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INST IT UT O POLIT ÉCNICO DA

GUARDA 2011

Escola Su peri or d e Saú de

Fátima Roque
FARMACOLOGIA GERAL
Principais Conceitos no âmbito da Farmacologia Geral
1 Introdução ao Estudo da Farmacologia ......................................................... 4

1.1 Conceitos de Farmacologia................................................................................. 4

1.2 Evolução do Estudo da Farmacologia ................................................................ 5

1.3 Conceito de Fármaco e Medicamento ................................................................ 7

1.4 Formas Farmacêuticas....................................................................................... 11

2 Desenvolvimento de Novos Medicamentos................................................ 12

2.1 Estudos Toxicológicos e Farmacológicos........................................................ 12

2.2 Ensaios Clínicos ................................................................................................ 13

2.3 Farmacovigilância ............................................................................................. 14

2.4 Evolução Biológica de um Medicamento ........................................................ 15

2.5 Segurança do Medicamento na Gravidez ........................................................ 16

3 Medicamentos Genéricos ............................................................................ 18

4 Ciclo Geral dos Fármacos no Organismo ................................................... 20

4.1 Farmacocinética ................................................................................................. 22

4.1.1 Absorção..................................................................................................... 22

4.1.2 Distribuição ................................................................................................ 27

4.1.3 Metabolismo............................................................................................... 31

4.1.4 Excreção ..................................................................................................... 33

4.1.5 Parâmetros farmacocinéticos .................................................................... 34


4.1.6 Mecanismo de Transporte dos Fármacos através das Membranas
Biológicas 37

4.1.7 Ajuste Posológico ...................................................................................... 38

4.2 Farmacodinamia ................................................................................................ 39

5 Variabilidade de Resposta aos Fármacos .................................................... 46

5.1 Variações de Sensibilidade do Organismo aos Medicamentos ...................... 47

6 Interações Medicamentosas ........................................................................ 49

6.1 Mecanismos de Interação Medicamentosa ...................................................... 52

6.2 Mecanismos de Interações do Tipo Farmacêutico .......................................... 52

6.3 Mecanismos de Interações do Tipo Farmacocinético ..................................... 53

6.3.1 Interações a Nível da Absorção ................................................................ 53

6.3.2 Interações a Nível da Distribuição ............................................................ 54

6.3.3 Interações a Nível do Metabolismo .......................................................... 54

6.4 Interações a Nível da Excreção ........................................................................ 55

7 Bibliografia ................................................................................................. 58
Farmacologia (pharmakon + logos) é a ciência que estuda os fármacos. O estudo da
farmacologia pode ser dividido em duas áreas:

• Farmacologia Geral

Estuda os princípios e os conceitos gerais aplicáveis a todos os fármacos.

• Farmacologia Específica

Estudo de cada fármaco (ou grupo de fármacos similares) em particular.

Para além desta divisão académica, em termos de investigação de novos fármacos


também podemos considerar dois tipos de farmacologia.

• Farmacologia Experimental

Na farmacologia experimental é estudado o efeito farmacológico através de ensaios in


vitro, numa primeira fase e depois em modelos animais, numa fase seguinte.

• Farmacologia Clínica

Na farmacologia clínica é estudado o efeito farmacológico dos fármacos nos seres


humanos.
Podemos dizer que, desde a antiguidade que a farmacologia é utilizada no tratamento
de doenças. Há mais de 3000 a.C. já eram utilizadas as chamadas punções mágicas,
normalmente remédios à base de plantas. A designação de punções mágicas surge devido à
falta de conhecimento sobre quais os constituintes e quais os mecanismos responsáveis
pela cura. O conhecimento era totalmente empírico pelo que, surgia como se uma magia
tivesse ocorrido. Com a evolução do conhecimento, algumas espécies começam a ser
identificadas como apresentando efeito terapêutico sobre algumas doenças. Este
conhecimento levou a que surgisse o primeiro comércio destas plantas, surgindo assim as
primeiras boticas (antiga designação de farmácia). No início do século XIX, com a
evolução do conhecimento científico na área da química foi possível identificar os
constituintes químicos, presentes nas plantas, responsáveis pelos resultados observados no
tratamento de certas doenças. Conhecida a estrutura química dos compostos, foi possível
sintetizar as moléculas, com reconhecida atividade farmacológica, em laboratório (Fig. 1).

Figura 1 – Evolução da farmacologia (Rang, 2003).


Com o surgimento das ciências biomédicas, os conhecimentos na área da fisiologia e
patologia desenvolveram-se de tal forma que surge a farmacologia como ciência, cujo
crescimento e investigação se tem desenvolvido graças à evolução de outras ciências como
a bioquímica e a biologia molecular. Com o desenvolvimento da farmacologia, surge a
farmacotecnia, que permite transformar os fármacos em formas mais adequadas de serem
administrados, o que levou a que as antigas boticas se transformassem em farmácias e
algumas destas se transformassem em indústrias farmacêuticas com o desenvolvimento do
conhecimento na área da biofarmácia e tecnologia farmacêutica.

Atualmente a farmacologia é uma ciência multidisciplinar, cujo estudo permite a


divisão em várias áreas, para o qual contribui o desenvolvimento e conhecimento de várias
disciplinas, nomeadamente na área da psicologia, medicina, medicina veterinária, farmácia,
biotecnologia, patologia, química, farmacognosia, farmacogenómica,
farmacoepidemiologia e farmacoeconomia (Fig. 2).

Figura 2 – Farmacologia na atualidade (Rang, 2003)


• Fármaco

Em termos gerais, fármaco é todo o agente químico capaz de modificar as


funções dos seres vivos. Tendo em conta este conceito lato poemos considerar
como fármacos o seguinte:

. medicamentos

. meios químicos de diagnóstico

. tóxicos ou venenos

• Medicamento

Quando os fármacos são usados para fins terapêuticos passam a ter a


designação de medicamento.

• Efeito Farmacológico

Associado ao efeito farmacológico dos fármacos podem ocorrer dois tipos de


efeitos: o efeito principal ou terapêutico e o efeito colateral ou secundário.

Efeitos terapêuticos

Corresponde ao principal efeito do medicamento. É a razão pela qual


o medicamento é utilizado. Este efeito terapêutico pode ser um efeito
curativo ou um efeito profilático.

Efeitos colaterais ou secundários

Para além do efeito terapêutico pretendido os medicamento


apresentam efeitos secundários à sua ação principal. Estes efeitos resultam
também do seu efeito farmacológico, no entanto não são os desejados,
podendo mesmo ser adversos para o doente, surgindo, assim a designação
de reações adversas aos medicamentos.

Em 1915, Cushny, sistematizou as ações farmacológicas dos medicamentos,


tendo como base um princípio fundamental: “as modificações que os fármacos
originam nos seres vivos são de caráter quantitativo e não de caráter qualitativo,
ou seja, os fármacos não estão na origem de ações fisiológicas de raíz, limitando-
se apenas a modificar aquelas que já existem, aumentando-as ou diminuindo-as”

Este princípio corresponde a um dos poucos dogmas da farmacologia.

• Classificação dos fármacos

– Quanto à origem:

• Naturais

Consideram-se fármacos naturais quando são utilizados os


constituintes naturais de plantas medicinais, por exemplo.

• Semissintéticos

Correspondem a alterações químicas que são feitas aos fármacos


naturais. O conhecimento da estrutura química dos constituintes
naturais permite identificar quais os grupos responsáveis pela
atividade farmacológica pretendida e quais os responsáveis por
desencadear reações adversas ou toxicidade. Através de
manipulação química é possível modificar determinados grupos
melhorando o perfil de segurança e de eficácia dos fármacos.

• Sintéticos

Fármacos totalmente sintetizados em laboratório.

– Quanto ao modo geral e ação:

• Etiotrópicos

Esta é a designação que se dá aos fármacos que atuam


diretamente no agente causal da doença, quando aplicável. Por
exemplo, o efeito terapêutico dos antibióticos deve-se à sua ação
sobre as bactérias e não sobre o indivíduo doente.

• Organotrópicos

Quando os fármacos atuam na fisiopatologia da doença, portanto


atuam diretamente no indivíduo doente.
• Medicamento

Medicamento, define-se como: toda a substância ou associação de substâncias


apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas de doenças em
seres humanos ou dos seus sintomas ou que possa ser utilizada ou administrada no
ser humano com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou, exercendo uma
ação farmacológica, imunológica ou metabólica, a restaurar, corrigir ou modificar
funções fisiológicas. (Estatuto do Medicamento Decreto-Lei n.º 176/2006, de 30 de
agosto)

Para serem administrados aos doentes, os fármacos devem ser transformados


numa forma adequada que facilite a administração, mantenha a qualidade física,
química, microbiológica e farmacológica, durante o período de utilização e
apresente adequada biodisponibilidade. Surge assim a designação de forma
farmacêutica ou forma galénia, cujo estudo e desenvolvimento é do âmbito da
farmácia galénica e tecnologia farmacêutica.

Normalmente quando nos referimos ao termo medicamento estamos a referir-nos


ao fármaco incorporado numa determinada forma farmacêutica, que corresponde ao
produto administrado ao doente.

A forma farmacêutica que é administrada ao doente tem na sua composição


uma ou mais substâncias ativas e excipientes, que são matérias-primas inertes,
desprovidas de atividade farmacológica.

• Classificação dos medicamentos

Os medicamentos podem ser classificados quanto ao seu modo geral de


obtenção e quanto à dispensa ao público.

– Quanto ao modo geral de obtenção:

Quanto ao modo geral de obtenção os medicamentos são classificados


em Medicamentos Manipulados e Especialidades Farmacêuticas.

• Medicamentos Manipulados – Os medicamentos manipulados são


medicamentos preparados segundo fórmulas magistrais ou oficinais,
cuja preparação compete às farmácias ou serviços farmacêuticos
hospitalares, sob a direta responsabilidade do farmacêutico.
O medicamento manipulado pode ser apresentado como:
Fórmula magistral, o medicamento preparado em farmácia de
oficina ou nos serviços farmacêuticos hospitalares segundo receita
médica que especifica o doente a quem o medicamento se destina;
Preparado Oficinal, qualquer medicamento preparado segundo as
indicações compendiais, de uma farmacopeia ou de um formulário,
em farmácia de oficina ou nos serviços farmacêuticos hospitalares,
destinado a ser dispensado diretamente aos doentes assistidos por
essa "farmácia ou serviço".

Os atuais padrões de qualidade na utilização de medicamentos


manipulados estão enquadrados num sistema de boas praticas a
observar na preparação de medicamentos manipulados de acordo
com normas e requisitos aprovados pelo INFARMED e publicados
em Diário da República (Portaria 494/2004, de 2 de julho).

• Especialidades Farmacêuticas – Medicamentos fabricados


industrialmente e introduzidos no mercado com denominações e
acondicionamentos próprios. Têm Autorização de Introdução
Mercado (AIM).

– Quanto à dispensa

Os medicamentos são classificados, quanto à dispensa ao público, em:

• Medicamentos não sujeitos a receita médica.

• Medicamentos sujeitos a receita médica, estes podem ainda ser


classificados em:

a) Medicamentos de receita médica renovável;


b) Medicamentos de receita médica especial;
c) Medicamentos de receita médica restrita, de utilização
reservada a certos meios especializados.
As formas farmacêuticas básicas, podem ser classificadas em:

• Formas farmacêuticas sólidas

– Pó, granulado, grânulos, comprimido, drageia, pastilha, cápsula,


supositório, óvulo, etc.

• Formas farmacêuticas semissólidas

– Pomada, unguento, creme, geleia, emplastro, etc.

• Formas farmacêuticas líquidas (soluções, suspensões, emulsões)

– Gotas, colírio, colutório, xarope, loção, etc.

Quanto aos sistema de libertação do fármaco, as formas farmacêuticas podem ser


classificadas em formas farmacêuticas de libertação modificada e formas farmacêuticas de
libertação imediata. As formas farmacêuticas de libertação modificada correspondem a
fromas farmacêuticas com revestimento especiais que permitem a libertação modificada do
fármaco que pode ser prolongada, de forma a manter os níveis plasmáticos mais constantes
ao longo do tempo, ou, controlada permitindo que o fármaco apenas se liberte em
determinadas condições (por exemplo: revestimento gástrico).
Em termos gerais, como principais etapas para o desenvolvimento de novos
medicamentos, consideram-se as seguintes:

• Síntese de substância ativa;

• Avaliação da ação farmacológica e toxicológica;

• Avaliação da ação clínica;

• Desenvolvimento farmacêutico;

• Desenvolvimento analítico;

• Avaliação da estabilidade.

Inicialmente após a descoberta de uma nova molécula, são realizados estudos in vitro e
depois estudos em animais (estudos pré-clínicos).

São realizadas provas de toxicidade aguda e de toxicidade crónica, em várias espécies


animais.

Os ensaios farmacológico realizam-se em animal inteiro, nomeadamente provas


neurofarmacológicas, cardiovasculares, anti-inflamatórias, antipiréticas, analgésicas, sobre
o estômago, constantes metabólicas, fígado, etc. São também realizados alguns ensaios em
órgãos isolados. Outras provas de toxicidade que se considera fundamental a sua realização
são: toxicidade embrionária/fetal e perinatal, potencial mutagénico e potencial
carcinogénico.

A investigação farmacológica utiliza modelos animais e tenta reproduzir de forma


experimental as condições presentes na clínica, de modo a possibilitar o estudo de um
determinado fármaco nas suas múltiplas características.

Quando se realizam ensaios farmacológicos e toxicológicos em animais, a comparação


de resultados deve ser entre animais com características semelhantes, pelo que, os animais
selecionados como amostra, devem ser da mesma espécie, raça, género e também devem
apresentar o mesmo peso e o mesmos aspeto, para que não haja fatores intrínsecos ao
animal, que possam surdir como fatores que intervém na resposta ao medicamento.

A escolha da espécie depende do sistema que se pretende estudar, por exemplo:


Sistema Nervoso Central (SNC), na fase final das experiências utilizam-se primatas;
sistema digestivo, o porco; sistema urinário, o cão e sistema circulatório, o gato.

Devido à maior facilidade de aquisição, manejo e controlo, recorre-se a coelhos, cobaias,


ratos e murganhos.

Uma vez provada a eficácia e segurança do medicamento através de estudos in vitro e


in vivo através estudos em animais, passa-se para outra etapa de avaliação da segurança e
eficácia do medicamento, a realização de ensaios clínicos. Os indivíduos que participam
nos ensaios clínicos, fazem-no de forma voluntária e assinam um consentimento
informado. Os ensaios clínicos podem ser classificados em 4 fases:

• Fase I

São os primeiros ensaios realizados em voluntários sãos para avaliação


preliminar da segurança e possível toxicidade em humanos.

• Fase II
São os primeiros ensaios realizados em doentes; utiliza-se um número
reduzido de doentes selecionados em pequenas unidades hospitalares, muitas
vezes na dependência do laboratório que está a investigar o medicamento.

• Fase III

Nesta fase, os estudos são mutilcêntricos e envolvem um elevado número de


doentes. O processo estende-se a vários centros de investigação em vários países.

• Fase IV

Refletem a realidade do médico frente à doença em meio hospitalar,


permitem, obter informações sobre o medicamento que está prestes a ser lançado
no mercado.

Quanto ao tipo de ensaio, os ensaios clínicos pode ser controlados ou não controlados,
se existir ou não um grupo controlo para comparação dos resultados. Para evitar o
enviesamento do estudo devido por exemplo, ao efeito placebo, os ensaios controlados,
pode ser divididos em:

– Abertos – quando o doente e os profissionais em contato com o doente,


sabem qual é o grupo em estudo e qual é o grupo controlo.

– Ocultos ou cegos, que ainda podem ser dividido em:

• Simples – o doente não sabe se pertence ao grupo em estudo ou ao


grupo controlo, mas os profissionais em contato com o doente
sabem.

• Dupla ocultação (duplamente cego) – quando nem o doente nem os


profissionais em contato com ele sabem se se trata do grupo controlo
ou do grupo em estudo.

Apesar da realização dos ensaios clínicos, para avaliar a segurança e eficácia do


medicamento antes do pedido de AIM, a verdade é que nem sempre todos os grupos
populacionais estão representados, nem todas as características individuais de resposta aos
fármacos são avaliadas, pelo que, com a entrada do medicamento no mercado e o aumento
substancial de indivíduos a tomar o medicamento, podem surgir reações adversas, que
podem ser graves e que não tinham sido detetadas durante os estudos clínicos. ´E por isso
muito importante a Farmacovigilância, que consiste na deteção, registo e avaliação de
reações adversas graves aos medicamentos no período de pós-comercialização. Os
profissionais de saúde devem estar sensibilizados para a notificação de reações adversas ao
Sistema Nacional de Farmacovigilância, pois só com um sistema de farmacovigilância a
funcionar e com a participação de todos os profissionais e doentes, é possível identificar
reações adversas que não tinham sido descobertas durante os estudos clínicos, permitindo
que, se necessário sejam feitas alterações ao Resumo das Características do Medicamento
(RCM) ou mesmo ocorrer retirada do medicamento do mercado, se a gravidade das
consequências da sua utilização o justificarem.

Por analogia com o crescimento de um ser humano, podemos caracterizar os estudos


realizados desde a descoberta de uma nova molécula até obtenção de um medicamento
com AIM, tendo por base as diferentes fases de crescimento biológicos: nascimento,
aleitamento, infância, adolescência, juventude e fase adulta. De seguida incluem-se as
diferentes fases de desenvolvimento de um novo medicamento nestas fases de crescimento
biológico, para uma melhor perceção do tempo e dos custos associados ao
desenvolvimento de um novo medicamento:

Nascimento

1. Síntese química

2. Análise físico-química

3. Avaliação biológica primária

Aleitamento

1. Avaliação biológica específica

2. Estudo toxicológicos específicos


Infância

1. Estudos de farmacocinética

2. Ensaios de teratogenia, mutagenicidade …

3. síntese em larga escala e controlo de qualidade

Adolescência

1. Ensaios clínicos de Fase I

2. formulação final e ensaios físico-químicos

Juventude

1. ensaios Clínicos de fase II

2.Ensaios Toxicológicos

3.Ensaios Clínicos de Fase III

Adulto

1. Registo

2. Ensaios pós-comercialização

Os medicamentos que a mulher grávida toma, podem atravessar a placenta e expor o


embrião e o feto aos seus efeitos farmacológicos, o que poderá ter consequências graves
para o desenvolvimento embrionário e fetal. Desta forma a prescrição de medicamentos
durante a gravidez só deverá ser considerada após análise da relação benefífio/risco,
devendo-se optar pela sua prescrição apenas quando os benefícios para a mãe sejam
superiores aos potenciais riscos para o feto. Os efeitos prejudiciais dos fármacos no feto
podem ocorrer em qualquer momento da gravidez, pelo que, esta preocupação deverá estar
sempre presente quer na prescrição quer na informação prestada à grávida e a qualquer
mulher em idade fértil, relativamente a alguns medicamentos que apresentam elevado
índice de toxicidade. Por outro lado, é também muito importante tratar a grávida doente,
evitando que surjam situações de doença não tratada, falta de cumprimento da terapêutica,
dosagens sub.-ótimas, o que pode comprometer a saúde da grávida e consequentemente do
feto. É importante conhecer os efeitos que os fármacos apresentam nos diferentes pwríodos
da gravidez, para que, o médico possa fazer estabelecer uma relação risco/benefício.
Durante o primeiro trimestre, os fármacos podem produzir malformações congénitas
(teratogénese), situando-se o risco maior entre a 3ª e 11ª semana de gravidez (fase de
organogénese) devendo, sempre que possível, ser evitados. Quando necessária a sua
utilização, devem ser utilizados aqueles para os quais já há alguns dados sobre a sua
utilização, sendo contraindicado utilizar fármacos novos para os quais não existem dados
de utilização na gravidez. Durante o segundo e terceiro trimestres, as principais
consequências de utilização de fármacos estão relacionadas com o facto de poderem afetar
o crescimento e o desenvolvimento funcional ou ter efeitos tóxicos sobre os tecidos fetais.
No final da gravidez ou durante o parto, o consumo de medicamentos pela grávida pode ter
efeitos adversos não só na evolução do trabalho de parto como no recém-nascido, após o
nascimento.

Como não são realizados ensaios clínicos em grávidas, na maioria dos casos a
informação sobre o seu uso durante a gravidez é bastante limitada. No entanto, dada a
importância de classificar os medicamentos quanto ao seu risco na gravidez, a Food and
Drug Administration (FDA), classifica-os em cinco categorias, tendo por base dados
anteriormente observados em humanos, e, quando estes não existem é utilizada a
informação recolhida nos estudos com animais:

• Categoria A – Sem risco fetal, seguro para utilizar na grávida;

• Categoria B – ausência de risco fetal, demonstrado em experimentação animal ou


em estudos humanos;

• Categoria C – risco fetal desconhecido por falta de estudos alargados;

• Categoria D – evidência fetal em animais, mas a necessidade pode justificar o risco;

• Categoria X – nocivo para o feto, o risco ultrapassa o benefício e, portanto, está


contraindicado na gravidez.
Os medicamentos genéricos são medicamentos que reúnem cumulativamente as
seguintes condições:

• Ser essencialmente similar de um medicamento de referência,

• Ter caducado os direitos de propriedade industrial relativos,

• Não invocar a seu favor indicações terapêuticas diferentes relativamente ao


medicamento de referência já autorizado.

Para que um medicamento seja considerado medicamento essencialmente similar de


outro medicamento, tem que reunir cumulativamente os seguintes requisitos:

• Mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias ativas;

• Mesma forma farmacêutica, exceto quando se trate de diferentes formas


farmacêuticas orais de libertação imediata;

• Demonstração de bioequivalência com o medicamento de referência, com base em


estudos de biodisponibilidade apropriados.

O termo medicamento de referência refere-se ao medicamento para o qual foram


realizados ensaios completos não clínicos e clínicos, para submissão de um pedido de
AIM, com apresentação de um Documento Técnico Comum (CTD) completo, com os
cinco módulos: Informações Administrativas, Resumos, Qualidade, Relatório de Estudos
Clínicos e Relatório de Estudos Não Clínicos.

Desta forma, o desenvolvimento de medicamentos genéricos, e os requisitos para


obtenção de uma AIM são muito menos dispendiosos que os apresentados para o
desenvolvimento de novos medicamentos. Não é necessária a apresentação de estudos
toxicológicos nem de estudos clínicos, uma vez que, a segurança e a eficácia do fármaco já
foi provada pelo titular de AIM do medicamento de referência. Voltando à analogia com o
crescimento biológico, para os medicamentos genéricos é apenas necessário em termos de
investigação e desenvolvimento, fazer o desenvolvimento galénico da forma farmacêutica,
demonstrar a estabilidade do produto acabado e a realização de ensaios de
biodisponibilidade/bioequivalência, de forma a demonstrar que o medicamento genérico é
bioequivalente do medicamento de referência.
Quando um medicamento é administrado a um individuo, para exercer o seu efeito
farmacológico, considera-se que existem três grandes fases: a fase biofarmacêutica, a fase
da farmacocinética e a fase da farmacodinamia.

A fase biofarmacêutica envolve todo o conjunto de mecanismos que vão desde a


administração de uma determinada forma farmacêutica de um medicamento, até ao
momento da absorção da substância ativa, o fármaco.

Nesta fase assume grande importância as características da forma farmacêutica e o seu


comportamento in vivo, o que é determinante para que ocorra libertação (L) da substância
ativa a partir da forma farmacêutica, e para que se dissolva e fique disponível para ser
absorvida.

A fase da farmacocinética corresponde ao conjunto de mecanismos que vão ser


determinantes das concentrações plasmáticas de fármaco em cada instante e que são, a
absorção, distribuição, metabolismo e excreção (sistema ADME).

A fase farmacodinâmica corresponde ao mecanismos de ação do fármaco, no


organismo, podendo traduzir-se pela resposta (R), à ação dos fármacos.

Resumindo, o ciclo geral dos fármacos no organismo pode ser traduzido pela sigla
(L)ADME(R).

Processo (L)ADME(R)
Como referido, este processo corresponde ao ciclo geral dos fármacos no organismo e
é um processo dinâmico, podendo as fases, biofarmacêutica e farmacocinética ser
agrupadas e redivididas em duas etapas, a incorporação e a disposição.

• Incorporação (L+A), resulta da conjugação de 2 processos:

. Libertação do fármaco a partir da forma farmacêutica

. Absorção do fármaco para a circulação sistémica

• Disposição (D+M+E), resulta da conjugação de 3 processos

. Distribuição

. Metabolismo

. Excreção

Como facilmente se pode observar na Fig. 3, inicialmente após a administração de


uma determinada forma farmacêutica, a concentração plasmática de fármaco vais
aumentando com o tempo (a incorporação é maior que a disposição), até uma altura em
que a concentração mantém-se estável, como que em equilíbrio (a incorporação é igual à
disposição, seguindo-se uma fase em que as concentrações plasmática de fármaco
diminuem bastante (a incorporação é inferior à disposição).

Figura 3 – Processo (L)ADME.


A farmacocinética (do grego Knetós que significa movimento) é a área da
farmacologia que estuda o percurso dos fármacos no organismo, no fundo podemos dizer
que estuda o que acontece aos fármacos no organismo, ou mesmo o que este faz aos
fármacos. Corresponde às fases de absorção, distribuição, metabolismo e excreção (Fig. 4).

Figura 4 – Farmacocinética.

A absorção traduz a passagem do fármaco para a circulação sistémica. É a primeira


etapa da farmacocinética. Para que um fármaco, seja bem absorvido, tem que ter
características físico-químicas que lhe permitam atravessar a estrutura absorvente.

Para além das características do fármaco, a absorção pode variar com alguns fatores, como
por exemplo:

• Área de Absorção – quanto maior a área da estrutura absorvente mais rápida e


completa será a absorção dos fármacos.

• Tempo de Contacto – o fármaco terá que estar tempo suficiente em contato com a
estrutura absorvente para que a absorção seja eficaz e completa.
• Intimidade do Contacto – quanto maior a intimidade de contato entre o fármaco e a
estrutura absorvente, maior será a sua absorção.

• Intensidade da Irrigação - em contato com estruturas absorventes muito


vascularizadas, os fármacos são melhor absorvidos.

• Espessura da Estrutura Absorvente – quanto mais fina for a estrutura absorvente,


maior será a absorção de fármacos.

Para que se entenda melhor a influência destes fatores na absorção de fármacos para
cada uma das vias de administração, de seguida são abordadas as principais vias de
administração de medicamentos.

Os medicamentos podem ser administrados por administração tópica ou por


administração sistémica. Considera-se administração tópica quando o fármaco é libertado
da forma farmacêutica no local onde vai exercer a sua ação farmacológica. Considera-se
administração sistémica quando o fármaco é distribuído pela circulação sistémica desde o
local da sua libertação da forma farmacêutica até ao local onde irá exercer o seu efeito
farmacológico.

Relativamente às vias de administração para administração sistémica de fármacos,


podemos, em termos gerais, fazer a seguinte divisão:

• Vias entéricas: oral, retal e sublingual;

• Vias parentéricas: endovenosa, intramuscular, subcutânea, inalatória e dérmica


(percutânea).

– Via Oral

A via oral é a via de administração mais utilizada, a mais cómoda,


mais económica e mais frequente, permitindo a autoadministração, pelo
doente.

Poderá apresentar alguma irregularidade em termos de absorção


dos fármacos, uma vez que, a intensidade de absorção oral varia de
indivíduo para indivíduo, altura do dia em que é administrada, com a
presença de alimentos e com as características da preparação
farmacêutica.

Em situações de urgência não é uma via de administração


adequada.

Fármacos irritantes são impossíveis de administrar em tratamentos


longos ou quando há patologia inflamatória intestinal.

Para fármacos mais sensíveis ao pH há o risco de inativação pelo


tubo digestivo, podendo também ocorrer graves interações
medicamentosas, do tipo físico-químico, entre fármacos.

Alguns fármacos quando administrados por via oral, são rápida e


intensamente metabolizados pelo fígado, não chegando ao local de ação

– Via Retal

A superfície de absorção não é tão extensa como a do intestino


delgado

A intensidade de irrigação é menor que a do intestino delgado.

Superfície e intimidade de contacto do fármaco com a estrutura


absorvente pode estar prejudicada pela presença de fezes.

50% do fármaco administrado sofre metabolização hepática inicial.

É uma via de administração útil como alternativa à via oral, por


exemplo em crianças pequeninas, em doentes com dificuldade de
deglutição e em situações de vómito.

– Via Sublingual

A pequena espessura do epitélio da mucosa bucal e a sua rica


vascularização, contribuem para que a absorção seja muito rápida e
completa.

Por esta via não ocorre o fenómeno de primeira passagem hepática,


o qual é responsável pela rápida metabolização de alguns fármacos
mesmo antes de serem distribuído para o seu local de ação.
Não pode ser utilizada para medicamentos de sabor desagradável
ou demasiado irritantes.

É uma boa alternativa à via oral em caso de situações de


emergência.

– Via Endovenosa

Por esta via de administração, os fármacos são diretamente


colocados na corrente sistémica, não ocorrendo a etapa da absorção do
processo farmacocinético, atingindo-se imediatamente as concentrações
sanguíneas máximas.

Utilização de medicamentos que se absorvem mal por outras vias


mais cómodas, ou são praticamente destruídos antes da absorção.

É possível administrar grandes quantidades de líquidos.

É possível administrar fármacos com ação irritante local.

Uma vez que a quantidade total de fármaco administrado, vai estar


disponível para utilização no organismo, não ocorrendo potenciais
alterações de concentração devido a modificações do processo de
absorção, esta via de administração torna-se mais segura para
administrar fármacos com pequena margem de segurança.

Para a administração de fármacos por via intravenosa, é necessário


pessoal devidamente preparado.

Como principais inconvenientes, para além de ser uma via pouco


cómoda para o doente, surgem o risco de perigo de contaminação,
perigo de reações de tipo anafilático grave, risco de embolismo e o
aparecimento de efeitos cardiovasculares e respiratórios graves.

– Via Intramuscular

É uma via de administração muito frequente e útil, como


alternativa à via oral.

As soluções aquosas são melhor absorvidas que as soluções oleosas


ou as suspensões.
Pode ocorrer irritação local e dor no local de injeção, assim como
formação de abcessos.

Não é possível a autoadministração, nem a administração de


grandes volumes.

– Via Subcutânea

Absorção mais lenta que a via intramuscular e permite a


administração de grandes volumes.

É uma via de administração pouco tolerante para medicamentos


irritantes.

Permite autoadministração e a administração de grandes


quantidades de líquidos.

Por esta via consegue-se a implantação de um comprimido no


tecido celular sub-cutâneo, que serve como um depósito, permitindo um
efeito terapêutico muito longo.

– Via Inalatória

Por via inalatória consegue-se uma boa absorção devido à pequena


espessura do epitélio pulmonar, à riquíssima vascularização e à extensa
área de absorção.

– Via Dérmica ou Percutânea

Os medicamentos muito lipofílicos, com moléculas pequenas


atravessam facilmente a pele e são absorvidos com bastante
regularidade.

Permite obter níveis sanguíneos eficazes durante muito tempo após


administração, sem grandes picos de concentrações, causadores de
efeitos secundários.

Presença de efeitos sistémicos indesejáveis.


Uma vez absorvidos, os fármacos são distribuídos pelo sangue, aos tecidos.

A distribuição dos fármacos pelos diferentes tecidos depende da:

• Perfusão sanguínea do orgão alvo,

• Difusão a outros órgãos, a qual está relacionada com:

– Permeabilidade das membranas;

– Natureza e propriedades do fármaco (pKa, peso molecular,


lipossolubilidade, ligação às proteínas plasmáticas).

Quando se estuda a distribuição de fármacos é importante considerar a existência de 3


compartimentos, nos quais, de acordo com as características do fármaco este será mais ou
menos distribuído pelos diferentes compartimentos.

Existem, então 3 locais de distribuição (Fig. 5): Plasma / Líquido


intersticial/Intracelular.

Quando absorvido, o fármaco passa para o plasma, onde vai circular ou na forma livre
ou ligado a proteínas plasmáticas. A forma livre atravessa o endotélio capilar, passando
para o meio extracelular, onde poderá ocorrer a sua ligação a alguns locais não ativos, que
se consideram locais de perda, pois o fármaco liga-se mas não existe resposta
farmacológica. O fármaco livre deixa o meio extracelular e vai para a célula, atravessando
a membrana celular, onde se vai ligar a recetores responsáveis pelo seu efeito
farmacológico, ou, então liga-se a recetores transmembranares, exercendo, assim o seu
efeito.
Figura 5 – Distribuição do fármaco no organismo.

Como referido, o fármaco circula no plasma livre ou ligado às proteínas plasmáticas.


A ligação às proteínas plasmáticas, assume grande importância porque permite o transporte
e distribuição e além disso, permite a manutenção dos níveis de fármaco.

A ligação às proteínas plasmáticas é um fenómeno difícil de estudar porque a ligação


às proteínas plasmáticas difere muito com a espécie animal em estudo e além disso existe
uma grande variação entre os métodos laboratoriais ao dispor.

As principais proteínas plasmáticas envolvidas no transporte de fármacos e de outras


substâncias são:

• Albumina (fármacos ácidos);

• 1-glicoproteína (fármacos ácidos e neutros);

• Lipoproteínas (fármacos lipossolúveis);

• Globulinas (, , )

– Menor importância clínica;

– Importante papel no transporte de substâncias endógenas (ex. Cu, Fe,


etc).

Uma vez que a ligação às proteínas plasmáticas é muito determinante na distribuição


dos fármacos e consequentemente na farmacocinética, durante os estudos não clínicos e
clínicos de desenvolvimento de um novo medicamento é importante determinar a
percentagem de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas. É fundamental também
conhecer quais os fatores que podem interferir com essa ligação.

Em termos gerais, como principais fatores que interferem, com a ligação às proteínas
plasmáticas, descrevem-se os seguintes:

• Interações entre fármacos que se ligam simultaneamente às proteínas (ex.


anticoagulantes/antireumatismais). Quando dois fármacos se ligam às mesmas
proteínas plasmáticas, vão competir entre si, e, o que tem menor capacidade de
ligação é deslocado e vai circular na forma livre numa percentagem mais
elevada.

• Situações patológicas

– Processos patológicos que provocam hipoalbuminémia – queimaduras,


neoplasias, diabetes, bronquite crónica, inflamações crónicas, doenças
hepáticas, insuficiência cardíaca, enfarte do miocárdio, etc. Nestes
doentes a percentagem de fármacos com afinidade a albumina, vêm a
sua percentagem de ligação alterada, circulando em maior quantidade na
forma livre.

– Processos patológicos que provocam aumento da concentração


plasmática de 1-glicoproteína – cirurgia, queimaduras, neoplasias,
infeções, traumatismo, enfarte do miocárdio, etc. Nestes doentes, os
fármaco com afinidade para a 1-glicoproteína, circulam em menor
quantidade na forma livre.

• Variações genéticas – modificação da capacidade de ligação a determinados


fármacos.

Quando se estuda o processo de distribuição de fármacos, existem alguns locais


especiais de distribuição. Consideram-se casos especiais de distribuição os seguintes:

• SNC / barreira hematoencefálica

Para que, haja distribuição do fármaco do sangue para o líquido


hematoencefálico, tem que atravessar a barreira hematoencefálica, a qual é uma
estrutura extremamente lipídica, que apesar de ser de difícil passagem para
algumas substância, é de fácil passagem para as substâncias que são muito
lipossolúveis. Fármacos para os quais se pretenda uma ação a nível do SNC, é
importante que sejam lipossolúveis, por outro lado é importante estar atento às
características de outros fármacos, para que não ocorram reações adversas a
nível central.

• Feto / barreira placentária

Como referido anteriormente, alguns fármacos têm a capacidade de


atravessar a placenta, podendo ser prejudiciais para o desenvolvimento do
embrião ou do feto.

• Leite materno / glândula mamária

Alguns fármacos também têm a capacidade de atravessar a glândula


mamária, aparecendo no leite materno em quantidades que podem ser
prejudiciais para o bébé.

• Redistribuição

Representa uma movimentação especial dos fármacos altamente


lipofílicos, conduzindo a situações de desequilíbrio fisiológico (Fig. 6).
Quando é administrada uma dose de um fármaco muito lipofílico por via
endovenosa, muito rapidamente são atingidas concentrações elevadas no
cérebro, seguindo-se a distribuição para o músculo esquelético e depois para o
tecido adiposo, onde chega mais tarde devido à fraca irrigação. Como estamos
a falar de fármacos muito lipfílicos, vai haver acumulação no tecido adiposo,
podendo ser encontrado fármaco no organismo ao fim de algum tempo após a
sua administração.
Figura 6 – Redistribuição de fármacos altamente lipifílicos (Guimarães, 2005)

O metabolismo corresponde à biotransformação que os fármacos sofrem no organismo


e ocorre essencialmente a nível do sistema microssomial hepático. Para realizar a oxidação
dos fármacos é necessária a presença de NADPH e oxigénio, sendo que, a formação do
citocromo P-450 desempenha um papel principal na oxidação dos fármacos. Também pode
ocorrer metabolismo de alguns fármacos a nível do intestino delgado, sangue e de outros
órgãos.

As reações metabólicas, são transformações bioquímicas que tendem a aumentar a


polaridade e a reduzir o coeficiente de lipossolubilidade dos fármacos, para facilitar a sua
excreção. Dividem-se em dois tipos de reações (Fig. 7):

• Reações da fase I

– Oxidações;

– Reduções;

– Hidrólises.

• Reações da fase II

– Conjugações;
Figura 7 – Reações metabólicas de Fase I e de Fase II.

Podem ocorrer modificações na biotransformação dos fármacos, relacionadas com


fatores:

• Fisiológicos

– Raça;

– Idade;

– Influência hormonal (sexuais, suprarrenais, tiroideas).

• Farmacológicos

– Indutores enzimáticos – podem aumentar o metabolismo de fármacos;

– Inibidores enzimáticos – podem inibir o metabolismo de fármacos.

• Patológicos

– Hepatopatias;

– Doenças hereditárias;

– Anomalias hereditárias específicas.


A excreção ou eliminação de fármacos é a última etapa do processo farmacocinético.
A principal via de eliminação dos fármacos e dos seus metabolitos é a via renal, no entanto
alguns fármacos podem ser eliminados também por outras vias: biliar, pulmonar, pele,
mucosa nasal, glândulas lacrimais, suor, glândulas mamárias e ainda, quando necessário
eliminação por diálise.

Eliminação por Via Renal

A eliminação de fármacos por via renal, segue os mesmos processos de eliminação de


qualquer substância por esta via, nomeadamente:

• Filtração glomerular;

• Secreção tubular;

– Por transporte ativo o fármaco desloca-se do sangue para o lúmen tubular.

• Reabsorção;

• Pode ocorrer um processo de reabsorção, em que, por difusão passiva o fármaco


desloca-se do lúmen tubular para o sangue. Este processo de reabsorção vai
depender de diversos fatores, como por exemplo:

– Lipossolubilidade do fármaco;

– pH do filtrado glomerular. É um fator importante, pois se ocorrer


alcalinização ou acidificação da urina resultante por exemplo da ingestão de
alguns alimentos, ou devido a determinadas condições patológicas, os
fármacos podem ser ionizáveis, e, a sua taxa de reabsorção pode estar
alterada. Por exemplo se houver alcalinização da urina, a taxa de eliminação
de alguns fármacos pode estar alterada, uma vez que vai acontecer o
seguinte:

• Aumenta a ionização dos ácidos fracos  diminuição da reabsorção;

• Diminui a ionização das bases fracas  aumenta a reabsorção das


bases fracas.
A taxa de eliminação renal ou clearance renal de um fármaco calcula-se pela seguinte
expressão:

[F]urina (mg/ml) x Fluxo urinário (ml/min.)


Clearance Renal =
[F] plasma (mg/ml)

Concentração máxima (Cmax) e tempo máximo (t max)

Quando se administra um medicamento a um individuo, a concentração de


fármaco no plasma vai aumentando até atingir a concentração máxima (Cmax), que
ocorre ao fim de um determinado tempo (t max), que corresponde ao ponto de equilíbrio
entre absorção e eliminação do fármaco (Fig. 8).

Figura 8 – Curva de concentração vs tempo, com representação de vários parâmetros farmacocinéticos.


(Guimarães, 2005)

Concentração eficaz mínima (CEM) e concentração tóxica mínima (CTM)

A concentração eficaz mínima corresponde à concentração mínima de fármaco a


partir da qual ocorre efeito terapêutico e a concentração tóxica mínima, corresponde à
concentração a partir da qual o fármaco apresenta toxicidade.

Índice de Resposta (IR)


Corresponde à concentração de fármaco, entre a concentração mínima eficaz e a
concentração máxima de fármaco para a qual há uma resposta máxima.

Período de ação (PA)

É o intervalo de tempo em que que o fármaco apresenta concentrações que


permitem a sua ação farmacológica.

Período de latência (PL)

É período que decorre desde a administração do medicamento até ao inicio de


ação, quando o fármaco atinge concentrações mínimas eficazes.

Área sob a Curva ou Area Under the Curve (AUC)

Traduz a totalidade fármaco que foi absorvido e que fica disponível para ser
utilizado pelo organismo.

O processo utilizado para calcular a quantidade de fármaco absorvida é a


determinação da área sob a curva (AUC) vs tempo, após administração de uma dose
única.

Uma vez que a absorção é superior à eliminação, para calcular a quantidade exata
que entrou no organismo calcula-se a fração de absorção (F) e multiplica-se pela dose
administrada

AUC X
F=
AuCev

A quantidade F traduz a biodisponibilidade sistémica do fármaco na forma


farmacêutica utilizada.

Quantidade de Absorvida = Dose administrada x Fração de absorção.

Volume de distribuição (Vd)

O volume de distribuição corresponde à quantidade de fármaco que é distribuído,


e, apesar de aparente, é frequentemente utilizado na determinação das doses de
fármaco em função da concentração pretendida. Considerando, por exemplo que, um
indivíduo de 70kg de peso apresenta cerca de 60-70% do seu peso em água (42 l de
água), o volume máximo de distribuição de um fármaco será 42 litros.
Este parâmetro é variável com a idade, uma vez que, com o avançar da idade
verifica-se uma diminuição da água corporal e aumento da fração lipídica.

Fármacos com baixo volume de distribuição têm, por norma elevadas


percentagens de ligação às proteínas plasmáticas

Tempo de semivida (t 1/2)

Tempo necessário para que a concentração de fármaco no sangue baixe para


metade.

Clearance

Taxa de depuração do fármaco.

Quanto maior for a clearance de um fármaco menor é a sua semivida.

Margem terapêutica/Intervalo de segurança

O intervalo de concentração plasmática de fármaco entre a concentração mínima


eficaz e a concentração mínima tóxica, corresponde ao intervalo de segurança de
concentração plasmática de fármaco para a qual existe eficácia e não ocorre
toxicidade. Este intervalo tem a designação comum de margem/intervalo/janela
terapêutica ou margem/intervalo/janela de segurança. A dose de medicamento a
administrar a um determinado individuo tem que ter em conta este intervalo de
concentrações plasmáticas, pois é a forma de se assegurar que os benefícios obtidos
com a administração do medicamento são superiores aos potenciais riscos.

Quanto maior for a dose de fármaco administrado maior será o seu efeito, no
entanto a partir de uma determinada dose os efeitos obtidos passam a ser tóxico, uma
vez que as concentrações plasmáticas ultrapassam o limite superior da margem de
segurança (Fig. 9).
Figura 9 – Relação entre a concentração de um fármaco e os efeitos obtidos, expressos em percentagem do
máximo. A – curva de efeito terapêutico; B– curva de efeito tóxico. CEM – Concentração Eficaz Mínima;
CTM – Concentração Tóxica Mínima.

A concentração do fármaco num dado ponto do organismo depende, também, da sua


capacidade de atravessar as membranas biológicas, nomeadamente membranas celulares e
membranas dos organitos intracelulares, as quais se revestem de grande importância nos
processos metabólicos.

As membranas celulares consideram-se estruturas dinâmicas, constituídas por uma


dupla camada fosfolipídica, com as cadeias hidrofóbicas do lado interno da membrana e a
parte hidrofílica voltada para o exterior. Nestas membranas encontram-se moléculas de
natureza proteica. Uma importante molécula envolvida no transporte de fármacos é a
Glicoproteína P.

Os principais mecanismos de passagem de fármacos através das membranas são:

• Difusão passiva

– Efetua-se de acordo com um gradiente (de concentração ou eletroquímico);

– Não implica consumo de energia;

– Não é saturável;

– Não é inibido por outras moléculas;


– As variações de temperatura apenas condicionam ligeiras modificações.

São fatores condicionantes deste processo a lipossolubilidade das moléculas


(coeficiente de partilha óleo/água) e volume da molécula.

• Difusão facilitada

Do lado exterior da membrana, a molécula a transportar forma um complexo


simples com o seu transportador, que lhe permite atravessar a membrana de acordo
com as regras da difusão simples.

– É um processo saturável.

São fatores condicionantes a possibilidade de competição entre as moléculas.

• Transporte Ativo

É um processo que consome energia e que implica a atuação de transportadores


e em algumas situações de enzimas especializadas, necessárias ao metabolismo
normal do organismo.

– Permite vencer gradientes eletroquímicos;

– Permite que moléculas de grandes dimensões atravessem a membrana ;

– É um processo saturável;

– Sensível a variações de temperatura.

São fatores condicionantes deste processo as variações de temperatura e a


competição entre moléculas, podendo ser bloqueado por inibidores metabólicos.

• Pinocitose

É um processo de transporte ativo, que implica a vascuolização da membrana


celular (semelhante à fagocitose), permitindo que macromoléculas possam
atravessar a membrana (exemplo: imunoproteínas).

Uma vez percebida a farmacocinética e todos os fatores que a influenciam é fácil


perceber a necessidade de ajustes posológicos tendo em conta as diferenças
farmacocinéticas que podem ocorrer. Assim são definidos, em termos gerais as seguintes
situações para determinação de doses a administrar.

• Escalões etários

– Recém-nascidos (0-15 dias)

– Latentes (1 -24 meses)

– 1ª infância (2 -10 anos)

– 2ª infância (10 -18 anos)

– Adultos (20 - 60 anos)

– Idosos (70-95 anos)

• Gravidez

• Obesidade

• Insuficiências orgânicas

– Hepático

– Pulmonar

– Renal

– Endócrino

– Gastrointestinal

A farmacodinamia (do grego Dynamis que significa força) estuda os mecanismo de


ação dos fármacos e os seus efeito farmacológicos, quer os efeitos terapêuticos quer as
reações adversas.

Na sua grande maioria os fármacos exercem as suas ações porque interatuam com
recetores celulares existentes no organismo. Desta interação resulta uma modificação
desses recetores que dispara um processo bioquímico que vai culminar numa resposta.
Como referido anteriormente, quando descrito o dogma de Cushny, os fármacos não criam
respostas, apenas modifica funções já existentes no organismo.

Por outro lado, alguns fármacos exercem as suas ações sem intervenção direta de
recetores. Assim, podemos dizer que, os mecanismos gerais de ação dos fármacos incluem
ações mediadas por recetores e ações não mediadas por recetores. São exemplos de reações
não mediadas por recetores:

• Mecanismos físicos (diuréticos aumentam a osmolaridade – manitol);

• Mecanismos biofísicos (anestésicos gerais gasosos);

• Mecanismos químicos inespecíficos (antiácidos);

• Quelação (alguns antídotos, EDTA);

• Incorporação em macromoléculas (fármacos que substituem um metabolito normal


na síntese de um constituinte celular importante (5-fluorouracilo)).

Os recetores são estruturas funcionais do organismo, com as quais os fármacos


interatuam, para produzir efeitos num sistema biológico. Desta interação fármaco-recetor
resulta uma resposta. Para além dos recetores podem existir outras estruturas
macromoleculares às quais os fármacos se ligam, mas uma vez que são locais inespecíficos
de ligação, não resulta resposta. Estas estruturas são designadas de aceitadores e
consideram-se locais de perda.

Para que se verifique a interação fármaco-recetor, e as moléculas se acomodem


temporariamente é necessária uma força que as mantenha juntas. A água, é o componente
fundamental dos seres vivos, e tem um papel muito importante no desenvolvimento dessas
forças, porque está na génese de cargas elétricas quer nos fármacos quer nos recetores, as
quais contribuem para que ocorra interação.

A intensidade da ligação entre os fármacos é avaliada pela energia que é necessária


para a desfazer a interação e é expressa em quilocalorias por molécula.

Com exceção da ligação covalente (50-150Kcal/ molécula), todas as forças de atração


em sistemas biológicos são fracas (1-5 Kcal/molécula) de modo que se fazem e desfazem
com facilidade.

Podem ocorrer os seguintes tipos de ligação entre o fármaco e o recetor.


– Ligação covalente

– Ligação não covalente:

• Atração eletrostática

– Interação ião-ião

– Interação dipolo-ião

– Interação dipolo-dipolo (pontes de hidrogénio)

• Interações hidrofóbicas

• Ligações de Van der Walls

Os fármacos podem atuar em diferentes locais, tendo em conta as suas caraterísticas


físico-químicas. São possíveis locais de ação dos fármacos:

– Recetores membranares, onde atuam essencialmente fármacos polares e


hidrossolúveis.

– Recetores intracelulares, onde atuam essencialmente fármacos


lipossolúveis, que apresentam maior capacidade para atravessar a
membrana celular.

Na interação entre fármacos e recetores há alguns conceitos importantes,


nomeadamente:

• Afinidade

Refere-se à capacidade de um fármaco se fixar sobre os recetores.

• Atividade intrínseca ou eficácia

É a capacidade de um fármaco produzir um efeito após fixação sobre os


recetores.

• Agonista

Fármaco com afinidade e atividade intrínseca. Se a resposta for total considera-


se um agonista total, se for apenas parcial considera-se um agonista parcial.

• Sinergismo
Existe sinergismo de ação quando a ação farmacológica é potenciada pela ação
de outro(s) fármaco(s).

• Antagonista

Um fármaco antagonista é um fármaco que apresenta afinidade para o recetor


(tem capacidade de ligação) mas sem atividade intrínseca (não há resposta do
recetor).

Quando falamos em antagonismo podemos considerar situações de


antagonismo competitivo, quando ambos os fármaco competem para o mesmo
recetor ou de antagonismo não competitivo, quando um fármaco diminui o efeito
do outro, diferentes mecanismos, mas não há competição para os mesmos recetores.

Resumindo, um agonista liga-se a um recetor, forma-se um complexo ativo,


culminando numa resposta, por outro lado o antagonista liga-se ao recetor, há interação,
mas não se forma um complexo ativo pelo que não há resposta do recetor (Fig. 10).

A taxa de ocupação de um recetor depende da afinidade do fármaco para esse recetor,


independentemente de ser agonista ou antagonista.

Quanto maior a afinidade do fármaco pelo recetor, menor a concentração em que


produz determinado nível de ocupação

Quando duas ou mais substâncias competem pelos mesmos recetores, cada uma tem o
efeito de reduzir a afinidade aparente para a outra
Figura 10 – Agonista vs antagonista (Rang, 2003).

• Classificação molecular dos recetores

Os recetores podem ser classificados, tendo em conta os mecanismos gerais de


tradução da sua ativação. Assim temos:

– Recetores diretamente acoplados a canais iónicos (recetor colinérgico


nicotínico, recetor GABAA, recetor glicina, recetor do aspartato e recetor
Glutamato).

– Recetores acoplados a proteínas G reguladoras (recetor colinérgico


muscarínico, recetor adrenérgico, recetor dopaminérgico, recetor
adenosínico e recetor serotoninérgico).

– Recetores acoplados (diretamente) a enzimas. São recetores que stão


acoplados à tirosina-cinase (recetor da insulina e de outras hormonas,
recetor do fator de crescimento epidérmico, e recetor do fator neutrófico) ou
à guanilciclase (recetor do fator natriurético auricular e recetor da
guanilina).

– Recetores que regulam a transcrição do DNA (recetor dos esteroides e


recetor das hormonas da tiroide).

Na Fig. 11 estão representados os diferentes tipos de recetores. Fármacos


lipossolúveis, como as hormonas esteroide, atravessam facilmente a barreira e vão atuar
em recetores intracelulare (1). Os recetores transmembranares são recetores com um
domínio extracelular onde se liga o fármaco e um domínio intracelular ligado a uma
enzima (2), ou então com um mecanismo bastante próximo em que, a enzima não é parte
integrante do recetor, mas está diretamente acoplada a ele (3). Outro mecanismo é quando
um fármaco se liga diretamente a um canal iónico e regula diretamente a sua abertura
(4).Um mecanismo muito frequente na maioria dos neurotransmissores é quando o
agonista ativa um recetor da membrana que se liga a uma enzima efetora, através de uma
proteína altamente reguladora, a proteína G.

Figura 11 – Classificação Molecular dos Recetores (Guimarãs, 2006).

• Segundos mensageiros bem identificados:

– AMPcíclico (AMPc)

• Medeia as respostas hormonais, tais como mobilização de energia


armazenada, recuperação de água, homeostase do cálcio,etc

• Exerce a grande maioria destes efeitos estimulando as


proteinocinases dependentes do AMPc.

– Cálcio e fosfoinositois

• Envolve a hidrolise dos fosfoinositois

• Os neurotransmissores e os fatores de crescimento que atuam por


este sistema estimulam os recetores ligados às proteínas G

– GMPc

• Funciona num número reduzido de células

O esquema da Fig. 12, representa a resposta após ativação de recetores diretamente


acoplados à proteína G, mostrando também a formação de diferentes segundos
mensageiros e a sua ação na regulação de enzimas cinases e a reposta nos órgãos efetores.
Figura 12 – Proteína G e segundos mensageiros (Guimarães, 2006).

• Mecanismos de antagonismo entre substâncias

Tendo em conta os mecanismos de atuação, o antagonismo entre fármacos ou


outras substâncias pode ser:

– Antagonismo químico;

– Antagonismo farmacocinético;

– Antagonismo competitivo

• Reversível;

• Irreversível.

– Antagonismo não competitivo;

– Antagonismo fisiológico.
Existe uma grande variabilidade de resposta aos fármacos, podendo surgir diferenças
entre indivíduos quer a nível de eficácia, quer a nível do surgimento de reações adversas.
Estas diferenças são atribuídas a diversos fatores, nomeadamente:

• Adesão à terapêutica instituída e possíveis erros de prescrição ou administração

• Grau e rapidez de absorção

– Vias de administração

– Características fisiológicas e patológicas do organismo

• Destino do medicamento

– Idade

– Peso corporal (tecido adiposo, proteínas plasmática)

• Interações medicamentosas

• Características do medicamento

– Princípio ativo/excipientes

• Biodisponibilidade

• Características do alvo do medicamento

– Influência do momento de administração

– Fatores genéticos

• Efeito placebo
Durante a toma de determinados medicamentos podem surgir modificações na
resposta, surgindo nalguns casos situações não previstas, com aparecimento de tolerância,
taquifilaxia ou intolerância.

• Tolerância

Capacidade que o organismo tem no sentido de diminuir a resposta a dada


molécula ativa. Quando organismo fica tolerante, são necessárias doses cada vez
maiores para desencadear o efeito terapêutico. A tolerância pode ser:

• Congénita, podendo estar relacionada com o género

• Adquirida (farmacodependência), a qual pode surgir devido a várias


situações como: hábito e toxicomania, diminuição da absorção do
medicamento ou da sua capacidade de fixação sobre o recetor,
aumento da velocidade de desintoxicação e diminuição da
sensibilidade dos recetores.

• Taquifilaxia

Perda da sensibilidade do organismo a um composto sem razão evidente,


quando administrado de modo contínuo ou repetidamente e que desencadeie
respostas anormais. Pode surgir devido a:

• Saturação ou alteração do recetor;

• Diminuição da quantidade de mediador;

• Aumento do metabolismo da substância;

• Mecanismos compensatórios fisiológicos;

• Extrusão da substância das células responsável pela resistência a


quimioterápicos.

• Intolerância
Efeitos indesejáveis dos medicamentos quando são administrados em doses
terapêuticas normais. Estes efeito podem ser previsíveis, colaterais ou inesperados
(influências metabólicas, genéticas e alergias).

Dada a variabilidade de resposta aos fármacos e o fato de os ensaios clínicos não


incluírem todos os grupos populacionais, é muito importante que todos os profissionais
estejam sensíveis para a Farmacovigilância, de forma, a que possam ser detetadas,
registadas e avaliadas todas as reações adversas que acontecem, de forma a poder ser
determinado, pelas autoridades do medicamento, a incidência, gravidade e nexo de
causalidade com base em estudos sistemáticos e multidisciplinares sobre os efeitos dos
medicamentos.

Conhecendo a farmacocinética e a farmacodinamia dos fármacos os profissionais de


saúde sabem interpretar e acompanhar melhor o doente que está a ser medicado e desta
forma contribuir para o uso racional do medicamento, que segundo a Organização Mundial
de saúde (1985) Existe Uso Racional de Medicamentos quando os doentes tomam os
medicamentos apropriados à sua condição clínica, em doses adequadas às suas
necessidades individuais, por um período de tempo adequado e ao menor custo possível
para eles e para a a sua comunidade. (OMS, 1985)
As interações medicamentosas podem ocorrer sempre que se utilizam dois ou mais
medicamentos em simultâneo.

Alguns grupos de doentes apresentam maior risco de ocorrência de interações


medicamentosa, nomeadamente quando existe:

• Doença hepática;

• Doença renal;

• Doença cardíaca (diminuição do fluxo sanguíneo);

• Enfarte agudo do miocárdio;

• Infeções virais agudas;

• Hipertiroidismo ou hipotiroidismo.

Quando ocorrem reações adversas, existe um fármaco que é o desencadeante da reação


e outro fármaco para o qual a resposta do individuo vai estar alterada, aos quais se dá a
designação de fármaco precipitante e fármaco objeto, respetivamente.

• O resultados das interações medicamentosas, podem ser:

– Desejáveis;

– Não desejáveis;

– Inconsequentes;

– Não planeadas (respostas idiossincrática).


Para além das interações fármaco-fármaco é muito importante ter ter em conta que as
interações também ocorrem com os alimentos, com produtos à base de plantas e com
qualquer substância que o doente possa estar a tomar.

Existem várias forma de classificar a interações medicamentosas, sendo importante a


sua classificação quanto ao risco para o doente. A classificação OpeRational Classification
of Drug Interactions (ORCA), classifica as interações quanto ao risco para o doente em 5
classes (Tabela1).

Tabela 1 – Classificação das interações medicamentosas quanto ao risco clinico para o doente (OpeRational
Classification of Drug Interactions -ORCA)

CLASSE DESCRIÇÃO EXEMPLOS

1 – Contraindicação Desconhecem-se situações em que o IMAOs + pseudoefedrina


benefício ultrapasse o risco
Risco de crise hipertensiva
fatal – inaceitável face ao
benefício

2 – Contraindicação A associação aumenta o risco de Varfarina + ácido


provisória reação adversa. Evitar o uso acetilsalicílico
concomitante, a menos que a
Aceitável ou inaceitável, de
interação seja pretendida ou não haja
acordo com a indicação
alternativa.
Quando usada, deve reforçar-se a
monitorização do doente

3 – Condicional O risco pode estar aumentado, Ciprofloxacina +


dependendo da situação clínica. antiácidos
Deve ser avaliado o risco e decidir
A interação dos fármacos é
em conformidade
mínima se a ciprofloxacina
for tomada 2 horas antes ou
6 horas após o antiácido

4 – Risco mínimo O risco de reações adversas é Cafeína + Contracetivos


mínimo, não requerendo precauções orais
especiais
Os níveis séricos da cafeína
podem elevar-se, sem
ocorrência de efeitos
adversos

5 – Sem interação Não há interação evidente Ciclosporina + ofloxacina


Quando ocorre uma interação medicamentosa, o resultado pode ser:

• Sinergismo

– Somação ou adição (o resultado obtido é igual à soma do efeito dos dois


fármacos)

– Potenciação (o resultado obtido é superior à soma do efeito dos dois


fármacos)

• Antagonismo

– Fisiológico

– Competitivo

• Reação idiossincrática (muitas vezes ocorrem em determinados indivíduos reações


inesperadas que não são observadas em nenhum dos fármacos quando utilizados
separadamente.

As interações medicamentosas têm ocupado um lugar de crescimento nas


preocupações relacionadas com os doentes e isto deve-se ao um aumento da taxa de
hospitalizações devido a reações adversas consequentes da utilização de vários
medicamentos em simultâneo principalmente no idoso. O crescimento da ocorrência de
interações medicamentosas está relacionado com a o aumento da polimedicação, com o
surgimento de fármacos cada vez mais potentes e de margem terapêutica estreita, que no
fundo resultam da melhor cobertura sanitária da população quando comparado com alguns
anos atrás.

Existem medicamento, que devido às suas caraterísticas farmacocinéticas são mais


suscetíveis de provocar interações, nomeadamente fármacos com maior afinidade para as
proteínas plasmáticas, substâncias que são indutores ou inibidores enzimáticos e fármacos
modificadores da função renal.
As interações medicamentosas podem ocorrer por mecanismos que alteram qualquer
processo do ciclo geral dos fármacos no organismo. Assim podemos considerar três tipos
de mecanismos de interação medicamentosa diferentes: mecanismos do tipo farmacêutico,
mecanismos do tipo farmacocinético e mecanismos do tipo farmacodinâmico.

Quando se misturam dois ou mais medicamentos, ou o medicamento com um veículo


podem ocorrer incompatibilidades físico-químicas, as quais podem surgir durante o
período de conservação ou de administração da mistura. As principais alterações que se
verificam são: alteração de cor, escurecimento, turvação, precipitação e formação de
espuma.

Normas gerais, para evitar a ocorrência de interações físico-químicas

• Só deverá adicionar-se um fármaco a uma solução parentérica de tipo simples


(NaCl isotónico ou glicose a 5%),

• Não adicionar fármacos a bolsas contendo sangue, soluções de aminoácidos ou


emulsões gordas,

• Se possível, adicionar um só fármaco: quantos mais adicionar maior será a


probabilidade de se produzirem interações,

• A adição do fármaco à solução parentérica deverá fazer-se pouco tempo antes


do seu uso: não preparar misturas para serem usadas no dia seguinte ou durante
o fim de semana.
As interações do tipo farmacocinético ocorrem quando um fármaco altera a
farmacocinética de outro fármaco, pelo que podem ocorrer interações em qualquer das
fases do processo ADME.

• Alterações da função gastrointestinal

– Esvaziamento gástrico e motilidade (anticolinérgicos, obstipantes e


laxantes),

– Velocidade do fluxo sanguíneo.

– Modificação ou destruição da microflora intestinal.

• Alterações da mucosa

– Atrofia das vilosidades

– Destruição parcial das vilosidades

• Alterações físico-químicas do conteúdo intestinal

– pH: alterações da difusão passiva e do grau de ionização dos fármacos


(antiácidos)

– Componentes alimentares (Tetraciclinas + cálcio. Mg e Ferro)

– Administração de fármacos oleosos (Óleo de castor sequestra vit A, D e K)

• Alterações dos mecanismos de transporte

– Competição para o mesmo mecanismo (Contracetivos orais inibem a


metabolização da tiramina nos doentes que tomam inibidores das
monoaminooxidases (iMAO), podendo ocorrer crises hipertensivas graves.
• Alterações na ligação às proteínas plasmáticas

A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas depende do número de locais


de ligação e da afinidade do fármaco.

• Alterações do fluxo sanguíneo

Por exemplo os contracetivos orais com ampicilina pode resultar diminuição do


efeito contracetivo.

• Alterações na passagem através das membranas

A associação de antidepressivos tricíclicos com simpaticomiméticos, pode


desencadear hipertensão arterial.

A nível do metabolismo, podem acontecer modificações na biotransformação de


fármacos, devido a indução ou inibição enzimática, alterações do fluxo sanguíneo hepático,
ou interferência com a excreção biliar e a excreção entero-hepática.

A inibição metabólica pode ocorrer devido a:

– Competição reversível pela fixação aos pontos de ligação da enzima

– Formação de um complexo enzima/substracto inativo, reversível

– Destruição da enzima

– Inibição da síntese da enzima

– Interferência com o transporte do fármaco

Os inibidores enzimáticos podem desencadear situações de toxicidade ou de ineficácia


de fármacos:

• Os inibidores enzimáticos podem aumentar o risco de toxicidade

Muitos fármacos originam metabolitos menos ativos ou inativos por ação de


enzimas intestinais ou hepáticas.

A inibição do metabolismo pode aumentar o efeito do fármaco objeto.


As concentrações plasmáticas de fármaco podem estar aumentadas de tal forma
que pode surgir toxicidade.

• A inibição enzimática pode originar diminuição do efeito do fármaco

Um pequeno número de fármacos,são inativos na forma de administração . São


os pró-farmacos e requerem ativação através de sistemas enzimáticos antes de
produzirem efeito.

A inibição do metabolismo destes fármacos pode reduzir a quantidade de


fármaco ativo formado e diminuir ou abolir o efeito terapêutico.

A nível renal, alguns fármacos podem provocar:

• Aumento ou diminuição da excreção glomerular

• Aumento ou diminuição da secreção tubular

• Aumento ou diminuição da reabsorção tubular passiva ou ativa

Estas alterações surgem devido à ação de fármacos que alteram o fluxo sanguíneo
glomerular, alteram os gradientes osmóticos ou de pH e competem pelos mesmos
mecanismos de transporte tubular que os outros fármacos.

• Mecanismos de interações do tipo farmacodinâmico

As interações a nível do mecanismo de ação do fármaco podem ocorrer por:

– Ação a nível dos recetores

• Antagonismo

• Sinergismo (benzodiazepinas e opíáceos a nível do SNC)

– Fármacos com ação no mesmo local ou no mesmo sistema fisiológico

• Diuréticos, bloqueadores β e depressores do SNC podem potenciar


o efeito dos anti-hipertensores sobre a pressão arterial

– Alteração dos mecanismos de transporte intracelular


• Os antidepressivos trcíclicos podem potenciar os efeitos da
adrenalina e noradrenalina

• A efedrina e a fenilefedrina podem inibir o efeito dos bloqueadores


dos neurónios adrenérgicos

• Situações em que se recomenda realizar ensaios clínico-farmacológicos sobre


Interações Medicamentosas (IM)para as novas moléculas:

– Suspeita obtida em ensaios realizados nos animais

– Previsão da ocorrência devido à estrutura e características físico-químicas

– Previsão de ocorrência devido às propriedades farmacológicas

– Suspeita de resultados obtidos in vitro

– Conhecimento de ocorrência de interações para compostos similares

– Conhecimento da ocorrência de uma reação adversa suspeita durante


ensaios clínicos das IMs

• Importância Clínica das Interações medicamentosas

Existem determinadas situações em que o risco de interações está fortemente


aumentado:

– Prescrição de fármacos com margem de segurança estreita e com curva


dose-resposta que sobe rapidamente

• Anticoagulantes, citostáticos, imunosupressores, antiarritmicos, lítio,


anticonvulsivantes, antidiabéticos orais, digoxina, teofilina e
aminoglicosídeos

– Quando o doente está medicado com numerosos fármacos

– Doentes em estado grave (insuficiência hepática, renal, cardíaca,


respiratória, etc) a administração de fármacos com margem de segurança
terapêutica estreita apresentam maior risco

– Doentes com SIDA, são portadores de infeções múltiplas e são medicados


com fármacos de toxicidade elevada
– Doentes “passivos” (idosos e doentes psiquiátricos) aceitam em regra uma
medicação variada durante muito tempo

• Regras Práticas de Prevenção e Deteção de Interações Medicamentosas

1. Conhecer bem os fármacos que com mais frequência produzem interações, em


especial os que mais se utilizam.

2. Ter em conta, de forma especial, as interações que dão origem a situações mai s
graves (crises hipertensivas, quebras bruscas de tensão arterial, arritmias,
hipoglicemia).

3. Evitar tanto quanto possível os fármacos que, com maior probabilidade,


originam interações perigosas (ex. inibidores da MAO).

4. Considerar sempre a situação daqueles órgãos cuja patologia pode originar


mais frequentemente uma interação.

5. Reduzir ao mínimo os fármacos a administrar e o número de tomas diárias.

6. Considerar a possibilidade de uma interação medicamentosa quando o doente


não reage à medicação como seria de esperar.

7. Durante o tratamento, observar cuidadosamente a ação terapêutica e tóxica


quando se adicionam ou suprimem fármacos.

8. Quando os sinais clínicos não são suficientemente claros ou fiáveis, medir os


níveis plasmáticos sempre que possível.
Guimarães S., Osswald W. – Terapêutica Medicamentosa e suas Bases
Farmacológicas,5º ed, Porto Editora, 2006.

Laurence B, Goodman and Gilman´s – The Pharmaceutical Basis of Therapeutics,


15ª ed, Mcgraw-Hill Companies INTL Division.

Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Moore P.K., Farmacologia, 5ª ed, Elsevier 2003.

Prontuário Terapêutico, Infarmed, 2009.