CLASSICAL CONVERSATIONS BRASIL

CHALLENGE 1

GIOVANNA LAÍS ZORZENONI MELO

Células tronco podem ser usadas em tratamentos curativos para a

Distrofia Muscular tipo cinturas?

São José dos Campos, SP

2021
Introdução

A Distrofia muscular tipo cinturas se tornou um grupo distinto dentre as outras distrofias
musculares em 1954, e desde então pesquisas diversas foram feitas para se alcançar um tratamento
curativo. Existem vários tratamentos em investigação, mas o tratamento com células tronco será
apresentado com mais detalhes.

O primeiro capítulo será destinado para definir os termos “células tronco” e “distrofia
muscular tipo cinturas” uma breve história de como foram descobertos, e suas principais
características; enquanto no segundo capítulo serão apresentados os tratamentos atuais e o
tratamento com células tronco, qual seu procedimento, em que fase ele se encontra e as expectativas
de alguns pesquisadores com relação a ele.
Capítulo 1 Definições de Distrofia muscular tipo cinturas e células tronco

Dada a complexidade e falta de familiaridade com os termos “Células tronco” e “Distrofia

muscular tipo cinturas”, o seguinte capítulo será dedicado para definir esses termos. Na primeira
parte será demonstrado a origem das células tronco, suas funções e tipos. Na segunda parte será
apresentado os detalhes da patologia em questão, seus respectivos subtipos, o que sabemos sobre a
patogênese da doença, e o prognóstico dela.

1.1 CÉLULAS TRONCO

São células indiferenciadas, capazes de dar origem a outros tecidos (cf. Michaelis, 2021) que
todos os seres vivos possuem, durante toda a vida:

“Célula-tronco, uma célula indiferenciada que pode se dividir para produzir

algumas células descendentes que continuam como células-tronco e algumas
células que são destinadas a se diferenciar (tornar-se especializadas). As células-
tronco são uma fonte contínua de células diferenciadas que compõem os tecidos e
órgãos de animais e plantas”
(cf. Slack, 2021)

Como citado no artigo acima algumas células tronco são direcionadas para se tornarem
especializadas em alguma função, se tornando assim outro tipo de células; enquanto outras são
destinadas a permanecerem como células tronco.

As células tronco são divididas em dois grupos principais (Slack,2021):

“Existem dois tipos principais de células-tronco: células-tronco embrionárias

e células-tronco adultas, também chamadas de células-tronco de tecidos.
Células tronco embrionárias são células tronco derivadas da massa celular
interna de um embrião de mamífero em um estágio muito inicial de
desenvolvimento”

A possibilidade do uso clínico de células tronco criou um debate dentro da comunidade

científica, pois para as células troncos embrionárias (hESC, sigla em inglês) serem usadas um feto
de 5 dias precisa ser destruído (King and Perrin, 2014, p.2):

“A primeira linha de hESC foi derivada em 1998, inaugurando um dos debates

mais públicos, animados e intratáveis da ética em pesquisa: o status moral do
 embrião do qual os hESCs são derivados. Para colher hESCs, é necessário
primeiro destruir o embrião pré-implantado de 5 dias de idade.” (King and
Perrin, 2014, p.2)

Mas para os fins desse artigo, esse debate é irrelevante, pois as células troncos usadas no
tratamento são células tronco adultas, do tipo pluripotentes induzidas (iPSC, sigla em inglês), que
são:

“iPSC são derivadas da pele ou de células sanguíneas que foram reprogramadas de

volta a um estado pluripotente semelhante ao embrionário que permite o
desenvolvimento de uma fonte ilimitada de qualquer tipo de célula humana
necessária para fins terapêuticos. (UCLA, 2021)

Essas células tronco adultas são primeiramente retiradas do paciente e em laboratório

transformadas para esse estado parecido com o embrionário, isso é feito de forma induzida, por isso
o nome: células tronco pluripotentes induzida; esse tipo de célula foi criado pela primeira vez, na
UCLA (UCLA, 2021):

“No final de 2007, uma equipe de professores da BSCRC (Eli and Edythe
Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research at UCLA),
os drs. Kathrin Plath, William Lowry, Amander Clark e April Pyle estavam
entre os primeiros no mundo a criar uma iPSC (célula tronco pluripotente
induzida) humana. Naquela época, a ciência havia entendido que células
específicas de tecidos, como células da pele ou células do sangue, só podiam
criar outras células semelhantes a ela. Com esta descoberta inovadora, a
pesquisa iPSC rapidamente se tornou a base para uma nova medicina
regenerativa.”

Essa descoberta não trouxe soluções apenas éticas, mas medicinais, pois o risco de rejeição
do organismo diminui drasticamente se as células implantadas forem do próprio paciente (Euro
Stem Cell, 2021):

“Um grande desafio para os tratamentos que usam transplantes de células de

doadores é o potencial de rejeição do transplante pelo sistema imunológico de
um paciente. O tratamento de pacientes com suas próprias células (células
geneticamente modificadas ou iPSCs) pode superar em grande parte a rejeição do
transplante”

1.2 DISTROFIA MUSCULAR TIPO CINTURAS

 Distrofias musculares são um grupo de doenças genéticas que causam fraqueza e declínio
progressivo dos músculos cardíacos e esqueléticos (cf, Euro stem cell, 2021), enquanto a distrofia
muscular tipo cinturas é um subgrupo das distrofias musculares. O termo Distrofia muscular tipo
cinturas foi usado pela primeira vez em um artigo seminal de John Walton e Frederick Nattrass em
1954 (cf. Murphy e Straub, 2015, p.1). Murphy e Straub definem Distrofia muscular tipo cinturas
como “um termo genérico dado a um grupo de doenças neuromusculares autossômicas raras e
altamente heterogêneas”

As características para que uma doença faça parte do grupo das Distrofias musculares tipo
cinturas foram primeiramente apontadas nesse mesmo artigo de Walton e Nattras que diferenciou a
Distrofia muscular tipo cinturas das outras distrofias musculares (WALTON, NATTRASS. 1954, p.
169-231.)

“Em nossa opinião, esses casos devem ser considerados um grupo clínico e genético
distinto e sugerimos que sejam denominados distrofia muscular tipo cinturas.
Deixando de lado certas características clínicas que podem ser adicionadas
posteriormente, sentimos que as características cardeais deste tipo são (a) início
geralmente no final da primeira ou na segunda ou terceira década de vida, mas às
vezes na meia-idade, (b) início de fraqueza muscular no ombro ou na cintura pélvica,
(c) transmissão geralmente por meio de um gene autossômico recessivo, (d) um
curso relativamente lento que, no entanto, leva a uma deficiência grave e, muitas
vezes, à morte antes da idade normal”

“A DMC é causada por mutações de genes que resultam em funções anormais de proteínas
nos músculos, causando fraqueza muscular progressiva.” (AANEM, 2021)

De acordo com Murphy e Staub (2015, p.4) “As características e complicações típicas da
Distrofia muscular tipo cinturas podem incluir comprometimento respiratório, cardiomiopatia,
arritmias cardíacas, (...) hipertrofia da panturrilha, coluna rígida e contraturas dos membros”

Segundo esse mesmo estudo, uma das dificuldades de se desenvolver tratamentos para esse
grupo de doenças é sua raridade (Murphy e Straub, 2015, p.4):

“Uma compreensão completa da progressão dos subtipos LGMD depende da

conclusão de estudos longitudinais de história natural. Os estudos de história natural
são essenciais na definição de medidas de resultados específicos para doenças e no
desenvolvimento de padrões de tratamento. Até o momento, estudos transversais em
pequena escala e séries de casos fornecem a maioria das informações que temos
 sobre a história natural da DMC. A raridade da Distrofia muscular tipo cinturas torna
o recrutamento para estudos longitudinais maiores um desafio.”

A pesquisa longitudinal é feita em pessoas ou grupos por um longo período (cf. Cambridge,
2021) e segundo a pesquisa acima, a distrofia muscular tipo cinturas não foi alvo de pesquisas desse
tipo. A média global de pessoas com LGMD é 1 para cada 14.500-45.000 (cf. Murphy e Straub,
2015, p.2)

Segundo Chue e Moran (2018, p.1) “Modelos de camundongos têm sido úteis no
esclarecimento da patogênese da doença, bem como na formulação de estratégias para o
tratamento”; nota-se que a palavra usada é “esclarecimento”, deixando claro assim a falta de
informação com relação a patogêneses, a causa primeira da doença. Isso é realidade para todos os
tipos de Distrofias musculares tipo cinturas (Sahin; Özkul; Dündar, M. 2021): “a fisiopatologia do
DMCR1 não foi completamente elucidada e a maneira exata como o DMCR1 faz as alterações não
é conhecida”.

Existem mais de 30 subtipos de Distrofia muscular tipo cinturas identificados (cf. Murphy e
Straub, 2015, p.1) e a classificação desses diversos tipos acontece da seguinte forma:

“Todas as formas da DMC são herdadas de forma autossômica e a classificação é

alfanumérica com atribuição de número '1' ou '2', dependendo se são herdadas de
forma dominante ou recessiva. Uma letra é adicionada de acordo com a ordem de
descoberta” (Murphy e Straub, 2015, p.2)

O primeiro estudo da Distrofia muscular tipo cinturas (DMC) de 1954 afirmava que a
“transmissão [da DMC] geralmente por meio de um gene autossômico recessivo”; depois de alguns
anos foi descoberto que também existem DMC herdadas por um gene autossômico dominate.
Segundo o National Institute of Health “A dominância autossômica é um padrão de herança
característico de algumas doenças genéticas. Autossômico significa que o gene em questão está
localizado em um dos cromossomos numerados ou não sexuais. Autossômico dominante significa
que uma única cópia da mutação associada à doença é suficiente para causar a doença. Isso
contrasta com um transtorno recessivo, no qual duas cópias da mutação são necessárias para causar
a doença.” (NIH, 2021)

“Em termos gerais, o DMC tipo 1 é herdado de forma dominante e o LGMD tipo 2 é
herdado de forma recessiva” (AANEM, 2021) Até 2018, havia sido descobertos 8 subtipos de DMC
tipo 1 e 26 subtipos de DMC tipo 2 (cf. Chu e Moran, 2018, p.1)
 Como foi dito anteriormente, a origem ou a patogêneses da Distrofia muscular tipo cinturas
não totalmente elucidada ainda, mas sabe-se que “O LGMD é causado por mutações de genes que
resultam em funções anormais de proteínas nos músculos, causando fraqueza muscular
progressiva.” (AANEM, 2021)

Capítulo 2 Tratamento de Distrofia muscular tipo Cinturas

Nesse capítulo será apresentado os tratamentos disponíveis para Distrofia muscular tipo
Cinturas. Os tratamentos paliativos, as possibilidades para tratamentos curativos e mais detalhes
sobre o tratamento com células tronco serão apresentados.

1.Tratamentos paliativos e possibilidade de tratamentos curativos

Não existem tratamentos curativos para a Distrofia muscular tipo cinturas e seus subtipos.
De acordo com Sahin, ˙I.O.; Özkul, Y.; Dündar, M. (2021, p.1)

“Embora existam várias terapias gênicas, celulares e medicamentosas, como

tratamento com glicocorticoides, terapia mediada por AAV, CRISPR-Cas9,
células-tronco pluripotentes induzidas, MYO-029 e AMBMP, que estão
em fases pré-clínicas ou clínicas, ou foram concluídas, não há cura final”

Os estudos para o desenvolvimento de tratamentos estão em fase pré-clínica (em que os

testes são realizados em animais) ou em fase clínica (em que os testes são realizados em humanos,
mas que não estão disponíveis para a população, sendo suscetíveis a mudanças de acordo com a
necessidade). O mesmo é dito no estudo de Chue e Moran:

“Esta revisão se concentrará nos esforços de pesquisa que foram publicados na

literatura nos últimos anos. Embora a maioria ainda esteja no estágio de teste pré-
clínico, eles são essenciais para fornecer a prova de conceito necessária para mover a
pesquisa adiante” (Chue e Moran, 2018, p.2)

Segundo esse mesmo estudo de Chue e Moran, existem apenas tratamentos paliativos:

“Apesar dos esforços contínuos de pesquisa para conquistar este grupo de doenças
neuromusculares genéticas, os pacientes continuam a ser tratados sintomaticamente
com o objetivo de prevenção ou tratamento de complicações” (Chue e Moran. 2018)

E segundo a AANEM (2021) “Existem tratamentos para ajudar com os sintomas, mas
nenhum tratamento disponível para interromper a progressão da doença. Alguns tratamentos
que ajudam a aliviar os sintomas são fisioterapia, cirurgia e cuidados com os pulmões e o coração”
 De acordo com Chue e Moran, nesse mesmo estudo já citado (2018, p. 12) o que existe é
uma esperança de tratamento:

“Historicamente, as DMC foram consideradas doenças neuromusculares intratáveis

com prognósticos terríveis. Abordagens baseadas em moléculas que utilizam
transferência de genes para substituir ou fornecer genes substitutos, pequenas
moléculas para salto de exon e supressão de mutação e, mais recentemente, edição de
genes, todas possuem uma promessa tremenda para o avanço da ciência e do
tratamento de LGMD. Essas novas abordagens terapêuticas oferecem o potencial de
melhora significativa na morbidade e mortalidade dos pacientes e, talvez, na
intervenção curativa”

A ausência de tratamentos curativos é uma realidade para todos os tipos de DMC, como
apresentado por Sahin; Özkul e Dündar (2021, p.1)

“No momento, pouco pode ser feito para tratar a perda muscular progressiva, perda
de função e mortalidade prematura de pacientes com LGMDR1, e há uma
necessidade premente de mais pesquisas para desenvolver terapias potenciais”

Além da raridade da doença e da escassez de estudos outra dificuldade para o

desenvolvimento de tratamentos curativos é da própria natureza da doença: essa patologia se dá nos
músculos, o que faz com que o tratamento precise ser mais geral e consequentemente mais
desafiador:

“Entre as doenças hereditárias que já são difíceis de tratar, a terapia genética para
doenças musculares hereditárias é uma área especialmente desafiadora porque os
músculos constituem cerca de 40% do corpo humano. Até o momento, estratégias de
tratamento principalmente paliativas ou sintomáticas foram apresentadas aos
pacientes LGMDR1. Além disso, poucos estudos experimentais e ainda menos
estratégias de estudos clínicos foram realizados por pesquisadores para o
desenvolvimento de terapias em LGMDR1” Sahin; Özkul e Dündar (2021, p.2)

2- Tratamento com Células Tronco

Dada a natureza dessa patologia, uma disfunção de tecidos a nível celular, um tratamento
com células tronco parece ser a solução adequada.
 “As células-tronco têm atraído muita atenção como fonte de células precursoras de
músculos saudáveis que podem repovoar os músculos distróficos, substituindo a
distrofina defeituosa pela proteína do tipo selvagem” Davies and Grounds 2006, p.1

O mesmo é dito na pesquisa de Turan, Farruggio, Srifa, Day e Calos “A capacidade de

projetar geneticamente iPSC (células tronco pluripotentes induzidas) e expandi-las indefinidamente
é promissora como um meio de gerar células regenerativas corrigidas para grandes tecidos como
músculos” (Turan et al; 2016, 685)

A pesquisa de Turan atesta a possibilidade promissora das células tronco serem o tratamento
curativo dessa doença:

“A descoberta de células-tronco pluripotentes induzidas por humanos (hiPSC) abriu

novas possibilidades terapêuticas para doenças genéticas, como distrofias musculares
(...). Por exemplo, o iPSC pode ser gerado a partir de células do paciente,
geneticamente modificadas para corrigir a mutação, diferenciadas para o tipo de
célula apropriado e transplantadas para o paciente” (Turan et al; 2016, p. 685)

Conforme essa tabela dos pesquisadores Sahin; Özkul e Dündar (2021, p.5) esse processo de
retirar células tronco, modificá-las geneticamente para corrigir a mutação, diferenciá-las para o tipo
de célula correto e injetá-las está sendo realizado em modelos murinos.

O estudo de Turan trata do uso de células troncos para tratar a DMC uma possibilidade
promissora, mas não uma realidade

“Vários estudos demonstraram que o iPSC pode ser diferenciado in vitro para gerar
células precursoras musculares que podem ser enxertadas em modelos de
 camundongo com distrofia muscular. Esses estudos sugerem um caminho para a
geração de células que poderiam ser terapêuticas para distrofia muscular, em caso de
mutações no hiPSC pode ser corrigido de maneira precisa e eficiente”

A ausência de tratamentos curativos, com ou sem células tronco, é uma realidade para todos
os subtipos de DMC:

“Apesar de algumas estratégias parecerem eficazes para atingir objetivos em doenças

de um único gene, as coisas não vão sempre como esperado na ciência. No entanto,
isso não deve ser assustador para os cientistas. Não se deve esquecer que as
ferramentas utilizadas na ciência estão aumentando dia a dia e estratégias de
tratamento podem ser obtidas por meio de várias combinações de ferramentas. Mais
pesquisadores precisam trabalhar no LGMDR1 para alcançar o fim desejado e
restaurar a saúde das pessoas que sofrem desta doença” Sahin; Özkul e Dündar
(2021, p.8)

De acordo com Murphy e Straub, existe apenas esperança, não um tratamento pronto

“Com ferramentas de diagnóstico aprimoradas, a identificação de novos alvos de drogas e

maior colaboração no campo ou em doenças raras, há esperança de que tratamentos mais eficazes
sejam desenvolvidos para uso futuro em pacientes com LGMD” (Murphy e Straub, 2015, p.9)
Conclusão

A Distrofia Muscular tipo cinturas é uma doença degenerativa que afeta os músculos do
corpo humano, e as células tronco são células capazes de se tornarem qualquer outro tipo de célula;
parecendo assim uma possibilidade de tratamento dessa patologia. A DMC foi diferenciada de
outras Distrofias musculares em 1954, e é transmitida por genes autossômicos recessivos ou
dominantes. As células tronco usadas para os tratamentos em desenvolvimento é a célula tronco
pluripotente induzida, uma célula adulta que é reprogramada para um estágio embrionário.

Apesar disso, não existem tratamentos curativos para a DMC e seus subtipos, mais pesquisas
serão necessárias para o desenvolvimento de uma cura. Enquanto isso, os pacientes continuarão a
serem tratados sintomaticamente.
Todas as traduções são traduções livres e todos os grifos são de autoria pessoal.
Bibliografia:

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https://www.britannica.com/science/stem-cell. Acessed 7 December 2021.

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(King and Perrin: Ethical issues in stem cell research and therapy. Stem Cell Research & Therapy
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WALTON JN, NATTRASS FJ. On the classification, natural history and treatment of the
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A.P. Murphy and V. Straub / LGMD: The Classification, Natural History and Treatment, 2015

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Chue, M e Mora, E. “The Limb–Girdle Muscular Dystrophies: Is Treatment on the Horizon?”,

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Sahin, ˙I.O.; Özkul, Y.; Dündar, M. “Current and Future Therapeutic Strategies for Limb Girdle
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Kay E. Davies, and Miranda D. Grounds, Cell 127, December 29, 2006

Turan; et al “Precise Correction of Disease Mutations in Induced Pluripotent Stem Cells Derived
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“Autosomal dominant” National Cancer Institute, National Human Genome Research Institute
https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/genetics-dictionary/def/autosomal-recessive-
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