LABPOL – Laboratório

de Polímeros

ESTUDO DA MODIFICAÇÃO QUÍMICA DA

b-CICLODEXTRINA, CARACTERIZAÇÃO DO PRODUTO
E AVALIAÇÃO DA CAPACIDADE DE ENCAPSULAÇÃO

Mestranda: Mara Cristina Dalmolin

Orientadora: Profa Dra Sônia Faria Zawadzki

Disciplina: Seminários B (CQ793)

Profa Dra Izabel Cristina Riegel Vidotti Miyata

Curitiba, Julho 2013

CICLODEXTRINAS
 Oligossacarídeos cíclicos de unidades D-(+)-glucopiranose
 Unidos por ligações -1,4
 Degradação microbiana do amido
 A rotação dos grupos hidroxila secundários é limitada,
enquanto que a rotação das hidroxilas primárias é livre.

CHAPLIN, M., Water structure and science, Cyclodextrins. 2008. Disponível em:
<http://www.lsbu.ac.uk/water/cyclodextrin.html>. Acesso em: 15 de junho de
CICLODEXTRINAS
 Interior hidrofóbico e a parte externa hidrofílica
 Os grupos hidroxílicos orientam-se para o exterior do cone
conferindo um caráter externo hidrofílico.
 Internamente: esqueletos de carbono e ligações éteres dos
resíduos de glucose .

SÁ BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S. Latin American Journal of Pharmacy. 27, 4,
2008.
CAPACIDADE DE ENCAPSULAÇÃO
 Cápsulas cilíndricas com capacidade de inclusão de
moléculas orgânicas.

 Compatibilidade geométrica da molécula encapsulada com o

tamanho da cavidade da CD sendo incorporação completa ou
parcial.

 Compostos hidrofóbicos

 Interações de Van der Waals, ligações de hidrogênio,

interações hidrofóbicas e efeitos estéricos

SÁ BARRETO L.C.L. & CUNHA-FILHO M.S.S. Latin American Journal of Pharmacy. 27, 4,
2008. 4
FERREIRA, L.F.V. ; LEMOS, M.J. ; WINTGENS, V., FERREIRA-NETTO, J.C. Química Nova,
22:4, 522-528, 1999
HINZE, W.L., Separation and Purification Methods., 10, 2, 159-237, 1981.
SAENGER, W.; CRAMER, F.; SPATZ H. Journal of the American Chemical Society, 89:1; 1996.
 COMPLEXO DE INCLUSÃO

UYAR, T., RUSA, C.C., HUNT, M.A., ASLAN, E., HACALOGLU, J., TONELLI, A.E. Polymer, 46 (13), 4762- 4775, 2005.
LOFTSSON, T.; MASSON, M. International Journal of Pharmacy. 225, 15-30, 2001.
APLICAÇÕES GERAIS DAS CDS

Estabilização
Solubilização - Luz, UV-radiação
-Solubilidade em água - Temperatura
- Evitar solventes orgânicos - Oxidação
- Hidrolises

Redução
- Odor desagradável Liberação
- sabores ruins Controlada

Extração Seletiva Aumento da

biodisponibilidade
Redução da
6
volatilidade
HISTÓRICO DAS CICLODEXTRINAS

1891 - Villier isolou um

composto cristalino, a
partir de um meio de
cultura de Bacillus
amylobacter, contendo
amido. “ cellulosine”,
devido às fortes
semelhanças desta
substância com a
celulose
1942, as estruturas da α
e β-ciclodextrinas -
cristalografia de raios X.
Em 1948 - capacidade
das ciclodextrinas na
formação de complexos
de inclusão.
A produção industrial e
a utilização das CDs se
deu a partir de 1970
com a descoberta da
enzima ciclodextrina-
glicosil-transferase
(CGTase)

Schardinger, em 1903, foi

o responsável pela
primeira descrição
detalhada da preparação
e isolamento destes
oligossacarídeos cíclicos
Primeira patente com
CDs foi registrada em
1953 por Freudenberg et
al.
7
ÁREAS DE APLICAÇÃO
Química
Enzimologia
Efeitos biológicos
Produção de CD e Química
derivados Analítica
Complexo de
Principalmente
inclusão
cromatografia

Processos e
Pesticidas produtos
Farmacêutica Alimentos e
químicos e
Cosméticos
bioquímicos

BREWSTER, M.E., LOFTSSON, T. Advanced Drug Delivery Reviews. 59 (7), pp. 645-666, 2007.
POR QUE MODIFICÁ-LAS

 Limitações:
• solubilidade,
• Toxicidade

• Tamanho da cavidade
 Moldulação das propriedades fisico-químicas
 Ilimitadas combinações semi-sintéticas
 Modelagem a grupos particulares de moléculas.

9
LOFTSSON, T.; BREWSTER M.E. Journal of Pharmaceutical Sciences. 85, 1017-25, 1996.
BLANCHARD, J.; PRONIUK S. Pharmaceutical Research. 16, 1796-8, 1999.
 MODIFICAÇÃO
 Hidroxilas do carbono 6 são as mais nucleofílicas.
 Hidroxilas do carbono 2 são as menos reativas.

 Hidroxilas do carbono 3 são as mais inacessíveis.

10

KHAN, A. R.; FORGO, P.; STINE, K. J.; D’SOUZA, V. T. Chemical Reviews. 98, p. 1977-1996, 1998.
 β-Ciclodextrinas modificadas já comerciais
H
M
i
e
d
tr
io
x
il
-p
b
r
o
-p
cil
i-
b
c-
lc
i
o
c
ld
e
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tx
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n
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a
a

A
c
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t
i
l
-
b
-
c
i
c
l
o
d
e
x
t
r
i
n
a

Ciclodextrinas modificadas pelo nosso grupo de pesquisa

b- Isocian bCD-
ciclodex ato de
trina Fenila PHI

b-
ciclodex
Anidrido
Metacríl
Mb
trina ico CD 11
12
 Modificações da b-CD utilizadas
no estudo de encapsulação do
fármaco molsidomina

Acetil-b-CD
Anidridos utilizados para a
modificação da b-CD Propanoíl-
b-CD

Anidrido Acético
Anidrido Propiônico
Anidrido Butanóico
Anidrido Pentanóico Butanoil-b-
Anidrido Hexanóico CD
Anidrido Octanóico
Anidrido Decanóico
Anidrido Dodecanóico

Pentanoil-
b-CD
Hexanoil-
b-CD
13
Perfis de liberação de molsidomina a partir dos seus complexos com b-ciclodextrinas
aciladas em água a 37 ° C, medido pelo método de quantidade dispersa.
Fármaco puro (dissolução); Acetil-b-CD complexo; Propanoil-b-CD complexo;
Butanoil-b-CD complexo; Pentanoil-b-CD complexo; Hexanoil-b-CD complexo;
14
•Melhorar a fluidez e a trabalhabilidade
•Menos água na formulação de cimentos e concretos
•Aumento na resistencia

15

Journal of Applied Polymer Science, Vol. 125, 396–404 (2011)

 0,01 M
0,05 M
0,10 M
0,20 M

Efeitos do teor de cadeias laterais β-CD

sobre o tempo de endurecimento das
pastas de cimento.

Maior tempo de fluidez da pasta.

Aumento no tempo de secagem do
cimento.
Estrutura molecular de (a) β-CD e (c) e MPC regime
diagrama de síntese de (b) MAH-β-CD. 16

SHENG-HUA, L.; RUI-JUN, G.; JIAN-PING D.; DI, L.; QIANG, C. Journal of Applied
Polymer Science, Vol. 125, 396–404, 2012.
 Mylabris phalerata
Besouro blister Estrutura de (a) e cantaridina (b) β-CD

Interferir no metabolismo de ácidos nucleicos e de proteínas em células cancerosas,

Inibe significativamente o crescimento do tumor implantado em várias modelos animais.
Efeito inibitório sobre hepatoma primário e outros carcinomas.

Fármaco parcialmente solúvel em água e exibe má absorção intestinal e baixa

biodisponibilidade 17
 Eficiência na encapsulação;
Aumento da solubilidade de 11,8 vezes após a complexação;
Aumento da taxa de liberação conforme o tempo.

A quantidade dissolvida de CA livre foi de <20% após 4 horas, ao passo que a quantidade
dissolvida de CA no complexo de inclusão foi> 90% em 10 min.

Perfis de dissolução livre de CA e CA β-CD complexo de inclusão em 18

PBS (pH 6,8) a 37,0 ° C ( n = 3).
Redes de poliuretano reticulado a base de β -ciclodextrina
(β CD) ou hidroxipropil- β -ciclodextrina (HP β CD) e polietileno
glicóis (PEG 400, PEG 1500 ou PEG 4000)

Objetivo deste trabalho foi de ampliar o

conhecimento sobre redes de
poliuretano reticulado com base em
CDs para uso farmacêutico como um
sistema de liberação controlada de 19
drogas.
Os resultados mostraram que para uma liberação de 80% da nifedipina pura foram necessárias 3,30
h. Para as misturas físicas os tempos de dissolução foram de 6,30 h para o poliuretano com b-CD e 6
h para o poliuretano com HPb-CD. Para o complexo de inclusão, o tempos obtidos foram de 12 e 9,30
h respectivamente.

Perfis de liberação da droga pura, as misturas físicas e complexos de inclusão 20

realizados em solução de tampão fosfato desgaseificado (pH 6,8) mais lauril
sulfato de sódio a 1%.
FÁRMACO A SER EMPREGADO

 Artrite reumatóide.
 Anticoagulante, pois ajuda a baixar a pressão sangüínea,
reduzindo o colesterol e evitando a formação de
coágulos sangüíneos que podem provocar infarto,
trombose e derrame cerebral.
 Tratamento de resfriados, febres e na prevenção do
câncer, principalmente do estômago.

21
FÁRMACO A SER EMPREGADO

 Capsaicina: Princípio ativo da pimenta

Nome oficial da capsaicina: 8-metil-N-vanilil-trans-6-

nonenamida
Nome popular: pimenta, piripiri, malagueta 22
Nome científico: Capsicum sp
CAPSAICINA
 Artrite reumatóide
 Atua como anticoagulante, pois ajuda a baixar a pressão
sangüínea, reduzindo o colesterol e evitando a formação de
coágulos sangüíneos que podem provocar infarto, trombose e
derrame cerebral.
 Tratamento de resfriados, febres e na prevenção do câncer,
principalmente do estômago.
 Creme ou pomada na medicina esportiva para tratamento de
lesões, torções e nevralgias (Patente 1991).
 Funciona bem para aliviar a coceira da pele e acalmar a dor
provocada por herpes.
 Pesticidas para a agricultura.

PETER, N. C.; WATSON, M. D. Journal of Pain and Symptom Management. Vol. 9 No. 7 October 1994. 23
PHILIP, G.; et al. Journal of Allergy and Clinical Immunology. V 94, N° 6, 1, 1994.
DEAL, C. L. Seminars in Arthritis and Rheumatism. V. 23, N° 6, 3 (June), 48·52, 1994
CAPSAICINA
 A capsaicina foi obtida em laboratório pela primeira vez em
1929. Sua estrutura e propriedades químicas são bem
conhecidas. É solúvel em álcool, éter, benzeno, acetona e óleos
vegetais.

 A capsaicina é um sólido com ponto de fusão relativamente

baixo (65 ºC).

 A pimenta vermelha foi uma das primeiras plantas cultivadas

nas Américas. As tribos indígenas brasileiras cultivam e usam
pimentas desde o descobrimento do Brasil.

 Os historiadores acreditam que a população do México

consome pimenta vermelha desde 7.000 anos A. C.

 A capsaicina já era utilizada pelos nossos ancestrais para aliviar 24

as dores nas juntas

Massabni, A. C. Química Viva, o Conselho Regional de Química - IV Região.
Disponível em: <http://www.crq4.org.br/quimica_viva.>. Publicado em 20/04/2010. Acesso em: 20 de junho de 2013.
CAPSAICINA

 Capsaicina, afeta o nariz e vias aéreas, passagens

do sistema respiratório, causando irritação intensa,
produzindo espirros e tosse vigorosa e, se a
exposição é extrema, falta de ar. Além disso, a
exposição direta de pimenta para a mucosa do
nariz pode provocar dor intensa local, e não
raramente, dor de cabeça grave.

26

Bernstein; Joel E. Patente dos Estados Unidos, n° 5008289. 16 de abril de 1991

Este estudo visou explorar o efeito de HPbCD sobre o comportamento de permeação de CP
em solução e hidrogel.

Estes resultados demonstram a capacidade de encapsulação da capsaicina na HPbCD,

tanto no estado sólido quanto em solução, aumentando consideravelmente a sua
solubilidade em água.
A distribuição de fases e os estudos de solubilidade mostraram que HPbCD pode servir
como um solubilizante potencial e que aumenta a permeação da capsaicina.
27
Sistemas binários de capsaicina (CP) e β-
ciclodextrina (bCD) ou hidroxipropil-β-
ciclodextrina (HPbCD), foram investigados
na tentativa de melhorar as formulações da
capsaicina sendo utilizada como pesticida.
28
 C
o
-
e
v
a
p
o
r
a
ç
ã
Perfis de dissolução da CP de CP / bCD ( a ) e CP / HPbCD ( b ) sistemas binários ( + 1:0,5;
o
x 01:01; dΔ 01:02; 01:03; 1: 5; 1:01 mf; ◊ 01:05 (bCD) ou 1:3 (HPpCD) mistura
física; ● capsaicina
e pura)
s
ol
v
e
n Complexaçã
o entre HPb-
t CD e CP =
e melhora nas
> formulações
m de pesticidas
H
is
e quantidade
Pt reduzida de
CP adsovido
b
u no solo 29
-r
C
a
D
fí
>
si
O QUE SE TEM DE NOVO NO
TRABALHO

 A proposta é encapsular a capsaicina na

ciclodextrina modificada, visando a melhora nos
seus efeitos colaterais de manuseio como efeitos
alérgicos e de ataque ao sistema respiratório.

30
  OBJETIVO GERAL
 Desenvolver derivados de ciclodextrina e avaliar os
sistemas na capacidade de encapsulação de um
fármaco com aplicação específica.

 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
 Sintetizar b-ciclodextrina modificada utilizando anidrido
hexanóico;
 Caracterizar os materiais obtidos por técnicas
convencionais;
 Avaliar a capacidade complexante da b-ciclodextrina
modificada;
 Encapsular o fármaco capsaicina na b-ciclodextrina
modificada; 31

 Fazer o estudo da liberação do fármaco aplicado.

REAÇÕES EMPREGADAS

1 mmol de b-Ciclodextrina
14 mmol de anidrido hexanóico
Piridina

Agitação por 72 h
Precipitado em água gelada
Filtrado

1 mmol de b-Ciclodextrina
10 mmol de anidrido hexanóico
Dimetilformamida

Agitação por 10 h
Precipitado em água gelada

32

SHENG-HUA, L.; RUI-JUN, G.; JIAN-PING D.; DI, L.; QIANG, C. Journal of Applied Polymer
Science, Vol. 125, 396–404, 2011.
REAÇÕES EMPREGADAS

1 mmol de b-Ciclodextrina
10 mmol de anidrido hexanóico
Dimetilformamida

Agitação por 10 h e
aquecimento de 80 °C
Precipitado em água gelada
Filtrado = solução leitosa
Centrifugado

10 mg de b-Ciclodextrina
20 mg de enzima Cal-B
Acetato de vinila

Agitação por 1 h sem

aquecimento
Filtração para retirada da enzima
Precipitado em água gelada
33
REAÇÕES EMPREGADAS

1 mmol de b-Ciclodextrina
40 mmol de anidrido acético
20 mmol de diciclo-hexilcarbodiimida
4-dimetillaminopiridina
Dimetilformamida

Agitação por 24 h
Atmosfera de N2
Precipitado em água gelada

34
REAÇÃO QUE DEU CERTO

0,25 mmol de b-Ciclodextrina

7 mmol de anidrido hexanóico
Piridina

Agitação por 72 h em atmosfera

inerte com N2
Precipitado em água gelada
Filtrado

35
 RESULTADOS E DISCUSSÃO
144

136

128 a)

120

112

104

96

88
Arbitrary

80

72 b)
64

56

48

40

32

24

16

4000 3500 3000 2500 2000 1500 1000 500

Wav enumber (c m-1)

Espectros na região do infravermelho (IVTF) do produto da reação (a) e da b-ciclodextrina sem modificação (b) 36
 RESULTADOS E DISCUSSÃO DMSO-d6

40.12
39.92
39.70
39.50
38.88
DMSO-d6
OH OH

39.92
39.70
39.50
30.73 39.28
D3C
HO O OH

21.86
S CD 3

O
O
HO O O O OH

OH
OH
HO O OH

13.84
HO O

24.13
O OH HO O

30.76
O OH

HO HO OH O OH

HO O O OH

38.88
73.07
72.43
72.05

40.12
O

81.56
101.96

30.82
OH

33.31
72.10
102.56

59.94
73.16
172.87

33.73
63.31
82.46

37

170
170 160
160 150
150 140
140 130
130 120
120 110
110 100
100 90
90 80
80 70
70 60
60 50
50 40
40 30
30 20
20 10
10 0
0
ChemicalShift
Chemical Shift(ppm)
(ppm)
 Mecanismo da reação
O
+ R C
-
O

38
Esquema genérico representando a reação entre o anidrido hexanóico e a b-ciclodextrina,
em meio de piridina.
CONCLUSÕES PARCIAIS

 Pelas análises de IVTF e RMN C13 sugere-se que a

reação de modificação da b-ciclodextrina com o
anidrido hexanóico.

 Outras análises serão feitas para a caracterização

do produto modificado.

39
PERSPECTIVAS

 Análises de calorimetria exploratória diferencial,

difração de raio-X e análise termogravimétrica para
se ter uma confirmação do sucesso da reação;
 Análises para a verificação da capacidade
encapsulação do composto modificado;
 Encapsulação do fármaco capsaicina na b-CD
modificada;
 Análises para a comprovação do complexo entre
capsaicina e b-CD modificada;
 Estudo de liberação do fármaco. 40
AGRADECIMENTOS
 Aos professores:
Profª: Izabel Cristina Riegel Vidotti Miyata;
Prof°: Leandro Piovan
Profa: Sônia Faria Zawadzki
 Aos colegas:
LABPOL
Todos os colegas e amigos
 A todos os presentes!

41