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Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273

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Revista Internacional de Farmacêutica

página inicial da revista: www.elsevier.com/locate/ijpharm

Mapeamento da entrega direcionada aos folículos capilares por sistemas de partículas:

O que a ciência conseguiu até agora?

Cristina Costa , Artur Cavaco-Paulo *, Teresa Matama' *

CEB – Centro de Engenharia Biológica, Universidade do Minho, 4710-057 Braga, Portugal

INFORMAÇÕES DO ARTIGO ABSTRATO

Palavras-chave: A importância do folículo piloso no processo de penetração cutânea de medicamentos foi estabelecida desde que este apêndice
Entrega tópica cutâneo foi reconhecido como porta de entrada para substâncias aplicadas topicamente. Uma revisão abrangente sobre o folículo
Permeação folicular
piloso como alvo em si é fornecida aqui, explorando o conhecimento atual tanto nas regiões-alvo quanto nos sistemas de entrega
Entrega intrafolicular
que aproveitam essa rota de permeação.
Entrega transfolicular
A penetração folicular é um processo complexo, cuja eficácia e eficiência dependem fortemente de uma diversidade de
Partículas poliméricas
Partículas lipídicas diferentes fatores, incluindo densidade e tamanho folicular, estado de atividade dos folículos capilares e propriedades físico-
Partículas metálicas químicas das substâncias aplicadas topicamente. Os nanocarreadores representam um conjunto heterogêneo de moléculas
organizadas em partículas e revolucionaram a distribuição de medicamentos em diversas áreas da medicina, farmacologia e
cosmética. Por possuírem uma capacidade inerente de utilizar a via folicular, são aqui revistos tendo em perspectiva as zonas do
folículo piloso que conseguem atingir conforme relatado. Desta forma, um roteiro folicular para os diferentes sistemas de entrega
foi compilado para servir como uma ferramenta de orientação para aqueles que têm interesse no desenvolvimento e/ou aplicação
de tais sistemas de entrega para tratamento ou cuidados com cabelos e pele.

1. Introdução o artigo revisa e compara os sistemas de nanodelivery folicular de medicamentos

O papel da unidade pilossebácea na penetração da pele tem ganhado importância e
é, hoje em dia, considerada uma via extremamente relevante utilizada pelos sistemas de
entrega na forma de partículas (Luther et al., 2012; Patzelt e Lademann, 2013; Vogt et
al., 2012; Patzelt e Lademann, 2013; Vogt et al., 2012; Patzelt e Lademann, 2013; Vogt
et al. ., 2005). Primeiramente, os folículos pilosos (FCs) foram desconsiderados porque
deveriam cobrir apenas uma pequena área da superfície da pele. Contudo, desde o final
da década de 90 , esta ideia tem vindo a mudar; o HF é agora reconhecido como um
ponto de entrada para substâncias aplicadas topicamente e um alvo privilegiado para
nanoadministração tópica (Patzelt e Lademann, 2019). Desta forma, esta revisão enfatiza
as importantes funções do HF na permeação folicular, nomeadamente, ser um reservatório
como consequência da sua arquitetura, e ser ele próprio um alvo importante para a
entrega de medicamentos (Lademann et al., 2005; Vogt et al . , 2007). Os principais
fatores que afetam a penetração do HF são referidos e discutidos de um ponto de vista
geral sobre a entrega folicular, não focado em sistemas de entrega de nanopartículas.
Devido à capacidade distinta das nano/micropartículas de penetrar nos HFs e à relevância
da via folicular na administração de medicamentos por estes sistemas, a última parte
deste
organizados de acordo com o tipo de partículas, para os quais há informações publicadas
sobre as zonas de IC atingidas.
Quando o objetivo é tratar ou modular a atividade de um elemento da unidade
pilossebácea, o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos que atinjam
intencionalmente a IC, idealmente, um compartimento específico ou população celular
dentro dele, é muito pertinente. Além disso, conseguir uma melhor penetração folicular
em detrimento da via transepidérmica também é mandatório.
Portanto, a faixa de aplicação de tais sistemas de entrega folicular depende da
especificidade do direcionamento, que está relacionada à profundidade de penetração no
HF, e da eficiência de entrega relacionada à capacidade do sistema de favorecer a via
de entrada folicular. As possíveis aplicações de tais sistemas incluem a prevenção e
tratamento de doenças associadas à IC como, por exemplo, hirsutismo e alopecia, ou o
tratamento da desregulação da produção de sebo (Patzelt et al., 2008; Vogt et al., 2007).
Há também um interesse crescente em sistemas de distribuição folicular para fins
cosméticos capilares. Essas novas abordagens aos cosméticos capilares podem
proporcionar um impacto positivo significativo no mercado de cuidados capilares,
contribuindo com cosméticos mais seguros, ecológicos, inovadores e personalizados.

Abreviaturas: BSA, albumina sérica bovina; AF, folículo piloso; IFN-ÿ, interferon-alfa; IRS, bainha radicular interna; NLC, carreador lipídico nanoestruturado; NP, nanopartícula;
PLA, ácido polilático; PLC, policaprolactona; PLGA, ácido poli(láctico-co-glicólico); QD, ponto quântico; SLN, nanocarreador lipídico sólido.
* Autores correspondentes.
'
Endereços de correio eletrónico: artur@deb.uminho.pt (A. Cavaco-Paulo), teresam@ceb.uminho.pt (T. Matama).

https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.121273 Recebido
em 31 de agosto de 2021; Recebido de forma revisada em 21 de outubro de 2021; Aceito em 2 de novembro de 2021.
Disponível online em 8 de novembro de 2021.
0378-5173/© 2021 Elsevier BV Todos os direitos reservados.
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C. Costa et al.
2. Principais zonas-alvo no folículo piloso a serem abordadas pelo
sistema de entrega
As principais zonas alvo de HF para a entrega de moléculas são a parte
inferior do infundíbulo, a glândula sebácea, a região protuberante e o bulbo
capilar (Fig. 1). O infrainfundíbulo do HF e o istmo superior representam áreas
de absorção adicional, pois nessas regiões há transição no padrão de
diferenciação celular e, adicionalmente, são supridos por uma densa rede
capilar, o que facilita a permeação transfolicular de algumas substâncias
( Blume -Peytavi e Vogt, 2011; Patzelt et al., 2011). Além da rede capilar, o HF
superior também é delimitado por uma alta densidade de células imunes
(células dendríticas que residem dentro e ao redor do HF (Banchereau e
Steinman, 1998)) , sugerindo que o HF também pode ser útil como alvo para
aplicações tópicas. vacinação (Lademann et al., 2008; Patzelt e Lademann,
2013; Vogt et al., 2008).
Os HFs do couro cabeludo humano também são cercados por uma rede frouxa
de nervos que convergem em um anel bem organizado de 5 a 12 nervos em
paliçada logo proximais ao ducto da glândula sebácea e logo acima do ponto
de fixação do músculo eretor do pêlo (Harland , 2018 ) .
As glândulas sebáceas e a região protuberante também representam
importantes locais-alvo terapêuticos. O tratamento de patologias associadas às
glândulas sebáceas, como a acne, beneficiaria muito de uma entrega folicular
eficiente e de um direcionamento específico (Meidan et al., 2005). A região do
bojo é responsável pela reconstituição folicular no início de cada ciclo capilar.
Também contém células altamente proliferativas e multipotentes, que podem
fornecer uma fonte de células-tronco para a medicina regenerativa cutânea.
Estas células estaminais podem ser um alvo para a entrega de genes para
facilitar a terapia genética a longo prazo de distúrbios genéticos congénitos do
cabelo ou mesmo da pele (Ohyama e Vogel, 2003; Patzelt e Lademann, 2013).
O bulbo capilar é um importante alvo terapêutico e cosmético dos ICs. Esta
região é a fábrica do crescimento do HF, contém melanócitos capilares e
células da matriz que sob controle genético produzem e dão cor aos cabelos.
O bulbo compreende a formação de todas as camadas que se diferenciarão na
haste do cabelo e na bainha radicular interna (IRS).
As células do bulbo capilar estão implicadas na determinação da morfologia
capilar (Knorr et al., 2009; Meidan et al., 2005; Wosicka e Cal, 2010).
Independentemente da zona de IC que se deseja atingir, deve-se considerar
a possibilidade de um determinado sistema de entrega atingir a corrente
sanguínea quando aplicado topicamente. A penetração das substâncias ocorre
Figura 1. Ilustração esquemática do folículo piloso enfatizando suas regiões de
maior interesse como alvo terapêutico e cosmético: infundíbulo, região do bojo,
glândulas sebáceas e bulbo.
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apenas dentro do HF, onde podem ser armazenados, mas não atravessam o
tecido cutâneo circundante nem a corrente sanguínea – via folicular. Ou a
penetração das substâncias ocorre com permeação transfolicular, onde as
substâncias aplicadas topicamente atravessam os limites do HF – via
transfolicular. Na mesma pele, a ocorrência de penetração folicular ou
transfolicular dependerá evidentemente das características físico-químicas das
substâncias aplicadas (Patzelt e Lademann, 2019, 2013).
3. Os principais fatores que afetam a penetração folicular
A penetração folicular é um processo complexo, cuja eficácia e eficiência
dependem fortemente de uma multiplicidade de diferentes fatores, tais como
densidade e tamanho folicular, estado de atividade dos HFs e propriedades
físico-químicas das substâncias aplicadas (Patzelt et al., 2008; Patzelt e
Lademann , 2013). Outros factores a considerar são o veículo de entrega que
pode ser particulado ou não particulado, a temperatura ambiente e a humidade,
bem como o pré-tratamento da pele ou diferentes técnicas de aplicação. Todos
eles têm uma influência significativa sobre como, quanto e onde as substâncias
aplicadas topicamente são depositadas (Blume-Peytavi e Vogt, 2011); é
importante estar atento a estas questões ao desenvolver qualquer tipo de
transportador de medicamentos, sejam nanopartículas (NPs) ou outras
formulações, visando a via folicular (Patzelt e Lademann, 2019).
3.1. Morfologia folicular, densidade e reservatório
O tamanho e a densidade dos HFs variam extremamente, dependendo do
local do corpo. Como consequência, o volume e a capacidade de reservatório
dos HFs dependem da região corporal considerada para os estudos de
penetração folicular (Otberg et al., 2004; Patzelt e Lademann, 2013). Já se
sabe há muito tempo que taxas mais altas de penetração e absorção de
substâncias aplicadas topicamente ocorrem em áreas da pele com densidades
foliculares mais altas (Feldmann e Maibach, 1967; Maibach et al., 1971). O
couro cabeludo contém uma alta densidade de HFs terminais e as áreas
combinadas dos orifícios foliculares do couro cabeludo e da face podem
representar até 10% da área total da superfície da pele, enquanto em outras
regiões do corpo, as aberturas foliculares representam apenas cerca de 0,1%
( Knorr et al., 2009; Wosicka e Cal, 2010). Além disso, a capacidade do
reservatório folicular no couro cabeludo pode ser três a cinco vezes maior do
que na área da face (Otberg et al., 2004).
As superfícies das aberturas foliculares são queratinizadas apenas no início;
no infundíbulo inferior, os corneócitos tornam-se mais permeáveis, levando a
uma barreira cutânea incompleta localizada nesta região (fig. 1). Como esta
região é circundada por uma extensa rede capilar, a via transfolicular pode ser
favorecida (Patzelt et al., 2008). A penetração transfolicular efetiva parece
ocorrer tanto para pequenas moléculas quanto para substâncias específicas.
As substâncias que, após penetrarem nos HFs, não têm oportunidade de
permear transfolicularmente, penetram ainda mais profundamente ao longo do
HF até as estruturas inferiores onde podem ser armazenadas (Patzelt e
Lademann, 2013). O estrato córneo constitui um reservatório menos estável
que os HF, pois é mais vulnerável à abrasão devido ao contato têxtil, às rotinas
de higiene e ao processo natural de descamação, que pode eliminar uma
camada de corneócitos por dia. Pelo contrário, os HF podem representar um
reservatório fisiológico bem protegido onde as substâncias aplicadas podem
acumular-se, sendo apenas drenadas pelos processos que ocorrem naturalmente
como o fluxo de sebo ou o crescimento do cabelo, ambos muito lentos em
comparação com a renovação do estrato córneo (Ossadnik et al., 2006 ) . . Os
pesquisadores já demonstraram que, para uma formulação contendo partículas,
o tempo de armazenamento folicular é 10 vezes maior que o tempo de
armazenamento do estrato córneo (Lademann et al., 2006).
O reconhecimento desta capacidade de reservatório dos HF traz novas
oportunidades, por um lado, para novas opções terapêuticas e, por outro lado,
para novas abordagens cosméticas. O fato de moléculas bioativas, encapsuladas
ou não, poderem permanecer ou ser liberadas, respectivamente, por um
período de vários dias, permite uma redução na periodicidade da aplicação tópica
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aplicações sem perda de eficácia ou mesmo melhoria do resultado terapêutico (Patzelt melhor mistura das substâncias aplicadas com o sebo promovido pela massagem. A
e Lademann, 2013). Novas tecnologias cosméticas baseadas na aplicação tópica de entrega folicular aprimorada por massagem simula in vitro o que acontece in vivo
ingredientes bioativos também beneficiariam da mesma forma desta capacidade de (Meidan, 2010; Patzelt e Lademann, 2013). O efeito deste processo parece ser
reservatório de HF. puramente mecânico e não é influenciado pela substância ou pelas propriedades
superficiais das partículas (Patzelt e Lademann, 2020). Usando o mesmo raciocínio,
3.2. Status de atividade dos folículos capilares formulações sólidas efervescentes foram propostas como novos veículos para
administração tópica de minoxidil (Pereira et al., 2017). Os autores levantaram a hipótese
O estado funcional do IC influencia muito o processo de penetração folicular. Cada de que essas formulações, na forma de partículas sólidas com tamanhos em torno de
HF está sujeito a um ciclo de crescimento contínuo. 222 µm, aumentariam a permeação da pele de duas maneiras, sendo uma delas o
O ciclo capilar compreende toda a remodelação da porção não permanente do HF, que movimento mecânico das partículas desencadeado pela efervescência na hidratação, o
se estende desde a extremidade inferior da região do bojo até a base do bulbo capilar. que levaria ao acúmulo folicular de partículas. Os autores demonstraram que as
Este ciclo é subdividido em várias etapas com durações diferentes que dependem do formulações efervescentes eram capazes de aumentar a penetração do fármaco nos
tipo de IC e da localização corporal. No couro cabeludo, 85% dos HFs estão na fase cilindros foliculares e na pele viável, e esse aumento dependia da intensidade da reação
anágena, o estágio ativo de crescimento do cabelo, que geralmente dura de 2 a 6 anos. efervescente.
Durante cada ciclo, a IC sofre extensas mudanças no estado de expressão gênica, bem
como no seu suprimento vascular. Todos esses diferentes estados de atividade
influenciam a penetração folicular e devem ser levados em consideração no projeto de 3.3. Propriedades físico-químicas de substâncias aplicadas topicamente
sistemas/formulações de administração de medicamentos (Knorr et al., 2009; Stenn e
Paus, 2001). A eficácia e a eficiência da penetração folicular dependem muito do próprio agente
bioativo e do seu veículo. Alguns estudos propõem que a via folicular é particularmente
Além disso, os folículos ativos (abertos) e inativos (fechados) devem ser favorável à penetração de moléculas hidrofílicas e/ou de alto peso molecular, bem como
diferenciados. Nem todos os HFs são acessíveis para penetração, e as moléculas de sistemas de administração de medicamentos baseados em partículas (Mitragotri,
aplicadas topicamente penetram apenas nos HFs ativos (Blume-Peytavi e Vogt, 2011; 2003).
Wosicka e Cal, 2010). Os HF abertos ou ativos caracterizam-se por serem receptivos à Porém, o movimento ascendente do sebo pode atuar como moderador desse transporte,
penetração de substâncias, apresentando fluxo de sebo ativo e produção da haste principalmente, para moléculas hidrofílicas (Lekki et al., 2007).
capilar. Os HFs fechados ou inativos não apresentam crescimento capilar nem produção Existem muitas moléculas diferentes para as quais uma distribuição folicular é de
de sebo. particular interesse (exemplos são dados na Tabela 1). Na maioria das vezes, para
As aberturas foliculares destes HFs, sem saída de fibra capilar, são fechadas com uma superar as propriedades físico-químicas menos favoráveis dessas moléculas bioativas,
cobertura que consiste em sebo seco, corneócitos desprendidos ou descamados e um veículo adequado é de extrema importância para sua entrega folicular ou
outros detritos celulares, bloqueando a penetração (Lade mann et al., 2001; Lee et al . , transfolicular. No que diz respeito às propriedades veiculares mais adequadas para a
2014; Otberg et al., 2004; Patzelt e Lademann, 2013). Portanto, para desbloquear este penetração folicular de moléculas, alguns aspectos ainda estão em debate.
tipo de HFs, é necessário um peeling mecânico antes da aplicação tópica; foi
demonstrado que esta ação mecânica desempenha um papel significativo na reabertura Alguns autores sugerem/relatam diferentes estratégias para conseguir uma melhor
dos orifícios dos AF inativos (Lademann et al., 2008). Além disso, algumas condições penetração folicular. Uma delas é a utilização de solventes orgânicos voláteis como
de pele fisiologicamente alteradas apresentam excesso de secreção sebácea que pode intensificadores da penetração folicular, por exemplo, etanol, dimetilsulfóxido ou
influenciar o desempenho de entrega de medicamentos de um nanocarreador (Tolentino propilenoglicol. Esses solventes são capazes de dissolver e remover superficialmente o
et al., 2020). sebo presente no canal folicular, o que melhora a penetração das substâncias aplicadas
topicamente em termos de quantidade e profundidade máxima (Verma et al., 2016). Um
Novos progressos foram feitos recentemente na elucidação dos mecanismos do maior acúmulo folicular de minoxidil ocorreu após a aplicação de formulações de veículo
processo de penetração folicular. Dados ex vivo e in silico demonstraram que os contendo etanol do que sem etanol (Grice et al.,
nanocarreadores são transportados dentro dos HFs pelo movimento natural da haste
capilar. Os pesquisadores descobriram que isso
o movimento é semelhante a um mecanismo de catraca. O movimento radial do cabelo
Tabela
parece ser mais eficiente que o movimento axial, embora uma mistura destes dois possa 1 Alguns agentes bioativos para entrega folicular e transfolicular.
ser mais eficaz, praticável e realista, o que pode ser conseguido através da aplicação
Composto Efeito terapêutico/ Referência
de uma massagem durante a aplicação tópica (Radtke et al., 2017 ). A massagem
cosmético
parece ser muito importante para atingir maiores profundidades de penetração, pois sem
Minoxidil Tratamento de alopecia (Abd et al., 2018b; Grice et al., 2010; Santos
qualquer tipo de movimento do cabelo a profundidade de penetração pode ser muito
et al., 2020; Suchonwanit et al., 2019)
pequena (Lademann et al., 2007b). Além disso, dados recentes revelaram que a
frequência desse movimento capilar também merece nossa atenção, pois pode ser Finasterida (Farah et al., 2020; Roque et al., 2017;
relevante para o processo de penetração. Frequências de 50 Hz ou 100 Hz são Tabbakhian et al., 2006)
Cimetidina Tratamento do hirsutismo (Frum et al., 2007; Tabbakhian et al., 2006)
normalmente usadas, mas em uma frequência mais baixa, em torno de 2 Hz, a
profundidade de penetração folicular aumentou ainda mais (Patzelt e Lademann, 2019).
Melanina Repigmentação (Serrano et al., 2015)
A execução desta ação mecânica apoia o movimento do cabelo ex vivo, que in vivo da pele e cabelo
acontece fisiologicamente (Lademann et al., 2007b). A hipótese era que esse movimento Tratamento de alopecia com hidrocortisona (Frum et al., 2008)
das estruturas da superfície do cabelo induzido pela massagem agia como um sistema Testosterona Crescimento capilar (Miranda et al., 2018)
'
Curcumina Antioxidante (Konr´adsdottir et al., 2009; Suwannateep et al.,
de bombeamento conduzindo as partículas profundamente para os HFs. Recentemente,
2013)
a previsão in silico de Radtke e coautores foi confirmada para o sistema de entrega de Inflamação da pele (Vidl´aÿrov´a et al., 2016)
NPs de sílica marcada com cianina 5 (Busch et al., 2021b). A profundidade de penetração Ácido Azelaico Acne e rosácea (Tomic et al., 2019)
folicular demonstrou ser fortemente dependente da frequência de massagem utilizada tratamentos
Estradiol Crescimento capilar (Cigliano et al., 2001; Ohnemus et al., 2006)
para aplicação tópica na pele suína ex vivo , mostrando uma relação inversa. Uma baixa
frequência de massagem de 4,2 Hz com um componente de direção radial dominante
Corticosterona (Frum et al., 2007)
levou a profundidades de penetração folicular mais profundas de NPs do que frequências Aldosterona
mais altas de massagens automatizadas de oscilação 3D. Uma explicação complementar Adenosina

éa Ciclosporina-A Tratamento de alopecia (Fernandes et al., 2020; Guo et al., 2000; Verma
et al., 2004)

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C. Costa et al.
2010). Pelikh e Keck identificam claramente o etanol a 2% (p/p) como um
excipiente seletivo capaz de favorecer a penetração folicular em vez da difusão
passiva interfolicular de uma suspensão aquosa de nanocristais de curcumina
quando aplicada à pele da orelha suína (Pelikh e Keck, 2020) . Os autores
compararam diferentes excipientes e descobriram que eles têm um impacto
tremendo na via de penetração da curcumina, seja por afetar o estrato córneo e
as propriedades físicas da cutícula/sebo do cabelo, seja por afetar o tamanho
do nanocristal e a solubilidade da curcumina.
Outros pesquisadores demonstraram que veículos lipofílicos, em vez de
hidrofílicos, são capazes de melhorar a penetração folicular (Patzelt e Lademann,
2013): nanoemulsões de água em óleo facilitaram a entrega folicular e a
penetração de um soluto solúvel em água, a inulina ( Wu e outros, 2001); a
penetração folicular da curcumina foi melhorada quando uma microemulsão
óleo em água foi usada como veículo em comparação com um creme anfifílico
(um sistema anfifílico de três fases coerentes: água, ingredientes lipofílicos e
surfactantes lamelares ordenados) (Teich mann et al., 2007 ); nanoemulsões
óleo em água, usando ácido oleico ou eucaliptol como fase oleosa, resultaram
em melhor distribuição transfolicular e transepidérmica de cafeína quando
comparada à água como veículo (Abd et al., 2018a); nanoemulsões à base de
óleo de cravo melhoraram a penetração folicular do minoxidil em comparação
com a amostra controle (solução de etanol) (Cardoso e Barradas, 2020).
Nas últimas décadas, as micropartículas e as NPs têm chamado a atenção,
não apenas como veículos para transportar as moléculas dentro dos HFs, mas
também devido ao seu potencial para melhorar a penetração folicular dessas
moléculas. Isto é de facto verificado por vários estudos onde as partículas
demonstraram atingir regiões mais profundas dentro dos HFs em curtos
períodos de tempo após a sua aplicação, apoiando que a penetração de tais
veículos supera a produção e o fluxo de sebo (Lademann et al., 2006) . Parece
haver uma opinião consensual de que partículas com tamanhos entre 200 e 600
nm são eficientes, enquanto veículos com tamanhos muito menores ou mesmo
muito maiores são ineficientes na permeação de HFs (Patzelt et al., 2011).
Embora pequenas substâncias, como a cafeína, tenham uma tendência
consistente de penetrar na pele através da via transfolicular nos tecidos vivos
que circundam os HFs (Otberg et al., 2008), os sistemas de entrega baseados
em nano e micropartículas mostram uma tendência acumular-se preferencialmente
dentro dos HFs, e não em outras partes da pele (Lademann et al., 2007b).
Recentemente, Klein et al. demonstraram o impacto da forma física da
cafeína (solubilizada livremente ou na forma de nanocristais dispersos no
mesmo veículo de hidrogel) na sua penetração na pele da orelha suína ex vivo
(Klein et al., 2021). Além da vantagem proporcionada pelos nanocristais em
ultrapassar o ponto de saturação da forma livre e, assim, aumentar a quantidade
total de cafeína aplicada, a penetração relativa também foi melhorada após a
aplicação da formulação do gel nanocristal. Quando os autores compararam
dois tamanhos médios diferentes de nanocristais, encontraram um aumento de
42% na penetração na pele quando os cristais de cafeína de 700 nm foram
aplicados em comparação com os cristais menores de 200 nm.
A formulação onde um determinado nanocarreador é disperso também tem
uma influência importante na sua penetração folicular. O perfil de permeação do
antifúngico voriconazol, incorporado em lipossomas, foi comparado em
dispersões coloidais aquosas e em formulações em gel (Santos et al., 2018).
Apesar da liberação controlada do medicamento proporcionada pelas
formulações em gel, elas tiveram um impacto negativo significativo no acúmulo
de medicamento na pele a partir dos lipossomas. A mobilidade reduzida nas
formulações de gel comprometeu a deposição de folículos e a retenção do medicamento na pele.desde que essas substâncias sejam marcadas com marcadores
3.4. Metodologia e modelos de pele
Diferentes técnicas e diferentes modelos de pele produzirão resultados muito
diferentes. Tanto quanto possível, diferentes métodos complementares devem
ser utilizados para estudar a entrega intrafolicular e transfolicular.
Várias técnicas foram estabelecidas para investigar a via de penetração
intercelular, como tape stripping, células de difusão, microdiálise dérmica e
microscopia Raman (Holmgaard et al., 2014).
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
No caso particular da via de penetração folicular, a pesquisa experimental é
desafiadora, pois requer técnicas com a resolução espacial necessária que
sejam capazes de determinar se há transbordamento das substâncias aplicadas
para a epiderme interfolicular e diferenciar entre a via intrafolicular. e processos
de penetração transfolicular (Meidan et al., 2005). Atualmente, vários métodos
estão disponíveis para investigar razoavelmente bem a penetração folicular: a
técnica de fechamento artificial seletivo do AF, utilizando, por exemplo, esmalte
para bloquear as aberturas do AF; o método diferencial de tape strip ping que
permite a quantificação in vitro e in vivo da penetração transfolicular e
intrafolicular (Lademann et al., 2010; Ossadnik et al., 2007; Teichmann et al.,
2005).
O tape stripping diferencial combina a técnica de tape stripping e a biópsia
da superfície da pele com cianoacrilato. Após aplicação tópica e penetração de
uma substância, o estrato córneo é removido (camada por camada) por meio de
fita adesiva. Em seguida, a biópsia da superfície da pele com cianoacrilato é
utilizada para remover o conteúdo folicular, denominado “modelo folicular” que
consiste em uma combinação de material queratinizado, detritos celulares,
lipídios e bactérias (Blume-Peytavi e Vogt, 2011; Wosicka e Cal, 2010 ). O
stripping diferencial é considerado um método valioso para investigar a
penetração folicular e pode ser aplicado em quase todas as regiões do corpo,
com exceção da região do couro cabeludo. Os HFs do couro cabeludo são muito
grandes e profundos e uma remoção completa por biópsias de cianoacrilato não
é possível. Pela mesma razão, este método não pode ser aplicado em peles de
animais peludos (Lademann et al., 2010; Meidan, 2010). Os pesquisadores
também realizaram esse método em modelos de pele ex vivo , mas as evidências
mostram correlações fracas entre os resultados obtidos na pele ex vivo e in vivo.
Em relação à pele humana, esta fraca correlação pode ser devida à elevada
redução do volume do reservatório folicular como consequência da contração
da pele que ocorre após a excisão da pele. Este efeito de contração também
justifica porque os ensaios de difusão celular usando explantes de pele humana
não são adequados para explorar a penetração folicular (Patzelt e Lademann,
2019, 2013). Além disso, este processo parece ser irreversível, uma vez que
não foi possível esticar novamente a pele excisada (Lademann et al., 2010).
Outra técnica tornou-se uma ferramenta importante para estudar o processo
de permeação transfolicular – a técnica de fechamento folicular seletivo
(Teichmann et al., 2006; Wosicka e Cal, 2010). O fechamento seletivo de cada
abertura de HF, dentro de uma área de teste, permite a determinação indireta
da fração das substâncias aplicadas topicamente que utiliza a via de HF em
todo o processo de penetração. O procedimento pode ser realizado in vivo
(Otberg et al., 2008, 2007) e ex vivo em combinação com experimentos de
difusão celular (Trauer et al., 2010) e microdiálise dérmica (Klein et al., 2020).
Outras abordagens disponíveis, que podem ser utilizadas para avaliar a
penetração folicular, em termos qualitativos e quantitativos, incluem os
dispositivos ópticos avançados, como a autorradiografia (Touitou et al., 1998),
microimagem (Gautier e Bernard, 2001), microscopia confocal de varredura a
laser (Lademann et al., 2010) ou microscopia confocal de varredura a laser
combinada e espectroscopia confocal Raman (Caspers et al., 2003; Darvin et
al., 2006).
Microscopias de fluorescência e confocal de varredura a laser, que são
metodologias não invasivas, são técnicas valiosas e bem estabelecidas para
investigar a distribuição folicular. Eles podem ser usados para visualizar e
determinar a profundidade de penetração folicular de substâncias aplicadas
topicamente, diretamente in vivo ou em criossecções de um modelo de pele
escolhido,
fluorescentes ou corantes. (Patzelt et al., 2011; Patzelt e Lademann, 2019). O
monitoramento in vivo da profundidade de penetração com microscopias de
varredura a laser é limitado a aproximadamente 150–200 µm (Lademann et al.,
2007a). A técnica confocal de microscopia de varredura a laser também pode
ser utilizada on-line através de uma ferramenta desenvolvida que permite a
visualização de um modelo de difusão de corante em uma visão transversal da
pele ex vivo . Esta pele pode ser fresca e não fixada e pode conter gordura subcutânea. Os p
o uso desta tecnologia pode observar em tempo real e medir a profundidade da
difusão do corante na parte superior dos HFs (Grams et al., 2004; Wosicka e
Cal, 2010).
4
Machine Translated by Google

C. Costa et al. Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273

A tomografia de coerência óptica é outra metodologia que tem sido utilizada Tabela
em combinação com a microscopia confocal de varredura a laser para a imagem 2 Exemplos de nanoprodutos cosméticos e terapêuticos disponíveis comercialmente
dos poros foliculares (Otberg et al., 2004). Esta tecnologia é hoje aplicada para e suas principais aplicações (Kaul et al., 2018; Mota et al., 2020; Salim e Kama
distinguir HFs abertos de folículos fechados com corneócitos (Verma et al., lasanan, 2020).
2016). Produtos cosméticos

Várias espécies animais têm sido utilizadas para estudar a penetração nos Nome do Produto Empresa Aplicativo
HFs, como ratos e camundongos. Esses modelos de pele exibem maior
A. Lipossomas
densidade de folículos e diâmetros de HF menores em comparação aos HF
Capture Totale® Dior Anti-rugas; mancha anti-escura
humanos (Bronaugh et al., 1982; Mangelsdorf et al., 2014). Eles também
mostram alguma diversidade dentro das espécies. A pele suína mostrou-se um Dermossomo Microfluídica Hidratante

modelo de pele estável e adequado para realizar e investigar a penetração Protetor de reparo noturno avançado Estée Lauder Reparação de pele

Complexo de Recuperação
folicular ex vivo de substâncias. Embora os HFs suínos exibam algumas
Lipossoma Complexo de Clínicos Médicos Anti-envelhecimento
diferenças em comparação com os HFs terminais humanos (eles são Loção para rosto e pescoço Complexo
ligeiramente maiores que os HFs humanos), este modelo foi bem estabelecido Soro Lipossomal C-Vit Sesderma Hidratante; síntese de
para estudar a profundidade de penetração folicular de substâncias aplicadas colágeno
AGORA Soluções Mantenha o equilíbrio feminino
topicamente (Lademann et al., 2010; Mittal et al . ., 2013). A pele suína Progesterona Lipossomal Natural
Creme para a pele saudável
apresenta como vantagens uma importante semelhança com a pele humana
Lipossoma Russell Organics Russell Orgânicos Agente rejuvenescedor;
quanto à composição molecular e espessura, e o fato de poder ser facilmente Clínicos concentrados hidratante
adquirida em matadouros (Lauterbach e Müller-Goymann, 2015). Para uma
B. Niosomes
discussão e revisão mais completa sobre modelos de pele, consulte a referência
Identik Shampooing Floral Repair Identik Identik Masque Reparação de cabelo
(Abd et al., 2016). Floral Repair Identik Niosome+ Lancome Simply Man Anti- Reparação de cabelo

Age Response Cream Match Clareamento da pele

Anti-rugas
4. Nano e microtransportadores como sistemas foliculares de administração de medicamentos

A administração folicular de medicamentos é fortemente dependente do C. Nanopartículas Lipídicas Sólidas

Allure Creme Corporal Chanel Hidratante
veículo utilizado (Patzelt e Lademann, 2019; Wosicka e Cal, 2010). Os
Soosion Creme Lifting Facial Tecnologia SLN Soosão Nutrição da pele; anti-
nanocarreadores simbolizam uma coleção heterogênea de moléculas rugas
organizadas em partículas que são capazes de melhorar notavelmente a
D. Portadores Lipídicos Nanoestruturados
entrega e o desempenho de medicamentos ou moléculas em diagnóstico clínico, terapêutica ou cosmética.
Cutanova Creme Nanovital Q10 Dr.Rimpler Antienvelhecimento, protetor UV
Apresentam algumas vantagens, incluindo o transporte e entrega de Regenerações Creme Ampolas Intensivas Scholl Regeneração Celular
concentrações de fármaco consideravelmente mais elevadas e o aumento da
orientação para células ou tecidos alvo (reduzindo a exposição de tecidos ou
E. Nanopartículas de Ouro
células não alvo), reduzindo assim os efeitos adversos. Além disso, são capazes LR Nano Gold Day e Silk Day LR Zeitgard Protetor UV; anti-envelhecimento
de melhorar a estabilidade física e química de diferentes agentes bioativos e Creme

liberá-los de forma controlada (Czajkowska-Ko´snik et al., 2019; Goyal et al., Creme BB Tony Moly Nano Gold Tony Molly Protetor UV; Clareamento
FPS 50PA+++ da pele
2016). Olhando para os HFs como o alvo desejado, os nanocarreadores
carregados de fármacos, que se acumulam nos ductos foliculares, são
Produtos Terapêuticos
protegidos da descamação e de outros insultos ambientais, apresentando
A. Nanosfera, limpe-
melhor retenção e armazenamento a longo prazo para os agentes bioativos que
a! Névoa Complexa Kara Vita Contra acne
transportam (Knorr et al . , 2016; Tran et al., 2017).
Ajustando as características físico-químicas dos sistemas particulados, B. Lipossomas
Doxil/Caelyx Jansen-Cilag Tratamento do câncer
pode-se ter um melhor controle sobre sua profundidade de penetração, uma
Myocet Teva BV Tratamento do câncer
melhor blindagem das moléculas encapsuladas (evitando, em particular, a Seskavel Mulberry Espuma Antiqueda de Sesderma Tratamento de alopecia
degradação de moléculas de alto peso molecular, como proteínas ou ácidos Cabelo
'
nucleicos), uma melhor estética e estabilidade da formulação (Matama et al., Lipogaine Sampoo (homens e Lipogaína Tratamento de alopecia
mulheres)
2015). Muitos dos nanoprodutos desenvolvidos, que aumentam a penetração
folicular e o efeito terapêutico da sua carga, já estão disponíveis comercialmente C. Etossomas
Nanominox© e Nanominox Sinere
(Tabela 2) (Kaul et al., 2018; Mota et al., 2020; Salim e Kamalasanan, 2020). Tratamento de alopecia
MS©
Dependendo da técnica de detecção e da metodologia para a preparação de
partículas, os resultados obtidos para sistemas de entrega semelhantes podem D. Nanopartículas de Albumina
Abraxane Celgene Câncer
ser bastante divergentes, com alguns resultados conflitantes descritos (Patzelt
Corporação
e Lademann, 2013; Wosicka e Cal, 2010). Mesmo assim, existem evidências
claras de que partículas superiores a 100 nm são incapazes de atingir
topicamente tecidos viáveis, se os experimentos forem realizados in vivo em perturbação (transporte transfolicular das partículas entre as áreas ao redor do
pele intacta. A penetração destas NPs parece estar limitada à pele com barreira infundíbulo) ou na pele danificada; (iii) as partículas equipadas com um
rompida ou danificada. No entanto, parecem penetrar especificamente nos ICs, mecanismo específico de libertação desencadeada são utilizadas para fornecer
o que pode minimizar o risco de efeitos secundários sistémicos (Tran et al., substâncias ativas aos HF, tirando partido de um microambiente específico.
2017). Após estímulos endógenos ou exógenos, as partículas liberam sua carga para
Atualmente, surgiram três abordagens de entrega diferentes, beneficiando- atuar no local alvo desejado dentro do folículo ou na pele ou tecidos circundantes
se da penetração folicular seletiva de sistemas particulados (Fig. 2): (i) as (Patzelt e Lademann, 2019, 2013).
partículas são usadas para entregar substâncias ativas em diferentes locais- A maioria dos trabalhos publicados sobre o desenvolvimento de
alvo dentro do folículo, ajustando o tamanho das partículas e/ou produtos micropartículas e NPs para direcionamento aos folículos foram elaborados em
químicos composição para atingir uma zona específica, minimizando a relação às duas primeiras abordagens (Fig. 2). A estratégia mais recente (Fig.
translocação para os tecidos circundantes ou a permeação para a corrente 2C) é a mais exigente e certamente traz vantagens sobre as duas primeiras:
sanguínea; (ii) as partículas são utilizadas para fornecer as substâncias ativas além do potencial de ser também site-seletiva, a estratégia de liberação controlada
ao tecido circundante, o que só pode acontecer após a barreira epidérmica

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C. Costa et al.
alcançado irá melhorar e permitir o controle da biodisponibilidade das moléculas
aplicadas topicamente (Patzelt et al., 2017).
Nas próximas subseções, vários trabalhos são descritos e comparados tendo
como foco principal a penetração folicular e entrega folicular de moléculas modelo,
mesmo quando este não é o principal objetivo original do trabalho. Desta forma,
a revisão a seguir fornece uma ferramenta orientadora inicial para o
desenvolvimento de partículas que podem ser utilizadas ou desenvolvidas para
atingir, especificamente, regiões de HF.
4.1. Partículas poliméricas
Os polímeros são amplamente utilizados como biomateriais para produzir
partículas devido às características favoráveis que conferem. Essas características
abrangem elaboração e design simples, boa biocompatibilidade e uma ampla
variedade de estruturas (Bobo et al., 2016; Din et al., 2017; Kayser et al., 2005).
Também permitem melhor estabilidade do medicamento, direcionamento
específico e liberação controlada (El-Say e El-Sawy, 2017; Reis et al., 2013).
Existem dois tipos principais de polímeros: polímeros naturais e polímeros
sintéticos, que podem ser usados para formar partículas. Os polímeros naturais
frequentemente aplicados são alginato de sódio, dextrana, ácido hialurônico, chi
tosan e algumas proteínas, como albumina e gelatina ( Ahmed e El Say, 2014;
Mishra et al., 2018; Mota et al., 2017; Reis e Damg e, 2012). Os polímeros
sintéticos mais utilizados são polilactídeos, copolímeros de poli-(lactídeo co-
glicólidos), poliglicólidos, polianidridos, poliortoésteres, policianoacrilatos, poli-ÿ
caprolactona, ácido polimálico, ácido poliglutâmico, poliacrilamida, entre outros
(Danhier et al., 2012 ; Kamaly et al., 2012; Nagavarma et al., 2012; Wilczewska
et al., 2012).
Os polímeros sintéticos podem por vezes ser preferíveis aos naturais.
Possuem composições mais homogêneas e maior pureza, levando a formulações
mais reprodutíveis. Os polímeros naturais apresentam falta de pureza e muitas
vezes requerem reticulação ou outras modificações para melhorar sua estabilidade
(Lai et al., 2014; Mota et al., 2020). Apesar das diferenças, ambos os tipos podem
ser biocompatíveis e biodegradáveis, oferecendo estabilidade em diversos
ambientes, liberação lenta do fármaco e versatilidade de uso (Kumari et al., 2010;
Mishra et al., 2018; Mota et al., 2020).
Micropartículas poliméricas e NPs parecem ser uma ferramenta eficiente para
entrega folicular de agentes bioativos. Na verdade, as partículas à base de
polímeros apresentaram uma melhor penetração folicular sem qualquer
penetração no estrato córneo (Wu et al., 2009). Polímeros, como poliestireno,
polietilenoimina, ácido polilático (PLA), ácido poli(láctico-co glicólico) (PLGA),
ácido poliglicólico e celulose ( Fang et al., 2014), revelam algumas vantagens
sobre outros tipos de partículas que formam
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Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
Figura 2. Abordagens atuais para entrega folicular
usando nano e microssistemas. (A) As partículas são
usadas para entregar as moléculas em um local alvo
específico dentro do folículo piloso, sem translocação
para os tecidos circundantes; (B) As partículas são
utilizadas para o transporte transfolicular das substâncias
através do infundíbulo inferior; (C) As partículas são
desenvolvidas com um mecanismo específico de
liberação desencadeada. Após um sinal de disparo
interno ou externo, as substâncias são liberadas das
partículas e podem ser transportadas transfolicularmente
ou agir em um local alvo dentro do folículo piloso.
são realmente interessantes para a entrega de HF: maior fluidez, toque mais
agradável, transparência e sensação não oleosa, características desejáveis para
um produto capilar sem enxágue ( Lu et al., 2014). Os copolímeros PLA e PLGA
são geralmente os mais utilizados entre os polímeros sintéticos (Zhang et al.,
2013). A Figura 3 resume trabalhos publicados sobre distribuição tópica de
partículas poliméricas direcionadas a diferentes regiões de HFs.
Como dito antes, os polímeros naturais são muitas vezes modificados. Entre
estes, os NPs à base de quitosana são os mais comumente aplicados devido às
suas propriedades antioxidantes, antiinflamatórias e antimicrobianas inerentes
(Zhang et al., 2013). Limcharoen et al., em estudo ex vivo em pele suína,
demonstraram que nanocarreadores à base de quitosana, com tamanho médio
em torno de 240 nm, foram capazes de penetrar nos HFs, atingindo a área
infundibular ( Limcharoen et al., 2019). Tolentino et al. desenvolveram
recentemente NPs com dois polímeros naturais, quitosana e ácido hialurônico,
carregados com clindamicina para tratamento de acne (Tolentino et al., 2021).
Os diâmetros médios para NPs de quitosana e ácido hialurônico foram 362 nm e
417 nm, respectivamente. Utilizando pele suína de espessura total, eles
demonstraram que ambos os NPs, quando comparados a uma formulação
comercial, mostraram aumento na distribuição e deposição do medicamento nas
unidades pilosas báceas. Em termos de entrega do medicamento especificamente
à unidade pilossebácea, as NPs de ácido hialurônico foram superiores às NPs
de quitosana. Como a mesma metodologia foi aplicada para ambos os NPs, as
diferenças no perfil de distribuição do medicamento poderiam estar relacionadas
ao tipo de polímero, pois possuem cargas opostas.
Em geral, microesferas poliméricas com diâmetro entre 3 e 10 µm penetram
seletivamente nos ductos foliculares, enquanto micropartículas acima de 10 µm
permanecem na superfície da pele ( Knorr et al., 2009; Wosicka e Cal, 2010).
Microesferas de PLGA carregadas com adapaleno, com tamanhos em torno de
1 µm, foram dispersas aleatoriamente no estrato córneo e nas aberturas dos HFs,
enquanto as micropartículas de 5 µm foram encontradas apenas dentro das
unidades pilossebáceas (Rolland et al., 1993). Toll et al. também documentaram
as profundidades de penetração in vitro de micropartículas poliméricas aplicadas
topicamente no ducto folicular de HFs do couro cabeludo humano, usando um
polímero diferente – poliestireno, e com diferentes diâmetros médios – 750 nm a
6 µm ( Toll et al., 2004). Os resultados foram diferentes dos obtidos por Rolland
et al. (Rolland et al., 1993); neste estudo, os autores enfatizaram o uso de
técnicas de pré-tratamento (massagem ou stripping) para melhorar a penetração.
O tamanho também foi considerado um fator importante: as micropartículas
menores de poliestireno (750 nm e 1,5 µm) apresentaram a penetração mais
profunda, enquanto as micropartículas maiores (3 e 6 µm) apresentaram a menor
(Toll et al., 2004) . Mesmo assim, neste estudo, as partículas maiores conseguiram
atingir a região suprabulbar. No entanto,
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C. Costa et al.
Figura 3. Mapa esquemático das regiões foliculares atingidas pelas partículas poliméricas com ênfase no principal componente polimérico e tamanho médio
relatado. [1] Vogt et al., 2006; [2] Jung et al., 2018; [3] Dimde et al., 2017; [4] Patzelt et al., 2011; [5] Roland et al., 1993; [6] Busch et al., 2021a; [7] Rancan et al., 2009; [8]
Limcharoen et al., 2019; [9] Sumian et al., 1999; [10] Sahle et al., 2017; [11] Toll et al., 2004; [12] Lademann et al., 2007b; [13] Fernandes et al., 2015; [14]
Gÿowka et al., 2014; [15] Morgen et al., 2011; [16] Mordon et al., 2003; [17] Mak et al., 2012.
outro estudo mostrou que partículas (preparadas com o mesmo polímero) com
tamanhos variando de 750 nm a 1,5 µm penetravam apenas até a parte superior
do infundíbulo (Vogt et al., 2006) enquanto, quando partículas menores (40 nm)
eram aplicado, a profundidade de penetração aumentou significativamente.
Essas diferenças evidentes nas profundidades de penetração para partículas do
mesmo tipo de polímero e tamanhos semelhantes podem estar relacionadas à
metodologia utilizada e também à área específica do corpo humano de onde as
amostras de pele foram coletadas.
O importante papel da massagem (após/durante a aplicação) na melhoria da
penetração folicular foi confirmado (Knorr et al., 2009; Lademann et al., 2008;
Wosicka e Cal, 2010), embora permaneça a necessidade de um procedimento
padronizado (Patzelt et al., 2008). Um estudo demonstrou que partículas de
PLGA carregadas com 5-fluoresceinamina podem ter uma eficiência de
penetração superior à 5-fluoresceinamina na forma não particulada em relação à
profundidade folicular alcançada (Lademann et al., 2007b). A hipótese da “bomba
engrenada” proposta afirma que o movimento das fibras capilares externas atua
como um sistema de bombeamento que pode favorecer a penetração das
partículas nos dutos de HF em um processo onde as partículas se conectam à
estrutura superficial da haste de HF, a cutícula ( levando em consideração a
espessura da borda de suas células cornificadas que formam as escamas da
cutícula (Lademann et al., 2009)) e são transportadas e guiadas profundamente
nos HFs (Lademann et al., 2008, 2007b). Apesar disso, a aplicação de massagem
melhora a profundidade de penetração tanto dos sistemas particulados quanto
dos não particulados (Patzelt et al., 2011).
Nanossistemas baseados em poliestireno são considerados os primeiros
sistemas de nanopartículas para administração folicular de medicamentos. A
localização de NPs de poliestireno fluorescentes com diâmetro entre 20 e 200
nm foi observada predominantemente nos ductos foliculares e observou-se que
seu acúmulo e distribuição dentro dos HFs eram dependentes do tempo e do
tamanho, respectivamente, o que foi confirmado em estudos subsequentes (Knorr
et al., 2009; Toll et al., 2004; Vogt et al., 2006).
Sumian et al. observaram, in vivo, na pele de ratos sem pelos, a penetração
no ducto folicular de microesferas porosas de náilon com diâmetro de 5 µm
(Sumian et al., 1999). As partículas de náilon foram dispersas em dois silicones
diferentes (silicone fluido e volátil) utilizados para evitar a
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Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
'
alteração do náilon e extração de corante das partículas. Após a aplicação da
massagem, a difusão do corante foi detectada tratando a pele com etanol. Os
resultados demonstraram a ocorrência de direcionamento folicular e penetração
no infundíbulo dos HFs. A profundidade de penetração aumentou
consideravelmente quando o silicone fluido foi utilizado como veículo. Da mesma
forma, Mordon et al. também explorou a penetração de microesferas de náilon
porosas carregadas de corante com diâmetro de 5 µm na pele de ratos sem pelos
(Mordon et al., 2003). Os autores não utilizaram etanol durante a aplicação. Em
suas experiências, descobriram que o corante se distribuía extensivamente no
interior do ducto folicular até a região das glândulas sebáceas que também
apresentavam fluorescência. O procedimento e sistema de partículas idênticos
usados por Sumian et al. e Mordon et al., incluindo o tamanho das partículas e o
modelo de pele, estabelecem que resultados muito idênticos podem ser obtidos
mantendo a mesma metodologia e a maioria das condições, mesmo para cargas
diferentes.
Usando outro polímero, o PLGA, diferentes locais dentro do HF também
poderiam ser direcionados seletivamente usando diferentes tamanhos de NPs.
Como por exemplo, partículas em torno de 600 nm de diâmetro foram capazes
de atingir a região bojo dos HFs (Patzelt et al., 2011), enquanto para partículas
maiores (em torno de 800 nm) e para as menores (em torno de 100 nm) a
penetração folicular diminuiu significativamente. Os autores sugerem que esta
tendência pode estar relacionada com a espessura das bordas das escamas da
cutícula que compõem a estrutura superficial das hastes capilares que podem
atuar como um sistema de bombeamento, já explicado acima, empurrando a
partícula para dentro dos HFs. As partículas de PLGA com 300 e 470 nm de
diâmetro atingiram a região do istmo, mas não foram tão profundas quanto as
partículas de 643 nm. As partículas com diâmetro médio de 230 nm penetraram
através do orifício folicular nas glândulas sebáceas.
Quando comparados com soluções aquosas, os NPs de PLGA permitiram
uma maior penetração nos HFs de diversas moléculas terapêuticas, como o
hinokitiol (Tsujimoto et al., 2007) e o minoxidil (Jeong et al., 2019).
A penetração e o armazenamento nos HFs de NPs de PLGA carregados com 5
fluoresceinamina foram estudados, e os autores visualizaram que esses NPs
penetraram muito mais profundamente do que o corante livre em solução, após
aplicá-los com massagem. Esses nanocarreadores poliméricos, com tamanho em torno
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C. Costa et al.
320 nm, atingiu a região suprabulbar utilizando pele suína (Lademann et al., 2007b).
Neste trabalho, partículas nanométricas de PLGA foram capazes de atingir regiões
mais profundas do folículo do que as regiões alcançadas anteriormente para
partículas de tamanho semelhante e compostas pelo mesmo tipo de polímero.
Após aplicação tópica em pele suína ex vivo , as NPs de PLA, com tamanho
médio em torno de 150 nm, atingiram seletivamente os HFs, atingindo a região do
bulbo capilar, mesmo sem massagem (Fernandes et al., 2015). Além disso, tanto
os corantes fluorescentes lipofílicos quanto os hidrofílicos foram transportados e
liberados eficientemente em HFs usando esses NPs. Rancan et al. também
investigou a viabilidade de NPs de PLA biodegradáveis como transportadores para
administração tópica (Rancan et al., 2009). Os pesquisadores prepararam duas
formulações de NPs de PLA, cada uma com tamanhos médios diferentes (228 e
365 nm). Em um estudo ex vivo usando a remoção da superfície da pele com
cianoacrilato em explantes de pele humana de regiões do corpo contendo HFs
velos, eles demonstraram que ambos os NPs poliméricos penetraram até o ducto
das glândulas sebáceas. Além disso, não houve diferença significativa na absorção
folicular entre as duas formulações com tamanhos diferentes.
Esses dois relatos sobre NPs de PLA apresentaram resultados muito diferentes em
termos de profundidade de penetração folicular, porém, esses resultados distintos
podem ser justificados pelas diferenças no tamanho das partículas obtidas, bem
como pelo modelo de pele utilizado. Rancan et al. utilizaram, em seus experimentos,
explantes de pele humana de região com HFs velos, enquanto Fernandes et al.
utilizaram pele suína como modelo experimental, na qual os HFs apresentam
características semelhantes aos HFs humanos terminais. Novamente, diferenças
na metodologia utilizada, como modelo de pele e propriedades das partículas de
PLA, podem influenciar drasticamente o resultado final obtido em termos de penetração folicular.
exógenos. Portanto, as NPs têm sido estudadas como veículos para agentes
Vale ressaltar que a translocação de partículas para dentro ou através do epitélio
HF não foi detectada em ambos os estudos. Isto está de acordo com a opinião
atual de que é bastante improvável que a translocação para o tecido viável de
partículas com tamanhos acima de 100 nm aconteça (Tran et al., 2017).
Morgen et al. avaliaram a entrega alvo de um medicamento lipofílico em HFs
pelos NPs poliméricos (Morgen et al., 2011). O material predominante dessas NPs
poliméricas foi a etilcelulose; as partículas tinham um tamanho médio de 96 nm.
Utilizando modelos de camundongos, por meio de estudos in vitro e in vivo ,
demonstraram a entrega do medicamento nos HFs, mais precisamente, nas
glândulas sebáceas, sem penetração no estrato córneo .
Glowka et al. prepararam NPs poliméricos à base de policaprolactona (PLC)
'
(Gÿowka et al., 2014). Este polímero caracteriza-se pela sua biodegradabilidade e
biocompatibilidade; possui também compatibilidade química com uma ampla gama
de substâncias, o que permite a distribuição uniforme das moléculas na matriz da
formulação. Estudos ex vivo em
pele do couro cabeludo humano, os autores mostraram que NPs de PLC
carregadas com roxitromicina 300 nm, em suspensão aquosa, penetraram mais
profundamente no HF, atingindo o bulbo capilar dos HFs terminais, quando
comparados aos NPs embebidos em organogel de lecitina plurônica ou mesmo em
'
soluções oleosas (Glowka et al., 2014). Portanto, é possível alcançar regiões mais
profundas dentro dos HFs utilizando essas suspensões à base de água, uma vez
que seu caráter aquoso não impediu sua penetração folicular. Porém, também é
importante mencionar que neste estudo recorreram à massagem para aumentar a
penetração folicular e os explantes de pele humana permaneceram a -20 ÿC
durante 3 meses antes de serem utilizados. Um trabalho recente utilizando este
polímero também destacou o importante papel da massagem na penetração
folicular (Ushirobira et al., 2020). Eles desenvolveram nanocápsulas PLC contendo
dutasterida, com 200 nm de diâmetro médio, para tratamentos de alopecia
androgênica. Através de estudos in vitro com pele suína, demonstraram que a
aplicação da massagem levou a uma maior penetração folicular e acumulação do
medicamento. Utilizando este mesmo polímero, Oliveira et al. desenvolveram
recentemente nanocápsulas poliméricas contendo latanoprost para tratar
topicamente a alopecia. O nanossistema apresentou tamanho em torno de 200
nm. Após aplicação tópica na pele suína, os autores constataram que as
nanocápsulas melhoraram o acúmulo do fármaco nos HFs quando comparadas à
solução controle, sem falar na profundidade atingida pelas partículas; ao aplicar a
técnica de massagem, o acúmulo de drogas foi ainda maior. Também relataram
acúmulo de drogas na pele remanescente (Oliveira et al., 2020).
Mak et al. propuseram a liberação enzimática de um corante fluorescente de
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Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
NPs de albumina de soro bovino degradável por protease (BSA) (532 nm) em
amostras de pele suína (Mak et al., 2012). Eles aplicaram uma mistura de dois
tipos diferentes de partículas do mesmo tamanho – um tipo de partícula continha o
transportador do medicamento (BSA NPs) e o outro era carregado com uma protease.
Partículas de protease interagiram com as partículas transportadoras de corante
para desencadear a liberação do corante modelo. Os autores mostraram a liberação
do corante modelo das partículas dentro dos HFs e das glândulas sebáceas. Um
novo gatilho para liberação controlada de drogas intrafoliculares foi desenvolvido
por Busch et al. (Busch et al., 2021a). Esses autores produziram nanocápsulas
esféricas de poliuretano responsivas a UVA, usando sulforrodamina 101 (SR101)
como modelo de droga. Uma dispersão em ciclohexano dessas NPs, com valores
médios de Z em torno de 740 nm, foi aplicada na pele da orelha suína ex vivo com
massagem automatizada, na frequência de 50 Hz por dois minutos.
Após um período de incubação de 30 min, a fluorescência do SR101 foi observada
em uma profundidade média de penetração folicular de 509 ± 104 ÿm e pôde ser
rastreada até os ductos excretores das glândulas sebáceas. A aplicação de
radiação UVA de baixa densidade de potência foi essencial para a liberação in vitro
do medicamento e induziu uma liberação de mais de 50% da quantidade inicial de
SR101 encapsulado. Segundo os autores, o gatilho UVA, sem risco de dano
tecidual induzido pela radiação, é particularmente atraente para o desenvolvimento
de sistemas de administração de medicamentos para desinfecção da pele.
Em relação a outros possíveis gatilhos, a luz UVA é mais fácil de controlar do que
o pH ou gradientes de concentração, e é independente da temperatura em
comparação com a irradiação IR (Busch et al., 2021a). Parte da flora bacteriana
residente da pele humana reside na parte superior do IC, protegida de fatores
antissépticos devido à sua tendência inerente de se acumularem em HFs
(Lboutounne et al., 2004, 2002; Ulmer et al., 2013).
Formulações antissépticas modernas contendo NPs, capazes de penetrar
intrafolicularmente e liberar um agente antisséptico após uma curta exposição ao
gatilho, certamente melhorarão a antissepsia da pele na prática médica. Estes
resultados fornecem uma abordagem promissora para o desenvolvimento de
novas estratégias de tratamento para doenças relacionadas às glândulas sebáceas
e IC, bem como para a antissepsia pré-operatória da pele.
Além das NPs poliméricas desencadeadas por um mecanismo de liberação
exógeno, mecanismos de liberação endógenos, como mudanças de pH e
temperatura, também têm sido estudados. Um estudo publicado por Jung et al.,
utilizando nanogéis termorresponsivos (189 nm) aplicados topicamente em
explantes de pele suína, demonstrou que temperaturas mais altas resultaram em
aumento da penetração folicular ( Jung et al., 2018).
O uso de mecanismos de liberação desencadeada por pH é muito promissor,
pois existe um gradiente fisiológico de pH dentro do ducto HF. Nesse sentido, um
nanogel de poliglicerol dendrítico responsivo ao pH foi desenvolvido por Dimde et
al., para medir os valores de pH dentro dos HFs da pele suína ex vivo (Dimde et
al., 2017). Resultados semelhantes também foram obtidos por Sahle et al.
(Sahle et al., 2017). A penetração folicular de nanogéis termo-responsivos de
tamanho de 100 a 700 nm nos HFs foi avaliada ex vivo usando pele suína. Os
resultados mostraram que, diferentemente dos nanogéis menores (<100 nm), os
nanogéis de tamanho médio e maior (300-500 nm) penetraram efetivamente nos
HFs com profundidades de penetração proporcionais ao tamanho do nanogel.
Recentemente, um resultado diferente foi obtido por Dong et al. em seus estudos
(Dong et al., 2019). Eles investigaram a liberação de carga responsiva ao pH dos
Eudragit® L 100 NPs. Eles observaram um aumento significativo no acúmulo
folicular, mas, em seus experimentos, também observaram um aumento da
penetração transfolicular da carga em comparação com um creme comercial como
veículo, especialmente na pele danificada/com barreira rompida.
De acordo com os estudos aqui apresentados, mesmo quando são utilizadas
partículas mais especializadas, as regiões mais profundas do HF, como a região
suprabulbar ou o bulbo capilar, não são facilmente alcançadas.
4.2. Partículas lipídicas
Os lipossomas e seus derivados deformáveis (como etossomas ou
transferossomas), niossomas, nanoemulsões, nanocarreadores lipídicos sólidos
(SLN) e carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) pertencem ao grupo dos lipídios.
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sistemas baseados em sistemas (Fig. 4) (Patzelt e Lademann, 2020; Sala et al., 2018).
Partículas lipídicas são dispersões coloidais compostas por uma fase lipídica dispersa
em uma fase aquosa, que é estabilizada por um emulsificante ou uma mistura destes
(Lauterbach e Müller-Goymann, 2015). Este tipo de partículas é de particular valor para
a administração de HF, uma vez que o ducto folicular é preenchido com sebo, um meio
altamente hidrofóbico. O sebo é uma mistura complexa de, por exemplo, triacilgliceróis,
diacilgliceróis (ácidos graxos livres), ésteres de cera, esqualeno e colesterol (Camera
et al., 2010). Os lipídios (como colesterol, triglicerídeos, fosfolipídios), que são
atualmente utilizados para preparar partículas lipídicas, possuem afinidade natural
com os constituintes do sebo, devido à sua lipofilicidade e semelhanças estruturais
(Fang et al., 2014; Lauterbach e Mueller- Goymann, 2014). Na verdade, os lípidos que
são semelhantes à composição do sebo promovem a penetração folicular (Vali veti et
al., 2008).
O acúmulo folicular e a penetração ao longo do ducto HF foram demonstrados
para partículas lipídicas (Knorr et al., 2009). Os lipossomas, que consistem
principalmente em fosfolipídios, são estruturas vesiculares que compreendem um
núcleo aquoso e uma membrana de dupla camada como compartimento hidrofóbico
(Jung et al., 2006). Dessa forma, os lipossomas possuem características hidrofílicas
e hidrofóbicas, portanto são capazes de envolver substâncias hidrofílicas em seu
compartimento interno e/ou transportar substâncias hidrofóbicas em sua membrana
(Maghraby et al., 2006; Mura et al., 2007).
Os fosfolipídios presentes nos lipossomas podem auxiliar na interação da vesícula
com o sebo e consequentemente na entrada e acúmulo nos HFs (Fang et al., 2014).
Os lipossomas tornaram-se transportadores para a entrega tópica de diversas
moléculas terapêuticas e farmacológicas, visando os HFs (Verma et al., 2016). Na
pele, os folículos são considerados o local mais acessível para administração tópica
de medicamentos utilizando formulações lipossomais (Jain e Jain, 2016; Jain et al.,
2013).
A entrega específica à região do bulbo de um gene repórter em uma formulação
lipossomal foi efetivamente demonstrada in vivo por Li e Hoffman, em 1995, como
modelo para terapia genética de HF (Li e Hoffman, 1995). Os lipossomas foram
capazes de atingir as células da matriz do bulbo e as células-tronco da região do bojo
após aplicação tópica na pele de camundongos. Infelizmente, o tamanho dos
lipossomas produzidos não é mencionado. Em outro trabalho, lipossomas carregados
com calceína e melanina aumentaram a penetração in vivo destas moléculas nos
folículos de camundongos (Li e Hoffman, 1997). Nestes estudos, as formulações
lipossomais preparadas de tamanho não revelado foram apenas entregues nos HFs
sem atravessar as camadas da pele ou entrar na corrente sanguínea.
Três anos depois, outro trabalho foi publicado onde formulações lipossomais
carregadas com DNA foram usadas para direcionar os HFs a fim de tratar distúrbios
de crescimento capilar (Hoffman, 2000). No entanto, a formulação lipossomal penetrou
através do estrato córneo e não atingiu as regiões mais profundas dos HFs. Em outro
trabalho, lipossomas contendo fi nasterida e tamanhos em torno de 4 µm permearam
a pele (Kumar et al., 2007).
Diferentes tipos de lipossomas foram estudados sistematicamente para determinar
a dependência da profundidade de penetração folicular com suas características físicas
e químicas. Entre as formulações lipossomais testadas, os lipossomas anfotéricos e
catiônicos atingiram maiores profundidades, correspondendo aproximadamente a
70% do comprimento total do folículo (Jung et al.,
Figura 4. Representação esquemática das diversas partículas lipídicas desenvolvidas para liberação de fármacos.
9
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
2006). Os autores também não encontraram associação entre a profundidade máxima
de penetração de cada tipo de lipossoma testado e seus tamanhos, utilizando pele
suína. Niossomas são lipossomas à base de surfactantes não iônicos e seu potencial
de entrega tópica para agentes bioativos hidrofóbicos (por exemplo, ciclosporina A) e
hidrofílicos (por exemplo, IFN-ÿ) foi investigado. Eles exibiram um acúmulo in vivo
significativo nos HFs na pele de camundongos (Niemiec et al., 1995). As formulações
lipossomais não iônicas também promoveram a entrega de outras moléculas (por
exemplo, minoxidil) à unidade pilossebácea e, especificamente, às glândulas sebáceas,
porém o tamanho das partículas é desconhecido (Ciotti e Weiner, 2002). Em outro
trabalho, o encapsulamento lipossomal da adriamicina melhorou seu acúmulo no ducto
folicular, de maneira dependente da composição lipossômica, potencializando também
a entrega transfolicular da molécula (Han et al., 2004). O tamanho de cada lipossoma
obtido não foi descrito; o modelo de pele utilizado em seus experimentos foi obtido de
rato. Usando o mesmo modelo de pele, Verma et al. mostraram indução eficaz do
crescimento capilar utilizando ciclosporina encapsulada em formulações lipossomais
para o tratamento da alopecia areata (Verma et al., 2004). Além disso, tanto os
niossomos quanto os lipossomas foram superiores no direcionamento de moléculas
para o HF do que as formulações convencionais (denominadas formulações aquoso-
alcoólicas), sempre que o objetivo era a via transfolicular ( Tabbakhian et al., 2006).
Alguns solventes orgânicos como o etanol e agentes umectantes como, por
exemplo, o dodecil sulfato de sódio, foram sugeridos como intensificadores da
penetração folicular devido à sua interação com o sebo (Lauterbach e Müller Goymann,
2015). Dessa forma, foram desenvolvidas formulações à base de etanol e sistemas
particulados contendo etanol para melhorar o desempenho na entrega transfolicular.
NPs lipídicos compostos por fosfolipídios e uma certa quantidade de etanol em sua
composição são comumente chamados de etossomas (Pilch e Musiaÿ, 2018; Sala et
al., 2018). Portanto, os etossomas são modificações dos transportadores de
medicamentos bem estabelecidos - os lipossomas (Aggarwal e Nautiyal, 2016; Monisha
et al., 2019). Os etossomas são caracterizados por serem vesículas macias e
maleáveis, adaptadas para maior entrega de moléculas ativas. A eficácia destes
lipossomas modificados como veículos para substâncias de aplicação tópica foi
demonstrada em vários estudos (Dayan e Touitou, 2000; Elsayed et al., 2007; Li et al.,
2021; Wilson et al., 2017). Há evidências de que a permeação melhorada dos
etossomas na pele está correlacionada com a capacidade do etanol de funcionar como
solvente, perturbando e perturbando a estrutura da pele, incluindo as camadas rígidas
do estrato córneo . Assim, quando a intenção é a entrega de substâncias apenas ao
ducto folicular, é imprescindível a utilização deste solvente de forma bem controlada,
utilizando apenas a quantidade estritamente necessária, caso contrário, será impossível
evitar a via transdérmica ou mesmo uma permeação profunda atingindo a corrente
sanguínea. Wilson et al. prepararam 12 formulações de etossoma com diferentes
quantidades de etanol (10-30%) e tamanhos de veículos (100 e 220 nm), com ou sem
intensificadores de permeação. As formulações selecionadas (para estudos adicionais
em camundongos e pele humana post mortem ) permearam todo o estrato córneo
além da unidade pilossebácea (Wilson et al., 2017). Os etossomas têm apresentado
algumas vantagens sobre outro tipo de lipossomas deformáveis, os transferossomas;
são capazes de melhorar o acesso transdérmico para ambos os tipos de moléculas,
as muito hidrofílicas (Dubey et al., 2007) e as muito lipofílicas (Paolino
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e outros, 2012).
Os transferossomos são agregados de fosfolipídios, com membrana ultraflexível
(elástica) que conseguem penetrar pelos poros e penetrar na pele intacta (Mota et al.,
2020). Eles consistem em um compartimento aquoso interno que é circundado por uma
bicamada lipídica com incorporação de um surfactante (por exemplo, colato de sódio,
desoxicolato de sódio, Span 80).
O surfactante atua como um “ativador de borda” e confere ultra deformabilidade à
partícula lipídica (Danaei et al., 2018; Jain et al., 2003; Rajan et al., 2011; Reddy et al.,
2015). No entanto, a maioria dos estudos publicados sobre estes sistemas lipídicos
modificados (etossomas e transferossomas) visam melhorar a entrega dérmica e/ou
transdérmica de agentes activos e não a entrega folicular (Chaurasiya et al., 2019;
Ghanbarzadeh e Arami, 2013; Li et al., 2021; Monisha et al., 2019; Nainwal et al., 2019;
Opatha et al., 2020).
Li et al. chamados lipossomas flexíveis às formulações lipossomais contendo um
surfactante adicionado à sua composição (Li et al., 2011). Os surfactantes são
normalmente utilizados para melhorar a flexibilidade das partículas, característica
também conferida pelo etanol. Neste estudo, utilizaram o desoxicolato de sódio como
surfactante na composição do lipossoma, obtendo vesículas com diâmetros entre 200
e 400 nm para aplicações transcutâneas. Após aplicação tópica na pele de camundongo,
essas partículas atingiram os ductos foliculares, as glândulas sudoríparas e as camadas
adjacentes da pele, indicando a importância do HF como via de entrada para esses
lipossomas específicos.
SLNs e NLCs são considerados uma nova geração de NPs lipídicos, produzidos a
partir de lipídios sólidos. Enquanto os SLNs envolvem lipídios sólidos puros, os NLCs
possuem uma matriz sólida capaz de reter lipídios líquidos em nanocompartimentos
(Fang et al., 2014; Liu et al., 2012). Os NLC têm sido amplamente estudados como
transportadores de substâncias em diversos produtos cosméticos (Beloqui et al., 2016;
Purohit et al., 2016). Esses transportadores são projetados para superar algumas
limitações dos SLNs, pois reduzem o risco de vazamento de carga durante seu
armazenamento e possibilitam maior capacidade de carregamento de compostos
(Czajkowska-Ko´snik et al., 2019; Montenegro et al., 2016 ).
Usando pele suína, Chen et al. mostraram que SLNs poderiam ser encontrados
em HFs após aplicação tópica. A melhor captação e acúmulo folicular foram devidas à
lipofilicidade do transportador (Chen et al., 2006). No entanto, a profundidade de
penetração folicular deste sistema de partículas
Figura 5. Mapa esquemático das regiões foliculares atingidas pelas partículas lipídicas, com ênfase no tipo de partícula lipídica e tamanho médio relatado. [1] Chen et al., 2006; [2]
Li e Hoffman, 1997; [3] Li et al., 2011; [4] Han et al., 2004; [5] Jung et al., 2006; [6] Ângelo et al., 2020; [7] Li e Hoffman, 1995; [8] Lin et al., 2013; [9]
Munster et al., 2005; [10] Ciotti e Weiner, 2002.
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Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
não foi relatado. Este estudo também mostrou que esses SLNs penetraram na derme,
seguindo as duas vias principais, cruzando o estrato córneo (intra ou intercelularmente)
e através dos HFs. A via transdérmica pode ser explicada devido ao pequeno tamanho,
abaixo de 100 nm, dos SLNs preparados (70 nm).
SLNs também foram estudados por Munster et al. em relação à sua capacidade de
fornecer um pró-fármaco ao IC para o tratamento da acne. Após experimentos ex vivo
em pele suína e couro cabeludo humano, eles mostraram que SLNs com tamanhos de
aproximadamente 500 nm foram capazes de alcançar as glândulas sebáceas e devem
ser considerados para aplicação tópica quando o tratamento da acne for necessário
(Munster et al., 2005) . ). Embora o NLS estudado por Munster et al. não atingiram
regiões mais profundas do IC (o que não era o objetivo), não atingiram os tecidos
circundantes do IC, como observado para o LS muito pequeno desenvolvido por Chen
et al. (Chen et al., 2006).
Lin et al. empregaram NLCs (com tamanhos entre 208 e 265 nm) para fornecer um
agente terapêutico (difenciprona) para o tratamento da al opecia areata, visando
melhorar seu direcionamento folicular (Lin et al., 2013).
Estas partículas foram localizadas nos HFs e nas glândulas sebáceas após aplicação
tópica in vitro e in vivo na pele do rato. Além disso, estes NLCs também penetraram
intercelularmente através do estrato córneo.
Recentemente, foram desenvolvidos NLCs contendo propionato de clobetasol para
tratamento de distúrbios capilares (diâmetro médio de 180 nm) (Angelo et al., 2020).
Utilizando um corante modelo (rodamina 6G), os autores avaliaram o direcionamento
folicular dos NLCs através de ensaios in vitro e ex vivo realizados em pele suína. Após
aplicação tópica, as partículas penetraram progressivamente através do estrato córneo
e no interior dos HFs, até a região suprabulbar.
A Figura 5 resume os perfis de partículas lipídicas investigadas para distribuição
folicular e as regiões que atingiram dentro do folículo após aplicação tópica.
4.3. Partículas metálicas e outras
Partículas metálicas são geralmente rígidas e contêm elementos metálicos (por
exemplo, ferro, ouro e prata) ou moléculas contendo elementos metálicos como óxidos
ou sulfatos metálicos (por exemplo, dióxido de titânio, óxido de zinco e óxido de ferro).
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(Loomba e Scarabelli, 2013). O aprisionamento de moléculas no núcleo da partícula e/ou
a sua adsorção à superfície permite o transporte e entrega de ingredientes ativos a locais
alvo específicos por este tipo de partículas (Fang et al., 2014; Patzelt e Lademann, 2020).
As partículas metálicas têm tamanhos em média muito menores que as dos dois tipos
mencionados anteriormente. Nanodispersões metálicas como NPs de ouro e pontos
quânticos (QDs) são utilizadas em técnicas de diagnóstico (Fang et al., 2014). Com
referência às aplicações tópicas, algumas partículas metálicas já foram testadas quanto
à sua capacidade de penetrar nos HFs mesmo quando este não é o objetivo da maioria
das partículas metálicas desenvolvidas como filtros solares físicos. A Figura 6 resume
trabalhos publicados sobre distribuição tópica de partículas metálicas e outras partículas
direcionadas a diferentes regiões dos folículos.
Baroli et al. estudaram se NPs de sulfato de ferro com tamanho
menores que 10 nm podem penetrar na pele e nos HFs (Baroli et al., 2007). Em
experimentos in vitro em explantes de pele humana, eles descobriram que essas pequenas
NPs rígidas eram capazes de penetrar passivamente na pele através do estrato córneo e
dos orifícios foliculares, atingindo o estrato granuloso e o infundíbulo. Estes resultados
sugerem que as NPs de sulfato de ferro foram capazes de penetrar tanto transdermicamente
como transfolicularmente. Além disso, as NPs também foram encontradas na epiderme
viável, mas não foi detectada penetração em toda a espessura da pele.
As NPs de dióxido de titânio e óxido de zinco são amplamente utilizadas em vários
produtos de cuidados da pele aplicados topicamente, especialmente protetores solares
com filtros UV físicos, portanto, devem permanecer na superfície da pele para serem eficazes. QDs.
Vários estudos demonstraram que tanto os óxidos metálicos estavam presentes apenas
na superfície da pele como os HFs, não foram detectadas partículas em tecidos viáveis
(Filipe et al., 2009; Lekki et al., 2007). Isto também é importante em termos de avaliação
de risco. Lekki et al. relataram em seus estudos, utilizando pele humana e suína, que NPs
de óxido de titânio (diâmetro médio de 20 nm) eram visíveis dentro dos HFs, na região
infundibular, sem atingir as glândulas sebáceas nem os tecidos cutâneos circundantes
(Lekki et al., 2007 ). Filipe et al. estudaram em voluntários humanos a localização e
eventual permeação de NPs de dióxido de titânio e óxido de zinco, ambos com tamanhos
em torno de 20 nm (Filipe et al., 2009). Os resultados demonstraram que ambas as NPs
metálicas estavam localizadas na superfície da pele, na camada superior do estrato
córneo, garantindo a segurança dessas partículas para administração tópica. Além disso,
essas partículas foram depositadas nas aberturas de
Figura 6. Mapa esquemático das regiões foliculares atingidas por partículas metálicas e outras, com ênfase no componente majoritário e tamanho médio relatado.
[1] Zhang et al., 2008; [2] Filipe et al., 2009; [3] Darvin et al., 2012; [4] Lekki et al., 2007; [5] Tang et al., 2013; [6] Pelikh et al., 2021; [7] Konradsd ottir et al., 2009;
[8] Baroli et al., 2007; [9] Corrias et al., 2017; [10] Patzelt et al., 2011; [11] Lademann et al., 2016; [12] Friedman et al., 2021.
11
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
HFs, sugerindo este como local de fixação preferencial para essas partículas de filtro
solar (Filipe et al., 2009). Em outro estudo, NPs de óxido de zinco com tamanho médio de
30 nm foram claramente depositadas superficialmente no estrato córneo, nos orifícios
foliculares e na região infundibular (Darvin et al., 2012). Não foram sinalizados nas
proximidades dos HFs, o que sugere que não conseguiram penetrar na epiderme viável.
Resumindo os resultados dos referidos trabalhos independentes, em contraste com
o observado por Baroli et al. e colaboradores para NPs de ferro e óxido de ferro, a
penetração de NPs de zinco e óxido de titânio em tecidos vivos e pele viável não pôde
ser detectada como desejável.
Os QDs foram explorados por sua capacidade de permeação cutânea e folicular.
Eles podem ter algumas propriedades ópticas interessantes, como alto brilho, ampla
absorção e espectros de emissão estreitos, máximos de emissão ajustáveis e longos
tempos de vida de fluorescência. As aplicações mais promissoras na administração de
medicamentos de QDs são como marcadores de imagem em diagnóstico (Michalet et
al., 2005) e em abordagens terapêuticas inovadoras (como nos mecanismos de
fotossensibilização e radiossensibilização para terapias de câncer) (Juzenas et al. ,
2008). No entanto, os íons que formam os QDs, como Se2ÿ (selênio) e Cd2+ (cádmio),
podem ser liberados de sua estrutura e podem ser tóxicos para células ou animais.
Para minimizar e prevenir sua toxicidade, a maioria deles possui uma estrutura núcleo-
invólucro (Tang et al., 2013; Zhang et al., 2008). Este invólucro é utilizado como
revestimento superficial, o que evita a perda de íons evitando a toxicidade inerente aos
Zhang e colaboradores avaliaram o perfil de penetração na pele e nos HFs de um
tipo de QDs, denominado QD621, com tamanho de 40 nm (Zhang et al., 2008). QD621
são nanocristais em forma de unha que contêm um núcleo de cádmio/selenieto com um
invólucro de sulfeto de cádmio revestido com polietilenoglicol e são solúveis em água.
Após administração tópica dos QDs, utilizando pele suína, eles foram encontrados nas
camadas superiores do estrato córneo e na bainha radicular externa dos HFs, sem maior
penetração na pele viável (Zhang et al., 2008). Os autores enfatizaram a importância da
pele intacta nesses estudos; caso contrário, a pele danificada poderia permitir a exposição
de células viáveis da pele aos QDs, o que geraria uma resposta inflamatória. No entanto,
resultados diferentes foram obtidos por Tang e colaboradores (Tang et al., 2013). Eles
descobriram que os QDs, com um núcleo de cádmio/seleneto e uma casca composta de
sílica
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rede com múltiplos grupos hidroxila (20 nm de tamanho), poderia penetrar nas
camadas dérmicas viáveis e na corrente sanguínea através de HFs após
administração tópica em camundongos. Essas partículas de QD não
conseguiram atingir as regiões mais internas dos HFs, nem as glândulas
sebáceas. A região infun dibular foi provavelmente o ponto de entrada utilizado
pelos QDs para alcançar as camadas viáveis da pele e a corrente sanguínea.
Embora tenham o mesmo núcleo, os dois QDs obtidos por Zang et al. e Tang
et al. apresentaram perfis de permeação distintos. As composições da casca
foram certamente determinantes na obtenção de perfis tão diferentes, mas é
preciso ter sempre em mente que metodologias diferentes levam a resultados
diferentes em estudos de permeação.
Os nanocristais apresentam algumas vantagens em relação aos NPs
tradicionais. Eles são compostos exclusivamente pelo fármaco sem qualquer
material adicional, enquanto outros NPs consistem no material particulado
carregado com o fármaco. Esta característica torna-os, em teoria, muito
eficientes no transporte do fármaco para o local alvo específico porque são
necessários números muito mais baixos de partículas para atingir a
concentração terapêutica necessária (Keck e Müller, 2006; Müller et al., 2011; Pelikh et al.Lademann
Além disso, os nanocristais têm uma área superficial aumentada e uma
solubilidade aparente aumentada, quando comparados com partículas veículos
de tamanho maior, o que melhora a taxa de dissolução e a biodisponibilidade
de medicamentos pouco solúveis em água. Estas propriedades especiais fazem
deles um sistema de administração de medicamentos muito promissor, não
apenas para aplicações orais e tópicas, mas também para direcionamento de
IC. Após a penetração no HF, os nanocristais poderiam formar um depósito a
partir do qual a substância é liberada no folículo (Jarvis et al., 2019; Pelikh et Friedman et al. desenvolveram NPs de ouro (tamanho médio de 100 nm) com
al., 2021). Pelikh et al. produziram nanocristais de curcumina com tamanho
médio de 300 nm e os incorporaram em géis com propriedades diferentes.
Após aplicação tópica, a eficiência de penetração foi avaliada utilizando pele
suína ex vivo (Pelikh et al., 2021). Os diferentes tipos de veículos utilizados,
oleogéis ou hidrogéis, variaram em viscosidade, bem como no tipo e
concentração do agente gelificante, mas essas diferenças não afetaram a
eficácia de penetração dos nanocristais. Os nanocristais foram entregues com
eficiência ao HF e atingiram a parte inferior do infundíbulo. A região onde as
barreiras não estão totalmente desenvolvidas e, portanto, mais permeáveis, o
que permite a difusão passiva de substâncias medicamentosas para o tecido
cutâneo circundante. Corrias et al. desenvolveram uma suspensão de
nanocristais de vermelho do Nilo (230 nm) e examinaram seu destino quando
aplicados topicamente em pele de porco recém-nascido (armazenada a -80 ÿC e pré-tratada
(Corrias et al., 2017). Eles evidenciaram que os nanocristais do
vermelho do Nilo foram acumulados na região infundibular do HF e
no tecido cutâneo circundante (derme e epiderme), o que os autores
hipotetizaram como difusão passiva de moléculas de drogas do HF
para as diferentes camadas da pele. Nestes diferentes estudos, os
nanocristais permearam a pele pela via transfolicular atingindo o
infun dibulum dos HFs; uma vez lá, a droga liberada acumulou-se nas
camadas circundantes da pele e entrou na circulação sistêmica.
A capacidade de sintetizar materiais de sílica mesoporosos com tamanho
de partícula, morfologia e porosidade controlados, juntamente com sua
estabilidade física, química e térmica, tornou essas matrizes de sílica
altamente atrativas para uma vasta diversidade de propósitos nanotecnológicos,
como bioimagem e entrega de medicamentos (Slowing et . al., 2007). Eles
são usados como aditivos, enchimentos e modificadores reológicos para
alimentos, cosméticos, tintas e outros produtos. Além disso, devido às
inúmeras possibilidades de funcionalização de superfície, NPs à base de
sílica também são empregados para transportar ingredientes ativos cosméticos.
Patzelt et al. estudaram a influência do tamanho dos NPs de sílica na
profundidade de penetração folicular (Patzelt et al., 2011). Os resultados
revelaram que as partículas de tamanho médio (643 nm) penetraram mais
profundamente que as partículas menores ou maiores, atingindo a região
suprabulbar dos HFs suínos. As partículas de sílica de menor tamanho (300
e 470 nm) penetraram até a região do istmo, enquanto as maiores (920 nm)
penetraram nas glândulas sebáceas. Eles levantaram a hipótese de que, para
os HFs terminais humanos, era esperado um perfil de permeação semelhante
devido ao tamanho semelhante dos HFs terminais suínos e humanos. Rancan
et al. produziram e analisaram NPs de sílica amorfa variando de 42 a 291 nm com diferentes cargas
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2012). Eles examinaram a penetração da pele e a interação com as células da
pele usando a remoção da superfície da pele com cianoacrilato como pré-
tratamento de explantes de pele humana. A análise da superfície da pele por
microscopia confocal a laser mostrou que as partículas de sílica se acumularam
principalmente nos sulcos da pele, nos orifícios de HF e também nas hastes
capilares. No entanto, as menores partículas de sílica (42 nm) foram encontradas
nas camadas mais internas do estrato córneo, observação especialmente
evidente nas áreas próximas às aberturas foliculares, sugerindo a via
transfolicular. A carga superficial foi mais importante na captação celular in vitro
do que na penetração na pele. A penetração das NPs de sílica na pele foi
claramente dependente do tamanho, como acontece com outros tipos de partículas.
Os perfis de penetração das NPs de ouro nos HFs e na derme
também foram investigados (Friedman et al., 2021; Lademann et al., 2016).
Sabe-se que as NPs de ouro possuem atividade biológica, devido à sua função
fototérmica (Jeynes et al., 2019). Esta característica específica pode servir como
ferramenta de fototerapia para tratamento anticâncer (Riley e Day, 2017) e para
a fototerapia dérmica recentemente investigada para tratar acne (Fuchs et al.,
2019). ., 2021). et al. investigaram a liberação fotoativada de um corante
modelo fluorescente a partir de partículas de BSA dopadas com NPs de ouro
aplicadas topicamente (Lademann et al., 2016). As partículas com tamanho
médio de 545 nm foram aplicadas na pele suína ex vivo e liberaram eficientemente
o corante dentro dos HFs mediante radiação infravermelha. O corante foi
detectado na região do istmo dos HFs e das glândulas sebáceas. Contudo, o
risco de danos na pele induzidos pela radiação pode ser significativo após
aplicações repetidas de altas dosagens de infravermelho. Recentemente,
três formatos diferentes: nanobastões, nanoestrelas e nanoesferas (Friedman et
al., 2021). Eles usaram amostras de pele humana de espessura total, de
indivíduos submetidos a procedimentos rotineiros de cirurgia plástica, para
realizar seus experimentos. As nanoestrelas de ouro exibiram profundidade de
penetração superior às nanoesferas de ouro, atingindo as glândulas sebáceas.
Estes resultados interessantes destacam a importância das propriedades físicas
das partículas no desenho de nanocarreadores para administração tópica na unidade pilosse
Por último, as ciclodextrinas e seus complexos são bem conhecidos por
se auto-associarem, criando agregados em nanoescala. Pensa-se que estes
agregados são capazes de solubilizar moléculas lipofílicas, servindo como
veículo de distribuição de fármacos. A possibilidade de os complexos molécula/
' '
ciclodextrina penetrarem nos HFs foi explorada por Konradsd ottir et al. usando
' '
a curcumina
como medicamento
com solução modelo
fisiológica antes em um estudo ex vivo em pele suína
dos experimentos)
(Konradsd ottir et al., 2009). A solução de controle do medicamento modelo
revelou fortes fluorescências ao longo das camadas do estrato córneo. Por
outro lado, os complexos de ciclodextrina entregaram a molécula nas regiões
infundibulares dos HFs. Assim, os complexos de ciclodextrina parecem atingir
seletivamente os HFs.
5. Observações finais
Os sistemas de nano e micropartículas começaram a ser uma estratégia
cada vez mais implementada para direcionar e distribuir medicamentos. Seu
uso no parto folicular tem recebido atenção considerável e tem sido
extensivamente estudado nos últimos 20 anos. Os investigadores de diferentes
domínios da Ciência que se têm dedicado ao estudo da pele e seus anexos e
ao desenvolvimento de sistemas de administração tópica proporcionaram um
grande e rápido progresso no que se sabe sobre a permeação cutânea e a
administração tópica, levando ao desenvolvimento de vários produtos que já
estão no mercado. No entanto, a administração folicular de medicamentos está
longe de ser um tema de investigação desgastado, há muito espaço a ser
explorado e muitas oportunidades para melhorar. Visar especificamente a IC,
uma determinada zona ou tipo de célula dentro dela, certamente beneficiará:
de uma melhor compreensão da IC e da biologia e fisiologia da pele, tanto em
estados saudáveis como de doença, bem como da sua microflora residente;
do desenvolvimento de novas e aprimoradas formulações de veículos com
componentes funcionais e intensificadores de permeação, sejam eles químicos
ou físicos; e de procedimentos avançados de aplicação tópica. Subsistem
ainda preocupações relacionadas com a potencial toxicidade e segurança das
substâncias superficiais
na forma (Rancan
física de et al.,
partículas; estudos mais cuidadosamente planejados e comp
12
Machine Translated by Google
C. Costa et al.
perfil dos sistemas particulados são necessários. O conhecimento dos
mecanismos de eliminação de partículas, uma melhor compreensão do seu
comportamento e toxicologia ainda são necessários antes que possam fornecer
uma base sólida para uma nova geração de transportadores foliculares e
transfoliculares de compostos bioativos (Kaul et al., 2018; Knorr et al. , 2009; Teresa Matama: Conceituação, Supervisão, Redação – revisão e edição.
Patzelt e Lademann, 2013). Em relação aos novos e muito promissores
sistemas de nanoadministração responsivos a estímulos, mais pesquisas
devem ser realizadas para explorar todo o potencial da liberação desencadeada
para uso cosmético ou clínico (Patzelt e Lademann, 2019). A capacidade de
controlar a liberação do fármaco no espaço e no tempo fornece uma ferramenta
valiosa para a entrega tópica de moléculas, especialmente quando, mesmo
por administração tópica, a carga bioativa apresenta efeitos colaterais
adversos, tornando o controle de sua capacidade de biodisponibilidade muito
pertinente para o sucesso. do tratamento. Outra área que merece atenção é a
tradução da produção em escala laboratorial para a produção industrial em
grande escala, o que não é facilmente alcançado. Os processos de fabricação
rentáveis e sustentáveis que não alteram a eficácia e a segurança dos sistemas
de entrega final aguardam novos desenvolvimentos.
Comparar resultados de experimentos de penetração cutânea/folicular
conduzidos por diferentes grupos de pesquisa é extremamente difícil.
Atravessar diferentes períodos de tempo é ainda mais exigente, uma vez que
a tecnologia à disposição dos investigadores, a sensibilidade das medições e
das imagens está em constante atualização. Uma comparação entre a literatura
anterior e a mais recente deve ser feita cuidadosamente e deve considerar estas questões.
Outros aspectos sensíveis relacionados ao perfil de permeação de sistemas de
distribuição de partículas são as espécies doadoras dos explantes de pele. A pele Abd, E., Benson, HE, Roberts, M., Grice, J., 2018a. Penetração folicular de cafeína a partir de
de mamíferos de suínos, ratos, camundongos, hamsters ou murinos é
frequentemente usada para substituir a pele humana; no entanto, produzirão
invariavelmente resultados de permeação muito diferentes. A forma como a pele
é utilizada (congelada ou fresca, tempo após a excisão, pré-tratamentos, etc.)
pode diferir significativamente entre os estudos, portanto, a padronização da
avaliação da integridade da barreira cutânea é imperativa, bem como
procedimentos e relatórios mais padronizados. Outros aspectos a serem
considerados, como os tipos específicos de HFs, configurações experimentais e
técnicas, afetam os perfis de permeação de partículas semelhantes.
Até agora e em geral, quanto mais profundo o alvo estiver dentro do HF,
menor será o número de sistemas de entrega capazes de alcançá-lo. Quando
o objetivo é a entrega direcionada ao folículo, as partículas poliméricas estão
mais representadas na literatura disponível e parecem ser capazes de penetrar
mais profundamente no HF do que outros tipos de partículas. Qualquer que
seja o tipo de partícula, o tamanho realmente importa. Para verificar se o
tamanho é independente dos demais parâmetros físicos e químicos das
partículas como fator de influência na permeação folicular, são necessários
mais estudos abrangendo uma gama mais diversificada de tipos e composições
de partículas. Comparar a profundidade de penetração no folículo de diferentes
veículos para a mesma carga proporcionaria um melhor conhecimento do
processo de entrega folicular (Costa et al., 2021).
Um melhor conhecimento proporcionará uma base mais sustentável e
fiável para avançar para um nível de testes mais exigente – testes in vivo .
Além disso, o desenvolvimento de modelos mecanísticos inspirados na
fisiologia com maior previsibilidade e utilidade para permeação tópica e
transdérmica certamente também se beneficiará de dados clínicos e in vitro
mais detalhados e de alta qualidade , bem como de correlações in vitro e in
vivo confiáveis (Somayaji et al. ., 2021). As aplicações de tais modelos in silico
terão um impacto tremendo: na capacidade dos investigadores de conceber e
prever o melhor sistema de entrega para uma nova molécula bioactiva sob um
determinado objectivo e condição de pele; a capacidade dos médicos para
determinar a dosagem necessária e o protocolo de entrega ideal a partir de
um depósito transdérmico específico; ou mesmo a capacidade de conceber/
prescrever terapias combinadas dérmicas nas quais a biodisponibilidade de
medicamentos a partir de múltiplas vias de administração poderia ser prevista.
Um melhor conhecimento permitirá certamente melhores escolhas sobre os
melhores sistemas para entregar moléculas para a finalidade desejada, seja
terapêutica ou cosmética, e é uma importante força motriz para a investigação
no campo multidisciplinar da entrega de medicamentos.
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
Declaração de contribuição de autoria CRediT
Cristiana Costa: Conceituação, Visualização, Investigação, Redação –
versão original. Artur Cavaco-Paulo: Supervisão, Redação – revisão e edição.
'
Declaração de interesse concorrente
Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes ou
relações pessoais conhecidas que possam ter influenciado o trabalho relatado
neste artigo.
Agradecimentos
Este estudo foi apoiado pela Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT)
no âmbito da operação BioTecNorte (NORTE-01-0145-FEDER-000004)
financiada pelo Fundo Europeu de Desenvolvimento Regional no âmbito do
Norte2020 – Programa Operacional Regional do Norte. A autora Cristiana
Costa gostaria de agradecer a sua bolsa de doutoramento financiada pela FCT
(SFRH/BD/139522/2018).
Referências:
formulações de nanoemulsão aplicadas topicamente contendo intensificadores de
penetração: estudos in vitro de pele humana. Pele Farmacol. Fisiol. 31 (5), 252–260. https://
doi.org/10.1159/000489857.
Abd, E., Benson, H., Roberts, M., Grice, J., 2018b. Entrega de minoxidil para a pele de
formulações de nanoemulsão contendo eucaliptol ou ácido oleico: difusividade aprimorada e
direcionamento folicular. Farmacêutica 10 (1), 19. https://doi.org/10.3390/
pharmaceutics10010019.
Abd, E., Yousef, SA, Pastore, MN, Telaprolu, K., Mohammed, YH, Namjoshi, S.,
Grice, JE, Roberts, MS, 2016. Modelos de pele para teste de medicamentos transdérmicos.
Clin. Farmacol. Av. Apl. https://doi.org/10.2147/CPAA.S64788.
Aggarwal, D., Nautiyal, U., 2016. Etossomos: uma revisão. Internacional J. Farmacêutica. Med. Resolução 4,
354–363.
Ahmed, TA, El-Say, KM, 2014. Desenvolvimento de quitosana reforçada com alginato
nanopartículas utilizando técnica de nanoemulsificação/reticulação interna W/O para
administração transdérmica de rabeprazol. Ciência da Vida. 110 (1), 35–43. https://
doi.org/10.1016/j.lfs.2014.06.019.
Angelo, T., El-Sayed, N., Jurisic, M., Koenneke, A., Gelfuso, GM, Cunha-Filho, M.,
Taveira, SF, Lemor, R., Schneider, M., Gratieri, T., 2020. Efeito de estímulos físicos na
deposição de folículos capilares de nanocarreadores lipídicos carregados de clobetasol.
Ciência. Rep. 10 (1) https://doi.org/10.1038/s41598-019-56760-w.
Banchereau, J., Steinman, RM, 1998. Células dendríticas e o controle da imunidade.
Natureza 392 (6673), 245–252. https://doi.org/10.1038/32588.
'
Baroli, B., Ennas, MG, Loffredo, F., Isola, M., Pinna, R., Arturo Lopez-Quintela, M.,
2007. Penetração de nanopartículas metálicas na pele humana de espessura total. J. Investir.
Dermatol. 127 (7), 1701-1712. https://doi.org/10.1038/sj.jid.5700733.
' '
Beloqui, A., Solinís, MA, Rodríguez-Gascon, A., Almeida, AJ, Pr´eat, V., 2016.
Carreadores lipídicos nanoestruturados: Sistemas promissores de administração de medicamentos para clínicas futuras.
Nanonomeado. Nanotecnologia. Biol. Med. https://doi.org/10.1016/j.nano.2015.09.004.
Blume-Peytavi, U., Vogt, A., 2011. Folículo capilar humano: função de reservatório e direcionamento
seletivo. Ir. J. Dermatol. 165 (Suplemento 2), 13–17. https://doi.org/10.1111/
j.1365-2133.2011.10572.x.
Bobo, D., Robinson, KJ, Islam, J., Thurecht, KJ, Corrie, SR, 2016. Medicamentos baseados em
nanopartículas: uma revisão de materiais e ensaios clínicos aprovados pela FDA até o momento. Farmacêutico.
Res. 33 (10), 2373–2387. https://doi.org/10.1007/s11095-016-1958-5.
Bronaugh, RL, Stewart, RF, Congdon, ER, 1982. Métodos para estudos de absorção percutânea
in vitro II. Modelos animais para pele humana. Toxicol. Apl. Farmacol. 62 (3), 481–488. https://
doi.org/10.1016/0041-008X(82)90149-1.
Busch, L., Avlasevich, Y., Zwicker, P., Thiede, G., Landfester, K., Keck, CM, Meinke, M.
C., Darvin, ME, Kramer, A., Müller, G., Kerscher, M., Lademann, J., Patzelt, A., 2021a.
Liberação do medicamento modelo SR101 a partir de nanocápsulas de poliuretano em folículos
capilares suínos desencadeados por luz UVA de baixa dose derivada de LED. Internacional
J. Farmacêutica. 597, 120339. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2021.120339.
Busch, L., Keziban, Y., Dahne, ¨ L., Keck, CM, Meinke, MC, Lademann, J., Patzelt, A., 2021b. O
impacto da frequência da massagem cutânea no transporte intrafolicular de nanopartículas de
sílica: Validação do efeito catraca em modelo de pele suína ex vivo. EUR.
J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 158, 266–272. https://doi.org/10.1016/J.EJPB.2020.11.018.
Camera, E., Ludovici, M., Galante, M., Sinagra, J.-L., Picardo, M., 2010. Análise abrangente das
principais classes lipídicas no sebo por cromatografia líquida de alta eficiência de resolução
rápida e massa de eletrospray espectrometria. J. Lipid Res. 51 (11), 3377–3388. https://
doi.org/10.1194/jlr.D008391.
13
Machine Translated by Google
C. Costa et al.
Cardoso, SA, Barradas, TN, 2020. Desenvolvimento de formulações para medicamentos foliculares
direcionamento: Nanoemulsões carregadas com minoxidil e óleo de cravo. J. Droga Deliv. Ciência.
Tecnologia. 59, 101908. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2020.101908.
Caspers, PJ, Lucassen, GW, Puppels, GJ, 2003. Raman confocal in vivo combinado
espectroscopia e microscopia confocal da pele humana. Biofísica. J. 85 (1), 572–580. https://doi.org/
10.1016/S0006-3495(03)74501-9.
Chaurasiya, P., Ganju, E., Upmanyu, N., Ray, SK, Jain, P., 2019. Transfersomes: uma nova técnica para
administração transdérmica de medicamentos. J. Droga Deliv. Lá. 9, 279–285. https://doi.org/10.22270/
jddt.v9i1.2198.
Chen, H., Chang, X., Du, D., Liu, W., Liu, J., Weng, T., Yang, Y., Xu, H., Yang, X., 2006.
Nanopartículas lipídicas sólidas carregadas com podofilotoxina para direcionamento epidérmico. J. Controle.
Versão 110 (2), 296–306. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2005.09.052.
Cigliano, L., Stefania Spagnuolo, M., Dale, B., Balestrieri, M., Abrescia, P., 2001.
Esterificação do estradiol no folículo pré-ovulatório humano. Esteróides 66 (12), 889–896.
https://doi.org/10.1016/S0039-128X(01)00124-6.
Ciotti, SN, Weiner, N., 2002. Sistemas de entrega lipossomal folicular. J. Lipossoma Res. 143–148. https://
doi.org/10.1081/LPR-120004787.
Corrias, F., Schlich, M., Sinico, C., Pireddu, R., Valenti, D., Fadda, AM, Marceddu, S., Lai, F., 2017.
Nanosuspensões de vermelho do Nilo como modelo investigativo para estudar o direcionamento
folicular de nanocristais de drogas. Internacional J. Farmacêutica. 524 (1-2), 1–8. https://doi.org/
10.1016/j.ijpharm.2017.03.042.
~ '
Costa, C., Fernandes, B., Guimarães, D., Nogueira, E., Martins, M., Matama, T., Cavaco Paulo, A., 2021.
Comparando a entrega ao bulbo capilar de duas moléculas fluorescentes de hidrofilicidades
distintas por diferentes nanopartículas e uma formulação de soro. Internacional J. Farmacêutica.
602, 120653. https://doi.org/10.1016/j. ijpharm.2021.120653.
Czajkowska-Ko´snik, A., Szekalska, M., Winnicka, K., 2019. Transportadores lipídicos nanoestruturados: Um
uso potencial para sistemas de administração de medicamentos na pele. Farmacol. Rep. https://
doi.org/10.1016/j.pharep.2018.10.008.
Danaei, M., Dehghankhold, M., Ataei, S., Hasanzadeh Davarani, F., Javanmard, R., Dokhani, A.,
Khorasani, S., Mozafari, M., 2018. Impacto do tamanho das partículas e índice de
polidispersidade nas aplicações clínicas de sistemas nanocarreadores lipídicos.
Farmacêutica 10 (2), 57. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics10020057.
Danhier, F., Ansorena, E., Silva, JM, Coco, R., Le Breton, A., Pr´eat, V., 2012. Nanopartículas baseadas
em PLGA: Uma visão geral das aplicações biomédicas. J. Controle. Liberar. 161 (2), 505–522. https://
doi.org/10.1016/j.jconrel.2012.01.043.
Darvin, ME, Gersonde, I., Albrecht, H., Meinke, M., Sterry, W., Lademann, J., 2006.
Detecção in vivo não invasiva da substância antioxidante carotenóide licopeno na pele humana usando
espectroscopia Raman de ressonância. Física Laser. Vamos. 3 (9), 460-463. https://doi.org/10.1002/
lapl.200610032.
¨
Darvin, ME, Konig, K., Kellner-Hoefer, M., Breunig, HG, Werncke, W., Meinke, MC, Patzelt, A., Sterry, W.,
Lademann, J., 2012. Avaliação de segurança por multiphoton fluorescência/geração de segundo
harmônico/tomografia por espalhamento hiper-Rayleigh de nanopartículas de ZnO utilizadas em
produtos cosméticos. Pele Farmacol. Fisiol. 25 (4), 219-226. https://doi.org/10.1159/000338976.
Dayan, N., Touitou, E., 2000. Transportadores para administração cutânea de trihexifenidil HCl:
Etossomas vs. lipossomas. Biomateriais. 21 (18), 1879–1885. https://doi.org/10.1016/
S0142-9612(00)00063-6.
Dimde, M., Sahle, FF, Wycisk, V., Steinhilber, D., Camacho, LC, Licha, K.,
Lademann, J., Haag, R., 2017. Síntese e Validação de Nanogéis Funcionais como Sensores de pH no
Folículo Capilar. Macromol. Biosci. 17, 1600505. https://doi.org/10.1002/mabi.201600505.
Din, FU, Aman, W., Ullah, I., Qureshi, OS, Mustapha, O., Shafique, S., Zeb, A., 2017.
Uso eficaz de nanocarreadores como sistemas de distribuição de medicamentos para o tratamento de
tumores selecionados. Internacional J. Nanomed. https://doi.org/10.2147/IJN.S146315.
Dong, P., Sahle, FF, Lohan, SB, Saeidpour, S., Albrecht, S., Teutloff, C., Bodmeier, R., Unbehauen, M.,
Wolff, C., Haag, R., Lademann, J., Patzelt, A., Sch¨ afer-Korting, M., Meinke, MC, 2019. As
nanopartículas Eudragit® L 100 sensíveis ao pH promovem a penetração cutânea e a liberação do
medicamento na pele. J. Controle. Versão 295, 214–222. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2018.12.045.
Dubey, V., Mishra, D., Dutta, T., Nahar, M., Saraf, DK, Jain, NK, 2007. Entrega dérmica e transdérmica de
um agente antipsoriático através de lipossomas etanólicos. J. Controle.
Versão 123 (2), 148–154. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2007.08.005.
El-Say, KM, El-Sawy, HS, 2017. Nanopartículas poliméricas: plataforma promissora para entrega de
medicamentos. Internacional J. Farmacêutica. 528 (1-2), 675–691. https://doi.org/10.1016/
j. ijpharm.2017.06.052.
Elsayed, MMA, Abdallah, OY, Naggar, VF, Khalafallah, NM, 2007. Vesículas lipídicas para administração de
medicamentos na pele: revisando três décadas de pesquisa. Internacional J. Farmacêutica. 332 (1-2),
1–16. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.12.005.
Fang, C.-L., Aljuffali, IA, Li, Y.-C., Fang, J.-Y., 2014. Entrega e direcionamento de
nanopartículas nos folículos capilares. Lá. Entregar. 5 (9), 991–1006. https://doi.org/10.4155/
tde.14.61.
Farah, HA, Brown, MB, McAuley, WJ, 2020. Entrega folicular aprimorada de
Finasterida na pele do couro cabeludo humano usando intensificadores de penetração química e de calor.
Farmacêutico. Res. 37 (6) https://doi.org/10.1007/s11095-020-02822-y.
Feldmann, RJ, Maibach, HI, 1967. Variação regional na penetração percutânea do cortisol 14C no homem.
J. Investir. Dermatol. 48, 181–183. https://doi.org/10.1038/jid.1967.29.
Fernandes, B., Matam´ a, T., Gomes, A., Cavaco-Paulo, A., 2020. Nanopartículas de poli(d, l-lactídeo)
carregadas com ciclosporina A: Uma ferramenta promissora para o tratamento da alopecia.
Nanomedicina 15, 1459–1469. https://doi.org/10.2217/nnm-2020-0089.
Fernandes, B., Silva, R., Ribeiro, A., Matam´a, T., Gomes, AC, Cavaco-Paulo, AM, 2015.
Formulação aprimorada à base de nanopartículas de poli (D, L-lactídeo) para direcionamento
do folículo capilar. Internacional J. Cosmet. Ciência. 37 (3), 282–290. https://doi.org/10.1111/ics.2015.37.
edição-310.1111/ics.12197.
14
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
Filipe, P., Silva, JN, Silva, R., Cirne de Castro, JL, Marques Gomes, M., Alves, LC,
Santus, R., Pinheiro, T., 2009. Stratum Corneum é uma barreira eficaz à absorção percutânea de
nanopartículas de TiO2 e ZnO. Pele Farmacol. Fisiol. 22, 266–275. https://doi.org/10.1159/000235554.
Friedman, N., Dagan, A., Elia, J., Merims, S., Benny, O., 2021. As propriedades físicas das nanopartículas
de ouro afetam a penetração na pele através dos folículos capilares. Nanomedicina
Nanotecnologia. Biol. Med. 36, 102414. https://doi.org/10.1016/j. nano.2021.102414.
Frum, Y., Bonner, MC, Eccleston, GM, Meidan, VM, 2007. A influência do coeficiente de partição da
droga na penetração folicular: estudos in vitro da pele humana. EUR. J.
Farmacêutico. Ciência. 30 (3-4), 280–287. https://doi.org/10.1016/j.ejps.2006.11.014.
Frum, Y., Eccleston, GM, Meidan, VM, 2008. Fatores que influenciam a hidrocortisona
permeação nos folículos capilares humanos: Uso do sistema sanduíche de pele. Internacional J.
Farmacêutica. 358 (1-2), 144–150. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2008.02.030.
Fuchs, CSK, Ortner, VK, Mogensen, M., Philipsen, PA, Haedersdal, M., 2019.
Entrega transfolicular de micropartículas de ouro em pele saudável e acne vulgar, avaliada por
microscopia confocal de refletância in vivo e tomografia de coerência óptica. Cirurgia de
Lasers. Med. 51 (5), 430–438. https://doi.org/10.1002/lsm. v51.510.1002/lsm.23076.
Gautier, B., Bernard, BA, 2001. Sobre o uso do Micro-Imager® para visualizar diretamente a distribuição de
medicamentos na pele humana. Pele Farmacol. Apl. Fisiol da Pele. 14, 41–45. https://doi.org/
10.1159/000056389.
Ghanbarzadeh, S., Arami, S., 2013. Entrega transdérmica aprimorada de diclofenaco de sódio por meio de
lipossomas, etossomas e transferssomas convencionais. Biomédica Res. Internacional 2013, 1–7.
https://doi.org/10.1155/2013/616810.
'
Gÿowka, E., Wosicka-Frÿckowiak, H., Hyla, K., Stefanowska, J., Jastrzÿbska, K., Klapiszewski, ÿ.,
Jesionowski, T., Cal, K., 2014. Organogel incorporado em nanopartículas poliméricas para entrega de
roxitromicina aos folículos capilares. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 88 (1), 75–84. https://
doi.org/10.1016/j.ejpb.2014.06.019.
Goyal, R., Macri, LK, Kaplan, HM, Kohn, J., 2016. Nanopartículas e nanofibras para administração tópica
de medicamentos. J. Controle. Versão 240, 77–92. https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2015.10.049.
Grams, YY, Whitehead, L., Cornwell, P., Bouwstra, JA, 2004. O tempo e a profundidade resolveram a
visualização da difusão de um corante lipofílico no folículo piloso da pele fresca e não fixada do couro
cabeludo humano. J. Controle. Versão 98 (3), 367–378. https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2004.05.010.
Grice, JE, Ciotti, S., Weiner, N., Lockwood, P., Cross, SE, Roberts, MS, 2010. Absorção relativa de minoxidil
em apêndices e estrato córneo e permeação através da pele humana in vitro. J. Farmacêutica. Ciência.
99 (2), 712–718. https://doi.org/10.1002/jps.21856.
Guo, J., Ping, Q., Sun, G., Jiao, C., 2000. Transportadores vesiculares de lecitina para transdérmicos
entrega de ciclosporina A. Int. J. Farmacêutica. 194 (2), 201–207. https://doi.org/10.1016/
S0378-5173(99)00361-0.
Han, I., Kim, M., Kim, J., 2004. Entrega transfolicular aprimorada de adriamicina com lipossoma e iontoforese.
Exp. Dermatol. 13 (2), 86–92. https://doi.org/10.1111/exd.2004.13.issue-210.1111/
j.0906-6705.2004.00123.x.
Harland, DP, 2018. Ambiente do Folículo Anágeno, em: Avanços em Medicina Experimental e Biologia.
Springer New York LLC, pp. https://doi.org/10.100 7/978-981-10-8195-8_9.
Hoffman, RM, 2000. O folículo capilar como alvo da terapia genética. Nat. Biotecnologia. 18 (1), 20–21.
https://doi.org/10.1038/71866.
Holmgaard, R., Benfeldt, E., Nielsen, JB, 2014. Penetração percutânea -
considerações metodológicas. Clínica Básica. Farmacol. Toxicol. 115 (1), 101–109. https://doi.org/
10.1111/bcpt.2014.115.issue-110.1111/bcpt.12188.
Jain, A., Jain, SK, 2016. Entrega estratégica e multifacetada de paclitaxel-topotecano usando lipossomas
projetados para câncer de ovário. Desenvolvedor de drogas. Ind. 42 (1), 136–149. https://doi.org/
10.3109/03639045.2015.1036066.
Jain, A., Gulbake, A., Jain, A., Shilpi, S., Hurkat, P., Jain, SK, 2013. Entrega dupla de medicamentos usando
lipossomas “inteligentes” para liberação desencadeada de agentes anticâncer. J. Nanopartículas Res.
15, 1–12. https://doi.org/10.1007/s11051-013-1772-5.
Jain, S., Jain, P., Umamaheshwari, RB, Jain, NK, 2003. Transfersomes - Um novo transportador
vesicular para entrega transdérmica aprimorada: desenvolvimento, caracterização e
avaliação de desempenho. Desenvolvedor de drogas. Ind. 29 (9), 1013–1026. https://doi.org/
10.1081/DDC-120025458.
Jarvis, M., Krishnan, V., Mitragotri, S., 2019. Nanocristais: Uma perspectiva sobre
pesquisa translacional e estudos clínicos. Bioeng. Trad. Med. 4 (1), 5–16. https://doi.org/10.1002/
btm2.v4.110.1002/btm2.10122.
Jeong, WY, Kim, S., Lee, SY, Lee, H., Han, DW, Yang, SY, Kim, KS, 2019.
Administração transdérmica de Minoxidil utilizando nanopartículas de HA-PLGA para o tratamento da
alopecia. Biomater. Res. 23 (1) https://doi.org/10.1186/s40824-019-0164-z.
Jeynes, JCG, Wordingham, F., Moran, LJ, Curnow, A., Harries, TJ, 2019. Simulações de Monte Carlo de
deposição de calor durante terapia fototérmica de câncer de pele usando nanopartículas. Biomol 9,
343. https://doi.org/10.3390/BIOM9080343.
'
Jung, S., Nagel, G., Giulbudagian, M., Calderon, M., Patzelt, A., Knorr, F., Lademann, J., 2018. Penetração
Folicular Melhorada pela Temperatura de Nanogéis Termorresponsivos.
Zeitschrift para Phys. Química 232, 805–817. https://doi.org/10.1515/zpch-2017-1080.
Jung, S., Otberg, N., Thiede, G., Richter, H., Sterry, W., Panzner, S., Lademann, J., 2006.
Lipossomas inovadores como sistema transfolicular de administração de medicamentos: Penetração
em folículos capilares suínos. J. Investir. Dermatol. 126 (8), 1728-1732. https://doi.org/10.1038/
sj.jid.5700323.
Juzenas, P., Chen, W., Sun, Y.-P., Coelho, MAN, Generalov, R., Generalova, N.,
Christensen, IL, 2008. Pontos quânticos e nanopartículas para terapias fotodinâmicas e de radiação
do câncer. Av. Droga Deliv. Apocalipse 60 (15), 1600–1614. https://doi. org/10.1016/j.addr.2008.08.004.
Machine Translated by Google
C. Costa et al.
Kamaly, N., Xiao, Z., Valência, PM, Radovic-Moreno, AF, Farokhzad, OC, 2012.
Nanopartículas terapêuticas poliméricas direcionadas: Design, desenvolvimento e tradução
clínica. Química. Soc. Rev. 41, 2971–3010. https://doi.org/10.1039/c2cs15344k.
Kaul, S., Gulati, N., Verma, D., Mukherjee, S., Nagaich, U., 2018. Papel da nanotecnologia em
cosmecêuticos: uma revisão dos avanços recentes. J. Farmacêutica. 2018, 1–19. https://doi. org/
10.1155/2018/3420204.
Kayser, O., Lemke, A., Hernandez-Trejo, N., 2005. O Impacto da Nanobiotecnologia no Desenvolvimento
de Novos Sistemas de Administração de Medicamentos. Curr. Farmacêutico. Biotecnologia. 6, 3–
5. https://doi.org/10.2174/1389201053167158.
Keck, C., Müller, R., 2006. Nanocristais de medicamentos pouco solúveis produzidos por homogeneização
de alta pressão. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 62 (1), 3–16. https://doi.org/10.1016/
j.ejpb.2005.05.009.
Klein, AL, Lubda, M., Skov, PS, Vogt, A., Keck, CM, Lademann, J., Beckers, I., von Hagen, J., Patzelt,
A., 2020. Investigação da penetração transfolicular de cafeína usando microdiálise em pele de
orelha suína ex vivo. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 157, 1–8. https://doi.org/10.1016/
J.EJPB.2020.09.013.
Klein, AL, Lubda, M., Specht, D., Pyo, S.-M., Busch, L., Lademann, J., Meinke, MC, Beckers, I., von
Hagen, J., Keck, CM , Patzelt, A., 2021. A microdiálise na pele da orelha suína ex vivo pode
estudar validamente a penetração dérmica, incluindo a fração de penetração transfolicular -
demonstrada em nanocristais de cafeína. Nanomateriais 11, 2387. https://doi.org/10.3390/
NANO11092387.
Knorr, F., Lademann, J., Patzelt, A., Sterry, W., Blume-Peytavi, U., Vogt, A., 2009.
Rota de transporte folicular – Avanços da pesquisa e perspectivas futuras. EUR. J. Farmacêutica.
Biofarmacêutica. 71 (2), 173-180. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.11.001.
Knorr, F., Patzelt, A., Darvin, ME, Lehr, C.-M., Sch¨afer, U., Gruber, AD, Ostrowski, A., Lademann, J.,
2016. Penetração de nanocarreadores aplicados topicamente nos folículos capilares da pele
dorsal de cães e ratos e da pele da orelha suína. Veterinario. Dermatol. 27 (4), 256–e60. https://
doi.org/10.1111/vde.12325.
' ' '
Konradsd ottir, F., Ogmundsdottir, H., Sigurdsson, V., Loftsson, T., 2009. Medicamento direcionado aos
folículos capilares: uma administração de medicamento à base de ciclodextrina. AAPS PharmSciTech
10 (1), 266–269. https://doi.org/10.1208/s12249-009-9205-6.
Kumar, R., Singh, B., Bakshi, G., Katare, OP, 2007. Desenvolvimento de sistemas lipossomais de
finasterida para aplicações tópicas: Projeto, caracterização e avaliação in vitro.
Farmacêutico. Dev. Tecnologia. 12 (6), 591–601. https://doi.org/
10.1080/10837450701481181.
Kumari, A., Yadav, SK, Yadav, SC, 2010. Sistemas de distribuição de medicamentos baseados em
nanopartículas poliméricas biodegradáveis. Colóides Surf. B Biointerfaces 75 (1), 1–18. https://
doi.org/10.1016/j.colsurfb.2009.09.001.
Lademann, J., Knorr, F., Richter, H., Blume-Peytavi, U., Vogt, A., Antoniou, C.,
Sterry, W., Patzelt, A., 2008. Folículos capilares - Uma via eficiente de armazenamento e
penetração para substâncias aplicadas topicamente: Resumo dos resultados recentes obtidos no
Centro de Fisiologia Cutânea Experimental e Aplicada, Charit´e - Universit¨
atsmedizin Berlin, Alemanha. Pele Farmacol. Fisiol. 150–155. https://doi.org/10.1159/000131079.
Lademann, J., Otberg, N., Jacobi, U., Hoffman, RM, Blume-Peytavi, U., 2005. Penetração e direcionamento
folicular. J. Investigue. Dermatol. Simp. Processo. 10 (3), 301–303. https://doi.org/10.1111/
j.1087-0024.2005.10121.x.
Lademann, J., Otberg, N., Richter, H., Meyer, L., Audring, H., Teichmann, A., Thomas, S., Knüttel, A.,
Sterry, W., 2007a. Aplicação de métodos ópticos não invasivos na fisiologia da pele: comparação
da microscopia de varredura a laser e da tomografia óptica coerente com a análise
histológica. Esqui. Res. Tecnologia. 13 (2), 119-132. https://doi.org/10.1111/srt.2007.13.issue-210.1111/
j.1600-0846.2007.00208.x.
Lademann, J., Otberg, N., Richter, H., Weigmann, HJ, Lindemann, U., Schaefer, H., Sterry, W., 2001.
Investigação da penetração folicular de substâncias aplicadas topicamente. Pele Farmacol.
Apl. Fisiol da Pele. 14, 17–22. https://doi.org/10.1159/000056385.
Lademann, J., Patzelt, A., Richter, H., Antoniou, C., Sterry, W., Knorr, F., 2009.
Determinação da espessura da cutícula de cabelos humanos e suínos e sua potencial
influência na penetração de nanopartículas nos folículos capilares.
J. Biomédica. Optar. 14 (2), 021014. https://doi.org/10.1117/1.3078813.
Lademann, J., Richter, H., Knorr, F., Patzelt, A., Darvin, ME, Rühl, E., Cheung, KY, Lai, KK, Renneberg,
R., Mak, WC, 2016. Liberação acionada de medicamento modelo de nanocarreadores BSA
dopados com AuNP em folículos capilares usando radiação IRA. Acta Biomater. 30, 388–396.
https://doi.org/10.1016/j.actbio.2015.11.052.
Lademann, J., Richter, H., Meinke, M., Sterry, W., Patzelt, A., 2010. Qual modelo de pele é o mais
apropriado para a investigação de substâncias aplicadas topicamente nos folículos capilares?
Pele Farmacol. Fisiol. 23 (1), 47–52. https://doi.org/10.1159/000257263.
Lademann, J., Richter, H., Schaefer, UF, Blume-Peytavi, U., Teichmann, A., Otberg, N., Sterry, W., 2006.
Folículos capilares - um reservatório de longo prazo para administração de medicamentos.
Pele Farmacol. Fisiol. 19, 232–236. https://doi.org/10.1159/000093119.
Lademann, J., Richter, H., Teichmann, A., Otberg, N., Blume-Peytavi, U., Luengo, J.,
Weiß, B., Schaefer, UF, Lehr, C.-M.-M., Wepf, R., Sterry, W., 2007b. Nanopartículas - Um
transportador eficiente para distribuição de medicamentos nos folículos capilares. EUR. J.
Farmacêutica. Biofarmacêutica. 66, 159–164. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2006.10.019.
Lai, P., Daear, W., Lobenberg, ¨ R., Prenner, EJ, 2014. Visão geral da preparação de nanopartículas
poliméricas orgânicas para administração de medicamentos à base de gelatina, quitosana, poli (d, l-
lactídeo-co-glicólico ácido) e polialquilcianoacrilato. Colóides Surf. B Biointerfaces 118,
154–163. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2014.03.017.
Lauterbach, A., Mueller-Goymann, CC, 2014. Desenvolvimento, formulação e
caracterização de uma dispersão de micropartículas lipídicas sólidas carregadas de adapaleno
para penetração folicular. Internacional J. Farmacêutica. 466 (1-2), 122–132. https://doi.org/10.1016/
j. ijpharm.2014.02.050.
Lauterbach, A., Müller-Goymann, CC, 2015. Aplicações e limitações de lipídios
nanopartículas na administração dérmica e transdérmica de medicamentos pela via folicular. EUR.
J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 97, 152–163. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.06.020.
15
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
Lboutounne, H., Chaulet, JF, Ploton, C., Falson, F., Pirot, F., 2002. Atividade anti-séptica cutânea ex
vivo sustentada de clorexidina em forma encapsulada de nanocápsula de poli (ÿ-
caprolactona) e como digluconato. J. Controle. Versão 82, 319–334. https://doi.org/10.1016/
S0168-3659(02)00142-6.
Lboutounne, H., Faivre, V., Falson, F., Pirot, F., 2004. Caracterização do transporte de nanocápsulas
carregadas de clorexidina através da pele de ratos wistar e sem pelos. Pele Farmacol. Fisiol.
17, 176–182. https://doi.org/10.1159/000078820.
Lee, W.-R., Shen, S.-C., Aljuffali, IA, Li, Y.-C., Fang, J.-Y., 2014. Impacto de diferentes veículos para
permeação de drogas assistida por laser através da pele : Ablação de superfície total versus
ablação fracionada. Farmacêutico. Res. 31 (2), 382–393. https://doi.org/10.1007/s11095-013-1167-
4.
Lekki, J., Stachura, Z., Dÿbro´s, W., Stachura, J., Menzel, F., Reinert, T., Butz, T.,
Pallon, J., Gontier, E., Ynsa, MD, Moretto, P., Kertesz, Z., Szikszai, Z., Kiss, AZ, 2007. Na via
folicular de captação percutânea de nanopartículas: estudos de microscopia iônica e
autorradiografia . Núcleo. Instrumento. Métodos Física. Res. Seção B Interação de feixe. Matéria.
Átomos 260 (1), 174–177. https://doi.org/10.1016/j. nimb.2007.02.021.
Li, L., Hoffman, RM, 1997. Entrega tópica de lipossomas de moléculas aos folículos capilares em
camundongos. J. Dermatol. Ciência. 14 (2), 101–108. https://doi.org/10.1016/S0923-1811(96)
00557-9.
Li, L., Hoffman, RM, 1995. A viabilidade da terapia genética seletiva direcionada do folículo piloso. Nat.
Med. 1 (7), 705–706. https://doi.org/10.1038/nm0795-705.
Li, N., Peng, L.-H., Chen, X., Nakagawa, S., Gao, J.-Q., 2011. Imunização transcutânea eficaz por
lipossoma flexível carregado com antígeno in vivo. Internacional J. Nanomed. 6, 3241. https://doi.org/
10.2147/ijn.s26152.
Li, Yu, Xu, F., Li, X., Chen, S.-Y., Huang, L.-Y., Bian, Y.-Y., Wang, J., Shu, Y.-T. , Yan, G.- J., Dong, J.,
Yin, S.-P., Gu, W., Chen, J., 2021. Desenvolvimento de etossomas fosfolipídicos compostos
carregados de curcumina para maior permeabilidade da pele e estabilidade das vesículas.
Internacional J. Farmacêutica. 592, 119936. https://doi.org/10.1016/j.
ijpharm.2020.119936.
Limcharoen, B., Toprangkobsin, P., Banlunara, W., Wanichwecharungruang, S.,
Richter, H., Lademann, J., Patzelt, A., 2019. Aumentando a absorção percutânea e a penetração
folicular da retina por aplicação tópica de nanopartículas pró-retinianas. EUR. J.
Farmacêutica. Biofarmacêutica. 139, 93–100. https://doi.org/10.1016/j. ejpb.2019.03.014.
Lin, Y.-K., Al-Suwayeh, SA, Leu, Y.-L., Shen, F.-M., Fang, J.-Y., 2013. Esqualeno
contendo transportadores lipídicos nanoestruturados promovem a absorção percutânea e o
direcionamento da difenciprona aos folículos capilares para o tratamento da alopecia areata.
Farmacêutico. Res. 30 (2), 435–446. https://doi.org/10.1007/s11095-012-0888-0.
Liu, KS, Wen, CJ, Yen, TC, Sung, KC, Ku, MC, Wang, JJ, Fang, JY, 2012.
Estratégias combinadas de pró-fármacos diéster de apomorfina e transportadores lipídicos
nanoestruturados para um direcionamento cerebral eficiente. Nanotecnologia 23.
Loomba, L., Scarabelli, T., 2013. Nanopartículas metálicas e seu potencial medicinal.
Parte I: Colóides de ouro e prata. Lá. Entregar. https://doi.org/10.4155/tde.13.55.
Lu, GW, Warner, K., Wang, F., 2014. Desenvolvimento de medicamentos direcionados à unidade
pilossebácea. pp. 181–215. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1289-6_12.
Luther, N., Darvin, ME, Sterry, W., Lademann, J., Patzelt, A., 2012. Diferenças étnicas na fisiologia da
pele, morfologia do folículo piloso e penetração folicular. Pele Farmacol.
Fisiol. 25 (4), 182–191. https://doi.org/10.1159/000337933.
Maghraby, GMME, Williams, AC, Barry, BW, 2006. Podem lipossomas contendo drogas
penetrar na pele intacta? J. Farmacêutica. Farmacol. 58, 415–429. https://doi.org/10.1211/
jpp.58.4.0001.
Maibach, HI, Feldmann, RJ, Milby, TH, Serat, WF, 1971. Variação regional em
penetração percutânea no homem. Arco. Meio Ambiente. Saúde 23 (3), 208–211. https://doi.org/
10.1080/00039896.1971.10665987.
Mak, WC, Patzelt, A., Richter, H., Renneberg, R., Lai, KK, Rühl, E., Sterry, W., Lademann, J.,
2012. Disparo da liberação de partículas de drogas nos folículos capilares.
J. Controle. Versão 160 (3), 509–514. https://doi.org/10.1016/j.
jconrel.2012.04.007.
Mangelsdorf, S., Vergou, T., Sterry, W., Lademann, J., Patzelt, A., 2014. Comparativo
estudo da morfologia do folículo piloso em oito espécies de mamíferos e humanos. Pele Res.
Tecnologia. 20 (2), 147–154. https://doi.org/10.1111/srt.2014.20.issue-210.1111/srt.12098.
Matam´a, T., Gomes, AC, Cavaco-Paulo, A., 2015. Coloração capilar por regulação gênica: fato ou
ficção? Tendências Biotecnologia. 33 (12), 707–711. https://doi.org/10.1016/j. tibtech.2015.10.001.
Meidan, VM, 2010. Métodos para quantificar a administração intrafolicular de medicamentos: uma
avaliação crítica. Opinião de especialistas. Droga Deliv. 7(9), 1095–1108. https://doi.org/
10.1517/17425247.2010.503954.
Meidan, VM, Bonner, MC, Michniak, BB, 2005. Administração transfolicular de medicamentos - É uma
realidade? Internacional J. Farmacêutica. 306 (1-2), 1–14. https://doi.org/
10.1016/j. ijpharm.2005.09.025.
Michalet, X., Pinaud, FF, Bentolila, LA, Tsay, JM, Doose, S., Li, JJ, Sundaresan, G., Wu, AM, Gambhir,
SS, Weiss, S., 2005. Pontos quânticos para viver células, imagens in vivo e diagnósticos.
Ciência 307 (5709), 538–544. https://doi.org/10.1126/ciência:1104274.
Miranda, BH, Charlesworth, MR, Tobin, DJ, Sharpe, DT, Randall, VA, 2018.
Os andrógenos desencadeiam diferentes respostas de crescimento em folículos capilares
humanos geneticamente idênticos em cultura de órgãos que refletem sua diversidade epigenética
na vida. FASEB J. 32 (2), 795–806. https://doi.org/10.1096/fsb2.v32.210.1096/fj.201700260RR.
Mishra, DK, Shandilya, R., Mishra, PK, 2018. Nanocarreadores baseados em lipídios: uma perspectiva
translacional. Nanonomeado. Nanotecnologia. Biol. Med. https://doi.org/10.1016/j.
nano.2018.05.021.
Mitragotri, S., 2003. Modelagem da permeabilidade da pele a solutos hidrofílicos e hidrofóbicos com base
em quatro vias de permeação. J. Controle. Versão 86 (1), 69–92. https://doi. org/10.1016/
S0168-3659(02)00321-8.
Machine Translated by Google
C. Costa et al.
Mittal, A., Raber, AS, Schaefer, UF, Weissmann, S., Ebensen, T., Schulze, K.,
Guzm'an, CA, Lehr, C.-M., Hansen, S., 2013. Entrega não invasiva de nanopartículas aos folículos
capilares: Uma perspectiva para a imunização transcutânea. Vacina 31 (34), 3442–3451. https://
doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.12.048.
Monisha, C., Ganesh, G., Mythili, L., Radhakrishnan, K., 2019. Uma revisão sobre etossomos para
aplicação transdérmica. Res. J. Farmacêutica. Tecnologia. 12, 3133. https://doi.org/
10.5958/0974-360x.2019.00529.8.
Montenegro, L., Lai, F., Offerta, A., Sarpietro, MG, Micicch`e, L., Maccioni, AM,
Valenti, D., Fadda, AM, 2016. De nanoemulsões a transportadores lipídicos nanoestruturados: Um
desenvolvimento relevante na administração dérmica de medicamentos e cosméticos. J. Droga Deliv.
Ciência. Tecnologia. 32, 100–112. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2015.10.003.
Mordon, S., Sumian, C., Devoisselle, JM, 2003. Entrega de azul de metileno específica do local para
estruturas pilossebáceas usando microesferas de náilon altamente porosas: Uma avaliação
experimental. Cirurgia de Lasers. Med. 33 (2), 119-125. https://doi.org/10.1002/lsm.10204.
Morgen, M., Lu, GW, Du, D., Stehle, R., Lembke, F., Cervantes, J., Ciotti, S., Haskell, R., Smithey, D.,
Haley, K., Fan , C., 2011. Entrega direcionada de um composto pouco solúvel em água aos folículos
capilares usando suspensões de nanopartículas poliméricas. Internacional J. Farmacêutica. 416,
314-322. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2011.06.019.
Mota, AH, Rijo, P., Molpeceres, J., Reis, CP, 2017. Visão geral ampla da engenharia de nanossistemas
funcionais para entrega na pele. Internacional J. Farmacêutica. 532 (2), 710–728. https://doi.org/
10.1016/j.ijpharm.2017.07.078.
Mota, AH, Sousa, A., Figueira, M., Amaral, M., Sousa, B., Rocha, J., Fattal, E.,
Almeida, AJ, Reis, CP, 2020. In: Manual de Nanomateriais Funcionais para Aplicações Industriais.
Elsevier, pp. https://doi.org/10.1016/B978-0-12-816787-8.00019-3.
Müller, RH, Gohla, S., Keck, CM, 2011. Estado da arte dos nanocristais – Características especiais,
produção, aspectos de nanotoxicologia e entrega intracelular. EUR. J.
Farmacêutico. Biofarmacêutica. 78 (1), 1–9. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2011.01.007.
Munster, U., Nakamura, C., Haberland, A., Jores, K., Mehnert, W., Rummel, S.,
Schaller, M., Korting, HC, Zouboulis, CC, Blume-Peytavi, U., Schafer-korting, M., 2005. RU 58841-
miristato – desenvolvimento de pró-fármaco para tratamento tópico de acne e alopecia androgenética.
Farmácia 60, 8–12.
Mura, S., Pirot, F., Manconi, M., Falson, F., Fadda, AM, 2007. Lipossomas e niossomas como potenciais
transportadores para administração dérmica de minoxidil. J. Alvo de Drogas. 15, 101–108. https://
doi.org/10.1080/10611860600991993.
Nagavarma, BVN, Yadav, HKS, Ayaz, A., Vasudha, LS, Shivakumar, HG, 2012.
Diferentes técnicas para preparação de nanopartículas poliméricas – Uma revisão. Asiático J.
Farmacêutico. Clin. Res.
Nainwal, N., Jawla, S., Singh, R., Saharan, VA, 2019. Aplicações transdérmicas de
etossomas – uma revisão detalhada. J. Lipossoma Res. 29 (2), 103–113. https://doi.org/
10.1080/08982104.2018.1517160.
Niemiec, SM, Ramachandran, C., Weiner, N., 1995. Influência da composição lipossomal não iônica na
administração tópica de medicamentos peptídicos em unidades pilossebáceas: um estudo in vivo
usando o modelo de orelha de hamster. Farmacêutico. Res. Um desligamento. Geléia. Assoc. Farmacêutico.
Ciência. 12, 1184–1188. https://doi.org/10.1023/A:1016268027854.
Ohnemus, U., Uenalan, M., Inzunza, J., Gustafsson, J.Å., Paus, R., 2006. O folículo piloso como alvo e
fonte de estrogênio. Endocr. Rev. https://doi.org/10.1210/er.2006-
0020.
Ohyama, M., Vogel, JC, 2003. Entrega de genes ao folículo piloso, em: Journal of
Anais do Simpósio de Dermatologia Investigativa. Blackwell Publishing Inc., pp. https://doi.org/
10.1046/j.1087-0024.2003.00810.x.
Oliveira, ACS, Oliveira, PM, Cunha-Filho, M., Gratieri, T., Gelfuso, GM, 2020.
Latanoprost carregado em nanocápsulas poliméricas para tratamento tópico eficaz da alopecia.
AAPS PharmSciTech 21, 1–7. https://doi.org/10.1208/s12249-020-01863-1.
Opatha, SAT, Titapiwatanakun, V., Chutoprapat, R., 2020. Transfersomes: uma técnica promissora de
nanoencapsulação para administração transdérmica de medicamentos. Farmacêutica 12, 855.
https://doi.org/10.3390/pharmaceutics12090855.
Ossadnik, M., Czaika, V., Teichmann, A., Sterry, W., Tietz, H.-J., Lademann, J., Koch, S., 2007. Decapagem
diferencial: introdução de um método para mostrar o penetração de substâncias antifúngicas
aplicadas topicamente nos folículos capilares. Micoses 50 (6), 457–462. https://doi.org/10.1111/
j.1439-0507.2007.01415.x.
Ossadnik, M., Richter, H., Teichmann, A., Koch, S., Schafer, ¨ U., Wepf, R., Sterry, W., Lademann, J.,
2006. Investigação de diferenças na penetração folicular de emulsões contendo partículas e não
partículas por microscopia de varredura a laser. Física Laser. 16 (5), 747–750. https://doi.org/10.1134/
S1054660X06050033.
Otberg, N., Patzelt, A., Rasulev, U., Hagemeister, T., Linscheid, M., Sinkgraven, R., Sterry, W.,
Lademann, J., 2008. O papel dos folículos capilares na percutânea absorção de cafeína. Ir. J.
Clin. Farmacol. 65 (4), 488–492. https://doi.org/10.1111/j.1365-2125.2007.03065.x.
Otberg, N., Richter, H., Schaefer, H., Blume-Peytavi, U., Sterry, W., Lademann, J., 2004.
Variações no tamanho e distribuição do folículo capilar em diferentes locais do corpo. J. Investir.
Dermatol. 122 (1), 14–19. https://doi.org/10.1046/j.0022-202X.2003.22110.x.
Otberg, N., Teichmann, A., Rasuljev, U., Sinkgraven, R., Sterry, W., Lademann, J., 2007.
Penetração folicular de cafeína aplicada topicamente através de uma formulação de xampu. Pele
Farmacol. Fisiol. 20, 195–198. https://doi.org/10.1159/000101389.
Paolino, D., Celia, C., Trapasso, E., Cilurzo, F., Fresta, M., 2012. Etossomas carregados com
paclitaxel®: Tratamento potencial de carcinoma de células escamosas, uma transformação
maligna de ceratoses actínicas. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 81 (1), 102–112. https://
doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.02.008.
Patzelt, A., Knorr, F., Blume-Peytavi, U., Sterry, W., Lademann, J., 2008. Folículos capilares, seus
distúrbios e suas oportunidades. Descoberta de drogas. Hoje Dis. Mecânico. 5 (2), e173–
e181. https://doi.org/10.1016/j.ddmec.2008.04.006.
Patzelt, A., Lademann, J., 2020. Avanços recentes na administração de medicamentos foliculares de
nanopartículas. Opinião de especialistas. Droga Deliv. 17 (1), 49–60. https://doi.org/
10.1080/17425247.2020.1700226.
16
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
Patzelt, A., Lademann, J., 2019. Morfologia capilar, biogênese, heterogeneidade,
fisiopatologia e penetração do folículo piloso. In: Benson, HAE, Roberts, MS, Leite-Silva, VR,
Walters, K. (Eds.), Formulação Cosmética: Princípios e Prática.
CRC Press, pp.
Patzelt, A., Lademann, J., 2013. Entrega de medicamentos aos folículos capilares. Opinião de especialistas.
Droga Deliv. 10 (6), 787–797. https://doi.org/10.1517/17425247.2013.776038.
Patzelt, A., Mak, WC, Jung, S., Knorr, F., Meinke, MC, Richter, H., Rühl, E., Cheung, K.
Y., Tran, NBNN, Lademann, J., 2017. As nanopartículas têm futuro na administração dérmica de
medicamentos? J. Controle. Versão 246, 174–182. https://doi.org/10.1016/j.
jconrel.2016.09.015.
Patzelt, A., Richter, H., Knorr, F., Schafer, ¨ U., Lehr, C.-M., Dahne, ¨ L., Sterry, W., Lademann, J.,
2011. Direcionamento folicular seletivo pela modificação dos tamanhos das partículas. J. Controle.
Liberar. 150 (1), 45–48. https://doi.org/10.1016/j. jconrel.2010.11.015.
Pelikh, O., Eckert, RW, Pinnapireddy, SR, Keck, CM, 2021. Folículo capilar direcionado com nanocristais
de curcumina: Influência das propriedades da formulação na eficácia de penetração. J.
Controle. Versão 329, 598–613. https://doi.org/10.1016/J.
JCONREL.2020.09.053.
Pelikh, O., Keck, CM, 2020. Direcionamento do folículo capilar e administração dérmica de medicamentos com
Nanocristais de medicamentos de curcumina – influência essencial dos excipientes. Nanomateriais
10, 2323. https://doi.org/10.3390/NANO10112323.
'
Pereira, MN, Schulte, HL, Duarte, N., Lima, EM, Sa-Barreto, LL, Gratieri, T., Gelfuso, GM, Cunha-
Filho, MSS, 2017. Formulações efervescentes sólidas como nova abordagem para administração
tópica de minoxidil . EUR. J. Farmacêutica. Ciência. 96, 411–419. https://doi. org/10.1016/
J.EJPS.2016.10.016.
Pilch, E., Musiaÿ, W., 2018. Lipossomas com fração de etanol como aplicação para entrega de
medicamentos. Internacional J. Mol. Ciência. 19 (12), 3806. https://doi.org/10.3390/ijms19123806.
Purohit, DK, Nandgude, TD, Poddar, SS, 2016. Portadores de nanolipídios para aplicação tópica:
cenário atual. Asiático J. Pharm. https://doi.org/10.22377/AJP.
V10I1.544.
Radtke, M., Patzelt, A., Knorr, F., Lademann, J., Netz, RR, 2017. Efeito catraca para transporte de
nanopartículas em folículos capilares. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 116, 125–130.
https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2016.10.005.
Rajan, R., Vasudevan, DeepaT, Biju Mukund, VP, Jose, S., 2011. Transferossomas - A
sistema de entrega transdérmica vesicular para maior permeação do medicamento. J. Adv. Farmacêutico.
Tecnologia. Res. 2 (3), 138. https://doi.org/10.4103/2231-4040.85524.
Rancan, F., Gao, Qi, Graf, C., Troppens, S., Hadam, S., Hackbarth, S., Kembuan, C., Blume-Peytavi,
U., Rühl, E., Lademann, J. , Vogt, A., 2012. Penetração na pele e absorção celular de
nanopartículas de sílica amorfa com tamanho variável, funcionalização de superfície e
estabilidade coloidal. ACS Nano 6 (8), 6829–6842. https://doi. org/10.1021/nn301622h.
Rancan, F., Papakostas, D., Hadam, S., Hackbarth, S., Delair, T., Primard, C., Verrier, B., Sterry, W.,
Blume-Peytavi, U., Vogt, A ., 2009. Investigação de nanopartículas de ácido polilático (PLA) como
sistemas de liberação de medicamentos para dermatoterapia local. Farmacêutico. Res. 26 (8), 2027–
2036. https://doi.org/10.1007/s11095-009-9919-x.
Reddy, YD, Sravani, AB, Ravisankar, V., Prakash, PR, Siva, Y., Reddy, R., Vijaya
Bhaskar, N., 2015. Transferossomos, um novo transportador vesicular para sistema transdérmico de
administração de medicamentos. JIPBS 2, 193–208.
Reis, CP, Damg´e, C., 2012. Nanotecnologia como estratégia promissora para vias alternativas de
administração de insulina. In: Métodos em Enzimologia. Academic Press Inc., pp. https://
doi.org/10.1016/B978-0-12-391860-4.00014-8 Reis, CP, Gomes, A., Rijo, P.,
Candeias, S., Pinto, P., Baptista, M., Martinho, N.,
Ascens˜ ao, L., 2013. Desenvolvimento e avaliação de um novo tratamento tópico para acne com
nanopartículas carregadas de ácido azelaico. Microsc. Microanal. 19 (5), 1141–1150. https://doi.org/
10.1017/S1431927613000536.
Riley, RS, Day, ES, 2017. Terapia fototérmica mediada por nanopartículas de ouro:
aplicações e oportunidades para o tratamento multimodal do câncer. Wiley Interdisciplinar.
Rev. Nanobiotecnologia. 9 (4), e1449. https://doi.org/10.1002/wnan.2017.9.issue-410.1002/
wnan.1449.
Rolland, A., Wagner, N., Chatelus, A., Shroot, B., Schaefer, H., 1993. Entrega de medicamentos específicos
do local para estruturas pilossebáceas usando microesferas poliméricas. Farmacêutico. Res. Um
desligamento. Geléia. Assoc. Farmacêutico. Ciência. 10, 1738–1744. https://doi.org/
10.1023/A: 1018922114398.
Roque, LV, Dias, IS, Cruz, N., Rebelo, A., Roberto, A., Rijo, P., Reis, CP, 2017. Projeto de Nanopartículas
Carregadas de Finasterida para Potencial Tratamento de Alopecia. Pele Farmacol. Fisiol. 30,
197–204. https://doi.org/10.1159/000475473.
'
Sahle, FF, Giulbudagian, M., Bergueiro, J., Lademann, J., Calderon, M., 2017. Poliglicerol dendrítico e
nanogéis termorresponsivos à base de N-isopropilacrilamida como transportadores inteligentes para
distribuição controlada de medicamentos através do folículo piloso. Nanoescala 9 (1), 172–182.
https://doi.org/10.1039/C6NR06435C.
Sala, M., Diab, R., Elaissari, A., Fessi, H., 2018. Nanocarreadores lipídicos como sistemas de administração de
medicamentos na pele: propriedades, mecanismos de interações com a pele e aplicações médicas. Internacional J.
Farmacêutico. 535 (1-2), 1–17. https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2017.10.046.
Salim, S., Kamalasanan, K., 2020. Administração controlada de medicamentos para alopecia: uma revisão.
J. Controle. Liberar. 325, 84–99. https://doi.org/10.1016/j.jconrel.2020.06.019.
Santos, AC, Pereira-Silva, M., Guerra, C., Costa, D., Peixoto, D., Pereira, I., Pita, I.,
Ribeiro, AJ, Veiga, F., 2020. Estratégias Tópicas de Nanotecnologia Carregada com Minoxidil para
Alopecia. Cosméticos 7, 21. https://doi.org/10.3390/cosmetics7020021.
Santos, GA, Angelo, T., Andrade, LM, Silva, SMM, Magalhães, PO, Cunha-Filho, M., Gelfuso, GM, Taveira,
SF, Gratieri, T., 2018. O papel da formulação e via folicular na administração cutânea de voriconazol
a partir de lipossomas e transportadores lipídicos nanoestruturados. Colóides Surf. B Biointerfaces
170, 341–346. https://doi.org/10.1016/j.colsurfb.2018.06.037.
'
Serrano, G., Almud´ever, P., Serrano, JM, Cortijo, J., Faus, C., Reyes, M., Exposito, I., Torrens, A.,
'
Millan, F., 2015. Microagulhamento dilata o infundíbulo folicular e
Machine Translated by Google
C. Costa et al.
aumenta a absorção transfolicular de melanina sépia lipossomal. Clin. Cosmet.
Investigue. Dermatol. 8, 313–318. https://doi.org/10.2147/CCID.S77228.
Slowing, II, Trewyn, BG, Giri, S., Lin, VSY, 2007. Nanopartículas de sílica mesoporosas para aplicações de
distribuição de medicamentos e biossensor. Av. Função. Matéria. 17(8), 1225–1236. https://doi.org/
10.1002/adfm.v17:810.1002/adfm.200601191.
Somayaji, MR, Das, D., Garimella, HT, Alemão, CL, Przekwas, AJ, Simon, L., 2021.
Um modelo biofísico integrado para prever a farmacocinética clínica de compostos administrados por
via transdérmica. EUR. J. Farmacêutica. Ciência. 167, 105924. https://doi. org/10.1016/j.ejps.2021.105924.
Stenn, KS, Paus, R., 2001. Controles do ciclo do folículo capilar. Fisiol. Apocalipse 81 (1),
449–494.
Suchonwanit, P., Thammarucha, S., Leerunyakul, K., 2019. Minoxidil e seu uso em distúrbios capilares: uma
revisão. Droga Des. Desenvolvimento. Lá. 13, 2777–2786. https://doi.org/10.2147/DDDT.S214907.
Sumian, CC, Pitre, FB, Gauthier, BE, Bouclier, M., Mordon, SR, Antipolis, S., 1999.
Um novo método para melhorar a profundidade de penetração de corantes no ducto folicular:
aplicação potencial para depilação a laser. Geléia. Acad. Dermatol. 41, 172–175. https://doi.org/10.1016/
S0190-9622(99)70044-7.
Suwannateep, N., Wanichwecharungruang, S., Fluhr, J., Patzelt, A., Lademann, J.,
Meinke, MC, 2013. Comparação de dois sistemas específicos de curcumina encapsulada contidos em
diferentes formulações no que diz respeito à penetração in vitro na pele. Esqui. Res.
Tecnologia. 19 (1), 1–9. https://doi.org/10.1111/j.1600-0846.2011.00600.x.
Tabbakhian, M., Tavakoli, N., Jaafari, MR, Daneshamouz, S., 2006. Aprimoramento de
entrega folicular de finasterida por lipossomas e niossomas. 1. Estudos de permeação in vitro e deposição
in vivo utilizando modelos de flanco e orelha de hamster. Internacional J. Farmacêutica. 323 (1-2), 1–10.
https://doi.org/10.1016/j.ijpharm.2006.05.041.
Tang, L., Zhang, CL, Song, GM, Jin, X., Xu, ZW, 2013. Penetração na pele in vivo e caminho metabólico de
pontos quânticos. Ciência. Ciência da Vida na China. 56 (2), 181–188. https://doi. org/10.1007/
s11427-012-4404-x.
Teichmann, A., Heuschkel, S., Jacobi, U., Presse, G., Neubert, RHH, Sterry, W.,
Lademann, J., 2007. Comparação da penetração do estrato córneo e localização de um medicamento
modelo lipofílico aplicado em uma microemulsão o/a e um creme anfifílico.
EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 67 (3), 699–706. https://doi.org/10.1016/j.
ejpb.2007.04.006.
Teichmann, A., Jacobi, U., Ossadnik, M., Richter, H., Koch, S., Sterry, W., Lademann, J., 2005. Decapagem
diferencial: Determinação da quantidade de substâncias aplicadas topicamente penetradas os
folículos capilares. J. Investir. Dermatol. 125 (2), 264–269. https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2005.23779.x.
Teichmann, A., Otberg, N., Jacobi, U., Sterry, W., Lademann, J., 2006. Folicular
penetração: Desenvolvimento de método para bloquear seletivamente os folículos contra a penetração
de substâncias aplicadas topicamente. Pele Farmacol. Fisiol. 19, 216–223. https://doi.org/
10.1159/000093117.
Tolentino, S., Pereira, MN, Cunha-Filho, M., Gratieri, T., Gelfuso, GM, 2021. Entrega direcionada de clindamicina
a unidades pilossebáceas por nanopartículas de quitosana ou ácido hialurônico para melhor
tratamento tópico da acne vulgar. Carboidrato. Polim. 253, 117295. https://doi.org/10.1016/
j.carbpol.2020.117295.
Tolentino, S., Pereira, MN, de Sousa, MC, Cunha-Filho, M., Gelfuso, GM, Gratieri, T., 2020. A influência do
conteúdo sebáceo no desempenho de nanossistemas concebidos para o tratamento de doenças
foliculares. J. Droga Deliv. Ciência. Tecnologia. 59, 101895. https://doi.org/10.1016/j.jddst.2020.101895.
Toll, R., Jacobi, U., Richter, H., Lademann, J., Schaefer, H., Blume-Peytavi, U., 2004.
Perfil de penetração de microesferas no direcionamento folicular de folículos capilares terminais.
J. Investir. Dermatol. 123 (1), 168–176. https://doi.org/10.1111/j.0022-202X.2004.22717.x.
ÿ
Tomi´c, I., Jureti´c, M., Jarro, M., Pepi´c, I., Cetina Ciÿzmek, B., Filipovi´c-Grÿci´c, J., 2019.
Preparação de hidrogéis in situ carregados com nanocristais de ácido azelaico e estudo de
desempenho de aplicação dérmica. Internacional J. Farmacêutica. 563, 249–258. https://doi.org/10.1016/
J.IJPHARM.2019.04.016.
Touitou, E., Meidan, VM, Horwitz, E., 1998. Métodos para determinação quantitativa de medicamento localizado
na pele. J. Controle. Versão 56 (1-3), 7–21. https://doi.org/10.1016/S0168-3659(98)00060-1.
Tran, NBNN, Knorr, F., Mak, WC, Cheung, KY, Richter, H., Meinke, M.,
Lademann, J., Patzelt, A., 2017. Liberação dependente de gradiente do medicamento modelo
TRITC-dextrano de nanocarreadores de hidrogel BSA marcados com FITC nos folículos capilares da pele
da orelha suína. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 116, 12–16. https://doi.org/10.1016/j.
ejpb.2016.09.016.
Trauer, S., Lademann, J., Knorr, F., Richter, H., Liebsch, M., Rozycki, C., Balizs, G.,
Büttemeyer, R., Linscheid, M., Patzelt, A., 2010. Desenvolvimento de um modificado in vitro
17
Revista Internacional de Farmacêutica 610 (2021) 121273
teste de absorção cutânea para investigação da via de penetração folicular da cafeína. Pele Farmacol.
Fisiol. 23 (6), 320-327. https://doi.org/10.1159/000313514.
Tsujimoto, H., Hara, K., Tsukada, Y., Huang, CC, Kawashima, Y., Arakaki, M.,
Okayasu, H., Mimura, H., Miwa, N., 2007. Avaliação da permeabilidade do ingrediente de crescimento
capilar encapsulado em nanoesferas de PLGA aos folículos capilares e seus efeitos no crescimento
capilar. Bioorg. Med. Química. Vamos. 17 (17), 4771–4777. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2007.06.057.
Ulmer, M., Patzelt, A., Vergou, T., Richter, H., Müller, G., Kramer, A., Sterry, W., Czaika, V., Lademann,
J., 2013. Investigação in vivo da eficiência de uma emulsão de nanopartículas contendo
polihexanida na pele humana. EUR. J. Farmacêutica.
Biofarmacêutica. 84 (2), 325–329. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2012.11.011.
Ushirobira, CY, Afiune, LAF, Pereira, MN, Cunha-Filho, M., Gelfuso, GM,
Gratieri, T., 2020. Nanocápsulas de dutasterida para direcionamento do folículo capilar: Efeito do
revestimento de quitosana e estímulo físico. Internacional J. Biol. Macromol. 151, 56–61. https://doi.org/
10.1016/j.ijbiomac.2020.02.143.
Valiveti, S., Wesley, J., Lu, GW, 2008. Investigação da propriedade de partição de drogas em sebo
artificial. Internacional J. Farmacêutica. 346 (1-2), 10–16. https://doi.org/10.1016/j.
ijpharm.2007.06.001.
Verma, A., Jain, SK, Jain, A., Hurkat, P., 2016. Administração transfolicular de medicamentos: perspectivas
atuais. Res. Rep. Droga Transdérmica Deliv. 5, 1. https://doi.org/10.2147/rrtd. s75809.
Verma, DD, Verma, S., McElwee, KJ, Freyschmidt-Paul, P., Hoffman, R., Fahr, A., 2004. Tratamento de
alopecia areata no modelo DEBR usando vesículas lipídicas de Ciclosporina A. EUR. J. Dermatol. 14,
332–338. ÿ
Vidl´ aÿrov´ a, L., Romero, GB, Hanuÿs, J., St ÿep´ anek, F., Müller, RH, 2016. Nanocristais para aumento da
penetração dérmica – Efeito da concentração e mecanismos subjacentes usando curcumina
como modelo. EUR. J. Farmacêutica. Biofarmacêutica. 104, 216–225. https://doi.org/10.1016/
J.EJPB.2016.05.004.
Vogt, A., Combadiere, B., Hadam, S., Stieler, KM, Lademann, J., Schaefer, H.,
Autran, B., Sterry, W., Blume-Peytavi, U., 2006. 40 nm, mas não 750 ou 1.500 nm, as nanopartículas
entram nas células CD1a+ epidérmicas após aplicação transcutânea na pele humana. J. Investir.
Dermatol. 126 (6), 1316–1322. https://doi.org/10.1038/sj. jid.5700226.
Vogt, A., Hadam, S., Heiderhoff, M., Audring, H., Lademann, J., Sterry, W., Blume
Peytavi, U., 2007. Morfometria de folículos capilares terminais e velos humanos. Exp.
Dermatol. 16 (11), 946–950. https://doi.org/10.1111/exd.2007.16.issue 1110.1111/
j.1600-0625.2007.00602.x.
Vogt, A., Mah´e, B., Costagliola, D., Bonduelle, O., Hadam, S., Schaefer, G., Schaefer, H., Katlama, C., Sterry,
W., Autran, B. ., Blume-Peytavi, U., Combadière, B., 2008.
A vacinação transcutânea anti-influenza promove células T CD4 e CD8
Respostas imunológicas em humanos. J. Imunol. 180 (3), 1482–1489. https://doi.org/10.4049/
jimmunol.180.3.1482.
Vogt, A., Mandt, N., Lademann, J., Schaefer, H., Blume-Peytavi, U., 2005. Folicular
direcionamento – uma ferramenta promissora na dermatoterapia seletiva. J. Investigue. Dermatol. Simp.
Processo. 10 (3), 252–255. https://doi.org/10.1111/j.1087-0024.2005.10124.x.
Wilczewska, AZ, Niemirowicz, K., Markiewicz, KH, Car, H., 2012. Nanopartículas como sistemas de
distribuição de medicamentos. Farmacol. Representante https://doi.org/10.1016/S1734-1140(12)
70901-5.
Wilson, V., Siram, K., Rajendran, S., Sankar, V., 2017. Desenvolvimento e avaliação de etossomas carregados
de finasterida para direcionamento para a unidade pilossebácea. Artefato. Células Nanomadas.
Biotecnologia. 46, 1–10. https://doi.org/10.1080/21691401.2017.1396221.
Wosicka, H., Cal, K., 2010. Direcionamento para os folículos capilares: estado atual e potencial.
J. Dermatol. Ciência. 57 (2), 83–89. https://doi.org/10.1016/j.jdermsci.2009.12.005.
Wu, H., Ramachandran, C., Weiner, ND, Roessler, BJ, 2001. Transporte tópico de
compostos hidrofílicos usando nanoemulsões de água em óleo. Internacional J. Farmacêutica. 220 (1-2),
63–75. https://doi.org/10.1016/S0378-5173(01)00671-8.
Wu, X., Griffin, P., Price, GJ, Guy, RH, 2009. Preparação e avaliação in vitro de formulações tópicas baseadas
em nanopartículas de poliestireno-poli-2-hidroxilametacrilato. Mol. Farmacêutico. 1449–
1456. https://doi.org/10.1021/mp900119u.
Zhang, L., Yu, W., Colvin, V., Monteiroriviere, N., 2008. Interações biológicas de
nanopartículas de pontos quânticos na pele e em queratinócitos epidérmicos humanos. Toxicol.
Apl. Farmacol. 228 (2), 200–211. https://doi.org/10.1016/j.taap.2007.12.022.
Zhang, Z., Tsai, PC, Ramezanli, T., Michniak-Kohn, BB, 2013. Sistemas de administração tópica baseados
em nanopartículas poliméricas para o tratamento de doenças dermatológicas. Wiley Interdisciplinar.
Rev. Nanobiotecnologia. https://doi.org/10.1002/wnan.1211.