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7,5cm. X 12,5cm. Verso da folha de rosto.

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G642 Gonzaga, Daniel Tadeu Gomes Síntese e avaliação biológica de 1H e 2H-1,2,3-triazóis / Daniel Tadeu Gomes Gonzaga. Niterói: - [s.n], 2013.

184f.

Tese – (Doutorado em Química) – Universidade Federal Fluminense, 2013.

1. Síntese orgânica. 2. Triazol. 3. Composição farmacológica. 4. HIV. I. Título.

CDD.547.2

 

Resumo

No presente trabalho o objetivo principal foi o de sintetizar uma série de 1,2,3- triazóis funcionalizados nas regioposições 1H e 2H e avaliar esses triazóis contra vários alvos biológicos: Mycobacterium tuberculosis, enzimas glicosidases, o vírus HIV, Candida albicans e, bloqueio do receptor P2X7. Foram sintetizados álcoois 101a-e e éster 101-f do tipo 1H-1,2,3-triazóis por meio de cicloadição de Huisgen entre alcinos e azidas aromáticas catalisada por Cu(I) (CuAAC). A partir dos álcoois triazólicos 101a-e foram realizadas algumas transformações como esterificação para gerar os compostos 184a-t, alquilação para obter os éteres 185a-o e oxidação parcial para produzir os aldeídos 102a-e. Na busca para encontrar novos análogos de 1H-1,2,3-triazóis foram preparadas as oximas 186a-e , hidrazonas e acil-hidrazonas 187a-187i1 por intermédio de adição de hidroxilamina, fenil-hidrazinas devidamente substituídas e isoniazida respectivamente aos aldeídos obtidos anteriormente e 4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188) por intermédio de uma reação de Wittig. Da mesma forma o 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3- triazol-4-carboxilato de metila (189) foi obtido usando a metodologia de adição do enolato em azidas aromáticas. Em relação à série de 2H-1,2,3-triazóis, esta foi preparada através de uma sequência de reações envolvendo a síntese de osazonas 41a-e a partir da adição nucleofílica na D-glicose por fenil-hidrazinas substituídas. Em seguida, as osazonas sofreram ciclização oxidativa levando aos osotriazóis 42a-e que por fim, sofreram uma reação de clivagem oxidativa levando à formação dos aldeídos 2H-1,2,3-triazólicos 43a- e. Os derivados 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis 43a-e foram os intermediários sintéticos chave para obtenção de todas as outras substâncias da classe dos 2H-1,2,3- triazóis. No entanto, apenas o aldeído 43a oriundo da reação com a fenil-hidrazina, foi empregado, pois os demais derivados, aqueles que continham substituintes na porção da fenil-hidrazina (42b-e), se apresentaram insolúveis nos solventes utilizados. Assim, foram sintetizados a oxima 191, as hidrazonas e acil-hidrazonas 192a-h e o álcool 2H- 1,2,3-triazólico 193 através da reação de redução de 43a e a partir deste, os ésteres 2H- 1,2,3-triazólicos 194a-d e os éteres 2H-1,2,3-triazólicos 195a-c foram preparados. Os compostos foram avaliadas em testes biológicos contra a tuberculose pelo grupo da Dra. Maria Cristina Lourenço (FioCruz/IOC), inibição de glicosidase pelo grupo do Dr. Floriano Paes Silva Junior(FioCruz/IOC),contra o vírus HIV pelo Dr.

Thiago Moreno de Souza (FioCruz/IOC) e seu grupo de pesquisa,antifúngico pelogrupo do Prof. Emerson da Silva Lima (UFAM), anticancerígeno pela Profa. Patrícia Zancan (UFRJ) e o antagonismo do receptor P 2 X 7 pelo grupo do Dr. Robson Xavier Faria (FioCruz/IOC). Para o teste frente ao Mycobacterium tuberculosis, agente etiológico da tuberculose, nenhuma amostra se mostrou ativa. Os valores de IC 50 variaram de 25 a 100 µg/mL. É importante notar que a OMS preconiza que os compostos que tenham valores abaixo de 6,25 µg/mL são considerados ativos. A avaliação da inibição de glicosidase foi realizada frente às enzimas maltase e α-amilase. Na inibição da maltase obtiveram-se quatro substâncias que apresentaram maior inibição enzimática tendo percentagem de inibição variando de 60,3 a 99,4 % e IC 50 variando de 53,9 a 92,8 µM. O fármaco de referência é a Acarbose que apresentou 48,1 % de inibição e 108,8 µM de IC 50 . Três compostos se mostraram promissores frente a inibição da α-amilase apresentando alto grau de inibição enzimática variando de 60,1 a 88,6 % (acarbose mostrou 99,6 % de inibição). O teste biológico frente ao vírus HIV resultou em onze substâncias com alto índice de inibição de crescimento viral. A percentagem de inibição do vírus HIV variou de 80,8 a 98 %. A avaliação frente ao fungo Candida albicans não resultou em nenhum composto ativo, não levando a nenhuma redução do crescimento. Em relação ao bloqueio do receptor P 2 X 7 , quatro substâncias se apresentaram bastante ativas possuindo IC 50 na escala de nM e estão sendo consideradas para outros experimentos.

 

1. Introdução

1.1.

Heterociclos

Os heterociclos são hidrocarbonetos cíclicos saturados ou insaturados em que um ou mais átomos de carbono do anel são substituídos por um heteroátomo. Os heteroátomos mais comuns são nitrogênio, oxigênio e enxofre. 1 Muitas dessas substâncias são aromáticas possuindo características similares ao benzeno e seus derivados e, dentro desta classe de substâncias se encontram os azóis. 2 Os azóis são heterociclos aromáticos nitrogenados (Figura 1) contendo no mínimo um átomo de nitrogênio, podendo conter adicionalmente oxigênio (oxazol, 1), enxofre (tiazol, 2) ou ainda três nitrogênios como os triazóis (3).

2 ) ou ainda três nitrogênios como os triazóis ( 3 ). Figura 1: Estruturas químicas

Figura 1: Estruturas químicas de alguns heterocíclicos azólicos

1.2. Triazóis

A importância dos compostos heterocíclicos é incontestável, particularmente no que se refere ao fato de que inúmeros deles são empregados como medicamentos. 3 Dentre os sistemas heterocíclicos mais estudados na atualidade encontram-se os triazóis, que têm despertado muito interesse pelo fato de possuírem um vasto campo de aplicações, que vão desde usos como explosivos, até como agroquímicos e fármacos. 4,5

1 Eicher, T.; Hauptmann, S.; The Chemistry of Heterocycles: Structure, Reactions, Syntheses, and Applications, ed. Willey, 2 a ed.,

2003

2 SítiodaRoyal Society of Chemistry (RSC).Disponível em: www.rsc.org/pdf/tct/heterosample.pdf acessado em 26/06/2013 3 Gomtsyan, A.; “heterocycles in drugs and drug discovery”; Chemistry of Heterocyclic Compounds, 2012, 48(1), 7-8 4 Melo; J. O. F.; Donnici, C. L.; Augusti, R.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Ferreira M. L. G.; Cunha, A. C.; “Heterociclos1,2,3-triazólicos: histórico, métodos de preparação, aplicações e atividades farmacológicas”; Química Nova, 2006, 29

(3), 569-579. 5 . Tomé, A. C. Em “Hetarenes and Related Ring System with three or More Heteroatoms.1,2,3-Triazoles”. Storr, R. C.; Gilchrist, T. L. Eds.; George ThiemeVerlag: New York; 2004; Cap.13; pp 415-602.

Os triazóis são substâncias de origem sintética, não sendo encontrados em nenhuma fonte natural. 6 O anel triazólico é um importante grupo farmacofórico encontrado em importantes fármacos de primeira escolha para micoses como, por exemplo: fluconazol (4), itraconazol (5) e vuroconazol (6) . 7 (Figura 2). 8

itraconazol ( 5 ) e vuroconazol ( 6 ) . 7 (Figura 2). 8 Figura 2:
itraconazol ( 5 ) e vuroconazol ( 6 ) . 7 (Figura 2). 8 Figura 2:

Figura 2: Exemplos de triazóis empregados na clínica médica como antimicótico

Estruturalmente, os triazóis são subclassificados em triazóis simétricos (1,2,4 triazóis) e em triazóis vicinais (1,2,3 triazóis) e os não substituídos no nitrogênio podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9

podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9 Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e
podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9 Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e
podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9 Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e
podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9 Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e
podem apresentar equilíbrio tautomérico (Figura 3). 9 Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e

Figura 3: Equilíbrio tautomérico em 1,2,3- e 1,2,4-triazóis não substituídos

6 Sharma, P.; Kumar, Kumar, A.; Upadhyay, S. , Singh, J. ; Sahu, V.; “A novel approach to the synthesis of 1,2,3-triazoles and their SAR studies”; Medicinal Chemical Research, 2010, 19(6), 589-602. 7 Sítio da ANVISA (Agência Nacional de Vigilância Sanitária). Disponível em:

http://www4.anvisa.gov.br/base/visadoc/BM/BM[27546-1-0].PDF, acessado em 28/01/2012 8 Shalini, K. ; Kumar, N.; Drabu, S. ; Sharma, P. K ; “Advances in synthetic approach to and antifungal activity of triazoles”; Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2011, 7, 668-677. 9 Sharma, V.; Shrivastava, B.; Bhatia, R.; Bachwani, M.; Khandelwal, R.; Ameta, J.; “Exploring potential of 1,2,4-triazole: a brief review”;Pharmacology,2011,1, 1192-1222,.

Os 1,2,3 triazóis podem se apresentar como 1H, 2H ou 4H triazóis dependendo da posição dos substituintes no anel, onde os 1H triazóis são os mais estudados devido a sua acessibilidade sintética. Dentro da classe dos 1H triazóis são encontrados análogos 1,4 e 1,5 dissubstituídos e 1,4,5 trissubstituídos. 10 Como exemplo temos os triazóis 7 com atividade anticolinesterásica, 11 8 com atividade antituberculose derivado do manitol 12 e 9 com atividade inibidora da neuraminidase 13 (Figura 4).

atividade inibidora da neuraminidase 1 3 (Figura 4). Figura 4: Exemplos de 1H-1,2,3 triazóis Os 1,2,4-triazóis
Figura 4: Exemplos de 1H-1,2,3 triazóis
Figura 4: Exemplos de 1H-1,2,3 triazóis

Os 1,2,4-triazóis por muito tempo foram os mais investigados e utilizados na clínica médica, porém o desenvolvimento de novas metodologias mais eficientes e práticas para a síntese dos 1,2,3-triazóis propiciou um crescimento em diversas aplicações. 4 Há muitos relatos na literatura do potencial de aplicação na medicina e de testes biológicos como atividade antibacteriana, 14 fungicida, 15 dentre outras.

1.3. Metodologias de síntese de 1,2,3-Triazóis

Os 1H-1,2,3-triazóis podem ser preparados por diversas rotas sintéticas e a literatura apresenta um número considerável de trabalhos envolvendo sua síntese. Já os 2H-1,2,3-triazóis apresentam pequena quantidade de metodologias publicadas.

10 Koszytkowska-Stawinska, M.; Mironiuk-Puchalska, E.; Rowicki, T.; “Synthesis of 1,2,3-triazolo-nucleosides via the post-triazole N-alkylation”;Tetrahedron,2012, 68 (1), 214-225, 11 Shi, A.; Huang, L.; Lu.; Chuanjun, H.; Feng, L.; Xingshu,; “Synthesis, biological evaluation and molecular modeling of noveltriazole-containing berberine derivatives as acetylcholinesteraseand b-amyloid aggregation inhibitors”; Bioorganic Medicinal Chemistry, 2011, 19 (7), 2298-2305, 12 Ferreira, M. L.; de Souza,; M. V. N.; Wardell, S. M. S. V.; Wardell, J. L.; Vasconcelos, T. R. A.; Ferreira, V, F.; Lourenço, M. C. S.; “Synthesis and AntitubercularEvaluation of New Bis-1,2,3-Triazoles Derived from D-Mannitol”; Journal of Carbohydrate Chemistry,2010,29 (6), 265-274. 13 Weïwer, M.; Chen, C.; Kemp, M. M.; Linhardt, R. J.; “Synthesis and Biological Evaluation of Non-Hydrolyzable 1,2,3-Triazole- Linked Sialic Acid Derivatives as Neuraminidase Inhibitors”; European Journal of Organic Chemistry, 2009, (16), 2611–2620. 14 Kupchinsky, S.; Espinosa, J. E.; Johnson, K.; Stradman, B.; Brooks, N.; Hartley, J. A.; Lee, M.; “Design,synthesis and DNA binding properties of a series of 4,5-bis(substituted)-1,2,3-triazole derivatives of imidazole- and pyrrole-containing analogs of distamycin”; Heterocyclic Communication, 1998, 4 (5), 415-422. 15 Sangshetti, J. N.; Nagawade, R. R.; Shinde, D. B.;“Synthesis of novel 3-(1-(1-substituted piperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)- 1,2,4-oxadiazol-5(4H)-one as antifungal agents”; Bioorganic&Medicinal Chemical Letters, 2009, 19 (13), 3564-3567.

Esta introdução procurará enfocar as principais metodologias para a preparação desses triazóis isoméricos e posteriormente, as principais aplicações biológicas desta classe de substância.

1.3.1. Síntese de 1H-1,2,3-triazóis

1.3.1.1. Metodologia [2N+1N]

A metodologia [2N+1N] consiste em se combinar um reagente contendo dois átomos de nitrogênio com outro que possui um átomo de nitrogênio. Esta abordagem se baseia no fato de que existe um equilíbrio tautomérico anelar entre o anel 1,2,3-triazólico (10) e sua estrutura acíclica diazoimina (11). O equilíbrio tautomérico é sensível à temperatura e ao tipo de solvente. Em baixas temperaturas a forma cíclica é a mais estável (Esquema 1). 4

a forma cíclica é a mais estável (Esquema 1). 4 Esquema 1: Equilíbrio tautomérico anelar em
a forma cíclica é a mais estável (Esquema 1). 4 Esquema 1: Equilíbrio tautomérico anelar em
a forma cíclica é a mais estável (Esquema 1). 4 Esquema 1: Equilíbrio tautomérico anelar em

Esquema 1: Equilíbrio tautomérico anelar em 1,2,3-triazóis

1: Equilíbrio tautomérico anelar em 1,2,3-triazóis A primeira reação do tipo [2N+1N] para obtenção de
1: Equilíbrio tautomérico anelar em 1,2,3-triazóis A primeira reação do tipo [2N+1N] para obtenção de
1: Equilíbrio tautomérico anelar em 1,2,3-triazóis A primeira reação do tipo [2N+1N] para obtenção de

A primeira reação do tipo [2N+1N] para obtenção de 1,2,3-triazóis foi descrita em 1902, por Wolff. Nela, α-formildiazoésteres e anilina reagiam, levando a formação de 1,2,3-triazóis em bons rendimentos (Esquema 2). 4

de 1,2,3-triazóis em bons rendimentos (Esquema 2). 4 Esquema 2: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir do
de 1,2,3-triazóis em bons rendimentos (Esquema 2). 4 Esquema 2: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir do
de 1,2,3-triazóis em bons rendimentos (Esquema 2). 4 Esquema 2: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir do

Esquema 2: Síntese de 1,2,3-triazóis a partir do diazocomposto14

1.3.1.2. Via Cicloadição 1,3-Dipolar

A metodologia geralmente mais usada na síntese de 1H-1,2,3 triazóis é a cicloadição 1,3-dipolar, em particular a reação entre azidas alquílicas ou arílicas e acetilenos. 16 A primeira síntese de 1,2,3-triazóis utilizando cicloadição 1,3-dipolar foi realizada por Arthur

Michael em 1893 (Esquema 3), a partir da reação da fenilazida (16) com acetilenodicarboxilato de etila (17),

o

que resultou no 1,2,3-triazol (18).

de etila ( 17 ), o que resultou no 1,2,3-triazol ( 18 ). Esquema 3: Síntese

Esquema 3: Síntese pioneira de 1,2,3-triazol via cicloadição 1,3-dipolar

No entanto, ao se utilizar alcinos assimétricos ocorre a formação de uma mistura de regioisômeros 1,4

e

1,5 substituídos (Esquema 4). 16,4

Esquema 4: Cicloadição 1,3 dipolar utilizando alcinos assimétricos
Esquema 4: Cicloadição 1,3 dipolar utilizando alcinos assimétricos
Cicloadição 1,3 dipolar utilizando alcinos assimétricos Com isso, a contribuição de Sharpless e colaboradores foi

Com isso, a contribuição de Sharpless e colaboradores foi revolucionária na síntese de 1H-1,2,3- triazóis pois esses pesquisadores desenvolveram uma metodologia utilizando sulfato de cobre e ascorbato de sódio resultando em produto 1,4-substituído em alta regiosseletividade (Esquema 5). 17

16 Freitas, L. B. O.; Ruela, F. A.; Pereira, G. R.; Alves, R. B.; de Freitas, R. P.; “ A reação “click” na síntese de 1,2,3-triazóis:

Aspectos químicos e aplicações”; Química Nova, 2011, 34(10), 1791-1804. 17 Vsevolod V. R.; Luke G. G.; Fokin, V. V.; Sharpless, K. B.; “A Stepwise HuisgenCycloadditionProcess:Copper- CatalyzedRegioselective Ligations of Azides and Terminal Alkynes”; AngewandteChemie International Edition, 2002,41(14),

2596-2599.

Esquema 5: Reação de cicloadição 1,3-dipolar regiosseletiva para 1,2,3-triazóis 1,4-substituídos Essa metodologia

Esquema 5: Reação de cicloadição 1,3-dipolar regiosseletiva para 1,2,3-triazóis 1,4-substituídos

Essa metodologia desenvolvida por Sharpless também é conhecida como CuAAC (Copper-Catalyzed Azide-Alkyne Cycloaddition) e proporcionou uma excelente acessibilidade sintética para os 1H-1,2,3-triazóis 1,4-substituídos abrindo um grande panorama para a imensa quantidade de derivados 1H-1,2,3-triazóis e suas mais diversas aplicações. Tal impacto, fica bastante evidente se comparado o número de trabalhos envolvendo a síntese de 2H-1,2,3-triazóis em pesquisa realizada na Web of Science, empregando as palavras chave 1H-1,2,3-triazóis e 2H-1,2,3-triazóis.

palavras chave 1 H -1,2,3-triazóis e 2 H -1,2,3-triazóis. 2008 2009 2010 2011 2012 2013 Figura

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Figura 5: Comparação da publicação de trabalhos de 1H e 2H-1,2,3-triazóis

Em outro trabalho, Sharpless e colaboradores, utilizando catalisadores a base de rutênio, realizou a síntese de 1H-1,2,3-triazóis 1,5 substituídos em altos rendimentos (Esquema 6). 18

18 Zhang, L.; Chen, X.; Xue, P.; Sun, H. H. Y.; Williams, I. D.; Sharpless, K. B.; . Fokin, V. V.;Jia, G.; “Ruthenium-Catalyzed Cycloaddition of Alkynes and Organic Azides”; Journal of American Chemical Society, 2005,127 (46), 15998-15999.

Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de
Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador 1.3.1.3. Adição de

Esquema 6: Reação de cicloadição 1,3-dipolar utilizando complexos de Rutênio como catalisador

1.3.1.3. Adição de enolatos à azidas

Dimroth apresenta em seus trabalhos, 19,20 que aril azidas podem reagir com compostos que possuam hidrogênios metilênicos ácidos, como no caso dos α-carbonílicos. Esta adição permite a incorporação dos três nitrogênios da azida ao enolato. O esquema a seguir mostra, como compostos α-carbonílicos (30) reagem com arilazidas (16) na presença de bases de força moderada formando 1,2,3-triazóis em bons rendimentos. (Esquema 7).

19 Dimroth, O.; Letsche; E.; Ber. 1902, 35, 4041.

20 Dimroth; O.; Ann. 1904, 335, 6; ibid 1905, 338, 154.

Esquema 7: Síntese de 1,2,3-triazóis utilizando adição de enolatos à azidas 1 9 1.3.1. Síntese

Esquema 7: Síntese de 1,2,3-triazóis utilizando adição de enolatos à azidas 19

1.3.1. Síntese de 2H-1,2,3-triazóis

Os compostos contendo núcleos 2H-1,2,3-triazóis possuem diversas atividades como por exemplo:

anestésica (32), 21 antiarrítmica (33), 22 tuberculocida (34) 23 dentre outras (Figura 5).

21 Caliendo, G.; Fiorino, F.; Grieco, P.; Perissutti, P.; Santagada, V.; Meli, R.; Raso, G. M.; Zanesco, A.; deNucci, G.; “Preparation and local anaesthetic activity of benzotriazinone and benzoyltriazole derivatives”; European Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 34 (12),1043-1051. 22 Blass, B. B.; Coburn, K.; Lee, W.; Fairweather, N.; Fluxe, A.; Wu, S.; Janusz, J. M.; Murawsky, M.; Fadayel, G. M.; Fang, B.; Hare, M.; Ridgeway, J.; White, R.; Jackson, C.; Djandiqhian, L.; Hedges, R.; Wireko, F. C.; Ritter, A. L.; “Synthesis and evaluation of (2-phenethyl-2H-1,2,3- triazol-4-yl)(phenyl)methanones as Kv1.5 channel blockers for the treatment of atrial fibrillation”; Bioorganic & Medicinal Chemical Letters, 2006, 16 (17), 4629-4632. 23 Sanna, P.; Carta, A.; Nikookar, M. E. R.; “Synthesis and antitubercular activity of 3-aryl substituted-2-(1H(2H)benzotriazol-1(2)- yl)acrylonitriles”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2000, 35 (5), 535-543.

Figura 5: Exemplos de 2 H -triazóis com atividade biológica Os 2 H -aril-triazóis possuem
Figura 5: Exemplos de 2 H -triazóis com atividade biológica Os 2 H -aril-triazóis possuem
Figura 5: Exemplos de 2 H -triazóis com atividade biológica Os 2 H -aril-triazóis possuem
Figura 5: Exemplos de 2 H -triazóis com atividade biológica Os 2 H -aril-triazóis possuem

Figura 5: Exemplos de 2H-triazóis com atividade biológica

Os 2H-aril-triazóis possuem os dois anéis aromáticos eadotam conformação planar, no qual propicia que estes compostos possuam atividades fotônicas. 24 Neste caso pode-secitar como exemplo a Tinuvin P (35, Figura 6) que possui ação foto estabilizadora atuando no prolongamento da vida útil de polímeros e de tintas. 25

prolongamento da vida útil de polímeros e de tintas. 2 5 Figura 6: Estrutura do fotoestabilizante

Figura 6: Estrutura do fotoestabilizante de polímeros Tinuvin P

A primeira síntese de 1,2,3-triazóis foi voltada para a preparação de 2-aril-1,2,3-2H-triazóis (37) que foi desenvolvida no trabalho pioneiro de Von Pechmann, em 1888. As bis-fenil-hidrazonas (36) derivadas de compostos 1,2-dicarbonílicos foram tratadas com ácido nítrico gerando o 2H-1,2,3-triazol l37 (Esquema 8). 13 Von Pechmann também relatou a utilização de derivados carbonílicos mistos de bis-oxima e fenil-hidrazona, para preparação de 2H-1,2,3-triazóis com substituintes arílicos no nitrogênio N-2. No entanto esta metodologia não se mostrou satisfatória por apresentar rendimento baixo variando de 20 a 25%. 26

24 Liu, Y.; Yan W.; Chen, Y.; Petersen, J. L.; Shi, X.; “Efficient Synthesis of N-2-Aryl-1,2,3-Triazole Fluorophores via Post- TriazoleArylation”; Organic Letters, 2008, 10(23), 5389-5392. 25 Schroeder, M.; Pereira, L.; Couto, S. R.; Erlacher, A.; Schoening, K. U.; Cavaco-Paulo, A.; Guebitz, G.M.; “Enzymatic synthesis of Tinuvin”; Enzyme and Microbial Technology, 2007, 40 (7), 1748-1752. 26 Riebsomer, J. L.; Sumrell, G.; “2-Phenyl-2,1,3-triazole-4-carboxaldehyde and derivatives”; Journal of Organic Chemistry, 1948, 13(6), 807-814.

Esquema 8: Método de Pechmann para a síntese de 2 H -1,2,3 triazóis a partir

Esquema 8: Método de Pechmann para a síntese de 2H-1,2,3 triazóis a partir de bis-fenil-hidrazonas

A primeira síntese de 2H-1,2,3-triazóis a partir de carboidratos foi desenvolvida a partir de fenilosazonas (41) obtidas pelo método de Fischer 27 por reação de aldoses, como a glicose (39), com três equivalentes de fenil-hidrazina (40). Numa etapa posterior, através de uma reação de oxidação com sulfato de cobre em meio aquoso, obtém-se os derivados 2H-1,2,3 triazólico (42). Por fim, a parte oriunda do carboidrato pode sofrer uma clivagem oxidativa com periodato de sódio levando ao aldeído triazólico (43) conforme mostrado no Esquema 9. A maior deficiência desta metodologia é que para se obtervariações estruturais, ou seja, derivados substituídos no anel fenila, é preciso partir de fenil-hidrazinas substituídas, cuja disponibilidade comercial é muito limitada.

Esquema9: Síntese de 2H-1,2,3-triazol a partir das osazonas de Fischer
Esquema9: Síntese de 2H-1,2,3-triazol a partir das osazonas de Fischer

Em 2002, Kamijo e colaboradores desenvolveram uma metodologia sintética de três componentes para 2H-1,2,3-triazóis catalisada por paládio II. Nesta reação acetilenos substituídos (44) são acoplados com

27 Haskins, W. T.; Hann, R. M.; Hudson, C. S.; “The Action of Copper Sulfate on the Phenylosazones of the Sugars. III. The D-, L- and D,L-Arabinose Phenylosotriazoles”; Journal of American Chemical Society, 1946, 68(9), 1766-1769.

alilmetil carbonato (45) e trimetilsililazida (46) sob catálise de Pd 2 (dba) 3 .CHCl 3 e dppp em acetato de etila. Este método é simples e muito versátil e fácil, pois a mistura é aquecida a 100 o C e então purificada em coluna de cromatografia. No entanto, a limitação desta rota é que o substituinte no nitrogênio tem que ser o substituinte alila. Porém, este fato pode ser um ponto positivo, pois este substituinte pode ser transformado em diferentes outros radicais, como por exemplo, propila. Os rendimentos dos 2-alil-1,2,3-triazol (47) variam de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10. 28

de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10. 2 8 Esquema 10: Síntese de 2-alil-2
de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10. 2 8 Esquema 10: Síntese de 2-alil-2
de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10. 2 8 Esquema 10: Síntese de 2-alil-2
de baixos a moderados conforme mostrado no Esquema 10. 2 8 Esquema 10: Síntese de 2-alil-2

Esquema 10: Síntese de 2-alil-2H-1,2,3-triazóis via reação três componentes

O mecanismo proposto por Kamijo e colaboradores envolve a formação inicial de um complexo alilpaládio (A) pela reação do paládio com o alil metil carbonato (45) e trimetilsililazida (46), com concomitante evolução de CO 2 e metóxido de trimetilsilano. Numa etapa seguinte ocorre a reação do complexo A com o alcino (44) formando o complexo B 1-alilpaládio-1,2,3-triazol, que está em equilíbrio tautomérico com o complexo D 2-alilpaládio-1,2,3 triazol através do intermediário C. A eliminação redutiva do Pd(0) no complexo D leva ao produto 2-alil-1,2,3 triazol (47) (Esquema 11).

28 Kamijo, S.; Jin, T.; Huo, Z.; Yamamoto, Y.; “Regiospecific synthesis of 2-allyl-1,2,3-triazoles by palladium-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition,”; Tetrahedron Letters, 2002, 43, 9707-9710.

R 1 R 2 N N N Pd B
R 1
R 2
N N N
Pd
B
R 1 N N N
R 1
N
N N

II

R 2

47

R 1 R 2 N N N
R 1
R 2
N
N N

C

R 1 R 2 N N N Pd
R 1
R 2
N
N N
Pd
OCO 2 Me Pd(0) 45 CO 2 + Pd N 3
OCO 2 Me
Pd(0)
45
CO 2
+
Pd
N 3

A

D

R 1 R 2
R 1
R 2

44

+

Me 3 SiN 3

46

Me 3 SiOMe

Esquema 11: Mecanismo proposto para a síntese de 2-alil-1,2,3 triazóis via reação três componentes 28

Ghozlan e colaboradores desenvolveram a síntese de N-2-aril-1,2,3-triazóis, em bons rendimentos, a partir da ciclização de ciano-2-aril-hidrazonas (49), 29 que podem ser obtidas da condensação entre nitrilas α- metilênicas (48) e sais de diazônio aromático para obter as 2-aril-hidrazonas (50), (Esquema 12).

29 Ghoslan, S. A. S.; Abdelhamid, I. A. A.; Ibrahin, H. M.; Elnagdi, M. H.; “Studies with 2-arylhydrazonitriles: a new convenient synthesis of 2,4-disubstituted- 1,2,3-triazole-5-amines”; Arkivoc, 2006,XV, 53-60.

Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e
Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e
Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e
Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e
Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e
Esquema 12: Síntese de N -2-aril-2 H -1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas Liu e

Esquema 12: Síntese de N-2-aril-2H-1,2,3-triazóis a partir de nitrilas α-metilênicas

Liu e colaboradores mostraram a possibilidade de três metodologias diferentes de síntese de N-2-aril- triazóis, como substituição nucleofílica aromática, arilação catalizada por cobre I e acoplamento com ácido borônico mediado por cobre II, obtendo assim 2H-1,2,3-triazóis em altos rendimentos. 24 A partir de triazóis não substituídos e fenilas apropriadamente substituídas (X =F, Cl, NO 2 e CN ) via reação de substituição nucleofílica aromática foram sintetizados os triazóis 53 e 54 (Esquema 13). Foi observado que havia a influência do efeito estérico e da maior nucleofilicidade do nitrogênio N-1, levando a uma mistura de 1H e 2H-1,2,3-triazóis. No entanto, a temperaturas elevadas o efeito estérico prevalece levando a formação majoritária de 2H-1,2,3-triazóis. Os triazóis que possuem maior efeito estérico (53c e53d) possuem maior regiosseletividade. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

Os resultados estão apresentados na Tabela 1. Esquema 13 : Síntese de 2- H triazóis empregando
Os resultados estão apresentados na Tabela 1. Esquema 13 : Síntese de 2- H triazóis empregando

Esquema 13: Síntese de 2-H triazóis empregando substituição nucleofílica aromática

apresentados na Tabela 1. Esquema 13 : Síntese de 2- H triazóis empregando substituição nucleofílica aromática

Tabela 1: Resultados obtidos na Substituição nucleofílica aromática

Triazol

Ar-X

 

Temperatura ( o C)

Tempo (h)

Rendimento

2H/1H

(%)

51a

51a   25 2 92 1:3
 

25

2

92

1:3

51b

51b   25 2 90 1,7:1
51b   25 2 90 1,7:1
 

25

2

90

1,7:1

51c

51c   25 2 95 6:1
 

25

2

95

6:1

             

51d

51d 25 2 95 1:0

25

2

95

1:0

51c

 

X=F ; Z=NO 2

80

1

92

10:1

51c

51c X=Cl ; Z=NO 2 80 30 85 10:1
51c X=Cl ; Z=NO 2 80 30 85 10:1

X=Cl ; Z=NO 2

80

30

85

10:1

51c

X=F ; Z=CN

80

30

62

10:1

51c

51c X=Cl ; Z=CN 80 30 --- ----

X=Cl ; Z=CN

80

30

---

----

 
 

O segundo método explorado pelos autores foi o de arilação catalisada por cobre(I) na presença de

prolina como co-catalisador sob irradiação de micro-ondas onde obtiveram 2H-1,2,3-triazóis com alta

regiosseletividade (Esquema 14). Os rendimentos variaram, conforme o volume estérico dos substituintes, de

8%, no caso de triazóis pouco volumosos, a 87%, no caso de triazóis mais volumosos (alto efeito estérico).

Os melhores resultados obtidos da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2.

da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a
da amidação catalítica estão apresentados na Tabela 2. Esquema 14: Obtenção de 2 H -1,2,3-triazóis a

Esquema 14: Obtenção de 2H-1,2,3-triazóis a partir da arilação catalisada por cobre I

Tabela 2: Resultados da arilação catalítica

Triazol

Aril

R

1

R

2

Rendimento (%)

56a

56a   87
 
56a   87

87

Aril R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85
Aril R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85
Aril R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85
Aril R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85
Aril R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85

56b

56b 86
56b 86
56b 86
56b 86
56b 86

86

R 1 R 2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e

56c

56c 88
56c 88
56c 88
56c 88

88

2 Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83

56d

56d 85
56d 85
56d 85
56d 85

85

Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g

56e

56e 88
56e 88
56e 88
56e 88

88

Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g

56f

56f 83
56f 83
56f 83
56f 83
56f 83
56f 83

83

56g

56g   85
 
56g   85

85

Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g

56h

56h 87
56h 87
56h 87
56h 87
56h 87

87

Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g

56i

56i 80
56i 80
56i 80

80

Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g
Rendimento (%) 56a   87 56b 86 56c 88 56d 85 56e 88 56f 83 56g

O terceiro método envolveu o acoplamento de 2H-1,2,3-triazóis com ácidos arilborônicos conforme mostrado no Esquema 15. A reação é catalisada por cobre(II), gerando produtos com rendimentos entre 30-

82%.

O N N 58a , 4 0 % N N S O O N N
O N N
O
N
N

58a, 40 %

N

O N N 58a , 4 0 % N N S O O N N N

N

S
S
O N N 58a , 4 0 % N N S O O N N N

O

O N N N S 58c, 50 % O HO N N N 58f, 82
O
N
N
N
S
58c, 50 %
O
HO
N
N
N
58f, 82 %
N N S O O N N N S 58c, 50 % O HO N N
O N N
O
N
N
58b, 60 % O N N N
58b, 60 %
O
N
N
N

58e, 50 %

82 % O N N 58b, 60 % O N N N 5 8 e ,

S

O N N N O 58d, 30 %
O
N
N
N
O
58d, 30 %

Esquema 15: Obtenção de N-2-aril-1,2,3-triazóis por acoplamento com ácido arilborônicos

Recentemente Sharpless e colaboradores desenvolveram uma metodologia de síntese de 1,2,3-triazóis em um único vaso reacional utilizando formaldeído, azida de sódio e fenilacetileno (59) em um meio levemente ácido (pH 6,5). Primeiramente é gerado o intermediário azidometanol (HO-CH 2 -N 3 ) formado no meio reacional a partir da reação da azida de sódio com o formaldeído. A seguir, em uma reação de cicloadição 1,3-dipolar, catalisada por cobre(I), este reage com o fenil acetileno para formar o 1-hidroximetil- 1H-1,2,3-triazol. Devido à instabilidade do derivado e o equilíbrio do NH-triazólico ocorre o rearranjo do 1- hidroximetil-triazol para seu regioisômero termodinamicamente mais estável 2-hidroximetil triazol (60), sendo este o produto majoritário (Esquema 16). 30

30 Kalisiak, J.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V.; “Efficient Synthesis of 2-Substituted-1,2,3-triazoles”; Organic Letters, 2008,10 (15),

3171-3174.

Esquema 16: Método de Sharpless para a síntese do 2 H -hidroximetil-triazol 60 Mais recentemente,
Esquema 16: Método de Sharpless para a síntese do 2 H -hidroximetil-triazol 60 Mais recentemente,

Esquema 16: Método de Sharpless para a síntese do 2H-hidroximetil-triazol 60

Mais recentemente, Buchwald e colaboradores aperfeiçoaram a metodologia de NH-arilação, relatando a síntese de 2H-1,2,3-triazóis tanto substituídos na posição 4 como sem susbstituintes, com alta regiosseletividade. 31 A metodologia consiste na N-2 arilação de 1,2,3-triazóis (63) utilizando brometos de

arila substituídos e catalisadores de paládio (Esquema 17). Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela

3.

17). Os resultados obtidos estão mostrados na Tabela 3. PtBu 2 iPr iPr iPr L1 PtBu
PtBu 2 iPr iPr iPr
PtBu 2
iPr
iPr
iPr

L1

PtBu 2 iPr iPr iPr
PtBu 2
iPr
iPr
iPr

L2

OMe MeO PtBu 2 iPr iPr
OMe
MeO
PtBu 2
iPr
iPr

iPr

L3

PtBu 2 tBu
PtBu 2
tBu

L4

Esquema 17: Síntese regiosseletivas de 2H-1,2,3- triazóis

31 Ueda, S.; Su, M.; Buchwald, S. L.; “Highly N 2 -selective palladium-catalyzes arylation of 1,2,3-triazoles”; AngewandteChemie International Edition, 2011, 50 (38), 8944-8947.

Tabela 3: Resultados da N-arilação catalisada por Paládio na presença de ligantes

Ligante

Rendimento (%)

N

2 /N 1

L1

90

97:3

L2

<16

---

L3

<5

---

L4

<5

96:4

1.4. Aplicações de 1,2,3-triazóis na Química Medicinal

Na literatura científica são encontradas uma enorme variedade de atividades biológicas para compostos contendo o núcleo 1,2,3-triazólico. No entanto o número destes compostos no mercado e em último estágio de pesquisa é pouco expressivo. Mesmo assim, temos alguns exemplos de fármacos contendo 1,2,3-triazóis como, por exemplo, o anticancerígeno carboxiamidatriazol (66), o derivado não nucleosídeo inibidor da transcriptase reversa conhecido como TSAO (terc-butilsililpiroaminaoxatioldióxido) (67) e os antibióticos beta-lactâmicos como a tazobactam (68) e a cefalosporinacefatrizina (69) (Figura 7) 32 .

) e a cefalosporinacefatrizina ( 69 ) (Figura 7) 3 2 . Figura 7: Fármacos contendo
) e a cefalosporinacefatrizina ( 69 ) (Figura 7) 3 2 . Figura 7: Fármacos contendo
) e a cefalosporinacefatrizina ( 69 ) (Figura 7) 3 2 . Figura 7: Fármacos contendo

Figura 7: Fármacos contendo o núcleo 1,2,3-triazólico

32 Agalave, S. A.; Maujan, S. R.; Pore, V. S.; “Click Chemistry: 1,2,3-Triazoles as Pharmacophores”, Chemistry Asian Journal 2011, 6, 2696 – 2718

Assim, esta parte da introdução visa demonstrar as principais aplicações biológicas desta classe de substâncias.

1.4.1. Tuberculose

A tuberculose é uma doença prevalentemente pulmonar causada pela bactéria Mycobacterium tuberculosis, sendo contagiosa e, se não tratada, fatal. 33 Os principais sintomas são: tosse, às vezes com escarro ou sangue, dores no peito, fraqueza, perda de peso, febre e suores noturnos. Em indivíduos sadios pode se apresentar na forma assintomática. 34 Estatísticas apontam a tuberculose como maior causa de morte entre as doenças de origem infecciosa com mais de 9 milhões de ocorrência e 1,3 milhões de morte em 2009 35 e a segunda maior no ano de 2011. 36 Dentre os 22 países que são responsáveis por 82 % dos casos de tuberculose, o Brasil se encontra em 17 o lugar. 37 Outra informação preponderante é a co-infecção com o vírus HIV, causador da AIDS. Entre os soropositivos a prevalência de tuberculose é de 15 % e a taxa de óbito de 20 %, sendo assim a principal causa de morte entre os portadores do vírus HIV. 38 Diversos fármacos (Figura 8) foram desenvolvidos para serem utilizados no tratamento da tuberculose. O protocolo de tratamento estipulado pela Organização Mundial de saúde consiste na combinação de quatro fármacos: isoniazida (70), pirazinamida (71), etambutol (72) e rifampicina (73).

33 Zhang, Y.; Post-Martens, K.; Denkin, S.; “New drug candidates and therapeutic targets for tuberculosis therapy”; Drug Discovery Today, 2006, 11(1/2), 21-27. 34 Sítio da Organização Mundial de Saúde, http://www.who.int/topics/tuberculosis/en/ , acessado em 19/02/2013 35 Segala, E.; Sougakoff, W.; Nevejans-Chauffor, A.; Jarlier, V.; Petrella, S.; “New Mutations in the Mycobacterial ATP Synthase:

New Insights into the Binding of the Diarylquinoline TMC207 to the ATP Synthase C-Ring Structure”; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2012, 56(5), 2326-2334. 36 Villemagne, B.; Crauste, C.; Flipo, M.; Baulard, A. R.; Déprez, B.; Willand, N.; “Tuberculosis: The drug development pipeline at a glance”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2012, 51 (1), 1-16. 37 http://portal.saude.gov.br/portal/saude/profissional/visualizar_texto.cfm?idtxt=31109 , acessado em 19/02/2013 38 http://www.aids.gov.br/noticia/doenca-e-principal-causa-de-morte-entre-soropositivos , acessado em 19/02/2013

Figura 8: Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose No entanto, o tratamento é considerado longo

Figura 8: Fármacos utilizados no tratamento da tuberculose

No entanto, o tratamento é considerado longo (6 meses) no e os medicamentos empregados possuem diversos efeitos colaterais, além de apresentar eficiência em apenas 85% dos casos. Observa-se alto índice de bactérias resistentes à multidrogas (tuberculose multiresistente) o que leva ao uso de fármacos de segunda escolha: aminosalicilato (PAS) (74), canamicina (75), fluoroquinolonas como, por exemplo, a ofloxacina (76), capreomicina (77), etionamida (78) e cicloserina (79), os quais são menos efetivos e mais tóxicos (Figura 9).

), os quais são menos efetivos e mais tóxicos (Figura 9). Figura 9: Fármacos de segunda
), os quais são menos efetivos e mais tóxicos (Figura 9). Figura 9: Fármacos de segunda
), os quais são menos efetivos e mais tóxicos (Figura 9). Figura 9: Fármacos de segunda

Figura 9: Fármacos de segunda escolha para o tratamento da tuberculose

Nos casos em que o agente causador da tuberculose adquire resistência aos fármacos de primeira escolha, fluorquinolonas e um dos três fármacos injetáveis (capreomicina, canamicina ou amicacina) são empregados. Esse quadro clínico é denominado como tuberculose extremamente resistente aos fármacos (XDR), tornando difícil assim seu tratamento. 39 Nesse cenário, torna-se necessário o desenvolvimento de novos fármacos que além de apresentarem estruturas químicas diferentes, diminuindo o surgimento de resistência, também possa apresentar mecanismos de ação alternativos. 40 Desta forma, visando à busca de novas substâncias bioativas, Gill e colaboradores 41 estudaram a fusão do anel imidazólico ao núcleo triazólico e obtiveram três compostos com excelente atividade biológica frente ao Mycobacterium tuberculosis com concentração mínima inibitória variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18).

variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18). Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao
variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18). Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao
variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18). Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao
variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18). Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao
variando de 0,32 µg/mL a 0,58 µg/mL (Esquema 18). Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao

Esquema 18: Síntese de triazóis fundidos ao anel imidazólicocom atividades contra a tuberculose

39 Phillips, O. A.; Udo, E. E.; Varghese, R.; “Antimycobacterial Activities of Novel 5-(1H-1,2,3-Triazolyl)Methyl Oxazolidinones”; Tuberculosis Research Treatment, 2012, 2012, 1-7. 40 Boogard, J. V. D.;Kibiki, G. S.; Kisanga, E. R.; Boeree, M. J.; Aarnoutse, R. E.; “New Drugs against Tuberculosis: Problems, Progress, and Evaluation of Agents in Clinical Development”; Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 2009, 53(3), 849-862. 41 Gill, C.; Jadhav, G.; Shaikh, M.; Kale, R.; Ghawalkar, A.;Nagargoje, D.; Shiradkar, M.; “Clubbed [1,2,3] triazoles by fluorine benzimidazole: A novel approach to H37Rv inhibitors as a potential treatment for tuberculosis”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008, 18 (23), 6244-6247.

Tomas e colaboradores 42 sintetizaram uma série de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo quinolínico e através de diversas modificações estruturais foram obtidas amidas, sulfonamidas e amidopiperazinas. Estas substâncias foram testadas frente à cepa de Mycobacterium tuberculosis H37Rv apresentando excelentes resultados de concentração mínima inibitória de até 0,625 µg/mL,sendo que o MIC (concentração mínima inibitória) da isoniazida foi de 0,7 µg/mL e o da rifampicina de 0,5 µg/mL (Esquema 19).

de 0,7 µg/mL e o da rifampicina de 0,5 µg/mL (Esquema 19). a) álcool propargílico, THF/Tolueno(1:1),

a) álcool propargílico, THF/Tolueno(1:1), 120 o C, 6 h (b) MsCl, CH 2 Cl 2 , 25 ºC, 2 h (c) azida de sódio, DMF, 25-26 o C, 2 h (d) Pd/C,

CH 3 OH, 2 h (e) R 1 COCl, CH 2 Cl 2 , piridina, 0-25 o C, 1 h (f) R 2 SO 2 Cl, piridina, CH 2 Cl 2 , 0-25 o C, 1 h (g) Piperazina-1-carboxato de

terc-butila, CH 3 CN, 80 o C, 1 h

Esquema 19:Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao anel quinolínico com atividades contra a tuberculose

42 Thomas, K. D.; Adhikari, A. V.; Chowdhury, I. H.; Sumesh, E.; Pal, N. K.; “New quinolin-4-yl-1,2,3-triazoles carrying amides, sulphonamides and amidopiperazines as potential antitubercular agents”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, 46 (6),

2503-2512.

Utilizando condições reacionais sem solvente, Shanmugavelan e colaboradores 43 realizaram a síntese de 1,2,3-triazóis através da reação de aril e alquilazidas com dietil e dimetil acetilenocarboxilato em rendimentos quantitativos. (Esquema 20). Estes compostos foram avaliados frente ao Mycobacterium tuberculosis obtendo concentração mínima inibitória (MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema

20).

(MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema 20). Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis
(MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema 20). Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis
(MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema 20). Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis
(MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema 20). Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis
(MIC) na faixa de 3,13 µg/mL a 1,56 µg/mL (Esquema 20). Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis

Esquema 20: Síntese de 1,2,3-triazóis com boa atividade biológica para a tuberculose

Diversos grupos de pesquisa têm estudado a conjugação de nucleotídeos ao núcleo triazólico, resultando em protótipos com boa atividade contra o agente etiológico da tuberculose. Gupte e colaboradores 44 sintetizaram uma série de triazóis análogos ao 5’-O-[N-(Salicil)sulfamoil]adenosina (Esquema 21) com rendimentos que variaramde 46 a 92% e excelente atividade tuberculocida com concentração mínima inibitória de 0,78 µg/mL para todos os casos.

43 Shanmugavelan, P.; Nagarajan, S.; Sathishkumar, M.; Ponnuswamy, A.; Yogeeswari, P.; Sriram, D.; “Efficient synthesis and in vitro antitubercular activity of 1,2,3-triazoles as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2011, 21 (24), 7273-7276.

44 Gupte, A.; Boshoff, H. I.; Wilson, D. J.; Neres, J.; Labello, N. P.; Somu, R. V.; Xing, C.; Barry, C. E.; Aldrich, C. C.; “Inhibition of Siderophore Biosynthesis by 2-Triazole Substituted Analogues of 5-O-[N-(Salicyl)sulfamoyl]adenosine: Antibacterial Nucleosides Effective against Mycobacterium tuberculosis”; Journal of MedicinalChemistry, 2008, 51 (23), 7495-7507.

Esquema 21: Síntese de triazóis ligados a nucleotídeos Recentemente, nosso grupo de pesquisa preparou uma

Esquema 21: Síntese de triazóis ligados a nucleotídeos

Esquema 21: Síntese de triazóis ligados a nucleotídeos Recentemente, nosso grupo de pesquisa preparou uma série

Recentemente, nosso grupo de pesquisa preparou uma série de 1,2,3-triazóis derivados de azidas aromáticas que foram avaliadas quanto as suas atividades antituberculares. As azidas aromáticas foram reagidas com álcool propargílico para se obter 1,2,3-triazóis-1,4-dissubstituídos. 45 (Esquema 22).

45 Boechat, N.; Ferreira, V. F.; Ferreira, S. B.; Ferreira, M. L. G.; da Silva, F. C.; Bastos, M. M.; Costa, M. S.; Lourenço, M. C. S.; Pinto, A. C.; Krettli, A. U.; Aguiar, A. C.; Teixeira, B. M.; da Silva, N. V.; Martins, P. R. C.; Bezerra, F. A. F. M.; Camilo, A. L. S.; da Silva, G. P.; Costa, C. C. P.; “Novel 1,2,3-Triazole Derivatives for Use against Mycobacterium tuberculosis H37Rv (ATCC 27294) Strain”; Journal of Medicinal. Chemistry, 2011,54 (17), 5988-5999

Esquema 22: Síntese de Triazóis derivados de azidas aromáticas Muthukrishnan e colaboradores 4 6 reportaram

Esquema 22: Síntese de Triazóis derivados de azidas aromáticas

Muthukrishnan e colaboradores 46 reportaram a síntese de uma série de 1,2,3-triazóis fundidos ao sistema espirocromona utilizando a metodologia de cicloadição 1,3 dipolar, obtendo assim compostos com concentração mínima inibitória variando de 0,78 a 25 µg/mL, sendo que a rifampicina obteve 0,2 µg/mL e 1,56 µg/mL para o etambutol (Esquema 23).

46 Muthukrishnan, M.; Mujahid, M.; Yogeeswari, P.; Sriram, D.; “Syntheses and biological evaluation of new triazole- spirochromone conjugates as inhibitors of Mycobacterium tuberculosis”; Tetrahedron Letters, 2011, 52 (18), 2387-2389.

Esquema 23: Síntese de triazóis ligados ao anel espirocromona Menendez e colaboradores 4 7 sintetizaram

Esquema 23: Síntese de triazóis ligados ao anel espirocromona

Menendez e colaboradores 47 sintetizaram um grupo de α-cetotriazóis 1,4-dissubstituídos pela metodologia de cicloadição 1,3-dipolar entre trimetilsililinonas 106 e azidas benzílicas 107 para formar os triazóis 108 e os triazóis 111 a partir do Alcino 109 e azida 110. Três substâncias apresentaram boa eficiência contra a bactéria causadora da tuberculose em concentração mínima inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24).

inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e
inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e
inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e
inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e
inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e
inibitória variando de 5 µg/mL a 2 µg/mL (Esquema 24). Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e

Esquema 24: Síntese de α-cetotriazóis e de triazóis com espaçadores.

47 Menendez, C.; Gaua, S.; Lherbeta, C.; Rodriguez, F.; Inard, C.; Pascad, M. R.; Baltasa, M.; “Synthesis and biological activities of triazole derivatives as inhibitors of InhA and antituberculosis agents”; Journal of European Chemistry, 2011, 46 (11), 5524-5531.

1.4.2. Inibição de glicosidases

Uma série de eventos fisiológicos e patológicos envolve a formação e quebra de ligações glicosídicas. Desta forma, a química medicinal tem realizado esforços na descoberta de novos compostos capazes de inibir a formação glicosídica por serem agentes terapêuticos promissores para o tratamento de doenças como:

infecção viral, metástase e diabetes, especialmente a do tipo II. 48 A diabetes do tipo II se apresenta como uma doença metabólica que se encontra estreitamente relacionada à síndrome metabólica. Esta se caracteriza por resistência à insulina, obesidade andróide ou central, dislipidemia e hipertensão arterial. O tratamento de pacientes com diabetes do tipo II tem como objetivo o controle da glicemia que pode ser alcançado através de dieta com restrição de açúcar, realização de exercícios físicos e/ou uso de medicamentos. Vários medicamentos de diferentes classes, como os sensibilizadores da ação de insulina, secretagogos de insulina, insulina e inibidores de α-glicosidases, podem ser usados tanto isolados como associados. Os inibidores competitivos da α-glicosidase, como a acarbose, por exemplo, agem como antagonistas enzimáticos da amilase e diminuem a absorção intestinal da glicose. 49,48 Neste contexto, nosso grupo de pesquisa, buscando o desenvolvimento de novas substâncias, preparou uma série de 1,2,3-triazóis glicoconjugados derivados da D-xilose, D-galactose, D-alose e D-ribose, que mostraram boa atividade inibitória frente à enzima maltase (MAL12) que foi utilizada como modelo enzimático para o ensaio biológico. Três compostos apresentaram alta inibição para a enzima maltase com potencial utilização no tratamento de Diabetes melitus. (Esquema 25). 50

48 Périom, R.; Ferriéres, V.; García-Moreno, M. I.; Mellet, C. O.; Duvál, R.; Férnandez, J. M. G.; Plusquellec, D.;“1,2,3-triazoles and related glycoconjugates as new glycosidase inhibitors”; Tetrahedron, 2005, 61 (38), 9118-9128. 49 Araújo, L. M. B.; Britto, M. M. S.; da Cruz, T. R. P.; Arquivo brasileiro de endocrinologia metabólica, 2000, 44 (6), 509-518. 50 Ferreira, S. B.; Sodero, A. C. R.; Cardoso, M. F. C.; Lima, E. S.; Kaiser, C. R.; Silva Jr., F. P.; Ferreira, V. F.; “Synthesis, Biological Activity, and Molecular Modeling Studies of 1H-1,2,3-Triazole Derivatives of Carbohydrates as α- GlucosidasesInhibitors”;Journal of Medicinal Chemistry, 2010, 53 (6), 2364-2375.

Esquema 25: Síntese de 1,2,3 triazóis-glicoconjugados Ainda neste conceito de 1,2,3-triazóis glicoconjugados, Périom

Esquema 25: Síntese de 1,2,3 triazóis-glicoconjugados

Ainda neste conceito de 1,2,3-triazóis glicoconjugados, Périom e colaboradores 47 sintetizaram um grupo de substâncias onde apenas dois derivados α-glicotriazólicos apresentaram atividade biológica (Esquema 26).

apresentaram atividade biológica (Esquema 26). Esquema 26: Síntese de derivados α-triazólicos

Esquema 26: Síntese de derivados α-triazólicos

Recentemente nosso grupo de pesquisa sintetizou uma série de derivados 1,2,3-triazóis derivados da glicose que foram avaliados quanto a inibição da enzima maltase 51 e um deles mostrou um valor de IC 50 comparável à acarbose, que é o fármaco padrão para o tratamento da diabete tipo II (Esquema 27).

51 da Rocha, D. R.; Santos, W. C.; Lima, E. S.; Ferreira, V. F.; “Synthesis of 1,2,3-triazole glycoconjugates as inhibitorsofα- glucosidases”; Carbohydrate Research, 2012, 350, 14-19,

Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do
Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose 1.4.3.Antiviral A AIDS é uma doença do

Esquema 27: Síntese de 1,2,3-glicotriazóis derivados da glicose

1.4.3.Antiviral

A AIDS é uma doença do sistema imune humano causado pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV). A AIDS foi reconhecida como uma pandemia pelo centro americano de controle e prevenção de doença (CDC). Foi calculado que 33,2 milhões de pessoas vivem com a doença no mundo e que 2,1 milhões de pessoas já morreram em decorrência da AIDS, dentre estas 330.000 eram crianças. O vírus HIV pode ser

transmitido por contato com fluídos que contém o vírus, como o sangue, sêmen, secreções vaginais, fluido pré-seminal e leite materno. 52 A doença se caracteriza pela infestação dos linfócitos T conhecidos como linfócitos T CD4+ ou linfócitos T auxiliadores. O vírus, ao infectar os linfócitos T CD4+, conduz à falta de coordenação do sistema imunológico e à sua progressiva inoperância, acabando por estabelecer uma imunodeficiência. 53 O protocolo de tratamento consiste no uso dos seguintes medicamentos: inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa, inibidores não-nucleosídeo da transcriptase reversa, inibidores da protease, inibidores da integrase e inibidores de fusão. 54

Os inibidores nucleosídeos da transcriptase reversa - atuam na enzima transcriptase reversa, incorporando-se à cadeia de DNA que o vírus cria. Ao tornarem essa cadeia defeituosa, impedem que o vírus se reproduza. Um exemplo de fármaco que executa essa inibição é azidovudina, mais conhecido como AZT (130).

Os inibidores não nucleosídeos da transcriptase reversa - bloqueiam diretamente a ação da enzima e a multiplicação do vírus. Dentre eles temos o efavirenz (131).

Os inibidores de protease atuam na enzima protease, bloqueando sua ação e impedindo a produção de novas cópias de células infectadas com HIV. Nesta classe temos como exemplo o ritonavir (132)

Os inibidores da Integrase bloqueiam a atividade da enzima integrase, responsável pela inserção do DNA do HIV ao DNA humano (código genético da célula). Assim, inibe a replicação do vírus e sua capacidade de infectar novas células. O fármaco desta classe mais empregado é o raltegravir (133).

Os inibidores de fusão impedem a entrada do vírus na célula e, por isso, ele não pode se reproduzir. A enfuvirtida (134) é um representante desta classe. (Figura 10).

52 Huo, H.; Feng, L.; “Global stability for an HIV/AIDS epidemic model with different latentstages and treatment”; Applied Mathematical Modelling, 2013, 37 (3), 1480-1489. 53 de Souza, M. V. N.; de Almeida, M. V.; “Drogas anti-VIH: passado, presente e perspectivas futuras”; Química Nova, 2003, 26(3), 366-372, 54 http://www.aids.gov.br/pagina/quais-sao-os-antirretrovirais, acessado em 24/02/2013

Figura 10: Fármacos empregados no tratamento da AIDS A alta incidência de efeitos colaterais dessas

Figura 10: Fármacos empregados no tratamento da AIDS

A alta incidência de efeitos colaterais dessas drogas dificulta o tratamento, havendo a necessidade de desenvolvimento de novos fármacos. 55,56 Neste sentido, Whiting e colaboradores 57 sintetizaram uma série de 1,2,3-triazóis que foram avaliados frente o vírus HIV (Esquema 28). Dois compostos apresentaram alta percentagem de inibição do vírus HIV e baixo valor de K i que é a concentração necessária para inibir o vírus HIV em 50%.

55 de Melo, E. B.; Bruni, A. T.; Ferreira, M. M. C.; “Inibidores da HIV-integrase: potencial abordagem farmacológica para tratamento da AIDS”; Química Nova, 2006, 29(3), 555-562. 56 Cunico, W.; Gomes, C. R. B.; Junior, W. T. V.; “HIV – recentes avanços na pesquisa de fármacos”; Química Nova, 2008,

31(8),2111-2117,

57 Whiting, M.; Tripp, J. C.; Lin, Y.; Lindstrom, W.; Olson, A. J.; Elder, J. H.; Sharpless, K. B.; Fokin, V. V.; “Rapid Discovery and Structure-Activity Profiling of Novel Inhibitors of Human Immunodeficiency Virus Type 1 Protease Enabled by the Copper(I)-Catalyzed Synthesis of 1,2,3-Triazoles and Their Further Functionalization”; Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49 (26), 7697-7710.

Ph

O R HN O CuSO 4 .Cu(s) Ph N 3 t-BuOH/H 2 O 1:1 50
O
R
HN
O
CuSO 4 .Cu(s)
Ph
N 3
t-BuOH/H 2 O 1:1
50 o C, 5 dias

135

Ph

O HN O Ph N N N R
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Ph
N
N
N
R
136 inibição de 94 % do crescimento viral Ki= 23 ± 4 nM N Cl
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inibição de 94 % do crescimento viral
Ki= 23 ± 4 nM
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N
136b , R=
inibição de 94 % do crescimento viral
N Ki= 32 ± 3 nM
N

Esquema 28: Síntese de 1,2,3-triazóis ativos contra o HIV

Em 2009, nosso grupo de pesquisa sintetizou um grupo de 1,2,3-triazóis derivados de carboidratos que foram avaliados quanto à sua capacidade de inibir a enzima transcriptase reversa do vírus da AIDS. 58 Quatorze triazóis foram sintetizados onde três compostos foram os mais ativos, inibindo o HIV com valor de IC 50 bastante próximo ao AZT, no entanto apresentando maior toxicidade(Esquema 29).

58 da Silva, F. C.; de Souza, M. C. B. V. S.; Frugulhetti, I. P.; Castro, H. C.; Souza, S. L. O.; de Souza, T. M. L.; Rodrigues, D. Q.; Souza, A. M. T.; Abreu, P.; Passamani, F.; Rodrigues, C. R.; Ferreira, V. F.; “Synthesis, HIV-RT inhibitory activity and SAR of 1-benzyl-1H-1,2,3-triazole derivatives of carbohydrates”; European Journal of Medicinal Chemistry, 2009, 44 (1), 373-383.

Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam
Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV Bosch e colaboradores 5 9 prepararam

Esquema 29: 1,2,3-triazóis glicoconjugados com atividade contra o HIV

Bosch e colaboradores 59 prepararam quatro 1,2,3-triazóis conjugados à zidovudina (AZT), fármaco empregado no tratamento da AIDS. Apenas um apresentou atividade biológica, tendo EC 50 bem próximo à droga padrão, no entanto possui o índice terapêutico (CC 50 /EC 50 ) menor que o do AZT, demonstrando maior toxicidade (Esquema 30).

59 Bosch, L.; Delelis, O.; Subra, F.; Deprez, E.; Witvrow, M.; Vilarrasa, J.; “Thymidine- and AZT-linked 5-(1,3 dioxoalkyl)tetrazolesand 4-(1,3-dioxoalkyl)-1,2,3-triazoles”; Tetrahedron Letters, 2012, 53 (5), 514-518.

Esquema 30: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao AZT 1.4.4.Atividade Antifúngica As infecções fúngicas podem ser
Esquema 30: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao AZT 1.4.4.Atividade Antifúngica As infecções fúngicas podem ser

Esquema 30: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao AZT

1.4.4.Atividade Antifúngica

As infecções fúngicas podem ser superficiais ou sistêmicas. As infecções superficiais somente afetam a pele, cabelo, unhas ou membranas mucosas, enquanto as infecções fúngicas sistêmicas podem afetar todo o corpo. 60 Pesquisa realizada pela SBD (Sociedade Brasileira de Dermatologia) indica que dentre 57.000 consultas analisadas, 8,7 % tiveram a sua origem no tratamento de micoses superficiais, sendo a segunda causa de maior prevalência. O maior causador de micoses superficiais são os fungos dermatófitos. Estes possuem a capacidade de digerir a queratina presente na pele e seus anexos, podendo ou não desencadear respostas inflamatórias. 61 Infecções fúngicas sistêmicas constituem o maior problema identificado na saúde pública em diversos países. O número de fungos causadores de doenças sistêmicas e o número de doenças sistêmicas causadas

60 Sítio da Organização Mundial da Saúde disponível em:http://apps.who.int/medicinedocs/en/d/Js5422s/10.3.html#Js5422s.10.3 61 Rabito, M. F.; Truiti, M. C. T.; “Antifúngicos de uso tópico no tratamento de micoses cutâneas e superficiais”; Acta Scientarium Health Sciences, 2009, 31(2), 107-111.

por fungos têm aumentado bastante, o que demonstra a necessidade de pesquisas na área. Para o tratamento de micoses, tanto superficiais quanto sistêmicas, há a necessidade da utilização da terapêutica. 62 Os agentes antifúngicos atuam em diversos alvos: drogas que atuam na membrana celular, como por exemplo, a anfotericina B (144). Além da membrana celular, a síntese do DNA é o alvo das drogas antifúngicas, tendo como representante da classe a flucitosina (145) (Figura 11).

representante da classe a flucitosina ( 145 ) (Figura 11). Figura 11 : Fármacos utilizados no
representante da classe a flucitosina ( 145 ) (Figura 11). Figura 11 : Fármacos utilizados no

Figura 11: Fármacos utilizados no tratamento de micoses

A fim de se descobrir protótipos de novas drogas para o tratamento de micoses, Vatmurge e colaboradores 63 desenvolveram a síntese de dímeros de ácidos biliares e bis-β-lactamas ligadas ao núcleo 1,2,3-triazólico (Esquema 31). Estas substâncias apresentaram atividade antifúngica, sendo ativas frente à Candida albicans.

62 Khatry, S.; Sirish,; Shastri, N.; Sadanandan, .M.; “ Novel drug delivery systems for antifungal therapy”;International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2010, 2(4), 6-9. 63 Vatmurge, N. S.; Hazra, B. G.; Pore, V. S.; Shirazi, F.; Chavanb, P. S.; Deshpande, M. V.; “Synthesis and antimicrobial activity of b-lactam–bileacid conjugates linked via triazole”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2008, 18 (6), 2043–2047.

Esquema 31: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos Sangshetti

Esquema 31: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos

Sangshetti e colaboradores 64 sintetizaram um grupo de 1,2,3-triazóis contendo o anel oxadiazólico onde duas substâncias (158a e 158b) apresentaram concentrações mínimas inibitórias comparáveis à do miconazol que é um fármaco padrão para o tratamento de micoses (Esquema 32).

64 Sangshetti, J. N.; Shinde, D. B.; “Synthesis of some novel 3-(1-(1-substitutedpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)-5-substituted phenyl-1,2,4-oxadiazoles as antifungal agents, Synthesis of some novel 3-(1-(1-substitutedpiperidin-4-yl)-1H-1,2,3-triazol-4-yl)- 5- substituted phenyl-1,2,4-oxadiazoles as antifungal agents”;EuropeanJournal of Medicinal Chemistry, 2006, 46 (4), 1040-1044.

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O
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N
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158a , R= Me , 92 % 158b , R= SO 2 Me , 93 %

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albicans

F.

oxysporum

A.

f lavus

A.

niger

C.

neof ormans

20

25

10

12,5

60

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

20

25

15

10

27,5

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

25

25

12,5

12,5

25

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

g/mL

(a)

propiolato de etila, CuI, acetonitrila, t.a 12 h; (b) amônia, etanol, t.a,12 h

(c)

TFAA, diclorometano, t.a, 2 h;

(d)

cloreto de hidroxilamina, bicarbonato de sódio, metanol, refluxo, 14 h

(e)

CDI, THF, refluxo, 10 h

(f) TFA, diclorometano, t.a

(g) trietilamina, R-X ou RCOX, THF, 0-5 o C a t.a, 2 h

Esquema 32: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo oxadiazólico

Aher e colaboradores 65 sintetizaram 1,2,3-triazóis análogos ao fluconazol que foram desenhados e sintetizados visando a atividade antifúngica. Três compostos sintetizados foram identificados como os mais ativos contra a Candida albicans, com valores de MIC melhores que o cetoconazol, padrão empregado para o teste biológico (Esquema 33).

padrão empregado para o teste biológico (Esquema 33). Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao
padrão empregado para o teste biológico (Esquema 33). Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao
padrão empregado para o teste biológico (Esquema 33). Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao
padrão empregado para o teste biológico (Esquema 33). Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao

Esquema 33: Síntese de 1,2,3-triazóis acoplados ao núcleo do fluconazol

Reddy e colaboradores 66 prepararam 1,2,3-triazóis através da cicloadição 1,3-dipolar empregando azidas derivadas de açúcar com acetilenos comercias. Os derivados triazólicos foram testados em relação à sua capacidade de inibir o crescimento de fungos. Dentre os treze triazóis sintetizados apenas um observou- se atividade biológica, sendo contra o fungo S. schenckii (Esquema 34).

65 Aher, N.G. Pore, V. S.; Mishra, N. N.; Kumar, A.; Shukla, P. K.; Sharma, A.; Bhat, M. K.; “Synthesis and antifungal activity of 1,2,3-triazole containing fluconazole analogues”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2009, 19 (3), 759-763. 66 Reddy, L. V. R.; Reddy, P. V.; Mishra, N. N.; Shukla, P. K.; Yadav, G.; Srivastava, R.; Shaw, A. K.; “Synthesis and biological evaluation of glycal-derived novel tetrahydrofuran1,2,3-triazoles by ‘click’ chemistry”; Carbohydrate Research, 2010, 345

(11),1515-1521.

Esquema 34: Síntese de 1,2,3-triazóis derivados de açúcar para atividade antifúngica Lal e colaboradores relataram
Esquema 34: Síntese de 1,2,3-triazóis derivados de açúcar para atividade antifúngica Lal e colaboradores relataram
Esquema 34: Síntese de 1,2,3-triazóis derivados de açúcar para atividade antifúngica Lal e colaboradores relataram

Esquema 34: Síntese de 1,2,3-triazóis derivados de açúcar para atividade antifúngica

derivados de açúcar para atividade antifúngica Lal e colaboradores relataram a síntese de uma série de

Lal e colaboradores relataram a síntese de uma série de 1,2,3-bis-triazóis utilizando a metodologia de cicloadição 1,3-dipolar pela reação de bis-alcinos e diferentes azidas. 67 Os triazóis foram avaliados quanto a sua capacidade de inibir o crescimento da Candida albicans. Todas as substâncias se apresentaram como potenciais antifúngicos com os valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35).

valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35). Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo
valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35). Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo
valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35). Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo
valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35). Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo
valores de MIC comparáveis ao do fluconazol (Esquema 35). Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo

Esquema 35: Síntese do bis-1,2,3-triazol mais ativo contra a Candidaalbicans

Nosso grupo de pesquisa estudou a síntese de uma série de compostos 1,2,3-triazólicos e avaliou-os frente a diferentes espécies de fungos. 68 Do grupo de substâncias sintetizado os aldeídos triazólicos se mostraram mais ativos contra todas as espécies de fungos testadas. Os resultados frente à Candida albicans estão apresentados no Esquema 36.

67 Lal, K.; Kumar, A.; Pavan, M. S.; Kaushik, C. P.; “Regioselective synthesis and antimicrobial studies of ester linked1,4- disubstituted 1,2,3-bistriazoles”; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22(13), 4353-4357. 68 da Silva, I. F.;Martins, P. R. C.; da Silva, E. G.; Ferreira, S. B.; Ferreira, V. F.; da Costa, K. R. C.; de Vasconcellos, M. C.; Lima, E. S.; da Silva, F. C.; “Synthesisof 1H-1,2,3-triazoles andstudyoftheirAntifungalandCytotoxicityActivities”;Medicinal Chemistry, 2013, No Prelo.

Esquema 36 : Síntese de aldeídos triazólicos antifúngicos 1.4.5. Atividade anticancerígena O câncer é uma
Esquema 36 : Síntese de aldeídos triazólicos antifúngicos 1.4.5. Atividade anticancerígena O câncer é uma
Esquema 36 : Síntese de aldeídos triazólicos antifúngicos 1.4.5. Atividade anticancerígena O câncer é uma

Esquema 36: Síntese de aldeídos triazólicos antifúngicos

1.4.5. Atividade anticancerígena

O câncer é uma doença invasiva que se caracteriza por um crescimento desorganizado de células,

invadindo tecidos e órgãos. Essas células se multiplicam rapidamente de forma agressiva e incontrolável, formando um acúmulo de células cancerígenas chamado de tumor. Estas células também podem se espalhar para outras regiões do corpo, o que se define como metástase. 69

O câncer é a primeira causa de norte mais comum no mundo de acordo com estatísticas da

Organização Mundial da Saúde em 2008, sendo responsável por 7,6 milhões de mortes. 70

O câncer é causado principalmente por fatores externos ambientais que danificam o DNA das células.

Existem duas possibilidades de defesa do organismo: reparo do DNA realizado por enzimas reparadoras de DNA ou a apoptose que é a morte celular programada. Quando essas ações falham, resultam no aparecimento

do câncer. 71

O tratamento do câncer consiste em cirurgia, radioterapia, quimioterapia ou transplante de medula

óssea. Em muitos casos, é necessário combinar mais de uma modalidade. 72 Em busca de novas substâncias para utilização na quimioterapia, Vatmurge e colaboradores 73 desenvolveram as sínteses de dímeros de ácidos biliares e bis-β-lactamas ligadas pelo núcleo 1,2,3-triazólico.

69 Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=322, acessado em

26/06/2013

70 Sítio da OMS (Organização Mundial da saúde) disponível em: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs297/en/index.html acessado em 29/07/2012

71 Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=321, acessado em

26/06/2013

72 Sítio do INCA (Instituto Nacional do Câncer) disponível em: http://www1.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=483, acessado em

26/06/2013

Estas substâncias foram testadas para duas linhagens de células: HEK-293 (rins) eMCF-7 (mama). De todas as substâncias testadas apenas uma resultou na diminuição do crescimento de células cancerígenas, sendo essa atividade apenas para a linhagem celular HEK-293 (Esquema 37).

apenas para a linhagem celular HEK-293 (Esquema 37). Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos
apenas para a linhagem celular HEK-293 (Esquema 37). Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos
apenas para a linhagem celular HEK-293 (Esquema 37). Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos
Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos
Esquema 37: Síntese de 1,2,3-triazóis ligadas aos núcleos β-lactâmico, ácidos cólicos e desoxicólicos

73 Vatmurge, N. S.; Hazra, B. G.; Pore, V. S. ; Shirazi, F.; Deshpande, M. V. ; Kadreppa, S.; Hattopadhyayc, S.; Gonnaded, R. G.; “Synthesis and biological evaluation of bile acid dimers linked with 1,2,3-triazole and bis-β-lactam”; Organic Biomolecular Chemistry., 2008,6, 3823-3830.

Recentemente, nosso grupo de pesquisa 74 sintetizou alguns derivados 1,2,3-triazólicos conjugados ao núcleo da nor-β-lapachona que foram avaliados frente a seis linhagens celulares cancerosas como HL-60 (leucemia), MDA-MB435 (mama), HCT-8 (intestino), SF-295 (sistema nervoso), PC-3 (próstata) e B-16 (melanoma murino). Três substâncias apresentaram resultados significativos com valores de IC 50 próximos ao da doxirrubicina, que é uma das substânciasusadas atualmente no tratamento de cânceres. Além disso, o triazol 178b destaca-se entre os três por possuir atividade específica contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38).

contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao
contra a linhagem MDA-MB435 (câncer de mama) (Esquema 38). Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao

Esquema 38: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados ao núcleo quinonoídico

74 da Silva Júnior, E. N.; de Moura, M. A. B. F.; Pinto, A. V.;Pinto, M. C. F. R.; de Souza, M. C. B. V.; Araújo, A. J.; Pessoa, C.; Costa-Lotufo L. V.; Montenegro, R. C.; de Moraes, M. O.; Ferreira, V. F.; Goulart, M. O. F.; “Cytotoxic, Trypanocidal Activities and Physico chemical Parameters of nor-β-Lapachone-based 1,2,3-Triazoles”; Journalof Brazilian Chemical Society,2009, 20 (4),

635-643.

Li e colaboradores reportaram a síntese de 1,2,3-triazóis ligados a naftalimidas empregando a cicloadição 1,3-dipolar. 75 As substâncias sintetizadas foram testadas contra as linhagem de células de mama (MF-7) e observou-se a inibição de crescimento celular para cinco amostras (Esquema 39).

de crescimento celular para cinco amostras (Esquema 39). Esquema 39: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados a
de crescimento celular para cinco amostras (Esquema 39). Esquema 39: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados a

Esquema 39: Síntese de 1,2,3-triazóis ligados a naftalimidas

75 Li, X.; Lin, Y.; Yuan, Y.; Liu, K.; Qian, X.; “Novel efficient anticancer agents and DNA-intercalators of 1,2,3-triazol-1,8- naphthalimides: design, synthesis, and biological activity”; Tetrahedron,2011,67 (12), 2299-2304.

2. Objetivos

Este presente trabalho tem como objetivo geral a síntese de uma série de 1H e 2H-1,2,3-triazóis a partir de algumas transformações de grupos funcionais na porção alcoólica e aldeídica, ligados ao núcleo triazólico, o qual propiciou a construção de uma biblioteca de compostos. Estes foram avaliados frente a diferentes atividades biológicas em colaboração com diferentes grupos de pesquisa. Para melhor compreensão, o objetivo geral foi dividido em três objetivos específicos.

2.1. Síntese de 1H-1,2,3-triazóis

específicos. 2.1. Síntese de 1 H -1,2,3-triazóis Figura 12: Proposta para síntese de 1 H -1,2,3-triazóis

Figura 12: Proposta para síntese de 1H-1,2,3-triazóis e suas respectivas modificações estruturais

2.2. Síntese de 2H-1,2,3-triazóis

2.2. Síntese de 2 H -1,2,3-triazóis Figura 13: Proposta para síntese de 2 H -1,2,3-triazóis e
2.2. Síntese de 2 H -1,2,3-triazóis Figura 13: Proposta para síntese de 2 H -1,2,3-triazóis e
2.2. Síntese de 2 H -1,2,3-triazóis Figura 13: Proposta para síntese de 2 H -1,2,3-triazóis e

Figura 13: Proposta para síntese de 2H-1,2,3-triazóis e suas respectivas modificações estruturais

2.3. Envio de amostras para a realização de testes biológicos

Ambas as famílias de 1,2,3-triazóis foram enviadas para avaliação frente a uma variedade de testes biológicos. Assim os seguintes ensaios foram realizados: antifúngico (Candida albicans) realizado pelo prof. Dr. Emerson da Silva Lima da UFAM, antiviral (HIV) executado pelo Dr. Thiago Moreno de Souza da Fiocruz-RJ, antitubercular (Mycobacterium tuberculosis) realizado pela Dra. Maria Cristina Lourenço da Fiocruz-RJ, inibição de glicosidases (maltase e amilase) executado pelo Dr. Floriano Paes da Silva Júnio, bloqueio funcional de receptor P 2 X 7 realizado pelo Dr. Robson Xavier Faria da Fiocruz-RJ e anticancerígeno (leucemia) executado pela prof(a) Patrícia Zancan da UFRJ.

3.Justificativa

Como já foi apresentado na introdução, há uma notória evidência de busca de novas substâncias bioativas. O surgimento de resistência dos micro-organismos aos medicamentos utilizados na clínica médica, 39 a toxicidade dos fármacos empregados atualmente, 55 aliado à procura de compostos mais eficazes farmacologicamente, 76 têm levado a comunidade científica a desenvolver pesquisas ligadas à química medicinal. Os heterociclos aromáticos como os 1,2,3-triazóis são encontrados na estrutura química de inúmeras substâncias ativas biologicamente. Estas são citadas na literatura científica como possuidoras de propriedades farmacológicas como antibacteriana, 44 antifúngica, 63 antivirais, 55 dentre outras. Além disso, o grupo de pesquisa a qual me incluo, possui vasta experiência na síntese de 1,2,3- triazóis bioativos. Podem ser citados trabalhos envolvendo a síntese de 1,2,3-triazóis contendo atividade tuberculocida 77,78,45 , inibidora de glicosidase, 50,51 antiviral, 79,80 anti-hemólise, 81 anticâncer, 74 leishmanicida, 82 antiplaquetária 83 e antifúngica. 68 Este trabalho de tese baseou-se no trabalho desenvolvido por Ferreira e colaboradores, que envolveu a síntese de diferentes derivados 1H-1,2,3-triazólicos. 45 Assim pretendeu-se preparar duas famílias (1H e 2H) de 1,2,3-triazóis a partir de pequenas transformações de grupos funcionais ao redor do anel 1,2,3-triazólico como alquilações, esterificações e adições à carbonila e de enolato, levando a uma metodologia sintética rápida e de fácil execução que permitiu a produção de um grande número de substâncias que foram avaliados frente a diferentes alvos terapêuticos nas quais os 1,2,3-triazóis já possuem atividade biológica comprovada.

76 Sítio da UNESP http://www.unesp.br/aci_ses/jornalunesp/acervo/285/forum-chung-man-chin acessado em 06/07/2013

Almeida, M. C. B.; Cunha, A. C.;

“Synthesis, antitubercular activity, and SAR study of N-substituted-phenylamino-5-methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbohydrazides”;

Bioorganic& Medicinal Chemistry, 2011,19 (18), 5605–5611,

78 Gallardo, H.; Conte, F.; Bryk, F.; Lourenço, M. C. S.; Costa, M. S.; Ferreira, V. F.; “Synthesis and Evaluation of 1-Alkyl-4- phenyl-[1,2,3]-triazole Derivatives as Antimycobacterial Agent”;Journal of Brazilian Chemistry Society, 2007,18(6), 1285-1291.

77 Jordão, A. K.; Rodrigues, C. R.; Bello, M. L.; Lourenço, M. C. S.; Carvalho, G. S. L

;

79 Jordão, A. K.; Afonso, P. P.; Ferreira, V. F.; de Souza , M. C. B. V. Almeida, M. C. B.; Beltrame, C. O.; Paiva, D. P.; Wardell, S. M. S. V.; Wardell, J. L.; Tiekink, E. R. T.; Damaso, C. R.; Cunha, A. C.; “Antiviral evaluation of N-amino-1,2,3-

triazoles against Cantagalo virus replication in cell culture”;EuropeanJournal of MedicinalChemistry, 2009, 44 (9), 3777-3783.

80 Jordão, A. K.; Ferreira, V. F.; Souza, T. M. L.; Faria, G. G. S.; Machado, V.; Abrantes, J. L.; de Souza, M. C. B. V.; Cunha, A.

C.; “Synthesis and anti-HSV-1 activity of new 1,2,3-triazole derivatives”; Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2011,19 (6), 1860-

1865

81 Campos, V. R.; Abreu, P. A.; Castro, H. C.; Rodrigues, C. R.; Jordao, A. K.; Ferreira, V. F.; de Souza, M. C. B. V.; Santos, F.

C.; Moura, L. A.; Domingos, T. S.; Carvalho, C.; Sanchez, E. F.; Fuly, A. L.; Cunha, A. C.; “Antivenom Effects of 1,2,3-Triazoles

against Bothrops jararaca and Lachesis muta Snakes”; BioMed Research International, 2013, 7429-7434.

82 Ferreira, S. B.; Costa, M. S.; Boechat, N.; Bezerra, R. J. S.; Genestra, M. S.; Canto-Cavalheiro, M. M.; Kover, W. B.; Ferreira,

V. F.; “Synthesis and evaluation of new difluoromethyl azoles as antileishmanial agents”; European Journal of. Medicinal

Chemistry, 2007, 42(11-12),1388-1395

83 Jordão, A. K.; Ferreira, V. F.; Lima, E. S.; de Souza, M. C. B. V.; Carlos, E. C. L.; Castro, H. C.; Geraldo, R. B.;Rodrigues, C.

R.; Almeida, M. C. B.; Cunha, A. C.; “Synthesis, antiplatelet and in silico evaluations of novel N-substituted-phenylamino-5- methyl-1H-1,2,3-triazole-4-carbohydrazides”; Bioorganic &Medicinal Chemistry, 2009, 17(10), 3713-3719.

A metodologia para o preparo de 1H-1,2,3-triazóis via cicloadição de Huisgen catalisada por Cu(I) possibilitou a síntese em alto rendimento e o controle da sua regiosseletividade levando a produtos 1,4- dissubstituídos. 19 Já a metodologia via osazona, desenvolvida por Fischer Jones para a preparação de derivados 2H-1,2,3-triazóis, foirealizada partindo-se de matéria abundante e barata como a glicose, originada de fonte renovável, através de etapas simples e conhecidas.

4.Metodologia

4.1. Obtenção da família 1H-1,2,3 triazol

4.1.1. Obtenção do álcool 100a-e do éster 100f

Para a síntese da família de 1H-1,2,3-triazóis projetou-se a metodologia sintética a partir de anilinas devidamente substituídas (98a-e) que sofreram uma reação de diazotação (reação de Sandmayer) em meio de HCl/NaNO 2 seguida de substituição nucleofílica aromática com azida de sódio, para obter as azidas aromáticas 99a-e. Em seguida, tais aril azidas foram reagidas com alcinos terminais 100a-b em uma reação de cicloadição 1,3 dipolar catalisada por Cu(I) para gerar os1H-1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40).

para gerar os1 H -1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40). Esquema 40: Síntese de 1 H - 1,2,3-triazóis
para gerar os1 H -1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40). Esquema 40: Síntese de 1 H - 1,2,3-triazóis
para gerar os1 H -1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40). Esquema 40: Síntese de 1 H - 1,2,3-triazóis
para gerar os1 H -1,2,3-triazóis 101a-f (Esquema 40). Esquema 40: Síntese de 1 H - 1,2,3-triazóis

Esquema 40: Síntese de 1H- 1,2,3-triazóis a partir de anilinas devidamente substituídas

4.1.2.Modificações estruturais do álcool 1H-1,2,3-triazol 101

A preparação de alguns dos compostos 1H-1,2,3-triazólicos se deu a partir de transformações de grupos funcionais dos álcoois 101a-e que envolveu as seguintes metodologias sintéticas: esterificação para obtenção dos ésteres 1H-1,2,3-triazólicos 184a-t, alquilação para formar os éteres 1H-1,2,3-triazólicos 185a-o e oxidação parcial para gerar os aldeídos 1H-1,2,3-triazólicos 102a-e (Esquema 41).

R

R

OR N N N 1 2 R 4
OR
N
N N
1
2
R 4

R 3

185a-o

O OH N O alquilação esterificação N N N N R 1 N R 1
O
OH
N
O
alquilação
esterificação
N
N N
N
R 1
N
R 1
R 2
R 4
R 3
R 4
R 2
101a-e
R 3
184a-t
oxidação

R

O N N N 1
O
N
N N
1

H

R 2 R 4
R
2
R 4

R 3

102a-e

R

Esquema 41: Síntese de derivados dos álcoois 1H-1,2,3-triazol

4.1.3. Modificações estruturais do aldeído 1H-1,2,3-triazólico 102

A síntese dos análogos carbonilados 1H-1,2,3-triazólicos se deu a partir da derivatização dos aldeídos triazólicos 102a-e, onde foram aplicadas a adição de hidroxilamina à carbonila para formar as oximas 1H- 1,2,3-triazólicas 186a-e; adição de fenil hidrazinas devidamente substituídas ou isoniazida para resultar nas hidrazonas e acil-hidrazonas 1H-1,2,3-triazólicas 187a-j1 e adição de ilídeo de fósforo através de uma reação de Wittig para preparar o 4-vinil 1H-1,2,3-triazol 188 (Esquema 42).

Esquema 42: Derivatização dos aldeídos 1 H -1,2,3-triazólico 4.1.4. Síntese de 5-amino-1-fenil-1 H
Esquema 42: Derivatização dos aldeídos 1 H -1,2,3-triazólico 4.1.4. Síntese de 5-amino-1-fenil-1 H

Esquema 42: Derivatização dos aldeídos 1H-1,2,3-triazólico

4.1.4. Síntese de 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (189)

A obtenção do derivado triazólico aminado (189) envolveu a metodologia sintética no qual o enolato do ciano acetato de etila (196) gerado in situ em meio de EtONa/EtOH promove uma cicloadição com fenilazida (99) para formar o triazol 189 (Esquema 43).

fenilazida ( 99 ) para formar o triazol 189 (Esquema 43). Esquema 43: Síntese de 5-amino-1-fenil-1
fenilazida ( 99 ) para formar o triazol 189 (Esquema 43). Esquema 43: Síntese de 5-amino-1-fenil-1
fenilazida ( 99 ) para formar o triazol 189 (Esquema 43). Esquema 43: Síntese de 5-amino-1-fenil-1

Esquema 43: Síntese de 5-amino-1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (189)

4.2. Síntese da família 2H-1,2,3-triazóis 43

4.2.1. Obtenção dos 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43)

Os derivados 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43) são os intermediários sintéticos chave para obtenção de todos as outras substâncias da classe dos 2H-1,2,3-triazóis. Assim, foram necessárias três etapas reacionais onde primeiramente foram sintetizadas as osazonas de Fisher (41) a partir da glicose, seguida deciclização oxidativa com sulfato de cobre para formar os fenil-D-glicotriazóis 42 e por fim, clivagem oxidativa resultando nos 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazóis (43). O Esquema 44 mostra a estratégia sintética envolvida nas três etapas de reação.

sintética envolvida nas três etapas de reação. Esquema 44: Síntese de aldeídos triazóis derivados da
sintética envolvida nas três etapas de reação. Esquema 44: Síntese de aldeídos triazóis derivados da

Esquema 44: Síntese de aldeídos triazóis derivados da osazona

4.2.2. Modificações estruturais do aldeído 2H-1,2,3-triazol 43

As modificações estruturais dos aldeídos 2H-1,2,3-triazólicos do tipo 43, abrangeu diferentes metodologias sintéticas de adição a carbonila como a reação com ilídeo de fósforo (reação de Wittig) visando sintetizar o 4-vinil 2H-1,2,3-triazol (190); a adição da hidroxilamina permitiu apreparação da oxima 191, o tratamento com uma solução ácida de diferentes fenil hidrazinas ou isoniazida possibilitou a obtenção das

hidrazonas e acil-hidrazonas 192a-h; por fim, a preparação do álcool triazólico 193 foi possível após uma reação de redução em meio de tetra-hidridoboreto de sódio (NaBH 4 ) e metanol (Esquema 45).

N N N
N N N

190

adição à carbonilade sódio (NaBH 4 ) e metanol (Esquema 45). N N N 190 O HN R

O HN R N H N OH N N N adição à carbonila adição à
O
HN
R
N
H
N OH
N N N
adição à carbonila
adição à carbonila
N N N
N N N

192

43 redução OH N N N
43
redução
OH
N N N

193

191a-h

Esquema 45: Síntese de derivados do aldeído 2H-1,2,3-triazólico

4.2.3. Modificações estruturais do álcool 2H-1,2,3-triazoólico 193

A obtenção do álcool 193 permitiu a produção de mais duas séries de derivados a partir da sua esterificação foi possível isolar os ésteres 2H-1,2,3-triazólicos 194a-d e a alquilação do oxigênio resultou nos éteres 2H-1,2,3-triazol 195a-c (Esquema 46).

Esquema 46: Síntese de derivados do álcool 2 H -1,2,3-triazólico 53

Esquema 46: Síntese de derivados do álcool 2H-1,2,3-triazólico

Esquema 46: Síntese de derivados do álcool 2 H -1,2,3-triazólico 53

5. Resultados e discussão

Todos os 1,2,3-triazóis, tanto da série 1H-1,2,3-triazóis quanto da 2H-1,2,3-triazóis, foram preparados por metodologias sintéticas clássicas e já descritas na literatura. A metodologia para a obtenção dos 1H- 1,2,3-triazóis baseou-se na reação de cicloadição 1,3-dipolar de Huisgen entre o álcool propargílico e azidas aromáticas catalisadas por Cu(I), fornecendo apenas regioisômeros 1,4-dissubstituídos. As azidas aromáticas 99a-e foram obtidas por uma sequência de diazotação seguida de substituição nucleofílica aromática com as correspondentes anilinas. Os derivados esterificados 184a-t e eterificados 185a-o foram feitos a partir de reações de substituição nucleofílica entre os alcoóis e os cloretos de ácido ou brometos de alquila, em meio básico, respectivamente. A oxidação parcial dos alcoóis foi realizada na presença do periodinano IBX em meio de DMSO levando à formação de 4-carboxaldeído-1H-1,2,3-triazóis (102a-e), 102a serviu como intermediário sintético para o 4-vinil-1H-1,2,3-triazol (188) onde este foi obtido a partir da reação de Wittig com brometo de metiltrifenilfosfônio em THF/NaH. As oximas 186a-e, hidrazonas e acil-hidrazonas 187a-j1 foram gerados por reação com cloridrato de hidroxilamina, hidrazinas aromáticas ou isoniazida. Paralelamente, a preparação dos derivados da família de 2H-1,2,3-triazóis seguiu a sequência de síntese para a obtenção da osazona 41 empregando a metodologia de Fischer (aduto D-glicose com fenil- hidrazinas substituídas), seguido por ciclização oxidativa através do método de Hudson (refluxo em solução aquosa de CuSO 4 ) para gerar o derivado fenil-D-glicosotriazol (42) e, por fim, a clivagem oxidativa da glicotriazol em NaIO 4 aquoso originou o 3-carboxaldeído-2H-1,2,3-triazol (43). O álcool 193 foi produzido por redução utilizando NaBH 4 em meio de metanol. Em seguida, os mesmos métodos de derivatização foram utilizados, como anteriormente descrito, para formar o 4-vinil-2H-1,2,3-triazol (190), a oxima 191, as hidrazonas 192a-h, os ésteres 194a-d e os éteres 195a-c. As estruturas de todas as substâncias foram caracterizadas por ressonância magnética nuclear de 1 H e 13 C tipo APT e espectroscopia de infravermelho (FT-IR).

5.1. Síntese de (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4-il)metanol (101a-e) e 1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato de etila (101f)

O protocolo sintético utilizado para a síntese dos derivados do tipo (1-aril-1H-1,2,3-triazol-4- il)metanol (101a-e) e 1-etil-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxilato (101f) foi o da reação de cicloadição azida-

alcino catalisada por cobre (I), também conhecida pela sigla CuAAC, conforme descrita por Sharpless e colaboradores. 84 Cabe ressaltar que tais derivados (1-aril-1