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7,5cm. X 12,5cm.
Verso da folha de rosto.
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G642 Gonzaga, Daniel Tadeu Gomes
Síntese e avaliação biológica de 1H e 2H-1,2,3-triazóis / Daniel Tadeu Gomes
Gonzaga. Niterói: - [s.n], 2013.
184f.

Tese – (Doutorado em Química) – Universidade Federal Fluminense, 2013.

1. Síntese orgânica. 2. Triazol. 3. Composição farmacológica. 4. HIV. I. Título.

CDD.547.2
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Resumo

No presente trabalho o objetivo principal foi o de sintetizar uma série de 1,2,3-


triazóis funcionalizados nas regioposições 1H e 2H e avaliar esses triazóis contra vários
alvos biológicos: Mycobacterium tuberculosis, enzimas glicosidases, o vírus HIV,
Candida albicans e, bloqueio do receptor P2X7.
Foram sintetizados álcoois 101a-e e éster 101-f do tipo 1H-1,2,3-triazóis por
meio de cicloadição de Huisgen entre alcinos e azidas aromáticas catalisada por Cu(I)
(CuAAC). A partir dos álcoois triazólicos 101a-e foram realizadas algumas
transformações como esterificação para gerar os compostos 184a-t, alquilação para
obter os éteres 185a-o e oxidação parcial para produzir os aldeídos 102a-e.
Na busca para encontrar novos análogos de 1H-1,2,3-triazóis foram preparadas
as oximas 186a-e , hidrazonas e acil-hidrazonas 187a-187i1 por intermédio de adição
de hidroxilamina, fenil-hidrazinas devidamente substituídas e isoniazida
respectivamente aos aldeídos obtidos anteriormente e 4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188) por
intermédio de uma reação de Wittig. Da mesma forma o 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-
triazol-4-carboxilato de metila (189) foi obtido usando a metodologia de adição do
enolato em azidas aromáticas.
Em relação à série de 2H-1,2,3-triazóis, esta foi preparada através de uma
sequência de reações envolvendo a síntese de osazonas 41a-e a partir da adição
nucleofílica na D-glicose por fenil-hidrazinas substituídas. Em seguida, as osazonas
sofreram ciclização oxidativa levando aos osotriazóis 42a-e que por fim, sofreram uma
reação de clivagem oxidativa levando à formação dos aldeídos 2H-1,2,3-triazólicos 43a-
e. Os derivados 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis 43a-e foram os intermediários
sintéticos chave para obtenção de todas as outras substâncias da classe dos 2H-1,2,3-
triazóis. No entanto, apenas o aldeído 43a oriundo da reação com a fenil-hidrazina, foi
empregado, pois os demais derivados, aqueles que continham substituintes na porção da
fenil-hidrazina (42b-e), se apresentaram insolúveis nos solventes utilizados. Assim,
foram sintetizados a oxima 191, as hidrazonas e acil-hidrazonas 192a-h e o álcool 2H-
1,2,3-triazólico 193 através da reação de redução de 43a e a partir deste, os ésteres 2H-
1,2,3-triazólicos 194a-d e os éteres 2H-1,2,3-triazólicos 195a-c foram preparados.
Os compostos foram avaliadas em testes biológicos contra a tuberculose pelo
grupo da Dra. Maria Cristina Lourenço (FioCruz/IOC), inibição de glicosidase pelo
grupo do Dr. Floriano Paes Silva Junior(FioCruz/IOC),contra o vírus HIV pelo Dr.
Thiago Moreno de Souza (FioCruz/IOC) e seu grupo de pesquisa,antifúngico pelogrupo
do Prof. Emerson da Silva Lima (UFAM), anticancerígeno pela Profa. Patrícia Zancan
(UFRJ) e o antagonismo do receptor P2X7 pelo grupo do Dr. Robson Xavier Faria
(FioCruz/IOC).
Para o teste frente ao Mycobacterium tuberculosis, agente etiológico da
tuberculose, nenhuma amostra se mostrou ativa. Os valores de IC50 variaram de 25 a
100 µg/mL. É importante notar que a OMS preconiza que os compostos que tenham
valores abaixo de 6,25 µg/mL são considerados ativos.
A avaliação da inibição de glicosidase foi realizada frente às enzimas maltase e
α-amilase. Na inibição da maltase obtiveram-se quatro substâncias que apresentaram
maior inibição enzimática tendo percentagem de inibição variando de 60,3 a 99,4 % e
IC50 variando de 53,9 a 92,8 µM. O fármaco de referência é a Acarbose que apresentou
48,1 % de inibição e 108,8 µM de IC50. Três compostos se mostraram promissores
frente a inibição da α-amilase apresentando alto grau de inibição enzimática variando de
60,1 a 88,6 % (acarbose mostrou 99,6 % de inibição).
O teste biológico frente ao vírus HIV resultou em onze substâncias com alto
índice de inibição de crescimento viral. A percentagem de inibição do vírus HIV variou
de 80,8 a 98 %.
A avaliação frente ao fungo Candida albicans não resultou em nenhum
composto ativo, não levando a nenhuma redução do crescimento.
Em relação ao bloqueio do receptor P2X7, quatro substâncias se apresentaram
bastante ativas possuindo IC50 na escala de nM e estão sendo consideradas para outros
experimentos.
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1. Introdução

1.1. Heterociclos

Os heterociclos são hidrocarbonetos cíclicos saturados ou insaturados em que um ou mais átomos de


carbono do anel são substituídos por um heteroátomo. Os heteroátomos mais comuns são nitrogênio,
oxigênio e enxofre.1
Muitas dessas substâncias são aromáticas possuindo características similares ao benzeno e seus
derivados e, dentro desta classe de substâncias se encontram os azóis.2
Os azóis são heterociclos aromáticos nitrogenados (Figura 1) contendo no mínimo um átomo de
nitrogênio, podendo conter adicionalmente oxigênio (oxazol, 1), enxofre (tiazol, 2) ou ainda três nitrogênios
como os triazóis (3).

Figura 1: Estruturas químicas de alguns heterocíclicos azólicos

1.2. Triazóis

A importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no que se refere ao fato


de que inúmeros deles são empregados como medicamentos.3 Dentre os sistemas heterocíclicos mais
estudados na atualidade encontram-se os triazóis, que têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem
um vasto campo de aplicações, que vão desde usos como explosivos, até como agroquímicos e fármacos.4,5

1
Eicher, T.; Hauptmann, S.; The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications, ed. Willey, 2a ed.,
2003
2
SítiodaRoyal Society of Chemistry (RSC).Disponível em: www.rsc.org/pdf/tct/heterosample.pdf acessado em 26/06/2013
3
Gomtsyan, A.; “heterocycles in drugs and drug discovery”; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, 48(1), 7-8
4
Melo; J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira M. L. G.; Cunha, A. C.;
“Heterociclos1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas”; Química Nova, 2006, 29
(3), 569-579.
5
. Tomé, A. C. Em “Hetarenes and Related Ring System with three or More Heteroatoms.1,2,3-Triazoles”. Storr, R. C.; Gilchrist,
T. L. Eds.; George ThiemeVerlag: New York; 2004; Cap.13; pp 415-602.
1
Os triazóis são substâncias de origem sintética, não sendo encontrados em nenhuma fonte natural.6 O
anel triazólico é um importante grupo farmacofórico encontrado em importantes fármacos de primeira
escolha para micoses como, por exemplo: fluconazol (4), itraconazol (5) e vuroconazol (6) .7 (Figura 2).8

Figura 2: Exemplos de triazóis empregados na clínica médica como antimicótico

Estruturalmente, os triazóis são subclassificados em triazóis simétricos (1,2,4 triazóis) e em triazóis


vicinais (1,2,3 triazóis) e os não substituídos no nitrogênio podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura
3).9

Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e 1,2,4-triazóis não substituídos

6
Sharma, P.; Kumar, Kumar, A.; Upadhyay, S. , Singh, J. ; Sahu, V.; “A novel approach to the synthesis of 1,2,3-triazoles and their
SAR studies”; Medicinal Chemical Research, 2010, 19(6), 589-602.
7
Sítio da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Disponível em:
http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM[27546-1-0].PDF, acessado em 28/01/2012
8
Shalini, K. ; Kumar, N.; Drabu, S. ; Sharma, P. K ; “Advances in synthetic approach to and antifungal activity of triazoles”;
Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2011, 7, 668-677.
9
Sharma, V.; Shrivastava, B.; Bhatia, R.; Bachwani, M.; Khandelwal, R.; Ameta, J.; “Exploring potential of 1,2,4-triazole: a brief
review”;Pharmacology,2011,1, 1192-1222,.
2
Os 1,2,3 triazóis podem se apresentar como 1H, 2H ou 4H triazóis dependendo da posição dos
substituintes no anel, onde os 1H triazóis são os mais estudados devido a sua acessibilidade sintética. Dentro
da classe dos 1H triazóis são encontrados análogos 1,4 e 1,5 dissubstituídos e 1,4,5 trissubstituídos.10 Como
exemplo temos os triazóis 7 com atividade anticolinesterásica,11 8 com atividade antituberculose derivado do
manitol 12 e 9 com atividade inibidora da neuraminidase13 (Figura 4).

Figura 4: Exemplos de 1H-1,2,3 triazóis

Os 1,2,4-triazóis por muito tempo foram os mais investigados e utilizados na clínica médica, porém o
desenvolvimento de novas metodologias mais eficientes e práticas para a síntese dos 1,2,3-triazóis propiciou
um crescimento em diversas aplicações.4 Há muitos relatos na literatura do potencial de aplicação na
medicina e de testes biológicos como atividade antibacteriana,14 fungicida,15 dentre outras.

1.3. Metodologias de síntese de 1,2,3-Triazóis

Os 1H-1,2,3-triazóis podem ser preparados por diversas rotas sintéticas e a literatura apresenta um
número considerável de trabalhos envolvendo sua síntese. Já os 2H-1,2,3-triazóis apresentam pequena
quantidade de metodologias publicadas.

10
Koszytkowska-Stawinska, M.; Mironiuk-Puchalska, E.; Rowicki, T.; “Synthesis of 1,2,3-triazolo-nucleosides via the post-triazole
N-alkylation”;Tetrahedron,2012, 68 (1), 214-225,
11
Shi, A.; Huang, L.; Lu.; Chuanjun, H.; Feng, L.; Xingshu,; “Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of
noveltriazole-containing berberine derivatives as acetylcholinesteraseand b-amyloid aggregation inhibitors”; Bioorganic Medicinal
Chemistry, 2011, 19 (7), 2298-2305,
12
Ferreira, M. L.; de Souza,; M. V. N.; Wardell, S. M. S. V.; Wardell, J. L.; Vasconcelos, T. R. A.; Ferreira, V, F.; Lourenço, M. C.
S.; “Synthesis and AntitubercularEvaluation of New Bis-1,2,3-Triazoles Derived from D-Mannitol”; Journal of Carbohydrate
Chemistry,2010,29 (6), 265-274.
13
Weïwer, M.; Chen, C.; Kemp, M. M.; Linhardt, R. J.; “Synthesis and Biological Evaluation of Non-Hydrolyzable 1,2,3-Triazole-
Linked Sialic Acid Derivatives as Neuraminidase Inhibitors”; European Journal of Organic Chemistry, 2009, (16), 2611–2620.
14
Kupchinsky, S.; Espinosa, J. E.; Johnson, K.; Stradman, B.; Brooks, N.; Hartley, J. A.; Lee, M.; “Design,synthesis and DNA
binding properties of a series of 4,5-bis(substituted)-1,2,3-triazole derivatives of imidazole- and pyrrole-containing analogs of
distamycin”; Heterocyclic Communication, 1998, 4 (5), 415-422.
15
Sangshetti, J. N.; Nagawade, R. R.; Shinde, D. B.;“Synthesis of novel 3-(1-(1-substituted piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-
1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one as antifungal agents”; Bioorganic&Medicinal Chemical Letters, 2009, 19 (13), 3564-3567.

3
Esta introdução procurará enfocar as principais metodologias para a preparação desses triazóis
isoméricos e posteriormente, as principais aplicações biológicas desta classe de substância.

1.3.1. Síntese de 1H-1,2,3-triazóis

1.3.1.1. Metodologia [2N+1N]

A metodologia [2N+1N] consiste em se combinar um reagente contendo dois átomos de nitrogênio


com outro que possui um átomo de nitrogênio. Esta abordagem se baseia no fato de que existe um equilíbrio
tautomérico anelar entre o anel 1,2,3-triazólico (10) e sua estrutura acíclica diazoimina (11). O equilíbrio
tautomérico é sensível à temperatura e ao tipo de solvente. Em baixas temperaturas a forma cíclica é a mais
estável (Esquema 1).4

Esquema 1: Equilíbrio tautomérico anelar em 1,2,3-triazóis

A primeira reação do tipo [2N+1N] para obtenção de 1,2,3-triazóis foi descrita em 1902, por Wolff.
Nela, α-formildiazoésteres e anilina reagiam, levando a formação de 1,2,3-triazóis em bons rendimentos
(Esquema 2).4

Esquema 2: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir do diazocomposto14

4
1.3.1.2. Via Cicloadição 1,3-Dipolar

A metodologia geralmente mais usada na síntese de 1H-1,2,3 triazóis é a cicloadição 1,3-dipolar, em


particular a reação entre azidas alquílicas ou arílicas e acetilenos.16
A primeira síntese de 1,2,3-triazóis utilizando cicloadição 1,3-dipolar foi realizada por Arthur
Michael em 1893 (Esquema 3), a partir da reação da fenilazida (16) com acetilenodicarboxilato de etila (17),
o que resultou no 1,2,3-triazol (18).

Esquema 3: Síntese pioneira de 1,2,3-triazol via cicloadição 1,3-dipolar

No entanto, ao se utilizar alcinos assimétricos ocorre a formação de uma mistura de regioisômeros 1,4
e 1,5 substituídos (Esquema 4).16,4

Esquema 4: Cicloadição 1,3 dipolar utilizando alcinos assimétricos

Com isso, a contribuição de Sharpless e colaboradores foi revolucionária na síntese de 1H-1,2,3-


triazóis pois esses pesquisadores desenvolveram uma metodologia utilizando sulfato de cobre e ascorbato de
sódio resultando em produto 1,4-substituído em alta regiosseletividade (Esquema 5).17

16
Freitas, L. B. O.; Ruela, F. A.; Pereira, G. R.; Alves, R. B.; de Freitas, R. P.; “ A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis:
Aspectos químicos e aplicações”; Química Nova, 2011, 34(10), 1791-1804.
17
Vsevolod V. R.; Luke G. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.; “A Stepwise HuisgenCycloadditionProcess:Copper-
CatalyzedRegioselective Ligations of Azides and Terminal Alkynes”; AngewandteChemie International Edition, 2002,41(14),
2596-2599.
5
Esquema 5: Reação de cicloadição 1,3-dipolar regiosseletiva para 1,2,3-triazóis 1,4-substituídos

Essa metodologia desenvolvida por Sharpless também é conhecida como CuAAC (Copper-Catalyzed
Azide-Alkyne Cycloaddition) e proporcionou uma excelente acessibilidade sintética para os 1H-1,2,3-triazóis
1,4-substituídos abrindo um grande panorama para a imensa quantidade de derivados 1H-1,2,3-triazóis e suas
mais diversas aplicações. Tal impacto, fica bastante evidente se comparado o número de trabalhos
envolvendo a síntese de 2H-1,2,3-triazóis em pesquisa realizada na Web of Science, empregando as palavras
chave 1H-1,2,3-triazóis e 2H-1,2,3-triazóis.

2008 2009 2010 2011 2012 2013


Figura 5: Comparação da publicação de trabalhos de 1H e 2H-1,2,3-triazóis

Em outro trabalho, Sharpless e colaboradores, utilizando catalisadores a base de rutênio, realizou a


síntese de 1H-1,2,3-triazóis 1,5 substituídos em altos rendimentos (Esquema 6).18

18
Zhang, L.; Chen, X.; Xue, P.; Sun, H. H. Y.; Williams, I. D.; Sharpless, K. B.; . Fokin, V. V.;Jia, G.; “Ruthenium-Catalyzed
Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides”; Journal of American Chemical Society, 2005,127 (46), 15998-15999.

6
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador

1.3.1.3. Adição de enolatos à azidas

Dimroth apresenta em seus trabalhos,19,20 que aril azidas podem reagir com compostos que possuam
hidrogênios metilênicos ácidos, como no caso dos α-carbonílicos. Esta adição permite a incorporação dos três
nitrogênios da azida ao enolato. O esquema a seguir mostra, como compostos α-carbonílicos (30) reagem
com arilazidas (16) na presença de bases de força moderada formando 1,2,3-triazóis em bons rendimentos.
(Esquema 7).

19
Dimroth, O.; Letsche; E.; Ber. 1902, 35, 4041.
20
Dimroth; O.; Ann. 1904, 335, 6; ibid 1905, 338, 154.
7
Esquema 7: Síntese de 1,2,3-triazóis utilizando adição de enolatos à azidas 19

1.3.1. Síntese de 2H-1,2,3-triazóis

Os compostos contendo núcleos 2H-1,2,3-triazóis possuem diversas atividades como por exemplo:
anestésica (32),21 antiarrítmica (33),22 tuberculocida (34)23 dentre outras (Figura 5).

21
Caliendo, G.; Fiorino, F.; Grieco, P.; Perissutti, P.; Santagada, V.; Meli, R.; Raso, G. M.; Zanesco, A.; deNucci, G.; “Preparation
and local anaesthetic activity of benzotriazinone and benzoyltriazole derivatives”; European Journal of Medicinal Chemistry,
1999, 34 (12),1043-1051.
22
Blass, B. B.; Coburn, K.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.;
Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandiqhian, L.; Hedges, R.; Wireko, F. C.; Ritter, A. L.; “Synthesis and
evaluation of (2-phenethyl-2H-1,2,3- triazol-4-yl)(phenyl)methanones as Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial
fibrillation”; Bioorganic & Medicinal Chemical Letters, 2006, 16 (17), 4629-4632.
23
Sanna, P.; Carta, A.; Nikookar, M. E. R.; “Synthesis and antitubercular activity of 3-aryl substituted-2-(1H(2H)benzotriazol-1(2)-
yl)acrylonitriles”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 35 (5), 535-543.
8
Figura 5: Exemplos de 2H-triazóis com atividade biológica

Os 2H-aril-triazóis possuem os dois anéis aromáticos eadotam conformação planar, no qual propicia
que estes compostos possuam atividades fotônicas.24 Neste caso pode-secitar como exemplo a Tinuvin P (35,
Figura 6) que possui ação foto estabilizadora atuando no prolongamento da vida útil de polímeros e de
tintas.25

Figura 6: Estrutura do fotoestabilizante de polímeros Tinuvin P

A primeira síntese de 1,2,3-triazóis foi voltada para a preparação de 2-aril-1,2,3-2H-triazóis (37) que
foi desenvolvida no trabalho pioneiro de Von Pechmann, em 1888. As bis-fenil-hidrazonas (36) derivadas de
compostos 1,2-dicarbonílicos foram tratadas com ácido nítrico gerando o 2H-1,2,3-triazol l37 (Esquema 8).13
Von Pechmann também relatou a utilização de derivados carbonílicos mistos de bis-oxima e fenil-hidrazona,
para preparação de 2H-1,2,3-triazóis com substituintes arílicos no nitrogênio N-2. No entanto esta
metodologia não se mostrou satisfatória por apresentar rendimento baixo variando de 20 a 25%.26

24
Liu, Y.; Yan W.; Chen, Y.; Petersen, J. L.; Shi, X.; “Efficient Synthesis of N-2-Aryl-1,2,3-Triazole Fluorophores via Post-
TriazoleArylation”; Organic Letters, 2008, 10(23), 5389-5392.
25
Schroeder, M.; Pereira, L.; Couto, S. R.; Erlacher, A.; Schoening, K. U.; Cavaco-Paulo, A.; Guebitz, G.M.; “Enzymatic
synthesis of Tinuvin”; Enzyme and Microbial Technology, 2007, 40 (7), 1748-1752.
26
Riebsomer, J. L.; Sumrell, G.; “2-Phenyl-2,1,3-triazole-4-carboxaldehyde and derivatives”; Journal of Organic Chemistry, 1948,
13(6), 807-814.
9
Esquema 8: Método de Pechmann para a síntese de 2H-1,2,3 triazóis a partir de bis-fenil-hidrazonas

A primeira síntese de 2H-1,2,3-triazóis a partir de carboidratos foi desenvolvida a partir de


27
fenilosazonas (41) obtidas pelo método de Fischer por reação de aldoses, como a glicose (39), com três
equivalentes de fenil-hidrazina (40). Numa etapa posterior, através de uma reação de oxidação com sulfato de
cobre em meio aquoso, obtém-se os derivados 2H-1,2,3 triazólico (42). Por fim, a parte oriunda do
carboidrato pode sofrer uma clivagem oxidativa com periodato de sódio levando ao aldeído triazólico (43)
conforme mostrado no Esquema 9. A maior deficiência desta metodologia é que para se obtervariações
estruturais, ou seja, derivados substituídos no anel fenila, é preciso partir de fenil-hidrazinas substituídas,
cuja disponibilidade comercial é muito limitada.

Esquema9: Síntese de 2H-1,2,3-triazol a partir das osazonas de Fischer

Em 2002, Kamijo e colaboradores desenvolveram uma metodologia sintética de três componentes


para 2H-1,2,3-triazóis catalisada por paládio II. Nesta reação acetilenos substituídos (44) são acoplados com

27
Haskins, W. T.; Hann, R. M.; Hudson, C. S.; “The Action of Copper Sulfate on the Phenylosazones of the Sugars. III. The D-, L-
and D,L-Arabinose Phenylosotriazoles”; Journal of American Chemical Society, 1946, 68(9), 1766-1769.
10
alilmetil carbonato (45) e trimetilsililazida (46) sob catálise de Pd2(dba)3.CHCl3 e dppp em acetato de etila.
Este método é simples e muito versátil e fácil, pois a mistura é aquecida a 100 oC e então purificada em
coluna de cromatografia. No entanto, a limitação desta rota é que o substituinte no nitrogênio tem que ser o
substituinte alila. Porém, este fato pode ser um ponto positivo, pois este substituinte pode ser transformado
em diferentes outros radicais, como por exemplo, propila. Os rendimentos dos 2-alil-1,2,3-triazol (47) variam
de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10.28

Esquema 10: Síntese de 2-alil-2H-1,2,3-triazóis via reação três componentes

O mecanismo proposto por Kamijo e colaboradores envolve a formação inicial de um complexo


alilpaládio (A) pela reação do paládio com o alil metil carbonato (45) e trimetilsililazida (46), com
concomitante evolução de CO2 e metóxido de trimetilsilano. Numa etapa seguinte ocorre a reação do
complexo A com o alcino (44) formando o complexo B 1-alilpaládio-1,2,3-triazol, que está em equilíbrio
tautomérico com o complexo D 2-alilpaládio-1,2,3 triazol através do intermediário C. A eliminação redutiva
do Pd(0) no complexo D leva ao produto 2-alil-1,2,3 triazol (47) (Esquema 11).

28
Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y.; “Regiospecific synthesis of 2-allyl-1,2,3-triazoles by palladium-catalyzed 1,3-dipolar
cycloaddition,”; Tetrahedron Letters, 2002, 43, 9707-9710.
11
R1 R2

N N
N 47

OCO2Me + Me3SiN3
II Pd(0)
45 46
R1 R2

N N R1
N R2
Pd B CO2 + Me3SiOMe
N N
N Pd
Pd N3
D
A

R1 R2

N N
N

C R1 R2
44
28
Esquema 11: Mecanismo proposto para a síntese de 2-alil-1,2,3 triazóis via reação três componentes

Ghozlan e colaboradores desenvolveram a síntese de N-2-aril-1,2,3-triazóis, em bons rendimentos, a


partir da ciclização de ciano-2-aril-hidrazonas (49),29 que podem ser obtidas da condensação entre nitrilas α-
metilênicas (48) e sais de diazônio aromático para obter as 2-aril-hidrazonas (50), (Esquema 12).

29
Ghoslan, S. A. S.; Abdelhamid, I. A. A.; Ibrahin, H. M.; Elnagdi, M. H.; “Studies with 2-arylhydrazonitriles: a new convenient
synthesis of 2,4-disubstituted- 1,2,3-triazole-5-amines”; Arkivoc, 2006,XV, 53-60.
12
Esquema 12: Síntese de N-2-aril-2H-1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas

Liu e colaboradores mostraram a possibilidade de três metodologias diferentes de síntese de N-2-aril-


triazóis, como substituição nucleofílica aromática, arilação catalizada por cobre I e acoplamento com ácido
borônico mediado por cobre II, obtendo assim 2H-1,2,3-triazóis em altos rendimentos.24
A partir de triazóis não substituídos e fenilas apropriadamente substituídas (X =F, Cl, NO2 e CN ) via
reação de substituição nucleofílica aromática foram sintetizados os triazóis 53 e 54 (Esquema 13). Foi
observado que havia a influência do efeito estérico e da maior nucleofilicidade do nitrogênio N-1, levando a
uma mistura de 1H e 2H-1,2,3-triazóis. No entanto, a temperaturas elevadas o efeito estérico prevalece
levando a formação majoritária de 2H-1,2,3-triazóis. Os triazóis que possuem maior efeito estérico (53c
e53d) possuem maior regiosseletividade. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Esquema 13: Síntese de 2-H triazóis empregando substituição nucleofílica aromática

13
Tabela 1: Resultados obtidos na Substituição nucleofílica aromática
Triazol Ar-X Temperatura (oC) Tempo (h) Rendimento 2H/1H
(%)
51a 25 2 92 1:3
51b 25 2 90 1,7:1
51c 25 2 95 6:1
51d 25 2 95 1:0

51c X=F ; Z=NO2 80 1 92 10:1


51c X=Cl ; Z=NO2 80 30 85 10:1
51c X=F ; Z=CN 80 30 62 10:1
51c X=Cl ; Z=CN 80 30 --- ----

O segundo método explorado pelos autores foi o de arilação catalisada por cobre(I) na presença de
prolina como co-catalisador sob irradiação de micro-ondas onde obtiveram 2H-1,2,3-triazóis com alta
regiosseletividade (Esquema 14). Os rendimentos variaram, conforme o volume estérico dos substituintes, de
8%, no caso de triazóis pouco volumosos, a 87%, no caso de triazóis mais volumosos (alto efeito estérico).
Os melhores resultados obtidos da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2.

Esquema 14: Obtenção de 2H-1,2,3-triazóis a partir da arilação catalisada por cobre I

14
Tabela 2: Resultados da arilação catalítica
Triazol Aril R1 R2 Rendimento (%)

56a 87

56b
86

56c 88

56d 85

56e
88

56f 83

56g 85

56h 87

56i 80

O terceiro método envolveu o acoplamento de 2H-1,2,3-triazóis com ácidos arilborônicos conforme


mostrado no Esquema 15. A reação é catalisada por cobre(II), gerando produtos com rendimentos entre 30-
82%.

15
O
O
O
N
N S
N N
N
N S N
N
N S

58a, 40 % 58b, 60 %
58c, 50 %

O O O HO
N N N
N N N
N O N O N

58d, 30 % 58e, 50 %
58f, 82 %
Esquema 15: Obtenção de N-2-aril-1,2,3-triazóis por acoplamento com ácido arilborônicos

Recentemente Sharpless e colaboradores desenvolveram uma metodologia de síntese de 1,2,3-triazóis


em um único vaso reacional utilizando formaldeído, azida de sódio e fenilacetileno (59) em um meio
levemente ácido (pH 6,5). Primeiramente é gerado o intermediário azidometanol (HO-CH2-N3) formado no
meio reacional a partir da reação da azida de sódio com o formaldeído. A seguir, em uma reação de
cicloadição 1,3-dipolar, catalisada por cobre(I), este reage com o fenil acetileno para formar o 1-hidroximetil-
1H-1,2,3-triazol. Devido à instabilidade do derivado e o equilíbrio do NH-triazólico ocorre o rearranjo do 1-
hidroximetil-triazol para seu regioisômero termodinamicamente mais estável 2-hidroximetil triazol (60),
sendo este o produto majoritário (Esquema 16).30

30
Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V.; “Efficient Synthesis of 2-Substituted-1,2,3-triazoles”; Organic Letters, 2008,10 (15),
3171-3174.
16
Esquema 16: Método de Sharpless para a síntese do 2H-hidroximetil-triazol 60

Mais recentemente, Buchwald e colaboradores aperfeiçoaram a metodologia de NH-arilação,


relatando a síntese de 2H-1,2,3-triazóis tanto substituídos na posição 4 como sem susbstituintes, com alta
regiosseletividade.31 A metodologia consiste na N-2 arilação de 1,2,3-triazóis (63) utilizando brometos de
arila substituídos e catalisadores de paládio (Esquema 17). Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela
3.

OMe

PtBu2 PtBu2 MeO PtBu2 PtBu2


iPr iPr iPr iPr iPr iPr
tBu

iPr iPr iPr


L4
L1 L2 L3

Esquema 17: Síntese regiosseletivas de 2H-1,2,3- triazóis

31
Ueda, S.; Su, M.; Buchwald, S. L.; “Highly N2-selective palladium-catalyzes arylation of 1,2,3-triazoles”; AngewandteChemie
International Edition, 2011, 50 (38), 8944-8947.
17
Tabela 3: Resultados da N-arilação catalisada por Paládio na presença de ligantes
Ligante Rendimento (%) N2/N1
L1 90 97:3
L2 <16 ---
L3 <5 ---
L4 <5 96:4

1.4. Aplicações de 1,2,3-triazóis na Química Medicinal

Na literatura científica são encontradas uma enorme variedade de atividades biológicas para
compostos contendo o núcleo 1,2,3-triazólico. No entanto o número destes compostos no mercado e em
último estágio de pesquisa é pouco expressivo.
Mesmo assim, temos alguns exemplos de fármacos contendo 1,2,3-triazóis como, por exemplo, o
anticancerígeno carboxiamidatriazol (66), o derivado não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa
conhecido como TSAO (terc-butilsililpiroaminaoxatioldióxido) (67) e os antibióticos beta-lactâmicos como a
tazobactam (68) e a cefalosporinacefatrizina (69) (Figura 7) 32.

Figura 7: Fármacos contendo o núcleo 1,2,3-triazólico

32
Agalave, S. A.; Maujan, S. R.; Pore, V. S.; “Click Chemistry: 1,2,3-Triazoles as Pharmacophores”, Chemistry Asian Journal
2011, 6, 2696 – 2718
18
Assim, esta parte da introdução visa demonstrar as principais aplicações biológicas desta classe de
substâncias.

1.4.1. Tuberculose

A tuberculose é uma doença prevalentemente pulmonar causada pela bactéria Mycobacterium


tuberculosis, sendo contagiosa e, se não tratada, fatal.33 Os principais sintomas são: tosse, às vezes com
escarro ou sangue, dores no peito, fraqueza, perda de peso, febre e suores noturnos. Em indivíduos sadios
pode se apresentar na forma assintomática.34
Estatísticas apontam a tuberculose como maior causa de morte entre as doenças de origem infecciosa
com mais de 9 milhões de ocorrência e 1,3 milhões de morte em 2009 35 e a segunda maior no ano de 2011.36
Dentre os 22 países que são responsáveis por 82 % dos casos de tuberculose, o Brasil se encontra em
17o lugar.37
Outra informação preponderante é a co-infecção com o vírus HIV, causador da AIDS. Entre os
soropositivos a prevalência de tuberculose é de 15 % e a taxa de óbito de 20 %, sendo assim a principal causa
de morte entre os portadores do vírus HIV.38
Diversos fármacos (Figura 8) foram desenvolvidos para serem utilizados no tratamento da
tuberculose. O protocolo de tratamento estipulado pela Organização Mundial de saúde consiste na
combinação de quatro fármacos: isoniazida (70), pirazinamida (71), etambutol (72) e rifampicina (73).

33
Zhang, Y.; Post-Martens, K.; Denkin, S.; “New drug candidates and therapeutic targets for tuberculosis therapy”; Drug
Discovery Today, 2006, 11(1/2), 21-27.
34
Sítio da Organização Mundial de Saúde, http://www.who.int/topics/tuberculosis/en/ , acessado em 19/02/2013
35
Segala, E.; Sougakoff, W.; Nevejans-Chauffor, A.; Jarlier, V.; Petrella, S.; “New Mutations in the Mycobacterial ATP Synthase:
New Insights into the Binding of the Diarylquinoline TMC207 to the ATP Synthase C-Ring Structure”; Antimicrobial Agents and
Chemotherapy, 2012, 56(5), 2326-2334.
36
Villemagne, B.; Crauste, C.; Flipo, M.; Baulard, A. R.; Déprez, B.; Willand, N.; “Tuberculosis: The drug development pipeline at
a glance”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 51 (1), 1-16.
37
http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/visualizar_texto.cfm?idtxt=31109 , acessado em 19/02/2013
38
http://www.aids.gov.br/noticia/doenca-e-principal-causa-de-morte-entre-soropositivos , acessado em 19/02/2013
19
Figura 8: Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose

No entanto, o tratamento é considerado longo (6 meses) no e os medicamentos empregados possuem


diversos efeitos colaterais, além de apresentar eficiência em apenas 85% dos casos. Observa-se alto índice de
bactérias resistentes à multidrogas (tuberculose multiresistente) o que leva ao uso de fármacos de segunda
escolha: aminosalicilato (PAS) (74), canamicina (75), fluoroquinolonas como, por exemplo, a ofloxacina
(76), capreomicina (77), etionamida (78) e cicloserina (79), os quais são menos efetivos e mais tóxicos
(Figura 9).

Figura 9: Fármacos de segunda escolha para o tratamento da tuberculose

20
Nos casos em que o agente causador da tuberculose adquire resistência aos fármacos de primeira
escolha, fluorquinolonas e um dos três fármacos injetáveis (capreomicina, canamicina ou amicacina) são
empregados. Esse quadro clínico é denominado como tuberculose extremamente resistente aos fármacos
(XDR), tornando difícil assim seu tratamento.39
Nesse cenário, torna-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos que além de apresentarem
estruturas químicas diferentes, diminuindo o surgimento de resistência, também possa apresentar
mecanismos de ação alternativos.40
Desta forma, visando à busca de novas substâncias bioativas, Gill e colaboradores41 estudaram a fusão
do anel imidazólico ao núcleo triazólico e obtiveram três compostos com excelente atividade biológica frente
ao Mycobacterium tuberculosis com concentração mínima inibitória variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL
(Esquema 18).

Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao anel imidazólicocom atividades contra a tuberculose

39
Phillips, O. A.; Udo, E. E.; Varghese, R.; “Antimycobacterial Activities of Novel 5-(1H-1,2,3-Triazolyl)Methyl
Oxazolidinones”; Tuberculosis Research Treatment, 2012, 2012, 1-7.
40
Boogard, J. V. D.;Kibiki, G. S.; Kisanga, E. R.; Boeree, M. J.; Aarnoutse, R. E.; “New Drugs against Tuberculosis: Problems,
Progress, and Evaluation of Agents in Clinical Development”; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53(3), 849-862.
41
Gill, C.; Jadhav, G.; Shaikh, M.; Kale, R.; Ghawalkar, A.;Nagargoje, D.; Shiradkar, M.; “Clubbed [1,2,3] triazoles by fluorine
benzimidazole: A novel approach to H37Rv inhibitors as a potential treatment for tuberculosis”; Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters,2008, 18 (23), 6244-6247.
21
Tomas e colaboradores42 sintetizaram uma série de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo quinolínico e
através de diversas modificações estruturais foram obtidas amidas, sulfonamidas e amidopiperazinas. Estas
substâncias foram testadas frente à cepa de Mycobacterium tuberculosis H37Rv apresentando excelentes
resultados de concentração mínima inibitória de até 0,625 µg/mL,sendo que o MIC (concentração mínima
inibitória) da isoniazida foi de 0,7 µg/mL e o da rifampicina de 0,5 µg/mL (Esquema 19).

a) álcool propargílico, THF/Tolueno(1:1), 120oC, 6 h (b) MsCl, CH2Cl2, 25 ºC, 2 h (c) azida de sódio, DMF, 25-26oC, 2 h (d) Pd/C,
CH3OH, 2 h (e) R1COCl, CH2Cl2, piridina, 0-25oC, 1 h (f) R2SO2Cl, piridina, CH2Cl2, 0-25 oC, 1 h (g) Piperazina-1-carboxato de
terc-butila, CH3CN, 80 oC, 1 h

Esquema 19:Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao anel quinolínico com atividades contra a tuberculose

42
Thomas, K. D.; Adhikari, A. V.; Chowdhury, I. H.; Sumesh, E.; Pal, N. K.; “New quinolin-4-yl-1,2,3-triazoles carrying amides,
sulphonamides and amidopiperazines as potential antitubercular agents”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46 (6),
2503-2512.
22
Utilizando condições reacionais sem solvente, Shanmugavelan e colaboradores43 realizaram a síntese
de 1,2,3-triazóis através da reação de aril e alquilazidas com dietil e dimetil acetilenocarboxilato em
rendimentos quantitativos. (Esquema 20). Estes compostos foram avaliados frente ao Mycobacterium
tuberculosis obtendo concentração mínima inibitória (MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema
20).

Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis com boa atividade biológica para a tuberculose

Diversos grupos de pesquisa têm estudado a conjugação de nucleotídeos ao núcleo triazólico,


resultando em protótipos com boa atividade contra o agente etiológico da tuberculose. Gupte e
colaboradores44 sintetizaram uma série de triazóis análogos ao 5’-O-[N-(Salicil)sulfamoil]adenosina
(Esquema 21) com rendimentos que variaramde 46 a 92% e excelente atividade tuberculocida com
concentração mínima inibitória de 0,78 µg/mL para todos os casos.

43
Shanmugavelan, P.; Nagarajan, S.; Sathishkumar, M.; Ponnuswamy, A.; Yogeeswari, P.; Sriram, D.; “Efficient synthesis and in
vitro antitubercular activity of 1,2,3-triazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis”; Bioorganic & Medicinal Chemistry
Letters, 2011, 21 (24), 7273-7276.
44
Gupte, A.; Boshoff, H. I.; Wilson, D. J.; Neres, J.; Labello, N. P.; Somu, R. V.; Xing, C.; Barry, C. E.; Aldrich, C. C.; “Inhibition of
Siderophore Biosynthesis by 2-Triazole Substituted Analogues of 5-O-[N-(Salicyl)sulfamoyl]adenosine: Antibacterial Nucleosides
Effective against Mycobacterium tuberculosis”; Journal of MedicinalChemistry, 2008, 51 (23), 7495-7507.
23
Esquema 21: Síntese de triazóis ligados a nucleotídeos

Recentemente, nosso grupo de pesquisa preparou uma série de 1,2,3-triazóis derivados de azidas
aromáticas que foram avaliadas quanto as suas atividades antituberculares. As azidas aromáticas foram
reagidas com álcool propargílico para se obter 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos.45 (Esquema 22).

45
Boechat, N.; Ferreira, V. F.; Ferreira, S. B.; Ferreira, M. L. G.; da Silva, F. C.; Bastos, M. M.; Costa, M. S.; Lourenço, M. C. S.;
Pinto, A. C.; Krettli, A. U.; Aguiar, A. C.; Teixeira, B. M.; da Silva, N. V.; Martins, P. R. C.; Bezerra, F. A. F. M.; Camilo, A. L.
S.; da Silva, G. P.; Costa, C. C. P.; “Novel 1,2,3-Triazole Derivatives for Use against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC
27294) Strain”; Journal of Medicinal. Chemistry, 2011,54 (17), 5988-5999..
24
Esquema 22: Síntese de Triazóis derivados de azidas aromáticas

Muthukrishnan e colaboradores46 reportaram a síntese de uma série de 1,2,3-triazóis fundidos ao


sistema espirocromona utilizando a metodologia de cicloadição 1,3 dipolar, obtendo assim compostos com
concentração mínima inibitória variando de 0,78 a 25 µg/mL, sendo que a rifampicina obteve 0,2 µg/mL e
1,56 µg/mL para o etambutol (Esquema 23).

46
Muthukrishnan, M.; Mujahid, M.; Yogeeswari, P.; Sriram, D.; “Syntheses and biological evaluation of new triazole-
spirochromone conjugates as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis”; Tetrahedron Letters, 2011, 52 (18), 2387-2389.
25
Esquema 23: Síntese de triazóis ligados ao anel espirocromona

Menendez e colaboradores47 sintetizaram um grupo de α-cetotriazóis 1,4-dissubstituídos pela


metodologia de cicloadição 1,3-dipolar entre trimetilsililinonas 106 e azidas benzílicas 107 para formar os
triazóis 108 e os triazóis 111 a partir do Alcino 109 e azida 110. Três substâncias apresentaram boa eficiência
contra a bactéria causadora da tuberculose em concentração mínima inibitória variando de 5 µg/mL a 2
µg/mL (Esquema 24).

Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e de triazóis com espaçadores.

47
Menendez, C.; Gaua, S.; Lherbeta, C.; Rodriguez, F.; Inard, C.; Pascad, M. R.; Baltasa, M.; “Synthesis and biological activities of
triazole derivatives as inhibitors of InhA and antituberculosis agents”; Journal of European Chemistry, 2011, 46 (11), 5524-5531.
26
1.4.2. Inibição de glicosidases

Uma série de eventos fisiológicos e patológicos envolve a formação e quebra de ligações glicosídicas.
Desta forma, a química medicinal tem realizado esforços na descoberta de novos compostos capazes de inibir
a formação glicosídica por serem agentes terapêuticos promissores para o tratamento de doenças como:
infecção viral, metástase e diabetes, especialmente a do tipo II.48
A diabetes do tipo II se apresenta como uma doença metabólica que se encontra estreitamente
relacionada à síndrome metabólica. Esta se caracteriza por resistência à insulina, obesidade andróide ou
central, dislipidemia e hipertensão arterial.
O tratamento de pacientes com diabetes do tipo II tem como objetivo o controle da glicemia que pode
ser alcançado através de dieta com restrição de açúcar, realização de exercícios físicos e/ou uso de
medicamentos.
Vários medicamentos de diferentes classes, como os sensibilizadores da ação de insulina,
secretagogos de insulina, insulina e inibidores de α-glicosidases, podem ser usados tanto isolados como
associados.
Os inibidores competitivos da α-glicosidase, como a acarbose, por exemplo, agem como antagonistas
enzimáticos da amilase e diminuem a absorção intestinal da glicose.49,48
Neste contexto, nosso grupo de pesquisa, buscando o desenvolvimento de novas substâncias,
preparou uma série de 1,2,3-triazóis glicoconjugados derivados da D-xilose, D-galactose, D-alose e D-ribose,
que mostraram boa atividade inibitória frente à enzima maltase (MAL12) que foi utilizada como modelo
enzimático para o ensaio biológico. Três compostos apresentaram alta inibição para a enzima maltase com
potencial utilização no tratamento de Diabetes melitus. (Esquema 25).50

48
Périom, R.; Ferriéres, V.; García-Moreno, M. I.; Mellet, C. O.; Duvál, R.; Férnandez, J. M. G.; Plusquellec, D.;“1,2,3-triazoles
and related glycoconjugates as new glycosidase inhibitors”; Tetrahedron, 2005, 61 (38), 9118-9128.
49
Araújo, L. M. B.; Britto, M. M. S.; da Cruz, T. R. P.; Arquivo brasileiro de endocrinologia metabólica, 2000, 44 (6), 509-518.
50
Ferreira, S. B.; Sodero, A. C. R.; Cardoso, M. F. C.; Lima, E. S.; Kaiser, C. R.; Silva Jr., F. P.; Ferreira, V. F.; “Synthesis,
Biological Activity, and Molecular Modeling Studies of 1H-1,2,3-Triazole Derivatives of Carbohydrates as α-
GlucosidasesInhibitors”;Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (6), 2364-2375.
27
Esquema 25: Síntese de 1,2,3 triazóis-glicoconjugados

Ainda neste conceito de 1,2,3-triazóis glicoconjugados, Périom e colaboradores47 sintetizaram um


grupo de substâncias onde apenas dois derivados α-glicotriazólicos apresentaram atividade biológica
(Esquema 26).

Esquema 26: Síntese de derivados α-triazólicos

Recentemente nosso grupo de pesquisa sintetizou uma série de derivados 1,2,3-triazóis derivados da
glicose que foram avaliados quanto a inibição da enzima maltase51 e um deles mostrou um valor de IC50
comparável à acarbose, que é o fármaco padrão para o tratamento da diabete tipo II (Esquema 27).

51
da Rocha, D. R.; Santos, W. C.; Lima, E. S.; Ferreira, V. F.; “Synthesis of 1,2,3-triazole glycoconjugates as inhibitorsofα-
glucosidases”; Carbohydrate Research, 2012, 350, 14-19,
28
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose

1.4.3.Antiviral

A AIDS é uma doença do sistema imune humano causado pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV). A AIDS foi reconhecida como uma pandemia pelo centro americano de controle e prevenção de
doença (CDC). Foi calculado que 33,2 milhões de pessoas vivem com a doença no mundo e que 2,1 milhões
de pessoas já morreram em decorrência da AIDS, dentre estas 330.000 eram crianças. O vírus HIV pode ser

29
transmitido por contato com fluídos que contém o vírus, como o sangue, sêmen, secreções vaginais, fluido
pré-seminal e leite materno.52
A doença se caracteriza pela infestação dos linfócitos T conhecidos como linfócitos T CD4+ ou
linfócitos T auxiliadores. O vírus, ao infectar os linfócitos T CD4+, conduz à falta de coordenação do sistema
imunológico e à sua progressiva inoperância, acabando por estabelecer uma imunodeficiência.53
O protocolo de tratamento consiste no uso dos seguintes medicamentos: inibidores nucleosídeos da
transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídeo da transcriptase reversa, inibidores da protease, inibidores
da integrase e inibidores de fusão.54

• Os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa - atuam na enzima transcriptase reversa,


incorporando-se à cadeia de DNA que o vírus cria. Ao tornarem essa cadeia defeituosa,
impedem que o vírus se reproduza. Um exemplo de fármaco que executa essa inibição é
azidovudina, mais conhecido como AZT (130).
• Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa - bloqueiam diretamente a ação da
enzima e a multiplicação do vírus. Dentre eles temos o efavirenz (131).
• Os inibidores de protease atuam na enzima protease, bloqueando sua ação e impedindo a
produção de novas cópias de células infectadas com HIV. Nesta classe temos como exemplo o
ritonavir (132)
• Os inibidores da Integrase bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela
inserção do DNA do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a
replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células. O fármaco desta classe mais
empregado é o raltegravir (133).
• Os inibidores de fusão impedem a entrada do vírus na célula e, por isso, ele não pode se
reproduzir. A enfuvirtida (134) é um representante desta classe. (Figura 10).

52
Huo, H.; Feng, L.; “Global stability for an HIV/AIDS epidemic model with different latentstages and treatment”; Applied
Mathematical Modelling, 2013, 37 (3), 1480-1489.
53
de Souza, M. V. N.; de Almeida, M. V.; “Drogas anti-VIH: passado, presente e perspectivas futuras”; Química Nova, 2003,
26(3), 366-372,
54
http://www.aids.gov.br/pagina/quais-sao-os-antirretrovirais, acessado em 24/02/2013
30
Figura 10: Fármacos empregados no tratamento da AIDS

A alta incidência de efeitos colaterais dessas drogas dificulta o tratamento, havendo a necessidade de
desenvolvimento de novos fármacos.55,56
Neste sentido, Whiting e colaboradores57 sintetizaram uma série de 1,2,3-triazóis que foram avaliados
frente o vírus HIV (Esquema 28). Dois compostos apresentaram alta percentagem de inibição do vírus HIV e
baixo valor de Ki que é a concentração necessária para inibir o vírus HIV em 50%.

55
de Melo, E. B.; Bruni, A. T.; Ferreira, M. M. C.; “Inibidores da HIV-integrase: potencial abordagem farmacológica para
tratamento da AIDS”; Química Nova, 2006, 29(3), 555-562.
56
Cunico, W.; Gomes, C. R. B.; Junior, W. T. V.; “HIV – recentes avanços na pesquisa de fármacos”; Química Nova, 2008,
31(8),2111-2117,
57
Whiting, M.; Tripp, J. C.; Lin, Y.; Lindstrom, W.; Olson, A. J.; Elder, J. H.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V.; “Rapid Discovery
and Structure-Activity Profiling of Novel Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Enabled by the
Copper(I)-Catalyzed Synthesis of 1,2,3-Triazoles and Their Further Functionalization”; Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49
(26), 7697-7710.
31
O
O
R HN O
HN O Ph
Ph
Ph CuSO4.Cu(s)
Ph N
t-BuOH/H2O 1:1 N
N3
50 oC, 5 dias N R
135
136

inibição de 94 % do crescimento viral


N Cl Ki= 23 ± 4 nM
136a , R=
N

136b , R= inibição de 94 % do crescimento viral


N Ki= 32 ± 3 nM
N

Esquema 28: Síntese de 1,2,3-triazóis ativos contra o HIV

Em 2009, nosso grupo de pesquisa sintetizou um grupo de 1,2,3-triazóis derivados de carboidratos


que foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a enzima transcriptase reversa do vírus da AIDS.58
Quatorze triazóis foram sintetizados onde três compostos foram os mais ativos, inibindo o HIV com valor de
IC50 bastante próximo ao AZT, no entanto apresentando maior toxicidade(Esquema 29).

58
da Silva, F. C.; de Souza, M. C. B. V. S.; Frugulhetti, I. P.; Castro, H. C.; Souza, S. L. O.; de Souza, T. M. L.; Rodrigues, D. Q.;
Souza, A. M. T.; Abreu, P.; Passamani, F.; Rodrigues, C. R.; Ferreira, V. F.; “Synthesis, HIV-RT inhibitory activity and SAR of
1-benzyl-1H-1,2,3-triazole derivatives of carbohydrates”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44 (1), 373-383.
32
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV

Bosch e colaboradores59 prepararam quatro 1,2,3-triazóis conjugados à zidovudina (AZT), fármaco


empregado no tratamento da AIDS. Apenas um apresentou atividade biológica, tendo EC50 bem próximo à
droga padrão, no entanto possui o índice terapêutico (CC50/EC50) menor que o do AZT, demonstrando maior
toxicidade (Esquema 30).

59
Bosch, L.; Delelis, O.; Subra, F.; Deprez, E.; Witvrow, M.; Vilarrasa, J.; “Thymidine- and AZT-linked 5-(1,3
dioxoalkyl)tetrazolesand 4-(1,3-dioxoalkyl)-1,2,3-triazoles”; Tetrahedron Letters, 2012, 53 (5), 514-518.
33
Esquema 30: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao AZT

1.4.4.Atividade Antifúngica

As infecções fúngicas podem ser superficiais ou sistêmicas. As infecções superficiais somente afetam
a pele, cabelo, unhas ou membranas mucosas, enquanto as infecções fúngicas sistêmicas podem afetar todo o
corpo.60
Pesquisa realizada pela SBD (Sociedade Brasileira de Dermatologia) indica que dentre 57.000
consultas analisadas, 8,7 % tiveram a sua origem no tratamento de micoses superficiais, sendo a segunda
causa de maior prevalência.
O maior causador de micoses superficiais são os fungos dermatófitos. Estes possuem a capacidade de
digerir a queratina presente na pele e seus anexos, podendo ou não desencadear respostas inflamatórias. 61
Infecções fúngicas sistêmicas constituem o maior problema identificado na saúde pública em diversos
países. O número de fungos causadores de doenças sistêmicas e o número de doenças sistêmicas causadas

60
Sítio da Organização Mundial da Saúde disponível em:http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js5422s/10.3.html#Js5422s.10.3
61
Rabito, M. F.; Truiti, M. C. T.; “Antifúngicos de uso tópico no tratamento de micoses cutâneas e superficiais”; Acta Scientarium
Health Sciences, 2009, 31(2), 107-111.
34
por fungos têm aumentado bastante, o que demonstra a necessidade de pesquisas na área. Para o tratamento
de micoses, tanto superficiais quanto sistêmicas, há a necessidade da utilização da terapêutica.62
Os agentes antifúngicos atuam em diversos alvos: drogas que atuam na membrana celular, como por
exemplo, a anfotericina B (144). Além da membrana celular, a síntese do DNA é o alvo das drogas
antifúngicas, tendo como representante da classe a flucitosina (145) (Figura 11).

Figura 11: Fármacos utilizados no tratamento de micoses

A fim de se descobrir protótipos de novas drogas para o tratamento de micoses, Vatmurge e


colaboradores63 desenvolveram a síntese de dímeros de ácidos biliares e bis-β-lactamas ligadas ao núcleo
1,2,3-triazólico (Esquema 31). Estas substâncias apresentaram atividade antifúngica, sendo ativas frente à
Candida albicans.

62
Khatry, S.; Sirish,; Shastri, N.; Sadanandan, .M.; “ Novel drug delivery systems for antifungal therapy”;International Journal of
Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2010, 2(4), 6-9.
63
Vatmurge, N. S.; Hazra, B. G.; Pore, V. S.; Shirazi, F.; Chavanb, P. S.; Deshpande, M. V.; “Synthesis and antimicrobial activity
of b-lactam–bileacid conjugates linked via triazole”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18 (6), 2043–2047.
35
Esquema 31: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos

Sangshetti e colaboradores64 sintetizaram um grupo de 1,2,3-triazóis contendo o anel oxadiazólico


onde duas substâncias (158a e 158b) apresentaram concentrações mínimas inibitórias comparáveis à do
miconazol que é um fármaco padrão para o tratamento de micoses (Esquema 32).

64
Sangshetti, J. N.; Shinde, D. B.; “Synthesis of some novel 3-(1-(1-substitutedpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-5-substituted
phenyl-1,2,4-oxadiazoles as antifungal agents, Synthesis of some novel 3-(1-(1-substitutedpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)- 5-
substituted phenyl-1,2,4-oxadiazoles as antifungal agents”;EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, 2006, 46 (4), 1040-1044.
36
O O
CN OH
O NH2
N N N N
N N N NH2
N3 N N N N
a d N
b c N

N N N N
Boc Boc Boc Boc
N
151 152 153 154 Boc
155
O O O O O
N N N O
NH NH NH
N N N
N N N
e N f N g N

N N N
BOC H R
156 157 158a-b
158a , R= Me , 92 %
158b , R= SO2Me , 93 %

158a 158b Miconazol

C. albicans 20 g/mL 20 g/mL 25 g/mL

F. oxysporum 25 g/mL 25 g/mL 25 g/mL


A. f lavus 10 g/mL 15 g/mL 12,5 g/mL
A. niger 12,5 g/mL 10 g/mL 12,5 g/mL
C. neof ormans 60 g/mL 27,5 g/mL 25 g/mL

(a) propiolato de etila, CuI, acetonitrila, t.a 12 h; (b) amônia, etanol, t.a,12 h
(c) TFAA, diclorometano, t.a, 2 h;
(d) cloreto de hidroxilamina, bicarbonato de sódio, metanol, refluxo, 14 h
(e) CDI, THF, refluxo, 10 h
(f) TFA, diclorometano, t.a
(g) trietilamina, R-X ou RCOX, THF, 0-5 oC a t.a, 2 h

Esquema 32: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo oxadiazólico

37
Aher e colaboradores65 sintetizaram 1,2,3-triazóis análogos ao fluconazol que foram desenhados e
sintetizados visando a atividade antifúngica. Três compostos sintetizados foram identificados como os mais
ativos contra a Candida albicans, com valores de MIC melhores que o cetoconazol, padrão empregado para o
teste biológico (Esquema 33).

Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo do fluconazol

66
Reddy e colaboradores prepararam 1,2,3-triazóis através da cicloadição 1,3-dipolar empregando
azidas derivadas de açúcar com acetilenos comercias. Os derivados triazólicos foram testados em relação à
sua capacidade de inibir o crescimento de fungos. Dentre os treze triazóis sintetizados apenas um observou-
se atividade biológica, sendo contra o fungo S. schenckii (Esquema 34).

65
Aher, N.G. Pore, V. S.; Mishra, N. N.; Kumar, A.; Shukla, P. K.; Sharma, A.; Bhat, M. K.; “Synthesis and antifungal activity of
1,2,3-triazole containing fluconazole analogues”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19 (3), 759-763.
66
Reddy, L. V. R.; Reddy, P. V.; Mishra, N. N.; Shukla, P. K.; Yadav, G.; Srivastava, R.; Shaw, A. K.; “Synthesis and biological
evaluation of glycal-derived novel tetrahydrofuran1,2,3-triazoles by ‘click’ chemistry”; Carbohydrate Research, 2010, 345
(11),1515-1521.
38
Esquema 34: Síntese de 1,2,3-triazóis derivados de açúcar para atividade antifúngica

Lal e colaboradores relataram a síntese de uma série de 1,2,3-bis-triazóis utilizando a metodologia de


cicloadição 1,3-dipolar pela reação de bis-alcinos e diferentes azidas.67 Os triazóis foram avaliados quanto a
sua capacidade de inibir o crescimento da Candida albicans. Todas as substâncias se apresentaram como
potenciais antifúngicos com os valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35).

Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo contra a Candidaalbicans

Nosso grupo de pesquisa estudou a síntese de uma série de compostos 1,2,3-triazólicos e avaliou-os
frente a diferentes espécies de fungos.68 Do grupo de substâncias sintetizado os aldeídos triazólicos se
mostraram mais ativos contra todas as espécies de fungos testadas. Os resultados frente à Candida albicans
estão apresentados no Esquema 36.

67
Lal, K.; Kumar, A.; Pavan, M. S.; Kaushik, C. P.; “Regioselective synthesis and antimicrobial studies of ester linked1,4-
disubstituted 1,2,3-bistriazoles”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(13), 4353-4357.
68
da Silva, I. F.;Martins, P. R. C.; da Silva, E. G.; Ferreira, S. B.; Ferreira, V. F.; da Costa, K. R. C.; de Vasconcellos, M. C.; Lima,
E. S.; da Silva, F. C.; “Synthesisof 1H-1,2,3-triazoles andstudyoftheirAntifungalandCytotoxicityActivities”;Medicinal Chemistry,
2013, No Prelo.
39
Esquema 36: Síntese de aldeídos triazólicos antifúngicos

1.4.5. Atividade anticancerígena

O câncer é uma doença invasiva que se caracteriza por um crescimento desorganizado de células,
invadindo tecidos e órgãos. Essas células se multiplicam rapidamente de forma agressiva e incontrolável,
formando um acúmulo de células cancerígenas chamado de tumor. Estas células também podem se espalhar
para outras regiões do corpo, o que se define como metástase. 69
O câncer é a primeira causa de norte mais comum no mundo de acordo com estatísticas da
Organização Mundial da Saúde em 2008, sendo responsável por 7,6 milhões de mortes.70
O câncer é causado principalmente por fatores externos ambientais que danificam o DNA das células.
Existem duas possibilidades de defesa do organismo: reparo do DNA realizado por enzimas reparadoras de
DNA ou a apoptose que é a morte celular programada. Quando essas ações falham, resultam no aparecimento
do câncer.71
O tratamento do câncer consiste em cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou transplante de medula
óssea. Em muitos casos, é necessário combinar mais de uma modalidade.72
Em busca de novas substâncias para utilização na quimioterapia, Vatmurge e colaboradores73
desenvolveram as sínteses de dímeros de ácidos biliares e bis-β-lactamas ligadas pelo núcleo 1,2,3-triazólico.

69
Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322, acessado em
26/06/2013
70
Sítio da OMS (Organização Mundial da saúde) disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html
acessado em 29/07/2012
71
Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=321, acessado em
26/06/2013
72
Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=483, acessado em
26/06/2013
40
Estas substâncias foram testadas para duas linhagens de células: HEK-293 (rins) eMCF-7 (mama). De todas
as substâncias testadas apenas uma resultou na diminuição do crescimento de células cancerígenas, sendo
essa atividade apenas para a linhagem celular HEK-293 (Esquema 37).

Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos

73
Vatmurge, N. S.; Hazra, B. G.; Pore, V. S. ; Shirazi, F.; Deshpande, M. V. ; Kadreppa, S.; Hattopadhyayc, S.; Gonnaded, R. G.;
“Synthesis and biological evaluation of bile acid dimers linked with 1,2,3-triazole and bis-β-lactam”; Organic Biomolecular
Chemistry., 2008,6, 3823-3830.
41
Recentemente, nosso grupo de pesquisa74 sintetizou alguns derivados 1,2,3-triazólicos conjugados ao
núcleo da nor-β-lapachona que foram avaliados frente a seis linhagens celulares cancerosas como HL-60
(leucemia), MDA-MB435 (mama), HCT-8 (intestino), SF-295 (sistema nervoso), PC-3 (próstata) e B-16
(melanoma murino). Três substâncias apresentaram resultados significativos com valores de IC50 próximos
ao da doxirrubicina, que é uma das substânciasusadas atualmente no tratamento de cânceres. Além disso, o
triazol 178b destaca-se entre os três por possuir atividade específica contra a linhagem MDA-MB435 (câncer
de mama) (Esquema 38).

Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao núcleo quinonoídico

74
da Silva Júnior, E. N.; de Moura, M. A. B. F.; Pinto, A. V.;Pinto, M. C. F. R.; de Souza, M. C. B. V.; Araújo, A. J.; Pessoa, C.;
Costa-Lotufo L. V.; Montenegro, R. C.; de Moraes, M. O.; Ferreira, V. F.; Goulart, M. O. F.; “Cytotoxic, Trypanocidal Activities
and Physico chemical Parameters of nor-β-Lapachone-based 1,2,3-Triazoles”; Journalof Brazilian Chemical Society,2009, 20 (4),
635-643.
42
Li e colaboradores reportaram a síntese de 1,2,3-triazóis ligados a naftalimidas empregando a
cicloadição 1,3-dipolar.75As substâncias sintetizadas foram testadas contra as linhagem de células de mama
(MF-7) e observou-se a inibição de crescimento celular para cinco amostras (Esquema 39).

Esquema 39: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados a naftalimidas

75
Li, X.; Lin, Y.; Yuan, Y.; Liu, K.; Qian, X.; “Novel efficient anticancer agents and DNA-intercalators of 1,2,3-triazol-1,8-
naphthalimides: design, synthesis, and biological activity”; Tetrahedron,2011,67 (12), 2299-2304.
43
2. Objetivos

Este presente trabalho tem como objetivo geral a síntese de uma série de 1H e 2H-1,2,3-triazóis a
partir de algumas transformações de grupos funcionais na porção alcoólica e aldeídica, ligados ao núcleo
triazólico, o qual propiciou a construção de uma biblioteca de compostos. Estes foram avaliados frente a
diferentes atividades biológicas em colaboração com diferentes grupos de pesquisa.
Para melhor compreensão, o objetivo geral foi dividido em três objetivos específicos.

2.1. Síntese de 1H-1,2,3-triazóis

Figura 12: Proposta para síntese de 1H-1,2,3-triazóis e suas respectivas modificações estruturais

44
2.2. Síntese de 2H-1,2,3-triazóis

Figura 13: Proposta para síntese de 2H-1,2,3-triazóis e suas respectivas modificações estruturais

2.3. Envio de amostras para a realização de testes biológicos

Ambas as famílias de 1,2,3-triazóis foram enviadas para avaliação frente a uma variedade de testes
biológicos. Assim os seguintes ensaios foram realizados: antifúngico (Candida albicans) realizado pelo prof.
Dr. Emerson da Silva Lima da UFAM, antiviral (HIV) executado pelo Dr. Thiago Moreno de Souza da
Fiocruz-RJ, antitubercular (Mycobacterium tuberculosis) realizado pela Dra. Maria Cristina Lourenço da
Fiocruz-RJ, inibição de glicosidases (maltase e amilase) executado pelo Dr. Floriano Paes da Silva Júnio,
bloqueio funcional de receptor P2X7 realizado pelo Dr. Robson Xavier Faria da Fiocruz-RJ e anticancerígeno
(leucemia) executado pela prof(a) Patrícia Zancan da UFRJ.
45
3.Justificativa

Como já foi apresentado na introdução, há uma notória evidência de busca de novas substâncias
bioativas. O surgimento de resistência dos micro-organismos aos medicamentos utilizados na clínica
médica,39 a toxicidade dos fármacos empregados atualmente,55 aliado à procura de compostos mais eficazes
farmacologicamente,76 têm levado a comunidade científica a desenvolver pesquisas ligadas à química
medicinal.
Os heterociclos aromáticos como os 1,2,3-triazóis são encontrados na estrutura química de inúmeras
substâncias ativas biologicamente. Estas são citadas na literatura científica como possuidoras de propriedades
farmacológicas como antibacteriana,44 antifúngica,63 antivirais,55 dentre outras.
Além disso, o grupo de pesquisa a qual me incluo, possui vasta experiência na síntese de 1,2,3-
triazóis bioativos. Podem ser citados trabalhos envolvendo a síntese de 1,2,3-triazóis contendo atividade
77,78,45
tuberculocida , inibidora de glicosidase,50,51 antiviral,79,80anti-hemólise,81 anticâncer,74 leishmanicida,82
antiplaquetária83 e antifúngica.68
Este trabalho de tese baseou-se no trabalho desenvolvido por Ferreira e colaboradores, que envolveu a
síntese de diferentes derivados 1H-1,2,3-triazólicos.45 Assim pretendeu-se preparar duas famílias (1H e 2H)
de 1,2,3-triazóis a partir de pequenas transformações de grupos funcionais ao redor do anel 1,2,3-triazólico
como alquilações, esterificações e adições à carbonila e de enolato, levando a uma metodologia sintética
rápida e de fácil execução que permitiu a produção de um grande número de substâncias que foram avaliados
frente a diferentes alvos terapêuticos nas quais os 1,2,3-triazóis já possuem atividade biológica comprovada.

76
Sítio da UNESP http://www.unesp.br/aci_ses/jornalunesp/acervo/285/forum-chung-man-chin acessado em 06/07/2013
77
Jordão, A. K.; Rodrigues, C. R.; Bello, M. L.; Lourenço, M. C. S.; Carvalho, G. S. L..; Almeida, M. C. B.; Cunha, A. C.;
“Synthesis, antitubercular activity, and SAR study of N-substituted-phenylamino-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbohydrazides”;
Bioorganic& Medicinal Chemistry, 2011,19 (18), 5605–5611,
78
Gallardo, H.; Conte, F.; Bryk, F.; Lourenço, M. C. S.; Costa, M. S.; Ferreira, V. F.; “Synthesis and Evaluation of 1-Alkyl-4-
phenyl-[1,2,3]-triazole Derivatives as Antimycobacterial Agent”;Journal of Brazilian Chemistry Society, 2007,18(6), 1285-1291.
79
Jordão, A. K.; Afonso, P. P.; Ferreira, V. F.; de Souza , M. C. B. V. Almeida, M. C. B.; Beltrame, C. O.; Paiva, D. P.;
Wardell, S. M. S. V.; Wardell, J. L.; Tiekink, E. R. T.; Damaso, C. R.; Cunha, A. C.; “Antiviral evaluation of N-amino-1,2,3-
triazoles against Cantagalo virus replication in cell culture”;EuropeanJournal of MedicinalChemistry, 2009, 44 (9), 3777-3783.
80
Jordão, A. K.; Ferreira, V. F.; Souza, T. M. L.; Faria, G. G. S.; Machado, V.; Abrantes, J. L.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A.
C.; “Synthesis and anti-HSV-1 activity of new 1,2,3-triazole derivatives”; Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2011,19 (6), 1860-
1865
81
Campos, V. R.; Abreu, P. A.; Castro, H. C.; Rodrigues, C. R.; Jordao, A. K.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Santos, F.
C.; Moura, L. A.; Domingos, T. S.; Carvalho, C.; Sanchez, E. F.; Fuly, A. L.; Cunha, A. C.; “Antivenom Effects of 1,2,3-Triazoles
against Bothrops jararaca and Lachesis muta Snakes”; BioMed Research International, 2013, 7429-7434.
82
Ferreira, S. B.; Costa, M. S.; Boechat, N.; Bezerra, R. J. S.; Genestra, M. S.; Canto-Cavalheiro, M. M.; Kover, W. B.; Ferreira,
V. F.; “Synthesis and evaluation of new difluoromethyl azoles as antileishmanial agents”; European Journal of. Medicinal
Chemistry, 2007, 42(11-12),1388-1395
83
Jordão, A. K.; Ferreira, V. F.; Lima, E. S.; de Souza, M. C. B. V.; Carlos, E. C. L.; Castro, H. C.; Geraldo, R. B.;Rodrigues, C.
R.; Almeida, M. C. B.; Cunha, A. C.; “Synthesis, antiplatelet and in silico evaluations of novel N-substituted-phenylamino-5-
methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbohydrazides”; Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2009, 17(10), 3713-3719.

46
A metodologia para o preparo de 1H-1,2,3-triazóis via cicloadição de Huisgen catalisada por Cu(I)
possibilitou a síntese em alto rendimento e o controle da sua regiosseletividade levando a produtos 1,4-
dissubstituídos.19 Já a metodologia via osazona, desenvolvida por Fischer Jones para a preparação de
derivados 2H-1,2,3-triazóis, foirealizada partindo-se de matéria abundante e barata como a glicose, originada
de fonte renovável, através de etapas simples e conhecidas.

47
4.Metodologia

4.1. Obtenção da família 1H-1,2,3 triazol

4.1.1. Obtenção do álcool 100a-e do éster 100f

Para a síntese da família de 1H-1,2,3-triazóis projetou-se a metodologia sintética a partir de anilinas


devidamente substituídas (98a-e) que sofreram uma reação de diazotação (reação de Sandmayer) em meio de
HCl/NaNO2 seguida de substituição nucleofílica aromática com azida de sódio, para obter as azidas
aromáticas 99a-e. Em seguida, tais aril azidas foram reagidas com alcinos terminais 100a-b em uma reação
de cicloadição 1,3 dipolar catalisada por Cu(I) para gerar os1H-1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40).

Esquema 40: Síntese de 1H- 1,2,3-triazóis a partir de anilinas devidamente substituídas

4.1.2.Modificações estruturais do álcool 1H-1,2,3-triazol 101

A preparação de alguns dos compostos 1H-1,2,3-triazólicos se deu a partir de transformações de


grupos funcionais dos álcoois 101a-e que envolveu as seguintes metodologias sintéticas: esterificação para
obtenção dos ésteres 1H-1,2,3-triazólicos 184a-t, alquilação para formar os éteres 1H-1,2,3-triazólicos
185a-o e oxidação parcial para gerar os aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos 102a-e (Esquema 41).

48
OR O
N OH R
N
N O
N alquilação N esterificação
N N
R1 N
R1 N
R2 R4 R1
R2 R4
R3
R3 R4
R2
185a-o 101a-e R3
184a-t

oxidação

O
H
N
N
N
R1

R2 R4
R3
102a-e

Esquema 41: Síntese de derivados dos álcoois 1H-1,2,3-triazol

4.1.3. Modificações estruturais do aldeído 1H-1,2,3-triazólico 102

A síntese dos análogos carbonilados 1H-1,2,3-triazólicos se deu a partir da derivatização dos aldeídos
triazólicos 102a-e, onde foram aplicadas a adição de hidroxilamina à carbonila para formar as oximas 1H-
1,2,3-triazólicas 186a-e; adição de fenil hidrazinas devidamente substituídas ou isoniazida para resultar nas
hidrazonas e acil-hidrazonas 1H-1,2,3-triazólicas 187a-j1 e adição de ilídeo de fósforo através de uma reação
de Wittig para preparar o 4-vinil 1H-1,2,3-triazol 188 (Esquema 42).

49
Esquema 42: Derivatização dos aldeídos 1H-1,2,3-triazólico

4.1.4. Síntese de 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (189)

A obtenção do derivado triazólico aminado (189) envolveu a metodologia sintética no qual o enolato
do ciano acetato de etila (196) gerado in situ em meio de EtONa/EtOH promove uma cicloadição com
fenilazida (99) para formar o triazol 189 (Esquema 43).

Esquema 43: Síntese de 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (189)

50
4.2. Síntese da família 2H-1,2,3-triazóis 43

4.2.1. Obtenção dos 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43)

Os derivados 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43) são os intermediários sintéticos chave para


obtenção de todos as outras substâncias da classe dos 2H-1,2,3-triazóis. Assim, foram necessárias três etapas
reacionais onde primeiramente foram sintetizadas as osazonas de Fisher (41) a partir da glicose, seguida
deciclização oxidativa com sulfato de cobre para formar os fenil-D-glicotriazóis 42 e por fim, clivagem
oxidativa resultando nos 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43). O Esquema 44 mostra a estratégia sintética
envolvida nas três etapas de reação.

Esquema 44: Síntese de aldeídos triazóis derivados da osazona

4.2.2. Modificações estruturais do aldeído 2H-1,2,3-triazol 43

As modificações estruturais dos aldeídos 2H-1,2,3-triazólicos do tipo 43, abrangeu diferentes


metodologias sintéticas de adição a carbonila como a reação com ilídeo de fósforo (reação de Wittig) visando
sintetizar o 4-vinil 2H-1,2,3-triazol (190); a adição da hidroxilamina permitiu apreparação da oxima 191, o
tratamento com uma solução ácida de diferentes fenil hidrazinas ou isoniazida possibilitou a obtenção das

51
hidrazonas e acil-hidrazonas 192a-h; por fim, a preparação do álcool triazólico 193 foi possível após uma
reação de redução em meio de tetra-hidridoboreto de sódio (NaBH4) e metanol (Esquema 45).

N N
N

190

adição à carbonila

HN R O
N H OH
N
N N adição à carbonila N N adição à carbonila
N N N N
N

192 43
191a-h

redução

OH

N N
N

193

Esquema 45: Síntese de derivados do aldeído 2H-1,2,3-triazólico

4.2.3. Modificações estruturais do álcool 2H-1,2,3-triazoólico 193

A obtenção do álcool 193 permitiu a produção de mais duas séries de derivados a partir da sua
esterificação foi possível isolar os ésteres 2H-1,2,3-triazólicos 194a-d e a alquilação do oxigênio resultou
nos éteres 2H-1,2,3-triazol 195a-c (Esquema 46).

52
Esquema 46: Síntese de derivados do álcool 2H-1,2,3-triazólico

53
5. Resultados e discussão

Todos os 1,2,3-triazóis, tanto da série 1H-1,2,3-triazóis quanto da 2H-1,2,3-triazóis, foram preparados


por metodologias sintéticas clássicas e já descritas na literatura. A metodologia para a obtenção dos 1H-
1,2,3-triazóis baseou-se na reação de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre o álcool propargílico e azidas
aromáticas catalisadas por Cu(I), fornecendo apenas regioisômeros 1,4-dissubstituídos. As azidas aromáticas
99a-e foram obtidas por uma sequência de diazotação seguida de substituição nucleofílica aromática com as
correspondentes anilinas. Os derivados esterificados 184a-t e eterificados 185a-o foram feitos a partir de
reações de substituição nucleofílica entre os alcoóis e os cloretos de ácido ou brometos de alquila, em meio
básico, respectivamente. A oxidação parcial dos alcoóis foi realizada na presença do periodinano IBX em
meio de DMSO levando à formação de 4-carboxaldeído-1H-1,2,3-triazóis (102a-e), 102a serviu como
intermediário sintético para o 4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188) onde este foi obtido a partir da reação de Wittig
com brometo de metiltrifenilfosfônio em THF/NaH. As oximas 186a-e, hidrazonas e acil-hidrazonas 187a-j1
foram gerados por reação com cloridrato de hidroxilamina, hidrazinas aromáticas ou isoniazida.
Paralelamente, a preparação dos derivados da família de 2H-1,2,3-triazóis seguiu a sequência de
síntese para a obtenção da osazona 41 empregando a metodologia de Fischer (aduto D-glicose com fenil-
hidrazinas substituídas), seguido por ciclização oxidativa através do método de Hudson (refluxo em solução
aquosa de CuSO4) para gerar o derivado fenil-D-glicosotriazol (42) e, por fim, a clivagem oxidativa da
glicotriazol em NaIO4 aquoso originou o 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazol (43). O álcool 193 foi produzido
por redução utilizando NaBH4 em meio de metanol. Em seguida, os mesmos métodos de derivatização foram
utilizados, como anteriormente descrito, para formar o 4-vinil-2H-1,2,3-triazol (190), a oxima 191, as
hidrazonas 192a-h, os ésteres 194a-d e os éteres 195a-c.
As estruturas de todas as substâncias foram caracterizadas por ressonância magnética nuclear de 1H e
13
C tipo APT e espectroscopia de infravermelho (FT-IR).

5.1. Síntese de (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101a-e) e 1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de


etila (101f)

O protocolo sintético utilizado para a síntese dos derivados do tipo (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-


il)metanol (101a-e) e 1-etil-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (101f) foi o da reação de cicloadição azida-

54
alcino catalisada por cobre (I), também conhecida pela sigla CuAAC, conforme descrita por Sharpless e
colaboradores.84
Cabe ressaltar que tais derivados (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101a-e) são os intermediários
sintéticos chave para obtenção de todos as outras substâncias da classe dos 1H-1,2,3-triazóis e, sua a
preparação foi realizada em duas etapas. Primeiramente foram sintetizadas cinco arilazidas através da reação
entre aminas aromáticas apropriadas e nitrito de sódio, em meio ácido, formando os respectivos sais de
diazônio. A necessidade de uma temperatura baixa se fez pelo fato de o sal de diazônio se decompor a
temperatura ambiente liberando gás nitrogênio. Como este composto é o ponto de partida para a segunda
parte da reação, o resfriamento tem de ser mantido. A segunda parte desta etapa envolveu a substituição do
grupo diazônio pelo grupo azida pelo tratamento com uma solução aquosa de azida de sódio. Obtiveram-se
cinco azidas aromáticas 99a-e como um óleo marrom com rendimentos que variaram de 65-95 %. As
fenilazidas 99a-e foram utilizadas diretamente na etapa seguinte sem prévia caracterização, pois elas são
muito instáveis o que dificulta a sua estocagem.
A síntese dos derivados (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol(101a-e) e 1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-
carboxilato de etila (101f) (Esquema 47) envolveu a cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre o álcool
propargílico ou propiolato de etila e as azidas aromáticas catalisada por Cu(I) através do sistema sulfato de
cobre (II) e ascorbato de sódio orientando a regiosseletividade nas posições 1 e 4. A reação foi realizada sob
agitação magnética e a temperatura ambiente protegida contra a luz devido à fotossensibilidade da azida
aromática e dos alcinos em questão. O andamento da reação foi acompanhado por C.C.F. e após 48-72 horas
realizou-se a extração com acetato de etila, e lavou-se a fase orgânica com água destilada, evaporou-se o
solvente e após purificação em coluna de silicagel do tipo flash. Os (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-
il)metanol(101a-e) foram obtidos como cristais brancos ou amarelos, com rendimento variando de 55-80 % e
o 1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (101f) foi obtido como cristal branco com rendimento de 74
%, sendo caracterizados por espectroscopia de infravermelho e ressonância magnética nuclear de 1H e 13
C
tipo APT.

84
Kolb, H.C.; Finn, M. G.; Sharpless, K. B.; “The growing impact of click chemistry on drug discover”; Drug Discovery today,
2003, 8 (24), 1128-1137.
55
Esquema 47: Síntese de 1H- 1,2,3-triazol

O mecanismo mais aceito na literatura para esta reação envolve inicialmente a formação do acetileto
de cobre(I) (196) através da complexação do alcino terminal com o sal de cobre (I) utilizado. Posteriormente,
o cobre(I) complexa com o nitrogênio nucleofílico da azida, para formar in situ o intermediário
organometálico 197 que reage intramolecularmente gerando o intermediário cíclico instável de seis membros
198 que por intermédio da contração de anel fornece o composto triazoíla de cobre 199. Em seguida, a
protonólise leva à formação do triazol 200 e o catalisador é novamente recuperado (Esquema 48).16

56
Esquema 48: Mecanismo proposto de cicloadição utilizando sais de cobre (I) como catalisador

Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1), pastilha de KBr] dos alcoóis (1-aril-1H-1,2,3-


triazol-4-il)metanol(101a-e) mostraram as bandas referentes a deformação axial da hidroxila e da ligação
C=C aromática. A tabela 4 mostra as principais bandas para esta classe de compostos.

Tabela 4: Principais bandas de deformação dos alcoóis 1H-1,2,3-triazóis


Alcoóis triazólicos Deformação axial O-H Deformação axial C=C
(cm-1) Aromática (cm-1)
101a 3202 1500
101b 3216 1502
101c 3338 1485
101d 3229 1474
101e 3184 1519

Tomando-se como exemplo a substância 101a, pode-se destacar no espectro de RMN de 1H (500
MHz; DMSO-d6) o dupleto em 4,74 ppm (J5,3 Hz) referente ao CH2 que acopla com a hidroxila que se
apresenta como um tripleto em 5,41 ppm (J 5,3 Hz) e o simpleto em 8,78 ppm referente ao hidrogênio H-5
do anel triazólico (Figura 14).

57
H-6

H-5
6
4 OH
3N
N 5
2 N1
1´ 2´
6´ OH
5´ 3´

Figura 14: Espectro total de RMN 1H do álcool triazólico 101a

13
No espectro de RMN de C tipo APT (125 MHz; DMSO-d6) destacam-se os sinais em 55,0 ppm
referente ao carbono metilênico C-6 e os sinais em 149,1 e 120,9 ppm referente aos carbonos triazólicos C-4
e C-5 respectivamente do anel triazólico (Figura 15).

6
4 OH
3N
N 5
2 N1
C-4 1´ C-6
6´ 2´

5´ 3´

C-5

Figura 15: Espectro de RMN de 13C tipo APT do álcool triazólico 101a
58
Conforme dito anteriormente, os alcoóis do tipo (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol(101a-e) são
intermediários chave que deram origem as demais famílias de 1-aril-1H-1,2,3-triazóis. Assim, utilizando-se
os alcoóis triazólicos 101a-e como matéria-prima, foram feitas algumas modificações estruturais no carbono
da cadeia lateral visando à obtenção de novas substâncias bioativas.

5.2. Síntese de aldeídos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102a-e)

A família de aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos foi obtida a partir da oxidação parcial dos álcoois (1-aril-
1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol(101a-e) usando-se o periodinano IBX como agente oxidante em meio de
DMSO como solvente a temperatura ambiente. Os derivados do tipo 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído
(102a-e) foram obtidos em rendimentos que variaram de 64-84 %. Assim como os álcoois 101a-e, os
aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos serão intermediários importantes para obtenção das demais classes de triazóis
funcionalizados como oximas, hidrazonas e 4-vinil-1H-1,2,3-triazólicos (Esquema 49).

Esquema 49: Síntese dos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102a-e)

85
O mecanismo proposto para esta reação está apresentado no Esquema 50 e o primeiro passo é o
ataque nucleofílico do álcool triazólico à molécula do IBX (ácido 2-iodóxibenzoico) no átomo de iodo. Após
a torção hipervalente, que é considerado o passo limitante da velocidade da reação, ocorre a eliminação do
hidrogênio resultando no 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102) e o subproduto IBA (iodosoareno).

85
Su, J. T.; Goddard, W. A.; “Enhancing 2-iodoxybenzoic acid reactivity by exploiting a hypervalent twist”; Journal of the
American Chemical Society, 2005, 127 (41), 14146-14147.
59
HO N O
O
+ N I O
I OH
N O N Ph
O O N
O Ph N

O
torção hipervalente
+ H N
O I OH N
I O H O N
O O
Ph
O N IBA
N N
Ph
Esquema 50: Mecanismo de oxidação utilizando IBX 85

As estruturas dos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído (102a-e) foram confirmadas através de


análise por espectroscopia na região do Infravermelho, por RMN de 1H e 13
C tipo APT. Os espectros na
-1
região do infravermelho [νmax(cm ), pastilha de KBr] dos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeídos (102a-
e)mostraram o desaparecimento da banda de deformação axial da hidroxila proveniente do álcool de partida e
ainda pode-se observar as bandas referentes a deformação axial das ligações C=O e C=C aromática. A
Tabela 5 mostra as principais bandas para esta série de compostos.

Tabela 5: Bandas de estiramento dos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeídos (102a-e)


Aldeídos 1H-1,2,3 Deformação axial C=O Deformação axial C=C
triazóis (cm-1) Aromática (cm-1)
102ª 1691 1529
102b 1705 1500
102c 1704 1487
102d 1690 1478
102e 1688 1518

No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-D6) da substância 102a, por exemplo, destacam-se o
simpleto em 10,24 ppm referente ao hidrogênio da carbonila do aldeído e o simpleto em 9,66 ppm referente
ao hidrogênio H-5 do anel triazólico (Figura 16).

60
O
4 6 H
3N
N 5
2 N1
H-6 1´


H-5
5´ 3´

Figura 16: Espectro total de RMN 1H do aldeído triazólico 102a

13
No espectro de RMN de C tipo APT (125 MHz; DMSO-d6) de 102a pode-se destacar o sinal em
184,8ppm referente à carbonila do aldeído e os sinais em 147,6 ppm e 120,7 ppm referentes aos carbonos C-4
e C-5 do anel triazólico respectivamente (Figura 17).

O
4 6 H
3N
N 5
2 N1

C-6 2´

C-4
5´ 3´
C-5 4´

Figura 17: Espectro de RMN 13C do tipo APT do aldeído triazólico 102a
61
Além da espectrometria no infravermelho e ressonância magnética nuclear, empregou-se a técnica de
difração de raios-X para o composto102a (Figura 18), após a cristalização da amostra. Assim foi obtida a
seguinte estrutura e suas propriedades estão demonstradas no anexo I.

Figura 18: Estrutura química obtida para 102a através da difração de Raios-X

5.3. Síntese de triazol aminado etil 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (189)

A substância 189 foi sintetizada visando realizar futuramente mudanças estruturais no grupamento
amino na posição C-5. A metodologia empregada se caracteriza pela adição de enolatos, gerados pelo
cianoacetato de etila 196 na presença de etóxido de sódio, em azidas aromáticas (Esquema 51).

Esquema 51: Síntese do 1H- 1,2,3-triazol aminado

O mecanismo da reação consiste na adição do enolato na fenil azida, seguido de ciclização (Esquema
52).
62
Esquema 52: Mecanismo proposto para a formação do triazol aminado 189

A estrutura do 1,2,3-triazol aminado foi confirmado através de análise por espectroscopia na região
do infravermelho, por RMN de 1H e 13C tipo APT. Analisando-seo espectro de infravermelho do produto 189
observou-se em 3451 e 3307 cm-1 deformação axial da ligação NH, a banda em 1675 cm-1 referente à
carbonila de éster e à deformação axial da ligação C=C aromática em 1521 cm-1.
No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-D6) pôde-se destacar o simpleto em 6,62 ppm
referente ao NH2, o quarteto em 4,44 ppm com constante de acoplamento de 7,0 Hz e o tripleto em 1,44 ppm
com constante de acoplamento de 7,0 Hz referentes aos hidrogênios metilênicos H-8 e a metila em H-9
respectivamente, da porção éster (Figura 19).

63
H-9

H-8

NH2

Figura 19: Espectro de RMN 1H do triazol aminado 189

No espectro de RMN de 13C - APT (125 MHz; DMSO-D6) podem ser destacados os sinais em 14,4
ppm referente à metila C-9, o sinal em 59,6 ppm referente ao carbono C-8, os sinais em 146,2 e 119,2 ppm
referentes aos carbonos C-4 e C-5 do anel triazólico e o sinal da carbonila C-6 em 161,8 ppm (Figura 20).

64
C-8
C-6 C-4

C-9

Figura 20: Espectro de RMN 13C do tipo APT do triazol aminado 189

5.4. Síntese de aldeídos 2-aril-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído (43a-e)

Os carboidratos são extremamente atrativos como matéria-prima na indústria química pela sua
disponibilidade em grande quantidade, o que diminui consideravelmente o seu custo. São
enantiomericamente puras com configuração absoluta conhecida e de características funcionais,
estereoquímicas e conformacionais peculiares e oriundas de tecnologia renovável. Portanto são
ecologicamente mais adequadas. Apresentam cadeia poliidroxilada com vários centros quirais; e diferentes
possibilidades de manipulação seletiva das hidroxilas por métodos químicos ou bioquímicos86. Por isso,
como mostrado anteriormente, é uma metodologia bastante atraente e utilizada para a síntese de 2H-1,2,3
triazóis.
Os derivados 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43) são os intermediários sintéticos chave para
obtenção de todos as outras substâncias da classe dos 2H-1,2,3-triazóis. Foram necessárias três etapas
reacionais para sua síntese onde primeiramente foram sintetizadas as osazonas de Fisher a partir da glicose,
seguida de ciclização oxidativa com sulfato de cobre para formar os fenil-D-glicotriazóis e por fim, clivagem
oxidativa. O Esquema 53 mostra os rendimentos obtidos nas três etapas de reação.

86
. Bols, M.; “Carbohydrate building blocks”; John Wiley & Sons, Inc.; New York; 1996.
65
H
CHO N N
R H
H OH N N N
HO H AcONa/AcOH HO H N N
R
H OH H OH HO H R
H OH H OH CuSO4 H OH
CH2OH NH2NH CH2OH H OH
CH2OH
39 R 41a-e
40 42a-e
41a, R= H, 94 %
41b, R= 4-Cl, 74 % 42a, R= H, 68 %
41c, R= 4-F, 74 % 42b, R= 4-Cl, 24 %
41d, R= 2,5-CH3, >98 % 42c, R= 4-F, 24 %
41e, R= 2,5-Cl , 70 % 42d, R= 2,5-CH3, não isolado
42e, R= 2,5-Cl , não isolado
O
H

N N
NaIO4 N

H2O, t.a

43a-e

43a, R= H, 90 %
43b, R= 4-Cl, 85 %
43c, R= 4-F, 84 %
43d, R= 2,5-CH3, 25 % (a partir de 41d)
43e, R= 2,5-Cl , 22 % (a partir de 41e)

Esquema 53: Rota sintética para a síntese dos 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43a-e)

Na primeira etapa a glicose sofreu a adição nucleofílica de três equivalentes de hidrazina resultando
nas osazonas do tipo 41. Foram sintetizadas cinco osazonas em rendimentos que variaram de 70 % a
quantitativo, e observou-se que as hidrazinas contendo grupo retiradores de elétrons apresentaram
rendimentos inferiores aos demais. Este fato pode ser explicado pelo mecanismo da reação, no qual envolve
o ataque nucleofílico das hidrazinas em questão (Esquema 54),87 ou seja, a baixa densidade eletrônica no
átomo do nitrogênio terminal causada por grupos atratores de elétrons reduz a reatividade da hidrazina em
questão.

87
Shemyakin, M. M.; Maimind, V. I.;, Ermolaev, K. M.;, Bamdas, E. M.; The mechanism of osazone formation, Tetrahedron,
21(10), 2771-2777
66
Na etapa seguinte a formação da bis-hidrazona possui o
mesmo mecanismo da formação da hidrazona

Esquema 54: Mecanismo da formação de Osazonas

Esta etapa de reação necessita de três equivalentes de hidrazina apesar de apenas dois equivalentes
serem incorporados ao produto final. Isto porque, primeiramente ocorre o ataque nucleofílico à carbonila de
um equivalente de hidrazina seguida de eliminação da anilina correspondente, formando assim o
intermediário imino-cetona. A seguir ocorre reação de hidrólise onde após a eliminação de amônia forma-se
um composto dicarbonílico e posteriormente a adição nucleofílica de dois equivalentes de hidrazina produz
as osazonas substituídas 41a-e.
A estrutura das osazonas (41a-e) foi confirmada através de análise por espectroscopia na região do
Infravermelho, por RMN de 1H e 13C tipo APT. Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1), pastilha
de KBr] das osazonas (41a-e) mostraram as bandas referentes à deformação axial das hidroxilas e C=C
aromática. A Tabela 6 mostra as principais bandas para esta classe de compostos.

67
Tabela 6: Bandas de estiramento das osazonas41a-e
Osazonas Deformação axial O-H Deformação axial C=C Deformação axial C-O Deformação axial
(cm-1) Aromática (cm-1) (cm-1) C=N (cm-1)
41a 3311 e 3249 1495 1039 1601
41b 3400 e 3307 1565 1092 1614
41c 3389 e 3244 1506 1018 1580
41d 3292 1562 1030 1617
41e 3351 e 3264 1496 1039 1590

No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-d6) podem-se destacar os simpletos em 12,28 e 10,75
ppm referentes aos hidrogênios do grupo N-H das hidrazonas, o simpleto em 7,98 ppm do hidrogênio H-1, o
dupleto em 5,14 ppm (J 5,5 Hz), correspondente ao hidrogênio H-3, o multipleto entre 4,61 a 4,65 ppm
referentes aos hidrogênios H-5 e H-6 e o tripleto em 4,41 ppm (J 5,5 Hz) referente ao hidrogênio H-4 da
porção do carboidrato (Figura 21).

68
H-1
N-H
N-H

2´ 3´
1 H
3´´ 2´´ HC N N 1´ 4´
1´´H
4´´ N N C2
6´ 5´
HO 3
H-5 e H-6 5´´ 6´´
H-3 4 OH
H-4 OH N-H
5 OH
6 OH

Figura 24: Espectro total e parcial de RMN 1H da osazona 41a

No espectro de RMN de 13C tipo APT (125 MHz; DMSO-d6) pôde-se destacar o sinal em 134,7 ppm
referente ao carbono C-1, o sinal em 144,6 ppm referente ao carbono C-2 e os sinais 74,7 , 71,6 , 72,3 e 63,5
referentes aos carbonos C-3, C-4, C-5 e C-6, respectivamente, da porção do carboidrato (Figura 22).

69
2´ 3´
1 H 1´
3´´ 2´´ HC N N 4´
1´´H
4´´ N N C2
6´ 5´
3
5´´ 6´´ HO
4 OH
5 OH C-1 Porção do carboidrato
6 OH
C-2

Figura 22: Espectro de RMN 13C tipo APT da osazona 41a

Na etapa seguinte as osazonas (41a-e) sofreram uma reação de ciclização oxidativa pelo sulfato de
cobre II sob refluxo para formar os fenil-D-glicotriazóis (42a-e).
Foram sintetizados cinco derivados fenil-D-glicotriazóis (42a-e) em rendimentos que variaram de 24-
60 %, cujo baixo valor pode ser explicado em face à baixa solubilidade em água das osazonas de partida
derivadas das hidrazinas substituídas.
O primeiro passo no mecanismo (Esquema 55) proposto é a formação de um complexo osazona-Cu
(II), que após o deslocamento de elétron do nitrogênio do ligante para o metal no complexo, este é reduzido a
Cu (I). Este complexo decompõe-se com a liberação de Cu (I), o radical ligante sofre a ação de um elétron
para formar o radical fenilimina e o triazol. O Cu (I) produzido é convertido em Cu (II) e Cu0 por reação de
desproporcionamento.88

88
El Khadem, H. S.; “The mechanism of saccharide osotriazole formation”; Carbohydrate Research, 1998, 313 (3-4), 255-257.
70
Esquema 55: Mecanismo proposto para a formação de glicotriazóis 42

A estrutura dos aril-D-glicotriazóis (42a-e) foram confirmadas por espectroscopia na região do


Infravermelho, por RMN de 1H e 13C tipo APT. Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1), pastilha
de KBr] dos aril-D-glicotriazóis (42a-e) mostraram as bandas referentes a deformação axial das ligações
C=N e C=C aromática. A Tabela 7 mostra as principais bandas para esta classe de compostos.

Tabela 7: Bandas de estiramento de glicotriazóis (42a-e)


aril-D- Deformação axial O-H Deformação axial Deformação axial C=C
glicotriazóis (cm-1) C=N (cm-1) Aromática (cm-1)

42ª 3349 e 3289 1598 1500


42b 3361 e 3285 1624 1496
42c 3362 e 3274 ------ 1511

71
No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-d6) de 42a, por exemplo, pode-se destacar o tripleto
em 4,45 ppm (J 5,5 Hz) referente ao hidrogênio H-5, o multipleto entre 4,69-4,76 ppm dos hidrogênios H-6,
o duplo dupleto em 5,24 ppm (J 6,6 e 1,8 Hz) referente ao hidrogênio H-4 e o dupleto em 5,34 (J 6,6 Hz)
correspondente ao hidrogênio H-3 pertencentes a porção do carboidrato e ainda o simpleto em 8,07 ppm
referente ao hidrogênio triazólico H-1 (Figura 23).

H-1

H-3
H-6 H-5
H-4 OH

Figura 23: Espectro total e parcial de RMN de 1H do glicotriazol 42a

72
13
O espectro de RMN de C tipo APT (125 MHz; DMSO-D6) de 42a mostra o sinal em 135,1 ppm
referente ao carbono C-1, o sinal em 153,0 ppm correspondente ao carbono C-2 e os sinais 73,9, 71,0, 65,5 e
63,4 dos carbonos 3, 4, 5 e 6, respectivamente, da porção do carboidrato (Figura 24).

C-6
C-1
C-2

C-5
C-3
C-4

Figura 24: Espectro de RMN 13C tipo APT do glicotriazol 42a

Por fim, o caminho sintético para obtenção dos carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43a-e) foi
completado com a clivagem oxidativa dos fenil-D-glicotriazóis(42a-e) em meio de periodato de sódio aquoso
sob agitação em temperatura ambiente e foram obtidos em bons rendimentos que variaram de 75-85 %.
A estrutura dos 2-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeídos (43a-e) foram confirmadas através de análise
por espectroscopia na região do infravermelho, por RMN de 1H e 13
C tipo APT. Os espectros na região do
infravermelho [νmax(cm-1), pastilha de KBr] dos 2-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeídos (43a-e) mostraram as
bandas referentes a deformação axial das ligações C=O e C=C aromática. A Tabela 8 mostra as principais
bandas para esta classe de compostos.

73
Tabela 8: Bandas de estiramento dos 2-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeídos (43a-e)
2-aril-1H-1,2,3-triazol- Deformação axial C=O Deformação axial C=C
4-carbaldeídos (cm-1) Aromática (cm-1)
43a 1694 1492
43b 1709 1491
43c 1700 1511
43d 1706 1494
43e 1674 1500

No espectro de RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6) destacam-se o simpleto em 10,29 ppm


correspondente ao hidrogênio aldeídico CHO, o simpleto em 8,77 ppm referente ao hidrogênio H-4 do anel
triazólico (Figura 25).

Figura 25: Espectro total de RMN 1H do aldeído triazólico 43a

No espectro de RMN de 13C tipo APT (75 MHz; DMSO-d6) pode-se observar o sinal em 185,0 ppm
referente a carbonila de aldeído e os sinais em 130,1 e 147,7 dos carbonos 4 e 5 do anel triazólico,
respectivamente (Figura 26).

74
C-5

C-6

C-4

Figura 26: Espectro de RMN 13C tipo APT do aldeído triazólico 43a

5.5. Síntese do (2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (193)

A síntese do (2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (193) foi realizada a através da redução do aldeído 2-


fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído 43a em meio de tetra-hidridoboreto de sódio (NaBH4) e metanol a
temperatura ambiente. Obteve-se o álcool triazólico 193 desejado em rendimento quantitativo (Esquema 56).

Esquema 56: Síntese do álcool (2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (193)

A estrutura do álcool triazólico foi elucidada através de análise por espectroscopia na região do
Infravermelho[νmax(cm-1), pastilha de KBr], e por RMN de 1H e 13C tipo APT. No espectro de infravermelho
foi possível observar as bandas referentes à deformação axial da hidroxila em 3308 cm-1 e da deformação
axial da ligação C=C aromática em 1594 cm-1. Já no espectro de RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6) pode-se

75
destacar o simpleto em 4,77 ppm referente ao carbono metilênico CH2OH, um simpleto largo em 5,54 ppm
referente à hidroxila e o simpleto em 8,12 ppm referente ao hidrogênio H-4 do anel triazólico (Figura 27).

H-6

H-4

OH

Figura 27: Espectro de RMN 1H de 193

No espectro de RMN de 13C tipo APT (75 MHz; DMSO-d6) observa-se o sinal em 54,9 ppm referente
ao carbono do grupo CH2OH e os sinais em 135,0 e 150,8 ppm referentes aos carbonos do anel triazólico C-4
e C-5 respectivamente (Figura 28).

76
C-6

C-5

C-4

Figura 28: Espectro total de RMN 13C tipo APT do álcool 193

5.6. Síntese de ésteres 1H e 2H-1,2,3-triazólicos(184 e 194)

De posse dos intermediários alcoóis (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol(101a-e) e (2-fenil-2H-1,2,3-


triazol-4-il)metanol (193) obteve-se vários ésteres com diferentes tipos de cadeias carbônica. Para tal, reagiu-
se os mesmos com diferentes cloretos de acila, em meio de diclorometano e piridina obtendo-se os ésteres 1-
aril-1H-1,2,3-triazóis184a-t, com rendimentos variando de 30 % a quantitativo e os ésteres 2-aril-2H-1,2,3-
triazóis194a-d em rendimentos de 35-87 % (Esquema 57).

77
Esquema 57: Síntese de ésteres 1-aril-1H-1,2,3-triazós e 1-aril-2H-1,2,3-triazóis

Os rendimentos das reações variaram de baixos a excelentes e é possível observar que os menores
rendimentos foram obtidos para a síntese de ésteres de cadeia longa onde, talvez, o impedimento estérico
pode estar influenciando na reatividade do cloreto de ácido. Não foi possível observar diferença de
rendimento em relação aos diferentes substituintes no anel aromático ligado diretamente ao núcleo triazólico.
Isto já era esperado, pois tais substituintes não exercem nenhum efeito de ressonância diminuindo a
densidade eletrônica do anel aromático e sim apenas um efeito de campo pouco intenso devido à distância do
centro de reação.

78
A estrutura dos ésteres triazólicos foi confirmada através de análise por espectroscopia na região do
infravermelho, e por RMN de 1H e 13
C tipo APT. Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1),
pastilha de KBr] dos ésteres 1-aril-1H-1,2,3-triazóis(184a-t), e 2-aril-2H-1,2,3-triazóis(194a-d) mostraram as
bandas referentes a deformação axial das ligações C=O, C=C aromática e C-O. A Tabela 9 mostra as
principais bandas para esta classe de compostos.

Tabela 9: Bandas de estiramento de ésteres 1H e 2H-1,2,3-triazol


Ésteres 1,2,3- Deformação axial Deformação axial C=C Deformação axial C-O (cm-1)
triazólicos C=O (cm-1) Aromática (cm-1)
184a 1727 1509 1052
184b 1722 1506 1069
184c 1736 1503 1045
184d 1743 1506 1052
184e 1738 1519 1056
184f 1707 1502 1037
184g 1739 1503 1047
184h 1738 1503 1048
184i 1741 1487 1048
184j 1717 1485 1047
184k 1738 1489 1043
184l 1741 1489 1043
184m 1710 1477 1047
184n 1707 1484 1053
184o 1735 1477 1040
184p 1738 1475 1050
184q 1722 1517 1041
184r 1708 1518 1073
184s 1734 1518 1109
184t 1731 1523 1053
194a 1745 1500 1062
194b 1721 1502 1072
194c 1741 1499 1046
194d 1740 1499 1046

No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-d6) da substância 184a, por exemplo, pode-se destacar
o simpleto referente à metila do grupo acetila em 2,19 ppm, o simpleto em 5,33 ppm referente aos
hidrogênios metilênicos H-6 e o simpleto em 8,94 ppm referente ao hidrogênio do anel triazólico H-5 (Figura
29). Já para o espectro do isômero 2H 194a, observa-seo simpleto referente à metila do grupo acetila em 2,12
ppm, o simpleto em 5,27 ppm referente aos hidrogênios metilênicos H-6 e o simpleto em 7,81 ppm referente
ao hidrogênio do anel triazólico H-4

79
H-9

H-6

H-5

H-9

H-6

H-4

Figura 29: Espectros totais de RMN de 1H dos ésteres triazólicos 184a e 194a

13
No espectro de RMN de C (125 MHz; DMSO-d6) da substância 184a, por exemplo, pode-se
destacar o sinal referente à metila do grupo acetila em 20,7 ppm, o sinal em 57,0 ppm referente ao carbono
metilênico C-6, os sinais em 122,9 e 143,2 ppm referentes aos carbonos do anel triazólico C-5 e C-4
respectivamente e o sinal em 170,1 referente à carbonila. (Figura 30).Já para o espectro do isômero 2H 194a,
80
observa-se o sinal referente à metila do grupo acetil em 20,8 ppm, o sinal em 57,0 ppm referente ao carbono
metilênico C-6 ,os sinais em 135,4 e 143,2 ppm referentes aos carbonos do anel triazólico C-4 e C-5
respectivamente e o sinal em 170,6 referente à carbonila.

O
6 7
O 8 9
4 C-6
3N
2N 5
N1



C-8 C-4 5´ 3´
C-5 4´

C-9

O
6 7
5 O 8 9
4
N N1 C-6
3 N
2



5´ 3´

C-5
C-8

C-9

C-4

Figura 30: Espectros de RMN 13C tipo APT de ésteres triazólicos 184a e 194a

81
5.7. Síntese de éteres triazólicos 185a-o e 195a-c

Dando prosseguimento às reações de derivatização, preparou-se uma série de éteres triazólicos a


partir dos álcoois (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol(101a-e) e (2-aril-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (193)
previamente sintetizados através de uma reação de substituição nucleofílica utilizando-se diferentes brometos
de alquila, em meio de THF e hidreto de sódio, obtendo-se os éteres 1-aril-1H-1,2,3-triazóis185a-o, com
rendimentos que variaram de 41 % a quantitativo e os éteres 1-aril-2H-1,2,3-triazóis 195a-c em rendimentos
de 70 % a quantitativo (Esquema 58).

Esquema 58: Síntese de éteres 1-aril-1H-1,2,3-triazóis e 1-aril-2H-1,2,3-triazóis

As estruturas dos éteres triazólicos foram confirmadas por espectroscopia na região do infravermelho,
e por RMN de 1H e 13C tipo APT. Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1), pastilha de KBr] dos
éteres 1-aril-1H-1,2,3-triazóis (185a-o) e 2-aril-2H-1,2,3-triazóis (195a-c) mostraram o desaparecimento da

82
banda de deformação axial da hidroxila proveniente do álcool de partida e ainda pode-se observar as bandas
referentes a deformação axial das ligações C=C aromática e C-O de éter. A Tabela 10 mostra as principais
bandas para esta classe de compostos.

Tabela 10: Bandas de estiramento de éteres 1H e 2H-1,2,3-triazol


Éteres triazólicos Deformação axial C=C Aromática (cm-1) Deformação axial C-O (cm-1)
185a 1503 1044
185b 1503 1040
185c 1503 1043
185d 1504 1052
185e 1502 1041
185f 1505 1048
185g 1487 1038
185h 1486 1037
185i 1475 1040
185j 1476 1036
185k 1475 1039
185l 1475 1040
185m 1518 1043
185n 1476 1036
185o 1517 1039
195a 1499 1041
195b 1518 1037
195c 1500 1039

Tomando-se como exemplo a substância 185c, pode-se observar que seu espectro de RMN de 1H (500
MHz; DMSO-d6) contém o tripleto referente à metila H-11 do grupo butila em 0,98 ppm (J 7,3Hz), o tripleto
em 3,60 ppm (J 6,5 Hz) atribuído ao sinal de H-8 e ainda o simpleto em 8,87 ppm referente ao hidrogênio do
anel triazólico H-5. Já para o espectro do isômero 2H 195c, observa-se o tripleto referente à metila do grupo
butila em 0,92 ppm (J 7,0 Hz), o tripleto em 3,55 ppm (J6,7 Hz) referente ao metileno H-8 e ainda o simpleto
em 7,79 ppm referente ao hidrogênio do anel triazólico H-4 (Figura 31).

83
H-11
H-6

H-5 H-8

H-11

H-8

H-4 H-6

Figura 31: Espectros totais de RMN de 1H dos éteres triazólicos 185c e 195c

No espectro de RMN de 13C tipo APT (75 MHz; DMSO-d6) de 185c, por exemplo, pôde-se destacar o
sinal em 13,7 ppm referente à metila, os sinais 63,0; 31,2 e 18,9 ppm referente aos metilenos C-8, C-9 e C-10
respectivamente da cadeia butílica, o sinal em 69,5 referente ao metileno C-6 e os sinais em 145,5 e 122,0
84
referente aos carbonos triazólicos C-4 e C-5 respectivamente. Já para o espectro do isômero 2H 195c,
observa-se o sinal em 15,0 ppm referente à metila ,os sinais 63,0; 31,2 e 18,9 ppm referente aos metilenos C-
8, C-9 e C-10 respectivamente da cadeia butílica, o sinal em 69,5 referente ao metileno C-6 e os sinais em
134,8 e 147,0 referente aos carbonos triazólicos C-4 e C-5 respectivamente (Figura 32).

C-6 C-9
C-8 C-10
C-4

C-5

C-11

C-6 C-10
C-9

C-4 C-8

C-5
C-11

Figura 32: Espectro de RMN de 13C de éteres triazólicos 185c e 195c


85
5.8.Síntese de oximas triazólicas 186a-e e 191

A obtenção dos derivados aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos (102a-e) e 2H-1,2,3-triazólico (43a)


possibilitou a síntese de algumas oximas aril-(1H ou 2H)-1,2,3-triazólicas substituídas (186) onde os aldeídos
(102a-e) foram tratadoscom cloridrato de hidroxilamina em meio de diclorometano e piridina. Após filtração
foram obtidos 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oximas (186a-e) em rendimentos que variaram de 55 % a
quantitativos. No caso do2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (191) a purificação foi realizada
através de coluna cromatográfica, obtendo-se assim 85 % de rendimento. A metodologia está apresentada no
Esquema 59.

Esquema 59: Síntese de oximas 2H- 1,2,3-triazol

As estruturas das oximas triazólicas foram confirmadas através de análise por espectroscopia na
região do infravermelho, RMN de 1H e de 13C tipo APT. Os espectros na região do infravermelho [νmax(cm-
1
), pastilha de KBr] das 1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído oximas (186a-e) e do 2-aril-2H-1,2,3-triazol-

86
4-carboxaldeído oxima (191) mostraram o desaparecimento da banda de carbonila de aldeído e ainda as
bandas referentes às ligações OH, C=N e C=C (Tabela 11).

Tabela 11: Bandas de estiramento das oximas 1H e 2H-1,2,3-triazólicas


Oximas triazólicas Deformação axial O-H Deformação axial C=N Deformação axial C=C
(cm-1) (cm-1) Aromática (cm-1)
186ª 3214 1600 1501
186b 3266 1579 1500
186c 3389 1591 1488
186d 3098 1588 1477
186e 3288 1614 1518
191 3253 1596 1496

Tomando-se como exemplo a substância 186a, pode-se observar em seu espectro de RMN de 1H (500
MHz; DMSO-d6) o simpleto em 9,16 ppm referente ao hidrogênio H-6 da porção da oxima e o simpleto
referente ao hidrogênio H-5 do anel triazólico. Já no espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-d6) do seu
regioisômero 2H 191a, observa-se a presença de um simpleto em 8,35 ppm referente ao hidrogênio H-6 da
porção oxima e o simpleto em 8,14 ppm referente ao hidrogênio H-4 do anel triazólico (Figura 33).

87
H-6
H-5

H-6

H-4

Figura 33: Espectro de RMN de 1H de 186a e 191

No espectro de RMN de 13C - APT (125 MHz; DMSO-d6) de 186a pode-se destacar o sinal em 140,2
ppm referente ao carbono C-6 da porção oxima e os sinais em 120,8 e 143,4 referentes aos carbonos C-4 e C-
5 do anel triazólico respectivamente. Já para o espectro do isômero 191, observa-se o sinal em 144,5 ppm
referente ao carbono C-6 da porção oxima e os sinais em 136,1 e 145,3 referentes aos carbonos 4 e 5 do anel
triazólico respectivamente (Figura 34).

88
C-4

C-5

C-6

C-5

C-4

C-6

Figura 34: Espectro de RMN de 13C de 186a e 191

Além da espectrometria no infravermelho e ressonância magnética nuclear, empregou-se a técnica de


identificação por difratometria de raios-X para os compostos 186a e 191, após a cristalização das amostras.
Desse modo obteve-se as seguintes estruturas e suas propriedades estão demonstradas no CD anexo.
Observando as estruturas podemos afirmar que a oxima 1H-1,2,3-triazólica possui a configuração Z em sua
dupla ligação enquanto a oxima 2H-1,2,3-triazólica possui configuração E (Figura 35).

89
186a 191

Figura 35: Estrutura química obtida para 186a e 191a através da difração de Raios-X

5.9. Síntese de hidrazonas e acil hidrazonas 187a-i1 e 192a-h

A outra família de derivados triazólicos que foi sintetizada a partir dos aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos
(102a-e) e 2H-1,2,3-triazólico (43a) foram as hidrazonas e acil-hidrazonas que que foram preparadas a partir
da adição nucleofílica à carbonila usando-se diferentes hidrazinas devidamente substituídas ou isoniazida,
que pelo tratamento em meio ácido de etanol possibilitou o isolamento de (E)-1-aril-4-((2-aril-
hidrazono)metil)-1H-1,2,3-triazóis e (E)-N’-((1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotino-hidrazida
(187a-i1) em rendimentos que variaram de 50 % a quantitativo. Também foram sintetizados o isômero (E)-2-
aril-4-((2-aril-hidrazono)metil)-2H-1,2,3-triazóis e (E)-N’-((1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotino-
hidrazida(192a-h) com 85-98% de rendimento (Esquema 60).

90
O
HN R
H N

N N
N EtOH, H3O+, r.t N N
N
NH2NH R

43
192

192a, R=H , 85 %
192b, R=4-Cl-Ph , 92 %
192c, R=4-Br-Ph , >98 %
192d, R=4-F-Ph , 93 %
192e, R= 2,5-Cl-Ph , 93 %
192f, R=2,4-NO2-Ph , 88 %
192g, R=2,5-CH3-Ph , 93 %
192h, R=CO-4-piridil , 90 %

Esquema 60: Síntese de hidrazonas e acil hidrazonas 1H e 2H- 1,2,3-triazol

91
A estrutura das hidrazonas e acil-hidrazonas 1H e 2H-1,2,3-triazólicas foram confirmadas através de
análise por espectroscopia na região do Infravermelho, por RMN de 1H e 13
C tipo APT. Os espectros na
-1
região do infravermelho [νmax(cm ), pastilha de KBr] das (E)-1-aril-4-((2-aril-hidrazono)metil)-1H-1,2,3-
triazóis e (E)-N’-((1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotino-hidrazida (187a-i1) e isômero (E)-2-aril-
4-((2-aril-hidrazono)metil)-2H-1,2,3-triazóis e (E)-N’-((1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno) isonicotino-
hidrazida (192a-h) mostraram o desaparecimento da banda de carbonila de aldeído e ainda o surgimento da
banda NH e as bandas de C=N e C=C (Tabela 11).

Tabela 11: bandas de estiramento de 1H e 2H hidrazonas e acil-hidrazonas 1,2,3-triazólicas


hidrazonas e acil- Deformação axial N-H Deformação axial C=N Deformação axial C=C
hidrazonas triazólicas (cm-1) (cm-1) Aromática (cm-1)
187a 3275 1599 1503
187b 3266 1598 1489
187c 3267 1593 1489
187d 3275 1605 1502
187e 3238 1596 1494
187f 3282 1598 1500
187g 3269 1598 1489
187h 3436 1589 1500
187i 3272 1596 1487
187j 3284 1587 1502
187k 3267 1593 1486
187l 3267 1600 1499
187m 3215 1594 1488
187n 3267 1582 1497
187o 3297 1547 1499
187p 3251 1588 1485
187q 3272 1601 1497
187r 3227 1593 1478
187s 3269 1583 1490
187t 3428 1659 1485
187u 3060 1585 1494
187v 3276 1581 1487
187w 3275 1581 1485
187x 3270 1586 1507
187y 3239 1583 1472
187z 3297 1585 1512
187a1 3274 1546 1487
187b1 3432 1580 1474
187c1 3270 1594 1494
187d1 3269 1598 1494
187e1 3268 1591 1489
187f1 3266 1595 1504
187g1 3250 1600 1502
92
187h1 3287 1588 1506
187i1 3198 1570 1518
192a 3271 1600 1497
192b 3314 1598 1497
192c 3313 1595 1496
192d 3260 1592 1499
192e 3260 1591 1498
192f 3286 1587 1498
192g 3299 1583 1501
192h 3405 1598 1503

No espectro de RMN de 1H (500 MHz; DMSO-d6) de 187e, por exemplo, pôde-se destacar o simpleto
em 12,05 ppm referente ao N-H, o simpleto em 9,23 ppm referente ao hidrogênio H-6 da porção da hidrazona
e o simpleto em 7,63 ppm referente ao hidrogênio do anel triazólico. Enquanto no espectro de RMN de 1H
(500 MHz; DMSO-d6) de 192e pode-se destacar o simpleto em 11,53 ppm referente ao N-H, o simpleto em
8,60 ppm referente ao hidrogênio H-6 da porção da hidrazona e o simpleto em 7,79 ppm referente ao
hidrogênio do anel triazólico (Figura 36).

93
H-5
H-6
H-8

H-6 H-4

H-8

Figura 36: Espectro de RMN 1H de 187e e 192e

No espectro de RMN de 13C - APT (125 MHz; DMSO-d6) de 187e pôde-se destacar o sinal em 123,6
ppm referente ao carbono C-6 da porção da hidrazona e os sinais em 141,9 e 123,6 ppm referentes aos
carbonos C-4 e C-5 do anel triazólico. Já no espectro de RMN de 13C - APT (125 MHz; DMSO-d6) de 192e
pôde-se destacar o sinal em 120,7 ppm referente ao carbono C-6 da porção da hidrazona e os sinais em 141,4
e 130,8 ppm referentes aos carbonos C-5 e C-4 do anel triazólico (Figura 37).

94
C-4

C-5

C-6

C-5

C-4 C-6

Figura 37: Espectro de RMN 13C de 187e e 192e

5.10. Síntese de triazóis vinílicos 188 e 190

Dando prosseguimento ao objetivo proposto, a síntese dos compostos 1H-vinil-triazólicos 188 e 2H-
vinil-triazólicos 190 envolveu uma reação de Wittig (Esquema 61). Inicialmente preparou-se o ilídeo através
da irradiação em banho de ultrassom de uma solução de brometo de metiltrifenilfosfônio em THF e NaH por
10-15 minutos seguida de agitação magnética por mais 1 hora. Em seguida, adicionou-se ao sistema o
aldeído triazólico e a reação foi acompanhada por C.C.F. Após o término da reação o meio de reação foi
95
vertido em água gelada e extraído com acetato de etila. O solvente foi evaporado e após purificação em
coluna de silicagel do tipo flash o 4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188)foi obtido como sólido branco com
rendimento de 70 % e o 4-vinil-2H-1,2,3-triazol 190, obtido como óleo amarelo em 70 % de rendimento,
sendo caracterizados por espectroscopia no infravermelho e ressonância magnética nuclear de 1H e 13C tipo
APT.

Esquema 61: Síntese de vinis triazóis 1H e 2H- 1,2,3-triazol

As estruturas dos 1-fenil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188) e 2-fenil-4-vinil-2H-1,2,3-triazol (190) foram


confirmadas através de análise por espectroscopia na região do infravermelho, por RMN de 1H e 13
C. Os
espectros na região do infravermelho [νmax(cm-1), pastilha de KBr] dos 1-fenil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol(188) e
1-fenil-4-vinil-2H-1,2,3-triazol (190) mostraram o desaparecimento da banda de carbonila de aldeído e ainda
as bandas de C=C vinílica, C=N e C=C aromática (Tabela 12)

Tabela 12: Bandas de estiramento das ligações dos vinis 1H e 2H-1,2,3-triazóis


1-fenil-4-vinil- Deformação axial C=C Deformação axial C=N Deformação axial C=C
1,2,3-triazol vinílica (cm-1) (cm-1) Aromática (cm-1)
188 1634 1597 1500
190 1658 1600 1503

O espectro de RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6) de 188 mostra o dupleto em 5,43 ppm com
constante de acoplamento de 11,5 Hz referente ao hidrogênio H-7a, o dupleto em 5,98 ppm com constante de
96
acoplamento de 18,0 Hz referente ao hidrogênio H-7b, o duplo dupleto em 6,79 ppm com constantes de
acoplamento de 18,0 e 11,5 Hz referente ao hidrogênio H-6 e o simpleto em 8,90 ppm referente ao
hidrogênio do anel triazólico H-5 (Figura 38).

H-7b H-7a
H-6

Figura 38: Espectro de RMN 1H de 188

No espectro de RMN de 1H (300 MHz; DMSO-d6) de 190 pôde-se destacar o duplo dupleto em 5,49
ppm com constante de acoplamento de 11,1 e 1,5 Hz referente ao hidrogênio H-7a, o duplo dupleto em 5,96
ppm com constante de acoplamento de 17,4 e 1,5 ppm referente ao hidrogênio H-7b, o duplo dupleto em 6,82
ppm com constante de acoplamento de 17,4 e 11,1 Hz referente ao hidrogênio H-6 e o simpleto em 7,85 ppm
referente ao hidrogênio do anel triazólico H-4 (Figura 39).

97
H-6 H-7b H-7a

Figura 39: Espectro parcial de RMN 1H de 188

No espectro de RMN de 13C - APT (125 MHz; DMSO-d6) de 188 pôde-se destacar o sinal em 116,4
ppm referente ao carbono C-7 vinílico, o sinal em 129,9 referente ao carbono C-6 vinílico e os sinais em
13
143,3 e 125,7 ppm referentes aos carbonos 4 e 5 do anel triazólico. Já no espectro de RMN de C - APT
(125 MHz; DMSO-d6) de 190 pôde-se observar o sinal em 117,0 ppm referente ao carbono C-7 vinílico, o
sinal em 129,0 referente ao carbono C-6 vinílico e os sinais em 132,7 e 147,6 ppm referentes aos carbonos 4
e 5 do anel triazólico (Figura 40).

98
C-7

C-4

C-6

C-5

C-6

C-4

C-7
C-5

Figura 40: Espectro de RMN 13C de 188 e 190

99
6. Avaliação biológica

Como parte integrante dos objetivos aventados, as duas grandes séries de 1,2,3-triazóis (1H e 2H)
foram avaliadas biologicamente frente a diferentes alvos terapêutico nos quais compostos contendo 1,2,3-
triazóis já possuem atividade biológica comprovada tais como: tuberculose, inibição de α-glicosidase,
antiviral (HIV) e antifúngico.
Em relação à atividade antagonista funcional do receptor P2X7, não existe na literatura relatos da
atividade de 1,2,3-triazóis, no entanto pode-se observas diversos trabalhos contendo compostos
heterocíclicos.

6.1.Tuberculose

As amostras foram avaliadas frente ao Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294. Os ensaios
foram realizados no Instituto de pesquisa clínica Evandro Chagas, no setor de testagem de drogas, do serviço
de bacteriologia, sob a orientação da Dra Maria Cristina S. Lourenço (FioCruz).
O teste biológico baseia-se na avaliação da inibição do crescimento do agente etiológico da
tuberculose: Mycobacterium tuberculosis H37Rv ATCC 27294.
As drogas, nas concentrações finais de 100 µg/mL, 50 µg/mL e 25 µg/mL, foram adicionadas em
placas contendo noventa e seis poços, na presença do microorganismo.
As placas são interpretadas pelo método colorimétrico no qual a cor azul significa ausência de
crescimento bacteriano, a cor rosa como crecimento bacterianos e a inibição do crescimento bacteriano é
indicado na cor púrpura.
O MIC (concentração mínima inibitória) foi definida como a menor concentração de droga que
impedisse uma mudança de cor de azul para rosa.
Das moléculas testadas algumas tiveram problemas de solubilidade no meio biológico, em especial as
hidrazonas. As demais não se mostraram ativas biologicamente, possuindo valor de MIC acima do que é
preconizado pela OMS (Organização Mundial da saúde) que afirma que a droga deve possuir valor de MIC
abaixo de 6,25 µg/mL 89(Tabela 13). Os melhores resultados foram para as amostras 43a, 185f e 185k (100
µg/mL) ; 185i e 185o (50 µg/mL) ; 43d e 192d (25 µg/mL).

89
Costa, M. S.; Boechat, N.; Rangel, E. A.; Silva, F. C.; Souza, A. M. T.; Rodrigues, C. R.; Castro, H. C.; Neves Junior, I.;
Lourenço, M. C. S.; Wardell, S. ; Ferreira, V.; “ Synthesis, Tuberculosis Inhibitory Activity and SAR study of N-Substituted-
Phenyl-1,2,3-triazole Derivatives”; Bioorganic& Medicinal Chemistry, 2006, 14 (24), 8644-8653.
100
Tabela 13: Concentração Mínima Inibitória frente ao Mycobacterium tuberculosis
Amostra 100 µg/mL 50 µg/mL 25 µg/mL 12,5 µg/mL 6,25 mg/mL 3,12 mg/mL
43a Sen Res Res Res Res Res
43b insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
43c insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
43d Sen Sen Sen Res Res Res
43e insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
193 Res Res Res Res Res Res
184a Res Res Res Res Res Res
184b Res Res Res Res Res Res
184c Res Res Res Res Res Res
184d Res Res Res Res Res Res
184e Res Res Res Res Res Res
184f insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184g Res Res Res Res Res Res
184h Res Res Res Res Res Res
184i Res Res Res Res Res Res
184j insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184k insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184l Res Res Res Res Res Res
184m insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184n insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184o insolúvel Insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
184p Res Res Res Res Res Res
184q Res Res Res Res Res Res
184r Res Res Res Res Res Res
184s Res Res Res Res Res Res
184t Res Res Res Res Res Res
194a Res Res Res Res Res Res
194b Res Res Res Res Res Res
194c Res Res Res Res Res Res
194d Res Res Res Res Res Res
185a Res Res Res Res Res Res
185b Res Res Res Res Res Res
185c Res Res Res Res Res Res
185d Res Res Res Res Res Res
185e Res Res Res Res Res Res
185f Sen Res Res Res Res Res
185g Res Res Res Res Res Res
185h Res Res Res Res Res Res
185i Sen Sen Res Res Res Res
185j Res Res Res Res Res Res
185k Sen Res Res Res Res Res

101
185l insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
185m Res Res Res Res Res Res
185n Res Res Res Res Res Res
185o Sen Sen Res Res Res Res
195a Res Res Res Res Res Res
195b Res Res Res Res Res Res
195c Res Res Res Res Res Res
186a Res Res Res Res Res Res
186b insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
186c Sen Res Res Res Res Res
186d insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
186e Res Res Res Res Res Res
191 Res Res Res Res Res Res
187a Res Res Res Res Res Res
187b insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187c Res Res Res Res Res Res
187d insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187e Res Res Res Res Res Res
187f Res Res Res Res Res Res
187g insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187i Res Res Res Res Res Res
187j Res Res Res Res Res Res
187k insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187l insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187m insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187n Res Res Res Res Res Res
187v Res Res Res Res Res Res
187y insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187x insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187z insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187a1 insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
187b1 Res Res Res Res Res Res
187d1 Res Res Res Res Res Res
187e1 Res Res Res Res Res Res
187f1 Res Res Res Res Res Res
187g1 Res Res Res Res Res Res
187h1 Res Res Res Res Res Res
187i1 Res Res Res Res Res Res
192a insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
192b insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
192c insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
192d Sen Sen Sen Res Res Res
192e Res Res Res Res Res Res
192g insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
102
192g insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
192h insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel insolúvel
188 Res Res Res Res Res Res
Legenda: Res = resistente ; Sem = sensível

6.2.Inibição de α-glicosidase

As amostras foram avaliadas frente a sua capacidade de inibição das enzimas maltase e α-amilase. As
amostras foram avaliadas pelo grupo do Dr. Floriano Paes Silva Júnior do Instituto Oswaldo cruz.
As substâncias foram testadas frente às enzimas maltase de origem do fungo S.cerevisae e da α-
amilase do pâncreas de porco.
Os resultados foram obtidos pelo método espectrométrico através da medida da absorvância a 405 nm
do p-nitrofenol liberado. Os compostos que apresentaram melhores atividades biológicas tiveram seu IC50
medidos.
Alguns resultados obtidos foram expressivos, apresentando inibição enzimática maior que 60 %.
Todos os compostos inibidores, tanto da maltase quanto da α-amilase apresentam o isômero 2H-1,2,3-triazol,
o qual nos mostra a importância da planaridade da molécula, encontrada nesses compostos (Tabela 14).
Na inibição da maltase obtiveram-se quatro substâncias que apresentaram inibição enzimática maior e
IC50 menor que o padrão testado (acarbose), sendo assim mais ativo biologicamente. Dentre essas substâncias
são encontradas aldeídos (43a-d) e a hidrazona 192, mostrando a importância desses grupos funcionais para a
atividade.
Para a inibição da α-amilase foram obtidos três compostos com alto grau de inibição enzimática.
Dentre estes, novamente, estão incluindos como substâncias ativas aldeídos (43d-e), além da oxima 191.
Os IC50 foram avaliados apenas para os compostos mais ativos biologicamente.

103
Tabela 14: avaliação de 1H e 2H-1,2,3-triazóis frente às enzimas maltase e α-amilase
Amostras Inibição da maltase (%) IC50 (µM) Inibição da α-amilase (%) IC50 (µM)
43ª 86,8 72.0 ± 12 3,7
43b 99,4 53.9 ±5.9 24,2
43c 60,3 482 ± 49 13,1
43d 69,3 92.8 ± 12 76,2 282.12 ± 7.5
43e 58,7 88,6 145.25 ± 6,57
102a 10,7 17,7
102b 12,8 20,7
102c 11,1 15,0
101a 2,1 16,7
101b 16,9 15,1
101c 1,1 14,9
101e 14,4 0,5
193 0,9 1,2
184a -2,6 0,6
184b 8,4 18,4
184c 8,4 1,7
184d 6,0 15,1
184e 11,3 12,0
184f 9,3 22,3
184g 4,4 27,1
184h 1,7 17,3
184i 6,4 7,6
184j 9,3 17,8
184k 4,4 22,5
194ª 4,2 4,0
194b 5,2 1,7
194c 7,1 24,5
194d 8,7 27,6
185a 0,3 -3,3
185c -0,2 2,1
185d 0,2 1,0
185f 0,5 2,8
185g 9,8 -1,2
185i 14,1 15,6
185m 11,8 -3,1
195a -0,9 3,0
195c 1,8 3,3
187a 0,7 6,0
187b 40,6 8,2
187c 17,4 24,9
187d 29,8 29,5
187e 6,7 20,2
187f 37,4 28,1
187g 9,3 2,3
187h 8,0 30,0
104
187i 9,2 15,6
187k 29,9 7,6
192a 27,5 11,6
192b 20,3 10,6
192c 8,5 25,7
192d 31,7 12,0
192e 99,1 74.8 ± 5.1 21,9
192f 27,1 16,8
192g 45,6 17,5
192h 68,2 369 ± 25 19,5
186a 12,0 4,2
186b 42,1 19,6
191 7,3 60,1 201.02±22.9
185 4,5 26,3
188 6,0 0,7
108.8 ±
Acarbose 48,1 99,6
12.3

6.3. Vírus HIV

As amostras foram avaliadas frente ao vírus HIV causador da AIDS. Os ensaios foram realizados no
Laboratório de Vírus Respiratórios e do Sarampo, no Instituto Osvaldo cruz. As avaliações biológicas foram
coordenadas pelo Dr. Thiago Moreno L. Souza.
O ensaio biológico teve como princípio a inibição do crescimento do vírus HIV. As drogas foram
avaliadas na concentração de 10 µM. Os resultados estão apresentados na tabela 15.
Os resultados foram significativos pois, do grupo de amostras testadas onze compostos apresentaram
alto índice de inibição do crescimento do vírus HIV, possuindo valores maiores que 80 %.
Dentre as amostras testadas nota-se a importância do isômero 1H-1,2,3-triazol, sendo preponderante
para a sua atividade biológica. Em relação aos grupamentos funcionais observa-se a relevância dos éteres
contendo três carbonos, em ambos os isômeros, os quais mostraram boa atividade (185e, 185h, 185k, 185n e
195b). Além dos éteres observou-se que hidrazonas, derivadas de hidrazinas contendo grupo retirador de
elétrons como bromo e nitro (187x e 187b1) e ésteres 1H-1,2,3-triazólicos (184k, 184q, 184s) também
apresentaram importante atividade. Outro composto importante foi o aldeído 102d.

105
Tabela 15: Avaliação biológica de 1H e 2H-1,2,3-triazóis frente ao vírus HIV
Compostos Inibição viral (%) Compostos Inibição viral (%)
43a 27,7 195a 22,3
43b ------------ 195b 81,1
43c ------------ 195c 20,9
43d ------------ 187ª 10,2
43e ------------ 187b 26,6
102a 12,0 187c ------------
102b ------------ 187d ------------
102c ------------ 187e 5,5
102d 87,0 187f ------------
102e 38,9 187g 17,5
101a ------------ 187h ------------
101b ------------ 187i ------------
101c ------------ 187j 18,3
101d 31,6 187k ------------
101e ------------ 187l 48,7
101f 4,3 187m 33,5
193 56,0 187n 77,5
184a 26,0 187v 38,7
184b 9,9 187y 59,0
184c 54,2 187x 98,0
184d ------------ 187w 79,1
184e ------------ 187z 7,9
184f ------------ 187a1 ------------
184g ------------ 187b1 81,4
184h ------------ 187c1 ------------
184i ------------ 187d1 34,8
184j ------------ 187e1 39,5
184k 85,0 187f1 48,7
184l ------------ 187g1 14,5
184m 60 187h1 32,7
184n 4,6 187i1 11,7
184o 19,8 187j1 ------------
184p 53,2 192ª 9,8
184q 82,6 192b 14,5
184r 73,6 192c 0,0
184s 80,8 192d 7,7
184t 27,1 192e 17,2
194a 17,9 192f 8,2
194b 32 192g 1,31
194c ------------ 192h 47,4
194d ------------ 186a 24,5
185a 37,6 186b ------------
185b 20,2 186c ------------
185c 63,0 186d 73,5
185d 21,3 186e 8,9
106
185e 89,3 191 25,4
185f 78,0 185 ------------
185g ------------ 188 22,3
185h 91,1
185i ------------
185j 66,2
185k 90,0
185l 54,1
185m ------------
185n 88,4
185o ------------

Os compostos que tiveram percentagem de inibição viral maior que 80 %, tiveram seu IC50 avaliados.
(Tabela 16)

Tabela 16: IC50 dos compostos mais ativos


Compostos IC50(µ
µM) Compostos IC50(µ
µM)
102d 1,2 185k 0,1
184k 1,3 185n 0,5
184q 0,2 195b 0,8
184s 0,3 187x 0,1
185e 0,4 187b1 0,73
185h 0,1

6.4. Antifúngico

As duas famílias de 1,2,3-triazóis também foram avaliadas frente ao fungo Candida albicans e os
testes foram realizados pelo Prof. Emerson da Silva Lima da Universidade Federal do Amazonas (UFAM)
Nenhuma das amostras testadas apresentou quaisquer atividades biológicas de inibição do
crescimento do fungo Candida albicans.

6.5.Antagonista para o receptor P2X7

O receptor P2X7 é um membro da superfamília de receptores purinérgicos. Esta família inclui ambos
os receptores P2Y acoplados à proteína G e receptores ionotrópicos P2X.

107
O receptor P2X7 é altamente expresso por células da linhagem hematopoiética e podem mediar a
morte celular, morte de organismos infecciosos, e regulação da resposta inflamatória. Sob condições
fisiológicas normais, a atividade do receptor é mantida em um nível baixo pela concentração extracelular de
cátions bivalentes, tais como Ca2+ e Mg2+, que parecem alterar a afinidade de ligação de ATP de uma forma
alostérica, e este fator aparenta impedir a permeabilidade celular. Sob condições fisiopatológicas, por
exemplo, em locais de inflamação ou infecção, a expressão é sobre-regulada por citoquinas inflamatórias. As
concentrações extracelulares de Ca2+ e Mg2+ diminuem como consequência de células mortas e danificadas
que liberam os seus conteúdos citosólicos. Esta "diluição", combinado com um aumento na ATP (também
liberados a partir de células lisadas), aumenta a ativação do receptor P2X7.
A alteração do ambiente iônico da célula, resultante da ativação do receptor P2X7, desencadeia uma
série de vias celulares, dependendo do tipo de células, incluindo: (i) a inflamação, levando à produção de IL-
1β e IL-18, (ii) o percurso da proteína quinase ativada por estresse, resultando em apoptose, (iii) o percurso
da proteína quinase ativada por mitógeno, conduzindo à geração de intermediários de oxigénio reativos e de
derivados nitrogenado, e (iv) a fosfolipase D, estimulando a fusão do fagossoma-lisossoma. O envolvimento
do receptor P2X7 nestas vias sugere que funciona como um regulador principal da inflamação.90
O receptor P2X7 tem sido implicado em um número de doença tais como dor, neurodegeneração,
artrite e osteoartrite, tornando-se um alvo muito atraente para a intervenção terapêutica.91
Embora não exista nenhum trabalho na literatura envolvendo 1,2,3-triazóis, existem alguns trabalhos
descritos na literatura envolvendo heterociclos (Figura 41).92,93

Figura 41: Heterociclos com atividade antagonista de receptor P2X7

90
Sítio da PLOS http://www.plospathogens.org/article/info%3Adoi%2F10.1371%2Fjournal.ppat.1002212#s3 acessado em
05/07/2013
91
Subramanyam, C.; Duplantier, A. J.; Dombroski, M. A.; Chang, S.; Gabel, C. A.; Whitney-Pickett, C.; Perregaux, D. G.; Labasi,
J. M.; Yoon, K.; Shepard, R. M.; Fisher, M.; “Discovery, synthesis and SAR of azinyl- and azolylbenzamides antagonists
of the P2X7 receptor” ; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2011, 21, 5475–5479
92
Chambers, L. J.; Stevens, A. J.; Moses, A. P.; Michel, A. D.; Walter, D. S.; Davies, D. J.; Livermore, D. G.; Fonfria, H.; Demont,
E. H.; Vimal, M.; Theobald, P. J.; “Synthesis and structure–activity relationships of a series of (1H-pyrazol-4-yl)acetamide
antagonists of the P2X7 receptor” ; Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 3161-3164
93
Chen, X.; Pierce, B.; Naing, W.; Grapperhaus, M. L.; Phillion, D. P.; “Discovery of 2-chloro-N-((4,4-difluoro-1-
hydroxycyclohexyl)methyl)-5-(5-fluoropyrimidin-2-yl)benzamide as a potent and CNS penetrable P2X7 receptor
Antagonist” ; Bioorganic Medicinal Chemistry Letters, 2010, 20, 3107–3111
108
Os ensaios biológicos foram realizados pelo Dr. Robson Xavier Faria do Instituto Oswaldo Cruz e
este caracteriza-se pela avaliação da inibição funcional dos receptores P2X7. O gráfico (Figura 42) representa
a quantificação de ensaios de absorção do corante realizada a 37 ºC em macrófagos peritoneais de
camudongo (MPM). As células não tratadas (controle negativo, barra preta), tratados com 0,01% Triton
(detergente), que causa lise celular, permitindo livre passagem para o interior da célula (controle positivo,
barra vermelha), 1 mM ATP, que é o agonista do receptor P2X7 (barra amarela), 1 mM ATP + 10 nM BBG,
substância de reconhecida atividade antagonista de receptor P2X7 (barra azul), 10 µM compostos triazólicos
nas demais, na presença ou na ausência de ATP.

n= 4

n= 4

109
n= 4

Figura 42: Efeito inibitório de compostos triazólicos na atividade do receptor P2X7

As amostras destacadas apresentaram atividade inibidora da atividade do receptor P2X7, impedindo a


entrada do corante dentro da célula.
Para avaliar a citotoxicidade dos compostos foram coletadas 50 µL de cada poço. A presença de LDH
no meio foi detectada em todas as experiências utilizando um kit de detecção de citotoxicidade (Sigma
Aldrich), seguindo as instruções do fabricante. (Figura 43).

n= 4

110
n= 4

n= 3

Figura 43: Avaliação da citotoxicidade dos compostos triazólicos

111
Das amostras que tiveram a sua toxicidade avaliada apenas as amostras 185d, 193, 102a e 191 não se
apresentaram citotóxicas, com a liberação de LDH no mesmo nível do controle negativo.
Assim foi avaliado o índice IC50 das quatro substâncias mais ativas e não citotóxicas (Figura 44).

n= 4

Figura 44: IC50 das quatro substâncias mais ativas e não citotóxicas

Destas quatro amostras testadas, o composto 185d apresentou o melhor IC50 (98,55 nM).

112
7.Conclusão

Neste trabalho de tese de doutorado foram sintetizados 126 1H e 2H-1,2,3-triazóis, sendo destes 100
inéditos. Todas as sínteses, tanto da classe de 1H-triazóis quanto os 2H-1,2,3-triazóis, empregaram
metodologias sintéticas de fácil execução e foram realizadas satisfatoriamente.
As sínteses dos 1H-1,2,3-triazóis foram realizadas pela cicloadição de Huisgen catalizada por Cu(I) e
via adição de enolato a azidas, e ambas funcionaram corretamente, com rendimentos variando de 55 a 82 %.
O preparo dos aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos a partir da oxidação parcial dos alcoóis 1H-1,2,3-
triazólicos foi alcançado de maneira satisfatória com rendimentos variando de 64 a 84 %.
Em relação à metodologia de síntese de aldeídos 2H-1,2,3-triazólicos, esta não se apresentou
vantajosa, devido aos altos preços das fenil-hidrazinas substituídas aliadas aos baixos rendimentos ou até a
não formação do produto em sua forma pura no preparo de glicotriazóis, etapa anterior à formação dos
aldeídos 2H-1,2,3-triazóis.
Assim deu-se prosseguimento do projeto através da síntese do álcool 2H-1,2,3-triazólico obtido em
rendimento quantitativo.
As demais reações de derivatizações (alquilação, esterificação e adições a carbonila) foram
executadas de modo eficiente, tanto para os derivados 1H-1,2,3-triazólicos quanto para os 2H-1,2,3-
triazólicos, obtendo-se os produtos finais com rendimentos compreendidos na faixa de 30 % a quantitativo.
Os resultados obtidos em testes biológicos realizados frente ao Mycobacterium tuberculosis, agente
causador da tuberculose e ao fungo Candida albicans causador de micoses superficiais e sistêmicas não
foram satisfatórios. Em relação ao teste antitubercular os melhores resultados foram para as amostras 43e e
192d (25 µg/mL) mas a OMS (Organização Mundial da Saúde) preconiza o valor de MIC abaixo de 6,25
µg/mL. Já o ensaio frente a Candida albicans não apresentou alteração no crescimento do micro-organismo.
A avaliação da inibição de glicosidases (maltase e α-amilase) resultou em cinco compostos ativos
(43a, 43b, 43c, 43e e 192e) com percentagem de inibição variando de 60,3 a 99,4 % e IC50 variando de 53,9
a 92,8 µM para a inibição da maltase. Para a inibição da α-amilase foram obtidos três compostos ativos (43d,
43e e 191) com percentagem de inibição variando de 60,1 a 88,6 % e IC50 variando de 145,25 a 282,12 µM.
O padrão utilizado foi a acarbose. Todos os compostos são isômeros 2H-1,2,3-triazólicos o que aponta uma
importância estrutural.
O teste biológico frente ao vírus HIV resultou em onze amostras ativas (102d, 184k, 184q, 184s,
185e, 185h, 185k, 185n, 187x, 187b1 e 195b) apresentando resultados excelentes de inibição de crescimento
viral com valores variando de 80,8 a 98 % e IC50 variando de 0,1 a 1,3 µM.

113
A análise do antagonismo funcional do receptor P2X7 apresentou resultados excelentes, com quatro
substâncias bastante ativas (102a, 192, 193 e 185d) tendo valores de IC50 na escala de nM.

114
8.Parte Experimental

8.1. Materiais e Métodos

A determinação estrutural das substâncias sintetizadas foi realizada através dos métodos instrumentais
de espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear de Hidrogênio (RMN de 1H) e Carbono13 (RMN de
13
C) e espectroscopia na região do Infravermelho (IV). Os espectros de RMN de 1H e de RMN de 13C foram
obtidos em espectrômetro VarianUnity (300MHz e 500 MHz) utilizando-se TMS ou o solvente como
referência interna. Os valores de deslocamentos químicos foram referidos em partes por milhão (ppm) em
relação ao TMS ou ao solvente e as constantes de acoplamento (J) em Hertz (Hz). As áreas dos sinais foram
obtidas por integração eletrônica, suas multiplicidades foram descritas da seguinte forma: s-simpleto; d-
dupleto; t-tripleto; q-quarteto; m-multipleto, dd-duplo dupleto, ddd-duplo duplo dupleto e tt- triplo
tripleto.Os espectros na região do Infravermelho foram obtidos em espectrofotômetro Perkin-Elmer FT-IR,
modelos 1600 senes e spectrum One, de feixe duplo, em pastilhas de brometo de potássio anidro ou em feixe
sobre janelas de cloreto de sódio em pastilhas de KBr anidro ou filme. Os valores para as absorções estão
expressos em número de onda, utilizando-se como unidade o centímetro recíproco (cm-1). As determinações
de ponto de fusão foram obtidas em aparelho Fischer-Johns. Os solventes e reagentes, para fins sintéticos
foram tratados, destilados e secos conforme necessidades requeridas nas metodologias adotadas de acordo
com os processos descritos na literatura.94 O processo de monitoramento das reações foi realizado através da
Cromatografia em Camada Fina (CCF), em cromatofolhas de silicagel 60F-254, com 0,2 mm de espessura de
camada (ref. 1.05554 MERCK).Os eluentes foram preparados volume a volume (v/v) e a visualização foi
efetuada através de revelação na região do ultravioleta (254 nm). Para a purificação de substâncias por
cromatografia em coluna foi utilizado gel de sílica 60; 0,063-0,200 mm (ref. 1.05554 MERCK).

94
Ferreira, V. F.; “Alguns Aspectos sobre a Secagem dos Principais Solventes Orgânicos”; Química Nova, 1992, 15 (4), 348-351.

115
8.2. Obtenção de azidas aromáticas 99a-e

Em bécher de 1 L contendo 10 mmols da anilina substituída e 10 mL de ácido clorídrico 6 M em


banho de gelo e NaCl (0-5 oC) foram adicionados lentamente uma solução de nitrito de sódio (15mmols
dissolvidos em 25mL de água destilada) sob agitação vigorosa. Após, manteve-se a agitação a baixa
temperatura (0-5 oC) por mais 30 min. Posteriormente, adicionou-se uma solução de azida de sódio
(40mmols dissolvidos em 50mL de água destilada) lentamente, mantendo a temperatura entre 0 e 5 oC. Após
a adição, deixou-se o sistema sob agitação mais uma hora a temperatura baixa. Em seguida, a mistura foi
extraída com acetato de etila (3 x 50 mL) e a fase orgânica foi lavada com uma solução saturada de
bicarbonato de sódio (2 x 50 mL), água (1 x 50 mL) e seca com sulfato de sódio anidro. O solvente foi
evaporado a pressão reduzida em rotaevaporador e as azidas 99a-e foram obtidas como um óleo castanho
com rendimentos que variaram de 65-95 %.

8.3. Síntese de 1H-1,2,3 triazóis101a-f95

Em um balão de 250 mL contendo 3,18 g (20,72 mmols) da azida aromárica 99 foram adicionados
17,6 mL de terc-butanol e 17,6 mL de água. Em seguida foram adicionados 240 mg de sulfato de cobre (0,96
mmol), 1,1 mL de álcool propargílico (18,65 mmols) e 550 mg de ascorbato de sódio (2,78 mmols). O meio
reacional foi submetido à agitação magnética a temperatura ambiente por 48 horas sob abrigo da luz. Após
esse período, evaporou-se o solvente, extraiu-se a mistura com acetato de etila (3 x 100 mL) e lavou-se a fase
orgânica com água destilada (3 x 100 mL). A seguir, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o

95
Wu, P.; Feldman, A. K.; Nugent1, A. K.; Hawker, C. J.; Scheel, A; Voit, B.; Pyun, J; Fréchet, J. M. J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V.
V.; “Efficiency and Fidelity in a Click-Chemistry Route to Triazole Dendrimers by the Copper(I)-Catalyzed Ligation of Azides
and Alkynes”; Angewandte Chemie International Edition, 2004, 43 (30), 3928-3932.
116
solvente evaporado sob vácuo. O produto foi purificado em coluna cromatográfica de silicagel tipo flash
eluída com gradiente de hexano/acetato de etila.
(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101a). Obtido com 80 % de rendimento sob a forma de um
sólido branco. P.F. 110-111ºC (P.F. lit. 109-110ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3373, 3202, 3138, 1595, 1499, 1465, 1348, 1240, 1007, 848, 756, 686.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 4,74 (2H, d, J 5,5 Hz, H-6); 5,33 (1H, t, J 5,5, OH); 7,60 (2H, t, J
7,3 Hz, H-4´); 7,71 (2H, t, J 7,3 Hz, H-3´, H-5´); 8,02 (2H, d, J 7,3 Hz, H-3´, H-5´); 8,78 (1H, s, H-5); RMN
de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,0 (C-6); 120,0 (C-4’); 120,9 (C-5); 128,4 (C-3’ e C-5’); 129,8 (C-
2’e C-6’); 136,8 (C-1’); 149,1 (C-4).

(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101b). Obtido com 80 % de rendimento sob forma de


um sólido branco. P.F. 143-144 ºC (P.F. lit. 144-145 ºC).

6
4
3N OH
N 1 5
2 N

6´ 2´

5´ 3´

Cl

IV νmax (cm-1, filme): 3216, 3115, 3073, 2930, 1502, 1242, 1186, 1092, 1062, 1040, 1012, 835, 776, 701,
676.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 4,63 (2H, d, J 3,3 Hz, H-6); 5,33 (1H, t, J 3,3, OH); 7,62 (2H, d, J
9,1 Hz, H-3´, H-5´); 7,92 (2H, d, J 9,1 Hz, H-2´, H-6´); 8,66 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 55,9 (C-6); 121.1 (C-5); 122,1 (C-2´ e C-6´); 129,1 (C-3´ e C-5´); 132.3 (C-4´); 134,6 (C-1´);
149,1 (C-4).

117
(1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101c). Obtido com 75 % de rendimento sob forma
de um sólido amarelo. P.F. 117-118 ºC (P.F. lit. 114-116 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3338, 3138, 2932, 2361, 1585, 1485, 1445, 1238, 1099, 1037, 871, 819, 644.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 4,75 (2H, d, J 3,3 Hz, H-6); 5,47 (1H, t, J 3,3 Hz, OH); 7,84 (1H,
dd, J 1,6 e 5,2 Hz); 7,93 (1H, d, J 5,2 Hz, H-3´); 7,99 (1H, d, J 1,6 Hz, H-6´); 8,55 (1H, s, H-5); RMN de 13C
(APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 54,9 (C-6); 124,9 (C-5); 127,5 (C-2´); 128,1 (C-6´); 131,3 (C-4´); 132,0 (C-
3´); 132,5 (C-5´); 135,6 (C-1´); 148,2 (C-4).

(1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101d). Obtido com 75 % sob a forma de um


sólido castanho. P.F. 145-147 ºC (P.F. lit. 144-146 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3229, 3074, 2935, 1585, 1474, 1439, 1370, 1236, 1120, 1060, 1023, 857, 799, 667.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 4,61 (2H, d, J 5.5 Hz, C-6); 5,38 (1H, t, J 5.5 Hz, OH), 7,86 (1H, t,
13
J 2,0 Hz, H-4´); 8,19 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2 e H-6´); 9,00 (1H, s, H-5); RMN de C (APT, 75,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 54,8 (C-6);118.5 (C-4´); 121,3 (C-5); 127,8 (C-2´ e C-6´); 135,2 (C-3´ e C-5´); 138,3 (C-10);
149,5 (C-4).

118
(1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101e). Obtido com 80 % de rendimento sob forma
de um sólido castanho. P.F. 128-129 ºC (P.F. lit. 127-129 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3184, 3116, 3074, 2970, 1608, 1519, 1262, 1048, 1016, 838.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,94 (OCH3); 4,72 (2H, d, J 5,5 Hz, H-6); 7,22-7,25 (2H, m, H-3´,
H-5´); 7,88-7,92 (2H, m, H-2´, H-6´); 8,64 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,1
(C-6); 55,6 (OCH3); 115,0 (C-3’ e C-5’); 121,0 (C-5); 121,8 (C-2’ e C-6’); 130,3 (C-4’); 148,9 (C-1’); 159,3
(C-4).

1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila. Obtido com 74 % de rendimento sob a forma de um


sólido branco. P.F. 82-83 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3142, 2984, 1707, 1555, 1547, 1372, 1269, 1250, 1171, 1040, 777, 766, 687.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,42 (3H, t, J 7,5Hz, H-9); 4,45 (2H, q, J 7,5 Hz, H-8), 7,46-7,50
(1H, m, H-4´), 7,52-7,56 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,73-7,76 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,50 (1H, s, H-5); RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 14,2 (C-9); 60,8 (C-8); 120,5 (C-2´ e C-6´); 127,1 (C-5); 129,3 (C-3´ e
C-5´); 129,9 (C-4´); 136,1 (C-4); 139,8 (C-1´); 160,1 (C-6).

119
8.4. Síntese de aldeído 1H-1,2,3-triazólico 102a-e

Em um balão de fundo redondo contendo 14,63 mmols dos alcóois 1H-1,2,3-triazólicos do tipo 101
dissolvidos em 20 mL de DMSO foram adicionados 9,03 g de IBX (32,35 mmols). Após 48 horas de reação
adicionou-se água no meio reacional e deixou-se agitando por mais 10 minutos. Em seguida, a mistura foi
filtrada a vácuo e o sólido lavado com acetato de etila. Em seguida, o filtrado foi lavado com água (4 x 100
mL) e a fase orgânica seca com sulfato de sódio anidro. Após evaporação do solvente sob vácuo, o produto
foi purificado por coluna cromatográfica de silicagel do tipo flash e eluída com gradiente de hexano/acetato
de etila.

1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102a). Obtido como um sólido branco em 80% de rendimento,


P.F. 96-98 ºC (P.F. lit. 95-96 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3431, 3131, 1691, 1529, 1209, 1168, 990, 853, 782, 761, 683.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ:7,65-7,70 (1H, m, H-4´); 7,73-7,79 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,02-8,12
(2H, m, H-2´ e H-6´); 9,66 (1H, s, H-5); 10,24 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ:
120,7 (C-2’ e C-6’); 126,1 (C-5); 129,5 (C-3´ e C-5´ ou C-4´); 129,9 (C-3´ e C-5´ ou C-4´); 136,0 (C-1´);
147,6 (C-4); 184,8 (C-6).

120
1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102b). Obtido com 85 % de rendimento sob a forma
de um sólido branco. P.F. 159-160 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3096, 3041, 2844, 2360, 1905, 1705, 1531, 1499, 1355, 1254, 1216, 1099, 1053, 989,
877, 828, 773.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,71 (2H, d, J 5,4 Hz, H-3´, H-5´); 8,02 (2H, d, J 5,4 Hz H-2´´, H-
6´´); 9,56 (1H, s, H-5); 10,12 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 122,5 (C-2’ e C-
6’); 126,3 (C-5);, 129,9 (C-3´ e C-5´); 133,9 (C-4); 134,8 (C-4´); 147,6 (C-4); 184,9 (C-6).
1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102c). Obtido como um sólido amarelo em
rendimento de 75 %, P.F. 160-161 ºC (P.F. lit. 163-164 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3138, 3092, 2860, 1704, 1573, 1529, 1487, 1456, 1402, 1371, 1261, 1199, 1170, 1142,
1100,1075, 1042, 982, 857, 816, 765, 698, 649.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 8,03-8,05 (1H, m, H-4´); 8,10-8,11 (1H, m, H-3´); 8,28 (1H, s, H-
6´); 9,62 (1H, s, H-5); 10,38 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 127,8 (C-2’); 128,4
(C-6’); 130,6 (C-5); 132,0 (C-4´); 132,1 (C-3´); 132,6 (C-5´); 134,7 (C-1´); 146,7 (C-4); 184,7 (C-6).

121
1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102d). Obtido como um sólido amarelo em
rendimento de 64 %, P.F. 187-188 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3126, 3085, 1690, 1585, 1535, 1478, 1437, 1395, 1262, 1190, 1033, 999, 855, 814,
664.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, t, J 1,5 Hz, H-4´); 8,21 (2H, d, J 1,5 Hz, H-2´ e H-6´);
13
9,67 (1H, s, H-5); 10,21 (1H, s, H-6); RMN de C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 119,5 (C-2’ e C-6´);
126,6 (C-5); 128,8 (C-4’); 135,3 (C-3´ e C-5´); 137,6 (C-1´); 147,5 (C-4); 184,8 (C-6).

1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (102e). Obtido com 84 % de rendimento sob a


forma de um sólido castanho. P.F. 131-132 oC

IV νmax (cm-1, filme): 3133, 2969, 1688, 1607, 1518, 1459, 1299, 1255, 1206, 1168, 1027, 827, 777, 614.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,96 (3H, s, OCH3); 7,27-7,30 (2H, m, H-3´, H-5´); 7,98-8,02 (2H,
m, H-2´´ , H-6´´); 9,55 (1H, s, H-5); 10,22 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,7
(OCH3); 115,0 (C-3’ e C-5’); 122,4 (C-2´ e C-6´); 125,9 (C-5); 129,3 (C-1´); 147,5 (C-4); 159,9 (C-4´);
184,9 (C-6).

122
8.5. Síntese do 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (189)

Em um balão de fundo redondo contendo uma solução etanólica de etóxido de sódio foram
adicionados 0,88 mmol de cianoacetato de etila (196) em temperatura de -78 ºC. Em seguida, elevou-se a
temperatura até 0 oC e adicionou-se uma solução de fenilazida (99) dissolvida em THF anidro deixou-se a
temperatura do sistema atingir a temperatura ambiente e a reação foi acompanhada por C.C.F. Após,
adicionou-se água ao meio e extraiu-se com acetato de etila e o óleo resultante foi cromatografado em coluna
de sílica gel flash eluída em hexano/acetato de etila. O triazol 189 foi obtido como um sólido branco (P.F.
125-126 ºC) com 65 % de rendimento.

IV νmax (cm-1, filme): 3451, 3307, 1676, 1624, 1546, 1513, 1408, 1383, 1322, 1257, 1172, 1109, 1022, 984,
847, 765, 689.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ:1,42 (3H, t, J 7,5Hz, H-9); 4,45 (2H, q, J 7,5 Hz, H-8); 7,46-7,50
(1H, m, H-4´); 7,52-7,56 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,73-7,76 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,50 (1H, s, H-5); RMN de
13
C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 14,2 (C-9); 60,8 (C-8); 120,5 (C-2´ e C-6´); 127,1 (C-5); 129,3 (C-3´ e
C-5´); 129,9 (C-4´); 136,1 (C-4); 139,8 (C-1´); 160,1 (C-6).

123
8.6. Obtenção da osazonas 41a-e

Em uma solução de 5 g de glicose (27,8 mmols) em 50 mL de água adicionaram-se 83,3 mmols da


hidrazina 40, 14 g de acetato de sódio, 150 mL de água e 2 gotas de ácido acético. A reação foi acompanhada
por C.C.F. e ao término a mistura foi filtrada em funil de Büchner.96

5,6-bis(2-fenil-hidrazona)hexano-1,2,3,4-tetraol (41a). Este composto foi obtido em 94 % de


rendimento sob a forma de sólido amarelo, P.F. 207-208 ºC (P.F. lit. 208 ºC).

2´ 3´
1 H
3´´ 2´´ HC N N 1´ 4´
1´´H
4´´ N N C2
6´ 5´
HO 3
5´´ 6´´
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3311, 3249, 3061, 2967, 2910, 2359, 1601, 1570, 1495, 1391, 1262, 1039, 746, 689.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,41 – 3,74 (4H, m, OH), 4,41 (1H, t, J 5,5Hz, H-4); 4,61-4,65
(2H, m, H-5 e H-6); 5,14 (1H, d, J 5,5 Hz, H-3); 6,82 – 6,88 (2H, m, H-2´, H-3´, H-4´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-
3´´, H-4´´, H-5´´, H-6´´); 7,00 – 7,04 (2H, m, H-2´, H-3´, H-4´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-4´´, H-5´´, H-
6´´); 7,11 – 7,15 (2H, m, H-2´, H-3´, H-4´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-4´´, H-5´´, H-6´´); 7,26 – 7,36 (4H, m,
H-2´, H-3´, H-4´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-4´´, H-5´´, H-6´´); 7,86 (NH); 10,64 (NH); 12,16 (H-1); RMN
de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 63,5 (C-6); 71,6 (C-4); 72,3 (C-5); 74,7 (C-3); 112,0 ; 112,8 ; 119,9
; 120,2 ; 129,5 ; 129,6 ; (C-2´, C-3´, C-4´, C-5´, C-6´, C-2´´, C-3´´, C-4´´, C-5´´, C-6´´); 134,7 (C-1); 137,8
(C-1´ ou C-1´´); 144,2 (C-1´ ou C-1´´); 144,6 (C-2).

96
Riebsomer, J. L.; Sumrell, G.; “2-phenyl-2,1,3-triazole-4-carboxaldehyde and derivatives”; Journal of Organic Chemistry, 1948,
13(6), 807-814
124
5,6-bis[2-(4-clorofenil)hidrazona]hexano-1,2,3,4-tetraol (41b). Obtido em 74 % de rendimento sob a
forma de um sólido amarelo, P.F. 198-200 ºC.

2´ 3´
1 H
3´´ 2´´ 4´
HC N N 1´ Cl
4´´ 1´´H
Cl N N C2 5´

3
5´´ 6´´ HO
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3400, 3307, 1565, 1515, 1498, 1488, 1288, 1254, 1092, 818.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,43 – 3,71 (4H, m, OH); 6,98 – 7,03 (2H, m, H-2´, H-3´, H-5´, H-
6´, H-2´´, H-3´´, H-5´´, H-6´´); 7,14 – 7,23 (3H, m, H-2´, H-3´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-5´´, H-6´´); 7,28
– 7,38 (3H, m, H-2´, H-3´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-5´´, H-6´´); 7,86 (NH); 8,29 (NH); 12,02 (H-1); RMN
13
de C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 63,4 (C-6); 71,5 (C-4); 72,2 (C-5); 74,5 (C-3); 113,4 (C-1´ ou C-
1´´); 114,3 (C-1´ ou C-1´´); 121,8 ; 122,1 ; 123,2 ; 123,4 ; 138,7 ; 143,0 ; 143,3 ; 143,5 ; (C-2´, C-3´, C-5´, C-
6´, C-2´´, C-3´´, C-5´´, C-6´´). 129,2 (C-4´ou C-4´´). 129,3 (C-4´ou C-4´´). 144,2 (C-1). 135,1 (C-1). 137,8
(C-1´).

5,6-bis[2-(4-fluorofenil)hidrazona]hexano-1,2,3,4-tetraol (41c). Obtido em 73 % de rendimento sob a


forma de um sólido amarelo, P.F. 195-196 ºC.
2´ 3´
1 H 1´
3´´ 2´´ 4´
HC N N F
4´´ 1´´H
F N N C2 5´

HO 3
5´´ 6´´
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3389, 3244, 3051, 2942, 1861, 1580, 1532, 1502, 1415, 1259, 1218, 1101, 1069, 1017,
820
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,55 – 3,79 (4H, m, OH); 4,41 (1H, t, J 5,5Hz, H-4); 4,61-4,65
(2H, m, H-5 e H-6); 5,14 (1H, d, J 5,5 Hz); 7,10 – 7,16 (4H, m, H-2´, H-3´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-5´´,
H-6´´); 7,23 – 7,30 (4H, m, H-2´, H-3´, H-5´, H-6´, H-2´´, H-3´´, H-5´´, H-6´´); 7,95 (NH); 10,70 (NH);
13
12,12 (H-1); RMN de C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 63,5 (C-6); 71,6 (C-4); 72,3 (C-5); 74,7 (C-3);

125
113,7 ; 113,3 ; 113,9 ; 114,0 ; 115,9 ; 116,1 ; 116,2 ; 116,4 ; (C-2´, C-3´, C-4´, C-5´, C-6´, C-2´´, C-3´´, C-
4´´, C-5´´, C-6´´); 134,7 (C-1); 138,0 (C-1´ ou C-1´´); 140,9 (C-1´ ou C-1´´); 141,4 (C-4´ ou C-4´´); 142,2
(C-4´ ou C-4´´); 142,8 (C-2).

5,6-bis[2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona]hexano-1,2,3,4-tetraol (41d). Obtido em 73 % de rendimento


sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 200-201 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3292, 1616, 1562, 1513, 1456, 1419, 1266, 1162, 1074, 1030, 985, 946, 877, 851, 792,
744, 708, 620.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (3H, s, CH3); 2,23 (3H, s, CH3); 2,23 (3H, s, CH3); 2,27 (3H,
s, CH3); 3,59 (1H, dd, J 10,5 e 6,0 Hz, H-6a); 3,64 (1H, dd, J 7,2 e 2,7 Hz, H-4); 3,68-3,71 (1H, m, H-5);
3,75 (1H, dd, J 10,5 e 2,7 Hz); 4,65 (1H, d, J 2,7 Hz, H-3); 6,7 (2H, t, J 8,3 Hz, H-3´ e H-3´´); 7,09 (2H, dd, J
8,2 e 3,9 Hz, H-4´ e H-4´´ ); 7,32 (1H, s, H-6´ ou H-6´´); 7,47 (1H, s, H-6´ ou H-6´´); 8,27 (1H, s, NH);
11,64 (1H, s, NH); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ:17,0 (CH3); 17,5 (CH3); 20,7 (CH3); 21,2
(CH3); 63,4 (C-6); 71,5 (C-3); 72,7 (C-5); 74,6 (C-4); 112,3 (C-6´ ou C-6´´); 113,0 (C-6´ ou C-6´´); 117,4
(C-2´ ou C-2´´); 119,4 (C-2´ ou C-2´´); 120,6 (C-4´ ou C-4´´); 120,9 (C-4´ ou C-4´´); 130,1 (C-3´ou C-3´´);
130,4 (C-3´ ou C-3´´); 135,5 (C-5´ ou C-5´´); 135,9 (C-5´ ou C-5´´); 137,8 (C-1); 141,8 (C-1´ ou C-1´´);
142,6 (C-1´ ou C-1´´).

8.7.Obtenção de glicotriazóis 42a-e96

126
Em um balão de 500 mL foi preparada uma solução contendo 24,7 mmols da osazona 41a-e, 8,8 g de
sulfato de cobre penta hidratado e 185 mL de água foi submetido a refluxo por 2 horas. A reação foi
acompanhada por C.C.F. e ao término a mistura foi filtrada à quente e o produto foi cristalizado a
temperatura ambiente. Nos casos em que o produto não cristalizou, o meio reacional foi evaporado sob vácuo
e o rendimento não pôde ser determinado.

1-(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol (41a). Obtido em 68 % de rendimento sob a


forma de sólido castanho, P.F. 191-192 ºC (P.F. lit = 195-196 ºC).

1 2´ 3´
HC N 1´
N 4´
2C N
HO 3
6´ 5´
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3349, 3289, 2941, 1597, 1387, 1087, 1045, 753.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,45 – 3,78 (4H, m, OH); 4,35 (1H, t, J 5,5Hz, H-5); 4,69-4,76
(1H, m, H-6); 5,24 (1H, dd, J 6,6 e 1,8Hz, H-4), 5,34 (1H, d, J 6,6 Hz, H-3); 7,48 – 7,54 (1H, m, H-4); 7,64
– 7,70 (2H, m, H-3´, H-5´); 8,07 – 8,12 (2H, m, H-2´, H-6´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ:
63,4 (C-6); 65,5 (C-4); 71,0 (C-5); 73,9 (C-3); 118,0 (C-2´ e C-6´); 127,2 (C-3´ e C-5´); 129,5 (C-4´); 135,1
(C-1); 139,3 (C-1´); 153,0 (C-2).

1-(2-(4-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol (41b). Obtido com rendimento de 24


% sob forma de um sólido castanho, P.F. 60-62 ºC.

1 2´ 3´
HC N 1´ 4´
N Cl
2C N
HO 3
6´ 5´
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3361, 3284, 2942, 1495, 1399, 1091, 1047, 825, 745.

127
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,55 – 3,76 (4H, m, OH); 4,45 (1H, t, J 4,9, H-5); 4,74 – 4,79 (2H,
m, H-6), 5,21 (1H, d, J 6,0Hz, H-4); 5,41 (1H, d, J 6,0Hz, H-3); 7,72 (2H, d, J 8,8, H-3´, H-5´), 8,08 (1H, s,
H-1), 8,11 (2H, d, J 8,8, H-2´, H-6´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 63,4 (C-6), 65,4 (C-4),
70,9 (C-5), 73,9 (C-3), 119,9 (C-2´ e C-6´), 129,7 (C-3´e C-5´), 131,6 (C-1´), 135,9 (C-1), 138,1 (C-2),
153,0 (C-4´).

1-(2-(4-fluorfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-il)butano-1,2,3,4-tetraol (41c) Obtido com rendimento de 24 %


sob forma de um sólido castanho, P.F. 65-67 ºC.

1 2´ 3´
HC N 1´ 4´
N F
2C N
HO 3
6´ 5´
4 OH
5 OH
6 OH

IV νmax (cm-1, filme): 3362, 3274, 2939, 1512, 1390, 1215, 1089, 1047, 836, 758, 623.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,48 – 3,81 (4H, m, OH); 4,47-4,50 (1H, m, H-5); 4,71-4,78 (2H,
m, H-6), 5,20-5,22 (1H, m, H-4); 5,36-5,39 (1H, m, H-3); 7,47 – 7,53 (2H, m, H-3´, H-5´); 8,06 (1H, s, H-1);
8,09 – 8,14 (2H, m, H-2´, H-6´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 63,5 (C-6); 65,5 (C-4); 71,1
(C-5); 74,0 (C-3); 116,4 (d, J 23,2Hz, H-3´ e H-5´), 120,2 (d, J 8,3Hz, H-2´ e H-6´), 135,3 (C-1), 136,0 (C-
1´); 153,3 (C-2); 159,2 (C-4´)

8.8. Obtenção dos 2-aril-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeídos (43a-e)

Em um balão de fundo redondo contendo 4,05 g (19 mmols) de metaperiodato de sódio em 80 mL de


água foram adicionados 1,5 g (56 mmols) do glicotriazol (42a-e). O meio reacional foi agitado
vigorosamente por 24 horas a temperatura ambiente. A reação foi acompanhada por C.C.F. e ao término o
meio reacional foi filtrado em em funil de Büchner.

128
2-Fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (43a). Obtido em 90 % de rendimento sob a forma de sólido
castanho, P.F. 67 ºC (P.F. lit. 68-69 ºC).

O
6
4 5
H
N1
3N N
2

6´ 2´
5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3129, 2868, 1694, 1595, 1492, 1313, 1215, 1184, 1069, 1030, 964, 875, 760, 666.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,62 – 7,68 (1H, m, H-4´); 7,73 – 7,79 (2H, m, H-3´, H-5´); 8,20 –
8,24 (2H, m, H-2´, H-6´); 8,77 (1H, s, H-5); 10,29 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 119,4 (C-2’e C-6’); 129,3 (C-3’ e C-5’); 129,8 (C-4’); 130,1 (C-4); 147,7 (C-5); 185,0 (C-6).

2-(4-clorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (43b). Obtido em 85% de rendimento sob a forma de


um sólido castanho, P.F. 86-87 oC.

IV νmax (cm-1, filme):3139, 1708,1490, 1313, 1099, 967, 888, 831,763,674.


RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,80 (d, 1H, J8,7 Hz, H-2´ e H-6´); 8,23 (d, 1H, J 8,7 Hz, H-3´ e
H-5´); 8,77 (s, 1H, H-5); 10,30 (s, 1H, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 120,7 (C-2’ e C-
6’); 129,8 (C-3´ e C-5´);133,5 (C-1´); 136,8 (C-4); 137,3 (C-4´); 147,7 (C-5); 184,5 (C-6).

129
2-(4-fluorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (43c). Obtido em 24 % de rendimento sob a forma de
um sólido castanho, P.F. 77-78 ºC.
O
6
H
4
5
3N N1
N2

6´ 2´

5´ 3´

F

IV νmax (cm-1, filme):3136, 2845, 1699,1511, 1313, 1219, 1032, 967, 839, 758, 675,640.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,58-7,61 (m, 2H, H-2´ e H-6´); 8,24-8,27 (m, 2H, H-3´ e H-5´);
8,78 (s, 1H, H-5); 10,30 (s, 1H, H-6); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 117,0 (d, J 23,5 Hz, C-
3’ e C-5’); 122,0 (d, J 8,8 Hz, C-2’ e C-6’); 135,5 (C-1’), 137,1 (C-4), 147,9 (C-5), 162,3 (d, J 247,5 Hz, H-
4’), 185,0 (C-6).

2-(2,5-dimetilfenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (43d). Obtido sob a forma de sólido castanho, e


seu rendimento não pôde ser calculado, P.F. 33-34 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3133, 2852, 1707, 1513, 1494, 1447, 1312, 1032, 878, 803, 770.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s, CH3); 2,49 (3H, s, CH3); 7,43 (1H, d, J 7,5 Hz, H-4´);
7,49 (1H, d, J 7,5 Hz, H-3´,); 7,57 (1H, s, H-6´); 8,73 (1H, s, H-5); 10,29 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 17,6 (CH3); 20,3 (CH3); 125,6 (C-6’); 129,4 (C-5’); 130,7 (C-3’); 131,7 (C-4’);
136,0 (C-4); 136,8 (C-2’); 138,6 (C-1’); 147,5 (C-5); 185,0 (C-6).

130
2-(2,5-diclorofenil)-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído (43e). Obtido sob a forma de sólido castanho, e
seu rendimento não pôde ser calculado, P.F. 114-115ºC

IV νmax (cm-1, filme):3048, 2892, 2768, 1674, 1573, 1444, 1265, 1211, 1111, 1044, 805.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,45 (1H, d, J =7,5 Hz, H-4’); 7,50 (1H, d, J 7,5 Hz, H-3’); 7,58
(1H, s, H-6’); 8,74 (1H, s, H-5); 10,30 (1H, s, H-6);RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 125,3 (C-
6’); 129,1 (C-5’); 130,4 (C-3’);131,4 (C-4’); 135,7 (C-4); 136,4 (C-2’); 138,3 (C-1’); 147,1 (C-5); 184,7 (C-
6); Anal. Calculado C10H8Cl2N3O: C, 44.66; H, 2.08; N, 17.36. encontrado: C, 44.81; H, 2.13; N, 17.45.

8.9. Síntese do(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (193)

Em um balão de fundo redondo contendo 1g do aldeído 2-Fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carboxaldeído


(43a) dissolvido em 50 mL de metanol foram adicionados 650 mg (17mmols) de NaBH4 em banho de gelo.
A reação foi acompanhada por C.C.F e ao término o solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o óleo
resultante dissolvido com 100 mL de acetato de etila e a solução foi lavada com água destilada (3 x 100 mL).
Posteriormente, a fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e após filtração e evaporação do
solvente em rotaevaporador sob pressão reduzida obteve-se o álcool 193 sob forma de um sólido castanho em
rendimento quantitativo (P.F. 65-67 ºC, P.F. lit.64-65 ºC).

131
IV νmax (cm-1, filme): 3309, 3229, 2939, 2876, 2658, 2457, 1686, 1594, 1493, 1410, 1352, 1302, 1229, 1048,
1014, 961, 907, 845, 759, 728, 685.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 4,77 (2H, s, H-6); 7,49 – 7,55 (1H, m, H-4´); 7,64 – 7,71 (2H, m,
H-3´, H-5´); 8,09 – 8,13 (2H, m, H-2´, H-6´); 8,14 (1H, s, H-4); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 54,9 (C-6); 118,2 (C-4’); 127,4 (C-3’ e C-5’); 129,7 (C-2’ e C-6’); 135,0 (C-4); 150,8 (C-5).

8.10. Síntese de ésteres triazólicos 184a-t e 194a-d

Em um balão de fundo redondo contendo uma solução de 5,71 mmols do álcool triazólico em 50 mL
de diclorometano e 11,42 mmols de piridina foram adicionados 5,71 mmols de cloreto de acila e alguns
cristais de DMAP. A mistura foi submetida à vigorosa agitação em temperatura ambiente e a reação
acompanhada por C.C.F. Após o término da reação, o solvente foi evaporado, a mistura foi dissolvida em
acetato de etila e a solução orgânica foi lavada com água destilada (3 x 100 mL), com solução saturada de

132
bicarbonato de sódio (5 x 100 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e após filtração e
evaporação do solvente, a mistura resultante foi purificada em coluna cromatográfica de silicagel do tipo
flash eluída em gradiente de hexano/acetato.

(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil acetato (184a). Obtido em rendimento quantitativo sob a forma de


um sólido branco, P.F. 54-55 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3146, 3100, 2997, 2965, 1950, 1727, 1599, 1509, 1448, 1238, 1051, 756.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (3H, s, CH3); 5,34 (2H, s, H-6); 7,59 – 7,65 (1H, m, H-4´);
7,69-7,76 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,99-8,04 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,42 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 75,0
MHz, DMSO-d6) δ: 20,7 (C-9); 57,0 (C-6); 120,2 (C-4’); 122,9 (C-5); 128,8 (C-3’ e C-5’); 129,9 (C-2’ e C-
6’); 136,6 (C-1’); 143,2 (C-4); 170,1 (C-8)

(1-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil benzoato (184b). Obtido em 87 % de rendimento sob a forma de


um sólido branco, P.F. 110-111°C.

IV νmax (cm-1, filme): 3135, 3093, 2965, 2363, 2338, 1722, 1600, 1505, 1451, 1274, 1241, 1106, 1099.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,66 (2H, s, H-6); 7,53 – 7,59 (1H, m, H-4´); 7,63-7,73 (4H, m, H-
3´, H-5´, H-3´´ e H-5´´); 7,77-7,83 (1H, m, H-4´´); 8,11-8,16 (4H, m, H-2´, H-6´, H-2’’ e H-6´´); 8,34 (1H, s,
H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 57,9 (C-6); 120,2 (C-4’); 123,0 (C-5);, 128,5 (C-3’ e C-
5’);128,8 (C-2’ e C-6’); 129,3 ; 129,9 ; 132,8 ; 133,5 (C-2´´, C-3´´, C-4´´, C-5´´, C-6´´); 129,4 (C-1´´); 136,6
(C-1´); 143,1 (C-4); 165,5 (C-8).

133
(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil hexanoato (184c). Obtido em 35 % de rendimento sob a forma de
um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3147, 2957, 2872, 1736, 1597, 1503, 1466, 1239, 1167, 1045, 759, 690.
de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,84 (3H, t, J 7,0 Hz, H-13);1,21-1,31 (4H, m, H-11 e H-12); 1,55 (2H, p,
J 7,5 Hz, H-10); 2,33 (2H, t, J 7,5 Hz, H-9); 5,23 (2H, s, H-6); 7,50 (1H, t, J 8,0 Hz, H-4´), 7,60 (2H, t, J 8,0
Hz, H-3´ e H-5´);7,90 (2H, d, J 8,0 Hz, H-2´ e H-6´), 8,82 (1H, s, H-5); 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)
δ:13,7 (C-13); 21,7 (C-12); 24,1 (C-11); 30,6 (C-10); 33,3 (C-9); 56,8 (C-6); 120,1 (C-4’); 122,8 (C-5); 128,8
(C-3´e C-5´); 129,9 (C-2´ e C-6´); 136,6 (C-1´); 143,2 (C-4); 172,6 (C-8).

(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil hexanoato (184d). Obtido em 35 % de rendimento sob a forma de


um sólido amarelo, P.F 45-46 ºC.
O
6 7 10 12 14 16
3N 4 O 8
9 11 13 15 17
2N 5
N 1

6´ 2´

5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3141, 2919, 2849, 1742, 1506, 1466, 1253, 1223, 1212, 1158, 1052, 757.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ:0,83 (t, 3H, J 7,0 Hz, H-17); 1,21-1,24 (m, 12H, H-11, H-12, H-13,
H-14, H-15 e H-16);1,51-1,58 (m, 2H, H-10); 2,34 (t, 2H, J 7,0 Hz, H-9); 5,23 (s, 2H, H-6); 7,50 (t, 1H, J 8,5
13
Hz, H-4´); 7,61 (t, 2H, J 8,5 Hz, H-2´ e H-6´); 7,90 (d, 2H, J 8,5 Hz, H-3´ e H-5´); 8,81 (s, 1H, H-5); C
(APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 14,0 (C-17);22,1 (C-16);24,5 (C-10);28,5 (C-11); 28,7 (C-12);28,7 (C-
14);28,9 (C-13);31,3(C-14); 30,6 (C-9);56,9 (C-6);120,1 (C-4’);122,9 (C-5);128,8 (C-3´ e C-5´);129,9 (C-2´
e C-6’); 136,6 (C-1´); 143,3 (C-4); 172,7 (C-8).

134
(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil acetato (181e). Obtido em 94 % de rendimento sob a
forma de um sólido castanho, P.F. 112-113 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3180, 3074, 2964, 1741, 1581, 1487, 1232, 1097, 1047, 1028, 993, 834, 805.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s, H-8); 5,33 (2H, s, H-6); 7,78-7,81 (2H, m, H-3´ e H-
5´); 8,05-8,07 (2H, m, H-4´ e H-6´); 8,98 (1H, s, H-5); 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 20,6 (C-9); 56,9
(C-6); 121,9 (C-5); 123,0 (C-2´e C-6´); 129,8 (C-3´ e C-5´); 133,1 (C-1´); 135,3 (C-4´); 143,3 (C-4); 170,0
(C-8).

(2-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil benzoato (184f). Obtido com 90 % de rendimento sob a


forma de um sólido branco, P.F. 133-135 °C

IV νmax (cm-1, filme): 3150, 2926, 2869, 1739, 1645, 1554, 1503, 1444, 1381, 1232, 1157, 1093, 1047, 988,
820, 773, 741, 696, 651.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,62 (2H, s, H-6), 7,59-7,82 (5H, m, H-1´´, H-2´´, H-3´´, H-4´´, H-
13
5´´, H-6´´), 8,05-8,14 (4H, m,H-2´, H-3´, H-5´, H-6´), 9,08 (1H, s, H-5) ;RMN de C (APT, 125,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 57,8 (C-6); 121,9 (C-5); 123,1 (C-2´ e C-6´); 128,5 (C-3´e C-5´); 128,8 ; 129,3 ; 129,8 ; 133,1
; 133,5 ( C-2´´, C-3´´, C-4´´, C-5´´ e C-6´´); 130,8 (C-1´); 132,1 (C-4´); 135,4 (C-1´´); 143,3 (C-4); 165,5 (C-
8).

135
(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil hexanoato (184g). Obtido em 91 % de rendimento sob a
forma de um sólido branco, P.F. 55-56 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3150, 2927, 2869, 1739, 1645, 1603, 1554, 1503, 1444, 1382, 1317, 1232, 1157, 1093,
1047, 988, 820, 773, 741, 696, 651.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (t, 3H, J 6,6 Hz, H-13);1,35-1,41 (m, 4H, H-11 e H-12); 1,62-
1,72 (m, 2H); 2,46 (t, 2H, J 7,2 Hz, H-9); 5,35 (s, 2H, H-6); 7,78 (d, 2H, J 9,0 Hz, H-2´e H-6´);8,05 (d, 2H, J
9,0 Hz, H-3´ e H-5´); 8,92 (s, 1H, H-5); 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ:13,7 (C-13); 21,7 (C-12); 24,1
(C-11); 30,6 (C-10); 33,3 (C-9); 56,8 (C-6); 121,8 (C-5); 123,0 (C-3´ e C-5´); 129,9 (C-2´e C-6´); 133,1 (C-
4´); 135,3 (C-1´); 143,4 (C-4); 172,6 (C-8).

(1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil decanoato (184h). Obtido em 42% de rendimento sob a


forma de um sólido branco, P.F.46-48 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3143, 2916, 2851, 1738, 1503, 1470, 1415, 1384, 1350, 1291, 1250, 1229, 1157, 1095,
1048, 991, 930, 827, 785, 743, 715, 678.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,83 (3H, t, J 7,0 Hz, H-15); 1,20-1,24 (12H, m, H-9, H-10, H-11,
H-12, H-13, H-14); 1,50-1,60 (2H, m, H-9); 2,33 (2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 5,20 (2H, s, H-6); 7,67 (2H, d, H-3´
e H-5´, J 8,5 Hz); 7,95 (2H, d, J 8,5 Hz, H-2’ e H-6’); 8,86 (1H, s, H-5); 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ;
11,2 (C-16); 19,3 (C-15); 21,7 (C-9); 25,7 (C-10); 25,9(C-11); 25,9 (C-13); 26,1 (C-12); 28,5 (C-14); 30,6

136
(C-8); 54,0 (C-6); 119,1 (C-5); 120,2 (C-3´ e C-5´); 127,1 (C-2´ e C-6´); 130,4 (C-1´); 132,6 (C-4´); 140,7
(C-4); 169,9 (C-8).

(1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil acetato (184i). Obtido em 50 % de rendimento sob a


forma de um sólido marrom, P.F. 74-75 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3181, 3074, 2964, 1741, 1581, 1486, 1444, 1241, 1231, 1097, 1047, 1029, 993, 834,
805.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,19 (3H, s, H-8); 5,35 (2H, s, H-6); 7,85 (1H, dd, J 1,5 e 4,8, H-
4´); 7,93(1H, d, J4,8, H-3´); 8,03 (1H, d, J 1,5 Hz, H-6’); 8,74 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 20,6 (C-9), 56,8 (C-6), 126,9 (C-5), 127,6 (C-2’), 128,3 (C-6’), 131,6 (C-4’), 132,0 (C-3’),
132,6 (C-5’), 135,3 (C-1’), 142,3 (C-4), 170,1 (C-8).

(1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil benzoato (181j). Obtido em 40 % de rendimento sob


a forma de um sólido branco, P.F. 85-86 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3053, 1731, 1588, 1486, 1449, 1264, 1098, 1038, 733.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,65 (2H, s, H-6); 7,60-7,68 (3H, m, H-3’’, H-4’’ e H-5’’); 7,72-
7,81 (1H, m, H-6’); 7,85 (1H, dd, J 1,8 e 5,4 Hz, H-4´); 7,93 (1H, d, J5,4 Hz, H-3’); 8,05-8,13 (2H, m, H-2’´
e H-6’’); 8,86 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) 57,6 (C-6); 126,8 (C-5); 127,5 (C-
2´ e C-6´); 128,5 (C-3´e C-5´); 128,8 ; 129,3 ; 129,8 ; 133,1 ; 133,5 ( C-2´´, C-3´´, C-4´´, C-5´´ e C-6´´);
130,8 (C-1´); 132,1 (C-4´); 135,4 (C-1´´); 143,3 (C-4); 165,5 (C-8).

137
(1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil hexanoato (181k). Obtido em 90 % de rendimento
sob a forma de um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3153, 3098, 2932,2958, 1738, 1589, 1489, 1451, 1240, 1166, 1099, 1042, 1003, 809.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (3H, t, J 6,8 Hz,C-13); 1,36-1,41 (4H, m, H-11 e H-12); 1,67
(2H, p, J 7,3 Hz, H-10); 2,46 (2H, t, J 7,3 Hz, H-9); 5,37 (2H, s, H-6); 7,85 (1H, dd, J 8,5 e 2,5 Hz, H-4´);
13
7,93 (1H, d, J 8,5 Hz, H-3’); 8,01 (1H, d, J 2,5 Hz, H-6’); 8,72 (1H, s, H-5) ; RMN de C (APT, 125,0
MHz, DMSO-d6) δ: 13,6 (C-13); 21,7 (C-12); 24,0 (C-10); 30,5 (C-11); 33,3 (C-9); 56,7 (C-6); 126,6 (C-5);
127,4 (C-2’); 128,1 (C-6´); 131,4 (C-4´); 131,9 (C-3’), 132,5 (C-5’), 135,3 (C-1´), 142,3 (C-4), 172,6 (C-8).

(1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil decanoato (184l). Obtido em rendimento de 95 % sob


a forma de um sólido branco, P.F. 35-36 oC.

O
9 11 13 15
6
3N 4 O 7 10 12 14
16
8
2N 5
N 1
1´ 2´ Cl

Cl 5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3664, 2919, 2852, 1741, 1588, 1489, 1451, 1377, 1285, 1252, 1210, 1168, 1102,
1074, 1043, 1018, 874, 822, 722, 651.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,97 (3H, t, J 7,0 Hz, H-15); 1,30-1,41 (12H, m, H-9, H-10, H-11,
H-12, H-13, H-14); 1,59-1,67 (2H, m, H-9); 2,46 (2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 5,36 (2H, s, H-6); 7,85 (2H, dd,J 8,0
13
e 2,0 Hz, H-4’); 7,93 (1H, d, J 8,0 Hz, H-3’); 8,01 (1H, d, J 2,0 Hz, H-6’); 8,42 (1H, s, H-5) ; C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ; 13,9 (C-16); 22,0 (C-15); 24,4 (C-9); 28,4 (C-10); 28,6 (C-11); 28,8 (C-13); 31,3
(C-12); 33,4 (C-14); 33,7 (C-8); 56,7 (C-6);126,7 (C-5); 127,5 (C-2’); 128,1 (C-6´); 131,5 (C-4´); 131,9 (C-
3’); 132,5 (C-5’); 135,3 (C-1´); 142,3 (C-4); 172,6 (C-8).

138
(1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil acetato (184m). Obtido em 87 % de rendimento sob
a forma de um sólido castanho, P.F. 74-75 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3136, 3096, 2361, 1710, 1588, 1477, 1439, 1387, 1367, 1284, 1238, 1120, 1023, 990,
951, 899, 856, 831, 795, 670, 638.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (3H, s, H-8); 5,34 (2H, s, H-6); 7,87 (1H, t, J 2,0 Hz, JH4’);
8,19 (2H, d, J 2,0 Hz, H-3´); 9,09 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 20,6 (C-9);
56,9 (C-6); 118,7 (C-4’); 123,2 (C-5); 128,1 (C-2’ e C-6’); 135,3 (C-3’e C-5’); 138,1 (C-1’); 143,6 (C-4);
170,1 (C-8).

(1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil benzoato (184n). Obtido em 40 % de rendimento sob


a forma de um sólido, P.F. 85-86 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3149, 3089, 1707, 1584, 1484, 1451, 1277, 1108, 1053, 1013, 970, 855, 804, 712, 665.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,63 (2H, s, H-6); 7,64-7,68 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,78-7,81
(1H, m, H-4´´); 7,87 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´);8,12-8,14 (2H, m, H-2’’ e H-6’’); 8,21 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2’ e
H-6’); 9,20 (1H, s, H-5);RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)δ: 57,8 (C-6); 118.8 (C-4´); 123.3 (C-
5); 128,1 (C-2´ e C-6´); 128,8 (C-3´’ e C-5´’); 129,3 (C-3’ e C-5’); 129,3 (C-2’’ e C-6’’); 133.5 (C-4’’);
135,2 (C-1’); 138,1 (C-1’’); 143,5 (C-4); 165,4 (C-8).

139
(1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil hexanoato (184o). Obtido em rendimento de 66 %
sob a forma de um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3092, 2930, 2870, 1735, 1585, 1477, 1439, 1235, 1162, 1114, 1040, 1007, 854, 806,
667.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, t, J 6,8 Hz,C-13); 1,33-1,42 (4H, m, H-11 e H-12); 1,67
(2H, p, J 7,3 Hz, H-10); 2,46 (2H, t, J 7,3 Hz, H-9); 5,35 (2H, s, H-6); 7,87 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 8,19 (2H,
d, J 9,0 Hz, H-2´ e H-6´); 9,08 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,7 (C-13);
21,8 (C-12); 24,1 (C-10); 30,6 (C-11); 33,3 (C-9); 56,7 (C-6); 118,7 (C-2´ e C-6´); 123,1 (C-5); 128,0 (C-4´);
135,3 (C-3´ e C-5´); 138,1 (C-1´); 143,6 (C-4); 172,6 (C-8).

(1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil decanoato (181p). Obtido em rendimento de 65 %


sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 37-38 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3089, 2918, 2850, 1738, 1587, 1475, 1438, 1387, 1325, 1289, 1235, 1165, 1117,
1050, 1010, 853, 807, 722, 665.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (3H, t, J 7,0 Hz, H-15); 1,22-1,29 (12H, m, H-9, H-10, H-11,
H-12, H-13, H-14); 1.61 (2H, p,J 7,4 Hz,H-9); 2,33 (2H, t, J 7,4 Hz, H-8); 5,28 (2H, s, H-6); 7,43 (1H, t,J 1,7
Hz, H-4’); 7,68 (2H, d, J 1,7 Hz, H-2’ e H-6’); 8,03 (1H, s, H-5) ; 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,8
(C-16); 22,0 (C-15); 24,4 (C-9); 28,4 (C-10); 28,6 (C-11); 28,8 (C-13); 31,3 (C-12); 33,3 (C-14); 33,7 (C-8);
56,6 (C-6);118,7 (C-2’ e C-6’); 123,1 (C-5); 128,0 (C-4´); 135,3 (C-3´ e C-5´); 138,1 (C-1´); 143,6 (C-4);
172,5 (C-8).

140
(1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil acetato (184q). Obtido em 82 % de rendimento sob a
forma de um sólido castanho, P.F. 60-61 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3143, 1722, 1610, 1517, 1440, 1375, 1303, 1247, 1191, 1111, 1027, 976, 921, 829,
759, 632.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,18 (3H, s, H-9); 3,95 (3H, s, OCH3); 5,32 (2H, s, H-6); 7,24 –
13
7,27 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,90-7,93 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,83 (1H, s, H-5); RMN de C (APT, 75,0
MHz, DMSO-d6) δ: 20,6 (C-9); 55,5 (OCH3); 57,0 (C-6); 114,9 (C-3’ e C-5’); 121,8 (C-5); 122,8 (C-2´´ e
C-6´´); 130,0 (C-4´); 142,9 (C-4); 159,4 (C-1´); 170,1 (C-8).

(1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil benzoato (184r). Obtido em 65 % de rendimento sob a


forma de um sólido branco, P.F. 95-96 °C.

IV νmax (cm-1, filme): 3126, 2921, 1708, 1599, 1518, 1448, 1379, 1268, 1189, 1099, 1035, 941, 824, 771,
708.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,95 (3H, s, OCH3); 5,61 (2H, s, H-6); 7,25 – 7,26 (2H, m, H-3´ e
H-5´); 7,65 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,79 (1H, m, H-4´´); 8,11-8,13 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,95 (1H, s, H-5);
RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,6 (OCH3); 57,9 (C-6), 114,9 (C-3´ e C-5´); 121,9 (C-5);
123,0 (C-2´ e C-6´); 128,8 (C-3´´ e C-5´´); 129,3 (C-2´´ e C-6´´); 129,4 (C-1´); 130,0 (C-1´´); 133,5 (C-4´´);
142,9 (C-4); 159,4 (C-4´); 165,5 (C-8).

141
(1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil hexanoato (184s). Obtido em 55 % de rendimento sob a
forma de um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2932, 2870, 1734, 1611, 1518, 1462, 1304, 1253, 1164, 1109, 1034, 989, 832, 770.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,96 (3H, t, J 7,4 Hz, H-13); 1,35-1,40 (4H, m, H-11 e H-12); 1,52
(2H, p, J 7,4 Hz, H-10); 2,45 (2H, t, J 7,34 Hz, H-9); 3,95 (3H, s, OCH3); 5,33 (2H, s, H-6); 7,25 (2H, d, J
13
9,0 Hz, H-3´ e H-5´); 7,91 (2H, d, J 9,0 Hz, H-2´ e H-6´); 8,82 (1H, s, H-5); RMN de C (APT, 125,0
MHz, DMSO-d6) δ: 13,7 (C-13); 21,7 (C-12); 24,1 (C-10); 30,6 (C-11); 33,3 (C-9); 55,6 (OCH3); 56,9 (C-
6); 114,9 (C-3’ e C-5’); 121,8 (C-5); 122,8 (C-2´ e C-6´); 130,0 (C-4´); 142,9 (C-1’); 159,4 (C-4´); 172,6 (C-
8).

(1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil decanoato (184t). Obtido em rendimento de 65 % sob a


forma de um sólido amarelo, P.F. 42-43 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3149, 2918, 2854, 1731, 1613, 1523, 1465, 1253, 1231, 1184, 1053, 837, 828.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,95 (3H, t, J 7,0 Hz, H-15), 1,32-1,39 (12H, m, H-9, H-10, H-11,
H-12, H-13, H-14); 1.65 (2H, p,J 7,1 Hz,H-9); 2,44 (2H, t, J 7,1 Hz, H-8); 3,95 (3H, s, OCH3); 5,33 (2H, s,
H-6); 7,24 (2H, d,J 9,0 Hz, H-3’ e H-5’); 7,91 (2H, d, J 9,0 Hz, H-2’ e H-6’); 8,01 (1H, d, J 2,0 Hz, H-6’);
8,80 (1H, s, H-5);13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ; 13,8 (C-16); 22,0 (C-15); 24,3 (C-9); 28,3 (C-10);
28,5 (C-11); 28,6 (C-13); 28,8 (C-12); 31,2 (C-14); 33,3 (C-8); 55,5 (OCH3); 56,8 (C-6);114,8 (C-3’ e C-5’);
121,7 (C-5); 122,6 (C-2’ e C-6’); 129,9 (C-4´); 142,9 (C-1´); 159,3 (C-4); 172,5 (C-8).
142
(2-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il) metil acetato (194a). Obtido em 86 % de rendimento sob a forma de um
óleo castanho.

IV νmax (cm-1, filme): 3464, 3126, 3067, 2025, 2950, 2473, 2159, 1958, 1745, 1597, 1499, 1458, 1412, 1323,
1305, 1237, 1174, 1062.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,12 (3H, s, CH3); 5,27 (2H, s, H-6); 7,32 – 7,38 (1H, m, H-4);
7,44-7,51 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,81 (1H, s, H-1); 8,03 - 8,07 (2H, m, H-2´ e H-6´); RMN de 13C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 20,8 (CH3); 57,4 (C-6); 118,8 (C-4’); 127,7 (C-3’ e C-5’); 129,2 (C-2’ e C-6’);
135,4 (C-4); 139,6 (C-1´); 144,6 (C-5); 170,6 (C-8).

(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il) metil benzoato (194b). Obtido em 86 % de rendimento sob a forma de


um sólido amarelo, P.F. 55-56 ºC.
O
6 2´´
5 1´´ 3´´
4 O 8
N 7
3 N N 1 4´´
2 6´´
1´ 5´´
6´ 2´
5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3465, 3127, 3067, 3025, 2950, 2472, 2159, 1977, 1745, 1597, 1500, 1238, 1062.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,63 (2H, s, H-6), 7,53 – 7,59 (1H, m, H-4´), 7.63-7,73 (4H,m, H-
3’, H-5’, H-3’’ e H-5’’), 7,77-7,83 (1H, m, H-4’’), 8,11-8,16 (4H, m, H-2´, H-6´, H-2’’ e H-6’’), 8.34 (1H, s,
H-4) RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 57,8 (C-6); 118.5 (C-4’); 128,0 (C-3’ e C-5’); 128,9
(C-1’’); 129.2 (C-3’’ e C-5’’); 129.4 (C-4’’); 129.8 (C-2’ e C-6’); 133.6 (C-2’’ e C-6’’); 136,2 (C-4); 139,1
(C-1’); 145,1 (C-5); 165,5 (C-8).

143
(2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil hexanoato (194c). Obtido em 55 % de rendimento sob a forma de
um óleo amarelo.

O
6 10 12
5
4 O 8
7 9 13
N 11
3N N 1
2

6´ 2´
5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 2957, 2931, 2872, 2861, 1741, 1599, 1499, 1464, 1353, 1316, 1241, 1161, 1110, 1099,
1046, 967, 756, 690, 669.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,84 (3H, t, J 5,7 Hz, H-13) 1,23-1,28 (4H, m, H-11 e H-12); 1,51-
1,61 (2H, m, H-10); 2,36 (2H, t, J 7,8 Hz, H-9); 5,30 (2H, s, H-6); 7,41-7,46 (1H, m, H-4´);7,55-7,60 (2H, m,
13
H-3´ e H-5´);8,00-8,03 (m, 2H, H-2´ e H-6´); 8,10 (s, 1H, H-4); C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ:13,6
(C-13); 21,7 (C-12); 24,1 (C-11 ou C-10); 30,6 (C-11 ou C-10); 33,3 (C-9); 56,7 (C-6); 118,3 (C-4’); 127,8
(C-3´ e C-5’); 129,6 (C-2´e C-6´); 135,8 (C-4); 139,1 (C-1´); 145,2 (C-5); 172,6 (C-8).

2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metil decanoato (194d). Obtido em 35 % de rendimento sob a forma de


um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2953, 2952, 2852, 1740, 1600, 1500, 1464, 1418, 1352, 1322, 1156, 1112, 1046, 967,
1022, 756.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,83 (3H, t, J 6,9 Hz); 1,21-1,27 (12H, m, H-10, H-11, H-12, H-
13, H-14 e H-15);1,50-1,57 (2H, m, H-9); 2,35 (2H, t, J 6,9 Hz, H-8); 5,72 (2H, s, H-6); 7,40-7,46 (1H, m,
H-4´); 7,54-7,60 (2H, m, H-2´ e H-6´); 7,97-8,00 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,07 (1H, s, H-4), 13C (APT, 125,0
MHz, DMSO-d6) δ: 13;9 (C-16);22,1 (C-15); 24,4 (C-9);28,4 (C-10); 28,6 (C-11); 28,7 (C-13); 28,8 (C-12);

144
31,2 (C-14); 33,3 (C-8); 56,7 (C-6); 118,4 (C-4’); 127,9 (C-3´ e C-5’); 129,7 (C-2´ e C-6´); 135,9 (C-4);
139,1 (C-1´); 145,2 (C-4); 172,6 (C-7).

8.11. Síntese dos éteres 1,2,3-triazólicos 185a-o e 195a-c

Em um balão de fundo redondo contendo 412 mg de hidreto de sódio (17,13 mmols) em 50 mL de


THF seco foram adicionados, gota a gota,uma solução de 5,71 mmols do álcool triazólico em 50 mL de THF
seco. A mistura foi submetida a refluxo e em seguida foram adicionados 57,1 mmols de brometo de alquila.
O refluxo foi mantido e a reação foi acompanhada por C.C.F. Após o término, o solvente foi evaporado e a
mistura foi dissolvida em100 mL de acetato de etila e a solução foi lavada com água destilada (3 x 100 mL)
A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e o produto purificado em coluna cromatográfica de
silicagel eluída em gradiente de hexano/acetato.

145
4-(etóximetil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (185a). Obtido em rendimento quantitativo sob a forma de um
óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3140, 3065, 2963, 2929, 2859, 2359, 1653, 1599, 1503, 1465, 1388, 1231, 1099, 1044,
758, 690.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-D6) δ: 1,28 (3H, t, CH3, J 7,0 Hz), 3,67 (2H, q, H-8, J 7,0 Hz), 4,71 (2H,
s, H-6), 7,61 (1H, t, H-4´, J7,5 Hz), 7,72 (2H, t, H-3´e H-5´, J7,5 Hz), 7,61 (2H, d, H-2´ e H-6´, J7,0 Hz),
8,90 (1H, s, H-3) ; RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-D6) δ: 15,0 (C-9), 63,0 (C-6), 65,0 (C-8), 120,0
(C-4’), 122,0 (C-5), 128,5 (C-3´ e C-5´), 129,8 (C-2´e C-6´), 136,7 (C-1´), 145,4 (C-4).

4-(propóximetil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (185b). Obtido com 62 % de rendimento sob a forma de um


óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2961, 2933, 2872, 1730, 1598, 1503, 1465, 1377, 1339, 1229, 1095, 1040, 989, 814,
757, 690.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, t, J 7,0 Hz, H-10); 1,54 (2H, sex, J 7,0 Hz, H-9); 3,45
(2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 4,58 (2H, s, H-6); 7,75 (1H, t, J 7,7 Hz, H-4´); 7,59 (2H, t, J 7,7 Hz, H-3´ e H-5´);
7,89 (2H, d, J 7,7 Hz, H-2´ e H-6´); 8,76 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 10,6
(C-10), 22,5 (C-9), 63,3 (C-6), 71,5 (C-8), 120,2 (C-4’), 122,2 (C-5), 128,8 (C-3´ e C-5´), 130,0(C-2´ e C-
6´), 136,8 (C-1´), 145,6 (C-4).

146
4-(butóximetil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (185c). Obtido em 95 % de rendimento sob a forma de um
óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3105, 3073, 2957, 2926, 2859, 2365, 1599, 1504, 1466, 1340, 1296, 1231, 1191, 1098,
1042, 759, 699.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,98 (3H, t, J 7,5 Hz, CH3); 1,38-1,50 (2H, m, H-9 ou H-10);
1,58-1,68 (2H, m, H-9 ou H-10); 3,60 (2H, t, J 6,3 Hz, H-8) 4,70 (2H, s, H-6); 7,57 – 7,63 (1H, m, H-4´);
13
7,68-7,74 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,99 - 8,03 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,87 (1H, s, H-3); RMN de C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,8 (C-11); 18,9 (C-10); 31,3 (C-9); 63,3 (C-6); 69,5 (C-8); 120,0 (C-4’); 122,0
(C-5); 128,6 (C-3´ e C-5´); 129,9 (C-2´e C-6´); 136,8 (C-1´); 145,5 (C-4).

1-(4-clorofenil)-4-(etóximetil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (185d). Obtido em 75 % de rendimento sob a


forma de um sólido marrom, P.F. 90-91 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3141, 3101, 2925, 2855, 2359, 1563, 1504, 1461, 1438, 1376, 1343, 1232, 1096, 1052,
1029, 1011, 824.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, CH3, J 7,0 Hz); 3,67 (2H, q, H-8, J 7,0 Hz); 4,70 (2H,
13
s, H-6); 7,78-7,80 (2H, m, H-3´e H-5´); 8,06-8,09 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,93 (1H, s, H-3); RMN de C
(APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,8 (C-9);62,9 (C-6);65,1 (C-8);121,7 (C-5);122,1 (C-3´ e C-5´); 129,8
(C-2´ e C-6´); 132,8(C-4´); 135,5 (C-1´); 145,5 (C-4).

147
1-(4-clorofenil)-4-(propóximetil)-1H-1,2,3-triazol (185e). Obtido em 45 % de rendimento sob a forma
de um sólido amarelo, P.F. 75-76 ºC

IV νmax (cm-1, filme): 3160, 2968, 2932, 2871, 1721, 1563, 1502, 1456, 1341, 1229, 1194, 1092, 984, 954,
837, 817, 783, 737, 697, 753.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, C-10, J 7,0 Hz); 1,66 (2H, sex, J 7,0 Hz, H-9); 3,56
(2H, t, H-8, J 7,0 Hz); 4,70 (2H, s, H-6); 7,77-7,79 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,05-8,07 (2H, m, H-2´ e H-6´);
8,90 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 10,6 (C-10); 22,5 (C-9); 63,3 (C-6);71,5
(C-8);121,9 (C-5);122,2 (C-3’ e C-5’); 129,9 (C-2´ e C-6´); 133,1 (C-4´); 135,6 (C-1´); 145,7 (C-4).

4-(butóximetil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol (185f), Obtido em rendimento quantitativo sob a


forma de um sólido castanho, P.F. 63-64 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 2157, 2960, 2931, 2867, 1504, 1350, 1230, 1096, 1048, 992, 838, 814.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,87 (3H, t, J 6,9 Hz, H-11); 1,27-1,39 (2H, m, H-9 ou H-10);
1,47-1,56 (2H, m, H-9 ou H-10); 3,49 (2H, t, J 6,6 Hz); 4,58 (2H, s, H-6); 7,65-7,69 (2H, m, H-3´e H-5´);
7,93 – 7,98 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,80 (1H, s, H-3); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,7 (C-
11); 18,8 (C-10); 31,2 (C-9); 63,2 (C-6); 69,4 (C-8); 121,7 (C-5); 122,0 (C-3´ e C-5´); 129,8 (C-2´ e C-6´);
132,9 (C-4´); 135,5 (C-1´); 145,5 (C-4).

148
1-(2,5-diclorofenil)-4-etóxi-1H-1,2,3-triazol (185g), Obtido em 50 % de rendimento sob a forma de
um óleo amarelo.
8
6
O 9
3N 4 7
2N 5
N 1
1´ 2´ Cl

Cl 5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3141, 2975, 2868, 1732, 1588, 1487, 1448, 1376, 1231, 1097, 1038, 874, 809, 698,
671, 651.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J 3,9 Hz, H-9); 3,67 (2H, q, J 3,9 Hz, H-8); 4,7 (s, 2H,
H-6); 7,84 (1H, dd, J5,4e 1,5 Hz); 7,92 (1H, d, J 5,4 Hz, ); 8,02 (1H, d, J 1,5 Hz, H-6´); 8,63 (1H, s, H-5);
13
RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 14,9 (C-9);62,8 (C-6);65,0 (C-8);125,8 (C-5);127,4 (C-2´);
128,0 (C-6´); 131,2 (C-4´); 131,8 (C-3´); 132,4 (C-5´); 135,5 (C-1´); 144,4 (C-4).

1-(2,5-diclorofenil)-4-propóxi-1H-1,2,3-triazol (185h). Obtido em 50 % de rendimento sob a forma


de um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2962, 2872, 1588, 1486, 1450, 1369, 1231, 1096, 1037, 1000, 874, 811, 760, 694, 651.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J 7,0 Hz, H-10); 1,67 (2H, p, J 7,0 Hz, H-9); 3,58
(2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 3,61 (2H, t, J 6,9 Hz, H-8); 4,72 (2H, s, H-6); 7,85 (1H, dd, J 9,0 e 2,5 Hz, H-4´); 7,92
13
(1H, d, J 9,0 Hz, H-3´); 8,01 (1H, d, J 3,0 Hz, H-6´); 8,66 (1H, s, H-5); RMN de C (APT, 75,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 10,5 (C-10); 22,4 (C-9); 63,0 (C-6); 71,3 (C-8); 125,9 (C-5); 127,5 (C-2´); 128,2 (C-6´); 131,4
(C-4´); 131,9(C-3´); 132,5 (C-5´); 135,5 (C-1´); 144,4 (C-4).

149
1-(2,5-diclorofenil)-4-butóxi-1H-1,2,3-triazol (185i). Obtido em 50 % de rendimento sob a forma de
um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3139, 2932, 2863, 1719, 1586, 1475, 1443, 1371, 1229, 1091, 1040, 1003, 852, 810,
666.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J 6,9 Hz, H-11); 1,41-1,48 (2H, m, H-9 ou H-10);
1,60-1,66 (2H, m, H-9 ou H-10); 3,61 (2H, t, J 6,9 Hz, H-8); 4,71 (2H, s, H-6); 7,84 (1H, dd, J 9,0 e 3,0 Hz,
H-4´); 7,93 (1H, d, J 9,0 Hz, H-3´); 8,02 (1H, d, J 2,5 Hz, H-6´); 8,67 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 75,0
MHz, DMSO-d6) δ: 13,6 (C-11); 18,8 (C-10); 31,1 (C-9); 63,0 (C-6); 69,4 (C-8); 125,8 (C-5); 127,5 (C-2´);
128,0 (C-6´); 131,3 (C-3´ ou C-4´); 131,9 (C-3´ ou C-4´); 132,4 (C-5´); 135,5 (C-1´); 144,4 (C-4).

1-(3,5-diclorofenil)-4-(etóximetil)-1H-1,2,3-triazol (185j). Obtido em 54 % de rendimento sob a


forma de um sólido amarelo, P.F 49-50 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 2974, 2927, 2865, 1728, 1585, 1475, 1440, 1374, 1334, 1278, 1094, 1039, 851, 807,
666.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,28 (3H, t, C-9, J 6,5 Hz), 3,67 (2H, t, H-8, J 6,5 Hz), 4,71 (2H, s,
H-6), 7,86 (1H, t, J 2,0, H-4´), 8,19 (1H, d, J 2,0 Hz, H-2´ e H-6´), 9,03 (1H, s, H-5) ; RMN de 13C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 15,0 (C-9), 63,0 (C-8), 65,1 (C-6), 118,6 (C-4’), 122,4 ( C-5), 127,9 (C-2´ e C-
6´), 135,2 (C-3´ e C-5´), 138,3 (C-1´), 145,7 (C-4).

150
1-(3,5-diclorofenil)-4-(propóximetil)-1H-1,2,3-triazol (185k). Obtido em 68 % de rendimento sob a
forma de um sólido amarelo, P.F. 49-50 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3142, 3048, 2922, 2872, 1585, 1476, 1436, 1365, 1337, 1228, 1088, 1036, 1004, 955,
889, 853, 811, 667.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,88 (3H, t, J 7,5 Hz, H-10); 1,55 (2H, sex, J 7,5 Hz, H-9); 3,45
(2H, t, J 7,5 Hz, H-8); 4,58 (2H, s, H-6); 7,74 (2H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 8,07 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2´ e H-6´);
8,91 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 10,5 (C-10); 22,4 (C-9); 63,2 (C-6); 71,4
(C-8); 118,5 (C-4’); 122,3 (C-5); 127,8 (C-3´ e C-5’); 135,2 (C-2´ e C-6´); 138,2 (C-1´); 145,7 (C-4).

1-(3,5-diclorofenil)-4-(butóximetil)-1H-1,2,3-triazol (185l). Obtido em 54 % de rendimento sob a


forma de um sólido amarelo, P.F.47-48 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3139, 2932, 2863, 1586, 1475, 1443, 1371, 1335, 1264, 1091, 1040, 1003, 852, 810,
666.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (3H, t, J 7,0 Hz, H-11); 1,45 (2H,p, J 7,0 Hz, H-10); 1,61-
1,67 (2H, m, H-9); 3,61 (2H, t,J 7,0 Hz, H-8); 4,70 (2H, s, H-6); 7,86 (1H, t, J 2,0, H-4´); 8,19 (1H, d, J 2,0
Hz, H-2´ e H-6´); 9,03 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,7 (C-11); 18,8 (C-
10); 31,3 (C-9); 63,2 (C-6); 69,5 (C-6); 8,6 (C-5); 122,3 (C-2´ e C-6´); 127,8 (C-4´); 135,3 (C-3´ e C-5´);
138,3 (C-1´); 145,8 (C-4).

151
4-(etóximetil)-1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol (185m). Obtido em 75 % de rendimento sob a forma
de um sólido marrom, P.F. 90-91 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3139, 2973, 2865, 1611, 1518, 1461, 1379, 1303, 1253, 1191, 1096, 1042, 893, 832,
765, 695, 660.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,27 (3H, t, J 7,0 Hz, H-9); 3,66 (2H, q,J 7,0 Hz, H-8), 3,95
(OCH3); 4,68 (2H, s, H-6); 7,25 (2H, d, J 9,2 Hz, H-3´e H-5´); 7,92 (2H, d, J 9,2 Hz, H-2´ e H-6´); 8,78 (1H,
13
s, H-3); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 15,0 (C-9); 55,6 (OCH3); 63,0 (C-6);65,1 (C-
8);114,9 (C-5);116,1 (C-3´ e C-5´);121,8 (C-2´ e C-6´); 130,2(C-4´); 145,1 (C-1´); 159,3 (C-4).

1-(4-metóxifenil)-4-(propóximetil)-1H-1,2,3-triazol (185n). Obtido em 65 % de rendimento sob a


forma de um óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2873, 1611, 1518, 1461, 1377, 1303, 1253, 1190, 1094, 1037, 989, 832, 768, 695.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J 7,0 Hz, H-10); 1,67 (2H, sex, J 7,0 Hz, H-9); 3,56
(2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 3,95 (3H, s, OCH3); 4,69 (2H, s, H-6); 7,23-7,26 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,90-7,94 (2H,
m, H-2´ e H-6´); 8,78 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 10,5 (C-10); 22,4 (C-9);
55,6 (OCH3); 63,3 (C-6);71,3 (C-8);114,9 (C-3’ e C-5’); 121,7 (C-2’ e C-6’); 122,0 (C-5); 130,1 (C-4´);
145,1 (C-1´); 159,3 (C-4).

152
4-(butóximeitl)-1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol (185o). Obtido em rendimento quantitativo sob a
forma de um sólido marrom, P.F. 63-64 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 2932, 2866, 1610, 1517, 1462, 1375, 1304, 1254, 1190, 1095, 1039, 989, 831, 767,
695.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,99 (3H, t, J 6,9 Hz); 1,41-1,48 (2H, m, H-10); 1,60-1,67 (2H, m,
H-9); 3,60 (2H, t, J 6,6 Hz, H-8); 3,95 (OCH3); 4,68 (2H, s, H-6); 7,25 (2H, d, J 9,2 Hz, H-3´e H-5´); 7,92
(2H, d, J 9,2 Hz, H-2´ e H-6´); 8,78 (1H, s, H-3); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 13,8 (C-11);
18,9 (C-10); 31,2 (C-9); 55,6 (OCH3); 63,3 (C-6); 69,4 (C-8); 114,9 (C-5); 121,8 (C-3´ e C-5´); 122,0 (C-2´ e
C-6´); 130,2 (C-4´); 145,2 (C-1´); 159,3 (C-4).

4-(etóximetil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (195a). Obtido em 70 % de rendimento sob a forma de um


óleo amarelo.
6 8
4 5
O 9
N1 7
3N N2

6´ 2´
5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 3142, 3066, 3052, 2976, 2930, 2870, 2455, 1949, 1878, 1741, 1599, 1499, 1463, 1415,
1370, 1352, 1312, 1261, 1230, 1170, 1102, 1040, 966, 911, 850, 756.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,19 (3H, t,J 7,0 Hz, H-9); 3,55 (2H, q, J 7,0 Hz, H-8); 4,61 (2H,
s, H-6); 7,24 – 7,29 (1H, m, H-4´); 7,36-7,43 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,73 (1H, s, H-4); 7,96 - 8,00 (2H, m, H-
2´ e H-6´); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 15,0 (C-9); 63,7 (C-6); 66,1 (C-8); 118,7 (C-4’);
127,3 (C-3´ e C-5´); 129,1 (C-2´ e C-6’); 134,8 (C-4); 139,7 (C-1´); 146,8 (C-4).

153
4-(propóximetil)-2-fenil-1H-1,2,3-triazol (195b). Obtido com 98 % de rendimento sob a forma de um
óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 2926, 2873, 1598, 1498, 1462, 1414, 1356, 1312, 1100, 1047, 965, 910, 850, 754, 690,
665.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 1,00 (3H, t, J 7,0 Hz, H-10); 1,67 (2H, sex, J 7,0 Hz, H-9); 3,57
(2H, t, J 7,0 Hz, H-8); 4,75 (2H, s, H-6); 7,51-7,56 (1H, m, H-4´); 7,66-7,70 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,10-8,13
(2H, m, H-2´ e H-6´); 8,18 (1H, s, H-5); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 10,5 (C-10); 22,4
(C-9); 63,1 (C-6);71,6 (C-8);118,3 (C-4’);127,4 (C-3’ e C-5’); 127,6 (C-2´ e C-6´); 135,6 (C-4); 139,2 (C-
1´); 147,3 (C-4).

4-(butóximetil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (195c). Obtido em 75 % de rendimento sob a forma de um


óleo amarelo.

IV νmax (cm-1, filme): 3125, 3078, 3066, 3053, 2959, 2933, 2871, 2454, 1949, 1876, 1742, 1599, 1500, 1464,
1415, 1355, 1313, 1261, 1231, 1168, 1155, 1102, 1038, 966, 849, 756, 703, 691, 666.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 0,93 (3H, t, J 7,3 Hz, H-11); 1,34-1,36 (2H, m, H-9 ou H-10);
1,57-1,67 (2H, m, H-9 ou H-10); 3,55 (2H, t, J 6,6 Hz, H-8); 4,68 (2H, s, H-6); 7,30 – 7,36 (1H, m, H-4´);
7,43-7,50 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,79 (1H, s, H-4); 8,03 - 8,07 (2H, m, H-2´ e H-6´); RMN de 13C (APT, 75,0
MHz, DMSO-d6) δ: 13,8 (C-11); 19,2 (C-10); 31,6 (C-9); 63,9 (C-6); 70,6 (C-8); 118,7 (C-4’); 127,3 (C-3´ e
C-5´); 129,1 (C-2´ e C-6´); 134,7 (C-4); 139,7 (C-1´); 147,0 (C-5).

154
9.12.Síntese de oximas triazólicas 186a-e e 19197

Em um balão de fundo redondo contendo uma solução de 4,67 mmols de aldeído triazólico em 50 mL
de etanol foram adicionados 650,5 mg (6,91 mmols) de cloridrato de hidroxilamina e 1,1 g de acetato de
sódio (62,75 mmols). O sistema de reação foi submetido a refluxo e o término da reação foi acompanhado
por C.C.F. Após, o meio de reação foi diluído com 100 mL de acetato de etila e lavado com água destilada (3
x 100 mL) e seco com sulfato de sódio. Após filtração e evaporação do solvente a mistura resultante foi
purificada em cromatografia em coluna em sílica gel do tipo flash utilizando gradiente de hexano/acetato de
etila como eluente.

97
Flipo, M.; Desroses, M.; Lecat-Guillet, N.; Villemagne, B.; Blondiaux, N.; Leroux, F.; Piveteau, C.; Mathys, V.;Flament, M. P.;
Siepmann, J; Villeret, V.; Wohlkönig, A.; Wintjens, R.; Soror, S. H.; Christophe, T.; Jeon, H. K.; Locht C.; Brodin, P.;Déprez, B.;
Baulard, A. R.; Willand, N.; “Ethionamide Boosters. 2. Combining Bioisosteric Replacement and Structure-Based Drug Design To
Solve Pharmacokinetic Issues in a Series of Potent 1,2,4-Oxadiazole EthR Inhibitors”; Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 55
(1), 68-83.
155
(Z)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (186a). Obtido em rendimento quantitativo sob
forma de um sólido branco, P.F. 97-99 oC

IV νmax (cm-1, filme): 3411, 3214, 3187, 3156, 3091, 3021, 2989, 2929, 2882, 2801, 2361, 2348, 1661, 1599,
1501, 1466, 1250, 1236, 1121, 1161, 1051, 987.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,48-7,54 (1H, m, H-4´); 7,58-7,63 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,92-
7,96 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,24 (1H, s, H-5); 9,04 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 120,5 (C-4’); 120,8 (C-5); 129,1 (C-3’ e C-5’); 130,1 (C-2´ e C-6´); 136,6 (C-1’); 140,2 (C-6); 142,4 (C-
4).

(Z)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (186b). Obtido em 85 % de rendimento sob


a forma de um sólido branco, P.F. 65-66 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3101, 3028, 2930, 2821, 1503, 1345, 1269, 1235, 1098, 1039, 982, 924, 821, 699.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,77-7,81 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,10-8,17 (2H, m, H-2´ e H-6´);
8,35 (1H, s, H-5); 9,19 (1H, s, H-6); 11,55 (1H, s, OH); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ122,0
(C-5); 122,3 (C-2´ e C-6´); 129,8 (C-3´ e C-5´); 133,3 (C-4´); 135,2 (C-1´); 137,3 (C-4); 138,5 (C-6).

156
(Z)-1-(2,5-diclorofenil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (186c). Obtido em 95 % de
rendimento sob a forma de um sólido branco, P.F. 97-98 oC

IV νmax (cm-1, filme): 3389, 3053, 2931, 2718, 1624, 1539, 1488, 1451, 1300, 1247, 1179, 1105, 1043,
1003, 922, 823, 665.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,27 (1H, d, J 8,5 Hz, H-3´); 7,59 (1H, dd, J 8,5 e 2,5 Hz, H-4´);
7,88 (1H, d, J 2,5 Hz, H-6´); 9,32 (1H, s, H-5); 10,24 (1H, s, H-6); 11,17 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT,
125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 118,7 (C-5); 122,7 (C-2´); 124,5 (C-5´); 125,0 (C-6´); 129,9 (C-4´); 130,7 (C-3´);
146,7 (C-1´); 149,2 (C-4); 184,7 (C-6).

(Z)-1-(3,5-diclorofenil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (186d) Obtido em rendimento


de 52 % sob a forma de um sólido branco, P.F. 111-112 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3098, 1588, 1477, 1437, 1337, 1234, 1122, 1053, 987, 932, 854, 812, 695, 665.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,89 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 7,88 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2´ e H-6´);
13
8,36 (1H, s, H-5); 9,30 (1H, s, H-6); 11,63 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ:
118,9 (C-4’); 120,9 (C-5); 128,2 (C-2´ e C-6’); 135,2 (C-3´ e C-5´); 138,0 (C-1´); 139,8 (C-6); 142,6 (C-4).

157
(Z)-1-(4-metóxi)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (186e). Obtido em 95 % de
rendimento sob a forma de um sólido branco, P.F. 144-145 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3288, 3149, 1519, 1305, 1248, 1043, 1033, 926, 918, 830.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,96 (3H, s, OCH3); 7,23-7,26 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,89 (1H, s,
H-5); 7,59 (1H, dd, J 8,5 e 2,5 Hz, H-4´); 7,96-8,01 (2H, m, H-2´ e H-6´); 9,20 (1H, s, H-6); 12,10 (1H, s,
H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,6 (OCH3); 114,9 (C-5); 122,3 (C-3´ e C-5´); 125,5
(C-2´ e C-6´); 129,8 (C-4´); 137,6 (C-6); 138,4 (C-1’); 159,6 (C-4).

(E)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-carbaldeído oxima (191). Obtido em 85 % de rendimento sob a forma


de um sólido branco, P.F. 111-112 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3271, 3114, 3028, 2963, 2924, 2854, 1599, 1575, 1497, 1399, 1340, 1309, 1262, 1122,
1066, 1036, 966, 909, 865, 792, 753, 687, 654.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,35-7,46 (1H, m, H-4´); 7,47-7,54 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,06-
8,09 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,14 (1H, s, H-4); 8,35 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 121,5 (C-4’); 121,8 ; 130,5 ; 130,8 ; 131,9 (C-2´, C-3´, C-4´, C-5´ e C-6´); 136,1 (C-4); 142,2 (C-1´); 145,3
(C-6).

158
9.13. Síntese das hidrazonas e acil-hidrazonas187a-j1 e 192a-h

Em um balão de fundo redondo contendo uma solução de 2,89 mmols do aldeído 1,2,3-triazólico em
50 mL de etanol foram adicionados 2,89 mmols de cloridrato da aril-hidrazina e algumas gotas de ácido
sulfúrico. Após 24h de agitação em temperatura ambiente, adicionou-se água ao meio de reação e a mistura
foi filtrada a vácuo.

(E)-1-fenil-4-((2-fenilhidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187a). Obtido em 86 % de rendimentos sob a


forma de um sólido branco, P.F. 124-125 ºC.

159
IV νmax (cm-1, filme): 3276, 3144, 3042, 1599, 1531, 1496, 1370, 1270, 1173, 1107, 1067, 1046, 907, 888,
867, 737, 693.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,16-7,19 (3H, m, H-3´´, H-4´´ e H-5´´); 7,24-7,29 (2H, m, H-2´´ e
H-6´´); 7,32-7,38 (1H, m, H-4´); 7,46-7,52 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,8 (1H, s, H-4); 8,01-8,05 (2H, m, H-2´ e
H-6´); 9,27 (H-6); 11,06 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,7 (C-2´´ e C-6´´);
120.1 (C-2´ e C-6´); 120.7 (C-5); 121,8 (C-6); 122,9 (C-3´ e C-5´); 129,2 (C-3´´ e C-5´´); 129,4 (C-4´´);
136,2 (C-1´); 143,0 (C-1´´); 144,7 (C-4).

(E)-4-((2-(4-clorofenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187b). Obtido em rendimento de 92


% sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 143-145 oC.
6´´ 5´´
8 4´´
7 HN Cl
N 1´´
4 6 2´´ 3´´
3N H
N 5
2 N1

2´ 6´
3´ 5´

IV νmax (cm-1, filme): 3266, 1598, 1527, 1490, 1367, 1263, 1172, 1075, 1045, 906, 865, 822, 758, 688.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,20 (1H, d, J 5,4 Hz,H-2´´ ou H-6´´); 7,34-7,39 (2H, m, H-3´´,
H-5´´); 7,43 (1H, d, J 5,4 Hz,H-2´´ ou H-6´´); 7,49 (1H, s, H-5); 7,61-7,80 (3H, m, H-3´, H-4´ e H-5´); 8,07-
13
8,14 (2H, m, H-2´, H-3´ e H-6´); 8,40 (1H, s, H-6); 10,7 (1H, s, H-8);RMN de C (APT, 125,0 MHz,
DMSO-d6): 113,5 (C-2´´ e C-6´´); 114,3 ; 122,8 ; 128,8 ; 129,0 ; 129,9 ; 123,5 ; 130,1 (C-2´, C-3´, C-4´, C-
5´, C-6´, C-2´´, C-3´´, C-5´´, C-6´´);120,1 (C-5); 120,7(C-6); 136,2 (C-1´); 142,8 (C-4); 145,6 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187c). Obtido em rendimento


quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 228-229 oC.

160
IV νmax (cm-1, filme): 3267, 3145, 1593, 1529, 1489, 1368, 1264, 1068, 1047, 822, 760.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,28-7,33 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,50 (1H, s, H-5); 7,52-7,58
(2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,68-7,88 (3H, m, H-3´, H-4´ e H-5´); 8,07-8,10 (2H, m, H-2´ e H-6´); 9,30 (1H, s,
H-6); 11,28 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 111,0 (C-4´´); 114,8 (C-2´´ e C-6´´);
120,7 (C-5); 123,1 (C-6); 129,4 (C-2´ e C-6´); 130,0 (C-3´, C-4´ e C-5´); 131,9 (C-3´´ e C-5´´); 136,2 (C-1´);
142,7 (C-4´); 144,1 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187d). Obtido em 90% de


o
rendimento sob a forma de um sólido amarelo P.F. 206-207 C.

IV νmax (cm-1, filme): 3275, 3149, 1605, 1592, 1502, 1369, 1209, 1210, 1110, 1047,829, 759, 691.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,18-7,27 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,32-7,37 (2H, m, H-2´´ e H-
6´´); 7,32-7,38 (1H, m, H-4´); 7,45 (1H, s, H-5); 7,46-7,52 (2H, m, H-3´e H-5´); 8,01-8,05 (2H, m, H-2´ e H-
6´); 9,26 (1H, s, H-6); 11,06 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 113,9 (d, J 7,74 Hz,
C-3´´ e C-5´´); 115,6 (C-2´´ e C-6´´); 115,9 (C-2´e C-6´); 120,1 (C-5); 120,7 (C-6); 129,4 ; 129,9 ; 130,1 (C-
3´, C-4´ e C-5´); 130,1 (C-6); 136,2 (C-1´); 141,4 (C-1´´); 141,7 (C-4); 144,4 (d, J 213,4 Hz, C-4’’).

(E)-4-((2-(2,4-dinitrofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (187e). Obtido em rendimento de


90 % sob a forma de um sólido marrom, P.F. 164-165 ºC.
Cl
2´´ 3´´
7
6 HN 4´´
N 1´´ 5´´
3 4 6´´ Cl
N
N 5
2 N1





161
IV νmax (cm-1, filme): 3412, 3238, 2361, 1596, 1533, 1494, 1453, 1403, 1367, 1262, 1197, 1137, 1097, 1082,
1042, 847, 823, 753, 684, 626.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,03 – 7,06 (1H, m, H-4´´); 7,59 (2H, d, J 5,4 Hz, H-2´´ e H-6´´);
7,67-7,71 (2H, m, H-2´´ ou H-6´ e H-4´); 7,74-7,80 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,09-8,13 (2H, m, H-2´ e H-6´);
8,4 (1H, s, H-5); 9,30 (1H, s, H-6); 12,12 (1H, s, H-7), RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 117,0
(C-5); 118,6 (C-2´´ ou C-6´´); 122.8 (C-2´´ ou C-6´´); 128.2 (C-4´´); 129,7 (C-2´ e C-6´); 129,8 (C-3´ e C-
5´); 130,0 (C-3´´ ou C-5´´); 134,7 (C-4´); 137,6 (C-3´´ ou C-5´´); 138,8 (C-1´); 139,5 (C-6); 144,3 (C-1´´);
145,4 (C-4).

(E)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187f). Obtido em 90 % de


rendimento sob a forma de um sólido amarelo P.F. 109-111 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3268, 1597, 1489, 1293, 1264, 1068, 1047, 821, 757, 689.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,20 (2 CH3); 6,72 (1H, d, J 8,5 Hz, H-4´´); 7,14 (1H, d,J 8,5 Hz,
H-3´´); 7,44 (s, 1H, H-6´´); 7,47 (1H, s, H-5); 7,63-7,69 (3H, m, H-3´, H-4´ e H-5´); 8,08-8,13 (2H, m, H-2´ e
13
H-6´); 9,25 (1H, s, H-5); 11,56 (1H, s, H-7); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 16,6 (CH3);
21,1 (CH3); 112,0 (C-6´´); 117,4 (C-2”); 120,3 (C-5); 120,6 (C-4”); 121,5 (C-2’ e C-6’); 122,7 (C-2”); 129,3
(C-3’, C-4’ e C-5´); 130,2 (C-6); 135,9 (C-5”); 136,2 (C-1’); 142,3 (C-1”); 143,5 (C-4).

162
(E)-4-((2-(2,4-dinitrofenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187g). Obtido em rendimento de
90 % sob a forma de um sólido laranja, P.F. 190-192 ºC
O2N 2´´
3´´
8 4´´
7 HN NO2
N 1´´
5´´
3 4 6 6´´
N H
2N 5
N1

2´ 6´

3´ 5´

IV νmax (cm-1, filme): 3282, 3147, 3112, 2973, 1619, 1586, 1513, 1500, 1418, 1334, 1311, 1220, 1136, 1087,
1045, 830, 768.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,67 (1H, t, J 7,8 Hz, H-4´); 7,77 (2H, t, J 7,8 Hz, H-3´, H-5´);
8,12 (2H, d, J 7,8 Hz, H-2´´ e H-6´´); 8,23 (1H, d, J 9,8 Hz, H-2´´); 8,50 (1H, dd, J 9,8 e 2,7 Hz, H-3´´); 9,02
(1H, s, H-5); 8,98 (1H, d, J 2,7 Hz, H-5´´); 9,03 (1H, s, H-6); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 116,8 (C-2´´); 120,3 (C-5); 121,9 (C-2´ e C-6´); 123,0 (C-3´´); 129,1 (C-3´ e C-5´ ou C-4´); 129,5 (C-3´ e
C-5´ ou C-4´); 129,8 (C-2´´); 130,0 (C-5´´); 136,3 (C-1´); 137,6 (C-4´´); 140,8 (C-6); 144,1 (C-1´´); 144,6
(C-4).

(E)-N'-((2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (187h). Obtido em rendimento de


75 % sob a forma de um sólido branco, P.F. 209-212 ºC (P.F. lit. 212-213 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3436, 2980, 2861, 1672, 1585, 1552, 1499, 1300, 1056, 763, 753, 681.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,64 (1H, t, J 7,5 Hz, H-4´); 7,74 (2H, t, J 7,5 Hz, H-3´ e H-5´);
7,96 (2H, d, J 6,0 Hz, H-2´´ e H-5´´), 8,13 (2H, d, J 7,5 Hz, H-2´ e H-6´ ), 8,77 (1H, s, H-5) , 8,92 (2H, d, , J
6,0 Hz, H-3´´ e H-4´´); 9,43 (1H, s, H-6); 12,2 (1H, s, H-7) ; RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ:
120,4 (C-4); 121,7 (C-2´ e C-6´); 129,2 (C-2´´ e C-6´´); 130,0 (C-3´, C-4´ e C-5´); 136,4 (C-1´); 140,4 (C-
1´´); 141,0 (C-3´´ e C-4´´); 144,1 (C-4); 150,5 (C-6); 161,8 (C-8).
163
(E)-1-(4-clorofenil)-4-((2-fenilhidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187i). Obtido em rendimento de
90% sob a forma de um sólido branco, P.F. 211-213 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3272, 1596, 1526, 1487, 1368, 1265, 1170, 1092, 1042, 1014, 986, 864, 834, 803, 754,
683.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 6,98 (1H, t, J 4,5 Hz, H-4´´); 7,32 (2H, d, J 4,5 Hz, H-3´´ e H-5´´);
7,40 (2H, t, J 4,5 Hz, H-2´´ e H-6´´); 7,45 (1H, s, H-5); 7,85-7,87 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 8,12-8,15 (2H, m,
H-3´´ e H-5´´); 9,29 (1H, s, H-6); 11,3 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6): 118,4 (C-
2´´ e C-6´´); 125,8 (C-5); 127,4 (C-6); 128,1 (C-2´ e C-6´); 128,2 (C-4´´); 128,6 (C-3´ e C-5´); 134,9 ; 135,7
(C-3´´ e C-5´´); 139,4 (C-4´); 140,7 (C-1´); 148,7 (C-4); 150,3 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-clorofenil)hidrazona)metil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187j). Obtido em


o
rendimento de 65 % sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 214-215 C

IV νmax (cm-1, filme): 3284, 3101, 1616, 1587, 1502, 1419, 1334, 1282, 1220, 1138, 1088, 1044, 990, 917,
832, 795, 740, 715, 614.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,33-7,36 (2H, m, J H-2´´ e H-6´´); 7,41-7,44 (2H, m, H-3´´ e H-
5´´); 7,48 (1H, s, H-5); 7,82-7,86 (2H, m, H-2´e H-6´); 8,10-8,15 (2H, m, H-3´ e H-5´); 9,28 (1H, s, H-6);
11,29 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 118,4 (C-2´´ e C-6´´); 125,8 (C-5); 127,4

164
(C-6); 128,1 (C-2´ e C-6´); 128,2 ; 128,6 (C-3´ e C-5´); 134,9 ; 135,6 (C-3´´ e C-5´´); 133,7 (C-4´); 134,9 (C-
1´); 142,7 (C-1´´); 143,6 (C-4).

(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187k). Obtido em


o
rendimento de 80 % sob a forma de um sólido branco, P.F. 205-206 C.

IV νmax (cm-1, filme): 3429, 3267, 3144, 1593, 1527, 1486, 1291, 1261, 1171, 1100, 1069, 1045, 987, 905,
863, 818, 703.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,30 (2H, d, J 8,8 Hz, H-2´´ e H-6´´); 7,49 (1H, s, H-5); 7,54 (2H,
d, J 8,8 Hz, H-3´´ e H-5´´); 7,84-7,86 (m, 2H, H-2´e H-6´), 8,12-8,14 (m, 2H, H-3´ e H-5´), 9,31 (s, 1H, H-6),
11,32 (s, 1H, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 111,0 (C-4´´); 114,7 (C-2´´ e C-6´´);
122,3 (C-2´ e C-6´); 122,7 (C-5); 123,0 (C-6); 129,8 (C-3´ e C-5´); 131,7 (C-3´´ e C-5´´); 133,6 (C-4´); 134,9
(C-1´); 142,6 (C-4); 144,0 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187l). Obtido em


o
rendimento de 65 % sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 179-180 C.

165
IV νmax (cm-1, filme): 3267, 1600, 1499, 1366, 1295, 1262, 1214, 1097, 1043, 1016, 986, 906, 861, 831,
739, 704.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,21-7,24 (2H, m, J H-2´´ e H-6´´); 7,33-7,35 (2H, m, H-3´´ e H-
5´´); 7,44 (1H, s, H-5); 7,79-7,86 (2H, m, H-2´e H-6´); 8,11-8,15 (2H, m, H-3´ e H-5´); 9,27 (1H, s, H-6);
11,21 (1H, s, H-7) ; RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ:113,9 (d, J 7,6Hz, C-2´´ e C-6´´); 115,6
(d, J 22,9 Hz, C-3´´ e C-5´´); 121,9 (C-5); 122,3 (C-6); 122,8 (C-2´ e C-6´); 129,9 (C-3´ e C-5´); 133,6 (C-
4´); 134,0 (C-1´). 141,3 (C-1´´); 142,8 (C-4), 156,6 (d, J 235,6 Hz, C-4´´).

(E)-4-((2-(2,5-diclorofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (187m). Obtido em rendimento


de 90 % sob a forma de um sólido castanho, P.F.181-182 ºC

IV νmax (cm-1, filme): 3215, 3142, 3077, 1594, 1534, 1488, 1455, 1423, 1357, 1269, 1202, 1134, 1079, 1036,
1012, 986, 865, 825, 785, 748, 726, 650.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,03 (1H, dd, J 8,5 e 2,5 Hz, H-4´´); 7,56 (1H, d, J 8.5 Hz, H-3´´);
7,65 (1H, s, H-5); 7,79-7,85 (2H, m, H-3’ e H-5´); 8,11-8,17 (2H, m, H-2´ e H-6´); 9,30 (1H, s, H-6); 12,04
(1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,7 (C-6´´); 119,9 (C-4´´); 122,4 (C-5); 123,8
(C-6); 125,0 (C-2´ e C-6´); 130,0 (C-3´ e C-5´); 130,7 (C-3´´); 133,0 (C-5´´); 133,9 (C-1´); 134,9 (C-4´);
141,9 (C-4); 142,8 (C-1´´).

166
(E)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187n). Obtido em
rendimento de 70 % sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 178-179 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3267, 3122, 2919, 1582, 1537, 1497, 1456, 1361, 1273, 1196, 1139, 1095, 1068,
1040, 985, 952, 830, 802, 771, 709, 604.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,36 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3); 6,73 (1H, d, J 7,0 Hz, H-4´´);
7,14 (1H, d, J 7,0 Hz, H-3´´); 7,44 (s, 1H, H-6´´); 7,46 (1H, s, H-5); 7,82-7,85 (m, 2H, H-3´, H-5´); 8,11-
8,15 (m, 2H, H-2´ e H-6´); 9,24 (s, 1H, H-5); 11,51 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-
d6) δ: 16,5 (CH3); 21,1 (CH3); 111,9 (C-6´´); 117,4 (C-2´´); 120,3 (C-4´´); 121,4 (C-5); 122,3 (C-6); 122,7
(C-2´ e C-6´); 129,9 (C-3´ e C-5´); 130,1 (C-3´´); 133,7 (C-4´); 134,9 (C-1´); 135,9 (C-5´´); 142,2 (C-4);
143,5 (C-1´´).

(E)-N'-((1-(4-clorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (187o). Obtido em


rendimento de 62 % sob a forma de um sólido branco P.F. 265-266 ºC (P.F. lit267-269 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3297, 3099, 1661, 1626, 1548, 1499, 1409, 1376, 1343, 1276, 1224, 1148, 1092, 1051,
992, 967, 830, 750, 705, 683.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,81 (2H, d, J 8,5 Hz, H-3´ e H-5´); 7,96 (2H, d, J 5,5 Hz, H-3´´ e
H-4´´); 8,18 (2H, d, J 8,5 Hz, H-2´ e H-6´); 8,77 (C-5); 8,92 (2H, d, J 5,5 Hz, H-2´´ e H-5´´); 9,48 (1H, s,
H-7); 12,24 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 121,5 (C-5); 121,7 (C-2´´ e C-5´´);

167
122,1 (C-2´ e C-6´); 129,8 (C-3´´ e C-5´´); 133,4 (C-4´); 135,2 (C-1´); 140,4 (C-1´´); 140,8 (C-3´´ e C-4´´);
144,1 (C-4); 150,4 (C-6); 161,6 (C-8).

(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187p). Obtido em 80


% de rendimento sob a forma de um sólido castanho, P.F. 188-189 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3251, 1598, 1485, 1293, 1267, 1258, 1234, 1097, 1023, 875, 811.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,12-7,16 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,46-7,51 (2H, m, H-3´´ e H-
6´´); 7,86 (1H, dd, J 8,8 e 2,4 Hz, H-4´); 7,95 (1H, d, J 8,8 Hz, H-3´); 8,07 (1H, d, J 2,4 Hz, H-6´); 8,16 (H-
5); 8,96 (H-6); 10,69 (H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 109,9 (C-4´´); 114,0 (C-2´´ e C-
6´´); 123,6 (C-5); 127,6 (C-2´); 128,2 (C-6); 128,6 (C-6´); 131,5 (C-3´ ou C-4´); 131,7 (C-3´ ou C-4´); 131,9
(C-3´´ e C-5´´); 132,5 (C-5´); 135,3 (C-1´); 144,3 (C-1´´); 144,6 (C-4).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187q). Obtido em 90 %


de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 145-146 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3272, 3145, 1601, 1535, 1496, 1474, 1374, 1271, 1206, 1097, 1040, 1004, 907, 858,
825, 743, 666, 623.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,22-7,27 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,33-7,37 (2H, m, H-2´´ e H-
6´´); 7,48 (1H, s, H-5); 7,93 (1H, dd, J 8,7 e 2,4 Hz, H-4´); 7,98 (1H, d, J 8,7 Hz, H-3´); 8,13 (1H, d, J 2,4
Hz, H-6´); 9,08 (1H, s, H-6); 11,25 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 113,9 (d,
168
J7,6 Hz, C-2´´ e C-6´´); 115,7 (d, J 22,9 Hz, C-3´´ e C-5´´); 121,7 (C-5); 126,8 (C-6); 127,8 (C-2´); 128,4 (C-
6´); 132,0 (C-3´ e C-4´); 132,6 (C-5´); 135,0 (C-1´); 141,3 (C-1´´); 142,2 (C-4); 156,6 (d, J 235,6 Hz, C-4´´).

(E)-1-(2,5-diclorofenil)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187r). Obtido em


92 % de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 200-201 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3269, 3120, 2974, 2917, 1583, 1542, 1490, 1374, 1344, 1274, 1138, 1064, 1039, 1007,
950, 878, 842, 806, 711, 670, 640.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,05 (1H, dd, J 8,7 e 2,4 Hz, H-4´´); 7,58 (1H, d, J 8,7 Hz, H-3´´);
7,69 (1H, d, J 2,4 Hz, H-6´´); 7,72 (1H, s, H-5); 7,91 (1H, dd, J 9,0 e 2,7 Hz, H-4´); 7,98 (1H, d, J 8,4 Hz, H-
13
3´); 8,16 (1H, d, J 2,7 Hz, H-6´); 9,14 (1H, s, H-6); 12,05 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 112,7 (C-6´´); 115,2 (C-2´´); 119,9 (C-4´´); 125,0 (C-5); 127,6 (C-2´); 127,7 (C-6); 128,3 (C-
6´); 130,6 (C-3´´); 131,9 (C-3´ e C-4´); 132,5 (C-5´); 132,9 (C-5´´); 134,8 (C-1´); 141,9 (C-4); 144,3 (C-1´´).

(E)-1-(2,5-diclorofenil)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187s). Obtido em


rendimento quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 158-159 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3227, 3136, 1593, 1531, 1478, 1420, 1376, 1346, 1267, 1255, 1188, 1135, 1100, 1041,
1011, 930, 872, 853, 819, 779, 729, 676, 642.

169
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,38 (3H, s, CH3); 2,40 (3H, s, CH3); 6,73 (1H, dd, J 7,2 e 0,9 Hz,
H-4´´); 7,14 (1H, d, J 7,2 Hz, H-3´´); 7,46 (1H, s, H-6´´); 7,52 (1H, s, H-5); 7,90 (1H, dd, J 8,4 e 2,1 Hz, H-
4´); 7,98 (1H, d, J 8,4 Hz, H-3´); 8,15 (1H, d, J 2,1 Hz, H-6´); 9,06 (1H, s, H-6); 11,50 (1H, s, H-8); RMN
de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 16,6 (CH3); 21,2 (CH3); 111,9 (C-6´´); 117,4 (C-2´´); 120,4 (C-4´´);
121,4 (C-5); 126,9 (C-6); 127,7 (C-2´); 128,5 (C-6´); 130,2 (C-3´´); 132,0 (C-3´ e C-4´); 132,6 (C-5´); 135,0
(C-1´); 136,0 (C-5´´); 142,3 (C-1´´); 142,7 (C-4).

(E)-N'-((1-(2,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (187t). Obtido em


rendimento quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 245-247 ºC (P.F. lit 244-246 ºC).

IV νmax (cm-1, filme): 3428, 3289, 3140, 1659, 1485, 1285, 1044, 818, 761, 682.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ:7,88 (1H, dd, J 8,8 e 2,2 Hz, H-4´);7,96 (1H, d, J 8,8 Hz, H-3´);
8,11 (1H, d, J 2,2 Hz, H-3´); 8,15 (2H, d, J 6,0 Hz, H-3´´ e H-4´´); 8,81 (1H, s, H-5´); 9,03 (2H, d, J 6,0 Hz,
H-3´´ e H-5´´); 9,20 (1H, s, H-7); 12,39 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 123,2
(C-5); 127,8 (C-2´); 128,3 (C-2´´ e C-6´´); 131,8 (C-6´); 132,0 (C-3´ e C-4´); 132,6 (C-5´); 135,1 (C-1´);
141,5 (C-6); 143,0 (C-1´´); 143,7 (C-4); 147,4 (C-3´´ e C-5´´); 160,7 (C-9).
(E)-1-(3,5-diclorofenil)-4-((2-fenilhidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187u) Obtido em 85 % de
rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 173-174 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3428, 3289, 3140, 1659, 1485, 1285, 1044, 818, 761, 682.

170
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 6,98 (1H, t, J 7,4 Hz, H-4´´); 7,32 (2H, d, J 7,4 Hz, H-3´´, H-5´);
7,40 (2H, t, J 7,4 Hz, H-2´´ e H-6´´); 7,44 (1H, s, H-5); 7,93 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 8,24 (2H, d, J 2,0 Hz,
13
H-2´ e H-6´); 9,38 (1H, s, H-6); 11,20 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,7
(C-2´´ e C-6´´); 119,3 (C-5); 120,2 (C-6); 121,5 (C-4´´); 123,0 (C-2´ e C-6´); 128,6 (C-4´); 129,2 (C-3´´ e C-
5´´); 135,3 (C-3´ e C-5´); 137,8 (C-1´); 142,9 (C-4); 144,6 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-clorofenil)hidrazona)metil)-1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187v). Obtido em 50


% de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 188-189 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3276, 1581, 1527, 1487, 1437, 1262, 1116, 1086, 1044, 906, 856, 805, 699, 665.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,29-7,36 (2H, m, H-3´´ e H-5´´);7,49 (1H, s, H-5); 7,53-7,56 (2H,
m, H-2´´ e H-6´´); 7,95 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 8,25 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2´ e H-6´); 9,41 (1H, s, H-6); 11,89
13
(1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 113,5 (C-5); 114,4 ; 118,6 ; 119,3 ; 122,5 ;
123,3 (C-2´, C-4´, C-6´, C-2´´, C-3´´, C-5´´, C-6´´); 129,0 (C-6); 135,4 (C-3´ e C-5´); 137,8 (C-4’’); 142,7
(C-1´); 143,6 (C-1´´); 146,0 (C-4).
(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187w). Obtido em
63% de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 189-190 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3275, 1581, 1526, 1485, 1438, 1399, 1288, 1262, 1172, 1116, 1068, 1045, 856, 808,
695, 665.
171
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,29-7,36 (2H, m, H-3´´ e H-5´´); 7,49 (1H, s, H-5); 7,53-7,56
(2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,95 (1H, t, J 2,0 Hz, H-4´); 8,25 (2H, d, J 2,0 Hz, H-2´ e H-6´); 9,41 (1H, s, H-6);
13
11,89 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 111,2 (C-4´´); 114,8 (C-2´´ e C-6´´);
119,3 (C-5); 122,6 (C-6); 123,4 (C-2´ e C-6´); 128,6 (C-4´); 131,8 (C-3´´ e C-5´´); 135,3 (C-3´ e C-5´); 137,7
(C-1´); 142,6 (C-4); 144,0 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol (187x). Obtido em 52 %


de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 183-184 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3270, 2973, 1586, 1563, 1507, 1474, 1438, 1270, 1269, 1234, 1200, 1152, 1043, 850,
816, 743, 703, 666.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,20 (4H, m,, H-2´´, H-3´´, H-5´´ e H-6´´); 7,87 (1H, t, J 1,6 Hz,
H-4´); 8,09 (1H, s, H-5); 8,26 (2H, d, J 1,6 Hz, H-2´ e H-6´); 9,33 (1H, s, H-6); 10,60 (1H, s, H-8); RMN de
13
C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 113,1 (d, J 7,7 Hz, C-2´´ e C-6´´); 115,4 (C-5); 115,7 (C-6); 118,6 (C-
2´ e C-6´); 119,3 (C-4´); 127,6 (d, J 46,4 Hz, H-3´´ e H-5´´); 135,2 (C-3´e C-5´); 138,2 (C-1´); 141,6 (C-1´´);
146,1 (C-4); 156,1 (d, J 234,4 Hz, C-4´´).

(E)-1-(3,5-diclorofenil)-4-((2-(2,5-diclorofenil)hidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187y). Obtido em


86 % de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 222-223 ºC.

172
IV νmax (cm-1, filme): 3239, 1583, 1503, 1532, 1472, 1444, 1420, 1392, 1361, 1263, 1134, 1083, 1040, 949,
867, 840, 821, 786, 660.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,03 (1H, dd, J 8,5 e 2,5 Hz, H-4´´); 7,56 (1H, d, J 8,5 Hz, H-3´´);
7,63 (1H, s, H-5); 7,64 (1H, d, J 2,5 Hz, H-6´´); 7,93 (1H, t, J 1,6 Hz, H-4´); 8,26 (2H, d, J 1,6 Hz, H-2´ e H-
13
6´); 9,42 (1H, s, H-6); 12,00 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,6 (C-6´´);
115,1 (C-2´´); 119,2 (C-4´´); 119,8 (C-5); 123,8 (C-6); 124,5 (C-2´ e C-6´); 128,6 (C-3´´); 130,5 (C-4´);
132,8 (C-5´´); 135,2 (C-3´ e C-5´); 137,5 (C-1´); 141,7 (C-4); 142,7 (C-1´´).

(E)-1-(3,5-diclorofenil)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187z). Obtido em


86 % de rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 179-180 ºC

IV νmax (cm-1, filme): 3274, 2969, 2920, 1583, 1546, 1487, 1439, 1392, 1344, 1274, 1141, 1079, 1040, 1002,
950, 835, 793, 705, 661.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (3H, s, CH3); 2,39 (3H, s, CH3); 6,72 (1H, d, J 7,7 Hz, H-4´´);
7,13 (1H, d, J 7,7 Hz, H-3´´); 7,42 (1H, s, H-6´´); 7,44 (1H, s, H-5); 7,93 (1H, t, J 1,6 Hz, H-4´); 8,26 (2H, d,
J 1,6 Hz, H-2´ e H-6´); 9,35 (1H, s, H-6); 11,47 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6)
δ:16,5 (CH3); 21,1 (CH3); 111,8 (C-6´´); 117,3 (C-2´´); 119,2 (C-4´´); 120,3 (C-5); 121,0 (C-6); 122,8 (C-2´
e C-6´); 128,5 (C-4´); 130,1 (C-3´´); 135,2 (C-3´ e C-5´); 135,9 (C-5´´); 137,7 (C-1´); 142,1 (C-1´´); 143,5
(C-4).

173
(E)-1-(3,5-diclorofenil)-4-((2-(2,4-dinitrofenil)hidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187a1). Obtido em
98 % de rendimento sob a forma deum sólido laranja, P.F. 224-225 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3297, 1617, 1585, 1513, 1422, 1335, 1312, 1270, 1220, 1143, 1079, 1032, 923, 853,
816, 743, 712, 666.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,98 (1H, t, H-4´); 8,00 (1H, s, H-6´´); 8,20 (1H, d, J 9,9 Hz, H-
3´´); 8,26 (2H, d, J 1,6 Hz, H-2´ e H-6´); 8,50 (1H, dd, J 9,9 e 2,7 Hz, H-5´´); 9,00 (1H, s, H-5); 9,57 (1H, s,
H-6); 11,89 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 116,6 (C-6´´); 118,9 (C-5); 119,6
(C-6); 122,8 (C-3´´); 128,3 (C-2´ e C-6´); 129,4 (C-4´); 135,3 (C-5´´); 137,5 (C-3´ e C-5´); 137,8 (C-2´´);
140,2 (C-4´´); 141,5 (C-1´); 144,2 (C-4); 144,9 (C-1´´).

(E)-N'-((1-(3,5-diclorofenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (187b1).Obtidoem
rendimento de 62 %, sob a forma deum sólido branco, P.F. 194-195 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 2986, 1677, 1625, 1580, 1474, 1436, 1376, 1291, 1253, 1147, 1041, 985, 950, 907,
851, 808, 747, 666.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,90 (1H, t, J 1,6 Hz, H-4´); 8,10 (2H, d, J 5,0 Hz, H-3´´ e H-4´´);
8,31 (2H, d, J 1,6 Hz, H-2´ e H-6´); 8,77 (1H, s, H-5´); 9,01 (2H, d, J 5,0 Hz, H-3´´ e H-5´´); 9,60 (1H, s, H-
13
7); 12,37 (1H, s, H-7); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,2 (C-5); 119,2 (C-2´´ e C-6´´);
119,7 (C-2´ e C-6´); 128,6 (C-4´); 135,6 (C-3´ e C-5´); 138,1 (C-1´); 141,2 (C-3´´); 143,0 (C-1´´); 144,4 (C-
4); 148,3 (C-6); 161,3 (C-9).
174
(E)-1-(4-metóxifenil)-4-((2-fenilhidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (187c1), obtido em 84 % de
rendimento sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 184-185 ºC.
2´´ 3´´
8
7 HN 4´´
N 1´´
3 4 6 6´´ 5´´
N H
2N 5
N1

2´ 6´

3´ 5´

OCH3

IV νmax (cm-1, filme): 3270, 3138, 3047, 2834, 1594, 1526, 1494, 1462, 1352, 1305, 1256, 1196, 1171,
1111, 1038, 987, 904, 867, 833, 811, 774, 748, 691, 615.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (3H, s, OCH3); 6,96-6,99 (1H, m, H-4´´); 7,29-7,33 (4H, m,
H-3´, H-5´, H-3´´ e H-5´´); 7,38-7,41 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,43 (1H, s, H-5); 7,53-7,56 (2H, m, H-2´ e H-
6´); 7,98-8,02 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 9,18 (1H, s, H-6); 11,40 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz,
DMSO-d6) δ: 55,7 (OCH3); 112,7 (C-2´´ e C-6´´); 115,0 (C-3´ e C-5´); 120,1 (C-5); 121,8 (C-6) 122,0 (C-2´
e C-6´); 122,3 (C-4´); 129,3 (C-3´´ e C-5´´); 129,6 (C-1´); 142,9 (C-4); 144,7 (C-1´´); 159,8 (C-4´).

(E)-4-((2-(4-clorofenil)hidrazona)metil)-1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol (187d1). Obtido em


rendimento quantitativo sob a forma deum sólido amarelo, P.F. 223-224 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3269, 3136, 2975, 2902, 2360, 1598, 1521, 1494, 1370, 1260, 1168, 1076, 1046, 905,
866, 829, 686.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (3H, s, OCH3); 7,30 (2H, d, J 8,8 Hz, H-3´, e H-5´); 7.36 (2H,
d, J 8,8 Hz, H-3’’ e H-5’’); 7,42 (2H, d, J 8,8 Hz, H-2’’ e H-6’’); 7,48 (1H, s, H-5); 8,00 (2H, d, J 8,8 Hz, H-
13
2’ e H-6’); 9,30 (1H, s, H-6); 11,37 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,5
175
(OCH3); 114,4 (C-3´ e C-5´); 114,9 (C-2´´ e C-6´´); 121,6 (C-5); 122,2 (C-6); 122,8 (C-2´ e C-6´); 123,3 (C-
4´´); 128,8 (C-3´´ e C-5´´); 129,4 (C-1´); 142,5 (C-1´´); 143,6 (C-4); 159,7 (C-4´).

(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-1-(4-metóxifenil)-1H-1, 2,3-triazol (187e1). Obtido em


rendimento quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 230-231ºC.

IV νmax (cm-1, filme):3268, 3136, 1591, 1518, 1489, 1369, 1301, 1257, 1174, 1110, 1066, 1030, 987, 904,
866, 829, 702, 678, 621.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (3H, s, OCH3); 7,29-7,31 (4H, m, H-2´´, H-6´´, H-3´ e H-5´);
7,48 (1H, s, H-5); 7,54 (2H, d, J 8,8 Hz, H-3´´ e H-5´´); 7,99 (2H, d, J 8,8 Hz, H-2´ e H-6´); 9,19 (1H, s, H-
6); 11,40 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,7 (OCH3); 111,0 (C-4´´); 114,8 (C-
3´ e C-5´); 115,1 (C-2´´ e C-6´´); 121,8 (C-5); 122,4 (C-6); 123,1 (C-2´ e C-6´); 129,5 (C-1´´); 131,8 (C-3´´ e
C-5´´); 142,6 (C-1´´); 144,1 (C-4); 145,3 (C-4´).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol (183f1). Obtido


emrendimento quantitativo sob a forma deum sólido amarelo, P.F. 195-197 ºC.

IV νmax (cm-1, filme):3266, 3137, 2937, 2838, 1595, 1504, 1460, 1351, 1306, 1258, 1213, 1110, 1083, 1033,
905, 864, 829, 746.

176
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,97 (3H, s, OCH3); 7,21-7,24 (2H, m, H-3´ e H-5´); 7,24-7,31
(2H, m, H-3’’ e H-5’’); 7,32-7,36 (2H, m, H-2’’ e H-6’’); 7,43 (1H, s, H-5); 7,99-8,02 (2H, m, H-2´ e H-6´);
9,25 (1H, s, H-6); 11,29 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,6 (OCH3); 113,8 (d,
J 7,6 Hz, C-2´´ e C-6´´); 115,0 (C-3´ e C-5´); 115,6 (d, J 22,9 Hz, C-3´´ e C-5´´); 121,6 (C-5); 122,2 (C-6);
122,6 (C-2´ e C-6´); 129,5 (C-1´); 141,4 (C-1´´); 142,8 (C-4); 155,6 (C-4´); 159,4 (d, J 215,0 Hz, C-4´´).

(E)-4-((2-(2,5-diclorofenil)hidrazona)metil)-1-fenil-1H-1,2,3-triazol (187g1). Obtido em rendimento


quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. > 300 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3445, 3250, 1599, 1531, 1502, 1366, 1269, 1084, 1040, 826, 794.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,98 (OCH3); 7,02 (1H, dd, J 8,4 e 2,4 Hz, H-4´´); 7,27-7,33(2H,
m, H-3´ e H-5´); 7,56 (1H, d, J 8,4 Hz, H-3’); 7,64 (1H, s, H-5); 7,67 (1H, d, J 2,4 Hz,H-6´´);7,97-8,02 (2H,
m, H-2’ e H-6’); 9,22 (s, 1H, H-6); 12,08 (1H, s, H-7); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,5
(OCH3); 112,6 (C-3´ e C-5´); 114,9 (C-6´´); 115,1 (C-2´´); 119,7 (C-4´´); 122,3 (C-5); 123,7 (C-6); 125,3 (C-
2´ e C-6´); 129,3 (C-1´); 130,5 (C-3´´); 132,8 (C-5´´); 141,9 (C-4); 142,4 (C-1´´); 159,8 (C-4´).

(E)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol (183h1). Obtido em


rendimento quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 128-130 ºC.

IV νmax (cm-1, filme):3287, 3141, 1588, 1543, 1521, 1506, 1280, 1255, 1144, 1043, 1032, 832.

177
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,37 (CH3);2,39 (CH3); 3,97 (OCH3); 6,71 (1H, d, J 7,3 Hz, H-
4´´); 7,13(1H, d,J 7,3 Hz, H-3´´); 7,30 (2H, d, J 8,8 Hz, H-3’ e H-5’); 7,43 (1H, s, H-6´´); 7,46 (1H, s, H-
13
5);8,00 (2H, d, J 8,8 Hz, H-2’ e H-6’); 9,19 (s, 1H, H-5); 11,56 (1H, s, H-7); RMN de C (APT, 125,0
MHz, DMSO-d6) δ: 16,6 (CH3); 21,2 (CH3); 55,7 (OCH3); 111,8 (C-3´ e C-5´); 115,1 (C-6´); 117,4 (C-2´´);
120,3 (C-4´´); 121,8 (C-5); 122,4 (C-6); 122,9 (C-2´ e C-6´); 129,5 (C-1´); 130,3 (C-3´´); 136,0 (C-5´´);
142,4 (C-1´´); 143,4 (C-4); 159,8 (C-4´).

(E)-N'-((1-(4-metóxifenil)-1H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (183i1). Obtido em


rendimento de 76 %, sob a forma deum sólido amarelo, P.F. 235-236 ºC.

IV νmax (cm-1, filme):3198, 3002, 2844, 1666, 1607, 1570, 1518, 1469, 1374, 1324, 1296, 1262, 1212, 1146,
1108, 999, 966, 913, 840, 812, 752, 709, 659, 617.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 3,96 (3H, s, OCH3); 7,27 (2H, d, J 9,2 Hz, H-3´ e H-5´); 8,04 (2H,
d, J 9,2 Hz, H-3´´ e H-4´´); 8,24 (2H, d, J 6,1 Hz,H-2´ e H-6´); 8,87 (1H, s, H-5); 9,04 (2H, d, J 6,1 Hz,H-2´´
e H-5´´); 9,33 (1H, s, H-6); 12,61 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 125,0 MHz, DMSO-d6) δ: 55,6 (OCH3);
114,9 (C-3´ e C-5´); 121,6 (C-5); 122,0 (C-2´ e C-6´); 123,7 (C-2´ e C-6´); 129,7 (C-1´); 142,0 (C-3´´ e C-
5´´); 143,7 (C-1´´); 144,3 (C-4); 146,4 (C-6); 159,6 (C-4´); 160,3 (C-9).

(E)-2-fenil-4-((2-fenilhidrazona)metil)-1H-1,2,3-triazol (192a). Obtido em rendimento de 85 % sob a


forma de um sólido branco, P.F. 111-112 oC.

178
IV νmax (cm-1, filme): 3271, 3114, 3028, 2963, 2924, 2854, 1599, 1575, 1497, 1399, 1340, 1309, 1262, 1122,
1066, 1036, 966, 909, 865, 792, 753, 687, 654.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,16-7,19 (3H, m, H-3´, H-5´ e H-6); 7,24-7,29 (2H, m, H-2´´ e H-
6´´); 7,32-7,38 (1H, m, H-4´); 7,46-7,52 (2H, m, H-3´e H-5´); 7,8 (1H, s, H-4); 8,01-8,05 (2H, m, H-2´ e H-
6´); 11,06 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 112,9 (C-2´´ e C-6´´); 118,4 (C-2´ e
C-6´); 119,4 (C-6); 120,6 (C-4´´); 127,6 (C-3´ e C-5´); 128,9 (C-3´´ e C-5´´); 129,1 (C-4´); 134,8 (C-4);
138,8 (C-1´); 143,0 (C-5); 143,8 (C-1´´).

(E)-4-((2-(4-clorofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192b) obtido em rendimento de 92


% sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 109-110 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3266, 1598, 1527, 1490, 1367, 1263, 1172, 1075, 1045, 906, 865, 822, 758, 688.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,21-7,25 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,38-7,42 (2H, m, H-3´´, H-5´´);
7,46 (1H, s, H-4); 7,52-7,57 (1H, m, H-4); 7,67-7,73 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,12-8,16 (2H, m, H-2´ e H-6´);
13
8,50 (1H, s, H-6), 10,88 (1H, s, H-8); RMN de C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6)δ:113,7 (C-2´´ e C-6´´);
114,9 (C-2´ e C-6´); 118,2 (C-6); 118,9 (C-3´ e C-5´); 127,6 (C-3´´ e C-5´´); 129.0 (C-4´); 129,7 (C-4); 132,8
(C-1´); 139,0 (C-1´´); 144,7 (C-4).

179
(E)-4-((2-(4-bromofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192c). Obtido em rendimento
quantitativo sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 117-118 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3313, 2360, 2339, 1595, 1495, 1401, 1273, 1255, 1152, 1098, 1070, 962, 890, 825,
761, 658.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,16-7,20 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 7,49-7,60 (3H, m, H-3´´, H-5´´ e
H-4´); 7,66-7,73 (2H, m, H-3´ e H-5´); 8,12-8,14 (2H, m, H-2´ e H-6´); 8,16 (1H, s, H-4); 8,50 (H-6); 10,90
(1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6): 110,4 (C-4´´); 114,2 (C-2´´ e C-6´´); 115,3 (C-2´ e
C-6´); 118,2 (C-6); 127,6 (C-3´, C-4´ e C-5´); 129,7 (C-3´´ e C-5´´); 131,8 (C-4); 139,0 (C-1´); 144,0 (C-1´´);
146,8 (C-5).

(E)-4-((2-(4-fluorfenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192d). Obtido em rendimento de 93


% sob a forma de um sólido castanho, P.F. 113-115 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3260, 1683, 1592, 1499, 1352, 1264, 1212, 1152, 969, 821, 755, 687, 656.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,20 (2H, d, J = 2,0 Hz, H-2´´ e H-6´´), 7,23 (1H, s, H-4), 7,51-
7,57 (H-3´´ ou H-5´´), 7,49-7,60 (3H, m, H-3´´ou H-5´´, H-2´ e H-6´), 8,12-8,15 (3H, m, H-3´, H-4´ e H-5´),
8,49 (1H, s, H-6), 10,75 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 113,3 (d, J7,4 Hz, C-3´´
ou C-5´´); 115,5 (C-2´´ e C-6´´); 115,6 (C-2´e C-6´); 118,2 (C-6); 126,7 (C-3´ e C-5´ ou C-4´); 127,6 (C-3´e
C-5´ ou C-4´); 129,7 (C-4); 139,1 (C-1´´); 141,3 (C-1´); 147,0 (C-5); 156,3 (d, J 234,4 Hz, C-4´´);

180
(E)-4-((2-(2,5-diclorofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192e). Obtido em rendimento de
90 % sob a forma de um sólido marrom, P.F. 164-165 oC.

IV νmax (cm-1): 3260, 2939, 1591, 1498, 1461, 1342, 1263, 1136, 1096, 1043, 973, 873, 836, 814, 754, 662.
RMN de 1H (500,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,10 (1H, dd, J 2,6 e 8,5 Hz, H-4´´); 7,61-7,66 (2H, m, H-2´ e H-
6´); 7,62 (1H, d, J 2,6 Hz, H-6´´); 7,73-7,80 (3H, m, H-3´, H-4´ e H-5´); 7,80 (s, 1H, H-4); 8,25 (1H, d, J 8,5
13
Hz, H-2´´ e H-6´´); 8,60 (s, 1H, H-7); 11,53 (s, 1H, H-8); RMN de C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ:
113,0 (C-6´´); 115,2 (C-2´´); 118,5 (C-2´ e C-6´); 119,0 (C-4´´); 120,7 (C-6); 125,0 (C-3´´ e C-5´´); 128,5 (C-
3´´); 129,9 (C-4´); 130,8 (C-4); 133,1 (C-5´´); 138,5 (C-1´); 141,4 (C-5); 142,4 (C-1´´).

(E)-4-((2-(2,5-dimetilfenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192f). Obtido em rendimento de


93 % sob a forma de um sólido amarelo, P.F. 174-175 ºC.

IV νmax (cm-1, filme): 3299, 3129, 3039, 2965, 2915, 2853, 2359, 1865, 1598, 1582, 1534, 1501, 1486, 1403,
1373, 1287, 1272, 1143, 1039, 952, 866, 802, 757.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 2,41 (3H, s, CH3); 2,49 (3H, s, CH3); 6,78 (1H, dd, J 7,6 e 1,2, H-
3´´); 7,18 (1H, d, J 7,6, H-5´´); 7,50 (1H, d, J 1,2Hz, H-5´´); 7,60 (1H, s, H-6); 7,73-7,80 (2H, m, H-3´, H-
5´); 8,19-8,23 (2H, m, H-2´´ e H-6´´); 8,6 (1H, s, H-4); 10,98 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz,
DMSO-d6)δ: 16,6 (CH3); 21,1 (CH3); 112,2 (C-6´´); 117,6 (C-2´´); 118,6 (C-4´´); 121,1 (C-2´ e C-6´); 121,2
(C-6); 128,3 (C-3´ e C-5´); 129,9 (C-3´); 130,3 (C-4´); 136,2 (C-4); 136,8 (C-5´´); 138,8 (C-1´´); 141,8 (C-
1´); 143,1 (C-5).
181
(E)-4-((2-(2,4-dinitrofenil)hidrazona)metil)-2-fenil-2H-1,2,3-triazol (192g). Obtido em rendimento de
88 % sob a forma de um sólido laranja, P.F. 189-190 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3286, 3131, 1620, 1587, 1517, 1497, 1425, 1366, 1335, 1312, 1294, 1270, 1220, 1145,
1075, 961, 757.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,56-7,61 (1H, m, H-4´); 7,69-7,78 (2H, m, H-3´, H-5´); 8,11-8,18
(2H, m, H-2´´ e H-6´´); 8,25 (1H, d, J 9,8, H-2´´); 8,50 (1H, dd, J 9,8 e 2,7 H-3´´); 8,71 (1H, s, H-4); 8,98
(1H, d, J 2,7, H-5´´); 9,03 (1H, s, H-8); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 117,0 (C-2´´); 118,5
(C-5); 118,8 (C-2´e C-6´); 122,8 (C-3´´); 128,2 (C-3´ e C-5´ ou C-4´); 128,7(C-3´ e C-5´ ou C-4´); 130,0 (C-
2´´); 134,7 (C-5´´); 137,6 (C-1´); 138,8 (C-4´´); 139,5 (C-6); 144,2 (C-1´´); 145,4 (C-4).

(E)-N'-((2-fenil-2H-1,2,3-triazol-4-il)metileno)isonicotinohidrazida (189h). Obtido em rendimento de


90 % sob a forma de um sólido marrom P.F. 210-211 oC.

IV νmax (cm-1, filme): 3405, 3178, 3038, 3004, 2847, 1673, 1653, 1598, 1567, 1503, 1408, 1385, 1357, 1328,
1303, 1226, 1155, 1071, 968, 842, 797, 753, 688, 680, 665.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 7,60 (1H, t, J 7,5 Hz, H-4´). 7,72 (2H, t, J 7,5 Hz, H-3´´ e H-5´´);
7,97 (3H, s, H-2´´ e H-5´´); 8,18 (2H, d, J 7,5, H-2´ e H-6´); 8,61 (1H, s, H-4); 8,79 (1H, s, H-6); 11,53 (s,
1H, H-7); 8,93-9,13 (m, 2H, H-3´´ e H-4´´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6) δ: 118,7 (C-2´ e C-

182
6´); 128,4 (C-2´´ e C-6´´); 130,0 (C-3´, C-4´ e C-5´); 134,7 (C-4); 139,0 (C-1´); 139,9 (C-6); 140,3 (C-1´´);
145,4 (C-4); 150,5 (C-3´´ e C-5´´); 162,0 (C-9).

9.14.Síntese dos 4-vinil-1,2,3-triazólicos 188 e 190

Em um balão de fundo redondo contendo50 mL de THF seco e NaH (2 eq.) adicionaram-se 2,65 g
brometo de metiltrifenilfosfônio (7,44 mmols) sob atmosfera de argônio.Em seguida, o sistema foi mantido
por 15 minutos em banho de ultrassom e por mais 1 h sob agitação magnética até formação de uma solução
de coloração amarelo intenso. Após, adicionou-se o aldeído triazólico (1,45 mmols) e agitou-se a mistura por
mais 3 h. A reação foi acompanhada por C.C.F. e após o término mistura foi vertida vagarosamente sob água
gelada e extraiu-se a mesma com acetato de etila (3 x 100 mL). A fase orgânica foi combinada e lavada com
água destilada, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e evaporada no rotaevaporador sob pressão
reduzida.O óleo resultante foi purificado em coluna cromatográfica de silicagel do tipo flash usando
gradiente de hexano/acetato de etila como eluente.

183
1-fenil-4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188), obtido com 70 % de rendimento sob forma de um sólido
branco, P.F. 83-85 ºC (P.F. lit. 81-85 ºC).

IV νmax (cm-1, filme):3134, 2922, 2852, 1598, 1500, 1465, 1236, 1043, 996, 926, 827, 757, 687.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,49 (1H, dd, J 11,3 e 1,2Hz, H-7a ou H-7b); 5,96 (1H, dd, J 17,7
e 1,2Hz, H-7a ou H-7b); 6,82 (1H, dd, J 17,7 e 11,3Hz, H-6); 7,31 – 7,37 (1H, m, H-4´); 7,45 – 7,51 (2H, m,
H-3´, H-5´); 7,85 (1H, s, H-4); 8,05 – 8,08 (1H, m, H-2´, H-3´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6)
δ: 54,9 (C-7), 117,9 (C-1´), 118,6 (C-6), 125,4 ; 127,2 ; 129,1 (C-2´, C-3´, C-4´, C-5´, C-6´), 132,7 (C-4),
147,6 (C-5).

2-fenil-4-vinil-2H-1,2,3-triazol (190), obtido com 70 % de rendimento sob forma de um óleo amarelo.


6
4 5 H 7b
N 1 H 7a
3N N
2

6´ 2´
5´ 3´

IV νmax (cm-1, filme): 2924, 2857, 2359, 1600, 1502, 1461, 1375, 965, 753.
RMN de 1H (300,00 MHz, DMSO-d6) δ: 5,49 (1H, dd, J 11,3 e 1,2Hz, H-7a ou H-7b); 5,96 (1H, dd, J 17,7
e 1,2Hz, H-7a ou H-7b); 6,82 (1H, dd, J 17,7 e 11,3Hz, H-6); 7,31 – 7,37 (1H, m, H-4´); 7,45 – 7,51 (2H, m,
H-3´, H-5´); 7,85 (1H, s, H-4); 8,05 – 8,08 (1H, m, H-2´, H-3´); RMN de 13C (APT, 75,0 MHz, DMSO-d6)
δ:29,6 (C-7); 117,9 (C-1´); 118,6 (C-6); 125,4 (C-2’ e C-6’); 127,2 (C-3’ e C-5’); 129,1 (C-4’); 132,7 (C-4);
147,6 (C-5).

184