Nanopartículas biocompatíveis e sistemas vesiculares na entrega transdérmica de drogas

para várias doenças de pele

ABSTRATO

A entrega transdérmica de medicamentos (TDDS) tem sido muito explorada nas últimas duas
décadas devido a benefícios como maior adesão do paciente, melhor liberação de
medicamentos, direcionamento tecidual, evitando o metabolismo pré-sistêmico no fígado etc.
barreira limitante à permeação de fármacos pela pele, o que tem sido um desafio contínuo em
TDDS. Esta revisão abrange os vários tipos de nanopartículas e nanoemulsões que estão sendo
investigadas atualmente para aplicações de TDDS, características físicas e químicas desejáveis
desses sistemas, suas rotas de penetração através da pele e resume os avanços recentes no
uso desses sistemas no tratamento de condições como alopecia, cicatrização de feridas,
psoríase e melanoma. Além disso, o efeito sinérgico de iontoforese e entrega de droga
mediada por força mecânica será revisto.

1. Introdução

O estudo de nanopartículas (NP) como um meio eficiente de entrega de drogas tem estado no
centro das atenções nas últimas décadas (Davoudi et al., 2018; Zheng et al., 2016; Hu et al.,
2017; Nguyen et al., 2016). Em comparação com outros modos de sistemas de entrega
transdérmica de drogas (TDDS), as nanopartículas geralmente mostram liberação superior de
drogas, penetração mais profunda da droga e permitem o encapsulamento de moléculas de
drogas hidrofílicas e hidrofóbicas (Silva et al., 2015). Devido a isso, tem havido pesquisas
significativas em nanopartículas que variam entre 50 e 500 nm como uma opção para TDDS
(Zheng e Tsai, 2013; Tomoda, 2014). A administração do fármaco através da pele tem múltiplas
vantagens, como maior adesão do paciente em comparação com outras vias invasivas
dolorosas de administração do fármaco, evitando o efeito de primeira passagem no fígado
causado por fármacos administrados por via oral e diminuição da demanda por doses
múltiplas devido a longo prazo. liberação controlada de drogas (Palmer e DeLouise, 2016).
Esforço e investigação substanciais levaram à comercialização do NP e consequente aprovação
do FDA (por exemplo: Abraxane para tratamento de câncer de mama) Tabela 1. No entanto, a
entrega de nanopartículas em concentrações efetivas ao alvo desejado é limitada por múltiplas
barreiras biológicas que impedem materiais entrem no corpo (Wang et al., 2015; Peng et al.,
2015). Neste capítulo serão examinadas as várias vias de penetração do NP através da barreira
cutânea, os tipos de NPs e nanoemulsões atualmente investigados, suas características
desejadas e, finalmente, apresentar alguns estudos recentes com NP em TDDS. A entrega
aprimorada de drogas usando uma combinação de iontoforese e sistema de nanopartículas
também será revisada.

2. Estrutura da pele e vias de entrega de drogas

2.1. Estrutura da pele

É importante analisar a estrutura da pele para entender como os NPs podem potencializar o
TDDS (Xin et al., 2014; Peng et al., 2014). A pele pode ser dividida em duas camadas principais:
epiderme e derme (Fig. 1.a). A camada mais externa da pele é a epiderme, que fornece uma
barreira física à penetração de substâncias. Os principais tipos de células encontradas na
epiderme são queratinócitos, melanócitos e células de Langerhans (Palmer e DeLouise, 2016).
A epiderme pode ser dividida em quatro camadas distintas: estrato córneo (SC), estrato
granuloso (SG), estrato espinhoso (SS) e estrato basal (SB). O SC está presente na camada mais
externa da epiderme e é composto por corneócitos (queratinócitos mortos) unidos por uma
matriz proteica revestida por uma camada de lipídios (ceramidas, colesterol e outros ácidos
graxos livres) (Smeden et al., 2014). O SC se liga ao SG para criar uma camada altamente
hidrofóbica que impede a permeação passiva de moléculas de drogas acima de 500 kDa (Bos e
Meinardi, 2000). Por esta razão, o estrato córneo, que tem uma espessura entre 15 e 20 um,
apresenta-se como a barreira limitante da velocidade durante a difusão transdérmica do
fármaco (Barua e Mitragotri, 2014). A próxima camada da pele é a derme, que tem uma
espessura entre 1000 μm e 2000 μm e é composta pelas seguintes camadas: derme papilar,
derme reticular e hipoderme (Palmer e DeLouise, 2016; Schoellhammer et al., 2014).
Estruturas como folículos pilosos, glândulas sudoríparas, vasos sanguíneos, fibras nervosas e
vasos linfáticos estão embutidos na derme (Palmer e DeLouise, 2016). Esses apêndices
auxiliam no TDDS aprisionando os nanocarreadores e criando um reservatório, permitindo
uma liberação lenta das drogas (Palmer e DeLouise, 2016). Essas estruturas também fornecem
um acesso fácil para nanopartículas na circulação sistêmica através do sistema linfático e
circulatório. Ao entrar na circulação sistêmica, ainda resta um obstáculo para atravessar o
endotélio dos vasos sanguíneos próximos ao tecido-alvo. No entanto, condições como câncer e
inflamação aumentam o espaço entre as células endoteliais, permitindo assim que os NPs se
movam para o local alvo (Barua e Mitragotri, 2014). Pesquisas estão sendo realizadas para
melhorar o TDD de nanopartículas, manipulando essas estruturas secundárias para melhorar a
penetração da droga.

2.2. Rotas de entrega NP

Observa-se que as nanopartículas podem penetrar através da pele usando as seguintes vias:

2.2.1. Via lipídica intercelular

As nanopartículas podem permear através da pele entre os corneócitos no CS, uma vez que
essas células não são ordenadas paralelamente umas às outras, permitindo que os
transportadores se difundam através da bicamada lipídica intercelular (Fig. 1.b). Uma vez que
o SC apresenta uma estrutura de tijolo (corneócitos não vivos) e argamassa (mistura de
lipídios), um caminho tortuoso e constrangido é seguido por partículas de drogas ao redor dos
corneócitos, onde as moléculas hidrofílicas se transportam através dos grupos de cabeças
lipídicas e as moléculas lipofílicas percorrem os caudas lipídicas (Prausnitz e Langer, 2008).
Tipicamente, moléculas lipofílicas e anfifílicas seguem a rota intercelular (Escobar-Chávez et
al., 2012). No entanto, devido à permissibilidade limitada desta via, intensificadores de
penetração na pele como dimetil-sulfóxido (DMSO), laurocapram (Azone) e glicóis são usados
para acelerar a penetração do fármaco reduzindo reversivelmente a resistência difusional à
bicamada lipídica (Dayan, 2005). ).

2.2.2. Via transcelular

A via transcelular envolve as nanopartículas para atravessar intracelularmente através dos

corneócitos. Para que as partículas utilizem essa via, elas precisam percorrer regiões
hidrofílicas alternadas (interior das células) e lipofílicas (matriz extracelular) (Ng e Lau, 2015).
Devido à consequente difusão e partição entre essas regiões, essa via é desfavorável para a
maioria dos fármacos.

2.2.3. Via folicular

As nanopartículas também podem ser transferidas através da pele através da penetração
folicular usando estruturas dérmicas como folículos pilosos, glândulas sebáceas e ductos
sudoríparos. Embora historicamente essa via tenha sido desconsiderada, uma vez que os
órgãos apendiculares ocupam apenas 0,1% da superfície cutânea, estudos recentes mostraram
que essa via pode proporcionar transporte acelerado pela pele devido à sua proximidade com
os vasos capilares. Além disso, esses órgãos também funcionam como um reservatório que se
estende até 2000 μm nos tecidos da pele, podem ser manipulados para controlar a liberação
localizada na pele e podem fornecer um caminho para entrega sistêmica (Fang et al., 2014).
Observou-se que comparado ao baixo tempo de armazenamento no SC, o tempo de
armazenamento de NP nos folículos pilosos foi de 10 dias (Desai et al., 2010). O termo unidade
pilossebácea refere-se à tríade combinada de folículo piloso, glândula sebácea e músculo
eretor do pelo. A glândula sebácea é um local alvo atraente, pois é responsável pela expressão
da acne e alopecia androgenética (perda de cabelo permanente) (Wosicka e Cal, 2010). Há
uma alta concentração de lipídios na região do infundíbulo devido à secreção de sebo, que
funciona como lubrificante da pele e dos cabelos e é composto por uma mistura de cadeias
curtas de ácidos graxos. Devido à presença de rede capilar em torno dessa estrutura, o
entendimento da interação da NP com o sebo pode resultar em melhor liberação sistêmica de
fármacos. A área do bojo (parte da bainha radicular externa) também serve como um
importante local alvo devido à presença de células-tronco altamente proliferativas, que têm a
capacidade de regenerar folículos pilosos, glândulas sebáceas e epiderme. A via folicular de
penetração do fármaco pode apresentar variações devido à diferença de densidade dos
folículos em várias partes do corpo. Por exemplo, essa via pode desempenhar um papel
importante quando as formulações são aplicadas no couro cabeludo devido à distribuição
densa de folículos nessa área. Várias investigações estão atualmente tentando explorar essa
via manipulando carreadores, intensificadores de penetração e localização direcionada da
aplicação da formulação de NP.

3. Tipos e propriedades de NP em TDDS

3.1. Características físicas e químicas desejáveis de nanopartículas

3.1.1. Difusão Uma vez que a SC representa uma barreira significativa à penetração de NP, um
modelo de difusão passiva usando a lei de Fick pode ser usado como base para o transporte de
drogas através da pele. Outro parâmetro importante para nanoestruturas em TDDS é o
coeficiente de difusão (D). Para um líquido homogêneo diluído, o coeficiente de difusão pode
ser calculado usando a equação de Stokes-Einstein (Baroli, 2010): D = BT/(6πηr) (1) onde B é a
constante de Boltzmann, T é a temperatura em Kelvin, η é a viscosidade da partícula, er é o
raio da partícula esférica (Baroli, 2010). A permeação do fármaco através do SC em estado
estacionário é regulada pela segunda lei de Fick (Goyal et al., 2016): J = DA(C1 − C2)/h (2) onde
J é o fluxo de difusão, C1 e C2 são a concentração através a membrana, A é a unidade de área
e h é a espessura de SC (Goyal et al., 2016). Aqui, definimos um coeficiente de partição (K)
representado como: K = C1/C2 = Cd/Cr (3) onde Cr e Cd são as concentrações dos sítios doador
e receptor. Usando esta definição de coeficiente de partição, a Eq. (2) pode ser escrito da
seguinte forma: J = DAK (Cd − Cr)/h (4) É importante notar que a difusão passiva é um cenário
simplista para difusão de NP na pele. No entanto, pode-se observar que o tamanho das
partículas, gradiente de concentração, viscosidade, coeficiente de partição e temperatura são
fatores que afetam a permeação transdérmica das moléculas do fármaco.
3.1.3. Coeficiente de partição

Um coeficiente de partição o/w ótimo (Eq. (3)) é necessário para a penetração de NP na pele.
O SC se comporta como uma camada lipofílica, enquanto os tecidos subjacentes são de
natureza mais aquosa. Por esta razão, um K alto representa partículas que provavelmente não
deixarão a porção lipídica da pele, enquanto um K baixo representará um desafio para
permear através dos poros hidrofílicos (Sharma et al., 2011).

3.1.4. Carga superficial e pH

A pele é caracterizada por cargas negativas devido à presença de proteoglicanos sulfatados

carregados, pelo que modificações nas propriedades de superfície das NPs podem influenciar
sua interação e absorção celular. A medição do potencial zeta, que é o potencial eletrocinético
em um sistema coloidal, é a maneira mais direta de caracterizar a carga superficial de
partículas coloidais. Como resultado da carga negativa líquida da pele, espera-se que a pele
retenha e consequentemente penetre NP catiônicos sobre NPs neutros e aniônicos. Isso foi
confirmado por várias investigações, como um estudo em que nanoemulsões de
fitoesfingosina carregadas positivamente exibiram difusividade superior de uma droga modelo
através da pele suína em comparação com a nanoemulsão carregada negativamente (Hoeller
et al., 2009). No entanto, alguns estudos encontraram resultados contraditórios de alta
captação celular de NP carregados negativamente entre 50 e 500 nm, o que foi atribuído ao
processo não específico de adsorção de NP à membrana celular e à formação de aglomerados
de NP (Kohli e Alpar, 2004; Uchechi et al., 2014). Essencialmente, os lipídios carregados
negativamente presentes na pele e o NP aniônico criam uma força repulsiva, gerando canais
temporários que podem facilitar a penetração mais profunda na pele. Outro estudo observou
que, em nível terapêutico, NPS catiônico e aniônico tiveram maior proficiência no tratamento
de dermatite experimental em comparação com partículas neutras, indicando assim a
influência da carga de superfície na captação celular, no entanto, mais investigações são
necessárias para entender o mecanismo subjacente (Abdel-Mottaleb e outros, 2012). A
formulação de nanopartículas com pH alto ou baixo pode ter efeito adverso na pele, devido ao
qual NP com valores de pH moderados são considerados para TDDS. Nesta faixa moderada, é
relevante manipular o pH de forma a obter a relação ótima entre as espécies carregadas e não
carregadas para aumentar a permeabilidade do fármaco.

3.1.5. Estabilidade do nanotransportador

A estabilidade física e química de uma formulação de medicamento é um dos aspectos críticos

para garantir a segurança, eficácia e dosagem adequada do produto. Os parâmetros que são
usados para calcular a estabilidade de uma nanoemulsão incluem eficiência de aprisionamento
(proporção da concentração do fármaco em relação à concentração total do fármaco),
agregação de vesículas e mudança na distribuição de tamanho (Uchechi et al., 2014).
Mudanças na estabilidade do NP afetam propriedades como o coeficiente de difusão e o
potencial de estabelecer interações com componentes da pele, afetando assim o desempenho
do NP. Um fator limitante para a estabilidade do lipossoma durante sua vida de prateleira é o
vazamento de drogas, que pode ocorrer devido à hidrólise ou oxidação de fosfolipídios, devido
ao qual procedimentos como congelamento de estabilidade ou liofilização podem ser
empregados (Stark et al., 2010).
3.2. Tipos de nanocarreadores

Nesta seção, revisaremos os seguintes tipos de nanocarreadores mostrados na Fig. 2 que

foram investigados para TDDS:

3.2.1. Lipossomas

Os lipossomas são as nanoestruturas mais extensivamente estudadas e são esferas ocas de

bicamada lipídica compostas de colesterol e fosfolipídios (Cao et al., 2015; DuD et al., 2014;
LiuM et al., 2014; Li et al., 2014). Os fosfolipídios formam bicamadas encapsulando um centro
aquoso. Devido a isso, essas estruturas podem carregar um fármaco hidrofílico no núcleo e ter
agentes hidrofóbicos envolvidos entre as bicamadas (Fig. 3). Mecanismos de permeação
lipossomal têm sido estudados, porém o mecanismo preciso é debatido. Os lipossomas podem
penetrar através da pele, quer fundindo-se com os lípidos presentes no SC, quer
desintegrando-se no SC e permitindo que as moléculas de lípidos permeiem.
Alternativamente, os lipossomas também podem entrar através das glândulas sebáceas e
servir como reservatório para liberação controlada de drogas (Barua e Mitragotri, 2014).
Atualmente os lipossomas têm sido amplamente utilizados para o tratamento de várias
doenças de pele como acne, psoríase, micoses etc. Os procedimentos mais comuns
empregados para preparar lipossomas são hidratação de filme fino, evaporação de fase
reversa e injeção de solvente. Hidratação de filmes finos na técnica mais convencional de
formação de lipossomas para TDDS. Este método envolve a dispersão de lipídios em um
solvente orgânico, que é então removido por evaporação, deixando para trás um filme lipídico
seco. As vantagens dos lipossomas são sua biodegradabilidade, não toxicidade e sua
capacidade de incluir substâncias hidrofílicas e lipofílicas (Hua, 2015). No entanto, o sucesso
comercial com lipossomas convencionais é limitado devido ao grande tamanho e à falta de
elasticidade, impedindo que esses sistemas penetrem efetivamente na pele.

3.2.2. Transferências

Para aumentar ainda mais as capacidades de permeação dos lipossomas convencionais, muitas
modificações estruturais e químicas foram feitas para criar novas classes de sistemas
vesiculares. Transfersomes são vesículas altamente elásticas e ultra-deformáveis que possuem
um núcleo aquoso cercado por bicamada fosfolipídica e um ativador de borda (geralmente um
surfactante de cadeia única que contribui para a natureza elástica exibida por essas vesículas)
(Hua, 2015). Os procedimentos de fabricação de transfersomes são semelhantes aos
empregados para lipossomas convencionais. Ativadores de borda típicos usados na preparação
de transfersomes incluem colato de sódio, desoxicolato de sódio, Span 60, Span 65, Span 80
etc. (Jain et al., 2017). Os ativadores de borda têm a capacidade de alterar a tensão interfacial,
aumentando assim a deformabilidade da bicamada. Quando colocados em um gradiente de
água transdérmico, os transfersomes podem se espremer pela rota intercelular enquanto
ainda permanecem intactos sob condições não ocluídas (Nounou et al., 2008). No entanto,
como a permeação dos transfersomas é dependente de um gradiente de água, condições
oclusivas podem impedir o transporte dessas vesículas através da pele. Além disso, o
carregamento hidrofóbico de drogas é um desafio, pois compromete a elasticidade dessas
vesículas (Jain et al., 2017).

3.2.3. Etossomas

Os etossomas são outro novo carreador lipídico que exibe entrega de drogas superior e são
compostos de fosfatidilcolina, colesterol, etanol (20-50%) e água (Hua, 2015). As principais
vantagens dos etossomas são que eles podem transportar drogas hidrofílicas ou lipofílicas, e
que podem fornecer uma distribuição eficiente de drogas sob condições oclusivas e não
oclusivas. A natureza elástica do etossoma pode ser atribuída ao efeito do colesterol e do
etanol na temperatura de transição de fase da fosfatidilcolina (Tp). Na temperatura de
transição de fase, um sistema vesicular lipídico muda de sua fase de gel ordenada para uma
fase cristalina líquida mais elástica e desordenada. O etanol interage com a fosfatidilcolina
para diminuir a Tp e, portanto, promove a transformação da fase gel para a fase líquida
cristalina, enquanto o colesterol aumenta a Tp, aumentando assim a estabilidade do etossoma
(Jain et al., 2017). Embora os efeitos a curto prazo dos etossomas tenham sido abordados na
literatura (os etossomas testados na pele de coelhos não mostraram irritação cumulativa), os
efeitos a longo prazo dessas estruturas ainda não foram avaliados (Touitou et al., 2000).

3.2.4. Niossomas

Niossomas são mais uma vesícula que surgiu nos últimos anos. Os niossomas podem ser
simples ou multilamelares e são compostos por tensoativos não iônicos (como éteres alquílicos
de polioxietileno) e colesterol (Nounou et al., 2008). Foi visto que o estado físico do niossoma,
gel ou líquido cristalino, pode afetar a permeação dos niossomas na pele (Nounou et al., 2008).
Devido às propriedades tensoativas, os niossomas têm a capacidade de modificar a estrutura
do SC tornando-o mais solto e permeável. Eles também exibem estabilidade superior em
relação aos lipossomas convencionais e são mais econômicos de fabricar. Os procedimentos
para preparar niossomas incluem o método de handshake (HSM), método de injeção de éter
(EIM) e evaporação de fase reversa (REV) (Namdeo e Jain, 1999).

3.2.5. Nanopartículas lipídicas

As nanopartículas lipídicas são carreadores coloidais que têm atraído a atenção de

pesquisadores devido à sua liberação de drogas a longo prazo, estabilidade física, excelente
tolerabilidade e preservação de drogas da degradação (Bawarski et al., 2008; Bi et al., 2009; Ye
et al., 2009; Ye et al., 2009; Ye et al. al., 2008). Esses tipos de nanopartículas podem ser ainda
classificados como nanopartículas lipídicas sólidas (SLN) ou carreadores lipídicos
nanoestruturados (NLC). Os SLNs podem ser preparados dispersando lipídios sólidos em uma
fase aquosa e estabilizando-a com um surfactante. À temperatura ambiente essas
nanopartículas são sólidas e podem incorporar tanto drogas hidrofílicas quanto lipofílicas em
sua matriz, com preferência por estas últimas. Os lipídios sólidos que são tipicamente usados
para preparar SLNs são triglicerídeos, glicerídeos, ácidos graxos e ceras (Mukherjee et al.,
2009). A matriz sólida de SLNs fornece proteção ao ingrediente ativo, além de contribuir para
alta flexibilidade Bhaskar et al., 2009. Devido ao pequeno tamanho dessas nanopartículas (50-
1000 nm) há um contato próximo formado com o SC, que melhora o acúmulo de drogas (Jain
et al., 2017). Além disso, os procedimentos para fabricar SLNs são econômicos, reprodutíveis e
escaláveis. Alguns dos métodos usados para a preparação de SLN incluem homogeneização de
alto cisalhamento, ultra-som, emulsificação de solvente, microemulsão e preparação usando
um fluido supercrítico (Mukherjee et al., 2009). No entanto, SLNs exibem baixa capacidade de
carga de droga, que é limitada pela solubilidade da droga na matriz lipídica e tem descarga
descontrolada da droga durante o armazenamento (Mukherjee et al., 2009). Para superar
essas desvantagens, o NLC foi desenvolvido para aumentar a capacidade de carga do fármaco
e diminuir a remoção do fármaco em comparação com o SLN convencional. Os procedimentos
de fabricação para NLCs são semelhantes aos do SLN. As NLCs são compostas por uma mistura
de lipídios sólidos e líquidos onde a fase líquida é encerrada em uma matriz lipídica sólida ou
localizada na camada de surfactante (Desai et al., 2010). A presença de uma fase líquida cria
defeitos na matriz que aumentam a capacidade de carga do fármaco do NLC. Os NLCs
normalmente têm proporção em peso de lipídio sólido para líquido variando entre 70:30 e
90:10 (Jain et al., 2017). SLN e NLC tendem a formar uma monocamada hidrofóbica na pele,
produzindo assim um efeito oclusivo e reduzindo a perda de umidade da pele. Isso resulta em
um empacotamento de corneócitos mais solto e promove a penetração do fármaco devido à
abertura de lacunas entre os corneócitos (Desai et al., 2010). Essas nanopartículas lipídicas
normalmente seguem a via folicular devido à sua alta lipofilicidade. Foi observado que a
liberação de NLC é dependente da composição de lipídio sólido para lipídio líquido. A interação
do SLN com os lipídios da pele é uma função da lipofilicidade da nanoestrutura, local de
incorporação do fármaco (matriz ou superfície lipídica) e tipo de lipídio da pele com o qual o
SLN interage (Küchler et al., 2010). SLN e NLC têm sido amplamente utilizados para
administração tópica de drogas, incluindo o tratamento de acne, psoríase e eczema atópico.

3.2.6. Nanopartículas poliméricas

As nanopartículas poliméricas oferecem um ajuste mais fácil de características químicas e

físicas, reduzindo assim a degradação do fármaco, aumentando a permeação do fármaco
através do SC e produzindo uma liberação controlada. Demonstrou-se que NP poliméricos se
acumulam tipicamente nos folículos capilares, seguindo assim uma via folicular. Atualmente,
polímeros sintéticos e naturais são usados para preparar NPs para liberação de drogas através
da pele.

3.2.7. NP polimérico natural

Os polímeros naturais mais amplamente investigados para aplicações dérmicas são as

nanopartículas à base de quitosana (Zhang et al., 2016; Hu et al., 2017). A quitosana é o
derivado N-desacetilado da quitina, um constituinte do exoesqueleto de crustáceos (Goyal et
al., 2016). Este polímero catiônico é solúvel em água e pode se ligar a drogas carregadas
negativamente devido a interações eletrostáticas, aumentando assim a biodisponibilidade e a
internalização celular (Zheng e Tsai, 2013; Goyal et al., 2016). NPs à base de quitosana
variando de 20 a 800 nm são tipicamente preparadas por meio de reticulação covalente ou
iônica, precipitação, polimerização ou métodos de automontagem (Goyal et al., 2016). A
quitosana possui propriedades anti-inflamatórias e antimicrobianas, pelas quais pode ser
usada no tratamento de distúrbios dermatológicos (Wang et al., 2003; Hu et al., 2011). Com
base no peso molecular e no grau de desacetilação, a liberação de drogas de quitosana NP
pode ser controlada para variar de dias a meses (Prabaharan e Mano, 2004). A fabricação de
quitosana NP carregada de retinol aumentou a solubilidade do retinol e pode ter aplicação
potencial no tratamento de acne e rugas (Zheng e Tsai, 2013). Outro polímero natural que tem
ganhado interesse como carreador de drogas é a albumina. Possui alta capacidade de ligação e
proporciona liberação prolongada do fármaco. Um estudo mostrou que a albumina NP com
aspirina pode ter potencial terapêutico no tratamento da retinopatia diabética (Das et al.,
2012).

3.2.8. NP polimérico sintético

As desvantagens do polímero natural incluem variação na pureza e consistência entre os lotes

e dificuldade em alcançar padrões de liberação reprodutíveis para o NP. Devido a isso,
polímeros sintéticos têm sido predominantemente utilizados para fabricação de NP
polimérico. Alguns métodos comuns para preparar nanopartículas sintéticas incluem
nanoprecipitação, polimerização em dispersão, polimerização in situ, emulsificação-difusão,
deslocamento de solvente e evaporação/extração de solvente (consulte a Fig. 4) (Escobar-
Chávez et al., 2012). Os NP poliméricos sintéticos normalmente se acumulam nos folículos
capilares e têm sido tipicamente usados para fornecer pequenas drogas lipofílicas (Zhang et
al., 2013). Os fármacos podem ser adsorvidos na superfície do NP, encapsulados ou dispersos
na matriz polimérica. Os polímeros sintéticos podem ainda ser classificados como polímeros
biodegradáveis e não degradáveis. Alguns polímeros sintéticos biodegradáveis comuns
incluem poliésteres alifáticos como copolímeros de poli(lactídeo-co-glicólido) (PLGA),
polilactídeos (PLA) e poli(ε-caprolactona) (PCL). O PLGA é a nanopartícula polimérica sintética
mais comum devido à sua biocompatibilidade, capacidade de encapsular drogas hidrofílicas e
lipofílicas e seu amplo uso em dispositivos médicos e formulações aprovadas pela FDA (Goyal
et al., 2016). Os compostos finais de degradação do PLGA são o ácido lático e o ácido glicólico,
que são removidos do corpo durante o ciclo cítrico (Zhang et al., 2013). Um estudo recente
comparou o PLGA NP carregado de curcumina (50 nm–150 nm) ao hidrogel de curcumina e
observou que o primeiro teve um desempenho superior no modelo de camundongo
semelhante à psoríase induzido por imiquimod (Sun et al., 2017). Outro polímero degradável
que tem sido explorado para TDDS são nanoesferas poliméricas derivadas de tirosina
(TyroSpheres), que é um copolímero tribloco do tipo ABA, onde A representa poli hidrofílico
(etilenoglicol) e B representa oligômeros hidrofóbicos de ésteres de desaminotirosil-tirosina de
ácido subérico ( Nardin et al., 2004; Sheihet et al., 2005). Em meio aquoso, as TyroSpheres são
montadas em uma nanoesfera oca exibindo um diâmetro hidrodinâmico de cerca de 70 nm e
um baixo índice de polidispersidade de 0,17 (Sheihet et al., 2005). As TyroSpheres associam-se
fortemente a drogas lipofílicas como o paclitaxel (medicamento quimioterápico), mas não
formam complexos com moléculas hidrofílicas (Sheihet et al., 2005). Devido a isso,
TyroSpheres pode ser carregado com vários medicamentos lipofílicos para o tratamento de
doenças como câncer de pele e psoríase. Não houve citotoxicidade de curto prazo e alteração
na viabilidade observada in vitro em células de carcinoma cervical KB com concentrações de
nanoesferas na faixa de 0,1 mg/mL–4 mg/mL (Sheihet et al., 2005). Além disso, nenhuma
deterioração morfológica foi observada nos tecidos da pele de cadáveres humanos após 24 h
de tratamento com essas nanoesferas (Batheja et al., 2011). Em um estudo recente, foi visto
que o TyroSphere carregado com colecalciferol foi bem-sucedido na proteção do medicamento
contra hidrólise e fotodegradação, exibindo assim alta estabilidade (Ramezanli et al., 2017).
Por essas razões, as TyroSpheres foram amplamente investigadas para aumentar a liberação
de drogas lipofílicas através da pele. Os dendrímeros são uma classe de polímeros sintéticos
monodispersos que são altamente ramificados e consistem em propriedades bem definidas,
como tamanho, peso molecular, carga de superfície, etc. Dendrímeros, que podem ser usados
para encapsular drogas hidrofóbicas e hidrofílicas, mostraram exibir ligantes específicos
direcionamento (Dianzani et al., 2014). Devido a isso, dendrímeros têm sido usados para
direcionar tumores como melanoma e carcinoma escamoso (Dianzani et al., 2014). A liberação
controlada do fármaco continua sendo um desafio com os dendrímeros e representa uma
desvantagem para esse tipo de NP. Poliamidoaminas (PAMAM), poli(L-lisina) (PLL)
dendrímeros de andaime, poliésteres (PGLSA-OH) e polipropiliminas (PPI) são alguns dos
dendrímeros comumente usados na entrega de drogas (Goyal et al., 2016). Os dendrímeros
PAMAM de 4,5 G carregados de indometacina mostraram concentração de droga
significativamente maior no sangue de ratos Wistar em comparação com a suspensão da droga
(Chauhan et al., 2003). Dendrímeros na aplicação de TDDS têm sido usados para encapsular
outras drogas, como 5-fluorouracil, vários anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo
cetoprofeno, peptídeos, etc. (Kesharwani et al., 2014; Venuganti e Perumal, 2008;
Niederhafner, 2005).
3.2.9. NP metálico

Partículas rígidas compostas de metais como ouro, prata e óxidos metálicos são amplamente
utilizadas em vários produtos de aplicação tópica. As moléculas de drogas são tipicamente
aprisionadas no núcleo dessas partículas ou são funcionalizadas na superfície. As
nanopartículas de ouro (AuNPs) são amplamente investigadas devido à sua
biocompatibilidade, estabilidade, características de superfície ajustáveis e a possibilidade de
fabricar em uma ampla gama de tamanhos. Em um estudo recente de Chen et al, as AuNPs
foram conjugadas com o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), que criou cargas
negativas na superfície e forneceu a entrega ideal de VEGF para auxiliar no reparo de feridas
(Chen et al., 2017). Além disso, AuNPs e pontos quânticos (QD) ganharam atenção
considerável para aplicações de diagnóstico e imagem. As NPs de prata (AgNPs) também têm
sido investigadas devido às suas propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias. Em um
estudo conduzido por Kraeling et al, o efeito da carga de superfície, dose e veículo cosmético
na penetração de AgNP em pele de porco e humana foram avaliados in vitro (Kraeling et al.,
2018). Entre a solução aquosa e uma formulação de emulsão óleo em água, foi visto que
AgNPs neutras e positivas penetraram na pele humana quando uma alta dose de solução
aquosa foi aplicada em comparação com o veículo de emulsão (Kraeling et al., 2018). Outros
tipos de NPs que também estão sendo investigados para TDDS incluem óxidos metálicos de
ferro, titânio, zinco etc.

5. Aplicação de NP em TDDS

5.1. Melanoma

O câncer de pele é caracterizado pelo crescimento maligno de células no tecido da pele. O

carcinoma basocelular (CBC), que se origina na camada basal da epiderme e afeta cerca de 2,8
milhões de casos anualmente nos EUA (Mohan e Chang, 2014), e o carcinoma espinocelular
(CEC) que se origina na epiderme superior são os mais prevalentes tipos de câncer de pele. No
entanto, a maioria das mortes por câncer de pele pode ser atribuída ao melanoma identificado
pelo crescimento do tumor maligno dos melanócitos. Pacientes diagnosticados com melanoma
metastático (espalhamento para linfonodos regionais e outros locais) têm uma taxa de
sobrevida de 20% em 5 anos após o diagnóstico (Jerant et al., 2000). As nanopartículas
fornecem uma entrega mais direcionada, melhor penetração da droga e uma abordagem
menos invasiva em comparação com o tratamento atual de excisão dos locais afetados. Os
tratamentos tópicos atuais incluem formulação semi-sólida de 5-fluorouracil (5-Fu),
diclofenaco, imiquimod e terapia fotodinâmica (PDT) (Dianzani et al., 2014). Devido à baixa
penetração combinada com concentração insuficiente de 5-Fu no local alvo, Misak et al
formularam NP magnético composto de albumina, PLGA e 5-Fu, que mostrou efeitos
terapêuticos superiores no tratamento de câncer de pele (Misak et al., 2013). Outro estudo
analisou a formulação lipossomal catiônica para codeliver curcumina e STAT3 siRNA usando
iontoforese e encontrou significativamente (p <0,05) maior inibição do desenvolvimento e
morte de células cancerígenas em comparação com moléculas de drogas livres (Jose et al.,
2017). Niu et al investigaram a entrega de DNA plasmidial (pDNA) para tratamento de
melanoma usando um NP de ouro conjugado com peptídeo e poli-(etilenoimina) catiônico
(AuPT), que compacta pDNAs em complexos catiônicos (Niu et al., 2017). Essas partículas de
AuPT/pDNAMi221 foram consideradas transportadoras eficientes de pDNAs e podem fornecer
uma nova terapia potencial para reverter não apenas a progressão, mas também a metástase
de melanoma avançado (Fig. 7) (Niu et al., 2017).
5.2. Psoríase

A psoríase é uma doença da pele que se caracteriza por placas pruriginosas elevadas de lesões
vermelhas e escamas prateadas. Embora a causa da psoríase seja desconhecida, observou-se
que células inflamatórias como células dendríticas e células T participam da proliferação
excessiva de queratinócitos. Essa hiperproliferação dificulta a diferenciação dos queratinócitos,
causando defeitos na barreira cutânea e formação de escamas (Palmer e DeLouise, 2016). A
inflamação crônica é potencializada ainda mais pela ativação de citocinas como IL23, IL17,
IL22, TNFα e NFκB (Boakye et al., 2017). As nanopartículas em TDDS têm sido amplamente
investigadas para tratar a psoríase devido às propriedades de ruptura da barreira, bem como a
proximidade com as células-alvo. Um estudo recente usou um nanocarreador lipídico de
pirrolidínio (CYnLIP) para interromper a função de barreira da pele e encapsulou a droga
erlotinib e IL36α siRNA (Boakye et al., 2017). A limitação de entrega imposta por erlotinib e
siRNA em uma solução aquosa foi superada pelo potencial de aumento da permeação dos
nanocarreadores lipídicos (o CYnLIP encapsulado de erlotinib mostrou uma retenção de pele
cerca de 40 vezes maior do que a solução) (Boakye et al., 2017). Este novo nanocarreador
exibindo entrega dupla exibiu tratamento eficaz para placas psoriáticas em camundongos,
reduziu a infiltração de citocina dérmica responsável pela inflamação crônica e mostrou maior
valor terapêutico em comparação com formulações comercializadas contendo agentes
individuais (consulte a Fig. 8) (Boakye et al., 2017 ). Outro estudo encapsulou curcumina
lipofílica em PLGA NP para testar em modelo de camundongo semelhante à psoríase, onde o
experimento in vitro mostrou NP carregado de curcumina (Cur-NP) tendo uma penetração
melhorada do que o gel de curcumina, e o Cur-NP de 50 nm em gel mostrou significativamente
maior penetração do que o Cur-NP de 150 nm (p < 0,05) (Sun et al., 2017). Estudos in vivo
mostraram que o sistema Cur-NP reduziu os sintomas da psoríase, incluindo a formação de
psoríase em placas, descamação, eritema e espessamento da pele (Sun et al., 2017).

5.3. Alopecia

A alopecia androgenética (AGA) é uma forma comum de perda de cabelo que ocorre em um
padrão definido e afeta cerca de 50 milhões de homens e 30 milhões de mulheres somente
nos EUA (Alopecia androgenética, 2018). Fatores genéticos juntamente com a presença de
andrógenos têm sido os principais fatores que levam à AGA. Em comparação, a alopecia areata
é uma doença de pele autoimune inflamatória, crônica, independente de andrógenos,
caracterizada por episódios de queda de cabelo que podem ser reversíveis ou podem resultar
em perda total de cabelo no couro cabeludo (alopecia totalis) ou perda de todos os pelos do
corpo (alopecia universalis). ) (Ellis et al., 2002). Embora a queda de cabelo seja uma condição
benigna, pode induzir ansiedade e estresse psicológico nos pacientes. Por esta razão, pode ser
útil explorar o potencial das nanopartículas no direcionamento dos folículos capilares para a
terapia da alopecia. A miniaturização dos folículos capilares na AGA pode ser atribuída à
enzima 5α-redutase que modifica a testosterona em diidrotestosterona (DHT) ou 5α-DHT. O
tecido humano contém dois tipos de 5α-redutase, dos quais a atividade da 5α-redutase do
Tipo 2 foi observada no folículo de pacientes com AGA. Por esta razão, a finasterida, que é um
inibidor da 5α-redutase tipo 2, foi avaliada para o tratamento da AGA. Outro fármaco utilizado
para o tratamento da alopecia é o composto hidrofílico minoxidil, que provoca a proliferação
das células da papila dérmica (DPC) e produz um efeito vasodilatador nos folículos pilosos
(Manconi et al., 2011). No entanto, ambos os medicamentos não são curativos e a interrupção
da administração do medicamento reiniciará o processo de calvície. A administração
transdérmica de FNS tem sido estudada uma vez que a ingestão oral de FNS tem vários efeitos
colaterais, incluindo impotência e disfunção erétil. Um estudo realizado por Roque et al
caracterizou PLGA NP carregados com FNS e estudou a incorporação desses NP em diferentes
tipos de formulação tópica (xampu, loção e solução) (Roque et al., 2017). Os NP carregados
com FNS foram vistos como esféricos com um tamanho de cerca de 316,5 nm, com um
potencial zeta de -5,71 mV e uma eficiência de encapsulamento de cerca de 80% (Roque et al.,
2017). O teste de permeação in vitro usando células de Franz mostrou que a formulação do
shampoo teve a maior difusão FNS possivelmente devido à presença de surfactantes como o
lauril éter sulfato de sódio (Roque et al., 2017). Não foram observados efeitos tóxicos no
modelo de S. cerevisiae. Outro estudo conduzido por Gomes et al usou uma combinação de
minoxidil e FNS para carregar carreadores lipídicos nanoestruturados (NLCs) com tamanho
médio de 200 nm usando o método de ultra-som (Gomes et al., 2014). Foi observado um valor
de potencial zeta em torno de -30 mV e um período de armazenamento superior a 28 dias não
apresentou alteração significativa nos parâmetros de nanoformulação indicando boa
estabilidade. Uma maior eficiência de carregamento foi observada com FNS (70%-90%) em
comparação com minoxidil (30%), enquanto o minoxidil produziu uma liberação prolongada
(Gomes et al., 2014). Embora ambos os estudos mostrem nanopartículas com características
desejáveis, uma desvantagem significativa é a quantidade limitada de NP que penetra na pele.
Por esta razão, Hamishehkar et al estudaram a permeação de drogas de SLN carregado de
flutamida em pele de rato exercitado e hamsters machos in vitro e in vivo, respectivamente
(Hamishehkar et al., 2016). Observou-se que com a formulação SLN, uma maior quantidade de
fármaco permaneceu localizada na pele com menor quantidade penetrando no
compartimento receptor in vitro em comparação com a solução hidroalcoólica (Hamishehkar
et al., 2016). Os resultados in vivo após 45 dias mostraram que os SLNs carregados com
flutamida aumentaram o número de folículos capilares em comparação com sua solução
hidroalcoólica em hamsters, indicando assim o SLN carregado com flutamida como um
transportador promissor para o tratamento da alopecia androgênica (Hamishehkar et al.,
2016).

5.4. Cicatrização de feridas

O processo de cicatrização de feridas cutâneas é complexo e está focado na prevenção de

infecção, restauração da homeostase original da pele e restabelecimento das funções de
barreira da pele. A cicatrização de feridas ocorre em quatro fases: hemostasia, inflamação,
proliferação e remodelação (Sun et al., 2014). Uma interrupção ou desregulação de qualquer
uma dessas fases pode levar a feridas crônicas que resultam em atraso ou falha no
fechamento da ferida. Este tipo de feridas está geralmente associado a diabetes, obesidade e
doenças vasculares. MicroRNAs (miRNAs) são RNAs não codificantes menores que são
responsáveis pela regulação pós-transcricional da expressão gênica e também demonstraram
ter um papel na cicatrização de feridas (Ambros, 2004). Em um estudo recente, Ghatak et al.
usaram nanopartículas lipídicas de gramicidina funcionalizadas anti-hipoxamiR (AFGLN) para
diminuir os níveis de miR-210 em modelo murino, que alcançou uma cicatrização isquêmica
acelerada de feridas (consulte a Fig. 9) (Ghatak et al., 2016). Outro estudo de Xiao et al usou
nanopartículas de estrutura metalorgânica à base de cobre modificadas com ácido fólico (F-
HKUST-1) e testou a citotoxicidade, processo de migração celular in vitro e taxas de
fechamento de feridas em camundongos diabéticos com feridas dérmicas (Xiao et al., 2018).
Observou-se que a citotoxicidade foi reduzida devido à inclusão de ácido fólico no NP, o que
também resultou em uma liberação mais lenta do íon cobre e estimulou a regeneração do
tecido dérmico (Xiao et al., 2018). Em resumo, os NPs FHKUST-1 resultaram em cicatrização de
feridas significativamente acelerada por meio de melhor formação de tecido e regeneração de
tecido epitelial (Xiao et al., 2018).

A curcumina (diferuloilmetano) possui propriedades antimicrobianas, anti-inflamatórias e

cicatrizantes e foi encapsulada em NP para auxiliar no processo de cicatrização de feridas
(Krausz et al., 2015). Krausz et al encapsularam a curcumina usando uma técnica de
polimerização baseada em solgel, que é uma técnica química úmida envolvendo hidrólise e
consequente policondensação para formar uma substância semelhante a gel (Krausz et al.,
2015). Queimaduras induzidas em camundongos mostraram que a NP encapsulada em
curcumina apresentou cicatrização melhorada em comparação com a curcumina livre,
possivelmente devido ao tamanho reduzido e ao aumento da relação superfície-volume da NP
(Krausz et al., 2015). Além disso, a descoloração da casca alaranjada observada pela aplicação
de curcumina livre não foi observada no PN de curcumina, oferecendo maior traduzibilidade
clínica (Krausz et al., 2015).

5.5. Medicina regenerativa baseada em células-tronco

Nas últimas décadas, as terapias regenerativas baseadas em células-tronco foram usadas com
sucesso na entrega de drogas e no reparo de tecidos (Shi et al., 2010; Asama et al., 2018; Peng
et al., 2014). Considera-se que a pele hospeda vários tipos de células-tronco em
microambientes específicos (nichos) que são essenciais para determinar o destino da célula-
tronco (Ojeh et al., 2015). Os tipos de células-tronco localizadas na pele são: (i) Células-tronco
do folículo piloso localizadas nos folículos pilosos (HF) e na região do bojo responsável por
iniciar o crescimento do folículo piloso; (ii) Células-tronco de melanócitos localizadas na região
do bojo de HF e germe capilar responsável pela geração de melanócitos maduros; (iii) Células-
tronco das glândulas sebáceas localizadas nas glândulas sebáceas e no infundíbulo; e (iv)
células-tronco epidérmicas interfoliculares localizadas na camada basal da epiderme (Ojeh et
al., 2015). Um estudo recente de Wang et al. mostraram a influência de macrófagos em feridas
na ativação de células-tronco do folículo piloso (HF) que, em última análise, levam à
regeneração dos folículos pilosos (Wang et al., 2017). Este estudo ilustrou o fator de necrose
tumoral derivado de macrófagos (TNF) como um estimulador para a reentrada/crescimento do
anágeno capilar induzido pela ferida (WIH-A) e a neogênese do folículo WIH (WIHN), em que o
TNF ativa as células-tronco HF através do TNF/pAKT Eixo de sinalização /p-Î2-catenina-Ser552
(Wang et al., 2017). Outro estudo analisou o potencial do NP catiônico de ouro e prata
funcionalizado pelo peptídeo TAT para entregar o gene no núcleo das células-tronco (Peng et
al., 2014). Este estudo mostrou evidências de que essas NPs metálicas modificadas podem ser
modificadas como agentes de entrega de genes para células-tronco e apresentam
diferenciação regulada aprimorada para várias aplicações. Outra investigação mostrou o uso
eficaz de nanopartículas de óxido de titânio para melhorar o poder regenerativo dos tecidos
danificados na cicatrização de queimaduras, onde a formulação restaurou a estrutura normal
da pele sem a formação de tecido cicatricial para uma queimadura de 2º grau (consulte a Fig.
10) (Shi et al., 2010). Pode-se ver que os sistemas em nanoescala podem não apenas
desempenhar um papel na entrega transdérmica de drogas, mas também potencialmente
ajudar na criação de novas estratégias de reparo e regeneração de tecidos, como engenharia
de folhas celulares (Shi et al., 2010).