Tecnologia de

Medicamentos
Estudos Pré-
formulação

Profa Dra Ana Carolina Costa

 Produção de um novo
medicamento

1. rota de síntese química

2.novo princípio ativo
3. introdução de um novo excipiente Testes in vivo e in
para melhorar a absorção do vitro
medicamento pelo organismo

Necessidade de um novo Investigação

fármaco Ensaios Clínicos Registro Farmácia
química

3. Desenvolvimento do produto, para

o qual há uma busca permanente por Formulação e Desenvolvimento Estabilidade
aumento de eficácia, segurança de Controle de qualidade e
uso e redução dos efeitos colaterais.
produção
(pré-formulação) validação
 Produção de um novo
medicamento

A busca por formulações cada vez mais eficazes e seguras é o que

impulsiona a Farmacotécnica -
Portanto, antes do
desenvolvimento de uma
forma farmacêutica é
importante estudar:
GRANDE DESAFIO

• Características físico químicas do

Quantificação das propriedades físicas e químicas do fármaco
fármaco, para que se possa proceder ao desenvolvimento
do produto, de modo a garantir a sua estabilidade,
segurança e eficácia, obtendo-se uma biodisponibilidade estabelecendo sua solubilidade,
adequada do fármaco. estabilidade, propriedades de fluxo, etc..
 Ensaios Pre –Formulação mais
comuns
Conhecendo o novo fármaco

Caracterização do Granel: Pesquisa de polimorfos,

higroscopicidade, caracterização das partículas finas,
A partir de uma série de ensaios executados nas
densidade e propriedade de escoamento. matérias primas

Análise de solubilidade: Pka, solubilidade e co- “Relatório de Pré-formulação”, de grande

importância para o formulador, que deverá,
solvente, coeficiente de partilha e dissolução então, utilizar as informações nele disponíveis
para elaborar uma composição adequada para o
Estabilidade produto.
 Conhecendo o novo
fármaco
• Perguntar todas as características do novo fármaco ao sintetizador.
- Ex.: Molécula A

• Vale a pena produzir esse novo fármaco?

• Sabendo das dificuldades apontada no estudo pre-formulação pode-se

optar pela modificação molecular para melhora-lo: Sais, solvatos,
polimorfo, substância análoga

• IMPACTO: Nessa etapa pode-se resolver problemas de inatividade por

metabolização, baixa solubilidade, baixa permeabilidade celular etc
 SOLUBILID
ADE
SOLUBILIDADE é uma propriedade de determinada substância sólida de se dissociar em fragmentos menores, quando
em contato com determinado solvente, unindo-se a este no que denominamos solução

SOLUBILIDADE Relação com a BIODISPONIBILIDADE.

Assim, um determinado princípio ativo precisa ser solúvel

em meio aquoso para que seja absorvido pelo organismo
 ESTUDO DE POLIMORFISMO
SUBSTÂNCIAS PODEM APRESENTAR-SE SOB DIFERENTES FORMAS
CRISTALINAS
FENOMENO ONDE UMA SUBSTANCIA APRESENTA VARIAÇÕES DE
POLIMORFIS ARRANJOS CRISTALINOS EM DIFERENTES CONDIÇÕES
MO

IMPACTO PARA A INDUSTRIA

FARMACEUTICA
Pode representar um grande problema para a indústria farmacêutica
na medida em que polimorfos apresentam, rigorosamente, as mesmas
características químicas, porém, suas características físicas podem
variar de modo bastante acentuado.

Se considerarmos, por exemplo, que dois polimorfos de um mesmo fármaco

podem apresentar solubilidades muito diferentes, é possível que estes também
apresentem biodisponibilidades diferentes.
 ESTUDO DE POLIMORFISMO

IMPACTO PARA A INDUSTRIA

ATENÇÃO: surgimento de polimorfos durante
FARMACEUTICA
a produção das formas farmacêuticas nas
operações de secagem, moagem, granulação
úmida, etc
As propriedades do material sólido podem impactar
em, basicamente duas vias:

QUANTO maior a diferença de

SOLUBILIDADE ENTRE POLIMORFOS,
maior será o risco da ocorrência de um problema
de biodisponibilidade, quando da troca de uma
Podem apresentar propriedades de fluxo e forma polimórfica por outra.
densidade diferentes Pode causar
dificuldades na compressão de comprimidos e
no enchimento de cápsulas, por exemplo.
 ESTUDO DE POLIMORFISMO

➢ Caracterização de polimorfos:
➢ Microscopia
➢ Análise térmica
➢ Espectroscopia do infravermelho
➢ Difração do raio-X
 MICROSCOPIA ELETRONICA
Contribuições da microscopia ao estudo pre-formulação

Este princípio, permite visualizar estruturas

tamanho < 1nm
ao contrário do microscópio ótico, de alcance
micrométrico.

● Microscópio eletrônico de varredura

(MEV):
• É utilizado para avaliar estruturas
superficiais ou sub-superficiais;

• São imagens tridimensionais e a amostra é de

fácil preparação. Opera sob vácuo,
produzindo um sinal elétrico para cada ponto
da imagem varrido.
 ANALISES TÉRMICAS
Contribuições da Termogravimetria aos estudos pre -formulação
A termogravimetria é uma técnica onde a massa é medida
como uma função de temperatura ou tempo, enquanto, a
amostra é submetida a um programa de temperatura e
atmosfera controladas

Para a pesquisa POLIMORFOS: Avaliar a forma polimórfica que

possui maior perda de massa

Aparelho de termogravimétria
Figura 10:Aparelho de termogravimétrica
 ANALISES TÉRMICAS
Contribuições de DTA e DSC aos estudos pre -formulação

Para a pesquisa POLIMORFOS: realizar DSC e comparar o perfil

Figura 10:Aparelho
com o de um de padrão
termogravimétrica
Avaliar diferenças de ponto de fusao
DIFRATOMETRIA DE RAIO X
Contribuições do DRX aos estudos pré -formulação
 1 e 4 polimorfo II

Amostra 5
polimorfo I
1 e 4 polimorfo II
INFRAVERMELHO
Contribuições do Infravermelho aos estudos pré -formulação

● Avaliar as freqüências vibracionais dos grupos funcionais característicos;

● Alargamento de banda x Freqüência;
● Pode se observar ligações de hidrogênio, interações iônicas e processos similares;
● Maior massa, menor freqüência;
● Mais forte ligação, maior a freqüência;
● Maior distância internuclear, menor a freqüência;
● Materiais cristalinos apresentam bandas mais finas;
● Uso de bibliotecas de padrões para comparação.
 HIGROSCOPICIDADE
Contribuições da higroscopicidade aos estudos pré -formulação
HIGROSPICIDADE habilidade do fármaco em interagir
com a umidade ambiental atmosférica Capacidade de
absorver a umidade do ambiente
Isso pode alterar algumas características do fármaco como o
escoamento, estabilidade e compactação

A produção de pós em escala industrial envolve operações como mistura,

transporte pneumático, alimentação através de funis, nesse sentido, as
características de fluxo destes materiais torna-se questão relevante e pode
influenciar fortemente a eficiência do processo industrial (Emery et al.,
2009).

A fluidez depende de vários fatores como morfologia,

tamanho e distribuição das partículas, densidade, área e
forças de superfície, umidade, (Lavoie et al., 2002; Staniforth,
2005) e composição química (Schulze, 2006).
 HIGROSCOPICIDADE
Contribuições da higroscopicidade aos estudos pré -formulação
• Teste: Coloca-se a amostra em um contener aberto para ficar
exposto a umidade e verificar o ganho de peso das amostras

• Resultado em mg H2O/g da amostra

Resultado do teste:

MATERIAL HIGROSCÓPICO X MATERIAL NÃO HIGROSCOPICO

A umidade relativa atmosférica A umidade relativa atmosférica NAO

representa, um parâmetro de risco representa, um parâmetro de risco para a
para a manipulação e o manipulação e o armazenamento deste
armazenamento deste fármaco em fármaco em estado sólido
estado sólido.
água é o veículo para as reações de
decomposição dos princípios ativos, a
estabilidade dos fármacos é fortemente
afetada pelo seu percentual de umidade livre.
 PROPRIEDADES DE
ESCOAMENTO
Contribuições das propriedades de Escoamento aos estudos pré -
formulação

Mistura, transporte pneumático,

alimentação através de funis ... Podem
ser desvantajosos quando não
apresenta um bom escoamento.

Pode-se medir através de um

equipamento chamado flowmeter,
aclopado a uma balança e mede em
g/s.
 DENSIDADE
Contribuições da Densidade aos estudos pré -formulação

Quanto maior for a compressão sobre um objeto,

maior será a sua DENSIDADE

• Problemas relativos a densidade: Capsula,

tamanho do comprimido...

• Medir densidade: Com funil e proveta, partículas

tamisadas em 425µm.

• Como resolver: Moagem, Compactação ou

formulação
 TAMANHO DE PARTICULA

Contribuições do Tamanho de Particula aos estudos pré -formulação

Tecnicas para a análise: Microscopia,
difração a laser (zetasizer)

O tamanho da partícula
influencia inversamente a
dissolução do medicamento
 CARGA SUPERFICIAL
Contribuições da Carga Superficial aos estudos pré -formulação
O estado de dispersão de uma suspensão pode ser caracterizado pelo potencial elétrico
da superfície das partículas.

Qto maior potencial zeta Maior carga

superficial

Maior força de repulsão entre as partículas

Menor tendência a agregação
Potencial Zeta
 ANALISE DE PH

Saber em qual determinado pH, o fármaco sera absorvido

Pka da substância e absorção.

Definição:Pka indica o pH em que 50%

do fármaco estará na forma ionizada e
50% estará na forma molecular.

•Pergunta-se:
Tampões, temperatura,
-1. Em qual forma os PA são absorvidos
força iônica, co-solventes
em maior extensão? Forma ionizada ou
afetam os valores de Pka.
forma molecular? Por qual razão?
Pka pode ser determinado
através de alterações
observadas UV-visível,
potenciometria
COEFICIENTE DE PARTIÇÃO

• COEFICIENTE DE PARTIÇÃO saber a

capacidade de atravessar membranas

• Calcula-se dissolvendo o fármaco em misturas o/a e

calculando a partição através da razão da
concentração do fármaco em óleo e em água.
 ANALISE DA SOLUBILIDADE
Contribuições da Solubilidade aos estudos pré -formulação
• Teste: fármaco excessivo no solvente a ser testado, agitação a temperatura
constante, centrifugação e análise do sobrenadante;

• Testar em água destilada, solução de cloreto de sódio 0,9%, ácido clorídrico

0,01M e 0,1M, hidróxido de sódio 0,1M a temp. ambiente e a 37°C

Analise de solubilidade
 ANALISE DA DISSOLUÇÃO

Mimetiza como o fármaco se comporta no

organismo.

Baixa velocidade de dissolução prediz uma

baixa biodisponibilidade no organismo
ANALISE DA DISSOLUÇÃO
 ANALISE DA DISSOLUÇÃO

Video dissolução
EQUIVALENCIA FARMACEUTICA
BIO EQUIVALENCIA FARMACEUTICA
 EQUIVALENCIA FARMACEUTICA E
BIOEQUIVALENCIA
OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA São realizados em seres humanos e devem assegurar
a identidade dos produtos (teste e referencia) em relação da velocidade de absorção e quantidade
de fármaco absorvido. E desenvolvido em 3 etapas

2° ETAPA ANALITICA:
• Análise das amostras coletadas na
etapa clinica
• Quantificação do fármaco inalterado 3° ETAPA ESTATISTICA:
1° ETAPA CLINICA: • Análise dos dados obtidos na etapa
e /ou seu metabolito ativo estudado
• Recrutamento e a seleção analitica
• Utilização de métodos bioanaliticos
de voluntários • Calculos dos parâmetros
validados e obtidos em laboratórios
• Administração de farmacocinéticos através de
ou de literatura adequada conforme
medicamentos cálculos de confiança e testes de
legislação vigente
• Coleta de amostras pre e hipótese utilizando planilhas e
pos estudo de softwares devidamente validados
monitoramento clinico;
Todas as atividades realizadas nas 3 etapas devem apresentar ferramentas de comprovação
e rastreabilidade, de forma a permitir a recuperação segura e confiável dos dados do
estudo
 EQUIVALENCIA FARMACEUTICA

ARTIGO DE APOIO
 EQUIVALENCIA FARMACEUTICA E
BIOEQUIVALENCIA

Video fantastatico genericos

ESTUDOS CLINICOS
 ESTUDOS CLINICOS

Fase 1
Um estudo de fase I testa o medicamento pela primeira vez. O objetivo
principal é avaliar a segurança do produto investigado. Nesta fase a
medicação é testada em pequenos grupos (10; 30 pessoas), geralmente,
de voluntários sadios. Podemos ter exceções se estivermos avaliando
medicamentos para câncer ou portadores de HIV-aids
 ESTUDOS CLINICOS

Fase 2
O número de pacientes que participam desta fase é maior (70 - 100).
Aqui, o objetivo é avaliar a eficácia da medicação, isto é, se ela
funciona para tratar determinada doença, e também obter informações
mais detalhadas sobre a segurança (toxicidade)
 ESTUDOS CLINICOS

Fase 3
Nesta fase, o novo tratamento é comparado com o tratamento padrão existente. O
número de pacientes aumenta para 100 a 1.000. Geralmente, os estudos desta fase
são randomizados, isto é, os pacientes são divididos em dois grupos: o grupo
controle (recebe o tratamento padrão) e o grupo investigacional (recebe a nova
medicação). A divisão entre os grupos é feita sob a forma de um sorteio. Assim, os
pacientes que entram em estudos fase III têm chances iguais de cair em um ou outro
grupo de estudo.
Algumas vezes, os estudos fase III são realizados para verificar se a
combinação de dois medicamentos é melhor do que a utilização de um
medicamento somente. Por exemplo, se a combinação do antibiótico X (novo) com
o antibiótico Y (tratamento atual) é melhor do que o antibiótico Y somente para
tratar uma determinada infecção.
 ESTUDOS CLINICOS

Fase 4
Estes estudos são realizados para se confirmar que os resultados
obtidos na fase anterior (fase III) são aplicáveis em uma grande parte da
população doente. Nesta fase, o medicamento já foi aprovado para ser
comercializado. A vantagem dos estudos fase IV é que eles permitem
acompanhar os efeitos dos medicamentos a longo prazo.
ESTUDOS CLINICOS
ARTIGO DE APOIO
ARTIGO DE APOIO
Artigo com pré-formulação
OBRIGADO!!!!