Universidade Federal Fluminense: Danielle Nobre Lopes

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE
DANIELLE NOBRE LOPES
AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES OBSERVADAS NOS OSSOS

MAXILARES EM PACIENTES QUE FAZEM USO DE BIFOSFONATOS
PARA TRATAMENTO DA OSTEOPOROSE E OSTEOPENIA:
COMPARAÇÃO ENTRE DADOS CLÍNICOS, NÍVEIS SÉRICOS DE
TELOPEPTÍDEO CARBOXI-TERMINAL, RADIOGRAFIAS
PANORÂMICAS E IMAGEM DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA
Niterói
2010
DANIELLE NOBRE LOPES

TELOPEPTÍDEO CARBOXI-TERMINAL, RADIOGRAFIAS
Dissertação apresentada ao programa de

Pós-Graduação em Patologia da Universidade
Federal Fluminense, como requisito parcial
para obtenção do grau de Mestre.
Área de concentração:
Doenças orais: Diagnóstico, Etiopatogênese,
Anatomia Patológica e Patologia Molecular.
ORIENTADORA: Karin Soares Gonçalves Cunha

CO-ORIENTADOR: Marcelo Daniel Brito Faria
Colaboradores: André de Souza Lima
Jair Eletério Neto
Niterói
2010
Lopes, Danielle Nobre
Avaliação das alterações observadas nos ossos maxilares em
pacientes fazendo uso de bifosfonatos para tratamento da osteoporose e
osteopenia: comparação entre dados clínicos, níveis séricos de
telopeptídeo carboxi-terminal, radiografias panorâmicas e imagem de
ressonância magnética/ Danielle Nobre Lopes. Niterói, 2010.
127 f.
Tese de mestrado (Patologia-Programa de Pós-Graduação em Patologia)
Universidade Federal Fluminense
Orientadora: Karin Soares Gonçalves Cunha
Co-orientador: Marcelo Daniel Brito Faria
Colaboradores: André de Souza Lima e Jair Eletério Neto
Bibliografia:f. 114-24.
OSSOS MAXILARES. 2. BIFOSFONATOS. 3.IMAGEM DE RESSONÂNCIA
MAGNÉTICA.
I. Universidade Federal Fluminense. II. Título.
CDD
Danielle Nobre Lopes

TELOPEPTÍDEO CARBOXI-TEMINAL, RADIOGRAFIAS
Dissertação apresentada ao programa de

.
Pós-Graduação em Patologia da Universidade
Federal Fluminense, como requisito parcial
para obtenção do grau de Mestre.
Área de concentração:
Doenças orais:Diagnóstico, Etiopatogênese,
Anatomia Patológica e Patologia Molecular.
Aprovado em _____________ de 2010
BANCA EXAMINADORA
Profa Dra Adriana Dibo da Cruz (examinadora prévia)

Universidade Federal Fluminense - UFF
Profa Dra Marília Cantisano

Universidade Estadual do Rio de Janeiro - UERJ
Profa Dra Eliane Pedra Dias

Universidade Federal Fluminense – UFF
Agradecimentos
Ao meu marido André, por todo o apoio e incentivo, principalmente nos
momentos mais difíceis. Por toda sua ajuda como um dos principais coloboradores
desta pesquisa, que certamente sem a sua participação, não teria acontecido.
Obrigada, pela sua paciência, pois sei que estes dois últimos anos não foram fáceis
para você. Obrigada por todo o seu amor e carinho!
Aos meus pais, Álvaro e Edila, pela educação e oportunidade de estudo, pois
sem isso não teria conquistado mais essa vitória. Obrigada também pelo apoio nos
momentos em que precisei. À minha irmã, Sabrina e seu marido Alexandre, também
pelo apoio e pela enorme ajuda. À minha Tia Neila Nobre, pelas palavras de apoio.
Amo vocês!
À minha querida orientadora, professora Karin Cunha, que também se tornou
uma grande amiga, pelos seus ensinamentos, pela sua incalculável ajuda, pela sua
paciência, pelo seu apoio e incentivo e principalmente por acreditar em mim!
Obrigada por tudo!
Ao meu co-orientador, professor Marcelo Daniel, pela sua ajuda, em especial
nas análises das radiografias panorâmicas deste estudo.
Ao colaborador, Jair Eletério Neto, pela sua inestimável ajuda nas análises das
ressonâncias magnéticas. Obrigada pela sua disposição e paciência e pelo tempo

dedicado à este trabalho! Ao centro de Medicina Nuclear da Guanabara pela
oportunidade de realização das ressonâncias, pois sem esta ajuda nada disso teria
sido possível.
Ao professor Licínio Esmeraldo, por sua ajuda essencial na análise estatística
deste trabalho. Ao Luís Geolás pela sua colaboração. Obrigada!
À professora Eliane Pedra Dias, que me acolheu de braços abertos no
programa de pós-graduação em patologia. Obrigada por seus ensinamentos e pela
sua ajuda nos momento em que precisei! Sua dedicação e amor por este programa
e pela patologia é um exemplo a ser seguido! Ao professor Arley Júnior, por todo o
seu apoio e pelo seu conhecimento. Muito Obrigada!
A todos os professores do departamento de Patologia, pela atenção
dispensada e pelos seus ensinamentos.
A todos os funcionários do departamento de Patologia, em especial Kátia e
Anete, por sua simpatia e disponibilidade nos momentos que precisei de vocês e à
querida Araci, pela sua amizade, carinho e paciência.
À Thereza Cristina Fontana, secretaria do programa de pós-graduação em
Patologia, por sempre atender às minhas solicitações com paciência e simpatia!
Obrigada pela sua amizade!

Aos meus amigos do programa da pós-graduação pela convivência: Juliana
Werneck, Ana Flávia, Daniela Otero, Cíntia, Terezinha Lisieux, Marcos e em especial
ao meu grande amigo Fabiano Heggerdon e às minhas fiéis amigas Juliana Noronha
e Simone Gonçalves, pela sua amizade e cumplicidade! À minha amiga Karla Bianca
por todo o seu apoio e incentivo!
À Profa. Maria Elisa Rangel Janini, pois sem seus ensinamentos, hoje não
estaria aqui. Muito obrigada!
A todos os pacientes que aceitaram participar deste trabalho. Sem vocês nada
seria possível!
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.................................................................................................. 17
2 REVISÃO DE LITERATURA............................................................................ 22
2.1 Remodelação óssea......................................................................................... 22
2.1.1 Osteoclastos..................................................................................................... 23
2.1.2 Osteoblastos..................................................................................................... 25
2.1.3 Fases de remodelação óssea.......................................................................... 26
2.2 Osteoporose e Osteopenia.............................................................................. 28
2.3 Bifosfonatos..................................................................................................... 32
2.3.1 Mecanismo de Ação......................................................................................... 35
2.3.2 Efeitos colaterais.............................................................................................. 38
2.4 Osteonecrose dos ossos maxilares associada ao uso de bifosfonatos........... 41
2.4.1 Aspectos clínicos e prevalência....................................................................... 41
2.4.2 Patogênese da Osteonecrose associada aos bifosfonatos............................. 45
2.4.3 Aspectos histopatológicos................................................................................ 50
2.4.4 Diagnóstico e exames auxiliares...................................................................... 51
2.5 Medidas de prevenção e tratamento................................................................ 57
3 OBJETIVOS..................................................................................................... 60
3.1 Objetivo geral................................................................................................... 60
3.2 Objetivos específicos........................................................................................ 61
4 MATERIAL E MÉTODOS................................................................................ 62
4.1 Amostra............................................................................................................ 62
4.1.1 Seleção dos casos........................................................................................... 63
4.1.1. Critérios de inclusão......................................................................................... 63
4.1.1. Critérios de exclusão........................................................................................ 63
4.2 Métodos........................................................................................................... 64
4.2.1 Coleta dos dados demográficos e clínicos....................................................... 64
4.2.2 Dosagem do telopeptídeo sérico C-Terminal................................................... 64
4.2.3 Exames imaginológicos.................................................................................... 65
4.2.3.1 Exame radiográfico panorâmico dos ossos maxilares...................................... 65
4.2.3.2 Ressonância magnética.................................................................................... 66
4.2.4 Análise estatística............................................................................................ 66
5 RESULTADOS................................................................................................. 68
5.1 Resultados demográficos e clínicos................................................................. 68
5.2 Exames imaginológicos..................................................................................... 70
5.2.1 Radiografias panorâmicas................................................................................. 70
5.2.2 Imagem de ressonância magnética.................................................................. 71
5.3 Análise sérica do telopeptídeo c-terminal......................................................... 79
5.4 Resultados da Comparação dos Dados Clínicos com os
imaginológicos.................................................................................................. 79
5.5 Resultados da Comparação entre as Imagens de Ressonância Magnética e
as Radiografias Panorâmicas........................................................................... 85
5.6 Resultados da comparação entre a Análise sérica de CTX e a Imagem de
Ressonância Magnética.................................................................................. 91
5.7 Resultados da Comparação entre a análise sérica de CTX e radiografias
panorâmicas.................................................................................................... 91
5.8 Resultados da comparação entre níveis séricos de CTX e dados
clínicos................................................................................................ 92
6 DISCUSSÃO.................................................................................................. 94
7 CONCLUSÕES ............................................................................................. 111
8 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.............................................................. 114
9 APÊNDICE...................................................................................................... 125
RESUMO
Bifosfonatos são drogas usadas no tratamento da hipercalcemia em pacientes com

doenças malignas e metástases ósseas e no tratamento de outras desordens, como
doenças osteometabólicas, incluindo a osteoporose e a osteopenia. A osteonecrose
dos ossos maxilares associada ao uso dos bifosfonatos (OAB) constitui um efeito
colateral importante desta terapia e é caracterizada por exposição de osso necrótico
na região maxilofacial, podendo haver dor e secreção. Devido à dificuldade no
tratamento de lesões em estágio avançado, exames de imagem e laboratoriais têm
sido investigados na utilização no diagnóstico precoce da doença e até como
preditores de risco de desenvolvimento da OAB em pacientes em uso de
bifosfonatos. A dosagem sérica do telopeptídeo C-terminal (CTX) tem sido apontada
como um bom preditor de risco de exposição óssea em pacientes fazendo uso de
bifosfonatos que são submetidos à cirurgias odontológicas com envolvimento ósseo.
Embora as radiografias sejam os exames de imagem mais utilizados na prática
odontológica, tem sido mostrado que estas não conseguem identificar lesões em
estágio inicial. A ressonância magnética, por sua vez, tem sido utilizada como
padrão-ouro no diagnóstico da osteonecrose dos ossos longos, porém existem
poucos trabalhos que investigaram sua utilização na OAB. Com o objetivo de avaliar
as alterações dos ossos maxilares em pacientes com osteoporose ou osteopenia
em tratamento com bifosfonato, com ou sem evidência clínica de osteonecrose,
foram realizados exames de imagem (radiografia panorâmica e ressonância
magnética) em 26 pacientes e investigada a sua relação com dados clínicos e níveis
séricos do telopeptídeo carboxi-terminal. Dois pacientes exibiram OAB. Incluindo
pacientes com e sem evidências clínicas de OAB, nove (35%) exibiram alterações
nas radiografias panorâmicas e quatorze (54%) pacientes na imagem de
ressonância magnética. Oito (31%) pacientes exibiram alterações em ambos os
exames. Seis (23%) pacientes exibiram alterações somente nas ressonâncias
magnéticas e apenas um (4%) mostrou alterações somente na radiografia
panorâmica. Apesar da superioridade numérica das alterações observadas nas
imagens de ressonância magnética com relação às imagens das radiografias
panorâmicas, não houve diferença estatisticamente significativa entre estes exames.
Concluímos que os níveis de CTX parecem não estar correlacionados com as
alterações ósseas observadas nos exames imaginológicos e que a imagem de
ressonância magnética parece ser um exame capaz de detectar lesões de OAB
ainda em uma fase subclínica.
Palavras-chave: Osteoporose, bifosfonatos, osteonecrose, imagem de ressonância

magnética.
ABSTRACT
Bisphosphonates are drugs used to treat hypercalcemia in patients with malignancies

and metastases and to treat other disorders such as bone metabolic diseases,
including osteoporosis and osteopenia. Bisphosphonate-related osteonecrosis of the
jaws (BRONJ) is an important side effect of this therapy and is characterized by
exposure of necrotic bone in the maxillofacial region, which may also present pain and
discharge. Due to the difficulty in treating advanced-stage lesions, imaging and
laboratory exams have been investigated to be used in early diagnosis and as risk
predictors of developing BRONJ in patients taking bisphosphonates. Serum C-terminal
telopeptide (CTX) has been considered a good predictor of bone exposure in patients
taking bisphosphonates that are submitted to dental surgery with bone involvement.
Although radiographs are the most widely used imaging examinations in dental
practice, it has been shown that they do not identify early-stage lesions of BRONJ.
Otherwise, magnetic resonance imaging has been used as gold-standard exam for
diagnosis of osteonecrosis of long bones, but there are few studies that investigated
its use in BRONJ. With the aim to evaluate bone changes of the jaws in patients with
osteoporosis or osteopenia on bisphosphonate therapy, with or without clinical
evidence of osteonecrosis, were performed imaging exams (panoramic radiography
and magnetic resonance imaging) in 26 patients and investigated their relationship
with clinical data and serum levels of CTX. Two patients exhibited BRONJ. Including
patients with and without clinical evidence of BRONJ, nine (35%) exhibited
abnormalities in panoramic radiographs and fourteen (54%) patients on magnetic
resonance imaging. Eight (31%) patients exhibited abnormalities in both examinations.
Six (23%) patients exhibited abnormalities only on MRI and one (4%) showed changes
only in the panoramic radiograph. Despite the numerical superiority of the observed
changes in magnetic resonance imaging due to panoramic radiographs, there was no
statistically significant difference between these exams. We conclude that levels of
CTX do not appear to be correlated with changes observed in bone imaging
examinations and that the magnetic resonance imaging appears to be an
imaginological exam that can detect lesions of BRONJ in a subclinical stage.
Key words: Osteoporosis, bisphosphonates, osteonecrosis, magnetic resonance

LISTA DE ABREVIATURAS
BMP Proteína morfogenética óssea

Caspases Do inglês cysteine aspartic acid proteases
Cbfa 1 Do inglês core binding factor alfa 1
CFU-f Colônias formadoras de unidade fiboblástica
CTX Telopeptídeo c-terminal sérico
d.p Desvio padrão
FGF Fator de crescimento de fibroblastos (do inglês fibroblast growth factor)
FPPS Do inglês farnesyl pyrophosphate synthase
HAS Hipertensão arterial sistêmica
IFN Interferon
IL1 Interleucina 1
IL 4 Interleucina 4
IL 6 Interleucina 6
IL 10 Interleucina 10
IRM Imagem de ressonância magnética
M-CSF Fator estimulador da colônia de macrófagos
OAB Osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos
pg Picograma
OPG Osteoprotegerina
PTH Paratormônio
RANK Receptor ativador do NFk B
RANKL Receptor ativador do NFk B ligante
rf Radiofrequência
RM Ressonância magnética
SPSS Pacote estatístico para ciências sociais (do inglês statystical
package for social sciences)
STIR Inversão recuperação com tau curto
T1 Tempo de relaxamento 1
T2 Tempo de relaxamento 2
TC Tomografia computadorizada
TGF Fator de crescimento transformador (do inglês transforming growth factor )
TNF Fator de necrose tumoral (do inglês tumor necrosis factor)
TRAP Enzima fosfatase ácida tartarato-resistente
UFF Universidade Federal Fluminense
LISTA DE ILUSTRAÇÕES
Figura 1 Desenho esquemático da estrutura e função de um osteoclasto,

indicando estimuladores e inibidores de sua atividade...................
24
Figura 2 A) Estrutura química do pirofosfato. B) Estrutura química do
bifosfonato, apresentando um carbono central em substituição ao
33
oxigênio do pirofosfato..................................................................
Figura 3 Mecanismo de ação dos bifosfonatos. Os aminobifosfonatos

atuam na síntese do colesterol, inibindo a formação da enzima 37
intracelular farnesil difosfato sintetase da via do mevalonato.........
Tabela 1 Dados coletados dos pacientes.................................................... 64
Gráfico 1 Distribuição dos pacientes de acordo com o bifosfonato utilizado.. 69

Tabela 2 Tipos de imagem observados nas radiografias panorâmicas........ 71
Gráfico 2 Distribuição das alterações de sinal observadas nas IRM dos
pacientes da amostra.......................................................................
72
Tabela 3 Tipos de alteração de sinal observados nas IRM......................... 72
Figura 4 Radiografia panorâmica do paciente 24 exibindo área de
osteólise e osteoesclerose em região de corpo de mandíbula
lado esquerdo (seta preta). Paciente com área de exposição
óssea.............................................................................................. 73
Figura 5 Radiografia panorâmica do paciente 11 exibindo área de osteólise
em região de corpo de mandíbula
óssea no lado esquerdo e região mesmode
maxila esquerda (setas pretas).......................................................
local................................................................................................. 73
Figura 6 Radiografia panorâmica da paciente 6 exibindo área de osteólise

em região de mandíbula lado esquerdo (seta branca) e área de
osteoesclerose em região de maxila direita (seta preta).............. 74
Figura 7 Radiografia panorâmica do paciente 26 exibindo área de

osteoesclerose em região de molares inferiores lado direito e
esquerdo (setas pretas)................................................................. 74
Figura 8 Radiografia panorâmica da Paciente 15 exibindo área de osteólise

em região posterior de maxila esquerda (seta preta)....................
75
Figura 9 IRM da paciente 26 exibindo área de hipersinal em T2 em região
posterior de mandíbula lado direito (seta branca). Corte axial…….
76
Figura 10 IRM da paciente 2 exibindo área de hipersinal em T2 em região
posterior de mandíbula lado direito (seta branca). Corte axial.......
76
Figura 11 A) IRM da paciente 7 exibindo área de hiposinal em T1 em região
posterior de mandíbula lado direito (seta branca). Corte Coronal.
B) IRM da mesma paciente, exibindo área de hiposinal em T1
região de mandíbula lado direito (seta branca). Corte sagital.......... 76
Figura 12 IRM da paciente 9 exibindo hiposinal em T1 em região posterior

de mandíbula lado direito (seta branca). Corte axial………………...
77
Figura 13 IRM do paciente 25 exibindo hiposinal em T1 em região de
posterior mandíbula lado esquerdo (seta branca). Corte axial......
77
Figura 14 IRM da paciente 1 exibindo área de hipersinal em STIR em região
posterior de mandíbula lado direito e esquerdo (setas brancas)
Paciente com exposição óssea no lado esquerdo. Corte axial……. 77
Figura 15 IRM da paciente 10 exibindo área de hiposinal em T1 em região

posterior de maxila lados direito e esquerdo (setas brancas). Corte
axial................................................................................................. 77
Figura 16 A) IRM da paciente 18 exibindo leve hipersinal em T2 em região

posterior de mandíbula lado direito (seta branca) corte axial. B)
Mesma paciente exibindo área de hiposinal em T1 em região
posterior de mandíbula lado direito (seta branca). Corte axial……. 78
Figura 17 IRM da paciente 12 exibindo hiposinal em T1 em região posterior

de mandíbula lado esquerdo (seta branca). Corte axial................
78
Figura 18 IRM da paciente 13 exibindo área de hiposinal em T1 em região
posterior de mandíbula lado direito (seta branca),Corte axial
Presença de artefato em região da alteração de sinal (seta azul)... 78
Gráfico 3 Distribuição dos pacientes de acordo com os resultados dos níveis

séricos de CTX..................................................................................
79
Tabela 4 Tempo médio de uso (meses) de bifosfonato de acordo com o
exame de imagem com presença de alteração......................
80
Figura 19 Paciente 1. A) Fotografia clínica exibindo osteonecrose associada
ao uso de bifosfonatos em região de mandíbula lado esquerdo
(seta azul). B) IRM exibindo área de hipersinal em STIR no
mesmo local da exposição óssea (região posterior de mandíbula
lado esquerdo-seta azul) e no lado oposto, sem lesões clínicas
(seta branca). C) Radiografia panorâmica sem alterações.............
83
Figura 20 Paciente 24. A) Fotografia clínica exibindo área de exposição
óssea em região posterior de mandíbula lado esquerdo (seta azul)
B) IRM exibindo área de hiposinal em T1 na área de exposição
óssea (região posterior de mandíbula lado esquerdo-seta azul) e
no lado oposto sem lesões clínicas (seta branca) C) Radiografia do
mesmo paciente exibindo área de osteoesclerose e osteólise na
região da exposição óssea (seta branca)......................................... 84
Gráfico 4 Distribuição das alterações de imagem observadas nas

radiografias panorâmicas e nas IRM............................................... 85
Figura 21 A) IRM da paciente 9 exibindo hiposinal em T1 em região de
mandíbula lado direito (seta branca) B) Radiografia panorâmica da
mesma paciente, sem alterações................................................... 87

mandíbula lado direito (seta branca) B) radiografia panorâmica da
mesma paciente, sem alterações.................................................... 88
Figura 23 A) IRM da paciente 26 exibindo hipersinal em T2 em região de

mandíbula lado direito (seta branca). B) Radiografia panorâmica
da mesma paciente exibindo área de osteoesclerose em região de
molares inferiores lados direito e esquerdo. (setas pretas)............
89

mandíbula lado esquerdo. (seta branca). B) Radiografia
panorâmica da mesma paciente exibindo área de osteoesclerose
em região de maxila esquerda. (seta preta)..................................... 90
Tabela 5 Valores médios do tempo de uso do bifosfonato de acordo com as

categorias de níveis séricos de CTX........................................... 93
Tabela 6 Valores médios dos níveis séricos de CTX de acordo a presença
ou ausência de osso exposto..................................................... 93
Introdução17
1 INTRODUÇÃO
Bifosfonatos representam um grupo de drogas sintéticas análogas ao
pirosfosfato, que causam inibição da reabsorção óssea, sendo utilizadas no
tratamento da hipercalcemia em pacientes com doenças malignas e metástases
ósseas e também no tratamento de doenças osteometabólicas, como a osteoporose
e a osteopenia. (MERIGO et al.,2006) Sua farmacodinâmica ainda não está
totalmente esclarecida, porém acredita-se que possa estar relacionada com a
inibição da formação e do recrutamento dos osteoclastos,inibição da ativação dos
osteoclastos, assim como a indução da sua apoptose.(HUGHES et al., 1995;
SELANDER et al., 1996; RODAN, 1998; MERIGO et al.,2006)
Com relação às suas propriedades químicas, existem dois tipos de
bifosfonatos: os de primeira e de segunda geração. (RUSSEL et al.,2008; SARIN et
al., 2006) Os bifosfonatos de primeira geração, como o etidronato, clodronato e
tiludronato, possuem um átomo de carbono no lugar do oxigênio presente na
molécula do pirofosfato, proporcionando maior estabilidade da cadeia e, com isto,
maior resistência à degradação biológica. (RUSSEL et al., 2008) Os bifosfonatos de

Introdução 18
segunda geração ou aminobifosfonatos (pamidronato, ácido zoledrônico,
risendronato, alendronato, ibandronato), além da estabilidade proporcionada pelo
átomo de carbono, possuem nitrogênio em sua cadeia, o que lhes permite um
potencial de ação mais eficaz.(RUSSEL et al., 2008; WOO et al., 2006) Devido à
estabilidade conferida pelos átomos de carbono na cadeia dos bifosfonatos, estas
drogas podem ficar incorporadas ao osso por mais de dez anos, sem sofrer
degradação. (WOO et al., 2006; CHENG et al.; 2006, MARTIN et al., 2000,
SPARIDANS et al., 1998)
Apesar de todos os seus benefícios, um importante efeito colateral,
primeiramente descrito por MARX (2003), foi atribuído a esta terapia: a
osteonecrose dos ossos maxilares associada aos bifosfonatos (OAB). Esta doença
é caracterizada por exposição de osso necrótico na cavidade oral, de difícil
tratamento e patogênese ainda não totalmente esclarecida, possivelmente
relacionada à inibição da função osteoclástica. (RUGGIERO et al.,2006)
A OAB pode ocorrer de forma espontânea, porém, na maioria das vezes, é
precedida por manipulações cirúrgicas orais com envolvimento ósseo, como
exodontias e cirurgias para colocação de implantes dentários. (MARX et al., 2005,
RUGGIERO et al., 2006) Há relatos de aparecimento desta condição após a
ocorrência de trauma local, como, por exemplo, pelo uso de próteses removíveis
mal adaptadas. (WOO et al., 2006)

Introdução 19
Segundo a Associação Americana de Cirurgiões Maxilofaciais, o diagnóstico
desta condição é estabelecido quando o paciente estiver em tratamento atual ou
prévio com bifosfonato, possuir osso exposto na região maxilofacial por mais de oito
semanas e não apresentar história de radioterapia nos ossos maxilares. (American
Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2007) Apesar de, atualmente, o
diagnóstico desta condição ser essencialmente clínico, os exames imaginológicos,
como as radiografias panorâmica e periapicais, cintilografia óssea, tomografia
computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) são considerados importantes
métodos auxiliares de diagnóstico, fornecendo informações relevantes ao clínico,
quanto à magnitude e progressão da doença. (PHAL et al., 2007; CHIANDUSSI et
al., 2006; ARCE et al., 2009)
As radiografias orais são exames simples que permitem uma rápida
visualização das áreas que se pretende avaliar e, por este motivo, geralmente são
os primeiros exames solicitados pelo clínico para a investigação de lesões dos
ossos maxilares, como no caso da OAB. (CHIANDUSSI et al., 2006) No entanto,
lesões iniciais da OAB geralmente não são identificadas através deste tipo de
exame. Além disso, por ser um exame de imagem bidimensional, há subestimação
da extensão das lesões e nem sempre consegue-se evidenciar a presença de
pequenos sequestros ósseos. (CHIANDUSSI et al., 2006;BIANCHI et al., 2007)
A cintilografia óssea, segundo CHIANDUSSI et al. (2006), representa um bom
exame para detectar estágios iniciais da OAB. No entanto, é um exame de baixa
especificidade e resolução. (ARCE et al., 2009) A TC, assim como a RM, são
capazes de identificar imagens que não são observadas nas radiografias

Introdução 20
convencionais, devido à sua imagem tridimensional, o que permite melhor
delineação da extensão das lesões.(ARCE et al., 2009)
Apesar de ser um bom exame para identificar destruição da cortical óssea, a
TC não é capaz de mostrar alterações na medula óssea. (CHIANDUSSI et al., 2006;
BIANCHI et al., 2007) Estas alterações, incluindo inflamação e necrose, podem ser
identificadas através da imagem de ressonância magnética (IRM). (ARCE et al.,
2009) Alguns autores têm atribuído à RM a capacidade de detecção de alterações
de imagem da OAB antes mesmo da exposição do osso necrótico na região
maxilofacial, o que poderia caracterizar a doença em duas fases: clínica e
subclínica. (BEDOGNI et al.,2008; FERRER et al., 2008)
Embora informações sobre as características observadas na IRM para a OAB
ainda sejam escassas, este tipo de exame é considerado padrão-ouro para o
diagnóstico da osteonecrose em ossos longos, sendo considerada uma modalidade
diagnóstica refinada devido à sua alta especificidade e sensibilidade. (ARCE et al.,
2009)
Além dos exames imaginológicos, outros exames complementares, incluindo
exames laboratoriais, também tem sido utilizados para avaliação dos pacientes
fazendo uso de bifosfonatos. Recentemente, Marx et al.(2007) relataram a utilização
da dosagem sérica do telopepitídeo c-terminal (CTX)como um importante preditor
de risco de desenvolvimento da OAB. Esta proteína, que pode ser dosada em
sangue ou urina, é resultante do processo de degradação do colágeno tipo I, que

Introdução 21
ocorre durante a reabsorção óssea. No entanto, alguns autores questionam a
validade deste método, uma vez que, no estudo realizado por Marx et al., todos os
pacientes avaliados já haviam desenvolvido a doença. DODSON  GOSS (2010),
acreditam serem necessários mais estudos sobre a utilização do CTX, com
pacientes fazendo uso de bifosfonatos e sem OAB.
Devido ao crescente número de prescrições de bifosfonatos aos pacientes
com osteoporose ou osteopenia e à complexidade do tratamento da OAB,
principalmente em casos avançados, torna-se importante a investigação de exames
que possam predizer o risco de desenvolvimento e realizar o diagnóstico de lesões
subclínicas, permitindo a prevenção e diagnóstico precoce desta doença.

2 REVISÃO DA LITERATURA
2.1 Remodelação óssea
Durante o processo de envelhecimento, a partir da interrupção do
crescimento, tanto a rigidez quanto a flexibilidade do osso são reduzidas devido à
perda de minerais e alterações da matriz, aumentando o risco de fraturas. (BARTL
et al., 2007) Para neutralizar esses efeitos, o osso é mantido por uma constante
remodelação focal, o que garante a substituição do esqueleto inteiro três a quatro
vezes na vida. (BARTL et al .,2007) Durante a remodelação, cerca de 400 mg de
cálcio são extraídos do osso a cada dia, de forma que 20% do esqueleto é
substituído anualmente. (BART et al., 2007)
A capacidade do osso para remodelar é útil não somente para a renovação,
mas também para o reparo de desgastes e fraturas, incluindo as microfissuras,
principalmente no osso trabecular. (BART et al., 2007) Consequentemente, a
remodelação ao longo da vida é um processo de reparação e manutenção
necessárias para a preservação da integridade funcional e estrutural do esqueleto.

Revisão da literatura 23
(BART et al., 2007) As principais células envolvidas nesse processo, são os
osteoclastos e os osteoblastos. (HERBERT et al., 2003)
2.1.1 Osteoclastos
Os osteoclastos são células gigantes multinucleadas que medem entre 20 e
100 μm de diâmetro e são derivados de células precursoras hematopoiéticas.
(BARTL et al., 2007; MATSUO  IRIE, 2008) Sua principal função é a reabsorção
óssea, que pode ocorrer em processos fisiológicos, como na remodelação óssea, e
em processos patológicos, por exemplo em doenças osteometabólicas, como a
osteoporose. (BARTL et al., 2007; VAANANEM  LAILTALA-LEINONEM, 2008)
A principal característica funcional dos osteoclastos relacionada à reabsorção
óssea é a sua capacidade de dissolver a matriz mineral constituída principalmente
de hidroxiapatita, através da liberação de íons de hidrogênio responsável pela
dissolução dos cristais. (VAANANEM  LAITALA-LEINONEM, 2008) A enzima
fosfatase ácida tartarato-resistente (TRAP) também participa deste processo e é um
dos principais marcadores de atividade osteoclástica. (BARTL et al., 2007) Os
osteoclastos são responsáveis ainda, pela secreção de enzimas proteolítcas como
as metaloproteinases e as catepsinas. (BARTL et al., 2007) O colágeno tipo I,
principal constituinte da matriz orgânica óssea é degrado em vários aminoácidos,
como as hidroxiprolinas e o telopeptídeo carboxi-terminal (CTX). (BYRJALSEN et al.,
2008)
Os osteoclastos ativados possuem bordas onduladas responsáveis pelo contato
direto com a superfície óssea. (SATO et al., 1991) Para que a sua diferenciação e
ativação ocorram, importantes citocinas estão envolvidas no processo. (BARTL et
al., 2007; VASCONCELLOS et al., 2004) Dentre as chamadas citocinas
estimuladoras podemos citar o “ligante do receptor ativador do fator nuclear”
(RANKL), interleucina 1 (IL 1), interleucina 6 (IL 6), interleucina 11 (IL 11),
interleucina 17 (IL 17), fator de necrose tumoral (TNF) α e β. (BARTL et al., 2007) Os
inibidores da atividade e diferenciação osteoclástica são as osteoprotegerinas
(OPG),interleucina 4 (IL 4), interleucina 10 (IL 10),interleucina 12 (IL 12), interleucina
18 (IL 18), interferon (IFN) β, fator de crescimento tumoral (TGF) β. (BARTL et al.,
2007) (FIG.1) Os osteoclastos e seus precursores possuem também receptores para
estrogênio, cujo principal efeito é a inibição de seu recrutamento. (LADIZESK 
SOMOZA, 1990; BARTL et al., 2007)
Figura 1: Desenho esquemático da estrutura e função de um osteoclasto, indicando

estimuladores e inibidores de sua atividade. Fonte: BARTL et al (2007)
A atividade osteoclástica é muito evidente em inúmeras doenças esqueléticas,
e a inibição de sua ação se tornou uma das principais estratégias para o tratamento
de doenças osteometabólicas, como a osteoporose. (VAANANEM  LAITALA-
LEINONEM, 2008)
2.1.2 Osteoblastos
Os osteoblastos são células derivadas das células mesenquimais precursoras
na medula óssea, conhecidas como “colônias formadoras de unidade fibroblástica”
ou “CFU-f” e sua principal função é a produção de nova matriz óssea, que pode levar
semanas para a formação, enquanto a reabsorção leva apenas alguns dias.
(DEXTER, 1979; BARTL et al., 2007; LADIZESK  SOMOZA, 1990) Estas células
são ricas em colágeno do tipo I e sintetizam osteóide, a matriz orgânica óssea,
sendo responsáveis pela sua mineralização. (BARTL et al., 2007; LADIZESK 
SOMOZA, 1990)
A diferenciação osteoblástica ocorre através da ativação de genes
responsáveis pelo desenvolvimento do esqueleto, principalmente o gene cbfa 1 (do
inglês, core binding factor alfa 1). (KASEMM et al., 2008) Além disto, hormônios
como paratormônio (PTH) e citocinas como o fator de crescimento semelhante à
insulina (IGF), proteína morfogenética óssea (BMP, do inglês bone morphogenetic
protein) e fator de crescimento de fibroblastos (FGF, do inglês fibroblast growth
factor), realizam a ativação destas células para o início do processo de deposição
óssea. (BARTL et al., 2007; KASEMM et al., 2008) Com a formação do osteóide,
ocorre o aprisionamento de alguns osteoblastos e estas células recebem o nome de
osteócitos que participam do controle do processo remodelação óssea. (CIVITELLI,
2008)
2.1.3 Fases da remodelação óssea
Durante o processo de remodelação óssea, a reabsorção feita pelos
osteoclastos é acompanhada pela formação de novo osso e as lacunas de
reabsorção são preenchidas por osteoblastos. (MATSUO  IRIE, 2008) Em termos
de comunicação osteoblasto-osteoclasto, a remodelação óssea possui três fases:
iniciação, transição e término. (MATSUO  IRIE, 2008)
A fase de iniciação inclui o recrutamento das células precursoras dos
osteoclastos, diferenciação e ativação osteoclástica e manutenção da reabsorção
óssea que dura entre duas e três semanas. (BARTL et al., 2007; MATSUO  IRIE,
2008) A formação dos osteoclastos depende da interação entre as suas células
precursoras e as células da linhagem osteoblástica. (YOSHIDA et al., 1990;
LAGASSE  WIESSEMAN, 1997)
Os osteoblastos produzem o “fator estimulador da colônia de macrófagos” (M-
CSF) necessário para a sobrevivência dos macrófagos precursores de osteoclastos.
(YOSHIDA et al., 1990; LAGASSE  WIESSEMAN, 1997) O RANKL, expressado
pelas células endosteais presentes na superfície óssea, por osteoblastos e por
linfócitos T ativados, é o principal estímulo para a maturação osteoclástica, devido à

interação com o “receptor ativador do fator nuclear” (RANK) presente na superfície
dos osteoclastos, sendo essencial para a sua sobrevivência. (BARTL et al., 2007)
Portanto, quanto maior a expressão de RANKL, maior a reabsorção e,
consequentemente, a perda de massa óssea. A osteoprotegerina (OPG), importante
citocina pertencente à família TNF e expressada pelos osteoblastos, tem um
importante papel regulador neste sistema RANK-RANKL, pois tem como função
bloquear a diferenciação dos osteoclastos a partir de suas células precursoras,
impedindo a reabsorção óssea. (BARTL et al., 2007; DEL FATTORE et al., 2008)
A fase de transição é o período em que ocorre a inibição da reabsorção
óssea e os osteoclastos estimulam a diferenciação osteoblástica a partir das células
mesenquimais precursoras, ativando a formação óssea nas lacunas de reabsorção.
(MATSUO  IRIE, 2008) A partir deste momento, os osteoclastos entram em
apoptose pela via das caspases ou através do “ligante Fas induzido por estrógenos”.
(WAKEYAMA et al., 2007) O estímulo para a apoptose ocorre devido ao alto nível de
cálcio extracelular liberado durante a reabsorção. (NIELSEN et al., 2007)
A fase terminal é o período em que ocorre a neoformação óssea (formação
do osteóide), mineralização e quiescência. (MATSUO  IRIE, 2008) Essa fase dura
cerca de três meses e, aparentemente, a diferenciação osteoclástica é inibida.
(MATSUO  IRIE, 2008) Após a formação do osteóide pelos osteoblastos, algumas
destas células ficam aprisionadas e se tornam osteócitos se comunicando entre si
através de canalículos, onde secretam substâncias como a esclerostina responsável
pela inibição da atividade osteoblástica e, consequentemente, da formação óssea.

(VAN BENJOOIJEN et al., 2004) Os osteoblastos, portanto, entram na fase de
quiescência, sem a presença de atividade dos osteoclastos, pois sua ação é inibida
pela OPG. (MATSUO  IRIE, 2008)
Desregulação na remodelação óssea pode causar inúmeras doenças
osteometabólicas, sendo o excesso de atividade osteoclástica, a principal causa de
desenvolvimento de 90% das doenças osteolíticas como a osteoporose. (BARTL et
al., 2007)
2.2 Osteoporose e osteopenia
Osteoporose é um distúrbio osteometabólico, caracterizado pela perda de
massa óssea e desarranjo de sua microarquitetura, provocando a fragilidade dos
ossos. (RIGGS, 1987) Grande parte das fraturas resulta em mudanças anatômicas,
como alterações posturais e diminuição da estatura, componente doloroso
importante, fraturas, invalidez e até a morte. (RIGGS, 1987) As fraturas ósseas
podem ocorrer em qualquer período da vida, mas afetam principalmente adultos na
terceira idade, com maior prevalência do sexo feminino. (YAZBEK  MARQUES
NETO, 2008)
A osteoporose pode ser idiopática, clinicamente considerada como osteoporose
primária. (HERBERT et al., 2003) Esta forma pode ser subdividida em osteoporose
pós-menopausa ou pós-andropausa (tipo I) ou senil (tipo II). (HERBERT et al., 2003)

Pode ocorrer também como doença secundária a uma série de co-morbidades
clínicas, como hiperparatireoidismo, diabete melito, menopausa cirúrgica, tumores
de medula óssea, mieloma múltiplo, intolerância à lactose ou ainda como
consequência ao uso crônico de corticosteróides. (HERBERT et al., 2003)
Quanto à patogenia da osteoporose, é fundamental compreender a ação da
vitamina D no organismo (LADIZESK  SOMOZA, 1990; ROSEMBERG, 1991). As
vitaminas D, também chamadas calciferóis, têm papel importante na regulação dos
níveis de cálcio e fosfato no líquido extracelular e na mineralização do tecido ósseo.
(LADIZESK  SOMOZA, 1990; ROSEMBERG, 1991) Os principais precursores da
vitamina D são as vitaminas D2 (ergosterol) e D3 (7-deidrocolesterol). Tanto a
vitamina D2 quanto a D3 são produzidas in vivo a partir de uma série de reações de
condensação da acetil coenzima A. (ROSEMBERG, 1991)
A vitamina D3 está presente na derme e na epiderme, enquanto a vitamina D2
provém da dieta alimentar. (BARTL et al., 2007) Quando estas vitaminas são
expostas à radiação ultravioleta, ocorrem reações de hidroxilação e originam-se
diversos ésteres, dentre os quais o mais importante é a pró-vitamina D. (LADIZESK
 SOMOZA, 1990) Esta por sua vez sofre a primeira hidroxilação no carbono 25,
principalmente no fígado (também acontece no intestino e rins), resultando na 25-
hidroxivitamina D (25-OH)D. (LADIZESK  SOMOZA, 1990)

Nos rins, ao nível dos túbulos contorcidos proximais, a 25-OH D sofre nova
hidroxilação na posição 1- α, dando origem ao 1,25-OH 2D, que é o metabólito ativo
mais potente da vitamina D. (LADIZESK  SOMOZA, 1990) O metabólito 1,25-OH
2D é o responsável pela manutenção da homeostase da mineralização óssea.
(ROSEMBERG, 1991) Seus principais locais de ação são o tecido ósseo e intestino,
apesar de atuar também nos rins e glândulas paratireóides. (ROSEMBERG, 1991)
No intestino, este metabólito aumenta a absorção ativa de cálcio e fosfato e no
tecido ósseo promove a maturação e mineralização da matriz orgânica recém-
formada, através da atuação no gene runx2, estimulando a osteoblastogênese.
(VIERECK et al., 2002) Nos rins, a 1,25-OH 2D provoca a absorção ativa de fosfato
e nas glândulas paratireóides sua ação consiste na inibição da secreção do PTH.
Portanto, a deficiência de vitamina D na sua forma ativa (calciferóis), devido à
baixa exposição ao sol, e ao processo natural de envelhecimento, aliado a uma dieta
pobre em cálcio, contribui para o aumento dos níveis de PTH e, consequentemente,
aumento da reabsorção óssea. (SAMBROOK  COOPER, 2006)
A osteoporose é mais frequente no sexo feminino, sendo a deficiência
estrogênica, nestes casos, uma das principais causas para o desenvolvimento da
doença. (YAZBEK  MARQUES NETO, 2008) O estrogênio é um dos responsáveis
pelo aumento da produção de osteoblastos, pela produção osteoblástica de
colágeno e pela ativação do RNA mensageiro osteoblástico para a tradução do fator
de crescimento de transformação, inibindo o aumento de monofosfato cíclico de
adenosina relacionado ao hormônio PTH. (LADIZESK  SOMOZA, 1990) O

estrogênio também atua nos osteoclastos e seu efeito primário nestas células, é a
inibição do seu recrutamento. (BARTL et al., 2007) A deficiência deste hormônio,
muito observado em mulheres nos primeiros anos do período pós-menopausa
aumenta muito o ritmo de aceleração de perdas ósseas. (YAZBEK  MARQUES
NETO, 2008)
O diagnóstico da osteoporose é clínico e deve ocorrer somente após a exclusão
de causas secundárias de perda óssea, como as neoplasias ósseas e outras
doenças osteopênicas. O exame de densitometria mineral óssea quantifica as
perdas ósseas e é um bom preditor de fraturas. A definição precisa do termo
osteoporose está relacionada à alteração dos valores deste exame. (HERBERT et
al, 2003) Assim, teremos o termo osteopenia quando a perda de massa óssea é de
1 a 2,5 desvios-padrão(DP) identificados pelo método; e osteoporose quando a
perda é maior que 2,5 DP. (HERBERT et al, 2003) Este exame é considerado mais
adequado e preciso e sua medida é considerada o melhor método disponível para
determinar a existência de risco e assim iniciar um tratamento preventivo.
(MEUNIER et al., 1999; NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH, 2001)
A abordagem terapêutica no paciente portador de osteoporose deve incluir
orientações relacionadas à prática de exercícios, dieta rica em cálcio e vitamina D,
incentivos à exposição solar e prescrição de medicamentos como repositores
hormonais e agentes antirreabsortivos, além de suplementação à base de cálcio
inorgânico e vitamina D. (YAZBEK  MARQUES NETO, 2008)

Os bifosfonatos são os agentes antirreabsortivos mais prescritos e,
frequentemente, são escolhidos como tratamento da osteoporose. (YAZBEK 
MARQUES NETO, 2008) O alendronato e o risedronato de sódio mostraram, em
estudos randomizados, aumentar a densidade mineral óssea e, entre as mulheres
na menopausa com osteoporose, foi demonstrado que ambos diminuem tanto o
risco de fraturas vertebrais como de não-vertebrais. (REGINSTER et al., 2006)
2.3 Bifosfonatos
Os bifosfonatos constituem um grupo de agentes farmacológicos primeiramente
sintetizados em 1880, porém somente foram industrializados nos últimos 30 anos
para o tratamento de desordens ósseas e anomalias do metabolismo do cálcio.
(BARTL et al., 2007)
Estas drogas são análogas do pirofosfato endógeno, onde um átomo de
carbono substitui o átomo central de oxigênio. (FIG.2) Propriedades do pirofosfato
indicavam que este poderia ser utilizado no tratamento de doenças de calcificação
ectópica ou que levam a um aumento da reabsorção óssea. (SENARATNE et al.,
2000) No entanto, a incapacidade de o pirofosfato agir na reabsorção óssea quando
administrado oralmente, por sua facilidade de degradação, propiciou o
desenvolvimento de análogos com ações similares, porém mais resistentes à ação
enzimática, como é o caso dos bifosfonatos. (VASCONCELLOS et ., 2004)

In vivo, os bifosfonatos se ligam fortemente à hidroxiapatita da superfície óssea
e atuam principalmente em regiões com aumento de formação ou reabsorção óssea.
(FARRUGIA et al., 2006) A eficácia e a afinidade dos bifosfonatos ao osso se torna
possível devido ao fosfato terminal presente em sua cadeia (P-C-P), permitindo sua
ancoragem na superfície óssea. (SARIN et al., 2008) Além de se ligarem firmemente
à hidroxiapatita, os bifosfonatos, previnem a sua formação, agregação e dissolução.
(FLEISCH, 2000).
Todos os bifosfonatos possuem propriedades fisico-químicas e farmacocinéticas
similares. (VASCONCELLOS et al., 2004) As duas cadeias R1 e R2a presentes em
sua molécula ditam a potência da sua atividade antirreabsortiva. (RODAN 
FLEISCH, 1996). Os substitutos da cadeia R1, como o hidroxil ou amino, aumentam
a quimissorção ao mineral. (VAN BEEK et al., 1996), enquanto variando os
substitutos da cadeia R2, diferentes resultados quanto à potência antirreabsortiva
destas drogas, em diferentes graus de magnitude, são observados . (EBETINO et al,
1998)
Pirofosfato
A
Bifosfonato B
Figura 2: A) Estrutura química do pirofosfato. B) Estrutura química do bifosfonato, apresentando

um carbono central em substituição ao oxigênio do pirofosfato. Fonte: RUSSEL et al.,2008
a
Os bifosfonatos se distinguem um dos outros através das cadeias laterais R1 e R2 presentes em sua composição química.
A meia-vida destes compostos na circulação é curta, entre trinta minutos e
duas horas, sendo, aproximadamente, metade da droga circulante capturada pelo
osso, e o restante excretado pelos rins. (Fleisch, 1981) Uma vez incorporado ao
osso, o bifosfonato pode permanecer por até dez anos, dependendo do intervalo de
duração do turnover ósseo. (MARTIN et al., 2000; SPARIDANS et al., 1998)
Os bifosfonatos são divididos em duas categorias: com ou sem nitrogênio em
sua cadeia lateral (R1 ou R2). (RUSSEL et al., 2008) As principais diferenças entre
eles estão relacinadas à sua capacidade de inibição da reabsorção óssea, uso
clínico e vias de administração (enteral ou parenteral). (FARRUGIA et al., 2006) Os
aminobifosfonatos (pamidronato, alendronato, ácido zoledrônico, risendronato,
ibandronato), são drogas bem mais potentes e mais difíceis de serem
metabolizadas quando comparadas ao bifosfonatos não aminados (Etidronato,
Clodronato, Tiludronato), devido à presença do nitrogênio em sua composição.
(FARRUGIA et al., 2006)
Portanto, visto as suas propriedades físico-químicas, a principal indicação de
utilização dos bifosfonatos é no tratamento de doenças ósseas, benignas ou
malignas. (BROWN e ROBBINS, 1999) Esses compostos são muito usados no
tratamento da osteoporose, doença óssea de Paget e hipercalcemia relacionada a
doenças malignas. (MIGLIORATI et al.,2005) Em pacientes com osteoporose, o
efeito esperado destas drogas é de interrupção da perda de massa óssea e aumento
da densidade mineral óssea, com um decréscimo do risco de fratura patológica.
(WATTS, 1998) Em pacientes com câncer, os bifosfonatos representam uma

modalidade de tratamento para metástases ósseas, já que reduzem a quantidade e
a taxa de complicações esqueléticas no mieloma múltiplo e no câncer de mama
avançado, além de oferecer alívio às dores ósseas causadas por metástases de
vários tumores sólidos, com consequente aumento da qualidade de vida do
paciente. (LICATA, 2005)
2.3.1 Mecanismo de ação
Embora os mecanismos de ação dos bifosfonatos ainda não estejam
completamente elucidados, estudos demonstram que este medicamento
possivelmente promove a inibição da reabsorção óssea através: (a) da inibição da
formação e do recrutamento dos osteoclastos a partir de células precursoras
imaturas; (b) da inibição da ativação dos osteoclastos e da atividade dos
osteoclastos maduros e (c) da indução da apoptose dos osteoclastos.
(SELANDER et al., 1996; RODAN, 1998)
As duas gerações de bifosfonatos, os simples (primeira geração) e os
aminobifosfonatos, exercem o seu mecanismo de ação no interior dos osteoclastos
através de endocitose. (RUSSEL et al., 2007)
Os bifosfonatos de primeira geração como o etidronato, clodronato e
tiludronato, no interior dos osteoclastos, são convertidos em seu citosol, em
análogos ATP tóxicos levando à apoptose dos osteoclastos. (FONT et al., 2008;
GREWAL et al., 2008) Os aminobifosfonatos atuam na síntese do colesterol, inibindo

a formação da enzima intracelular farnesil pirofosfato sintetase (FPPS, do inglês
farnesyl pyrophosphate synthase) que participa da via do mevalonato
(VASCONCELLOS et al., 2004; LUCKMAN et al.,1998). Através da inibição desta
enzima, ocorre um bloqueio da via colateral que controla a síntese da proteína
GGPP (geranilgeranil pirofosfato) que leva à inativação de GTPases (Rac, Rho, Cdc
42), família de proteínas essenciais para o tráfego de vesículas e manutenção da
integridade do citoesqueleto dos osteoclastos, sendo, portanto, importante para a
função e sobrevivência destes (RUSSEL et al.,2007). A apoptose dos osteoclastos
também é induzida através da ativação das caspases, mas, ao contrário do que
ocorre com os bifosfonatos de primeira geração, ela não parece constituir um passo
essencial para a inibição da reabsorção óssea. (MIGLIORATI et al.,2005) (FIG.3)
A inibição direta da atividade dos osteoclastos causada pelos bifosfonatos
parece estar relacionada com o desaparecimento da sua borda ondulada, que é a
membrana convoluta dos osteoclastos. (VASCONCELLOS et al., 2004; RUSSELL et
al., 2008) Acredita-se que esta membrana seja o sítio onde enzimas lisossomais e
prótons são liberados no hemivacúolo de reabsorção, enquanto o cálcio e produtos
de degradação da matriz óssea são internalizados e transportados via transcitose
para a membrana celular. (VASCONCELLOS et al., 2004; RUSSELL et al., 2008).

Figura 3: Mecanismo de ação dos bifosfonatos. Os aminobifosfonatos atuam na síntese do

colesterol, inibindo a formação da enzima intracelular farnesil difosfato sintetase da via do
mevalonato. Fonte: VASCONCELLOS et al. (2004)
Os bifosfonatos também inibem a transformação de pré-osteoclastos em
osteoclastos através das células da medula óssea e pela ação indireta via
osteoblastos (SARIN et al., 2008) Normalmente, os osteoblastos são responsáveis
pelo recrutamento e ativação dos osteoclastos através da interação do RANKL
presentes em sua superfície com o receptor RANK presentes nas células
hematopoiéticas precursoras dos osteoclastos. Para manutenção desta interação,
os osteoblastos também secretam a OPG, um receptor solúvel que compete com
RANKL pelo RANK para inibir o recrutamento dos osteoclastos e controlar, portanto,
o equilíbrio osteoblasto-osteoclasto. (LACEY et al.,1998; KOSTENUIK, 2005)
Os bifosfonatos inibem a expressão de RANKL e estimulam a produção da
OPG pelas células da medula óssea e pelos osteoblastos para que a interação
RANK-RANKL seja desfeita. Essas ações sinérgicas levam à diminuição do
recrutamento dos osteoclastos e consequentemente à diminuição da reabsorção
óssea. (VIERECK et al., 2002; NISHIDA et al., 2005)
2.3.2 Efeitos colaterais
Devido às suas características farmacocinéticas e farmacodinâmicas, os
bifosfonatos têm um perfil farmacológico especial, relacionado ao seu alto grau de
especificidade. (MONDELO et al., 1997) A diminuição da reabsorção óssea é
benéfica em pacientes com osteoporose, principalmente pela diminuição do risco de
fraturas osteoporóticas típicas, e em pacientes que apresentam doenças ósseas
com elevado turnover ósseo (metástases ósseas, doença óssea de Paget), mas
existem preocupações de que isso possa se perder com os anos, devido ao
acúmulo de um tecido ósseo antigo que pode levar à modificação de suas
propriedades mecânicas. (ABRAHAMSEN, 2010) Inúmeros casos de fraturas
diafisárias ou subtrocantéricas no fêmur em pacientes utilizando bifosfonatos têm
sido relatados nos últimos anos, levando a questionamentos sobre a segurança de
seu uso em longo prazo. (ABRAHAMSEN, 2010)
O desconforto gastrintestinal causado pela irritação da mucosa, possivelmente
pela toxicidade que o bifosfonato exerce nas células epiteliais é um efeito colateral
bastante conhecido ocasionado pelo uso dos bifosfonatos orais e geralmente cessa
quando o tratamento é interrompido. (ABRAHAMSEN, 2010; LANDERSBERG et al.,
2008). Tal efeito tóxico pode levar ao desenvolvimento de erosões e úlceras
gástricas e intestinais (ABRAHAMSEN, 2010; LANDERSBERG et al., 2008). Um
relato de ulceração da mucosa oral após a retenção de um comprimido de
alendronato em uma prótese total superior, também já foi documentado. (de GROEN
et al.,1996) Apesar de não haver questionamento com relação a este clássico efeito
colateral, existem controvérsias a respeito de exato mecanismo que origina estas
lesões, bem como se o risco maior de desenvolvimento destas seria principalmente
com o alendronato. (CADARETTE et al., 2009)
Outros efeitos colaterais extraesqueléticos incluem hipocalcemia (e suas
consequências no sistema cardiovascular, como fibrilações atriais) e disfunções
renais. (MONDELO et al., 1997) Esses eventos podem ocorrer quando o indivíduo
está exposto a altas doses de bifosfonatos. (MONDELO et al., 1997)

Recentemente, MARX (2003), descreveu a OAB como um importante efeito
colateral relacionado à terapia com bifosfonatos. Desde então, um crescente número
de casos têm sido diagnosticados e há registro de casos de OAB em todos os
países onde há prescrição de bifosfonatos. (RUGGIERO et al., 2006)
A similaridade da OAB com casos de necrose dos ossos maxilares em
trabalhadores de uma fábrica de fósforo, no final do século 19 e início do século 20
foi descrita por HELSTEIN et al (2005). Os pacientes apresentavam inicialmente
lesões eritematosas na gengiva associadas a um dente que apresentava dor
intermitente. (HUGHES et al., 1962) Após a extração do dente, muito comum na
época, não havia cicatrização da mucosa e o processo alveolar se tornava exposto.
(HUGHES et al., 1962) A doença ficou conhecida na época como phossy jaw e foi
responsável por uma grande taxa de morbidade e mortalidade devido à inexistência
de antibióticos até então. (MILES,1972) O fósforo branco, agente causal desta
doença, apresenta efeitos esqueléticos similares aos observados na terapia com
bifosfonatos. (HELLSTEIN et al., 2005)
Há trabalhos de séries de casos de OAB descritos em congressos, revistas
científicas em forma de relatos de caso, cartas ao editor e artigos originais, além de
editoriais alertando as classes médica e odontológica sobre este efeito colateral, de
difícil tratamento e patogênese ainda não totalmente esclarecida. (MEHROTRA et al.,
2003; SARATHY et al., 2005) Alguns autores ainda questionam a relação causal entre
o uso do bifosfonato e a manifestação da OAB, sugerindo que ainda não há como
comprová-la. (TARASSOF  CSERMAK, 2003; BONE  SANTORA, 2004)

2.4 Osteonecrose dos ossos maxilares associada ao uso de
bifosfonatos
2.4.1 Aspectos Clínicos e Prevalência
A OAB, por definição, é uma alteração caracterizada por exposição de
osso necrótico na cavidade oral, manifestando-se como exposição óssea
acompanhada de dor, podendo às vezes ser assintomática, com presença de
edema e secreções purulentas. (MARX et al. 2005; RUGGIERO et al., 2006;
YAROM et al., 2007) Em alguns casos, observam-se fístulas cutâneas, fístulas
mucosas e exposição óssea através da pele.(MARX et al. 2005)
RUGGIERO et al. (2006) propuseram um sistema de estadiamento clínico que
permite estratificar a OAB em estágios de acordo com a sua gravidade, visando a
facilitar a compreensão do desenvolvimento da doença e o manejo destes
pacientes. Este estadiamento foi revisto em 2009 por RUGGIERO e membros da
Academia Americana de Cirurgiões Orais e Maxilofaciais, onde mais dois estágios
foram incluídos: (RUGGIERO et al., 2009)
 Em risco: Pacientes sem exposição/necrose óssea e que fazem uso de
bifosfonatos orais ou intravenosos;
 Estágio 0: Pacientes sem evidência clínica de necrose óssea, porém com
sinais e sintomas clínicos não-específicos, como por ex.: odontalgia sem
causa odontogênica aparente, perda dentária não explicada por doença

periodontal, além de achados radiográficos não específicos como
espessamento da lâmina dura, estreitamento do canal mandibular, diminuição
do espaço destinado ao ligamento periodontal;
 Estágio I: Presença assintomática de osso exposto na cavidade oral, sem
presença de infecção;
 Estágio II: Presença de osso exposto na cavidade oral associada à dor com
evidência clínica de infecção;
 Estágio III: Presença de osso exposto associado à dor e infecção de difícil
tratamento com antibióticos orais ou intravenosos. Estão inclusos neste
estágio, pacientes com fístulas cutâneas extraorais, fraturas patológicas,
envolvimento da borda inferior da mandíbula, comunicação oronasal,
envolvimento de seio maxilar e ossos zigomáticos.
O maior número de casos de OAB ocorre na mandíbula, principalmente em sua
região posterior. (RUGGIERO et al., 2004; MARX et al., 2005; YAROM et al., 2007;
CHENG et al., 2005) A maxila também pode ser acometida e sua localização
preferencial também é a região posterior. (RUGGIERO et al., 2004; MARX et al.,
2005; YAROM et al., 2007; CHENG et al., 2005) Em alguns casos, pode ocorrer o
acometimento simultâneo de ambos os ossos (mandíbula e maxila). (MARX et al.,
2005)
Os principais fatores desencadeadores desta condição são os procedimentos
odontológicos cirúrgicos com envolvimento ósseo, como exodontias e implantes

dentários, e traumas locais, como próteses mal adaptadas. (RUGGIERO et al., 2004;
YAROM et al., 2007; MARX et al., 2005; CHENG et al., 2005) Há relatos de
aparecimento espontâneo, principalmente em pacientes fazendo uso de bifosfonatos
orais. (ASSAEL, 2009)
A maioria dos casos de OAB relatados na literatura está relacionada ao seu
uso parenteral, principalmente com drogas como o pamidronato e o ácido
zoledrônico, ambas muito utilizadas no tratamento do mieloma múltiplo e de
metástases ósseas referentes ao câncer de mama e de próstata, com tempo de
desenvolvimento variando entre nove a 14 meses. (BAMIAS et al., 2005; MARX et
al., 2005) Os primeiros relatos de OAB associados ao uso de bifosfonatos orais
foram publicados por RUGGIERO et al. em 2004 e, apesar de serem minoria, o risco
de desenvolvimento da doença nestes casos aumenta a partir de três anos de uso,
podendo ser menor se o paciente estiver fazendo uso concomitante de
corticosteróides. (MARX et al., 2005; ASSAEL, 2009; RUGGIERO et al., 2009) Em
um estudo realizado por YAROM et al. (2007), onze pacientes do sexo feminino,
submetidas à terapia com alendronato via oral para tratamento da osteoporose,
desenvolveram OAB cerca de quatro anos após o inicio do tratamento. (YAROM et
al., 2007)
BAMIAS et al. (2005) realizaram um estudo avaliando a prevalência da
OAB em 252 pacientes que faziam uso de bifosfonatos parenterais para tratamento
do câncer (mieloma múltiplo, câncer de mama, câncer de próstata e outros
neoplasmas). Dezessete (6,7%) pacientes desenvolveram osteonecrose, sendo que

sete estavam fazendo uso de ácido zoledrônico isoladamente, nove usavam
pamidronato combinado com ácido zoledrônico, e apenas um usava ácido
zoledrônico e ibandronato. (BAMIAS et al., 2005)
Atualmente, vários estudos têm demonstrado que bifosfonatos
administrados por via oral, como o alendronato e o risendronato, ambos muito
utilizados no tratamento da osteoporose, estão envolvidos no desenvolvimento da
OAB, embora com uma prevalência menor que os bifosfonatos administrados por
via parenteral para tratamento de outras doenças. (CHENG et al., 2003;
RUGGIERO et al., 2004; MARX et al., 2005; YAROM et al., 2007; BEDOGNI et al.,
2008)
WOO et al. (2006), em sua revisão de literatura, relatam que, dos 368
casos de OAB, apenas 15 ocorreram em pacientes submetidos a tratamento para
osteoporose. (WOO et al., 2006) Destes, 13 casos (86%) foram em pacientes
fazendo uso de alendronato, um em paciente tomando risendronato (7%) e o outro
caso ocorreu em um paciente que fazia uso de alendronato e ácido zoledrônico (via
parenteral) representando 7% dos casos. (WOO et al., 2006)
Segundo a American Dental Association (2006), a empresa farmacêutica
Merck estimou que a incidência de osteonecrose por bifosfonatos administrados por
via oral, é de 0,7 casos para cada 100.000 pessoas que tomam a medicação. (ADA,
2006) Tal prevalência, no entanto, pode aumentar nos próximos anos pelo fato de
que esses medicamentos adiministrados por via oral ficam acumulados no

organismo destes pacientes por longos períodos. (MARX et al., 2005) Em um
estudo realizado na Austrália e Nova Zelândia por MAVROKOKKI et al. (2007), a
taxa de prevalência da OAB por via oral variou de 0,01% a 0,04% ou 1 caso para
uma faixa variável de 2.260 a 8.470 prescrições de alendronato de sódio.
2.4.2 Patogênese da Osteonecrose Associada aos Bifosfonatos
A OAB tem se tornado um grande enigma não somente na comunidade
odontológica, mas também no campo da biologia molecular. (ALLEN  BURR,
2009) Existe muita discussão envolvendo essa entidade, por inúmeras razões,
principalmente por ainda existir algumas dúvidas sobre o mecanismo da ação desta
droga e a patogênese da doença. (ALLEN  BURR, 2009)
Uma possível explicação para OAB ocorrer principalmente nos ossos maxilares
é o fato de a droga possuir maiores concentrações na maxila e na mandíbula
quando comparados a outros ossos. (MARX et al., 2005) Isto pode ocorrer porque os
ossos maxilares possuem maior suprimento sanguíneo e turnover ósseo mais
acelerado, ambos relacionados à sua atividade diária e à presença de dentes, que
exigem uma remodelação óssea diária envolta do ligamento periodontal. (MARX et
al., 2005)
YAMAGUCHI et al. (2010), atribuem à presença de sítios de inflamação e
infecção nos ossos maxilares como doença periodontal, osteomielites e exodontias,

a principal causa do acúmulo dos bifosfonatos nestes locais. A destruição do osso
pela ação de citocinas como a IL-1 e TNF atrai os bifosfonatos para o local,
aumentando sua concentração e propiciando o desenvolvimento da OAB. Segundo
Otto et al. (2010), a maior concentração dos bifosfonatos nos ossos maxilares
poderia ser explicada pela acidificação tecidual localizada decorrente de infecções
dentoalveolares e cirurgias, o que causaria dissociação do bifosfonato ligado à
hidroxiapatita óssea, permitindo maior liberação deste medicamento no meio. No
entanto, BAUSS et al. (2008) demonstraram, em estudo experimental, que a
concentração do bifosfonato na mandíbula era similar ou um pouco menor do que a
concentração em outros ossos do esqueleto, como o fêmur e vértebras lombares.
Apesar de a patogênese da OAB ainda não estar totalmente
estabelecida, duas teorias são fortemente utilizadas para explicar o mecanismo
desta condição. (WOO et al., 2002; FOURNIER et al., 2002; PHAL et al., 2007) A
principal delas sugere que a osteonecrose ocorre devido à diminuição na
remodelação óssea, causada pelo efeito que estas drogas possuem de inibir a ação
dos osteoclastos. (MARX et al., 2005)
A diminuição do turnover ósseo provocado pelo uso prolongado dos
bifosfonatos provoca danos persistentes na estrutura óssea que tendem a se
acumular, resultando em um osso com competência biomecânica diminuída. (WOO
et al., 2006) Os osteoclastos têm sua atividade reduzida e não reabsorvem a matriz
mineral após a apoptose dos osteoblastos e osteócitos, que vivem em média 150
dias. (MARX et al., 2005) A inexistência deste fenômeno inviabiliza a liberação de

citocinas da BMP e IGF, que são responsáveis pela indução da diferenciação
osteoblástica das células mesenquimais, tornando o osteon (sistema de Harvers)
acelular e necrótico. (MARX et al., 2005) Os pequenos vasos capilares encontrados
no osso involuem, tornando-o avascular e mais susceptível a fraturas. (MARX et al.,
2005, WOO et al., 2006)
Outra teoria relacionada à patogênese da OAB sugere que algumas destas
drogas, principalmente o pamidronato e o ácido zoledrônico inibem a angiogênese
capilar. (MARX et al. 2005) FOURNIER et al. (2002) mostraram, em um estudo in
vitro e in vivo com bifosfonatos, que ocorre inibição da angiogênese, diminuição na
formação dos túbulos capilares e inibição do fator de crescimento endotelial.
Portanto, de acordo com esta teoria, ocorre inibição na proliferação das células
endoteliais, levando à diminuição de vasos sanguíneos e à necrose avascular do
osso. (MARX et al. 2005) Contra esta teoria existe o fato de que drogas
potencialmente antiangiogênicas, como a talidomida e o interferon 2-alfa, não
causam osteonecrose. (MARX et al. 2005; PHAL et al. 2007) Outro argumento
consistente é a presença de um número normal vasos sanguíneos em cortes
histopatológicos de pacientes com osteonecrose por bifosfonatos.(PHAL et al. 2007)
Até o presente momento, entretanto, essas teorias não são definitivas.
Alguns autores questionam se a lesão começa de fato no osso ou se ela se origina
na mucosa. (LANDERSBERG et al., 2008) Informações sobre o efeito da ação dos
bifosfonatos em outros tecidos, como a mucosa oral, vêm surgindo. (ASSAEL, 2009)
Na mucosa gástrica, a toxicidade dos bifosfonatos já foi previamente documentada.

(LANDERSBERG et al., 2008) Diversos autores demostraram que muitas destas
medicações, como o pamidronato, são citotóxicas às células epiteliais intestinais.
(TWISS et al., 1999; WALLACE et al., 1999; SURI et al., 2001)
O efeito direto destas drogas pode representar um importante fator na
diminuição da cicatrização da mucosa oral associada ao inicio da osteonecrose.
(LANDESBERG et al., 2008) Após um evento traumático sobre a mucosa oral, a
presença de altas concentrações de bifosfonato nesta região pode inibir a
cicatrização epitelial normal, contribuindo para uma exposição persistente do osso
subjacente e para o desenvolvimento da osteonecrose. (LANDESBERG et al.,
2008).
LANDERSBERG et al. (2008) verificaram que os bifosfonatos não são
capazes de promover a apoptose das células da mucosa oral e, em concentrações
maiores que 0.1 mM, eles exercem um efeito citotóxico que pode resultar em perda
da aderência das células epiteliais, sugerindo a possibilidade de estas drogas
induzirem a necrose celular. (LANDERSBERG et al., 2008)
Inúmeras bactérias têm sido observadas nas lesões por osteonecrose,
sendo as mais comumente encontradas, as espécies de Actinomyces,
principalmente a Actinomyces israelli, bactérias presentes na microflora da cavidade
oral. (HANSEN et al., 2007; HELLSTEIN et al., 2005) Sendo assim, também tem sido
sugerido que as bactérias da flora bucal podem estar relacionadas à patogênese da
OAB. Uma possível explicação é a existência da reabsorção óssea independente da

ação dos osteoclastos. (ALLEN e BURR, 2009) Bactérias e células semelhantes a
fibroblastos têm a capacidade direta de reabsorver o osso, independente da
presença de osteoclastos e isto ocorre devido à liberação de vários ácidos e
proteases. (HELLSTEIN et al.,2005) Entretanto, ainda não é certo se essa
reabsorção causada pelas bactérias estaria diretamente relacionada à patogênese
da OAB, sendo, portanto, uma infecção primária, ou se seria apenas uma infecção
secundária ao aparecimento das lesões. (HELLSTEIN et al., 2005; HANSEN et al.,
2007; ALLEN e BURR ., 2009)
Outras hipóteses têm sido propostas, sendo a principal delas a influência de
co-fatores na patogênese das lesões. (ASSAEL, 2009) Segundo alguns autores, co-
morbidades associadas à diminuição do suprimento sanguíneo, deficiência de
oxigenação dos tecidos, mudanças no metabolismo celular e na resposta imune,
como diabete melito, hipertensão arterial sistêmica (HAS) não-controlada, doenças
pulmonares obstrutivas crônicas, anemias, arterioescleroses dentre outras, têm sido
associados à fisiopatologia da OAB. (CAPSONI et al.,2006; HAMADA, 2007;
WESSEL et al., 2008; ASSEL, 2009) Fatores ligados ao estilo de vida como
obesidade e fumo, e algumas medicações, como corticosteróides, também tem sido
citados. (CAPSONI et al., 2006; HAMADA, 2007; ALLEN e BURR, 2009; ASSEL,
2009) No entanto, a existência destes, quanto ao desenvolvimento da OAB, só tem
importância na presença do bifosfonato e a interação entre eles pode ser
fundamental para a compreensão da patogênese da doença. (ALLEN e BURR,
2009). Drogas, como metotrexato e talidomida, também têm sido associadas como
importantes na patogênese da OAB. (CAPSONI et al., 2006)

Mais recentemente, outros medicamentos, como o bevacizumab e
denosumab, anticorpos monoclonais utilizados no tratamento de metástases ósseas
e com mecanismos de ação baseados na inibição da angiogênese e da atividade
osteoclástica, têm sido associados a esta condição e, assim como os bifosfonatos,
dependem da dose utilizada e do seu tempo de uso. (YAROM et al., 2010)
2.4.3 Aspectos Histopatológicos
Histopatologicamente, a OAB apresenta características típicas de um quadro
de necrose óssea, onde se observa matriz calcificada, com ou sem invasão
bacteriana e escassez de células e vasos sanguíneos. (PHAL et al. 2007; BEDOGNI
et al., 2008)
Em um estudo realizado por HANSEN et al. (2006), com o objetivo de
comparar as diferenças histopatológicas entre a OAB e a osteorradionecrose, foi
verificado que nos casos de OAB as áreas de necrose eram multifocais com
presença de colônias de Actinomyces spp. e leve aumento do número de
osteoclastos. (HANSEN et al., 2006)
Pacientes que fazem uso de bifosfonatos podem apresentar alterações nos
ossos maxilares sem que haja exposição óssea, caracterizando uma fase subclínica
da doença. (BEDOGNI et al., 2008; KRISHNAN et al., 2009) Neste caso, os
aspectos histopatológicos observados são característicos da osteomielite onde são

encontradas áreas de intenso infiltrado inflamatório, hipervascularidade e
osteogênese. (BEDOGNI et al., 2008)
Apesar do conhecimento dos aspectos histopatológicos da OAB em suas duas
fases (clínica e subclínica), a confirmação diagnóstica através da histopatologia nem
sempre é possível devido às complicações após procedimentos cirúrgicos, inclusive
biópsias, sendo o diagnóstico destas lesões, essencialmente clínico. (PHAL et al.,
2007)
2.4.4 Diagnóstico e exames auxiliares
De acordo com a Associação Americana de Cirurgiões Orais e
Maxilofaciais, para que seja estabelecido o diagnóstico da OAB, os seguintes
critérios devem estar presentes: a) tratamento prévio ou atual com bifosfonatos; b)
osso necrótico exposto na região maxilofacial, persistente por mais de oito
semanas; c) ausência de história de radioterapia nos ossos maxilares. (American
Association of Oral and Maxillofacial Surgeons, 2007)
Apesar de o diagnóstico da OAB ser essencialmente clínico, exames
complementares, como exames laboratoriais e exames imaginológicos, têm sido
utilizados para predizer o risco de desenvolvimento e auxiliar o diagnóstico da
doença.
O CTX sérico é um importante marcador de supressão óssea, sendo muito
útil para avaliação dos riscos de exposição do osso, necrótico na cavidade oral,
principalmente quando o paciente for submetido a procedimentos odontológicos
cirúrgicos. (MARX et al. 2007) Valores de CTX inferiores a 100 pg/mL representam
risco alto de exposição óssea. Valores compreendidos entre 100pg/mL e 150pg/mL,
risco moderado e valores acima de 150 pg/mL representam risco mínimo. (MARX et
al., 2007)
Os exames Imaginológicos, incluindo radiografias panorâmicas, TC, RM e
cintilografia óssea, têm sido de grande relevância para avaliação dos pacientes
fazendo uso de bifosfonatos, também exercendo um papel importante como
auxiliares diagnósticos. (PHAL et al.2007) As radiografias orais, pela simplicidade de
seu método de realização e pelo seu baixo custo, permitindo também uma rápida
visualização das áreas a serem avaliadas, geralmente são os primeiros exames
solicitados pelo clínico para a investigação de lesões dos ossos maxilares, como no
caso da OAB. (CHIANDUSSI et al., 2006) No entanto, lesões iniciais da OAB
geralmente não são identificadas através deste tipo de exame. (BIANCHI et al.,
2007)
A imagens mais comumente observada nas radiografias panorâmicas em
pacientes com OAB, de acordo com os relatos de PHAL et al. (2007), é a esclerose
óssea com imagens variando desde um espessamento da lâmina dura até uma
imagem semelhante à osteopetrose (correspondente a casos de osteonecrose mais
avançados) com presença de estreitamento do canal mandibular em alguns casos.

Para CHIANDUSSI et al. (2006), imagens observadas na radiografia panorâmica
são de lesões osteolíticas com envolvimento da cortical óssea.
MARX et al. (2005) encontraram na maioria (73% dos casos) das imagens
radiográficas realizadas em seu estudo com 119 pacientes, áreas de osteólise,
áreas de osteólise combinadas com áreas de osteoesclerose e apenas em dois
pacientes foi observado somente áreas de esclerose óssea. No entanto, PHAL et al.
(2007) atribuem a presença de osteólise, bem como de sequestros ósseos a sinais
de infecção no local da lesão.
As TC são consideradas um bom exame para avaliação da destruição da
cortical óssea em pacientes com OAB. (CHIANDUSSI et al., 2006; BIANCHI et al.,
2007) É possível observar áreas de lesões osteolíticas além de áreas esclerose
óssea, com um estreitamento do canal mandibular e um espessamento
generalizado da lâmina dura. (CHIANDUSSI et al., 2006; PHAL et al., 2007) Por sua
imagem tridimensional, a TC é considerada uma exame superior às radiografias
panorâmicas. No entanto ela não nos fornece informações quanto às alterações na
medula óssea, não sendo, portanto, eficaz na detecção de alterações iniciais de
OAB em sua fase subclínica. (CHIAUDUSSI et al., 2006; BIANCHI et al., 2007;
KRISHNAN et al., 2009)
A cintilografia óssea, segundo CHIANDUSSI et al. (2006), representa um bom
exame para detectar estágios iniciais da OAB mostrando um aumento da captação
do radioisótopo no local da lesão correspondendo à área de esclerose óssea.

(PHAL et al. 2007) Entretanto, é considerado um exame de baixa especificidade e
resolução. (ARCE et al., 2009)
A IRM, pela sua capacidade de detecção de alterações ocorridas na medula
óssea, pode identificar alterações iniciais de lesões compatíveis com OAB, antes
mesmo da exposição do osso necrótico na cavidade oral, caracterizando uma fase
subclínica da doença. (BEDOGNI et al., 2008; ARCE et al., 2009; KRISHNAN et al.,
2009)
O conceito de RM, em termos básicos, pode-se explicar pelo conceito de
transferência de energia, através da reemissão de um sinal de radiofrequência (rf)
absorvido enquanto o paciente está sob um forte campo magnético. (GREENSPAN,
1996; BROWN  SEMELKA, 2010)
A capacidade da RM para formar imagens de partes do corpo depende da
rotação intrínseca de núcleos dos átomos de hidrogênio presentes no objeto de
análise, que são alinhados por um forte campo magnético e localizados por bobina
receptora devidamente sintonizada na frequência de ressonância destes. (BROWN
 SEMELKA, 2010) A aplicação de pulsos de rf faz com que os núcleos atômicos
dos tecidos absorvam energia e induzam a ressonância de um grupo específico de
núcleos que tendem a alinhar-se ao longo da direção daquele campo.
(GREENSPAN, 1996)
Quando emissão de pulsos de rf é paralisada, a energia absorvida durante a
transição de um estado de alta energia para um de baixa energia é liberada e um
sinal elétrico é registrado, fornecendo dados necessários para a formação das
imagens digitais. (GREENSPAN, 1996) A intensidade do sinal diz respeito à
potência da onda de rádio que o tecido emite após sua excitação e dois tempos de
relaxamento, quando é possível analisar as imagens geradas, são descritos: T1 e
T2. (GREENSPAN, 1996; BROWN  SEMELKA, 2010) As imagens ponderadas em
T1 fornecem bons detalhes anatômicos, enquanto as imagens ponderadas em T2
são muito utilizadas para avaliação de processos patológicos. (GREENSPAN, 1996;
SAINI  SAIFUDDIN, 2004) A técnica STIR permite avaliar as imagens ponderadas
em T1 e T2, porém com supressão de gordura, o que permite melhor visualização
de lesões, em especial tumores ósseos.
Para enfatizar as diferenças entre as imagens observadas em T1 e T2,
proporcionando um contraste necessário para a sua visualização, diversas
sequências de pulso de rf podem ser utilizadas, sendo as mais comuns as
sequências spin-echo (SE), recuperação de saturação parcial (PSR), inversão-
recuperação (IR), supressão química seletiva (CHESS) a as sequências rápidas fast
(FS). (GREENSPAN, 1996; BROWN  SEMELKA, 2010)
O sistema musculoesquelético é o ideal para avaliação por IRM, uma vez que
diferentes tecidos apresentam diferentes intensidades de sinal nas imagens
ponderadas em T1 e T2. (GREENSPAN, 1996) Na Ortopedia, a IRM se tornou uma
excelente modalidade diagnóstica na detecção da osteonecrose em ossos longos

por sua alta sensibilidade e especificidade. (ARCE et al., 2009) Uma outra vantagem
da IRM é o fato de não haver uso de radiações ionizantes. (FREITAS, 2004)
Embora a IRM possua muitas qualidades, algumas desvantagens são
relatadas. (BROWN  SEMELKA, 2010) Pacientes com claustrofobia, marca-
passos cardíacos e grampos em aneurisma cerebral são contra-indicados a realizar
este exame. (GREENSPAN, 1996) A presença de objetos metálicos pode criar
“buracos” na imagem levando à perda focal do sinal com ou sem distorção.
(GREENSPAN, 1996; BROWN  SEMELKA, 2010)
O uso da IRM no diagnóstico da OAB permite uma avaliação do envolvimento
da medula óssea, tecidos moles adjacentes, feixes neurovasculares e
linfadenopatias. A IRM tem a capacidade de demonstrar mudanças na medula óssea
associadas a edema e inflamação, resultando em um acúmulo de água que substitui
a gordura presente na medula normal. (ARCE et al., 2009) Estas mudanças são
representadas pela presença de hiposinal nas imagens ponderadas em T1 e
hipersinal nas imagens ponderadas em T2. (UNGER et al., 1988) Segundo UNGER
et al. (1988), quando a necrose está presente,observa-se um hiposinal nas imagens
ponderadas em T1 e T2 circundados por uma área de hipersinal.
Ferrer et al. (2008), realizaram um estudo envolvendo 14 pacientes, todos com
lesões de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos intravenosos, utilizando a
IRM para avaliação do comportamento das lesões nas imagens ponderadas em T1,
STIR e após a administração do gadolínio. (FERRER et al. 2008) Nestes pacientes,
26 lesões foram detectadas clinicamente e pela IRM, 15 lesões encontradas
somente através da IRM e apenas cinco lesões detectáveis somente pelo exame
físico, num total de 41 lesões. (FERRER et al., 2008)
Na imagem ponderada em T1, FERRER et al.(2008), verificaram a presença
de áreas com hiposinal em todas as lesões de osteonecrose e em STIR foram
detectadas áreas de hipersinal em nove pacientes com lesões, áreas de hipersinal
fraco em quatro pacientes e em apenas um paciente foi observado um hiposinal .
Nestes dois últimos casos, os autores sugeriram que as imagens observadas seriam
compatíveis com osso não viável (osteonecrose). (FERRER et al. 2008) Todas as
lesões com hipersinal em STIR tiveram aumento no seu contraste após a
administração de gadolínio, exceto aquelas com hipersinal fraco ou hiposinal.
(FERRER et al. 2008)
2.5 Medidas de Prevenção e Tratamento
A prevenção é a melhor forma de tratamento dos pacientes que fazem uso de
bifosfonatos. (MARX et al., 2005; MIGLIORATI et al., 2005; RUGGIERO, 2009)
Antes de iniciar o tratamento com bifosfonatos intravenosos, os pacientes devem
consultar um cirurgião-dentista, que deve fazer um exame intraoral detalhado,
realizando todos os procedimentos invasivos que forem necessários como extrações

dentárias e cirurgias periodontais, visando a alcançar uma saúde bucal adequada.
(RUGGIERO et al., 2009)
Pacientes que fazem uso de bifosfonatos orais também devem visitar o
cirurgião-dentista para adequação da saúde bucal, porém devem ser informados que
o risco de desenvolvimento da OAB é pequeno e tende a aumentar de acordo com o
tempo de duração do tratamento, principalmente a partir de três anos de uso, e com
o uso concomitante de outras drogas como os corticosteróides. (MIGLIORATI et al.,
2005; RUGGIERO et al., 2009)
A orientação do cirurgião-dentista aos pacientes que fazem uso de
bifosfonatos orais ou intravenosos, quanto à manutenção da higiene oral é de
extrema importância para a prevenção de doenças que poderiam necessitar de
procedimentos cirúrgicos. (MARX et al., 2005; MIGLIORATI et al., 2005;
RUGGIERO, 2009; RUGGIERO et al., 2009)
O tratamento de pacientes com diagnóstico estabelecido de OAB, atualmente
se baseia no estadiamento proposto por RUGGIERO et al. (2009), variando desde
tratamento conservador, caracterizado por uso de bochechos com clorexidina a
0,12% quando a exposição óssea é assintomática (estágio 1), antibioticoterapia
quando há relatos de dor com evidência clínica de sinais de infecção (estágio 2) e
debridamento local da lesão, até cirurgias de ressecção da área afetada pela
osteonecrose (estágio 3). (RUGGIERO et al.,2009; BEDOGNI et al., 2008.

A oxigenoterapia hiperbárica, que no passado era considerada ineficaz por
alguns autores (MARX et al., 2005), é atualmente aceita como importante
coadjuvante no tratamento das lesões devido ao seu potencial angiogênico.
(BEDOGNI et al., 2008) BEDOGNI et al.(2008) realizaram, em onze pacientes, 25
sessões de oxigenoterapia hiperbárica no pré-operatório e 25 sessões no pós-
operatório, que, associadas à antibioticoterapia (amoxicilina + ácido clavulânico e
metronidazol) e cirurgia de ressecção óssea do local afetado, proporcionaram
resultados satisfatórios com grande melhora do quadro clínico da OAB.
Com base no que foi relatado, formulamos as seguintes hipóteses:
1. Existem alterações subclínicas nos ossos maxilares de pacientes fazendo uso
de bifosfonatos para tratamento da osteoporose e osteopenia.
2. A ressonância magnética é um exame de imagem superior à radiografia
panorâmica para a investigação de alterações clínicas e subclínicas sugestivas
de osteonecrose associada ao uso de bifosfonatos.
3. Existe relação entre as alterações ósseas (clínicas e imaginológicas) e os níveis
séricos do telopeptídeo C-terminal (CTX).

Objetivos 60
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVO GERAL
Comprovar a existência de alterações dos ossos maxilares através de
exames de imagem e laboratoriais em pacientes com osteoporose ou
osteopenia em tratamento com bifosfonato.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
- Avaliar os dados demográficos e clínicos dos pacientes da amostra;
- Avaliar e comparar as alterações observadas nas imagens de
ressonância magnética com as alterações presentes nas radiografias
panorâmicas;
Objetivos 61
- Investigar a relação dos dados clínicos e níveis séricos de telopeptídeo
c-terminal com as imagens das radiografias panorâmicas e da ressonância
magnética;
- Investigar se existe relação dos níveis séricos de telopeptídeo c-
terminal com o tempo de uso do bifosfonato e a presença de osteonecrose
associada ao uso de bifosfonato.

4 MATERIAL E MÉTODOS
4.1 AMOSTRA
Este trabalho foi realizado pelo Programa de Pós-Graduação em Patologia da
Faculdade de Medicina da Universidade Federal Fluminense (UFF) e contou com a
colaboração do Centro de Medicina Nuclear da Guanabara e da clínica radiológica
Maxilloscan. O projeto de pesquisa obteve a aprovação do Comitê de Ética em
Pesquisa da Faculdade de Medicina da UFF, Niterói - RJ (Registro CEP no 124/09).
A amostra deste estudo é constituída por 26 pacientes com diagnóstico de
osteoporose ou osteopenia, confirmado através de exame de densidometria óssea,
em tratamento com bisfosfonato, atendidos no período de fevereiro de 2008 até
outubro de 2010 em consultórios particulares de médicos ortopedistas e de
cirurgiões-dentistas da cidade do Rio de Janeiro e Niterói.

Material e Métodos 63
Apesar do grande esforço de se tentar fazer os exames em um único local, as
radiografias panorâmicas foram realizadas em centros radiológicos distintos e
algumas imagens ficaram distorcidas e com problemas na técnica de execução.
4.1.1 Seleção dos casos
4.1.1.1 Critérios de Inclusão
Foram incluídos neste estudo pacientes que apresentavam diagnóstico de
osteoporose ou osteopenia confirmado através do exame de densitometria óssea,
fazendo uso de bisfosfonato oral ou endovenoso, para tratamento destas condições.
4.1.1.2 Critérios de Exclusão
Foram excluídos do estudo:
- Pacientes submetidos previamente à radioterapia em região de cabeça e
pescoço;
- Pacientes que fizeram uso ou estavam utilizando bisfosfonato para
tratamento de outras doenças, além da osteoporose ou osteopenia (ex. mieloma
múltiplo e metástases ósseas);
- Pacientes com história de claustrofobia;
- Pacientes que não aceitaram participar do estudo ou assinar o termo de
consentimento livre e esclarecido.
4.2 MÉTODOS
4.2.1 Coleta dos Dados Demográficos e Clínicos
Os pacientes foram submetidos ao exame físico completo extra e intraoral por
um único estomatologista. Foram coletados os dados demográficos e clínicos
descritos na Tabela 1.
Tabela 1. Dados coletados dos pacientes

Dados demográficos Idade
Sexo
Cor
Dados clínicos Nome do bifosfonato
Tempo de uso do bifosfonato
Presença de co-morbidades (diabete Melito, fumo, anemias, hipertensão arterial sistêmica não-
controlada, outras doenças crônicas)
Uso crônico de corticóides
Outros medicamentos em uso
Uso de prótese removíveis totais ou parciais
Presença de tórus e exostoses
Presença clínica de osteonecrose (local; presença de: osso exposto, dor, fístula e
secreção purulenta)
4.2.2 Dosagem Sérica do Telopeptídeo C-Terminal
A dosagem sérica do CTX foi realizada em todos os pacientes em um
intervalo não superior a duas semanas após a realização dos exames
imaginológicos.
A classificação do risco de desenvolvimento para OAB foi baseado no
trabalho de MARX et al. (2007):
 Foram considerados pacientes com alto risco de exposição óssea:
Níveis séricos abaixo de 100 pg/mL.
 Pacientes com risco intermediário:
Níveis séricos entre 100 e 150 pg/mL.
 Pacientes com risco mínimo:
Níveis séricos acima de 150 pg/mL.
4.2.3 Exames Imaginológicos
4.2.3.1 Exame radiográfico panorâmico dos ossos maxilares
Todos os pacientes foram submetidos a um exame radiográfico panorâmico em
centros radiológicos diferentes. As radiografias foram avaliadas no negatoscópio
por um radiologista experiente não conhecedor das características clínicas,

laboratoriais (análise sérica de CTX) e imaginológicas (IRM) dos pacientes, em dois
tempos distintos, com diferença de dois meses.
Foram investigadas as seguintes alterações, baseadas em achados
observados em estudos realizados por MARX et al.(2005) e PHAL et al. (2007):
- Áreas de osteólise;
- Áreas de esclerose óssea;
- Áreas de osteólise e esclerose óssea associadas.
4.2.3.2 Ressonância Magnética
O exame de ressonância magnética dos ossos maxilares foi realizado em todos
os sujeitos da pesquisa no Centro de Medicina Nuclear da Guanabara. Os
resultados foram avaliados por um radiologista experiente diferente do que avaliou
as radiografias panorâmicas, não conhecedor das características clínicas,
laboratoriais (análise sérica de CTX) e imaginológicas (radiografias panorâmicas),
em dois tempos com intervalo de dois meses.
Os exames foram realizados em aparelho de ressonância magnética modelo
Gyroscan Intera 1.5 T da marca Phillips, utilizando a bobina sense-flex-M de dois
canais. Foi utilizado o marcador multiplanar SURVEY e foram obtidas imagens nas
sequências: Plano axial (T1, T2 e STIR: espessura de corte 4,0mm, FOV1 200mm),
coronal (em T1: espessura de corte 3,0mm, FOV 190mm; em T2 e STIR: espessura
1
FOV (Field of view): Campo de visão do observador que analisa as imagens durante o exame de ressonância magnética
de corte 3,0mm, FOV 160mm) e sagital oblíquo (em T1, T2 e STIR: espessura de
corte 4,0mm, FOV 210mm).Foram investigadas as alterações de sinal em T1, T2 e
Stir, caracterizadas por isosinal, hiposinal ou hipersinal.
4.2.4 Análise Estatística
Os registros das informações demográficas, clínicas, laboratoriais,
imaginológicas e anatomopatológicas foram armazenados em um banco de dados
elaborado em planilha do software Microsoft Excel®. O software SPSS (Statistic
Package for Social Sciences) versão 11.5 foi utilizado para a realização da análise
estatística.
A descrição dos dados demográficos, clínicos, laboratoriais,
imaginológicos e anatomopatológicos foi representada através de proporções,
médias e medidas de variabilidade, conforme a natureza das variáveis.
Para comparar as variáveis foram utilizados testes estatísticos como o
Teste de Mann-Whitney, Teste de Kruskal-Wallis e Teste de McNemar. A verificação
da normalidade dos conjuntos de dados numéricos foi realizada através do teste de
Kolmogorov-Smirnov e Shapiro-wilk.
Todas as decisões estatísticas foram tomadas ao nível de significância de
5% (=0,05).
5 RESULTADOS
5.1 Resultados Demográficos e Clínicos
Foram entrevistados 40 pacientes que faziam uso de bifosfonatos para
tratamento da osteoporose ou osteopenia, porém somente 26 fizeram parte da
amostra.
Dos 26 pacientes avaliados, 19 (73%) apresentavam diagnóstico clínico
de osteoporose e sete (27%) pacientes apresentavam osteopenia. A idade
média foi 65,6 (d.p.= 9,58) anos, variando de 46 a 86. Vinte e quatro (92%)
pacientes eram do sexo feminino. O tempo médio total de uso do bifosfonato
foi de 48,2 (d.p.=32,83) meses, variando de cinco a 126 meses.
Dezesseis (62%) pacientes utilizaram o alendronato de sódio para
tratamento da osteoporose ou osteopenia com um tempo médio de uso de
51,8 (d.p=30,58) meses. Cinco (19%) utilizaram somente o risendronato de
sódio e seu tempo médio de uso foi de 14,2 (d.p.=9,34) meses. Os cinco
Resultados 69
(19%) pacientes restantes realizaram a troca do medicamento de alendronato
para risendronato durante o tratamento e, considerando-se o uso das duas
drogas, embora de forma não simultânea, o tempo médio de uso de
bifosfonato neste grupo foi de 71 meses (d.p.=31,56)(GRÁF.1).
19%
(n=5)
19%
62%
(n=5)
(n=16)
Alendronato de sódio
Risendronato de sódio
Alendronato e risendronato
Gráfico 1: Distribuição dos pacientes de acordo com o bifosfonato utilizado.
Doze (46%) pacientes apresentavam pelo menos um fator sistêmico de
risco para desenvolvimento da OAB: co-morbidades, tabagismo, uso crônico
de corticosteróides. Destes, um paciente era tabagista e possuía HAS e outro
paciente fazia uso crônico de corticosteróides para tratamento de colite
ulcerativa crônica. Os demais pacientes relataram a presença de co-
morbidades, como HAS, diabete melito, doenças circulatórias e cardiopatias.
Dos dois pacientes com presença de osso exposto, um apresentava HAS
como co-morbidade.
Onze (42%) pacientes da amostra apresentaram algum fator local de
risco para desenvolvimento da OAB. Destes 11 pacientes, três (11,5%)
apresentavam somente exostose mandibular (tórus) como fator local de risco,
seis (23%) faziam uso de próteses parciais removíveis e dois (7,5%) pacientes
Resultados 70
possuíam área de exostose mandibular, além de utilizar próteses parciais
removíveis. Nenhum paciente realizou ou não soube informar sobre a
realização de cirurgias odontológicas após o início do tratamento com
bifosfonato. Ao exame físico intraoral, dois (8%) pacientes apresentaram áreas
de osso exposto, sendo dois casos em superfície lingual de mandíbula na
região do dente 36. Destes, um paciente possuía fatores locais de risco para
desenvolvimento da OAB, representado pela presença de tórus mandibular na
região da exposição óssea. Os dados demográficos e clínicos de todos os
pacientes estão descritos no Apêndice 1.
5.2 Exames Imaginológicos
5.2.1 Radiografias panorâmicas
Nos dois tempos de análise das radiografias, não houve divergências
com relação aos resultados encontrados.
Nove (35%) exames apresentaram algum tipo de alteração. Destes,
dois (8%) exibiram áreas de osteólise, quatro (15,5%) mostraram imagens
compatíveis com osteoesclerose e três (11,5%) apresentaram áreas de
osteólise e osteoesclerose (TAB. 2) (Apêndice 2). A localização
preferencial das alterações de imagem observadas foi a região posterior de
mandíbula. A maxila exibiu alteração em cinco casos, onde em quatro
pudemos verificar também alterações na mandíbula (FIG. 4, 5, 6, 7, 8).

Resultados 71
Tabela 2: Tipos de imagem observados nas radiografias panorâmicas

Padrão de Alteração Número de Pacientes
Sem alteração de imagem 17 (65%)
Presença somente de osteólise 2 (8%)
Presença somente de osteoesclerose 4 (15,5%)
Presença de simultânea de osteólise e osteoesclerose 3 (11,5%)
Total 26 (100%)
5.2.2 Imagem de Ressonância Magnética
Nos dois tempos de análise das IRM, não houve divergências com
relação aos resultados encontrados.
Dos 26 exames avaliados, foram encontradas alterações de sinal em 14
(54%) pacientes (GRÁF.2), onde cinco (19%) apresentaram alterações de sinal
nas imagens ponderadas em T1, quatro (15%) exibiram alterações de sinal nas
imagens ponderadas em T1 e T2 , quatro (15%) demonstraram alterações de
sinal em T1, T2 e STIR e um (5%) alteração de sinal em T2 e STIR (TAB.3)
(Apêndice 2). As alterações de sinal foram observadas na região posterior da
mandíbula, localizadas principalmente no corpo e no ângulo. Em um paciente

Resultados 72
foram alterações na região posterior de maxila direita e esquerda. (FIG. 9,10,
11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 e 18)
46%
(n=12)
54%
(n=14)
Presença de alteração de sinal nas IRM
Ausência de alteração de sinal nas IRM
Gráfico 2: Distribuição das alterações de sinal observadas nas IRM dos pacientes da amostra.
Tabela 3: Tipos de alteração de sinal observado nas IRM

Padrão de Alteração nas IRM Número de pacientes
Sem alteração em T1, T2 e STIR 12 (46%) %
Alteração somente em T1 5 (19%) %
Alteração em T1 e T2 4 (15%)
Alteração em T2 e STIR 1 (5%)
Alteração em T1, T2 e STIR 4 (15%)
Total 26 (100%) %
Em 13 (50%) exames de IRM, observamos a presença de artefatos, onde
sete (27%) foram exames de pacientes que apresentaram algum tipo de
alteração de sinal. Em oito (31%) a localização foi preferencial a região de
maxila, em quatro (15%), a região de mandíbula, e um (4%) exame mostrou a
presença de artefatos na região de mandíbula e maxila.

Resultados 73
Resultados 74
Resultados 75
Resultados 76
Resultados 77
Resultados 78
Resultados 79
5.3 Análise Sérica do Telopepitídeo C-Terminal

O valor médio da dosagem sérica do CTX foi de 169,8pg/mL
(d.p.=107,8), variando de 40pg/mL a 566 pg/mL. Sete (27%) pacientes
mostraram valores abaixo de 100 pg/mL, Outros sete (27%) pacientes
exibiram valores entre 100 e 150 pg/mL. Foram encontrados valores acima
dos 150 pg/mL em 12 (46%). (GRÁF.3)
27% (n=7)
46%
(n=12)
27% (n=7)
Valores abaixo de 100 pg/mL Valores entre 100 e 150 pg/mL

Valores acima de 150 pg/mL
Gráfico 3: Distribuição dos pacientes de acordo com os resultados dos níveis séricos de CTX
5.4 Resultados da Comparação dos Dados Clínicos Com os

Dados Imaginológicos
O tempo médio de uso de bifosfonatos não apresentou diferença
estatisticamente significativa entre os casos com alteração de imagem nas
radiografias panorâmicas e os casos com alteração de sinal nas IRM (teste de
Mann-Whitney: U = 50; valor-p = 0, 439). Dos 14 pacientes que apresentaram
alterações de sinal nas IRM, o tempo médio de uso do bifosfonato foi de 48,4
meses, variando de seis a 126 meses. Nas radiografias panorâmicas, os nove

Resultados 80
pacientes que apresentaram alterações de imagem tinham valor médio de uso
de 38,7 meses, variando entre seis e 126 meses (TAB.4).
Tabela 4: Tempo médio de uso (meses) de bifosfonato de acordo com o exame de imagem com presença
de alteração.
Tipos de exame n
média d.p. (*) mínimo máximo mediana i.i.q. (*)
RM 14
48,4 38,05 6 126 48 42
Radiografia 38,7
9 37,12 6 126 30 36
(*) – d.p.: desvio padrão; i.i.q.: intervalo interquartílico com base nas juntas de Tukey
O alendronato de sódio foi o bifosfonato mais utilizado pelos pacientes
que apresentaram alteração nas imagens nas radiografias panorâmicas, com
seis (67%) ocorrências, incluindo um caso em que houve troca da medicação
para o risendronato de sódio. O risendronato de sódio foi utilizado por quatro
(44%) pacientes com alteração nas radiografias, incluindo o caso em que o
paciente utilizou anteriormente o alendronato de sódio. Não houve diferença
estatisticamente significativa na comparação entre a utilização destas drogas e
os casos com alteração de imagem nas radiografias panorâmicas (teste de
McNemar: valor-p = 0,727).
O alendronato de sódio também foi o bifosfonato mais utilizado pelos
pacientes com alteração de sinal nas IRM, representando 12 (86%) casos das
14 IRM com alteração, incluindo três casos em que houve troca do alendronato
de sódio para o risendronato de sódio durante o tratamento. O risendronato foi
utilizado por cinco (36%) pacientes que apresentaram alterações de sinal,
incluindo os três casos em que anteriormente os pacientes utilizaram o

Resultados 81
alendronato de sódio. Houve proporcionalmente maior significância estatística
do uso de alendronato, quando comparado com o uso do risendronato nestes
pacientes (teste de Mcnemar unilateral: valor-p = 0, 033).
Comparando a presença de fatores sistêmicos de risco com os nove
pacientes que apresentaram alteração nas imagens das suas radiografias
panorâmicas, verificamos que cinco (56%) casos apresentavam co-morbidade,
sendo a HAS a mais comum. No caso das IRM, dos 14 pacientes com alteração
de sinal nas IRM, seis (43%) apresentavam algum tipo de co-morbidade, sendo
a HAS a mais encontrada. O paciente tabagista e com Hipertensão arterial
sistêmica e o paciente com colite ulcerativa crônica que fazia uso crônico de
corticosteróides não apresentaram alterações nas imagens das radiografias e
nas IRM.
Com relação à presença de fatores locais de risco para o desenvolvimento
da OAB, dos nove casos com alteração nas imagens nas radiografias
panorâmicas, dois (22%) possuíam exostoses mandibulares e outros dois (22%)
faziam uso de próteses parciais removíveis. Dos 14 pacientes que
apresentavam alterações de sinal nas IRM, quatro (29%) faziam uso de
próteses parciais removíveis. Em dois (14%) casos, os pacientes possuíam
exostoses mandibulares.
Nos dois pacientes que apresentaram exposição óssea compatível com
OAB, apenas em um foi possível identificar alterações de imagem nas

Resultados 82
radiografias panorâmicas, representado por uma área de osteólise associada
com área de osteoesclerose. Nas IRM, os dois pacientes exibiram alterações de
sinal. Um paciente apresentou hipersinal nas imagens ponderadas em T2 e na
sequência STIR no lado com exposição óssea (região posterior de mandíbula
lado esquerdo) e no lado oposto (região posterior de mandíbula lado direito) e o
outro apresentou hiposinal nas imagens ponderadas em T1 e hipersinal nas
imagens ponderadas em T2 e na sequência STIR, no lado com exposição óssea
(região posterior de mandíbula lado esquerdo) e também no lado oposto
(FIG.19 e 20).
Nas radiografias panorâmicas, dos 24 pacientes sem áreas de exposição
óssea, oito (33%) apresentaram algum tipo de alteração nas imagens. Dois (7%)
exibiram áreas de osteólise e osteoesclerose, outros dois (7%) apresentaram
áreas de osteólise e quatro (19%) áreas de osteoesclerose. Nos 24 pacientes
que não apresentavam sinais clínicos de osso exposto, 12 (50%) apresentaram
alteração de sinal nas IRM. Destes, cinco (21%), apresentaram alteração de
sinal nas imagens ponderadas em T1, três (12,5%) alteração de sinal nas
imagens ponderadas em T1 e T2 e na sequência STIR e outros quatro (16,5%),
área de alteração de sinal nas imagens ponderadas em T1 e T2.

Resultados 83
Resultados 84
Resultados 85
5.5 Resultados da Comparação entre as Imagens de

Ressonância Magnética e as Radiografias Panorâmicas
Dos 26 pacientes avaliados, 14 (54%) apresentaram alterações de
sinal nas IRM e nove (35%) exibiram alterações nas imagens radiográficas.
Não houve diferença estatisticamente significativa na comparação entre a
proporção das alterações de sinal observadas nas IRM e a proporção das
alterações de imagem observadas nas radiografias panorâmicas (Teste de
McNemar,valor-p:0,125).
Oito (31%) casos exibiram alteração nas IRM e nas radiografias
panorâmicas. Seis (23%) pacientes apresentaram alteração de sinal
somente nas IRM e um (4%) somente na radiografia panorâmica. Onze
(42%) pacientes não exibiram alteração em nenhum dos dois exames
(GRÁF 4) (FIG.21, 22, 23 e 24).
23%
42% (n=6)
(n=11)
31%
4%
(n=8)
(n=1)
Presença de alteração somente nas IRM

Presença de alteração nas IRM e nas radiografias panorâmicas
Presença de alteração somente nas radiografias Panorâmicas
Ausência de alteração
Gráfico 4 :Distribuição das alterações de imagem observadas nas radiografias panorâmicas e nas IRM
Resultados 86
Nos casos em que foram observadas alterações de imagem nos dois
exames (RM e radiografias panorâmicas), a localização das alterações foi
equivalente, sendo a região posterior de mandíbula a mais comumente
encontrada. Destes casos, em dois, as alterações de imagem em região de
maxila observadas nas radiografias panorâmicas não foram evidenciadas
nas suas respectivas IRM, coincidindo somente as alterações observadas
em região posterior de mandíbula e em um caso, na IRM foi evidenciada
uma alteração de sinal em região posterior de mandíbula e na respectiva
radiografia, uma alteração de imagem na região posterior de maxila. Os tipos
de alteração evidenciados nas IRM e radiografias panorâmicas, bem como
as suas localizações estão descritos no Apêndice 2.

Resultados 87
Resultados 88
Resultados 89
Resultados 90
Resultados 91
5.6 Resultados da Comparação entre a Análise Sérica de CTX
e a Imagem de Ressonância Magnética
Na comparação entre a análise dos níveis séricos de CTX e as IRM,
não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre as variáveis,
tanto no grupo com presença de alteração de sinal, quanto no grupo sem
alteração de sinal (Teste de Mann-Whitney U=55,5; valor-p= 0, 145).
Dos 14 pacientes que apresentaram alterações de sinal nas IRM,
observamos que cinco (36%) apresentaram níveis séricos de CTX abaixo de
100 pg/mL, quatro (28%) níveis séricos entre 100 e 150pg/mL e os cinco (36%)
restantes, valores acima de 150 pg/mL. Dos 12 pacientes que não
apresentaram alteração de sinal nas IRM, dois (17%) exibiram valores de CTX
abaixo de 100 pg/mL, três (25%) mostraram valores entre 100 e 150 pg/mL e
sete (58%), níveis acima de 150 pg/mL.
5.7 Resultados da Comparação entre a Análise Sérica de CTX e

Radiografias Panorâmicas
Os valores dos níveis séricos de CTX não mostraram diferença
estatisticamente significativa com as radiografias panorâmicas tanto no grupo
com alteração de imagem quanto no grupo sem evidência de alteração (Teste
de Mann-Whitney:U=54; valor-p=0, 241).

Resultados 92
Nos nove pacientes que apresentaram alterações de imagem na
radiografia panorâmica, quatro (45%) exibiram valores de CTX abaixo de100
pg/mL, dois (22%) apresentaram valores entre 100 e 150 pg/mL e três (33%)
apresentaram valores acima dos 150 pg/mL. Dos 17 pacientes com exame
radiográfico normal, dois (12%) mostraram valores de CTX abaixo de100
pg/mL,seis (35%) valores entre 100 e 150 pg/mL e nove (53%) exibiram valores
acima dos 150 pg/mL.
5.8 Resultados da Comparação entre os Níveis Séricos de CTX
e Dados Clínicos
Não houve diferença estatisticamente significativa entre as categorias de
CTX em relação a tempo de uso de bifosfonatos (Teste de Kruskal-Wallis:
H = 0,162; g.l. = 2; valor-p = 0,922).
O tempo médio de uso de bifosfonato dos pacientes que apresentaram
níveis séricos de CTX abaixo de 100 pg/mL (n=7) foi de 42,3 meses, variando
de seis a 62 meses (d.p.=20,21). Os pacientes (n=7) que se encontraram na
faixa entre 100 e 150 pg/mL apresentaram um tempo médio de uso do
bifosfonato de 50 meses, variando de cinco a 126 meses (d.p.=41,70). Os 12
pacientes restantes que exibiram níveis séricos de CTX acima de 150 pg/mL
apresentaram tempo médio de 50,9 meses, variando de seis a 126 meses
(d.p.=35,31) (TAB.5).
Resultados 93
Tabela 5: Valores médios do tempo de uso do bifosfonato de acordo com as categorias de níveis séricos
de CTX.
Tempo de uso (em meses)
Categorias de CTX média
n d.p. (*) mínimo máximo Mediana i.i.q. (*)
Abaixo de 100pg/mL 42,3
7 20,21 6 62 48 18
De 100 até 150pg/mL 50,0
7 41,70 5 126 36 48
Acima de 150pg/mL 50,9
12 35,31 6 126 50,5 42
(*) – d.p.: desvio padrão; i.i.q.: intervalo interquartílico com base nas juntas de Tukey
Na comparação entre os níveis séricos de CTX com a presença ou
ausência de osso exposto, não houve evidência de diferença estatisticamente
significativa entre as variáveis (Teste de Mann-Whitney: U = 34,5; valor-p = 1).
Nos dois pacientes com presença de osso exposto, o valor médio dos níveis
séricos de CTX foi de 167,8 pg/mL (d.p= 10,96), enquanto nos 24 pacientes
sem exposição óssea o valor médio foi de 170 pg/mL, variando entre 40 pg/mL
e 566 pg/mL (d.p.= 112,372) (TAB. 6).
Tabela 6: Valores médios dos níveis séricos de CTX de acordo a presença ou ausência de osso exposto
CTX (pg/mL)
Osso exposto média
n d.p. (*) mínimo máximo Mediana i.i.q. (*)
Sim 167,8
3 10,96 160 175,5 167,7 -
Não 23
170 112,372 40 566 125 145,5
6 DISCUSSÃO
Apesar de haver poucos trabalhos no Brasil sobre a prevalência da
osteoporose e osteopenia, estima-se que 30% das mulheres da população brasileira
que estão no climatério venham a desenvolvê-la. (MOREIRA  CARVALHO, 2001)
Devido ao envelhecimento da população brasileira e mundial, este número deverá
aumentar consideravelmente. Por este motivo, o tratamento com agentes
antirreabsortivos ósseos, como os bifosfonatos, principalmente os orais, tende a
crescer, assim como a prevalência de seus efeitos colaterais, incluindo a OAB.
Sendo assim, estudos que investiguem a presença de alterações ósseas antes da
possível evidência clínica da OAB, como realizado neste presente trabalho, são de
extrema importância para a avaliação do risco de desenvolvimento e prevenção da
doença clínica.
A osteoporose e a osteopenia são doenças do metabolismo ósseo que
acometem principalmente mulheres na pós-menopausa e homens após 65 anos de
idade. (SIZINIO  HEBERT, 2007) Em nosso estudo, as mulheres representaram a
maioria, com 92% dos casos e a média de idade foi de 65,6 anos.
Discussão 95
O medicamento utilizado pela maioria dos pacientes do presente trabalho foi o
alendronato de sódio, 70 mg (62% dos casos), provavelmente pelo fato de este ter
se tornado mais popular, já que foi o primeiro lançado no mercado (década de 90)
para tratamento da osteoporose. (ASSAEL et al., 2009) Observamos em cinco casos
a troca da medicação do alendronato para o risendronato de sódio 35 mg. De acordo
com o relato dos médicos assistentes dos pacientes, a troca ocorreu porque os
exames de densidometria óssea não haviam mostrado o ganho de massa óssea
esperado com o uso do alendronato. O risendronato de sódio possui potencial de
ação mais elevado do que o alendronato de sódio devido ao seu maior poder de
inibição da enzima FPPS, levando à maior inibição da função osteoclástica,
enquanto o alendronato possui maior afinidade à hidroxiapatita óssea, exercendo
melhor função de inibidora do turnover ósseo. (RUSSEL et al., 2008)
Apesar das pequenas diferenças entre as propriedades físico-químicas destes
dois compostos, acreditamos que o fato de o alendronato de sódio ter sido o
bifosfonato mais utilizado pelos pacientes que apresentaram alteração de imagem
nas radiografias panorâmicas e nas IRM, assim como os dois pacientes que
apresentaram lesões clínicas compatíveis com OAB, ocorreu por esta droga ter sido
a mais utilizada pela amostra, além de ter apresentado maior tempo médio de uso
do que o risendronato, 51,8 meses contra 14,2 meses.
De acordo com inúmeros relatos na literatura, o risco de desenvolvimento da
OAB em pacientes fazendo uso de bifosfonatos orais aumenta significativamente
quando o tratamento com estas drogas ultrapassa três ou quatro anos. (MARX et al.,
2005; RUGGIERO et al., 2004; CHENG et al., 2005; WOO et al., 2006; LO et al.,
Discussão 96
2010) Em nosso estudo, dos dois pacientes que desenvolveram lesões compatíveis
com OAB, um fazia uso de bifosfonato oral há mais de três anos e outro utilizava a
medicação há apenas seis meses.
Dos pacientes que apresentavam alterações nas IRM, o tempo médio de uso
do bifosfonato de 48,4 meses foi equivalente ao relatado na literatura para pacientes
com lesões clínicas. (MARX et al., 2005; RUGGIERO et al., 2004; CHENG et al.,
2005; WOO et al., 2006; LO et al., 2010) Entretanto, uma vez que a maioria dos
pacientes não possuía diagnóstico clínico de OAB, seria esperado um tempo médio
de uso do bifosfonato menor do que o encontrado, já que as alterações observadas,
supostamente subclínicas, precederiam um quadro de exposição óssea na cavidade
oral.
O fato de o tempo médio de uso do bifosfonato em pacientes com alterações
de sinal nas IRM ter sido ligeiramente superior ao tempo médio dos pacientes com
alteração nas radiografias panorâmicas (38,7 meses), apesar de não ter sido
estatisticamente significativo, ocorreu porque um paciente que tomava bifosfonato
há 24 meses exibiu imagens alteradas na sua respectiva radiografia e não
apresentou alteração na IRM. Era de se esperar, como a IRM apresenta melhor
capacidade de avaliação da medular óssea, que os pacientes com alteração no sinal
nas IRM apresentassem tempo médio de uso do bifosfonato menor do que o que
aqueles pacientes com alterações nas radiografias panorâmicas.
A presença de algumas co-morbidades, como diabetes e outras doenças e
fatores ligados ao estilo de vida, como obesidade e tabagismo, que comprometem a

Discussão 97
resposta imune, o metabolismo celular, o suprimento sanguíneo e,
consequentemente, a oxigenação tecidual, além do uso de alguns medicamentos,
como corticosteróides e quimioterápicos, parecem estar diretamente relacionados
com a patogênese da OAB. (HAMADA et al., 2007; KHAMAISI et al., 2007; WESSEL
et al., 2008) Em nosso estudo, dos dois pacientes com lesões clínicas compatíveis
com OAB, um paciente apresentava HAS, fazendo uso de medicamento para
controle, e o outro não relatou co-morbidades. Como a HAS é uma doença
relativamente comum na população geral, é provável que a presença da OAB
concomitantemente com esta doença tenha sido apenas uma coincidência. Além
disso, o paciente estava com a doença controlada. Mais estudos com grande
número de pacientes são necessários para avaliar se existe realmente uma
correlação entre estas duas doenças.
A presença de co-morbidades não pareceu estar relacionada com existência de
alteração de imagem nas radiografias panorâmicas e IRM em pacientes que não
apresentavam exposição óssea. Muitos pacientes que não apresentaram alterações
nos exames de imagem e também não possuíam lesões clínicas compatíveis com
OAB possuíam algum tipo de co-morbidade. Ainda não existem na literatura estudos
que tenham correlacionado a presença de fatores sistêmicos de risco, como as co-
morbidades, em pacientes fazendo uso de bifosfonatos para osteoporose e
osteopenia com alterações em exames imaginológicos, antes do aparecimento das
lesões clínicas.
Trauma local e cirurgias odontológicas com envolvimento ósseo são os
principais fatores locais de risco para desenvolvimento da OAB. A presença de tórus

Discussão 98
e exostoses, bem como o uso de próteses parciais e totais removíveis facilitam a
ocorrência de trauma nos ossos maxilares e, portanto, podem facilitar a instalação
da doença. (MARX et al., 2003; FANTASIA et al., 2009; CHENG et al., 2005;
YAROM et al., 2010) Dos 23 pacientes em que não observamos áreas de osso
exposto no exame físico intraoral, em 10 notamos a presença de alguns fatores
locais de risco que poderiam desencadear o aparecimento das lesões, como a
presença de tórus e exostoses mandibulares, próteses parciais e totais removíveis.
Entretanto, dos dois pacientes que possuíam áreas de osso exposto, apenas um
apresentou área de tórus mandibular e no local da exposição óssea e nenhum dos
dois faziam uso de próteses parciais removíveis. Nos pacientes sem alteração nos
exames de imagem e sem lesões clínicas, muitos apresentavam algum dos fatores
de risco. Os exames de imagem (radiografias panorâmicas e IRM) não mostraram
relação entre as alterações de imagem encontradas e a presença de fatores locais
de risco. Assim como no caso dos fatores sistêmicos de risco para OAB, ainda não
existe na literatura nenhum trabalho que tenha correlacionado a presença de fatores
locais de risco com presença de alterações em exames imaginológicos.
O sítio de localização preferencial das lesões osteonecróticas induzidas por
bisfosfonatos orais é a região posterior da mandíbula, na face lingual. (MARX et
al.,2007; YAROM et al., 2007; ASSAEL, 2009; YAROM et al., 2010) Similarmente,
no presente estudo, os dois pacientes que apresentavam áreas de osso exposto
exibiram lesão localizada na face lingual de mandíbula, na região do dente 36. Um
paciente se enquadrou no estágio I de Ruggiero, com presença de exposição óssea
sem dor e sem sinais clínicos de infecção e o outro no estágio II, com evidência de
infecção e dor relacionados à exposição óssea. (RUGGIERO et al., 2009)

Discussão 99
Apesar de o diagnóstico da OAB ser essencialmente clínico, os exames de
imagem são importantes auxiliares diagnósticos para inúmeras doenças, inclusive
para a OAB. (PHAL et al., 2007) Entretanto, a escolha do melhor exame de imagem,
principalmente na detecção de lesões iniciais ou até mesmo subclínicas ainda é
bastante controversa.(CHIANDUSSI et al., 2006; PHAL et al., 2007; ARCE et al.,
2009; STOCKMAN et al., 2009) Além disso, ainda existem poucos estudos na
literatura abordando as alterações de imagem observadas em pacientes fazendo
uso de bifosfonatos com ou sem lesões clínicas de osteonecrose.
PHAL et al. (2007) relataram que as imagens encontradas nas radiografias
panorâmicas de pacientes com OAB incluem principalmente áreas de
osteoesclerose, apesar de áreas de osteólise, formação de sequestros ósseos,
aumento do espaço destinado ao ligamento periodontal, também possam ser
observadas. MARX et al. (2005) relataram, em seu estudo com 119 pacientes
portadores de OAB, que a principal imagem radiográfica encontrada e relacionada
às lesões clínicas foi a osteólise, em alguns casos associada a áreas de
osteoesclerose. Segundo ARCE et al. (2009), as imagens radiográficas de pacientes
com lesões clínicas compatíveis com OAB revela a presença de áreas de
osteoesclerose associada a espessamento da lâmina dura no local da lesões. Para
TREISTER et al. (2009), a frequência e a consistência destes achados radiográficos
e ainda a sua relação com os achados clínicos permanece incerta. Em nosso estudo,
os achados radiográficos de osteólise e osteoesclerose foram similares aos de
outros trabalhos. (PHAL et al., 2007; MARX et al., 2005) É importante ressaltar,
porém, que o nosso estudo diferencia-se dos anteriormente citados, pois a grande
maioria dos nossos casos era de pacientes sem lesões clínicas de OAB.
Discussão 100
A maioria dos autores não considera a radiografia panorâmica como um bom
exame de imagem para detecção de lesões iniciais de OAB. (MARX et al., 2005;
CHIANDUSSI et al., 2006; PHAL et al., 2007) Para HUTCHINSON et al. (2010), as
alterações radiográficas iniciais da OAB são muito inespecíficas e há a necessidade
de mais estudos para investigar a relação destas imagens com a doença. No
entanto, RAJE et al. (2008) identificaram alterações de imagem nos ossos maxilares,
utilizando radiografias panorâmicas, em pacientes com OAB inclusive em outros em
locais onde não havia exposição óssea. Em nosso estudo, identificamos alterações
na imagem radiográfica em oito pacientes que não possuíam lesões clínicas de
OAB, representadas por áreas de osteólise e osteoesclerose não-adjacentes,
principalmente na região posterior de mandíbula, local preferencial para ocorrência
desta lesão, sugerindo que seria possível a identificação de lesões subclínicas
através deste exame. Dos dois pacientes com lesões clínicas, não evidenciamos nas
radiografias panorâmicas alterações de imagem em locais onde não havia exposição
óssea.
Devemos levar em consideração que áreas de osteoesclerose idiopática são
comumente observadas em radiografias de rotina e alterações no trabeculado ósseo
podem ser confundidas com pequenas áreas de osteólise. Sendo assim, não
podemos afirmar que as alterações nas radiografias panorâmicas encontradas em
nosso estudo sejam realmente relacionadas à OAB. Seria necessário, para isso,
comparação com imagens anteriores ao início do tratamento com bifosfonato por
estes pacientes, bem como um acompanhamento a longo prazo.

Discussão 101
Com relação às IRM, existem opiniões um pouco controversas entre os
autores. Para BEDGONI et al. (2008) e FERRER et al. (2008), a IRM representa um
exame capaz de identificar alterações de imagem que poderiam representar o início
de um processo de desenvolvimento da OAB, antes da exposição óssea na
cavidade oral (doença subclínica). No entanto, para CHIANDUSSI et al. (2006), a
IRM é um exame útil para a avaliação da extensão das lesões relacionadas à OAB e
somente a cintilografia óssea seria o exame capaz de detectar lesões em estágio
inicial. STOCKMAN et al. (2009) relataram que, apesar da IRM ser um exame
superior às radiografias panorâmicas no que diz respeito à identificação destas
lesões, esta técnica ainda apresenta problemas quanto à avaliação da extensão
destas.
Em nosso estudo, a opção em realizar a investigação das alterações de
imagem dos ossos maxilares em pacientes fazendo uso de bifosfonatos através da
IRM, se deve ao fato de a IRM ser um exame utilizado na ortopedia como padrão-
ouro na detecção de lesões relacionadas à osteonecrose em ossos longos. (SAINI
 SAIFUDDIN, 2004; ARCE et al., 2009) Para UNGER et al. (1988), a IRM é um
exame capaz de identificar mudanças na medula óssea associadas à edema e
inflamação, resultando em acúmulo de água, substituindo a medula óssea normal.
Essas alterações são representadas por hiposinal nas imagens ponderadas em T1 e
hipersinal nas imagens ponderadas em T2 e na técnica STIR. Quando a necrose
está presente, um hiposinal em T1, T2 e STIR é visualizado, representando
ausência total de água no interior da medula óssea.

Discussão 102
Em nosso estudo, das 14 IRM com alterações de sinal, somente em quatro
casos observamos alterações em todas as imagens (T1, T2 e STIR). Acreditamos
que, mesmo nos casos dos pacientes sem lesões clínicas em que foram
evidenciadas alterações em uma ou duas sequências apenas, as imagens
encontradas possam representar indícios de um início do processo de OAB,
provavelmente em uma fase subclínica.
BEDOGNI et al. (2008) investigaram, através do exame físico extra e intraoral,
histopatológico e imaginológico (radiografias panorâmicas, TC e IRM), 11 pacientes
com estágio avançado de osteonecrose dos ossos maxilares associada ao uso de
bifosfonatos intravenosos. Eles observaram que a doença se estende além dos
limites da exposição óssea na cavidade oral e que os exames histopatológicos
estavam bem correlacionados com as imagens observadas na TC e IRM, que
representam os exames de escolha para avaliação da OAB. Eles concluíram que a
IRM apresenta um valor especial em avaliar e caracterizar não somente a fase
clínica, mas também subclínica da doença.
Nas IRM, BEDOGNI et al. (2008) observaram na doença clínica, baixa
captação de sinal em T1 e T2 relativamente baixa em STIR, sugerindo baixa
concentração de água, o que se correlacionou histopatologicamente com áreas de
osteonecrose. Na doença subclínica, a IRM mostrou baixa captação de sinal em T1
e alta captação de sinal em T2 e em STIR, sugerindo alta concentração de água, o
que foi histopatologicamente compatível com osteomielite. (BEDGONI et al. 2008)
Nossa comparação com o estudo de BEDOGNI et al. (2008) somente pôde ser feita
com relação à análise das imagens, uma vez que não seria apropriado, em nossa
Discussão 103
opinião, realizar a retirada de fragmentos ósseos para análise histopatológica, em
pacientes fazendo uso de bifosfonatos.
Nos 12 pacientes sem osso exposto, mas com alterações de sinal nas IRM,
dois casos foram compatíveis com os relatos de BEDOGNI et al. (2008),
apresentando hiposinal em T1 e hipersinal em T2 e STIR, o que seria sugestivo de
osteomielite, podendo-se caracterizar uma fase subclínica da OAB. Quatro casos
exibiram hiposinal em T1 em hipersinal em T2, não sendo visualizada alteração de
sinal em STIR. Entretanto, outro paciente exibiu resultados opostos, ou seja,
hiposinal em T1, T2 e STIR o que, segundo estes autores, estaria relacionado com
osteonecrose clínica, ou seja, área de exposição óssea. Os outros cinco pacientes
exibiram hiposinal apenas em T1. Em todos esses casos, apesar de algumas
discordâncias com os autores, acreditamos que essas alterações possivelmente se
tratam de um processo de osteonecrose subclínica.
Nos casos dos dois pacientes com osso exposto, não encontramos as
alterações de imagem que sugerem BEDOGNI et al. (2008), ou seja, hiposinal em
T1, T2 e STIR. Ao contrário, em um caso observamos hiposinal em T1 e hipersinal
em T2 e STIR, o que, segundo estes autores, seria compatível com osteomielite em
áreas de osso não-exposto. No outro caso, observamos hipersinal em T2 e STIR,
também sugestivo, segundo BEDOGNI et al. (2008), de osteomielite. Em T1
nenhuma alteração foi encontrada.
SAINI  SAFUDDIN (2004) relataram que as alterações de sinal observadas
em áreas de osteonecrose nos ossos longos são idênticas às observadas os ossos

Discussão 104
da face, ou seja, hiposinal em T1, T2 e STIR. Em áreas de osso ainda viável, mas
com inflamação, em T1 observa-se área de hiposinal e em T2 e STIR, áreas de
hipersinal. Porém, ao contrário de nosso estudo, estes autores não fizeram relação
destas alterações com a presença ou ausência de áreas de exposição óssea em
cavidade oral, por se tratar de um estudo retrospectivo de avaliação de imagens.
Nossos resultados foram similares àqueles encontrados por FERRER et al.
(2008) que investigaram, através da IRM, a presença de alterações ósseas em
áreas clinicamente livres de doença, em pacientes com lesões clínicas de OAB.
Neste presente estudo, entretanto, investigamos a possível presença de alterações
ósseas em pacientes que fazem uso de bifosfonatos, mas que não apresentam
nenhuma evidência de doença clínica. Nos dois pacientes em que encontramos
áreas de osso exposto, evidenciamos alterações de sinal sugestivas de
osteonecrose subclínica no lado oposto ao da exposição. Apesar das diferentes
metodologias, é relevante a presença de alterações de sinal em áreas de osso não-
exposto encontradas em ambos os estudos.
Mesmo existindo a presença de artefatos metálicos em treze IRM dos
pacientes da amostra, isto não impediu a análise das imagens. Destes casos, sete
foram de pacientes que apresentaram alteração de sinal. Nos outros seis casos, a
IRM não demonstrou nenhuma alteração de sinal. É possível que, na inexistência de
artefatos metálicos nestes exames, o radiologista pudesse ter evidenciado a
presença de mais alterações de sinal, principalmente em região de maxila onde
houve o maior número de interferências. Em nenhum dos estudos com RM relatados
na literatura, comentou-se a respeito da presença de artefatos decorrentes de

Discussão 105
materiais metálicos, como restaurações, próteses parciais fixas e implantes
odontológicos, como um fator de interferência na análise dos resultados das IRM, o
que gera estranheza, uma vez que é muito comum encontrarmos estes tipos de
tratamentos odontológicos na população em geral.
Quando comparamos os resultados obtidos com relação à existência de
alterações de imagem entre as IRM e as radiografias panorâmicas, verificamos que
mais alterações puderam ser visualizadas com a IRM do que com as radiografias.
Nos 14 pacientes com alteração de sinal nas IRM, em apenas oito casos essas
alterações foram evidenciadas também nas radiografias panorâmicas. No entanto,
em um paciente, a alteração de imagem observada na radiografia panorâmica não
foi observada pelo radiologista na IRM. Todos os pacientes com presença de osso
exposto apresentaram alterações de sinal nas IRM, inclusive em locais onde não
havia lesões clínicas de OAB. Todavia, nas radiografias panorâmicas, dos dois
pacientes com áreas de exposição, apenas um apresentou alteração de imagem e
somente no local da exposição óssea. Estes dados estão de acordo com os relatos
de STOCKMAN et al. (2009), PHAL et al. (2007) e CHIANDUSSI et al. (2006) que
relatam que a radiografia panorâmica é um exame limitado quanto à detecção de
lesões iniciais de OAB. Algumas características atribuídas à RM, como a capacidade
de fornecer imagens tridimensionais e permitir a observação de alterações na
medula óssea (CHIANDUSSI et al., 2006; BIANCHI et al., 2007; ARCE et al., 2009),
explicam para o fato de a IRM ter evidenciado mais alterações que as radiografias
panorâmicas, mesmo não havendo uma diferença estatisticamente significativa entre
estes.
Discussão 106
Apesar da superioridade numérica dos achados observados nas IRM quando
comparados às radiografias panorâmicas, algumas lesões observadas nas IRM
eram muito incipientes e geraram dúvidas no radiologista durante a sua análise,
porém, mesmo assim, houve confirmação dos resultados nos dois tempos das
avaliações. Em quase todos os relatos na literatura (CHIANDUSSI et al., 2006;
BEDOGNI et al., 2008; FERRER et al., 2008; STOCKMAN et al., 2008; ARCE et al. ,
2009), a investigação de alterações nos exames de imagem (radiografias, TC,
cintilografias ósseas e RM) foi feita em pacientes com lesões clínicas compatíveis
com OAB e, mesmo nestes, quando encontradas alterações subclínicas, estas não
eram tão incipientes quanto no presente estudo.
Investigar riscos de exposição óssea em pacientes fazendo uso de
bifosfonatos, através de exames laboratoriais, como a análise dos níveis séricos de
CTX, pode ser muito útil para avaliar pacientes que serão submetidos a
procedimentos odontológicos cirúrgicos com envolvimento ósseo. (MARX et al.,
2007). Uma de nossas hipóteses relatava que existia correlação entre as alterações
ósseas (clínicas e imaginológicas) encontradas e os níveis séricos de CTX dos
pacientes da nossa amostra. Todavia, no presente estudo, somente sete pacientes
mostraram valores abaixo de 100 pg/mL, sugerindo risco alto de exposição óssea e
nenhum paciente com exposição óssea se enquadrou neste grupo. Portanto, os
dados deste presente estudo relacionando os níveis séricos de CTX com a presença
de osso exposto não foram similares aos relatos de MARX et al. (2007). Com
relação à análise dos níveis séricos de CTX em pacientes com ausência de osso
exposto realizados em nosso estudo, não foi possível comparar com os estudos
destes autores, pois estes não analisaram os níveis de CTX em pacientes sem OAB
Discussão 107
e fazendo uso de bifosfonatos. Tal fato foi duramente criticado por DODSON (2010),
pois ele acredita haver necessidade de comparação dos níveis séricos de CTX entre
pacientes com OAB e pacientes sem lesões e fazendo uso da medicação.
Em um recente estudo realizado por LAZAROVICI et al. (2010), 78 pacientes
fazendo uso de bifosfonatos foram submetidos a exames sorológicos, antes da
realização de cirurgias ósseas odontológicas para verificação de níveis séricos de
CTX e, diferentemente do nosso estudo, também foram avaliados níveis de
fosfatase alcalina e PTH. Os autores verificaram que os valores médios de CTX em
pacientes que faziam uso de bifosfonatos para tratamento de osteoporose e
osteopenia e que desenvolveram OAB após o procedimento cirúrgico foi de 242
pg/mL, variando de 150 a 450 pg/mL, e naqueles que não apresentaram OAB o
valor médio foi de 339 pg/mL, variando de 120 a 1.300 pg/mL. Com estes dados, os
autores concluíram que os níveis séricos de CTX não podem ser considerados como
preditores definitivos para o desenvolvimento da OAB, mas que, apesar disto, eles
ainda podem desempenhar um importante papel na avaliação dos riscos de
exposição após procedimentos cirúrgicos.
No presente estudo, os valores médios de CTX dos pacientes com e sem OAB
foram consideravelmente menores que os apresentados por LAZAROVICI et al.
(2010). Entretanto, não é possível no momento, predizermos as chances de os
pacientes sem OAB desenvolverem a doença, uma vez que, não era objetivo do
nosso trabalho, o acompanhamento destes pacientes.

Discussão 108
MARX et al. (2007) relataram que o tempo de uso de bifosfonato é
inversamente proporcional aos valores dos níveis séricos de CTX. Todavia, no
presente estudo, apesar de o tempo médio do uso do bifosfonato em pacientes com
valores de CTX abaixo de 100 pg/mL ter sido numericamente um pouco inferior
comparado com o tempo de uso dos pacientes que tinham valores acima de 100
pg/mL, este resultado não foi considerado estatisticamente significativo.
Em nosso estudo, os valores dos níveis séricos de CTX também não
mostraram correlação estatisticamente significativa com os resultados observados
nos exames de imagem. Nas IRM dos 14 pacientes com alteração de sinal, cinco
apresentarem valores de CTX abaixo de 100 pg/mL e quatro entre 100 e 150 pg/mL,
que segundo MARX et al. (2007), seria um risco alto e moderado de exposição
óssea respectivamente. Resultados similares foram observados na comparação
entre os níveis de CTX e as radiografias panorâmicas, onde dos nove pacientes com
alterações nas imagens, quatro apresentaram níveis séricos de CTX abaixo de 100
pg/mL e dois entre 100 e 150 pg/mL.
No presente estudo, poderíamos esperar, baseando-se nas conclusões de
MARX et al. (2007), que muitos pacientes que se enquadrassem nos grupos de risco
moderado e, principalmente, alto risco de exposição óssea de acordo com o nível
sérico de CTX, exibissem alterações de sinal nos exames de imagem,
principalmente nas IRM, o que não ocorreu. Dois pacientes com valores abaixo de
100 pg/mL e três com valores entre 100 e 150 pg/mL não exibiram nenhum tipo de
alteração. Não existem relatos na literatura, comparando alterações observadas em

Discussão 109
exames de imagem, como as RM e as radiografias panorâmicas, com os valores de
níveis séricos de CTX observados nestes pacientes.
Podemos citar como um fator limitador do nosso trabalho o fato de as
radiografias panorâmicas e algumas RM não terem sido realizadas em um único
local, apesar da nossa indicação. Muitos pacientes, devido à idade, preferiram fazer
seus exames nos locais mais próximos às suas residências e, no caso das
radiografias panorâmicas, alguns pacientes já possuíam exames recentes,
solicitadas pelos seus cirurgiões-dentistas. No entanto, acreditamos que a principal
limitação do presente estudo foi o número relativamente pequeno da nossa amostra.
Um número maior de pacientes seria necessário para confirmar a presença e os
tipos de alterações mais frequentes encontradas nos exames de imagem
relacionadas à OAB. Mais estudos envolvendo outros exames, como as TC e
cintilografias ósseas, também são importantes para a determinação do melhor
exame imaginológico para o diagnóstico das lesões, em especial, as subclínicas.
Com este trabalho, podemos apenas sugerir que as alterações encontradas
nas radiografias e nas IRM dos pacientes sem lesões clínicas de osteonecrose
poderiam ser representativas de osteonecrose subclínica. Mais trabalhos são
necessários, incluindo acompanhamento destes pacientes através de investigação
clínica e imaginológica, assim como a inclusão de um grupo de pacientes que não
fazem uso de bifosfonatos e que não tenham lesões clínicas de osteonecrose. Seria
também interessante, uma análise comparativa entre as imagens observadas nas
radiografias panorâmicas e RM antes e após o início do tratamento com o
bifosfonato.
Discussão 110
Um problema encontrado em nosso estudo foi a dificuldade de conscientização
da maioria dos pacientes e inclusive de seus cirurgiões-dentistas quanto à
relevância deste trabalho. Muitos pacientes, por não apresentarem lesões clínicas,
mostraram certa resistência em realizar o exame de RM, ocorrendo inclusive
algumas desistências durante o processo de seleção da amostra. Uma divulgação
maior da doença, bem como as suas consequências, é necessária para a realização
de futuros trabalhos de pesquisa envolvendo pacientes.

7 CONCLUSÕES
De acordo com a metodologia e os resultados da referida pesquisa, podemos
concluir que:
1. A maioria dos pacientes com osteoporose ou osteopenia em uso de bifosfonatos
está representada nesta amostra por mulheres com idade média de 65 anos, sendo
o Alendronato de sódio o bifosfonato mais utilizado e a localização preferencial das
lesões relacionadas à osteonecrose dos ossos maxilares associada ao uso de
bifosfonatos orais, a face lingual da região posterior de mandíbula.
2. A radiografia panorâmica não consegue evidenciar alterações ósseas iniciais em
todos os pacientes com lesões clínicas de osteonecrose dos ossos maxilares
associada ao uso de bifosfonatos.
3. Apesar de não ser específico, pacientes em uso de bifosfonatos sem evidência
clínica de osteonecrose dos ossos maxilares podem apresentar alterações ósseas

Conclusões 112
evidenciadas nas radiografias panorâmicas, incluindo áreas de osteólise e
osteoesclerose.
4. Pacientes com osteonecrose clínica associada ao uso de bifosfonatos, mesmo em
estágios iniciais, apresentam alterações ósseas que podem ser identificadas através
da imagem de ressonância magnética.
5. A maioria dos pacientes em uso de bifosfonatos sem lesões clínicas de
osteonecrose dos ossos maxilares apresenta alterações na imagem de ressonância
magnética sugestivas de lesões subclínicas.
6. Apesar de a ressonância magnética ter mostrado maior número de alterações
ósseas do que a radiografia panorâmica em pacientes em uso de bifosfonato, com
evidência clínica ou não de osteonecrose, não houve diferença estatisticamente
significativa entre estes dois exames Imaginológicos.
7. A maioria dos pacientes com osteoporose ou osteopenia em uso de bifosfonato
que apresenta alterações nos exames Imaginológicos, incluindo aqueles com
alterações clínicas e supostamente subclínicas, faz uso de Alendronato de sódio.
8. A presença de fatores sistêmicos e locais de risco não exerceu influência nas
alterações de imagem observadas nas radiografias panorâmicas e nas ressonâncias
magnéticas dos pacientes da amostra.

Conclusões 113
9. Os níveis séricos do telopeptídeo c-terminal não parecem ter relação com a
presença de alterações de imagem observadas nas radiografias panorâmicas e na
ressonância magnética. Não parece haver relação dos níveis séricos de telopeptídeo
c-terminal com o tempo de uso de bifosfonato e a presença de osteonecrose
associada ao uso de bifosfonatos.

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Tempo
Uso de
Paciente Sexo Idade Doença Bifosfonato de uso Co-morbidade Outras drogas Exame Físico
corticóide
(em meses)
1 F 65 Osteoporose Alendronato 126 - - Osso exposto
Dados Demográficos e Clínicos dos Pacientes da Amostra

Cardiopatia Carvedilol
2 F 65 Osteoporose Alendronato 60 -
Hipertensão arterial Indapamida
3 F 46 Osteoporose Alendronato 72 - -
4 F 60 Osteoporose Risendronato 5 - -
Hiperglicemia Captopril
5 F 70 Osteopenia Alendronato 60 - Prótese removível
Hipertensão arterial Metformina
Alendronato
6 F 76 Osteoporose 126 - - Cálcio Exostose, prótese removível
Risendronato
Alendronato
7 F 69 Osteoporose 48 - -
Risendronato
Alendronato
8 F 76 Osteoporose 62 - - Cálcio
Risendronato
Alendronato
APÊNDICE 1
9 F 56 Osteoporose 66 Hipotireoidismo - Levotiroxina Exostose, prótese removível
Risendronato
10 F 60 Osteoporose Risendronato 12 - - Cálcio
11 F 48 Osteoporose Risendronato 24 Hipertensão arterial - Captopril Exostose
12 F 63 Osteopenia Risendronato 6 - - Cálcio
13 F 62 Osteoporose Alendronato 48 Diabete Melito - Gliclazida
14 F 68 Osteoporose Risendronato 24 Cardiopatia - Clopidogrel
15 F 83 Osteoporose Alendronato 48 Hipertensão arterial - Atenolol Prótese removível

16 F 56 Osteoporose Alendronato 24 Hipertensão arterial - Inalapril Prótese removível
17 F 74 Osteopenia Alendronato 36 - -
18 F 66 Osteoporose Alendronato 48 Hipertensão arterial - Atenolol
19 F 69 Osteoporose Alendronato 60 - - Prótese removível
Alendronato
20 F 68 Osteoporose 53 - - Exostose
Risendronato
21 F 69 Osteopenia Alendronato 24 - - Prótese removível
Ácido Acetilsalicílico
22 F 76 Osteoporose Alendronato 72 Doença circulatória - Diosmina Prótese removível
23 F 86 Osteoporose Alendronato 96 Colite ulcerativa Sim (Prednisona) -

24 M 61 Osteopenia Alendronato 6 Hipertensão arterial - Hidroclorotiazida Osso exposto, exostose
25 M 58 Osteopenia Alendronato 18 - -
Apêndice 125
26 F 57 Osteopenia Alendronato 30 - -
Paciente IRM Radiografias Panorâmicas
1 Hipersinal em T2 e STIR (Md lado D e E) -
Hiposinal em T1, hipersinal em T2 e STIR (Md lado D)
Dados Imaginológicos dos Pacientes da Amostra

2 -
6 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 (Md lado E) Osteólise em Md lado E , osteoesclerose em Max D
7 Hiposinal em T1 (Md lado D) -

10 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 (Max D e E) Osteólise em Md lado E, osteoesclerose em Max D
11 - Osteólise em Max e Md lado E
APÊNDICE 2
12 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 e STIR (Md lado D) Osteoesclerose emMax E e Md lado E
13 Hiposinal em T1 (Md lado D) Osteoesclerose em Md lado D
15 Hiposinal em T1 (Md lado D) Osteólise em Max E
18 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 (Md lado D) Osteoesclerose em Md lado D

24 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 e STIR (Md lado D eE) Osteólise e osteoesclerose em Md lado E
25 Hiposinal em T1, hiposinal em T2 e STIR (Md lado D) -

26 Hiposinal em T1, hipersinal em T2 (Md lado D) Osteoesclerose em Md lado D e E
Md= mandíbula; Max= maxila; D= direito; E= esquerdo
Apêndice 126
Apêndice 127
APÊNDICE 3
Ficha de Anamnese Direcionada aos Pacientes da Amostra
Nome:____________________________ Sexo: ( ) F ()M
End: ______________________________ Tel:____________
Data de Nascimento:____________ Cor: ( ) Br ( ) Pr ( ) Pd
Estado civil:__________ Nacionalidade:____________
Possui osteoporose ou osteopenia?_________________
Tipo de Bifosfonato utilizado:___________________ Tempo de uso:________________
No momento, está fazendo uso desta medicação?__________
Possui alguma outra doença?___________ Qual?_________________
Caso positivo, está em tratamento?______________
Qual medicação utilizada?_____________________________________
Após o início do tratamento com o bifosfonato, notou algo diferente em sua boca? O quê?
___________________________________________________________
Possui algum tipo de prótese removível em sua boca?__________________________
Realizou algum tipo de cirurgia odontológica após o início do tratamento com bifosfonato?__________
Ocorreu algum problema?____________________

Figura 21: A) IRM da paciente 9 exibindo hiposinal em T1 em região de mandíbula lado direito (seta branca) B) Radiografia panorâmica da mesma paciente, sem
alterações.
Resultados 87
A B
Figura 22: A) IRM da paciente 17 exibindo hiposinal em T1 em região de mandíbula lado direito (seta branca) B) radiografia panorâmica da mesma paciente, sem
alterações.
Resultados 88
A B
Figura 23: A) IRM da paciente 26 exibindo hipersinal em T2 em região de mandíbula lado direito (seta branca). B) Radiografia panorâmica da mesma paciente exibindo área
de osteoesclerose em região de molares inferiores lados direito e esquerdo. (setas pretas)
Resultados 89
A B
Figura 24: A) IRM da paciente 12 exibindo hiposinal em T1 em região de mandíbula lado esquerdo. (seta branca). B) Radiografia panorâmica da mesma paciente exibindo área
de osteoesclerose em região de maxila esquerda. (seta preta)
Resultados 90

Universidade Federal Fluminense: Danielle Nobre Lopes

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UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

DANIELLE NOBRE LOPES

AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES OBSERVADAS NOS OSSOS

AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES OBSERVADAS NOS OSSOS

Dissertação apresentada ao programa de

ORIENTADORA: Karin Soares Gonçalves Cunha

AVALIAÇÃO DAS ALTERAÇÕES OBSERVADAS NOS OSSOS

Dissertação apresentada ao programa de

Aprovado em _____________ de 2010

Profa Dra Adriana Dibo da Cruz (examinadora prévia)

Profa Dra Marília Cantisano

Profa Dra Eliane Pedra Dias

Ao meu marido André, por todo o apoio e incentivo, principalmente nos

para você. Obrigada por todo o seu amor e carinho!

À minha querida orientadora, professora Karin Cunha, que também se tornou

paciência, pelo seu apoio e incentivo e principalmente por acreditar em mim!

Obrigada por tudo!

Ao meu co-orientador, professor Marcelo Daniel, pela sua ajuda, em especial

nas análises das radiografias panorâmicas deste estudo.

ressonâncias magnéticas. Obrigada pela sua disposição e paciência e pelo tempo

Ao professor Licínio Esmeraldo, por sua ajuda essencial na análise estatística

deste trabalho. Ao Luís Geolás pela sua colaboração. Obrigada!

À professora Eliane Pedra Dias, que me acolheu de braços abertos no

programa de pós-graduação em patologia. Obrigada por seus ensinamentos e pela

seu apoio e pelo seu conhecimento. Muito Obrigada!

A todos os professores do departamento de Patologia, pela atenção

dispensada e pelos seus ensinamentos.

A todos os funcionários do departamento de Patologia, em especial Kátia e

querida Araci, pela sua amizade, carinho e paciência.

À Thereza Cristina Fontana, secretaria do programa de pós-graduação em

Patologia, por sempre atender às minhas solicitações com paciência e simpatia!

Obrigada pela sua amizade!

por todo o seu apoio e incentivo!

estaria aqui. Muito obrigada!

Bifosfonatos são drogas usadas no tratamento da hipercalcemia em pacientes com

Palavras-chave: Osteoporose, bifosfonatos, osteonecrose, imagem de ressonância

Bisphosphonates are drugs used to treat hypercalcemia in patients with malignancies

Key words: Osteoporosis, bisphosphonates, osteonecrosis, magnetic resonance

BMP Proteína morfogenética óssea

Figura 1 Desenho esquemático da estrutura e função de um osteoclasto,

Figura 3 Mecanismo de ação dos bifosfonatos. Os aminobifosfonatos

Tabela 1 Dados coletados dos pacientes.................................................... 64

Gráfico 1 Distribuição dos pacientes de acordo com o bifosfonato utilizado.. 69

Figura 6 Radiografia panorâmica da paciente 6 exibindo área de osteólise

Figura 7 Radiografia panorâmica do paciente 26 exibindo área de

Figura 8 Radiografia panorâmica da Paciente 15 exibindo área de osteólise

Figura 12 IRM da paciente 9 exibindo hiposinal em T1 em região posterior

Figura 15 IRM da paciente 10 exibindo área de hiposinal em T1 em região

Figura 16 A) IRM da paciente 18 exibindo leve hipersinal em T2 em região

Figura 17 IRM da paciente 12 exibindo hiposinal em T1 em região posterior

Gráfico 3 Distribuição dos pacientes de acordo com os resultados dos níveis

Gráfico 4 Distribuição das alterações de imagem observadas nas

Figura 22 A) IRM da paciente 17 exibindo hiposinal em T1 em região de

Figura 23 A) IRM da paciente 26 exibindo hipersinal em T2 em região de

Figura 24 A) IRM da paciente 12 exibindo hiposinal em T1 em região de

Tabela 5 Valores médios do tempo de uso do bifosfonato de acordo com as

Bifosfonatos representam um grupo de drogas sintéticas análogas ao

pirosfosfato, que causam inibição da reabsorção óssea, sendo utilizadas no

tratamento da hipercalcemia em pacientes com doenças malignas e metástases

ósseas e também no tratamento de doenças osteometabólicas, como a osteoporose

e a osteopenia. (MERIGO et al.,2006) Sua farmacodinâmica ainda não está

totalmente esclarecida, porém acredita-se que possa estar relacionada com a

inibição da formação e do recrutamento dos osteoclastos,inibição da ativação dos