Cafeina

Faculdade de Farmcia
A cafena uma das substncias mais estudadas, ser que realmente a conhece? E os seus malefcios, sabe quais so? Ter ela efeitos benficos?
Trabalho realizado no mbito da disciplina de Toxicologia e Anlises Toxicolgicas I no ano lectivo 2004/05. Este trabalho tem a responsabilidade pedaggica e cientfica do Prof. Doutor Fernando Remio do Laboratrio de Toxicologia da Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto.
Ana Isabel Sousa Montenegro Soares Bruno Miguel Reis Fonseca
ndice
Pg. 3 4 5 7 10 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 20 22 25 29 29 30 31 32 33 34 35 35 38 39 40 42 43 44 45 46 48 50 52 53 55
1. Histria . 2. Propriedades Qumicas/Fsicas ... 3. Biosntese da cafena nas plantas .. 4. Onde se Encontra .. 5. Farmacologia .. 5.1. Sistema Nervoso Central . 5.2. Sistema Cardiovascular 5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade .. 5.4. Sistema Respiratrio . 5.5. Sistema Urinrio e Genital ... 5.6. Sistema Digestivo .. 5.7. Sistema Endcrino 5.8. Outros Efeitos 5.9. Tolerncia/Dependncia .. 6. Farmacocintica . 6.1. Absoro e Distribuio 6.2. Metabolizao e Eliminao 6.3. Cafena e Citocromo P-450 . 7. Efeitos Benficos 7.1. Doena de Parkinson 7.2. Rendimento Fsico 7.3. Melhoria da Ateno . 7.4. Dores de Cabea .. 7.5. Apnia do Recm Nascido .. 7.6. Outros Efeitos 8. Toxicologia .. 8.1. Generalidades 8.2. Imunotoxicidade . 8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade ... 8.4. Teratogenecidade e Reproduo ... 8.5. Efeitos Renais e Osteoporose . 8.6. Efeitos Gastrointestinais .. 8.7. Efeitos no Sistema Endcrino a Nvel Cerebral ... 8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatrios .. 8.9. Ecotoxicologia 9. O que dizem as Entidades 10. Descafenado 11. Curiosidades . 12. Bibliografia . 13. Contactos ..
1. Histria
Historicamente, a cafena proveniente de fontes naturais, tem sido consumida e apreciada desde sempre, sendo o ch a bebida mais antiga que contm cafena. Alguns antropologistas pensam que o primeiro uso da cafena, includa nas plantas, remonta a 600 mil anos a.C. (Idade da Pedra), no entanto, a sua descoberta acreditase ter sido feita na Etipia (antiga Abissnia), em torno de 700 a.C., onde a planta crescia naturalmente. As primeiras plantaes de caf designadas por Kaweh apareceram na pennsula Arbica, no sculo XIV, e eram usadas como alimento, na fabricao de vinho, como remdio e para fazer uma bebida rabe denominada qahwa, conhecida por prevenir o sono. Posteriormente, difundiu-se atravs do Imen e dos pases rabes para o resto do mundo. O hbito de tomar caf foi condenado pela ortodoxia islmica, no entanto, posteriormente, chegou a ser considerado como algo providencial para rezar sem cair em sonolncia e, como um excelente substituto das bebidas alcolicas. Na Europa, o caf apareceu no sculo XVI sendo introduzido, principalmente, pelos espanhis e holandeses, no perodo das descobertas. Antes disso, o caf era consumido de maneira restrita e a bebida nobre era o ch. Inicialmente, o caf encontrou uma forte oposio em alguns pases protestantes, como a Alemanha, ustria e Suia, naes essas que chegaram mesmo a castigar o comrcio e o seu consumo. Com o passar do tempo, todas as proibies acabaram por desaparecer na Europa e, a partir da segunda metade do sculo XVII, o caf converteu-se em sinnimo de bebida intelectual, devido existncia de muitos comrcios que ofereciam espaos pblicos para o consumir, em todas as grandes cidades. Consta que, em Frana, os cafs se tornaram locais de reunio dos intelectuais, entre eles Victor Hugo, Voltaire, Rousseau. Em 1736, surgem as primeiras plantaes na Amrica Latina, nomeadamente, em Porto Rico e cerca de 20 anos depois era j o principal produto de exportao do pas, o que acontece at aos nossos dias. O primeiro prottipo de uma mquina de caf expresso foi criado em Frana, em 1822, mas s em 1905 surge um modelo comercial em Itlia. O descafeinado descoberto na Alemanha em 1903 aps investigaes que visavam obter um processo que permitisse remover a cafena sem destruir o verdadeiro sabor do caf. Em 1938, o caf instantneo (Nescaf) inventado pela companhia Nestl que pretendia ajudar o governo brasileiro a escoar o seu excedente de caf. Actualmente, a cafena consumida por bilies de pessoas no mundo, estando este hbito inserido em diversas e variadas prticas culturais, sendo at vital para a economia de alguns pases.
2. Propriedades Qumicas/Fsicas
A cafena pertence famlia qumica dos alcalides e de entre os vrios alcalides existentes na natureza, encontram-se as metil-xantinas. Existem 3 metilxantinas particularmente importantes: a cafena (3,7 dihidro-1,3,7 trimetil-1H-purina-2,6 diona) comumente chamada de 1,3,7-trimetilxantina (ver figura 1), a teofilina (3,7 dihidro-1,3 trimetil-1H-purina-2,6 diona) habitualmente designada 1,3-dimetilxantina e a teobromina (3,7 dihidro-3,7 trimetil-1H-purina-2,6 diona) mais conhecida por 3,7dimetilxantina. Todas so derivadas da purina (o grupo xantina o 2,6-dioxopurina). A teobromina e teofilina so duas dimeti-lxantinas, com dois grupos metilo, em contraste com a cafena, que possui trs. A frmula molecular da cafena C8H10N4O2 e o seu peso molecular de 194,19. As diferentes propores dos seus constituintes so de 49,48% de Carbono, 5,19% de Hidrognio, 28,85% de azoto e 16,48% de Oxignio [29]. Uma grama de cafena dissolve-se em 46 ml de gua, 5,5 ml de gua a 80 C, 1,5 ml de gua em ebulio, 66 ml de lcool, em 22 ml de lcool a 60 C, 50 ml de acetona, 5,5 ml de clorofrmio, 530 ml de ter, 100 ml de benzeno e 22 ml de benzeno em ebulio [29]. A cafena apresenta um ponto de fuso de 238 C (460 F) e um ponto de ebulio de 178 C (352 F). Sublima sem que se decomponha termicamente e solvel na gua embora com hidrofobicidade suficiente para atravessar as membranas biolgicas. A sua densidade de 1,23 e apresenta uma volatilidade de 0,5%. Apresenta um pH de 6,9 em uma soluo a 1%. A cafena apresenta uma temperatura de auto-ignio de 925 C (1697 F). Caracteriza-se por ser um p branco, cristalino, com sabor muito amargo, sem cheiro e com aspecto Figura 1 Molcula de Cafena brilhante. Em relao reactividade, podemos dizer que a cafena estvel em condies normais de temperatura e presso. Quanto s compatibilidades podemos dizer que a cafena incompatvel com cidos fortes, bases fortes, gua com cloro e, com oxidantes fortes, h perigo de exploso e fogo. Quando h uma decomposio trmica os produtos resultantes podem incluir xidos txicos de carbono e azoto. Nenhum risco de polimerizao, temperatura e presso normais, mencionado.
3. Biosntese da cafena nas plantas

A biosntese da cafena, teobromina e teofilina inicia-se a partir do cido inosinico, como mostrado na figura 2. Este cido oxidado pela enzima 5-fosfato desidrogenase que origina o cido xantlico. Posteriormente, ocorre uma metilao no azoto 3, sendo esta reaco efectuada pela metil-transferase, que necessita sempre como co-factor a 5-adenosil metionina, originando a 3-metil-xantina.
Figura 2 - Biosntese da cafena e teobomina [8]
A partir da 3-metil-xantina existem vrias vias que permitem a formao das trs diferentes metil-xantinas. Sendo assim, se a 3 metil-xantina sofrer nova metilao por aco das metil-transferases e respectivo co-factor j referido, mas agora no azoto 7, vamos obter a 3,7 dimetil-xantina (teobromina). Se a 3 metil-xantina sofrer metilao no azoto 1, pela a aco da mesma enzima e co-factor, ento estaremos na presena da 1,3 dimetil-xantina (teofilina).
A cafena sendo a nica trimetil-xantina, pode-se formar ou a partir da teobromina se sofrer metilao no azoto 1 ou pode-se formar a partir da teofilina se sofrer um metilao no azoto 7. Este processo ocorre em sentido inverso, aquando da metabolizao da cafena pois dois dos seus metabolitos so os seus precursores biosintticos (teofilina e teobromina). Na planta de cacau, a metilao no azoto 7 mais rpida produzindo, ento, uma maior quantidade de teobromina em relao a quantidade de cafena. Este facto pode contribuir para explicar a diferena de concentrao entre a cafena e teobromina na planta de cacau quando comparada a mesma diferena no caf e no ch, onde a quantidade de cafena bem superior da teobromina.
4. Onde se Encontra
Das metil-xantinas existentes na natureza a que mais prevalece na dieta , sem dvida, a cafena, existindo em mais de 60 espcies de plantas em todo o mundo. O caf , inevitavelmente, a fonte primria de cafena no adulto mas, a cafena est tambm contida, naturalmente, em muitos alimentos como o ch, o cacau e o guaran. A cafena adicionada, artificialmente, a muitos outros produtos, incluindo alguns refrigerantes base de cafena, bebidas energticas e em algumas formulaes farmacuticas, no tendo qualquer valor nutricional para o organismo humano, restringindo-se apenas aos seus efeitos estimulantes. A preparao do caf normalmente usada, est longe de ser uniforme. A planta de caf cresce em diferentes partes do mundo, diferindo na sua composio gentica, alterando assim a quantidade de cafena por grama de gro de caf. Existem vrias preparaes de caf, nomeadamente por percolao, filtrao, instantneo, por fervura, expresso, etc., o que far com que a quantidade extrada de cafena, por grama de gro de caf, seja diferente (ver tabela 1). A quantidade de gros de caf empregues, o gro de torrefaco, grau de moagem e a quantidade de gua usada para a extraco, bem como o tempo de extraco podem diferir de acordo com o tipo de preparao. Os hbitos de consumo de caf diferem nas vrias reas geogrficas do mundo, bem como a quantidade de caf ingerida. Sendo assim, o contedo de cafena em cada chvena de caf varia consideravelmente. A quantidade de cafena no ch mais baixa que no caf e depende da origem, do tipo de empacotamento e do tempo que dura a extraco (um mximo aparece aps 5 minutos de infuso). Relativamente s bebidas em que a cafena adicionada, a sua quantidade mais consistente nas diferentes bebidas mas, a sua preparao tem variado ao longo dos anos. O chocolate possui cafena mas em muito pouca quantidade. Relativamente aos medicamentos contendo cafena, existentes em Portugal, apresentada uma tabela anexa (tabela 2) onde so referidos todos os nomes comerciais, bem como as respectivas dosagens dos princpios activos e formas farmacuticas. Nos ltimos anos, tm-se popularizado uma grande variedade de suplementos para a perda de peso que tem na sua constituio cafena e, embora no esteja contra-indicado nas pessoas que no so sensveis cafena, h muitas pessoas que consomem estes produtos sem saber que contm cafena. Deve-se, ento, nestas situaes recomendar a leitura atenta das embalagens e consultar o seu mdico ou farmacutico.
Tabela 1
Caffeine Content of Foods and Drugs

Product OTC Drugs
NoDoz, maximum strength; Vivarin Excedrin 1 tablet 2 tablets 200 130
Serving Size 1
Caffeine (mg) 2
NoDoz, regular strength Anacin
1 tablet 2 tablets
100 64
Coffees
Coffee, brewed Coffee, instant Maxwell House Cappuccino, French Vanilla or Irish Cream General Foods International Coffee, Viennese Chocolate Cafe Coffee, decaffeinated 8 ounces 8 ounces 8 ounces 8 ounces 8 ounces 135 95 45-50 26 5
Teas
Celestial Seasonings Iced Lemon Ginseng Tea Tea, leaf or bag Snapple Iced Tea, all varieties Lipton Tea Lipton Iced Tea, assorted varieties Nestea Pure Sweetened Iced Tea Tea, green Tea, instant 16-ounce bottle 8 ounces 16-ounce bottle 8 ounces 16-ounce bottle 16-ounce bottle 8 ounces 8 ounces 100 50 48 35-40 18-40 34 30 15
Soft Drinks
Diet Coke Coca-Cola Pepsi-Cola Barqs Root Beer 7-UP or Diet 7-UP Red Bull Caffeine-free Pepsi or Diet Pepsi Sprite or Diet Sprite 12 ounces 12 ounces 12 ounces 12 ounces 12 ounces 12 ounces 12 ounces 12 ounces 47 45 37 23 0 80 0 0 0
Caffeine-free Coca-Cola or Diet Coke 12 ounces
Caffeinated Waters
Java Water liter (16.9 ounces) liter (16.9 ounces) 125
Aqua Blast
90
Juices
Juiced 10 ounces 60
Frozen Desserts
Ben & Jerrys No Fat Coffee Fudge Frozen Yogurt Starbucks Coffee Ice Cream, assorted flavors Hagen-Dazs Coffee Ice Cream Hagen-Dazs Coffee Frozen Yogurt, fat-free Hagen-Dazs Coffee Fudge Ice Cream, low-fat 1 cup 1 cup 1 cup 1 cup 1 cup 85 40-60 58 40 30
Yogurts, one container

Dannon Coffee Yogurt Yoplait Cafe Au Lait Yogurt Dannon Light Cappuccino Yogurt Stonyfield Farm Cappuccino Yogurt 8 ounces 6 ounces 8 ounces 8 ounces 45 5 <1 0
Chocolates or Candies
Hersheys Special Dark Chocolate Bar Perugina Milk Chocolate Bar with Cappuccino Filling Hershey Bar (milk chocolate) Coffee Nips (hard candy) Cocoa or Hot Chocolate 1 bar 31 (1.5 ounces) 1/3 bar 24 (1.2 ounces) 1 bar 10 (1.5 ounces) 2 pieces 8 ounces 6 5
1 Serving sizes are based on commonly eaten portions, pharmaceutical instructions, or the amount of the leading-selling container size. For example, beverages sold in 16-ounce or half-liter bottles were counted as one serving. 2 Sources: National Coffee Association, National Soft Drink Association, Tea Council of the USA, and information provided by food, beverage, and pharmaceutical companies and J.J. Barone, H.R. Roberts (1996) Caffeine Consumption. Food Chemistry and Toxicology, vol. 34, pp. 119-129.
- From NAH December 1996
5. Farmacologia 5.1. Sistema Nervoso Central

Muitas das aces que a cafena exerce tm mecanismos semelhantes s das anfetaminas, cocana e herona, no entanto os seus efeitos so bem mais leves. O efeito mais conhecido da cafena a sua aco como estimulante do Sistema Nervoso Central, tendo capacidade de chegar corrente sangunea e, deste modo, atingir o crtex cerebral exercendo a os seus efeitos. Nos seres humanos estes efeitos traduzem-se por uma reduo da fadiga levando insnia, com uma melhoria da concentrao e capacidade de pensamento mais clara e tambm na capacidade do desempenho de actividades motoras. Relativamente aos seus principais metabolitos a cafena farmacologicamente mais activa que a teobromina e menos activa que a teofilina e paraxantina. Estudos confirmam que a cafena reduz o tempo de reaco, melhora a capacidade mental, tais como testes de associao, e produz um aumento na velocidade de realizao de clculos, embora a preciso no sofra grandes melhorias. No entanto, estes benefcios s se fazem sentir at um limite de 200 mg de cafena que, ultrapassado, pode inibir estas capacidades. [26] No Sistema Nervoso Central, mais precisamente, no Sistema Nervoso Autnomo, a adenosina, um neurotransmissor natural, ao ligar-se aos seus receptores (A1 e A2), diminui a actividade neuronal, dilata os vasos sanguneos, reduz a frequncia cardaca, a presso sangunea e a temperatura corporal. A popularidade da cafena como droga psicoactiva, deve-se s suas propriedades estimulantes, que depende da sua habilidade de diminuir a transmisso de adenosina no crebro [10]. Para a clula nervosa, a cafena parece-se com a adenosina (figura 3). A cafena, devido a esta semelhana, liga-se aos receptores da adenosina. No entanto, no diminui a actividade das clulas como a adenosina o faz. Ento, a clula no pode ver a adenosina porque a cafena est a ocupar o seu receptor, o que leva a um aumento da actividade celular, exercendo um efeito antagnico nos receptores centrais da Figura 3 - Adenosina adenosina [10]. Os efeitos estimulatrios da cafena devemse largamente ao bloqueio dos receptores A2A havendo uma estimulao dos neurnios inibitrios Gabargicos. No entanto, o bloqueio dos receptores A1 tem tambm algum papel nos seus efeitos estimulatrios [19]. A cafena causa a constrio dos vasos sanguneos da cabea, pois bloqueia a aco dilatadora da adenosina. Alguns medicamentos para a dor de cabea, contm cafena, o que poder ser benfico, j que ao contrair os vasos sanguneos ir haver um alvio da dor. Outro modo de aco da cafena, pelo bloqueio da enzima fosfodiesterase (ver figura 4), responsvel pelo metabolismo intracelular do Figura 4 - cAMP AMPc, ou seja, h um aumento da concentrao
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do AMPc intracelular [19], produzindo efeitos que mimetizam os dos mediadores que estimulam a adenilciclase [26]. Assim, os efeitos da adrenalina persistem por mais tempo e com o aumento da actividade neuronal, a glndula pituitria age como se de uma situao anmala se tratasse e libertando grandes quantidades de hormonas que levam libertao de adrenalina pelas supra-renais aparecendo uma srie de efeitos no corpo humano, como a taquicardia, dilatao da pupila, aumento da presso arterial, abertura dos tubos respiratrios (da alguns anti-asmticos conterem cafena), aumento do metabolismo e contraco dos msculos, diminuio da afluncia sangunea ao estmago e aumento da secreo da enzima lipase, uma lipoprotena que mobiliza os depsitos de gordura para utiliz-los como fonte de energia em vez do glicognio muscular. Este ltimo efeito reduz a utilizao de glicognio muscular permitindo aumentar a resistncia fadiga. Duas a trs chvenas de caf forte, portanto cerca de 300 mg levam a uma concentrao de cafena no plasma e no crebro de cerca de 100 M, o que suficiente para produzir um bloqueio dos receptores da adenosina bem como alguma inibio das fosfodiesterases [26]. Em doses muito elevadas, a cafena pode provocar a libertao intracelular de ies clcio [11], desencadeando pequenos tremores involuntrios, aumento da presso arterial e da frequncia cardaca. A cafena tambm aumenta a concentrao de dopamina no sangue (assim como as anfetaminas, a cocana e a herona), por diminuir a recaptao desta no SNC. A dopamina actua tambm como um neurotransmissor, estando relacionada com o prazer, e pensa-se que seja este aumento dos nveis de dopamina que leva ao vcio da cafena. Obviamente, o efeito da cafena muito menor que o da herona embora o mecanismo de aco seja o mesmo. O comportamento estimulante da cafena e dos seus metabolitos principais, como a paraxantina e a teofilina correlaciona-se com a afinidade da ocupao dos receptores da adenosina. A paraxantina contribui para a aco farmacolgica da cafena, especialmente durante um consumo a longo prazo e em altas doses, quando a paraxantina se acumula no plasma. Os nveis plasmticos produzidos a partir da cafena de teofilina so provavelmente to baixos para exercer qualquer tipo de efeitos farmacolgicos adicionais [19]. De uma forma geral, a cafena em pouco tempo, pode dificultar o sono porque bloqueia os receptores da adenosina, d energia pois h libertao de adrenalina e d uma sensao de bem-estar, pois inibe a recaptao da dopamina.
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5.2. Sistema Cardiovascular

Aproximadamente 250 mg de cafena (2 chvenas de caf), para pessoas que no estejam habituadas ao seu consumo regular, pode levar a um aumento da frequncia cardaca (taquicardia). Em certos casos, pode chegar a sentir-se a sensao de palpitaes. A probabilidade da presso sangunea aumentar maior, juntamente com a vasodilatao e tambm o aumento do fluxo sanguneo para os tecidos em geral, incluindo as artrias coronrias. No entanto, o uso regular de cafena pode alterar os efeitos no sistema cardiovascular devido ao desenvolvimento de tolerncia substncia.
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5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade

Poderamos pensar que o efeito da cafena no sono se deve ao chamado efeito psicolgico, o que poder at influenciar, no entanto, existem estudos que mostram que a cafena incrementa o perodo de latncia do sono, reduz a sua durao, altera os patamares normais do sono e a sua qualidade est diminuda. A cafena pode produzir efeitos no incremento de latncia na primeira metade da noite mas sendo diferente do que ocorre na insnia [28]. Existem grandes diferenas individuais no efeito da cafena no sono. H estudos que mostram que tomar um caf de manh pode influenciar a prxima noite de sono, no entanto, existem referncias de indivduos que consomem produtos com cafena durante todo o dia e principio da noite e no sentem qualquer efeito no sono. Existem provavelmente muitas razes para que isto ocorra, nomeadamente a dose de cafena, o tempo que medeia entre a ingesto e a altura de dormir, a idade, factores familiares e diferenas individuais na sensibilidade e tolerncia cafena. H evidncias que os indivduos que consomem grandes quantidades de cafena relatam menos distrbios ao nvel do sono que as pessoas que a consomem esporadicamente. Na realidade, h resultados que sugerem que o desenvolvimento da tolerncia tem efeitos no sono [28]. Smith A. (2002) [28] concluiu que uma grande quantidade de cafena consumida noite faz com que os indivduos tenham maiores dificuldades de dormir e uma reduo na durao do sono. Os efeitos de pequenas doses mostram grande variabilidade individual apesar de os consumidores assduos serem mais resistentes aos efeitos da cafena no sono. O impacto total das mudanas induzidas pela cafena no sono ou comportamento no dia seguinte e a sade a longo prazo no conhecido. Elevados nveis de cafena no parecem estar relacionados com os parmetros do sono. H estudos que referem que altas doses de cafena na dieta ( >200 mg), aumentam os nveis de ansiedade e podem induzir ataques de pnico [28]. Indivduos com problemas de ansiedade e pnico so especialmente susceptveis aos efeitos da cafena. Embora muitos dos indivduos ansiosos tendam a limitar o consumo de cafena consumida, alguns no o fazem e tendem posteriormente a confundir os sintomas com os provocados pela cafena. Doentes com ansiedade, responderam positivamente a baixas doses de cafena, isto , com uma pequena dose h uma exacerbao da ansiedade j existente [28]. Tudo isto sugere que o consumo deve ser controlado afim de evitar problemas de ansiedade e de sono, principalmente em indivduos mais susceptveis aos efeitos da cafena.
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5.4. Sistema Respiratrio

H dois importantes efeitos resultantes da aco da cafena no sistema respiratrio. Por um lado, h estimulao dos neurnios do centro respiratrio que se encontra a nvel cerebral, o que proporciona um aumento muito discreto da frequncia e da intensidade da respirao, por outro lado ocorre um efeito local a nvel dos brnquios, levando sua maior dilatao, da o sinergismo com os anti-asmticos como referido anteriormente.
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5.5. Sistema Urinrio e Genital

Uma elevada dose de cafena produz um ligeiro aumento no volume de urina e na excreo urinria de sdio, diminuindo a reabsoro de sdio e de gua nos tbulos renais. Por outro lado h uma vasodilatao da arterola glomerular aferente [26]. Este efeito diurtico pode ser til no alvio de clicas menstruais (dismenorreia) produzidas pela reteno de lquidos, no entanto, quando a cafena usada para a perda de peso, pode haver perda de peso efectivo mas que no corresponde a perda de matria gorda. Devido a este ligeiro efeito diurtico, e no havendo reposio em quantidade suficiente de gua que compense as perdas, inicia-se um processo de desidratao que pode trazer graves consequncias ao organismo. Por este facto devem-se evitar bebidas adicionadas de cafena nas pocas mais quentes mas, no entanto, o Institute of Medicine refere que todas as bebidas, incluindo as que contm cafena, podem contribuir para a quantidade recomendada de ingesto diria de fluidos.
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5.6. Sistema Digestivo

A cafena estimula a secreo gstrica de cido clordrico e da enzima pepsina no ser humano, em doses a partir de 250 mg (aproximadamente duas chvenas de caf). Essa caracterstica da cafena contra-indica em pacientes com lcera digestiva. No entanto, em pessoas que no possuam nenhuma patologia digestiva a cafena no tem sido associada a um aumento do risco de lcera pptica.
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5.7. Sistema Endcrino

Um aumento nos nveis de cidos gordos livres no sangue, tem sido associado cafena, portanto esta, funcionaria como uma substncia capaz de mobilizar as gorduras. No entanto, este efeito observa-se tanto em pessoas que ingerem cafena esporadicamente, bem como em pessoas que a ingerem diariamente. Actualmente, existem evidncias de que a cafena possa ter algum efeito no emagrecimento de pessoas obesas, principalmente quando ingerida junto com as refeies. Ainda em relao ao Sistema Endcrino, a ingesto de cafena por uma pessoa que a ingira esporadicamente pode levar ao aumento dos nveis de algumas hormonas, como a renina, as catecolaminas (j referido), a insulina e a hormona da paratiride. Estes efeitos, entretanto, como acontece no fenmeno da tolerncia, no ocorrem nas pessoas que faz uso regular da substncia devido adaptao do organismo mesma.
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5.8. Outros Efeitos

Dada a semelhana bioqumica entre a intoxicao por cafena e a esquizofrenia (em ambos casos a dopamina est aumentada), h quem recomende que no deve ser dado muito caf aos esquizofrnicos, devido ao risco de agravar os seus sintomas. No entanto, no est explicado o porqu dos pacientes esquizofrnicos terem, quase todos, uma grande tendncia para a ingesto de caf. De facto, talvez isso se relacione com o metabolismo da dopamina ou dos receptores dopaminrgicos. Mikkelsem (1978) [21] sugere que um incremento do consumo de cafena leva a uma exacerbao do processo de esquizofrenia. Nesse caso, o facto dos esquizofrnicos gostarem tanto de caf precederia a doena. A ideia considerava que o sistema de transmisso dopaminrgico no crebro esquizofrnico pudesse ser anormal, e as propriedades dopaminrgicas da cafena poderiam supersensibilizar e vulnerar esse sistema previamente alterado, precipitando a psicose.
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5.9. Tolerncia/Dependncia
Muitas pessoas referem no passo sem um caf, e tendem a usar esta expresso tal como se estivessem a dizer que no passam sem comer chocolate, sem ver televiso e mesmo sem trabalhar, isto demonstra a naturalidade de como encarado o caf na sociedade, isto , a cafena no seu todo. A tolerncia a uma droga refere-se a uma diminuio da resposta provocada aps repetidas exposies a essa droga. Doses de cafena entre 750-1200 mg/dia durante alguns dias produzem o fenmeno de tolerncia completa, ou seja, os efeitos da cafena no esto longe dos efeitos de um placebo, embora no se verifique para todos os aspectos farmacolgicos. No entanto, baixas doses ou normais doses de cafena na dieta produzem uma tolerncia, neste caso incompleta, e por exemplo, o sono continua a ser interrompido aquando da sua ingesto. De acordo com a Organizao Mundial de Sade, no existem evidncias que o uso da cafena possa ser remotamente comparvel s consequncias fsicas e sociais que esto associadas com as verdadeiras drogas de abuso. As pessoas diferem grandemente na sensibilidade cafena. Alguns indivduos podem beber muito caf, ch, e outras bebidas contendo cafena, no sentindo qualquer efeito, outros sentem os efeitos estimulantes no momento da ingesto. Em certos indivduos, a cafena pode aumentar o estado de alerta, principalmente em indivduos cansados e aumentar o rendimento de certas tarefas. Muitas pessoas encontram nas bebidas contendo cafena uma ajuda para se manterem alerta quando trabalham ou estudam. A sensibilidade individual e a frequncia de consumo determinam o efeito da cafena no sono. A tolerncia s aces da cafena notada aps um regular consumo, estando provavelmente associado a um incremento da actividade do receptor para a adenosina e a uma troca dos receptores A1 para maiores afinidades, levando a um aumento da sensibilidade funcional para a adenosina e a um diminuio da actividade adrenrgica [19]. A cafena pode provocar dependncia fsica e psicolgica (sndrome de ansiedade, depresso e at psicoses), estando referenciado que doses maiores que 350 mg dirios de cafena consumidos durante um ms podem provocar o aparecimento de um sndrome de abstinncia [13], pelo que quando usada com fins teraputicos, os mdicos devem recomendar a reduo gradual do seu consumo, ou seja, fazer o desmame. Este sndrome manifesta-se por dores de cabea, irritabilidade, dificuldade na concentrao, nuseas, ansiedade, cansao, depresso e sonolncia. No grave e desaparece em poucos dias. As dores de cabea verificam-se porque quando h reduo do consumo de cafena o corpo torna-se mais sensvel adenosina. Como resposta, h um aumento da presso sangunea que ir fazer com que um fluxo excessivo de sangue chegue ao crebro. O tempo de semi-vida da cafena no organismo entre 2 e 4 horas, por exemplo a ingesto durante a tarde de um caf (aproximadamente 125 mg de cafena), faz com que ao incio da noite ainda cerca de 65 mg de cafena estejam no nosso organismo. Estas quantidades diminuem os benefcios do sono profundo e em algumas pessoas podem mesmo dificultar o sono. No dia seguinte, h uma necessidade maior de recorrer cafena para se manter alerta j que o seu sono poder no ter sido to repousante e tudo isto se torna um ciclo vicioso. Por outro lado, se se tentar diminuir ou mesmo parar o seu consumo a pessoa vai-se sentir muitas vezes deprimida ou com grandes dores de cabea, o que forar a retoma do seu consumo, alis da muitas bebidas recorrerem adio de cafena para aumentarem as suas vendas. por tudo isto que 90% dos americanos consomem cafena todos os dias e, uma vez no ciclo, sentem sempre a necessidade de a tomar diariamente.
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6. Farmacocintica 6.1. Absoro e Distribuio

Farmacocintica pode ser definida simplesmente como o que o corpo faz a um agente xenobitico, em oposio farmacodinmica que o que o agente faz no corpo. O termo xenobitico (qumico normalmente estranho ao organismo), inclui no s drogas mas tambm poluentes e potencias txicos que so transformados no organismo por vias similares s dos compostos endgenos. A farmacocintica refere-se, portanto, cintica (taxas e mecanismos das reaces qumicas) envolvidas com as doses farmacolgicas, existindo um termo mais recente, toxicintica, relacionado com as taxas e mecanismos de reaco qumicas produzidos por doses txicas. A forma no dissociada da molcula da cafena solvel na membrana gstrica sendo, por isso, bem absorvida por via gastro-intestinal, distribuindo-se em todo o organismo, encontrando-se portanto uniformemente em todos os tecidos. Cerca de 99% absorvida por via oral e aps 15 a 45 minutos obtm-se o pico da concentrao plasmtica [11]. Tambm bem absorvida atravs da via subcutnea e da pele, e a absoro aps injeco intra-muscular pode ser mais lenta que a administrao via oral. A absoro via rectal, pelo uso de supositrios, pode ser lenta e nada aconselhvel. O volume aparente da cafena muito similar ao das restantes metil-xantinas e encontra-se geralmente entre 0,4 e 0,6 L/kg. J a ligao s protenas plasmticas difere entre as trs metil-xantinas, apresentando a teofilina 50-60%, a cafena 25-30% e a teobromina 15-25%, justificando-se este valor mais baixo para a teobromina devido esta ter ausente o grupo metilo no N-1, importante para a ligao com as protenas plasmticas [8]. Wilkerson & Pollard [8], referem a deposio de cafena e seus metabolitos, teobromina, teofilina e paraxantina no crebro de um feto de rato, o que pode ser explicado tendo em conta que a cafena tem uma grande solubilidade lipidica e uma baixa ligao s protenas plasmticas permitindo-lhe, por isso, atravessar mais rapidamente a barreira hematoenceflica. A cafena no tem um efeito significativo de primeira passagem, passa rapidamente para a saliva e rapidamente distribuda no leite, tendo o leite humano 75% dos nveis plasmticos. Estudos mostram que a cafena ingerida em doses de 35 a 336 mg pela lactante d origem a concentraes plasmticas de 2,4 a 4,7 g/ml, concentraes salivares de 1,2 a 9,2 g/ml e origina concentraes no leite materno de 1,4 a 7,2 g/ml. Estas concentraes no leite materno levam a estimar que a criana ir ingerir diariamente entre 1,3 a 3,1 mg. Embora no cause problemas de imediato referido que pode provocar irritabilidade bem como interferir no sono da criana. Atravessa a barreira placentria, no entanto, apenas 1% da quantidade ingerida pela me consumida pelos fetos humanos (Chistensen et al, 1981). A ingesto de alimentos no afecta a absoro da cafena. A clearance da cafena aproximadamente 1-3 mg/kg/min, tanto nos homens como nas mulheres, aps ingesto de baixas doses. No entanto, como a farmacocintica da cafena dependente da dose, para maiores doses, h diminuio da clearance, o que sugere uma saturao do metabolismo [20], portanto para altos nveis sricos, a eliminao segue a cintica de ordem zero. Os nveis plasmticos aps uma chvena de caf ronda as 1-2 mg/g de sangue quando comparado com 150-200 mg/g de sangue em casos de overdose. [11]. A saturao do metabolismo da cafena deve-se, em grande parte, ao metabolismo da paraxantina, pois a paraxantina acumula-se no plasma e leva a uma reduo da clearance da cafena [19].
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O tempo de semi-vida plasmtica da cafena para os adultos entre duas e quatro horas, no entanto este tempo pode estar aumentado para cerca de nove horas em casos de overdose [11]. O tempo de semi-vida tambm prolongado por outros factores, tais como em casos de disfuno heptica (cirrose e hepatites virais), durante a gravidez, onde nos ltimos meses de gestao pode chegar ao dobro e devido ao uso prolongado de anti-concepcionais esterides orais. O tempo de semi-vida est tambm aumentado em fetos e bebs neonatais, com um tempo de semi-vida de 80100h, devendo-se presumivelmente a uma deficincia em enzimas do P-450 no feto e bebs neonatais (Aldridge, 1979). Em oposio, o tempo de semi-vida pode estar diminudo, nos fumadores, desportistas e aquando da ingesto de indutores das enzimas microssomais hepticas, como por exemplo o fenobarbital. O tempo de semi-vida da cafena no afectado pela obesidade nem pela elevada idade [20].
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6.2. Metabolizao e Eliminao

Sendo a cafena, das metil-xantinas, a mais presente na dieta, o seu metabolismo de particular importncia e interesse. Alm do mais a familiarizao com os processos metablicos bsicos das metil-xantinas necessrio para podermos extrapolar e interpretar os seus efeitos toxicolgicos. Khanna et al. (1972) [15] procederam ao primeiro estudo sobre o metabolismo da cafena sendo este realizado em ratos e consistiu na administrao intraperitoneal do composto marcado radioactivamente (3H) e verificaram que 64 a 67% do composto radiactivo foi eliminado pela urina nas primeiras 24 horas. Khanna et al. utilizaram a cromatografia preparativa em camada fina, e o seu extracto de clorofrmio-metanol foi usado para a deteco dos metabolitos. Assim, verificaram que continha 1,2% de teofilina, 5,1% de teobromina, 8,8% de paraxantina e quantidades vestigiais de cido 1,3,7-trimetilrico e cido 3-metilrico. Foram tambm encontrados dois metabolitos que na altura no foi possvel identificar. Quando administrada numa dose de 10 mg/kg de peso corporal em fetos de ratos com 20 dias, a cafena desmetilada em vrios metabolitos primrios sendo eles a teobromina, a teofilina e a paraxantina. O passo de desmetilao (N-1, N-3 e N-7) inibido por pregnendiol numa concentrao de 5 mg/kg de peso corporal.[15] Recapitulando, a cafena tendo na sua molcula azotos metilados, degradada por desmetilao e esta pode ocorrer no N-1, N-3 e N-7 originando teobromina, paraxantina e teofilina respectivamente (ver figura 5). A cafena metabolizada no fgado, por desmetilao, portanto, envolvendo o citocromo P450. Em ratos a N-1 desmetilao da cafena que origina a teobromina a via metablica mais importante da cafena, constituindo 51% do total de dimetil-xantinas (Bienvenu et al ) [8]. No entanto, outros estudos mostram que a formao de paraxantina a principal via metablica nos seres humanos, na ordem dos 70%.Quer a teobromina, formada por desmetilao da cafena, quer a proveniente da dieta sofre posteriormente uma desmetilao a 3-metil-xantina e a 7-metil-xantina, subsequentemente oxidados aos correspondentes cidos ricos (cido 7-metil-urico e cido 3-metil-rico). Existe uma quantidade de teobromina que pode ser directamente oxidada ao cido 3,7-dimetil-rico que ir sofrer biotransformao. Na presena de Glutationa (GSH) o anel imidazol do cido 3,7-dimetil-rico quebrado, abre e o intermedirio resultante reduzido a 6-amino-5-(N-formil metilamino)-1-metil uracilo (ver figura 5).A teofilina, outro metabolito primrio da cafena, quebrada em cido 1metil-rico e em cido 1,3-dimetil-rico. Uma fraco da cafena pode ser directamente convertida em cido 1,3,7-trimetil-rico por oxidao (ver figura 5). Sintetizando a metabolizao da cafena esta pode ocorrer por: a) Oxidao dos grupos metilo originando metilxantinas (teofilina, teobromina e paraxantina). b) Oxidao da posio 8 da purina originando como produto o cido 1, 3, 7trimetil-rico. c) Ruptura hidroltica da purina entre a posio 8 e 9 produzindo 6-amino-5(N-formil-metilamino)-1,3 dimetiluracilo e origina como produtos finais os vrios cidos ricos e o 6-amino-5-(N-formil metilamino)-1-metil uracilo e como metabolitos activos da cafena temos a paraxantina, a teofilina e a teobromina. Finalmente, a cafena inalterada excretada na urina. A nicotina aumenta a eliminao da cafena, explicando, talvez, porque os fumadores tm tendncia a um maior consumo de cafena. Por outro lado, os antibiticos, principalmente as quinolonas, aumentam a sua concentrao.
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Figura 5 - Biotransformao Metablica da cafena e teobromina [8]
A eliminao da cafena rpida aps biotransformao, embora a reteno seja aumentada durante a gravidez em humanos e em fetos e bebs neonatais (Arnaud, 1984). Dois exemplos em particular do metabolismo e eliminao do-se durante a gravidez e em recm-nascidos. Estudos em mulheres grvidas demonstraram que a eliminao da cafena est significativamente reduzida durante este perodo, o que incrementa um possvel risco de toxicidade para o feto e para a me (Aldridge et al 1981; Knutti et al; Parsons & Pelletier, 1982) [15].
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No caso dos recm-nascidos, a cafena e uma outra metil-xantina, a teofilina, so possveis hipteses de tratamento de algumas patologias, nomeadamente a apneia infantil prematura, uma desordem espontnea da falta de ar por pequenos perodos de tempo. Vrios estudos mostram uma reduo na eliminao da cafena e da teofilina em recm-nascidos. Durante o primeiro ms de vida a cafena representa cerca de 85% dos metabolitos que so identificados na urina, diminuindo esta percentagem gradualmente para os valores do adulto (cerca de 2%) quando a criana atinge os sete a nove meses (Aldridge et al 1979)[15]. Nos recm-nascidos a cafena apresenta um tempo de semi-vida plasmtica na ordem dos quatro dias, comparada com os adultos que entre duas e quatro horas, estando este tempo de semi-vida dependente de uma excreo urinria lenta da cafena, muito pouco ou nada metabolizada. Existem vrios factores que afectam a farmacocintica, sendo eles: - Exerccio: O exerccio moderado em humanos produz um aumento substancial na concentrao plasmtica, uma acelerao da taxa de eliminao e uma diminuio do volume de distribuio. - Dieta: Em humanos foi demonstrado que a dieta pode afectar a farmacocintica, sendo o tempo de semi-vida reduzido aproximadamente 20% aps duas ou trs refeies contendo vegetais da famlia das Brassicceas, por exemplo couves e grelos (McDanell et al, 1992). - Fumar: Como referido anteriormente, o tempo de semi-vida da cafena nos fumadores aproximadamente metade do que nos no fumadores. - Ciclos Sexuais: Em fmeas de ratos, a clearance plasmtica da cafena varia significativamente durante o ciclo estro, sendo elevado durante o ciclo estro e baixo durante o pr-estro. O tempo de semi-vida e os valores de AUC tendem a deslocar-se na mesma direco, no sendo no entanto estatisticamente diferentes (Bruguerolle, 1992). Nas mulheres, a eliminao da cafena flutua ao longo do ciclo menstrual, com menor eliminao na fase ltea, aps o inicio da menstruao (Lane et al, 1992). - Efeito dos agentes contraceptivos: N-1, N-3 e N-7 desmetilao inibida no fgado de fmeas de ratos aps 7 dias de tratamento com 5 mg/kg de pregnandiol, indicando que este agente contraceptivo induz alteraes marcadas no metabolismo da cafena (Bienvenu et al, 1993). Nas mulheres, contraceptivos orais contendo etinilestradiol, um com gestodeno e outro com levonorgestrel, reduzem a clearance da cafena, aproximadamente em 50% aps o tratamento de um ciclo (Balogh et al, 1995). - Altitude: A uma altitude de 4300 metros, h uma diminuio do tempo de semi-vida e dos valores de AUC e um aumento da clearance (Kamimori et al, 1995). Fadel e Persaud (1992) estudaram a potencial interaco da cafena com o etanol usando cultura de embries, os quais foram expostos a 300 mg de etanol/dl de soro e 1 mmol de cafena por 1 ml de soro, ao dcimo dia de gestao. Os resultados indicaram que a cafena e o lcool produzem efeitos independentemente um do outro, por aco directa no embrio e que a combinao destes no potencia os seus efeitos isoladamente.
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6.3. Cafena e Citocromo P-450

Como j foi referido, a cafena um alcalide, mais precisamente, uma xantina trimetilada nas posies N-1, N-3, e N-7. A enzima xantina oxidase converte xantinas livres em cidos ricos mas as xantinas metiladas como a cafena ou teobromina no so metabolizadas por esta enzima e, por isso, podemos pensar que existem outras enzimas envolvidas no metabolismo da cafena. Se a cafena sofrer desmetilao a nvel do N-1, N-3 e N-7 h formao, respectivamente, de teobromina, paraxantina e teofilina havendo sempre a sada, em cada caso, de uma molcula de formaldedo (HCHO) [5]. Por C-8 hidroxilao produzido trimetilurato (TMU), ver figura 6. Numerosos estudos tm demonstrado o envolvimento do Citocromo P450 na via metablica da cafena usando para isso vrios indutores e inibidores destas enzimas [8]. Normalmente, as CYPs Figura 6 -N-desmetilao da cafena [5] (isoformas do Citocromo P450) esto envolvidas na produo de importantes metabolitos endgenos como hormonas esterides, cidos biliares, cidos, etc. e, tambm, sabido que as CYPs existem em distintas isoformas e que cada uma delas tem mais afinidade para um determinado substrato. Entre os metabolitos da cafena a formao paraxantina catalisada especificamente pela CYP1A2 em ratos e humanos [4]. Esta enzima tambm conhecida por catalisar a N-hidroxilao das arilaminas que existem no fumo do cigarro. A seguir, apresentamos resultados de vrios estudos [4] realizados para tentar identificar quais as enzimas envolvidas na produo de vrios metabolitos da cafena. Para j, s o envolvimento da CYP1A2 na formao da paraxantina e da Nacetiltransferase (NAT2) na catalizao da conjugao da paraxantina para se formar 5-acetylamino-6-formilamino-3-metiluracil ( AFMU) foram identificadas com certeza. Neste contexto, estudos utilizando inibidores da CYP1A2, que bloqueiam a oxidao microssomal da cafena, relatam que a formao de teobromina, teofilina e trimetilurato est escassamente inibida, por isso, pode-se prever que existem outras oxidases para alm da CYP1A2 envolvidas na produo dos metabolitos da cafena. Assim, a expresso humana da CYP2E1 foi referenciada como sendo a catalizadora da formao de teofilina e teobromina. Para alm disso, ficou demonstrado que um anticorpo anti CYP3A conseguiu diminuir e at mesmo abolir a C-8 hidroxilao da cafena o que sugere que CYP3A responsvel pela formao do trimetilurato . Neste estudo, realizado por Woon-Gye Chung et al [4] pretendia-se identificar o envolvimento das diferentes isoformas da CYP (2B1, 2E1, 3A1 e 1A2) e da flavina monooxigenase ( FMO) (enzima tambm presente nos fgado, com mltiplas formas, que oxida vrias drogas usadas clinicamente e plantas com alcalides e, por isso, tem interesse saber qual o seu envolvimento no metabolismo da cafena) que so responsveis pela produo dos vrios metabolitos da cafena (ver figura 7).
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Para isto, foi induzido o contudo das CYPs e da FMO1 com um pr tratamento com os respectivos indutores tais como o fenobartibal, a acetona, dexametasona e 3metilcolantreno. Posteriormente, foi medida a actividade especfica de cada uma das isoformas da CYP e da FMO presentes no microssoma e, para isso, foram analisados os metabolitos da hidrolize da testosterona. No entraremos aqui em detalhe sobre este assunto (metabolitos da hidrolize da testosterona) que fundamental para saber qual das isoformas aumentou o seu contedo e finalmente tentar identificar qual a isoforma do Citocromo P450 e da FMO que responsvel pela produo dos quatro metabolitos primrios da cafena. Seguidamente, apresentar-se-o duas tabelas importantes que foram obtidas neste estudo:
Figura 7 - Vias metablicas da cafena catalizadas pelas isoformas hepticas do rato, indicando as enzimas responsveis pela produo dos metabolitos [4]
Tabela 1 - Efeito do pr-tratamento dos vrios indutores no contudo microssomal do Citocromo P450 do fgado de rato [4] Indutor
Controlo Acetona Dexametasona 3-metilcolantreno Fenobarbital
Contedo em P450 (nmol/mgmicrossoma)

0,56 0,10 0,60 0,11 0,66 0,12 0,92 0,16 1,44 0,19
Apenas nos dois ltimos valores se verifica uma significativa diferena com os animais controlo. Tabela 2 - Efeito da induo do metabolismo dos microssomas no metabolismo da cafena [4] Controlo
Teobromina Paraxantina Teofilina TMU Total 244 516 5714 20261 334
Acetona
322 592 481 34338* 482
Dexametasona
62* 203* 123* 34316* 381
3-metilcolantreno
16530* 20130* 14820* 62390* 1137
Fenobarbital
242 5010 484 52780* 655
Apenas nos resultados com asterisco se verifica uma significativa diferena com os animais controlo.
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Atravs da anlise das tabelas, podemos verificar que nos microssomas hepticos tratados com 3-metilcolantreno a quantidade formada dos quatro metabolitos est aumentada tal como o contedo microssomal de P450, nomeadamente, as isoformas 1A1:2, 2A1 e 3A1 (este ltimo dado referente aos diferentes tipos de isoformas foi fornecido no estudo pela a anlise dos metabolitos da hidrolize da testosterona) [4]. O contudo da CYP2A1 e da 2C11, contidos nos microssomas hepticos tratados com dexametasona, diminuem bem como os metabolitos provenientes da Ndesmetilao (paraxantina, teobromina e teofilina). Outra informao refere-se ao envolvimento da CYP2A1 na C-8 hidroxilao ou na N-desmetilao que no pode ser desprezada. O contedo em CYP3A1 nos microssomas tratados com dexametasona est aumentado em conjunto com o produto resultante da C-8 hidroxilao que TMU. Podemos numa avaliao geral dizer que a CYP2C11 tem responsabilidades na N-desmetilao e a CYP3A1 na C-8 hidroxilao da cafena. Quando o metabolismo da cafena estudado nos microssomas tratados com acetona, verifica-se que este no significativamente alterado, mas os metabolitos da testosterona que so produzidos pela CYP2C11 esto diminudos. Com estes dados, est como que afastado o envolvimento da CYP2C11 na N-desmetilao da cafena. Alm disso, fica tambm demonstrado que a CYP3A1 responsvel pela produo do metabolito da C-8 hidroxillaao e, tambm, que a CYP2A1 e aCYP2C11 no esto envolvidas com a N desmetilao da cafeina. Quando o metabolismo da cafena testado nos microssomas de fgado pr tratado com fenobarbital, h um aumento especfico da CYP1A1:2 e da 3A1 bem como da CYP2B1 e a quantidade de TMU est aumentada sem que haja alterao na quantidade desmetilada. Os resultados indicam, tambm, que o CYP3A1 e o 2B1 so responsveis pela C-8 hidoxilao e que a CYP1A2 (que a nica que aumenta nos microssomas tratados com 3-metilcolantreno) , fortemente, responsvel pela Ndesmetilao da cafena. Em estudos prvios com microssomas normais de rato para o metabolismo da cafena demonstrou-se que a N-desmetilao da cafena no apenas catalizada pelo Citocromo P450 mas tambm pelo FMO. Chung et al [4], nos seus estudos observaram um incremento na quantidade de cafena desmetilada observada nos microssomas tratados com 3-metilcolanterene que no se deve apenas ao incremento da actividade do CYP1A2 mas tambm a um aumento da actividade da FMO. Num processo de associao e comparao dos resultados obtidos pensa-se que a C8 hidroxilao da cafena que leva produo de TMU aparece como sendo catalisada pela CYP2B1, 2E1 e 3A1 e a N3 desmetilao que leva produo de paraxantina realizada pela CYP1A2 nos microssomas do fgado do rato. A N1 e a N7 desmetilao da cafena, produzindo teobromina e teofilina, respectivamente, so catalizados preferencialmente pela FMO que est presente constitutivamente nos microssomas do fgado do rato mas tambm existem referncias que a CYP2E1 [5] tem importncia nesta metabolizao, ver figura 7. Um outro estudo efectuado agora por Lelo et al [8], verificou que ao adicionar inibidores da Citocromo P450 (como por exemplo a cimetidina), havia o bloqueio da converso do cido 3,7 dimetilrico a 6 amino (N metil Formilamina)metiluracilo, sendo mais uma evidncia que o P450 muito importante para a metabolizao da cafena no organismo. Uma outra investigao nesta rea foi realizada por Franois Berthou et al, [2] em que se estudou a capacidade da cafena aumentar o seu prprio metabolismo atravs da induo do Citocromo P450 nomeadamente da isoforma 1A em ratos. Fazendo um pr tratamento em ratos durante 3 dias, com 150 mg/Kg/dia com cafena, havia um incremento do P4501A e P4502B, dependentes da actividade cataltica. Assim a N-desmetilao e a C-8 oxidao da cafena esto aumentadas duas vezes com o tratamento com ela prpria. Est tambm demonstrado que o contedo em
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P4501A2, P4502B1 e P4502B2, que se sabe estarem envolvidas em actividades monooxigenases esto aumentadas cerca de 2 vezes. O Citocromo P4503A1 e P4502El no esto modificados. Actividades monooxogenases que se sabem ser especificas do P4501A1, P4501A2 P4502B1 e P4502B2 foram medidas em preparaes microssomais dos ratos controlo e dos ratos tratados com cafena. Como se pode ver na tabela 3, as quatro actividades monooxigenases esto bastante aumentadas com o tratamento com cafena respectivamente 7, 16,11, 15 vezes quando comparado com o controlo. Tabela 3 - Resultados do metabolismo com 1mM de cafena pela fraces microssomais de fgado no controlo e em ratos tratados com cafena. Os resultados esto expressos em pmol/min/mg protena [2] Metabolito formado
N-1 desmetilao- teobromina N-3 desmetilaoParaxantina N-7 desmetilao- Teofilina C-8 oxidao- TMU Total do metabolismo
Grupo controlo
4710 418 6712 532113 680139
Tratamento com cafena

11614 9312 12118 1207115 1538189
Com tudo isto pensa-se que a cafena incrementa o seu prprio metabolismo atravs da induo do P4501A. Aps ingesto oral de caf, a cafena extensamente metabolizada e h a produo de cerca de 17 metabolitos diferentes que so detectados por mtodos no invasivos na urina humana. Sendo assim, esto a ser feitos esforos laboratoriais para identificar as vrias enzimas especficas que originam estes 17 metabolitos com objectivo de mais tarde usar o metabolismo da cafena como mtodo no invasivo para o estudo do fentipo humano da actividade enzimtica na metabolizao de drogas. O trabalho que se descreve, seguidamente, embora no tenha por objectivo o estudo do metabolismo da cafena, incide na utilidade de se conhecerem os seus metabolitos e quais as enzimas envolvidas na sua formao para o estudo da correlao entre a actividade de uma determinada enzima e a cancro colo-rectal [23]. O Citocromo P450 2A6 (CYP2A6) cataliza activaes metablicas de por exemplo prcancerinognicos includos na dieta e no ambiente tal como as nitrosamidas. O envolvimento das CYP2A6 no desenvolvimento do cancro tem vindo a ser questionado. A converso de um metabolito da cafena (1,7 dimetil xantina) em cido 1,7 dimetilrico catalisado primariamente pela CYP2A6 e essa actividade pode ser medida comparando a quantidade molar de cido 1,7 dimetilurico na urina. No seu estudo, Susan Nowell et al [23] administraram 200 mg de cafena a cada participante e, passado 4-5 horas, foram recolhidas amostras de urina e os metabolitos da cafena foram separados por HPLC e quantificados. O rcio dos 2 metabolitos da cafena na urina foi usado para reflectir a actividade da CYP2A6. Havendo uma maior quantidade destes metabolitos isto reflecte uma maior actividade da enzima sendo encontrada uma forte relao entre a actividade da CYP2A6, medida pela quantidade de metabolitos na urina, com o risco de cancro colo-rectal. A Cafena bastante usada como droga de ensaio e, pode ser usada em simultneo para estabelecer o fentipo da metabolizao enzimtica de vrias drogas incluindo N-acetiltransferases, Citocromo P450, Flavina Monooxigenase e Xantinas Oxidases e da a utilidade da cafena neste tipo de ensaios.
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7. Efeitos Benficos 7.1. Doena de Parkinson

A Doena de Parkinson causa tremores musculares, fraqueza e afecta muitas pessoas, em todo o mundo, sendo mais comum em idosos. Existem dados experimentais que sugerem que a cafena reduz o risco da doena de Parkinson e, realmente, existe uma associao inversa entre o consumo de cafena e o risco da doena, tendo esta associao sido encontrada em estudos realizados em vrios locais do mundo, nomeadamente, na Alemanha e Sucia. No entanto, em Espanha esta associao no foi to significativas [1]. A cafena pode ajudar a prevenir, ou mesmo retardar a evoluo da doena mas, tendo em conta o ainda reduzido nmero de trabalhos sobre este tema, no se sabe o suficiente para poder recomendar, com bastante segurana, o aumento do consumo de cafena como medida preventiva para a Doena de Parkinson. Paulson (1992) [1] sugere uma causa comum entre a baixa ingesto de cafena e a doena de Parkinson, devido aos baixos nveis de dopamina determinados geneticamente ou como resultado da exposio ambiental. No entanto, Soroko (1996) [1], explica, de maneira diferente, o facto de se diminuir a ingesto de cafena quando se tem doena de Parkinson, devido a esta doena ter efeitos comuns com o consumo de cafena, nomeadamente dificuldades em dormir e distrbio durante o sono, levando as pessoas a associar esses sintomas cafena. Finalmente, a possibilidade que o consumo crnico, mas moderado, de cafena poder reduzir o risco de doena de Parkinson relaciona-se com o efeito da cafena no crebro onde ocorre uma inibio do receptor A2Ada adenosina. Em roedores, agonistas dos receptores A2A da adenosina diminuem a actividade locomotora e, atendendo que antagonistas melhoram a locomoo em roedores tratados com MPTP (neurotoxina que destri selectivamente os neurnios dopaminrgicos na substncia negra), estes resultados suportam o papel da cafena na modulao da transmisso dopaminrgica [1]. De qualquer maneira, altas doses de cafena testada como co-adjuvante com outras drogas no tratamento da doena de Parkinson, traz benefcios adicionais. Ascherio et al (2001) [1] sugerem uma forte associao inversa entre o consumo de cafena e a doena de Parkinson em homens e uma associao no linear em mulheres. Esta associao consistente com o efeito protectivo, embora moderado, provocado pela ingesto de cafena contra a doena de Parkinson, mas a possibilidade de uma relao no linear na mulher requer mais estudos. Tambm em 2001, Chen e colaboradores elaboraram estudos epidemiolgicos associando o consumo de cafena e a Doena de Parkinson. Os dados de Chen estabelecem uma base neurolgica potencial para a associao inversa da cafena com o desenvolvimento da Doena de Parkinson, ou seja, quanto mais presente estiver a cafena na vida da pessoa, menor a possibilidade dessa doena. A cafena actuaria no sentido de evitar o dfice dopaminrgico caracterstico da Doena de Parkinson. Schwarzschild (2003) [27] afirma que os potenciais benefcios neuroprotectores dos antagonistas dos receptores A2A, onde se encontra a cafena, sugerem a possibilidade de tratamento e melhorar os resultados da doena de Parkinson. Na verdade, estas drogas j esto em testes e podero no somente aliviar os sintomas, mas tambm retardar o progresso da doena.
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7.2. Rendimento Fsico

Os trs maiores tipos de estimulantes do SNC correntemente usados em excesso no desporto so as anfetaminas, a cocana e a cafena. Embora muitos estudos sejam inconclusivos acerca da cafena nas actividades fsicas, h muitos atletas que acreditam que a substncia pode aumentar a sua performance quer fsica quer mental. H mesmo quem considere que esta melhoria se deve diferena da percepo do cansao, ou seja, ela teria um papel ergognico no desempenho do exerccio, alterando a percepo neural do esforo e da disponibilidade fsica [24]. No entanto, a cafena aumenta o metabolismo dos cidos gordos levando conservao da glucose, tornando-se benfico devido mobilizao dos depsitos de gordura, que so usados como fonte de energia, diminuindo a utilizao do glicognio muscular, permitindo aumentar a resistncia do corpo fadiga. A cafena tem vrios efeitos benficos em diferentes tipos de atletas. suposto que possa aumentar a resistncia em desportos que necessitam de um contnuo uso energtico. No atletismo, os corredores que tomaram cafena equivalente a duas chvenas de caf (300 mg cafena) uma hora antes do exerccio, correram 15 minutos mais do que quando eles se exercitavam sem a cafena. Outro estudo em ciclistas que usaram 2,5 mg de cafena por quilo de peso corporal, mostrou que eles se exercitaram 29% a mais que o grupo controle sem cafena. Isto mostra a importncia da cafena nos desportos de endurance, que requerem exerccio exaustivo e por longos perodos [24], como atletismo, ciclismo e futebol, em que os atletas necessitam de um grande vigor fsico para poderem competir. A cafena estimula o Sistema Nervoso Central em elevados nveis, tal como a medula e o crtex, e tem tambm a capacidade de atingir a medula espinal. O efeito no crtex reduz a fadiga e aumenta o estado de alerta [24]. Isto d aos atletas uma grande concentrao por 1 a 3 horas. Para atletas que competem em desportos em que necessrio um rpido pensamento e reaco, a cafena pode aumentar essas respostas. O uso de cafena relativamente seguro, e no so conhecidos efeitos negativos na performance, nem to pouco causa desidratao significativa ou um desequilbrio electroltico durante o exerccio [23]. uma substncia includa nos regulamentos de dopping de todas as federaes desportivas, estando os atletas olmpicos sujeitos desqualificao da competio a partir de 12 mg/ml de urina, quantidades obtidas com um consumo relativamente elevado de caf (ver curiosidades). As pesquisas no mostram qualquer efeito da cafena sobre a fora muscular mxima ou sobre as contraces musculares voluntrias. O seu efeito, entretanto, estaria na capacidade de retardar a fadiga, possivelmente devido sua influncia sobre a sensibilidade das miofibrilhas ao io clcio.
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7.3. Melhoria da Ateno

Sabe-se h muito que as substncias estimulantes podem melhorar a ateno, entre elas a cafena, e que apresentam resultados positivos sobre os nveis de ateno. Em pacientes portadores de dfice de ateno e hiperactividade, onde est prejudicada a ateno voluntria e selectiva por um excesso de ateno espontnea (aumento da vigilncia e prejuzo da tenacidade), a cafena teria um possvel efeito nos mecanismos frontais do controle, isto , melhorando a ateno focalizada (espontnea) e favorecendo uma maior selectividade do objecto a dedicar ateno. Liguori (2001) [17] estudou o efeito da cafena e do lcool na capacidade de um indivduo dirigir veculos e sugere que a cafena pode aumentar o alerta e melhorar o tempo de reaco aps a ingesto de lcool mas sem neutralizar completamente os efeitos malficos do lcool na conduo. Liguori refere ainda que a cafena sozinha aumenta o estado de alerta e o nervosismo, mas no afecta significativamente o domnio corporal e a performance psicomotora para a conduo. Embora as bases fisiolgicas da ateno selectiva e do alerta no estejam bem compreendidas, sabe-se que o tlamo est envolvido em ambos e, embora outras reas do crebro intervenham, estas no alteram a sua actividade durante o perodo de alerta [24]. Portas (1998) [25] atravs de seus estudos refere alteraes na actividade talmica secundariamente administrao de cafena, o que sugere uma interveno desta no estado de alerta e ateno. Estudos do National Institutes of Health [14], mostram que as crianas reagem da mesma forma que os adultos cafena. Estes estudos mostram que a cafena contida nas comidas e bebidas no tem efeito na hiperactividade e no dfice de ateno das crianas. Os pais devem, ento, usar o bom senso para decidir as quantidades de cafena contidas nos alimentos a fornecer s suas crianas.
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7.4. Dores de Cabea

A cafena, devido sua capacidade de contrair os vasos sanguneos, muito referida na melhoria das dores de cabea, j que estas se devem sobretudo dilatao dos vasos sanguneos do crnio e, portanto, se houver algo que contrarie essa dilatao vai-se verificar uma melhoria dos sintomas e exactamente isso que se passa com a cafena. Actualmente, existem em Portugal numerosos medicamentos nomeadamente anti-inflamatrios no esterides (AINEs), como o cido acetilsaliclico e o paracetamol que aparecem normalmente associados com a cafena em diferentes quantidades, j que devido s suas propriedades de contraco dos vasos sanguneos cerebrais tm um efeito sinrgico com estes anti-inflamatrios, ou seja, o alvio da dor pode verificar-se mais rapidamente. Seymour Diamond (2001), realizou um estudo com 301 pessoas que sofriam de dor de cabea (cefaleia) frequente e mostrou que uma dose de cafena tambm pode ajudar a tratar a cefaleia comum associada tenso e atingir resultados ainda melhores se combinada com ibuprofeno. Da populao pesquisada, 80% dos que tomaram a combinao de ibuprofeno com cafena verificaram que as dores melhoraram significativamente em seis horas em comparao com 67% que tomaram somente ibuprofeno. Os pacientes que receberam ibuprofeno associado cafena tiveram um alvio da dor quase uma hora antes dos pacientes que tomaram apenas ibuprofeno. Esses pacientes pesquisados por Diamond apresentavam dores de cabea associadas tenso, conhecidas como cefaleias por tenso, de 3 a 15 vezes por ms. Indivduos que sofram frequentemente de dores de cabea, do tipo enxaqueca, podem recorrer ao caf para melhorar os sintomas, no entanto, no o devem ingerir com frequncia para no adquirirem tolerncia cafena e assim aquando das crises de enxaqueca possam recorrer ao caf como teraputica.
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7.5. Apnia do Recm Nascido

Define-se apnia a paragem da respirao por um tempo superior a 5 segundos, podendo ser patolgica se for seguida de diminuio dos batimentos cardacos (bradicardia) e palidez da pele (cianose). A apnia o distrbio respiratrio mais frequente no perodo neonatal. Na maioria das vezes, a apnia uma ocorrncia isolada, mas que pode colocar o recm-nascido em risco de vida, quando no prontamente reconhecida e tratada adequadamente. Frequentemente, a apnia neonatal ocorre em crianas com baixo peso (inferior a 2,5 Kg) e prematuros mas, excepcionalmente, a apnia grave tambm pode ocorrer no recm-nascido de tempo e pesos normais. Embora o tratamento oficialmente reconhecido para a apnia neonatal seja com teofilina, a cafena poderia tambm ser uma escolha, tendo como vantagens sobre a teofilina, um tempo de semi-vida maior, podendo ser administrada a cada 24h e com menos efeitos colaterais. Alguns autores recomendam a administrao de cafena em recm-nascidos em que o uso de teofilina no resolveu o problema e ainda apresentam apnias. No Brasil a cafena existe para estas situaes em soluo ou p de cafena para uso via oral.
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7.6. Outros Efeitos

Alm dos efeitos teraputicos referidos, muitos outros tm sido propostos, como por exemplo, para a inseminao artificial, em casos de espermatozides hipocinticos, benefcios no tratamento da dermatite atpica e alvio de clicas menstruais (dismenorreia), produzidas pela reteno de lquidos, onde o efeito diurtico da cafena pode ser til. A possvel aco antineoplsica da cafena necessita de pesquisas adicionais, pois ela poder ter um papel importante na proteco dos fumadores contra o cancro do pulmo.
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8. Toxicologia 8.1. Generalidades

A j longa histria da cafena confirma que seguro o seu consumo desde que feito com moderao, no entanto, o mesmo pode no acontecer para elevadas doses. Os primeiros estudos sobre as propriedades toxicolgicas da cafena foram realizados por Salant e Rieger (1912) [15] que demonstraram que a dose mnima fatal administrada intraperitonealmente em coelhos, porcos da ndia e gatos varia entre 150 a 250 mg/kg. A dose mnima fatal em humanos aproximadamente de 150-200 mg/kg, embora haja casos em que ocorreu a morte por intoxicao com apenas doses de 57 mg/kg. A dose txica mnima no letal 2-5 mg/kg [15], sendo os sintomas tpicos iniciais nuseas, vmitos, diarreias e caimbrs. Os efeitos, no sistema nervoso central, manifestam-se por cansao, agitao e irritabilidade. Em casos mais severos pode ocorrer ataque apoplctico. A dose mortal para um adulto rondaria a ingesto de 70 a 100 cafs. No entanto, a sensao de mau estar que se sente quando se ingere o vigsimo caf to grande que geralmente impossvel continuar a ingerir mais caf evitando-se, assim atingir a dose fatal. Relativamente aos LD50's, estes variam muito consoante a via de administrao bem como a espcie animal (Ver tabela 1). Para os ratos estes valores variam entre as 105-200 mg/kg, enquanto para o homem situam-se entre 150-200 mg/kg. Os LD50 so expressos tradicionalmente em mg/kg, significando, por exemplo, que se se injectarem 100 mg de cafena em 100 ratos, com um Kg de peso, 50% deles morriam.
Tabela 1 Toxicidade da cafena (From Tarka, 1982)
Compound Caffeine Species Man Rat Mouse Hamster Guinea pig Rabbit Cat Dog LD50 (mg/kg) p.o. i.p. a 150-200 200 200 127 220b 230 230 235 246 b 125 190b 145b Clinical Signs i.v. 57a 105 100 175 Convulsions, emesis, coma Convulsions, respiratory failure Convulsions Convulsions, stupor Convulsions Convulsions Convulsions Convulsions
a b
Fatal dose Median lethal dose
Usando uma escala linear, a LD50 administrada via intravenosa em ratos com 2kg seria 200 mg, em ces com 10 kg seria 1 g e numa pessoa de 60 kg seria aproximadamente 6 g (100 mg x 60 Kg). No entanto estes 6 g so entendidos como uma aproximao da LD50 da cafena em humanos, pois discutvel at que ponto correcto usar uma escala linear e obter directamente um valor aproximado para a LD50.A dvida baseia-se nas diferenas entre o metabolismo dos ratos e o dos humanos, bem como noutros factores, devendo a LD50 deve ser ligeiramente mais baixa que a obtida numa escala linear baseada nas obtidas para os ratos. Por tudo isto sugerido multiplicar o valor resultante da escala linear por um factor, que no caso dos humanos ser 0,7 e assim vamos ter um resultado mais aproximado, o que far baixar dos 6000 mg para os 4200
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mg a dose potencialmente letal por via intravenosa, para um indivduo com 60 kg. No entanto importando reter que este valor no necessariamente a dose letal, mas sim uma aproximao da dose em que 50% dos sujeitos submetidos aos testes poderiam morrer. Este factor de 0,7 permite aproximar os valores constantes da tabela 1 que seriam 3420 mg (57 x 60) com os baseados em outros animais. Os efeitos txicos, a nvel cardiovascular, incluem supraventricular e ventricular taquicardia. Podem tambm verificar-se dores abdominais, vmitos e a nvel do sistema nervoso central verifica-se agitao, alterao do estado de conscincia, rigidez e ataque apoplctico [11]. Foi, tambm, referido edema pulmonar aps ingestes severas e, em estudos animais, foi sugerido a vasodilatao pulmonar como o mecanismo responsvel pela morte. A desidratao pode ocorrer devido a uma diurese excessiva conjuntamente com perdas gastrointestinais. Em termos laboratoriais, a toxicidade da cafena inclui hipocalmia, hipocalcmia, hiperglicmia, leucocitoses, glicosria bem como cetonria. As concentraes plasmticas de cafena atingem um pico duas horas aps a ingesto. A ingesto de duas chvenas de caf resultar em nveis plasmticos de 1-10 g/ml. Os ataques apoplcticos foram reportados para nveis de 50 g/ml e a morte para nveis pouco abaixo de 80 g/ml. Os metabolitos da cafena estavam aumentados quando comparados com os nveis de teofilina. Peters (1967) [15] refere que aps a injeco subcutnea em ratos, a morte aparece depois de severas convulses, e ps a administrao oral so observadas convulses tetnicas, sendo a morte atribuda a falha respiratria ou, em alguns casos, ao colapso cardiovascular. Elevadas doses de cafena (185 mg/kg) matam os ratos susceptveis em 2 a 3 dias, deixando, no entanto, alguns mais resistentes ainda vivos. No entanto, Peters no apresenta nenhuma explicao para este facto, verificando um aumento no peso relativo da glndula adrenal e uma diminuio no peso relativo da glndula do timo, sendo estes efeitos observados ao fim de 7 dias aps administrao. A dieta e as condies metablicas marcam muito a magnitude da toxicidade. A causa directa de morte descrita como sendo fibrilao ventricular, estando demonstrado em ratos anestesiados que a fibrilao ventricular ocorre com doses letais de cafena [11]. No existe um antdoto especfico para a intoxicao com cafena, sendo a ateno e o cuidado a melhor ajuda. A ipecacuanha no recomendada, ao passo que a induo prvia do vmito com ipecacuanha recomendado. O carvo activado tem demonstrado ser til para se ligar cafena. Pode, tambm, ser usada uma sonda para remover do tracto gastrointestinal a droga por absorver. A lavagem gstrica, com soluo salina, pode ser til para remover substncias do estmago, bem como tratar hemorragias gastrointestinais. Os anti-cidos so tambm de considerar nestas situaes. O ataque apoplctico pode ser tratado com diazepam ou fenobarbital que pode tambm servir para neutralizar o efeito da cafena no sistema nervoso central. As arritmias cardacas devem ser tratadas com agente apropriado, sendo a contribuio dos -bloqueadores particularmente importantes na neutralizao da estimulao excessiva dos -adrenrgicos. O esmolol uma escolha atractiva devido sua cardioselectividade e tempo de semi-vida curto. O paciente deve ser monitorizado pelo balano electroltico, particularmente a hiperglicmia, hipocalcmia e hipocalmia, embora estes distrbios raramente requeiram tratamento. Dietrich e Mortensen (1990) [7] referem o caso de uma criana com um ano de idade, que aps ingesto aproximada de 2-3 g de cafena (200-300 mg/kg), sobreviveu com uma concentrao mxima de cafena de 385 g/ml quatro horas aps a ingesto. A criana desenvolveu arritmias ventriculares, ataque apoplctico, distrbios metablicos e um grave edema pulmonar. Devido magnitude da quantidade ingerida e da severidade dos sintomas cardacos e neurolgicos, o doente foi tratado com
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carvo activado por hemoperfuso e a criana sobreviveu sem quaisquer sequelas aparentes a longo prazo. A criana obteve uma concentrao no soro que a segunda mais elevada alguma vez reportada num sobrevivente com intoxicao por cafena. No entanto, a maioria dos pacientes no requer tcnicas to agressivas para a eliminao do composto e conseguiro melhorar desde que devidamente acompanhados. Existem mais dados de intoxicaes por cafena, nomeadamente num Hospital Universitrio Sueco, onde so referidos 4 casos durante um ano (ver tabela 2).
Tabela 2 Resumo da anlise toxicolgica e da causa principal de morte [11] Case Age Sex Toxicological results
Ethanol negative 173 caffeine 2.2 orphenadrine 1.1 thioridazine Ethanol negative 210 caffeine 0.5 venlafaxine 0.1desmethylvenlafaxine Ethanol negative 153 caffeine Ethanol negative 200 caffeine 4.8 ephedrine
Cause of death
Intoxication by caffeine Intoxication by caffeine
Manner of death
Uncertain
54
21
Suicide
3 4
31 47
M F
Intoxication by caffeine Intoxication by caffeine
Suicide Uncertain
Em todos os casos a cafena foi encontrada em concentraes consideradas letais, sendo esta 80-100 g/g de sangue [11], e apenas no caso 3 a cafena a nica droga encontrada. A orfenadrina e a efedrina foram encontradas em altas doses e todas as outras substncias tambm presentes, estavam nas suas concentraes teraputicas. Em nenhum dos casos foi encontrado etanol. P. Holmgren et al (2004) [11] consideram que a overdose com comprimidos contendo cafena causa intoxicao fatal, sendo usado no suicdio intencional. No entanto, h casos em que a intoxicao intencional deve ser suspeitada. A cafena tem algumas caractersticas que a tornam mais perigosa do que pensamos, pois fcil de obter, o efeito rpido, a farmacocintica dose dependente e existem interaces com outros frmacos, nomeadamente com halopurinol, anti-arritmicos, antibiticos, anti-epilcticos, anti-fngicos, antagonistas H2 da histamina, simpaticomimticos e contraceptivos orais [20].
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8.2. Imunotoxicidade
Elevadas doses de cafena, cerca de 1/5 da LD50, produzem significativas diminuies da resposta imune humoral como o demonstrado pela diminuio do anticorpo IgM. H referncias de que a administrao de altas doses de cafena (200 mg/kg i.p.) em ratos aumenta os nveis em circulao de interfero, em resposta a uma infeco viral. Quando expostos a uma dieta com grandes quantidades de cafena, os ratos apresentam uma diminuio do peso do timo, sendo esta atrofia mais notria no macho, bem como um aumento do peso das glndulas adrenais e dos ndulos linfticos perifricos.
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8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade

Devido semelhana qumica entre a cafena e a purina, componente dos cidos nucleicos, e consequentemente do ADN, a cafena poderia ter uma potencial mutagenecidade. A cafena tem, tambm, sido investigada pelo seu potencial mutagnico na actividade de bactrias, fungos e clulas de mamferos em cultura, bem como em altas concentraes poder induzir a apoptose. Em baixas doses de cafena no foi demonstrada citotoxidade e actividade apopttica, podendo actuar at como um antioxidante mas, em elevadas concentraes, pode induzir a apoptose de duas formas: na actividade da caspase ou na fragmentao do ADN [9]. Mildred e Robert (2001) num artigo de reviso referem que a cafena um inibidor da sntese e reparao do ADN em pequenos organismos e sistemas celulares simples, no parecendo afectar as formas mamferas. Estudos em ratos, com elevadas doses (200 mg/kg) foram negativos considerando-se a cafena como uma droga que no aparenta ter significativa genotoxicidade para o homem [22]. Ao longo dos anos, a cafena tem sido relacionada com o aparecimento de certos cancros, mas esta associao no suportada por estudos mdicos. Rosenberg (1990) [13] estudou a relao entre o cancro rectal, do clon, pancretico e da bexiga e a sua relao com o consumo de cafena. Este estudo incluiu mais de 20 mil indivduos e no foi encontrada uma relao entre o consumo de cafena e estes tipos de cancro. Tm sido realizados outros estudos nesta rea, nomeadamente, no cancro pancretico e do tracto urinrio sem qualquer relao encontrada com o consumo de cafena, alm de que sempre difcil analisar apenas o contributo da cafena pois, existem numerosos factores que concorrem com esta para um provvel aumento da incidncia de cancro. De acordo com American Cancer Society, os estudos actuais no permitem concluir que um aumento da ingesto de cafena possa contribuir para um maior risco de cancro no homem, afirmao proferida tambm pela International Agency for Research on Cancer. Cancros mamrios benignos, foram muitas vezes associados ao consumo de cafena, Minton (1981) [15] referia mesmo que uma absteno do consumo de metilxantinas, nomeadamente cafena, resultava numa completa resoluo do problema em 82,5% das mulheres, bem como estes tumores benignos poderiam levar a uma degenerao para malignos devido ao aumento de cAMP j que um consumo crnico de cafena leva a uma inibio de fosfodiesterases. Estudos a nvel mundial demonstraram no haver qualquer relao entre o consumo de cafena e o cancro da mama, bem como uma associao desta com o aparecimento de tumores mamrios benignos [14]. Quer a American Medical Associations Council on Scientific Affairs, quer a National Cancer Institute concordam em afirmar que no existe associao entre a ingesto de cafena e a incidncia dos tumores mamrios benignos.
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8.4. Teratogenecidade e Reproduo

Ser a cafena um potencial teratognio, isto , estar demonstrado que a cafena produza uma alterao permanente no embrio ou feto humano, aps exposio intra-uterina a nveis que, usualmente, ocorram ou se consigam alcanar, isto o que se pretende responder nas prximas linhas. O estudo levado a cabo por Nishimura e Nakai (1960), pretendia dar ateno ao potencial desenvolvimento de efeitos causados pela administrao intraperitoneal de cafena em doses de 250 mg/kg em ratos, no entanto, tratava-se de doses extremamente elevadas, que, em condies normais nunca seriam possveis de obter pelo consumo de alimentos com cafena. Estudos epidemiolgicos (Fedrick, 1974; Borlee et al, 1978) descrevem que mulheres que consumam cafena durante a gravidez esto mais sujeitas a desenvolverem aborto espontneo, mal formaes fetais, bem como retardamento do crescimento fetal e bebs de baixo peso nascena. Os resultados indicaram que um elevado consumo de cafena, mais de 8 chvenas de caf por dia, estava associado a um incremento na frequncia de mal formaes congnitas, de 13% para 23%. No entanto, sempre complicado analisar os estudos epidemiolgicos isolados, nomeadamente, o risco de aborto, sem se ter em conta efeitos reprodutivos e no desenvolvimento. Alis estes estudos foram posteriormente considerados como usando metodologias limitadas (Pieters, 1985; James e Pauli, 1985). Dependendo do mtodo de administrao e das espcies, a dose mxima para a qual no se observa qualquer efeito (NOEL), em roedores, aproximadamente 30 mg/kg por dia, a NOEL teratognica 8,100 mg/kg por dia e a NOEL reprodutiva aproximadamente 80-120 mg/kg por dia [22]. Klebanoff et al (1999) concluram que o consumo moderado de cafena pouco provvel aumentar o risco de aborto espontneo. As mulheres grvidas ou mesmo a pensar engravidar, que no fumem, no bebam lcool e que consumam quantidades moderadas de cafena (<5-6 mg/kg por dia) no aumentam o risco de aborto nem diminuem a taxa de reproduo. Christian e Brent (2001) [22], concluem que a cafena um qumico que est na longa lista de qumicos e drogas que podem ter um potencial que provoque mal formaes fetais se usadas em excesso. A Organization of Teratology Information Services (OTIS) refere que no existem evidncias que a cafena provoque deficincias nos recm-nascidos humanos. Toda esta controvrsia sobre a toxicidade fetal da cafena surge porque foi demonstrado in vitro que induz mutaes cromossomais, mas nunca o foi demonstrado in vivo. Os estudos em animais demonstraram teratogenecidade para doses extremamente elevadas, mas no para doses fisiolgicas ou doses moderadamente txicas. Martin e Bracken (1987), reportam que o uso de cafena em grandes quantidades estaria associada a uma diminuio de 105 g no peso do recm-nascido, no entanto, o seu uso moderado no est associado ao nascimento de bebs com baixo peso. Fortier et al (1993) referem que existe um risco do nascimento de bebs com baixo peso de 5,2% em consumidoras de grandes quantidades de cafena (>300 mg/dia) e 1,3% em mulheres que no ingeriam cafena, no entanto este 1,3% um valor abaixo da incidncia verificada num grupo controlo. Outros estudos no detectaram relao entre o peso do recm-nascido e o consumo de cafena (Larroque, 1993). A relao entre consumo de cafena e a alterao da fertilidade foi estudada por Wilcox et al, (1988) em que 28% das mulheres que no conseguiram engravidar at 3 meses aps deixarem de tomar anti-conceptivos orais, ingeriam grandes
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quantidades de cafena, e que s 6% engravidaram ao tomar grandes quantidades de cafena. Williams et al (1990) referem que mulheres que bebiam mais de 4 chvenas de caf por dia, tinham um tempo de concepo de 6.65 meses, comparado com 4,84 meses em mulheres que no consumiam caf.
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8.5. Efeitos Renais e Osteoporose

Existem dados referindo um aumento da excreo via urinria de minerais, nomeadamente de clcio, magnsio, sdio mas no potssio aps 3h da ingesto de bebidas contendo entre 150 a 300 mg de cafena, bem como um aumento do volume urinrio, sendo sugerido um envolvimento das prostaglandinas no incremento da concentrao de clcio na urina. Existe uma relao entre o consumo de caf por mulheres na pr-menopausa manifestada pela diminuio do balano do clcio atribudo a perdas urinrias e intestinais de clcio. Pelo facto de ter sido demonstrado que a cafena aumenta ligeiramente a excreo de clcio, foi sugerido que a sua ingesto seria um factor de risco para a osteoporose, nomeadamente, em mulheres na menopausa. No entanto, existem pesquisas que demonstram que a ingesto de cafena no representa um risco to significativo na diminuio dos nveis de clcio e consequente aparecimento da osteoporose, particularmente em mulheres que consomem as quantidades adequadas de clcio. Em 1994 o National Institutes of Health [14] concluiu que a cafena no afectava, significativamente, a excreo ou absoro de clcio.
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8.6. Efeitos Gastrointestinais

Est demonstrado que a administrao de cafena um estimulante da secreo de cido e pepsina no suco gstrico. Um aumento significativo do volume e da acidez do suco gstrico verificado quer a administrao de cafena ocorra por via oral ou intra-venosa. Como sabido, o aumento de cido e pepsina observado no agravamento das lceras ppticas e, por isso, recomendado evitar a cafena nestas situaes.
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8.7. Efeitos no Sistema Endcrino a Nvel Cerebral

A administrao intraperitoneal de cafena em elevadas doses (100 mg/kg) em ratos leva a uma depresso da secreo de tirotropina at 6h aps administrao bem como da hormona do crescimento, havendo ainda um ntido aumento da concentrao plasmtica de corticosterona. Ocorre, tambm, a diminuio das concentraes no soro de 3,5,3-triiodotironina e tiroxina acompanhando a resposta da tirotropina.
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8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatrios

A cafena, o caf e as doenas cardiovasculares outra rea extensivamente estudada. Em 1986, um estudo tentou relacionar o consumo excessivo de caf e as doenas do corao. No entanto, os investigadores falharam no controlo de outros factores significativos como as dietas e os hbitos tabgicos. Investigadores da Universidade de Harvard [14] conduziram um estudo que levou concluso que o consumo de cafena no contribua para um aumento substancial do risco de doena coronria, sendo os principais indicadores a dieta rica em gorduras, nomeadamente o colesterol e o tabaco. O consumo de cafena leva a um ligeiro aumento dos nveis das lipoprotenas de alta densidade (HDL), o bom colesterol, para proteger e diminuir o risco de doenas coronrias. No entanto um estudo de Scottish Heart Health refere no haver qualquer relao entre o consumo de cafena e o aumento do HDL ou diminuio do risco de doena coronria [13]. Uma discusso alargada tem sugerido uma relao entre a cafena e o aumento da presso sangunea. No entanto, um grande nmero de estudos tem demonstrado que o pequeno aumento temporrio da presso sangunea, devido ao consumo de cafena, menor que o provocado pelas actividades normais dirias. A cafena no causa hipertenso crnica ou incremento persistente da presso sangunea. No entanto, alguns indivduos sensveis cafena podem experimentar um ligeiro aumento da presso sangunea que, normalmente, no dura mais que algumas horas. Indivduos com elevada presso sangunea devem consultar o seu mdico a fim de se aconselharem sobre a ingesto de cafena [14]. A absteno de cafena no influencia a ocorrncia ou frequncia de arritmias bem como a excitabilidade ou severidade das arritmias ventriculares [13].
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8.9. Ecotoxicologia
A gua natural importante para os ecosistemas, consumo humano, prticas agrcolas e para actividades recreativas requerendo uma rigorosa proteco da sua contaminao quer por xenobiticos quer por microorganismos patognicos. A poluio na gua pode advir de diversas fontes, como a domstica, a industrial, ou a resultante de prticas agrcolas, sendo ento necessrios marcadores apropriados tanto para detectar como para localizar as fontes de poluio da gua. Um marcador ideal deveria dar-nos uma resposta concreta da fonte bem como permitir a quantificao da poluio. Os indicadores baseados em bactrias, como os coliformes fecais, so tradicionalmente usados para monitorizar a contaminao das guas naturais, mas a sua fiabilidade tem sido questionada devido quer ao seu pequeno tempo de vida quer sua limitao relativamente a fontes especficas. Alternativamente, uma srie de marcadores qumicos tm sido sugeridos para avaliar a poluio causada pela actividade domstica. Um potencial marcador qumico para as guas residuais domsticas a cafena, pois o homem a nica espcie que a consome, utiliza e a excreta de uma forma regular. A cafena tem sido detectada nas guas residuais, guas de superfcie e guas do solo em todo o mundo. No entanto, poucos estudos mostram uma relao entre as concentraes de cafena encontradas e o nmero populacional. B. Ignaz et al (2003) [12] estudaram a cafena como um marcador humano nas guas residuais e a contaminao destas nas guas superficiais. As concentraes de cafena nos afluentes e efluentes das Estaes de tratamento de guas residuais (ETARs) da Suia foram de 7-73 g/L e de 0,03-9,5, g/L respectivamente) demonstrando uma eliminao eficiente de 81%-99%, devido primariamente a uma degradao por microorganismos. A cafena possui portanto uma boa biodegradabilidade, verificando-se concentraes menores que 1% algumas horas ou dias depois [6]. Existem tambm estudos que determinaram as concentraes de cafena em efluentes de ETARs: >100 g/L nos EUA; 20-300 g/L no Canad e 34 g/L na Sucia [3]. As concentraes de cafena nas guas residuais no tratadas reflectem no s o consumo, metabolismo, e excreo de cafena mas tambm a proveniente de bebidas e alimentos eliminados directamente, bem como as grandes quantidades de ch e caf eliminados tambm directamente pelos cafs e restaurantes [3]. A mdia das quantidades de cafena nas guas residuais tratadas foi de 0,060,03 mg pessoa-1 dia-1, valor este menor a 0,1% quando comparada com a cafena consumida, isto se se tiver em conta que entre os mais de 20 metabolitos, apenas entre 0,5% e 10% de cafena excretada inalterada na urina. Assumindo um consumo de sensivelmente 300 mg pessoa-1 dia-1, a quantidade de cafena nas afluentes das ETARs seria de aproximadamente de 16 mg pessoa-1 dia-1, sugerido por uma excreo colectiva de aproximadamente 5% [12]. Conclui-se que as ETARs so na generalidade eficientes na eliminao da cafena, no entanto, B. Ignaz et al (2003) [12] verificam tambm a sua presena em lagos e rios na Suia em concentraes de 6 a 250 ng/L, excepto em lagos de montanhas remotas (<2 ng/L). A cafena foi tambm encontrada nas guas superficiais do Figura 8 Localizao das mar mediterrneo (5m, 4 a 5 ng/L) mas no no mesmo amostras no Oceano local a uma profundidade maior (150 m, <2 ng/L) (ver Mediterrneo [12] figura 8).
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Legenda da Figura 8 [12] Mediterranean Sea Sampling date Southern Spain, position May 26, 2001 A, 379 N, 056 W (5 m) Position B, 3621 N, 347 May 28, 2001 W (5 m)a Position B, 3621 N, 347 May 28, 2001 W (150 m) a Primarily water from the Atlantic Ocean b Limit of detection
Caffeine (ng/l) 5 4 <2b
Tm surgido nos ltimos anos avanos significativos nos mtodos de quantificao, nomeadamente para a cafena na ordem menor a 1g/L em amostras de gua, no entanto estes mtodos no so to reprodutveis em amostras ambientais [3], o que pode levar a pensar at que ponto no estamos ns sujeitos ao contacto com as mais diversas substncias qumicas. A cafena tambm j foi encontrada em nveis superiores a 1g/L na gua para consumo humano, o que leva a concluir que os produtos farmacuticos podem estar presentes na gua para beber, felizmente em menores concentraes que nas guas superficiais [16]. A correlao entre as concentraes de cafena nos lagos da Suia e a populao, demonstram que a cafena um marcador qumico antropolgico adequado para verificar a contaminao das guas superficiais pelas guas residuais (ver figura 9 [12]). A cafena proveniente de uma fonte especfica, guas residuais domsticas e as concentraes nas guas superficiais so suficientemente elevadas para a sua quantificao analtica, no entanto o seu uso como marcador qumico est limitado a reas sem fontes naturais ou industriais de cafena.
Figura 9 Concentrao de Cafena [12]
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9. O que dizem as Entidades

A cafena um dos ingredientes mais estudados pelas diversas associaes governamentais e no governamentais, sendo a droga mais adicionada nos alimentos. Em 1958 a entidade responsvel pelos alimentos e medicamentos dos Estados Unidos da Amrica Food and Drug Administration (FDA) classificou a cafena como um composto GRAS, isto , substncia reconhecida geralmente como segura [13]. A FDA em 1987 no encontrou qualquer evidncia que demonstrasse que o normal consumo de cafena produzisse qualquer risco para a sade, tendo a American Medical Association, a American Cancer Society, National Academy of Sciences e a National Institutes of Health efectuado declaraes similares s da FDA concordando que o consumo moderado de cafena seguro. O consumo moderado e com bom senso importante quando se ingerem alimentos contendo cafena. Considera-se um consumo moderado de cafena cerca de 300 mg dirios, o que equivale a cerca de duas chvenas de caf mas, dependendo, no entanto, dos alimentos e da sensibilidade individual. As pessoas que tm problemas de sade devem procurar falar com o seu mdico afim de se aconselharem relativamente ao consumo ou no de cafena no seu caso particular. O Center of Science in the Public Interest (CSPI) defende que os consumidores tm o direito a saber a quantidade de cafena existente nos diversos alimentos. Estes dados so muitos importantes para vrias pessoas, especialmente mulheres que estejam ou venham a estar grvidas e que queiram evitar ou limitar o seu consumo. referido ainda que os pais devem saber que quantidade de cafena tm os alimentos para poderem limitar o seu consumo por parte das crianas. Legalmente a CSPI em 1970 interpelou a FDA para que esta emitisse um parecer, que s apareceu em 1981,em que se avisava que, se possvel, as mulheres grvidas deviam evitar alimentos e medicamentos contendo cafena ou ento que a consumissem com moderao. A FDA continua a manter esta informao como oficial. Infelizmente, alguns alimentos no informam os seus nveis de cafena, dificultando, assim, a prtica do aviso da FDA. A CSPI refere que, devido grande diversidade de produtos contendo cafena, impossvel aos consumidores estimar a quantidade de cafena baseando-se nos nomes dos produtos ou nas informaes fornecidas. Em todo este contexto a American Medical Association interpelou, recentemente, a FDA para requerer a obrigatoriedade de se encontrar nos produtos as quantidades de cafena adicionadas e, sendo a cafena um ingrediente adicionado aos alimentos, deve ser includa na respectiva lista dos ingredientes. A CSPI entregou, recentemente uma petio FDA para que esta estudasse os efeitos da cafena na sade humana, afim de determinar at que ponto devem ser emitidos avisos alarmantes ou no, tendo em conta as quantidades presentes nos alimentos, para que assim se possa proteger as pessoas. Situaes mais especficas emitidas pelas respectivas entidades so referidas ao longo dos textos, consoante os temas a abordados. A cafena, apesar de estar includa na lista elaborada pela FDA como sendo um composto geralmente reconhecido como seguro , no entanto, necessrio que as bebidas com cafena obedeam a determinados limites impostos, para terem os requisitos que permitam a sua incluso na lista das drogas geralmente reconhecidas como seguras. Nessas bebidas o nvel mximo admissvel de 0,02%, no entanto, segundo a legislao dos Estados Unidos da Amrica a cafena no est considerada como um aditivo em bebidas carbonatadas, uma vez que se parte geralmente de um extracto de sementes da planta Cola que, praticamente, contm uma concentrao de cafena que o dobro da do caf. Por este motivo, a tendncia actual que a cafena
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seja eliminada da GRAS. A agravar esta situao est o facto de que os maiores consumidores deste tipo de bebida serem crianas ou jovens, que normalmente no esto consciencializados para o risco que o consumo de cafena representa. Na Unio Europeia, obrigatrio ser assinalado nas embalagens a presena de cafena sempre que esta exceda os 150 mg por litro. Isto aplica-se cafena proveniente de qualquer fonte, incluindo o guaran que frequentemente encontrado em bebidas energticas. A cafena , em alguns pases, considerada um condimento e no um ingrediente.
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10. Descafenado
Existem numerosos mtodos para remover a cafena das suas fontes naturais, nomeadamente, com diclorometano, acetato de etilo, dixido de carbono e gua. O diclorometano um qumico usado como solvente para extrair a cafena, uma vez que a dissolve selectivamente, sem dissolver os acares, peptdeos e ingredientes do sabor. As molculas de cafena ligam-se s molculas de diclorometano sendo, posteriormente, separadas em banho ou vapor de gua. No entanto, pode-se usar dois mtodos para processar a cafena contida nos gros de caf com diclorometano: Mtodo directo, em que a cafena removida directamente misturando-se todos os constituintes com o diclorometano. Mtodo indirecto, baseado na solubilidade da cafena na gua em que se misturam todos os constituintes na gua. Muitos dos sabores e leos caractersticos so tambm extrados; ento a soluo tratada com o diclorometano e, posteriormente, por reabsoro, os sabores e os leos retornam aos gros de caf. O diclorometano extraa a cafena sem mudar o sabor ou aroma do caf, no entanto, o diclorometano txico e surgiram evidncias de que era carcinognico tendo sido apenas usado at 1980 para descafeinar o caf. Interessa referir que o diclorometano, embora j no se use para descafeinar o caf com fins industriais, pode ainda ser usado com fins cientficos para extrair a cafena das amostras a analisar [18]. O acetato de etilo foi ento o substituto do diclorometano, sendo os produtos descafeinados com este composto referidos como descafeinados naturalmente pois o acetato de etilo um composto encontrado naturalmente em muitos frutos. A cafena, com o acetato de etilo era extrada da mesma maneira como o diclorometano. No entanto usou-se apenas at ao incio dos anos 90, pois s ento se descobriu que apresentava tambm alguma toxicidade. Foi, somente, a partir de 1990 que um solvente no txico e mais natural passou a ser usado: O dixido de carbono. A presses e temperaturas elevadas (acima de 72.8 atm e 304.2 K ) a densidade do gs CO2 e do seu lquido idntica, e este torna-se um fludo super crtico. O fludo dissolve substncias como um lquido, principalmente substncias orgnicas, como a cafena. O processo de extraco simples: as pequenas molculas no Figura 10 - Processo de Extrao da polares do CO2 supercrtico, sob alta cafena, usando CO2. presso, atraem as molculas de cafena, dissolvendo cerca de 99% da cafena presente. (ver figura 10). A extraco da cafena com gua usada como uma extraco primria, sendo um processo similar ao mtodo indirecto usado no processamento com diclorometano, mas sem uso de outros qumicos. O processo baseia-se no contacto de
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gua quente com a substncia, durante um certo perodo, sendo, posteriormente, necessrio proceder a uma filtrao, com filtros de carbono, para remover a cafena. A gua , novamente, adicionada aos gros de caf para a reabsoro dos sabores e leos caractersticos. No entanto, a cafena no completamente removida, qualquer que seja o mtodo usado mas, segundo os regulamentos federais dos Estados Unidos, a cafena no pode estar presente em quantidades superiores a 2,5% para o produto poder denominar-se como sendo um produto descafeinado. A maior parte da cafena removida no processo usada na produo de outros produtos, principalmente em bebidas e na indstria farmacutica. Na generalidade das bebidas, uma pequena fraco, menos de 5% da cafena presente actualmente proveniente dos bagos de cola, sendo a restante proveniente do processo de remoo da cafena mas, em certas bebidas com altas doses de cafena esta proveniente, na sua totalidade, dos processos industriais.
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11. Curiosidades
A lenda sobre a descoberta do caf provm da Arbia. Conta-se que um pastor, de nome Kaldi, observou que as suas cabras, depois de terem comido os bagos de caf, estavam com mais brio que o costume; pareciam mais activas e contentes. Kaldi tambm quis provar os bagos dessa misteriosa planta e, imediatamente, foi invadido por uma euforia e, nessa noite, dormiu menos que o costume. Kaldi compartilhou a sua experincia com um dos seus vizinhos, um fervoroso seguidor do Coro e este obteve os mesmos resultados que Kaldi tendo recebido de Maom o segredo para preparar o caf a partir dos gros secos. Em todo o mundo mais de 120 mil toneladas de caf so consumidas em cada ano, sendo os Estados Unidos os maiores importadores de caf a nvel mundial (cerca de 30%), onde mais de 80% dos adultos consome cafena diariamente, numa taxa de consumo dirio de 2,6 chvenas por dia. Ainda nos Estados Unidos, a quantidade total de cafena ingerida de 363,5 mg por dia, incluindo no apenas a cafena do caf mas, tambm, todas as outras fontes desta substncia. A cafena uma droga presente na lista das substncias proibidas pelo Comit Olmpico Internacional (COI). Atletas que obtenham resultados positivos, ou seja, mais de 12 g/ml de cafena na urina podem ser expulsos dos Jogos Olmpicos. Estes nveis podem ser encontrados aps a ingesto de cerca de 5 chvenas de caf. No entanto, o COI removeu a cafena da lista das substncias proibidas em 2004. Portanto, a cafena saiu da nova lista de substncias proibidas, podendo os atletas consumir caf ou colas que no so penalizados. As pessoas que no consomem caf, nunca ingerem grandes quantidades de cafena, acabam no entanto por ingerir cerca de 91 mg por dia, mesmo sem consumirem caf.
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12. Bibliografia
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13. Contactos
Faculdade de Farmcia da Universidade do Porto Rua Anbal Cunha, 164 4050-047 Porto tel: 22078900 ffup@ff.up.pt www.ff.up.pt Professor da disciplina: Prof. Doutor Fernando Remio Email: remiao@ff.up.pt Servio de Toxicologia
tel: 222 078 908
Trabalho realizado pelos alunos do 5 ano: Ana Isabel Sousa Montenegro Soares aisms@iol.pt Bruno Miguel Reis Fonseca bmrf@iol.pt
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Faculdade de Farmcia

Ana Isabel Sousa Montenegro Soares Bruno Miguel Reis Fonseca

3. Biosntese da cafena nas plantas

Figura 2 - Biosntese da cafena e teobomina [8]

Caffeine Content of Foods and Drugs

NoDoz, regular strength Anacin

Caffeine-free Coca-Cola or Diet Coke 12 ounces

Yogurts, one container

5. Farmacologia 5.1. Sistema Nervoso Central

5.2. Sistema Cardiovascular

5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade

5.4. Sistema Respiratrio

5.5. Sistema Urinrio e Genital

5.6. Sistema Digestivo

5.7. Sistema Endcrino

5.8. Outros Efeitos

6. Farmacocintica 6.1. Absoro e Distribuio

6.2. Metabolizao e Eliminao

Figura 5 - Biotransformao Metablica da cafena e teobromina [8]

6.3. Cafena e Citocromo P-450

Contedo em P450 (nmol/mgmicrossoma)

Tratamento com cafena

7. Efeitos Benficos 7.1. Doena de Parkinson

7.2. Rendimento Fsico

7.3. Melhoria da Ateno

7.4. Dores de Cabea

7.5. Apnia do Recm Nascido

7.6. Outros Efeitos

8. Toxicologia 8.1. Generalidades

Fatal dose Median lethal dose

Intoxication by caffeine Intoxication by caffeine

8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade

8.4. Teratogenecidade e Reproduo

8.5. Efeitos Renais e Osteoporose

8.6. Efeitos Gastrointestinais

8.7. Efeitos no Sistema Endcrino a Nvel Cerebral

8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatrios

Caffeine (ng/l) 5 4 <2b

Figura 9 Concentrao de Cafena [12]

9. O que dizem as Entidades

http://cerhr.niehs.nih.gov/ http://www.nsda.com/ http://www.ific.org/ http://www.cspinet.org/ http://www.cspinet.org/new/caffeine.htm http://www.caffeinedependence.org/ http://www.erowid.org/chemicals/caffeine/caffeine.shtml http://www.infarmed.pt

tel: 222 078 908

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