferiores s da lcera duodenal, postulando-se que o tempo de reparao da lcera gstrica mais prolongado, aconselha-se neste tipo de lcera um tratamento de erradicao de uma semana, seguido de trs semanas de teraputica anti-secretora com um IBP. Aps quatro sema-
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nas de tratamento, o doente deve realizar exame endoscpico para confirmao da cicatrizao da lcera, e deteco do H. pylori para confirmar a erradicao da infeco. No est ainda devidamente esclarecido, se a erradicao do H. pylori no doente ulcerado condiciona, futuramente, quadros de esofagite por refluxo gastro-esofgico. Os resultados de estudos at agora elaborados sobre esta matria, so contraditrios. Teoricamente, a presena do H. pylori no estmago, ao induzir um quadro de gastrite crnica no corpo, poderia induzir diminuio da secreo cida e aumento da gastrinmia, factores que protegeriam contra a DRGE (note-se que a gastrina eleva o tnus do EEI). No quadro seguinte, apresenta-se uma proposta de abordagem teraputica da lcera pptica, luz dos considerandos atrs alinhados:
TERAPUTICA DA LCERA PPTICA HP+
Teraputica tripla IBP + Claritromicina / Amoxicilina ou Claritromicina / Metronidazole Durao do tratamento: uma semana
lcera duodenal
lcera gstrica Continuar com IBP durante 3 semanas Controlo endoscpico (confirmao da cicatrizao) Um ms depois: teste respiratrio da ureia (confirmao da erradicao da infeco)*
> 20 mm ou hemorrgica
Um ms depois: teste respiratrio da ureia*
* Se persiste a infeco, repetir a teraputica tripla com outro esquema, ou tentar teraputica qudrupla
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A2 lcera associada a AINEs I.Tratamento O objectivo do tratamento da lcera gastroduodenal associada a AINEs visa trs aspectos: tratamento da lcera no complicada, tratamento das complicaes e preveno de recidiva. Na vigncia de uma lcera pptica no complicada, uma primeira medida a suspenso do AINE, substituindo-o em caso de necessidade por um analgsico no txico, nomeadamente o acetaminofeno. No entanto, numa significativa percentagem de doentes, h necessidade de continuar a prescrever AINEs, para minorar as queixas do doente. Nesses casos deve tentar-se, pelo menos, uma reduo na posologia. Os agentes que tm sido utilizados no tratamento da lcera por AINEs so: - Agentes protectores da mucosa: Sucralfato Prostaglandinas - Agentes anti-secretores: Inibidores H2 Inibidores da bomba de protes O sucralfato mostrou ser eficaz na lcera duodenal, mas no evidenciou benefcio na lcera gstrica. Num estudo recente, Hawkey et al compararam a capacidade do misoprostol (200 g, 4x/dia) v. omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) na cicatrizao de lceras gastroduodenais em doentes que continuaram a medicao com AINEs (estudo OMNIUM). Aps 8 semanas de tratamento, as taxas de cicatrizao da lcera duodenal ou gstrica, foram superiores nos grupos tratados com omeprazole. Dado que o misoprostol claramente menos eficaz do que o omeprazole e tem mais efeitos adversos, no se recomenda a sua utilizao na lcera gastroduodenal activa, em doentes sob teraputica com AINEs. Os antagonistas dos receptores H2 evidenciaram eficcia na cicatrizao de lceras duodenais e gstricas quando o doente suspendia a medicao com AINEs. Essa eficcia diminui bastante se no h suspenso desta medicao. Tratamentos muito prolongados conferem melhor benefcio.
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indiscutvel que os inibidores da bomba de protes constituem actualmente a melhor opo teraputica no tratamento da lcera gastroduodenal por AINEs. Nos ensaios comparando o omeprazole (20 ou 40 mgrs/dia) ou o lansoprazole (15 ou 30 mgrs/dia) com ranitidina (150 mgrs, 2x/dia), houve benefcio mais significativo nos grupos tratados com IBP, mesmo com continuao da teraputica anti-inflamatria. Considerando que uma percentagem significativa de doentes com lcera por AINEs, tm concomitantemente infeco pelo H. pylori, a erradicao desta poderia, teoricamente, facilitar a cicatrizao da lcera. Num estudo realizado procurando dar resposta a este quesito, verificou-se de facto um efeito oposto, isto , a erradicao do Hp atrasou a cicatrizao dos processos ulcerativos. Embora ainda no exista uma evidncia definitiva, pensa-se actualmente que a erradicao da infeco Hp no confere benefcio no tratamento da lcera por AINEs. Est hoje bem documentado que essa infeco condiciona um aumento de produo de prostaglandinas na mucosa gastroduodenal, circunstncia que favorece a cicatrizao de processos erosivos ou ulcerativos. Tendo em conta as consideraes tecidas relativamente ao tratamento da lcera por AINEs, julgamos aconselhvel a seguinte estratgia clnica:
TERAPUTICA DA LCERA POR AINES
? Erradicao da infeco por H. Pylori * Suspenso da medicao com AINEs Suspenso possvel ** IBP - dose standard (8 - 12 semanas) Suspenso no vivel IBP - dose dupla (at documentao da cicatrizao)
Confirmar cicatrizao de lcera pptica
Considerar profilaxia permanente
Evitar AINEs no futuro ou considerar ev. profilaxia
* Presentemente no h evidncia cientfica ** IBP - Inibidor da bomba de protes
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FACTORES DE RISCO DE DESENVOLVIMENTO DE ULCERA PPTICA POR AINEs Risco comprovado - Idade > 60 anos - Histria prvia de lcera pptica - Uso concomitante de corticides - Utilizao de dois ou mais AINEs - Utilizao de anticoagulantes - Doena associada importante Risco possvel * - Infeco Hp concomitante - Consumo de tabaco - Abuso de lcool
* Ainda sem evidncia cientfica
II. Profilaxia Genericamente, tm sido utilizadas duas estratgias para prevenir ou atenuar a gastropatia induzida por AINEs: (a) utilizao concomitante de frmacos protectores e (b) desenvolvimento e utilizao de novos agentes anti-inflamatrios, sem efeito ulcerognico na mucosa gastrobulbar. (a) Utilizao concomitante de frmacos protectores da mucosa gastrobulbar O sucalfato no recomendado no mbito da profilaxia de leses ulcerosas por AINEs, luz dos resultados de vrios ensaios teraputicos. Os inibidores H2 tambm no so recomendados. Embora possuam alguma eficcia na preveno da lcera duodenal, menos notrio o seu benefcio quanto lcera gstrica. Alis, revelaram-se inferiores ao misoprostol em vrios ensaios clnicos, mesmo em doses elevadas. Vrios ensaios clnicos tm evidenciado o indiscutvel benefcio dos inibidores da bomba de protes na profilaxia da lcera gastroduodenal por AINEs. Num estudo clssico, denominado ASTRONAUT, Yeomans et al verificaram que o omeprazole, na dose de 20 mgr por dia, foi superior ranitidina, na dose de 150 mgr, duas vezes por dia. Num outro importante estudo clnico, apelidado de OMNIUM, Hawkey et al compararam o omeprazole (20 mgr/dia) com misoprostol (200 g, duas vezes/dia). Verificaram, ao cabo de 6 meses, que o omeprazole foi to efectivo quanto o misoprostol, com a vantagem de no possuir os efeitos adversos deste produto. Finalmente, num estudo designado de OPPULENT, Cullen et al, comprovaram o beneficio profilctico da utilizao do omeprazole, em comparao com placebo.
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Vrios estudos evidenciaram, de forma categrica, que o misoprostol tem efeitos profilcticos na lcera gstrica e duodenal por AINEs. Os benefcios so mais evidentes com doses de 400 g, 4 vezes/dia. Infelizmente, com esta posologia surgem frequentemente queixas de diarreia e dor abdominal, que reduzem a compliance do doente. Alm disso, porque aumenta a contractilidade uterina, o misoprostol est contraindicado na mulher em fase frtil. Por ltimo, importa acentuar que o misoprostol, ainda que previna a ulcera gastrobulbar, ineficaz na preveno de sintomas por AINEs, ao contrrio dos inibidores da bomba de protes. Tendo em conta estas consideraes, a tendncia actual recomendar a prescrio de um IBP na profilaxia da lcera gastrobulbar motivada por AINEs. Esta profilaxia particularmente recomendada nos doentes que apresentam factores de risco de desenvolvimento de lcera pptica por AINEs, que se indicam no quadro seguinte: (b) Utilizao de AINEs menos agressivos Em face da gastrotoxicidade dos AINEs convencionais, que inibem frequentemente a ciclooxigenase I (COX-I), a investigao farmacolgica recente procurou identificar agentes anti-inflamatrios sem aquelas propriedades gastroagressivas. A descoberta
SINAIS E SINTOMAS EM DOENTES COM HDA Hematemeses - Sangue vivo -Sangue escuro Melena Hematoquzia Taquicardia Hipotenso Choque 20 40% 40 60% 40 70% 10 15% 50 70% 20 50% 5 10% 60 80%
de uma segunda ciclooxigenase (COX-2), foi o ponto de partida para a intensificao da pesquisa nesta rea, que culminou com a manufactura de dois produtos, j disponveis, que tm a propriedade de inibirem selectivamente a COX-2. Um destes novos frmacos, o celecoxib, revelou, em ensaios clnicos realizados na USA, uma incidncia de lcera pptica similar do placebo, e muito inferior induzida pelo naproxeno ou pelo diclofenac. O outro frmaco, o rofecoxib, revelou efeitos anti-inflamatrios na osteoartrite no inferiores ao ibuprofeno e ao diclofenac, e muito menor incidncia de processos ulcerativos.
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Novos compostos encontram-se presentemente em fase de ensaio. Trata-se da associao de AINEs ou de aspirina a uma molcula de xido ntrico, que tem um papel crucial na defesa da integridade da mucosa gastrobular. Ao libertarem o NO sem perderem a sua capacidade anti-inflamatria, estes novos compostos seriam menos agressivos, sendo aguardados com grande expectativa. Uma outra formulao em estudo, a associao de AINEs a fosfolpidos. Alguns autores evidenciaram que esta associao menos agressiva para a mucosa gstrica, na medida em que no diminui a hidrofobicidade do muco gstrico. B. LCERA COMPLICADA B1 Hemorragia digestiva A lcera pptica continua a ser a causa mais comum de hemorragia digestiva alta, sendo responsvel por cerca de 50% destes episdios. provvel que esta incidncia tenda a diminuir, dado que a prevalncia da infeco Hp propende a baixar e a sua erradicao vai-se alargando. E por outro lado, com o advento dos AINEs especficos da COX-2, e a eficcia do omeprazole na preveno da lcera induzida pelos AINEs tradicionais, ocorrero menos frequentemente complicaes hemorrgicas. A hemorragia digestiva alta uma das mais frequentes emergncias hospitalares. Apesar dos avanos no diagnstico, da disponibilidade de novos frmacos, dos considerveis progressos na endoscopia e na radiologia de interveno, no houve, nos ltimos 5 anos, uma alterao aprecivel na taxa de mortalidade, que continua a rondar os 10%. Este facto em grande parte explicado pelo aumento da idade mdia de vida e pelas doenas associadas nas faixas etrias mais avanadas. No quadro seguinte, indicam-se os sinais e sintomas em doentes com hemorragia digestiva alta (HDA): Em cerca de 80% dos doentes com hemorragia digestiva alta (HDA), esta cessa espontneamente, necessitando unicamente de tratamento de suporte. Nos restantes 20% de casos, a hemorragia persiste ou h recidiva hemorrgica, e neste grupo de alto risco que surgem usualmente complicaes e a morte. fundamental identificar este sub-grupo de risco, e trat-lo por equipa especializada e em ambiente prprio. O tratamento de uma HDA, designadamente por lcera pptica, desdobra-se em vrias etapas: (1) avaliao clnica, ressuscitao e estabilizao hemodinmica; (2) diagnstico endoscpico; (3) avaliao prognstica e triagem; (4) tratamento. Estas etapas no so necessariamente sequenciais: (a) Avaliao clnica, ressuscitao, estabilizao hemodinmica
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A abordagem inicial do doente com HDA aguda, inclui uma avaliao da severidade da hemorragia, a implementao de medidas de ressuscitao e a realizao de uma breve histria clnica com exame fsico limitado. A avaliao clnica da severidade da hemorragia implica uma anlise da situao hemodinmica do doente, com monitorizao dos sinais vitais: pulso, presso sangunea e alteraes posturais. Uma diminuio ostosttica de 20 mmHg na presso sistlica ou um aumento no ritmo do pulso de 20 pulsaes/minuto, indiciam uma depleo de pelo menos 20% no volume intravascular. Com perdas maiores, a presso sistlica continua a baixar, o pulso acelera e eventualmente surge hipotenso em decbito. Segue-se o colapso vascular, evidenciando o doente frequentemente sinais de choque hipovolmico. Estes achados hemodinmicos so influenciados por outros factores, designadamente medicamentos que o doente consumia, idade, integridade vascular e do sistema nervoso autnomo. Em concomitncia com a avaliao clnica, iniciam-se medidas de ressuscitao. O sangue enviado ao laboratrio para determinao da concentrao da hemoglobina e do hematcrito, perfil da coagulao, contagem de plaquetas, tipo sanguneo e anlise srica da ureia, creatinina e provas funcionais hepticas. Solicitar um ECG, sobretudo no idoso ou na hemorragia severa. A ressuscitao com fluidos geralmente iniciada com cristalides (soro fisiolgico ou lactato de Ringer), no sendo usualmente necessrio a administrao de colides, a no ser que exista hipoalbuminmia severa. A insero de um catter vesical til para avaliao da adequao dos fluidos administrados e da perfuso dos orgos vitais. Os agentes simpaticomimticos no so geralmente requeridos neste perodo inicial, uma vez que o problema existente tipicamente o de depleo de volume. Devem ser administrados, contudo, em situaes de choque refractrio. As transfuses de sangue, frequentemente de concentrados de glbulos vermelhos, so usualmente indispensveis. Devem ser evitadas recomendaes rgidas, designadamente a de procurar manter o hematcrito acima dos 30%. Um valor de hemoglobina acima de 7-8 gr/dl geralmente aceitvel no doente jvem, sem hemorragia activa. No doente idoso ou com patologia cardiovascular, deve manter-se um nvel de hemoglobina em torno dos 10 gr/dl, sobretudo nos doentes com risco elevado de recidiva. Como guia de orientao, uma unidade de concentrado de g.v. eleva o nvel da hemoglobina em 1.0 gr/dl, em mdia, se o doente no est em hemorragia activa. Quando h necessidade de muitas transfuses de sangue, pode ocorrer hipocalcmia e deficincia nos factores V e VIII. Se a lcera pptica ocorre num contexto de cirrose heptica, fundamental avaliar os defeitos hemostticos associados hepatopatia, e tentar a sua correco. tambm importante o estudo das plaquetas, no contexto da HDA. Se esto abaixo de 80.000/dl, devem ser corrigidas.
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IMPLICAES PROGNSTICAS DOS ESTIGMAS ENDOSCPICOS DA LCERA HEMORRGICA Achado endoscpico - Hemorragia activa - Vaso visvel - Cogulo fresco saliente - Manchas vermelhas/negras - Base limpa Risco de Incidncia (%) Mortalidade (%) persistncia/recorrncia (%) 85 - 100 50 40 5 0-5 7 10 25 30 15 20 10 15 35 - 40 0 25 0 20 0 10 0 10 0-3
(b) Diagnstico endoscpico Aps adequada ressuscitao e estabilizada a situao no plano hemodinmico, deve realizar-se um exame endoscpico. Este no deve ser efectuado com valores de hemoglobina < 8 gr/dl. O ideal realizar o exame endoscpico nas 6-12 horas aps a admisso na urgncia. A disponibilidade de sangue e de oxignio, e a monitorizao, so requisitos importantes. A esofagogastroduodenoscopia identifica a fonte hemorrgica em 90-95% dos episdios agudos de HDA. Cerca de 5-10% dos doentes tm mais do que uma leso. No contexto da HDA, a lcera hemorrgica um achado frequente. Ao efectuar o exame endoscpico, o gastrenterologista pode confrontar-se com as seguintes situaes: - lcera com hemorragia activa Trata-se de uma hemorragia arterial, e no venosa. A cratera ulcerosa baba sangue ou este sai em jacto, intermitentemente. Nesta situao, se o doente no tratado, a incidncia de recidiva hemorrgica de 85-100%. - lcera com vaso visvel A lcera apresenta um vaso visvel, que no sangra, traduzido endoscopicamente numa pequena elevao vermelha ou negra, ou a lcera apresenta um cogulo saliente fresco (sentinel clot). Nestes casos, a probabilidade de recidiva nas prximas 24 horas de 50%. Se o exame endoscpico for associado a Doppler, a identificao do vaso torna-se mais precisa. - lcera com cogulo aderente Existe controvrsia quanto estratgia a seguir nesta situao. No entanto, a maioria dos peritos tende a proceder irrigao da lcera, no sentido de deslocar o cogulo. O cogulo deve ser agressivamente irrigado, durante 3-5 minutos, com
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200 cc de perxido de hidrognio a 3%, at se obter uma boa definio da situao. Em cerca de 1/3 dos casos, o gastrenterologista depara-se com uma hemorragia activa ou vaso visvel, pelo que avana para a hemostase teraputica, como se ver adiante. - lcera com mculas vermelhas/negras ou base limpa Em cerca de 1/3 dos casos, no se evidenciam os sinais endoscpicos atrs considerados. O fundo da lcera encontra-se limpo ou apresenta mculas discretas. A percentagem de recidiva hemorrgica nestes casos muito escassa. Como vimos, podem ser vrios os estigmas endoscpicos da lcera hemorrgica. As implicaes prognsticas desses achados encontram-se definidas no quadro seguinte: Tendo em conta estes dados de prognstico, o exame endoscpico de diagnstico deve ser complementado com abordagem teraputica, no sentido de induzir a hemostase endoscpica, nas seguintes situaes: - Hemorragia activa - Vaso visvel - Cogulo saliente - Cogulo aderente (em muitos casos) Nos doentes com estigmas mnimos de hemorragia recente, sem sinais clnicos de perdas sanguneas, no h necessidade de tratamento endoscpico, dado que so muito raras as hipteses de recidiva. As primeiras 72 horas compreendem o perodo crtico destas situaes. Ultrapassado esse perodo, as probabilidades de recorrncia hemorrgica baixam de forma muito significativa. A dimenso da lcera e da artria que sangra, tem muita importncia. A recidiva hemorrgica maior nas lceras 2 cm, e nas artrias com dimetro superior a 1mm. Por outro lado, a incidncia de recorrncia hemorrgica maior quando a lcera se localiza na zona postero-inferior do bolbo duodenal, ou na parte alta da pequena curvatura do estmago, dada a proximidade da artria gastroduodenal e da artria gstrica esquerda, respectivamente. (c) Avaliao prognstica e triagem Como j sublinhamos, em cerca de 20% dos episdios de HDA, a hemorragia persiste ou h recidiva hemorrgica, e neste grupo de alto risco que podem surgir complicaes e a morte. importante, por isso, identificar factores de prognstico, isto , critrios objectivos e cientficos que orientem a estratgia de diagnstico e de teraputica. A estratificao da severidade do episdio hemorrgico, deve ter em conta certos indicadores de escopo clnico, e os dados facultados pelo exame endoscpico. O objectivo ser, por-
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tanto, definir factores adversos de prognstico, que indiquem um maior risco de recorrncia hemorrgica e de mortalidade. So considerados factores independentes de prognstico adverso: Idade Vrios estudos evidenciam que a mortalidade maior nos doentes com idade superior a 60 anos. Comorbilidade A mortalidade mais elevada em doentes que padecem de outras enfermidades, nomeadamente afeces do SNC, insuficincia heptica, doenas pulmonares, cardiopatias, insuficincia renal e cancro. Frmacos Dois tipos de medicamentos afectam o prognstico: os AINEs, que so ulcerognicos e originam disfuno plaquetar, e a varfarina e outros anticoagulantes que comprometem a hemostase. A combinao de aspirina e anticoagulantes orais pode ocasionar hemorragias severas. H dados que indiciam um risco aumentado de hemorragia nos doentes medicados com corticosterides.
SCORE DE ROCKALL Varivel Idade Score 1 Score 2 60 79 > 80 Pulso > 100 Pulso < 100 Choque Presso sistlica Presso sistlica Presso sistlica < 100 mmHg > 100 mmHg > 100 mmHg Insuficincia Comorbilidade Ausente ou cardaca, discreta isqumia miocrdica, outra afeco sria Diagnstico Mallory-Weiss, Todos os outros Leso maligna Exame diagnsticos GI alta endoscpico sem leso, sem estigmas de hemorragia recente Sangue no Estigmas de lcera de base hemorragia recente limpa ou tracto digestivo alto, vaso manchas negras visvel, cogulo fresco, hemorragia em jacto Score 0 < 60 Score 3
Insuficincia renal ou heptica Processo maligno
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Severidade da hemorragia A mortalidade mais elevada nos doentes que apresentam instabilidade hemodinmica, hipotenso persistente, necessidade de mais de cinco unidades de sangue nas 24 horas aps a admisso hospitalar, hemorragia traduzida em hematemeses/hematoquzia, ou um aspirado gstrico sanguneo que no desaparece com a lavagem gstrica. Testes laboratoriais Os seguintes parmetros laboratoriais prognosticam uma evoluo clnica adversa: anomalias electrocardiogrficas significativas, elevao dos nveis sricos da fosfatase alcalina, bilirrubina, azoto ureico, creatinina, transaminases, tempos de protrombina e de tromboplastina parcial, leucocitose, trombocitopenia e hipoalbuminmia. Embora os valores do hematcrito e da hemoglobina no tenham interesse prognstico, para muitos autores, outros h que lhes concedem utilidade no seguimento do processo clnico. Incio da hemorragia O incio da hemorragia um importante factor de prognstico. Se a hemorragia digestiva acontece durante a hospitalizao do doente, a mortalidade tende a ser mais elevada. Critrios endoscpicos Como j referimos, o exame endoscpico faculta indicaes preciosas no tocante ao prognstico, quer no concernente aos sinais de hemorragia activa ou recente, quer no que respeita s dimenses e localizao da lcera. Recorrncia hemorrgica considerado o mais importante factor de risco de mortalidade e ocorre em 10-30% dos doentes aparentemente tratados com sucesso. A anlise de todos estes factores individuais possibilita uma previso relativamente evoluo do processo hemorrgico. Defendem muitos peritos, actualmente, que a aplicao, a cada caso clnico, de um dos vrios sistemas de multivariveis actualmente disponveis, atravs dos quais se define um score numrico de risco, propicia maior fiabilidade na definio do prognstico, do que a anlise dos factores individuais. Na Europa, o sistema desenvolvido por Rockall et al tem suscitado interesse, tendo sido objecto de aplicao prtica e validao em vrios centros de referncia. Pela sua actualidade e importncia, apresentamos, no quadro seguinte, as caractersticas deste sistema: Cotao do score de Rockall:
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- Score de risco > 8 pontos = motalidade de 41 46% - Score de risco 2 pontos = prognstico excelente, com alta precoce ou tratamento no ambulatrio A avaliao prognstica de uma hemorragia digestiva, com base em factores clnicos e endoscpicos individuais, ou em sistemas de multivariveis, como o de Rockall, possibilita uma triagem mais rigorosa e segura do doente com hemorragia digestiva por lcera pptica. Seguindo o esquema proposto por Laine e Peterson, na USA, em 1994, a triagem obedeceria aos seguintes critrios:
AVALIAO CLNICA DOS INDICADORES DE PROGNSTICO
Risco elevado
Risco baixo
Admisso em unidade de cuidados intensivos (UCI)
Internamento em enfermaria ou vigilncia no recobro Endoscopia
Hemorragia activa ou vaso visvel
Cogulo aderente
Mancha
(vermelha ou negra)
Base limpa
Teraputica endoscpica
Enfermaria x 3 dias
Alta a partir de 24 horas
UCI x 2 dias Enfermaria x 3 dias
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(d) Tratamento mdico Lavagem gstrica A lavagem gstrica com soro fisiolgico gelado, outrora uma rotina, no tem efeito benfico na hemostase e pode originar complicaes (diminuio do dbito cardaco, prolongamento dos tempos de sangria e de protrombina). Se a finalidade limpar o estmago como preparao do acto endoscpico, basta lavar com gua normal, no gelada. Agentes farmacolgicos Na hemorragia por lcera pptica, tm sido utilizados vrios frmacos: anti-secretores, vasoconstritores, antifibrinolticos. Os inibidores H2 foram objecto de mltiplos ensaios clnicos, tendo-se apurado que no possuem qualquer utilidade na jugulao do episdio hemorrgico ou na preveno de recidiva. Nalguns ensaios teraputicos, o omeprazole iv revelou superioridade sobre o placebo, reduzindo as taxas de recorrncia, a necessidade de interveno cirrgica, a durao mdia de hospitalizao e o nmero de transfuses. Deve ser administrado em doses elevadas. A somatostatina, ou o seu anlogo sinttico octretido -, assim como a vasopressina e as prostaglandinas, no tm eficcia. O cido tranexmico, um inibidor do plasminognio, foi abandonado por poder induzir efeitos secundrios srios (enfarte cerebral, trombose venosa, embolia pulmonar). Presentemente, tende a aceitar-se que os IBP, em infuso contnua, so a opo teraputica farmacolgica com melhores potencialidades. Teraputica endoscpica Dois estudos de meta-anlise envolvendo 25 e 30 ensaios prospectivos, apuraram que a teraputica endoscpica em doentes com hemorragia no induzida por varizes esofgicas, propiciou uma reduo relativa de 30% na mortalidade, uma reduo relativa de 69% na incidncia de hemorragia persistente ou recidivante, e uma reduo relativa de 62% na necessidade de cirurgia de emergncia. Os sub-grupos de doentes com lcera hemorrgica que colhem benefcios da hemostase endoscpica, so os que apresentam estigmas major de alto risco no exame endoscpico: hemorragia activa, vaso visvel e cogulo fresco. Nos doentes com estigmas minor, no necessria a teraputica endoscpica. Esta possui, alm disso, uma oura vantagem: reduo significativa nos custos econmicos. Existem actualmente vrios mtodos endoscpicos para a hemostase de leses no varicosas, designadamente da lcera pptica. O objectivo a obliterao da artria
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que rompeu na base da lcera. No quadro seguinte indicam-se as vrias opes tcnicas:
TERAPUTICA ENDOSCPICA MTODOS DE HEMOSTASE EM LESES NO VARICOSAS Mtodo
Mtodos trmicos activos
Contacto com tecidos

Electrocoagulao Monopolar Multipolar
Sem contacto com tecidos

Fotocoagulao Laser Argon Plasma Nd:YAG Colas Factores de coagulao
Mtodos tpicos por injeco Teaputica combinada Mtodos mecnicos
Escleroterpia Injeco + trmicos Laqueao elstica Clips
A teraputica endoscpica por injeco a mais barata e a mais simples na execuo. As solues que tm sido utilizadas so: epinefrina, esclerosantes, lcool absoluto, e produtos coagulantes (trombina humana ou fibrina), isoladamente ou em associao. A experincia e os recursos locais tm ditado a seleco da melhor opo. A teraputica endoscpica trmica, utilizando a electrocoagulao monopolar, bipolar ou a sonda trmica, no se revelou superior teraputica por injeco. Tambm a coagulao trmica por mtodos que eliminam o contacto com tecidos - Argon Plasma e YAG-Laser -, no apresenta vantagens sobre a injeco, nos ensaios at agora realizados. Os mtodos de teraputica mecnica hemoclips e laqueao elstica tm sido ensaiados na lcera pptica e noutras leses no varicosas. Os resultados so bons, ainda que no superiores s tcnicas mais convencionais, designadamente por injeco. Alguns estudos recentes advogam a teraputica combinada: injeco + teraputica trmica, designadamente com electrocoagulao multipolar. Seria mais benfica nomeadamente nas hemorragias activas. Em certos centros de referncia, propugna-se a realizao de um novo exame endoscpico second look endoscopy dentro de 24-48 horas aps a endoscopia inicial. H trabalhos que evidenciam benefcio com esta estratgia, ao lado de outros que no a recomendam. Esta metodologia estar provavelmente indicada nos doentes com alto risco de recidiva hemorrgica, nomeadamente os que apresentam hemorragia activa ou choque na admisso hospitalar. Tambm est indicada quando o gastrenterologista no tem a certeza de que o primeiro tratamento da lcera foi eficaz,
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por dificuldades tcnicas ou por m colaborao do doente. Com as tcnicas endoscpicas actualmente disponveis, ainda ocorre uma taxa de recidiva de 15-20% aps o tratamento inicial. Em vrios ensaios realizados, verificou-se que a repetio do tratamento endoscpico pode induzir a hemostase em cerca de 50% dos doentes. Advoga-se actualmente uma segunda tentativa de hemostase endoscpica, quando ocorre recidiva hemorrgica. Quando a teraputica mdica e endoscpica falham na jugulao da hemorragia, as alternativas so a cirurgia ou a interveno angiogrfica. As indicaes essenciais da cirurgia de urgncia so: (1) falncia no controlo da hemorragia pela teraputica mdica e endoscpica; (2) recidiva severa aps duas tentativas de hemostase endoscpica; (3) leso inacessvel endoscopia por cirurgia prvia, anomalia anatmica ou estenose pilrica; (4) choque severo obrigando a cirurgia de emergncia para prevenir a exsanguinao; e (5) complicao sria da teraputica endoscpica, designadamente perfurao. A teraputica angiogrfica uma medida de ltimo recurso na hemorragia severa e persistente, quando a cirurgia apresenta elevado risco e a teraputica endoscpica ineficaz. til numa percentagem aprecivel de situaes, mas em cerca de metade dos casos ocorre recidiva. Alm disso, pode ter complicaes graves. Lograda a hemostase do processo ulcerativo, este deve ser submetido teraputica mdica convencional, em funo da sua etiologia. No doente Hp-positivo, a erradicao da infeco fundamental para evitar a recorrncia hemorrgica a longo prazo. B2 Estenose piloro-bulbar Ocorre em menos de 5% dos doentes com lcera duodenal, e em menos de 1-2% de doentes com lcera gstrica. Mais de 95% dos casos desta complicao ulcerosa situam-se na rea piloro-bulbar. No quadro seguinte apresenta-se, em esquema, a abordagem diagnstica e teraputica desta complicao da lcera pptica:
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ABORDAGEM DA OBSTRUO PILORO-BULBAR POR LCERA PPTICA Sintomas Dor Nuseas e vmitos Desequilbrio hidro-electroltico e cido-bsico Histria de lcera pptica ou de complicaes Diagnstico de presuno de obstruo piloro-bulbar Internamento Suco naso-gstrica Inibio da secreo cida com IBP i.v. Fluidoterapia i.v. Correco do pH e do dfice do K+ e CINutrio parenteral se indicado
Rpida resoluo do resduo gstrico Endoscopia com bipsias e deteco do Hp
Resoluo lenta do resduo gstrico TAC Endoscopia Descompresso (3 - 5 dias) Dilatao endoscpica ou Cirurgia
Teraputica mdica
B3 Perfurao A incidncia desta complicao no se alterou nos ltimos 50 anos. Alis, estudos recentes apontam para um possvel aumento da perfurao no doente idoso. Pelo menos 10% apresentam esta complicao. O tratamento da perfurao cirrgico. A escolha da melhor estratgia cirrgica deve ser individualizada e depende dos seguintes factores: (1) localizao da lcera que perfurou; (2) presena de choque; (3) comorbilidade associada; e (4) tempo estimado desde que ocorreu a perfurao e a contaminao peritoneal.
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ESTMAGO E DUODENO - Tumores do Estmago

CAPTULO IX TUMORES
DO
ESTMAGO
1. Tumores Malignos Carcinoma Linfoma 2. Plipos Gstricos
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1. TUMORES MALIGNOS
A. CANCRO GSTRICO Os carcinomas compreendem a maioria (90-95%) dos tumores malignos do estmago. Continua a ser, designadamente para autores japoneses, a primeira causa de morte por cancro a nvel mundial, com incidncia particularmente elevada no leste da Europa, China, Japo e Amrica do Sul. Em vrias zonas do globo, nomeadamente nos Estados Unidos da Amrica, testemunhou-se uma diminuio na incidncia, provavelmente resultante de alteraes ambientais, designadamente na dieta e nutrio. A maioria dos cancros gstricos so detectados em fase avanada, pelo que a sobrevida aos 5 anos baixa, na escala de 10-15%. O cancro gstrico precoce, isto , o carcinoma limitado mucosa ou submucosa, independentemente da situao dos gnglios perigstricos, confere uma sobrevida de 90-95%, segundo a literatura japonesa. 1 Epidemiologia Estimativas a nvel mundial indicam que ocorrem cerca de 670.000 novos casos por ano. A incidncia e a mortalidade em muitos pases industrializados decresceram de forma notvel nas ltimas dcadas, pelo que existem actualmente grandes variaes geogrficas. Na Costa Rica, a taxa de mortalidade ajustada idade situa-se entre 51-60/100.000 habitantes; na China, Japo, Chile e Rssia, entre 31-40; na Polnia, Hungria, Equador e Portugal, entre 21-30; no Reino Unido, Itlia, Noruega, Alemanha, Espanha, Argentina e Venezuela, entre 11-20; e na USA, Cuba, Canad, Frana, Suia e Sucia, entre 1-10. Estas variaes na incidncia acentuam a importncia de factores do ambiente na gnese do cancro gstrico. O cancro gstrico mais comum no sexo masculino, embora essa diferena se atenue nos tumores que ocorrem em jvens ou no idoso. A incidncia de cancro aumenta com a idade, evidenciando uma subida ntida a partir dos 50 anos. A idade mdia do diagnstico de 63 anos na USA, e de 55 no Japo. Se a pesquisa epidemiolgica no forneceu, at agora, resultados consistentes relativamente a factores de risco associados ao cancro gstrico, houve maiores progressos na investigao experimental, designadamente com a descoberta do papel cancergeno de compostos nitrosados.
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A classificao de Lauren do cancro gstrico descreve dois tipos histolgicos: intestinal e difuso. O tipo intestinal tem origem na transformao maligna de epitlio gstrico metaplsico, melhor diferenciado e est fortemente associado a evidncia histolgica de agresso crnica da mucosa. o tipo de cancro mais frequente nas zonas de elevado risco, estando provavelmente ligado a factores do ambiente (dieta). a chamada forma epidmica de cancro gstrico. O tipo difuso provm de clulas mucosas nativas gstricas, mal diferenciado, est menos frequentemente associado a agresso da mucosa e mais comum em populaes de baixo risco. Aparentemente no se relaciona com factores do ambiente, parecendo existir uma predisposio gentica. Ocorre em idade mais jovem, no manifesta preponderncia pelo sexo masculino, e igualmente frequente em todo o mundo. a chamada forma endmica de cancro gstrico. Nalguns pases, como a USA, assiste-se a uma diminuio na incidncia do cancro gstrico predominantemente do tipo intestinal, mas em contrapartida observa-se um aumento dos cancros da zona crdica, com caractersticas muito semelhantes ao adenocarcinoma do epitlio de Barrett. 2 Etiologia Numa perspectiva mundial, ainda no foi consistentemente identificado um padro de factores de risco para o cancro gstrico. provvel que a chave da patognese deste tumor se localize no microambiente gstrico, e que factores dietticos, a secreo gstrica e a prpria mucosa do estmago desempenhem um papel nesta cadeia patognica. O consumo decrescente de alimentos conservados e de sal, a crescente disponibilidade em frutas e vegetais, e a ampla utilizao da refrigerao, reduzindo as contaminaes bacterianas e fngicas dos alimentos frescos, oferecem a melhor explicao para a diminuio do cancro gstrico no mundo. Ao falar-se na etiologia do cancro gstrico, devem ser considerados e analisados os seguintes factores: Factores do ambiente Os factores dietticos representam a maior ameaa para a homeostasia da mucosa gstrica. O homem est exposto a compostos N-nitrosos e a produtos que os originam na cavidade gstrica, por aco de bactrias e de macrfagos. Nitratos e aminas, ingeridos na dieta normal, so transformados, no meio cido do estmago, em compostos nitrosados. Nos estmagos aclordricos, bactrias redutoras dos nitratos catalisam a formao desses compostos. Correa et al., propuseram uma via para a induo e promoo do cancro gstrico, que implica a formao endgena de compostos nitrosados em estmagos aclordricos. Demonstraram que a gastrite crnica, ao volver-se atrfica, era um factor de risco do
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cancro gstrico. A perda da acidez normal, era seguida da colonizao bacteriana e da reduo intragstrica de nitratos em nitritos. Estes, por sua vez, eram transformados em produtos nitrosados carcinognicos. A progresso da gastrite atrfica para metaplasia intestinal completa, metaplasia incompleta, displasia ligeira, displasia severa e carcinoma, completariam a sequncia de eventos. Outros elementos da dieta tm sido incriminados como factores de risco na induo do cancro: consumo elevado de alimentos fumados, salgados ou conservados em ms condies, que aumentariam a concentrao de nitrosaminas e de aminas aromticas policclicas no estmago. Por outro lado, o consumo de vegetais, frutas, sumos de citrinos, fibra e leite, e a refrigerao, constituiriam factores de proteco. O tabagismo e o elevado consumo de lcool representariam igualmente possveis factores de risco. Gentica Vrios estudos indicam que, alm dos factores ambientais, os factores hereditrios poderiam tambm jogar um papel importante na cancerognese gstrica. H vrios dados que evidenciam a influncia de factores familiares: (1) Histria familiar de cancro gstrico em 10-15% dos casos; (2) Risco elevado (2-3x) nos familiares de 1 grau; (3) Grupo sanguneo A mais comum no cancro gstrico; (4) O cancro gstrico tipo difuso associa-se a idade jvem (<40 anos), grupo sanguneo A, sem prevalncia de sexo e de mau prognstico; (5) O cancro gstrico comum na sindrome de Lynch tipo II; (6) Referncias a famlias com cancro gstrico ao longo de geraes; (7) Referncia ocorrncia quase simultnea de cancro gstrico em gmeos monozigticos. Vrios estudos tm evidenciado a existncia de anomalias genticas no cancro gstrico. Algumas delas, so semelhantes s detectadas no cancro colo-rectal. Segundo trabalhos da escola japonesa, essas alteraes seriam divergentes nos tipos intestinal e difuso do cancro gstrico, indicando que eventualmente tero vias patognicas diferentes. No quadro seguinte, apontam-se as alteraes genticas at agora detectadas no cancro gstrico, segundo Tahara et al:
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ALTERAES GENTICAS NO CANCRO GSTRICO Genes (alteraes) Instabilidade gentica Actividade da telomerase K-ras (mutao) C-met Amplificao 6.0 Kb mRNA K-sam (amplificao) C-erb B-2 (amplificao) Bcl-2 (LOH)* Ciclina E (amplificao) TP 53 (LOH, mutao) APC (LOH, mutao) DCC (LOH) Cadherina (mutao) CD 44 (transcrio anormal) LOH de 1p LOH de 19 LOH de 79 Tipo intestinal % 45 100 9 19 50 20 43 33 60 40 60 50 100 25 44 53 Tipo difuso% 32 90 39 82 33 7 76 50 100 38 33
* Perda de heterozigotia
Infeco H. pylori A inflamao crnica e a atrofia gstrica so consideradas leses precursoras do cancro gstrico. A infeco Hp a causa mais comum de gastrite crnica. Deste modo, esta infeco tem sido implicada na gnese do carcinoma, como factor muito importante. Em vrios estudos epidemiolgicos, foi evidenciada uma associao positiva entre a infeco Hp e o cancro gstrico, apurando-se um aumento de risco entre 2.8 6.1 nos indivduos infectados. Em consequncia destes dados epidemiolgicos, a OMS categorizou o H. pylori como carcinognio da classe 1. Uma anlise rigorosa da evidncia clinica e epidemiolgica na relao causal entre esta infeco e o cancro gstrico, indica que a carcinogenicidade da infeco Hp difere entre as populaes. Basta lembrar o chamado enigma africano, caracterizado pelo facto de existirem na maioria dos pases deste continente taxas de prevalncia da infeco Hp muito elevadas, sendo no entanto baixa a frequncia de cancro gstrico. E recorde-se tambm que os doentes com lcera duodenal por infeco Hp, tm um baixo risco de cancerizao do estmago. Desconhecem-se as razes que originam o desenvolvimento de quadros de gastrite atrfica e de metaplasia em determinadas populaes de indivduos, e noutras no. Seguindo o modelo de causalidade proposto por Rothman, tem sido postulado que o H. pylori um membro da constelao de factores (incompletas causas) que con-
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juntamente constituem uma completa causa. Pelayo Correa et al., postulam um modelo hipottico de vrias vias aps infeco pelo H. pylori, sendo no entanto desconhecidos ou mal esclarecidos os factores que modulam esses eventos, esquematizados no quadro seguinte:
INFECO H.P.
Sem sintomas
A MALT B
Infiltrao celular PMN C
MALT proeminente
PMN proeminente
Atrofia
GAM MI
Linfoma
GAD
UD
UG
Displasia
Cancro
MALT - Mucosa-associated lymphoid tissue GAD - Gastrite antral difusa GAM - Gastrite atrfica multifocal MI - Metaplasia intestinal PMN - Polimorfonucleares
Esta consagrada teoria de Pelayo Correa, tem sido bem acolhida e constitui actualmente o modelo mais divulgado no tocante gnese do carcinoma tipo intestinal, onde o H. pylori teria um papel predominante, no s na iniciao do processo de gastrite crnica, mas tambm no desenvolvimento sequencial das alteraes fenotpicas da mucosa gstrica, de acordo com o esquema seguinte:
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Normal H. pylori Gastrite superficial
Gastrite atrfica Sal na dieta Tabagismo Vit. C na dieta NH4+ Radicais livres Proliferao bacteriana N-nitrosaminas Proliferao celular Vit. C no suco gstrico
Metaplasia intestinal
H. pylori
Displasia
Cancro
A teoria de Pelayo Correa, uma hiptese explicativa sobretudo do carcinoma de tipo intestinal, alis o mais prevalente nas reas de alto risco, mas no esclarece relativamente gnese do carcinoma difuso, que no obedece a esta sequncia de alteraes fenotpicas da mucosa gstrica. Enquanto que no carcinoma de tipo intestinal prevalecem, aparentemente, como factores etiolgicos dominantes, a infeco por H. pylori e os factores ambientais, no carcinoma de tipo difuso encaram-se outras possveis vias de malignizao, e seriam aqui mais relevantes os factores de ordem gentica. Tendo em considerao a experincia cientfica que se foi acumulando nos ltimos anos, possvel considerar actualmente um conjunto de factores de risco de cancerizao do estmago, que poderamos elencar da seguinte forma, por ordem decrescente da evidncia cientifica:
FACTORES DE RISCO DO ADENOCARCINOMA GSTRICO Evidncia indiscutvel Infeco por H. pylori Gastrite atrfica Metaplasia intestinal Displasia Adenoma gstrico Barrett (cancro do crdia) Polipose adenomatosa familiar Sindrome de Lynch II Evidncia provvel Gastrectomia parcial (>20 anos) Anemia perniciosa
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Evidncia possvel Sindrome de Peutz-Jeghers Doena de Mntrier Hamartomas Tabagismo Sal, pickles e alimentos fumados ou mal conservados Baixo consumo de vegetais e frutos Consumo elevado de lcool Evidncia questionvel Plipos hiperplsicos Plipos das glndulas fndicas lcera gstrica benigna
COMENTRIOS
Ao analisarmos os factores de risco acima considerados, devemos distinguir entre condies pr-malignas e leses pr-malignas. As primeiras, so situaes clnicas, ou clinico-patolgicas, que se associam a um aumento do risco de desenvolvimento do cancro gstrico. So, por isso, indicadores de risco. Por exemplo, a gastrite atrfica, a metaplasia intestinal e o estado ps-gastrectomia, so condies de risco. As leses pr-malignas, so precursoras lesionais de carcinoma. No estmago, a leso prmaligna essencial a displasia, onde se inclui o adenoma, e que deve ser encarada como uma leso inequivocamente neoplsica, embora ainda benigna enquanto no invasora ou metastizante. Do ponto de vista prtico, importante saber se existe displasia e proceder sua graduao. Para este efeito, uma das propostas de classificao da displasia a que foi consagrada em Pdua, em 1998, sumarizada da seguinte forma:
DISPLASIA GSTRICA CLASSIFICAO DE PDUA (1998) 1. Negativo para displasia 1.0 Normal 1.1 Hiperplasia reactiva foveolar 1.2 Metaplasia intestinal (MI) 1.2.1 MI tipo completo (intestino delgado) 1.2.2 MI tipo incompleto (clico) 2. Indefinido para displasia 2.1 Hiperproliferao foveolar 2.2 MI hiperproliferativa 3. Neoplasia no invasiva 3.1 Baixo grau 3.2 Alto grau 3.2.1 Incluindo suspeita de carcinoma sem invaso (intraglandular) 3.2.2 Incluindo carcinoma sem invaso (intraglandular) 4. Suspeita de carcinoma invasivo 5. Adenocarcinoma invasivo
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3 Manifestaes Clnicas Os sintomas e sinais de cancro do estmago so inespecficos e usualmente surgem em fases no iniciais do processo. De facto, tendo em conta a experincia japonesa, em 80% dos casos os cancros precoces so assintomticos. No quadro seguinte anotam-se os sinais e sintomas do cancro gstrico, nas suas formas precoce e avanada:
CANCRO DO ESTMAGO SINTOMAS E SINAIS CANCRO INICIAL Assintomtico Sintomas de lcera pptica Nuseas e vmitos Anorexia Saciedade precoce Dor abdominal Hemorragia digestiva Perda de peso Disfagia 80% 10% 8% 8% 5% 2% < 2% < 2% < 1% CANCRO AVANADO Perda de peso Dor abdominal Nuseas e vmitos Anorexia Disfagia Hemorragia digestiva Saciedade precoce Sintomas de lcera pptica Massa abdominal Assintomtico 60% 50% 30% 30% 25% 20% 20% 20% 5% <5%
DURAO DOS SINTOMAS < 3 meses 3 12 meses > 12 meses
40% 40% 20%
COMENTRIOS
Muitos doentes que potencialmente tm um cancro gstrico no consultam o seu clnico assistente quando o quadro dispptico que apresentam no muito incmodo. Alm disso, muitos clnicos prescrevem anti-secretores nessas situaes, no convencimento de que o doente ter um quadro de dispepsia funcional. Alis, essa prtica pode inclusiv melhorar os padecimentos do doente, pois est demonstrado que muitos cancros ulcerados cicatrizam transitriamente. Estas razes explicam, em parte, o atraso no diagnstico do cancro gstrico. Ocasionalmente o doente com adenocarcinoma gstrico pode apresentar situaes paraneoplsicas: sindrome de Trousseau (trombose), acanthosis nigricans, nefropatia membranosa, anemia hemoltica, sinal de Leser-Trlat (queratose seborreica) e dermatomiosite.
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Nas formas avanadas de cancro gstrico, cerca de 90% dos doentes tm extenso regional do processo, e em cerca de 50% dos casos h disseminao a distncia. A extenso regional pode ocorrer na juno esofagogstrica, na zona pilrica com obstruo, no envolvimento do pncreas, bao, mesentrio, clon transverso e ndulos linfticos regionais. A metastizao ocorre em cerca de 50% dos casos para o pulmo e fgado, e em 10% para o esqueleto e peritoneu. Neste caso, surge muitas vezes ascite. Outras metastizaes a distncia: fundo do saco de Douglas (sinal de Blumer), ovrio (tumor de Krukenberg), umbigo (ndulo de Sister Mary Joseph), zona axilar esquerda (ndulo de Irish), regio supraclavicular (ndulo de Virchow) e crebro. 4 Diagnstico O exame endoscpico o mtodo de eleio no diagnstico do carcinoma gstrico. Infelizmente a maioria dos tumores so detectados em fase avanada. Um gastrenterologista experiente facilmente identifica estes processos, e confirma o diagnstico mediante o obteno de vrias bipsias e, quando possvel, com citologia. A acuidade do diagnstico nas formas correntes de carcinoma, utilizando a endoscopia com bipsias, atinge 96% na sensibilidade e 99% na especificidade. O exame radiolgico com duplo contraste no tem essa capacidade diagnstica, tendo sido ultrapassado de forma incontroversa pela endoscopia. O carcinoma inicial tem uma expresso endoscpica muitas vezes aparentemente inofensiva, requerendo grande experincia e precauo da parte de quem executa o exame. Em casos de dvida, obrigatria a obteno de bipsias. Nos pases ocidentais, incluindo Portugal, a estratgia de diagnstico envolve o exame endoscpico como gold standard. Infelizmente, a taxa de deteco de carcinomas iniciais, manifestamente baixa, situando-se entre 6-15%, conforme as sries publicadas. No Japo, pas causticado por uma das maiores incidncias mundiais de cancro gstrico, utiliza-se, desde 1960, o rastreio populacional gratuito, nos indivduos assintomticos com idade superior a 40 anos. Esse rastreio, que utiliza metodologias vrias (gastrocmaras, Rx com duplo contraste, fibroendoscopia), teve um impacto muito favorvel, na medida em que a percentagem de carcinomas iniciais detectados muito superior dos pases ocidentais, atingindo algumas sries valores entre 5063%. Como bvio, a taxa de sobrevida ao cabo de 5 anos muito superior testemunhada no mundo ocidental. Em pases, como Portugal, onde a incidncia de cancro bastante inferior do Japo, a implantao de uma poltica de rastreio semelhante deste pas impraticvel, em termos de custo-beneficio. Se o rastreio impraticvel, que outras medidas devem ser recomendadas no sentido de procurar diagnosticar o cancro gstrico em fase precoce? Certamente que devem
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ser objecto de vigilncia cuidada as situaes onde maior o risco de se desenvolver ou de se encontrar o cancro. Entre essas situaes so tradicionalmente apontadas: Dispepsia em doentes com idade > 40 anos Gastrectomia h mais de 15-20 anos Anemia perniciosa Histria familiar de cancro gstrico Histria de adenoma gstrico
Quanto gastrite crnica atrfica e metaplasia intestinal, a opinio actualmente aceite a de que no justificam vigilncia em termos de custo/benefcio. Recorde-se que a prevalncia de gastrite atrfica de 20% na populao global, e de 40% nos indivduos com mais de 60 anos de idade. Quanto metaplasia, pode ser de vrios tipos, e frequente a sua ocorrncia simultnea no mesmo estmago. A sua deteco e vigilncia exige um nmero muito elevado de bipsias. Relativamente displasia, no tem infelizmente uma expresso endoscpica distinta. possvel que os avanos tecnolgicos no campo da endoscopia digestiva consigam facilitar a deteco desta leso pr-maligna. Estudos prospectivos indicam que a displasia de baixo grau pode reverter em 60% dos doentes, sendo a progresso para displasia moderada de 10%. Esta, por sua vez, progride para formas severas em menos de 10% dos casos. Discute-se, por isso, se estas formas de displasia devem ser objecto de vigilncia especial. Quanto displasia de alto grau, surge em cerca de 1% dos doentes sintomticos submetidos a bipsia endoscpica, raramente regride e comum a progresso para o cancro (25-80%). Estas formas de displasia de alto grau devem ser objecto de uma vigilncia rigorosa, com bipsias mltiplas. A mucosectomia endoscpica ou a sano cirrgica so frequentemente solicitadas no seu tratamento. 5 Estadiamento Um dos mais importantes factores que determinam a ressecabilidade cirrgica curativa do cancro do estmago, e o seu prognstico, o grau de progresso clinico-patolgica. Existem vrios sistemas internacionais de estadiamento dos tumores malignos. No cancro gstrico, muito usual utilizar a classificao TNM, em que T indica a profundidade da invaso tumoral, N denota a presena ou ausncia de envolvimento dos gnglios linfticos e M indica a presena ou ausncia de metstases. A classificao TNM considera os seguintes graus:
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Tis T1 T2 T3 T4 N0 N1 N2
Carcinoma in situ ou intraepitelial Envolvimento limitado mucosa ou submucosa Envolvimento da muscularis propria Envolvimento da serosa Envolvimento de orgos ou estruturas adjacentes Ausncia de envolvimento ganglionar Envolvimento de gnglios dentro de 3 cm dos limites tumorais Envolvimento ganglionar > 3 cm dos limites do tumor, potencialmente ressecvel N3 Envolvimento de gnglios mais distantes, dificilmente ressecveis (para-articos, mesentricos, retropancreticos) M0 Ausncia de metstases M1 Metstases a distncia Tendo em conta estes trs parmetros e a respectiva graduao, a classificao TNM define cinco estdios clnicos 0 a IV , que podem ser agrupados no seguinte diagrama:
Mo No Tis T1 Mo T2 T3 T4 M1
Classificao
Mo N2 II III A III B IV IV
Estadio
N1 IB II III A III B IV
N3 IV IV IV IV IV IV
0 IA IB II III A IV
IV IV IV
Nos pases ocidentais, cerca de 2/3 dos doentes esto nos estadios III ou IV na altura do diagnstico. Os restantes encontram-se nos estadios I e II. Relativamente sobrevida ao cabo de 5 anos, as percentagens aproximadas so:
Estadio
IV
Classificao
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ESTADIO
0 1A 1B II III A III B IV Carcinoma inicial (T1)
SOBREVIDA AOS 5 ANOS

100% 95% 82% 55% 30% 15% 2% 90%
Aps confirmao de cancro gstrico pela endoscopia com bipsias, deve pesquisarse a existncia de metstases a distncia pelo exame clinico, Rx do trax e testes de funo heptica. Se h suspeita de metstases pulmonares ou hepticas, devem ser confirmadas por bipsia dirigida, broncoscopia ou laparoscopia. Se o exame clnico de rotina e os testes laboratoriais no indicam a presena de metstases, deve solicitar-se a realizao de uma tomografia computorizada toracoabdominal. Este exame tem pouca preciso na definio da profundidade da invaso tumoral, do envolvimento ganglionar e da extenso loco-regional, particularmente no pncreas e nas zonas sub-diafragmticas. Pode afirmar-se que a tomografia computorizada tem muito valor na deteco de metstases a distncia (at 90% de apuro), mas falha no estadiamento loco-regional (65% dos tumores so imprecisamente estadiados, ou por defeito (50%), ou em 15% por excesso). Por isso, este exame no deve ser a nica modalidade de estadiamento, se o doente candidato a resseco curativa. A ecografia endoscpica um outro exame de muito valor no estadiamento do cancro gstrico. Pode facultar percentagens de acuidade de 90% na definio da profundidade da invaso tumoral, diferenciando desse modo tumores em fase precoce e em estadios avanados. Por outro lado, permite a deteco do envolvimento ganglionar perigstrico, e a definio de adenocarcinomas que invadem sobretudo as tnicas profundas, onde muitas vezes a bipsia endoscpica negativa. Sem ser um mtodo infalvel, a ecografia endoscpica complementa excelentemente a tomografia computorizada no estadiamento do cancro gstrico. 6 Prognstico A classificao TNM e o estadiamento do cancro gstrico por tomografia computorizada e ecografia endoscpica, constituem actualmente o melhor indicador de prognstico. No quadro seguinte, indicam-se os factores que favorecem um bom prognstico, e os
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FACTORES DE PROGNSTICO NO CANCRO GSTRICO

Bom Prognstico Cancro gstrico precoce Graus iniciais da classificao TNM Ausncia de envolvimento ganglionar Possvel a resseco com intuito curativo Mau Prognstico Graus elevados da classificao TNM Irressecabilidade com intuito curativo Tumor aneuplide Cancro do estmago proximal Tumor avanado e extenso Envolvimento peritoneal Ascite maligna Linite plstica
que indiciam um prognstico adverso: O envolvimento ganglionar no carcinoma gstrico precoce, a idade do doente, o sexo, o grau de diferenciao celular e a intensidade da reaco fibrtica, so considerados factores de escasso valor prognstico. 7 Tratamento A. Cirurgia O nico tratamento potencialmente curativo a resseco cirrgica do tumor gstrico conjuntamente com os gnglios linfticos envolvidos. Mesmo que o carcinoma no seja ressecvel com intuitos curativos, a resseco paliativa ainda o meio mais eficaz de prover alvio sintomtico, conseguindo jugular os sintomas obstrutivos em cerca de 50% dos casos. A cirurgia com inteno curativa deve ser considerada em virtualmente todos os casos, exceptuando-se as situaes de contra--indicao cirrgica ou de metstases a distncia. Nas resseces curativas, isto , em que o tumor foi removido e as margens da resseco cirrgica no evidenciam infiltrao neoplsica, a taxa mdia de sobrevida aos 5 anos de cerca de 30%. A mortalidade e a morbilidade da interveno cirrgica dependem essencialmente do cirurgio e do doente. Nas resseces curativas, a mortalidade ronda os 7-10%, e nas resseces paliativas atinge os 15-20%, nalgumas sries. A opo gastrectomia total versus gastrectomia parcial provavelmente no influencia
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a sobrevida. Nos tumores do antro, a gastrectomia parcial provavelmente adequada. Os tumores volumosos e extensos, ou os que se localizam na zona proximal do estmago, podem necessitar de gastrectomia total. Quando no vivel a resseco cirrgica curativa ou paliativa, o tratamento paliativo endoscpico com laser pode facultar alvio temporrio, ainda que tenha de ser com frequncia repetido. Nos tumores da juno esofago-gstrica, com sintomas obstrutivos, a colocao de uma prtese expansvel pode aliviar as queixas do doente. A mucosectomia endoscpica e a teraputica fotodinmica laser tm sido utilizadas, sobretudo no Japo, em tumores gstricos iniciais, designadamente em doentes com risco cirrgico acrescido. Os resultados reportados tm sido muito favorveis. Nos cinco anos aps resseco cirrgica curativa, acontece recidiva tumoral em cerca de 80% dos doentes. A maioria das recorrncias so loco-regionais. B. Terpeutica Adjuvante Ainda no est comprovado o valor da teraputica adjuvante ou neoaduvante (properatria) utilizando quimioterpia, radioterpia ou a sua combinao. Embora muitos ensaios teraputicos, utilizando variados regimes de quimioterpia, tenham logrado uma resposta clnica em cerca de 30% dos doentes, no h evidncia cientfica de benefcio na sobrevida aos 5 anos. Apesar disso, muitos autores defendem a implementao de teraputica adjuvante, no mbito de protocolos rigorosos conduzidos em centros de referncia. C. Terpeutica Paliativa J frisamos que a cirurgia e a endoscopia podem ter utilidade no alvio dos sintomas, designadamente nos que resultam de obstruo pelo processo neoplsico. A quimioterpia e a radioterpia, ou a sua combinao, tm sido experimentadas em doentes no submetidos a cirurgia, por contra-indicao. Aqui tambm, os resultados evidenciam uma resposta clnica discreta, sem evidncia de aumento na sobrevida. 8 Preveno So ainda especulativas as razes do declnio na incidncia do cancro gstrico. No entanto, as notveis alteraes temporais, a varivel incidncia em termos geogrficos e a observao de que o risco do cancro se modificou em duas geraes quando populaes migraram de reas de alto risco para zonas de baixo risco, suportam a hiptese de que factores do ambiente, provavelmente operando durante as idades precoces da vida, so cruciais na etiologia deste tumor. Consequentemente, a preveno possvel. A pesquisa etiolgica demonstrou que o elevado consumo de vegetais e frutas est consistentemente associado a uma diminuio do risco de cancro. Existem muitos
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agentes potencialmente anticancergenos nestas fontes alimentares. No entanto, as duas substncias que aparentemente so mais importantes na preveno da carcinognese gstrica, so o cido ascrbico e os carotenides. O cido ascrbico pode bloquear a formao intragstrica de compostos N-nitrosos, protege contra a peroxidao lipdica, aumenta a eficcia da vit. E e tem funes no sistema imunitrio. Nos doentes com gastrite crnica, a concentrao de cido ascrbico diminui nos intervalos entre as refeies. H quem propugne a sua utilizao diria, designadamente nestas situaes. Os carotenides derivam quase inteiramente de alimentos como a cenoura, o tomate e os vegetais verdes. Podem ser protectores na medida em que fixam certos radicais livres e aumentam a capacidade imunitria. Actualmente esto a ser conduzidos vrios estudos de quimiopreveno, aguardando-se os resultados. Dado que o tabaco constitui um moderado factor de risco do cancro do estmago, recomenda-se que os fumadores utilizem anti-oxidantes (nomeadamente a vit. C e os carotenos), para reduo desse risco. Em certos sectores, defende-se que a preveno do cancro gstrico poderia passar pela erradicao da infeco Hp, tendo em considerao a sua vinculao causal com este tumor. Essa estratgia poder ser vlida no plano terico, mas impraticvel no momento actual. Est ainda por esclarecer se a erradicao desta infeco em populaes de alto risco determina uma reduo na incidncia do cancro gstrico. Desenvolvem-se actualmente grandes esforos no desenvolvimento de uma vacina anti-H. pylori. Ser uma outra forma de reduzir esta infeco e eventualmente contribuir para a preveno do cancro do estmago. B. LINFOMA 1. Introduo O linfoma o segundo mais frequente tumor maligno do estmago, aps o adenocarcinoma. Representa cerca de 5% de todas as neoplasias gstricas. Nos doentes com a sindrome da imunodeficincia adquirida, o risco de desenvolvimento do linfoma cerca de 5 vezes superior ao padro normal. Mais de 95% dos linfomas gstricos so linfomas no-Hodgkin. So doenas clonais malignas do tecido linfide, e quando se localizam primariamente no estmago, derivam essencialmente das clulas B. Os linfomas gstricos de clulas T so raros. Alguns investigadores sugeriram que os linfomas gastrointestinais, incluindo os linfo-
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mas gstricos, so derivados de clulas B intraepiteliais que se localizam nas placas de Peyer do intestino delgado e da regio ileo-cecal. O estmago normalmente desprovido de tecido linfide. Contudo, muitos linfomas gstricos de baixo grau e de alto grau apresentam infiltrao da mucosa por pequenos linfcitos centrocticos com a aparncia morfolgica de tecido linfide associado s mucosas (MALT). Estes linfomas tm sido chamados de linfomas MALT ou MALTomas. O H. pylori tem sido incriminado como potencial factor etiolgico na patognese dos linfomas gstricos, particularmente dos linfomas MALT. Mais de 90% dos linfomas MALT de baixo grau so positivos para a infeco H. pyori. Alm disso, a erradicao da infeco Hp induz a regresso deste tipo de linfoma, de acordo com vrios estudos. Segundo Isaacson et al., o grupo que pela primeira vez evidenciou que o tecido MALT representa a matriz para o desenvolvimento dos linfomas primrios extranodais, a classificao dos linfomas gastrointestinais a seguinte:
CLASSIFICAO DOS LINFOMAS GASTROINTESTINAIS Linfomas de clulas B Linfomas MALT - Baixo grau - Alto grau Centrotroblstico Imunoblstico Indiferenciado Polipose linfomatosa mltipla Burkitt ou Burkitt-like Tipo nodal Linfomas de clulas T Com atrofia de vilosidades Sem atrofia de vilosidades
Os sintomas de apresentao clnica so geralmente inespecficos: dispepsia ou sintomas sugestivos de lcera pptica, por vezes com complicaes de anemia, hemorragia ou perfurao (raro). Tambm raro o achado de uma massa abdominal no exame fsico. Os achados endoscpicos so variados. Vo desde quadros de gastrite macroscpica ou pregas espessadas, at leses ulcerosas ou infiltrativas. Nos linfomas de alto grau observam-se geralmente ulceraes extensas ou tumores protuberantes. fundamental colher mltiplas bipsias, porque o tumor tem frequentemente uma natureza multifocal, e tambm porque h necessidade de excluir uma transformao focal de baixo em alto grau. Um diagnstico preciso do grau histolgico de malignidade essencial para a abordagem teraputica do linfoma. No linfoma MALT de baixo grau os achados histopatolgicos incluem uma morfologia tpica com pequenas clulas B, denominadas de cen-
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trocticas, infiltrando a estrutura glandular, alm da evidncia inequvoca de destruio linfoepitelial. Os linfomas de alto grau so constitudos essencialmente por centroblastos, com uma membrana nuclear bem desenvolvida e vrios nuclolos, pequenos e marginais. Em casos de dvida, h o recurso a tcnicas imunohistoqumicas. Definido o diagnstico de linfoma gstrico, e caracterizado o seu tipo, necessrio responder a trs quesitos prticos: trata-se de um linfoma gstrico primrio? Qual a extenso loco-regional? H disseminao a distncia? Relativamente ao primeiro quesito, os critrios que confirmam a origem primariamente gstrica do linfoma so: - Ausncia de linfadenopatias palpao; - Achados normais no hemograma e medulograma; - Ausncia de adenopatias mediastnicas no Rx do trax; - Linfoma limitado ao tracto gastrointestinal, de acordo com estudos imagiolgicos/laparotomia; - No envolvimento do fgado e bao. Para a confirmao destes critrios, fundamental realizar vrios exames: exame fsico do doente, ileocolonoscopia, estudo radiolgico do trax e do intestino delgado, tomografia axial computorizada, estudo do anel de Waldeyer com endoscopia e bipsias, ou TAC, medulograma, hemograma e outras rotinas laboratoriais. O segundo quesito que se coloca, uma vez definida a origem primria do linfoma, saber qual o grau de penetrao na parede gstrica e de eventual extenso loco-regional. Isto , essencial proceder ao estadiamento do processo. Tm sido propostos vrios sistemas de estadiamento do linfoma gstrico, anotados no quadro seguinte: A ecoendoscopia provou ser o melhor mtodo para a definio da infiltrao tumoral e envolvimento dos gnglios regionais, com uma acuidade de cerca de 80%. Ocasionalmente, a laparotomia essencial para estabelecer o diagnstico e o envolSISTEMAS DE ESTADIAMENTO DO LINFOMA GSTRICO Parmetro Ann Arbor Musshoff
Confinado ao tracto gastrointestinal Envolvimento ganglionar - Gnglios regionais - Gnglios extra-regionais Envolvimento da serosa + estruturas vizinhas Envolvimento ganglionar (infra e supradiafragmtico) Envolvimento ganglionar no gastrointestinal III E IV E III E IV E IV IE II E II E1 II E2 II 1 II 2 II E IE
Blackledge
I
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vimento regional e extra-regional. Com os dados facultados pela ecoendoscopia, associados a outros factores, possvel estabelecer um prognstico, ainda que aproximado, do linfoma gstrico, de acordo com os seguintes critrios: O terceiro quesito a que importa responder, diz respeito a eventual disseminao a distncia. O envolvimento ganglionar geralmente locoregional. Embora se admita que o linfoma MALT de baixo grau permanece localizado na zona de origem, usualFACTORES DE PROGNSTICO DO LINFOMA GSTRICO
Bom Prognstico Tumor inferior a 10 cm de dimetro Envolvimento exclusivo da submucosa Aspectos histolgicos de MALT (baixo grau) Estdio I E ou II E1 de Musshoff Ressecabilidade para cura Mau Prognstico Associao com HIV Abdmen agudo como apresentao clnica Tumor na pequena curvatura Imunoblastos na histologia Tumores de clulas T Aneuploidia Estadio de Musshoff > II E2
mente o antro gstrico, durante perodos prolongados, estudos recentes sugerem a possibilidade de disseminao para o intestino delgado, para outro rgo MALT ou mesmo para a medula. fundamental, por isso, submeter estes doentes a vigilncia peridica, mesmo aps uma teraputica aparentemente bem sucedida. 2. Tratamento Embora no exista uma abordagem teraputica dogmtica para o tratamento do linfoma gstrico, uma das propostas actualmente aceites, tendo como base o estadiamento de Musshof, a seguinte:
Tem sido recomendada a teraputica de erradicao do H. pylori em linfomas MALT de baixo grau. Dadas as dificuldades no estabelecimento de um diagnstico rigoroso, e considerada a indispensabilidade de um programa de vigilncia muito apertado,
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TERPEUTICA DO LINFOMA GSTRICO Estadio de Musshof Linfoma MALT (baixo grau) IE II E1 II E2 III E IV E
* Gastrectomia sub-total + resseco linftica ** Gastrectomia total + resseco linftica
1 opo Erradicar infeco por H. pylori Cirurgia * ** Cirurgia + RT Cirurgia + RT QT + RT QT + RT

QT: quimioterapia RT: Radioterapia
alternativa% Cirurgia QT + RT QT + RT QT + RT
estes doentes devem ser tratados em centros especializados e preferentemente no contexto de protocolos estruturados. O protocolo teraputico de erradicao envolve a administrao de um inibidor da bomba de protes + dois antibiticos, durante 15 dias. A remisso endoscpica ocorre em percentagens que atingem os 70%, observando-se a remisso histolgica entre 2 a 18 meses aps a erradicao do H. pylori. No entanto, nalgumas sries as taxas de remisso so bem inferiores, provavelmente em consequncia da incluso de doentes com graus de estadiamento diferentes. Por outro lado, ainda no conhecido o resultado final desta teraputica. Esto descritas recidivas meses ou anos aps o tratamento inicial. Nestes casos, prudente avanar com a cirurgia eventualmente associada a radioquimioterapia. Nos linfomas de alto grau, a teraputica de erradicao do H. pylori no tem cabimento. A cirurgia + quimioradioterapia a 1 opo teraputica. Embora os dados actuais no permitam uma definio rigorosa do prognstico do linfoma gstrico, consensual admitir que tem muito melhor prognstico que o adenocarcinoma gstrico.
2. PLIPOS GSTRICOS
Os plipos gstricos tm uma estrutura histolgica variegada, compreendendo no s neoplasias benignas ou malignas, mas ainda formaes de natureza inflamatria, degenerativa e infecciosa, ou proliferaes de tecido normal (hamartomas) ou ectpico (por ex. pncreas aberrante). essencial caracterizar histolgicamente o plipo gstrico, para se poderem distribuir,
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no plano prtico, nos seguintes grupos: - Plipos sem risco pr-maligno - Plipos de baixo risco de malignizao - Plipos indicativos de condio pr-maligna - Plipos pr-malignos - Plipos malignos De acordo com a OMS, a classificao dos plipos gstricos a seguinte: Stolte et al., num estudo publicado em 1994, apresentaram a seguinte frequncia de PLIPOS GSTRICOS CLASSIFICAO DA OMS
1. Neoplasias A. Epiteliais Adenoma tipo intestinal Adenoma tubular Adenoma tubuloviloso Adenoma viloso Adenoma de glndulas pilricas Adenocarcinoma B. Endcrinos Carcinide C. Mesenquimatosos Leiomioma Tumor neurognico: neurinoma, neurofibroma Tumor de clulas granulosas Lipoma Sarcoma: neurosarcoma, fibrosarcoma, leiomiosarcoma 2. Leses tumor-like Plipo de glndulas fndicas Plipo hiperplsico Plipo fibride inflamatrio Heterotopia pancretica Heterotopia de glndulas de Brunner Plipo de Peutz-Jeghers Plipo Cronkhite-Canada Plipo juvenil 3. Diagnstico diferencial Hiperplasia foveolar focal Folculos linfticos Pregas gigantes Gastrite varioliforme
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plipos gstricos, em 4852 doentes:
FREQUNCIA DE PLIPOS GSTRICOS EM 4852 DOENTES

1. Neoplasias Total Adenoma tubular Adenoma tubulopapilar Adenoma papilar Adenoma de glndulas pilricas Adenocarcinoma Carcinide 2. Leses tumor-like Total Quistos glandulares Plipos hiperplsicos Plipos fibrides inflamatrios Heterotopia das glndulas de Brunner Plipos de Peutz-Jeghers Plipos Cronkite-Canada Plipos juvenis % 19 9 1 0.1 0.1 7.2 1.7 % 64 47 28.3 3.1 1.2 0.3 0.1 0.1
COMENTRIOS 1. Neoplasias O significado biolgico do adenoma gstrico idntico ao do adenoma do clon. mais frequente no corpo do que no antro, e endoscpicamente apresenta-se como uma leso avermelhada, plana ou por vezes deprimida. O adenoma uma leso prmaligna (displasia). A incidncia de cancerizao varia consoante as sries, situandose entre 3.4% a 75%. Essa probabilidade depende do tipo histolgico, da dimenso e da estrutura do plipo. Segundo a literatura, a existncia simultnea de um carcinoma ocorre em 8-59%. Segundo Rindi et al., podem ser diferenciados trs tipos de tumores de clulas endcrinas (carcinides): 1. Tumor carcinide em gastrite auto-imune 2. Tumor carcinide espordico 3. Carcinide na sindrome de Zollinger-Ellison ou de MEN 1 (multiple endocrine neoplasia). Segundo estes autores, a taxa de metastizao dos carcinides espordicos de 65.4%, de 12% nos carcinides do Z-E, e de 7.6% nos carcinides da gastrite auto-imune.
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Os leiomiomas provm da muscularis mucosae ou da muscularis propria. No material de autpsia cuidadosamente analisado, quase 50% dos indivduos com mais de 50 anos tm neoplasias de tipo leiomioma. A transio para leiomiosarcoma rara, e s acontece quando o tumor benigno atinge mais de 2-3 cm. A contagem de mitoses um critrio fidedigno para distinguir o leiomioma do leiomiosarcoma. Mais de 10 mitoses em 50 campos=leiomiosarcoma. Os lipomas gstricos so raros, representando 3-7% de todos os tumores benignos do estmago. Usualmente so leses solitrias. Os tumores neurognicos tambm so raros. H vrios tipos histolgicos: (1) tumores das clulas de Schwann (neurinoma e sarcoma neurognico); (2) tumores do plexo nervoso autnomo; (3) neurofibromas (ou neurofibrosarcomas). Os neurofibromas so extremamente raros, excepto no contexto da doena de Recklinghausen, situao que pode determinar o desenvolvimento de mltiplos neurofibromas no estmago. 2. Leses tumor-like Os plipos de glndulas fndicas, ou quistos glandulares, descritos por Elster em 1977, encontram-se exclusivamente no corpo e na zona fndica. Apresentam-se como leses lisas, diminutas, surgindo quase sempre em mucosa normal. Em 50% dos doentes com polipose adenomatosa familiar do clon, e na sindrome de Gardner, detectam-se estes quistos glandulares no estmago, usualmente em forma de polipose. Os plipos hiperplsicos no so leses pr-malignas (displasias). De facto a incidncia de malignizao destes plipos muito rara. No entanto, so indicadores de uma potencial condio pr-cancerosa, na medida em que se desenvolvem carcinomas na mucosa normal de estmagos que tm plipos hiperplsicos. Essa incidncia de malignizao situa-se na ordem dos 8%. Por isso, os plipos hiperplsicos, sobretudo se so mltiplos, devem ser objecto de vigilncia. Os plipos fibrides inflamatrios, as heterotopias das glndulas de Brunner (localizadas quase sempre no antro) e as heterotopias pancreticas (localizadas exclusivamente no antro) no apresentam risco de malignizao. Os plipos de Peutz-Jeghers integram-se na constelao desta sindrome. So usualmente diminutos, podendo associar-se a adenomas. Reporta-se uma tendncia de 13% de malignizao.
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Os plipos juvenis do estmago so quase sempre mltiplos. A polipose gastrointestinal juvenil est largamente confinada ao clon, mas pode atingir o estmago em cerca de 13,6%. A sindrome da polipose juvenil, com uma taxa de cancerizao de 17,6%, deve ser considerada uma condio pr-neoplsica. 3.Diagnstico diferencial A hiperplasia foveolar focal uma situao regenerativa residual subsequente a cicatrizao de uma eroso, habitualmente induzida por infeco H. pylori ou por AINEs. Macroscpicamente apresenta-se sob a forma de um cordo de prolas, usualmente no antro, detectando-se uma depresso em cada salincia. uma leso inofensiva. As eroses crnicas da mucosa gstrica podem apresentar macroscpicamente a configurao de plipos, frequentemente com uma eroso central. Estes denominados plipos deprimidos surgem no corpo e na zona fndica, sendo considerados uma expresso da gastrite linfoctica, provavelmente relacionada com a infeco por H. pylori. Aplica-se a designao de gastrite varioliforme a estas eroses crnicas. Os folculos linfides surgem frequentemente no antro, no contexto de uma infeco por H. pylori. Podem ser muito numerosos, conferindo mucosa um aspecto granuloso. Eventualmente podem dar origem a um linfoma MALT. As pregas gigantes, usualmente com mais de 10 mm de espessura, podem ser observadas em situaes de hiperplasia foveolar difusa (doena de Mnetrier), na sindrome de Zollinger-Ellison, em quadros inflamatrios e tambm em processos neoplsicos. 4.Tratamento A experincia do gastroenterologista muito importante na avaliao endoscpica dos plipos gstricos. Muitas situaes exigem bipsias para definio exacta da estrutura histolgica do plipo. Relativamente ao risco de malignizao, os plipos gstricos podem dividir-se em quatro grupos: (1) Plipos sem risco: plipos fibrides inflamatrios, heterotopias; (2) Plipos com risco muito reduzido: plipos das glndulas fndicas (quistos glandulares), tambm chamados plipos de Elster; (3) Plipos marcadores de condio pr-cancerosa: plipos hiperplsicos, tumor
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carcinide em gastrite auto-imune (gastrite tipo A); (4) Plipos pr-malignos: adenomas. Em funo dos considerandos anteriores, o diagnstico e teraputica dos plipos gstricos pode esquematizar-se da seguinte forma:
Plipo gstrico
Bipsias endoscpicas
Diagnstico
Ausncia de risco
Follow-up
Polipectomia endoscpica
Cirurgia
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SECO III
INTESTINO
INTESTINO - Sndromes de M Absoro
SECO III - INTESTINO

CAPTULO X SNDROMES
DE
M ABSORO
1. Introduo Fisiolgica 2. Clnica de M Absoro 3. Causas de M Absoro 4. Meios de Diagnstico 5. Tratamento
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1.INTRODUO FISIOLGICA
A maior funo do intestino delgado a digesto e absoro de alimentos e nutrientes. A designao de sindromes de m absoro inclui distrbios de m digesto e de m absoro, mas os dois processos so distintos. A m digesto diz respeito a problemas relacionados com a digesto de protenas, hidratos de carbono e/ou gorduras, enquanto que a m absoro est relacionada com a deficiente capacidade de absoro destes produtos pelo intestino delgado. Alm disso, a m absoro implica tambm uma diminuta absoro de vitaminas, minerais, gua e electrlitos. As sindromes de m absoro so caracterizadas pela excessiva excreo fecal de gordura (esteatorreia) e varivel m absoro de gorduras, protenas, hidratos de carbono e outros nutrientes. Podem resultar de um distrbio da digesto, de diminuio funcional da superfcie de absoro do intestino delgado ou ainda de uma perturbao dos mecanismos de transferncia dos nutrientes absorvidos pelos entercitos para a circulao. O processo de digesto converte os hidratos de carbono em mono e dissacardeos, as protenas em peptdeos e aminocidos, e as gorduras em cidos gordos e monoglicerdeos. O suco salivar inicia estas complexas actividades digestivas, que continuam no estmago e so completadas na parte superior do intestino delgado. As secrees gstrica, pancretica e biliar so necessrias para a digesto. No contexto da digesto das gorduras, o suco gstrico a menos importante destas secrees, sendo as enzimas excrinas pancreticas indispensveis. A lipase pancretica, na presena da colipase pancretica, hidrolisa os triglicerdeos da dieta, desdobrando-os em monoglicerdeos, diglicerdeos e cidos gordos livres. Simultneamente, so libertados das clulas endcrinas da parte alta do intestino delgado, a colecistoquinina (CCK), o polipeptdeo inibidor gstrico e a secretina. Os cidos gordos e os monoglicerdeos penetram nos entercitos atravs das microvilosidades e so re-esterificados em triglicerdeos no reticulo endoplasmtico. Estes so entretanto agregados e recobertos por fosfolpidos, steres de coleserol e lipoprotenas para formarem quilomicrons, que so transportados at ao complexo de Golgi, deste para os linfticos e finalmente para a circulao. As gorduras so predominantemente absorvidas no jejuno proximal. Os hidratos de carbono da dieta so usualmente amidos, glicognio, dissacardeos e monossacardeos. As amilases salivar e pancretica hidrolisam o amido em oligossacardeos e dissacardeos, sendo os produtos residuais sobretudo a maltose e a maltotriose. Os dissacardeos so ento desdobrados enzimaticamente por dissacaridases localizadas nas microvilosidades dos entercitos. Assim, a lactose cindida em glicose e galactose, a sacarose em glicose e fructose, e a maltose em duas molculas de glicose. Os monossacardeos so transportados para o interior dos entercitos,
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e destes para a circulao portal. As protenas da dieta so inicialmente submetidas a degradao dentro do estmago pela pepsina. Protenas e peptdeos penetram seguidamente no intestino delgado proximal, onde sofrem a aco de enzimas pancreticas: endopeptidases (tripsina, quimotripsina e elastase) e exopeptidases (carboxipeptidases A e B). Dipeptidases localizadas nas vilosidades dos entercitos e no citosol desdobram os di- e tripeptdeos em aminocidos. No tocante s vitaminas, umas so liposolveis (vit. A, D, E e K) necessitando de gorduras e de sais biliares para a sua absoro, que ocorre no intestino delgado proximal por difuso passiva, sendo posteriormente transportadas e armazenadas no fgado. Entretanto, h vitaminas hidrosolveis (B1, B2, biotina, B6, C, niacina, cido pantotnico, folato, B12), usualmente integradas na dieta normal sob a forma de complexos coenzimticos, que so degradados em formas mais simples para ser possvel a sua absoro. Esta tem lugar na parte alta do intestino delgado, com excepo da vit. B12. A vitamina B12, aps se libertar de uma glicoprotena denominada haptocorrina, ligase ao factor intrnseco, e este complexo captado por endocitose no leo terminal. No entercito, o factor intrnseco degradado, e a vit. B12 libertada forma um complexo com a transcobalamina II, que a transporta para a circulao portal. Aqui processa-se a ligao a uma outra glicoprotena, a transcobalamina I, que constitui o principal mecanismo de transporte da vit. B12 para o fgado e medula ssea. Quanto aos minerais, o ferro absorvido preferentemente na primeira poro do duodeno. Embora a transferrina promova a captao do ferro atravs das membranas celulares, pensa-se que no importante na absoro luminal deste metal. De acordo com um modelo proposto por Conrad e Umbreit, integrinas localizadas no plo luminal do entercito fixam o ferro e facilitam a sua passagem atravs da bordadura em escova. O transporte activo do ferro, e de outros metais como o cobre e o zinco, seria mediado pelo DCT-1 (divalent cation transporter). Transportado o ferro at ao plo basal do entercito, a sua excreo para a circulao portal seria facilitada por uma protena denominada mobilferrina, embora este aspecto ainda no se encontre satisfatoriamente dilucidado. Neste fenmeno interviriam tambm, possivelmente, o gene Hfe e um produto de um outro gene, sla. Quanto aos outros minerais, cerca de 20-30% do clcio da dieta so absorvidos pelo intestino, sobretudo no leo, por um mecanismo de transporte passivo. No entanto, no duodeno o clcio absorvido mediante um mecanismo totalmente dependente da vit. D. O transporte do clcio atravs do entercito requer a interveno de uma protena, a calbindina D, cujos nveis so regulados por metabolitos da vit. D. A absoro do clcio portanto dependente dos nveis desta vitamina. O magnsio absorvido predominantemente no leo, sendo a sua absoro usualmen-
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te independente da vit. D. Relativamente ao zinco, pensa-se que sobretudo absorvido no duodeno distal e jejuno proximal, por mecanismos ainda no esclarecidos. O cobre absorvido essencialmente a jusante do duodeno. A gua e os electrlitos so absorvidos por um mecanismo de transporte activo, com uma interveno importante do sdio e da glicose.
2. CLNICA DA M ABSORO
muito varivel a apresentao clnica das sindromes de m absoro, dependente da respectiva etiologia, da intensidade do processo e da fase em que observado. O doente pode evidenciar, de forma exuberante, sintomas e sinais tpicos, mas por vezes apresenta unicamente um achado isolado, por exemplo anemia ferripriva. Os sinais e sintomas de m absoro de nutrientes esto indicados no quadro seguinte:
SINTOMAS E SINAIS DE M ABSORO DE NUTRIENTES Sistema Digestivo Sintomas ou Sinais Perda de peso, debilidade Diarreia Patofisiologia Perda global de calorias Absoro de gua e sdio Absoro de cidos gordos e sais biliares Digesto de gorduras Digesto de lactose Digesto de lactose Absoro de Fe, Vit B12, cido flico Deficincia em Vit. K
Hematopoitico
Fezes volumosas e oleosas Flatulncia, borborigmos e distenso abdominal Fezes lquidas e espumosas Anemia Eventos hemorrgicos (petquias, prpura, equimoses, hematria) Glossite, queilose, estomatite
Nervoso
Nevrite perifrica Dores sseas, fracturas Osteopenia, tetania e parestesias
Deficincia em Fe, Vit, B12, cido flico e outras vitaminas Deficincia em Vit B12 Protenas Osteoporose Absoro de Ca hipocalcmia Absoro de Vit D osteomalcia (adulto), raquitismo (criana) Absoro de magnsio
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Sistema Pele
Sintomas ou Sinais Edema Petquias, equimoses, prpura e hematria Dermatite, hiperqueratose Astenia Amenorreia Impotncia, infertilidade Hiperparatiroidismo Noctria
Patofisiologia Hipoproteinma M absoro de Vit. Absoro de Vit. A, niacina, zinco e cidos gordos Anemia e hipocalimia Depleo proteica hipopituitarismo secundrio M nutrio global Absoro de Ca e Vit. D Atraso na absoro de gua
Msculo/esqueltico Endcrino
3. CAUSAS DE M ABSORO
A. Doenas Pancreticas Adulto - Pancreatite crnica - Cancro do pncreas - Resseco pancretica - Zollinger-Ellison (gastrinoma) - Somatostatinoma Criana - Fibrose qustica - Sindrome de Shwachman-Diamond - Sindrome de Johanson-Blizzard - Deficincia congnita de tripsina, quimotripsina e carboxipeptidase COMENTRIOS A pancreatite crnica a causa mais comum de esteatorreia no adulto. Esta ocorre quando a destruio pancretica extensa e existe uma reduo de 90% na lipase pancretica. O Ca do pncreas e a resseco cirrgica parcial so causas raras de esteatorreia. Na sndrome de Zollinger-Ellison pode ocorrer esteatorreia porque o pH baixo no estmago contribui para a m digesto e m absoro das gorduras. O somatostatinoma origina esteatorreia porque inibe a secreo pancretica enzimtica e de bicarbonato, alm de provocar hipocinsia vesicular. Na criana, a fibrose qustica a causa mais comum de insuficincia pancretica. Na
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sindrome de Schwachman-Diamond h hipoplasia pancretica, com deficincia em lipase e tripsina. A sindrome de Johanson-Blizzard muito rara. B. Distrbios dos Sais Biliares Diminuio da sua produo - Doena hepatocelular Diminuio da sua excreo no lume intestinal - Atrsia biliar - Obstruo biliar (clculo, tumor, estenose) Diminuio da sua circulao entero-heptica - Resseco ileal - Doena ileal - Bypass ileal (jejuno-ileostomia) Depleo da sua concentrao intraluminal - Drogas (colestiramina, neomicina) - Sindrome de Zollinger-Ellison - Proliferao bacteriana intestinal - Pseudo-obstruo intestinal COMENTRIOS Os sais biliares agregam-se para a formao de micelas. Estas solubilizam os cidos gordos e monoglicerdeos, formando-se micelas mistas hidrosolveis, que so absorvidas na superfcie luminal dos entercitos. Quando h diminuio da concentrao micelar para valores crticos, ocorre m absoro de gorduras. Essa reduo na concentrao das micelas pode ser motivada por uma das quatro causas acima indicadas. importante sublinhar que cerca de 30% dos cidos gordos de cadeia mdia so hidrosolveis, no requerendo a lipase pancretica para a sua digesto, nem os cidos biliares para a sua solubilizao micelar. No so incorporados em quilomicrons, sendo libertados directamente na veia porta, ao contrrio dos restantes cidos gordos que se incorporam em quilomicrons e so transportados pelo sistema linftico. C. Causas Gstricas O estmago tem trs importantes funes na digesto. Serve de reservatrio dos alimentos, auxilia no processo de digesto pela aco do suco gstrico e regula a entrada dos alimentos no intestino delgado. Estas actividades podem estar comprometidas aps intervenes cirrgicas: Billroth I, Billroth II e vagotomia com piloroplastia. A
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esteatorreia mais severa aps intervenes do tipo Billroth II, sendo consequncia da diminuio da secreo cida e da proliferao bacteriana intestinal. D.Causas Intestinais D1. Anatmicas - Sindrome do intestino curto - Insuficincia arterial e isqumia intestinal D2. Por leso ou deficincia da mucosa do intestino delgado - Doena celaca e entidades relacionadas - Sprue tropical - Gastroenterite eosinoflica - Enterite regional (doena de Crohn) - Doena de Whipple - Agentes teraputicos (neomicina, colchicina, metotrexato) - Abetalipoproteinmia - Acrodermatite enteroptica - Enterite rdica - Infeces . Agudas: bactrias, vrus, fungos e parasitas . Crnicas: tuberculose, sprue tropical, d. de Whipple . Enteropatia por HIV - Deficincia em lactase, sucrase-isomaltase, maltase-glucoamilase - M absoro congnita de glicose-galactose - Miscelnea: m nutrio, s. de Zollinger-Ellison COMENTRIOS Algumas destas entidades sero objecto de tratamento especfico em captulos ulteriores. A gastroenterite eosinoflica uma entidade pouco comum, mas importante. Numerosos eosinfilos infiltram o estmago e por vezes o intestino delgado. Alm desta infiltrao celular, de predomnio na submucosa, h associadamente edema, fibrose e dilatao vascular frequente. Tm sido descritos envolvimentos do esfago, pncreas, apndice e clon. A maioria dos doentes tm entre 30-40 anos de idade, a causa obscura (etiologia alrgica?), h elevao srica das imunoglobulinas E, e a resposta corticoterpia notvel. Os sintomas clnicos dependem do local preferencial de envolvimento. Podem ocorrer vmitos devido a aperto antropilrico, ou do intestino delgado. A dor abdo-
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minal comum. Podem surgir diarreia, m absoro e perda de peso. As perdas proteicas podem ser significativas, e o envolvimento das serosas pode condicionar ascite e peritonite. caracterstica a eosinofilia perifrica. O diagnstico estabelecido por bipsias do estmago e /ou jejuno, sendo necessria a colheita de vrios fragmentos dado que a afeco pode ser multifocal. A prednisolona o tratamento ideal. Tem aumentado a listagem dos agentes teraputicos associados m absoro. Alguns frmacos, como a neomicina, a colchicina, o metotrexato e a colestiramina (que fixa os sais biliares) causam invariavelmente m absoro de gorduras, e eventualmente de outros nutrientes. A m absoro de folatos pode ocorrer com a fenformina, a fenitona e a plula contraceptiva. D3. Por leses da submucosa Leses infiltrativas - Amiloidose - Mastocitose sistmica - Linfoma Fibrose - Enterite rdica - Esclerose sistmica Obstruo linftica - Linfangiectasia intestinal Vascular - Isqumia intestinal - Vasculites: doena de Behet, prpura de Henoch-Schnlein, arterite de clulas gigantes, poliarterite nodosa e doena de Khlmeier-Degos (papulose atrfica maligna). COMENTRIOS Algumas destas situaes sero tratadas em captulos ulteriores. A amiloidose primria ou secundria pode atingir o intestino delgado e originar m absoro, devido a envolvimento vascular da submucosa. O diagnstico feito por bipsia rectal. A mastocitose sistmica uma afeco rara. caracterizada pela acumulao anormal de mastcitos (que libertam histamina), na pele, fgado, bao e medula ssea. Em cerca de 50% dos casos h envolvimento do tracto gastrointestinal. A mucosa intestinal evidencia atrofia mais ou menos marcada das vilosidades, com infiltrao de mastcitos. Os sintomas gastrointestinais incluem: vmitos, dor abdominal, diarreia e
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esteatorreia. A hipersecreo cida gstrica pode originar lcera pptica. Ocorrem por vezes crises de taquicardia, flushing, prurido e cefaleias. Os inibidores H2 e o cromoglicato dissdico controlam a diarreia. A linfangiectasia intestinal pode ser primria, ou secundria a obstruo dos linfticos. No adulto, esta entidade pode ser induzida por factores mecnicos: tumor maligno intestinal, fibrose retroperitoneal, sarcoidose e pericardite constritiva. A obstruo ou a hipoplasia dos vasos linfticos do intestino delgado causam aumento da presso linftica intestinal, com dilatao dos vasos linfticos da mucosa, submucosa e subserosa. Esta dilatao induz distoro da arquitectura das vilosidades. H exsudao linftica, com perdas proteicas e lipdicas, induzindo hipoproteinmia com edema perifrico, e esteatorreia. D4. Distrbios da motilidade Perturbaes endcrinas e metablicas - Doenas da tiride - Diabetes mellitus - Hipoadrenalismo (?) - Hipoparatiroidismo (?) Pseudo-obstruo intestinal Agentes teraputicos - Drogas com efeito anticolinrgico (propantelina, benztropina e antidepressores tricclicos) COMENTRIOS A diabetes mellitus e o hipotiroidismo originam hipomotilidade com proliferao bacteriana intestinal e esteatorreia eventual. O hipertiroidismo provoca diarreia por acelerao do trnsito intestinal. Os agentes teraputicos acima indicados podem induzir hipomotilidade intestinal com proliferao bacteriana. D5. Causas genticas Abetalipoproteinmia Doena de incluses das microvilosidades Acrodermatite idioptica COMENTRIOS A abetalipoproteinmia uma doena rara, de natureza autossmica recessiva, caracterizada pelo facto de os triglicerdeos re-esterificados nos entercitos, no serem
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englobados em quilomicrons, por ausncia da apolipoprotena B-48, que no sintetizada nesta enfermidade. Os triglicerdeos acumulam-se nos entercitos, e tambm nos hepatcitos. Os doentes tm dfice de vitaminas A, D, E e K. Dado que no existem quilomicrons para o transporte dos nutrientes essenciais para os tecidos, os doentes tm deficincias de crescimento, e apresentam diarreia e esteatorreia. A deficincia em vit. E induz acantocitose e anomalias neurolgicas: ataxia progressiva, retinite pigmentar atpica e polineuropatia. Altas doses de vit. E podem prevenir ou estabilizar estas complicaes neurolgicas. A doena de incluses nas microvilosidades uma condio autossmica recessiva caracterizada por anomalias na arquitectura das vilosidades e incluses citoplasmticas apicais. Origina severa diarreia, esteatorreia e morte precoce. A acrodermatite enteroptica, uma afeco autossmica recessiva, e as suas manifestaes estariam relacionadas com a deficincia em zinco. As leses cutneas e a m absoro so as caractersticas desta entidade, que respondem teraputica com zinco.
4. MEIOS DE DIAGNSTICO
So mltiplos os meios de diagnstico da m absoro e das suas causas: A Endoscopia B Bipsia intestinal C Testes bioqumicos D Exames microbiolgicos E Testes hematolgicos F Radiologia A Endoscopia O exame endoscpico gastroduodenal, a enteroscopia e a colonoscopia com visualizao do leo, complementadas com bipsia, so estudos de muito interesse diagnstico no mbito dos quadros de m absoro. Alm destes exames tradicionais, surgiu recentemente um outro meio endoscpico de diagnstico, a videocpsula, que possibilita a visualizao do intestino delgado sem necessidade de intubao do doente. Prev-se que possa ter interesse no estudo de vrias patologias, nomeadamente relacionadas com situaes de m absoro.
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Os exames endoscpicos convencionais, eventualmente complementados com bipsia, podem detectar as seguintes situaes do intestino delgado ocasionalmente relacionadas com m absoro: - Diverticulose - Ulceraes - Processos inflamatrios - Processos neoplsicos B Bipsia intestinal A bipsia do intestino delgado pode ser realizada, de forma cega, mediante a utilizao de sondas ou cpsulas perorais (cpsula de Crosby, sonda de Wood ou de Shiner, sonda hidrulica para bipsias mltiplas), ou atravs de um duodenoscpio ou enteroscpio. Eventualmente podemos tambm colher bipsias do ileo mediante a colonoscopia, e do recto com a utilizao do rectoscpio. A tcnica mais comummente utilizada a bipsia endoscpica do intestino delgado proximal, que pode ser muito til, ou decisiva, no diagnstico das seguintes situaes:
INTERESSE DA BIPSIA DO INTESTINO DELGADO NO CONTEXTO DA M ABSORO Leses difusas da mucosa com achado histolgico que define o diagnstico Doena celaca Doena de Whipple Abetalipoproteinmia Hipogamaglobulinmia Leses difusas da mucosa com m absoro mas sem achados especficos na bipsia Sprue tropical Deficincia em folato e Vit. B12 Enterite rdica Sindrome de Zollinger-Ellison Infeco intestinal por HIV Leses multifocais da mucosa com achados tpicos mas com possvel erro de amostragem Doenas parasitrias Amiloidose Doena de Crohn Enterite eosinoflica Linfangiectasia Linfoma Mastocitose Doena intestinal imunoproliferativa (IPSID) Mycobacteriumavium-intercelular Quadro de m absoro com bipsia normal Doena pancretica Deficincia primria em dissacaridases Doena heptica
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C Testes bioqumicos Os testes bioquimicos actualmente disponveis destinam-se a avaliar quatro reas da funo do intestino delgado: (1) Absoro e m absoro de macronutrientes (2) Proliferao bacteriana (3) Integridade da barreira intestinal (4) Motilidade e tempo de trnsito (1) Absoro e m absoro de macronutrientes Teste respiratrio com trioleina marcada com 13C. Trata-se de um teste recente, til para estudar a m absoro por insuficincia pancretica ou doena da mucosa intestinal. O substrato ingerido pelo doente objecto de degradao intestinal, com libertao de 13CO2, que exalado na respirao. A quantidade exalada medida por espectrometria de massa. Vem substituir o clssico teste da trioleina marcada com o radioistopo 14C. Anlise quantitativa da gordura fecal. A gordura fecal avaliada no volume fecal recolhido durante 3 dias. um teste clssico, ainda utilizado nalguns centros, mas que tende a ser substitudo pelo teste respiratrio. O valor normal de gordura nas fezes de 24 horas, de 0-20 mmol. Teste da D-Xilose. Visa estudar a integridade da mucosa intestinal em termos de capacidade de absoro e avaliar se a esteatorreia motivada por leso da mucosa do intestino delgado. A xilose uma pentose que absorvida, inalterada, na poro proximal do intestino delgado. A mensurao da xilose no sangue ou na urina, aps uma dose oral, mede a capacidade global de absoro do intestino delgado. um teste que tem limitaes, na medida em que influenciado por vrios factores: esvaziamento gstrico, funo renal, proliferao bacteriana intestinal, estado de hidratao, presena de ascite, hipertenso portal, teraputica com aspirina, indometacina e neomicina. Aps ingesto de 25 gr de D-Xilose, os valores normais no volume urinrio das 5 horas seguintes superior a 5 gr; cifras entre 4-5 gr so equvocas, e inferiores a 4 gr so muito sugestivas de m absoro. Teste respiratrio do hidrognio. Quando uma dose fisiolgica de lactose ingerida (at 20 gr de lactose, em funo da idade e do peso corporal), toda ela eficientemente absorvida no intestino em indivduos com lactase suficiente na mucosa intestinal. Contudo, se existe dfice em lactase, a lactase alcana o clon onde metabolizada pela flora bacteriana, com produo de H2. Foi evidenciado que a quantidade de H2 na respirao proporcional produzida no clon. Esta a base deste teste respiratrio.
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(2) Proliferao bacteriana A proliferao bacteriana no intestino delgado definida como um aumento do nmero ou alterao no tipo de flora entrica de suficiente magnitude para ter significado clnico (>106 por grama de contedo do tracto intestinal). O significado clnico usualmente definido pela presena de dor, ou sinais de m absoro. Esta situao responde bem antibioterpia. Esta proliferao bacteriana ocorre em diferentes partes do intestino delgado, quando esto perturbados um ou mais dos seguintes mecanismos: a)Diminuio da acidez gstrica b) Diminuio da actividade propulsiva intestinal c) Incompetncia da vlvula ileo-cecal, permitindo o refluxo das bactrias do clon d) Diminuio da secreo de agentes antibacterianos, designadamente imunoglobulina A, cidos biliares e defensinas. Tm sido sugeridos vrios testes para avaliar a proliferao bacteriana: o teste respiratrio da glicose, o teste respiratrio da lactulose e o teste respiratrio com 13C/14CXilose, provavelmente o mais fidedigno. Este teste baseia-se no mesmo princpio dos outros: a capacidade das bactrias metabolizarem uma dose de 1 gr de 14C-Xilose, com deteco do 14CO2 expirado aps 4 horas. (3) Integridade da barreira intestinal Esta rea de estudo provavelmente a mais excitante das duas ltimas dcadas, mas ainda no se encontra muito divulgada. H vrias situaes em que a barreira intestinal est alterada, e existem vrias variantes do mtodo de deteco. O teste de permeabilidade de Menzies, utilizando a dupla lactulose/rhamnose, ou a dupla lactulose/manitol, baseia-se no facto de que foram evidenciadas claras diferenas na captao de monossacardeos ou dissacardeos na mucosa lesada. Os primeiros seguem uma via transcelular, enquanto que os segundos so captados unicamente por via paracelular, reflectindo perda da integridade das junes entre os entercitos. Mais recentemente, foram descritas vrias tcnicas de cromatografia lquida de alta resoluo, que possibilitam uma melhor resoluo dos aucares no soro e na urina. Este teste avalia alteraes na permeabilidade que podem ocorrer em consequncia de infeces, da aco dos AINEs, da quimioterpia, da doena de Crohn e da doena celaca. Embora no seja um teste especfico, um indicador importante de severidade, podendo ser utilizado na monitorizao da actividade de uma doena e da possibilidade de uma recidiva.
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(4) Motilidade e tempo de trnsito O efeito de alteraes no esvaziamento gstrico e na funo motora do intestino delgado pode avaliar-se mediante dois testes: o teste respiratrio do esvaziamento gstrico, utilizando o cido octanico marcado com 13C, ou o cido actico marcado igualmente com este istopo estvel; e o teste da lactose/ureide, marcado tambm com 13 C, que avalia o tempo de trnsito no intestino delgado. A conjugao destes dois testes respiratrios pode ser de grande utilidade para uma avaliao de quadros de dismotilidade no contexto da m absoro. D Exames microbiolgicos Idealmente, uma amostra fresca de 20-40 gr de fezes deve ser examinada dentro de 30 minutos da colheita. Os agentes patognicos detectados, ocasionalmente relacionados com quadros de m absoro, podem ser os seguintes: (1) Parasitas Protozorios Giardia lamblia Entamoeba histolytica Balantidium coli Criptosporidium parvum Isospora belli Microscoporidia Nemtodos Ancylostoma duodenale Ascaris lumbricides Strongyloides stercoralis Trichuris trichiura Necator americanus Tremtodos Schistosoma mansoni Schistosoma japonicum Echinostoma species Fasciolopsis buski Cstodos Diphyllobothrium latum Hymenolepsis nana Hymenolepsis diminuta Taenia saginata/Taenia solium
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(2) Bactrias Agentes bacterianos detectveis em cultura: Staphylococcus aureus Bacillus cereus e Clostridium perfringens Clostridium difficile E. Coli enteropatognica, toxignica, invasiva e hemorrgica Salmonela Shigella Yersinia enterocolitica Vibrio cholerae Campylobacter (3) Vrus Rotavirus (diagnstico por ELISA) Agentes Norwalk-like (diagnstico por microscopia electrnica ou por ELISA/RIA). E Testes hematolgicos So vrios os testes hematolgicos com interesse na abordagem do doente com uma sndrome de m absoro: (1) Hemoglobina e frmula sangunea Hemoglobina Contagem de reticulcitos ndices dos glbulos vermelhos Morfologia dos glbulos vermelhos Glbulos brancos e sua diferenciao Contagem de plaquetas (2) Resposta na fase aguda Protena C-reactiva Velocidade de sedimentao Viscosidade plasmtica (3) Testes de coagulao Tempo de protrombina APTT Marcadores de coagulao, fibrinlise e trombofilia na doena de Crohn
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(4) Metabolismo do ferro, folato e Vit. B12 Ferro

PARMETROS DO FERRO EM VRIAS SITUAES
Normal Carncia em ferro Doena crnica Sobrecarga em ferro
Ferritina (g/L) Ferro (mol/L) TIBC * (mol/L) Transferrina (gr/L) Saturao da transferrina (%)
10-150 8-28 45-72 2-3.9 15-48
< 10 <8 45-96 >4 < 15
> 150 <8 < 40 <2 < 25
> 250 > 30 < 45 <2 > 60
* TIBC Total iron binding capacity
Folato O folato srico costuma baixar nos quadros de m absoro. Alis, uma das vitaminas mais frequentemente em dfice aps cirurgia da parte alta do intestino delgado, no doente com m nutrio ou m absoro, ou nas situaes proliferativas da pele, intestino ou medula ssea que consomem muito folato. Vit. B12 O teste de Schilling tem interesse na distino entre anemia perniciosa e m absoro, quando o valor srico da Vit. B12 est baixo. Avalia a absoro de Vit. B12, mediante a deteco da quantidade excretada na urina, aps a ingesto de uma dose oral de Vit. B12 marcada com um radioistopo, associado ou no a factor intrnseco.
INTERPRETAO DOS RESULTADOS: % DE RADIOACTIVIDADE EXCRETADA NAS 24 HORAS Normal Anemia perniciosa M absoro Sndrome da ansa cega *
* Ambos os valores normalizam aps antibioterpia
B12 11-32 0-6.8 < 11 < 11
B12 + Factor intrnseco 11-32 3.1-30 < 11 < 11
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F Radiologia No mbito da m absoro, o estudo radiolgico mais importante o exame baritado do intestino delgado, idealmente por enteroclise. Em termos gerais, este estudo radiolgico pode evidenciar aspectos caractersticos de esteatorreia ou definir alteraes especficas. (1) Caractersticas radiolgicas de esteatorreia Dilatao, segmentao, floculao e fragmentao do brio (2) Condies com alteraes especficas Doena de Crohn Linfoma Esclerodermia Resseco intestinal Ansa cega Diverticulose jejunal Estenoses e fstulas Outras doenas do intestino delgado
5. TRATAMENTO
O tratamento de uma sndrome de m absoro implica, por um lado, ministrar um tratamento de suporte, para normalizar carncias em vitaminas, sais minerais e calorias. Por outro lado, fundamental equacionar o tratamento especfico da situao. Em captulos subsequentes, abordaremos o tratamento das principais situaes de m absoro.
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INTESTINO - Doena Celaca

CAPTULO XI DOENA CELACA
1. Definio 2. Epidemiologia 3. Patofisiologia 4. Clnica 5. Diagnstico 6. Complicaes 7. Tratamento
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1. DEFINIO
A doena celaca, ou enteropatia sensvel ao glten, caracterizada por leso difusa da mucosa jejunal desencadeada pelo glten, uma protena existente no trigo, centeio e cevada. A expresso da doena variada, podendo definir-se os seguintes tipos: (a) Doena celaca tpica uma doena na sua expresso completa, com atrofia das vilosidades e sinais tpicos de m absoro. (b) Doena celaca atpica uma forma com expresso completa no plano histolgico, associada a manifestaes atpicas: letargia, anemia, pequena estatura, atraso na puberdade, artralgias e infertilidade. (c) Doena celaca silenciosa Trata-se de uma situao detectada aps screening serolgico, caracterizada pela existncia de um padro histolgico de doena celaca em doente assintomtico. (d) Doena celaca potencial Embora a mucosa intestinal se encontre aparentemente normal, existem anomalias subtis, designadamente aumento dos linfcitos intraepiteliais. Estes doentes apresentam positividade do anticorpo anti-endomsio, podendo apresentar-se assintomticos ou com sintomas intestinais. Com o tempo, podem desenvolver um quadro florido de doena celaca.
2. EPIDEMIOLOGIA
uma das mais comuns e crnicas enfermidades nos pases ocidentais. Na Europa, a prevalncia situa-se entre 0.3 1%. S uma pequena percentagem de doentes com esta afeco so detectados na rotina clnica. Muitos escapam ao diagnstico, a no ser que sejam identificados por meios serolgicos. Aceita-se presentemente o conceito do iceberg celaco, traduzindo o facto de que s uma diminuta percentagem de doentes so objecto de um diagnstico definitivo de doena celaca. Seja qual for a forma de expresso da doena, todos os doentes celacos esto expostos s complicaes desta enfermidade, nomeadamente anemia, infertilidade, osteoporose e linfoma.
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Esto identificados os seguintes factores de risco: Gentica. O componente major da predisposio gentica localiza-se na regio HLA do cromossoma 6. A doena celaca est fortemente associada aos antignios HLA classe II e cerca de 90% dos doentes evidenciam a presena dos alelos HLA, DQA1*0501 e DQB1* 0201. Idade. Em estudos de rastreio apurou-se uma relao inversa entre a prevalncia da doena celaca e a idade. Sexo. Prevalncia ligeiramente aumentada no sexo feminino. Dieta. A doena celaca s aparece quando o glten est presente na dieta. Outros factores de risco. Diabetes mellitus de tipo 1, doenas auto-imunes do fgado, tiride e pulmo, sindrome de Sjgren, DII, sindrome de Down e deficincia em IgA (a prevalncia aumenta dez vezes nesta ltima situao). Relativamente incidncia, varivel nos vrios pases Europeus, desde 0.078 por 1000 nascimentos na Grcia, at 3.51 na Sucia. Os dados actuais indicam um aumento na incidncia, provavelmente em consequncia dos actuais testes de rastreio da doena celaca.
3. PATOFISIOLOGIA
A doena celaca um distrbio multifactorial, dependente de factores genticos e ambientais para a sua expresso. Embora a sua patognese no esteja ainda completamente esclarecida, h evidncia que sugere tratar-se de um processo auto-imune desencadeado e perpetuado por um antignio externo, o glten da dieta. O termo glten genericamente aplicado a uma famlia de protenas encontradas no trigo, na cevada e no centeio. Todas as protenas que so agressivas para o doente celaco so ricas em prolina e glutamina, e so colectivamente designadas por prolaminas. As fraces de prolaminas dos vrios cereais tm diferentes nomes: gliadina (trigo), secalina (centeio) e hordeina (cevada). As prolaminas da aveia representam somente 5-15% do total de protenas, o que explica a tolerncia do doente celaco a este cereal. A protena mais txica a gliadina, que compreende cerca de 50% das protenas dos cereais. Numa simples variedade de trigo, h cerca de 45 diferentes gliadinas, que so subdivididas em fraces a, b, gama e w, de acordo com a sua mobilidade electrofortica.
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Foi determinada a sequncia da A-gliadina, uma protena com 266 aminocidos. Pptidos derivados da A-gliadina tm efeitos lesivos na doena celaca, de acordo com estudos in-vitro e in-vivo. As anomalias da mucosa jejunal constituem o aspecto essencial da doena celaca. Podem resumir-se nos seguintes pontos: (a) Mucosa plana com aspecto em mosaico em microscopia de disseco. (b) Ausncia de vilosidades. Criptas hipertrofiadas. (c) Clulas da mucosa superficial de aspecto cbito, aparentando estratificao, com bordadura em escova discretamente desenvolvida. (d) Infiltrado denso de linfcitos e clulas plasmticas no crion. Aumento dos linfcitos intraepiteliais. Embora este padro histolgico seja tpico da doena celaca, h outras entidades que podem apresentar atrofia das vilosidades intestinais: Sprue colagnico Intolerncia soja Linfoma mediterrnico Gastroenterite M nutrio proteica Sprue tropical Enteropatia por HIV Gastroenterite eosinoflica Sprue refractrio Intolerncia protena do leite de vaca Sndromes de imunodeficincia Kwashiorkor Parasitoses Isqumia intestinal Proliferao bacteriana Leso por drogas ou por radiaes Recentemente provou-se que existe um espectro na sensibilidade ao glten, com as correspondentes graduaes nas manifestaes histolgicas. De facto, pensa-se que a tpica mucosa atrfica da doena celaca o estdio final de uma imunoreaco dependente das clulas T, que evolui em trs fases: (a) Grau I Infiltrao isolada de linfcitos intraepiteliais, especialmente linfcitos T CD 8+, com mucosa estruturalmente normal; (b) Grau II Leso hiperplstica com hipertrofia das criptas; (c) Grau III Estdio final, com destruio das vilosidades.
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Embora a enteropatia celaca se localize preponderantemente no duodeno e no jejuno proximal, a extenso da doena varivel, podendo invadir reas mais distais. A doena celaca resulta provavelmente de uma agresso de base imunolgica. Com efeito, foi demonstrado recentemente que a transglutaminase, uma enzima tissular, o auto-antignio responsvel pela positividade do anticorpo anti-endomsio. A gliadina um excelente substrato da transglutaminase, dado o seu elevado teor em glutamina (cerca de 30%). Estes achados suportam a teoria auto-imune por vrias razes: (a) A leso do epitlio intestinal, induzida pelo glten ou por outros agentes (por ex. vrus) pode desencadear a libertao extracelular de transglutaminase, sobretudo a partir de clulas mesenquimatosas da lmina prpria. (b) A gliadina transformada em gliadina/transglutaminase. (c) Neo-epitopos iniciariam uma resposta imunolgica em indivduos genticamente predispostos, directamente contra a gliadina e a transglutaminase. A provvel sequncia de eventos que culminaria na leso intestinal seria: (a) A deaminao da gliadina pela transglutaminase origina neo-epitopos que se ligam a molculas HLA-DQ2, localizadas nas clulas apresentadoras de antignios (por ex. macrfagos). (b) A interaco entre pptidos da gliadina e molculas HLA activa as clulas intestinais T, atravs do respectivo receptor. (c) A libertao de citocinas pr-inflamatrias (or ex. IFN-gama, TNF-a e IL-2) poderia lesar os entercitos, aumentar a proliferao das criptas e originar o quadro histopatolgico final da doena celaca.
4. CLNICA
A doena celaca apresenta um amplo espectro de manifestaes clnicas. O diagnstico ser frequentemente omitido a no ser que seja activamente considerado em doentes com aspectos clnicos e laboratoriais que indiciam essa possibilidade. So caractersticas clnicas e laboratoriais sugestivas de doena celaca: Histria de doena celaca na infncia; Dor abdominal recorrente na infncia; Atraso na puberdade; Baixa estatura; Perda de peso; Diarreia; Sindrome de m absoro;
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lceras aftosas recorrentes na boca; Anemia, deficincia em ferro e folato; Hipocalcmia, osteoporose, osteomalcia; Infertilidade e abortos recorrentes; Distrbios neurolgicos inexplicveis; Hipertransaminasmia no esclarecida. Tal como na prtica peditrica, o adulto pode apresentar formas tpicas ou atpicas de doena celaca, ou ainda formas silenciosas. A maioria dos adultos apresentam queixas triviais ou no especficas. Muitas vezes o diagnstico presumido com base em anomalias laboratoriais detectadas em controlos de rotina: anemia, elevao do volume corpuscular mdio, deficincia em ferro ou folato, hipocalcmia com hipofosfatmia e elevao da fosfatase alcalina, indicando osteomalcia. Alguns casos so diagnosticados pela histria familiar ou em programas de rastreio. Os sintomas e sinais de apresentao clnica da doena celaca podem ser: Muitas afeces ocorrem em associao com a doena celaca, o que pode dificultar o diagnstico:
SINTOMAS E SINAIS DA DOENA CELACA Gerais Hematolgicos Baixa estatura Anemia Perda de peso Deficincia em ferro e folato Lassido / letargia Volume corpuscular mdio ? Edema Manifestaes hemorrgicas Equimoses Bioqumicos Koiloniquia Hipocalcmia Gastrointestinais Fosfatase alcalina ? Anorexia, nuseas, vmitos Hipertransaminasmia Glossite, lceras na boca Reproduo Distenso abdominal e dor Infertilidade Flatulncia Abortos frequentes Diarreia, obstipao Msculo-esquelticos Psiquitricos Osteomalcia, osteoporose Depresso Miopatias Ansiedade Espasmos, tetania, parestesias Renal Neurolgicos Neuropatia perifrica Diurese nocturna Ataxia Pele Epilepsia Dermatite herpetiforme Pigmentao
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Diabetes mellitus tipo 1 Doena heptica auto-imune Doenas da tiride Pneumopatias (asma e alveolite fibrosante) Doena inflamatria intestinal Sndroma de Sjgren Distrbios nas paratirides Deficincia em IgA
5.DIAGNSTICO
Um elevado ndice de suspeio essencial para identificar doentes com enteropatia por glten. Uma vez considerada essa possibilidade, so os seguintes os testes que confirmam o diagnstico. (1) Testes hematolgicos e bioqumicos (2) Bipsia do intestino delgado (3) Marcadores serolgicos (4) Testes de absoro intestinal (5) Imagiologia
(1) Testes hematolgicos e bioqumicos Os achados que usualmente se detectam so: Anemia ferro, folato e vit. B12 no soro Volume corpuscular mdio (por carncia em ferro) ou (por carncia em folato e vit. B12) Hipoesplenismo (trombocitose, corpos de Howell-Jolly) Eventualmente pancitopenia Tempo de protrombina prolongado (raro) Linfocitopenia ocasional Hipocalcmia, hipofosfatmia e fosfatase alcalina elevada (osteomalcia) Transaminases (ocasional) Hipoalbuminmia Deficincia em IgA
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(2) Bipsia intestinal Deve ser realizada em todos os doentes com suspeita de doena celaca. Actualmente, a maioria das bipsias no adulto so obtidas atravs do fibro ou videoendoscpio. Os achados histolgicos tpicos da doena celaca foram j explicitados. Com a instituio de uma dieta isenta em glten, h uma restaurao integral da mucosa intestinal. Sobretudo na criana, h quem proponha um teste de sobrecarga com glten aps 12-24 meses de teraputica da doena com dieta sem essa substncia. Uma nova bipsia obtida quando reaparecem os sintomas, ou 3-6 meses aps essa sobrecarga. A deteriorao da arquitectura histolgica confirma a persistncia da intolerncia ao glten. Este teste actualmente utilizado s em casos seleccionados, nomeadamente quando h dvidas no diagnstico, nos casos diagnosticados antes dos 2 anos de idade (confuso com outras enteropatias) ou no jvem que deseja abandonar a dieta sem glten. A sobrecarga com glten no deve ser realizada antes dos 6 anos de idade, para evitar leses dentrias. No adulto, este teste raramente utilizado. (3) Marcadores serolgicos Os testes serolgicos esto especialmente indicados nas seguintes situaes: (a) Se a probabilidade de doena celaca baixa. Um teste negativo evita a bipsia. (b) Nos rastreios de grupos de particular risco, designadamente em parentes prximos de doentes celacos. (c) Na monitorizao da aderncia teraputica sem glten. (d) No diagnstico da doena em crianas, evitando as bipsias. Os marcadores serolgicos so os seguintes: Anticorpo antigliadina Anticorpo antiendomsio Anticorpo antireticulina Anticorpo antitransglutaminase O anticorpo antigliadina, classe IgA, avaliado por mtodos ELISA, tem uma sensibilidade de 75-93% e uma elevada especificidade (>95%). importante sublinhar que h vrias entidades onde esse anticorpo pode surgir positivo (ao contrrio do anticorpo antiendomsio): Esofagite Gastroenterite recente Colite ulcerosa
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Fibrose qustica Sindrome de Down Gastrite Alergia protena do leite de vaca Doena de Crohn Artrite reumatide Os anticorpos antiendomsio dirigem-se contra antignios da matriz colagnica dos tecidos. O mtodo usual de deteco do IgA deste anticorpo por imunofluorescncia indirecta. A especificidade deste teste aproxima-se dos 100%. A sensibilidade ronda os 90%, pelo que conveniente utilizar mais do que um teste. Os anticorpos antireticulina reagem com fibrilhas (reticulina) do tecido conectivo extracelular. So detectadas por imunofluoescncia indirecta. A sua sensibilidade inferior dos anticorpos antiendomsio. Os anticorpos anti-transglutaminase encontram-se em fase de desenvolvimento, aventando-se a hiptese de poderem vir substituir os testes convencionais. (4) Testes de m absoro Esto descritos no capitulo deste livro sobre Sndromes de M Absoro. (5) Imagiologia No necessrio realizar o estudo baritado do intestino delgado em todos os doentes. As principais indicaes deste exame so: - Doentes severamente afectados, com perda de peso, dores abdominais, sintomas de obstruo ou com massa abdominal; - Exames laboratoriais muito alterados (por ex. anemia severa, acentuada baixa de albumina); - Sangue oculto nas fezes; - M resposta dieta sem glten, desde incio, ou aps um perodo de boa resposta (hiptese de complicaes da doena celaca, designadamente linfoma ou carcinoma). - Em certos casos, designadamente quando h suspeita de complicaes, importante realizar outros estudos imagiolgicos: Ecografia, TAC ou Ressonncia Magntica.
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6. COMPLICAES
As potenciais complicaes da doena celaca so: (1) Malignas Linfoma Carcinoma do esfago Carcinoma do jejuno (2) No malignas Distrbios no metabolismo sseo Atrofia esplnica e hipoesplenismo Perturbaes neuro-psiquitricas Distrbios na reproduo Jejunoilete ulcerativa Cavitao de gnglios do mesentrio Estas complicaes surgem sobretudo nos casos em que no se fez o diagnstico de doena celaca existente, ou nos doentes que no aderem teraputica sem glten. A etiologia das complicaes malignas desconhecida, aventando-se vrias hipteses: A leso da mucosa pr-maligna Carcinognios podem facilmente penetrar numa mucosa permevel A mucosa pode ser deficiente em enzimas que anulam esses carcinognios Anomalias no sistema imunitrio podem predispor malignizao O status HLA pode ter o mesmo efeito A prevalncia das leses malignas desconhecida. Contudo, dados de alguns grupos de doentes seguidos durante muitos anos, evidenciam que a prevalncia dos cancros gastrointestinais de 3-11%, sendo de 0-7% a prevalncia dos linfomas. O linfoma tem origem nas clulas T, sendo actualmente designado de linfoma de clulas T associado a enteropatia (EATL). Este tipo de linfoma tem duas formas de apresentao: (a) o diagnstico de doena celaca precede claramente o incio dos sintomas da malignizao. Estes doentes responderam inicialmente muito bem dieta sem glten, mas depois deteriorou-se o seu estado pelo desenvolvimento do linfoma; (2) a doena celaca e o linfoma aparecem conjuntamente, dentro de um curto intervalo de tempo. Os principais sintomas clnicos do linfoma so: perda de peso, letargia, dor abdominal, fraqueza muscular, pirexia e linfadenopatia. Eventualmente podem surgir complicaes: perfurao, obstruo e hemorragia.
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O diagnstico de linfoma pode ser difcil, dada a confuso eventual com sintomas da doena celaca. Cerca de 1/3 dos casos so diagnosticados na autpsia. essencial realizar um estudo baritado do intestino delgado, que define frequentemente a presena de leses: segmentos estenosados, irregulares e mltiplos. A enteroscopia convencional pode tambem ser til pois a maioria dos linfomas situam-se no jejuno, ainda que seja de dificil execuo e eventualmente perigosa. A nova videosonda ter aqui provavelmente uma indicao particular. No est definido o valor diagnstico da ecografia, da TAC e da RM nessa situao. Por vezes, s a laparotomia exploradora define o diagnstico. A cirurgia, a radioterpia e a quimioterpia so as modalidades de tratamento, dependentes da localizao e do estadiamento do linfoma. Quanto s complicaes no malignas, deve sublinhar-se que a doena celaca predispe a anomalias do metabolismo sseo e do clcio, de que podem resultar raquitismo, osteomalcia e osteoporose. A dieta sem glten o tratamento mais eficaz destas complicaes, sobretudo em crianas. No adulto, h necessidade eventual de complementar essa teraputica com suplementos de clcio, vit. D, substituio hormonal ou bisfosfonatos. O hipoesplenismo, com ou sem atrofia esplnica, pode afectar at 70% dos doentes adultos. Predispe eventualmente a infeces de repetio. No ocorre nas crianas. Desconhece-se a prevalncia de distrbios neuro-psiquitricos na doena celaca. Alguns doentes podem apresentar: ataxia, neuropatia perifrica ou epilepsia (3-5%). A depresso afecta cerca de 10% dos doentes celacos. Perturbaes da reproduo so eventuais complicaes da doena celaca. A menarca tardia e a menopausa precoce em doentes no tratados. A doena celaca causa de infertilidade, eventualmente corrigida com dieta sem glten e cido flico. O aborto frequente outra complicao na doena no tratada. A jejunoilete ulcerosa surge usualmente no contexto da doena celaca, ainda que possa ocorrer isoladamente. Febre, anorexia, desidratao, edema, diarreia e dor abdominal so queixa usuais. Trata-se de uma situao clnica severa que exige internamento hospitalar e tratamento de suporte associado a esterides por via endovenosa. Eventualmente h necessidade de associar azatioprina. A cirurgia obrigatria quando o processo se complica de perfurao, obstruo ou hemorragia. uma complicao sria, com alta taxa de mortalidade. A cavitao de gnglios mesentricos uma complicao rara, ainda que, com modernas tcnicas imagiolgicas, surja com mais frequncia. Trata-se de uma complicao grave, requerendo tratamento de suporte e vigilncia apertada.
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7. TRATAMENTO
O tratamento da doena celaca consiste na eliminao radical do glten na dieta. imperioso retirar da alimentao o trigo, o centeio e a cevada, podendo ser consumidos o arroz e o milho. O glten da aveia bem tolerado por muitos doentes. Dado que o glten do trigo amplamente consumido em dietas de tipo europeu, impe-se um aconselhamento diettico rigoroso, persuadindo o doente da necessidade de uma absoluta aderncia ao regime alimentar prescrito. A ausncia de remisso clnica reflecte quase sempre uma incompleta eliminao do glten da dieta. Esta restrio diettica deve ser prescrita no s aos doentes sintomticos, mas tambm nas formas subclnicas e assintomticas. Nas raras situaes em que no h resposta ao regime sem glten, apesar da indiscutvel aderncia do doente, necessria a teraputica com esterides, azatioprina ou ciclosporina. Aps o inicio da teraputica, os marcadores serolgicos normalizam passados alguns meses. Esto indicados, por isso, na monitorizao da aderncia do doente ao regime diettico. Os doentes celacos devem ser vigiados durante toda a vida, preferivelmente num centro especializado. Por outro lado, deve ser feito o rastreio aos parentes prximos, utilizando os testes serolgicos. DERMATITE HERPETIFORME (DH) uma doena que s se desenvolve em doentes com doena celaca. Prevalncia na Europa: 10-60/100.000 habitantes. semelhana do que sucede na doena celaca, esta dermatite associa-se ao heterodmero DQ1*0501, DQ1*0201. Etiologia ainda no esclarecida. Clnica: Rash. Pequenas mculas eritematosas que se transformam em vesculas tensas, brilhantes, cheias de um fludo claro, com involuo ao cabo de 7-10 dias. Do prurido e ardor. Este rash tem uma distribuio simtrica, poupando as palmas das mos e as plantas dos ps. As leses atingem sobretudo as zonas dos cotovelos, antebraos e joelhos. Enteropatia. Mais de 90% de doentes com DH no tm sintomas gastrointestinais. Alguns queixam-se de diarreia e flatulncia. Em 65-75% dos doentes, existe atrofia das vilosidades na parte alta do intestino delgado. As leses costumam ser multifocais, pelo que h necessidade de colher vrias bipsias. Perturbaes endcrinas e do tecido conectivo. Ocorrem em cerca de 5% dos doentes com DH. O problema endcrino mais comum a doena tiroideia autoimune. Segue-se a diabetes mellitus tipo 1. Dentre as perturbaes do conectivo destaca-se a ocorrncia eventual de esclerodermia, lupus eritematoso, artrite reu-
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matide e sindrome de Sjgren. Malignizao. O linfoma, ou outros tipos de neoplasia maligna, podem complicar a evoluo da DH. Diagnstico: (1) Demonstrao de IgA em zonas de pele intacta, por exemplo nas papilas drmicas, mediante bipsia; (2) bipsia intestinal obrigatria em todos os doentes. Tratamento: 1) As leses da pele cedem usualmente teraputica com dapsona, na dose de 100 mg/dia. Se existem complicaes srias (raro), deve ministrar-se, em alternativa, sulfapiridina ou sulfametoxipiridazina; (2) Dieta isenta em glten, mesmo que a bipsia intestinal aparea normal. Com a aderncia a esta dieta, mais de 90% dos doentes com DH dispensam a medicao com dapsona.
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INTESTINO - Intolerncia Lactose

CAPTULO XII INTOLERNCIA
1. Conceito 2. Etiologia 3. Prevalncia 4. Patofisiologia e Clnica 5. Diagnstico 6. Tratamento
LACTOSE
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1. CONCEITO
Os dissacardeos (lactose, maltose, sacarose e trehalose) so molculas constituidas por dois monossacardeos, que necessitam de ser hidrolisados por enzimas especficos, as dissacaridases da mucosa do intestino delgado, para serem absorvidos. A hipolactasia primria e selectiva do adulto, uma deficincia em lactase na mucosa intestinal, sem nenhum distrbio nas outras dissacaridases. A intolerncia lactose uma sindrome clnica causada pela hipolactasia, no sendo sinnimo desta. De facto, pode ocorrer hipolactasia sem sintomas, e a lactose pode ser mal tolerada, apesar de ser hidrolisada e absorvida. A intolerncia lactose a mais frequente das situaes de intolerncia aos dissacardeos. sobre esta entidade que vamos tecer algumas consideraes.
2. ETIOLOGIA
geralmente aceite que o declnio na actividade da lactase intestinal determinado por um simples gene autossmico recessivo. Este gene da hipolactasia considerado um gene do desenvolvimento normal programado, existindo em todos os mamferos e predominantemente no homem. O declnio regular da actividade da lactase iniciase entre os 2 e 5 anos de idade. Com o declnio generalizado da actividade desta enzima em todos os mamferos, a persistncia da lactase, e no a sua deficincia, que dever ser considerada uma situao anormal. A deficincia em lactase pode ser primria ou secundria. Esta ltima ocorre em qualquer doena que envolve a mucosa do intestino delgado, nomeadamente a doena celaca e a enterite por vrus.
3. PREVALNCIA
A prevalncia da hipolactasia do adulto varia consideravelmente entre as raas e as populaes. Na raa branca europeia, a prevalncia geralmente inferior a 30%, embora ultrapasse esta cifra nas zonas do sul da Europa. Na sia e em frica, as prevalncias so muito elevadas, chegando a atingir, na Tailndia, valores de 97-100%.
4. PATOFISIOLOGIA E CLNICA
Quando a lactose ingerida, desdobrada no intestino pela lactase, com formao de glicose e galactose. A maior actividade de lactase situa-se na bordura em escova
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dos entercitos do jejuno, e bastante menos no duodeno e no leo. Na hipolactasia, a actividade da lactase diminui para cerca de 10% da encontrada na criana. Deste modo, a lactose permanece no hidrolisada no intestino, induzindo um efeito osmtico, com reteno de gua no lume intestinal. No clon, a lactose metabolizada pela flora bacteriana, com formao de gases (hidrognio, dixido de carbono e metano) e de vrios cidos orgnicos. Deste facto resulta um segundo gradiente osmtico entre o plasma e o lume do clon, com movimento de fludos para o interior do intestino. Estes eventos desencadeiam os sintomas usuais da hipolactasia: diarreia, flatulncia, borborigmos e distenso abdominal. Por vezes h dor abdominal. A quantidade de lactose que provoca estes sintomas varia de indivduo para indivduo. Pequenas quantidades (< 7gr) no provocam usualmente sintomas. Este limiar de tolerncia parece no estar correlacionado com a actividade de lactase residual no jejuno. O ritmo de esvaziamento gstrico, o tempo de trnsito no intestino delgado, e a capacidade de absoro de gases e de cidos pelo clon, so factores que podem modificar os sintomas. Geralmente estes tendem a ser menos severos quando a lactose ingerida com alimentos slidos, ou quando dividida em vrias doses durante o dia. Nem o contedo em gordura, nem a viscosidade do leite afectam os sintomas de intolerncia lactose.
5. DIAGNSTICO
O diagnstico da hipolactasia usualmente feito mediante um teste de tolerncia lactose. Aps uma dose deste dissacardeo, possvel medir a elevao da glicose no sangue, os nveis sanguneos ou urinrios da galactose, ou o hidrognio no ar expirado. Na vigncia de deficincia em lactase, a elevao da glicmia aps ingesto oral da lactose, inferior a 1.1 mol/L. Este teste pouco fivel. A mensurao da galactose no sangue constitui uma tcnica mais fidedigna, sendo necessria unicamente uma amostra de sangue 40 minutos aps a ingesto oral da lactose. No entanto, para prevenir a rpida transformao da galactose em glicose no fgado, necessrio que o doente consuma uma pequena quantidade de etanol (300 mgr/kg), o que uma desvantagem, sobretudo em crianas. Na hipolactasia, a galactose no sangue inferior a 0.3mml/L 40 minutos aps a ingesto de lactose. Uma simplificao deste teste a determinao da concentrao urinria de galactose aos 40 minutos, quantitativa ou qualitativamente. Na hipolactasia, a galactose urinria inferior a 2 mmol/L. A dose de etanol exigida pode ser reduzida para 150 mgr/kg. O etanol pode ser eliminado do teste mediante a determinao da relao galactose urinria/creatinina, ou da galactose total no volume urinrio emitido durante 3 horas
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aps ingesto da lactose. Na hipolactasia, a relao galactose urinria/creatinina inferior a 0.125, e a galactose total excretada < 19 mg. Esta ltima tcnica em uma elevada sensibilidade e especificidade. Recentemente foi desenvolvido um mtodo de rastreio simples baseado na dehidrogenase da galactose: em presena da galactose na urina, observa-se uma colorao vermelha escura na soluo teste, que comparada com uma colorao padro . O mtodo simples, conveniente e barato. Actualmente so tambm muito utilizados os testes respiratrios de hidrognio: 1421% do hidrognio formado no clon exalado na respirao. Na hipolactasia, observa-se um aumento do hidrognio expirado > 20 ppm. Note-se, no entanto, que 2-20% dos doentes podem estar colonizados por bactrias incapazes de produzir hidrognio. Por outro lado, algumas bactrias podem consumir hidrognio, com produo de metano. Por isso, alguns autores recomendam a mensurao simultnea do hidrognio e do metano. Tambm interessante referir que o sono e o tabaco podem aumentar a eliminao de hidrognio no relacionado com a lactose. Tambm os antibiticos podem aumentar ou diminuir o teor de hidrognio exalado. Todos estes factores devem ser equacionados na realizao deste teste respiratrio. No mbito do diagnstico importa sublinhar que os sintomas de deficincia em lactase so inespecficos, podendo ser provocados por outras entidades. Se o doente tem sintomas sugestivos de intolerncia lactose, eles desaparecem aps a eliminao deste produto na dieta. Se tal acontece, esse diagnstico muito provvel, no senso necessrios mais estudos. Quando h dvidas no diagnstico, recomenda-se a realizao de outros estudos, designadamente uma anlise das fezes (sangue e bactrias), exames endoscpicos, eventualmente exame radiolgico do intestino delgado, testes da funo heptica e ecografia abdominal.
6. TRATAMENTO
O tratamento fcil: eliminao do leite e de produtos lcteos da dieta, at um nvel que no induza sintomas. Os diferentes produtos lcteos tm teores variados em lactose. A tolerncia a este dissacardeo varivel, pelo que o tratamento deve ser individualizado. Actualmente existem comercializados produtos lcteos com baixo teor em lactose, pelo que a situao encontra-se facilitada nesta perspectiva teraputica. tambm possvel utilizar medicamentos contendo lactase, antes das refeies, para ajudar a reduzir os sintomas. No entanto, o benefcio desta medicao por vezes escasso. O prognstico da intolerncia lactose excelente. Quando h necessidade de eliminar ou reduzir drasticamente o leite e produtos lcteos, importa fornecer ao doente suplementos de clcio.
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INTESTINO - Infeces Intestinais

CAPTULO XIII INFECES INTESTINAIS
1. Infeces Intestinais Agudas A. Infeces Bacterianas B. Infeces Virais 2. Infeces Intestinais Crnicas
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1. INFECES INTESTINAIS AGUDAS

As infeces do intestino so afeces comuns em todo o mundo. Nos pases pouco desenvolvidos, a diarreia infecciosa, acompanhada de desidratao e m nutrio, uma importante causa de morbilidade e de mortalidade. Estima-se que, escala mundial, a diarreia infecciosa aguda determina cerca de 5 milhes de mortes por ano. Nos pases desenvolvidos, com adequada rede sanitria, a diarreia infecciosa no atinge dimenses srias. Contudo, mesmo nestes pases, a infeco intestinal aguda pode tornar-se uma emergncia gastroenterolgica. As infeces intestinais agudas so essencialmente induzidas por bactrias e vrus. Abordaremos sucessivamente estas duas grandes etiologias. A INFECES BACTERIANAS As infeces bacterianas so uma causa importante de diarreia aguda. A ingesto de uma bactria patognica no induz invariavelmente diarreia. Esta depende do volume do inoculum, da virulncia do agente e da resistncia do hospedeiro. 1. MECANISMO PATOGNICO DA DIARREIA Em geral, as bactrias induzem diarreia por dois principais mecanismos, que podem estar associados: (1) elaborao de uma toxina que actua como secretagogo ou como citotoxina; (2) invaso da mucosa. As enterotoxinas bacterianas so polipeptdeos libertados pelas bactrias, sendo integradas por: a) Toxinas que causam diarreia por aumento da secreo de fluidos, de que exemplo a toxina da clera; b) Citotoxinas que provocam diarreia por leso da mucosa intestinal, como sucede com as verocitotoxinas da E. coli enterohemorrgica; c) Toxinas produzidas aps invaso da mucosa por certo tipo de bactrias, designadamente pela Shigella dysenteriae tipo I. As enterotoxinas secretagogas podem encontrar-se preformadas nos alimentos antes da sua ingesto, ou podem ser elaboradas pelo microorganismo quando este contacta a mucosa intestinal. Actuam, no por penetrao na mucosa e leso subsequente, mas por activao enzimtica intracelular (AMP cclico ou GMP cclico ). As bactrias patognicas que elaboram citotoxinas que no actuam por mecanismos secretagogos, mas por leso das clulas so:
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Espcies de Shigella Shigella dysenteriae 1 Shigella sonnei (algumas estirpes) Shigella flexneri (algumas estirpes) Clostridium difficile E. coli enterohemorrgica Campylobacter jejuni H bactrias que s produzem citotoxinas aps a invaso da mucosa, que o primeiro evento. Aps a penetrao na parede intestinal, multiplicam-se dentro das clulas epiteliais, e elaboram citotoxinas que destroem as clulas e induzem leses nos tecidos. Quando as clulas mortas so eliminadas, formam-se microlceras ou microabcessos na mucosa, ocorrendo uma reaco inflamatria extensa na lamina propria. Estas bactrias, que originam quadros de disenteria, isto , diarreia com sangue, muco e ps so as seguintes: E. coli enteroinvasivo Shigella Campilobacter jejuni Yersnia enterocoltica E. coli enterohemorrgica E. coli enteroagregativa 2. ABORDAGEM CLNICA/DIAGNSTICA A maioria dos episdios de diarreia aguda so auto-limitados e no requerem avaliao. Contudo, quando se estuda um doente com diarreia aguda, necessrio considerar e identificar que pacientes beneficiariam com teraputica especfica. A avaliao do doente deve ter em conta o seu estado geral, a severidade e a durao da doena, o contexto em que a infeco foi adquirida, e a possibilidade de identificar um agente patognico para o qual exista um tratamento especfico. Um exerccio clnico til classificar os doentes em duas sindromes: diarreia inflamatria e no inflamatria. Esta geralmente no requer uma avaliao aprofundada, ao passo que os doentes com diarreia inflamatria tm frequentemente um agente patognico e podem beneficiar com teraputica antimicrobiana. A diarreia no inflamatria caracterizada pela emisso de fezes aquosas de grande volume, com poucos sinais ou sintomas sistmicos. A febre usualmente no acontece, ou mnima. Os micrbios que causam esta sindrome so bactrias produtoras de enterotoxinas, protozorios ou vrus minimamente invasivos. Estes agentes enteropatognicos geralmente infectam o intestino delgado e estimulam a secreo intes-
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tinal, podendo levar desidratao. As mais provveis causas desta sindrome incluem vrus, E. coli enterotoxignica, V. cholerae, intoxicao alimentar por estafilococos e clostridia, giardase e cryptosporidium. A diarreia inflamatria caracterizada por dejeces frequentes de pequeno volume, podendo conter sangue. Os doentes apresentam pirexia, queixam-se de dores abdominais por vezes severas, e apresentam um aspecto de toxicidade e afectao do estado geral. A desidratao menos comum do que na forma no infamatria. Os organismos que causam esta sindrome usualmente afectam o clon, e invadem a mucosa ou elaboram citotoxinas, de que resulta uma reaco inflamatria aguda, com muco, sangue e leuccitos nas fezes. As mais provveis causas desta sindrome so: Salmonella, Shigella, Yersnia, Campylobacter, E. coli enterohemorrgica, C. difficile e Entamoeba histolytica. O exame de fezes para deteco de leuccitos e lactoferrina, til na diferenciao destas duas sindromes. A positividade para leuccitos ou lactoferina, indica uma reaco aguda inflamatria inestinal. Embora as infeces sejam a causa mais comum, a isqumia, a colite rdica, e a DII podem dar resultados igualmente positivos. Os doentes debilitados desnutridos e imunodeprimidos, ou que apresentam comorbilidade associada, tm maior risco de complicaes, requerendo uma avaliao precoce e hospitalizao. As culturas de fezes so solicitadas muito frequentemente. Na maioria dos laboratrios, os procedimentos de rotina detectam unicamente trs agentes patognicos: Salmonella, Shigella e Campylobacter. Dado que a eliminao dos microorganismos patognicos espordica, e considerando que uma parte significativa das diarreias infecciosas so induzidas por vrus, as culturas de fezes so infrequentemente positivas. Em determinados contextos clnicos, devem ser solicitadas culturas especficas, designadamente se h suspeio de infeco por Vibrio, Yersnia ou E. Coli enterohemorrgica. Se a suspeita recai no C. difficile, o teste preferido o ensaio da citotoxina nas fezes. Por outro lado, quando h presuno de parasitose intestinal, deve pedir-se um exame de fezes para pesquisa de quistos, trofozoitos, larvas ou ovos. O exame endoscpico pode ser utilizado para obter aspirados e bipsias do intestino delgado, para deteco de Giardia, Cryptosporidium, Microsporida, Isosporabelli ou Mycobacterium avium-intracelular. A sigmoidoscopia flexvel pode ser til na avaliao de doentes com proctite, tenesmo e doenas de transmisso sexual ou na identificao da colite pseudomembranosa por C. difficile. Em doentes infectados pelo HIV, a colonoscopia total com bipsia pode ser necessria, designadamente na identificao de lceras pelo citomegalovrus.
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3. TRATAMENTO Medidas gerais O tratamento deve visar, sobretudo, a preveno da desidratao e a restaurao do equilbrio hidro-electroltico. A cafena deve ser proibida porque aumenta a cAMP intracelular, de que resulta aumento da secreo intestinal. Embora a rehidratao seja comummente obtida por fluidos intravenosos, pode tambm ser conseguida por teraputica oral com fluidos e electrlitos. Na diarreia ligeira basta aumentar a ingesto de lquidos. Quando ocorre moderada depleco de volume, os solutos devem conter glicose e elecrlitos especficos para compensar as perdas diarreicas. Remdios caseiros como colas e sumos de frutos so insuficientes porque contm concentraes inadequadas de electrlitos e so frequentemente hiperosmolares. Existem actualmente vrias solues orais para rehidratao, fortemente recomendadas no adulto e na criana. Os doentes com desidratao severa ou choque hipovolmico requerem hidratao endovenosa. Agentes antidiarreicos Existem mltiplos produtos comercializados para debelar os sintomas de diarreia e de clica abdominal. Os anticolinrgicos diminuem a motilidade e podem atenuar as dores. Opiceos e seus derivados (codena, loperamida, difenoxilato-atropina), retardam a motilidade intestinal, e aumentam por isso a absoro de gua e de sdio. So eficazes e incuos se utilizados com propriedade, cada 6 horas ou 12 horas. Estes frmacos devem ser evitados nos doentes com disenteria, febre ou sintomas sistmicos, podendo agravar significativamente os casos de infeco por Shigella, Salmonella, Campylobacter ou C. difficile. Uma alternativa razovel para a diarreia ligeira ou moderada, o subsalicilato de bismuto, que possui propriedades antisecretoras, antibacterianas e anti-inflamatrias, diminuindo a frequncia e a fluidez das fezes. Teraputica antimicrobiana A maioria dos casos de diarreia infecciosa aguda no beneficiam de tratamento com antibiticos. Constituem indicao para teraputica antimicrobiana: Infeco por Shigella Infeco por Vibrio Cholerae Infeco por Clostridium difficile Diarreia do viajante Salmonelose extra-intestinal Situao txica por salmonelose Diarreia prolongada por Campylobacter Parasitoses por protozorios Giardia lamblia
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Entamoeba histolytica Doenas sexualmente transmitidas Gonorreia Sfilis Infeco por Clamidia Herpes simplex 4. INFECES ESPECFICAS Escherichia Coli (E. coli) Os virotipos de E. coli que originam diarreia so: (1) E. coli enterotoxignica (ETEC); (2) E. coli enteropatognica (EPEC); (3) E. coli enteroinvasiva (EIEC); (4) E. coli enteroagregativa (EAggEC); e (5) E. coli enterohemorrgica (EHEC). E. coli enterotoxignica A infeco ocorre por ingesto de gua ou alimentos contaminados. a causa mais frequente de diarreia do viajante, e est associada sobretudo com a diarreia das crianas de tenra idade nos pases em desenvolvimento. O sintoma mais profuso a diarreia aquosa devida a uma toxina semelhante da clera. A doena geralmente autolimitada, embora a antibioterpia com sulfametoxazole-trimetoprim ou com uma quinolona, encurte significativamente a durao da doena. E. coli enteropatognica A diarreia ocorre devido a leses celulares pela aderncia dos microorganismos s vilosidades, com libertao posterior de uma citotoxina. H apagamento da bordadura em escova dos entercitos do jejuno e do leo, diminuio das dissacaridases e perda de grandes reas de absoro, de que resulta a caracterstica diarreia aquosa. No h certeza quanto ao valor da teraputica antibitica. Tem sido recomendado o cido nalidxico. E. coli enteroinvasiva Este microorganismo invasivo multiplica-se nas clulas epiteliais do leo distal e do clon, induzindo necrose e desnudamento de grande reas do epitlio. Este agente lembra a Shigella. O clon o maior local desta infeco, que no sendo uma frequente causa da diarreia, est implicada na diarreia do viajante e nas diarreias por alimentos contaminados. As quinolonas tm sido recomendadas no tratamento especfico. E. coli enteroagregativa A designao de enteroaggregative, substituiu a prvia descrio de enteroadhesive. A EAggEC uma causa principal de diarreia persistente na criana, sobretudo nos pases em desenvolvimento. Lesa as clulas epiteliais por fenmenos de aderncia,
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embora ainda no esteja devidamente esclarecido o seu mecanismo patognico. Embora no adulto se verifique a aderncia da bactria mucosa do clon, na criana d-se a nvel do jejuno, primordialmente. E. coli enterohemorrgica O maior local de infeco o leo terminal e o clon. O maior reservatrio natural o tracto gastrointestinal de animais, e a infeco resulta de produtos animais contaminados. Alimentos mal cozinhados, so uma fonte potencial da infeco, que tem grande capacidade de propagao, designadamente em infantrios e centros de terceira idade. O serotipo predominante o E. coli 0157:H7, responsvel por colite hemorrgica severa devida a duas toxinas, Verotoxina I e Verotoxina II, muito semelhantes shigatoxina. O agente ataca e apaga a mucosa do leo terminal e do clon, lesando as clulas endoteliais vasculares, sobretudo nos glomrulos renais e no sistema nervoso. O espectro da doena causada por este serotipo muito amplo. Os sintomas iniciais so a diarreia aquosa e a dor abdominal. Depois, devido ao envolvimento do clon, surge diarreia sanguinolenta e o doente queixa-se de clicas abdominais. A fere no usual. H infeces assintomticas ou sub-clnicas. Podem ocorrer complicaes srias: a sindrome urmica hemoltica e a prpura trombtica trombocitopnica. Presentemente, no h evidncia do benefcio da antibioterpia. Considerar a teraputica emprica. Shigella O agente Shigella muito contagioso, pelo que a sua propagao mais frequente do que noutras formas de diarreia bacteriana. A infeco tambm ocorre a partir da contaminao da gua e de alimentos. Os quatro serogrupos so a S. sonnei, comum nas zonas pouco desenvolvidas, a S. dysenteriae 1, a S. flexneri e a S. boydii. O mais virulento destes agentes a S. dysenteriae 1, que se associa a proteinopatia exsudativa. Todas as estirpes de Shigella causam disenteria, comummente designada de shigellose. O termo disenteria bacilar foi abandonado. O mecanismo de aco da enterotoxina no devido activao da adeniciclase, como na diarreia secretora, mas a inibio da biosntese proteica por inactivao dos ribosomas. Desta forma fica comprometida a integridade celular, levando morte das clulas e a leses destrutivas do epitlio. Em estdios mais avanados, o organismo penetra na mucosa do clon e liberta uma citotoxina que induz morte celular. Ocorre deste modo um processo caracterizado por inflamao da mucosa, ulceraes, abcessos nas criptas, e disenteria traduzida em diarreia, muco, tenesmo, urgncia e dor rectal. A diarreia sanguinolenta pode no acontecer. Podem surgir complicaes: enteropatia exsudativa, sindrome urmica hemoltica, febre,
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tosse, sintomas neurolgicos na criana, rash cutneo, artrite, sindrome de Reiter. O tratamento faz-se com antibioterpia, utilizando o sulfametoxazoletrimetoprim ou uma quinolona. Recomenda-se ciprofloxacina, 500 mgr cada 12 horas, durante 5 dias. A preveno da disseminao da infeco importante, com aplicao de rigorosas medidas de higiene pessoal. Salmonella Existem duas principais espcies de Salmonella: S. enterica e S. bongori. A grande maioria dos serotipos integram a espcie S. enterica, que possui mais de 2000 serotipos. Formalmente, um dos serotipos seria a S. enterica serovar Typhi, mas por convenincia este serotipo chamado de Salmonella typhi. A salmonelose a designao para o total espectro clnico da infeco por Salmonella. As salmoneloses no tifides so provocadas por qualquer dos serotipos da Salmonella, exceptuando a S. typhi Em comum com outras bactrias Gram-negativas, as espcies de Salmonella elaboram uma endotoxina que libertada na altura da morte da bactria. No tracto gastrointestinal, o local comum da infeco o leo, e menos frequentemente o clon. A Salmonella invade a mucosa intestinal atravs das placas de Peyer e agregados linfides. Nos casos severos, ocorre infeco sistmica por via linftica. So os seguintes os factores de risco de aquisio de uma infeco por Salmonella: Diminuio da acidez gstrica; Ingesto do organismo com agentes que reduzem a cloridria (leite ou derivados, agentes teraputicos); Tratamento concomitante com antibiticos; Tumor maligno; Diminuio da imunidade. Existem quatro principais entidades clnicas devidas a infeco por Salmonella, que se podem, alis, sobrepor: 1. Gastroenterite por Salmonella Na gastroenterite por Salmonella, os mais frequentes agentes causais so a S. typhimurium, a S. enteritidis e a S. newport. Na maioria dos casos, a gastroenterite resulta de alimentos contaminados. As aves domsticas constituem o maior reservatrio de salmonelas. Embora existam casos isolados, a gastroenterite por Salmonella frequentemente epidmica. O perodo de incubao de cerca de 24 horas, com limites entre 6-48 horas. A
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doena perdura durante 1-5 dias. O incio sbito, com nuseas, vmitos, diarreia e clicas abdominais severas. Febre, calafrios e cefaleias so tambm normais. A infeco pode disseminar-se para o clon, surgindo ento disenteria. A gastroenterite por Salmonella um processo auto-limitado. Se a pirexia persiste, h a possibilidade de uma complicao extra-intestinal. A pneumonia, a meningite e a osteomielite so reconhecidas complicaes. O diagnstico feito por cultura das fezes. A hemocultura no compensadora. A antibioterpia no altera o curso da doena. Est indicada em doentes com risco de complicaes: crianas, idosos, imunodeprimidos, onde a bacterimia pode revestir-se de gravidade. Antibiticos recomendados: ciprofloxacina, amoxicilina ou sulfametoxazole-trimetoprim. 2. Febre entrica A febre entrica, ou intestinal, um termo antigo que inclui a febre tifide devida S. Typhi, e a febre paratifide provocada pela S. parathyphi A, e muito menos frequentemente pela S. schottmuelleri ou S. hirschfeldii. A febre tifide uma doena sistmica aguda, severa, caracterizada por febre e bacterimia, dor abdominal com hipersensibilidade, hepatoesplenomeglia e um rash caracterstico que ocorre na primeira ou na segunda semana de infeco (leses eritematosas maculopapulares). O perodo de incubao geralmente de 10-20 dias. A salmonella penetra nas clulas epiteliais do intestino, particularmente no leo distal, e alcana a lamina propria. As bactrias so captadas nas placas de Peyer e disseminam para os gnglios mesentricos, e daqui para a circulao geral. Os microorganismos proliferam em clulas fagocticas mononucleares do fgado, aps o que entram novamente na circulao, originando uma segunda onda, mais intensa, de bacterimia. O doente encontra-se febril, com pulso lento (bradicardia relativa) durante a primeira semana da doena. O grfico da temperatura vai subindo com caractersticas oscilaes. A obstipao inicial d lugar a diarreia, por vezes profusa (3-30 dejeces/dia). Nos casos no tratados, pode ocorrer perfurao do leo na segunda ou terceira semana. A enterocolite tem severidade varivel. O megaclon toxico uma complicao potencial. Outras complicaes: hemorragia, peritonite, esplenomeglia e hepatomeglia. O diagnstico de febre tifide faz-se mediante o isolamento da S. typhi na hemocultura, que positiva em mais de 90% dos casos. O aspecto endoscpico da mucosa do clon pode ser indistinguvel da colite ulcerosa. Na febre tifide o tratamento com ciprofloxacina, cloranfenicol, ampicilina ou sulfametoxzole-trimetoprim usualmente eficaz. A ciprofloxacina actualmente o tratamento de escolha particularmente em zonas de resistncia a multi-frmacos. Existem vacinas contra a S. Typhi, com uma eficcia de cerca de 70%. A vacina-
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o recomendada nas viagens para zonas endmicas. 3. Infeces extra-intestinais A maioria das infeces extra-intestinais por Salmonella so determinadas pelo serotipo S. Typhimurium, e tendem a ocorrer em reas de isqumia ou de necrose. As infeces locais traduzem-se usualmente em abcessos e ocorrem numa grande variedade de orgos e locais: prtese cardaca; enxertos vasculares; aneurismas articos; trombos murais; tumores necrticos; hematomas; prteses sseas; articulaes axiais e perifricas; ossos longos; sistema nervoso central. 4. Estado de portador assintomtico Cerca de 3% dos adultos infectados pela S. typhi so portadores crnicos assintomticos durante um ou mais anos. A fonte da infeco a vescula biliar ou o intestino. Nalguns portadores crnicos ocorre uma remisso total. Outros podem auto-infectar-se com a estirpe que albergam. O portador crnico deve ser monitorizado durante 1 ano, e se persiste a excreo de microorganismos, deve ser tratado com ciprofloxacina ou amoxicilina durante 4-6 semanas. Yersinia enterocoltica um microorganismo patognico que infecta o clon, mas pode invadir tambm o intestino delgado. Na diarreia bacteriana do adulto, um dos agentes patognicos mais comuns. A fonte mais comum de infeco so os alimentos contaminados, sobretudo a carne de porco. No incio da doena, ocorre diarreia aquosa profusa, por aco de uma enterotoxina no intestino delgado. O envolvimento do leo distal mimetiza a doena de Crohn. Nalguns doentes com disenteria, a dor no flanco direito lembra um quadro de apendicite. Podem ocorrer manifestaoes extra-intestinais, com focos metastsicos sobretudo no fgado e no bao. Outra forma de expresso clnica a colite crnica, por vezes associada a colite ulcerosa. No indivduo saudvel, a infeco auto-limitada. No doente de risco ou com evidncia de manifestaes extra-intestinais, a ciprofloxacina ou a gentamicina so os antibiticos de eleio. Campylobacter jejuni Este microorganismo infecta predominantemente o clon, mas o intestino delgado tambm agredido no incio do processo. A incidncia de infeco por este microorganismo tende a aumentar. 50-70% destas infeces associam-se ao consumo de aves domsticas mal cozinhadas. Outra causa importante a exposio a animais doms-
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ticos. Na maioria dos indivduos saudveis, a diarreia um processo auto-limitado que cessa dentro de 7 dias. O espectro clnico variegado, desde formas diarreicas ligeiras at situaes de colite fulminante. As leses do clon lembram a doena de Crohn ou a colite ulcerosa. O megaclon txico uma potencial complicao. Manifestaes extra-intestinais: cardite, pneumonia, infeces urinrias, sindrome de Reiter e sindrome de Guillain-Barr. O tratamento est indicado nos quadros de diarreia prolongada, sangue nas fezes, doena severa concomitante, e em doentes debilitados. O frmaco de escolha a eritromicina, sendo a ciprofloxacina uma alternativa. Clostridium difficile O adulto saudvel raramente portador do C. difficile dado que a populao bacteriana do clon previne a colonizao. A antibioterpia altera a microflora do clon e permite que ocorra a infeco pelo C. difficile. Quase todos os antibiticos tm sido implicados no desenvolvimento de diarreia e colite pelo C. difficile, mas os mais ofensivos so as penicilinas de amplo espectro, as cefalosporinas e a clindamicina, quer isoladamente ou em associao. A infeco pelo C. difficile essencialmente adquirida no internamento hospitalar. Trata-se de um agente patognico nosocomial que infecta doentes internados, em percentagens que atingem os 20%. A maioria destes doentes no evidenciam sintomas, no requerendo teraputica especfica. As estirpes patognicas do C. difficile libertam duas potentes exotoxinas: toxina A e toxina B. Estas toxinas causam leso e inflamao da mucosa do clon, de que resultam a diarreia e a colite. O C. difficile pode induzir um espectro de situaes clnicas, desde o portador assintomtico at formas fatais de colite pseudomembranosa. Estudos epidemiolgicos evidenciam que o estado do portador assintomtico comum em adultos hospitalizados durante mais de trs dias. Mais de 20% dos doentes adquirem o C. difficile durante a hospitalizao. A diarreia s ocorre em cerca de ? dos doentes infectados. Nas formas sintomticas, h usualmente um quadro de diarreia, usualmente profusa, sem sangue ou muco. A maioria dos doentes queixam-se de dores abdominais, tm febre, leucocitose e um certo grau de defesa abdominal. Em estdios mais severos, o quadro lembra o abdmen agudo. A hipoalbuminmia e o desequilbrio hidro-electroltico so complicaes comuns. Os sintomas iniciam-se usualmente cerca de quatro a dez dias aps o incio da teraputica antibitica, mas h grandes variaes neste padro. importante sublinhar que cerca de um tero dos doentes s apresentam queixas aps se haver suspenso o antibitico.
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O diagnstico da infeco pelo C. difficile baseia-se na histria clnica, na realizao de colonoscopia com bipsia e na demonstrao das toxinas A ou B nas fezes do doente. O aspecto endoscpico tpico consiste na presena de mltiplas placas esbranquiadas aderentes mucosa, intervaladas por retalhos de mucosa normal, no existindo sangue ou material purulento no lume. As principais caractersticas histolgicas consistem em alteraes infamatrias com infiltrao celular da lamina propria, disrupo das glndulas, repletas de mucina, e abundncia de polimorfonucleares recobertos por uma pseudomembrana constituda por restos epiteliais, fibrina, muco e clulas polimrficas. Tratamento da colite pseudomembranosa do C. difficile: Suspenso da teraputica com o antibitico indutor do processo; Medidas inespecficas de rehidratao, reposio de electrlitos e cuidados de suporte; Administrao de vancomicina ou metronidazole No esquema teraputico actualmente mais consagrado, utiliza-se o metronidazole, oral, durante 10 dias, na dose de 250-500 mgr trs/quatro vezes por dia. A vancomicina oral, na dose de 125-500 mgr trs/quatro vezes por dia, durante 10 dias, uma alternativa vlida quando: a) A diarreia no melhora com o metronidazole; b) O doente no tolera o metronidazole; c) A doente est grvida, ou o doente tem menos de 10 anos de idade; d) O quadro de colite pseudomembranosa severo. Outros antibiticos tm sido ensaiados, designadamente a bacitracina (25.000 U, quatro vezes/dia, durante sete dias), com resultados inferiores aos antibiticos consagrados, e a teicoplanina, um antibitico estruturalmente relacionado com a vancomicina, e provavelmente superior a esta em termos de cura do episdio agudo e de diminuio de recidivas. Um dos mais intrigantes problemas no tratamento da colite pseudomembranosa a incidncia de recidiva, computada entre 15-20%, e cujo mecanismo ainda no se encontra cabalmente esclarecido. Na eventualidade de uma recorrncia, o esquema teraputico idntico ao do episdio inicial, recomendando alguns autores uma durao mais prolongada do tratamento (por ex. quatro semanas). Outros autores advogam antibioterpia em dias alternados, ou de trs em trs dias. H ainda quem proponha a administrao de resinas queladoras das toxinas do lume clico, nomeadamente o colestipol ou a colestiramina, ou de probiticos (por ex. Saccharomyces boulardii) em associao com metronidazole ou vancomicina.
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Intoxicao alimentar A intoxicao alimentar implica a presena de uma toxina num alimento, a qual foi preformada por um agente patognico, ou resultou da contaminao por produtos txicos. As bactrias frequentemente implicadas na intoxicao alimentar so: 1. Staphylococcus aureus 2. Bacillus cereus 3. Clostridium perfringens 4. Clostridium botulinum
1. Staphylococcus aureus Foram identificadas vrias enterotoxinas elaboradas por esta bactria, muitas delas com a capacidade de induzirem febre, hipotenso e choque, e com implicaes na falncia multiorgnica. Algumas das toxinas estimulam os linfcitos T, e chamamse superantignios bacterianos. Activam o sistema imunitrio e libertam citocinas patognicas. Outras toxinas tm efeito nas membranas biolgicas, originando disrupo e aumento da permeabilidade para os caties. Nuseas, vmitos e diarreia 1-6 horas aps uma refeio sugerem a ingesto destas toxinas preformadas. Os vmitos so severos e a diarreia aquosa e profusa. A ocorrncia imediata de nuseas e vmitos deve-se ao efeito neurotxico da enterotoxina B. Podem ocorrer sintomas neurolgicos, designadamente vertigens, zunidos e torpor. Os sintomas desaparecem em 24-48 horas. Os antibiticos no tm indicao neste quadro clnico, uma vez que as toxinas esto j preformadas nos alimentos. importante prevenir a desidratao. 2.Bacillus cereus um microorganismo Gram-positivo que produz dois complexos sintomticos: uma sindrome de emese severa, e uma sindrome diarreica. Estas duas entidades so devidas a duas toxinas distintas. 3. Clostridium perfringens Trata-se de uma bactria muito disseminada que contamina sobretudo a carne. A infeco ocorre aps ingesto de carne cozinhada, conservada temperatura ambiente e reaquecida um ou dois dias depois. A maioria das infeces resultam do C. perfringens tipo A, que elabora enterotoxinas nos alimentos ou j no intestino delgado, originando uma diarreia tipo secretor, com clicas abdominais. O perodo de incubao de 6-24 horas, e a durao do episdio de 1 dia. 4. Clostridium botulinum Se os alimentos esto contaminados com esporos de C. botulinum, estes podem germinar, sobretudo em condies de baixa acidez, e produzem uma potente neurotoxina. Esta pode originar paralisia simtrica descendente, insuficincia respira-
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tria e morte. Nuseas, vmitos e dores abdominais so outros sintomas desta intoxicao. No ocorre febre. So usuais outros sintomas neurolgicos. O diagnstico estabelece-se pela identificao do microorganismo em amostras do vmito, do contedo gstrico ou das fezes. A antitoxina equina deve ser ministrada aps a recolha de amostras para anlise, dada a urgncia da situao. Em certos casos, est indicada a lavagem gstrica ou a administrao de enemas. B INFECES VIRAIS A diarreia por vrus uma importante afeco em todo o mundo, sobretudo nos pases em desenvolvimento. A criana, o idoso e o doente imunodeprimido, so os mais vulnerveis. Os vrus constituem a causa mais comum de diarreia infecciosa na criana, em qualquer rea do globo. Nos pases menos desenvolvidos, so responsveis por percentagens elevadas de morte em crianas com menos de 5 anos de idade, cifras que podem atingir os 25%. Nos pases desenvolvidos, esta situao clnica uma causa major de morbilidade e de hospitalizao, embora ocasione poucas mortes. A diarreia viral, tambm chamada de gastroenterite viral, definida pelo incio agudo de febre, diarreia e/ou vmitos, com menos de 10 dias de durao. Os vrus que usualmente causam diarreia infecciosa na criana ou no adulto so: Rotavrus Adenovrus entrico Caliciviridae Astroviridae Coronaviridae
1. ETIOLOGIA E EPIDEMIOLOGIA Rotavrus O rotavrus, inicialmente descoberto na Austrlia, a principal causa de gastroenterite espordica aguda na criana, originando tambm episdios de diarreia aguda no adulto e no viajante. O rotavrus um vrus RNA, existindo pelo menos sete grupos de rotavrus antigenicamente distintos (grupos A-G), mas morfologicamente idnticos. Mais de 90% dos casos de doena no homem so causados pelo rotavrus do grupo A, principalmente os serotipos G (1-4).
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Nos climas temperados, o rotavrus uma doena do inverno, mas pode surgir durante 8 meses no ano. Nas reas tropicais, a variao sazonal menos evidente. O rotavrus transmitido por via fecal-oral. Adenovrus entrico a segunda causa mais frequente de diarreia infecciosa viral. So morfologicamente idnticos aos adenovrus causadores de problemas respiratrios, mas tm sido categorizados num grupo separado (F), compreendendo dois distintos serotipos 40 e 41. Estes vrus originam gastroenterite sem sintomas respiratrios, na criana e no adulto, e no evidenciam variao sazonal como os rotavrus. A via de transmisso provavelmente fecal-oral, com um longo perodo de incubao de 8-10 dias. A excreo viral pode durar at 14 dias. Caliciviridae Trata-se de uma famlia de vrus no passveis de cultura, com uma caracterstica peculiar em microscopia electrnica que a observao de 32 clices na superfcie do vrus. Nestes vrus RNA, destacam-se dois subtipos: o calicivrus humano, de que existem pelo menos cinco serotipos, e os vrus Norwalk e Norwalk-like. O vrus Norwalk foi o primeiro vrus da gastrenterite humana a ser descoberto, em 1972, mediante microscopia electrnica. Este vrus e os vrus Norwalk-like, so os principais agentes etiolgicos de epidemias de gastrenterite no bacteriana no adulto e no adolescente. A via de transmisso sobretudo fecal-oral. Astroviridae So vrus pequenos, redondos, cultivveis, de tipo RNA. Foram assim designados em funo da sua configurao em estrela, existindo pelo menos cinco serotipos humanos. So causa comum de infeces cruzadas em hospitais, centros de dia e centros geritricos, com uma elevada taxa de ataque e prolongada excreo viral. So tambm a causa mais frequente de diarreia em doentes com infeco HIV. Coronaviridae Esto descritos dois tipos: coronavrus humano e os toroviridae. Podem atingir a criana e o adulto. 2. PATOGNESE Rotavrus Aps a sua ingesto, os rotavrus invadem unicamente clulas epiteliais maduras, ini-
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cialmente no duodeno, onde se multiplicam, causam rotura celular e movem-se progressivamente no sentido descendente. Os estudos iniciais indicaram que a diarreia da enterite pelos rotavrus no se relacionava com as leses da mucosa induzidas por estes agentes, mas com o atraso na diferenciao normal das microvilosidades dos entercitos, de que resulta uma diminuio na capacidade de absoro de gua, elecrlitos e glicose, e uma deficincia em dissacaridases com consequente diarreia osmtica. Mais recentemente, alguns trabalhos sustentam que a diarreia dos rotavrus poderia ocorrer sem leso da mucosa intestinal. Uma glicoprotena do rotavrus (NSP4) produz um efeito semelhante ao de uma enterotoxina, que mediaria a secreo de cloro dependente do clcio. Adenovrus entrico Desconhece-se o mecanismo que gera diarreia nesta infeco viral. provvel que ocorra multiplicao viral activa no interior da mucosa. Alguns autores defendem que estes vrus poderiam ter um papel na gnese de diarreias crnicas e de m nutrio. Calicivrus No existe informao sobre a patognese da diarreia ou das alteraes funcionais induzidas por estes vrus. 3. CLNICA Rotavrus A infeco sintomtica por rotavrus tem um perodo de incubao de 1-3 dias, e induz um quadro clnico de febre e vmitos que usualmente precede o incio da diarreia. Esta pode durar at sete dias. A durao e severidade dos sintomas so mais significativas em crianas at 18 meses de vida. A severidade da doena varia entre infeces assintomticas e formas agudas fatais, no parecendo ser influenciada pelo serotipo do rotavrus. A infeco por rotavrus pode originar uma doena mais prolongada quando ocorre secundriamente m absoro de acar. Pode ser tambm uma importante causa de diarreia persistente. Adenovrus entrico As manifestaes clnicas so similares s da infeco pelos rotavrus, embora sejam mais atenuadas, com 1-2 dias de febre e vmitos, seguidos de diarreia aquosa que usualmente dura 812 dias. Calicivrus humano A maioria destes vrus induzem um quadro clnico com um perodo de incubao de 1-3 dias, e sintomas geralmente ligeiros, com diarreia aquosa, clicas abdominais e vmitos.
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Astroviridae So predominantemente uma doena do inverno, e produzem um quadro clnico ligeiro com diarreia aquosa (1-2 dias). Pensa-se actualmente que originam episdios de gastroenterite de forma mais frequente do que inicialmente se admitia. 4. IMUNIDADE Rotavrus Um estudo mexicano recente sugere que a infeco natural por rotavrus confere proteco contra subsequentes infeces. Estes dados sugerem a possibilidade de uma imunizao universal com um imunognio efectivo. A alimentao materna confere maior proteco contra os rotavrus. Adenovrus entrico Dados recentes parecem indicar que as infeces com estes agentes no protegem contra subsequentes infeces sintomticas. Caliciviridae e Astroviridae Ainda no existe informao satisfatria quanto imunidade nestas infeces. 5. DIAGNSTICO No quadro seguinte, indicam-se as tcnicas actualmente disponveis para o diagnstico dos agentes virais patognicos mais comuns: 6. TRATAMENTO E PREVENO A maioria das causas de diarreia viral so autolimitadas, e o escopro do tratamento a recuperao da desidratao, mediante a ingesto de solues orais. Recentes modificaes nestas situaes melhoraram a eficcia, nomeadamente com a introduAGENTES VIRAIS E MEIOS DE DIAGNSTICO Microscopia electrnica Rotavrus Adenovrus entrico Calicivrus Virus Norwalk e Norwalk-like Astrovrus Coronavrus
IEM - Immune electron microscopy EIA - Enzyme immunosorbent assay PCR - Polymerase chain reaction
IEM + -
EIA + + + + + +
PCR + + + +
Cultura + + + -
+ + + + +
+ Testes de diagnstico disponveis - Testes de diagnstico no disponveis ou desenvolvidos
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o do arroz. Se no existem sinais clnicos de desidratao, aumenta-se a ingesto de fluidos utilizando solues hipotnicas designadamente sumos de frutos diludos. A amamentao materna deve prosseguir, complementada com fluidos. Aps a rehidratao, as crianas devem ser alimentadas, pois o jejum prolonga a diarreia. No h necessidade de utilizar produtos diludos. A deficincia em lactose, que pode ocorrer aps uma gastroenterite por rotavrus, pouco frequente mas deve ser investigada. Recentemente foram utilizadas imunoglobulinas por via oral e colostro bovino hiperimune como tratamento da gastroenterite aguda por rotavrus. Houve reduo na durao e na severidade da diarreia. A preveno obviamente o principal objectivo na abordagem da diarreia, e levou pesquisa de vacinas activas. A primeira vacina para o rotavrus, licenciada na USA em 1998, mostrou-se eficaz, mas foi abolida em fins de 1999 por suspeita da sua ligao a situaes de invaginao intestinal. A proteco passiva contra a diarreia viral utilizando-se o colostro bovino hiperimune ou concentrados de imunoglobulinas bovinas, mostrou ser um meio eficaz na preveno da infeco por rotavrus. Pensa-se que esta proteco passiva poder ser alargada a outros agentes patognicos entricos. Por outro lado, revelou-se valiosa no tratamento de doentes imunodeprimidos com gastroenterite viral, facto importante na medida em que neste grupo de doentes no est indicada a vacinao activa.
2. INFECES INTESTINAIS CRNICAS

A. Doena de Whipple A doena de Whipple uma enfermidade crnica multisistmica, devida a infeco pelo Tropheryma Whippelii, sendo a m absoro intestinal um achado comum. uma afeco extremamente rara, sendo mais frequente nos caucasianos e no sexo masculino. A idade mdia de diagnstico ronda os 52 anos (20-82 anos). Ocorre um envolvimento difuso do intestino delgado, com predomnio no jejuno. Histolgicamente h distenso da arquitectura vilositria normal por um infiltrado de macrfagos que preenchem a lamina propria e frequentemente infiltram a muscularis mucosae e a submucosa. Os macrfagos tm um citoplasma granuloso, intensamente PAS-positivo, corando brilhantemente num tom magenta. Em microscopia electrnica verifica-se que os grnulos citoplasmticos so conglomerados de Tropheryma Whippelii e seus produtos de degradao. Estes corpos baciliformes podem ser observados igualmente nas clulas epiteliais, em leuccitos e em clulas plasmticas. Na lamina propria observam-se ainda depsitos arredondados de gordura neutra, que justificaram a designao inicial de lipodistrofia intestinal na descrio original de Whipple. Podem observar-se tambm granulomas no caseificados. Reflectindo a
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natureza multisistmica da doena, os macrfagos PAS-positivos, o achado patognomnico, so tambm detectados noutros locais: gnglios mesentricos, fgado, bao, vlvulas cardacas, crebro e pulmo. Devido ao envolvimento de vrios orgos e sistemas, a doena de Whipple tem uma apresentao clnica variegada. As caractersticas clnicas mais comuns relacionam-se com o intestino delgado, o sistema msculo-esqueltico, o sistema cardiovascular, o sistema nervoso central e outras reas. 1. Tracto gastrointestinal Os principais sintomas so devidos ao envolvimento do intestino delgado e consequente m absoro: diarreia, esteatorreia, flatulncia, perda de peso e anorexia. Em consequncia da m absoro, ocorrem manifestaes de dfice de nutrientes, designadamente anemia, hemorragias e osteopenia. A m absoro de protenas pode determinar edema e ascite. No exame fsico pode palpar-se um massa por envolvimento dos gnglios linfticos, esplenomeglia e distenso de ansas intestinais. Ocasionalmente detecta-se peritonite. 2. Sistema msculo-esqueltico Em cerca de 80-90% dos casos ocorrem artralgias e/ou artrite, que podem ser a nica manifestao da doena ao longo de anos. A poliartrite ligeira, migratria e episdica, no induzindo deformidade ou leso articular permanente. 3. Sistema cardiovascular Um achado comum a hipotenso arterial. Podem observar-se leses cardio-vasculares significativas: endocardite, miocardite e pericardite. A endocardite envolvendo a vlvula mitral uma complicao comum. 4. Sistema nervoso central Esto descritas mltiplas manifestaes psiquitricas e neurolgicas: demncia, convulses, ataxia cerebelosa, distrbios visuais, oftalmoplegia supranuclear, mioclonias e mielopatia em 25-50% dos doentes. Outras alteraes neurolgicas incluem: estado confusional, sinais piramidais, coma, deteriorao intelectual e manifestaes hipotalmicas. Nalguns casos h poliria e polidipsia. Embora raras, as mioritmias oculomastigadoras e oculo-facial-esquelticas, so patognomnicas da doena de Whipple. 5.Outros dados clnicos Em cerca de 50% dos doentes ocorre uma febrcula, que pode ser a nica manifestao clnica durante anos. Tambm em cerca de 50% dos casos detecta-se hiperpigmentao generalizada, mais nas reas expostas, mas no na mucosa bucal como sucede na doena de Addison. Podem palpar-se ndulos subcutneos e sinais de prpura. Linfadenopatias mesentricas, retroperitoneais e mediastnicas, anemia, distrbios da
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coagulao, so achados no sistema hematopoitico. No sistema respiratrio podemos detectar tosse crnica, derrame pleural, infiltrado pulmonar e linfadenopatia hilar. Diagnstico O diagnstico da doena de Whipple usualmente estabelecido mediante bipsia do intestino delgado. Um recente teste de grande utilidade diagnstica a deteco por PCR da fraco ribossmica 16 S do RNA do Tropheryma whippelii. Outros estudos a realizar: VS, hemograma, proteinmia, sidermia, folato e Vit. B12 no soro, teste da xilose, anlise quantitativa da gordura fecal, Rx do intestino delgado, TAC e/ou RM. Tratamento Se no tratada, a doena de Whipple fatal. A teraputica antibitica assegura uma recuperao notvel, com resoluo histolgica total em cerca de 2 anos. O tratamento de eleio envolve a administrao prolongada de trimetoprim-sulfametoxazole, porque atravessa a barreira hemato-enceflica. essencial fornecer um suplemento de folato. B. Proliferao bacteriana O tracto gastrointestinal do recm-nascido comea a ser colonizado por bactrias dentro de 24 horas aps o nascimento. Com a amamentao natural predominam os microorganismos Gram-positivos, e com o aleitamento artificial predominam os Gramnegativos. A microflora estabiliza pelas 3-4 semanas, e assim permanece ao longo da vida. A flora bacteriana normal do tracto gastrointestinal encontra-se sumariada no quadro seguinte: Uma vez estabilizada a microflora aps o parto, h pequenas alteraes na sua composio ao longo da vida, pelo menos no clon. Contudo, no estmago e no intestino proximal podem ocorrer modificaes em certas situaes. Os factores que afectam a flora bacteriana do tracto gastrointestinal so os seguintes: As sindromes de proliferao bacteriana podem ser assintomticas, ou originar quadros severos de m absoro. Quando estas sndromes ocorrem, a flora do intestino delgado proximal assemelha-se do clon. Pode haver diarreia, provavelmente de ori-
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FLORA BACTERIANA DO TRACTO GASTROINTESTINAL EXPRESSA EM NMERO DE BACTRIAS POR GRAMA DE CONTEDO INTESTINAL Estmago Contagem total de bactrias Estirpe predominante Anaerbios Enterobactrias PH luminal 0-103 Aerbios Gram + 0 Poucas 3.0 Jejuno 0-104 Aerbios Gram + 0 <103 6.0 7.0 teo 105-108 Aerbios / / Anaerbios 103-107 102-106 7.5 Clon 1010-1012 Gram - / / Anaerbios 109-1012 104-1010 6.8 7.3
gem multifactorial, e os doentes desenvolvem deficincias em Vit. B12, no corrigida por factor intrnseco, mas por antibiticos. Estas sindromes de proliferao bacteriana so difceis de diagnosticar. Alm da sua
Factor Aleitamento materno v. artificial Acloridria Hipomotilidade Antibiticos Imunodeficincia Efeito Favorece bactrias Gram + Proliferao bacteriana no estmago e no intestino Idem Reduo nas bactrias Gram -, mas persistem os anaerbios Proliferao de estirpes Gram +
associao com as anomalias estruturais clssicas (diverticulose jejunal, ansa cega cirrgica), podem estar associadas cirrose heptica, pancreatite crnica, insuficincia renal, enteropatia da Sida e ao envelhecimento. A sua presena sugerida pela deteco de elevados nveis de folato no sangue e talvez tambm por anticorpos antigliadina falso-positivos. Contudo, a cultura quantitativa do fluido intestinal continua a ser o gold standard no diagnstico. Se se obtm valores de contagem total de bactrias >105 CFU/ml (gr), ou contagens de bactrias gram negativas >103 CFU/ml (gr), ou contagens de anaerbios >102 CFU/ml (gr), pode afirmar-se que existe uma sndrome de proliferao bacteriana. CFU: colony-forming units. Provavelmente a tcnica mais prtica para o estudo quantitativo da flora intestinal, a cultura de bipsias endoscpicas, como foi recentemente evidenciado. Alm da cultura, h testes indirectos para deteco da proliferao bacteriana, que tm a vantagem de no serem invasivos, e so provavelmente mais eficazes na definio da flora bacteriana da parte mdia ou distal do intestino delgado. Baseiam-se na administrao de um substrato por via oral (xilose, lactulose, cidos biliares), e na avaliao do seu catabolismo no ar expirado: H2 + CH4, ou 13CO2, ou 14CO2. No quadro seguinte, comparam-se os testes indirectos actualmente disponveis, com
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o mtodo da cultura:
TESTE DE ESTUDO DA PROLIFERAO BACTERIANA
O tratamento essencial das sindromes Sensibilidade de proliferao bacteriana,Especificidade consiste na admiTeste nistrao de antibiticos em dose baixa (por ex. tetraciclina, cefalexina, penicilina), Cultura Elevada Elevada que podem ser ministrados continuamente em casos severos, ou ciclicamente (uma 14 Regular Fraca C-coliglicina semana em cada quatro semanas). H autores que propem a associao de antibi 14C-D-xilose Elevada Mdia / Elevada ticos com probiticos.
H2+CH4/glicose ou lactulose Baixa Mdia
Est ainda por esclarecer se os probiticos, designadamente os Lactobacillus, desempenham um papel benfico em vrias situaes onde tm sido advogada a sua utilizao: gastroenterite, preveno da diarreia por antibiticos, preveno da diarreia do viajante, melhoria dos quadros de proliferao bacteriana, melhoria das situaes ps-rdio ou quimioterpia, preveno do cancro intestinal. C. Sprue tropical O sprue tropical descreve uma sindrome caracterizada por diarreia crnica, seguida de anorexia, perda de peso, glossite, profunda astenia e emaciao. Embora descrita originariamente em europeus deportados para zonas tropicais, esta sindrome foi ulteriormente identificada em habitantes indgenas. Usualmente esta enteropatia assintomtica, e nesse caso designada de enteropatia tropical. Quando h sintomas, dse a esta sindrome a designao de sprue tropical. A enteropatia tropical tem sido reportada em indivduos aparentemente saudveis na Tailndia, Malsia, India, Paquisto e Burma. O sprue tropical pode induzir m absoro significativa de hidratos de carbono. A enteropatia tropical provocada por proliferao bacteriana provavelmente resultante de perda da barreira cida gstrica, diminuio da motilidade e falncia na eliminao intraluminal de bactrias coliformes. O principal factor parece ser a perda da barreira cida do estmago, talvez motivada pela infeco precoce pelo H. pylori. O tratamento do sprue tropical envolve a administrao de cido flico associado a Vit. B12, combinao que melhora a glossite, a anemia megaloblstica, a letargia e a perda de apetite, enquanto que os antibiticos eliminam os sintomas gastrointesti-
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nais. D. Tuberculose intestinal Embora a tuberculose intestinal ainda seja prevalente em muitos pases subdesenvolvidos, est a volver-se cada vez mais infrequente dada a acessibilidade quimioterpia efectiva da tuberculose pulmonar. A tuberculose intestinal resulta invariavelmente da ingesto de bacilos de tuberculose que infectam o intestino delgado, o local predilecto desta infeco, sobretudo o leo terminal e a vlvula ileo-cecal, onde predomina o tecido linftico. As leses apresentam-se sob a forma de uma ulcerao anular ou oval. Com o tempo, podem surgir estenoses e fstulas, alm de proliferao bacteriana. O achado histolgico dominante a presena do tpico granuloma. O Mycobacterium tuberculosis deve ser considerado potencial causa da diarreia crnica associada a significativa perda de peso, febre e suores nocturnos. Um achado importante a ocorrncia de dor abdominal ou desconforto, frequentemente localizados no flanco direito. O diagnstico baseado na suspeita radiolgica confirmada pela presena de bacilos de Koch nas bipsias intestinais. A combinao teraputica deve incluir a isoniazida, a rifampicina, o etambutol e a pirazinamida, at que sejam conhecidas as sensibilidades aos frmacos. A teraputica deve ser ministrada durante 6 meses, no mnimo.
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INTESTINO - Parasitoses Intestinais

CAPTULO XIV PARASITOSES INTESTINAIS
1. Protozorios 2. Nemtodos 3. Cstodos 4. Tremtodos
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Os parasitas intestinais encontram-se em todas as reas do globo, mas so mais prevalentes nos trpicos, onde existem condies mais favorveis para a sua transmisso e para os hospedeiros intermedirios. Exercem o seu efeito no tracto digestivo de forma variada, induzindo nuns casos leso tissular, noutros casos provocando reaces imunolgicas, ou ainda competindo com o hospedeiro na captao dos nutrientes. Alguns migram e causam manifestaes extra-intestinais. Muitas infestaes so assintomticas. O diagnstico baseia-se na deteco do parasita nos fluidos ou tecidos orgnicos, sendo ainda ocasionalmente utilizados testes serolgicos. O tratamento est indicado nas infestaes sintomticas, e mesmo nos quadros assintomticos quando o parasita potencialmente perigoso, devendo ser fornecidas instrues para a preveno da reinfestao. Medidas de higiene e educacionais so importantes na profilaxia das parasitoses. Vamos descrever, de forma condensada, as parasitoses mais frequentes no nosso Pas, considerando sucessivamente as infestaes por protozorios , nemtodos, cstodos e tremtodos.
1. PROTOZORIOS
GIARDASE Trata-se de uma infestao pela Giardia lamblia, que ocorre nos pases temperados e tropicais. O organismo ingerido na sua forma enquistada, e no intestino delgado o quisto divide-se com formao de dois trofozotos, que se continuam a dividir com relativa facilidade. Os quistos e os trofozotos so excretados nas fezes. Os quistos permanecem viveis na gua at trs meses, sendo a infestao contrada pela ingesto de guas contaminadas, ou pela via fecaloral. Muitos estudos tm evidenciado que os quistos so observados nas fezes de 1-10% de indivduos assintomticos, assumindose por isso que a G. lamblia um microorganismo comensal em muitos indivduos. A fixao de um grande nmero de trofozotos ao epitlio intestinal pode criar uma barreira mecnica absoro e, nalguns casos, lesar a mucosa, que pode inclusiv ser invadida. A proliferao de G. lamblia facilitada pela coexistncia de uma microflora bacteriana rica, explicando-se deste modo a elevada incidncia de giardase na hipogamaglobulinmia. Muitas infestaes so assintomticas. Nos doentes sintomticos, h um perodo de incubao de uma a trs semanas, seguido de diarreia, distenso abdominal, desconforto ou dor e hipersensibilidade presso, astenia, anorexia, emagrecimento, nuseas e vmitos. Usualmente, estes sintomas agudos duram somente alguns dias, mas ocasionalmente podem continuar durante meses. Os exames complementares podem evidenciar malabsoro da xilose e da Vit. B12, esteatorreia, intolerncia lactose e nveis baixos de folato no soro. O estudo radio-
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lgico do intestino delgado pode mostrar alteraes inespecficas, com espessamento das pregas. A bipsia intestinal demonstra a presena de pequenas alteraes estruturais, observando-se atrofia vilositria parcial, destruio das clulas das criptas e aumento das mitoses. O diagnstico feito por exame microscpico do suco duodenal. Em alternativa, se se fizer bipsia jejunal, esfrega-se a superfcie luminal do fragmento numa lmina e cora-se a preparao com Giemsa, surgindo a G. lamblia de tom purprico. Este protozorio pode ainda ser reconhecido em seces da bipsia intestinal, sendo a identificao facilitada pela colorao com o reagente de Masson, aps fixao pelo Bouin. O exame das fezes para pesquisa de quistos exige pessoal tcnico competente. Nesse caso, quando se realizam trs estudos das fezes, colectadas com dois dias de intervalo, diagnosticam-se mais de 90% das infestaes. Tratamento da giardase: Metronidazole, oral, na dose de 250 mgr, trs vezes/dia, durante 5 dias. ou Furazolidona, oral, 100 mgr, quatro vezes/dia, durante 7-10 dias. ou Albendazole, 400 mgr/dia, durante cinco dias. AMIBASE uma infestao intestinal pelo protozorio Entamoeba histolytica, frequentemente com disseminao hematognia para outros rgos, sobretudo para o fgado. Esta parasitose pode encontrar-se em todas as reas de globo, sendo muitas vezes assintomtica. O homem a nica fonte da infestao, constituindo os casos assintomticos a maior causa de disseminao da doena numa comunidade. A transmisso fecal-oral, sendo o quisto a forma infectante. Deve distinguir-se entre a amibase endoluminal, que assintomtica, e a forma invasiva, que origina a doena. So ainda pouco conhecidos os factores que facilitam a invaso da parede intestinal, sabendo-se que nas estirpes patognicas da E. histolytica existem vrios graus de virulncia, no dependente da microflora bacteriana associada, no existindo ainda mtodos que permitam distinguir as vrias estirpes patognicas. A depresso da imunidade com a idade, a m nutrio, doenas intercorrentes, a corticoterpia, a gravidez e outros factores, precedem em muitos casos a ecloso do processo. Aps a invaso da parede intestinal pelo trofozoto, atravs das criptas, citolisinas por ele libertadas induzem necrose tissular, com pequena resposta inflamatria. A doena intestinal localiza-se no clon, observando-se ulceraes amibianas mais frequente-
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mente no recto, cego e flexuras, podendo no entanto ocorrer envolvimento difuso. As lceras so discretas e ovais, com o seu maior eixo disposto transversalmente, apresentam bordos salientes e hipermicos, e o fundo est recoberto por uma membrana que contm numerosas amebas. A no ser que exista um quadro de colite difusa, observam-se retalhos de mucosa normal intervalando com reas lesadas. No exame microscpico, a reaco inflamatria com polinucleares e eosinfilos localiza-se na vizinhana das lceras, ou transmural. Mediante colorao com hematoxilina e eosina, ou com o PAS, podem detectar-se as amebas nas margens e na base das lceras. Podem existir complicaes locais, designadamente necrose macia resultante de infeco bacteriana secundria, perfurao livre para a cavidade peritoneal, ou perfurao encoberta para as estruturas vizinhas. As amebas penetram na circulao portal e alcanam o fgado, onde a extensa necrose origina um abcesso amibiano, com paredes espessas e um contedo purulento, estril, de cor cremosa ou acastanhada, contendo clulas necrosadas, glbulos vermelhos e picitos. As amebas encontram-se raramente neste material purulento, mas so frequentes nas paredes do abcesso. Pode ocorrer uma infeco piognica secundria. Cerca de 80% dos abcessos localizam-se no lobo direito do fgado, ocorrendo em menos de 10% abcessos mltiplos. A doena pode estender-se e envolver a cavidade pleural, os pulmes, o pericrdio, a cavidade peritoneal e a parede abdominal. A disseminao hematognia causa abcessos a distncia. S em 10% dos doentes existe simultaneamente amibase intestinal e haptica. Esta sempre precedida de uma infestao intestinal activa, que se desenvolve insidiosamente aps um perodo de incubao de alguns dias ou de muitos anos. O mais importante e por vezes nico sintoma da amibase intestinal a diarreia, com ou sem sangue e muco nas fezes. Nos casos de severidade mdia, a frequncia de dejeces no ultrapassa usualmente cinco vezes/dia. Dor abdominal e febre podem ocorrer, no se referindo tenesmo. A amibase intestinal severa infrequente, desenvolvendo-se particularmente nos idosos, na mulher grvida e nos doentes que tomam corticides. A sua forma fulminante indistinguvel clinicamente da disenteria bacilar ou da colite ulcerosa severa. Pelo contrrio, a doena pode ser muito ligeira ou assintomtica. No existem sinais fsicos especficos, palpando-se um abdmen moderadamente doloroso e eventualmente um fgado aumentado e sensvel, mesmo na ausncia de envolvimento amibiano. O diagnstico da amibase intestinal baseia-se na deteco das amebas activas nas fezes, na bipsia rectal ou em esfregaos das lceras intestinais. As bipsias devem ser examinadas com a colorao pelo PAS ou com uma tcnica de imunofluorescncia directa. As fezes frescas so examinadas sem colorao, sendo por vezes necessria mais do que uma amostra para pesquisa do protozorio, sobretudo nos processos ligeiros. Quistos de E. histolytica podem ser observados nas fezes de portadores assintomticos. A sigmoidoscopia nem sempre consegue distinguir entre colite amibia-
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na e colite ulcerosa ou disenteria bacilar, mas possibilita um exame imediato de fezes frescas. Observa-se uma moderada elevao nos leuccitos do sangue perifrico nas formas agudas, podendo ainda encontrar-se uma elevao da velocidade de sedimentao e anemia hipocrmica. Tm sido descritos vrios testes imunolgicos para o diagnstico da amibase intestinal. O teste de aglutinao do latex e o teste de hemaglutinao indirecta so utilizados no estudo da prevalncia da amibase, dado que permanecem positivos durante muito tempo. Um teste de precipitinas com gel-difuso, recentemente introduzido, indicaria a existncia de amibase invasiva. O clister opaco pode evidenciar a existncia de irritabilidade clica e a presena de ulceraes superficiais, mas estes aspectos no tm valor diagnstico. A disenteria amibiana severa pode complicar-se de desidratao, hipovolmia, alteraes electrolticas, hemorragia, anemia e insuficincia renal aguda. Quando existe perfurao livre com peritonite, a mortalidade elevada. Como na colite ulcerosa, pode ocorrer dilatao txica que condiciona, no raramente, perfurao intestinal. Nalguns doentes, cerca de 10%, observa-se um quadro de colite psdisentrica, caracterizado por inflamao clica persistente e ulceraes, aps a erradicao das amebas. Embora alguns casos possam corresponder a situaes de colite ulcerosa idioptica, precipitada ou complicada pela amibase, noutros casos a situao distinta, dado que se observa a sua resoluo espontnea aps alguns meses, e constata-se a ausncia de recidivas. Em cerca de 10% dos doentes sobrevem, como sequela do processo amibiano, uma estenose do clon, em certos casos assintomtica, noutros casos provocando sintomas de obstruo parcial ou total, por vezes difcil de distinguir da neoplasia maligna ou do Crohn. Finalmente, uma outra complicao o ameboma, o qual pode simular o carcinoma do clon. Trata-se de um processo que origina diarreia, dores abdominais, anorexia, emagrecimento, debilidade e febre, podendo aparecer ainda um quadro de obstruo intestinal aguda ou subaguda. Pode palpar-se uma massa dolorosa algures no abdmen. A radiologia nem sempre consegue distinguir as duas condies, sendo aqui muito teis os exames serolgicos da amibase. Os amebomas so curveis pela combinao da teraputica amebicida com antibiticos de largo espectro, devendo ser suspeitados nos doentes com massas intestinais e que tenham vivido nos trpicos. Como atrs dissemos, a invaso do sistema porta pela E. histolytica pode culminar no aparecimento da amibase heptica de que a traduo mais importante o abcesso. Quando este se forma, surge hepatomeglia dolorosa acompanhada de febre e de mal estar geral. Se o abcesso est localizado no lobo direito do fgado, a dor localiza-se no hipocndrio direito, radiando para o dorso e por vezes para o ombro direito. A dor aumenta aps as refeies ou quando o doente se deita de lado, podendo ser pleurtica. A inflamao das estruturas pulmonares contguas pode originar tosse e hemoptises. O quadro clnico ainda integrado por febre em gancho, sudorao, anorexia, emagrecimento e astenia geral.
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No exame fsico, detecta-se aumento de volume do fgado, que doloroso, defendendo-se o doente muitas vezes palpao. Um abcesso superficial pode por vezes dar palpao uma sensao de massa flutuante, ouvindo-se um rudo de frico. Quando o abcesso se localiza mais superiormente, h elevao do diafragma direito, diminuem os movimentos torcicos e a intensidade do murmrio vesicular, podendo haver derrame pleural direita. No existem sinais clnicos de hepatopatia crnica ou de hipertenso portal; a ictercia ocorre em menos de 10% dos doentes, estando usualmente relacionada com leses extensas. Os aspectos clnicos do abcesso no lobo esquerdo do fgado so menos caractersticos, com dor mais difusa e sensibilidade palpatria abdominal mais generalizada. O fgado pode ser impalpvel. Nas zonas endmicas, o abcesso amibiano heptico diagnostica-se com base nos dados clnicos, na leucocitose e Rx do trax, que evidencia elevao do diafragma em 70% dos casos. Pode existir moderada elevao da fosfatase alcalina e da bilirrubina srica, sendo usualmente normais os restantes testes de explorao heptica. A resposta ao tratamento amebicida e/ou aspirao do abcesso com evidenciao do contedo purulento peculiar, confirmam o diagnstico. Os testes serolgicos so positivos, e a cintigrafia ou a arteriografia hepticas revelam uma leso avascular ocupando espao. A ecografia tambm uma tcnica til, no invasiva, para o estabelecimento do diagnstico. A laparoscopia igualmente muito til. No diagnstico diferencial com outras afeces, coloca-se sobretudo o problema do abcesso heptico piognico e do carcinoma hepatocelular. No tocante primeira situao, a sintomatologia clnica muito parecida do abcesso amibiano. A aspirao do abcesso pode ajudar a esclarecer o diagnstico, assim como os testes serolgicos. Nos casos dbios, justifica-se uma teraputica associada, orientada para as duas possibilidade. O carcinoma hepatocelular comum nas reas de endemia amibiana. Neste processo tumoral, menos frequente a reaco pleuro-pulmonar, a fetoprotena costuma elevar-se e o Rx do trax pode revelar metstases. A ecografia, a angiografia selectiva e a TAC, so exames complementares que habitualmente asseguram o diagnstico. Tratamento da amibase intestinal: Metronidazole, oral, 750 mgr 3 vezes/dia, durante 10 dias, seguido de erradicao dos quistos com iodoquinol, 650 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 20 dias, ou diloxanide (50 mgr, oral, 3 vezes/dia, durante 10 dias). Colite severa: metronidazole i.v., ou paromomicina ou dehidroemetina i.m. Tratamento do abcesso heptico: Regime igual ao da colite amebiana severa (metronidazole 750 mgr, 3 vezes/dia, durante 10 dias), seguido de erradicao dos quistos intestinais com iodoquinol ou furoato de diloxanide. A aspirao cirrgica ou percutnea s em abcessos grandes ou na falncia de teraputica mdica.
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2. NEMTODOS:
ASCARIDASE A infestao pelo A. lumbricoides encontra-se em todas as reas do globo. A transmisso fecal-oral, sendo a infeco contrada por ingesto dos ovos do parasita, que esto envolvidos por uma capa impermevel resistente. As larvas provenientes dos ovos ingeridos penetram na parede intestinal e atingem as vias sangunea e linftica, sendo veiculadas para os pulmes e para o fgado. Aps dois meses de permanncia nos pulmes, penetram nos alvolos, ascendem pelo tracto respiratrio e so ento deglutidas. No intestino delgado, transformam-se em parasitas adultos, com 15 a 40 cm de comprimento, vivendo no lume jejunal. Os ovos so excretados nas fezes e, aps duas a trs semanas em solo hmido, desenvolvem-se dentro deles larvas infestantes. O tempo que medeia entre a infeco e a excreo fecal de ovos, atinge as doze semanas. Durante a migrao das larvas atravs do fgado e dos pulmes, o hospedeiro responde com uma reaco inflamatria eosinoflica. A presena das formas adultas no jejuno, ou durante a migrao, no ocasiona alteraes patolgicas especficas, a no ser que haja uma obstruo de vscera oca ou uma infeco piognica secundria. Durante a migrao das larvas, podem ocorrer alguns sintomas, mais nos visitantes de zonas endmicas do que nos seus residentes: febre moderada, ligeira hepatomeglia dolorosa, e quadros de pneumonite ou de asma brnquica, com infiltrados pulmonares migratrios que podem ser detectados em radiografias sequncias do trax. As formas adultas de A. lumbricoides originam sintomas abdominais no especficos, com dores e vmitos, particularmente em crianas, mas a sua presena usualmente assintomtica. A obstruo intestinal por um rolho de parasitas, uma complicao sria que ocorre sobretudo em crianas. Outras complicaes so a apendicite, a invaginao e o volvo, podendo ainda estes vermes induzir quadros de colecistite aguda, colangite supurada e pancreatite, ainda que muito raramente. O diagnstico feito pela presena de ovos nas fezes, ou de formas adultas nas fezes ou no vmito. A eosinofilia usual no incio da infestao, mas diminui com a cronicidade do processo. O exame radiolgico intestinal pode eventualmente detectar estes parasitas. Tratamento da ascaridase: Pamoato de pirantel, 11 mgr/kg, oral, dose nica ou Albendazole, 400 mgr, oral, dose nica. ou Mebendazole, 200 mgr, oral, dose nica
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ANCILOSTOMASE A infestao pelo Ancylostoma duodenal muito frequente sobretudo nos trpicos, no apresentando a maior parte dos doentes contaminados quaisquer sintomas. A infestao ocorre em todas as idades, sendo mxima na primeira dcada e aps a quinta. Os parasitas adultos vivem fixados mucosa do intestino delgado superior, enquanto que os ovos so excretados nas fezes. Destes nascem larvas que rapidamente assumem uma configurao filariforme, as quais penetram na pele intacta, e eventualmente alcanam o intestino aps passagem pelo fgado e pelos pulmes, semelhana do que acontece com as larvas do A. lumbricides. Uma vez fixados parede jejunal, os parasitas adultos originam hemorragias e perdas proteicas podendo as infestaes macias induzir leses inflamatrias da mucosa, e nalguns casos atrofia das vilosidades. A migrao das larvas pode originar uma dermite pruriginosa e sintomas abdominais, embora menos acentuados do que na ascaridase. A existncia de formas adultas no jejuno habitualmente assintomtica, podendo no entanto e em certos casos originar uma anemia ferripriva progressiva, ocasionalmente complicada de Kwashiorkor e de insuficincia cardaca. O diagnstico efectuado pelo exame de fezes, onde se podem detectar os ovos do ancylostoma. Tratamento da ancilostomase: Mebendazole, 100 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias. ou Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/kg, dose nica ENTEROBASE (Oxiurase) Trata-se de uma parasitose muito frequente, devida ao Enterobius vermicularis. As formas adultas vivem no cego e no intestino adjacente, sendo o homem o seu nico reservatrio. A fmea adulta migra noite para o nus e morre aps haver depositado os ovos na rea perianal, dos quais nascem as larvas infectantes que amadurecem no intestino. A transmisso fecal-oral, podendo a contaminao dos lenis e do vesturio infestar vrias pessoas. A principal queixa clnica o prurido anal, mais acentuado noite. A apendicite e o abcesso isquio-rectal so complicaes rara. O diagnstico feito pela visualizao dos parasitas na zona peri-anal ou no recto, ou pesquisando os ovos em esfregaos perianais. Tratamento da enterobase: Mebendazole, 100 mgr, oral, em dose nica. ou Pamoato de pirantel, oral, 11 mgr/Kg, dose nica.
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TRICOCEFALOSE (Tricurase) O trichuris trichiura parasita o intestino grosso, penetrando a sua extremidade afilada anterior na mucosa. O homem o nico reservatrio do parasita, sendo a infestao comum mas frequentemente assintomtica. Os ovos so excretados nas fezes e tornam-se infectantes aps um periodo de incubao em solo adequado. Aps a sua ingesto, as larvas penetram nas vilosidades intestinais, deixando-as alguns dias aps para passarem ao clon, onde amadurecem. No local da fixao do parasita, a mucosa est inflamada, sendo o grau da leso e do desenvolvimento da doena dependentes da intensidade da infestao. Podem surgir perturbaes abdominais moderadas ou, sobretudo nas crianas severamente parasitadas, dor abdominal, diarreia e anemia, e ocasionalmente prolapso rectal, apendicite ou volvo. Pensa-se que a tricocefalose predispe invaso por amebas e shigellas. O diagnstico feito pela observao sigmoidoscpica dos parasitas ou pelo achado de ovos tpicos nas fezes. Tratamento da tricocefalose: Mebendazole, oral, 100 mgr duas vezes/dia, durante 3 dias. ou Albendazole, oral, 400 mgr, em dose nica. ESTRONGILOIDASE O Strongyloides stercoralis um parasita bastante comum no hospedeiro humano, infectando-o aps penetrao atravs da pele intacta, posto o que as larvas alcanam o fgado, os pulmes e outros rgos por via sangunea. Quando expectoradas, penetram no tubo digestivo onde a fmea adulta deposita os ovos, sobretudo na parte alta do intestino delgado. Deles nascem larvas rabditiformes que so excretadas nas fezes, no sendo patognicas. Pelo contrrio, larvas filariformes desenvolvem-se no solo, onde tem lugar um ciclo reprodutivo que culmina no aparecimento das larvas infestantes. Se as larvas filariformes se desenvolvem no intestino, penetram na mucosa e entram na corrente venosa, provocando uma auto-infestao. Este facto provavelmente explica a existncia de infestaes ao longo de muitos anos, sem ter havido reinfeco. A penetrao das larvas na pele e a sua passagem pelos pulmes originam uma dermite pruriginosa e sintomas respiratrios, que precedem o quadro clnico intestinal. A doena localiza-se habitualmente no jejuno e assintomtica, ou origina sintomas gastrointestinais frustes. Quando a resistncia do hospedeiro se encontra debilitada, ou se ocorre auto-infestao, pode surgir um envolvimento macio de todo o intestino delgado e mesmo do clon. Nesse caso, surgem dores abdominais, nuseas , diar-
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reia e malabsoro, podendo o quadro inflamatrio ser suficientemente severo para originar ileo paraltico, obstruo intestinal parcial, estenose, ulcerao, perfurao, peritonite e mesmo septicmia. A invaso das vias biliares ocasiona hepatomeglia, colecistite e colangite, com ou sem abcesso heptico. O diagnstico feito pelo achado das larvas rabditiformes nas fezes frescas. Nas infeces ligeiras, com exames de fezes ocasionalmente negativos, as larvas podem ser detectadas no suco jejunal ou na bipsia jejunal. frequente o achado de eosinofilia no hemograma. Tratamento da estrongiloidase: Tiabendazole, 25 mgr/kg, oral, duas vezes/dia, durante 2 dias ou Ivermectin, 200 g/kg/dia, durante 2 dias ou Mebendazole, 100 mg, oral, duas vezes/dia, durante 3 dias.
3. CSTODOS:
TENASE O homem o nico hospedeiro definitivo da Taenia Saginata e da Taenia Solium, parasitas responsveis pela tenase dos bovinos e porcinos. A carne inadequadamente cozinhada a nica fonte da infestao, excepto nalguns casos da T. Solium, nos quais pode haver transmisso fecal-oral de ovos. As formas adultas fixam-se mucosa jejunal, no originando usualmente leso, e absorvem nutrientes atravs da sua superfcie corporal. Ocasionalmente podem originar uma obstruo intestinal e doena pancretico-biliar, podendo ainda teoricamente agravar a m nutrio. Os indivduos parasitados so usualmente assintomticos e o diagnstico feito quando segmentos maduros (progltides) se escapam atravs do nus, ou quando se encontram os respectivos ovos nos exames rotineiros das fezes. Tratamento da tenase: Niclosamida, 2 gr, oral, dose nica ou Praziquantel, 25 mgr/kg, oral, dose nica ou Albendazole, 400 mg, oral, por dia, durante 3 dias.
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QUISTO HIDTICO O homem pode ser o hospedeiro intermedirio acidental da Taenia echinococcus, cujo estdio larvar causa a doena hidtica resultante da compresso (E. Granulosus) ou da infiltrao (E. Multilocularis) dos tecidos afectados. O E. Granulosus o parasita mais frequente. A doena tem aumentado de frequncia em todo o mundo, nos homens e nos animais. Os parasitas adultos infestam o intestino dos carnvoros, designadamente dos ces. Uma variedade de herbvoros (E. Granulosus) e de pequenos roedores (E. multilocularis), servem de hospedeiros intermedirios, sendo contaminados pela ingesto de ovos. As larvas destes, penetram na circulao portal e distribuem-se pelo fgado, pulmes e outros rgos, onde se transformam em quistos infectantes. O ciclo de vida completa-se quando esse quisto ingerido por determinados hospedeiros carnvoros. O homem usualmente infectado pelos ovos excretados pelo co. Os quistos do E. Granulosus podem ser simples ou mltiplos, sendo bem delimitados dos tecidos vizinhos, que se encontram comprimidos. Os quistos do E. multilocularis so sempre mltiplos, invadindo e destruindo os tecidos circundantes. Quistos metastsicos so a consequncia da invaso sangunea. O crescimento do quisto lento, sendo de cerca de 0.25 a 1 cm por ano. Cada quisto constitudo por uma tnica germinativa interna rodeada de uma capa laminada elstica segregada pelo quisto, e de uma cpsula fibrosa exterior, derivada do hospedeiro. A partir da tnica germinativa desenvolvem-se novos quistos, vivendo alguns de forma livre dentro do quisto principal. O material hidtico consiste em vesculas prolgeras, cabeas de equinococos e quistos filhos. Os quistos hepticos so usualmente simples e rodeados de uma cpsula fibrosa acinzentada. Pode acontecer a sua infeco secundria por bactrias ou a rotura na cavidade peritoneal, com proliferao de novos quistos. A disseminao pode ainda ocorrer atravs da rotura dos quistos para a vescula biliar, o espao pleural ou a veia heptica. Cerca de 80% dos quistos hidticos ocorrem no fgado ou nos pulmes. No caso do quisto heptico, o incio dos sintomas insidioso, observando-se uma certa distenso abdominal ou dor na rea heptica, acompanhadas de sintomas sistmicos. A infeco bacteriana do quisto causa um quadro mais aparatoso, com sintomas infecciosos sem toxmia, dada a proteco conferida pela cpsula espessa do quisto. A ictercia rara, resultante usualmente de obstruo biliar. A compresso ou invaso da veia porta pode originar um quadro de hipertenso portal. Sintomas de febre, urticria, asma ou anafilaxia podem ocorrer espontaneamente, ou aps a puno do quisto. Na doena no complicada, o principal sinal fsico o aumento de volume do fgado, de contornos lisos e no doloroso. O estado geral do doente bom
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No tocante ao diagnstico, existem actualmente numerosos testes imunolgicos, mas nenhum inteiramente satisfatrio, havendo variaes nos resultados com o tipo de parasita infectante e com a localizao do quisto. O teste imunoelectrofortico o mais especfico e sensvel. A reaco intradrmica de Casoni sensvel mas no especfica. Alm destes testes, deve solicitar-se o estudo radiolgico simples da rea heptica, o qual pode evidenciar calcificaes dentro do quisto e, eventualmente, elevao do diafragma. Outras investigaes que se propem com finalidades de diagnstico, so a ecografia, a cintigrafia heptica, a laparoscopia, a arteriografia e a tomografia computorizada. Deve evitar-se a puno do quisto, pois pode ser extremamente perigosa. Tratamento do quisto hidtico: Cirurgia + albendazole, 400 mgr, oral, duas vezes/dia, durante 28 dias (repetir se necessrio).
4. TREMTODOS:
ESQUISTOSSOMASE (Bilharzase) Trata-se de um grupo de doenas causadas por tremtodos da famlia Schistosomatidae, muito frequentes nas reas rurais dos trpicos. O quadro patolgico depende do tipo de parasita, predominando as manifestaes gastrointestinais e hepticas nas infestaes pelos S. Mansoni e S. Japonicum, e as alteraes renais na infeco pelo S. Haematobium. Vamos descrever to somente a doena gastrointestinal e heptica. A transmisso exige uma fonte de infeco, constituda pela contaminao fecal de guas contendo certos moluscos, os hospedeiros intermedirios, e contacto do homem com a gua infestada. O homem o principal reservatrio da infeco, embora os animais domsticos possam tambm albergar o S. Japonicum. Os ovos so excretados nas fezes e ao alcanarem a gua libertam um miracdio ciliado que se movimenta livremente, podendo penetrar no hospedeiro intermedirio. Aps a reproduo, desenvolvem-se numerosas cercrias que deixam o molusco e so capazes de penetrar atravs da pele intacta do homem e de outros mamferos. As cercrias transformam-se em esquistossomas imaturos, logo aps a entrada no organismo, os quais migram atravs da circulao sangunea e linftica para os pulmes, e finalmente para a circulao sistmica. Os que alcanam o sistema venoso portal, desenvolvem-se e transformam-se nas formas adultas. O macho e a fmea, que vive no canal ginecforo deste, migram contra a corrente sangunea at atingirem as veias mesentricas, onde ocorre a postura de ovos. Alguns destes ovos, contendo um miracdio, excretam um enzima e so expedidos atravs da mucosa para o lume intestinal. Todas as idades so susceptveis
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infeco, dependendo a severidade desta, da intensidade da exposio e da resposta imunolgica do hospedeiro. As formas adultas do parasita podem sobreviver durante um perodo prolongado, apesar da presena de anticorpos, provavelmente porque dispem de uma capa protectora de antignios. A doena devida aos ovos vivos ou mortos que se fixam na parede intestinal ou so veiculados por via sangunea para outros rgos particularmente para o fgado, onde despertam uma reaco celular seguida de fibrose. Existem diferenas nas leses patolgicas atribudas ao S. Mansoni, nos vrios pases, facto que pode ser devido existncia de vrias estirpes do parasita e a factores ambientais e do hospedeiro. A doena intestinal restringe-se usualmente ao intestino grosso, onde a reaco tissular eosinfila inicial seguida de hiperplasia epitelial. Podem aparecer na superfcie da mucosa pseudotuberculos e plipos, no apresentando estes risco de malignizao. A extenso do processo inflamatrio serosa pode originar um quadro de peritonite focal, aderncias ou massas inflamatrias. Estenose fibrtica, obstruo intestinal , invaginao, prolapso rectal e apendicite, so eventuais consequncias da esquistossomase intestinal. O mesentrio pode espessar-se e conter granulomas, podendo a doena envolver os gnglios mesentricos e os tecidos retroperitoneais. A severidade do envolvimento heptico depende do nmero de ovos que alcanaram o fgado e de outros factores, designadamente das defesas imunitrias do hospedeiro, do estado nutricional, de doenas intercorrentes e do tipo de parasita infestante. Os ovos fixados nos ramos terminais da veia porta induzem uma reaco granulomatosa seguida de fibrose. Macroscopicamente, as dimenses do fgado so variveis e a sua superfcie pode apresentar-se lobulada. Microscopicamente, as leses so predominantemente periportais, induzindo o aperto e a ocluso dos pequenos ramos da veia porta um quadro de hipertenso portal. No estdio final de doena severa, a superfcie do corte heptico evidencia a existncia de reas de fibrose, largas e de configurao oval ou estrelada, atravs do parnquima intermedirio. No existe evidncia de que a esquistossomase se transforme em cirrose ou em carcinoma hepatocelular. A hipertenso portal, de tipo presinusoidal, estimula o desenvolvimento de uma rede venosa colateral e de esplenomeglia. As colaterais porto-sistmicas predispem para o envolvimento dos pulmes no processo, com consequente hipertenso pulmonar. No existe nenhum rgo que consiga escapar a este tipo de parasitose, a qual pode afectar a vescula biliar e o pncreas, assim como outras estruturas fora da cavidade abdominal. S os indivduos com infestaes macias desenvolvem o quadro clnico da doena. Durante a migrao e a maturao do esquistossoma, o organismo infectado pode apresentar uma dermite transitria, seguida de febre, urticria, bronquite e hepatoesplenomeglia. Nesta fase, acentuada a eosinoflia sangunea, no se observam ovos nas fezes, o teste cutneo negativo, mas os testes serolgicos podem ser positivos. Este quadro clnico segue-se usualmente a uma invaso macia por cercrias, sem pr-
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vio contgio, cedendo habitualmente, de forma espontnea, dentro de trs semanas. Na doena estabelecida, podem no existir sintomas. Noutros casos, o doente apresenta queixas clnicas, traduzidas em mal estar geral, anorexia, perda de peso, dores abdominais difusas e sintomas disentricos. O exame fsico pode ser normal, mas nos casos severos existem alguns sinais, designadamente palidez devida anemia, m nutrio, edema ou hepatoesplenomeglia. A salmonelose crnica associa-se por vezes esquistossomase, no podendo ser erradicada sem o prvio tratamento da ltima. Na esquistossomase heptica pode tambm observar-se um quadro de glomerulonefrite, provavelmente resultante da deposio de imunocomplexos na membrana glomerular. Sugere-se ainda uma associao entre a agresso heptica e a amiloidose renal. Os doentes com afeco heptica significativa apresentam usualmente hepatalgias ou hemorragias por rotura de varizes esofgicas, raramente complicadas de encefalopatia. Pode ocorrer insuficincia heptica, sobretudo com o S. Japonicum. O fgado varia nas suas dimenses, no estando usualmente muito aumentado, apresentando uma superfcie por vezes nodular. Podem detectar-se sinais clnicos de hipertenso portal . A hipoproteinmia induz a formao de edemas e contribui para o aparecimento de ascite. O diagnstico baseia-se no achado de ovos nas fezes, ou em bipsias rectais e hepticas. A postura de ovos contnua, excepto durante os primeiros trs meses da infestao e nas doenas muito prolongadas, onde o diagnstico difcil, dependente de testes serolgicos e do exame histolgico. Nas infestaes macias, o exame microscpico das fezes revela a existncia dos ovos tpicos, mas nas infestaes mais ligeiras so eventualmente necessrios mtodos de concentrao e repetio desse exame. A mucosa rectal, colhida entre as valvas do recto e examinada em microscopia, revelase extremamente til na visualizao dos ovos. O teste cutneo, que depende de uma reaco de hipersensibilidade imediata, possui baixa especificidade, dando falsos positivos, embora poucos falsos negativos, sendo usado somente como teste de rastreio. Outras anlises tm sido propostas, designadamente o teste de fixao do complemento, a hemaglutinao indirecta, a imunofluorescncia e testes de floculao, mas nenhum suficientemente vlido para substituir a pesquisa directa do parasita. A bipsia heptica no tambm muito segura, dado que as leses so focais. Tratamento da esquistossomase: Praziquantel, 20 mgr/kg, oral, 3 vezes/dia. Tratamento de 1 dia. ou Oxamniquina, 15 mgr/kg, oral, dose nica (exclusivamente para o S. mansoni).
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INTESTINO - Isqumia Intestinal

CAPTULO XV ISQUMIA INTESTINAL
1. Sndromes Isqumicas do Intestino Delgado 2. Colite Isqumica
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A isqumia intestinal produz um amplo espectro de leses. A isqumia do clon a forma mais comum de isqumia intestinal, sendo duas vezes mais frequente do que as sndromas de isqumia mesentrica aguda. Estas envolvem o segmento intestinal irrigado pela artria mesentrica superior e seus ramos. As causas arteriais da isqumia mesentrica aguda so mais frequentes do que as causas venosas, e a embolizao mais frequente do que a trombose. Habitualmente os doentes com isqumia mesentrica aguda apresentam-se mais seriamente afectados do que os que padecem de colite isqumica, e tm uma elevada taxa de mortalidade. Pelo contrrio, os doentes com colite isqumica so observados usualmente aps a fase de isqumia, as suas queixas so geralmente moderadas, os achados fsicos so discretos e a mortalidade baixa.
1. SINDROMES ISQUMICAS DO INTESTINO DELGADO

As sindromes isqumicas do intestino delgado podem ser agudas ou crnicas: A. ISQUMIA MESENTRICA AGUDA (IMA) A incidncia de IMA aumentou nos ltimos trinta anos, circunstncia atribuda ao aumento na idade mdia da populao, com consequente incremento em doenas cardio-vasculares, degenerativas ou sistmicas. Os principais factores de risco da IMA so: - Doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos - Idade > 50 anos. - Insuficincia cardaca congestiva. - Arritmia cardaca. - Teraputica com digoxina. - Enfarte miocrdico recente. - Hipovolmia. - Sepsis. - Histria de doena vascular perifrica severa. A IMA compreende cerca de um tero de todos os episdios de isqumia intestinal, mas responsvel pela maioria das mortes relacionadas com a isqumia. No passado, a causa mais frequente de IMA era a isqumia mesentrica no oclusiva, consequncia da vaso-constrio. Actualmente a embolizao a causa mais frequente. A diminuio na incidncia da isqumia no oclusiva tem a ver com a melhoria de cuidados no mbito da monitorizao e da rpida correco dos dfices de volume, do choque, da hemorragia e das arritmias em doentes internados em Unidades de Cuidados Intensivos (UCI). No tocante etiologia, a IMA pode ser induzida pelas seguintes causas: 1. FORMAS ARTERIAIS DE IMA
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Embolizao da artria mesentrica superior Isqumia mesentrica no oclusiva Trombose da artria mesentrica superior 2. TROMBOSE MESENTRICA VENOSA 3. ISQUMIA FOCAL SEGMENTAR 1. Formas Arteriais de IMA Na embolia da artria mesentrica superior, os embolos advm usualmente de um trombo mural auricular ou ventricular. Em cerca de 20% dos doentes ocorrem fenmenos de embolizao noutras artrias. A isqumia mesentrica no oclusiva resulta de vasoconstrio esplncnica devida a um evento cardiovascular prvio, por exemplo, enfarte agudo do miocrdio, insuficincia cardaca congestiva, arritmia ou choque. Noutros casos est em causa uma insuficincia renal crnica com hemodilise, ou uma interveno cirrgica importante, cardaca ou abdominal. A trombose da artria mesentrica superior ocorre em zonas de estenose arteriosclertica, frequentemente na origem desta artria. Frequentemente, o episdio agudo enxertou-se num contexto de isqumia mesentrica crnica, apurando-se em 20-50% dos doentes numa histria de angina intestinal. Tambm frequente uma histria prvia de isqumia coronria, cerebral ou arterial perifrica. Clnica A identificao precoce da IMA demanda um elevado ndice de suspeio. A ecloso da dor abdominal aguda num doente com cardiopatia, arritmia, insuficincia cardaca congestiva mal controlada, enfarte recente do miocrdio ou hipotenso, deve sugerir a possibilidade de IMA. Uma histria de dor abdominal ps-prandial nas semanas ou meses que precederam o incio de dor abdominal severa, associa-se a uma situao de trombose da mesentrica superior. Na fase inicial da IMA, a dor abdominal aguda no tem correspondncia no exame fsico do doente. De facto, apesar de uma dor abdominal severa, o abdmen depressvel e indolor neste estdio inicial do processo. Nos casos de IMA no obstrutiva, pode no ocorrer dor, queixando-se o doente unicamente de distenso abdominal, usualmente com sinais de hemorragia digestiva. Se no exame fsico surgem sinais de hiperestesia abdominal, dor de ressalto e defesa muscular, deve existir um quadro de enfarte intestinal. No existem sinais laboratoriais especficos de IMA. Cerca de 75% dos doentes apresentam leucocitose acima de 15.000 clulas/mm3 na admisso hospitalar, e cerca de
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50% apresentam acidose metablica, reflectindo um grau avanado de isqumia. Tm sido descritas elevaes sricas dos fosfatos, amilase, LDH, CPK e fosfatase alcalina, mas ainda so desconhecidas a sensibilidade e a especificidade destes marcadores na isqumia intestinal. Se estas anlises de rotina no facultam informao significativa, desenvolveram-se recentemente algumas anlises especiais, com bastante interesse no estudo da IMA: Isoenzima CPK (creatinina fosfoquinase)-BB. Um valor > 20 ng/ml pode ser til no diagnstico de enfarte intestinal. D (-) lactato, um estereoismero do L (+)- lactato dos mamferos, que se encontra significativamente elevado na isqumia mesentrica. Para valores de D-lactato > 20 g/ml, a sensibilidade para a isqumia mesentrica de 90% e a especificidade de 87%. I-FABP (intestinal fatty acid-binding protein), que se encontra elevado no enfarte mesentrico. Valores deste marcador superior a 100 ng/ml implicam enfarte mesentrico. O diagnstico e o tratamento destas formas de IMA deve ter em considerao os seguintes aspectos: a) se o diagnstico no feito antes de surgir um enfarte intestinal, a mortalidade atinge os 70-90%; b) o diagnstico das formas oclusiva e no oclusiva pode ser efectuado usualmente por angiografia; c) a vasoconstrio, que pode persistir aps a correco da causa da isqumia, constitui a base das formas no oclusivas de IMA; d) a vasocontrio pode ser eliminada mediante a infuso de vasodilatadores na artria mesentrica superior. A utilizao precoce e liberal da angiografia, com incorporao intra-arterial de papaverina, uma medida chave no diagnstico e tratamento das formas oclusivas e no oclusivas de IMA. O tratamento inicial da IMA visa corrigir as causas precipitantes. O tratamento da insuficincia cardaca congestiva, a estabilizao da arritmia cardaca e a correco de deficincias hemodinmicas, so medidas que devem preceder os estudos imagiolgicos de diagnstico. Os doentes em choque no devem ser submetidos a estudos angiogrficos, nem a tratamento com vasodilatadores intra-arteriais. A descompresso gastrointestinal e a prescrio de antibioterpia parenteral devem integrar a preparao para estudos radiolgicos, designadamente angiogrficos. Aps ressuscitao do doente, deve obter-se um exame radiolgico simples do abdmen para excluir outras causas de dor abdominal, designadamente perfurao de vscera ou obstruo intestinal. Se este exame normal, deve realizar-se um estudo angiogrfico, com infuso de papaverina num ritmo de 30-60 mgr/hora. Esta metodologia pode originar algumas complicaes: necrose tubular aguda transitria, em cerca de 6% dos casos, e embolizao (em menos de 1%).
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A interveno cirrgica na IMA visa restaurar o fluxo arterial(no caso de embolizao ou trombose) e ressecar o segmento intestinal irremediavelmente lesado. A utilizao de anticoagulantes no tratamento da IMA controverso. A heparina pode induzir hemorragia intestinal ou intraperitoneal e, exceptuado o caso de trombose venosa mesentrica, provavelmente no deveria ser utilizada no perodo ps-operatrio imediato. Como a trombose pode ocorrer mais tarde, aps embolectomia ou reconstruo arterial, sero aconselhados anticoagulantes 48 horas aps a interveno cirrgica. A sobrevida mdia destes processo de IMA ronda os 55%. A sobrevida geralmente mais elevada nos processo de IMA no oclusiva, eficazmente tratados por via angiogrfica, sem recurso a sano cirrgica. 2. Trombose Venosa Mesentrica (TVM) A TVM uma forma de isqumia intestinal crescentemente diagnosticada, sobretudo com o advento da ecografia, TAC e Ressonncia magntica. Cerca de 5-10% dos doentes com IMA tm TVM. H poucos anos atrs, s era possvel identificar a causa da TVM em menos de 50% dos doentes. Actualmente, com a identificao da antitrombina III, das deficincias em protenas C e S, e dos estados de hipercoagulao associados policitemia vera e s afeces mieloproliferativas, possvel descortinar a causa da TVM em mais de 80% dos casos. A utilizao de contraceptivos orais causa de 4-9% das situaes de TVM. A TVM pode ter um incio agudo, subagudo ou crnico. Em cerca de 60% dos casos h uma histria de trombose venosa perifrica. TVM AGUDA A dor abdominal acontece em mais de 90% dos doentes, no existindo correlao entre a dor e a existncia de sinais fsicos. A durao da dor antes do internamento usualmente de 1-2 semanas, mas pode estender-se at 1 ms. Em mais de 50% dos doentes ocorrem nuseas, vmitos e sangue oculto nas fezes. Em 15% dos casos surge uma hemorragia gastrointestinal grave, testemunho de enfarte intestinal. Os achados fsicos mais comuns so: hipersensibilidade abdominal, diminuio dos rudos hidro-areos e distenso do abdmen. Se ocorre enfarte intestinal, existe defesa e resistncia da parede abdominal. Na suspeita de TVM aguda, vrios estudos tm sido recomendados: Rx simples do abdmen, Rx do intestino delgado e arteriografia mesentrica selectiva. Esta pode estabelecer um diagnstico definitivo antes do desenvolvimento de um enfarte intestinal, e pode propiciar o acesso a vasodilatadores , em caso de necessidade.
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No entanto, actualmente prefere-se, como exame prioritrio, a realizao de tomografia computorizada (TC), que propicia um diagnstico correcto em mais de 90% dos casos. A TC deve preceder o estudo angiogrfico, na opinio de muitos peritos. TVM SUB-AGUDA Utiliza-se esta designao nos casos em que ocorre dor abdominal durante semanas ou meses, mas sem enfarte intestinal. O diagnstico usualmente feito em estudos imagiolgicos (designadamente a TC), realizados por outras suspeitas clnicas. TVM CRNICA Esta designao aplica-se a doentes sem sintomas quando ocorre a trombose, ou desenvolvem quadros de hemorragia digestiva usualmente por varizes esofgicas. Se a veia porta est envolvida, identificam-se sinais de hipertenso portal. Os estudos laboratoriais podem revelar sinais de hiperesplenismo secundrio, com pancitopenia ou trombocitopenia. Nas formas agudas de TVM, sem sinais fsicos de enfarte intestinal, recomenda-se iniciar tratamento com heparina ou teraputica tromboltica. Se se desenvolvem sinais peritoneais, a interveno cirrgica obrigatria, com resseco do segmento intestinal invivel e heparinizao. A mortalidade nestas formas agudas mais baixa do que nas outras formas de IMA, variando entre 20-50%. Nas formas crnicas de TVM o tratamento visa controlar as hemorragias, usualmente provenientes de varizes esofgicas. As formas crnicas assintomticas no requerem tratamento. 3. Isqumia Segmentar Focal (ISF) As causas de ISF incluem embolos ateromatosos, hrnia estrangulada, vasculite, trauma abdominal, radiaes e contraceptivos orais. Nestas formas de isqumia existe usualmente circulao colateral adequada para prevenir o enfarte transmural. A apresentao clnica assume usualmente um dos seguintes padres: enterite aguda, enterite crnica ou obstruo. No padro agudo, a dor abdominal simula frequentemente uma apendicite aguda. O padro crnico pode confundir-se com a doena de Crohn. A apresentao clnica mais comum a de uma obstruo crnica do intestino delgado, com proliferao bacteriana na ansa dilatada a montante da obstruo. O tratamento da ISF cirrgico, com resseco do segmento intestinal envolvido. No quadro seguinte esquematiza-se a abordagem da Isqumia Mesentrica Aguda (IMA):
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ABORDAGEM DA ISQUMIA MESENTRICA AGUDA EXAME ABDOMINAL SINAIS PERITONEAIS SEM SINAIS PERITONEAIS
IDENTIFICAR CONTEXTO CLINICO E REALIZAR ANGIOGRAFIA (diagnstico e teraputica)
ISQUMIA NO OCLUSIVA (VER GRFICO SEGUINTE) OCLUSO ARTERIAL TROMBOSE VENOSA MESENTRICA (VER GRFICO SEGUINTE)
CIRURGIA URGENTE
EMBOLISMO TROMBOSE
A abordagem da isqumia mesentrica aguda no oclusiva, encontra-se esquematizada no grfico seguinte:

ABORDAGEM DA ISQUMIA MESENTRICA AGUDA NO OCLUSIVA A. Suspeita clnica B. Isqumia disseminada em placas, achado na laparotomia
Angiografia A. Confirma diagnstico A.+B. Papaverina intra-arterial
Peritonite Persistente ou Deteriorao
Melhoria clnica
Repetir Angiografia
A. Laparotomia Urgente B. Relaparotomia Urgente
A. Considerar Laparotomia B. Second Look Mandatrio
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Finalmente, apresenta-se no grfico que segue um algoritmo de abordagem da trombose venosa mesentrica:
ABORDAGEM DA TROMBOSE VENOSA MESENTRICA (TVM)
Suspeita clnica ou angiogrfica de TVM
TVM diagnosticada no acto cirrgico
Sem sinais perotoneais
Resseco do segmento necrosado
TAC: Confirma diagnstico
Heparina I.V.
Heparina I.V. Vigilncia apertada
Second Look mandatrio
Resoluo
Sinais perotoneais
Considerar relaparotomia
Considerar manuteno com warfarina
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B. ISQUMIA MESENTRICA CRNICA (IMC) A IMC, ou angina intestinal, uma entidade rara, englobando menos de 5% de todas as doenas isqumicas intestinais. quase sempre causada por aterosclerose mesentrica. A dor da IMC tem sido atribuida a insuficiente fluxo sanguneo para satisfazer as necessidades ps-prandiais acrescidas pelas actividades secretora, motriz e de absoro. O sintoma cardinal da IMC o desconforto ou dor abdominal que ocorre dentro de 30 minutos aps a refeio, aumentando gradualmente de intensidade, e amortecendo lentamente ao cabo de 1-3 horas. A dor usualmente espstica, mas pode ser constante e difusa. Frequentemente ocorre averso pelos alimentos, o doente reduz o volume da refeio, de que resulta a small-meal sindrome. Em cerca de metade dos doentes h sinais de m absoro, e poder acorrer outros sintomas: nusea, enfartamento, diarreia ou obstipao. Nas fases avanadas o doente pode encontrarse muito emagrecido. No se detectam outros sinais fsicos significativos. O diagnstico difcil em face da natureza vaga das queixas e da ausncia de um teste especfico de diagnstico. Os estudos baritados so normais ou evidenciam sinais de dismotilidade ou de m absoro. Os estudos ecogrficos com Doppler e a tomografia computorizada so inespecficos. A angiografia pode evidenciar ocluso de duas ou mais artrias esplncnicas, possibilitando o diagnstico de IMC. No entanto, podem ser detectadas essas ocluses em doentes sem os sintomas tpicos desta isqumia crnica. O doente com dor tpica de angina abdominal e perda de peso inexplicvel, onde a avaliao diagnstica excluiu outras patologias gastrointestinais e com evidncia, no angiograma, de ocluso de duas ou trs artrias principais, deve ser submetido a uma interveno de revascularizao, mediante a utilizao de uma das vrias tcnicas angiogrficas ou cirrgicas actualmente disponveis.
2. COLITE ISQUMICA
Embora a colite isqumica seja a doena vascular mais comum do tracto gastrointestinal, constitui uma diminuta percentagem, talvez 1-2%, dos doentes com patologia do clon internados nas enfermarias de medicina e cirurgia. No entanto, o seu diagnstico nem sempre objectivado, pelo que a sua incidncia estar subvalorizada. Cerca de 60-70% dos episdios de colite isqumica so transitrios e reversveis, em contraste com a elevada mortalidade da isqumia do intestino delgado. Na maioria dos casos, a colite isqumica um evento nico. S 5% dos doentes experimentam
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episdios recorrentes. A histria natural da colite isqumica pode esquematizar-se da seguinte forma:
COLITE ISQUMICA
Dano Reversvel
Dano Irreversvel
Hemorragia submucosa ou intramural
Colite ulcerosa segmentar
Gangrena ou perfurao
Colite ulcerosa segmentar
Colite fulminante universal
Estenose
Cura clnica e radiolgica
A colite isqumica usualmente segmentar, envolvendo mais frequentemente a zona da flexura esplnica e a juno entre o recto e a sigmide. No entanto, qualquer rea do clon pode ser atingida. O recto usualmente poupado dado a riqueza da sua circulao colateral. A colite isqumica motivada por hipoperfuso do clon, consequncia de obstruo vascular ou de baixo dbito. Na zona da flexura esplnica existe habitualmente uma comunicao precria entre as artrias mesentricas superior e inferior, dado que no existe a artria de Drummond, ou est pouco desenvolvida nesta rea. interessante sublinhar, por outro lado, que o clon um rgo particularmente predisposto isqumia porque recebe menos fluxo sanguneo por 100 gr de tecido do que qualquer outro sector do tracto gastrointestinal. So considerados factores de risco major da colite isqumica: - Idade > 60 anos - Teraputica com digoxina - Doena cardaca - Insuficincia renal - Doena vascular perifrica - Sepsis - Diabetes mellitus - Carcinoma do clon - Cirurgia reconstrutiva da aorta So considerados factores etiolgicos da colite isqumica:
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A apresentao clnica da colite isqumica depende do grau e da durao da obstru IDIOPTICO CHOQUE OCLUSO VASCULAR - Trauma - Trombose/embolia de artrias mesentrica - Trombose venosa mesentrica DOENAS DO INTESTINO DELGADO - Diabetes mellitus - Artrite reumatide - Amiloidose - Radiaes - Vaculites sistmicas MEDICAO - Preparados digitlicos - Diurticos - Catecolaminas - Estrognios - Danazol - AINES - Neurolticos OBSTRUO DO CLON DOENAS HEMATOLGICAS ABUSO DE COCAINA
o vascular. Nos doentes de tipo I, com formas transitrias benignas, ocorrem dores ligeiras na quadrante inferior esquerdo com diarreia sanguinolenta. A hemorragia usualmente de pequena intensidade, no exigindo transfuses. Por vezes, existe urgncia na defecao, assim como nuseas e vmitos. O exame fsico revela hipersensibilidade dolorosa na rea do segmento intestinal afectado. usual existir febre, de pequeno grau. Nos doentes com colite isqumica de tipo II, felizmente bem menos frequentes, surgem sinais e sintomas de abdmen agudo com dor abdominal severa e defesa muscular. a forma dita gangrenosa, que exige cirurgia urgente. O diagnstico diferencial da colite isqumica deve fazer-se com as seguintes situaes: Colite ulcerosa Isqumia do delgado Doena de Crohn Trombose venosa mesentrica Colite pseudomembranosa Volvo da sigmide Diverticulite Obstruo do clon Hemorragia por diverticulose Pancreatite Colite infecciosa Carcinoma do clon O diagnstico da colite isqumica baseia-se na clnica e nos seguintes estudos: COLONOSCOPIA COM BIPSIAS
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o mtodo ideal para o diagnstico, devendo realizar-se dentro das primeiras 48 horas de apresentao do doente. A insuflao deve ser mnima para no agravar o dfice do fluxo sanguneo. Se h suspeita de perfurao ou enfarte, a colonoscopia est contra-indicada. Os achados endoscpicos dependem do timing da observao. As leses mais precoces consistem em hipermia da mucosa e ulceraes punctiformes em reas de mucosa edemaciada. Sinais endoscpicos de hemorragia, ulcerao e friabilidade tambm podem ser detectados, mimetizando quadros de colite ulcerosa. No entanto, na reviso endoscpica ulterior verifica-se que a colite tem uma expresso segmentar. As bipsias endoscpicas revelam hemorragia da submucosa e edema. A evidncia histolgica de enfarte da mucosa (ghost cells), embora rara, patognomnica de isqumia. Mais frequentemente observa-se congesto vascular. H frequentemente perda completa da camada epitelial e distoro das criptas. Um infiltrado inflamatrio ligeiro ou moderado detectado na lamina propria. Dentro de uma semana pode ocorrer reparao das leses, observando-se ento um padro histolgico normal. EXAMES IMAGIOLGICOS O Rx simples do abdmen usualmente normal mas pode demonstrar espessamento de pregas ou sinais de dedadas. Os exames com brio e a tomografia computorizada (TC) no so estudos de primeira linha. O clister opaco com duplo contraste substitui a colonoscopia quando esta no pode ser realizada. Uma distribuio lesional segmentar, com ou sem ulceraes, sugere fortemente isqumia. As alteraes precoces de exsudao e hemorragia na submucosa resultam em sinais radiolgicos tpicos, lembrando impresses digitais. Estes sinais no so especficos da colite isqumica, uma vez que tambm podem aparecer no sarcoma de Kaposi e no melanoma. O clister opaco est contra-indicado quando existe suspeita de perfurao ou de enfarte intestinal. A TC tem baixa especificidade e no faculta usualmente dados significativos. ANGIOGRAFIA A angiografia mesentrica no est indicada na colite isqumica. Mesmo que evidencie uma leso vascular, no estabelece de forma conclusiva uma relao de causalidade. Os dados angiogrficos raramente se correlacionam com a doena clnica. Ter eventualmente indicao na isqumia do clon direito e quando se suspeita de envolvimento do intestino delgado. O tratamento da colite isqumica deve ser conservador e expectante. Na maioria dos doentes, os sintomas e sinais de colite isqumica comeam a desaparecer dentro de 24-48 horas. No tratamento esto includas as seguintes medidas:
MEDIDAS GERAIS
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Ressuscitao do doente com fluidos. Evitar frmacos que diminuem o dbito cardaco, assim como medicamentos vaso-constritores, designadamente a digoxina. Os laxantes esto contra-indicados. A corticoterpia no tem eficcia. DIETA Dieta zero inicial. s 24 horas, nos casos ligeiros, ingesto de lquidos. Uma dieta normal deve ser diferida at realizao de uma colonoscopia de controlo. ANTIBITICOS A antibioterpia deve ser individualizada. Est indicada nos doentes bastante afectados, com arrepios e febre, ou que tm uma prtese valvular cardaca. ESTUDOS DE FOLLOW-UP obrigatria a repetio da colonoscopia ou do clister opaco, para eliminar doenas associadas, nomeadamente diverticulite e cancro do clon. Em 10-20% dos doentes encontram-se leses associadas. A leso isqumica encontra-se quase sempre prxima de um tumor, quando este existe. CIRURGIA A colite isqumica tipo I raramente requer cirurgia. Pelo contrrio, a colite isqumica tipo II, muito mais rara (cerca de 15-18%), exige quase sempre cirurgia de emergncia. Nos casos de colite crnica que no responde teraputica mdica, ou nas situaes que induziram uma estenose sintomtica, h necessidade de interveno cirrgica electiva.
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INTESTINO - Doena Inflamatria Intestinal

CAPTULO XVI DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL
1. Introduo 2. Epidemiologia 3. Factores de Risco 4. Patomorfologia 5. Etiopatogenia 6. Clnica e Diagnstico 7. Manifestaes Extra-Intestinais 8. Tratamento
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1. INTRODUO
A doena de Crohn e a colite ulcerosa so doenas inflamatrias crnicas do tracto gastointestinal, de causa desconhecida. So identificadas e diagnosticadas por um conjunto de dados clnicos, endoscpicos e histolgicos. A reaco inflamatria da colite ulcerosa est predominantemente confinada mucosa e submucosa, mas na doena de Crohn o processo inflamatrio invade a parede intestinal, desde a mucosa serosa. A colite ulcerosa est confinada ao clon, sendo a colectomia uma teraputica curativa. Em contraste, a doena de Crohn tem a potencialidade de envolver qualquer segmento do tracto gastrointestinal. A resseco do segmento inflamado no curativa, havendo frequentemente recorrncia do processo inflamatrio aps a cirurgia. Apesar destas diferenas de distribuio lesional, no existe um nico achado que seja absolutamente exclusivo de uma ou de outra entidade. Alm disso, h um grupo de doentes com um quadro clnico e morfolgico que se situa entre estas duas doenas. comum referir que esses doentes tm uma colite indeterminada. H um aumento na incidncia de doena de Crohn nos parentes prximos de doentes com esta enfermidade. A mesma afirmao verdadeira para o caso da colite ulcerosa. Este padro de agregao familiar sugere que existe uma base gentica em ambas as enfermidades. Atendendo s semelhanas clnicas e histolgicas destas duas doenas, e base gentica que aparentemente compartilham, e considerando que a sua etiologia desconhecida, entendeu-se descrever a colite ulcerosa e a doena de Crohn no mesmo captulo, intitulado Doena Inflamatria Intestinal (DII).
2. EPIDEMIOLOGIA
A incidncia de DII varia muito em termos geogrficos e no seio de distintas populaes. A evidncia de diferenas entre grupos populacionais e dentro desses grupos, permite extrair concluses sobre possveis factores causais. No quadro seguinte sumariam-se os dados mais salientes da epidemiologia da DII:
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EPIDEMIOLOGIA DA DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL Varivel Colite ulcerosa Morbus Crohn Taxa de incidncia (por 100.000) Pases do Norte: 6-12 Pases do Sul: 2-8 Tendncias temporais Variveis em diferentes na incidncia reas geogrficas Incidncia racial Incidncia tnica Influncia gentica Pases do Norte: 5-7 Pases do Sul: 0.1-4 Aumento de frequncia em todo o mundo, com recente tendncia para plateau Mais frequente em brancos Mais frequente em brancos Mais frequente em judeus Maior frequncia no seio familiar Antecipao gentica Putativo locus de susceptibilidade no cromossoma 16 Aumenta o risco Efeito desconhecido
Mais frequente em judeus Maior frequncia no seio familiar - Antecipao gentica
Efeito do tabaco Efeito da apendicectomia
Diminui o risco Pode baixar o risco
COMENTRIOS A variao norte-sul na taxa de incidncia, escala mundial, sugere que factores do ambiente jogam um papel importante na patognese da DII. Nos ltimos tempos, registou-se uma inflexo nas variaes geogrficas das taxas de incidncia. Na Europa, pelo menos, os pases do sul tendem a apresentar registos de frequncia quase comparveis aos do norte, desconhecendo-se as razes desta variao. No tocante s variaes temporais da incidncia, se na colite ulcerosa os dados so variveis, o mesmo no sucede na doena de Crohn, evidenciando-se um incremento consistente na sua frequncia, provavelmente resultante de factores ambientais. Na maioria dos estudos, evidencia-se uma distribuio bimodal destas doenas no tocante idade. A incidncia da colite ulcerosa e da doena de Crohn atinge um primeiro pico entre os 15 e os 30 anos de idade, e um segundo pico, mais pequeno, entre os 60 e os 80 anos, neste caso mais consistentemente na doena de Crohn. Sugerem alguns autores que a DII na idade jovem dependeria, em parte, de uma predisposio gentica, enquanto que no idoso seria resultado de uma exposio crnica a factores do ambiente. No tocante ao sexo, no se apuram diferenas de incidncia no que respeita colite ulcerosa. Pelo contrrio, a doena de Crohn atinge mais frequentemente a mulher do que o homem com uma relao que varia, consoante os estudos, entre 1:1 at 1.8:1. A raa branca mais atingida do que outras raas, nomeadamente a asitica. Estudos
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em populaes migrantes evidenciam que grupos provenientes de reas de menor risco, acabam por apresentar taxas de incidncia comparveis s do pas de acolhimento, sugerindo, uma vez mais, a interferncia de factores do ambiente. A incidncia da DII nos judeus 2-4 vezes superior de outros grupos tnicos. Contudo, a frequncia da doena nos judeus varia consoante as regies, sugerindo que factores do ambiente modulam a predisposio gentica para DII. Estudos de Sonnenberg et al confirmam um aumento da incidncia de DII em populaes urbanas v. populaes rurais, admitem que as classes scio-econmicas mais desafogadas so mais atingidas e postulam um maior risco de DII em ocupaes exercidas em ambientes confinados, em contraste com as ocupaes ao ar livre. Esta teoria consistente com a distribuio geogrfica da DII, com maior incidncia nos climas dos pases do norte, onde as populaes passariam menos tempo no ambiente exterior.
GENTICA Vrias linhas de evidncia indicam que factores genticos esto envolvidos na gnese da DII. J referimos que os judeus apresentam uma predisposio gentica para a DII. Vrios estudos evidenciam que a DII ocorre com mais frequncia dentro de agregados familiares. De facto, a ocorrncia de DII num membro de uma famlia, considerado o mais forte factor individual de risco. Existe tambm evidncia de que os casos familiares de DII so concordantes em vrias caractersticas da doena. De facto, Lee e Lennard-Jones, ao seguirem 67 famlias com mltiplos casos de DII, apuraram os seguintes achados: em 27 famlias onde o caso index era de colite ulcerosa, esta desenvolveu-se em 48 membros da famlia, enquanto que a doena de Crohn s ocorreu em 9 membros. Pelo contrrio, em 40 famlias onde o caso index correspondia a doena de Crohn, esta foi identificada em 71 casos adicionais, enquanto que a colite ulcerosa s ocorreu em 18 casos. Os filhos de doentes com DII desenvolvem a doena em idades mais jovens do que a dos pais, fenmeno designado de antecipao gentica. Alm disso, a distribuio anatmica e a severidade clnica da doena de Crohn tendem a ser similares dentro dos membros familiares afectados. Vrios estudos referem uma elevada frequncia de DII em gmeos mono ou dizigticos. Se num par de gmeos, um deles adquire, por exemplo, colite ulcerosa, o outro poder contrair a mesma enfermidade, e no a doena de Crohn. Esta regra
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da concordncia s raramente tem sido contrariada. O papel predominante do sistema imunitrio na patognese da DII chamou a ateno para a possvel interveno dos antignios HLA na predisposio gentica para a DII. Vrios estudos encontraram uma associao significativa ente o alelo HLADR2 e a colite ulcerosa, e mais vincadamente nos casos de pancolite. Na doena de Crohn, um estudo de meta-anlise apurou uma associao entre esta doena e o HLA-A2. Toyoda et al encontraram uma associao significativa com o HLA-RD1 DQw5. Hugot et al localizaram um provvel locus de susceptibilidade para a doena de Crohn no cromossoma 16. Este locus no estaria relacionado com a colite ulcerosa. Outros locus de susceptibilidade foram identificados nos cromossomas 3, 7 e 12, sugerindo que se trata de duas doenas polignicas. FACTORES DO AMBIENTE Tabaco O consumo de tabaco o factor ambiental mais extensamente estudado na DII, tendo-se apurado que os seus efeitos nas duas principais formas de DII so completamente divergentes. Com efeito, o consumo de tabaco diminui o risco de colite ulcerosa, mas aumenta o risco de doena de Crohn. Resultados de uma metaanlise de vrios estudos sugerem que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa nos fumadores de cerca de 40% relativamente aos no fumadores. Esta associao independente do sexo e do perfil gentico. O consumo de tabaco tambm tem efeito na evoluo da colite ulcerosa: menor ndice de hospitalizao e diminuio da incidncia de pouchitis nos doentes submetidos a colectomia. Em contraste com a colite ulcerosa, o consumo de tabaco duplica a frequncia de doena de Crohn, e aumenta a incidncia de recidivas (4 vezes mais na mulher). importante sublinhar que o risco de desenvolvimento de colite ulcerosa e doena de Crohn em crianas cujos pais fumam, de duas vezes e cinco vezes mais, respectivamente. Desconhece-se o mecanismo que afecta a frequncia e a evoluo da DII nos indivduos fumadores. Alterao na produo de muco no clon? Reduo do fluxo sanguneo rectal? Efeito no sistema imunitrio? Contraceptivos orais Est provado que a utilizao de contraceptivos orais aumenta o risco de doena de Crohn. Esse risco tanto maior, quanto mais longo for o uso desses produtos. Quanto colite ulcerosa, os dados disponveis so menos claros. Alguns autores defendem que constituem factor de risco, enquanto que outros no evidenciaram essa possibilidade.
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Dieta Vrios factores dietticos tm sido implicados na patognese da DII. Alguns estudos concluram que os doentes de Crohn consumiam mais hidratos de carbono e aucares refinados, relativamente a grupos de controlo. Outros estudos analisaram o consumo de margarina, caf, lcool e dietas ricas em peixe ou frutos e vegetais. Os resultados so inconsistentes e inconclusivos. As metodologias utilizadas tm limitaes, pelo que no possvel extrair corolrios vlidos relativamente associao entre a dieta e a DII. Infeco O vrus do sarampo tem sido incriminado como factor de risco de doena de Crohn, com base em dados epidemiolgicos e de biologia molecular. Tambm a vacina do sarampo foi apontada como factor de risco. No entanto, estudos prospectivos recentes no confirmam essa associao. Permanece incerto o papel deste vrus na DII. Vrios outros agentes infecciosos tm sido implicados na patognese da DII: Escherichia coli, Mycobacterium paratuberculosis, e outros microorganismos. um campo de pesquisa que tem suscitado ultimamente muita ateno, merc dos avanos tcnicos no mbito da biologia molecular. Miscelnea O aleitamento materno conferiria proteco no desenvolvimento da DII. Infeces pr-natais na me ou infeces ps-partum precoces na criana, representariam factores de risco. A apendicectomia protegeria contra o desenvolvimento da colite ulcerosa. Se se confirmar esta sugesto de alguns autores, pertinente especular sobre o efeito teraputico da apendicectomia no doente atingido por colite ulcerosa.
4. PATOMORFOLOGIA
DOENA DE CROHN Aspecto macroscpico A observao de uma pea de resseco intestinal evidencia uma consistncia endurecida, distorso e aderncias fibrinosas, inflamatrias e fibrosas na serosa. Podem observar-se abcessos periclicos ou mesentricos, fstulas e aderncias. Os gnglios linfticos mesentricos esto hipertrofiados. Seccionando a parede intestinal, verificase que se encontra espessada, plida e fibrtica. A espessura pode atingir 15 mm. A mucosa apresenta um aspecto variegado, desde uma aparncia quase normal, at ulceraes lineares ou punctiformes, ou reas ulceradas confluentes. Uma caracters-
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tica peculiar a observao de zonas indemnes intervalando com reas lesionadas. Nas zonas intestinais adjacentes, relativamente no afectadas, podem identificar-se leses macroscpicas iniciais, designadamente lceras aftides e picotado hemorrgico. As leses descontinuas e assimtricas da parede assumem um aspecto em empedrado muito caracterstico cobblestone like-. Exame microscpico No existem achados histolgicos patognomnicos de doena de Crohn. O diagnstico morfolgico apoia-se nas seguintes caractersticas: Granulomas. Os granulomas epiteliides no caseificados constituem um dos achados mais peculiares da doena. Esto presentes em cerca de 50% dos casos. So constitudos por aglomerados de clulas epiteliides, macrfagos e linfcitos, localizandose preferencialmente na lamina propria e na submucosa, podendo ainda ser visualizados em gnglios mesentricos ou periclicos, ou envolvendo artrias. Estes granulomas incluem ocasionalmente clulas gigantes, mas raramente evidenciam necrose central. Inflamao. A doena de Crohn caracterizada por um processo inflamatrio transmural. O infiltrado celular inclui linfcitos, plasmcitos e macrfagos. Nas formas activas existe um aumento dos leuccitos polimorfonucleares. Ao contrrio da colite ulcerosa, os abcessos das criptas ocorrem muito raramente. Pode ocorrer a permeao do epitlio das criptas por linfcitos. Em todas as tnicas da parede observam-se agregados linfides, alguns deles com centros germinativos activos. lceras. As ulceraes so precedidas de hemorragias focais da mucosa e de eroses superficiais, que ocorrem em associao com agregados focais de macrfagos e trombos plaquetares nos capilares da mucosa. Estas alteraes associam-se com lceras aftides, que so reas de destruio de algumas glndulas sob as quais existe uma base inflamatria crnica ou granulomatosa. As lceras maiores apresentam uma base estreita ou fissurada, e tendem a penetrar atravs da submucosa. Podem ento atingir a tnica muscular, originando fstulas ou abcessos na parede ou nas estruturas vizinhas. Alteraes epiteliais. O epitlio de superfcie pode evidenciar vrias alteraes que representam a reaco ou adaptao ao processo inflamatrio crnico, tendo em vista a reparao e a cicatrizao. Na presena de inflamao activa, essas alteraes so difceis de
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distinguir de fenmenos de displasia, que alis pode ocorrer em casos de doena prolongada. Podem tambm observar-se focos de metaplasia pilrica, depleco de clulas caliciformes e aumento da populao de clulas endcrinas. Alteraes do tecido conectivo. A submucosa torna-se espessada por fibrose e agregados linfides. H aumento do nmero e dimenso dos neurnios na submucosa e nos plexos mientricos. Tambm aumenta o nmero de fibras nervosas VIP-rgicas. Desconhece-se o significado destas alteraes neurais e neuronais. A muscularis propria apresenta degenerescncia focal e fibrose, e a muscularis mucosae pode sofrer hipertrofia significativa, sobretudo nas reas em reparao. COLITE ULCEROSA Aspecto macroscpico O aspecto macroscpico depende da actividade e da durao da doena. Na doena severa de incio agudo (megaclon txico), o intestino grosso encontra-se distendido, de parede frivel e fina. Mais usualmente a doena est confinada mucosa, com reaces discretas na submucosa. Em contraste com a doena de Crohn, a parede intestinal no se encontra espessada ou fibrosa, e a serosa tem uma aparncia normal. A mucosa superficial caracteriza-se inicialmente por hipermia e fragilidade capilar. medida que o processo se agrava, surgem ulceraes irregulares, que se volvem confluentes. Desta forma, vo desaparecendo as pontes mucosas, a superfcie da mucosa desnuda-se, restando ilhus de mucosa residual, hipermicos, inseridos em reas de submucosa lisa e inflamada. Exame microscpico As alteraes mais precoces da mucosa consistem em trombos plaquetares capilares e eroses epiteliais focais. medida que o processo avana, a mucosa infiltrada por clulas inflamatrias agudas e crnicas, incluindo linfcitos, plasmcitos e leuccitos polimorfonucleares. Um achado tpico o aparecimento de abcessos nas criptas, muito mais evidentes do que na doena de Crohn. Os eosinfilos tambm so proeminentes, sendo raros os granulomas. Quando a doena regride com a teraputica adequada, diminui o componente inflamatrio e h reparao mucosa das zonas ulceradas. Com o desaparecimento da inflamao aguda, o componente inflamatrio crnico pode tornar-se mais pronunciado, verificando-se que os agregados linfides aparecem mais densos e confluentes. As glndulas encontram-se reduzidas em nmero e dimenso, estando separadas da muscularis mucosa subjacente (atrofia glandular). Observam-se tambm alteraes epiteliais reactivas: depleco das clulas calciformes, atipias inflamatrias, metaplasia pilrica e de clulas de Paneth, assim como displasia ou mesmo carcinoma. O intestino delgado no se encontra directamente envol-
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vido na colite ulcerosa. Ocasionalmente, a pancolite severa origina incompetncia da vlvula ileo-cecal, e inflamao associada do leon terminal, de baixo grau. A este fenmeno chama-se backwash ileitis.
5. ETIOPATOGENIA
Um dos diagramas mais esclarecedores e completos visando enquadrar os mltiplos factores implicados na etiopatogenia da DII, luz dos conhecimentos actuais, da autoria de Claudio Fiocchi que nos permitimos adaptar neste texto, pelo seu interesse pedaggico:
ETIOPATOGENIA DA DOENA INFLAMATRIA INTESTINAL Genes Ambiente
(tabaco, dieta, outros factores)
Flora intestinal Agente especfico

(Bactria? Vrus?)
Evento inductor
Sistema imunitrio
Sistema no imunitrio
T B Neutrfilos Eosinfilos Moncitos
Clulas
Mediadores solveis Molculas de adeso celular
Clulas
Eptiteliais Endoteliais Mesenquimatosas Nervosas Matriz
Anticorpos Autoanticorpos Enzimas proteolticos
Citocinas
Factores de crescimento
Inflamao intestinal
Eicosanides
ROM*s, NO
ROM - Reactive oxygen metabolites
Neuropeptdeos
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COMENTRIOS A etiologia da DII permanece desconhecida. Estudos clnicos e laboratoriais sugerem que factores genticos e ambientais jogam um papel importante na patognese desta entidade. Por outro lado, estudos imunolgicos recentes indicam que a inflamao crnica da mucosa resulta de uma resposta inapropriada do sistema imunitrio intestinal a um ou mais antignios presentes na flora intestinal normal. H evidncia de que as leses tissulares podem ocorrer em resultado de complexas e dinmicas interaces entre as clulas imunes e no imunes. De facto, foram parcialmente caracterizados sinais moleculares que consubstanciam a base biolgica para essa interaco. De uma forma esquemtica, podemos conceber trs tipos de factores na etiopatogenia da DII:factores condicionantes, factores causais ou promotores, e factores mediadores ou moduladores. No tocante aos factores condicionantes, importa sublinhar sobretudo os factores genticos e ambientais, j abordados no captulo dedicado aos factores de risco da DII. Os estudos genticos efectuados na DII indicam a ocorrncia de vrias anomalias, que no so idnticas na colite ulcerosa e na doena de Crohn, como se sublinha no quadro seguinte: No que respeita aos factores do ambiente, referimos, no captulo sobres Factores de
ASSOCIAES GENTICAS E IMUNOLGICAS DA DII Associao HLA-A3 HLA-A9, HLA-B27 HLA-A7, A11 HLA-B12, DR1, DQB1*0501 HLA-Bw52,-Bw35, DQw1, DPB1*0901 DR2, DRB1*1502 D4, DRw6 DRB1*01, *07, *0501, *1302, DRB3*0301 DRB1*03, DQB1*0602 *0603 Cromossomas 3, 7 e 12 Cromossoma 16 ANCA-positivo ICAM-1, ANCA-negativo CAM-1, ANCA-positivo
ANCA anticorpos anti-citoplasmticos dos neutrfilos a doentes japoneses b doentes judeus
Colite ulcerosa a a,b 1 a,b Linkage -
Doena de Crohn b Linkage Linkage

c
c excepto em doentes judeus ICAM molculas de adeso intercelular
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Risco, o papel patognico do tabaco, da dieta, dos contraceptivos orais, e de outros eventuais agentes. Os factores condicionantes referidos genricos e ambientais -, em interaco com agentes promotores, desencadeariam um evento indutor, que dispararia o desenvolvimento e a perpetuao da DII. Postula-se actualmente que a microflora intestinal constitui o principal agente promotor da DII, pelas razes seguintes: a) A inflamao mais frequente em zonas com maior concentrao bacteriana; b) Bactrias entricas invadem as lceras e fstulas da mucosa; c) Na DII activa verifica-se uma quebra da tolerncia flora entrica; d) A diverso do fluxo fecal diminui a actividade da doena; e) O contedo intestinal induz recidiva ps-operatria de doena de Crohn no leo terminal; f ) Produtos bacterianos purificados podem iniciar e perpetuar a inflamao experimental; g) Um ambiente isento de microorganismos atenua ou previne a inflamao em modelos experimentais. Se parece bem evidente o papel patognico da flora entrica comensal e dos seus produtos metablicos, no existe prova de um efeito patognico directo de um agente infeccioso especfico, nomeadamente do Mycobacterium paratuberculosis e do vrus do sarampo. O evento indutor que resultou da interaco de factores condicionantes (genticos e ambientais) e de factores promotores (flora intestinal), vai desencadear uma complexa e dinmica reaco nos sistemas imunitrio e no imunitrio da parede intestinal, que culmina no desenvolvimento da DII. No que respeita reaco imunitria, os aspectos mais importantes a sublinhar so os seguintes: a. Imunidade humoral Reaco imunolgica humoral, com aumento dos anticorpos IgA, IgM e IgG, sobretudo desta. A IgG1 aumenta mais na colite ulcerosa, e a IgG2 na doena de Crohn. Elevada prevalncia de pANCAs perinucelar antineutrophil cytoplasmic antibodies na colite ulcerosa, sobretudo em formas agressivas e nos doentes que desenvolvem quadros de pouchitis. b. Imunidade celular Acentuada activao dos linfcitos B e T, na colite ulcerosa e na doena de Crohn. Nesta ltima entidade, as clulas T so resistentes apoptose, ao contrrio do que sucede na colite ulcerosa. Existe evidncia substancial relativamente ao papel essencial desempenhado pelas
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clulas T CD4+ na patognese da DII, e sobretudo na doena de Crohn. Em resultado do seu estado de activao, as clulas T sintetizam grande quantidade de citocinas, que directa ou indirectamente contribuem para a expanso e agravamento do processo inflamatrio. Na doena de Crohn, essas citocinas so do tipo T-helper-1 (Th1), sendo de salientar o interfero-gama (IFN-gama) e o factor de necrose tumoral (TNF-). O IFN-gama facilita a activao de macrfagos e a libertao de citocinas pr-inflamatrias IL-1, IL-6 e TNF- - que mantm e expandem a resposta inflamatria local. Tambm importante sublinhar que a diferenciao em clulas Th1 essencialmente consequncia da produo de interleucina-12 pelos macrfagos activados. Na colite ulcerosa, a expresso da IFN-gama menor do que na doena de Crohn. Os linfcitos T da colite ulcerosa libertam IL-5, que poder ser relevante no aumento da imunidade humoral. Pelo contrrio, a produo de IL-12 rara ou no detectvel. No entanto, a ideia de que na colite ulcerosa predomina uma resposta tipo Th2, ainda no se encontra comprovada. Relativamente imunidade celular no especfica, tambm se encontra alterada na DII. Os doentes com colite ulcerosa e doena de Crohn produzem moncitos em excesso, sendo previsvel a sua interveno na patognese da DII. Por outro lado, admite-se actualmente que os neutrfilos polimorfonucleares ampliam a inflamao e as leses tissulares na DII. menos evidente o papel desempenhado pelos eosinfilos, basfilos e mastcitos. No tocante ao sistema celular no imunitrio, comprovou-se que as clulas epiteliais, mesenquimatosas, nervosas e endoteliais intervm na patognese da DII. As anomalias detectadas a nvel dos sistemas imunitrio e no imunitrio, expressamse, em ltima anlise, na elaborao de mediadores da imunoregulao e da inflamao e, por outro lado, na produo de mediadores de cicatrizao ou de leso. No tocante aos mediadores de imunoregulao citocinas imunoreguladoras -, est documentado que a IL-2 est intimamente envolvida na patognese da doena de Crohn, bem como a IL-12 e o IFN-gama. As informaes quanto ao papel de outras citocinas imunoreguladoras na DII so limitadas ou inconsistentes. Quanto s citocinas pr-inflamatrias, encontram-se consistentemente elevadas na DII, quando aferidas na mucosa. o caso da IL-1, IL-6, TNF- e eventualmente IL-8. No que respeita aos mediadores de cicatrizao e de leso factores de crescimento, eicosanides, metabolitos do oxignio e do nitrognio, e cidos gordos de cadeia curta tm sido objecto de investigao no mbito da patognese da DII. Numa breve sntese, apurou-se que o TGF- aumenta na fase activa da DII, enquanto que o TGF- aumenta na fase de quiescncia; que, no tocante aos eicosanides, a PGE2, o trom-
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boxano E2 e o leucotrieno 4 aumentam significativamente na colite ulcerosa, mas no na doena de Crohn; que se detectam grandes quantidades de radicais livres de oxignio e de NO na mucosa da colite ulcerosa e do Crohn; e que os enemas de butirato induzem efeito benfico na colite ulcerosa distal.
6. CLNICA E DIAGNSTICO
DOENA DE CROHN CLNICA A apresentao clnica da doena de Crohn determinada sobretudo pela localizao da inflamao intestinal. H trs principais padres de distribuio da doena: em 40% dos doentes o processo localiza-se no leo e no cego; em 30% dos casos a doena radica no intestino delgado; e em cerca de 25% a localizao confina-se ao clon. Muito raramente, pode ocorrer afectao da boca, do esfago, estmago e duodeno. Os sintomas mais caractersticos so a diarreia (70-90%), a dor abdominal (45-65%) e a perda de peso (65-75%). As manifestaes extra-intestinais podem ocorrer em percentagens que podem atingir um tero dos doentes. Alm da anlise semiolgica dos sintomas e dos sinais clnicos, importante registar na histria clnica os seguintes elementos: Evoluo temporal da doena, pois muitos doentes referem crises sintomticas peridicas ao longo de anos, antes da consulta mdica, ou foram considerados casos de clon irritvel. Existncia de histria familiar de DII, circunstncia que aumenta marcadamente a probabilidade de doena de Crohn. Dado que existe uma significativa associao entre a doena de Crohn e a espondilite anquilosante, uma histria pessoal ou familiar desta artropatia axial deve suscitar suspeita. Outra importante informao a obter diz respeito ao consumo de tabaco, o mais fortemente implicado factor ambiental na doena de Crohn. Na histria diettica, deve analisar-se o tipo de alimentao e a natureza de eventuais produtos alimentares que suscitem sintomas de dor, diarreia ou distenso. Ao avaliar doentes com o diagnstico de doena de Crohn j estabelecido, o clnico deve tomar nota dos seguintes factos: 1) meios de diagnstico que foram utilizados; (2) cronicidade e padro clnico da doena; 3) avaliao das teraputicas farmacolgicas j prescritas, dos seus efeitos e da sua tolerncia; (4) registo de
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intervenes cirrgicas realizadas. Como referimos, a diarreia, a dor abdominal e a perda de peso so os sintomas cardinais: A diarreia muito frequente, variando as caractersticas semiolgicas com a localizao anatmica da doena. Nos doentes com afectao do clon, sobretudo com envolvimento rectal, a diarreia pode ser de pequeno volume e associada a urgncia e tenesmo. Na doena confinada ao intestino delgado, as fezes so mais volumosas, sem urgncia ou tenesmo. Nos doentes com envolvimento severo do leo terminal ou nos que foram submetidos a resseco cirrgica desta zona, a diarreia secretora ou esteatorreica. Estenoses no intestino delgado podem originar quadros de proliferao bacteriana com desconjugao dos sais biliares e m absoro de gorduras. Finalmente, as fistulas internas podem originar diarreia, ou por colonizao bacteriana do intestino delgado (fstula enteroclica), ou por bypass de longos segmentos de superfcie de absoro (fstula enteroentrica). A localizao e as caractersticas da dor correlacionam-se frequentemente com a localizao da doena. Um padro comum a dor tipo clica no flanco direito, nas situaes de ileocolite. A dor ocorre usualmente aps as refeies, estando provavelmente relacionada com obstruo parcial intermitente numa zona intestinal estenosada. Nestas circunstncias, a dor pode acompanhar-se de distenso, nuseas e vmitos. A dor visceral pode resultar de inflamao da serosa, observada nas formas transmurais da doena. A perda de peso de grau significativo ocorre na maioria dos doentes com esta enfermidade. Nalguns casos resulta de um processo de m absoro, mas na maioria dos doentes devida a diminuio da ingesto de alimentos, por anorexia, ou porque a alimentao desperta dor ou diarreia. A doena do clon colite de Crohn associa-se a frequncia elevada de rectorragias e envolvimento perianal, mas a uma baixa incidncia de fstulas internas e obstruo. Pelo contrrio, a doena confinada ao intestino delgado, associa-se a baixa incidncia de hemorragia e envolvimento perianal, mas a maior frequncia de obstruo. Na maioria dos doentes, os sinais fsicos de doena de Crohn so discretos. Pode existir febrcula, ou picos febris na vigncia de complicaes. Anemia, glossite e leses aftosas na cavidade oral, so possveis achados no exame fsico. O depauperamento, a evidncia de desidratao e a taquicardia indicam claramente a necessidade de hospitalizao. No exame abdominal, a anomalia mais comum a presena de sensibilidade dolo-
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rosa na rea intestinal inflamada, usualmente no flanco direito, onde eventualmente se palpa uma massa por adeso de ansas intestinais e do mesentrio. Devem ser inspeccionadas cicatrizes de cirurgias prvias. O exame anorectal pode revelar doena de Crohn perianal traduzida em laceraes da pele de tom violceo, ou em fissuras anais, ou em fstulas perianais e abcessos. A estenose anal outro eventual achado. DIAGNSTICO Imagiologia O Rx do abdmen sem preparao deve ser requisitado na avaliao das formas agudas de doena de Crohn. Pode evidenciar sinais de obstruo do intestino delgado, com vrios nveis lquidos, deslocamento de ansas intestinais sugerindo um processo inflamatrio na fossa ilaca direita, e inflamao do clon com edema da mucosa e espessamento da parede. importante para detectar evidncia de sacroilete ou espondilite anquilosante. Pode tambm ser til na suspeita de megaclon txico ou de perfurao. Neste caso deve solicitar-se tambm Rx do trax. A deteco de perfurao localizada exige o recurso a TAC ou Ressonncia Magntica (RM). essencial estudar radiolgicamente o intestino delgado por enteroclise ou trnsito seriado. O exame por enteroclise faculta informao mais completa, relativamente extenso das leses, ao comprimento dos segmentos atingidos, ao grau de obstruo (natureza inflamatria ou fibrtica?) e possibilidade de existncia de complicaes, designadamente fstulas. O clister opaco com duplo contraste evidencia a extenso e a actividade da colite de Crohn, tendo a vantagem sobre a colonoscopia de avaliar melhor a rigidez da parede, o edema da submucosa, pseudodivertculos e fistulizaes, podendo tambm facultar dados sobre o leo distal. Alm disso um mtodo no invasivo e bem tolerado. A tomografia computorizada (TAC) pode ser importante na avaliao de doentes com Crohn. Embora no detecte leses da mucosa, pode demonstrar acentuado espessamento transmural e complicaes extra-murais. Fstulas e abcessos podem ser identificados por esta tcnica. A TAC superior RM na avaliao da doena de Crohn intraabdominal, mas a RM tem evidenciado superioridade na evidenciao de leses plvicas, designadamente abcessos isquiorectais e fstulas perirectais. Endoscopia A avaliao endoscpica da mucosa intestinal complementada com bipsias dirigidas, um exame indispensvel no diagnstico da doena de Crohn e na definio da sua
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actividade e extenso. A ileocolonoscopia permite a observao macroscpica do clon e da mucosa ileal com colheita de bipsias para identificao das caractersticas histopatolgicas da doena de Crohn, referidas em captulo anterior. Se existem estenoses ou aderncias mltiplas, a colonoscopia pode estar comprometida. Na doena de Crohn o recto encontra-se normalmente poupado, ao contrrio do que sucede na colite ulcerosa. Apesar disso, devem ser colhidas bipsias a nvel rectal, para deteco dos granulomas tpicos da doena de Crohn. A realizao de um estudo endoscpico do tracto digestivo alto obrigatria, quando h suspeita de envolvimento desta rea do tubo digestivo. Se h sinais clnicos, ecogrficos e bioqumicos suspeitos de colangite esclerosante, impe-se a realizao de CPRE. Laboratrio Os dados laboratoriais podem ser muito teis no mbito da doena de Crohn pelas seguintes razes: contribuio para o diagnstico, avaliao do grau de actividade lesional, eliminao de outras possveis causas das queixas clnicas e apuramento sobre deficincias resultantes de m absoro ou de ingesto alimentar precria. Na face activa da doena de Crohn, devem ser solicitados os seguintes estudos: Hemograma com plaquetas; Sidermia e ferritina srica; Nveis sricos do folato, vit. B12, zinco, clcio, selnio e magnsio; Provas funcionais hepticas; VS, protena C reactiva, orosomucide; Coproculturas (trs vezes), inclundo deteco da toxina do Clostridium difficile; Ttulos sricos dos anticorpos da Yersinia; Nveis fecais de calprotectina, para predio de recorrncia clnica; Anticorpo anti-Saccharomyces cerevisiae (ASCA); Anticorpo anti-citoplasmtico dos neutrfilos (pANCA); Eventualmente estudo radioisotpico com leuccitos marcados pelo 111Indium. Alm do pANCA e do ASCA, outros anticorpos tm sido estudados como marcadores da DII, conforme o quadro seguinte: Na populao adulta, o ANCA na colite ulcerosa tem os seguintes valores de especificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 85%, 65%, 74%, respectivamente. Na populao adulta, o ASCA na doena de Crohn tem os seguintes valores de espe-
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ANTICORPOS MARCADORES DA DII Anticorpo pANCA ASCA PAB AEA-15 AECA Linfocitotxico Anti-epitelial Anti-p40 Crohn +++ ++ +++ + ++ + Colite ulcerosa +++ + ++ + ++ +++ Correlao com actividade da doena +++ + Agregao familiar + ? + + ?
PAB - pancreatic autoantibody AECA - anti-endothelial cell antibody AEA-15 - antierythrocyte antibody Anti-p40 - antiephitelial autoantibody
cificidade, sensibilidade e valor preditivo positivo: 88%, 61% e 89%, respectivamente. COMPLICAES LOCAIS A doena de Crohn apresenta frequentemente, na sua historia natural, vrias complicaes locais, que passamos a indicar: Obstruo intestinal Fistulas: Enterocutneas Enteroenterais Coloenterais Vaginais e urinrias Abcessos: Periclicos Abcesso do psoas Abcesso heptico Perfurao livre Hemorragia aguda Manifestaes urinrias: Fistulas Obstruo ureteral
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Litase renal Dilatao txica na colite de Crohn Doena perianal * Fissuras, ulceraes Abcessos perirectais Fstulas Hemorrides Prolapso rectal A incidncia de fissuras e fstulas perianais atinge os 25% nos doentes com enterite regional, ultrapassando os 60% nos casos de envolvimento predominante do clon. Quando a regio rectosigmoideia est abrangida pelo processo, a incidncia aproxima-se dos 100%. DIAGNSTICO DIFERENCIAL H mltiplas entidades clnicas que devem ser ponderadas quando se equaciona o diagnstico de doena de Crohn, porque apresentam quadros clnicos sobreponveis ou muito parecidos. H dois grandes grupos de patologias que podem ser confundveis com a doena de Crohn; (1) processos inflamatrios em orgos adjacentes ou gnglios linfticos, produzindo dor no flanco direito sugestiva de ilete de Crohn; (2) doenas neoplsicas, vasculares, infecciosas, infiltrativas ou outras, que envolvem o intestino delgado e induzem um quadro clnico e radiolgico que mimetiza a enterite regional:
Processos inflamatrios Apendicite aguda e abcesso apendicular Diverticulite cecal Anomalias tubo-ovricas: Doena inflamatria plvica Gravidez ectpica Quistos/tumores do ovrio Endometriose Neoplasias Carcinoma do cego Linfosarcoma do jejuno, leo ou cego Doenas vasculares
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Ilete isqumica (contraceptivos orais) Vasculites sistmicas (Lupus, Behet, etc.) Enterite rdica Doenas infecciosas Tuberculose ileocecal Amibase Infeco por Yersnia Outras doenas Jeunoileite ulcerosa crnica no granulomatosa Gastroenterite eosinoflica Amiloidose Quando a doena de Crohn atinge preponderantemente o clon (colite de Crohn), deve estabelecer-se o diagnstico diferencial com colites infecciosas (amibase, Shigella, C. difficile, Salmonella, Campylobacter jeuni, Chlamydia trachomatis), e com a colite ulcerosa idioptica. So os seguintes os elementos de ordem clnica, radiolgica e histopatolgica que devem ser valorizados no diagnstico diferencial entre doena de Crohn e colite ulcerosa: HISTRIA NATURAL Dada a sua natureza proteiforme, a doena de Crohn, em termos de severidade, no se correlaciona com a extenso do desenvolvimento lesional. Existem nesta doena essencialmente trs padres clnicos: inflamatrio, estentico e fistulizante. So estes
(1) Diferenas Clnicas Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Hemorragia Dor abdominal Leso rectal Leses perianais Fstulas Dilatao txica Recorrncia ps-cirurgia
Rara Comum 50% Comuns Podem ocorrer Rara Comum
Comum Rara 95% Raras Raras Ocasional Rara
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(2) Complicaes Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Doena anal Dilatao txica Perfurao Cancerizao Estenose Fstula interna Hemorragia severa Obstruo intestinal Colelitase Complicaes renais Recorrncia ps-colectomia
Mais frequente Infrequente Rara Menor risco Mais frequente Mais frequente Ocasional Mais frequente Mais frequente Mais frequente Sim
Raro Mais frequente Mais frequente Maior risco Rara Rara Mais frequente Rara ? Raro No
(3) Diferenas radiolgicas Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Recto Distribuio Fstula interna Estenoses Simetria
Frequentemente normal Segmentar Pode ocorrer Frequentes Leses assimtricas
Usualmente envolvido Contnua Rara Raras Usualmente simtricas
(4) Diferenas patomorfolgicas Colite de Crohn
Colite ulcerosa
Macroscopia Distribuio Recto Fstula Espessamento parietal Mucosa
Segmentar Contnua Normal (50%) Envolvido (95%) Pode ocorrer Rara Pode ocorrer No Tipo empedrado (cobblestone) Difusamente granulosa, hemorrgica e ulcerada
Microscopia Inflamao Granulomas Clulas caliciformes Microabcessos nas criptas
Transmural Frequentemente presentes Usualmente preservadas Raro
Mucosa / submucosa No Depleco Frequente
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padres que determinam, em grande parte, a evoluo da doena e a natureza das complicaes. O curso clnico da doena de Crohn frequentemente errtico. Anos de recidivas frequentes podem ser seguidos de anos de completa remisso. Num estudo realizado por Munkolm et al, em 373 doentes seguidos durante um perodo mdio de 8.5 anos, esses autores apuraram, mediante uma anlise de Markov, que um doente com um processo activo tinha 70-80% de probabilidade de ter uma doena activa no ano seguinte. E que 80% dos doentes em remisso, permaneceriam nesse estado durante o ano seguinte. Ao longo de um perodo de 4 anos, 25% dos doentes apresentavam uma doena persistentemente activa, 22% estavam em remisso, e 53% tinham um curso da doena que flutuava entre anos de remisso e anos de exacerbao. Essa evoluo no era afectada pelo modo inicial de tratamento, idade, sexo, tempo entre o incio das queixas e o diagnstico, localizao da doena ou natureza dos sintomas. Vrios estudos evidenciaram que nos doentes com envolvimento do intestino delgado, era mais provvel um padro de doena obstrutiva (fibroestentica), ao passo que nos casos de afectao do clon eram mais frequentes a inflamao e a hemorragia. Alm disso, 16-26% de todos os doentes de Crohn desenvolvem fstulas transmurais ou abcessos, independentemente da localizao anatmica da leso. Muitos doentes necessitam de cirurgia ao longo da histria natural da doena de Crohn. Essa percentagem de interveno cirrgica chega a atingir 74% nalgumas sries. Quanto mais jovem a idade de comeo da doena, maior a probabilidade de recurso cirurgia. elevada a recorrncia ps-cirurgia. Nos doentes submetidos a resseco ileal, a recidiva tende a ocorrer prximo da anastomose ileoclica. A frequncia exacta de recorrncia aps cirurgia, depende da definio de recorrncia. Se esta definida como necessidade de nova interveno cirrgica, 25-38% dos doentes apresentam uma recidiva dentro de 5 anos, e 40-70% recidivam no prazo de 15 anos. Nos doentes submetidos a uma segunda interveno, cerca de 37% requerem uma terceira. Por outro lado, a evidncia endoscpica de recorrncia acontece em 90% dos doentes, um ano aps a cirurgia. COLITE ULCEROSA CLNICA Os principais sintomas da colite ulcerosa incluem diarreia, rectorragias, mucorreia e dor abdominal. O complexo sintomtico varia de acordo com a extenso da doena,
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mas em geral a severidade dos sintomas correlaciona-se com a severidade da doena. Por vezes o incio da doena insidioso e lento, ouras vezes agudo, simulando uma etiologia infecciosa. No raramente, o episdio de colite ulcerosa precedido de uma infeco comprovada (por ex. Salmonella ou Campylobacter). Outra forma de apresentao uma histria de episdios intermitentes de diarreia e hemorragia, de tal forma discretos que no induziram a consulta mdica. Nos doentes com proctite hemorrgica, isto , doena confinada ao recto, h passagem de sangue vivo, misturado ou no com fezes, frequentemente acompanhado de muco sanguinolento. Se a doena se estende em sentido proximal, pode ocorrer diarreia sanguinolenta significativa, sendo pouco usual a passagem de cogulos. Quando a doena severa, h emisso de fezes lquidas contendo sangue, ps e resduos fecais. A maioria dos doentes com colite ulcerosa activa apresentam diarreia, que pode ser nocturna. frequente a diarreia ps-prandial, assim como a urgncia, com sensao de evacuao incompleta, sobretudo quando o recto est severamente atingido. Por vezes ocorre incontinncia fecal. A diarreia acompanha-se habitualmente de sangue, muco e ps. Na maioria dos doentes com colite ulcerosa, a dor no o sintoma proeminente. Existe um vago desconforto no abdmen inferior, moedouro na fossa ilaca esquerda ou clica ligeira na parte central do abdmen. Nas crises severas, a dor pode ser muito intensa. Outros sintomas podem ocorrer na fase activa da doena: anorexia, nuseas ou vmitos. A perda de peso e a hipoalbuminmia podem ser acentuadas. Nos ataques severos, existe febre. Os doentes podem ter sintomas resultantes de anemia, designadamente fadiga, dificuldades respiratrias e edema maleolar. Nos doentes com formas ligeiras ou moderadas de colite ulcerosa, o exame fsico pode no revelar alteraes significativas. Nos episdios severos, o doente aparece prostrado, emagrecido, anemiado, febril e desidratado. O abdmen pode estar distendido e timpanizado, o clon sensvel palpao e h diminuio dos rudos auscultatrios. Podem detectar-se sinais de manifestaes extra-intestinais. A severidade da colite ulcerosa pode avaliar-se com base em cririos clnicos, endoscpicos e laboratoriais: Critrios clnicos Forma ligeira - menos de quatro dejeces/dia, com ou sem sangue, sem distrbios sistmicos e com velocidade de sedimentao normal.
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Forma moderada mais de quatro dejeces/dia, com distrbios sistmicos mnimos. Forma severa mais de seis dejeces/dia, com sangue, com evidncia de distrbios sistmicos: febre, taquicardia, anemia e VS>30.
Critrios endoscpicos 0 Mucosa normal 1 Perda do padro vascular 2 Mucosa granulosa, no frivel 3 Friabilidade da mucosa 4 Hemorragia espontnea, ulcerao Critrios laboratoriais Dados laboratoriais que indicam actividade lesional: Protena C reactiva , Plaquetas , VS , Hemoglobina e Albumina . A leucocitose no um indicador fidedigno na medida em que pode resultar da corticoterpia. DIAGNSTICO. O diagnstico da colite ulcerosa baseia-se na histria clnica, no exame de fezes, no exame endoscpico e na avaliao histolgica das bipsias do recto e do clon. Os estudos radiolgicos tambm podem revelar-se teis. Anlise de fezes As amostras de fezes de doentes com colite ulcerosa contm glbulos de ps, hemcias e frequentemente eosinfilos. As culturas de rotina devem excluir infeces por Salmonella e Shigella; so necessrias culturas especiais para eliminar a hiptese de infeco por Campylobacter, C. difficile e Yersnia. Deve excluir-se a presena de toxina do C. difficile. Por outro lado, o exame a fresco deve excluir a presena de amebas e em certos casos importante a realizao de culturas especiais para deteco de gonococos e da Chlamydia. Tambm de considerar a hiptese de uma infeco pelo E. Coli 0157:H7 nos processos de incio agudo. Endoscopia A colonoscopia um exame essencial no estudo do doente com colite ulcerosa. Os sinais precoces desta doena traduzem-se em hipermia e edema da mucosa, com perda do padro vascular. Nas formas mais severas de colite ulcerosa, a mucosa assume um aspecto granuloso e frivel ao toque, acabando por apresentar hemorragias espontneas e ulceraes. O padro lesional difuso, ao contrrio do que se observa na doena de Crohn. Nos doentes com processos de longa evoluo, podem observar-se pseudoplipos. Aps a remisso, a mucosa aparece plida e atrofiada. A colonoscopia tambm importante para definir a extenso do processo lesional.
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Devem ser obtidas mltiplas bipsias ao longo da observao para confirmao do diagnstico, sobretudo se h dvida relativamente existncia de Morbus Crohn. Na maioria dos doentes, a colonoscopia para confirmao do diagnstico e determinao da extenso lesional deve realizar-se quando a doena activa foi controlada. A primeira observao endoscpica pode consistir somente na realizao de rectoscopia ou pansigmoidoscopia. A colonoscopia tambm essencial para rastreio do cancro e para avaliao de estenoses e plipos. Imagiologia Nos doentes com episdios severos de colite ulcerosa deve realizar-se uma radiografia simples do abdmen, pois permite detectar vrios sinais importantes: edema e irregularidade da parede clica, espessamento da parede intestinal, ilhus de mucosa, distenso do intestino delgado e dilatao do coldoco. O clister opaco com duplo contraste pode revelar: mucosa granulosa, irregularidade dos contornos da mucosa, espessamento da parede, ulceraes, edema e espessamento ou perda das haustras, encurtamento e estreitamento do clon, com alargamento do espao pr-sagrado. Laboratrio Os dados laboratoriais tm interesse para avaliao do grau de actividade da doena e para documentar anomalias hematolgicas ou bioqumicas. Devem ser solicitados os seguintes exames: Hemograma com plaquetas Sidermia, ferritina srica K, albumina, imunoglobulinas sricas Provas hepticas Protena C reactiva, VS COMPLICAES LOCAIS Na evoluo de um processo de colite ulcerosa podem ocorrer as seguintes complicaes locais: Leses perianais, idnticas s da doena de Crohn, no entanto com menos frequncia; Hemorragia massiva Perfurao Dilatao aguda (megaclon txico) Estenoses Pseudoplipos Carcinoma do clon, cujo risco aumenta com a durao da doena e com a sua extenso.
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DIAGNSTICO DIFERENCIAL O diagnstico diferencial da colite ulcerosa deve fazer-se com: Doena de Crohn do clon Colite isqumica Colite rdica Colite microscpica Colite colagnica Colite por drogas Colite infecciosa C. difficile Salmonella Shigella Campylobacter E. coli: 0157:H7 Yersnia Amibase Esquistossomase Citomegalovrus e Herpes simplex Proctite sexualmente transmitida (gonorreia, chlamydia, lymphogranuloma) Clon irritvel Plipos e tumores colorectais lcera solitria do recto Doena diverticular do clon HISTRIA NATURAL A maioria dos doentes com colite ulcerosa (80%) tm episdios intermitentes da doena, mas a durao da remisso varia consideravelmente desde algumas semanas a muitos anos. Cerca de 10-15% apresentam uma evoluo contnua crnica, enquanto que os restantes tm um episdio inicial severo que requer colectomia urgente. A extenso da doena determina em parte a severidade e a evoluo do processo. Nos doentes com colite extensa ou total, as crises tendem a ser mais severas e a taxa de colectomia mais elevada. Os doentes com proctite, isto , doena limitada ao recto, tm em geral uma evoluo benigna, mas muitos deles desenvolvem leses mais extensas com o tempo. Nalguns doentes a qualidade de vida encontra-se bastante afectada. Os episdios
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agudos so particularmente limitativos de uma vida normal. O apoio clinico e psicolgico muito importante. A mortalidade por colite ulcerosa diminuiu drasticamente com a introduo da corticoterpia e a teraputica de manuteno com aminosalicilatos. Actualmente inferior a 2%, uma taxa que engloba a colectomia por urgncia.
7. MANIFESTAES EXTRA-INTESTINAIS
A colite ulcerosa e a doena de Crohn associam-se a mltiplas manifestaes extraintestinais, indicadas no quadro seguinte:
8. TRATAMENTO
A doena de Crohn e a colite ulcerosa compreendem uma srie de desordens inflamatrias idiopticas e heterogneas, resultantes, segundo se postula, de uma activao crnica da cascata imunoinflamatria em indivduos geneticamente susceptveis. As modalidades teraputicas utilizadas no tratamento da DII actuam em vrios ponCOMPLICAES EXTRA-INTESTINAIS NA DII Complicaes Artropatia aguda Sacroilete Espondilite anquilosante Complicaes oculares Eritema nodoso Pioderma gangrenosum Colangite esclerosante primria Coledocolitase Nefrolitase Amiloidose Colite ulcerosa % 10 15 9 11 13 5 15 10 15 12 28 Doena de Crohn % 15 20 9 11 35 5 15 15 12 1 15 30 5 10 Rara
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tos das vias imunolgica e inflamatria. Embora as teraputicas tradicionais, englobando os aminosalicilatos e os corticosterides, continuem a ser frmacos de primeira linha, os imunomoduladores, designadamente a azatioprina e a 6-mercaptopurina tm demonstrado crescente utilidade no contexto da resistncia ou da dependncia corticoterpia. Alm disso, a profilaxia ps-operatria com certos antibiticos, aminosalicilatos ou imunomoduladores pode ser benfica na preveno de recorrncias em doentes de Crohn submetidos a interveno cirrgica. Por outro lado, agentes imunosupressores previamente reservados transplantao de rgos, tm sido ensaiados na DII, com resultados promissores. Finalmente, os avanos na tecnologia da engenharia molecular, tm conduzido ao advento de uma nova classe de teraputicas biolgicas, que podero ser muito teis em certos sub-grupos de doentes. A teraputica da DII engloba a abordagem dos seguintes tpicos: teraputica farmacolgica, suporte nutricional e sintomtico, e teraputica cirrgica. A. TRATAMENTO FARMACOLGICO Utilizam-se actualmente no tratamento da DII os seguintes frmacos: Aminosalicilatos Corticides Imunomoduladores e imunosupressores Antibiticos Novas teraputicas emergentes A1. Aminosalicilatos No quadro seguinte, apresentam-se os aminosalicilatos actualmente disponveis, em termos de preparao, formulao, local de libertao e posologia:
COMENTRIOS Permanece pouco claro o mecanismo de aco da sulfasalazina e dos compostos dele derivados (5-ASA). Inibem a cascata do cido araquidnico e a produo de radicais livres de oxignio. Por outro lado, inibem a funo dos linfcitos e dos moncitos, assim como a produo de imunoglobulinas. Mais recentemente, apurou-se que a sulfasalazina inibe a produo de IL-1 e do factor nuclear NFkB. A sulfasalazina tem mais efeitos secundrios do que os seus derivados 5-ASA, pelo
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AMINOSALICILATOS NA DII Preparao

Agentes orais Ligao Azo Sulfasalazina (500 mgr) Olsalazina (250 mgr) Balsalazida (750 mgr) Libertao retardada Mesalamina Asacol, 400 e 800 mgr Salofalk, Claversal, 250 e 500 mgr Libertao sustentada Mesalamina Pentasa, 250, 500, 1000 mgr Agentes rectais Mesalamina supositrios (400, 500, 1000 mgr) Mesalamina enema (1, 4 gr) Etilcelulose (grnulos) Estmago-clon Recto Suspenso de 60 e 100 m Recto-flexura esplnica Sulfapiridina 5-ASA* 5-ASA = 5-ASA Aminobenzoil-alanina + 5-ASA Clon Clon Clon 3-6 gr/dia (fase aguda) 1-3 gr/dia 6 gr/dia
Formulao
Libertao
Posologia
Eudragit S (pH7) Eudragit L (pH6)
Ileo distal/clon Ileo-clon
2.44.8 gr/d (aguda) 0.84.8 gr/d (manut.) 1.5-3 gr/d (aguda) 0.75-3 gr/d (manut.) 24 gr/d (aguda) 1.54 gr/d (manut.) 11.5 gr/d (aguda) 0.51 gr/d (manut.) 14 gr/d (aguda) 1 gr/d 3 vezes por semana (manut.)
* 5-ASA 5-aminosalicylic acid
que estes so mais frequentemente prescritos. A experincia clnica tem demonstrado a eficcia da sulfasalazina ou dos compostos 5-ASA nas formas ligeiras e moderadamente activas de colite ulcerosa, com taxas de resposta de 64-80%, consoante as sries, administrando as posologias indicadas no quadro. As formulaes rectais de mesalamina so muito eficazes no tratamento da colite distal. Os supositrios alcanam os ltimos 15-20 cm da mucosa rectal, e os clisteres atingem a flexura esplnica. No mbito da colite distal, a associao de mesalamina oral e tpica parece ser vantajosa. Na colite ulcerosa severa, os aminosalicilatos no so eficazes como agentes nicos, no sendo recomendados at estabilizao da situao com corticides. Uma das grandes indicaes dos aminosalicilatos, o tratamento de manuteno da colite ulcerosa, no sentido de prevenir recorrncias. Ainda no existe consenso quanto dose ptima de manuteno. A sulfasalazina tem sido progressivamente substituda pelos derivados 5-ASA, pelos seus efeitos secundrios.
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Na doena de Crohn, a eficcia da sulfasalazina menos evidente do que na colite ulcerosa, quer na fase aguda, quer na manuteno. Pelo contrrio, h alguma evidncia do benefcio das formulaes 5-ASA, apesar da heterogeneidade da doena, tanto na fase aguda como na teraputica de manuteno, se bem que sejam inconsistentes os resultados em termos de preveno de recorrncias. No entanto, a mesalamina evidencia indiscutvel benefcio na profilaxia de recidivas aps interveno cirrgica. A2. Corticides Os corticosterides representam o suporte principal da teraputica aguda das formas moderadas, severas e fulminantes de colite ulcerosa e das formas activas moderadas a severas da doena de Crohn. So ineficazes na manuteno da remisso, quer na colite ulcerosa, quer no Morbus Crohn. Os corticosterides orais sistmicos, designadamente a prednisona e a prednisolona, em administrao diria, com posologias entre 20-60 mgr, so eficazes no tratamento de formas moderadamente severas de colite ulcerosa. No entanto, no so efectivos nem esto indicados na preveno de recidivas. Os corticosterides parenterais so indispensveis no tratamento de doentes hospitalizados com formas severas ou fulminantes de colite ulcerosa. No existe evidncia de dose-resposta para doses de metilprednisolona superiores a 48 mgr/dia. Na doena de Crohn, os corticosterides sistmicos so eficazes nas formas agudas moderadas a severas. As doses recomendadas variam, sendo de sublinhar os bons resultados do European Cooperative Crohns Disease Study, que utilizou a metilprednisolona na dose inicial de 48 mgr por dia, a qual foi reduzida paulatinamente at 12 mgr durante um perodo de 6 semanas. No est demonstrado o benefcio da corticoterpia no tratamento de manuteno. Os esterides parenterais teriam, na doena de Crohn, uma eficcia semelhante observada na colite ulcerosa. Alm dos corticosterides sistmicos, utilizam-se tambm actualmente formulaes tpicas e esterides no sistmicos. No tocante aos preparados de aco tpica supositrios, espumas ou enemas -, so teis no tratamento da proctite ulcerosa ou de colites at flexura esplnica. Alm de terem um papel definitivo no tratamento da colite ulcerosa distal, os esterides tpicos tm sido associados aos corticosterides parenterais nas formas severas de colite ulcerosa. Os chamados esterides no sistmicos, so glucocorticides anti-inflamatrios, com menor actividade sistmica do que os corticides tradicionais. Um deles, o budenosido, numa formulao oral de libertao retardada, evidenciou eficcia superior ao pla-
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cebo e muito prxima da prednisolona sistmica no tratamento da doena de Crohn ileo-cecal. No entanto, em doses baixas no revelou benefcio na preveno de recidivas desta doena. A3. Imunosupressores e imunomoduladores So utilizados actualmente na DII os seguintes agentes imunosupressores e imunomoduladores: - Anlogos da purina (6-MP / Azatioprina) - Metotrexato - Ciclosporina /Tacrolimus - Infliximab (anti-TNF-) Anlogos da purina A azatioprina e a 6-mercaptopurina (6-MP) tm sido utilizadas no tratamento da DII desde h 25 anos. A azatioprina rapidamente absorvida e convertida em 6-MP. Estes agentes provavelmente alteram a resposta imunolgica atravs da inibio da actividade das killer clulas naturais e da supresso da funo das clulas T. Dado o seu lento incio de aco, estes frmacos esto melhor posicionados na teraputica de manuteno do que na teraputica de induo. Os anlogos da purina so geralmente bem tolerados. A pancreatite pode ocorrer em 3-15% dos doentes tratados, usualmente dentro das primeiras semanas de tratamento, mas resolve-se rapidamente com a suspenso do frmaco. Outras potenciais complicaes: nusea, febre, rash, hepatite, leucopenia. H consenso quanto sua utilidade e inocuidade durante a gravidez. Na doena de Crohn, estes agentes no tm indicao na fase aguda severa, porque o tempo de induo teraputica de cerca de 3 meses. Esto indicados na doena activa crnica, particularmente em doentes esteride-dependentes. Manifestam alguma eficcia nas fstulas perianais. Tm eficcia comprovada na preveno de recorrncias aps teraputica aguda mdica ou cirrgica. Na colite ulcerosa, a utilizao similar da doena de Crohn, embora a eficcia no esteja to bem estabelecida. Utilizam-se mais frequentemente nas formas de proctite crnica activa/recorrente. A dose inicial de azatioprina de 100 mgr/dia (1-2.5 mgr/kg/dia), e a de 6-M de 50 mgr/dia (1.5 mgr/kg/dia). Metotrexato Inibe a dihidrofolato-redutase, de que resulta diminuio da sntese de DNA. Tem propriedades anti-inflamatrias provavelmente relacionadas com a inibio da produo
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de IL-1. preferentemente administrado por via parenteral, sendo geralmente bem tolerado. Citam-se algumas reaces secundrias, raras: supresso medular, fibrose heptica e pneumonite. No pode ser utilizado na mulher grvida. Na doena de Crohn, eficaz na dose de 25 mgr intramuscular por semana, nas formas crnicas activas, incluindo doentes dependentes da corticoterpia. No est estabelecida a sua eficcia na colite ulcerosa. Micofenolato O micofenolato de mofetil um imunosupressor correntemente utilizado na translantao de rgos. Na dose usual de 15 mgr/dia, bem tolerado, ainda que possam ocorrer efeitos secundrios: diarreia, vmitos, leucopenia e infeces oportunistas. Em animais, teratognico. Na doena de Crohn, aparentemente to eficaz quanto a azatioprina. Pode ser uma opo para os doentes intolerantes aos anlogos da purina e ao metotrexato. Ainda no foi estudada a sua eficcia a longo prazo. Na colite ulcerosa ainda no h dados sobre a sua utilidade clnica. Ciclosporina um potente inibidor das clulas T, via inibio da IL-2. Tem um efeito de aco muito mais rpido do que os anlogos da purina. Tem efeitos secundrios: insuficincia renal, neurotoxicidade, hepatotoxicidade, hipertenso arterial, desequilbrio electroltico. Na doena de Crohn, a evidncia quanto sua eficcia dbia. Estudos controlados no comprovam a sua utilidade por via oral. Em estudos no controlados, reclama-se a sua eficcia por via endovenosa. No esto ainda disponveis resultados com o tacrolimus (FK 506). Na colite ulcerosa, a principal indicao a forma aguda severa no controlada por corticoterpia, como ponte para outras teraputicas, imunosupressoras e/ou cirurgia. um frmaco no recomendado em tratamento de manuteno, em face da sua toxicidade. Infliximab (anti-TNF- ) Trata-se de um anticorpo monoclonal dirigido contra o TNF- humano, potente citocina pr-inflamatria produzida pelos macrfagos e linfcitos T. A tolerncia deste agente em geral boa, a curto prazo, sendo incerta a sua toxicidade a longo prazo. Na doena de Crohn, revelou-se eficaz e bem tolerado no tratamento das formas agudas e sub-agudas, bem como nas fstulas enterocutneas. Aguardam-se resultados no mbito da teraputica de manuteno, parecendo que infuses repetidas so eficazes
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e incuas. Postula-se, actualmente, que um frmaco apropriado para servir de ponte para imunosupressores de actuao mais lenta, nomeadamente os anlogos da purina e o metotrexato. Na colite ulcerosa ainda no existe evidncia convincente quanto sua eficcia, embora se pense que possa ter um efeito promissor nas formas severas/fulminantes. ministrado em perfuso endovenosa, na dose de 5 mgr/kg, reconstituda com soro fisiolgico. No Morbus Crohn activo e severo, o esquema teraputico comporta uma infuso nica; nas formas fistulizantes, ministram-se trs perfuses, s 0, 2 e 6 semanas. A durao media de remisso curta (8-12 semanas), e este tratamento deve ser associado a teraputica de manuteno com AZA/6 MP ou metotrexato. A4. Antibiticos Embora os agentes microbianos tenham sido repetidamente implicados como estimuladores da inflamao na DII, nunca foi identificado um agente etiolgico especfico. No entanto, a teraputica antibitica tem sido utilizada em vrios cenrios clnicos da DII. A maioria dos estudos controlados no evidenciaram efeitos benficos da antibioterpia na colite ulcerosa activa, ou na teraputica de manuteno. Nas situaes de colite fulminante e megaclon txico, muitos centros continuam a advogar antibiticos de largo espectro, como componentes da teraputica intravenosa intensiva, para potencial profilaxia pr-operatria. A pouchitis que ocorre em cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa submetidos a colectomia com bolsa ileo-anal, responde usualmente teraputica com metronidazole ou ciprofloxacina. Na doena de Crohn, o metronidazole, na dose de 20 mgr/kg/dia tem uma eficcia superior ao placebo. Tem igualmente efeito benfico no Crohn peri-anal. Por outro lado, postula-se a sua utilidade na profilaxia de recidivas ps-operatrias. Pode ter efeitos secundrios: nuseas, sabor metlico, e reaces tipo disulfuram. Em administrao prolongada pode originar neuropatias perifricas. A ciprofloxacina tem vindo a assumir-se como alternativa ao metronidazole na doena de Crohn, com uma eficcia no inferior da mesalamina. Tambm benfica no tratamento da doena de Crohn fistulizante e perianal, isolada ou em combinao com o metronidazole. A5. Novas teraputicas emergentes So vrias as linhas de investigao farmacolgica com vista identificao e utiliza-
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o de novos agentes no mbito da DII. A expectativa grande quanto ao advento de novas propostas de abordagem teraputica. Limitamo-nos, neste item, a enumerar as reas que tm vindo a ser objecto de estudo e ensaio: Manipulao da flora bacteriana intestinal Antibioterpia Probiticos e prebiticos Citocinas pr-inflamatrias Anticorpos ant-CD4 Anti-TNF Anti-NF-kB Citocinas anti-inflamatrias Interleucina-10 Interleucina-11 Neuroimunomodulao Somatostatina Octretido e valpretido Substncia P Anestsicos locais (enemas de lidocana gel e ropivacana) Mediadores no especficos da inflamao Metabolitos do cido araquidnico Teraputica antioxidante Miscelnia cidos gordos de cadeia curta Nicotina Bismuto Heparina Cloroquina Oxignio hiperbrico Talidomida Aps a descrio das vrias alternativas de teraputica farmacolgica actualmente disponveis, julgamos ser oportuno apresentar, em dois quadros, as propostas teraputicas mais pertinentes, na doena de Crohn e na colite ulcerosa, em funo dos padres clnicos em causa: B- TRATAMENTO DE SUPORTE Eventualmente pode haver necessidade de administrao de certos frmacos para alvio dos sintomas: Antiespasmdicos e anticolinrgicos (no devem ser utilizados em formas severas, dada a possibilidade de induzirem megaclon txico); Anti-diarreicos: loperamida, difenoxilato em formas severas/fulminantes pelo risco de megaclon txico;
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TRATAMENTO FARMACOLGICO DA DOENA DE CROHN Doena Activa

Forma ligeira-moderada * 5-ASA oral ou sulfasalazina * Metronidazole Prednisolona ** Azatioprina ou 6-MP *** Infliximab Forma perinal ou fistulizante Metronidazole e/ou ciprofloxacina Azatioprina ou 6-MP Infliximab Ciclosporina endovenosa
Teraputica de Manuteno
Forma severa Prednisolona Corticides endovenosos Infliximab Ciclosporina endovenosa **** 5-ASA ou sulfasalazina Metronidazole Azatioprina ou 6-MP
* Seleccionar o agente em funo da localizao da doena ** Iniciar quando h ineficcia dos aminosalicilatos *** Nos doentes esteride-dependentes ou resistentes **** Reservado aos doentes que no respondem corticoterapia, ou aos que apresentam doena fistulosa ou perianal severa.
TRATAMENTO FARMACOLGICO DA COLITE ULCEROSA Doena Activa

Forma ligeira-moderada * Colite distal 5-ASA oral ou sulfasalazina (oral ou tpica)* Corticoterpia tpica ** Colite extensa 5-ASA ou sulfasalazina Forma moderada-severa Colite distal 5-ASA tpico ou oral Corticoterpia tpica ** Prednisolona Colite extensa Prednisolona
* 5-ASA tpico isolado ou combinado com formulao oral ou sulfasalazina ** Isoladamente ou em combinao com 5-ASA oral *** Quando falha a corticoterpia endovenosa **** Em doentes esteride-dependentes ou resistentes corticoterpia
Forma severa-fulminante Colite distal ou extensa Corticoterpia endovenosa Ciclosporina endovenosa
Teraputica de Manuteno
Colite distal 5-ASA ou sulfasalazina (oral ou tpica)* Azatioprina ou 6-MP **** Colite extensa 5-ASA ou sulfasalazina Azatioprina ou 6-MP ****
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Psicofrmacos (usualmente aps consulta psiquitrica); As artralgias no devem ser tratadas com AINEs, porque podem induzir exacerbao da doena. Preferir o acetaminofeno; Profilaxia da desmineralizao ssea cortisnica pela administrao de ciclos de 12 semanas, durante 1 ano, de um difosfonato (2 semanas) + clcio (10 semanas); Tratar a anemia com suplementos marciais (via oral ou parenteral), ou administrando eritropoietina s.c. C TERAPUTICA NUTRICIONAL O estado nutricional dos doentes com DII pode estar bastante afectado, por razes vrias. A alimentao artificial enteral ou parenteral pode constituir um componente valioso no tratamento. Nas formas activas de doena de Crohn, o repouso do intestino com nutrio enteral ou parenteral favorece o processo. De acordo com alguns estudos, o repouso intestinal e a alimentao parenteral seriam to eficazes quanto a corticoterpia na remisso da fase aguda, embora esses benefcios sejam de curta durao. Em alternativa, a alimentao enteral com dietas elementares seria igualmente benfico. No entanto, ainda que benfica nas formas activas de Crohn, a alimentao artificial no tem utilidade como tratamento de manuteno para evitar recidivas. Ao contrrio da doena de Crohn, a colite ulcerosa activa no eficazmente tratada com dietas elementares ou formulaes parenterais. Os cidos gordos de cadeia curta, em aplicao tpica, podem ter algum efeito benfico. D INDICAES CIRRGICAS D1. Colite ulcerosa Cerca de 50% dos doentes com colite ulcerosa crnica so submetidos a cirurgia nos primeiros 10 anos da doena, dada a natureza crnica do processo e a tendncia para recidivas. Constituem indicao para interveno cirrgica na colite ulcerosa: Intratabilidade mdica (a indicao mais comum)
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Manifestaes extra-intestinais Profilaxia do cancro Emergncias cirrgicas: Hemorragia massiva Megaclon txico Colite fulminante refractria corticoterpia Obstruo aguda por estenose Suspeita ou evidncia de cancro do clon
D2. Doena de Crohn A maioria dos doentes com Morbus Crohn requerem pelo menos uma interveno cirrgica ao longo da vida. As indicaes para cirurgia na doena de Crohn so: Obstruo intestinal (indicao mais comum), originada por fibrose e estenose. A interveno consiste em resseco do segmento estenosado ou na tcnica de stricturoplastia. Num caso ou noutro, cerca de 25% dos doentes operados apresentam recorrncia do processo no local da interveno, ao cabo de 5 anos, havendo necessidade de reoperar. Na colite de Crohn, as indicaes cirrgicas resultam sobretudo de intratabilidade mdica, doena fulminante ou doena anorectal. Outras potenciais indicaes cirrgicas: complicaes purulentas (por ex. abcesso), hemorragia intratvel, manifestaes extra-intestinais.
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INTESTINO - Sndrome do Clon Irritvel

CAPTULO XVII SNDROME
DO
CLON IRRITVEL
1. Introduo 2. Definio 3. Epidemiologia 4. Patofisiologia 5. Clnica 6. Manifestaes Extra-Clicas 7. Diagnstico Diferencial 8. Diagnstico 9. Tratamento 10. Prognstico
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1. INTRODUO
A sndrome do clon irritvel uma dentre mais de 20 perturbaes funcionais gastrointestinais. Estas variam na sua apresentao clnica, mas so caracterizadas por sintomas crnicos e recorrentes, no explicveis por anomalias estruturais ou bioqumicas. Podem ocorrer no tracto gastrointestinal, desde a faringe zona ano-rectal. As perturbaes funcionais gastrointestinais classificam-se, de acordo com a localizao anatmica, em esofgicas, gastroduodenais, biliares, intestinais e ano-rectais. Os distrbios esofgicos englobam a dor torcica funcional, a azia funcional, a disfagia funcional, o globus e a sndrome de ruminao. As perturbaes gastroduodenais compreendem a dispepsia funcional e a aerofagia. As anomalias funcionais biliares incluem a disfuno da vescula biliar e a disfuno do esfincter de Oddi. As perturbaes ano-rectais traduzem-se em incontinncia funcional, dor funcional ano-rectal (proctalgia fugax e sindrome do elevador anal) e disqusia. Quanto s perturbaes funcionais intestinais, compreendem a sndrome do clon irritvel, a obstipao funcional, a diarreia funcional e a distenso abdominal funcional.
2. DEFINIO DE CLON IRRITVEL

No existem marcadores especficos biolgicos ou fisiolgicos que caracterizem a sndrome do clon irritvel (SCI). Vrias propostas de definio tm sido advogadas ao longo dos anos, sendo actualmente consagradas as que se baseiam nos critrios clssicos de Manning et al (1978), e nos critrios recentemente propostos na reunio de consenso de Roma II (1999). Os critrios originais de Manning et al, definiam os seguintes sintomas como muito sugestivos de clon irritvel: Distenso abdominal visvel Alvio da dor com a defecao Dejeces mais frequentes com o incio da dor Fezes soltas no incio da dor Passagem de muco per rectum Sensao de evacuao incompleta Quanto aos critrios de Roma II, incluem os seguintes pontos: Nos ltimos 12 meses, pelo menos 12 semanas de desconforto abdominal ou dor, com duas das trs caractersticas seguintes:
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(1) Alvio pela defecao (2) Incio associado a alteraes na frequncia das fezes (3) Incio associado a alteraes na consistncia das fezes Alm destes sintomas principais, h outros que cumulativamente suportam o diagnstico de SCI: Menos de trs dejeces por semana Mais de trs dejeces por dia Fezes duras ou grumosas Fezes soltas ou aquosas Esforo na defecao Urgncia na defecao Sensao de evacuao incompleta Passagem de muco com as fezes Sensao de distenso ou abaulamento abdominal
3. EPIDEMIOLOGIA
A SCI tem sido detectada em todo o mundo, com uma prevalncia estimada situada entre 9-23%, consoante os grupos analisados e os critrios seleccionados. Os sintomas de SCI atingem todos os escales etrios, tendendo a declinar com o avano na idade. Na maioria dos pases, o sexo feminino mais atingido do que o sexo masculino (6075% na mulher). Na ndia, pelo menos, h uma inverso nesta relao. S uma fraco dos indivduos com SCI procuram a consulta mdica (20-50%). A dor abdominal o sintoma que mais solicita os cuidados mdicos. Na USA e nos pases europeus, dentre os doentes que consultam, 75-80% so mulheres, ao contrrio da ndia, onde essa percentagem inferior a 20%. A SCI o diagnstico gastroenterolgico mais comum, seja nos cuidados primrios de sade (cerca de 12%), seja a nvel do gastrenterologista (cerca de 28%). No total, cerca de 40% da prtica gastrenterolgica engloba distrbios funcionais gastrointestinais. A SCI constitui importante razo de absentismo no trabalho e na escola. Os doentes com SCI ou outras perturbaes funcionais procuram mais frequentemente medicinas alternativas ou no convencionais, do que os que padecem de afeces orgnicas.
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Medicinas alternativas procuradas por doentes com SCI: acupunctura, quiroprtica, ecologia clnica, ervanrio, homeopatia, neuropatia, osteopatia, reflexologia, yoga e meditao.
4. PATOFISIOLOGIA
O escopo da pesquisa cientfica sobre a patofisiologia da SCI evoluiu muito nos ltimos 50 anos. Na dcada de 50, do sculo passado, postulava-se que a SCI resultava de uma exaltao da motilidade intestinal, e a investigao procurava estudar os efeitos do stress, da refeio, de peptdeos, da dor, e de outros estmulos na resposta motora do clon. Em meados da dcada de 70, o interesse focalizou-se na hiptese da ocorrncia de ritmos mioelctricos anormais na gnese da reactividade motora exagerada do clon. Esta hiptese no teve ulterior confirmao. Com incio na dcada de 70, e que rapidamente se prolongaram pela dcada de 90, surgiram as teorias da hiperalgesia visceral na base dos quadros dolorosos da SCI. Mais recentemente tem sido postulado um modelo patofisiolgico mais integrado, segundo o qual a motilidade exacerbada, a sensao anmala e a reactividade autonmica so moduladas pelo eixo crebro-intestinal. Analisemos, em sinopse, as vrias hipteses patognicas avanadas: DISTRBIOS DA MOTILIDADE Foram descritas as seguintes alteraes da motilidade intestinal na SCI: Em estudos experimentais, o stress psicolgico e fsico aumenta as contraces do clon; Nas formas de SCI com predomnio de diarreia registou-se aumento ps-prandial das contraces do clon; aumento das contraces rpidas do clon e da sua propagao; acelerao do trnsito intestinal; Nas formas de SCI com predomnio de obstipao, detectou-se diminuio das contraces rpidas e atraso no trnsito global intestinal. A compliance e o tnus do recto e do clon so normais; Nas formas de SCI com predomnio da dor, detectaram-se contraces em cacho no jejuno e contraces gigantes propagadas ao leo durante episdios de clica abdominal. No entanto, estes achados no so patognomnicos de SCI. Os doentes com SCI evidenciam aumento da motilidade em resposta a factores do ambiente ou entricos: stress psicolgico, refeies, insuflao de balo, administrao de colecistoquinina. Existe tambm evidncia epidemiolgica de que os sintomas de SCI podem iniciar-se aps uma infeco intestinal aguda. AUMENTO DA SENSIBILIDADE VISCERAL A falta de correlao entre sintomas e distrbios motores, suscitou o estudo da sen-
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sibilidade ou hiperalgesia visceral. A investigao desenvolvida nesta rea forneceu as seguintes concluses: (1) Nos doentes com SCI existe aumento da sensibilidade distenso dolorosa do intestino delgado e do clon; (2) H aumento da sensibilidade funo intestinal normal; (3) H aumento ou localizao no usual da rea de somatizao da dor visceral. Existem vrios possveis mecanismos explicativos desta hipersensibilidade visceral: (1) Alterao dos receptores de sensibilidade na prpria vscera, podendo ocorrer recrutamento de nociceptores silenciosos ou sensibilizao perifrica em resposta isqumia ou inflamao; (2) Aumento da excitabilidade dos neurnios da espinal-medula; (3) Alterao na modulao central das sensaes, que pode envolver influncias psicolgicas na interpretao dessas sensaes, ou alterao na regulao central dos sinais neuronais ascendentes. ACTIVIDADE AUTONMICA Estudos recentes sugerem que ocorrem anomalias da inervao autonmica extrinseca das vsceras, em doentes com distrbios funcionais intestinais. Alguns autores evidenciaram a existncia de disfuno vagal no sub-grupo de doentes com SCI e com obstipao predominante; por outro lado, nos doentes com SCI e com predomnio de diarreia encontraram evidncia de disfuno simptica adrenrgica. MODULAO DO SNC Segundo esta concepo, os sintomas gastrointestinais crnicos resultam da integrao das actividades motora, sensorial, autonmica e do sistema nervoso central. Todos estes domnios interagem atravs de circuitos localizados em todos os nveis do eixo crebro-intestinal, os quais propiciam as conexes entre sensaes aferentes viscerais e funes intestinais motoras, podendo ambas ser alteradas por centros corticais superiores. Desta maneira, informaes extrnsecas (viso, cheiro, etc.) ou cognitivas (emoo, pensamento) , mediante as conexes neurais dos centros superiores, tm a capacidade de afectar a percepo, a motilidade e as secrees gastrointestinais. Os numerosos neurotransmissores detectados no crebro e no intestino, so os mensageiros que regulam essas actividades. As encefalinas, a substncia P, a calcitonina, o xido ntrico, a 5-hidroxitriptamina, a colecistoquinina e outros agentes, tm efeitos variados e integrados no controlo da dor, da motilidade gastrointestinal, do comportamento emocional e da imunidade. Com base nestes dados, defende-se
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actualmente a necessidade de encontrar um modelo integrado que inclua factores biomdicos e psicosociais. A SCI , luz deste conceito, um distrbio biopsicosocial, pelo que s uma abordagem educacional, psicolgica, diettica e farmacolgica ser bem sucedida no tratamento destes doentes. Importa sublinhar, que os doentes com SCI apresentam frequentemente sintomas psicolgicos, de que se destacam a somatizao, a fobia, a ansiedade, a hostilidade e a parania, que podem alterar de forma significativa a funo motora gastrointestinal e a percepo visceral.
5. CLNICA
A constelao de sintomas da SCI foi j descrita quando se definiu esta entidade, luz dos critrios de Manning et al., ou do consenso de Roma II. importante, no entanto, analisar semiologicamente os principais sintomas que caracterizam a SCI: Desconforto e dor abdominal A dor pode traduzir-se de vrias formas: tipo clica, dor aguda afiada, ou frouxa. O desconforto pode manifestar-se por sensao de peso algures no abdmen. curioso salientar que a primeira forma de apresentao do desconforto ou dor, tende a persistir no follow-up com as mesmas caractersticas. Qualquer alterao nesse padro deve alertar para a hiptese de outra doena, possivelmente orgnica. Tambm parece ser relativamente estvel em cada indivduo o ritmo de aparecimento destes sintomas. Alguns doentes tm queixas sintomticas dirias, ao passo que outros descrevem episdios intermitentes de dor com intervalos de semanas ou de meses. A dor e o desconforto podem ser contnuos ao longo do dia, ou ter um ritmo prprio, podendo iniciar-se imediatamente aps o despertar, ou aps as refeies, ou relacionar-se com eventos ou actividades especficas dirias. Quanto localizao da dor, no se confirma, contrariamente opinio tradicional, a sua preferncia pelo flanco esquerdo. Diarreia A SCI com predomnio de diarreia menos frequente do que o padro de obstipao. A definio de diarreia no fcil. A consistncia pastosa das fezes e as dejeces frequentes esto certamente interrelacionadas. Contudo, h doentes que se queixam frequentemente de uma defecao normal no incio da manh, seguida de fezes soltas, sem outros distrbios durante o resto do dia. Outros doentes queixam-se de diarreia excessiva, que consiste em visitas frequentes casa de banho, com dejeco de pequenas quantidades de muco, fezes normais, ou mesmo sem emisso de fezes. A histria clnica por isso importante para o diagnstico diferencial entre diarreia orgnica e funcional.
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Obstipao Aceita-se, presentemente, que existe obstipao quando a defecao ocorre menos de trs vezes por semana. Apesar desta aparente definio matemtica, a descrio de obstipao mais diferenciada. Um doente pode ter obstipao quando a defecao mudou recentemente de um ritmo dirio para um ritmo alternado (dia sim, dia no), ou se ocorreu alterao significativa na consistncia das fezes. Por outro lado, o esforo na defecao ou a sensao de evacuao incompleta podem tambm fazer pensar em obstipao. O toque rectal pode esclarecer a situao, se a ampola rectal est cheia de resduos fecais duros. Distenso abdominal No confundir distenso abdominal devida acumulao de gases e/ou lquidos, com protuberncia abdominal por acentuada lordose lombar ou distase do msculo rectus abdominis. Muitos doentes com SCI queixam-se de distenso gasosa/lquida porque tm acelerao do trnsito no intestino delgado, de que resulta excessiva fermentao bacteriana no clon com produo de gases e compostos osmoticamente activos, designadamente cidos gordos de cadeia curta. As fezes tornam-se moles, liquidas e mesmo explosivas. Excreo de muco um sintoma no raro, sobretudo em doentes com predomnio de obstipao. A patofisiologia deste sintoma no ainda clara, podendo relacionar-se com uso de laxantes ou com SCI ps-infeco. Evacuao incompleta um sintoma que pode combinar-se com qualquer dos anteriores. Quando se prolonga por muito tempo, deve ser explorado endoscopicamente e possivelmente tambm por defecografia para eliminar obstrues anatmicas ou funcionais ano-rectais: prolapso, rectocelo e sindrome do pavimento plvico.
6. MANIFESTAES EXTRA-CLICAS DA SCI

Os sintomas da SCI tm aparentemente origem no tracto gastrointestinal baixo. No entanto, este complexo sintomtico caracteristicamente heterogneo, apresentando os doentes, com frequncia, sintomas extra-clicos. So as seguintes as situaes clinicas que podem associar-se, em maior ou menor frequncia, ao clon irritvel: Dor torcica no cardaca Dispepsia funcional Disquinsia do esfincter de Oddi Anismus
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Cefaleia/migraine Fibromialgia Dor lombar Sindrome de fadiga crnica Depresso e perturbao no sono Disria Dispareunia
7. DIAGNSTICO DIFERENCIAL
H essencialmente seis tipos de entidades a considerar no diagnostico diferencial da SCI: (a) Sindromes de m absoro, designadamente quadros ps-gastrectomia, doena intestinal (por ex. sprue) e doena pancretica; (b) Factores dietticos, incluindo lactose (em doentes deficientes em lactase), cafena, lcool, alimentos ricos em gordura ou que libertam gases; (c) Infeces ou parasitoses, designadamente bactrias (campylobacter jejuni, salmonella), amibase ou giardase; (d) Doena inflamatria intestinal. A doena de Crohn, mais que a colite ulcerosa, pode mimetizar o clon irritvel. As colites microscpicas tambm devem ser consideradas no diagnstico diferencial (o seu diagnstico faz-se por bipsia, durante o exame endoscpico); (e) Distrbios psicolgicos, nomeadamente situaes de depresso, somatizao e pnico; (f ) Outras hipteses, designadamente a endometriose, tumores endcrinos e a doena por HIV.
8. DIAGNSTICO
A capacidade de elaborar um diagnstico conclusivo de SCI condicionada por vrios factores. Em primeiro lugar, no existem marcadores estruturais ou bioqumicos desta sindrome. Alm disso, os sintomas da SCI so frequentemente no especficos, variando de natureza e grau entre os doentes. Por outro lado, a evoluo da doena inconsistente. So elevadas as taxas de ecloso e desaparecimento da sindrome, reportando os doentes diferentes locais e tipos de dor abdominal em momentos diferentes. Por estas razes, a investigao clnica procurou, nas duas ltimas dcadas, desenvolver critrios de diagnstico que permitissem identificar os padres sintomticos predominantes da SCI, possibilitando ao clnico a individualizao do diagnstico e do tratamento. Assim nasceram os critrios de Manning e de Roma.
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Na abordagem diagnstica inicial da SCI, a estratgia a seguir envolve as seguintes medidas:

(1)
Estabelecer a hiptese de SCI com base nos sintomas
(2) (3) (4)
Identificar o sintoma dominante
Considerar outros factores clnicos
Realizar testes de diagnstico
(5) (6)
Iniciar tratamento
Reavaliar s 4 - 6 semanas
COMENTRIOS
(1) A histria clnica uma pea fundamental na elaborao do diagnstico de SCI. O clnico deve procurar verificar se a constelao de sintomas que o doente refere se enquadra na definio de clon irritvel, de acordo com os critrios de Manning e de Roma, explicitados neste texto.
Como referimos, alm das queixas intestinais, frequente a coexistncia de sintomatologia extra-clica, que deve ser objecto de anlise e anotao. Outro aspecto importante na colheita da histria clnica, procurar estabelecer o perfil psicolgico do doente, identificando nomeadamente sinais de ansiedade, depresso, somatizao e fobias, tentando por outro lado inquirir sobre abusos fsicos e sexuais, um achado no infrequente na mulher com SCI. Ainda no mbito da histria clnica, devem ser identificados factores que podem concorrer para a exacerbao dos sintomas de SCI: abuso de cafeina, frutose, sorbitol e lactose, que podem contribuir para o agravamento da dor, distenso e diarreia. Deve sublinhar-se, igualmente, que a diarreia da SCI pode dever-se, pelo menos em 10% dos casos, a m absoro de cidos biliares no leo, situao que origina uma enteropatia colertica, com diarreia. Um exame fsico minucioso deve completar a histria clnica do doente. O maior valor deste exame reside na probabilidade de deteco de sinais bvios de doena orgnica. Na SCI o exame fsico no fornece indicaes significativas. No esquecer a realizao de um toque rectal.
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(2) importante identificar o sintoma dominante, para facultar a teraputica inicial mais adequada. H doentes com SCI onde predomina a obstipao, noutros predomina a diarreia, e noutros a queixa essencial a dor. Estas notas clnicas vo orientar na elaborao da teraputica de prova. (3) H alguns factores clnicos que devem ser objecto de anlise, no sentido de planificar a estratgia de diagnstico: (a) Durao e severidade das queixas. Incio recente dos sintomas, particularmente em doentes idosos, ou sintomas muito severos, requerem exames complementares mais extensos; (b) Alterao do padro sintomtico com o tempo. Se ocorre este evento, prudente proceder a um estudo cuidadoso no sentido de eliminar a hiptese de uma causa orgnica; (c) Caractersticas demogrficas. importante sublinhar, neste ponto, que a SCI mais frequente na mulher e no jvem; (d) Exames diagnsticos prvios. Importa examinar esses dados, para evitar sobreposies desnecessrias na petio de testes de diagnstico; (e) Histria familiar de cancro do clon. uma informao importante, que impe uma estratgia de diagnstico mais especfica; (f ) Natureza e extenso de dificuldades psicosociais. (4) A abordagem diagnstica inicial da SCI baseia-se essencialmente na histria clnica e na petio de alguns exames complementares. Numa primeira fase, os estudos a solicitar em todos os doentes com suspeita clnica de SCI so os seguintes: Hemograma (Anemia? Leucocitose?) PCR e VS Bioqumica de rotina Exame de fezes (sangue, ovos/parasitas, leuccitos e cultura) Testes da funo tiroideia Pansigmoidoscopia/colonoscopia ou clister opaco *
* Deve preferir-se a colonoscopia ou o clister opaco em indivduos com mais de 50 anos, ou com histria familiar de cancro colorectal. A pansigmoidoscopia ou a colonoscopia devem incluir bipsia rectal, designadamente para identificar a colite microscpica. Na avaliao inicial ou screening do doente com suspeita de SCI, h sinais de alerta que obrigam realizao de mais estudos. Esses sinais de alarme, de natureza clnica ou laboratorial, so os seguintes: Incio das queixas em idade avanada Evoluo clnica permanente e progressiva As queixas despertam o doente com frequncia
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Febre Perda de peso Rectorragias Esteatorreia Desidratao Novos sintomas aps um longo perodo assintomtico Histria familiar de cancro colorectal ou DII Exame fsico anormal Sangue oculto nas fezes Hemoglobina Leucocitose PCR e VS Bioqumica alterada (5) Se as queixas clnicas se enquadram na sindrome do clon irritvel, e so normais os estudos complementares solicitados, deve passar-se fase de teraputica de prova, a qual ser adaptada s caractersticas sintomticas predominantes. No entanto, antes da prescrio de frmacos, fundamental esclarecer o doente sobre as caractersticas da doena que o incomoda e sobre o significado dos achados laboratoriais normais. Restabelecer a confiana do doente, e tranquiliz-lo, uma medida prioritria. A SCI exige uma relao mdico-doente muito slida. Um ensaio teraputico faz parte do processo de diagnstico. Esse ensaio deve ser prosseguido pelo menos durante quatro semanas. Os frmacos a testar devem ter em conta as caractersticas clnicas dos sintomas e o perfil psicolgico do doente. No quadro seguinte, indica-se uma proposta teraputica inicial:
(6) Aps um tratamento de prova, com uma durao no superior a 4-6 semanas, o doente deve ser reavaliado. Se o ensaio teraputico inicial no surtiu efeito, h necessidade de ponderar a realizao de estudos mais aprofundados no mbito da SCI, de acordo com o esquema seguinte: TRATAMENTO INICIAL: ENSAIO TERAPUTICO
Restabelecer a confiana do doente. Slida relao mdico-doente Diarreia Agentes antidiarreicos, por ex., loperamida Diarreia + dor Antidepressivos tricclicos, por ex., amitriptilina, 10-25 mgr 2vezes/dia Obstipao Suplemento diettico com fibra (20 gr/dia) Laxantes osmticos, nomeadamente lactulose, sais de magnsio ou polietilenoglicol Dor Antiespasmdicos/anticolinrgicos
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COMENTRIOS
ESTUDOS REALIZADOS ADICIONAIS
Infelizmente, no nosso Pas, a realizao destes testes ainda no se encontra suficienObstipao Diarreia Dor/Distenso
Trnsito do clon com marcadores radio-opacos Manometria anal e expulso de balo Defecografia Teste respiratrio da lactose / H2 Osmolaridade e electrlitos nas fezes Transito baritado do intestino Teste da colestiramina ou teste 75 Se H CAT
(para avaliar diarreia colertica)
Radiografia do intestino delgado Teste da lactose / H2 Teste com anti-depressivo
temente divulgada e acessvel. A sua efectivao pode contribuir de forma significativa para o esclarecimento dos mecanismos fisiopatolgicos que esto na base dos sintomas, auxiliando na seleco da melhor atitude teraputica. Quando estes estudos no podem ser realizados, h frequentemente necessidade de alterar a estratgia teraputica, ensaiando novos frmacos ou associando agentes medicamentosos. importante, por isso, abordar com mais pormenor as medidas teraputicas convencionais da SCI, e tecer alguns comentrios sobre o advento, a curto prazo, de novos produtos medicamentosos para esta rea.
9. TRATAMENTO
A. OBJECTIVOS A sindrome do clon irritvel integra uma constelao de sintomas, expressos nos critrios de Manning e de Roma. Contudo, como j referenciamos, os doentes com SCI podem apresentar queixas de outras reas do organismo (sintomas urinrios, dispareunia, fadiga crnica, etc.), sendo por outro lado crescentemente bvio que a SCI integra um espectro mais amplo de sintomas, colectivamente designados de perturbaes abdominais funcionais, podendo coexistir, por isso, sobreposio de sintomas com outras entidades funcionais, por exemplo dispepsia, ou situaes aparentemente no relacionadas, como seja a sindrome da fadiga crnica e a fibromialgia. O desafio teraputico da SCI torna-se ainda mais complexo pelo facto de que 40-60% dos doentes com esta sindrome que buscam cuidados mdicos, evidenciam sintomas
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psicolgicos de depresso e ansiedade, ou ambos. Sendo assim, os objectivos teraputicos da SCI tm como alvo no s os sintomas abdominais referenciados pelo doente, que alis flutuam com o tempo no mesmo indivduo, mas tambm os sintomas no intestinais e os distrbios afectivos associados. por isso improvvel que um nico frmaco possa debelar satisfatoriamente todas as facetas desta sndrome. Por outro lado, o tratamento tem de ser personalizado e baseado numa cuidada histria clnica. B. TERAPUTICA CONVENCIONAL A teraputica tradicional da sndrome do clon irritvel compreende essencialmente quatro medidas: teraputica de suporte, medidas dietticas, tratamento farmacolgico e interveno psicolgica. Teraputica de suporte Obtido um diagnstico seguro de SCI, compete ao mdico explicar ao doente o significado dos sintomas, e assegurar-lhe que se trata de uma enfermidade benigna, que no envolve riscos no futuro, ainda que seja uma afeco usualmente crnica e recorrente. O estabelecimento de uma relao de confiana mdico-doente, fulcral na abordagem eficaz desta entidade. Medidas dietticas A principal medida de ordem diettica a recomendao de fibra, especialmente nos doentes com quadros ligeiros ou moderados de SCI onde predomina a obstipao ou a diarreia. Nos doentes com sintomas severos ou refractrios, a fibra no est recomendada. A fibra um produto barato e incuo, que deve ser tomada em doses adequadas. Deve aconselhar-se o doente a iniciar este regime com uma colher de sopa ao pequeno-almoo, adicionando progressivamente fibra ao almoo e ao jantar at atingir o mximo efeito. As alteraes na dose devem ser efectuadas semanalmente. Quando a fibra mal tolerada, deve ser substituda por laxantes de volume, nomeadamente o psyillum, substncia mucilide hidroflica derivada de sementes de uma planta nativa da ndia. Recomenda-se uma dose de 1-2 colheres de ch (2-6 gr), trs vezes por dia, s refeies. Outras medidas dietticas eventualmente teis: absteno de cafena, lcool e adoantes artificiais, por serem irritantes intestinais. Alguns doentes com SCI tm intolerncia lactose, pelo que deve ser ponderada a eventual necessidade da sua eliminao da dieta. A correco de hbitos alimentares irregulares, outra medida benfica, bem como a eliminao de frmacos que afectam o funcionamento intestinal.
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Teraputica farmacolgica A teraputica tradicional da SCI apoia-se em vrios agentes farmacolgicos, previamente testados no mbito de ensaios clnicos. Esses ensaios tm sido objecto de crtica, pelas razes seguintes: (1) Foram realizados em curto perodo de tempo. Desconhece-se, por isso, a eficcia das vrias propostas teraputicas a longo prazo. (2) No tiveram em conta um aspecto crucial, que o da relao entre o mdico e o doente, um dos pilares do xito teraputico. (3) O recrutamento de doentes para os ensaios clnicos nem sempre obedecem aos critrios definidos por Manning et al, ou pelo consenso de Roma. (4) A maioria dos ensaios no considerou a graduao da severidade clnica da SCI. (5) Muitos ensaios no incluram um brao com placebo, pelo que os resultados so de difcil interpretao. De facto, nos doentes com SCI, a resposta positiva ao placebo pode atingir os 70%. A opinio de autores consagrados a de que os ensaios teraputicos realizados com os frmacos convencionais, no evidenciaram resultados superiores aos obtidos com placebo. Apesar destas reservas, usual a prescrio de certos frmacos dirigidos ao sintoma dominante da SCI. A dor abdominal e a distenso so frequentemente os sintomas mais difceis de jugular. A abordagem tradicional a prescrio de frmacos que reduzem o espasmo intestinal, nomeadamente anticolinrgicos ou relaxantes da musculatura lisa. Uma metaanlise recente sugere benefcio clnico para a dor mediante a utilizao de um dos seguintes frmacos: mebeverina, trimebutina, brometo de pinavrio, brometo de octilinium e brometo de cimetropium. Os analgsicos no actuam nos quadros dolorosos da SCI e os narcticos so inapropriados e perigosos. Em anos recentes, os antidepressores tm sido utilizados no tratamento da dor da SCI, como veremos adiante. Quando o sintoma predominante a diarreia, so teis os derivados opiides (loperamida e difenoxilato). Em ensaios clnicos controlados, a loperamida revelou eficcia superior ao placebo na reduo do nmero de dejeces. Um estudo recente sugere que a m absoro de cidos biliares responsvel por 30% dos quadros diarreicos da SCI. Nos doentes em que existe suspeita desta situao, a utilizao de colestiramina pode revelar-se benfica, na dose de 2-4 gr/dia. A obstipao severa que no responde ao suplemento diettico com fibra, exige uma teraputica mais agressiva. No recomendada a utilizao crnica de fenolftaleina, cascara, sena e bisacodil. A teraputica mais eficaz para a obstipao severa inclui a
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utilizao de laxantes osmticos, a lavagem do clon com PG (polietilenoglicol) e a reeducao intestinal. A lactulose e o sorbitol so laxantes osmticos que aumentam a peristalse e o bolo fecal. A utilizao de uma soluo isotnica oral contendo PEG incua e eficaz. Quanto reeducao intestinal, envolve a necessidade de o doente se sentar na sanita diriamente, durante 15-20 minutos, sem obrigao de defecar, sendo esta medida acompanhada de dieta com muita fibra e um laxante osmtico. Se apesar destas medidas no ocorrer evacuao de fezes, aconselha-se um clister cada 2-3 dias. A colectomia subtotal deve realizar-se exclusivamente em doentes rigorosamente seleccionados, com inrcia severa do clon, onde falharam todas as medidas teraputicas mdicas. Interveno psicolgica Vrios tipos de interveno psicolgica tm sido estudados no tratamento da SCI: terapia de relaxamento, hipnose, biofeedback, terapia cognitiva comportamental e teraputica psicodinmica. Estudos controlados e randomizados, utilizando a farmacoterpia convencional como controlo de interveno, revelaram que qualquer destas tcnicas de interveno psicolgica no inferior teraputica farmacolgica. actualmente reconhecido que os frmacos antidepressores, independentemente do seu efeito psicotrpico, tm propriedades neuromoduladoras e analgsicas. Os antidepressores tm sido utilizados com sucesso noutras sindromes de dor crnica, designadamente dores neuropticas e cefaleias crnicas. Os efeitos analgsicos so similares nos indivduos deprimidos e no deprimidos. Actualmente so utilizados com frequncia antidepressores, quer tricclicos quer inibidores selectivos da recaptao da serotonina, no tratamento de doentes com SCI. Os antidepressores do primeiro grupo utilizam-se mais nos doentes com queixas de dor abdominal, diarreia e nusea, enquanto que os do segundo grupo so preferentemente utilizados nos quadros de SCI com obstipao, por terem efeito procintico. C. NOVOS FRMACOS EMERGENTES As novas informaes acumuladas pela pesquisa cientfica sobre a patofisiologia da SCI, suscitaram o desenvolvimento de novos compostos orientados para os distrbios da motilidade, a reduo da hipersensibilidade visceral e a restaurao da desarmonia do SNC, modulando os efeitos do stress, a angstia psicolgica e os distrbios afectivos. A avaliao desses novos agentes encontra-se ainda em fase de ensaios teraputicos, prevendo-se a introduo de alguns deles na prtica clnica num curto prazo.
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(1) Agentes que modificam a sensao visceral Antagonistas dos receptores 5-HT Nesta rea tm sido estudados os antagonistas dos receptores 5-HT3 (granisetron, tropisetron, ondasetron e alosetron). Os estudos clnicos com estes produtos so ainda limitados. O alosetron revelou-se significativamente superior ao placebo no alvio da dor e do desconforto da SCI na mulher, no entanto evidenciou efeitos secundrios que determinaram a sua suspenso. Agonistas dos receptores K Uma abordagem alternativa no alvio da dor abdominal da SCI seria a utilizao de agonistas opiides K, designadamente a trimebutina e a fedotozina. Esta ltima, na dose de 30 mgr trs vezes por dia, revelou-se superior ao placebo no alvio da dor abdominal e da distenso em doentes com SCI. Anlogos da somatostatina A somatostatina e seus anlogos tm propriedades anti-nociceptivas, consubstanciadas em efeitos analgsicos na dor somtica e visceral. Os estudos com estes produtos, no mbito da SCI, encontram-se ainda em fase preliminar, mas revelam-se promissores. (2) Agentes que modificam a motilidade intestinal Agentes hipocinticos Foram desenvolvidos recentemente compostos que actuam por inibio dos receptores muscarnicos M3. Um membro desta classe de drogas, a zamifenacina, foi recentemente avaliado no tocante aos seus efeitos sobre a actividade motora do clon. Numa dose de 40 mgr, o produto diminui marcadamente a motilidade do clon, registando-se uma reduo na amplitude mdia das contraces, no nmero de contraces, na percentagem de durao das contraces e no ndice de motilidade. Uma abordagem alternativa no controlo da frequncia de dejeces na SCI a utilizao de antidepressores tricclicos, que tm invariavelmente actividade anticolinrgica, pelo que atrasam o trnsito intestinal. So necessrias doses inferiores s que usualmente se prescrevem no tratamento da depresso. Agentes procinticos So bastante encorajadores os resultados preliminares com o agonista 5-HT4, o HTF919 (Zelmac). Num ensaio controlado duplamente cego realizado em doentes com SCI onde predominava a obstipao, a eficcia clnica s 16 semanas revelou-se superior ao placebo, considerando todos os sintomas gastrointestinais.
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(3) Agentes que modificam os distrbios afectivos O papel dos factores psicolgicos na SCI continua a ser vigorosamente debatido. Numa recente reviso elaborada pela American Gastroenterological Association (1997), reconhece-se que, no mbito dos factores psicosociais, o stress psicolgico exacerba os sintomas gastrointestinais, que os distrbios psicolgicos afectam a experincia da doena e o subsequente comportamento e que a SCI pode determinar uma quebra na qualidade de vida. Em consequncia, esta conceituada Associao Americana de Gastrenterologia recomenda vivamente a utilizao de teraputicas psicolgicas, designadamente as referidas em captulo anterior, e tambm a prescrio de antidepressores tricclicos para atrasar o trnsito intestinal, e de antidepressores inibidores selectivos da recaptao da serotonina quando se pretende acelerar o trnsito.
10. PROGNSTICO
Dado que no existem marcadores biolgicos para definir a sindrome do clon irritvel, tm sido validados critrios baseados em sintomas para formular o diagnstico. necessrio percia clnica para individualizar a teraputica nestes doentes. A natureza dos sintomas, factores predisponentes, alteraes fisiolgicas, influncias psicosociais e o curso da doena, todos interagem e influenciam as decises clnicas e o prognstico. A SCI uma doena crnica, em que 75% dos doentes tm sintomas flutuantes. As recorrncias devem ser tratadas com base nas caractersticas dos sintomas, concedendo especial ateno aos influxos psicolgicos que contribuem para a exacerbao. crucial uma atmosfera de empatia entre o mdico e o doente. A resposta ao tratamento costuma ser melhor no homem do que na mulher, nos doentes onde predomina a obstipao, nos doentes cujos sintomas foram inicialmente despoletados por um episdio de diarreia aguda, e nos doentes com uma histria da doena relativamente curta. Na maioria dos casos o prognstico bom.
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INTESTINO - Doena Diverticular do Clon

CAPTULO XVIII DOENA DIVERTICULAR
1. Epidemiologia 2. Etiologia/Patognese 3. Espectro Clnico e Tratamento
DO
CLON
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1. EPIDEMIOLOGIA
A doena diverticular do clon (DDC) foi uma raridade at ao sculo XX. actualmente consensual que a incidncia desta doena aumentou progressivamente nas sociedades onde se operou uma reduo paulatina da fibra na dieta. A DDC actualmente comum nos pases ocidentais, menos frequente nos pases sulamericanos, e muito rara em frica e no Oriente. A prevalncia real desta doena desconhecida. Na USA e em pases desenvolvidos, a prevalncia aproxima-se dos 10%. A idade uma varivel muito importante. A diverticulose pouco comum antes dos 40 anos, aumenta de frequncia com a idade, estimando-se uma incidncia de 50% pela nona dcada de vida. Os registos de autpsia sugerem que a DDC ocorre em cerca de 50% dos adultos com mais de 60 anos de idade. A distribuio anatmica dos diverticulos tambm varia com a localizao geogrfica. Em geral, nos pases industrializados, includa a USA, a Europa e a Austrlia, os diverticulos localizam-se no clon esquerdo. Pelo contrrio, no Oriente a localizao predominante no clon direito. Estas variaes na distribuio anatmica da DDC suportam o conceito de uma base multifactorial da doena.
2. ETIOLOGIA / PATOGNESE
Os divertculos distribuem-se tipicamente em duas ou quatro fileiras paralelas. Este padro est provavelmente relacionado com a penetrao de pequenas artrias (vasa recta) que alimentam a mucosa do clon, induzindo debilidade relativa da tnica muscular e facilitando, nesses pontos, a herniao da mucosa e da submucosa. Nas sociedades ocidentais, os diverticulos ocorrem sobretudo no clon esquerdo e particularmente na sigmide, a localizao preferencial (at 90% dos casos). Os diverticulos podem ser nicos, ou atingir as centenas. Tm usualmente cerca 5-10 mm de dimetro, mas podem ultrapassar dimenses de 2 cm. O exame macroscpico do clon com doena diverticular evidencia espessamento da parede muscular e encurtamento das taenia coli, de que resulta uma disposio das pregas em acordeo. No entanto, o estudo histolgico no indica a existncia de hipertrofia muscular. Recentemente, em estudos de microscopia electrnica, verificouse que a parede clica da diverticulose tem clulas musculares estruturalmente normais. No entanto, entre essas clulas, h depsitos de elastina cerca de duas vezes superiores aos padres normais. A elastina depositada na forma contrada, induzindo desse modo o encurtamento das taenia e o pregueamento das fibras musculares circulares.
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Durante muitos anos foi estudada a possibilidade da existncia de alteraes da motilidade clica na gnese da DDC. Em comparao com grupos normais, verificou-se que nesta doena ocorre aumento da presso luminal em condies basais, ps-prandiais e aps estimulao com neostigmina. Com base nestes achados, Painter et al. postularam a teoria da segmentao do clon na patognese da DDC. A contraco das haustras induziria a formao de cmaras ao longo do lume do clon, que determinariam no s atraso no esvaziamento e aumento na reabsoro de gua, mas tambm aumento da presso dentro dessas cmaras, forando a mucosa a herniar. Burkitt e Painter defenderam a teoria de uma origem diettica da DDC, postulando que resultava de uma deficincia em fibra. Comparando indivduos no Reino Unido e no Uganda, encontraram diferenas muito grandes nos tempos de trnsito clico e no peso mdio das fezes. Nos Ugandeses, com um consumo muito mais elevado de fibra, o tempo de trnsito era significativamente mais curto e bastante mais elevado o peso mdio das fezes. O aumento do trnsito clico e a diminuio do volume fecal nos ingleses, determinariam um incremento das presses intraluminais no clon, com predisposio para herniao diverticular.
3. ESPECTRO CLNICO
A DDC apresenta um espectro clnico amplo, desde a diverticulose assintomtica, at quadros de diverticulite complicada que podem colocar o doente em risco de vida. Estima-se, felizmente, que s 5% dos indivduos com DDC apresentam sintomas que obrigam a consulta mdica. A grande maioria dos doentes com diverticulose no apresentam queixas. A diverticulose pode dar sintomas numa fraco de doentes. Noutros casos, a doena diverticular complica-se de diverticulite, que por sua vez se pode complicar de abcesso, fistulizao ou obstruo. Finalmente, h situaes de diverticulose que se complicam de hemorragia. No grfico seguinte explicita-se o espectro clnico da doena diverticular do clon:
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ESPECTRO CLNICO DA DOENA DIVERTICULAR DO CLON
DIVERTICULOSE
Assintomtica
Sintomtica
Diverticulite
Hemorragia
No complicada
Complicada
Obstruo
Perfurao livre
Abcesso
Fistula
A. DIVERTICULOSE A1. Clnica Como j referimos, a grande maioria dos doentes com diverticulose permanece inteiramente assintomtica. No existe evidncia que sustente a necessidade de recomendaes teraputicas ou de vigilncia peridica neste extenso segmento de doentes. Entretanto, h uma pequena fraco de doentes com diverticulose que apresentam queixas clnicas. a chamada diverticulose no complicada sintomtica. As queixas abdominais so inespecficas. A maioria destes doentes tm dor habitualmente no abdmen inferior, mais frequentemente esquerda. Por definio, no evidenciam sinais de inflamao, designadamente febre ou leucocitose. A dor frequentemente exacerbada com a alimentao e aliviada pela defecao. Podem ocorrer outros sintomas associados: distenso abdominal, obstipao, diarreia ou emisso de muco nas fezes. O exame fsico pode revelar hipersensibilidade no flanco e na fossa ilaca esquerda, mas no existe defesa abdominal. Estes sintomas no especficos sobrepem-se aos da sindrome do clon irritvel, de tal forma que alguns autores defendem que os diverticulos so consequncia desta sndrome. No tocante ao diagnstico diferencial, a diverticulose pode confundir-se clinicamente com o clon irritvel, mas importante igualmente no esquecer a hiptese do car-
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cinoma colo-rectal, que pode apresentar sintomatologia clnica similar da diverticulose, sobretudo quando esta se complica. A2. Diagnstico A colonoscopia e o clister opaco so os exames frequentemente utilizados na deteco da diverticulose. Quando esta no se encontra complicada, a colonoscopia faculta uma informao mais completa e fivel no tocante coexistncia de leses associadas, nomeadamente plipos ou cancro. Deve ser realizada por tcnico experiente, utilizando judiciosamente a insuflao de ar. A experincia acumulada revela que o clister opaco, indiscutivelmente um bom exame para a deteco da diverticulose, no to apurado na revelao de leses associadas e na definio das complicaes inflamatrias e hemorrgicas da DDC. A3. Tratamento O tratamento recomendado no doente com diverticulose sintomtica no complicada, um regime diettico rico em fibra. A dose de fibra diria de 20-30 gr, em gua ou sumos. H doentes que toleram menos bem esta posologia, sendo de considerar a sua reduo e um complemento com agentes laxantes de volume, designadamente preparados de psyllium. Este regime reduz a presso intraluminal clica e postula-se que protege contra o desenvolvimento de novos diverticulos. No est demonstrado o benefcio de agentes musculotrpicos ou de anticolinrgicos na jugulao dos sintomas dolorosos da diverticulose sintomtica. A diverticulose, sintomtica ou assintomtica, no tem indicao cirrgica. A cirurgia deve reservar-se para situaes de doena diverticular complicada. B. DIVERTICULITE A diverticulite, definida como inflamao e/ou infeco associada diverticulose, a complicao mais comum desta doena, afectando 10-25% dos doentes com diverticulos do clon. O evento inicial uma microperfurao de um diverticulo, de que resultam fenmenos de peridiverticulite e/ou fleimo. a chamada diverticulite no complicada. Se o processo inflamatrio persiste, pode evoluir para obstruo intestinal, perfurao livre, fistula ou abcesso. a chamada diverticulite complicada.
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B1. Diverticulite No Complicada Clnica A diverticulite aguda origina dor classicamente localizada no quadrante inferior esquerdo, reflectindo a propenso para a localizao dos diverticulos no clon sigmide, nos pases ocidentais. A dor pode ser intermitente ou constante, associandose frequentemente a alteraes nos hbitos intestinais. A hematoqusia rara. Podem ocorrer anorexia, nuseas e vmitos. A irritao da bexiga pelo clon sigmide inflamado origina disria e polaquiria. No exame fsico, existe hiperestesia habitualmente no quadrante inferior esquerdo. Pode detectar-se dor no ressalto, defesa abdominal e uma massa palpvel cilndrica. O toque rectal pode despertar dor ou detectar uma massa dolorosa. A febre usual, assim como a leucocitose. No diagnstico diferencial da diverticulite aguda, devemos pensar nas seguintes entidades: Apendicite aguda Doena de Crohn Carcinoma do clon Colite isqumica Colite pseudomembranosa lcera pptica complicada Quisto, toro ou abcesso do ovrio Gravidez ectpica. Diagnstico Rx simples do trax e abdmen Pode facultar algumas informaes teis: pneumoperitoneu, situao cardio-pulmonar, dilatao de ansas, leo, obstruo intestinal ou imagens sugestivas de abcesso. Tomografia computorizada (TC) actualmente considerado um exame prioritrio pela informao diagnstica que proporciona, e tambm pelas suas potencialidades teraputicas (drenagem de abcesso). Vrios estudos prospectivos revelaram que a TC tem uma sensibilidade de 69-95% e uma especificidade de 75-100% no estudo da diverticulite aguda, geralmente superior aos exames de contraste. Nos doentes seriamente afectados, ou em que h dvidas no diagnstico, e tambm nos casos em que ocorreu deteriorao cl-
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nica, a TC um exame prioritrio. Importa acentuar, no entanto, que um exame negativo no exclui o diagnstico de diverticulite aguda. Clister Opaco Continua a ser um exame til em certas situaes, complementando a informao da TC. No deve ser realizado com brio, nem com duplo contraste (perigo de peritonite ou perfurao). Pode revelar extravasamento de contraste, fistulas, diverticulose extensa, espasmo, espessamento da mucosa, massa extraluminal comprimindo ou deslocando o clon. Ecografia No tem a eficcia da TC e operador-dependente. um exame de 2 linha, til por exemplo na mulher para excluso de patologia plvica/ginecolgica. Endoscopia Geralmente evitada como meio inicial de diagnstico, dado o risco de perfurao. A sua utilizao deve limitar-se s situaes em que o diagnstico de diverticulite no claro, sendo igualmente til para excluir outros diagnsticos, nomeadamente DII, carcinoma ou colite isqumica. Tratamento Uma das decises iniciais na diverticulite no complicada envolve a determinao da necessidade de hospitalizao. Em geral, os doentes idosos ou imunodeprimidos, os que apresentam doenas severas associadas, e os que tm febre elevada e leucocitose significativa, devem ser hospitalizados. Os doentes que evidenciam sintomas ligeiros, sem sinais peritoneais, com possibilidade de ingesto de fluidos e de suporte domstico, podem realizar tratamento ambulatrio. Neste ltimo caso, deve prescrever-se uma dieta lquida e antibioterpia oral de largo espectro, com actividade contra anaerbios e agentes Gramnegativos (particularmente E. coli e B. fragilis). Uma quinolona com metronidazole, sulfametoxazole-trimetoprim com metronidazole, ou amoxicilina + cido clavulnico, so propostas teraputicas recomendadas. O doente deve ser objecto de vigilncia apertada. Em geral, a melhoria sintomtica ocorre dentro de 2-3 dias, altura em que a dieta pode ser mais liberal. A antibioterpia deve prosseguir durante 7-10 dias. Nos doentes que requerem hospitalizao por diverticulite aguda, deve promover-se o repouso intestinal (dieta zero), e prescrever-se fluidoterpia para manter ou restaurar o volume intravascular e o balano electroltico. Alm disso, deve iniciar-se antibioterpia endovenosa, visando sobretudo a flora anaerbia e Gram-negativa do clon. Para a cobertura contra anaerbios deve utilizar-se o metronidazole ou a clindamicina. Para os agentes Gram-negativos, deve prescrever-se um aminoglicosdeo
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(por ex. gentamicina ou tobramicina), ou uma cefalosporina de terceira gerao (por ex. ceftazidima ou cefotaxime). Usualmente h melhoria clnica dentro de 2-4 dias, altura em que pode iniciar-se uma dieta branda. Se a melhoria consolida, pode ser dada alta ao doente, mas a antibioterpia deve ser prosseguida, por via oral, at perfazer 10 dias de tratamento. Se no ocorre melhoria com a teraputica mdica instituda, provvel que tenha surgido uma complicao, ou esteja em causa outro diagnstico. A maioria dos doentes hospitalizados por diverticulite aguda respondem teraputica mdica conservadora, mas estima-se que 15-30% vo requerer interveno cirrgica durante o internamento, com uma aprecivel taxa de mortalidade. A perfurao livre com peritonite generalizada a complicao mais temvel, exigindo interveno cirrgica urgente com elevada mortalidade operatria (at 35%). Um problema clnico importante, em termos de prognstico, envolve a probabilidade de recorrncia de episdios de diverticulite e o papel da resseo cirrgica electiva profilctica. O risco de recorrncia de sintomas envolve cerca de um tero a um quarto dos doentes. A recidiva sintomtica responde pior teraputica mdica e tem maior mortalidade. Por isso, muitos autores defendem que a resseo electiva est indicada aps dois episdios de diverticulite aguda no complicada; no entanto, esta recomendao tem sido questionada. A anlise risco/beneficio de uma atitude cirrgica electiva deve ser avaliada caso a caso. O advento da cirurgia laparoscpica tem suscitado maior interesse e afoiteza na opo pela sano cirrgica, sobretudo em doentes jovens (< 50 anos de idade) e em doentes imunodeprimidos. Cerca de 10% dos doentes operados, tm recorrncia sintomtica, por diverticulite. Em cerca de 3% deste grupo com recidiva ps-operatria, h necessidade de reoperar. B2. DIVERTICULITE COMPLICADA ABCESSO Quando ocorre perfurao de um diverticulo do clon, a disseminao do processo inflamatrio vai ditar a evoluo clnica subsequente e o tratamento. Se esse processo limitado, desenvolve-se um fleimo localizado. Se ocorre maior disseminao, surgem abcessos maiores ou mais distantes. A peritonite generalizada acontece raramente. Os sinais clnicos sugestivos de formao de abcesso incluem febre persistente e/ou leucocitose, apesar de antibioterpia intravenosa, ou uma massa dolorosa no exame fsico. A tomografia computorizada o melhor exame para efectuar um diagnstico definitivo de abcesso e seguir a sua evoluo. Alm disso, constitui um excelente mtodo para a efectivao de drenagem percutnea do abcesso.
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O tratamento do abcesso diverticular deve ser individualizado. Os pequenos abcessos periclicos (estdio I) so frequentemente tratados com antibioterpia e repouso intestinal. Quando a cirurgia necessria, a resseo em bloco com reanastomose primria o mtodo mais utilizado. Nos casos de abcessos a distncia ou periclicos grandes, est indicada a drenagem percutnea orientada pela TAC, que controla rapidamente o quadro sptico e estabiliza o doente. uma medida prvia cirurgia de resseo, efectuada cerca de 3-4 semanas depois. EM 20-25% dos casos a drenagem anatomicamente inacessvel ou no bem sucedida, pelo que h necessidade de avanar desde logo para a cirurgia. FISTULA Quando um fleimo diverticular ou um abcesso se estende ou rompe para rgos adjacentes, podem ocorrer fistulas. A fistula mais frequente a colovesical (cerca de 65%). A pneumatria e a fecalria so sintomas comuns. A cistoscopia, a cistografia e o clister opaco so exames teis para o diagnstico. Em cerca de 75% dos doentes possvel realizar resseo operatria num s tempo, com encerramento da fistula. A fistula colovaginal a segunda mais frequente (cerca de 25%). A passagem de fezes pela vagina patognomnica. O tratamento cirrgico, com encerramento da fistula. Muito mais raramente podem ocorrer fistulas coloenterais, colouterinas e colorectais. OBSTRUO A obstruo pode ser uma complicao da DDC aguda ou crnica. Nos episdios de diverticulite aguda, pode ocorrer obstruo clica parcial por aperto luminal ditado pela inflamao periclica e/ou compresso por abcesso. A obstruo total rara. Pode tambm ocorrer leo do clon ou pseudo-obstruo. Estas situaes melhoram com a teraputica mdica. Se a obstruo no cede a esta teraputica, h necessidade de ponderar a hiptese de sano cirrgica. Episdios recorrentes de diverticulite, muitas vezes sub-clnicos, podem iniciar um processo de fibrose progressiva e estenose da parede clica, na ausncia de inflamao. Nesses casos, pode surgir um quadro de obstruo completa que exige reparao cirrgica. No rara uma apresentao mais insidiosa, com sintomas no especficos. Frequentemente, o clister opaco evidencia uma zona estenosada, sendo difcil definir a sua natureza benigna ou maligna. Nesses casos, o exame colonoscpico com bipsia possibilita, em cerca de 70% dos casos, um diagnstico exacto. Se h dvidas quanto natureza da estenose, deve avanar-se para resoluo cirrgica.
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C. HEMORRAGIA Os diverticulos e as ectasias vasculares so responsveis pela maioria dos episdios de hemorragias digestivas baixas. Em sries recentes, a hemorragia diverticular representa a etiologia identificada mais comum, compreendendo 24-42% desses episdios. Em 3-5% dos doentes com diverticulose, a hemorragia severa. Apesar de a maioria dos diverticulos se localizarem no clon esquerdo, nos pases ocidentais, a hemorragia diverticular tende a ocorrer mais frequentemente no clon proximal. Dados recentes atribuem aos AINEs um papel importante na ecloso de quadros hemorrgicos diverticulares. A hemorragia diverticular arterial. determinada pela rotura dos vasa recta, sendo desconhecidos os factores que a determinam. A inflamao no constitui seguramente um factor importante, uma vez que a hemorragia raramente complica um quadro de diverticulite aguda. O incio da hemorragia diverticular usualmente abrupto e indolor. O doente pode ter dores ligeiras no abdmen inferior, seguidas de urgncia na defecao, com passagem de um volume varivel de sangue vermelho acastanhado, ou de cogulos. A melena rara. A hemorragia cessa espontaneamente em 70-80% dos casos. A taxa de recorrncia situa-se entre 20-38%. A hiptese de uma terceira hemorragia aps um segundo episdio pode atingir os 50%, pelo que alguns autores recomendam a interveno cirrgica aps um segundo episdio hemorrgico. Aps ressuscitao e estabilizao hemodinmica, o doente deve ser submetido a exame endoscpico (sigmoidoscopia ou colonoscopia) para identificao da natureza e do local da leso hemorrgica. Se o estudo endoscpico falha, e se a hemorragia persiste, devem realizar-se outros exames, designadamente a angiografia e a cintigrafia nuclear. Alguns autores tm evidenciado bons resultados na jugulao da hemorragia mediante a aplicao de teraputica endoscpica hemosttica, utilizando vrios mtodos (injeco de adrenalina, sonda trmica, electrocoagulao multipolar, colas de fibrina). A cirurgia na hemorragia gastrointestinal baixa usualmente reservada para as situaes de insucesso da teraputica mdica, endoscpica ou angiogrfica. A resseco segmentar deve realizar-se quando se localizou definitivamente a fonte hemorrgica, mediante a colaborao endoscpica ou angiogrfica. Nesses casos, a taxa de recidiva hemorrgica ps-cirurgia baixa, rondando os 6%.
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INTESTINO - Plipos e Sndromes de Polipose do Clon e Recto

CAPTULO XIX PLIPOS
E
SNDROMES
DE
POLIPOSE
DO
CLON
RECTO
1. Plipos 2. Sndromes de Plipose
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1. PLIPOS
A. PATOMORFOLOGIA O termo plipo utilizado para descrever qualquer leso circunscrita que se projecta acima da superfcie da mucosa circundante. Os plipos variam no tocante configurao, dimenses e aspecto da superfcie, podendo ser ssseis ou pediculados. Embora a aparncia macroscpica de alguns plipos seja bastante caracterstica, s o estudo histolgico fidedigno na avaliao da sua natureza. Os vrios tipos de plipos diferem no seu significado clnico e sobretudo no potencial maligno, de forma que o diagnstico histopatolgico essencial para o tratamento do caso individual. Os plipos do clon dividem-se em dois grandes grupos: neoplsicos e no neoplsicos, conforme se discrimina no quadro seguinte: CLASSIFICAO DOS PLIPOS DO CLON E RECTO
Leses neoplsicas da mucosa Benignas (adenoma) Adenoma tubular Adenoma tubulo-viloso Adenoma viloso Malignas (carcinoma) Carcinoma no invasivo Carcinoma in situ Carcinoma intramucoso Carcinoma invasivo (ultrapassou a muscularis mucosae) Leses no neoplsicas da mucosa Plipos hiperplsicos (ou metaplsicos) Epitlio normal (com configurao polipide) Plipo juvenil Plipo de Peutz-Jeghers Plipo inflamatrio DII Infeces bacterianas Amibase Esquistossomase Leses da submucosa Colite qustica profunda Pneumatosis cystoides intestinalis Plipo linfide (benigno ou maligno) Lipoma Carcinide Metstase de neoplasia
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B. ADENOMAS Os plipos adenomatosos so tumores neoplsicos benignos da mucosa, pediculados ou ssseis. Histolgicamente dividem-se em adenomas tubulares, os mais frequentes, tubulo-vilosos e vilosos, sendo estes os mais raros. De facto, os adenomas tubulares compreendem cerca de 80-86% dos adenomas, os tubulo-vilosos surgem em 8-16%, e os vilosos em 3-16%. Cerca de 70% dos plipos removidos por polipectomia endoscpica so adenomas. Por definio, todos os adenomas so displasias, que podem ser graduadas em trs categorias: grau ligeiro, moderado ou severo. A displasia ligeira encontra-se em 7086% dos plipos adenomatosos, a displasia moderada em 18-20%, e a displasia severa (carcinoma in situ) em 5-10%. Do ponto de vista prtico, no tocante s dimenses os adenomas classificam-se em trs grupos: <1 cm, 1-2 cm e > 2 cm. A maioria dos adenomas tm dimenses <1 cm. H formaes polipides minsculas (<5 mm) frequentemente detectadas no exame endoscpico. Embora 30-50% destas microformaes tenham uma textura adenomatosa, vrios estudos revelaram que no se revestem de especial interesse biolgico ou clnico. Existe evidncia muito consistente de que a maioria dos carcinomas do clon provm de plipos adenomatosos previamente benignos. As trs caractersticas dos adenomas correlacionadas com o potencial maligno so a dimenso do plipo, o seu tipo histolgico e o grau de displasia. Quanto maior for o adenoma, mais vilosa a sua histologia e mais severo o grau de displasia, maior ser a possibilidade de degenerescncia maligna. Existe um sub-tipo de adenomas, apelidados de adenomas planos que tm recebido especial ateno. Trata-se de adenomas totalmente planos, ou contendo uma depresso central, pelo que verdadeiramente no so plipos. Usualmente inferiores a 1 cm, podem ser mltiplos e compreendem cerca de 10% de todos os adenomas. A histria natural desta variante do adenoma no bem conhecida. possvel que estes adenomas planos sejam precursores dos chamados carcinomas de novo, isto , que no passaram por uma fase intermdia de plipo adenomatoso. A chamada cripta aberrante actualmente considerada uma leso pr-maligna. Pode ser identificada mediante endoscopia de ampliao complementada por colorao da mucosa com azul de metileno. Estas criptas aberrantes podem ser displsicas, sendo consideradas por vrios autores precursoras de adenomas. Relativamente sua histognese, pensa-se que os adenomas resultam de uma falncia no processo normal de proliferao celular e de apoptose. A aberrao inicial teria lugar numa nica cripta do clon, e consistiria na expanso do compartimento de pro-
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liferao celular ao longo de toda a cripta. Segundo esta hiptese, o adenoma resultaria da expanso monoclonal de uma clula anormal, teoria que no consensualmente admitida. Como referimos, actualmente aceite que a maioria dos carcinomas do clon tm origem em adenomas. H evidncia epidemiolgica, clinicopatolgica e de gentica molecular que suporta esta teoria. Esta hiptese adenoma-carcinoma ser analisada mais detalhadamente no ltimo captulo deste livro sobre Cancro do clon e do recto. 1 EPIDEMIOLOGIA A prevalncia dos adenomas colo-rectais afectada por dois factores major: idade do indivduo e grau de risco de carcinoma colo-rectal na populao onde se insere. Quanto maior a prevalncia de cancro do intestino grosso numa dada regio, maior ser tambm a prevalncia de adenomas. Por outro lado, a idade o factor independente mais determinante na prevalncia de adenomas, quer em zonas de alto risco ou de baixo risco. Quanto mais avanada for a idade, maior ser a prevalncia do adenoma, o seu nmero, a sua dimenso e a sua severidade histolgica. Dois estudos recentemente apresentados, que incluram a realizao de colonoscopias em indivduos assintomticos, com idade entre 50 e 82 anos, indicaram a existncia de adenomas em 23% e 25%, respectivamente. Em sries de autpsia, apurou-se uma taxa de prevalncia de adenomas de 12% em populaes de baixo risco para cancro do clon. Nas populaes de mdio e de alto risco, essas percentagens chegaram a atingir 50-60%. Relativamente sua distribuio anatmica, verificou-se, em sries de autpsia, uma distribuio uniforme em todo o clon e recto, distribuio confirmada em exames colonoscpicos de indivduos assintomticos. Por outro lado, apurou-se que os adenomas de maiores dimenses tendem a localizar-se na zona distal do intestino grosso. 2 FACTORES DE RISCO Admitem-se actualmente vrios factores de risco de susceptibilidade para o adenoma: (a) Gentica. (b) Dieta e estilo de vida: Risco : consumo de fibra, vegetais, hidratos de carbono, folato, aspirina e AINEs (?).
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Risco : consumo de gordura, lcool, tabaco, inactividade fsica, obesidade. (c) Condies associadas com plipos adenomatosos: Ureterosigmoidostomia Acromeglia Bacterimia e endocardite pelo streptococcus bovis Ateroesclerose (?) Cancro da mama (?) Colecistectomia (?)
3 DIAGNSTICO Sintomas e sinais A maioria dos doentes com plipos do clon no tm sintomas, ou apresentam sintomas no especficos. A queixa clnica mais comum a rectorragia ou a presena de sangue oculto nas fezes. Outros sintomas que tm sido atribudos a estas leses so a obstipao, a diarreia e a flatulncia. Quadros de invaginao intermitente podem originar dor abdominal violenta. Nos doentes com adenomas vilosos pode surgir uma sndrome de diarreia secretora com depleco hidro-electroltica severa. Os tumores que produzem esta sindrome so usualmente grandes (>3-4 cm) e quase sempre localizados no recto ou na rectosigmide. Deteco dos adenomas Usualmente os adenomas so detectados em indivduos assintomticos submetidos a programas de rastreio, ou so um achado fortuito em doentes submetidos a investigaes por queixas intestinais ou por apresentarem anemia ferripriva. So os seguintes os mtodos que podem levar identificao de plipos adenomatosos colorectais: (1) Pesquisa de sangue oculto nas fezes difcil determinar a real frequncia de hemorragia digestiva baixa por adenomas. Nas rectorragias francas, a percentagem de adenomas como causa da hemorragia no ultrapassa os 10%. Em geral, os plipos <1 cm no sangram. Quando se procede pesquisa qualitativa de sangue nas fezes, utilizando um dos testes usuais (por ex. Hemoccult), s 20-40% dos doentes positivos tm adenomas do clon ou do recto. Por outro lado, muito elevada a percentagem de fal-
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sos negativos utilizando estes testes de guaiaco, podendo atingir os 75%. Por isso, a pesquisa de sangue oculto nas fezes deve ser complementada pelo exame endoscpico. (2) Pansigmoidoscopia A pansigmoidoscopia flexvel substituiu gradualmente a rectoscopia rgida, no s no mbito de planos de rastreio como na rotina clnica. Nos indivduos assintomticos, com idades >40 anos, a rectoscopia rgida detecta plipos em cerca de 7% dos casos. A sigmoidoscopia flexvel detecta 10-15% de plipos neste tipo de populao. Trata-se de um exame essencialmente vocacionado para rastreio. (3) Clister opaco Um clister opaco com duplo contraste tem uma sensibilidade de 85%-95% na deteco de pequenos plipos. A preparao inadequada do clon pode originar 5-10% de falsos positivos, e a presena de diverticulose ou de um clon redundante podem induzir cerca de 10% de falsos negativos. (4) Colonoscopia o exame actualmente preferido na deteco de plipos porque apresenta maior acuidade do que o clister opaco, tendo ainda potencialidades teraputicas. Apesar de ser considerada o gold standard na deteco de adenomas, a colonoscopia tem algumas limitaes: (a) no atinge o cego em cerca de 10% dos casos; (b) por vezes necessita de sedao do doente; (c) operador dependente.
4 TRATAMENTO Tendo em conta que a sequncia adenoma-carcinoma suportada em comprovao cientfica indiscutvel, a maioria dos doentes com plipos detectados por clister opaco ou pansigmidoscopia, devem ser submetidos a colonoscopia para exciso do plipo e pesquisa de neoplasias adicionais. A incidncia de adenomas sincrnicos nos doentes com um adenoma confirmado, de 30-50%. A maioria dos plipos diagnosticados durante o exame colonoscpico, podem ser totalmente removidos por tcnicas de electrofulgurao endoscpica. A resseco cirrgica s est indicada quando um endoscopista experimentado incapaz de ressecar um adenoma avanado, ou quando um plipo maligno requer resseco parcial do clon. Quando a sigmoidoscopia detecta um plipo minsculo (<5 mm), deve realizar-se bipsia para definir a sua natureza. Se se trata de um plipo hiperplsico, no h necessidade de vigilncia ulterior.
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Quanto importncia clnica do achado de um ou dois plipos adenomatosos tubulares com dimenses <1 cm, ainda no existe consenso sobre a questo. Trabalhos recentes apontam no sentido da adopo de uma estratgia flexvel e individualizada. Segundo esses estudos, a colonoscopia total no ter especial interesse nessa situao, nem para a deteco de neoplasias sincrnicas, nem para a identificao de leses neoplsicas metacrnicas. Os plipos ssseis de grandes dimenses (>2 cm) devem ser objecto de especial cuidado. Nem sempre possvel a sua resseco endoscpica numa nica sesso. Devem ser vigiados at sua exrese total. Se esse desiderato no for conseguido, deve solicitar-se apoio cirrgico. Outro problema especial suscitado pelo plipo maligno, isto , o plipo que contm clulas cancerosas que penetraram atravs da muscularis mucosae at submucosa. Aps a resseco endoscpica de um plipo maligno, a recomendao actual no tomar outra atitude desde que estejam satisfeitos os seguintes critrios: (1) O plipo foi totalmente excisado pelo endoscopista e enviado in toto para estudo histolgico; (2) O cancro bem diferenciado; (3) No h envolvimento linftico ou vascular; (4) As margens do corte no esto infiltradas por tecido neoplsico. Aps a realizao da polipectomia endoscpica, fundamental estabelecer uma estratgia de vigilncia, na medida em que os doentes com histria de adenoma colorectal tm um risco acrescido de desenvolvimento de novos adenomas (metacrnicos) ou de carcinoma. Consoante os intervalos de vigilncia, a literatura refere taxas de incidncia de adenomas adicionais variando entre 12% a 60%. As dimenses dos adenomas excisados, o seu nmero, a sua estrutura histolgica e o grau de displasia, so factores que vo determinar a melhor estratgia de vigilncia, que poder ser equacionada da seguinte forma:
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POLIPECTOMIA
Adenoma (s)
Plipo no neoplsico
Vigilncia dispensvel nico Dimenso <1 cm Tubular Displasia: baixo grau Mltiplos Viloso Displasia: alto grau Dimenso 1 cm
Colonoscopia cada 3-5 anos
Colonoscopia dentro de 3 anos*
Colonoscopia cada 3-5 anos

Intervalo mais curto (3 - 12 meses) em caso de: plipo maligno, adenoma sssil grande, adenomas mltiplos
C. PLIPOS NO NEOPLSICOS Os plipos hiperplsicos, denominados tambm de metaplsicos por alguns autores, so os plipos no neoplsicos mais comuns. So usualmente pequenos (<5 mm), raramente excedendo os 10 mm. No evidenciam potencial maligno, a no ser nas situaes em que, histolgicamente, coexistem caractersticas de plipo hiperplsico e plipo adenomatoso (adenomas serreados). Em exames colonoscpicos de indivduos assintomticos com idade superior a 50 anos, os plipos hiperplsicos compreendem pelo menos 10% dos plipos detectados. Para alguns autores, a prevalncia seria bem maior (25-30%), uma vez que, na observao endoscpica convencional, impossvel distinguir entre plipos hiperplsicos e adenomas. O tratamento destas leses idntico: polipectomia endoscpica. O achado de um plipo hiperplsico no clon distal, no justifica a realizao ulterior de uma colonoscopia total, nem a integrao do doente num programa de vigilncia.
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Os plipos juvenis so leses aparentemente adquiridas, sendo mais frequentemente detectados entre as idades de 1 a 7 anos. Usualmente regridem espontaneamente. So habitualmente nicos, usualmente pediculados e tm dimenses entre 3 mm e 2 cm. Dado que se localizam preferentemente no recto, podem prolapsar durante a defecao. Alm disso, porque so muito vascularizados, podem originar rectorragias. Por essas razes, devem ser submetidos a polipectomia endoscpica. Embora os plipos juvenis nicos no evidenciem potencial maligno, quando so mltiplos (ver adiante Polipose juvenil) h risco de malignizao. O plipo Peutz-Jeghers uma leso hamartomatosa. Quase sempre so mltiplos, sendo raramente encontrados no clon excepto no contexto da polipose generalizada da sindrome de Peutz-Jeghers. Os plipos inflamatrios (pseudoplipos), encontram-se nas fases regenerativas e de cicatrizao da inflamao. Podem ser grandes e solitrios, mimetizando uma massa neoplsica. Quando so mltiplos, simulam um processo de polipose. Podem ocorrer em qualquer forma de colite severa: DII, colite amibiana, esquistossomase, disenteria bacteriana. So vrias as leses da submucosa que podem apresentar, no exame endoscpico, uma configurao polipide: colite qustica profunda, pneumatosis cystoides intestinalis, plipos linfides lipomas, carcinides, metstases de neoplasias (especialmente o melanoma), fibromas, leiomiomas, hemangiomas, endometriose.
2. SINDROMES DE POLIPOSE
As sindromes de polipose so diferenciadas com base em critrios histolgicos e clnicos. H formas hereditrias e no hereditrias. Por sua vez, as formas hereditrias podem ser divididas em dois grupos: as definidas pela presena de plipos adenomatosos, e as que exibem mltiplos plipos hamartomatosos. As sindromes de polipose gastrointestinal so deste modo classificadas de acordo com o quadro seguinte:
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SINDROMES DE POLIPOSE GASTROINTESTINAL

SINDROMES DE POLIPOSE HEREDITRIA Sindromes de polipose adenomatosa Polipose adenomatosa familiar Sndrome de Gardner Sndrome de Turcot Polipose clica adenomatosa atenuada Sindromes de polipose hamartomatosa Sndrome de Peutz-Jeghers Polipose familiar juvenil Outras sndromes raras SINDROMES DE POLIPOSE NO HEREDITRIA Sindrome de Cronkite-Canada Hiperplasia nodular linfide Polipose linfomatosa Polipose hiperplsica Polipose inflamatria
A. Polipose adenomatosa familiar (PAF) 1. Epidemiologia As estimativas da frequncia de PAF variam de 1 em 6850 indivduos, a 1 em 30.000. A frequncia constante em todo o mundo. No h diferenas na prevalncia por sexo. Cerca de 0.5% dos cancros colo-rectais tm origem na PAF. 2. Etiologia A PAF uma doena autossmica dominante caracterizada pelo desenvolvimento de mais de 100 plipos no clon e por vrias manifestaes extra-intestinais. O local provvel para a localizao do gene da PAF foi descoberto em 1986, confirmando-se que se situava no brao longo do cromossoma 5. Em 1991 foi conseguida a clonagem deste gene, universalmente designado de APC (adenomatous polyposis coli). Com a descoberta de que as mutaes germinais no gene APC determinam a formao de centenas ou milhares de adenomas no clon, alguns dos quais evoluem de pequenos tumores benignos para carcinomas, ficou evidenciado o papel deste gene na iniciao tumoral. Presume-se que as mutaes no gene APC constituem o defeito gentico em pelo menos 80% dos casos de PAF. Actualmente possvel pesquisar as mutaes germinais no gene APC mediante a utilizao de vrias tcnicas: teste das protenas truncadas (PTT), amplificao por PCR
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e outras. Mais de metade das mutaes localizam-se na regio 5 do exo 15. Em cerca de 20% das famlias PAF no se encontram mutaes, provavelmente porque existem outros genes candidatos, cujas mutaes podem originar tambm o fentipo PAF. Entre eles, assume actualmente particular interesse o gene da -catenina. A agressividade da PAF correlaciona-se, de um modo geral, com o tipo e localizao das mutaes no gene APC. As protenas mutantes de maior dimenso determinam um fentipo mais severo. Existe uma forma menos agressiva de PAF, denominada polipose adenomatosa familiar atenuada (PAFA) que se caracteriza por muito poucos plipos, mas com risco de cancro colo-rectal. Nesta variante, as mutaes situam-se essencialmente nos exes 3 e 4. 3. Clnica A caracterstica essencial da expresso fenotpica da PAF a presena de 100 ou mais plipos adenomatosos colo-rectais. A polipose desenvolve-se usualmente na 2 ou 3 dcadas da vida, mas pode surgir mais precocemente. raro ocorrer aps os 40 anos de idade. Cerca de 90% dos plipos apresentam dimenses inferiores a 0.5 cm. So usualmente plipos de estrutura tubular, indistinguveis dos adenomas espordicos. Por vezes observam-se microadenomas nas criptas e focos de criptas aberrantes. A no ser que o clon seja removido, o adenocarcinoma a consequncia inevitvel da PAF. Na srie do hospital londrino de St. Mark, incluindo um registo de 617 indivduos de 300 famlias com PAF, a idade mdia de diagnstico de cancro foi de 39 anos. Pelos 45 anos de idade, 87% tinham desenvolvido carcinoma do clon, e pelos 50 anos, 93%. Em 48% dos que desenvolveram cancro, existiam carcinomas mltiplos no clon. Em 30-100% dos doentes com PAF existem plipos gstricos, usualmente na zona fndica e no corpo. Histologicamente so plipos das glndulas fndicas, qusticos, por vezes muito numerosos, aparentemente sem tendncia para malignizao. Podem surgir tambm adenomas, quase sempre confinados regio antral. Em 46-93% dos doentes com PAF existem plipos duodenais. So adenomas mltiplos, com 1-5 mm de dimetro e usualmente assintomticos. Por vezes so grandes, com uma estrutura vilosa. Estes plipos duodenais tm potencial maligno.
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Nos doentes com PAF, a incidncia de cancro do duodeno varia entre 4-12%, 300 vezes superior ao da populao geral. Cerca de 50% dos doentes com PAF evidenciam alteraes adenomatosas na papila de Vater, localizando-se nesta estrutura cerca de um tero dos carcinomas do duodeno em doentes com PAF. Trabalhos japoneses reportam adenomas do jejuno e do leo, em percentagens que atingem os 40% e 20%, respectivamente, embora seja pouco usual a transformao maligna. 4. Rastreio e diagnstico Os filhos de pais afectados pela doena devem ser alvo de rastreio regular para deteco da emergncia de polipose. suficiente a realizao de procto-sigmoidoscopia, que deve iniciar-se pelos 10-12 anos de idade e continuar at aos 35 anos, cada 1-2 anos. Aps os 35 anos, o ritmo do exame endoscpico passa a ser de 3 em 3 anos. Os testes genticos devem ser realizados, sempre que possvel. Estes marcadores podem diagnosticar mais de 95% de indivduos em risco, com uma acuidade >98%. Devem ser efectuados aos 10-12 anos de idade. Se o teste positivo, deve realizarse vigilncia sigmoidoscpica, de acordo com a estratgia acima descrita. Se o teste negativo, deve programar-se este exame cada 3-5 anos, at aos 40 anos de idade. Quando definido o diagnstico de polipose do clon, o doente deve ser submetido a rastreio endoscpico peridico (cada 1-3 anos) do tracto digestivo alto. 5. Curso clnico e complicaes A maioria dos indivduos com PAF permanecem assintomticos at que ocorre a cancerizao. O desenvolvimento de plipos adenomatosos lento e insidioso. O nmero e dimenso dos plipos aumentam gradualmente ao longo dos anos. Se a doena no tratada, surgem eventualmente sintomas inespecficos da polipose ou de um cancro do clon. Os sintomas mais usuais incluem rectorragias, diarreia e dor abdominal. Cerca de 70% dos doentes com sintomas j tm transformao maligna do clon. Os plipos do tracto superior do tubo digestivo so usualmente assintomticos, at que acontea a malignizao, exceptuando os plipos da papila de Vater, que podem originar ictercia obstrutiva ou pancreatite. A expectativa mdia de vida nos doentes com PAF no tratados de cerca de 42 anos. A colectomia aumenta significativamente a sobrevida.
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6. Tratamento Na PAF, o envolvimento colo-rectal por adenomas evolui para cancro em 100% dos casos. Uma vez que no existe teraputica mdica, a nica atitude profilctica a resseco do clon. A cirurgia profilctica no est indicada nos indivduos portadores do gene, sem expresso fenotpica. S est aconselhada se existirem indicadores clnicos: mais de 10-20 plipos, plipos >5 mm e displasia de alto grau. A idade ideal para cirurgia profilctica antes dos 20 anos. Se o diagnstico efectuado no contexto de um quadro sintomtico, a cirurgia deve ser realizada com a celeridade possvel. No que respeita tcnica cirrgica, existem presentemente duas principais opes: colectomia total com anastomose ileo-rectal, e coloprotectomia total reconstrutiva com bolsa ileo-anal. Constituem indicaes para a primeira opo: a. Recto com poucos plipos b. Doente aderente a vigilncia ulterior c. Doena moderadamente severa (<1000 plipos) d. PAF atenuada e. Mutao nos exes 3 ou 4 f. Cancro do clon incurvel g. Doente assintomtico Constituem indicaes para a segunda opo: a. Recto cheio de plipos b. Um ou mais plipos rectais >2 cm c. Displasia severa no recto d. Cancro colo-rectal curvel e. Doena severa (>1000 plipos) f. Mutao no exo 15 G g. Doente sintomtico B. Caractersticas que distinguem as principais sindromes de polipose No doente com polipose gastrointestinal todas as sindromes de polipose que constam do quadro classificativo apresentado, devem ser includos no diagnstico diferencial. O exame histolgico indispensvel para a formulao do diagnstico. Outros parmetros que devem ser considerados na diferenciao das vrias condies de polipose incluem a distribuio dos plipos no tracto gastrointestinal, o nmero de
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plipos presentes, a existncia de neoplasias ou leses extra-intestinais, a presena de malignizao e a histria familiar. Nos dois quadros seguintes, apresentam-se as principais caractersticas que distinguem as sindromes de polipose major:
SNDROMES DE POLIPOSE MAJOR CARACTERSTICAS DOS PLIPOS Sndrome PAF dominante Hereditariedade Autossmica Histologia Adenoma Distribuio % Clon (100) Estmago (30-100) Duodeno (46-93) Jejuno (40) Ileo (20) Adenoma Clon (100) Estmago (30-100) Duodeno (46-93) Jejuno (40) Ileo (20) Peutz-Jegehers Intestino delgado(64-96) Estmago (24-49) Clon (60) Juvenil Clon (usual) Estmago (pode ocorrer) Intestino delgado (pode ocorrer) 16 anos (8-34 anos) Idade de
Sindrome de Gardner
Autossmica dominante
16 anos (8-34 anos)
Sindrome de Peutz-Jegehers Sindrome de polipose juvenil
Autossmica dominante Autossmica
1 dcada 1 dcada
SNDROMES DE POLIPOSE MAJOR CARACTERSTICAS GERAIS Sndrome PAF Sindrome de Gardner (SG) Incio dos sintomas (idade mdia) 33 anos 33 anos Risco de cancro do clon 100% Outros cancros = SG Doenas associadas
Sindrome de Peutz-Jegehers
23-26 anos
Sindrome de polipose juvenil
10 anos (5 anos na forma no familiar)
Tumores desmides HCEPR * 100% Periampular e Desmide duodenal (10%) HCEPR Tiride (raro) Osteoma Adrenal (raro) Tumores benignos Hepatoblastoma tecidos moles (raro) Anomalias dentrias SNC (raro) Levemente Estmago e Pigmentao aumentado duodeno (2-13%) oro-cutnea (melanina) Mama, cervical, ovrio, testculo, pncreas Pelo menos Gstrico ? Anomalias congnitas 9% Duodenal ? em 20% no tipo no Pancretico ? familiar
* HCEPR: hipertrofia congnita do epitlio pigmentado da retina
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INTESTINO - Cancro do Clon e do Recto

CAPTULO XX CANCRO
DO
CLON
E DO
RECTO
1. Epidemiologia 2. Biologia 3. Factores de Risco 4. Patomorfologia 5. Clnica e Diagnstico 6. Tratamento 7. Prognstico 8. Vigilncia Ps-Operatria 9. Preveno do Cancro Colo-Rectal
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1. EPIDEMIOLOGIA
A frequncia do cancro colo-rectal varia notavelmente entre as diferentes populaes. As taxas de incidncia so mais elevadas em pases desenvolvidos, designadamente na USA, onde actualmente ocupa a quarta posio, logo atrs da prstata, da mama e do pulmo. Representa, neste pas, 9% de todos os novos casos de cancro no homem, e 11% na mulher. O cancro colo-rectal tambm muito prevalente na Europa ocidental, mais do que na Europa de leste, e bastante mais do que em frica, na sia e na Amrica Latina. Embora as incidncias de cancro do clon e do recto tenham geralmente um comportamento paralelo, as variaes geogrficas so mais pronunciadas para o primeiro do que para o segundo. O risco de cancro colo-recal aumenta rapidamente nas populaes que migram de reas de baixo risco para zonas de alto risco, testemunhando a influncia de factores do ambiente. Estudos sobre as variaes temporais evidenciam que, em ambos os sexos, as taxas de incidncia subiram nos cancros do clon direito e da sigmide, e diminuram no recto. Vrias linhas de evidncia sugerem que as dietas ricas em gordura total predispem para o cancro colo-rectal, especialmente no clon descendente e na sigmide. Tem sido postulado que a gordura da dieta aumenta a sntese do colesterol e dos cidos biliares. As bactrias do clon converteriam estes compostos em cidos biliares secundrios, metabolitos de colesterol e outros produtos potencialmente txicos. Os cidos biliares secundrios constituem potentes promotores da carcinognese do clon no animal de experincia, aumentando a actividade proliferativa do epitlio. Estudos epidemiolgicos e experimentais sugerem que a fibra da dieta protege contra o desenvolvimento de cancro do clon. De facto, a observao epidemiolgica correlacionou o elevado consumo de fibra com menor incidncia deste tumor. Postula-se que o mecanismo protector da fibra resulta do seu efeito sobre o trnsito intestinal, que acelera, diminundo o contacto de carcinognios e de promotores da carcinognese com a mucosa clica. Alm deste, outros mecanismos de proteco so atribudos fibra da dieta. Em populaes de alto risco, tem sido detectada actividade mutagnica nas fezes, relacionada com a produo de fecapentenos pelas bactrias do clon. Por outro lado, aminas heterocclicas de carnes e peixes grelhados com potencialidades mutagnicas, tm sido identificadas nas fezes de populaes de risco.
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H a sugesto de que alimentos ricos em carotenos (vit. A) e em vit. C actuariam como antioxidantes na quimiopreveno do cancro do clon. Outros agentes com potenciais efeitos protectores seriam os vegetais, os frutos e certos micronutrientes, designadamente o clcio, o selnio, a vit. E e o cido flico. No quadro seguinte indicam-se os factores ambientais que potencialmente influenciam a carcinognese colo-rectal:
GRAU DE EVIDNCIA DE FACTORES AMBIENTAIS NA CARCINOGNESE DO CANCRO COLO-RECTAL Relao provvel Consumo elevado de gordura e baixo em fibra Relao possvel Fecapentenos (bactrias do clon) Aminas heterocclicas (carne e peixe grelhados) Consumo de cerveja Dieta pobre em selnio Proteco provvel Consumo elevado de fibra Proteco possvel Vegetais / frutos Clcio Vitaminas A, C e E Aspirina e AINEs
2. BIOLOGIA
O desenvolvimento da gentica molecular tem contribudo de forma notvel para o esclarecimento da cancerognese colo-rectal. Pode seguramente afirmar-se, que o cancro colo-rectal resulta da aco conjunta de factores epidemiolgicos e genticos, que intervm de forma mais ou menos preponderante na ecloso de eventos biolgicos que conduzem ao tumor maligno. actualmente aceite que a predisposio gentica joga um papel importante numa proporo substancial de cancros colo-rectais. clssico dividir os carcinomas do intestino grosso em hereditrios (ou familiares) e no hereditrios (ou espordicos). No entanto, mais apropriado assumir que todos os cancros tm uma componente gentica, que pode ser herdada ou adquirida. Os doentes com cancro familiar, nasceram com o genoma alterado, e os factores ambientais podem contribuir com eventos genotxicos adicionais para a expresso fenotpica final de malignizao. Nos caso dos cancros espordicos, mltiplas mutaes genticas somticas, atribudas a factores ambientais, contribuem para o desenvolvimento do tumor.
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No quadro seguinte apontam-se as alteraes genticas que tm sido detectadas no cancro colo-rectal espordico:
GENES ALTERADOS NO CANCRO COLO-RECTAL ESPORDICO Gene K-ras APC DCC * p 53 h MSH2 h MLH1 Cromossoma 12 5q21 18q 17p 2 3 % de tumores com alteraes 50 60 70 75 10-15% 10-15% Classe Oncogene Supressor tumoral Supressor tumoral Supressor tumoral Gene de reparao do DNA Gene de reparao do DNA Funo Transduo do sinal ? Adeso celular ? Adeso celular Controlo do ciclo celular Replicao do DNA Replicao do DNA
* DCC: deleted in colon cancer
Os avanos na biologia molecular e gentica, e os estudos clnicos e histopatolgicos, suportam a concepo de que a grande maioria dos cancros colo-rectais provm da malignizao de plipos adenomatosos, processo que decorre ao longo de vrios anos, ou mesmo de dcadas. As alteraes genticas germinais ou somticas detectadas nos vrios estdios da tumorignese colo-rectal, levaram Vogelstein et al apresentao de um modelo gentico de desenvolvimento do cancro, de que formulamos uma adaptao no grfico seguinte:
MODELO GENTICO DO CANCRO COLO-RECTAL MSH2 e MLH1 (inactivao dos genes)
Cromossoma: Alterao: Gene:
5q Mutao/perda APC MCC?
12 q Mutao K-ras
18 q Perda DCC
17 q Mutao/perda p 53
Epitlio normal
Hiperproliferao celular
Adenoma precoce
Adenoma intermdio
Adenoma avanado
Cancro
Metstases
Hipometilao do DNA
Outras alteraes genticas (por ex. TGF- tipo II rec)
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O risco de desenvolvimento do cancro colo-rectal depende de vrios factores j identificados ou suspeitos. No quadro que segue, apontam-se os principais factores de risco desta neoplasia:
FACTORES DE RISCO DO CANCRO COLO-RECTAL Dieta rica em gordura e pobre em fibra Idade > 40 anos Histria pessoal de: Adenoma colo-rectal Carcinoma colo-rectal Cancro do endomtrio, ovrio ou mama Histria familiar de: Sindromes de polipose gastrointestinal Sindromes de Lynch I e II Familiar do 1 grau com cancro colo-rectal Doena inflamatria intestinal Colite ulcerosa Doena de Crohn
COMENTRIOS Relativamente aos factores dietticos e ambientais j tecemos consideraes. No tocante idade, o risco de cancro aumenta significativamente a partir dos 40 anos. No entanto, sobretudo num contexto de doena familiar, o cancro pode surgir mais precocemente. No que respeita histria pessoal de adenoma colo-rectal, convidamos leitura do tema Plipos e Sindromes de polipose do clon e recto. O doente com um cancro colo-rectal pode apresentar em 0.7-7.6% um cancro intestinal sincrnico, em 1.1-4.7% um cancro metacrnico. 50% destes carcinomas metacrnicos ocorrem dentro de 5-7 anos aps a leso index. O risco de cancro colo-rectal num familiar em 1 grau de um doente portador desta enfermidade, 2-3 vezes superior ao padro normal. As sindromes de polipose familiar foram abordadas em captulo especial. Tambm foi referido num captulo deste livro sobre Doena inflamatria intestinal, que os doentes com colite ulcerosa ou doena de Crohn apresentam um risco acres-
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cido de desenvolvimento de cancro do clon, mais notrio na colite ulcerosa extensa e de longa durao. Nesta listagem de factores de risco, resta falar da sindrome de Lynch ou cancro colorectal hereditrio sem polipose (HNPCC). SINDROME DE LYNCH (HNPCC) Conceito Enquanto que a polipose adenomatosa familiar apresenta um fentipo tpico (>100 adenomas), possibilitando um diagnstico clnico antes do aparecimento do cancro colo-rectal, na sindrome de Lynch no existe expresso fenotpica da doena. Por esse motivo, o diagnstico desta sindrome tem sido elaborado com base em critrios mltiplos. A sindrome de Lynch inclui dois tipos I e II, sumariados no quadro abaixo indicado:
SINDROMES DE LYNCH Tipo 1 Doena autossmica dominante Incio precoce do cancro do clon (idade mdia 40 anos); o risco inicia-se na dcada dos 20 anos Ausncia de antecedentes de polipose mltipla Cancros primrios mltiplos Cancros primrios sincrnicos em 18% Tumores metacrnicos adicionais 4-5% por ano 60-80% dos tumores proximais flexura esplnica Adenocarcinomas mucinosos (35-40%) Tipo 2 Todas as caractersticas do tipo I Ocorrncia precoce de outros adenocarcinomas: Endomtrio Ovrio Urotlio Estmago Intestino delgado Outras localizaes
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Em 1991, foram definidos os chamados critrios de Amsterdo para a identificao da sindrome de Lynch ou HNPCC: 1. Trs ou mais familiares com diagnstico de cancro colo-rectal (CCR); 2. CCR envolvendo pelo menos duas geraes, em que um familiar em 1 grau do outro; 3. Um ou mais CCR diagnosticados antes dos 50 anos de idade. Os critrios de Amsterdo foram submetidos, entretanto, a validao internacional, concluindo-se que enfermavam de alguns defeitos, nomeadamente porque podiam pecar por excesso ou omisso. Por isso, foram enriquecidos com os critrios de Bethesda, que incorporam nas suas premissas os avanos entretanto ocorridos na gentica molecular, ao serem descobertos genes de reparao do DNA e do fenmeno da instabilidade de microsatlites (MI ou RER) no tecido tumoral dos portadores de HNPCC. So os seguintes os critrios de Bethesda: 1. Critrios de Amsterdo; 2. Doentes com tumores RER positivos e uma das seguintes caractersticas: Indivduos com carcinoma sncrono ou metacrnico colo-rectal, ou tumores da famlia HNPCC (estmago, endomtrio, hepatobiliar, intestino delgado, urotlio); Indivduos com CCR e um familiar do 1 grau com CCR ou tumores da famlia HNPCC, sendo um destes carcinomas detectado antes dos 45 anos; Indivduos com CCR ou carcinoma do endomtrio, detectados antes dos 45 anos; Indivduos com CCR do clon direito e padro cribiforme; Indivduos com CCR de padro mucinoso (>50% do tumor); Indivduos com adenomas diagnosticados antes dos 40 anos de idade. Epidemiologia Computa-se que a frequncia mdia do HNPCC de 4%, embora deva ser superior luz dos recentes critrios de Bethesda. Calcula-se que a prevalncia na populao geral esteja compreendida entre 1:200 e 1:1.000, pelo que se trata de uma das doenas hereditrias mais frequentes. Diagnstico O diagnstico clnico do HNPCC exige a elaborao de uma histria familiar exaustiva, que deve incorporar informao de todos os familiares em 1 grau, e tambm do 2 grau: avs, tios e tias. til registar essas informaes, que devem ser autenticadas ou rigorosas, num grfico adequado (heredograma).
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com estes dados que se parte para um diagnstico de presuno de HNPCC, e que se seleccionam os casos que beneficiaro de estudos de biomarcadores genticos, os quais podero contribuir para o diagnstico diferencial com outras sindromes associadas a cancro familiar. Nos ltimos anos foram realizados progressos notveis no esclarecimento dos eventos moleculares envolvidos na patognese do HNPCC, em consequncia de trs linhas de pesquisa: (a) estudos de ligao gentica; (b) estudos de perda de heterozigotia; (c) estudo dos mecanismos de reparao do DNA em organismos unicelulares. No mbito do HNPCC, esse tipo de investigao facultou informaes preciosas, que se podem consubstanciar nos seguintes achados: 1. Existe uma forte ligao gentica do HNPCC ao cromossoma 2 (regio 2p16) nalgumas famlias, noutras ao cromossoma 3 (regio 3p21) e, ainda noutras, a nenhum destes cromossomas. 2. Nos tumores HNPCC verificou-se que, em vez de ocorrer o desaparecimento de alelos nas regies cromossmicas acima referidas, observou-se, pelo contrrio, o aparecimento de alelos novos, no presentes nos tecidos normais desses doentes. Esses novos alelos, traduzindo a existncia nas clulas tumorais de sequncias de microsatlites com comprimento diferente do verificado nas clulas normais, sugeriram desde logo a existncia de uma instabilidade generalizada nos processos de replicao e/ou reparao de sequncias repetitivas simples ao nvel do DNA. A prevalncia deste fenmeno de instabilidade de microsatlites (IM) ou RER (erros de reparao do DNA), muito elevada no HNPCC (>90%), surgindo em menos de 3% nos adenomas espordicos, e em cerca de 15% no CCR espordico. 3. Com base em estudos efectuados em bactrias e em leveduras, concluiu-se que o HNPCC poderia ser determinado por mutaes hereditrias de genes humanos de reparao de erros de emparelhamento do DNA. Essa hiptese foi exaustivamente estudada, acabando por se identificar o gene hMSH2, localizado no brao curto do cromossoma 2, como responsvel pela forma do HNPCC ligada a este cromossoma. Seguiu-se a identificao dos genes humanos LMLH1, hPMS1 e hPMS2, localizados, respectivamente, em 3p, 2q e 7p. Actualmente aceita-se que a grande maioria dos casos de HNPCC so devidos a mutaes dos genes hMSH1, hMLH1 e hPMS2, genes de reparao de erros de emparelhamento do DNA no CCR. No HNPCC, superior a 70% a percentagem de mutaes germinativas destes genes, isto , mutaes presentes em todas as clulas do indivduo. 4. Como seria de esperar, estes achados foram incorporados na estratgia de diag-
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nstico do HNPCC. No entanto, dado o elevado custo e a morosidade dos estudos com vista pesquisa de mutaes constitucionais dos genes de reparao de erros de emparelhamento do DNA, esta anlise reservada para casos muito seleccionados. Pelo contrrio, a pesquisa do fenmeno da instabilidade de microsatlites (IM) um mtodo de triagem eficaz e mais acessvel. No momento actual, uma proposta racional da abordagem de agregados familiares com suspeita de HNPCC, a seguinte:
Famlia com critrios de Amsterdo
Famlia com critrios incompletos de Amsterdo ou de Bethesda
Pesquisa de IM no CCR do doente mais jovem
Pesquisa de mutaes germinativas (sangue perifrico) dos genes de reparao do DNA no doente afectado mais jovem
Positiva
Negativa
Positiva Anlise dos familiares em risco
Negativa
Estratgia de rastreio e vigilncia A estratgia de rastreio baseia-se na identificao das famlias em risco atravs dos critrios de Amsterdo, os quais, se completos, definem um risco de 50% (de portadores do gene) para os familiares em 1 grau de doentes afectados. Em famlias com critrios incompletos, mas que apresentam critrios de Bethesda, deve fazer-se o teste de rastreio com pesquisa de IM ou RER no tecido tumoral. Se positivo, o risco dos familiares de 1 grau ser tambm de 50%. Como j referimos, a identificao da mutao dos genes de reparao do DNA deve pesquisar-se nos casos Amsterdo positivos e Bethesda IM positivos. A identificao
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dessas mutaes determinar o estudo subsequente dos familiares em risco, detectando os portadores e os no portadores do gene. Nos casos em que no se detecta a mutao no caso index, os familiares em risco devero ser considerados como tendo um risco de 50% de serem portadores do gene. Considerando que nos portadores do gene mutado, e nos indivduos com risco de 50% de serem portadores do gene mutado (familiares de 1 grau de doentes com tumores HNPCC), podem surgir cancros noutros rgos, alm do clon, existem recomendaes do International Collaborative Group on HNPCC (ICG-HNPCC), quanto vigilncia destes indivduos, indicadas no quadro seguinte:
ESTRATGIA DE VIGILNCIA NO MBITO DO HNPCC Orgo Clon Endomtrio Ovrio Estmago Urotlio Atitude Colonoscopia total Ecografia transvaginal Ecografia plvica, Ca125 Endoscopia alta Ecografia, exame de urinas, citologia Idade de incio 20-25 30-35 30-35 30-35 30-35 anos anos anos anos anos Frequncia 2 anos 1-2 anos 1-2 anos 1-2 anos 1-2 anos
4. PATOMORFOLOGIA
Os carcinomas do intestino grosso so predominantemente adenocarcinomas, com estrutura glandular usualmente moderada ou bem diferenciada, e segregando quantidades variveis de mucina. Alguns tumores so mal diferenciados, e outros apresentam clulas em anel. Em cerca de 15% dos casos os tumores so mucinides ou colides, contendo grande quantidade de mucina. So observados mais frequentemente nas sindromes de Lynch, na colite ulcerosa e em idades jvens. O sistema de Dukes, proposto por este autor em 1929 para a classificao do tumor colo-rectal aps exame histopatolgico da pea operatria, tem sido o mais utilizado dentre os mltiplos sistemas entretanto propostos, designadamente o de Astler-Coller. Recentemente, foi proposta a classificao TNM como a mais recomendvel para utilizao pelos cirurgies e oncologistas. Nesta classificao, T refere-se profundidade da penetrao tumoral, N ao grau de envolvimento ganglionar e M existncia ou no de metstases. No quadro seguinte indicam-se as relaes entre o estadiamento e a sobrevida aos 5 anos, luz das classificaes de Dukes, Astler-Coller e TNM.
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ESTADIAMENTO E SOBREVIDA AOS 5 ANOS NO CCR Estadio 0 I II III IV Dukes/Astler Cooler A/A ou B1 B/B2 ou B3 C/C1, C2 ou C3 D TNM Tis, N0, M0 T1-2, N0, M0 T3-4, N0, M0 T1-4, N1-3, M0 T1-4, N0-3, M1 Descrio Carcinoma in situ Tumor limitado muscular propria Tumor ultrapassa a muscular propria Gnglios regionais infiltrados pelo tumor Metstases distncia Sobrevida 5 anos 100% 85-100% 50-80% 30-60% <5%
CLNICA Os principais quadros sintomticos de um carcinoma colo-rectal so: (a) Obstruo completa ou relativa do lume intestinal, originando: distenso abdominal, dor, nuseas e vmitos. A obstruo ocorre mais frequentemente no transverso, descendente e sigmide, dado o seu menor dimetro luminal. A obstruo sugere a presena de uma grande massa tumoral, sendo um sintoma ominoso, usualmente associado a mau prognstico. (b) medida que o tumor se expande para o lume intestinal, tende a sangrar. A hemorragia costuma ser de baixo dbito (<6 ml de sangue por dia). Habitualmente o sangue vem misturado com fezes, podendo no ser visvel. Os tumores do clon proximal podem originar um quadro de anemia ferripriva. Os tumores da sigmide e do recto originam com mais frequncia hematoquzia, ou evidenciam-se por sangue oculto nas fezes. (c) Quando o tumor invade a parede intestinal e estruturas adjacentes, podem surgir outros sintomas. Alm da dor e de alteraes dos hbitos intestinais, a invaso do recto origina tenesmo; a penetrao da bexiga produz sintomas urinrios (por ex. pneumatria); a invaso de rgos plvicos origina o aparecimento de sintomas adicionais inespecficos; e a perfurao do clon determina o aparecimento de um quadro de ventre agudo. Com a disseminao do processo, outros rgos distncia podem ser atingidos, acrescentando novos sintomas aos j existentes. (d) Finalmente, alguns tumores provocam um quadro de caquexia, caracterizado por anorexia intensa, perda de peso e de foras. uma complexa desordem do metabolismo motivada pelo factor de necrose tumoral. Na sua fase precoce de desenvolvimento, os cancros colo-rectais so usualmente
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assintomticos. Os sintomas costumam aparecer em fases j avanadas, tornando o prognstico sombrio. No exame fsico, podemos detectar alguns sinais de interesse diagnstico: anemia, emagrecimento, distenso abdominal, dor palpao, massa palpvel, hepatomeglia, adenopatias, ascite e leso sanguinolenta no toque rectal. DIAGNSTICO DIFERENCIAL Vrias enfermidades podem originar sintomas confundveis com os do cancro colo-rectal. Estas situaes clnicas esto indicadas no quadro seguinte:
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DO CANCRO COLO-RECTAL Massa lesional Tumores benignos (mucosa e submucosa) Diverticulose Massas inflamatrias Diverticulite DII Isqumia Infeces (tuberculose, amibase) Estenoses Colite de Crohn Isqumia Colite rdica Rectorragias Diverticulose DII Colite infecciosa Colite isqumica lcera solitria do recto Doena hemorroidria Dor abdominal Isqumia Diverticulite DII Clon irritvel Alteraes nos hbitos intestinais DII Diarreia infecciosa Frmacos (diarreia ou obstipao) Clon irritvel
DIAGNSTICO So vrios os meios de diagnstico utilizados na deteco do cancro colo-rectal: (1) Inspeco anal e toque rectal Permite a deteco de tumores da zona anal e de leses nos 10 cm distais do recto.
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(2) Anuscopia e proctoscopia rgida Trata-se de um exame ainda til em determinadas situaes, possibilitando a visualizao do canal anal e do recto, eventualmente complementado com actos teraputicos. (3) Pansigmoidoscopia flexvel um mtodo de realizao fcil, no requer sedao, a preparao para o exame simples, visualizando-se, com um fibrosigmoidoscpio de 65 cm, o recto, a sigmide e parte do descendente, zonas onde mais elevada a frequncia de tumores. (4) Colonoscopia O fibrocolonoscpio ou mais recentemente o videocolonoscpio, so instrumentos de grande mrito no diagnstico dos tumores do clon, ultrapassando, em fiabilidade, o clister opaco. Em pelo menos 90-95% dos casos possvel visualizar todo o clon, e obter mltiplas bipsias ou realizar polipectomias endoscpicas. Tem uma incidncia de complicaes muito baixa. Constitui presentemente o mtodo gold standard no diagnstico dos tumores colo-rectais. (5) Clister opaco O clister opaco com duplo contraste continua a ser um exame de elevado merecimento na deteco de tumores do clon. H situaes que limitam a sua acuidade como sejam a diverticulose e ansas redundantes, e h zonas de mais difcil explorao (flexuras, recto). Tal como a colonoscopia, exige um operador perito. Aps a deteco do tumor colo-rectal e da colheita de bipsias, importante proceder ao seu estadiamento para definio da estratgia teraputica. Com essa finalidade, o doente deve ser submetido aos seguintes estudos: (1) Colonoscopia total Deve ser efectuada em todos os casos em que o diagnstico de tumor foi obtido por outros mtodos. importante frisar que 2-7% dos doentes tm cancros sincrnicos no clon, e que 30-50% evidenciam a presena de adenomas sincrnicos. (2) Rx do trax Para deteco de eventuais metstases. (3) Tomografia computorizada com contraste sobretudo til para detectar metstases hepticas (sensibilidade de 73% e especificidade de 99%). Sublinhe-se que 10-25% dos doentes tm metstases hepticas no diagnstico inicial, pelo que a TC facilita a estratgia operatria. Em confronto com a ressonncia magntica, a TC superior na deteco de manifestaes
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extra-hepticas. (4) Ultrassonografia intra-operatria uma tcnica utilizada em vrios centros, sendo considerada mais valiosa do que a ecografia convencional ou a TC. (5) Ultrassonografia endorectal uma tcnica crescentemente utilizada para definio da invaso da parede do recto, com vista designadamente teraputica adjuvante com radioterpia.
6. TRATAMENTO
A. CANCRO DO CLON A1. Cirurgia A resseco curativa do cancro do colon exige uma ampla exciso do tumor primrio e a remoo en bloc de gnglios linfticos, linfticos e estruturas contguas. A extenso da resseco depende da localizao anatmica e da rede vascular. Uma resseco adequada deve incluir pelo menos uma margem de 5 cm indemne de infiltrao tumoral. Resseces mais extensas podem ser necessrias em doentes com tumores sincrnicos ou adenomas no ressecveis por teraputica endoscpica. Tambm so pertinentes resseces mais amplas em casos de PAF, HNPCC e colite ulcerosa, dado o maior risco de desenvolvimento de tumores metacrnicos. Doentes com obstruo completa podem exigir uma colostomia temporria, antes da resseco. A cirurgia laparoscpica, que tem ganho alguma popularidade nos ltimos anos, no evidenciou, at agora, qualquer benefcio a longo termo no tratamento do cancro do clon. A2. Teraputica adjuvante Existe evidncia relativamente ao benefcio da quimioterpia adjuvante no cancro do clon no estadio III. Essa teraputica adjuvante deve iniciar-se dentro de 8 semanas aps cirurgia curativa. O papel da teraputica adjuvante nos cancros do clon no estadio II ainda controverso. Provavelmente estar recomendada nos casos de prognstico mais sombrio: tumores mal diferenciados, com deleco do anti-oncogene DCC e mutao do p53. As combinaes actualmente mais utilizadas na quimioterpia do cancro do clon so: 5-FU + levamisole ou 5-FU + leucoverin.
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B. CANCRO DO RECTO B1. Cirurgia Tm sido advogadas vrias abordagens no tratamento cirrgico do cancro do recto, dependentes do tipo de tumor, estadiamento e comorbilidade no paciente. A maioria dos adenomas rectais e cerca de 5% dos cancros distais podem ser tratados por exciso local. Os tumores T1 e T2 com caractersticas patolgicas adversas, e todas as leses T3, devem ser tratadas agressivamente com exciso total do mesorecto e resseco anterior ou resseco abdominoperitoneal. Nos doentes de alto risco operatrio, podem ser tratados, em alternativa, com exciso local seguida de quimioradioterpia. B2. TERAPUTICA ADJUVANTE Existe evidncia convincente relativamente ao benefcio da quimioradioterpia no tratamento adjuvante do cancro do recto. Estudos relativamente recentes recomendam essa teraputica de forma sistemtica nos cancros do recto dos estadios II ou III. Os agentes recomendados em quimioterpia, so os mesmos utilizados no cancro do clon. A radioterpia ps-operatria, envolve uma dose total de 45-50 Gy. Estudos em curso pretendem analisar se a radioterpia pr-operatria tem mais benefcios do que a ps-operatria + quimioterpia. Aguardam-se os resultados desses ensaios. C. TRATAMENTO DO CANCRO COLO-RECTAL AVANADO 1. Cirurgia Nos doentes com cancro colo-rectal, a possibilidade de encontrar metstases no diagnstico inicial chega a atingir, em vrias sries, os 25%. Alm disso, 30-40% dos doentes tratados com cirurgia potencialmente curativa, apresentam recidiva local ou a distncia num perodo mais ou menos longo. Embora a maioria dos doentes com metstases tenham envolvimento multifocal, alguns apresentam metstases isoladas ou recidiva local que justificam uma abordagem cirrgica. A resseco heptica das metstases associa-se a uma sobrevida mdia aos 5 anos entre 25-50%. A mortalidade operatria baixa em mos experientes. A criocirurgia uma alternativa cirurgia convencional, ainda em fase experimental. Metstases isoladas noutros rgos, designadamente no pulmo, podem tambm beneficiar da interveno cirrgica. Finalmente, a cirurgia tem sido empregue como teraputica paliativa em situaes de obstruo ou de hemorragia.
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2. Quimioterpia Apesar da sua limitada eficcia, a quimioterpia continua a ser a atitude teraputica mais utilizada no cancro colo-rectal avanado. O 5-FU o agente activo mais utilizado, com taxas de resposta na casa dos 20%, por via oral ou endovenosa. A resposta usualmente de curta durao, sendo raro o benefcio a longo prazo. Uma meta-anlise recente revelou que a associao 5-FU + leucoverin superior administrao isolada de 5-FU, embora sem efeito significativo no alongamento da sobrevida. A infuso selectiva de agentes citostticos na artria heptica tem sido ensaiada, com resultados ainda no evidentes. Alm disso, aguardam-se os resultados de ensaios teraputicos utilizando novos agentes citostticos: fluoropirimidinas orais, UFT, capecitabina, eniluracil e oxaliplatina. 3. Radioterpia Tem um importante papel no tratamento de doentes com cancro do recto inopervel ou recorrente. Por vezes, aps radioterpia local, possvel avanar para teraputica cirrgica. Alm disso a radioterpia pode controlar satisfatoriamente a dor e a hemorragia em doentes inoperveis. 4. Endoscopia Vrias tcnicas endoscpicas tm sido utilizadas na teraputica paliativa de carcinomas rectais em doentes com comorbilidade significativa. O laser Nd:YAG, o Argon plasma, a electrocoagulao multipolar, a teraputica fotodinmica e a prtese metlica auto-expansvel so tcnicas endoscpicas paliativas, que visam obter a hemostase ou a desobstruo do lume intestinal. Nos trs quadros seguintes, apresentam-se, em esquema, as estratgias de abordagem teraputica do cancro do clon e do recto, e tambm do cancro colo-rectal avanado:
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CANCRO DO CLON
Estadiamento pr-operatrio
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Polipectomia
Resseco en bloc
Resseco en bloc
Resseco en bloc
Cirurgia paliativa
? Quimioterapia adjuvante
Quimioterapia adjuvante
Tratar doena metasttica
CANCRO DO RECTO
Estadiamento pr-operatrio
Estadio I
Estadio II
Estadio III
Estadio IV
Exciso local
Resseco en bloc
Resseco en bloc
Resseco en bloc
Cirurgia* paliativa
Histologia favorvel
Histologia adversa
Quimioradioterapia adjuvante
Tratar doena metasttica
Em alternativa: tratamento endoscpico ou radioterpia
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CANCRO COLO-RECTAL AVANADO OPES TERAPUTICAS
Estadio IV
Resseco paliativa* do tumor primrio
Extenso loco-regional
Metstases hepticas isoladas
Metstases pulmonares isoladas
Doena disseminada
Resseco Radioterapia Ablao endoscpica Quimioterapia -Sistmica -Regional
Resseco Ablao -Criocirugia -lcool Quimioterapia -Sistmica -Infuso arterial heptica -Embolizao
Resseco Quimioterapia sistmica
Quimioterapia sistmica
Em alternativa: tratamento endoscpico ou radioterpia
7. PROGNSTICO
A sobrevida aos 5 anos nos doentes com cancro colo-rectal sem gnglios invadidos e submetidos a cirurgia de resseco curativa completa, de 80-90%. Nos carcinomas com afectao dos gnglios, essa taxa baixa para 40-50%. Como j referimos, nos cancros colo-rectais no estadio IV, a percentagem de sobrevida inferior a 5%. Alm da invaso ganglionar, existem outros parmetros morfolgicos e clnicos que podem afectar o prognstico do cancro colo-rectal (CCR) e que indicamos no quadro seguinte:
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PARMETROS MORFOLGICOS E CLNICOS QUE PODEM AFECTAR O PROGNSTICO EM DOENTES COM CCR Parmetro Patomorfolgico Estadiamento Profundidade de penetrao N de gnglios envolvidos Histologia do tumor Grau de diferenciao Mucinoso ou em anel Cirroso Invaso venosa Invaso linftica Invaso perineural Reaco imunolgica local Dimenso do tumor Morfologia do tumor Contedo em DNA Clnico Diagnstico em doente assintomtico Durao dos sintomas Rectorragia como apresentao inicial Obstruo intestinal Perfurao intestinal Localizao do tumor Idade < 30 anos CEA pr-operatrio Deleco no cromossoma 18q (gene DCC) ou 17p (p53) Metstases a distncia Efeito no prognstico
Maior penetrao = pior prognstico 1-4 gnglios melhor > 4 gnglios Bem diferenciado = melhor prognstico Pior prognstico Pior prognstico Pior prognstico Pior prognstico Pior prognstico Melhor prognstico Sem efeito no prognstico Polipide/exoftico melhor Aneuploidia = pior prognstico Melhora prognstico ? Sem efeito no prognstico Melhor prognstico Pior prognstico Pior prognstico Clon melhor que recto ? Clon esquerdo melhor que clon direito ? Pior prognstico CEA elevado = pior prognstico Pior prognstico Muito pior prognstico
8. VIGILNCIA PS-OPERATRIA
Os doentes submetidos a resseco cirrgica curativa esto em risco de doena recorrente ou metacrnica e por isso requerem uma vigilncia ps-operatria apertada. A colonoscopia deve ser realizada dentro de 1 ano aps a interveno (preferentemente entre 3-6 meses), se no foi possvel realiz-la com sucesso (isto , totalmente) antes da interveno cirrgica, por razes tcnicas ou pela existncia de obstruo. Nos doentes em que a colonoscopia pr-operatria foi bem sucedida, a vigilncia ao cabo de 1 ano opcional, mas deve ser considerada nos doentes com margens de resseco <5 cm, dado o maior risco de recorrncia na zona da anastomose.
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A utilidade de outras estratgias de vigilncia permanece controversa. A avaliao seriada do CEA, cada 2-4 meses, pode ser til na monitorizao de doentes com valores pr-operatrios elevados, mas s se o doente e o cirurgio concordarem na realizao de uma second-look cirurgia, se ocorrer uma elevao substancial do CEA. Esta segunda interveno pode ter utilidade em doentes com metstases hepticas ressecveis. Os estudos imagiolgicos seriados com TAC ou RM tambm no tm evidenciado benefcio no mbito de uma estratgia de vigilncia de rotina. Sero teis na avaliao de doentes sintomticos ou em doentes com sinais fsicos ou testes laboratoriais anormais. Podem tambm ser teis em doentes com risco elevado de recidiva local ou sistmica, dado que a deteco precoce antes do incio de sintomas favorece o prognstico.
9. PREVENO DO CANCRO COLO-RECTAL

A. PREVENO PRIMRIA Modificaes no estilo de vida, particularmente no que respeita dieta, tm sido desde h vrios anos recomendadas como estratgia importante, ainda que no comprovada, na reduo do risco do cancro colo-rectal. Em consonncia com dados de pesquisa epidemiolgica, a dieta pobre em calorias totais, pobre em gorduras e rica em fibra, seria benfica. As gorduras no deveriam ultrapassar 30% das calorias dirias, e a fibra deveria ser consumida em doses de 2530 gr/dia. Cerca de metade da fibra recomendada seria na forma de frutos frescos e vegetais, e a restante integraria produtos cereais. Os dados epidemiolgicos tambm sugerem a manuteno de um peso corporal ideal, a cessao do tabaco, o consumo moderado de lcool e o exerccio fsico regular como factores que atenuariam o risco de cancro. Alm das alteraes no estilo de vida, o progresso na compreenso da epidemiologia e biologia do cancro colo-rectal, facilitou a identificao de vrios nutrientes da dieta e compostos farmacolgicos capazes de inibirem ou reverterem a carcinognese colo-rectal. Os agentes de quimiopreveno que tm evidenciado efeitos promissores em estudos pr-clnicos, podem ser classificados em trs principais categorias: (a) agentes bloqueantes que previnem a interaco de carcinognios com alvos celulares crticos (por ex. AINEs); (b) agentes supressores que selectivamente inibem a proliferao celular (por ex: clcio, AINEs, difluorometilornitina), alteram a expresso de genes (por ex. cido flico) ou induzem diferenciao celular (por ex retinides); e antioxidantes que limpam o oxignio e radicais livres orgnicos e limitam a peroxida-
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o lipdica (por ex. b-caroteno e Vit. E). Tem sido estudada a eficcia de muitos destes agentes, assim como a de um novo composto, recentemente introduzido no mercado, que inibe selectivamente a ciclooxigenase 2 (COX-2). Ainda no existe, no momento actual, evidncia suficiente para a utilizao destes mltiplos agentes na preveno primria do cancro colo-rectal. As nicas excepes sero o sulindac (200400 mgr/dia no tratamento de doentes seleccionados com PAF aps colectomia com conservao do recto, e o suplemento de folato (0.4 a 1 mgr/dia) em doentes com colite ulcerosa de longa evoluo. B. PREVENO SECUNDRIA Embora tenha ocorrido melhoria nas taxas de sobrevida aos 5 anos no mbito do cancro colo-rectal, a mortalidade por esta doena continua a ser elevada, porque uma fraco muito grande destes doentes apresentam leses avanadas e incurveis no momento do diagnstico. Dado que o prognstico do cancro colo-rectal est intimamente relacionado com o estadio da doena no momento do diagnstico inicial, a melhoria das taxas de sobrevida passa pelo diagnstico precoce da leso tumoral ou do seu precursor, o adenoma. Por isso tem sido advogada a preveno secundria, traduzida em programas de rastreio e de vigilncia, tendo em vista a deteco do cancro numa fase pr-sintomtica e a remoo de leses pr-malignas (adenomas). A implementao de programas de rastreio e de vigilncia tm sustentao consistente, designadamente em Portugal, pelas razes seguintes: (1) O cancro colo-rectal uma doena frequente, com srias consequncias; (2) Vrios testes de rastreio evidenciaram exequibilidade na rotina clnica, aceitao pelo doente e acuidade suficiente na deteco do cancro precoce; (3) Existe evidncia suficiente no sentido de indicar que o rastreio pode reduzir a incidncia do cancro colo-rectal, mediante a identificao e remoo de adenomas pr-malignos, e reduzir tambm a mortalidade ao detectar tumores em fase inicial; (4) Estudos de anlises de deciso demonstraram claramente racios de custo-benefcio favorveis, qualquer que seja a modalidade de rastreio utilizada; (5) A estimativa do desenvolvimento biolgico do plipo adenomatoso sugere que a fase pr-clnica da doena potencialmente detectvel suficientemente longa para justificar o rastreio. Entende-se por rastreio o processo de identificao de indivduos assintomticos onde a probabilidade de deteco de adenomas ou cancros colo-rectais maior do que em indivduos assintomticos da populao geral. A vigilncia, por outro lado, supe a monitorizao peridica de doentes com risco acrescido de cancro colo-rectal devido a doena colo-rectal prvia, por exemplo, doentes com histria de cancro colo-rectal, adenomas ou doena inflamatria intestinal. Doentes em que a idade (>50 anos) o nico factor de risco, consideram-se de risco intermdio, enquanto que indivduos com outros factores de risco, identificados num captulo anterior, so rotulados de alto risco.
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1. RASTREIO EM INDIVDUOS ASSINTOMTICOS DE RISCO INTERMDIO A pesquisa de sangue oculto nas fezes, a fibrosigmoidoscopia, a colonoscopia e o clister opaco com duplo contraste tm sido advogados como testes apropriados para rastreio de indivduos assintomticos com mais de 50 anos de idade. Tendo em conta as vantagens e limitaes de cada um destes testes, vrias tm sido as propostas de recomendao avanadas por credenciadas Instituies internacionais. O painel norte-americano GI Consortium que integra vrias sociedades cientficas de gastrenterologistas e cirurgies, concluiu que existem vrias opes de rastreio, indicadas no quadro seguinte:
RASTREIO DO CANCRO COLO-RECTAL OPES PARA INDIVDUOS ASSINTOMTICOS COM MAIS DE 50 ANOS E DE RISCO INTERMDIO Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes Fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Pesquisa anual de sangue oculto nas fezes + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Clister opaco com duplo contraste cada 5-10 anos + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos Colonoscopia cada 10 anos
COMENTRIOS Todas as opes propugnadas pelo GI Consortium foram consideradas favorveis, em termos de custo-benefcio. A associao de pesquisa anual de sangue oculto + fibrosigmoidoscopia cada 5 anos oferece melhores resultados do que cada opo individual. A colonoscopia virtual, uma nova tcnica que combina a tomografia computorizada helicoidal com imagens tridimensionais, no foi recomendada em face dos dados insuficientes no tocante performance, eficcia, complicaes e aceitao pelo doente.
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2. RASTREIO E VIGILNCIA EM INDIVDUOS DE ALTO RISCO Atinge quase 25% a percentagem de casos de cancro colo-rectal que ocorrem em indivduos com factores predisponentes, alm da idade. Esses factores de risco foram descritos num captulo deste tema sobre cancro colorectal, e tambm parcialmente abordados na exposio sobre Plipos e polipose do clon e recto. As estratgias de rastreio e de vigilncia envolvendo essas situaes de risco foram j abordadas, exceptuando o caso da doena inflamatria intestinal. A estratgia de vigilncia da doena inflamatria intestinal, com vista deteco de leses neoplsicas, tem suscitado controvrsia. H quem defenda protocolos rgidos de vigilncia em determinadas situaes clnicas, h quem entenda que essa vigilncia aleatria, e h quem defenda uma utilizao mais frequente da colectomia profilctica. indiscutvel que a vigilncia mediante a utilizao de colonoscopias com bipsia tem limitaes: (1) S uma minscula fraco da mucosa colhida para deteco da displasia; (2) No existe uma abordagem standard quanto ao nmero de bipsias, dimenso da pina de bipsia e nmero de locais a biopsar; (3) Falta de informao quanto ao significado da displasia; (4) Impraticabilidade logstica de biopsar todos os aparentes pseudo-plipos; (5) Os valores preditivos positivos e negativos de displasia so imperfeitos; (6) A variabilidade inter-observador entre peritos em anatomia patolgica pode atingir os 50%. Como marcadores de risco, alm da displasia, tm sido recentemente estudados: a aneuploidia, o antignio Sialil-Tn, a instabilidade de microsatlites, a mutao p53, a Beta-catenina e o Ki-67 (marcador de proliferao celular). No existem ainda dados consistentes sobre o valor destes marcadores. Apesar das limitaes acima apresentadas, a colonoscopia com bipsias continua a ser defendida em muitos sectores. Um algoritmo de vigilncia bastante recomendada, o sugerido por D.J.Ahnen:
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ALGORITMO DE VIGILNCIA COLONOSCPICA NA COLITE ULCEROSA
Colite extensa 7 - 10 anos Colite esquerda 15 anos
Colonoscopia + bipsias
Displasia de baixo grau
Displasia de alto grau Indefinido Negativo
Mucosa plana
Leso ou massa
Mucosa plana
Cancro
Repetir colonoscopia + bipsias em 3-6 meses
Repetir colonoscopia + bipsias em 1-2 meses para confirmao
Repetir colonoscopia dentro de 1 ano
Repetir colonoscopia em 2 anos
Negativo
Displasia de alto grau ou cancro
Displasia de baixo grau ou persistente ?
CIRURGIA
Repetir colonoscopia dentro de 1 ano
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SECO IV
FGADO
FGADO - Insuficincia Heptica Aguda
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXI INSUFICINCIA HEPTICA AGUDA
1. Conceito 2. Etiologia 3. Histopatologia 4. Mecanismo de Agresso 5. Clnica 6. Prognstico 7. Teraputica
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1. CONCEITO
A insuficincia heptica aguda (IHA) descreve uma constelao de sintomas clnicos associados a colapso da funo heptica normal. Dois pontos cruciais na sua definio so o desenvolvimento de um quadro de encefalopatia heptica e o aparecimento de uma coagulopatia com subsequente ictercia. Em muitos casos, surge associadamente edema cerebral, insuficincia renal e falncia multiorgnica. Descrita inicialmente como atrofia amarela aguda, a IHA continua a desafiar o clnico, na medida em que, apesar de muitos avanos cientficos e tcnicos, comporta ainda uma significativa mortalidade. A nomenclatura desta sndrome tem sido controversa. Em 1970, props-se a designao de hepatite aguda fulminante para descrever o aparecimento de encefalopatia dentro de 8 semanas aps o incio da doena, sem evidncia de afeco heptica prvia. Em meados da dcada de oitenta, autores franceses dividiram esta entidade em dois tipos: forma fulminante caracterizada pelo aparecimento de encefalopatia dentro de duas semanas, e forma subfulminante, com encefalopatia entre duas a doze semanas. Mais recentemente, autores ingleses propuseram uma nova classificao: forma hiperaguda (encefalopatia dentro de uma semana), forma aguda (encefalopatia dentro de uma a quatro semanas) e forma subaguda (encefalopatia dentro de cinco a vinte e seis semanas).
2. ETIOLOGIA
Diferenas geogrficas induzem variaes na etiologia desta sindrome. Mltiplas so as causas de IHA: Hepatite viral. uma das causas mais frequentes. No entanto, a incidncia de hepatite aguda fulminante baixa, considerando o amplo grupo de doentes com hepatite viral (0.35% para a hepatite A e at 1% para a hepatite B). A hepatite A uma causa rara, com melhor prognstico. A hepatite B a causa mais comum em todo o mundo, identificando-se alguns factores virais como especialmente determinantes: estirpes mutantes, coinfeco ou sobreinfeco por hepatite D, e reactivao da infeco B, espontnea ou relacionada com quimioterpia. Quanto hepatite C, a maioria dos estudos indicam que este vrus no induz um curso fulminante. No entanto, na hepatite fulminante B pode ocorrer coinfeco por vrus C em percentagens que podem atingir os 50%. No tocante ao vrus E, tem escassa relevncia nos pases ocidentais; na ndia, porm, causa frequente de hepatite fulminante na mulher grvida. Em todas as sries de hepatite fulminante, reportam-se taxas de hepatite no A,
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no B, no C, no D, no E, (no A-E), de 10% a 45%. Postula-se que agentes infecciosos ainda no identificados so causa da sndrome (parvovirus B 19 ? Togavirus ?). Na populao imunodeprimida, podem surgir quadros de hepatite fulminante associados a infeco por outros virus: herpes simplex, Coxsackie B, Epstein Barr e citomeglico. Ingesto de Acetaminofeno. causa frequente de hepatite fulminante no mundo ocidental, habitualmente com propsitos suicidas. No entanto, tm sido registados casos com doses consideradas no txicas (< 4 gr no adulto e < 80 mgr/kg na criana), nomeadamente em adultos alcolicos ou em crianas aps perodos variveis de jejum. Reaces idiosincrticas a drogas. o caso da administrao de isoniazida, sobretudo em coadministrao com rifampicina. O halotano, o ketoconazole, a difenilhidantoina e o valproato de sdio podem induzir hepatotoxicidade severa. A apresentao aguda de uma doena heptica crnica, embora no seja de englobar na definio de uma hepatite fulminante, pode confundir-se clinicamente com esta. o caso de uma reactivao da hepatite B, da doena de Wilson e da hepatite auto-imune. Causas mais raras: esteatose heptica aguda da gravidez (mais no 3 trimestre), infiltrao heptica por linfoma, intoxicao por cogumelos (amanita phalloides), isqumia heptica, sndrome de Budd Chiari, intoxicao por tetracloreto de carbono ou pelo fsforo.
3. HISTOPATOLOGIA
A maioria das causas de insuficincia heptica aguda origina necrose heptica severa e generalizada. O fgado na autpsia pesa menos de 1 kg, e o exame microscpico revela uma necrose macia e por vezes total dos hepatcitos, com escassa regenerao parenquimatosa e acentuada proliferao dos ductos biliares. Bipsias hepticas realizadas no incio do processo, apesar das anomalias na hemostase, evidenciaram a existncia de severa necrose hepatocitria j nesse estdio inicial, e revelaram ainda que a extenso da necrose est relacionada com o prognstico. Os hepatcitos constituem normalmente 85% do volume heptico total; nenhum doente conseguiu sobreviver, segundo os estudos efectuados, quando essa percentagem se situou abaixo de 35%, ao passo que nos doentes que recuperaram a conscincia, o volume dos hepatcitos atingia 45% ou mais.
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Algumas causas raras de insuficincia heptica aguda originam uma intensa esteatose heptica, como pode suceder na gravidez, no sndrome de Reye e na intoxicao por tetraciclinas e pelo lcool. A insuficincia cardaca e o choque provocam congesto heptica e necrose.
4. MECANISMO DE AGRESSO
Mltiplos mecanismos so invocados na determinao e desenvolvimento da IHA: Linfcitos T citotxicos (hepatite por virus). Libertao de citocinas, sobretudo o TNF-a e o xido ntrico (hepatite por virus). Citotoxicidade directa (virus do herpes simplex e drogas) Mecanismo imunoalrgico (drogas). Isqumia e endotoxinmia.
5. CLINICA
SINAIS FSICOS: O caso tpico o de um indivduo previamente saudvel que apresenta sintomas no especficos de mal-estar e naseas, desenvolvendo posteriormente, num perodo varivel, ictercia e encefalopatia. Nalgumas etiologias de IHA a ictercia no proeminente (casos da intoxicao por acetaminofeno e da hepatite do herpes simplex). Geralmente esto ausentes os sinais fisicos da doena heptica crnica, exceptuando a hepatomeglia da infiltrao por linfoma e os estigmas de cirrose na doena de Wilson fulminante. Na maioria dos doentes o fgado no palpvel, nem se detecta esplenomeglia. Nas formas de evoluo subaguda, a encefalopatia pode no ser detectada. ANOMALIAS LABORATORIAIS: Os testes laboratoriais so essenciais para a formulao do diagnstico e da etiologia. Relativamente aos testes laboratoriais hepticos, as alteraes mais sugestivas so: Tempo de protrombina muito alongado. Elevao das transaminases (geralmente > 1000 UI/ml); valores extremos (20000 a 30000 UI/ml) sugerem intoxicao pelo acetaminofeno). As transaminases podem
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baixar com a destruio macia do parnquima heptico. A elevao ligeira a moderada das transaminases, com ictercia marcada, pode indiciar uma doena de Wilson fulminante. Hiperbilirrubinmia. No entanto, nalgumas etiologias os valores so inferiores a 10 mgr/dl. Fosfatase alcalina normal ou levemente aumentada. Desidrogenase lctica muito aumentada na infiltrao heptica por linfoma. No mbito da pesquisa dos agentes virais importante sublinhar que: A destruio heptica macia pode determinar a no deteco do AgHbs, pelo que a excluso da hepatite B impe a determinao da IgM anti-HBc. Na suspeita de hepatite C, fundamental pesquisar o ARN do virus C.
FALNCIA MULTIORGNICA: A IHA determina repercusses graves em mltiplos orgos e sistemas, que podemos sistematizar do seguinte modo: Insuficincia heptica As duas maiores complicaes do rpido incio da insuficincia heptica so a hipoglicmia e os distrbios da coagulao. A hipoglicmia pode ser extrema (<30 mg/dl), originando taquicardia, sudorao e distrbios da conscincia. A coagulao da insuficincia heptica fulminante complexa. A necrose macia induz uma falncia completa na sntese da maioria dos factores de coagulao e de fibrinlise. Usualmente verifica-se: Falncia na sntese dos factores II, VII, IX e X, com prolongamento do tempo de protrombina; Falncia na sntese do factor V (independente da vit.K e com um tempo de semivida de 12 a 16 horas). A sua actividade tem sido utilizada na definio do prognstico desta sndrome; Aumento na produo dos factores VIII e de von Willebrand; Diminuio na sintese dos inibidores da coagulao (por ex. antitrombina III, protena C e protena S). Diminuio na sntese do fibrinognio, com aumento da sua destruio perifrica; Diminuio dos nveis do plasminognio e da a2-antiplasmina, componentes do sistema fibrinoltico sintetizados no fgado; Trombocitopenia. A taxa de plaquetas menor nos doentes que no sobrevivem. A sua adesividade aumenta, ao passo que a agregao plaquetar diminui (aumen-
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to do tempo de sangria). Sistema hemodinmico Os doentes com IHA exibem um padro circulatrio hiperdinmico, caracterizado por diminuio da resistncia vascular perifrica, aumento do dbito cardaco e diminuio da presso arterial mdia. Este fenmeno circulatrio, de causa ainda no cabalmente elucidada, pode determinar consequncias clnicas muito severas: Formao de shunts arteriovenosos na microcirculao, com diminuio da oxigenao dos tecidos acidose lctica, sinal de mau prognstico. A vasodilatao arterial anmala est na base da insuficincia renal da falncia heptica fulminante, uma anomalia funcional causada por excessiva vasoconstrio arteriolar renal. Mais de 50% dos doentes com IHA desenvolvem um quadro de insuficincia renal, que pode progredir para necrose tubular aguda. Infeco muito frequente a infeco na IHF, podendo atingir os 80%. Mecanismos responsveis: Deficiente actuao dos leuccitos prolimorfonucleares; Diminuio da funo do sistema reticuloendotelial heptico; Diminuio da sntese heptica do complemento; Translocao de bactrias intestinais; Endotoxinmia e libertao de citocinas pr-inflamatrias (TNF- e IL-6). O diagnstico clnico de infeco pode ser difcil de estabelecer. Em cerca de 30% dos doentes no h febre nem leucocitose. A infeco mais comum a pneumonia, seguindo-se as infeces do tracto urinrio, a bacterimia e a infeco dos catteres venosos. Os microorganismos predominantes so o Staphylococcus aureus, o Escherichia coli e estirpes estafiloccicas coagulase-negativas. As infeces fngicas colocam problemas especiais de diagnstico, podendo ser detectadas em percentagens que atingem os 30%. Deve suspeitar-se da sua presena quando os quadros clnico e laboratorial se degradam aps um perodo de recuperao. Tendem a surgir na 2 semana da evoluo da IHA. A leucocitose pode ser severa (> 20.000 gb/mm3), e pode surgir insuficincia renal. A candida albicans o agente mais frequentemente isolado. Encefalopatia heptica A presena de distrbios no estado mental define a sndrome de IHA. A encefalopatia heptica provavelmente induzida por mltiplos factores: Hiperamonimia, com penetrao da amnia no crebro, onde induz uma cascata de eventos neuroqumicos que culminam em falncia na neurotransmisso (glutamato, GABA, serotonina, dopamina). Benzodiazepinas endgenas, aumentadas na IHA, que ligando-se a receptores do GABA induzem neuroinibio. Hiproxmia, hipocalimia e hipoglicmia.
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Os primeiros sintomas da encefalopatia podem incluir excitao e mania, por vezes erroneamente tratados com sedativos no ambulatrio. O doente pode progredir rapidamente dos estdios I (confuso) e II (letargia) para os estdios III (estupor) e IV (coma). Em estudos mais avanados, podem ocorrer convulses mioclnicas e descerebrao. Edema Cerebral Esta complicao singular da IHA observa-se em doentes com quadros encefalopticos de grau III ou IV, desconhecendo-se ainda o mecanismo da sua induo. Postulase a ocorrncia de um evento traduzido na acumulao de glutamina nos astrcitos, que actuaria como factor osmtico atraindo gua ao tecido cerebral. A entrada de gua seria facilitada pela hipermia cerebral. A maioria dos sinais clnicos de edema cerebral resulta da elevao da presso intracraneana, com deslocao das estruturas cerebrais que induziriam anomalias pupilares, alteraes nos reflexos e descerebrao. Outros distrbios Alteraes respiratrias. comum a ocorrncia de hipoxmia, consequncia, de shunts arteriovenosos pulmonares, por sua vez resultantes do estado hiperdinmico circulatrio. Pode ocorrer edema pulmonar, por efraco de capilares e tambm por influncia da hipertenso intracraneana. Hemorragia gastrointestinal, usualmente resultante de eroses gstricas superficiais. Em muitos doentes ocorre hipertenso portal, raramente com complicaes. Pancreatite aguda, de etiologia obscura, ocorrendo em cerca de 5% dos casos. Quando presente, pode contraindicar a realizao de transplantao heptica.
6. PROGNSTICO
Tradicionalmente associada a elevadas taxas de mortalidade, que atingiam os 90% em vrios sries, a IHA tem vindo a melhorar no prognstico graas conjugao dos seguintes factores: Concentrao dos doentes em unidades especializadas; Melhoria nos cuidados intensivos; Mais precoce reconhecimento e abordagem das mltiplas complicaes da IHA. Apesar disso, ainda considervel a percentagem de doentes que sucumbem, variando a sobrevida espontnea entre 20 a 50%. O melhor prognstico o da IHA motivada pela intoxicao por acetaminofeno e pela hepatite A.
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A possibilidade de transplantao heptica nestes doentes determinou a anlise de mltiplos indicadores tendo em vista a elaborao de critrios de prognstico: Indicadores de mau prognstico na IHA (Kings College Hospital, Londres)
Doentes com intoxicao por Acetaminofeno pH < 7.30 (seja qual for o grau de encefalopatia) ou Tempo de protrombina > 100 seg. e creatinmia > 300 mmo/L em doentes com grau III ou IV de encefalopatia. Doentes sem intoxicao por Acetaminofeno Tempo de protrombina > 100 seg. (seja qual for o grau de encefalopatia) ou trs dos seguintes factores: Idade < 10 ou > 40 anos Etiologia: hepatite no-A, no-B, reaco a drogas. Intervalo ictercia encefalopatia > 7 dias Tempo de protrombina > 50 segundos Bilirrubinmia > 17 mgr/dl. Estes critrios foram testados em vrios centros, apurando-se que apresentam um valor de predio positivo muito aceitvel ( 80%) em prognosticar a morte. OUTROS CRITRIOS DE PROGNSTICO Em Clichy, Frana, defende-se que a combinao de deficincia em factor V (< 20% em doentes com menos de 30 anos de idade; < 30%, em doentes com mais de 30 anos), e qualquer grau de encefalopatia, associa-se a mau prognstico, seja qual for a etiologia da IHA. O papel da bipsia heptica na determinao do nmero de hepatcitos viveis, controverso. A mensurao do volume heptico por TAC, a quantidade de plasma fresco utilizado na correco da coagulopatia e a determinao dos potenciais somatosensoriais, so putativos indicadores de prognstico que aguardam confirmao.
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7. TERAPUTICA
H quatro aspectos essenciais a considerar na abordagem teraputica da IHA: IDENTIFICAO DA CAUSA H uma necessidade urgente em reconhecer a etiologia do processo, uma vez que dispomos de medidas especficas para certas situaes. A histria clnica e o exame fsico podem fornecer pistas importantes, uma vez que os testess laboratoriais especficos s estaro disponveis dentro de 24 a 48 horas. Estes testes incluem anlises bioqumicas de rotina, provas funcionais hepticas, serologia dos vrus, marcadores imunolgicos e estudos relacionados com o cobre. O estudo ecogrfico pode facultar informao preciosa relativamente existncia de doena heptica crnica e de patncia das veias hepticas. Importa sublinhar, por outro lado, que a intoxicao pelo acetaminofeno ou por cogumelos pode ser combatida por antdotos administrados em fase precoce. TRATAMENTO DAS COMPLICAES A sobrevivncia dos doentes est relacionada, em muitos casos, com a qualidade de cuidados prestados na unidade de cuidados intensivos. A vigilncia permanente do estado clnico, a precauo em evitar infeces nosocomiais e a rpida deteco de alteraes no estado mental, so pontos criticos neste mbito de tratamento. a Distrbios metablicos Teraputica i.v. com glicose, dado que no existe neoglicognese heptica. Controlo da glicmia de 2 em 2 horas. Se ocorrem alteraes do estado mental, deve excluir-se a hipoglicmia. Correco da hipofosfatmia (agravada com a infuso de glicose). Monitorizao do potssio e do magnsio, mormente em situaes de insuficincia renal. Correco da hiponatremia, especialmente em doentes propostos para transplantao de emergncia, no sentido de evitar complicaes neurolgicas adicionais. A acidose metablica pode traduzir distrbios na microcirculao perifrica, sendo de difcil tratamento. Em situaes de insuficincia renal, ponderar o recurso dilise. b Coagulopatia
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O tempo de protrombina e o factor V so parmetros de prognstico na admisso hospitalar. A evoluo destes indicadores pode ser especialmente til na evidenciao de melhoria do quadro laboratorial. A administrao de plasma fresco (2 a 4 unidades cada 6 horas) pode ser necessria se ocorre hemorragia. controversa a sua utilizao em situaes no hemorrgicas, pois no est demonstrado o seu efeito profilctico. problemtica a sua utilizao em casos de insuficincia renal, podendo contribuir para a reteno de fluidos. Alguns grupos advogam, nestas circunstncias, a plasmaferese, medida que possibilita a realizao de testes invasivos, designadamente a colocao de monitores de presso intra-craneana. A baixa de plaquetas pode predispor a hemorragias no tracto digestivo. Recomenda-se a transfuso de plaquetas quando estas atingem valores inferiores a 30.000. Na profilaxia da hemorragia digestiva, utiliza-se usualmente um inibidor da bomba de protes. c Problemas hemodinmicos e renais A vasodilatao perifrica que estes doentes apresentam, suscita dificuldades na teraputica com fluidos. A monitorizao da presso venosa central facilita o tratamento. Quando esto presentes sinais hiperdinmicos, com elevao do dbito cardaco e diminuio da resistncia perifrica, devemos eliminar a hiptese de sepsis, que pode surgir num contexto de circulao hiperdinmica e origina queda tensional. A utilizao de agentes pressores pode adversamente afectar a oxigenao e a microcirculao tissular. desejvel a utilizao de frmacos que potenciam as trocas de oxignio na periferia. A utilizao de N-acetilcisteina teria esse efeito benfico, alm de ser um antdoto consagrado na intoxicao pelo acetaminofeno. Uma elevao da presso arterial com bradicardia, pode indicar a ocorrncia de hipertenso intracraneana. A insuficincia renal funcional requere a administrao adequada de fluidos e a excluso de sepsis, um factor agravante comum. questionvel a eficcia de baixas doses de dopamina (2-4 g/kg/hr). Quando a insuficincia renal progressiva, ou se existe necrose tubular aguda, h que recorrer dilise. A hemodilise pode ser problemtica em doentes com encefalopatia, podendo agravar os desequilibrios osmticos entre o plasma e o crebro. So preferveis mtodos mais lentos, como a hemofiltrao venovenosa contnua. d Infeces
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O predomnio de bactrias gram-positivas, sobretudo o S.aureus, indica que a pele a porta de entrada dos micro-organismos. Evitar a contaminao das agulhas de infuso i.v. um desiderato fundamental. A vigilncia microbiana realizada em muitos centros diriamente, porque os indicadores clnicos de infeco so frequentemente inaparentes. questionvel a utilizao profilctica de antibiticos. No entanto, se o doente candidato a transplantao, deve iniciar-se antibioterpia para o S. aureus, E. coli e agentes fngicos (fluconazole, anfotericina B). e - Encefalopatia heptica e Edema cerebral Restrio proteica (40gr/dia). A infeco, a hemorragia digestiva, a insuficincia renal, a hipoglicmia, a hipoxmia e as alteraes electrolticas podem contribuir para o desenvolvimento de encefalopatia heptica, ou agravar o estado mental do doente. Evitar frmacos com potenciais efeitos neuroactivos. Nos estados de excitao, utilizar benzodiazepinas i.v. ou propofol. Administrar lactulose por via nasogstrica. A abordagem do edema cerebral difcil, porque podem no ser aparentes os sinais de hipertenso intracraneana. A TAC pode ser til para excluir outras condies neurolgicas, como a hemorragia intracerebral, mas raramente tem utilidade no diagnstico de edema cerebral. A monitorizao da presso intracraneana deve reservar-se para doentes aguardando transplantao heptica. Pode tambm ser muito importante durante este acto operatrio. Na suspeita de edema cerebral, administrar manitol i.v., na dose de 0.5 gr/kg, em bolus durante 30 minutos. Em doentes com insuficincia renal, a repetio desse bolus exige dilise para evitar hiperosmolaridade. SUPORTE HEPTICO A corticoterpia ineficaz na IHA. No foi demonstrada eficcia, em termos de regenerao heptica, utilizando as prostaglandinas E e as infuses de insulina/glucagina. A exsanguinotransfuso e a plasmaferese no forneceram indicaes vantajosas. Os sistemas bioartificiais fgados artificiais esto ainda em fase de desenvolvimento e ensaio experimental.
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TRANSPLANTAO HEPTICA O custo e a acessibilidade condicionam a transplantao heptica como medida teraputica da IHA. Os critrios correntemente utilizados na seleco dos doentes com IHA para transplantao no so infalveis, presumindo-se que uma pequena percentagem de doentes transplantados sobreviveriam sem essa interveno. A sobrevivncia dos doentes com IHA aps transplantao situa-se entre 60% a 65% ao fim de 1 ano, percentagem inferior taxa de sucesso da transplantao noutras doenas hepticas.
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FGADO - Hepatite Viral Aguda
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXII HEPATITE VIRAL AGUDA
1. Agentes da Hepatite Viral 2. Epidemiologia e Factores de Risco 3. Patofisiologia 4. Quadro Clnico 5. Avaliao Laboratorial 6. Histopatologia 7. Diagnstico 8. Histria Natural 9. Tratamento 10. Preveno
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A hepatite viral aguda a causa mais frequente de doena heptica no mundo. Muitos episdios de hepatite so anictricos, inaparentes ou subclnicos. Globalmente, a hepatite viral a maior causa de virmia persistente. Com as suas sequelas, a hepatite viral responsvel por 1-2 milhes de mortos anualmente.
1. AGENTES DA HEPATITE VIRAL

Podem ser classificados genricamente em dois gruos: agentes de transmisso enteral ou sangunea. A AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA ENTERAL (FECAL-ORAL) Compreendem o vrus da hepatite A (VHA), o vrus da hepatite E (VHE) e possivelmente um terceiro agente (?VHF). So vrus sem envlucro, sobrevivem quando expostos blis , so eliminados nas fezes, no induzem hepatopatia crnica, e no induzem o estado de portador crnico. a) Vrus da hepatite A (VHA) Classificado como um picornavirus com 27-28 nm de dimetro. O genoma compreende uma molcula de ARN com 7500 nucletidos. Um sertipo no homem, e trs ou mais genotipos. Replicao no citoplasma dos hepatcitos infectados. No h evidncia de replicao no intestino. Propagao em primatas no humanos e em linhas celulares humanas. Pode ser inactivado pela radiao ultravioleta, autoclave, hipoclorito de sdio e fervura (5 minutos). b) Vrus da hepatite E (VHE) um vrus ARN, com 27-34 nm de dimetro. S um sertipo identificado no homem. Replicao in vivo limitada aos hepatcitos. No est associado a viremia prolongada, nem frequente a excreo mantida do vrus nas fezes. B AGENTES TRANSMITIDOS POR VIA SANGUNEA Compreendem o vrus da hepatite B (VHB), o vrus da hepatite D (VHD) o vrus da hepatite C (VHC) e o vrus da hepatite G (VHG). So vrus com envlucro, destrudo quando exposto blis ou detergentes, no eliminado nas fezes, associados a doena heptica crnica, com provvel excepo do VHG, e associados a viremia persisten-
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te. a) Vrus da hepatite B (VHB) Vrus hepatotrpico contendo ADN, da familia hepadnavrus. Partcula vrica, ou virio, esfrica, com 42 nm de dimetro, compreendendo uma estrutura interna, ou core, e um envolucro esterno lipoproteico. O core do VHB contm um ADN circular e parcialmente de dupla cadeia, integrando o antignio do core da hepatite B, AgHBc , que uma protena estrutural, e ainda o enzima DNA polimerase/transcriptase reverse e o antignio e (AgHBe), uma protena no estrutural que se relaciona com a replicao viral. O envlucro externo integra o antignio de superficie da hepaite B (AgHBs), e compreende trs componentes moleculares, pre-S1, pre-S2 e pequeno s, a forma predominante. Existe um sertipo major e muitos subtipos baseados na diversidade proteica do AgHBs. Existem mutantes do VHB com significado clnico. O mais importante o mutante negativo para o AgHBe ou mutante do pre-core, frequente nos pases mediterrnicos e em Portugal. Outros mutantes do VHB associam-se a defeitos no AgHBs e podem ser induzidos pela vacina da hepatite B (raros) ou por tratamento com doses elevadas de imunoglobulina anti-HBs (em doentes submetidos a transplante). O fgado o mais importante local de replicao do vrus B. b) Vrus da hepatite D (VHD) Vrus ARN hepatotrpico requerendo a presena do vrus B para a sua expresso e patogenicidade, mas no para a sua replicao. Partcula esfrica, de 35-37 nm, com um envolucro hipoproteico que corresponde ao AgHBs, e um antignio nuclear fosfoproteico (o antignio delta). Este antignio ligase a um NA circular de cadeia simples, e apresenta duas isoformas: a mais pequena, com 195 aminocidos, que transporta o ARN e essencial para a replicao do VHD; e a maior, com 214 aminocidos, que inibe a replicao do VHD-NA. Este agente tem um serotipo reconhecido, e trs gentipos. A sua replicao acontece exclusivamente no fgado. c) Vrus da hepatite C (VHC) um vrus com envlucro e com um genoma constitudo por um RN de cadeia simples. Pertence famlia dos Flaviriridae. O virio ainda no se encontra definitivamente caracterizado. Julga-se que uma partcula esfrica com 55 nm de dimetro. O genoma do vrus C compreende cerca de 9.400 nucletidos, e codifica uma grande poliprotena com cerca de 3000 aminocidos: Um tero desta poliprotena compreende uma srie de proteinas estruturais (core, envelope 1 e envelope 2); Os restantes dois teros da poliprotena consistem em protenas no estruturais (NS2,
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NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) envolvidas na replicao do VHC. S se identificou um serotipo do VHC, mas existem mltiplos gentipos , com disribuio varivel nas diferentes zonas do globo. Em Portugal predominam os gentipos 1, 2 e 3. d) Vrus da hepatite G (VHG) um vrus ARN com 9392 nucletidos, codificando uma poliprotena de 2873 aminocidos. um novo membro dos Flavaviridae, muito parecido, seno idntico, a um agente conhecido como vrus GB tipo C (GBV-C), mas distinto do vrus C. O VHG mais prevalente que o VHC, mas raramente causa hepatite aguda e provvelmente no causa de doena heptica crnica.
2 EPIDEMIOLOGIA E FACTORES DE RISCO

A HEPATITE VIRAL A Perodo de incubao: 15-50 dias (mdia de 30 dias). Distribuio universal, altamente endmico nos pases em desenvolvimento. Excreo nas fezes de indivduos infectados durante 1-2 semanas antes do incio da doena, e pelo menos durante 1 semana aps o incio da doena. O perodo de viremia curto (no h portadores crnicos). Excreo fecal prolongada (meses) no recm-nascido infectado. Transmisso entrica (fecal-oral) predominantemente de pessoa para pessoa, ou atravs de alimentos contaminados e gua. No existe evidncia de transmisso materno-neonatal. muito rara a transmisso percutnea. So factores de risco reconhecidos: o contgio no agregado familiar, a homossexualidade masculina, a viagem a pases de alta endemicidade, o contgio nos infantrios e a toxicodependncia. Em Portugal tem ocorrido uma diminuio da prevalncia e da incidncia da infeco pelo HVA, como decorre do nmero de casos notificados nos ultimos 5 anos. B HEPATITE VIRAL E Perodo de incubao: cerca de 40 dias. Formas epidmicas e endmicas amplamente distribudos. Durante a fase aguda encontra-se o ARN-VHE no soro e nas fezes. A forma mais comum de hepatite espordica regista-se do adulto jovem dos pases
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em desenvolvimento. Doena epidmica preponderantemente transmitida pela gua. Pouco frequentes os casos secundrios intrafamiliares. Documentada a transmisso materno-neonatal. No usual a virmia ou a eliminao fecal prolongada. C HEPATITE VIRAL B Perodo de incubao: 15-180 dias (mdia 60-90 dias). Aps a infeco aguda, a viremia do VHB prolonga-se por semanas ou meses. 1-5% dos adultos, 90% dos recm-nascidos infectados e 50% das crianas desenvolvem infeco crnica e viremia persistente. A infeco persistente pode originar hepatite crnica, cirrose ou carcinoma hepatocelular. A percentagem do portador crnico <1% nos Estados Unidos da Amrica e >15% na sia. A endemicidade em Portugal intermdia, situando-se na faixa entre 1%-5%. O VHB pode detectar-se no sangue, no smen, nas secrees cervicovaginais, na saliva e noutros fluidos orgnicos. A transmisso processa-se por via parentrica (recipientes de produtos derivados do sangue, uso de agulhas contaminadas em toxicodependentes, doentes em hemodilise, pessoal (de sade), por via sexual, por penetrao de tecidos ou transferncia permucosa (acidentes com agulhas, patilha de lminas de barba, tatuagem, acupunctura) e ainda por via materno-neonatal (vertical). No existe evidncia de transmisso fecal-oral. D HEPATITE VIRAL D (Delta) Estima-se que o perodo de incubao de 4-7 semanas. Doena endmica na bacia mediterrnica, no leste da Europa, em zonas de frica, no Mdio Oriente e na bacia Amaznica. Viremia curta (infeco curta) ou prolongada (infeco crnica). A infeco pelo vrus delta ocorre somente no contexto de uma infeco pelo VHB, na forma de co-infeco, ou como superinfeco delta em portadores do AgHBs Nos pases desenvolvidos a hepatite delta est praticamente confinada aos toxicodependentes e aos hemoflicos multitransfundidos. Vias de transmisso: parentrica, sexual e materno-neonatal.
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E HEPATITE VIRAL C Perodo de incubao: 15 a 160 dias (maior pico pelos 50 dias). comum a viremia prolongada e a infeco persistente. A infeco persistente est associada hepatite crnica, cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Calcula-se que cerca de 1,0-1,5% da populao mundial esteja infectada com o VHC. A probabilidade do indivduo infectado evoluir para a cronicidade >80%. Cerca de 20-50% dos doentes com infeco crnica desenvolvem cirrose e destes, 20 a 30% vo progredir para o carcinoma hepatocelular ou para insuficincia heptica, requerendo transplantao. O VHC transmite-se preponderantemente por via parentrica (toxicodependncia de uso endovenoso e recipientes de sangue ou derivados). A transmisso sexual de baixa frequncia e de baixa eficincia, o mesmo podendo afirmar-se da transmisso materno-neonatal. No h evidncia de transmisso fecal-oral. Em Portugal existem cerca de 100.000 indivduos infectados pelo VHC, admitindo-se que dos portadores crnicos deste vrus, 20.000 a 50.000 venham a desenvolver cirrose heptica nos prximos 10-20 anos. F- HEPATITE VIRAL G Perodo de incubao indefinido. comum a viremia prolongada e a infeco persistente. O ARN do VHG foi detectado em 1.5-1.7% dos dadores de sangue nos Estados Unidos. Prevalncia do ARN do VHG em 10-20% de doentes com hepatite crnica, hepatite crnica B, hepatite crnica C e cirrose criptognica. Transmisso preponderante: parentrica.
3 PATOFISIOLOGIA
Mecanismos de imunidade celular esto na base da agresso hepatocitria pelo vrus A e B. ainda incerta a interveno desses mecanismos na hepatite C. Ainda que no exista evidncia inequvoca, postula-se que os vrus C e D tm um efeito citoptico directo. As informaes quanto aos vrus E e G so ainda limitadas.
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4 QUADRO CLNICO
A DOENA AUTO-LIMITADA O espectro clnico da severidade da hepatite viral muito amplo, desde formas clnicas assintomticas e inoperantes, at fulminantes. Os sindromas clnicos so similares para todos os agentes virais, iniciando-se com sintomas prodrmicos constitucionais e gastro-intestinais: Mal-estar, anorexia, nuseas e vmitos, astenia; Sintomas de faringite, tosse, fotofobia, cefaleias e mialgias. O incio dos sintomas usualmente abrupto para as hepatites A e E; nas restantes o incio costuma ser insidioso. A febre rara, excepto na hepatite A. Os sintomas prodrmicos atenuam-se ou desaparecem com o incio da ictercia, embora pesistam a anorexia, o mal-estar e a astenia. A colria precede a ictercia. Pode ocorrer prurido, usualmente ligeiro e transitrio, medida que a ictercia se acentua. O exame fsico revela hepatomeglia ligeira e hipersensibilidade na rea heptica. Em 15-20% dos doentes detecta-se leve esplenomeglia, e palpam-se adenopatias cervicais posteriores. B DOENA FULMINANTE (Insuficincia heptica aguda) Alteraes no estado mental (encefalopatia) Letargia, sonolncia, coma Alteraes da personalidade Perturbaes no ritmo do sono Edema cerebral (usualmente sem edema paplar) Coagulopatia Falncia multiorgnica: Sindroma de insuficincia respiratria do adulto Arritmia cardaca Sindroma hepatorenal Sepsis Hemorragia gastrointestinal Hipotenso arterial Desenvolvimento de ascite, anasarca. Mortalidade media: 60%.
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C HEPATITE COLESTTICA Ictercia predominante, persistindo durante vrios meses at resoluo completa. O prurido costuma ser intenso. Nalguns doentes, persistncia de anorexia e diarreia. Prognstico excelente quando h resoluo completa. Mais comumente observada na hepatite por vrus A. D HEPATITE RECIDIVANTE Recorrncia dos sintomas e das anomalias laboratoriais hepticas semanas ou meses aps aparente recuperao. Mais frequentemente observada na hepatite viral A. Podem observar-se quadros de artrite, vasculite e crioglobulinmia. O prognstico excelente aps resoluo completa, mesmo com vrias recorrncias (particularmente comuns em crianas).
5 AVALIAO LABORATORIAL
A DOENA AUTO-LIMITADA Achado bioqumico mais predominante: elevao marcada das transaminases. Pico das aminotransferases (transaminase glutmico-pirvica (TGP) e transaminases oxalactica (TGO): varia entre 500 a 5000 U/L. Taxa de bilirrubinmia usualmente abaixo ao 10 mgr/ld, excepto na hepatie colesttica. Fosfatase alcalina srica normal ou levemente aumentada. Tempo de protrombinmia normal ou aumentado de 1-3 segundos. Albuminmia normal ou levemente diminuda. Hemograma: normal ou ligeira leucopenia com ou sem linfocitose. B HEPATITE FULMINANTE Sinais laboratoriais de grave coagulopatia. Leucocitose, hiponatrmia e hipocalimia. Hipoglicmia. Marcada elevao da bilirrubinmia e das aminotransferases. No entanto, estas podem baixar com a progresso da doena.
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C HEPATITE COLESTTICA Os valores da bilirrubinmia podem exceder os 20 mgr/dl. Os nveis das transaminases podem declinar at normalidade, apesar da colestase. D HEPATITE RECIDIVANTE Aps a aparente normalizao das transaminases e da bilirrubinmia durante a fase de convalescena, assiste-se a uma nova elevao desses parmetros laboratoriais. Os picos dessa reactivao podem exceder os detectados no episdio inicial.
6 HISTOPATOLOGIA
A HEPATITE AUTO-LIMITADA Nesta forma de hepatite viral, a bipsia raramente realizada. O padro histolgico caracterizado por: Leso hepatocitria, com necrose focal, epleco de hepatcitos, balonizao e corpos de Councilman (hepatcitos necrosados, hialinizados e mumificados). Endoflebite, afectando as veias centrais. Infiltrao difusa de celulas mononucleares. B HEPATITE FULMINANE A coagulopatia compromete habitualmente a bipsia heptica. Necrose hepatocitria extensa e confluente. Colapso da malha de reticulina. Inflamao lobular. Colestase de grau varivel. C HEPATITE COLESTTICA Degenerescncia hepatocitria e inflamao como na hepatite auto-limitada. Rolhos biliares proeminentes nos canalculos hepatocitrios dilatados. Ransformao pseudoglandular, com formao de estruturas ductulares formadas por hepatocitos.
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7 DIAGNSTICO
A DIAGNSTICO DIFERENCIAL Hepatite txica e medicamentosa Hepatite isqumica Hepatite auto-imune Hepatite alcolica Obstruo aguda do tracto biliar B DIAGNSTICO SEROLGICO a) Hepatite Viral A O IgM anti-VHA detecta-se durante a fase aguda, podendo manter-se positivo durante alguns meses. Na fase de convalescena, desenvolvimento do IgG anti-VHA e desaparecimento do IgM anti-VHA. A positividade do anti-VHA sem IgM anti-VHA indica infeco no passado. b) Hepatite Viral E Na fase aguda, positividade do IgM anti-VHE e/ou do ARN-VHE (nas fezes). O IgG antiVHE pode estar presente nesta fase. A fase de convalescena, perda do ARN-VHE e do IgM anti-VHE, e desenvolvimento do IgG anti-VHE. O IgM anti-VHE pode persistir durante pelo menos seis semanas aps o pico da doena. O IgG anti-VHE pode continuar detectvel durante um longo perodo (at 20 meses). c) Hepatite Viral B O diagnstico serolgico estabelecido pela presena do AgHBs e do IgM anti-HBc (anticorpo contra o antignio core do vrus B). So ambos usualmente positivos no incio da hepatite B. O AgHBs o primeiro marcador da infeco a aparecer, podendo desaparecer usualmente dentro de vrias semanas ou meses, antes do desaparecimento do IgM antiHBc. Numa segunda linha de diagnstico devero ser pedidos os restantes marcadores: AgHBe, anti-Hbe, anti-HBs e anti-HBc total. A positividade do AgHBe significa, com grande probabilidade, replicao activa do vrus B e portanto perigo de contgio. A Hbe indica, com algumas excepes, o incio da evoluo para a cura.
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Em mais de 95% dos casos, a evoluo para a cura, desaparecendo o AgHBs e o AgHBe, e surgindo os trs anticorpos, anti-HBc, anti-Hbe e anti-HBs. Estes, em conjunto, significam infeco no passado. Em cerca de 5% dos casos,, o AgHBs permanece positivo por mais de seis meses aps a sua deteco. Esta situao define o estado de portador crnico do AgHBs ou portador crnico do vrus da hepatite B. Nalgumas situaes, o AgHBs poder ser negativo na fase inicial. Nalguns casos, o doente no referenciado precocemente, podendo ter negativado o AgHBs. Noutros casos, se ocorrer infeco simultnea com outros vrus, estes podero inibir a replicao do vrus da hepatite B e negativar o AgHBs. o caso, por exemplo, da co-infeco pelos vrus C ou delta. d) Hepatite Viral D (delta) Indivduos AgHBs positivos e com anticorpos anti-delta (anti-VHD). A demonstrao do AgD no tecido heptico o mtodo mais especfico de diagnostico. Co-infeco VHB/VHD = positividade para o AgHBs, presena do IgM anti-HBc e deteco do anti-VHD e/ou do ARN do VHD. Superinfeco HVD em portador do VHB = positividade para o AgHBs, presena do IgG anti-HBs, e positividade para o anti-VHD e/ou para o ARN do VHD. e) Hepatite Viral C Deteco de anticorpos anti-VHC num imunoensaio ELISA de segunda ou terceira gerao. O anti-VHC detecta-se em cerca de 60% dos doentes durante a fase aguda da doena; em cerca de 35% dos doentes com hepatite aguda C, positivo mais tardiamente (semanas ou meses). <5% dos indivduos infectados no desenvolvem anti-VHC. Em populaes de baixa prevalncia da infeco C, os estes ELISA podem dar falsos positivos. Para obviar a este inconveniente, existem actualmente dois ouros tipos de testes: o ensaio do radioimunoblot (RIBA-2) e a reaco em cadeia da polimerasetranscrio reversa (PCR-RT) para o ARN-VHC. Estes testes devem realizar-se em indivduos assintomticos, que pertencem a populaes de baixo risco e que so positivos no teste ELISA. Nas populaes de elevada seroprevalncia (como toxicodependentes e doentes com transaminases elevadas), o valor predizente positivo do rastreio com o teste ELISA de cerca de 90%. f) Hepatite Viral G Ainda no existem testes serolgicos disponveis.
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8 HISTRIA NATURAL
A HEPATITE AGUDAS A e E Remisso clnica, histolgica e bioqumica completa dentro de 3-6 meses. Situaes ocasionais de hepatite fulminante. Risco aumentado no adulto com mais de 40 anos (hepatite A), na mulher grvida (hepatite E). No ocorre evoluo para a doena heptica crnica, nem existem portadores crnicos destes vrus. B HEPATITE AGUDA B O risco de infeco persistente depende da idade, declinando progressivamente com o aumento desta: 90% dos recm-nascidos infectados tornam-se portadores crnicos, e s 1-5% dos pacientes adultos desenvolvem uma infeco crnica pelo vrus B. Em menos de 1% das infeces agudas ocorre num quadro de hepatite fulminante. A infeco persistente pode determinar um estado de portador crnico do vrus B, assintomtico e sem alteraes histolgicas hepticas; ou conduzir a processos de hepatite crnica cirrose heptica e hepatocarcinoma. A infeco persistente pode associar-se tambm a quadros de glomerulonefrite membranosa, poliarterite nodosa e crioglobulinmia (?). C HEPATITE AGUDA D As co-infeces HVB/HVD so usualmente auto-limitadas e resolvem sem sequelas. A hepatite fulminante D acontece mais frequentemente no contexto da superinfeco do que no da co-infeco. A superinfeco por vrus delta em indivduos infectados por vrus B pode conduzir ao desenvolvimento de um processo severo de hepatite crnica e cirrose heptica. D HEPATITE AGUDA C A evoluo mais comum ( 85%) para a persistncia da infeco, com viremia prolongada e elevao das transaminases. A persistncia da infeco pelo VHC conduz a uma doena heptica progressiva, de evoluo usualmente lenta, culminando em quadros de hepatite crnica, cirrose heptica ou carcinoma hepatocelular. A infeco crnica C pode associar-se a crioglobulinmia mista, vasculite cutnea, glo-
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merulonefrite membranosa proliferativa e porfria cutnea tarda. A associao com a hepatite fulminante e rara. E HEPATITE AGUDA G Indefinio no tocante associao com hepatite fulminante, e frequncia de quadros auto-limitados. Est documentada a ocorrncia de infeco persistente pelo VHG. Provvelmente no causa de doena heptica cronica.
9 TRATAMENTO
A INFECO AUTO-LIMITADA Tratamento ambulatrio excepto em situaes de vmitos persistentes e anorexia severa. Ingesto calrica e fluida adequada. No h recomendaes dietticas especficas. Proibio do lcool durante a fase aguda. Evitar actividade fsica vigorosa e prolongada. Em caso de fadiga e mal-estar, limitao das actividades dirias e perodos de repouso. No h tratamento farmacolgico especfico. Eliminar todos os frmacos no essenciais. B HEPATITE AGUDA FULMINANTE (ver captulo respectivo)
C HEPATITE COLESTTICA A evoluo pode ser encurtada mediante a prescrio de prednisolona ou cido ursodesoxiclico. O prurido pode ser controlado com colestiramina.
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10. PREVENO
A HEPATITE AGUDA A 1 Imunoprofilaxia pr-exposio Vacinas inactivadas com formol obtidas a partir de estirpes atenuadas do VHA: mito eficazes, altamente imunognicas, induzem anticorpos protectores em duas semanas, seguras e bem toleradas. Esquema de vacinao: administrao de duas doses de vacina, com a segunda dose 6-12 meses aps a primeira. Indicaes da vacina: viajantes para zonas de elevada endemicidade, pessoal dos infantrios, residentes em instituies para deficientes, toxicodependentes, homossexuais, trabalhadores que manipulam alimentos, doentes com hepatopatias crnicas. Como uma proporo muito importante da hepatite A ocorre em crianas, o objectivo eventual ser a integrao da hepatite A nos programas nacionais de vacinao. 2 Imunoprofilaxia ps-exposio No est estabelecida a eficcia da vacina neste contexto. Pelo contrrio, est comprovada a eficcia dos preparados comerciais de gamaglobulinmia humana contendo anticorpos anti-VH. Recomenda-se a administrao i.m. (deltde) desta imunoglobulina, na dose de 0,02 ml/kg de peso, aos contactos de casos de hepatite A at duas semanas depois do contgio. B HEPATITE AGUDA B 1 Inunoprofilaxia pr-exposio Vacinas recombinantes derivadas da levedura: contm o AgHBs como antignio, muito imunognica, eficaz em 85% - 95% dos vacinados. Esquema de vacinao: injeco i.m. (deltide) de uma dose de 10 ou 20 g de AgHBs no adulto; a criana recebe uma dose de 2.5, 5 ou 10 ug. Repetir a injeco inicial 1 a 6 meses mais tarde. O reforo no recomendado nos primeiros 10 anos depois da imunizao inicial. A OMS recomenda que a vacina seja includa nos programas nacionais d imunizao. Para o controlo da hepatite B importante imunizar os recm-nascidos e os adolescentes (11-12 anos), os grupos de risco e rastrear todas as grvidas para o AgHBs. 2 - Inunoprofilaxia ps-exposio A imunoprofilaxia da hepatite B em casos de contgio faz-se com globulina imune da
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hepatite B (IGHB), um preparado de globulina imune contendo ttulos elevados de anti-HBs, associado vacina da hepatite B. Indicaes desta imunoprofilaxia. Contactos sexuiais susceptveis de indivduos com hepatite aguda B, e recm-nascidos de mes AgHBs positivas identificadas durante a gravidez. Esquema de vacinao: para a primeira destas indicaes, administrao i.m. de 0.040.07 ml/kg de IGHB o mais cedo possvel ps contgio. Primeira dose da vacina no mesmo momento, e noutro local, ou dentro de dias. Segunda e terceira dose da vacina administradas 1 a 6 meses mais tarde. Relativamente segunda das indicaes referidas: administrao i.m. De 0.5ml de IGHB at 12 horas aps o parto. Vacina da hepatite B, em doses de 5-10 ug, nas primeiras 12 horas do nascimento, repetida 1 e 6 meses depois. C - HEPATITE AGUDA D No existem vacinas nem imunoglobulinas especficas disponveis. A imunoprofilaxia est dependente da preveno da hepatite B, mediante a respectiva vacina. D - HEPATITE AGUDA C Ainda no esto disponveis mtodos de imunoprofilaxia. O rastreio do anti-VHC nos dadores de sangue reduziu drsticamente a hepatite C associada a transfuses. Recomendam-se medidas cautelares na prtica sexual com indivduos infectados pelo VHC. E - HEPATITE AGUDA G No disponvel qualquer informao sobre imunoprofilaxia nesta infeco.
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FGADO - Hepatite Viral Crnica
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXIII HEPATITE VIRAL CRNICA
1. Hepatite Crnica B 2. Hepatite Crnica D 3. Hepatite Crnica C
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A hepatite viral crnica definida pela persistncia de inflamao heptica durante um perodo igual ou superior a seis meses aps a exposio inicial e/ou a deteco inicial da doena heptica. No momento actual, est comprovado que os vrus B, C e D podem causar um quadro de hepatite crnica. Desconhece-se ainda o papel do vrus G na gnese deste processo. As complicaes da hepatite crnica so a cirrose e o carcinoma hepatocelular.
1. HEPATITE CRNICA B
A EPIDEMIOLOGIA Cerca de 5% da populao mundial portadora crnica do vrus da hepatite B (VHB). Existem grandes variaes geogrficas na prevalncia deste vrus. No Mdio Oriente, sia e frica, a prevalncia elevada (8-15%). Na Europa ocidental e nos E.U.A., a taxa de prevalncia mais baixa (0.2 1%). So factores de risco de transmisso: vrios parceiros sexuais, homossexualidade, toxicodependncia (injectveis), hemodilise, domiclio ou nascimento em zonas de elevada endemicidade, profissionais de sade. H quatro subtipos antignicos do VHB (adw, ayw, adr, ayr), com variaes geogrficas na sua distribuio, no existindo diferenciaes significativas entre elas no tocante expresso clnica. B CLINICA E HISTRIA NATURAL A infeco aguda usualmente pouco severa. O risco de cronicidade depende da idade (recm-nascido 90%, infncia 50%, adulto <5%) e da capacidade imunitria do doente (adulto imunodeprimido >50%). O espectro clnico da hepatite crnica B variegado: infeces assintomticas, queixas no especficas (fadiga, dor no hipocndrio direito, artralgias), ou, na doena avanada, complicaes da cirrose (hemorragia digestiva, encefalopatia, ascite, infeco e carcinoma hepatocelular). Podem ocorrer manifestaes clnicas extra-hepticas: artralgias (comuns), glomerulonefrite (rara), poliarterite nodosa (rara), vasculite (rara), crioglobulinmia mista essencial (rara), pericardite (rara) e pancreatite (rara). Cerca de 50% dos portadores crnicos do VHB evidenciam replicao viral (positividade do AgHBe e/ou do ADN-VHB).
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Em estudos de controlo longitudinais, a perda espontnea do AgHBe de 7-20% por ano. A perda espontnea do AgHBs ocorre menos frequentemente (1-2% por ano). 15-20% dos portadores crnicos desenvolvem cirrose heptica dentro de 5 anos aps o incio da doena, com sobrevida a mdio prazo significativamente encurtada (cerca de 55% aos 5 anos). O risco de carcinoma hepatocelular aumenta mais de 10 vezes em doentes com hepatite crnica B. Nas zonas onde o VHB endmico, este tipo de carcinomas a primeira causa de morte por cancro. C TESTES SEROLGICOS E VIROLGICOS Na infeco persistente ou crnica, os marcadores da infeco por vrus B permanecem positivos durante seis meses ou mais, subsistindo tambm elevao das transaminases (50 a 200 U/L) em muitos casos. Embora seja tipicamente observado na infeco aguda, o IgM anti-HBc pode ocasionalmente detectar-se na reactivao da infeco crnica. A replicao viral activa definida pela presena do AgHBe e/ou do ADN-VHB. importante sublinhar que nalgumas situaes de hepatite crnica B, o anti-HBe positivo (mutante), equivalendo a uma mutao da regio pre-core do genoma vrico. Estes doentes devem ser avaliados, no tocante replicao viral, atravs da determinao do ADN-VHB. Os doentes com hepatite crnica B, AgHBe ou anti-Hbe positivos, tm indicao para teraputica antivrica.
MARCADORES SEROLGICOS E VIROLGICOS DO VHB MARCADOR

AgHBs IgM anti-HBc IgG anti-HBc + anti-HBs IgG anti-HBc isolado AgHBe Anti-HBe DNA-VHB DNA-VHB, sem presena de AgHBe
ESTADO DA DOENA / INTERPRETAO

Infeco persistente Infeco recente ou reactivao de infeco crnica Infeco no passado Infeco no passado, infeco leve ou falso-positivo Replicao viral activa Baixa replicao e infecciosidade Doena activa, com replicao viral activa Mutao no pre-core do genoma do virus. Associado a hepatite fulminante ou doena heptica agressiva
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D PATOGENIA / HISTOPATOLOGIA O vrus da hepatite B fortemente hepatotrpico, mas pode detectar-se igualmente noutros locais (gnglios linfticos, clulas mononucleares do sangue perifrico). A agresso heptica pelo VHB resulta essencialmente de uma resposta imunolgica do hospedeiro. Essa resposta, mediada por linfcitos T citotxicos, dirigida contra o AgHBc induzindo a lise imunolgica dos hepatcitos infectados, de que resultam fenmenos de hepatite ou a eliminao do vrus. Vrias citoquinas teriam um papel importante nesta clearance viral. Uma resposta hiperactiva do hospedeiro pode conduzir a um quadro de hepatite fulminante. Uma resposta mais atenuada aumentaria o risco de infeco crnica. Na bipsia heptica, salienta-se um infiltrado linfocitrio de predomnio portal e um aspecto em vidro despolido dos hepatcitos, reflectindo a produo do AgHBs. O AgHBe pode ser evidenciado no ncleo, no citoplasma ou na membrana celular dos hepatcitos. Batts e Ludwig (1995) desenvolveram uma escala estandardizada para a interpretao da histologia da hepatite crnica, quer no tocante ao processo necro-inflamatrio, quer no respeitante ao grau de fibrose:
GRADUAO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRNICA Grau 0 1 2 3 4 Descrio Inflamao portal Mnima Leve Moderada Severa Piecemeal Necrose Mnima Leve Moderada Severa Inflamao Lobular e Necrose Mnima Leve Moderada Severa
GRADUAO DA ACTIVIDADE DA HEPATITE CRNICA Grau 0 1 2 3 4 Descrio Sem fibrose Fibrose portal Fibrose periportal Fibrose septal Cirrose Critrio Tecido conectivo normal Fibrose portal em expanso Septos periportais; raros septos porta-portais Septos fibrticos com distorso arquitectural Cirrose
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E TERAPUTICA 1 Objectivos do tratamento: Preveno de complicaes Reduo da mortalidade Melhoria sintomtica Eliminao do ADN-VHB Seroconverso do AgHBe positivo em anti-AgHBe positivo Normalizao das transaminases Reduo do processo inflamatrio heptico (aferido por bipsia) 2 Frmacos a) Interfero Determina a eliminao do AgHBe e do DNA-VHB em cerca de um tero dos doentes tratados. Factores associados a melhor resposta: Nveis elevados de transaminases Nveis baixos do DNA-VHB (<200 pg/ml) Curta durao da infeco Quadro histolgico de hepatite activa Dentre as diferentes classes de interfero, , e gama, s o interfero- evidenciou, de forma consistente, eficcia no tratamento da hepatite crnica viral. O regime mais eficaz parece ser a administrao, durante 16 semanas, de interfero alfa-2b, numa dose diria de 5 milhes de unidades, por via subcutnea. Em alternativa, aconselha-se a dose de 10 milhes de unidades, trs vezes por semana, embora com mais efeitos secundrios. S 2-10% dos doentes necessitam interromper o tratamento, por efeitos secundrios. Em 10-20% dos doentes h necessidade de reduo da dose, ou de interrupo temporria, por reaces secundrias. Usualmente os efeitos secundrios do frmaco so confinados a febrcula, arrepios, mialgias, artralgias e cefaleias. importante monitorizar os doentes semanalmente durante o primeiro ms, e depois mensalmente, para detectar eventuais complicaes de leucopenia, neutropenia ou trombocitopenia. O interfero no deve ser utilizado, ou deve ser administrado com grande prudncia, na cirrose descompensada, em situaes de citopenia, na depresso ou outras condi-
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es psiquitricas, na insuficincia cardaca, na diabetes mal controlada, nas doenas convulsivas e nas doenas auto-imunes. b) Lamivudina Forma galnica oral disponvel. Inibidor da transcriptase reversa viral (protena P), essencial na replicao viral. Frmaco bem tolerado, induz inibio mantida da replicao em 30% dos doentes. Presentemente a lamivudina est sendo ensaiada em vrias doses, isolada ou em combinao com o interfero. A dose mais usualmente aconselhada de 100 mg por dia, no estando ainda determinada a durao ptima de tratamento. Um problema emergente o aparecimento de mutantes resistentes lamivudina.
3 Transplantao heptica Teraputica de eleio em doentes com hepatopatia crnica avanada Sem precaues especficas, a recorrncia da infeco pelo VHB sistemtica e reduz a sobrevida ps-transplante. A imunoglobulina da hepatite B (IGHB) administrada durante e aps a interveno, reduz a recorrncia e aumenta a sobrevida. Este tratamento caro e tem de ser ministrado indefinidamente. Tm sido obtidos resultados promissores, neste contexto de transplantao heptica, mediante a utilizao de anlogos de nuclesidos (lamivudina) e da vacina da hepatite B.
2 HEPATITE CRNICA D
A CLNICA E HISTRIA NATURAL Sintomas no especficos. Deve suspeitar-se de infeco pelo VHD nas situaes de: infeco fulminante pelo VHB, hepatite aguda B que recupera mas subsequentemente recidiva, hepatopatia crnica progressiva por VHB, na ausncia de replicao viral B. A co-infeco VHB + VHD induz uma hepatite aguda mais severa e associa-se a aumento de risco de falncia heptica fulminante. A taxa de cronicidade aps co-infeco B + D similar da infeco isolada pelo vrus B. A superinfeco por VHD no doente com infeco crnica por vrus B acelera a histria natural da hepatite crnica B.
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B TESTES SEROLGICOS E VIROLGICOS O diagnstico da infeco delta faz-se pela presena do AgHBs e de anticorpos antidelta. A persistncia do IgM anti-VHD e/ou de ttulos muito elevados de IgG anti-VHD, sugestiva de perpectuao da infeco pelo VHD. A evidenciao do AgD no tecido heptico, onde se detecta no ncleo dos hepatcitos infectados, o mtodo de diagnstico mais especfico. C TRATAMENTO O tratamento da hepatite crnica delta , de momento, o interfero alfa mas os resultados no so bons. Com a dose recomendada, de 9 MU, 3 vezes por semana, durante 1 ano, observa-se uma resposta inicial em cerca de 50% dos doentes. No entanto, os resultados virolgicos raramente so mantidos. A transplantao da cirrose delta tem melhores resultados que a cirrose B e o risco de recorrncias bastante menor, provvelmente pelos efeitos inibitrios do VHD na replicao do vrus B.
3 HEPATITE CRNICA C
A CLNICA / HISTRIA NATURAL A maioria das infeces agudas so assintomticas, embora possa ocorrer ictercia. A astenia a queixa mais frequente na infeco crnica. Outros sintomas incluem depresso, nuseas, anorexia, desconforto abdominal e dificuldades na concentrao. Na doena heptica avanada podem surgir a ascite, a encefalopatia e a hemorragia gastrointestinal por hipertenso portal. A infeco, uma vez estabelecida, persiste na maioria dos casos (>80%). A progresso da doena usualmente silenciosa, sendo a infeco pelo vrus C frequentemente diagnosticada no contexto de um estudo bioqumico de rotina ou por ocasio de uma ddiva de sangue. O carcinoma hepatocelular ocorre em cerca de 15% dos doentes com cirrose C. Estudos prospectivos tm indicado que so necessrios 20-30 anos de infeco para que se desenvolvam leses hepticas significativas.
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Podem ocorrer manifestaes extra-hepticas da infeco crnica C, por deposio de imunocomplexos associados com o vrus ou partculas virais: Glomerulonefrite proliferativa Crioglobulinmia mista Porfria cutnea tardia Vasculite e fibrose pulmonar B TESTES SEROLGICOS E VIROLGICOS O diagnstico assenta na deteco de anticorpos anti-VHC. Existem correntemente testes serolgicos que utilizam antignios recombinantes derivados do VHC: ELISA-1 e ELISA-2, com sensibilidades de 89% e 100%, respectivamente, e especificidades de 92% e 68%; alm destes testes de imunoensaio enzimtico, utilizam-se tambm ensaios de radioimunoblot, RIBA-1 e RIBA-2, o primeiro com uma sensibilidade de 98% e uma especificidade de 97%, e o segundo com uma especificidade de cerca de 100%. A sensibilidade e a especificidade destes testes depende, no entanto, da prevalncia da infeco na populao em estudo. Alm destes testes de diagnstico, pode ainda detectar-se o ARN-VHC por tcnicas de PCR ou de hibridizao, designadamente antes de iniciar teraputica da infeco, e para a monitorizao dessa teraputica. C PATOGENIA E HISTOPATOLOGIA Foram propostos trs mecanismos na patognese da agresso heptica pelo VHC: Efeito citoptico directo Inflamao e destruio hepatocitria por mecanismos de imunidade celular Auto-imunidade induzida pelo vrus D TERAPUTICA 1 Frmacos a) Interfero actualmente o tratamento indicado no tratamento da infeco crnica C. A sua eficcia a longo prazo, avaliada numa resposta sustentada (normalizao das transaminases sricas e eliminao do ARN-VHC srico seis meses aps a concluso do tratamento), no ultrapassa os 20-30%.
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A dose padro do interfero alfa de 3 MU, 3 vezes por semana, durante 6 meses. Aumentando a durao da teraputica (para 12-18 meses), aumenta em cerca de 10% a taxa de resposta sustentada, custa, no entanto, de um agravamento aprecivel no custo do tratamento. O aumento das doses semanais induz um incremento nos efeitos secundrios do frmaco. A resposta ao interfero mais favorvel nos seguintes casos: baixa carga viral antes do incio do tratamento, gentipo no 1, ausncia de cirrose, G-GT normal, baixo teor em ferro na bipsia heptica, ausncia de leso biliar, mutaes na regio NS5b, tratamento durante 12-18 meses. A combinao do interfero com outros agentes (ribavirina, timosina ou cido ursodesoxiclico) pode melhorar os ndices de resposta. b) Ribavirina um agente antiviral com actividade contra vrus ADN e ARN, incluindo os Flaviviridae. O seu mecanismo de aco no est ainda esclarecido, mas parece actuar pela inibio das citocinas pr-inflamatrias induzidas pela infeco vrica. Trabalhos recentes evidenciam que a associao de interfero + ribavirina induz maior benefcio teraputico do que o interfero isolado, constituindo actualmente o padro internacional de tratamento da hepatite crnica C em doentes no submetidos a tratamento prvio, ou nos doentes que apresentam recidiva com patologia heptica compensada. Um avano relevante obtido mais recentemente residiu na preguilao do interfero alfa2b. Esta modificao, que liga o polietilenoglicol (PEG) molcula de interfero alfa-2b, melhorou considervelmente as suas propriedades farmacolgicas. De facto o interfero preguilado tem menor depurao renal, aumentando a sua semi-vida plasmtica de cerca de 4 horas para 40 horas. Consequentemente, a actividade antiviral mxima mantm-se por perodo mais prolongado. A semi-vida aumentada o e perfil farmacocintico resultante so compatveis com a aplicao do produto 1 x semana. O interfero peguilado, na dose de 1.5 mg/kg 1 x semana + Ribavirina, na dose de 800 mgr/dia, constitui presentemente a associao medicamentosa com melhor resposta virolgica sustentada 2 Transplantao heptica A hepatite crnica C representa actualmente, escala mundial, a indicao mais frequente para transplantao heptica. A recorrncia ps-transplantao um evento sistemtico. Existe evidncia histolgica de leso heptica em cerca de 50% dos casos, ao fim de um ano, percentagem que vai aumentando com o tempo. Neste contexto, os testes virolgicos so mais fidedignos do que os testes serolgicos para a deteco da infeco.
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A sobrevida a curto prazo similar dos doentes transplantados por doenas no virais. O tratamento com interfero deve ser usado com precauo nestas situaes, na medida em que pode aumentar o risco de rejeio do enxerto. 3 Outras medidas Os doentes com hepatite C devem ser vacinados para a hepatite A e B, porque a superinfeco pode determinar maior morbilidade e mortalidade. Os doentes com cirrose heptica por VHC devem ser submetidos peridicamente a rastreio do hepatocarcinoma. Uma das recomendaes propostas a determinao semestral ou anual da alfafetoprotena associada realizao de um estudo ecogrfico do fgado.
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FGADO - Doena Hpatica Alcolica
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXIV DOENA HEPTICA ALCOLICA
1. Epidemiologia 2. Factores de Risco 3. Patofisiologia 4. Histopatologia 5. Diagnstico 6. Teraputica e Prognstico
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1. EPIDEMIOLOGIA
conhecida, desde h sculos, a associao entre o consumo excessivo de lcool e o desenvolvimento de doena heptica crnica (DHA). Apesar disso, o consumo de lcool continua a ser um problema de sade pblica, designadamente em Portugal, sendo a droga de que se abusa mais em todo o mundo. Nos E.U.A. estima-se que h pelo menos 10 milhes de alcolicos, representando cerca de 6% a 7% da populao adulta. Em Portugal, essa percentagem provvelmente j foi ultrapassada. Os custos sociais decorrentes so enormes, 10% dos quais so custos directos mdicos associados ao alcoolismo. A maioria dos custos clnicos so atribudos ao desenvolvimento da cirrose heptica e suas complicaes. Continua a ser um mistrio a razo porque s uma fraco dos seres humanos padece de alcoolismo. provvel que factores genticos, sociais e psicolgicos desempenhem um papel potencial e cumulativo. Tambm ainda desconhecido o motivo porque s 10-15% dos alcolicos crnicos desenvolvem quadros de cirrose heptica, e porque no se evidencia leso heptica clinicamente aparente em cerca de um tero dos alcolicos. Existe uma relao entre o consumo total de etanol e a doena heptica alcolica. Os indivduos do sexo masculino que desenvolvem quadros avanados de leso heptica, exibem um padro de consumo alcolico caracterizado tipicamente pela ingesto diria de 80 gr ou mais de etanol, durante 10 ou mais anos. Na mulher, esse limiar menor, estimando-se em cerca de 40 gr ou mais, diriamente. difcil determinar qual a quantidade de consumo dirio de etanol considerada segura. Muitos autores sugerem um consumo inferior a 80 gr no homem, e de 40 gr na mulher. Outros so mais restritivos, designadamente o grupo do Kings College, em Londres, que sugere que no devem ser excedidos os limites de 21 U/semana no homem, e de 14 U/semana na mulher, considerando 1 U = 10 gr de etanol puro
2. FACTORES DE RISCO DA DHA

lcool. A quantidade de etanol consumido o mais importante factor de risco no desenvolvimento da DHA. Existe uma correlaco significativa entre o consumo per capita e a prevalncia da cirrose heptica. Dados epidemiolgicos evidenciaram uma marcada diminuio de prevalncia da DHA em perodos de racionamento (guerra), de proibio no consumo de lcool e de aumento do seu custo.
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Sexo. A mulher desenvolve formas mais severas e mais precoces de DHA, relativamente ao homem, com consumos dirios menores. Desconhece-se a razo desta maior susceptibilidade no sexo feminino: diferenas na composio do organismo? Menor peso corporal? Maior propenso para mecanismos de auto-imunidade na mulher? Diferenas de sexo no tocante ao metabolismo do lcool? Menor produo de desidrogenase alcolica na mucosa gstrica da mulher? M nutrio. Os hbitos dietticos e o estado nutricional podem tambm constituir importantes factores de risco. A obesidade e o elevado consumo de gorduras seriam mais importantes do que a ingesto calrica de protenas. Gentica. Desempenha um papel no alcoolismo e no consumo de lcool. Alm disso, h evidncia de uma predisposio gentica no desenvolvimento da DHA. A maioria dos estudos, neste campo, tem sido focado nos principais sistemas enzimticos hepticos envolvidos no metabolismo do lcool: desidrogenase alcolica (ADH), desidrogenase do acetaldedo (ALDH) e citocromo P-450. Alguns estudos suportam um incremento na frequncia do gene ADH 321 que codifica a isoenzima gama-1ADH em doentes com cirrose alcolica, anomalia que, combinada com alteraes do apelo ALDH 2-2, induziria a diminuio da capacidade de metabolizao do acetaldedo. Outros trabalhos, oriundos do Japo, evidenciam uma maior incidncia de ADH 2-1, e maior frequncia de ALDH 2-1 em doentes alcolicos, em comparao com um grupo controlo. Ainda outras investigaes indicaram anomalias e polimorfismos no P4502E1 em doentes com DHA. Infeco viral. Existe uma forte associao entre a doena heptica alcolica e a hepatite por vrus C. ao contrrio da infeco por vrus B, a infeco por VHC parece estar envolvida no desenvolvimento da DHA avanada. A prevalncia do VHC em doentes com DHA de 25-65% pelo mtodos ELISA, de 14-79% pelos ensaios imunoblot, e de 10-40% utilizando a deteco do ARN-VHC. Comparando os doentes com DHA sem infeco C, com os doentes DHA infectados, verifica-se que estes apresentam quadros histolgicos mais severos, desenvolvem a doena em fase mais precoce e apresentam uma sobre-
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vida mais reduzida. Alm disso, a presena de VHC o factor de maior risco no desenvolvimento do hepatocarcinoma, em doentes com doena heptica alcolica.
3. PATOFISIOLOGIA
A patofisiologia da doena heptica alcolica (DHA) desconhecida os potenciais mecanismos de hepatoxicidade incluem a m nutrio, a agresso txica directa pelo lcool, o desenvolvimento de um estado hipermetablico e a imuno-reactividade. M nutrio. um dos mecanismos h mais tempo sugeridos. No entanto, a cirrose alcolica pode desenvolver-se na ausncia de m nutrio, e alcolicos com leses hepticas discretas evidenciam muitas vezes graus severos de desnutrio. de sublinhar, como j foi acentuado, que a obesidade e o elevado consumo de gordura constituem importante factor de risco. A ingesto prolongada de etanol associa-se a um balano azotado negativo, e a um aumento das necessidades dirias de colina, tiamina, folato e outros nutrientes. A deficincia em vitamina A tambm tem sido implicada na patofisiologia da DH. Toxicidade directa do lcool. Trs sistemas enzimticos contribuem para o metabolismo heptico do etanol: a desidrogenase do lcool no citosol, o sistema microsnico heptico no retculo endoplsmico e a catalase nos peroxisomas. A oxidao do lcool processa-se sobretudo mediante a interveno do primeiro sistema, com formao de acetaldedo, molcula altamente reactiva com mltiplos efeitos in vivo: hiperlactacidmia, hiperuricmia, hiperlipidmia e peroxidao lipdica. Pela aco da desidrogenase do aldedo, este secundriamente metabolizado em acetato. Estas reaces enzimticas, ao reduzirem o NAD em NADH, diminuem a oxidao dos cidos gordos, aumentam a formao de triglicerdeos e favorecem o desenvolvimento de esteatose. Propem alguns autores a existncia de polimorfismos das desidrogenases referidas, que determinariam um incremento na formao do acetaldedo ou reduzida clearance desta molcula, com consequncias delatrias para o tecido heptico. O sistema microsnico heptico actuaria sobretudo em indivduos com consumo exagerado e sustentado de etanol, ou na vigncia de taxas elevadas de alcoolmia. Esse sistema, cuja enzima chave o citocromo P-4502E1 (CYP 2E1), oxida o etanol em acetaldedo e gua, e um potente gerador de radicais livres de oxignio. Este ltimo evento, associado a uma reduo da sntese do glutatio pelo efeito do lcool, induz
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a inactivao de enzimas e a preoxidao lipdica, considerada por alguns grupos a etapa inicial nas leses hepticas da DHA. Por outro lado, tem sido recentemente reportado que o acetaldedo ode ligar-se a fraces proteicas, com formao de aductos de protena-acetaldedo, que interfeririam com actividades enzimticas especficas, com processos intracelulares e com a integridade das membranas dos hepatcitos. Estado hipermetablico. A ingesto crnica de etanol induz o consumo aumentado de oxignio pelo fgado. Esta situao hipermetablica pode conduzir a hiprxia absoluta ou relativa devido a diminuio do gradiente de oxignio ao longo dos capilares sinusoidais. Dado que a regio centrolobular (zona 3), onde preponderantemente metabolizado o etanol, relativamente hiprxica em comparao com as reas periportais, com declnio na disponibilidade de oxignio pode determinar leses na zona 3 nos indivduos alcolicos. Mecanismo imunitrio. Tem sido proposto este mecanismo na patofisiologia da H por vrios motivos: progresso da doena inicial apesar da absteno alcolica, ocorrncia de um quadro histolgico semelhante ao da hepatite crnica, associao a hipergamaglobulinmia, deteco de imunocomlexos circulantes e de auto-anticorpos anti-DNA, no especificos do rgo. No entanto, admite-se como mais provvel a ocorrncia de imunidade celular, e menos a imunidade humoral, designadamente pela deteco de reactividade dos linfcitos perifricos ao tecido hepico antlogo, pela presena de hialina alcolica, e da interleucinas em circulao nos doentes com hepatite alcolica. No est esclarecido se os mecanismos imunolgicos iniciam a agresso heptica, ou resultam da leso hepatocitria. Seja como for, pensa-se que desempenham um papel nas manifestaes e sequelas da hepatite alcolica e da cirrose. Metabolitos do leucotrieno B4 e o factor quimiotctil podem aumentar a infiltrao leucocitria nas zonas centrolobulares. A secreo da interleucina G pode incrementar a produo de gamaglobulina. O factor de necrose tumoral (TNF-a) pode induzir febre, e a reduo de secreo da interleucina 2 ode amortecera imunidade celular na cirrose heptica.
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4. HISTOPATOLOGIA
O espectro histopatolgico da doena heptica alcolica inclui o fgado gordo (eseatose hepatocelular), a hepatite alcolica (esteatonecrose alcolica) e a cirrose. Adicionalmente, podem ser detectadas na DHA outras leses: hipogranulomas, fibrose perivenular, colestase, hepatite crnica, doena veno-oclusiva e carcinoma hepatocelular. Esteatose heptica. A alterao histopatolgica mais comum na DHA a acumulao macrovesicular de gordura, usualmente dentro dos hepatcitos. A esteatose pode desenvolver-se poucos dias aps a ingesto de etanol, envolvendo tipicamente as zonas acinares 2 e 3, embora nalguns casos se observe uma infiltrao gorda difusa. Os hepatcitos esto aumentados pelas gotas adiposas, e os ncleos encontram-se deslocados. Estas alteraes de esteatose podem ser observadas em doenas no alcolicas, designadamente na obesidade, na desnutrio e na diabetes mellitus. A esteatose microvesicular dos hepatcitos tipidamente centrolobular (perivesicular), e associa-se a colestase e fibrose peri-venular. Pode coexistir com esteatose macrovescular. Estas alteraoes esteatsicas motivadas pelo lcool so reversveis com a abstinncia. Hepatite alcolica. Em 15-20% dos alcolicos crnicos pode desenvolver-se um quadro histopatolgico de hepatite alcolica, considerada a leso precursora mais comum da cirrose heptica. caracterizada por necrose hepatocitria, infiltrao por polimorfonucleares e frequentemente presena de hialina alcolica (corpos de Mallory) na zona acinar 3 (centrolobular). Outras caractersticas histopatolgicas podem ser identificadas: balonizao dos hepatcitos corpos apoptsicos, oncocitos (hepatcitos carregados de mitocndrias), fibrose perivenular e pericelular, proliferao das clulas de Kupffer, inflamao portal e megamitocndrias. Podem ainda ocorrer fenmenos de colangiolite e colestase centrolobular. Embora a hialina de Mallory (material fibrilhar eosinoflico resultante da formao de adutos de acetaldedo-tubulina) se encontre frequentemente presente, tambm pode ser detectada noutras hepatopatias, designadamente na colangite esclerosante, na doena de Wilson, na hepatite auto-imune, na cirrose biliar primria e no carcinoma hepatocelular. Existem trs tios ultraestruturais de hialina de Mallory. O tipo II o mais frequentemente observado na hepatite alcolica. A fibrose perivenular e a ocluso das vnulas hepticas terminais podem acompanhar a hepatite alcolica e induzir hipertenso portal na ausncia de cirrose. Tambm pode ocorrer fibrose pericelular, com
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transformao das clulas estreladas quiescentes (clulas de ITO, lipcitos) em miofibroblastos produtores de colagnio. Cerca de 50% dos doentes com hepatite alcolica tm cirrose na apresentao clnica. Cirrose alcolica. A leso de cirrose desenvolve-se em cerca de 20% dos alcolicos crnicos. caracterizada pela progresso de septos fibrosos de zonas perivenulares para reas periportais, em associao com um processo regenerativo que culmina na formao de pequenos ndulos de hepatcitos circundados por tecido fibroso. Esta cirrose micronodular apresenta tipicamente ndulos com 1-3 mm de dimetro. Com a abstinncia alcolica, podem desenvolver-se macrondulos, surgindo uma cirrose nodular mista, ou eventualmente francamente macronodular. A ingesto continuada de lcool impede a regenerao e pode induzir inflamao persistente e esteatose hepatocitria. Pode ainda detectar-se acumulao de cobre e ferro nos hepatcitos, assim como glbulos de a-1-antitripsina. A coexistncia de infeco por vrus C pode tambm induzir sobrecarga de ferro. O carcinoma hepatocelular desenvolve-se em 5-10% dos doentes abstinentes com cirrose alcolica. Parece correlacionar-se com a transformao das formas micronodulares para as formas macronodulares de cirrose, e desenvolve-se, em mdia, 4-5 anos aps o diagnstico de cirrose.
5. DIAGNSTICO
O diagnostico da doena heptica alcolica (DHA) efectuado frequentemente no contexto de uma histria de ingesto significativa de lcool, sinais fsicos de doena heptica e exames laboratoriais de suporte. elevada a percentagem dos que negam abuso de bebidas alcolicas. Por outro lado, os sinais fsicos e a evidncia laboratorial de DHA podem no existir ou so inespecficos, sobretudo em doentes com DHA discreta ou cirrose inicial. Por isso, o clnico pode ter necessidade de se socorrer de evidncias indirectas de abuso de lcool por ex. questionrios, informao de membros da famlia, testes laboratoriais no hepticos -, para sustentar um diagnstico preventivo de DHA. A CRITRIOS PARA O DIAGNSTICO DE DEPENDNCIA OU ABUSO DE LCOOL Dependncia (trs dos seguintes items so requeridos): Bebidas alcolicas ingeridas frequentemente em consumos elevados ou durante um perodo superior ao pretendido.
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Desejo persistente de ingesto de lcool ou uma ou mais tentativas de desintoxicao no sucedidas. Largos perodos de tempo dispendidos na obteno de lcool, na sua ingesto ou na recuperao dos efeitos. Ingesto recorrente em momentos em que o lcool perigoso (por ex. conduzir embriagado), ou frequente intoxicao apesar de compromissos relacionados com trabalho, escola ou actividades domsticas. Actividades sociais, ocupacionais ou recreativas suspensas ou reduzidas por ingesto de lcool. Persistente consumo de lcool apesar da ocorrncia de problemas fisicos, sociais ou psicolgicos recorrentes. Marcada tolerncia: necessidade de aumentar a quantidade de lcool (pelo menos 50% de aumento), para obter o estado de intoxicao ou o efeito desejado, ou efeito acentuadamente diminudo com a continuao da ingesto da mesma quantidade de etanol. Sintomas caractersticos de privao. Ingesto de lcool para aliviar ou evitar os sintomas de privao.
Abuso de lcool (um item requerido): Ingesto continuada apesar do reconhecimento de problemas fsicos, psicolgicos, sociais ou profissionais persistentes ou recorrentes, causados ou exacerbados pelo consumo de lcool. Ingesto recorrente em situaes onde o seu consumo fisicamente perigoso. B AVALIAO DO CONSUMO DE ETANOL Se os critrios indicados podem facultar ao clnico uma informao sobre o diagnstico de alcoolismo ou de abuso de lcool, muitas vezes difcil ou impossvel quantificar o consumo de etanol por dia. A quantidade de lcool ingerido exprime-se em gramas de lcool por dia, ou em gramas por dia e por quilograma de peso. Relativamente s bebidas mais consumidas em Portugal podem calcular a quantidade de etanol ingerido por dia utilizando a seguinte metodologia e considerando que um grau = 0.8 gr: Vinho maduro 12 graus = 9.6 gr/100 ml Vinho verde 10 graus = 8 gr/100 ml Aguardentes de 50-70 graus = 40-56 gr/100 ml Whisky de 40 graus = 32 gr/100 ml Cerveja de 7 graus = 5,6 gr/100 ml O laboratrio pode facultar algumas indicaes relativamente ao consumo de lcool. O doseamento do etanol no ar expirado, no sangue, na urina ou na saliva, so tem interesse no contexto de uma ingesto recente.
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Na avaliao da ingesto crnica recorre-se usualmente a outros estudos, designadamente determinao do volume globular mdio e da gama-glutamil transferase, com limitaes na sensibilidade e na especificidade. Perfila-se actualmente, como mtodo promissor, o doseamento da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono. A sensibilidade de 60-90%, e a especificidade ultrapassa os 95%. C AVALIAO CLNICA Os doentes com doena heptica alcolica apresentam tipicamente sintomas no especficos incluindo dor abdominal no hipocndrio direito, febre, nuseas, vmitos, diarreia, anorexia e mal estar, por vezes com sintomas especficos causados por complicaes da hipertenso portal, designadamente ascite, edemas perifricos, confuso mental e hemorragia gastrointestinal. ESTEATOSE HEPTICA O doente pode no apresentar sintomas, mas a hepatomeglia um achado constante. Em casos raros pode ocorrer esteatose microvesicular, surgindo um quadro de encefalopatia heptica, colestase, ictercia e hipertenso portal. Nos casos no complicados, a abstinncia alcolica conduz normalizao do processo. A esteatose heptica, em situaes muito raras, pode associar-se a morte sbita, aparentemente consequncia de lipoembolia pulmonar, hipoglicmia ou privao alcolica. HEPATITE ALCOLICA Os doentes com hepatite alcolica aguda apresentam, na forma tpica, ictercia, dor no hipocndrio direito, febre e insuficincia heptica. Em certos casos no ocorrem sintomas. Nos doentes com dor abdominal, ictercia e febre, pode haver confuso clnica com a colecistite aguda. imperioso distinguir as duas situaes, dada a elevada mortalidade per-operatria de doentes com hepatite alcolica. No exame fsico, detecta-se hepatomeglia dolorosa, ictercia e pode auscultar-se um sopro arterial sobre o fgado. Podem ainda observar-se quadros de m nutrio, hipertrofia das partidas, aranhas vasculares e atrofia testicular. A febre usualmente moderada.
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Os doentes com hepatite alcolica aguda podem evidenciar, na altura da apresentao clnica, a coexistncia de cirrose heptica, em percentagens que chegam a atingir os 50%. A maioria dos restantes acabam por desenvolver cirrose heptica, mesmo com abstinncia alcolica. Podem surgir sinais de hipertenso portal, mesmo na ausncia de cirrose, devido a inflamao e fibrose perivenular, ou a doena veno-oclusiva das vnulas hepticas terminais. O prognstico da hepatite alcolica depende parcialmente da severidade do processo e pode ser estimado utilizando o index de Maddrey, designado de funo discriminante (FD), que se calcula da seguinte forma: FD = (4.6 x aumento de temo de protrombina em segundos) + bilirrubinmia mgr/dl. Se FD>32, ocorre um aumento de cerca de 50% na mortalidade hospitalar. Nestas situaes prope-se a corticoterpia (prednisolona na dose de 40-60 mg por dia) com reduo progressiva de acordo com a evoluo clnica e laboratorial.
CIRROSE ALCOLICA Os doentes com cirrose alcolica podem apresentar-se bem compensados, ou evidenciar sintomas e sinais de hipertenso portal, incluindo ascite, edema perifrico, ictercia progressiva, confuso e hemorragia por varizes esofgicas ou gstricas. No exame fsico podemos detectar hepatomeglia, ascite, edema, achados dermovasculares de eritema palmar, aranhas vasculares, desnutrio, hipertrofia das partidas, atrofia testicular, colaterais periumbilicais (caput medusa) e contracturas de Dupuytren. Outros dados fsicos incluem unhas esbranquiadas, relacionadas com a hipoalbuminmia, perda de pilosidade nas axilas e tronco e distribuio feminina da pilosidade pbica. Observa-se por vezes um estado hiperdinmico cardiovascular com aumento do dbito cardaco. No leito vascular pulmonar podem ocorrer shunts direito-esquerdos, originando cianose. Esta sindrome hepato-pulmonar pode associar-se a reduzida saturao de oxignio e dispneia, que melhora com o doente em supinao. O doente pode apresentar quadros de encefalopatia, desde o grau I ao grau IV e alteraes neurolgicas de que o sinal mais conspcuo o asterixis. Outras complicaes da cirrose heptica podem ocorrer, nomeadamente rotura de varizes esofgicas ou gstricas, e sindrome hepatorenal, que sero tratadas num captulo especial.
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D AVALIAO LABORATORIAL, IMAGIOLGICA E HISTOLGICA J foi atrs sublinhado o interesse da determinao do volume corpuscular mio e da GT, bem como da transferrina humana deficiente em hidratos de carbono. Hematologia. Uma anemia coexistente pode ser consequncia de deficincia em ferro por hemorragia ou deficincia em folato. Pode ocorrer hemlise por hiperlipidmia. A trombocitopenia pode ser consequncia directa do etanol ou secundria a hiperesplenismo, que tambm pode induzir leucopenia. Em 50% dos doentes podemos encontrar leucocitose, com valores de 12.000 a 14.000/mm3, e raramente quadros leucemides. A hipoprotrombinmia, se presente, resultante de doena heptica severa ou de deficincia em vit. K. Testes no soro. As provas hepticas convencionais podem apresentar-se normais. Na DHA comum encontrar-se uma elevao preferencial da TGO relativamente TGP (2 a 3 vezes mais elevada). Se essa relao reverte com a abstinncia, mais provvel que exista um quadro de esteatose heptica. Se a relao TGO/TGP inferior a 2, devem ser suspeitadas outras etiologias na hepatopatia do alcolico. A hiperbilirrubinmia no comum na esteatose heptica, excepto em situaes de esteatose microvesicular. A elevao da bilirrubinmia total acima de 5 mgr/dl, associa-se a aumento da mortalidade. A reduo da albumina srica e a elevao do tempo de protrombina indicam usualmente doena avanada, quer na hepatite alcolica ou na cirrose heptica. A hipergamaglobulinmia comum nos estdios avanados da DHA, com elevao na IgG e IgA. Podem detectar-se auto-anticorpos no especficos do orgo, em baixos ttulos. Cerca de 10-15% dos doentes com DHA so anti-VHC positivos. A presena de bilirrubinmia superior a 5 mgr/dl, associada a elevao do tempo de protrombina e do azoto ureico, e a baixa da albuminmia, indiciam mau prognstico no doente com hepatite alcolica. Imagiologia. O estudo imagiolgico mais til a ultra-nosografia (US). Pode evidenciar sinais de esteatose, aumento da densidade heptica por fibrose, lobulao na cirrose, esplenomeglia e ascite. A litase biliar aumenta nas doenas hepticas avanadas, inclusiv na DHA. A US tambm til para eliminar a hiptese de obstruo biliar, e associada ao Doppler possibilita estudar a patncia das veias porta e hepticas, e a direco do fluxo portal. A coexistncia de um hepatocarcinoma tambm pode ser evidenciado pela US.
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A tomografia computorizada (TAC) til no diagnstico de tumores, cirrose, ascite de doena pancretica. A ressonncia magntica (RM) est indicada na suspeita de hemocromatose, de sobrecarga de ferro no tecido heptico e de tumores hepticos a venografia heptica utiliza-se na vigncia da sndrome de Budd-Chiari, e no estudo da presso venosa supra-heptica. Bipsia heptica. o nico mtodo de avaliar as leses histolgicas presentes. Tem sobretudo interesse, na prtica clnica, como indicador de prognstico, na medida em que faculta informao sobre a reversibilidade ou irreversibilidade do quadro lesional. Apesar de algumas limitaes, um exame complementar de grande valimento, designadamente em doentes abstmios e em que subsistem alteraes laboratoriais ou ecogrficas.
6. TERAPUTICA E PROGNSTICO
A absteno alcolica a teraputica mais importante nos doentes com DHA, na medida em que melhora a sobrevida em todos eles. A esteatose heptica no complicada reverte totalmente com a abstinncia alcolica, em cerca de 30 a 45 dias. A esteatose microvesicular pode associar-se a colestase severa e insuficincia heptica. Esto indicados o suporte e controlo das complicaes relacionadas com eventual encefalopatia heptica, a administrao de suplementos enterais e a correco do tempo de protrombina com vit. K. Os doentes com hepatite alcolica requerem frequentemente cuidados urgentes, com hospitalizao. A suplementao calrica por via enteral ou parenteral parece melhorar a sobrevida. A correco de deficincias vitamnicas importante. A coexistncia de infeco pelo VHC pode determinar tratamento com interfero-a. Este deve administrar-se somente aps cessao da ingesto de lcool. A teraputica farmacolgica da hepatite alcolica continua a ser objecto de debate. O propiltiouracilo, a colchicina, a S-adenil-L-metionina, os esterides anabolizantes e os corticides tm sido extensamente avaliados, no existindo ainda dados suficientes para uma afirmao categrica sobre os seus eventuais beneficios. A corticoterpia surge como a atitude teraputica mais promissora. Vrios autores recomendam a sua utilizao sobretudo em formas severas da hepatite alcolica, definidas atravs do ndice de Maddrey. Em doentes com cirrose alcolica, os estudos farmacolgicos so mais limitados. A teraputica com colchicina tem sido estudada, no intuito de reverter o processo fibrtico. Os resultados at agora registados so promissores.
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A transplantao heptica tem sido crescentemente utilizada nos doentes com cirrose heptica alcolica, salvaguardando algumas condies: abstinncia alcolica durante um perodo no inferior a seis meses, garantia de suporte familiar e social, inexistncia de outras toxicodependncias ou problemas psiquitricos. A sobrevivncia dos doentes e dos enxertos muito boa, comparada observada nos doentes transplantados por outras causas. Estima-se em cerca de 10-15% dos transplantados a recada na ingesto de lcool no fim do primeiro ano, percentagem que sobe nos anos seguintes. O prognstico da DHA depende de vrios factores: absteno total de ingesto de etanol, sexo do doente (maior gravidade na mulher), tipo e severidade das leses histolgicas existentes. Enquanto que a esteatose totalmente reversvel, a hepatite alcolica pode evoluir para a cirrose mesmo em indivduos abstinentes. No tocante cirrose alcolica, a classificao de Child-Turcotte continua a revelar-se til na definio do prognstico, no inferior a mltiplos modelos que tm sido propostos.
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FGADO - Hepatoxicidade por Drogas
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXV HEPATOXICIDADE
1. Introduo 2. Avaliao de Causalidade 3. Aspectos Clnicos Gerais 4. Patofisiologia 5. Histopatologia 6. Preveno 7. Teraputica
POR
DROGAS
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1. INTRODUO
A hepatotoxicidade por drogas representa um importante problema clinico por vrias razes o fgado o principal rgo do metabolismo das drogas, podendo gerar metabolitos reactivos com potencialidades hepatotxicas. Esta toxicidade pode ocorrer por efeito directo ou por mecanismos imunolgicos. Entre 500 a 1000 drogas tm sido apontadas como indutoras de anomalias nas provas funcionais hepticas ou de leso do fgado. Esta leso pode ser causa de insuficincia heptica fulminante, com um prognostico particularmente mau. A reaco adversa a drogas causa de 2% - 3% de internamentos hospitalares. Finalmente, a hepatopatia induzida por drogas pode mimetizar virtualmente qualquer doena hepatobiliar e deve por isso ser includa no diagnstico diferencial das doenas hepticas de origem desconhecida.
2. AVALIAO DA CAUSALIDADE
Considerando que todos os tipos de doena hepatobiliar podem ser mimetizados por reaces adversas a drogas, e dado que no existe um teste diagnstico especfico desta eventualidade, a avaliao de uma relao causal entre a administrao de uma droga e a leso heptica uma tarefa difcil. H vrios mtodos que tentam definir essa relao de causalidade, incorporando a maioria deles os seguintes factores: Cronologia da administrao da droga, analisando designadamente o intervalo entre o incio ou o fim do tratamento, e o incio da reaco adversa; A evoluo da reaco aps suspenso da droga ou durante o tratamento continuado; A resposta readministrao da droga; Os resultados de testes laboratoriais; Conhecimento de que a droga pode causar este particular tipo de agresso heptica. Com base nessas informaes, as probabilidade de que a leso heptica tenha sido determinado por uma droga, pode estimar-se da seguinte forma:
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AVALIAO DA PROBABILIDADE DE LESO HEPTICA INDUZIDA POR DROGAS Muito provvel Provvel A reintroduo da droga induz a mesma reaco. Foram eliminadas ouras principais causas. Sabe-se que a droga pode originar este tipo de leso heptica. O aparecimento da reaco compatvel com o timing da administrao da droga. Outras causas no foram definitivamente excludas. Incompatibilidade temporal: a droga foi administrada aps a reaco, ou esta surge mais de duas semanas (leso hepatocelular ou mais de quatro semanas (leso colesttica) aps a suspenso da droga. Foi evidenciada de forma indiscutvel uma outra causa, no relacionada com drogas.
Possvel
Excluda
3. ASPECTOS CLNICOS GERAIS

O diagnstico de hepatopatia por drogas usualmente sustentado em evidncias circunstanciais, aps excluso de outras causas. A reintroduo da droga poderia fornecer, na maioria dos casos, uma resposta positiva, no entanto essa administrao intencional eticamente inaceitvel dado que pode induzir uma eventual reaco severa. Tipicamente, a hepatotoxicidade por drogas inicia-se um a dois meses aps o incio da sua administrao, mas o perodo de latncia pode ser superior. O quadro clnico muito varivel, reflectindo o amplo espectro das doenas hepatobiliares. Na maioria dos casos, a agresso heptica por drogas manifesta-se sob a forma de uma hepatite aguda ou crnica, ou de uma sindrome colesttica com ictercia e prurido. Aps suspenso da droga, ocorre melhoria sintomtica rpida (dentro de dias) em doentes com leso hepatocelular, e mais lenta (semanas a meses) em doentes com sindrome de colestase. A leso heptica definida pelo aumento das transaminases oxalactica e pirvica ou por hiperbilirrubinmia conjugada superior a duas vezes o valor normal; ou por um aumento combinado da transaminase pirvica, da fosfatase alcalina e da bilirrubinmia total, com um destes valores superior a duas vezes o padro normal. A leso heptica considerada hepatocelular quando h aumento isolado das transaminases ou se R>5 (R = transaminases/fosfatase alcalina, ambos os valores expressos em mltiplos do padro normal). A leso heptica de ndole colesttica se existe elevao isolada da fosfatase alcalina, ou se R<2, considerada mista quando 2<R<5.
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Se a leso heptica dura mais de trs meses, considera-se crnica. A leso heptica severa quando o paciente est ictrico, com protrombinmia <50%, ou se desenvolve um quadro encefaloptico. Em certos casos, pode ocorrer uma situao de insuficincia heptica fulminante (ver captulo respectivo).
4. PATOFISIOLOGIA
No mbito da agresso heptica por drogas, podem ocorrer dois tipos de reaces: tipo A e tipo B. A reaco de tipo A acontece de forma previsvel, dose-dependente e usualmente bem conhecida a partir de ensaios clnicos ou da experimentao animal. Este tipo de reaco ocorre, por isso, devido a utilizao inadequada destes agentes, induzindo um quadro histolgico especfico. O tetracloreto de carbono, o fsforo e o acetaminoferro so exemplos de drogas que induzem este tipo de agresso. A reaco de tipo B imprevisvel, e tipicamente acontece com doses teraputicas. Este tipo de toxicidade tem baixa frequncia, e por isso no usualmente detectado em ensaios clnicos ou na experimentao animal. O quadro histolgico no uniforme, e a leso heptica ode acompanhar-se de sintomas sistmicos como febre, erupo cutnea, eosinofilia e auto-anticorpos sricos. O mecanismo de toxicidade est bem esclarecido s para algumas hepatotoxinas. Bsicamente conhecem-se dois mecanismos moleculares de hepatotoxicidade: toxicidade metablica e toxicidade mediada por fenmenos imunitrios. No mecanismo de toxicidade metablica, tipificada na intoxicao pelo paracetamol (acetaminofeno), a excessiva formao de metabolitos reactivos determina a depleco do glutatio, a ligao covalente a protenas hepatocelulares, a formao de radicais livres de oxignio e a peroxidao lipdica, eventos que comprometem funes especficas celulares, levando eventualmente morte das hepticas ou de outras linhas celulares. A extenso das leses celulares iniciadas por esses eventos bioquimicos nos hepatcitos, pode ser ampliada pelas clulas de Kupffer, or neutrofilos, por endotoxinas e por citocinas (IL-1, TNF, IL-8). Na agresso heptica por certas drogas, estariam envolvidos mecanismos imunolgicos. Os metabolitos gerados nos hepatcitos pelo citocromo P-450 (CYP) 2E1 e pela UDPglucoroniltransferase, formam adutos covalentes com protenas hepatocitrias, presentes como antignios na membrana plasmtica. A resposta imunitria traduz-se numa hepatite imunoalrgica, ou numa hepatite auto-imune. Os hepatcitos so destrudos por anticorpos ou por mecanismos mediados por linfcitos T.
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5. HISTOPATOLOGIA
Histolgicamente, as leses hepticas induzidas por drogas podem ser classificadas em cinco grandes categorias que abrangem o amplo espectro das doenas epatobiliares e incluem quadros de hepatite, colestase, fibrose, leses vasculares e neoplasias hepticas, como se resume no quadro seguinte:
CLASSIFICAO HISTOPATOLGICA DAS LESES HEPTICAS POR DROGAS Leso Hepatocelular Hepatite aguda Necrose zonal: CCL4, paracetamol, fsforo Necrose difusa, focal: aspirina e muitos outros componentes Leso tipo hepatite viral: halotano, diclofenac, isoniazida Granuloma: alopurinol, quimidina, fenotona Hepatite crnica Leso tipo auto-imune: -metildopa, nitrofurantona, diclofenac Leso tipo hepatite viral crnica: amiodarona, aspirina, isomiazida Esteatose microvesicular: aspirina, tetraciclina, valproato Esteatohepatite no alcolica: amiodarona, bloqueadores de Ca Fosfolipidose: amiodarona Colestase Colestase aguda: estrognios, esterides, eritromicina, piroxicam Colestase crnica: clorpromazina, haloperidol, tolbutamida, penicilinas, tiobendazole, antidepressivos triciclicos Fibrose Perisinusoidal: metotrexato, vit. A Alteraes Vasculares Doena veno-oclusiva: azatioprina, agentes alquilantes Trombose da veia porta: estrognios Hipertenso portal no cirrtica: azatioprina, G-tioguamidina Peliose heptica: azatioprina, estrognios, esterides anabolizantes Neoplasmas Adenoma: estrognios Hepatocarcinoma: estrognios, esterides anabolizantes, ciproterona Angiosarcoma: cloreto de vinil, torotraste
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6. PREVENO
A teraputica mais eficaz na hepatopatia induzida por drogas, a preveno. Neste mbito, o conhecimento dos factores de risco de hepatotoxicidade pode dissuadir o clnico a prescrever determinado frmaco ou lev-lo a uma rpida suspenso do agente quando ocorre toxicidade. Por outro lado, relativamente s drogas com elevado risco de hepatotoxicidade, devem ser implementadas medidas de preveno secundria, mediante a monitorizao eficiente da teraputica. A FACTORES DE RISCO Doena heptica pr-existente Estudos recentes evidenciam que a hepatite viral um factor de risco na induo de hepatotoxicidade por frmacos anti-tuberculosos. No doente com hemocromatose gentica, o suplemento com vit. C pode aumentar o risco de desenvolvimento do cacinoma hepatocelular. Abuso crnico de lcool No indivduo alcolico, o acetaminofeno pode induzir leso heptica em doses consideradas teraputicas. Dois mecanismos justificam essa possibilidade: por um lado o lcool activa o metabolismo, ao induzir a actividade do citocromo P-450 2EA, com consequente aumento de metabolitos txicos do paracetamol; e por outro lado, o abuso de lcool determina a depleco do glutatio das mitocndrias. Idade Na populao geritrica, cerca de 20% de todas as hepatites so induzidas por drogas, enquanto que essa percentagem diminui para 2-5% considerando todas as faixas etrias. No se sabe se a idade um factor de risco independente, no entanto, existem vrios factores que aumentam com a idade, os quais podem contribuir para o incremento do risco de hepatotoxicidade: Maior consumo de frmacos no idoso; Polimedicao. A incidncia de reaces adversas aumenta exponencialmente com o nmero de frmacos prescritos. Exposio prvia. A repetio da exposio a determinado frmaco aumenta com a idade, pelo que tambm aumenta a probabilidade de reaces imunoalrgicas. Farmacocintica. A biodisponibilidade e o metabolismo dos frmacos altera-se com a idade. Os nveis da albumina srica tendem a diminuir, e a funo renal declina. Tudo conjugado, poder aumentar o risco de hepatotoxicidade. Vrios estudos evidenciaram que no doente idoso maior o risco de aumento das transaminases quando necessita de teraputica anti-bacilar.
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O valproato pode induzir esteatose microvesicular, usualmente acompanhada de necrose, com alta taxa de mortalidade. Os maiores factores de risco de toxicidade pelo valproato so a idade inferior a 2 anos, a polimedicao, o atraso psicomotor e a existncia de defeitos metablicos. Sexo Os sexos masculino e feminino diferenciam-se claramente na farmacocintica das drogas. Os dois sexos diferem tambm na resposta s drogas e na incidncia de reaces adversas. De facto, a partir da idade de vinte anos, a incidncia destas reaces na mulher cerca de 1-2 vezes maior do que no homem. Alis esse risco mais acentuado no sexo feminino tem sido avaliado tambm relativamente a frmacos especficos. Por exemplo, a hepatotoxicidade ao halotano ocorre 1.5 2 vezes mais na mulher do que no homem. Outro exemplo o da hepatotoxicidade aos AINEs, que cerca de 2 vezes superior no sexo feminino. Um tipo particular de leso heptica que ocorre mais comummente na mulher uma forma de hepatite crnica que lembra a hepatite auto-imune, induzida pelos seguintes frmacos; metildopa (aldomet), diclofenac, minociclina e nitrofurantona. Drogas que afectam o metabolismo H vrias drogas que podem aumentar o risco de leso heptica ao alterarem o metabolismo de agentes potencialmente hepatotxicos. Esse aumento de risco pode ser devido a induo da actividade metablica, a inibio das vias de desintoxicao ou a competio com essas vias. Vrios exemlos podem ser indicados: a interaco entre a isoniazida e o acetaminofeno, o aumento de risco do valproato quando se administram concomitantemente outros frmacos anti-convulsivantes, e e maior incidncia de hepatotoxicidade isoniazida quando se associa a rifampicina. Nutrio O jejum, a m nutrio e certos alimentos podem alterar o metabolismo das drogas e a susceptibilidade toxicidade. O jejum aumenta designadamente a hepatotoxicidade do acetaminofeno, porque diminui a capacidade de glucocoronidao, aumenta a actividade do sistema CYP 2E1 e promove a depleo dos nveis de glutatio no fgado. No animal de experincia, a m nutrio proteica predispe doena veno-oclusiva heptica. Esta tendncia foi tambm documentada no homem. A deprivao proteica esgota os nveis hepticos de glutatio, o principal mecanismo promotor da doena veno-oclusiva. O metabolismo das drogas pode ser afectado pela ingesto de certos alimentos e bebidas. Por exemplo, a couve de bruxelas, o repolho e a carne grelhada em carvo, aumentam o metabolismo da fenacitina. A toranja aumenta a biodisponibilidade de certos frmacos, inclundo a ciclosporina, a felodipina, a nifedipina e o midazolam.
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Insuficincia renal amplamente referenciado que a insuficincia renal uma contra-indicao relativa da teraputica com metotrexato. A tetraciclina pode induzir um quadro de esteatose microvesicular severa, sendo os principais factores de risco o terceiro trimestre da gravidez e a insuficincia renal. Certos AINEs diclofenac, indometacina, sulindac e naproxeno so mais hepatotxicos em indivduos com idade superior a 60 anos e que padecem de insuficincia renal. Predisposio gentica e familiar Parece existir uma predisposio gentica para a toxicidade de certos frmacos antiepilpticos (fenitona, carbamazepina e fenobarbital). Tambm se postula a existncia de um defeito gentico nos mecanismos hepticos de metabolizao na toxicidade por sulfonamidas, defeitos extensivos aos familiares do doente. A hepatite colesttica da clorpromazina e as agresses hepticas da isoniazida, seriam explicadas parcialmente por vcios genticos na metabolizao heptica. Histria familiar ou pessoal de colestase intraheptica Cerca de 50% das mulheres com colestase induzida por conraceptivos orais, tm histria de colestase em gravidez prvia. Esta predisposio para colestase induzida por estrognios parece ser familiar: as mes e irmos das doentes experimentaram mais queixas de prurido durante a gravidez ou a toma de contraceptivos orais. B MONITORIZAO DA TERAPUTICA Medicao antituberculosa. Segundo recomendaes recentes de hepatologistas franceses e ingleses, deve realizar-se uma monitorizao apertada em todos os doentes tratados com frmacos para a tuberculose. Essa monitorizao consiste na realizao de provas laboratoriais hepticas duas vezes por semana nas duas primeiras semanas, cada duas semanas nas seis semanas seguintes e posteriormente com ritmo mensal. essencial recomendar ao doente que procure o seu mdico no caso de surgir anorexia, mal estar, fadiga, nusea, vmito, ictercia ou dor abdominal. Se as transaminases sricas aumentam 2 a 3 vezes durante a monitorizao, as provas hepticas devem realizar-se semanalmente. Se essas elevaes so superiores a 3-5 vezes o limite superior normal, a medicao deve ser suspensa. Metotrexato. Existem vrias metodologias de monitorizao recomendadas para doentes que necessitam de medicao com metotrexato. Uma dessas metodologias consiste na realizao de bipsia heptica antes de iniciar o tratamento, em todos os doentes com ano-
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malias dos testes laboratoriais hepticos. Nos doentes sem anomalias da funo heptica, deve realizar-se bipsia aps a administrao de 3-4 gr do frmaco. Se os achados da bipsia so anormais, esta deve ser repetida a intervalos curtos. Valproato. Este frmaco deve ser evitado nos doentes com defeitos metablicos conhecidos ou suspeitados. A monitorizao deve ser clnica e laboratorial (provas hepticas), com ritmo mensal durante os primeiros seis meses de tratamento.
7. TERAPUTICA
A DIAGNSTICO PRECOCE O diagnstico precoce o ponto essencial na teraputica da hepatopatia por drogas, sendo de considerar os seguintes aspectos: Diagnstico diferencial com outras hepatopatias Estabelecer uma relao temporal de causalidade Recorrncia da hepatopatia aps reintroduo do frmaco Nveis plasmticos das drogas e testes laboraotiais hepticos Para toxinas dose dependentes, a determinao do nvel sanguneo de uma droga pode auxiliar no diagnstico. Citem-se a ttulo de exemplo, as mensuraes plasmticas do acetaminofeno, ciclosporina e salicilatos. Bipsia heptica Embora a bipsia heptica tenha indicaes limitadas na formulao do diagnstico de hepatotoxicidade por drogas, pode ser til em certas situaes especificas, nomeadamente aps a transplantao heptica ou quando muito importante para o doente a continuao do medicamento Auto-anticorpos A presena de auto-anticorpos pode sugerir o diagnostico de hepatotoxicidade por drogas. H vrios frmacos correntemente associados com a presena de auto-anticorpos que, no entanto, no so especficos de hepatopatia induzida por drogas: o caso da a-metildopa, da nitrofurantona, da minociclina, do diclofenac e da papaverina, que podem originar quadros de hepatite crnica. Por ouro lado, nas hepatites agudas por halotano ou acetaminofeno, podemos tambm detectar auto-anticorpos.
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B TERAPUTICA DA INGESTO AGUDA A primeira medida no tratamento de uma ingesto aguda tentar minimizar a agresso heptica pela droga. A lavagem gstrica uma medida benfica. A administrao repetida de carvo activado revelou-se benfica na intoxicao pelo acetaminofeno. Na intoxicao por cogumelos, dado que a principal toxina implicada, a -amanitina, submetida a intensa recirculao entero-heptica, recomenda-se a administrao de carvo activado e de catrse salina. Tm sido recomendados alguns antdotos especficos aps intoxicao aguda. O melhor sucedido a N-acetilcistena na intoxicao pelo paracetamol. A desferoxamina recomendada na ingesto acidental de suplementos de ferro, embora ainda no se encontre suficientemente documentado o seu benefcio. No tocante ao envenenamento por cogumelos, propes alguns autores a administrao de silibinina (4-5 mgr/kg/dia) e penicilina G (0.5 1 milho U/dia). C CORTICOTERPIA Existem vrios relatos na literatura do benefcio clnico aps a eliminao da droga e a instituio de corticoterpia. No entanto, difcil de estabelecer se nesses casos a adio de corticides conferiu alguma vantagem. Provvelmente as indicaes mais aceites para a corticoterpia so os casos de hepatite crnica severa ou de hepatite alrgica. D TRANSPLANTAO HEPTICA A apresentao clnica mais letal da hepatotoxicidade por drogas a insuficincia heptica fulminante. Numa reviso de 1993, o National Digestive Diseases Advisory Board dos E.U.A. reportou que 10% das crianas e 16% dos adultos submetidos a transplantao heptica, tinha insuficincia heptica fulminante em crianas e 5% em adultos. No mbito da insuficincia heptica tem um timing prprio de realizao para a obteno dos melhores resultados. Se os critrios recomendados forem satisfeitos, a sobrevida ao fim de um ano, no caso de intoxicao pelo paracetamol, ultrapassa os 80%. bastante inferior a percentagem de sobrevida ps-transplantao, nas situaes de hepatite fulminante provocadas por outras drogas.
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FGADO - Cirrose Heptica
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXVI CIRROSE HEPTICA
1. Conceito 2. Classificao 3. Patomorfologia 4. Patofisiologia 5. Clnica 6. Diagnstico 7. Tratamento 8. Prognstico
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1. CONCEITO
Doena heptica crnica caracterizada por fenmenos de destruio e regenerao das clulas parenquimatosas, e em que um aumento difuso do tecido conectivo induziu a desorganizao da arquitectura lobular e vascular do fgado. De uma forma mais simples, a cirrose pode definir-se como um processo de fibrose difusa associada a ndulos parenquimatosos. A fibrose resulta sobretudo da formao de novas fibras de colagnio, sendo geralmente considerada um consequncia da necrose hepatocelular. A necrose por isso includa por alguns autores na definio da cirrose, mas no necessariamente evidente nos estdios mais avanados da doena. Os ndulos do fgado cirrtico representam o parnquima sobrevivente mas estruturalmente alterado, variando muito nas dimenses e no aspecto. Esta definio distingue a cirrose de outras hepatopatias que podem evidenciar a formao de ndulos ou de fibrose, mas no simultneamente os dois padres lesionais. o caso, na primeira hiptese, da hiperplasia nodular regenerativa; e da esquistossomase, na segunda hiptese.
2. CLASSIFICAO
A MORFOLGICA Cirrose micronodular caracterizada por ndulos uniformes com menos de 3 mm de dimetro: lcool, hemocromatose, obstruo biliar, bypass jejunoileal. Cirrose macronodular caracterizada por apresentar ndulos com dimenses superiores a 3 mm de dimetro: hepatite crnica C e B, deficincia em 1-antitripsina, cirrose biliar primria. Cirrose mista combinao das duas formas anteriores. B - ETIOLGICA Este mtodo de classificao o mais til clinicamente, na medida em que pode permitir a identificao do agente etiolgico mediante a combinao de dados clnicos, bioqumicos, histolgicos e epidemiolgicos. A classificao etiolgica da cirrose heptica analisada no quadro seguinte:
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CLASSIFICAO ETIOLGICA DA CIRROSE 1.Hepatite viral (B, C, D, ?G) 2. lcool 3. Metablica - Hemocromatose gentica - Doena de Wilson - Deficincia em 1-antitripsina - Fibrose qustica - Galactosmia - Porfiria - Outros distrbios metablicos 4. Doena biliar - Obstruo biliar extra-heptica - Obstruo biliar intra-heptica - Cirrose biliar primria - Colangite esclerosante primria - Doenas biliares da infncia 5. Obstruo do fluxo venoso - Sindroma de Budd-Chiari - Doena veno-oclusiva - Insuficincia cardaca direita 6. Drogas, toxinas e qumicos 7. Doenas imunolgicas - Hepatite auto-imune 8. Miscelnea - Outras infeces (sfilis, esquistossomase) - Sarcoidose - Esteatohepatite no alcolica - Bypass jejuno-ileal - Hipervitaminose A - Criptognica
COMENTRIOS A cirrose heptica tem uma incidncia global de 200 a 300 casos por 100.000 habitantes, sendo mais frequente no homem do que na mulher. As diferenas geogrficas na sua prevalncia so motivadas pelos padres de consumo de lcool e pela incidncia de hepatites virais, as duas causas mais comuns desta doena. Nos pases ocidentais industrializados, o consumo crnico de lcool a causa mais frequente de cirrose heptica (pelo menos 50%). Nos pases em desenvolvimento, a hepatite viral crnica (hepatite B isolada ou associada hepatite D) a causa mais comum de cirrose. A progresso da hepatite B aguda para hepatite crnica ocorre em cerca de 10% dos doentes, mas s 2-3% desenvolvem cirrose. Quanto hepatite C, evolui muito mais frequentemente para a cronicidade, estimando-se que 25-50% dos doentes desenvolvem quadros de cirrose ao fim de 7 anos. Nos doentes com distrbios metablicos do fgado, a cirrose desenvolve-se frequentemente na infncia, mas pode surgir tambm em idade adulta. A hepatite auto-imune concorre em menos de 10% para todos os casos de cirrose heptica. A cirrose biliar pode resultar quer de formas primrias de colangite crnica, como sucede na cirrose biliar primria ou na colangite esclerosante, quer da obstruo biliar secundria crnica, designadamente em situaes de atrsia biliar ou de estenoses benignas dos ductos biliares. A cirrose heptica pode ser induzida tambm por drogas (por ex. metotrexato e amiodarona) ou toxinas (por ex. tetracloreto de carbono ou dimetilnitrosaminas).
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A insuficincia cardaca direita de longa evoluo (por ex. pericardite constritiva ou insuficincia severa da tricspida) e a obstruo crnica do fluxo hepatovenoso (sindrome de Budd-Chiari), determinam congesto sinusoidal severa, com hipxia tissular e necrose hepatocitria. Finalmente, pode surgir um processo de cirrose. Em 10-30% dos casos de cirrose heptica, dependente das zonas geogrficas do globo, a causa da doena desconhecida. a chamada cirrose criptognica.
3. PATOMORFOLOGIA
A bipsia heptica constitui o melhor mtodo de diagnstico da cirrose heptica. Critrios definitivos de diagnstico: Ndulos parenquimatosos rodeados inteiramente por tecido fibroso. Pontes fibrosas centro-.portais. Septos fibrosos entre os espaos porta ou entre vnulas centrais so observados em condies pr-cirrticas. Critrios sugestivos de cirrose: Fragmentao do retalho da bipsia. Tecido conectivo rodeando mais de metade da circunferncia do fragmento parenquimatoso. Septos fibrosos estendendo-se dos espaos porta para o parnquima, sem atingir as veias centrais. Disposio concntrica das lminas hepticas, particularmente na periferia dos fragmentos parenquimatosos. Variaes no grau de actividade regenerativa dos hepatcitos e compresso do tecido heptico adjacente. Variaes entre os ndulos hepatocitrios no tocante ao teor em gordura, glicognio, pigmentos (ferro, cobre, blis) ou clulas inflamatrias. Desproporo entre os espaos porta e as veias centrais, com reduo no nmero, ausncia ou hipoplasia daqueles, e aumento no nmero destas. Uma vez estabelecido o diagnstico histolgico de cirrose, o anatomopatologista procura facultar outros dados de grande importncia: Sugestes etiolgicas: Padro global da fibrose, presena do AgHBs, ferro, cobre, glbulos de 1-antitripsina, fibrose concntrica periductal, leses dos ductos biliares, granulomas, esteatose, esclerose hialina central, ocluso venosa, agregados linfides ou folculos, reduo dos ductos biliares, etc.
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Grau de actividade e progresso: Severidade da necrose hepatocelular, piecemeal necrosis, necrose confluente ou multilobular, inflamao, fibrose progressiva invadindo o parnquima. Extenso das alteraes hepatocitrias/complicaes: Leso celular, necrose, esteatose, colestase. Leses pr-neoplsicas: Ndulos hiperplsicos e adenomatosos, ndulos macroregenerativos, hepatcitos displsicos.
4. PATOFISIOLOGIA
A fibrognese iniciada pela leso hepatocitria crnica (induzida por vrus, txicos ou agentes metablicos), induzindo a proliferao de clulas inflamatrias sanguneas, de clulas de Kupffer e de plaquetas, com subsequente libertao de citocinas e de factores do crescimento. Postula-se que as clulas de Ito (clulas estreladas ou lipcitos) so o primeiro alvo da estimulao inflamatria. As clulas de Ito proliferam, transformam-se em miofibroblastos e sintetizam grande quantidade de componentes do tecido conectivo (colagnio, fibronectina, tenascina, undulina, laminina, proteoglicanos, etc). Pensa-se que a TGF- - transforming growth factor beta a principal citocina fibrognica durante o processo de fibrognese heptica. Esta citocina estimula a sntese da matriz pelas clulas de Ito e interage com o factor epidrmico do crescimento elaborado nas plaquetas. tambm de crucial importncia para a fibrognese heptica, uma alterao na degradao da matriz mediada por uma complexa interaco de diferentes metaloproteinases. Importa tambm sublinhar, que um dos eventos iniciais da fibrognese a acumulao subendotelial de colagnio, a chamada capilarizao dos sinusides que tem lugar nos espaos de Disse e impede as trocas metablicas com os hepatcitos. O desenvolvimento de septos fibrosos centro-portais, porto-portais e centro-centrais induz a formao de ndulos de regenerao, que representam tecido normal rodeado de uma carapaa fibrosa.
5. CLNICA
O espectro clnico da cirrose heptica muito amplo, desde situaes clinicamente
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silenciosas at formas muito exuberantes. So os seguintes os sintomas que podem ser traduo de uma cirrose heptica: Sintomas gerais Fadiga, anorexia, mal-estar, emagrecimento, febre e atrofia muscular. Sintomas gastrointestinais Hipertrofia das partidas, diarreia, litase biliar, hemorragia digestiva. Achados hematolgicos Anemia (deficincia em folato, hemoltica, esplenomeglia), trombocitopenia, leucopenia, discrasia sangunea, coagulao vascular disseminada, hemosiderose. Alteraes pulmonares Reduo na saturao do oxignio, alterao nas relaes ventilao-perfuso, hiperventilao, reduo na capacidade de difuso pulmonar, hidrotrax heptico, usualmente direita (70%), sindrome hepatopulmonar (trade de hepatopatia, aumento no gradiente alvolo-arterial durante a respirao do ambiente e evidncia de dilataes vasculares intrapulmonares. Esta sndrome caracteriza-se por dispneia, platipneia, ortodeoxia, dedos em baqueta de tambor e hipoxmia severa). Alteraes cardacas Circulao hiperdinmica. Alteraes renais Hiperaldosteronismo secundrio (que induz reteno de sdio e gua), glomerulosclerose heptica, acidose tubular renal, sindrome hepatorenal. Alteraes endcrinas Hipogonadismo (no homem: perda da lbido, atrofia testicular, impotncia, reduo na produo de testosterona; na mulher: infertilidade, dismenorreia). Feminizao (por aco dos estrognios): aranhas vasculares, eritema palmar, ginecomastia, rarefaco pilosa e distribuio feminina da pilosidade pbica (no homem). Diabetes. Nveis elevados das hormonas paratiroideias (por hipovitaminose D e hiperparatiroidismo secundrio?). Alteraes neurolgicas Encefalopatia heptica. Neuropatia perifrica. Alteraes msculo-esquelticas
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Reduo das massas musculares, osteoartropatia hipertrfica (sinovite, periostite e clubbing), osteodistrofia heptica, hrnia umbilical, espasmos musculares. Alteraes dermatolgicas Aranhas vasculares, eritema palmar, contractura de Dupuytren, alteraes ungueais, ictercia, prpura, circulao venosa colateral, lngua despapilada, anel de Kaiser-Fleischer (crnea). Complicaes potenciais (ver captulos respectivos) Hipertenso portal. Ascite. Peritonite bacteriana espontnea. Encefalopatia heptica. Sindrome hepatorenal. Carcinoma hepatocelular.
6. DIAGNSTICO
A EXAME FSICO Sinais de doena heptica crnica e/ou cirrose Aranhas vasculares (spider nevi). Eritema palmar. Contractura de Dupuytren. Ginecomastia. Atrofia testicular. Sinais de hipertenso portal Ascite. Esplenomeglia. Caput medusae. Evidncia de circulao hiperdinmica (por ex. taquicardia em repouso). Sinais de encefalopatia heptica Confuso. Fetor hepaticus. Asterixis. Outros sinais
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Ictercia. Hipertrofia das partidas. Rarefaco pilosa (trax e axilas). B AVALIAO LABORATORIAL Testes de necrose heptica Transaminases (oxalactica e pirvica). Desidrogenase lctica (LDH). Testes de colestase Fosfatase alcalina. Bilirrubinmia total e fracionada. GT (gamaglutamiltranspeptidase). 5-nucleotidase. Testes da funo de sntese Albuminmia. Tempo de protrombina. Outros testes especiais Serologia da hepatite viral. Sidermia, saturao da transferina, ferritinmia. Ceruloplasmina srica. Perfil de a1-antitripsina. Imunoglobulinas sricas. Auto-anticorpos: anti-nuclear, anti-msculo liso, anti-LKM, anti-mitocondriais. a-fetoprotena (rastreio do hepatocarcinoma). C IMAGIOLOGIA Ultrasonografia abdominal Exame no invasivo, relativamente barato. Pode detectar facilmente ascite, dilatao biliar, massa heptica. A US com Doppler pode avaliar o fluxo nas veias porta e hepticas. Tomografia computorizada (TC) Exame no invasivo, mais caro. Os achados na cirrose so inespecficos. Pode ser til no diagnstico da hemocromatose (aumento na densidade heptica).
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Ressonncia magntica (RM) Exame no invasivo, caro. Excelente para avaliao de leses hepticas suspeitas. Provvelmente mais fivel do que a US com Doppler. Excelente para avaliar a sobrecarga em ferro. A colangiografia por RM um exame promissor na visualizao da rvore biliar. D BIPSIA HEPTICA O exame gold standard para o diagnstico da cirrose. Usualmente realizado por via percutnea. Exame de relativamente baixo risco. Complicaes: hemorragia, perfurao e pneumotrax.
7. TRATAMENTO
Em certas situaes recomendam-se medidas teraputicas especficas: Flebotomias na hemocromatose. D-penicilamina na doena de Wilson. Abstinncia alcolica na cirrose alcolica. Agentes antivirais (por ex. a-interfero) nos processos induzidos por certos vrus. Na maioria dos casos, a abordagem teraputica incide nas complicaes da cirrose heptica (ver captulos respectivos). Em doentes seleccionados (por ex. com hepatite crnica B ou C e hemocromatose), recomenda-se o rastreio do hepatocarcinoma, mediante a realizao peridica (por ex. cada 6 meses) de ultra-sonografia abdominal associada mensurao da -fetoprotena. Nos estdios avanados de cirrose, a transplantao heptica representa a nica esperana de sobrevida.
8. PROGNSTICO
Depende do desenvolvimento de complicaes relacionadas com a cirrose. A classificao actualmente mais utilizada para avaliar a sobrevida, a de Child-Pugh, a seguir descriminada:
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CLASSIFICAO DE CHILD-PUGH PARA A CIRROSE Parmetro Ascite Encefalopatia Bilirrubina (mgr/dl) Albumina (mgr/dl) Tempo de protrombina (aumento em segundos) Score numrico total 56 79 10 - 15 1 No No < 2.0 > 3.5 13 Score numrico 2 Ligeira Ligeira/Moderada 23 2.8 3.5 4-6 3 Moderada/Severa Moderada/Severa >3.0 < 2.8 > 6.0
Classe de Child-Pugh A B C
Os doentes com cirrose compensada podem ter uma expectativa de vida relativamente longa se no exibirem evidncia de descompensao. No doente compensado, a estimativa de sobrevida aos 10 anos de 47%, aproximadamente. Essa taxa baixa para 16% aos 5 anos, se ocorre descompensao.
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FGADO - Hipertenso Portal
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXVII HIPERTENSO PORTAL
1. Etiopatognese 2. Colaterais Porto-Sistmicas 3. Avaliao Diagnstica 4. Histria Natural e Prognstico 5. Tratamento
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A hipertenso portal uma sndrome clnica frequente, caracterizada pela elevao patolgica da presso portal. Em condies normais a presso portal situa-se entre 510 mmHg. A elevao da presso na veia porta induz a formao de colaterais porto-sistmicas, que desviam o sangue portal para a circulao sistmica. Este evento ocasiona vrios distrbios hemodinmicos, com consequente aparecimento de complicaes da hipertenso portal. As principais consequncias da hipertenso portal so a rotura de varizes esofgicas ou gstricas, a formao de ascite e a encefalopatia heptica.
1. ETIOPATOGNESE
A patognese da hipertenso portal envolve a interaco de vrios mecanismos, explicitados no grfico seguinte:
PRESSO PORTAL = FLUXO SANGUNEO X RESISTNCIA
Volmia
Resistncia intra-heptica
COMENTRIOS: Da anlise deste grfico depreende-se que esto identificados trs mecanismos que contribuem, em grau varivel, para o desenvolvimento da hipertenso portal: A Resistncia intra-heptica No fgado normal, a resistncia ao fluxo sanguneo da porta mnima, pelo que a
Dbito Cardaco
Vasodilatao esplncnica
Fluxo sanguneo esplncnico (= fluxo venoso portal)
HIPERTENSO PORTAL
Resistncia nas colaterais
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presso neste sistema permanece baixa (4-8 mmHg) apesar de amplas variaes dirias do fluxo. Nas sindromes portais hipertensivas, o aumento da resistncia ao fluxo venoso portal pode ter uma localizao pr-heptica, ps-heptica ou intra-heptica. Nas duas primeiras hipteses, ocorre uma obstruo ao influxo sanguneo portal ou nas veias hepticas. Quando a resistncia intra-heptica, podem existir zonas preferenciais de obstruo: pr-sinusoidal, sinusoidal e/ou ps-sinusoidal. de acordo com a localizao predominante da resistncia ao fluxo sanguneo, usual aceitar a seguinte classificao etiolgica da hipertenso portal:
ETIOLOGIA DA HIPERTENSO PORTAL SINDROMES DE HIPERTENSO PORTAL PR-HEPTICA Trombose da veia porta Trombose da veia esplnica Fstula arterio-venosa esplncnica SINDROMES DE HIPERTENSO PORTAL INTRA-HEPTICA Predominantemente pr-sinusoidal Esquistossomase Cirrose biliar primria Hipertenso portal idioptica Hiperplasia nodular regenerativa Doenas mieloproliferativas Doenas granulomatosas (sarcoidose) Doena poliqustica Predominantemente sinusoidal e/ou ps-sinusoidal Cirrose heptica Hepatite aguda e fulminante Hepatite aguda alcolica Peliose heptica Doena veno-oclusiva Sindrome de Budd-Chiari SINDROMES DE HIPERTENSO PORTAL PS-HEPTICA Obstruo da veia cava inferior Insuficincia cardaca direita Pericardite constritiva Regurgitao na tricspide
As alteraes morfolgicas que ocorrem nas doenas hepticas crnicas so indiscutivelmente os factores mais importantes na determinao da resistncia intra-heptica. No entanto, alm desta obstruo mecnica (componente irreversvel), postula-se actualmente a interveno complementar de factores funcionais que induziriam o aumento do tnus vascular, semelhana do que sucede na hipertenso arterial. Este componente reversvel, depende da actividade das clulas estreladas, estratgicamente localizadas nos sinusides hepticos, e que constituem a fonte principal da sntese do colagnio. Estas clulas podem adquirir propriedades contrcteis, como os mio-
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fibroblastos, porque quando activadas contm filamentos semelhantes actina e expressam o gene da a actina do msculo liso. A regulao destas clulas dependeria da aco de produtos vasoactivos elaborados no endotlio vascular, designadamente a endotelina (vasocontritor) e o xido ntrico (vasodilatador). Na cirrose heptica, por exemplo, existiria um dfice de produo do NO e um aumento da resposta s endotelinas, fenmeno que induziria uma elevao acentuada do tnus vascular intra-heptico, que contribuiria para o aumento da resistncia ao fluxo sanguneo. B Circulao hiperdinmica Alm da elevao da resistncia heptica, ocorre na hipertenso portal uma situao circulatria hiperdinmica, traduzida na elevao do dbito cardaco, diminuio da resistncia vascular sistmica e aumento do fluxo sanguneo esplncnico. Os dois principais mecanismos que contribuem para a circulao hiperdinmica so: a vasodilatao sistmica e a expanso do volume plasmtico. A vasodilatao perifrica que caracteriza a hipertenso portal induzida por trs mecanismos: Aumento de vasodilatadores em circulao, designadamente a glucagina. Aumento da produo endotelial de vasodilatadores locais, nomeadamente o xido ntrico e prostaglandinas. Diminuio da resposta a vasoconstritores.
Alm da vasodilatao perifrica, a expanso do volume plasmtico outro factor principal na induo do estado de circulao hiperdinmica. Postula-se que a dilatao dos vasos sistmicos e esplncnicos induziria a reduo da volmia arterial central, com subsequente activao compensatria dos sistemas renina-angiotensinaaldosterona, do simptico e da vasopressina, de que resultaria reteno de sdio e de gua e consequente expanso do volume plasmtico. C Resistncia nas colaterais porto-sistmicas As colaterais porto-sistmicas constituem um mecanismo de descompresso da hipertenso portal. Contudo, a resistncia vascular deste leito colateral ainda maior do que a resistncia no fgado normal. Podem contribuir, por isso, para o desenvolvimento e manuteno da hipertenso portal. Pensa-se que o xido ntrico um dos factores importantes no controlo da resistncia vascular porto-colateral.
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2. ZONAS ANATMICAS DE FORMAO DE COLATERAIS E DE HEMORRAGIA

Varizes Os principais locais de formao espontnea de colaterais porto-sistmicas so: Zonas de juno de epitlios escamosos e colunares. nestas zonas que se formam as varizes esofagogstricas (juno esofagogstrica) e as varizes anorectais (juno anorectal). Recanalizao da veia umbilical que comunica com plexos para-umbilicais da parede abdominal. Ocasionalmente a irradiao venosa a partir do umbigo assume o aspecto em cabea de medusa. No retroperitoneu, as veias das vsceras abdominais contactam a parede abdominal. As colaterais retroperitoneais comunicam frequentemente com a veia renal esquerda. Locais de cirurgia abdominal prvia ou de trauma intra-abdominal (por ex. varizes em torno de colostomias ou ileostomias). Outros locais do tracto gastro-intestinal: duodeno, leo, cego e recto. Leses mucosas no varicosas A gastropatia portal hipertensiva uma manifestao caracterstica da hipertenso portal, caracterizada pela existncia de ectasias venosas e capilares na mucosa e submucosa do estmago, associadas a discreta actividade inflamatria. Esta leso tem sido descrita, mais raramente, no clon e noutras reas do tubo digestivo. Pode apresentar vrios graus de severidade, contribuindo em percentagens de 8-20% para todos os casos de hemorragia aguda em doentes com hipertenso portal. tambm uma importante fonte de perdas crnicas de sangue.
3. AVALIAO DIAGNSTICA
So os seguintes os mtodos de avaliao da hipertenso portal:
MTODOS DE AVALIAO DA HIPERTENSO PORTAL Avaliao Avaliao no invasiva Mtodos Sinais fsicos Endoscopia digestiva Ultra-sonografia com Doppler Gradiente de presso venosa heptica Hemodinmica sistmica e pulmonar Presso na variz Fluxo sanguneo na azigos Fluxo sanguneo heptico Fluxo sanguneo renal Ecoendoscopia Outras tcnicas de imagem
Avaliao hemodinmica Estudos hemodinmicos farmacolgicos
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SINAIS FSICOS Esplenomeglia. frequente, mas nem sempre presente. A nica consequncia da esplenomeglia o hiperesplenismo, frequentemente com trombocitopenia e neutropenia. No contexto da hipertenso com esplenomeglia, a citopenia pode ter outras causas: deficincia em folato, hemorragia digestiva, hemlise ou toxicidade por frmacos. Pode ser fcilmente diagnosticada por ecografia. Circulao venosa colateral. Pode ser visualizada na zona umbilical (caput medusae) e entre esta e o apndice xifide, por vezes com um sopro audvel (sindrome de Cruveilhier-Baumgarten). Estigmas de cirrose heptica (ictercia, aranhas vasculares, eritema palmar, fetor hepaticus, encefalopatia, ascite, etc.). Processos hemorroidrios.
AVALIAO ENDOSCPICA Endoscopia digestiva alta. essencial na avaliao da hipertenso portal. Pode detectar as trs principais leses responsveis por hemorragia gastro-esofgica na hipertenso portal: varizes gastroesofgicas, gastropatia hipertensiva e ectasias vasculares antrais. A presena de varizes esofgicas considerada patognomnica de hipertenso portal. A dimenso das varizes e a existncia de anomalias nas suas paredes so considerados factores predizentes de risco de hemorragia. Ecoendoscopia. Pode ser til na definio das varizes gstricas, e de veias peri-esofgicas e peri-gstricas. Tambm pode visualizar veias perfurantes e a veia zigos. Pode constituir um precioso auxiliar na teraputica endoscpica. AVALIAO HEMODINMICA Estudo da presso venosa portal e heptica. A mensurao do gradiente de presso portal (diferena entre a presso venosa portal e a veia cava inferior) utilizada para definir a presena de hipertenso portal. No indivduo normal em repouso e em jejum, a presso portal situa-se entre 5-10 mmHg e o gradiente de presso est abaixo de 5 mmHg. Actualmente, o mtodo mais reco-
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mendado a obteno do registo de presses mediante a cateterizao da jugular interna, da femural ou da humeral, com anestesia local. Sob controlo fluoroscpico, o catter avanado at uma veia heptica, registando-se a presso aps a ocluso de uma pequena vnula heptica (presso venosa heptica bloqueada ou ocluda). Retira-se seguidamente o catter, cerca de 5 cm, para uma posio livre, e regista-se de novo o valor da presso. A diferena entre esses dois valores tensionais corresponde ao gradiente de presso venosa heptica, que em condies normais se situa entre 1-4 mmHg. Em doentes com cirrose, esse gradiente encontra-se elevado, situando-se usualmente entre 8-30 mmHg. Estudos recentes sublinharam o valor prognstico da mensurao deste gradiente no doente cirrtico, considerando-se que um factor independente de risco de hemorragia e mortalidade. Para muitos autores, valores desse gradiente inferiores a 12 mmHg indicam que o risco de rotura de varizes diminuto. Estudo da presso na variz. Pode avaliar-se por puno directa (mtodo agressivo e com risco), ou mediante dispositivos pneumticos adaptados parede da variz e conectados a um equipamento manomtrico. Este ltimo um mtodo promissor, se bem que ainda em fase experimental. Hemodinmica sistmica e pulmonar. Em certos casos til a mensurao do dbito cardaco e das presses pulmonares, mediante a utilizao de um catter de Swan-ganz. O diagnstico de hipertenso arterial pulmonar, uma possvel complicao da hipertenso portal, necessita deste estudo hemodinmico. Estudo do fluxo na veia zigos. o melhor mtodo hemodinmico para avaliar a circulao colateral porto-sistmica superior. Utiliza-se designadamente na avaliao dos efeitos da teraputica farmacolgica, mediante mtodos de termodiluio contnua. SONOGRAFIA DOPPLER Trata-se de um exame de grande valimento no contexto da hipertenso portal, sendo utilizado com trs finalidades principais: Diagnstico da hipertenso portal. Possibilita o estudo do calibre da veia porta, direco do fluxo, anlise da mesentrica superior e das veias esplnicas, deteco de colaterais e respectivo fluxo, e avaliao quantitativa da veia porta (velocidade mdia e volume do fluxo portal, ndice de congesto).
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Definio da causa da hipertenso portal. Pode ter um importante papel na identificao da localizao e natureza da obstruo: extra-heptica, intra-heptica ou supra-heptica. Estudo das complicaes da hipertenso portal. Tem sido documentado o seu interesse na avaliao do risco de primeira hemorragia por rotura de varizes, e tambm de recorrncia hemorrgica. COMENTRIOS Actualmente considera-se clinicamente significativa a hipertenso portal definida pelo aumento do gradiente de presso portal acima de 10 mmHg. Tambm se considera clinicamente significativa a hipertenso portal associada a varizes, hemorragia por varizes e/ou ascite. Todos os doentes com cirrose heptica devem ser submetidos a exame endoscpico para pesquisa de varizes. So considerados indicadores fiveis de hipertenso portal clinicamente significativa, a mensurao do gradiente tensional portal e a avaliao endoscpica das varizes esofagogstricas. No doente compensado sem varizes, deve realizar-se exame endoscpico com intervalos de 2-3 anos, para avaliar o desenvolvimento das varizes. No doente compensado com varizes pequenas, a endoscopia deve realizar-se com intervalos de 1-2 anos para estudar a sua progresso. A mensurao do gradiente de presso venosa heptica o nico parmetro presentemente fivel para monitorizar tratamentos farmacolgicos. Consideram-se promissores os estudos da medio da presso na variz e os dados da sonografia Doppler.
4. HISTRIA NATURAL E PROGNSTICO DA HEMORRAGIA POR VARIZES

DETERMINANTES DO EPISDIO HEMORRGICO No se encontram ainda totalmente esclarecidos os mecanismos que determinam a rotura de varizes esofgicas. A hiptese da corroso pelo refluxo de suco gstrico, inicialmente defendida, deu lugar teoria da exploso, segundo a qual o evento
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chave o aumento na tenso da parede elstica da variz at um nvel crtico que condiciona a rotura explosiva do vaso. A tenso da parede (T) numa variz varia em funo da presso transmural (PT), do raio do vaso (r) e da espessura da parede (e), de acordo com a conhecida lei de Laplace: T=PT x r/e A tenso da parede T resiste fora expansora PT x r/e, mas quando esta excede aquela, a rotura ocorre. Os estudos at agora realizados, indicam que os factores a seguir descriminados so,
DETERMINANTES DA ROTURA DE VARIZES Factores locais Dimenso e localizao das varizes Espessura da parede da variz Presena de sinais vermelhos no rolho varicoso: estrias, mculas e hematocistos Factores hemodinmicos Gradiente de presso venosa portal > 12 mmHg Presso na variz Volmia (?) Fluxo sanguneo colateral (?) Presso intra-abdominal (?) Severidade da doena (grau de Child) Outros Salicilatos e AINEs Consumo de lcool (?)
com maior ou menor certeza, determinantes na rotura da variz: Relativamente s varizes gstricas, quer isoladas ou em continuidade com as varizes esofgicas, evidenciam um risco particularmente elevado de rotura. Nos doentes com gastropatia portal hipertensiva, a hemorragia ocorre mais frequentemente nas formas severas. Apontam-se estimativas de 35% de hemorragias crnicas ou discretas em doentes com gastropatia moderada, versus 90% nos que padecem de gastropatia severa. Nestes, a hemorragia pode ser aguda em 60% dos casos.
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HISTRIA NATURAL DA HEMORRAGIA POR VARIZES As varizes gastroesofgicas desenvolvem-se em 50-60% dos doentes com cirrose, e em cerca de 30% destes doentes ocorre um episdio de hemorragia por rotura de varizes dentro de 2 anos aps o diagnstico. O maior risco de um episdio hemorrgico inicial acontece dentro de 6-12 meses aps a descoberta das varizes. Aps este perodo, se o doente no sangrou, o risco hemorrgico tende a diminuir. Aps um episdio de rotura de varizes, o risco de recorrncia hemorrgica particularmente elevado cerca de 60-70% ao longo de um perodo de 24 meses. O risco de recorrncia maior, no entanto, dentro de horas ou dias aps o episdio index. Esse risco de recidiva hemorrgica precoce aumenta com os seguintes factores: varizes gstricas, trombocitopenia, encefalopatia, cirrose alcolica, varizes de grandes dimenses, hemorragia activa no acto da endoscopia e elevado gradiente de presso venosa portal. A hemorragia por rotura de varizes a mais sria complicao da hipertenso portal, sendo responsvel por cerca de um quinto a um tero de todas as mortes dos doentes cirrticos. A mortalidade aps um episdio agudo situa-se entre 40-70% em vrias sries, com uma mdia de aproximadamente 50% dentro de 6 semanas. O factor mais determinante de sobrevida o grau de insuficincia heptica. O prognstico associado hemorragia por varizes geralmente muito melhor nos doentes com boa funo heptica, designadamente nos que padecem de trombose da veia porta ou de hipertenso portal idioptica. No doente cirrtico, o prognstico mais reservado na presena de hepatite alcolica concomitante, carcinoma hepatocelular ou trombose da veia porta.
5. TRATAMENTO DA HEMORRAGIA POR ROTURA DE VARIZES ESOFGICAS

A Fundamentos e opes teraputicas Os fundamentos para os diferentes tratamentos opcionais da hemorragia por varizes, encontram-se esquematizados no grfico seguinte:
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CIRROSE
TIPS Cirurgia
Resistncia intra-heptica
Gradiente da presso portal
Varizes e rotura de varizes
Laqueao elstica Cirurgia
Escleroterpia
COMENTRIOS Os objectivos essenciais no tratamento da hipertenso portal so a preveno primria, tendo em vista evitar a rotura de varizes ou mesmo, se possvel, a sua formao (preveno pr-primria); o tratamento do episdio agudo; e a preveno de recorrncia hemorrgica (preveno secundria). Para a consecuo desses objectivos dispomos actualmente de vrias armas teraputicas, que actuam preferencialmente em determinados mecanismos que conduzem hipertenso portal, como se explicita no quadro acima resumido. Essas alternativas teraputicas, utilizadas isoladamente ou em associao, so as seguintes: farmacoterpia, teraputica endoscpica, TIPS (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) ou cirurgia.
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Vasodilatador
Resistncia arteriolar
Vasoconstritor esplncnico
Esplncnica
Sistmica
influxo portal
Hipotenso
Volume efectivo
Activao de sistemas neurohumorais
Reteno de sdio e gua Diurticos
Analisemos sumariamente as potencialidades destas opes teraputicas, antes da apresentao das recomendaes prticas finais, relativamente aos objectivos acima definidos. A Farmacoterpia A utilizao de frmacos tem em vista a reduo da resistncia intra-heptica e/ou a diminuio do influxo venoso portal. Reduo da resistncia intra-heptica. O componente vascular reversvel sobretudo resultante do dfice de xido ntrico (NO) na microcirculao heptica. No entanto, como j foi sublinhado neste texto, joga tambm um papel importante o aumento da sensibilidade a vasoconstritores endgenos. No admira, por isso, que se tenham experimentado frmacos vasodilatadores que libertam o NO na circulao intra-heptica (por ex. nitratos) e drogas que bloqueiam a actividade adrenrgica (por ex. prazosina, clonidina) ou que bloqueiam a angiotensina (por ex. captopril, losartan, irbesartan), no intuito de reduzir a presso portal. Embora os resultados no animal de experincia, e mesmo no homem, tenham sido promissores, existem srias limitaes neste tipo de frmacos. Infelizmente, os veno-dilatadores actuam no s na circulao intra-heptica, como seria ideal, mas exercem tambm efeito vasodilatador sistmico e na circulao porto-colateral, com quadros sintomticos de hipotenso. Relativamente aos bloqueadores adrenrgicos, podem induzir reteno de sdio, ascite e edema. Os inibidores da angiotensina podem diminuir a clearance da creatinina. Correco do aumento do influxo portal. A teraputica farmacolgica que visa este objectivo, baseia-se na utilizao de vasoconstritores esplncnicos, designadamente os bloqueadores b-adrenrgicos, a somatostatina e o octretido, que reduzem de forma significativa o gradiente de presso portal. Uns utilizam-se no contexto da preveno, e outros no episdio hemorrgico agudo. Os bloqueadores b-adrenrgicos reduzem o fluxo venoso portal por dois mecanismos: diminuio do dbito cardaco (mediante o bloqueio dos receptores 1) e vasoconstrio esplncnica (bloqueio dos receptores b2). Os bloqueadores -adrenrgicos no selectivos, designadamente o propanolol, o nadolol e o timolol, utilizam-se na prevano primria ou secundria. Estudos recentes apontam ainda a sua eventual utilidade na preveno pr-primria, no sentido de evitar o desenvolvimento de varizes. A somatostatina e o seu anlogo sinttico, o octretido, induzem vasoconstrio esplncnica e reduo transitria da presso portal quando administrados por via parenteral. Um efeito tambm comprovado a reduo da hipermia ps-prandial, que pode ser induzida tambm pela existncia de sangue no estmago. Estes fr-
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macos so utilizados essencialmente no episdio agudo, com a finalidade de prevenirem a recidiva hemorrgica precoce, muito frequente. Tem sido advogada e experimentada a associao de vasodilatadores aos b-bloqueantes. Foi demonstrado que a adio de nitratos ao propanolol, aumenta o efeito deste, no tocante reduo do gradiente de presso portal. Um regime pobre em sal associado espironolactona, pode reduzir a presso portal. No entanto, esta teraputica tem sido associada a um incremento da actividade plasmtica da renina, indicadora de reduo no volume sanguneo efectivo, potencialmente deletria. B Teraputica endoscpica Enquanto que a farmacoterpia tem em vista a reduo do gradiente de presso portal, a teraputica endoscpica visa controlar e obliterar as varizes. Dispomos actualmente de duas tcnicas endoscpicas de tratamento: a escleroterpia e a laqueao. A primeira consiste na injeco de um agente esclerosante na variz ou sua volta, com o objectivo de provocar trombose da variz e/ou inflamao no tecido circundante. A laqueao endoscpica consiste na colocao de anis elsticos nos cordes varicosos, com o intuito de interromper o fluxo venoso e subsequente desenvolvimento de necrose da mucosa e submucosa, com cicatrizao posterior. A teraputica endoscpica actua localmente, no tendo influncia nos mecanismos patofisiolgicos que conduzem hipertenso portal e rotura de varizes. Estas podem eventualmente reaparecer aps o tratamento. C Shunts porto-sistmicos Pode corrigir-se a hipertenso portal pela criao de uma comunicao entre o sistema porta hipertenso e um sistema venoso de baixa presso, evitando deste modo o fgado, o local da resistncia aumentada. Esta comunicao pode ser criada cirrgicamente ou pelo colocao de uma prtese intra-heptica (TIPS). Os shunts porto-sistmicos so usualmente utilizados em situao de recurso, aps a falncia da farmacoterpia e da teraputica endoscpica. B RECOMENDAES PRTICAS No quadro seguinte esto resumidas as propostas actualmente advogadas no tratamento dos vrios cenrios da hemorragia por varizes:
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INDICAO Profilaxia pr-primria Profilaxia primria
TERAPUTICA 1 Linha -bloqueantes no selectivos
TERAPUTICA 2 Linha Laqueao endoscpica?
TERAPUTICA 3 Linha
TERAPUTICA Em avaliao -bloqueantes no selectivos -bloqueantes + nitratos. Laqueao
Episdio agudo
Teraputica endoscpica + farmacoterpia
TIPS/cirurgia
Tamponamento com balo -bloqueantes + nitratos
Preveno secundria
-bloqueantes ou Laqueao laqueao + farmacoterpia (-bloqueantes nitratos)
TIPS/cirurgia
COMENTRIOS 1 Profilaxia pr-primria Encontra-se em fase de investigao a teraputica profilctica com b-bloqueantes. Todos os doentes com cirrose devem ser submetidos a exame endoscpico para rastreio de varizes. As varizes pequenas sem sinais vermelhos evidenciam um risco de recidiva < 10%. Este tipo de varizes raramente regride, embora possa ocorrer esse evento com abstinncia alcolica e melhoria da funo heptica. 2 Profilaxia primria Baseia-se na administrao de propanolol ou nadolol. A dose de propanolol deve ser individualizada. Inicia-se com 20 mgr cada 12 horas, aumentando ou diminundo a dose cada 3-4 dias, at que o ritmo cardaco se reduza em cerca de 25%, no permitindo ritmos abaixo de 55/minuto ou valores de presso sistlica < 90 mmHg. A dose mdia administrada usualmente de 80 mgr/dia (40 mgr 2id). A dose do nadolol, administrada uma vez por dia, metade da do propanolol. O propanolol est contra-indicado em doentes com asma, doena obstrutiva pulmonar crnica, estenose artica, bloqueio A-V, claudicao intermitente e psicose. Contra-indicaes relativas: diabetes mellitus e bradicardia sinusal. Efeitos adversos do propanolol em administrao prolongada ( 15%): dispneia de esforo, espasmo brnquico, insnia, fadiga, impotncia e apatia.
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O tratamento com propanolol ou nadolol reduz em 50% o risco de primeira hemorragia, e portanto o risco de morte. Todos os doentes cirrticos com varizes so potenciais candidatos ao tratamento profilctico. O tratamento mandatrio em doentes com varizes grandes e com graus B ou C de Child. Essa teraputica deve ser mantida indefinidamente. Nos doentes com contra-indicaes aos b-bloqueantes, comea a dvogar-se o recurso laqueao endoscpica. No h dados consistentes que suportem a teraputica combinada na profilaxia primria. No h necessidade de controlos endoscpicos regulares em doentes sob teraputica farmacolgica. O shunt cirrgico ou o TIPS no tm indicao na profilaxia primria. 3 Episdio agudo a abordagem inicial A ressuscitao do doente uma medida crucial, envolvendo: Estabelecimento de um adequado acesso venoso para reposio de sangue e fluidos. Sonda nasogstrica para avaliar a severidade da hemorragia e lavar o estmago (para exame endoscpico). Tratar deficincias da coagulao com plasma fresco, se indicado. Administrar sangue para estabilizao hemodinmica. Precauo em no induzir hipervolmia, que acentua o risco de recidiva hemorrgica. Proteco das vias areas em doentes com hemorragia macia ou evidncia de encefalopatia heptica. Preveno desta complicao com lactulose. Iniciar antibioterpia em doentes potencialmente spticos, aps a obteno de sangue para culturas ou de paracentese diagnstica. O exame endoscpico deve ser realizado logo que o doente se encontre estabilizado (idealmente dentro de 6-12 horas aps admisso), especialmente em doentes com hemorragia significativa e com sinais sugestivos de cirrose heptica. Nestes casos, aconselha-se a administrao precoce de frmacos vasoactivos (por ex. octretido). b teraputica endoscpica Em cerca de 90% dos episdios agudos a escleroterpia consegue suster a hemorragia. Se houver recidiva ou hemorragia persistente, deve tentar-se uma segunda sesso de escleroterpia. Nos doentes que continuam a sangrar aps duas sesses de
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escleroterpia, devemos considerar outras alternativas teraputicas. A seleco do agente esclerosante tem escassa influncia na eficcia da escleroterpia. Em 10-20% dos doentes reportam-se complicaes srias deste mtodo, com uma mortalidade associada de cerca de 2%. Complicaes descritas: ulcerao, perfurao, mediastinite, complicaes pulmonares e disfagia. A laqueao endoscpica tem uma taxa de sucesso comparvel escleroterpia, com menos efeitos secundrios. Utilizao tcnicamente mais difcil em doentes com hemorragias intensas. c teraputica farmacolgica O uso de frmacos vasoactivos no tratamento do episdio agudo tem vrias vantagens: Pode ser iniciado na urgncia hospitalar. Ao contrrio da escleroterpia ou laqueao, baixam a presso portal. A administrao antes do acto endoscpico pode faciliar a inspeco e a teraputica endoscpica. Podem ser praticularmente teis nas varizes gstricas e na gastropatia hipertensiva. Os agentes farmacolgicos correntemente disponveis so a vasopressina, a nitroglicerina, a terlipressina, a somatostatina e o seu anlogo, o octretido. Este anlogo sinttico, com um tempo de semi-vida superior somatostatina, correntemente utilizado em muitos centros de referncia. Utiliza-se por via endovenosa, num bolus inicial de 50 g seguido de 50 mg/hora, durante 5 dias. H evidncia clnica do benefcio da combinao de teraputica endoscpica com farmacoterpia: menor incidncia de recidiva precoce e menor consumo de unidades de sangue. d tamponamento com balo Pode ser til como medida temporria aps falncia das teraputicas endoscpica e farmacolgica, enquanto se aguarda uma alternativa teraputica para controlo da hemorragia (TIPS ou cirurgia). Pode ser suficiente a insuflao do balo gstrico, evitando as complicaes adicionais do balo esofgico. As complicaes ocorridas dependem sobretudo da experincia da equipa que trata este tipo de situaes.
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e tratamento da falncia da teraputica mdica Numa recente conferncia de consenso, concluiu-se pela validade da utilizao do TIPS na hemorragia aguda por rotura de varizes, nos 10-20% de casos onde falha a teraputica endoscpica e farmacolgica. Em centros experientes, a colocao de um TIPS bem sucedida em 90-95% dos doentes, com mortalidade imediata relativamente baixa em comparao com a utilizao dos shunts cirrgicos. A recorrncia hemorrgica e/ou encefalopatia heptica so complicaes do processo a mdio prazo. Embora a experincia cirrgica seja gratificante nalguns centros, a realizao de um shunt cirrgico porto-sistmico no geralmente recomendado num cenrio de episdio agudo. As intervenes de desvascularizao (transseco ou Sugiura) so mais aceites. O tratamento da hemorragia activa por rotura de varizes, pode esquematizar-se da seguinte forma:
HEMORRAGIA ACTIVA POR VARIZES
Tratamento endoscpico + frmacos vasoactivos
Hemorragia cessa
Hemorragia persiste ou recorre
Child-Pugh A B+C
Doente de alto risco
Doente de risco normal
TIPS Laqueao Laqueao vs farmacoterpia vs shunt cirrgico

Recorrncia
Veia porta
Permevel
Ocluda
TIPS Shunt cirrgico vs TIPS Transeco Sugiura
Transplantao
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4 Preveno secundria Dada a elevada recorrncia aps o controlo da hemorragia inicial, recomenda-se que o doente seja submetido a medidas de teraputica preventiva. O perodo de maior risco de recidiva situa-se nos primeiros seis meses e especialmente nas primeiras semanas aps o episdio index. fundamental que essa teraputica de preveno se inicie logo que o episdio hemorrgico agudo tenha sido adequadamente controlado. No mbito da preveno secundria, so quatro as opes possveis: teraputica endoscpica, farmacoterpia, TIPS, cirurgia. a teraputica endoscpica A laqueao elstica tem substitudo paulatinamente a escleroterpia na preveno de recorrncia hemorrgica. Propocia menor incidncia de recidiva, mortalidade e complicaes, e requer menos sesses para a obliterao das varizes. A combinao dos dois mtodos no tem aparentemente vantagem. b teraputica farmacolgica indiscutvel o benefcio da utilizao permanente do propanolol ou do nadolol na preveno secundria, na medida em que reduz o risco de recidiva e mortalidade. Esta teraputica est indicada em doentes com boa funo heptica (graus A e B de Child), sem contra-indicaes e que aderem prescrio do frmaco. As doses receomendadas e a monitorizao so idnticas s indicadas na profilaxia primria. Estudos recentes evidenciam o benefcio da associao da teraputica endoscpica farmacoterpia. Se a teraputica com -bloqueantes no surte efeito ( o melhor indicador da eficcia a mensurao do gradiente de presso portal, que deve situar-se abaixo de 12 mmHg com a medicao instituda), deve tentar-se uma associao farmacolgica com nitratos. Na vigncia de contra-indicaes aos -bloqueantes, a melhor alternativa a laqueao elstica. Outra alternativa, ainda que no suficientemente testada, a administrao prolongada de nitratos.
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c TIPS Actualmente est reservado para a falncia da teraputica mdica, excepto em doentes seleccionados que aguardam transplantao heptica. prefervel ao shunt cirrgico nos doentes de alto risco. d cirurgia Nos doentes de baixo risco (Child A), o shunt cirrgico continua a ser uma alternativa atractiva, na vigncia de fal~encia do tratamento mdico, se bem que o TIPS seja igualmente uma opo vlida. A transplantao heptica deve ser sempre considerada nos doentes com formas avanadas de cirrose. Nos doentes candidatos a transplantao, a colocao de um TIPS ou um shunt esplenorenal distal so preferveis realizao de um shunt portosistmico, para preservao da anatomia cirrgica. 5 Varizes gstricas e gastropatia hipertensiva portal As varizes gstricas que se estendem mais de 5 cm abaixo da juno gastro-esofgica, ou se encontram isoladas na zona fndica, apresentam alto risco de sangrar. A escleroterpia ou a laqueao elstica so pouco eficazes no controlo da hemorragia aguda por varizes gstricas, ou na preveno da recidiva. Trabalhos recentes evidenciam que a injeco de trombina ou de cianoacrilato conferem melhores resultados do que os agentes esclerosantes tradicionais. A teraputica farmacolgica est particularmente aconselhada nestas situaes, seja num cenrio de hemorragia aguda, seja a ttulo preventivo. Nos doentes onde a teraputica farmacolgica falha, h que ponderar a colocao de TIPS, o shunt cirrgico ou a transplantao. No tocante gastropatia hipertensiva, a nica opo teraputica mdica o tratamento farmacolgico. A teraputica endoscpica no tem aqui qualquer benefcio. Nas situaes, felizmente pouco comuns, onde falha a teraputica farmacolgica, colocam-se as alternativas do TIPS, shunt cirrgico ou transplantao heptica.
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FGADO - Ascite e Peritonite Bacteriana Espontnea
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXVIII ASCITE
E
PERITONITE BACTERIANA ESPONTNEA
1. Ascite 2. Peritonite Bacteriana Espntanea
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1. ASCITE
A ascite a acumulao de fluidos na cavidade peritoneal, que ocorre quando a formao desses fluidos ultrapassa os mecanismos responsveis pela sua remoo. As fontes usuais do derrame peritoneal so o peritoneu visceral e o fgado, podendo tambm ser produzido, em certas circunstncias, pelo pncreas e por doena nos vasos linfticos. Este fluido normalmente removido pelo sistema linftico abdominal e pelo peritoneu parietal; qualquer enfermidade que afecte estas estruturas pode determinar a disrupo do binmio produo/remoo, causando ou agravando a ascite. 1. ETIOLOGIA Em Portugal, a causa mais frequente de ascite a cirrose heptica ( 80% dos casos), usualmente de origem alcolica ou viral. Em cerca de 20% dos casos, h causas no hepticas de reteno do fluido, como se indica no quadro seguinte:
CAUSAS DE ASCITE Causa Cirrose heptica Miscelnea relacionada com hipertenso portal Origem cardaca Carcinomatose peritoneal Miscelnea no relacionada com hipertenso portal - Peritonite tuberculose - Sindrome nefrtico - Pancreatite - Derrame quiloso maligno - Peritonite bacteriana secundria % 80 10 3 3 2 <1 <1 <1 <1 <1
2. PATOGENIA A patofisiologia da formao da ascite no doente cirrtico complexa . A mais recente teoria a hiptese da vasodilatao arterial procura compatibilizar as duas teorias mais clssicas e sustentadas durante longos anos (underfill e overflow). A teoria da vasodilatao arterial perifrica sustenta que nos estdios iniciais, antes do desenvolvimento da ascite, a insuficincia hepatocelular e as colaterais porto-sistmicas induzem o aumento de vasodilatadores endgenos, que condicionam a vasodilatao arterial esplncnica. Esta determina uma diminuio do volume sanguneo arterial efectivo e hipovolmia intravascular. Em consequncia, ocorre reteno transitria de sdio e de gua para manter o volume intravascular. Nos estdios iniciais, no se detecta aumento significativo nos nveis plasmticos de renina , aldosterona,
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noradrenalina, ou hormona anti-diurtica. medida que a doena heptica progride e se desenvolve ascite, a reteno transitria de sdio e de gua no suficiente para manter o volume intravascular. ento mais consistentemente activado o sistema renina-angiotensiva-aldosterona por baroreceptores aferentes no rim, no sentido de obter a homeostasia vascular. Com esse intuito, so tambm libertadas a hormona anti-diurtica e catecolaminas. medida que a vasodilatao se agrava, pode desenvolver-se insuficincia renal e a sindrome hepato-renal, caracterizada por hipovolmia intravascular, elevao dos nveis sricos da renina, aldosterona e catecolaminas, e acentuada vasoconstrio renal com hiponatrmia, resultante do aumento da hormona anti-diurtica. Em esquema, a patognese da ascite num cenrio de cirrose heptica, seria o seguinte, de acordo com Runyon:
Hipertenso Portal
Vasodilatao
Reteno de sdio e gua
Actividade simptica renina, aldosterona
Formao de Ascite
So diferentes os mecanismos de reteno fluida nos casos de ascite no cirrtica. A carcinomatose peritoneal causa ascite por exsudao de um fluido proteico das clulas tumorais que invadiram o peritoneu. Nos casos de metastizao heptica macia, acumula-se fluido na cavidade peritoneal pela ocorrncia de hipertenso portal causada por estenose ou ocluso de veias portais por ndulos ou embolos tumorais. A ascite quilosa devida a linfoma maligno parece ser causada por obstruo dos gnglios linfticos ou por rotura de linfticos.
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Expanso do volume intravascular
xido Ntrico
A ascite que complica a insuficincia cardaca ou a sindrome nefrtica, tem um mecanismo de formao parecido ao da cirrose heptica. A tuberculose e a infeco por clamdia, originam ascite por um mecanismo parecido ao da carcinomatose peritoneal. A peritonite bacteriana espontnea parece no originar acumulao de fluido peritoneal, desenvolvendo-se na vigncia de ascite pr-existente. Nas ascites de origem pancretica ou biliar, acumula-se fluido por disrupo de canais ou por agresso qumica do peritoneu. 3. CLNICA Na histria clnica importante questionar sobre o consumo de lcool e procurar obter informao sobre a hiptese de hepatite viral. A dor abdominal mais referida nas ascites malignas, se bem que possa ocorrer no contexto de uma peritonite bacteriana espontnea ou de hepatite alcolica. A histria de insuficincia cardaca pode apontar para ascite cardaca. A tuberculose peritoneal cursa usualmente com febre e dor abdominal. O doente com pancreatite aguda ou crnica pode desenvolver ascite. Na vigncia de ascite, anasarca e diabetes, deve suspeitar-se de sndrome nefrtico. O mixedema e as doenas do conectivo podem desenvolver ascite, bem como a sindrome Clamidia Fitz-Hugh-Curtis, na mulher sexualmente activa. No exame fsico, encontramos frequentemente um doente plido, magro e desidratado. O abdmen encontra-se distendido, pelo fluido acumulado e por distenso gasosa intestinal. O aumento da presso abdominal favorece a formao de hrnias umbilicais ou inguinais. frequente o edema escrotal. A distncia entre o umbigo e a snfise pbica parece encurtada. Por vezes, evidenciam-se veias distendidas na parede abdominal que podem corresponder a colaterais porto-sistmicas usualmente irradiando a partir do umbigo, ou a um bloqueio funcional da veia cava inferior pela tenso do fluido peritoneal. Neste caso, localizam-se usualmente nas zonas inguinais e nos flancos. importante pesquisar sinais cutneas de hepatopatia crnica. A percusso abdominal evidencia a existncia de macicez nos flancos quando o doente se encontra em supinao, com timpanismo central. Frequentemente tambm possvel evidenciar o sinal da onda asctica. So necessrios cerca de 1.500 cc de fluido para se detectar macicez nos flancos. No doente obeso, a percusso torna-se mais dificil, podendo ser requerida a ultra-sonografia para autenticar a presena de ascite. Este exame consegue identificar derrames peritoneais diminutos, na ordem dos 100 cc. A percusso torcica pode evidenciar macicez nas bases pulmonares, mais frequente direita, traduzindo a presena de derrame pleural.
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Outros sinais eventualmente detectados no exame fsico: nodulo de Sister Mary Joseph uma massa imvel no umbigo que traduz carcinomatose peritoneal -, distenso jugular venosa (ascite cardaca), edema perifrico e anasarca. 4. DIAGNSTICO O diagnstico da causa de ascite baseia-se na histria clnica, exame fsico e anlise do lquido asctico. Eventualmente pode ser til a colaborao da imagiologia e da endoscopia. PARACENTESE ABDOMINAL INDICAES provavelmente o mtodo mais rpido e menos oneroso no diagnstico da etiologia da ascite. Pode detectar, alm disso, a ocorrncia de infeco do liquido asctico, cuja prevalncia de 10-30% no momento da admisso hospitalar. Esta deteco precoce da infeco pode reduzir a mortalidade. Por isso, todos os doentes que surgem pela primeira vez com ascite devem ser submetidos a paracentese diagnstica. Esta deve ser repetida em todos os doentes que desenvolvem queixas clnicas, ou evidenciam sinais laboratoriais sugestivos de infeco. CONTRA-INDICAES So raras as contra-indicaes da paracentese. S coagulopatias severas, com evidente fibrinlise ou coagulao intravascular disseminada, contra-indicam a paracentese. Desde que realizada de acordo com os preceitos tcnicos, a paracentese tem uma taxa muito reduzida de complicaes. ANLISE DO LQUIDO ASCTICO. Na prtica clnica, consideram-se trs tipos de testes: testes de rotina, testes opcionais e testes de utilizao rara.
EXAME LABORATORIAL DO LQUIDO ASCTICO Rotina Contagem de clulas Gradiente da albumina Protenas totais Cultura Opcional Glicose LDH Amilase Triglicerdeos Bilirrubina Citologia Raro Pesquisa de BK Colorao Gram CEA Adenosina-deaminase
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a- TESTES DE ROTINA Contagem de clulas. Na ascite cirrtica no complicada, o nmero de leuccitos no excede 500 clulas/mm3. Contudo, durante a diurese em doentes com cirrose, estas clulas podem concentrar, atingindo valores de 1.000/mm3, ou mais. Por isso tem mais interesse a contagem dos polimorfonucleares, que no ultrapassam o limite de 250/mm3 na cirrose no complicada, valor que no sofre variaes com a diurese. Na peritonite bacteriana espontnea, encontram-se elevados os valores totais dos leuccitos e dos polimorfonucleares, representando estes, usualmente, mais de 75% dos leuccitos. Tambm na tuberculose e na carcinomatose peritoneal ocorre uma elevao na contagem das clulas, mas usualmente com predomnio dos linfcitos. Estudo do gradiente da albumina (soro/ascite). O clculo deste gradiente envolve a mensurao da concentrao da albumina no soro e no liquido asctico, e subtraindo o valor do liquido asctico ao valor do soro, que sempre mais elevado. uma subtraco, no uma diviso. Se o gradiente superior a 1.1 gr/dl, o doente tem quase seguramente (97%) hipertenso portal. Se o gradiente inferior a 1.1 gr/dl, o doente no tem, quase seguramente (97%), hipertenso portal. Quando o gradiente da albumina excede 1.1 gr/dl, o diagnstico diferencial da ascite inclui: cirrose, hepatite alcolica, metstases hepticas, insuficincia heptica fulminante, ascite cardaca, mixedema, sindrome de Budd-Chiari, trombose da veia porta, doena veno-oclusiva, esteatose heptica aguda da gravidez e ascite mista. Se o gradiente da albumina inferior a 1.1 gr/dl, o diagnstico diferencial inclui a carcinomatose peritoneal, a peritonite tuberculose, a peritonite por Clamdia, a ascite pancretica, a ascite biliar, a sindrome nefrtica, a serosite nas doenas do tecido conectivo, e o enfarte ou a perfurao intestinal. Um valor elevado (>25 gr/l) das protenas totais no liquido asctico,suscita a suspeita de carcinomatose peritoneal, tuberculose, ascite cardaca, sindrome de Buldd-Chiari e mixedema. Outras hiptese so a ascite pancretica e biliar, a perfurao intestinal e a rotura linftica. No entanto, a estimativa das protenas totais tem limitaes. De facto, quase 20% dos doentes com ascite cirrtica no complicada, apresentam valores > 25 gr/l. A cultura do fluido asctico tem muito interesse clnico. A colheita deve realizar-se cabeceira do doente, inoculando 10-20 cc de liquido asctico em dois frascos de cultura. A maioria dos episdios de peritonite bacteriana espontnea, so provocados pelo Escherichia coli, por estreptococos (na maioria pneumococos) e pela Klebsiella. S cerca de 1% das infeces so determinadas por agentes anaerbios.
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b TESTES OPCIONAIS Os testes adicionais incluem a mensurao da glicmia, LDH, amilase, triglicerdeos, bilirrubina, e o estudo citolgico. A glicose no fluido ascitico pode ser consumida por bactrias e leuccitos, podendo o seu nvel descer para O mgr/dl na peritonite bacteriana espontnea e na perfurao intestinal. A desidrogenase lctica pode subir no liquido asctico no contexto da peritonite bacteriana espontnea, e elevar-se vrias vezes quando ocorre perfurao intestinal. O nvel da amilase na ascite no complicada cerca de 44% do detectado no soro. Sobe de forma significativa na vigncia de pancreatite ou de perfurao intestinal. Na ascite pancretica, o nvel da amilase atinge valores de 2000 UI/l, seis vezes mais do que os nveis sricos. Se o fluido asctico opalescente ou francamente leitoso, deve solicitar-se a mensurao dos triglicerdeos. O fluido asctico quiloso tem nveis de triglicerdeos de pelo menos 200 mgr/dl, podendo situar-se acima de 1000 mgr/dl. No liquido claro ou citrino da ascite cirrtica, a concentrao dos triglicerdeos ronda os 20 mgr/dl. Se o liquido ascitico tem uma colorao castanha-escura, deve pesquisar-se a concentrao de bilirrubina. Valores acima de 6 mgr/dl, e superiores aos correspondentes nveis plasmticos, sugerem perfurao biliar ou do tracto digestivo alto. Neste ltimo caso, a cultura do liquido asctico polimicrobiana. O exame citolgico positivo na carcinomatose peritoneal, por exfoliao de clulas tumorais para a cavidade peritoneal. Se essa exfoliao no ocorre, facto que muitas vezes acontece, designadamente no hepatocarcinoma, nas metstases hepticas e no linfoma, o exame citolgico negativo. Para rentabilizar este estudo, devem ser facultados pelo menos 50 cc de liquido asctico. c TESTES DE UTILIZAO INFREQUENTE Encontram-se em fase de validao as determinaes do antignio carcinoembrionrio (CEA) na ascite maligna e da adenosina deaminase na peritonite tuberculosa. Testes raramente solicitados incluem a colorao por Gram e a cultura do bacilo da tuberculose. O primeiro tem uma sensibilidade muito baixa, e a cultura positiva s em 45% dos casos. Na suspeita de peritonite bacilar, deve realizar-se laparoscopia, com estudo histolgico e cultura de bipsias peritoneais.
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5 - TRATAMENTO O tratamento da ascite depende da causa de reteno do fluido. Alm de ter valor diagnstico, o estudo do gradiente da albumina (soro-ascite), pode ser til na orientaoteraputica. A TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA <1.1 gr/dl Na carcinomatose peritoneal, a paracentese a medida usualmente utilizada. Os diurticos tm escasso valor, pois s actuam no edema perifrico. A ascite por tumor do ovrio uma excepo, pois responde cirurgia com quimioterpia. A peritonite tuberculosa responde aos frmacos especficos. Se existe cirrose concomitante, os diurticos so teis. A ascite pancretica ou biliar pode responder teraputica endoscpica ou intervenao cirrgica. controversa a utilizao de somatostatina ou octretido na ascite pancretica. A peritonite por clamdia trata-se com tetraciclinas. A ascite lpica controlada por corticoterpia na maioria dos casos, mas 50% dos doentes requerem imunosupresso adicional. Na ascite nefrognica, a hemodilise diria, a dilise peritoneal ambulatria continua, o shunt peritoneo-venoso e a transplantao renal so alternativas teraputicas com resultados variveis. B TRATAMENTO DA ASCITE COM GRADIENTE DE ALBUMINA > 1.1 gr/dl Este tpico diz respeito ao tratamento da ascite em doentes com doena heptica, que se baseia nas seguintes medidas: Identificar e eliminar, se possivel, factores precipitantes: abuso alcolico e diettico, hemorragia gastrointestinal, carcinoma hepatocelular, AINES, causa iatrognica (administrao salina), no aderncia medicao, infeco (por ex. peritonite bacteriana espontnea) e trombose da veia porta. A hospitalizao est indicada em ascites volumosas, no insucesso do tratamento ambulatrio e quando fundamental instruir e disciplinar o doente quanto restrio diettica e manipulao de diurticos. Estabilizada a ascite e instruido o doente, este pode passar ao regime ambulatrio, com controlo dentro de 2-4 semanas.
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A restrio em sdio (mximo permitido 2 gr/dia = 88 mmol/dia) e a teraputica diurtica constituem o tratamento base na ascite cirrtica. Em mais de 90% dos casos ocorre uma diurese eficaz. S 10-15% dos doentes tm natriurese espontnea suficiente, sem necessidade de diurticos. Os diurticos mais recomendados so a espironolactona e o furosemido, administrados associadamente numa dose nica matinal. Deve iniciar-se o tratamento com 100 mgr de espironolactona e 40 mgr de furosemido, respectivamente. Estas doses devem ser gradualmente tituladas at obteno de uma diurese eficaz, no devendo ser ultrapassadas as doses mximas de 400 mgr e 160 mgr, respectivamente. Se a ascite permanece resistente a esta medicao dupla, pode tentar-se um terceiro ou mesmo um quarto diurtico, por exemplo hidroclorotiazida 25 mgr/dia ou metolazona 5 mgr/dia . No h limite perda de peso dirio nos doentes com ascite e edemas perifricos. Logo que os edemas perifricos tenham desaparecido, a diurese deve limitar-se a 750 ml/dia para evitar o desenvolvimento de azotemia e distrbios electrolticos. Obtida uma diurese substancial, deve reduzir-se a medicao para manter um peso estvel. Deve ajustar-se a relao espironolactona: furosemido se surgem alteraes no potssio. A espironolactona tem uma semi-vida de 24 horas no indivduo saudvel, que no entanto se prolonga no cirrtico. Pode causar ginecomastia e hipercalimia eventualmente deletria no insuficiente renal. Em caso de necessidade, pode ser substituda pelo amiloride, numa relao posolgica de 1:10 por miligrama. Constituem contra-indicaes teraputica diurtica: encefalopatia heptica, natrmia < 120 mmol/l, e insuficincia renal com valores de creatinina srica > 2 mgr/dl. A monitorizao da excreo do sdio urinrio constitui um bom indicador da compliance ao regime diettico. As perdas totais de sdio por outras vias, alm da urinria, no excedem 10 mmol/dia no doente cirrtico sem febre nem diarreia. A mensurao do sdio nas urinas colectadas num perodo de 24 horas, pode facultar informaes preciosas. Se o peso do doente aumenta apesar de perdas sdicas urinrias superiores ao sdio prescrito na dieta, deve suspeitar-se de abuso diettico pelo doente. Por outro lado, deve aumentar-se a dose dos diurticos, se a diurese insatisfatria acompanhada de uma excreo urinria de sdio nas 24 horas < 78 mmol. A paracentese teraputica melhora a funo cardaca e est indicada na ascite tensa. Uma paracentese de 5 litros pode ser realizada sem infuso de colides, quer em doentes edemaciados ou no. A paracentese teraputica no deve substituir na rotina clnica a restrio de sdio associada a diurticos no tratamento dirio do doente sensvel aos frmacos diurticos.
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Deve evitar-se a administrao de diurticos por via endovenosa. Os AINES inibem a aco dos diurticos, induzem insuficincia renal e causam hemorragia gastrointestinal, pelo que devem ser evitados. No obrigatrio o repouso no leito. A restrio de fluidos no necessria na maioria dos doentes com cirrose, excepto nas situaes de hiponatrmia significativa. ASCITE REFRACTRIA Definio Ascite que no pode ser mobilizada, ou recorrncia precoce da ascite no satisfatoriamente prevenida por teraputica mdica: Ausncia de resposta restrio de sdio e tratamento diurtico intensivo (espironolactona 400 mgr e furosemido 160 mgr/dia). a ascite refractria resistente aos diurticos. Impossibilidade de prescrever doses eficazes de diurticos pelo desenvolvimento de complicaes. a ascite refractria intratvel. A ascite refractria tem mau prognstico. Cerca de um quarto dos doentes sobrevive at um ano. Opes Teraputicas Paracenteses de grande volume. uma medida teraputica eficaz e relativamente segura, podendo ser repetida de acordo com as necessidades. A infuso de albumina no necessria para paracenteses < 5 litros. Acima deste valor essa infuso opcional, de acordo com as recomendaes da Associao Americana para o Estudo das Doenas do Fgado (AASLD). Shunt peritoneo-venoso. Embora melhore a abordagem teraputica da ascite a longo prazo, no altera as taxas de hospitalizao nem a sobrevida do doente. Por outro lado, as complicaes que pode originar (infeces bacterianas, insuficincia cardaca, hemorragia digestiva, coagulao vascular disseminada e trombose ou mau funcionamento do shunt), relegaram este mtodo para casos muito seleccionados. TIPS. Recentemente recomendado no tratamento da ascite refractria, tem a vantagem de incluir a descompresso da hipertenso portal e diminuir o risco de hemorra-
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gia por varizes. Desvantagens: complicaes relacionadas com a tcnica e encefalopatia heptica. Transplantao heptica. Cerca de 50% dos doentes com cirrose compensada desenvolvem ascite dentro de 10 anos. A sobrevida aos 2 anos de 50% aps o aparecimento de ascite, e diminui para 25% ao fim de um ano se a ascite se volve refractria. Aps um primeiro episdio de peritonite bacteriana espontnea, as chances de sobrevida ao cabo de um ano so de 20%. Por estas razes, a referncia para avaliao no sentido de uma transplantao, deve iniciar-se no momento da primeira descompensao, e no quando surge ascite refractria ou peritonite bacteriana espontnea.
2. PERITONITE BACTERIANA ESPONTNEA

A PATOGNESE As duas mais provveis vias de contaminao bacteriana do liquido asctico so: Translocao. Passagem de bactrias atravs da parede intestinal. A favor desta hiptese milita a circunstncia de que 70% das infeces da ascite so motivadas por microorganismos entricos. Via hematognia. Esta hiptese suportada na evidncia de que 50% dos episdios de peritonite bacteriana espontnea (PBE) se acompanham de bacterimia envolvendo o mesmo agente isolado no liquido asctico. A colonizao do fluido asctico (bacterascite) pode ter duas consequncias: clearance por clulas fagocitrias intraperitoneais, ou proliferao bacteriana progressiva com peritonite (PBE). Um fluido asctico com proteinas totais < 1gr/dl, comporta um risco aumentado de infeco. Abaixo deste nvel, a actividade opsnica desprezvel. A PBE acontece 10 vezes mais em doentes hospitalizadas com baixo teor proteico na ascite. A hemorragia gastrointestinal um factor de elevado risco de infeco do liquido asctico, na medida em que promove a translocao de bactrias. O mais importante factor de risco da PBE, ter ocorrido um episdio anterior. Dois teros desses doentes desenvolvem recorrncia da infeco no prazo de um ano. B CLNICA Cerca de 10% dos doentes com ascite cirrtica desenvolvem PBE anualmente. A infeco do liquido ascitico ocorre em percentagens que vo at 25% nos doentes cirrticos aps a admisso hospitalar.
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A mortalidade intra-hospitalar dos cirrticos infectados de cerca de um tero, e a mortalidade relacionada com a PBE situa-se abaixo dos 10%. A apresentao clnica varivel; um tero dos doentes no evidencia os sinais e sintomas clssicos de PBE. Sintomas de PBE: dor abdominal, nasea, vmitos, calafrios, diarreia, encefalopatia. Sinais de PBE: defesa abdominal, febre, hipotenso, taquicardia, leucocitose, azotmia, hiperbilirrubinmia. A ocorrncia de alguns destes sintomas ou sinais num doente com ascite obriga execuo de paracentese urgente, para excluso de infeco do liquido asctico. C PBE E VARIANTES 1. A PBE caracterizada pela existncia de cultura positiva no liquido asctico (usualmente um nico microorganismo) e por uma contagem dos neutrfilos poliformonucleares 250 clulas/mm3, na ausncia de conhecida ou suspeita fonte cirrgica de infeco intra-abdominal.
2. Uma variante a ascite neutroctica com cultura negativa. A contagem de neutrfilos no lquido asctico 250/mm3, a cultura negativa e no existe aparente fonte de infeco intra-abdominal. consequncia, na maior parte dos casos, de tcnicas de cultura insatisfatrias. Pode resultar da resoluo de colonizao bacteriana transitria por aco das propriedades antibacterianas do liquido asctico (complemento, opsoninas, imunoglobulinas, etc). Uma exposio recente a antibiticos pode suprimir a infeco do liquido asctico. Podem existir outras causas confundveis com PBE: carcinomatose peritoneal, pancreatite, tuberculose peritoneal, doenas do conectivo, hemorragia no liquido asctico. Esta variante apresenta a mesma mortalidade da PBE, pelo que exige o mesmo tipo de tratamento 3. Uma segunda variante da PBE a bacterascite monomicrobiana no neutroctica, definida pela positividade da cultura associada a um padro normal na contagem dos neutrfilos (< 250 clulas/mm3). Embora estes doentes apresentem usualmente formas menos severas de doena heptica, no existe diferena nos nveis das protenas totais no liquido asctico, em comparao com a PBE.
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A evoluo da bacterascite determinada pela presena ou ausncia de sintomas ou sinais clnicos associados. Nas formas assintomticas, h tipicamente regresso espontnea sem tratamento antibitico. As formas sintomticas tm o mesmo tratamento da PBE. Algumas destas variantes podem resultar de contaminao exterior (staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis). 4. A bacterascite polimicrobiana indica perfurao inadvertida do intestino pela agulha de paracentese. Na cultura evidenciam-se mltiplos microorganismos, sendo normal a contagem de neutrfilos (< 250/mm3). Deve repetir-se a paracentese para detectar uma resposta neutroflica, que impe antibioterpia. A maioria destas situaes regridem espontaneamente, sem desenvolvimento de peritonite secundria. 5. A peritonite bacteriana secundria diferencia-se da PBE pela existncia de uma fonte conhecida ou suspeita de infeco intra-abdominal (por ex. vscera perfurada ou abcesso intra-abdominal). caracterizada pela existncia de neutrfilos > 250/mm3, com cultura positiva (frequentemente com mltiplos agentes infecciosos intestinais). So dados sugestivos de peritonite bacteriana secundria: protenas totais > 1 gr/dl, glicose < 50 mgr/dl, LDH > limite superior do padro normal no soro. Os estudos imagiolgicos (radiografias simples do abdmen e estudos contrastados do tracto gastrointestinal) podem fornecer indicaes decisivas. A interveno cirrigica mandatria. D TRATAMENTO O tratamento correcto da PBE impe a realizao de paracentese diagnstica. fortemente recomendado o tratamento emprico, antes do resultado da cultura, desde que a contagem de neutrfilos exceda 250 clulas/mm3. O regime teraputico mais apropriado depende do conhecimento da flora bacteriana responsvel. Os microorganismos mais comuns incluem a Escherichia coli (43%), Klebsiella pneumoniae (11%) e espcies de Streptococcus (23%). Raramente se detectam organismos anaerbios, excepto na peritonite secundria. Os fungos no so causa de PBE. Os antibiticos recomendados so as cefalosporinas de 3 gerao. Os aminoglicosdeos esto contra-indicados na cirrose com ascite. A cefotaxima permite uma cobertura antibitica de mais de 94% da flora responsvel pela PBE, e tambm o antibitico de escolha no tratamento emprico. A dose recomendada de 2 gr. i.v. cada 8 horas. Nenhum outro regime antibitico estudado revelou superioridade relativamente
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cefotaxima. A administrao deste antibitico deve fazer-se pelo menos durante 5 dias. No se evidenciou benefcio com a administrao do frmaco durante 10 dias. Est indicado repetir a paracentese quando se suspeita de peritonite secundria (cirrgica) ou se a resposta cefotaxima no ocorre. Neste caso, pode estar em jogo um microorganismo resistente ao antibitico. E PROFILAXIA ANTIBIOTERPIA PROFILCTICA A norfloxacina, uma fluoroquinolona de dificil absoro, tem sido utilizada em cirrticos para descontaminao selectiva intestinal. Oferece vrias vantagens para esse efeito: pequena absoro quando administrada por via oral ( 30%), eficcia contra microorganismos Gram-negativos, a principal flora da PBE, ao mesmo tempo que poupa os Gram-positivos e os anaerbios, pelo que no ocorre grave desequilibrio do eco-sistema intestinal. Outros agentes estudados incluem a ciprofloxacina e o trimetoprim-sulfametoxazol. GRUPOS DE RISCO DE PBE Doentes hospitalizados com ascite de baixo teor proteico (proteinas totais no fluido asctico < 1.5 gr/dl). A profilaxia com norfloxacina oral, na dose de 400 mgr/dia, durante a hospitalizao, revelou-se muito benfica. Doentes cirrticos com hemorragia gastrointestinal. Evidenciam alto risco de PBE por aumento da translocao de bactrias para a cavidade peritoneal. A profilaxia com 400 mgr de norfloxacina oral, duas vezes/dia, iniciada imediatamente aps o exame endoscpico de urgncia e continuada durante 7 dias, evidenciou uma diminuio da incidncia de infeces gerais. Os doentes que recuperaram de um episdio de PBE, evidenciam uma elevada taxa de recorrncia da infeco, com considervel mortalidade associada. A administrao de norfloxacina oral, na dose diria de 400 mgr, aps a recuperao do episdio de PBE, evidenciou uma diminuio significativa de probabilidade de PBE recorrente, de 68% para 20% ao cabo de 1 ano, sem alterao da mortalidade global.
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RESERVAS ANTIBIOTERPIA PROFILCTICA DE ROTINA NA PBE A administrao profilctica de norfloxacina, durante longos perodos de tempo, induz o desenvolvimento de organismos resistentes s quinolonas em cerca de 50% dos doentes tratados. H receio de desenvolvimento de quadros de PBE por Gram-positivos, incluindo Enterococcus, anaerbios e fungos. Apesar de diminuir de forma indiscutvel a incidncia de episdios infecciosos e de quadros de PBE, a profilaxia de rotina com norfloxacina no demonstrou, at agora, benefcio na taxa de mortalidade. O custo do tratamento profilctico significativo. A norfloxacina pode induzir reaces alrgicas, disfuno renal (nefrite intersticial) problemas gastrointestinais, candidase oral e colite pseudomembranosa.
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FGADO - Complicaes Sistmicas da Doena Heptica
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXIX COMPLICAES SISTMICAS
1. Sndrome Hepato-Renal 2. Encefalopatia Heptica 3. Sndromes Hepato-Pulmonares 4. Disfuno Endcrina 5. Distrbios da Coagulao
DA
DOENA HEPTICA
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1. SINDROME HEPATO-RENAL
1 DEFINIO Trata-se de uma situao clnica que ocorre em doentes com hepatopatia crnica avanada, insuficincia heptica e hipertenso portal, caracterizada por insuficincia renal e distrbios marcados na circulao arterial e na actividade dos sistemas endgenos vasoactivos. No rim ocorre acentuada vasoconstrio, de que resulta reduo no ritmo de filtrao glomerular, enquanto que na circulao extra-renal h predomnio de vasodilatao arterial, que induz diminuio na resistncia vascular perifrica e hipotenso arterial. A sindrome hepato-renal (SHR) acontece sobretudo no contexto da cirrose heptica avanada, mas pode desenvolver-se tambm noutras doenas hepticas crnicas associadas a insuficincia heptica severa e hipertenso portal, designadamente na hepatite alcolica e na insuficincia heptica aguda. 2 PATOFISIOLOGIA A caracterstica patofisiolgica essencial da SHR a vasoconstrio da circulao renal. Os rins esto estruturalmente intactos. O mecanismo dessa vasoconstrio no se encontra ainda esclarecido, postulando-se a interveno de mltiplos factores que actuariam na circulao renal, uns aumentando a vasoconstrio, e outros diminuindo a vasodilatao. No tocante aos factores vasoconstritores, reclama-se a interveno dos seguintes: angiotensina II, noradrenalina, neuropeptdeo Y, endotelina, adenosina e leucotrienos. Quanto aos factores vasodilatadores, apontam-se os seguintes: prostaglandinas, xido ntrico, peptdeos natriurticos e sistema calicrana-quinina. A teoria actualmente mais aceite na patognese da SHR, a teoria da vasodilatao arterial, esquematizada no quadro seguinte:
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CIRROSE
Vasodilatao arterial esplncnica
Contraco do volume arterial
Activao de factores de vasoconstrio Sntese renal de vasodilatadores Sntese renal de vasoconstritores
Vasoconstrio renal
SHR
Segundo esta teoria, a contraco do volume arterial resultante da vasodilatao esplncnica, induziria uma progressiva activao de sistemas vasoconstritores (por ex. renina-angiotensina, sistema venoso simptico) que determinariam vasoconstrio no s a nvel renal, mas tambm noutros leitos vasculares (membros superiores e inferiores). A rea esplncnica escaparia ao efeito dos vasoconstritores, nela persistindo uma acentuada vasodilatao, provavelmente em consequncia da libertao local de potentes estmulos vasodilatadores. O desenvolvimento de hipoperfuso renal que culminaria na SHR resultaria de uma activao mxima de sistemas vasoconstritores renais no equilibrados por factores vasodilatadores, da diminuio na sntese destes, ou do incremento na produo de factores vasoconstritores. 3 CLINICA E LABORATRIO As manifestaes clnicas e laboratoriais da SHR incluem uma combinao de sinais e sintomas relacionados com a insuficincia renal, circulatria e heptica. a) Insuficincia renal O incio pode ser rpido ou insidioso, associando-se a marcada reteno de sdio e de gua, de que resultam ascite, edema e hiponatrmia de diluio. Descrevem-se dois tipos de SHR: Tipo I (SHR aguda)
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Aumento rpido e progressivo do azoto ureico e da creatinina num perodo de 1-14 dias, com valores de azoto ureico entre 60-120 mgr/dl, e de creatinina entre 2-8 mgr/dl. Anria ou oligria, e hiponatrmia. Ictercia, encefalopatia, coagulopatia. Tipicamente observada em doentes com hepatite alcolica ou insuficincia heptica fulminante. Doentes frequentemente admitidos com valores normais de creatinina; a insuficincia renal desenvolve-se durante a hospitalizao. Prognstico mau: tempo de sobrevida mdia inferior a duas semanas. Tipo II (SHR crnica) Insuficincia heptica lentamente progressiva, com aumento da ureia e da creatinina ao longo de semanas ou meses. Associada a doena heptica crnica avanada, ainda que relativamente estvel. Responde temporariamente expanso do volume plasmtico. Associada a ascite diurtico-resistente. Sobrevida mais longa do que no tipo agudo, embora mais curta do que em doentes com ascite sem insuficincia renal. Dado que a SHR uma forma de insuficincia renal funcional, as caractersticas da urina so as da azotmia pr-renal, com oligria, baixa concentrao de sdio na urina, e aumento da osmolaridade urinria e da relao urina/plasma. Actualmente, os ndices urinrios no so considerados essenciais para o diagnstico da SHR. b) Insuficincia circulatria A insuficincia circulatria dos quadros de SHR caracterizada por: Aumento do dbito cardaco Hipotenso arterial Diminuio da resistncia vascular sistmica Aumento do volume sanguneo total Aumento da actividade dos sistemas vasoconstritores Aumento da presso portal Shunts porto-sistmicos Diminuio da resistncia vascular esplncnica Aumento da resistncia vascular renal Aumento da resistncia nas artrias braquial e femural Aumento da resistncia vascular cerebral
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c) Insuficincia heptica A maioria dos doentes evidenciam sinais de insuficincia heptica avanada, particularmente ictercia, coagulopatia, deficiente estado nutricional e encefalopatia. Em certos casos a insuficincia heptica moderada. Em geral, os doentes com SHR tipo I evidenciam graus mais avanados de insuficincia heptica. 4 FACTORES PRECIPITANTES Nalguns doentes, a SHR desenvolve-se na ausncia de factores precipitantes aparentes. As infeces bacterianas, particularmente a peritonite bacteriana espontnea, so considerados factores precipitantes. Em cerca de um tero dos doentes com PBE, desenvolve-se um quadro de insuficincia renal, na ausncia de choque e apesar da antibioterpia. Em aproximadamente um tero destes doentes, a insuficincia renal reversvel, mas nos restantes o processo irrecupervel, mesmo que jugulada a infeco (na maioria dos casos trata-se de SHR tipo I, com elevada mortalidade intra-hospitalar). Embora raramente, descrevem-se casos de SHR aps paracenteses teraputicas, sem expanso plasmtica, razo porque alguns autores preconizam a administrao de albumina i.v. quando se realizam paracenteses de grande volume. A hemorragia gastrointestinal tem sido classicamente considerada um factor precipitante de SHR. Contudo, esta rara em doentes com cirrose (10%), e ocorre usualmente em doentes que desenvolvem choque hipovolmico, na maior parte dos casos associado a hepatite isqumica, pelo que se postula que a insuficincia renal neste contexto estar provvelmente relacionada com o desenvolvimento de necrose tubular aguda, no sendo de origem funcional. 5 DIAGNSTICO A CRITRIOS DE DIAGNSTICO O diagnstico de SHR baseia-se nos critrios apontados no quadro seguinte:
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Critrios Major * Baixa filtrao glomerular renal, traduzida em niveis sricos de creatinina > 1.5 mgr/dl ou clearance da creatinina nas 24 horas inferior a 40 ml/minuto. Ausncia de choque, infeco bacteriana, perdas fluidas e tratamento com frmacos nefrotxicos. Ausncia de recuperao sustentada da funo renal aps suspenso de diurticos e expanso do volume plasmtico com 1.5 L de um expansor do plasma. Proteinria inferior a 500 mgr/dia e ausncia de uropatia obstrutiva ou doena do parnquima renal no exame ecogrfico. Critrios Adicionais ** Volume urinrio inferior a 500 ml/dia. Sdio urinrio inferior a 10 mEq/l. Osmolaridade urinria > osmolaridade plasmtica. Glbulos vermelhos na urina < 50 por campo. Natrmia < 130 mEq/l.
* Todos presentes para o diagnstico de SHR ** No necessrios para o diagnstico; no entanto suportam a evidncia de SHR.
B DIAGNSTICO DIFERENCIAL O diagnstico diferencial da SHR deve estabelecer-se com as seguintes entidades: a) Necrose tubular aguda Ocorre com relativa frequncia em doentes com cirrose e ascite, porque so amide expostos a hipotenso (por ex. hemorragia), sepsis ou frmacos nefrotxicos. Pode ser difcil estabelecer a diferena entre necrose tubular aguda (NTA) e SHR. Os doentes com NTA apresentam usualmente um sedimento urinrio activo (cilindros granulosos) e uma excreo urinaria de sdio > 10 mEq/l. No entanto h excepes, pelo que este parmetro no fidedigno. O prognstico reservado, mas menos grave do que o da SHR. b) Insuficincia renal induzida por frmacos Os AINEs, porque bloqueiam a sntese de prostaglandinas (vasodilatadores) podem induzir um quadro de insuficincia renal. Os aminoglicosdeos esto relativamente contra-indicados em doentes com ascite. Podem induzir insuficincia renal e nomeadamente NTA. Agentes de contraste radiolgico i.v. Diurticos. Devem ser suspensos em todos os doentes com suspeita de SHR.
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c) Glomerulopatias A crioglobulinmia e a nefropatia IgA podem induzir quadros confundveis com a SHR. d) Azotmia pr-renal A depleco do volume intravascular pode induzir azotmia pr-renal. o que pode suceder com a utilizao de diurticos, com o vmito, a diarreia e paracenteses teraputicas sem reposio do volume intravascular. difcil distinguir entre azotmia pr-renal e SHR com base no sdio urinrio, na diurese ou na clearance da creatinina. A existncia de um evento precipitante (por ex. vmito) e a evidncia clnica de depleco de volume (por ex. alteraes ortostticas na presso arterial ou ritmo cardaco, aumento do hematcrito e das protenas plasmticas) sugerem o diagnstico de azotmia pr-renal, que melhora com a reposio do volume plasmtico. Na tabela que segue, comparam-se os achados urinrios em vrias destas situaes:
ACHADOS URINRIOS EM VRIAS SITUAES CLNICAS Cirrose com ascite Usualmente < 40 Normal Normal Usualmente < soro <1 Azotmia pr-natal < 10 Normal > soro <1 < 30:1 SHR < 10 Normal > soro <1 > 30:1 NTA >30 Varivel Cilindros = soro >1 < 20:1 Varivel
Na urinrio (mEq/l) Dbito urinrio Sedimento urinrio Osmolaridade (urina) FENa * Creatinina (urina : plasma) Resposta expanso do volume
* FENa (excreo fraccionada de Na)
C METODOLOGIA DE DIAGNSTICO Histria e exame fsico: hemorragia gastrointestinal, sepsis (hemocultura, urocultura, liquido asctico), vmito, diarreia, choque, insuficincia cardaca, coagulao vascular disseminada. Frmacos: reviso de ingesto corrente ou recente. Suspender diurticos. Testes laboratoriais: creatinmia, azotmia, natrmia, osmolaridade, sumria de urinas, recolhas das urinas das 24 horas para medir: dbito, sdio, creatinina, protenas e osmolaridade. Ecografia renal para excluso de uropatia obstrutiva. Expanso do volume plasmtico com 1.5 litros de fluidos. Rever causas especficas de insuficincia renal envolvendo o fgado:
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Fgado previamente normal Insuficincia cardaca Choque Sindrome HELLP (hemolise, testes hepticos , plaquetas ) Infeco (leptospirose, tuberculose, malria) Doenas do conectivo Sindrome de Reye Doenas afectando fgado e rins Rim poliqustico, doena de Caroli Amiloidose Sarcoidose Crioglobulinmia por hepatite C Poliarterite nodosa por hepatite B Nefropatia IgA na doena heptica alcolica Insuficincia renal na doena heptica crnica Induzida por frmacos Toxinas Depleco do volume intravascular Sindrome hepato-renal (aguda, crnica) 6 TRATAMENTO A TRATAMENTO STANDARD Restrio sdica (at 2 gr/dia). Se natrmia < 125 mEq/l, restrio de fluidos at 1500 cc/dia. Tratar infeces e hemorragia digestiva. Expanso com pelo menos 1.5 litros de fluidos intravasculares. Avisar o doente e/ou famlia do mau prognstico. Considerar a hiptese de transplantao heptica. B TRATAMENTOS ESPECFICOS Considerar as seguintes hipteses: Ornipressina (anlogo da vasopressina)
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Aprotidina i.v.: melhora a natriurese TIPS: pode melhorar a funo renal Tratamentos ineficazes: Hemodilise, dilise peritoneal: problemas de hipotenso, hemorragia e infeco. A primeira pode ser til na fase pr-transplante Simpatectomia lombar Expanso do volume plasmtico Vasodilatadores intra-renais: prostaglandinas A1 e E1, misoprostol, agonistas -adrenrgicos, acetilcolina, papaverina Vasodilatadores ou vasoconstritores sistmicos: bloqueadores dos canais de clcio, dopamina Shunts de LeVeen ou de Denver Paracentese Head-out water immersion 7 PROGNSTICO O prognstico da SHR mau. Sobrevida mdia: 10-14 dias. 75% dos doentes morrem ao cabo de 3 semanas e 90% s 8 semanas. A sobrevida mais longa nos doentes com SHR tipo II. Cerca de 4-10% dos doentes podem recuperar de insuficincia renal severa, com sobrevida prolongada.
2. ENCEFALOPATIA HEPTICA
1 DEFINIO A encefalopatia heptica (EH) compreende um amplo espectro de alteraes neuropsiquitricas que ocorrem em doentes com disfuno heptica significativa, relacionada com uma das seguintes situaes: Insuficincia heptica aguda Cirrose com ou sem shunts porto-sistmicos Shunts porto-sistmicos sem cirrose A EH associada a insuficincia heptica aguda designada de ALFA-HE (acute liver failure associated hepatic encephalopathy), na recente nomenclatura internacional.
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As formas de EH associadas a doena heptica crnica e/ou shunt porto-sistmico, podem ter uma variegada apresentao clnica: EH subclnica Episdios simples ou recorrentes de EH EH crnica Degenerescncia hepatocerebral adquirida (muito rara)
2 PATOFISIOLOGIA ainda desconhecida a patofisiologia da EH. Trs conceitos devem ser sublinhados: Substrato anatmico na rea esplncnica Debate-se desde h longa data a contribuio relativa da disfuno hepatocelular v. shunt porto-sistmico na patognese da encefalopatia. Postula-se actualmente que a posio mais correcta a que defende que a EH resulta da combinao da disfuno heptica e das colaterais porto-sistmicas. Toxinas circulantes A natureza das toxinas em circulao responsveis pela EH, continua a ser um tpico controverso, desde as primeiras descries do papel patognico da amnia. Os factores que tm sido implicados na patognese da EH, encontram-se explicitados no quadro seguinte:
FACTORES IMPLICADOS NA PATOGNESE DA EH 1. Amnia 2. Toxinas sinrgicas Mercaptanos, fenis, cidos gordos de cadeia curta, potenciam o efeito da amnia no crebro. 3. Falsos neurotransmissores Desequilbrio entre o aumento dos aminocidos aromticos e a diminuio dos aminocidos de cadeia ramificada, favorece a entrada dos primeiros no crebro. 4. GABA/Benzodiazepinas endgenas A activao do tnus GABA central seria dependente de substncias (endozepinas) que interagem com receptores do GABA (cido gama-aminobutrico). Estudos recentes apontam para a activao de receptores perifricos das benzodiazepinas. 5. Citocinas Postulou-se recentemente um papel patognico do TNF-, IL-1 e IL-6.
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Natureza das anomalias cerebrais A EH uma disfuno metablica cerebral reversvel, no se detectando destruio neuronal. No entanto, quer nas formas agudas de EH, quer nas formas crnicas, h um achado consistentemene detectado: a tumefaco dos astrcitos, nomeadamente os astrcitos Alzheimer tipo II. Esta tumefaco seria devida acumulao de glutamina, um produto de decomposio da amnia. Estas anomalias patolgicas apontam para o papel importante dos astrcitos na gnese da encefalopatia, de tal forma que a EH actualmente considerada uma gliopatia. Apesar das vrias hipteses patognicas postuladas, a neurotoxicidade pela amnia continua a ser a teoria com melhor suporte experimental. 3 DIAGNSTICO O diagnstico da encefalopatia heptica apoia-se nos seguintes critrios: A Dados sugestivos de doena heptica oculta e/ou shunt porto-sistmico Histria passada de toxicodependncia (hepatite B ou C) Histria familiar de cirrose (hemocromatose) Residncia em zonas endmicas de esquistossomiase Sepsis umbilical (trombose de veia esplncnica) Histria de pancreatite (trombose da veia esplnica) Histria passada de hepatite (hepatite B ou C, hepatite alcolica) Tratamento com drogas hepatotxicas B Sinais fsicos sugestivos de hepatopatia Fetor hepaticus Aranhas vasculares Ginecomastia Rarefaco pilosa (no homem) Atrofia testicular Atrofia muscular Ictercia e equimoses Anel de Kaiser-Fleischer Esplenomeglia e/ou hepatomeglia Ascite e/ou edema. Circulao colateral Amenorreia C Anomalias nos testes laboratoriais Amonimia Hipergamaglobulinemia Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia Nveis de glutamina no liquido cefalo-raquidiano
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Diminuio na relao aminocidos de cadeia ramificada/aminocidos aromticos Testes serolgicos das hepatites D Perturbaes do estado mental e neuro-musculares O espectro destas perturbaes poder ser esquematizado da seguinte forma:
Grau de Estado de encefalopatia conscincia
GRAU I Hipersnia Insnia Inverso no ritmo do sono Resposta lenta Letargia Sonolncia
Funo intelectual
Limitao nos clculos (ligeira) Capacidade de ateno
Personalidade / comportamento
Euforia ou depresso Verbosidade Irritabilidade
Distrbios neuro-musculares
Tremor metablico Incoordenao muscular Perturbao na escrita Asterixis
GRAU II
Desorientao temporal Grave limitao nos clculos Amnnia para eventos passados
Perda da inibio Alteraes bvias da personalidade Ansiedade/apatia Comportamentos inapropriados ou bizarros Parania ou medo Fria
Fala pouco clara Reflexos hipoactivos Ataxia
GRAU III
Confuso Semi-estupor
GRAU IV
Estupor Inconscincia
Desorientao espacial Amnsia progressiva Incapacidade de clculo Perda da identidade prpria Funo intelectual inexistente
Reflexos hiperactivos Nistagmo Babinski, Clonus Rigidez Pupilas dilatadas Opistotonus Coma
4 TRATAMENTO No tratamento da EH fundamental distinguir trs objectivos: Excluir outras causas de encefalopatia Identificar factores precipitantes Tratar a encefalopatia heptica a) Excluir outras causas de encefalopatia Os doentes com disfuno significativa heptica podem apresentar quadros encefalopticos distintos da encefalopatia heptica que temos vindo a descrever, ditados pelas seguintes causas: Sepsis Hipoxmia Hipercapnia Acidose
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Urmia Sensibilidade do sistema nervoso central a drogas Alteraes electrolticas profundas Delirium tremens Sindrome de Wernicke-Korsakoff Hemorragia intracerebral Sepsis do sistema nervoso central Edema cerebral / hipertenso intracraneana Hipoglicmia Encefalopatia pancretica Intoxicao por frmacos b) Identificar factores precipitantes A maioria dos doentes com doena heptica severa (exceptuando o caso da ALFA-HE), apresentam um factor precipitante identificvel responsvel pela induo de um episdio de EH. A correco desses factores fundamental no tratamento da EH. Foram identificados os seguintes factores potencialmente precipitantes de quadros de EH: Hemorragia gastrointestinal Sepsis Obstipao Sobrecarga proteica na dieta Desidratao Frmacos activos sobre o sistema nervoso central Hipocalimia / alcalose Ps-anestesia M adeso teraputica com lactulose Mtodos de descompresso portal (por ex. TIPS) Obstruo intestinal ou leo Urmia Desenvolvimento de hepatocarcinoma c) Tratar a encefalopatia I Episdio agudo A teraputica actual da encefalopatia heptica baseia-se nos seguintes princpios: a) Diminuir o teor nitrogenado do intestino b) Induzir a eliminao extra-intestinal de amnia c) Neutralizar as anomalias da neuro-transmisso central
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a) Diminuir o teor nitrogenado do intestino Protenas na dieta. Recomenda-se restrio protdica, no ultrapassando a dose de 1-1.5 gr/kilo de peso corporal, distribuda fraccionadamente ao longo do dia. Recomendam-se protenas de vegetais e cereais. Catarse. A limpeza intestinal diminui a amonimia no doente cirrtico, porque reduz a flora bacteriana no clon e o contedo intestinal de amnia. A irrigao, via sonda nasogstrica, com uma soluo isotnica de manitol, 1 gr/kg, tem efeito benfico. Provvelmente tero o mesmo efeito as solues de limpeza do clon para realizao de colonoscopia. Dissacardeos no absorvveis. A lactulose e o lactitol continuam a posicionar-se como frmacos de 1 linha no tratamento da EH. Como no so desdobrados no intestino delgado por falta das respectivas dissacaridases, estes produtos atingem o clon, sendo a metabolizados pela flora intestinal, com formao de cidos actico e lctico. A acidificao do clon induz catarse e favorece a passagem de NH3 para o lume do clon, onde as bactrias utilizam a amnia como substrato metablico. Os nveis da amonimia baixam, bem como o pool total da ureia do organismo. O objectivo da teraputica conseguir dois ou trs movimentos de fezes pastosas por dia, o que usualmente se consegue com 15-45 cc destes produtos, duas vezes por dia. O lactitol tem um sabor mais agradvel do que a lactulose. Ambos os produtos podem ser tambm aplicados em enema, provavelmente com resultados mais rpidos, sobretudo em situaes encefalopticas de grau avanado. Utiliza-se um clister de 1000 cc (300 cc de lactulose + 700 c de gua tpida). Antibiticos. Antes do advento da lactulose, a neomicina era rotineiramente utilizada. Actualmente preferem-se os dissacardeos. No entanto, os clisteres de neomicina tm efeito similar aos da lactulose, nas formas agudas de EH, quando ministrados durante 5 dias. A neomicina tambm evidencia eficcia na encefalopatia aguda, se ministrada per os na dose de 3-6 gr/dia, dividida ao longo do dia. O tratamento crnico com neomicina evidenciou riscos de nefro e ototoxicidade. Em alternativa tem sido utilizado tambm o metronidazol, que deve ser manipulado com prudncia dado que a eliminao heptica reduzida, podendo desenvolver neurotoxicidade. A dose inicial deve ser de 500 mgr/dia.
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b) Induzir a eliminao extra-intestinal de amnia Zinco oral. O zinco um co-facor de todas as enzimas do ciclo da ureia, pelo que a sua administrao melhora a ureognese. O acetato de zinco, 220 mgr duas vezes por dia, est especialmente indicado nos doentes com m nutrio. Aspartato de ornitina. Alguns estudos tm evidenciado o seu benefcio, quer por via i.v. quer per os. Esta combinao de aminocidos fornece substrato para o ciclo da ureia e promove a sntese de glutamina a partir da amnia. A infuso e.v. de ornitina aspartato na dose de 20 gr/dia, durante 7 dias, tem revelado utilidade. Benzoato de sdio. Num estudo controlado, apurou-se que 10 gr de benzoato de sdio tinha efeito similar lactulose, num contexto de encefalopatia aguda. c) Neutralizar anomalias da neurotransmisso Flumazenil. Em administrao e.v., este antagonista dos receptores das benzodiazepinas revelou benefcio no tratamento de casos de EH aguda. Aminocidos de cadeia ramificada/bromocriptina. Estudos recentes revelaram benefcio na utilizao deste tipo de aminocidos nos estdios iniciais da EH. A bromocriptina, na dose de 30 mgr/dia, revelou benefcio clinico no tocante sintomatologia extra-piramidal. II Formas crnicas de EH (tratamento de manuteno) Lactulose (30 cc 2x 4x/dia), lactitol (12 gr 4x/dia) ou lactose (15-20 gr 4x/dia) Dieta proteica baseada em vegetais Dieta oral enriquecida com aminocidos de cadeia ramificada Zinco oral Outras hipteses teraputicas: benzoato de sdio (5 gr per os 2x/dia); aspartato de ornitina (6 gr per os 3x/dia). III Outras opes para EH intratvel ou recorrente Transplantao heptica Modificao de shunts cirrgicos ou TIPS existentes TIPS na sindrome de Budd-Chiari Excluso do clon (virtualmente abandonada) Tromblise radiolgica da veia porta + TIPS
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3. SINDROMES HEPATO-PULMONARES
As doenas hepticas com hipertenso portal podem induzir aumento do fluxo, circulao hiperdinmica e desequilbrio entre vasoconstritores, vasodilatadores e outros mediadores metabolizados ou sintetizados pelo fgado. As consequncias pulmonares da disfuno heptica podem ter relevncia clnica significativa, distinguindo-se as seguintes entidades:
CONSEQUNCIAS PULMONARES DA DOENA HEPTICA AVANADA Entidade Sindrome hepato-pulmonar Achado Clinicopatolgico Predominante Dilataes vasculares pulmonares induzindo vrios graus de hipoxmia Vasoconstrio pulmonar/obliterao com ev. insuficincia cardaca direita Enfisema panacinar com obstruo ao fluxo expiratrio Efuso pleural (transudato) com subsequente atelectasia pulmonar
Hipertenso porto-pulmonar
Deficincia em 1-antitripsina Hidrotrax heptico
1 SINDROME HEPATO-PULMONAR caracterizada pela trade: doena heptica, hipoxmia arterial e dilataes vasculares intrapulmonares. Estas dilataes so pr-capilares e capilares, ocorrendo ainda comunicaes arterio-venosas. A hipoxmia resulta de um abaixamento da relao ventilao/perfuso (ventilao com excesso de perfuso), e dos shunts anatmicos (perfuso sem ventilao). A doena heptica crnica acompanha-se de hipertenso portal na maioria dos casos, e a hipoxmia traduz-se em valores de PaO2 < 70 mmHg ou em gradiente alveolo-arterial de oxignio > 20 mmHg. As dilataes vasculares pulmonares podem ser evidenciadas de forma no invasiva por ecocardiografia contrastada ou mediante perfuso pulmonar com tecncio marcado com macroagregados de albumina (99mTcMAA). A perfuso pulmonar radioisotpica permite a quantificao do grau de dilatao vascular e assiste na distino entre causas vasculares e no vasculares da hipoxmia. Em 2030% dos doentes coexistem outros problemas pulmonares. A angiografia deve reservar-se para doentes com hipoxmia severa e resposta precria ao oxignio inspirado a 100%, nos quais poder tentar-se a emboloterpia para obliterao das comunicaes arterio-venosas. A transplantao heptica pode resultar na completa resoluo desta sindrome, que alis em muitos centros uma indicao para essa interveno, sobretudo na idade
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peditrica. A resoluo da sindrome pode requerer at 15 meses aps o transplante. At ao momento, no foram identificados os mediadores especficos vasculares que esto na base da sindrome hepato-pulmonar. Alguns estudos postulam um aumento da actividade da sntese do xido ntrico no leito endotelial pulmonar. 2 HIPERTENSO PORTO-PULMONAR Est actualmente reconhecido que em cerca de 20% dos doentes com doena heptica avanada e hipertenso portal pode ocorrer um quadro de hipertenso arterial pulmonar (presso mdia na artria pulmonar > 25 mmHg). A etiologia desta situao prende-se com uma associao complexa entre o estado hiperdinmico com elevado fluxo circulatrio, um excessivo volume plasmtico central, e fenmenos pulmonares de vasoconstrio/obliterao no emblica. A designao de hipertenso porto-pulmonar deve ser reservada para este ltimo processo, que raro (< 4%). Os critrios de diagnstico da hipertenso porto-pulmonar baseiam-se nos seguintes achados: Hipertenso portal Presso arterial pulmonar mdia > 25 mmHg Resistncia vascular pulmonar > 120 dines.s.cm-5 O rastreio da hipertenso porto-pulmonar feito por Rx do trax, ECG e, sobretudo, ecocardiografia Doppler transtorcica, para estimar a presso arterial sistlica pulmonar. Em certos casos h necessidade de realizar cateterismo cardaco direito para caracterizar adequadamente o perfil hemodinmico do doente. Ao contrrio das limitadas opes teraputicas mdicas na sindrome hepato-pulmonar, tem sido promissora, no mbito da hipertenso porto-pulmonar, a utilizao de epoprostenol i.v., um anlogo da prostaglandina (PGI2) que evidencia potentes efeitos de vasodilatao arterial pulmonar. Efeitos secundrios eventuais: trombocitopenia e esplenomeglia progressiva. Os resultados da transplantao heptica em doentes portadores de hipertenso porto-pulmonar, so bastante inferiores aos obtidos na sindrome hepato-pulmonar. A mortalidade ps-transplante superior a 40%. Uma investigao imunopatolgica recente evidenciou uma deficincia relativa na prostaciclina sintase em retalhos vasculares pulmonares de doentes com hipertenso pulmonar severa e hipertenso portal.
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3 DEFICINCIA EM 1-ANTITRIPSINA A disfuno pulmonar (enfisema panacinar, bronquiectasias e inflamao das vias areas) induzida por deficincia em 1-antitripsina (<800 mgr/l; normal 1200-2200) representa em essncia uma consequncia vascular pulmonar de uma afeco heptica. A sntese anormal da protena , resulta de uma mutao gentica localizada no cromossoma 14, que co-dominantemente expresso no hepatcito. A protena anmala acumula-se nas clulas hepticas, no sendo libertada na circulao venosa adequadamente. A disfuno pulmonar correlaciona-se com a severidade dessa deficincia, que por sua vez se correlaciona com a combinao de certos alelos. As manifestaes pulmonares mais comuns e significativas relacionam-se com os alelos Z ou S, especialmente nos fentipos ZZ e SZ. A expresso clnica mais dramtica o enfisema bolhoso, com severa obstruo expiratria. Em certos casos, raros, pode ocorrer a combinao de manifestaes hepticas e pulmonares severas. Se a sobrevida prolongada, deve ser considerado o risco de desenvolvimento de carcinoma hepatocelular. Em teoria, a transplantao heptica com normalizao da concentrao da protena , no soro, deveria estabilizar a progresso da disfuno pulmonar. 4 HIDROTRAX HEPTICO Em menos de 10% de pacientes com cirrose heptica, desenvolve-se um derrame pleural unilateral ou bilateral, cuja patogenia idntica da ascite, donde a designao de hidrotrax heptico. Essas efuses pleurais so transudatos e raramente aparecem na ausncia de ascite. A presso negativa no espao pleural condicionada pela inspirao, e a presso peritoneal, facilita a penetrao de fluido atravs de pequenos hiatos diafragmticos. Pode ocorrer dispneia e hipoxmia, por atelectasia pulmonar e estabelecimento de shunts fisiolgicos. O fluido pleural deve ser puncionado e analisado, se existe hepatocarcinoma, dor ou febre. O tratamento mdico inclui teraputica diurtica agressiva. No doente com ascite refractria e toracocenteses repetidas, a colocao de um TIPS pode ser a medida mais adequada. A obliterao do espao pleural tem sido reportada em casos seleccionados. O hidrotrax heptico refractrio, induzido por ascite incontrolvel, uma indicao para transplantao heptica.
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4. DISFUNO ENDCRINA
A presena de cirrose heptica avanada condiciona invariavelmente desregulao na funo de mltiplos sistemas endcrinos. Essa disfuno endcrina inclui as seguintes sindromes:
SINDROMES ENDCRINAS ASSOCIADAS CIRROSE MANIFESTAO ENDCRINA
Hemocromatose
CARACTERSTICAS DIAGNSTICAS
Insuficincia das gnadas Disfuno hipotalmica Diabetes Doena tiroideia auto-imune Osteopatia Insuficincia das gnadas Disfuno hipotalmica Estrognio Testosterona livre e total Disfuno hipotalmica Atrofia testicular Triodotironina Globulina-tiroxina Glicmia em jejum Resistncia insulina
Cirrose Biliar Primria Cirrose alcolica Feminizao e hipogonadismo
Hipotiroidismo Diabetes
COMENTRIOS Os efeitos da cirrose sobre as hormonas sexuais e tiroideias, so os mais frequentes e os que evidenciam mais impacto clnico. Estas anomalias endcrinas so frequentemente subvalorizadas, no entanto cerca de 60% dos doentes com cirrose apresentam histria de diminuio da lbido e impotncia. A feminizao e o hipogonadismo no homem com cirrose resultam da diminuio em testosterona e aumento relativo nos estrognios em circulao. As caractersticas clnicas da feminizao incluem: perda de lbido, diminuio na contagem dos espermatozides, reduo nas massas musculares, atrofia testicular, aranhas vasculares, rarefaco pilosa. A ginecomastia tambm frequente, embora se pense que no resulta somente do excesso de estrognios. Na mulher, as anomalias endcrinas conduzem a amenorreia, alteraes menstruais e perda de lbido. O hipotiroidismo relativamente comum na cirrose heptica, embora as suas manifestaes clnicas no sejam especficas, confundindo-se com as da cirrose. Todos os doentes com esta enfermidade devem ser explorados no tocante funo tiroideia: determinao dos nveis das hormonas da tiride e da TSH.
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O tratamento do hipotiroidismo melhora a fadiga, as anomalias metablicas e outras manifestaes sistmicas da diminuio na produo da hormona tiroideia. Vrios ensaios clnicos avaliaram o papel da testosterona no tratamento da cirrose no homem com feminizao e hipogonadismo. No se confirmaram as expectativas inicialmente criadas.
5. DISTRBIOS DA COAGULAO
1 INTRODUO Dado que o fgado desempenha um papel complexo e central na hemostase, no surpreende a frequncia de hemorragias epistaxis, gengivorragias, equimoses, hemorragias do tracto digestivo nos doentes com cirrose avanada. No grfico seguinte, apontam-se as anomalias hemostticas que podem acontecer na cirrose heptica:
Fibrinlise extrnseca 2-Antiplasmina
Inibidores da
Fibrinognio
VII, II, XIII
Disfibrinogenemia
Defeito na hemostase primria Formao de fibrina Dissoluo da fibrina
Coagulao vascular disseminada
HEMORRAGIA
Plaquetas Funo das plaquetas Factores XI, IX, X,
Factor VIII: C
Fibrinlise Plasminognio
intrnseca PAI-1
coagulao: Antitrombina III Protena C Protena S
Trombose
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2 PATOFISIOLOGIA Esquematicamente, so os seguintes os mecanismos patofisiolgicos das anomalias da coagulao: Trombocitopenia Esplenomeglia (hiperesplenismo) Destruio imunolgica (IgG) Produo diminuda de trombopoietina pelo fgado Deficincia em cido flico e efeito txico directo do lcool (na cirrose alcolica) Disfuno plaquetar Efeito inibitrio dos FDP na agregao plaquetar Dislipidmia adquirida Etanol Defeito intrnseco das plaquetas Anomalias nos factores de coagulao Diminuio da sntese heptica dos factores vit. K dependentes VII, X, IX e II Sntese heptica de factor V Fibrinognio: reduo da sntese heptica, perda em espaos extravasculares (ascite), consumo acelerado mediado pela trombina, catabolismo aumentado Disfibrinogenmia (polimerizao anormal da fibrina): excessivo teor em cido silico Coagulopatia de consumo (coagulao vascular disseminada) Libertao de substncias pr-coagulantes a partir de hepatcitos necrosados Endotoxinas de origem intestinal Deficincia em antitrombina III Fibrinlise anormal (acelerada) Activao do plasminognio no plasma (TPA ) Antiplasmina a2 Fibrinlise endgena Coagulao vascular disseminada 3 AVALIAO LABORATORIAL Em doentes com suspeita de cirrose, sobretudo em presena de discrasia sangunea, ou se o doente vai ser submetido a mtodos invasivos ou cirurgia, fundamental estudar o perfil hemosttico, integrado usualmente pela contagem de plaquetas,
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tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial (TTP). Alguns autores propem tambm a mensurao do tempo de sangria para estudo da funo das plaquetas, se bem que no seja um teste muito fivel. Em situaes mais severas, importante solicitar outros testes: fibrinognio, tempo de trombina (TT), factor V, factor VII e os FDP (produtos de degradao do fibrinognio/fibrina).
ANOMALIAS HEMOSTTICAS NA DOENA HEPTICA E NA DEFICINCIA EM VIT. K
Condio Plaquetas TP TTP Factor V Factor VII TT Fibrinognio FDP
Cirrose (estvel) Cirrose (descompen.) Deficincia em Vit. K
N ou N
N ou ou N ou N ou N N
ou N ou N N
N ou ou N N
N ou N ou N
4 TRATAMENTO A abordagem teraputica da insuficincia hemosttica deve ser individualizada em funo da natureza, local e extenso da hemorragia. Alm disso, a correco do distrbio hemosttico deve estar intimamente ligado e coordenado com outras medidas teraputicas fundamentais. No mbito da correco da hemostase, devemos recordar a eventual necessidade de: Transfuso de plaquetas. Pode ser til em doentes com trombocitopenia marcada e hemorragia severa. A aplicao de TIPS pode corrigir parcialmente a trombocitopenia, assim como a embolizao esplnica parcial (complicaes significativas). Na preparao para cirurgia, importante fornecer concentrado de plaquetas para atingir valores em torno de 100.000 /l. A endoscopia, a paracentese, a toracocentese e a puno lombar podem ser realizadas em segurana com valores acima de 50.000/l. Ainda no se encontra suficientemente testado o interesse clnico da trombopoietina recombinante. Teraputica com heparina. Proposta inicialmente para situaes de coagulao vascular disseminada, uma atitude teraputica actualmente no recomendada. Concentrados de antitrombina III. Benefcio clnico ainda no suficientemente testado. Produto caro, com risco de transmisso de vrus. Inibidores de fibrinlise (cido aminocaprico, cido tranexmico). Actualmente no recomendados na rotina.
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Plasma fresco. Contm todos os factores da coagulao e inibidores presentes na circulao, sendo por isso teoricamente o agente mais indicado para a correco das anomalias da hemostase. Na prtica, contudo, a substituio efectiva difcil dada a grande quantidade de plasma requerida para corrigir um tempo de protrombina muito alongado. Alm disso, a semi-vida dos factores V e VII curta, pelo que so necessrias infuses continuadas ou intermitentes de plasma. Por outro lado, deve considerar-se a hiptese, ainda que remota, de transmisso de vrus ou de outros agentes patognicos. Crioprecipitados de protenas. teis nas situaes com marcada hipofibrinogenmia ou disfibrinogenmia. Factor VIIa recombinante. Evidencia eficcia na normalizao do tempo de protrombina moderadamente prolongado, em indivduos com cirrose sem hemorragia activa. Esto em curso ensaios teraputicos do produto no mbito das hemorragias na cirrose heptica com coagulopatia.
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FGADO - Doenas Hepticas Auto-Imunes
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXX
DOENAS HEPTICAS AUTO-IMUNES 1. Hepatite Auto-Imune 2. Cirrose Biliar Primria 3. Colangite Esclerosante Primria
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1. HEPATITE AUTO-IMUNE
1. CONCEITO E EPIDEMIOLOGIA Inicialmente designada de hepatite lupide, por Mackay, a hepatite auto-imune (HAI) uma doena heptica necro-inflamatria de causa desconhecida, associada presena de auto-anticorpos sricos especficos do fgado e/ou de auto-anticorpos no especficos de rgo. A hipergamaglobulinmia um achado tpico, sendo tambm caracterstica a resposta favorvel corticoterpia. O quadro histolgico usualmente caracterizado por infiltrado portal linfoplasmacitrio e necrose periportal (piecemeal necrosis ou necrose marginal), podendo evoluir para necrose focal do parnquima, formao activa de septos fibrosos e cirrose heptica. O diagnstico de HAI exige a excluso de outras hepatopatias com apresentao clnica similar: hepatite crnica viral, hepatite txica, hemocromatose, doena de Wilson, esteatohepatite no alcolica, deficincia em 1-antitripsina, cirrose biliar primria, colangite esclerosante primria e colangite auto-imune. A prevalncia estimada de 50 e 200 casos por milho de habitantes, respectivamente na Europa Ocidental e na Amrica do Norte. Esta taxa de prevalncia compara-se de outras doenas auto-imunes, como a cirrose biliar primria, o lpus eritematoso sistmico e a miastenia grave. Nestas reas do globo, a HAI compreende at 20% das situaes de hepatite crnica. A prevalncia mais elevada em indivduos europeus e norte-americanos, de raa branca, portadores dos haplotipos HLA-DR3 e DR4. Nas zonas de elevada endemicidade de hepatite viral (frica e sia), a prevalncia de HAI mais baixa. No Japo associa-se usualmente ao HLA-DR4. importante sublinhar que a maioria dos dados epidemiolgicos actualmente disponveis reportam-se ao perodo que precedeu a deteco do vrus da hepatite C. 2. ETIOPATOGENIA Mltiplos agentes tm sido postulados como eventuais indutores da auto-perpetuao do processo imunitrio da HAI (vrus, bactrias, qumicos, drogas, gentica), com enfase recente nos vrus. Todos os principais vrus hepatotrpicos foram incriminados na origem da HAI: vrus do sarampo, VHB, VHC, VHD, VHG, vrus do herpes simplex e vrus Epstein Barr. Embora existam vrias observaes que sugerem o desenvolvimento de processos de
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HAI aps infeces agudas por esses vrus, no est ainda indiscutivelmente comprovado o papel etiolgico destes agentes infecciosos. To-pouco foi identificada, at ao momento, uma droga especfica como verdadeiro agente etiolgico da HAI. A existncia de um fundo imunogentico especifico parece constituir um importante requisito para o desenvolvimento da HAI. Esta resultaria de mltiplos factores, postulando-se a contribuio de dois mecanismos fundamentais: uma base gentica especfica, e um agente especfico que desencadearia o processo auto-imunitrio, eventualmente um vrus ou um agente qumico. Outros cofactores poderiam ser necessrios: por exemplo, as hormonas femininas, auto-antignios ou factores ambientais, designadamente o lcool, a nicotina e nutrientes. Postula-se que a perda de tolerncia contra o prprio fgado, num contexto de predisposio gentica, o mecanismo patognico primrio. No est esclarecido se o processo mrbido auto-agressivo se desenvolve espontaneamente, ou se agentes ambientais especficos desencadeiam a HAI em indivduos geneticamente susceptveis. Auto-anticorpos contra o tecido heptico so indicadores desse processo autoimune. No entanto, nenhum dos auto-auticorpos at ao momento identificados evidencia efeito patognico. Tm, no entanto, grande valor como meio de diagnstico laboratorial da HAI. Vrios estudos sugerem um papel central desempenhado pelos linfcitos T helper (CD4) hiperactivos como mediadores da doena: no modelo animal da HAI, as clulas T, e no o soro, transferem a doena; na imunohistologia, os linfcitos CD4 activados predominam no infiltrado inflamatrio; e in vitro a resposta das clulas T aos auto-antignios hepticos correlaciona-se com a actividade da doena. Como se referiu, est comprovada a susceptibilidade individual para a HAI. Com efeito, existe associao entre esta doena auto-imune e a existncia do haplotipo HLA A1-B8-DR3 ou DR4 Recentes avanos em biologia molecular, identificaram que nos doentes com HAI tipo 1, ocorre uma elevada do haplotipo HLA-DRB1* 0301-DRB3* 0101-DQA1* 0501-DQB1* 0201, e uma forte associao secundria com um dos alelos DR4, DRB1* 0401. O nosso conhecimento da susceptibilidade imunogentica para a HAI ainda incompleto. Prev-se que futuros trabalhos de pesquisa podero clarificar melhor este magno problema, nomeadamente no que respeita identificao de doentes em risco de desenvolverem um curso severo da doena ou sndromes extra-hepticos concomitantes. 3. ESPECTRO CLNICO A hepatite auto-imune pode surgir em qualquer idade e em qualquer sexo, embora ocorra mais frequentemente no sexo feminino, com um pico entre os 10 e 30 anos, e um segundo pico na meia idade tardia.
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Em cerca de 30% dos casos a apresentao aguda, podendo mimetizar uma hepatite aguda viral. Por isso no deve ser utilizada nesta doena a designao de hepatite crnica activa auto-imune. Nos restantes casos o incio insidioso, e a doena pode no ser reconhecida seno numa fase avanada da leso heptica. Uma percentagem significativa de doentes apresentam ictercia. So comuns a anorexia, a fadiga e a amenorreia. A dor abdominal ocorre em 10 a 40%, e a febre acontece em percentagens que chegam a atingir os 20%. A maioria dos doentes apresentam hepatomeglia no exame fsico, e em 50% dos casos existe esplenomeglia. Entre 30 a 80% dos doentes houve progresso para um estdio de cirrose no momento da apresentao, e 10 a 20% evidenciam sinais de descompensao com ascite e, menos frequentemente, encefalopatia. Cerca de 20% dos doentes apresentam varizes esofgicas. Ocorrem frequentemente manifestaes extra-hepticas: artropatias e edema periarticular (16-36%), erupes cutneas maculopapulares ou acneiformes (20%), capilarite alrgica, lichen planus e lceras nos membros inferiores. Pode observar-se tambm associao com colite ulcerosa, colangite primria esclerosante (particularmente em crianas), tiroidite auto-imune, sindrome de Sjgren, acidose tubular renal, alveolite fibrosante, glomerulonefrite, neuropatia perifrica, doena de Gaves, anemia perniciosa, anemia hemoltica. 4. DIAGNSTICO Perante a suspeita clnica de HAI devem ser solicitados os seguintes estudos: Testes laboratoriais hepticos. Imunoglobulinas sricas. Testes serolgicos e eventualmente virolgicos das hepatites virais. Ceruloplasmina srica, fenotipo da 1-antitripsina e nveis sricos do ferro, transferrina e ferritina. Bipsia heptica. Pesquisa de auto-anticorpos (podem estar ausentar no incio (10-20%) ou serem intermitentes no decurso da doena): Anticorpo antinuclear (ANA) Anticorpo antimsculo liso (ASMA) Anticorpos LKM-1 (Liver Kidney microsome) Alm destes auto-anticorpos, correntemente utilizados na rotina clnica, foram
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identificados outros auto-anticorpos especficos do figado, ocorrendo isoladamente, em associao entre si, ou com os acima descritos. Estes auto-anticorpos, ainda em fase de estudo no mbito da aplicao clnica, so os seguintes: LSP (liver specific membrane lipoprotein) SLA (soluble liver antigen) LC (liver cytosolic antigen) LP (liver-pancreas antigen) ASGP-R (hepatocyte-specific asialoglycoprotein receptor antigen) Efectuados os estudos acima indicados, estabelece-se um diagnstico definitivo de HAI desde que sejam satisfeitos os seguintes requisitos: Ausncia de exposio a drogas ou qumicos hepatotxicos. Consumo limitado de lcool. Testes serolgicos ou virolgicos negativos (VHA, VHB, VHC, VHD, Epstein-Barr, citomegalovirus). Transaminases elevadas. Hipergamaglobulinmia. 1antitripsina, cobre srico, ceruloplasmina e metabolismo do ferro normais. Na bipsia heptica: moderada a severa necrose marginal (piecemeal necrosis), com ou sem hepatite lobular ou necrose confluente centro-portal. Titulos dos auto-anticorpos ANA, ASMA ou LKM-1 > 1:80 no adulto, e > 1:20 na criana. No caso de no serem satisfeitos todos estes critrios, o diagnstico no pode ser considerado definito. A presena de alteraes histolgicas de colestase na bipsia, incluindo leses dos ductos biliares e ductopenia, ou alteraes sugestivas de outras doenas (esteatose, cobre, sobrecarga em ferro, agregados linfides portais), depem contra o diagnstico de HAI. A evidncia de infeco por vrus, impede o diagnstico definitivo de HAI. Os doentes com auto-anticorpos convencionais negativos, mas que satisfazem outros critrios e so seropositivos para o anti-SLA, anti-LP, anti-LC ou anti-ASGPR, justificam um diagnstico provvel de HAI. 5. SUBTIPOS DA HAI A Hepatite Auto-Imune Tipo 1 Presena no soro de ANA e/ou ASMA. Os anticorpos anti-actina (ASMA) so especficos mas apresentam baixa sensibilidade (38-74%). Ocorre em qualquer idade mas tipicamente apresenta uma distribuio etria bimodal.
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A maioria dos doentes so do sexo feminino (relao mulher: homem, 3,6.1). Em cerca de 40% dos doentes ocorrem manifestaes extra-hepticas. A existncia de colite ulcerosa obriga realizao de colangiografia para excluso de colangite esclerosante primria. Incio agudo em 40% dos casos, por vezes sob a forma de hepatite fulminante. Dentre os novos auto-anticorpos em estudo, o anti-ASGPR o mais promissor, pelo seu valor no diagnstico e no prognstico. Os haplotipos HLA-DR3 e DR4 so factores de risco de susceptibilidade independentes, sugerindo uma anomalia prolignica. B Hepatite Auto-Imune Tipo 2 Presena no soro de auto-anticorpos LKM1. Afecta sobretudo crianas (2-14 anos). 20% dos doentes europeus so adultos, e s 4% dos pacientes norte-americanos so adultos. Pode ter uma apresentao aguda ou fulminante. Comummente associada a doenas imunolgicas concomitante: vitiligo, diabetes mellitus, tiroidite. Ocorrncia frequente de auto-anticorpos especficos de orgo, designadamente contra as clulas parietais, a tiride e os ilhus de Langerhans. Concentraes de imunoglobulinas menos elevadas do que no tipo 1. Progresso mais frequente para cirrose do que no tipo 1. Pior prognstico. Possveis factores de susceptibilidade: HLA-B14, DR3 e CA4-QO C Hepatite Auto-Imune 3 Discutvel como subgrupo distinto. Presena de auto-anticorpos anti-SLA, dirigidos contra citoqueratinas 8 e 18. ANA e anti-KLM 1 ausentes. Comummente presentes: ASMA (35%), anticorpos antimitocondriais (22%), factor reumatide (22%) e anti-LSP (26%). Anticorpos anti-SLA ausentes na hepatite crnica viral, mas presentes em 11% das HAI tipo 1, sugerindo que o tipo 3 uma variante e no uma entidade separada.
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6 - VARIANTES DA HAI A Sindrome de Sobreposio com Cirrose Biliar Primrio (CBP) Definida por aspectos de hepatite auto-imune associada a anticorpos antimitocondriais (AAM) e/ou achados histolgicos de leso ou perda dos ductos biliares. A maioria tem ttulos de AAM 1:160 e rara seropositividade para anticorpos contra auto-antignios M2. Acumulao de cobre heptico em 20% dos casos, sugerindo CBP. A teraputica emprica com corticides durante 3-6 meses melhora a hepatite autoimune arguindo contra o diagnstico de CBP. B Sindrome de Sobreposio com Colangite Esclerosante Primria (CEP). Definida por aspectos de hepatite auto-imune associada a doena inflamatria intestinal, padro bioqumico de colestase, evidncia histolgica de leso dos ductos biliares e/ou resistncia corticoterpia No exame colangiogrfico evidenciam-se alteraes radiogrficas dos canais biliares intra e/ou extra-hepticos, diagnsticas de sobreposio no contexto clnico da HAI. Aspectos histolgicos de colangite fibrtica ou de colangite obliterativa, com colangiograma normal, indicam uma variante dos pequenos ductos. As chaves do diagnstico so a doena inflamatria intestinal, a resposta deficiente corticoterpia e/ou elevao srica da fosfatase alcalina. Os achados histolgicos vo desde a hepatite periportal exclusiva, at hepatite periportal associada a leso ou obstruo dos ductos biliares. tpica a resistncia corticoterpia, justificando-se o cancelamento deste tipo de tratamento logo que se comprove a sua ineficcia. C Sindrome de Sobreposio com Hepatite Viral A presena concomitante de infeco viral e de auto-anticorpos define a sndrome de sobreposio de HAI e hepatite crnica viral. S em cerca de 4% de situaes de HAI se detectam verdadeiras reaces positivas anti-VHC e anti-VHB. Em 10% das HAI que no respondem corticoterpia, detecta-se a presena do ARN-VHC. Em cerca de 20% das hepatites crnicas virais detectam-se auto-anticorpos: ASMA (10%), ANA (28%) e outros anticorpos, e concomitante doena imunolgica. Os ttulos de ASMA e de ANA habitualmente so baixos. O tratamento seleccionado em funo do quadro clnico dominante: doena auto-imune predominante Definida por ttulos de ASMA ou ANA 1:320, ou positi-
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vidade simultnea para o ASMA e o ANA, quaisquer que sejam os ttulos; ou doena viral predominante, definida por indiscutvel infeco viral + anti-LKM1 ou infeco viral + seropositividade com ttulos baixos (< 1: 320) para o ASMA ou ANA. As alteraes histolgicas podem definir o predomnio auto-imune ou viral, mas a sensibilidade incerta. O tratamento deve ser adequado condio mais prevalente: corticoterpia para as situaes de predomnio auto-imune, e interfero para os casos de predomnio viral. Os resultados devem ser avaliados aos 3 meses, considerando-se uma teraputica alternativa se a resposta fraca. D Colangite Auto-Imune Apresenta aspectos comuns HAI e cirrose biliar primria sem evidncia de anticorpos antimitocondriais. caracterstica desta entidade a coexistncia de ANA e/ou ASMA, colangiograma normal, padro bioqumico de colestase e achados histolgicos de leso dos ductos biliares. Resposta varivel corticoterpia ou ao cido ursodesoxiclico. Melhoria do quadro clnico e laboratorial, sem alterao no padro histolgico. E Hepatite Crnica Criptognica Apresenta todos os critrios da hepatite auto-imune, contudo sem os caractersticos auto-anticorpos. Responde tambm corticoterpia, como acontece na HAI. Provavelmente representa uma forma de HAI que escapou deteco pelos testes imunoserolgicos convencionais. A utilizao de testes mais sofisticados, designadamente o anti-SLA e o anti-LP, e a repetio da pesquisa de auto-anticorpos tradicionais, recolocar muitas destas formas de hepatite criptognica no contexto da HAI. 7 - TRATAMENTO A INDICAES So indicaes absolutas para tratamento da hepatite auto-imune: sintomas incapacitantes, progresso clnica inexorvel, transaminases 10 vezes o normal, transaminases 5 vezes o normal + gamaglobulina 2 vezes o normal, necrose heptica confluente, necrose multilobular. So indicaes relativas: sintomas ligeiros ou ausentes, transaminases 3-9 vezes o
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normal, transaminases 5 vezes o normal e gamaglobulina < 2 vezes o normal, hepatite periportal. No justificam tratamento as situaes caracterizadas por: ausncia de sintomas com dados laboratoriais discretos, prvia intolerncia prednisona e/ou azatioprina, transminases < 3 vezes o normal, citopenia severa, cirrose inactiva, hepatite portal e cirrose descompensada com hemorragia por varizes. B FRMACOS A prednisona isolada ou em combinao com azatioprina, so as propostas actuais de tratamento farmacolgico. O regime da associao medicamentosa prefervel, na medida em que se utilizam menores doses de corticides. Posologia: iniciar com 30 mgr/dia, durante a 1 semana, reduzir para 20 mgr/dia na 2 semana, reduzir para 15 mgr/dia na 3 e 4 semanas, reduzir para 10 mgr at final do tratamento. Associar, desde o incio, azatioprina (50 mgr/dia). Utilizando este ltimo frmaco, importante contar os leuccitos e as plaquetas durante o tratamento, com intervalos de 6 semanas, para monitorizar a toxicidade medular. O doente deve ser submetido a controlos clnicos e laboratoriais cada seis meses durante o tratamento, ou mais cedo no caso de surgir insuficincia heptica ou intolerncia aos frmacos. A ascite e a encefalopatia no contra-indicam esta teraputica. O doente com necrose multilobular no exame histolgico, onde um tratamento de duas semanas no normaliza pelo menos um parmetro laboratorial ou melhora a hiperbilirrubinmia, tm elevado risco de mortalidade, devendo ser avaliados para transplantao heptica caso existam sinais de descompensao. O tratamento deve ser prosseguido at obteno de remisso, definida por: ausncia de sintomas, transaminases < 2 vezes o valor normal, normalizao dos outros testes bioqumicos e histologia heptica inactiva ou minimamente activa. A remisso ocorre em cerca de 65% dos doentes, dentro de 2 anos. Obtida a remisso deve reduzir-se paulatinamente a dose de corticides e de azatioprina, durante um perodo de seis semanas. Aps o tratamento, cerca de 50% dos doentes mantm a remisso, mas nos restantes acontece uma recidiva dentro de 6 meses. Neste caso, deve reinstituir-se o tratamento inicial. Se acontecer nova recidiva, deve prescrever-se teraputica indefinida
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com prednisona ou azatioprina, ou ponderar a transplantao heptica. Em cerca de 10 % dos doentes, a associao corticides + azatioprina, nas doses indicadas, no induz remisso. Nesses casos, deve ponderar-se o aumento das doses (por ex. 30 mgr/dia de prednisona + 150 mgr/dia de azatioprina). Neste subgrupo de doentes h usualmente necessidade de teraputica de manuteno durante anos, ou indefinidamente. Uma alternativa ser a transplantao heptica. Em cerca de 15% dos doentes ocorre toxicidade aos frmacos: obesidade intolervel, compresso vertebral, citopenia severa, psicose, erupes cutneas, nuseas e vmitos. Nesses casos, h necessidade de reduzir ou interromper os frmacos. Outras propostas farmacolgicas tm sido aventadas, encontrando-se ainda em fase experimental: ciclosporina, tacrolimus, budesonido, cido ursodesoxiclico, extratos de hormona do timo, 6- mercaptopurina. C TRANSPLANTAO HEPTICA Eficaz no doente descompensado onde falhou a corticoterpia . Outra indicao a forma aguda fulminante. A sobrevida aos 5 anos de cerca de 96%. rara a recorrncia da doena no enxerto. Acontece sobretudo em doentes inadequadamente tratados com imunosupresso, ou em receptores HLA/DR3 positivos de dadores HLA/DR3 negativos.
2. CIRROSE BILIAR PRIMRIA

A cirrose biliar primria (CBP) uma doena crnica colesttica de etiologia desconhecida, que afecta predominantemente a mulher na idade mdia de vida. Morfologicamente a CBP caracterizada por inflamao portal e necrose das clulas que tapetam os ductos biliares de pequeno e mdio calibre. A doena caracterizada bioquimicamente por um quadro de colestase e imunologicamente pela presena, quase constante, de anticorpos antimitocondriais e menos frequentemente por anticorpos antinucleares. Embora a CBP seja uma doena progressiva, o ritmo de progresso muito varivel.
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A fase terminal caracterizada por hiperbilirrubinmia e morfologicamente por cirrose. 1. EPIDEMIOLOGIA As estimativas de prevalncia indicam 100-200 casos por milho de habitantes, com muito forte prevalncia feminina (10:1) e uma idade mdia de diagnstico na faixa dos 50-55 anos. A doena nunca foi descrita na infncia ou na adolescncia. A prevalncia da CBP em famlias com um membro afectado de cerca de 4% (bastante mais elevada do que na populao global). Similarmente, comum a ocorrncia de outras afeces de base imunolgica nos parentes em 1 grau de doentes com CBP. Existe uma fraca associao entre a doena e o antignio HLA DR8. Tambm foi reportado um excesso de frequncia do haplotipo C4AQO. 2. ANOMALIAS IMUNOLGICAS E PATOGNESE A Anomalias Imunulgicas O grande nmero de anomalias imunolgicas da CBP sugere que a doena causada por alteraes nos mecanismos da imunoregulao. Contudo no h evidncia directa desta hiptese. As principais anomalias evidenciadas na CBP so: Anticorpos Antimitocondriais (AAM) Detectados em cerca de 95% dos doentes com CBP. No so especficos para esta doena e no afectam a sua evoluo. Podem surgir, em pequena percentagem, na hepatite auto-imune e nas hepatopatias por drogas. Dentre os vrios anticorpos antimitocondriais, destacam-se os anti-M2, dirigidos sobretudo contra o componente E2 de complexos de desidrogenases cetocidas localizadas na membrana interna das mitocndrias. Alm dos anti-M2, descrevem-se outros anticorpos antimitocondriais na CBP. Anti-M4, anti-M8 e anti-M9- A sua existncia tem sido impugnada em estudos recentes. Os alvos principais da reaco imunolgica so os colangicitos. Vrios argumentos sugerem que os anti-M2 no so citotxicas. De facto, no se encontram sistematicamente presentes na CBP, e a severidade desta no se correlaciona com os titulos dos anticorpos. Estes podem estar presentes, alis, na ausncia de leses sugestivas de necrose biliar.
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Outros Auto-Anticorpos Anticorpos antinucleares (em percentagem que pode atingir 70%) Anticorpos anti-msculo liso Anticorpos anti-tiroideus Anticorpos linfocitxicos Anticorpos anti-plaquetares Factor reumatide Elevao Srica de Imunoglobulinas Encontram-se nveis aumentados da IgM (no soro, altamente imunoreactivas). Podem induzir falsos positivos em ensaios de deteco de imuno-complexos. Associao com Doenas Auto-Imunes Tiroidite, hipotiroidismo. Artrite reumatide. Sindrome CREST (calcinose, fenmenos de Raynaud, dismotilidade esofgica, esclerodactilia e telangiectasias). Sindrome de Sjgren Esclerodermia. Anomalias na Imunidade Celular Diminuio na regulao das clulas T. Reduo no nmero de linfcitos T circulantes. Sequestrao de linfcitos T nos espaos porta. Testes cutneos de hipersensibilidade retardada negativos. B PATOGNESE Postulam-se dois mecanismos na induo da leso heptica e dos sntomas clnicos da CBP: O processo inicial a destruio crnica dos pequenos ductos biliares, presumivelmente mediada por linfcitos T activados. Admite-se que a leso destrutiva inicial dos ductos biliares seja causada por linfcitos T citotxicos porque: Em doentes com CBP os colangicitos expressam quantidades excessivas de complexos antignicos de histocompatibilidade da classe I (HLA-A, HLA-B e HLAC) e antignios HLA-DR da classe II. As leses biliares lembram as produzidas por linfcitos T citotxicos, como sucede na rejeio de enxertos hepticos. Como noutras doenas auto-imunes, factores ambientais tm sido incriminados na patognese das leses em hospedeiros geneticamente susceptveis. Um desses factores a infeco bacteriana. H dados que indicam a existncia de reaco cru-
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zada entre os anti-M2 e antignios do Escherichia coli ou de outras bactrias (Mycobacterium gordonii). Esses dados indicam que essas bactrias expressam o componente E2 da piruvato desidrogenase, que os colangicitos de doentes com CBP exibem em quantidades superiores ao normal. O segundo mecanismo a agresso qumica dos hepatcitos em reas hepticas onde a drenagem biliar est comprometida pela destruio dos pequenos ductos biliares, resultando uma rarefaco destas estruturas no parnquima heptico: H reteno de cido biliares, bilirrubina, cobre e outras substncias que so normalmente segregadas ou excretadas para a bilis. O aumento da concentrao de alguns desses produtos, designadamente os cidos biliares, pode originar leso dos hepatcitos. Os sinais e sintomas da CBP so devidos ao quadro prolongado de colestase. A destruio dos canalculas biliares conduz eventualmente a inflamao portal e fibrose, e finalmente a cirrose e insuficincia heptica.
3 - HISTOPATOLOGIA A bipsia heptica um exame essencial no diagnstico da CBP. importante sublinhar, no entanto, que o fgado pode no se encontrar uniformemente afectado, pelo que a bipsia heptica est sujeita a variaes de amostragem. Por outro lado, vrios estdios lesionais podem ser observados num fragmentos de bipsia, tendo-se convencionado que a leso mais avanada define o estadiamento da doena. So quatro os estdios histopatolgicos descritos na CBP: ESTDIO I: Ductos biliares lesados e usualmente rodeados de densos infiltrados de clulas mononucleares, a maioria delas linfcitos. Estas leses destrutivas, flridas e assimtricas dos canais biliares interlobulares esto irregularmente distribudas pelos espaos porta. A inflamao confina-se a esses espaos. ESTDIO II: As leses so mais disseminadas mas menos especficas. Pode observar-se reduo do nmero de ductos biliares nos espaos porta, e proliferao de neo-ductos atpicos, com irregularidades na conformao do lume. H fibrose portal difusa, com densos infiltrados mononucleares. Essa inflamao pode invadir as reas limtrofes periportais (piecemeal necrosis). A rarefaco no nmero dos ductos biliares num fragmento de bipsia que no revela outras alteraes significativas, deve alertar para a possibilidade de CBP.
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ESTDIO III: Similar ao estdio II, no entanto observam-se septos fibrosos formando pontes porta-portais. ESTDIO IV: Representa o estdio final da leso, com cirrose marcada e ndulos de regenerao. Os achados so indistinguveis de outros tipos de cirrose, no entanto a pobreza de ductos biliares normais em reas de fibrose alerta para a possibilidade de CBP. 4 CLNICA A Sintomas Cerca de 50-60% dos doentes so assintomticos no momento do diagnstico. Os sintomas e os sinais de CBP so motivados por colestase prolongada. Os sintomas mais eloquentes so: FADIGA. o sintoma mais comum, identificado at 80% dos doentes que consultam. PRURIDO. A mais precoce queixa especfica da CBP. Caracteristicamente mais pronunciado no leito, o prurido tem origem desconhecida. No devido reteno de cidos biliares primrios ou secundrios. Recentemente apontou-se um aumento do tonus opioidrgico na colestase crnica como potencial indutor do prurido. Este pode iniciar-se no terceiro trimestre da gravidez, e persistir depois do parto. Raramente desaparece espontaneamente at ao estdio final de cirrose, sendo a transplantao heptica eventualmente o nico recurso teraputico. M ABSORO. Essencialmente motivada pela diminuio da concentrao de cidos biliares no lume intestinal, pelo que ocorre deficiente digesto e absoro dos triglicerdeos neutros da dieta. O doente queixa-se de diarreia nocturna, as fezes so volumosas e lustrosas e h perda de peso, ainda que o apetite esteja conservado. Pode ocorrer m absoro de vitaminas liposolveis vit. A, D, E e K -, e de clcio. A insuficincia pancretica pode contribuir para a m absoro. OSTEOPOROSE. A doena ssea osteopnica ocorre em cerca de 25% dos doentes com CBP.
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A patognese no est ainda esclarecida. A osteomalcia rara. Sntomas clnicos da osteoporose: dores sseas, colapso espontneo dos corpos vertebrais e microfracturas das costelas. So menos comuns as fracturas dos ossos longos. B Sinais Detecta-se hepatomeglia em cerca de 70% dos doentes com CBP. Esplenomeglia em 35%. Manifestaes cutneas: Pigmentao da pele por melanina Excoriaes por prurido intratvel. Ictercia, usualmente em fases avanadas da doena. Xantelasmas e xantomas, correlacionados com hipercolesterolmia. Pode detectar-se o anel de Kayser-Fleisher no exame ocular, ainda que raramente, por depsitos de cobre. Estdio final da CBP: sinais caractersticas de cirrose heptica. C Histria Natural A expectativa de vida maior nos doentes sem sintomas, variando entre 10-16 anos. A sobrevida mdia nos doentes sintomticos varia entre 7-10 anos, sendo de cerca de 7 anos para os estdios III e IV. A maioria dos doentes assintomticos desenvolve sintomas usualmente dentro de 2-4 anos. A presena ou ttulo dos AAM no influencia a sobrevida. 5 - DIAGNSTICO O diagnstico da CBP baseia-se na clnica, em testes laboratoriais, na bipsia heptica e em exames imagiolgicos. Os dados clnicos j foram explanados. Analisemos o interesse dos restantes mtodos: A Testes Laboratoriais Provas funcionais hepticas: Padro de colestase. As anomalias iniciais consistem na elevao da fosfatase alcalina e da -GT. No tm valor prognstico. Transaminases levemente elevadas, com flutuaes durante a evoluo da doena. Sem valor prognstico.
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Bilirrubinmia usualmente normal nos estdios iniciais, elevando-se com a progresso da doena. Anticorpos antimitocondriais positivos em 95% dos doentes. Outros achados laboratoriais: Albuminmia e protrombinmia normais nos estdios iniciais. Nveis sricos baixos com a evoluo do processo, sinal de mau prognstico. Elevao da IgM no soro. Elevao do colesterol em cerca de 50% dos doentes. Tambm pode ocorrer elevao das HDL. Ocorre eventualmente subida dos nveis sricos do cobre e da ceruloplasmina, bem como da TSH (traduzindo hipotiroidismo). B Bipsia Heptica Confirma o diagnstico e estima a durao da doena. til na avaliao prognstica e na resposta teraputica. um exame indispensvel. C Exames Imagiolgicos Ultra-sonografia: mtodo no invasivo e usualmente adequado para eliminar a hiptese de obstruo das vias biliares. Nos casos onde a ecografia foi tecnicamente insatisfatria, deve solicitar-se TAC. CPRE: usualmente no necessria, excepto em doentes com anticorpos antimitocondriais negativos, onde de aventar a hiptese de colangite esclerosante primria. 6 - TERAPUTICA O tratamento da cirrose biliar biliar primria desdobra-se em dois aspectos: tratamento das complicaes da colestase crnica, e teraputica especfica do processo de base. A Tratamento das complicaes da Colestase Crnica PRURIDO. Nos casos discretos, recomendar banhos quentes, emolientes e antihistamnicos. No prurido moderado ou severo, prefervel utilizar resinas fixadoras dos cidos biliares, como a colestiramina e o colestipol, que se ligam a uma substncia pruritognica no
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identificada da bilis. A dose de colestiramina varia de 4 gr uma vez por dia, at 24 gr/dia, em doses divididas. O colestipol deve usar-se nos doentes que no toleram a colestiramina, que tem um sabor desagradvel, origina obstipao e pode interferir com a absoro de outros frmacos. A dose usual de colestipol de 5 gr. trs vezes por dia. Outra opo teraputica o cido ursodesoxiclico, que pode aliviar o prurido nalguns doentes. No entanto, pode levar semanas a evidenciar efeito benfico. Nos casos onde no houve sucesso com os frmacos indicados, deve tentar-se a administrao de fenobarbital (60-90 mgr/dia), rifampicina (300-600 mgr/dia), testosterona, fototerpia com raios ultra-violeta, glucocorticides, ondansetron ou naloxona. A plasmaferese pode ser eventualmente til no prurido severo. A ltima opo teraputica a transplantao heptica. M ABSORO. Os nveis plasmticos das vitaminas A, D, E e K devem ser avaliados, e tratadas as eventuais carncias. A esteatorreia sintomtica deve tratar-se com dieta pobre em gordura, suplementada com triglicerdeos de cadeia mdia (60 ml/dia). Nalguns doentes pode coexistir insuficincia pancretica, que exige teraputica substitutiva. OSTEODISTROFIA. No est ainda esclarecida a patognese da osteopenia da CBP. No existe teraputica comprovada para as situaes de osteoporose destes doentes. A vit.D e suplementos de clcio podem ser prescritos, avaliando periodicamente a excreo urinria de clcio. Em avaliao encontram-se os seguintes frmacos: fluoretos, calcitonina e alendronato. A transplantao heptica melhora a densidade ssea. HIPERTENSO PORTAL E INSUFICINCIA HEPTICA (ver captulo sobre cirrose heptica e suas complicaes). B Tratamento da Doena de Base FRMACOS INEFICAZES OU TXICOS Glucocorticides Azatioprina D-Penicilamina Ciclosporina FRMACOS COM EFEITOS PROMISSORES cido ursodesoxiclico: um cido biliar com propriedades colerticas, que diminui os nveis sricos dos cidos biliares. um frmaco incuo e bem tolerado. Na dose de 13-15 mgr/kg de peso e por dia, este frmaco melhora os testes laboratoriais, pode
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aliviar o prurido e prolonga o tempo at deteriorao clnica ou transplantao heptica. Existe um efeito benfico aditivo se associado colchicina. So menos claros os efeitos deste cido biliar no tocante ao quadro histolgico. Colchicina: pode melhorar o perfil bioqumico, na dose de 0.6 mgr duas vezes por dia. Em 10% dos casos ocorre diarreia. No melhora o quadro histolgico nem os sintomas. No entanto, est comprovado que atrasa o desenvolvimento da doena. Metotrexato: um estudo piloto, com doses baixas do frmaco por via oral (15 mgr/semana), ocorreram melhorias clnicas, bioqumicas e histolgicas. Estudos mais recentes comprovam que a administrao deste frmaco, isoladamente ou associado ao cido ursodesoxiclico e eventualmente colchicina, tem evidentes benefcios relativamente ao placebo. importante a titulao do frmaco nos casos individuais, e a monitorizao da resposta mediante estudos da funo heptica e da bipsia heptica. A resposta ao frmaco lenta, demorando em regra vrios meses. Pode registarse um aumento transitrio das transaminases entre as duas semanas e oito meses aps o incio da teraputica. Esse achado parece ser um marcador de boa resposta final ao frmaco. Em cerca de 5-15% dos doentes com CBP, pode ocorrer pneumonite alrgica. A supresso medular acontece raramente. Os doentes com formas avanadas de CBP no respondem ao metotrexato ou a qualquer outro frmaco. Comentrio A CBP geralmente considerada uma doena progressiva na maioria dos casos. Embora a teraputica mdica actualmente disponvel no altere a histria natural da doena, a relao risco-benefcio dos frmacos analisados supera a alternativa de absteno farmacolgica. A maioria dos autores prefere iniciar o tratamento com o cido ursodesoxiclico, advogando outras opes farmacolgicas ou combinaes teraputicas em caso de insucesso com esse cido biliar. C Transplantao Heptica Os doentes com CBP em estdio avanado so excelentes candidatos realizao de transplantao heptica. A sobrevida ao fim de um ano ps-transplantao de 85-90%. rara a recorrncia da doena aps transplantao com adequada imunosupresso.
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3. COLANGITE ESCLEROSANTE PRIMRIA

A colangite esclerosante primria (CEP) uma doena heptica colesttica crnica, caracterizada por inflamao e fibrose da rvore biliar intra e extra-heptica. A evoluo histopatolgica culmina em danos irreversveis para os canais biliares, que acabam por induzir processos de colestase,cirrose, insuficincia heptica e morte prematura , a no ser que se efectue uma transplantao heptica. O conceito de colangite esclerosante primria define uma situao idioptica, que deve distinguir-se dos processos de colangite secundria resultante de causas bem identificadas: cirurgia biliar, coledocolitase, trauma, isqumia, quimioterpia,, agentes infecciosos, anomalias congnitas, SIDA, neoplasias malignas, ductopenia idioptica do adulto e amiloidose. 1 - APRESENTAO CLNICA A CEP atinge predominantemente os indivduos do sexo masculino de meia idade. Cerca de 70% dos doentes so homens, com idade mdia de cerca de 40 anos na altura do diagnstico. So vrios os modos de apresentao clnica: Doente assintomtico com testes laboratoriais hepticos anormais (perfil bioqumico de colestase). Prurido, astenia, ictercia Colangite recorrente Complicaes de doena heptica crnica Descoberta fortuita na laparotomia. Sintomas da CEP: astenia (75%), prurido (70%), ictercia (65%) perda de peso (40%), febre (35%). Sinais da CEP: hepatomeglia (55%), ictercia (50%) esplenomeglia (30%), hiperpigmentao (25%), xantomas (4%). Alteraes bioqumicas mais frequentes: fosfatase alcalina (99%), aminotransferases (95%), bilirrubinmia (65%), albuminmia (20%), tempo de protrombina (10%), cobre srico (50%), ceruloplasmina (75%), cobre urinrio (65%). Dados histolgicos (bipsia): praticamente todos os doentes evidenciam anomalias. As principais consistem em: fibrose periductal, inflamao, e proliferao de ductos biliares alternando com a sua obliterao ou ductopenia.
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Achados colangiogrficos: constituem o meio mais importante de diagnstico da CEP. A colangiografia por via endoscpica ou transheptica representou a causa principal para o aumento de frequncia no diagnstico da CEP. Os achados radiolgicos mais comummente observados so: estenoses anulares multifocais difusamente distribuidas, intervalando com segmentos de ductos biliares normais ou levemente ectasiados; estenoses curtas e saculaes pseudo-diverticulares. O diagnstico da CEP assenta nos seguintes critrios: Perfil bioqumico de colestase (fosfatase alcalina superior a 1.5 vezes o limite superior normal durante 6 meses) Achados colangiogrficos peculiares Bipsia heptica compatvel com CEP e excluindo outras causas de doena heptica. Excluso de colangite esclerosante secundria. 2 - DOENAS ASSOCIADAS A CEP pode associar-se a uma grande variedade de doenas: doena inflamatria intestinal, sprue celaco, sarcoidose, pancreatite crnica, artrite reumatide, fibrose retroperitoneal, tiroidite, sindrome de Sjgren, hepatite auto-imune, esclerose sistmica, lupus eritematoso, vasculite, doena de Peyronie, nefropatia membranosa, bronquiectasias, anemia hemoltica auto-imune, prpura trombocitopnica imune, histiocitose X, fibrose quistica, eosinofilia. Em mais de 75% dos casos a CEP associa-se a doena inflamatria intestinal (DII). O diagnstico de DII usualmente precede o de CEP; no entanto, a CEP pode ocorrer antes da DII ou anos aps a protocolectomia. Alm disso, a DII pode desenvolver-se aps transplantao heptica por CEP. No se encontrou diferena na evoluo ou severidade da CEP com ou sem DII. 3 - ETIOPATOGENIA desconhecida a causa da CEP. Apontam-se como potenciais factores etiopatognicos: bacterimia portal, toxinas absorvidas no clon, cidos biliares txicos, toxicidade pelo cobre, infeco viral, predisposio gentica, mecanismos imunolgicos e leso isqumica arteriolar. Postula-se correntemente que a patogenia da CEP tem a ver com mecanismos imunitrios: A CEP associa-se a outras doenas de filiao provavelmente ou seguramente imunitria;
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A CEP associa-se aos antignios HLA-B8 e HLA-DR3, frequentemente detectados em doenas imunitrias; As anomalias imunolgicas encontradas em doentes com CEP incluem: elevao srica da IgM, imunocomplexos circulantes, aumento do metabolismo do complemento, aumento da autoreactividade dos linfcitos T citotxicos no sangue perifrico e expresso de antignios HLA da classe II nas clulas epiteliais biliares. 4 COMPLICAES A CEP usualmente uma doena lentamente progressiva, com uma mdia de sobrevida de cerca de 12 anos desde o incio do diagnstico. Os estdios finais da CEP associam-se frequentemente com complicaes da hipertenso portal: hemorragias por varizes esofgicas e por varizes peri-estoma (em doentes submetidos a proctocolectomia), ascite, peritonite bacteriana espontnea e encefalopatia portosistmica. Dado que se trata de uma doena colesttica crnica, a CEP pode originar: astenia, prurido, esteatorreia, carncia em vitaminas liposolveis e doena metablica ssea. Consideram-se complicaes especficas da CEP, as seguintes: - Colangite bacteriana. - Litase biliar. - Estenose obstrutiva. - Colangiocarcinoma (pode surgir em cerca de 30% dos doentes com CEP de longa evoluo). 5 TERAPUTICA A Tratamento dos Sintomas da Colestase Crnica (ver Cirrose biliar primria). B - Tratamento das Complicaes da Hipertenso Portal (ver Cirrose heptica e suas complicaes). C - Tratamento de Complicaes Especficas da CEP: Colangite bacteriana: antibioterpia de largo espectro i.v. Teraputica profilctica com ciprofloxacina recomendada por muitos autores.
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Estenose biliar dominante: teraputica endoscpica ou imagiolgica com dilatao por balo. Em todos os casos realizar citologia dirigida para excluso de colangiocarcinoma. frequentemente necessria a colocao de uma endoprtese biliar. Colangiocarcinoma: tem mau prognstico, no respondendo quimioterpia ou radioterpia. Muitos programas de transplante heptico consideram o colangiocarcinoma associada CEP uma contra-indicao absoluta ou relativa para transplantao. D Teraputica Especfica visando retardar a progresso da CEP. TRATAMENTO MDICO Suporte Frmaco cuprurtico: penicilamina. Frmaco antifibrinognico: colchicina. Frmacos imunosupressores: prednisona, azatioprina, ciclosporina, metotrexato colerticos, cido ursodesoxiclico. TRATAMENTO RADIOLGICO/ENDOSCPICO Colangioplastia. TRATAMENTO CIRRGICO Cirugia biliar reconstrutiva. Protocolectomia. Transplantao heptica. COMENTRIO: A teraputica mdica tem sido desapontadora, no impedindo a progresso da doena. A teraputica endoscpica/radiolgica pode melhorar a ictercia e eliminar a colangite bacteriana, mas no evita a progresso da doena. A cirurgia biliar reconstrutiva alivia os sintomas e tem a vantagem de excluir o colan-
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giocarcinoma. No entanto, tambm no impede a progresso da doena. A proctocolectomia, ainda que indicada no contexto da DII, no melhora ou previne a progresso da CEP. A transplantao heptica presentemente o tratamento de escolha para o doente com CEP num estdio avanado. Resultados recentes evidenciam taxas de sobrevida ps-transplantao, de 90% ao fim de 1 ano, e de 75% aos 5 anos. Aps o transplante, ocorre recorrncia da doena em cerca de 15-20% dos doentes. Contudo, o diagnstico de CEP difcil neste contexto, na medida em que outros factores podem estar incriminados nas leses estenticas dos ductos biliares: rejeio crnica, infeco por virus citomeglico e isqumia prolongada.
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FGADO - Doenas Metablicas e Genticas
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXXI DOENAS METABLICAS
E
GENTICAS
1. Hepatopatias Esteatsicas No Alcolicas 2. Hemacromatose Hereditria 3. Doena de Wilson
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1. HEPATOPATIAS ESTEATSICAS NO ALCOLICAS

As hepatopatias esteatsicas no alcolicas (HENAs) constituem um espectro de entidades que incluem a esteatose simples, a esteatose com inflamao no especfica, a esteatonecrose e a esteatohepatite. Todas estas doenas hepticas esteatsicas no alcolicas so caracterizadas pela elevao srica das aminotransferases na ausncia de consumo excessivo de lcool ou de outras hepatopatias. As HENAs so mais comuns no obeso e nos diabticos tipo II, embora possam ocorrer em doentes magros e no diabticos. Alm disso, diferentes tipos de HENAs tm sido descritos em mltiplas situaes: bypass jejunoileal, resseco intestinal, abetalipoproteinmia, doena de Weber-Christian e toma de amiodarona, glucocorticides, estrognios sintticos e tamoxifeno. 1 EPIDEMIOLOGIA A prevalncia de HENAs na populao global no se encontra ainda bem definida. Em sries de autpsia, estimou-se em 3% a prevalncia de esteatose simples. Num outro estudo envolvendo autpsia em mais de 250 indivduos, a prevalncia de esteatonecrose foi de cerca de 3% em indivduos magros e de aproximadamente 19% em obesos. A prevalncia poder atingir taxas de 20-50% em certos grupos populacionais de alto risco (obesidade e diabetes tipo II). Na clnica corrente, uma das principais causas de elevao das transaminases em indivduos assintomticos, a HENA. Continua a ser matria de debate a possibilidade das HENAs evolurem para doena heptica avanada e cirrose. Embora os estudos mais antigos sugerissem uma evoluo benigna e no progressiva, dados recentes evidenciam que cerca de 8-17% dos doentes com esteatohepatite no alcolica progridem para a cirrose num perodo de 1-7 anos. Em contraste, a esteatose simples no evidencia propenso para cirrose. 2 PATOGNESE A patognese das HENAs no est ainda classificada. Postula-se que o stress oxidativo joga um papel central na patogenia das formas agressivas de HENA. Num primeiro tempo, ocorre excessiva acumulao de gordura no parnquima heptico, que pode resultar de mltiplas causas, designadamente da obesidade e da hiperlipidmia. Num segundo tempo, sobrevem o stress oxidativo heptico, que resultaria de anomalias no metabolismo dos cidos gordos livres, de um aumento da resistncia insulina, ou de uma actividade anormal de protenas mitocndriais. O stress oxidativo usualmente balanceado pelos mecanismos antioxidantes de defesa do organismo. Quando esses mecanismos esto ultrapassados, ocorre numa cascata de eventos que induz
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leso hepatocitria directa, activao das clulas de Ito e gerao de citocinas prinflamatrias, com consequente progresso da doena. Admite-se quer o stress oxidativo induz peroxidao lipdica e metabolitos intermedirios potencialmente txicos responsveis pela inflamao e desenvolvimento de balonizao dos hepatcitos e fibrose. Esse tress oxidativo pode ser agravado por vrios factores, designadamente pela sobrecarga de ferro. 3 AVALIAO CLNICA Correntemente o doente com HENA apresenta-se assintomtico, eventualmente com elevao das transaminases sricas ou hepatomeglia. Pode referir fadiga, mal estar, sensao dolorosa vaga no hipocndrio direito e outros sintomas no especficos. Embora tipicamente ocorra na quarta dcada da vida, a HENA, pode surgir mais precocemente. Na avaliao do doente, essencial obter uma histria rigorosa quanto ao consumo de lcool. Actualmente, a maioria dos autores considera excessivo o consumo superior a 20 gr/dia na mulher, e mais de 30-40 gr/dia no homem. Devem ser solicitados testes laboratoriais indiciadores de consumo de lcool. importante tambm, nessa avaliao clnica, excluir outras hepatopatias, pois a HENA um diagnstico de excluso. Por outro lado, deve investigar-se a existncia de hiperlipidmia, diabetes de tipo II e grau de obesidade. No tocante a testes laboratoriais hepticos, as transaminases oxalactica e pirvica esto tipicamente elevadas em mais de 90% dos doentes com HENA. Essas elevaes so modestas, no excedendo 3 vezes o padro normal, geralmente com a relao TGP/TGO>1, ao contrrio do que sucede na doena heptica alcolica. A fosfatase alcalina, a albumina srica, a bilirrubinmia, protrombinmia e a GT podem encontrarse ocasionalmente alteradas. No respeitante a estudos imagiolgicos, nomeadamente ultra-sonografia, TAC e RM, podem sugerir infiltrao esteatsica na vigncia de textura hiperecognica, mas no distinguem entre esteatose simples e esteatohepatite. A ecografia o exame mais barato e no invasivo. A bipsia heptica o exame gold standard para o diagnstico de HENA, na medida em que distingue os seus vrios subtipos histolgicos. Esta informao pode ser especialmente importante para estadiar a doena heptica e prognosticar o curso potencial da enfermidade. Embora o estudo histolgico seja importante para a definio da HENA, ainda no existe consenso quanto s caractersticas histolgicas exactas para estabelecer o diag-
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nstico de esteatohepatite no alcolica. Embora esta designao tenha colhido ampla aceitao, importante relembrar que o termo esteatohepatite significa literalmente esteatose + inflamao. No entanto, o conceito actual de estatohepatite no alcolica descreve uma entidade caracterizada histolgicamente por acumulao progressiva de gordura no fgado, balonizao hepatocitria, necrose e/ou fibrose. As fronteiras histolgicas entre os restantes subtipos da HENA no esto ainda exactamente definidas. No intuito de padronizar o diagnstico antomo-patolgico das HENAs, uma reunio de consenso recentemente realizada identificou 6 aspectos lesionais, entre 19 prviamente seleccionados, que concitaram o melhor ndice de concordncia inter e intra-observadores: extenso da esteatose, grau de fibrose, presena de fibrose sinusoidal e perivenular, vacolos nucleares e balonizao. Concluiu-se que a bipsia prov importante informao prognstica, no estando ainda bem esclarecido o seu valor no tocante ao diagnstico e tratamento das HENAs. A bipsia essencial na investigao clnica desta entidade, e joga um papel central no estudo da progresso da doena ao longo do tempo. Na prtica clnica, controversa a utilizao rotineira da bipsia heptica, postulando-se que deve ser considerada em doentes jovens (sobretudo com diabetes tipo II) e nos que no evidenciam alteraes aps a eliminao dos factores de risco e condies associadas. 4 TERAPUTICA O principal objectivo da teraputica das HENAs prevenir que a fibrose evolua para cirrose. No existe presentemente nenhum frmaco que concretize esse objectivo. No doente obeso, deve reduzir-se gradualmente o peso. H indicaes de que esta medida benfica para a hepatopatia. tambm importante tratar a hiperlipidmia e a diabetes mellitus. Foi proposta recentemente como teraputica mdica das HENAs, e designadamente da esteatohepatite no alcolica, a combinao do cido ursodesoxiclico com antioxidantes (Vit. E). os resultados promissores registados em ensaios preliminares, esto a ser presentemente investigados no mbito de ensaios randomizados e controlados.
2. HEMOCROMATOSE HEREDITRIA
1 INTRODUO A recente identificao e clonagem do gene HFE da hemocromatose hereditria (HH) representa uma descoberta de enorme relevncia na compreenso e abordagem da doena.
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Por outro lado, foi progressivamente comprovado que o ferro desempenha um importante papel em vrias doenas hepticas, alm da HH. Por exemplo, em 40-50% dos doentes com doena heptica alcolica, hepatite crnica C e esteatohepatite no alcolica, existem anomalias em vrios marcadores sricos do metabolismo do ferro. Alm disso, comprovou-se a existncia de elevada prevalncia de heterozigotia para o gene da HH em doentes com porfiria cutnea tarda e esteatohepatite no alcolica. O termo hemocromatose deve ser reservado para a doena heredofamiliar ligada ao gene HFE, induzida pela absoro inapropriada de ferro pela mucosa gastrointestinal, que determina a sua acumulao excessiva nas clulas parenquimatosas do fgado, pncreas, corao e outros orgos. Este depsito de ferro pode induzir leses celulares e tissulares, fibrose e insuficincia funcional. Existem vrios sindromas de sobrecarga de ferro clinicamente distintos da hemocromatose hereditria, com a qual no devem ser confundidos: SOBRECARGA SECUNDRIA DE FERRO Anemia por eritropoiese ineficaz (-talassmia, anemia sideroblstica, anemia aplsica) Doenas hepticas (doena heptica alcolica, hepatite crnicas B e C, shunt porto-cava, porfiria cutnea tarda) Miscelnea (ingesto excessiva de ferro, atransferrinmia congnita) SOBRECARGA PARENTERAL DE FERRO Transfuses de glbulos vermelhos Injeces de dextrano ferroso Hemodilise de longa evoluo SOBRECARGA DE FERRO NEONATAL Doena rara, provvelmente resultante de afeco viral durante a gravidez A hemocromatose hereditria (HH) uma desordem frequente do metabolismo do ferro que afecta cerca de 1 em 250-300 indivduos caucasianos. Existem actualmente mtodos de deteco precoce da HH em indivduos afectados e seus familiares prximos, no sendo mais justificado confinar o diagnstico exclusivamente aos indivduos sintomticos ou que evidenciam patologia de orgo, designadamente cirrose, diabetes, insuficincia cardaca, artrite ou pigmentao cutnea.
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2 GENTICA O gene HFE codifica uma protena do complexo de histocompatibilidade major (MHC), classe I, que requer a interaco com a 2-microglobulina (2M) para a sua normal apresentao na superfcie celular. Nos doentes com HH, foram identificadas at ao momento duas mutaes nesse gene: uma resulta da troca de cistena por tirosina na posio 282 (C282Y); a Segunda consiste na troca de histidina por aspartato na posio 63 da cadeia de aminocidos (H63D). no estudo original de Feder e al., 83% dos fentipos com HH eram homozigotos para a mutao C282Y, enquanto que oito doentes com HH (4%) eram heterozigotos, caracterizados por apresentarem num alelo com a mutao H63D. Estudos posteriores confirmaram as observaes destes investigadores norte-americanos, no entanto reportam-se ainda cerca de 10-15% de doentes com um sindrome clnico fenotipicamente similar HH, que no evidenciam a presena da mutao C282Y. desconhece-se ainda o significado destes achados. 3 PATOFISIOLOGIA Ainda desconhecido o mecanismo pelo qual o gene HFE regula a absoro intestinal de ferro, bem como a causa que motiva a absoro excessiva de ferro pela mutao C282Y. uma hiptese ser a existncia de deficincia da b2M. Estudos recentes evidenciaram que o HFE parece Ter algum tipo de associao fsica com os receptores da transferrina, ao contrrio do que sucederia com a mutao C282Y. 4 CLNICA A HH foi considerada, durante longos anos, uma afeco rara, na medida em que era diagnosticada essencialmente com base nos sintomas e sinais clnicos: diabetes e pigmentao da pele (diabetes bronzeada) e cirrose. Com os modernos mtodos de deteco apurou-se que a HH surgem em 1 por 250 indivduos caucasianos, e a frequncia de heterozigotia ocorre aproximadamente em 1 em 10 indivduos. A HH actualmente considerada a mais frequente doena hereditria na populao de raa branca. A maioria dos doentes ( 75%), identificados em metodologias de rastreio so assintomticos, mas exibindo nenhuma das manifestaes tardias da HH. Cerca de 25% desses doentes refere fadiga, que melhora com o tratamento. importante por isso sublinhar que, sendo to comum a HH, deve ser suspeitada em doentes com elevao da saturao da transferrina ou elevao srica da ferritina. Quando os doentes apresentam sintomatologia, as queixas mais tpicas so: fadiga,
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dor no hipocndrio direito, artralgias, impotncia, diminuio da lbido, sintomas de insuficincia cardaca ou diabetes. Relativamente ao exame fsico, podemos encontrar sinais de hepatomeglia, cirrose, manifestaes extra-hepticas de doena heptica crnica, atrofia testicular, sinais de insuficincia cardaca congestiva, pigmentao bronzeada da pele e artrite. Nas sries antigas, reportava-se que o incio da doena na mulher acontecia mais tardiamente do que no homem. Mais recentemente, dado que uma proporo crescente de doentes identificada por rastreio, esse facto j no clinicamente sustentado. 5 DIAGNSTICO Ante a suspeita clnica ou bioqumica de hemocromatose hereditria, devem ser solicitados os seguintes exames para confirmao do diagnstico: COMENTRIOS Cerca de 30% das mulheres com HH, e com idade inferior a 30 anos, apresenta valores normais da saturao de transferrina.
ACHADOS LABORATORIAIS EM DOENTES COM HEMOCROMATOSE HEREDITRIA (HH)
Doentes com HH
Exame Sangue (jejum) Sidermia (g/dl) Transferrinmia (gr/dl) Saturao da transferrina (%) Ferritina srica (ng/ml) Homem Mulher Gentica (anlise da mutao do HFE) C282Y / C282Y C282Y / H63D * Bipsia heptica Concentrao do ferro g/gr, peso seco mole/gr, peso seco ndice do ferro heptico ** Histologia heptica (perls Prussian) 300 1500 5 27 <1 01+ 2000 10000 35 79 1 - >1.9 2+ a 4+ 8000 - 30000 140 - 550 > 1.9 3+, 4+ 60 180 220 410 20 50 20 200 15 150 Negativo Negativo 150 280 200 280 45 100 150 1000 120 1000 C282Y/C282Y C282Y / H63D 180 300 200 300 80 100 500 - 6000 500 6000 C282Y/C282Y C282Y / H63D Indivduos Normais Assintomticos Sintomticos
* Composto heterozigoto ** Este ndice calculado dividindo a concentrao de ferro heptico (em mmole/gr, peso seco) pela idade do doente (em anos).
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Na ausncia de HH, os estudos do ferro srico e predominantemente da ferritina podem revelar-se anormais em cerca de 40-50% dos doentes com hepatite viral crnica, esteatohepatite no alcolica e doena heptica alcolica. Alm disso, a ferritina pode elevar-se em doenas inflamatrias (por ex. artrite reumatide) e em vrias neoplasias (por ex. linfoma), na ausncia de sobrecarga de ferro. Contudo, na ausncia de outras doenas, a combinao de uma saturao elevada de transferrina e subida dos nveis sanguneos da ferritina, evidencia uma sensibilidade e especificidade de cerca de 90% para o diagnstico de HH. Na mulher jovem, basta que esses valores ultrapassem os 55% e 300 ng/ml, respectivamente. Se o coeficiente de saturao da transferrina se encontra elevado, ou os nveis da ferritinmia ultrapassam os limites da normalidade, deve realizar-se bipsia heptica para esclarecer o diagnstico, utilizando mtodos histoqumicos de colorao do ferro (Perls Prussian Blue Stain), e determinando bioquimicamente a concentrao heptica do ferro para calcular o ndice heptico deste metal. Adicionalmente, a bipsia heptica pode indicar o grau de fibrose, se existe ou no cirrose, e outras anomalias histolgicas. Do ponto de vista prognstico, importante investigar na bipsia a presena de fibrose ou de cirrose, atendendo a que o risco de hepatocarcinoma maior neste ltimo contexto. 6 TERAPUTICA O tratamento simples, barato e incuo. O doente convidado a realizar flebotomias teraputicas de 500 cc de sangue total, equivalente a cerca de 200-500 mgr de ferro, de acordo com a concentrao de hemoglobina do sangue removido. Alguns doentes toleram duas flebotomias por semana. No recomendvel a realizao de flebotomias com ritmo mensal. As flebotomias devem continuar at que a saturao de transferrina seja < 50% e a ferritinmia < 50 ng/dl. No h necessidade de alcanar uma situao de anemia (hematcrito<30%), como alguns autores preconizam. A maioria dos doentes toleram bem esta teraputica, com progressiva sensao de bem estar. As transaminases, se estavam elevadas, tm tendncia a normalizar. No h reverso nos quadros de cirrose. Outros benefcios das flebotomias: diminuio da pigmentao cutnea, melhoria na funo cardaca, reduo das necessidades em insulina no doente diabtico, reduo na dor abdominal e aumento de energia. Alm da cirrose, tambm no revertem com esta teraputica, a atrofia testicular e as artropatias.
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Completada a teraputica inicial, com depleco dos depsitos ex cessivos de ferro, a maioria dos doentes requer flebotomias de manuteno, com remoo de 1 unidade de sangue cada 2-3 meses. Como o doente com HH absorve cerca de 3 mgr/dia de ferro para alm das carncias dirias, ao fim de um perodo de 3 meses acumula cerca de 270 mgr, pelo que uma flebotomia (=250 mgr de ferro) trimestral usualmente adequada. 7 RASTREIO Recomenda-se que os familiares em 1 grau do doente com HH, designadamente pais, irmos e filhos, sejam submetidos a um plano de rastreio. Tios e primos deveriam ser tambm objecto de estudo. O rastreio mnimo a realizar seria o estudo da saturao da transferrina, em jejum. A deteco da serotipagem HLA tem vindo a ser substitudo gradualmente pelo teste gentico. Continua em debate a questo de saber se o teste gentico dever ser aplicado no rastreio da populao global. Num estudo norte-americano recente, defende-se que o teste ser pertinente, em termos de custo-benefcio, se o seu preo no exceder 20 dlares. So necessrios mais estudos, no entanto, para uma definio apurada do valor real do teste no mbito do rastreio. No contexto do rastreio familiar, uma elevao da saturao da transferrina ou da ferritinmia num familiar de um doente com HH, solicita a realizao de um teste gentico ou, provvelmente, uma bipsia heptica para avaliaes histoqumicas e bioqumicas dos depsitos hepticos em ferro.
3. DOENA DE WILSON
Trata-se de uma doena hereditria autossmica recessiva envolvendo distrbios no metabolismo do cobre, de que resulta a sua acumulao patolgica em muitos orgos e tecidos. Os traos essenciais da doena so caracterizados pela existncia de leso heptica, sintomas neurolgicos e deteco de anis de Kaiser-Fleischer na crnea.
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1 EPIDEMIOLOGIA At recentemente, a doena de Wilson era considerada uma entidade rara. Computava-se a incidncia em 1:30.000 a 1:50.000. no entanto, estas estimativas baseavam-se sobretudo em pacientes com sinais neurolgicos. Dados mais recentes acentuam que estes sinais podem no existir em cerca de 50% dos doentes. A doena de Wilson seguramente mais frequente do que inicialmente se pensava. Cerca de 3-6% dos doentes transplantados por insuficincia heptica aguda tm doena de Wilson. Por outro lado, cerca de 16% das hepatites crnicas activas do adulto jovem, de causa desconhecida, so atribudas doena de Wilson. 2 PATOGNESE O defeito bsico na doena de Wilson a deficiente excreo biliar de cobre, de que resulta a sua acumulao em vrios rgos, incluindo o fgado, o crebro e a crnea, com o subsequente desenvolvimento de doena heptica e neurolgica severa. O excesso de cobre nos tecidos induz produo de radicais livres e ciso do ADN. A respirao mitocondrial particularmente afectada, induzindo diminuio da actividade do citocromo C. a leso das mitocndrias um dos achados patolgicos mais precoces no fgado. A leso heptica induz aumento da peroxidao lipdica e anormal respirao mitocondrial. A patognese da leso neurolgica menos clara. Essa leso mediada pela deposio de cobre no crebro. O cobre pode Ter uma aco txica directa, ou exercer os seus efeitos por inibio selectiva da monoaminoxidade A cerebral. A recente descoberta do gene da doena de Wilson poder ajudar a clarificar a patofisiologia do metabolismo do cobre. O gene da doena de Wilson foi identificado por trs grupos independentes em 1993. Este gene ATP7B , codifica a adenosina trifosfatase tipo P transportadora de cobre. Encontra-se localizado no cromossoma 13. At ao momento foram documentadas mais de 60 mutaes do gene, que determinam uma maior ou menor severidade da doena. 3 CLNICA O espectro clnico da doena de Wilson variegado. O padro mais comum integra a doena heptica e perturbaes neuropsiquitricas. Nenhum dos sinais clnicos tpico ou patogemnico.
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Doena heptica A maioria dos doentes apresentam doena heptica de grau varivel. A idade mais comum de manifestao heptica situa-se entre os 8 e 18 anos. No entanto, a doena de Wilson pode diagnosticar-se em doentes com hepatopatias avanadas e na faixa etria dos 50 ou 60 anos, sem evidncia de sinais neurolgicos ou do anel de KaiserFleischer. A proporo de doentes que apresentam exclusivamente doena heptica varia entre 20-46%. A doena heptica pode mimetizar vrias formas de hepatopatias comuns: desde elevaes assintomticas de transaminases at hepatite aguda, quadros de hepatite aguda fulminante (cerca de um sexto dos doentes com apresentao heptica), hepatite crnica ou cirrose (cerca de um em trs doentes) com as suas complicaes. Quadro neurolgico Os sintomas neurolgicos desenvolvem-se usualmente na adolescncia ou na faixa etria dos 20 anos. Nalguns casos, surgem mais tardiamente. Os sintomas iniciais podem consistir em anomalias subtis, com leve tremor e problema de escrita ou da fala. O sinal neurolgico proeminente um distrbio progressivo do movimento. Os sintomas mais comuns so: disartria, disfagia, apraxia e o cahamdo parkinsonismo juvenil. Nos doentes com hepatopatia avanada, os sinais neurolgicos podem ser confundidos com encefalopatia heptica. Cerca de um tero dos doentes apresentam inicialmente distrbios psiquitricos: reduzido rendimento na escola e no trabalho, depresso, labilidade, exibicionismo sexual, psicose. Anis de Kaiser-Fleischer Caractersticamente, o anel inicia-se com um pequeno crescente de pigmento granuloso castanho-dourado no topo do limbus. Segue-se o aparecimento de um crescente inferior, posteriormente estes crescentes aumentam gradualmente e coalescem, formando anis completos. O achado de um anel completo sugere doena de longa evoluo e indica um depsito severo de cobre. Nem sempre a inspeco ocular detecta estes anis. Em caso de dvida, a crnea deve ser examinada por oftalmologista experimentado, utilizando uma lmpada de fenda. Este anel aparece em 95% dos doentes com sintomas neurolgicos, em 50-60% dos doentes sem patologia neurolgica, e s em 10% de familiares assintomticos.
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Outras manifestaes clnicas Na doena de Wilson no so raros os achados de hipercalciria e nefrocalcinose, possivelmente em consequncia de uma deficincia tubular na reabsoro do clcio. Podem surgir manifestaes cardacas: arritmias, cardiomiopatia, morte cardaca, e disfuno autonmica. Cerca de 34% dos doentes evidenciam alteraes electrocardiogrficas. Eventualmente detectam-se processos de condrocalcinose e osteoartrite por acumulao de cobre. 4 DIAGNSTICO O diagnstico da doena de Wilson baseia-se nos achados clnicos e em dados complementares, que podem ser sumariados da seguinte forma:
DOENA DE WILSON - EXAMES DE ROTINA Teste Ceruloplasmina srica Cobre urinrio (24 horas) Cobre livre no soro Cobre heptico Achado Tpico Falso Negativo Valor normal em casos de marcada inflamao heptica Normal: coleco incorrecta, crianas sem doena heptica Normal se ceruloplasmina sobreavaliada no teste imunolgico Variaes regionais: doena heptica activa, ndulos de regenerao Em cerca de 40% de doentes com forma heptica; em familiares assintomticos Falso Positivo Valor baixo: m absoro, insuficincia heptica, heterozigotos Aumento: necrose heptica,contaminao
> 100g/24 h
> 100g/dl > 250g/gr peso seco Presente
Sindromes de colestase
Anel de Kaiser Fleischer COMENTRIOS
Cirrose biliar primria
A Em doentes com doena neurolgica predominante Em doentes com sintomas neurolgicos tpicos e anel de Kaiser-Fleischer o diagnstico est praticamente assegurado. Os exames laboratoriais confirmam a doen-
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a. A ressonncia magntica cerebral til para documentar a extenso das alteraes no sistema nervoso central. Com o tratamento, algumas dessas alteraes revertem. B Doentes com doena heptica predominante Nestes casos, o diagnstico mais complicado. Nenhum dos parmetros usualmente utilizados possibilita, por si s, um diagnostico seguro. habitualmente necessrio solicitarem a realizao de vrios estudos complementares: parmetros laboratoriais, bipsia heptica, RM heptica, pesquisa de mutaes. Parmetros laboratoriais: Ceruloplasmina srica. Detectada por mtodos imunolgicos, encontra-se diminuda na maioria dos casos de doena de Wilson neurolgica. Pode estar normal em cerca de 45% dos doentes com formas predominantemente hepticas da doena. Por ouTro lado, a baixa da ceruloplasmina no diagnstica na ausncia de anel de Kaiser-Fleischer. Cobre srico. Em geral, os valores do cobre srico acompanham os da ceruloplasmina. Por isso os seus nveis esto usualmente baixos na doena de Wilson. Contudo, cerca de 50% dos doentes apresentam valores sricos normais, podendo mesmo acontecer elevao da cuprmia em casos de doena de Wilson fulminante ou em situaes de anemia hemoltica. Um aumento do cobre srico livre >10mg/dl considerado um til teste de diagnstico da doena de Wilson. Excreo urinria de cobre. Est acentuadamente aumentado na doena de Wilson; contudo, a sua utilidade na prtica clinica limitada. A estimao do cobre urinrio pode ser errnea decido a coleco incorrecta da urina das 24 horas, ou por contaminao com cobre. Nos doentes assintomticos, a excreo urinria pode ser normal. Por outro lado, pode encontrar-se elevada em situaes de necrose heptica extensa. Teor heptico de cobre. Encontra-se elevado na maioria dos doentes com doena de Wilson e usualmente excede 250 g/gr peso seco (normal: at 50 g/gr). Na ausncia de outros testes sugestivos de anomalia do metabolismo do cobre, o diagnstico da doena no pode fazer-se com base exclusiva no teor do cobre heptico. Por exemplo, doentes com processos de colestase crnica, recm-nascidos e crianas apresentam valores de concentrao do cobre >250 g/gr. Por outro lado, esse teor de cobre
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pode ser normal em cerca de 10% de pacientes com doena de Wilson inquestionvel, devido a diferenas regionais na distribuio do cobre heptico. Bipsia heptica Os achados da bipsia em microscopia ptica so usualmente inespecficos. A histopatologia pode incluir esteatose severa, inflamao heptica, infiltrados linfocitrios portais e periportais, necrose, fibrose e cirrose. A deteco de depsitos focais de cobre mediante a colorao com rodamina uma caracterstica patognomnica da doena de Wilson, mas s aparece em cerca de 10% dos casos. Ressonncia magntica heptica Doentes com achados anormais tm cirrose heptica ou fibrose. Pelo contrrio, se os dados da RM so normais, as alteraes histopatolgicas so discretas. Anlise de mutaes O diagnstico molecular gentico directo difcil dada a ocorrncia de muitas mutaes. Alm disso, a maioria dos doentes so heterozigotos, isto , apresentam duas diferentes mutaes. Se a mutao ocorre com razovel frequncia numa populao, o diagnstico directo da mutao rpido e clinicamente til. Na ustria, por exemplo, a mutao His1069Glm encontra-se presente em 61% dos pacientes com doena de Wilson. Dada a complexidade na identificao das numerosas mutaes na doena de Wilson, podem utilizar-se hepltipos para rastrear mutaes e examinar familiares assintomticos do doente index. Tm sido descritos vrios marcados microsatlites altamente polimrficos: D13S316, D13S314, D13S301 e D13S133. No entanto, a identificao de hapltipos no usuais pode fazer presumir mas no assegura o diagnstico de doena de Wilson. 5 TERAPUTICA Penicilamina Constitui a teraputica gold standard da doena de Wilson. Actua por quelao redutora: reduz a ligao do cobre s protenas e diminui assim a afinidade destas ao cobre. Este mecanismo redutor facilita a ligao do cobre a este frmaco. O cobre mobilizado pela penicilamina ento excretado na urina. Dentro de semanas a meses, a penicilamina baixa os nveis e cobre para valores subtxicos e permite a reparao dos tecidos. A dose usual de penicilamina de 1 a 1.5 gr/dia. Uma vez logrado benefcio clnico, a dose reduzida para 0.5 a 1 gr/dia.
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O principal problema do frmaco a sua toxicidade. Cerca de 20% dos doentes apresentam reaces secundrias srias que obrigam a alternativas teraputicas. A toxicidade pode ser de dois tipos: directa ou imunolgicamente induzida. A deficincia em piridoxina e a interferncia com formao de colagnio e elastina so efeitos directos deste frmaco. Efeitos colaterais mediados por mecanismos imunolgicos: leucopenia, rombocitopenia, lupus eritematoso sistmico nefrite, pnfigo, miastenia gravis, neurite ptica e sindrome de goodpasture. Estes efeitos exigem a suspenso imediata do frmaco. Trientina um quelador do cobre, determinando o aumento da sua excreo urinria. Parece ser to eficaz quanto a penicilamina, com muito menos efeitos secundrios. um frmaco promissor, ainda no totalmente testado nesta doena. Tetratiomolibdato de amnio A experincia com este frmaco ainda limitada. Parece ser til nas formas neurolgicas. particularmente eficaz na remoo do cobre do fgado. Zinco Interfere com a absoro intestinal do cobre. melhor tolerado do que a penicilamina, sendo uma possvel alternativa quando esta induz efeitos colaterais. Parece no haver vantagem na associao destes dois frmacos. Transplantao heptica o tratamento de eleio em doentes com doena de Wilson fulminante ou com cirrose descompensada. No entanto, incerto o futuro da doena neurolgica aps a transplantao.
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FGADO - Tumores Hepticos
SECO IV - FGADO
CAPTULO XXXII TUMORES HEPTICOS
1. Leses Focais Benignas 2. Tumores Malignos Primrios 3. Tumores Malignos Secundrios
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1. LESES FOCAIS BENIGNAS DO FGADO

Incluem uma grande variedade de processos proliferativos neoplsicos e regenerativos indicados na quadro seguinte:
LESES FOCAIS BENIGNAS DO FGADO Comuns Hiperplasia nodular focal Adenoma Hemangioma cavernoso Solitrio Mltiplo Hiperplasia nodular regenerativa Quisto heptico solitrio Raras Tumores hamartomatosos Angiomiolipomas Hamartomas dos ductos biliares Complexo de von Meyenbur Hamartoma mesenquimatoso Cistadenoma biliar Hemangioendotelioma Pseudotumor inflamatrio
HIPERPLASIA NODULAR FOCAL (HNF) Leso benigna caracterizada por hiperplasia nodular do parnquima heptico. Em 80% dos casos, leso nica, com dimenses mdias entre 3-5 cm. Trs caractersticas histolgicas peculiares: cicatriz central de tecido conectivo fibroso com clulas inflamatrias e artrias tortuosas; ausncia de arquitectura lobular normal nos ndulos, sem veias centrais e espaos porta; abundante proliferao de ductos biliares nos ndulos. a segunda mais comum leso benigna do fgado, aps o hemangioma, com uma prevalncia de cerca de 3% na populao, grande predomnio na mulher, sobretudo jovem (30-50 anos). A patognese da HNF ainda no se encontre esclarecida. M formao congnita vascular ? Leso proliferativa hereditria ? Os dados at agora recolhidos, no indicam a existncia de relao causal entre a toma de contraceptivos orais e o desenvolvimento ou progresso da HNF. A maioria dos doentes so assintomticos. Achado ocasional em exames de rotina. As provas hepticas esto usualmente normais. O diagnstico feito por imagiologia, sendo a tomografia computorizada (TC) o mtodo mais fidedigno. A ressonncia magntica (RM) tambm faculta diagnsticos precisos. A ecografia convencional menos fivel. Dado que os ndulos da hiperplasia focal contm clulas de Kupffer, podem captar o tecncio 99m. A cintigrafia tem
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sido sugerida como mtodo til para distinguir a HNF de outras leses, particularmente o adenoma. Trata-se de uma proposta no consensual. A certeza no diagnstico essencial para a abordagem teraputica. Em muitos casos no necessria a bipsia. O TC trifsico, em mos experientes, possibilita o diagnstico, eventualmente secundado pela cintigrafia. Quando o diagnstico de HNF seguro, o tratamento raramente est indicado. Na maioria dos doentes as leses so completamente benignas e no progridem para determinar sintomas. Em casos muito raros de hemorragia ou de sintomas clinicamente relevantes, poder encarar-se a hiptese cirrgica. ADENOMA HEPTICO (AH) Trata-se de uma proliferao benigna de hepatcitos. Tumor raro, ocorrendo sobretudo na mulher jvem. A incidncia aumentou nos ltimos anos, provavelmente pela utilizao de contraceptivos orais. Nos factores etiolgicos incluem-se hormonas (estrognios, sobretudo na forma de contraceptivos orais), uso de andrognios e doena heptica do glicognio. Os doentes podem no ter queixas, sendo o tumor um achado fortuito. Noutros casos, exibem dor e desconforto no hipocndrio direito. O adenoma pode romper, originando nomeadamente um hemoperitoneu. Trata-se de uma leso usualmente nica, mas podem existir vrias (raramente mais de cinco). A dimenso varivel, mas tipicamente superior a 5 cm de dimetro. A histologia heptica evidencia hepatcitos benignos organizados em cordes, sem espaos porta nem ductos biliares. Tambm no existem clulas de Kupffer. A presena de uma leso nodular no fgado pode ser confirmada por TC ou ecografia. A cintigrafia com tecncio 99m evidencia um defeito lacunar no fgado, que pode ser til na distino entre AD e HNF. O diagnstico deve ser confirmado por bipsia. O tratamento inclui a interrupo dos estrognios. Dado que existe o risco potencial de hemorragia ou de cancerizao, est indicada a resseco cirrgica da leso. HEMANGIOMA o tumor heptico benigno mais comum. tipicamente descoberto acidentalmente durante uma avaliao de queixas abdominais inespecficas, e apresenta-se na maio-
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ria das vezes como uma leso solitria. A prevalncia em sries de autpsia vai de 3-20%, mas no rastreio ecogrfico da populao essa taxa baixa para 1.4%. So tumores raramente diagnosticados na criana ou no adolescente. A idade mdia nas sries cirrgicas situa-se entre 30-50 anos, com preponderncia no sexo feminino. A apresentao clnica comum o achado ocasional num exame imagiolgico heptico, usualmente a ultra-sonografia abdominal. A leso geralmente assintomtica, e tipicamente pequena (<5 cm de dimetro). O exame fsico e os testes hepticos so normais. Cerca de 5-10% dos doentes exibem mltiplos hemangiomas hepticos, e nalguns casos este tipo de tumor tambm detectado noutros locais: pele, pulmo e crebro. Nalguns casos ocorrem sintomas, sobretudo dor abdominal limitada ao quadrante superior direito do abdmen. A expanso do tumor, a hemorragia intralesional, a trombose localizada e a torso de hemangiomas pedunculados, explicariam as queixas dolorosas. Quando originam dor, os hemangiomas usualmente tm dimenses superiores a 5 cm. A sindrome de Kasabach-Merritt consiste numa situao de coagulao intravascular disseminada num contexto de hemangioma cavernoso gigante do fgado. H dor abdominal e evidncia de hemorragia. A sindrome responde bem teraputica cirrgica de resseco, ou, quanto esta invivel, transplantao heptica. A mais temida apresentao do hemangioma cavernoso, a sua rotura espontnea ou traumtica para o abdmen, situao que exige cirurgia de emergncia ou angiografia com embolizao da artria que irriga a leso. Outras apresentaes atpicas e raras: hemobilia, pseudotumor inflamatrio, trombose da cava com embolia pulmonar, hipertenso portal e degenerescncia qustica. Vrias sries que estudaram a histria natural destes tumores evidenciaram que na maioria so tipicamente silenciosos, clinicamente benignos, e raramente aumentam de dimenses at se volverem sintomticos. O diagnstico de hemangioma cavernoso depende da demonstrao de caractersticas especficas em exames imagiolgicos do fgado. A sensibilidade da ultra-sonografia varia entre 60-70%, e a especificidade entre 60-80%. A sensibilidade da TC dinmica situa-se entre 75-85%, e a especificidade entre 75-90%. A RM evidencia a maior acuidade no diagnstico do hemangioma, com uma sensibilidade de 85-95%, e uma especificidade de 85-95%. Se os estudos imagiolgicos so inconclusivos, pode estabelecer-se o diagnstico utilizando aspirao com agulha fina.
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Nas leses assintomticas com menos de 5 cm de dimetro, no est indicado realizar tratamento. Embora alguns autores recomendem uma vigilncia ecogrfica anual, esse follow-up poder no ser necessrio, de acordo com dados recentes. Hemangiomas assintomticos de dimenso > 10 cm, requerem monitorizao apertada. Alguns autores preconizam cirurgia electiva, sobretudo em jvens, para evitar o risco de complicaes. Leses que evoluem nas suas dimenses, ou se volvem sintomticas, ou ainda as que no exame inicial medem mais de 15 cm, devem ser submetidas a sano cirrgica (enucleao, resseco ou transplantao). Em casos seleccionados, poder tentar-se a embolizao angiogrfica. HIPERPLASIA NODULAR REGENERATIVA (HNR) um processo proliferativo benigno em que a arquitectura normal heptica inteiramente substituida por ndulos hepatocitrios regenerativos difusos. Trata-se de uma situao relativamente comum, referindo-se taxas de 2.1% e 2.6% em duas sries de autpsias. No h predomnio de um sexo sobre outro. A HNR associa-se a mltiplas condies que podem contribuir para a sua formao:
Afeces linfoproliferativas Mastocitose Transplantao da medula Hepatectomia parcial Cirrose biliar primria Esterides anabolizantes Transplantao renal Quimioterpia Sindrome de Budd-Chiari Artrite reumatide Idade > 80 anos Transplantao heptica Sindrome de Felty Hepatocarcinoma Teraputica com azatioprina Poliartrite nodosa Amiloidose Doenas vasculares do colagnio
A apresentao clnica dos doentes com HNR varivel. Em muitos doentes, predominam as situaes reumatolgicas ou linfoproliferativas associadas, e a HNR um achado acidental. Os testes da funo heptica esto normais ou levemente elevados. Os achados fsicos mais comuns so a hepatomeglia e a esplenomeglia. Alguns doentes podem desenvolver quadros de hipertenso portal, com hemorragia por varizes e ascite. Raramente os doentes desenvolvem insuficincia heptica, que poder conduzir a transplante heptico. O diagnstico de HNR pode ser difcil, devendo ser suspeitado em doentes com hipertenso portal e provas da funo heptica relativamente preservadas. O diagnstico confirmado pela observao macroscpica ou microscpica do parnquima hepti-
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co. A aparncia do fgado, observado designadamente em laparoscopia, similar ao da cirrose micronodular. No entanto, histologicamente h diferenas importantes, uma das quais a ausncia de septos ou bandas fibrosas entre os ndulos. Por vezes a bipsia heptica no consegue facultar o diagnstico histolgico, sendo necessrio obter um retalho maior. Quando h sintomas de hipertenso portal e a bipsia heptica normal ou no evidencia cirrose, deve suspeitar-se da hiptese de HNR. A patognese ainda no est esclarecida. Obliterao ou trombose do sistema venoso portal que resulta em atrofia das reas centrais (zona III), mais vulnerveis isqumia, atrofia compensada pela proliferao de hepatcitos da zona porta ? Distrbio proliferativo generalizado do fgado, sendo a HNR, nessa perspectiva, uma leso pr-neoplsica? O tratamento do doente com HNR depende da apresentao clnica. A maioria dos doentes no tm sintomas atribuveis a esta entidade, mas a condies associadas. O problema maior o tratamento das complicaes da hipertenso portal quando esta ocorre. QUISTO HEPTICO SOLITRIO So leses relativamente comuns, usualmente assintomticas, na maior parte dos casos descobertas fortuitamente durante uma avaliao clnica de rotina. Computa-se a prevalncia mdia na populao em 3.6%, que aumenta com a idade. O dimetro dos quistos varia usualmente entre 1-3 cm, s 7% atingem mais de 5 cm. Os quistos ocorrem mais frequentemente no lobo direito, e so mais prevalentes na mulher. Normalmente no originam queixas a no ser quando atingem dimenses superiores a 5 cm. Os quistos solitrios hepticos assintomticos no requerem tratamento. Quando originam sintomas, a teraputica preferida a aspirao percutnea do quisto, orientada por ecografia ou TC, seguida de escleroterpia com lcool ou doxiciclina. Esta medida eficaz em mais de 90% dos casos. A recorrncia situa-se entre 5-15%.
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LESES FOCAIS RARAS Leses Hamartomatosas Angiomiolipomas. Extremamente raros. Assintomticos. Diagnstico obtido por bipsia. Alguns casos sintomticos exigem cirurgia. Hamartomas dos ductos biliares. Leso focal benigna, inicialmente chamada de adenoma dos ductos biliares. Leso pequena (< 1cm), assintomtica, usualmente localizada no superficie do fgado. O estudo histolgico estabelece o diagnstico. No est indicada resseo cirrgica. Cistadenoma biliar. Surge tipicamente na mulher de meia idade, com desconforto no hipocndrio direito. A imagiologia revela uma massa focal, que pode atingir 25 cm de dimetro, com parede espessada, componentes qusticos e septaes. Em cerca de 25% dos casos pode ocorrer malignizao. Na maioria dos casos est indicada resseco cirrgica. HEMANGIOENDOTELIOMA EPITELIIDE um tumor maligno raro que discutido nesta seco porque nas fases iniciais frequentemente confundido com leses benignas focais. No adulto, este tumor apresenta sintomas de dor abdominal, hepatomeglia, febre e testes de funo heptica normais. Na imagiologia, o tumor pode aparecer solitrio, ou em massas mltiplas. O desenvolvimento deste tumor est associado ao uso de contraceptivos orais e exposio a qumicos. No entanto, na maior dos casos no se identifica um factor de risco. A RM dinmica o melhor mtodo imagiolgico de diagnstico, confirmado por bipsia ou resseco da massa. Nos ltimos anos, a transplantao heptica tem sido a opo teraputica mais defendida.
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2. TUMORES MALIGNOS PRIMRIOS

CARCINOMA HEPATO-CELULAR 1 - EPIDEMIOLOGIA O carcinoma hepato-celular (CHC) o oitavo cancro mais frequente no mundo, sendo a causa directa de morte em cerca de 1 milho de pessoas anualmente. H grandes variaes geogrficas na sua incidncia. Em frica, ao sul do Saar e na sia oriental, a incidncia computada em 150/100.000 habitantes, compreendendo o CHC cerca de 50% de todos os tumores. Na Europa so diagnosticados anualmente cerca de 30.000 casos. Nos Estados Unidos, a incidncia de 1-4/100.000 habitantes. Sendo o sexto tumor maligno mais comum no homem, e o dcimo primeiro na mulher, o CHC tem uma preponderncia no sexo masculino, chegando a atingir, na rea do baixo Reno, em Frana, a proporo de 6.4:1. Nos Estados Unidos a relao de 2:1. A incidncia de CHC aumenta com a idade. A idade mdia de diagnstico de 53 anos na sia, e de 62 anos nos Estados Unidos da Amrica. 2 FACTORES DE RISCO Apontam-se como factores de risco reconhecido ou possvel, os seguintes: Factores de risco reconhecido Cirrose heptica de qualquer etiologia Hepatite crnica B Hepatite crnica C Distrbios metablicos: Hemocromatose Deficincia em 1-antitripsina Tirosinmia hereditria Carcinognios: Aflotoxinas Torotraste Factores de risco possivel lcool (na ausncia de cirrose) Tabaco
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Estrognios ou anabolizantes COMENTRIOS A hepatite crnica B o factor etiolgico mais comum em reas de grande incidncia da infeco, enquanto que a hepatite crnica C joga o papel mais importante em zonas da incidncia intermdia. Desconhece-se o mecanismo que determina a progresso da hepatite viral crnica para a cancerizao, postulando-se que a presena de cirrose um factor decisivo. Alm disso, o VHB um virus ADN cujo genoma pode ficar integrado no genoma dos hepatcitos, interferindo desse modo com a aco de oncogenes ou de genes supressores tumorais. O virus da hepatite C um virus ARN, que no se integra no genoma. Quase todos os casos de CHC relacionados com o virus C esto associados a cirrose. O lcool pode ser um importante co-factor do virus C no desenvolvimento do CHC. Certas doenas metablicas podem associar-se ao desenvolvimento do CHC, mas virtualmente todas em presena de cirrose (por ex. hemocromatose, deficincia em 1antitripsina). Em certas zonas do globo, as toxinas do ambiente desempenham um importante papel na patognese do CHC. As aflotoxinas so substncias que resultam da contaminao por fungos de alimentos armazenados. No homem, interagem com o VHB na induo do CHC. A cirrose o mais importante factor de risco do CHC, estando presente em cerca de 80% destes tumores. A incidncia anual do CHC em cirrticos situa-se entre 3-5%. A autpsia de doentes com cirrose revelou uma prevalncia de CHC entre 20 e 80%. Enquanto que na sia e em frica a causa da cirrose de base deve relacionar-se com a exposio aos vrus B ou C, na Europa e nos Estados Unidos a cirrose associa-se mais comummente ao lcool. No sendo um carcinognio, o lcool joga um papel indirecto na hepatocarcinognese. O risco de desenvolvimento do CHC em indivduos com cirrose alcolica, situa-se entre 3-15%. O CHC observado em 60-80% dos doentes com cirrose macronodular, e em 3-10% dos que padecem de cirrose micronodular. 3 ANATOMIA PATOLGICA A Organizao Mundial de Sade perfilha a seguinte classificao histolgica do CHC: a) Trabecular (sinusoidal): as clulas tumorais dispem-se em cordes celulares separados por sinusides. A fibrose no existe ou mnima. b) Pseudoglandular (acinar): as clulas tumorais formam estruturas glandulares, sendo comuns os canalculos com ou sem blis.
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c) Compacto: as clulas malignas formam uma massa slida, no se enxergando sinusides. d) Cirrose: estroma fibroso significativo separa cordes de clulas tumorais. 4 - CLNICA A idade mdia de apresentao do CHC situa-se entre os 40 e 50 anos. A doena afecta mais o homem. 40% dos doentes so assintomticos na altura do diagnstico. A dor o sintoma mais frequente (91%), aparecendo em fases avanadas, e quando a cpsula de Glisson afectada. A dor localiza-se normalmente na quadrante superior direito do abdmen. A maioria dos doentes apresentam cirrose heptica como doena de base, pelo que evidenciam sinais e sintomas de insuficincia heptica. Dentre os sintomas destacamse a anorexia, o emagrecimento, o mal-estar e a ictercia. Os sinais fsicos incluem hepatomeglia (90%), ascite (52%), esplenomeglia (65%), ictercia (40%), febre (38%). Nalguns doentes, a metastizao do tumor a primeira manifestao da enfermidade (ossos, pulmes, supra-renais). Outros achados incluem: diarreia, eritrocitose, hipercalcmia, precocidade sexual e produo de gonadotrofinas. A criofibrinogenmia, a disfibrinogenmia, a polimiosite e o sndrome carcinide so achados infrequentes. 5 MTODOS DE DETECO DO CHC MARCADORES TUMORAIS Alfa-fetoproteina. Est aumentada em cerca de 60-70% dos doentes com CHC. Os valores normais deste marcador no soro vo de 0 a 20 ng/ml, e nveis acima de 400 ng/ml so diagnsticos de CHC. Falsos positivos: hepatite aguda ou crnica, tumores de clulas germinais e gravidez. Com base em estudos de sensibilidade e especificidade, geralmente aceite que nos doentes com cirrose heptica que apresentam valores deste marcador superiores a 20 ng/ml, aconselhvel realizar exames ecogrficos cada trs meses. Um segundo marcador bastante utilizado, o estudo da proteina PIVKA-2, uma protrombina anmala induzida pela ausncia de vit.K, que no interage com outros factores de coagulao. Esta proteina est aumentada em cerca de 90% dos doen-
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tes com CHC. Tal como sucede com a a-fetoprotena, a sua sensibilidade baixa nos carcinomas com dimenso inferior a 3 cm (20-50%), e tambm apresenta falsos positivos: deficincia em vit.K, hepatite crnica activa e metstases hepticas. ULTRA-SONOGRAFIA (US) frequentemente utilizada no diagnstico do CHC, designadamente em programas de vigilncia de doentes com doena heptica crnica em risco de desenvolverem o tumor. Revelou apresentar maior sensibilidade do que a -fetoproteina sobretudo em doentes de alto risco com pequenos tumores. A sensibilidade deste exame para o CHC situa-se entre 70-80%. til na distino entre pequenos tumores e metstases hepticas. A US angiogrfica ou acoplada a Doppler tem evidenciado indiscutvel utilidade no diagnstico do CHC. TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA (TC) A TC helicoidal bi-fsica possibilita o estudo das fases venosa e arterial da circulao heptica. Dado que o CHC um tumor muito vascularizado, que recebe fluxo sanguneo sobretudo atravs da artria heptica, pode ser detectado com relativa facilidade pela TC. Tambm til na distino entre ndulo displsico (irrigado sobretudo pelo fluxo venoso) e o CHC. Nas leses tumorais pequenas, a sensibilidade baixa. RESSONNCIA MAGNTICA (RM) Mtodo importante na deteco do CHC, distinguindo este tumor de ndulos displsicos regenerativos. Estudos suplementares com a injeco de gadolneum ou outros agentes de contraste (em fase experimental) permitiro melhorar a acuidade deste exame. ANGIOGRAFIA Detecta leses hipervasculares com menos de 3 cm, em percentagens de cerca de 90%. til, em conjugao com a TC, no estudo pr-operatrio dos doentes. 6 TRATAMENTO Como se referiu, o CHC acompanha-se frequentemente de cirrose, de tal forma que as opes teraputicas e o prognstico esto intimamente ligados severidade da cirrose heptica. Atendendo a esta circunstncia, til proceder ao estadiamento do tumor utilizando critrios que englobem as suas dimenses e o grau de severidade da cirrose. Um desses sistemas, bastante adoptado, proposto por Okuda e referido no quadro seguinte:
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SISTEMA DE ESTADIAMENTO DE OKUDA
Critrio Dimenso do tumor * Ascite Albumina Bilirrubina Estdio I II III
Positivo > 50% Detectvel < 3 gr/dl > 3 mgr/dl
Negativo < 50% Ausente > 3 gr/dl < 3 mgr/dl Critrio Sem parmetros positivos 1 ou 2 parmetros positivos 3 ou 4 parmetros positivos
* Relao mais elevada entre a rea seccionada do tumor e a rea seccionada do fgado.
A CIRURGIA RESSECO. O resultado da cirurgia de resseco depende essencialmente da situao clnica do doente, avaliada designadamente da situao clnica do doente, avaliada designadamente pelos critrios de Okuda, pelo grau de Child ou pela classificao TNM. Deve tentar-se a exciso cirrgica em leses no estdio I de Okuda, mormente em tumores unifocais < 5 cm, preferentemente encapsulados, sem evidncia de invaso da veia porta, das veias hepticas, da serosa ou da cpsula de Glisson. Dado que a abordagem cirrgica no elimina micrometstases, a recorrncia frequente. TRANSPLANTAO. uma opo atractiva para doentes com CHC e cirrose heptica. Alguns centros reportam sobrevida at 80% aos 3 anos , ao passo que outros registam taxas de apenas 20% aos 5 anos. A recorrncia frequente, quer no enxerto, quer noutras zonas do organismo, e exacerbada pela imunosupresso ps-transplante. Os tumores com dimenses < 3 cm evidenciam melhor prognstico. B TERAPUTICA LOCAL Quimioterpia Heptica Intra-arterial. Dado que o CHC irrigado sobretudo pela artria heptica, a infuso arterial heptica selectiva permite a administrao directa de agentes de quimioterpia no tumor, optimizando deste modo a dose do frmaco e minimizando efeitos adversos. S tem interesse em tumores confinados glndula heptica. Pode induzir complicaes. Agentes utilizados, isoladamente ou em associao: 5-fluorouracilo , floxuridina, doxorubicina, mitoxantrona, epirubicina e cisplatina.
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Quimioembolizao A desvascularizao do tumor oferece a vantagem potencial de interromper a alimentao e a oxigenao do tumor. Agentes utilizados na embolizao ou vasoconstrio da artria heptica: gelatina, lipiodol e angiotensina II. Reportam-se respostas positivas at 50% e taxas de sobrevida aos 2 anos at 25%. Alguns trabalhos no documentam qualquer benefcio, em termos de sobrevida mdia. um mtodo com contra-indicaes: hipertenso portal, ocluso da veia porta, fluxo hepatfugo, cirrose descompensada. Injeco Percutnea de Etanol A injeco intratumoral de etanol induz desidratao, coagulao intracelular, necrose, ocluso vascular e fibrose. Numa srie alargada do Japo, regista-se uma sobrevida de 53% aos 3 anos, em doentes com tumores pequenos (< 5cm de dimetro), resultados no inferiores aos da resseco cirrgica e melhores do que os indicados para a quimioembolizao. Este mtodo pode beneficiar doentes com tumores pequenos enxertados em quadros de cirrose, que limita a ressecabilidade. No tem interesse em leses multifocais, e no elimina micrometstases. A via percutnea tem sido utilizada para a destruio focal de pequenos tumores utilizando outros agentes: criocirurgia, termoterpia, ultra-sons, radiofrequncia, Laser, etc. So tcnicas promissoras, em fase de ensaio. Radioterpia A radioterpia convencional tem pouco interesse, excepto como tratamento paliativo em leses dolorosas. Recentemente tem sido utilizado um novo mtodo teraputica com protes -, com o qual se conseguem redues de 50% nas dimenses do tumor, sem efeitos secundrios e com boa qualidade de vida. Tambm recentemente se iniciaram estudos com a administrao intra-arterial de Yttrium-90, aguardando-se os resultados. C QUIMIOTERPIA SISTMICA A maior desvantagem das modalidades de teraputica cirrgica e de tratamento local, a ausncia de efeito nas leses multifocais e extra-hepticas, e nas micrometstases. As teraputicas sistmicas visam ultrapassar essas limitaes.
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Quimioterpia convencional. A utilizao isolada do 5-fluorouracilo (5-Fu), foi abandonada por ser ineficaz. Actualmente utiliza-se a associao deste frmaco com outros agentes: leucovorin, ainterfero, doxorubicina, amsacrina, epirubicina, etoposido, cisplatina , mitoxantrona, isofosfamida, e outros. De todos os agentes convencionais, a doxorubicina parece ser o mais activo frmaco, com uma taxa de resposta de 25%. Uma teraputica combinada recente, associando a cisplatina, o interfero alfa-2b, a doxorubicina e o 5-Fu, forneceu respostas consideradas impressivas. Esta combinao mal tolerada na cirrose avanada dado que a cisplatina exige expanso do volume intravascular para evitar toxicidade renal. Por outro lado, a doxorubicina no pode ser ministrada a doentes com hiperbilirrubinmia. Quimioterpia combinada com interfero. A combinao de cisplatina em infuso intra-arterial e de interfero-a, forneceu resultados promissores. Tambm foram encorajadores os resultados dos ensaios que utilizaram a infuso i.v. contnua de 5-Fu durante cindo dias, associada a interfero a-2b, por via subcutnea, em ciclos intervalados de 14 dias, em doentes com valores baixos de a-fetoproteina e com tumores ocupando 50% ou menos da rea heptica. Esta associao parece tambm ser benfica nos tumores fibrolamelares. Fluropirimidinas orais. Dentre estes agentes, a capecitabina oral tem sido utilizada com resultados enorajadores, justificando a continuao de ensaios teraputicos. Tambm a combinao de uma outra pr-droga do 5-FU - tegafur -, associada ao uracilo, revelou propriedades teraputicas promisoras. Agentes antiangiognicos. O CHC caracterizado por um aumento patolgico da angiognese. Por isso, a teraputica antiangiognica tem suscitado considervel interesse, visando o bloqueio da neovascularizao tumoral. Um dos inibidores da angiognese mais ensaiados no animal de laboratrio, com bons resultados, o TNP-470, aguardando-se os resultados de ensaios em doentes. A talidomida, que possui propriedades antiangiognicas e imunomoduladoras, est actualmente a ser avaliada em tumores slidos, nomeadamente no CHC. Num estudo recentemente publicado, reporta-se uma taxa de 45% de estabilizao do processo tumoral, e aumento da sobrevida. A associao destes agentes antiangiognese com quimioterpia, radioterpia, imunoterpia ou cirurgia, merece ser estudada. Tamoxifeno. Dado que existem receptores dos estrognios em cerca de 33% dos CHC, estudou-se o efeito deste frmaco no tratamento destes tumores. Os resultados so pouco animadores. Presentemente estuda-se o valor teraputico deste agente em associao com outras modalidades de tratamento.
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Octretido. Trata-se de um anlogo da somatostatina que evidencia actividade antimittica nos tumores neuroendcrinos. Uma vez que em 41% dos CHC existem receptores da somastostatina, com elevada afinidade para o octretido, estudou-se o efeito teraputico deste frmaco em doentes com CHC (250 g, 2x/dia), apurando-se que evidencia uma aco benfica no tocante sobrevida mdia. Trata-se de um produto que justifica novos ensaios teraputicos, designadamente em doentes com CHC e cirrose avanada. OUTROS TUMORES MALIGNOS COLANGIOCARCINOMA. Ver Tumores da vesicula e vias biliares. HEMANGIOENDOTELIOMA. Ver Leses focais benignas do fgado. LINFOMA PRIMRIO. Podem ocorrer nomeadamente no contexto da infeco HIV. Respondem mal quimioterpia. Mau prognstico. ANGIOSARCOMA. Factores predisponentes: exposio ao cloreto de vinil e ao torotraste. Cresce rapidamente, responde mal quimioterpia e tem mau prognstico.
3 - TUMORES MALIGNOS SECUNDRIOS

O fgado um local frequente de metstases, que representam, de longe, a forma mais comum de malignizao deste rgo. Os mais frequentes locais de origem de metstases hepticas so: pulmo, mama, tracto gastro-intestinal e tracto gnito-urinrio. Na autpsia, observam-se metstases hepticas em cerca de 40% dos doentes adultos com tumores malignos primrios extra-hepticos. Calcula-se que at 75% dos tumores primitivos drenados pelo sistema venoso portal (pncreas, intestino grosso e estmago), invadem o fgado antes da morte. Cerca de 50% dos doentes que evidenciam metstases hepticas sintomticas, sobrevivem em mdia trs meses, e menos de 10% conseguem sobreviver mais de um ano.
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Nas metstases do carcinoma colorectal, a resseco cirrgica est indicada se esto confinadas a um nico lobo heptico. As chances de sobrevida aos 2 anos atingem 25%. A quimioterpia bastante utilizada nas metstases do cancro colorectal. A combinao do 5-FU com o cido folnico (leucovorin), superior ao 5-FU isolado, sendo presentemente o regime teraputico mais utilizado nestes tumores secundrios. Constitui actualmente uma prtica de rotina, a teraputica adjuvante ps-operatria, em doentes com cancro colorectal nos estdios B2 ou C. A associao mais utilizada integra o 5-FU e o leucovorin. As metstases provenientes do estmago, pncreas ou ductos biliares foram tratadas, durante anos, com o regime FAM (5-FU, adriamicina e mitomicina C). Dados recentes evidenciam que esta associao no superior administrao isolada desses frmacos.
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SECO V
VESCULA E VIAS BILIARES
VESCULA E VIAS BILIARES - Litase Biliar
SECO V - VESCULA E VIAS BILIARES

CAPTULO XXXIII LITASE
BILIAR
1. Epidemiologia 2. Morfologia e Composio 3. Factores de Risco 4. Patognese 5. Histria Natural 6. Clnica 7. Tratamento 8. Complicaes da Colelitase
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1. EPIDEMIOLOGIA
A litase a doena mais comum das vias biliares. Estudos epidemiolgicos com base em rastreios ecogrficos ou em dados de necrpsia, evidenciam que pelo menos 10% da populao tem clculos biliares. Em geral, a litase duas a trs vezes mais comum na mulher do que no homem. A maioria das sries aponta taxas de prevalncia na mulher entre 5-20% at aos 50 anos, e de 25-30% aps este limite etrio. H grupos tnicos e zonas do globo onde a prevalncia da litase mais elevada. Os ndios Pima, no Arizona, constituem um sub-grupo populacional com taxas de prevalncia de 70% na mulher com mais de 25 anos. Outro grupo de elevada prevalncia de litase a populao da Escandinria ( 50% aos 50 anos). As populaes do Canad, dos Estados Unidos, da Bolvia e do Chile, so outros exemplos de grupos com risco elevado de litase. As populaes onde a prevalncia de litase bastante menor, localizam-se em frica (a sul do Saar) e na sia.
2. MORFOLOGIA E COMPOSIO
De acordo com a sua composio, os clculos biliares dividem-se em clculos de colesterol, clculos pigmentares pretos e clculos pigmentares castanhos. Clculos de colesterol So os mais frequentes, no mundo ocidental, sendo constitudos por colesterol puro, ou tendo esta substncia como componente principal. Os primeiros, so usualmente grandes e branco-amarelados. Os segundos contm mais de 50% de colesterol, so mais frequentes do que os de colesterol puro, tendem a ser mais pequenos e frequentemente so mltiplos. Clculos pigmentares pretos So compostos de bilirrubinato de clcio puro, ou de complexos de clcio, cobre e grande quantidade de glicoprotenas de mucina. So mais comuns em doentes com cirrose heptica ou quadros hemolticos crnicos. Clculos pigmentares castanhos So compostos de bilirrubinato de clcio, com vrias quantidades de colesterol e protenas. Estes clculos associam-se usualmente a infeces. Microscpicamente, evi-
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denciam-se citoesqueletos de bactrias, testemunhando o papel destes microorganismos na sua gnese.
Idade e sexo A prevalncia aumenta com a idade, uma vez que os clculos raramente se dissolvem espontneamente, ao mesmo tempo que se acentua a secreo de colesterol e diminui a formao de cidos biliares com o volver dos anos. J referimos que na mulher a prevalncia de litase duas a trs vezes superior do homem, porque os estrognios aumentam a secreo de colesterol para a blis. Obesidade, perda de peso, alimentao parenteral reconhecida a associao entre a obesidade e a colelitase. A obesidade determina aumento da secreo de colesterol na blis, e tambm da sua sntese. A perda rpida de peso foi recentemente admitida como factor de risco, na medida em que induz incremento da secreo heptica de colesterol, aumenta a produo de mucina (importante factor de conglomerao dos cristais de colesterol) e diminui a motilidade da vescula. Por isso, os doentes obesos em regime rgido de emagrecimento, devem ser medicados com o cido ursodesoxiclico. A alimentao parenteral toral tambm um factor litognico, em utilizao prolongada (semanas). Induz hipomotilidade vesicular e estase biliar, e diminuio no relaxamento do esfincter de Oddi. O tratamento profilctico com colecistoquinina-octapeptdeo tem-se revelado benfico. Gravidez e multiparidade A gravidez constitui factor de risco de litognese, por aumentar a secreo de colesterol e diminuir a motilidade da vescula. A incidncia de formao de sedimento biliar ou de clculos durante a gravidez, de 30% e 2%, respectivamente. Aps o parto, o sedimento ou lama biliar desaparecem em 60-70% dos casos, e os clculos em 20-30%. A multiparidade, especialmente na mulher jvem, acentua o risco de litognese. Drogas So considerados litognicos, os seguintes frmacos: estrognios e contraceptivos orais (por aumento da secreo de colesterol), clofibratos (por diminuio da concentrao de cidos biliares), octretido (por diminuio da motilidade vesicular) e a ceftriaxona, uma cefalosporina de 3 gerao (por originar a precipitao de sais de clcio).
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Dieta e perfil lipdico A hipertrigliceridmia considerada factor de risco litognico, o mesmo no acontecendo com a hipercolesterolmia. Relativamente dieta, os dados existentes so conflituosos, sobretudo no tocante ao consumo excessivo de gorduras. Doenas sistmicas Discute-se se a diabetes uma enfermidade litognica. A prevalncia aumentada de clculos nalgumas sries, estar provvelmente ligada ao facto de muitos diabticos terem excesso de peso e apresentarem hipertrigliceridmia. As doenas do leo podem contribuir para a litognese, designadamente a doena de Crohn, na medida em que induzem uma excreo excessiva de sais biliares com reduo do pool de cidos biliares.
4. PATOGNESE
Clculos de colesterol Trs principais mecanismos so responsabilizados na sua formao: supersaturao em colesterol, acelerao na conglomerao de cristais de colesterol e hipomotilidade da vescula biliar. Supersaturao em colesterol. considerado o factor chave da litognese. Quando o ndice litognico, ou ndice de saturao do colesterol, inferior a 1, as capacidades de solubilizao micelar dos sais biliares e dos fosfolpidos so suficientes para manter o colesterol em soluo; quando esse ndice superior a 1, formam-se cristais de colesterol, mais ou menos rapidamente. Embora condio indispensvel, a supersaturao em colesterol pode no ser factor suficiente de litognese. De facto, h indivduos com blis supersaturada, nos quais no se evidenciam cristais de colesterol. Conglomerao dos cristais de colesterol (nucleating and antinucleating factors). Desde h alguns anos admitida a existncia de factores condicionantes da condensao ou agregao de micelas ou vesculas em cristais de colesterol, que acabam por conglomerar em clculos. Os principais factores at agora identificados neste proceso de facilitao da cristalizao do colesterol so: glicoproteinas da mucina, normalmente segregadas pela vescula biliar, carbonato de clcio, bilirrubinato e fosfato de clcio, IgG e IgM, aminopeptidase-N, haptoglobina e glicoproteina cida 1.
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Hipomotilidade da vesicula. amplamente reconhecido o papel da vescula na patognese da litase. Os doentes com colelitase apresentam deficincias na motilidade vesicular, traduzidas em aumento do volume em jejum e do volume residual. Evidenciam uma reduo da resposta contrctil colecistoquinina, o mais potente estimulante fisiolgico da vescula. Desconhece-se ainda o mecanismo da hipomotilidade vesicular na litase. Clculos pigmentares Os clculos pigmentares pretos resultariam da hipersecreo de conjugados da bilirrubina (sobretudo monoglucoronidos) na blis. Pela aco da -glucoronidase formarse-iam compostos de bilirrubina no conjugados que co-precipitariam com sais de clcio, em meio cido. Ocorre tambm hipersecreo de mucina, que facilitaria a litognese. Os clculos pigmentares castanhos, resultam da infeco anaerbica da blis. A estase facilita a infeco bacteriana, bem como a acumulao de muco e de citoesqueletos bacterianos nos ductos biliares. Enzimas bacterianas produzem bilirrubina no conjugada, cidos gordos e cidos biliares no conjugados, que formam complexos com o clcio, de que resultam sais de clcio insolveis e posteriormente clculos pigmentares.
5. HISTRIA NATURAL
A histria natural deve analisar-se em dois grupos separados de doentes: os assintomticos e os que evidenciam sintomas. Os dados da autpsia mostram claramente que a grande maioria das situaes de litase biliar so assintomticas, e permanecem assintomticas. A verdadeira incidncia de complicaes na litase assintomtica ou sintomtica, crucial para a definio de recomendaes teraputicas. Litase assintomtica O grupo italiano de estudo da epidemiologia e preveno da colelitase, apresentou um longo estudo prospectivo em doentes assintomticos, apurando-se uma incidncia de desenvolvimento de clica biliar, aos 2, 4 e 10 anos, de 12%, 17% e 26%, respectivamente. A taxa cumulativa de complicaes biliares aos 10 anos, foi de 3%. Litase sintomtica A histria natural da litase sintomtica mais agressiva. Nos Estados Unidos, o
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National Cooperative Gallstone Study evidenciou que nos doentes com um episdio de clica biliar antes da entrada no estudo, houve recorrncia da dor biliar num ritmo de 38%/ano. Calcula-se que o risco de desenvolvimento de complicaes de 1-2%/ano.
6. CLNICA
Como j se referiu, a maioria das situaes de litase vesicular no do sintomas, sendo o seu achado puramente acidental. Noutros casos, porm, o doente apresenta queixas clnicas, desde a tpica clica biliar at complicaes mais ou menos severas. O espectro clnico da colelitase pode ilustrar-se do seguinte modo:
Clculo na vescula
Permanece na vescula Assintomtico Clica biliar ? Carcinoma da vescula
Obstruo do canal cstico
Migrao para o coldoco Sem sintomas Ictercia obstrutiva Colangite Pancreatite
Mucocelo
Colecistite
Colecistite crnica
Clica biliar recorrente
Resoluo
Complicaes: - Perfurao - Sepsis - Fstula - Ileo biliar
Com base neste grfico, analisemos a abordagem clnica da colelitase, considerando em primeiro lugar a doena litisica no complicada, e posteriormente as vrias complicaes possveis.
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A COLELITASE NO COMPLICADA 1 Clnica A clica biliar o sintoma mais comum de apresentao clnica. Cerca de 5% dos doentes com litase vesicular sintomtica procuram assistncia clnica por apresentarem dor. A sndrome da clica biliar determinada pela obstruo intermitente do canal cstico, por um ou vrios clculos. Pode no ocorrer inflamao da vescula associada obstruo, pelo que deve ser evitada a designao de colecistite crnica. De facto, no h correlao entre a severidade e a frequncia da clica biliar, e as alteraes patolgicas na vescula. As alteraes histolgicas mais comummente observadas na vescula so discreta fibrose e infiltrao inflamatria na parede, com mucosa intacta. Contudo, episdios recorrentes de clica biliar podem associar-se a uma vescula esclero-atrfica com divertculos intramurais (seios de Rokintansky-Aschoff ). Na colica biliar pura, a infeco bacteriana no intervm na sua gnese. A dor da clica biliar tem uma origem visceral, apresentando as seguintes caractersticas usuais: Inicio abrupto, acordando o doente durante a noite; Localizao epigstrica ou no quadrante superior direito; Carcter constante; Irradiao para o quadrante superior direito ou regio infraescapular; Durao de duas a seis horas; Recorrncia semanal a anual; No associada a refeies. Embora estas caractersticas clnicas sejam as mais comuns, podem existir variaes neste padro tpico: inicio gradual ou lento; localizao infraescapular, torcica ou no quadrante superior esquerdo; carcter ondulante ou tipo clica; irradiao ausente ou para o quadrante superior esquerdo; durao superior a seis horas ou, raramente, inferior a uma hora; recorrncia diria ou mesmo horria; incio ps-prandial ou aps ingesto de refeies gordurosas; associao da dor com nuseas e vmitos, e mais raramente com flatulncia, enfartamento e diarreia. No exame fsico, no se detectam sinais de toxicidade sistmica (febre, arrepios, hipotenso), no existe dor de ressalto presso abdominal, nem rigidez parietal.
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2 Diagnstico No doente com clica biliar no complicada, os dados laboratoriais esto usualmente normais, no existindo nomeadamente leucocitose. Elevaes na bilirrubinmia, fosfatase alcalina ou amilase, sugerem a coexistncia de coledocolitase. Ultrassonografia. em geral o primeiro, e em muitos casos o nico exame imagiolgico a efectuar em doentes com clica biliar. A US um exame rpido, no invasivo, altamente sensvel e especfico na deteco de colelitase. Pode ser realizada sem preparao prvia (se bem que os doentes estejam geralmente em jejum), e capaz de detectar clculos com dimenses de 3 mm e tambm sedimento biliar, bem como outras alteraes (por ex. dilatao das vias biliares, pancreatite, massa heptica). A acuidade da US menor no doente obeso ou com muitos gases intestinais, alm de ser dependente do operador. Outros estudos. Usualmente a histria clnica e a US so suficientes para formular o diagnstico de litase vesicular no complicada. Em situaes de dvida, h estudos que ainda conservam algum valor, designadamente: Rx simples do abdmen, colecistografia oral e prova de Meltzer-Lyon. Na suspeita de complicaes, pode haver necessidade de recurso TC, RM, CPRE ou Eco-endoscopia. 3 Diagnstico diferencial O diagnstico diferencial da litase vesicular no complicada deve fazer-se sobretudo com as seguintes situaes: Doena do refluxo gastro-esofgico lcera peptica Clon irritvel Pancreatite Diverticulite Clica renal Angina pectoris Radiculopatia 4 Tratamento da colelitase no complicada Com raras excepes, a colecistectomia profilctica desnecessria e contra-indicada na litase vesicular assintomtica.
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Possveis excepes para colecistectomia profilctica na litase assintomtica: Doente jvem com anemia hemoltica; Doente com colelitase aguardando transplantao, ou em imunosupresso; Doente com vescula de porcelana (para preveno do carcinoma da vescula). No doente com clica biliar no complicada, essencial tratar a dor, preferentemente com AINEs. As manipulaes dietticas no revelaram benefcio na preveno de novos episdios dolorosos. A colecistectomia laparoscpica (CL) o tratamento de escolha para a litase sintomtica. A oportunidade da cirurgia muito influenciada pela preferncia do doente. Antes da realizao de colecistectomia, essencial investigar a hiptese da existncia de coledocolitase. Cerca de 5-10% dos doentes submetidos a colecistectomia apresentam simultneamente clculos no coldoco, frequentemente assintomticos. So indicaes para investigao de litase do coldoco, antes da realizao de CL: Ictercia, elevao significativa da fosfatase alcalina e das transaminases; Ductos biliares dilatados na ultrassonografia; Colangite. Cerca de 5% das CL planejadas so convertidas em colecistectomia aberta, usualmente pela existncia de aderncias densas, ou por factores tcnicos. Nos doentes de alto risco cirrgico, ou que recusam a cirurgia, pode tentar-se o tratamento mdico, mediante a administrao de sais biliares (cido ursodesoxiclico ou cido chenodesoxiclico) por via oral. Se esta opo for considerada, o cstico deve encontrar-se desobstrudo (verificao mediante realizao de colecistografia oral) e os clculos no devem ser radiopacos, nem superiores a 20 mm de dimetro. O cido ursodesoxiclico o agente de escolha. A dose de 10 mgr/kg/dia (600 a 900 mgr/dia). Durao do tratamento: 12-24 meses, com monitorizao por US cada 6 meses. Outras opes teraputicas mdicas de utilizao rara: dissoluo por contacto (MTBE) e litotrcia extra-corporal + cido uersodesoxiclico. No quadro seguinte, indicam-se as limitaes e as taxas de sucesso das vrias opes teraputicas:
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TRATAMENTO DA COLELITASE NO COMPLICADA Opo Colecistectomia laparoscpica Dissoluo oral (cido ursodesoxiclico) Dissoluo por contacto (MTBE) Litotrcia extra-corporal + cido ursodesoxiclico xito % > 90 40 90 > 90 40 90 Doente elegvel % > 95 10-30 < 10 mm > 70 7 25 Tipos de clculos S/ limitaes Colesterol Colesterol Colesterol < 20 30 mm Durao de tratamento 1 dia 12 24 meses 2 3 dias 2 3 dias + 12 meses de urso Recorrncia aps 5 anos 0% 50% (cido 50% 50%
B COMPLICAES DA COLELITASE 1 Colecistite aguda a mais comum complicao aguda da colelitase e a principal indicao para colecistectomia de emergncia. Patognese Obstruo do canal cstico por clculo; Inflamao aguda da mucosa da vescula; Infeco bacteriana secundria em 50% dos casos. Clnica A maioria dos doentes apresentam dor moderada no epigastro ou quadrante superior direito, que pode irradiar para o ombro ou zona escapular; Dor presente durante 3-6 horas, antes de o doente solicitar assistncia mdica; Muitos doentes tm nuseas e vmitos; Dor com durao > 6 horas favorece a hiptese de colecistite aguda; No doente idoso, pode no ocorrer dor, ou ser mnima. A colecistite aguda deve ser considerada em todos os doentes com bacterimia ou sepsis inexplicveis, abcesso intra-abdominal e peritonite. Exame fsico Febre, normalmente pouco elevada (excepto se ocorre perfurao ou gangrena); Sinal de Murphy positivo; Vescula palpvel em 33% dos casos; Ictercia ligeira em 20%. Achados laboratoriais tpica a leucocitose de 10-15.000mm3;
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Os nveis das transaminases, bilirrubina e fosfatase alcalina esto normais ou levemente aumentados; Discreta elevao da amilasmia, mesmo na ausncia de coledocolitase; Se a bilirrubinmia > 4 mgr/dl, ou amilase > 1000 U, suspeitar de coledocolitase. Diagnstico Baseia-se na clnica e em exames imagiolgicos; A US o exame frequentemente seleccionado, na medida em que faculta informaes relativas ao fgado, ductos biliares, pncreas e outros rgos. rapidamente realizado, de dia ou de noite, sendo no entanto mais operador dependente do que o scanning hepatobiliar. A sensibilidade da US na colecistite aguda de 90-95%, e a especificidade de 80%. O scanning hepatobiliar consiste na injeco de derivados do cido iminodiactico (HIDA ou DISIDA) que so captados pelo fgado e eliminados na blis. Na colecistite aguda, o radionuclido no penetra na vescula, sendo eliminado no duodeno. Um scan positivo (lido s 3-4 horas aps injeco), revela uma vescula no preenchida, com excreo do produto no intestino delgado. Sensibilidade do exame para a colecistite aguda: 95%. Especificidade: 90%. A estase vesicular pode condicionar o aparecimento de falsos positivos. Tratamento Na suspeita de colecistite aguda solicitar: leucograma, US ou IDA, e parecer cirrgico; Medidas iniciais: Reequilbrio hidroelectroltico, sonda nasogstrica (se vmitos severos), antibioterpia (por ex. cefalosporina de 3 gerao + metronidazol). Analgesia sem mascarar os sintomas/sinais. Evoluo aps admisso hospitalar: A maioria dos doentes melhoram dentro de 24-72 horas, sem interveno cirrgica; Alguns doentes no evidenciam melhoria, podendo mesmo piorar. Nesse caso, providenciar interveno cirrgica Timing da cirurgia: A deciso de operar depende do julgamento de um clnico/cirurgio experiente. As opes teraputicas consistem na realizao de colecistectomia (aberta ou por via laparoscpica) ou de colecistostomia se existe sria descompensao mdica, designadamente cardaca ou pulmonar. 2 Coledocolitase Os clculos formados na vescula biliar e que migraram para o coldoco so habitualmente ricos em colesterol. Os clculos desenvolvidos nos ductos biliares so usual-
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mente pigmentares, constitudos predominantemente por bilirrubinato de clcio. Clnica A coledocolitase muitas vezes assintomtica; As manifestaes clinicas da litase no coldoco, inclem: dor, febre, arrepios, ictercia obstrutiva e pancreatite. Em geral, a ictercia obstrutiva por litase acompanha-se de dor, ao passo que a obstruo maligna com ictercia frequentemente indolor; Os clculos pequenos apresentam um maior risco de originarem pancreatite aguda, pela facilidade de migrao atravs do canal cstico; A apresentao clnica da coledocolitase pode ser dominada por sinais de infeco. A colangite muito mais frequente na coledocolitiase do que na obstruo maligna. A trade clssica de Charcot dor abdominal, febre e ictercia caracteriza o quadro de colangite, embora nem sempre esteja presente. Os doentes que foram submetidos a colecistectomia, podem apresentar sintomas de colelitase, desde alguns dias at muitos anos aps a interveno cirrgica. Dados laboratoriais A maioria dos doentes com coledocolitase sintomtica apresentam alteraes das provas hepticas; As anomalias bioqumicas incluem elevao srica das transaminases, fosfatase alcalina e gama-GT. A hiperbilirrubinmia pode estar ausente. Valores elevados da amilasmia podem traduzir pancreatite aguda; Uma caracterstica peculiar da acentuada elevao das transaminases sricas na obstruo biliar aguda, a sua rpida queda mesmo persistindo a obstruo. As transaminases baixam enquanto sobem os nveis da fosfatase alcalina e da gamaGT; Devem realizar-se hemoculturas quando esto presentes sinais de infeco (febre, calafrios, leucocitose, etc.). Diagnstico Baseia-se na clnica, no laboratrio e em exames imagiolgicos; A US e a TC podem revelar ductos biliares dilatados, embora a ausncia de dilatao no exclua a coledocolitase; A acuidade da TC na visualizao de clculos no coldoco superior da US. Esta tem limitaes sobretudo na observao do coldoco distal; A colangiopancreatografia por ressonncia magntica (CPRM) um mtodo de visualizao da rvore biliar extremamente promissor, que compete com a CPRE no mbito do diagnstico; A eco-endoscopia tem evidenciado uma sensibilidade muito impressiva, rivalizando com a CPRE. A colangiografia directa continua a ser a modalidade definitiva no diagnstico da colelitase, claramente definindo o nmero e as dimenses dos clculos. A CPRE
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tem ainda a vantaem de ser uma tcnica teraputica. Tratamento A esfincterotomia endoscpica, introduzida em 1970, tornou-se o tratamento de eleio na maioria dos centros, relegando para um plano secundrio a coledocotomia cirrgica; Antes do advento da colecistectomia laparoscpica (CL), no final da dcada de 80, uma prtica comum consistia na extraco dos clculos do coldoco por CPRE, aps o que se realizava colecistectomia aberta; Com a rpida disseminao da CL, passou a adoptar-se este mtodo, aps a esfincterotomia endoscpica; Esta tcnica teraputica endoscpica possibilita a extraco de clculos em mais de 90% dos doentes, mediante a utilizao de metodologias sofisticadas; So complicaes da CPRE com esfincterotomia: Pancreatite aguda (5%); Hemorragia (2-3%), usualmente jugulada com mtodos de hemostase endoscpica; Perfurao (1%), que frequentemente responde teraputica mdica; Infeco, ocorre quando no houve drenagem adequada; Quando os clculos do coldoco so volumosos, quem executa a esfincterotomia endoscpica (usualmente um gastroenterologista) pode socorrer-se de metodologias tcnicas adjuvantes para a extraco desses clculos: litotrcia mecnica, por laser, electrohidrulica, por ultra-sons ou extra-corporal; Nas situaes em que no possvel extrair os clculos da via biliar principal, h o recurso cirurgia, se o doente no apresenta risco operatrio. Se este existe, poder recorrer-se colocao de uma prtese na via biliar, mtodo que apresenta risco de complicaes, usualmente de colangite, entre 10-40%, num perodo de 5-10 anos. 3 Colangite Patofisiologia Obstruo da via biliar principal por clculos, induzindo estase biliar; Infeco bacteriana da blis estagnada; Bacterimia precoce. Clnica Trade de Charcot: dor, ictercia e febre, presente em 70% dos doentes; A dor pode ser discreta e transitria, acompanhando-se de arrepios;
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Confuso mental, letargia e delrio, sugestivos de bacterimia. Exame fsico Febre em 95% dos casos; Hipersensibilidade no quadrante superior direito em 90%; Ictercia em 80% dos casos; Sinais peritoneais em 15%; Hipotenso com confuso mental em 15% dos casos, sugerindo sepsis por gram-negativos. Dados laboratoriais Leucocitose em 80% dos casos; Bilirrubina > 2 mgr/dl em 80% das situaoes; Fosfatase alcalina usualmente elevada; Hemoculturas usualmente positivas, sobretudo nos picos febris. Diagnstico CPRE Colangiograma transheptico. Tratamento CPRE com esfincterotomia urgente com extraco dos clculos ou pelo menos descompresso biliar; Antibioterpia para cobertura de microorganismos gram-negativos; Colecistectomia electiva. 4 Pancreatite aguda litisica Ver tema Pancreatite Aguda 5 Outras complicaes da colelitase a) Hidrpsia. Distenso no inflamatria da vescula resultante da ocluso do canal cstico por clculo ou lama biliar. Apresentao clnica varivel, desde queixas discretas at dor severa. b) Vescula de porcelana. Calcificao da parede da vescula, podendo ser detectada por radiografia simples do abdmen, ou por TC. Potencialidade de malignizao. Indicao para colecistectomia profilctica.
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c) Sindrome de Mirizzi. Obstruo do canal heptico comum em consequncia de compresso extrnseca por clculo no canal cstico ou no colo da vescula. A apresentao clnica usualmente similar da colangite aguda. O tratamento implica a colecistectomia. d) Fstulas. Podem desenvolver-se, em consequncia da eroso da parede vesicular por um clculo. Locais mais comuns de fistulizao: duodeno e clon. As fstulas colecistoentricas podem requerer, ou no, tratamento especfico. Por exemplo, uma fstula assintomtica entre a vescula e o duodeno no necessita de tratamento. e) Ileo biliar. Obstruo intestinal por clculo volumoso impactado na vlvula ileocecal ou em rea estenosada intestinal. Deve suspeitar-se da causa desta obstruo orgnica se existe ar nas vias biliares.
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VESCULA E VIAS BILIARES - Tumores
SECO V - VESCULA E VIAS BILIARES

CAPTULO XXXIV TUMORES
1. Tumores de Vescula 2. Tumores dos Ductos Biliares 3. Tumores da Ampola de Vater
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1. TUMORES DA VESICULA BILIAR

A Tumores Benignos O pseudoplipo representa a leso polipide mais frequentemente encontrada na vescula. No se trata de uma verdadeira neoplasia, mas de projeces da mucosa para o lume vesicular, constitudas essencialmente por colesterol. Usualmente assintomticas, estas leses tm habitualmente < 1 cm de dimetro e evidenciam-se nos estudos imagiolgicos da vescula como imagens lacunares sem mobilidade. No tm potencial maligno . A adenomiomatose consiste no espessamento da parede muscular da vescula com seios de Rokitansky Aschoff. Representariam uma hipertrofia muscular secundria a disquinsia biliar, podendo associar-se a carcinoma da vesicula. O adenoma representa um verdadeiro tumor epitelial da mucosa, usualmente solitrio, no mvel no exame imagiolgico (US ou colecistografia oral). Pensa-se que no desempenha um papel importante na patognese do cancro da vescula, se bem que se considere uma situao pr-maligna. Dado que impossvel determinar a estrutura histolgica das leses polipides da vescula pr-operatoriamente, os doentes com plipos > 1 cm devem ser submetidos a colecistectomia. Os plipos com dimenses 0.5 cm devem ser submetidos a controlos ecogrficos peridicos (cada 12 meses). Devem submeter-se a colecistectomia todos os doentes com sintomas biliares e formaes polipides da vescula. B CARCINOMA DA VESCULA 1. Incidncia o tumor maligno mais comum do tracto biliar, e o quinto mais comum dos tumores gastrointestinais (cerca de 3-4%). Relao mulher: homem de 3:1. Idade usual de inicio: sexta ou stima dcada da vida. 2. Etiologia (Factores de risco)
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LITASE. Presente em mais de 90% dos carcinomas da vescula; no entanto, s 1% dos doentes com colelitase desenvolvem carcinoma da vescula. Os clculos grandes (> 3 cm) associam-se mais frequentemente (10 x mais) ao carcinoma. QUISTOS DO COLDOCO. Associam-se a carcinoma em todo o tracto biliar, designadamente, na vescula. Recomenda-se a sua exrese cirrgica, conjuntamente com colecistectomia. CARCINOGNIOS. Identificados o azotolueno, nitrosaminas e exposio na indstria da borracha. ESTROGNIOS. Associao epidemiolgica. PORTADORES DA SALMONELA TFICA. Ocasiona irritao e inflamao vesicular. VESICULA DE PORCELANA. Esta calcificao da parede vesicular justifica colecistectomia profilctica. PLIPOS DA VESICULA. Potencial pr-maligno dos adenomas e adenomiose. Colecistectomia indicada em plipos > 1 cm. 3. Anatomia Patolgica. Estadiamento. TIPO HISTOLGICO: Adenocarcinoma (cirroso 65%; papilar 15%; colide 10%). Anaplsico (5%). Escamoso (5%). VIAS DE DISSEMINAO: Extenso local. Drenagem linftica. Disseminao venosa. Invaso directa de orgos adjacentes. ESTADIAMENTO Estadio 0 Estadio I Estdio II (TMN): carcinoma in situ. Confinado mucosa e muscularis Invaso do tecido conectivo perimuscular, mas no da serosa.
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Estdio III Perfurao da serosa e/ou invaso de orgos adjacentes, ou metstases para canal cstico, pericoledoco ou gnglios do hilo heptico. Estdio IV Metstases para gnglios ou orgos distantes. 4. Clnica Dor abdominal, presente em cerca de 80% dos doentes, usualmente com durao inferior a um ms, difcil de distinguir de colecistite aguda ou clica biliar Nuseas/vmitos (50%). Perda de peso (40%). Ictercia (30-40%). Achado incidental no acto da colecistectomia por litase (10-20%). Na doena avanada palpa-se uma massa no quadrante superior direita, e pode detectar-se hepatomeglia e ictercia. 5. Diagnstico No mbito laboratorial, no existe um marcador tumoral. Provas hepticas alteradas se existe obstruo biliar. Ultrassonografia (US): sensibilidade de 75-80%. Achados: massa preenchendo o lume vesicular, massa polipide, clculos. Pode ser normal em 10% dos casos. Tomografia Computorizada (TC): achados semelhantes aos da US, no entanto define melhor a extenso da leso. Ressonncia Magntica: no superior TC Colangiografia: por via endoscpica (CPRE) ou por via percutnea, est indicada quando existe evidncia clnica de obstruo biliar. Pode ser utilizada como meio teraputico pr-operatrio (descompresso biliar) ou como teraputica paliativa (colocao de prtese biliar). Angiografia: utilizada para avaliao de ressecabilidade. 6. Tratamento Depende do estdio do tumor. A taxa de ressecabilidade cirrgica situa-se entre 1530%. Se o tumor est confinado parede vesicular: colecistectomia. Se o tumor penetrou a parede, a resseco inclui a vescula, o segmento V do fgado, a poro anterior do segmento IV e a disseco ganglionar linftica. Os investigadores japoneses incluem a associao de resseco heptica + pancreatoduodenectomia. Se a investigao evidencia a existncia de uma disseminao avanada, local ou a distncia, s h lugar a teraputica paliativa, designadamente com colocao de endoprtese se existe ictercia obstrutiva. A dor combate-se com narcticos orais ou com
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bloqueio percutneo do plexo celaco. No tocante a teraputica adjuvante ps-cirrgica, estudos no controlados evidenciam melhoria na taxa de sobrevida com altas doses de radioterpia local ou administrao superselectiva intra-arterial de mitomicina C. 7. Prognstico Taxa de sobrevida aos 5 anos < 5%. A sobrevida depende do estdio do tumor. Estdio I: 85% aos 5 anos. Estdio II, III e IV, sobrevida de 25%, 10% e 2%, respectivamente, aos 5 anos. Tumores no ressecveis: sobrevida mdia de 2 6 meses.
2. TUMORES DOS DUCTOS BILIARES

A TUMORES BENIGNOS QUISTOS DO COLDOCO: Dilataes qusticas benignas, simples ou mltiplas dos ductos biliares extra-hepticos. So congnitos, quatro vezes mais frequentes na mulher. 75% dos doentes so afectados antes dos 20 anos. O complexo sintomtico clssico de dor, massa e ictercia visto em menos de 50% dos casos. As complicaes dos quistos incluem: pancreatite, rotura, formao de clculos, abcesso heptico e cirrose. A neoplasia dos ductos biliares, usualmente adenocarcinoma, desenvolve-se em 15% dos doentes aps os 20 anos de idade. O diagnstico confirmado por US ou TC, sendo tambm til o scan biliar. A colangiografia por via endoscpica ou percutnea essencial para o estudo da origem do quisto e da anatomia ductal biliar. O tratamento consiste na exciso cirrgica com reconstruo com coledocojejunostomia ou hepaticojejunostomia. OUTROS TUMORES BENIGNOS So extremamente raros. Incluem-se neste item: papilomas, adenomas, cistadenomas, neurofibromas, mioblastomas, leiomiomas e tumores carcinides. Manifestam-se clinicamente por ictercia e frequentemente tambm por dor. O diagnstico feito usualmente por US. O tratamento cirrgico.
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B - COLANGIOCARCINOMA 1. Incidncia Representa cerca de 25% dos carcinomas hepatobiliares. Computa-se a incidncia nos Estados Unidos da Amrica em 1 por 100.000 habitantes/ano. Relao homem: mulher de 2: 1. Idade mais frequente de diagnstico: 50-70 anos. 2. Factores de risco Evidncia de forte associao com: Doena de Caroli/quisto do coldoco. Infeco por Clonorchis sinensis (sia). Hepatolitase. Colangite esclerosante Colite Ulcerosa Evidncia de possvel associao com: Asbestos Dioxinas Isoniazida Metildopa Contraceptivos orais Radionucletidos 3. Anatomia Patolgica. HISTOLOGIA Adenocarcinoma em 95% dos casos. LOCALIZAO (Excluindo os intra-hepticos que compreendem 6% dos colangiocarcinomas): Coldoco: 33% a 40% Ducto heptico comum: 30-32% Bifurcao do ducto heptico: 20% Canal cstico : 4% Difuso: 7%
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4. Clnica Ictercia presente em mais de 90% dos doentes. Prurido. Perda de peso. Dor abdominal, vaga, no especfica e ligeira. Colangite (rara). No exame fsico: ictercia, hepatomeglia e vescula palpvel (s nos tumores distais). 5. Diagnstico e Estadiamento LABORATRIO Aumento da bilirrubina e da fosfatase alcalina. Tempo de protrombina aumentado se a obstruo prolongada. Marcadores tumorais de escasso valor. IMAGIOLOGIA US/TC: nos tumores hilares evidenciam dilatao das vias biliares intra-hepticas e normalidade nos ductos extra-hepticos, vescula e pncreas. Nos tumores distais, podemos observar dilatao da rvore biliar intra e extra-heptica, com vescula distendida. RM: pode ser mais sensvel do que a US e a TC na visualizao do tumor primrio. COLANGIOGRAFIA: deve ser realizada, por via endoscpica ou percutnea, para definir a localizao e extenso do tumor. A ltima via prefervel nos tumores biliares proximais. ANGIOGRAFIA: deve ser realizada para estudo dos grandes vasos. BIPSIA E CITOLOGIA PR-OPERATRIA. So exames muito teis, nomeadamente para confirmao de leso maligna. A citologia por escova (via endoscpica ou percutnea) tem uma acuidade de 40-50%. A aspirao percutnea com agulha fina ou a bipsia colangioscpica elevam essa taxa para cerca de 70%. 6. Tratamento A resseco cirrgica completa constitui a nica chance de cura. A reconstruo implica uma hepaticojejunostomia Roux-en-Y. So critrios de irressecabilidade: extensa disseminao intra-heptica bilateral, envolvimento do tronco principal da veia porta,
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envolvimento bilateral da porta e da artria heptica. A ressecabilidade maior nos tumores localizados mais distalmente. Cerca de 45% dos doentes com colangiocarcinoma evidenciam possibilidade de resseco. A mortalidade peroperatria inferior a 5% nalgumas sries, atingindo noutras os 10%. Constituem factores de risco de morbilidade e mortalidade peroperatria: albumina < 3 gr/dl, colangite intra-heptica, resseco heptica e idade avanada. A drenagem biliar percutnea transheptica pr-operatria reduz o risco de complicaes peroperatrias, em doentes com sepsis e colangite. A paliao dos tumores irressecveis requer a restaurao do fluxo biliar, mediante a colocao de prtese por via endoscpica ou percutnea, by-pass cirrgico bilio-entrico ou intubao cirrgica. Os tumores hilares (tumores de Klatskin) so mais facilmente recanalizados mediante a colocao de prtese por via percutnea, enquanto que os tumores mais distais so melhor abordados por via endoscpica. Relativamente teraputica adjuvante ou paliativa com radioterpia ou quimioterpia, s deve ser efectuada no mbito de protocolos de investigao, em centros especializados. 7. Prognstico COLANGIOCARCINOMA INTRA-HEPTICO Usualmente diagnosticado em fase avanada (15-20% de taxa de ressecabilidade). Tumor ressecado: sobrevida de 45-60% aos 3 anos. Tumor no ressecado: sobrevida mdia de 7 meses. COLANGIOCARCINOMA HILAR (KLATSKIN) Resseco hilar: sobrevida 7-11% aos 5 anos. Resseco hilar e heptica: sobrevida de 10-15% aos 5 anos. Operado mas no ressecado: sobrevida de 6% aos 2 anos. No intervencionado: sobrevida mdia de 5 meses. COLANGIOCARCINOMA DISTAL Melhor ndice de ressecabilidade (> 50%). Tumor ressecado: sobrevida de 28% aos 5 anos. Tumor no ressecado: sobrevida mdia de 8 meses.
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3. TUMORES MALIGNOS DA AMPOLA DE VATER

O adenocarcinoma da ampola de Vater pode confundir-se com o colangiocarcinoma ou com o cancro do pncreas. O seu prognstico bem melhor do que estes dois tumores. O adenocarcinoma da ampola provavelmente tem origem em pequenos adenomas benignos da papila duodenal. A sua frequncia aumenta em doentes com polipose adenomatosa familiar e com sindrome de Gardner. Mesmo em doentes submetidos a colectomia total, impe-se uma vigilncia peridica da papila duodenal. Clinicamente, a maioria dos doentes com adenocarcinoma da ampola de Vater apresentam ictercia e prurido, e por vezes tm hemorragia intermitente proveniente da massa tumoral frivel na parede duodenal, pelo que apresentam melenas. Outras vezes evidenciam acolia fecal. Mais raramente, estes doentes podem apresentar quadros de colangite, pancreatite ou disfuno do esfncter de Oddi. No exame fsico, os doentes evidenciam ictercia pouco marcada, ocasionalmente palidez, hipersensibilidade abdominal e vescula palpvel. Na anlise de fezes h usualmente positividade para o sangue oculto. Os dados laboratoriais so variveis, evidenciando comummente elevao da fosfatase alcalina e da bilirrubina. Por vezes, h elevaes nas transaminases e na amilasmia. A anemia ferropnica usual quando h hemorragia digestiva. O diagnstico usualmente suspeitado por ultra-sonografia ou tomografia computorizada. No entanto, o principal meio de diagnstico consiste na realizao de CPRE. Este exame deve ser complementado com bipsia e citologia. Por vezes h necessidade de realizar esfincterotomia, para obteno de material para estudo histolgico e citolgico. A resseco cirrgica possvel em cerca de 75% dos doentes com carcinoma da ampola. A interveno mais recomendada a resseco de Whipple, com uma mortalidade operatria de 4-10%. A percentagem de sobrevida aos 5 anos situa-se entre 1560%, em funo da invaso ou no das margens de resseco. A teraputica paliativa comummente obtida mediante CPRE com esfincterotomia e colocao de endoprtese.
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SECO VI
PNCREAS
PNCREAS - Pancreatite Aguda
SECO VI - PNCREAS
CAPTULO XXXV PANCREATITE AGUDA
1. Definio e Conceitos 2. Patomorfologia 3. Etiologia 4. Patofisiologia 5. Epidemiologia 6. Clnica e Diagnstico 7. Diagnstico Diferencial 8. Complicaes 9. Graduao da Severidade 10. Tratamento 11. Prognstico
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1. DEFINIO E CONCEITOS
A pancreatite aguda (PA) um processo inflamatrio agudo do pncreas com envolvimento varivel de tecidos regionais ou sistemas orgnicos distncia. Pode ser impossvel, no momento do internamento, saber se o doente que apresenta um episdio inicial de PA padece ou no de um processo de pancreatite crnica. Se estudos posteriores confirmarem esta hiptese, qualquer episdio subsequente de inflamao aguda ser interpretado como exacerbao da inflamao num doente com pancreatite crnica. Em termos de severidade clnica, a PA pode ser ligeira, uma entidade associada a disfuno orgnica mnima ou inexistente, e a recuperao integral; ou severa, se h evidncia de insuficincia orgnica ou de complicaes locais, designadamente necrose, abcesso ou pseudoquisto. A evidncia de insuficincia orgnica inclui a ocorrncia de choque, insuficincia pulmonar e falncia renal. A deteco precoce de sinais de prognstico importante para a definio da severidade da PA. No plano anatomopatolgico distinguem-se duas formas de PA: a forma aguda intersticial, e a forma necrosante, as quais podem apresentar vrias manifestaes locais, que importante definir: Coleco fluida aguda Trata-se de uma coleco de fluido que ocorre precocemente no decurso da PA, localizada na cabea do pncreas, ou perto dela, que no evidencia estar envolta em parede de granulao ou tecido fibroso. Estas coleces fluidas ocorrem em 30-50% de situaes de PA, e na maioria dos casos resolvem espontneamente. Se persistem durante 4-6 semanas e se tornam encapsuladas, passam a ser designadas de pseudoquistos. Necrose pancretica uma leso caracterizada pela existncia de reas focais ou difusas de parnquima pancretico no vivel, usualmente associadas a necrose esteatsica peripancretica. Abcesso pancretico Trata-se de uma coleco purulenta circunscrita, que usualmente se desenvolve em contacto com o pncreas e contm pouca necrose pancretica. Usualmente surge pelo menos quatro semanas aps o incio da PA, ocorrendo mais tarde do que a necrose infectada. Resulta da infeco de um pseudoquisto, ou de uma pequena rea de necrose. Foram abandonados os seguintes termos: pseudoquisto infectado, pancreatite hemorrgica, PA persistente, fleimo.
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A nova classificao de PA sublinha trs reas relevantes na avaliao do doente: (1) sinais precoces de prognstico; (2) presena de insuficincia orgnica; (3) presena de complicaes locais, particularmente de necrose pancretica.
2. PATOMORFOLOGIA
Em termos antomo-patolgicos, distinguem-se dois tipos de PA: Pancreatite intersticial. Caracterizada por edema intersticial e infiltrado de clulas inflamatrias no parnquima pancretico. No se detectam necrose ou hemorragia na observao macroscpica. A superfcie da glndula edemaciada evidencia pequenos focos de necrose gorda. Pancreatite necrosante. H evidncia macroscpica de necrose focal ou difusa no parnquima pancretico. Observam-se tambm reas de necrose gorda, e ocasionalmente focos hemorrgicos, na superfcie do pncreas e no tecido peripancretico. Microscopicamente, observamse processos de trombose, necrose e rotura. Granulcitos e macrfagos demarcam reas de necrose, que pode envolver cinos, clulas endcrinas e ductos pancreticos. No incio, o processo de necrose confina-se sobretudo na periferia da glndula, podendo envolver, ocasionalmente, todo o parnquima pancretico.
3. ETIOLOGIA
Os factores que predispem ao desenvolvimento de processos de PA, so os seguintes: Litase. responsvel por 30-75% de todos os casos de PA. Muitas situaes de pancreatite presumidamente idioptica, so induzidas por microclculos no detectados pelos mtodos imagiolgicos convencionais. A patognese da pancreatite biliar no se encontra ainda esclarecida, postulando-se que o clculo pode condicionar o impedimento do normal fluxo pancretico para o duodeno. lcool. Nos Estados Unidos da Amrica, considerado factor predisponente em pelo menos 30% dos casos de PA. Mais de 70% dos episdios de PA so atribudos ao lcool e litase. O mecanismo da aco do lcool permanece obscuro: relaxamento do Oddi
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com refluxo duodenal? Espasmo do Oddi, condicionando o refluxo de blis para o pncreas? Produo aumentada de substncias proteicas no suco pancretico, que funcionariam como rolhes obstrutivos? Leso directa das clulas dos cidos glandulares? Hiperlipidmia. Computa-se que a hipertrigliceridmia causa de PA em 4% dos casos, designadamente em diabticos ou em alcolicos. Algumas destas situaes seriam induzidas por frmacos (estrognios) ou por dietas que promovem o aparecimento de hipertrigliceridmias. Na maioria dos casos de PA relacionados com esta causa, os nveis de triglicerdeos situam-se acima de 1000 mgr/dl. Desconhece-se o mecanismo patognico, sustentando alguns autores que a libertao de cidos gordos pode lesar os cinos pancreticos e o endotlio capilar. Pancreatite hereditria. um raro distrbio autossmico dominante. Recentemente foram detectadas mutaes no gene do tripsinognio catinico, em 7q35, que impediriam a inactivao da tripsina, decorrendo desse evento episdios repetidos de PA e pancreatite crnica. Hiperparatiroidismo / hipercalcmia. O hiperparatiroidismo primrio causa de menos de 0.5% de todos os casos de PA. Em raras ocasies, a hipercalcmia motivada por outras causas, responsvel por PA, provavelmente porque facilita a converso de tripsinognio em tripsina. Anomalias estruturais. So de vria ndole, podendo ocasionar quadros de PA: anomalias estruturais congnitas do duodeno, por exemplo pncreas anular; anomalias adquiridas do duodeno e da ampola de Vater; colangite esclerosante e quistos do coldoco; disfuno do esfincter de Oddi por estenose ou disquinsia; tumores malignos ou benignos do canal Wirsung, ou obstruo deste canal por parasitas; pancreas divisum, uma anomalia congnita causada pela no fuso dos segmentos ventral e dorsal do ducto pancretico. Frmacos. So importante causa de PA, embora infrequente. Est indiscutivelmente comprovada a aco de frmacos imunosupressores, sulfonamidas, 5-ASA, antibiticos, corticides, furosemido, estrognios, aldomet, octretido e pentamidina. Agentes infecciosos e toxinas. Vrus, bactrias, fungos e parasitas tm sido responsabilizados por quadros de PA. A toxina do escorpio e insecticidas anticolinesterase, podem induzir PA. A alergia a certos alimentos (leite, carne, batata, peixe e ovo) tambm tem sido incriminada. Doena vascular. Em raras ocasies, o compromisso vascular tem sido associado PA. A isqumia pan-
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cretica poderia ocorrer designadamente na vasculite do lupus eritematoso, no bypass cardiopulmonar, na ateromatose, por aco da ergotamina, etc. PA induzida por CPRE. O risco de PA ps-CPRE de cerca de 5%. Factores contribuintes: volume e presso do contraste injectado, nmero de injeces no canal de Wirsung, trauma da ampola de Vater, preenchimento exagerado dos ductos pancreticos, presena de leso no Wirsung, introduo de bactrias, propriedades do produto de contraste utilizado, agresso por esfincterotomia ou insero de prtese. Pancreatite ps-operatria. Trata-se de um tipo de PA com elevada mortalidade. Clinicamente pode ser difcil reconhecer o desenvolvimento de PA aps interveno no abdmen. Factores que podem contribuir para PA ps-operatria: frmacos (incluindo azatioprina e ciclosporina), agentes infecciosos (incluindo o citomegalovirus), administrao per-operatria de cloreto de clcio e hipotenso. Traumatismo pancretico. Se h forte suspeita clnica de leso pancretica aps um traumatismo, ou se a TC revela anomalias, deve realizar-se CPRE no sentido de averiguar se o canal de Wirsung est lesado. Se est intacto, e a avaliao clnica e radiolgica no indica leses intraabdominais significativas, no requerido tratamento cirrgico. No entanto, se h lacerao do Wirsung, com extravasamento de fluido pancretico, impe-se o tratamento cirrgico.
4. PATOFISIOLOGIA
Os resultados de pesquisas conduzidas em diferentes modelos experimentais, permitem postular que o desenvolvimento de uma PA se processa em trs fases distintas:
a) Fase de iniciao O evento inicial consistiria na activao intra-acinar do tripsinognio em tripsina activa, por aco da catepsina b, uma enzima lisossmica acinar localizada, segundo se postula, no mesmo compartimento sub-celular do tripsinognio. Esta hiptese sedutora tem por base trs demonstraes: verificou-se que a co-localizao do tripsinognio e da catepsina b precede as alteraes morfolgicas; que a activao do tripsinognio resulta da co-localizao desta pr-enzima e da catepsina b; e que a inibio da catepsina b previne a activao do tripsinognio. O papel central da transformao intra-acinar do tripsinognio em tripsina, tem tambm a sua sustentao na recen-
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te descoberta do mecanismo fisiopatolgico da pancreatite hereditria, com a identificao do gene responsvel no brao longo do cromossoma 7. Uma mutao detectada no gene do tripsinognio catinico (ou tripsinognio 3) situado no cromossoma 7, determinaria uma resistncia auto-inactivao da tripsina e conduziria autodestruio do pncreas. Apesar destes achados impressivos, defendem outros investigadores que a gerao de enzimas activos no parnquima pancretico, no constitui, por si s, motivo para a ecloso da PA. Outros mecanismos devem ser postulados, um dos quais, o stress oxidativo, tem despertado muito interesse cientfico nos ltimos tempos. Segundo esta teoria, as espcies reactivas de oxignio ou radicais livres, jogam um papel crtico e muito precoce na patognese da PA. Estes radicais livres, provenientes da oxidao de lipidos, seriam deletrios para a estrutura membranar acinar, cuja permeabilidade aumenta, da resultando o edema intersticial e importantes modificaes ultra-estruturais. No plano funcional, a acumulao sbita de radicais livres responsvel por alteraes do citoesqueleto, podendo conduzir activao prematura de pr-enzimas digestivos e de leuccitos, que contribuiriam para amplificar a inflamao local. Nesta primeira fase de iniciao, jogaria tambm um papel importante a perturbao da microcirculao, dada a grande susceptibilidade do pncreas hipxia.
b) Fase de constituio e de amplificao Durante longos anos admitiu-se que a activao e libertao sistmica dos enzimas pancreticos activados pela tripsina, seria o factor responsvel pelas complicaes locais e a distncia. Nos ltimos anos, comeou a ganhar crdito o conceito da resposta inflamatria sistmica, uma vez que a PA partilha um certo nmero de caractersticas com a sndrome inflamatria sistmica ou SIRS (systemic inflamatory response syndrome), responsvel por falncias multiorgnicas como usual observar-se nas queimaduras severas e na sepsis. Nestes termos, tem-se atribudo um papel essencial s citocinas e s clulas implicadas na resposta inflamatria e imunitria. A severidade da PA parece resultar de um desequilbrio que se instala entre citocinas pr-inflamatrias (TNF-, IL-1, IL-6, IL-8 e o factor de activao plaquetar ou FAP) e quimoquinas como a MIP-1 e a MCP, por um lado, e citocinas anti-inflamatrias (IL-10 e IL-11) e o nvel de expresso do seu receptor especfico, por outro lado. A severidade da PA resultaria tambm, de acordo com estudos experimentais, da natureza da resposta acinar (necrose versus apoptose) face a uma agresso. A morte por necrose o resultado de um bloqueio irreversvel da funo mitocondrial. A clula perde a sua integridade por falta de energia e rompe com libertao dos seus cons-
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tituintes, evento que se associa a infiltrao de clulas inflamatrias. Pensa-se que a libertao intempestiva de enzimas digestivos activados na clula acinar, ou em seu redor, responsvel pelo desenvolvimento de necrose. Neste processo interviria de forma importante a fosfolipase A2 em associao com outras proteases, como a elastase. De facto os nveis da fosfolipase A2 esto estreitamente correlacionados com a severidade da PA e com a presena de leses distncia (insuficincia renal e pulmonar). A tripsina pode activar a libertao de quininas e contribuir para o aparecimento do choque e de uma coagulopatia. O grau de isqumia presente no parnquima pancretico inflamado e a libertao de radicais livres determinariam tambm a extenso da necrose. Contrariamente necrose, a apoptose a morte celular programada, que pode participar numa reaco de defesa. A clula apoptsica perde progressivamente a sua integridade mas no liberta os seus constituintes. Esta diferena essencial explica porque a apoptose no se acompanha de reaco inflamatria, ao contrrio da necrose, sendo entendido, neste sentido, que poderia constituir uma resposta favorvel da clula face agresso. A dilucidao dos mecanismos da apoptose ainda no se encontra esclarecida, sabendo-se que intervm nomeadamente citocinas, a favor ou contra o desenvolvimento da apoptose. Postula-se, enfim, que durante a evoluo da PA intervm mecanismos de defesa, de tal forma que, se a agresso moderada, essa linha de defesa suficiente para assegurar uma reparao ad integrum do parnquima. Se ela se prolonga ou se amplifica, entra em jogo a apoptose para permitir uma eliminao das clulas inviveis, sem ocorrncia de inflamao. Se, no entanto, a agresso muito intensa, essa linha de defesa ultrapassada, dando lugar necrose e inflamao. Importa sublinhar que as clulas inflamatrias desempenham um importante papel no desenvolvimento da PA e suas complicaes. Desde o desencadeamento de eventos precoces no parnquima pancretico (stress oxidativo, derrame de enzimas activos), o pncreas liberta sinais de recrutamento de clulas inflamatrias (TNF-, MCP-1, MOB-1), designadamente de neutrfilos. Estes aderem ao endotlio (por aumento da expresso endotelial de molculas de adeso, ICAM-1) e acabam por penetrar profundamente no parnquima onde libertam os seus produtos de sntese: radicais livres, mieloperoxidases, elastase e colagenase. Papel importante tem sido atribudo tambm aos macrfagos, que libertariam no parnquima pancretico citocinas (TNF-, IL-1, IL6 e FAP) que intensificariam inflamao pancretica e contribuiriam para a amplificao da resposta inflamatria sistmica. Estudos experimentais recentes evidenciam tambm um importante efeito desempenhado pelos linfcitos T, nomeadamente CD4, cuja actividade citotxica contribuira para a ecloso das leses tissulares da PA. c) Fase de regenerao So ainda mal conhecidos os mecanismos que presidem fase de regenerao aps o episdio de PA. Uma das teorias mais advogadas recentemente a da sequncia
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necrose-fibrose, segundo a qual a necrose aguda caracterstica da PA, seguida de uma fase de cicatrizao, que poderia culminar na fibrose glandular, se houver produo excessiva de uma matriz extra-celular. De facto, estudos experimentais, designadamente a produo de PA pela cerulena, permitem estudar o processo de regenerao do parnquima glandular, caracterizado pela proliferao transitria de fibroblastos, e depois pela replicao de clulas acinares, induzida designadamente pelo TGF (transforming growth factor) e pelo IGF-1 (insulin-like growth factor). No entanto, nos locais de inflamao persistente, h produo excessiva destes e de outros factores, pelo que o processo de reparao pode consistir numa intensa formao de fibrose. As clulas estreladas do pncreas (equivalentes s clulas de Ito no fgado), transformar-se-iam em miofibroblastos que segregariam colagnio e outras protenas da matriz extra-celular, designadamente em presena de lcool, como foi evidenciado em estudo recente. Este estudo estabeleceu, pela primeira vez, uma ligao directa entre o etanol e o desenvolvimento de fibrose pancretica. Se aps a histrica reunio de Marselha (1963) se definiram as pancreatites aguda e crnica como entidades distintas, os dados experimentais recentemente acumulados apontam para a possibilidade de episdios repetidos de PA acabarem por originar quadros de pancreatite crnica. No quadro seguinte, procuramos sintetizar a patofisiologia da PA, luz das reflexes expendidas.
5. EPIDEMIOLOGIA
A pancreatite aguda (PA) a doena pancretica mais comum, com uma distribuio universal.
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PATOLOFISIOLOGIA DA PANCREATITE AGUDA Factor etiolgico
Fase de iniciao
Stress oxidativo
Tripsinognio
Isqumia
Radicais livres Tripsina
Activao de pr-enzimas
Fase de constituio e de amplificao
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Citocinas
Necrose / Apoptose
Clulas inflamatrias
(neutrfilos, macrfagos e linfcitos T)
Leses loco-regionais (edema, necrose, abcesso) Leses sistmicas (rim, pulmo, choque, etc.)
Fase de reparao
Reparao ad integrum
Cronicidade
As taxas de incidncia variam, sendo influenciadas pelos dois mais importantes factores etiolgicos: lcool e litase biliar. A incidncia da PA varia entre 20 a 50 casos por 100.000 habitantes por ano. A doena mais comum na USA do que na Europa. Essa incidncia aumentou nos ltimos anos, provavelmente pela sofisticao no diagnstico, mas tambm pelo aumento de consumo de lcool e da incidncia de litase. A idade mdia da PA situa-se entre os 50 e 55 anos, com limites entre 30-80 anos. A mortalidade aumenta acima dos 60 anos. A PA mais frequente na mulher, devido maior incidncia de litase no sexo feminino. A pancreatite alcolica mais prevalente na Europa central e do norte, e na USA, ao passo que a pancreatite biliar ocorre com mais frequncia no sul da Europa, na Amrica do Sul e no Japo.
A Sintomas e sinais Quase todos os doentes com PA experimentam dor abdominal, habitualmente difusa no abdmen superior, embora possa estar mais localizada. Na maioria dos casos, a dor alcana intensidade mxima em 10-20 minutos, simulando por isso uma emergncia cirrgica (lcera perfurada, enfarte mesentrico). Ocasionalmente a dor pode aumentar gradualmente de intensidade e alcanar o pico doloroso dentro de vrias horas. Geralmente a intensidade da dor varia entre o grau moderado e muito severo, sendo raramente ligeira. Usualmente no varia de intensidade pela mudana de posio na cama. geralmente descrita como dor permanente e terebrante, com discretas flutuaes de intensidade. Em cerca de metade dos casos, irradia directamente para a rea dorso-lombar, ou em torno do abdmen. Persiste durante muitas horas sem aliviar. A dor que tem uma durao de escassas horas sugere mais a clica biliar, a lcera pptica ou outras entidades. Contrariamente a noes clssicas, no existe aparentemente relao temporal entre
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a ingesto de alimentos e o incio da pancreatite biliar. A mesma afirmao poder avanar-se quanto relao entre o consumo de lcool e o aparecimento de sintomas de PA, que podem surgir mais ou menos precocemente. Alm da dor, o doente com PA tem frequentemente nuseas e vmitos, que podem ser severos e durar vrias horas. O vmito usualmente no reduz a intensidade da dor, estando relacionado com a severidade desta, ou com alteraes inflamatrias da parede posterior do estmago. No exame fsico podemos identificar os seguintes achados: Na pancreatite severa, doente desorientado, agitado, com alucinaes ou mesmo em coma. Sinais vitais alterados: taquicardia, respirao superficial (o exsudato inflamatrio sub-diafragmtico ocasiona dor na respirao profunda), febre, dispneia, hipotenso arterial. Na pancreatite biliar usual detectar ictercia. O exame do trax pode revelar excurso diafragmtica limitada, macicez percusso e diminuio auscultatria dos sons pulmonares, pela ocorrncia de derrames pleurais. Quase todos os doentes apresentam hipersensibilidade no abdmen superior. Na pancreatite severa pode haver defesa abdominal, dor percusso e hiperestesia ao toque. Pode detectar-se distenso moderada do abdmen, por leo gstrico ou dilatao do clon transverso. Os achados abdominais incluem a eventual observao de equimoses nos flancos (sinal de Grey Turner) ou na regio periumbilical (sinal de Cullen), reflectindo o extravasamento de exsudato pancretico para essas reas. Em situaes raras possvel identificar pequenos ndulos vermelhos e dolorosos, de 0.5-2 cm, traduzindo necrose gorda subcutnea. Localizam-se usualmente nas extremidades distais, mas podem ocorrer noutros locais. Os achados no exame fsico podem orientar para a causa da pancreatite. Na pancreatite alcolica, o fgado pode estar aumentado e na pele observam-se ocasionalmente aranhas vasculares, enquanto que os xantomas so sugestivos de PA associada a hiperlipidmia. Na pancreatite associada a hipercalcmia pode observar-se uma queratopatia na margem lateral da crnea, e na PA da parotidite, as partidas encontram-se tumefactas. B Dados laboratoriais Amilase Em mltiplas sries publicadas, a amilasmia est aumentada em pelo menos 75% das situaes de PA no incio dos sintomas e permanece elevada na maioria dos casos
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durante 5 a 10 dias. H vrias limitaes mensurao da amilasmia no mbito do diagnstico bioqumico da PA: (1) No se encontra elevada em todos os episdios de PA, nomeadamente nas exacerbaes agudas da pancreatite crnica alcolica, e nas PA associadas a hipertrigliceridmia; (2) Ausncia de especificidade. De facto, h numerosas situaes clnicas, no relacionadas com o pncreas, que evidenciam nveis elevados da amilase no soro: Colecistite aguda e obstruo do coldoco; Perfurao de um segmento do tubo digestivo; Isqumia, enfarte ou obstruo intestinal; Apendicite aguda, salpingite aguda, rotura de gravidez ectpica; Parotidite e mordedura por escorpio; Quisto e cancro do ovrio, cancro do pulmo; Macroamilasmia na insuficincia renal; Morfina, CPRE, estenose/espasmo do Oddi; Anorexia nervosa, cetoacidose diabtica; HIV. Na maioria dos casos de PA, a amilasmia superior a trs vezes o padro normal (70-300 u/l), enquanto que nas situaes acima referidas no se atinge usualmente esse limiar. No entanto, h excepes para as duas alternativas em cotejo. Deste modo, a aferio da amilasmia serve para suportar um diagnstico de PA, mas no para a sua confirmao. Apesar de alguns resultados iniciais promissores, presentemente no se confere interesse clnico ao estudo da relao entre a clearance da amilase relativamente clearance da creatinina. To-pouco tem interesse diagnstico o estudo das isoenzimas da amilase no soro, bem como a anlise da relao lipase/amilase. Pela sua normalizao mais tardia do que a da amilasmia, o doseamento urinrio da amilase permite suspeitar de um diagnstico de PA. No entanto, com a crescente implantao do estudo da lipasmia, a dosagem da amilasria caiu em desuso. Lipase Ao contrrio da amilase, a lipase quase exclusivamente sintetizada pelo pncreas. A elevao da sua taxa srica portanto teoricamente muito especfica de agresso pancretica. Alm disso, a sua cintica mais lenta do que a da amilase. Encontra-se invariavelmente elevada no incio da PA, e essa elevao subsiste durante mais tempo, relativamente hiperamilasmia. H duas situaes clnicas no pancreticas que podem cursar com valores altos da lipase srica: insuficincia renal e perfurao digestiva.
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Uma elevao da lipasmia acima de 3-4 vezes o padro normal nas 48 horas seguintes ao incio de um sndrome doloroso abdominal agudo, representaria para muitos autores o gold standard do diagnstico de PA. Tripsinognio tipo 2 Os tripsinognios catinicos (tipo 1) e aninico (tipo 2) so dois zimognios de origem pancretica mensurveis no soro. No decurso da PA, constata-se um aumento preferencial do tripsinognio tipo 2, com uma inverso na relao tipo 1/tipo 2. Alm disso, o tripsinognio de tipo 2 eliminado nas urinas. Esta propriedade foi utilizada para o desenvolvimento de um teste imunocromatogrfico cuja leitura (qualitativa) pode ser realizada em cinco minutos. De acordo com estudos recentes, este teste teria uma acuidade comparvel (em termos de sensibilidade e de especificidade) da amilasmia, ou mesmo da lipasmia. Este teste urinrio simples e rpido parece distinguir-se pelo seu elevado valor predizente negativo (99%), ao passo que o seu valor predizente positivo no atinge os 60%. Se se confirmarem os achados iniciais, este teste poderia ser proposto nos servios de urgncia, para eliminar a hiptese de PA. Outras enzimas O doseamento de outras enzimas, como a elastase, a fosfolipase A2, a procarboxipeptidase, a protena especfica do pncreas (PASP) ou ainda a protena associada pancreatite (PAP), muito menos utilizado na prtica clnica, porque no evidencia superioridade diagnstica relativamente amilase ou lipase, laborioso e caro. As dosagens enzimticas realizadas nos lquidos pleurais ou peritoneais, por aspirao ou lavagem, evidenciam geralmente valores muito superiores aos detectados no soro. Este doseamento sistemtico no tem interesse, salvo nos casos raros em que as taxas sricas so normais, subsistindo a dvida sobre a existncia de uma PA. Testes sanguneos de rotina A leucocitose um achado comum na PA, especialmente nos casos de infeco. A glicmia tambm pode encontrar-se elevada, devido a um aumento da glucagina. Podem encontrar-se elevados os nveis sanguneos das transaminases, fosfatase alcalina e bilirrubina. Essa elevao costuma ser mais pronunciada na pancreatite biliar do que na pancreatite alcolica. O doseamento da transaminase pirvica o parmetro mais frequentemente validado em favor da origem biliar da PA. Valores superiores a 3 vezes o padro normal, teriam um valor predizente positivo excelente (95%), ainda que com fraca sensibilidade (48%), numa meta-anlise recentemente elaborada. Testes que reflectem severidade da PA Elevao do hematcrito por perdas importantes
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Leucocitose > 16.000/mm3 Elevao sangunea do azoto ureico Acidose metablica (por falncia circulatria) Hipoxmia Hipocalcmia (a hipoalbuminmia a razo principal) C Exames imagiolgicos Rx do abdmen sem preparao Pode evidenciar anomalias envolvendo o estmago, o intestino delgado e o clon. No tocante ao estmago, detecta-se por vezes deslocamento anterior deste rgo, com separao entre os seus contornos e os do clon. Quanto ao intestino delgado, as anomalias incluem um leo de uma ou vrias ansas (sentinel loop), um leo envolvendo o intestino distal ou o cego, ou um leo envolvendo o duodeno. O duodeno descendente pode estar alargado e comprimido pelo edema da cabea do pncreas. No clon, clssico descrever o colon cut-off sign. Se a PA envolve predominantemente a cabea do pncreas, o exsudato pancretico pode alastrar ao clon transverso proximal, induzindo dilatao do clon ascendente. Se a inflamao pancretica mais difusa, o exsudato infiltra o mecoclon, induzindo espasmo do transverso. Se o exsudato provm da cauda do pncreas, estende-se pelo ligamento frnico-clico e envolve o clon descendente, com dilatao secundria do transverso. Outros achados do Rx simples do abdmen: litase vesicular (pancreatite biliar?), clculos pancreticos (pancreatite crnica com PA), e ascite pancretica severa. Rx do trax Neste exame radiolgico simples, podemos encontrar alguns achados importantes: elevao do diafragma, atelectasia, infiltrado pulmonar e derrame pleural. Durante os primeiros 7-10 dias, pode haver evidncia de insuficincia cardaca congestiva, sndrome de insuficincia respiratria ou derrame pericrdico. Ultrasonografia (US) abdominal Trata-se de um estudo importante que deve ser realizado durante a avaliao inicial do doente. Dados importantes que podem ser detectados: presena de litase biliar, dilatao do coldoco e ascite. O pncreas nem sempre bem visualizado, podendo observar-se na PA alargamento da glndula e perda dos ecos internos normais. Outros eventuais achados: clculos pancreticos intraductais e dilatao do Wirsung. A severidade da PA raramente pode ser definida pela US. Eventualmente esta poder
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ser utilizada para monitorizar a dimenso de um pseudoquisto pancretico. Eco-endoscopia Uma potencial utilizao deste estudo a documentao de coledocolitase em doentes com pancreatite severa motivada por clculos biliares. H evidncia de que esta tcnica mais sensvel do que a US ou a tomografia computorizada (TC) no diagnstico de coledocolitase. H necessidade de mais estudos confrontando esta tcnica com a CPRE. Tomografia computorizada (TC) A TC um estudo de grande valor na assistncia a doentes com PA. H trs principais indicaes da TC na PA: (1) na definio do diagnstico diferencial com situaes intra-abdominais srias, como o enfarte mesentrico ou a lcera perfurada; (2) no estadiamento da severidade da PA, como adiante se ver; (3) na definio da presena de complicaes de PA, incluindo o envolvimento do tracto gastrointestinal, vasos sanguneos vizinhos e rgos adjacentes (figado, bao e rim). Mediante a realizao de TC dinmico (com administrao endovenosa de contraste iodado), muitas vezes possvel distinguir entre pancreatite intersticial e necrosante. A severidade da pancreatite aguda definida pela TC foi bem caracterizada por Balthazar e Ranson. A existncia de gs virtualmente assegura a presena de infeco. Contudo, a grande maioria das infeces pancreticas acontece com ausncia de gs no scan da TC. A maioria dos doentes com infeco pancretica tm pancreatite de grau E. O sistema de graduao da TC segundo Balthazar e Ranson, o seguinte: Ressonncia magntica (RM) No se encontra ainda suficientemente testado o valor da RM na PA. H evidncia preliminar indicando que a RM proporciona essencialmente a mesma informao da TC.
CRITRIOS DE BALTHAZAR TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA Grau Grau Grau Grau Grau A Pncreas normal B Alargamento focal ou difuso do pncreas C Anomalias pancreticas com ligeiras alteraes inflamatrias peripancreticas D Coleco fluida num nico local E Duas ou mais coleces fluidas junto ao pncreas, ou evidncia de gs no parnquima ou em inflamao peripancretica Grau Prognstico A, B Excelente C 10% com necrose e infeco. Fatalidade rara D, E 50% com infeco, 15% de mortalidade
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A pancreatite aguda deve ser distinguida de uma variedade de outras entidades associadas a dor severa no abdmen superior. Essas entidades so as seguintes: Clica biliar / colecistite aguda Perfurao de vscera oca Isqumia mesentrica Obstruo intestinal Enfarte inferior do miocrdio Aneurisma dissecante Gravidez ectpica Salpingite / tumor do ovrio Peritonite Pneumonia Na clica biliar a dor abdominal pode ser muito similar da PA. frequentemente severa e epigstrica. Usualmente dura algumas horas, e no vrios dias. Na lcera perfurada, a dor ocorre subitamente, e h rigidez parietal na palpao abdominal. As nuseas e vmitos usualmente desaparecem com o incio da dor. O doente permanece imvel no leito, para no agravar a situao dolorosa. A dor usualmente difusa. Na isqumia ou enfarte mesentrico, a dor geralmente surge bruscamente. Nuseas e vmitos so frequentes. A hipersensibilidade abdominal pode ser ligeira ou moderada, podendo no existir rigidez muscular no pico do episdio doloroso. O diagnstico suportado pela ocorrncia de diarreia ou passagem de sangue nas fezes e pelo contexto clnico de um doente idoso com arritmia cardaca ou doena arterioesclertica. Na obstruo intestinal, a dor intermitente na intensidade, a distenso abdominal usualmente proeminente, os vmitos so persistentes podendo ser fecalides e a peristalse hiperactiva e frequentemente audvel. Quanto distino entre PA alcolica e biliar, importante sublinhar que a primeira acontece mais frequentemente no homem, apresentando a maioria dos doentes menos de 40 anos. O primeiro episdio usualmente ocorre aps 5-10 anos de consumo pesado de lcool. A pancreatite biliar surge mais no sexo feminino, acontecendo o primeiro episdio frequentemente aps os 40 anos.
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8. COMPLICAES
A maioria dos doentes com pancreatite aguda tm formas ligeiras da doena, com resoluo dos sintomas. Em 15-20% dos casos de PA, a evoluo severa, com taxa de mortalidade significativa. A incidncia de complicaes nos episdios severos de PA de 25%, com mortalidade de 10-50%. Podemos dividir as complicaes da PA em locais e sistmicas: Complicaes locais Pseudoquisto Abcesso Fstula pancretica Coleco fluida Necrose estril ou infectada Hemorragia pancretica Hemorragia gastrointestinal (lcera de stress, varizes gstricas, rotura de pseudoaneurisma) Obstruo ou necrose do clon Complicaes sistmicas Choque Insuficincia renal necrose tubular aguda Insuficincia respiratria (adult respiratory distress sybdrome) Derrame pleural Atelectasia pulmonar Insuficincia cardiovascular Distrbios metablicos: hipocalcmia, hiperglicmia, acidose metablica Coagulao vascular disseminada Encefalopatia Necrose gorda (pele, osso, crebro) Ocluso da artria da retina (sindrome de Purtscher) As complicaes locais mais srias so a necrose (estril ou infectada), o pseudoquisto complicado de infeco e o abcesso. A infeco na PA necrosante ocorre em 40-60% dos casos, sobretudo por bactrias
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gram-negativas originrias do intestino uma infeco difusa de reas necrticas pancreticas e peripancreticas, que acontece usualmente dentro de duas semanas aps o incio da doena, originando alta mortalidade. O pseudoquisto uma coleco fluida que se origina a partir do pncreas, que se forma por extravasamento de fluidos e detritos inflamatrios no tecido peripancretico. A incidncia de pseudoquistos na PA, detectada por PA, de 10-20%, resolvendose a maioria delas espontaneamente. Se persistem alm de oito semanas, habitualmente no regridem e podem complicar-se de: (1) dor abdominal; (2) presso mecnica e obstruo do coldoco e do duodeno; (3) infeco; (4) hemorragia; (5) rotura no abdmen ou no trax, provocando ascite ou derrame pleural, respectivamente. O abcesso uma coleco purulenta que ocorre 4-6 semanas aps o incio da doena. As complicaes sistmicas mais srias, que ocorrem precocemente, so o choque e a insuficincia respiratria. O choque devido a hipovolmia, e a insuficincia respiratria (adult respiratory distress syndrome) est relacionada essencialmente com a libertao de fosfolipase A2 que lesa as clulas acinares do pulmo. A insuficincia renal ocorre por hipotenso e necrose tubular aguda. A hiperglicmia devida descida dos nveis de insulina e elevao na produo de glucagina. A hipocalcmia determinada pela hipoalbuminmia, necrose lipdica pancretica, e diminuio dos nveis plasmticos da hormona paratiroideia.
9. GRADUAO DA SEVERIDADE
A pancreatite aguda continua a ser uma enfermidade de fisiopatologia obscura e de evoluo pouco previsvel. Ao lado das formas intersticiais, cuja mortalidade de cerca de 2%, podem surgir em cerca de 20% dos casos formas necrtidas mais severas, cuja mortalidade pode atingir os 50%. A identificao precoce destas formas graves tem por objectivo optimizar a utilizao dos cuidados clnicos (seleco para unidades de cuidados intensivos, ritmo de vigilncia, implementao de teraputicas especficas), e estratificar os doentes com vista incluso em ensaios teraputicos randomizados. Vrios sistemas de prognstico tm sido avaliados, utilizando critrios clnicos, laboratoriais e imagiolgicos. So os seguintes os sistemas mais comumente propugnados para graduar a severidade da pancreatite aguda:
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A - CRITRIOS DE RANSON lcool e outros Litase
Admisso
Idade Leuccitos Glicmia LDH SGOT Hematcrito Azoto ureico Calcmia pO2 Dfice de bases Fluido abdominal
> > > > >
55 anos 3 16.000/mm 200 mgr/dl 350 IU/L 250 IU/L
> > > > >
70 anos 3 18.000/mm 200 mgr/dl 400 IU/L 100 IU/L
48 horas
Queda > 10% Subida > 5 mgr/dl < 8 mgr% < 60 mmHg > 4 mEq/L > 6 litros
Queda > 10% Subida > 2 mgr/dl < 8 mgr% < 60 mmHg > 5 mEq/L > 4 litros
COMENTRIOS
< 3 sinais = taxa de mortalidade de 0% 3 5 sinais = taxa de mortalidade de 15% 6 sinais = taxa de mortalidade 50%
O interesse clnico dos critrios de Ranson tem suscitado reservas. De facto, dado que os parmetros individuais s so positivos em 10-20% dos doentes, essencial avaliar os 11 sinais para obter uma previso razovel da severidade. Por outro lado, um score de Ranson apurado s vivel aps 48 horas de hospitalizao. Se o clnico aguarda este perodo de tempo para distinguir entre pancreatite ligeira ou severa, pode perder uma oportunidade para optimizar a teraputica e prevenir complicaes nas primeiras 48 horas. Em terceiro lugar, dado que os sinais de prognstico de Ranson tm sido validados somente nas primeiras 48 horas de hospitalizao, e no posteriormente, no devem ser utilizados aps essas 48 horas. B CRITRIOS DE GLASGOW MODIFICADOS (1985) pO2 arterial < 60 mmHg Albuminmia < 3.2 gr/dl Calcmia < 8 mgr/dl Leucocitose > 15.000/mm3 SGOT > 200 U/L LDH > 600 U/L Glicmia > 180 mgr/dl (na ausncia de diabetes mellitus) Urmia > 45 mgr/dl COMENTRIOS nico sistema avaliado prospectivamente num estudo randomizado duplamente cego.
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fidedigno nas pancreatites alcolica e biliar. Trs ou mais critrios positivos indicam um quadro clnico severo. C SISTEMA APACHE II Temperatura Presso arterial mdia Ritmo cardaco Ritmo respiratrio Presso arterial de oxignio pH arterial Natrmia Calimia Creatinina plasmtica Hematcrito Leucograma HCO3 no soro COMENTRIOS Trata-se de um sistema bioclnico no especfico, com uma sensibilidade e especificidade no inferiores aos critrios precedentes. A sua maior vantagem poder ser utilizado no s nas primeiras 48 horas, mas durante todo o perodo de hospitalizao. Um score de menos de 9 pontos associa-se a menos de 1% de mortalidade e 5% de complicaes. recomendado pelo consumo de Atlanta e pelo guia americano de boa prtica clnica para a avaliao individual imediata do prognstico. D ASPIRAO E LAVAGEM PERITONEAL Exame no fluido peritoneal de: protenas, neutrfilos, ureia, clcio, fosfatase alcalina, amilase, bilirrubina, cultura Anlise da cor do fluido Volume do aspirado COMENTRIO A aspirao peritoneal tem valor diagnstico em casos de dor abdominal indetermi-
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nada e hiperamilasmia, sem evidncia de pancreatite. Mtodo popularizado em Leeds, considera-se eficaz nas pancreatites alcolicas, mas de escasso interesse nas pancreatites biliares. Uma vantagem poder ser utilizado em qualquer momento do internamento hospitalar. E OUTROS CRITRIOS Tm sido propostos recentemente novos critrios bioqumicos de avaliao prognstica, ainda em fase de validao, se bem que com resultados preliminares promissores: Dosagem sangunea da elastase dos leuccitos Doseamento srico das interleucinas 6 e 8 Estudo urinrio ou sanguneo do pptido de activao do tripsinognio (TAP) Doseamento srico da fosfolipase A2 e da -macroglobulina O sistema de graduao proposto por Balthazar et al, com base nos achados da tomografia computorizada, tem suscitado interesse, embora seja dispendioso pela necessidade de repetio deste estudo. A protena C reactiva encontra-se mais elevada nas pancreatites necrosantes do que nas formas intersticiais ou edematosas. Dado que o seu pico de actividade se situa entre as 36 e 48 horas, no recomendvel a sua mensurao no momento da admisso. Avaliada s 48 horas, a protena C reactiva, a sua sensibilidade no inferior aos critrios tradicionais de Ranson e Glasgow.
10. TRATAMENTO
A Pancreatite aguda ligeira Trata-se de uma forma de pancreatite, felizmente a mais frequente, caracterizada por sinais precoces de prognstico favorveis e sem complicaes. O doente deve ser hospitalizado numa instituio com requisitos tcnicos apropriados, ou que estejam prximos: unidades de cuidados intensivos, de cirurgia, de gastrenterologia (com endoscopistas experimentados em teraputica de interveno), de imagiologia e de bacteriologia. O principal objectivo nesta forma de PA prodigalizar cuidados de suporte: Reequilbrio hidro-electroltico para compensar perdas de volume intravascular
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(vmitos, diaforese, perdas para terceiro espao). Uma folha de fluxos metablicos muito til na avaliao do estado de hidratao e das carncias dirias. A dor abdominal debela-se usualmente com meperidina (demerol) na dose de 50100 mgr i.m. cada 3-4 horas, de acordo com as necessidades. Se a dor no cede, utilizar um agente narctico, designadamente a hidromorfona ou a morfina. No h evidncia de que este narctico agrave o processo inflamatrio. A sonda naso-gstrica no beneficia o doente com pancreatite ligeira. Deve utilizar-se, no entanto, em situaes de leo, ou de nuseas/vmitos intratveis. Tambm no est comprovado o benefcio da administrao de inibidores H2 ou da bomba de protes. Relativamente antibioterapia profilctica, no existe evidncia do seu benefcio neste tipo de pancreatite. Na PA ligeira (usualmente edematosa ou intersticial), no se comprovou benefcio teraputico de: nutrio parenteral, inibio das proteases (aprotidina, gabexato), plasma fresco congelado, somatostatina, lavagem peritoneal e extratos pancreticos. Na altura da admisso, deve instituir-se um regime de jejum alimentar. A retoma da alimentao oral pode usualmente iniciar-se entre o terceiro e o stimo dia de hospitalizao, recomendando-se inicialmente hidratos de carbono em doses fraccionadas. No h necessidade de aguardar a normalizao da amilasmia para repor a alimentao oral. S a suspeita de uma causa biliar poder retardar a reintroduo alimentar, para limitar o risco de recidiva de migrao litisica. Aps a jugulao do episdio agudo, deve tentar-se definir a causa da PA, no caso de ainda ser desconhecida. B Pancreatite aguda severa Ocorre em 15-20% dos casos de PA, sendo caracterizada por sinais precoces de severidade desfavorveis e desenvolvimento de complicaes. Na maioria dos casos, so pancreatites necrosantes. Se existem sinais precoces desfavorveis ou evidncia especfica de disfuno de rgo, o doente deve ser transferido para uma unidade de cuidados intensivos, para monitorizao apertada e tratamento coordenado, supervisionado por equipa multidisciplinar que integre gastrenterologistas, pneumologistas, cirurgies e imagiologistas.
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O tratamento da PA severa compreende medidas gerais de suporte e medidas especficas relacionadas com a abordagem de complicaes locais e sistmicas. I MEDIDAS GERAIS Reequilbrio hidro-electroltico A ressuscitao com fluidos um componente essencial no tratamento da PA severa. Ajuda a prevenir a hipotenso e a insuficincia renal, e pode melhorar a microcirculao do pncreas. A reposio de fluidos pode exigir a administrao de 5-6 litros por dia, durante vrios dias, sendo necessrio, em certos casos, atingir os 10 litros dirios para manter um volume intravascular adequado. Devem ser registados diariamente, em folha prpria, os balanos hdricos, sinais vitais, funo renal, electrlicos e hematcrito. Quando o doente est seriamente afectado, importante a utilizao de um catter central de Swan-Ganz, para monitorizar a estabilizao hemodinmica. Dado que se perdem grandes quantidades de protenas da circulao em consequncia do processo inflamatrio retroperitoneal, aconselhvel a utilizao de colides, sobretudo se a albuminmia desce para valores aqum de 2 gr/dl. Estudos no animal de laboratrio evidenciaram que um hematcrito de 30% prov uma ptima viscosidade dos glbulos vermelhos, melhorando-se desse modo a microcirculao pancretica. Se o hematcrito desce abaixo de 25%, devem ser infundidos concentrados de hemcias para alcanar um valor de 30% no hematcrito. Tratamento da dor igual ao indicado na PA ligeira. No entanto, nas situaes de dor excruciante, prefervel utilizar narcticos do tipo da morfina ou hidromorfona. Deve rever-se a medicao narctica diariamente, ou, se necessrio, vrias vezes por dia. Controlo da secreo pancretica O jejum absoluto completado pela aspirao naso-gstrica contnua so medidas usualmente admitidas para tantas diminuir a secreo pancretica e aliviar o leo gastrointestinal. Relativamente utilizao de frmacos para reduo da secreo pancretica nas formas severas de PA, no tm sido obtidos resultados consistentemente benficos com a utilizao de bloqueadores H2, inibidores da bomba de protes, glucagina, somatostatina ou o seu anlogo sinttico, o octretido. Controlo da auto-digesto enzimtica do pncreas Em 1953 Frey introduziu o primeiro inibidor da tripsina e da calicrana no tratamento da PA. O inibidor de Frey, ou aprotidina, foi comercializado e utilizado em Frana, com
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o nome de Trasylal, a partir de 1958. Nos inmeros ensaios teraputicos at agora efectuados, a aprotidina no evidenciou eficcia no tratamento da PA severa, qualquer que tenha sido a posologia utilizada, a durao e o modo de administrao. Em 1987, comeou a utilizar-se um inibidor das proteases de baixo peso molecular, o gabexato-mesilato, no tratamento especfico da PA. Um estudo de meta-anlise efectuado em 1995, no evidenciou eficcia deste produto na PA severa, em termos de reduo da taxa de mortalidade. Controlo da inflamao Trata-se provavelmente do aspecto mais prometedor na teraputica da PA. Resultados promissores tm sido registados em modelos de pancreatites experimentais, utilizando antagonistas de certas citocinas (TNFa, PAF, IL10). No homem, no entanto, so ainda escassos os ensaios efectuados, sendo de sublinhar, sobretudo, os trabalhos recentes com o Lexipafant, um inibidor da PAF (factor de activao das plaquetas). Num desses trabalhos, verificou-se que o Lexipafant, administrado precocemente em perfuso endovenosa contnua, na dose diria de 100 mgr, durante sete dias, reduziu de forma significativa a taxa de falncia multiorgnica. Esto em curso novos ensaios para avaliao definitiva das potencialidades teraputicas deste frmaco. Suporte nutricional Os doentes com formas ligeiras de PA; no necessitam de nutrio artificial. A PA severa representa uma situao de agresso grave. Nestes casos, a nutrio previne a desnutrio e permite ao organismo assegurar uma resposta metablica ao stress. A escolha entre nutrio enteral ou parenteral, tende a inclinar-se para a primeira modalidade, por razes de custo e de morbilidade. No entanto, ainda no existe evidncia decisiva, quanto melhor forma de prover nutrio artificial. No se encontra ainda definido o momento mais adequado para inicial o suporte nutricional. Se a opo for pela alimentao enteral, esta deve realizar-se mediante colocao de sonda no jejuno, evitando o estmago e o duodeno. A nutrio parenteral est indicada nos doentes que no toleram a nutrio enteral. A composio ptima dos nutrientes ainda no est bem estabelecida. No tocante alimentao enteral, pensa-se que numa formulao contendo glutamina, aminocidos de cadeia ramificada e lactrobacilos, seria muito benfica. Antibioterpia profilctica Vrios estudos clnicos controlados evidenciam o efeito benfico da profilaxia antimicrobiana na PA severa. A infeco do tecido necrosado (peri) pancretico ocorre em 40-70% dos casos. As
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culturas frequentemente revelam uma flora polimicrobiana, com predomnio de microorganismos aerbios Gramnegativos, particularmente Pseudomonas, Klebsiella, Enterobacter e Escherichia coli sugerindo uma origem entrica. Embora os resultados de ensaios clnicos com antibioterpia profilctica intravenosa no sejam inequvocos, os antibiticos que asseguram uma adequada concentrao no parnquima pancretico so as cefalosporinas de terceira gerao, a piperacilina, as 4-quinolonas, o imipenem e o metronidazol. Estes antibiticos devem ser considerados na profilaxia das complicaes infecciosas secundrias da PA severa. Uma proposta teraputica seria a administrao de imipenem 500 mgr 3x dias, durante 7-14 dias, ou ciprofloxacina 400 mgr cada 12 horas + metronidazol 500 mgr 3 id durante 7-14 dias. Dado que a infeco do tecido necrtico pode ocorrer durante a primeira semana da doena, a antibioterapia profilctica deve ser administrada logo aps a admisso e a estratificao da severidade, durante um perodo de 2-3 semanas. Considerando que a PA induz proliferao bacteriana intestinal, e que as infeces pancreticas tm provenincia intestinal, defende-se actualmente, em muitos centros reputados, que a melhor forma de antibioterpia profilctica seria a descontaminao selectiva do tracto digestivo (colistina, anfotericina e norfloxacina) combinada com a administrao de cefotaxima endovenosa. Num trabalho clssico, publicado em 1987, Lange et al utilizaram na descontaminao selectiva o sulfato de colistina (200 mgr), a anfotericina (500 mgr) e a norfloxacina (50 mgr) por via oral e em enema rectal, durante um perodo mdio de 19 dias, associando a esse regime a cefotaxima endovenosa, durante 7 dias, enquanto a descontaminao no era assegurada. Este regime diminuiu de forma significativa a mortalidade da PA severa. A antibioterpia profilctica obrigatria na PA severa. No se encontra ainda suficientemente esclarecida a questo de saber qual a melhor forma de assegurar essa profilaxia: via sistmica (que antibitico(s)?) ou descontaminao selectiva intestinal?
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II TRATAMENTO DAS COMPLICAES A Complicaes sistmicas
1 Insuficincia respiratria
A disfuno respiratria a complicao sistmica mais frequente da PA, e uma importante causa de morte precoce nos primeiros 7-10 dias. A hipoxmia ocorre frequentemente dentro das primeiras 48 horas, associada raramente a sinais clnicos ou anomalias do Rx do trax. Pode desenvolver-se mais tarde, no contexto do adult respiratory distress syndrome. A mensurao da saturao de oxignio deve realizar-se continuamente, por oximetria. Se a saturao cai abaixo de 90%, deve realizar-se gasometria arterial, para quantificar a hipoxmia e a acidose. Se existe hipoxmia, deve administrar-se oxignio nasal ou por mscara. Se no normaliza com estas medidas, deve realizar-se intubao endotraqueal ou providenciar a ventilao assistida. A mais sria complicao respiratria da PA a sndrome de insuficincia respiratria que usualmente acontece entre o segundo e o stimo dia da doena, traduzida em dispneia severa e hipoxmia progressiva. A sndrome caracterizada por aumento da permeabilidade capilar alveolar com consequente edema intersticial. O Rx do trax pode evidenciar infiltrados pulmonares multilobares. Esta situao requer intubao endotraqueal e ventilao assistida. Presentemente no existe medicao especfica que previna ou trate eficazmente esta complicao.
2 Complicaes cardiovasculares So as complicaes sistmicas mais frequentes, a seguir insuficincia respiratria. Podem ocorrer as seguintes complicaes: insuficincia cardaca congestiva, enfare do miocrdio, arritmia cardaca e choque cardiognico. A disfuno cardaca da PA severa caracteriza-se por aumento do ndice cardaco e diminuio da resistncia vascular perifrica. Em muitos casos, a ressuscitao com cristalides suficiente para normalizar o quadro. A administrao de colide recomendvel quando a albuminmia cai abaixo de 2 gr/dl. O hematcrito deve situar-se nos 30%, aproximadamente. Se apesar da ressuscitao por fluidos, a hipotenso persiste, a utilizao endovenosa de dopamina pode revelar-se til na manuteno de uma presso arterial adequada. Os vasoconstritores no devem ser utilizados, porque deterioram a microcirculao pancretica.
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3 Complicaes metablicas A hipocalcmia frequente e integra os indicadores prognsticos. O clcio ionizado baixa quando ocorre hipoalbuminmia. O clcio no ionizado ode baixar em situaes de necrose extensa, com formao de depsitos de clcio. A hipocalcmia pode resultar igualmente de distrbios hormonais relacionados com a paratiride e a calcitonina. A hipomagnsimia que usualmente se associa hipocalcmia, assim como a hipocalimia, devem ser corrigidas antes da administrao de suplementos de clcio. As perturbaes da glicoregulao podem comportar uma hipoglicmia (usualmente transitria), assim como hiperglicmias por resistncia insulina e hiperglucaginmia. O tratamento desta hiperglicmias no requer insulinoterpia de forma sistemtica, que dever ser prudentemente administrada, em caso de necessidade.
4 Complicaes renais Podem surgir disfunes renais no decurso da PA, determinadas, pelo menos inicialmente pelo hipovolmia e hipotenso arterial. Esta perturbao renal pode evoluir para a necrose tubular. A libertao de vrias substncias, designadamente a tripsina, pode contribuir para a disfuno renal, por alteraes da perfuso e isqumia. A correco da presso da perfuso renal e da hipovolmia essencial, antes de se avanar, eventualmente, com teraputica diurtica ou tcnicas de suporte renal, como a hemodilise. O prognstico das insuficincias renais que necessitam de hemodilise particularmente sombrio (taxas de mortalidade > 70%), sobretudo quando associadas a falncias de outros rgos.
5 Complicaes hematolgicas Descrevem-se na PA severa quadros de coagulao vascular disseminada, em consequncia, designadamente, da libertao de trisina que induz activao do complemento e do sistema das lininas. Estes quadros agravam-se em caso de choque ou de complicaes infecciosas sistmicas. Solicitam a administrao de plasma fresco e de heparina (?).
6 Complicaes hepticas A necrose heptica centro-lobular ode ser consequncia de um choque severo. A PA pode surgir, por outro lado, em doentes com insuficincia heptica pr-existente, ou complicar a evoluo de uma hepatite fulminante.
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B COMPLICAES LOCAIS 1 Necrose pancretica Ocorre em cerca de 20% dos casos de PA e deve ser suspeitada quando so desfavorveis os sinais precoces de predio de severidade, quando a protena C reactiva se encontra elevada, ou se existe evidncia de disfuno orgnica severa. O diagnstico pode ser confirmado por TC com contraste dinmico. Na presena de disfuno de rgo, os doentes com necrose pancretica usualmente requerem nutrio parenteral ou enteral durante pelo menos 2-3 semanas. Se a disfuno de rgo ou toxicidade sistmica persistem para alm dos 7 - 10 dias iniciais, provvel que tenha ocorrido infeco da necrose pancretica. De facto, a infeco pancretica deve suspeitar-se quando existe toxicidade sistmica persistente, evidenciada pela existncia de leucocitose elevada, febre alta e falncia de rgo no resolvida durante 7 - 10 dias. Nestas circunstncias, recomenda-se a execuo de aspirao percutnea orientada por mtodos imagiolgicos. Os fluidos aspirados devem ser imediatamente enviados ao laboratrio de bacteriologia, para colorao gram e cultura de bactrias aerbias e anaerbias, e fundos. a nica forma de distinguir entre necrose pancretica estril ou infectada, no caso de no se detectarem bolhas de gs no retroperitoneu, mediante a realizao de TC. A experincia acumulada evidenciou que a maioria das infeces ocorre nos primeiros 14 dias da doena, sendo usualmente incriminados os seguintes microorganismos: Klebsiella, E. Coli ou Staphylococcus aureus. Ocasionalmente o agente em causa a Candida. Em mais de 80% dos casos, s um organismo isolado. Se a aspirao percutnea evidencia a existncia de infeco pancretica, deve optarse pela resoluo cirrgica do processo. Na maioria das sries, a mortalidade cirrgica e inferior ou igual a 30%. Uma das complicaes da necrosectomia cirrgica o desenvolvimento de uma fistula para a pele, ou para uma ansa intestinal. No primeiro caso, usualmente fecham espontneamente dentro de vrias semanas, sendo til a administrao de octretido, para reduo da secreo pancretica. No segundo caso, h necessidade de recorrer usualmente cirurgia. A necrose pancretica estril, na vigncia de complicaes sistmicas, pode induzir taxas de mortalidade entre 20-38%. Se ocorre melhoria nas falncias de rgo e na toxicidade sistmica, deve continuarse a teraputica mdica, incluindo a antibioterapia e o suporte nutricional. Se a aspirao no confirma a existncia de infeco, e no entanto no se regista melhoria clnica, a necrose estril severa deve continuar a tratar-se medicamente durante pelo menos 4-6 semanas, no intuito de resolver a toxicidade sistmica.
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Aps este perodo de tratamento mdico intensivo, h indicao para cirurgia se persiste insuficincia respiratria com intubao e ventilao assistida, se existe compresso do estmago com nusea intratvel impedindo a alimentao oral, ou se h dor recorrente severa sempre que se tenta a alimentao oral. No momento do acto cirrgico, muitos cirurgies colocam uma sonda no jejuno, para eliminar a necessidade de alimentao parenteral.
2 Pseudo-quisto pancretico O pseudo-quisto assintomtico deve ser tratado medicamente, seja qual for a sua dimenso, e submetido a exames ecogrficos peridicos (pelo menos de 6 em 6 meses). No existem actualmente medidas dietticas, nutricionais ou farmacolgicas que reduzam o fluxo do suco pancretico na tentativa de diminuir a dimenso do pseudo-quisto. Se o pseudo-quisto sintomtico (dor abdominal, arrepios, febre), deve ser tratado por cirurgia, teraputica imagiolgica ou teraputica endoscpica. Cirurgia. A estratgia cirrgica depende da dimenso, caractersticas e localizao do pseudo-quisto, optando-se pela derivao interna ou pela resseco. A mortalidade da cirurgia inferior a 6%. H aproximadamente 15% dos casos com recidiva aps anastomose interna. muito til a realizao pr-operatria de CRE, para definio da estratgia cirrgica. Teraputica imagiolgica. A drenagem percutnea com apoio imagiolgico tem-se revelado eficaz no tratamento de pseudo-quistos estreis e infectados. A drenagem por catter deve ser continuada at que o dbito de fluido diminua para 5-10 ml/dia. Essa reduo pode ser muito beneficiada com a administrao de octretido, numa dose de 50200 mg cada 8 horas, por via subcutnea. Aqui tambm recomendada a execuo prvia de CPRE, para averiguar se no existe obstruo no wirsung, situao que no favorece a drenagem percutnea. Teraputica endoscpica. A descompresso do pseudo-quisto pode realizar-se por cisto-gastrostomia ou cisto-duodenostomia endoscpica, com colocao de endoprtese entre o quisto e a vscera oca. Uma outra alternativa endoscpica consiste na insero de uma prtese atravs da ampola de Vater, que conduzida atravs do wirsung para o pseudo-quisto, aps verificao da existncia dessa continuidade. Em qualquer destas modalidades de teraputica endoscpica, se o quisto fechar aps 3-4 semanas (comprovao por TC), a endoprtese deve ser removida. A mais importante
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complicao da teraputica endoscpica a hemorragia. A segunda complicao a infeco. 3 Abcesso pancretico Usualmente ocorre 4-6 semanas aps o incio da PA e consiste numa coleco purulenta junto ao pncreas. A TC evidencia uma massa de baixa densidade, de limites imprecisos e por vezes com bolhas gasosas. A drenagem percutnea ou a drenagem cirrgica so as opes teraputicas. Esta ltima opo mais vantajosa. III INDICAES DA CIRURGIA a) Pancreatite biliar. A impactao de clculos na amola de Vater pode determinar quadros de pancreatite aguda biliar, com risco de desenvolvimento de colangite e sepsis. No passado, a cirurgia de emergncia era a atitude teraputica mais consensual, associada no entanto a mortalidade elevada sobretudo em doentes de alto risco. Actualmente, aps os resultados obtidos em estudos randomizados e prospectivos, defende-se como atitude teraputica prioritria a realizao de esfincterotomia endoscpica com remoo dos clculos da via biliar principal. Com este mtodo, diminui-se significativamente a taxa de morbilidade e de mortalidade da cirurgia. b) Infeco/sepsis na pancreatite necrosante. Ver consideraes expendidas no texto. c) Abcesso pancretico. d) Complicaes de pseudo-quisto (obstruo, disseco, infeco, rotura com derrame pleural e ascite). Ver consideraes j expendidas.
11. PROGNSTICO
Na maioria das sries de doentes hospitalizados, a mortalidade da PA situa-se entre 5 e 10%. A mortalidade da pancreatite intersticial rara (perto dos 0%), enquanto que na pancreatite necrosante atinge, em mdia, os 10% nas formas estreis, e os 30% na necrose infectada.
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A taxa de mortalidade aumenta nos doentes que apresentam sinais precoces de prognstico desfavorveis, falncia de rgo e complicaes locais, sobretudo necrose pancretica. O doente idoso tem maior risco de mortalidade, pela ocorrncia de doenas associadas. A grande maioria dos casos de morte ocorre no primeiro ou no segundo episdio agudo. A etiologia desempenha tambm um papel importante. De facto, enquanto que as pancreatites alcolica e biliar tm uma taxa mdia de mortalidade aproximada (cerca de 5%), essa taxa mais elevada nas pancreatites ps-operatrias e idiopticas.
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PNCREAS - Pancreatite Crnica
SECO VI - PNCREAS
CAPTULO XXXVI PANCREATITE CRNICA
1. Definio e Classificao 2. Epidemiologia 3. Etiopatogenia 4. Clnica 5. Diagnstico 6. Diagnstico Diferencial 7. Tratamento 8. Prognstico
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1. DEFINIO E CLASSIFICAO
A pancreatite crnica (PC) tem sido definida como uma doena inflamatria contnua da glndula pancretica, caracterizada por alteraes morfolgicas irreversveis que tipicamente causam dor e/ou perda permanente da funo. Esta definio revela-se til para, numa perspectiva geral, separar a PC da pancreatite aguda (PA). No entanto, torna-se difcil distinguir os efeitos da PA e da PC com base exclusiva em critrios clnicos num limitado espao de tempo. Contrariamente opinio tradicional, defendem alguns autores que certas formas de PA podem evoluir para PC, e que esta nem sempre progressiva. Uma classificao ideal da PC deveria ser simples, objectiva, fivel e relativamente no invasiva, incorporando etiologia, patognese, estrutura, funo e estado clnico num esquema geral. Este sistema classificativo ainda no foi conseguido. Numa conferncia de consenso recente, concluiu-se que a PC continua a revelar-se um processo enigmtico no tocante patognese, de evoluo clnica imprevisvel e de tratamento no claro. A classificao de Marselha, de 1963, revista em 1984 e 1988, e a classificao de Cambridge, de 1984, so tentativas muito vlidas de classificao da PC, ainda que com vrias limitaes. Em 1988 foi proposta a classificao de Marselha Roma, que continua a suscitar reservas mas apesar disso tem sido geralmente admitida, at que surja uma proposta de classificao mais convincente. De acordo com esta classificao consideram-se trs subtipos de PC: PANCREATITE CRNICA CALCIFICANTE. a mais frequente, caracterizada por fibrose parenquimatosa espordica, associada a rolhos proteicos e clculos intraductais, e leso dos ductos pancreticos. Alm do lcool, o principal agente etiolgico deste tipo de PC, apontam-se outras causas: hereditariedade, PC tropical, hiperlipoproteinmia, hipercalcmia, drogas e PC idioptica. PANCREATITE CRNICA OBSTRUTIVA. Resulta de uma obstruo do canal de Wirsung, e caracterizada por dilatao uniforme dos ductos com atrofia e eventual substituio das clulas acinares por tecido fibroso. Este subgrupo usualmente causado por um tumor intraductal do pncreas e menos frequentemente por uma estenose benigna (litase, trauma). Defendem alguns autores que o pncreas divisum poder originar este tipo de PC. PANCREATITE CRNICA INFLAMATRIA. um subgrupo caracterizado por fibrose, infiltrado de clulas mononucleares e atrofia. Est associado a doenas auto-imunes, designadamente sindrome de Sjgren, a colangite esclerosante primria e cirrose biliar primria.
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2. EPIDEMIOLOGIA
As taxas de incidncia, prevalncia e manifestaes da PC que tm sido reportadas subestimam o real espectro desta doena. Em sries clssicas de Copenhague, dos Estados Unidos e do Mxico, reportaram-se incidncias similares de cerca de 4 por 100.000 habitantes/ano, e prevalncia na ordem dos 13 por 100.000 habitantes/ano. Alteraes subsequentes no consumo mundial de lcool e o crescente apuro nos testes de diagnstico, levaram a concluir que existem muito mais doentes com PC do que inicialmente previsto. Por exemplo, num recente estudo no Japo, em que 68% dos doentes com PC foram diagnosticados por tomografia computorizada (TC) ou por colangiopancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE), ou por outras tcnicas sofisticadas, apurou-se uma prevalncia global de 45.4 por 100.000 em homens, e de 12.4 por 100.000 em mulheres.
3. ETIOPATOGENIA
Recentes avanos na gentica e na tecnologia permitiram novas possibilidades de identificao fivel e precoce de factores de risco na gnese da pancreatite crnica (PC). Com raras excepes, a etiologia exacta da maioria dos casos de PC ainda no est completamente dilucidada. Por exemplo, o excessivo consumo de lcool no ocasiona, s por si, PC no animal de experincia ou no homem. Outros factores, genticos ou ambientais, tm de existir para que se desenvolva um processo de PC. O sistema de classificao TIGAR-O, que se apresenta no quadro seguinte, lista os factores de risco etiolgico associados PC, agrupando-os de acordo com o factor mais fortemente associado doena, num dado doente:
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FACTORES DE RISCO ETIOLGICO ASSOCIADOS PANCREATITE CRNICA: CLASSIFICAO TIGAR-O CAUSA TXICO-METABLICA
lcool Tabaco Hipercalcmia Hiperlipidmia Frmacos e Txicos
CAUSA AUTO-IMUNE
PC auto-imune isolada PC associada a doenas auto-imunes: sndrome de Sjogren, DII, cirrose biliar primria
CAUSA OBSTRUTIVA
Obstruo do Wirsung (tumor) Estenoses dos ductos pancreticos (ltiase, trauma) Pancreas divisum Distrbios do enfincter de Oddi (?) Quistos peri-ampulares
CAUSA IDIOPTICA
Incio precoce Incio tardio Tropical Outras
CAUSA GENTICA
Autossmica dominante: tripsinognio catinico (29,1229) Autossmica recessiva: mutaes CFTR, SPINK1, Tripsinognio catinico (16,22,23), deficincia em 1-antitripsina
PANCREATITE AGUDA RECORRENTE E SEVERA
COMENTRIOS A FACTORES TXICO-METABLICOS LCOOL. a causa dominante da PC nos pases industrializados. O consumo de lcool precede a doena em 55-80% dos doentes com PC. Esse consumo foi estimado em 144 79 gr de etanol/dia, durante 19 anos, em Marselha; 150 89 gr/dia durante 17 anos na Europa e frica do Sul ; e 397 286 gr/dia durante 21 anos no Brasil. S cerca de 10% dos indivduos com consumo excessivo de lcool desenvolvem quadros de PC. Reclama-se, por isso que outros factores associados, de ordem gentica ou ambiental, determinam a ecloso do processo. O lcool constituiria um co-factor. Trs possveis mecanismos so invocados na patofisiologia da PC associada ao lcool: A ingesto crnica de lcool induziria hipersecreo de suco pancretico rico em protenas. Estas precipitariam nos ductos pancreticos, formando rolhos obstrutivos que constituiriam, por outro lado, focos de precipitao de carbonato de clcio, com formao de clculos. O lcool, ou um dos seus metabolitos, teria um efeito agressivo directo na glndula pancretica, designadamente originando diminuio da capacidade de inibio da tripsina, aumento de secreo de enzimas lisossmicos, depsitos de gordura e alteraes metablicas no complexo de Golgi. Por outro lado, o acetaldei-
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do, por si s, poderia lesar o pncreas. Uma terceira hiptese defende que a PC resultaria de episdios severos de pancreatite aguda associados a necrose e a fibrose. CONSUMO DE TABACO. Deve ser considerado um factor de risco independente no desenvolvimento da PC. O mecanismo desconhecido, sendo no entanto de sublinhar que o tabaco inibe a secreo de bicarbonato pelo pncreas, e reduz a capacidade da tripsina e os nveis de 1-antitripsina. HIPERCALCMIA. Est comprovada a relao entre o hiperparatiroidismo familiar e a PC. HIPERLIPIDMIA. Embora possa induzir quadros de pancreatite aguda, ainda controverso o seu papel na PC. FRMACOS E TOXINAS. fenacetina foi atribuida uma aco lesiva pancretica, provavelmente por originar insuficincia renal De facto, esta situao associa-se a aumento da frequncia da PA e da PC. Relativamente aco de toxinas, raras tm sido as identificadas na gnese da PC. B PANCREATITE CRNICA IDIOPTICA PC IDIOPTICA DE INCIO PRECOCE OU TARDIO. A idade de incio da PC idioptica bimodal. No primeiro caso, as calcificaes e a insuficincia excrina e endcrina desenvolvem-se lentamente, sendo a dor mais severa. No segundo caso, a dor pode estar ausente em 50% das situaes, sendo a evoluo mais rpida. Recentemente foram descobertas mutaes SPINK 1 em cerca de 25% de doentes com PC idioptica. PC TROPICAL. um tipo de PC idioptica que ocorre em regies tropicais, envolvendo duas formas de apresentao. Um subgrupo apresenta quadros de PC calcificante, com dores severas na infncia e sinais de insuficincia pancretica sem diabetes; e um outro subgrupo evidencia um quadro de diabetes fibrocalculosa pancretica, sendo aqui a diabetes o sintoma principal. A dieta no responsvel por estes quadros. Factores genticos podero estar em jogo.
C PREDISPOSIO GENTICA
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Em 1952, Confort et al. demonstraram uma predisposio gentica para a PC nalgumas famlias. Em 1996, descobriu-se que mutaes no gene do tripsinognio catinico (PRSS1) esto na origem da pancreatite hereditria. Por outro lado, o reconhecimento de frequentes mutaes CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), originando a fibrose qustica, e de mutaes no inibidor da tripsina pancretica (SPINK 1 serine protease inhibitor, Kazal type 1), em doentes com PC idioptica, comprovaram a importncia de factores genticos na patognese da PC. Acredita-se que anlises moleculares e genticas sero futuramente muito importantes na avaliao da doena pancretica, pelas seguintes razes: 1) a identificao de mutaes chave em genes associados pancreatite, facultar informaes importantes quanto ao risco de desenvolvimento de uma pancreatite; 2) a deteco de mutaes possibilitar o diagnstico precoce da doena pancretica; 3) a identificao de mutaes ajudar a determinar a etiologia da pancreatite e a elaborar uma classificao racional; 4) a classificao molecular das leses pancreticas ajudar a clarificar padres de progresso e prognstico da doena; 5) a identificao de mutaes especficas concorrer para a compreenso das interaces entre os factores genticos e ambientais; 6) o conhecimento das consequncias funcionais do defeito gentico poder propiciar o desenvolvimento de novas intervenes teraputicas; 7) finalmente, a identificao de uma mutao gentica j importante para muitos doentes, no sentido de saberem porque tm pancreatite, ajudando alm disso a familia a planear decises. D PANCREATITE CRNICA AUTO-IMUNE A PC auto-imune representa um processo distinto de pancreatite crnica. O seu diagnstico importante porque se pensa que responde bem corticoterpia oral. A PC auto-imune tem caractersticas histolgicas, morfolgicas e clnicas peculiares. Pode surgir isoladamente, ou associada sindrome de Sjgren, cirrose biliar primria, colangite primria esclerosante e doena inflamatria intestinal. Recentemente foi reportado o perfil dos auto-anticorpos neste tipo de PC, registandose a deteco de mltiplos auto-anticorpos em todos os doentes identificados, incluindo os anticorpos antinucleares, antilactoferrina, anti-anidrase carbnica II, factor reumatide e anticorpos anti-msculo liso. E PANCREATITE CRNICA OBSTRUTIVA Trata-se de uma forma morfologicamente distinta de PC, caracterizada por dilatao
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ductular proximal a uma obstruo, atrofia das clulas acinares e fibrose difusa. Dentre as vrias entidades associadas a este tipo de PC, incluem-se: sequelas de pancreatite aguda, trauma, tumor, pncreas divisum e disfuno do esfincter de Oddi. Na disfuno do Oddi distinguem-se duas entidades: a estenose e a disquinsia. Cerca de 60% de doentes com pancreatite idioptica recorrente evidenciaram anomalias manomtricas consistentes com disfuno do esfncter de Oddi. Trata-se de uma importante rea de investigao. Seja qual for a origem dessa disfuno, a esfincteroplastia ou a esfincterotomia endoscpica oferecem alvio sintomtico em alguns doentes. F PANCREATITE AGUDA SEVERA E RECORRENTE Ainda que historicamente controversa, a associao ente a PA recorrente e a PC foi estabelecida com base em cuidadosos estudos clinico-patolgicos, argumentos anatomopatolgicos, ensaios experimentais no animal de laboratrio e na pancreatite hereditria. Esta inicia-se sob a forma de PA recorrente. Estudos clnicos evidenciaram que nem sempre completa a recuperao de uma PA. Um subgrupo de doentes com PA alcolica e recorrente desenvolve quadros de PC. Tambm, ainda que raramente, episdios recorrentes de PA, motivados por hiperlipidmia, podem culminar em PC.
4. CLNICA
A PC varivel na sua apresentao clnica. til dividir essa apresentao em quadro estdios: ESTDIO I Trata-se de um estdio pr-clinico, em que o doente no evidencia sintomas da doena, no entanto podem ser visveis alteraes caractersticas de pancreatite na TC ou na pancreatografia endoscpica. ESTDIO II Na apresentao inicial, ocorrem episdios agudos de pancreatite, que podem ser confundidos com uma simples PA. A severidade da recorrncia pode ser ligeira ou severa. Neste estdio, podem surgir complicaes. A doena tende a evoluir de episdios dolorosos intermitentes para dor moderada contnua, que pode induzir perda de peso. Esta fase pode durar anos. medida que o tempo passa, as recidivas tornam-se menos severas. Ocasionalmente a doena progride, e o pncreas torna-se
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atrfico e no funcionante. ESTDIO III O doente desenvolve sintomas contnuos, sendo a dor a maior sequela. Nesta fase, pode tornar-se dependente de narcticos, e evidencia sinais de insuficincia excrina e endcrina. ESTDIO IV o ltimo estdio da doena, com atrofia do pncreas, deficincia excrina e endcrina, surgindo esteatorreia, perda de peso e diabetes mellitus. Nesta fase no acontecem episdios agudos, mas as complicaes do processo podem ser dominantes. A dor, a perda de peso, a insuficincia excrina, a insuficincia endcrina e as complicaes caracterizam clinicamente a doena. DOR. Um dos sintomas mais caractersticos da PC a dor crnica intermitente. medida que a doena progride, a dor pode tornar-se contnua ou intermitente, mas ocorre diariamente, impedindo a alimentao, o sono e o repouso. Para alguns doentes, o recurso ao lcool a nica forma de lidarem com este sintoma. A dor profunda, localizada entre o epigastro e o umbigo. Em cerca de 50% dos casos, irradia em torno da cintura do doente, para o dorso ou para o ombro esquerdo. Ocasionalmente a dor agravada com os alimentos. Pode aliviar na posio sentada ou com a postura pancretica, com flexo do dorso. difcil distinguir a dor da PC da dor motivada por lcera pptica. A dor da PC pode resultar da infiltrao inflamatria e compresso de filetes nervosos, ou da obstruo dos ductos por clculos. A dor muito severa pode ocorrer em doentes com alteraes estruturais mnimas no pncreas. Pode haver confuso com a dor biliar. Por outro lado, a avaliao da severidade da dor da PC pode ser difcil, dado que alguns doentes tm uma personalidade instvel. Muitos esto dependentes do lcool ou de drogas, podendo viciar o rigor da avaliao. PERDA DE PESO. Em cerca de 75% dos doentes com PC ocorre emagrecimento varivel, devido reduo na ingesto de alimentos, dado que precipitam ou agravam a dor. O doente pode emagrecer durante um episdio doloroso, recuperando mais tarde no perodo de remisso. Menos frequentemente, a perda de peso resulta de m absoro consequente insuficincia pancretica . Uma situao de diabetes mal controlada poder tambm, ainda que raramente, contribuir para a perda de peso.
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INSUFICINCIA EXCRINA. Os sinais comuns de m digesto e perda de peso, a atrofia muscular, a carncia vitamnica e a esteatorreia. Est caracterizada pelo aumento na frequncia, peso e volume das fezes, que se apresentam gordurosas e com mau cheiro. A insuficincia excrina um sinal tardio, sendo necessria uma reduo superior a 90% na secreo da lipase para surgir a esteatorreia. Mesmo assim, a digesto de hidratos de carbono no se encontra afectada,e a creatorreia um evento raro na PC. DEFICINCIA ENDCRINA. No tem uma evoluo paralela insuficincia excrina. Cerca de 20% dos doentes no desenvolvem diabetes mellitus, apesar de uma longa histria de PC sintomtica. Cerca de metade dos doentes com insuficincia endcrina podem ser equilibrados pela dieta e depois por antidiabticos orais. A maioria dos doentes necessitam de insulina s nos ltimos estdios da doena. A diabetes, contudo, um sinal tpico da pancreatite tropical no alcolica. COMPLICAES. Mais de metade dos doentes com PC experimentam complicaes na evoluo do processo. O aspecto mais caracterstico associado ao desenvolvimento de uma complicao, o aumento da severidade da dor. Neste caso, h necessidade de procurar a eventual ocorrncia de uma complicao. As complicaes da PC so as seguintes:
5. DIAGNSTICO
O diagnstico de pancreatite crnica pode ser feito por critrios histolgicos ou morfolgicos, ou pela combinao da clnica, e dos achados morfolgicos e funcionais.
COMPLICAES INTRA-PANCRETICAS DA PC Complicao PSEUDOQUISTO Obstruo duodenal Estenose do ducto biliar Trombose da veia esplnica Abcesso Perfurao para estmago/intestino Perfurao para cavidade abdominal Eroso de artria MASSA INFLAMATRIA DA CABEA DO PNCREAS Obstruo duodenal Estenose do ducto biliar ESTENOSE/ OCLUSO DO WIRSUNG Insuficincia de secreo Atrofia pancretica Hipertenso ductal CARCINOMA PANCRETICO Clnica Vmito, emagrecimento, dor Ictercia, dor contnua, clica Hipertenso portal segmentar - Febre, sepsis Cura espontnea Ascite Hemorragia, choque Vmito, emagrecimento, dor Ictercia, dor contnua, clica M digesto M digesto Dor
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As anomalias funcionais, por si s, no so diagnsticas de PC porque estes testes no distinguem entre PC e insuficincia pancretica sem pancreatite. O diagnstico de PC severa com extensas calcificaes e dilataes dos ductos, simples. A dificuldade ocorre no diagnstico de doentes com alteraes precoces, ligeiras ou mnimas de pancreatite, nos que apresentam dor pancretica isolada, nos que tiveram recentemente um episdio de pancreatite aguda, e nas situaes de diagnstico diferencial com o cancro do pncreas. O teste gold standard seria a bipsia pancretica. No entanto, esta tcnica no se realiza por rotina, por ser considerada agressiva, embora as taxas de complicao se situem entre 0.8-1.1%. Na prtica clnica, aps a obteno de uma apurada histria clnica, utilizam-se usualmente os seguintes mtodos de diagnstico: A- TESTES QUE ESTUDAM A ESTRUTURA RX DO ABDMEN SEM PREPARAO. Revela calcificaes pancreticas em 25-60% de casos de PC, assegurando desse modo o diagnstico da doena. A presena de clculos pode no significar a existncia de insuficincia excrina ou endcrina severa. ULTRA-SONOGRAFIA (US). considerado um mtodo de screening, com as seguintes vantagens: no invasivo, no utiliza radiaes, barato e relativamente acessvel. Pode detectar caractersticas morfolgicas de PC: lobulao nos bordos da glndula, dilatao e irregularidade do canal Wirsung, heterogeneidade do parnquima glandular, quisto(s) dentro da glndula, ou adjacente, calcificaes. Tem limitaes determinadas por trs ordens de factores: a obesidade prejudica a viso, bem como a presena de gases intestinais, alm de ser um mtodo dependente da experincia do operador. TOMOGRAFIA COMPUTORIZADA (TC). Tem a vantagem de poder ser standardizada, visualizando integralmente o pncreas em virtualmente todos os exames. O problema real da TC reside no seu poder de resoluo inferior ao da US, da CPRE e da Eco-endoscopia. o exame mais sensvel para detectar calcificaes, apurado na deteco da dilatao do Wirsung e pode definir o contorno irregular da glndula. No entanto, fraca a sua capacidade na definio de alteraes mnimas do parnquima ou dos ductos pancreticos. Deste modo, nunca deve ser eliminada a hiptese de PC com base num estudo tomogrfico normal.
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CPRE. o exame estrutural mais universalmente utilizado na pancreatite crnica. De acordo com os critrios de Cambridge, propostos em 1984, consideram-se cinco graus na definio de um pancreatograma obtido por CPRE: Normal Equvoco: < 3 ramos ductulares anormais. Ligeiro: > 3 ramos ductulares anormais. Moderado: canal de Wirsung anormal + > 3 ramos colaterais anormais. Severo: canal de Wirsung anormal, > 3 ramos colaterais anormais, + um ou mais dos seguintes achados: dilatao qustica, obstruo do Wirsung, defeitos de preenchimento do Wirsung, dilatao severa ou irregularidade. H vrios problemas com a CPRE no diagnstico da PC: um exame invasivo e apresenta uma taxa de risco de pancreatite aguda entre 3-7%. A opacificao inadequada dos ductos, sobretudo os secundrios, ocorre em pelo menos 30% dos casos, comprometendo a definio das formas precoces de PC (Cambridge I e II). Estenoses ou clculos podem bloquear o canal de Wirsung e impedir a opacificao completa. um exame dispendioso. Tem a vantagem de permitir teraputica endoscpica e a avaliao de estenose papilar (mediante manometria do esfincter de Oddi). ECO-ENDOSCOPIA. provavelmente o melhor mtodo para estudar a PC, no momento actual, desde que executado por um operador experiente. Tem a vantagem de poder utilizar transdutores de elevada frequncia, e de ser posicionado no lmen gastrointestinal eliminando-se desse modo o obstculo que os gases intestinais representam. presentemente o nico mtodo que permite examinar o parnquima pancretico em detalhe fino. De acordo com os critrios de Lees-1996, os achados eco-endoscpicos de PC so os seguintes: DUCTOS: Irregularidade nas paredes dos ductos. Ecogenicidade da parede dos ductos Clculos intraluminais Dilatao do canal de Wirsung Disrupo do Wirsung com formao de quistos.
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Visualizao de colaterais no corpo e na cauda. PARNQUIMA: Ausncia de homogeneidade Focos ecognicos fortes Acentuao da arquitectura lobular Quistos/cavidades Aumento da glndula. A Eco-endoscopia tem a vantagem, sobre a US e a TC, de poder definir formas ligeiras de PC. A US e a TC so teis no diagnstico das formas avanadas de PC. CPRM. A colangiopancreatografia por ressonncia magntica a ltima conquista tecnolgica no estudo das alteraes estruturais da PC. Tem, sobre a CPRE e a Eco-endoscopia, a vantagem de ser um exame no invasivo. Nos estudos comparativos com a CPRE, revelou possuir menor sensibilidade, designadamente no tocante visualizao dos ductos colaterais secundrios, pelo que pode no detectar formas ligeiras de PC. Para aumentar a sua capacidade de resoluo, alguns autores associam esta tcnica prova da secretina, agente que torna o sistema ductal pancretico mais proeminente. Outro avano tcnico consiste na possibilidade de reconstruo tridimensional das imagens obtidas. Trata-se de uma tcnica promissora, se bem que ainda no suficientemente avaliada no estudo da PC. B- TESTES QUE ESTUDAM A FUNO Com o advento dos mtodos de imagem, o papel dos estudos funcionais no diagnstico da PC tornou-se complementar, no podendo competir com os exames imagiolgicos pelas razes seguintes: A manifestao clnica da insuficincia pancretica usualmente um evento tardio no decurso da PC, quando > 90% do tecido glandular deixou de funcionar. O teste da funo pancretica mais sensvel e apurado prova da secretina /colecistoquinina , metodologicamente complicado e demorado, e o seu valor diagnstico no superior ao da CPRE. Os testes no invasivos do estudo da funo pancretica, facultam informao diagnstica vlida nos estdios avanados da PC, mas no evidenciam apuro suficiente nas formas ligeiras desta enfermidade. No quadro seguinte, indicam-se os testes actualmente existentes para o estudo da funo pancretica, anotando-se, de acordo com Malfertheiner et al. a respectiva sensibilidade e especificidade:
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O diagnstico diferencial de pancreatite crnica deve fazer-se sobretudo com as seguintes entidades: lcera pptica Doena do tracto biliar
TESTES DE FUNO PANCRETICA
Sensibilidade Especificidade
FUNO EXCRINA I - INVASIVOS Intubao com aspirao duodenal Estimulao indirecta II - NO-INVASIVOS Testes orais Testes nas fezes Nvel enzimtico srico ou FUNO ENDCRINA Polipeptdeo pancretico Insulina Glucagina Tolerncia glicose Secretina-colecistoquinina ou cerulena Teste de Lundh Pancreolauryl teste NBT-PABA teste Quimotripsina fecal Elastase fecal Isoamilase pancretica Lipase pancretica Basal Ps-secretina Basal Ps-arginina Rastreio de diabetes
% 90 70-90 70-85 70-80 60-80
% > 90 > 80 75 75 70
30-40 30 70-80 ? 70-80
> 90
80 ?
Doena vascular mesentrica Cancro do estmago Tumor do pncreas
7. TRATAMENTO
Os doentes com PC geralmente procuram cuidados mdicos por um dos sintomas cardinais da doena ou por complicaes. Os sintomas tipicamente referidos so, como j foi acentuado, a dor abdominal, a diarreia (esteatorreia), perda de peso e sintomas de diabetes mellitus (poliria, polidipsia). As complicaes da doena incluem o pseudoquisto, a obstruo do coldoco, a obstruo duodenal, a fistula do ducto pancre-
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tico, a trombose da veia esplnica, distrbios da motilidade, carcinoma pancretico e complicaes associadas ao abuso de lcool. Os objectivos teraputicos incluem a eliminao dos sintomas, a melhoria na qualidade de vida, a deteco e tratamento de complicaes e o cuidado em evitar complicaes relacionados com a teraputica. A TRATAMENTO DA DOR A dor o sintoma mais comummente referido. O seu tratamento eficaz requer uma investigao cuidada relativamente sua origem. De facto, os doentes com PC tm muitas possveis causas de dor, de forma que a teraputica deste sintoma deve ser individualizada. No quadro seguinte, explicitam-se as causas da dor na PC e as potenciais teraputicas para a sua jugulao: COMENTRIOS: A) OPES TEAPUTICAS MDICAS A cessao na ingesto de lcool reduz substancialmente a dor. O abuso de lcool acelera a progresso da doena e reduz a sobrevida. A abstinncia alcolica deve acompanhar-se de eliminao do tabaco.
CAUSAS DA DOR NA PANCREATITE CRNICA (PC) Causa Inflamao aguda num quadro de PC Teraputica potencial Analgsicos Abstinncia alcolica Supresso da secreo pancretica Analgsicos Bloqueio do plexo celaco Esplancnicectomia Desinervao/resseco cirrgica Analgsicos Abstinncia alcolica Supresso da secreo Descompresso cirrgica dos ductos endoscpica dos ductos Resseco cirrgica Drenagem cirrgica, endoscpica ou percutnea Bypass cirrgico Descompresso cirrgica ou endoscpica Esplenectomia Procinticos Resseco cirrgica Bloqueio do plexo celaco
Inflamao neural e perineural
Presso elevada no pncreas ou sistema ductal
Pseudoquisto do pncreas Obstruo duodenal Obstruo do coldoco Enfarte esplnico Gastroparsia Carcinoma
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A analgesia frequentemente requerida, devendo ser prescritos, inicialmente, frmacos no narcticos (AINEs, acetaminofeno). Muitos doentes necessitam de agentes narcticos, devendo ser facultados em primeiro lugar os menos potentes (por ex. tramadol). Em muitos casos h necessidade de prescrever narcticos potentes, havendo um risco de dependncia na ordem dos 25%. A associao de um antidepressivo tricclico (que pode moderar a hiperalgesia visceral e aumentar o efeito do narctico), ou a adio de gabapentim (para moderar a hiperalgesia visceral), so medidas benficas. Outras medidas teraputicas convencionais a administrao de enzimas pancreticas, que teriam a propriedade de reduzir a secreo pancretica. As doses de enzimas convencionais devem ser elevadas (designadamente oito cpsulas a cada refeio e ao deitar), e acompanhadas de frenao da secreo gstrica com inibidores da bomba de protes. A teraputica enzimtica especialmente recomendada em doentes com afectao dos pequenos ductos, sendo menos eficaz em doentes com leso dos grandes ductos. O octretido, um anlogo da hormona somatostatina, inibe a secreo pancretica e diminui os nveis de CCK. Num estudo recente, este frmaco, administrado na dose de 200 mg por via subcutnea, trs vezes por dia, revelou-se superior ao placebo. So necessrios mais estudos para confirmao desse benefcio. A ablao do plexo celaco por via imagiolgica ou eco-endoscpica parece melhorar a dor em 25-75% dos doentes. No entanto, os resultados a distncia so desapontadores. B) TERAPUTICA ENDOSCPICA A esfincterotomia endoscpica do ducto pancretico com ou sem colocao de uma endoprtese e extraco dos clculos do Wirsung, uma tcnica teraputica cada vez mais utilizada na vigncia de estenose ou litase do ducto pancretico. Em mos experimentadas, a taxa de sucesso tcnico superior a 90%, e a melhoria da dor ocorre em mais de 60%. No entanto, h que no olvidar as complicaes eventuais do mtodo (hemorragia, colangite, migrao ou obturao da prtese), e a recorrncia da dor em percentagens variveis. Recentemente surgiram na literatura registos de outro tipo de complicaes, traduzidas em leso dos ductos pancreticos motivada pela prtese, bem como leses parenquimatosas documentadas em eco-endoscopia. Apesar destas reservas, defendese que a esfincterotomia endoscpica teoricamente til em doente com estenose preponderante do Wirsung ou com litase que impede o fluxo pancretico. No momento actual, difcil avaliar a real eficcia deste mtodo, tendo em conta que no existem estudos randomizados e que a resposta dor com administrao de placebo atin-
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ge, nestes doentes, cifras de 35-40%. C) TERAPUTICA CIRRGICA As opes cirrgicas para o tratamento da dor incluem mtodos de drenagem ou a resseco pancretica (mtodo de Puestow modificado). Com este ltimo mtodo, vrias sries evidenciam alvio da dor no ps-operatrio imediato, em 70-80% dos doentes, com bons resultados a longo prazo na casa dos 50%. A descompresso cirrgica tem piores resultados. B TRATAMENTO DA INSUFICINCIA EXCRINA Os sintomas de m digesto so usualmente corrigidos ou melhorados com a administrao de preparados enzimticos pancreticos, em altas doses. Para prevenir a degradao da lipase pelo cido clordrico, prescrevem-se concomitantemente inibidores H2 ou da bomba de protes. O controlo da diarreia e da perda de peso so mais facilmente logrados do que o controlo total da esteatorreia. C TRATAMENTO DA DEFICINCIA ENDCRINA Ao contrrio da diabetes mellitus de tipo I, muitos doentes com PC tm uma inadequada secreo de insulina e inadequadas reservas de glucagina. Podem, por isso, fazer crises graves de hipoglicmia quando so tratados com insulinoterpia. No pretender um controlo muito rigoroso da glicmia, uma medida cautelar. A dose de insulina, nestes doentes, usualmente mais baixa do que na diabetes tipo II, devido inexistncia de resistncia insulina. Nalguns doentes possvel controlar a diabetes com agentes antidiabticos orais. Nos doentes com diabetes e hipertrigliceridmia, o controlo desta s eficaz quando se consegue normalizar a glicmia, mediante insulinoterpia. D TRATAMENTO DAS COMPLICAES PSEUDOQUISTO Nem todos os pseudoquistos requerem tratamento. o caso dos pseudoquistos com menos de 5-6 cm de dimetro, assintomticos, os quais devem ser controlados periodicamente por US. Os pseudoquistos maiores ou sintomticos, usualmente exigem tratamento.
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A opo teraputica depende das dimenses e da localizao da formao, da incerteza quanto natureza benigna do pseudoquisto e da experincia local. A descompresso cirrgica muito eficaz e tem bons resultados a longo prazo. Em centros com experincia, a drenagem percutnea e a descompresso endoscpica so alternativas teraputicas vlidas. Estas tcnicas eliminam os pseudoquistos em mais de 90% dos casos, no entanto a recidiva tardia relativamente elevada. OBSTRUO DO COLDOCO Ocorre em cerca de 30% dos doentes com PC, embora s em 5-10% se refiram sintomas de dor biliar, colestase ou colangite. As obstrues sintomticas requerem descompresso cirrgica ou endoscpica. A descompresso endoscpica com colocao de endoprtese um tratamento til a curto prazo, particularmente em situaes de colangite. OUTRAS COMPLICAES Ver quadro inserido nesta lio
8. PROGNSTICO
O prognstico da PC alcolica em geral desfavorvel. A maioria dos doentes ainda experimentam dor aps mais de 10 anos da doena. Em geral, a cirurgia pancretica resultou em alvio da dor por perodos variveis. A qualidade de vida destes doentes m, com desemprego e reformas precoces frequentes. No doente com PC alcolica, h uma reduo significativa na sobrevida relacionada com o lcool, o tabaco, a cirrose, o carcinoma do pncreas e a idade avanada no momento do diagnstico. Menos de 25% das mortes so devidas directamente pancreatite. Em geral, o prognstico da PC idioptica menos sombrio do que o da PC alcolica. A expectativa de vida mais longa. O prognstico da pancreatite tropical tambm mais favorvel.
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PNCREAS - Tumores do Pncreas
SECO VI - PNCREAS
CAPTULO XXXVI TUMORES
DO
PNCREAS
1. Tumores Excrinos 2. Tumores Endcrinos
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1. TUMORES DO PNCREAS EXCRINO

De acordo com a recente classificao da OMS, os tumores excrinos do pncreas, quase todos de origem epitelial, distribuem-se nos seguintes grupos: A Benignos Cistadenoma seroso Cistadenoma mucinoso Adenoma intraductal papilar-mucinoso Teratoma B Borderline (potencial maligno incerto) Tumor qustico mucinoso com displasia moderada Tumor intraductal papilar-mucinoso com displasia Tumor slido pseudo-papilar C Malignos Displasia severa ductal carcinoma in situ Adenocarcinoma ductal Carcinoma mucinoso Carcinoma em anel Carcinoma adenoescamoso Carcinoma indiferenciado Carcinoma misto ductal-endcrino Cistadenocarcinoma seroso Cistadenocarcinoma mucinoso Carcinoma intraductal papilar-mucinoso Carcinoma de clulas acinares Pancreatoblastoma Carcinoma slido pseudopapilar COMENTRIOS O adenocarcinoma ductal, com as suas variantes compreende mais de 90% de todos os tumores excrinos pancreticos. A maioria dos tumores qusticos serosos so benignos. Podem ser microcsticos ou oligocsticos. Os primeiros ocorrem quase exclusivamente em mulheres idosas, compreendem cerca de 1% dos tumores excrinos pancreticos, e cerca de 4-10% de todas as leses qusticas do pncreas. Dois teros localizam-se no corpo ou cauda do pncreas, com dimenses de 6-11 cm. As formas oligocsticas afectam ambos os sexos.
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Os tumores qusticos mucinosos podem ser adenomas, leses borderline ou carcinomas. Compreendem cerca de 1% dos tumores excrinos pancreticos. Ocorrem na mulher de meia idade e localizam-se usualmente na cauda do pncreas. So habitualmente grandes (2-30 cm) e consistem em quistos nicos ou mltiplos, que em regra no comunicam com o ducto pancretico. Os marcadores CEA e CA 19.9 podem ser detectados no fluido qustico em nveis elevados. A exciso completa do tumor determina uma evoluo favorvel em mais de 50% dos casos. Os tumores intraductais papilar-mucinosos, afectam ambos os sexos, usualmente na dcada dos 60 anos. Os sintomas lembram os da pancreatite. O ducto principal encontra-se ectasiado ou mesmo qustico, e o pncreas restante evidencia aspectos de pancreatite crnica obstrutiva. semelhana dos tumores qusticos mucinosos, a linha de evoluo destes tumores parece ser a de adenoma-carcinoma. Em cerca de 10-20% dos casos, o tumor invasivo, com ou sem metstases. O prognstico em geral bom, aps resseco cirrgica. O tumor slido pseudo-papilar comporta-se na maioria dos casos de forma benigna e ocorre na mulher jovem. Clinicamente os doentes so assintomticos ou queixam-se de desconforto abdominal. O tumor apresenta-se como uma massa, de 3-20 cm de dimetro, localizada em qualquer zona do pncreas. O carcinoma de clulas acinares ocorre preponderantemente na 5-7 dcada da vida, com relao homem:mulher de 2:1. Muitos doentes apresentam clinicamente metstases a distncia de um carcinoma oculto. Este tumor presumivelmente liberta lipase que pode originar focos de necrose subcutnea, poliartralgias e eosinofilia. As suas dimenses variam de 2-16 cm, localizando-se em qualquer rea do pncreas. Os pancreatoblastomas so raros e ocorrem sobretudo em crianas, com idades entre 1-8 anos. Se o tumor se encontra bem encapsulado, a sua exrese cirrgica completa seguida de bom prognstico.
CANCRO DO PNCREAS (Adenocarcinoma ductal)

1 EPIDEMIOLOGIA O cancro do pncreas (CP) a quinta ou sexta causa de morte por cancro nos Estados Unidos da Amrica, representando 5.2% da mortalidade por cancro no homem e 5.4% na mulher. No Reino Unido, o CP representa 3% de todos os cancros, e 5% de todas as mortes por cancro. Nos ltimos 70 anos, a mortalidade ajustada idade triplicou nos estados Unidos, na Europa e no Japo, por razes ainda no cabalmente identificadas.
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O CP ocorre mais frequentemente no homem do que na mulher, sendo essa relao de 2:1, aproximadamente. Esse rcio difere contudo de acordo com a raa do doente. A incidncia do CP aumenta com a idade. Cerca de 80% dos casos acontecem em doentes com idade entre 60-80 anos. Menos de 2% dos casos ocorrem antes dos 40 anos. As taxas de incidncia mais baixas registam-se em zonas da ndia, Kuwait e Singapura (0.7-2.1/100.000 habitantes). As mais elevadas encontram-se nos Estados Unidos da Amrica, na Europa e na Nova Zelndia (12-20/100.000 habitantes). Em certos credos religiosos a incidncia de CP mais elevada do que noutros (por exemplo judeus v. mormons), provavelmente em consequncia dos estilos de vida (hbitos dietticos sobretudo). pouco claro o papel desempenhado pelo estracto scio-econmico, bem como pela rea de residncia (urbana v. rural). 2 FACTORES DE RISCO A De ordem no gentica Idade. indubitvelmente o mais potente factor de risco conhecido. O CP cerca de 20 vezes mais comum em pacientes com mais de 50 anos de idade. Sexo. Relao homem:mulher de 2:1, aproximadamente. Raa. Relao raa negra:banca, 1.5:1, provavelmente pelas diferenas encontradas no tocante ao metabolismo da nicotina e na susceptibilidade aos carcinognios do tabaco. Dieta. Teriam maior risco as dietas com elevado teor lipdico e calrico, e menos risco as que incluem frutos frescos, vegetais e fibras. O caf no geralmente considerado factor de risco. Tabaco. Est demonstrado que representa um factor de risco indiscutvel. Postula-se um efeito directo organo-especfico de N-nitrosaminas do tabaco, ou a secreo destas na
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blis, refluindo depois para o canal pancretico. Pancreatite crnica. Em estudos de coortes ou casos-controlo, foi evidenciado que a pancreatite crnica alcolica constitui um factor de risco, embora explique s 3 a 4% dos casos de CP. A pancreatite hereditria apresenta um risco muito mais elevado, estimando-se um risco cumulativo de 40% se o doente atinge os 70 anos de idade. A idade de incio do CP em doentes com pancreatite crnica de 1-2 dcadas mais cedo do que a idade mdia de incio na populao global. Diabetes mellitus. Um estudo de meta-anlise recente revelou que esta afeco deve ser considerada factor de risco de CP. mais provvel, porm, que a diabetes seja secundria ao tumor pancretico. Profisso. A exposio ocupacional a carcinognios ainda no identificados, representaria um outro factor de risco. B De ordem gentica Cerca de 10% dos doentes com CP evidenciam anomalias genticas. So as seguintes
Doena
Pancreatite hereditria Fibrose qustica CP familiar BrCa2 Ca hereditrio do clon FAP (polipose adenomatosa familiar) Sndrome de Li-Fraumeni Sndrome de Peutz-Jeghers Ataxia-telangiectasia Sndrome de melanoma maligno atpico familiar
Cromossoma anmalo
7q35 7q31 ? 13 2, 3 5q12-21 17p13.1 19p 11q 9p21
as doenas hereditrias com risco aumentado de CP: A etiologia do cancro do pncreas ainda no se encontra decifrada. Com os avanos da biologia molecular, ser possvel identificar outras possveis alteraes genticas que conduzam a um melhor conhecimento dos factores envolvidos na carcinognese pancretica, e identificao de mtodos de preveno da doena. Um esquema sumrio da etiologia do CP, o representado na figura seguinte:
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ETIOLOGIA DO CANCRO DO PNCREAS
Tabaco
Dieta
Oncogenes e genes supressores
Sndromes tumorais hereditrios
Pancreatite crnica
Cancro do pncreas
3 PATOMORFOLOGIA Como se referiu, o adenocarcinoma do pncreas compreende mais de 90% dos tumores pancreticos. 60-70% dos cancros do pncreas (CP) localizam-se na poro ceflica da glndula, obstruindo o coldoco, invadindo com frequncia o duodeno e originando fenmenos de pancreatite crnica obstrutiva. Histolgicamente podem aparecer bem diferenciados, moderadamente diferenciados ou indiferenciados. Como marcadores imunocitoqumicos desta neoplasia, utilizam-se mais frequentemente o CA 19.9, o CEA, o Du-PAN Z e o Span1. Os adenocarcinomas ductais evidenciam rpida extenso intra e extrapancretica. No parnquima pancretico infiltram o tecido acinar e podem estender-se ao longo dos ductos. Em 15-40% h focos multicntricos intraductais. A invaso extra-pancretica envolve em primeiro lugar o espao retroperitoneal, com infiltrao para o tecido adiposo, espaos perineurais e canais linfticos. Em fase mais avanada ocorre invaso das veias. Por isso, a disseminao linftica precede, habitualmente, a disseminao hematognea. Nos carcinomas do corpo e da cauda, porque so usualmente mais tardiamente detectados, a extenso local e as metstases so regra geral mais proeminentes, incluindo o envolvimento do fgado, peritoneu, bao, estmago e suprarenal
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esquerda. As metstases hematogneas acontecem para o fgado, pulmes, suprarenais, rim, esqueleto, crebro e pele. Comeam a ser crescentemente identificados os eventos biolgicos moleculares que concorrem para o desenvolvimento, extenso local e disseminao a distncia do CP. Os principais eventos biomoleculares at agora encontrados respeitam os seguintes factores: Factores de crescimento e seus receptores Famlia dos receptores do factor de crescimento epidrmico (EGFR, TGF, anfiregulina, betacelulina, epiregulina, HER2, HER3, HR4); Factor de crescimento hepatocitrio (HGF) e receptor MET; Factor de transformao do crescimento da famlia Beta (TGF-1, TGF-2 e TGF-3); Factor de crescimento fibroblstico (FGF) e respectivos receptores (FGF 1-9). Oncogenes K-ras Genes de supresso tumoral p53 p16 SMAD4 Instabilidade de microsatlites Genes de reparao hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hPMS2. Metaloproteinases da matriz extracelular Colagenases (MMP1 e MMP8), gelatinases MMP2 e MMP9) e stromelisinas (MMP3, MMP10 e MMP11); Inibidores das metaloproteinases (TIMPs). Citocinas Sistema de coagulao Factor tissular (TF)
No quadro seguinte, indicam-se os principais eventos biomoleculares postulados no desenvolvimento do cancro do pncreas:
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BIOLOGIA MOLECULAR DO CANCRO DO PNCREAS Metstases
Clula acinar ? ?K-ras+ p53P16SMAD4ERBB2
ECAD TF ? Clula ductal Neoplasia intraductal Neoplasia invasiva FGF 1, 2 HGF Estroma
Stem cell pancretica
EGFR ERBB 3, 4 e HRG FGF 7 ?K-ras+
FGFR 1, 3, 4 FGF 1, 2, 3, 4 MET Hiperplasia da clula ductal
4 CLNICA A SINTOMAS PRINCIPAIS Dor abdominal Ictercia Ictercia e dor Perda de peso Metstases Sintomas menos comuns Depresso Pancreatite Doena tromboemblica Diabetes mellitus Artrite Necrose gorda subcutnea COMENTRIOS Os sintomas no so suficientemente especficos para permitir o diagnstico seguro sem o suporte laboratorial, imagiolgico ou histopatolgico. Infelizmente na maioria
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dos doentes os sintomas desenvolvem-se numa fase tardia, no viabilizando uma teraputica curativa. A dor abdominal aparece em dois teros dos doentes com CP. A dor iniciou-se regra geral 2-3 meses antes da consulta mdica. usualmente epigstrica e constante. Embora inicialmente discreta, aumenta em severidade at atingir grande intensidade. A dor no tem habitualmente relao com as refeies, podendo nalguns casos aumentar com a ingesto de alimentos. No h relao com os movimentos intestinais. A irradiao para a direita ou esquerda, sugere envolvimento da cabea ou cauda do pncreas, respectivamente. Nalguns doentes h irradiao posterior, e algum alvio com a posio sentada ou com a flexo do tronco para as pernas. A ictercia ocorre em cerca de metade dos doentes com CP. Pode surgir sem dor, mas muitos doentes apresentam ictercia com dor abdominal ou dorsolombar, neste caso por envolvimento retroperitoneal do tumor. Usualmente a ictercia resulta da compresso do coldoco pela formao tumoral. Em cerca de 10% dos casos, a ictercia devida a metstases linfticas para os gnglios periportais. Cerca de 80% dos doentes com CP tm perda de peso significativa e muitas vezes rpida. Frequentemente, na doena avanada, a perda de peso devida a anorexia. Menos frequentemente, resulta de um processo de esteatorreia, devida a ocluso maligna do canal de Wirsung, que induz m digesto e m absoro. A depresso ocorre frequentemente no cancro avanado. No entanto, pode ser um dos sintomas de apresentao clnica inicial. Um pequeno nmero de doentes com adenocarcinoma ductal apresentam episdios tpicos de pancreatite aguda. No idoso ou em doentes de risco sem explicao para o desenvolvimento de um quadro de pancreatite, deve ser considerada a possibilidade de CP. Alguns doentes apresentam quadros de doena venosa tromboemblica, usualmente mltiplos e em locais pouco habituais. a chamada sndrome de Trouseau, mais comum em doentes com tumores localizados no corpo ou na cauda do pncreas. Esta sndrome no especfica do CP, podendo surgir em adenocarcinomas de outras origens. Ocasionalmente, o incio sbito de diabetes num doente idoso pode assinalar o desenvolvimento de um CP. Infrequentemente, os doentes com CP apresentam as articulaes dolorosas e tumefactas, com ndulos sensveis subcutneos, designadamente nos membros inferiores.
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So resultado de processos de necrose gorda subcutnea, que surge sobretudo em carcinomas de tipo acinar, produtores de lipase. B EXAME FSICO No exame geral pode haver evidncia de perda de peso, ictercia ou linfadenopatias. No h usualmente sinais de doena heptica crnica. No exame fsico do abdmen pode palpar-se uma vescula dilatada (sinal de Courvoisier), que sugere uma obstruo distal do coldoco. Na maioria dos doentes com dor, h hipersensibilidade palpao epigstrica profunda. Nalguns doentes palpa-se uma discreta massa, que traduz a presena de tumor. No entanto, mais frequentemente o que se palpa um fgado aumentado por metstases. Menos frequentemente pode existir esplenomeglia, devida a trombose da veia esplnica com hipertenso portal localizada. Pode desenvolver-se ascite, por infiltrao tumoral da porta hepatis ou por carcinomatose peritoneal. A artrite, a necrose lipdica subcutnea ou a trombose venosa profunda ocorrem infrequentemente no CP. 5 DIAGNSTICO O diagnstico de cancro do pncreas exige o recurso a vrios tipos de exames complementares, aps elaborao de uma histria clnica cuidada, que pode facultar dados sugestivos importantes. No mbito dos exames complementares, abordaremos o interesse clnico dos marcadores tumorais e dos estudos imagiolgicos, complementados, se necessrio com exames morfolgicos (bipsia e citologia). A MARCADORES TUMORAIS No existem, infelizmente marcadores tumorais especficos de cancro e especficos de rgo. No mbito do cancro do pncreas (CP), tm sido estudados vrios tipos de testes serolgicos: (1) estruturas glicoproteicas derivadas das mucinas (2) glicoproteinas
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oncofetais; (3) antignios de clulas epiteliais de superfcie; (4) enzimas e (5) hormonas. Estes marcadores tumorais visam atingir os seguintes objectivos: (1) rastreio de populaes assintomticas; (2) contribuio para o diagnstico de CP em doentes sintomticos; (3) estadiamento da doena antes do tratamento; (4) monitorizao da evoluo da doena, particularmente aps resseco cirrgica ou quimioterpia.
SENSIBILIDADE E ESPECIFICIDADE DE MARCADORES TUMORAIS NO CANCRO DO PNCREAS Marcador Tumoral Mucinas CA 19.9 CA 50 CA 242 DU-PAN-2 Span-1 CAM 17.1 CA-195 CAR-3 CA-125 B 72.3 TKH 2 CA 494 Antignios oncofetais CEA POA EPM-1 Enzimas Elastase 1 Galactotransferase II Sensibilidade % 70-90 60-96 57-81 38-76 72-93 78-91 76 44 45-59 34-74 40 90 30-92 72-81 ? 35-72 67 Especificidade % 68-97 58-99 79-91 59-66 75-85 76-92 53 ? 76-94 89 ? 91 58-95 84-86 ? 60-82 98
A sensibilidade e a especificidade dos mltiplos marcadores tumorais at agora ensaiados, encontram-se definidas no quadro seguinte: As concluses prticas a extrair dos resultados at agora obtidos no cancro do pncreas com marcadores tumorais, so as seguintes: Tem interesse clnico o seu estudo em doentes no ictricos, com dor abdominal alta no explicada ou perda de peso; Devem ser solicitados em doentes com massa ou quisto pancretico. Neste ltimo caso, alguns marcadores tm evidenciado utilidade quando analisados no fluido qustico, para a definio da natureza benigna ou maligna da leso (o CEA e o CA125 evidenciaram possuir um bom potencial discriminativo). Devem ser estudados com intuitos de monitorizao aps resseco cirrgica ou quimioterpia;
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No so suficientemente especficos para o rastreio de indivduos assintomticos; Tm escasso interesse no estudo das situaes de ictercia; O CA 19.9 o marcador tumoral mais utilizado. A sensibilidade e especificidade variam de acordo com os nveis de cutoff utilizados. Para um cutoff de 15 U/ml, a sensibilidade e a especificidade so de, respectivamente, 92% e 60%. Para um cutoff de 1000 U/ml, essas percentagens seriam de 40% e 99%, respectivamente. B EXAMES IMAGIOLGICOS 1. NO INVASIVOS Ultrasonografia (US) usualmente o primeiro exame a realizar na suspeita de CP. Tem uma sensibilidade de 70% e uma especificidade de 95% no diagnstico deste tumor. Pode detectar tumores pequenos ( 1 cm), se existe diferena adequada de ecogenicidade entre o tecido neoplsico e o tecido pancretico. Complementada com tcnica Doppler, a US pode avaliar o envolvimento locoregional de vasos. A US no til no estadiamento do tumor. Detecta com dificuldade o envolvimento peripancretico e mesentrico, bem como a infiltrao duodenal, gastrointestinal e do clon. um exame operador-dependente, e prejudicado pela obesidade ou gases gastrointestinais. Tomografia computorizada (TC) Tem uma sensibilidade de 80% e uma especificidade de 95% no diagnstico do CP. Detecta com facilidade leses superiores a 2 cm. Para efeitos de diagnstico, a TC solicitada habitualmente aps a US. Se existe ictercia, pode ser solicitada aps US + CPRE. Tem um importante papel no estadiamento do processo tumoral, porque visualiza toda a glndula pancretica e faculta informaes sobre a ressecabilidade cirrgica da leso (adenopatias, metstases hepticas e envolvimento vascular). O estadiamento ganglionar pela TC ainda inapropriado, obtendo-se melhores resultados com a eco-endoscopia. Um diagnstico de irressecabilidade com base na informao da TC altamente fidedigno. Porm, um diagnstico de ressecabilidade problemtico, na medida
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em que a taxa de falsos negativos significativa, particularmente o que respeita s metstases hepticas. Ressonncia magntica (RM) As novas tcnicas de RM evidenciam grande potencialidade na avaliao das doenas pancreticas. A melhor aplicao da RM, no tocante ao CP, inclui: exame de doentes com funo renal diminuda ou alergia aos agentes de contraste iodados; deteco de pequenos tumores; determinao da localizao do tumor para bipsia dirigida; avaliao de envolvimento vascular; deteco e caracterizao de leses hepticas associadas. A aplicao desta tecnologia melhorou com o advento da colangiopancreatografia por ressonncia magntica (CPRM), que tem um importante papel no estudo da ictercia obstrutiva. A CPRM faculta informaes muito teis sobre o parnquima heptico e pancretico, bem como dos ductos biliopancreticos, quando estes se encontram dilatados, sem necessidade de utilizao de agentes de contraste. Trata-se de uma tecnologia muito promissora. 2. EXAMES INVASIVOS CPRE A colangiotancreatografia retrgrada endoscpica (CPRE) desempenha actualmente um importante papel no diagnstico do CP, porque evidencia elevada sensibilidade (94%) e especificidade (97-100%). Objectivo primrio da CPRE o exame do duodeno e da regio periampular, e a opacificao dos ductos biliares e pancreticos, para confirmar o diagnstico de estenose neoplsica e estabelecer a sua origem e extenso. Na presena de CP, o envolvimento do coldoco o sinal mais tpico detectado na CPRE. A ocorrncia simultnea de estenoses irregulares nos ductos pancretico e biliar origina o aparecimento de um sinal caracterstico, o double duct sign. O canal de Wirsung pode estar totalmente obstrudo ou irregularmente estenosado, sem sinais de ductos secundrios a nvel da estenose, um dos importantes achados no diagnstico diferencial com a pancreatite crnica. O estudo por CPRE permite, complementarmente, a obteno de bipsias dirigidas ou de clulas para estudo citolgico (obtidas directamente da leso, por esfregao ou escova, ou visualizadas nos fluidos pancretico e biliar). O advento de colangioscpios e pancreatoscpios miniaturizados, introduzidos atravs do canal de bipsia dos duodenoscpios convencionais, constitui uma outra perspectiva promissora no mbito da CPRE.
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Eco-endoscopia uma tcnica sofisticada e exigente em termos de aprendizagem. Manuseada por operador experimentado, apresenta elevada sensibilidade e especificidade na definio de anomalias focais do pncreas. Na avaliao da ressecabilidade pancretica, provavelmente o melhor mtodo de estudo da invaso do sistema porta. Por outro lado, possibilita a obteno de material tissular mediante aspirao do tumor com agulha fina, tcnica de grande valor no diagnstico diferencial entre leso maligna ou processo inflamatrio, e na identificao e estadiamento de leses potencialmente ressecveis. Outras tcnicas A laparoscopia defendida por alguns autores, visando o estadiamento do tumor pancretico, na medida em que possibilita a visualizao de pequenas metstases peritoneais no detectveis por outros mtodos. Alm disso, permite a lavagem peritoneal para estudo citolgico, sendo ainda de reportar a utilizao recente da ultra-sonografia laparoscpica pr ou per-operatria. Tambm de relevar a introduo recente da ultra-sonografia intraductal, utilizando minisondas de alta frequncia atravs do canal de bipsia dos duodenoscpios convencionais, que so inseridas no coldoco ou no canal de Wirsung. uma tcnica em fase de desenvolvimento. O PET (positron-emission tomography) uma tcnica altamente sofisticada, recentemente introduzida designadamente no diagnstico oncolgico. Resultados promissores foram recentemente publicados no mbito do cancro do pncreas. C EXAMES MORFOLGICOS Aspirao percutnea com agulha fina. uma tcnica aplicvel a qualquer leso pancretica visualizada por tcnicas imagiolgicas. A orientao da agulha faz-se usualmente mediante a utilizao de TC ou US. A interpretao do material exige um citologista experimentado. Revendo a literatura, encontramos taxas de sensibilidade de 67-92%, e percentagens de especificidade de quase 100%. A taxa de sensibilidade pode ainda melhorar combinando a citologia com o estudo de marcadores tumorais. Bipsia e citologia endoscpica.
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Ver CPRE, Eco-endoscopia e Laparoscopia. D ALGORITMO DE DIAGNSTICO O diagnstico do cancro do pncreas baseia-se, como vimos, no exame clnico e na petio de exames complementares de vria ndole. A hierarquizao desses exames depende de vrios factores, uns inerentes ao doente, e outros dependentes das condies em recursos tcnicos e humanos locais, bem como da experincia acumulada nos diferentes centros. No pode haver, por isso, um esquema rgido de avaliao do
DIAGNSTICO DO CANCRO DO PNCREAS
Suspeita clnica
US + marcadores tumorais
TC espiral bifsica
Pncreas e ductos bilio-pancreticos normais
Massa <2 cm Achados equvocos Hipertrofia difusa com clculos
Massa pancretica (> 2 cm)
Pesquisar outras causas
CPRE
Aspirao percutnea para citologia Negativa para cancro
Positiva para cancro Avaliar possvel resseco: Eco-endoscopia, ? Laparoscopia
CPRE
Wirsung normal
Wirsung alterado
Ev. Laparotomia Citologia exploradora endoscpica ou repetir citologia percutnea
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doente. Apesar disso, sugerimos o algoritmo seguinte, sujeito obviamente a alteraes eventuais. 6 TERAPUTICA O tratamento do cancro do pncreas (CP) implica um estadiamento o mais apurado possvel. No momento actual, a tomografia computorizada espiral bifsica geralmente recomendada como porventura o mtodo mais fidedigno de diagnosticar e estadiar o CP. A eco-endoscopia surge igualmente como um bom mtodo de estadiamento local e nodal do CP. A laparoscopia utilizada nalguns centros, considerando que 10-15% dos doentes apresentam pequenas metstases hepticas ou peritoneais no detectadas nos estudos imagiolgicos pr-operatrios. Postula-se que ter interesse nos casos de CP com evidncia de metstases hepticas na tomografia computorizada, no confirmada por puno aspirativa com agulha fina; nos tumores do corpo e da cauda do pncreas, que normalmente tm poucas hipteses de ressecabilidade; e no CP com ascite. A Teraputica cirrgica A resseco de Whipple, ou alguma das suas variantes, so correntemente efectuadas no tratamento cirrgico do CP. A interveno de Whipple consiste na realizao de antrectomia, colecistectomia e remoo do coldoco distal, cabea do pncreas, duodeno, jejuno proximal e gnglios linfticos regionais. A reconstruo requer uma pancreatojejunostomia, hepaticojejunostomia e gastrojejunostomia. Na maioria dos centros mundiais, a mortalidade cirrgica 2%. A resseco cirrgica a nica chance de cura. A sobrevida global aos 5 anos varia com as estatsticas, oscilando entre 6% e 25%. As dimenses do tumor, a invaso ganglionar e a maior ou menor agressividade na resseco contriburam para essas diferenas. Numa anlise multivariada recente, verificou-se que eram factores predizentes de melhor prognstico: tumor < 3 cm, ausncia de gnglios atingidos e margens de resseco sem sinais histolgicos de tecido tumoral. B Teraputica paliativa O tratamento paliativo cirrgico ou mdico importante porque 85-90% dos doentes tm tumores irressecveis devido a disseminao local ou a distncia. Se a resseco do tumor primrio invivel, o cirurgio frequentemente realiza um bypass: colecistojejunostomia ou coledocojejunostomia. Os doentes que necessitam de desobstruo do coldoco e no so candidatos a res-
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seco cirrgica, devem ser submetidos a teraputica endoscpica, com colocao de uma prtese biliar metlica auto-expansvel aps esfincterotomia. So doentes a vigiar periodicamente, no intuito de detectar complicaes da prtese, designadamente obstruo com colangite. A dor um problema major, no doente com CP. A esplancnicectomia qumica peroperatria ou o bloqueio do plexo celaco (que actualmente se realiza por via percutnea), bem como o recurso a analgsicos opiides de aco prolongada, propiciam em geral um controlo adequado da dor. A depresso bastante frequente nos doentes com CP (30-40%), pelo que deve ser devidamente tratada. Se h sinais de insuficincia excrina pancretica, devem ser prescritos enzimas pancreticos. No tocante administrao de quimioterpia, em complemento da cirurgia, ou nos doentes inoperveis, os dados actuais so muito pessimistas. A combinao de vrios agenes no se revelou superior monoterpia. O frmaco actualmente proposto, em regime de monoterpia, a gemcitabina, que revelou ser superior ao 5-FU. Quanto radioterpia, tem sido utilizada como teraputica adjuvante (tratamento aps resseco potencialmente curativa), ou como tratamento de doena locoregional irressecvel. Outros autores utilizam a quimioradioterpia na fase pr-operatria. Os resultados no so satisfatrios. Seja qual for a modalidade de tratamento advogado (poliquimioterpia, monoterpia, radioquimioterpia, radioterpia), a verdade que a sobrevida mdia dos doentes com CP metastizado no ultrapassa os seis meses. Aguardam-se novos avanos teraputicos para melhorar este terrvel prognstico.
2. TUMORES NEUROENDCRINOS DO PNCREAS

Os tumores endcrinos do pncreas so neoplasias raras caracterizadas por sintetizarem e segregarem peptdeos biolgicamente activos. A aco destes peptdeos num determinado alvo induz frequentemente uma constelao de sinais e sintomas que podem variar desde a franca neuroglicopenia associada ao insulinoma at aos sinais indolentes (rash, diarreia) do tumor produtor de glucagina. Mais recentemente apurou-se que estes tumores podem ser silenciosos do ponto de vista hormonal e manifestar-se somente como uma massa pancretica. A frequncia estimada dos tumores endcrinos sintomticos inferior a 1 por 100.000
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habitantes, sendo o insulinoma o mais frequente. Estudos recentes admitem que 2030% de todas as neoplasias endcrinas pancreticas so assintomticas. 1 HISTOPATOLOGIA O diagnstico histopatolgico dos tumores neuroendcrinos baseado na colorao pela prata: colorao argirfila pelo Grimelius, que um marcador genrico da diferenciao neuroendcrina. Nos ltimos anos tm sido ensaiados mltiplos marcadores das clulas neuroendcrinas, que facultam uma informao fenotpica do tumor. Alm disso, podem ser teis no diagnstico de tumores que no produzem nem segregam protenas especficas. Os marcadores histopatolgicos dos tumores neuroendcrinos so os seguintes: Marcadores citoslicos: Enolase especfica de neurnios Pgh 9.5 (protein gene product 9.5) 7 B2 Marcadores associados a pequenas vesculas Sinaptofisina Marcadores associados a grnulos secretores Cromograninas A, B, C Leu 7 2 ASPECTOS CLNICOS Uma grande percentagem dos tumores dos ilhus pancreticos so muito provavelmente assintomticos e no diagnosticados, porque elevada a sua prevalncia nas sries de autpsia (1500 em 100.000), comparada com a incidncia clnica dos tumores endcrinos que inferior a 1/100.000. Os ilhus pancreticos contm clulas alfa (glucagina), clulas beta (insulina) e clulas delta (somatostatina), bem como clulas enterocromafins (serotonina). Os tumores derivados destas clulas segregam uma variedade de polipeptdeos, que podem ser hormonas clssicas ou peptdeos anmalos. Os tumores do pncreas endcrino podem dividir-se em neoplasias de ocorrncia espordica, sem histria pessoal ou familiar de distrbio endcrino, e tumores com evidncia clara de predisposio hereditria para mltiplas neoplasias do sistema endcrino (multiple endocrine neoplasia MEN tipo I). Esta sndrome caracterizada pela ocorrncia de tumores na hipfise, glndula paratiride, e ilhus pancreticos. A maioria dos doentes com a sndrome MEN-I, tambm chamada de sndrome de Werner, desenvolvem gastrinomas (64%) ou insulinomas (24%), embora possam ocor-
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rer outros tumores dos ilhus pancreticos, funcionantes ou no. Na sndrome MEN-I foi localizada uma deleco gentica especfica localizada no cromossoma 11q13. Recentemente foi clonado um potencial gene (PLC-B3) desta regio cromossmica, podendo facilitar futuramente o rastreio gentico desta afeco. 3 ACHADOS LABORATORIAIS A mensurao dos marcadores peptidrgicos no sangue til no diagnstico e monitorizao da doena. Apurou-se que a Cromogranina A um importante marcador de rastreio dos tumores neuroendcrinos. positiva em 80-100% dos doentes com tumores neuroendcrinos. A Cromogranina B til no diagnstico de carcinides e de tumores produtores de insulina. O polipeptdeo pancretico (PP) aumenta em cerca de 60% dos doentes com tumores neuroendcrinos pancreticos. As sub-unidades a e b da gonadotrofina humana corinica (hCG) aumentam em 2030% destes doentes, podendo vaticinar mau prognstico. Um adicional marcador dos tumores neuroendcrinos a 72, uma protena com 179 aminocidos, cuja imunoreactividade aumenta nestes tumores. A mensurao urinria do cido 5-hidroxi-indolactico (5-HIAA), que um produto do metabolismo da serotonina, um marcador clssico dos tumores carcinides activos. Nalguns doentes, so teis alguns testes de estimulao para confirmar o diagnstico. o caso da estimulao da gastrina pela secretina na sndrome de ZollingerEllison, que positiva em percentagens que podem atingir os 80%. Outro exemplo a estimulao alimentar do polipeptdeo pancretico no diagnstico precoce de tumores endcrinos, particularmente em membros de famlias com tumores MEN-I. Tambm a estimulao com pentagastrina pode induzir uma reaco de flush em doentes com carcinides, e uma prova de jejum de 48-72 horas com mensurao posterior da insulina e da glicose pode ser til na identificao de um insulinoma.
ACHADOS BIOQUMICOS NOS TUMORES ENDCRINOS DO PNCREAS
Tumor
Insulinoma Gastrinoma Vipoma Glucaginoma Somatostatinoma Tumores no funcionantes
Anomalias Bioqumicas
Glicmia , insulina, C-peptdeo , proinsulina , teste do jejum Gastrinmia , dbito cido , teste de estimulao com secretina VIP , K+ , Cl- Glucagina , aminocidos Somatostatina , teste de estimulao com pentagastrina, teste de tolerncia glicose PP (polipeptdeo pancretico)
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No quadro seguinte, resumem-se as caractersticas bioqumicas dos tumores endcrinos do pncreas: 4 ESTUDOS IMAGIOLGICOS A clnica e os parmetros bioqumicos conseguem identificar a existncia de tumores endcrinoms em percentagens elevadas. No entanto, para efeitos de tratamento, importante localizar o tumor primitivo e as suas metstases. Com este intuito, tm sido utilizados nos ltimos anos a tomografia computorizada (TC), a ressonncia magntica (RM), a eco-endoscopia e a arteriografia mesentrica selectiva (AMS) com infuso de secretina ou de clcio, tcnica particularmente til na deteco de gastrinomas ou insulinomas. No entanto, o avano imagiolgico mais significativo foi o desenvolvimento da cintigrafia com o octretido marcado pelo In111, baseado na circunstncia de os tumores endcrinos expressarem um grande nmero de receptores da somatostatina, particularmente do subtipo 2, para os quais o octretido evidencia grande afinidade. Saliente-se, no entanto, que at 20% dos tumores neuroendcrinos podem no expressar esses subtipos 2 dos receptores da somatostatina em quantidade suficiente para possibilitar a sua visualizao. Este facto particularmente evidente para os insulinomas, pois reconhece-se que at 40% destes tumores no expressam esses subtipos. 5 SINDROMES ESPECFICOS Insulinoma o tumor endcrino pancretico sintomtico mais comum. Os sintomas associam-se frequentemente com o jejum e so mais comummente de tipo neuroglicopnico (alteraes ligeiras da personalidade, confuso, perturbaes visuais, coma), e menos resultantes da libertao de catecolaminas compensadoras (diaforese, palidez, taquicardia). Os insulinomas so geralmente tumores benignos solitrios do pncreas (70-80%), propcios para resseco cirrgica. O diagnstico requer a comprovao de hipoglicmia, na presena de nveis plasmticos elevados de insulina. O teste de jejum em regime de internamento (at 72 horas) com monitorizao da glicmia e dos nveis de insulina, a forma mais eficaz de estabelecer o diagnstico. O teste positivo para insulinoma se os nveis sricos de insulina so estveis ou aumentam durante a hipoglicmia (glicmia < 50 mg/dl), ou se a relao da insulina (em miliunidades/dl) para a glicose (em miligramas/dl) maior que 0.3. O doseamento da proinsulina e do peptdeo C pode ajudar na afirmao do diagnstico.
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Gastrinoma e Sndrome de Zollinger-Ellison o segundo mais frequente tumor endcrino do pncreas. Pelo menos 60% dos gastrinomas so malignos. Cerca de um tero dos doentes tm uma sndrome MEN-I. A maioria dos gastrinomas localizam-se no pncreas, duodeno e estmago, podendo raramente localizar-se noutros rgos. A apresentao clnica usual a hipergastrinmia com um dbito cido basal gstrico >15 mEq/hora, e um quadro de ditese ulcerosa, sendo as lceras usualmente mltiplas e localizadas frequentemente em zonas atpicas (esfago, duodeno distal e jejuno proximal). So complicaes frequentes: perfurao, estenose pilrica, hemorragia e fstula gastrojejunoclica. A lcera pptica pode ser antecedida de um quadro de m absoro e diarreia, motivado pela produo excessiva de cido clordrico. Se a sndrome controlada e o tumor excisado, o prognstico excelente. Se ocorrem metstases no fgado ou noutros locais, a sobrevida aos 5 anos pode atingir os 20%. VIPoma (Sindrome de Verner-Morrison) As manifestaes clnicas deste tumor, que se localiza no pncreas em 90% dos casos, devem-se libertao excessiva de VIP (vasoactive intestinal peptide), embora outras substncias tenham sido implicadas na patognese desta sndrome (secretina, polipeptdeo pancretico, prostaglandinas, etc.). Sintomas clnicos: diarreia aquosa profusa (100%), hipocalimia (90-100%) e desidratao. A acloridria (70%) foi acrescentada a esta sndrome, da o acrnimo WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorydria). Outros sinais e sintomas associados: hiperglicmia (25-50%), hipercalcmia (25%) e flushing (25%). Mais de 60% destes tumores so malignos. O diagnstico estabelece-se mediante a existncia de diarreia (>700 ml/dia, persistindo em jejum e sendo isotnica) associada a nveis plasmticos elevados de VIP (normal, 0-170 pg/ml). Glucaginoma Trata-se de um tumor que liberta glucagina em quantidades excessivas, e que se localiza no pncreas em cerca de 95% dos casos. Quadro clnico: rash caracterstico (eritema migratrio necroltico, 70-85%), intolerncia glicose ou diabetes (85%), hipoaminoacidmia (80-90%), perda de peso (85%), anemia (85%), diarreia (15%), fenmenos tromboemblicos (20%) e glossite (15%). A sintomatologia insidiosa, pelo que o diagnstico tardio. Este baseia-se na pre-
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sena de nveis plasmticos elevados de glucagina (normal, 0-150 pg/ml). Os valores devem exceder os 500 pg/ml para comprovao do diagnstico, dado que algumas situaes clnicas podem apresentar nveis de glucagina moderadamente elevados. o caso da diabetes, da insuficincia renal, da bacterimia e da sndrome de Cushing). Taxa de malignizao: 50-80%. Somatostatinoma um tumor que liberta somatostatina em excesso. Em 90% dos casos localiza-se no pncreas, e em 10% no intestino. Quadro clnico: litase biliar (95%), diabetes mellitus (95%) e diarreia (92%). Outras manifestaes: esteatorreia (80%), hipocloridria (85%) e perda de peso (90%). Em mais de 70% dos casos ocorre malignizao. O diagnstico requer um elevado nvel de suspeio (trade de litase, diabetes e diarreia), associado a valores elevados de somatostatina plasmtica. 6 TRATAMENTO A TUMORES SEM METSTASES Insulinoma A resseco cirrgica pode ser bem sucedida em 70-90% dos casos. Nos doentes que aguardam interveno cirrgica, as manobras dietticas so importantes para evitar crises de hipoglicmia: aumentar a frequncia de refeies/dia e fornecer hidratos de carbono lentamente absorvveis (po, batata, arroz). O diazxido o frmaco mais utilizado no tratamento da hipoglicmia relacionada com o insulinoma. Gastrinoma Recomenda-se a exrese cirrgica do tumor em todos os casos sem MEN-I. H controvrsia quanto ao papel da cirurgia nos gastrinomas integrados na sndrome MEN-I. Alguns especialistas no recomendam laparotomia de rotina, outros advogam-na, e ainda outros defendem a atitude cirrgica s em tumores com dimenso > 2.5 3 cm de dimetro. VIPoma A primeira medida a correco das anomalias hidro-electrolticas. Segunda medida: tratar a diarreia com prednisolona (>60 mgr/dia) ou utilizando o octretido, um anlogo sinttico da somatostatina. Dado que mais de 50% dos doentes apresentam metstases na altura do diagnstico, a resseco cirrgica s vivel numa minoria dos casos.
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Glucaginoma Mais de 60% apresentam metstases na altura do diagnstico, pelo que, aqui tambm, a resseco cirrgica s possvel numa fraco dos doentes. essencial a correco pr-operatria da hipoaminoacidmia (nutrio) e da anemia. Tambm importante prescrever medidas para preveno de fenmenos tromboemblicos (heparina subcutnea). Somatostatinoma Sempre que possvel, procurar resolver o problema com resseco cirrgica. B TUMORES COM METSTASES Teraputica hormonal A utilizao do octretido, em doses dirias variveis, tem sido ensaiada no tratamento dos tumores endcrinos, com base em dados experimentais que sugerem um potencial efeito antiproliferativo deste frmaco. Os resultados obtidos indicam que o octretido evidencia um efeito benfico na estabilizao do processo neoplsico. Mais recentemente tem sido ensaiado o octretido de aco retardada, a Sandostatina Lar. Aguardam-se os resultados de ensaios teraputicos em curso. Interfero ainda controversa a eficcia do interfero-a no tratamento dos tumores endcrinos. Teria algum efeito benfico, segundo alguns trabalhos, quer na reduo do tumor, quer na sua estabilizao. Propem alguns autores a sua associao ao octretido, uma vez que estes frmacos actuam por diferentes mecanismos. Ainda no h dados para uma avaliao correcta desta associao. Quimioterpia No momento actual, parece que a estreptozotocina em combinao com a doxorubicina representa a melhor escolha quimioteraputica no tratamento dos tumores neuroendcrinos. Alguns autores propem a substituio da doxorubicina pelo 5-FU, por este frmaco ser menos txico. Em doentes com glucaginoma, a dacarbazina ser a melhor opo. Embolizao arterial heptica A ocluso da artria heptica tem sido sugerida por alguns autores, em face da limitada eficcia das opes teraputicas atrs referidas. Os resultados at agora obtidos, sobretudo com a associao da embolizao a drogas citotxicas, justificam a continuao do seu estudo. Transplantao heptica Os estudos at agora efectuados permitem concluir que o transplante poder ser uma
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opo teraputica para os tumores carcinides, mas parece no ser til em doentes com tumores neuroendcrinos do pncreas. No remate desta exposio sobre os tumores neuroendcrinos do pncreas, julgamos til a sinopse seguinte, um algoritmo sobre a abordagem deste tipo de tumores:
TUMOR NEUROENDCRINO
Sndrome clssico
Sintomas paroxsticos
Sintomas inespecficos
Marcadores especficos
Cromogranina Polipeptdeo pancretico
Teste de estimulao + + Cintigrafia com Octretido + + RM ou TC Sem metstases hepticas ? Metstases difusas -
Follow-up
Metstases difusas
Angiografia Cirurgia Eco-endoscopia
Bipsia heptica
Tratamento mdico
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DOENAS DO APARELHO DIGESTIVO

2 EDIO DINIZ DE FREITAS

Impresso e Acabamento - Rabiscos de Luz

A minha Mulher e a meus Filhos

Ao Servio de Gastrenterologia dos Hospitais da Universidade de Coimbra

A meus Condiscpulos e Amigos

CAPTULO II Doena do Refluxo Gastro-Esofgico CAPTULO III Tumores do Esfago

CAPTULO IV Outras Doenas do Esfago . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

SECO II ESTMAGO E DUODENO

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SECO III INTESTINO

CAPTULO XXIV Doena Heptica Alcolica

CAPTULO XXV Hepatotoxicidade por Drogas CAPTULO XXVI Cirrose Heptica

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SECO V VESCULA E VIAS BILIARES

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2. CLASSIFICAO E NOES GERAIS

ESFAGO - Pertubaes Motoras do Esfago

Motilidade esofgica ineficaz *

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Motilidade ineficaz EEI hipotensivo

EES - Esfincter esofgico superior

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DOENTE COM ACALSIA

Baixo risco cirrgico

Alto risco cirrgico / Recusa cirurgia

Toxina botulnica (80 - 100 U)

? Dilatao pneumtica ou Bloqueador de clcio ou nitratos

Referir a centro especializado

4. ESPASMO DIFUSO DO ESFAGO (EDE)

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6. ESFINCTER ESOFGICO INFERIOR HIPERTENSIVO

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7. MOTILIDADE ESOFGICA INEFICAZ (MEI)

25 50 mgr oral 80 Unidades Velas 56-60 French

3 x / dia injeco no EEI (via endoscpica) Repetir se necessrio

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(exposio anormal ao cido) (cido-sensvel/azia funcional)

Presente Anormal Ausente

Presente Normal Ausente

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