1/10/2009

Curso de Farmácia e Bioquímica

Unidade Curricular - Farmacotécnica I

Aula 2

Estabilização e Conservação de
Medicamentos
Prof.. Newton Andréo Filho
Prof
andreonf@hotmail.com/ newton.andreo@unifesp.br

Introdução
Características desejáveis em um medicamentos

Seguro
(Não causar efeitos adversos/colaterais, ou que estes
sejam inferiores os benefícios causados)

Estável (manter
características
Eficaz
adequadas ao uso)
( Exercer sua função
medicamentosa) - Físicas
- Químicas
- Físico-químicas
- Organolépticas
- Microbiológicas
Aceitável
(adequado à via de administração)

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Introdução
Busca por medicamentos mais estáveis

Ø Mel
Melhoramento
horamento de formas farmacêuticas convencionais
(seleção
seleção//alteração de adjuvantes farmacotécnicos
farmacotécnicos,,
seleção//alteração dos materiais de acondicionamento
seleção acondicionamento,, melhoria
nos processos de produção
produção))

Ø Desenvolvimento de novas formas farmacêuticas (sistemas que

compartimentalizam os fármacos
fármacos:: nano
nano//micropartículas
micropartículas,,
ciclodextrinas,, lipossomas
ciclodextrinas lipossomas,, microemulsões
microemulsões))

Ø Desenvolvimento de novos fármacos

Introdução
Fatores que podem levar a desestabi lização dos
medicamentos
Fatores extrínsecos:
extrínsecos : não compõem o medicamento
– Calor
– Luz/Radiações
– Ar
– Microorganismos

Fatores intrínsecos: compõem o medicamento

– Interações entre componentes da formulação
– Interações entre formulação e material de
acondicionamento

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Introdução
Tipos de instabilizações
– Químicas: reações de oxidação, redução, isomerização
isomerização,, hidrólise

– Físicas: precipitação, evaporação, fluidificação, aglutinação

– Físico
Físico--químicas
químicas:: alteração de forma cristalina, separação de fases

– Microbiológicas: desenvolvimentos de bactérias, fungos, leveduras

Conhecendo as instabilidades químicas, físicas, físico

físico--químicas e
microbiológicas procuramos saber quais adjuvantes
farmacotécnicos, condições de estocagem e material de
acondicionamento serão mais eficientes em fornecer uma formulação
que atenda aos quesitos de eficácia, estabilidade, segurança e
aceitabilidade

Estudo da Estabilização de Medicamentos

Causas gerais de alterações em

medicamentos

Métodos gerais para a

conservação dos medicamentos
üAgentes Físicos
üAgentes Químicos
üAgentes Biológicos

üCondições de armazenamento
üEmbalagem e Material de
Acondicionamento
üAdjuvantes Farmacotécnicos

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Introdução
Prazo de validade de um medicamento
medicamento::

Período no qual o fabricante do medicamento, garante e se

responsabiliza, que seu produto mantém as características físicas,
químicas, físico
físico--químicas e microbiológicas dentro de limites
aceitáveis e pré
pré--estabelecidos, de modo a não prejudicar a eficácia,
estabilidade e aceitabilidade do medicamento
medicamento..

O prazo de validade é estabelecido e somente deve ser considerado

como verdade se o medicamento for mantido em sua embalagem
original e sob as condições de estocagem recomendadas pelo
fabricante..
fabricante

Introdução
Prazo de validade de um medicamento

Definição::
Definição

PRAZO DE VALIDADE (ANVISA - RESOLUÇÃO - RE Nº. 1, DE 29 DE

JULHO DE 2005)
2005)

Data limite para a utilização de um produto farmacêutico

definida pelo fabricante, com base nos seus respectivos testes
de estabilidade, mantidas as condições de armazenamento e
transporte estabelecidos
estabelecidos..

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Causas gerais das alterações

TEMPERATURA
Influência de agentes físicos
LUZ
UMIDADE

TEMPERATURA: tem influência direta na estabilidade, visto que o

TEMPERATURA:
fornecimento de calor torna um meio reacional mais energético,
aumentando a velocidade de trânsito das moléculas e,
consequentemente,, aumenta a probabilidade da existência de
consequentemente
choques efetivos
efetivos,, capazes de gerar um produto de reação
reação..

Estabilidade química Estabilidade física

Fator dominante: altera a Evaporação de solventes,
velocidade de decomposição, modificação reológica,
não altera o mecanismo de deformação, solubilização.
decomposição.

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Temperatura

Formas Farmacêuticas mais sujeitas à ação da temperatura:

Soluções > emulsões > suspensões > semi-sólidos > supositórios > formas
sólidas

Ex. do efeito da temperatura: Aminólise intramolecular do cefaclor

Temperatura (ºC) Kobsx10-5 (s-1)

30 1,785
40 3,653
50 7,640
60 16,900

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Temperatura

Equação de Arrhenius

- ΔHa 1
logk = ´ + logS
2,303R T

k2 DHa æ T -T ö
log = ´ çç 2 1 ÷÷
k1 2,303 ´ 1,987 è T2 ´ T1 ø

Gráfico de Arrhenius para a

degradação de cloridrato de
tiamina em polivitamínico líquido

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Frio (baixa temperatura)

Frio: pode ser entendido como baixa temperatura. Nestas condições, a

energia cinética das moléculas é menor, consequentemente a
probabilidade de ocorrer choques efetivos entre as moléculas também é
menor. É considerado um excelente agente de conservação
conservação..

Alterações em medicamentos causadas pelo frio

• cristalização ou precipitação dos componentes
componentes:: ExEx.. óleo de fígado
de bacalhau, óleo de rícino, óleos essenciais, fármacos e adjuvantes
farmacotécnicos incorporados às formulações na forma de
dispersões moleculares
moleculares.. Diminuindo
Diminuindo--se a temperatura tem tem--se a
diminuição da solubilidade e conseqüente formação de precipitado
precipitado..
• Aumento de viscosidade
viscosidade:: líquidos e semi
semi--sólidos
• Diminuição da plasticidade
plasticidade:: cápsulas

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Frio (baixa temperatura)

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Luz: forma de energia gerada por uma fonte (sol, lâmpadas

Luz:
incandescentes ou fluorescentes), transmitida na forma de
radiação luminosa (espectro eletromagnético), de freqüência e
intensidades variadas
variadas.. Quanto maior a freqüência (menor o
comprimento de onda), mais energética será uma determinada
radiação luminosa
luminosa..

Radiações menores que 500 nm são mais energéticas e,

conseqüentemente, mais prejudiciais
prejudiciais..

Decomposição fotoquímica
fotoquímica:: absorção de luz ou energia radiante
por uma molécula e conseqüente desencadeamento de reações
químicas reversíveis ou não
não..

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Espectro eletromagnético

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Dependência do comprimento de onda na fotodegradação da nifedipina em

comprimidos.

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Alterações físicas causadas pela Luz – Fenômenos Reversíveis

São menos importantes à as substâncias conservam as

propriedades químicas

Alteração física da eritrocentaurina

Isomerização do ácido cinâmico

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Alterações químicas causadas pela Luz – Fenômenos Irreversíveis

Mais significativas, mais deletérias à alteração molecular

permanente. Ex. Fenotiazina, furosemida, nitrofurantoína,
tetraciclinas.
Reações frequentes
- isomerização
- reduções
- oxidações
- dimerizações

Formas Farmacêuticas sujeitas a maior degradação pela Luz

Soluções > emulsões > suspensões > semi semi--sólidos >
supositórios > formas sólidas

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Fotodegradação levando a dehidrogenização da nifedipina

Eliminação fotoquimicamente induzida da furosemida

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Luz

Fotooxidação da menadiona

Reação de Redução da menadiona

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Umidade

Umidade: diz respeito a materiais líquidos, incorporados à

Umidade:
formulação intencionalmente ou acidentalmente, capazes de alterar
principalmente as características físicas das formulações
formulações.. Tem como
principal representante a ÁGUA
ÁGUA..
ÁGUA
• primeira opção como veículo para soluções, suspensões e emulsões
• meio natural para as reações em geral e em especial reações de
hidrólise
• meio natural para o crescimento de microorganismos

Instabilizações causadas pela presença de umidade

Favorece a agregação de pós
Favorece o desenvolvimento de reações em pós--efervescentes
pós
Intumescimento de materiais poliméricos e/ou gomosos
gomosos;;
Catalisa reações de hidrólise
hidrólise;;
Favorece o desenvolvimento de microorganismos
microorganismos..

Causas gerais das alterações

Influência de agentes físicos à Umidade

Reação genérica de hidrólise para ésteres

Reação genérica de hidrólise para amidas

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Substâncias com função éster susceptíveis à hidrólise

Substâncias com função amida susceptíveis à hidrólise

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Hidrólise de antibióticos β-lactâmicos

Penicilínicos

Cefalosporínicos

Hidrólise de antibióticos β-lactâmicos

Barbitúricos

Benzodiazepínicos

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes químicos à Recipientes

Recipientes: dispositivos de contenção do medicamento ou do

produto não terminado, seja temporariamente (durante a produção) ou
definitivamente (embalagens), que mantém contato direto com o
mesmo.

Recipientes

Equipamentos utilizados na
Embalagem final produção industrial

Resistente a maioria dos produtos

Contato direto com o
medicamento
Aconselhável o uso de recipientes
de aço inoxidável 316 polido

Importância vital na Outros metais (Cu, Fe, Al) são incompatíveis

preservação do produto com medicamentos ácidos ou básicos

Causas gerais das alterações

Influência de agentes químicos - Recipientes

Material utilizado em embalagens

Vidro à Tradicionalmente os recipientes de vidro foram os mais

utilizados, por possuírem caráter inerte e serem impermeáveis
impermeáveis..
Plásticos à atualmente são amplamente difundidos para o
acondicionamento das diferentes formas farmacêuticas..
farmacêuticas
Inconvenientes:: Semi
Inconvenientes Semi--permeáveis a gases e vapores
vapores;; reativos
reativos..
Papel à pouco usual atualmente, possui aplicação como embalagem
secundária.. Não fornece proteção contra umidade, gases e vapores
secundária vapores..
Metal à usual para acondicionamento de medicamentos pressurizados
ou que exigem alto grau de proteção contra luz e umidade
umidade..
Borracha à utilizado em partes específicas das embalagens .
Possuem problemas similares aos plásticos

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes químicos à Ar

Ar atmosférico
atmosférico:: mistura de gases e vapores, inertes ou não,
capazes de permear alguns materiais de embalagem e/ou
permanecerem dissolvidos/dispersos no interior da forma
farmacêutica..
farmacêutica

Enquanto alguns componentes do ar são inertes, outros são ativos

podendo interferir isoladamente ou associados
associados..

Principais constituintes do ar e sua ação sobre os medicamentos:

N2, He, Ar
Aràà inerte
O2 à oxidação
O3 à decomposição oxidante
CO2 à causa acidez na fórmula; favorece a formação de carbonatos
insolúveis
H2O (umidade) à favorece reações de hidrólise

Causas gerais das alterações

Influência de agentes químicos à Ar

Influência da concentração de oxigênio na decomposição de

fármacos..
fármacos

Oxidação do ácido ascórbico

Efeito da concentração de oxigênio

na decomposição por oxidação do
ácido ascórbico á 25ºC.

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Reações de Oxidação

Fármacos com grupamento catecol

Fármacos com grupamento tiol

Reações de Oxidação

Fármacos com estrutura poliênica

Outros fármacos

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Causas gerais das alterações

Influência de agentes químicos à Agentes de insolubilização
Agentes de Insolubilização
Insolubilização:: além do frio, outros agentes podem causar a
insolubilização de componentes de uma formulação
formulação.. A alteração de pH, força
iônica do meio, nível de saturação do solvente, presença de agentes
complexantes, são fatores que podem levar a insolubilização
insolubilização..

Fármacos com coeficientes de solubilidade menor que a concentração exigida

nas formulações resulta em problemas na obtenção de soluções farmacêuticas
farmacêuticas..

Se diferença é pequena à preparação de soluções sobresaturadas (super

saturadas) à problemas de precipitação
precipitação;;
Se a diferença é grande à escolhe
escolhe--se trabalhar com solubilização através de
intermediários (anfifílicos
(anfifílicos;; agentes de complexação
complexação)).
Se a diferença é muito grande à escolhe
escolhe--se a utilização de suspensões
suspensões;;

Em todos os casos é possível a utilização de co

co--solventes como glicerina,
propilenoglicol,, etanol, etc
propilenoglicol etc..

Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Químicos à pH

v A estabilidade ligada ao pH esta relacionada principalmente às

soluções, suspensões e emulsões farmacêuticas.

v Para cada tipo de fármaco pode-se prever o perfil da decomposição

em relação ao pH e, desta forma, determinar a faixa ótima de pH onde
a velocidade de decomposição é a menor, resultando,
conseqüentemente, numa maior estabilidade.

v Na elaboração de um medicamento, preferencialmente deve-se

buscar o pH ótimo para estabilidade do fármaco, no entanto na
prática, ocorrem alguns problemas como:
O fármaco não se solubiliza no pH selecionado;
O pH não é compatível com o pH dos tecidos orgânicos.

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Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Químicos à pH

kobs = k H + aH + + k H 2O + kOH - aOH -

Exemplos de perfis de decomposição de fármacos frente a variação de pH.

Diltiazem e fenprostaleno

Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Químicos à pH

Substâncias que exibem um perfil tipo V para decomposição frente ao pH: (a)
diltiazem (80°C); (b) fenprostaleno (80°C); (c) E09 (25°C)

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Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Químicos à Incompatilidades químicas

Incompatibilidades químicas
químicas:: condição em que dois ou mais
componentes de uma formulação (incluindo o material de
embalagem) podem reagir, resultando em um produto indesejável,
capaz de comprometer a utilização do medicamento
medicamento..

Podemos ter as seguintes incompatibilidades presentes em uma formulação:

Fármaco + fármaco
Fármaco + embalagem
Fármaco + excipientes
Excipiente + excipiente
Excipiente + embalagem
Ex. cloranfenicol + tetraciclinas
vitaminas do complexo B è ppt
hidrocortizona
tanamicina + heparina
fenobarbital è ppt
pentobarbital

Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Químico à Incompatibilidades Químicas

Incompatibilidades

q Cefalosporinas sofrem decomposição quando em contato com,

álcoois,, aminas, ácidos e álcalis.
álcoois

q Tetraciclina + penicilina G
cefalexina è ppt
riboflavina

q Hidróxidos fortes são incompatíveis com embalagens de vidro

q Polissorbatos reduzem a atividade antimicrobiana dos
alquilparabenos
q Taninos são incompatíveis com Hidroxietilcelulose

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Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Biológicos
Biológicos:: Insetos, bactérias, fungos,
leveduras e algas

Insetos: Agem principalmente em drogas vegetais, constituídas por

Insetos:
folhas, cascas, flores e formas farmacêuticas sólidas
sólidas..

Bactérias: Atacam preparações que contenham água suficiente para

Bactérias:
seu desenvolvimento
desenvolvimento.. Bactérias patogênicas que devem ser evitadas
evitadas::
Salmonella sp sp.., Pseudomonas sp sp.., Stap
Staphylococus
hylococus aureus
aureus,,
Escherichia coli
coli..

Algas: Atacam preparações líquidas com menor freqüência que as

Algas:
bactérias.. Ex
bactérias Ex.. Algas verdes
verdes:: Protococus
Protococus,, Pleurococus
Pleurococus;; Algas azuis
azuis::
Glacocapso

Causas gerais das alterações

Influência de Agentes Biológicos
Biológicos:: Insetos, bactérias, fungos,
leveduras e algas

Leveduras: Em especial atacam preparações líquidas açucaradas

Fungos: Microorganismos que mais frequentemente causam

Fungos:
alterações nos medicamentos. Principais formas farmacêuticas
atacadas: Soluções, xaropes, suspensões e emulsões.
Deve ser evitada a presença de Candida albicans .

Os fungos secretam enzimas oxidantes e hidrolizantes causando

modificação nas características físico-químicas e farmacológicas dos
medicamentos

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra ação da luz

Utiliza-se frascos opacos, escuros ou de cor específica a fim de
Utiliza-
impedir a passagem da luz
luz..
Os limites de transmissão de luz são dados pelas farmacopéias

Ex. Frascos de plástico ou vidro NP à transmissão entre 290 – 450 nm <

Ex.
10%
10 %
Vidro incolor à exclui luz em l < 325 nm
Vidro âmbar à exclui luz em l < 450 nm

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra ação da luz

Ex. Capacidade de transmissão de luz, especificadas para ampolas e

Ex.
frascos--ampolas
frascos ampolas.. (USP
(USP30
30))

tamanho nominal %T ampolas %T frascos ampolas

(mL)
1 50 25
2 45 20
5 40 15
10 35 13
20 30 12
50 15 10

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra o calor/temperatura

Produtos contendo fármacos termolábeis
termolábeis,, como soros e vacinas,
devem estar sob permanente refrigeração.
Cuidado especial deve-
deve-se ter durante a expedição do medicamento,
pois este estará sujeito a variadas condições de temperatura.
Os termos empregados nos rótulos para armazenamento dos
medicamentos têm significado definido pelos compêndios oficiais:
– Proteção contra o congelamento.
– Frio à T < 8ºC.
8ºC.
– No refrigerador 2ºC < T < 8ºC;
– No freezer à -20ºC < T < -10ºC.
– Fresco à 8ºC < T < 15ºC.
– Temperatura ambiente à 2020ºC
ºC < T < 25ºC, admitindo variações
entre 15 e 30ºC.
– Quente à 3030ºC
ºC < T < 40ºC.
– Calor excessivo à T> 40ºC.

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra processos oxidativos

Utilização de frascos herméticos
Frascos devem ser herméticos para evitar a entrada de gases oxidantes
(O2 e O3) no interior da preparação
preparação..
Injetáveis à insufla
insufla--se gás inerte nos frascos para evitar a presença de
oxigênio
Uso de absorventes de oxigênio
oxigênio:: carbonato de ferro II
II..

Prevenção da oxidação mediante o uso de antioxidantes

São substâncias facilmente oxidadas, logo possuem alto poder redutor
Ação à bloqueio da cadeia reacional de formação de radicais livres na
fase de propagação, fornecendo um átomo de hidrogênio ou um elétron ao
radical livre
livre..

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra processos oxidativos

Ponto comum entre os antioxidantes à devem oxidar antes dos fármacos

Exemplos de agentes antioxidantes hidrofílicos

Sulfitos bissulfitos metabissulfitos

SO 32- HSO -3 S2 O 5 2 -

A concentração dos sulfitos, bissulfitos e metabissulfitos variam de 0,1 a

0,2 %

Ácido ascórbico (vit.C) e seus sais à concentração utilizada < 0,4%

Outros antioxidantes para sistemas aquosos: Tiosulfato de sódio e

Tioglicerol, Tiosorbitol, Cloridrato de cisteína

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra processos oxidativos

Exemplos de agentes antioxidantes lipofílicos

Ácido nordiidroguaiarético (NDGA) à 0,05 a 0,1% à atividade em
meio neutro ou ligeiramente ácido
ácido..
terc--butil hidroxianisol (BHA) à Muito utilizado, elevada atividade
terc
antioxidante, incolor, inodoro, estável a altas temperaturas temperaturas;;
concentração utilizada 0,05 a 0,1%
terc--butil hidroxitolueno (BHT) à indicado especialmente para
di-- terc
di
gorduras, vitaminas e pró pró--vitaminas lipossolúveis
lipossolúveis;; concentração
utilizada 0,1 a 1%
ésteres do ácido gálhico à Concentração utilizada
utilizada:: 0,05 a1%
Progalin A – galhato de etila e Progalin B – galhato de propila
Alfa--tocoferol (vitamina E) à utilizada como ingrediente ativo e
Alfa
adjuvante farmacotécnico
farmacotécnico;; concentração de 0,1 a 0,5%

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra processos oxidativos

Exemplos de agentes antioxidantes lipofílicos

Efeito de antioxidantes na oxidação da lovastatina

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Prevenção contra processos oxidativos

Agentes quelantes (Catalizadores negativos das reações de oxidação)

Metais catalizam reação de oxi-redução

Antioxidantes à não inibem ação catalítica dos
metais
Metais à atuam ionizados à quelantes
sequestram íons do meio (cessa a ação catalítica)

Ex. de quelantes:
- EDTA à sais do ácido etilenodiaminotetracético
- Ácido cítrico e Ácido tartárico
- Tiouréia

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra umidade

recipientes herméticos contendo material dessicante

envelopes e cartelas herméticas

para solução à agentes antihidrolíticos (propilenoglicol

propilenoglicol,, glicerol, sorbitol
sorbitol))
em concentrações de 10 até 60%

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra agentes biológicos

Principais conservantes utilizados

Derivados alifáticos
álcool etílico à fungicida e fungistático 15 – 17% à uso interno
Glicóis: glicerol à 20 – 40% à uso interno
Cloretona: clorbutanol à antisséptico bacteriano 5% à uso externo
ácidos alifáticos: ácido fórmico à desinfectantes à uso externo

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra agentes biológicos

Principais conservantes utilizados

Derivados aromáticos
Fenois e cresóis: (o, m e p – metilfenol) à antisséptico tópico
cresóis: (o
soluções injetáveis acondicionadas em frascos ampola
uso limitado pelo odor desagradável e por adquirir coloração
Ésteres fenílicos de etileno e propilenoglicol à são antifúngicos em
concentrações menores que 1%, são utilizados na preparação de cremes,
pomadas e loções com elevado conteúdo aquoso.
Ácido benzóico e sal sódico: antifúngicos em concentrações de 1:10000.
Possui maior atividade em pH < 4.

Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra agentes biológicos

Principais conservantes utilizados

Derivados aromáticos
Ésteres do ácido parahidroxibenzóico
parahidroxibenzóico:: São os conservantes mais utilizados
em farmácia. Possuem ação antifúngica em concentrações entre 0,08 e
0,1%. Em associação: 0,18% Nipagin e 0,02% Nipazol
Mais empregados:
- derivado metílico à parahidroxibenzoato de metila ou Nipagin ou
metilparabeno;;
metilparabeno
-derivado propílico à parahidroxibenzoato de propila ou Nipazol ou
propilparabeno..
propilparabeno

Incompatibilidades: Gelatina, CMC sódica,

sódica,Carbowax
Carbowax 400 e polissorbatos

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Métodos Gerais de conservação de medicamentos

medicamento s

Proteção contra agentes biológicos

Principais conservantes utilizados

Outros conservantes:

Antissépticos tópicos
- cloreto de benzalcônio de 1:500 a 1:10000
- cetremida de 1:5000 a 1: 10000
- timerosal de 1:5000 a 1:50000
- álcool benzílico: 0,5%.

Bibliografia
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Artmed,, 2008.
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Kanig,, J.L. Teoria e Prática na Industria
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Yoshioka,, S.; Stella, V.J. Stability of Drugs and Dosage Forms
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