FACULDADES OSWALDO CRUZ

CURSO DE FARMÁCIA

BRUNA SARTORATO RIBEIRO

DEBORAH GOLDMACHER GARCIA
GABRIELA DONNANGELO CASSETTARI
GABRIELA PACHECO DE OLIVEIRA
ISADORA RIBEIRO CHIESA
MAYARA FRAGA SANTOS

ESQUIZOFRENIA: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS, TERAPIAS E O

PAPEL DO FARMACÊUTICO EM CONTRIBUIÇÃO À ADESÃO
FARMACOTERAPÊUTICA

SÃO PAULO
2013
 BRUNA SARTORATO RIBEIRO
DEBORAH GOLDMACHER GARCIA
GABRIELA DONNANGELO CASSETTARI
GABRIELA PACHECO DE OLIVEIRA
ISADORA RIBEIRO CHIESA
MAYARA FRAGA SANTOS

ESQUIZOFRENIA: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS, TERAPIAS E O

PAPEL DO FARMACÊUTICO EM CONTRIBUIÇÃO À ADESÃO
FARMACOTERAPÊUTICA

Monografia apresentada às Faculdades Oswaldo Cruz

como parte dos requisitos exigidos para a
conclusão do curso de Farmácia

Orientadora: Professora MSc. Fernanda Yakel Stefani

São Paulo
2013
 BRUNA SARTORATO RIBEIRO
DEBORAH GOLDMACHER GARCIA
GABRIELA DONNANGELO CASSETTARI
GABRIELA PACHECO DE OLIVEIRA
ISADORA RIBEIRO CHIESA
MAYARA FRAGA SANTOS

ESQUIZOFRENIA: ASPECTOS FISIOPATOLÓGICOS, TERAPIAS E O

PAPEL DO FARMACÊUTICO EM CONTRIBUIÇÃO À ADESÃO
FARMACOTERAPÊUTICA

Monografia apresentada às Faculdades Oswaldo Cruz como parte dos requisitos exigidos para
a conclusão do curso de Farmácia

Trabalho aprovado em (dia), de (mês) de (ano) pela seguinte Banca Examinadora:

_______________________________________________________________
Professora MSc. Fernanda Yakel Stefani
Faculdades Oswaldo Cruz

_______________________________________________________________
Professor MSc. Ricardo D’Agostino Garcia
Faculdades Oswaldo Cruz

_______________________________________________________________
Professor MSc. José Muradian Filho
Faculdades Oswaldo Cruz

São Paulo
2013
 Aos nossos pais, que nos deram a oportunidade e o suporte para
corrermos atrás de nosso sonho de sermos farmacêuticas capacitadas
e foram fundamentais por termos chego até aqui com sucesso.
À nossa orientadora, Fernanda Stefani, que esteve ao nosso lado,
passo a passo, ao longo desse ano para o desenvolvimento desse trabalho.
A todos os pacientes esquizofrênicos e seus familiares que
permanecem nessa luta incessante por qualidade de vida.
Este trabalho é especialmente para eles!
 AGRADECIMENTOS

Em primeiro lugar a toda a nossa família, nossa base, que foi fundamental ao longo do
curso, participando e dando suporte nos muitos momentos de angústia e desespero e, também
nos infinitos momentos de felicidade. Vocês foram e continuarão sendo sempre a nossa
motivação para batalhar pelo nosso lugar ao sol!
Também gostaríamos de agradecer à nossa orientadora, pela dedicação e empenho em
nos conduzir para a realização desta monografia, na árdua tarefa de ampliar e disseminar o
conhecimento, desempenhando tudo isso de forma brilhante.
A todos os professores, que ao longo de todo o curso, se dispuseram a ensinar,
aprender, compreender e engrandecer, de forma mútua, aluno e educador. Esperamos que
continuem nessa batalha pelo conhecimento e formação de grandes profissionais
farmacêuticos.
E a todos que contribuíram, de forma direta ou indireta, para que pudéssemos não só
sobreviver, mas de fato, viver esses cinco longos e enriquecedores anos de curso que
culminaram na realização deste trabalho.
“A loucura, objeto dos meus estudos, era até agora uma ilha perdida no oceano da razão;
começo a suspeitar que é um continente...”
Machado de Assis, O Alienista
 RESUMO

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico, caracterizado por grave

distorção da realidade e comprometimento da capacidade afetiva e de relacionamento,
trazendo ao indivíduo intenso sofrimento e prejuízo de suas atividades sociais e ocupacionais.
Os sintomas da esquizofrenia incluem delírios, alucinações, embotamento afetivo e
retraimento social e, embora sejam clássicos, não são exclusivos deste transtorno, o que torna
o diagnóstico diferencial fundamental, para que se instale a terapêutica correta. As causas
destes sintomas ainda não estão completamente esclarecidas, mas a hipótese mais aceita
atualmente e que serve como base para a terapia com medicamentos antipsicóticos é a
hipótese dopaminérgica. Todos os antipsicóticos são antagonistas dopaminérgicos, cujo
objetivo é evitar as recidivas e recorrências dos surtos psicóticos, mantendo o paciente sob
controle, reduzindo assim o tempo de hospitalização e permitindo a sua reintrodução ao
convívio social. Entretanto, muitos destes medicamentos provocam efeitos colaterais
intoleráveis ao que se atribui a baixa adesão do paciente ao tratamento, entre outros fatores.
Portanto, é necessário que o paciente esquizofrênico seja acompanhado por uma equipe de
saúde multidisciplinar, para que seja determinada a melhor farmacoterapia associada ao
menor número de efeitos colaterais, melhorando a adesão ao tratamento. Sob este aspecto o
farmacêutico é peça chave, na realização da atenção farmacêutica e do seguimento
farmacoterapêutico. O objetivo desta revisão bibliográfica é fornecer uma melhor
compreensão acerca da fisiopatologia da esquizofrenia, bem como dos tratamentos atualmente
disponíveis, ressaltando o papel fundamental do farmacêutico na adesão do paciente ao
tratamento e no engajamento familiar a este contexto terapêutico.

Palavras-chave: Esquizofrenia. Hipótese dopaminérgica, Antipsicóticos, Atenção

farmacêutica.
 ABSTRACT

Schizophrenia is a chronic psychiatric disorder characterized by severe distortion of

reality and commitment capacity and affective relationship, the individual bringing intense
suffering and loss of their social and occupational activities. The symptoms of schizophrenia
include deliriousness, hallucinations, dulling affect and social withdrawal, and although they
are classics, are not unique to this disorder, which makes the differential diagnosis essential
for them to install a correct therapeutic. The causes of these symptoms are not yet completely
understood, but the most accepted hypothesis which serves as the basis for therapy with
antipsychotic drugs is the dopamine hypothesis. All antipsychotics are dopamine antagonists,
that objective is preventing relapses and recurrences of psychotic episodes, keeping the
patient under control, thus reducing hospitalization time and allowing its reintroduction to
social life. However, many of these medications cause intolerable side effects that are
attributed to low adherence to treatment, among other factors. Therefore, it is necessary that
the schizophrenic patient is accompanied by a team of multidisciplinary health, to be given
the best pharmacotherapy associated with fewer side effects, improved treatment adherence.
In this respect the pharmacist is a key in the realization of pharmaceutical care. The purpose
of this literature review is to provide a better understanding of the pathophysiology of
schizophrenia, as well as the currently available treatments, highlighting the role of the
pharmacist in patient adherence to treatment and family engagement in this therapeutic
context.

Keywords: Schizophrenia, Dopamine hypothesis, Antipsychotics, Pharmaceutical care.

 LISTA DE ABREVIAÇÕES

APD – Agonistas Parciais de Dopamina

APG – Antipsicótico de Primeira Geração
ASG – Antipsicóticos de Segunda Geração
BDNF – Fator Neurotrófico Derivado do Cérebro
CID – Código Internacional da Doença
DISC-1 – Desorganizada na Esquizofrenia 1
DKA – Cetoacidose Diabética
DSM – Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais
DT – Discinesia Tardia
ECT – Eletroconvulsoterapia
ESD – Estabilizadores do Sistema de Dopamina
FDA – “Food and Drug Administration”
HHM – Síndrome Hiperosmolar
LTP – “Long Term Potenciation”
MK801 – Dizocilpina
OMS – Organização Mundial de Saúde
PANSS – Escala de Sintomas Positvos e Negativos
PCP – Phencyclidina
PRM – Problemas Relacionados com Medicamentos
RMN – Ressonância Magnética Nuclear
RNM – Resultados Negativos associados à Medicação
SEP – Sintomas Extrapiramidais
TC – Tomografia Computadorizada
 SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO ................................................................................................................... 12

2 OBJETIVOS ........................................................................................................................ 15

3 SINTOMAS E DIAGNÓSTICO DA ESQUIZOFRENIA ............................................... 16

3.1 SINTOMAS ........................................................................................................................ 16

3.2 DIAGNÓSTICO ................................................................................................................. 19

3.2.1 Subtipos de esquizofrenia ............................................................................................. 22

3.3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL ...................................................................................... 25

4 FISIOPATOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA .................................................................. 26

4.1 HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA ....................................................................................... 26

4.2 HIPÓTESE NEURODEGENERATIVA ........................................................................... 29

4.3 HIPÓTESE DO NEURODESENVOLVIMENTO ............................................................ 31

4.3.1 Genes que afetam a conexão ......................................................................................... 33

4.3.2 Genes que afetam a sinaptogênese ............................................................................... 35

4.3.3 Genes que afetam os receptores de NMDA ................................................................. 35

5 TERAPIAS UTILIZADAS NO CONTROLE DA ESQUIZOFRENIA ......................... 38

5.1 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS ............................................................................................ 38

5.1.1 Mecanismo de ação dos APG........................................................................................ 39

5.2 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS ......................................................................................... 44

5.2.1 Mecanismo de Ação dos ASG ....................................................................................... 46

5.2.2 Efeitos colaterais dos ASG ............................................................................................ 52

5.2.3 Clozapina ........................................................................................................................ 58

5.3. ANTIPSICÓTICOS DE AÇÃO PROLONGADA............................................................ 62

5.4. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................ 64

5.5 ELETROCONVULSOTERAPIA ...................................................................................... 66

5.6 PERSPECTIVAS FUTURAS ............................................................................................ 66

6 ATENÇÃO FARMACÊUTICA ......................................................................................... 69

7 DISCUSSÃO ........................................................................................................................ 80

8 CONCLUSÃO...................................................................................................................... 84

REFERÊNCIAS ..................................................................................................................... 85
 12

1 INTRODUÇÃO

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave e crônico que afeta cerca de 1 a 2%

da população mundial, independentemente de sexo, idade, raça e nível socioeconômico
(MENEGATTI et al., 2003; SALGADO, J. et al, 2008), caracterizado por distorção grave da
realidade, associada a alteração das capacidades afetiva, de comunicação e de relacionamento
(SADOCK e SABOCK, 2007).
Apesar de possuir uma baixa incidência (3 a cada 10.000 pessoas), a esquizofrenia
possui uma alta prevalência em decorrência da sua cronicidade e por não existir cura. As taxas
de prevalência da esquizofrenia dependem de uma série de fatores, tais como a
disponibilidade e resposta ao tratamento. A prevalência média da esquizofrenia é de 4,6/1000
para a prevalência de ponto, 3,3/1000 para a prevalência de período, 4,0/1000 para a
prevalência de vida, e de 7,2/1000 para o risco mórbido de vida (McGRATH, 2008;
FISCHER, 2012; WHO, 2013). Os estudos epidemiológicos realizados no Brasil originam
estimativas de incidência e prevalência compatíveis com as observadas em outros países
(MARI, 2000).
A esquizofrenia está entre as desordens médicas mais incapacitantes e
economicamente catastróficas, classificada pela Organização Mundial de Saúde (OMS) como
uma das dez enfermidades que mais contribuem para a Carga Global de Doenças (Global
Burden of Disease) - uma avaliação abrangente da mortalidade e incapacidade causada por
doenças graves. (FISCHER, 2012)
Um estudo realizado nos Estados Unidos visando avaliar os custos gerados pela
doença traduz em valores a importância da incapacidade gerada pela esquizofrenia. Estimou-
se um valor de US$ 62,7 bilhões, dos quais US$ 22,7 bilhões são relacionados a custos
diretos, US$ 7 bilhões a atendimentos ambulatoriais, US$ 5 bilhões a medicações, US$ 2,8
bilhões a internações e US$ 8 bilhões a moradores de rua. Os custos diretos não médicos
foram estimados em US$ 7,6 bilhões e os custos indiretos em US$ 32,4 bilhões, relacionados
principalmente ao desemprego. (DALTIO, 2007)
Sabe-se que a esquizofrenia é uma doença multifatorial. Diversos são os fatores que
aumentam o risco de desenvolver esquizofrenia. As complicações obstétricas têm sido
relatadas em cerca de 20% dos pacientes esquizofrênicos, sendo estas um fator precoce para o
 13

desenvolvimento da doença. Estas complicações podem ser decorrentes tanto de problemas

durante a gravidez (sangramento, pré-eclâmpsia, diabetes gestacional, etc.), quanto de
crescimento e desenvolvimento anormais (baixo peso, malformações, etc.) e de problemas
durante o parto. Além disso, adversidades na infância como separação dos pais, abuso infantil
e bullying também vem sendo relatados como fatores precoces (BRESSAN & FILHO, 2007;
STILO, 2012).
Alguns fatores tardios, como estilo de vida estressante, traumas, isolamento social e
uso de drogas de abuso como estimulantes e/ou maconha também podem contribuir para o
desenvolvimento da doença (STILO, 2010).
Com o aprimoramento de técnicas genéticas e o avanço da biologia molecular, pôde-se
relacionar microdeleções em determinados genes com o desenvolvimento da esquizofrenia.
Esta descoberta contribui com a ideia que predisposição genética é fundamental para o
desencadeamento da doença (CONSTAIN; BASSETT, 2012).
A esquizofrenia geralmente começa a se manifestar no início da idade adulta, entre 15
e 25 anos. Os homens tendem se desenvolver esquizofrenia um pouco mais cedo do que as
mulheres. Ao passo que a maioria dos homens manifesta a patologia entre 16 e 25 anos de
idade, a incidência em mulheres é maior após os 30 anos. A idade média de início é 18 anos
nos homens e 25 anos nas mulheres (SHAM, 1994). Alguns estudos sugerem que a
esquizofrenia tende a ser mais comum (razão 1,4:1) e mais intensa em homens, o que confere
um melhor prognóstico às mulheres (STILO, 2010).
As características da esquizofrenia geralmente incluem sintomas positivos, como
alucinações ou delírios, sintomas negativos, como embotamento afetivo e retraimento social,
discurso desorganizado e deficiências na cognição, incluindo atenção, memória e funções
executivas. (FISCHER, 2012)
O diagnóstico é essencialmente clínico e envolve o reconhecimento de diversos sinais
e sintomas associados ao prejuízo no funcionamento sócio-ocupacional do indivíduo Os
sintomas subsindrômicos (sintomas que apesar de presentes não atendem aos critérios
diagnósticos para esquizofrenia) e a fase prodrômica (fase que antecede o surto psicótico) são
quase que, invariavelmente, identificados retrospectivamente, após o diagnóstico da
esquizofrenia. Assim, embora a primeira hospitalização seja considerada como o começo do
transtorno, os sinais e sintomas, frequentemente, estiveram presentes por meses ou até mesmo
por anos (FILHO & FILHO, 1996; STAHL, 2010).
 14

Apesar de não possuir cura, a esquizofrenia é uma doença controlável através da

farmacoterapia e da psicoterapia, que buscam tratar os sintomas positivos, negativos e
cognitivos da doença. Dados da OMS demonstram que a esquizofrenia atinge cerca de 24
milhões de pessoas ao redor do mundo, dentre as quais mais de 50% não recebem o
tratamento de forma adequada.
Atualmente, o tratamento farmacológico utilizado para o controle da esquizofrenia
envolve principalmente o uso de antipsicóticos típicos e atípicos. Em casos onde a resposta à
terapia farmacológica convencional é insatisfatória, além do tratamento farmacológico,
utiliza-se a eletroconvulsoterapia (ECT), apesar de não possuir seu modo de ação totalmente
elucidado e levantar algumas controvérsias (KOVACS, 2011; LEIKNES et al, 2012).
Quanto mais cedo for iniciado o tratamento da esquizofrenia, melhor é a resposta do
paciente e mais fácil é a sua reintrodução à sociedade, o que reforça a importância do
diagnóstico precoce e diferencial desta doença. Além disso, a adesão do paciente ao
tratamento é fundamental para que se previnam as recaídas, ou seja, a ocorrência de novos
surtos psicóticos, uma vez que, a cada novo surto ocorre degeneração neuronal e o paciente se
recupera do episódio, mas com uma capacidade cognitiva menor.
Considerando que a esquizofrenia é uma doença psiquiátrica grave, crônica,
atualmente sem cura, com início entre a adolescência e o início da idade adulta, com
considerável prejuízo sócio ocupacional sobre a vida de seu portador, é de fundamental
importância a compreensão de sua fisiopatologia e das estratégias terapêuticas atualmente
empregadas, ressaltando a relevância do diagnóstico precoce bem como, a adesão do paciente
ao tratamento para prevenção das recaídas, garantindo a retomada de suas atividades sociais e
ocupacionais, com o menor prejuízo cognitivo possível.
 15

2 OBJETIVOS

Visto que a esquizofrenia é uma doença psiquiátrica complexa, crônica, sem cura e
com valores significativos de incidência, o presente trabalho tem como objetivo a
compreensão da fisiopatologia da doença, bem como o entendimento das terapias
farmacológicas e não farmacológicas que podem ser utilizadas para o controle da patologia,
com elucidação da importância da atenção farmacêutica e do papel do farmacêutico perante a
família do paciente e a sociedade.
 16

3 SINTOMAS E DIAGNÓSTICO DA ESQUIZOFRENIA

A quinta edição do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM-

V) define a esquizofrenia como uma síndrome crônica, com alta taxa de recidiva (> 70%),
caracterizada pela presença de delírios e comportamentos bizarros, sintomas negativos, e,
ocasionalmente, algum trantorno do humor (CHIEN e YIP, 2013).
Os sintomas característicos da esquizofrenia manifestam-se no final da adolescência e
no início da fase adulta e compreendem disfunções cognitivas e emocionais que
comprometem a percepção, o afeto, o pensamento inferencial, a linguagem e a capacidade de
se comunicar. O diagnóstico é essencialmente clínico e envolve o reconhecimento de uma
constelação de sinais e sintomas associados ao prejuízo no funcionamento sócio ocupacional
do indivíduo (SADOCK e SABOCK, 2007).

3.1 SINTOMAS

Caracteristicamente, os sintomas da esquizofrenia podem ser enquadrados em duas

amplas categorias – positivos e negativos (DSM-V; SADOCK e SABOCK, 2007; STAHL,
2010).
Os sintomas positivos são fundamentais para o diagnóstico da esquizofrenia e
incluem: delírios, alucinações, comportamento amplamente desorganizado ou catatônico, fala
desorganizada, distorções ou exageros da linguagem e da comunicação (DSM-IV). Tais
sintomas são frequentemente ressaltados porque podem ser dramáticos e surgir subitamente
quando o paciente descompensa com um episódio psicótico (ruptura da realidade). Estes
sintomas refletem geralmente o excesso das funções normais e são os alvos das medicações
antipsicóticas (STAHL, 2010).

Os delírios são crenças errôneas, habitualmente envolvendo a interpretação incorreta

de percepções ou vivências. O delírio mais comum observado na esquizofrenia e que atinge
cerca de 90% dos pacientes é o do tipo persecutório, onde a pessoa acredita estar sendo
seguida, enganada ou espionada. Mas existem outros temas como o de referência (pensar
 17

equivocadamente que algo se refere à própria pessoa), somático, religioso ou de grandeza.

Além dos delírios, as alucinações compõem os sintomas positivos e podem ocorrer em
qualquer modalidade sensorial, como por exemplo, auditivas (50%), gustativas, táteis (5%),
olfativas e visuais (15%). Contudo, as alucinações auditivas são disparadamente as mais
comuns e as mais características da esquizofrenia (PULL, 2005; SILVA, 2006; STAHL,
2010).

Desde as descrições de Kraepelin, ainda no final do século XIX, é sabido que há

importante deterioração cognitiva nessa doença. Bleuler, o autor que introduziu o termo
esquizofrenia, considerava as alterações cognitivas de “sintomas fundamentais” da doença,
enquanto as alucinações e delírios de “sintomas acessórios”, ou seja, secundários. Entretanto,
durante o século XX, a perda cognitiva recebeu pouca atenção, sendo que, ainda hoje, para se
realizar o diagnóstico avalia-se apenas a presença dos sintomas positivo e negativos. Acredita-
se que isso se deva, pelo menos em parte, ao fato do prejuízo cognitivo ser menos visível que
os demais sintomas, muitas vezes detectável apenas em testes neuropsicológicos (SILVA,
2006; SALGADO, J. et al, 2008).

Desde os anos 90 essa realidade vem mudando, pois se reconhece cada vez mais que o
prejuízo cognitivo na esquizofrenia não é apenas um elemento acessório da doença, mas sim
uma característica fundamental, persistente e independente da presença de sintomas positivos
ou negativos. Além do mais, existe impacto direto, profundo e devastador na qualidade vida
do paciente, visto que os pacientes com déficit cognitivo generalizado tendem a ter um
desempenho em níveis mais baixos do que controles normais em uma variedade de testes
cognitivos. Eles apresentam múltiplos déficits neuropsicológicos em testes de raciocínio
conceitual complexo, velocidade psicomotora, memória de aprendizagem nova e incidental e
habilidades motoras, sensoriais e perceptuais (SILVA, 2006; SALGADO, J. et al, 2008).

As alterações cognitivas seletivas mais proeminentes na esquizofrenia incluem déficits

em atenção, memória e resolução de problemas. Sobretudo, é necessário ressaltar o fato de ele
ser mais intimamente relacionado ao desempenho social, funcional, vocacional e à qualidade
de vida dos pacientes, que os sintomas positivos. É cada vez mais aceita a ideia de que a
recuperação em pacientes com esquizofrenia deve ir além do controle de sintomas positivos e
negativos. A melhora cognitiva pode ser o elemento crítico para atingir a recuperação. Para
tanto, deve-se focar nos déficits cognitivos, qual o significado funcional desses déficits e qual
 18

o melhor tratamento. Portanto, o estudo da neuropsicologia da esquizofrenia é fundamental

(SALGADO, J. et al, 2008; SILVA, 2006).

Os sintomas negativos se caracterizam por redução da função normal, como

embotamento afetivo, retraimento emocional, relacionamento pobre, passividade e
retraimento social apático e falta de espontaneidade. Estão listados a seguir tais sintomas e
suas respectivas definições, conforme Stahl (2010):

 Alogia: disfunção da comunicação, restrições na fluência e na produtividade do

pensamento e da fala;
 Embotamento afetivo: restrições na amplitude e na intensidade da expressão
emocional;
 Associabilidade: redução do interesse e interação social;
 Anedonia: redução da capacidade de sentir prazer;
 Abulia: redução do desejo, motivação ou da persistência.

Tais sintomas se associam a longos períodos de internação hospitalar e funcionamento

social defasado. A redução do funcionamento normal é menos dramática do que os sintomas
positivos, no entanto é interessante observar que os sintomas negativos da esquizofrenia
determinam se o paciente funciona bem ou se evolui desfavoravelmente (STAHL, 2010).

Apesar de poder surgir de forma brusca, mais comumente a esquizofrenia se inicia de

forma insidiosa, onde os sinais e sintomas apesar de presentes, não satisfazem os critérios
diagnósticos para a doença. Esta é fase prodrômica da esquizofrenia, cujos sintomas são
pouco específicos incluindo perda de energia, iniciativa e interesses, humor depressivo,
isolamento, comportamento inadequado, negligência com a aparência pessoal e higiene. Tais
sintomas podem surgir e permanecer por algumas semanas ou até meses antes do
aparecimento de sintomas mais característicos da doença. Familiares e amigos em geral
percebem mudanças no comportamento do paciente, nas suas atividades pessoais, contato
social e desempenho no trabalho e/ou escola. Teoricamente, se estes sintomas pudessem ser
identificados e tratados precocemente com intervenções psicossociais ou farmacológicas antes
do início da ruptura psicótica, possivelmente haveria o retardo ou até mesmo a inibição do
início da síndrome esquizofrênica (FILHO & FILHO, 1996; STAHL, 2010).
 19

A complexidade e ausência de sintomas comuns a todos os pacientes esquizofrênicos

têm dificultado a compreensão da doença e a eleição de um único alvo-terapêutico
(MENEGATTI et al., 2003).

Aos sintomas positivos podem se somar sintomas agressivos e hostis como ataques de
fúria, comportamento verbalmente abusivo e de automutilação, enquanto que aos negativos,
podem sobrepor-se sintomas cognitivos e afetivos (humor deprimido, sentimento de culpa e
irritabilidade). Na prática clínica esta sobreposição de sintomas frequentemente dificulta o
diagnóstico clínico (STAHL, 2010).

Assim como ocorre em outros transtornos psiquiátricos, considera-se que os diversos

sintomas da esquizofrenia estejam hipoteticamente localizados em regiões cerebrais
específicas. Os sintomas positivos (delírios e alucinações) estão relacionados a circuitos
mesolímbicos disfuncionais, envolvendo especialmente o nucleus accumbens. Considera-se
que este núcleo faz parte dos circuitos de recompensa do cérebro, de modo que se tornam
compreensíveis os problemas de recompensa e motivação na esquizofrenia. Por outro lado, os
sintomas negativos estão associados a circuitos mesocorticais disfuncionais (STAHL, 2010).

De acordo com Stahl (2010), o córtex pré-frontal é considerado um nodo-chave na

lógica com circuitos cerebrais disfuncionais responsáveis por cada um dos sintomas
remanescentes da esquizofrenia: especificamente, o córtex pré-frontal mesocortical e
ventromedial pelos sintomas negativos e afetivos, o córtex pré-frontal dorsolateral pelos
sintomas cognitivos e o córtex orbitofrontal e suas vinculações com a amígdala pelos
sintomas agressivos e impulsivos.

3.2 DIAGNÓSTICO

O diagnóstico da esquizofrenia é realizado por meio da anamnese do paciente em

conjunto com sua família, avaliando-se os sintomas do paciente, bem como se há história
pregressa ou antecedentes familiares de transtornos mentais. Desta forma, o diagnóstico é
 20

essencialmente clínico não havendo marcadores biológicos próprios dessa doença, nem
exames laboratoriais e complementares específicos que permitam confirmar o diagnóstico de
esquizofrenia.
O diagnóstico precoce é fundamental, pois permite a adoção das medidas terapêuticas
adequadas, com o intuito de prevenir a recorrência dos surtos psicóticos e minimizar os
sintomas negativos da doença possibilitando ao paciente esquizofrênico reintroduzir-se ao
convívio social (SADOCK et al, 2013).
Os critérios atualmente empregados para o diagnóstico da esquizofrenia estão
descritos no DSM-V. Este manual foi elaborado pelos psiquiatras da Associação Americana de
Psiquiatria, independentemente da classificação elaborada pela Organização Mundial de
Saúde, a CID (Código Internacional da Doença) (CATALDO et al., 2003).

Os critérios diagnósticos para esquizofrenia constantes no DSM-V incluem:

Critério A - Sintomas Característicos (Ativos)

No mínimo dois dos seguintes quesitos, devem estar presentes por uma porção
significativa de tempo durante o período de um mês.

 Delírios;
 Alucinações;
 Discurso desorganizado;
 Comportamento amplamente desorganizado ou catatônico;
 Sintomas negativos, isto é, embotamento afetivo, alogia, expressão emocionada
diminuída e avolição.

Critério B - Disfunção Social/Ocupacional

Deve estar presente por uma porção significativa do tempo, desde o início da
perturbação. Neste critério uma ou mais áreas importantes do funcionamento, tais como
trabalho, relações interpessoais ou cuidados pessoais, estão acentuadamente abaixo do nível
alcançado antes do início (ou quando o início se dá na infância ou adolescência, incapacidade
de atingir o nível esperado de realização interpessoal, acadêmica ou profissional).

Critério C - Duração
 21

Os sinais contínuos da perturbação persistem pelo período mínimo de seis meses. Esse
período de seis meses deve incluir pelo menos um mês de sintomas (ou menos, se tratados
com sucesso) que satisfazem o critério A (sintomas da fase ativa) e pode incluir períodos de
sintomas prodrômicos ou residuais. Durante esses períodos prodrômicos ou residuais, os
sinais da perturbação podem ser manifestados apenas por sintomas negativos ou por dois ou
mais sintomas relacionados no Critério A presentes de uma forma atenuada (p. ex., crenças
estranhas, experiências sensoperceptivas estranhas).

Critério D - Exclusão de Transtorno Esquizoafetivo e Transtorno do Humor

O transtorno esquizoafetivo e o transtorno do humor com características psicóticas

foram descartados, porque primeiramente, nenhum episódio depressivo maior, maníaco ou
misto ocorreu concomitantemente aos sintomas da fase ativa; e segundo se os episódios de
humor ocorreram durante os sintomas da fase ativa, sua duração total foi breve com relação à
duração dos períodos ativo e residual.

Critério E - Exclusão de Substância/Condição Médica Geral

A perturbação não se deve aos efeitos fisiológicos diretos de uma substância (p. ex.,
uma droga de abuso, um medicamento) ou a uma condição médica geral.

Critério F - Relação com um Transtorno Global do Desenvolvimento

Se existe um histórico de Transtorno Autista ou de outro Transtorno Global do

Desenvolvimento, o diagnóstico adicional de esquizofrenia é feito apenas se delírios ou
alucinações proeminentes também estão presentes pelo período mínimo de um mês (ou
menos, se tratando com sucesso).
 22

3.2.1 Subtipos de esquizofrenia

A esquizofrenia apresenta um amplo espectro de sintomas, que variam de indivíduo

para indivíduo, havendo uma diferenciação no quadro clínico de cada paciente. Sendo assim,
o psiquiatra precisa identificar qual é o subtipo clínico que o paciente apresenta, baseando-se
na sintomatologia predominante.

O DSM-V mostra que a esquizofrenia é classificada em subtipos conforme a

manifestação sintomática que são: paranoide (predomínio de delírios e alucinações),
desorganizada ou hebefênica (predomínio de alterações da afetividade e desorganização do
pensamento), residual (estágio crônico da doença com muita deterioração e pouca
sintomatologia produtiva) e simples (diminuição da vontade e afetividade, empobrecimento
do pensamento, isolamento social). Atualmente o tipo catatônico não é mais considerado com
um subtipo da esquizofrenia, pois este termo foi significantemente ampliado, tornou-se um
especificador, já que descreve uma condição que pode ocorrer em outros transtornos, como na
depressão.

Tipo Paranóide

Este tipo de esquizofrenia possui o início mais tardio do que os outros tipos, e as
características diferenciadoras podem ser mais estáveis ao longo do tempo.

É caracterizado pela presença de delírios ou alucinações auditivas proeminentes no

contexto de uma relativa preservação do funcionamento cognitivo e do afeto. Os sintomas
como discurso desorganizado, afeto embotado ou inadequado, comportamento catatônico ou
desorganizado não são proeminentes, os delírios são tipicamente persecutórios ou de
grandeza, podendo ser múltiplos, mas geralmente são organizados em torno de um tema
coerente e os pacientes paranoide típicos são tensos, desconfiados, reservados, e
frequentemente hostis e agressivos. Os recursos egóicos (pensamentos e vontades voltados
para si) dos pacientes esquizofrênicos paranóides tendem a serem maiores do que os de
 23

pacientes catatônicos ou desorganizados. Mostram menos regressão de suas faculdades

mentais, da resposta emocional e do comportamento que os outros tipos de pacientes
esquizofrênicos (STERIN, 2005).

Os critérios diagnósticos para a esquizofrenia paranóide são: preocupação com um ou

mais delírios ou alucinações auditivas frequentes; nenhum dos seguintes sintomas são
proeminentes: discurso desorganizado, comportamento desorganizado ou catatônico, ou afeto
embotado ou inadequado (STERIN, 2005).

Tipo Desorganizado

É caracterizado pela presença de discurso e comportamento desorganizado e afeto

embotado ou inadequado. O discurso desorganizado pode ser acompanhado por atitudes tolas
e risos sem relação adequada com o conteúdo do discurso, além de trejeitos faciais.
Geralmente são ativos, mas de um modo desprovido de propósito, não construtivo. Há um
pronunciado transtorno do pensamento e o contato com a realidade é pobre. A aparência
pessoal e o comportamento social estão dilapidados (STERIN, 2005).

A desorganização comportamental (isto é, falta de orientação para um objetivo) pode

levar a uma severa perturbação na capacidade de executar atividades da vida diária (STERIN,
2005).

Os critérios diagnósticos para a esquizofrenia do tipo desorganizado são: discurso

desorganizado; comportamento desorganizado; afeto embotado ou inadequado; não são
satisfeitos os critérios para o tipo catatônico (STERIN, 2005).

Tipo Indiferenciado
 24

É caracterizado pela presença de sintomas que satisfazem o Critério A de

esquizofrenia, mas não satisfazem os critérios para os tipos paranóide, desorganizado ou
catatônico (STERIN, 2005).

Tipo Residual

É caracterizado pela presença de evidências contínuas de perturbação esquizofrênica, na

ausência de um conjunto completo de sintomas ativos ou de sintomas suficientes pra a
classificação como outro tipo de esquizofrenia. O embotamento emocional, retraimento
social, comportamento excêntrico, pensamento ilógico, e leve afrouxamento das associações
são comuns no tipo residual. Os delírios e alucinações, se presentes, não são proeminentes
nem acompanhadas por forte afeto (STERIN, 2005).

Os critérios para esquizofrenia residual são: ausência de delírios e alucinações,

discurso desorganizado e comportamento amplamente desorganizado ou catatônico
proeminentes; existem evidências contínuas da perturbação, indicadas pela presença de
sintomas negativos ou por dois ou mais sintomas relacionados no Critério A
para esquizofrenia, presentes de forma atenuada (por ex., crenças estranhas, experiências
perceptuais incomuns) (STERIN, 2005).

Os especificadores e estudiosos também criaram uma tentativa de refinar o

diagnóstico, também segundo o DSM-V e constituem com uma contribuição para a prática
clinica através da classificação abaixo baseada no número de episódios:

I. Primeiro episódio, atualmente em episódio agudo: primeira manifestação do transtorno,

preenchendo os critérios diagnósticos de sintomas e de tempo.
I. II. Primeiro episódio, atualmente em remissão parcial: remissão parcial e um período de
tempo durante o qual uma melhora depois de um episódio prévio é mantida e no qual os
critérios definidores do transtorno são apenas parcialmente preenchidos.
 25

I. III. Primeiro episódio, atualmente em remissão completa: remissão completa e um período

de tempo depois de um episódio prévio, no qual nenhum sintoma especifico do transtorno está
presente.
I. IV. Múltiplos episódios, atualmente em episódio agudo: múltiplos episódios podem ser
definidos depois de, no mínimo, dois episódios (isto é, depois de um primeiro episódio, uma
remissão e, no mínimo, uma recaída).
I. V. Múltiplos episódios, atualmente em remissão parcial.
I. VI. Múltiplos episódios, atualmente em remissão completa.
I. VII. Contínuo: sintomas que preencham os critérios diagnósticos do transtorno estão
presentes na maior parte do curso da doença, com períodos subsindromicos de duração breve
em relação ao curso total.
I. VIII. Não especificado.

3.3 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

O diagnóstico diferencial é extremamente relevante para o tratamento da

esquizofrenia, pois muitas manifestações clínicas e sintomas psicóticos apresentados pelos
indivíduos esquizofrênicos se assemelham a outros transtornos psiquiátricos, como o
Transtorno do Humor Bipolar. Desta forma, os transtornos psiquiátricos devem ser analisados
cuidadosamente, quando houver uma suspeita de esquizofrenia, para que o diagnóstico seja
referido a cada causa adequadamente (CATALDO et al., 2003).
 26

4 FISIOPATOLOGIA DA ESQUIZOFRENIA

A esquizofrenia é um transtorno multifatorial no qual estão envolvidas alterações

neuroquímicas associadas à predisposição genética, fatores ambientais e psicossociais
(SADOCK e SABOCK, 2007; STAHL, 2010). Dentre as hipóteses que procuram
fundamentar as bases fisiopatológicas da esquizofrenia estão a hipótese dopaminérgica, que
hoje constitui a base subjacente à terapia medicamentosa, e as hipóteses neurodegenerativa e
do neurodesenvolvimento (STAHL, 2010).

4.1 HIPÓTESE DOPAMINÉRGICA

Existem quatro vias dopaminérgicas chave no cérebro (STAHL, 2010):

 Via mesolímbica: projeta-se da área tegumentar ventral do mesencéfalo ao nucleus

accumbens (centro do prazer no cérebro) e está envolvida no controle dos
comportamentos emocionais, bem como nas sensações de prazer e nos comportamentos
de motivação e recompensa. Esta via está relacionada aos sintomas positivos da
esquizofrenia (delírios e alucinações).
 Via mesocortical: projeta-se da área tegumentar ventral mesencefálica para as áreas do
córtex pré-frontal (ventromedial e dorsolateral). Esta via está relacionada aos sintomas
negativos, afetivos, cognitivos da esquizofrenia.
 Via nigroestriada: projeta-se da substância negra pars compacta para o estriado. Esta via
faz parte do sistema nervoso extrapiramidal e controla as funções motoras e os
movimentos.
 Via tuberoinfundibular: faz projeção do hipotálamo para a glândula hipófise e controla a
secreção de prolactina.
 27

A primeira evidência da hipótese dopaminérgica em quadros de esquizofrenia foi

descrita por Carlsson (Nobel em Medicina, 2001) e Lindqvist, em 1963, quando observaram
acúmulo de metabólitos da dopamina no cérebro de coelhos tratados com clorpromazina e
haloperidol. Assumindo que estes antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 pós-sinápticos,
estes autores propuseram que poderia estar ocorrendo um excesso na receptação neuronal,
consequentemente havia acúmulo desses metabólitos devido à ação das enzimas catecol-O-
metiltransferase e monoamino oxidase (MENEGATTI et al., 2003).

Esta teoria também foi baseada na observação de que certas drogas tinham habilidade
em estimular a neurotransmissão dopaminérgica. Constatou-se que a droga psicoestimulante
anfetamina, quando administrada em doses altas e repetidas, causava uma psicose tóxica com
características muito semelhantes às da esquizofrenia em fase ativa. A semelhança é tão
grande, que pode levar a erros diagnósticos, caso o psiquiatra ignore que o paciente tenha
ingerido anfetamina. Sabe-se que essa droga atua nos terminais dopaminérgicos aumentando a
liberação de dopamina, além de impedir sua inativação na fenda sináptica, por inibir o
mecanismo neuronal de receptação existente na membrana pré-sináptica. Assim, é possível
que os sintomas esquizofreniformes - grande agitação psicomotora, alucinações auditivas, e
ideias delirantes do tipo persecutório - sejam devidos ao excesso de atividade dopaminérgica
determinada pela anfetamina (GRAEFF, 1989).

A hipótese dopaminérgica sugere que os sintomas positivos da esquizofrenia sejam

uma consequência da atividade dopaminérgica excessiva da via mesolímbica (STAHL, 2010).
Esta hipótese é baseada no fato de: (1) drogas que aumentam a atividade dopaminérgica como
a levodopa e a anfetamina, agravam os sintomas psicóticos em pacientes esquizofrênicos ou
podem induzir psicose do tipo paranoide, indistinguível da esquizofrenia; (2) todos os
antipsicóticos são antagonistas de receptores D2 para dopamina, com eficácia clínica
comprovada no controle e prevenção dos surtos psicóticos e (3) a resposta clínica à terapia
antipsicótica é compatível com a redução do ácido homovanílico, um metabólito primário da
dopamina, no líquor, plasma e urina (LASLEY, 2008).

Outro ponto essencial demonstrado por Seeman e colaboradores (1993) foi o aumento
da população de receptores dopaminérgicos no cérebro de pacientes esquizofrênicos. Este
aumento foi observado em torno de 60% para receptores do tipo D4, enquanto que o aumento
de receptores D2 e D3 observado em torno de 10%, evidenciando assim uma hiperatividade
dopaminérgica. Abi-Dargham e colaboradores (2003) fizeram um experimento onde a
 28

biossíntese de dopamina foi farmacologicamente inibida. Por conseguinte, procedeu-se à

medida da diferença da população de receptores D2 em indivíduos sadios e esquizofrênicos,
antes e após a depleção de dopamina. Através dos resultados foi possível identificar que, em
pacientes esquizofrênicos ocorre tanto a hiperprodução de dopamina em neurônios pré-
sinápticos quanto o aumento da densidade de receptores D2 na membrana pós-sináptica
(MENEGATTI et al., 2003).

Com relação ao papel da via dopaminérgica mesocortical a questão ainda é polêmica.

Os especialistas atribuem alguns dos sintomas negativos e os sintomas congnitivos da
esquizofrenia a um déficit da atividade dopaminérgica da via mesocortical que se projeta
para o córtex pré-frontal dorsolateral, enquanto que, as manifestações afetivas e os outros
sintomas negativos são atribuídos a também uma redução da atividade dopaminérgica das
projeções mesocorticais para o córtex pré-frontal ventromedial (STAHL, 2010).

Em pacientes esquizofrênicos não submetidos à terapia com antipsicóticos,

especialmente os convencionais, as vias dopaminérgica nigroestriada e tuberoinfundibular
estão com suas atividades normais (STAHL, 2010).

A figura 1 demonstra a hipótese dopaminérgica, relacionando as quatro vias-chaves na

esquizofrenia com os sintomas característicos desta patologia:

Figura 1: Hipótese dopaminérgica da esquizofrenia e vias envolvidas na patologia.

Fonte: STAHL, p. 189, 2010.
 29

Integrada à hipótese dopaminérgica para a esquizofrenia está a hipótese

glutamatérgica, que surgiu com a evidência da diminuição de níveis de glutamato em
pacientes esquizofrênicos (KIM, et al, 2010).

A presença do glutamato é fundamental para a migração e crescimento neural,

sinaptogênese, maturação das sinapses e a poda de sinapses supranumerárias por apoptose no
cérebro em desenvolvimento, ocorrem na falta de glutamato (GOFF, 2001; HERESCO-
LEVY, 2003). Além disso, possui papel na citoarquitetura e conectividade neuronal, sendo
também o mediador da excitoxicidade neural, que causa danos ao sistema nervoso
(TAMMINGA, 1998; GOFF, 2001; HERESCO-LEVY, 2003).

As vias que estão envolvidas na esquizofrenia como a cortico-estriatal, tálamo-cortical

e fibras de associação córtico-cortical utilizam o glutamato como o neurotransmissor, com
isto, mecanismos de controle recíprocos entre os sistemas glutamato e dopamina operam
promovendo comunicação entre gânglios da base, tálamo e córtex modulando comportamento
e cognição. Portanto, um aumento da transmissão de dopamina ou uma diminuição da
transmissão de glutamato, pode desencadear sintomas psicóticos, assim, um agente que
interfira nestes dois moduladores pode alterar a sensibilidade do sistema (LEVY, 2003;
MOGHADDAM, 2003; DARGHAM et al, 2005).

4.2 HIPÓTESE NEURODEGENERATIVA

A esquizofrenia é abordada como uma doença neurodegenerativa, pelo seu caráter

progressivo e por se acreditar que cada ciclo de surto psicótico, com remissões e recidivas,
resultam em morte neuronal com decaimento da função cerebral (STAHL, 2010).

Por volta da metade da década de 1970, diversos estudos e exames realizados como a
tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética do crânio em indivíduos
esquizofrênicos, demonstraram anormalidades funcionais e estruturais nos cérebros destes
indivíduos, bem como alterações anatômicas por meio da identificação da totalidade do
 30

cérebro. Verificou-se um volume reduzido do hipocampo e ventricular, e o alargamento de

sulcos corticais em pacientes com episódios psicóticos, com relação aos controles saudáveis.
Tais estudos de TC de crânio renovaram também o interesse em estudos patológicos post-
mortem em cérebros de esquizofrênicos, e, com os avanços metodológicos nesta área, novas
evidências começaram a surgir (ELKIS et al., 1995; HOPKINS & LEWIS, 2000; STAHL,
2010).
Estudos recentes sugerem que os cérebros de alguns pacientes esquizofrênicos são
mais leves e menores em comparação a indivíduos normais. Além disso, alterações cerebrais
mais localizadas têm sido identificadas. As áreas mais consistentemente implicadas têm sido
as porções mediais dos lobos temporais, sobretudo hipocampo e giro para-hipocampal.
Diminuições de volume em áreas frontais, tálamo, gânglios da base e corpo caloso têm sido
também sugeridas. Com base nisto sugere-se um processo neurodegenerativo com perda
progressiva de função cerebral que pode evoluir durante a progressão da esquizofrenia
(ELKIS et al., 1995; HOPKINS & LEWIS, 2000; STAHL, 2010).

A partir da década de 1980, estudos usando ressonância magnética nuclear (RMN),

técnica de diagnóstico por imagem mais sofisticada que a TC, têm permitido a avaliação de
pacientes esquizofrênicos vivos e não medicados com fantástica resolução anatômica. Os
achados de RMN confirmam a presença de reduções volumétricas especificamente em lobos
temporais mediais, mais pronunciadas no hemisfério esquerdo. Outras áreas temporais têm
sido também implicadas, principalmente aquelas envolvidas em produção de linguagem,
como o giro temporal superior. A consistência dos achados de RMN e neuropatalógicos tem
levado diversos pesquisadores a sugerir que alterações estruturais nos lobos temporais estão
firmemente presentes na doença, variando em intensidade de paciente para paciente (SILVA,
2006).

Um grande número de processos neurodegenerativos foram propostos como hipóteses,

com uma variação da programação genética anormal da apoptose e da degeneração
subsequente de neurônios importantes, para submeter a exposição pré-natal de toxinas,
infecções ou desnutrição, até o processo de perda neuronal, conhecido como excitotoxicidade.
Se os neurônios estiverem excitados enquanto medeiam sintomas positivos e morrem então
por um processo tóxico causado por neurotransmissão excitatória excessiva, isso pode levar a
um estado residual de esgotamento, encaminhando-se, portanto, para sintomas negativos, que
 31

são caracterizados por pobreza do conteúdo do pensamento e da fala, embotamento afetivo,

isolamento, apatia, déficit de atenção, dentre outros (CATALDO et al., 2003; STAHL, 2010).

4.3 HIPÓTESE DO NEURODESENVOLVIMENTO

Existem muitas teorias sobre a etiologia da esquizofrenia sugerindo que este transtorno
é o resultado de um conjunto de erros biológicos básicos que ocorrem inicialmente e que
levam a um conjunto de anomalias estruturais, funcionais ou bioquímicas no desenvolvimento
cerebral, obtendo como consequência disfunções no desenvolvimento cerebral devido a um
processo neurodegenerativo interligado (CICCHETTI et al., 2006; STAHL, 2010).

A teoria neurodesenvolvimental da esquizofrenia é baseada na hipótese de que insultos

cerebrais precoces afetam o neurodesenvolvimento e podem causar disfunções em seu
processo de maturação, predispondo o indivíduo a manifestar a doença (NOTO, 2012).

Ao longo do tempo observou-se que pacientes que exibem anormalidades sutis no

decorrer de seu desenvolvimento, podem estar relacionados há alterações que ocorreram
durante a embriogênese. Essas alterações foram detectadas em termo de assimetria cerebral,
agrupamento e migração neuronal, densidade neuronal em diferentes regiões cerebrais,
formação de sinapses e organização da citoarquitetura. Além disso, também foram observadas
diferenças morfológicas, como alargamento dos ventrículos laterais e alterações volumétricas
em estruturas corticais e subcorticais, e no córtex frontal e temporal medial (NOTO, 2012).

Com base nisso, a melhor conclusão que se atribuiu foi que a hipótese
neurodesenvolvimental e a hipótese neurodegenerativa são complementares, ou seja, não são
processos mutuamente exclusivos, possuindo uma reação dialética. Desta forma
predisposições genéticas determinariam uma maior predisposição a fatores ambientais
precoces, como por exemplo, complicações obstétricas, que causariam alterações
neurofisiológicas, como, por exemplo, alterações na arborização neuronal, resposta
dopaminérgica exacerbada e diminuição do volume de estruturas cerebrais, sugerindo assim
 32

que uma lesão no cérebro no início do desenvolvimento fetal poderia contribuir para a causa
da esquizofrenia. Assim mostra-se que a esquizofrenia é considerada um transtorno complexo,
multifatorial e poligênico, ou seja, formulou-se a hipótese de que a etiologia da doença está
relacionada a uma complexa interação entre fatores genéticos e fatores ambientais onde
implicam prejuízos no neurodesenvolvimento (LIEBERMAN et al., 2001; STAHL, 2010;
NOTO, 2012).

É importante ressaltar que as exposições a estes fatores ambientais provocam

alterações na trajetória do desenvolvimento de um cérebro vulnerável, porém, uma minoria
das pessoas expostas tem a base genética para desenvolver a doença (LIEBERMAN et al.,
2013).

Dentre todos os fatores ambientais as complicações pré e perinatais, particularmente as

associadas à hipóxia, parecem estar mais fortemente associados a um maior risco para a
esquizofrenia, surgindo como um fator de risco em uma grande porção dos casos (30% a
40%), mais do que qualquer outra complicação na gravidez e sinais de um mau
desenvolvimento fetal. As complicações associadas à hipóxia fetal são também de grande
interesse, pois a privação de oxigénio no feto constitui um mecanismo plausível para a
explicação da maior parte das patologias estruturais do cérebro, detectadas em estudos de
neuroimagem em adultos com esquizofrenia. Este padrão parece ser consistente com uma
interação genótipo – ambiente, na qual complicações obstétricas relacionadas com a hipóxia
representam acontecimentos ambientais aleatórios, que podem acrescentar ou multiplicar o
risco de expressão fenotípica da esquizofrenia, quando ocorrem em um indivíduo
geneticamente vulnerável (CICCHETTI et al., 2006).

Os modelos de estresse-diátese da esquizofrenia sugerem que o estresse ambiental

pode interagir com a vulnerabilidade genética, ativando sintomas psicóticos e exacerbando
sintomas no curso da doença. Ou seja, este modelo argumenta que a susceptibilidade
específica de cada indivíduo (diátese), quando influenciada por uma experiência estressante,
permite o desenvolvimento dos sintomas que compõem a esquizofrenia, sendo que esse fator
gerador de estresse pode ser biológico ou psicológico (CICCHETTI et al., 2006).

A excitoxicidade que pode ser geneticamente programada ou deflagrada

ambientalmente, também pode provocar lesões neuronais, especialmente se a mesma estiver
presente no hipocampo ventral antes de terem sido completadas as conexões no cérebro em
 33

desenvolvimento, podendo provocar um impacto sobre o desenvolvimento do cortéx pré-

frontal e ocasionar a perda da conexão com esta área. Este conjunto anormal de conexões
neuronais pode ser o substrato biológico para os sintomas da esquizofrenia (STAHL, 2010).

Os principais genes de suscetibilidade à esquizofrenia são aqueles que afetam a

conexão, os que afetam a sinaptogênese e os genes que afetam os receptores de NMDA.
Quatro são os genes que regulam a síntese de proteínas-chave na conexão neuronal e a
sinpatogênese, São elas: (1) BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro), (2) disbindina,
também conhecida como proteína de ligação da distrobrevina 1, envolvida na formação de
estruturas sinápticas; (3) neurregulina, que está envolvida na migração neuronal,
principalmente dos interneurônios gabaérgicos, na gênese de células gliais e na mielinização
subsequente dos neurônios por essas células e (4) DISC-1 (desorganizada na esquizofrenia-1),
assim denominada devido o gene desorganizado estar ligado à esquizofrenia que produz uma
proteína envolvida na neurogênese, na migração neuronal e na organização dendrítica.
(STAHL, 2010).

Contudo, segundo Stahl (2010), não há como saber exatamente como estes genes
causam as anormalidades moleculares sutis hipotéticas que distorcem os circuitos neuronais
no sentido da esquizofrenia, ou se estes genes produzem proteínas anormais ou ainda se
apenas deixam de ligar ou desligar a síntese do seu produto gênico proteico quando deveriam
realiza-lo durante o neurodesenvolvimento.

4.3.1 Genes que afetam a conexão

Anormalidades genéticas sutis na DISC-1 ou na neurorregulina podem desorganizar a

neurogênese, a migração neuronal e a organização dendrítica, resultando em seleção dos
neurônios errados para sobreviverem no cérebro fetal durante o neurodesenvolvimento,
estimular os neurônios a migrarem para os lugares errados e inervarem os alvos errados por
captarem sinais de estimulação de forma confusa, ou levar ao desenvolvimento anormal das
células gliais, fazendo com que estas não sejam capazes de mielinizar adequadamente os
 34

neurônios (Figura 2) (STAHL, 2010). Esta desorganização resulta em desconexão entre os

neurônios, funcionamento anormal de circuitos neuronais entre neurônios interligados,
aumentando o risco de gerar esquizofrenia (STAHL, 2010).

Figura 2: Hipótese do neurodesenvolvimento – Anormalidades nos genes da DISC-1.

Fonte: STAHL, p.207, 2010.

A figura 2 mostra que anormalidades genéticas sutis nos genes da DISC-1 que é uma
proteína envolvida na neurogênese (A), na migração neuronal (B), e na organização dendrítica
(C), bem como anormalidades no gene da neurregulina que também está envolvida na
migração neuronal (B) e na gênese e mielinização de neurônios das células da gliais (D),
provocam a desorganização destes processos, promovendo a desconexão dos neurônios,
funcionamento anormal de circuitos neuronais entre neurônios interligados, risco aumentado
de provocar a esquizofrenia e a manifestação dos sintomas da doença (STAHL, 2010).
 35

4.3.2 Genes que afetam a sinaptogênese

Os genes que possuem suscetibilidade à esquizofrenia podem ter impacto sobre o

desenvolvimento cerebral de forma definitiva quando o cérebro conclui sua formação, mas
também é possível que um processo de neurodesenvolvimento anormal possa continuar no
cérebro esquizofrênico por toda a vida, pois muitos neurônios são formados e escolhidos,
migram, diferenciam-se e são mielinizados antes do nascimento, mas o processo de
neurogênese continua durante toda a vida em áreas cerebrais selecionadas (STAHL, 2010).

O que é importante deixar claro é que a sinaptogênese, o fortalecimento, a eliminação

e a reorganização das sinapses são contínuas durante toda a vida do indivíduo, portanto à
medida que ocorrem alterações na formação de sinapses, os genes de suscetibilidade possuem
o potencial de afetar a função cerebral em andamento também durante toda a vida (STAHL,
2010).

Os genes que codificam as proteínas como a disbindina, neurregulina, DISC-1 e

BNDF, interferem na formação normal de sinapses na esquizofrenia, como por exemplo,
anormalidades genéticas da disbindina podem afetar a citoarquitetura e a armação das
sinapses na esquizofrenia, enquanto que as programações anormais da DISC-1 e da
neurregulina podem afetar a morfologia dendrítica e juntamente podem levar a sinapses
estruturalmente anormais neste transtorno (STAHL, 2010).

4.3.3 Genes que afetam os receptores de NMDA

Segundo observações realizadas por Stahl (2010), os genes de suscetibilidade à

esquizofrenia possuem impacto sobre o receptor NMDA.
 36

Os receptores NMDA são canais iônicos formados por diferentes proteínas

heteroméricas chamadas subunidades: NMDA R1 e NMDA R2. Diferentes combinações de
subunidades determinam especificidades na capacidade funcional de cada receptor, como, por
exemplo, afinidade pelo glutamato e limiar para abertura do canal iônico. Os receptores
NMDA controlam a condutância de sódio e potássio e em especial do cálcio, através da
membrana neuronal (BRESSAN, 2003).

A atividade dos receptores NMDA é regulada por uma série de fatores que em última
instância determinam a abertura do canal iônico e a entrada de cálcio. Quando o receptor está
em repouso, íons de magnésio ficam ligados a um sítio dentro do canal iônico e impede o
influxo de cálcio. O canal é somente ativado quando três fatores ocorrem simultaneamente: 1)
ligação do neurotransmissor glutamato; 2) ligação de glicina (co-agonista obrigatório); e 3)
despolarização da membrana pós-sináptica. Estes fatores provocam uma mudança na
conformação alostérica do receptor diminuindo a afinidade pelo magnésio que é deslocado,
permitindo assim o fluxo de íons através do canal iônico. A ativação dos receptores NMDA é
voltagem dependente e ocorre através de receptores AMPA que estão localizados ao lado de
receptores NMDA. Quando ativados, os receptores NMDA agem no sentido de aumentar
ainda mais a despolarização iniciada pelos receptores AMPA (BRESSAN, 2003).

Em contraste com os receptores não-NMDA, a ativação dos receptores NMDA é

voltagem-dependente, desencadeia influxo de cálcio que, por sua vez, aumenta a intensidade e
prolonga a duração da despolarização do neurônio pós-sináptico por até 500 mili segundos.
Este fenômeno é denominado “long term potenciation” (LTP) e é fundamental em fenômenos
neurofisiológicos complexos como memória e aprendizado (BRESSAN, 2003).

Existem vários agonistas e antagonistas para os diferentes sítios de ligação no receptor

NMDA. O sítio de ligação comum a phencyclidina (PCP), dizocilpina (MK801) e ketamina é
especialmente importante para a compreensão da esquizofrenia, pois é onde agem as drogas
psicotogênicas. Drogas agindo neste sítio de ligação são chamadas de antagonistas não-
competitivos, pois não competem pelo mesmo sítio de ligação que o glutamato. É interessante
notar que este sítio de ligação só pode ser acessado quando o canal iônico está aberto (Mg2+
deslocado), portanto, os antagonistas não-competitivos agem somente nos receptores NMDA
ativos (BRESSAN, 2003).
 37

Os genes disbindina, DISC-1 e neurregulina, estão envolvidos no processo de

fortalecimento normal das sinapses glutamaérgicas, ou seja, quando estas sinapses estão
ativas, seus receptores NMDA deflagram um fenômeno elétrico denominado potenciação de
longa duração (LTP), e com a ajuda destes genes a LTP ocasiona alterações estruturais e
funcionais na sinapse que tornam mais eficiente a neurotransmissão, incluindo também o
aumento do número de receptores AMPA que são fundamentais para mediação da
neurotransmissão excitatória e a despolarização nas sinapses glutamaérgicas. Portanto, o
maior número de receptores AMPA pode significar uma sinapse mais fortalecida (STAHL,
2010).

No entanto, se houver algum problema com os genes que regulam o fortalecimento

sináptico, os receptores NMDA podem se tornar hipoativos, ocasionando assim uma
potenciação de longa duração ineficiente e ocorrendo uma diminuição dos receptores AMPA
no caminho até o neurônio pós-sináptico. Com estas modificações, a sinapse torna-se fraca,
causando teoricamente um processamento ineficiente das informações em seu circuito, e
assim gerando os sintomas da esquizofrenia (STAHL, 2010).
 38

5 TERAPIAS UTILIZADAS NO CONTROLE DA ESQUIZOFRENIA

As terapias atualmente disponíveis visam prevenir a recorrência dos surtos psicóticos

(delírios e alucinações) e amenizar os sintomas negativos (embotamento afetivo), reduzindo o
tempo de internação do paciente e permitindo sua reintrodução ao convívio social. A terapia
para esquizofrenia inclui tanto medidas não farmacológicas, como a psicoterapia e a
eletroconvulsoterapia, quanto farmacológicas.

O tratamento farmacológico da esquizofrenia é baseado na hipótese dopaminérgica

segundo a qual os sintomas positivos são consequentes à hiperatividade dopaminérgica da via
mesolímbica, enquanto que os sintomas negativos parecem estar relacionados à hipoatividade
da via mesocortical. A farmacoterapia inclui os antipsicóticos típicos ou de primeira geração e
os atípicos ou de segunda geração. Ambos têm em comum o potente antagonismo funcional
de receptores D2 pós-sinápticos para dopamina, necessário para a atividade antipsicótica.

As vias dopaminérgicas centrais envolvidas nos sintomas positivos e negativos da

esquizofrenia, bem como aquelas associadas aos efeitos colaterais promovidos pelos fármacos
antipsicóticos, estão relacionadas no quadro 1.

Quadro 1: Vias doparminérgicas centrais e suas funções.

Vias Funções
Mesolímbica Relacionada a comportamentos e emoções. Sua hiperatividade
relaciona-se aos sintomas psicóticos positivos.
Mesocortical O papel na mediação de sintomas psicóticos ainda é controverso, mas
parece que seu bloqueio associa-se a piora de sintomas negativos.
Nigroestriada Coordenação de movimentos voluntários. Seu bloqueio está associado
a distúrbios motores com acatisia, distonia, tremores, rigidez e
acinesia/bradicinesia e em longo prazo pode levar a discinesia tardia
Tuberoinfundibular Relacionada à inibição da secreção de prolactina. Seu bloqueio associa-
se a aumento dos níveis desse hormônio
Meduloperiventricular Relacionado com o comportamento alimentar
Fonte: SILVA, 2006.

5.1 ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS

 39

Os antipsicóticos típicos ou antipsicóticos de primeira geração (APG) foram os

primeiros medicamentos para o tratamento da esquizofrenia a serem descobertos, sendo
também denominados de antipsicóticos clássicos ou convencionais. Sua descoberta foi um
marco para a psicofarmacologia contemporânea e ocorreu de forma acidental durante a
década de 1950, quando a Clorpromazina, até então um anti-histamínico, apresentou efeitos
antipsicóticos ao ser utilizada em pacientes esquizofrênicos pelos psiquiatras Jean Delay e
Pierre Deniker. Nesta época ainda não se conhecia com clareza as bases neurológicas ou o
mecanismo de ação destes medicamentos para o tratamento ou controle de psicoses como a
esquizofrenia, tendo sido avaliado apenas através da observação clínica, em que 50-75% dos
pacientes apresentaram melhora no quadro e em 90% dos casos obteve-se algum benefício
após a administração do medicamento (SILVA, 2006).

Após a comprovação dos efeitos antipsicóticos da Clorpromazina, seu uso passou a ser
feito experimentalmente, com o objetivo de elucidar o mecanismo de ação envolvido. Durante
os experimentos do cirurgião Henri Laborit, foi observado que este fármaco era capaz de
desencadear neurolepsia nos animais, caracterizado por atraso psicomotor, tranquilização
emocional e indiferença afetiva. Desta forma, as drogas que fossem capazes de desencadear
este sintoma foram denominadas de “neurolépticas”. Posteriormente, descobriu-se que o tanto
o efeito antipsicótico, como os efeitos adversos indesejáveis, como a neurolepsia, ocorrem em
decorrência do bloqueio de receptores D2 (SILVA, 2006; STAHL, 2010).

Os APG atualmente disponíveis no Brasil para o tratamento da esquizofrenia são:

Clorpromazina, Haloperidol, Levomepromazina, Pimozida, Pipotiazida, Tioridazina,
Trifluoroperazina e Zuclopentixol (BRASIL, 2012).

Um APG pode interagir em quatro tipos de receptores, sendo: bloqueio dos receptores
D2, bloqueio de receptores M1, bloqueio de receptores α1 e bloqueio de receptores H1. No
entanto, apenas a interação dopaminérgica é responsável pela ação terapêutica.

5.1.1 Mecanismo de ação dos APG

 40

Os APG exercem antagonismo competitivo reversível de receptores D2, sendo que o

bloqueio de 65% ou mais destes receptores na via mesolímbica, é o responsável pela
diminuição dos sintomas positivos da esquizofrenia e, consequentemente, pelo efeito
antipsicótico destes medicamentos (TAYLOR, 2009; YILMAZ et al, 2012).

O bloqueio da via dopaminérgica desencadeado pelos antipsicóticos típicos não fica

restrito apenas à via mesolímbica, ocorrendo em outras vias, como na via mesocortical,
nigroestriada e tuberoinfundibular. O bloqueio de D2 nestas vias pode resultar em efeitos
adversos, que inclusive podem contribuir para o agravamento dos sintomas negativos da
doença (Figura 3). As características do paciente como idade e sexo, podem tornar o paciente
mais suscetível a alguns efeitos adversos (ARANA, 2000; MIYAMOTO et al., 2005).
 41

Figura 3: Resumo das alterações promovidas em vias cerebrais de pacientes esquizofrênicos após uso
de APG.
Fonte: STAHL, p.225, 2010.
 42

O nucleus accumbens é considerado o centro do prazer e recompensa e fica localizado

na via mesolímbica. Ao serem realizadas atividades consideradas agradáveis e/ou prazerosas,
os receptores D2 do nucleus são estimulados, resultando em sensações de prazer e satisfação.
Este estímulo pode ocorrer tanto de forma natural, como ao serem ingeridos alimentos
saborosos, como de forma artificial, decorrente do uso abusivo de drogas lícitas e ilícitas. No
entanto, com o uso de um antipsicótico típico, o bloqueio dos receptores acaba levando o
paciente a um estado apático, anedônico e sem motivação, além de diminuir o interesse e o
prazer das interações sociais (STAHL, 2010). Fujimaki e colaboradores (2012) demonstraram,
com base em escalas de qualidade de vida e de psiquiatria, que pacientes esquizofrênicos que
fazem uso de APG apresentam maior dificuldade em lidar com dificuldades em interações
sociais e em lidar com preocupações em relação ao futuro.

Em relação ao bloqueio na via mesocortical, o paciente esquizofrênico que geralmente

já apresenta um estímulo dopaminérgico deficiente nesta via, fica com um comprometimento
ainda maior, agravando os sintomas negativos e cognitivos da doença, demonstrado em
estudos clínicos. A associação da falta de motivação e prazer com o agravamento dos
sintomas negativos da esquizofrenia pode resultar em um estado comportamento denominado
“síndrome deficitária induzida por neurolépticos”, similar à neurolepsia (STAHL, 2010;
CHIEN e YIP, 2013).

A via dopaminérgica nigroestriada compõe parte do sistema nervoso extrapiramidal e

o seu bloqueio resulta em alterações motoras semelhantes às desenvolvidas por pacientes com
Parkinson. Estas alterações são chamadas de sintomas extrapiramidais (SEP) e são
desencadeados quando aproximadamente 78% dos receptores são bloqueados (TAYLOR,
2009). Estudos demonstraram que a ocupação de 65% a 80% dos receptores D2 pode ser a
janela terapêutica correspondente ao menor risco de desenvolvimento de SEP (MIYAMOTO
et al., 2005). Kapur e colaboradores (2001), em estudo clínico randomizado, demonstraram
que pacientes fazendo uso de Haloperidol, apresentavam ocupação entre 38-87% de
receptores D2, sendo necessária ocupação de no mínimo 65% dos receptores para que haja
resposta clínica, além de demonstrar que nenhum dos pacientes com ocupação abaixo de 78%
no estriado apresentaram efeitos extrapiramidais.

Altos níveis de ocupação dos receptores D2 pós-sinápticos estriatais, mantidos

cronicamente, promovidos pelo uso diário dos APG resulta em supersensibilidade e
 43

suprarregulação destes receptores, levando o paciente a desenvolver a chamada discinesia

tardia (DT). Este transtorno do movimento é caracterizado por movimentos coreiformes
estereotipados, rápidos, involuntários e repetitivos, que acometem os músculos da face,
língua, extremidades e tronco. (STAHL, 2010; MEYER, 2012). Estima-se que a incidência de
DT seja de 5% em pacientes não-idosos e de 30% em pacientes idosos, sendo que incidência
geral de desenvolvimento do efeito adverso passa de 32% com 5 anos de tratamento para 68%
após 25 anos de uso de antipsicóticos típicos (GLAZER et. al, 1993 apud ARANA, 2000;
MIYAMITO et al, 2002). Pacientes que apresentam SEP no início do tratamento tem maior
chance de desenvolvimento de discinesia tardia, bem como alguns genótipos de receptores D2
favorecem o desencadeamento da discinesia tardia. No entanto, a DT pode ser revertida se
houver a interrupção ou limitação a tempo do uso do medicamento indutor do bloqueio
dopaminérgico (STAHL, 2010; MELTZER, 2013).

Os receptores D2 na via tuberoinfudibular são responsáveis pela regulação da

produção de prolactina, de modo que se 72% dos receptores forem bloqueados, desencadeia-
se a elevação dos níveis de prolactina, acima de 20 μg/L, que pode ocasionar o aparecimento
de efeitos adversos como galactorréia e amenorreia (KAPUR et al., 2001; TAYLOR, 2009).
Além disso, a hiperprolactinemia pode alterar a fertilidade e favorecer a desmineralização dos
ossos, principalmente em mulheres. Outro efeito adverso apresentado por pacientes é
disfunção sexual que pode estar relacionado ao aumento da concentração plasmática de
prolactina ou a redução dos níveis de testosterona, que ocorre decorrente ao bloqueio de
canais de cálcio e/ou ao efeito α-adrenérgico dos antipsicóticos convencionais (ARANA,
2000). Park e colaboradores (2012) relataram que 71,1% dos homens e mulheres que fazem
uso do Haloperidol por mais de 12 meses se queixavam de disfunção sexual, sendo 60% dos
casos relacionados à diminuição de libido. Pacientes também podem apresentar aumento de
peso com o início do tratamento - cerca de 5 kg após dois meses - o que deve ser monitorado
a fim de se evitar o desenvolvimento de obesidade (ARANA, 2000).

Além do bloqueio de receptores D2 os APG exercem importantes ações

anticolinérgica, antihistaminérgica e antiadrenérgica, estando estas relacionadas aos efeitos
adversos a estes medicamentos.

O antagonismo de receptores M1 é responsável por efeitos como sonolência, boca

seca, visão turva e constipação intestinal. O bloqueio de receptores α1 resulta em tontura,
arritmia e hipotensão ortostática, enquanto que o ganho substancial de peso pode ser atribuído
 44

ao antagonismo de receptores H1 (STAHL, 2010; POTTER e HOLLISTER, 2010; MEYER,

2012).

Hutchings e colaboradores (2013) em uma avaliação comportamental com uso de ratos

demonstraram que o uso crônico de APG, representado pelo Haloperidol, leva a um grave
comprometimento de desempenho e atenção do paciente, levando ao aumento no tempo de
reação, composto por resposta rápida e ação motora, além de levar a um aumento de
comportamento compulsivo.

Sabe-se que a esquizofrenia leva a diminuição progressiva de substância cinzenta no

sistema nervoso central, sendo que quanto maior a perda, maior será o comprometimento do
paciente. As neurotrofinas, como BDNF, NT-3 e NGF, são um importante fator para manter a
sobrevivência de neurônios. Entretanto, o Haloperidol induz neurônios a apoptose através da
formação de radicais livres, além de diminuir níveis de BDNF, reduzindo a neuroproteção
cerebral e aumentando o comprometimento cerebral (NANDRA e AGIUS, 2012).

Kiviniemi e colaboradores (2013) em estudo observacional com cinco anos de duração

demonstraram que o uso de APG leva a um aumento no número de mortes por causas
variadas. Especificamente, pacientes esquizofrênicos que fazem uso de Levomepromazina
tem maior probabilidade de morte em função de complicações cardiovasculares.

Os antipsicóticos típicos ou convencionais são bastante eficazes quanto ao tratamento

dos sintomas positivos da esquizofrenia, porém 25-60% dos pacientes permanecem
sintomáticos, sendo classificados como refratários ou parcialmente responsivos ao tratamento.
Além disto, estes antipsicóticos são capazes de desencadear efeitos adversos de suma
importância clínica, como SEP e discinesia tardia, que podem comprometer o cumprimento
do tratamento por parte do paciente. Desta forma, pesquisadores buscaram novos
antipsicóticos que não promovessem esses efeitos adversos, chegando aos chamados
antipsicóticos atípicos (MIYAMOTO, 2002).

5.2 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

 45

Nas últimas décadas, os antipsicóticos atípicos, também chamados de antipsicóticos de

segunda geração (ASG), representaram um grande avanço na eficácia e segurança do
tratamento da esquizofrenia. (MELTZER, 2011)

Os antipsicóticos típicos são eficazes na redução dos sintomas positivos, porém

apresentam muitos efeitos adversos. Estes fármacos ocupam cerca de 90% dos receptores D2
em todas as vias dopaminérgicas do cérebro. Este bloqueio no nucleus accumbens da via
mesolímbica é necessário para a redução dos sintomas positivos. No entanto, o bloqueio
simultâneo de outras vias é o responsável pelo surgimento de efeitos colaterais, como
sintomas extrapiramidais, discinesia tardia, sintomas negativos secundários e
hiperprolactinemia. (STAHL, 2010)

O abandono do tratamento antipsicótico está relacionado à ineficácia e a efeitos

colaterais intoleráveis do fármaco. A interrupção da farmacoterapia provoca recidiva da
psicose em cerca de 50% dos pacientes que abandonam o tratamento (SOUZA, 2012).
Estima-se que a taxa de descontinuação exceda um terço dos pacientes tratados com
antipsicóticos. (RABINOWITZ, 2010)

Martin e colaboradores (2006) realizaram uma meta análise com estudos clínicos
randomizados que comparam antipsicóticos atípicos clinicamente bem estabelecidos
(Quetiapina, Olanzapina, Risperidona e Clozapina) contra antipsicóticos típicos considerados
padrão-ouro (Haloperidol e Clorpromazina), de forma a avaliar os fármacos com base nas
taxas de abandono. O estudo demonstrou que os antipsicóticos atípicos utilizados em doses
flexíveis apresentam resultados significativamente positivos com relação às taxas de
abandono no tratamento de curto e longo prazo da esquizofrenia.

Lieberman e colaboradores (2005) compararam a eficácia de um APG, a Perfenazina,

com diversos ASG. A menor taxa de abandono de tratamento foi obtida através do uso de um
ASG, a Olanzapina. Os antipsicóticos atípicos se diferem dos antipsicóticos típicos
primordialmente por promoverem ação antipsicótica sem desencadear os principais efeitos
colaterais dos APG e, desta forma, proporcionar uma maior adesão do tratamento
farmacológico. (SOUZA, 2012)

Os antipsicóticos típicos bloqueiam grande parte dos receptores dopaminérgicos

estriatais, levando ao aparecimento de sintomas motores. Até o surgimento da Clozapina, em
meados da década de 60, acreditava-se que este forte bloqueio D2 era essencial para o efeito
antipsicótico. A Clozapina foi o primeiro antipsicótico a tratar a esquizofrenia com um baixo
 46

risco de desenvolvimento de efeitos extrapiramidais. Com o sucesso da utilização deste

fármaco na clínica, os pesquisadores passaram a perceber que era possível uma boa eficácia
antipsicótica sem haver o bloqueio de receptores D2 nigroestriatais. Este fato norteou as
pesquisas de novos ASG e possibilitou esclarecer o mecanismo pelo qual estes fármacos não
causam efeitos colaterais motores (SILVA, 2006).

Atualmente, os antipsicóticos atípicos comercializados no Brasil são: Amissulprida,

Aripripazol, Asenapina, Clozapina, Loxapina, Olanzapina, Paliperidona, Quetiapina,
Risperidona, Sulpirida, Ziprasidona e Zotepina (BRASIL, 2012)

Para que um antipsicótico seja considerado atípico, ele deve, basicamente, bloquear a
receptores D2, e também ser antagonista de receptores 5HT2A. Uma maior afinidade da
droga pelos receptores 5HT2A comparada com a afinidade pelos receptores D2 pode explicar
uma maior eficácia e menor tendência a produzir efeitos extrapiramidais e elevação de
prolactina (TAJIMA, 2009). Kapur e colaboradores (1999), comprovaram esta hipótese em
estudo clínico com pacientes tratados com Risperidona, Olanzapina e Clozapina. Todos os
antipsicóticos bloquearam completamente os receptores 5HT2A, mas a Clozapina mostrou a
maior diferença entre o bloqueio 5HT2A e D2 e consequentemente menores taxas de efeitos
extrapiramidais e hiperprolactinemia.

5.2.1 Mecanismo de Ação dos ASG

Os ASG são antagonistas da dopamina e da serotonina, exercendo, respectivamente,

bloqueio competitivo reversível de receptores D2 e 5HT2A (MEYER, 2005) O bloqueio de
receptores D2 é uma condição suficiente e necessária para a ação antipsicótica, enquanto que o
antagonismo dos receptores 5HT2A está relacionado à maior eficácia sobre os sintomas
negativos da esquizofrenia, bem como, à menor incidência de SEP e hiperprolactinemia
(MEYER, 2005; STAHL, 2010)

Meltzer e colaboradores determinaram que os ASG exercem uma menor taxa de

bloqueio dos receptores D2 in vivo quando comparada ao bloqueio de 5HT2A. Em estudo,
 47

observaram o perfil de ligação in vitro de 37 antipsicóticos. Foi demonstrado que os ASG

possuem maior diferença entre suas afinidades por 5HT2A e D2 do que os APG. Deve-se
levar em consideração que a maior diferença de afinidade pode estar relacionada, não a uma
alta afinidade pelo receptor 5HT2A, mas sim por uma baixa afinidade pelo receptor D2
(KAPUR, 2001). Todos os antipsicóticos, sejam eles típicos ou atípicos, se ligam ao receptor
D2 a uma mesma taxa constante, diferindo apenas na velocidade com que se dissociam. Os
ASG ocupam rapidamente os receptores D2, porém com duração inferior quando comparada
aos APG possuindo, portanto, baixa afinidade por este receptor. (KAPUR, 2001).

Os ASG possuem uma baixa meia vida, e ainda assim, em sua maioria, podem ser
administrados uma vez ao dia. Isso sugere que o efeito antipsicótico não é dependente de um
bloqueio D2 contínuo e que este possa estar relacionado com o surgimento de efeitos
adversos. No tempo em que o receptor não está bloqueado, ocorre ação fisiológica da
dopamina, o que também pode contribuir para uma melhor tolerabilidade dos fármacos
atípicos. Sendo assim, a duração da ligação ao receptor deve ser suficientemente longa para
exercer ação antipsicótica, porém a dissociação deve ser suficientemente rápida, para diminuir
a incidência de efeitos extrapiramidais, sintomas negativos secundários e aumento de
prolactina. A modulação da atividade da dopamina é tão importante que alguns pesquisadores
preveem que o efeito atípico pode ser alcançado apenas por uma apropriada modulação do
receptor D2, sem necessidade de interação com outros receptores (KAPUR, 2001; STAHL,
2010).

O bloqueio dos receptores 5HT2A leva a um aumento da liberação de dopamina. Isto

faz com que haja uma competição entre a dopamina liberada e ASG pelos receptores D 2
estriatais. Sendo assim, há uma redução da ligação do fármaco nestes receptores em
quantidade suficiente para eliminar os SEP e, eventualmente, a discinesia tardia (STAHL,
2010).

Estudos de neuroimagem demonstram que a ocupação de receptores D2 está

diretamente relacionada com a dose e como o tipo de fármaco administrado. Os APG, quando
administrados em doses usuais, ocupam entre 70-89% dos receptores D2 no estriado. Já os
ASG, em geral, ocupam no máximo 75% destes receptores, estando dentro da faixa de 65-
80%, considerada limiar para a produção de SEP. (BRESSAN, 2001; STAHL, 2010)

A dopamina na via tuberoinfundibular inibe a secreção de prolactina. Por este motivo,

ao bloquear receptores D2 na glândula pituritária inferior, os APG levam a hiperprolactinemia.
 48

A serotonina, por sua vez, estimula a liberação da prolactina. Os ASG, ao inibirem o receptor
5HT2A, bloqueiam esta estimulação, além de atenuar a inibição da secreção ocasionada pelo
bloqueio D2. No entanto, nem todos ASG reduzem a secreção de prolactina com a mesma
intensidade. Montgomery e colaboradores (2004) demonstraram que, 68% pacientes tratados
com APG apresentaram aumento dos níveis de prolactina. Já nos pacientes tratados com
Clozapina, Olanzapina e Quetiapina, a prevalência de hiperprolactinemia foi respectivamente,
11%, 40% e 22%. A Risperidona é uma exceção, pois apesar de ser um ASG, 90% dos
pacientes tratados com este fármaco apresentaram aumento dos níveis séricos de prolactina.

Além da melhora dos efeitos motores e hiperprolactinemia, os ASG também têm

demonstrado uma melhora na gravidade dos sintomas negativos da esquizofrenia. Tais
sintomas podem estar relacionados a uma deficiência primária de dopamina (hipoatividade
dos neurônios dopaminérgicos mesocorticais) ou secundária (níveis elevados de serotonina)
na via mesocortical. O bloqueio de receptores 5HT2A causado pelos ASG aumenta a
liberação de dopamina no córtex pré-frontal, compensando esta deficiência, o que leva a uma
melhora nos sintomas negativos, cognitivos e afetivos da esquizofrenia. (STAHL, 2010;
KUROKI, 1998)

Kuroki e colaboradores (1998) compararam os níveis de dopamina no córtex pré-

frontal e no nucleus accumbens obtidos a partir da administração de antipsicóticos típicos e
atípicos em ratos. Os antipsicóticos atípicos em sua maioria (Amperozide, Olanzapina e
Clozapina), aumentaram significativamente os níveis de dopamina no córtex pré-frontal. Já o
Haloperidol aumentou significativamente o nível de dopamina do nucleus accumbens, mas
não no córtex pré-frontal. Esta diferença explica, portanto, a capacidade dos fármacos atípicos
de tratar os sintomas negativos e melhorar a função cognitiva. O estudo também sugere que a
capacidade dos fármacos antipsicóticos de produzir um aumento de dopamina no córtex pré-
frontal pode estar relacionado, em parte, com uma baixa afinidade pelos receptores D2 e D3
em relação à afinidade para o antagonismo de 5HT2A.

O antagonismo 5HT2A característico dos ASG também está relacionado com a

melhora dos sintomas positivos. Isto ocorre, pois no paciente esquizofrênico, há ativação
destes receptores no córtex pré-frontal, o que aumenta a excitação de neurônios
glutamatérgicos, que estimulam os neurônios dopaminérgicos mesolímbicos por eles
inervados. Desta forma, ao antagonizar os receptores 5HT2A, possibilita-se o equilíbrio
fisiológico entre impulsos excitatórios e inibitórios em neurônios piramidais pré-frontais. Há
 49

uma redução da liberação de glutamato, e consequente redução da hiperestimulação da via

dopaminérgica mesolímbica, reduzindo então, os sintomas positivos (MIYAMOTO, 2005;
STAHL, 2010).

Gouzoulis-Mayfrankde e colaboradores (2006) realizaram um estudo clínico

randomizado cruzado, visando avaliar alguns modelos de indução da psicose. Avaliou-se o
estado agonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA)/glutamato, através de Fenciclidina
(PCP) e Quetamina, e o estado agonista do receptor 5HT2A, através de Ácido Lisérgico
(LSD) e Dimetiltriptamina (DMT). Esta avaliação foi realizada através da observação do
tempo de retorno (IOR), parâmetro utilizado para avaliar a atenção. O IOR embotado pode ser
base ou predispor diferentes manifestações psicóticas, particularmente aquelas com sintomas
positivos proeminentes. Ambos modelos de indução da psicose levaram à um déficit no IOR,
sendo um efeito mais claro no modelo de serotonina. Estes resultados são convergentes com o
mecanismo de redução dos sintomas positivos através do antagonismo de receptores 5HT2A
realizado pelos antipsicóticos atípicos.

Recentemente tem sido proposto que os antipsicóticos atípicos não sejam antagonistas
5HT2A, mas sim agonistas inversos, que bloqueiam a atividade constitutiva do receptor
(MELTZER, 2001). Quando a serotonina se liga ao receptor 5HT2A, há uma inibição da
liberação de dopamina. Ao agonizar inversamente este receptor, o ASG promove uma
desinibição deste mecanismo, levando a liberação de dopamina em algumas áreas cerebrais.

Atualmente estão sendo amplamente estudados fármacos denominados estabilizadores

do sistema de dopamina (ESD), ou agonistas parciais de dopamina (APD), que podem vir a se
tornar uma terceira geração de antipsicóticos. Estes fármacos levam a maior estimulação dos
receptores D2 do que os antagonistas silenciosos, como os antipsicóticos típicos, porém sua
estimulação de receptores D2 é menor do que a de agonistas completos, como a dopamina.
Desta forma, permitem reduzir a transmissão dopaminérgica excessiva na via mesolímbica,
além de manter ou aumentar a transmissão dopaminérgica no sistema nigroestriatal e regiões
corticais. Assim, reduzem a hiperatividade dopaminérgica que media a psicose e ao mesmo
tempo reestabelecem a transmissão dopaminérgica que media os sintomas negativos,
cognitivos, motores e a hiperprolactinemia (STAHL, 2001; STAHL, 2010).

Molecularmente, o mecanismo exato do antagonismo parcial ainda não é totalmente

conhecido, mas acredita-se que está baseado em diferenças pré e pós-sinápticas nas diferentes
regiões do cérebro, ou nas diferenças de afinidade, distribuição e densidade dos receptores. O
 50

protótipo desta possível nova classe de antipsicóticos é o Aripiprazol, mas também estão
sendo pesquisados outros agentes, como o Terguride, Bifeprunox, OPC-4392, (−)-3-PPP,
SDZ 208-912 e GR103691 (STAHL, 2001; TADORI, 2008; STAHL, 2010).

O Aripiprazol tem-se demonstrado tão efetivo quanto os outros antipsicóticos, sem

causar efeitos motores, aumento de peso e prolactina, prolongamento do intervalo QTc e
sedação. (MARDER, 2003). Cassano e colaboradores (2007) evidenciaram que o fármaco foi
efetivo tanto para pacientes na fase aguda, quanto na fase crônica da esquizofrenia. Neste
estudo, foi reportado que, em ensaios clínicos com pacientes em recidiva da esquizofrenia
crônica, o Aripiprazol reduziu significativamente a pontuação na escala de sintomas positvos
e negativos (PANSS), sendo comparável com a Risperidona e com o Haloperidol, e tendo a
eficácia mantida a longo prazo. O fármaco também demonstrou-se efetivo em pacientes
apresentando episódios agudos e na prevenção de relapsos e melhora da cognição em
pacientes estáveis.

Stip e colaboradores (2010) demostraram resultados semelhantes ao realizar

metanálise com estudos clínicos randomizados que compararam antipsicóticos de primeira e
segunda geração, incluindo o Aripiprazol, para o tratamento da esquizofrenia e desordens
esquizoafetivas. Com base nos dados analisados, o Aripiprazol foi geralmente bem tolerado e
eficaz. O fármaco foi associado com melhorias nos sintomas positivos, negativos e cognitivos
desses distúrbios, com um baixo risco para desenvolvimento de eventos adversos comuns a
muitos antipsicóticos, incluindo alterações metabólicas e endócrinas. O Aripiprazol foi
associado ao controle dos sintomas a longo prazo, incluindo tratamento da esquizofrenia
resistente.

Além da interação com receptores D2 e 5HT2A, os antipsicóticos atípicos também

podem interagir com diversos outros sítios de ação, incluindo outros receptores
dopaminérgicos (D1, D3, D4) e serotoninérgicos (5HT1A, 5HT2C, 5HT6, 5HT7), além de
receptores muscarínicos, colinérgicos e histamínicos, conforme demonstrado no quadro 2.
51
 52

O agonismo de receptores 5HT1A, provocado por alguns antipsicóticos atípicos, vem

se mostrando como um mecanismo antipsicótico eficaz. Os receptores 5HT1A possuem ação
reguladora sobre a liberação de dopamina e de glutamato. Ao agonizar estes receptores,
espera-se que ocorra um aumento da liberação de dopamina no estriado, na hipófise e no
córtex pré-frontal, possibilitando assim melhora dos sintomas motores, redução do risco de
hiperprolactinemia e melhora dos sintomas negativos, respectivamente. Além disso, o
agonismo de receptores 5HT1A, ao contrário do agonismo 5HT2A, leva a redução da
liberação de glutamato, possibilitando diminuir a hiperestimulação dopaminérgica da via
mesolímbica, levando ao controle dos sintomas positivos. (MIYAMOTO, 2005; STAHL,
2010)

Alguns antipsicóticos levam a um aumento de acetilcolina no córtex pré-frontal, o que

pode ser um possível fator para a melhora da cognição. Ichikawa e colaboradores (2002) em
estudo pré-clínico, demonstraram que a Clozapina, Olanzapina e Ziprasidona aumentaram
significativamente a liberação de acetilcolina no córtex pré-frontal, diferentemente dos
antipsicóticos típicos.

Existem também alguns ASG que são agonistas inversos ou antagonistas neutros dos
receptores 5HT2C. Este mecanismo leva à liberação de dopamina no córtex e nucleus
accumbens, podendo melhorar as funções cognitivas, psicose, e, possivelmente, os sintomas
negativos e depressão. (MELTZER, 2011) Os receptores 5HT6 E 5HT7 ainda estão sendo
estudados, mas parecem estar ligados à memória de longo prazo e ao humor e ritmo
circadiano, respectivamente. Os receptores D3 e D4 estão sendo mais estudados para
elucidação da sua função. (STAHL, 2010).

Estudos clínicos com antagonistas seletivos destes receptores são úteis para
entendimento do seu funcionamento, além de serem possíveis novos alvos terapêuticos para o
tratamento da esquizofrenia.

5.2.2 Efeitos colaterais dos ASG

 53

Além de interagirem com os receptores em seus sítios de ação, os antipsicóticos

atípicos também possuem mecanismos farmacológicos envolvidos na mediação de seus
efeitos adversos.

Pacientes com esquizofrenia possuem um risco aumentado de transtornos

cardiometabólicos devido ao estilo de vida estressante, fatores perinatais, neuroquímicos,
hormonais, genéticos, além do uso de psicofármacos. (TEIXEIRA, 2006).

Apesar de seus benefícios com relação aos APG, os antipsicóticos atípicos vêm sendo
amplamente associados ao aumento do risco cardiovascular em virtude de diversas alterações
metabólicas. (LEITÃO-AZEVEDO, 2007) Essas alterações metabólicas aumentam
significativamente o risco de morte por doença cardiovascular, que já é a principal causa de
mortalidade dos pacientes com esquizofrenia. (COLTON, 2006)

Diversos estudos sugerem que alguns antipsicóticos atípicos implicam em ganho de

peso significativamente maior após a administração em curto e em longo prazo, quando
comparados com antipsicóticos típicos. (LEITÃO-AZEVEDO, 2006) Os ASG agem sobre
diversos sistemas de neurotransmissores, exercendo ações antagonistas em receptores
dopaminérgicos, adrenérgicos, serotoninérgicos, histaminérgicos e muscarínicos, o que
implica direta ou indiretamente em diferentes vias metabólicas associadas à regulação do
apetite e do metabolismo. (KAREN, 2011)

Não se conhece exatamente quais receptores estão associados ao aumento de peso. O

antagonismo ao receptor H1 é tido como o mecanismo principal de indução do ganho de peso,
pois exerce efeito direto nos centros do apetite hipotalâmicos. O efeito sinérgico do
antagonismo dos receptores H1 e 5HT2C, causado pelos antipsicóticos atípicos, tem sido
postulado para explicar o maior ganho de peso observado durante a utilização da maioria dos
fármacos desta classe. Acredita-se que os antipsicóticos com maior afinidade para o
antagonismo simultâneo de 5HT2C e H1 são aqueles associados ao maior grau de aumento de
peso. (SENA, 2003; STAHL, 2010) A figura 4 demonstra a alteração de peso estimada após
10 semanas de uso dos antipsicóticos em suas doses-padrão.
 54

Alteração de peso estimada em 10 semanas na

5 dose-padrão
4
Alteração de peso (kg)

-1

-2

Figura 4: Alteração de peso com terapia antipsicótica.

Fonte: Adaptado de NEWCOMER, 2005.

No entanto, o mecanismo farmacológico do aumento de peso ainda divide a opinião

dos pesquisadores. Kroeze e colaboradores (2003), para determinar quais os receptores mais
envolvidos no ganho de peso induzido pelos antipsicóticos, determinaram a afinidade de 17
antipsicóticos típicos e atípicos por 12 receptores clonados de humanos ou roedores. A
principal conclusão deste trabalho é que afinidade por receptores H1 significativamente
correlacionada com o ganho de peso. Contudo, este mesmo estudo não previu associação
entre a afinidade por receptores 5HT2C e o ganho de peso, mas não descarta a possibilidade
de polimorfismos ou expressão de diferentes isoformas do receptor.

Sabe-se que o ganho de peso pode levar à obesidade, a obesidade pode levar à
resistência insulínica e ao diabetes mellitus, e estes podem ser fatores de risco para diversas
doenças cardíacas. Desta forma, apenas o aumento de peso ocasionado pelo uso dos
antipsicóticos já leva a um aumento do risco cardiovascular. Entretanto, estes fármacos estão
relacionados a outros mecanismos, ainda não completamente conhecidos, que levam a
dislipidemias, resistência à insulina e consequentes complicações cardiometabólicas. Os ASG
também têm sido associados com outras complicações agudas raras, porém perigosas, da
diabetes tipo II, como cetoacidose diabética (DKA) e síndrome hiperosmolar (HHS) (STAHL,
2010)
 55

Um mecanismo proposto para explicar a resistência insulínica observada durante o uso

dos ASG é o antagonismo M3 causado por alguns fármacos como a Olanzapina e Clozapina.
Estes receptores muscarínicos pós-sinápticos estão localizados na célula beta, e o seu bloqueio
pode conduzir a uma redução direta da secreção de insulina. (MORALES, 2011)

Já o estudo in vitro de Guenette e colaboradores (2013) demonstrou que os receptores

α1 e 5HT2A podem estar relacionados com a desregulação da glicose. Neste estudo foram
testados os fármacos Prazozina (agonista α1 seletivo), Idazoxan (agonista α2 seletivo),
WAY100635 (antagonista seletivo 5HT1A) e MDL100907 (antagonista seletivo 5HT2A), em
ratos saudáveis. Os tratamentos com a Prazozina e MDL100907 resultaram em significantes
decréscimos da secreção de insulina e peptídeo C, quando comparados com os respectivos
controles.

Independente do mecanismo, todas estas alterações predispõem a um quadro de

síndrome metabólica, um transtorno complexo que associa diversos fatores de risco
cardiovasculares, principalmente os transtornos da insulina e deposição de gordura central.
(AZEVEDO, 2007) A figura 5 mostra um panorama geral dos fatores que podem levar à
síndrome metabólica, com consequente aumento do risco cardiovascular e morte prematura
em pacientes fazendo uso de antipsicóticos atípicos.
 56

Bloqueio de
receptores H1 e
5HT2C
Aumento de apetite
Receptor
desconhecido
Obesidade

Hipertrigliceridemia Bloqueio de
receptores M3 pós
Resistência à insulina sinápticos na célula
beta
Hiperinsulinemia

Insuficiência das cél. beta

Pré-diabete

Diabete

Eventos cardiovasculares

Mortalidade prematura

anos

Figura 5: Cascata de eventos relacionados ao risco cardiovascular dos antipsicóticos.

Fonte: Adaptado de STAHL, 2010; MORALES, 2010.

É importante ressaltar que os antipsicóticos possuem perfis diferentes com relação às

complicações metabólicas. Recentemente, a American Diabetes Association, American
Psychiatric Association, American Association of Clinical Endocrinologists e North
American Association for the Study of Obesity reconheceram que o risco de ganho de peso,
diabetes e dislipidemia não foi uniforme entre todos os antipsicóticos. As quatro organizações
publicaram um relatório de consenso referente ao perfil de riscos metabólicos de diversos
antipsicóticos. (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION, 2004) A Clozapina e a
Olanzapina, foram associados a um maior risco de ganho de peso, diabetes e dislipidemia do
que a Ziprasidona e o Aripiprazol, que são ASG mais recentes. A Risperidona e a Quetiapina
apresentaram riscos intermediários para ganho de peso e resultados discrepantes para
avaliação do diabetes e da dislipidemia. (ELKIS, 2008)
 57

Recentemente, a Food and Drug Administration (FDA), determinou que a bula dos
ASG nos Estados Unidos deve conter um alerta referente ao risco de desenvolvimento de
distúrbios do metabolismo da glicose (TEIXEIRA, 2006). Sendo assim, é fundamental que o
psicofarmacologista acompanhe o paciente e realize um monitoramento adequado, visando
controlar os riscos cardiometabólicos da droga. É fundamental que o peso do paciente e/ou
seu índice de massa corpórea sejam monitorados, bem como os níveis de triglicérides,
glicemia de jejum e pressão arterial. A avaliação destes parâmetros antes e depois do início do
tratamento antipsicótico permite verificar se o fármaco está ocasionando ganho de peso,
dislipidemias e resistência à insulina. Na vigência de ganho de peso e/ou alterações
glicêmicas/metabólicas, o psicofarmacologista deve verificar a possibilidade de troca para um
antipsicótico com menor risco cardiometabólico ou manutenção da medicação vigente,
levando em consideração a fase de tratamento da doença e a eficácia obtida em relação aos
efeitos colaterais indesejáveis. (ELKIS, 2008; STAHL, 2010)

Além da síndrome metabólica, os antipsicóticos atípicos também estão associados a

outros efeitos adversos, que variam de acordo com o fármaco e muitas vezes de acordo com a
dose.

Muitos fármacos vêm sendo associados com sedação, explicada por vários
mecanismos possíveis, pois dopamina, acetilcolina, histamina e noradrenalina estão
envolvidas em vias de ativação. A sedação e sonolência é o efeito colateral mais
frequentemente relatado para vários antipsicóticos. Entretanto, em alguns casos, como no
início do tratamento, onde os pacientes se demonstram agressivos e agitados, este pode ser um
efeito desejado. Nestas situações, a utilização de um antipsicótico que induza a sedação pode
evitar a necessidade de um benzodiazepínico. (STAHL, 2010)

Evidências farmacológicas sugerem que os fármacos com bons desfechos clínicos são
aqueles que apresentam uma ocupação adequada dos receptores D2, 5HT2A e 5HT1A,
conforme já exposto. Se esta ação ótima for combinada também com o bloqueio adequado de
outros receptores, como muscarínicos, histamínicos e adrenérgicos, de forma a evitar efeitos
colaterais, acredita-se que possam ser alcançados desfechos clínicos ainda melhores.
(STAHL, 2010)

Os antipsicóticos atípicos possuem as características-chave de atipicidade

apresentadas, porém diferem nas afinidades pelos receptores. Isto faz com que apresentem
diferentes características clínicas, e consequentemente diferenças na tolerabilidade e eficácia,
 58

conforme demonstrado no quadro 3. Estas características individuais devem ser levadas em

consideração durante a escolha do tratamento farmacológico para cada paciente.

Quadro 3: Benefícios e riscos dos antipsicóticos

Aripipazol Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Haloperidol

Eficácia
Sintomas positivos ++ ++++ +++ ++ +++ +++ +++
Sintomas negativos + ++ + + + + +
Efeitos adversos
SEP 0 + +* + +++* +* ++++
Hiperprolactinemia + + + + +++ + ++++
Discinesia ? + ? ? + ? ++++
Sonolência + ++++ ++ +++ + + +++
Ganho de peso 0 +++ +++ ++ + 0 0
Dislipidemia + ++++ ++++ ++ ++ + +
DM II + ++ ++ + + + +
Hipotensão ortostática + +++ ++ ++ +++ + +
Repolarização cardíaca 0 0 0 0 0 + 0
Anticolinérgicos 0 +++ + 0 0 0 0
Disfunção sexual 0 +++ +++ ++ + 0 0
+ + + + = muito alto; + + + = alto; + + = moderado; + = baixo; 0 = desprezível; ? = pouco definido; *
= dose relacionado
Fonte: Adaptado de GARDNER, 2005; SHIRAKAWA, 2012

5.2.3 Clozapina

A Clozapina é considerada o protótipo dos antipsicóticos atípicos, por ser o primeiro

fármaco reconhecido por causar poucos efeitos colaterais extrapiramidais, discinesia tardia e
elevação da prolactina. Este fármaco possui um dos perfis farmacológicos mais complexos de
todos os ASG, mas suas propriedades atípicas foram relacionadas com a presença de
antagonismo de receptores 5HT2A e D2. Este modelo foi fundamental para nortear a pesquisa
de novos antipsicóticos. (STAHL, 2010)
 59

A Clozapina foi testada clinicamente na Europa, na década de 60. No entanto,

observou-se que produzia agranulocitose em taxa muito maior do que a observada nos
antipsicóticos típicos, sendo retirada do mercado. Porém em 1988, Kane e colaboradores
(1988) realizaram um estudo clínico, comparando Clozapina com Clorpromazina, em que a
Clozapina demonstrou-se útil em sintomas positivos e negativos, além de demonstrar uma
eficácia 30% superior em pacientes que não responderam a pelo menos três antipsicóticos
anteriores. Neste estudo também foi demonstrado que a Clozapina é melhor tolerada em
pacientes que não toleram outros antipsicóticos. Com base nestes dados, cerca de dois anos
depois, o fármaco foi reintroduzido no mercado. A Clozapina é, até hoje, o único antipsicótico
com eficácia reconhecida quando antipsicóticos convencionais não são eficazes, sendo
considerada padrão-ouro de eficácia no tratamento da esquizofrenia. (STAHL, 2010;
OLIVEIRA, 2000)

Já está bem estabelecido que 70% dos pacientes com esquizofrenia respondem a
antipsicóticos convencionais, sendo os 30% restantes considerados refratários. Esses pacientes
devem ser obrigatoriamente tratados com antipsicóticos de segunda geração e/ou Clozapina.
(ELKIS, 2008)

Este fármaco também vem sendo amplamente relacionado com uma melhora da
cognição dos pacientes esquizofrênicos. Em alguns casos raros, os pacientes podem
apresentar um retorno a um nível praticamente normal de funcionamento cognitivo,
interpessoal e vocacional (STAHL, 2010). Johann e Vaz (2006) avaliaram aspectos cognitivos
de pacientes tratados com Clozapina e Haloperidol e concluíram que os pacientes medicados
com Clozapina apresentam indicativos de capacidade de produção e adaptação à tarefa,
controle pelo uso da inteligência sobre impulsos e instintos, capacidade para suportar
frustração e funcionamento do raciocínio lógico em melhores condições do que os pacientes
medicados com Haloperidol.

A Clozapina é a única droga aprovada pelo FDA para prevenir suicídio em pacientes
esquizofrênicos, mas os critérios para esse fim são incertos. A utilização de psicofármacos
como prováveis agentes moduladores do comportamento suicida é um tema que vem
ganhando destaque e controvérsias. Recentemente, ressaltou-se a possibilidade de diversos
psicofármacos, como os antidepressivos, poderem desencadear ideações suicidas,
principalmente em crianças e jovens. Por outro lado, a Clozapina vem recebendo destaque por
 60

sua ação antissuicida. O fármaco pode ser particularmente útil para acalmar a violência e
agressividade em casos difíceis (ROCHA, 2010; STAHL, 2010).

Em tratamentos prolongados, a Clozapina apresentou uma melhora duradoura e

sustentada. Souza e colaboradores (1999) relataram o uso a longo prazo da Clozapina em
pacientes com mais de cinco anos de doença. Foi observado melhora no estado cognitivo
global e nível funcional dos pacientes. A Clozapina foi particularmente eficaz em pacientes
com a forma grave da doença. No entanto, o fármaco também vem se mostrando efetivo em
pacientes ambulatoriais.

Por apresentar perfil bastante tolerável em relação à produção de sintomas

extrapiramidais, a Clozapina também é indicada para os pacientes que apresentaram SEP
intoleráveis ou que desenvolveram discinesia tardia, durante o uso de outros psicofármacos.
Também é uma alternativa eficaz para pacientes portadores de doença de Parkinson que
apresentem quadros psicóticos quando em uso de Levodopa (SHIRAKAWA, 2012).

A Clozapina apresenta excelente eficácia, porém apresenta também os efeitos adversos

mais graves. Este fármaco causa agranulocitose em cerca de 1-2% dos pacientes, e
neutropenia em cerca de 3% (RAJAGOPAL, 2005).

A neutropenia é caracterizada por uma redução do número de neutrófilos no sangue. Já

a agranulocitose é uma condição na qual há uma redução clinicamente significativa dos
granulócitos circulantes, particularmente dos neutrófilos, o que pode ocorrer como resultado
da diminuição da produção ou aumento da destruição ou uso destas células. Como
consequência da falta de granulócitos, os pacientes podem desenvolver infecções bacterianas
e apresentarem sinais e sintomas como febre alta, letargia, dor de garganta e necrose da
mucosa da garganta, áreas perianal e genital, dor óssea, pneumonia e choque mais facilmente.
A causa mais comum para estas condições é a toxicidade por drogas (KUMAR, 2011).

O exato mecanismo que a Clozapina leva a estas alterações ainda é desconhecido. Tem
sido postulado que a Clozapina seja metabolizada pelo íon nitrenium, e que a ligação deste
íon aos neutrófilos possa causar agranulocitose. Também acredita-se que haja envolvimento
de anticorpos anti-neutrófilos na mediação da agranulocitose (RAJAGOPAL, 2005).

O monitoramento de parâmetros hematológicos é fundamental durante o tratamento

com Clozapina. De 50-80% dos casos de neutropenia ou agranulocitose ocorrem nas
primeiras 18 semanas de tratamento. Sendo assim, neste período, deve-se realizar
hemogramas semanais. Após este período, os hemogramas podem ser mensais. Se houver
 61

diminuição de 50% dos níveis basais, quando comparados ao hemograma inicial, ou uma
contagem do número total de leucócitos abaixo de 3.000/mm³ e número de neutrófilos abaixo
de 1.500/mm³, o tratamento com a Clozapina deverá ser interrompido (OLIVEIRA, 2000).
Posteriormente, deve-se monitorar parâmetros hematológicos e sinais de infecção
diariamente, e considerar aspiração de medula óssea e isolamento protetor se a granulopoiese
estiver deficiente. A agranulocitose induzida pela Clozapina é geralmente reversível se o
tratamento for imediatamente descontinuado (AMERICAN PSYCHIATRIC ASSOCIATION,
2006).

Não se recomenda que estes pacientes voltem a fazer uso da Clozapina, apenas em
casos excepcionais, como, por exemplo, um risco elevado de recaída com quadro grave de
esquizofrenia. Nestes casos, pode-se considerar a reintrodução da Clozapina, desde que os
parâmetros hematológicos estejam normalizados e que haja um rigoroso acompanhamento. O
medicamento Filgrastim pode ser útil no tratamento da agranulocitose induzida pela
Clozapina (CORDIOLI, 2003).

A Clozapina também está associada à diminuição do limiar de convulsões, tornando o

paciente mais propenso a desenvolvê-las, principalmente quando administrada em doses altas.
Além disso, a Clozapina também pode provocar efeitos colaterais cardiovasculares, como
taquicardia, hipotensão ortostática e distúrbios de condução. Outro evento adverso comum é o
ganho de peso, que pode ultrapassar 9% do peso corpóreo, em seis semanas. Também vem
sendo relacionada, em raras ocasiões, à síndrome hiperosmolar hiperglicêmica e cetoacidose
diabética. A Clozapina é considerada um dos fármacos com maior risco cardiometabólico
(OLIVEIRA, 2000; STAHL, 2010).

O fármaco também pode ser muito sedativo e gerar hipersalivação em cerca de 30%
dos pacientes e, com pouca frequência, pode gerar síndrome neuroléptica maligna
(OLIVEIRA, 2000).

Apesar de seus benefícios, devido a estes riscos, a Clozapina não é considerada como
primeira linha no tratamento da esquizofrenia, tendo seu uso limitado aos casos de
esquizofrenia refratária, sintomas extrapiramidais de difícil controle, e pacientes com alta
tendência suicida.
 62

5.3. ANTIPSICÓTICOS DE AÇÃO PROLONGADA

Usualmente, pacientes esquizofrênicos são mantidos em tratamento farmacológico

com medicamentos antipsicóticos de ação curta, cuja meia-vida é de um a dois dias, porém
pode-se optar pelo uso de antipsicóticos de ação prolongada. Apesar de não existir diferença
na eficácia entre as duas formas, os antipsicóticos de ação prolongada podem ser vantajosos
em casos de baixa adesão ao tratamento tradicional. Entretanto, se houver a escolha pela
forma de ação prolongada, recomenda-se que o paciente esteja estável com a medicação de
ação curta para se realizar a troca (BECHELLI, 2003; TAYLOR, 2009).

Os antipsicóticos têm seu tempo de ação aumentado ao sofrerem esterificação com

ácidos carboxílicos de cadeia longa, o que aumenta a sua solubilidade em óleos e diminui em
água. Ao ser aplicado, forma-se um depósito intramuscular que, lentamente, libera o fármaco
esterificado para a corrente sanguínea, onde sofre hidrolização e passa a forma ativa
(TAYLOR, 2009).

O quadro 4 relaciona os antipsicóticos em formulações de depósito, atualmente

comercializados no Brasil e seus respectivos intervalos de administração.
 63

Quadro 4. Exemplos de antipsicóticos típicos de ação prolongada, via de administração e intervalo

entre administrações.

Antipsicóticos de Ação Intervalo Entre

Via de Administração
Prolongada Administrações
Bromperiodol (decanoato) IM 4 semanas
Clopentixol (decanoato) IM 3 a 4 semanas
Flufenazina (decanoato) IM 2 a 3 semanas
Flufenazina (enantato) IM 2 semanas
Fluspirilene IM 1 semana
Haloperidol (decanoato) IM 4 semanas
Penfluridol ORAL 1 semana
Perfenazina (decanoato) IM 3 a 4 semanas
Perfenazina (enantato) IM 2 semanas
Pipotiazina (palmitato) IM 4 semanas
Pipotiazina (undecilinato) IM 2 semanas
Zuclopentixol (decanoato) IM 2 a 4 semanas
Fonte: Adaptado de BECHELLI, 2003.

Com relação aos antipsicóticos atípicos, a risperidona e a paliperidona são os únicos

antipsicótico atípicos disponíveis atualmente na forma de liberação prolongada (BISHARA,
2008). A risperidona injetável de liberação prolongada foi introduzida na prática clínica em
2002 e seu efeito a longo prazo ocorre pois o fármaco é armazenado em microesferas
biodegradáveis. A risperidona injetável de ação prolongada apresentou resultados satisfatórios
em estudos clínicos, proporcionando aos pacientes níveis constantes de fármaco no período de
duas semanas (NUNES, 2012).

A paliperidona é o metabólito marjoritário da risperidona e está disponível em

formulação oral de liberação prolongada. Desta forma, é possível a admistração em dose
única diária, o que implica em menores ajustes de dose, níveis plasmáticos mais baixos e,
consequentemente, menos SEP do que a risperidona. A paliperidona também está disponível
na forma intramuscular de éster de palmitato, permitindo ser administrado a cada 4 semanas
(BISHARA, 2008). Alphs e colaboradores demonstraram em análise post-hoc de um ensaio
de 13 semanas, que o tratamento com o palmitato de paliperidona pode ser eficaz em
indivíduos, independentemente de qual o tratamento antipsicótico oral receberam
anteriormente. (ALPHS, 2013)
 64

5.4. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

 65

Quadro 5: Principais interações medicamentosas de APG e ASG.

Fonte: Drug Interactions Micromedex 2.0
 66

5.5 ELETROCONVULSOTERAPIA

A eletroconvulsoterapia (ECT) é uma forma de terapia que utiliza a passagem de

corrente elétrica constante e controlada (120 V) através de eletrodos acoplados ao coro
cabeludo, com o intuito de provocar uma crise epilética controlada para diminuição de
ataques psicóticos e/ou depressivos, cujo mecanismo de ação ainda não é esclarecido. Esta
técnica controversa foi demonstrada pela primeira vez pelos pesquisadores Ugo Cerletti e
Luigi Bini em Roma, no ano de 1938, se tornando popular para o tratamento de doenças de
caráter mental. Porém seu uso foi sendo substituído em decorrência do surgimento da
farmacoterapia para doenças psiquiátricas a partir da década de 70 (LEIKNESS et al, 2012).

Atualmente, a ECT é utilizada como última forma de tratamento, como adjuvante,

para pacientes esquizofrênicos que não conseguiram controlar a patologia somente através da
farmacoterapia. No entanto, o maior problema encontrado pelos pacientes é a alta taxa de
recaída, que pode ser decorrente da própria resistência à farmacoterapia e da interrupção do
tratamento após a melhora do paciente (McCALL, 2001).

5.6 PERSPECTIVAS FUTURAS

Alguns estudos científicos vêm sendo desenvolvidos com o objetivo de elucidar o

envolvimento de outros receptores do sistema nervoso com os sinais e sintomas apresentados
por pacientes esquizofrênicos para, futuramente, servir de base para o desenvolvimento de
novas moléculas. Dentre eles estão os receptores D1, D3 e D4.

Estudos pré-clínicos demonstraram que os protótipos SCH39166 e NNC01-0687,

antagonistas D1, levaram ao agravamento da psicose em alguns pacientes. Já os protótipos
A77636 e SKF81297, agonistas D1, levaram a um aumento das ações cognitivas em macacos
MIYAMOTO et al., 2005). Okubo e colaboradores (1997, apud MIYAMOTO et al., 2005)
demonstraram que pacientes esquizofrênicos que ainda não haviam tomado nenhum tipo de
 67

medicação apresentavam uma menor quantidade de receptores D1 no córtex frontal e no

gânglio basal. Além disso, foi demonstrado que a quantidade desse tipo de receptores no
córtex pré-frontal pode estar relacionado com a gravidade dos sintomas negativos e
cognitivos. Desta forma, uma classe de medicamentos - agonistas D1 puros - que ajuda a
melhorar a memória de curto prazo relacionada a receptores D1, pode ser uma classe em
potencial para o tratamento dos sintomas negativos e cognitivos da esquizofrenia
(MIYAMOTO et. al, 2005).

A via mesolímbica também apresenta receptores D3. Estudos demonstraram que

pacientes esquizofrênicos que não estavam em tratamento farmacológico apresentavam um
aumento do número de receptores D3 no corpo estriado, enquanto pacientes que estavam
sendo tratados com antipsicóticos apresentavam um número normal destes receptores. Um
protótipo agonista de D3, (+)-PD128,907, conseguiu bloquear o estereótipo produzido por
antagonistas de receptores NMDA em camundongos, cuja a hipoatividade está envolvida na
fisiopatologia da esquizofrenia. Já os protótipos antagonistas S33084, SB-277011-A e
AVE5997 estão sendo desenvolvidos para o tratamento da esquizofrenia. Enquanto S33084
não apresentou melhoras no modelo de esquizofrenia induzido em cobaias, SB-277011-A
levou ao aumento de dopamina, noradrenalina e acetilcolina do córtex cingulado anterior de
ratos, ação semelhante à desencadeada por antipsicóticos atípicos (MIYAMOTO et. al, 2005).

Sabe-se que a clozapina, dentre outros antipsicóticos, possuem alta afinidade pelo
receptor D4, o que estimula a busca por moléculas que também atuem nesse receptor e
apresentem atividade antipsicótica. Além disto, estudos demonstraram que pacientes
esquizofrênicos apresentam um aumento dos receptores D4 em tecidos cerebrais. Alguns
protótipos antagonistas de D4 vêm sendo avaliados, como o Sonepiprazol (U-101387 ou
PNU-101387G), que apresentou atividade antipsicótica nos modelos in vivo de avaliação e,
atualmente, está na fase II clínica. Entretanto, os protótipos L-745,870, NGD-94-1 e RP62203
não apresentaram efeitos antipsicóticos em estudos pré-clínicos, o que leva a dúvidas quanto
ao papel dos receptores D4, bem como da eficácia de antagonistas D4 puros, apesar de ser uma
classe de fármacos que pode servir de modelo para o desenvolvimento de novos princípios
ativos (MIYAMOTO et. al, 2005).

Em 2010, o FDA aprovou um novo medicamento para o tratamento da esquizofrenia,

a Lurasidona. Trata-se de um antipsicótico atípico com afinidade por receptores
serotoninérgicos – 5-HT1A, 5-HT2A, 5-HT7 –, receptores dopaminérgicos D2 e receptores α-
 68

adrenérgicos. Recomenda-se uma dose inicial de 40 mg, uma vez por dia, que deve ser
administrada com comida para aumentar a disponibilidade no plasma. Como sua
metabolização ocorre no fígado pelo citocromo P450 (CYP 3ª4), deve-se tomar cuidado com
administração concomitante de medicamentos indutores ou inibidores enzimáticos, como
Rifampicina e Cetoconazol, respectivamente (WAKNINE, 2010; TARAZI e RIVA, 2013).

Estudos na área da genética vêm sendo desenvolvidos visando elucidar genes que
possam estar envolvidos na pré-disposição do desencadeamento da esquizofrenia. Sabe-se que
alguns loci genéticos parecem conferir maior suscetibilidade estão distribuídos por diversos
cromossomos, como 1q21-22, 6p25, 8p21, 10p14, 13q32, 18p11 e 22q11-13. Pesquisadores
acreditam que o esclarecimento da base genética da esquizofrenia pode auxiliar na terapêutica
da doença, através do aumento da lista de medicamentos potenciais com similaridade a
proteínas humanas, da contribuição para a escolha dos fármacos a serem utilizados com base
nas características e propensões de cada paciente e da possibilidade de desenvolvimento de
estratégias para impedir o estabelecimento da esquizofrenia. No entanto, uma das dificuldades
para o avanço dos estudos genéticos se deve a grande variedade de backgrounds genéticos,
decorrente da diversidade étnica e polimórfica (OJOPI et. al, 2004).
 69

6 ATENÇÃO FARMACÊUTICA

Atenção farmacêutica é um
“conceito de prática profissional no qual o paciente é o principal beneficiário das
ações do farmacêutico. A atenção é o compêndio das atitudes, dos
comportamentos, dos compromissos, das inquietudes, dos valores éticos, das
funções, dos conhecimentos, das responsabilidades e das habilidades do
farmacêutico na prestação da farmacoterapia, com objetivo de alcançar resultados
terapêuticos definidos na saúde e na qualidade de vida do paciente” (RDC n°357/01;
OPAS OMS).
Segundo Faus Dader e Martinez-Romero (1999) autores do método Dáder de
seguimento farmacoterapêutico, o objetivo final da atenção farmacêutica é prevenir a
morbimortalidade relacionada aos medicamentos. Esta necessidade social é atendida na
medida em que o farmacêutico atende individualmente às necessidades de cada um dos
pacientes.
Muitas vezes o que se observa é a falha na farmacoterapia decorrente do uso incorreto
ou inapropriado dos medicamentos, resultando no comprometimento da saúde do paciente ao
invés da promoção da cura ou do controle da doença (HERNANDEZ et al, 2007). Isto
justifica a aplicação de um seguimento farmacoterapêutico a fim de prevenir falhas e otimizar
a utilização dos medicamentos.
De todos os profissionais da saúde o mais adequado para realizar o controle da
farmacoterapia é o farmacêutico (DADER, ROMERO, 1999) por dois motivos: (1) devido a
sua formação que o torna especialista em medicamentos e (2) é um profissional de fácil
acessibilidade para os pacientes ambulatoriais (HEPLER, STRAND, 1999).
Segundo a compreensão de Hernandez e colaboradores (2007), acompanhamento
farmacoterapêutico é:

“o serviço profissional que tem como objetivo a detecção de Problemas

Relacionados com Medicamentos (PRM), para a prevenção e resolução de
Resultados Negativos associados à Medicação (RNM). Este serviço implica um
compromisso que deve ser disponibilizado de modo contínuo, sistemático e
documentado, em colaboração com o doente e com os profissionais do sistema de
saúde, com a finalidade de atingir resultados concretos que melhorem a qualidade de
vida do doente”.
 70

O Método Dáder de seguimento farmacoterapêutico foi desenvolvido em 1999 pelo

Grupo de Investigação em Atenção Farmacêutica da Universidade de Granada. É conhecido
por ser um método simples, claro, objetivo e completo, atualmente empregado por centenas
de farmacêuticos em vários países do mundo. Por ser extremamente flexível e adaptável às
particularidades locais é o método eleito para o seguimento farmacoterapêutico de pacientes
esquizofrênicos (HERNANDEZ et al, 2007).

A base do método Dáder constitui-se na obtenção do histórico farmacoterapêutico do

paciente, isto é, dos problemas de saúde que ele apresenta e do tratamento farmacológico
empregado, bem como na avaliação do seu estado de situação, que se refere ao estado de
saúde do doente em consequência do uso dos medicamentos, em uma determinada data. A
finalidade disso é fornecer dados para que se identifiquem os possíveis PRM’s apresentados
pelo paciente e possam ser feitas as intervenções farmacêuticas necessárias a fim de preveni-
las ou solucioná-las (HERNANDEZ et al, 2007).

As fases do método Dader estão esquematizadas na figura 5:

 71

Figura 5: Etapas do seguimento farmacoterapeutico, segundo o Manual de Seguimento

Farmacoterapêutico do Método Dáder
Fonte: Manual de Seguimento Farmacoterapêutico do Método Dáder, 2009, pg 30

 Oferta do Serviço: consiste em explicar ao doente, quais cuidados de saúde lhe serão
prestados. As explicações com relação ao que são, quais os objetivos destes cuidados e quais
 72

suas principais características deverão ser feitas de maneira clara e concisa, permitindo que o
paciente tome, por si, a decisão de aceitar ou não o serviço de assistência que lhe está sendo
oferecido.
Um ponto indispensável de ser frisado são os benefícios que este serviço assistencial
oferece ao paciente, os quais incluem a minimização dos eventos adversos, redução das
interações medicamentosas, melhor resposta medicamentosa e integração entre as atividades
dos diversos profissionais da área da saúde, em prol do bem comum compreendido pela tríade
segurança, eficácia e qualidade, em que o farmacêutico jamais substituirá nenhum outro
profissional, apenas será o ponto de ligação entre eles.
Nesse momento é importante, também, orientar os familiares, com relação ao processo
de atenção farmacêutica, visando a integralidade da assistência por meio do desenvolvimento
de um trabalho conjunto, dividindo as responsabilidades no cuidado, paciente-
família/cuidador (Foppa et al, 2008), de forma a estabelecer confiança para que possam apoiar
e auxiliar o paciente em sua participação e continuação no acompanhamento.

 Entrevista Farmacêutica: o principal objetivo desta primeira entrevista é obter a

informação inicial sobre o problema de saúde do doente e os medicamentos utilizados por ele,
permitindo ao farmacêutico a abertura da história farmacoterapêutica deste paciente. As
entrevistas farmacêuticas constituem a base do seguimento farmacoterapêutico e devem ser
feitas tantas quantas forem necessárias, ou seja, sempre que haja a necessidade de
comunicação entre o farmacêutico e o doente, seja qual for o motivo.

 Estado da situação: demonstra a relação entre os problemas de saúde do doente e os

medicamentos que este utiliza, em uma determinada data. O estado de situação é feito com
base no histórico farmacoterapêutico do doente, organizado de maneira estruturada, na forma
de um documento. É feita basicamente para organizar as informações obtidas na primeira
entrevista a fim de minimizar erros e complicações na identificação de RNMs.

 Fase de Estudo: nesta fase é feito um levantamento, com o maior rigor possível e nas
fontes mais relevantes, sobre a fisiopatologia e a farmacoterapia com foco na situação clínica
do doente, com o objetivo de encontrar a melhor evidência científica para os problemas de
saúde relatados pelo doente. É feita exclusivamente pelo farmacêutico. Nessa fase, avalia-se
 73

necessidade, efetividade e segurança das medicações utilizadas, além de desenhar e executar

um plano de ação com base nessas informações.
Dentro desta fase de estudo, com relação aos pacientes esquizofrênicos, alguns pontos
importantes devem ser ressaltados:

 Definição e conceito do problema de saúde: deve-se definir o estado de saúde do

paciente como um todo, sendo específico para cada um, pois vai depender das
demais doenças associadas, devendo-se considerar principalmente, outros
problemas psíquicos, que podem levar a uma acentuação da doença em foco.
 Causas do problema de saúde: conforme descrito anteriormente, a esquizofrenia é
uma doença multifatorial, em que nesse ponto cabe ao farmacêutico levantar os
fatores predisponentes em cada paciente, devendo considerar os fatores genéticos,
com os respectivos antecedentes familiares; fatores ambientais como stress;
costumes/ hábitos como tabagismo, etilismo, uso de drogas, alimentação, entre
outros; outras doenças como depressão, alergias, determinando com base no
quadro observado, quais devem ser tratadas farmacologicamente ou não, como
quando uma simples mudança de estilo de vida para redução do stress pode ser
extremamente favorável ao paciente.
 Controle do problema de saúde: os pacientes esquizofrênicos são altamente
resistentes ao tratamento, o que aumenta o número de recidivas e recorrências dos
surtos psicóticos, prolonga o tempo de hospitalização e dificulta sua reintrodução
ao convívio social. De acordo com Offord e colaboradores (2013), mais de 60%
desse grupo de pacientes não são aderentes ao tratamento inicial, resultando na sua
maioria em casos de crises seguidas de internações. Além disso, o declínio
cognitivo que acompanha cada novo surto causa imenso prejuízo das atividades
sócio ocupacionais. Sob este ponto de vista é fundamental que o farmacêutico
foque nos principais aspectos clínicos do doente, como por exemplo, se
prevalecem os sintomas positivos, se são os negativos ou a se os medicamentos
empregados podem, de alguma forma, estar acentuando os sintomas negativos.
Para facilitar a adesão ao tratamento e manter o paciente sob controle, sem
recidivas ou recorrências, devem ser feitas quantas entrevistas farmacêuticas forem
necessárias.
 Critérios de encaminhamento ao médico e fatores que podem influenciar no
controle do problema de saúde: no caso de pacientes esquizofrênicos, não há a
 74

opção de não se fazer um acompanhamento com psiquiatra, dessa forma o

encaminhamento ao médico deve ser feito quando se observa um desequilíbrio
entre uma visita ou outra, ou ainda, mediante a detecção de outro fator
predisponente ou que possa influenciar na estabilidade da saúde do paciente.
 Tratamento do problema de saúde: todos os possíveis tratamentos, com as
vantagens e desvantagens de cada um deles, como descrito na seção de
farmacoterapia são baseados na Diretriz da Federação Mundial das Sociedades de
Psiquiatria Biológica para o Tratamento Biológico da Esquizofrenia.
 Necessidade de equipe multidisciplinar: composta por farmacêutico, para
desenvolvimento e acompanhamento da atenção farmacêutica; psiquiatra, para o
diagnóstico, melhor compreensão do quadro clínico, determinação e
acompanhamento da farmacoterapia mais adequada; psicólogo, para ajudar no
controle de fatores externos e emocionais e nutricionista, para determinar uma
dieta balanceada, auxiliando, por exemplo, na redução de interações
medicamentos-alimentos e no controle do peso, colesterol e triglicérides que
podem ser alterados por alguns antipsicóticos.
 Educação para a saúde: nessa etapa todo conhecimento técnico, equipe reunida,
panfletos informativos, convívio com outros pacientes esquizofrênicos, tudo que
for possível para mostrar ao paciente que quando bem controlado pode-se ter uma
vida normal.

 Fase de avaliação: nesta fase são identificados, com base no cruzamento das
informações, os RNMs detectados até esse ponto. Segundo a Terceira Edição do Manual de
Seguimento Farmacoterapêutico – Método Dáder, resultados negativos associados à
medicação são problemas de saúde, ou ainda, alterações não desejadas no estado de saúde do
doente, atribuíveis ao uso (ou desuso) dos medicamentos. Para medi-los utiliza-se uma
variável clínica (sintoma, sinal, evento clínico, medição metabólica ou fisiológica, morte), que
não atinge os objetivos terapêuticos estabelecidos para o doente (Figura 6).
 75

* Sintomas
* Sinais
* Eventos Clínicos
* Medições fisiológicas
ou metabólicas
* Morte

Figura 6: Determinação de RNM

Fonte: Manual de Seguimento Farmacoterapêutico do Método Dáder, 2009, pg 24

 Fase de intervenção: nesta fase é formulado e colocado em prática um plano de ação,

em conjunto com o paciente e a equipe multidisciplinar. É feita uma intervenção farmacêutica
com os objetivos de resolver e/ou prevenir os RNMs, preservar ou melhorar os resultados
positivos alcançados e/ou assessorar e instruir o paciente.
O plano de ação de um modo geral tem como objetivo primário evitar crises e manter
a estabilidade dos pacientes com as medicações utilizadas, com a menor quantidade de
eventos adversos possíveis. Somado a isso, deve-se eliminar ou no mínimo reduzir os RNMs,
ressaltar os resultados positivos, promover o uso correto das medicações, minimizar o número
de medicamentos utilizados, otimizar a assistência recebida pelo doente, reduzir a
automedicação, melhorar o estilo de vida, prevenir o aparecimento de fatores de risco, entre
outros

O plano de ação para a intervenção farmacêutica em pacientes esquizofrênicos deve

levar em consideração, ainda, a Diretriz da Federação Mundial no Tratamento Biológico da
 76

Esquizofrenia, que preconiza a avaliação das metas e estratégias de acordo com a severidade e
a fase da doença. Essas estratégias devem ser tomadas a fim de garantir a qualidade de vida
do paciente e a eficácia e segurança dos medicamentos utilizados (FALKAI et al, 2006).

A fase aguda da doença pode durar de semanas a poucos meses, e é caracterizada,

principalmente, pela ocorrência de episódios psicóticos. Nesta, as principais metas do
tratamento são controlar o comportamento anormal, reduzir a gravidade da psicose e dos
sintomas associados (agitação, agressão, sintomas negativos, sintomas afetivos), determinar e
dar atenção aos fatores que levaram à ocorrência do episódio agudo e proporcionar um
retorno rápido ao melhor funcionamento pré-morbido. Deve-se ter uma atenção especial com
pacientes que apresentam intenção ou planejamento suicida e presença de alucinações
imperativas (FALKAI et al,2006).

Na fase aguda do tratamento são analisadas principalmente as intervenções

farmacológicas, sendo importante que o paciente receba informações sobre o manejo
terapêutico da doença e os benefícios e efeitos colaterais dos medicamentos utilizados
(FALKAI et al,2006).

Em um primeiro surto psicótico o tratamento farmacológico deve ser introduzido com

cautela evitando o maior risco de desenvolvimento de SEP. Recomenda-se então a introdução
da medicação em doses baixas seguidas de um ajuste gradual se necessário. Todas essas
alterações e efeitos devem ser cuidadosamente explicados ao paciente. Como primeira escolha
de tratamento devem ser utilizados preferencialmente os ASG que representaram um grande
avanço na eficácia e segurança do tratamento da esquizofrenia (MELTZER, 2011).
Alternativamente recomenda-se uso de APG no limite inferior da faixa terapêutica. Essas
recomendações são baseadas na melhor tolerância e no risco reduzido de discinesia tardia que
pode ser causado pelos antipsicóticos atípicos (FALKAI et al,2006).

É de suma importância que o profissional de saúde identifique a resistência do

paciente ao tratamento, pois a recidiva dos sintomas e a ocorrência de episódios psicóticos
múltiplos têm como principal fator a não aderência à terapia farmacológica. Nesses casos é
importante considerar as condições mais adequadas para que o paciente tenha uma melhor
aderência, devendo ser reanalisada a via de administração, dose e efeitos adversos que possam
ter influenciado na desistência do tratamento (FALKAI et al,2006).
 77

O tratamento de longo prazo compreende um regime de medicações específicas e

continuação das monitorizações por pelo menos seis meses na fase de estabilização. A
diminuição antecipada da dose do medicamento pode levar a recorrência dos sintomas e a
recaídas. Medicações antipsicóticas reduzem o risco de recaída na fase estável e devido a isso
são recomendadas por um período de um a dois anos em pacientes que tiveram apenas
primeiros episódios, de dois a cinco anos para pacientes que passaram por recaídas e mais de
cinco anos, podendo considerar o uso durante toda a vida para pacientes com múltiplos
episódios. Efeitos adversos devem ser avaliados e se necessário deve-se fazer o ajuste da
farmacoterapia (FALKAI et al,2006).

É indispensável a analise dos efeitos colaterais incluindo os neurológicos, metabólicos,

sexuais, endócrinos, sedativos e cardiovasculares, que devem ser considerados, influenciando
diretamente na escolha da medicação em um tratamento em longo prazo. A monitorização
deve ser baseada no perfil dos efeitos analisados pelo paciente em questão e nas análises
rotineiras onde é possível se observar e questionar sobre o ganho de peso e seus problemas
relacionados (hipertensão, anormalidades lipídicas e sintomas clínicos de diabetes), sintomas
extrapiramidais (SEP), especialmente discinesia tardia e efeitos colaterais cardiovasculares e
metabólicos, fazendo intervenções quando necessário (FALKAI et al,2006).

Os ASG apresentam vantagens claras em relação aos APG especialmente na discinesia

tardia e também na melhora dos déficits cognitivos dos sintomas negativos e depressivos,
bem-estar e qualidade de vida do paciente. Essas vantagens devem ser analisadas
considerando os efeitos colaterais com a medicação utilizada. É importante avaliar se os
sintomas residuais negativos são secundários à síndrome parkinsoniana ou à depressão não
tratada. Em casos de sintomas negativos primários as opções de tratamento incluem mudança
de antipsicótico atípico ou estratégias de intensificação da dose além de utilização de
medicações adjuvantes que podem ser prescritas para determinados tipos de paciente de
acordo com as características apresentadas (FALKAI et al,2006).

O quadro 6 contém as intervenções farmacêuticas básicas estabelecidas por Sabater e

colaboradores (2005) na resolução/prevenção de RNMs.
 78

Quadro 6: Intervenções farmacêuticas básicas

Categoria Intervenção Definição

Intervir na Alterar a dos Ajuste da quantidade de fármaco que se
quantidade de administra de uma vez
medicamentos Alterar a dosagem Alteração da frequência e/ou duração do
tratamento
Alterar a frequência da Alteração do esquema pelo qual ficam
administração repartidas as formas do medicamento ao
(redistribuição da longo do dia
quantidade)
Intervir na Adicionar um medicamento Incorporação de um novo medicamento
estratégia (s) aos que o doente já usa (não substitui)
farmacológica Retirar um medicamento (s) Abandono da administração de um
determinado (s) medicamento (s) dos
que o doente utiliza
Substituir um medicamento Substituição de algum medicamento dos
(s) que o doente utilizava por outros de
composição diferente, diferente forma
farmacêutica ou via de administração
Intervir na Educar no uso do Educação nas instruções e precauções
educação ao medicamento (diminuir o para a correta utilização e administração
doente incumprimento do medicamento
involuntário)
Alterar atitudes respeitantes Reforço da importância da adesão do
ao tratamento (diminuir doente ao seu tratamento
incumprimento
involuntário)
Educar nas medidas não Educação do doente em todas as
farmacológicas medidas higiênico-dietéticas que
favoreçam a realização dos objetivos
terapêuticos
Não está claro: Não se estabelece com clareza qual é a ação que se deveria realizar.
Encaminha-se ao médico para que este avalie a situação do doente e leve a cabo a ação mais
adequada

Fonte: Manual de Seguimento Farmacoterapêutico do Método Dáder, p. 72, 2009.

Aliado às intervenções farmacêuticas a Educação em Saúde visa orientar o doente para

que o mesmo torne-se mais responsável, dedicado e engajado em seus problemas de saúde, a
fim de que coloque em prática, de forma concreta e efetiva, as intervenções propostas. Já
aquelas intervenções que resultem na interferência em decisões, orientações ou na área de
atuação de outros profissionais da área da saúde, devem ser feitas conjuntamente com a
equipe multidisciplinar e o paciente.
 79

Depois de elaborado e iniciado o plano de ação as próximas etapas constituem em

entrevistas farmacêuticas sucessivas e contínuas, em um processo cíclico para avaliação das
intervenções e dos resultados obtidos, assim como deverão ser avaliadas as adesões do
paciente e dos demais profissionais envolvidos. Deve-se dar continuidade às intervenções
com base na hierarquização das prioridades previamente estabelecidas, os dados deverão se
atualizados e novos planos de ação deverão se determinados, conforme a necessidade. Todas
estas medidas deverão ser devidamente documentadas, constituindo a história
farmacoterapêutica do paciente.

Todo este processo só terá fim, caso uma das partes (doente ou farmacêutico) decida
por interrompê-lo.
 80

7 DISCUSSÃO

A esquizofrenia é uma doença crônica, insidiosa, de caráter multifatorial,

neurodegenerativa, que atinge cerca de 1 a 2% da população mundial, sendo incidente
principalmente na adolescência e no início da idade adulta (MENEGATTI et al., 2003).
Trata-se de uma doença de fisiopatologia complexa, com forte componente genético
envolvido, mas não totalmente esclarecida, baseada principalmente na hipótese
dopaminérgica, que consiste em hiperatividade da dopamina na via mesolímbica e
hipoatividade na via mesocortical. Estas alterações estão relacionadas, respectivamente, aos
sintomas positivos e negativos.
Os sintomas positivos são caracterizados por delírios e alucinações, sendo mais
comuns os delírios do tipo persecutórios e as alucinações auditivas. Os sintomas negativos
consistem, principalmente, em embotamento afetivo e retraimento emocional, que afastam o
paciente esquizofrênico do convívio social.
O suicídio em pacientes esquizofrênicos apresenta uma alta relevância, pois é uma das
maiores causas de morte prematura. As taxas de ideação suicida ultrapassam os 40%, sendo
que, metade dos pacientes tenta suicídio pelo menos uma vez e, dos que tentam 50%
conseguem realizar o ato (JOVANOVIC et al, 2013).
Inerente aos sintomas positivos e negativos há um prejuízo cognitivo que muitas vezes
não é considerado como sintoma relevante, mas trata-se de uma influencia importante na
qualidade de vida do paciente, pois altera drasticamente a capacidade de realizar atividades da
vida diária, contribuindo ainda mais para o afastamento social. Este déficit está associado ao
componente neurodegenerativo da esquizofrenia, que consiste em morte neuronal progressiva,
com decaimento da função cerebral, associado a surtos psicóticos consecutivos e reincidentes.
Em se tratando de uma doença psiquiátrica incurável, que resulta em perda neuronal
progressiva, como consequência dos surtos psicóticos, a prevenção das recidivas e
recorrências destes surtos é o pilar do tratamento da esquizofrenia, feito por meio da
associação de medidas farmacológicas e não farmacológicas.
A farmacoterapia da esquizofrenia compreende o uso de antipsicóticos típicos (APG) e
atípicos (ASG). Os APG são antagonistas D2 puros, não seletivos, o que resulta na
diminuição da ação da dopamina em circuitos neuronais importantes, levando ao agravamento
 81

dos sintomas negativos, além de causar SEP, DT e hiperprolactinemia. Esta classe de

fármacos também vem sendo associada a uma maior probabilidade de recaídas e internações
hospitalares. Devido a estes fatores e à alta incidência desses efeitos adversos, que prejudicam
a adesão ao tratamento, os APG apresentam como única vantagem um custo mais acessível.
Em contrapartida, os ASG, além de serem antagonistas D2, também são antagonistas
de 5HT2A. Ao antagonizar receptores serotoninérgicos, os ASG aumentam a liberação de
dopamina em algumas áreas do cérebro e a consequência disso é uma menor ocorrência de
SEP, DT, hiperprolactinemia e melhora dos sintomas negativos. Os antipsicóticos atípicos
também possuem a capacidade de melhorar a função cognitiva dos pacientes esquizofrênicos,
o que contribui significativamente para a melhora da qualidade de vida do paciente e para a
retomada de suas atividades sociais e ocupacionais. Muitos estudos também vêm sugerindo
que estes fármacos são capazes de gerar uma maior melhora global dos sintomas em
comparação com os antipsicóticos típicos, além de estarem relacionados com melhores taxas
de adesão, devido aos efeitos colaterais mais toleráveis. Isto deve ser considerado como uma
grande vantagem, uma vez que a adesão ao tratamento é fundamental para prevenção de
novos surtos.
Apesar de seus benefícios, estes psicofármacos causam efeitos adversos relevantes,
como aumento do risco cardiovascular e síndrome metabólica, aumentando significativamente
o risco de morte por problemas cardiovasculares em pacientes esquizofrênicos. É importante
ressaltar que cada antipsicótico atípico possui um perfil diferente de tolerabilidade e eficácia,
e a escolha deve ser feita com base nas particularidades de cada paciente.
No Brasil, os antipsicóticos de primeira geração são tratamento de primeira escolha
para a esquizofrenia no Sistema Único de Saúde. Atualmente, a rede pública disponibiliza os
ASG apenas para pacientes refratários ao tratamento com os de primeira geração e registrados
no "Programa de Medicamentos de Dispensação Excepcional" (LINDNER, 2009). O uso dos
ASG não é permitido como primeira opção em razão, sobretudo, do seu preço elevado. Tal
fato indica a priorização do custo em detrimento aos efeitos terapêuticos do medicamento pelo
Estado (ROSA, 2010).
Entretanto, estudos farmacoeconômicos internaconais sugerem que os tratamentos
com olanzapina e risperidona geram custos totais equivalentes entre si e inferiores ao
haloperidol. Estes dados demonstram que, apesar de terem custo de aquisição mais elevado,
os antipsicóticos de segunda geração são mais custo-efetivos que os de primeira geração,
principalmente devido à menor probabilidade de recaídas e hospitalização (LINDNER, 2009).
 82

Considerando as vantagens e desvantagens de cada classe dos antipsicóticos

apresentados, pode-se inferir que os antipsicóticos típicos devem ser idealmente utilizados em
caráter ambulatorial, e não somente como tratamento de manutenção da esquizofrenia.
O tratamento de manutenção deve ser preferencialmente realizado com antipsicóticos
atípicos, selecionados de acordo com o perfil clínico do paciente. No entanto, como essa
classe não é livre de efeitos adversos é necessário um acompanhamento com equipe
multidisciplinar, através de exames rotineiros, a fim de se monitorar o ganho de peso, perfil
lipídico e glicêmico do paciente que está recebendo este tratamento farmacológico.
O maior problema da terapia medicamentosa da esquizofrenia é a falta de adesão do
paciente ao tratamento, muitas vezes atribuída aos efeitos adversos, o que aumenta o número
de recidivas e recorrências dos surtos psicóticos, aumentando a demanda e o tempo de
hospitalização. Sob este aspecto, o farmacêutico é parte fundamental da equipe
multidisciplinar que deve acompanhar o paciente esquizofrênico por ser um profissional de
saúde que se situa no ponto final da cadeia de medicamentos, estando em contato direto e
frequente com o paciente e/ou com a família no momento da dispensação. Devido a esta
proximidade, e ao dever intrínseco do farmacêutico de fornecer serviços de atenção à saúde e
auxiliar a sociedade a utilizar os medicamentos de forma correta, este profissional deve
realizar um seguimento farmacoterapêutico sólido e qualificado.
O seguimento farmacoterapêutico sugerido no presente trabalho, baseado no método
Dáder, consiste em uma avaliação contínua, se apresenta de forma cíclica e deve ser feito de
modo a abordar o tratamento integral dos problemas de saúde do paciente, com elaboração de
planos de ação e medidas educativas, a fim de aumentar a probabilidade de resultados
positivos e minimizar os negativos. O objetivo é assegurar melhores condições de vida e
saúde ao paciente, com base no uso racional e na correta utilização dos medicamentos, além
de minimizar os RNMs, aumentar a qualidade de vida do paciente esquizofrênico e reduzir o
número de prescrições e dispensações de associações potencialmente prejudiciais (GUO et al,
2012). Desse modo, constitui-se em uma atividade fundamental para a introdução e
consolidação do profissional farmacêutico na equipe multidisciplinar como peça chave nesse
serviço. Atualmente, a aplicação prática enfrenta como principal obstáculo o despreparo do
profissional farmacêutico, em decorrência de sua atual formação generalista, além da rejeição
de proprietários de drogarias na implementação dessa atividade (OLIVEIRA et. al, 2005).
 83

Faz-se necessário então, maior dedicação do profissional com relação a esse ramo de
saúde tão promissor e beneficente ao paciente, conscientização da sociedade e divulgação do
serviço.
O acompanhamento farmacoterapêutico realizado por profissional farmacêutico
capacitado e engajado é fundamental para que a família do paciente esquizofrênico
compreenda a patologia, suas limitações e a importância da adesão e utilização adequada das
terapias, aumentando assim as chances de sucesso terapêutico, melhora da qualidade de vida,
e possibilidade de reintrodução do paciente no convívio social.
 84

8 CONCLUSÃO

Por meio do presente trabalho, foi visto que a fisiopatologia da esquizofrenia é

complexa, multifatorial e não completamente conhecida, cujo diagnóstico precoce e
diferencial apesar de essencial é difícil, decorrente da complexidade do quadro que se
apresenta.

Os tratamentos atualmente disponíveis não fornecem a cura para o paciente, mas

melhoram significativamente sua qualidade de vida, permitindo sua reintrodução ao convívio
social e a retomada de suas atividades ocupacionais. Adicionalmente, foi possível concluir
que o tratamento com antipsicóticos atípicos fornece melhor benefício terapêutico ao
paciente, quando comparado aos típicos, no que se refere à melhora dos sintomas positivos,
cognitivos e não agravamento dos negativos. Entretanto, o tratamento deve ser ajustado de
acordo com as características clínicas de cada paciente, o qual deve realizar
acompanhamentos periódicos a fim de monitorar a eficácia e os efeitos adversos da
farmacoterapia.

Quanto à atenção farmacêutica, foi demonstrado o papel fundamental exercido pelo

farmacêutico quanto ao esclarecimento deste transtorno psiquiátrico para sociedade e
familiares do paciente, sendo sua orientação de suma importância, principalmente por ser uma
fonte de informação mais próxima e acessível, o que contribui para uma maior adesão ao
tratamento.
 85

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