3 Quimiosseletividade

6 Quimiosseletividade e Grupos Protetores
QUIMIOSSELETIVIDADE
E
GRUPOS PROTETORES
Literatura Especfica: Greene, T. W. and Nuts, P. G. M.

Protective Groups in Organic Synthesis, 4a ed. Wiley, 1999.
Laboratrio 2228 http://www.ufsm.br/lab2228 1

QUIMIOSSELETIVIDADE
Uma sntese elegante aquela que evita o uso de grupos
protetores (PG) e utiliza, sempre que possvel, reaes
quimiosseletivas. Quando se utiliza um processo de
proteo temporrio, por mais que se encontre PG
apropriados, so introduzidas duas etapas sintticas
adicionais, levando diminuio de rendimento.
Reao quimiosseletiva aquela em que um grupo
funcional da molcula reage sem que outras
funcionalidades potencialmentes reativas sejam
afetadas.
O O OH O
NaBH4
OEt OEt
Reduo quimiosseleciva de uma carbonila

Reaes Quimiosseletivas: Oxidaes

a: PCC=clorocromato de piridinium;
a R O b R O PDC= dicromato de piridinium;

R OH
H OH Swern oxidation (cloreto de
oxalila, DMSO, trietilamina);
b
b:- Jones reagent (CrO3, H2SO4);
- Dicrom. de K, H3O+ (K2Cr2O7)
R O DIBAL-H R O LiAlH4 BH3 or LiAlH4 R O

R OH
OEt 78C H OH
(+EtOH)
LiAlH4

Chemoselective reactions: reduction
Reduo Quimiosseletiva de cetosteres

OH OH O O OH O
LiAlH4 NaBH4
OEt OEt
Reduo Quimiosseletiva de enonas

OH O OH
NaBH4, Cu(I) NaBH4, Ce(III)
MeOH MeOH
Reduo
de Luche

Reaes Quimiosseletivas: Redues
O OH
1)DIBAL
O OH
2) H2O
K OOC HOOC
1) H2 O
2) BH 3
O
HO

O O ? O OH
OEt
impossvel reduzir o grupo ster do acetoacetato de etila

diretamente sem afetar a cetona presente
Soluo: usar Grupos Protetores (GP)

Quando no possvel realizar uma reao quimiosseletiva, a
escolha de grupos protetores torna-se um dos fatores decisivos
na realizao bem sucedida de um projeto sinttico complexo e
desafiador.
OH O
O O O 1) LiAlH4,
HO O
O 2) H3O+
H+ OH
OEt OEt

Os seguintes critrios devem ser considerados quando selecionar um

grupo protetor apropriado para uma funcionalidade particular.
O grupo protetor deve ser:
i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos;

ii. Estvel sob as condies reacionais seguintes;
iii. Fcil de ser removido em elevados rendimentos.
Desde que este tpico extremamente vasto, sero abordados

somente grupos protetores estveis e associados com as seguintes
funcionalidades:
1. lcool
2. Cetonas e Aldedos
3. Aminas
4. cidos Carboxlicos

PROTEO DE LCOOIS (R-O-H)

A proteo de lcoois frequentemente necessria para evitar que:
-os pares de eltrons do { O } reajam com eletrfilos;
-o prton seja removido do {O-H} acido por bases (ex: Grignard, NaH);
-o {O-H} seja oxidado por vrios reagentes
R O PG PG =
O
Me O
O
Me O
Metoxietoximetil (MEM)
Tetra-hidropiranil (THP) Metoximetil (MOM)
Ex de protetores
O Ph O acclicos para lcool
Benziloximetil (BOM) na forma de acetal
t-Butxi (tBu)

Di-hidropirano
H
R OH +
O R O O
DHP THP
Problema:
Mecanismo gerao de
um centro
H quiral
-H
ROH + H
O RO O RO O
H
H / H2O H
+ ROH ROH +
HO O O OH
para retirar a proteo
Esse grupo protetor resistente a agentes re-
(ou MeOH/H+) dutores, agentes oxidantes, reagentes de
Wittig, reagentes de Grignard e organoltio

Exemplo
O ,H EtMgBr
HO
H O O
H
lcool proparglico
CO2 H
CH3OH
HO
O O O O CO2Me
MgBr CO2-

OCH3
H
ROH + R O OCH3
estveis a oxidao
reduo, base
Cl O
O
R-OH R-O O
O
piridina
Removveis
com H3O+
ou OH
R-OH H
R-O
1) B
ROH R O CH2OCH3
2) CH3OCH2Cl
Desvantagem: CH3OCH2Cl altamente cancergeno

Cloreto de tri-arilmetila (Ar3CCl) e cloreto de benzila

Cloreto de tri-fenilmetila
(Cloreto de tritila)
lcool 1ario O
N
O
O N O
HO 3CCl 3C O Cl
Py KOH
HO OH
HO OH
lcool 2ario Cloreto de benzila

usado quando o subs-
trato sensvel a cido.
O O O ter benzlico clivado
3C O HO por hidrogenao catal-
CH3OH
tica ou por sdio em
H2O amnia lquida.
O O O O

Proteo usando t-BuOH

O
O
H
H t-BuOH
H H
H H H
t-BuO
HO 1) LiAlH4
2) H2O
O
OH
O
1) (CH3CO)2O H
H 2) H2O, H+
H H
3) PCC
H H t-BuO
O

Cloretos de Trialquilsilano
Tm sido largamente usados ultimamente. Os mais
utilizados so Me3SiCl e Me2Si(-t-Bu)Cl.
-
Et3N F ou
R-OH + R3SiCl R-O-SiMe3 +
R-OH
MeOH / H
Para retirar a proteo usa-se meio cido ou on fluoreto. Os

teres de silcio mais lbeis so clivados por metanol ou
metanol + on metxido (cat).
O grupo t-butila aumenta a estabilidade do ter de silcio.
Esse grupo resiste a condies de oxidao, redues com
hidretos, reaes de Wittig e hidrogenaes catalticas.
muito usado em GC e GC-MS

Ph
R Si Si R Si
O Si O
R O R O Ph
TMS TBDMS
(trimetilsilano) TBDPS TIPS
(t-butildimetilsilano)
(t-butildifenilsilano) (triisopropilsilano)
Fontes de Fluor = Bu4N F , HF

Exemplo de Proteo de lcoois

H O OMe
O
C5H11 O OMe Wittig reaction C5H11
H +
OTBDPS PPh3 OTBDPS
mild aqueous acid
(removes acetal, but
not silyl group)
H PPh3 i) TsCl, Et2N H OH

O ii) Nal
O H C5H11 H C5H11
CO Et
3 2 +
H OTBDPS iii) PPh3 OTBDPS
iv) n- BuLi
OH
O
H H CO2H
CO Et 3
3 2 several steps
H C5H11 C5H11
H
OTBDPS OTBDPS
Leukotriene B4

Proteo de diis 1,2 e 1,3
Usa-se acetona, formaldedo, acetaldedo ou benzaldedo.

O composto carbonlico mais usado a acetona.
R Resiste s mesmas condies de

R OH O reao que o grupo tetrahidropirano
H (bases, organometlicos, oxidantes
+ O
e redutores); no resiste a condies
O cidas. retirado por hidrlise cida.
R OH R
acetondeo

PROTEO DE ALDEDOS E CETONAS

Os mais usados so os Acetais
O O
R Resiste a bases, hidretos,
OH H / benzeno oxidantes, hidrogenao ca-
R C R1 + HO - H2O taltica, organometlicos,
R1 O reagentes de Wittig.
etilenoglicol
destilao azeotrpica de H2O des-

loca o equilbrio para a direita
Exemplo:
1) OH OH , H
CH3 CH3
2) Cr(VI)
OH O
H O O H
O H H
facilmente retirado por hidrlise cida

PROTETORES DE AMINAS
As Aminas necessitam ser protegidas por razes similares aos lcoois
(embora sejam mais nucleoflicas, e o prton do NH da amina muito
menos cido do que o do OH do lcool). Assim, diversas estratgias de
proteo utilizadas para os lcoois funcionam, tambm, para as aminas
[Ex. 1. formao de Benzilaminas; 2. converso para amidas.]
Nuclefico N
Grupo Amino
cido N H
Entretanto, h uma classe distinta de PG geralmente usada para
aminas - o grupo carbamato. til, h diversos diferentes tipos que
podem ser removidos sob condies complementares. Todos
consistem de um grupo (dispositivo gatilho) que facilmente
removido para permitir a perda de CO2, regenerando a amina livre.

Esq. geral de proteo de aminas como Carbamatos

Boc, Cbz, Fmoc
O par de
eltrons do N
est menos
disponvel.
Dispositivo
Gatilho = tBu, Benzila,

Benzyloxycarbonyl (Cbz)
O
O
H2 / Pd
O HO NR2 CO2 + HNR2
NR2 + Amina
tolueno
regenerao
Cl
O + R2NH
Cbz-Cl O Amina

Boc2O
O O O
tBuO O OtBu TFA

R2NH R2N OtBu R2NH
Base
CO2H CO2H CO2H

Na2CO3
NH2 HN Py
O NH2
H2O/ Dioxano
O O
N Cl O
H N
H
Triptofano
FmocCl

Base
H
O
O Aromtico +
HO2C
HO2C
HO
N O HO2C
N O
H
H
N O
H
HO2C
-CO2
NH2

SNTESE DE AMINOCIDOS
- EM FASE SLIDA
R O R O
H O NH2
O N O H2O/H+ Polymer N
Polymer N H
H Deprotection O n R
O n R O
O
H
N O
HO
n n+1 R O
+
DCC (dehydrating agent)
R O R O
H
O N
Polymer N N O
H H
O n R O
N C N dicyclohexylcarbodiimide,
DCC a versatile dehydrating agent

PROTETORES DE CIDOS CARBOXLICOS

2-Oxazolinas
O
aminolcool N
R C OH + HOCH2CH(CH3)2 R C
NH2 O
2-oxazolinas so resistentes a reagentes

de Grignard e hidretos complexos. Hidr-
lise cida de 2-oxazolinas regenera o
cido carboxlico.
O O
H
R C OH + HN R C N
H N
O
R C
R C
N O

Quando apenas o hidrognio cido deve ser protegido,

o cido carboxlico pode ser transformado em ster.
steres etlicos e metlicos so os mais utilizados; usa-

se hidrlise bsica para regenerar o cido; mais
recentemente usa-se Me3SiI em condies neutras.
steres benzlicos: retirado por hidrogenlise com H2 / cat.

steres t-butlicos: sofrem hidrlise cida facilmente.
H
H
O O
R C O R C OH +

Exerccios
a)
O O 1. LiAlH 4 O 1. B2H 6 1. NaH
CO 2Me A B C D
2. H3O + cat. H + 2. NaOH, 2. PhCH 2Br
H2O2
J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1984, 930.
como desproteger ?
b)
HO HO
SO2Ph TBDMSCl, SO2Ph
Imidazol
DMF, > 79%
HO TBDMSO
J. Am. Chem. Soc. 1981, 103,2108
Exerccios
como proteger ?
c)
MeO2 C OAc
O Me O2 C OAc
Et3SiH, PdCl2
MeO2CN N COCH2Ph TEA, rt, 100% MeO2CN NH
Br OTBS H
Br OTBS
J. Org. Chem. 1992, 57, 5813
O
d)
Me3Si HOCH2CH2OH
CO2Me
p-TsOH, PhH
J. Org. Chem., 1984, 49, 4786

Evitando o uso de grupos protetores

Evitando o uso de grupos protetores
N N
Azo-iso bis-
NC CN N2 + 2 CN
butironitrila
AIBN
o uso de uma reao radicalar permitiu a transformao

de um brometo em deutrio na presena de um lcool
Br OH t-BuOH, H+ Br Ot-Bu
n-Bu3SnD
AIBN Mg, Et2O then D2O
H+/H2O
D OH D Ot-Bu
sem uso de
grupos protetores

Reao de apenas um de dois grupos funcionais idnticos
Monoalquilao de diois usando um equiv. de brometo de etila
Na, xylene HO OH
HO OH HO OEt + +
1 eq of EtBr 63% EtO OEt
easily separated from

the required product
Diois no simtricos
Na, xylene
HO OH
1 eq. EtBr +
HO OEt EtO OH
1 : 1
+ diol + diether
(difficult to separate)

Reao de apenas um de dois grupos funcionais Idnticos
DCC
Formation of
CHO CHO
anhydride
CO2H O
CO2H O
O
Fujenal diacid
NaBH4 NaOMe
CHO
O OH CO2H
O CO2Me
Quimiosseletividade na sntese de produtos naturais

Reao de apenas um de dois grupos funcionais idnticos
Reduo seletiva pela formao de

um produto menos reativo
NO2 NH2
NaHS
MeOH
90%
NO2 NO2

Grupos funcionais que podem reagir duas ou mais vezes
RX + NH3 RNH2 + R2NH + R3NH + R4N+X-

alquilao de aminas
Estratgia para alquilao de aminas
R X R NH2 LiAlH4
+ NH3 R NH2
O O

Estratgia para alquilao de aminas
O
O
N H base, RX
N R
O
O
ftalimida H2NNH2
O
Mtodo alternativo: NH + R-NH2

Sntese de Gabriel NH

Controle quimiosseletivo na alquilao e nitrao

de compostos aromticos
O
MeCOCl ,AlCl3
Friedel - Crafts
acylation
Seletividade conseguida porque o produto

menos reativo que o MP
NO2
HNO3, H2SO4
< 50 C
Aromatic nitration

Exerccios
O O
a) Me Ph a partir
de Me Br
HO
b) a partir
de
OH OH
c)
a partir de material
de partida acclico

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Reduo quimiosseleciva de uma carbonila

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Reaes Quimiosseletivas: Oxidaes

a R O b R O PDC= dicromato de piridinium;

R O DIBAL-H R O LiAlH4 BH3 or LiAlH4 R O

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Chemoselective reactions: reduction

Reduo Quimiosseletiva de cetosteres

Reduo Quimiosseletiva de enonas

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Reaes Quimiosseletivas: Redues

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impossvel reduzir o grupo ster do acetoacetato de etila

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i. Facilmente introduzido em elevados rendimentos;

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Desvantagem: CH3OCH2Cl altamente cancergeno

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lcool 2ario Cloreto de benzila

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Proteo usando t-BuOH

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Exemplo de Proteo de lcoois

H PPh3 i) TsCl, Et2N H OH

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Proteo de diis 1,2 e 1,3

Usa-se acetona, formaldedo, acetaldedo ou benzaldedo.

R Resiste s mesmas condies de

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PROTEO DE ALDEDOS E CETONAS

destilao azeotrpica de H2O des-

facilmente retirado por hidrlise cida

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tBuO O OtBu TFA

CO2H CO2H CO2H

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PROTETORES DE CIDOS CARBOXLICOS

2-oxazolinas so resistentes a reagentes

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Quando apenas o hidrognio cido deve ser protegido,

steres etlicos e metlicos so os mais utilizados; usa-