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Nocoes de Imunologia PDF
Nocoes de Imunologia PDF
A função do sistema imunológico é a defesa contra microorganismos infecciosos, e até mesmo contra substâncias
estranhas não-infecciosas que podem desencadear uma resposta imunológica. Contudo os mecanismos que protegem os
indivíduos das infecções e eliminam substâncias estranhas são capazes de causar lesão tecidual e doenças em algumas
situações. Assim, a imunidade é uma reação a substâncias estranhas e/ou substâncias químicas, independente das
consequências fisiológicas ou patológicas de tal reação. As células e moléculas responsáveis pela imunidade formam o sistema
imunológico, e a sua resposta coletiva e coordenada à invasão de substâncias estranhas chama-se resposta imunológica. Desta
forma, a Imunologia é uma ciência que estuda as doenças infecciosas e as respostas do organismo às mesmas. A evolução da
Imunologia surgiu da nossa habilidade em manipular as funções do sistema imunológico em condições controladas. Um
exemplo dessa manipulação são as vacinas, um método de induzir imunidade a doenças infecciosas. A defesa contra
microorganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade natural e as respostas tardias da imunidade adquirida. As
respostas imunológicas natural e adquirida fazem parte de um sistema integrado e funcionam em cooperação, contudo,
muitos microorganismos patogênicos desenvolveram resistência contra a imunidade natural, e sua eliminação requer a
atuação da imunidade adquirida, que é estimulada pela resposta imunológica natural.
- Imunidade natural (inata/nativa ou inespecífica) – é a defesa inicial contra microorganismos e produtos das células
lesadas. São mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão presentes antes que haja uma infecção e que são
programados para responder rapidamente quando esta ocorrer. Esse mecanismo responde essencialmente da mesma maneira
a sucessivas e diferentes tipos de infecções, pois não consegue distinguir diferenças discretas entre substâncias estranhas. Seus
principais componentes são: a barreira epitelial e as substâncias antibacterianas na superfície epitelial; células fagocitárias dos
tecidos (neutrófilos, macrófagos e células NK – natural killer); células do sangue (eosinófilos, basófilos e monócitos); proteínas
sanguíneas (frações do sistema complemento e mediadores da inflamação) e proteínas chamadas citocinas que coordenam e
regulam várias atividades das células na imunidade natural.
- Imunidade adquirida (adaptativa ou específica) – desenvolve-se em resposta a infecções e se adaptam a ela. Possui
grande especificidade para distinguir diferentes moléculas e habilidade de memória que a permite responder com mais
intensidade a exposições subseqüentes ao mesmo microorganismo, por isso é chamada de “adquirida” para enfatizar que as
respostas protetoras são adquiridas por experiência e, devido sua capacidade de distinguir microorganismos e moléculas, é
também chamada de imunidade específica. Seus principais componentes são os linfócitos e anticorpos e as substâncias
estranhas que induzem a respostas imunológicas específicas são chamadas de antígenos. Existem dois tipos de resposta
imunológica adquirida: a imunidade humoral e a celular:
Imunidade Humoral: é mediada pelos anticorpos (ACPs), moléculas presentes no sangue e nas secreções das
mucosas. Anticorpos são produzidos pelos linfócitos B e sua função é reconhecer antígenos microbianos, neutralizar infecções,
e preparar os microorganismos para serem eliminados por mecanismos efetores. Esse tipo de imunidade é o principal meio de
defesa contra microorganismos extracelulares e suas toxinas. Os anticorpos são específicos e diferentes tipos de anticorpos
podem ativar mecanismos efetores diferentes.
Imunidade celular: é mediada pelos linfócitos T que promovem a destruição dos microorganismos localizados em
fagócitos ou a destruição de células infectadas.
A imunidade onde os indivíduos respondem a um antígeno microbiano e estão protegidos contra exposições
posteriores àquele microorganismo é chamada de imunidade ativa (ex. através da vacinação), onde se desenvolve memória
imunológica e tais indivíduos são ditos imunes. Uma pessoa também pode se tornar imune pela transferência de plasma ou
linfócitos de um indivíduo imunizado, num processo conhecido como transferência adotiva e, desta forma, o indivíduo
receptor torna-se imune ao antígeno em particular sem nunca ter sido exposto ou ter apresentado uma resposta à ele (ex.
transferência de anticorpos maternos para o feto). Esse tipo de imunidade é chamada imunidade passiva, um método eficaz
para conferir rápida resistência sem que haja necessidade de se esperar uma resposta imunológica ativa, contudo não se
desenvolve memória imunológica. Assim, a imunidade humoral pode ser transferida através de porções de sangue que sejam
livres de células, mas contenham anticorpos (ex. plasma ou soro) e a imunidade celular pode ser transferida por meio de
linfócitos T de indivíduos imunizados.
As respostas imunológicas adquiridas apresentam propriedades fundamentais que refletem as propriedades dos
linfócitos, principais intermediários dessas respostas. As propriedades são:
- Especificidade e diversidade - as respostas imunológicas são específicas para cada antígeno. As partes dos
antígenos que são especificamente reconhecidas pelos linfócitos são chamadas de determinantes ou epitopos. Essa
especificidade deve-se aos linfócitos possuírem em sua superfície, receptores de membrana capazes de distinguir diferenças
discretas na estrutura de diferentes antígenos. Os indivíduos não-imunizados possuem clones de linfócitos com especificidade
diversa. O número total de especificidades antigênicas dos linfócitos de cada indivíduo é denominado repertório linfocitário
(estima-se que o sistema imunológico possa distinguir entre 107 e 109 determinantes diferentes). Essa propriedade do
repertório linfocitário é chamada diversidade e resulta da variabilidade dos receptores dos linfócitos aos antígenos.
- Memória – permite que, numa segunda exposição ao antígeno, o organismo responda de forma mais rápida,
intensa e qualitativamente melhor que a primeira resposta. Assim, a memória imunológica permite que as células se tornem
mais eficientes na eliminação do antígeno quando sofrer sucessivas infecções. Ou seja, linfócitos B de memória produzem
anticorpos que se ligam a antígenos com maior afinidade do que células B que não foram estimuladas previamente (as
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chamadas células naïves), enquanto que células T chegam mais rapidamente e com mais força ao local da infecção do que as
células T naïves.
- Expansão clonal – tal expressão refere-se a um aumento no número de células que expressam receptores idênticos
a um antígeno, como clones. Esse aumento no número de linfócitos capacita a resposta imune adquirida a se manter
atualizada com os patógenos infecciosos que se reproduzem rapidamente.
- Especialização – maximiza a eficiência do mecanismo de defesa antimicrobiano através da variação da natureza
dos anticorpos e linfócitos T para que estes possam responder contra diferentes classes de microorganismos e os seus
estágios.
- Autolimitação e homeostasia – é a diminuição da resposta imunológica que ocorre com o passar do tempo,
fazendo com que o sistema imunológico retorne à sua estabilidade, um processo chamado de homeostase. A manutenção da
homeostase deve-se à falta do estímulo essencial para ativação dos linfócitos, uma vez que os antígenos já foram eliminados.
Assim, os linfócitos privados desse estímulo morrem por apoptose.
- Tolerância a antígenos próprios – é a capacidade que o organismo tem de reconhecer antígenos estranhos e
eliminá-los sem desenvolver uma reação lesiva às substâncias antigênicas do próprio organismo. Essa autotolerância é mantida
pela capacidade de eliminação de alguns linfócitos que possuem especificidade para antígenos próprios. Anormalidades na
indução ou manutenção da autotolerância levam a respostas imunológicas contra antígenos próprios (antígenos autólogos)
que geralmente levam a disfunções chamadas de doenças auto-imunes.
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O sistema de imunidade adquirida usa três mecanismos principais: 1) secretam anticorpos que se ligam aos
micróbios extracelulares, bloqueando sua capacidade de infectar células do hospedeiro, promovendo sua ingestão e
subseqüente destruição por fagócitos; 2) Os fagócitos ingerem os micróbios e os destroem e as células T auxiliares aumentam
as capacidades microbicidas dos fagócitos; 3) Os CTLs destroem as células infectadas que são inacessíveis aos anticorpos.
Uma características especial do sistema imune adquirido é que ele produz grande número de linfócitos durante a
maturação e depois da estimulação por antígeno, e seleciona as células mais úteis para combater os micróbios. Tal seleção
maximiza a eficácia da resposta imune adquirida, que se desenvolve por etapas que correspondem a reações particulares dos
linfócitos.
A captura e apresentação dos antígenos microbianos é feita pelas células apresentadoras de antígeno (APCs) que
são as células dendríticas, macrófagos e anticorpos. Essas APCs exibem os peptídeos antigênicos (epitopos) aos linfócitos T
naïves CD4+ e CD8+ que iniciam a resposta imune adaptativa aos antígenos protéicos. Assim, as células dendríticas capturam os
micróbios, digerem suas proteínas para peptídeos e expressam na sua superfície esses peptídeos ligados a moléculas de MHC
(moléculas especializadas de apresentação de peptídeos). As células dendríticas transportam sua carga antigênica para os
linfonodos onde as apresentam aos linfócitos T. Há também APCs especializados que apresentam os antígenos aos linfócitos B.
Os linfócitos T auxiliares CD4+ ativados proliferam e se diferenciam em células efetoras cujas funções são mediadas
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por citocinas, sendo a citocina interleucina 2 (IL-2) umas das respostas mais inicias das células T auxiliares CD4 . A IL-2 é um
fator de crescimento que atua sobre os linfócitos ativados por antígenos e estimula sua proliferação (expansão clonal). Uma
parte da sua progênie se diferencia em células efetoras capazes de secretar diferentes tipos de citocinas. Quando esses
efetores entram em contato com micróbios associados às células, eles são ativados para promover a eliminação desses
micróbios. As células T auxiliares também são capazes de reconhecer antígenos microbianos nos macrófagos que fagocitaram
os micróbios e ajudam os fagócitos a destruir os patógenos infecciosos. Outras CD4+ secretam citocinas que estimulam a
produção de uma classe especial de anticorpo, a imunoglobulina E (IgE) e ativam os eosinófilos que são capazes de eliminar
parasitas que podem ser demasiadamente grande para serem fagocitados. As CD4+ também estimulam respostas das células
B. Já os linfócitos CD8+ ativados proliferam e se diferenciam em CTLs que destroem células infectadas.
Ao sofrerem ativação os linfócitos B proliferam e se diferenciam em células que secretam diferentes classes de
anticorpos com funções distintas (plasmócitos). A resposta das células B aos antígenos protéicos exige sinais ativadores (help,
auxílio) das células T CD4+ (razão pela qual essas células T são chamadas de “auxiliares” – helper). As células B ingerem os
antígenos protéicos, degradam-nos e exibem os peptídeos ligados às moléculas MHC para reconhecimento pela células T
auxiliares, as quais a seguir ativam as células B. uma parte da progênie de células B se diferenciam em células secretoras de
anticorpos. Polissacarídeos e lipídeos estimulam a secreção principalmente de antígenos da classe IgM e os antígenos
protéicos, em função das ações das células T auxiliares, induzem a produção de anticorpos das classes IgG, IgA e IgE. Essa
produção de anticorpos com funcionalmente diferentes é chamada troca de cadeia pesada que proporciona plasticidade ao
anticorpo permitindo-o realizar muitas funções.
As células T também estimulam produção de anticorpos com afinidade aumentada pelo antígeno num processo
chamado de maturação de afinidade que melhora a qualidade da resposta imune humoral. Assim, os anticorpos são os únicos
mecanismos de imunidade adquirida que bloqueiam infecções antes mesmo que elas se estabeleçam, sendo esse processo a
base da vacinação. Os IgG revestem os micróbios e os transformam em alvos para fagocitose uma vez que os fagócitos
possuem receptores para as caudas IgG. IgG também é transportado ativamente através da placenta protegendo o recém-
nascido até que seu sistema imunológico amadureça. Os IgG e IgM ativam o sistema complemento e os produtos desse
sistema promovem a fagocitose e destruição de micróbios. A IgA é secretada a partir de epitélios mucosos e neutraliza
micróbios nos lumens dos tecidos mucosos. Muitos anticorpos possuem meia-vida cerca de 3 semanas, mas algumas células
secretoras podem migrar para a medula óssea e permanecer ali durante anos produzindo baixas concentrações de anticorpos
fornecendo proteção imediata contra uma repetida infecção. Entretanto a proteção mais eficaz é fornecida pelas células de
memória que podem sobreviver durante anos após a ativação inicial de linfócitos, sendo esse o segundo princípio da
vacinação.
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IMUNIDADE NATURAL / INATA
A imunidade natural é a primeira linha de defesa contra microorganismos e seus mecanismos existem antes do
encontro com agentes patógenos. A imunidade natural estimula as respostas imunológicas adquiridas, podendo influenciar na
natureza dessas respostas para torná-las mais eficazes contra os diferentes tipos de patógenos. Ou seja, a imunidade natural
“avisa” que uma infecção está presente.
Alguns componentes no sistema imunológico natural funcionam a todo o tempo (ex. barreiras epiteliais da pele e
revestimento dos tratos intestinal e respiratório) e outros componentes ficam inativos, mas prontos para responder
rapidamente à presença de patógenos (ex. fagócitos e sistema complemento). Os componentes da imunidade natural
reconhecem estruturas que são características de patógenos microbianos, tais estruturas são chamadas de padrões
moleculares associados a patógenos (PAMPs), e os receptores que se ligam à essas substâncias são chamados de receptores de
reconhecimentos de padrões. Tais receptores estão expressos na superfície de vários tipos celulares e podem transduzir sinais
que ativam funções antimicrobianas e pró-inflamatórias, podendo ainda facilitar a captação de micróbios para dentro da
célula. Receptores solúveis facilitam a remoção de micróbios do sangue e do líquido extracelular aumentando a captação para
dentro da célula e/ou ativando mecanismos de destruição extracelular. A imunidade natural também possui a capacidade de
distinguir o “próprio” do “não-próprio” a partir do reconhecimento de microorganismos (não-próprio) e do não-
reconhecimento das células do hospedeiro (próprio). O sistema imunológico natural também reconhece células lesadas e
produtos microbianos que são essenciais à sobrevivência dos microorganismos. Contudo, alguns microorganismos podem
sofrer mutações para que possam escapar da defesa do hospedeiro.
Células infectadas expressam moléculas que não são encontradas em células sadias, como proteínas de choque
térmico, moléculas semelhantes ao complexo de histocompatibilidade (MHC) classe 1 e fosfolipídios de membrana alterados
que são reconhecidos pelos receptores do sistema imunológico natural. Assim, este sistema pode eliminar células infectadas
mesmo que não haja produtos microbianos expressados em sua superfície. Uma ampla variedade de células expressam
receptores reconhecedores de padrão, estas incluem: macrófagos, neutrófilos, células dendríticas e células epiteliais.
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monócitos entram nos tecidos eles maturam e se tornam macrófagos que podem assumir formas diferentes após ativação por
antígenos. Alguns macrófagos que possuem citoplasma abundante são chamados de células epitelióides em virtude de suas
semelhanças com as células epiteliais. Os macrófagos resistem mais tempos que os neutrófilos e podem sofrer divisão celular
no local da inflamação, por isso são células tardias da resposta imunológica natural.
MECANISMOS DE FAGOCITOSE: A fogocitose é um processo ativo de englobamento de partículas grandes. O
primeiro passo da fagocitose é o reconhecimento do patógeno pelo fagócito que possuem grande especificidade devido
expressarem receptores de reconhecimento que são ligados funcionalmente aos mecanismos de fagocitose. Alguns desses
receptores são receptores de padrão que podem contribuir para fagocitose apenas de organismos que expressam padrões
moleculares particulares, como dependentes de manose. Outro grupo de receptores reconhecem proteínas (opsoninas) que
revestem os micróbios num processo conhecido como opsonização. Um dos sistemas mais eficientes para opsonizar micróbios
é revesti-los com anticorpos, uma vez que podem ser produzidos muitos anticorpos diferentes que se ligam a muitos antígenos
diferentes contribuindo assim, para a fagocitose de uma maior variedade de micróbios do que a fagocitose mediada por
receptores de reconhecimento de padrão.
Outra função dos macrófagos ativados é a de produzir fatores de crescimento de fibroblastos e células endoteliais
que participam na remodelagem do tecido lesado após infecção.
Células Dendríticas – células que possuem longas projeções membranosas e capacidade fagocítica, bem como
função de capturar antígenos e os apresentarem aos linfócitos T uma vez que as células dendríticas expressam receptores de
reconhecimento de padrão. Tais células respondem aos micróbios secretando citocinas e certos tipos de células dendríticas
respondem precocemente à infecções virais, reconhecendo o vírus endocitados e produzindo interferons tipo I com potente
atividade antiviral.
Células Natural Killer – são uma linhagem de células relacionadas aos linfócitos cuja função é reconhecer células
infectadas ou lesadas destruindo-as através da secreção de citocinas inflamatórias. Essas células são consideradas como parte
de ambos os sistemas (inato de adquirido) devido possuir uma função e morfologia semelhante a uma classe de linfócito T.
Essas células desempenham sua função sem necessitar de ativação. Elas também constituem uma importante fonte de
interferon-γ que ativam macrófagos para destruir os micróbios ingeridos. Quando uma célula NK interage com outra célula, o
resultado é uma integração de sinais gerados a partir de receptores ativadores e inibidores que podem ser expressos
simultaneamente pela NK e interagir com ligantes de outra célula. Em geral, sinais ativadores devem ser bloqueados por sinais
inibidores a fim de que a célula NK não ataque células normais. Os receptores de inibição das células NK se ligam a moléculas
MHC classe I que são normalmente expressas em células sadias, protegendo as células normais do ataque das NK. Células
infectadas geralmente levam a expressão reduzida de moléculas MHC classe I e por essa razão os ligantes para os receptores
de inibição das células NK são perdidos, permitindo o desencadeamento das respostas NK. A ausência ou expressão reduzida
desses receptores inibidores de NK permite que o sistema imunológico natural ataque células infectadas que poderiam ser
invisíveis às células T, as quais requerem expressão do MHC para reconhecimento. A expansão e as atividades das células NK
são estimuladas por citocinas, principalmente IL-15 e IL-12. A células NK possuem grânulos que contêm proteínas que
medeiam a destruição de células-alvo. Quando as NK são ativadas a exocitose desses grânulos libera essas proteínas nas
adjacências das células-alvo permitindo que outras proteínas de grânulos (as granzimas) penetrem no citoplasma da célula-
alvo induzindo à sua apoptose.
Alem de moléculas associadas às células, diversas proteínas solúveis encontradas no plasma e em líquido
extracelulares também reconhecem padrões moleculares associados à patógenos e servem como proteínas efetoras da
imunidade natural. Tais proteínas fazem parte do chamado sistema complemento.
SISTEMA COMPLEMENTO
O sistema complemento faz parte do sistema imune inato e consiste de muitas proteínas que agem em cascata, uma
atuando como catalisadora da próxima. O termo complemento foi usado inicialmente para descrever uma atividade sérica de
proteínas que, combinadas com anticorpos causava a lise de bactérias. O sistema complemento possui duas principais vias de
ativação: a clássica e a alternativa. A via clássica está relacionada com o sistema imune adquirido através da ligação da
molécula C1q ao patógeno a partir de sua ativação por anticorpos. A via alternativa está relacionada com o sistema imune
inato e é ativada a partir da ligação espontânea de C3b à superfície do patógeno.
As proteínas da via clássica são identificadas com um número, mas a ordem de descoberta dessas proteínas não
corresponde à sua ordem de ativação que é: C1 (com as porções q, r, s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9. A C3 é o componente
mais importante e o que está em maior quantidade em nosso corpo. Muitas dessas proteínas são zimogênicas, isto é, são pró-
enzimas que necessitam ser clivadas para serem ativadas, sendo que o produto da clivagem são distinguidos das moléculas
precursoras por um sufixo, de modo que o fragmento inicial pequeno é denominado fragmento “a” e o segundo (que é maior),
é denominado fragmento “b” (exceto para C2 onde a denominação é inversa). As proteínas da via alternativa são conhecidas
como “fatores” e identificadas por letras. A especificidade da ligação dessas proteínas à membrana de bactérias ou células
infectadas deve-se ao reconhecimento de aminoácidos específicos na superfície desses patógenos.
A deficiência de proteínas do complemento leva a uma série de distúrbios ao paciente, como: susceptibilidade
aumentada a doenças recidivantes e produção de auto-anticorpos que podem desencadear doenças auto-imunes. Assim, o
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complemento exerce papel importante na defesa contra bactérias, bem como eliminação de complexos imunes que, de outra
maneira, poderiam desencadear auto-imunidade. As conseqüências fisiológicas da ativação do complemento são:
- Opsonização: revestimento do patógeno com proteínas do complemento. Células fagocíticas, com receptores para
as proteínas do complemento, ligam-se ao alvo efetuando a endocitose deste.
- Ativação de leucócitos: células polimorfonucleares e macrófagos são estimulados pelos fragmentos “a” liberados
durante a clivagem das proteínas. Esses fragmentos dispersam-se do alvo e promovem a quimiotaxia (movimento celular
direcionado dos leucócitos).
- Lise de células-alvo: inserção de um componente hidrofílico na camada bilipídica das células-alvo, provocando um
desequilíbrio osmótico e posterior lise do alvo.
Ativação do complemento
O passo chave para ativação do complemento é a formação, em ambas as vias, de uma convertase que cliva C3 em
fragmentos C3a e C3b. A convertase da via clássica é a combinação de fragmentos C4b2a, e na via alternativa a convertase é a
combinação de C3 com o fator B (C3bBb). O C3b gerado a partir de C3bBb liga-se à membrana do patógeno, promovendo a
produção contínua de C3b num processo denominado alça de amplificação.
Ambos os tipos de C3-convertase (C4b2a e C3bBb) podem se combinar com outra molécula de C3b e se transformar
em C5-convertase (C4b2a3b) – um convertase que catalisa o primeiro passo para um cascata que leva a produção de
complexos de ataque à membrana.
- ATIVAÇÃO DA VIA CLÁSSICA: esta via é ativada a partir da ligação de C1q a anticorpos presentes na superfície do
patógeno. O C1 é um complexo pentamolecular que consiste de uma única molécula de C1q, duas de C1r e duas de C1. O
anticorpo liga-se a dois ou mais domínios globulares de C1q e este se liga ao domínio Ch2 da porção Fc do anticorpo IgG e, num
anticorpo IgM, pode-se ligar ao domínio Ch3 deste. Essa ligação provoca a auto-ativação das moléculas C1r que clivam as
outras duas moléculas C1s, originando as serinas-esterases C1s. A C1s ativada cliva C4 gerando os fragmentos C4a (com
atividade de anafilatoxina) e C4b (um intermediário propício a ataque nucleofílico) que pode se ligar à superfície do patógeno.
Uma vez ligado, C4b age como sítio de ligação para o zimogênio C2. O C2 também é clivado por C1s para liberar C2b, enquanto
que C2a permanece ligado a C4b, originando C4bC2a (a enzima C3-convertase da via clássica). A C3-convertase cliva a C3
liberando o fragmento C3a e C3b, este último fica suscetível a interação nucleofílica e, quando ligado, esse fragmento atua
como focalização para ativação do complemento através da alça de amplificação da via alternativa. A partir daí a reação em
cadeia segue-se de igual modo em ambas as vias: a C3-convertase pode se ligar a C3b para gerar enzimas convertases de C5
que ativam o C5 do sistema complemento. Na via clássica a C5-convertase é o complexo C4b2a3b.
Regulação da via clássica: a via clássica é regulada por dois mecanismos – o primeiro inativa C1r e C1s através de
uma serina proteinase inibidora; e a segunda bloqueia a formação de C3-convertase através da presença do Fator I e da
proteína ligante de C4 (a C4-bp) que juntos catabolizam C4. A C4-bp também promove a dissociação de C2a do complexo
C4b2a. A ativação da via clássica também é regulada pela inibição da ligação do complemento à superfície do patógeno através
das proteínas de controle do complemento (CCP), do fato de aceleração do decaimento (DAF), os receptores do complemento
(CR1) e a proteína co-fator de membrana (MCP) que cliva C3b. Essas moléculas atuam da seguinte maneira: promovem a
dissociação e inibem a ligação de C2 a C4b, promovendo a “aceleração do decaimento” (DAF ou CR1); e atuam como co-fatores
para promover o catabolismo de C4b pelo Fator I (MCP ou CR1).
- ATIVAÇÃO DA VIA ALTERNATIVA: esta via pode ser ativada espontaneamente a partir da ligação de C3b à superfície
do patógeno. A C3 possui uma ligação tioéster interna nativa suscetível à hidrólise espontânea, gerando uma forma ativa de C3
conhecida como C3i. Essa ativação contínua no plasma é conhecida como ativação tick-over. C3i atua como um sítio de ligação
para o Fator B para produzir C3iB (semelhante à ligação de C2 a C4b). O complexo C3iB é clivado pelo Fator D, liberando Ba e
formando C3iBb (uma C3 convertase de fase fluida). Como a convertase atua em fase fluida, grande parte do C3b gerado pela
C3-convertase é hidrolisado e inativado por água. Esse fragmento também é regulado pelas proteínas de controle que
impedem a iniciação da alça de amplificação pelo C3b que possivelmente se ligue a superfícies autólogas (próprias do
indivíduo). Entretanto, esse fragmento pode entrar em contato com uma superfície não-própria e iniciar a alça de amplificação.
Esse processo se inicia devido os microorganismos possuírem superfícies que “protegem” o C3b da degradação proteolítica,
sendo assim capazes de realizar uma boa ativação do complemento. Isso ocorre porque as proteínas reguladoras não estão
presentes nas superfícies estranhas, logo, estas “protegem” o C3b da inativação pelas proteínas, e ele fica mais propício para
se ligar ao Fator B do que ao Fator H (uma proteína de controle). A ligação de C3b a uma superfície não-própria permite a
iniciação da amplificação que resulta na ligação de outras moléculas de C3b na mesma superfície (esse é um processo de
retroalimentação positiva que recicla até que todo C3 seja clivado, a menos que seja controlado). Desta forma, a C3 convertase
é constantemente formada até que seja regulada. Assim, o C3b na superfície fixa o fator B, originando B3bB, que é clivado pelo
Fator D que libera o fragmento Ba e deixa C3bBb ligado à superfície. Este complexo pode se dissociar com alta rapidez, a
menos que seja estabilizado pela properdina, formando o complexo C3bBbP (a enzima C3-convertase da via alternativa). A
localização dessa convertase indica que o C3b gerado nesta reação tende a se ligar às superfícies próximas. Como visto, a C3-
convertase pode se ligar a outra C3b para formar a C5-convertase que ativam a C5. Na via alternativa a C5-convertase é o
complexo C3bBb3b.
Regulação da via alternativa: esta via é regulada eficientemente na fase fluida, na qual o C3b não se liga a superfícies
devido ao impedimento provocado por proteínas semelhantes às do controle do complemento que inibem a ativação da via
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clássica: o Fator H (homólogo do C4-bp) promove a dissociação de Bb de C3i e C3b; o DAF e o CR1 aceleram a dissociação de
C3bBb, promovendo a liberação de C3b do complexo; CR1 e MCP atuam como co-fatores para a clivagem de C3b pelo Fator I.
Desta forma, o controle de C3b é importante para a distinção do próprio e não-próprio pelo sistema complemento. Uma vez
ligado, o C3b possui dois destinos: a amplificação (onde o C3b forma a enzima convertase juntamente com o fator B,
focalizando a deposição de moléculas adicionais de C3b à mesma superfície); e a inibição (onde C3b é catabolizado pelo fator I
que utiliza os co-fatores CR1, MCP e Fator H).
A fase final da ativação do complemento é a formação do complexo de ataque à membrana (MAC) a partir da
clivagem enzimática de C5 pela C5-convertase (C4b2a3b na via clássica, e C3bBb3b na via alternativa) que libera os fragmentos
C5a e C5b. A formação subseqüente do MAC é não-enzimática e se dá pela sucessiva ligação de C5b com C6, formando C5b6
que se liga a C7, originando o complexo C5b67. A ligação de C7 marca a transição do complexo de um estado hidrofílico para
um estado hidrofóbico que se insere na camada bilipídica do patógeno. C8 então se liga ao complexo C5b67 e em seguida
ocorre a adição ordenada de aproximadamente 14 monômeros de C9, levando à formação de um “botão lítico” ou complexo
formador de poros. Ainda que uma pequena lise ocorra quando C8 se une ao complexo C5b67, é o C9 polimerizado que causa
a maior lise.
As células do sistema imune adquirido estão presentes, no sangue, na linfa, em órgão linfóides e em quase todos os
tecidos. Esse sistema possui alguns desafios:
Deve ser capaz de responder a pequenos números de microorganismos que entrem no organismo por qualquer
lugar do corpo;
Poucos linfócitos naïves reconhecem e respondem especificamente a qualquer antígeno.
Os mecanismos efetores desse sistema devem ser capaz de localizar e destruir microorganismos em locais
distantes do local da infecção viral.
O primeiro passo para a resposta imunológica adquirida é a captura de antígenos e seu transporte para os órgãos
linfóides, onde as células apresentadoras de antígenos (APC) exibem esses antígenos reconhecimento do linfócito específico.
Em seguida os linfócitos naïves migram desses órgãos linfóides, onde reconhecem o antígeno, e iniciam a resposta
imunológica. Simultaneamente, linfócitos efetores e de memória que circulam no sangue, se dirigem aos locais onde houve a
invasão, sendo eficazmente retidos nesses locais.
As células que estão envolvidas no sistema imune adquirido são linfócitos específicos para antígenos, células
apresentadoras de antígenos (APC) e células efetoras que eliminam os antígenos.
- LINFÓCITOS: são as únicas células do corpo capazes de distinguir especificamente diversos determinantes
antigênicos e são responsáveis pelas características principais do sistema imune adquirido: a especificidade e a memória.
Existem duas classes de linfócitos:
Linfócitos B: assim chamado porque foi descoberto que seu desenvolvimento ocorre na bursa de Fabricius, nas aves.
Nos mamíferos não existe nenhum equivalente anatômico para a bursa e o desenvolvimento das células B ocorre na medula
óssea. Os linfócitos B, quando ativados, se transformam em plasmócitos e liberam anticorpos.
Linfócitos T: são assim chamados por que seus precursores saem da medula óssea e se desenvolvem no timo, ou
seja, linfócito “T” são aqueles derivados do timo. As células T possuem 2 subconjuntos principais de células – células T
auxiliares (helper), células T citotóxicas (CTLs). A primeira expressa em sua superfície uma proteína chamada CD4 e a segunda
expressa a proteína CD8. CD significa grupo de diferenciação e fornece uma maneira de identificar as moléculas na superfície
dos linfócitos, das APC e outros tipos celulares Os linfócitos T e B possuem receptores antigênicos distribuídos em clones que
possuem a mesma especificidade.
Linfócitos Naïves: são células T ou B maturas que nunca entraram em contato com o antígeno. Se ativados, esses
linfócitos se tornam maiores e proliferam passando a ser chamados de linfoblastos. Alguns desses linfócitos naïves se
diferenciam em linfócitos efetores capazes de eliminar antígenos estranhos. Os linfócitos efetores incluem as células T helper
ou citotóxia e células B secretoras de anticorpo.
Células T reguladoras: células que suprimem as células T efetoras, regulando a resposta imune e mantendo a
autotolerância.
Células de memória: células que podem sobreviver a um estado quiescente ou de reciclagem lenta durante anos
após o antígeno ter sido eliminado.
- CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS: são células especializadas em capturar antígenos e apresentá-los aos
linfócitos, estimulando a proliferação e ativação deles. Por convenção, APC geralmente se refere a células que possuem
antígenos para os linfócitos. O principal tipo de APC são as células dendríticas. O macrófago também pode ser uma APC
durante a resposta imunológica celular. Linfócitos B também desempenham papel de APC durante determinada fase da
resposta imunológica humoral. As APC ligam o sistema imunológico natural às respostas sistema imunológico adquirido e, por
isso, pode ser considerada como componentes de ambos os sistemas.
Para otimizar as interações celulares necessárias à fase de reconhecimento e ativação das respostas imunológicas, as
APCs e linfócitos em tecidos ou órgãos anatomicamente definidos para onde os antígenos são transportados. Os tecidos
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linfóides podem ser primários (órgãos geradores onde os linfócitos expressam inicialmente os receptores de antígenos e
atingem a maturidade fenotípica e funcional) ou podem ser secundários (órgãos periféricos onde as respostas iniciais aos
antígenos são geradas e desenvolvidas). Dentre os tecidos primários estão: a medula óssea (que originam todos os linfócitos e
onde os linfócitos B amadurecem) e o timo (onde os linfócitos T se desenvolvem). Dentre os tecidos periféricos estão: o baço,
os linfonodos, o sistema cutâneo e sistema associado à membrana.
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MHC – COMPLEXO PRINCIPAL DE HISCOMPATIBILIDADE
A principal função dos linfócitos T é o reconhecimento de células infectadas e ativação de outras células, como
macrófagos e células B. Os linfócitos T só reconhecem as células infectadas quando estas expressam antígenos associados. A
apresentação de células infectadas (com antígeno associado) aos linfócitos T é realizada por proteínas especializadas que são
codificadas por um locus chamado complexo principal de histocompatibilidade (MHC). Assim, as moléculas do MHC são
componentes dos ligantes que a maioria dos das células T reconhece, já que o MHC apresenta peptídeos às células T e os
receptores destas são específicos para peptídeos antigênicos e moléculas do MHC do hospedeiro.
Existem dois tipos de principais de produtos dos genes do MHC, chamados moléculas classe I e moléculas classe II. As
moléculas do MHC humano são chamadas de antígeno leucocitário humano (HLA). A detecção e definição dos genes que
controlam as reações de rejeição nos seres humanos foram feitas estimuladas a partir de transfusões sanguíneas e transplante
de órgãos. Descobriu-se então que linfócitos T de um indivíduo irão proliferar uma resposta aos leucócitos de outro indivíduo.
Os três primeiros genes definidos através de métodos sorológicos foram chamados de HLA-A, HLA-B e HLA-C e estes compõem
os genes do MHC classe I. O primeiro gene a ser identificado nos estudos de resposta celular está localizado numa região
adjacente ao locus HLA, e foi chamado de HLA-D. A proteína codificada pelo HLA-D foi posteriormente detectada e
denominada molécula HLA-DR. Foram também encontrados outros genes adjacentes ao HLA-D que codificavam proteínas
semelhantes ao HLA-DR e foram chamados de HLA-DQ e HLA-DP (P e Q foram escolhidos devido sua proximidade alfabética
com a letra R). As proteínas HLA-DR, HLA-DQ e HLA-DP compõem então os genes do MHC classe II. As moléculas do MHC classe
I apresentam peptídeos que são reconhecidos pelas células T CD8, enquanto que as moléculas do MHC classe II apresentam
peptídeos que são reconhecidos pelas células T CD4. As descobertas do fenômeno potencial de resposta imunológica ligada ao
MHC levaram à conclusão de que os genes do MHC controlam não apenas a rejeição a transplantes, mas também a resposta
imunológica à todos os antígenos protéicos.
RECONHECIMENTO DE ANTÍGENOS
O anticorpo e os receptores de antígenos das células T possuem a característica comum de possuírem porções
constantes e variáveis, no entanto, o processo como os linfócitos reconhecem os antígenos e bem diferente: o anticorpo
reconhece o antígeno em solução ou na superfície celular através da conformação natural dos determinantes antigênicos
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(epítopos) do patógeno; enquanto que os receptores das células T reconhecem os antígenos em associação com moléculas
MHC da sobre a superfície celular. Ou seja, um anticorpo reconhece a configuração geral de um antígeno ao invés de
reconhecer determinados grupamentos químicos (eles reconhecem a estrutura terciária adequada para permitir as interações
múltiplas necessárias para a ligação), e as células T são orientados pela por antígenos classe I e II do MHC ligados na membrana
de outras células
As reações antígeno-anticorpo mostram um alto nível de especificidade, de modo que um anticorpo fornece
imunidade contra um determinado antígeno e pode não fornecer para outro antígeno diferente. Uma população de anticorpos
pode conter muitos parátopos (região de ligação com o antígeno), cada qual reagindo com um diferente epítopo (componente
na estrutura molecular do antígeno que se liga ao parátipo do anticorpo) ou mesmo com partes de um mesmo epítopo.
Entretanto, quando alguns epítopos de um antígeno A são compartilhados por um outro antígeno B, uma porção de anticorpos
dirigidos para A também reagirão com B. Isso é denominado reatividade cruzada.
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