REVISÃO AVI

CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO

QUÍMICO
Prof ª Isabela Amariz
O QUE É CONTROLE DE QUALIDADE?

o É o conjunto de ações dentro da empresa que permite garantir e

assegurar a qualidade do produto produzido;

o A função primordial é manter, estabelecer a garantia da

qualidade do produto produzido, desde a aquisição da matéria
prima, do controle do processo, da análise do produto
acabado e do feedback do cliente em relação ao uso desse
produto.
PRINCIPAL FUNÇÃO:

O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes a

amostragem, as especificações e aos ensaios, bem como a
organização, a documentação e aos procedimentos de liberação
que garantam que os ensaios sejam executados e que os materiais e os
produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha
sido julgada satisfatória.
 CONTROLE DE QUALIDADE

o O Controle de Qualidade não deve resumir-se as operações

laboratoriais, deve participar e ser envolvido em todas as decisões que
possam estar relacionadas a qualidade do produto;

o A independência do controle de qualidade em relação a produção é

fundamental;
o As áreas em que são empregados ensaios biológicos, microbiológicos ou de
radioisótopos devem ser separadas umas das outras;
CONTROLE DE QUALIDADE

o O laboratório de controle de qualidade

não deve estar vinculado a nenhum setor
da farmácia. É preciso ter autonomia
para liberar ou reprovar um lote;

o Em alguns casos ocorre a terceirização

dos ensaios de controle de qualidade, a
empresa deve seguir a legislação vigente.
CONTROLE DE QUALIDADE

o As farmacopeias, os padrões de referência, as referências de

espectrometria e outros materiais de referência necessárias devem estar
a disposição no laboratório de controle de qualidade;

o Os métodos de controle de qualidade devem ser validados antes de

serem adotados na rotina, levando-se em consideração as instalações e os
equipamentos disponíveis;
CONTROLE DE QUALIDADE

o A certificação é importante para a: regularização da empresa;

regularização de produtos; comercialização dos produtos; melhoria da
organização; redução de riscos tanto para produtos como empresa.

o A terceirização dos ensaios de controle de qualidade, acontece por

empresa cadastrada, sendo necessário seguir a legislação vigente.
Matérias-Primas e
Produto
Materiais de Produção
Acabado
Embalagem
Análises: Análises: Análises:
-Físico-químicas -Físico-químicas -Físico-químicas
-Microbiológicas -Microbiológicas -Microbiológicas
-Doseamento -Doseamento -Doseamento
-Importância da -Amostragem em linha -Análises em Produtos
segregação (Material em (CQ x Controles em Acabados.
Quarentena, Aprovado e Processo) -Aprovação/Liberação
Reprovado). -Produto intermediário/a -Reclamações de
-Importância da Granel Clientes
Amostragem. -Desvios da Qualidade -Desvios da Qualidade
-Desvios da Qualidade
Boas práticas de Fabricação (BPFs)

As boas práticas de fabricação (BPFs) constituem um

conjunto de normas obrigatórias para a produção de
medicamentos e afins, sendo aplicadas em todas as
operações envolvidas no processo de fabricação de
medicamentos.
Boas práticas de Fabricação (BPFs)

Esta resolução possui o objetivo de adotar as diretrizes gerais de Boas Práticas de

Fabricação de Medicamentos do esquema de cooperação de inspeção farmacêutica,
PIC/S, como requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos.
 Sistema da Qualidade Farmacêutica
PLANEJAMENTO PROJETO

FABRICAÇÃO DE
NECESSIDADES MATERIAIS E
DO CLIENTE QUALIDADE COMPONETES

USO
OPERAÇÃO PRODUÇÃO
MANUTENÇÃO
 Recursos adequados e pessoal competente, além de instalações e equipamentos
apropriados e suficientes!

INCORPORAR INCORPORAR DOCUMENTADA

Boas práticas de Gerenciamento dos Ter sua efetividade
fabricação riscos de saúde monitorada por método de
revisão gerencial
 Promoção da Melhoria

• Ação Corretiva e Preventiva

o Colaborador o Ações Corretivas

• Registro de reclamação de clientes
o Cliente (SAC) o Ações Preventivas
• Pesquisas Internas e Externas o Auditor o Sugestões de melhoria

• Análise de resultados de Inspeção

Melhoria contínua do sistema
• Treinamentos constantes
 Promoção da Melhoria

As reclamações de clientes são atendidas

o SAC - pronto atendimento (telefone, FAX, e-mail)

o Detecção e confirmação da NC Auto-inspeção
o Setor técnico entra em contato com cliente Auditorias (Interna e Externa)
o Estudo de determinação de causa e plano de ação para
solução do problema
o Sistemática para recolhimento de produtos
 Aplicação das Boas práticas

• Concessão, renovação ou modificação de registro e pesquisa de produtos

químicos, biológicos ou biotecnológicos, tais como produtos
farmacêuticos, correlatos, agrotóxicos e afins, produtos veterinários,
cosméticos, aditivos de alimentos e rações e produtos químicos
industriais;

• Testes de produtos químicos, biológicos ou biotecnológicos para

obtenção de propriedades físicas, químicas e físico químicas.
ENSAIOS REALIZADOS NO C.Q FÍSICO-QUÍMICO

- Espectroscopia de Ressonância Magnética Nuclear (1H

e/ou 13C)
- Espectrometria de absorção na faixa do Infravermelho (IV)
 Identificação Química; - Espectrometria de Massas (MS)

- Espectrofotometria UV-VIS
 Pureza Química; - Cromatografia Líquida de Alta Eficiência (CLAE)
- DSC – Equação de Van´t Hoff

 Ensaio Propriedades Físicas;

Estimar o prazo
- Calorimetria diferencial exploratória / Termogravimetria de validade
- Difração de Raios-X (DR-X)
POLIMORFISMO: O que é?

Polimorfismo é a habilidade de um fármaco existir em duas ou

mais formas cristalinas com diferentes conformações moleculares.
AVALIAÇÃO DO POLIMORFISMO
Ponto
de
Espec. Fusão
RMN alta
de IV
resolução

Polimorfismo

Análise
MEV Térmica

DR-X
 DIFRAÇÃO DE RAIOS X (DR-X)

A difração de raios-X é uma técnica cristalográfica na qual um composto cristalino fornece um

perfil de difração característico, constituído por picos, equivalentes às cristas em fase da radiação
incidente. É possível identificar a forma cristalina e o grau de cristalinidade da amostra a partir do
padrão do difratograma e da área total sob os picos de difração.
 ESTUDO DE SOLUBILIDADE

 A solubilidade é um dos parâmetros mais importantes para alcançar a

concentração desejada do fármaco na circulação sistémica, para se obter uma
resposta farmacológica;
 Substâncias insolúveis em água => Absorção incompleta;
 Afeta a biodisponibilidade;
 Um dos maiores desafios com que a indústria farmacêutica atualmente se depara,
é em desenvolver estratégias para melhorar a solubilidade de fármacos em água;
 A solubilidade de um fármaco é diretamente proporcional a força de suas
ligações intermoleculares, e consequentemente a sua biodisponibilidade.
 DISSOLUÇÃO
É o processo pelo qual o fármaco é liberado da sua forma farmacêutica e se torna
disponível para ser absorvida no organismo.
Pesquisa e Desenvolvimento

Otimizar novas Formulações

Controle de Qualidade e de Produção

Reprodutibilidade dos Lotes produzidos

Fatores interferentes nos ensaios de dissolução

• afeta diretamente a velocidade de

Solubilidade dissolução

Tamanho de partícula
• relação direta com a área de superfície

• Tecnologia de fabricação - tipo de

Forma Farmacêutica granulação; força de compressão

• estado amorfo, cristalino e a existência de

Natureza Química polimorfos devem ser considerados

• Ex. goma tende a dificultar a dissolução e

Excipientes o amido tente a facilitar;
Definição

Um processo através do qual análises complementares, subsidiadas

estatisticamente, são utilizadas para garantir que o método em questão atenda
às exigências desejadas.

VALIDAR, v.tr. – Conjugar

1. Tornar ou declarar válido. Legitimar.

2. Dar validade a.
3. Atribuir valor a si próprio. Enaltecer-se, Valorizar-se..
Por que Validar?

✓Atender às exigências legais e éticas;

✓Melhor entendimento do processo;

✓Melhor conhecimento das possíveis falhas;

✓Prevenção em vez de correção;

✓Agregar valor ao produto;

✓Resultados ou produtos consistentes.

 O que pode ser validado?

✓ Metodologias Analíticas;

✓ Processos;

✓ Limpeza de equipamentos.
Legislação Brasileira

NBR ISO/IEL
17025:2005 →
Requisitos Gerais
para a Competência
de Laboratórios de
Ensaio e Calibração
Parâmetros Avaliados
✓ Seletividade ✓Faixa de trabalho

✓ Limite de detecção ✓Linearidade

✓ Limite de quantificação
✓Robustez

✓ Precisão (repetitividade, precisão

intermediária e ✓Exatidão
reprodutibilidade)
 Seletividade
 A seletividade do método analítico deve ser demonstrada por meio da sua
capacidade de identificar ou quantificar o analito de interesse, inequivocamente,
na presença de componentes que podem estar presentes na amostra, como
impurezas, diluentes e componentes da matriz.

 “É a interferência por outra substância, que não seja o analito de interesse, na medição
pelo detector.”

 Os interferentes podem aumentar ou reduzir o sinal, e a magnitude do efeito também

pode depender da concentração.
 Linearidade
 É a habilidade das respostas analíticas serem diretamente proporcionais às
concentrações das substâncias em estudo.
 Como fazer uma linearidade?
Obtendo três curvas autênticas da(s) solução(ões) padrão com mínimo de 5
concentrações distintas, dispostas em um intervalo estabelecido pela faixa de
trabalho.
Plotando uma curva...
 Linearidade
Para avaliação da linearidade, devem ser apresentados os seguintes dados:

I. representação gráfica das respostas em função da concentração do analito;

II. gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua avaliação estatística;

III. equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo método dos mínimos

quadrados: y= a.x + b;
 Linearidade

Para avaliação da linearidade, devem ser apresentados os seguintes dados:

IV. avaliação da associação linear entre as variáveis por meio do coeficientes de correlação
(r) e de determinação (r²);

V. avaliação da significância do coeficiente angular.

- O coeficiente de correlação deve estar acima de 0,990.
- O coeficiente angular deve ser significativamente diferente de zero.
 Linearidade
O coeficiente de correlação linear é calculado pelo método dos mínimos quadrados
 Limite de Detecção (LD)
Limite de detecção deve ser demonstrado pela obtenção da menor quantidade do
analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém, não
necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas.

Limite de Quantificação (LQ)

O limite de quantificação é a menor quantidade do analito em uma amostra que pode

ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições experimentais
estabelecidas.
 Precisão
A precisão deve avaliar a proximidade entre os resultados obtidos por meio
de ensaios com amostras preparadas conforme descrito no método analítico
a ser validado.

A precisão deve ser expressa por meio da:

✓ Repetibilidade;
✓ Precisão intermediária;
✓ Reprodutibilidade.
 Exatidão

✓ Exatidão de um método analítico deve ser obtida por meio do grau de

concordância entre os resultados individuais do método em estudo em
relação a um valor aceito como verdadeiro.

Robustez

✓ A robustez é um parâmetro tipicamente realizado no desenvolvimento do

método analítico que indica a sua capacidade em resistir a pequenas e
deliberadas variações das condições analíticas.
 Validação de Limpeza

✓ Para amostras de validação de limpeza, os parâmetros a serem avaliados

são:

Seletividade, LQ, LD, Linearidade, Precisão e Exatidão.

Podem ser contaminantes:
✓ Princípio ativo;
✓ Excipientes;
✓ Detergentes utilizados;
✓ Contaminação microbiana;
✓ Contaminação de endotoxinas (Parenterais);
✓ Umidade (resíduos de água);
✓ Impurezas (lubrificantes);
✓ Outros (Fibras, resíduos de material, etc).
 Estabilidade

Conjunto de testes sistematizados que visam não apenas determinar

a capacidade de uma formulação manter as suas características, mas
também estabelecer o prazo de validade, as condições adequadas de
armazenamento e transporte do medicamento e prever a data de
reteste dos IFAs.
• Diferentes especificações de temperatura e umidade
• Devem ser utilizadas quando houver interesse em exportar
 Objetivo dos estudos de estabilidade
O monitoramento da estabilidade de medicamentos é um dos métodos mais
eficazes para avaliação, previsão e prevenção de problemas relacionados à
qualidade do produto durante seu tempo de validade.

QUALIDADE
Prazo de
validade
Condições
de estocagem

Fatores
ambientais
Fatores Importantes
• Temperatura / Luz
• Umidade
• Material de acondicionamento / Transporte
Extrínsecos • Contaminação microbiana

• Interação fármaco-excipientes
• Solubilidade
• Permeabilidade
Intrínsecos • Tamanho de partículas
• pH do meio
 Quando realizar um Estudo de Estabilidade de
Medicamentos ?
Um estudo de estabilidade deverá ser iniciado sempre que aparecer
um novo produto, que ocorrer uma mudança no material das
embalagens, no processo de fabricação ou no equipamento, em
reformulações ou sempre que houver alterações dos
fornecedores do fármaco ou excipiente crítico.

O estudo de estabilidade deve ser executado com o

produto farmacêutico em sua embalagem primária.
 Estudo de Estabilidade de Medicamentos

ANVISA, RDC nº 318 de 6 de novembro de 2019 Guia para realização dos

testes de ESTABILIDADE
PRAZO DE VALIDADE do produto farmacêutico! de produtos
farmacêuticos a fim de
 Estudo de Estabilidade Acelerada; prever, determinar ou
acompanhar o seu prazo de
 Estudo de Estabilidade de Longa Duração; validade.
 Estudo de Estabilidade de Acompanhamento
 Estudo de Degradação forçada.

Registro do produto farmacêutico!

Estudo de Estabilidade Acelerada
Visa acelerar o processo de registro de um produto farmacêutico, em
condições forçadas de umidade relativa do ar (75% UR) e temperatura
(40±2°), durante seis meses, para simular o comportamento do produto
para dois anos de armazenamento em condições normais pelo
consumidor.
. Aspecto;
. Teor de IFA;
. Identificação e quantificação de
produtos de degradação, quando
Frequência dos testes • 0, 3 e 6 meses aplicáveis.
Estudo de Estabilidade de Longa Duração

Visa estabelecer a validade real do produto farmacêutico,

substituindo a temperatura extrapolada para o estudo de estabilidade
acelerada por uma temperatura mais amena (30±2°).

Cada estudo deve ser realizado em conformidade com as condições

climáticas do país onde se intenciona registrar o produto.

Frequência dos testes • 0, 3, 6, 9, 12, 18, 24 meses

 Estudo de Estabilidade de Acompanhamento

É realizado após a comercialização do produto, cujo objetivo é verificar se as

características previstas nos estudos de estabilidade de longa duração são
mantidas.

Frequência dos • Uma vez ao ano ou a cada dois anos,

dependendo do número de lotes
testes fabricados
Estudo de Estabilidade de Medicamentos

PRAZO DE VALIDADE
o Por ocasião do registro poderá ser concedido um prazo de validade
provisório de 24 meses se aprovado o relatório de estudo de estabilidade
de longa duração de 12 meses ou relatório de estudo de estabilidade
acelerado de 6 meses acompanhado dos resultados preliminares do estudo
de longa duração.

24 meses • Variação < 5%

12 meses • Variação entre 5,1 – 10%
 Seleção das Amostras
✓ Quais amostras submeter aos estudos de estabilidade?!
▪ Lote de Bancada;
▪ Lote em escala Piloto (10%);
▪ Lote Industrial.

✓ Para fins de registro e alterações pós-registro: 1 ou 3 lotes, de acordo

com as normas pertinentes.

✓ Os lotes a serem amostrados devem ser representativos do processo de

fabricação, tanto em escala piloto quanto escala industrial.
A segurança e a eficácia dos fármacos podem ser avaliadas através
da formação de produtos de degradação a partir dos estudos de
estabilidade dos mesmos, que podem gerar perda de sua atividade
terapêutica ou toxicidade

Notificação, Identificação e
Qualificação de Produtos de
Degradação em Medicamentos.
 Teste de Estresse

✓ O teste de estresse destinado a elucidar a estabilidade intrínseca de um

fármaco faz parte da estratégia de desenvolvimento de medicamentos,
sendo, normalmente, realizado em condições mais severas do que as
utilizadas em estudos de estabilidade acelerada (estudo de curto prazo).

✓ A realização destes estudos permitem o desenvolvimento de um

método indicativo de estabilidade capaz de detectar e quantificar os
produtos de degradação (PD) dos fármacos.
 Teste de Estresse

✓ Tais exames podem não ser necessários, se for demonstrado que os produtos
de degradação não são formados sob condições de estudo de estabilidade
acelerado ou de longa duração.

✓ Os estudos de estresse deverão ser executados com o placebo, o fármaco

isolado e a formulação, de modo a fornecer informações sobre os possíveis
mecanismos e produtos de degradação formados e verificar as
características físicas, químicas e microbiológicas de um produto
farmacêutico.
 Condições de Estresse

✓ Hidrólise Ácida / Básica

✓ Temperatura
✓ Oxidação
✓ Fotodegradação

Princípio Produto
ativo Placebo
acabado
OBRIGADA!

Prof ª Drª Isabela Amariz

isabelaamariz@gmail.com