Dermatite herpetiforme: uma causa de prurido nem sempre

lembrada

Paulo Ricardo Criado Roberta Fachini Jardim Criado Cidia Vasconcellos Luciana
Galvo Nilceo Michalany Valeria Aoki
Paciente do sexo feminino, 18 anos, branca, estudante, solteira, natural e procedente de So
Paulo, nos procurou na clnica privada com queixa de coceira generalizada h cerca de quatro
meses. Relatou que o prurido distribudo por todo o corpo, exacerbando-se no perodo
noturno. O prurido durante esses meses era dirio e sucedido por leses escoriadas. Negava
histria familiar de prurido. Havia sido tratada, bem como seus familiares, com permetrina
tpica, devido ao diagnstico clnico de escabiose. Nessa ocasio, em outro servio mdico, foi
submetida a testes cutneos de leitura imediata (prick test) que resultaram em reatividade aos
caros da poeira domiciliar. Fora medicada com anti-histamnico oral (hidroxizina 25 mg a cada
12 horas), sem obter alvio do prurido. Referia que, por vezes, surgiam pequenas bolhas na
pele que rapidamente rompiam-se, dando lugar a reas escoriadas. Negava febre, perda de
peso, outras co-morbidades ou ingesto de outros medicamentos. Referiu rinite alrgica.
Ao exame geral a paciente apresentou-se em bom estado, sem linfadenopatias palpveis,
corada, hidratada, anictrica, eupneica e afebril. No se observou hepato ou esplenomegalia.
Ao exame dermatolgico observamos a presena de inmeras leses eritemato-papulosas, em
sua quase totalidade apresentando exulceraes ou crostas hemticas, as quais
individualmente mediam de 0,5 a 1,0 cm de dimetro, dispostas em todo o dorso, pescoo,
rea submandibular (Figura 1), axilas, cotovelos (Figura 2), dorso das mos, abdome, rea do
sulco interglteo e ndegas (Figura 3), joelhos e dorso dos ps. O exame dermatolgico
minucioso revelou a presena de diminutas vesculas agrupadas sobre algumas leses
eritematosas do dorso (Figura 4). Estabeleceu-se o diagnstico sindrmico de prurigo, com
provvel etiologia na dermatite herpetiforme.
A paciente trouxe-nos extensa investigao laboratorial solicitada em consultas anteriores em
outros servios. Os seguintes exames foram apresentados: sorologias para o vrus da hepatite
A, B e C, sorologia para o vrus da imunodecincia humana adquirida (HIV), citomegalovrus,
toxoplasmose e VDRL (veneral disease research laboratory) os quais foram no-reagentes. Os
seguintes exames tiveram seus valores dentro dos limites da normalidade: aspartato
aminotransferase (AST), antigo glutmico-oxaloactico (TGO), alanina aminotransferase (ALT),
antigo transaminase glut-mico-pirvica (TGP), fosfatase alcalina, bilirrubinas totais e fraes,
gama-glutamil transpeptidase (gama GT), tempo e atividade da protrombina, hemograma
completo, funo tireoideana e 1-glicoprotena. A dosagem da imunoglobulina E (IgE) foi de
340 UI/dl (normal at 100 UI/dl).


Procedemos, no dia da consulta, bipsia cutnea por punch de rea com aparente vescula
no dorso, para envio a estudo anatomopatolgico pela micros-copia ptica de luz (MOC),
sendo posteriormente o material processado em bloco de parana, cortado e submetido
colorao pela tcnica da hematoxilina-eosina (HE). Os cortes revelaram fragmento da pele
apresentando pequena leso bolhosa subepidrmica, contendo leuccitos neutrlos ntegros
e fragmentados (Figura 5). Na derme papilar adjacente observaram-se algumas papilas
alargadas pela presena de acmulos de leuccitos neutrlos formando pequenos micro-
abscessos papilares (Figura 6). Notou-se ainda na derme papilar edema intersticial e dilatao
dos vasos sangneos com discreto inltrado linfomononuclear perivascular, tendo de permeio
leuccitos neutrlos e raros eosinlos. O diagnstico histopatolgico foi compatvel com a
dermatite herpetiforme. A m de corroborar o diagnstico anatomopatolgico obtido pela
tcnica de colorao com a HE executou-se uma segunda bipsia cutnea em pele perilesional
do dorso, enviada para estudo pela imunouorescncia direta (laboratrio de Imunopatologia
Cutnea do Departamento de Dermatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de So
Paulo). Sob a microscopia de imunouorescncia, observaram-se depsitos de IgA com
uorescncia moderada, padro granuloso, a nvel das papilas drmicas (Figura 7).

Estabeleceu-se o diagnstico denitivo de dermatite herpetiforme e instituiu-se teraputica com
dapsona (diaminodifenilsulfona - DDS) via oral, em dose inicial de 25 mg ao dia na primeira
semana, e associao de vitamina E, 400 mg ao dia. Orientamos a adoo da dieta livre de
glten. Aps uma semana de tratamento, a paciente obteve alvio quase completo do prurido e
desaparecimento das leses dermatolgicas. Mantivemos a dapsona na dose de 25 mg/dia at
o momento (dois meses de acompanhamento).

Discusso
A dermatite herpetiforme (DH) constitui uma doena cutnea auto-imune eritemato-ppulo-
vesiculosa e pruriginosa, que particularmente acomete as super-fcies extensoras dos
cotovelos, joelhos, ndegas, dorso e couro cabeludo,1-3 como observada na nossa paciente.
uma doena vsico-bolhosa subepidrmica, caracte-rizada pelo depsito de IgA em padro
granular nas papilas drmicas e/ou ao longo da zona de membrana basal, e pela presena de
enteropatia glten-sensvel, freqentemente assintomtica, indistingvel da doena celaca.2,3
A doena acomete os homens em maior proporo (2 homens: 1 mulher), com incidncia
estimada na literatura de lngua inglesa de 10 a 39 casos para cada 100.000 pessoas da
populao geral, sendo a maioria dos casos iniciada entre a segunda e a quarta dcadas da
vida.1-5





A DH compreende, na verdade, parte de um espectro das doenas glten-sensveis que
incluem a doena celaca (DC) e possivelmente algumas formas de nefropatia por IgA e ataxia
glten-sensvel.1 Representa uma conseqncia indireta da enteropatia glten-indu-zida.1
Amplas diferenas entre a DH e DC podem ser enumeradas, contudo o fator de identidade
entre ambas a sensibilidade intestinal ao glten, com a erupo cutnea da DH
representando um marcador externo da sensibilidade intestinal subjacente, provavelmente
como resultado do mimetismo molecular entre o auto-antgeno tecidual transglutaminase
residente no intestino com a transglutaminase epidrmica derivada da pele.2 Ambas
demonstram o mesmo padro de histocompatibilidade, com uma forte associao com os
alelos HLA classe II DQA1*0501 and DQB1*0201, do cromossomo 6.1,2

Embora os pacientes com DH raramente apre-sentem sintomas gastrintestinais ou
caractersticas de m absoro intestinal, a quase totalidade desses indi-vduos demonstra
pequenas alteraes histopatolgicas, desde o clssico aspecto atrco com completa atroa
dos vilos intestinais ou mais comumente o subtipo de padro inltrativo com atroa vilosa
parcial ou sem atroa vilosa.2 Embora a bipsia do intestino delgado geralmente no seja
necessria nos pacientes com DH, a m de documentar essas alteraes intestinais, como
prova da natureza glten-sensvel da doena cut-nea, seria importante considerar sua
execuo como instrumento de diagnstico se caractersticas de m absoro so evidentes.2
Na presena de uma situao de suspeita do diagnstico de DH com achados da bipsia
cutnea no denidos e evidncia sorolgica positiva de DC, a bipsia cutnea deve ser
repetida e o paciente ser encaminhado a um gastroenterologista para considerar uma bipsia
do intestino delgado.2

Uma resposta imune mediada pelas clulas T ao glten tem sido sugerida como causa das
anorma-lidades intestinais,3 embora parea improvvel que os linfcitos T das leses da DH,
os quais so encontrados ativados e em maior nmero na pele lesionada do que na pele no
lesionada, poderiam ser especcos ao glten.3 Entretanto, o inltrado celular perivascular,
composto principalmente por linfcitos CD4+, junto com um nmero variado de neutrlos e
eosinlos, parece ser importante na patognese da formao da bolha subepidrmica.3 O
evento inicial da resposta imune induzida pelo glten desconhecido, mas parece uma
interao entre certos peptdeos do trigo, com uma enzima intestinal denominada
transglutaminase tecidual (TGT) e o sistema imune intestinal, a qual resulta na ativao das
clulas T responsivas ao glten na mucosa do intestino.1 Esses eventos determinam a
produo de citocinas, ativao de metaloproteinases, o que culmina com a destruio da
arquitetura normal da mucosa e ativao do sistema imune humoral.1 Esta resposta imune
humoral resulta na produo de grandes quantidades de imunoglobulina A (IgA) e imunoglu-
bulina M (IgM) direcionadas contra a gliadina e outros peptdeos derivados do trigo, alm de
auto-antgenos como a TGT.1 Admite-se que estes auto-anticorpos circulam, particularmente a
IgA, e ligam-se a auto-antgenos da juno dermo-epidrmica, ao nvel da lmina lcida, onde
posteriormente ocorre a clivagem dermo-epidrmica.1,4 Parece haver um mimetismo molecular
entre a glutamina, um polmero peptdico de alto peso molecular, derivado da protena do trigo,
com um auto-antgeno da elastina da derme.1





As leses mais recentemente estabelecidas da DH demonstram na histopatologia um inltrado
linfomononuclear perivascular, bem como colees de neutrlos e eosinlos no topo das
papilas dr-micas, como observado na bipsia da nossa paciente, enquanto as leses com
maior tempo de instalao revelam vesculas subepidrmicas, microabscessos neutroflicos e,
freqentemente, poeira nuclear.3 A marca cutnea histopatolgica nos pacientes com DH a
presena de um inltrado inamatrio composto quase exclusivamente por neutrlos, os quais
esto localizados em ntima proximidade aos depsitos de IgA no topo das papilas drmicas e
no em padro perivascular ou em padro drmico difuso, como visto respectivamente nas
vasculites cutneas e nas dermatoses neutroflicas.6 Embora os depsitos granulosos da IgA
(predominantemente IgA1, contendo tanto cadeias leves kappa e lambda) sejam caracterstica
constante e diagnstica da doena, a maneira exata pela qual eles se depositam na pele, as
estruturas s quais se ligam e sua origem ainda no so totalmente conhecidas.7
Recentemente, Srdy e cols.8 demonstraram que a transglutaminase epidrmica (TG3) o
principal auto-antgeno reconhecido nas leses cutneas da DH. Dessa forma, postula-se que
auto-anticorpos direcionados TGT intestinal apresentam reao cruzada contra a TG3 na
pele.8 Com a exposio contnua gliadina, surgiriam anticorpos especcos com alta
anidade TG3 e baixa anidade TGT entre os pacientes que iro desenvolver a clnica da
DH.1,8
Os linfcitos CD4+ (Th) podem ser classicados em tipos diferentes, de acordo com o seu perl
de sntese de citocinas.3 O tipo 1 (Th1) produz interferon (IFN) e interleucina 2 (IL-2), e o
tipo 2 (Th2) secreta IL-4, IL-5 e o fator estimulador de colnias de macrfagos e granulcitos
(GM-CSF).3 A IL-4 e a IL-5 promovem um timo auxlio s respostas humorais e para o cres-
cimento e diferenciao dos eosinlos e mastcitos.3 A IL-4 atua no recrutamento de
eosinlos aos tecidos por promover a transmigrao dessas clulas pelo endotlio vascular:3
tambm estimula a expresso de molculas de adeso importantes ao tropismo dos
eosinlos, tais como a molcula de adeso intercelular-1 (ICAM-1) e molcula de adeso
celular vascular-1 (VCAM-1).3 Tais citocinas tm sido implicadas em doenas em que h
eosinolia proeminente, como na asma, na dermatite atpica e no pengide bolhoso.3 A IL-5
induz apoptose dos eosinlos e liberao dos grnulos dessas clulas.3 Recentemente
demonstrou-se que certas citocinas como o GM-CSF e a IL-8 podem tambm estar envolvidas
no desenvolvimento das leses cutneas da DH.3 Segundo Caproni e cols.,3 o inltrado de
clulas T observado na pele urticada lesional e vesiculosa na DH constitudo por clulas T
imunologicamente estimuladas, cofentipo IL2R+, HLA-DR+ e CD30+. As clulas T CD30+
esto associadas produo de citocinas de padro Th2, fato este comprovado pela
expresso elevada da IL4 e IL5 na derme superior da pele lesionada e perilesional na DH, bem
como pela expresso signicante da protena catinica eosinoflica (EG1, EG2), uma
marcadora da ativao de eosinlos.3
Reunala,9 em 1996, publicou estudo epide-miolgico com uma srie de 999 pacientes com DH
e demonstrou ter a doena carter familiar; 4,4% dos pacientes com DH tinham parentes de
primeiro grau com a doena e 6,1% apresentavam outros parentes com DH. Pais, irmos e
crianas foram quase igual-mente acometidos.9 A ocorrncia freqente de DC entre os
parentes de primeiro grau dos doentes com DH alinha-se com a hiptese de que a enteropatia
glten-sensvel geneticamente determinada, isto , a DC, um pr-requisito ao
desenvolvimento da erupo cutnea com depsito de IgA, qual denominamos de DH.8 A
nossa paciente no apresentou histria familiar de DC ou DH.
O quadro clnico da dermatite herpetiforme constitudo por leses cutneas primrias do tipo
ppulas eritematosas ou vesculas.1 Por vezes as ves-culas agrupam-se em um arranjo que
lembra o herpes (herpetiforme),1 o que originou o nome da doena, apesar de inexistir relao
com a infeco viral pelo herpesvrus humano. Para desao ao diagnstico clnico,
freqentemente o doente apresenta-se ao seu mdico apenas com eroses cutneas mltiplas
secundrias ao ato de se coar, uma vez que a doena caracterstica e intrinsecamente
pruriginosa,1 tal como foi observado na primeira consulta da nossa paciente na nossa clnica
privada. A erupo geralmente simtrica, acometendo especialmente a superfcie extensora
dos membros, em particular os cotovelos e joelhos, ombros, regio sacral, ndegas e nuca
posterior, sendo em menor freqncia observadas leses no couro cabeludo, na face e nas
virilhas.1-3 Ao regredirem, no costumam deixar seqelas, exceto em caso de intensa
escoriao ou infeco bacteriana secundria, sendo, contudo, a hipercromia ps-inamatria
de ocorrncia comum.1 O envolvimento mucoso raro na DH, porm pode ocorrer com leses
orais constitudas por reas enantematosas, pseudovesiculosas, purpricas e/ou erosivas .1

O diagnstico diferencial da DH inclui um am-plo espectro de doenas cutneas, quer
primariamente originadas na pele, ou at mesmo sistmicas, expressas na pele como leses
de prurigo (ppulas prurigino-sas).10,11 Entre os diagnsticos clnicos diferenciais mais
relevantes incluem-se outras doenas auto-imunes bolhosas, dermatose acantoltica transitria
(doena de Grover), urticria, eczema e escabiose (diagnstico anterior dado paciente).
Raramente a DH pode produzir verdadeiras ppulas e ndulos inltrados, mimetizando o
prurigo nodular de Hyde.12



O diagnstico da DH geralmente baseado na suspeita clnica, devido a sua apresentao
cut-nea clssica; contudo, a conrmao diagnstica obtida com o uso da tcnica da
imunouorescncia direta (IFD), particularmente em fragmento de pele obtido por bipsia da
pele perilesional.1 Geralmente obtm-se duas bipsias cutneas por punch de 4 mm de
dimetro: uma da pele envolvida por leso para exame anatomopatolgico por rotina
(microscopia ptica de luz, tcnica de colorao pela hematoxilina-eosina) e outra de pele
perilesional (a cerca de 1 cm da leso) para estudo pela IFD.1 Por vezes mltiplos recortes ou
mesmo coleta de novas bipsias para IFD so ocasionalmente necessrias nos casos em que
os depsitos de IgA so escassos.1,13

Os pacientes que tm um grau grave de enteropatia glten-sensvel (EGS) geral-mente
demonstram anticorpos no soro dirigidos contra a gliadina, endomsio e/ou TGT.1 Esses
anticorpos so encontrados mais freqentemente nos pacientes com atroa vilosa intestinal
total e menos comumente naqueles com atroa vilosa parcial, sendo esta l-tima situao mais
comum entre os pacientes com DH.1 Dessa forma, a pesquisa desses anticorpos de forma
isolada no possui fora preditiva diagnstica da DH.1 Entretanto, a presena de anticorpos
an-tiendomsio (AAEM) no soro de um paciente com leses cutneas de DH sugere um forte
auxlio ao diagnstico.1 Os AAEM so detectados pela tcnica da imunouorescncia indireta
(IFI), utilizando-se substrato de esfago de macaco, em 75% a 90% dos pacientes com DH,
sob dieta normal com glten, e apresentam uma correlao com a atividade clnica da
doena.1 Dessa forma, em pacientes com leses cutneas tpicas de DH, com achados iniciais
ne-gativos na IFD, um teste positivo no soro para os AAEM sugere o diagnstico de DH e deve
orientar o mdico a repetir a bipsia cutnea para novo estudo pela IFD.1 Os auto-anticorpos
circulantes contra a TGT, pesquisados pela tcnica do ELISA (enzyme-linked immunosorbent
assay), demonstram 92,3% de especicidade e 94,4% de sensibilidade ao diagnstico da DH,
de forma que um teste negativo para anti-TGT no exclui o diagnstico, porm, se positivo,
auxilia o diagnstico.14 Sob a viso do custo/benefcio, recomenda-se em pacientes com
diagnstico inicial de DH o uso do teste no soro dos anticorpos anti-TGT, seguido pelo teste
aos AAEM no caso de negatividade do exame anterior.1
Beutner e cols.15 postulam que os achados que podem conrmar o diagnstico da DH so: (I)
manifestaes clnicas consistentes com a DH; (II) deteco pela IFD de depsitos de IgA
tpicos na juno dermo-epidrmica; (III) testes sricos positivos para AAEM e/ou anti-TGT. At
o momento, dois dos trs achados acima podem ser consistentes com o estabelecimento do
diagnstico denitivo de derma-tite herpetiforme.15 A nossa paciente apresentou dois desses
critrios (I e II).
H vrios relatos da associao entre DH e lin-foma, sendo a maioria deles classicados como
linfomas no-Hodgkin.1 Lewis e cols.16 observaram, em estudo retros-pectivo, oito casos de
linfoma em 487 doentes com DH, sendo que todos ocorreram entre os pacientes que no
adotaram a dieta livre de glten (DLG), ou entre aqueles que estavam sob DLG h menos que
cinco anos.
Uma vez que o diagnstico conformado pelos critrios acima expostos, o paciente deve ser
orientado sobre as alternativas teraputicas e participar ativamente da deciso, uma vez que
isso fundamental para a adeso teraputica.5 O paciente deve compreender que a doena
de evoluo crnica, que a gravidade das manifestaes utuar no decorrer do tempo e que a
remisso espontnea ocorre em apenas cerca de 10% a 20% dos casos.5 As alternativas
teraputicas so:5
"A dermatite herpetiforme constitui uma doena cutnea auto-imune eritemato-ppulo-
vesiculosa e pruriginosa, que particularmente acomete as superfcies extensoras dos
cotovelos, joelhos, ndegas, dorso e couro cabeludo"
(1) Manejo com dieta livre de glten (DLG): a supresso inicial dos sintomas com a dapsona
fre-qentemente necessria se esta alternativa escolhida. No nosso meio existe a
Associao dos Celacos do Brasil, em cujo site na Internet pode-se obter impor-tantes
orientaes dietticas;17
(2) Manejo com dapsona: a dapsona serve apenas para suprimir a atividade da doena, uma
vez que a recorrncia das manifestaes ocorre aps 24 a 72 horas da sua suspenso. O
medicamento no tem atividade sobre a enteropatia glten-sensvel nem sobre a deposio da
IgA na pele. A terapia iniciada com 25 a 50 mg via oral ao dia em adultos e 0,5 mg/kg/dia nas
crianas. Os nveis sricos encontram equilbrio aps o uso dirio por sete dias. As doses so
ajustadas em bases semanais at o controle adequado dos sintomas. A dose mdia de
manuteno de 100 mg/dia para os adultos. Uma ou outra nova leso esperada na dose
ideal, no havendo a necessidade de elev-la.
H necessidade de dosar a enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase (G6PG) antes do incio do
tratamento, uma vez que sua decincia pode acarretar grave anemia hemoltica e contra-
indica o seu uso. No primeiro ms devem ser feitos controles semanais do hemograma, e
depois mensalmente nos prximos cinco meses seguintes. Cerca de 90% dos doentes toleram
bem o medicamento por anos de tratamento. A maioria dos doentes demonstra sinais de leve
hemlise induzida pela dapsona, contudo ocorre compensao da anemia hemoltica. Reduo
da hemoglobina em 2 a 3 g/dl comum e compensao parcial subseqente pela reticulocitose
geralmente observada. A metahemoglobinemia raramente observada, particularmente vista
em regimes com doses altas (200 mg/dia). A metahemo-globinemia pode ser revertida com
azul de metileno, mas isso raramente necessrio a no ser nos casos de acidentes de
ingesto com superdosagem. A agranulocitose pode ocorrer entre a segunda semana e o
terceiro ms de tratamento, por mecanismo de hipersensibilidade, devendo a droga ser
suspensa imediatamente.
(3) Sem tratamento dermatolgico: pode ser uma alternativa aos doentes com doena cutnea
mnima. H de se lembrar que a no adoo de dieta livre de glten pode conferir um maior
risco ao desenvolvimento do linfoma.
Os pacientes com dermatite herpetiforme apresentam maior incidncia de outras doenas auto-
imunes, incluindo doena tireoideana, diabete melito tipo 1, lpus eritematoso sistmico, vitiligo
e sndrome de Sjgren.4

Dessa forma, ao atendermos a um paciente com queixa de prurigo (ppulas pruriginosas), o
exame dermatolgico minucioso imperativo, a m de avaliar a possibilidade do diagnstico
oculto de dermatite herpetiforme, frente ampla diagnose diferencial a ser elaborada.

Paulo Ricardo Criado. Mestre em Clnica Mdica pelo Hospital do Servidor Pblico Estadual
de So Paulo, Servio de Derma-tologia do Hospital do Servidor Pblico Estadual de So
Paulo (HSPE-SP) e Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos.
Roberta Fachini Jardim Criado. Mestre em Clnica Mdica pelo Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo, Ser-vio de Alergia e Imunologia do Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo e Hospital Estadual Mario Covas da Faculdade de Medicina do ABC.
Cidia Vasconcellos. Ps-Doutorada em Medicina, Laboratrio de Investigao Mdica do
Departamento de Dermatologia (LIM 53), Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina da Uni-
versidade de So Paulo (FMUSP) e Servio de Dermatologia do Hospital do Servidor Pblico
Estadual de So Paulo.
Luciana Galvo. Servio de Molstias Infecciosas do Hospital do Servidor Pblico Estadual de
So Paulo.
Nilceo Michalany. Mestre em Patologia Geral, Departamento de Anatomia Patolgica da
Universidade Federal de So Paulo - Escola Paulista de Medicina (Unifesp-EPM).
Valeria Aoki. Doutora em Dermatologia, Laboratrio de Imunopatologia Cutnea,
Departamento de Dermatologia, Hospital das Clnicas, Faculdade de Medicina da Universidade
de So Paulo.
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