SUMÁRIO

1. CONCEITOS BÁSICOS:
- Sólidos cristalinos e amorfos;
- Técnicas de caracterização do estado sólido;
- DRX, princípios, instrumentação, DRXM e DRXP.
2. POLIMORFISMO:
- Diferentes conceitos;
- Formas sólidas X Polimorfismo;
- Legislação X Indústria Farmacêutica.
3. PESQUISA BIBLIOGRÁFICA:
- Banco de dados de artigos científicos;
- Banco de dados de patentes;
- Banco de dados de estruturas cristalinas.
4. ESTUDOS DE CASO:
- Diclofenaco de Sódio X Norfloxacino X Fluconazol X Citrato de Sildenafila X
Alendronato de Sódio;
- Hemitartarato de Zolpidem;
- Nitazoxanida;
- Estearato de Magnésio.
CONCEITOS BÁSICOS
 CONCEITOS BÁSICOS

O estado sólido cristalino:

Cela unitária: arranjo ordenado das moléculas.

Cristalito: repetição de celas unitárias.
Cristal: repetição ORDENADA dos cristalitos.
Monocristal: repetição ORDENADA em longo alcance dos
cristalitos, logo possui somente uma orientação cristalográfica.
Policristal: repetição ORDENADA em curto alcance dos cristalitos,
logo possui várias orientações cristalográficas.
 CONCEITOS BÁSICOS

Técnicas de caracterização do estado sólido

RMN; RAMAN; MEV; Hot-Stage, dentre outras.

DRX CONCEITOS BÁSICOS
DRX CONCEITOS BÁSICOS
DRX CONCEITOS BÁSICOS
DRX CONCEITOS BÁSICOS
DRX CONCEITOS BÁSICOS

DRXM DRXP
CONCEITOS BÁSICOS
DRX CONCEITOS BÁSICOS
 DRXP CONCEITOS BÁSICOS

Posição do pico (2θ): Está relacionado com a distância

interplanar e comprimento de onda da radiação – lei de Bragg.
Portanto fornece informações acerca da cela unitária.
Intensidade do pico: Está relacionado com os átomos
espalhadores da radiação, fator de Lorentz e polarização, fator
térmico e orientação preferencial.
Perfil do pico: Está relacionado com o tamanho do cristalito,
microdeformação, falhas e outros defeitos.
http://pd.chem.ucl.ac.uk/pdnn/peaks/peakcon.htm
 DRXP CONCEITOS BÁSICOS

A difração é um fenômeno geométrico (uma vez que é dado em função do ângulo de Bragg
ou distância interplanar), não espectroscópico (o qual é dado em função de energia).
Portanto, o padrão de difração ou difratograma NÃO deve ser chamado de espectro de raios
X.
DRXP CONCEITOS BÁSICOS
IV CONCEITOS BÁSICOS
IV CONCEITOS BÁSICOS

Figura 6 - Espectros de IV na região de fingerprint da forma A (linha sólida) e forma B (linhas tracejadas) da famotidina (BRITTAIN, 2006).
 SUMÁRIO

1. CONCEITOS BÁSICOS:
- Sólidos cristalinos e amorfos;
- Técnicas de caracterização do estado sólido;
- DRX, princípios, instrumentação, DRXM e DRXP.
2. POLIMORFISMO:
- Diferentes conceitos;
- Formas sólidas X Polimorfismo;
- Legislação X Indústria Farmacêutica.
3. PESQUISA BIBLIOGRÁFICA:
- Banco de dados de artigos científicos;
- Banco de dados de patentes;
- Banco de dados de estruturas cristalinas.
4. ESTUDOS DE CASO:
- Diclofenaco de Sódio X Norfloxacino X Fluconazol X Citrato de Sildenafila X
Alendronato de Sódio;
- Hemitartarato de Zolpidem;
- Nitazoxanida;
- Estearato de Magnésio.
 POLIMORFISMO

Fonte: Adaptada, odontoup.com.br; rvria.pthenriquetabosa.blogspot.com

O dilema das formas sólidas de IFA:

Formulações líquidas: Formulações sólidas:

X
van ARNUM, P. Evaluating Market Opportunities for Solid
Dosage Products and Manufacturing. DCAT Value Chain
Insights - DCAT Connect, 8 Mar. 2015. Disponível em:
http://connect.dcat.org/blogs/patricia-van-
arnum/2015/03/08/evaluating-market-opportunities-for-
solid-dosage-products-and-manufacturing#.VpOocxUrLIU.
Acessado em: 2016.
BRAGA, D.; GREPIONI, F.; MAINI, L. The growing world of
crystal forms. Chem. Commun., v. 46, p. 6232–6242, 2010.
KAWAKAMI, K. Pharmaceutical salts: A summary on doses
of salt formers from the ingredients and application of
supersaturatable dosage forms for improving bioavailability
of poorly absorbed drugs. Adv. Drug Deliv. Rev., v. 64 p.
480–495, 2012.
VIOGLIO, P. C.; CHIEROTTI, M. R.; GOBETTO, R.
Pharmaceutical aspects of salt and cocrystal forms of APIs
and characterization challenges. Advanced Drug Delivery
Reviews. v. 117, p. 86–110, 2017.
 POLIMORFISMO

Fonte: Adaptada, odontoup.com.br; rvria.pthenriquetabosa.blogspot.com

O dilema das formas sólidas de IFA:

Formulações líquidas: Formulações sólidas:

X
van ARNUM, P. Evaluating Market Opportunities for Solid
Dosage Products and Manufacturing. DCAT Value Chain
Insights - DCAT Connect, 8 Mar. 2015. Disponível em:
http://connect.dcat.org/blogs/patricia-van-
arnum/2015/03/08/evaluating-market-opportunities-for-
solid-dosage-products-and-manufacturing#.VpOocxUrLIU.
Acessado em: 2016.
BRAGA, D.; GREPIONI, F.; MAINI, L. The growing world of
crystal forms. Chem. Commun., v. 46, p. 6232–6242, 2010.
KAWAKAMI, K. Pharmaceutical salts: A summary on doses
of salt formers from the ingredients and application of
supersaturatable dosage forms for improving bioavailability
of poorly absorbed drugs. Adv. Drug Deliv. Rev., v. 64 p.
480–495, 2012.
VIOGLIO, P. C.; CHIEROTTI, M. R.; GOBETTO, R.
Pharmaceutical aspects of salt and cocrystal forms of APIs
and characterization challenges. Advanced Drug Delivery
Reviews. v. 117, p. 86–110, 2017.
 POLIMORFISMO

Fonte: Adaptada, odontoup.com.br; rvria.pthenriquetabosa.blogspot.com

O dilema das formas sólidas de IFA:

Formulações líquidas: Formulações sólidas:

X
van ARNUM, P. Evaluating Market Opportunities for Solid
Dosage Products and Manufacturing. DCAT Value Chain
Insights - DCAT Connect, 8 Mar. 2015. Disponível em:
http://connect.dcat.org/blogs/patricia-van-
arnum/2015/03/08/evaluating-market-opportunities-for-
solid-dosage-products-and-manufacturing#.VpOocxUrLIU. Estratégias para Assegurar a
Acessado em: 2016.
BRAGA, D.; GREPIONI, F.; MAINI, L. The growing world of melhorar e aumentar a
crystal forms. Chem. Commun., v. 46, p. 6232–6242, 2010.
KAWAKAMI, K. Pharmaceutical salts: A summary on doses
Indústria farmacêutica...
vida útil do
qualidade dos
of salt formers from the ingredients and application of
supersaturatable dosage forms for improving bioavailability
of poorly absorbed drugs. Adv. Drug Deliv. Rev., v. 64 p.
medicamento medicamentos
480–495, 2012.
VIOGLIO, P. C.; CHIEROTTI, M. R.; GOBETTO, R.
Pharmaceutical aspects of salt and cocrystal forms of APIs
and characterization challenges. Advanced Drug Delivery
Reviews. v. 117, p. 86–110, 2017.
POLIMORFISMO
 POLIMORFISMO
Onde na Indústria pode se ter a formação de diferentes formas sólidas?

Pré-compressão

FARMOQUÍMICA
SILVA, B. M. S. R., et al., Uso do indicador de eficácia global de equipamentos como ferramenta para melhoria contínua: estudo de caso aplicado à
produção farmacêutica. Vol. 11, n. 1, 2016.
POLIMORFISMO
POLIMORFISMO
POLIMORFISMO
 POLIMORFISMO

O que é?
Etimologia da palavra - Polimorfismo, do grego polys – muitas, morfé – formas.

“Um polimorfo é uma fase sólida cristalina de um dado composto resultante da possibilidade de, no mínimo,
dois diferentes arranjos das moléculas.” (McCrone, 1963)

“Quando uma substância pode existir em mais de uma forma cristalina, é dito que esta exibe polimorfismo.”
(Resenstein e Lamy, 1969)

“Polimorfos significam diferentes formas cristalinas, pertencente ao mesmo ou diferentes sistemas cristalinos,
em que unidades idênticas de um mesmo elemento ou unidade idênticas de um mesmo composto, ou de
fórmulas iônicas idênticas ou unidade de repetição idênticas são empacotadas de maneiras diferentes”.
(Sharma, 1987)
 POLIMORFISMO

Nota técnica 02/2017 – ANVISA

• Polimorfos: IFA com mesma fórmula química, mas com diferentes estruturas cristalinas. Na indústria farmacêutica,
o termo “polimorfismo” é utilizado do modo mais amplo possível, englobando tanto as formas cristalinas
ordenadas (arranjos organizados das moléculas) quanto às formas amorfas (arranjos desordenados).

• Dessa forma, os termos polimorfos, solvato e sólido amorfo possuem significados distintos, entretanto, os guias da
Food and Drug Administration (FDA) e do International Conference on Harmonisation (ICH) direcionados ao tema
consideram de modo geral, o termo polimorfismo como “a ocorrência de diferentes formas cristalinas de um
mesmo fármaco” e abrangem, dentro do termo polimorfo, os solvatos/hidratos (FDA, 2007; EMEA, 2006).

• POLYMORPHISM 4 Draft chapter for The International Pharmacopoeia 5 (December 2018). WHO
 POLIMORFISMO

Nota técnica 02/2017 – ANVISA

 POLIMORFISMO
Perguntas e respostas RDC Nº 200, DE 26 DE DEZEMBRO DE 2017 – ANVISA
DMF POLIMORFISMO

https://www20.anvisa.gov.br/coifa/guia/3.2.S.3.1.html
 POLIMORFISMO
ÁRVORES DE DECISÃO DO FDA (ANDAs):
 POLIMORFISMO

ÁRVORES DE DECISÃO DO FDA (ANDAs):

*In general, there may not be a concern if the most

thermodynamically stable polymorphic form is used or the same
form is used in a previously approved product of the same
dosage form.
**Drug product performance testing (e.g., dissolution testing)
can generally provide adequate control of polymorph ratio
changes for poorly soluble drugs, which may influence drug
product BA/BE. Only in rare cases would polymorphic form
characterization in the drug product be recommended.
 POLIMORFISMO

ÁRVORE DE DECISÃO 4 DO ICH (GUIA Q6A):

 POLIMORFISMO

ÁRVORE DE DECISÃO 4 DO ICH (GUIA Q6A):

 SUMÁRIO

1. CONCEITOS BÁSICOS:
- Sólidos cristalinos e amorfos;
- Técnicas de caracterização do estado sólido;
- DRX, princípios, instrumentação, DRXM e DRXP.
2. POLIMORFISMO:
- Diferentes conceitos;
- Formas sólidas X Polimorfismo;
- Legislação X Indústria Farmacêutica.
3. PESQUISA BIBLIOGRÁFICA:
- Banco de dados de artigos científicos;
- Banco de dados de patentes;
- Banco de dados de estruturas cristalinas.
4. ESTUDOS DE CASO:
- Diclofenaco de Sódio X Norfloxacino X Fluconazol X Citrato de Sildenafila X
Alendronato de Sódio;
- Hemitartarato de Zolpidem;
- Nitazoxanida;
- Estearato de Magnésio.
ARTIGOS PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
ARTIGOS PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
PATENTES PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
BASES DE ESTRUTURAS
CRISTALINAS
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
BASES DE ESTRUTURAS
CRISTALINAS
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
BASES DE ESTRUTURAS
CRISTALINAS
PESQUISA BIBLIOGRÁFICA
 SUMÁRIO

1. CONCEITOS BÁSICOS:
- Sólidos cristalinos e amorfos;
- Técnicas de caracterização do estado sólido;
- DRX, princípios, instrumentação, DRXM e DRXP.
2. POLIMORFISMO:
- Diferentes conceitos;
- Formas sólidas X Polimorfismo;
- Legislação X Indústria Farmacêutica.
3. PESQUISA BIBLIOGRÁFICA:
- Banco de dados de artigos científicos;
- Banco de dados de patentes;
- Banco de dados de estruturas cristalinas.
4. ESTUDOS DE CASO:
- Diclofenaco de Sódio X Norfloxacino X Fluconazol X Citrato de Sildenafila X
Alendronato de Sódio;
- Hemitartarato de Zolpidem;
- Nitazoxanida;
- Estearato de Magnésio.
 ESTUDOS DE CASO
DICLOFENACO DE SÓDIO NORFLOXACINO FLUCONAZOL

CITRATO DE SILDENAFILA

ALENDRONATO DE SÓDIO
 ESTUDOS DE CASO
DICLOFENACO DE SÓDIO NORFLOXACINO FLUCONAZOL

HIDRATOS
CITRATO DE SILDENAFILA

ALENDRONATO DE SÓDIO
 DICLOFENACO DE SÓDIO ESTUDOS DE CASO

• Solubilidade:
Forma
anidra
2,61±0,04
mg/mL

• Solubilidade:
Formas
hidratadas
1,90±0,02
mg/mL

Bartolomei, M. et al. Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (2006) 40, 1105.
 DICLOFENACO DE SÓDIO ESTUDOS DE CASO

SCB - II
NORFLOXACINO ESTUDOS DE CASO

Forma A Forma B

Forma
Forma C
sesquiidratada

Problemas de aderência na produção Salvi, S. T. B. Polimorfismo em medicamentos genéricos e similares. (Dissertação) 2011
Barbas, R. et al. Cryst. Growth Des. (2006) 6, 1463.
 NORFLOXACINO ESTUDOS DE CASO

Forma A Forma B
DRXP
Forma
Forma C
sesquiidratada
Problemas de aderência na produção

Salvi, S. T. B. Polimorfismo em medicamentos genéricos e similares. (Dissertação) 2011.

Barbas, R. et al. Cryst. Growth Des. (2006) 6, 1463.
 NORFLOXACINO ESTUDOS DE CASO

Forma A Forma B
DRXP
Forma
Forma C
sesquiidratada
Problemas de aderência na produção

Salvi, S. T. B. Polimorfismo em medicamentos genéricos e similares. (Dissertação) 2011.

Barbas, R. et al. Cryst. Growth Des. (2006) 6, 1463.
 NORFLOXACINO ESTUDOS DE CASO

SCB - IV

Salvi, S. T. B. Polimorfismo em medicamentos genéricos e similares. (Dissertação) 2011.

Barbas, R. et al. Cryst. Growth Des. (2006) 6, 1463.
 ESTUDOS DE CASO
FLUCONAZOL

SCB – I ou III
bioisento
 ESTUDOS DE CASO
CITRATO DE SILDENAFILA

SCB - III DIFRATOGRAMAS

IGUAIS

DIFRATOGRAMAS
DIFERENTES
 ESTUDOS DE CASO
CITRATO DE SILDENAFILA

DSC TGA
Determinação do
teor de água
ALENDRONATO DE ESTUDOS DE CASO
SÓDIO
 ESTUDOS DE CASO
FENOFIBRATO

ENANTIOTROPISMO X MONOTROPISMO

Sistema enantiotrópico: Existe um valor de temperatura abaixo da temperatura de fusão para o qual
ocorre a transformação reversível de uma forma polimórfica em outra.

Sistema monotrópico: Apenas um polimorfo é estável abaixo da temperatura de fusão. Portanto, não se
observa transformação reversível entre as duas formas.
 HEMITARTARATO DE ESTUDOS DE CASO
ZOLPIDEM

Halasz, I. & Dinnebier, R. E. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 99, n. 2, 2010.

 HEMITARTARATO DE ESTUDOS DE CASO
ZOLPIDEM

Halasz, I. & Dinnebier, R. E. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 99, n. 2, 2010.

 HEMITARTARATO DE ESTUDOS DE CASO
ZOLPIDEM

Halasz, I. & Dinnebier, R. E. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 99, n. 2, 2010.

 HEMITARTARATO DE ESTUDOS DE CASO
ZOLPIDEM

Halasz, I. & Dinnebier, R. E. Journal of Pharmaceutical Sciences, v. 99, n. 2, 2010.

 ESTUDOS DE CASO
NITAZOXANIDA
 ESTUDOS DE CASO
NITAZOXANIDA

Orientação preferencial na direção [0 0 6]

ESTEARATO DE MAGNÉSIO ESTUDOS DE CASO

Problemas na produção:
- PSD?
- Área superficial específica?

POLIMORFISMO
ESTEARATO DE MAGNÉSIO ESTUDOS DE CASO

Fabricante A

Fabricante B
DÚVIDAS