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 Índice

1. Agradecimentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
2. Introdução . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5
3. Uma palavra para as novas famílias . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
4. Família Wolf-Hirschhorn no Brasil . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9
5. Mapa da distribuição da SWH no Brasil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
6. O que é a Síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH): Um resumo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13
7. Gráficos de crescimento específicos para a SWH (0-4 anos) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
8. Guia Básico para Pais e Profissionais de Saúde (tradução do guia desenvolvido pela AESWH,
Associação Espanhola da SWH, 2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
9. Atualização sobre as Características Clínicas e a História Natural da Síndrome de Wolf–
Hirschhorn (2008) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
10. Síndrome de Wolf–Hirschhorn: Revisão e Atualização (2015) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48
11. Anticonvulsivantes para o tratamento da SWH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
11. 1 Pesquisa sobre medicamentos antiepiléticos com eficácia potencial para o controle de
crises convulsivas (2018) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58
11. 2 Apresentação de slides : Conferência sobre a SWH, com foco em tipos de crises
convulsivas e melhores anticonvulsivantes na SWH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
12. Etiologia da SWH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
13. Epilepsia e padrões de Eletroencefalograma na SWH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94
14. Deficiência de Anticorpos associada a SWH (Complicações Imunológicas). . . . . . . . . . 101
15. Manifestações oculares na SWH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104
16. Comprometimento renal na SWH (refluxo vesicouretal associado a displasia renal) . . 108
17. Compromentimento auditivo na SWH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111
18. Padrões de Cognição na SWH (Características cognitivo-comportamentais) . . . . . . . . 116
19. Uso de hormônio de crescimento na SWH (relato de caso) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

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 1. Agradecimentos
Essa apostila foi elaborada com muito carinho para todas as famílias Brasileiras que possuem um filho
portador da Síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH). Sua realização somente foi possível graças ao
trabalho solidário de algumas pessoas queridas e a todos que contribuíram com uma rifa organizada
por mim em meados de 2019. O valor arrecadado com essa rifa permitiu custear as traduções dos
estudos científicos, a diagramação do texto, a impressão, a encadernação e o envio por correios para
todas as famílias interessadas.

Agradeço imensamente a todos que contribuíram participando desta rifa e a aqueles que contribuíram
com seu trabalho, tempo e dedicação. Agradeço especialmente a minha família, meus amigos, ao
Movimento Wolf-Hirschhorn Rio (@movimentoswhrio), a família SWH Brasil (@SWHBrasil) e
aqueles que acompanham a trajetória da minha filha, Luísa, através do meu diário nas mídias sociais @
sonhodiferente.

Agradeço a Deus por ter me dado de presente a Luísa, mais conhecida como “Lulubinha”, minha
florzinha que alegra e inspira meus dias.

Espero que a informação contida nessa apostila possa ajudar a muitas famílias, em especial as novas
famílias, que precisam muito de todo nosso apoio, ajuda, e informação de qualidade.
Um abraço,
Daniela Figueiredo - mãe da Luísa, Rio de Janeiro - @sonhodiferente

Movimento Wolf-Hirschhorn Rio - @movimentoswhrio

Grupo SWH Brasil - @SWHBrasil

Eu, Daniela, com minha filha Luísa (também carinhosamente conhecida como Lulubinha), em seu
aniversário de 3 aninhos.

CONTATOS:
@sonhodiferente @SWHBrasil @movimentoswhrio
facebook.com/umsonhodiferente danilf2002@yahoo.com.br
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 2. Introdução
Porque esta apostila é importante?
Por ser uma condição rara que afeta apenas cerca de 1 em cada 50.000 pessoas no mundo, a informação
médica existente sobre a Síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é muito escassa. E quando existe,
encontra-se disponível apenas em outros idiomas e possui acesso restrito. No entanto, ter acesso aos
estudos científicos sobre a SWH pode fazer uma enorme diferença. Estes estudos favorecem a busca por
melhores opções de tratamentos, terapias e pela melhora global da qualidade de vida dos indivíduos
portadores da SWH e suas famílias.
Partindo desta premissa, surgiu a idéia de traduzir para o português alguns dos estudos mais importantes
sobre a SWH, e reuni-los nesta apostila, de maneira organizada e prática. O intuito é que este livro possa
representar fonte de consulta não apenas para os pais, mas também para os profissionais de saúde, tais
como como médicos e terapeutas.
Espera-se que com a informação aqui encontrada, os pais e profissionais de saúde possam ter um
melhor entendimento sobre essa condição rara e, assim, poder proporcionar tratamentos, intervenções
e terapias mais eficazes o quanto antes possível, a partir do momento do diagnóstico.

Como usar esta apostila ?

1. Leia e consulte sempre que necessário, as seções que são de seu interesse. Existe um indíce para ajudá-
lo a encontrar a informação necessária.

2. Mantenha esta apostila com você, em sua casa. Mas sempre que necessário, leve-a para as consultas
com os especialistas, sejam eles médicos ou terapeutas. Ex: neurologista, pediatra, fisioterapeuta,
cardiologista, nutrólogo, entre outros. Mostre uma visão geral da informação contida na apostila.

3. Eu não recomendaria entregar o seu original da apostila para o profissional, mas sugiro que você
sempre tire cópias das seções mais relevantes para cada especialista e deixe essa cópia com eles.

4. Sublinhe o que for mais importante. Peça ao profissional de saúde para ler a informação de interesse e
considera-las para o tratamento de seu filho(a), se for aplicável a situação em específico. Lembre-se que
cada criança é diferente e que cada caso é distinto.

5. Não espere que o profissional saiba de antemão tudo sobre a SWH. Isto não o torna um profissional
ruim ou desatualizado, tendo em vista a raridade da condição. A SWH é muito rara e muitos não a
conhecem. No entanto, o profissional pode se informar com a sua ajuda. O bom profissional de saúde
estará disposto a ler e estudar o material que você levar.

6. Por exemplo, para o pediatra, tire cópias dos gráficos de crescimento. E até mesmo peça para ampliá-
los, se for possível. Estes gráficos são de extrema importância para acompanhar o desenvolvimento
de seu filho(a), uma vez que os gráficos usados para crianças típicas não são aplicáveis no caso da
SWH. Tire cópias do gráfico de peso, de altura e de perímetro cefálico e coloque junto na carteirinha
de vacinação. Peça para o pediatra marcar o crescimento por esse gráfico específico da SWH. Para o
neurologista, tire uma cópia do estudo sobre anti-convusivantes e do estudo sobre padrões de epilpsia e
EEG (eletroencefalograma), e assim por diante.

7. Se profissional de saúde tiver interesse no estudo original, os documentos no idioma original bem
como os traduzidos estão disponíveis e podem ser enviados por email. Basta entrar em contato. (@
sonhodiferente ou @movimentoswhrio ou @swhbrasil)

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 3. Uma palavra para as novas famílias
Querida nova família,
Seu eu pudesse lhe dizer apenas uma frase, eu lhe diria: A SWH não é o que você pensa.
Muito provavelmente, ao receber o diagnóstico, você entrou no google para obter informações,
certo ? Não se preocupe. Eu também fiz isso (e não faz tanto tempo assim). Todos nós fazemos
examente a mesma coisa. E o que lemos por lá ? Algo assutador e que não nos traz esperança e nem
conforto. O que eu queria que você entedesse agora são três pontos fundamentais para que você
possa seguir a diante e proporcionar o melhor para seu filho (a):

1) Não é bem assim: A SWH não é tudo aquilo você leu no google.

2)Não leve ao pé da letra os prognósticos absolutamente negativos que você pode ter recebido de
alguns profissionais de saúde: A SWH é uma condição muito rara e eles podem não dispor de
conhecimento suficiente. Podem nunca ter visto antes outra pessoa com essa condição. Além disso,
eles são instruídos a nos preparar para as situações mais dificeis, e por vezes, acabam exagerando
sem querer.

3) Nunca perca sua esperança. Nossos filhos são mais fortes do que pensamos. Tenha em mente
que, a cada minuto em que estivermos afundados na tristeza ou no desespero, estamos deixando de
lado um tempo precioso que poderia estar sendo investido em obtenção de melhores condições de
tratamento ou qualidade de vida para nossos filhos.

Você pode estar pensando que eu estou sendo otimista demais, não é ? Eu te endendo. Realmente
não é nada fácil conviver com a SWH e isso precisa ser dito. É um dasafio diário. E nós lutamos para
vencer, todos os dias, batalha por batalha, e uma de cada vez. Nossos filhos nos ensinam diariamente
o significado do verdadeiro amor incondicional. Embora seja realmente difícil conviver com os
desafios que a SWH pode trazer, queria apenas colocá-los em perspectiva: Não é tão deseperador
quanto você pode ter lido na internet, ou escutado de alguém. E muito importante: existe ajuda,
existem profissionais capacitados, existem grupos de apoio, e muito amor envolvido. Onde há amor,
há esperança. Lembre-se: você não está sozinho (a).

Espero que, com a informação aqui reunida, você e os profissionais de saúde que cuidam de seu
filho(a), possam entender, que sim, a SWH pode ser uma condição complexa e algumas vezes,
grave. Mas que, desde que a com ajuda adequada, com toda certeza pode ser gerenciada de forma
a minimizar os obstáculos e os riscos a saúde. Assim como, pode-se buscar terapias e tratamentos
voltados para estimular , desde cedo, o desenvolvimento motor e cognitivo e a melhora global da
qualidade de vida.

Não deixe de procurar ajuda sempre que precisar. Aqui no Brasil temos nosso grupo de apoio que
se chama “SWH Brasil”, onde diariamente compartilhamos conhecimento e experiências. Temos
um grupo de Whatasapp e o instagram @SWHBrasil. Temos também mamães e papais aqui no
Brasil com perfis no instagram compartilhando diariamente a vida de seus filhotes. Há também
muitos outros grupos de apoio no mundo, assim como sites e blogs, tais como o 4p Support Group ,
Estados Unidos (https://4p-supportgroup.org/) , a Associação Espanhola da SWH (AESWH; https://
wolfhirschhorn.com/) , e o grupo de apoio do Reino Unido e Irlanda (http://whs4pminus.co.uk/ ),
entre outros. Se quiser encontrar uma família Brasileira bem pertinho de você, dê uma olhada no
mapa da SWH no Brasil e entre em contato para maiores detalhes.

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Veja agora os depoimentos de algumas mamães do nosso grupo SWH Brasil:

“Filhos nos ensinam muito sobre a vida e sobre o

amor. Eu fui agraciada em me tornar mãe de uma
criança atípica, jamais havia imaginado viver um
dia essa experiência, e me surpreendo todos os
dias com o tantas maravilhas que antes eu não
notava, com tantos milagres que me passavam
despercebidos, são felicidades pintadas de sorrisos
inesperados do irmão mais velho alegre em ver
a irmã sentar sozinha, é chuva de alegria nas
perninhas chutando a cama pra fazer barulho,
é esperança vestida de gargalhadas e gritinhos
escancarados, é um mar de orgulho quando nota-
se a capacidade em demonstrar afeto, satisfação
ou insatisfação e até mesmo aquela birra que
as mamães geralmente não gostam... Viver a
maternidade atípica é cheia de mistérios e medos
é verdade, mas tudo isso some quando o amor
invade e nos sentimos como se pudéssemos tocar
o céu!”
Phamella, mamãe da Larissa Vitória
(Piraquara, Paraná)

“Quem tem em casa um anjo tão especial, pode

ter certeza que Deus abençoou essa família, e
entregou a missão de fazê-los vitoriosos. Sempre
carregue na bagagem amor, carinho, atenção,
afeto. O amor que vem dos nossos filhos, não tem
preço. Não há vitória sem luta.”
Eleny , mamãe da Dayane
(Campinas, São Paulo)

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 “Se eu queria que ela fosse “normal” ? É claro que
sim. Queria que ela pudesse me chamar de mamãe,
correr pela casa, não precisar de remédios e terapias
e ser mais independente. Mas quantas outras coisas
nós gostaríamos de ter e não temos porque o destino
assim não quis? Há coisas nessa vida que não
podemos controlar. A melhor escolha é aceitar de
coração, acreditar, lutar e seguir em frete, ao invés de
perder tempo afundando-se num mar de lamúrias.
Minha maior força para seguir em frente ? É muito
simples. É só olhar para essa doçura de menina.
Ah, essa garotinha... Ela é forte , ela é feliz, ela é
extraordinária. Ela me fez crescer, mudar e amar ao
próximo como nunca teria acontecido se não fosse por
ela. Ela sabe sorrir com os olhos. Ela é meu coração,
meu tudo, meu mundo. Ela nos faz ser gratos por
cada dia, ou por cada ar que entra nos pulmões. Ela
faz cada pessoa ao seu redor sorrir, ser mais grato
pela vida, e ser uma pessoa melhor. Seja a moça
da recepção, o senhor do elevador, a tia que vibra a
cada conquista, os avós que a amam, os seguidores
das redes sociais, os terapeutas e cuidadoras que tem
por ela o carinho maior do mundo...! Ela encanta
por onde ela passa. Ela traz paz, acolhimento, amor.
Certamente acredito que essa é uma das suas missões
nesse mundo: tocar a alma das pessoas e fazer desse
um mundo melhor, através magia e encantamento
que ela transmite. Todos os dias quando acordo,
a saúdo dizendo: oi, minha Bênção ! Ela sorri de
volta como quem diz: oi mamãe, bom dia pra você
também.”
Daniela, Mãe da Luísa (Rio de Janeiro)

“Essa é a Nina. Uma carioquinha encantadora, cheia

de charme e muito amada. Que já passou por alguns
desafios e agora segue firme e forte, se desenvolvendo
mais a cada dia. Ela está aqui para dizer: força,
coragem. Estamos juntos nessa jornada!”
Sabrina, Mãe da Nina
(Rio de Janeiro)

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 4. Família Wolf-Hirschhorn no Brasil

Em março de 2021, já somos 149 famílias ! Sempre unidas e trocando diariamente experiências sobre

nosso filhos. Já realizamos inúmeros encontros e iniciativas, visando não apenas nos conhecermos e

estarmos mais próximos, como também para contribuir para a divulgação da SWH. Abaixo veja um

texto em homenagem a família SWH Brasil e em seguida algumas fotos deste encontros tão especiais.

“Somos abençoados por receber de presente seres humanos tão especiais...

Especiais não por suas limitações, mas pela capacidade de nos fazer alcançar dimensões de amor jamais

antes imaginadas. Amor puro, sem limites, sem preconceitos.

Eles nos fazem enxergar o milagre da vida. Milagre em cada gota de chuva, cada sorriso, cada barreira

ultrapassada. São eles que nos fazem fortes e nos ensinam o significado da vida. São eles que nos trazem

sabedoria e iluminam nossa alma. São eles que nos fazem mover montanhas.

Não importa o que já tivemos que ouvir dos médicos. Não importam prognósticos ruins de estudos

ultrapassados. Não importa a falta de esperança que já nos apontaram. Não importa se já nos disseram

que estamos sós, porque a síndrome é muito rara...

Nada disso é verdade. A verdade somos nós que construímos.

Nós acreditamos nas nossas crianças. Nós celebramos a vida e agradecemos pelo privilégio de tê-las em

nossos braços.
Nós nunca perderemos a esperança. Nós nunca nos resignaremos. Nós lutamos e jamais desistimos. Nós

nos unimos e vamos nos unir cada vez mais. Vamos continuar nos reinventando, movendo redes sociais,

escrevendo blogs, organizando encontros...

Vamos continuar formando essa grande família , semeando amizade, trocando experiências e ajudando

uns aos outros. Somos incansáveis...”

Uma homenagem a família SWH Brasil, por Daniela Figueiredo (Abril de 2018)

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 Fotos de alguns encontros e iniciativas da família SWH Brasil:
“Juntos somos mais fortes”

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11
 5. Mapa da distribuição da SWH no Brasil
(última atualização em março de 2021, com 149 famílias pertencentes ao grupo SWH Brasil)

São João de Miriti, Barra Mansa, Angra dos

Reis, Macaé e Niterói
SÃO PAULO: São Paulo, Ribeirão Preto,
Campinas, Piedade, São Bernardo do Campo,
Embu Guaçu , São João da Boa Vista, Sorocaba
, Limeira , Casa Branca , Osasco , Ourinhos ,
São José do Rio Preto , Ourinhos, Guarulhos,
Paraíso, Porto Feliz, Santo André, Paulina,
Mauá, Diadema, Mogi das Cruzes, Itapevi, Rio
Claro e São José dos Campos
ESPIRÍTO SANTO: Vila Velha, Cariacica e
Cachieiro de Itapemirim

REGIÃO CENTRO-OESTE
REGIÃO NORTE
MATO GROSSO: Rondonópolis
TOCANTINS: Ponte Alta do Tocantins e
GOIÁS: Goiânia, Anápolis, Pontalina, Senador
Tocantinia
Canedo, Aparecida de Goiânia, Orizona,
Campinorte e Chap. do Céu
REGIÃO NORDESTE
DISTRITO FEDERAL: Brasília
MARANHÃO: Pindaré Mirim, Vitória e Pio
MATO GROSSO DO SUL: Campo Grande e
XII
Porto Murtinho
PIAUÍ: Teresina
CEARÁ: Fortaleza, Pacatuba, Sobral e Cascavel
REGIÃO SUL
PARAÍBA: João Pessoa e Campina Grande
PARANÁ: Curitiba, Maringá, Verê, Colombo,
PERNAMBUCO: Recife e Palmares
Marechal Rondon, Quatro Barras, Joaquim
ALAGOAS: Piaçabuçu
Távora, Londrina, Piraquara , Tapejará e Toledo
BAHIA: Salvador, Vitória da Conquista,
SANTA CATARINA: Urussanga, Joinville,
Guanambi, Araçás e Feira de Santana
Timbó, Blumenau, Indaial, Videira, Lontras e
RIO GRANDE DO NORTE: Natal
Marassanduba.
RIO GRANDE DO SUL: Porto Alegre, São
REGIÃO SUDESTE
Pedro do Sul, Rio Grande, Caxias do Sul,
MINAS GERAIS: Ibiá, Pouso Alegre, Três
Garibaldi, Lajeado, Passo Fundo, Três de Maio
Marias, Itabirito, Poços de Caldas, Carmopólis
e Sobradinho
de Minas, Janaúba, Braunas, Barbacena,
Ribeirão das Neves, Contagem, Curvelo, Ouro * Última atualização em março de 2021
Preto, Pouso Alegre, Piraporã e Patrocínio ** Estão incluídas apenas as famílias participantes do
RIO DE JANEIRO: Rio de Janeiro, São Gonçalo, grupo SWH Brasil, que concordaram em fornecer sua
Nova Iguaçu, Duque de Caxias, Guapimirim, localização.
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 6. O que é a Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Um Resumo

A síndrome genética de Wolf-Hirschhorn (SWH), também conhecida como síndrome de deleção do

4p, foi inicialmente descrita em 1961 por Cooper e Hirschhorn. Em 1965, dados de novos pacientes
com características similares foram reportados por Wolf et al.

Nesta síndrome, ocorre uma deleção da porção terminal do braço curto do cromossomo 4, que
pode variar de tamanho e posição. Para definir o diagnóstico, é necessário que ocorra deleção da
região crítica da SWH localizada na região 4p16. Esta região crítica chama-se WHSCH. O fenótipo
(características visíveis) da SWH inclui, dentre as características principais:

• Retardo do crescimento pré e pós-natal

• Deficiência cognitiva/intelectual
• Epilepsia / quadros convulsivos
• Características faciais atípicas, descritas como “capacete de guerreiro grego”, devido a sua
característica física mais marcante: a ponte nasal alargada continuando em direção à testa.

Uma série de outras características físicas também podem (ou não) estar presentes, como por
exemplo: hipertelorismo (olhos afastados), microcefalia, alterações no formato da boca e orelhas,
fenda labial e/ou palatina, problemas oculares (como colobomas e alteração de nervo ótico), má
formações na parte óssea/do esqueleto, desenvolvimento atípico dos dentes, alterações na pele,
entre outras.

50% dos indivíduos com a SWH também possuem algum tipo de problema cardíaco (no coração),
em geral não muito grave, mas podendo requerer intervenção cirúrgica. Aproximadamente 1/3
apresentam problemas renais (nos rins e/ou urina). 40% podem ter algum tipo de perda auditiva, e
69% podem apresentar deficiência na produção de anticorpos (imunodeficiência).

Estima-se que a SWH ocorra em 1 para cada 50.000 nascimentos, com uma predominância de 2:1
para o sexo feminino. Não existe correlação da SWH com a idade dos pais. A grande maioria dos
casos (85-90%) ocorre de forma aleatória (deleção denovo), não sendo transmitida por nenhum dos
pais. O restante dos casos poder ter sido herdada dos pais através de translocação cromossômica.

O retardo no crescimento, caracterizado pela baixa estatura e demorado ganho de peso ao longo da
vida, é uma característica comum, mesmo quando ocorre ingesta adequada de calorias e proteínas.
Ainda assim, algumas dificuldades alimentares podem contribuir para o baixo peso, como
dificuldade de sugar, engolir e refluxo gastro-esofágico. Em muitos casos os bebês nascem a termo,
porém pequenos para a idade gestacional (PIG). Ou seja, nascem de tempo normal, porém com
baixo peso, geralmente requerendo cuidados na UTI neonatal. Por este motivo, existem gráficos
de crescimento específicos para a crianças com a SWH com idades entre 0 e 4 anos . Estes gráficos
podem ser utilizados por profissionais de sáude para comparação entre crianças com a mesma
condição. Gráficos disponíveis em: http://wolfhirschhorn.org.

Todos os indivíduos com a SWH apresentam atraso global do desenvolvimento. A grande maioria fala
poucas palavras ou emite alguns sons. Alguns não conseguem falar e comunicam-se apenas através
de gestos. A compreensão é limitada a ordens simples. As habilidades cognitivas são geralmente

13
 severamente impactadas. Um outro marco da SWH é a hipotonia, em geral associada a hipotrofia
dos músculos das pernas. Cerca de 45% dos pacientes são capazes de andar, de forma independente
ou com algum tipo de ajuda. No entanto, somente uma minoria consegue vestir-se, alimentar-se
sozinha, ou ter controle do esfíncter (controle das idas ao banheiro para urinar ou evacuar).

A maior preocupação dos pais e profissionais de saúde é em relação à epilepsia, e aos quadros
convulsivos dela decorrentes. Mais de 90% dos pacientes apresentam convulsões, com o início em
algum momento entre os três primeiros anos de vida. O pico de ocorrências das crises convulsivas
é entre os 6 e 12 meses de idade. Essas convulsões são geralmente desencadeadas por febre (mesmo
que baixa).Existem estudos recentes que demostraram que, apesar de frequentes e muitas vezes
de difícil controle, as convulsões geralmente são controladas com o passar dos anos, desde que a
criança tenha o tratamento e acompanhamento adequados.

Ao longo dos anos, foi reportada grande melhora das habilidades motoras dos pacientes, assim
como comportamentais/cognitivas, sendo a inclusão precoce destes pacientes em programas
de reabilitação de extrema importância. Hoje sabe-se que muitos indivíduos já conseguem, por
exemplo: andar sem ajuda, ter um controle dos movimentos melhor muito melhor do que o previsto,
falar frases mais longas, frequentar escolas e ter certo grau de independência. Apesar de existirem
estatísticas antigas de que 33% (1/3) dos pacientes com SWH não sobrevivem aos dois primeiros
anos de vida, estudos recentes apontam que, na ausência de má-formações maiores ou mais graves,
a expectativa de vida parece ser similar a de qualquer outra pessoa com epilepsias e deficiências do
desenvolvimento. Há muitos relatos de pacientes adultos com a SWH, muitos na faixa dos 20-40
anos. Segundo o site wolfhirschhorn.org , o adulto vivo mais idoso que se tem conhecimento com a
SWH nasceu em 1955 e vive nos Estados Unidos.

Fontes Bibliográficas:
- Battaglia A,Carey JC, South ST. 2015. Wolf–Hirschhorn syndrome: A review and update. Am J Med Genet
Part C Semin Med Genet 169C:216–223.
- http://wolfhirschhorn.org.

Resumo por:
Daniela Figueiredo
14
 7. Gráficos de crescimento para a Síndrome de Wolf-Hirschhorn
(0-4 anos de idade)
T. Antonius & J. Draaisma & E. Levtchenko & N. Knoers & W. Renier & C. van Ravenswaaij

Eur J Pediatr maior do que no grupo de crianças de outros países.

DOI 10.1007/s00431-007-0595-8 Nenhuma diferença nos parâmetros relacionados ao
Recebido: 23 Maio2007 / Aceito: 14 August 2007. # Springer-Verlag crescimento foi observada entre pacientes holandeses e
2007 não-holandeses. Os dados utilizados para a criação dos
gráficos de crescimento foram idade ao exame, altura
Resumo (cm), peso (kg) e perímetro cefálico (cm). Os gráficos
A Síndrome de Wolf-Hirschhorn é caracterizada de crescimento cobrem o período desde o nascimento
pelo grave retardo do crescimento e retardo mental, até os 4 anos de idade.
microcefalia, convulsões e rostos “capacete grego”,
sendo causada pela deleção parcial do braço curto do
cromossomo 4. Os gráficos de crescimento são dados
de 0 a 4 anos de idade, com base em um estudo com
101 indivíduos. Recomenda-se o uso desses gráficos
de crescimento específicos, uma vez que os gráficos de
crescimento padrão não são aplicáveis para pacientes
com SWH.
Palavras-chave Wolf-Hirschhorn. SWH. Crescimento.
Gráficos de Crescimento.
Abreviaturas: SWH: Síndrome de Wolf-Hirschhorn.

Introdução Fig. 1: Menino de 7 anos de idade portador da Síndrome

A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é causada
pela deleção parcial do braço curto do cromossomo 4
(síndrome 4p) [3–5, 7]. As características principais
desta síndrome rara são o grave retardo do crescimento
e retardo mental, microcefalia, convulsões, rostos de
“capacete grego” e defeitos de fechamento (Fig. 1) [1,
2, 4, 5, 7]. O crescimento em crianças com Síndrome
de Wolf-Hirschhorn difere do de crianças normais [1].
Até este momento, não existem gráficos de crescimento
específicos de Wolf-Hirschhorn disponíveis.
Materiais e Métodos
O estudo é baseado em dados de 1.057 exames de
101 crianças com SWH, sendo 35 homens e 66
mulheres, nascidos entre 1975 e 2002. Os dados de 32
crianças foram coletados de registros de indivíduos
com SWH na Holanda. Outro conjunto de dados foi
obtido de 69 crianças com SWH da Grã-Bretanha,
América do Norte, Alemanha e Austrália, que foram
contatadas através dos grupos de apoio SWH. Não
houve critérios de exclusão, exceto o tratamento com
hormônio de crescimento. Assim, todas as crianças,
independentemente da complicação da doença, tais
como defeitos cardíacos, doença renal ou problemas
de alimentação, foram incluídas. O número de
observações no grupo holandês de crianças foi
de Wolf-Hirschhorn.
Os dados para cada sexo foram divididos em 30 grupos
etários diferentes, com intervalos de 1
mês durante os primeiros 2 anos de vida e intervalos
de 3 meses durante o 3º e 4º anos de vida. Cada criança
contribuiu com apenas um único conjunto de dados
para cada faixa etária. Se dados de mais de um exame
dentro de um mesmo intervalo estivessem disponíveis,
os dados do primeiro exame foram usados. Os dados
de crescimento foram comparados com os gráficos de
crescimento padrão para crianças saudáveis, com base
no quarto estudo de crescimento holandês de 1997
[6]. Como não existem gráficos de crescimento para
as crianças com SWH em outras partes do mundo,
nenhuma comparação pode ser feita com os gráficos
de crescimento de crianças com SWH provenientes de
outros países.
Os dados de peso e altura foram transformados em
logaritmos antes da análise estatística para obter
distribuições normais. Todos os gráficos de crescimento
são baseados em médias e desvios padrão. O software
utilizado foi o SPSS versão 10 e o Sigmaplot versão 8.02
bij SPSS Inc.
15
Resultados
As figuras 2 e 3 apresentam gráficos de crescimento de
altura de meninos e meninas. O comprimento médio ao
nascer foi de 43,0 cm em meninas e 41,5 cm em meninos,
correspondendo a -3 SDS em gráficos de crescimento
para crianças holandesas saudáveis. A estatura média
aos 4 anos foi de 87,2 cm para as meninas e de 85,8 cm
para os meninos, correspondendo a −4 e −4,5 SDS,
respectivamente.
Fig 2: Gráfico de Crescimento para Altura, em meninas
Nascimento até aos 48 meses: Meninas , Altura.
A figura 6 representa o gráfico de crescimento do
perímetro cefálico de meninos e meninas. A média do
perímetro cefálico ao nascimento foi de 30,5 cm para
meninas e meninos, correspondendo a −3,5 SDS para
ambos os sexos nos gráficos de crescimento normal.
O perímetro cefálico médio aos 4 anos foi de 45,8 cm
para meninas e meninos, correspondendo a −3,5 SDS,
respectivamente.
Discussão
O crescimento é utilizado na pediatria como um
marcador de saúde e é uma ferramenta importante
no atendimento médico para as crianças. Retardo de
crescimento severo é uma das características principais
da SWH [1]. Pode ser causado por fatores genéticos,
má-alimentação, fatores parentais herdados e doenças
associadas. Se os pacientes com SWH sofrem de um
distúrbio endócrino adicional , isto não é conhecido
16
As figuras 4 e 5 representam gráficos de crescimento
para peso de meninos e meninas. O peso médio ao
nascer foi de 1,9 kg para as meninas e de 2,1 kg para
os meninos, correspondendo a -3 SDS nos gráficos
de crescimento para crianças holandesas saudáveis. A
média de peso aos 4 anos foi de 9,8 kg para as meninas
e 9,7 kg para os meninos, correspondendo a −4 SDS e
−4,5 SDS, respectivamente.
Fig 3: Gráfico de Crescimento para Altura, em meninos
Nascimento até aos 48 meses: Meninos , Altura.
e está além do escopo deste estudo. Até o momento,
não há gráficos de crescimento específicos para
SWH disponíveis, em contraste com os distúrbios
cromossômicos mais comuns, como a síndrome de
Down, a síndrome de Turner e a síndrome de Prader-
Willi. Embora a maneira ideal de construir gráficos de
crescimento seja um estudo prospectivo, longitudinal,
baseado em um grande grupo de estudo, esse método
não pode ser aplicado para síndromes raras, como
a SWH. Para aumentar o número de observações,
combinamos os dados longitudinais disponíveis com
medidas transversais. Nós usamos dados de todas as
crianças com SWH, incluindo aquelas que possuíam
gastrostomia. Diversas outras doenças associadas,
como doença cardíaca ou renal, teoricamente poderiam
influenciar o crescimento dos pacientes. Embora 33%
das crianças com SWH tenham defeitos cardíacos
congênitos, esses defeitos não são, na maioria dos casos,
Fig 4: Gráfico de Crescimento para Peso, em meninas Fig 5: Gráfico de Crescimento para Peso, em meninos
Nascimento até aos 48 meses: Meninas , Peso. Nascimento até aos 48 meses: Meninos , Peso.

de natureza complexa [1]. Defeitos de fechamento,

hipotonia, refluxo gastro-esofágico, epilepsia, infecções
de repetição e procedimentos cirúrgicos, podem ter
uma influência significativa no crescimento. Nem
todos os pacientes com SWH têm o mesmo tamanho
de deleção.
Até agora não houve evidência de uma influência do
tamanho da deleção no crescimento, mas todos os
estudos envolveram apenas um pequeno número de
crianças. Pode-se esperar que o tamanho da deleção
seja influente no crescimento e, portanto, tentamos não
incluir pacientes com uma microdeleção conhecida.
No entanto, este estudo inclui inevitavelmente
pacientes com diferentes tamanhos de deleção, mas o
número de crianças incluídas foi muito pequeno para
mostrar um efeito sobre o crescimento. Com base
nos dados disponíveis da coorte holandesa, não foi
possível identificar um importante fator de risco de co-
morbidade que agrava o retardo de crescimento. Quase
todas as crianças com SWH apresentaram um retardo
de crescimento intra-uterino acentuado. Apesar da
alimentação adequada, nenhuma das crianças com
SWH demonstrou crescimento de compatível com
Fig 6: Gráfico de Crescimento para Perímetro Cefálico, a idade; todas permaneceram com baixa estatura e
em meninos e meninas profunda microcefalia. Os gráficos de crescimento
Nascimento até aos 48 meses: Meninos e Meninas , específicos desenvolvidos devem ser usados para
Perímetro Cefálico. crianças com SWH desde o nascimento até os 4 anos de
idade, para a estimativa de seu crescimento e condição
17
de saúde, pois os gráficos de crescimento padrão são
inaplicáveis nesses pacientes. Atualmente, os autores
estão construindo gráficos de crescimento para crianças
mais velhas portadoras de SWH.

Referências:

1. Battaglia A, Carye JC, Cederholm P, Viskochill DH, Brothman AR, Galasso C (1999) Natural history of Wolf-
Hirschhorn syndrome: experience with 15 cases. Pediatrics 103:830–836
2. Battaglia A, Carey JC, Wright TJ (2001) Wolf-Hirschhorn (4p-) syndrome. Adv Pediatr 48:75–113
3. Cooper H, Hirschhorn K (1961) Apparent deletion of short arms of one chromosome (4 or 5) in a child with defects
of midline fusion. Mamm Chrom Nwsl 4:14
4. Hirschhorn K, Cooper H, Firschein IL (1965) Deletion of short arms of chromosome 4–5 in a child with defects of
midline fusion. Humangenetik 1:479–482
5. Lurie IW, Lazjuk GL, Ussova I, Presman EB, Gurevich DB (1980) The Wolf-Hirschhorn syndrome. Clin Genet
17:375–384
6. TNO/LUMC (1997) Fourth dutch growth study. Bohn Stafleu van Loghum 90.000.3862.6
7. Wolf U, Reinwein H, Porsh R, Schroter R, Baitsch (1965) Defizienz am den kurze Armen eines chromosomes nr. 4.
Humangenetik 1:397–413
18
 8. Guia Básico para Pais e Profissionais de Saúde
Tradução para o Português do Guia Desenvolvido pela Associação
Espanhola da Síndrome de Wolf-Hirschhorn – Madri - 2012
Prólogo
A síndrome de Wolf‐Hirschhorn (síndrome de Wolf,
síndrome 4p, SWH) designa o conjunto de características
patológicas que apresentam os indivíduos com uma
alteração genética pouco frequente, causada pela perda
de material genético do braço curto do cromossoma
4. Quando os pais, ou inclusive alguns médicos,
escutam este diagnóstico, sobre uma síndrome da qual
provavelmente nunca haviam ouvido falar, surgem
muitas dúvidas e perguntas. A informação disponível
sobre a síndrome de Wolf‐Hirschhorn (SWH) está
restrita basicamente a revistas biomédicas altamente
especializadas em inglês, ou em um tom de divulgação,
em páginas web de associações de familiares de
pacientes com SWH que também não estão disponíveis
em espanhol (NT: nem em português). Este texto,
preparado por membros da Associação Espanhola da
Síndrome de Wolf‐Hirschhorn (AESWH), pretende
preencher esse vazio e servir de guia informativo para
as famílias com crianças com SWH, principalmente
para aquelas que enfrentam pela primeira vez este
diagnóstico. Também pretende servir como primeira
fonte de introdução à SWH para aqueles profissionais
de saúde que a desconheçam. Para isso, incluímos
ao final do texto uma lista exaustiva das referências
dos artigos mais relevantes da bibliografia médica
especializada. Com o objetivo de não perder o caráter
primariamente didático do texto, não incluímos no
seu corpo as citações a estas referências, porém as
agrupamos em blocos temáticos na lista bibliográfica
final, de forma a facilitar a busca pelos profissionais de
saúde que estejam interessados em um determinado
aspecto das patologias associadas com a SWH. Dado
o caráter fundamentalmente informativo e técnico
do texto, e os diversos problemas de saúde que os
paciente com SWH podem apresentar, este guia pode,
em algumas ocasiões, parecer frio e as vezes um tanto
desolador. Nada mais distante da realidade. Se bem é
certo que a principio o diagnóstico nos assusta e que,
como qualquer outra deficiência, nos obriga a repensar
totalmente nossa vidas, todos os que tivemos a sorte
de conhecer, amar e cuidar de pacientes com SWH,
sabemos que não há experiencia mais enriquecedora
do que compartilhar nossas vidas com eles, e que eles,
com a nossa ajuda, podem viver muitos anos (30, 40...
quem saberá o que a vida reserva para cada pessoa?).
Uma vida feliz e na qual, com seus problemas, e apesar
deles, podem chegar a desenvolver todo seu potencial
e alcançar objetivos que, com os diagnósticos médicos
que tiveram ao nascer, jamais havíamos sonhado.
Aqueles que já interagiram, de uma forma ou de outra,
com crianças com SWH, sabemque eles têm esse
potencial e que é nossa obrigação e, ao mesmo tempo,
nossa maior alegria, ajudá-los a desenvolvê-lo. Este guia
pretende ajudá-los com a parte mais difícil que envolve
o SWH. Para entender a outra parte, o maravilhoso que
é viver com nossas crianças e a sorte imensa que temos
de poder compartilhar nossas vidas com elas, lhes
animamos a que leiam as histórias dos pais na página
wed da Associação (http://www.aes‐wolfhirschhorn.
es/?page_id=226).
 
Características físicas externas associadas à síndrome
de Wolf-Hirschhorn
Assim como crianças com síndrome de Down têm
características físicas comum a todos elas, as crianças
com SWH também apresentam uma fisionomia
característica, o que faz com que todos se pareçam em
certa medida. De forma geral, as características faciais
mais marcantes, presentes em praticamente todos os
afetados pelo SWH (e também na maioria dos pacientes
com a síndrome de Pitt-Rogers-Danks, uma forma mais
branda e menos freqüente, que hoje é englobada na
SWH) são: a face em forma de “capacete de guerreiro
grego”, com a parte superior do nariz e a área da testa
largas, os olhos separados, o lábio superior estreito,
a mandíbula inferior pequena e os cantos da boca
curvados para baixo. A seguir, enconstra-se uma lista
detalhada de todas as características físicas externas que
foram descritas como associadas à síndrome, embora
seja importante indicar que nem todos os afetados
apresentam todas elas, e que algumas delas dependem
do grau de gravidade da síndrome:
• Baixa estatura
• Microcefalia (pequeno perímetro craniano) e / ou
assimetria do crânio
• Nariz grande ou “bico de papagaio”
• Rosto em forma de “capacete de guerreiro grego”:
glabela proeminente (isto é, parte superior do nariz e
área da testa largas)
• Hemangiomas (áreas mais vascularizadas da pele,
como verrugas vermelhas. As vezes elas cobrem
grandes extensões e ficam mais vermelhas com o calor
ou com o choro. As vezes elas parecem apenas áreas
mais avermelhadas da pele)
• Orelhas implantadas mais abaixo do habitual
• Fossa pré-auricular (buraco ou cavidade na frente da
19
orelha) de genética.
• Excrescência cutânea nas orelhas (como “casquinhas”) Cromossomos e cariótipo
• Orelhas pouco desenvolvidas Os seres vivos são formados por milhões de células.
• Orelhas proeminentes Dentro das células, no núcleo, encontra-se o DNA
• Hipertelorismo (olhos muito separados) (Ácido Desoxirribonucleico, em inglês), no qual está
• Estrabismo armazenada toda a informação genética. O DNA é uma
• Ptose palpebral (pálpebras superiores “caídas”) molécula longa e em espiral, e contém os genes que, como
• Microftalmia (olhos menores do que deveriam ser, em um manual de instruções, têm toda a informação
geralmente um olho menor que o outro) para que o nosso corpo seja como é. Os cromossomos
• Coloboma na pupila (a pupila, ao invés de ser redonda, são formados pelo enrolado de todos os genes que estão
tem alterações na sua forma) em cada célula, como se fossem pequenos carretéis
• Fenda palpebral oblíqua e dobra epicântica (pálpebras de linha (Figura 1), e ao microscópio eles podem ser
semelhantes às das pessoas com síndrome de Down e distinguidos uns dos outros através do uso de certos
pessoas de origem asiática) corantes, que lhes conferem uma aparência de bandas
• Arco superciliar muito arqueado (sobrancelhas muito ou franjas características (Figura2).
arqueadas)
• Canal lacrimal obstruído (as lágrimas não correm dos
olhos para o dentro do nariz).
• Filtro labial curto (é a ranhura entre o centro do lábio
superior e o nariz). Isto faz com que lábio superior seja
curto e os dentes superiores sejam visíveis.
• Lábio leporino frequente
• Abertura no céu da boca
• Cantos da boca curvados para baixo
• Dentição muito atrasada
• Dentição incompleta, deformação ou fusão dentária
• Micrognátia (mandíbula pequena, pouco queixo)
• Impressões digitais pouco marcadas
• Impressões digitais com dois “redemoinhos”
• Prega palmar transversal
• Unhas muito curvas
• Clinodactilia (curvatura de dedos no plano da palma
da mão)
• Dedos finos e longos
• Polegares longos
• Covinhas nos ombros e cotovelo
• Covinha sacral
• Tronco alongado
• Braços e pernas finas
• Malformações nos dedos dos pés
• Pés deformados
• Puberdade precoce
• Hipotonia (diminuição do tônus muscular)
Figura 1. Organização do DNA em cromossomos. A
• Defeitos nos órgãos genitais externos (por exemplo,
cadeia de DNA vai se condensando progressivamente em
hipospádia: nos homens, a uretra não termina na ponta
uma estrutura compacta.
do pênis, mas na parte inferior dele.
O conjunto de todos os cromossomos de um indivíduo é
A síndrome de Wolf-Hirschhorn é uma doença
chamado de cariótipo. O ser humano tem um total de 46
genética
cromossomos: 22 autossomos (não relacionados ao sexo
Antes de poder aprofundar em questões como
do indivíduo) em duplicata e 2 cromossomos sexuais. O
diagnóstico, prognóstico ou probabilidade de ter mais
sexo feminino tem duas cópias do cromossoma X e o
filhos que sofram de SWH, precisamos entender qual
sexo masculino, uma cópia do cromossoma X e uma
a causa dessa síndrome. E para isso, precisamos fazer
do cromossomo Y. Praticamente todas as informações
primeiramente uma breve revisão de alguns conceitos
contidas nos cromossomos são necessárias para
20
 Figura 3. Esquema de uma deleção ou
perda de material de um cromossomo.

apresenta a deleção, e com isso, dessa

parte desse cromossomo, falta a metade
dos genes na célula, uma vez que existem
apenas os genes do cromossoma 4 normal.
Portanto, a síndrome de Wolf-Hirschhorn
é conhecida também como síndrome 4p-.

Diagnóstico molecular do SWH.

Figura 2. Cariótipo humano normal. A) Foto dos 23 pares de Detecção da deleção no cromossoma 4
cromossomos humanos com suas bandas características. B) Esquema O diagnóstico de SWH é inicialmente
dos cromossomos. sugerido pela fisionomia característica
o correto desenvolvimento e funcionamento do dos pacientes, associada ao atraso no crescimento e
organismo, e qualquer alteração destas informações psicomotor, e à presença de convulsões. A confirmação
(pelo padrão, pelo excesso, ou pela alteração da do diagnóstico só pode ser feita verificando a existência
sequência do DNA) causa danos ao organismo, de de perda de material genético no cromossomo 4, na
diferente severidade em função da quantidade e da região conhecida como região crítica SWH (SWHCR,
importância dos genes afetados. De fato, a maioria na área conhecida como 4p16.3, identificada por ser a
das alterações cromossômicas é fatal para o feto em região mínima comum ausente na grande maioria dos
fases muito iniciais, e são responsáveis por muitas das pacientes com SWH). Atualmente estão disponíveis
interrupções espontâneas da gravidez. Os cromossomos vários testes genéticos que permitem aos geneticistas
são, portanto, o resultado da “condensação” do DNA detectar especificamente um gene de interesse.
do indivíduo, e são formados por uma parte superior Também é possível obter uma imagem amplificada dos
e uma parte inferior (“braços”) separados pelo centro cromossomos dentro da célula e ordená-los. A imagem
por um estreitamento (centrômero). O braço mais dos cromossomos, conhecidos como cariótipo, pode
curto do cromossomo é conhecido como “p” e o mais então ser estudada em mais detalhe. Cada indivíduo
longo como “q” (Figuras 1 e 2). Em crianças com SWH tem um cariótipo único (Figura 2A), que reflete sua
houve uma remoção (em linguagem especializada, dotação cromossômica. Uma vez realizado o cariótipo
houve uma “deleção”, veja a Figura 3) de um segmento da criança, o médico pode detectar se no braço curto
(perto do final) do braço curto “p” do cromossomo 4, (p) de uma das cópias do cromossomo 4 falta algum
e com isso, perdeu-se a informação contida nos genes fragmento. Os primeiros estudos que são realizados são
que se localizavam nessa parte do cromossomo. Das os conhecidos como “bandeamento citogenético”, em
duas cópias do cromossomo 4, uma é normal e a outra que os cromossomos são coloridos com um composto
21
 de tal forma que apenas cerca de um 50-60%
das deleções podem se identificar com esse
sistema. Assim, pode ser que às vezes o cariótipo
inicialmente não indique nenhuma alteração,
mas as características de criança, levem a
pensar o contrário. Nesta situação o médico
pode realizar outro tipo de teste, conhecido
como FISH (hibridização fluorescente in situ).
Com esta técnica, que usa sondas fluorescentes
específicas que reconhecem determinadas
regiões dos cromossomos, é possível detectar
perdas de material de tamanho muito
pequeno, que passaram despercebidas com os
estudos padrão do cariótipo. O FISH permite
identificar corretamente a SWH em mais de
95% dos casos. A figura 4 explica como o FISH
é usado para diagnosticar a SWH. Hoje existem
outros métodos ainda mais sofisticados que
permitem determinar com grande precisão
áreas específicas do genoma afetadas e o
número e tipo de genes que são perdidos em
cada paciente. Isto é possível por técnicas
como o CGH-array (hibridização genômica
comparativa na matriz) que nos permitem
determinar perdas (e ganhos, se houver) de
material genético com muita precisão e a partir
de quantidades muito pequenas de material.
Isso é importante porque, embora o 55% dos
pacientes com SWH têm o que é chamado
de “deleção pura” (isto é, a deleção é a única
Figura 4. Esquema da técnica de FISH (Hibridização Fluorescente anomalia que eles têm em seu genoma), o
In Situ). Uma molécula de DNA pode ser reconhecida por outra resto tem alterações mais complexas, como um
que tenha sua mesma sequência de forma complementar. Desta cromossomo 4 em anel (“ring-chromosome
forma, usando uma sonda artificial com uma sequência definida, 4”) ou, mais frequentemente (40-45% dos
podemos identificar se essa sequência está presente ou ausente nos casos), uma translocação cromossômica
cromossomos de um indivíduo. Se a essa sonda se adiciona um desbalanceada.
composto que gera fluorescência, poderemos ver onde está essa Em uma translocação cromossômica, há
sequência nos cromossomos. B) Esquema da sonda FISH usada uma troca de material genético entre dois
para diagnosticar o SWH. A sonda representada em vermelho foi cromossomas (Figura 5A). Diz-se que uma
projetada para reconhecer a região 4p16 do cromossomo humano translocação é “balanceada” quando não há
4. Em um paciente com SWH essa sequência está ausente em um perda de material, ou seja, toda a informação
dos dois cromossomos 4. Na foto à direita, os dois cromossomos 4 genética permanece intacta, apenas muda
foram marcados com uma sonda verde, e você pode ver como um de lugar. Uma pessoa com uma translocação
deles tem a região 4p16 (em vermelho) sendo, portanto, normal, balanceada é totalmente saudável. No entanto,
enquanto que o cromossomo responsável pela SWH carece dessa ao gerar células reprodutivas ou gametas
região. (óvulos ou espermatozoides) há uma redução
do número de cromossomos pela metade,
que faz com que apareçam bandas características para de maneira que cada gameta só recebe uma cópia de
cada cromossomo (ver Figura 2), e com o qual podem cada tipo de cromossomo (para que, quando o óvulo
ser identificados os fragmentos que foram perdidos. e o espermatozoide se unam haja novamente duas
O tamanho do fragmento perdido no SWH é muito cópias de cada um) (Figura 5B). Se o gameta receber
variável, podendo chegar a ser 50 % do braço “p” em as duas cópias normais ou as cópias da translocação
alguns casos, ou em outras ocasiões ser tão curto que balanceada, novamente toda a informação estará
não é identificável com este método de análise de rotina, na quantidade correta e o embrião será normal. Se o
22
Figura 5. Translocações cromossômicas balanceadas e
sua transmissão para a descendência. Veja explicação
detalhada no texto.
gameta receber uma copia com a translocação e a outra
normal, a informação genética não será correta: haverá
falta de material genético (haploidia ou hemizigose)
e em seu lugar haverá um excesso de outro material
(triploidia). Um exemplo deste caso é descrito na Figura
6: o progenitor tem uma translocação balanceada
entre os cromossomos 4 e 1. O descendente recebe
deste progenitor o cromossomo 4 defeituoso (que está
faltando uma extremidade e que, em seu lugar, tem
um fragmento do cromossomo 1) e um cromossomo 1
normal. Então, o descendente tem o SWH (pois só tem
uma cópia da informação do extremo do cromossomo
4) e além disso tem três cópias (trissomia) do extremo
do cromossomo 1.
Isso é frequente nesse tipo de casos e, dado que as
trissomias também estão associadas a muitos problemas
de desenvolvimento e malformações, síndromes deste
tipo apresentam, em geral, pior prognóstico do que
os casos com uma deleção pura. Neste aspecto, a nova
tecnologia de CGH-array permitiu uma caracterização
mais precisa das alterações, pois há casos em que
estas são extremamente pequenas para observá-
las com técnicas baseadas em microscopia. Assim,
até recentemente se pensava que as translocações
Figura 6. Exemplo de translocação cromossômica
balanceada em um progenitor (painel superior) que
se transmite de forma não balanceada ao descendente
(painel inferior) causando o SWH. Veja a explicação
detalhada em o texto principal.
desbalanceadas representavam apenas 15% do casos de
SWH, e os estudos mais recentes feitos usando CGH-
array sugerem que essa porcentagem chega a 40-45%.
Outra forma pouco frequente na qual as anomalias
cromossômicas também podem ser apresentadas é
o que é chamado de “mosaico”, porque nem todas as
células do indivíduo têm as mesmas alterações genéticas
e podem coexistir dentro do mesmo indivíduo dois
tipos de células, com cromossomos defeituosos e com
cromossomos normais. Neste caso, os sintomas da
síndrome geralmente não são tão graves.
Os avanços tecnológicos, a popularização dos métodos de
diagnóstico avançado e a melhora na assistência médica
explicam o número crescente de casos diagnosticados,
não por causa do aumento da incidência, mas porque
hoje o SWH é mais facilmente diagnosticado do que há
anos atrás, quando muito provavelmente pode havido
crianças que sofriam de SWH, mas que não foram
diagnosticadas.
Finalmente, um aspecto que é importante comentar é
23
que não está claro o que causa a deleção do cromossomo.
De acordo ao que se conhece até o momento, o fato
da deleção ocorrer não está relacionado a aspectos
que podemos controlar, isto é, não há relação entre o
modo de vida, os efeitos externos (fumo, álcool, drogas,
stress ...), problemas de saúde dos pais, etc. com a
probabilidade de ocorrer a exclusão 4p. É por isso que
os pais não devem pensar que é sua culpa que seu filho
tenha SWH.
Probabilidade de ter outro filho com síndrome de
Wolf-Hirschhorn
Como vimos, existem dois grandes mecanismos
pelos quais podem ocorrer a SWH. Se a deleção
da criança afetada pela síndrome for “de novo”
(isto é, NÃO é hereditária como resultado de uma
translocação balanceada de um progenitor), então a
probabilidade de se ter outra criança afetada é muito
baixa (como as probabilidades de haver tido a primeira,
aproximadamente de 1 / 20.000 a 1 / 50.000), porque
a deleção teria que ocorrer novamente “do zero” e isso
é altamente improvável. No entanto, no caso em que
é devido à presença de uma translocação balanceada
em um dos pais, então a probabilidade é muito alta.
De fato, como já mencionamos (ver Figura 5), a
metade dos gametas que são gerados carregam uma
distribuição cromossômica “defeituosa”, de forma
que os embriões gerados com esses gametas terão
anomalias. As porcentagens exatas variam com cada
paciente, mas em qualquer caso, o risco é muito alto
e é aconselhável procurar aconselhamento de um
geneticista, realizar estudos de genética molecular
detalhados tanto dos filhos afetados como, se necessário,
dos pais, e considerar opções alternativas, se existirem,
e dependendo da critérios éticos dos pais (diagnóstico
pré-implantação, inseminação artificial com sêmen ou
óvulos de doadores, etc.).
Gravidade da síndrome de Wolf-Hirschhorn e
prognóstico
O SWH é o que é chamado de “síndrome de deleção
de genes contíguos”, uma vez que a perda de material
genético do cromossomo 4 leva à perda de todos os
genes (dispostos em sequência, um após o outro) que se
encontram nessa área. A falta dessa cópia desses genes
(porque há outra cópia intacta no cromossomo 4 normal)
é o que causa a síndrome. Estudos em que as deleções
são comparadas em vários pacientes permitiram definir
regiões “mínimas”, ausentes em todos os pacientes,
e que são consideradas regiões críticas da síndrome
(SWHCR), das quais duas foram definidas (SWHCR-1
e SWHCR-2) que compreendem um pequeno grupo
de genes. Atualmente existem numerosos estudos
que tentam definir as funções precisas desses genes
24
para entender como a falta de uma cópia deles pode
causar defeitos no desenvolvimento e fisiologia que
são observados em pacientes com o SWH. Um aspecto
muito importante, e ainda controverso, é a relação que
existe entre a quantidade de genes que são perdidos (e
sua identidade) e a gravidade da síndrome. Em geral,
parece bastante comprovado que quanto maior a
quantidade de informação genética perdida, mais grave
é a patologia e pior é o prognóstico. No entanto, existem
outros aspectos que condicionam essa associação. Por
um lado, a identidade dos genes envolvidos. Assim,
parece que a perda de uma cópia do gene SWHC1 é
a principal responsável pelas malformações faciais
que conferem a aparência característica da síndrome,
ou que a falta de uma cópia do gene LETM1 provoca
as convulsões apresentadas pela maioria das pessoas
afetadas, ou que a perda do gene MSX1 é a causa
das alterações na dentição. Outra condicionante da
gravidade é se é uma deleção pura ou é o resultado de
uma translocação desbalanceada. Neste último caso,
além da perda da região em 4p, há uma cópia extra
(trissomia) de material de outro cromossomo, e isso
geralmente, por si só, causa patologias que se somam
àquelas produzidas pela falta de 4p. Finalmente, o
resto dos genes do indivíduo também condicionam
a gravidade do fenótipo de maneira impossível de
determinar e, assim como não existem duas pessoas
saudáveis iguais, não existem dois pacientes com o
mesmo SWH, embora o material genético que eles
perderam seja muito semelhante.
Por tudo o que foi apresentado anteriormente, falar sobre
prognósticos é difícil e arriscado. Os estudos estatísticos
mais recentes (Shannon et al., 2001), usando como
ponto de partida um total de 159 pacientes, mostram
que os dois primeiros anos de vida são os mais críticos,
com uma mortalidade que flutua entre 17% e 21%,
geralmente associada a convulsões, susceptibilidade
a infecções respiratórias ou malformações graves
(coração, rins). Os pacientes com deleções mais longas
(até a região p15.2 do cromossomo 4) são 5,7 vezes mais
propensos a falecer do que pacientes com deleções mais
curtas (risco de mortalidade de 51,5% versus 9,7%,
respectivamente). Uma vez que o limiar dos dois anos
tenha passado, a expectativa de vida é de pelo menos
34 anos ou mais para pacientes com deleções de novo
e 18 ou mais para pacientes com translocações. Na
verdade, esses números são estimados, já que a maioria
dos pacientes vivos é mais jovem do que essa idade,
com o que as expectativas de vida serão seguramente
bem maiores. Assim, com os dados atuais, está claro
que, com exceção de um 20% dos casos mais graves, a
maioria dos pacientes com SWH pode, com os cuidados
médicos necessários (especialmente durante a sua
primeira infância) viver uma vida longa. Isso, junto com
o fato de que, como veremos, os afetados apresentam
um desenvolvimento cognitivo e psicomotor lento, mas
constante, deve ser o aspecto principal que levamos
em conta ao ouvir pela primeira vez o diagnóstico
“síndrome de Wolf-Hirschhorn”.
Detecção da síndrome de Wolf-Hirschhorn
Quando se fala de síndrome estamos nos referindo a
um conjunto de sinais e sintomas que estão associados a
uma determinada condição ou doença. É a combinação
destes sinais que permite definir certa síndrome. Alguns
destes sinais da SWH, como o crescimento atrofiado
ou perímetro craniano reduzido, maior espessura do
sulco do pescoço, etc., são identificáveis na fase pré-
natal com análises de rotina (ultra-som), e eles podem
dar uma pista de que algo anormal está acontecendo.
Frequentemente, se o médico detectar qualquer um
destes sinais, aconselha a fazer um diagnóstico pré-natal,
através da punção de cabelo coriônico (se a gravidez
estiver entre 10-12 semanas; este teste geralmente
se faz em nível ambulatorial), ou amniocentese ou
punção do cordão umbilical (nas semanas 15 a 18 ou
mais) para realizar um estudo de cromossomos do feto
(cariótipo) com as metodologias que já descrevemos.
Com as novas técnicas de ultra-som 3D, é possível até,
em alguns casos, identificar as principais características
faciais do SWH no feto, embora isto não sirva como
diagnóstico. A detecção precoce não só pode ajudar aos
pais a se prepararem para a nova situação, buscando
informações e apoio nas associações existentes, mas
também à equipe médica que realiza um monitoramento
detalhado da gravidez (a fim de detectar outras possíveis
alterações em vários órgãos). Em algumas ocasiões,
dado o atraso no crescimento, decide-se antecipar a
chegada do bebê, podendo realizar-se uma cesariana,
a fim de evitar sofrimento fetal, e ter tudo preparado
para enfrentar possíveis problemas que ocorram no
nascimento (acesso à UTI infantil, etc.). Em geral, o
sinal mais claro daqueles associados ao SWH que é
detectado por ultra-som, é o atraso no crescimento. Em
certo momento se observa que o feto não ganha peso
ou comprimento e permanece viável, mas não cresce.
Isso já pode levantar a suspeita de um defeito, embora
existam muitas outras síndromes, também raras, que
podem produzir problemas semelhantes. A prevalência
de SWH (presença na população) é estimada em cerca
de 1 em 50.000 nascimentos, mas é provavelmente
maior, pois muitos casos podem permanecer sem
serem diagnosticados. O que é claro é que afeta mais a
meninas do que meninos, numa proporção de 2 para 1.
Quando a síndrome não é detectada antes do parto,
é possível que no nascimento o médico detecte
características físicas peculiares no bebê: cabeça
pequena, testa muito grande, olhos bem separados,
orelhas inseridas abaixo do que o habitual ... ou também
pode acontecer que eles detectam defeitos em alguns
órgãos, como os rins, genitais, coração, etc. O fato de
que estejam presentes várias dessas características pode
fazer que médico pense sobre a possibilidade de uma
síndrome associada, e sugerir uma possível alteração
cromossômica. Neste caso, pode ser decidido realizar
um estudo de cariótipo do bebê, que indicará se ele tem
ou não a síndrome. Em caso positivo, o médico pode
sugerir fazer a análise cariotípica dos pais, para saber
se alguns deles, sem serem afetados, podem ter em seus
cromossomos a alteração genética que foi transmitida
ao seu filho, ou se, pelo contrário, a alteração ocorreu
“de novo” e não foi herdada. Em alguns casos, dado o
desconhecimento generalizado desta síndrome, pode
levar anos para diagnosticá-la como tal. A este respeito,
o papel das associações, pais e médicos em geral é
fundamental para que a SWH não seja desconhecida
no âmbito da medicina, embora seja listada como uma
doença rara. Um maior conhecimento ajudará a um
melhor tratamento dos pacientes, integrando a vários
aspectos em que é necessária atenção (exames médicos,
estimulação precoce, fonoaudiologia, fisioterapia, etc.)
e assim melhorar a qualidade vida dos afetados.
Complicações associadas à síndrome de Wolf-
Hirschhorn
Algumas das características físicas associadas à síndrome
não tem maior impacto sobre a vida da criança, mas
há uma serie delas que influenciam em numerosos
aspectos. Algumas das crianças têm complicações que
podem colocar sua vida em perigo. A descrição da
síndrome reflete todas as características associadas a
ela, mas não necessariamente se apresentam todas, e a
gravidade delas depende de cada indivíduo, sem terem
que estar presentes todos os sintomas clínicos em todas
as crianças.
A tabela 1, traduzida do artigo dedicado à SWH na
revista GeneReviews [Internet], (http://www.ncbi.nlm.
nih.gov/books/NBK1183/) resume a frequência dos
principais achados clínicos associados à síndrome, que
abaixo nós descrevemos em detalhes.
Atraso no crescimento e dificuldades de alimentação
O atraso no crescimento pode ser o resultado de
muitos fatores que estão presentes em uma criança
com SWH. Cada vez mais é considerado um problema
diretamente associado ao desenvolvimento: as crianças
com SWH crescem lentamente, mesmo em ausência de
problemas alimentares e recebendo um aporte calórico
adequado. Às vezes, o problema pode não ser óbvio
no começo, mas pode aparecer ao longo do tempo,
porque a criança perde peso, tem dificuldade engordar
ou ambos. Em geral, no entanto, é um problema que já
25
Tabela 1

26
aparece no desenvolvimento embrionário e se mantem diferentes umas das outras do que são pessoas saudáveis,
ao longo da vida. Como já dissemos, o fato de que já que pessoas saudáveis têm a mesma quantidade de
crianças frequentemente recusam os alimentos não é material genético, e isso pode variar muito de pacientes
o único fator responsável pelo atraso no crescimento. com SWH para outros), e isso se traduz em grandes
De fato, em crianças alimentadas com sonda, seja diferenças em todos os aspectos.
sonda nasogástrica ou sonda de PEG (gastrostomia Algumas crianças com SWH nascem com lábio
endoscópica percutânea), a administração direta leporino e/ou alterações no palato que dificultam o ato
de nutrientes não costuma resolver o problema de da sucção habitual. Embora a cirurgia seja a melhor
crescimento, embora garanta, em geral, uma correta opção, às vezes não é possível ou tem que ser adiada.
hidratação e nutrição (pelo menos básica) do paciente. Nesse caso, é possível usar mamadeiras especiais,
Seja qual for a causa, uma má nutrição pode levar a como as mamadeiras de Haberman, projetadas para
problemas clínicos. O grau de atraso no crescimento crianças com deficiências de sucção, nas quais o bico
é muito variável e, em casos muito graves, pode não é preenchido com ar e a ação da língua é favorecida,
comprometer a vida, especialmente quando a criança em vez de um forte reflexo de sucção. O fluxo de leite
tem que enfrentar situações de risco (doenças, cirurgia, é moderado e, se o bebê parar de sugar, o desenho da
etc.). garrafa permite que os pais controlem o fluxo de leite. Este
tipo de garrafa é comercializado
pela empresa Medela.
Em outras ocasiões, as crianças
simplesmente se recusam a
serem alimentadas por via oral,
por razões indeterminadas. Se
a criança não puder alimentar-
se de modo adequado por via
oral, seja devido a problemas no
palato, sucção inadequada, pouca
coordenação dos movimentos
da deglutição (com consequente
risco de aspiração de leite,
que chegaria aos pulmões) ou
rejeição de alimentos, pode
ser necessário e conveniente
recorrer à alimentação via sonda.
Uma opção temporária é o uso
de uma sonda nasogástrica, um
pequeno tubo que é inserido
Figura 7. Curvas de crescimento de altura versus idade para crianças com SWH. através do nariz ou da boca e
Extraído de Antonius et al., 2008. atinge o estômago ou intestino
delgado. O tubo é deixado fixo e
É muito importante lembrar, portanto, que todas as toda vez que a criança é alimentada é preciso verificar
crianças com SWH têm uma baixa estatura (inerente à se está na posição correta, para evitar riscos da comida
síndrome, o que faz com que eles sejam menores que as fluir para o lugar errado. No hospital se ensinará aos pais
crianças da sua idade não afetadas) e que a “dificuldade como alimentar a criança via sonda, sendo importante
de crescimento” em crianças com SWH não deve ser manter um ritmo determinado (não se deve fornecer
confundido com a sua “baixa estatura”. A dificuldade toda a comida de uma só vez, mas com intervalos).
de crescimento requer tratamento médico, enquanto a Algumas crianças são alimentadas com sonda até que
baixa estatura é apenas uma característica associada à estejam em idade suficiente para iniciar outro tipo de
síndrome. A pergunta a ser feita, portanto, é se a idade alimentação. Em outros casos, quando a única opção
e altura da criança estão de acordo com as tabelas. Para para a alimentação passa a ser através de sonda, pode
isso, existem tabelas de crescimento desenvolvidas se realizar uma operação para colocar uma sonda mais
especificamente para crianças com SWH, mostradas na durável e que não interfira na atividade diária como a
Figura 7 (tiradas de Antonius e colaboradores, 2008). sonda nasogástrica. Para isso geralmente se recorre a uma
Mesmo neste caso, deve ser lembrado que todas as gastrostomia (sonda PEG: gastrostomia endoscópica
crianças com SWH são diferentes umas das outras (mais percutânea) ou duodenostomia. Nestes casos, a sonda é
27
inserida através de um pequeno orifício no abdômen da
criança, que flui diretamente para o estômago ou para
o duodeno. A cirurgia é muito simples e requer apenas
alguns dias de hospitalização. Embora a princípio possa
parecer estranho, as crianças se acostumam a serem
alimentadas com a sonda, e a levar uma vida normal
sem o fato de que ter o tubo lhes afeta mais do que o
necessário (também levando em consideração que a
mobilidade de crianças com SWH é geralmente bastante
reduzida). Entre as vantagens da sonda gástrica versus
a sonda nasogástrica é o fato de que se evita o risco
da sonda se mover para os pulmões, é mais higiênica,
menos irritante para a criança e, do ponto de vista
estético, não precisa ser visível externamente, apenas
no momento da alimentação da criança. Requer uma
higienização diária, mas nada exagerado, e pode durar
vários anos. Na verdade, aproximadamente 50% dos
pacientes com SWH acabam tendo que implantar uma
sonda PEG e, em geral, é muito bem avaliada pelos pais
e cuidadores porque tem um impacto muito positivo na
saúde da criança e na sua qualidade de vida.
Em alguns casos, o atraso no crescimento pode ser
consequência de uma doença cardíaca, que provoca
um aumento das necessidades calóricas da criança.
Nestes casos, após a cirurgia para corrigir a alteração no
coração (que geralmente precisa ser feito de qualquer
maneira, por razões óbvias), a criança pode melhorar
sua capacidade de ganhar peso.
Outra causa frequente do atraso no crescimento é
o vômito persistente. O vômito pode ser devido ao
refluxo gastroesofágico (RGE). O refluxo ocorre
geralmente (entre outras causas) quando o esfíncter,
que fecha a parte inferior do esôfago, não funciona bem
e acontece o retorno do conteúdo do estômago de volta
ao esôfago. O vômito é uma consequência, mas nem
sempre acontece; Em muitos casos, existe refluxo, mas
não é fácil detectar em um bebê. O conteúdo ácido do
estômago danifica o tecido do esôfago e também pode
causar irritação na garganta. O refluxo é comum na
infância em crianças saudáveis e não chega a ser um
problema sério, mas em crianças com a SWH, se se
mantiver ao longo do tempo, pode causar pneumonia
e outras doenças respiratórias, além de problemas
nutricionais. Para controlar o refluxo você pode recorrer
ao uso de alimentos mais espessos e certas posturas
durante a alimentação da criança (posição supina, com
a cabeça levantada cerca de 30 graus). No hospital é
possível realizar um teste para verificar se a criança tem
refluxo, que se baseia na medição da acidez ao longo do
esôfago (pHmetria) após comer, e durante um período
de várias horas. Para isso, uma sonda é inserida através
do nariz até que chegue ao estômago (semelhante à que
descrevemos como sonda nasogástrica), conectada a
um sensor que permite medir os valores de acidez ao
28
longo de seu caminho, e os dados são armazenados em
um dispositivo portátil. Em casos extremos de refluxo
(persistência além de 15 meses, início de pneumonia
ou sangramento gástrico) a realização de uma cirurgia
deve ser considerada como opção para solucionar o
problema. Para alguns médicos, quando a criança com
refluxo também tem lesão cerebral, a cirurgia é a melhor
opção, pois eles consideram que o risco de aspiração
nesses casos é maior. A técnica utilizada é conhecida
como fundoplicatura de Nissen-Hill e, de forma
simplificada, consiste numa redobragem do estômago.
Esta, em contraposição à implantação de uma sonda de
PEG, é uma cirurgia maior, portanto, existem médicos
que consideram essa operação como último recurso. De
qualquer forma, chegando a este ponto, é conveniente
que antes de decidir, os pais tenham mais de uma
opinião médica, e é aconselhável também falar com pais
de crianças que já foram submetidas a esta operação.
Em geral, portanto, crianças com SWH tendem a
crescer a uma taxa mais lenta que a habitual. O ideal é
controlar que a altura/peso da criança esteja em uma boa
relação, certificando-se de que se dê a ela uma nutrição
adequada para se manter saudável. Por fim, também
se deve levar em consideração que a atividade dessas
crianças é geralmente bastante reduzida em comparação
com a de crianças não afetadas (tônus muscular mais
baixo, hipotonia ...) e, portanto, é possível que a ingesta
calórica total necessária seja menor, pois elas não
consomem tanta energia. De qualquer forma, é muito
importante ter a ajuda de um especialista em nutrição
para nos aconselhar sobre a dieta da criança, bem
como também é muito importante que o especialista
entenda as particularidades do SWH para adaptar seus
conhecimentos a essa síndrome rara.
Alterações do sistema digestivo
Na boca, além da presença ocasional de lábio leporino
ou fenda no palato, as alterações mais frequentes nos
pacientes com SWH (em mais de 50% dos indivíduos)
são anomalias da dentição. Muito frequentemente os
dentes saem muito tarde, ou nem todos saem, e eles têm
posições e formas incomuns.
No restante do sistema digestivo, do ponto de vista
funcional, os principais problemas são o refluxo
gastroesofágico, como já mencionado, ou prisão
de ventre, devido em geral a problemas mecânicos
derivados do baixo tônus muscular e corrigível pelo
uso de laxantes ou um aumento no consumo de fibra.
Outro problema menos frequente pode ser a má
rotação intestinal, que acontece quando o intestino não
possui todas as curvas que deveria ter, ou as tem de
forma anômala, que interfere em sua função. Isso pode
resolvido por cirurgia em casos graves.
Convulsões
As convulsões são um dos maiores e mais frequentes
problemas que apresentam as crianças com SWH e
são, em geral, um dos sinais que definem a síndrome.
Quase todas as crianças antes de completar quatro anos
já tiveram algum tipo de crise. As convulsões podem
variar de “leve” (crise de ausência, “petit mal”), a mais
severas (tônico-clônicas, “grande mal”). Elas começam e
acabam de forma espontânea, tendem a ser recorrentes
e duram cerca de 15 minutos. A febre é o gatilho
mais frequente de convulsões. As convulsões estão
relacionadas: i) ao fato de o eletroencefalograma de
pacientes com SWH apresente padrão anormal em 90%
dos casos e ii) com o fato de que a maioria das pessoas
afetadas tem defeitos estruturais e anatômicos graves
que afetam o sistema nervoso central, principalmente o
cérebro. Essas malformações geralmente são detectadas
por estudos de ressonância magnética nuclear, e são
consistentemente encontradas em mais de 80% das
pessoas com SWH.
O tipo mais comum de convulsões são aquelas
conhecidas como tônico-clônicas (grande mal). Essa
crise tem três fases: o primeiro momento, a fase tônica,
é caracterizada por uma rigidez geral do corpo com
os braços e pernas estendidas; às vezes as crianças
emitem um grito, e também se perde o controle dos
esfíncteres. Na segunda fase, conhecida como fase
clônica, a criança começa a ter as convulsões. Essa fase
pode durar desde alguns segundos até alguns minutos e
em seguida para abruptamente. Finalmente, na terceira
fase, chamada pós-crítica, a criança está muito cansada
e provavelmente fica adormecida. Se a criança sofre
pela primeira vez uma crise tônico-clônica, é muito
importante receber atenção médica urgente. Uma
febre alta ou uma febre que apareça de repente, pode
ajudar a desencadear uma crise. A crise descontrolada
pode levar a um “estado epilético” no qual ocorre uma
única convulsão prolongada e descontrolada. Uma crise
prolongada pode significar um grande risco, pois pode
causar parada respiratória e outras complicações graves.
Essas crises causam, em geral, atrasos na evolução
e no desenvolvimento cognitivo das crianças, e elas
frequentemente perdem habilidades ou capacidades
que já haviam desenvolvido. É por isso que o controle
através de medicamentos é tão importante.
Uma crise mioclônica consiste na breve perda de
controle de uma parte do corpo e geralmente aparece
e desaparece subitamente. Durante estas crises as
crianças têm espasmos musculares. É importante
informar ao médico se são detectados sinais na criança
como: prender a respiração, se a criança perde o contato
com o ambiente ao redor ou se ela realiza movimentos
incomuns ou contrações repetitivas de algum músculo.
Todos esses sinais podem indicar a presença de uma
crise.
Outro tipo de crise menos perigosa e às vezes difícil
de detectar é a crise de ausência, também conhecida
como “petit mal”. Durante uma crise de ausência a
criança para de fazer qualquer atividade e, às vezes
olha, em um ponto por alguns segundos antes de tomar
conhecimento da realidade ao seu redor. As crises de
ausência não são particularmente graves por si só, mas,
embora não tão urgente quanto os anteriores, é preciso
informar ao médico da criança. Esse tipo de crise pode
interferir com a capacidade da criança de responder aos
estímulos das pessoas e do ambiente que as rodeiam.
Depois de sofrer uma crise tônico-clônica pode se
iniciar um tratamento para controlar convulsões. No
entanto, se há suspeita de que a crise foi desencadeada
por febre alta pode ser decidido não prescrever nenhum
tratamento, já que apesar da maior suscetibilidade a
crises de crianças com SWH, é importante, de qualquer
forma, avaliar os benefícios potenciais contra os riscos
de estabelecer um tratamento farmacológico. Portanto,
é necessário sempre que um tratamento farmacológico
for realizado que haja um monitoramento periódico
pela equipe médica (neurologista), que inclui a
determinação dos níveis sanguíneos dos medicamentos,
bem como observar como a medicação afeta a atitude
da criança (sonolência ...). Atualmente existem vários
medicamentos usados no tratamento de convulsões, o
que permite testar qual é o mais adequado para o nosso
filho. Os pais devem consultar um neurologista sobre
como agir em casos de crise, pois às vezes é possível
administrar medicamentos no início da crise, para
prevenir ou interromper o estado epilético. Geralmente
se recomenda iniciar o tratamento com Valproato após
a primeira convulsão. Em geral, as ausências são bem
controladas com administração de valproato sozinho
ou em combinação com etosuccimida. Convulsões
clônicas ou tônico-clônicas são controladas com
bezodiazepinas. Uma abordagem que alguns pais usam
para tratar convulsões é a dieta cetogênica. Esta é uma
dieta rica em gorduras e pobre em carboidratos que,
de maneira simplificada, altera o metabolismo global
do organismo e, em um terço dos casos, tem efeitos
claramente benéficos no controle das convulsões. A
dieta tem a vantagem de permitir reduzir os níveis
de medicação, o que é especialmente importante nas
crianças que precisam de doses altas que interferem em
sua atividade e seu desenvolvimento. Porém, devemos
esclarecer que a dieta cetogênica é um procedimento
complexo e com seus riscos (desidratação, hipoglicemia)
que, embora possa ser muito benéfica, nunca deve ser
iniciada se não estiver sob supervisão médica rigorosa.
Em geral, e ainda que as convulsões possam ser difíceis
de controlar durante os primeiros anos, se tratadas
corretamente, tendem a desaparecer com idade na
29
maioria dos pacientes com SWH. Outro aspecto que cirurgia para fechar o canal.
frequentemente é alterado em crianças com SWH é - Dextrocardia: o coração está deslocado em direção ao
o sono, em geral escasso e superficial, havendo casos hemitórax direito (ao invés do esquerdo, sua posição
descritos de pacientes adolescentes que passaram normal).
até quatro dias sem dormir. Em geral, no entanto, o O prognóstico para uma criança com cardiopatia está
problema não é tão grave e também melhora com o relacionado à gravidade do defeito, ao sucesso do
crescimento. tratamento e ao tempo necessário para aplicar o mesmo.
A cirurgia pode ser completamente curativa, porém o
Cardiopatias fato de que se possa ou não realizá-la depende muito
Mais de 50% das crianças com SWH têm um defeito das condições gerais do bebê (por exemplo, seu peso).
cardíaco, embora na maioria dos casos, eles não são Em alguns casos em que um defeito grave não pode
complexos e geralmente é possível a correção por ser tratado pode levar à morte logo após o nascimento,
cirurgia. Algumas das malformações mais comuns mas em muitos casos, porém, o defeito não é grave e a
são defeitos do septo atrial, estenose pulmonar, cirurgia é possível.
comunicação interventricular, canal arterial persistente
ou dextrocardia: Problemas renais e geniturinários
- Defeitos do septo atrial: neste caso, o que acontece Crianças com SWH podem ter problemas renais em
é que o septo que separa os dois átrios apresenta um 30% dos casos: em alguns casos, as crianças podem
buraco, de modo que se produz uma mistura anormal nascer com apenas um rim. Isto não necessariamente
de sangue (oxigenado e não oxigenado), o que dificulta significa um problema, desde que esse único rim
que o coração bombeie sangue oxigenado suficiente esteja funcionando corretamente. A avaliação da
para os tecidos do corpo. Um ruído cardíaco anormal função renal geralmente é feita na maior parte dos
está quase sempre associado a esse defeito. casos, além do exame de urina, medindo os níveis de
- Estenose pulmonar: é uma malformação na qual há creatinina no sangue. De uma maneira simplificada, a
um estreitamento anormal da válvula entre o ventrículo creatinina é um produto do metabolismo dos músculos
direito e a artéria pulmonar que vai aos pulmões, e é eliminada na urina. Se o rim não funcionar bem,
dificultando a chegada de sangue até eles. as concentrações de creatinina são mais altas do que
- Defeitos do septo ventricular: semelhante aos defeitos deveriam. Porém, além da função renal, existem outros
do septo atrial, o que acontece é a presença de um aspectos que podem alterar o valor de creatinina no
orifício no septo que separa os dois ventrículos, o que sangue (dieta, por exemplo, ou atividade física). A
impede o coração de bombear sangue adequadamente. presença de malformações renais são uma das primeiras
Novamente, esse defeito está associado a um ruído características que podem se
característico do coração. observar por ultra-som no desenvolvimento
- Canal arterial persistente: quando o bebê está dentro embrionário. Nos casos de displasia renal, um ou
do útero da mãe, seus pulmões não fazem a troca de ambos os rins têm um tamanho pequeno ou um
oxigênio porque ele o recebe através da placenta de sua desenvolvimento anormal (rins multicísticos ou
mãe. Devido a isso, não é necessário enviar sangue aos policísticos). Nestes casos, os rins podem funcionar
pulmões do bebê no útero para que se oxigenem. O de modo aparentemente normal sem se detectar a
duto arterial é um vaso sanguíneo, presente em todos doença até que o sistema renal não consiga mais filtrar
os bebês enquanto estão dentro do útero, que permite adequadamente. Portanto, quando uma criança nasce
ao sangue ignorar o caminho para pulmões porque faz com displasia renal, não é fácil prever até quando os
com que o sangue circule da artéria pulmonar para a rins funcionarão bem e quando ocorrerá a insuficiência
aorta. Depois que o bebê nasce e o cordão umbilical é renal. Infelizmente, a falta de ambos os rins é letal, mas,
cortado, os pulmões já recebem oxigênio e se expandem, como dito antes, muitas vezes há um rim funcional.
seus vasos sanguíneos relaxam para receber mais fluxo Outro problema geniturinário é o refluxo vesicoureteral:
sanguíneo e o canal arterial geralmente se fecha nas consiste em um retorno da urina desde a bexiga para
primeiras horas de vida do bebê. No entanto, às vezes cima através de um ou ambos os ureteres, em direção
o canal arterial não se fecha por si só e isso é conhecido os rins, em vez de ser expelida para fora. O refluxo
como canal arterial persistente (PDA). A presença do em crianças com SWH geralmente é devido a alguma
PDA faz com que o sangue não flua corretamente e, malformação em algum lugar do trato urinário. O grau
dependendo do tamanho do canal, pode causar graves do refluxo pode variar muito, e quanto maior for, maior
complicações circulatórias e de oxigenação. Algumas será a possibilidade de que exista uma lesão renal, pois o
crianças nascem com PDA e logo depois se fecha, refluxo causa infecções no trato urinário e normalmente
enquanto em outros casos pode ser necessária uma só é diagnosticado após a criança ter uma infecção
30
do trato urinário. Nos primeiros anos, uma diferença para fora e para baixo ou para cima. O diagnóstico
de tamanho entre os dois rins é frequentemente um precoce e o tratamento imediato após o nascimento é
sintoma de refluxo. Um aumento na pressão nos rins, essencial para a correção de deformidades. Quando o
devido à retenção de urina, pode causar doença renal tratamento demora, pode precisar de terapia intensiva
crônica. Geralmente, leva muito tempo para detectar e, posteriormente, o uso de calçados especiais. Se o pé
a existência de refluxo e, portanto, pode ser que já não responde bem a esse tratamento, a cirurgia é uma
tenha causado um dano renal, antes que os sintomas opção.
apareçam. Portanto, a função renal e a anatomia renal é - Luxação congênita do quadril: ocorre quando a
um aspecto importante para se controlar desde cedo em extremidade superior do fêmur, em forma de bola,
pacientes com SWH. não está dentro da cavidade da articulação do quadril.
O tratamento do refluxo depende da idade da criança Com tratamento adequado, o quadril pode retornar à
no momento da detecção, da duração do problema e do sua posição normal, mas isso está intimamente ligado
número e da gravidade das infecções do trato urinário à mobilidade geral do indivíduo e seu tônus muscular.
que a criança apresente. Quase todas as crianças Em um estágio tardio, pode requerer uma correção
com o refluxo se recuperam completamente sem cirúrgica.
complicações. Em geral, é feito o tratamento profilático - Escoliose: muito comum em crianças com SWH
com administração continuada de antibióticos para porque seu baixo tônus muscular não permite que eles
prevenir infecções. Em outras ocasiões: se a infecção se mantenham eretos. A escoliose é uma curvatura
não desaparecer após o uso de antibióticos, se o lateral da coluna vertebral, geralmente na forma de
refluxo for muito grave, se o rim não se desenvolver letra “s”. O tratamento envolve a manutenção de uma
adequadamente, ou, finalmente, se o refluxo persistir posição correta, utilizando cadeiras ou espartilhos
mesmo após a puberdade, se recorre à cirurgia. especiais; em outras ocasiões, é preciso recorrer à
Outro problema que ocorre às vezes é a acidose tubular cirurgia.
renal, devido a que o rim não é capaz de reabsorver - Cifose: consiste em uma curvatura excessiva da coluna
o bicarbonato, o que provoca um excesso de retenção vertebral, formando uma corcunda. Como na escoliose,
de ácido nos rins. Esse problema é resolvido por o tratamento consiste em manter uma posição correta,
administração de bicarbonato de sódio ou substância o uso de espartilho e às vezes, recorrer à cirurgia.
similar.
O trato genital também pode apresentar anomalias: Hipotonia - tônus muscular reduzido
- No caso dos meninos, a hipospádia é frequente. Crianças com SWH frequentemente sofrem de tônus
Consiste em que a uretra da criança (o tubo que sai da muscular baixo em diferentes graus. O tônus muscular
bexiga já para fora) se abre na parte inferior do pênis ou baixo afeta não somente a capacidade da criança de se
no escroto, em vez de na ponta do pênis. Frequentemente, sentar, estar em pé ou andar, mas também habilidades
a hipospadia está associada a anormalidades renais. Se que um bebê desenvolve muito antes, como sugar, engolir
o menino não puder urinar normalmente, pode ser ou chorar. Assim, o baixo tônus muscular pode ser uma
necessária cirurgia para mudar de posição a abertura das causas subjacentes dos problemas alimentares.
da uretra para a ponta do pênis. A cirurgia geralmente Hipotonia pode causar também constipação, então
é realizada com um ano de idade. algumas crianças precisam de uma dieta rica em fibra
- Na criptorquidia, os testículos não descem bem ou a administração de laxantes ou supositórios.
ao escroto, e o menino pode ter mais risco de A fisioterapia e a reabilitação já nos primeiros meses de
desenvolver uma hérnia. As vezes os testículos descem vida são fundamentais para melhorar o tônus muscular
espontaneamente durante o primeiro ano de vida, sem e ajudar a criança a desenvolver todo seu potencial.
necessidade de tratamento. Estes exercícios são simples de fazer e o fisioterapeuta
- Nas meninas, pode ocorrer que o útero ou os ovários ensinará como mover o bebê para ajudá-lo a melhorar
estejam ausentes, assim como malformações nos órgãos seu tônus muscular.
genitais externos.
Deficiências imunes e suscetibilidade a infecções
Problemas esqueléticos e ortopédicos Crianças com SWH geralmente têm problemas
Algumas crianças com SWH nascem com deformidades imunológicos devido à incapacidade de produzir certos
dos ossos, músculos e articulações, como por exemplo tipos de anticorpos (imunoglobulinas), um problema
pé equinovaro ou alterações do quadril: presente em 69% dos pacientes estudados. Geralmente,
- Pé equinovaro: também conhecido como pé torto, por isso, eles são mais propensos a infecções das vias
é causado por um desenvolvimento anormal dos respiratórias, o que é particularmente importante
tecidos moles do pé, levando a uma contorção do pé durante a infância. Em alguns casos podem exigir
31
hospitalização e requerer um tratamento com oxigênio, Problemas oftalmológicos
aspiração de secreção, etc. Problemas oculares são muito comuns em crianças com
Muitas crianças têm canais auditivos fechados ou mais SWH. Às vezes eles podem ser simplesmente problemas
estreitos que o habitual, o que pode afetar a capacidade de graduação (geralmente miopia), mas geralmente são
auditiva e aumentar o risco de infecções de ouvido malformações, como:
crônicas. Preventivamente contra infecções de ouvido - Microftalmia: olho anormalmente pequeno.
médio, às vezes é usado tratamento com baixas doses de - Coloboma: um orifício ou defeito em qualquer uma
antibióticos. Em casos de infecções recorrentes e graves, das estruturas oculares, frequentemente na pupila,
os médicos podem recomendar a realização de uma que parece um buraco de fechadura, mas também nas
miringotomia. Esta intervenção consiste em realizar camadas internas do olho.
uma pequena incisão no tímpano para a aplicação - Atrofia do nervo óptico: geralmente envolve cegueira
de um pequeno tubo, que permite a drenagem mais do olho afetado.
eficiente do ouvido médio e, assim, evita o acúmulo de - Obstrução do canal nasolacrimal: o canal no lado
líquido e recorrência de infecções do ouvido médio. interno do olho através do qual as lágrimas fluem para
Quando as crianças são um pouco mais velhas e têm dentro do nariz é obstruído desde o nascimento. Por
mais força, a tosse pode ajudar a superar infecções causa disso, o olho parece “choroso” porque as lágrimas
respiratórias crônicas e também auditivas. transbordam. Além disso, o canal bloqueado é causa
frequente de infecções oculares. Esse defeito é reparável
Problemas de audição com uma cirurgia muito simples, mas requer anestesia.
Eles aparecem com uma frequência de cerca de 40% dos De qualquer forma, uma avaliação oftalmológica
casos. Em muitas ocasiões são complicados por otites completa é uma parte essencial dos exames médicos o
frequentes devido a problemas imunes, mas também mais cedo possível, mesmo para crianças que princípio
pode haver malformações básicas, que frequentemente não apresentem problemas. Existem vários tipos de
afetam os ossículos do ouvido médio e tímpanos, testes que não envolvem a participação do paciente e
causando o que é chamado de problemas auditivos que permitem determinar, aproximadamente, qual é a
condutivos. Isto significa que o som que entra no ouvido capacidade visual da criança, desde bem pequenos.
externo não é transmitido corretamente ao ouvido
interno, o que não estimula os terminais nervosos, e Deficiência intelectual e atraso no desenvolvimento
não há audição. Felizmente, a eficiência da transmissão Todas as crianças com SWH têm um atraso no
pode ser medida sem a necessidade de resposta do desenvolvimento intelectual e psicomotor, de maior
paciente, utilizando uma audiometria que dura apenas ou menor grau. Foi calculado que o grau de deficiência
10 a 15 minutos. intelectual é moderado em 10% dos casos, médio em
25% e profundo em 65% dos indivíduos. Assim, uma
Reações adversas à vacinação porcentagem relativamente alta das pessoas afetadas
Em alguns casos, foram descritas reações adversas do tem a capacidade de se comunicar e ser compreendido
tipo de crises convulsivas logo após a administração em um nível básico, embora o uso da linguagem seja
de vacinas infantis (difteria, tosse convulsa, tétano) em limitado a uma minoria.
crianças com SWH. Alguns médicos não dão vacinas Como indicamos anteriormente, o grau de incapacidade
contra difteria e tétano em crianças em risco de epilepsia, está correlacionado até certo ponto com o tamanho
ainda que nunca tenham apresentado nenhum ataque da deleção no cromossomo 4 e com a região onde
anteriormente. Por outro lado, as vacinas representam ocorre. No entanto, apesar dos avanços no diagnóstico,
uma ferramenta importante para combater infecções nenhuma técnica é capaz de indicar o grau de atraso das
especialmente no caso de crianças mais propensas a pessoas afetadas. Por isso, é fundamental não se deixar
sofre-las. É de grande importância avaliar as possíveis levar por comentários como: “... nunca será capaz de
vantagens das vacinas contra os possíveis riscos que interagir devido ao retardo mental e motor que possui”,
estas podem desencadear. Em alguns casos, por uma vez que apenas dando-lhes todas as oportunidades
exemplo, é possível recorrer a outros tratamentos como poderemos descobrir tudo o que essas crianças serão
a administração de anticorpos específicos e dada a capazes de alcançar e transmitir. Além disso, elas (no
maior suscetibilidade a infecções do trato respiratório, seu próprio ritmo) mostram progresso constante, de
tratamento com anticorpos contra o vírus sincicial modo que, aos 12 anos, 45% dos pacientes podem
respiratório. Em qualquer caso, as vacinas em crianças andar, de forma independente (25%) ou com apoio
com SWH são algo que precisa ser avaliado de maneira (20%). Da mesma forma, 30% das pessoas afetadas
muito personalizada em função dos riscos potenciais de adquirem ao longo do tempo uma certa autonomia na
exposição do paciente. sua alimentação, na hora de se vestir e se despir, ou na
32
realização de tarefas simples.
É lógico que ninguém queira ouvir sobre deficiência
intelectual (ou termos semelhantes) quando falam
sobre seu filho, mas devemos pensar nisso como meras
“palavras” para uma avaliação, em função de algumas
diretrizes estabelecidas de habilidades que as crianças
são ou não são capazes de fazer. Na prática, se tudo
isso serve para ter acesso a determinadas ajudas e
tratamentos que melhorem o tratamento e a qualidade
de vida de nossos filhos, devemos aprender a ignorar
esses “rótulos”, e sejamos nós quem avaliemos o quão
capazes eles são, seus progresso e realizações dia a
dia, sem a necessidade de compará-los com ninguém,
apenas com eles mesmos.
Algumas crianças não falam, mas se fazem entender
perfeitamente com o riso, sons, gestos, movimentos;
alguns não conseguem andar, mas eles sempre nos
acompanham onde quer que estejamos; alguns precisam
da nossa ajuda constante para todas as atividades diárias
e ainda assim somos nós que não sabemos fazer nada
se eles não estiverem lá. E todos eles são verdadeiros
lutadores que desde seus primeiros dias de vida nos dão
um amor que somente alguém tão especial como eles é
capaz de dar.
Educação especial
Desde os primeiros meses de vida é importante que a
criança faça terapias de estimulação precoce, baseada
no estímulo dos sentidos (audição, toque, visão ...), para
melhorar, entre outros, os problemas de tônus muscular
baixo, interação com o entorno, etc. A estimulação
precoce pode ser realizada em centros especializados,
onde os fisioterapeutas nos dirão quais exercícios fazer
em casa de uma maneira habitual, que posições podem
beneficiá-la, que jogos podem estimular sua visão,
audição ... Existem diferentes tipos de terapias para
estimulação (hidroterapia, musicoterapia, terapia com
cavalos e outros animais, mesmo com golfinhos e leões
marinhos ...) que visam melhorar a interação da criança
com o entorno e com seu próprio corpo. Ao mesmo
tempo, a criança deve estar integrada à rotina da vida
familiar e ter seus ciclos de atividades, estimulação,
descanso, etc. Apesar de sua falta de mobilidade, é
preciso tentar que sua vida seja a mais plena possível,
sem julgar antecipadamente suas possibilidades de
aproveitar o que a vida (SUA vida) oferece.
Para conhecer os serviços e ajuda disponíveis, é
aconselhável solicitar informações no hospital e nas
associações (AESWH, FEDER).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
As crianças com SWH devem ter muitos controles
para garantir sua saúde e seu correto desenvolvimento,
e cada criança deve ser avaliada individualmente,
para que se possa decidir qual tratamento é o mais
apropriado ou como proceder em cada caso. Nunca se
deve permitir que, pelo fato de que a literatura diga que
a sobrevida é baixa, que elas são pouco reativas etc., os
médicos parem de dedicar todos os seus esforços para
atendê-las da melhor maneira possível. Nem devemos
em nenhum momento deixar de perguntar ao médico
sobre o diagnóstico de nosso filho, porque somos
seus pais e devemos ser perfeitamente informados de
tudo e entender o que está acontecendo com ele, quais
possíveis tratamentos existem e como eles podem afetar
a nossos filhos.
Dados os sérios problemas de saúde que as crianças
com o SWH podem apresentar, os pais muitas vezes
precisam enfrentar a difícil situação de decidir questões
que geralmente não são necessárias com uma criança
não afetada. É muito possível que durante a vida de
nossos filhos tenhamos que decidir se sejam submetidos
a operações cirúrgicas complicadas que requerem
anestesia geral e que intrinsecamente representam
um risco para a vida da criança, ou que tenhamos que
decidir se queremos administras certos tratamentos
com medicamentos que podem ter efeitos colaterais
importantes,etc. Nós devemos avaliar cuidadosamente
os prós e contras, sempre pensando, como qualquer pai,
no que é melhor para o nosso filho, pedindo conselhos
de diferentes médicos, se necessário, conversando
com outras famílias ... Às vezes, um inconveniente
de uma intervenção cirúrgica pode supor um grande
aumento em sua qualidade de vida (por exemplo, uma
gastrostomia). Outras vezes, os benefícios são mais
duvidosos, ou a intervenção pode ser adiada para uma
idade mais avançada.
Se conhecemos o diagnóstico da síndrome de SWH
antes do nosso filho nascer, é possível que já tenhamos
considerado anteriormente a difícil questão se seguir
adiante ou não. Talvez em algum momento tenhamos
que enfrentar novamente essa difícil situação de decidir
sobre a vida e a morte de nosso filho, e dentro do
impossível que algo semelhante aconteça, ainda assim,
devemos tentar estar preparados para isso. Se esse
momento chegar, é preciso ter claridade de que cada
criança é única e diferente. As crianças devem ter a
possibilidade de receber toda a atenção rotineira dada
a qualquer criança, sem que o fato de seu atraso no
desenvolvimento físico/psíquico implique, a priori, uma
diferença na maneira de agir. Em geral, se os benefícios
da cirurgia excederem riscos, deve-se tentar seguir em
frente, mas pode acontecer que, dado o estado de saúde,
as chances de sucesso são poucas e um procedimento
de “rotina” se torna algo de grande risco. É possível que
após superar um episódio grave (crise ...) o estado geral
da criança varie e requeira um tratamento diferente do
anterior, que terá que ser novamente e como sempre,
33
adaptado a cada caso. Toda criança é diferente, toda
família, todo ambiente e situação também e cada
caso requer uma avaliação individualizada, nunca
esquecendo o esforço que nossos filhos fazem para estar
conosco, dia após dia, desde o início.

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(veja também a seção “Casos clínicos”)
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37
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17925330
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38
 9. Atualização sobre as Características Clínicas e a História
Natural da Síndrome de Wolf–Hirschhorn (2008)

Experiência com 87 Pacientes e Recomendações para a Supervisão de Saúde de Rotina

AGATINO BATTAGLIA,* TIZIANA FILIPPI E JOHN C. CAREY

A síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) é uma síndrome de múltiplas anomalias congênitas/deficiência

intelectual bem conhecida, descrita pela primeira vez em 1961 por Cooper e Hirschhorn. Estima-se que sua
frequência seja entre 1/50.000 e 1/20.000 nascimentos, com predileção feminina de 2:1. A síndrome é causada
pela perda parcial de material da porção distal do braço curto do cromossomo 4 (4p16.3) e é considerada uma
síndrome de genes contíguos. Deleções de gene único ou mutações intragênicas não demonstraram conferir o
fenótipo completo da SWH. Desde que a SWH chegou ao conhecimento de geneticistas, muitos casos adicionais
foram publicados. Contudo, foi apenas em 1999 que os primeiros dados sobre a história natural dessa síndrome
chegaram ao conhecimento da comunidade médica. A finalidade do presente estudo é ajudar a delinear, em
mais detalhes, e por um período de tempo maior, a história natural da SWH com o objetivo de estabelecer uma
adequada supervisão da saúde, assim como orientação antecipada para indivíduos com essa síndrome. Coletamos
informações sobre 87 pacientes com diagnóstico de SWH (54 do sexo feminino e 33 do sexo masculino) dos EUA
e da Itália. A idade na primeira observação variou entre recém-nascidos e os 17 anos de idade. Vinte pacientes
foram acompanhados dos 4 meses até os 23 anos de idade. O ponto de interrupção da deleção proximal variou
de 4p15.32 a 4p16.3, e pela técnica de FISH, foi terminal e incluiu ambas as WHSCR. A deleção foi detectada por
citogenética padrão em 44/87 indivíduos, (50,5%) ao passo que a técnica de FISH foi necessária para os outros
43 indivíduos (49,5%). A técnica de CGH-Array a 1 Mb de resolução, foi realizada em 34/87 participantes e,
em 15/34 (44%) participantes, exibiu translocação desequilibrada levando à monossomia 4p e a uma trissomia
parcial em outro braço do cromossomo. Foi demonstrado anteriormente que outros seis pacientes apresentavam
translocação desequilibrada pela análise de cariótipo ou FISH com uma sonda específica para SWH. Sessenta e
cinco dos 87 participantes apresentavam deleção terminal aparente pura, de novo; e 1/87 apresentou duplicação
em tandem de 4p16.1p16.3 associada à deleção de 4p16.3pter. A idade no momento do diagnóstico variou entre 7
meses de gestação e 16 anos. Noventa e três por cento apresentavam distúrbio convulsivo com bom resultado; 80%
apresentavam deficiência de crescimento com início pré-natal seguida por baixa estatura e ganho de peso lento; 60%
apresentavam anomalias esqueléticas; 50% apresentavam defeitos cardíacos; 50% apresentavam desenvolvimento
dentário anormal e 40% apresentavam perda auditiva. Achados distintivos no EEG foram observados em 90%.
Anomalias estruturais no SNC foram detectadas em 80%. O atraso no desenvolvimento global de graus variáveis
estava presente em todos os pacientes. Quase 50% conseguiam andar sozinhos ou com suporte. Hipotonia estava
presente em praticamente todos os pacientes. Uma melhora global foi observada em todos os indivíduos, ao longo
do tempo. Nossa pesquisa também demonstrou como o fenótipo de características faciais tende a ser menos
marcante em pacientes com uma deleção menor, e não se observou microcefalia nos pacientes com determinadas
translocações desequilibradas ocultas. © 2008 Wiley-Liss, Inc.

O Dr. Agatino Battaglia é Professor Contratado de Neuropsiquiatria Pediátrica de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina, Universidade
de Pisa, Itália; e Professor Adjunto de Pediatria do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Utah, Divisão de Genética Médica,
Departamento de Pediatria, Salt Lake City, UT. Ele tem certificação pelo Conselho de Neurologia e Pediatria Clínica. É Diretor da Unidade de
Dismorfologia Clínica, Chefe do Centro para Estudo de Síndromes de Malformações Congênitas e Diretor de Pesquisa em Neuropsiquiatria,
no Instituto de Pesquisa Clínica Stella Maris de Neurologia e Psiquiatria em Crianças e Adolescentes, Calambrone (Pisa), Itália. Possui um
grande interesse de pesquisa em dismorfologia clínica, genética neuropsiquiátrica e neurofisiologia clínica.
A Dra. Tiziana Filippi tem certificação pelo Conselho de Neuropsiquiatria Infantil. Possui um contrato profissional temporário no Instituto
de Pesquisa Clínica Stella Maris de Neurologia e Psiquiatria em Crianças e Adolescentes, Calambrone (Pisa), Itália. Ela se interessa por
pesquisa em Genética Neuropsiquiátrica e dismorfologia clínica.
O Dr. John C. Carey é Geneticista Clínico, Professor de Pediatria do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Utah, Divisão de
Genética Médica, Departamento de Pediatria, Salt Lake City, UT. É Editor-Chefe do American Journal of Medical Genetics.
*Correspondência para: Agatino Battaglia, Stella Maris Clinical Research Institute for Child and Adolescent Neurology and Psychiatry, via
dei Giacinti, 2, 56018 Calambrone (Pisa), Itália. Email: abattaglia@inpe.unipi.it
DOI 10.1002/ajmg.c.30187
Publicado online em 16 de outubro de 2008 em Wiley InterScience (www.interscience.wiley.com)
39
INTRODUÇÃO
A síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) é uma
síndrome de múltiplas anomalias congênitas/deficiência
intelectual bem conhecida, descrita pela primeira vez
em 1961 por Cooper e Hirschhorn [1961]. Estima-
se que sua frequência seja entre 1/50.000 e 1/20.000
nascimentos, com predileção feminina de 2:1 [Lurie
et al., 1980; Maas et al., 2008]. O distúrbio é causado
pela perda parcial de material da porção distal do braço
curto do cromossomo 4 (4p16.3) [Battaglia et al., 2001]
e é considerada uma síndrome de genes contíguos. A
região crítica foi limitada a uma região de 200 kb, cerca
de 1,9 Mb do telômero de 4p, e inclui as duas regiões
atualmente propostas, WHSCR1 e WHSCR2 [Wright et
al., 1997; Zollino et al., 2003]. Deleções de gene único
ou mutações intragênicas não demonstraram conferir
o fenótipo completo da SWH. Desde que a síndrome
chegou ao conhecimento de geneticistas [Hirschhorn
et al., 1965; Wolf et al., 1965], muitos casos adicionais
foram publicados [Arias et al., 1970; Miller et al., 1970;
Guthrie et al., 1971; Centerwall et al., 1975; Wilcox e
Bercovitch, 1978; De Grouchy e Turleau, 1984; Stengel-
Rutkowski et al., 1984; Reid et al., 1996]. Contudo, foi
apenas em 1999 que os primeiros dados sobre a história
natural chegaram ao conhecimento da comunidade
médica [Battaglia et al., 1999]. A finalidade do presente
estudo é ajudar a delinear a história natural da SWH em
mais detalhes e durante um período mais longo, a fim de
estabelecer supervisão apropriada da saúde e orientação
antecipada para indivíduos com essa síndrome.
PACIENTES E MÉTODOS
Coletamos informações sobre 87 pacientes com
diagnóstico de SWH. Havia 54 do sexo feminino e 33
do sexo masculino. A primeira observação variou entre
recém-nascidos e os 17 anos de idade. Vinte pacientes
foram acompanhados dos 4 meses até os 23 anos de
idade. O ponto de interrupção da deleção proximal
variou entre 4p15.32 e 4p16.3, e pela técnica de FISH,
foi terminal e incluiu ambas as WHSCR. A deleção foi
detectada por citogenética padrão em 44/87 (50,5%)
pacientes, ao passo que técnica de FISH foi necessária
para os outros 43 pacientes (49,5%). A técnica de
CGH-Array a 1 Mb de resolução foi realizada em
34/87 pacientes e, em 15/34 (44%) pacientes, exibiu
translocação desequilibrada levando à monossomia 4p e
a uma trissomia parcial em outro braço de cromossomo
[South et al., 2008]. Foi demonstrado anteriormente
que outros seis pacientes apresentavam translocação
desequilibrada pela análise de cariótipo ou FISH com
uma sonda específica para SWH. Sessenta e cinco dos
87 pacientes apresentavam deleção terminal aparente
pura, de novo; e 1/87 apresentou duplicação em tandem
de 4p16.1p16.3 associada à deleção de 4p16.3pter. A
40
idade no momento do diagnóstico variou entre 7 meses
de gestação e 16 anos.
A maioria dos pacientes apresentava pelo menos um
cariótipo antes de ter recebido o diagnóstico, e um
número significativo deles havia recebido diagnóstico
incorreto.
As informações clínicas foram obtidas a partir de um
questionário abrangente enviado às famílias por meio
dos grupos de apoio nacionais dos EUA e da Itália. Além
disso, 42/87 indivíduos foram observados pessoalmente
por dois de nós (A.B. e J.C.C.). Esse estudo foi aprovado
pelo nosso Comitê de Ética em Pesquisa.
DADOS CLÍNICOS GERAIS
Cerca de 75% dos pacientes nasceram a termo e 81%
eram pequenos para a idade gestacional. As idades dos
pais foram semelhantes àquelas na população geral.
Os históricos familiares e de gestação não foram
contributivos. Foram relatados graus variados de
sofrimento perinatal, em cerca de 30% dos casos.
ACHADOS CLÍNICOS
Todos os pacientes exibiam aspecto craniofacial
característico com a aparência do nariz do tipo “capacete
de guerreiro grego”, com testa alta, glabela proeminente,
hipertelorismo, sobrancelhas altamente arqueadas,
olhos protuberantes, dobras epicânticas, filtro curto,
boca distinta com cantos para baixo, micrognatia. Essas
características pareceram menos acentuadas em
crianças com deleção menor (Fig. 1). Outras
características craniofaciais incluíram certo grau de
assimetria (60%); microcefalia (90%); orelhas simples,
com angulação posterior ou baixa, ocasionalmente
com pavilhão auricular sem lobo ou com cartilagem
subdesenvolvida ou ausente ou apêndices/depressões
(80%); fenda labial e/ou palatina unilateral ou bilateral
(~30%); defeitos oculares ou no nervo óptico, como
exodesvio, hipoplasia foveal, coloboma da pálpebra
superior/ íris/ coriorretiniano e microcórnea (40%);
ptose da pálpebra (50%); e hemangiomas na testa (50%).
Hipoplasia palpebral, com necessidade de enxerto
cutâneo e glaucoma foram raramente observados.
Deficiência de crescimento com início pré-natal
acompanhada por baixa estatura e lento ganho de
peso, apesar de ingestão calórica e proteica adequada,
foi observada em 80% dos indivíduos. Um certo grau
de ‘‘envelhecimento prematuro’’ foi relatado por vários
pais e foi observado pessoalmente em alguns pacientes
adultos em uma recente ‘‘reunião de um grupo de apoio
de 4p- nos EUA’’, em Washington DC (17-19 de julho de
2008). Dificuldades para se alimentar estavam presentes
em mais de 75% de nossa amostra, e sua gravidade foi
superada com gastrostomia em 50%.
Defeitos cardíacos congênitos foram constatados em
50% dos pacientes e, com relação à frequência, foram e, em sua maioria, causadas por febre. Estado de mal
representados por CIA (comunicação interatrial, epiléptico foi relatado em 50% das crianças com
menos de 3 anos de idade. Pouco mais de um terço dos
A síndrome é causada pela perda parcial pacientes desenvolveu crises de ausências atípicas entre
de material da porção distal do braço curto 1 e 6 anos de idade. Anormalidades distintivas do EEG
do cromossomo 4 (4p16.3) e é considerada foram observadas em 90% das crianças, adolescentes e
uma síndrome de genes contíguos. A região os poucos jovens adultos estudados ao longo do tempo.
crítica foi limitada a uma região de 200 Características detalhadas de registros, tanto das crises
kb, cerca de 1,9 Mb do telômero de 4p, e quanto de EEG e suas evoluções, foram descritas em
inclui as duas regiões atualmente propostas, outro estudo [Battaglia et al., in press].
Estudos de neuroimagem, realizados em 56 dos 87
WHSCR1 e WHSCR2
pacientes, foram relatados como normais apenas em
11/56 (20%). Defeitos na estrutura do SNC (sistema
EP (estenose pulmonar), CIV (comunicação nervoso central) foram observados nos outros 45/56
interventricular, PCA (permeabilidade do canal (80%), incluindo, em ordem de frequência, hipoplasia
arterial), associados à insuficiência aórtica. do corpo caloso (55%), aumentos dos ventrículos
Uma diversidade de defeitos do trato urinário estava laterais (33%), atrofia cortical/ subcortical (29%),
presente em apenas 1/3 de nossa amostra, e foram mielinização tardia (15%), anomalias cerebelares
representados por refluxo vesicoureteral grau 3–4, (0,04%) e esquizencefalia (0,02%).
agenesia renal uni/bilateral, displasia cística ou
hipoplasia renal, rim em ferradura, taxa de filtração ACHADOS DE DESENVOLVIMENTO
glomerular reduzida, acidose tubular, extrofia da bexiga Todos os pacientes exibiam atraso global do
e uropatia obstrutiva. Anomalias genitais incluíram desenvolvimento. Quarenta e cinco por cento dos
hipospádia com criptorquidia uni-bilateral em homens, pacientes conseguiam andar, de maneira independente
aplasia/hiperplasia do clitóris, disgenesia gonadal e ou com suporte (faixa: 2–12 anos); 18% conseguiam
ausência de útero/vagina em mulheres. vestir-se ou despir-se e realizar tarefas domésticas
Anomalias esqueléticas, relatadas em cerca de 60% simples (por e tirar a mesa do jantar; limpar quartos;
de nossos pacientes, variaram entre malformações tirar pó e colocar roupas sujas nos cestos).
clinicamente significativas (pé torto equinovaro, mão Pouco mais de 10% das crianças conseguiam alimentar-
fendida) a anomalias menores, de membros e do se sozinhas entre os 4–12 anos de idade, e cerca de 20%
esqueleto (clinodactilia, primeira falange dupla do ajudavam com a comida entre os 8–14 anos de idade.
primeiro raio do pé esquerdo, pequenas estruturas
ilíacas), associadas a idade óssea com atraso grave. Todos os pacientes exibiam aspecto
Cifose e escoliose foram comumente observadas em craniofacial característico com a aparência
crianças mais velhas. do nariz do tipo “capacete de guerreiro
Perda auditiva foi detectada em pouco mais de 40% grego”, testa alta, glabela proeminente,
dos pacientes, sendo condutiva, e em 25%, decorrente hipertelorismo, sobrancelhas altamente
da alta ocorrência de otite média e neurossensorial em arqueadas, olhos protuberantes, dobras
15%. epicânticas, filtro curto, boca distinta com
Desenvolvimento dentário anormal foi relatado em
cantos para baixo, micrognatia.
cerca de 50% dos indivíduos e consistiu em erupção
dentária tardia com persistência de dente decíduo,
dentes com formato de cavilha, agenesia de caninos O controle do esfíncter diurno foi atingido em 10% das
superiores ou incisivos laterais inferiores. crianças (faixa: 4–14 anos). O perfil cognitivo, avaliado
Alterações cutâneas, como cutis marmorata, pele seca por teste formal, dependendo da idade do paciente,
e covinhas com distribuição variável foram observadas mostrou grau severo de comprometimento cognitivo
em 70%. em 65%; grau moderado em 25% e grau leve em 10%.
ACHADOS NEUROLÓGICOS A linguagem expressiva era, na maioria das vezes,
Hipotonia generalizada estava presente em praticamente limitada a sons guturais e/ou dissilábicos, ocasionalmente
todos os pacientes e foi associada, na maioria dos casos, modulados de maneira comunicativa. Contudo, cerca
à hipotrofia muscular das pernas inferiores. Convulsões de 6% das crianças conseguiam pronunciar frases
ocorreram em 81/87 (93%) dos pacientes, com início simples. O entendimento era geralmente contextual ou
nos primeiros três anos de vida. As primeiras convulsões limitado a ordens simples. A intenção de comunicar-se,
foram principalmente tônico-clônica generalizada embora insatisfatória ou ausente nos primeiros anos em
41
INTRODUÇÃO
A síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) é uma
síndrome de múltiplas anomalias congênitas/deficiência
intelectual bem conhecida, descrita pela primeira vez
em 1961 por Cooper e Hirschhorn [1961]. Estima-
se que sua frequência seja entre 1/50.000 e 1/20.000
nascimentos, com predileção feminina de 2:1 [Lurie
et al., 1980; Maas et al., 2008]. O distúrbio é causado
pela perda parcial de material da porção distal do braço
curto do cromossomo 4 (4p16.3) [Battaglia et al., 2001]
e é considerada uma síndrome de genes contíguos. A
região crítica foi limitada a uma região de 200 kb, cerca
de 1,9 Mb do telômero de 4p, e inclui as duas regiões
atualmente propostas, WHSCR1 e WHSCR2 [Wright et
al., 1997; Zollino et al., 2003]. Deleções de gene único
ou mutações intragênicas não demonstraram conferir
o fenótipo completo da SWH. Desde que a síndrome
chegou ao conhecimento de geneticistas [Hirschhorn
et al., 1965; Wolf et al., 1965], muitos casos adicionais
foram publicados [Arias et al., 1970; Miller et al., 1970;
Guthrie et al., 1971; Centerwall et al., 1975; Wilcox e
Bercovitch, 1978; De Grouchy e Turleau, 1984; Stengel-
Rutkowski et al., 1984; Reid et al., 1996]. Contudo, foi
apenas em 1999 que os primeiros dados sobre a história
natural chegaram ao conhecimento da comunidade
médica [Battaglia et al., 1999]. A finalidade do presente
estudo é ajudar a delinear a história natural da SWH em
mais detalhes e durante um período mais longo, a fim de
estabelecer supervisão apropriada da saúde e orientação
antecipada para indivíduos com essa síndrome.
PACIENTES E MÉTODOS
Coletamos informações sobre 87 pacientes com
diagnóstico de SWH. Havia 54 do sexo feminino e 33
do sexo masculino. A primeira observação variou entre
recém-nascidos e os 17 anos de idade. Vinte pacientes
42
foram acompanhados dos 4 meses até os 23 anos de
idade. O ponto de interrupção da deleção proximal
variou entre 4p15.32 e 4p16.3, e pela técnica de FISH,
foi terminal e incluiu ambas as WHSCR. A deleção foi
detectada por citogenética padrão em 44/87 (50,5%)
pacientes, ao passo que técnica de FISH foi necessária
para os outros 43 pacientes (49,5%). A técnica de
CGH-Array a 1 Mb de resolução foi realizada em
34/87 pacientes e, em 15/34 (44%) pacientes, exibiu
translocação desequilibrada levando à monossomia
4p e a uma trissomia parcial em outro braço de
cromossomo [South et al., 2008]. Foi demonstrado
anteriormente que outros seis pacientes apresentavam
translocação desequilibrada pela análise
de cariótipo ou FISH com uma sonda
específica para SWH. Sessenta e cinco
dos 87 pacientes apresentavam deleção
terminal aparente pura, de novo; e 1/87
apresentou duplicação em tandem de
4p16.1p16.3 associada à deleção de
4p16.3pter. A idade no momento do
diagnóstico variou entre 7 meses de
gestação e 16 anos.
A maioria dos pacientes apresentava
pelo menos um cariótipo antes de ter
recebido o diagnóstico, e um número
significativo deles havia recebido
diagnóstico incorreto.
As informações clínicas foram obtidas
a partir de um questionário abrangente
enviado às famílias por meio dos grupos
de apoio nacionais dos EUA e da Itália. Além disso,
42/87 indivíduos foram observados pessoalmente por
dois de nós (A.B. e J.C.C.). Esse estudo foi aprovado
pelo nosso Comitê de Ética em Pesquisa.
DADOS CLÍNICOS GERAIS
Cerca de 75% dos pacientes nasceram a termo e 81%
eram pequenos para a idade gestacional. As idades dos
pais foram semelhantes àquelas na população geral.
Os históricos familiares e de gestação não foram
contributivos. Foram relatados graus variados de
sofrimento perinatal, em cerca de 30% dos casos.
ACHADOS CLÍNICOS
Todos os pacientes exibiam aspecto craniofacial
característico com a aparência do nariz do tipo “capacete
de guerreiro grego”, com testa alta, glabela proeminente,
Quarenta e cinco por cento dos pacientes
conseguiam andar, de maneira
independente ou com suporte (faixa: 2–12
anos); 18% conseguiam vestir-se ou despir-
se e realizar tarefas domésticas simples.
hipertelorismo, sobrancelhas altamente arqueadas, representados por refluxo vesicoureteral grau 3–4,
olhos protuberantes, dobras epicânticas, filtro curto, agenesia renal uni/bilateral, displasia cística ou
boca distinta com cantos para baixo, micrognatia. Essas hipoplasia renal, rim em ferradura, taxa de filtração
características pareceram menos acentuadas em glomerular reduzida, acidose tubular, extrofia da bexiga
crianças com deleção menor (Fig. 1). Outras e uropatia obstrutiva. Anomalias genitais incluíram
características craniofaciais incluíram certo grau de hipospádia com criptorquidia uni-bilateral em homens,
assimetria (60%); microcefalia (90%); orelhas simples, aplasia/hiperplasia do clitóris, disgenesia gonadal e
O acompanhamento de nossos pacientes, ausência de útero/vagina em mulheres.
Anomalias esqueléticas, relatadas em cerca de 60%
durante 23 anos, mostrou uma evolução
de nossos pacientes, variaram entre malformações
constante, mas lenta, ao longo do tempo,
clinicamente significativas (pé torto equinovaro, mão
em todas as áreas. Houve melhora das fendida) a anomalias menores, de membros e do
habilidades motoras e comunicativas e esqueleto (clinodactilia, primeira falange dupla do
da compreensão verbal, com extensão primeiro raio do pé esquerdo, pequenas estruturas
do repertório de gestos, e redução do ilíacas), associadas a idade óssea com atraso grave.
isolamento e da ansiedade. Cifose e escoliose foram comumente observadas em
crianças mais velhas.
com angulação posterior ou baixa, ocasionalmente Perda auditiva foi detectada em pouco mais de 40%
com pavilhão auricular sem lobo ou com cartilagem dos pacientes, sendo condutiva, e em 25%, decorrente
subdesenvolvida ou ausente ou apêndices/depressões da alta ocorrência de otite média e neurossensorial em
(80%); fenda labial e/ou palatina unilateral ou bilateral 15%.
(~30%); defeitos oculares ou no nervo óptico, como Desenvolvimento dentário anormal foi relatado em
exodesvio, hipoplasia foveal, coloboma da pálpebra cerca de 50% dos indivíduos e consistiu em erupção
superior/ íris/ coriorretiniano e microcórnea (40%);
ptose da pálpebra (50%); e hemangiomas na testa (50%). Cinquenta por cento de nossos pacientes
Hipoplasia palpebral, com necessidade de enxerto precisaram de gastrostomia tanto na
cutâneo e glaucoma foram raramente observados. primeira infância quanto na infância para
Deficiência de crescimento com início pré-natal
proteger a via aérea e possibilitar ganho de
acompanhada por baixa estatura e lento ganho de
peso significativo, com consequente melhora
peso, apesar de ingestão calórica e proteica adequada,
foi observada em 80% dos indivíduos. Um certo grau das habilidades motoras.
de ‘‘envelhecimento prematuro’’ foi relatado por vários
pais e foi observado pessoalmente em alguns pacientes dentária tardia com persistência de dente decíduo,
adultos em uma recente ‘‘reunião de um grupo de apoio dentes com formato de cavilha, agenesia de caninos
de 4p- nos EUA’’, em Washington DC (17-19 de julho de superiores ou incisivos laterais inferiores.
2008). Dificuldades para se alimentar estavam presentes Alterações cutâneas, como cutis marmorata, pele seca
em mais de 75% de nossa amostra, e sua gravidade foi e covinhas com distribuição variável foram observadas
superada com gastrostomia em 50%. em 70%.
Defeitos cardíacos congênitos foram constatados em ACHADOS NEUROLÓGICOS
50% dos pacientes e, com relação à frequência, foram Hipotonia generalizada estava presente em praticamente
representados por CIA (comunicação interatrial, todos os pacientes e foi associada, na maioria dos casos,
EP (estenose pulmonar), CIV (comunicação à hipotrofia muscular das pernas inferiores. Convulsões
interventricular, PCA (permeabilidade do canal ocorreram em 81/87 (93%) dos pacientes, com início
arterial), associados à insuficiência aórtica. nos primeiros três anos de vida. As primeiras convulsões
Uma diversidade de defeitos do trato urinário estava foram principalmente tônico-clônica generalizada
presente em apenas 1/3 de nossa amostra, e foram e, em sua maioria, causadas por febre. Estado de mal
epiléptico foi relatado em 50% das crianças com
Nossa grande amostra de pacientes mostra menos de 3 anos de idade. Pouco mais de um terço dos
que, embora frequentes e, às vezes, difíceis pacientes desenvolveu crises de ausências atípicas entre
de controlar durante os primeiros anos, as 1 e 6 anos de idade. Anormalidades distintivas do EEG
convulsões tendem a apresentar resultado foram observadas em 90% das crianças, adolescentes e
favorável, desde que sejam tratadas o os poucos jovens adultos estudados ao longo do tempo.
quanto antes e com o medicamento de Características detalhadas de registros, tanto das crises
primeira escolha. quanto de EEG e suas evoluções, foram descritas em
43
outro estudo [Battaglia et al., in press].
Estudos de neuroimagem, realizados em 56 dos 87
pacientes, foram relatados como normais apenas em
11/56 (20%). Defeitos na estrutura do SNC (sistema
nervoso central) foram observados nos outros 45/56
(80%), incluindo, em ordem de frequência, hipoplasia
do corpo caloso (55%), aumentos dos ventrículos
laterais (33%), atrofia cortical/ subcortical (29%),
mielinização tardia (15%), anomalias cerebelares
(0,04%) e esquizencefalia (0,02%).
ACHADOS DE DESENVOLVIMENTO
Todos os pacientes exibiam atraso global do
desenvolvimento. Quarenta e cinco por cento dos
pacientes conseguiam andar, de maneira independente
ou com suporte (faixa: 2–12 anos); 18% conseguiam
vestir-se ou despir-se e realizar tarefas domésticas
simples (por e tirar a mesa do jantar; limpar quartos;
tirar pó e colocar roupas sujas nos cestos).
Pouco mais de 10% das crianças conseguiam alimentar-
se sozinhas entre os 4–12 anos de idade, e cerca de 20%
ajudavam com a comida entre os 8–14 anos de idade.
O controle do esfíncter diurno foi atingido em 10% das
crianças (faixa: 4–14 anos). O perfil cognitivo, avaliado
por teste formal, dependendo da idade do paciente,
mostrou grau severo de comprometimento cognitivo
em 65%; grau moderado em 25% e grau leve em 10%.
A linguagem expressiva era, na maioria das vezes,
limitada a sons guturais e/ou dissilábicos, ocasionalmente
modulados de maneira comunicativa. Contudo, cerca
de 6% das crianças conseguiam pronunciar frases
simples. O entendimento era geralmente contextual ou
limitado a ordens simples. A intenção de comunicar-se,
embora insatisfatória ou ausente nos primeiros anos em
cerca de 12% das crianças, encontrava-se presente nas
demais crianças.
As capacidades gráficas eram geralmente limitadas a
rabiscos. Estereotipias, como “lavar” ou bater as mãos,
manter as mãos na frente do rosto, balançar a cabeça,
bater no peito, balançar-se e esticar as pernas foram
observadas em mais da metade dos pacientes.
O acompanhamento de nossos pacientes, durante 23
anos, mostrou uma evolução constante, mas lenta, ao
longo do tempo, em todas as áreas. Houve melhora das
habilidades motoras e comunicativas e da compreensão
verbal, com extensão do repertório de gestos, e redução
do isolamento e da ansiedade. Uma evolução, do ponto
de vista afetivo, com melhora da adaptação a novas
situações e diferenciação inicial dos processos como
foco individual também foram evidentes. Normalmente,
esses indivíduos exibem uma abordagem aderente
distinta em relação aos adultos, em uma tentativa de
chamar a atenção.
44
DISCUSSÃO
Nas quatro décadas desde a descrição original, o
conhecimento do fenótipo clínico, a citogenética
molecular e história natural da SWH se expandiram,
principalmente nos últimos 10 anos. Estudos recentes de
grandes amostras de indivíduos, incluindo aqueles com
deleções submicroscópicas e aqueles com cromossomo
4 derivativo, levaram ao reconhecimento de uma
caracterização mais completa do fenótipo, indicando
um espectro clínico muito mais amplo do que se pensava
anteriormente [Battaglia e Carey, 2000; Battaglia et al.,
2001; South et al., 2008]. Um plano elaborado para
supervisão de rotina da saúde e orientação antecipada
surgiu para auxiliar o clínico geral no tratamento de
indivíduos com SWH de todas as idades [Battaglia e
Carey, 1999; Battaglia, 2005; Battaglia et al., 2006].
A partir da presente pesquisa, constatou-se que crianças
com SWH enfrentam três importantes desafios médicos,
dificuldades com alimentações, convulsões/epilepsia e
deficiências no desenvolvimento. Essas crianças tendem
a apresentar saúde frágil nos primeiros 3 – 5 anos de
vida, principalmente em razão de déficit de crescimento
e convulsões de difícil controle. Então, com frequência,
elas superam essas condições, desde que recebam não
apenas os cuidados normais necessários a qualquer
criança, como também os cuidados extraordinários
necessários para lidar com os problemas relacionados
a síndrome.
Nossa experiência com a história natural da SWH na
coorte descrita aqui amplia o fenótipo desta síndrome,
especialmente em determinadas áreas.
Os diferentes componentes do fenótipo facial
característico parecem ser ‘‘menos evidentes’’ nos
pacientes com deleção menor (Fig. 1), sugerindo
que, embora a WHSC1 possa ser essencial para as
características craniofaciais [Wright et al., 1999; Zollino
et al., 2000; Van Buggenhout et al., 2004; Maas et al.,
2008], a deleção de ‘‘genes associados’’ pode contribuir
para a gravidade das características centrais.
Vale ressaltar que não se observou microcefalia nos
pacientes com translocações crípticas desequilibradas
envolvendo duplicação de 11p (quatro casos) e 8p (um
caso) [South et al., 2008].
As convulsões constituem uma das principais
preocupações médicas na SWH [Battaglia e Carey,
2005]. Nossa grande amostra de pacientes ilustra
que, embora frequentes e, às vezes, difíceis de
controlar durante os primeiros anos, as convulsões
tendem a apresentar resultado favorável, desde que
sejam tratadas o quanto antes e com o medicamento
de primeira escolha [Battaglia et al., in press]. Na
literatura médica, ainda se sabe pouco sobre os achados
eletroencefalográficos (EEG) em grandes coortes SWH,
e sua evolução [Sgrò et al., 1995; Battaglia et al., 2003;
Battaglia e Carey, 2005]. Nossos dados mostram que
todos os pacientes apresentam achados distintivos no
EEG, alguns observados apenas na SWH [Battaglia et
al., in press].
Os achados de neuroimagem do cérebro observados
em nossos casos aumentam os escassos dados
neuropatológicos disponíveis da literatura sobre a SWH
[Lazjuk et al., 1980; Gottfried et al., 1981; Gonzalez
et al., 1981; Righini et al., 2007]. Portanto, sugerimos
considerar os estudos de neuroimagem em todos
esses pacientes, principalmente aqueles com crises
frequentes, visto que a malformação do córtex cerebral
pode modificar o prognóstico e o tratamento.
Além das convulsões, o outro problema médico mais
consistente na primeira infância e na infância é a
dificuldade significativa na alimentação. Cinquenta por
cento de nossos pacientes precisaram de gastrostomia
tanto na primeira infância quanto na infância para
proteger a via aérea e possibilitar ganho de peso
significativo, com consequente melhora das habilidades
motoras. O refluxo gastroesofágico, comum e com
frequência grave na SWH, se beneficiaria com terapia
padrão ou fundoplicatura de Nissen–Hill. Demonstra-
se adequado encaminhar crianças com dificuldades
para se alimentar para uma equipe experiente em
disfagias para a realização de exames sobre a deglutição.
Normalmente, defeitos cardíacos não são complexos
e são passíveis de reparo. Em alguns casos, defeitos
no septo se fecham de forma espontânea. A avaliação
cardíaca no diagnóstico é justificada.
As anormalidades musculoesqueléticas observadas
em mais de 80% de nossos pacientes merecem muita
atenção e precisam de diagnóstico, acompanhamento e
tratamentos adequados. Como a maioria das crianças
consegue andar entre os 2 e 12 anos de idade, recomenda-
se cirurgia ortopédica padrão para deformidades nos
pés, logo nos primeiros anos de vida.
O comprometimento auditivo, do tipo neurossensorial
em cerca de 15% de nossa amostra, é de um grau
que possivelmente afete a aquisição de linguagem
e o desempenho educacional. Portanto, avaliações
audiológicas são obrigatórias no diagnóstico. Potenciais
evocados auditivos do tronco encefálico, capazes
de descartar perda auditiva neurossensorial por
frequência específica ou unilateral, são recomendados
para crianças não cooperativas. Se for o caso, testes com
aparelhos auditivos são apropriados.
As anormalidades oftalmológicas e dentárias podem
ser tratadas da maneira padrão. A função renal merece
bastante atenção em todos os indivíduos com SWH e,
caso seja anormal, requer diagnóstico, acompanhamento
e tratamento adequados.
Acompanhamos alguns de nossos pacientes por
até 23 anos e conseguimos observar uma melhora
evidente em suas habilidades motoras grossas e finas,
comportamento adaptativo e interação social ao longo do
tempo. O encaminhamento a programas de intervenção
precoces e a inclusão em um programa de reabilitação
individualizado, são altamente recomendados.
Os esforços atuais estão concentrados no esclarecimento
mais detalhado da frequência, do tipo e da gravidade
da disfunção renal, de defeitos imunológicos e doença
maligna. Conforme a relação entre o grau de gravidade
do fenótipo clínico e o tamanho da deleção se torna
mais definida, os esforços se concentram em esclarecer
mais detalhadamente os pontos de interrupção da
região crítica em 4p16.3 que contém o gene ou os
genes responsáveis por causar os diferentes aspectos
do fenótipo da SWH. Além disso, a busca por modelos
de camundongos “knock out” apropriados continua, a
fim de fornecer compreensões sobre a patogênese de
desenvolvimento de diversas malformações congênitas
e do fenótipo comportamental distinto.

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47
 10. Síndrome de Wolf–Hirschhorn: Revisão e Atualização (2015)
AGATINO BATTAGLIA,* JOHN C. CAREY E SARAH T. SOUTH

Desde que a síndrome 4p- foi descrita pela primeira vez, em 1961, ocorreram progressos significativos no nosso
entendimento desse distúrbio de deleção clássico. Conseguimos estabelecer um quadro mais completo do fenótipo
da SWH (Síndrome de Wolf-Hirschhorn), associada à monossomia 4p distal, e estamos trabalhando para traçar
os efeitos fenotípicos quando cada gene em 4p distal é homozigoto. Nossa meta é proporcionar orientações e
recomendações preventivas específicas sobre o genótipo às famílias de indivíduos com diagnóstico de SWH.
Além disso, o estabelecimento de bases moleculares do distúrbio possivelmente indicará alvos para tratamentos
moleculares. Assim, a próxima etapa é determinar os efeitos precisos de deleções de genes específicos. Como
esperamos aprofundar nossa compreensão sobre a deleção 4p distal, nosso foco continuará sendo o estabelecimento
de correlações robustas entre genótipo e fenótipo e a penetrância desses fenótipos. Continuaremos a acompanhar
nossa coorte de SWH atentamente ao longo dos anos para determinar a presença ou ausência de algumas dessas
comorbidades, incluindo neoplasias hepáticas, disfunção hematopoiética e reincidência de convulsões. Também
continuaremos refinando as regiões críticas para outros fenótipos à medida que incluímos participantes adicionais
(esperamos que apenas informativos) no estudo de pesquisa e conforme os mecanismos dos genes nessas regiões
forem esclarecidos. Novos modelos animais também serão desenvolvidos para aumentar nosso entendimento
sobre os efeitos da homozigosidade e também servirão como modelos para o desenvolvimento de tratamentos.
© 2015 Wiley Periodicals, Inc.

PALAVRAS-CHAVE: Síndrome de Wolf-Hirschhorn; síndrome del (4p); monossomia 4p; 4p-

Como se referir a este artigo: Battaglia A, Carey JC, South ST. 2015. Síndrome de Wolf-Hirschhorn: Revisão e
atualização. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 169C:216–223.

Agatino Battaglia, MD é Professor Adjunto de Pediatria da Faculdade de Medicina da Universidade de Utah, Divisão de Genética Médica,
Departamento de Pediatria, Salt Lake City, UT, EUA; e da Faculdade de Medicina da Universidade da South Dakota-Sanford, Divisão de
Genética Médica, Departamento de Pediatria, Sioux Falls, SD, EUA. Ele tem certificação pelo Conselho de Neurologia e Pediatria Clínica. É
Chefe de Pesquisa Clínica em Genética Neuropsiquiátrica, no Instituto de Pesquisa Clínica Stella Maris de Neurologia e Psiquiatria em Crianças
e Adolescentes, Calambrone (Pisa), Itália. Possui um grande interesse de pesquisa em dismorfologia clínica, genética neuropsiquiátrica e
neurofisiologia clínica. Atua como Editor Associado do American Journal of Medical Genetics, Parte A
John C. Carey, MD é Professor de Pediatria, Divisão de Genética Médica, Faculdade de Medicina da Universidade de Utah e Editor-chefe
do American Journal of Medical Genetics, Parte A & C. Como pediatra e geneticista clínico, ele tem um interesse há bastante tempo em
síndromes de malformação e suas definições e delineamentos.
Sarah T. South, PhD é Professora Associada, Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina da Universidade de Utah. Ela tem
certificação pelo conselho de Citogenética Clínica e é Diretora dos Laboratórios de Citogenética e Microarray dos ARUP Laboratories, um
empreendimento da Universidade de Utah em Salt Lake City. Atua como Editora Associada do American Journal of Medical Genetics, Parte
A.
*Correspondência para: Agatino Battaglia, Stella Maris Clinical Research Institute for Child and Adolescent Neurology and Psychiatry, via
dei Giacinti, 2, 56128 Calambrone (Pisa), Itália. E-mail: agatino.battaglia@fsm.unipi.it
DOI 10.1002/ajmg.c.31449
Artigo publicado primeiro online em 4 de agosto de 2015 em Wiley Online Library (wileyonlinelibrary.com).

CONTEXTO HISTÓRICO com características semelhantes foi, por fim, relatado

A deleção 4p foi descrita pela primeira vez em 1961
por Cooper e Hirschhorn em uma criança com
defeitos na fusão na linha média, baixo peso ao
nascer, desenvolvimento insatisfatório e convulsões
com início logo após o nascimento. A monossomia
parcial nesse paciente representou o primeiro exemplo
de uma observação desse tipo em seres humanos
e consistia em uma deleção de mais da metade do
braço curto do cromossomo 4. Um segundo paciente
48
por Wolf et al. [1965]. A comparação das fotos do
paciente nos dois relatos é especialmente notável na
aparência da estrutura craniofacial (testa proeminente,
hipertelorismo, ponte nasal ampla em continuidade até
a fronte), o que levou ao termo descritivo “aparência
de capacete de guerreiro grego”. Esses dois relatos
de Cooper e Hirschhorn [1961] e Wolf et al. [1965]
chamaram a atenção da comunidade genética para a
síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) e confirmaram
a existência de síndromes de deleção cromossômica
em humanos. Durante os 6 anos seguintes, outros 18
indivíduos foram documentados na literatura médica
e a síndrome também foi introduzida na comunidade
pediátrica [Guthrie et al., 1971]. Durante os últimos
40 anos, casos notáveis e adicionais de pacientes com
Com o desenvolvimento de técnicas de
bandeamento na década de 70, deleções
menores puderam ser detectadas, levando
à determinação de que o fenótipo central
da SWH (atraso no crescimento pré e
pós-natal, deficiência cognitiva, distúrbio
convulsivo e características craniofaciais
típicas) era causado pela monossomia 4p16.
SWH foram publicados, ajudando no delineamento e
na definição desse importante distúrbio [Johnson et al.,
1976; Wilson et al., 1981; Preus et al., 1985; Battaglia
et al., 1999]. No momento, já foram relatados mais
de 300 casos com graus variados de detalhes. Por
meio desses relatos, o espectro fenotípico da SWH foi
sendo caracterizado de forma gradativa, mas apenas
recentemente ocorreu a descrição de um continuum
mais completo do fenótipo [Battaglia et al., 1999, 2008].
A base cromossômica da SWH consiste na deleção da
porção mais terminal do braço curto do cromossomo
4. Já logo no início da história da síndrome, o segmento
deletado dos indivíduos relatados representava cerca
de metade do braço p, com ocorrência distal às bandas
4p15.1-p15.2. Com o desenvolvimento de técnicas
de bandeamento na década de 70, deleções menores
puderam ser detectadas, levando à determinação de que
o fenótipo central da SWH (atraso no crescimento pré
e pós-natal, deficiência cognitiva, distúrbio convulsivo
e características craniofaciais típicas) era causado pela
monossomia 4p16 [Estabrooks et al., 1995]. Em 1981,
o conceito de que a deleção crítica da SWH estava
localizada na banda 4p16 tornou-se amplamente
aceito. No início da década de 90, o avanço contínuo
de técnicas moleculares levou à descrição da menor
região de sobreposição de microdeleções em vários
indivíduos com relato do fenótipo central da SWH,
e, como consequência, aos limites da região crítica da
SWH (WHSCR) [Estabrooks et al., 1995].
CARACTERIZAÇÃO MOLECULAR
O limite proximal da WHSCR foi definido pela
identificação de dois indivíduos com todos os 4
componentes do fenótipo central da SWH e uma
deleção terminal de 1,9 megabase do 4p16.3, o que
inclui os genes candidatos propostos LEMT1 e WHSC1
[Zollino et al., 2003; Rodríguez et al., 2005]. O limite
distal da WHSCR foi estabelecido por meio da análise
de pessoas com deleção intersticial em 4p16 e fenótipo
completo da SWH [Wright et al., 1997] e pessoas
com deleção terminal em 4p sem as características
craniofaciais do fenótipo da SWH [South et al.,
2008a]. Contudo, devido à identificação de pacientes
com componentes do fenótipo central com deleções
mais distais (convulsões ou atrasos no crescimento ou
características craniofaciais), a hipótese atual é que a
SWH representa uma síndrome de genes contíguos real
com contribuição de genes em uma região de 1,5–1,6
Mb no terminal 4p16.3 de aprox. 0,4–1,9 Mb [Van
Buggenhout et al., 2004; South et al., 2007; Hammond
et al., 2012] (Fig. 1).
A citogenética padrão (rotina e alta resolução) detecta
cerca de 50–60% das deleções, ao passo que FISH,
usando uma sonda de WHSCR, detecta mais de 95%. A
análise cromossômica por microarray (CMA) detecta
todas as deleções atualmente conhecidas da WHSCR
e pode determinar se a deleção é pura ou parte de
um desequilíbrio mais complexo, sendo uma técnica
mais precisa do que o FISH ou a citogenética padrão
isoladamente.
Contudo, a citogenética padrão pode acompanhar a
CMA para caracterizar qualquer aberração complexa,
49
se houver. A maioria dos indivíduos com SWH
(aprox. 55%) apresenta deleção sem outra aberração
citogenética; os demais apresentam uma aberração
citogenética mais complexa, como cromossomo 4 em
anel, mosaicismo 4p- ou um cromossomo derivativo 4
resultante de uma translocação desequilibrada [South
et al., 2008b; Zollino et al., 2008]. As translocações
desequilibradas podem ser de novo ou herdadas de um
progenitor com rearranjo equilibrado.
A translocação mais comumente observada envolve
rearranjo distal em 4p e 8p. Os pontos de interrupção
em 4p e 8p variam em ambos os cromossomos, mas
geralmente (não sempre) se aglomeram ao redor dos
loci de aglomerados de genes de receptores olfativos
localizados em ambos os cromossomos [Zollino et al.,
2008].
Há ampla evidência de que o fenótipo central da
SWH (atraso no crescimento, deficiência intelectual,
convulsões e características craniofaciais distintivas) se
deva à haploinsuficiência de vários genes intimamente
ligados, em oposição a apenas um único gene [Maas et
al., 2008; Zollino et al., 2008]. Discutiremos esses genes
nos parágrafos seguintes.
WHSC1 é um gene recém-descoberto que se estende
por uma região genômica de 90 kb, dois terços dele
são mapeados na extremidade telomérica final da
WHCR. A expressão temporal e espacial do WHSC1 no
desenvolvimento inicial e nas identidades do domínio
proteico sugerem que WHSC1 pode exercer um papel
significativo no desenvolvimento normal. Sua deleção
provavelmente contribui para o fenótipo da SWH.
Contudo, a variação na gravidade e no fenótipo da SWH
sugerem possíveis funções para os genes que ficam
proximal e distalmente à WHSCR, inclusive WHSC2 e
Inicialmente, LETM1 foi proposto como
um gene candidato para convulsões. Sua
posição imediatamente distal à região
crítica significa que é deletado em quase
todos os indivíduos afetados. Funciona
na troca iônica com possíveis funções na
sinalização celular e produção de energia.
LETM1 [Zollino et al., 2003; Bergemann et al., 2005;
Rodríguez et al., 2005; South et al., 2007].
WHSC2 (também chamado de NELF-A) está envolvido
em múltiplos aspectos do processamento de mRNA e
do ciclo celular. Esse gene pode exercer uma função nos
aspectos mais globais da síndrome de Wolf–Hirschhorn
[Kerzendorfer et al., 2012].
SLBP, um gene que codifica a Proteína de Ligação
Stem-Loop, reside na região telomérica de WHSC2, e
exerce uma função essencial na regulação da síntese
50
e na disponibilidade de histonas durante a fase S. É
importante observar que WHSC2 (NELF-A) também
pode direcionar SLBP na extremidade 3’ de pré-mRNA
de histonas, indicando uma conexão funcional entre as
duas proteínas, ambas superexpressas na SWH [Narita
et al., 2007].
Inicialmente, LETM1 foi proposto como um gene
candidato para convulsões. Sua posição imediatamente
distal à região crítica significa que é deletado em quase
todos os indivíduos afetados. Funciona na troca iônica
com possíveis funções na sinalização celular e produção
de energia [Nowikovsky et al., 2004; Schlickum et al.,
2004; Hasegawa e van der Bliek, 2007; Dimmer et al.,
2008; Jiang et al., 2009; Kuum et al., 2012]. No entanto,
foram descritos pacientes com deleções 4p incluindo
LETM1 e sem convulsões, e também pacientes com
convulsões com deleção 4p excluindo LETM1 [Van
Buggenhout et al., 2004; Faravelli et al., 2007; Maas et al.,
2008; Misceo et al., 2012; Bayindir et al., 2013; Andersen
et al., 2014]. Portanto, é provável que LETM1 não seja
o único gene envolvido na ocorrência de convulsões.
A partir da observação de 3 pacientes com deleção
intersticial de novo inferior a 400 Kb em 4p16.3, com
sobreposição de WHSC1 e LETM1, exibindo deficiência
de crescimento, dificuldades para se alimentar e atrasos
motores e na fala, mas sem convulsões e características
craniofaciais típicas da SWH, foi possível concluir
que é necessária a deleção de genes adicionais para a
expressão completa do fenótipo [Andersen et al., 2013].
Genes adicionais incluem CTBP1, CPLX1, PIGG e
FGFRL1.
FGFRL1, que codifica um receptor chamariz do fator
de crescimento de fibroblastos putativo, foi relacionado
ao fenótipo craniofacial e possivelmente a outras
características esqueléticas e baixa estatura relacionada
à SWH [Engbers et al., 2009; Catela et al., 2009;
Hammond et al., 2012].
Recentemente, CPLX1 tem sido sugerido como
um possível gene candidato para epilepsia na SWH
[Zollino et al., 2014]. CPLX1 pertence a uma família
de proteínas citosólicas que atuam na exocitose de
vesículas sinápticas e codificam a complexina 1. As
complexinas são proteínas reguladoras pré-sinápticas
que exercem uma função importante na modulação da
liberação de neurotransmissores [Cho et al., 2010].
Modelos em camundongos e ratos comprovaram que
o gene CTBP1 (um correpressor transcricional) é um
bom candidato para a epilepsia na SWH [Misceo et al.,
2012].
O gene PIGG (biossíntese de âncora de fosfatidilinositol-
glicano, classe G), envolvido na biogênese de proteínas
com âncora GPI, foi recentemente envolvido na
ocorrência de convulsões [Bayindir et al., 2013]. Modelos
animais mostraram que as alterações na biogênese de
 proteínas com dos movimentos fetais foram registrados durante a
âncora GPI gravidez em quase todos os casos. O histórico familiar
podem alterar a não é contributivo e as idades dos pais são semelhantes
expressão de Na1.1 àquelas constatadas na população geral.
codificado por
SCN1A [Nakano CARACTERISTICAS FENOTÍPICAS
et al., 2010]. Achados Clínicos
A característica craniofacial mais notável é representada
D A D O S pela ponte nasal ampla com continuidade até a fronte (a
C L Í N IC O S chamada “aparência de capacete de guerreiro grego”).
GERAIS Isso é facilmente reconhecível em todos os indivíduos
Embora os com SWH, desde o nascimento até a infância, tornando-
p a c i e n t e s se menos evidente na puberdade [Battaglia et al., 2000].
mencionados Testa alta, glabela proeminente, sobrancelhas altamente
acima com arqueadas, olhos amplamente espaçados, dobras
microdeleções de epicânticas, filtro curto, boca distinta e micrognatia
4p16 de menos de 5 Mb sejam altamente importantes estão presentes em todos (vide Fig. 2) e compreendem os
para ajudar no esclarecimento de regiões cruciais atributos faciais distintivos e característicos destacados
responsáveis pelo fenótipo central da SWH, eles acima na discussão do fenótipo central. Mais de 80% dos
representam menos de 3% de todos os casos relatados. pacientes apresentam microcefalia e as orelhas são, em
A maioria dos indivíduos com SWH apresenta uma geral, pouco diferenciadas, baixas ou posteriormente
deleção maior de 4p. As frequências resumidas abaixo e anguladas; podem apresentar pavilhão auricular sem
na Tabela I se referem principalmente a esses casos mais lobo, com apêndices e depressões e com cartilagem
comumente determinados [Battaglia et al., 2010]. subdesenvolvida ou ausente. Fenda labial e palatina
Estima-se que a frequência da SWH seja de 1 em 50.000 uni-bilateral foi relatada em cerca de um terço dos
a 1 em 20.000 nascimentos, com predileção feminina de pacientes, geralmente portando deleções maiores que
2:1 [Lurie et al., 1980; Maas et al., 2008]. De modo geral, 3,5 Mb (Fig. 3). Quarenta por cento apresentam defeitos
indivíduos com SWH nascem a termo e são pequenos oculares/no nervo óptico (exodesvio, hipoplasia foveal,
para a idade gestacional; sendo relatado algum grau de coloboma da pálpebra superior/ íris/ coriorretiniano,
sofrimento perinatal em um terço deles. Diminuição microcórnea). Ptose da pálpebra pode ser observada em
51
cerca de 50%; e hipoplasia palpebral, exigindo enxerto
cutâneo, foi ocasionalmente observada [Battaglia e
Carey, 2000; Battaglia et al., 2008, 2010]. Glaucoma,
às vezes de grau severo, parece ser um achado pouco
frequente. A frequência de defeitos na linha média
do couro cabeludo varia de 0% a 50% em diferentes
amostras [Centerwall et al., 1975; Wilson et al., 1981;
De Grouchy and Turleau, 1984; Battaglia et al., 1999].
Deficiência de crescimento com início pré-natal é
observada em 80% dos indivíduos com SWH. No
pós-natal, as crianças consistentemente continuam
a exibir baixa estatura e lento ganho de peso durante
a vida, mesmo com a ingestão adequada de calorias e
proteínas [Estabrooks et al., 1995; Battaglia e Carey,
1999, 2000; Battaglia et al., 1999, 2008]. Diversos fatores
exercem um papel no atraso do crescimento, incluindo
fendas orofaciais, dificuldade para sugar/mamar,
deglutição com pouca coordenação e consequentes
aspirações e refluxo gastroesofágico. Algumas dessas
variáveis podem apresentar melhora com tratamento,
como o uso do alimentador Haberman, tubos para
gastrostomia e medicamentos para refluxo, mas as
crianças continuam, de maneira consistente, abaixo
dos segundos percentis para altura e peso. Nenhuma
causa hormonal foi determinada para a baixa estatura.
Foram elaborados gráficos de crescimento para SWH
(0–4 anos de idade) [Antonius et al., 2008] que podem
ser utilizados no contexto clínico para comparar o
crescimento da criança com outros indivíduos com
52
SWH, ao invés de comparar com crianças normais.
Aumento de enrugamento cutâneo com aparência
facial envelhecida foi relatado por alguns pais [Amanda
Lortz, comunicação pessoal] e observado pessoalmente
em alguns pacientes adultos em uma reunião recente
de um Grupo de Apoio de 4p- nos EUA (4p Support
Group).
Uma grande variedade de anomalias esqueléticas,
desde malformações clinicamente significativas (mão
fendida; pé torto equinovaro) a anomalias menores de
membros e no esqueleto, foi relatada em 60–70% dos
indivíduos com SWH [Magill et al., 1980; Battaglia et
al., 1999; Battaglia e Carey, 2000; Battaglia et al., 2008].
Desenvolvimento anormal dos dentes, consistindo
em erupção dentária tardia com persistência de dente
decíduo, dentes com formato de cavilha, agenesia
de caninos superiores ou incisivos laterais inferiores
e taurodontismo, foram relatados em cerca de 50%
dos indivíduos [Breen, 1998; Battaglia e Carey, 2000].
Alterações cutâneas, como hemangiomas, cutis
marmorata, pele seca e covinhas com distribuição
variável são observadas em 70%.
Os defeitos cardíacos, relatados em 50% das crianças,
geralmente não são complexos e são caracterizados por
defeitos do septo atrial e ventricular, estenose pulmonar
e persistência do canal arterial associado à insuficiência
aórtica [Battaglia et al., 1999; Battaglia e Carey, 1999,
2000].
Uma variedade de defeitos do trato urinário foram
relatados em cerca de um terço dos pacientes com SWH, desenvolvimento.
incluindo refluxo vesicoureteral, rim em ferradura,
agenesia renal uni-bilateral, displasia/hipoplasia cística Achados de Desenvolvimento
e oligomeganefronia [Lazjuk et al., 1980; Tachdjian Todos os indivíduos com SWH exibem atraso global
et al., 1992; Park e Chi, 1993; Estabrooks et al., 1995; do desenvolvimento, com a linguagem expressiva,
Grisaru et al., 2000]. na maioria das vezes limitada a sons guturais e/
Extrofia da bexiga e acidose tubular renal parecem ser ou dissilábicos, raramente modulados de maneira
achados ocasionais [Schaefer et al., 1996; Battaglia e comunicativa. Apenas uma pequena fração das crianças
Carey, 2000]. Anomalias genitais incluem hipospádia é capaz de pronunciar frases simples. O entendimento é
com criptorquidia uni-bilateral em homens, e aplasia/ contextual e limitado a ordens simples. Recentemente,
hiperplasia do clitóris, disgenesia gonadal e ausência de Fisch et al. [2010] avaliaram 19 crianças com SWH,
útero/vagina em mulheres [Fryns, 1973; Lazjuk et al., que apresentavam habilidades de fala e linguagem
1980; Gonzalez et al., 1981; Battaglia et al., 1999]. expressivas, com uma bateria abrangente de avaliações
Perda auditiva, em sua maioria do tipo condutiva, pode cognitivo-comportamental, e as compararam a crianças
ser detectada em pouco mais de 40% dos pacientes com deleções em 2q37, 8p23 e 11q25. As habilidades
[Battaglia et al., 2008]. cognitivas e de comportamento adaptativo foram mais
Deficiências de anticorpos foram relatadas em 69% das gravemente comprometidas em crianças com SWH
crianças com SWH [Hanley-Lopez et al., 1998]. em comparação a crianças com as outras deleções. É
Disfunção hematopoiética e adenomas hepáticos foram importante observar que as crianças com SWH exibiram
relatados em alguns indivíduos [Sharathkumar et al., competência relativa nas habilidades de socialização em
2003; Prunotto et al., 2013] (vide Tabela I). comparação com suas habilidades em outros domínios
de comportamento adaptativo; mas com frequência
Achados Neurológicos exibiram problemas sociais significativos.
A epilepsia é uma das principais preocupações para Cerca de 45% das crianças são capazes de andar, seja de
pais e profissionais que cuidam de crianças com maneira independente, seja com suporte; mas apenas
SWH. Convulsões tendem a ocorrer em mais de 90% uma minoria consegue ajudar a vestir-se e despir-se,
dos pacientes, com início nos 3 primeiros anos de realizar tarefas domésticas simples, comer sozinha e
vida, e pico de incidência por volta de 6–12 meses de obter controle do esfíncter. As capacidades gráficas são
idade. Frequentemente, são provocadas por febre, limitadas a rabiscos. Mais de 50% apresentam diferentes
mesmo que de baixo grau e, em relação à frequência, tipos de estereotipias.
são representadas por tônico-clônica generalizada,
espasmos tônicos, crise parcial complexa e clônica. HISTÓRIA NATURAL
Cerca de metade das crianças apresenta crises em salvas Nas cinco décadas desde a descrição original, o
e estado de mal epiléptico clônico ou tônico-clônico conhecimento do fenótipo clínico, da citogenética
unilateral/generalizado durante os 3 primeiros anos de molecular e da história natural da SWH se expandiram,
vida. principalmente nos últimos anos. Estudos recentes de
Pouco mais de 1/3 das crianças podem desenvolver grandes amostras de indivíduos, incluindo aqueles com
ausências atípicas entre 1 e 6 anos de idade, deleções submicroscópicas e intersticiais e aqueles com
acompanhadas por um componente mioclônico leve cromossomo derivativo 4, levaram ao reconhecimento
[Battaglia e Carey, 2005; Battaglia et al., 2009]. Noventa de uma caracterização mais completa do fenótipo,
por cento dos indivíduos com SWH apresentam indicando um espectro clínico muito mais amplo
anormalidades distintivas no EEG [Battaglia e Carey, do que se pensava anteriormente [Battaglia e Carey,
2005; Battaglia et al., 2009]. 2000; Battaglia et al., 2001; South et al., 2008a, 2008b;
Hipotonia generalizada, uma marca registrada da SWH, Andersen et al., 2013]. Em uma pesquisa recente
com frequência está associada à hipotrofia muscular da [Battaglia et al., 2008], constatou-se que crianças com
parte inferior das pernas. Defeito estrutural variável no SWH apresentam saúde frágil nos primeiros 3–5 anos
SNC pode ser detectado por neuroimagem em 80% dos de vida, principalmente devido a déficit de crescimento
indivíduos com SWH, sendo representada, com relação e convulsões de difícil controle.
à frequência, por hipoplasia do corpo caloso, aumentos Depois, elas gradativamente superam essas condições,
dos ventrículos laterais, atrofia cortical/ subcortical, contanto que recebam não apenas os cuidados
mielinização tardia, anomalias cerebelares e, raramente, normais necessários a qualquer criança, como
por esquizencefalia [Battaglia et al., 2008]. também os cuidados adicionais necessários para lidar
Esses eventos não estão correlacionados com a com os problemas relacionados a SWH. Convulsões
presença de convulsões ou com o grau de atraso no constituem uma das principais preocupações médicas
53
na SWH [Battaglia e Carey, 2005; Battaglia et al., 2009]. plausível para a contribuição do fenótipo craniofacial
Grandes amostras de pacientes ilustram que, embora e, possivelmente, de outras características esqueléticas
frequentes e, às vezes, difíceis de controlar durante [Catela et al., 2009]. Além disso, não foi constatada
os primeiros anos, geralmente é possível alcançar um microcefalia nos pacientes com translocações
bom controle das convulsões, contanto que sejam desequilibradas ocultas envolvendo a duplicação de 11p
tratadas o quanto antes e com o medicamento de e 8p [South et al., 2008b]. Outros genes em 4p16.3 foram
primeira escolha [Battaglia et al., 2009]. Vale ressaltar propostos para o envolvimento específico no fenótipo
que todos os pacientes apresentam achados distintivos de SWH, por exemplo CTBP1, DGKQ, CPLX1 e PIGG,
no EEG, alguns observados apenas na SWH, e também como possivelmente responsáveis pelas convulsões/
observados em indivíduos sem convulsões [Battaglia epilepsia [Misceo et al., 2012; Bayindir et al., 2013;
et al., 2009]. Alguns de nossos pacientes vem sendo Zollino et al., 2014].
acompanhados por até 30 anos, e observamos melhora Os esforços atuais estão concentrados no
evidente em suas habilidades motoras grossas e finas, esclarecimento mais detalhado da história natural da
comportamento adaptativo e interação social ao longo do síndrome de Wolf–Hirschhorn na vida adulta, com
tempo. O encaminhamento a programas de intervenção atenção específica à frequência, ao tipo e gravidade
precoces e inclusão em um programa de reabilitação de disfunção renal; aos defeitos imunológicos e à
individualizado são de extrema importância. doença maligna (principalmente envolvendo o fígado
Na ausência de malformações maiores, a expectativa de e o sistema hematopoiético). Conforme a relação entre
vida parece, no geral, ser semelhante à de pessoas com o grau de gravidade do fenótipo clínico e o tamanho
distúrbios convulsivos e deficiência de desenvolvimento. da deleção se tornam mais definidos, os esforços se
concentram em esclarecer mais detalhadamente os
ENCERRAMENTO pontos de interrupção da região crítica em 4p16.3 que
Os diferentes componentes do fenótipo facial contém o gene ou os genes responsáveis por causar os
característico parecem ser “menos aparentes” nos diferentes aspectos do fenótipo da SWH. Além disso,
pacientes com deleção menor, sugerindo que, embora incentivamos a utilização sistemática do modelo de
WHSC1 possa ser essencial para as características camundongos “knock out” para os genes candidatos,
craniofaciais [Wright et al., 1999; Zollino et al., 2000; de forma a aumentar a busca atual pela patogênese da
Van Bug- genhout et al., 2004; Maas et al., 2008], a SWH.
homozigosidade de “genes intimamente relacionados”
pode contribuir para a gravidade das características AGRADECIMENTOS
centrais (Fig. 3). Gostaríamos de agradecer a Amanda Lortz por nos
É importante observar que o gene FGFRL1 foi fornecer a foto na Figura 3, e a todas as famílias de
recentemente proposto como um gene candidato nossos pacientes.

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57
 11. Anticonvulsivantes para o tratamento da SWH

11.1 - Uma pesquisa de respostas a medicações antiepilépticas identifica medicamentos com

eficácia potencial para o controle de crises convulsivas na Síndrome de Wolf-Hirschhorn
(SWH)
KAREN S. HO A, B*, 2, LEAH M. MARKHAM A, 1 , HOPE TWEDE A, AMANDA LORTZ C, LENORA M. OLSON B, XIAOMING SHENG
B
, CINDY WENG B, E. ROBERT WASSMAN III D, TARA NEWCOMB E, E. ROBERT WASSMAN A, JOHN C. CAREY B, AGATINO
BATTAGLIA F

a Lineagen, Inc., 2677 Parleys Way, Salt Lake City, UT 84109, United States ; b Department of Pediatrics, University
of Utah School of Medicine, Salt Lake City, UT, United States; c 4p- Support Group, 1495 Forest Brooke Way,
#262, Delaware, OH 43015, United States; d University of Colorado, Boulder, CO, United States; e Department of
Neurology, University of Utah School of Medicine, 175 N Medical Dr, Salt Lake City, UT 84132, United States; f
Stella Maris Clinical Research Institute for Child and Adolescent Neuropsychiatry, Pisa, Italy

DADOS DO ARTIGO:
Recebido em 18 de Outubro de 2017
Revisado em 11 de Dezembro de 2017
Aceito em 11 de Dezembro de 2017
Disponível online
Artigo na íntegra em inglês disponível em: www.elsevier.com/locate/yebeh ;
Lista de conteúdos disponível em : ScienceDirect

PALAVRAS-CHAVE: Deleção 4p 16.3; Tratamentos para convulsão; Anticonvulsivantes; Levetiracetam;

Clobazam; Carbamazepina

ABBREVIAÇÕES :SWH: Síndrome de Wolf–Hirschhorn

CORRESPONDÊNCIA PARA: Lineagen,Inc.,2677E.ParleysWay,SaltLakeCity,UT84109, United States.
Endereços de E-mail: karen@hopefulscience.org, karen.ho@hsc.utah.edu(K.S.Ho), lmarkham@lineagen.com
(L.M. Markham), htwede@lineagen.com (H.Twede), amanda@4p-supportgroup.org (A. Lortz), lenora.olson@

Resumo: tamanho da deleção. As medicações antiepilépticas de

As convulsões estão presentes em mais de 90% dos
bebês e crianças com síndrome de Wolf-Hirschhorn
(SWH). Quando presentes, afetam significativamente a
qualidade de vida. O objetivo deste estudo foi usar relatos
de cuidadores para descrever as eficácias comparativas
de medicamentos antiepilépticos comumente usados
em uma grande população de indivíduos com SWH.
Uma pesquisa baseada em cuidadores (confidencial,
via Web/internet), foi desenvolvida para capturar a
semiologia de convulsões e um registro cronológico de
tratamentos de convulsões, bem como as respostas a
cada tratamento. Eventos adversos para cada medicação
também foram catalogados. Recebemos 141 respostas
completas à pesquisa (taxa de resposta de 47%)
descrevendo as convulsões de indivíduos com idade
variando de 4 meses a 61 anos (90 mulheres: 51 homens).
Usando a Escala de Gravidade de Epilepsia da Primeira
Infância (E-Chess), as convulsões associadas a SWH
são comprovadamente graves, independentemente do
58
melhor desempenho para o controle das convulsões
nesta coorte foram as medicações de amplo espectro
clobazam, levetiracetam e lamotrigina; enquanto os
três medicamentos de classe carboxamida comumente
usados: carbamazepina, fenitoína e oxcarbazepina
foram relatados como tendo pouco efeito ou até mesmo
que exacerbam as convulsões. Os fármacos da classe
das carboxamidas, juntamente com o fenobarbital e o
topiramato, também foram associados à maior taxa de
intolerância devido à ocorrência de eventos adversos
concomitantes. Levetiracetam, clobazam e clonazepam
demonstraram maior tolerabilidade e eventos adversos
comparativamente menos graves (a comparação
por “Wilcoxon rank sum” entre o desempenho dos
fármacos de classe levetiracetam e carboxamida leva a
um p < 0,0001 após múltiplos ajuste de comparação).
Este é a maior pesquisa, até a data atual, avaliando as
convulsões na SWH. Este desenho de estudo é suscetível
a possíveis vieses, já que os dados são em grande parte
retirados do relatos dos cuidadores e os investigadores
tinham acesso limitado aos registros médicos. Apesar
disso, nossos dados sugerem que a etiologia genética
das convulsões, juntamente com um delineamento
eletroclínico preciso, são componentes importantes da
seleção de medicações, mesmo em síndromes gênicas
contíguas que podem ter complexas etiologias de
convulsões.
1. Introdução
A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) ; (“On-line
Mendelian Inheritance in Man (OMIM) # 194190”)
é uma síndrome de deleção gênica contígua rara, que
afeta a região terminal do cromossomo 4 humano,
braço curto (4p) [1]. A epilepsia é um grave desafio
neurológico para mais de 90% dos indivíduos com
SWH, apresentando-se na primeira infância e
potencialmente afetando o desenvolvimento cognitivo
[2]. Um estudo anterior envolvendo 87 indivíduos com
SWH determinou que os tipos de crises convulsivas
mais comumente experimentados são as crises tônica-
clônica generalizadas, tônica ou clônica e parcial-
complexa [3]. Ausências atípicas com um componente
mioclônico ocorrem em um terço das crianças [3].
Aproximadamente 40-50% dos indivíduos com
SWH experimentam o status epilepticus (estado de
mal epiléptico), com convulsões prolongadas e que
representam risco à vida [1,3].
Existem, até o atual momento, mais de 30 medicamentos
aprovados pelo FDA para controle de crises convulsivas.
Atualmente, os tipos de crises e suas apresentações
eletroclínicas desempenham papéis significativos na
escolha de medicações para o tratamento da epilepsia
[4], enquanto que, a etiologia genética está apenas
começando a ser considerada um fator relevante [5].
A medida que os avanços na genética continuam a
contribuir para a compreensão da etiologia molecular
subjacente da epilepsia, estudos demonstrando a
eficácia de uma medicação sobre outra, baseada em
causas genéticas específicas, tornam-se cada vez mais
importantes [6].
Dada a complexa semiologia das convulsões nos
indivíduos com SWH, tivemos como objetivo, entender
se certas medicações conferem melhor controle global de
convulsões do que outras. Nós desenvolvemos, testamos
e implementamos uma pesquisa confidencial baseada
na web que foi distribuída para aproximadamente 300
famílias no Grupo de Apoio 4p (4p- Support Group).
A pesquisa foi desenvolvida para capturar os tipos de
crises convulsivas observadas pelos cuidadores [7] e suas
apresentações, os medicamentos antiepilépticos usados
para controlar as convulsões na ordem cronológica
em que foram tomadas, e as respostas dos indivíduos
a essas medicações na forma de controle de crises e
eventos adversos durante o uso da medicação. Aqui,
apresentamos uma análise dos resultados da pesquisa,
que indica que certas medicações atualmente em uso
nessa população demonstram métricas de desempenho
significativamente melhores no controle de convulsões
do que outras, apesar da complexa apresentação desta
condição.
2. Métodos
2.1. Coorte
Uma coorte para o estudo foi recrutada de
aproximadamente 300 famílias que são membros do
Grupo de Apoio 4p. Este grupo é baseado nos EUA,
mas também inclui uma minoria de famílias da Europa
e da Ásia. Os critérios de inclusão foram os seguintes:
1) o indivíduo deve ter um diagnóstico de SWH; 2)
o diagnóstico deve ter sido confirmado por testes de
citogenética clínica ou moleculares , consistindo de
um ou mais dos seguintes: hibridização in situ com
fluorescência positiva (FISH), cariótipo positivo e
micro-array citogenômico positivo; e 3) o indivíduo
deve ter experimentado pelo menos uma convulsão e
ter recebido pelo menos um tipo de tratamento para
convulsões. Os critérios de exclusão foram os seguintes:
1) ausência de convulsões apesar de ter um diagnóstico
de SWH, e 2) falta de testes moleculares confirmando o
diagnóstico de SWH. Em todos os casos, a pesquisa foi
completada por um cuidador que estava familiarizado
com as convulsões e respostas do indivíduo afetado aos
tratamentos. Quando os prontuários médicos estavam
disponíveis (N = 22), eles foram usados para confirmar
as respostas do cuidador às perguntas da pesquisa. As
famílias também enviaram cópias dos relatórios de
diagnóstico molecular, quando disponíveis (N = 50).
2.2. Desenho do estudo
Uma pesquisa para capturar fenótipos de convulsões
e respostas ao tratamento foi desenvolvida de acordo
com estudos de pesquisas previamente publicados,
desenhados para propósitos similares para o
cromossomo 15 humano, síndrome de duplicação
de braço longo (15q) e síndrome de Angelman (8,9).
A pesquisa consistiu em três partes: 1) uma seção
demográfica para coletar informações, incluindo o
nome do indivíduo afetado pela SWH, idade, sexo e
métodos de testes genéticos usados para confirmar
o diagnóstico; 2) uma seção de histórico de crises
convulsivas, para coletar informações como idade de
início da convulsão, tipos de convulsões [7] e tipos de
desencadeadores de convulsões; e 3) uma de tratamento
de convulsões e uma seção de respostas ao tratamento,
para coletar informações sobre os tratamentos
experimentados e as respostas a cada tratamento, em
ordem cronológica de uso (ver Material complementar
59
para uma lista completa das perguntas da pesquisa). este componente não foi estatisticamente preditivo de
As respostas relatadas ao tratamento foram pontuadas gravidade, enquanto os outros cinco indicadores foram,
em uma escala de 5 pontos: 5 = controle convulsivo e retiraram o componente de análises adicionais em sua
completo (definido por uma ausência de convulsões modelagem estatística da gravidade das crises [10].
durante 6 meses durante o tratamento), 4 = redução de O estudo, os materiais e métodos de recrutamento, os
50% ou mais na freqüência de convulsões, 3 = menos de formulários de consentimento dos participantes e as
50% de redução na frequência de convulsões, 2 = sem perguntas da pesquisa foram aprovados pelo Comitê
mudança na frequência de convulsões ou uma resposta de Ética Institucional da Universidade de Utah (IRB #
do tipo “não sei”, e 1 = aumento na frequência de 00064655).
convulsões ou o tratamento teve que ser interrompido
devido a ocorrência concomitante de eventos adversos 2.4. Análise estatística
intoleráveis. Cálculos e análises estatísticas foram realizados usando
Para melhorar a utilidade e a precisão da pesquisa, um o Excel para montagem de dados, pontuações, cálculos
grupo focal de quatro pais voluntários, cujos filhos básicos (por exemplo, média, erro padrão, mediana,
preencheram os critérios de inclusão, e um pesquisador/ cálculos de quartil) e para gerar gráficos de barra,
cientísta (LM) foram reunidos para discutir cada questão gráficos, tabelas, histogramas e plotagens. Para testes de
em uma entrevista cognitiva privada, com cada pai (ou hipóteses estatísticas, foi utilizado o pacote de software
mãe). A pesquisa foi revisada de acordo com o feedback estatístico Statistical Analysis Software (SAS) 9.4. Como
das entrevistas e editada para maior clareza e brevidade nossos dados tomam valores discretos ou são muito
(veja informações suplementares). A pesquisa final foi distorcidos, usamos a soma dos postos de Wilcoxon
disponibilizada através da plataforma compatível com (Wilcoxon rank sum) e os testes de Kruskal-Wallis
a Lei de Portabilidade e Responsabilização do Seguro para comparar os resultados entre os grupos, conforme
Saúde de 1996 (HIPAA) REDCap (Research Electronic indicado no texto. Um valor de p de 0,05 ou menos foi
Data Capture; https://catalyst.harvard.edu/services/ considerado significativo, exceto nos casos de testes
redcap/). múltiplos, em cujo caso a correção de Bonferroni foi
aplicada ao teste de significância, conforme indicado
2.3. Pontuação de gravidade das convulsões no texto. As medicações foram relatadas como sendo
As gravidades das convulsões foram classificadas usando usadas como monoterapia ou como combinações; no
uma Escala modificada de Gravidade de Epilepsia da entanto, devido a nossa amostra ser pequena (N = 141)
Primeira Infância (E-Chess). As pontuações foram em comparação com o número de medicamentos (N
calculadas seguindo o método do artigo original do = 22), realizamos análises em cada medicação (como
E-Chess [10], exceto como descrito abaixo. Em suma, se a medicação não fosse usada em combinação), para
a pontuação foi calculada da seguinte forma para os observar a eficácia geral em uma base individual de
quatro índices de gravidade: período de tempo durante medicação.
o qual as convulsões ocorrem (1 ponto = menos de
um mês, 2 pontos = 1–6 meses, 3 pontos = mais de 6 3. Resultados
meses); número de tipos de crise (1 ponto = um tipo Cento e quarenta e três pesquisas foram completadas
de crise, 2 pontos = dois tipos de crise, 3 pontos = 3 e recebidas das cerca de 300 famílias do 4p-Support
ou mais tipos de crises); número de anticonvulsivantes Group, uma organização sem fins lucrativos para
utilizados (0 pontos = nenhum, 2 pontos = um ou dois famílias de indivíduos com deleções 4p, com sede nos
anticonvulsivantes utilizados, 3 pontos = mais de dois EUA, mas com filiação mundial. As respostas de um
utilizados); e resposta ao tratamento (1 ponto = cessação participante foram excluídas da análise e as respostas de
completa das convulsões, 2 pontos = cessação parcial das um participante foram modificadas: 1) um indivíduo,
convulsões, 3 pontos = sem melhora ou agravamento cujas análises genéticas foram negativas por cariótipo e
das convulsões). Dois índices da escala de seis pontos FISH, mas que, apesar de terem recebido um diagnóstico
foram omitidos, ou seja, frequência de crises (semanal, clínico de SWH, mais tarde descobriu não ter um
diária, mais que diária) e ocorrência / duração de crises deleção em 4p através de análise de cromossômica por
de status. Estes componentes foram omitidos pelas micro-array de alta resolução e, portanto, foi excluído
seguintes razões: a frequência de crises varia muito, do estudo; e 2) um segundo indivíduo com SWH teve
mesmo dentro do mesmo indivíduo, e varia dependendo dois pais participantes, que submeteram respostas a
da idade no grupo SWH. Como nossa coorte tinha pesquisa, de forma separada, sobre a mesma criança.
uma faixa etária muito ampla, era improvável que essa Suas respostas foram verificadas por comparação entre
variável fosse contributiva. Em relação ao componente si e depois combinadas como um único registro. O
de status de convulsão, Humphrey et al. relataram que número total final de participantes foi, portanto, de
60
141, com uma taxa de resposta de 47%. A informação membros dessa coorte exibiam altas pontuações de
demográfica de nossa coorte é mostrada na Tabela 1. gravidade de convulsão ( > 6 ) (média = 8,63 ± 0,15 std
err; mediana = 9,00).
Tabela 1 Na SWH, a gravidade das
convulsões tende a diminuir
com a idade, com alguns
indivíduos experimentando
uma cessação completa das
convulsões na adolescência
[3]. Consistente com essa
observação independente,
nós descobrimos que
crianças em nossa coorte
com menos de 8 anos de
idade (mediana de coorte)
apresentam maiores
pontuações E-Chess e,
portanto, maior gravidade
de convulsão por essa
medida, do que indivíduos
com 8 anos ou mais (p =
0,022, Wilcoxon rank sum,
Complementar Fig. S1).

3.2. A semiologia das

convulsões na SWH
O aparecimento de
convulsões ocorreu logo
no primeiro dia de vida de
um indivíduo em nossa
coorte, ou com até quatro
anos de idade (Tabela 1 e
Figura Complementar S2).
A maioria dos indivíduos
apresentou convulsões até
FISH: hibridização por fluorescência in situ. As porcentagens não somam 100% para as categorias:
“tipos de convulsão mais comumente observados” e “anticolvulsivantes mais comumente prescritos” , 1 ano de idade (Fig. S2).
porque a maioria dos indivíduos tinha apresentado mais de um tipo de convulsão e alguns iniciaram Doze por cento (17/141)
com terapia medicamentosa combinada. dos indivíduos indicaram
ter convulsões associadas à
3.1. A gravidade das convulsões na SWH febre, e esta associação tem sido bem documentada para
Para estabelecer o fenótipo geral de severidade de a SWH [3]. De acordo com observações previamente
convulsão de nossa coorte, usamos uma pontuação relatadas [3], todos os tipos de convulsões [7]
modificada de E-Chess, adaptada de Humphrey et al. (ausência, espasmos tônico-clônicos, tônicos, clônicos,
[10] Esta medida objetiva de severidade da convulsão mioclônicos, motores parciais ou focais, atônicos,
aos 12 meses mostrou-se robusta e preditiva do escore infantis, bem como convulsões subclínicas) foram
E-Chess aos 24 e 36 meses em uma coorte de vinte bebês observados em nossa coorte , com ausência, convulsões
com diagnóstico de esclerose tuberosa [10]. O método tônico-clônicas e mioclônicas mais frequentemente
atribui pontos a quatro indicadores contributivos observadas. (a frequência observada para os tipos
(o período de tempo durante o qual as convulsões de crises estão na Tabela Suplementar S2). Sessenta
ocorreram, a resposta ao tratamento, o número de por cento da coorte também relataram ter estado de
anticonvulsivantes utilizados e o número de tipos de mal epiléptico (status epileticus) com duração de 30
crises), com 0-3 pontos possíveis para a gravidade de minutos ou mais.
cada indicador, sendo 3 o mais grave, e um total de
doze pontos possíveis para as quatro categorias (ver 3.3. Tratamentos para as Convulsões
Métodos). Usando essa escala, descobrimos que os Os participantes (N = 141) forneceram informações
61
sobre a ordem cronológica dos medicamentos ausência de convulsões nos últimos 6 meses), 2) redução
anticonvulsivantes experimentados, bem como se eles de 50% ou mais nas crises, 3 ) redução de menos 50% nas
foram usados como monoterapia ou em combinação. crises, 4) nenhuma mudança na frequência de crises, 5)
No geral, uma média de três anticonvulsivantes ou “não sei”, 6) frequência de crises aumentada enquanto no
combinações de anticonvulsivantes foi tentada, com um uso do(s) anticonvulsivante(s), ou 7) Anticonvulsivante
intervalo de 1 a 18 (Tabela 1 e Complementar Fig. S3). teve que ser descontinuado por outro motivo. Essas
Quarenta e três indivíduos forneceram registros médicos respostas foram convertidas em valores numéricos
contendo resultados de teste genético cromossômico usando um sistema de pontuação para facilitar análises
por micro-array, a partir dos quais informações de estatísticas de respostas a medicamentos (ver Métodos
pontos de interrupção de deleção puderam ser obtidas. e Tabela Suplementar S3 para detalhes adicionais).
Com base nesses registros, 26 indivíduos apresentaram Para entender quais anticonvulsivantes são escolhidos
como medicações de
primeira linha para o
controle de crises na
SWH, nós calculamos
a frequência de uso
para cada medicação
inicial prescrita e
descobrimos que
os cinco primeiros
medicamentos
mais comumente
prescritos usados
como monoterapia
ou em combinação
eram levetiracetam
(ambos Keppra
de marca, bem
como levetiracetam
Fig. 1: Uma correlação significativa entre o tamanho da deleção e o número de anticonvulsivantes tentados para genérico) (42,6%),
o controle das colvulsões. (N total = 26,; N com tamanho de deleção variando de 1,7 a 6,5 Mpb = 9 ; N com f e n o b a r b i t a l
tamanho de deleção variando de 7 a 16 Mpb = 8; N com tamanho de deleção variando de 17 a 23 mpb = 9).
Todos se sobrepõem, as deleções terminais e todas contém as duas regiões críticas descritas para SWH. (1, 2).
(29,1%), ácido
Os intervalos de tamanhos foram escolhidos arbritariamente para ter maior proximidade ao mesmo N em cada valpróico (17%),
intevalo, para fins de comparação. , p = 0,027 com dois graus de liberdade pelo teste de Kruskal-Wallis. diazepam (7,8%)
e carbamazepina
deleções terminais “puras” (por exemplo, nenhuma (7,0%) (Tabela 1). Classificamos cada um dos
outra variedade de número de cópias (CNVs) raros anticonvulsivantes prescritos pela pontuação de eficácia
e clinicamente reutilizáveis foi encontrada usando e descobrimos que quatro anticonvulsivantes tinham
o micro-array inteiro do genoma). Para eliminar a uma pontuação média de eficácia igual ou superior
possibilidade de efeitos potencializadores ou supressores a 4 (de uma pontuação possível de 5 para o controle
significativos de CNVs raras adicionais, limitamos total das crises) e simultaneamente apresentando a taxa
nossas análises sobre os tamanhos de deleção e dados de de retenção mais alta (medida pelo o menor número
anticovulsivantes desses 26 indivíduos para perguntar de indivíduos que precisam tentar uma medicação
se o tamanho de deleção estava correlacionado com diferente). Estes foram os seguintes: Clobazam,
um número maior de anticonvulsivantes testados para levetiracetam (ambos Keppra de marca e genérico) e
controle de crises convulsivas. Usando este conjunto Lamotrigina (linhas destacadas de cinza, na Tabela 2).
de dados, descobrimos que há uma correlação entre Embora o topiramato tivesse uma pontuação média
tamanhos maiores de deleção e o relato de um número de eficácia elevada (4,25 em 5), também apresentava
maior de tentativas de anticolvulsivantes consecutivos uma taxa de retenção baixa (75% dos indivíduos que
[11,12] (Fig. 1; p = 0,0272 teste de Kruskal-Wallis). iniciaram o tratamento com o topiramato tiveram de
Os participantes relataram a resposta a cada avançar para um novo medicamento devido a efeitos
anticonvulsivante ou combinação de anticonvulsivantes intoleráveis).
selecionando uma resposta de sete possíveis escolhas: 1) Para determinar a eficácia geral dos anticonvulsivantes
a medicação levou ao controle completo (definido como utilizados por nossa coorte, pontuamos respostas
62
aos anticonvulsivantes independentemente de adversos eram tão intoleráveis que o medicamento teve
quando as medicações foram tomadas, durante a que ser descontinuado (Tabela 4 e Tabela Suplementar
história cronológica de cada paciente. E e novamente S4). Embora os cuidadores relatassem uma alta frequência
descobrimos que clobazam, levetiracetam e lamotrigina de eventos adversos, como aumento da letargia ou
apresentaram as maiores pontuações para o controle aumento da irritabilidade (para lista completa, ver
Tabela 2 Tabela Suplementar
S4), alguns
desses eventos se
resolveram com o
tempo, apesar do
uso continuado do
medicamento, e foi
difícil determinar
se os eventos
foram causados
pela medicação
ou simplesmente
c or re l a c i on a d o s .
Em contraste, nós
também coletamos
dados sobre se
a medicação foi
descontinuada, e
Primeiras medicações prescritas para convulsões: pontuações de eficácia e taxas de retenção. A tabela é rankeada interpretamos a
por pontuações descendentes de eficácia, com 5 significando controle completo, 2: falta de eficácia (nenhuma
mudança no número de crises), e 1 : observou-se agravamento das convulsões ou apresentou efeitos adversos
d e s c o n t i n u a ç ã o
intoleráveis enquanto em uso da medicação. para indicar que
um profissional
das crises convulsivas. Em contraste, um grupo de de saúde tinha confirmado que o evento adverso
anticonvulsivantes molecularmente relacionados com o estava provavelmente relacionado, ou exacerbado pela
bloqueio dos canais de sódio, conhecidos como grupo medicação, e não apenas tinha ocorrido por mera
carboxamida, consistindo de oxcarbazepina, fenitoína coincidência com o uso da medicação. Ao classificar a
e carbamazepina, agruparam-se com as menores frequência de descontinuação (última coluna, Tabela
pontuações de efetividade geral (Tabela 3). 4), levetiracetam, diazepam e clobazam, mostroram
Um estudo de caso na literatura propôs que o novamente boa tolerabilidade nos indivíduos, enquanto
levetiracetam conferia excelente controle de convulsões o grupo carboxamida, juntamente com topiramato e
em um indivíduo com SWH [13]. Como o levetiracetam fenobarbital, mostrou tolerabilidade comparativamente
foi o medicamento de primeira escolha para o controle de baixa.
crises em nossa coorte (Tabela 1) e teve um alto número
de utilizações para comparação estatística (N = 135, 3.5. Efeitos positivos
Tabela 3), comparamos o desempenho do levetiracetam Embora não tenhamos solicitado especificamente
com o desempenho das três piores medicações (sendo o feedback dos participantes sobre os efeitos
todos este três membros do grupo carboxamida), para positivos não relacionados ao controle das crises, os
determinar se houve de fato uma diferença estatística participantes afirmaram que o clobazam, a lamotrigina
entre os grupos. Descobrimos que o levetiracetam teve e o levetiracetam parecem aumentar o estado de
um desempenho estatisticamente melhor (p < 0,0001, atenção, o envolvimento e o desenvolvimento em onze
teste da soma de postos de Wilcoxon (teste de Wilcoxon indivíduos (Tabela 5). Nenhum desses efeitos positivos
rank sum) após o múltiplos ajuste do teste ; Suplemento foi relatado para qualquer um dos medicamentos do
Fig. S4). grupo carboxamida. No entanto, é difícil dizer se essa
ausência de efeitos positivos relatados é significativa, já
3.4. Eventos adversos que os números eram pequenos e as informações sobre
De forma separada a eficácia do medicamento, os os efeitos positivos eram voluntárias e não coletadas
participantes relataram quaisquer eventos adversos formalmente.
que coincidissem com o uso de cada medicação ou Medicamentos de resgate são usados durante uma
combinação de medicações, e indicavam se os eventos convulsão para levar a cessação das convulsões.
63
Tabela 3

A efetividade geral dos anticonvulsivantes foi calculada usando todos os usos de cada medicação, independentemente da
ordem cronológica em que foram usadas. As medicações anti-epiléticas nesta tabela estão rankeadas em ordem decrescente
de pontuação média de eficácia. Apenas aquelas medicações com N > 15 usos estão mostradas, visto que espera-se uma
resposta inconsistente a medicações com menos de 15 usos devido a ausência de poder estatístico. As medicações com melhor
performance estão marcadas em cinza claro, as de piores performances, em cinza escuro. A performance do Levetiracetam
no controle das convulsões foi significativamente melhor que a performance do grupo de medicações do tipo Carboxamida
(Oxcabazepina, fenitoína e carbamazepina).

Tabela 4

Eventos adversos. Cada evento adverso reportado pelos participantes foi registrado e puntuado como evento único enquando
em uso do medicamento, mesmo quando a reação ou evento adverso era resolvido com o tempo (assim como em reações
alérgicas, letargia, e outros). A tabela é apresentada em ordem ascendente de frequência de intolerabilidade (última coluna
na tabela), representando pela frequencia com que o evento advserso foi a razão de descontinuação. As medicações mais
altamente eficazes da tabela 3 estão ressaltadas em cinza claro, e as de menor eficácia em cinza escuro.

64
Dos oitenta e cinco indivíduos que relataram terem clobazam e lamotrigina [16,23]. A carbamazepina, a
apresentado status epilepticus, 21 relataram que um oxcarbazepina e a fenitoína (as medicações do grupo
medicamento de resgate parecia ter melhor eficácia do carboxamida) apresentam um desempenho ruim para
que outros. Este medicamento era o midazolam (Tabela indivíduos com síndrome de Dravet [16] e também
Suplementar S5). tiveram um desempenho ruim para nossa coorte de
indivíduos com
Tabela 5: Efeitos positivos observados enquanto em uso do anticonvulsivante SWH. Em
nosso estudo,
os fármacos
do grupo
carboxamida
apresentaram
e f i c á c i a
reduzida no
controle de
convulsões
do que outros
medicamentos
em geral e
au m e nt a r a m
a atividade
convulsiva
em alguns
pacientes.
Além disso,
eles também exibiram baixas taxas de retenção devido a
4. Discussão eventos adversos concomitantes.
4.1. Outros estudos que correlacionam etiologia
genética com resposta a medicações 4.2. As convulsões na SWH compartilham semelhanças
Essa investigação contribui para o crescente número com as convulsões na síndrome de Dravet
de estudos publicados que usam uma abordagem de Em um estudo de correlação genótipo-fenótipo
levantamento de dados fornecidos por cuidadores, anterior, mapeamos uma região de susceptibilidade
para avaliar a eficácia de anticonvulsivantes em uma a convulsões na região terminal de cromossomo 4,
população geneticamente bem definida, por exemplo, que inclui, entre outros três genes codificadores, um
estudos envolvendo controle de crises para síndrome gene candidato à proteína de biossíntese de âncora de
de Algelman [9,14], síndrome de duplicação 15q [ 8], gliafose fosfatidil inositol (PI) (PIGG) [24]. Mutações
síndrome de Dravet [15-18], esclerose tuberosa [19- autossômicas recessivas no gene PIGG causam uma
21] e síndrome de Rett [22]. Embora a epilepsia nestas forma de desordem congenital de glicosilação, que
condições compartilhe apresentações semelhantes, inclui convulsões como uma característica comum
envolvendo múltiplos fenótipos de convulsões, cada [25]. Mecanisticamente, o PIGG e os membros da via
grupo geneticamente definido responde coletivamente de âncora PI-glicano são necessários para a localização
de forma diferente a diferentes anticonvulsivantes. adequada do canal de sódio, voltagem-dependente,
Por exemplo, a coorte que apresenta duplicação 15q tipo I, beta b (SCN1BB) (subgrupo beta do canal beta
respondeu melhor do que o previsto para medicações de sódio ativado por voltagem de sódio (SCN1B))
que são tipicamente usadas para convulsões focais, ou em neurônios de Rohon-Beard do zebrafish [26]. Se
seja, carbamazepina e oxcarbazepina, apesar do fato de existe uma relação regulatória análoga em humanos,
que indivíduos com duplicações 15q apresentam tipos a haploinsuficiência do PIGG pode mecanicamente
de crises epilépticas generalizadas [8]. A síndrome de relacionar crises convulsivas na SWH com aquelas da
Dravet, de Algelman, e a SWH também se apresentam síndrome de Dravet [27]. As convulsões na síndrome de
com tipos generalizados de epilepsia, como a tônica- Dravet são causadas por mutações de perda de função
clônica, tônica, clônica e mioclônica, mas em contraste que podem resultar em diminuição da expressão,
com a coorte da síndrome de duplicação de 15q, os desdobramento, truncamento e localização incorreta
indivíduos de todos esses três grupos responderam do canal de sódio, canais de sódio controlados por
melhor às medicações de amplo espectro levetiracetam, voltagem ou da família de canais de sódio (SCN) [28-
65
31]. Há muito tempo se sabe que as medicações do apoio. Além disso, as famílias que passaram por mais
grupo carboxamida devem ser evitadas na síndrome de desafios e tiveram um histórico de crises convulsivas
Dravet porque elas têm como alvo os canais de sódio mais complexo podem ter sido influenciadas pelo
[32,33]. Se a função ou localização do canal de sódio da formato do nosso questionário; os participantes tiveram
família SCN é comprometida pela haploinsuficiência do que preencher a mesma seção para cada medicamento
PIGG na SWH, conclui-se que as medicações do grupo testado, tornando o questionário mais longo, e tendo
carboxamida também devem ser evitadas no SWH. maior envolvimento para os participantes cujo histórico
Nossos dados de pesquisa apoiam essa recomendação, de tratamento de crises foi mais complexo. Por último,
além de confirmar observações clínicas prévias [3]. mas não menos importante, devemos ter em mente
que há variações no uso de anticonvulsivantes em
4.3. A necessidade de tratamentos antiepilépticos para diferentes países, devido a diferenças de acessibilidade
indivíduos com SWH e treinamento clínico. Dadas essas limitações e vieses,
Apesar da observação de que, com o avanço da idade, as observações apresentadas neste estudo precisam ser
as convulsões tendem a diminuir em frequência nos confirmadas usando um estudo de pesquisa clínica, de
indivíduos com SWH, a pontuação modificada de tamanho adequado, e com controles cuidadosamente
E-Chess da gravidade da convulsão determinou que selecionados.
convulsões precoces, que ocorrem no início da vida,
são graves. Além disso, havia 5 indivíduos (de 23) com 5. Conclusão
mais de 20 anos de idade em nossa coorte, para os quais Este estudo representa a maior avaliação já feita, até
as convulsões eram intratáveis, apesar de terem tentado o momento, sobre as apresentações das convulsões
até 18 anticolvulsivantes diferentes, sugerindo que as e quanto as respostas ao tratamento das convulsões
convulsões na SWH, mesmo com melhora relacionada na SWH, relatados por cuidadores. O levetiracetam,
à idade, nem sempre são passíveis de melhora com um anticonvulsivante de amplo espectro, que já foi
os tratamentos atualmente disponíveis. A alta taxa previamente sugerido como um medicamento eficaz
de eventos adversos observados, bem como as baixas na SWH [13], supera significativamente os fármacos
taxas de retenção aos medicamentos em geral, também do grupo carboxamida (Tabelas 3–5 e estatísticas
ressaltam as necessidades de uma nova geração de acompanhantes). Além disso, o clobazam e o
medicamentos, com maior tolerabilidade e eficácia do levetiracetam emergiram com os melhores perfis de
que os atualmente disponíveis. A impressionante taxa controle de convulsões, tanto em termos de eficácia
de resposta à nossa pesquisa de membros da família do como de altas taxas de retenção. Essas medicações
Grupo de Apoio 4p (47%, com cerca de 60 pesquisas não compartilham os mesmos alvos nem mecanismos
iniciadas dentro da primeiras 24 horas), provavelmente de ação e, portanto, representam alternativas caso o
reflete o alto grau de interesse da família em encontrar paciente necessite de uma outra opção. Carbamazepina,
tratamentos seguros e eficazes para convulsões. oxcarbazepina e fenitoína apresentaram coletivamente
Embora anedóticos, os comentários sobre as melhorias o pior controle de crises e os piores perfis de eventos
observáveis nas trajetórias cognitivas, de fala e de adversos. Considerados em conjunto com estudos
desenvolvimento do membro da família afetado, com o previamente mencionados para diferentes condições
controle das crises, ressaltam a importância de se atingir geneticamente definidas, esses dados sugerem que a
o controle das convulsões o mais completamente e o etiologia genética das convulsões, juntamente com um
mais cedo possível. delineamento eletro-clínico preciso, são considerações
importantes para a escolha das medicações
4.4. Limitações e viés da pesquisa anticonvulsivantes, mesmo em síndromes de deleção
Nosso estudo não é sem limitações. Todos os estudos contíguas de genes, que podem ter complexas etiologias
de pesquisa com relatos por cuidadores compartilham de crises convulsivas.
desafios potenciais na fidelidade e reprodutibilidade dos Dados suplementares para este artigo podem ser
dados, e eles não têm devidos controles. Um estudo de encontrados online em https: // doi.org / 10.1016 /
Akman et al. [34] comparou o relato dos pais a arquivos j.yebeh.2017.12.008.
de eletroencefalograma (EEG) - monitoramento de
vídeo - e descobriram que as convulsões tendem a ser Agradecimentos
subnotificadas pelos pais. Houve também potencial para Este estudo não seria possível sem o excepcional apoio
viés de seleção com base na participação do Grupo de e participação dos membros do 4p-Support Group.
Apoio 4p, a partir do qual nós desenhamos nossa coorte, Agradecemos a eles e seus filhos por serem uma fonte
uma vez que nem todas as famílias com um membro constante de inspiração. Agradecemos sinceramente
afetado pela SWH optou por se juntar a um grupo de a Sra. Mallory R. Sdano, LCGC, por sugerir edições à
66
nossa pesquisa durante o seu desenvolvimento e por Translacionais dos Institutos Nacionais de Saúde sob
seu aconselhamento especializado. Somos gratos ao Dr. o Número UL1TR001067. O conteúdo é da exclusiva
Gregory N. Barnes, MD PhD da Escola de Medicina responsabilidade dos autores e não representa
da Universidade de Louisville pela leitura crítica do necessariamente as visões oficiais do Lineagen, da
manuscrito. Agradecemos ao Dr. Chuck Hensel e à Universidade de Utah ou dos Institutos Nacionais de
Sra. Rena Vanzo pelas discussões úteis. Agradecemos Saúde.
também aos nossos colegas de trabalho e colegas da
Lineagen que ajudam ao próximo, através de serviços Divulgação de potenciais de conflitos de interesse
de testes genéticos, divertidos e recompensadores. Os autores KSH, LMM e HT são funcionários da
Lineagen e recebem salários e opções de ações da
Financiamento Lineagen. ERWIII foi estagiário de verão na Lineagen
A pesquisa descrita nesta publicação foi financiada e recebeu apoio da Lineagen. A ERW é uma consultora
pela Lineagen, Inc .; o Programa de Pós-Graduação paga da Lineagen e recebeu opções de ações da Lineagen.
em Aconselhamento Genético da Universidade de Todos os outros autores não têm conflitos de interesse a
Utah; e o Centro Nacional para o Avanço das Ciências serem divulgados.

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68
11. 2 Apresentação de slides : Conferência sobre a SWH, com foco em tipos de crises convulsivas
e melhores anticonvulsivantes na SWH (2019, Reino Unido, Hopeful Science)

69
70
71
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80
81
82
 12. Etiologia da SWH
ANDREW D. BERGEMANN1, FRANCESCA COLE2 E KURT HIRSCHHORN3

1Departamento de Patologia, The Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy Place, Nova York, NY
10029, EUA
2Departamento de Biologia Molecular, Celular e do Desenvolvimento, The Mount Sinai School of Medicine, One
Gustave L. Levy Place, Nova York, NY 10029, EUA
3Departamento de Pediatria e Genética Humana, The Mount Sinai School of Medicine, One Gustave L. Levy
Place, Nova York, NY 10029, EUA

A síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) é definida por um grupo de características centrais, que incluem
distúrbio intelectual, epilepsia, atraso no crescimento e disgenesia craniofacial. O distúrbio é causado por deleções
subteloméricas no braço curto do cromossomo 4. A gravidade das características centrais é altamente variável,
e outros problemas, incluindo falha da fusão da linha média, ocorrem em menor frequência. Apenas um gene,
o WHSC1, é deletado em todos os casos. No entanto, evidências recentes, de estudos em pacientes e modelos
murinos, indicam que a deleção de WHSC1 isolada não é suficiente para o desenvolvimento completo da SWH.
Em vez disso, está surgindo um modelo em que a deleção de WHSC1 é essencial para a patogênese, mas a deleção
de genes associados contribui tanto para a gravidade das características centrais quanto para a presença de
problemas sindrômicos adicionais. Neste artigo, descrevemos o progresso sendo feito em estudos com pacientes
e no desenvolvimento de modelos em camundongos e relacionamos as implicações deste artigo para um amplo
grupo de síndromes de deleção subtelomérica.

Introdução e craniofaciais são complexos e complicados, envolven-

Aproximadamente 3% de todos os recém-nascidos sof-
rem de retardo mental, e mais da metade desses casos
são idiopáticos (vide Glossário) [1,2]. Em uma série de
estudos recentes, ficou evidente que 5-10% dos casos
de retardo metal idiopático são atribuíveis a deleções
cromossômicas subteloméricas [2–4]. É provável que
essa alta prevalência existe pois regiões subteloméricas
são especialmente ricas em genes [5,6] e estão sujeitas
a um número acima do normal de rearranjos genéti-
cos [7]. Como essas deleções terminais ou quase ter-
minais são, com frequência, pequenas o bastante para
não serem percebidas pela citogenética tradicional, sua
contribuição para o retardo mental foi altamente subes-
timada no passado. Contudo, desde as descrições inici-
ais das síndromes de Wolf–Hirschhorn, Cri-du-Chat e
Miller–Dieker (mapeamento de deleções terminais de
4p, 5p e 17p, respectivamente) em meados da década
de 60, distúrbios causados por deleções subteloméricas
agora são relatados para cada cromossomo (Quadro 1).
Na atualidade, algumas dessas síndromes de deleção
subtelomérica são reconhecidas como surpreendente-
mente comuns; a monossomia 1p36, a mais comum,
ocorre aproximadamente uma vez a cada 5000 nasci-
mentos vivos [8]. Além do retardo mental, disgenesia
craniofacial e retardo do crescimento são outras car-
acterísticas comuns dessas síndromes. Os processos de
desenvolvimento que geram as regiões do prosencéfalo
do regulação de múltiplas interações genéticas e tipos
celulares e são, portanto, especialmente suscetíveis a
interrupções causadas por deleções de genes contígu-
os. Além disso, muitas das vias genéticas necessárias
para o desenvolvimento do prosencéfalo também são
usadas na morfogênese facial. Como resultado, retar-
do mental, defeitos do prosencéfalo e disgenesia facial,
com frequência, estão associados [9]. Dessa forma, não
é uma surpresa que tanto o retardo mental quanto os
defeitos craniofaciais ocorram em conjunto em muitos
desses distúrbios.
Cada uma dessas síndromes apresenta variabilidade
considerável, tanto genotípica quanto fenotipicamente.
Portanto, o progresso na identificação de genes pa-
togênicos subjacentes tem sido lento. No entanto, o ad-
vento dos projetos genoma humano e de camundongos
tornou a análise desses traços genéticos possível. Como
consequência, nos últimos anos os pesquisadores de-
scobriram alguns dos principais genes que contribuem
para as características de pacientes com deleções sub-
teloméricas monossômicas.
Em razão de sua história relativamente longa, e da pre-
sença de alguns modelos valiosos em camundongos,
isso é especialmente verdadeiro para a síndrome de
Wolf–Hirschhorn (SWH). Neste artigo, revisamos ev-
idências que ligam genes específicos a características
específicas da SWH, e usamos essa síndrome para de-
83
screver as abordagens gerais que podem ser usadas para maiores que podem se estender até 4p14 [13]. Embora a
analisar distúrbios genéticos contíguos. maioria seja de deleções de novo, aprox. 20% dos casos
resultam de translocações em um dos pais (Quadro 3).
O mapeamento de deleções em diferentes pacientes pos-
Glossário sibilitou a identificação de uma região crítica (a região
Braquicefalia: condição em que a cabeça é compar- crítica da síndrome de Wolf–Hirschhorn ou WHSCR) a
ativamente curta. 2Mb do telômero [14] (Figura 1). Especificamente, um
Clinodactilia: deflexão lateral ou medial de um gene nessa região, o candidato 1 da síndrome de Wolf–
dígito. Hirschhorn [WHSC1, também chamado de domínio
Distúrbio de gene contiguo: distúrbio resultante da SET de mieloma múltiplo (MMSET)], é parcial ou to-
deleção de múltiplos genes associados, em que a talmente monossômico em todos os casos descritos da
monossomia de mais de um dos genes é necessária síndrome [14,15]. Contudo, dados recentes indicam
para a expressão completa do distúrbio. que a SWH totalmente desenvolvida é improvável em
Dermatoglifia: os padrões de cristas na pele nas ex- razão de haploinsuficiência de WHSC1 isolada ou hap-
tremidades dos membros. loinsuficiência de toda a WHSCR. Por exemplo, em um
Dobra epicântica: uma dobra da pele que cobre estudo de 27 pacientes com microdeleções incluindo a
parcialmente o canto do olho. WHSCR, apenas três pacientes exibiram retardo men-
Hipertelorismo: separação anormalmente ampla tal grave [15,16]. Além disso, um paciente de outro es-
dos olhos. tudo com microdeleção de toda a WHSCR, mas com
Hipospádia: abertura estendida persistente da ure- mínimas sequências adjacentes, exibe um fenótipo leve
tra do lado ventral do pênis. [17]. Esse paciente apresenta retardo metal leve, sem
Hipotonia: condição de tônus muscular reduzido. relato de epilepsia. Além disso, seus defeitos faciais são
Idiopático: resultado de causas indefinidas. leves (alguns autores argumentam que seu rosto é, de
Coloboma da íris: defeito(s) na íris resultante do forma ampla, normal e reflete a aparência de seus pais).
fechamento deficiente da fissura intraocular. Conforme sugerido por Zollino e colegas [15], esse pa-
Cifose: curvatura anormal da coluna torácica. ciente indica que os genes localizados fora da WHSCR
Lisencefalia: condição em que há convoluções re- contribuem de maneira significativa para a gravidade
duzidas do cérebro. dos fenótipos centrais.
Microcefalia: tamanho anormalmente reduzido da Modelos em camundongos também corroboraram uma
cabeça. causa multigênica para a SWH. Uma linhagem de ca-
Micrognatia: tamanho anormalmente pequeno da mundongo com toda a região sintênica de WHSCR no
mandíbula. camundongo (localizada no cromossomo 5) deletada
Oligodontia: número reduzido de dentes. não apresenta os defeitos clássicos da SWH. No entan-
Ptose: pálpebra caída. to, linhagens de camundongos com deleções maiores
Silenciamento de telômeros: supressão da tran- na mesma região, incluindo todos os genes discutidos
scrição genética devido à proximidade da croma- neste artigo, exibem convulsões, testas amplas, hiper-
tina telomérica. telorismo, colobomas da íris e hipoplasia cerebelar [18].
Metabolismo xenobiótico: aspectos do metabo- Embora nosso foco seja a identidade e as funções dos
lismo que lidam com moléculas do ambiente não genes nas deleções, deve-se observar que outras três
presentes normalmente no organismo. fontes de variabilidade genéticas têm alta probabilidade
de ser importantes. Primeiro, os polimorfismos nos ale-
los remanescentes dos genes deletados podem exacer-
bar ou atenuar a doença. Segundo, mutações em loci
Diversos genes contribuem para o fenótipo complexo compensadores não associados a WHSCR podem afe-
da síndrome de Wolf–Hirschhorn tar a gravidade do distúrbio. Por fim, há a possibilidade
Os pacientes com SWH apresentam doença craniofa- de que os efeitos da posição e, em particular, o silencia-
cial, retardo mental, atraso do crescimento e uma am- mento do telômero, possam ter funções importantes na
pla gama de problemas associados, muitos desses po- patogênese de distúrbios subteloméricos e contribuir
dem ser caracterizados como defeitos da linha média para a variabilidade da SWH.
(Quadro 2) [10–12]. Geralmente, a doença é causada
por grandes deleções da extremidade telomérica do
braço curto do cromossomo 4. Aproximadamente 20% O gene WHSC1
dos casos apresentam deleções limitadas a 4p16.3, rep- A proteína codificada por WHSC1 possui vários domí-
resentando os 5Mb mais teloméricos (aprox. 2% do cro- nios conhecidos, incluindo os domínios prolina-trip-
mossomo). Os casos restantes são causados por deleções
84
tofano-triptofano-prolina (PWWP), grupo de alta mo-
bilidade (HMG Box), supressor de potencializador de
variegação de zeste e tritórax (SET) e homeodomínio
de planta (PHD), cada um deles ocorre comumente em
fatores de transcrição [19]. O domínio SET sugere que
WHSC1 possa funcionar como uma enzima remodela-
dora de cromatina, pois os domínios SET demonstr-
aram atuar como metilases de histonas. Uma deficiên-
cia na remodelagem da cromatina, como pode ocorrer
em um estado de haploinsuficiência de WHSC1, pode-
ria desregular a expressão de uma variedade de genes
e, assim, ocasionar efeitos pleiotrópicos, como os múl-
tiplos problemas de pacientes com SWH. O WHSC1 é
composto por 25 éxons e passar por splicing alternati-
vo complexo [19]. Um transcrito que se inicia no meio
do WHSC1 e codifica a metade C-terminal da proteína
WHSC1 foi isolado por meio da capacidade da proteí-
na codificada de se ligar ao elemento II de resposta do
promotor da interleucina-5 (IL-5) e reprimir sua tran-
scrição [20], corroborando ainda mais a função do
WHSC1 na transcrição.
WHSC1 e seu ortólogo murino (Whsc1) são ampla-
mente expressos em muitos tecidos. Contudo, o Whsc1
é altamente expresso durante o desenvolvimento de
vários tecidos importantes para a patogênese das car-
acterísticas centrais da SWH, incluindo o telencéfalo,
o rombencéfalo, a massa frontonasal, o maxilar e a
mandíbula [19].
Embora as evidências atuais apontem a multigenicidade
na patogênese da SWH, a importância de WHSC1 e
WHSCR não é reduzida. Acreditamos que a melhor in-
terpretação possível dos dados atualmente disponíveis é

Quadro 1. Características clínicas de síndromes de deleção subtelomérica representativas

Síndrome de Wolf–Hirschhorn (OMIM #194190) deleções terminais apresentam pontos de interrupção
Essa síndrome é causada por deleções em 4p e ocorre entre 3,0 e 5,0Mb do telômero [58]. Outros aspectos
em aproximadamente um a cada 50.000 nascimen- incluem retardo mental, convulsões, comprometi-
tos. A grande maioria das deleções são terminais. Os mento auditivo, deficiência do crescimento e defeitos
pacientes com SWH exibem defeitos craniofaciais, cardíacos. Frequência: aproximadamente um a cada
hipertelorismo, hipotonia, retardo do crescimento, 5000 nascimentos [58].
microcefalia, corpo caloso disgenético, epilepsia e
problemas de fala [55,56]. O defeito craniofacial é car-Síndrome de Miller–Dieker (OMIM #247200)
acterístico e com frequência é mencionado como ‘face Os pacientes com a síndrome de Miller–Dieker ex-
de guerreiro grego’. Essa aparência distinta é o resul- ibem lisencefalia (agiria), testa proeminente com cav-
tado combinado de microcefalia, testa ampla, glabela idade bitemporal, nariz curto com narinas voltadas
proeminente, hipertelorismo, sobrancelhas altamente para cima, hipertelorismo, orelhas baixas e microg-
arqueadas, filtro curto e micrognatia. Em uma menor natia [59]. É causada por deleções em 17p. Embora
proporção dos casos, também ocorre uma ampla o gene da região do cromossomo da síndrome de
gama de defeitos da linha média e do esqueleto (vide Miller–Dieker (MDSCR também chamado de LIS1)
Caixa 2 para mais detalhes) [55]. seja inegavelmente essencial para o desenvolvimento
da lisencefalia, a monossomia de genes adicionais au-
Síndrome de Cri-du-Chat (OMIM #123450) menta a gravidade da lisencefalia e é essencial para
Essa síndrome é causada por deleções em 5p, e ocorre a presença de outras características. Frequência: não
em aproximadamente um a cada 30.000 nascimen- relatada.
tos. As características clínicas marcantes de pacientes
com a síndrome de Cri-du-Chat incluem choro agudo Síndrome da Monossomia 10q
e monótono, microcefalia, face redonda, hiperteloris- Pacientes com monossomia da extremidade terminal
mo, dobras epicânticas, micrognatia, dermatóglifos de 10q exibem defeitos craniofaciais, retardo mental,
anormais, retardo do crescimento, retardo psicomo- retardo de crescimento, problemas cardíacos e gen-
tor e mental graves [57]. iturinário [60]. Essa síndrome é de especial interes-
se para a SWH, pois, na maioria dos casos, a região
Monossomia 1p36 (OMIM #607872) deletada inclui genes relacionados a FGFR3 (FGFR2),
A deleção da banda mais telomérica do braço curto TACC3 (TACC2) e HDNTNP (KIAA0140). Essa
do cromossomo 1 (1p36) resulta em uma síndrome região parece ter sido gerada em decorrência da du-
clinicamente reconhecível de aspectos faciais carac- plicação subgenômica, embora WHSC1 e WHSC2
terísticos, incluindo braquicefalia, olhos profundos, não tenham homólogos aparentes nessa região. Fre-
ponte nasal achatada e queixo pontudo. Embora o quência: não relatada.
tamanho das deleções possa variar bastante, 40% das

85
que WHSC1, em combinação com genes intimamente
associados (ou seja, em 700kb), seja responsável pelos
fenótipos centrais. Contudo, os fenótipos mais raros
(como fenda palatina) tendem a aparecer em deleções
maiores e são quase certamente resultado da deleção de
genes mais centroméricos.
Quadro 2. Implicações clínicas da SWH
As características da SWH foram minuciosamente
revisadas em outros lugares, incluindo descrições
pictográficas detalhadas do desenvolvimento das
características faciais durante o tempo de vida do
paciente [55,61]. Assim, forneceremos apenas uma
breve visão geral das características mais comuns.
Além das características centrais (defeitos cranio-
faciais, epilepsia, retardo do crescimento e retar-
do mental) presentes na grande maioria dos casos,
outras características ocorrem em uma grande
proporção dos casos [55]. Defeitos da linha média
ocorrem em aprox. 50% dos casos, e incluem hipo-
spádias, defeitos cardíacos, fenda labial e palatina e
colobomas. De forma notável, os defeitos da linha
média não parecem incluir espinha bífida. Defeitos
dos componentes esqueléticos apendiculares e axi-
ais também ocorrem em cerca de 50% dos casos e
comumente incluem pé torto equinovaro, clinodac-
tilia, escoliose e cifose. Outros defeitos frequentes
incluem problemas na dentição, defeitos cardíacos,
ptose e defeitos na audição.
Uma segunda doença, a síndrome de Pitt–Rogers–
Danks (SPRD), também foi relatada como mapeada
para 4p16 (OMIM #262350). No entanto, agora é
amplamente aceito que a SPRD deve ser considerada
parte do espectro da SWH, gerada por sua variabili-
dade fenotípica [62].
Embora a taxa de mortalidade entre os casos de
SWH nos primeiros dois anos tenha sido original-
mente mensurada em 34%, um estudo mais recente
a mensurou em 21% [13,63]. Pelo menos parte da
discrepância pode ser atribuída ao número crescen-
te de microdeleções sendo identificadas por meio
de uso de técnicas aprimoradas, como hibridização
fluorescente in situ (FISH). As expectativas de vida
são bem maiores para casos de microdeleção do que
para a população geral com SWH [13]. As taxas de
mortalidade para pacientes com SWH é alta nos dois
primeiros anos de vida; contudo, aqueles que sobre-
vivem aos primeiros dois anos podem ter expectati-
vas de vida medianas além dos trinta anos de idade
[13]. As causas frequentes de óbito incluem anoxia
perinatal, defeitos congênitos (incluindo problemas
cardíacos) e infecções do trato respiratório inferior.
86
Os genes candidatos teloméricos a WHSC1
A região localizada entre 1,2 e 2,5Mb a partir do
telômero pareceria o local mais provável para se encon-
trar genes adicionais que contribuem para o fenótipo
central, pois deleções intersticiais em pacientes suger-
em que a maioria dos genes adicionais que contribuem
para os fenótipos centrais não pode estar longe da WH-
SCR. A maioria das características centrais pôde ser
observada em dois pacientes com pequenas deleções
terminais (1,9 e 2,2Mb), indicando que genes adicio-
nais que contribuem para os fenótipos centrais muito
provavelmente estão no lado telomérico de WHSC1,
entre 1,2 e 1,9Mb do telômero [15]. Essas considerações
levam Zollino e colegas a propor a presença de uma se-
gunda região crítica, a WHSCR2, telomérica a WHSCR
[15]. Na região entre 1,2 e 1,9Mb do telômero, dados
do projeto genoma humano [21] predizem a presença
de aproximadamente dez genes. Embora muitos dess-
es genes não estejam caracterizados, seis merecem uma
análise mais detalhada.
O LETM1 codifica uma proteína transmembrana com
motivos bobina em espiral, zíper de leucina e com mão
EF (um domínio hélice-alça-hélice que pode se ligar a
um único íon de cálcio ou magnésio) [22,23]. Durante
o desenvolvimento, seu ortólogo murino é expresso de
forma quase onipresente [24]. Tanto o LETM1 quan-
to as proteínas relacionadas codificadas pelos genes
de leveduras YOL027 e MSR7 são proteínas integrais
transmembranas da membrana mitocondrial interna
[25,26]. A ruptura de YOL027 em leveduras causa in-
chaço expressivo das mitocôndrias e atividade de troca
de K+/H+ defeituosa. MSR7 foi isolado como um su-
pressor de múltiplas cópias de uma mutação que leva a
defeitos no influxo de Mg2+ das mitocôndrias [25,26],
indicando uma função para essa família na regulação
do transporte iônico na membrana mitocondrial in-
terna. A possibilidade de que a haploinsuficiência de
LETM1 poderia interromper a função mitocondrial
levou os pesquisadores a sugerir que ele pode ter uma
função importante nos fenótipos neuromusculares e
epilépticos da SWH [10,19], pois problemas semelhan-
tes ocorrem com frequência em mitocondriopatias bem
caracterizadas [27].
O receptor 3 do fator de crescimento de fibroblastos
(FGFR3) é o gene melhor caracterizado dessa região.
Ele codifica uma tirosina quinase transmembrana, que
é um receptor para fatores de crescimento da família
FGF. Durante o desenvolvimento, é amplamente expres-
so em zonas proliferativas do tubo neural, e em ossos
longos na ossificação endocondral. Mutações missense
de FGFR3 em humanos causam deformidades dos os-
sos longos, o que é compatível com a função de FGFR3
de inibir a proliferação de condrócitos [28]. A carac-
terização molecular dos genes FGFR3 afetados sugere
que as mutações levam à ativação excessiva da quinase,
com o grau de ativação presumivelmente correlaciona-
do com a gravidade da doença [29]. Dependendo da
mutação, a doença resultante pode variar de hipoco-
ndroplasia relativamente leve, acondroplasia (a forma
mais comum de nanismo genético), até a condição neo-
natal letal de displasia tanatofórica [Online Mendelian
Inheritance in Man (OMIM), http://www3. ncbi.nlm.
nih.gov/omim/#146000, #100800 e #187600, respecti-
vamente]. Mutações homozigóticas de perda da função
no ortólogo de camundongos resultam em crescimento
excessivo dos ossos, ao passo que nas mutações hetero-
zigóticas são aparentemente normais [30], mais uma
vez indicando uma função negativa para FGFR3 na os-
sificação endocondral.
Mutações de ganho de função do FGFR3 provavel-
mente sejam carcinogênicas e contribuam para a pa-
togênese de alguns mielomas múltiplos e cânceres de
bexiga [31]. O papel das mutações de perda de função
do FGFR3 no câncer está menos claro. Perda de hetero-
zigosidade (LOH) de 4p16.3 foi observada em aprox.
Quadro 3. Possíveis origens mecanicistas da SWH
Uma proporção significativa de casos de SWH
derivados de translocação ocorre devido a um even-
to de translocação específico (t4;8)(p16;23), que, por
sua vez, é provavelmente secundário à presença de in-
versões submicroscópicas nos agrupamentos de genes
de receptores olfativos [64]. Provavelmente, essas in-
versões são o resultado de eventos recentes de dupli-
cação de genes nas regiões subteloméricas, incluindo
as de 4p [7].
A ontogenia de deleções de novo é menos eviden-
te. Embora estudos definitivos ainda precisem ser
conduzidos, um número crescente de publicações
literárias sugere que os genes nas regiões subteloméri-
cas têm maior probabilidade de serem submetidos a
rearranjos cromossômicos nocivos. Isso pode refletir
a presença estabelecida em regiões subteloméricas
de pontos quentes (hotspots) recombinacionais [65].
Além disso, deleções intersticiais precisam de dois
pontos de interrupção cromossômica independentes,
ao passo que deleções teloméricas podem ser geradas
com um único evento. A exigência de apenas um pon-
to de interrupção pode contribuir para uma frequên-
cia maior de deleções em regiões subteloméricas.
Um possível mecanismo da geração de deleções sub-
teloméricas, chamado de rápida deleção de telômero
(TRD), envolve a extremidade 3’ de fita simples do
telômero invadindo as regiões homólogas intracro-
mossômicas, formando, dessa forma, intermediários
de recombinação. Esses intermediários podem rami-
ficar a migração e resultar na deleção de regiões sub-
50% dos carcinomas de bexiga de células transicionais
[32]. No entanto, o alelo de FGFR3 remanescente com
frequência porta uma mutação de ganho de função,
idêntica àquelas observadas em fenótipos anões. Isso
não é compatível com um modelo em que FGFR3 é um
supressor tumoral clássico, e sugere que um supressor
tumoral intimamente associado possa estar presente
em 4p16 (ou, alternativamente, que 4p16 seja um pon-
to quente de recombinação especialmente propenso à
deleção). A presença frequente de LOH em 4p16.3 em
cânceres pode levar à expectativa de que tumorigênese
excessiva seja um fenótipo não caracterizado da SWH.
Contudo, no momento há apenas evidência informal
de uma predisposição à tumorigênese ou carcinogênese
[33–37]. Levando-se em consideração a população rela-
tivamente pequena de indivíduos com SWH, suas vidas
relativamente curtas e uma multiplicidade de outros
problemas, uma predisposição à carcinogênese pode
não estar evidente. Assim sendo, se os pacientes com
SWH apresentam risco elevado de câncer continua sen-
do uma pergunta importante e, caso isso seja confirma-
teloméricas na resolução [66]. A TRD foi diferenciada
com base no trabalho em leveduras e as evidências
também sugerem que a TRD pode ocorrer em células
humanas.
Dependendo do mecanismo de sua geração, deleções
subteloméricas podem resultar em perda de telômer-
os, que devem ser retificados para a estabilidade cro-
mossômica. A recuperação do telômero pode ocorrer
por meio de mecanismos que se assemelham àqueles
que geram aneuploidia em células neoplásicas: a perda
telomérica leva à união de extremidade de cromosso-
mos, o que, por sua vez, causa a quebra cromossômica
na meiose (a quebra da ponte anafásica) e a geração
de duplicações invertidas. Em uma proporção signif-
icativa de pacientes com a síndrome 1p-, uma dupli-
cação invertida é gerada nos pontos de interrupção da
deleção [67]. Esse mecanismo pode ser relevante para
SWH, conforme indicado pela recente descoberta de
uma duplicação invertida nas margens da deleção 4p
em um paciente com SWH [68].
Um mecanismo alternativo para a geração de deleções
é o cruzamento desigual que pode resultar da recom-
binação inapropriada entre repetições diretas. Esse
mecanismo é bem estabelecido para muitas síndromes
de deleção, como a síndrome de Smith–Magenis [69].
Embora esse mecanismo provavelmente contribua
para distúrbios subteloméricos, é provável que sua
contribuição seja limitada, pois normalmente gera
deleções intersticiais de tamanho e locais definidos.
87
do, se o risco é atribuível a FGFR3 ou a um supressor
tumoral não identificado.
A ruptura homozigótica da transforming, acidic coiled-
coil containing protein 3 [proteína transformadora áci-
da contendo bobina espiralada 3] murina [Tacc3, tam-
bém chamada de proteína de interação Arnt (AINT)]
leva à letalidade embrionária, retardo do crescimento,
apoptose de células-tronco hematopoiéticas e fendas fa-
ciais [38]. A função aparente no desenvolvimento facial
torna Tacc3 de interesse para SWH: alguns dos tecidos
afetados são equivalentes àqueles disgênicos nas faces
de pacientes com SWH (ou seja, os tecidos derivados
da massa frontonasal). No entanto, o gene Tacc3 het-
erozigoto de camundongo é morfologicamente normal,
indicando que a haploinsuficiência desse gene é impor-
tante na patogênese da SWH em humanos, dessa forma,
efeitos de dosagem gênica são diferentes entre as duas
espécies. Isso levanta um princípio geral de compara-
ção entre os fenótipos de camundongos e humanos.
Há muitas síndromes estabelecidas em humanos que
são resultado de haploinsuficiência que são recapitu-
ladas no modelo em camundongo somente no estado
homozigótico, por exemplo, a holoprosencefalia (fusão
talâmica) observada em mutações sonic hedgehog.
O TACC3 interage com a ARNT, a proteína translo-
cadora nuclear de receptor de aril hidrocarboneto, e a
ARNT2 intimamente relacionada [39]. ARNT e ARNT2
são membros da família hélice-alça-hélice básica, com
domínio Per-Arnt-Sim (bHLH-PAS), e atuam como
parceiros de heterodimerização para outros membros
da família. Os heterodímeros resultantes estão en-
volvidos em uma gama diversa de funções biológicas,
incluindo a resposta hipóxica, metabolismo de xeno-
bióticos, ritmo circadiano e diferenciação neuronal.
Claramente, a haploinsuficiência de TACC3 poderia
interferir nesses processos e contribuir para determina-
das características da SWH. Contudo, a causa molec-
ular dos problemas hematopoiéticos em camundongos
Tacc3-/- (os heterozigotos são fenotipicamente nor-
mais) provavelmente está relacionada a sua interação
com o cofator transcricional friend-of-GATA1 [FOG-1
também chamado de proteína dedo de zinco, multitipo
1 (ZFPM1)] [40,41]. A interação de FOG-1 com o fator
de transcrição da proteína de ligação a GATA-1 (fator
de transcrição de globina 1, GATA1) é essencial para a
hematopoiese normal. TACC3 afeta a localização celu-
lar de FOG-1 e sua interação com GATA1, dessa forma
modulando a atividade de GATA1 e evitando a diferen-
ciação de células hematopoiéticas [40].
A proteína de ligação haste-alça (SLBP) codifica uma
proteína de ligação ao RNA que reconhece especifica-
mente uma estrutura de haste-alça nas sequências 3’
não codificadas de mRNAs de histonas, que não são
poliadeniladas. Em vez disso, o pré-mRNA da histona
88
passa por clivagem maturacional em alguns nucleo-
tídeos 3’ da estrutura haste-alça. SLBP é essencial para
a clivagem maturacional, proteção do RNA maduro de
exonucleases degradativas [42] e translação eficiente da
histona codificada [43].
HDNTNP (também chamado de locus genético 152877)
é o ortólogo humano da proteína nuclear de tubo neu-
ral dorsal (DNTNP), um gene identificado em uma
triagem de marcadores do tubo neural dorsal aviário
[44]. A localização celular de DNTNP está sob controle
regulatório complexo, com sinais conservados atuando
como sinais de localização nuclear. DNTNP pertence
a uma família de proteínas com função desconhecida.
Contudo, a família exibe duas regiões básicas conser-
vadas (HRI e HRII), o que sugere que as proteínas dessa
família podem interagir com ácidos nucleicos.
HSPX153 codifica um membro da família NK1 de
genes homeobox [45]. Os genes homeobox codificam
fatores de transcrição com funções bem estabelecidas
no padrão embrionário. A região sintênica de camun-
dongos também contém um único gene homeobox
NK1, Sax2. O camundongo mutante Sax2-/- rapida-
mente apresenta retardo de crescimento, logo após o
nascimento, e uma grande proporção morre nas três
semanas subsequentes [46]. Os heterozigotos são feno-
tipicamente normais. Embora o retardo no crescimen-
to, como pode ser observado para camundongos Sax2-
/- e Tacc3-/-, possa ser considerado uma recapitulação
de uma característica da SWH, é um fenótipo não es-
pecífico, que resulta de causas diversas. O retardo no
crescimento é normalmente decorrente de uma ampla
gama de defeitos primários, incluindo problemas neu-
rológicos, distonia muscular, defeitos de absorção in-
testinal, doença craniofacial, osteodisgenesia e defeitos
metabólicos. De forma semelhante, anormalidades em
uma diversa gama de genes subjacentes pode resultar
em retardo do crescimento. Dessa forma, para uma
ligação significativa entre o defeito de retardo do cresci-
mento no camundongo Sax2-/- e aquele em pacientes
com SWH precisariam ser estabelecidas semelhanças
nos detalhes do retardo do crescimento, especialmente
com relação ao defeito primário subjacente. Infeliz-
mente, pouco se sabe sobre a patogênese dos problemas
de crescimento na SWH. Portanto, o estabelecimento
da possível função dos ortólogos humanos de Tacc3
ou Sax2 no retardo do crescimento na SWH aguarda
avanços nas descrições clínicas dos pacientes.
O gene WHSC2
O candidato 2 para a síndrome de Wolf–Hirschhorn
(WHSC2) está localizado em WHSCR e é deletado
em todos os casos de SWH, exceto dois. Contudo, mi-
crodeleções recentes fazem surgir dúvidas quanto à
importância desse gene na patogênese da SWH [15]. É
Figura 1. Deleções importantes no mapeamento da síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH). Um mapa representando
a região de 4p16.3 estendendo-se de 1,27Mb do telômero para 2,2Mb do telômero. As caixas azuis no topo indicam
o local dos genes, e aqueles discutidos no texto principal são apresentados. A linha superior dos genes (WHSC1–
TACC3) é transcrita em direção ao centrômero, a linha inferior (WHSC2–HSPX153) em direção ao telômero. A
extensão das deleções é indicada abaixo e são marcadas por setas ou linhas. Alguns pontos de interrupção de deleção
são aproximados; embora para a maioria, os genes envolvidos em cada deleção sejam conhecidos. As setas indicam
que a deleção se estende além do campo do mapa naquela direção. Os pacientes LGL7447, CM e TA apresentam
três deleções cruciais que possibilitaram a demarcação original da região crítica da síndrome de Wolf–Hirschhorn
(WHSCR; indicada em vermelho) [14,51,52]. WHSCR2 é indicada em amarelo. Seu limite telomérico está indefinido
[15]. O paciente TA, embora com deficiência mental, não exibe as outras características clássicas da SWH, inclusive
a face de guerreiro grego (ele foi classificado como síndrome proximal 4p) [53]. O paciente MG representa a menor
deleção terminal já vista na SWH [10]. O paciente FN4367 apresenta uma pequena deleção intersticial, que causa
uma forma leve da doença (ausência de epilepsia, retardo mental evidente, um fenótipo facial leve e atraso modesto
no crescimento) [17]. Embora alguns pesquisadores possam, razoavelmente, desejar excluir FN4367 de uma
classificação da SWH devido à ausência de epilepsia, e à natureza leve de outras características, acreditamos que se
deve considerar que pacientes com os aspectos faciais característicos e deleções 4p16.3 têm SWH. Como o número
de casos exibindo conjuntos semelhantes de características leves é crescente [54], cremos que a alternativa seja criar
uma nova classificação sindrômica, que evitaria uma confusão desnecessária. Recentemente, os pacientes C3 e C4
relataram microdeleções intersticiais, o que dá um peso considerável ao argumento de que a microcefalia é dependente
de genes associados a WHSC1 no lado telomérico [54]. Abreviações: GHF, face de guerreiro grego; GR, retardo do
crescimento; MR: retardo mental; MC, microcefalia; NR, não relatado.

expresso de maneira onipresente e a proteína codificada
inclui sinais de localização nuclear funcionais e um mo-
tivo hélice–alça–hélice, fazendo surgir a possibilidade
de uma função transcricional para WHSC2 [47].
Dos doze genes identificados pelo projeto genoma
humano entre 1,2 e 2,0Mb do telômero de 4p, cinco
(WHSC1, WHSC2, TACC3, SLBP e HSPX153) são sus-
peitos de codificar proteínas envolvidas na transcrição
ou processamento de mRNA. Considerando seus sinais
de localização nuclear conservados e regiões básicas, o
HDNTNP também pode se enquadrar em uma dessas
categorias. Como WHSC1 e SLBP agem no metabolis-
mo das histonas, seus efeitos podem ser pleiotrópicos,
modulando a expressão de muitos genes. Dessa forma,
é possível que algumas dessas patologias da SWH sejam
os efeitos combinados de haploinsuficiência em mais de
um desses genes, complementando um ao outro para
gerar uma alteração biologicamente significativa na ex-
pressão de genes-alvo específicos.
89
Contribuições genéticas para características relativa- tínuos e possivelmente passíveis de tratamento. Contu-
mente pouco frequentes na SWH do, o desenvolvimento desses tratamentos depende da
Pouco se sabe sobre a patogênese das características da identificação das contribuições dos genes individuais a
SWH que ocorrem apenas em uma pequena proporção sintomas específicos. Os estudos da SWH descrevem
de pacientes com SWH. No entanto, Nieminen e cole- claramente algumas das etapas importantes nesse pro-
gas [48] descobriram evidências de que a monossomia cesso. Claramente, a primeira etapa é o mapeamento
do homólogo do homeobox 1 (MSX1) do segmento preciso das deleções em grande número de pacientes
muscular do gene homeobox, poderia estar subjacen- humanos, combinado com descrições detalhadas e pre-
te à oligodontia (ausência de alguns dentes) observada cisas dos sintomas dos pacientes. No entanto, em razão
em alguns pacientes com SWH. O MSX1 mapeia 4,9Mb da variabilidade do histórico genético, estudos genéti-
a partir do telômero. Dos sete pacientes com SWH cos humanos não conseguem, sozinhos, resolver as con-
analisados, cinco apresentavam oligodontia e eram tribuições de genes individuais e, dessa forma, devem
monossômicos para MSX1, ao passo que os outros dois ser combinados com estudos em linhagens isogênicas
não apresentavam oligodontia e retinham ambas as de camundongos. Abordagens que geram linhagens de
cópias de MSX1. Anteriormente, a haploinsuficiência camundongos portadoras de mutações direcionadas
de MSX1 demonstrou causar agenesia dentária e fen- em genes candidatos [50] podem complementar e am-
das faciais em uma proporção de pacientes sem SWH pliar os resultados de estudos em humanos. Além disso,
[49], e defeitos craniofaciais são uma característica do a geração de camundongos portadores de deleções [18],
camundongo Msx-/- [50]. A fenda labial, palatina e o ou a criação de heterozigotos compostos de genes can-
retardo mental grave são raros em microdeleções ter- didatos em linhagens de camundongos pode fornecer
minais, mas são comuns em deleções >2,5Mb. Assim, informações sobre as interações aditivas de múltiplos
os genes que contribuem para esses fenótipos provavel- genes.
mente estão entre 2,5Mb e 5,0Mb do telômero. Con-
tudo, a identidade específica de qualquer desses genes Observações finais
ainda precisa ser determinada. Embora a maior parte das monossomias, como a SWH,
seja relativamente rara, o estudo dessas síndromes tem
Valor clínico da dissecção genética de doenças o potencial para impacto clínico significativo. Assim
monossômicas como o estudo de síndromes raras de câncer familiar foi
A vantagem inexplorada no tratamento dessas extremamente informativo sobre a patogênese de cânc-
monossomias, como a SWH, em oposição a doenças er esporádico, o estudo de uma doença como a SWH
genéticas recessivas, é a presença de uma cópia sadia, também pode proporcionar conhecimento sobre os
não alterada, de cada gene em todas as células do cor- mecanismos patogênicos mais gerais subjacentes ao re-
po do paciente. Esses alelos sadios são candidatos ide- tardo mental, epilepsia, doença craniofacial, atraso no
ais para a terapia medicamentosa: potencializadores de crescimento e defeitos de fechamento da linha média,
pequenas moléculas de sua expressão podem causar incluindo fenda labial e/ou palatina e hipospádias.
melhora significativa da doença. O exemplo prototípi-
co dessa abordagem é o trabalho em andamento com Agradecimentos
moléculas pequenas (por exemplo, ácido alfa-hidrox- Agradecemos aos pesquisadores no campo da SWH
ibutírico) para tratar anemia falciforme. Nesses casos, por suas importantes contribuições para a compreensão
o medicamento estimula a transcrição de um gene rel- da patogênese deste distúrbio. Também agradecemos
acionado (hemoglobina fetal γ) para substituir o gene a Robert S. Krauss pelo seu apoio e assistência. Este
da hemoglobina β patogênico. A presença de cromosso- artigo foi concluído com financiamento do NICHD
mos intactos em haploinsuficiências, incluindo a SWH, (HD36871) e Gaisman Frontiers of Biomedical Scienc-
pode torná-los candidatos ainda melhores para esse es Research Award.
tipo de tratamento. Também é possível considerar os
produtos de proteínas do cromossomo

remanescente como alvos para pequenas moléculas reg-

uladoras de modificação pós-traducional, possibilitan-
do a regulação ascendente da atividade proteica. Em-
bora muitos problemas na SWH provavelmente terão
sido resolvidos até o momento do diagnóstico e, dessa
forma, não são acessíveis para o tratamento medica-
mentoso, outros, como a epilepsia, são processos con-
90
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93
 13. Epilepsia e padrões de Eletroencefalograma na SWH

Espectro da epilepsia e padrões de eletroencefalograma na síndrome de Wolf–Hirschhorn:

experiência com 87 pacientes
AGATINO BATTAGLIA MD 1 | TIZIANA FILIPPI MD 1 | SARAH T SOUTH PHD 2 | JOHN C CAREY MD 3

1 Instituto Stella Maris de Pesquisa Clínica em Neurologia e Psiquiatria para Crianças e Adolescentes, Calambrone,
Pisa, Itália. 2 Divisão de Genética Médica, Departamento de Pediatria, Universidade de Utah, Salt Lake City, UT,
EUA. 3 Divisão de Genética Médica, Departamento de Pediatria, Universidade de Utah, Salt Lake City, UT, EUA.
Correspondência para Dr Agatino Battaglia no Instituto Stella Maris de Pesquisa Clínica em Neurologia e
Psiquiatria para Crianças e Adolescentes, via dei Giacinti, 2, 56018 Calambrone, Pisa, Itália. E-mail: abattaglia@
inpe.unipi.it

DADOS DA PUBLICAÇÃO
Aceito para publicação em 29 de setembro de 2008.

Para definir melhor o espectro da epilepsia na síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH), estudamos 87 pacientes (54
do sexo feminino, 33 do sexo masculino; idade mediana 5,6 anos; faixa etária de 1–25,6 anos) com deleção 4p16.3
confirmada. Com base nos prontuários clínicos, realizamos uma análise retrospectiva da evolução dos achados
de eletroencefalograma (EEG) e convulsões. Epilepsia ocorreu em 81 pacientes (93%) nos 3 primeiros anos de
vida. Sessenta de 81 (74%) pacientes apresentaram crises tônico-clônicas generalizadas, que foi o único padrão de
convulsão em 32 pacientes. Espasmos tônicos ocorreram em 15 de 81 (18%) pacientes, crises parciais complexas
em 10 de 81 (12%) pacientes e convulsões clônicas em 6 de 81 (7%) pacientes.
Frequentemente, as crises eram desencadeadas por febre (59 de 81; 73%), e ocorreram em salvas em 36 de 72 (50%)
pacientes. Nesses mesmos 36 (50%) pacientes, o estado de mal epiléptico tônico–clônico ou clônico unilateral ou
generalizado ocorreu durante os 3 primeiros anos de vida. Vinte e sete de 81 pacientes (33%) desenvolveram
ausências atípicas entre 1 e 6 anos, acompanhadas de um componente mioclônico envolvendo as pálpebras e
as mãos. Anormalidades distintas no EEG foram observadas em 73 de 81 (90%) pacientes. A epilepsia foi bem
controlada em 65 de 81 (81%) pacientes, principalmente com valproato e fenobarbital, e melhoraram com a idade
em todos os pacientes. Trinta e dois de 58 (55%) pacientes estão atualmente sem convulsões. As crises pararam na
idade mediana de 4 anos e 6 meses.
A epilepsia representa um desafio clínico importante na SWH; contudo, apresenta bom prognóstico. O diagnóstico e
tratamento precoces de ausências atípicas, sutis e frequentemente diagnosticadas incorretamente são obrigatórios.

Epilepsia e incapacidade intelectual são características
frequentes em distúrbios cromossômicos. Nesses
distúrbios, geralmente a epilepsia é desafiadora, pois
ocorre no contexto de uma incapacidade preexistente.
Além disso, sempre que anomalias cromossômicas
estão associadas a convulsões frequentes e de difícil
controle, o resultado cognitivo a longo prazo pode ficar
gravemente comprometido.1,2 Por esses motivos, os
médicos devem se empenhar para caracterizar o tipo
de convulsão e/ou síndrome epiléptica em pessoas
com aberrações cromossômicas. A análise precisa
do fenótipo epiléptico não apenas leva ao manejo
aprimorado de pacientes, como também pode auxiliar
no diagnóstico. Entre os distúrbios cromossômicos,
fenótipos epilépticos distintos foram descritos na
síndrome de Angelman,3 síndrome idic(15) ou inv
94
dup(15),4 síndrome de deleção terminal 1p365 e
síndrome do cromossomo 20 em anel.6
A síndrome de Wolf–Hirschhorn (SWH) é uma
síndrome de múltiplas anomalias congênitas/
incapacidade intelectual bem conhecida. Sua frequência
é estimada como 1 a cada 50.000 nascimentos, com
predileção feminina de 2:1. O distúrbio é causado pela
perda parcial de material da porção distal do braço
curto do cromossomo 4 (4p16.3).7 As características
mais notáveis da SWH (del 4p) incluem a aparência de
‘capacete de guerreiro grego’ do nariz (ou seja, ponte
nasal alta que continua até a testa), microcefalia, fronte
alta com glabela proeminente, hipertelorismo ocular
com olhos grandes e protuberantes, dobras epicânticas,
filtro curto, boca voltada para baixo, micrognatia e
orelhas com formação deficiente. Todos os indivíduos
afetados apresentam retardo do crescimento
intrauterino e pós-natal com dificuldades acentuadas
na alimentação, hipotonia congênita e atraso no
desenvolvimento/incapacidade intelectual e a maioria
apresenta convulsões.7
A epilepsia constitui um grande desafio médico durante
os primeiros anos de vida e ocorre em 50 a 100% dos
pacientes com SWH.1 Embora cerca de 200 casos
tenham sido relatados na literatura, há poucos dados
publicados sobre o fenótipo epiléptico, achados do
eletroencefalograma (EEG) e, especialmente, sobre a
história natural da epilepsia.
No presente artigo, descrevemos as características
eletroclínicas de 87 pacientes com SWH, a fim de se
obter melhores informações sobre as características
da epilepsia, incluindo a semiologia das convulsões e
características de EEG e sobre sua história natural. Até
onde sabemos, esse estudo é o maior relatório sobre
uma análise detalhada das características eletroclínicas
da epilepsia nessa síndrome.
MÉTODO
Estudamos, de maneira retrospectiva, o padrão
eletroclínico de 87 pacientes com diagnóstico de
SWH (54 do sexo feminino, 33 do sexo masculino). A
idade mediana na visita final era de 5 anos e 6 meses
(variando de 1 ano a 25 anos e 6 meses). Trinta e três
dos 87 pacientes foram acompanhados por nós de 4
meses até 21 anos.
Todos os pacientes apresentavam uma deleção
parcial do braço curto do cromossomo 4. O ponto
de interrupção proximal da deleção variou de p15.32
a p16.3. A deleção foi detectada na citogenética
padrão em 44 dos 87 (50,5%) pacientes, ao passo
que hibridização fluorescente in situ ou hibridização
genômica comparativa baseada em microarranjos foi
necessária nos outros 43. Sessenta e cinco dos 87 (74,7%)
apresentavam uma deleção terminal pura de novo; 21 dos
87 (24,1%) apresentavam um cromossomo derivativo
4 como parte de uma translocação desequilibrada; e
1 de 87 (0,2%) apresentava duplicação em tandem de
4p16.1p16.3 associada à deleção 4p16.3pter.
Os detalhes clínicos foram obtidos a partir de um
questionário abrangente enviado às famílias por meio
dos grupos de apoio nacionais dos EUA e da Itália.
Também foi solicitado que as famílias enviassem
cópias dos arquivos hospitalares. Além disso, 42 dos 87
pacientes também foram observados pessoalmente por
dois de nós (AB e JCC). Todos os pacientes receberam
avaliação física e neurológica cuidadosa.
Os arquivos hospitalares foram analisados de maneira
retrospectiva para determinar a história e a classificação
das convulsões, com atenção específica à incidência,
tipos, frequência e resposta ao tratamento das
convulsões. As epilepsias foram classificadas de acordo
com a recomendação de 1989 da Liga Internacional
Contra Epilepsia.
Sessenta e sete dos 87 pacientes (77%) foram estudados
com pelo menos um registro de EEG durante a vigília
e durante o sono. Registros poligráficos de vídeo-
EEG foram realizados enquanto os pacientes estavam
acordados e durante o sono a 15 ou 30mm/s em papel,
com um aparelho de EEG de 10 ou 20 canais (sistema
10–20, de acordo com as medições de pontos ósseos)8
com montagens bipolares e referenciais usando-se
eletrodos de superfície de prata–cloreto de prata, no
início da epilepsia e durante seu curso.
Os resultados dos estudos de EEG de rotina realizados
em outras instituições foram obtidos por revisão de
prontuários.
Este estudo foi aprovado pelo comitê de ética em
pesquisa do Instituto Stella Maris de Pesquisa Clínica em
Neurologia e Psiquiatria para Crianças e Adolescentes,
Calambrone, Pisa, Itália e da Universidade de Utah, Salt
Lake City, UT, EUA.
RESULTADOS
Achados clínicos
Todos os pacientes exibiam aparências craniofaciais
características, incapacidade intelectual e hipotonia
generalizada. As características dismórficas distintas
incluíram ‘aparência de capacete de guerreiro grego’
do nariz, microcefalia, fronte alta com glabela
proeminente, hipertelorismo ocular, dobras epicânticas,
sobrancelhas altamente arqueadas, filtro curto,
boca voltada para baixo, micrognatia e orelhas com
formação deficiente. Todos os pacientes apresentavam
atraso no desenvolvimento e graus diferentes de
comprometimento cognitivo, variando de profundo-
severo (87%) a moderado–leve (13%). Não se observou
variabilidade no resultado cognitivo.
Nenhum dos 87 pacientes apresentava histórico familiar
de crises epilépticas. Todos os pacientes apresentaram
retardo do crescimento intrauterino e um terço
apresentou sofrimento perinatal transitório.
Padrão eletroclínico
As convulsões/epilepsia afetaram(ou) 81 dos 87
pacientes (93%). A idade dos seis pacientes sem crises
variou entre 12 e 16 anos.
Em quase todos os indivíduos, as convulsões começaram
por volta dos 3 anos de vida, com incidência de pico ao
redor dos 6 a 12 meses de idade.
Dezessete dos 81 pacientes (21%) apresentaram a
primeira crise nos 6 primeiros meses de idade (3 de 17
no período neonatal); 39 dos 81 (48%) entre os 6 e 12
95
meses de idade; 17 dos 81 (21%) entre os 12 e 24 meses cabeça, no fechamento dos olhos; (5) os eixos do sono,
de idade; mas apenas 4 dos 81 (5%) entre os 24 e 36 bem reconhecidos na maioria dos pacientes, foram
meses de idade. Em quatro dos 81 pacientes (5%), não dificilmente reconhecíveis em uma minoria (Fig. 5).
foi possível determinar a idade no início das convulsões Vale notar que complexos de espícula–poliespícula/
a partir do histórico clínico. onda rápida a 4 - 6Hz, desencadeadas pelo fechamento
Sessenta dos 81 pacientes (74%) apresentaram dos olhos nas regiões têmporo-paríeto-occipitais
convulsões tônico-clônica; em 32 desses 60 (40% de posteriores, também foram observados nos poucos
todos os pacientes epilépticos) esse foi o único padrão pacientes sem crises, naqueles que apresentaram apenas
convulsivo. Outros tipos de crises incluíram espasmos uma ou três crises durante os três primeiros anos de vida,
tônicos em 15 dos 81 (18%), crises parciais complexas e naqueles que ficaram sem crises durante vários anos,
em 10 dos 81 (12%) e crises clônicas em seis de 81 (7%). e não foram afetados pelo tratamento anticonvulsivo.
Com frequência, essas crises foram causadas por O EEG interictal foi normal em oito dos 81 (10%)
febre (59 de 81; 73%), mesmo que de baixo grau. pacientes.
Outros fatores desencadeadores foram representados
principalmente por infecções do trato respiratório ou Resultado a longo prazo
urinário (11 de 81; 14%). Cansaço (cinco de 81; 6%) e A epilepsia foi bem controlada em 65 dos 81 (81%)
excitação (dois de 81) também foram listados pelos pais pacientes. O controle foi atingido por monoterapia
como supostos fatores desencadeadores. Em dois dos em 17 dos 81 (21%) e politerapia (dois ou três
81 pacientes, febre de alto grau (>38°C) pareceu inibir medicamentos anticonvulsivos) em 48 dos 81 (60%)
as crises. pacientes. Fenobarbital foi o medicamento mais eficaz
Convulsões ocorreram em salvas, às vezes com duração contra as crises tônico–clônicas, ao passo que valproato
de cerca de 15 minutos, em 36 dos 72 (50%) pacientes isolado ou em combinação com etossuximida foi
para os quais tais informações estavam disponíveis. Nos eficaz no tratamento de crises de ausências atípicas.
mesmos 36 pacientes (50%), estado de mal epiléptico Apenas em nove dos 81 pacientes (11%) as crises
tônico-clônico ou clônico unilateral ou generalizado de ausências atípicas precisaram da combinação de
ocorreu durante os 3 primeiros anos de vida, apesar de valproato, etossuximida e benzodiazepinas para serem
tratamento antiepiléptico adequado. controladas.
Vinte e sete dos 81 pacientes (33%) desenvolveram A epilepsia melhorou com a idade em todos os pacientes.
crises de ausências atípicas entre 1 e 6 anos de idade, Trinta e dois dos 58 (55%) indivíduos para os quais as
com frequência acompanhadas de um leve componente informações encontram-se disponíveis estão sem crises
mioclônico, envolvendo principalmente as pálpebras no momento. As convulsões pararam na idade mediana
e as mãos. Essas crises eram bastante frequentes e de 4 anos e 6 meses (entre 1 ano e 9 meses e 13 anos).
duradouras durante o dia (Fig. 1). É importante ressaltar
que mioclonias palpebrais foram erroneamente DISCUSSÃO
diagnosticadas em várias ocasiões como ‘tiques’ A presente série, até onde sabemos, é a maior amostra de
por alguns dos médicos que atenderam as crianças pacientes com SWH até hoje, com o acompanhamento
anteriormente. mais longo já relatado, permitindo um melhor
Anormalidades distintas no EEG foram observadas em delineamento do fenótipo da epilepsia e sua evolução
73 dos 81 (90%) pacientes. Elas incluíram o seguinte: nessa síndrome de microdeleção terminal. Nossos
(1) complexos de espícula-onda agudos a 2 – 3,5Hz resultados destacam que a epilepsia é um aspecto
frequentes, mal definidos, difusos ou generalizados significativo e possivelmente tratável em pacientes com
ou com predominância variável nos dois hemisférios, SWH.
de alta amplitude, ocorrendo em longas rajadas (com A prevalência da epilepsia foi de 93%, em conformidade
duração de até 25 s), ativadas por sono de ondas lentas com os dados relatados anteriormente.9–13 Na maioria
(Fig. 2) (essas anomalias também foram observadas nos dos pacientes (90%), a epilepsia começou nos 2
poucos pacientes sem convulsões; Fig. 3); (2) complexos primeiros anos
de espícula–poliespícula/onda de alta amplitude
frequentes a 4 - 6Hz, de vida, mas apenas raramente no período neonatal.
Como relatado antes, com frequência, as crises eram
nas regiões têmporo-paríeto-occipitais posteriores, desencadeadas por febre de baixo grau, geralmente
com frequência desencadeadas pelo fechamento decorrente de infecções no trato respiratório ou
dos olhos (Fig. 4); (3) alentecimento da atividade de urinário.12
base; (4) carência de atividades rítmicas usuais tanto As primeiras crises geralmente foram tônico–clônicas;
nas regiões rolândicas quanto no terço posterior da em 40%, isso representou o único padrão convulsivo.
96
Trinta e três por cento dos pacientes epilépticos
desenvolveram crises de ausências atípicas entre 1
e 6 anos de idade, com frequência acompanhadas
de um componente mioclônico leve, envolvendo
principalmente as pálpebras e as mãos. Nossa
porcentagem foi menor do que a relatada anteriormente
em amostras menores,12,13 mostrando a relevância de
grandes séries no estudo da história natural. Outros
tipos de crises, raramente observados, incluíram
espasmos tônicos e crises parciais complexas e clônicas.
Não encontramos correlação entre o tamanho da
deleção e os tipos de crises, severidade e idade no início,
que foram aleatoriamente distribuídos entre toda a
amostra.
A epilepsia constitui um dos principais desafios médicos
em indivíduos com SWH, principalmente durante os
primeiros anos, com o estado de mal epiléptico clônico
ou tônico–clônico unilateral ou generalizado ocorrendo
em metade dos pacientes, apesar de tratamento
antiepiléptico adequado. Contudo, o desfecho da
epilepsia geralmente é favorável, e em apenas pouco
mais da metade de nossos pacientes para os quais dados
precisos estavam disponíveis, as crises pararam entre 1
ano e 9 meses e 13 anos.
Nossos dados confirmam que o fenobarbital é o
medicamento mais eficaz contra crises tônico–clônicas,
ao passo que o valproato isolado ou em combinação
com etossuximida foi bem-sucedido no tratamento de
crises de ausências atípicas na maioria dos pacientes.
O quadro eletroclínico parece bastante semelhante ao
descrito como epilepsia mioclônica severa da infância
ou síndrome de Dravet.14 Contudo, nos pacientes
com SWH, a epilepsia tem desfecho favorável, e não
é observado declínio cognitivo. De acordo com a
classificação de epilepsias e síndromes epilépticas
(recomendação de 1989 da Liga Internacional Contra
Epilepsia), pacientes com SWH podem ser classificados
em epilepsias não determinadas.15
Em concordância com os dados relatados anteriormente,
os registros de EEG foram anormais desde o início,12
mesmo nos pacientes sem crises. Na literatura médica,
pouco se sabe sobre os achados de EEG em grandes
séries de SWH ou sobre sua evolução. Nossos dados
mostram que pacientes com SWH apresentam
características distintas de EEG, crises duradouras e
não necessariamente relacionadas a elas, que são até
mesmo detectáveis em indivíduos sem crises.
Como já declarado com base em um estudo menor,12
acreditamos que essa observação poderia ser altamente
relevante para o manejo médico aprimorado de tais
pacientes, evitando tratamentos desnecessários. É
importante ressaltar que alguns dos pacientes em nossa
amostra ainda recebiam medicamentos antiepilépticos,

Figura 1: Paciente 15, aos 3 anos de idade. Eletroencefalograma (EEG) durante a vigília exibe
ausência atípica caracterizada por complexos rítmicos difusos de espícula-onda de 2,5 a 3Hz mal
definidos, alcançando até 300µV, com duração de 19 s. Essa criança apresentou 15 episódios desse
tipo, com durações de até 25 s, durante um registro poligráfico de EEG de 50min. Amplitude 150µV/
cm; velocidade 1s/1,5cm.
97
 Figura 2: Paciente 2, aos 4 anos e 10 meses de idade. Sono de ondas lentas. Eletroencefalograma
exibindo complexos de espícula-onda agudos frequentes, mal definidos, difusos, de alta amplitude
(até 450µV) a 3 – 3,5Hz, com duração de 8s. Amplitude 150µV/cm; velocidade 1s/1,5cm.

Figura 3: Paciente 27, aos 8 anos de idade. Sono de ondas lentas. Eletroencefalograma exibindo
complexos de espícula-onda agudos frequentes, mal definidos, difusos, de alta amplitude (até
200µV) a 3 – 3,5Hz, com duração de até 12s. O paciente, na época com 14 anos de idade, nunca
apresentou crises. Amplitude 100µV/cm; velocidade 1s/1,5cm.
98
apesar de não terem apresentado crises durante vários
anos, em razão das anormalidades contínuas no EEG.
Sugerimos retirar os anticonvulsivos de indivíduos que
não apresentam crises há 2 - 5 anos.16,17
Ao contrário do que foi declarado em outro lugar,13,15
mas em concordância com Laan e Vein,18 acreditamos
que as características do EEG na SWH são diferentes
daquelas relatadas na síndrome de Angelman. Na
verdade, os complexos de espícula–poliespícula/onda
rápida desencadeadas pelo fechamento dos olhos
nas regiões cerebrais posteriores na SWH não são
observados em indivíduos com síndrome de Angelman,
nos quais as anormalidades detectadas posteriormente
são mais lentas e menos definidas;19 a atividade lenta
de grande amplitude proeminente anteriormente
observada na síndrome Angelman19 não é observada
na SWH; por fim, a mioclonia cortical de rajada
rápida distinta da síndrome de Angelman20 nunca foi

Figura 4: Paciente 1, aos 10 anos e 3 meses de idade. Eletroencefalograma na vigília mostrando

complexos de espícula–poliespícula/onda de alta amplitude a 4 - 6Hz, nas regiões têmporo-paríeto-
occipitais posteriores, desencadeadas pelo fechamento dos olhos e bloqueados pela abertura dos olhos.
A paciente ainda mostra esses paroxismos, aos 28 anos de idade, mesmo não tendo apresentado
crises desde os 3 anos de idade. Ela não toma o medicamento desde os 7 anos de idade.

detectada na SWH. Os mecanismos fisiopatológicos da a 2 megabases (Mb) do telômero.22 Um gene nessa

epilepsia e anormalidades do EEG na SWH continuam
desconhecidos. O gene do receptor GABAA foi
inicialmente considerado um bom gene candidato para
a epilepsia na SWH. Contudo, esse gene mapeia para
4p12–p13,21 de forma proximal ao locus envolvido na
síndrome. O uso de técnicas moleculares em diferentes
pacientes permitiu a identificação de uma região crítica,
região, WHSC1, é parcial ou totalmente monossômico
em todos os indivíduos com SWH.23 WHSC1 e seu
ortólogo murino (Whsc1) são amplamente expressos
em muitos tecidos essenciais para a patogênese das
características centrais da SWH.24 Outros estudos
de deleções terminais crípticas em dois indivíduos
com as características centrais indicaram que genes
99
adicionais que contribuem para o fenótipo central
devem residir de forma telomérica a WHSC1, entre
1,2 e 1,9Mb do telômero.25 Prevê-se que cerca de 10
genes se situam nessa região (WHSCR2). Entre eles,
LETM1, codificando um membro putativo da família
EF-hand de proteínas ligantes de Ca2+, envolvidos na
sinalização e/ou homeostase de Ca2+, foi proposto
como um gene candidato para convulsões e problemas
neuromusculares na SWH.26–28 Contudo, a
observação de que seis de nossos pacientes com deleções
terminais incluindo LETM1 nunca apresentaram crises,
junto com as observações recentes por South et al.,29
sugerem que as crises são provavelmente causadas por
hemizigosidade não apenas de LETM1, mas também de
outros genes no 1,9Mb terminal de 4p.
LETM1 ainda pode ser o único gene candidato para
as anormalidades distintas de EEG na SWH (Fig. 3).
WHSC2 é expresso de forma onipresente e pode exercer
uma possível função transcricional.30 Contudo, mais
pesquisas são necessárias para identificar a função de
LETM1, WHSC1 e WHSC2 tanto no desenvolvimento
normal quanto em indivíduos com del 4p, e para
caracterizar quaisquer genes remanescentes na região
crítica da SWH.
Recentemente, a hibridização genômica comparativa
baseada em microarranjos demonstrou uma frequência
inesperadamente alta de translocações desequilibradas,
constituindo uma possível explicação da complexidade
do fenótipo da SWH, com a presença de material
trissômico associada ao segmento deletado.31
CONCLUSÃO
Nossas observações confirmam que a epilepsia
representa um importante desafio clínico em
indivíduos com SWH. Contudo, o prognóstico é bom
para o controle de crises com a farmacoterapia habitual
e para o desfecho da epilepsia. Os médicos devem
ter ciência sobre o fenótipo eletroclínico distinto da
SWH e dar atenção especial ao diagnóstico correto e
precoce de crises de ausências atípicas associadas a
mioclonias leves, pois podem ser sutis e diagnosticadas
erroneamente, em especial nas crianças mais novas. A
deleção 4p16 deve ser considerada em pacientes que
apresentam histórico de crises convulsivas precoces
febris e não febris, precedendo crises de ausências
atípicas, se associadas a atrasos no desenvolvimento/
incapacidade intelectual, hipotonia e dismorfismos
craniofaciais distintos.

Figura 5: Paciente 2, aos 4 anos e 10 meses de idade. Sono de ondas lentas. Eletroencefalograma
mostrando eixos do sono bem definidos nas regiões fronto-centrais, com melhor formação no
hemisfério esquerdo. Um paroxismo semelhante àquele mostrado na Figura 2 também está presente,
no hemisfério esquerdo. Amplitude 150µV/cm; velocidade 1s/1,5cm.
100
14. Deficiência de Anticorpos associada a SWH (Complicações
Imunológicas)
JEAN HANLEY-LOPEZ, MD, LAUREL L. ESTABROOKS, PHD E E. RICHARD STIEHM, MD

Da Divisão de Imunologia, Hospital Pediátrico da UCLA, Los Angeles, Califórnia, e Genzyme, Santa Fé, Novo México. Apresentado
para publicação em 20 de outubro de 1997; revisão recebida em 27 de janeiro de 1998; aceito em 13 de fevereiro de 1998. Solicitações de
reimpressão: E. Richard Stiehm, MD, Hospital Pediátrico da UCLA, 22-387-MDCC, 10833 Le Conte Ave., Los Angeles, CA 90095-1752.
Direitos Autorais © 1998 by Mosby, Inc. 0022-3476/98/$5.00 + 0 9/22/89815

Identificamos deficiências de anticorpos em 9 de 13 crianças propensas à infecção portadoras de síndrome de

Wolf-Hirschhorn (monossomia 4p). Oito das crianças imunodeficientes foram identificadas por um questionário
enviado a 190 famílias com uma criança afetada pela doença. Duas das crianças apresentavam imunodeficiência
comum variável, uma tinha deficiência de subclasse de IgA e IgG2, três tinham a deficiência de IgA e três
apresentavam responsividade comprometida a polissacarídeos. A imunidade de células T era normal. A associação
de defeitos de anticorpos com a síndrome de Wolf-Hirschhorn sugere um gene regulador na região deletada do
cromossomo que afeta o sistema de células B. (J Pediatr 1998;133:141-3)

A síndrome de Wolf-Hirschhorn é um distúrbio RESULTADOS

genético com aspectos faciais característicos, retardo
do crescimento, atraso no desenvolvimento e anomalias
esqueléticas e cardíacas. Descrito pela primeira vez por
Cooper e Hirschhorn1 em 1961 e Wolf et al.2 em 1995,
está associada a uma deleção parcial do braço curto
distal do cromossomo 4, especificamente 4p16.3. Essa
deleção surge de novo em 90% dos casos; em 10% dos
casos, é herdada como resultado de uma translocação.3
Quase 130 casos foram relatados.3
Embora infecções respiratórias sejam frequentes na
SWH, elas foram atribuídas à hipotonia, aspiração
recorrente ou refluxo gastroesofágico. Pneumonia por
aspiração é comum e muitas das crianças precisam de
antibioticoterapia contínua.
Nosso paciente inicial era uma criança de três anos
de idade com SWH, encaminhado a nós em razão de
hipogamaglobulinemia severa. Após a determinação
do diagnóstico de imunodeficiência comum variável
nesse paciente, colocamos uma notificação no
boletim informativo do grupo de apoio para pais de
crianças com SWH (Dancing with Wolves) solicitando
que os pais cujos filhos com SWH apresentassem
problemas com infecções deveriam entrar em contato
conosco. Aproximadamente 190 famílias receberam
a publicação, e 12 responderam. Foram realizados
estudos imunológicos nesses pacientes. Junto com
nosso paciente inicial, foi identificado um total de nove
pacientes com defeitos de anticorpos. Essa incidência
extraordinariamente alta de deficiência de anticorpos
sugere que a SWH, assim como várias outras síndromes
genéticas,4 pode ter a deficiência de anticorpos como
componente frequente da doença.
R. H. (caso 1), na Tabela, é a paciente que deu início
a este estudo. Seu histórico médico era semelhante ao
de outras crianças com SWH apresentadas na Tabela.
Ela apresentou um episódio severo de varicela aos 9
meses de idade. Aos 3 anos, apresentou otite média
recorrente, sinusite, tosse crônica e três eventos de
pneumonia. Outros problemas incluíam defeitos do
septo cardíaco, refluxo gastroesofágico e convulsões.
Sua mãe tinha asma, mas não havia histórico familiar
de imunodeficiência. O exame físico revelou fácies
dismórficas características, hipotonia, tecido tonsilar
mínimo e ausência de linfonodos palpáveis. Ela
estava abaixo do 5º percentil para altura e peso. Como
observado na Tabela, aos três anos de idade, o nível de
imunoglobulina era baixo, as respostas de anticorpos
eram ausentes e o número de células B (CD19) era
baixo. Depois que as infusões intravenosas mensais
de Ig (imunoglobulina) foram iniciadas, a paciente
apresentou um número menor de infecções e melhor
ganho de peso.
As características clínicas e laboratoriais nas outras
crianças com SWH e deficiência de anticorpos são
apresentadas na Tabela. Seus diagnósticos incluíam dois
pacientes com imunodeficiências comuns variáveis,
um com a deficiência de subclasse de IgA e IgG2
combinadas, três com deficiência parcial de IgA e três
com responsividade comprometida a polissacarídeos.5
Todas as 13 crianças avaliadas apresentavam aspectos
clínicos característicos, como microcefalia, retardo do
crescimento, atraso no desenvolvimento, anormalidades
ortopédicas, hipotonia e a análise cariotípica que
confirmava o diagnóstico. Muitas apresentavam
convulsões e nove estavam recebendo terapia
101
anticonvulsivante, incluindo três de quatro no grupo
controle. Essas últimas crianças apresentavam infecções
respiratórias recorrentes, porém sistemas de anticorpos
normais, conforme avaliado por imunoglobulinas
normais ou elevadas, títulos de anticorpos, ou ambos.
Embora todos os pacientes apresentassem deleções na
região 4p16.3, havia diferentes pontos de interrupção de
4p e quantidades variadas de 4p deletadas nos pacientes
(dados não mostrados aqui). Não foi observada
correlação entre as anormalidades imunológicas e as
análises citogenéticas, incluindo aquelas com imunidade
de anticorpos intacta. Dois pacientes imunodeficientes
apresentavam desequilíbrios cromossômicos
adicionais, o que pode complicar a apresentação
fenotípica. Um apresentava cromossomo 4 em anel
instável (caso 3), refletindo a deleção 4p, uma deleção
102
4q distal e um “fenótipo de síndrome do anel” causado
por instabilidade cromossômica. Outro paciente (caso
6) apresentava uma deleção 4, +derivativo (4)t(4;?)
(p15.3,?). A origem do outro material cromossômico
envolvido no rearranjo nunca foi identificada, e o status
cromossômico parental é desconhecido.
Seu fenótipo muito provavelmente reflete tanto a
deleção 4p quanto a duplicação desse outro material.
DISCUSSÃO
A ocorrência de imunodeficiência comum variável,
deficiência de IgA, deficiência de subclasse de IgG ou
não responsividade a polissacarídeos na SWH explica
o motivo pelo qual tantas dessas crianças apresentam
infecções respiratórias ou virais recorrentes. A
maioria dos pacientes com SWH apresenta hipotonia,
anormalidades neuromusculares e anormalidades sensibilidade do ensaio, a expressão relacionada à idade
estruturais do trato respiratório que contribuem para e os efeitos de outros genes na apresentação do traço.
sua suscetibilidade a infecções respiratórias. Vários A frequência muito alta de anormalidades imunológicas
dos pacientes imunodeficientes apresentaram melhora nesses 13 pacientes (9 de 13) sugere que isso não é
considerável com infusões de IVIG ou antibióticos uma ocorrência ao acaso de condições raras. Mesmo
contínuos. se usarmos a estimativa de 190 crianças contatadas
A imunodeficiência em todas as nove crianças nos Estados Unidos, essa incidência (9 de 190) é
envolveu o sistema de células B, mas em apenas um extraordinariamente alta. A deficiência de IgA ocorre
caso o número de células B era baixo (caso 1). A em 1 de 400 indivíduos e a imunodeficiência comum
associação entre imunodeficiência comum variável variável em 1 de 100.000.11 Sete das nove crianças
e a deficiência de IgA foi observada6 nas famílias, e com SWH estavam recebendo anticonvulsivantes,
uma associação entre a deficiência de IgA, deficiência incluindo duas que recebiam fenitoína (casos 1 e 6),
de IgG2 e não responsividade a polissacarídeos é que é conhecida por causar deficiência de anticorpos,
bem descrita.7,8 Assim, isso é uma tentativa de especialmente a deficiência de IgA.12
especular que uma única anormalidade genética Nenhum gene conhecido que afeta o sistema
leva ao imunocomprometimento, envolvendo o imunológico reside no braço curto do cromossomo
desenvolvimento de células B e respostas de anticorpos. 4. Genes para a doença de Huntington, nictalopia e
Alternativamente, um defeito de processamento mucopolissacaridose se encontram nessa área, mas não
antigênico pode estar presente, semelhante ao é de conhecimento que algum deles esteja associado à
presumido na síndrome de Wiskott-Aldrich9; isso imunodeficiência.3
pode explicar o motivo de alguns desses pacientes Concluindo, defeitos de células B foram identificados
apresentarem níveis normais de imunoglobulina, apesar em 9 das 13 crianças com SWH. Como essas crianças
de infecções respiratórias repetidas. A deficiência de podem se beneficiar de infusões de IVIG ou antibióticos
IgA parcial (por exemplo, <2 DP abaixo da média, mas contínuos, outras crianças com SWH devem ser
ainda detectável) conforme observado nos pacientes 4 testadas quanto à imunodeficiência. O motivo para
e 5, pode ser ocasionalmente maturacional e melhorar essa associação é desconhecido, pois não se sabe de
com a idade.6 A associação entre imunodeficiência nenhum gene na área de deleção que esteja relacionado
comum variável e a deficiência de IgA em determinadas ao desenvolvimento de células B.
famílias foi associada a determinados haplótipos de
antígenos leucocitários humanos e alelo nulo de C4A ou
alelos raros de C2 controlados por genes do complexo
principal de histocompatibilidade no cromossomo 6.10
A associação de imunodeficiência a distúrbios
genéticos não é rara. Ming et al.4 identificaram 64
síndromes genéticas associadas à imunodeficiência,
além de síndromes genéticas (por exemplo, síndrome
de Wiskott-Aldrich, ataxia- telangiectasia) a defeitos
imunológicos consistentes (as imunodeficiências
primárias). A anormalidade imunológica na maioria
desses defeitos genéticos envolve o sistema de células T,
mas 16 apresentavam, predominantemente, deficiência
de anticorpos. Muitas estão associadas a anomalias
cromossômicas, em especial, deficiência de IgA com
deficiência do cromossomo 18 e síndrome de DiGeorge
com deleções 22q11.4
Não houve correlação aparente do ponto de interrupção
nem sugestão de uma região crítica distinta para
imunodeficiência. Como pacientes com deleções
menores e maiores

apresentaram imunodeficiência, isso corroboraria uma

correlação com a deleção da região comum 4p16.3.
Explicações para a penetrância aparente reduzida
do traço de imunodeficiência poderiam incluir a
103
 15. Manifestações oculares na síndrome de Wolf-Hirschhorn
ANNA DICKMANN, MD,A ROSA PARRILLA, MD,A ANNABELLA SALERNI, MD,A GUSTAVO SAVINO, MD,A
ISABELLA VASTA, MD,B MARCELLA ZOLLINO,C SERGIO PETRONI, MDA E GIUSEPPE ZAMPINO, MDB

INTRODUÇÃO - As anomalias congênitas múltiplas/o atraso intelectual na síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) são causados pela
deleção parcial do braço curto do cromossomo 4, e a síndrome pode ser considerada uma síndrome de genes contíguos, caracterizada
por aparência facial típica, atraso intelectual, atraso do crescimento e convulsões.

MÉTODOS - Investigamos os defeitos oculares em uma população de 10 pacientes com SWH e analisamos a relação entre achados
oculares e a extensão da deleção no cromossomo 4.

RESULTADOS - As anormalidades oculares constatadas incluíram hipertelorismo, estrabismo, erros refrativos, dobras epicânticas,
proptose, fissuras palpebrais inclinadas para baixo, microftalmia, microcórnea, coloboma da íris, coloboma do nervo óptico, cisto ocular,
ptose, glaucoma e nistagmo. Pontos de interrupção diferentes do rearranjo cromossômico foram observados em pacientes individuais,
variando de 4p15.1 a 4p16.3, e o tamanho da deleção cromossômica variou de 2,6 a 26 milhões de pares de base.

CONCLUSÕES - Glaucoma congênito e cistos colobomatosos foram raramente descritos em pacientes com SWH relatados anteriormente.
Em todos os casos de estrabismo, estava presente um exodesvio. Ao comparar o genótipo com fenótipo ocular, observou-se uma relação
entre o tamanho da deleção e a severidade do envolvimento ocular em todos os casos, exceto um. (J AAPOS 2009;13:264-267)

A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é uma entidade
clínica rara descrita pela primeira vez por Wolf, em
1961.1,2 É um distúrbio de malformação causado pela
deleção parcial do braço curto do cromossomo 4, sendo
que a deleção crítica ocorre na região de WHSCR-2 em
4p16.3.3,4 O rearranjo genômico básico é um evento
de novo e tem derivação paterna em aproximadamente
87% dos pacientes. Nos outros 13% dos pacientes, um
evento de novo desse tipo representa uma segregação
desequilibrada de uma translocação parental.2,4 As
principais características da SWH incluem retardo do
crescimento pré-natal e pós-natal, atraso psicomotor,
convulsões e aparência facial típica (microcefalia,
hipertelorismo, proptose, boca voltada para baixo, lábio
superior curto e sulco curto entre o lábio superior e o
nariz (filtro) ou fenda labial bilateral e queixo pequeno),
com frequência descrita como aparência de “capacete de
guerreiro grego”.2 Dependendo da extensão da deleção
4p, microcefalia, anomalias cardíacas, defeitos da
linha média e anormalidades renais são manifestações
importantes dessa condição.3 Anormalidades oculares
foram relatadas em aproximadamente 30% dos
pacientes,4,5 incluindo hipertelorismo, estrabismo
(exodesvio), erro refrativo, dobras epicânticas, ptose,
proptose, microcórnea, coloboma do nervo óptico e
da íris e cistos oculares colobomatosos.6 O objetivo
do presente estudo foi realizar uma análise sistemática
de defeitos oculares em uma população de pacientes
com síndrome de Wolf-Hirschhorn e correlacionar os
achados oculares com os defeitos genômicos.
Participantes da Pesquisa e Métodos
O estudo seguiu os princípios da Declaração de
104
Helsinque. Foi obtido termo de consentimento livre e
esclarecido dos pais de cada paciente. Os casos foram
selecionados a partir de pacientes que compareciam à
unidade de oftalmologia pediátrica e estrabismo em
nossa instituição durante um período de 18 meses, de
janeiro de 2003 a junho de 2004. Um total de 10 pacientes
com SWH (4 meninos e 6 meninas) com idades entre
2 e 9 anos (idade média de 6 anos) foi analisado
clínica e geneticamente. Parâmetros de auxometria,
características dismórficas, avaliações neurológicas,
incluindo testes psicométricos, eletroencefaloma
(EEG) e RMN cerebral, estudos cardiológicos com
eletrocardiograma e ecocardiograma e ecografia
abdominal/renal foram registrados em cada paciente.
Exame com lâmpada de fenda do segmento anterior e
testes de motilidade ocular, visão binocular e acuidade
visual foram realizados. Refrações cicloplégicas,
exoftalmometria de Hertel e exame de fundo de olho
dilatado também foram realizados. Cada paciente
também foi submetido a análises de hibridização
fluorescente in situ para detectar anomalias no DNA
(consulte e-Supplements 1 e 2, disponíveis em jaapos.
org).3,7,8
RESULTADOS
Genótipo
Os rearranjos genômicos associados à SWH foram
eventos de novo em todos os pacientes. Na citogenética
convencional e molecular, o tamanho da deleção 4p foi
classificado em pacientes individuais. O tamanho da
deleção variou de 2,6 Mb (a menor) a 20 Mb (a maior)
e o ponto de interrupção proximal ocorreu entre 4p15.1
e 4p16.3. Os rearranjos genômicos consistiram em

Tabela 1. Genótipo de pacientes com SWH
NA, não disponível.
* Rearranjo intracromossômico resultando em deleção 4p parcial
(20 Mb) e trissomia 4q parcial (≈ 20Mb).
† t(4p; 8p) de novo. Esse paciente é monossômico para 4p 16.1
pter (tamanho de deleção = 12 Mb) e trissômico para 8p23pter
(tamanho da duplicação 8p = 8 Mb).
deleções isoladas em 8 de 10 pacientes. Havia rearranjos
duplos nos outros dois pacientes: uma translocação
t(4p;8p) desequilibrada de novo (paciente 6) e uma
grande duplicação 4q translocada no 4p deletado
(paciente 3). Os resultados são resumidos na Tabela 1.
A região crítica na SWH (WHSCR-2) foi incluída no
intervalo de deleção em cada paciente.
Fenótipo
Todos os pacientes, com exceção de um, nasceram
prematuramente (tempo médio da gestação de 36,5
semanas). Todos apresentaram retardo de crescimento
intrauterino e pós-natal, atraso psicomotor, aparência
facial típica, microcefalia e convulsões. Cardiopatia
congênita, hipoplasia renal e hipospádia foram
observadas em associação a grandes deleções 4p (>8
Mb) (consulte os e-Supplements 1 e 2, disponíveis em
jaapos.org).
Com relação às manifestações oculares, foram
observadas anormalidades em todos os pacientes
(Tabela 2). Dividimos esses sinais em duas categorias
clínicas: malformações oculares severas (anormalidades
estruturais do globo em si) e anomalias oculares
leves (malformações extrabulbares e subprodutos do
estado visual e neurológico de pacientes com SWH).
O primeiro grupo incluía glaucoma, colobomas do
nervo óptico e da íris, cisto ocular colobomatoso,
microftalmia e microcórnea. O segundo grupo incluía
hipertelorismo (distância interorbitária superior a 23
mm), proptose (exoftalmometria de Hertel > 21 mm),
dobra epicântica, ptose, estrabismo, nistagmo e erros
refrativos (hiperopia > 2,5 D, miopia >1 D, astigmatismo
>1 D e anisometropia >2 D).
Ao comparar os genótipos com os achados oculares,
constatamos que as manifestações oculares severas
ocorreram em associação com grandes deleções 4p. Por
outro lado, anomalias oculares leves foram observadas
em quase todos os pacientes, e essa observação não foi
dependente do tamanho da deleção.
Colobomas oculares, que podem resultar de um
fechamento não apropriado da fissura coroidal, foram
registrados em 4 casos (Pacientes 1, 3, 4, 8). Nos Pacientes
1 e 8, o coloboma envolvia apenas a íris. O paciente
4 exibiu coloboma de nervo óptico clássico no olho
direito, com tração retiniana que causou descolamento
da retina e perda da visão. O mesmo olho também
apresentava cisto colobomatoso que levou à proptose
progressiva. No olho esquerdo do paciente, a papila
óptica apresentava características típicas da anomalia
‘morning glory’. No paciente 3, foi observado um
grande coloboma do nervo óptico bilateral associado a
um cisto orbitário, que causou deslocamento do nervo
óptico e deformidades no globo ocular.
Apenas um paciente apresentava glaucoma congênito.
Nesse paciente, buftalmo (mais grave no olho direito
do que no olho esquerdo) foi observado no nascimento,
que foi associado à disgenesia do segmento anterior
com opacidade da córnea, coloboma da íris e catarata.
Com relação a anomalias oculares leves, hipertelorismo
foi um achado constante em nossos pacientes. A
condição exerce um papel importante na determinação
da aparência facial típica de pacientes com SWH e
também é observada em associação com deleções
muito pequenas.
O estrabismo representou uma das alterações mais
frequentes em nossa pesquisa, detectado em 9 de 10
pacientes. Todos os 9 pacientes exibiram um exodesvio
que pareceu não estar relacionado à extensão da deleção
4p. Na verdade, foi observado em associação com
deleções abrangendo 23, 20, 12, 8 e 2,6Mb. Com relação
a erros refrativos, dois pacientes eram hiperópicos,
105
 Tabela 2. Achados oftálmicos e do SNC em pacientes com SWH e extensão da deleção 4p
NA, não disponível.
* Rearranjo intracromossômico resultando em deleção 4p parcial (20 Mb) e trissomia 4q parcial (≈ 20Mb).
† t(4p; 8p) de novo. Esse paciente é monossômico para 4p 16.1 pter (tamanho de deleção = 12 Mb) e trissômico para 8p23pter (tamanho
da duplicação 8p = 8 Mb).
um era míope, dois apresentavam astigmatismo
hiperópico e dois pacientes eram míopes, astigmáticos
e anisometrópicos. Refrações cicloplégicas não foram
estimáveis em dois pacientes devido à condição ocular
patológica e, em um caso, os pais do paciente negaram
cicloplegia.
Discussão
A Síndrome de Wolf-Hirschhorn é uma síndrome de
genes contíguos, bem caracterizada e causada por
deleção parcial do braço curto do cromossomo 4. Os
fenótipos básicos incluem atraso do crescimento,
aparência facial típica, atraso intelectual e convulsões.
Dependendo da extensão da deleção, sinais clínicos
adicionais incluem malformações significativas, como
defeitos cardíacos congênitos, defeitos da linha média
e anormalidades renais.9-12 Zollino e colegas13
descreveram a correlação entre o tamanho da deleção e a
frequência das anormalidades sistêmicas. A severidade
do fenótipo na SWH depende, em grande parte, da
extensão da deleção: deleções maiores que 3,5 Mb foram
associadas a anormalidades mais sistêmicas. Relatamos
aqui uma avaliação clínica e genética de 10 pacientes
com SWH, com atenção especial às manifestações
oculares associadas à síndrome.
Um cisto colobomatoso intraorbitário em um paciente
com SWH apenas foi previamente descrito por
Tutunculer e colegas.14 Ressaltamos que os Pacientes
4 e 3 em nosso estudo e um caso mencionado por
Tutunculer compartilham várias características clínicas
semelhantes. Essas características incluem a presença
de defeitos da linha média do sistema nervoso central
na forma de hipoplasia do corpo caloso, assim como
fenótipos clínicos especialmente severos. Isso sugere
106
uma relação entre a hipoplasia do corpo caloso e
colobomas oculares.
Alguns casos de glaucoma congênito em pacientes com
SWH foram relatados anteriormente.15 Nesses relatos,
o glaucoma sempre foi associado a uma deleção grande.
O desenvolvimento alterado do olho pode levar a um
aumento da pressão intraocular.
Também constatamos alta incidência de estrabismo
divergente em nossos pacientes em comparação ao que
geralmente é detectado em uma população geral de
pacientes com estrabismo em que há uma prevalência
mais alta de esodesvio (eso/exo 4/1).16 Hipertelorismo
com grande deslocamento lateral subjacente das órbitas
pode ser a causa desse achado em pacientes com
SWH.16
Houve variabilidade na presença de hipertelorismo em
pacientes com SWH: Wu-Chen e colegas6 estudaram
dez pacientes com deleções 4p parciais e detectaram
hipertelorismo em um paciente, ao passo que Maas e
colegas17 detectaram hipertelorismo em 100% dos
pacientes com grandes deleções 4p e em 80% dos
pacientes com deleções pequenas. Em nosso estudo,
observamos hipertelorismo em 100% dos pacientes.
Essa diferença entre nosso estudo e o estudo de Wu-
Chen e colegas foi provavelmente em decorrência da
extensão da deleção; analisamos pacientes que portavam
tanto deleções grandes quanto deleções pequenas.
Este estudo indicou que diversas manifestações
oculares típicas definiram o fenótipo da SWH e que sua
gravidade dependeu, em grande parte, da extensão da
deleção 4p.
Afiliações do autor: aInstituto de Oftalmologia, bDepartamento de Pediatria e cInstituto de Genética, Universidade
Católica de Roma, Roma, Itália
Enviado em 15 de julho de 2008.
Revisão aceita em 9 de fevereiro de 2009.
Solicitações de reimpressão: Rosa Parrilla, MD, Istituto di Oculistica, Policlinico A. Gemelli, largo A. Gemelli 8, 00168
Roma, Itália (email: roparrilla@yahoo.it).
Direitos autorais © 2009 pela American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus.
1091-8531/2009/$36.00 1 0
doi:10.1016/j.jaapos.2009.02.011

107
 16. Comprometimento renal na SWH (refluxo vesicouretal
assiado a displasia renal)
SILVIU GRISARU · IAN J. RAMAGE · NORMAN D. ROSENBLUM

Recebido: 25 de fevereiro de 1999 / Revisado: 12 de julho de 1999 / Aceito: 13 de julho de 1999

Resumo A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é causada por uma deleção parcial do braço curto do cromossomo 4 (4p16.3) e
é caracterizada por retardo do crescimento pré e pós-natal, atraso do desenvolvimento e múltiplas anomalias congênitas, incluindo
malformações do sistema urogenital. Descrevemos o fenótipo renal e do trato urinário em uma série de seis crianças com SWH. O refluxo
vesicoureteral estava presente em quatro de nossos seis pacientes (5 de 10 ureteres), uma anormalidade não relatada anteriormente na
SWH.

Palavras-chave Síndrome de Wolf-Hirschhorn · Anomalias cromossômicas · Refluxo vesicoureteral · Displasia renal

Introdução 4 a pequenas deleções terminais ou intersticiais e

As descrições fenotípicas originais da síndrome de translocação críptica na região 4p16.3. Técnicas
Wolf-Hirschhorn (SWH) feitas por Hirschhorn e moleculares aprimoradas ajudaram a limitar a região
Copper [1] em 1961 e por Wolf et al. [2], em 1965, crítica da SWH a uma região de 165 kb definida por
foram complementadas com mais de 120 relatos de loci cromossômicos D4S166 e D4S3327. Algoritmos de
casos publicados. Os fetos afetados são caracterizados sequência de DNA computadorizados preveem que um
por retardo severo do crescimento intrauterino, o grande número de éxons pode estar presente na região
que, em alguns casos, pode levar ao diagnóstico pré- de deleção da SWH, embora nenhum gene tenha sido
natal. Recém-nascidos continuam a manifestar atraso identificado até o momento [6].
severo do crescimento e desenvolvimento pós-natal,
com frequência associado a convulsões. Características
craniofaciais típicas incluem microcefalia, glabela
proeminente, hipertelorismo, fissuras palpebrais
inclinadas (normalmente voltadas para baixo),
estrabismo, defeitos na íris, nariz largo e com
malformação, orelhas grandes, simples e baixas e ‘boca
de carpa’ com os cantos voltados para baixo (Fig. 1). Os
defeitos da fusão da linha média têm incidência variável
e variam em tipo desde defeitos no couro cabeludo,
isomerismo pulmonar (retorno venoso pulmonar
anômalo), mesentério comum (má rotação do intestino
médio isolada) e covinha sacral até fenda labial, fenda
palatina, agenesia de corpo caloso, defeito do septo Fig. 1 Menina de 16 meses de idade (paciente 3) com síndrome de
ventricular e hérnia diafragmática. Outras anomalias, Wolf-Hirschhorn demonstrando aparência facial característica,
incluído testa e glabela proeminentes, nevus flammeus,
como mamilos hipoplásicos, hemangiomas, acrocórdon hipertelorismo, fissuras palpebrais viradas para baixo, nariz largo,
pré-auricular e várias anomalias esqueléticas também orelhas baixas e ‘boca de carpa’ com cantos voltados para baixo.
são relatadas. Foi obtido consentimento livre e esclarecido para publicação dessa
Anormalidades renais descritas previamente na fotografia.
SWH são heterogêneas e incluem agenesia renal
(bilateral e unilateral), displasia/hipoplasia cística Definimos o fenótipo do trato urinário renal em seis
e oligomeganefronia [3–5]. Com frequência, essas casos de SWH encaminhados ao Serviço de Nefrologia
anormalidades renais estão associadas a hipospádias e do Hospital for Sick Children, em Toronto.
criptorquidia no sexo masculino e aplasia/hiperplasia
do clitóris, ausência da vagina, anormalidades uterinas Pacientes e Métodos
e cistos ovarianos/disgenesia em pacientes do sexo Todos os pacientes apresentaram evidência de perda de
feminino. material de um cromossomo 4, em conjunto com grave
A SWH está associada a deleções com tamanho que retardo do crescimento e aparência facial característica
variam de metade do braço curto do cromossomo (Fig. 1). A avaliação renal funcional incluiu cálculo
108
da taxa de filtração glomerular (TFG) com base no
comprimento corporal e creatinina sérica [7] ou uma
avaliação isotópica (ácido de dietileno triamina penta
acético) de excreção renal proporcional. Estudos de
imagem incluíram ultrassonografia renal, cistografia
retrógrada miccional e pielografia intravenosa ou um
exame renal isotópico (ácido dimercaptossuccínico).
Tabela 1 Aspectos estruturais e funcionais do trato urinário na síndrome de Wolf-Hirschhorn (DMSA ácido dimercaptossuccínico,
DTPA ácido de dietileno triamina penta acético, TFG taxa de filtração glomerular, RVU refluxo vesicoureteral)
Resultados
Dos nossos seis pacientes, três apresentavam grandes
deleções terminais e um apresentava uma grande
deleção intersticial da metade distal do braço curto
do cromossomo 4 documentada por cariotipagem
citogenética. Em um dos pacientes com uma deleção
terminal grande, o diagnóstico foi feito no período pré-
natal por amniocentese, realizada em razão de retardo
severo de crescimento intrauterino. Um paciente
apresentava uma deleção pequena em 4p16.3 no lócus
D4S96 identificada por hibridização fluorescente in
situ. Não conseguimos obter os detalhes da deleção
para um de nossos pacientes, embora a carta de
encaminhamento desse paciente declarasse que uma
deleção parcial do braço curto do cromossomo 4 havia
sido constatada por análise cromossômica.
A aparência facial típica observada em nossos pacientes
é demonstrada pela fotografia na Fig. 1, apresentando as
seguintes características: fronte e glabela proeminentes,
nevus flammeus, hipertelorismo, fissuras palpebrais
inclinadas para baixo, nariz largo, orelhas baixas e ‘boca
de carpa’ com cantos voltados para baixo.
A morfologia renal revelada por exames de imagem
nesses seis pacientes com SWH foi variável (Tabela
1), e incluiu aparência normal (paciente 1), agenesia
(pacientes 2 e 6), má rotação (paciente 2), rim em ferradura
(paciente 4), rim rudimentar pequeno (paciente 3), rim
cístico (paciente 2) e região hiperecóica com perda
de diferenciação corticomedular na ultrassonografia
(pacientes 3, 4, 5 e 6). Não houve correlação aparente
entre o fenótipo renal ou do trato urinário e o tipo de
deleção no braço curto do cromossomo 4.
Todos os pacientes apresentavam função renal anormal,
conforme indicado pelos exames de cálculo de TFG e
renais (Tabela 1). O paciente 1 apresentava estudos de
imagem normais, mas a TFG calculada reduzida sugere
uma malformação microscópica subjacente.
Foi diagnosticado refluxo vesicoureteral (RVU) em
quatro de nossos seis pacientes (5 de 10 ureteres
presentes). O grau do RVU foi alto (III–V) em todos os
casos, e em dois pacientes foi associado a rins solitários.
Discussão
A heterogeneidade do fenótipo renal entre pacientes
com SWH é consistente com o padrão fenotípico
observado tanto em distúrbios de um único gene
quanto em síndromes poligênicas. Em diversos
modelos murinos de desenvolvimento renal anormal
envolvendo defeitos de um único gene, há variabilidade
considerável no fenótipo renal [8–10]. Por exemplo,
enquanto a lesão renal no camundongo ret -/- é sempre
severa, o fenótipo varia junto com um espectro que
consiste, em sua pior forma, em aplasia renal bilateral
a displasia renal bilateral em sua forma mais leve
[9]. Essas lesões renais também estão variavelmente
associadas a anormalidades uretéricas, incluindo
aplasia e hidroureter.
Embora os mecanismos responsáveis por essa variação
fenotípica sejam desconhecidos, é possível que
diferenças na expressão de outros genes na mesma via de
desenvolvimento possam ser um fator de contribuição.
Na SWH, a expressão (ou sua ausência) de um ou um
grupo de genes na região 4p pode afetar diferencialmente
a expressão de outros genes “renais” em 4p ou outro
local, dependendo das características físicas da deleção
cromossômica. De maneira alternativa, a pleiotropia da
SWH pode estar relacionada à redução da dose gênica e à
variação alélica do cromossomo 4 normal remanescente
[6]. A caracterização dos genes codificados na região
109
de ponto interrupção de 4p na SWH e a função desses
genes no desenvolvimento renal podem fornecer as
noções necessárias para o entendimento do mecanismo
patogênico do envolvimento renal nessa síndrome.
A alta incidência de RVU observada em nosso
grupo de estudo não foi relatada anteriormente.
Contudo, a ocorrência de RVU nessa síndrome não é
surpreendente, considerando-se a associação frequente
de RVU à displasia renal na doença humana [11]. Na
verdade, o hidroureter observado na displasia renal
experimental [8–10] pode resultar de RVU subjacente.
Embora a etiologia do RVU no contexto de displasia
continue indefinido, ele pode ser causado pelo mesmo
defeito genético que a displasia.
A ocorrência frequente de RVU na SWH sugere que
os pacientes devam ser submetidos a exames para a
detecção desse distúrbio, visto que profilaxia antibiótica
para infecção no trato urinário pode ser indicada.

S. Grisaru · I.J. Ramage · N.D. Rosenblum ( )

Divisão de Nefrologia, Hospital for Sick Children, Departamento de Pediatria, Universidade de Toronto,
555 University Avenue, Toronto, Ontário M5G 1XH, Canadá
e-mail: norman.rosenblum@sickkids.on.ca
Fax: +1-416-8136271
I.J. Ramage
Unidade Renal, Royal Hospital for Sick Children, Glasgow G3 8SJ, Escócia

110
 17. Compromentimento auditivo na SWH
SECKIN O. ULUALP, MD; CHARLES G. WRIGHT, PHD; KAREN S. PAWLOWSKI, PHD; PETER S. ROLAND, MD

Objetivos/Hipótese: Realizar exame histológico dos ossos temporais adquiridos de uma criança com síndrome de Wolf-Hirschhorn
com ênfase na identificação de anormalidades que possam ser responsáveis pelo comprometimento auditivo nesse distúrbio. Desenho
do Estudo: Revisão retrospectiva de caso. Métodos: Ossos temporais foram coletados na necrópsia de uma criança de 10 meses de idade
com síndrome de Wolf-Hirschhorn. O osso temporal do lado direito foi estudado por microdissecção. O ouvido médio foi examinado
e os órgãos sensoriais do ouvido interno foram dissecados para análise por microscopia óptica. O osso temporal do lado esquerdo foi
embebido em celoidina e seções foram cortadas para exame microscópico. Resultados: Otite média crônica foi observada em ambos os
ouvidos. Inflamação, derrame e adesões estavam presentes no espaço do ouvido médio. O martelo apresentava malformação e constatou-
se que o nervo da corda timpânica passava através do osso do martelo bilateralmente. Havia uma área de perda de células ciliadas
externas nitidamente definida na volta basal inferior do órgão de Corti do lado direito, e foram observados defeitos no osso da lâmina
espiral óssea apical em ambas as cócleas. Conclusão: Além da presença de otite média, a probabilidade de anormalidades congênitas
do ouvido médio e interno deve ser considerada na avaliação de pacientes com síndrome de Wolf-Hirschhorn com comprometimento
auditivo. Palavras-chave: Doença do osso temporal humano, síndrome de Wolf-Hirschhorn, nervo da corda timpânica, martelo.

INTRODUÇÃO
A síndrome de Wolf-Hirschhorn, que ocorre em 1 a cada
50.000 nascimentos, com predominância feminina, é
o resultado de uma deleção parcial do braço curto do
cromossomo 4 (4p-).1–5 Tanto translocação quanto
deleções de novo foram relatadas como responsáveis
por mutações 4p-.6–8 A maioria das crianças afetadas
sobrevive até a idade adulta, mas nos primeiros anos de
vida a taxa de mortalidade pode atingir até 35%.4,9–11
As características fenotípicas da síndrome de Wolf-
Hirschhorn incluem diversas anormalidades, como
microcefalia, face de guerreiro grego, sobrancelhas
altamente arqueadas, hipertelorismo, orelhas baixas,
boca voltada para baixo, fenda labial ou palatina,
assimetria craniofacial, ptose e escoliose (Fig. 1). Os
pacientes apresentam crescimento lento, deficiência
intelectual, distúrbios convulsivos, hipotonia, anomalias
cardíacas e perda auditiva.4,5,11,12
O comprometimento auditivo ocorre em cerca de 33%
dos pacientes e possivelmente atrasa o desenvolvimento
da linguagem e educacional.4,11 Portanto, recomenda-
Fig. 1. Criança com síndrome de Wolf-Hirschhorn5 (reproduzida
se avaliação auditiva como parte da supervisão de com autorização). Várias características associadas à síndrome são
saúde e da orientação antecipada na síndrome de evidentes: sobrancelhas altamente arqueadas, base nasal larga e
Wolf-Hirschhorn.4 Ambos os tipos de perda auditiva, olhos amplamente espaçados, sugestivos da aparência de “capacete de
condutiva e neurossensorial, foram descritos.4,11 Otite guerreiro grego”. Fotografia de uma criança com síndrome de Wolf-
Hirschhorn reproduzida com autorização de Lewanda A, Jabs E.
média serosa crônica é frequentemente observada
Dysmorphology: genetic syndromes and associations. In: McMillan
nesses pacientes e foi sugerida como um fator de JA, DeAngelis CD, Feign RD, Warshaw JB, eds.
contribuição na perda auditiva condutiva.4,11 Oski’s Pediatrics Principles and Practice. Philadelphia, PA: Lippin-
Até o momento, achados histopatológicos de ossos cott Williams & Wilkins; 1999:2233.
temporais foram relatados em apenas um caso, em que criança com síndrome de Wolf-Hirschhorn. O foco do
foram descritos defeitos do ouvido médio e interno.13 presente estudo estava em identificar anormalidades
Ainda não foi estabelecido se anormalidades estruturais que podem ser responsáveis pelo comprometimento
do ouvido médio e interno ocorrem de maneira auditivo associado a esta condição.
consistente neste distúrbio. Apresentamos achados de
um par adicional de ossos temporais obtidos de uma
111
MATERIAIS E MÉTODOS
Ossos temporais foram coletados na necrópsia de uma
criança do sexo masculino, caucasiana, de dez meses de
idade, e foram fixados em formalina ou glutaraldeído
aproximadamente 18 horas após o óbito. As amostras
foram então preparadas para estudo histológico,
conforme segue.
Fig. 2. Visão medial de martelo anormal de uma criança com
síndrome de Wolf-Hirschhorn, do lado esquerdo (A), em comparação
com um martelo normal do lado direito (B). Ambos os ossículos são
de ouvidos direitos. O nervo da corda timpânica corado com ósmio
(seta branca em A) passa através da porção anteromedial do martelo
com malformação próximo à base do processo anterior (setas pretas
em A e B). (A e B) O processo anterior foi quebrado durante a
remoção do ouvido médio. O martelo do caso de Wolf-Hirschhorn
(A) é mais curto que o normal (B), com cabeça ligeiramente mais
estreita e manúbrio anormalmente curvado. A região do cabo em
que o nervo está localizado (A) também está um pouco mais espessa
e, portanto, menos definida do que o normal (B). A barra de escala
indica 1 mm.
O osso temporal do lado direito foi estudado por
microdissecção.14,15 A cavidade timpânica foi aberta
e as estruturas do ouvido médio foram examinadas
com o auxílio de um microscópio cirúrgico, após isso,
o ouvido interno foi perfundido com glutaraldeído a
2,5% e o osso foi imerso em glutaraldeído para fixação.
Após vários dias em fixador, os ouvidos médio e interno
foram corados com tetróxido de ósmio a 1% e os órgãos
sensoriais do ouvido interno foram dissecados do osso
temporal para estudo por microscopia óptica.
O osso temporal do lado esquerdo foi fixado por
imersão em formalina a 10%, descalcificado em 0,35
mol/L de ácido etilenodiaminotetracético e embebido
em celoidina. A amostra embebida foi seccionada na
112
horizontal a uma espessura de corte de 18 a 20 µm da
parte superior à inferior.
Uma série de seções sequenciais foi corada com H&E
para exame por microscopia óptica.
Especialmente em casos em que achados semelhantes
são esperados nos ouvidos direito e esquerdo, pode ser
útil para o pesquisador processar um osso temporal
pelo método de microdissecção e o outro por fixação
em celoidina e seccionamento, conforme realizado
nessa investigação. Os dois métodos de processamento
possuem benefícios e limitações específicas, e tendem
a se complementar, permitindo uma avaliação mais
abrangente da anatomia do ossos temporais em um
paciente individual.14–16 A microdissecção é, de
certo modo, a abordagem menos familiar; contudo,
ela permite observação direta e tridimensional de
estruturas intactas do ouvido médio e interno, uma
Fig. 3. Microfotografias com luz da superfície do órgão de Corti da
volta coclear basal do lado direito. (A) Da área de perda completa de
células ciliadas externas (CCE) descrita no texto. Na área de CCE,
apenas cicatrizes falangeanas estão presentes na lâmina reticular;
células ciliadas externas não são observadas. (B) De uma porção
adjacente da volta basal, em que células ciliadas externas estavam
presentes e as superfícies apicais dessas células estão visíveis. Na
verdade, há quatro fileiras de células ciliadas externas nessa região,
como ocasionalmente ocorre no órgão de Corti humano. (A e B)
Coloração com ósmio. A barra de escala indica 20 micra.
capacidade útil para avaliar, por exemplo, alterações
relativamente sutis no formato e na configuração dos
ossículos do ouvido médio. Também permite examinar
o comprimento inteiro do epitélio sensorial coclear,
proporcionando uma visão da superfície do órgão de
Corti (lâmina reticular) que não pode ser obtida por
estudo de seções sequenciais. Isso é especialmente
importante em casos com autólise postmortem
avançada (visto que a lâmina reticular tende a
permanecer intacta mesmo quando os corpos de células
sensoriais estão praticamente destruídos pela autólise),
possibilitando identificação confiável das áreas em que
houve perda de células ciliadas antes da morte. Assim,
quando a microdissecção pode ser empregada, é um
complemento altamente informativo para o estudo
histopatológico convencional de ossos temporais.
Fig. 4. Seção transversal com celoidina mostrando adesões (A)
anexadas à crura (C) do estribo e derrame (Ef) na cavidade do
ouvido médio. A porção do gancho da volta basal da cóclea (Ch) e o
nervo facial (VII) estão marcados. A porção do canal do nervo facial
voltada para o estribo é deiscente. A barra de escala indica 0,5 mm
(coloração com H&E).
RESULTADOS
Ouvido Direito
O ouvido médio direito estava repleto de fluido
amarelado, mucopurulento, e a mucosa do ouvido
médio estava edematosa e inflamada. Martelo,
bigorna e estribo estavam presentes, mas o martelo
apresentava formato anormal. Conforme exibido
na Figura 2, o martelo era mais curto que o normal,
com cabeça incomumente estreita e manúbrio curto,
anormalmente curvado. A região do cabo do martelo
também apresentava definição insuficiente em razão de
osso mais espesso nessa área. Além disso, constatou-
se que o nervo da corda timpânica atravessava o osso
do martelo na porção anteromedial do cabo espessado,
imediatamente superior à base do processo anterior do
martelo. A bigorna e o estribo apresentavam formação
normal, e a platina do estribo estava móvel na janela
oval da cóclea. Não foram observadas anomalias no
percurso do nervo facial no ouvido médio.
Todo o comprimento da lâmina espiral óssea e a
membrana
basilar foram dissecados da cóclea e cortados
Fig. 5. (A e B) Seções transversais com celoidina através da região
do cabo do martelo do lado esquerdo. As setas indicam o nervo da
corda timpânica, que está inteiramente coberto por osso. (A) Visão
de baixo poder e (B) visão de alto poder de uma seção adjacente
em que o nervo está claramente envolto por osso. Uma porção do
processo anterior do martelo se projeta em direção ao lado inferior
esquerdo (B). As barras de escala indicam (A) 0,5 e (B) 0,1 mm
(coloração com H&E).
em segmentos, que foram montados em lâminas
microscópicas como preparações em montagem total.
As imagens projetadas dessas amostras foram utilizadas
para determinar o comprimento da membrana basilar
delineando uma linha através da porção média do
órgão de Corti e medindo seu comprimento, que foi
constatado ser de 34,8 mm. Um estudo de microscopia
óptica de alto poder do órgão de Corti revelou uma área
de perda completa de células ciliadas externas na volta
basal inferior (Fig. 3). Nessa região, a lâmina reticular
estava intacta e cicatrizes falangeanas marcaram
claramente a área de perda de células ciliadas externas,
fornecendo evidência inequívoca de que a perda de
células sensoriais ocorreu antes da morte. A lesão das
células ciliadas externas começou aproximadamente 4
mm a partir da extremidade basal da membrana basilar
e se estendeu apicalmente por uma distância de 4,4
mm, nesse ponto, houve uma transição abrupta para
uma população de células ciliadas externas normais.
Embora os corpos das células ciliadas internas tenham
sido gravemente afetados pela autólise postmortem,
pareceu haver pouca perda de células ciliadas internas
na região em que as células ciliadas externas estavam
ausentes. Ainda, as fibras nervosas mielinizadas na
lâmina espiral óssea da volta basal inferior estavam
113
intactas, sugerindo que não houve perda significativa
de células ciliadas internas antes da morte. Na volta
apical, pequenos defeitos estavam presentes no osso
da lâmina óssea, que tinham aparência de perfurações
ou deiscências. Essas porções da lâmina óssea basais à
volta apical estavam intactas e pareciam normais.
Fig. 6. Seção transversal da volta coclear apical do lado esquerdo
mostrando deiscência na lâmina espiral óssea. Na área indicada pela
seta, apenas uma fina membrana está presente; não há osso nesse
local. A barra de escala indica 0,5 mm (coloração com H&E).
Ouvido Esquerdo
As seções de ossos temporais do ouvido esquerdo
mostraram alterações inflamatórias consistentes com
otite média crônica (Fig. 4). A mucosa estava espessada,
edematosa e hiperêmica e foram observadas adesões
fibrosas entre os ossículos e paredes do ouvido médio.
Os ossículos estavam todos presentes e, com exceção
do martelo, apresentavam configuração normal. Da
mesma forma que no lado direito, o martelo tinha
formato anormal e o nervo da corda timpânica passava
através do osso do martelo na região do cabo (Fig. 5). O
nervo facial parecia tomar um percurso normal através
do ouvido médio; contudo, o canal do nervo facial era
deiscente na região da janela oval, conforme mostrado
na Figura 4. As seções transversais do osso temporal
mostraram que a configuração geral da cóclea estava
normal, embora pequenas perfurações ou deiscências
semelhantes àquelas observadas do lado direito tenham
sido observadas na lâmina óssea da volta apical (Fig.
6). Alterações autolíticas postmortem dificultaram
a avaliação da integridade da população de células
sensoriais no órgão de Corti, mas não havia evidência
clara de perda de células ciliadas internas nem externas
e as células ganglionares em espiral e seus dendritos na
lâmina óssea estavam intactos. Os órgãos do aparelho
vestibular foram examinados e pareciam normais.
DISCUSSÃO
Embora vários relatórios tenham abordado os aspectos
clínicos da síndrome de Wolf-Hirschhorn, os autores
114
têm conhecimento de apenas um relatório anterior
relacionado à histopatologia do osso temporal no
distúrbio. Nesse relatório, Iino et al.13 descreveram
derrame no ouvido médio, cisto epidérmico,
malformação da bigorna e da cabeça do martelo,
ausência de estribo e janela oval e percurso anormal
do nervo facial em uma criança de 9 meses de idade.
De forma semelhante, observamos evidência de otite
média crônica, malformação do martelo com percurso
anormal do nervo da corda timpânica e perda de
células ciliadas externas na volta basal da cóclea no caso
relatado no presente estudo. Contudo, colesteatoma e
ausência de estribo e janela oval não foram observadas
em nossas amostras de osso temporal.
Até onde sabemos, o presente estudo é o primeiro a
documentar a passagem do nervo da corda timpânica
através do martelo. Anomalias dos ossículos e nervos
do ouvido médio podem surgir pela interrupção da
embriogênese normal. Durante o desenvolvimento
embriológico, a cabeça do martelo e o corpo da bigorna
são derivados do primeiro arco branquial, o manúbrio do
martelo, o processo longo da bigorna e a crura do estribo
são derivados do segundo arco branquial e a platina do
estribo, da cápsula ótica.17–22 O nervo facial também
surge do segundo arco branquial. Tanto o nervo facial
quanto a corda timpânica exercem funções essenciais
no desenvolvimento do ossículo ao separar o primórdio
do martelo e da bigorna do segundo arco branquial. A
corda timpânica está em contato direto com o martelo
durante a maior parte do curso do desenvolvimento
maleolar, e está frequentemente posicionada contra o
cabo e processo anterior do martelo, à medida que o
osso completa seu crescimento e ossificação.23 A ligação
entre o nervo e o ossículo é tão próxima que, conforme
o martelo cresce, ele deve acomodar a presença da corda
timpânica, de forma que o nervo possa ocupar um
sulco profundo próximo à base do processo anterior.23
No nosso caso, o martelo apresentava formato anormal
e estava incomumente volumoso na região do cabo.
Durante os últimos estágios de desenvolvimento
ossicular, o osso em crescimento da região do cabo
aparentemente envolveu por completo o nervo da corda
timpânica. As anomalias da cadeia ossicular e da corda
timpânica documentadas no presente estudo, junto
com as anomalias nos ossos temporais relatadas por
Iino et al.,13 fornecem evidência do desenvolvimento
defeituoso das estruturas do ouvido médio na síndrome
de Wolf-Hirschhorn.
De acordo com os relatórios clínicos anteriores de otite
média serosa frequente em indivíduos com síndrome
de Wolf-Hirschhorn, constatamos otite média crônica
bilateral com adesões anexadas aos ossículos. Embora
os defeitos ossiculares no caso descrito por Iino et al.13
fossem ainda mais graves do que os que encontramos,
nossos achados são compatíveis com a alegação de
que uma combinação de otite média e defeitos da
cadeia ossicular provavelmente estão subjacentes à
perda auditiva condutiva, com frequência associada à
síndrome de Wolf-Hirschhorn.
O comprimento da membrana basilar do lado direito,
em nosso caso, estava dentro dos limites normais
relatados anteriormente para o comprimento do ducto
coclear em ossos temporais normais,24 e a configuração
geral de ambos os ouvidos internos estava normal. No
entanto, havia uma região nitidamente definida de perda
completa de células ciliadas externas na volta basal
inferior da cóclea direita. Embora a etiologia da perda de
células sensoriais não esteja clara, provavelmente parece
ser de origem degenerativa e não causada por falha de
desenvolvimento, pois cicatrizes falangeanas claramente
definidas estavam presentes na superfície do órgão de
Corti e nenhuma outra anomalia do epitélio sensorial
ou na população de células ganglionares espirais estava
aparente. Além da lesão de células ciliadas externas
no ouvido direito, também havia deiscências não
significativas no osso da lâmina espiral óssea no ápice
coclear, de forma bilateral, provavelmente atribuíveis ao
desenvolvimento incompleto do osso.
Iino et al.13 também relataram perda de célula ciliada
coclear nos ossos temporais que estudaram. Portanto,
os achados dos dois casos relatados até o momento
são consistentes e apontam as lesões neuroepiteliais
cocleares como contribuidoras para a perda auditiva
neurossensorial previamente documentada na
síndrome de Wolf-Hirschhorn.
CONCLUSÃO
Nossas observações, junto com os achados de Iino
et al.,13 mostram que a deleção do braço curto do
cromossomo 4 pode resultar em uma variedade de
anomalias envolvendo tanto o ouvido médio quanto
o interno. Além da otite média frequentemente
observada,4,11 a ocorrência provável de tais anomalias
deve ser considerada na avaliação de pacientes com a
síndrome de Wolf-Hirschhorn com comprometimento
auditivo.

Do Departamento de Otorrinolaringologia—Cirurgia de Cabeça e Pescoço, Universidade do Texas, Centro Médico do

Sudoeste Medical Center em Dallas, Dallas, Texas, EUA.
Nota do Editor: Este Manuscrito foi aceito para publicação em 26 de janeiro de 2004.
Enviar Correspondências para Peter S. Roland, MD, Department of Otolaryngology—Head and Neck Surgery,
University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390 –9035, EUA.
E-mail: peter.roland@UTSouthwestern.edu
115
 18. Padrões de Cognição na SWH (Características cognitivo-
comportamentais)
GENE S. FISCH,* AGATINO BATTAGLIA, BARBARA PARRINI, JANEY YOUNGBLOM E RICHARD SIMENSEN

Como um subconjunto de anormalidades genéticas, deleções subteloméricas foram constatadas em 7–10% dos indivíduos com
deficiência intelectual (DI). Uma deleção subtelomérica, a síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH), causa DI leve a severa, mas as
características cognitivo-comportamentais dos indivíduos com SWH não foram estudadas de maneira sistemática. Para tanto, aplicamos
uma bateria cognitivo-comportamental abrangente em 12 crianças com a SWH, entre 4–17 anos de idade, que também apresentavam
alguma linguagem expressiva. Usando o teste de Stanford-Binet (4º Edição), constatamos que os déficits cognitivos variavam de leve a
severo, com QI médio = 44,1. Ao entrevistar pais com as Escalas de Comportamento Adaptativo de Vineland, constatamos a pontuação
de comportamento adaptativo médio (DQ [quociente de desenvolvimento]) = 37,3, sendo que as mulheres apresentaram pontuações
ligeiramente mais altas do que homens. Os perfis cognitivos indicaram pontos fortes no Raciocínio Verbal e Quantitativo. Os perfis
de comportamento adaptativo indicaram pontos fortes relativos significativos no Domínio de Socialização. Esses perfis cognitivo-
comportamentais divergiram dos de crianças com outras síndromes de deleção subtelomérica, 2q37 ou 8p23. O transtorno de déficit de
atenção com hiperatividade (TDAH) foi observado em 7/12 (58%) das crianças que testamos. Uma criança obteve uma pontuação na
Escala de Classificação de Autismo na Infância (CARS) sugestiva de autismo leve. Concluímos que distúrbios genéticos diferentes, que
causam DI, produzem perfis cognitivo-comportamentais diversos. Consequentemente, os perfis cognitivo-comportamentais de crianças
com DI precisam ser avaliados de maneira mais abrangente. © 2008 Wiley-Liss, Inc.

PALAVRAS-CHAVE: genética; síndrome de Wolf–Hirschhorn; deleções subteloméricas; deficiência intelectual; comportamento

adaptativo; TDAH; autismo; dificuldades de aprendizagem; perfis cognitivo-comportamentais

COMO SE REFERIR A ESTE ARTIGO: Fisch GS, Battaglia A, Parrini B, Youngblom J, Simensen R. 2008. Cognitive-behavioral features
of children with Wolf–Hirschhorn syndrome: Preliminary report of 12 cases. Am J Med Genet Part C Semin Med Genet 148C:252–256.

Gene S. Fisch atualmente é Bioestatístico Sênior e Professor de Pesquisa nas Faculdades de Odontologia e Enfermagem da NYU e Professor
Adjunto da Universidade de Yeshiva. Seus interesses de pesquisa incluem distúrbios genéticos que causam dificuldades de aprendizagem e/ou
autismo. Ele estudou desenvolvimento cognitivo-comportamental em crianças com a síndrome do X frágil, síndrome de William–Beurens e
Neurofibromatose Tipo 1. Ele também se interessa por epistemologia de transtornos globais do desenvolvimento e autismo.

Agatino Battaglia é Professor Contratado de Neuropsiquiatria Pediátrica de Pós-Graduação da Faculdade de Medicina, Universidade de
Pisa, Itália; e Professor Adjunto de Pediatria do Centro de Ciências da Saúde da Universidade de Utah, Divisão de Genética Médica,
Departamento de Pediatria, Salt Lake City, UT - EUA. Ele tem certificação do Conselho de Neurologia e Pediatria Clínica. É Diretor da
Unidade de Dismorfologia Clínica, Chefe do Centro para Estudo de Síndromes de Malformações Congênitas e Diretor de Pesquisa em
Neuropsiquiatria, no Instituto Stella Maris de Pesquisa Clínica em Neurologia e Psiquiatria para Crianças e Adolescentes, Calambrone
(Pisa), Itália. Possui um grande interesse de pesquisa em dismorfologia clínica, genética neuropsiquiátrica e neurofisiologia clínica.

Dra. Barbara Parrini é psicóloga do Instituto Stella Maris de Neuropsiquiatria em Crianças e Adolescentes. Ela possui grande interesse nos
perfis neuropsicológicos e comportamentais de indivíduos com distúrbios cromossômicos e transtornos globais do comportamento.

Janey Youngblom é Professora de Biologia, Universidade Estadual da Califórnia, Stanislaus. Seus interesses incluem análise por microarray
de indivíduos com deleção 8p23 e a capacitação de consultores genéticos.

Richard Simensen é neuropsicólogo do Centro de Genética de Greenwood, Carolina do Sul. Seus interesses de pesquisa incluem estudos de
crianças com síndrome do X frágil, síndrome de William e deficiência intelectual relacionada ao cromossomo X.
*Correspondência para: Gene S. Fisch, Ph.D., Bluestone Clinical Research Center, NYU Colleges of Dentistry & Nursing, 421 First Ave., 2nd
Fl., New York, NY 10010. E-mail: gene.fisch@nyu.edu - DOI 10.1002/ajmg.c.30185 - Publicado online em 16 de outubro de 2008 em Wiley
InterScience (www.interscience.wiley.com)

INTRODUÇÃO Ao mesmo tempo, técnicas de genética molecular são

O papel da genética no comprometimento cognitivo foi
compreendido melhor ao longo dos últimos 50 anos,
visto que a citogenética e as técnicas de microarray
evoluíram e possibilitaram a identificação de defeitos que
podem ser encontrados em cromossomos individuais.
116
agora capazes de detectar genótipos de um único gene
e de genes contíguos. Há dez anos, Sarimski [1997]
relatou que havia cerca de 1.000 causas genéticas para
a deficiência intelectual (DI), e seus fenótipos eram
muitos e variados. Agora, parece que as anormalidades
 a história natural do distúrbio, e cheguem
a conclusões sobre o desenvolvimento
cerebral.
Dessa forma, a finalidade de nosso estudo
foi determinar os perfis cognitivos, perfis
comportamentais adaptativos e mal-
adaptativos, aspectos de temperamento
e comportamento emocional, níveis de
atenção e atividade, e determinar o status
de autismo em crianças com diagnóstico
de SWH. Os resultados apresentados aqui
são achados preliminares de nosso estudo
em andamento sobre as características
cognitivo-comportamentais de crianças
com deleções subteloméricas.

MÉTODOS

Participantes

Doze crianças com SWH, diagnosticadas

anteriormente por hibridização
fluorescente in situ, entre 4 e 17 anos
de idade. Seis crianças eram do sexo
masculino e seis do sexo feminino. Como
genéticas que produzem DI ocorrem em mais de 1% da
fala e linguagem expressivas são aspectos essenciais de
população geral [Fisch, 2000].
nosso teste cognitivo padrão, os critérios de inclusão
Como um subgrupo de genótipos, as deleções
para o teste cognitivo exigiam que as crianças fossem
subteloméricas foram detectadas em 7–10% dos
capazes de se comunicar verbalmente e tivessem
indivíduos com DI [Lam et al., 2006], assim como
alguma fala e linguagem expressivas. Os participantes
em crianças que receberam o diagnóstico de autismo
foram recrutados de seis centros principais, em dois
[Koolen et al., 2004]. Considerando sua ocorrência
países: os EUA (N = 10); e de Pisa, Itália (N = 2). Como
relativamente rara, estudos que avaliam a capacidade
parte de nossa investigação contínua das características
cognitiva e outros aspectos comportamentais em
cognitivas de síndromes de deleção subtelomérica,
indivíduos com essas anormalidades são problemáticos.
havíamos estudado anteriormente sete crianças com a
Uma deleção subtelomérica desse tipo, que causa DI,
deleção 2q37 e sete com a deleção 8p23.
é a deleção 4p16 [também chamada de síndrome de
Wolf–Hirschhorn (SWH)]. A SWH é associada a
Materiais
uma diversidade de características clínicas: retardo do
crescimento, características craniofaciais incomuns;
Os participantes com SWH foram submetidos a uma
convulsões e atrasos no desenvolvimento, entre outras
bateria cognitivo-comportamental que consistia em
[Lurie et al., 1980]. Surpreendentemente, a história
cinco instrumentos válidos e confiáveis padronizados
natural da SWH foi avaliada apenas recentemente
para avaliar o comportamento.
[Battaglia et al., 1999]. Além disso, existe apenas um
estudo de fala e linguagem em um pequeno grupo de
Medidas Cognitivo-Comportamentais
crianças com SWH [Sabbadini et al., 2002]. Foram feitas
tentativas de identificar correlações entre o genótipo e
As capacidades cognitivas foram obtidas usando-
fenótipo [Zollino et al., 2000], mas os aspectos cognitivo-
se o teste de Stanford-Binet (4ª Edição) (SBFE). O
comportamentais de indivíduos associados a esse
SBFE contém pontuações de áreas padrão (SAS) para
genótipo não foram estudados de maneira sistemática.
quatro principais áreas de avaliação: raciocínio verbal
Isso é algo lamentável, visto que perfis cognitivo-
(RV); raciocínio abstrato/visual (RAV); raciocínio
comportamentais e características relacionadas à idade
quantitativo (RQ); e memória de curto prazo (MCP).
de déficits cognitivo-comportamentais podem permitir
As habilidades de comportamento adaptativo foram
que pesquisadores Descrevam, de forma mais completa,
avaliadas com a escala de comportamento adaptativo
117

de Vineland (VABS), que contém quatro domínios:
comunicação; habilidades da vida diária (HVD); que somam ≥30 são consideras dentro do espectro do
socialização e habilidades motoras para crianças com autismo.
menos de 6 anos de idade. A VABS também contém duas
escalas para avaliar o Comportamento Mal-adaptativo. Procedimento
118
Atenção/ Atividade
Os níveis de atividade e atenção
foram avaliados usando-se a escala de
classificação de Conners (CRS). A CRS
analisa várias escalas associadas aos
genótipos comportamentais: oposição;
problemas cognitivos/desatenção;
hiperatividade; ansiedade/timidez;
perfeccionismo; problemas sociais;
e problemas psicossomáticos. Mais
importante, os sintomas/índices de
DSM-IV especificamente associados ao
transtorno do déficit de atenção (TDA)
e transtorno do déficit de atenção com
hiperatividade (TDAH) podem ser
obtidos a partir da CRS.
Emocionalidade/ Temperamento
Para avaliar a emocionalidade e o
temperamento da criança, os pais
preencheram uma lista de verificação
comportamental para crianças (CBCL).
A CBCL avalia o comportamento
emocional em duas dimensões principais:
comportamentos internalizantes e
externalizantes. Os comportamentos
internalizantes contêm as seguintes
escalas: retração; queixas somáticas;
ansiedade/ depressão; problemas sociais;
problemas de pensamento; atenção. Os
comportamentos externalizantes contém
duas escalas: delinquente; agressivo.
Autismo
Para determinar o status da criança
com relação ao autismo, foi utilizada a
Escala de Classificação de Autismo na
Infância (CARS). A CARS consiste em
15 subescalas associadas aos critérios de
DSM-IV associados ao comportamento
autista. Cada item é classificado de ‘‘0’’
(comportamento típico para uma criança
da mesma idade) a ‘‘4’’ (comportamento
extremamente anormal para uma
criança da mesma idade). As pontuações
dos itens são somadas e as pontuações
Para obter as medidas de suas habilidades cognitivas,
um de nós (G.S.F.) administrou o teste SBFE a todas
as dez crianças recrutadas de centros nos EUA. Para
as crianças recrutadas para o estudo na Itália, foram
aplicadas as escalas de Griffiths (N = 1) ou Leiter
(N = 1). As pontuações de QI de Griffiths e Leiter se
correlacionam bastante com o SBFE. Todos os pais
ou cuidadores dos participantes foram entrevistados
utilizando VABS e CARS. Todos os pais e cuidadores
também preencheram a CRS e CBCL. Todas as
avaliações nos EUA foram classificadas por um de nós
(G.S.F.).
RESULTADOS
A pontuação média de QI para nossa amostra de
crianças com a SWH foi de 44,1 (faixa: 33–64). Quando
comparamos o sexo masculino (n = 6) com o feminino
(n = 6), não constatamos diferenças significativas
entre os dois grupos. A pontuação média de QI para
o sexo feminino foi de 45 (faixa: 33–60); para o sexo
masculino, o QI médio foi de 43 (faixa: 36–64). As
pontuações médias de QI para crianças no grupo de
SWH foram comparadas com as pontuações médias
de QI para crianças com duas outras síndromes de
deleção subtelomérica: 2q37 (n = 7) ou 8p23 (n = 7).
Os resultados são exibidos na Figura 1. As pontuações
médias de QI para crianças com a SWH foram mais
baixas do que para aquelas com outras síndromes de
deleção subtelomérica, mas as diferenças não foram
estatisticamente significativas.
A pontuação média de comportamento adaptativo
(DQ) para crianças com SWH foi de 37,3 (faixa: 19–
63). Também comparamos as pontuações de DQ para
homens e mulheres. Os resultados mostram que a
pontuação média de DQ para mulheres foi de 41,67
(faixa: 19–63), mais alta do que a DQ média para
homens, de 33,0 (faixa: 23 - 47), mas a diferença nas
pontuações médias de DQ não foi estatisticamente
significativa. As pontuações médias de DQ para
crianças no grupo de SWH foram comparadas com
as pontuações médias de DQ para crianças com a
deleção 2q37 e 8p23. Os resultados são mostrados na
Figura 2. As pontuações médias de DQ para crianças
com a SWH foram mais baixas do que para aquelas
com deleções subteloméricas, porém as diferenças não
foram estatisticamente significativas.
Para avaliar os perfis cognitivos em crianças com SWH, em crianças com a deleção 2q37 (3/7 ou 42%) ou 8p23
analisamos suas pontuações de SAS, depois, comparamos
as pontuações médias de SAS para raciocínio verbal,
raciocínio abstrato/visual, raciocínio quantitativo e RESUMO E DISCUSSÃO
memória de curto prazo, com as respectivas pontuações
médias de SAS para crianças com a deleção 2q37 e 8p23. Microdeleções na região 4p16.3 são variáveis em
Os resultados são exibidos nas Figuras 3a,b. Na Figura tamanho, mas podem produzir características clínicas
3a, as pontuações médias de SAS para RV (49,67) e RQ
(49,86) foram maiores do que as pontuações médias de
SAS para RAV (43,88) e MCP (43), mas as diferenças não
foram estatisticamente significativas. Os três genótipos
subteloméricos e a Área Padrão foram comparadas de
maneira estatística usando-se um modelo ANOVA de
efeitos mistos. Os resultados (vide Tabela I) mostram
que há diferenças estatisticamente significativas nos
padrões de SAS de genótipos de deleção subtelomérica
(P<0,02), mas as áreas de SAS individuais não foram
significativamente diferentes entre os genótipos, do
ponto de vista estatístico (Fig. 4).
Os perfis de comportamento adaptativo foram
avaliados de maneira semelhante. Calculamos as
pontuações médias dos Domínios de Comunicação,
HVD e Socialização para crianças com SWH, após
isso, comparamos essas pontuações com as pontuações
de domínio médio para as outras duas deleções
subteloméricas. Os resultados mostram que, entre
crianças com SWH, a pontuação média de Socialização
(51,75) foi significativamente mais alta do que a
pontuação média de Comunicação (38,42) ou HVD
(32,67)
(χ2 = 5,94; P = 0,05). No entanto, quando as pontuações
do domínio para crianças com SWH foram comparadas
com as outras duas deleções subteloméricas, não foram
constatadas diferenças estatisticamente significativas.
Usando a CRS, calculamos a proporção de crianças
cujos níveis de atividade e falta de atenção eram
compatíveis com um diagnóstico de DDA ou DDAH.
Entre as crianças com SWH, 7/12 (58%) das crianças
em nossa amostra atenderam a esses critérios. Entre
as crianças com 2q37, 5/7 (72%) atenderam a esses
critérios, ao passo que 4/7 (58%) crianças com 8p23
atenderam aos critérios.
Usando a CBCL, computamos a proporção de crianças
com SWH que apresentaram problemas emocionais
significativos. Descobrimos que, apesar de suas
fortes habilidades de Socialização, 5/12 (42%) foram
reconhecidas como tendo problemas sociais, 4/12 (33%)
com problemas de atenção e 1/12 (8%) com problemas
de pensamento.
Por fim, usando CARS, entrevistamos pais e
examinamos participantes para averiguar o status de
autismo de crianças com SWH. Observamos uma
criança (8%) cuja pontuação em CARS foi ≥30. Essa foi
uma proporção muito menor do que aquela observada
(5/7 ou 58%).
119
semelhantes no fenótipo que caracteriza a SWH. Zollino
et al. [2000] descobriram que a severidade do fenótipo
da SWH está relacionada ao tamanho e à região de
deleção. No entanto, nesse estágio preliminar de nosso
estudo, são somos capazes de determinar uma relação
entre o tamanho da deleção e as capacidades cognitivo-
comportamentais. Além disso, ao excluir crianças
que não apresentam fala e linguagem expressivas,
provavelmente estamos avaliando crianças que são
funcionais no limite da capacidade cognitiva para esse
distúrbio. Contudo, será importante estabelecer uma
relação genótipo-fenótipo em crianças com a SWH; e
esperamos ampliar esse aspecto de nosso estudo.
Para elaborar o fenótipo de maneira mais completa,
examinamos as capacidades cognitivas e o reportório
comportamental de 12 crianças, com idades entre 4 e
17 anos, com diagnóstico de SWH e que apresentam
alguma fala e linguagem expressivas. Descobrimos que
seus déficits cognitivos variavam de DI leve a severa. Em
geral, suas capacidades cognitivas foram menores do
que as de crianças com outras deleções subteloméricas,
2q37 e 8p23.
Crianças com SWH exibiram vantagens relativas em
Raciocínio Verbal e Quantitativo, e desvantagens
relativas em Raciocínio Abstrato/Visual e Memória de
curto prazo. O padrão das vantagens e desvantagens
constatado em crianças com SWH difere daquele
observado em crianças com deleções 2q37 e 8p23 que
apresentam perfis cognitivos relativamente uniformes.
A incapacidade de alcançar significância estatística
entre as vantagens no raciocínio verbal e quantitativo
e as desvantagens no raciocínio abstrato/visual e
memória de curto prazo provavelmente se devam à
variabilidade nas pontuações de SAS em relação ao
pequeno tamanho da amostra.
Anteriormente, caracterizamos os perfis cognitivo-
comportamentais em crianças com outros distúrbios
genéticos que causam DI – a síndrome do X frágil
(FRAXA) e síndrome de Williams-Beurens (SWB) –
e observamos um padrão semelhante de vantagens e
desvantagens [Fisch et al., 2007] no raciocínio verbal
e quantitativo. Contudo, as pontuações de raciocínio
verbal para crianças com FRAXA ou SWB foram
significativamente mais altas do que naquelas com
SWH (P<0,03; dados não apresentados). As crianças
com SWH também tiveram menor pontuação no
Agradecemos a Wendy Trout, Presidente do Grupo de Apoio de Pais de Wolf-Hirschhorn, por convidar as famílias
de crianças com SWH para participarem de nossp estudo; Faith Callis-Daley, consultora genética de Columbus OH,
que contatou as famílias de crianças com 8p23; e Marnie Beacham, Salt Lake City, UT, que contatou as famílias de
crianças com 2q37. Somos muito gratos ao apoio da Fondation Jérôme Lejeune, Paris, França, que financiou nosso
projeto e sem essa ajuda não conseguiríamos ter realizado nosso estudo.
120
raciocínio quantitativo, raciocínio abstrato/visual e
memória a curto prazo, mas essas pontuações não
foram significativamente mais baixas (dados não
apresentados).
As habilidades comportamentais adaptativas de todas
as crianças com SWH que avaliamos ficaram abaixo do
adequado. No entanto, as crianças com SWH exibiram
uma significativa vantagem relativa em Socialização em
comparação com comunicação e habilidades da vida
diária. Em comparação, as crianças com deleção 2q37 ou
8p23 exibiram um perfil baixo, relativamente uniforme,
das habilidades comportamentais adaptativas. No
entanto, as pontuações de Socialização de crianças com
deleção 2q37 ou 8p23 não foram significativamente
diferentes daquelas com SWH. Ao realizar uma
comparação com crianças que testamos anteriormente,
com diagnóstico de FRAXA ou SWB, as crianças com
SWH apresentaram um padrão significativamente
diferente de habilidades do domínio comportamental
adaptativo (P<0,0001; dados não apresentados) e
habilidades de domínio individual marginalmente
inferiores (P = 0,06; dados não apresentados).
Também notamos níveis de hiperatividade e desatenção
em crianças com SWH que são compatíveis com um
diagnóstico de TDA e TDAH. Entretanto, TDA e
TDAH são características comórbidas frequentemente
observadas em indivíduos com DI. Também observamos
altas taxas de TDAH nas deleções subteloméricas 2q37 e
8p23. Problemas emocionais e de temperamento foram
considerados primariamente associados a dificuldades
para uma boa relação social e dificuldade de manter a
atenção.
O comportamento do tipo autista exerce um papel
menos proeminente em crianças com SWH do que
entre outras crianças com deleções subteloméricas. Em
nosso estudo, descobrimos que crianças com 2q37 e
8p23 apresentam taxas muito mais altas de autismo do
que as crianças com SWH.
Nosso estudo de crianças com SWH corrobora nossa
convicção de que diferentes distúrbios genéticos
produzem perfis cognitivo-comportamentais
diferentes; e que perfis cognitivo-comportamentais de
crianças com distúrbios genéticos que causam DI ou
dificuldades de aprendizagem precisam ser explorados
de forma mais abrangente.
 19. Uso de hormônio de crescimento na SWH (relato de caso)
DEVON E. AUSTIN1, ALISTAIR J. GUNN2,3 E CRAIG A. JEFFERIES3,*

1Faculdade de Medicina de Brighton e Sussex, Brighton, Reino Unido, 2Departamento de Fisiologia, Universidade de Auckland,
Auckland, Nova Zelândia, e 3Endocrinologista Pediátrico, Hospital Pediátrico Starship, Auckland, Nova Zelândia
*Endereço para correspondência. Endocrinologista Pediátrico, Starship Children’s Hospital, Park Road, Grafton, Auckland, Nova
Zelândia. Tel: +64-9-379-7440; Fax: +64-9-3754371; E-mail: craigj@adhb.govt.nz

RESUMO: A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é um distúrbio congênito raro que ocorre em aproximadamente 1/50.000
nascimentos, com insuficiência de crescimento pré e pós-natal acentuada. A SWH resulta da deleção hemizigótica abrangendo a região
4p16.3. Este relato de duas crianças com SWH mostra que o tratamento com hormônio do crescimento em crianças selecionadas com
SWH e baixa estatura severa pode ter um efeito significativo no crescimento em longo prazo.

INTRODUÇÃO incluíram cariótipo normal (46XX), teste de GH (GH de

A síndrome de Wolf-Hirschhorn (SWH) é um distúrbio
congênito raro que ocorre em aproximadamente
1/50.000 nascimentos, com predominância feminina
de 2:1 [1]. Resulta da deleção hemizigótica abrangendo
a região 4p16.3. Estima-se que seja de novo em 50–60%
dos casos, sendo que o restante se deve à translocação
desequilibrada [2]. Essa região crítica de 4p16.3
foi localizada em um intervalo de 300–600 kb [3],
envolvendo genes que presumivelmente exerçam um
papel importante no reparo do DNA [4, 5]. A severidade
da SWH está diretamente relacionada à extensão da
deleção; a SWH leve tem uma deleção de 3 a 5 Mb, a
SWH clássica tem deleção de tamanho moderado de
5–18 Mb e a SWH grave é observada com deleções >22
Mb [6].
O fenótipo craniofacial típico é descrito como uma
‘aparência de capacete de guerreiro grego’ com
hipertelorismo, glabela proeminente, ponte nasal
ampla, microcefalia e micrognatia. De maneira clássica,
crianças com SWH exibem atraso no desenvolvimento
com hipotonia e convulsões, com retardo do crescimento
pré e pós-natal acentuado [1]. Considerando a
baixa estatura extrema, crianças com SWH seriam
possivelmente candidatas ao tratamento com hormônio
do crescimento (GH) exógeno em muitos países [7].
Relatamos a resposta ao GH na infância de dois casos
não relacionados e sem deficiência de GH.
CASO 1
O caso 1 nasceu de pais não consanguíneos (altura
média dos pais no percentil 75) com 36 semanas
de gestação e o peso ao nascer era de 1.745 kg (−2,7
SDS [pontuação do desvio padrão]). Ela apresentava
crescimento contínuo insatisfatório, atraso moderado
no desenvolvimento e passou a apresentar convulsões
generalizadas aos 18 meses de idade, portanto começou
tratamento com anticonvulsivantes. As análises
pico de 35 µg/l; normal >7 µg/l) e avaliação metabólica
não significativa. A técnica de microarranjo confirmou
uma delação de 3,7 Mb na região de 4p16.2-p16.3. Ela
apresentava ausência das falanges médias dos terceiros
e quintos dedos dos pés, bilateralmente. Aos 3,5 anos
de idade, sua altura era de −4,6 SDS, IMC de −4,0 SDS
e altura sentada de −5,1 SDS, com idade óssea de 1,2
ano. GH foi iniciado aos 4 anos de idade (Figura 1), e
foi associado a aumento da altura para −3,5 e −2,5 SDS
após 1 e 2 anos, respectivamente e, aos 9,5 anos, −1,64
SDS (5° percentil). GH foi interrompido pelos pais
aos 9,5 anos; o que foi seguido de uma desaceleração
acentuada no crescimento.
CASO 2
O caso 2 nasceu de pais não consanguíneos (altura
média dos pais50%), com 36 semanas de gestação
e o peso ao nascer era de 1.867 kg (−2,1 SDS). Foi
constatado um único rim no ultrassom e ela apresentava
fenda palatina. Apresentava crescimento contínuo
insatisfatório e começou a receber alimentação por
gastrostomia aos 2 anos de idade, com pouco efeito
sobre o crescimento. Desenvolveu atraso moderado no
desenvolvimento e também convulsões generalizadas
aproximadamente aos 18 meses, iniciando tratamento
com anticonvulsivantes. As análises incluíram cariótipo
normal (46XX), teste de GH (GH de pico de 15 µg/l) e
exames gerais.
A SWH foi confirmada com sonda FISH revelando
uma deleção 4p16.3. Seu pai apresentava translocação
equilibrada t(4;14). Aos 2,6 anos de idade, sua altura
era de −3,4 SDS e IMC de −4,8 SDS. Ela apresentava
características faciais de SWH e idade óssea de 2,0 anos.
O GH foi iniciado aos 3,3 anos de idade (Figura 2) e foi
associado a um aumento na altura de −2,5 e –2,1 SDS
após 1 e 2 anos, respectivamente. Aos 6,8 anos de idade,
sua altura era de −2,1 SDS.
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Percentil de Altura – Sexo Feminino parcial de GH, com
nível limítrofe de GH
(GH de pico de 7,8
ng/ml e laboratorial
normal >10 ng/ml)
com nível baixo de
IGF-1 (35 µg/l) [8],
nesses dois casos, as
respostas ao GH foram
claramente normais.
Esses casos agregam à
experiência publicada
bastante limitada, e
sugerem que a terapia
com GH para a SWH
está associada à
aceleração contínua
de crescimento
durante a infância
[9–11]. Conseguimos
identificar apenas um
caso anterior para o
qual a resposta foi
descrita em detalhes.
Nesse caso, havia testes
de GH normais e baixo
nível normal de IGF-1.
Ela foi tratada com GH
a partir dos 6 anos de
idade, durante 4 anos,
sua altura aumentou
de −5,3 SDS para −1,8
SDS. No entanto, sua
altura adulta prevista
aumentou apenas
Figura 1: Altura durante a terapia com GH no Caso 1, caixas azuis representam a idade óssea. em 4 cm, para 153,1,
devido à maturação
Não houve complicações do tratamento com GH e esquelética [11]. Essa
nenhum aumento das convulsões em nenhum dos resposta é bastante semelhante à do caso 1.
casos. Concluindo, esses casos sugerem que, em determinadas
crianças com SWH e baixa estatura severa, a terapia
DISCUSSÃO com GH pode ter um efeito substancial no crescimento
Crianças com baixa estatura idiopática e crescimento em longo prazo.
insatisfatório na Nova Zelândia são elegíveis para
tratamento com GH subsidiado pelo governo, na
mesma dose que as usadas nesses casos. Em uma
auditoria sistemática de crianças não sindrômicas, com
suficiência de GH, o aumento mediano para a altura foi
de +0,46 SDS (faixa interquartil 0,19, 0,76) no primeiro
ano de tratamento [7]. Esses dois casos mostram que
tratar a SWH com GH na infância pode atingir uma
aceleração semelhante ou potencialmente maior do
crescimento. De fato, o Caso 1 exibiu melhora contínua
na altura em direção à faixa normal. Embora exista um
caso publicado de SWH que sugere possível deficiência
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Percentil de Altura – Sexo Feminino

Figura 2: Altura durante a terapia com GH no Caso 2, caixas azuis representam a idade óssea.

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