Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Excipientes
Excipientes
Excipientes Farmacotcnicos
EXCIPIENTES e ADJUVANTES
FARMACOTCNICOS
AGRADECIMENTOS
Ao Dr. Anderson de Oliveira Ferreira responsvel pela elaborao dessa apostila e que com
sabedoria dedica seu tempo compartilhando seus conhecimentos e trabalhando para valorizar o
setor magistral
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
EXCIPIENTES FARMACOTCNICOS
1. Evoluo do conceito
No sculo 21, as funes e a funcionalidade dos excipientes, devem ser interpretadas de acordo com as novas tendncias do mercado farmacutico. O tradicional conceito de excipiente, como sendo simples adjuvante e veculo, qumica e farmacologicamente
inerte, vem sofrendo grande evoluo. Excipientes, anteriormente vistos como meras
substncias capazes de facilitar a administrao e proteger o frmaco, so considerados,
nos dias atuais, como constituintes essenciais, que garantem o desempenho do medicamento e otimizam a obteno do efeito teraputico. No passado, a ateno da indstria
farmacutica e dos rgos de regulamentao direcionava-se, principalmente, para o controle da qualidade do frmaco, dando ateno menor aos excipientes. Todavia, a evoluo tecnolgica, econmica, cientfica e dos fatores de regulamentao, possibilitaram a
observao de consideraes especiais acerca do papel dos excipientes, de acordo com
suas caractersticas fsicas, inerentes ao emprego dos mesmos nos processos produtivos
e na liberao do frmaco a partir da forma farmacutica (FF).
Uma definio mais recente regulamentada pelo IPEC (International Pharmaceutical Excipients Councils) a seguinte: excipiente qualquer substncia, diferente do frmaco ou do pr-frmaco, que tem sua segurana avaliada e, a partir de ento, pode ser
includa na forma farmacutica, com as seguintes intenes:
proteger, fornecer ou melhorar a estabilidade e a disponibilidade biolgica do frmaco, alm da aceitabilidade do paciente;
melhorar ou promover qualquer outro atributo relacionado, no somente segurana mas, tambm, com a efetividade do produto durante a estocagem e/ou o uso.
De acordo com o IPEC, a caracterstica de inrcia deve ser desconsiderada, uma
vez que, de algum modo, qualquer substncia pode modificar a liberao, estabilidade e a
biodisponibilidade do frmaco.
O surgimento e incremento da rea biofarmacutica, os slidos conhecimentos
adquiridos nesta rea, a introduo dos biopolmeros no mercado e, a disponibilidade de
tecnologias de produo e mtodos analticos sofisticados, capacitaram o profissional
farmacutico desenvolver FF cada vez mais especficas (modified release), com maior
seletividade na liberao do ativo (targeting) e, consequentemente, com eficcia teraputica aumentada. universalmente aceito que, excipientes so constituintes essenciais
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
ros, biosensores), sistemas de direcionamento de frmacos (targeting), sistemas de liberao modificada de frmacos (modified release).
bonos), por exemplo, utilizada em sistemas aerossolizados e para outros solventes orgnicos de uso farmacutico.
Diferentes tipos de produtos so administrados por diferentes vias. Em geral, produtos parenterais so, freqentemente, empregados para administrao de frmacos para
o tratamento de casos agudos (exceto, por exemplo, terapia com insulina). Formulaes
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
2. Biofarmacotcnica X Biodisponibilidade
A biodisponibilidade de um frmaco relaciona-se com a quantidade de frmaco
que absorvido e a velocidade na qual este processo ocorre, uma vez que, uma resposta
biolgica adequada resultado da sua interao com receptores celulares ou sistemas
enzimticos. Por sua vez, a concentrao no local de ao vai depender da dose administrada, da capacidade da forma farmacutica em liberar o ativo na concentrao apropriada, da via escolhida, do volume de distribuio do frmaco, da extenso do metabolismo,
da velocidade de eliminao, de fatores intrnsecos da molcula do frmaco, dos tipos e
quantidade de excipientes empregados na formulao, dentre inmeros outros.
A biofarmacotcnica estuda os processos que ocorrem no organismo, a partir da
administrao da forma farmacutica, considerando as fases de liberao e dissoluo do
frmaco, que precedem sua absoro. Pode, tambm, ser definida como o estudo entre a
intensidade e o efeito biolgico dos ativos e, os vrios fatores relacionados ao prprio
frmaco, formulao do medicamento, incluindo o processo produtivo e, via de administrao.
Para que qualquer ativo exera sua atividade farmacolgica e, o tratamento alcance a finalidade teraputica pretendida, o mesmo dever estar disponvel no stio de ao,
em quantidade apropriada, para se ligar aos receptores biolgicos e estimular as respostas. A administrao pela via endovenosa, por exemplo, disponibiliza o frmaco diretamente na corrente sangnea, fazendo com que sua biodisponibilidade seja de 100%.
Alm de ser disponibilizado diretamente no compartimento central, o metabolismo de primeira passagem evitado. Por outro lado, nem todos os frmacos podem ser administrados por esta via, quer por motivos de impossibilidade de formulao, por motivos de instabilidade do frmaco ou por motivos do tipo de ao que se pretende (local ou sistmica).
Contudo, inmeras so as vias de administrao e variadas so as formas farmacuticas
s quais o frmaco pode ser incorporado, cada qual apresentando vantagens umas sobre
as outras: ps, comprimidos - de liberao convencional ou de liberao modificada (libe-
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
rao prolongada, liberao de doses mltiplas, liberao programada, liberao retardada ou entrica), cpsulas, solues, suspenses, xaropoes, emulses, cremes, gis, lipossomas, microemulses, nanocpsulas, nanosferas, sistemas adesivos (patches), dentre outras.
fatores fisiolgicos: pH do TGI, esvaziamento e motilidade gstrica, tipo de dieta, dentre outros; presena de patologias associadas;
dependentes do frmaco e/ou excipientes:
tamanho das partculas; forma polimrfica; solubilidade; constan-
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Resumidamente:
Propriedade
Influncia
Densidade e granulometria
Hidratao
estabilidade
fsico-qumica,
desintegrao,
dissoluo
Forma polimrfica e grau de cristalini- peso, UC, desintegrao, dissoluo, dureza
dade
Condies de armazenamento
Toxicologicamente inativo.
Incolor e inspido.
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Estabilidade
Absoro do Frmaco
Antioxidantes
desintegrantes
Quelantes
plastificantes
Conservantes
modificadores da liberao
Estabilizantes
promotores da penetrao
Tamponantes
molhantes
Modificadores de pH
formadores de filme/polmeros
agentes bioadesivos/agentes encapsulantes
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Influncia na preparao
Para FF especficas:
emulses e suspenses
Gis
agentes gelificantes
Slidas
diluentes, lubrificantes
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Aglutinantes agentes usados para promover adeso das partculas durante a granulao e compresso de formas farmacuticas slidas. Podem ser usados na forma de soluo, disperso ou ps. Exemplos: goma arbica, cido algnico, acar compressvel,
CMC-Na,
Deslizantes agentes usados nas formulaes de comprimidos e cpsulas para melhorar as propriedades de fluxo das misturas em p. Exemplo: slica coloidal (Aerosil 200),
talco.
Agentes tamponantes usado para fornecer s formulaes, resistncia contra variaes de pH, em casos de adio de substncias cidas ou bsicas. Exemplos: tampo
citrato, tampo fosfato, tampo borato.
Corantes, aromatizantes e flavorizantes adjuvantes empregados para corrigir cor,
odor e sabor desagradveis, tornando a preparao mais atraente. Os corantes devem
ser escolhidos em uma tabela que fornece os nomes daqueles que so permitidos para
uso alimentcio. Alguns podem causar reaes alrgicas e/ou desencadear processos de
irritao gstrica. Exemplos de flavorizantes: baunilha, mentol, leo de canela, leo de
anis, cacau, dentre outros.
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Agentes plastificantes substncias empregadas juntamente com polmeros, para modificar a temperatura de transio de fase dos mesmos e, facilitar a coalescncia do filme
formado sobre os grnulos, comprimidos ou pellets. Torna a camada de revestimento
mais uniformemente distribuda sobre o granulado, durante a preparao de cpsulas de
liberao entrica. Exemplos: glicerina, trietilcitrato, dibutilftalato, silicone, PPG.
Agentes de revestimento empregados para revestir comprimidos, grnulos, cpsulas
ou pellets com o propsito de proteger o frmaco contra decomposio pelo oxignio atmosfrico e umidade, para mascarar sabor ou odor desagradvel, para evitar a degradao no suco gstrico e obter a liberao do frmaco em meio entrico, promovendo liberao retardada do frmaco. A pelcula empregada no revestimento composta, basicamente, por um derivado polimrico insolvel que pode ser de origem natural (ceras, shellacs, gelatina), derivados da celulose (metil ou etilcelulose, acetoftalato de celulose, hidroxipropilmetilcelulose, acetato de celulose), copolmeros de steres acrlico e metacrlico
(Eudragit tipos L100, RS 30D, RS PM, S100, dentre outros); lcool polivinlico (PVA),
acetato de polivinil, dentre outros.
Agentes formadores de matrizes para liberao controlada substncias de natureza polimrica empregadas com a finalidade de se obter liberao prolongada e/ou controlada do frmaco que se encontra disperso, uniformemente, na matriz. Podem apresentar
diferentes naturezas. Exemplos: HPMC, CMC-Na, goma xantana, Carbopol, diversos
tipos de Eudragit, gar-gar, derivados polixidoetilnicos (PEO's), dentre outros.
10
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Agentes suspensores agentes utilizados para aumentar a viscosidade da fase externa de uma suspenso (disperso de slidos, finamente divididos, no seio de um lquido no
qual o frmaco insolvel). Reduzem a velocidade de sedimentao das partculas do
frmaco. Agente doador de viscosidade ao meio.
Agente suspensor
Goma adraganta
Goma arbica (goma accia)
Goma xantana
Celulose microcristalina/CMC-Na
(Avicel RC 591)
CMC-Na
Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)
Metilcelulose
Hidroxietilcelulose (Natrosol)
Concentrao usual
0,50 2,00%
5,00 10,00 %
0,3 0,5 %
0,50 2,00%
pH aplicvel
1,90 8,50
...........
3,0 12,0
3,50 11,00
0,50 2,00%
0,30 2,00%
0,50 5,00%
0,10 2,00%
0,50 5,00%
Alginato sdico
Carbmero (Carbopol)
Povidona
1,00 5,00%
0,50 1,00%
At 5,00%
Pectina
Silicato de Alumno e Magnsio
(Veegun)
Dixido de silcio coloidal (Aerosil)
Adaptado: Rowe et al., 2003.
1,00 3,00%
0,50 2,50%
2,00 10,00
3,00 11,00
3,00 11,00
2,00 12,00
3,00 10,00
disperses melhores em
pH neutro
4,00 10,00
5,00 11,00
No afetado pelo pH,
exceto por pH extremamente custico
2,00 9,00
3,50 11,00
2,00 10,00%
At 10,70
Bentonita
Agente doador de consistncia usado para aumentar a consistncia de uma preparao, em geral, uma pomada. Exemplos: lcool cetlico, cera branca, cera amarela, lcool estearlico, parafina, cera microcristalina, cera de steres cetlicos.
Agentes de tonicidade (Isotonizantes) usados para obteno de solues com caractersticas osmticas semelhantes s dos fluidos biolgicos, serem administradas pelas vias: ocular, nasal, parenteral. Exemplos: NaCl , manitol e dextrose.
11
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Agente levigante
leo mineral
(vaselina
lquida)
Glicerina
Propilenoglicol
PEG 400
leo de algodo
Densidade Miscibilidade
0,88
miscvel em leos fixos
(exceto leo de rcino)
imiscvel com gua,
lcool, glicerina, propilenoglicol, PEG 400, e
leo de rcino
1,26
miscvel com gua, lcool, propilenoglicol e
PEG 400
imiscvel com leo mineral e leos fixos
1,04
miscvel com gua, lcool, glicerina e PEG
400
imiscvel com leo mineral e leos fixos
1,13
miscvel em gua, lcool, glicerina e propilenoglicol
imiscvel com leo mineral e leos fixos
0,92
miscvel com leo mineral e outros leos fixos
incluindo o leo de rcino
imiscvel com gua,
lcool, glicerina , propilenoglicol e PEG 400
leo de rcino
0,96
Polissorbato 80
(Tween 80)
1,06-1,09
Usos
bases oleosas
base de absoro
emulses gua/leo
emulses bases
leo /gua
bases solveis
gua e ictiol
em
emulses base
leo/gua
bases solveis
em gua
emulses base
leo/gua
bases
solveis
em gua
o leo de algodo ou
algum outro leo vegetal pode ser usado
como substituto para
o leo mineral quando um leo vegetal
preferido ou quando
o slido pode ser
incorporado
mais
facilmente
nestes
leos.
miscvel com lcool e ictiol ou blsamo do
outros leos fixos.
Peru, mesmos usos
Imiscvel com gua, descritos para o leo
glicerina, propilenoglicol, de algodo.
PEG 400 e leo mineral
miscvel com gua, l- Coaltar
em
cool, glicerina, propile- Circunstncias
noglicol, PEG 400, leo que um surfactante
mineral e leos fixos.
desejado, pode ser
incompatvel
com
algumas
emulses
gua / leo
12
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Agentes alcalinizantes
Soluo de amnia
Carbonato de amnio
Dietanolamina
Monoetanolamina
Hidrxido de potssio (KOH)
Hidrxido de sdio (NaOH)
Bicarbonato de sdio
Borato de sdio
Trietanolamina
Agentes antioxidantes empregados na tentativa de proteger a formulao de qualquer processo oxidativo e conseqente desenvolvimento de rano em substncias de
natureza oleosa e gordurosa e/ou inativao do frmaco. Podem atuar de diferentes modos: interrompendo a formao de radicais livres (BHA, BHT, -tocoferol); promovendo
reduo das espcies oxidadas (cido ascrbico, palmitato de ascorbila, metabissulfito de
sdio); prevenindo a oxidao (EDTA, cido ctrico, cistena, glutationa). Em sistemas
aquosos, preferencialmente, so empregados: vitamina C, metabissulfito de sdio, cistena e tiossulfato de sdio. Nos sitemas lipoflicos, preferencialmente, BHT, BHA e vitamina
E.
Agentes quelantes (seqestrantes) substncia que forma complexos estveis (quelatos) com metais. So usados em preparaes lquidas como estabilizantes para complexar os metais pesados que podem promover instabilidade. Exemplos: EDTA-Na2, cido
edtico.
Agente para expulso de ar empregado para expulsar o ar de recipientes hermeticamente fechados ou de formulaes fluidas, para aumentar a estabilidade. Exemplos: nitrognio (N2), dixido de carbono (CO2).
13
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
5.2.1 Flavorizantes
Flavorizar, edulcorar e colorir uma preparao farmacutica para administrao
oral fator preponderante adeso teraputica pelo paciente, especialmente o peditrico.
Portanto, o farmacutico tem como desafio desenvolver tcnicas e recursos para realizar
a combinao harmnica dos aditivos flavorizantes (aromas), edulcorantes e corantes.
Porm, antes importante a compreenso da psicofisiologia envolvida na percepo dos
sabores.
A percepo de um determinado sabor envolve os receptores dos paladares, protenas localizadas na superfcie das clulas das papilas gustativas, que reconhecem certas estruturas qumicas e iniciam a emisso de sinais para que o crebro os traduzam e
14
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
reconheam como doce, amargo, salgado ou azedo (cido). Possuimos cerca de 10.000
papilas gustativas, sendo que nas crianas elas esto em nmero maior. Isto explica em
parte o porqu das crianas serem mais sensveis a sabores desagradveis.
Os receptores para os paladares primrios doce, amargo, salgado e azedo (cido) esto distribudos e agrupados em regies diferentes da superfcie da lngua. O paladar
doce detectado principalmente na ponta da lngua, enquanto o amargo mais evidenciado na regio posterior, o salgado nas laterais anteriores e o azedo nas laterais medianas
(veja a figura 1).
Amargo
Azedo (cido)
Salgado
Doce
15
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
16
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Natural
> 70
> 150
~ 225
> 130
> 60
Artificial
> 20
> 17
> 18
> 36
> 17
Muitos flavorizantes naturais possuem uma substncia cujo gosto seja proeminente. Por exemplo, o constituinte ativo da cereja o benzaldedo, na banana, o isoamiloacetato e na laranja, o limoneno.
A presena de determinados conservantes pode influenciar no sabor de uma preparao farmacutica de uso oral. Os parabenos, por exemplo, podem transferir para a
17
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Uso e aplicao
Preparaes
oleosas,
salgado,
amargo,
preparaes
odontolgicas.
leo essencial de cravo (eugenol)
Preparaes odontolgicas.
Amargo, cido.
Salicilato de metila
Mximo: 500mcg/kg/dia
Mximo: 500mcg/kg/dia
Glutamato monossdico
Sabor metlico.
o amargo.
Etilvanilina
vanilina.
Maltol
ou abacaxi.
Glicirrizinato de potssio
Amargo, dentifrcios.
ao sialogoga.
cido tartrico
Supresso do amargo.
cido fosfatdico
Conc. usual: 1- 3%
Lipoprotenas (albumina, lactoalbumina) e fosfolipdeos da
soja
Supresso do amargo.
Supresso do amargo.
18
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
5.2.2. Corantes
Os corantes a serem adicionados em produtos farmacuticos de uso interno devem ser atxicos e farmacologicamente inativos. Eles no devem ser empregados para
mascarar produtos de baixa qualidade. S devem ser utilizado corantes certificados para
administrao em alimentos, frmacos e cosmticos (FD&C Food, Drug and Cosmetics
Administration).
Diluio de corantes
Sugesto de soluo base para diluio de corantes
Corante....................................................... 0,10 10,00% (concentrao varivel)*
Propilenoglicol ............................................ 3,00%
Metilparabeno ............................................. 0,15%
Propilparabeno ........................................... 0,05%
lcool etlico................................................ 10,00%
gua desmineralizada qsp.......................... 100,00 mL
A quantidade de corante utilizada em uma formulao oral pode variar de 0,0005 a
0,005% de corante.
Estabilidade de corantes certificados pelo FD&C, mediante vrios fatores, os quais, podem influenciar na colorao de preparaes farmacuticas
19
__________________________________________________
Corantes FD&C
(hidrossolveis)
Excipientes Farmacotcnicos
Luz
Agentes Agentes
redutores oxidantes
Valor pH*
Moderada Moderada
Boa
Boa
4,9-5,6
Boa
Moderada
Pobre
Moderada Pobre
8,5
Boa
Pobre
Boa
Boa
4,2-5,8
Pobre
Boa
Razovel
Moderada Razovel
7,7
Pobre
boa
Razovel
Moderada Razovel
6,4
Boa
Boa
Boa
Pobre
Razovel
6,8
Boa
Boa
Boa
Pobre
Razovel
6,6
Boa
Boa
Boa
Pobre
Moderada
7,3
cido
lcali
FD&C azul #1
(azul brilhante)
Pobre
FD&C azul #3
(indigo carmim)
FD&C verde #3
Pobre
FD&C vermelho #3
(eritrosina)
FD&C vermelho #4
(Ponceau SX)
FD&C amarelo #5**
(tartrazina)
FD&C amarelo #6
FD&C vermelho #40
*valor de pH de uma soluo a 1% do corante.
** O amarelo de tartrazina est relacionado com manifestaes do tipo alrgicas em pessoas sensveis (incluindo pacientes com bronquite asmtica). Apresenta reao cruzada
em pacientes sensveis ao cido acetilsaliclico.
5.2.3 Edulcorantes
20
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Um grande nmero de agentes so utilizados como edulcorantes, incluindo a sacarose, glicose, xarope de milho, sorbitol, manitol e outros acares. Normalmente estes
acares so empregados em grandes concentraes, influenciando na viscosidade do
veculo e podendo retardar a velocidade de dissoluo de algumas drogas. Edulcorantes
no-calricos (ex. sacarina, aspartame) tambm podem ser empregados, com a vantagem de apresentarem poder adoante muito maior do que os acares.
Principais edulcorantes empregados em formulaes orais
Edulcorante
Concentrao usual
Solubilidade
*Poder
adoante
pH estabilidade
Incompatibili-dade
/ Segurana
(%)
Sacarose
Sorbitol
Manitol
At 85
20 70
gua, lcool
gua
gua (1:5,5)
lcool (1:83)
Glicerina
(1:18)
1,0X
0,5 0,7
X
0,5 0,7
X
......
.......
.......
Metais pesados
podem conduzir a
incompatibilidade
com ativos (vit.C)
ons metlicos di e
trivalentes em condies extremamente cidas ou
alcalinas.
Forma complexos
com alguns metais
(Fe, Al, Cu). Solues >20% podem
precipitar com NaCl, KCl e em contato com plstico.
Promove
sensao
refrescante.
Sacarina sdica
0,04 0,6
gua (1:1,2)
300 X
> 2,0
Altas temperaturas
(>125C)
Esteviosdeo
0,1 0,5
Muito solvel
em gua.
300 X
...........
...............
Aspartame**
0,1 0,5
gua (1:100)
180 X
2,0-5,0
Altas temperaturas.
Ciclamato
sdio
0,17
gua (1: 5)
30 X
Estvel em
ampla faixa
de pH.
........
Ciclamato de
clcio
0,17
Facilmente
solvel em
gua, praticamente insolvel em etanol.
30 X
Estvel em
ampla faixa
de pH.
........
21
__________________________________________________
Edulcorante
Concentrao usual
Excipientes Farmacotcnicos
Solubilidade
*Poder
adoante
pH estabilidade
Incompatibilidade / Segurana
......
Solvel
em
gua
(1:1),
solvel
em
glicerina, solvel em etanol
(1:60)
0,65X
........
Incompatvel
com cianocobalamina, sulfato
de kanamicina,
varfarina sdica, novobiocina
sdica. Decomposio de vit.
Do complexo B
pode
ocorrer
com a dextrose
aquecida.Pode
reagir com aminas (Reao de
Maillard), amidas, aminocidos, pptides e
protenas. Pode
sofre decomposio com lcalis fortes.
20 60
Miscvel com
gua; parcialmente miscvel
com etanol.
......
........
Utilizado como
veculo de formulae farmacuticas
(ex.
veculo de solues orais e
xaropes). Pode
ser consumido
por diabticos.
0,3 0,5
gua (1:3,7)
180-200
X
(pH cido)
Facilmente
solvel
em
etanol (95%),
metanol
e
gua.
300
1000X
(%)
Dextrose
Xarope
milho
de
Acesulfame
de K***
Sucralose****
0,03 0,24
(alimentos)
Concentraes maiores
podem
ser
eventualmente utilizadas
na
edulcorao
de medicamentos.
Estvel em pH
neutro e cido
(entre 2,0 8,0.)
pH timo:
5,0 6,0
22
Temperatura:
estvel na faixa
o
o
de -18 a +210
C.
__________________________________________________
Edulcorante
Concentrao usual
Excipientes Farmacotcnicos
Solubilidade
*Poder
adoante
pH estabilidade
Incompatibilidade / Segurana
0,75 X
3,0 a 9,0
Baixo
ndice
glicmico. Consumo por diabticos com superviso.
>
50g/dia
pode
causar flatulncia e diarria.
gua (1:1,6)
1,0X
.........
Incompatvel
com
agentes
oxidantes.
(%)
Maltitol
o
solu-
At 100
(derivado
hidrogenado e
hidrolisado de
amido, Lycasin80/55)
Utilizado
sozinho ou
em combinao
com
outros excipientes
Xilitol
........
lcool (1:80)
O xilitol tem o
ndice glicmico
muito baixo e
metabolizado
independentemente da insulina. considerado
seguro
para diabticos.
propilenoglicol
(1:15)
......
Frutose
45 99,5
gua (1:0,3)
1,17X
cidos e bases
fortes. Na forma
aldedica, reage
com
aminas,
aa, pptides e
protenas (colorao marrom).
Estabilidade ao
calor at 70C.
Propriedade
evidenciadora
do sabor.
Limitao
de
dose para diabticos at o
mx.
de
25g/dia.
23
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
5.2.4. Antioxidantes
A oxidao um processo que leva decomposio da matria-prima, com perda
de sua funo. A luz, o ar, o calor, a presena de contaminantes do meio (catalisadores
metais pesados) e o pH do meio, so os agentes desencadeadores deste processo. O
mecanismo de oxidao inicia-se com a formao do que chamamos de radicais livres.
Agentes antioxidantes so substncias capazes de preservar a formulao de qualquer processo oxidativo. So capazes de inibir a deteriorao oxidativa (destruio por
ao do oxignio) de produtos frmaco-cosmticos, interferindo no desenvolvimento de
rano oxidativo em leos e gorduras ou inativao de medicamentos.
Antioxidantes que atuam interrompendo a formao das cadeias de radicais livres (antioxidantes verdadeiros):
BHA
-tocoferol (vit.E)
BHT
propilgalato
bissulfito de sdio
palmitato de ascorbila
ditionito de sdio
Antioxidantes que atuam por mecanismos preventivos (antioxidantes sinergistas):
cido ctrico
Cistena
cido
glutation
metionina
(EDTA)
etilenodiaminotetractico
24
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
25
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Concentrao (%)
-caroteno
0,01
0,02 - 0,5
Injetveis IM
0,03
Injetveis IV
0,0002 - 0,00052
leos e gorduras
0,02
Formulaes tpicas
0,005 - 0,02
Vitamina A
Concentrao (%)
-caroteno
0,01
0,03
Injetveis IV
0,0009 - 0,002
leos e gorduras
0,02
Formulaes tpicas
0,0075 - 0,10
Vitamina A
26
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
cido retinico
BHT
Nitrato de miconazol
BHA
Cetoconazol creme
EDTA/metabissulfito de sdio
Sulfadiazina de prata
BHT
Resorcina
leos fixos
BHT ou BHA
27
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
5.2.5 Conservantes
Concentra
-o usual
Espectro
de ao
pH
Bactrias e
fungos
cido
Solubilidade
Incompatibilidade
(%)
lcool etlico (etanol)
10,0
cido benzico e
seus sais (benzoato de sdio)
0,1 - 0,2
cido srbico
0,05 - 0,2
Sorbato de Potssio
0,1 - 0,2
Metilparabeno
0,015 - 0,2
(Nipagin)
P Propilparabeno
(Nipasol)
Bactrias
Gram
+,
bolores e
leveduras
Miscvel
com
gua,
acetona,
glicerina.
Caolim, glicerina
protenas, tensoativos no inicos
(Tween 80), compostos quaternrios e gelatina
2,0
5,0
Bolores e
leveduras
2,5
6,0
gua,
etanol,
propilenoglicol,
glicerina, leos.
Surfactantes no
inicos
(Tween80)
Fungos e
bactrias
2,5
6,0
gua,
etanol,
propilenoglicol.
Surfactantes no
inicos
Bactria
Gram
+,
bolores,
leveduras
3,0
9,5
Etanol, glicerina,
propilenoglicol,
gua tpida.
0,01 - 0,2
idem metilparabeno.
28
gua, etanol.
Surfactantes no
inicos
(Tween
80), metilcelulose,
gelatina,
protenas , sais de ferro
e lcalis.
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Espectro antimicrobiano
cido benzico e Bolores e levebenzoato de sdio
duras
Bactrias Gram
+
pH timo
Concentrao Incompatibilidades
usual
(%)
2,0 a 5,0
0,1 0,5
Tensioativos
no ativo someninicos (ex. Tween
te em meio
80)
cido
Compostos quaternaries,
gelatina,
glicerina, protenas
cido srbico
Fungos e leve- 2,5 6,0
0,1 0,3
Levemente incomduras.
patvel com tensioaPouca atividade
tivos no-inicos
sobre bactrias
Sorbato de potssio Fungos, levedu- 2,5 a 6,0
0,1 a 0,2
Surfactantes
noras, pouca ativiinicos e alguns
dade microbiana
materiais plsticos
lcool benzlico
Bactrias Gram- cido
13
Agentes oxidantes
+ e Gram 5,0
Agentes
tensioativos
no-inicos
(tween 80)
Bronopol
mais ativo 5,0 7,0
0,01 0,1
No afetado signi2-bromo-2contra bactrias
ficativamente pela
nitroproprano-1,3 diol Gram - do que
presena de protecontra Gram +.
nas e tensioativos
Tem baixa ativino-inicos.
Os
dade fungicida e
compostos sulfidriesporicida.
los (cistena e tioglicolato), tiosulfato e
metabissulfito so
seus antagonistas.
Se inativa na presena de 0,1% de
cloridrato de cistena.
Clorexidina
Bactrias Gram 5,0 8,0
0,01 0,1
Tensioativos anini+ e Gram cos, gomas, alginato
(pouco
ativa
de sdio.
contra PseudoInativada
parcialmonas spp)
mente por lecitina e
Pouco
ativa
Tween 80.
contra fungos.
Cloreto de benzalc- Bactrias Gram 4,0 10
0,05 a 0,1
Agentes aninicos,
nio
+ e algumas
sabes,
nitratos,
Gram metais
pesados,
citrato,
protenas.
Pode ser adsorvido
por materiais plsticos.
Inativado por lecitina
e Tween
29
__________________________________________________
Conservante
Diazolidinil Uria
(Germall II)
Dimetilodimetil
hidantona
(DMDM hidantona,
Glydant)
e cido
Excipientes Farmacotcnicos
Concentrao
usual
(%)
0,1 a 0,5
Incompatibilidades
0,15 0,6
Compatvel
com
tensioativos aninicos , catinicos,
no-inicos e protenas.
Se inativa por diluio e filtrao.
Pode ser inativado
por agentes no
inicos.
O lcool a 95%
incompatvel
com
goma arbica, albumina,
cloretos,
cido crmico e
permanganato.
Se inativa por diluio e uso de agentes
emulsificantes
no-inicos tal como
o Tween 80
10
Fenoxietanol
(Phenoxetol ,
Chemynol F)
(Germall 115)
+ e Gram -,
incluindo Pseudomonas
0,035 0,15
30
compatvel com a
maioria dos ingredientes cosmticos.
Se inativa por diluio.
Estvel
em
temperaturas abaixo
o
de
38
C.
a
presena
de
amnia,
aminas
primrias ou protenas na formulao
pode reduzir sua
eficcia.
Se
decompe em
temperaturas acima
o
de 160 C.
compatvel com a
maioria dos ingredientes cosmticos.
Se inativa por diluio.
Inativado em pH alto
(> 8,0) por aminas,
sulfitos e mercaptanos.
__________________________________________________
Conservante
Parabenos
Metilparabeno
pagin)
Propilparabeno
pasol)
Etilparabeno (Nipagin A)
Butilparabeno (Nipabutil, Chemynol B)
Quaternium 15
(Dowicill 200)
Triclosan
(Irgasan DP-300)
Formaldedo
No apresentam
boa
atividade
contra bactrias
Gram - .
Efetivo
contra 4,0 - 10
bactrias Gram
positivas e negativas, incluindo Pseudomonas.
Ativo
contra 4,0 8,0
bactrias e fungos
Fungos e bact- 3,0 a 10,0
rias Gram+ e
Gram-
(Chemynol , Phenonip ,
Phenova , Uniphen)
Propileno glicol + diazolidinil uria + metilparabeno + Propilparabeno
(Germaben II
Excipientes Farmacotcnicos
Concentrao
usual
(%)
Metilparabeno:
0,02 0,3
Propilparabeno:
0,02 a 0,1
Etilparabeno:
0,05 0,1
Butilparabeno:
0,01 0,1
Normalmente
so utilizados
na forma de
associaes
0,02 0,3
Incompatibilidades
Sua ativade se reduz na presena de
tensioativos aninicos, no inicos,
metilcelulose, gelatina e protenas.
So incompatveis
com lcalis e sais
de ferro. Se inativam por diluio e
uso de tensioativos
no inicos tal como
o tween 80.
Se inativa por diluio e filtrao.
0,1 0,3
Neutralizado
por
Tween e Lecitina
0,02 a 0,2
Proibido o uso
em
preparaes na forma
de aerossis.
Amonaco, lcalis,
gua
oxigenada,
protenas,
iodo,
permanganato
de
potssio,
taninos,
ferro e sais de metais pesados.
pH timo
Amplo espectro
3,0 8,0
Abrange fungos, leveduras, bactrias Gram
+ e Gram --, com boa
atividade contra Pseudomonas
Efetivo contra bactrias ........
Gram +, Gram - e contra bolores e leveduras.
0,25 1,0
(Glydant Plus )
faixa
de
pH
Isopropilparabeno + Iso- Amplo espectro contra 4,0 8,0
0,3 0,6
butilparabeno + Butilpa- bactrias Gram+, Gram
rabeno
-, bolores e leveduras
(Liquapar Oil)
31
Compatvel
com a maioria
dos ingredientes das formulaes cosmticas tais como
protenas, tensioativos.
........................
Ligeiramente
inativado
por
agentes tensioativos no inicos.
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
pH timo
(Emercide 1199)
Nota: Agentes antioxidantes tais como o metabissulfito de sdio, cido ascrbico (vitamina C), o BHT e o BHA promovem o rebaixamento do potencial de oxi-reduo, diminuindo a velocidade de crescimento de microorganismos aerbios e de anaerbios facultativos. Dessa forma, atua sinergicamente ao sistema conservante. O EDTA devido sua propriedade quelante tambm potencializa a ao preservante, removendo ons bivalentes necessrios estabilidade da
parede celular dos microorganismos. Portanto, a associao destas substncias com conservantes aumenta a eficcia
preservante.
importante considerar que a conservao de preparaes cosmticas e bases galnicas depender da escolha adequada do sistema conservante. A eficcia do sistema conservante depender do espectro de atividade antimicrobiano do conservante escolhido, da
faixa de pH da formulao, compatibilidade com outros ingredientes da formulao e de fatores dependentes da tcnica de preparo (ex. temperatura).
A utilizao de um sistema conservante contemplando a associao de conservantes
eficazes contra fungos e bactrias gram positivas e gram negativas (ex. parabenos +
imidazolidiniluria; parabenos + fenoxietanol;
formulados seria mais eficaz do que a utilizao de um nico sistema conservante formado
por exemplo somente pelos tradicionais parabenos (metilparabeno e propilparabeno). Os
parabenos so bons conservantes porm so mais ativos contra bolores e leveduras e
tambm contra bactrias Gram positivas, no sendo eficazes contra bactrias Gram
negativas, incluindo contra a Pseudomonas.
6.1.. Introduo
A cpsula gelatinosa dura a forma farmacutica slida oral de eleio na farmcia
magistral. A opo pela cpsula devido principalmente sua versatilidade. As cpsulas
permitem a veiculao de misturas de ps, lquidos anidros, massas semi-slidas e at mesmo de outras formas farmacuticas de menor volume. Alm disso, possvel preparar cpsulas de liberao modificada tais como, de liberao entrica e liberao lenta (Allen Jr.,
32
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
2002). A mistura de ps pode ser veiculada diretamente na cpsula sem envolver um processo de granulao ou compresso prvio. Essa facilidade no preparo aliada possibilidade de
se preparar um pequeno nmero de unidades por lote faz com que a cpsula seja a forma
farmacutica de escolha para o preparo de frmulas individualizadas na farmcia e em estudos clnicos iniciais (Orelli & Leuenberger, 2004). Alguns estudos realizados por um fabricante de cpsulas demonstraram a preferncia dos pacientes pela cpsula em relao s demais formas orais slidas (Burke Study, 1982; Praxis Study, 1990). Segundo esses estudos,
as cpsulas gelatinosas foram fortemente associadas com percepes de efetividade e facilidade de deglutio, sendo tambm moderadamente correlacionada com a percepo de
convenincia. Um estudo independente realizado por Hussain em 1972 demonstrou uma
maior adeso de pacientes psiquitricos s cpsulas em relao as demais formas farmacuticas. Este estudo relatou um impacto positivo da cpsula no efeito placebo. Outra caracterstica que aumenta a convenincia na utilizao das cpsulas a disponibilidade de preparlas em diferentes cores, permitindo ao paciente distinguir entre diferentes medicaes (Mallory & Schaefer, 1977). As cpsulas tambm so formas farmacuticas convenientes para
mascarar sabores objetveis de determinados frmacos, uma vez que quando encapsulados
seus sabores desagradveis no so percebidos devido ao isolamento proporcionado pela
parede da cpsula (Orelli & Leuenberger, 2004).
Por um outro lado, as cpsulas apresentam algumas desvantagens em relao ao
comprimidos. Uma delas quando se necessita administrar uma grande quantidade de determinada substncia, nesse caso o tamanho da cpsula para se veicular uma determinada
quantidade de uma mistura de ps ser comparativamente maior do que o comprimido, onde
a mistura de ps sofre compresso. Uma outra desvantagem da cpsula o fato que a produo de cpsulas economicamente mais cara comparada aos comprimidos (Orelli & Leuenberger, 2004). Portanto, h um nmero razes diferentes de ordem econmica, tecnolgica
e de marketing para se formular na forma de cpsulas ou comprimidos. Contudo, na prtica
magistral a cpsula parece ser a escolha mais adequada para o atendimento de formulaes
individualizadas.
Embora as cpsulas gelatinosas duras sejam relacionadas como uma forma farmacutica simples, o desenvolvimento de formulaes para cpsulas pode representar significantes desafios ao formulador (Guo et al., 2002). Por exemplo, a seleo dos excipientes
(agentes molhantes, lubrificantes, desintegrantes, etc) necessrios para o preeenchimento da
cpsula; problemas tais como compatibilidade dos ingredientes e estabilidade; mistura dos
ps e homogeneidade; fluidez dos ps e lubrificao, so frequentemente observados e precisam ser levados em considerao durante o desenvolvimento das formulaes. A habilidade para medir com acurcia volumes precisos de um p ou granulado e a habilidade de
transferir tais slidos para os invlucros das cpsulas so fatores determinantes na variao
33
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
de peso e para o grau de uniformidade de contedo (Guo et al., 2002). A complexa relao
entre os parmetros de formulao (ex. tipos e quantidades de excipientes, tamanho de cpsulas, etc) e as medidas de desempenho (ex. uniformidade de contedo e taxa de dissoluo) determina a necessidade da avaliao laboratorial da formulao. Caso os testes
laboratoriais realizados no sejam satisfatrios, a formulao deve ento ser reformulada.
Um ponto chave em comum na formulao de cpsulas e comprimidos a taxa de dissoluo in vitro do frmaco veiculado. Antes de ser absorvido pela mucosa do trato gastrintestinal, o frmaco deve ser primeiro liberado e dissolvido nos fluidos gastrintestinais. O teste
de dissoluo o primeiro importante passo para se determinar a qualidade de certas preparaes e para orientar o desenvolvimento de novas formulaes slidas de uso oral (Orelli &
Leuenberger, 2004). Embora a dissoluo in vitro possa ser relevante sob certas condies
para a predio da performance do medicamento in vivo (Munday & Fassihi, 1995), por um
outro lado existe um nmero de exemplos da ausncia de correlao entre as caractersticas
de dissoluo e a biodisponibilidade (Meyer et al., 1998). Esta diferena na correlao in vivo/in vitro pode ser explicada na base do sistema de classificao biofarmacutica (SCB), o
qual classifica as substncias em relao sua solubilidade e permeabilidade. Estas propriedades influenciam diretamente na absoro do frmaco.
Portanto, o desenvolvimento de uma formulao eficiente na forma de cpsulas necessita levar em considerao aspectos farmacotcnicos e biofarmacuticos, contemplando assim a escolha criteriosa dos excipientes utilizados.
34
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
35
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Solubilidade
Permeabilidade
Alta
Alta
Anfiflico
Baixa
Alta
Lipoflico
Alta
Baixa
Hidroflico
ausente.
IV
Baixa
Baixa
Hidrofbico
36
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
es contendo frmacos da Classe I seja demonstrada pela dissoluo in vitro, frequentemente chamados biowaivers (United States Food and Drug Administration, 2000; European
Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 2001).
O SCB fornece ao formulador a capacidade para julgar a contribuio relacionada
taxa de dissoluo, solubilidade e permeabilidade intestinal na absoro oral de um frmaco
(Amidon et. al.,1995). Neste contexto, o SCB constitui atualmente em uma ferramenta importante no desenvolvimento de formas farmacuticas orais, uma vez que ele permite ajustar
padres de dissoluo para medicamentos, reduz a necessidade de testes de bioequivalncia in vivo e permite o desenvolvimento mecanstico de formas farmacuticas (Lobenberg &
Amidon, 2000).
Na farmcia magistral, o SCB poderia ser empregado como um parmetro de orientao importante na para escolha criteriosa de excipientes que contribuam para uma dissoluo e absoro adequadas do frmaco veiculado. Por exemplo, frmacos da Classe I (alta
solubilidade e alta permeabilidade) normalmente apresentam pouco problema de biodisponibilidade e consequentemente apresentam poucos requerimentos para a escolha do excipiente. Porm frmacos Classe II (baixa solubilidade e alta permeabilidade) apresentam a dissoluo como fator limitante da absoro e por isso em se tratando de um frmaco apresenta
baixa solubilidade, recomendvel optar por excipientes que auxiliem na dissoluo tal como, a lactose (ou outro excipiente solvel) e a utilizao de agentes molhantes e desintegrantes. Os frmacos Classe III (alta solubilidade e baixa permeabilidade) apresentam absoro
limitada pela permeabilidade. Os frmacos Classe IV (baixa solubilidade e baixa permeabilidade) podem apresentar srios obstculos biodisponibilidade oral, e alguns podem ser melhor formulados na forma solubilizada tais como em lquidos anidros e massa semi-slida
para posterior encapsulao.
37
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Frmaco
Solubilidade
(mg/mL)
Acetazolamida
0,1
cido acetilsaliclico
3,33
Aciclovir
10
Albendazol
0,01
Alendronato de sdio 10
Allopurinol
0,1
Alprazolam
0,01
Amilorida, cloridrato
1
Amitriptilina, HCl
100
Amoxacilina
4
Anlodipino, besilato
1
Atenolol
26,5
Atorvastatina
0,01
Atropina, sulfato
2000
Azatioprina
0,01
Azitromicina
0,01
Biperideno, HCl
1
Bupropiona
33
Captopril
100
Carbamazepina
0,01
Carvedilol
0,01
Cetirizina, cloridrato
33
Cloranfenicol
2,5
Cloroquina, difosfato 100
Clorfeniramina, ma- 160
leato
Clorpromazina, clori- 1000
drato
Cimetidina
1
Ciprofloxacina
10
Citalopram, HBr
10
Claritromicina
0,01
Clonidina, HCl
80
Clofazimina
0,01
Clomifeno, citrato
1
Clomipramina, clori- 100
drato
Codena, fosfato
100
Colchicina
33
Ciclofosfamida
40
Dapsona
0,1
Dexametasona
0,1
Diazepam
0,01
Diltiazem,HCl
100
Digoxina
0,01
Doxiciclina
0,1
Ergotamina, tartarato 0,3
Etinil estradiol
0,01
Famotidina
0,1
Fenofibrato
0,01
Finasterida
0,1
Fluconazol
1
Classe
biofarmacutica
IV
III
III
II
III
IV
I
III
I
III
I
III
II
III
IV
N/A**
I
I
III
II
II
I
III
I
I
Dose posolgica
mxima usual (mg)
250
500
200
400
70
100
2
5
25
500
10
100
10
1
50
600
2
100
25
200
25
10
250
150
4
N . dose
(Do)*
10
0,601
0,08
160
0,028
4
0,8
0,02
0,001
0,5
0,04
0,015
32
0,000002
20
240
0,008
0,012121212
0,001
80
10
0,0012121212
0,4
0,006
0,0001
100
0,000
III
III
I
N/A
I
II
I
I
200
250
40
500
0,3
100
50
25
0,80
0,1
0,016
200
0,000015
40
0,20
0,001
III
III
III
IV
III ou I
II
I
I e III
IV
I
I
IV
II
I
III
30
0,5
25
100
0,5
5
120
0,25
100
1
0,05
20
200
5
50
0,0012
0,0001
0,0025
4
4
2,0
0,0048
0,1
4
0,0133
0,02
1,3333334
80
0,2
0,2
38
__________________________________________________
Frmaco
Solubilidade
(mg/mL)
Fluoxetina, HCl
33
cido flico
0,1
Furosemida
0,01
Gabapentina
100
Genfibrozila
0,01
Glibenclamida
0,01
Griseofulvina
0,1
Haloperidol
0,01
Hidralazina, cloridrato 40
Hidroclorotiazida
1
Hidroxizina, cloridrato 100
Ibuprofeno
0,01
Isoniazida
125
Isossorbida, monitra- 100
to
Lansoprazol
0,01
Levamizol, cloridrato 100
Levodopa
1
Levofloxacina
10
Levonorgestrel
0,01
Levotiroxina sdica
0,15
Lisinopril, 2H2O
33
Loratadina
0,01
Lorazepam
0,08
Losartan potssico
100
Mebendazol
0,01
Medroxiprogesterona, 0,01
acetato
Metformina, cloridrato 100
Metotrexato
0,01
Metildopa
10
Metilprednisolona
0,01
Metoclopramida,
1000
cloridrato
Metoprolol, tartarato
1000
Metronidazol
10
Minociclina, HCl
33
Mirtazapina
1
cido nalidxico
0,1
Niclosamida
0,01
Nicotinamida
100
Nifedipina
0,01
Nitrofurantona
0,19
Noretindrona
0,01
Nortriptilina, HCl
33
Nistatina
4
Oxcarbazepina
0,01
Oxibutinina, cloreto
100
Paracetamol
0,1
Paroxetina, HCl
1
Penicilamina
100
Espironolactona
0,01
Fenobarbital
1
Fenitona (base)
0,01
Fenitona sdica
100
Pravastatina sdica
33
Praziquantel
0,4
Excipientes Farmacotcnicos
o
Classe
biofarmacutica
I
III
IV e II
III
N/A
II
IV e II
II
III
III
N/A
II
III
N/A
Dose posolgica
mxima usual (mg)
40
5
40
800
600
5
250
5
50
50
50
400
300
20
N . dose
(Do)*
0,005
0,2
16
0,032
240
2
10
2
0,005
0,2
0,0002
160
0,01
0,0008
N/A
I
III
III
I
I
III
N/A
I
III
II
II
30
150
250
750
0,75
0,1
20
10
5
100
500
10
12
0,006
1,0
0,0666667
0,3
0,003
0,0024242424
4
0,25
0,004
200
4
III
III
III
N/A
III e I
500
2,5
250
32
10
0,02
1,0
0,1
12,8
0,00004
I
III
N/A
I
IV
II
III
II
IV
I
N/A
III
IV
I
IV
I
III
II
III e I
II
I
I
II
100
500
100
45
500
500
50
10
100
1
75
100
600
5
500
40
250
25
100
50
100
80
600
0,0004
0,2
0,01
0,18
20
200
0,002
4
2,11
0,4
0,009
0,1
240
0,0002
20
0,16
0,01
10
0,4
20
0,004
0,00969697
6
39
__________________________________________________
Frmaco
Prednisolona
Primaquina, fosfato
Prometazina,
cloridrato
Propoxifeno, HCl
Propranolol,
cloridrato
Propiltiouracil
Pseudoefedrina, HCl
Piridoxina, cloridrato
Pirimetamina
Quinino, sulfato
Ramipril
Raloxifeno,HCl
Reserpina
Retinol, palmitato
Risedronato, sdico
Risperidona
Salbutamol, sulfato
Sertralina, HCl
Sildenafil, citrato
Sinvastatina
Sulfadiazina
Sulfametoxazol
Sulfassalazina
Tacrolimus
Tamoxifeno,citrato
Teofilina
Tetraciclina, HCl
Topiramato
Tramadol, HCl
Trazodona, HCl
Triantereno
Trimetoprima
Valsartan
Venlafaxina, HCl
Verapamil, cloridrato
Varfarina
Excipientes Farmacotcnicos
o
Solubilidade
(mg/mL)
0,1
66,7
1000
Classe
biofarmacutica
I
III e I
I
Dose posolgica
mxima usual (mg)
5
15
25
N . dose
(Do)*
0,2
0,0009
0,0001
100
33
N/A
I
65
40
0,0026
0,00
1
2000
222,2
0,01
1,2
10
0,1
0,01
0,01
33
0,01
33
3,8
1
0,01
0,08
0,01
0,01
0,01
0,01
1
33
9,8
33
10
0,01
0,4
0,01
572
83
1000
III
III
III
IV e II
I
I
II
I
II
III
II
III
I
I
II
IV
IV
II
N/A
II
IV
N/A
III
I
N/A
N/A
IV
II
I
I
I
50
60
25
25
300
10
60
0,25
110
35
4
4
100
100
80
500
400
500
5
20
300
500
200
50
300
100
200
320
100
80
5
0,2
0,00012
0,0005
10
1
0,0040
2,39999999
0,1
44
0,004
1,6
0,0005
0,11
0,11
32
25
160
200
2
13,33
1,2
0,06
0,08163265
0,0060
0,12
40
2
128
0,001
0,004
0,00002
40
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
7.1. Fatores que influenciam nas propriedades de enchimento de cpsulas com mistura
de ps:
Os principais fatores que influenciam nas propriedades dos ps e consequente enchimento de cpsulas duras so: o bom fluxo, ausncia de adeso e coesividade (Aulton,
2005).
O bom fluxo do p o fator mais importante para o enchimento uniforme das cpsulas
e influencia diretamente na qualidade do produto, por exemplo, na uniformidade de peso e
uniformidade de contedo. Para se obter uma formulao de ps com bom fluxo so normalmente utilizados um diluente com fluxo livre (ex. lactose anidra, celulose microcristalina) e
um deslizante (ex. dixido de silcio coloidal = Aerosil 200). A reduo da adeso dos ps ao
41
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
equipamento de encapsulao pode ser realizada por meio da utilizao de lubrificantes (ex.
estearato de magnsio, talco). Para aumentar a coesividade e melhorar a capacidade de
formar aglomerados de ps, os diluentes mais utilizados so a lactose, o amido de milho e a
celulose microcristalina. A celulose microcristalina aumenta a compactabilidade da formulao, portanto em formulaes com doses elevadas de frmacos recomendvel a sua adio em maior quantidade a fim de aumentar a densidade aparente da mistura. Para formulaes com dosagens baixas de frmacos, a lactose pode ser convenientemente empregada
em maior quantidade.
Para obteno de uma mistura homognea e uniforme, ideal que a densidade e o
tamanho de partculas do frmaco e dos excipientes sejam similares. Este fator particularmente importante, quando um frmaco veiculado em baixa dosagem misturado com uma
quantidade maior de excipientes (Yalkowsky & Bolton, 1990). Em termos gerais, relacionado
ao frmaco e excipiente geral, um nmero maior de partculas menores que 50m (ex. mais
que 20% das partculas de p) proporciona propriedades de fluxo deficiente e pode aumentar
a variabilidade no peso das cpsulas aps o enchimento. Em contrapartida, ps grosseiros
com a maioria das partculas maiores que 150 m apresentam normalmente excelente propriedades de fluxo. No entanto, essa caracterstica pode resultar em aumento da variao do
peso entre as cpsulas preenchidas ( Podzeck & Jones, 2004). O ideal para o preenchimento
de cpsulas que o tamanho mdio das partculas do p esteja entre 50 e 100 m ( Podzeck
& Jones, 2004).
A forma das partculas de p pode influenciar todas as etapas na manipulao de ps,
principalmente a mistura, o empacotamento e o fluxo. No preparo de cpsulas, determinados
formatos de partculas podem ser crticos para manipulao. Substncias constitudas por
partculas em forma de agulha ou de bastes, incluindo todos os ps contendo materiais fibrosos ou partculas com formato alongado, podem dificultar o processo de mistura e enchimento das cpsulas (Podzeck & Jones, 2004). A reduo do tamanho destas partculas, a
granulao e a adio de excipientes com partculas de formato arredondado, como a celulose microcristalina e amido de milho dessecado pode ser algumas vezes til (Podzeck &
Jones, 2004). Ps com materiais fibrosos como os que podem ocorrer em fitoterpicos podem bloquear o preenchimento das cpsulas durante a manipulao e produzirem uma grande variao de peso entre as cpsulas. Nessa situao, os resduos fibrosos devem ser removidos da mistura de ps atravs da tamisao (Podzeck & Jones, 2004).
A adeso dos ps no equipamento de encapsulao um problema srio e de difcil
soluo, podendo causar uma maior variabilidade de peso entre as cpsulas. As principais
razes para a adeso da formulao no equipamento so as grandes foras de adeso ocasionadas por partculas muito finas de ps, um baixo ponto de fuso do p (< 100oC) e a ten-
42
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
dncia de determinados ps em absorver umidade (ex. ps higroscpicos) (Podzeck & Jones, 2004). A utilizao de uma quantidade de excipiente tal como uma mistura de celulose
microfina e amido pr-gelatinizado em quantidade correspondente a pelo menos 50% da formulao pode ser utilizada para previnir problemas com substncias de baixo ponto de fuso
(Gohil, 2002). Ps que apresentam a tendncia a absorver umidade no devem ser misturados com excipientes que contm grande quantidade de gua como, celuloses e amidos. Excipientes absorventes ou ento excipientes reguladores da umidade tal como, a lactose anidra ou o manitol devem ser preferidos nessa situao (Podzeck & Jones, 2004).
43
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
talina, uma vez que esses diluentes auxiliam na desagregao sem interferir na solubilidade
do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).
Agentes desintegrantes tm sido recentemente includos em formulaes de cpsulas
para auxiliar na desintegrao e na distribuio do contedo das cpsulas no estmago. Entre os desintegrantes mais empregados em cpsulas esto o amido pr-gelatinizado, a croscarmelose, crospovidona e o glicolato sdico de amido (Loyd Jr., et al. 2005). O amido prgelatinizado tem sido utilizado com sucesso no preenchimento de cpsulas duras, como excipiente presente em maior quantidade na formulao, podendo ser til na reduo do coeficiente de variao do peso e do tempo de dissoluo des cpsulas, aumentando a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al., 2004). O amido comum embora seja um desintegrante clssico em comprimidos, no proporciona bom efeito desintegrante em cpsulas
(Aulton, 2005). Os superdesintegrantes como a croscarmelose e o glicolato sdico de amido
atuam atravs do intumescimento por absoro de gua, aumentando vrias vezes seus volumes originais. A crospovidona um outro superdesintegrante, atua de forma diferente, atravs de pontos de atrao de gua para o interior do cilindro de p contido na cpsula. Em
ambos os casos, os efeitos proporcionados promovem a desagregao do cilindro de p contido na cpsula (Aulton,2005).
Agentes molhantes com atividade tensioativa, como o lauril sulfato de sdio so adicionados formulao para facilitar a molhagem pelos fluidos gastrintestinais e facilitar a
dissoluo e absoro de frmacos (Caldwell, 1974). Para otimizar a dissoluo de frmacos
pouco solveis, os melhores resultados so obtidos empregando-se um diluente solvel (ex.
lactose) junto com um agente molhante, como o lauril sulfato de sdio a 1% (Aulton, 2005). O
lauril sulfato de sdio tambm tem sido empregado para minimizar problemas relacionados
eletricidade esttica que ocorrem durante o trabalho com alguns ps (USP-Pharmacists,
2005).
7.1.3. Excipientes que podem ser utilizados para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas
Substncias deliqescentes, higroscpicas ou que formem misturas eutticas podem
eventualmente ser encapsuladas caso sejam preparadas atravs da mistura prvia de cada
ingrediente problemtico em separado com excipientes com propriedades absorventes. Os
excipientes absorventes iro diminuir a tendncia dos ps em absorver a umidade de susbtncias higroscpicas e deliqescentes e minimizam o contato de partculas de ps, reduzindo desta forma a tendncia de liquefao de misturas eutticas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). conveniente que a quantidade de excipiente empregada na manipulao de
cpsulas com misturas eutticas, substncias deliquescentes ou higroscpicas corresponda
44
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
a pelo menos 50% do total da formulao (Gohil, 2002). O quadro 3 relaciona os principais
excipientes com propriedades absorventes.
Relao de excipientes com propriedades absorventes que podem ser utilizados para
aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, substncias deliquescentes e substncias higroscpicas
Efetivos
Carbonato de magnsio
Caolim
xido de magnsio leve
Menos efetivo
ponto de fuso de 2800 C e o carbonato de magnsio leve que decompes somente em 350 C.
45
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Adjuvantes
Definio / Propriedades
Diluentes
Agentes
lhantes
0,1 1,0
Croscarmelose
10,0 25,0
sdica:
Exemplos: glicolato sdico de amido (Explotab, ExGlicolato sdico de amiplomido); croscarmelose sdica (Ac-Di-Sol).
do: 2,0-12,0
Estabilizantes
46
N/A
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Diluentes:
a. Lactose
Descrio: dissacardeo obtido a partir do leite, formado por uma molcula de glicose e outra
de galactose, unidas por uma ligao glicosdica.
A lactose est disponvel comercialmente em diversas formas, incluindo a -lactose monoidratada, a -lactose anidra e em menor extenso a -lactose. A forma disponvel mais comum a monoidratada, e alguns fornecedores a vendem em duas formas: a regular e a
spray dried. A lactose spray-dried preparada a partir da -lactose monoidratada contendo
uma pequena quantidade de lactose amorfa. A poro no cristalina da lactose responsvel
pelo aumento da compressibilidade da lactose spray-dried.
Descrio: P ou partculas cristalinas brancas ou quase brancas. inodora e apresenta gosto ligeiramente adocicado. Absorve odores. Graus de lactose para compresso direta so
mais fluidos e compressveis que a lactose cristalina ou em p.
Propriedades: Suas propriedades variam de acordo com a forma qumica e com o grau de
hidratao.
Higroscopia: a lactose monoidratada estvel ao ar e no afetada pela umidade em temperatura ambiente. Entretanto a forma amorfa (anidra), dependendo da extenso de quanto
dessecada, pode ser afetada pela umidade e pode ser convertida em lactose monoidratada.
Para manipulao com tendncia a absorver umidade a lactose anidra prefervel em relao a forma hidratada ( Podzeck & Jones, 2004).
Fluxo: a lactose monoidratada no apresenta boa propriedade de fluxo, comparativamente
lactose anidra e lactose spray dried que apresentam esta propriedade otimizada (Thompson, 2004).
Contedo de umidade: a lactose anidra contm at 1% (p/p) em gua; a lactose monoidratada contm aproximadamente 5% (p/p) de gua de cristalizao e normalmente entre 4,5 e
5,5% (p/p) de contedo de gua.
47
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Ponto de fuso:
-lactose monoidratada: 201-202o C.
-lactose anidra: 223 o C.
-lactose anidra: 252,2o C.
Empregos: usada, primariamente, como diluente (65 - 85%) para comprimidos e cpsulas
(at 100%). A lactose tambm utilizada na preparao de diluies de frmacos potentes
empregados em baixas doses, para facilitar os processos de mistura (Ansel & Stoklosa,
2001).
Solubilidade: solubilidade em gua a 25C: 1:4,63. Por ser solvel em gua, a lactose constitui-se em uma opo adequada para diluente de cpsulas contendo frmacos de baixa solubilidade.
Estabilidade e estocagem: na presena de umidade, pode ocorrer crescimento microbiano.
Deve ser guardada em recipiente fechado, em local fresco e seco.
Incompatibilidades: reage com compostos contendo grupamento amino primrio, como anfetaminas e aminocidos, desenvolvendo cor marrom, decorrente do fenmeno de condensao de Maillard. Esta reao ocorre mais rapidamente com a lactose amorfa do que a cristalina. Reage, tambm, com compostos contendo arsnio e trinitrato de glicerila, escurecendo.
incompatvel com aminocidos, anfetaminas, aminofilina e lisinopril.
Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em
injetveis, comprimidos e cpsulas. contra-indicada para pacientes que apresentam intolerncia lactose, podendo causar dores abdominais, diarria e flatulncia.
48
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto
acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e
das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de
gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao.
O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua
sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta,
eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente
ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e
reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as
partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipientes, a MCC apresenta alto custo. Portanto, pode ser usada em combinao com outros
excipientes mais baratos: lactose, amido, manitol, dentre outros.
Descrio: P cristalino branco composto por partculas porosas. inodoro e inspido. Existem diferentes especificaes de celulose microcristalina, as quais diferem entre si na densidade aparente, tamanho de partcula e contedo de umidade. A celulose microcristalina com
partculas compreendidas entre 50 m (Avicel PH 101) e 100 m (Avicel PH 102) se mostram mais adequadas como diluentes de cpsulas (Podzeck & Jones, 2004).
Frmula estrutural:
49
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Frmula molecular:
(C6H10O5)n , onde n = 200
PM 36000
Propriedades:
Ponto de fuso: carboniza em torno de 260 - 270C.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e na maioria dos solventes
orgnicos. levemente em soluo de NaOH 5% (p/v). A celulose micristalina apesar de ser
insolvel na gua auxilia na desagregao da forma forma farmacutica sem interferir na
solubilidade do frmaco no meio dissolvente (Aulton, 2005).
Densidade aparente: 0,45g/cm3 (para o Avicel PH-101).
Fluxo: a celulose microcristalina tem se demonstrado um bom diluente para cpsulas, apresentando fluxo livre, facilitando o processo de preenchimento em placas e mquinas de encapsulao (Thompson, 2004).
Contedo de umidade: normalmente apresenta menos que 5% (p/p) de umidade. Entretanto,
pode haver variaes na quantidade de gua entre as diferentes especificaes de celulose
microcristalina. A celulose microcristalina estvel embora seja um material higroscpico.
Empregos: usada, primariamente, como diluente (20 - 90%) para comprimidos e cpsulas,
podendo ser usada nos processos de granulao a mido e na compresso direta. Em adio, pode ser empregado como lubrificante (5 - 20%) e desintegrante (5 -15%). Adsorvente
(20 - 90%).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, cidos diludos e em solventes orgnicos.
Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Deve ser acondicionada
em local seco e livre de umidade.
Incompatibilidades: incompatvel com agentes oxidantes fortes.
Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em
preparaes vaginais, tpicas, para inalao, comprimidos, cpsulas, ps, suspenses e xaropes. No txico e no irritante. Pode ser irritante para os olhos.
c. Amido
Descrio: polissacardeo de origem vegetal, extrado de cereais, constitudo de amilose e
amilopectina. A porcentagem de cada constituinte pode variar de acordo com a fonte de extrao: milho, batata, mandioca. P fino, branco, sem sabor.
50
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Frmula estrutural:
Propriedades:
Densidade aparente: 0,658 g/cm3 (amido de milho). Apresenta baixa densidade.
Fluxo: O amido de milho coesivo e apresenta pobre caracterstica de fluxo.
Contedo de umidade: os amidos so higroscpicos e rapidamente absorvem a umidade
atmosfrica. O amido de milho contm normalmente entre 10 a 14% de gua.
Tamanho de partcula: 2- 32 m, com dimetro mdio de 17 m (amido de milho).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua fria e em etanol. Entretanto, o amido intumesce
instantaneamente em gua na concentrao de cerca de 5 10% a 37o C. O amido apesar
de insolvel em gua, no interfere na solubilizao do frmaco veiculado (Aulton, 2005).
Empregos: usado, primariamente, como diluente para formas farmacuticas slidas, incluindo
cpsulas e comprimidos ou como agente desintegrante e aglutinante de comprimidos (315%). Embora apresente ao desintegrante em comprimidos, esta ao parece no ser significativa em formulaes de cpsulas (Aulton, 2005). O amido tambm utilizado na preparao de diluies de frmacos potentes para facilitar os processos de mistura (Rowe et al.,
2003).
Solubilidade: praticamente insolvel em etanol (95GL) e gua fria. Contudo, em gua a
37C, intumesce instantaneamente.
Estabilidade e estocagem: O amido estvel se protegido da alta umidade e do aquecimento. Deve ser acondicionado em recipientes fechados e em locais frescos e secos, para no
absorver umidade.
Incompatibilidades: no h descrio bibliogrfica de incompatibilidades entre frmacos e
amido. O amido de milho pode conter uma substncia estabilizante chamado hemetileno tetramina que pode com o tempo interagir com a gelatina da cpsula, formando ligaes cruzadas e reduzindo a dissoluo da gelatina (Singh et al., 2002)
Segurana: O amido amplamente utilizado como excipiente em formulaes farmacuticas
e alimentcias, sendo considerado essencialmente no txico e no irritante.
O amido pode sofrer modificaes fsicas e/ou qumicas como a pr-gelatinizao e a
reticulao. Podem ser encontrados no mercado o Starch 1500 (amido parcialmente prgelatinizado - 20%), Lycatab PGS (completamente pr-gelatinizado) e Pregeflo-CH (modificaes fsicas e qumicas). O amido pr-gelatinizado um amido em que todas as partes de
51
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
seus grnulos sofreram ruptura por meio qumico ou mecnico, em presena de gua e posterior dessecao. Geralmente contm cerca de 5% de amilose livre, 15% de amilopectina
livre e 80% de amido no modificado (Starch 1500). Apresenta-se como um p branco ou
cremoso plido, quase inodoro e com sabor discreto caracterstico. O amido pr-gelatinizado
empregado como diluente de cpsulas (5- 75%), aglutinante de comprimidos obtidos por
compresso direta (5 a 20%) ou por granulao mida (5 a 10%) e como desintegrante (510%). utilizado como excipiente para formas farmacuticas peditricas (Aliaga et al., 1998).
O amido pr-gelatinizado apresenta propriedades de fluxo e compresso superiores ao amido convencional. Apresenta o dimetro mdio de partcula de 52 m. Como diluente de cpsulas, o amido pr-gelatinizado apresenta as vantagens de favorecer um preenchimento com
menor variao de peso e otimizar a dissoluo de frmacos pouco solveis (Gohil et al.,
2004). No preparo de comprimidos, o amido pr-gelatinizado pode ser utilizado nos processos de compresso direta e granulao mida. O amido pr-gelatinizado estvel, mas
higroscpico devendo ser armazenado em recipiente bem fechado em local fresco e seco.
auto-lubrificante e de modo geral dispensa a adio de lubrificantes. Entretanto, quando utilizado em mistura com outros excipientes pode ser necessrio a adio de lubrificante na formulao. Embora, o estearato de magnsio seja utilizado para este prposito, em misturas
com amido pr-gelatinizado sua concentrao no deve ser superior a 0,25% (p/p) para no
influenciar negativamente na dissoluo da forma farmacutica.
52
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Estabilidade e estocagem: O fosfato de clcio dibsico anidro uma substncia relativamente estvel e no-higroscpica. Ele deve ser conservado em recipiente bem vedado e em local
seco.
Incompatibilidades: No deve ser utilizado em formulaes contendo derivados da tetraciclina, indometacina, cido acetilsaliclico, aspartame, ampicilina, cefalexina, eritromicina e frmacos sensveis ao pH alcalino promovido pelo fosfato de clcio dibsico.
Segurana: o fosfato de clcio dibsico amplamente utilizado em preparaes farmacuticas orais, produtos alimentcios e pastas dentais, sendo reconhecido como uma substncia
no-txica e no-irritante.
e. Manitol (D-manitol)
Descrio: O manitol um lcool hexahdrico relacionado com a manose, sendo isomrico ao
sorbitol. Se apresenta como um p cristalino ou grnulos de cor branca, inodoro e de sabor
doce.
Frmula molecular:
C6H14O6 PM:182,17
Frmula estrutural:
Propriedades:
Densidade aparente: 0,734g/cm3 (p).
Ponto de fuso: 166 168o C.
Fluxo: o manitol p coesivo, porm na forma de grnulos apresenta fluxo livre.
Solubilidade: em cerca de 6 partes de gua; em 18 partes de glicerina; em 83 partes de etanol a 95%; praticamente insolvel em ter e solvel em lcalis.
Empregos: Diluente de comprimidos e cpsulas, agente edulcorante, veculo, agente para
ajuste de tonicidade em preparaes inetveis, nasais e oftlmicas.
Como diluente de cpsulas e comprimidos o manitol apresenta um valor adicional, no sendo
higroscpico ele poderia ser utilizado com ingredientes sensveis umidade.
Estabilidade e estocagem: o manitol estvel na forma slida e em solues. No higroscpico. O manitol tambm no permite a ocorrncia de reaes de Maillard.
Incompatibilidades: O manitol incompatvel com uma infuso de xilitol e pode formar complexos com alguns metais tais como alumnio, cobre e ferro. O manitol reduz a biodisponibilidade oral da cimetidina.
53
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
f. Sorbitol (p)
Descrio: p cristalino branco ou quase branco, higroscpico, sem odor caracterstico. So
conhecidas 4 formas cristalinas e como sorbitol amorfo. Apresenta capacidade edulcorante
equivalente a 50 - 60% da sacarose.
Propriedades:
pH de uma soluo aquosa a 10%p/v: varia de 4,5 a 7,0.
Ponto de fuso: encontra-se entre 110 e 112C para a forma amorfa; 97,7C para o monohidrato; e 93C para a forma monohidratada metaestvel.
Solubilidade a 25C: praticamente insolvel em clorofrmio e ter. Solvel em gua: 1 parte
em 0,5 de gua. Em etanol 95%: 1 parte em 25; Etanol 20%: 1 parte em 1,2.
Fluxo: caractersticas de fluxo dependem do tamanho de partculas. O sorbitol p fino apresenta pobres caractersticas de fluxo e o sorbitol granular possui boas propriedades de fluxo.
Empregos: empregado como excipiente de preparaes farmacuticas, cosmticos e alimentos. Usado como diluente para produo de comprimidos (granulao mida e compresso
direta); em pastilhas mastigveis, devido ao sabor adocicado e refrescante; como veculo (20
- 35%) para formulaes isentas de acar; como estabilizante de frmacos, vitaminas e em
suspenses anticidas; umectante (3 - 15%); em suspenses orais (70%) ou como plastificante para gelatina e celulose (5 - 20%).
Estabilidade e estocagem: quimicamente inerte e compatvel com vrios excipientes. Composto higroscpico, devendo se acondicionado em recipientes hermeticamente fechados, ao
abrigo do calor e sem umidade.
Incompatibilidades: pode aumentar a degradao de penicilinas em soluo aquosa. Pode
formar quelatos hidrossolveis com ons metlicos bi e trialentes.
Segurana: usado em cosmticos, frmulas tpicas e parenterais. Uso aprovado para injetveis, comprimidos, cpsulas e suspenses, solues, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.
54
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
h. Caolim Farmacutico (bolus alba, argila, argila de porcelana, terra silcia purificada)
Descrio:
O caolim corresponde ao silicato de alumnio hidratado natural purificado de composio varivel. Algumas farmacopias distiguem as especificaes pesada e leve. O caolim leve
obtido partir do pesado atravs da eliminao de muitas de suas impurezas. O caolim pesado se apresenta como um p fino, untuoso ao tato, de cor branca ou branca acinzentada,
inodoro e quase inspido. Quando se umedece apresenta o odor caracterstico de argila.
Frmula qumica: Al2O3.2SiO2.2H2O PM: 258,16.
Propriedades:
55
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
i. xido de magnsio
Descrio: O xido de magnsio encontrado em duas formas: o xido de magnsio leve
(menos densa) eo xido de magnsio pesado (mais densa). Ambas as formas ocorrem como
um p fino, branco e inodoro.
Frmula molecular: MgO
PM:40,30
Propriedades:
pH : 10,3 (soluo saturada)
ponto de fuso: 2800o C .
Tamanho de partcula: 99,98% das partculas menores que 45 m (xido de magnsio leve).
56
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
j. Carbonato de magnsio
Descrio: O carbonato de magnsio comercializado em duas formas, como carbonato de
magnsio leve e como carbonato de magnsio pesado. um carbonato magnsico bsico
57
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
hidratado que deve conter entre 40-45% de xido de magnsio. Apresenta-se como um p
branco, inodoro e inspido. Quinze gramas do carbonato de magnsio leve ocupam um volume de cerca de 180mL, enquanto esta mesma quantidade do carbonato de magnsio pesado
ocupa cerca de 30mL.
Frmula molecular:
Carbonato de magnsio pesado: (MgCO3)3.Mg(OH)2.4H2O PM:383,32
Carbonato de magnsio leve (MgCO3)3.Mg(OH)2.3H2O PM:365,30.
Propriedades:
Ponto de fuso: cerca de 350o C (carbonato de magnsio anidro); as formas hidratadas apresentam o ponto de fuso bem mais altos pois se converte em xido de magnsio.
Tamanho de partcula: 99,5% das partculas com cerca de 44,5m (carbonato de magnsio
leve 350 mesh).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, mas solvel em gua contendo dixido de
carbono. Insolvel em etanol. O Carbonato de magnsio se dissolve com efervescncia em
soluo de cidos diludos.
Emprego: utilizado como diluente de comprimidos ( 45%) e cpsulas. O carbonato de
magnsio tambm utilizado como absorvente de lquidos (ex. flavorizantes, dimetilpolisiloxane, etc).O carbonato de magnsio adicionalmente utilizado como aditivo alimentar e terapeuticamente como anticido. Devido a sua propriedade absorvente, o carbonato de magnsio leve, efetivo para aumentar a compatibilidade de misturas eutticas, ps higroscpicos
ou deliquescentes, sendo prefervel ao xido de magnsio por ser menos reativo que este
(Parrot, 1971; USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Estabilidade e estocagem:
O carbonato de magnsio estvel ao ar seco e luz. Entretanto, deve ser conservado em
recipiente bem fechado e em local fresco e seco.
Incompatibilidades:
incompatvel com fenobarbital sdico, solues de diazepam em pH 5,0 e lansoprazol. O
carbonato de magnsio aumenta a dissoluo da acetazolamida em pH1,12, retartando a
dissoluo em pH 7,4 (Hashim & El-Din, 1989).
58
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Segurana:
O carbonato considerado um excipiente essencialmente no-txico e no-irritante em formas farmacuticas slidas orais. Est includo no Guia de excipientes inativos do FDA para
uso em cpsulas e comprimidos.
Lubrificantes:
59
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
PM:591,34
Propriedades:
Densidade aparente: 0,286 g/cm3.
Fluxo: p coesivo e com fluxo pobre.
Ponto de fuso: 117-150o C (grau comercial); 126- 130o C ( alta pureza).
Solubilidade: praticamente insolvel em gua, etanol e ter; levemente solvel em etanol e
benzeno mornos.
Emprego: Lubrificante de cpsulas e comprimidos (0,25 5,0%). O estearato de magnsio
hidrofbico e pode retardar a dissoluo de frmacos em formas farmacuticas slidas e portanto deve ser empregado na menor concentrao possvel. Na formulao de cpsulas este
lubrificante empregado em concentraes variando entre 0,25 a 1% para melhorar as propriedades de fluxo da mistura de ps (Allen Jr. et al., 2005). A dissoluo de cpsulas sensvel quantidade de estearato de magnsio. Uma alta concentrao de estearato de magnsio e um tempo longo de mistura, pode resultar na formao de um leito hidrofbico na
mistura de p que no se dispersa aps a dissoluo do invlucro da cpsula (Samyn &
Jung, 1970; Murthy & Samyn ,1977), podendo retardar a penetrao dos fluidos gastrintestinais e reduzir a dissoluo e absoro do frmaco (Allen Jr. et al., 2005). Um agente tensioativo, como o lauril sulfato de sdio recomendado neste caso para superar este problema
atravs do favorecimento da molhagem da mistura de ps pelos fluidos gastrintestinais
(Caldwell, 1974). O estearato de magnsio amplamente utilizado em cosmticos, alimentos
e formulaes farmacuticas.
Estabilidade e estocagem: O estearato de magnsio estvel e deve ser acondicionado em
recipiente bem vedado e armazenado em local fresco e seco.
Incompatibilidades:
incompatvel com cidos fortes, lcalis e sais de ferro. Deve-se evitar sua mistura com
substncias fortemente oxidantes. O estearato de magnsio no pode ser usado em produtos
contendo cido acetilsaliclico, algumas vitaminas e sais alcalodicos.
Segurana: considerado no txico como excipiente de preparaes para administrao
oral. Est includo na lista de ingredientes inativos do FDA para uso em cpsulas, ps e comprimidos para administrao oral; comprimidos bucal e vaginal e preparaes tpicas).
Agentes molhantes
a. Lauril sulfato de sdio (LSS, dodecil sulfato de sdio)
60
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Descrio: P, cristais ou flocos de cor branca, creme ou amarelo plido de sabor amargo e
odor levemente caracterstico de substncias gordurosas.
Frmula molecular: C12H25NaO4S
PM: 288,38
Propriedades:
Ponto de fuso: 204 207o C.
HLB = 40
pH (sol. 1%p/v): 7,0 9,5 .
Solubilidade: facilmente solvel em gua formando uma soluo opalescente; praticamente
insolvel em ter e clorofrmio.
Contedo de umidade: 5%. O lauril sulfato de sdio no higroscpico.
Emprego: Agente molhante (1-2%) e lubrificante de cpsulas e comprimidos (1 2%). Tem
sido empregado como agente molhante para aumentar a dissoluo e biodisponibilidade de
frmacos veiculados em formas farmacuticas slidas (Allen Jr., 2002). O lauril sulfato de
sdio tem sido adicionado mistura de ps para neutralizar foras eletrostticas (Allen Jr.,
2002). Surfactante aninico, agente emulsificante (0,5 2,5%); favorecedor da permeabilidade cutnea. O lauril sulfato de sdio empregado em diversas formulaes cosmticas e
farmacuticas (no-parenterais).
Estabilidade e estocagem: estvel em condies normais de armazenamento. Deve ser
acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local seco e fresco, protegido
de agentes oxidantes fortes.
Incompatibilidades: O lauril sulfato de sdio reagem com surfactantes catinicos, causando a
perda da atividade e precipitao. incompatvel com sais alcalodicos e forma precipitados
na presena de sais de chumbo e potssio.
Segurana: O lauril sulfato de sdio est includo no guia de ingredientes inativos do FDA
para uso em preparaes dentais, cpsulas, comprimidos, suspenses e preparaes tpicas. No deve ser utilizado em preparaes intravenosas. Pode ser moderadamente txico e
irritante para pele, olhos, membranas mucosas, trato respiratrio superior e estmago.
61
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Estabilidade e estocagem: No estado slido estvel em temperatura ambiente. Por ser higroscpico deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local seco e
fresco.
Incompatibilidade: incompatvel com cidos em pH<1,0 e com lcalis em pH > 10,0. Em
soluo aquosa pode ser incompatvel com alguns eletrlicos (ex. NaCl).
Segurana: Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em cpsulas,
comprimidos, suspenses orais e tambm em formulaes tpicas.
Desintegrantes (superdesintegrantes)
Frmula estrutural:
Propriedades:
Tamanho de partculas: 100% das partculas menores que 104 m. O tamanho mdio de
partcula de 42 m para o Explotab.
62
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
63
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Estabilidade e estocagem: A croscarmelose sdica uma substncia estvel, porm higroscpica. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e
seco.
Incompatibilidades: A eficcia desintegrante da croscarmelose sdica pode ser levemente
reduzida em formulaes que contenham excipientes higroscpicos tais como o sorbitol. A
croscarmelose sdica incompatvel com cidos fortes, sais solveis de ferro e de alguns
outros metais como o alumnio, mercrio e zinco.
Segurana: A croscarmelose sdica, como desintegrante em formulaes farmacuticas.
considerada um material no-txico e no-irritante. Entretanto, se consumido em grande
quantidade pode apresentar um efeito laxativo. Ela est includa no Guia de Excipientes Inativos do FDA para uso em formulaes de cpsulas e comprimidos orais.
Deslizante:
a. Dixido de silcio coloidal (slica coloidal, slica coloidal anidra, anidrido silcio, Aerosil, Cab-O-Sil)
Descrio: obtida por hidrlise da fase de vapor de um composto de slica. Se apresenta
como um p submicroscpico amorfo, fino, no arenoso, leve, branco, higroscpico, inodoro
e inspido com tamanho de partcula ao redor de 15 nm.
Frmula molecular: SiO2 PM:60,08
Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolvel em solventes orgnicos, gua e cidos, exceto no cido
fluordrico, solvel em solues aquecidas de hidrxidos alcalinos. Forma disperso coloidal
com a gua.
Fluxo: seu pequeno tamanho de partcula e grande rea de superfcie especfica proporciona
caractersticas desejveis de fluxo.
Emprego: Adsorvente, dessecante, deslizante (0,1 0,5%), agente suspensor (2,0 10%),
agente de viscosidade (2,0 a 10%), agente anti-caking. O dixido de silcio coloidal melhora
as propriedades de fluxo de ps. empregado para aumentar a compatibilidade de misturas
eutticas, substncias deliquescentes e higroscpicas (USP Pharmacists Pharmacopeia,
2005). tambm frequentemente adicionado em formulaes de supositrios contendo excipientes lipoflicos para aumentar a viscosidade e previnir a sedimentao durante a moldagem. tambm utilizado como agente dispersante de lquidos em mistura de ps e como
estabilizante de emulses e espessante em gis e preparaes semi-slidas.
64
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Polietilenoglicis
leo de algodo
leo de soja
leo de amndoas
leo de milho
leo de oliva
Manteiga de cacau
Cera de carnaba
leo de amendoim
leos essenciais volteis
leo de girassol
.......................................
65
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Para se manipular 100 cpsulas contendo 100 mg de progesterona, faa a diluio a seguir:
Progesterona micronizada ..... 10 g
leo de amendoim qsp
30 mL
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade de cada ingrediente requerido pela prescrio.
Passo 2: Pese precisamente a progesterona.
Passo 3: Misture a progesterona em cerca de 20 mL de leo de amendoim, em pequenas
pores.
Passo 4: Adicione o leo de amendoim at completar 30 mL e misture bem.
Passo 5: Preencha o tabuleiro com 100 cpsulas gelatinosas duras N1 .
Passo 6: Utilizando uma micropipeta ou uma pipeta graduada, adicione 300 mcL (0,3mL) da
diluio oleosa de progesterona em cada uma das 100 cpsulas.
Passo 7: Selar e lacrar cada cpsula. Para selar os dois hemireceptculos das cpsulas, aplique um cotonete umedecido com lcool 50% no interior da tampa da cpsula antes de lacr-la ao corpo e em seguida aplique tambm o cotonete umedecido na juno da cpsula.
Passo 8: Remova as cpsulas preenchidas do tabuleiro.
Passo 9: Embale e rotule.
66
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando diluio geomtrica, misture os ps.
Passo 4: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicis.
Passo 5: Aos poucos acrescente os ps, misturando-os completamente na massa fundida.
Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este
ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma
seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e
ento recoloque a tampa sobre as cpsulas.
Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso.
Passo 9: Embale e rotule.
67
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Procedimento:
Passo 1: Calcule a quantidade requerida na prescrio de cada ingrediente.
Passo 2: Pese precisamente cada componente.
Passo 3: Utilizando baixo calor em torno de 65C, em uma placa de aquecimento, funda os
polietilenoglicis.
Passo 4: Aos poucos acrescente a nifedipina, misturando-a completamente na massa fundida. Passo 5. Preencha o tabuleiro de com 100 cpsula N1, removendo suas tampas.
Passo 6: O volume total obtido da massa fundida + os ps deve ser dividido por 100, este
ser o volume a ser preenchido individualmente em cada cpsula. Para preencher o as cpsulas aspire o volume da individual a ser encapsulado da mistura fundida com auxlio de uma
seringa ou micropipeta .
Passo 7: Acrescente o volume requerido em cada cpsula. Permita que a mistura endurea e
ento recoloque a tampa sobre as cpsulas.
Passo 8: Verifique o peso de cerca de 10 cpsulas para constatar a uniformidade e preciso.
Passo 9: Embale e rotule.
Caso seja desejado a liberao lenta do frmaco, este poder ser misturado com alguns excipientes formadores de matriz hidroflica como, a hidroxipropilmetilcelulose(HPMC)
ou o alginato de sdio no preparo de cpsulas (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Cpsulas e comprimidos com matriz hidroflica tm sido usados por mais de 20 anos e so
eficientes na reduo de inconsistncias devido a rpida liberao e em grande quantidade
de um determinado frmaco. A reduo da velocidade de liberao do frmaco promovida
pela matriz hidroflica minimiza os efeitos adversos associados aos altos picos de concentrao plasmtica promovidos por alguns frmacos, bem como estes passam a ser mais lentamente liberados e absorvidos (IJPC, 1999). Cpsulas de liberao lenta so relativamente
fceis de se formular e produzem resultados clnicos consistentes (IJPC, 1999). De um modo
geral, a velocidade de liberao retardada conforme a proporo do polmero ou do algina-
68
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
to aumentada em relao aos ingredientes hidrossolveis que podem estar presentes, como a lactose (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005). Contudo, difcil predizer o exato
perfil de liberao para um frmaco partir destas cpsula de liberao modificada. importante padronizar cada passo envolvido no preparo destas cpsulas e monitorar continuamente o paciente (USP Pharmacists Pharmacopeia, 2005).
Frmula estrutural:
Propriedades:
pH (suspenso a 1% p/v):5,5 a 8,0.
Densidade aparente: 0,557g/cm3
Ponto de fuso: carboniza a 225-230o C.
Solubilidade: solvel em gua fria, formando uma soluo viscosa coloidal, praticamente insolvel clorofrmio, etanol e ter; porm foi solvel em mistura de gua e etanol, etanol e
diclorometano.
Emprego: Polmero no-inico controlador da liberao do frmaco, agente suspensor, agente estabilizante, agente espessante, agente de revestimento, aglutinante de comprimidos. O
HPMC nos graus de maior viscosidade so utilizados para retardar a liberao de frmacos
partir da formao de uma matriz hidroflica em concentraes de 10 a 80% p/p em comprimidos e cpsulas.
Estabilidade e condies de estocagem: O HPMC uma susbtncia estvel, embora seja
higroscpica. As solues de HPMC so estveis na faixa de pH entre 3,0-11,0. Deve ser
acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco.
69
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
40%
(4000 mPas)
30%
(100.000 mPas)
70
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
recomendado que no preparo de cpsulas de liberao lenta, a mistura do p contendo o ativo, excipiente e polmero seja tamisada para obteno de um p muito fino (tamis
80 mesh).
71
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
72
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
IR e RMN
Estrutura do cristal ou p
difrao de raio-X
absoro isotrmica
73
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
74
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
seu contedo na mistura aumentado. Isto pode ser explicado como conseqncia do aumento na deformabilidade do material devido a ao plastificante da gua e ao aumento da
rea de contato entre as partculas, por causa da variao entre as foras ligantes entre elas.
Celulose empregada como excipiente farmacutico desde os anos de 1950, quando o
Solka-flock foi colocado no mercado. Apresenta-se como um p fino que pode ser usado
como diluente e desagregante. Contudo, possui caractersticas pobres de fluxo e compactao, sendo pouco indicada para o processo de compresso direta. A celulose pulverizada
pode ser obtida por purificao e reduo da -celulose, com grau de cristalinidade entre 15
e 45%. Dentre os inmeros tipos de celulose disponveis no mercado, pode ser citada a Elcema, encontrada como p micronizado ou granulado de diversos tamanhos.
Na tentativa de melhorar as caractersticas da celulose, vrias modificaes foram
feitas. Dentre elas, aquela que levou obteno da celulose microcristalina (MCC), na qual
parte da -celulose sofre despolimerizao por hidrlise cida para remoo das fraes amorfas de celulose, produzindo partculas microcristalizadas. Para obter um p deformvel, a
celulose lavada, desintegrada em pequenos fragmentos e sofre o processo de spray-dried.
A celulose microcristalina caracteriza-se por sua alta cristalinidade (60-80%) e baixo PM. O
grau de cristalinidade importante devido influncia em vrias propriedades incluindo compactao e absoro de gua interferindo, diretamente, no fluxo e na estabilidade do produto
acabado. A composio qumica e a estrutura da MCC iro depender da MP empregada e
das condies de produo. Como conseqncia, vrios tipos de MCC encontram-se disponveis no mercado com diferentes granulometria, cristalinidade, morfologia e contedo de
gua e, consequentemente, com diferentes parmetros funcionais e aplicao.
O primeiro tipo comercializado foi o Avicel, nos anos de 1960. Hoje em dia, continua
sendo um dos excipientes mais empregados na preparao de FF slidas. Apresenta excelentes caractersticas de fluxo e compactao, podendo ser usado para compresso direta,
eliminando a necessidade da adio de agente lubrificante na formulao. Sua excelente
ao como agregante decorrente da formao de ligaes de H entre as cadeias adjacentes, originando estrutura cristalina peculiar que facilita um mecanismo natural de interao e
reticulao. Quando MCC utilizada, baixas foras de compresso so suficientes para produzir compactao adequada, resistente e com baixa friabilidade. Aps compactao, as
partculas podem sofrer deformao plstica (comportamento macio) e aglomeram-se formando ligaes de H entre as molculas adjacentes, oferecendo ao sistema, uma compactao resistente e particular. Contudo, esta capacidade de compactao menor que a do amido, sofrendo desagregao rapidamente. Pode ser empregada como diluente, desagregante e agente de esferonizao na produo de pellets. Quando comparada com outros excipi-
75
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
entes, a MCC apresenta alto custo. Pode, portanto, ser usada em combinao com outras
MP, mais baratas: lactose, amido, manitol, dentre outros.
11.1 Biopolmeros
Recentes avanos nas reas de tecnologia farmacutica e bioengenharia tm permitido o desenvolvimento de sistemas de liberao de frmacos cada vez mais especficos e
seletivos, preparados a partir de materiais que podem ser mantidos em contato com stios
orgnicos sem causar qualquer dano tecidual e possibilitando liberao adequada do frmaco no stio da ao e/ou por extensos perodos de tempo. Uma categoria de polmeros que
pode ser utilizada nas estratgias de liberao de frmacos a dos polmeros biodegradveis, tambm conhecidos como biopolmeros. Estes so, primariamente, polmeros insolveis
em gua mas que so eliminados pelo organismo ou, so capazes de sofrer decomposio
qumica resultando na formao de unidades monomricas solveis que sero excretadas. A
degradao do polmero em oligmeros pequenos ou unidades monomricas menores prefervel quelas substncias de alto peso molecular que, freqentemente, induzem a respostas txicas. A biodegradao polimrica envolve, usualmente, hidrlises qumicas ou enzimticas.
O controle da liberao do frmaco a partir de uma forma farmacutica associa-se,
cada vez mais, utilizao de um sistema polimrico apropriado. A concepo de medicamentos slidos orais de liberao prolongada baseia-se, especialmente, em dois princpios:
separao da substncia ativa do meio de dissoluo por um revestimento ou membrana ou,
mistura ntima entre o frmaco e excipientes, conferindo preparao farmacutica, resistncia desagregao. Os polmeros so, pelas vantagens tecnolgicas que apresentam, adjuvantes de destaque nesta rea da farmacotcnica.
76
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
COR2
Nome qumico
cido Acrlico
cido Metacrlico
Metilacrilato
Metilmetacrilato
Butilcianoacrilato
Butilmetacrilato
Etilacrilato
Hidroxietilmetacrilato
Acrilamida
R1
H
CH3
H
CH3
CN
CH3
H
CH3
H
R2
OH
OH
O - CH3
O - CH3
O - C4H9
O - C4H9
O - C2H5
O - (CH2)2 - OH
NH2
77
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
78
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
mento dos polmeros at elevadas temperaturas, o que pode causar degradao de certos
frmacos termosensveis.
Alguns tipos de Eudragit esto disponveis no mercado sob a forma de disperso aquosa. Dentre eles podem ser citados o Eudragit NE 30D, Eudragit L 30 D-55, Eudragit
RL 30D e o Eudragit RS 30D. Outros tipos de Eudragit encontram-se nas formas de solues orgnicas ou substncias slidas.
Com base nas suas propriedades fsico-qumicas, no objetivo farmacotcnico a ser alcanado e na tcnica a ser empregada no processo produtivo da preparao farmacutica,
diferentes tipos de Eudragit podem ser escolhidos. O Eudragit E pode ser empregado em
revestimentos que requerem desagregao rpida, para mascarar sabor e odor desagradveis, na proteo do p contra abraso e para incorporar pigmentos coloridos ou no. O Eudragit L pode ser utilizado na preparao de revestimentos resistentes ao suco gstrico, na
obteno de comprimidos destinados a dissolverem-se na boca ou, ainda, para recobrir preparaes que estaro sujeitas climas tropicais. O Eudragit tipo S destinado preparao
de revestimentos resistentes ao suco gstrico sendo retardantes da liberao dependentes
do pH. O Eudragit RL pode ser usado na preparao de formas que necessitem de liberao retardada (retard) do frmaco independente do pH do trato gastrointestinal (TGI) ou na
preparao de revestimentos de rpida desagregao. Os tipos RS e NE so tambm empregados em formulaes retard pH independentes, sendo que o NE pode ser usado como
substncia formadora de matrizes estruturais para liberao prolongada do frmaco e, tambm, como aditivo de outras disperses contendo Eudragit.
Nome
comercial
Eudragit E
Tipo
Eudragit
L-100
Eudragit L 100-55
Eudragit L 30 D
Eudragit S
Copolmeros do cido
metacrlico Tipo A
Copolmeros do cido
metacrlico Tipo C
Copolmero do cido
metacrlico Tipo B
Copolmero metacrilato Filmes de alta permeabilidade.
de amnio
Tipo A
Copolmero metacrilato Filmes de baixa permeabilidade.
de amnio
Tipo B
Disperso polimrica
Filmes de mdia permeabilidade.
Eudragit RL
Eudragit RS
Eudragit NE
Copolmero aminoalquil
metacrilato
Caractersticas de solubilidade
e permeabilidade
Solvel em suco gstrico at pH
5,0. Em pH > 5,0 entumescem e
tornam-se permeveis.
Solveis nos fluidos intestinais
em pH > 6,0.
Solveis nos fluidos intestinais
em valores de pH a partir de 5,5.
Solvel em pH acima de 7,0.
79
Plastificante recomendado
No necessrio
Trietilcitrato
etilenoglicol
Trietilcitrato
etilenoglicol
Trietilcitrato
etilenoglicol
Trietilcitrato
etilenoglicol
Trietilcitrato e polietilenoglicol
No necessrio
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
OH
OH
OH
O
O
OH
CH2OR
Frmula estrutural das unidades de repetio que do origem aos polmeros derivados da celulose.
80
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Polmero
Substituinte R'
Substituinte R
Metilcelulose
CH3
Hidroxipropilmetilcelulose
CH3
CH2CH(OH)CH3
Etilcelulose
CH2CH3
Hidroxipropilcelulose
CH2CH(OH)CH3
CH2CH(OH)CH3
Hidroxietilcelulose
CH2CH2OH
CH2CH2OH
Carboximetilcelulose sdica
OCH2CH2OONa
OCH2CH2OONa
81
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Solubilidade: solvel em gua (quente ou fria), forma soluo clara e homognea. Praticamente insolvel em acetona, etanol, ter e outros solventes orgnicos. Em alguns solventes
polares, como os glicis, pode ser parcialmente solvel ou sofrer intumescimento.
Estabilidade e estocagem: embora seja higroscpico, caracteriza-se por ser um p estvel.
Deve ser estocado em ambiente isento de umidade e calor e em recipiente hermeticamente
fechado.
Incompatibilidades: insolvel em vrios solventes orgnicos. Alguns sais, de acordo com a
concentrao das solues, podem precipitar na presena de HEC: carbonato de Na, sulfato
de Al, sulfato de Na, etc. incompatvel, tambm, com alguns compostos hidrossolveis:
gelatina, MC, PVA e amido.
Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA como prpria para o uso, primariamente, em formulaes oftlmicas e tpicas. Ainda,
pode ser empregada na preparao de xaropes e comprimidos. Devido ao elevado nvel residual de etilenoglicol empregado para sua preparao, seu uso em medicamentos parenterais
e em produtos alimentcios, no permitido.
Sugestes de formulaes
Gel de Natrosol o gel de maior interesse para veiculao de ativos em dermatologia.
Apresenta carter no inico sendo solvel em gua quente ou fria. Indicado para a incorporao de frmacos que provoquem abaixamento do pH final da formulao como, por exemplo, cido gliclico. Forma filme no oclusivo e de fcil remoo com gua.
Gel aquoso de Hidroxietilcelulose (Gel no-inico)
Hidroxietilcelulose ........................................... 1,0 2,2 3%
Metilparabeno ................................................. 0,2%
Imidazolidinil uria (Germall 115)................. 0,1%
gua deionizada
qsp
100%
qsp
100%
Procedimento de preparo:
1.
82
__________________________________________________
2.
Excipientes Farmacotcnicos
Agitar a mistura anterior com agitador mecnico com hlice cerreada para para prepa-
rao de gis.
3.
No aquecer.
4.
deixar agitar at completa disperso e hidratao do polmero. Cubra o bquer com filme
plstico para evitar a evaporao do lcool.
Nota: A hidroxietilcelulose insolvel na maioria dos solvente orgnicos. O tempo de hidratao varia de 4 a 25 minutos.
Nota: A presena de lcool em concentraes acima de 15% funciona como preservante, no
sendo necessrio a adio de outros conservantes.
83
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
dade e calor e em recipiente hermeticamente fechado. Pode ser empregada concomitantemente com cloreto de benzalcnio em solues oftlmicas.
Incompatibilidades: incompatveis com alguns agentes oxidantes. Devido sua natureza no
inica, pode precipitar na presena de ons orgnicos e metlicos.
Segurana: material no txico e no irritante. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA como prpria para o uso em formulaes oftlmicas, cpsulas orais, comprimidos, suspenses, xaropes e preparaes tpicas e vaginais.
Sugesto de formulao
Gel de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC, Methocel F4 M Premium)
HPMC ......................................................................4%
EDTA-Na2 ...............................................................0,1%
Propilenoglicol ou dipropilenoglicol ..........................5%
Propilparabeno ........................................................0,1%
Metilparabeno ..........................................................0,15%
Imidazolidinil uria (Germall 115)..........................0,5%
gua deionizada
qsp
100%
Nota:O Germall 115 deve ser aditivado a frio ou em temperaturas menores que 60o C.
Gel hidroalcolico de Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC)
HPMC ......................................................................2- 4%
lcool etlico ou isoproplico.....................................30 70%
Glicerina ou propileno glicol.....................................10%
gua deionizada
qsp
100%
84
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Propriedades: soluo aquosa a 1%p/v apresenta pH entre 5,5 e 8,0. Possui PF entre 280 e
300C.
Empregos: pode ser usada em preparaes orais e tpicas. Diluente de preparaes laxativas (5 - 30%); cremes, gis e pomadas (1 - 5%); agente emulsificante (1 - 5%); preparaes
oftlmicas (0,5 - 1,0%); agente formador de matriz para liberao sustentada (5 - 75%); ligante (2 - 6%); agente de revestimento (0,5 - 5%); desintegrante (2 - 10%).
Solubilidade: solvel em gua fria, formando soluo viscosa coloidal. Praticamente insolvel
em clorofrmio, etanol (95%) e ter.
Estabilidade e estocagem: p estvel e ligeiramente higroscpico. Solues so estveis em
pH compreendido entre 3 e 11. Elevao da temperatura reduz a viscosidade. Solues aquosas so suscetveis contaminao microbiana. Deve ser estocado em ambiente isento
de umidade e calor e em recipiente hermeticamente fechado.
Incompatibilidades: incompatvel com nitrato de prata, metilparabenos, propilparabenos, butilparabenos, cloreto de cetilpiridneo, clorocresol, cloreto de mercrio, cido paraminobenzico, cido tnico e resorcinol, dentre outros. Sais de cidos minerais, particularmente, polibsicos, fenis e taninos, podem coagular solues de MC. Pode precipitar na presena de
concentraes elevadas de eletrlitos. Ainda, pode complexar a tetracana.
Segurana: material no txico, no alergnico e no irritante. Aps administrao oral, no
digerida ou absorvida, sendo no calrica. Em grandes quantidades pode causar flatulncia e
distenso gastrintestinal. Pode agravar casos de doenas gastrintestinais. Obstruo esofgica pode ocorrer na presena de pouca quantidade de lquido. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em formulaes de comprimidos, pastilhas,
preparaes oftlmicas, cpsulas, injetveis IM, suspenses, preparaes tpicas e vaginais.
Sugesto de formulao
Formulaes a base de metilcelulose de 1 a 5% podem ser utilizadas na preparao de xaropes, originando um veculo adequado para preparaes orais lquidas. Podem ser adicionados conservantes, tais como benzoato de sdio ou sorbato de potssio (200mg/100mL de
xarope). A incluso de soluo de MC em xaropes simples pode originar um excelente veculo para incorporao de frmacos destinados ao uso peditrico.
Soluo de metilcelulose 1 a 5%
1%
2%
3%
85
4%
5%
__________________________________________________
MC 1500cP
Excipientes Farmacotcnicos
1g
2g
3g
4g
5g
qs 100mL
qs 100mL
qs 100mL
qs 100mL
qs 100mL
gua puruficada
50mL
Glicerina
3mL
Xarope flavorizado
qs 100mL
Benzoato de sdio ou
sorbato de potssio
200mg
Gel de Metilcelulose
Metilcelulose 1500cps..............................................5%
Imidazolidinil uria (Germall 115)................. 0,1%
Sorbato de potssio........................................ 0,1%
gua deionizada
qsp
100%
86
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Incompatibilidades: incompatvel com goma xantana, cidos fortes, sais de clcio e outros
metais como alumnio, mercrio e zinco. Pode complexar alguns frmacos, retardando demasiadamente sua liberao a partir de FFS.
Segurana: includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o uso em
cremes dentais, injetveis IM, SC, intra-articular, intrasinovial, cpsulas orais, solues, suspenses, xaropes, comprimidos, preparaes vaginais e tpicas. Material no txico e no
irritante.
Sugesto de formulao
2,00%
Nipagin
0,15%
Sacarina
0,10%
Ciclamato
0,05%
gua destilada
qsp 100,00mL
0,1500g
Sorbato de potssio
0,2000g
Sorbitol 70%
17,0000g
1,0000g
Glicerina bidestilada
35,0000g
Slica pirognica
8,0000g
LSS p
1,0000g
Flavoriznte
1,0000g
gua desmineralizada
qsp 100,0000g
100g
87
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
qsp
100%
qsp
100%
12.2 Polmeros derivados dos cidos acrlico e metacrlico empregados como agentes
gelificantes
Carbmeros:
So polmeros sintticos do cido acrlico combinado, atravs de ligaes cruzadas, com
alilsacarose ou alil-teres de pentaeritrol. Apresentam alto peso molecular (de 500.000 a al-
88
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Carbopol 934:
Fraca tolerncia inica, produz gis turvos, porm oferece boa estabilidade e viscosidade alta
em emulses e suspenses. Produz gis de alta viscosidade.
Carbopol 940:
o preferido por produzir gis cristalinos, brilhantes aquosos ou hidroalcolicos. o de maior
efeito espessante, dentre as resinas de carbopol. Possui fraca tolerncia a eletrlitos. Somente pode ser empregado em preparaes tpicas.
Carbopol 941
Proporciona emulses permanentes e suspenses em baixas viscosidades. Os gis obtidos
apresentam excelente limpidez. Apresentam melhor desempenho em sistemas inicos do
que os outros carbopis. Proporcionam maior viscosidade que as resinas 934 e 940.
Carbopol Ultrez
89
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
90
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Pemulen
So polmeros cidos poliacrlicos de alto peso molecular. Apresentam propriedades emulsificantes o/a e gelificantes. Apresentam excelente estabilidade e compatibilidade com a pele e
baixa irritabilidade. Apresentam estabilidade na faixa de pH entre 4,0 e 8,0. Existem dois tipos de Pemulen, o Pemulen TR-1 e o Pemulen TR-2. A seleo do tipo de Pemulen a ser
utilizado depende da viscosidade desejada ou da quantidade de leo a ser emulsificada. O
Pemulen TR-2 tem um maior poder emulsificante de leos que o Pemulem TR-1, porm suas
preparaes ficam menos viscosas. O Pemulen TR-1 apresenta viscosidade relativa mdia,
emulsificando at 20% de leo. O Pemulen TR-2 apresenta viscosidade relativa baixa, podendo emulsificar at 50% de leo em concentraes usuais. Para o preparos de gis o Pemulen TR-1 o mais apropriado. Para formar gis com o Pemulen necessrio neutraliz-lo
na faixa de 4,0 a 8,0 com trietanolamina, aminometil propanol (AMP-95) ou hidrxido de sdio. O Gel com Pemulen constitui em um veculo ideal para incorporao e disperso de filtros solares facilando sua disperso uniforme e permanncia na superfcie da pele. Formam
gis aninicos.
Concentraes usuais: Pemulen TR-1(0,2 0,4%); Pemulen TR-2 (0,15 0,3%).
Incompatibilidades: altas concentraes de eletrlitos.
Sugesto de formulaes
Gel de Carbopol 940 - 2%
Carbopol 940
2,00%
EDTA Na2
0,10%
Dipropilenoglicol
3,00%
Metilparabeno
0,10%
Propilparabeno
0,05%
Imidazolidinil uria
0,30%
100,0%
Gel de Pemulen 1%
Ingredientes
Nome comercial
Conc. (%)p/p
Glucam E 20
1,5
EDTA-Na2
.............
0,05
Metilparabeno
Nipagim
0,15
91
__________________________________________________
Propilparabeno
Excipientes Farmacotcnicos
Nipazol
0,1
.....................
100
Imidazolidiniluria
Germall 115
0,1
Pemulen TR1
gua deionizada
qsp
Procedimento de preparo:
1. Dissolver o metilparabeno e o propilparabeno no propilenoglicol.
2. Solubilizar o EDTA e o Glucam na gua.
3. Misturar 1 em 2.
4. Aquecer a 70 75C .
5. Adicionar o Pemulem aos poucos, com agitao em 4000 rpm (hlice serrilhada), at
completa homogeneizao (agitar cerca de 1 hora com a hlice no fundo do recipiente).
6. Resfriar a 40 C e adicionar o Germall previamente diludo em pequena quantidade de
gua. Misturar.
7. Deixar em repouso por 24 horas.para desincorporao do ar.
8. Ajustar o pH para 6,5 a 7,0 com trietanolamina.
3,00%
Dipropilenoglicol
30,00%
Nipagin
2,00%
Nipasol
1,00%
gua desmineralizada
64,00%
Polmero emulsionante aninico. A base indicada para preparao de. cremes e loes O/A destinadas incorpora-
92
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
10,00%
Cetiol
5,00%
BHT
0,05%
Escalol 557*
7,50%
Escalol 587**
5,00%
Escalol 597***
4,00%
Benzofenona 3****
4,00%
lcool cetoestearlico
0,20%
Copolmero de PVP
1,00%
EDTA-Na2
0,10%
0,80%
Ciclometicona
2,00%
0,60%
Fragrncia
0,10%
100,0%
93
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
estas impurezas podem ser oxidadas e produzir uma alterao indesejvel na cor e no odor
da vaselida. A oxidao pode ser evitada com adio de antioxidantes adequados tais como
o BHT, BHA ou o alfa-tocoferol. A vaselina no deve ser aquecida por perodos prolongados
em temperaturas acima de 70oC. Podendo, no entanto ser esterilizada por calor seco.
Armazenamento e conservao: recipiente bem vedado, protegido da luz, em local fresco e
seco.
94
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Alantona
Bacitracina
Cetoconazol
Cloranfenicol
Econazol
Heparina
Nistatina
Nitratos
Nitrofurazona
xido de zinco
Sulfato de Gentamicina
Sulfato de Neomicina
Tetraciclina
Triancinolona
O gel de petrolato-polietileno tambm utilizado no preparo de orabase (veculo para administrao de medicamentos na mucosa oral).
Formulao:
Sugesto de Pomada orabase
Fase aquosa* ................................................. 60 %
Gel de Petrolato-Polietileno ............................ 40 %
Procedimento:
Adicionar os ativos de acordo com a prescrio mdica. Caso sejam hidrossolveis, incorpor-los na fase aquosa, em seguida adicione o gel de petrolato-polietileno. Caso sejam lipossolveis ou miscveis em leo, incorpor-los no gel de petrolato-polietileno, adicionando em
seguida a fase aquosa.
*Fase aquosa
Pectina ........................................................... 10%
CMC(mdia viscosidade) ................................ 0,5%
Gelatina .......................................................... 0,5%
95
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
qsp
100%
Procedimento de preparo:
Aquea a gua fervura, dissolva o metilparabeno, pulverize o CMC sobre a soluo, misturando e conservando o aquecimento, misture a gelatina e por ltimo adicione a pectina aos
poucos, deixe esfriar. Conserve em geladeira.
96
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
100%
Procedimento de preparo:
Passo 1: Pesar os componentes.
Passo 2: Solubilizar o BHT em qs de vaselina lquida.
Passo 3: Misturar os componentes, num gral com um pistilo ou em uma placa de vidro com
uma esptula.
12.3.5.Lanolina hidratada
A lanolina hidratada amplamente utilizada em preparaes tpicas farmacuticas e cosmticas, com aplicaes similares lanolina (lanolina anidra). empregada como agente emulsificante em cremes tipo a/o e em pomadas. A lanolina hidratada uma mistura de lanolina e
25% (p/p) de gua. Comparativamente lanolina anidra, a lanolina hidratada incorpora mais
gua. A lanolina hidratada untuosa e apresenta colorao amarelada, odor caracterstico.
Apresenta o ponto de fuso de 38-44oC. Concentrao usual, estabilidade, conservao e
armazenamento so idnticos a da lanolina hidratada.
97
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
mesmos so hiperosmticos.
Faixa de fuso de alguns PEGs slidos:
PEG
Faixa de fuso
PEG 1000
37-40 oC
PEG 1500
44-48 oC
PEG 4000
50-58 oC
PEG 6000
55-63 oC
Incompatibilidades: Mostram-se incompatveis com numerosas substncias que freqentemente reagem com eles pelas funes alcolicas primrias. Penicilinas, bacitracina e cloranfenicol tm suas atividades antimicrobianas reduzidas pelo PEG. O cido saliclico, o fenol, o
resorcinol, os barbitricos e os taninos so incompatveis com os PEG. Bases de PEG no
acomodam grandes quantidades de gua, amolecendo.
Sugesto de formulao
Pomada PEG
PEG 400 (carbowax 400).................................. 33,33%
PEG 4000 (carbowax 4000)............................... 33,33%
Propilenoglicol.................................................. 33,33%
98
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Se o agente emulsificante mais solvel em leo (lipoflico), ento o leo ser a fase contnua, consequentemente se formar uma emulso do tipo a/o.
Se uma substncia adicionada na formulao de uma emulso e altera a solubilidade do
agente emulsificante, o equilbrio pode ser alterado e a emulso poder mudar de tipo. A esta
alterao denominamos inverso de fase.
Escolha do Agente Emulsificante:
A escolha do agente emulsificante determinada pelos ingredientes ativos e pela utilizao
do produto.
99
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Nome qumico
Nome comercial
EHL
Goma arbica
8,0
Sesquioleato de sorbitano
3,7
Bryj 30
9,7
Monoestearato de glicerila
Monoestearato de glicerila
3,8
Metilcelulose
Methocel 15 cps
10,5
Monoestearato de polioxietileno
Myrj 45
11,1
Monoestearato de polioxietileno
Myrj 49
15,0
Estearato polioxil 40
Myrj 52
16,9
Monoleato de polioxietileno
11,4
Monolaurato de polioxietileno
13,1
Monoestearato de polioxietileno
11,6
Gelatina
Gelatina
9,8
Oleato de potssio
Oleato de potssio
20,0
40,0
Oleato de sdio
Oleato de sdio
18,0
100
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Cremophor RH 40
14 -16
Monolaurato de sorbitano
Span 20
8,6
Monopalmitato de sorbitano
Span 40
6,7
Monoestearato de sorbitano
Span 60
4,7
Triestearato de sorbitano
Span 65
2,1
Monoleato de sorbitano
Span 80
4,3
Trioleato de sorbitano
Span 85
13,2
Goma adraganta
Goma adraganta
13,2
Trietanolamina (oleato)
Trietanolamina (oleato)
12,0
Monolaurato de sorbitano
Tween 20
16,7
Tween 21
13,3
Tween 40
15,6
Nome qumico
Nome comercial
EHL
Tween 60
14,9
Tween 61
9,6
Tween 65
10,5
Tween 80
15,0
Tween 81
10,0
Tween 85
11,0
Monolaurato de dietilenoglicol
N/A
6,1
Diestearato de dietilenoglicol
N/A
1,5
Polaxamer
Pluronic F-68
17,0
Monoestearato de propilenoglicol
Lauroglicol
3,4
Dioleato de sacarose
N/A
7,1
Monoestearato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 60)
Monoestearato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 61)
Triestearato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 65)
Monoleato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 80)
Monoleato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 81)
Trioleato de sorbitano
Polioxietileno (polisorbato 85)
101
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Baixo
Alto
Faixa de EHL
Surfactantes
1 3
Agentes anti-espumates
36
79
Agentes molhantes
8 18
13 16
Detergentes
16 18
Agentes solubilizantes
Substncia lipdica
cido esterico
EHL requerido
EHL requerido
15
cido lurico
15 16
cido olico
17
lcool cetlico
15
lcool estearlico
14
lcool cetoestearlico
15,5.
lcool laurlico
14
Cera de abelha
Cera de carnaba
12
Lanolina anidra
9 12
10 12
Metilsilicone
11
6 10
leo de oliva
14
leo de rcino
14
102
__________________________________________________
leo mineral
Excipientes Farmacotcnicos
11 12
7 -12
leos vegetais
Parafina (cera)
10 11
Parafina (lquida)
10,5
Querosene
14
Tetracloreto de
16
carbono
12.6.1. gua
A gua o solvente mais utilizado na farmacotcnica, fazendo parte da composio
de vrias preparaes. A gua potvel e purificada devem satisfazer as exigncias legais em
relao s suas caractersticas fsicas, qumicas e microbiolgicas.
A gua purificada obtida por diferentes processos, tais como, a destilao, a deionizao (troca inica) ou a osmose reversa. Pode ser empregada na preparao de formas
farmacuticas no estreis, para preparaes estreis deve ser empregada a gua purificada
estril.
A. gua Destilada: a gua que passou por um processo de destilao, envolvendo mudanas do estado fsico da gua; do estado lquido para vapor e aps deste, a condensao
para o estado lquido novamente. O equipamento utilizado o destilador. O mtodo eficiente na remoo de contaminantes biolgicos (microorganismos), porm no h remoo de
ons slidos dissolvidos.
B. gua Deionizada: gua obtida atravs de resinas inicas, so retirados os ons, mas no
eliminada a matria orgnica. Quando comparada qualidade microbiolgica entre a gua
deionizada e a destilada, verifica-se que a gua destilada possui uma qualidade melhor. Sabe-se que a gua deionizada se contamina facilmente aps o seu preparo, no devendo ser
armazenada. O equipamento utilizado para obteno da gua deionizada o deionizador,
composto por resinas catinicas e aninicas. Os deionizadores que empregam as resinas
catinicas e aninicas em cartuchos separados podem ser regenerados. Neste caso, as resi-
103
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
nas catinicas podem ser regeneradas com cido clordrico ou sulfrico (2 a 4%). As resinas
aninicas so regeneradas com a soluo de hidrxido de sdio de 2 a 10%.
A eficincia do processo avaliada pela capacidade de retirar ons da gua, envidenciada atravs da medida da condutividade.
Nota: A gua purificada (destilada, deionizada ou purificada por osmose-reversa) para fins
farmacuticos, deve apresentar contagem de microorganismos aerbicos totais 100
UFC/mL. A condutividade recomendada para uma gua purificada que seja 1,3 S/cm a
25C.
C. gua purificada por osmose reversa: gua de alta pureza qumica e microbiolgica. A
gua pressionada para passar por uma membrana semi-permevel. O processo remove
com eficincia, material particulado, microorganismos, materiais orgnicos, material inorgnico dissolvido e material insolvel.
D. gua purificada estril: a gua purificada esterilizada, conforme sua aplicao deve
atender a determinadas especificaes farmacopeicas: gua purificada estril, gua estril
para injeo, gua estril para inalao e gua estril para irrigao.
USO
CONCENTRAO USUAL %
Preservativo antimicrobiano
10
Desinfetante
60 a 90
At 85
varivel
varivel
60 a 90
varivel
Incompatibilidades:
104
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Em condies cidas, solues etanlicas podem reagir violentamente com substncias oxidantes.
Misturas com lcalis (bases) podem escurecer, devido a reaes com quantidades residuais de aldedos.
Substncias orgnicas e gomas podem precipitar.
12.6.4. Glicerina
Descrio: lquido viscoso, higroscpico, lmpido, inspido, com gosto adocicado (geralmente
com 0,6 vezes o dulor da sacarose).
Propriedades: ponto de ebulio a 290C.
Empregos: propriedades emolientes e umectantes em preparaes tpicas e cosmticas. Em
injetveis, como solvente. Em preparaes orais, como edulcorante, conservante e doador de
viscosidade.
Uso
Concentrao
Conservante
> 20
Emoliente
at 30
Umectante
at 30
Oftlmicos
0,5 - 3,0
Plastificante
varivel
Solvente (parenterais)
at 50
Edulcorante
at 20
105
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
USO
Forma farmacutica
Umectante
tpica
= 15
Conservante
solues, semi-slidos
15 a 30
Solvente ou co-solvente
aerosol
10 a 30
solues orais
10 a 25
parenterais
10 a 60
tpicos
5 a 80
Solubilidade: miscvel em acetona, clorofrmio, etanol e gua. Pode dissolver alguns leos
essenciais.
Estabilidade e estocagem: deve ser conservado em local fresco e em frascos bem fechados,
pois higroscpico. Pode oxidar em temperaturas elevadas.
106
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
107
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
estrato crneo. O aumento da penetrao de frmacos tem sido relacionado mesmo com
concentraes baixas de DMSO na formulao, como a 15%. Entretanto, h um aumento
significativo da permeabilidade em concentraes maiores de DMSO na formulao, como a
60-80%.
O DMSO miscvel com gua (com evoluo de calor), miscvel com etanol, ter e a
maioria dos solventes orgnicos. O DMSO possui um odor caracterstico e interpretado por
alguns como no agradvel. O DMSO pode reagir com substncias oxidantes.
O DMSO apresenta baixa toxicidade sistmica, entretanto pode causar efeitos txicos
local (ex. irritao cutnea, vermelhido, queimao, urticria, etc). Tem sido utilizado tambm em solues para irrigao no tratamento da cistite intersticial (soluo a 50%).
100g
108
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Uso
Pomadas oftlmicas
3,0 a 60,0
Preparaes ticas
0,5 a 3,0
Emulses tpicas
1,0 a 32,0
Loes tpicas
1,0 a 20,0
Pomadas tpicas
0,1 a 95,0
109
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
leo de amndoas;
leo de rcino;
leo de milho;
leo de oliva;
leo de amendoim;
leo de girassol;
leo de gergelim;
leo de soja.
Uso
Emoliente
25
Agente emulsificante
25
Agente de consistncia
2 10
Absoro de gua
Propriedades:
110
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
111
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
O lcool cetoestearlico formado por uma mistura de lcoois alifticos slidos constituda principalmente por lcool estearlico (C18H38O) e cetlico (C16H34O). O lcool cetoestearlico ocorre como uma massa untuosa, flocos brancos ou grnulos.
O lcool cetoestearlico usado em preparaes cosmticas e farmacuticas de uso
tpico. utilizado como emoliente, agente emulsificante e como agente que aumenta a viscosidade.
Propriedades:
Solubilidade: solvel em etanol, ter e leo; praticamente insolvel em gua.
Ponto de fuso: 49 56o C.
EHL: 15,5.
Estabilidade e incompatibilidades:
O lcool cetoestearlico estvel nas condies normais de armazenamento. incompatvel com agentes oxidantes fortes e sais metlicos.
Segurana: O lcool cetoestearlico principalmente usados em formulaes cosmticas e
farmacuticas de uso tpico sendo includo no Guia de Ingredientes do FDA para uso em
comprimidos, emulses tpicas, loes e pomadas.
Uso
Pomadas e cremes
1 - 20
Lubrificante
1-3
Propriedades:
Ponto de fuso: 54o C (60 65o C).
112
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Solubilidade: facilmente solvel em benzeno, tetracloreto de carbono, clorofrmio e ter; solvel em etanol, hexano e propilenoglicol; praticamente insolvel em gua.
EHL: 6,0 (a/o); 15 (o/a)
Estabilidade e incompatibilidades:
O cido esterico estvel. incompatvel com a maioria dos hidrxidos metlicos e pode
ser incompatvel com agentes oxidantes. Estearatos insolveis so formados com vrios metais; base de pomados preparadas com cido esterico podem mostrar evidncia de grumos
atravs das reaes com sais de zinco ou clcio.
Segurana:
considerado no-txico e no-irritante. Est includo no Guia de Ingredientes Inativos do
FDA para uso em comprimidos sublinguais, cpsulas,comprimidos, solues, suspenses e
preparaes de uso tpico e vaginal.
12.7.5. Monoestearato de glicerila (cido octadecanico, MEG, Cutina GMS, Cithrol
GMS)
O monoestearato de glicerila (C21H42O4) apresenta-se como uma substncia de cor
branca ou creme slida com caractersticas de cera na forma de flocos, p ou esferas. untuoso e tem odor e sabor leve de gordura.
O monoestearato de glicerila usado como emulsificante no-inico, emoliente, agente estabilizante, ingrediente para liberao sustentada, lubrificante de comprimidos e cpsulas. Pode formar emulses leo-gua ou gua-leo.
O monoestearato de glicerila auto-emulsionante (Cithrol GMS AE; Cutina KD 16) j
contm sabo, possuindo um EHL mais elevado.
Propriedades:
Ponto de fuso: 55- 60o C.
Solubilidade: solvel em etanol quente, ter, clorofrmio, acetona quente, leo mineral e leos fixos. Praticamente insolvel em gua, mas pode ser dispersado em gua com o auxlio
de uma pequena quantidade de surfactante.
EHL: 3,8 (no auto-emulsionante); 5,5 (autoemulsionante).
Estabilidade e incompatibilidades:
O monoestearato de glicerila deve ser acondicionado em recipiente bem vedado e armazenado em local fresco, seco e protegido da luz. A adio de de antioxidantes como o BHT e o
propilgalato recomendada nas formulaes com monoestearato de glicerila. O monoestearato de glicerila auto-emulsionante incompatvel com substncias cidas.
Segurana:
113
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Sugesto de formulao
Creme MEG (o/a aninico) Emoliente e hidratante
Fase 1 (oleosa)
lcool cetoestearlico ............................................................. 0,7 % (p/p)
cido esterico tripla-presso................................................ 6 % (p/p)
lcool cetlico......................................................................... 0,8 % (p/p)
Monoestearato de glicerila (Cithrol GMS) .............................. 6 % (p/p)
Vaselina lquida ..................................................................... 10 % (p/p)
Lanolina anidra ...................................................................... 1 % (p/p)
Miristato de isopropila ............................................................ 2 % (p/p)
Butilhidroxitolueno (BHT) ....................................................... 0,05 % (p/p)
Propilparabeno ...................................................................... 0,05 % (p/p)
Fase 2 (aquosa)
Propilenoglicol ....................................................................... 12 % (p/p)
EDTA-Na2 ............................................................................. 0,1 % (p/p)
Trietanolamina 50%............................................................... 1,2 %
gua deionizada
qsp
100
Procedimento:
1)
2)
Verter lentamente a fase e com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase
1.
3)
ratura ambiente.
4)
Embalar e rotular.
12.7.6. Cera de steres cetlicos (cetil esters, espermacete sinttico, Crodamol SS,
Cutina CP)
114
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Cold cream
12,5
Pomada espermacete
20,0
Cremes e pomades
1,0 -15,0
Propriedades:
Solubilidade: praticamente insolvel em gua e etanol, solvel em leos fixos e volteis, solvel em ter, solvel em clorofrmio1:2,5; acetona 1:500.
Faixa de fuso: 43-47o C.
EHL: 10,0.
Estabilidade e incompatibilidades:
incompatvel com cidos e bases fortes. Deve ser acondicionado em recipiente bem fechado e armazenado em local fresco e seco. Deve se evitar a exposio ao calor excessivo (acima de 40o C).
Segurana:
considerado uma substncia essencialmente no-txica e no-irritante. Est includo na no
Guia de Ingredientes Inativos do FDA para uso em preparaes tpicas.
Sugesto de formulao
Pomada base (para os lbios - absoro simples)
Lanolina anidra
10,0%
22,0%
Cera branca
28,0%
leo mineral
40,0&
12.7.7. Cera auto emulsificante no-inica (cera emulsificante no-inica, nonionic emulsifying wax, Polawax, PolawaxGP 200, Uniox C, Chembase NF, Lipowax P)
115
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Uso
Emulses fluidas
23
Emulses viscosas
5 10
Cremes
10 25
Propriedades:
Solubilidade: facilmente solvel em propelentes de aerossis, clorofrmio e em hidrocarbonetos; levemente solvel em etanol; insolvel em gua (forma emulso).
Faixa de fuso: 50 54o C.
EHL: 9,0 (o/a).
Estabilidade e incompatibilidades:
incompatvel com tanino, fenol e substncias fenlicas (ex. hidroquinona), resorcina e benzocana. Pode reduzir a eficcia antibacteriana de compostos quaternrios de amnio.
Segurana:
considerado um material no-txico e no irritante. Est includo no Guia de Ingredientes
Inativos do FDA para uso em aerossis tpicos, emulses, loes e pomadas.
Sugesto de formulao
Creme base no-inico o/a - uso farmacutico (Creme Polawax)
Fase oleosa
Cera autoemulsionante no inica* ........................... 10 -15 % (p/p)
116
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Fase aquosa
Metilparabeno ............................................................ 0,15 % (p/p)
Propilenoglicol ........................................................... 2 % (p/p)
gua deionizada
qsp
100%
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.
2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente.
3) Embalar e rotular.
Fase 2 (aquosa)
Glicerina ou propileno glicol.....................................3%
Metilparabeno ..........................................................0,15%
EDTA-Na2 ...............................................................0,1%
gua deionizada
qsp
100%
Fase 3 (complementar)
Imidazolidinil uria (Germall 115) soluo 50%.....0,6%
Procedimento:
1) Aquecer separadamente a fase oleosa a 80C e a fase aquosa a 85C.
2) Verter a fase aquosa sobre a oleosa, com agitao at temperatura ambiente. Quando a
temperatura atingir a 40o C adicionar a fase complementar.
3) Embalar e rotular.
117
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Uso
Emulses fluidas
Emulses viscosas
2 10
Cremes
10
Pomadas
3- 30
Propriedades:
Ponto de fuso: aproximadamente 52C.
Solubilidade: praticamente insolvel em gua (forma emulso), pouco solvel em lcool. Solvel em clorofrmio, ter e em leos fixos e minerais (com aquecimento).
Estabilidade e estocagem: quimicamente estvel. Guardado em frascos bem fechados, em
lugar fresco e seco.
Incompatibilidades: compostos catinicos (compostos quaternrios de amnio, acriflavina,
cloridrato de efedrina, anti-histamnicos e outros compostos contendo nitrognio), sais metlicos polivalentes (alumnio, zinco, estanho e chumbo) e tioglicolatos. compatvel com a maioria dos cidos acima do pH 2,5. compatvel com lcalis e gua dura.
Segurana: includo nos itens licenciados para uso em formas farmacuticas de uso no parenteral, sendo considerada um material no txico e no irritante.
Sugesto de Formulao
Creme aninico 0/A (Creme Lanette - Formulao Clssica)
118
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
qsp
100 g
Procedimento
1) Aquecer separadamente a fase 1 (fase oleosa) a 75C e a fase 2 a 80C (fase aquosa).
2) Verter lentamente, com agitao vigorosa e constante, a fase 2 sobre a fase 1.
3) Diminuir a velocidade de agitao para uma velocidade lenta e agitar at a mistura alcanar a temperatura de 40o C. Adicionar a fase complementar e homogeneizar bem.
Caracterstica: emulso aninica branca de alta viscosidade e com pH entre 5,5 a 6,5.
Incompatibilidades: Devido a sua carga negativa incompatvel com cidos orgnicos fortes.
Porm, uma boa opo para incorporao de hidroquinona, resorcina e dihidroxiacetona.
Tem boa espalhabilidade e toque com sensorial levemente oleoso.
Fase
(Fase
oleosa)
lcool cetoestearlico (e) cetil estearil sulfato de sdio (9:1) (Lanette N) ................. 8 %
Vaselina lquida ..........................................................................................................3%
Oleato de decila (Cetiol V) .......................................................................................2,5 %
Propilparabeno (Nipasol) ....................................................................................... 0,05%
119
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
100
qsp
Procedimento:
1)
2)
3)
4)
neizao.
Caractersticas: Emulso aninica branca com mdia viscosidade e pH entre 5,5 e 6,5
Incompatibilidades: Devido sua carga negativa, incompatvel com cidos orgnicos fortes.
uma boa opo para aditivao de hidroquinona.
120
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
121
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
12.8.4. Gelatina
Descrio: composta por uma mistura de fraes de protenas purificadas obtidas por hidrlise cida (tipo A) ou alcalina (tipo B) do colgeno animal. Ocorre na forma de p, grnulos ou
lminas amarelo-mbar ou amarelo claro. praticamente sem sabor e odor. Pode ser encontrada, comercialmente, como Pharmagel A ou Pharmagel B.
Propriedades: soluo aquosa a 1% p/v apresenta valor de pH de 3,8 a 6,0 (tipo A) e 5,0 a
7,4 (tipo B).
Empregos: usada amplamente em diversas formas farmacuticas, sendo mais freqente, seu
emprego na fabricao de cpsulas gelatinosas duras ou moles. Contudo, pode ser utilizada
na preparao de pastilhas, vulos e pastas. Tambm, como agente de revestimento, agente
ligante e agente doador de viscosidade para formas slidas e semi-slidas (agente geleificante e agente suspensor).
Solubilidade: em gua, a gelatina intumesce por absorver entre 5 a 10 vezes seu peso, em
gua. Em gua quente solvel, formando um gel quando resfriada a 35 - 40C. Ainda,
solvel em glicerina, solues cidas e bsicas. Todavia, quando estas ltimas so fortes, a
gelatina precipita. Praticamente insolvel em ter, etanol, metanol e clorofrmio.
Estabilidade e estocagem: estvel quando exposta atmosfera. Em condies estreis e sob
resfriamento, pode ser estocada por longos perodos. Em temperaturas elevadas, pode sofrer
despolimerizao. Deve ser acondicionada em recipiente fechado, em local seco e fresco.
Incompatibilidades: composto anfotrico que pode reagir com cidos e bases. Pode ser hidrolisada por sistemas proteolticos, fornecendo os aminiocidos originais. Reage com aldedos
e acares derivados, polmeros catinicos e aninicos, eletrlitos, metais pesados, plastificantes, conservantes e surfactantes. Precipita na presena de lcoois e taninos. O gel formado pode liquefazer-se por ao de bactrias, a menos que a formulao contenha conservantes adequados.
Deve-se escolher o tipo de gelatina que seja compatvel com o frmaco veiculado. A
tabela abaixo relata algumas incompatibilidades especficas relacionadas aos dois tipos de
gelatina:
Frmaco
Gelatina Tipo A
Gelatina Tipo B
Ictiol
Incompatvel
Compatvel
cido brico
Compatvel
Incompatvel
Proteinato de Prata
Incompatvel
Compatvel
122
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Sugesto de formulao
Base para obteno de goma comestvel
Gelatina
43,40g
Glicerina
155,00mL
gua purificada
21,60mL
Goma comestvel
Base goma comestvel
26,60g
Bentonite
0,50g
Aspartame
0,55g
Accia
0,50g
0,70g
Flavorizante
10 a 12 gotas
Frmaco
conforme prescrio
0,200g
Gelatina
30,000g
Glicerina
42,000g
Metilparabeno
0,100g
Propilparabeno
0,050g
gua desmineralizada
qsp 100,000g
12.9. Miscelnea
123
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
12.9.1. Polietilenoglicis
Descrio: polmero polioxidoetilnico hidratado. Os derivados com grau compreendido entre
200 e 600 so lquidos e, aqueles com grau maior que 1000, so slidos a temperatura ambiente. Os lquidos apresentam-se como solues lmpidas, transparentes ou ligeiramente
amareladas. Na forma slida, so brancos ou translcidos, de consistncia pastosa e cerosa.
Apresentam odor caracterstico. So sinnimos: Carbowax, Macrogol, Lutrol E.
Propriedades: so substncias estveis e hidroflicas. Essencialmente no irritantes para a
pele, sendo facilmente removido aps lavagem. Os PEGs lquidos so solveis em acetona,
etanol, diclorometano e glicerina. Os valores de ponto de fuso so:
Grau do PEG
1000
37 - 40
1500
44 - 48
1540
40 - 48
2000
45 - 50
3000
48 - 54
4000
50 - 58
6000
55 - 63
8000
60 - 63
20000
60 - 63
Empregos: PEGs slidos so, geralmente, utilizados na preparao de bases para pomadas,
cujas consistncias podem ser acertadas com o uso de PEGs lquidos. Misturas de PEGs
podem ser usadas para formar bases de supositrios. Solues aguosas de PEGs podem ser
usadas como agentes suspensores ou para ajuste de viscosidade e consistncia de outros
veculos. Podem ser empregados como agentes suspensores auxiliares. PEG 300 e 400 podem ser usados, desde que em concentraes adequadas, como veculo para formas parenterais. Podem ser usados como co-solventes de diversos compostos com baixa hidrossolubilidade. Ainda, podem ser utilizados na formao de filmes de revestimento ou como plastificantes.
Solubilidade: os polietilenoglicis de todos os graus so solveis em gua e miscveis, em
quiasquer propores, com outros PEGs, aps fuso (se necessrio). Solues aquosas daqueles com elevado peso molecular podem formar gel.
Estabilidade e estocagem: so estveis, sendo aqueles com grau menor que 2000 higroscpicos. No suportam crescimento microbiano, caso contrrio, rancificam-se. Podem ser esterilizados por autoclavao, radiao gama ou filtrao. A esterilizao a quente dos slidos
pode desencadear o processo de oxidao, que pode ser inibida pelo uso de antioxidantes.
124
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Devem ser estocados em recipientes bem fechados, em local seco e frio. Os PEGs lquidos
devem ser, preferencialmente, guardados em frascos de vidro.
Incompatibilidades: possuem dois grupos hidroxlicos terminais que podem ser esterificados
ou eterificados. A presena de perxidos ou impurezas podem desencadear oxidao. Os
PEGs lquidos podem ser incompatveis com alguns corantes. A atividade da bacitracina e da
penicilina, dentre outros antibiticos, pode ser reduzida. A eficcia conservante dos parabenos pode ser prejudicada. Misturas contendo taninos, cido saliclico e fenis podem liquefazer-se. O sorbitol pode precipitar na presena de PEG e sulfonamidas podem descolorir-se.
Podem reagir com outros componentes de solues formadoras de filmes de revestimento.
Segurana: so reportadas algumas reaes adversas relacionadas ao emprego de PEGs
com baixo peso molecular. Podem provocar reaes de sensibilidade quando administrados
pela via tpica, devendo ser usados cautelosamente. Administrao oral de grandes quantidades pode causar efeito laxativo. Em formas injetveis, preconiza-se o uso de PEG 300 de,
no mximo, 30% v/v. Includa no Guia de Ingredientes Inativos do FDA como prpria para o
uso em injetveis IM e IV, preparaes oftlmicas, cpsulas, comprimidos, xaropes, comprimidos, pastilhas, preparaes retais, vaginais, tpicas e dentais.
Sugesto de formulao
Pomada PEG
PEG 400 (Carbowax 400)
33,33%
33,33%
Propilenoglicol
33,33%
70,00%
PEG 4000
10,00%
PEG 400
20,00%
125
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
126
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Sugesto de formulao:
Gel aquoso de Polaxamero 407 (Pluronic F127)
Polaxamero 407.......................................................20 40%
Propilparabeno ........................................................0,05%
Metilparabeno ..........................................................0,15%
gua deionizada
qsp
100%
O Polaxamer 407 mais facilmente disperso, polvilhando o polmero sob gua gelada. Em
seguida, o polmero deve ser misturado levemente e a mistura deve permanecer em repouso
durante cerca de 12 horas sob refrigerao. Aps este perodo o polmero normalmente se
encontrar completamente disperso, formando um gel lmpido, transparente e cristalino.
127
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
128
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
129
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
130
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Referncias:
Aliaga, J.L.V.; Garca, Ma.T.C.; Rubio, L.R. Monografias Farmacuticas. Colgio Oficial de
Farmacuticos de La Provncia de Alicante, 1998.p.58-59.
Allen Jr., L. V. The Art, Science and Technology of Pharmaceutical Compounding. 2nd ed.
Washington:AphA, 2002. p.133-159.
Allen Jr., L..V.; Popovich, N.G.; Ansel, H.C. Ansels Pharmaceutical Dosage Forms and Drug
Delivery Systems. 8th edition. Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2005. Chapter 7,
p.204- 226.
Amidon, G.L., H. Lennerns, V.P. Shah, and J. R. Crison, "A theoretical basis for a biopharmaceutics Drug Classification: The correlation of in vitro drug product dissolution and in vivo
bioavailability." Pharmaceutical Research 12 (3, March), 413-420, 1995.
Ansel, H.C. & Stoklosa, M.J. Pharmaceutical Calculation. 11th edition. Baltimore, 2001.p.133159.
Aulton, M.E. Delineamento de Formas Farmacuticas. 2a edio. Porto Alegre: Artmed Editora. P.453-465.
Caldwell, H.C. Dissolution of lithium and magnesium from lithium carbonate capsules containing magnesium stearate. J. Pharm. Sci. 1974;63:770-773.
Chopra R, Podczeck F, Newton JM, Alderborn G. The influence of pellet shape and film coating on the filling of pellets into hard shell capsules. Eur J Pharm Biopharm. 2002
May;53(3):327-33.
Eadie MJ, Sutherland JM, Tyrer JH. Dilantin overdosage [letter]. Med J Aust 1968; 2: 515.
131
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
FEATURED excipient: methylcellulose. Int. J. Pharmac. Compund., v.1, n.2, p.115, 1997.
FLAVORS and flavoring A good taste may be all thats needed to get a child to take it. Int. J.
Pharmac. Compund., v.1, n.2, p.90-92, 1997.
Gohil, U.C. Investigations into the Filling Properties of Powder Mixtures into Hard Shell Capsules. PhD Thesis, University of London, 2002. 184:202-212.
Gohil, U.C.; Podzeck, F.; Turnbull, N. Investigations into the use of pregelatinised starch to
develop powder-filled hard capsules. International Journal of Pharmaceutics 285 (2004) 51
63.
Guo, M.; Kaira,G.; Wilson, W.; Peng, Y.; Augsburger, L.L. A Prototype Intelilligent Hybrid
System for Hard Gelatin Capsule Formulation Development. Pharmaceutical Technology,
2002. p.44-60.
Hashim, F.; El-Din, E.Z. Effect of some excipients on the dissolution of phenytoin and acetazolamide from capsule formulations. Acta Pharma Fenn 1989; 98:197-204.
Hussain MZ. Effect of shape of medication in treatment of anxiety states. British Journal of
Psychiatry. 120(558):507-9, 1972 May.
132
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Jones, R.T. Gelatin structure and manufacture and Gelatin physical and chemical properties.
In:Ridgway K. (ed.). Hard Capsules, Development and Technology. Pharmaceutical Press:
London. Cap.2 & 3., 1987.
Kasim, N.A., et al. Molecular Properties of WHO Essential Drugs and Provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutical vol.1, 1, p.85-96, 2004.
Kaus, L.C., W.R. Gillespie, A.S. Hussain, and G.L. Amidon, "The effect of in vivo dissolution,
gastric emptying rate, and intestinal transit time on the peak concentration and area-underthe-curve of drugs with different gastrointestinal permeabilities." Pharmaceutical Research 16
(2, February), 272-280, 1999.
Kibbe, A.H. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 3rd edition. London: Pharmaceutical
Press, 2000.
LINHARDT, R.J. Biodegradable polymers for controlled release of drugs. New York: VCH.
1989.
Lobenberg, R.L. & Amidon, G.L. Modern bioavailability, bioequivalence and biopharmaceutics
classification
system.
New
scientific
approaches
to
international
regulatory
stan-
Mallory, A. & Schaefer, J. Clinitest ingestion. Br. Med. J., 1977. V. 2, p.105-107.
Meyer, MC; Straughn, A.B.; Mhatre, R.M.; Shah, V.P.; Williams, RL.; Lesko, L.J. Lack of invitro/in-vivo correlation of 50mg and 250mg primidone tablets. Pharm Res., 1998. 15, p.10851089.
133
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
MORETON, R.C. Excipients to the year 2000. In: Excipients and delivery systems for pharmaceutical formulations.
Munday, DL & Fassibi, AR. In-vitro/in-vivo correlation studies on a novel controlled release
theophylline delivery system and on Theo-Dur tablets. Int. J. Pharm., 1995. 118, p.251-255.
Murthy, K.S.; Samyn, J.C. Effect of shear mixing on in vitro drug release of capsule formulations containing lubrificants. J. Pharm. Sci. 1977; 66:1215-1219.
Orelli, J.V. & Leuenberger, H. Search for Technological reasons to develop a capsule or a
tablet formulation with respect to wettability and dissolution. International Journal of Pharmaceutics 287 (2004) 135-145.
Parrot, E.L. Pharmaceutical Technology Fundamental Pharmaceutics. 3rd ed. Minneapolis,
Minn.: Burgess Publishing Company, 1971.p.107-136.
Podzeck, F.; Jones, B.E. Pharmaceutical Capsules. 2nd ed. London: Pharmaceutical Press,
2004. p.101-117.
PRISTA, L.N., ALVES, A. C., MORGADO, R.M.R. Tcnica farmaceutica e farmcia galnica.
4.ed. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian. 1995.
Rowe, R,C.; Sheskey, P.J.; Weller, P.J. Handbook of Pharmaceutical Excipients. 4th edition.
London: Pharmaceutical Press and Amercian Pharmaceutical Association, 2003.
Samyn, J.C.; Jung, W.Y. In vitro dissolution from several experimental capsule formulations.
J. Pharm. Sci 1970; 59:169-175.
134
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
Singh, S.; Rama Rao, K.V.; Venugopal, K.; Manikandan, R. Alteration in Dissolution Characteristics of Gelatin-Containing Formulations. Pharmaceutical Technology April 2002, p36-58.
Sira, N.C.; Fernndez, M.L.C. Preservacin em cosmticos pieza clave de calidad. Venezuela: Universidad Central de Venezuela, 1997.
STORPIRTS, S., OLIVEIRA, P.G., RODRIGUES, D. MARANHO, D. Consideraes biofarmacotcnicas relevantes na fabricao de medicamentos genricos: fatores que afetam a
dissoluo e a absoro de frmacos. Rev. Bras. Cinc. Farmac., v.35, n.1, 1999.
Thompson, J.E. A Practical Guide to Contemporary Pharmacy Practice. 2nd edition. Baltimore:
Lippincott Williams & Wilkins, 2004.p.25.1-25.37.
Tugrul, T.K.; Needham, T.E.; Seul, C.J.; Finnegan, P.M.. Solid-state interaction of magnesium
oxide and ibuprofen to form a salt. Pharm Res 1989;6(9):804-808.
Tyrer JH, Eadie, MJ, Sutherland JM, et al. Outbreak of anticonvulsant intoxication in an Australian city. BMJ 1970; 4: 271-3.
United States Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Waiver of In Vivo
Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms
Based
on
Biopharmaceutics
Classification
System.
August
2000.
http://www.fda.gov/cder/guidance/3618fnl.htm
European Agency for the Evaluation of Medicinal Products. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence, (CPMP/EWP/QWP/1401/98), Committee for proprietary
medicinal
products,
http://www.emea.eu.int/pdfs/human/ewp/140198en.pdf
135
July
26
2001.
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
URICH, K.E., CANNIZARO, S.M., LANGER, R.S., SHAKESEFF, K.M. Polymeric systems for
controlled drug release. Chem. Rev., v.99, n.11, p.3181-3198, 1999.
USP Pharmacists Pharmacopeia. 1st ed. Washington: The United States Pharmacopeial
Convention, 2005. p.775-782.
VILLANOVA, J.C.O & FERREIRA, A . O. Apostila de Excipientes e Adjuvantes Farmacotcnicos PCCA, 2001.
Yalkowsky, S.H. & Bolton, S. Particle size and content uniformity. Pharm Res., 1990; 7:962966.
136
__________________________________________________
Excipientes Farmacotcnicos
137