REVISTA DA

ISSN 0103-8559
SOCIEDADE SOCESP

DE CARDIOLOGIA
DO ESTADO DE SÃO PAULO
Volume 16 — No 3 — Jul/Ago/Set de 2006

“CHECK-UP”
CARDIOLÓGICO
EDITOR CONVIDADO:
NELSON KASINSKI

Figura 2
(página 167)

INFLAMAÇÃO E DOENÇAS
CARDIOVASCULARES
EDITOR CONVIDADO:
CARLOS VICENTE SERRANO JR.
Figura 2
(página 217)

www.socesp.org.br
 REVISTA DA
SOCIEDADE DE CARDIOLOGIA DO ESTADO DE SÃO PAULO
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A Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo (ISSN 0103-8559) é editada trimestralmente pela
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RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
 Órgão Oficial da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo
Publicação Trimestral / Published Quarterly
Dados de Catalogação na Publicação Internacional (CIP)

Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo

São Paulo - SP, Brasil. v. 1 - 1991 -
Inclui suplementos e números especiais.
Substitui Atualização Cardiológica, 1981 - 91.

1991, 1: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A)

1992, 2: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1993, 3: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1994, 4: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1995, 5: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1996, 6: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1997, 7: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
1998, 8: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 4 (supl B),
5 (supl A), 6 (supl A)
1999, 9: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2000, 10: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2001, 11: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 3 (supl B), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2002, 12: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2003, 13: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2004, 14: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A), 4 (supl A),
5 (supl A), 6 (supl A)
2005, 15: 1 (supl A), 2 (supl A), 3 (supl A), 4 (supl A), 5 (supl A),
5 (supl B), 6 (supl A)
2006, 16: 1 (supl A), 2 (supl A), 2 (supl B), 3 (supl A)

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São Paulo, Ed. Polígono, 1972.

Indexada no INDEX MEDICUS Latino Americano

Impressa no Brasil
ii Tiragem: 6.500 exemplares
RSCESP
JUL/AGO /SET 2006
 Nelson Kasinski

SUMÁRIO
iv Carta do Editor Convidado vi Comunicado Importante
Nelson Kasinski viii Eventos
v Carta do Editor Convidado
Carlos V. Serrano Jr.

“CHECK-UP” INFLAMAÇÃO E
CARDIOLÓGICO DOENÇAS CARDIOVASCULARES
EDITOR CONVIDADO: EDITOR CONVIDADO:
NELSON KASINSKI CARLOS VICENTE SERRANO JR.

127 “Check-up” cardiológico: avaliação clínica 178 Síndromes coronárias agudas e inflamação
e fatores de risco Acute coronary syndromes and inflammation
Heart check-up: clinical examination and Juliano Lara Fernandes
risk factors Alexandre Soeiro
João Lourenço Villari Herrmann César Biselli Ferreira
José Augusto Marcondes de Souza Carlos V. Serrano Jr.

138 Eletrocardiografia e teste ergométrico no 187 Aterosclerose e inflamação

“check-up” cardiológico
Electrocardiography and stress test in
routine cardiovascular evaluation (check-up)
Luiz Eduardo Mastrocolla
João Manoel Rossi
Susimeire Buglia
154 A ecocardiografia no “check-up”
cardiológico
Role of echocardiography in routine
cardiovascular evaluation (check-up)
Orlando Campos Filho
Wercules A. Alves Oliveira
Adriana Cordovil
163 Estratificação de risco coronário pela
tomografia computadorizada
Coronary risk stratification by computed
tomography
Ibraim Masciarelli F. Pinto
Walther Ishikawa
Roberto Sasdelli Neto
Amanda G. M. R. Sousa
172 Análise crítica dos métodos não-invasivos
para avaliação cardiológica
Critical analysis of noninvasive methods in
cardiologic evaluation
Fausto Haruki Hironaka
Gustavo Ken Hironaka
Atherosclerosis and inflammation
Carlos M. C. Monteiro
Francisco A. H. Fonseca
193 Fatores de risco e inflamação vascular
Risk factors and vascular inflammation
Dikran Armaganijan
Luciana Vidal Armaganijan
Mauricio Rodrigues Jordão
202 Inflamação e insuficiência cardíaca
Inflammation and congestive heart failure
Fernando Bacal
Christiano P. Silva
Victor Sarli Issa
213 Células-tronco e inflamação
Stem cells and inflammation
Paulo Ferreira Leite
Edição Anterior: Hipertensão Pulmonar
Editor Convidado: Antonio Augusto Lopes
Próxima Edição:
Atualização em Perioperatório de Cardiopatas
Submetidos a Cirurgia Não-Cardíaca
Editores Convidados: Bruno Caramelli/Cláudio Pinho
Anticoagulação para o Cardiologista
Editor Convidado: Cyrillo Cavalheiro Filho

iii
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CARTA DO “CHECK-UP” CARDIOLÓGICO
EDITOR Antes prevenir do que remediar. Esse antigo ditado expressa a importância da
prevenção primária em Cardiologia, com ênfase especial à doença arterial coronária, já que
CONVIDADO algumas conseqüências dela advindas podem ser catastróficas no momento de sua
instalação clínica.
A verdadeira prevenção demanda aferição de sua eficácia. Para tanto, são importantes
as informações obtidas do paciente nas esferas epidemiológica e clínica. Essa avaliação
se completa com os dados objetivos oriundos de exames subsidiários, que compõem,
assim, o verdadeiro “check-up” cardiológico.
As avaliações que pretendiam afastar problemas cardiocirculatórios sofreram
inicialmente numerosas críticas por sua baixa sensibilidade e baixa especificidade.
Entretanto, essas limitações foram desaparecendo com a rápida evolução de métodos
diagnósticos não-invasivos, determinando o desenho de uma programação com elevados
índices de acerto no que tange ao conceito de coração normal.
Nesse contexto, para esta edição da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado
de São Paulo foram escolhidos temas descritos por especialistas proeminentes e experientes,
que analisam com cuidado, critério e crítica o conjunto de exames que devem compor em
diferentes circunstâncias o “check-up” do coração.
A escolha de procedimentos como a eletrocardiografia convencional, o teste de
esforço, a ecocardiografia nas suas diferentes modalidades e a sofisticada utilização da
medicina nuclear, da angiotomografia e da ressonância magnética não foi casual, tendo
como objetivo trazer ao conhecimento do cardiologista as verdadeiras aplicações e
limitações desses procedimentos.
Dessa forma, acredito que as informações contidas nesta edição possam servir de guia
para a realização e a interpretação das avaliações daqueles que buscam conhecer a saúde
dos corações.

Nelson Kasinski
Editor Convidado

iv
RSCESP
JUL/AGO /SET 2006
CARTA DO INFLAMAÇÃO E DOENÇAS CARDIOVASCULARES
EDITOR Nesta edição da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo,
“Inflamação e Doenças Cardiovasculares” é o segundo tema abordado, cuja organização
CONVIDADO contou com a colaboração de colegas de renome de várias instituições do Estado de São
Paulo. São cinco capítulos ao todo, em que vários aspectos relevantes são analisados, como
dados epidemiológicos e pesquisa básica, além de métodos diagnósticos e terapêuticos.
O ponto de vista sobre os mecanismos fisiopatológicos das doenças cardiovasculares
tem se desviado de modo marcante nesta última década. No passado, acreditava-se que
tanto as estenoses arteriais, com repercussão no fluxo sanguíneo, como os índices
funcionais de isquemia de órgãos poderiam direcionar nossas terapias. Culpávamos as
estenoses críticas como sendo responsáveis pelas complicações isquêmicas da
aterosclerose. Achados clínicos recentes importantes têm nos obrigado a reconsiderar
esses conceitos. As evidências atuais têm estabelecido a importância dos aspectos
qualitativos das placas como determinantes na propensão a levar a complicações agudas.
Entre as características funcionais das placas, em associação à vulnerabilidade, a inflamação
tem surgido como mecanismo fisiopatológico fundamental, oferecendo alvos terapêuticos
potenciais e novas estratégias de estratificação de risco. É nessa linha de raciocínio que
os tópicos aterosclerose, fatores de risco coronário e síndromes coronárias agudas foram
baseados.
Por outro lado, dentro da fisiopatologia da insuficiência cardíaca, a inflamação exerce
papel importante, principalmente, na fase avançada da falência cardíaca, em que o estado
de hipercatabolismo está predominando, assunto que também é discutido.
A resposta inflamatória vascular desencadeada pelos fatores de risco induz disfunção
endotelial, caracterizada por apoptose e perda da integridade endotelial. Esse cenário
facilita a entrada de lipoproteínas aterogênicas e a migração de leucócitos para o espaço
endotelial. Evidências recentes sugerem que as células progenitoras circulantes têm papel
regenerador importante no endotélio na presença de fatores de risco aterosclerótico.
Dentro desse raciocínio, esperamos ter cumprido nosso objetivo de abordar a atualização
dos avanços dessa interação “inflamação” e “doenças cardiovasculares”.

Carlos Vicente Serrano Jr.

Editor Convidado

v
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
 COMUNICADO IMPORTANTE
Estamos republicando, nesta edição da Revista da Sociedade de Cardiologia do Estado de São
Paulo, as figuras que ilustraram o artigo "Aspectos fisiopatológicos e estruturais da vasculopatia
pulmonar", de autoria da Dra. Vera Demarchi Aiello, veiculado no trimestre Abril/Maio/Junho de
2006, Volume 16, No 2, às páginas 71 a 78. Na época, por problemas técnicos com as figuras originais,
a qualidade final de impressão saiu prejudicada. Nestas páginas, as figuras estão publicadas correta-
mente, em cores.

Figura 2. Artérias pré-acinares com

proliferação intimal oclusiva e alar-
gamento adventicial. Coloração pela
hematoxilina-eosina, objetiva 20X.

Figura 3. Fotomicrografia de lesão

complexa (plexiforme) em artéria
pulmonar periférica. Coloração pela
hematoxilina-eosina, objetiva 20X.

vi
RSCESP
JUL/AGO /SET 2006
Figura 4. Veia pulmonar ocluída por
fibrose intimal, mostrando desorgani-
zação e proliferação de fibras elásti-
cas (em preto). Coloração pela técni-
ca de Muller para fibras elásticas,
objetiva 40X.

Figura 5. Múltiplos pequenos vasos

infiltrando o parênquima pulmonar e
a parede de um bronquíolo (metade
direita e canto superior direito), em
caso de microvasculopatia pulmonar.
Coloração pela hematoxilina-eosina,
objetiva 40X.

Figura 6. Fotomicrografia de artéria

intra-acinar com inflamação na pare-
de. O corte histológico foi submetido
a reação de imuno-histoquímica para
marcação de macrófagos. Objetiva
40X.

vii
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
 EVENTOS SOCESP

2007

28, 29 e 30 de Abril
XXVIII Congresso da
Sociedade de Cardiologia do Estado de São Paulo
São Paulo — SP

Eventos sujeitos a alterações.

Confirmar data e local no “website” da SOCESP:
www.socesp.org.br

Informações:
SOCESP EVENTOS
www.socesp.org.br
eventos@socesp.org.br
Tel.: (11) 3179-0044 — ramal 2

viii
RSCESP
JUL/AGO /SET 2006
 HERRMANN JLV
e col.
“CHECK-UP” CARDIOLÓGICO: AVALIAÇÃO CLÍNICA “Check-up”
E FATORES DE RISCO cardiológico:
avaliação clínica
e fatores de risco

JOÃO LOURENÇO VILLARI HERRMANN

JOSÉ AUGUSTO MARCONDES DE SOUZA

Universidade Federal de São Paulo – EPM

Endereço para correspondência:

Rua Castro Alves, 806 – ap. 31 – CEP 01532-000 – São Paulo – SP

A importância crescente das doenças cardiovasculares como principal causa de morbidade e

mortalidade é conhecida. A manifestação inicial da doença pode ser devastadora. O
conhecimento de alguns fatores de risco, que, quando presentes, tornam a pessoa mais
vulnerável à aquisição da doença, constitui os alicerces da profilaxia das doenças
cardiovasculares. O exame clínico é parte essencial do “check-up” cardiológico e aliado à
análise dos fatores de risco seleciona os exames complementares adequados. A partir do
exame clínico e dos fatores de risco presentes utiliza-se o modelo de previsão de eventos de
Framingham; para aqueles mais vulneráveis, adota-se uma atitude mais enérgica sobre os
fatores de risco, devendo, quando necessário, ser indicada terapêutica medicamentosa.

Palavras-chave: doenças cardiovasculares, exame clínico, fatores de risco, previsão de

eventos.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:127-37)

RSCESP (72594)-1606

INTRODUÇÃO soluto de óbitos por doenças cardiovasculares, o

As doenças cardiovasculares se tornarão, em
breve, a principal causa de morte em todo o mun-
do.1 No Brasil, as doenças cardiovasculares repre-
sentam atualmente a causa principal de morte em
todas as capitais dos Estados e no Distrito Fede-
ral.
A mortalidade por doença cardiovascular deve
ser medida pelo que ela representa proporcional-
mente ao total de óbitos. Assim, no biênio 1980-
1981, correspondeu a 33,3% do total de óbitos,
enquanto no biênio 1999-2000 representou 34,8%
dos óbitos.
No biênio 1980-1981, o número de óbitos por
doença cardiovascular foi de 190.743, passando
para 258.867 no biênio 1999-2000 (Tab. 1), ou seja,
aumento de 35,7%. Houve aumento do número ab-
que é, em parte, resultado do crescimento popula-
cional, e, em parte, decorrente da redução da mor-
talidade por outras causas, particularmente por
doenças infecciosas.2
O “check-up” cardiológico é um procedimen-
to que permite fazer diagnóstico das condições mo-
mentâneas de funcionamento do coração, além de
avaliar a presença de risco para cardiopatia isquê-
mica.
Nos pacientes que apresentam risco elevado
para doença coronariana, a mudança enérgica do
estilo de vida e o controle rigoroso dos fatores de
risco podem modificar o prognóstico da doença.
Para justificar a procura de uma doença antes
da fase sintomática, algumas condições devem ser
satisfeitas: a doença a ser investigada deve ser
127
importante, em relação tanto ao risco de morbida- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HERRMANN JLV
e col. Tabela 1. Mortes por doença cardiovascular no Brasil.
“Check-up”
cardiológico: 1980-1981
Doença n %
avaliação clínica
e fatores de risco Doença reumática crônica 1.521
Doença hipertensiva 12.830
Doença isquêmica do coração 53.486
Acidente vascular cerebral 63.154
Outras 59.752
Total 190.743
de e mortalidade como ao impacto sobre a quali-
dade de vida; o método empregado para seu diag-
nóstico deve ser eficaz; e, acima de tudo, o trata-
mento precoce, na fase pré-sintomática da doen-
ça, deve diminuir sua morbidade e mortalidade.3
As duas doenças cardiovasculares responsáveis
pelo maior número de internações hospitalares e
de óbitos são a cardiopatia isquêmica e a insufici-
ência cardíaca.
O “West of Scotland Coronary Prevention Stu-
dy” (WOSCOPS” – Estudo de Prevenção Primá-
ria) demonstrou que pacientes com hiperlipidemia
moderada sem antecedente de infarto agudo do
miocárdio, quando recebiam pravastatina, apresen-
tavam redução da incidência de infarto e de morte
cardiovascular, quando comparados a pacientes nas
mesmas condições que não usaram estatina.
A pravastatina reduziu em 20% o nível de co-
lesterol plasmático e em 26% o nível de coleste-
rol ligado à lipoproteína de baixa densidade (LDL-
colesterol). Acompanhando essa redução, foi ob-
servada diminuição de 31% na ocorrência de in-
farto agudo do miocárdio não-fatal ou morte car-
diovascular.
Em conclusão, em homens com hipercoleste-
rolemia moderada, sem infarto agudo do miocár-
dio prévio, o tratamento com pravastatina redu-
ziu, de maneira significativa, a ocorrência de in-
farto e de morte cardiovascular.4
O “Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis
Prevention Study” (AFCAPS/TexCAPS) analisou
os possíveis benefícios da prevenção primária, es-
tendida a homens e mulheres com níveis normais
de LDL-colesterol e níveis baixos de colesterol
ligado à lipoproteína de alta densidade (HDL-co-
lesterol) submetidos a tratamento prolongado com
20 mg/dia a 40 mg/dia de lovastatina. Após perío-
do médio de 5,2 anos, o grupo tratado apresentou
redução do risco de evento coronariano agudo, sem
produzir aumento do risco de morte não-cardio-
128 vascular ou câncer.5
Os dois estudos citados anteriormente demons-
RSCESP traram de maneira inequívoca que o tratamento
JUL/AGO/SET 2006
1999-2000
n %
0,8 1.869 0,7
6,7 22.917 8,9
28 77.540 30,0
33,1 84.082 32,5
31,3 72.459 28,0
100 258.867 100,0
de determinados grupos de indivíduos assintomá-
ticos previne a cardiopatia isquêmica.
O tratamento de pacientes assintomáticos com
comprometimento da contração ventricular sem-
pre mereceu muito descrédito por parte dos cardi-
ologistas.
Com o objetivo de elucidar essa dúvida, paci-
entes assintomáticos com fração de ejeção igual
ou inferior a 0,35 foram randomizados para rece-
ber maleato de enalapril ou placebo. O objetivo
era verificar se a droga poderia diminuir o núme-
ro de mortes ou o desenvolvimento de insuficiên-
cia cardíaca. Após acompanhamento médio de 37,4
meses, o grupo que recebeu enalapril apresentou
redução de 29% no objetivo composto (morte e
insuficiência cardíaca). Em conclusão, em assin-
tomáticos com disfunção sistólica ventricular, o
inibidor da enzima conversora da angiotensina
(enalapril) reduziu significantemente a incidência
de insuficiência cardíaca. Houve também tendên-
cia a menor número de mortes nesse grupo.6
Como demonstrado até agora, a importância
do exame cardiológico preventivo periódico é
enorme. Além das razões mencionadas, a doença
cardíaca pode ter como primeira apresentação
morte súbita ou infarto agudo do miocárdio, even-
tos que podem ser acompanhados de grande mor-
bidade. A detecção de indivíduos suscetíveis de
serem vítimas desses eventos e a atuação enérgica
sobre os fatores de risco podem atenuar o número
de casos.
A doença isquêmica do coração é isoladamen-
te a maior causa de morte de homens e mulheres
nos Estados Unidos: 50% dos homens e 64% das
mulheres vítimas de morte súbita não apresenta-
vam sintomas prévios da doença. Entre 70% e 89%
das mortes cardíacas súbitas ocorrem em homens
e a incidência anual é três a quatro vezes mais alta
em homens que em mulheres.7
O “check-up” cardiológico é composto do exa-
me clínico, da investigação dos fatores de risco,
da solicitação de exames complementares basea-
dos nos dados encontrados nos dois primeiros, e

na recomendação de intervenções preventivas.
EXAME CLÍNICO
O exame clínico é composto de história clíni-
ca e exame físico.
História clínica
A história clínica tem sido subestimada e sua
realização muitas vezes é delegada, pelo cardio-
logista, a um assistente, a uma técnica em enfer-
magem ou a um questionário previamente prepa-
rado e aplicado igualmente a todos os pacientes.
Essa prática é desaconselhada, pois a anamnese
diligente e interessada representa um elo impor-
tante na relação médico-paciente, que deve ser
amigável e impregnada de confiança bilateral.
Estão bastante difundidas no universo da prá-
tica médica as diretrizes brasileiras e internacio-
nais, os consensos e as forças-tarefa, que padroni-
zam o atendimento médico e preconizam a apli-
cação prática da medicina baseada em evidências.
Estudantes, estagiários, residentes, pós-gradu-
andos e médicos fazem uso de recursos de infor-
mática que lhes permitem acesso instantâneo a bi-
blioteca médica atualizada.
As diretrizes têm como preocupação principal
o tratamento, usando, via de regra, alguns resulta-
dos de exames para orientar as diversas opções
terapêuticas. Assim, por exemplo, na síndrome
coronariana aguda, o resultado eletrocardiográfi-
co norteia as diferentes opções terapêuticas.
O atendimento ambulatorial de especialidade
no sistema público é precário, de tal maneira que
os pacientes cardiopatas são atendidos com fre-
qüência nos serviços de emergência. Os socorris-
tas, pela necessidade de decisões imediatas, são
objetivos no atendimento, fazendo anamnese cur-
ta e dirigida e um exame físico rápido. Essa con-
juntura assistencial faz com que o exame clínico
seja desvalorizado. A subutilização costumeira da
história clínica faz com que o médico comece a
perder a técnica para sua realização.
Cada médico, em geral, desenvolve sua pró-
pria técnica de anamnese, permitindo aos pacien-
tes a exposição espontânea de seus problemas,
para, a seguir, com perguntas pertinentes, apro-
fundar as características de suas queixas. As quei-
xas mais comuns na anamnese cardiológica são
dor torácica, dispnéia, síncope, edema, palpitação,
tosse, cianose e dor abdominal.
A dor torácica é o sintoma mais importante da
cardiopatia isquêmica. A dor anginosa possui ca-
racterísticas bem definidas, que, quando investi-
gadas cuidadosamente, permitem o diagnóstico.
Localiza-se na região precordial ou retroesternal
e é desencadeada por esforço físico ou estresse
HERRMANN JLV
emocional. Apresenta caráter de aperto ou quei- e col.
mação e dura em geral de 2 a 5 minutos, mas pode “Check-up”
ter a duração de segundos ou estender-se por até
15 a 20 minutos. Pode ter outras localizações, além
cardiológico:
de apresentar irradiação e melhora com o repouso avaliação clínica
ou com o uso de nitratos sublinguais. Outras afec- e fatores de risco
ções cardíacas e extracardíacas podem produzir
dor torácica, porém as características em geral são
diferentes.
A dispnéia é definida como a percepção de des-
conforto ou dificuldade para respirar. É um dos
principais sintomas das doenças cardíacas e pul-
monares. Quando ocasionada por cardiopatia, re-
sulta de congestão pulmonar secundária ao aumen-
to da pressão de enchimento ventricular ou do átrio
esquerdo. Em alguns portadores de insuficiência
coronariana, principalmente idosos e diabéticos,
o episódio de isquemia miocárdica se exterioriza
clinicamente por dispnéia sem dor precordial
(equivalente isquêmico).
A síncope, definida como perda de consciên-
cia, resulta, com freqüência, da redução abrupta
da perfusão cerebral. Pode decorrer de bloqueio
atrioventricular (Stokes-Adams), de taquicardia
ventricular e de obstrução da via de saída do ven-
trículo esquerdo (estenose aórtica ou cardiomio-
patia hipertrófica). A anamnese é muito importante
para diagnosticar a causa da síncope, inclusive para
excluir episódio convulsivo.
Os outros achados são menos comuns, porém
devem ser interrogados.
O interrogatório complementar, parte impor-
tante da história clínica no “check-up” cardioló-
gico, compreende os seguintes itens:
– Hábitos e antecedentes epidemiológicos: local
de nascimento – se é zona rural ou urbana; tipo
de moradia – se pode haver epidemiologia po-
sitiva para doença de Chagas; tabagismo – não-
fumante, ex-fumante ou fumante (em caso po-
sitivo, número de cigarros e há quanto tempo
faz uso da droga); uso de drogas mais pesadas
– como, por exemplo, cocaína; hábito alcoóli-
co – com informação sobre quantidade e tipo
ingeridos, diariamente ou semanalmente.
– Antecedentes pessoais: é parte importante da
anamnese, particularmente doenças pregressas
que podem ter relação com eventuais afecções
cardíacas futuras.
– Fatores de risco de aterosclerose: questionar
sobre a presença de diabetes e hipertensão ar-
terial, sobre a realização de exames periódi-
cos, e sobre os valores da pressão arterial – se
já fez uso de hipotensores. Questionar também:
conhecimento dos valores dos lípides plasmá-
ticos, inatividade física, atividade profissional,
nível de estresse compatível com o desempe-
129
nho da atividade profissional, e presença de RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HERRMANN JLV
e col. obesidade e de síndrome metabólica.
“Check-up” – História familiar: interrogar sobre manifestações
de cardiopatias em familiares – existência de
cardiológico: cardiopatias congênitas em familiares (é co-
avaliação clínica nhecida a incidência familiar da comunicação
e fatores de risco interatrial). Sabe-se que a complicação mais
temível da cardiomiopatia hipertrófica é a
morte súbita. Dois fatores são considerados de
risco para esse evento: aparecimento da doen-
ça na juventude e antecedente de morte súbita
em parente jovem de primeiro grau. As infor-
mações sobre antecedentes familiares e seus
fatores de risco devem ser habitualmente mais
detalhadas: valores do colesterol plasmático,
existência de diabetes, hipertensão arterial e
outras manifestações ateroscleróticas nos pa-
rentes, e existência de outros casos de cardio-
patia isquêmica na família. São mais impor-
tantes as doenças que acometem os parentes
de primeiro grau, principalmente homens com
menos de 55 anos de idade e mulheres com
menos de 65 anos.
Exame físico
Deve ser dividido em exame geral, exame car-
diovascular e pesquisa de outras manifestações de
doença aterosclerótica.
O exame geral é feito como em todo paciente,
com análise de cabeça-pescoço, tórax e abdômen.
Devem ser preocupação de todo cardiologista o
peso e a altura do paciente, para estimativa do ín-
dice de massa corporal e da medida da cintura ab-
dominal.
O exame cardiovascular inicia-se com a deter-
minação da pressão e do pulso. A seguir, deve ser
realizado exame do sistema cardiovascular, com
palpação do icto, pesquisa de frêmitos e ausculta
cardíaca, para detecção de sopros, arritmias e pre-
sença de 3a e 4a bulhas, estalidos de abertura de
valvas ou estalido mesossistólico característico de
prolapso da valva mitral.
O exame de outras manifestações de ateros-
clerose deve ser uma preocupação do “check-up”
cardiológico, compreendendo: características do
pulso arterial, endurecimento das artérias, presença
de xantelasma e xantomas, sopro carotídeo, pul-
sos palpáveis nas artérias dos membros inferiores
e palpação da aorta abdominal para diagnóstico
de aneurisma da aorta abdominal.
FATORES DE RISCO
Em relato sobre o estudo de Framingham, Kan-
nel e colaboradores usaram pela primeira vez o
130 termo “fator de risco” associado ao aparecimento
da cardiopatia isquêmica.8
RSCESP O termo fator de risco geralmente aplica-se a
JUL/AGO/SET 2006
um parâmetro que pode prever um evento cardio-
vascular futuro. O importante a respeito de um
fator de risco é sua capacidade preditiva, a facili-
dade de obtê-lo e o custo para sua obtenção.
Os fatores de risco para doença coronária são
classificados em tratáveis e não-tratáveis. Os tra-
táveis compreendem: tabagismo, hipertensão ar-
terial sistêmica, LDL-colesterol alto, HDL-coles-
terol baixo, e diabetes melito. Os não-tratáveis
compreendem: sexo masculino, sexo feminino
após a menopausa, história familiar de doença ate-
rosclerótica prematura em parentes de primeiro
grau (homem < 55 anos; mulher < 65 anos), e ida-
de (homem > 45 anos; mulher > 55 anos).
A estimativa do risco cardiovascular em paci-
entes sem cardiopatia conhecida é ferramenta im-
portante na avaliação de pacientes assintomáticos,
definindo estratégia para abordagem diagnóstica
nessa população e possível implementação de
medidas terapêuticas e mudança de estilo de vida.
Sabe-se que 90% dos pacientes com doença ate-
rosclerótica apresentam pelo menos um fator de
risco para essa condição, e a associação de um ou
mais fatores tem efeito aditivo. Por outro lado, a
presença de doença aterosclerótica é muito me-
nos freqüente em pacientes sem fatores de risco.9
O escore de risco de Framingham (Tab. 2) é
um dos mais antigos e mais utilizados na prática
médica. Incorpora variáveis como idade, sexo, ní-
veis de colesterol, pressão arterial, tabagismo e
presença de diabetes no cálculo estimado do risco
de desenvolvimento de doença coronária ateros-
clerótica em 10 anos. Uma revisão desse escore
pelo “National Cholesterol Education Program
Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treat-
ment of High Blood Cholesterol in Adults” reco-
mendou a retirada do diabetes do escore e elevou
sua condição a equivalente de doença coronária.
Com base na presença desses fatores, os indi-
víduos são classificados em:
a) baixo risco (< 10% de incidência de doença
coronária em 10 anos);
b) risco intermediário (10% a 20% de incidên-
cia de doença coronária em 10 anos);
c) risco elevado (> 20% de incidência de do-
ença coronária em 10 anos).
Outros escores de risco existem e foram de-
senvolvidos com o propósito de melhorar sua acu-
rácia e, especialmente, para ser aplicados em de-
terminadas populações.
A despeito de suas limitações, sabe-se que a
implementação de medidas agressivas para con-
trole dos fatores de risco tem importante impacto
prognóstico.
Tabagismo
Vários são os estudos que relacionam o taba-

gismo ao aumento da incidência de doença vascu-
lar aterosclerótica, nos quais observa-se risco re-
lativo de morte por doença coronária de 1,7.10
Muitas são as evidências de que o abandono do
hábito de fumar tem efeito contrário, diminuindo
o risco pela metade após um ano, e caindo a ní-
veis próximos aos dos não-fumantes após vários
anos sem fumar.11, 12 Por tudo isso os tabagistas
deveriam ser incentivados a abandonar esse vício.
Hipertensão arterial sistêmica
É importante fator de risco para doença coro-
nária, para doença cerebrovascular e para insufi-
ciência cardíaca. A hipertensão tanto sistólica
como diastólica contribui para esse aumento de
incidência. Vários são os estudos que demonstram
o benefício da redução da pressão arterial na di-
minuição de eventos cerebrovasculares e na inci-
dência de insuficiência cardíaca.13 O benefício com
relação à diminuição de eventos coronários não é
tão claro.14
Segundo as recomendações do “Seventh Re-
port of the Joint National Committee on Preventi-
on, Detection, Evaluation, and Treatment of High
Blood Pressure” (JNC 7), a terapêutica da hiper-
tensão arterial deve levar em conta os níveis pres-
sóricos e a presença de outros fatores de risco.
Mesmo pacientes com hipertensão arterial leve e
sem outros fatores de risco se beneficiam da nor-
malização da pressão arterial.14
A introdução do tratamento farmacológi-
co deve ser uma continuidade das medidas
não-farmacológicas de controle da hiperten-
são arterial.
Perda de peso e estímulo à atividade física re-
gular devem ser as recomendações iniciais na abor-
dagem de todo paciente hipertenso.
Pacientes considerados portadores de pressão
normal a elevada com diabetes melito ou presen-
ça de lesão em órgão-alvo devem ser considera-
dos para tratamento farmacológico, dando-se pre-
ferência aos inibidores da enzima de conversão da
angiotensina ou aos bloqueadores dos receptores
da angiotensina II.
Dislipidemia
Vários são os estudos que demonstram que a
redução dos níveis de colesterol é benéfica na pre-
venção primária da doença aterosclerótica. O es-
tudo WOSCOPS demonstrou diminuição de even-
tos cardiovasculares em homens de meia-idade
tratados com estatinas e que apresentavam LDL-
colesterol médio de 155 mg/dl.4 Vários outros es-
tudos demonstraram o mesmo achado, como o
AFCAPS/TexCAPS e o “Anglo-Scandinavian Car-
diac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm” (AS-
COT-LLA).15, 16
HERRMANN JLV
Inatividade física e col.
Estudos observacionais demonstram relação “Check-up”
inversa entre nível de atividade física e risco de
doença coronária, e ainda parece haver um gradi-
cardiológico:
ente no qual quanto maior o nível de atividade fí- avaliação clínica
sica menor esse risco. No que tange à prevenção e fatores de risco
primária, deve-se recomendar um mínimo de 20
minutos de atividade física, como caminhar, de
quatro a seis vezes por semana. A realização de
uma prova isquêmica, como o teste ergométrico,
deve ser recomendada para todos os sedentários
que planejam se engajar em uma atividade física
mais vigorosa.17
Obesidade
Está associada a vários dos fatores relaciona-
dos à doença cardiovascular, como hipercoleste-
rolemia, resistência à insulina, baixos níveis de
HDL-colesterol e hipertrigliceridemia, entre ou-
tros. Segundo o estudo de Framingham, existe as-
sociação positiva entre peso ponderal e presença
de coronariopatia, assim como sua distribuição,
estando os pacientes com obesidade predominan-
temente abdominal com o maior risco.18, 19
A presença de obesidade também eleva o risco
de insuficiência cardíaca e de acidente vascular ce-
rebral. Todos os indivíduos obesos devem ser escla-
recidos quanto aos benefícios da redução de peso.
Diabetes melito
É importante fator de risco para o desenvolvi-
mento de coronariopatia e doença oclusiva cere-
brovascular. No entanto, se o controle glicêmico
rigoroso parece ser importante na diminuição das
microangiopatias, o mesmo não parece ser tão
óbvio com relação às macroangiopatias, como
angina instável, infarto do miocárdio e acidente
vascular cerebral.
Por outro lado, o controle de outros fatores de
risco, como hipertensão arterial, dislipidemia e ta-
bagismo, a perda de peso e o consumo diário de
baixas doses de ácido acetilsalicílico em pacien-
tes diabéticos parecem ter grande influência so-
bre a redução da mortalidade cardiovascular.20, 21
SÍNDROME METABÓLICA
Reaven, em 1988, introduziu o conceito de sín-
drome X, que atualmente passou a ser chamada
de síndrome metabólica.
A síndrome metabólica, cuja prevalência é es-
timada em 20% a 25% da população geral, au-
menta com o avançar da idade, chegando a 42%
em indivíduos com mais de 60 anos de idade.22
A gordura visceral é avaliada pela medida da
circunferência da cintura, e é o método mais usa-
131
do na literatura para avaliar adiposidade visceral. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HERRMANN JLV
e col. Tabela 2. Escore de risco de Framingham.
“Check-up”
cardiológico: Idade H M
avaliação clínica
20-34 -9 -7
e fatores de risco
35-39 -4 -3
40-44 0 0
45-49 3 3
50-54 6 6
55-59 8 8
60-64 10 10
65-69 11 12
70-74 12 14
75-79 13 16

Idade
Colesterol 20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
total (mg/dl) H M H M H M H M H M

< 160 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
160-199 4 4 3 3 2 3 1 1 0 1
200-239 7 8 5 6 3 6 1 2 0 1
240-279 9 11 6 8 4 8 2 3 1 2
> 280 11 13 8 10 5 10 3 4 1 2

Idade
20-39 40-49 50-59 60-69 70-79
Cigarros H M H M H M H M H M

Não 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
Sim 8 9 5 7 3 4 1 2 1 1

HDL-colesterol
(mg/dl) H M

> 60 -1 -1
50-59 0 0
40-49 1 1
< 40 2 2
H = homens; M = mulheres.
continua na página seguinte

Valores acima de 88 cm para mulheres e de 102
cm para homens estão associados à presença de
risco cardiovascular muito aumentado.23 Esses
valores integram os critérios do “National Cho-
lesterol Education Program” (NCEP-ATPIII).
Diversos fatores agrupados sob o denomina-
dor comum de resistência à insulina são compo-
nentes dessa síndrome: obesidade visceral, into-
132 lerância à glicose, hipertensão arterial sistêmica,
hipertrigliceridemia, e níveis baixos de HDL.
parte dos critérios utilizados para o diagnóstico
de síndrome metabólica, analisando mais profun-
damente as alterações lipídicas nos estados de re-
sistência à insulina observa-se aumento do núme-
ro de partículas pequenas e densas dessa lipopro-
teína, reconhecidamente mais aterogênicas que as
partículas maiores.24
ASPIRINA

RSCESP Embora o valor do LDL-colesterol não faça Vários são os estudos que demonstram o be-
JUL/AGO/SET 2006
 HERRMANN JLV
Tabela 2. Escore de risco de Framingham (continuação). e col.
“Check-up”
Pressão arterial Não-tratada Tratada cardiológico:
sistólica (mmHg) H M H M avaliação clínica
e fatores de risco
< 120 0 0 0 0
120-129 0 1 1 3
130-139 1 2 2 4
140-159 1 3 2 5
> 160 2 4 3 6

Total Risco absoluto – 10 anos (%)

de pontos H M

<0 <1
0 1
1 1
2 1
3 1
4 1
5 2
6 2
7 3
8 4 <1
9 5 1
10 6 1
11 8 1
12 10 1
13 12 2
14 16 2
15 20 3
16 25 4
17 > 30 5
18 6
19 8
20 11
21 14
22 17
23 22
24 27
> 25 > 30

H = homens; M = mulheres.

nefício da aspirina na prevenção de eventos vas-
culares coronários. A redução de eventos vascula-
res cerebrais é menos consistente e o efeito prote-
tor parece ser mais claro em homens que em mu-
lheres. Outro ponto a ser levado em conta é que o
benefício deve superar as possíveis complicações,
como o risco de sangramento.
Por esse motivo, devem ser identificados indi-
víduos com risco suficiente para que se justifique
seu emprego. Em geral, as principais sociedades
médicas recomendam que a aspirina seja prescri-
ta para indivíduos que apresentem risco de evento
cardiovascular superior a 10% em 10 anos.25, 26 A
dose recomendada varia entre 75 mg e 160 mg
por dia.
TESTES NÃO-INVASIVOS PARA
AVALIAÇÃO DE ISQUEMIA SILENCIOSA
Eletrocardiografia de esforço
Poucos são os dados a respeito desse exame
133
em pacientes assintomáticos. Apenas a positivi- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HERRMANN JLV
e col. dade desse teste com carga baixa teria valor prog-
“Check-up” nóstico relevante, eventualidade bastante rara nessa
população. Sua realização nesse subgrupo parece
cardiológico: só ser justificável na presença de pelo menos um
avaliação clínica fator de risco para coronariopatia.27, 28
e fatores de risco
Ecocardiografia com estresse (farmacológico
ou esforço)
Baseia-se na premissa de que a isquemia mio-
cárdica induz alteração da contratilidade miocár-
dica. Não existem dados que justifiquem seu em-
prego em indivíduos assintomáticos de risco bai-
xo ou de risco intermediário. Pode ter algum va-
lor em pacientes do sexo feminino e idosos (> 75
anos) com risco intermediário.29
Cintilografia miocárdica de perfusão
(farmacológico ou esforço)
Seu emprego parece não ser justificado em pa-
cientes de baixo risco. Da mesma forma que a eco-
cardiografia com estresse, pode ter alguma utili-
dade em mulheres na menopausa e idosos (> 75
anos) de risco intermediário.30
Monitorização ambulatorial da
eletrocardiografia
É recomendação classe III (não deve ser indi-
cada) para pacientes assintomáticos na tentativa
de estimar o risco de eventos maiores, como in-
farto agudo do miocárdio ou morte súbita, por não
fornecer informação prognóstica.31
Tomografia por emissão de pósitrons
Além de procedimento diagnóstico de alto cus-
to, não oferece vantagem sobre outros testes mais
simples, como eletrocardiografia de esforço.32
Avaliação do escore de cálcio
A presença de calcificação coronária é exce-
lente marcador da presença de processo ateroscle-
rótico e pode ser detectada com precisão pela to-
mografia helicoidal. No entanto, não existem da-
dos de longo prazo determinando a utilidade de
sua detecção e o desenvolvimento de eventos co-
ronários. A presença de baixo escore de cálcio está
ligada a baixa probabilidade de eventos coronári-
os.
Proteína C-reativa ultra-sensível
Marcador sanguíneo com alta sensibilidade na
detecção de processos inflamatórios, em especial
a inflamação vascular. Pode ter valor na detecção
de eventos coronários futuros.
134 CONSIDERAÇÕES FINAIS
RSCESP Com base no exame clínico e nos fatores de
JUL/AGO/SET 2006
risco, são recomendados os exames complemen-
tares necessários.
Quando há suspeita de cardiopatia solicita-se
o exame apropriado. A eletrocardiografia faz par-
te da avaliação cardiológica inicial.
Caso haja suspeita de valvopatia, insuficiên-
cia cardíaca ou cardiomiopatia, a ecocardiografia
é o exame que mais pode auxiliar o cardiologista.
Quando a queixa é de arritmia, o Holter de 24
horas auxilia no diagnóstico do tipo de arritmia.
Finalmente, quando há suspeita de cardiopatia
isquêmica, a ergometria e os testes não-invasivos
de imagem são os recomendados.
A maior parte dos pacientes submetidos a “check-
up” cardiológico não apresenta evidências de doen-
ça cardíaca estrutural. É para esse grupo que a
conduta é mais controversa.
Em pacientes assintomáticos de baixo risco
para doença coronariana (< 10% de doença co-
ronária em 10 anos), o teste ergométrico positi-
vo tem grande possibilidade de ser um falso
positivo, levando a condutas inadequadas, como
menor investigação e exposição do paciente a
exames invasivos, que se acompanham da pos-
sibilidade de complicações, podendo acarretar
estigma psicológico e conduzir a tratamentos
desnecessários.
No extremo oposto, a rigidez na indicação de
exames pode não detectar o portador de obstrução
grave, cuja primeira manifestação pode ser a mor-
te súbita.
Os diabéticos constituem um grupo particular-
mente importante. Considerando a elevada inci-
dência de doença cardiovascular como causa de
óbito (75%) e a freqüência e a importância da is-
quemia silenciosa nos diabéticos, a investigação
de assintomáticos é desafiadora.
O estudo “Detecção de Isquemia em Pacientes
Diabéticos Assintomáticos” (DIAD) relatou ima-
gens de perfusão miocárdica alteradas em 16% dos
pacientes, porém apenas 1% apresentavam defei-
to grande.33
Outros estudos não apresentaram dados tão be-
nignos em assintomáticos. A síndrome metabóli-
ca é outra condição que parece acarretar grande
risco cardiovascular.
A abordagem dos assintomáticos nessas duas
situações ainda não é satisfatória e constitui moti-
vo de grande controvérsia.
A utilização de exames não-invasivos que de-
tectam isquemia miocárdica deve ser mais liberal
nessas duas situações. O resultado do teste isquê-
mico indicativo de mau prognóstico deve ser acom-
panhado da cinecoronariografia.
No “check-up” cardiológico, a arte médica con-
siste no encontro do equilíbrio que traga seguran-
ça ao paciente e tranqüilidade ao médico.
 HERRMANN JLV
e col.
HEART CHECK-UP: CLINICAL EXAMINATION “Check-up”
AND RISK FACTORS cardiológico:
avaliação clínica
e fatores de risco

JOÃO LOURENÇO VILLARI HERRMANN

JOSÉ AUGUSTO MARCONDES DE SOUZA

The increasing importance of heart diseases as a major factor for morbidity and mortality is
well known. The onset of the disease may be devastating. The knowledge of the risk
factors presented by some patients is the basis for prophylaxis of heart diseases. Clinical
examination is essential to heart check-up and together with risk factors for coronary
atherosclerosis analysis, suggest suitable additional examination. Through clinical
examination and presented risk factors, we’ve used the Framingham risk model and for
those patients more vulnerable, strong measures on the risk factors and medication
when necessary.

Key words: heart disease, clinical examination, risk factors, event prediction.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:127-37)

RSCESP (72594)-1606

REFERÊNCIAS
1. Murray CJL, Lopes AD. The Global Burden of
Disease. Cambridge, M.A.: Harvard School of
Public Health; 1996.
2. Laurenti Rui. Mortalidade por doenças cardio-
vasculares no Brasil. Tratado de Cardiologia –
SOCESP. São Paulo: Manole; 2005.
3. Martins MA. Check-up do check-up. Rev. As-
soc. Méd. Bras. 2005;51(3):121-32.
4. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, Isles CG, Lori-
mer AR, McFarlane PW, et al. Prevention of
coronary disease with prasvatatin in men with
hypercholesterolemia – West of Scotland Co-
ronary Prevention Study Group. N Engl J Med.
1995;333(20):1301-7.
5. Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary
prevention of acute coronary events with lo-
vastatin in men and women with average cho-
lesterol levels: results of AFCAPS/TEXCAPS
Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Pre-
vention Study. JAMA. 1998;279:1615.
6. The SOLVD Investigators. Effect of enalapril
on mortality and the development of heart fai-
lure in asymptomatic patients with reduced left
ventricular ejection fractions. N Engl J Med.
1992;327:685-91.
7. Heart Disease and Stroke Statistics. 2006. Up-
date A.N.A.
8. Kannel WB, Dawber TR, Kagan A, et al. Fac-
tors of risk in the development of coronary
heart disease – six years follow-up experien-
ce: The Framingham Study. Ann Intern Med.
1961;55:33-50.
9. Stamler J, Stamler R, Neaton JD, Wentworth
D, Daviglus ML, Garside D, et al. Low risk-
factor profile and long-term cardiovascular and
noncardiovascular mortality and life expectan-
cy: findings for 5 large cohorts of young adults
and middle-aged men and women. JAMA.
1999;282(21):2012-8.
10. US Department of Health and Human Servi-
ces. The health benefits of smoking cessation:
a report of Surgeon General. Rockville, Ma-
ryland, US Department of Health and Human
Services, 1990. DHHS Publication 90-8416.
11. Kawachi I, Colditz GA, Stampfer MJ, Willett
WC, Manson JE, Rosner B, et al. Smoking ces-
sation and decreased risk of stroke in women.
JAMA. 1993;269(2):232-6.
12. Wannamethee SG, Shaper AG, Whincup PH,
135
Walker M. Smoking cessation and the risk of RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HERRMANN JLV
e col. stroke in middle-aged men. JAMA. 1995;274
“Check-up” (2):155-60.
13. Hebert PR, Moser M, Mayer J, Glynn RJ, Hen-
cardiológico:
nekens CH. Recent evidence on drug therapy
avaliação clínica of mild to moderate hypertension and decrea-
e fatores de risco sed risk of coronary heart disease. Arch Intern
Med. 1993;153(5):578-81.
14. Collins R, Peto R, MacMahon S, Herbert P,
Fiebach NH, Eberlein KA, et al. Blood pres-
sure, stroke, and coronary heart disease. Part 2
– Short-term reductions in blood pressure:
overview of randomised drug trials in their
epidemiological context. Lancet. 1990;335
(8693):827-38.
15. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Withiney E,
Shapiro DR, Beere PA, et al. Primary preven-
tion of acute coronary events with lovastatin
in men and women with average cholesterol
levels: results of AFCAPS/TexCAPS – Air
Force/Texas Coronary Atherosclerosis Preven-
tion Study. JAMA. 1998;279(20):1615-22.
16. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H,
Beevers G, Caulfield M, et al. Prevention of
coronary and stroke events with atorvastatin
in hypertensive patients who have average
or lower-than-average cholesterol concentra-
tions, in the Anglo-Scandinavian Cardiac
Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (AS-
COT-LLA): a multicentre randomised con-
trolled trial. Lancet. 2003;361(9364):1149-
58.
17. Williams PT. Relationship of distance run per
week to coronary heart disease risk factors in
8,283 male runners. The National Runners’
Health Study. Arch Intern Med. 1997;157(2):
191-8.
18. Hubert HB, Feinleib M, McNamara PM, Cas-
telli WP. Obesity as an independent risk factor
for cardiovascular disease: a 26 year follow-
up of participants in the Framingham Heart
Study. Circulation. 1983;67(5):968-77.
19. McGill HC Jr, McMahan CA, Herderick EE,
Zieske AW, Malcom GT, Tracy RE, et al. Obe-
sity accelerates the progression of coronary
atherosclerosis in young men. Circulation.
2002;105(23):2712-8.
20. Yudkin JS. How can we best prolong life? Be-
nefits of coronary risk factor reduction in non-
diabetic and diabetic subjects. Br Med J.
1993;306(6888):1313-8.
21. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Par-
ving HH, Pedersen O. Multifactorial interven-
136 tion and cardiovascular disease in patients with
type 2 diabetes. N Engl J Med. 2003;348(5):
RSCESP 383-93.
JUL/AGO/SET 2006
22. Ford ES, Giles WH, Dietz WH. Prevalence of
the metabolic syndrome among US adults: fin-
dings from the Third National Health and Nu-
trition Examination Survey. JAMA.
2002;287:356-9.
23. Ribeiro Filho F, Mariosa L, Ferreira S, Zane-
lla MT. Gordura visceral e síndrome metabó-
lica: mais que uma simples associação. Arq
Bras Endocrinol Metab. 2006;50/2:230-8.
24. Pierre AC, Ruel IL, Cantin B, Dagenais GR,
Bernard MP, Depres JP, et al. Comparison of
various electrophoretic characteristics of LDL
particles and their relationship to the risk of
ischemic heart disease. Circulation. 2001;
104:2295-9.
25. Pearson TA, Blair SN, Daniels SR, et al. AHA
Guidelines for Primary Prevention of Cardio-
vascular Disease and Stroke: 2002 Update:
Consensus panel Guide to Comprehensive Risk
Reduction for Adult Patients Without Corona-
ry or Other Atherosclerotic Vascular Diseases.
American Heart Association Science Advisory
and Coordinating Committee. Circulation.
2002;106:388.
26. US Preventive Services Task Force. Guide to
clinical preventive services, 3rd ed., 2000-2002.
www.ahrq.gov/clinic/prevnew.htm
27. Smith Jr SC, Greenland P, Grundy SM. Pre-
vention Conference V: Beyond secondary pre-
vention – Identifying the high-risk patient for
Primary Prevention Executive Summary. Cir-
culation. 2000;101:111-6.
28. Bruce RA, DeRouen TA, Hossack KF. Value
of maximal exercise tests in risk assessment
of primary coronary heart disease events in
healthy men: five years’ experience of the Se-
attle Heart Aatch Study. Am J Cardiol.
1980;46:371-8.
29. Sawada SG, Ryan T, Conley MJ, Corya BS,
Feigenbaum H, Armstrong WF. Prognostic
value of a normal exercise echocardiogram. Am
Heart J. 1990;120:49-55.
30. Schwartz RS, Jackson WG, Celio PV, Richar-
dson LA, Hickman JR Jr. Accuracy of exerci-
se 201–TI myocardial scintigraphy in asymp-
tomatic young men. Circulation. 1993;87:165-
72.
31. Fisch C, DeSanctis RW, Dodge HT, Reeves
TJ, Weinberg SL. Guidelines for ambulatory
electrocardiography: a report of the Ameri-
can College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Assessment of Di-
agnostic and Therapeutic Cardiovascular
Procedures (Subcommittee on Ambulatory
Electrocardiography). J Am Coll Cardiol.
 HERRMANN JLV
1989;13:249-58. factor modification. JAMA. 1995;274:894-901. e col.
32. Gould KL, Ornish D, Scherwitz L, Brown S, 33. Wackers FJT, Young LH, Inzucchi SE, et al. “Check-up”
Edens RP, Hess MJ, et al. Changes in myocar- Detection of silent myocardial ischemia in
cardiológico:
dial perfusion abnormalities by positron emis- asymptomatic diabetic subjects: The Diad Stu-
sion tomography after long-term, intense risk dy. Diab Care. 2004;27:1954-61.
avaliação clínica
e fatores de risco

137
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols.
Eletrocardiografia e
ELETROCARDIOGRAFIA E TESTE ERGOMÉTRICO
teste ergométrico NO “CHECK-UP” CARDIOLÓGICO
no “check-up”
cardiológico

LUIZ EDUARDO MASTROCOLLA

JOÃO MANOEL ROSSI
SUSIMEIRE BUGLIA

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera – CEP 04012-180 – São Paulo – SP

Não existe estudo epidemiológico, até o momento, avaliando diretamente quando a

eletrocardiografia deveria ser usada como ferramenta de triagem para doenças
cardiovasculares em grandes populações. Em jovens atletas e pacientes de alto risco ou com
suspeita de cardiopatia, porém, a eletrocardiografia deve ser parte integrante da avaliação
inicial. O teste ergométrico em pacientes assintomáticos não encontra aceitação consensual
e tem relação custo-efetividade questionável. No entanto, diretrizes destacam o sugestivo
valor da ergometria em pacientes diabéticos que planejam se exercitar, em pacientes com
múltiplos fatores de risco que necessitam orientação médica para a prevenção secundária,
em homens com mais de 45 anos de idade e em mulheres com idade superior a 55 anos que
pretendem iniciar programa de atividades físicas intensas, e naqueles envolvidos em
ocupações de alto risco e que envolvam a coletividade ou com elevado risco para doença
arterial coronária em decorrência de co-morbidades como insuficiência renal crônica e
doença vascular periférica. Adicionalmente ao conhecimento das limitações da análise do
infradesnível do segmento ST à população assintomática, variáveis não-eletrocardiográficas
aplicadas nessa população têm sido incorporadas e comprobatórias na valorização
prognóstica dos testes de esforço, como: a) capacidade funcional; b) incapacidade de a
freqüência cardíaca elevar-se normalmente durante o exercício ou incompetência
cronotrópica; c) retorno ou recuperação lenta da freqüência cardíaca após a interrupção do
esforço; e d) arritmia ventricular na fase de recuperação do teste ergométrico. Com o
objetivo de detecção e tratamento da aterosclerose subclínica, recentemente tem-se levado
em consideração a avaliação de pacientes assintomáticos com métodos de imagem e a
inclusão do teste ergométrico como parte desse processo de triagem nos homens de 45 a 75
anos e nas mulheres de 55 a 75 anos.

Palavras-chave: eletrocardiografia, teste ergométrico, assintomáticos, triagem.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:138-53)

RSCESP (72594)-1607

INTRODUÇÃO mes de rotina, antes de procedimentos cirúrgicos

138 Tem sido considerada normal a prática comum
e em admissões hospitalares de pacientes sem evi-
dências de doença cardíaca e sem fatores de risco
RSCESP de incluir a eletrocardiografia como parte de exa- maiores. Esses exames podem ser importantes na
JUL/AGO/SET 2006

detecção de anormalidades desconhecidas, apre-
sentando valor para eventos cardiovasculares fu-
turos, prestando-se também à análise evolutiva
quando traçados anteriores são disponíveis1. Não
há evidências científicas comprobatórias de tal
prática, e a sensibilidade da eletrocardiografia clás-
sica de 12 derivações para identificar doentes com
afecções específicas que desencadearão eventos
ou que sofrerão modificações diagnósticas e tera-
pêuticas é habitualmente limitada e não poderia
reforçar a aplicação universal do método como
triagem2-4. Em diretriz recente publicada5 objeti-
vando a avaliação de atletas jovens, destaca-se a
necessidade da pré-participação médica na libe-
ração para atividades esportivas competitivas, ten-
do como base: a) eficácia comprovada da triagem
sistemática pela eletrocardiografia de 12 deriva-
ções (associada à história e ao exame físico) para
identificar hipertrofia ventricular e cardiomiopa-
tia, principais causas de morte súbita relacionada
ao esporte; e b) potencial de triagem na detecção
de outras doenças cardiovasculares letais associa-
das a anormalidades do eletrocardiograma.
Da mesma forma, a realização da eletrocardi-
ografia na rotina pré-operatória de cirurgias de pe-
queno porte é questionável, considerando-se o
menor poder de estratificação de risco e a peque-
na chance de adequações decorrentes nos proce-
dimentos pré, intra e pós-operatórios. Nessas si-
tuações, a indicação torna-se vinculada mais ao
julgamento clínico que baseada em diretrizes mé-
dicas ou protocolos estabelecidos. Por outro lado,
quando na presença de doença cardíaca conheci-
da, há indicação formal para seu emprego como
parte do exame clínico inicial, após terapêutica que
produza modificações eletrocardiográficas que
estejam relacionadas aos efeitos do tratamento, à
progressão da doença ou a efeitos adversos. Adi-
cionalmente, é apropriada no seguimento de mo-
dificações dos sinais ou sintomas ou, ainda, dian-
te de achados laboratoriais pertinentes, por vezes
mesmo sem alterações clínicas. Em pacientes con-
siderados de alto risco ou com suspeita de cardio-
patia, a eletrocardiografia encontra também apli-
cação consensual, sendo integrante da avaliação
inicial6. Nesse contexto, incluem-se, além dos por-
tadores de fatores de risco como tabagismo, dia-
betes, doença vascular periférica, hipertensão ar-
terial, história familiar de doença cardíaca (sín-
drome do QT longo, pré-excitação, etc.) ou de
morte súbita prematura de causa desconhecida, os
pacientes em uso de medicações cardíacas espe-
cíficas, durante “follow-up” de eventos clínicos
ou em intervalos prolongados (habitualmente
iguais ou superiores a um ano), e diante de estabi-
lidade clínica como pré-operatório de intervenções
maiores, etc.
MASTROCOLLA LE
Ressalta-se, finalmente, a ampla variedade de e cols.
situações para a aplicação da eletrocardiografia,
Eletrocardiografia e
considerando-se sua simplicidade de realização e
baixo custo, embora sempre deva ser dependente teste ergométrico
da avaliação conjunta pelo médico, baseada em no “check-up”
dados como idade, sexo, história clínica e exame cardiológico
físico.
TESTE ERGOMÉTRICO
Entre os portadores de doença arterial coroná-
ria, principal causa de morte nos países desenvol-
vidos e em crescente e alarmante freqüência nos
países em desenvolvimento, muitos dos que apre-
sentam implicações prognósticas importantes são
assintomáticos7. No entanto, a investigação clíni-
ca complementar por provas não-invasivas nesse
grupo de indivíduos não encontra aceitação con-
sensual e de relação custo-efetividade questioná-
vel, existindo recomendações recentes contrárias
à aplicação dos testes de esforço como ferramenta
de “screening”8. Entre as evidências para a justifi-
cativa de tais posturas ressaltam-se as limitações
das alterações do segmento ST desencadeadas
durante e após o esforço para o diagnóstico de
doença arterial coronária, especialmente em mu-
lheres, resultando em investigação e tratamentos
considerados não apropriados (classe III de indi-
cação)7. Adicionalmente, a ausência de estudos
randomizados com número elevado de adultos
assintomáticos, na tentativa de demonstrar bene-
fícios clínicos da aplicação de tais provas, reforça
as recomendações, além do conhecimento de que
fatores metodológicos como modificações da in-
terpretação do segmento ST, análise de outras va-
riáveis e avaliação preferencial prognóstica pos-
sam ter subestimado o poder prognóstico dos tes-
tes de “check-up”9. No entanto, diretrizes desta-
cam o sugestivo valor da ergometria em diabéti-
cos assintomáticos que planejam se exercitar (clas-
se IIa), em pacientes com múltiplos fatores de ris-
co que necessitam orientação médica para a pre-
venção secundária (classe IIb), em homens com
mais de 45 anos e mulheres com idade superior a
55 anos que pretendem iniciar programa de ativi-
dades físicas intensas, naqueles envolvidos em
ocupações de alto risco e que envolvam a coletivi-
dade ou com elevado risco para doença arterial
coronária em decorrência de co-morbidades como
insuficiência renal crônica e doença vascular pe-
riférica (classe IIb), entre outros10. Estudos recen-
tes11 recomendam que indivíduos classificados
como de baixo risco de eventos após avaliação
global de risco cardiovascular pelo escore de Fra-
mingham ou chance inferior a 0,6% por ano não
necessitam avaliação complementar, ao passo que
139
aqueles com possibilidade estabelecida superior a RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols. 2% demandam investigação e tratamento agressi-
vo12, 13. Para as avaliações intermediárias de risco,
Eletrocardiografia e
entre 0,6% e 2,0% de chance de eventos no segui-
teste ergométrico mento de um ano, provas como eletrocardiografia
no “check-up” de esforço, ultra-som de carótida, detecção de cál-
cardiológico cio nas coronárias e índice tornozelo-braquial (ra-
zão entre a maior pressão obtida por técnica de
Doppler em artérias tibiais posteriores ou pedio-
sas e artéria braquial) destacaram-se como de va-
lor incremental nessas populações11.
ANÁLISE BAYESIANA E MULTIVARIADA
NA INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS
DO TESTE ERGOMÉTRICO
A capacidade diagnóstica de um teste de es-
forço é relacionada ao tipo de população selecio-
nada, podendo-se criar vícios ou vieses, como, por
exemplo, quando seletivamente se encaminham
pacientes com resultados “positivos”, “alterados”
ou “isquêmicos” para estudo cinecoronariográfi-
co, o que poderá diminuir a especificidade ou a
capacidade do método em selecionar os indivídu-
os sadios de uma população (aumentará a chance
de ser um falso positivo)14, 15. Por outro lado, a es-
pecificidade será extremamente elevada se a po-
pulação caracterizar-se por mínima probabilidade
pré-teste de doença ou, ao contrário, a sensibili-
dade será expressivamente elevada naqueles en-
caminhados com alta prevalência de sintomas. Em
estudo que incluiu 814 pacientes com história de
dor torácica, os quais concordaram com a realiza-
ção de teste ergométrico e cinecoronariografia de
modo independente dos resultados e conseqüen-
temente com redução de vieses metodológicos,
foram evidenciadas menor sensibilidade e maior
especificidade (45% e 84%, respectivamente)16,
comparativamente a publicações prévias. Adicio-
nalmente observou-se que a análise computadori-
zada do segmento ST foi similar à análise visual
para a caracterização de isquemia, e o emprego de
equações incorporando variáveis não-eletrocardi-
ográficas aumentou o poder diagnóstico. Reafir-
ma-se, portanto, a importante participação do teo-
rema de probabilidades condicionais ou de Bayes,
segundo o qual um teste diagnóstico não pode ser
adequadamente interpretado sem a referência da
prevalência da doença na população avaliada, es-
tabelecendo-se que a probabilidade pós-teste é fun-
ção também, além da prevalência pré-teste, da sen-
sibilidade e da especificidade. A partir da demons-
tração da prevalência angiográfica de coronario-
patia aterosclerótica obstrutiva em estudo clássi-
co de 4.952 pacientes17, 18, demonstrou-se que a
140 probabilidade pré-teste pode ser determinada a
partir da idade, do sexo e dos sintomas (Tabs. 1 e
RSCESP 2) e utilizada no manuseio clínico depois de co-
JUL/AGO/SET 2006
nhecidos os resultados do teste aplicado. Pode-se,
ainda, estabelecer a máxima eficiência do teste de
esforço em indivíduos com probabilidade inter-
mediária de doença, beneficiados de modo mais
apropriado e após reavaliação clínica das provas
associadas à cintilografia miocárdica de perfusão19-21.
Tais populações incluem também indivíduos as-
sintomáticos com teste de esforço “isquêmicos”,
com dois ou mais fatores de risco considerados
maiores, como, por exemplo, diabetes e hiperco-
lesterolemia. Outros métodos de medida de pro-
babilidade pré-teste de doença também têm sido
descritos, incorporando dados como idade, sexo e
fatores de risco22.
Torna-se, portanto, dedutiva a informação de
que nenhum teste diagnóstico é perfeitamente sen-
sível e/ou específico, de que os resultados são afe-
tados pela probabilidade pré-teste de doença, e de
que a interpretação das alterações de ST/T deve
ser feita à luz da análise multifatorial, combinan-
do respostas clínicas e hemodinâmicas. Além de
melhora da acurácia diagnóstica, nitidamente adi-
ciona valor prognóstico à prova23 que resgata, de
modo racional, o teste de esforço dentro de algo-
ritmos de decisão clínica24, 25. No entanto, na prá-
tica, faz-se mister o conhecimento de que a sensi-
bilidade e a especificidade de vários testes diag-
nósticos variam entre os diferentes centros, sob a
influência de fatores como população analisada,
controle de qualidade, técnica empregada, experi-
ência e conhecimento médicos. Adicionalmente,
as limitações da cineangiografia coronária como
padrão de comparação tornam claras as possibili-
dades da prova e otimizam a análise dos resulta-
dos (Tab. 3).
Finalmente, além da análise bayesiana, as téc-
nicas estatísticas que empregam a análise multi-
variada para a estimativa de risco pós-teste tam-
bém podem fornecer informações diagnósticas de
importância, com a vantagem de não requerer que
os testes sejam independentes entre si ou que os
índices diagnósticos (sensibilidade e especificida-
de) sejam mantidos constantes em populações com
diferentes prevalências de doença26.
PARTICIPAÇÃO DO TESTE ERGOMÉTRICO
NO PROCESSO DE DECISÃO CLÍNICA
Considerando-se as evidências disponíveis na
literatura, as publicações que documentam a acu-
rácia diagnóstica do teste ergométrico para doen-
ça arterial coronária incluem, de modo predomi-
nante, estudos de meta-análise27, naturalmente não
isentos de vícios ou vieses28. Esses estudos, em-
bora evidenciando larga variabilidade de resulta-
dos, quando reunidos englobam uma população
de 24.074 indivíduos (147 trabalhos), submetidos

a testes ergométricos e cinecoronariografia, tor-
nando os resultados de credibilidade aceitável na
tomada de decisão. A sensibilidade foi de 68%,
com variação de 23% a 100% (desvio padrão de
16%), e a especificidade foi de 77%, com varia-
ção de 17% a 100% (desvio padrão de 17%). Cum-
pre ressaltar que quando são excluídos pacientes
com infarto prévio, respeitando-se, de modo mais
MASTROCOLLA LE
apropriado, as exigências para se analisar testes e cols.
diagnósticos, a sensibilidade média foi de 67% e
Eletrocardiografia e
a especificidade, de 72%. Também devem estar
incluídos, na análise dos resultados, fatores que teste ergométrico
interferem no desempenho dos testes diagnósti- no “check-up”
cos, como utilização de fármacos (digital e beta- cardiológico
bloqueadores), presença de hipertrofia ventricu-
lar esquerda, alterações eletrocardiográficas de ST/

Tabela 1. Classificação da probabilidade pré-teste de doença coronária aterosclerótica, considerando-se sintomas (dor
torácica), sexo e idade em indivíduos do sexo masculino. Prevalência de doença coronária aterosclerótica: mínima, < 5%;
baixa, < 10%; intermediária, entre 10% e 90%; e elevada, > 90%.

Dor Dor atípica/

Idade Assintomáticos incaracterística provável angina Angina

30-39 Mínima Baixa Intermediária Intermediária

40-49 Baixa Intermediária Intermediária Elevada
50-59 Baixa Intermediária Intermediária Elevada
60-69 Baixa Intermediária Intermediária Elevada

Obs.: o termo “incaracterística” foi empregado como dor “não-anginosa”, diferente de “dor atípica”, na qual há possibilida-
de clínica de manifestação de equivalente anginoso. (Modificado de Gibbons e cols.10)

Tabela 2. Classificação da probabilidade pré-teste de doença coronária aterosclerótica, considerando-se sintomas (dor
torácica), sexo e idade em indivíduos do sexo feminino. Prevalência de doença coronária aterosclerótica: mínima, < 5%;
baixa, < 10%; intermediária, entre 10% e 90%; e elevada, > 90%.

Dor Dor atípica/

Idade Assintomáticos incaracterística provável angina Angina

30-39 Mínima Mínima Mínima Intermediária

40-49 Mínima Mínima Baixa Intermediária
50-59 Mínima Baixa Intermediária Intermediária
60-69 Baixa Intermediária Intermediária Elevada

Obs.: o termo “incaracterística” foi empregado como dor “não-anginosa”, diferente de “dor atípica”, na qual há possibilida-
de clínica de manifestação de equivalente anginoso. (Modificado de Gibbons e cols.10)

Tabela 3. Algumas limitações da cinecoronario- T em repouso, tipos de protocolos e sistemas de

grafia convencional como padrão de compara-
ção.
– Disparidade entre anatomia e função.
– Dificuldade de interpretação tanto qualitativa
como quantitativa entre observadores.
– Impossibilidade de visibilização da microcir-
culação.
– Avaliação da reserva coronária, especialmente
em vasos pequenos.
– Detecção de isquemia oriunda de espasmos ou
de constrição de pontes miocárdicas, induzi-
das pelo exercício.
monitorização e registro empregados, quantidade
de trabalho total realizado, porcentual alcançado
de frequência cardíaca, etc. Uma vez que todos
esses fatores sejam de conhecimento do médico
assistente, bem como a tríade fundamental de in-
formações obtidas pelos testes ergométricos (di-
agnósticas, prognósticas e funcionais), algoritmos
clínicos podem ser sugeridos e implementados, de
acordo com as características da população estu-
dada. Na população assintomática encaminhada
para “check-up” e considerada inicialmente como
classe IIB de indicação para pesquisa de doença
141
coronária naqueles indivíduos com múltiplos fa- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols. tores de risco, a prevalência de teste de esforço
alterado varia de 5% a 12%29 em homens a partir
Eletrocardiografia e da quarta década e de 20% a 30% em mulheres,
teste ergométrico exteriorizando-se por si só a limitação do método
no “check-up” na avaliação diagnóstica quando são empregados
cardiológico critérios isolados como análise morfológica e in-
fradesnível de segmento ST. A despeito de o risco
relativo de aparecimento de angina na evolução
ser cerca de nove vezes maior nos indivíduos com
resultados anormais, o valor preditivo positivo em
cinco anos de seguimento é baixo (em torno de
25%). Este é ligeiramente mais elevado quando o
valor de corte considerado para infradesnível de
segmento ST foi > 2 mm ou de ocorrência dentro
dos seis minutos iniciais de exercício ou, ainda,
em freqüência cardíaca alcançada durante o es-
forço menor ou igual a 163 – 0,66 x idade30. En-
tretanto, para alguns subgrupos assintomáticos,
aparentemente saudáveis, obesos e com idade su-
perior a 45 anos, a análise do segmento ST e do
consumo máximo de oxigênio foi discriminante,
ao final de sete anos de seguimento, para eventos
como angina, revascularização do miocárdio, an-
gioplastia transluminal coronária, infarto do mio-
cárdio e morte31. De forma geral, o manuseio clí-
nico dessa população deve levar em consideração
os fatores interferentes, como: a impossibilidade
de se estabelecer a acurácia da prova (população
assintomática não é encaminhada a estudo cine-
coronariográfico); a larga variação de valores pre-
ditivos positivos; a limitação do método para le-
sões “não-significativas”, considerando-se que
muitos eventos coronários ocorrem por rotura de
placas em lesões menores; além da necessidade
de avaliar os resultados com o envolvimento de
outros parâmetros clínicos e hemodinâmicos ob-
tidos no teste. Além disso, diante das considera-
ções prognósticas de grandes estudos32 eviden-
ciando risco relativo de eventos até 30 vezes
maior somente em pacientes com um ou mais
fatores de risco e alterações específicas ao teste
de esforço (dor torácica, tempo de exercício
menor que dois estágios no protocolo de Bruce,
freqüência cardíaca alcançada menor que 90%
do valor predito ou infradesnível de segmento
ST) e que a modificação dos fatores de risco
pode ganhar maior adesão após o resultado po-
sitivo de um teste, otimiza-se, de modo racio-
nal, a aplicação do teste de esforço e o manu-
seio clínico desses indivíduos33 (Fig. 1). O co-
nhecimento de novas evidências de aterosclero-
se subclínica, como a detecção de cálcio nas
coronárias, em indivíduos assintomáticos, co-
incidente com outros fatores de risco convenci-
142 onais e testes ergométricos isquêmicos, associa-
se com risco aumentado para eventos, tornando
RSCESP a intervenção clínica obrigatória.
JUL/AGO/SET 2006
VARIÁVEIS
NÃO-ELETROCARDIOGRÁFICAS
APLICADAS À POPULAÇÃO
ASSINTOMÁTICA
Adicionalmente, ao lado do conhecimento das
limitações da análise do infradesnível do segmen-
to ST nessa população (inabilidade em refletir a
carga e a intensidade da isquemia miocárdica)34,
presença de vícios de seleção nos estudos de lite-
ratura35, utilização de padrão de referência inade-
quado, etc., outras variáveis têm sido incorpora-
das e comprobatórias na valorização prognóstica
dos testes de esforço, como: a) capacidade funci-
onal36; b) incapacidade de a freqüência cardíaca
se elevar normalmente durante exercício ou incom-
petência cronotrópica37; c) retorno ou recuperação
lenta da freqüência cardíaca após a interrupção do
esforço38, 39; e d) arritmia ventricular na fase de
recuperação do teste ergométrico40.
CAPACIDADE FUNCIONAL
Destaca-se provavelmente como a de maior im-
portância para a classificação de risco cardiovas-
cular e para a previsão de mortalidade, especial-
mente em indivíduos assintomáticos e sobrepujan-
do fatores de risco demográficos e clássicos41, 42.
Estudo envolvendo grande número de homens
verificou que a aparente associação entre obesi-
dade e risco aumentado poderia ser justificada pela
inerente limitação funcional dessa população43.
Adicionalmente e com base em avaliações popu-
lacionais incorpora-se também como forte predi-
tora independente de risco em mulheres44. Da abor-
dagem de 5.721 indivíduos do sexo feminino sub-
metidos a teste de esforço limitados por sintomas
e/ou máximos com a avaliação da capacidade fun-
cional em unidades metabólicas (MET), estabele-
ceu-se um nomograma para permitir estimar os
valores porcentuais da capacidade de exercício
predita baseando-se na idade e na capacidade al-
cançada de esforço. O nomograma foi aplicado
tanto na coorte inicial de mulheres como em uma
população encaminhada composta por 4.471 mu-
lheres com sintomas cardiovasculares igualmente
submetidas a teste de esforço limitadas por sinais
e/ou sintomas. A equação de regressão linear para
a capacidade de exercício (em MET) em relação à
idade nas mulheres assintomáticas foi: MET pre-
dito = 14,7 - (0,13 x idade), sendo o risco de mor-
te para aquelas cuja capacidade alcançou menos
de 85% do valor predito o dobro em relação às
que atingiram ou ultrapassaram o valor estabele-
cido45 (Fig. 2 A/B/C/D/E). A despeito da não acei-
tação consensual de valores de corte de gasto me-
tabólico ou consumo de oxigênio alcançado em

MET (estimado de acordo com o protocolo apli-
cado) para indivíduos assintomáticos, sugerem-se
limites < 5 MET, entre 5 e 8 MET e > 8 MET, consi-
derados respectivamente como estratificadores de
risco alto, médio e baixo46. Outros estudos utilizam
valores anormais derivados de idade e sexo43, 47.
INCOMPETÊNCIA CRONOTRÓPICA
Em indivíduos normais, a elevação da freqüên-
cia cardíaca durante o exercício é resultado da des-
carga adrenérgica por aumento do tônus simpáti-
co e inibição concomitante da atividade parassim-
pática. Já em portadores de diferentes graus de
insuficiência cardíaca pode ocorrer menor aumento
da freqüência cardíaca diante de estímulos habi-
tuais por sensibilidade diminuída do nó sinusal à
estimulação simpática48. O comportamento dian-
te do esforço obedece relação linear com o au-
MASTROCOLLA LE
mento do consumo de oxigênio em função do tem- e cols.
po e das cargas aplicadas dentro de determinados
Eletrocardiografia e
limites, sendo inversamente proporcional à idade
e os valores máximos estimados derivados de equa- teste ergométrico
ções de regressão estabelecidas. São várias as no “check-up”
maneiras empregadas para a caracterização da in- cardiológico
suficiência cardíaca, como o porcentual alcança-
do da freqüência cardíaca máxima estimada, o
porcentual utilizado da reserva de freqüência car-
díaca e a observação simples do pico da freqüên-
cia cardíaca, todas de valor prognóstico estabele-
cido37, 49 (Tab. 4).
Finalmente, e à semelhança da capacidade fun-
cional determinada pelo teste ergométrico, estu-
dos de populações com indivíduos assintomáticos
têm evidenciado que a incompetência cronotrópi-
ca se associa a taxas mais elevadas de eventos car-
díacos maiores, incluindo morte, mesmo após
abordagens pelo escore de Framingham42.

Figura 1. Manuseio clínico em indivíduos assintomáticos, com pelo menos dois fatores maiores de
risco.
FR = fatores de risco; masc = masculino; TE = teste de esforço; CVAS = cardiovascular; ECG = eletro-
cardiografia; GATED-SPECT = cintilografia tomográfica de perfusão e função sincronizada com o
143
ciclo cardíaco (intervalo RR); Intermed = intermediário. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols. Tabela 4. Métodos comuns para a avaliação da resposta cronotrópica7.
Eletrocardiografia e
teste ergométrico 䊳 Valor atingido da freqüência cardíaca ou freqüência cardíaca de pico.
no “check-up” 䊳 Porcentual da reserva cardíaca utilizada < 80% = alto risco.
cardiológico
FC pico ou alcançada - FC repouso/(220 - idade) - FC repouso x 100

䊳 Freqüência cardíaca alcançada em função da idade < 0,85 (220 - idade)

䊳 Incapacidade de a freqüência cardíaca alcançar valores no esforço que se situem abaixo

de dois desvios padrão da freqüência cardíaca máxima estimada, em torno de 24 batimentos.

FC = freqüência cardíaca.

RECUPERAÇÃO DA FREQÜÊNCIA rante a fase de recuperação foi maior preditora de

CARDÍACA APÓS A INTERRUPÇÃO
DO ESFORÇO
É expressão da reativação vagal após a cessa-
ção da estimulação simpática predominante na fase
de esforço, uma vez que a queda rápida da fre-
qüência cardíaca na fase imediata de recuperação
pode ser prevenida pela injeção de atropina50 em
indivíduos assintomáticos normais e atletas. A
partir do conhecimento da associação entre risco
cardíaco e tônus vagal alterado, estudos objetivan-
do a análise da recuperação da freqüência cardía-
ca na etapa de recuperação do teste ergométrico
verificaram que a queda lenta nos minutos inici-
ais após o exercício se associou à maior incidên-
cia de morte no seguimento39, 51. Houve validação
dos mesmos achados em vários estudos de coorte
e epidemiológicos envolvendo indivíduos assin-
tomáticos38. Os valores de corte para a queda da
freqüência cardíaca no primeiro e segundo minu-
tos da recuperação são relacionados ao protocolo
empregado e a diferença é calculada a partir da
freqüência cardíaca de pico. No que emprega a
recuperação ativa (caminhando na velocidade de
1,5 mph) a diminuição > 12 batimentos no pri-
meiro minuto é considerada normal, com poder
discriminante para melhor evolução em relação ao
risco de morte.
ARRITMIA VENTRICULAR
A prevalência de arritmia ventricular freqüen-
te durante e após o exercício em assintomáticos é
pequena, mas tem sido associada a risco aumen-
tado de morte40, podendo representar instabilida-
de elétrica ou alterações do tônus autonômico. Em
um grande estudo de coorte de população enca-
144 minhada a realização de teste de esforço, foi evi-
RSCESP denciado que a atividade ectópica ventricular du-
JUL/AGO/SET 2006
risco que quando a arritmia predominou durante a
fase de exercício. Foram avaliados 29.244 indiví-
duos, 70% do sexo masculino, com média de ida-
de de 56 anos (desvio padrão 11), sendo conside-
rada arritmia ventricular freqüente sete ou mais
extra-sístoles por minuto, bigeminismo ou trige-
minismo, episódios pareados, em salva, taquicar-
dia ventricular, “flutter” ventricular, “torsade de
pointes” ou fibrilação ventricular. Apenas 945
(3%) desenvolveram os episódios durante o exer-
cício, 589 (2%) na fase de recuperação, e 491 (2%)
em ambas as etapas. Houve 1.862 mortes na po-
pulação total no período médio de seguimento de
5,3 anos, sendo a arritmia durante o exercício pre-
ditora de risco aumentado de morte quando com-
parada à ausência da arritmia (9% x 5%; p < 0,001),
mas de maior poder quando exclusiva da etapa de
recuperação (11% x 5%; p < 0,001), mesmo quan-
do após correção de variáveis de confusão40 (Fig.
3 A/B/C).
AVALIAÇÃO DE ASSINTOMÁTICOS
CONSIDERANDO-SE MODALIDADES DE
IMAGEM RECENTES E INCLUSÃO DO
TESTE ERGOMÉTRICO COMO “CHECK-UP”
Atualmente existem diretrizes para “screening”
ou “check-up” cardiovascular por métodos não-
invasivos na população assintomática considera-
da de alto risco, incluindo homens de 45 a 75 anos
e mulheres de 55 a 75 anos, objetivando a detec-
ção e o tratamento de aterosclerose subclínica52.
Modificam inclusões e aplicações do teste ergo-
métrico a populações com características especí-
ficas, justificadas pela tentativa do encontro de
melhor relação custo-efetividade. Tal estratégia,
considerada conservadora, advém da percepção
que mais dados são necessários para a demonstra-
ção e a comprovação de que a investigação por
 MASTROCOLLA LE
Figura 2 (A, B, C, D e E). NKN, 56 anos, sexo feminino, encaminhada em 12/4/2006 para a realização e cols.
de teste ergométrico associado a cintilografia miocárdica de perfusão com 99mTc-MIBI, objetivando
avaliação periódica e prática de atividades esportivas. Assintomática, com antecedentes pessoais de Eletrocardiografia e
dislipidemia e hipertensão controladas, em uso de bloqueadores dos receptores da angiotensina e esta- teste ergométrico
tina. Antecedentes familiares para doença arterial coronária. Pratica exercícios físicos diariamente. Em no “check-up”
conseqüência de teste ergométrico “alterado”, realizou cintilografia “normal” em 1999. Prova atual em
uso da medicação. Realizou 10 minutos do protocolo de Ellestad (V estágio), freqüência cardíaca = 134 cardiológico
bpm (82% da freqüência cardíaca máxima), respostas clínica e hemodinâmica normais.
99m
Tc-MIBI = 2 metoxi-isobutil-isonitrila marcada com tecnécio 99 meta-estável.

2 A) Eletrocardio-
grama clássico de
12 derivações, com
alterações inespecí-
ficas da repolariza-
ção ventricular.

2 B) Eletrocardio-
grama clássico de
12 derivações na
fase imediata de re-
cuperação, eviden-
ciando intensifica-
ção das alterações
prévias.

145
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols.
Eletrocardiografia e
teste ergométrico
no “check-up”
cardiológico

2 C) Derivações
modificadas, apenas
com alterações da
repolarização ven-
tricular discretas.

2 D) Derivações
modificadas duran-
te pico de exercício,
evidenciando-se in-
fradesnível do seg-
mento ST até 2,5
mm medido após 80
ms do ponto J, nas
derivações MC5 (I),
II e aVL modifica-
das.
MC5 = derivação
bipolar utilizada em
ergometria, com o
eletrodo do braço
direito (negativo)
posicionado no ma-
núbrio e o eletrodo
do braço esquerdo
(positivo), na posi-
ção original de V5.

novos métodos sobrepujará a avaliação do risco pertence à classificação intermediária de risco, em

por meio de fatores convencionais, como tabagis-
mo, hipertensão, hipercolesterolemia e diabetes
melito, considerando ainda que não são ferramen-
tas difundidas e implementadas na prática clínica
diária. Ainda, no conhecimento de que as estraté-
gias de prevenção primária, com a estratificação
baseada nos fatores de risco, têm a capacidade de
identificar de modo apropriado indivíduos de bai-
146 xo ou elevado risco para eventos cardíacos maio-
res e acidente vascular cerebral no seguimento de
RSCESP 10 anos, e que a maior parte de uma população
JUL/AGO/SET 2006
que o poder preditivo dos fatores de risco é me-
nor, torna-se dedutiva a limitação no estabeleci-
mento de metas e tratamento para a orientação
individual. Dessa forma, como muitos pacientes
deixarão de ser classificados e investigados de
modo adequado, recomenda-se o uso de testes não-
invasivos que possam identificar estrutura e fun-
ção arteriais anormais como opções para aborda-
gem profunda e estratificação avançada de risco
em indivíduos selecionados, especialmente aque-
les pertencentes ao grupo intermediário ou inde-

terminado, com múltiplos fatores de risco. Indiví-
duos com testes negativos para aterosclerose sub-
clínica, como escore de cálcio coronário avaliado
por tomografia computadorizada = 0 ou espessu-
ra das camadas íntima/média da carótida por ul-
tra-som distribuída abaixo do percentil 50%, sem
placa carotídea, são considerados como de baixo
risco, na ausência de fatores de risco. Na presença
desses fatores, os indivíduos são reclassificados
para moderado risco, devendo como metas de tra-
tamento alcançar níveis de lipoproteína de baixa
densidade (LDL) < 130 mg/dl53. Os indivíduos com
testes positivos traduzidos por escores de cálcio >
1 ou espessura das camadas íntima/média da ca-
rótida > percentil 50% ou presença de placa caro-
tídea são reestratificados de acordo com a magni-
tude da carga de aterosclerose em subcategorias
(Tab. 5).
Dentro do cenário para a avaliação do grupo
proposto à aplicação de testes não-invasivos de ate-
rosclerose subclínica, considerado como “vulne-
rável” e candidato a tratamentos individualizados,
testes de isquemia miocárdica, como o teste ergo-
métrico, estariam indicados apenas para o grupo
de risco muito elevado. Tais indivíduos, na pre-
MASTROCOLLA LE
e cols.
Eletrocardiografia e
teste ergométrico
no “check-up”
cardiológico
2 E) Imagens por cinti-
lografia tomográfica de
perfusão nos eixos me-
nor, maior horizontal e
maior vertical, com cap-
tação homogênea do ra-
diofármaco.
sença de resposta isquêmica, têm indicação de
estudo invasivo, objetivando o binômio revascu-
larização/melhora da sobrevida ou qualidade de
vida. Adicionalmente, algumas considerações
merecem destaque no que concerne à prevenção
primária e ao enfoque dos novos testes:
a) A presença de diabetes não seria considera-
da equivalente de risco de doença arterial coroná-
ria na ausência de aterosclerose subclínica54. Des-
sa forma, o teste ergométrico como “check-up”
nessa população não encontra indicação consen-
sual, a não ser naqueles que pretendem ou estão
em prática de atividades físicas. Na condição de
provas comprobatórias de aterosclerose clínica,
passam a ser considerados como de alto risco, se-
guindo a logística habitual de investigação.
b) Outros testes podem ser considerados para
aplicação opcional, como, por exemplo, proteína
C-reativa elevada55.
c) Provas adicionais para avaliação estrutural
e funcional, como ressonância nuclear magnética
de aorta e artérias carotídeas56, e abordagem da
disfunção endotelial57 e da perda da elasticidade
arterial, entre outras, têm se mostrado preditoras 147
de eventos. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols. Tabela 5. Categorias de risco baseadas na presença de aterosclerose subclínica52.
Eletrocardiografia e
teste ergométrico Risco moderado/elevado
– Escore de cálcio < 100 (mas > 1) e < percentil 75; ou CMIT < 1 mm e < percentil 75 (> 50), sem
no “check-up”
placa evidenciável em carótida.
cardiológico Risco elevado
– Escore de cálcio entre 100 e 399 ou > percentil 75; ou CMIT > 1 mm; ou > percentil 75; ou placa
evidenciável em carótida com lesão < 50%.
Risco muito elevado
– Escore de cálcio > 100 e > percentil 90; ou escore de cálcio > 400; ou estenose carotídea > 50%.

CMIT = espessura das camadas íntima/média da carótida.

Figura 3 (A, B e C). MCT, 45 anos, do sexo masculino, encaminhado em 13/4/2006 para a realização
de teste ergométrico, objetivando “check-up” e prática de atividades esportivas. Assintomático, com
antecedentes familiares de insuficiência vascular cerebral. Peso = 85 kg; estatura = 1,82 m. Considera-
do como baixa probabilidade pré-teste de doença arterial coronária. Realizou 8,5 minutos do protocolo
de Ellestad (IV estágio), com freqüência cardíaca de 175 bpm (100% da freqüência cardíaca máxima)
e respostas clínica e hemodinâmica normais.

3 A) Eletrocardiograma de 12 derivações modificadas, em que I corresponde à derivação MC5, não se

148 verificando anormalidades morfológicas. MC5 = derivação bipolar utilizada em ergometria, com o
eletrodo do braço direito (negativo) posicionado no manúbrio e o eletrodo do braço esquerdo (positi-
RSCESP vo), na posição original de V5.
JUL/AGO/SET 2006
 MASTROCOLLA LE
e cols.
Eletrocardiografia e
teste ergométrico
no “check-up”
cardiológico

3 B) Registros durante exercício máximo, observando-se episódios de taquicardia ventricular não-sus-

tentada.

3 C) Adicionalmente aos episódios de taquicardia ventricular não-sustentada, até 10 batimentos, infra-

desnível de pequena magnitude de segmento ST nas derivações aVL e V5 modificadas, imediatamente
após o registro da arritmia. Ecocardiograma normal. Encaminhado pelo médico assistente a Holter,
cintilografia de perfusão com radiofármacos e ressonância nuclear magnética, objetivando afastar car-
149
diopatia estrutural. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols.
Eletrocardiografia e
ELECTROCARDIOGRAPHY AND STRESS TEST
teste ergométrico IN ROUTINE CARDIOVASCULAR EVALUATION
no “check-up”
cardiológico (CHECK-UP)

LUIZ EDUARDO MASTROCOLLA

JOÃO MANOEL ROSSI
SUSIMEIRE BUGLIA

No epidemiologic study directly approached the question of whether the electrocardiogram

should be used to screen large populations for cardiovascular disease. However, in young
athletes, in high risk patients or in patients with suspicion of cardiopathy, the
electrocardiogram must be part of the initial evaluation. The value of treadmill test in
asymptomatic patients is not consensual and its cost-effectiveness is questionable. However,
guidelines emphasize the value of the treadmill test in diabetic patients looking to start a
fitness program, in patients with multiple risk factors that need medical orientation for
secondary prevention, in men more than 45 years of age and in women more than 55 years
of age beginning an intense fitness program, those involved in occupations responsible for
people’s life, and those at high risk for coronary artery disease due to comorbidities as
chronic renal failure and peripheral vascular disease. Additionally to the knowledge of the
limitations of the analysis of the ST segment depression in the asymptomatic population,
non-electrocardiographic variables applied in this population, have been incorporated and
evidential in the prognostic value of the exercise test, as: a) functional capacity; b)
incapacity of the heart rate to normally raise during the exercise or chronotropic
incompetence; c) return or slow recovery of the heart rate after the interruption of the effort;
d) ventricular arrhythmia in the recovery phase of the exercise test. With the aim to detect
and treat sub-clinical atherosclerosis in asymptomatic men ranging from age 45 to 75 years
and in women from 55 to 75 years, imaging methods and treadmill test have been recently
incorporated to the screening evaluation.

Key words: electrocardiography, treadmill test, stress test, asymptomatic, screening.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:138-53)

RSCESP (72594)-1607

REFERÊNCIAS tic review and meta-analysis. Eur J Heart Fail.

1. Goldberger AL, Mirvis DM. Electrocardiogra-
phy. In: Zipes DP, Libby P, Bonow RO, Brau-
nwald E, editors. Braunwald’s Heart Disease.
A Textbook of Cardiovascular Medicine. 7th
ed. Philadelphia, Pennsylvania: Elsevier Saun-
ders; 2005. p. 107-51.
2. Khunti K, Squire I, Abrams KR, Sutton AJ.
Accuracy of a 12-lead electrocardiogram in
150 screening patients with suspected heart failure
RSCESP for open access echocardiography: a systema-
JUL/AGO/SET 2006
2004;6(5):571-6.
3. Donnelly DK, Howard TM. Electrocardiogra-
phy and the preparticipation physical exami-
nation: is it time for routine screening? Curr
Sports Med Rep. 2006;5(2):67-73.
4. Lesho E, Gey D, Forrester G, Michaud E, Em-
mons E, Huycke E. The low impact of scree-
ning electrocardiograms in healthy individu-
als: a prospective study and review of the lite-
rature. Mil Med. 2003;168(1):15-8.
5. Corrado D, Pelliccia A, Bjornstad HH, Vanhees

L, Biffi A, Borjesson M, et al. Cardiovascular
pre-participation screening of young competi-
tive athletes for prevention of sudden death:
proposal for a common European protocol.
Consensus Statement of the Study Group of
Sport Cardiology of the Working Group of
Cardiac Rehabilitation and Exercise Physio-
logy and the Working Group of Myocardial and
Pericardial Diseases of the European Society
of Cardiology. Eur Heart J. 2005;26(5):516-
24.
6. Ashley EA, Raxwal V, Froelicher V. An eviden-
ce-based review of the resting electrocardio-
gram as a screening technique for heart disea-
se. Prog Cardiovasc Dis. 2001;44(1):55-67.
7. Lauer M, Froelicher ES, Williams M, Kligfield
P. Exercise testing in asymptomatic adults: a
statement for professionals from the American
Heart Association Council on Clinical Cardi-
ology, Subcommittee on Exercise, Cardiac
Rehabilitation, and Prevention. Circulation.
2005;112(5):771-6.
8. Fowler-Brown A, Pignone M, Pletcher M, Tice
JA, Sutton SF, Lohr KN. Exercise tolerance tes-
ting to screen for coronary heart disease: a sys-
tematic review for the technical support for the
U.S. Preventive Services Task Force. Ann In-
tern Med.;140(7):W9-24.
9. Lauer MS. Exercise electrocardiogram testing
and prognosis. Novel markers and predictive
instruments. Cardiol Clin. 2001;19(3):401-14.
10. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman
BR, Fletcher GF, Froelicher VF, et al. ACC/
AHA 2002 guideline update for exercise tes-
ting: summary article: a report of the Ameri-
can College of Cardiology/American Heart
Association Task Force on Practice Guideli-
nes (Committee to Update the 1997 Exercise
Testing Guidelines). Circulation. 2002;106
(14):1883-92.
11. Greenland P, Smith SC Jr, Grundy SM. Im-
proving coronary heart disease risk assessment
in asymptomatic people: role of traditional risk
factors and noninvasive cardiovascular tests.
Circulation. 2001;104(15):1863-7.
12. Executive Summary of The Third Report of
The National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluati-
on, And Treatment of High Blood Cholesterol
In Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.
2001;285(19):2486-97.
13. D’Agostino RB Sr, Grundy S, Sullivan LM,
Wilson P. Validation of the Framingham coro-
nary heart disease prediction scores: results of
a multiple ethnic groups investigation. JAMA.
2001;286(2):180-7.
14. Weintraub WS, Madeira SW Jr, Bodenheimer
MASTROCOLLA LE
MM, Seelaus PA, Katz RI, Feldman MS, et al. e cols.
Critical analysis of the application of Bayes’
Eletrocardiografia e
theorem to sequential testing in the noninvasi-
ve diagnosis of coronary artery disease. Am J teste ergométrico
Cardiol. 1984;54(1):43-9. no “check-up”
15. Patterson RE, Eng C, Horowitz SF. Practical cardiológico
diagnosis of coronary artery disease: a Bayes’
theorem nomogram to correlate clinical data
with noninvasive exercise tests. Am J Cardiol.
1984;53(1):252-6.
16. Froelicher VF, Lehmann KG, Thomas R, Gol-
dman S, Morrison D, Edson R, et al. The elec-
trocardiographic exercise test in a population
with reduced workup bias: diagnostic perfor-
mance, computerized interpretation, and mul-
tivariable prediction. Veterans Affairs Coope-
rative Study in Health Services #016 (QUEX-
TA) Study Group. Quantitative Exercise Tes-
ting and Angiography. Ann Intern Med.
1998;128(12 Pt 1):965-74.
17. Gibbons RJ, Balady GJ, Beasley JW, Bricker
JT, Duvernoy WF, Froelicher VF, et al. ACC/
AHA Guidelines for Exercise Testing. A re-
port of the American College of Cardiology/
American Heart Association Task Force on
Practice Guidelines (Committee on Exercise
Testing). J Am Coll Cardiol. 1997;30(1):260-
311.
18. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of pro-
bability as an aid in the clinical diagnosis of
coronary-artery disease. N Engl J Med.
1979;300(24):1350-8.
19. Iskandrian AS, Wasserman LA, Anderson GS,
Hakki H, Segal BL, Kane S. Merits of stress
thallium-201 myocardial perfusion imaging in
patients with inconclusive exercise electrocar-
diograms: correlation with coronary arteriogra-
ms. Am J Cardiol. 1980;46(4):553-8.
20. Iskandrian AS, Segal BL. Value of exercise
thallium-201 imaging in patients with diagnos-
tic and nondiagnostic exercise electrocardio-
grams. Am J Cardiol. 1981;48(2):233-8.
21. Mastrocolla LE, Oliveira CAR, Smanio PEP,
Duarte OS. Interpretação atual do teste ergo-
métrico - participação no processo de decisão
clínica. Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo.
2001;11(3):529-49.
22. Pryor DB, Shaw L, McCants CB, Lee KL,
Mark DB, Harrell FE Jr, et al. Value of the his-
tory and physical in identifying patients at in-
creased risk for coronary artery disease. Ann
Intern Med. 1993;118(2):81-90.
23. Mark DB, Shaw L, Harrell FE Jr, Hlatky MA,
Lee KL, Bengtson JR, et al. Prognostic value
of a treadmill exercise score in outpatients with
suspected coronary artery disease. N Engl J
151
Med. 1991;325(12):849-53. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MASTROCOLLA LE
e cols. 24. Shaw LJ, Peterson ED, Shaw LK, Kesler KL,
DeLong ER, Harrell FE Jr, et al. Use of a prog-
Eletrocardiografia e
nostic treadmill score in identifying diagnos-
teste ergométrico tic coronary disease subgroups. Circulation.
no “check-up” 1998;98(16):1622-30.
cardiológico 25. Poornima IG, Miller TD, Christian TF, Hodge
DO, Bailey KR, Gibbons RJ. Utility of myo-
cardial perfusion imaging in patients with low-
risk treadmill scores. J Am Coll Cardiol.
2004;43(2):194-9.
26. Chaitman BR. Exercise stress testing. In: Brau-
nwald E, Zipes DP, Libby P, editors. Heart Di-
sease. A Textbook of Cardiovascular Disease.
6th ed. Philadelphia: WB Saunders Company;
2001. p. 140-1.
27. Detrano R, Gianrossi R, Froelicher V. The di-
agnostic accuracy of the exercise electrocardi-
ogram: a meta-analysis of 22 years of resear-
ch. Prog Cardiovasc Dis. 1989;32(3):173-206.
28. Reid MC, Lachs MS, Feinstein AR. Use of
methodological standards in diagnostic test re-
search. Getting better but still not good. JAMA.
1995;274(8):645-51.
29. Rautaharju PM, Prineas RJ, Eifler WJ, Fur-
berg CD, Neaton JD, Crow RS, et al. Prognos-
tic value of exercise electrocardiogram in men
at high risk of future coronary heart disease:
Multiple Risk Factor Intervention Trial expe-
rience. J Am Coll Cardiol. 1986;8(1):1-10.
30. Ekelund LG, Suchindran CM, McMahon RP,
Heiss G, Leon AS, Romhilt DW, et al. Coro-
nary heart disease morbidity and mortality in
hypercholesterolemic men predicted from an
exercise test: the Lipid Research Clinics Co-
ronary Primary Prevention Trial. J Am Coll
Cardiol. 1989;14(3):556-63.
31. Katzel LI, Sorkin JD, Goldberg AP. Exercise-
induced silent myocardial ischemia and future
cardiac events in healthy, sedentary, middle-
aged and older men. J Am Geriatr Soc.
1999;47(8):923-9.
32. Bruce RA, DeRouen TA, Hossack KF. Value
of maximal exercise tests in risk assessment
of primary coronary heart disease events in
healthy men. Five years’ experience of the Se-
attle heart watch study. Am J Cardiol.
1980;46(3):371-8.
33. Mastrocolla LE, Meneghelo RS, Barreto ACP.
Apoio do teste ergométrico à decisão clínica.
Arq Bras Cardiol. 1996;67(1):69-75.
34. Okin PM, Prineas RJ, Grandits G, Rautaharju
PM, Cohen JD, Crow RS, et al. Heart rate ad-
justment of exercise-induced ST-segment de-
pression identifies men who benefit from a risk
152 factor reduction program. Circulation.
1997;96(9):2899-904.
RSCESP 35. Miller TD, Hodge DO, Christian TF, Milavetz
JUL/AGO/SET 2006
JJ, Bailey KR, Gibbons RJ. Effects of adjust-
ment for referral bias on the sensitivity and
specificity of single photon emission compu-
ted tomography for the diagnosis of coronary
artery disease. Am J Med. 2002;112(4):290-7.
36. Snader CE, Marwick TH, Pashkow FJ, Har-
vey SA, Thomas JD, Lauer MS. Importance of
estimated functional capacity as a predictor of
all-cause mortality among patients referred for
exercise thallium single-photon emission com-
puted tomography: report of 3,400 patients
from a single center. J Am Coll Cardiol.
1997;30(3):641-8.
37. Azarbal B, Hayes SW, Lewin HC, Hachamo-
vitch R, Cohen I, Berman DS. The incremen-
tal prognostic value of percentage of heart rate
reserve achieved over myocardial perfusion
single-photon emission computed tomography
in the prediction of cardiac death and all-cau-
se mortality: superiority over 85% of maximal
age-predicted heart rate. J Am Coll Cardiol.
2004;44(2):423-30.
38. Morshedi-Meibodi A, Larson MG, Levy D,
O’Donnell CJ, Vasan RS. Heart rate recovery
after treadmill exercise testing and risk of car-
diovascular disease events (The Framingham
Heart Study). Am J Cardiol. 2002;90(8):848-
52.
39. Cole CR, Blackstone EH, Pashkow FJ, Snader
CE, Lauer MS. Heart-rate recovery immedia-
tely after exercise as a predictor of mortality.
N Engl J Med. 1999;341(18):1351-7.
40. Frolkis JP, Pothier CE, Blackstone EH, Lauer
MS. Frequent ventricular ectopy after exerci-
se as a predictor of death. N Engl J Med.
2003;348(9):781-90.
41. Erikssen G, Bodegard J, Bjornholt JV, Liestol
K, Thelle DS, Erikssen J. Exercise testing of
healthy men in a new perspective: from diag-
nosis to prognosis. Eur Heart J. 2004;25(11):
978-86.
42. Balady GJ, Larson MG, Vasan RS, Leip EP,
O’Donnell CJ, Levy D. Usefulness of exercise
testing in the prediction of coronary disease
risk among asymptomatic persons as a functi-
on of the Framingham risk score. Circulation.
2004;110(14):1920-5.
43. Wei M, Kampert JB, Barlow CE, Nichaman
MZ, Gibbons LW, Paffenbarger RS Jr, et al.
Relationship between low cardiorespiratory
fitness and mortality in normal-weight,
overweight, and obese men. JAMA.
1999;282(16):1547-53.
44. Mora S, Redberg RF, Cui Y, Whiteman MK,
Flaws JA, Sharrett AR, et al. Ability of exerci-
se testing to predict cardiovascular and all-cau-
se death in asymptomatic women: a 20-year

follow-up of the lipid research clinics preva-
lence study. JAMA. 2003;290(12):1600-7.
45. Gulati M, Black HR, Shaw LJ, Arnsdorf MF,
Merz CN, Lauer MS, et al. The prognostic va-
lue of a nomogram for exercise capacity in
women. N Engl J Med. 2005;353(5):468-75.
46. Gulati M, Pandey DK, Arnsdorf MF, Lauder-
dale DS, Thisted RA, Wicklund RH, et al. Exer-
cise capacity and the risk of death in women:
the St James Women Take Heart Project. Cir-
culation. 2003;108(13):1554-9.
47. Aktas MK, Ozduran V, Pothier CE, Lang R,
Lauer MS. Global risk scores and exercise tes-
ting for predicting all-cause mortality in a pre-
ventive medicine program. JAMA.
2004;292(12):1462-8.
48. Colucci WS, Ribeiro JP, Rocco MB, Quigg
RJ, Creager MA, Marsh JD, et al. Impaired
chronotropic response to exercise in patients
with congestive heart failure. Role of postsy-
naptic beta-adrenergic desensitization. Circu-
lation. 1989;80(2):314-23.
49. Lauer MS, Okin PM, Larson MG, Evans JC,
Levy D. Impaired heart rate response to gra-
ded exercise. Prognostic implications of chro-
notropic incompetence in the Framingham
Heart Study. Circulation. 1996;93(8):1520-6.
50. Imai K, Sato H, Hori M, Kusuoka H, Ozaki H,
Yokoyama H, et al. Vagally mediated heart rate
recovery after exercise is accelerated in athle-
tes but blunted in patients with chronic heart
failure. J Am Coll Cardiol. 1994;24(6):1529-
35.
51. Shetler K, Marcus R, Froelicher VF, Vora S,
MASTROCOLLA LE
Kalisetti D, Prakash M, et al. Heart rate reco- e cols.
very: validation and methodologic issues. J Am
Eletrocardiografia e
Coll Cardiol. 2001;38(7):1980-7.
52. Naghavi M, Falk E, Hecht HS, Jamieson MJ, teste ergométrico
Kaul S, Berman D, et al. From vulnerable pla- no “check-up”
que to vulnerable patient — Part III: Executi- cardiológico
ve summary of the Screening for Heart Attack
Prevention and Education (SHAPE) Task For-
ce report. Am J Cardiol. 2006;98(2A):2H-15H.
53. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer
HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, et al. Im-
plications of recent clinical trials for the Nati-
onal Cholesterol Education Program Adult Tre-
atment Panel III guidelines. Circulation.
2004;110(2):227-39.
54. Raggi P, Shaw LJ, Berman DS, Callister TQ.
Prognostic value of coronary artery calcium
screening in subjects with and without diabe-
tes. J Am Coll Cardiol. 2004;43(9):1663-9.
55. Khera A, de Lemos JA, Peshock RM, Lo HS,
Stanek HG, Murphy SA, et al. Relationship be-
tween C-reactive protein and subclinical athe-
rosclerosis: the Dallas Heart Study. Circulati-
on. 2006;113(1):38-43.
56. Lipinski MJ, Fuster V, Fisher EA, Fayad ZA.
Technology insight: targeting of biological mo-
lecules for evaluation of high-risk atheroscle-
rotic plaques with magnetic resonance ima-
ging. Nat Clin Pract Cardiovasc Med.
2004;1(1):48-55.
57. Bonetti PO, Lerman LO, Lerman A. Endothe-
lial dysfunction: a marker of atherosclerotic
risk. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2003;23(2):168-75.
153
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CAMPOS FILHO O
e cols.
A ecocardiografia
A ECOCARDIOGRAFIA NO “CHECK-UP”
no “check-up” CARDIOLÓGICO
cardiológico

ORLANDO CAMPOS FILHO

WERCULES A. ALVES OLIVEIRA
ADRIANA CORDOVIL

Setor de Ecocardiografia – Escola Paulista de Medicina – UNIFESP

Endereço para correspondência:

Rua Maestro Cardim, 1251 – cj. 53 – CEP 01323-001 – São Paulo – SP

A versatilidade da ecocardiografia como ferramenta diagnóstica justifica seu uso na

avaliação individual de pacientes assintomáticos expostos a fatores de risco para doença
cardiovascular, embora não seja recomendado no rastreamento de cardiopatia na população
geral. Subgrupos especiais de indivíduos assintomáticos que podem se beneficiar da
avaliação ecocardiográfica incluem hipertensos, diabéticos, dislipidêmicos, obesos e os com
antecedentes familiares de doença cardiovascular, na tentativa de se identificar possíveis
alterações estruturais (dilatação e/ou hipertrofia ventricular/atrial) ou funcionais (disfunção
sistólica global/regional, disfunção diastólica) sugestivas de comprometimento cardíaco
subclínico passível de intervenções profiláticas. Outra área atual de interesse do uso da
ecocardiografia em indivíduos assintomáticos é na complementação da avaliação
cardiovascular para a prática de exercícios físicos, a fim de se excluir doenças miocárdicas
incipientes, sobretudo naqueles com histórico de cardiopatia, aortopatia ou morte súbita na
família. Por fim, este artigo avalia o papel diagnóstico e o valor prognóstico da
ecocardiografia sob estresse com esforço na detecção da doença arterial coronariana latente,
particularmente em mulheres e diabéticos assintomáticos.

Palavras-chave: ecocardiografia, “check-up” cardiológico.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:154-62)

RSCESP (72594)-1608

INTRODUÇÃO Como método não-invasivo, a ecocardiografia

Qualquer processo de investigação diagnósti-
ca envolve a relação custo-benefício do exame
diante de determinada situação clínica. Particular-
mente no “check-up” cardiológico, a predisposi-
ção do paciente assintomático a certas cardiopati-
as (fatores de risco ou antecedentes familiares)
154 constitui o principal determinante para a escolha
individual dos métodos apropriados para detecção
RSCESP precoce de condições cardiológicas subclínicas.
JUL/AGO/SET 2006
é considerada segura, largamente disponível e al-
tamente acurada no diagnóstico de alterações ana-
tomofuncionais da maioria das doenças estrutu-
rais cardíacas. No entanto, seu custo impede que
seja sistematicamente indicada no rastreamento em
larga escala de possíveis cardiopatias na popula-
ção geral assintomática, sem fatores de risco car-
diovascular conhecidos1. Por outro lado, tem im-
portante papel na avaliação individual de pacien-
tes assintomáticos expostos a determinados fato-

res de risco (hipertensão arterial sistêmica, obesi-
dade, dislipidemia, diabetes melito e história fa-
miliar de cardiopatia), visando à prevenção pri-
mária de cardiopatias a eles relacionadas2.
A disfunção ventricular esquerda decorrente
desses fatores de risco pode ser identificada pela
ecocardiografia em seus estágios iniciais, com o
paciente ainda assintomático. Geralmente, antes
da disfunção se tornar clinicamente manifesta,
ocorrem mudanças na morfologia e na geometria
do ventrículo esquerdo, chamadas de remodela-
mento ventricular. Essa mudança estrutural, além
de reduzir progressivamente o desempenho me-
cânico cardíaco, está fortemente relacionada ao au-
mento da mortalidade cardiovascular3. Na fase la-
tente da disfunção ventricular, tais alterações re-
fletem a expressão de mecanismos adaptativos que
podem ser reconhecidos precocemente à ecocar-
diografia e envolvem a avaliação das dimensões
cavitárias e da massa miocárdica, além das fun-
ções sistólica e diastólica globais ou regionais
pelos índices tradicionais. Embora novos elemen-
tos de função regional venham sendo progressiva-
mente agregados à análise ecocardiográfica con-
vencional, como o Doppler tecidual e seus deriva-
dos (“strain”, “strain rate”), ainda não se conhece
o significado diagnóstico e o valor prognóstico de
alterações incipientes desses índices em uma po-
pulação assintomática para doença cardiovascu-
lar.
Dessa forma, a ecocardiografia pode ser po-
tencialmente aplicável a uma série de situações
clínicas em que se objetiva a identificação preco-
ce de anormalidades cardíacas latentes em indiví-
duos assintomáticos, porém com maior probabili-
CAMPOS FILHO O
dade de desenvolvimento futuro de doença cardi- e cols.
ovascular. Por outro lado, doenças estruturais, A ecocardiografia
como certas cardiomiopatias na ausência de coro-
nariopatia, podem ser definidas facilmente pela
no “check-up”
ecocardiografia. A Tabela 1 apresenta alguns cardiológico
exemplos de subgrupos especiais de indivíduos as-
sintomáticos, com ou sem fatores de risco para
doença cardiovascular, em que a ecocardiografia
poderia ser útil.
Neste artigo, serão discutidos aspectos parti-
culares de cada subgrupo, avaliando implicações
prognósticas da ecocardiografia e eventual impacto
na modificação da história natural da doença car-
diovascular latente assintomática. Cabe lembrar
que, nessas circunstâncias, o ecocardiograma deve
ser avaliado no contexto clínico, integrado a ou-
tras modalidades diagnósticas não-invasivas (ele-
trocardiografia, teste ergométrico, monitorização
ambulatorial da pressão arterial, etc.) para uma
análise mais abrangente.
RASTREAMENTO DE DISFUNÇÃO
VENTRICULAR ESQUERDA EM
INDIVÍDUOS ASSINTOMÁTICOS
As atuais diretrizes para diagnóstico e trata-
mento da insuficiência cardíaca crônica2 identifi-
cam quatro estágios na história natural dessa sín-
drome, sendo os dois primeiros (A e B) no paci-
ente assintomático. O estágio A consiste no alto
risco de desenvolvimento dessa afecção (diabetes
melito, aterosclerose e hipertensão arterial sistê-
mica), porém sem alterações cardíacas estruturais.
Já o estágio B é definido como presença de altera-
ção estrutural cardíaca (remodelamento e disfun-

Tabela 1. Condições clínicas em indivíduos assintomáticos com potencial indicação de ecocardiografia.

Avaliação cardiológica do adulto para prática esportiva

- Rastreamento de cardiomiopatia dilatada ou hipertrófica
- Rastreamento de displasia arritmogênica do ventrículo direito
- Rastreamento de miocárdio não compactado
- Rastreamento de síndrome de Marfan
Avaliação cardiológica de atleta profissional
- Idem
Avaliação de grupos de risco para doença cardiovascular
- Familiar de primeiro grau com cardiomiopatia ou antecedente de morte súbita
- Portadores de hipertensão arterial sistêmica
- Pacientes com diabetes melito
- Indivíduos com obesidade significativa
- Pacientes com síndrome metabólica
Condições especiais em valvopatias
- Indivíduos jovens com sopro cardíaco supostamente inocente
- Mulheres grávidas com sopros sistólicos funcionais 155
- Idosos com discreto sopro ejetivo RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CAMPOS FILHO O
e cols. ção sistólica) no paciente assintomático. Com base
A ecocardiografia nessa nova classificação, a ecocardiografia tem
papel fundamental na tomada da decisão clínica,
no “check-up” já que pode detectar precocemente a cardiopatia
cardiológico estrutural em pacientes assintomáticos (estágio B),
bem como identificar pacientes com alto risco de
insuficiência cardíaca (estágio A) ainda sem car-
diopatia.
HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA
Na hipertensão arterial sistêmica, o remodela-
mento ventricular é, a princípio, uma forma útil
de compensar a sobrecarga hemodinâmica anor-
mal ao miocárdio. No entanto, é também o pri-
meiro indício do desenvolvimento de síndromes
clínicas, como insuficiência cardíaca, isquemia mi-
ocárdica e arritmias cardíacas. A identificação eco-
cardiográfica da hipertrofia ventricular esquerda
em populações assintomáticas representa um for-
te preditor de mortalidade cardiovascular4, e a re-
dução da massa ventricular dos pacientes hiper-
tensos com hipertrofia ventricular esquerda está
associada à redução do risco de doenças cardio-
vasculares5.
Dentre as principais informações a serem ob-
servadas pela ecocardiografia no paciente assin-
tomático com hipertensão arterial estão o tipo e o
grau de hipertrofia ventricular esquerda. Além dis-
so, a ecocardiografia permite caracterizar a geo-
metria ventricular a partir da relação entre a mas-
sa ventricular indexada pela superfície corpórea
(índice de massa de ventrículo esquerdo) e a es-
pessura relativa das paredes miocárdicas6. Assim,
podem ser estabelecidos diferentes padrões geo-
métricos com significado clínico diverso: hiper-
trofia ventricular esquerda (aumento do índice de
massa de ventrículo esquerdo) concêntrica (espes-
sura relativa das paredes > 0,42) ou excêntrica (es-
pessura relativa das paredes < 0,42) e remodela-
mento concêntrico do ventrículo esquerdo (espes-
sura relativa das paredes > 0,42 sem aumento do
índice de massa de ventrículo esquerdo). Essa clas-
sificação tem relevância clínica na indicação da
terapia medicamentosa nos pacientes com hiper-
tensão arterial sistêmica limítrofe6, além de apre-
sentar valor prognóstico, uma vez que maiores
índices de morbidade e de mortalidade tardia fo-
ram observados em pacientes com geometria con-
cêntrica (hipertrofia ou remodelamento) em rela-
ção àqueles com geometria excêntrica7.
Outro elemento ecocardiográfico com relevân-
cia prognóstica no hipertenso assintomático é o
volume atrial esquerdo, presente em cerca de 44%
156 dos casos, mesmo em vigência de função diastóli-
ca normal8. Apesar de associar-se à hipertrofia ven-
RSCESP tricular esquerda, o aumento do volume atrial es-
JUL/AGO/SET 2006
querdo é considerado fator de risco independente
para eventos cardiovasculares, especialmente fi-
brilação atrial e acidente vascular cerebral.
Outra situação relacionada à hipertensão arte-
rial sistêmica é a disfunção sistólica do ventrículo
esquerdo assintomática (fração de ejeção à eco-
cardiografia < 0,50) sem sinais ou sintomas de in-
suficiência cardíaca. Desenvolve-se em cerca de
4% dos pacientes hipertensos sem doença arterial
coronariana e correlaciona-se com o aumento da
massa ventricular esquerda. É um fator preditor
de eventos cardiovasculares nessa população e
pode ser reversível com adequado tratamento anti-
hipertensivo.9
Associada ou não à disfunção sistólica, a dis-
função diastólica em seus diversos graus, sobre-
tudo a de grau leve (alteração de relaxamento),
está presente em aproximadamente 40% dos pa-
cientes hipertensos assintomáticos. Embora a dis-
função diastólica relacionada à hipertensão arte-
rial, com ou sem hipertrofia ventricular esquerda,
seja motivo de intensa investigação atual, seu va-
lor prognóstico ainda não está totalmente esclare-
cido nessa população.
DIABETES MELITO
A freqüente associação entre diabetes melito e
outros fatores de risco determina sabidamente
maior prevalência de doença coronariana nesse
subgrupo de pacientes, com distribuição difusa e
evolução acelerada, mesmo com manifestações
atípicas que incluem o infarto do miocárdio silen-
cioso. Nessa situação, a ecocardiografia conven-
cional pode ser útil na detecção de alterações con-
tráteis segmentares sugestivas de comprometimen-
to coronariano assintomático. Isso acontece ami-
úde nos pacientes com neuropatia diabética, nos
quais é mais freqüente a isquemia miocárdica si-
lenciosa10.
O alto risco de eventos coronarianos nessa po-
pulação justifica meios de investigação de doença
coronariana latente, que incluem eletrocardiogra-
fia, teste ergométrico, Holter e até mesmo ecocar-
diografia sob estresse com esforço físico.
Mesmo na ausência de hipertensão arterial sis-
têmica e coronariopatia associadas, o paciente por-
tador de diabetes melito pode apresentar maior
tendência a disfunção miocárdica, tanto sistólica
como diastólica, resultantes dos efeitos diretos da
doença sobre o coração, constituindo a assim cha-
mada cardiomiopatia diabética. Possivelmente esse
fenômeno decorra do acúmulo de produtos meta-
bólicos no interstício miocárdico, com conseqüen-
te aumento de sua espessura e diminuição de seu
desempenho mecânico.11, 12
Ao se utilizar técnicas mais modernas (Dop-

pler tecidual e “color M-mode”), são descritas ele-
vadas taxas de disfunção diastólica em até 75%
dos portadores de diabetes do tipo 2 normotensos
e sem coronariopatia.13 Essa anormalidade ocorre
a despeito do controle glicêmico adequado e pa-
rece estar correlacionada à duração do diabetes e
a outras microangiopatias diabéticas, tais como re-
tinopatia e neuropatia13, 14.
Portadores de diabetes do tipo 1, normotensos
e assintomáticos do ponto de vista cardiovascular,
apresentam aumento da massa miocárdica15, as-
sociado por alguns à albuminúria e à duração da
doença16. Embora anormalidades na função sistó-
lica de pacientes com diabetes do tipo 1 ocorram
tardiamente, há consenso de que a disfunção dias-
tólica nesses pacientes represente a manifestação
cardíaca pré-clínica mais precoce da cardiomio-
patia diabética, com função sistólica preservada17.
Em pacientes com diabetes do tipo 1, a disfunção
diastólica precoce (padrão de relaxamento anor-
mal ao Doppler convencional) tem sido relacio-
nada tanto a complicações microvasculares não-
cardíacas (retinopatia, nefropatia e neuropatia di-
abéticas) como a duração da doença e controle
metabólico inadequado17, 18, o que tem sido con-
testado por outros15. Mais recentemente, estudos
com Doppler tecidual têm demonstrado alterações
diastólicas em ambos os ventrículos17, sobretudo
em adolescentes do sexo feminino sem sintomas
cardiovasculares19.
OBESIDADE
Algumas particularidades são observadas no
ecocardiograma de indivíduos obesos assintomá-
ticos. Embora fisiologicamente os diâmetros das
cavidades cardíacas aumentem conforme o índice
de massa corporal, a obesidade é um fator de risco
independente para o desenvolvimento de hipertro-
fia ventricular esquerda caracterizada ao ecocar-
diograma. Isso ocorre, provavelmente, como con-
seqüência do aumento do volume intravascular, do
aumento do débito cardíaco e do aumento do con-
sumo global de oxigênio associados à maior mas-
sa adiposa. Somados ao risco de desenvolvimento
de disfunção miocárdica inerente à hipertrofia
ventricular, estão presentes também os fatores de
risco que acompanham o paciente obeso, tais como
hipertensão arterial sistêmica, dislipidemia, ate-
rosclerose e diabetes, que podem concorrer para o
desenvolvimento de doença arterial coronariana.
As alterações morfológicas que acontecem no
coração do paciente obeso podem estar relaciona-
das ao acúmulo de gordura entre as fibras cardía-
cas, com conseqüente degeneração miocelular e
disfunção cardíaca. Todas essas alterações estru-
turais no miocárdio dos indivíduos obesos pare-
CAMPOS FILHO O
cem ser mais evidentes quanto maior o grau ou o e cols.
tempo da obesidade.20 A ecocardiografia
Estudos hemodinâmicos e ecocardiográficos
demonstraram elevadas pressões de enchimento
no “check-up”
em ventrículo esquerdo associadas a índices de cardiológico
massa corporal aumentados, mesmo naqueles in-
divíduos com fração de ejeção normal no repou-
so. Isso decorre primordialmente da disfunção di-
astólica concomitante ao remodelamento ventri-
cular nos pacientes obesos21. Por sua vez, tem sido
demonstrado que a redução do peso em obesos de
grau avançado pode resultar na normalização da
disfunção diastólica prévia22. Nessa população de
obesos graves, a disfunção sistólica assintomática
foi observada em até 36% dos casos.
Além das alterações miocárdicas nos obesos
graves, também é descrito aumento da pressão
média da artéria pulmonar estimada à ecodoppler-
cardiografia, que pode estar associado à síndrome
da apnéia obstrutiva do sono, muito freqüente no
grupo obeso.20
O CORAÇÃO DO ATLETA
A doença cardiovascular, conhecida ou não,
está entre as principais causas de eventos fatais
durante atividade física. Assim, a avaliação cardi-
ológica tem como objetivo identificar alterações
estruturais e funcionais que poderiam aumentar o
risco de morbidade e de mortalidade durante a
prática esportiva, bem como analisar o impacto
do treinamento sobre o sistema cardiovascular.23
Antes de analisar o ecocardiograma do atleta,
é necessário conhecer os achados fisiológicos des-
sa condição. O “coração de atleta”, descrito há
mais de dois séculos, caracteriza-se por inúmeras
adaptações morfofuncionais de caráter benigno e
transitório relacionadas à maior demanda energé-
tica. Em termos gerais, consiste no aumento da
massa miocárdica a níveis que podem atingir aque-
les dos pacientes com cardiomiopatia hipertrófi-
ca24. As alterações estruturais do coração do atleta
dependem da intensidade, do tipo de esforço, da
duração, da idade e da raça.24, 25 Ghorayeb e cola-
boradores24 demonstraram, em maratonistas pro-
fissionais, valores significantemente maiores da
cavidade ventricular esquerda, da espessura dias-
tólica do septo ventricular e da parede posterior, e
da massa ventricular esquerda determinada ao eco-
cardiograma, quando comparados com um grupo
controle de sedentários sadios.
Os esportes, de forma geral, têm sido classifi-
cados em dois grandes grupos: esportes de força
ou estáticos, em que predominam exercícios iso-
métricos (como, por exemplo, halterofilismo), e
os esportes de resistência, em que predominam as
157
formas isotônicas de exercícios dinâmicos (como, RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CAMPOS FILHO O
e cols. por exemplo, maratonismo). Na maioria das ve-
A ecocardiografia zes, no entanto, os dois componentes estão pre-
sentes no condicionamento físico. Há uma tendên-
no “check-up” cia de que o aumento da massa ventricular esquer-
cardiológico da seja do tipo concêntrico nos atletas cujo esfor-
ço seja predominantemente isométrico e excêntri-
co nos esforços predominantemente isotônicos. A
hipertrofia concêntrica tem sido considerada uma
resposta à sobrecarga de pressão e a hipertrofia
excêntrica, uma adaptação à sobrecarga de volu-
me24, 25.
A diferenciação entre cardiomiopatia hipertró-
fica e resposta fisiológica ao exercício físico é uma
questão controversa na literatura. Entretanto, em
termos práticos, pode ser feita pela análise das
funções sistólica e diastólica do ventrículo esquer-
do, de forma que o encontro de disfunção ventri-
cular, sistólica ou diastólica, concomitante com
hipertrofia cardíaca deve levantar a suspeita de
cardiomiopatia hipertrófica.24, 26 Técnicas ecocar-
diográficas recentes para o estudo da função mio-
cárdica global e regional, envolvendo o Doppler
tecidual e suas variantes (“strain” e “strain rate”),
podem auxiliar na caracterização de disfunção
ventricular nessa situação clínica. A ecocardiogra-
fia sob estresse com esforço físico pode ser útil na
detecção de uma resposta anormal do miocárdio
hipertrófico ao exercício26, seja por alterações da
função sistólica ao esforço seja pelo desenvolvi-
mento de obstrução subaórtica dinâmica com gra-
diente sistólico ausente em repouso, sugestivo de
cardiomiopatia hipertrófica com obstrução laten-
te.
O CORAÇÃO NA GRAVIDEZ NORMAL
A avaliação de sopros funcionais pela eco-
cardiografia na gestante assintomática pressu-
põe o conhecimento das adaptações fisiológi-
cas cardíacas durante a gravidez. O aumento do
débito cardíaco e da volemia determina discre-
tos aumentos reversíveis das cavidades atriais e
ventriculares, dentro dos limites da normalida-
de. A função sistodiastólica está preservada, e
há maior prevalência de refluxos funcionais
multivalvares (pulmonar, tricúspide e mitral,
mas não aórtico) relacionados à dilatação osti-
al, sem repercussão clínica27.
O CORAÇÃO DO IDOSO
A ecocardiografia pode identificar facilmente
elementos estruturais e funcionais muito prevalen-
tes no idoso saudável, não necessariamente pato-
158 lógicos: septo interventricular sigmóide, esclero-
se valvar aórtica e calcificação focal do anel mi-
RSCESP tral associados a refluxos valvares discretos sem
JUL/AGO/SET 2006
repercussão hemodinâmica, disfunção diastólica
leve (alteração do relaxamento ventricular) e ate-
romatose discreta do arco aórtico. Tais aspectos
devem ser levados em consideração ao se utilizar
a ecocardiografia no paciente idoso assintomáti-
co.
HÁ LUGAR PARA A ECOCARDIOGRAFIA
SOB ESFORÇO FÍSICO NO “CHECK-UP”?
A ecocardiografia sob estresse com esforço
físico constitui a integração de imagens ecocardi-
ográficas ao teste ergométrico convencional, em
indivíduos com capacidade física preservada. Além
de custo-efetivo, a ecocardiografia sob estresse
com esforço físico tem ótimo perfil de seguran-
ça28, equivalente ao teste ergométrico isolado na
população geral.
Estudos recentes confirmam a superioridade
do teste ergométrico sobre a análise isolada dos
fatores de risco na previsão de eventos cardíacos
em indivíduos assintomáticos com baixa probabi-
lidade para doença arterial coronária, justificando
seu uso em “check-up” de rotina29. Entretanto, não
há evidências atuais que suportem essa indicação
para a ecocardiografia sob estresse com esforço
físico. Ao contrário, as diretrizes vigentes da So-
ciedade Brasileira de Cardiologia consideram
como classe III a indicação desse teste na avalia-
ção inicial de indivíduos assintomáticos com bai-
xa probabilidade de doença arterial coronária, ou
seja, ecocardiografia sob estresse com esforço fí-
sico nesses indivíduos é desnecessária ou não apli-
cável1. É necessário enfatizar que a ecocardiogra-
fia sob estresse com esforço físico não substitui o
teste ergométrico quando a análise eletrocardio-
gráfica é adequada, mesmo em assintomáticos.
Nossas diretrizes, porém, recomendam o uso da
ecocardiografia sob estresse físico ou farmacoló-
gico em indivíduos assintomáticos quando o teste
ergométrico é positivo ou duvidoso (classe IIa) ou,
eventualmente, com bloqueio de ramo esquerdo,
para reduzir a probabilidade de doença arterial co-
ronária1.
Os estudos sobre valor diagnóstico e prognós-
tico da ecocardiografia sob estresse com esforço
físico na população geral avaliam uma ampla fai-
xa de probabilidade pré-teste de doença arterial
coronária, que incluem desde indivíduos assinto-
máticos com fatores de risco até pacientes com
doença arterial coronária definitiva. Os resultados
derivados desses pacientes, portanto, não podem
ser extrapolados para uma população assintomá-
tica. Contudo, em uma grande série de pacientes
de ambos os sexos (61% homens), de meia-idade
(média de idade, 62 anos), na maioria assintomá-
tica ou com dor atípica (90%), porém com alguns

fatores de risco presentes, observou-se excelente
prognóstico naqueles com ecocardiografia sob
estresse com esforço físico negativa para isque-
mia miocárdica, independentemente da probabi-
lidade pré-teste30. Já em pacientes com baixa pro-
babilidade pré-teste de doença arterial coronária,
os resultados da estratificação de risco de doença
arterial coronária pela ecocardiografia sob estres-
se com esforço físico são controversos. Alguns
acreditam que para pacientes com dor torácica atí-
pica e baixa probabilidade de doença arterial co-
ronária, a ecocardiografia sob estresse com esfor-
ço físico possa ser mais custo-efetiva que o teste
ergométrico convencional31. Em outro estudo, po-
rém, embora a ecocardiografia sob estresse com
esforço físico tenha identificado alguns desses
pacientes com risco de eventos futuros, não foi
considerada custo-efetiva pela baixa taxa de des-
fechos clínicos32.
Apesar dessas considerações, acredita-se que
o exame sob esforço físico pode ser válido em
subgrupos específicos de indivíduos assintomáti-
cos. Assim, a ecocardiografia sob estresse com
esforço físico pode ser útil no “check-up” cardio-
lógico nas seguintes condições: presença de alte-
rações eletrocardiográficas em repouso que pos-
sam prejudicar a interpretação do eletrocardiogra-
ma no esforço; indivíduos com história familiar
de cardiomiopatia hipertrófica; pacientes com in-
dicação de realizar ecocardiografia além do teste
ergométrico (avaliação para academia, atletas,
etc.), e, sobretudo, quando houver maior probabi-
lidade de testes falsos positivos (mulheres) e em
indivíduos assintomáticos com risco elevado para
doença arterial coronária (diabéticos). Um estudo
recente propõe um protocolo para avaliação car-
diovascular em indivíduos normais que vão se sub-
meter a treinamento físico aeróbico, que inclui a
realização de ecocardiografia sob estresse com
esforço físico além do teste cardiopulmonar para
estabelecer a segurança da atividade física e me-
CAMPOS FILHO O
33
lhor orientar a prescrição do nível de exercício . e cols.
Particularmente em mulheres, nas quais sabi- A ecocardiografia
damente o teste ergométrico apresenta menor acu-
rácia diagnóstica em relação ao sexo masculino,
no “check-up”
as diretrizes das sociedades americanas de cardi- cardiológico
ologia sugerem que um teste de estresse com ima-
gem pode ser uma alternativa inicial eficiente ao
teste ergométrico34. A ecocardiografia sob estres-
se com esforço físico em mulheres é reconhecida-
mente mais sensível, mais acurada e mais custo-
efetiva que o teste ergométrico para o diagnóstico
de doença arterial coronária35, além de apresentar
valor prognóstico independente e adicional às in-
formações clínicas e aos resultados do teste ergo-
métrico36. O valor prognóstico do exame sob es-
tresse em mulheres pode ser otimizado se, ao in-
vés da simples análise dicotômica do resultado
positivo ou negativo, for avaliada quantitativamen-
te a resposta do teste pelo escore de motilidade
parietal37. Mesmo não havendo estudos exclusi-
vos de ecocardiografia sob estresse com esforço
físico em mulheres assintomáticas, é possível que
as vantagens desse exame possam também bene-
ficiar esse subgrupo ao se submeter a “check-up”
cardiológico.
Em diabéticos, o uso de exames de imagem
com estresse farmacológico ou físico para avalia-
ção de isquemia tem sido recomendado pela “Ame-
rican Heart Association”. Nos diabéticos em ge-
ral, a ecocardiografia sob estresse com esforço fí-
sico tem valor prognóstico incremental aos dados
clínicos e à eletrocardiografia de esforço, acres-
centando informações para previsão de eventos
cardiovasculares futuros, sobretudo quando o tes-
te ergométrico for não-diagnóstico38. Embora de-
rivados de um estudo com diabéticos sintomáti-
cos e assintomáticos, esses dados reforçam a im-
portância da avaliação ecocardiográfica tanto em
repouso como ao esforço nesse subgrupo de paci-
entes, justificando, em nossa opinião, sua realiza-
ção em diabéticos assintomáticos.
159
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CAMPOS FILHO O
e cols.
A ecocardiografia
ROLE OF ECHOCARDIOGRAPHY IN ROUTINE
no “check-up” CARDIOVASCULAR EVALUATION (CHECK-UP)
cardiológico

ORLANDO CAMPOS FILHO

WERCULES A. ALVES OLIVEIRA
ADRIANA CORDOVIL

Echocardiography is a versatile diagnostic noninvasive tool that can be applied in the

cardiac evaluation of asymptomatic subjects with risk factors for cardiovascular diseases,
although not recommended for routine screening in large populational studies. Special
subgroups of asymptomatic individuals for echocardiographic evaluation includes
hypertensive patients, diabetics, dislipidemic, obeses, in an attempt to identify structural or
functional signs of subclinical cardiac abnormalities which can lead to profilatic
proceedings. Cardiac evaluation of candidates to physical activities constitutes another
application of echocardiography for asymptomatic subjects, mainly with familial story of
cardiac disease or sudden death, in order to exclude latent myocardial or aortic diseases.
Finally, this article discusses the diagnostic and prognostic role of exercise
echocardiography in diagnosing latent artery coronary disease, particularly in asymptomatic
women and diabetics.

Key words: echocardiography, check-up.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:154-62)

RSCESP (72594)-1608

REFERÊNCIAS 5. Verdecchia P, Angeli F, Borgioni C, et al. Chan-

1. Campos Filho O, Zielinsky P, Ortiz J, Maciel
BC, Andrade JL, Mathias W Jr, et al. Diretriz
para Indicações e Utilização da Ecocardiogra-
fia na Prática Clínica. Arq Bras Cardiol.
2004;82:11-34.
2. Hunt SA, Abraham WT, Chin MH, et al. ACC/
AHA 2005 Guideline Update for the Diagno-
sis and Management of Chronic Heart Failure
in the Adult: A Report of the American Colle-
ge of Cardiology/American Heart Association
Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll
Cardiol. 2005;46:154-235.
3. Milani RV, Lavie CJ, Mehra MR, et al. Left
ventricular geometry and survival in patients
with normal left ventricular ejection fraction.
Am J Cardiol. 2006;97:959-63.
4. Kannel WB, Gordon T, Offutt D. Left ventricu-
160 lar hypertrophy by electrocardiogram. Preva-
lence, incidence, and mortality in the Framin-
RSCESP gham study. Ann Intern Med. 1969;71:89-105.
JUL/AGO/SET 2006
ges in cardiovascular risk by reduction of left
ventricular mass in hypertension: a meta-analy-
sis. Am J Hypertens. 2003;16(Pt 1):895-9.
6. Lang RM, Bierig M, Devereux RB, et al. Re-
commendations for chamber quantification: a
report from the American Society of
Echocardiography’s Guidelines. J Am Soc
Echocardiogr. 2005;18:1440-63.
7. Muiesan ML, Salvetti M, Monteduro C, et al.
Left ventricular concentric geometry during
treatment adversely affects cardiovascular
prognosis in hypertensive patients. Hyperten-
sion. 2004;43:714-5.
8. Pavlovic B. Left atrial size in patients with ar-
terial hypertension. Srp Arh Celok Lek.
2006;134:100-5.
9 .Verdecchia P, Angeli F, Gattobigio R, et al.
Asymptomatic left ventricular systolic dys-
function in essential hypertension: prevalen-
ce, determinants, and prognostic value. Hyper-
tension. 2005;45:412-8.

10. Davis TM, Fortun P, Mulder J, et al. Silent
myocardial infarction and its prognosis in a
community-based cohort of type 2 diabetic
patients: the Fremantle Diabetes Study. Dia-
betologia. 2004;47:395-9.
11. Vineranu D, Nicolaides E, Tweddel ACC, et
al. Subclinical left ventricular dysfunction in
asymptomatic patients with type 2 diabetes me-
llitus, related to serum lipids and glycated ha-
emoglobin. Clin Sci (Lond). 2003;105:591-9.
12. Annonu AK, Fattah AA, Mokhtar MS, et al.
Left ventricular systolic and diastolic functio-
nal abnormalities in asymptomatic patients
with non-insulin-dependent diabetes mellitus.
J Am Soc Echocardiogr. 2001;14:885-91.
13. Boyer JK, Thanigaraj S, Schechtman KB, et
al. Prevalence of ventricular diastolic dysfunc-
tion in asymptomatic, normotensive patients
with diabetes mellitus. Am J Cardiol.
2004;93:870-5.
14. Zabalgoitia M, Ismaeil MF, Anderson L, et al.
Prevalence of diastolic dysfunction in normo-
tensive, asymptomatic patients with well-con-
trolled type 2 diabetes mellitus. Am J Cardiol.
2001;1:87(3):320-3.
15. Carugo S, Giannattasio C, Calchera I, et al.
Progression of functional and structural cardi-
ac alterations in young normotensive uncom-
plicated patients with type 1 diabetes mellitus.
J Hypertens. 2001;19:1675-80.
16. Kimball TR, Daniels SR, Khoury PR, et al.
Cardiovascular status in young patients with
insulin-dependent diabetes mellitus. Circula-
tion. 1994;90:357-61.
17. Karamitsos DT, Parharidis GE, Louridas GE.
Early diastolic impairment of diabetic heart:
the significance of right ventricle. Int J Cardi-
ol. 2006 (in press).
18. Raev DC. Which left ventricular function is
impaired earlier in the evolution of diabetic car-
diomyopathy? An echocardiographic study of
young type 1 diabetic patients. Diabetes Care.
1994;17:633-9.
19. Suys BE, Katier N, Rooman RP, et al. Female
children and adolescents with type 1 diabetes
have more pronounced early echocardiogra-
phic signs of diabetic cardiomyopathy. Diabe-
tes Care. 2004;27:1947-53.
20. Ramires FJA, Fernandes F, Dantas S. O mio-
cárdio na obesidade. Rev Soc Cardiol Estado
de São Paulo. 2003;4:399-403.
21. Powell BD, Redfield MM, Bybee KA, et al.
Association of obesity with left ventricular re-
modeling and diastolic dysfunction in patients
without coronary artery disease. Am J Cardi-
ol. 2006;98:116-20.
22. Alpert MA, Lambert CR, Terry BE et al. Effect
CAMPOS FILHO O
of weight loss on left ventricular diastolic fi- e cols.
lling in morbid obesity. Am J Cardiol. 1995; A ecocardiografia
76:1198-201.
23. Borjesson M, Nylander E. Sudden cardiac de-
no “check-up”
ath in athletes is usually caused by undiagno- cardiológico
sed heart disease. Cardiac screening of young
athletes under discussion. Lakartidningen.
2005;102:560-3.
24. Ghorayeb N, Batlouni M, Pinto IMF, Giuse-
ppe S. Hipertrofia ventricular esquerda do atle-
ta. Resposta adaptativa fisiológica do coração.
Arq Bras Cardiol. 2005;85:191-7.
25. Dzudie A, Menanga A, Hamadou B, et al. Ul-
trasonographic study of left ventricular func-
tion at rest in a group of highly trained black
African handball players. Eur J Echocardiogr.
2006 (in press).
26. Caso P, D’Andrea A, Caso I, et al. The athlete’s
heart and hypertrophic cardiomyopathy: two
conditions which may be misdiagnosed and co-
existent. Which parameters should be analy-
sed to distinguish one disease from the other?
J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2006;7:257-
66.
27. Campos Filho O, Andrade JL, Bocanegra A,
Ambrose J, Harada K, Carvalho AC, et al. Phy-
siologic multivalvular regurgitation during
pregnancy: a longitudinal Doppler echocardi-
ographic study. Int J Cardiol. 1993;40:265-72.
28. Varga A, Garcia MA, Picano E. Safety of stress
echocardiography (from the International
Stress Echo Complication Registry).Am J Car-
diol. 2006;98:541-3.
29. Cournot M, Taraszkiewicz D, Galinier M, et
al. Is exercise testing useful to improve the pre-
diction of coronay events in asymptomatic sub-
jects? Eur J Cardiovasc Prev Rehabil.
2006;13:37-44.
30. McCully RB, Roger VL, Mahoney DW, et al.
Outcome after normal exercise echocardiogra-
phy and prediction of subsequent cardiac
events: follow-up of 1,365 patients. J Am Coll
Cardiol. 1998;31:144-9.
31. Colon P, Mobarek S, Milani R, et al. Prognos-
tic value of stress echocardiography in the eva-
luation of atypical chest pain without known
coronary artery disease. Am J Cardiol.
1998;85:545-51.
32. Elhendy A, Shub C, McCully R, et al. Exerci-
se echocardiography for the prognostic strati-
fication of patients with low pretest probabili-
ty of coronary artery disease. Am J Med.
2001;111:73-4.
33. Swank AM, Funk DC, Manire JT. Echocardi-
ographic evaluation for stress test for determi-
ning safety of participation in strength training.
161
J Strenght Cond Res. 2005;19:389-93. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
CAMPOS FILHO O
e cols. 34. Gibbons R, Balady G, Beasley J, et al. ACC/
A ecocardiografia AHA guidelines for exercise testing: a report
of the American College of Cardiology/Ame-
no “check-up” rican Heart Association task force on practice
cardiológico guidelines (Committee on Exercise testing). J
Am Coll Cardiol. 1997;30:260-315.
35. Marwick T, Anderson T, Williams MJ, et al.
Exercise echocardiography is an accurate and
cost-efficient technique for detection of coro-
nary artery disease in women. J Am Coll Car-
diol. 1995;26:335-41.
36. Heupler S, Mehta R, Lobo A, et al. Prognostic
162
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
implications of exercise echocardiography in wo-
men with known or suspected coronary artery
disease. J Am Coll Cardiol. 1997;30:414-20.
37. Cordovil A, Mathias W, Andrade J, Campos
O, Moisés V, Gil M, et al. Role of dobutamine-
atropine stress echocardiography in prognos-
tic evaluation of 300 women. Echocardiogra-
phy. 2004;21:113-8.
38. Elhendy A, Arruda A, Mahoney DW, Pellikka
P. Prognostic stratification of diabetic patients
by exercise echocardiography. J Am Coll Car-
diol. 2001;37:1551-7.
 PINTO IMF
e cols.
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO CORONÁRIO PELA Estratificação de risco
TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA coronário pela
tomografia
computadorizada

IBRAIM MASCIARELLI F. PINTO

WALTHER ISHIKAWA
ROBERTO SASDELLI NETO
AMANDA G. M. R. SOUSA

Serviço de Tomografia Computadorizada

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia
Hospital do Coração (HCor) – Associação do Sanatório Sírio

Endereço para correspondência: Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera –

CEP 04012-180 – São Paulo – SP

A tomografia computadorizada por múltiplos detectores pode ser empregada para a

avaliação não-invasiva de indivíduos com suspeita de apresentar doença coronária, uma vez
que ela possibilita calcular o escore de cálcio coronário e realizar a angiotomografia não-
invasiva daqueles vasos. A experiência mundial revela que esse exame apresenta elevados
valores preditivos negativo e positivo. O exame também logra revelar a presença de
obstruções coronárias e pode ser utilizado para o acompanhamento não-invasivo de
pacientes submetidos a cirurgia de revascularização do miocárdio por possibilitar a
estratificação de risco nesses casos.

Palavras-chave: tomografia computadorizada, insuficiência coronária, prognóstico.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:163-71)

RSCESP (72594)-1609

INTRODUÇÃO te artigo é rever, de modo objetivo e crítico, o de-

A tomografia computadorizada de múltiplos
detectores vem ganhando grande aceitação como
forma de avaliação não-invasiva das artérias coro-
nárias. Uma de suas principais aplicações é a de
identificar subgrupos de pacientes em maior risco
para apresentar eventos cardíacos adversos, tais
como procedimentos de revascularização, interna-
ção por angina, infarto e morte súbita cardíaca.
Isso ocorre porque esse exame fornece dados so-
bre o índice de calcificação coronária, sobre a pre-
sença de placas não-calcificadas e, mais recente-
mente, sobre a função ventricular. O objetivo des-
sempenho da tomografia computadorizada por
múltiplos detectores na complementação da estra-
tificação de risco não-invasiva.
PRINCÍPIOS FÍSICOS, AVALIAÇÃO
DO ESCORE DE CÁLCIO E
ANGIOTOMOGRAFIA CORONÁRIA
A tomografia por múltiplos detectores das ar-
térias coronárias baseia-se na emissão de raios X
por um tubo gerador que gira ao redor do paciente
em velocidades de, pelo menos, 400 ms por ciclo.
163
A radiação incide sobre múltiplas fileiras de de- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
PINTO IMF
e cols. tectores, que podem variar de 4 a 64, dependendo
Estratificação de risco do modelo utilizado. Nesses detectores, então, a
radiação incidente gera uma corrente elétrica que
coronário pela será submetida à conversão análogo-digital, dan-
tomografia do lugar às imagens fontes.1, 2
computadorizada Paralelamente, o traçado eletrocardiográfico do
paciente é registrado durante todo o período de
aquisição. Ao término da aquisição o operador
realiza o pareamento entre as imagens e as dife-
rentes fases do ciclo cardíaco. Desse modo, todas
as estruturas cardíacas, inclusive as artérias coro-
nárias, podem ser avaliadas em todas as etapas da
movimentação do coração.1, 2
Uma forma alternativa de obter imagens do co-
ração inclui o registro da anatomia cardíaca em
fases predeterminadas do ciclo cardíaco, num
modo conhecido como aquisição prospectiva. Essa
opção tem a vantagem de expor o paciente a doses
menores de radiação, mas, por outro lado, é mais
sujeita à presença de artefatos de movimento, uma
vez que a sincronização entre a fase do ciclo car-
díaco e as imagens registradas pode não ser per-
feita.3, 4
A dose de radiação incidente sobre o paciente
tem sido alvo de controvérsia e pode variar de acor-
do com o fabricante, com o modelo de tomografia
utilizado e com o protocolo de exame. Todos os
envolvidos lançam mão de recursos eletrônicos
para reduzir a dose total de radiação necessária
para a realização do exame, mas esta é semelhan-
te àquela necessária em outros exames de imagem,
sendo muito baixa para a realização do escore de
cálcio e algo mais elevada para a realização da
angiotomografia.3
A determinação do índice de calcificação das
artérias coronárias compreende uma etapa única,
sem necessidade de procedimentos adicionais. Por
outro lado, a realização da angiotomografia tam-
bém exige a aquisição de imagens radiográficas
simultaneamente à injeção de meio de contraste
iodado, com a finalidade de opacificar aqueles
vasos assim como as cavidades cardíacas e facul-
tar a visibilização não-invasiva das estruturas do
coração.3, 5-7
A análise das imagens exige que todas as es-
truturas sejam revistas em estações de trabalho
computadorizadas que possibilitam a reconstru-
ção das artérias coronárias e das cavidades cardí-
acas em diferentes planos, inclusive as tridimen-
sionais. A primeira fase é o cálculo do escore de
cálcio coronário, realizado de modo simples, em
que o operador delimita a área das artérias coro-
nárias nas quais pode haver calcificação e o com-
putador determina automaticamente a taxa de cál-
164 cio naquela região.3, 5-7 Em seguida, são feitas re-
construções longitudinais e transversais das arté-
RSCESP rias coronárias e das cavidades cardíacas, para que
JUL/AGO/SET 2006
se possam localizar as obstruções, para que estas
possam ser quantificadas e também para que se
possa estimar a composição das placas. As recons-
truções volumétricas, por sua vez, são úteis para a
avaliação da função ventricular e para documen-
tar a anatomia coronária (Fig. 1). Essas imagens
são, por fim, documentadas para fornecer ao mé-
dico solicitante todas as informações necessárias
para a estratificação de risco.
ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO:
PAPEL DO ESCORE DE CÁLCIO
A potencial contribuição do escore de cálcio
para determinar a faixa de risco dos pacientes ava-
liados tem sido sugerida há mais de uma década8.
Pesquisas nesse sentido foram realizadas a partir
do conhecimento da relação clara que existe entre
a presença de aterosclerose e a existência de cál-
cio8-11. Sabe-se que a presença de placas de atero-
ma na parede arterial é acompanhada da presença
de diferentes graus de calcificação, que são facil-
mente identificáveis pela tomografia computado-
rizada. Assim, estabeleceu-se desde logo a asso-
ciação entre o grau de cálcio na parede das artéri-
as coronárias e a maior possibilidade de existir
doença coronária9.
Detrano e Molloi9 defendiam a aplicação do
método de análise das tomografias das artérias co-
ronárias desenvolvido por Agatston e colaborado-
res8, por entender que o depósito de fosfatos de
cálcio nas placas de ateroma que se formam nas
artérias coronárias é um fenômeno relativamente
precoce e que poderia trazer implicações clínicas
relevantes. Mais tarde, o mesmo grupo12 relatou
os resultados da utilização desse método em 491
indivíduos assintomáticos e que foram submeti-
dos a quantificação do escore de cálcio coronário
e também a cinecoronariografia invasiva. Os au-
tores definiram, arbitrariamente, o valor de 200
como o nível que caracterizava escore elevado.
Eles relataram 13 óbitos cardíacos e 1 infarto não-
fatal, chamando a atenção para o fato de que a
quantidade de cálcio nas artérias coronárias foi um
preditor de eventos mais significativo que o nú-
mero de vasos comprometidos por estenoses. Con-
tudo, os autores caracterizaram a relação entre o
índice de calcificação e a incidência de eventos
como sendo moderada, uma vez que houve a pre-
sença de eventos adversos mesmo em percentis
de risco não muito elevados12.
O interesse pelo uso desse método ampliou-se
e o mesmo grupo confirmou a utilidade da reali-
zação do escore de cálcio em pacientes de alto-
risco, mesmo que assintomáticos13. Avaliando
1.461 pacientes, esses autores determinaram nú-
mero de vasos calcificados, idade, colesterol to-

tal, diabetes e hipertrofia ventricular ao eletrocar-
diograma como preditores independentes de even-
tos coronários adversos. Kennedy e colaborado-
res14 acompanharam 366 casos em quatro centros
e lograram demonstrar que o grau de calcificação
nas artérias coronárias e o sexo masculino foram
os únicos preditores independentes de eventos ad-
versos. Além disso, de 71 pacientes que não de-
monstravam nenhum resquício de cálcio nas arté-
rias coronárias, 64 apresentavam exames invasi-
vos completamente normais, demonstrando, des-
sa forma, que a determinação de escore de cálcio
PINTO IMF
negativo tem elevado poder preditivo negativo e cols.
(90%, na experiência dos autores)14. Estratificação de risco
Um dos mais importantes trabalhos avaliando
o impacto da mensuração do cálcio coronário foi
coronário pela
o estudo de Shaw e colaboradores, que acompa- tomografia
nharam 10.377 indivíduos assintomáticos subme- computadorizada
tidos a esse exame, com média de idade de 53 anos
e com 60% desses indivíduos do sexo masculi-
no15. Nesse trabalho foi utilizada a divisão, hoje
aceita em quase todos os centros mundiais, dos
valores do escore de cálcio como 10 ou menos, de
11 a 100, de 101 a 400, de 401 a 1.000, e maior

Figura 1. A) Imagens de tomografia computadorizada sem injeção de contraste, que servem para
demonstrar a presença de cálcio (setas). Essa informação é a base para a determinação do escore de
cálcio coronário. B) Reconstruções tridimensionais e longitudinais do coração e das artérias coronárias,
165
que permitem a visibilização e a análise das artérias coronárias. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
PINTO IMF
e cols. que 1.00015. Os pacientes foram acompanhados por
Estratificação de risco cinco anos e no final desse período a mortalidade
ajustada foi de 1% para os casos de cálcio de 10
coronário pela ou menos e de 5% quando o escore era maior que
tomografia 1.000. Um importante achado foi o de que a inci-
computadorizada dência de eventos aumentava de acordo com a pro-
porção do cálcio coronário (Tab. 1)15. Avançando
na análise dos dados, os pacientes foram dividi-
dos em três subgrupos, de acordo com o escore de
risco de Framingham, isto é, baixo com 1.302 ca-
sos, moderado com 5.876 indivíduos e alto com
3.194 pacientes. Em todos houve relação direta
entre o maior escore de cálcio e a mortalidade por
todas as causas. Os próprios autores reconhecem
que o trabalho incluiu casos que apresentavam al-
guns fatores de risco por terem sido referidos por
seus médicos e isso pode não refletir o desempe-
nho do exame na população geral. Eles concluem,
afirmando que o cálculo do índice de cálcio esta-
ria indicado em especial nos indivíduos que mos-
trassem perfil de risco pré-teste intermediário.
A relação entre presença de calcificação nas
artérias coronárias e existência de insuficiência co-
ronária foi confirmada em trabalho de Moser e co-
Tabela 1. Mortalidade por todas as causas e taxa de risco relativo em cada uma das faixas de escore de
cálcio, revelando que esse índice teve impacto em todos os subgrupos avaliados. (Adaptado de Shaw
e cols.15)
Escore Número de
de cálcio pacientes
< 10 5.946
11-100 2.044
101-400 1.432
401-1.000 632
> 1.000 332
laboradores16. Esses autores estudaram 794 paci-
entes que também foram submetidos a cintilogra-
fia do miocárdio. Dos indivíduos incluídos no es-
tudo, 422 apresentavam escore igual ou inferior a
100 e nestes não houve nenhum caso de defeito
transitório ou fixo no exame de perfusão miocár-
dica. Por outro lado, dos 59 pacientes que apre-
sentavam escore de cálcio entre 101 e 400 houve
6% de defeitos transitórios à cintilografia e nos
38 casos com índice de cálcio maior que 400 a
proporção de casos de isquemia no teste de medi-
166 cina nuclear aumentou para 35%16.
A associação entre cálcio coronário e isque-
RSCESP mia miocárdica foi confirmada no trabalho de
JUL/AGO/SET 2006
Anand e colaboradores17, que empregaram proto-
colo semelhante em 220 pacientes com média de
idade de 61 anos e dos quais 85% eram homens.
Com resultados semelhantes aos do estudo de
Moser16 e colaboradores, os autores demonstraram
que houve isquemia à cintilografia em 18% dos
119 pacientes que apresentavam índice de cálcio
entre 101 e 400, incidência que aumentou para
45% nos 101 casos nos quais o escore de cálcio
era maior que 40117.
Greenland e colaboradores também abordaram
a associação entre a determinação dos fatores de
risco clássicos e o índice de cálcio coronário18. Eles
avaliaram 1.461 pacientes assintomáticos e de-
monstraram que naqueles nos quais o escore de
cálcio era superior a 330 a chance de ocorrência
de eventos adversos aumentava 3,9 vezes. Contu-
do, ao subdividir os pacientes conforme o escore
de risco de Framingham, os autores demonstra-
ram que quando perfil de risco pré-teste era me-
nor que 10% o índice de cálcio não apresentou
nenhum impacto nos pacientes. O impacto da de-
terminação do índice de cálcio coronário se apre-
sentava em sua plenitude quando os pacientes apre-
Mortalidade
por todas Taxa de
as causas (%) risco relativo
1,0 —
2,6 2,5
3,8 3,6
6,3 6,2
12,3 12,3
sentavam taxa de risco acima de 10%. Era neste
último subgrupo que a prevalência de eventos au-
mentou 3,9 vezes (intervalo de confiança: 2,0-
10,4). Embora com menor casuística, esse estudo
confirma as impressões de Moser e colaborado-
res, que especularam que, embora taxas de cálcio
elevado sejam elementos de pior prognóstico para
todos os casos, o impacto desse parâmetro é mais
importante nos indivíduos que apresentam perfil
de risco pré-teste intermediário. Conclusões seme-
lhantes foram recentemente relatadas por Hecht e
colaboradores em revisão feita do tema19.
É importante lembrar que em todos os traba-
lhos descritos houve grande destaque para o fato

de que com índices de cálcio reduzidos, em espe-
cial quando esse valor é zero, a possibilidade de
existir doença coronária é reduzida20, 21.
Por outro lado, existem limitações relaciona-
das à quantificação do índice de cálcio coronário,
tais como o fato de que esse parâmetro não deve
ser utilizado para o seguimento dos pacientes, além
de que ele não se reduz ao longo da vida do paci-
ente, por mais eficaz que seja o tratamento em-
pregado, e, de modo muito importante, a avalia-
ção do escore de cálcio não faculta a análise da
parede do vaso ou a identificação de placas não-
calcificadas. Isso fez com que alguns centros pas-
sassem a realizar a complementação do exame
utilizando para tanto a injeção de contraste ioda-
do, a fim de realizar a angiotomografia das artéri-
as coronárias.
PINTO IMF
tratificar o risco de eventos coronários. A experi- e cols.
ência de nosso serviço demonstrou que o exame Estratificação de risco
pode realizar, de modo efetivo, a estratificação de
risco após a revascularização cirúrgica do miocár-
coronário pela
dio. O exame pode, com facilidade, demonstrar a tomografia
patência de enxertos arteriais e venosos utiliza- computadorizada
dos, além de identificar a presença de obstruções
naqueles vasos (Fig. 2). Avaliando 136 pacientes
submetidos a angiotomografia e a cinecoronario-
grafia, encontramos sensibilidade de 91% e espe-
cificidade de 96% para encontrar obstruções nas
artérias coronárias. Acompanhando esses pacien-
tes por 14 meses, determinamos valor preditivo
positivo de 94% para definir a incidência de even-
tos adversos.

ESTRATIFICAÇÃO DE RISCO:
ANGIOTOMOGRAFIA DAS
ARTÉRIAS CORONÁRIAS

A angiotomografia das artérias coronárias é um

exame não-invasivo, que utiliza a técnica dos exa-
mes de tomografia computadorizada por múltiplos
detectores associada à injeção de meio de contraste
iodado para revelar a anatomia das artérias coro-
nárias, para identificar a presença de obstruções
arteriais coronárias e também para permitir o es-
tudo das placas de ateroma.
Knez e colaboradores 6 demonstraram que,
mesmo com os equipamentos de primeira gera-
ção, que adquiriam oito imagens por segundo, já
era possível demonstrar a anatomia da árvore ar-
terial coronária e detectar a presença de obstru-
ções. Leber e colaboradores22 confirmaram os re-
sultados favoráveis e o trabalho de Nieman e co-
laboradores23 revelou que a avaliação tridimensi-
onal do coração a partir das imagens da tomogra- Figura 2. Angiotomografia das artérias coronárias
fia computadorizada de múltiplos detectores fa- demonstrando a presença de uma anastomose de
cultava a completa análise das artérias coronárias artéria torácica interna esquerda com a artéria
e a identificação da presença de obstruções. Os descendente anterior e uma ponte de safena para a
autores apontaram algumas limitações do exame, artéria marginal que se encontram pérvias.
tais como a dificuldade em realizar a análise com-
pleta das artérias coronárias e alguma imprecisão
na quantificação das obstruções intermediárias, A mesma estratégia pode ser empregada no es-
mas concluíram que esse exame apresentava gran- tudo das artérias coronárias nativas. Nikolaou e
de potencial. colaboradores25 demonstraram que até 30% das
Tanto a sensibilidade como a especificidade do placas encontradas nas artérias de pacientes com
exame foram sendo aprimoradas conforme a téc- insuficiência coronária eram puramente não-cal-
nica progredia; com o lançamento dos equipamen- cificadas. Estudo posterior do mesmo grupo26 re-
tos de 64 imagens por rotação, a literatura passou velou que as imagens conseguidas pela tomogra-
a relatar valores de 83% e 97%, respectivamente, fia computadorizada por múltiplos detectores po-
para identificar obstruções que diminuíssem em deria ser efetivamente empregada para determi-
mais de 75% a luz dos vasos24.
Tais resultados favoráveis estimularam o em-
nar a carga total de aterosclerose que comprome-
tia cada paciente em particular.
167
prego mais amplo dessa técnica também para es- A avaliação das artérias coronárias nativas com RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
PINTO IMF
e cols. a tomografia computadorizada de múltiplos detec-
Estratificação de risco tores demonstrou bons resultados conseguidos na
avaliação dos enxertos (Fig. 3). Nossa experiência
coronário pela demonstra que temos sensibilidade de 89% e espe-
tomografia cificidade de 93%, além de valor preditivo positivo
computadorizada de 91%. Chama muito a atenção o fato de que o va-
lor preditivo negativo do exame foi de 97%.
Uma importante aplicação desse método sur-
giu com os trabalhos de Kunimasa e colaborado-
res27 e de Hoffmann e colaboradores28, que de-
Figura 3. Angiotomografia das artérias coronárias nativas demonstrando doença coronária extensa na
artéria descendente anterior, na qual existem placas de ateroma significativas.
monstraram a possibilidade de utilizar a angioto-
mografia das artérias coronárias para tipificar a
composição das placas que comprometam esses
vasos. Nossa experiência nesse sentido demons-
tra que é possível revelar diferenças entre síndro-
mes coronárias utilizando a tomografia computa-
dorizada de múltiplos detectores. Comparando 150
pacientes com síndromes coronárias agudas com
150 pacientes portadores de angina estável, de-
168 monstramos que o índice de cálcio era igualmente
elevado nos dois subgrupos, mas que o coeficien-
RSCESP te de atenuação das placas, isto é, o modo como
JUL/AGO/SET 2006
os ateromas interagem com os raios X, permitia
distinguir os portadores de síndromes instáveis.
Nossa experiência também demonstrou que a
determinação de placas não-calcificadas contribui
para a estratificação de risco de pacientes com
suspeita de insuficiência coronária. Acompanha-
mos 643 pacientes, calculando neles o índice de
cálcio e a quantidade de placas não-calcificadas
(Fig. 4). Ao final de 30 meses de evolução, foram
observados eventos adversos em 54 pacientes.
Nestes, o índice de cálcio era superior àquele en-
contrado nos indivíduos sem eventos (242 + 73
vs. 64 + 8; p < 0,001), havia mais diabéticos (18,
33% vs. 62, 10,5%; p < 0,05), e escore de placas
não-calcificadas (258 + 57 vs. 42 + 21; p < 0,0001).
A análise estatística multivariada demonstrou es-
ses elementos como os únicos preditores indepen-
dentes dos eventos adversos.
CONCLUSÃO
A tomografia computadorizada por múltiplos
 PINTO IMF
e cols.
Estratificação de risco
coronário pela
tomografia
computadorizada

Figura 4. Reconstrução longitudinal de angiotomografia mostrando a forma como se procede para

determinar o escore de cálcio (áreas em bege) e o escore de placas lipídicas (áreas em azul) que
comprometem as artérias coronárias.

detectores vem ocupando posição de destaque na
estratificação de risco de pacientes com suspeita
de apresentar doença coronária, assim como em
indivíduos sintomáticos e após revascularização
cirúrgica do miocárdio. A realização combinada
do cálculo do índice de cálcio coronário e da an-
giotomografia dá ao exame valor preditivo nega-
tivo de 97% e mostra sensibilidade e especificida-
de acima de 90%. Naturalmente o exame apresen-
ta ainda algumas limitações e exige que certos
avanços sejam feitos, mas seu uso clínico pode
identificar subgrupos de maior risco e contribuir
de modo muito importante para a prática clínica
da cardiologia.

169
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
PINTO IMF
e cols.
Estratificação de risco
CORONARY RISK STRATIFICATION BY
coronário pela COMPUTED TOMOGRAPHY
tomografia
computadorizada

IBRAIM MASCIARELLI F. PINTO

WALTHER ISHIKAWA
ROBERTO SASDELLI NETO
AMANDA G. M. R. SOUSA

Multi slice computed tomography may be a useful tool to the non-invasive evaluation of
patients with suspected coronary artery disease. It offers the possibility of calculating the
coronary calcium score and to perform the non-invasive angiography of the coronary
arteries. The medical literature reports high positive and, specially, negative predictive
values. It is also possible to detect the presence of obstructions in the coronary arteries and
may be used to the follow-up of patients undergoing surgical myocardial revascularization
for it allows the risk stratification even in this subset of patients.

Key words: computed tomography, coronary artery disease, prognosis.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:163-71)

RSCESP (72594)-1609

REFERÊNCIAS of multislice spiral computed tomography

1. Klingenbeck-Regn K, Schaller S, Flohr T,
Ohnesorge B, Kopp AF, Baum U. Subsecond
multi-slice computed tomography: basics
and applications. Eur J Radiol.
1999;31(2):110-24.
2. Ohnesorge B, Flohr T, Klingenbeck-Regn K.
Efficient object scatter correction algorithm for
third and fourth generation CT scanners. Eur
Radiol. 1999;9(3):563-9.
3. Flohr TG, Schaller S, Stierstorfer K, Bruder H,
Ohnesorge BM, Schoepf UJ. Multi-detector
row CT systems and image-reconstruction
techniques. Radiology. 2005;235(3):756-73.
4. Shemesh J, Apter S, Itzchak Y, Motro M.
Coronary calcification compared in patients
with acute versus in those with chronic
coronary events by using dual-sector spiral CT.
Radiology. 2003;226(2):483-8.
5. Knez A, Becker C, Ohnesorge B, Haberl R,
Reiser M, Steinbeck G. Noninvasive detection
of coronary artery stenosis by multislice helical
170 computed tomography. Circulation.
2000;101(23):E221-E222.
RSCESP 6. Knez A, Becker CR, Leber A, et al. Usefulness
JUL/AGO/SET 2006
angiography for determination of coronary
artery stenoses. Am J Cardiol. 2001;88(10):
1191-4.
7. Kopp AF, Ohnesorge B, Becker C, et al.
Reproducibility and accuracy of coronary
calcium measurements with multi-detector row
versus electron-beam CT. Radiology.
2002;225(1):113-9.
8. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer
NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification
of coronary artery calcium using ultrafast
computed tomography. J Am Coll Cardiol.
1990;15(4):827-32.
9. Detrano R, Molloi S. Radiographically
detectable calcium and atherosclerosis: the
connection and its exploitation. Int J Card
Imag. 1992;8(3):209-15.
10. Wong ND, Vo A, Abrahamson D, Tobis JM,
Eisenberg H, Detrano RC. Detection of
coronary artery calcium by ultrafast computed
tomography and its relation to clinical evidence
of coronary artery disease. Am J Cardiol.
1994;73(4):223-7.
11. Wong ND, Kouwabunpat D, Vo AN, et al.
Coronary calcium and atherosclerosis by

ultrafast computed tomography in
asymptomatic men and women: relation to age
and risk factors. Am Heart J. 1994;127(2):422-
30.
12. Detrano R, Hsiai T, Wang S, et al. Prognostic
value of coronary calcification and
angiographic stenoses in patients undergoing
coronary angiography. J Am Coll Cardiol.
1996;27(2):285-90.
13. Detrano RC, Wong ND, Doherty TM, Shavelle
R. Prognostic significance of coronary calcific
deposits in asymptomatic high-risk subjects.
Am J Med. 1997;102(4):344-9.
14. Kennedy J, Shavelle R, Wang S, Budoff M,
Detrano RC. Coronary calcium and standard
risk factors in symptomatic patients referred
for coronary angiography. Am Heart J.
1998;135(4):696-702.
15. Shaw LJ, Raggi P, Schisterman E, Berman DS,
Callister TQ. Prognostic value of cardiac risk
factors and coronary artery calcium screening
for all-cause mortality. Radiology. 2003;228
(3):826-33.
16. Moser KW, O’Keefe JH Jr, Bateman TM,
McGhie IA. Coronary calcium screening in
asymptomatic patients as a guide to risk factor
modification and stress myocardial perfusion
imaging. J Nucl Cardiol. 2003;10(6):590-8.
17. Anand DV, Lim E, Raval U, Lipkin D, Lahiri
A. Prevalence of silent myocardial ischemia
in asymptomatic individuals with subclinical
atherosclerosis detected by electron beam
tomography. J Nucl Cardiol. 2004;11(4):450-
7.
18. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM,
Detrano RC. Coronary artery calcium score
combined with Framingham score for risk
prediction in asymptomatic individuals.
JAMA. 2004;291(2):210-5.
19. Hecht HS, Budoff MJ, Berman DS, Ehrlich J,
Rumberger JA. Coronary artery calcium
scanning: clinical paradigms for cardiac risk
assessment and treatment. Am Heart J.
2006;151(6):1139-46.
20. Gertz SD, Cherukuri P, Bodmann BG, et al.
PINTO IMF
Usefulness of multidetector computed e cols.
tomography for noninvasive evaluation of Estratificação de risco
coronary arteries in asymptomatic patients. Am
J Cardiol. 2006;97(2):287-93.
coronário pela
21. Hergott LJ. Update on coronary artery calcium tomografia
imaging. J Insur Med. 2005;37(2):120-8. computadorizada
22. Leber AW, Knez A, Becker C, et al. Non-
invasive intravenous coronary angiography
using electron beam tomography and multislice
computed tomography. Heart. 2003;89(6):633-
9.
23. Nieman K, Rensing B, Munne A, van Geuns
RJ, Pattynama P de FP. Three-dimensional
coronary anatomy in contrast-enhanced
multislice computed tomography. Prev Cardiol.
2002;5(2):79-83.
24. Leber AW, Knez A, von ZF, et al. Quantification
of obstructive and nonobstructive coronary
lesions by 64-slice computed tomography: a
comparative study with quantitative coronary
angiography and intravascular ultrasound. J
Am Coll Cardiol. 2005;46(1):147-54.
25. Nikolaou K, Sagmeister S, Knez A, et al.
Multidetector-row computed tomography of
the coronary arteries: predictive value and
quantitative assessment of non-calcified vessel-
wall changes. Eur Radiol. 2003;13(11):2505-
12.
26. Nikolaou K, Becker CR, Wintersperger BJ, et
al. Evaluating multislice computed tomography
for imaging coronary atherosclerosis.
Radiologie. 2004;44(2):130-9.
27. Kunimasa T, Sato Y, Sugi K, Moroi M.
Evaluation by multislice computed tomo-
graphy of atherosclerotic coronary artery
plaques in non-culprit, remote coronary arteries
of patients with acute coronary syndrome. Circ
J. 2005;69(11):1346-51.
28. Hoffmann U, Moselewski F, Nieman K, et al.
Noninvasive assessment of plaque morphology
and composition in culprit and stable lesions
in acute coronary syndrome and stable lesions
in stable angina by multidetector computed
tomography. J Am Coll Cardiol. 2006;47(8):
1655-62.
171
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HIRONAKA H
e col.
Análise crítica
ANÁLISE CRÍTICA DOS MÉTODOS NÃO-INVASIVOS
dos métodos PARA AVALIAÇÃO CARDIOLÓGICA
não-invasivos
para avaliação
cardiológica
FAUSTO HARUKI HIRONAKA
GUSTAVO KEN HIRONAKA

Departamento de Radiologia – Faculdade de Medicina – FMUSP

Endereço para correspondência:

Rua Dr. Ovídio Pires de Campos, s/no – CEP 05430-010 – São Paulo – SP

Por conseqüência da importância da doença vascular aterosclerótica assintomática na

morbidade e na mortalidade das doenças cardiovasculares, tornaram-se prioritários a
identificação e o tratamento adequado dos pacientes de alto risco. A detecção desses
pacientes de alto risco deve ser baseada em fatores de risco maiores. A utilização de
métodos complementares de imagem em adição aos índices derivados de fatores
de risco é discutida.

Palavras-chave: aterosclerose, diagnóstico por imagem, doenças vasculares, fatores de

risco, isquemia miocárdica.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:172-7)

RSCESP (72594)-1610

EPIDEMIOLOGIA DA DOENÇA ARTERIAL
CORONARIANA ATEROSCLERÓTICA
Aterosclerose é moléstia crônica que acomete
de forma generalizada as artérias do corpo huma-
no. O processo fisiopatológico tem componente
genético mas é afecção predominantemente adqui-
rida e evolui desde tenra idade de forma progres-
siva. Forma tardia de manifestação é a doença ar-
terial clínica, com sintomas agudos de isquemia
ou necrose da região irrigada. Entretanto, grande
parcela da população portadora de aterosclerose
evolui assintomática, chamada de fase pré-clíni-
ca, e a compreensão dessa fase da moléstia se faz
por meio de estudos populacionais. O estudo de
Framingham possibilitou acompanhar a história
clínica da doença durante 50 anos na população
geral, e estabelecer sem viés de seleção a real im-
portância da doença coronariana aterosclerótica1.
172 Constatou-se que: a) aos 40 anos, um em cada dois
homens e uma em cada três mulheres desenvolve-
RSCESP rão a doença durante a existência2; b) dois terços
JUL/AGO/SET 2006
das mortes por doença arterial coronariana ocor-
rem fora do hospital, metade das mortes ocorre de
forma súbita e inesperada, e metade das mortes
súbitas ocorre sem história clínica de doença arte-
rial coronariana3; c) um em cada seis síndromes
isquêmicas agudas se manifesta por meio de mor-
te súbita como primeiro, último e único sintoma1;
d) um em cada três infartos agudos de miocárdio é
silencioso ou não reconhecido, embora o prognós-
tico seja semelhante ao sintomático3, 4. Existe, por-
tanto, na população geral, um contingente de por-
tadores de doença arterial coronariana ateroscle-
rótica cuja história natural pode ser modificada
com identificação e tratamento.Como a ateroscle-
rose se apresenta como um contínuo de intensida-
des de comprometimento e existem várias alter-
nativas de tratamento, há necessidade de se ade-
quar a intensidade do tratamento à do comprome-
timento, tornando possível maiores ganhos abso-
lutos nos casos de maior gravidade. Assim, para a
ação clínica, torna-se indispensável estratificar risco
individual para evento coronariano grave. Define-se

como evento coronariano grave a morte súbita de
origem coronariana e o infarto agudo do miocárdio.
LIÇÕES DE ANATOMIA
A trombose é o acontecimento determinante
da instabilidade da doença arterial coronariana ate-
rosclerótica e responsável pelo evento grave5, 6.
Acontece por duas principais lesões na placa ate-
rosclerótica, denominada de placa vulnerável:
1) Erosão endotelial – na superfície de capa fibro-
sa, que é a estrutura que separa o núcleo lipídico
da luz vascular. Ocorre freqüentemente em artéri-
as com estenoses significativas e artérias de me-
nor calibre5.
2) Rotura da capa fibrosa – mais freqüente, inde-
pendentemente do grau de estenose. A seguir es-
tão descritos os fatores locais que predispõem à
rotura: a) maior infiltração de monócitos, respon-
sáveis pela produção de proteases, como as meta-
loproteinases, que destroem a matriz colágena (a
lesão instável é caracterizada por intenso proces-
so inflamatório, especialmente nas proximidades
da linha de rotura)7; b) apoptose de fibra muscular
lisa da capa fibrosa8; c) as lesões com rotura agu-
da de placa têm freqüentemente núcleo lipídico
cujas dimensões ocupam área de 34% + 17% da
área total da placa e medem em média 3,8 mm2 +
5,5 mm2 e 9 mm de comprimento9; d) capa fibrosa
fina, definida como espessura menor que 65 mi-
cra quando está associada a 95% das roturas agu-
das de placa (para identificá-la por método de
imagem, a capacidade de resolução espacial deve
estar no mínimo em 50 micra)8, 9.
CALCIFICAÇÃO DE PLACA
A deposição de cálcio ocorre precocemente
no núcleo lipídico e em região com presença de
lípides extracelulares. A extensão da calcifica-
ção correlaciona-se com a soma dos estreitamen-
tos maiores das artérias coronárias 10. Mas a fra-
ca correlação com o grau de estenose não per-
mite inferir a artéria de maior estenose em de-
terminado coração. Não há achados que justifi-
quem a idéia de que a calcificação provoque
instabilidade de placa, pois se trata de resposta
orgânica secundária 8, 10.
AVALIAÇÃO DE RISCO
CARDIOVASCULAR
Avaliação de risco cardiovascular inicial
no consultório
Consta de identificação e determinação da gra-
vidade dos fatores de risco. Os fatores de risco
maiores são independentes, tendo sido identifica-
HIRONAKA H
dos no estudo de Framingham os seguintes fato- e col.
res: tabagismo, hipertensão arterial, hipercoleste- Análise crítica
rolemia, diabetes melito, e baixa taxa de coleste-
rol associado à lipoproteína de alta densidade
dos métodos
(HDL-colesterol). Esses fatores de risco justificam não-invasivos
90% do excesso de risco dos portadores de doen- para avaliação
ça arterial coronariana11. A idade é fator de risco cardiológica
por representar a somatória do tempo de exposi-
ção aos outros fatores de risco, aumentando a car-
ga aterosclerótica e a probabilidade de rotura ou
erosão de placa. São também fatores de risco ina-
tividade física, história familiar de doença arterial
coronariana e obesidade, denominados de predis-
ponentes. Avaliação de risco global são modelos
matemáticos em que se obtêm, por meio da pon-
deração de fatores de risco, números que repre-
sentam a somatória total de risco. São derivados
do estudo de Framingham, e é possível estimar o
risco de evento coronariano grave em 10 anos. Para
tanto, incorpora as seguintes variáveis: idade, sexo,
colesterol total, HDL-colesterol, tabagismo, pres-
são arterial sistólica e tratamento de hipertensão12.
Permite classificar os indivíduos em: baixo risco
(6% de eventos em 10 anos), sem fatores de risco;
médio risco (6% a 20% de eventos em 10 anos),
com pelo menos um fator de risco; e alto risco
(20% de eventos em 10 anos), que é o nível da
doença arterial coronariana sintomática estável. No
grupo de alto risco estão também os portadores de
doença vascular em outra artéria que não as coro-
nárias (aneurisma de aorta, doença vascular peri-
férica, lesão carotídea sintomática)12. Estima-se
que na população adulta americana 35% se en-
quadrem no grupo de baixo risco; 40%, no grupo
de médio risco; e 25%, no grupo de alto risco13.
Os doentes portadores de diabetes melito são con-
siderados de alto risco.
Métodos de imagem na avaliação de risco
cardiovascular: o coração como alvo
A importância da caracterização e da quantifi-
cação da aterosclerose pré-clínica em cada paci-
ente decorre da premissa de que cada indivíduo
apresenta, além da suscetibilidade genética, inte-
ração e potencializações específicas dos fatores de
risco e tempo de exposição individualizado aos
mesmos. Acrescente-se que o que não é mensurá-
vel certamente não pode ser ponderado, o que faz
com que hábitos de vida não sejam comumente
contabilizados em índices de riscos. Apesar de
lógica e racional, a comprovação dessa idéia não
é simples, pois a população com aterosclerose pré-
clínica tem baixa ocorrência de eventos graves, o
que implica o estudo de grande número de paci-
entes além de acompanhamento em longo perío-
do. Tem especial importância no grupo de médio
173
risco quando a informação fundamenta a decisão RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HIRONAKA H
e col. de estabelecer tratamento intensivo apropriado
Análise crítica para alto risco ou acompanhamento adequado para
baixo risco.
dos métodos Eletrocardiografia
não-invasivos A eletrocardiografia, apesar de ser o méto-
para avaliação do complementar mais utilizado, não é método
cardiológica de rastreamento eficiente em indivíduos assin-
tomáticos14, 15. Entretanto, no grupo de alto ris-
co os achados positivos estabelecem diferentes
patamares de gravidade.
Teste de esforço
O uso diagnóstico de teste de esforço e dos
testes de indução de isquemia é limitado pela sen-
sibilidade e pela especificidade imperfeita. Como
se trata de população de baixa prevalência de situ-
ações com reserva coronariana comprometida, o
fato repercute na baixa capacidade preditiva do
teste positivo e, portanto, no elevado número de
falsos positivos. Digno de nota são os estudos de
sensibilidade, com exclusão do viés de verifica-
ção, em que a sensibilidade do teste de esforço foi
de 45%16, o que tende a diminuir a acurácia predi-
tiva. O uso prognóstico, porém, tem sido preconi-
zado, por meio de mensurações não relacionadas
ao segmento ST17.
Tomografia computadorizada por meio de
feixe de elétrons
A calcificação está associada ao processo ate-
rosclerótico e a tomografia computadorizada é mé-
todo acurado para medir a quantidade de cálcio
nas artérias coronárias. O índice de cálcio está re-
lacionado à quantidade de aterosclerose coronari-
ana, e é um possível marcador de instabilidade de
placa18. Não é apropriado para rastreamento de do-
ença arterial coronariana, e o valor aditivo à infor-
mação obtida por meio dos índices de risco é con-
trovertida19, 20.
Tomografia computadorizada e ressonância
magnética
A imagem do coração e das artérias coronári-
as requer do equipamento resolução tanto tempo-
ral como espacial. Como parâmetro de compara-
ção, a cineangiocoronariografia tem resolução
temporal de 4 ms a 7 ms e resolução espacial de
0,1 mm. Os tomógrafos com multidetectores têm
resolução espacial de 0,4 mm e temporal de 60 ms
a 300 ms21. Embora a possibilidade de estudar as
alterações induzidas pela aterosclerose na parede
das artérias coronárias em pacientes por meio de
tomografia ou ressonância seja idéia atraente, hoje
a resolutividade técnica dos métodos está abaixo
do apropriado.
Métodos de imagem na avaliação do risco
174 cardiovascular: o sistema vascular como alvo
A detecção de alterações decorrentes de ate-
RSCESP rosclerose em outros territórios vasculares tem im-
JUL/AGO/SET 2006
portância prognóstica para eventos cardiovascu-
lares, pelo fato de ser afecção caracteristicamente
sistêmica. A intensidade do comprometimento
pode ser mensurada por meio de um contínuo de
valores, e pode-se inferir que haja acometimento
paralelo nas artérias coronárias.
Índice de pressão sistólica tornozelo braço
A relação das pressões sistólicas nos membros
inferior e superior é método de detecção de obs-
trução vascular periférica de alta sensibilidade
(90%) e alta especificidade (98%) para lesões es-
tenótica maiores que 50%22. O índice tem valor
prognóstico para mortalidade cardiovascular, mes-
mo após ajuste multivariado para fatores de ris-
co23.
Ultra-sonografia
a) Espessura íntima média
A espessura íntima média das carótidas, quan-
do adequadamente sistematizada e padroniza-
da, por ser segura e relativamente pouco one-
rosa, é extremamente apropriada para estudos
epidemiológicos. Esses estudos demonstram
relação com eventos cardiovasculares e incre-
mento progressivo de risco com aumento de
espessura. A associação com eventos perma-
nece mesmo após ajustes para fatores de risco
tradicionais24-27. A repetição da medida permi-
te detectar progressão da espessura íntima
média, e a eventual regressão após interven-
ções terapêuticas28.
b) Estudos de função endotelial
O ácido nítrico produzido pelas células endo-
teliais tem papel relevante na fisiopatologia da
aterosclerose. Participa também da resposta va-
sodilatadora pós-isquêmica, estimada medin-
do-se a variação do diâmetro ultra-sonográfi-
co das artérias. É método extremamente sensí-
vel, sendo influenciado por tabagismo recen-
te, ingestão de refeição gordurosa e ciclo mens-
trual22. Necessita sistematização e padroniza-
ção, mas é método promissor na avaliação de
risco cardiovascular.
A CARDIOPATIA ATEROSCLERÓTICA
SUBCLÍNICA
O estudo populacional “Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis” (MESA)29 demonstrou a presen-
ça de disfunção cardíaca em indivíduos assinto-
máticos. A função ventricular medida pelo encur-
tamento circunferencial, que decorre de torção (ro-
tação inversa do ápice em relação à base), está glo-
bal e regionalmente comprometida. Existe corre-
lação inversa entre encurtamento circunferencial
e espessura íntima media da carótida30. A reserva
coronariana está diminuída nesses indivíduos e se
correlaciona inversamente ao índice de Framing-

31
ham . A reserva coronariana regional está tam-
bém deprimida e se correlaciona inversamente ao
índice de cálcio da artéria coronária correspon-
dente32. A correlação direta da disfunção ventri-
cular regional com a menor resposta vasodilata-
dora está igualmente sugerida no estudo MESA33.
É possível, portanto, constatar que a doença coro-
nariana subclínica não é distinta da sintomática, e
que evolui paralelamente à arteriopatia sistêmica.
A detecção de doença aterosclerótica subclínica é
HIRONAKA H
34
preditor independente de risco , mesmo em gru- e col.
po de alto risco, como o dos portadores de diabe- Análise crítica
tes melito35. O valor prognóstico da detecção da
cardiopatia aterosclerótica subclínica ainda pre- dos métodos
cisa ser definido. O método de diagnóstico por não-invasivos
imagem, hoje, apesar das limitações apontadas, para avaliação
representa alternativa concreta para individua- cardiológica
lizar a investigação e o tratamento, paradigma
da medicina exercida com qualidade e compe-
tência.

CRITICAL ANALYSIS OF NONINVASIVE METHODS

IN CARDIOLOGIC EVALUATION

FAUSTO HARUKI HIRONAKA

GUSTAVO KEN HIRONAKA

As consequence of importance of asymptomatic atherosclerotic vascular disease related to

morbility and mortality of cardiovascular disease, identification and adequate treatment of
high risk patients became a priority. The detection of high risk patients must be performed
based on major risk factors. The utilization of complementary imaging methods in addition
to scores derived from risk factors is discussed.

Key words: atherosclerosis, diagnostic imaging, myocardial infarction, risk factors,

vascular diseases.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:172-7)

RSCESP (72594)-1610

REFERÊNCIAS
1. Kannel WB. The Framingham study: ITS 50
year legacy and future promise. J Atheroscler
Thromb. 2000;6:60-6.
2. Lloyd-Jones DM, Larson MG, Beiser A, Levy
D. Lifetime risk of developing coronary heart
disease. Lancet. 1999;353:89-92.
3. Gordon T, Kannel WB. Premature mortality
from coronary heart disease: the Framingham
study. JAMA. 1971;215:1617-25.
4. Kannel WB, Abbott RD. Incidence and prog-
nosis of unrecognized myocardial infarction:
an update on the Framingham study. N Engl J
Med. 1984;311:1144-7.
5. Davies MJ. Stability and instability: two faces
of coronary atherosclerosis. The Paul Dudley
White Lecture 1995. Circulation. 1996;94:
2013-20.
6. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque
disruption. Circulation. 1995;92:657-71.
7. Libby P. Current concepts of the pathogenesis
of the acute coronary syndromes. Circulation.
2001;104:365-72.
8. Kolodgie FD, Burke AP, Farb A, Gold HK, Yuan
J, Narula J, et al. The thin-cap fibroatheroma:
a type of vulnerable plaque. The major precur-
sor lesion to acute coronary syndromes. Curr
Opin Cardiol. 2001;16:285-92.
9. Burke AP, Virmani R, Galis Z, Haudenschild
CC, Muller JE. 34th Bethesda Conference: Task
force # 2 – What is the pathologic basis for
new atherosclerosis imaging techniques? J Am
Coll Cardiol. 2003;41:1874-85.
10. Burke AP, Weber DK, Kolodgie FD, Farb A,
175
Taylor AJ. Pathophysiology of calcium depo- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
HIRONAKA H
e col. sition in coronary arteries. Herz. 2001;26:239-
Análise crítica 44.
11. Wilson PW, D’Agostino RB, Levy D, Belan-
dos métodos ger AM, Silbershatz H, Kannel WB. Predicti-
não-invasivos on of coronary heart disease using risk factor
para avaliação categories. Circulation. 1998;97:1837-47.
cardiológica 12. Expert Panel on Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.
Executive summary of the third report of the
National Cholesterol Education Program
(NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluati-
on, and Treatment of High Blood Cholesterol
in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.
2001;285:2486-97.
13. Greenland P, Smith SC, Grundy SM. Impro-
ving coronary heart disease risk assessment in
asymptomatic people: role of traditional risk
factors and noninvasive cardiovascular tests.
Circulation. 2001;104:1863-7.
14. Sox HC Jr., Garber AM, Littenberg B. The res-
ting electrocardiogram as a screening test: a
clinical analysis. Ann Intern Med.
1989;111:489-502.
15. Ashley EA, Raxwal V, Froelicher V. An evi-
dence-based review of the resting electrocar-
diogram as a screening technique for heart di-
sease. Prog Cardiovasc Dis. 2001;44:55-67.
16. Froelicher VF, Lehmann KG, Thomas R, Gol-
dman S, Morrison D, Edson R, et al. The elec-
trocardiographic exercise test in a population
with reduced workup bias: diagnostic perfor-
mance, computerized interpretation, and mul-
tivariable prediction. Ann Intern Med. 1998;
128:965-74.
17. Lauer MS. Exercise testing. Part 1: Looking
beyond the ST segment. Cardiology Rounds.
2002;6(5).
18. O’Rourke RA, Brundage BH, Froelicher VF,
Greenland P, Grundy SM, Hachamovitch R, et
al. American College of Cardiology/American
Heart Association expert consensus document
on electron-beam computed tomography for
the diagnosis and prognosis of coronary artery
disease. Circulation. 2000;102:126-40.
19. Detrano RC, Wong ND, Doherty TM, Shavel-
le RM, Tang W, Ginzton LE, et al. Coronary
calcium does not accurately predict near-term
future coronary events in high-risk adults. Cir-
culation. 1999;99:2633-8.
20. Greenland P, LaBree L, Azen SP, Doherty TM,
Detrano RC. Coronary artery calcium score
combined with Framingham score for risk pre-
diction in asymptomatic individuals. JAMA.
2004;291:210-5.
176 21. Schoenhagen P, Halliburton SS, Stillman AE,
Zuzmiak SA, Nissen SE, Tuzcu EM, et al. No-
RSCESP ninvasive imaging of coronary arteries: current
JUL/AGO/SET 2006
and future role of multi-detector row CT. Ra-
diology. 2004;232:7-17.
22. Greenland P, Abrams J, Aurigemma GP, Bond
G, Clark LT, Criqui MH, et al. Prevention con-
ference V: beyond secondary prevention: iden-
tifying the high-risk patient for primary pre-
vention: noninvasive tests of atherosclerotic
burden. Writing Group III. Circulation.
2000;101:e16-e22.
23. Criqui MH, Langer RD, Fronek A, Feigelson
HS, Klauber MR, McCann TJ, et al. Mortality
over a period of 10 years in patients with peri-
pheral arterial disease. N Engl J Med.
1992;326:381-6.
24. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ, Hofman A,
Grobbee DE. Common carotid intima-media
thickness and risk of stroke and myocardial
infarction: the Rotterdam study. Circulation.
1997;96:1432-7.
25. Chambless LE, Heiss G, Folsom AR, Rosa-
mond W, Szklo M, Sharrett AR, et al. Associ-
ation of coronary heart disease incidence with
carotid arterial wall thickness and major risk
factors: the Atherosclerosis Risk in Commu-
nities (ARIC) Study, 1987-1993. Am J Epide-
miol. 1997;146:483-94.
26. O’Leary DH, Polak JF, Kronmal RA, Manolio
TA, Burke GL, Wolfson SK. Carotid-artery
intima and media thickness as a risk factor for
myocardial infarction and stroke in older
adults. N Engl J Med. 1999;340:14-22.
27. Lorenz MW, von Kegler S, Steinmetz H, Ma-
rkus HS, Sitzer M. Carotid intima-media thi-
ckening indicates a higher vascular risk across
a wide age range: prospective data from the
Carotid Atherosclerosis Progression Study
(CAPS). Stroke. 2006;37:87-92.
28. O’Leary DH, Polak JF. Intima-media thick-
ness: a tool for atherosclerosis imaging and
event prediction. Am J Cardiol. 2002;90
Suppl:18L-21L.
29. Bild DE, Bluemke DA, Burke GL, Detrano R,
Roux AV, Folsom AR, et al. Multi-ethnic stu-
dy of atherosclerosis: objectives and design.
Am J Epidemiol. 2002;156:871-81.
30. Fernandes VR, Polak JF, Evardsen T, Carva-
lho B, Gomes A, Bluemke DA, et al. Subclini-
cal atherosclerosis and incipient regional myo-
cardial dysfunction in asymptomatic individu-
als: the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
(MESA). J Am Coll Cardiol. 2006;47:2420-8.
31. Wang L, Jerosch-Herold M, Jacobs DR, Shahar
E, Folsom AR. Coronary risk factors and myo-
cardial perfusion in asymptomatic adults: the
Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis
(MESA). J Am Coll Cardiol. 2006;47:565-72.
32. Evardsen T, Detrano R, Rosen BD, Carr JJ,

Liu K, Lai S, et al. Coronary artery atheros-
clerosis is related to reduced regional left ven-
tricular function in individuals without history
of clinical cardiovascular disease: the Multie-
thnic Study of Atherosclerosis. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2006;26:206-11.
33. Rosen BD, Lima JA, Nasir K, Evardsen T, Fol-
som AR, Lai S, et al. Lower myocardial perfusi-
on reserve is associated with decreased regional
left ventricular function in asymptomatic parti-
cipants of the Multi-Ethnic Study of Atheroscle-
rosis. Circulation. 2006;114:289-97.
HIRONAKA H
34. Kuller LH, Arnold AM, Psaty BM, Robbins e col.
JA, O’Leary DH, Tracy RP, et al. 10-year fo- Análise crítica
llow-up of subclinical cardiovascular disease
and risk of coronary heart disease in the Car-
dos métodos
diovascular Health Study. Arch Intern Med. não-invasivos
2006;166(1):71-8. para avaliação
35. Kuller LH, Velentgas P, Barzilay J, Beauchamp cardiológica
NJ, O’Leary DH, Savage PJ. Diabetes melli-
tus: subclinical cardiovascular disease and risk
of incident cardiovascular disease and all-cau-
se mortality. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2000;20:823-9.

177
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
FERNANDES JL
e cols.
Síndromes
SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS E INFLAMAÇÃO
coronárias agudas
e inflamação JULIANO LARA FERNANDES
ALEXANDRE SOEIRO
CÉSAR BISELLI FERREIRA
CARLOS V. SERRANO JR.

Unidade Clínica de Coronariopatia Aguda − Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP

A ruptura abrupta da capa fibrótica de placas de aterosclerose, com conseqüente agregação

plaquetária e trombose, é responsável por cerca de 75% dos casos de síndromes isquêmicas
agudas, incluindo angina instável, infarto agudo do miocárdio e mortes súbitas. No entanto,
a presença dessas placas não prediz totalmente um evento coronário agudo, de modo que os
mecanismos responsáveis pelo enfraquecimento da capa fibrótica e ruptura subseqüente
ainda precisam ser totalmente elucidados. Nesse contexto, grande número de trabalhos vem
demonstrando que o processo inflamatório está intimamente ligado à fisiopatologia da
ruptura da placa aterosclerótica e conseqüente expressão clínica das síndromes coronárias
agudas. Nesta revisão serão apresentados os principais mecanismos que envolvem os
processos inflamatórios e trombóticos nas síndromes coronárias agudas, além de ser
demonstrado como o processo pode ser identificado clinicamente e seu possível manejo.

Palavras-chave: síndrome coronária aguda, inflamação, trombose.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:178-86)

RSCESP (72594)-1611

INTRODUÇÃO lhos vem demonstrando que o processo infla-

A ruptura abrupta da capa fibrótica de pla-
cas de aterosclerose, com conseqüente agrega-
ção plaquetária e trombose, é responsável por
cerca de 75% dos casos de síndromes isquêmi-
cas agudas, incluindo angina instável, infarto
agudo do miocárdio e mortes súbitas1. Alguns
tipos de placas são mais suscetíveis a rupturas,
denominadas “placas vulneráveis” 2, usualmen-
te caracterizadas por núcleo lipídico rico e capa
fibrosa afilada, em geral com diâmetros inferi-
ores a 65 µm. Entretanto, sabe-se que, em um
dado paciente, ocorrem dezenas de placas com
essas características ao mesmo tempo, embora
a maioria delas permaneça intacta e nunca se
rompa3. Assim, fica claro que a mera presença
dessas placas não prediz totalmente um evento
coronário agudo e que os mecanismos respon-
sáveis pelo enfraquecimento da capa fibrótica e
178 pela subseqüente ruptura ainda precisam ser to-
talmente elucidados.
RSCESP Na última década, grande número de traba-
JUL/AGO/SET 2006
matório está intimamente ligado à fisiopatolo-
gia da ruptura da placa aterosclerótica e à con-
seqüente expressão clínica das síndromes coro-
nárias agudas4. Células inflamatórias locais po-
dem gerar e expressar uma série de citocinas
com potencial para ativação endotelial, rever-
tendo parte de sua estrutura naturalmente antia-
desiva e anticoagulante. Além disso, a redução
da síntese da matriz de colágeno na placa, além
do aumento de proteinases que degradam a mes-
ma, também contribui para a aceleração do pro-
cesso. Finalmente, esse mesmo ambiente pró-
inflamatório intensifica a expressão de fatores
pró-coagulantes e oxidantes, não só aumentan-
do a reatividade celular a mais células inflama-
tórias como ativando o sistema de coagulação,
criando situação sistêmica não mais da existên-
cia de “placas vulneráveis” mas de “paciente
vulnerável”, com a tríade disfunção endotelial,
inflamação e pró-coagulação caracterizando
uma situação de aterotrombose5, 6.
Nesta revisão serão apresentados os princi-

pais mecanismos que envolvem os processos in-
flamatórios e trombóticos nas síndromes coro-
nárias agudas, além de ser demonstrado como o
processo pode ser identificado clinicamente e
seu possível manejo.
MECANISMOS INFLAMATÓRIOS E
IMUNOLÓGICOS NAS SÍNDROMES
CORONÁRIAS AGUDAS
Disfunção endotelial
A disfunção endotelial, um dos primeiros
processos que dão origem à formação das pla-
cas aterotrombóticas, é caracterizada pela redu-
ção da expressão e síntese do óxido nítrico7. A
disfunção endotelial está intimamente ligada aos
processos inflamatórios, permitindo a entrada e
a oxidação de lipoproteínas circulantes à região
subendotelial, atraindo monócitos e linfócitos
para o local e promovendo um estado pró-trom-
bótico dentro da luz do vaso (Fig. 1). Mediadas
por diversos fatores de risco tradicionais (hiper-
tensão arterial sistêmica, diabetes melito, taba-
gismo, hipercolesterolemia), as células endote-
liais passam inicialmente a expressar molécu-
las da superfamília das selectinas (E- e P-selec-
tinas). As selectinas são proteínas que se ligam
a sítios comuns de carboidratos, cuja função
principal é a de promover a migração de leucó-
citos para diversos tecidos, sobretudo o endoté-
lio. Essas selectinas promovem a redução da
velocidade de circulação de monócitos e linfó-
citos sanguíneos, permitindo o contato íntimo
dessas células inflamatórias com a parede en-
dotelial 8, 9.
A partir do rolamento celular inicial, é ne-
cessário um próximo passo para a fixação defi-
nitiva desses leucócitos ao local da lesão. Cito-
cinas e quimiocinas atuando localmente são fun-
damentais nessa etapa, ativando os leucócitos
por meio da expressão, nessas células, das inte-
grinas β2. Destacam-se aqui as quimiocinas
CCL2 (MCP-1), fatores quimiotáticos específi-
cos para monócitos/macrófagos, e CXCL9 e
CXCL10 com receptor CXCR3, grupo de qui-
miocinas ligadas à resposta do tipo T “helper”
(Th)-1 10.
Na resposta inflamatória inicial das placas
de aterosclerose, a etapa seguinte corresponde
à fixação dos leucócitos previamente ativados
ao endotélio. Nessa etapa, é fundamental a in-
teração entre integrinas leucocitárias, expressas
anteriormente, e moléculas da superfamília das
imunoglobulinas, como molécula de adesão in-
tercelular 1 (ICAM-1) e molécula de adesão da
célula vascular 1 (VCAM-1), expressas na cé-
lula endotelial8. A célula endotelial produz quan-
FERNANDES JL
tidades aumentadas dessa imunoglobulina, sen- e cols.
do aqui, mais uma vez, a expressão de citocinas Síndromes
inflamatórias fundamental para que isso ocor-
ra, sobretudo por meio da formação do fator de
coronárias agudas
necrose tumoral alfa (TNF-α)11. Depois de fi- e inflamação
xados, os leucócitos migram, então, para o es-
paço subendotelial pelas junções intercelulares
do endotélio, guiados pelo gradiente de citoci-
nas e, principalmente, pela lipoproteína de bai-
xa densidade (LDL) oxidada.
LDL oxidada, resposta inata e resposta
adaptativa
A presença de LDL oxidadas no espaço su-
bendotelial promove o aumento da resposta in-
flamatória inicial, descrita anteriormente, pela
ativação de uma resposta imunológica inata e
adaptativa12. A resposta inata é mediada sobre-
tudo por receptores “scavengers”, principalmen-
te o SR-A e o CD-36, responsáveis pela inter-
nalização de LDL oxidadas no macrófago, trans-
formando-as em células espumosas. Essa res-
posta inata também promove a ativação de me-
canismos intracelulares mediados pelo NF-ka-
ppa-B, promovendo a amplificação do sinal in-
flamatório com a síntese de novas quimiocinas,
como MCP-1 e M-CSF. Outro mecanismo de
resposta inata também ativada pelas LDL oxi-
dadas ocorre por meio dos receptores “toll-like”
(TLRs). Esses receptores, como, por exemplo,
o TLR4, que se localiza junto às placas de ate-
rosclerose em artérias coronárias, reconhecem
especificamente lipopolissacarídeos bacteria-
nos, sendo capazes de interagir também com a
fibronectina e com as proteínas “heat shock”.
A resposta adaptativa envolve mecanismos
muito mais complexos que a imunidade inata e
pode levar até semanas para estar totalmente mo-
bilizada, envolvendo células bastante específi-
cas (Fig. 2). Dentre essas células específicas,
destacam-se, no processo de aterosclerose, os
linfócitos T do tipo CD4+ e os monócitos capa-
zes de reconhecer antígenos protéicos, e tam-
bém a LDL oxidada13, inclusive com a forma-
ção de anticorpos anti-LDL oxidada 14. Esses
dois tipos celulares têm sido encontrados infil-
trando as placas de ateroma 15, 16, modulando o
equilíbrio entre respostas pró-inflamatória e
antiinflamatória, e fazendo com que as placas
adquiram um fenótipo mais ou menos estável17, 18.
A evolução para estabilidade ou instabilidade
da placa de aterosclerose é determinada a partir
da definição de como essas células se comuni-
cam entre si, com sinais que podem estimular
ou bloquear sua ativação. Essa comunicação é
realizada por meio de diversas citocinas produ-
179
zidas no local da placa e também em sítios re- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
FERNANDES JL
e cols.
Síndromes
coronárias agudas
e inflamação
Figura 1. Processo de disfunção endotelial e inflamação.
ICAM = molécula de adesão intercelular; VCAM = molécula de adesão da célula vascular.
motos. Na aterosclerose, essas citocinas e os ti-
pos celulares selecionados da circulação sanguí-
nea determinam um estereótipo de resposta bas-
tante específico, conhecido como resposta Th110, 19.
Essa resposta caracteriza-se, principalmente,
pela presença do interferon gama 20, interleuci-
na (IL)-1221 e TNF-α)22, 23, todas elas agindo si-
nergicamente no processo imunológico.
A presença desse tipo de resposta imunoló-
gica na aterosclerose foi demonstrada em diver-
sos estudos prévios. Nas chamadas placas vul-
neráveis ou propensas a se romper, observa-se
a presença de altas concentrações das citocinas
pró-inflamatórias Th1, como interferon gama24, 25
e IL-1226, 27. Essa ativação particular do sistema
imune pode também ser identificada não só pelo
aumento local mas também pela amplificação
sistêmica dos níveis séricos desses marcadores
inflamatórios10, 28-30. Essa amplificação sistêmi-
ca pode também ser demonstrada, ainda que de
forma inespecífica, pelo aumento de proteínas
que caracterizam uma resposta inflamatória de
baixa magnitude, como proteína C-reativa31, IL-
632 ou, mais recentemente, pelo fator de cresci-
mento placentário33. A proteína C-reativa é co-
nhecida como uma proteína de fase aguda, cu-
jos níveis plasmáticos se elevam em respostas
inespecíficas a agentes infecciosos e não-infec-
ciosos34. Mais sensível que a velocidade de he-
mossedimentação ou que a contagem leucoci-
tária, a proteína C-reativa é produzida no fíga-
180 do e se eleva rapidamente após o estímulo in-
flamatório. A principal citocina que estimula a
RSCESP produção da proteína C-reativa é a IL-635. Di-
JUL/AGO/SET 2006
versas células são capazes de sintetizar a IL-6,
entre elas os monócitos, os fibroblastos e as cé-
lulas endoteliais, sendo a citocina atuante como
diferenciador de linfócitos B e fator de ativação
de linfócitos T. A IL-6, em conjunto com as de-
mais citocinas pró-inflamatórias mencionadas
anteriormente, determinam ampla resposta imu-
nológica frente a estímulos na fase aguda de
instabilização da placa de aterosclerose.
Instabilização da placa: ruptura e erosão
Ruptura de placa
O que faz exatamente com que uma “placa
vulnerável” se rompa diante das dezenas de ou-
tras que permanecem estáveis ou regridem? Um
provável mecanismo está relacionado com as
forças físicas envolvidas no local de formação
das placas, principalmente em suas extremida-
des, em que o impacto do fluxo sanguíneo e da
angulação da placa é mais intenso36. Uma análi-
se mais profunda desse mecanismo foge, porém,
do escopo desse texto. Um segundo mecanismo
mais específico envolve a ativação inflamatória
presente na placa, por meio do processo de de-
gradação da matriz extracelular pela secreção
de enzimas proteolíticas, como as metaloprotei-
nases e as proteases cisteínas37. Estas são cons-
tituídas por colagenases, elastases, gelatinases,
entre outras, capazes de degradar a capa fibró-
tica protetora da placa, deixando-a predisposta
à ruptura38. As metaloproteinases e demais pro-
teases são produzidas a partir do estímulo in-
flamatório local da placa, sobretudo a partir de
citocinas do tipo Th1, especialmente o interfe-

Figura 2. Resposta imunológica do tipo T “helper” 1 presente em placas ateroscleróticas.
Th1 = T “helper” tipo 1; TNF-alfa = fator de necrose tumoral alfa; IL-1 = interleucina 1.
ron gama39. A regulação das metaloproteinases
é feita por alguns inibidores específicos (conhe-
cidos como inibidores teciduais de metalopro-
teases), cujos níveis séricos estão inversamente
correlacionados com o prognóstico em pacien-
tes com síndromes coronárias agudas40.
Embora muito promissores, os estudos des-
sas proteases e seus inibidores têm gerado da-
dos ainda contraditórios. Alguns trabalhos de-
monstram o aumento da extensão das placas com
a maior expressão das metaloproteinases, en-
quanto outros evidenciam exatamente o contrá-
rio. De qualquer forma, o bloqueio das metalo-
proteinases parece constituir um possível me-
canismo terapêutico na tentativa de se evitar a
progressão de placas instáveis para a ruptura e
o surgimento de eventos agudos. Estudos clíni-
cos já estão sendo investigados nesse sentido 41.
Erosão
A erosão é freqüentemente implicada nos
eventos agudos de indivíduos do sexo femini-
no, idosos e portadores de diabetes melito e hi-
pertrigliceridemia 1 . Diferentes mecanismos
moleculares e celulares justificam a erosão su-
perficial. A degradação excessiva de moléculas
da matriz e a apoptose de células endoteliais,
ambas as condições promovidas por estímulos
inflamatórios, facilitam a descamação do endo-
FERNANDES JL
e cols.
Síndromes
coronárias agudas
e inflamação
télio e, portanto, a erosão da placa1. Além dis-
so, o fator tecidual proveniente de células en-
doteliais apoptóticas pode favorecer a trombo-
se nesses locais1.
Após a erosão de um ateroma, o grau de
trombose originado depende profundamente da
presença de fatores de risco coronário e da quan-
tidade de fator tecidual circulante2. Fatores como
tabagismo, dislipidemia e diabetes melito estão
associados com aumento da trombogenicidade
sanguínea. Em pacientes com diabetes melito,
por exemplo, observa-se hiperatividade e agre-
gabilidade plaquetárias, gerando aumento da
deposição de plaquetas sobre a parede do vaso
sanguíneo2, 8. O tabagismo aumenta a atividade
nervosa simpática e a liberação de catecolami-
nas, que potencializa a ativação plaquetária e
aumenta os níveis de fibrinogênio8. Moléculas
de colesterol de lipoproteína de baixa densida-
de (LDL-colesterol) também induzem a expres-
são de fator tecidual em macrófagos e diminu-
em a atividade anticoagulante do endotélio por
interferir com a expressão de transmodulina e
inativam a via de inibição do fator tecidual. Es-
tudos recentes sugerem que o estado trombogê-
nico associado a dislipidemia, tabagismo e dia-
betes melito podem apresentar uma via comum,
181
pela ativação da interação entre leucócitos e pla- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
FERNANDES JL
e cols. quetas associada à produção de fator tecidual e
Síndromes de ativação de trombina2, 8.
coronárias agudas MARCADORES INFLAMATÓRIOS NAS
e inflamação SÍNDROMES CORONÁRIAS AGUDAS
Proteína C-reativa
Nas síndromes coronárias agudas, os meca-
nismos imunológicos descritos são extremamen-
te redundantes e complexos. Dessa forma, aná-
lises individuais de apenas um determinado pas-
so desse intricado sistema mostraram-se pouco
específicas para a determinação tanto diagnós-
tica como prognóstica de pacientes que se apre-
sentam com quadros coronários agudos. Entre-
tanto, a determinação da proteína C-reativa pelo
método ultra-sensível vem se mostrando o mé-
todo mais robusto para a caracterização prática
no dia-a-dia clínico da identificação da infla-
mação em situações agudas, com importantes
informações prognósticas e com possíveis re-
percussões terapêuticas. A proteína C-reativa é
o único marcador atualmente aceito para iden-
tificação do estado inflamatório de pacientes
com doença arterial coronária, sendo sua utili-
zação orientada em diretrizes específicas nos
Estados Unidos42, 43, incluindo situações de sín-
dromes coronárias agudas (recomendação IIa).
Não se sabe ao certo qual o papel da proteí-
na C-reativa na modulação da resposta inflama-
tória nas fases crônica ou aguda da doença. As-
sim, ainda é debatido se a proteína C-reativa tem
papel ativo ou é simplesmente um marcador in-
flamatório sem participação ativa na fisiopato-
logia da doença 44. Independentemente dessas
conclusões, sabe-se que níveis elevados de pro-
teína C-reativa na fase aguda estão associados a
alto risco de eventos futuros, mesmo em situa-
ções em que a troponina não é detectada 45.
Mais que o interesse apenas em mostrar que
a proteína C-reativa é útil para determinação
prognóstica, os estudos mais atuais vêm centran-
do sua atenção na observação de que as estati-
nas parecem reduzir os níveis da proteína C-re-
ativa de uma maneira independente da redução
de LDL, sugerindo, assim, que os benefícios da
estatina podem estar também relacionados à re-
dução da inflamação e não apenas à redução dos
níveis de colesterol 46. Dados de grandes estu-
dos recentes, como o “Pravastatin or Atorvasta-
tin Evaluation and Infection Therapy” (PROVE-
IT)47 e o “Reversal of Atherosclerosis With Li-
pitor” (REVERSAL)48, demonstram que o tra-
tamento com estatinas baseado no valor de até
182 30 dias da proteína C-reativa após um evento
agudo pode ter algum benefício clínico.
RSCESP No estudo PROVE-IT, os valores obtidos
JUL/AGO/SET 2006
com a redução da proteína C-reativa foram tão
importantes quanto os obtidos com os níveis de
LDL após o seguimento de aproximadamente
2,5 anos, sendo a melhor sobrevida obtida em
indivíduos com LDL < 70 mg/dl e proteína C-
reativa ultra-sensível < 2 ml/l (Fig. 3). Deve-se
ressaltar que a sobrevida foi independente do
tipo ou da dose de estatina utilizada no traba-
lho, demonstrando que a obtenção dos valores é
importante, não a forma de obtê-los.
O estudo REVERSAL também demonstrou
esse fato, acrescentando que os valores de pro-
teína C-reativa não podem ser preditos pela que-
da da LDL, sendo independentes entre si. O es-
tudo REVERSAL demonstrou não a regressão
clínica mas a própria progressão da placa de ate-
rosclerose medida por ultra-som intracoronário.
Seguindo a mesma linha proposta pelo PRO-
VE-IT e pelo REVERSAL, o estudo “A-to-Z”
demonstrou que a dosagem da proteína C-reati-
va aos 30 dias ou 4 meses após o evento agudo
foi preditiva para mortalidade em 2 anos49. Esse
mesmo estudo também demonstrou que pacien-
tes que fizeram uso de estatina de forma mais
intensa (80 mg/dia de sinvastatina) tiveram mai-
or probabilidade de atingir níveis menores de
proteína C-reativa no seguimento crônico. Jun-
tando os dados dos três trabalhos, pode-se con-
cluir que o uso da proteína C-reativa ultra-sen-
sível na fase aguda tem, além de importância
prognóstica, também importância na determina-
ção precoce da terapia com estatinas nesses pa-
cientes.
Recentemente, um estudo comparando os
achados do PROVE-IT e do “A to Z”, em que os
autores demonstram que o primeiro, com uma
redução mais rápida da proteína C-reativa que
o segundo, obteve melhores benefícios em até
30 dias, sendo os achados crônicos semelhan-
tes50. Propõe-se, assim, que a terapia intensiva
com estatinas ainda na fase aguda pode ter be-
nefícios mais significativos em pacientes com
síndromes coronárias, embora essa hipótese ain-
da precise ser testada num estudo randomizado
e desenhado para tal aspecto. Fica ainda a dúvi-
da se essa proposta terapêutica teria valia ape-
nas em pacientes que estivessem com níveis
mais elevados de proteína C-reativa ou poderia
ser aplicada em qualquer situação de proteína
C-reativa inicial.
Outros marcadores
Além da proteína C-reativa ultra-sensível,
novos marcadores têm sido apresentados recen-
temente com potencial para adicionar informa-
ções na fase aguda das síndromes coronárias.
Entretanto, nenhum deles demonstrou agregar
tantas informações quanto a proteína C-reativa, não

Figura 3. Níveis de sobrevida livre de eventos (infarto agudo do miocárdio ou morte cardiovascular)
estratificadas pela proteína C-reativa ultra-sensível e LDL após tratamento com estatinas. (Com
autorização de Ridker e colaboradores.47)
LDL-colesterol = colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade; PCR = proteína C-reativa.
devendo, portanto, ainda ser utilizados de forma ro-
tineira na prática clínica. Uma lista mais extensa de
todos os marcadores inflamatórios estudados nas sín-
dromes coronárias agudas pode ser encontrada na
revisão de Tsimikas e colaboradores51.
sCD40 ligante
O CD40 é uma proteína de sinalização en-
contrada em leucócitos e plaquetas. Valores ele-
vados de sCD40 ligante foram encontrados em
pacientes com síndromes coronárias agudas com
importante valor prognóstico. Entretanto, a di-
ficuldade em se estabelecer medidas precisas
desse marcador tem limitado seu uso de roti-
na52.
Mieloperoxidase
A mieloperoxidase está presente em sítios
de inflamação ativa e é liberada por monócitos
em respostas oxidativas. A mieloperoxidase pa-
rece estar envolvida em processos de modifica-
ção da LDL, e, portanto, tem implicação direta
na fisiopatologia da formação e da instabiliza-
ção da placa aterosclerótica. Em pacientes com
FERNANDES JL
e cols.
Síndromes
coronárias agudas
e inflamação
síndromes agudas, os níveis de mieloperoxida-
se foram preditores de eventos cardiovascula-
res após seis meses, independentemente dos ní-
veis de troponina iniciais 53.
Fosfolipase A2 lipoproteína-associada
(Lp-PLA2)
A Lp-PLA2 atua na hidrólise de fosfolipí-
deos oxidados, dando origem a um ácido graxo
oxidado e a lisofosfaditilcolina, criando dois
potenciais elementos pró-inflamatórios e pró-
aterogênicos de apenas uma partícula inicial.
Secretada por diversas células inflamatórias pre-
sentes na fase aguda da instabilização de placas
ateroscleróticas, a Lp-PLA2 mostrou estar as-
sociada a pior prognóstico em pacientes com
doença arterial coronária 54, embora seu fator
aditivo aos níveis de LDL ainda não pôde ser
esclarecido, limitando seu potencial clínico. Na
fase aguda, estudos com esse marcador são ain-
da menos numerosos 55, não se tendo ainda uma
resposta definitiva sobre seu valor nessa situa- 183
ção clínica. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
FERNANDES JL
e cols.
Síndromes
ACUTE CORONARY SYNDROMES AND INFLAMMATION
coronárias agudas
e inflamação
JULIANO LARA FERNANDES
ALEXANDRE SOEIRO
CÉSAR BISELLI FERREIRA
CARLOS V. SERRANO JR.

The abrupt rupture of atherosclerotic plaques has been considered the major cause of acute
coronary syndromes, including unstable angina, acute myocardial infarction and sudden
death. However, the mechanisms responsible for the weakness of the fibrous cap and its
subsequent rupture are not completely understood. Some recent studies have shown that the
inflammatory process is narrowly related to the pathophysiology of the atherosclerotic
plaque rupture. In this revision, we have shown the major mechanisms involving the
inflammatory and atherothrombotic processes in acute coronary syndromes, besides the
manner how to identify and treat the clinical event.

Key words: acute coronary syndromes, inflammation, thrombosis.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:178-86)

RSCESP (72594)-1611

REFERÊNCIAS vel to menace. Circulation. 2006;113:1708-14.

1. Virmani R, Kolodgie FD, Burke AP, Farb A,
Schwartz SM. Lessons from sudden coronary
death: a comprehensive morphological classi-
fication scheme for atherosclerotic lesions.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000;20:1262-
75.
2. Virmani R, Burke AP, Kolodgie FD, Farb A.
Vulnerable plaque: the pathology of unstable
coronary lesions. J Interv Cardiol. 2002;15:
439-46.
3. Falk E. Pathogenesis of atherosclerosis. J Am
Coll Cardiol. 2006;47:C7-12.
4. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coro-
nary artery disease. Circulation. 2005;111:
3481-8.
5. Fuster V, Moreno PR. Atherothrombosis as a
systemic, often silent, disease. Nat Clin Pract
Cardiovasc Med. 2005;2:431.
6. Fuster V, Moreno PR, Fayad ZA, Corti R, Badi-
mon JJ. Atherothrombosis and high-risk pla-
que: part I: evolving concepts. J Am Coll Car-
184 diol. 2005;46:937-54.
7. Forstermann U, Munzel T. Endothelial nitric
RSCESP oxide synthase in vascular disease: from mar-
JUL/AGO/SET 2006
8. Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules
— Part II: Blood vessels and blood cells. N
Engl J Med. 1996;335:43-5.
9. Frenette PS, Wagner DD. Adhesion molecules
— Part I. N Engl J Med. 1996;334:1526-9.
10. Fernandes JL, Mamoni RL, Orford JL, Garcia
C, Selwyn AP, Coelho OR, et al. Increased Th1
activity in patients with coronary artery disea-
se. Cytokine. 2004;26:131-7.
11. Picchi A, Gao X, Belmadani S, Potter BJ, Fo-
cardi M, Chilian WM, et al. Tumor necrosis
factor-alpha induces endothelial dysfunction in
the prediabetic metabolic syndrome. Circ Res.
2006;99:69-77.
12. Binder CJ, Chang MK, Shaw PX, Miller YI,
Hartvigsen K, Dewan A, et al. Innate and ac-
quired immunity in atherogenesis. Nat Med.
2002;8:1218-26.
13. Stemme S, Faber B, Holm J, Wiklund O, Wit-
ztum JL, Hansson GK. T lymphocytes from
human atherosclerotic plaques recognize oxi-
dized low density lipoprotein. Proc Natl Acad
Sci U S A. 1995;92:3893-7.
14. Fernandes JL, Orford JL, Garcia C, Coelho
OR, Gidlund M, Blotta MH. Differences in

human antioxidized LDL autoantibodies in
patients with stable and unstable angina. J
Autoimmun. 2004;23:345-52.
15. Benagiano M, Azzurri A, Ciervo A, Amedei
A, Tamburini C, Ferrari M, et al. T helper type
1 lymphocytes drive inflammation in human
atherosclerotic lesions. Proc Natl Acad Sci
USA. 2003;100:6658-63.
16. Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, Hedin U,
Swedenborg J, Andersson U, et al. Cytokine
expression in advanced human atherosclerotic
plaques: dominance of pro-inflammatory (Th1)
and macrophage-stimulating cytokines. Athe-
rosclerosis. 1999;145:33-43.
17. Mills R, Bhatt DL. The Yin and Yang of arteri-
al inflammation. J Am Coll Cardiol.
2004;44:50-2.
18. Shah PK. Mechanisms of plaque vulnerability
and rupture. J Am Coll Cardiol. 2003;41:15S-
22S.
19. Szabo SJ, Sullivan BM, Peng SL, Glimcher
LH. Molecular mechanisms regulating Th1
immune responses. Annu Rev Immunol.
2003;21:713-58.
20. Gupta S, Pablo AM, Jiang X, Wang N, Tall
AR, Schindler C. IFN-gamma potentiates athe-
rosclerosis in ApoE knock-out mice. J Clin
Invest. 1997;99:2752-61.
21. Seder RA, Gazzinelli R, Sher A, Paul WE. In-
terleukin 12 acts directly on CD4+ T cells to
enhance priming for interferon gamma produc-
tion and diminishes interleukin 4 inhibition of
such priming. Proc Natl Acad Sci USA.
1993;90:10188-92.
22. Tipping PG, Hancock WW. Production of tu-
mor necrosis factor and interleukin-1 by ma-
crophages from human atheromatous plaques.
Am J Pathol. 1993;142:1721-8.
23. Barath P, Fishbein MC, Cao J, Berenson J,
Helfant RH, Forrester JS. Tumor necrosis fac-
tor gene expression in human vascular intimal
smooth muscle cells detected by in situ hybri-
dization. Am J Pathol. 1990;137:503-9.
24. Hansson GK, Holm J, Jonasson L. Detection
of activated T lymphocytes in the human athe-
rosclerotic plaque. Am J Pathol. 1989;135:169-
75.
25. Zhou X, Paulsson G, Stemme S, Hansson GK.
Hypercholesterolemia is associated with a T
helper (Th) 1/Th2 switch of the autoimmune
response in atherosclerotic apo E-knockout
mice. J Clin Invest. 1998;101:1717-25.
26. Uyemura K, Demer LL, Castle SC, Jullien D,
Berliner JA, Gately MK, et al. Cross-regula-
tory roles of interleukin (IL)-12 and IL-10 in
atherosclerosis. J Clin Invest. 1996;97:2130-
8.
FERNANDES JL
27. Lee TS, Yen HC, Pan CC, Chau LY. The role e cols.
of interleukin 12 in the development of athe- Síndromes
rosclerosis in ApoE-deficient mice. Arterios-
cler Thromb Vasc Biol. 1999;19:734-42.
coronárias agudas
28. Liuzzo G, Vallejo AN, Kopecky SL, Frye RL, e inflamação
Holmes DR, Goronzy JJ, et al. Molecular fin-
gerprint of interferon-gamma signaling in uns-
table angina. Circulation. 2001;103:1509-14.
29. Szmitko PE, Wang CH, Weisel RD, de Almei-
da JR, Anderson TJ, Verma S. New markers of
inflammation and endothelial cell activation:
Part I. Circulation. 2003;108:1917-23.
30. Maury CP, Teppo AM. Circulating tumour
necrosis factor-alpha (cachectin) in myocardi-
al infarction. J Intern Med. 1989;225:333-6.
31. Liuzzo G, Biasucci LM, Gallimore JR, Grillo
RL, Rebuzzi AG, Pepys MB, et al. The prog-
nostic value of C-reactive protein and serum
amyloid a protein in severe unstable angina. N
Engl J Med. 1994;331:417-24.
32. Biasucci LM, Vitelli A, Liuzzo G, Altamura S,
Caligiuri G, Monaco C, et al. Elevated levels
of interleukin-6 in unstable angina. Circulati-
on. 1996;94:874-7.
33. Lenderink T, Heeschen C, Fichtlscherer S,
Dimmeler S, Hamm CW, Zeiher AM, et al.
Elevated placental growth factor levels are as-
sociated with adverse outcomes at four-year
follow-up in patients with acute coronary syn-
dromes. J Am Coll Cardiol. 2006;47:307-11.
34. van Leeuwen MA, van Rijswijk MH. Acute
phase proteins in the monitoring of inflamma-
tory disorders. Baillieres Clin Rheumatol.
1994;8:531-52.
35. Hirano T, Akira S, Taga T, Kishimoto T. Bio-
logical and clinical aspects of interleukin 6.
Immunol Today. 1990;11:443-9.
36. Falk E, Shah PK, Fuster V. Coronary plaque
disruption. Circulation. 1995;92:657-71.
37. Liu J, Sukhova GK, Sun JS, Xu WH, Libby P,
Shi GP. Lysosomal cysteine proteases in athe-
rosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
2004;24:1359-66.
38. Shah PK, Galis ZS. Matrix metalloproteinase
hypothesis of plaque rupture: players keep pi-
ling up but questions remain. Circulation.
2001;104:1878-80.
39. Hansson GK. Inflammation, atherosclerosis,
and coronary artery disease. N Engl J Med.
2005;352:1685-95.
40. Cavusoglu E, Ruwende C, Chopra V, Yanama-
dala S, Eng C, Clark LT, et al. Tissue inhibitor
of metalloproteinase-1 (TIMP-1) is an inde-
pendent predictor of all-cause mortality, car-
diac mortality, and myocardial infarction. Am
Heart J. 2006;151:1101.e1-8.
185
41. Tziakas DN, Chalikias GK, Parissis JT, Hatzi- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
FERNANDES JL
e cols. nikolaou EI, Papadopoulos ED, Tripsiannis
Síndromes GA, et al. Serum profiles of matrix metallo-
proteinases and their tissue inhibitor in pati-
coronárias agudas ents with acute coronary syndromes. The
e inflamação effects of short-term atorvastatin administrati-
on. Int J Cardiol. 2004;94:269-77.
42. Pearson TA, Mensah GA, Alexander RW, An-
derson JL, Cannon RO 3rd, Criqui M, et al.
Markers of inflammation and cardiovascular
disease: application to clinical and public he-
alth practice: a statement for healthcare pro-
fessionals from the Centers for Disease Con-
trol and Prevention and the American Heart
Association. Circulation. 2003;107:499-511.
43. Smith SC Jr, Anderson JL, Cannon RO 3rd,
Fadl YY, Koenig W, Libby P, et al. CDC/AHA
Workshop on Markers of Inflammation and
Cardiovascular Disease: Application to Clini-
cal and Public Health Practice: report from the
clinical practice discussion group. Circulati-
on. 2004;110:e550-3.
44. Scirica BM, Morrow DA. Is C-reactive pro-
tein an innocent bystander or proatherogenic
culprit? The verdict is still out. Circulation.
2006;113:2128-34; discussion 2151.
45. Lindahl B, Toss H, Siegbahn A, Venge P, Wal-
lentin L. Markers of myocardial damage and
inflammation in relation to long-term mortali-
ty in unstable coronary artery disease. FRISC
Study Group (FRagmin during InStability in
Coronary artery disease). N Engl J Med.
2000;343:1139-47.
46. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM.
Effect of statin therapy on C-reactive protein
levels: the pravastatin inflammation/CRP eva-
luation (PRINCE): a randomized trial and co-
hort study. JAMA. 2001;286:64-70.
47. Ridker PM, Cannon CP, Morrow D, Rifai N,
Rose LM, McCabe CH, et al. C-reactive pro-
tein levels and outcomes after statin therapy.
N Engl J Med. 2005;352:20-8.
48. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, Crowe
T, Sasiela WJ, Tsai J, et al. Statin therapy, LDL
186
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
cholesterol, C-reactive protein, and coronary
artery disease. N Engl J Med. 2005;352:29-38.
49. Morrow DA, de Lemos JA, Sabatine MS, Wi-
viott SD, Blazing MA, Shui A, et al. Clinical
relevance of C-reactive protein during follow-
up of patients with acute coronary syndromes
in the Aggrastat-to-Zocor Trial. Circulation.
2006;114:281-8.
50. Wiviott SD, de Lemos JA, Cannon CP, Bla-
zing M, Murphy SA, McCabe CH, et al. A tale
of two trials: a comparison of the post-acute
coronary syndrome lipid-lowering trials A to
Z and PROVE IT-TIMI 22. Circulation.
2006;113:1406-14.
51. Tsimikas S, Willerson JT, Ridker PM. C-reac-
tive protein and other emerging blood bioma-
rkers to optimize risk stratification of vulnera-
ble patients. J Am Coll Cardiol. 2006;47:C19-
31.
52. Apple FS, Wu AH, Mair J, Ravkilde J, Pante-
ghini M, Tate J, et al. Future biomarkers for
detection of ischemia and risk stratification in
acute coronary syndrome. Clin Chem. 2005;51:
810-24.
53. Baldus S, Heeschen C, Meinertz T, Zeiher AM,
Eiserich JP, Munzel T, et al. Myeloperoxidase
serum levels predict risk in patients with acute
coronary syndromes. Circulation.
2003;108:1440-5.
54. Pai JK, Pischon T, Ma J, Manson JE, Hankin-
son SE, Joshipura K, et al. Inflammatory ma-
rkers and the risk of coronary heart disease in
men and women. N Engl J Med. 2004;351:
2599-610.
55. O’Donoghue M, Morrow DA, Sabatine MS,
Murphy SA, McCabe CH, Cannon CP, et al.
Lipoprotein-associated phospholipase A2 and
its association with cardiovascular outcomes
in patients with acute coronary syndromes in
the PROVE IT-TIMI 22 (PRavastatin Or ator-
Vastatin Evaluation and Infection Therapy-
Thrombolysis In Myocardial Infarction) trial.
Circulation. 2006;113:1745-52.
 MONTEIRO CMC
e cols.
ATEROSCLEROSE E INFLAMAÇÃO Aterosclerose
e inflamação

CARLOS M. C. MONTEIRO
FRANCISCO A. H. FONSECA

Setor de Lípides, Aterosclerose e Biologia Vascular – Disciplina de Cardiologia –

Universidade Federal de São Paulo

Endereço para correspondência:

Rua Pedro de Toledo, 458 – Vila Clementino – CEP 04039-001 – São Paulo – SP

A aterosclerose é considerada uma doença inflamatória da parede vascular. De fato, desde o

início do processo de formação da placa é característica a presença de células inflamatórias
como macrófagos, linfócitos, neutrófilos e mastócitos, participando ativamente do processo
de aterogênese, influenciando a remodelação vascular e a desestabilização de placas mais
avançadas e vulneráveis a complicações, por meio de estímulos a maior expressão e
liberação de citocinas inflamatórias, fatores de crescimento, metaloproteases e fatores
quimiotáticos.
Assim, com o reconhecimento da aterosclerose e suas complicações como doença
inflamatória, passou-se a buscar marcadores desse processo que adicionassem valor
prognóstico a suas principais complicações, como acidente vascular cerebral ou desfechos
coronarianos, e que também pudessem refletir sua progressão anatômica. E que, em caso de
redução da atividade inflamatória, permitissem o reconhecimento de uma situação de maior
estabilidade clínica e dos efeitos do tratamento de fatores de risco associados, como
diabetes, hipertensão ou dislipidemias. Dentre vários marcadores propostos, a proteína C-
reativa adiciona valor prognóstico, apresenta boa reprodutibilidade, e possui padronização
laboratorial e disponibilidade para auxílio à prática clínica.

Palavras-chave: aterosclerose, inflamação, disfunção endotelial, citocinas.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:187-92)

RSCESP (72594)-1612

INTRODUÇÃO res de risco, como hipertensão arterial, dislipide-

A aterosclerose é a doença mais prevalente da
sociedade moderna. Durante muitos anos, pensou-
se que a aterosclerose fosse o resultado da deposi-
ção lipídica na parede arterial, contínua, inerente
à idade; mas, com o tempo, a evolução do conhe-
cimento mostrou que, apesar da origem multifa-
torial, a aterosclerose possuía vários mecanismos
comuns e era fortemente influenciada pela mag-
nitude da atividade inflamatória. De fato, a inten-
sidade do processo inflamatório, freqüentemente,
está associada à falta de melhor controle de fato-
mias, tabagismo, resistência à insulina, obesida-
de, sedentarismo e diabetes, entre outros.
ENDOTÉLIO E INFLAMAÇÃO
O endotélio normal participa ativamente da re-
gulação do tônus vascular, produz uma série de
substâncias relacionadas com a inflamação, além
de influenciar fortemente o balanço da hemosta-
sia e a própria resposta imune.
As células endoteliais produzem uma das subs-
187
tâncias de maior importância clínica, o óxido nítri- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MONTEIRO CMC
e cols. co, fundamental na proteção vascular, pelas múl-
Aterosclerose tiplas propriedades desse gás, que influencia for-
temente o tônus vascular, além de possuir efeitos
e inflamação relevantes como antiagregante plaquetário e exer-
cer efeitos antiinflamatórios e atenuar a atividade
proliferativa das células musculares lisas.
A presença de fatores de risco como hiperco-
lesterolemia, hipertensão arterial, diabetes melito
e tabagismo promove reações químicas intracelu-
lares que levam à disfunção endotelial e, conse-
qüentemente, à menor produção de óxido nítrico,
além de aumentar a produção de espécies reativas
de oxigênio, expressão da interleucina-6 (IL-6),
da expressão de moléculas de adesão ou recruta-
mento vascular, como a proteína quimiotática de
monócitos (MCP-1), e de moléculas de adesão da
célula vascular (VCAM-1). Essas alterações no
endotélio promovem inflamação do vaso, permi-
tindo o estabelecimento das lesões iniciais da ate-
rosclerose1.
A infiltração de leucócitos entre as células en-
doteliais e seu acesso às camadas mais profundas
da íntima vascular são mediados por moléculas
de adesão, como VCAM-1, ICAM-1 e E-selecti-
na, entre outras. A maior expressão dessas molé-
culas de adesão é induzida por citocinas, geral-
mente sintetizadas em pequenas concentrações
pelo endotélio arterial, como interleucina-1ß (IL-
1 ß), interleucina-4 (IL-4) e interleucina-6 (IL-6),
mas que podem, principalmente na presença de
fatores de risco não controlados, também ser esti-
muladas pela maior expressão de angiotensina II
e de seu receptor AT1, proteína C-reativa, recep-
tor da LDL oxidada (LOX-1) e CD40/CD40L.
Nas disfunções endoteliais, caracterizadas por
alterações de vasorreatividade ou do balanço de
hemostasia, verifica-se maior inativação do óxido
nítrico, geralmente por estresse oxidativo, associ-
ado com substancial aumento das citocinas, de-
terminando maior expressão das moléculas de ade-
são e favorecendo o recrutamento e a adesão dos
monócitos à superfície endotelial2.
AS CÉLULAS INFLAMATÓRIAS E A
ATEROSCLEROSE
Os macrófagos são as células inflamatórias
mais importantes no processo aterosclerótico.
Quando ativados, produzem fator de necrose tu-
moral alfa (TNF-α), Fasl e angiotensina II, que
são citotóxicos. Produzem e secretam várias in-
terleucinas (IL-6, IL-8, IL-18), além de espécies
reativas de oxigênio, que contribuem para manter
o processo inflamatório. Sintetizam e secretam me-
188 taloproteases de matriz 1 e 9, que degradam com-
ponentes da matriz extracelular (colágeno, elasti-
RSCESP na) e da matriz pericelular, aspectos muito rele-
JUL/AGO/SET 2006
vantes na instabilização da placa. Os macrófagos
incorporam grande quantidade de lipoproteínas
modificadas, principalmente LDL oxidada, o que
determina, nessas células, a presença de grande
quantidade de lipídeos (células espumosas), que
tardiamente estão associadas a morte celular pro-
gramada (apoptose), o que propicia a formação
de depósitos lipídicos extracelulares. Esses ma-
crófagos também estão associados a maior produ-
ção de catepsinas, que degradam a matriz3.
Outra célula de grande importância no proces-
so de aterosclerose é o linfócito. Uma família de
quimiotáticos linfocitários atrai linfócitos T para
o subendotélio. Linfócitos CD4+ e CD8+ são en-
contrados em grande quantidade nas lesões ate-
roscleróticas, especialmente em síndromes agudas.
Os linfócitos são a fonte principal de interfe-
ron gama, cuja ação principal sobre as células
musculares lisas é impedir a síntese da matriz ex-
tracelular, além de induzirem apoptose dos ma-
crófagos e das células musculares lisas, pela esti-
mulação do receptor-1 de TNF-α e caspase-84.
Além de macrófagos e linfócitos, os mastóci-
tos são células inflamatórias que também são en-
contrados na parede arterial e quando ativados
podem contribuir para um estado inflamatório e
para a progressão das lesões ateroscleróticas.
Os mastócitos ativados produzem proteases
séricas, citocinas e proteoglicanos. Substâncias
como triptase, TNF-α e histamina ativam células
endoteliais para expressar moléculas de adesão,
especialmente P-selectina e VCAM-1. Ao produ-
zirem TNF-α e fator de crescimento tumoral beta
(TGF-ß), estimulam a produção de MCP-1, suge-
rindo que os mastócitos facilitam o recrutamento
de leucócitos para a região subendotelial, além de
induzir apoptose das células musculares lisas e
células endoteliais5.
Finalmente, os neutrófilos também são encon-
trados em lesões ateroscleróticas, especialmente
nas síndromes coronarianas agudas e em locais de
desnudação endotelial.
Estão ativados na circulação coronariana des-
ses pacientes com síndromes coronarianas agudas,
não exclusivamente no território da artéria culpa-
da, mas em todo o sistema arterial coronário6.
INFLAMAÇÃO E ATIVAÇÃO DE
SINAIS INTRACELULARES
O fator nuclear “kappa” B (NFKB) integra uma
família de fatores de transcrição redox presentes
em células endoteliais, células musculares lisas
vasculares, macrófagos, leucócitos, cardiomióci-
tos e fibroblastos7.
O NFKB encontra-se em forma inativa no ci-
toplasma, ligado a proteínas inibitórias chamadas

IKB. Entretanto, essas proteínas podem ser fosfo-
riladas por diversos estímulos, incluindo espécies
reativas de oxigênio, lipopolissacarídeos, citoci-
nas e anoxia, tornando a proteína ativa que passa
a influenciar no núcleo a transcrição de vários
genes relacionados à atividade inflamatória e à
hemostasia. Como exemplo, o NFKB permite a
modificação da expressão gênica que codifica ci-
tocinas, iNOS, COX-2, moléculas de adesão, imu-
norreceptores, IL-8, proteínas da fase aguda e
metaloproteinases da matriz.
O NFKB pode ser ativado por citocinas como
o TNF-α, IL-1, hiperglicemia, força de cisalha-
mento vascular, LDL oxidada e estresse oxidati-
vo. O NFKB pode contribuir para a progressão do
processo aterosclerótico, pois a maioria dos ge-
nes pró-inflamatórios expressos nas células endo-
teliais durante a fase inicial da lesão e em resposta
a mediadores inflamatórios é dependente desse
fator nuclear8.
FISIOPATOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
E ATEROSCLEROSE
Uma das propriedades do endotélio vascular,
particularmente via secreção de óxido nítrico, é
promover inibição crônica da adesão e infiltração
das células inflamatórias no espaço subendoteli-
al. Essa ação do óxido nítrico decorre da inibição
da expressão das moléculas de adesão na parede
vascular. Assim, um déficit da biodisponibilidade
do óxido nítrico significa primariamente um es-
tímulo pró-inflamatório.
A disfunção endotelial está associada a um
desequilíbrio redox, que, pelas razões descritas,
contribui para o processo inflamatório. Esse dese-
quilíbrio redox, além de resultar do acúmulo da
quantidade de LDL oxidada, também está associ-
ado com a geração intracelular de espécies reati-
vas de oxigênio decorrente de proliferação, mi-
gração e apoptose, ou seja, com todas as etapas de
formação da placa.
Dentre os fatores pró-inflamatórios sensíveis
ao estresse oxidativo, o fator de trascrição NFKB
deflagra um programa gênico ligado à resposta
inflamatória, desde moléculas de adesão e citoci-
nas até enzimas antioxidantes9.
Um dos aspectos interessantes do ateroma ins-
tável é a redução do número de células muscula-
res lisas responsáveis pela formação da capa fi-
brosa, e que pode estar associado a aumento de
apoptose.
A apoptose dessas células, bem como das cé-
lulas inflamatórias do ateroma, contribui para a
formação do centro necrótico da placa, que é alta-
mente trombogênico.
A apoptose de células endoteliais também pode
MONTEIRO CMC
contribuir para iniciar alterações estruturais da e cols.
placa, como ulcerações e fissuras, favorecendo o Aterosclerose
início do processo trombogênico10.
A quantidade de matriz em um tecido é deter-
e inflamação
minada pelo equilíbrio entre síntese e degradação.
A síntese da matriz secretada por células muscu-
lares lisas de fenótipo sintético e não contrátil é
um fenômeno conhecido na formação do atero-
ma, na resposta vascular à angioplastia e no es-
pessamento da parede vascular associado com a
hipertensão arterial. Entretanto, o remodelamento
da matriz extracelular é um importante fenômeno
da reparação tecidual, como a que ocorre na ate-
rosclerose.
Tanto as células musculares lisas ativadas como
os macrófagos da placa do ateroma podem produ-
zir e ativar metaloproteases, enzimas relaciona-
das com a degradação da matriz, principalmente
de colágeno, com perda da resistência da capa fi-
brosa do ateroma, propiciando sua rotura e com-
plicações11.
O ateroma se manifesta clinicamente pela de-
posição de um trombo mural oclusivo. A forma-
ção do trombo pela via intrínseca da coagulação é
bem conhecida e é desencadeada pela exposição
de elementos trombogênicos subendoteliais, como
colágeno tipo IV, ou pelo núcleo necrótico da pla-
ca.
Nos últimos anos, a importância da via extrín-
seca da coagulação mediada pelo fator tecidual tem
sido mais reconhecida. O fator tecidual é uma pro-
teína expressa principalmente pelo endotélio, mas
também pelo macrófago e por outras células vas-
culares.
Essa maior expressão do fator tecidual pelos
macrófagos determina maior trombogenicidade da
placa e maior potencial para complicações locais
de maior gravidade. Do ponto de vista conceitual,
a via do fator tecidual representa uma importante
conexão entre inflamação e trombose12.
Outro aspecto relacionado com a inflamação é
o vasoespasmo. Os mediadores do vasoespasmo
estão associados à ativação plaquetária e incluem
a serotonina e o tromboxano A2.
Mediadores inflamatórios como leucotrienos
também podem estar envolvidos. O efeito de to-
dos esses mediadores é modulado pela função en-
dotelial e amplificado por uma deficiência da bio-
disponibilidade do óxido nítrico13.
A fosfolipase A2 (enzima lisossomal dos leu-
cócitos) atua sobre os fosfolipídeos das membra-
nas celulares, levando à formação de ácido ara-
quidônico, que, sob ação da cicloxigenase, origi-
na a formação de prostaglandinas.
As prostaglandinas podem amplificar a infla-
mação vascular. Por meio de uma segunda via
189
metabólica, mediada pela 5-lipoxigenase, o ácido RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MONTEIRO CMC
e cols. araquidônico é convertido em uma série de leuco-
Aterosclerose trienos, potentes mediadores da resposta inflama-
tória, que promovem aumento da permeabilidade
e inflamação vascular e da adesão de leucócitos à parede vas-
cular.
No início da década passada, descobriu-se que
a cicloxigenase existe sob duas isoformas: ciclo-
xigenase-1 (cox-1) e cicloxigenase-2 (cox-2). A
cox-1 está presente uniformemente nas células e
tecidos, mas a cox-2 é expressa principalmente em
resposta a processos inflamatórios, ou seja, é in-
duzida diante de determinados estímulos que al-
teram a homeostasia vascular.
A importância da cox-2 no sistema cardiovas-
cular reside no fato de essa enzima estar presente
na placa de ateroma, endotélio e macrófagos. Foi
observado que a maior expressão de cox-2 intra-
vascular está também associada a maior prolife-
ração de células musculares lisas.
A atividade inflamatória vascular mediada pela
cox-2 pode estar associada com o caráter evoluti-
vo da doença aterosclerótica14.
MARCADORES INFLAMATÓRIOS
Com esse novo conceito de que a ateroscle-
rose é um fenômeno inflamatório, a identifica-
ção de marcadores clínicos tem sido investiga-
da de forma a contribuir para que esses marca-
dores se tornem indicadores da intensidade ou
da gravidade da aterosclerose, como a predição
de eventos cardiovasculares, ou mesmo ferra-
mentas de monitoramento ou alvo de aspectos
terapêuticos.
190
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
Marcadores plasmáticos têm sido analisados,
incluindo fibrinogênio, amilóide sérico A, proteí-
na C-reativa e lipoproteína-fosfolipase A2 (Lp-
PLA2).
A proteína C-reativa parece influenciar a evo-
lução da aterosclerose. Na placa, liga-se à LDL,
ativando o sistema de complemento que participa
da formação do ateroma. Também estimula os
macrófagos a produzirem o fator tecidual, um dos
responsáveis pela trombose que ocorre nas síndro-
mes vasculares agudas.
Estudos prospectivos em portadores de doen-
ça coronariana, acidente vascular cerebral e insu-
ficiência circulatória periférica indicam que a pro-
teína C-reativa elevada está associada a maior in-
cidência de complicações e de mortalidade15.
CONCLUSÃO
O processo inflamatório não só causa disfun-
ção endotelial como desencadeia proliferação e
migração celulares, estresse oxidativo, degrada-
ção da matriz extracelular, apoptose, trombose e
necrose celular. Os marcadores inflamatórios plas-
máticos estão sendo avaliados para diagnosticar
precocemente a aterosclerose, bem como identifi-
car pacientes de alto risco para o desenvolvimen-
to de eventos cardiovasculares futuros. Dentre es-
tes, a quantificação da proteína C-reativa propicia
informações clínicas relacionadas ao risco cardi-
ovascular que podem ser particularmente úteis na
estratégia terapêutica, sobretudo para pacientes
com risco intermediário dos principais desfechos
coronarianos.
 MONTEIRO CMC
e cols.
ATHEROSCLEROSIS AND INFLAMMATION Aterosclerose
e inflamação
CARLOS M. C. MONTEIRO
FRANCISCO A. H. FONSECA

Atherosclerosis is now considered an inflammatory disease of vascular wall. In fact, since

its beginning, plaque formation is a process characterized by the presence of inflammatory
cells, such as macrophages, lymphocytes, neutrophils and mastocytes, influencing vascular
remodeling and plaque destabilization. These processes are also mediated by a variety of
stimuli by cytokines, growth factors, metalloproteinases and chemo attractant factors.
Therefore, atherosclerosis has been recognized as an inflammatory disease and efforts have
been made to identify inflammatory markers that may add prognostic value for major
complications such as stroke or coronary events and its anatomic progression as well.
Furthermore, reduction in inflammatory markers can be related to plaque stabilization and
may reflect the results of risk factors treatment, as diabetes, hypertension or dyslipidemias.
Among several markers, C-reactive protein add prognostic value, its measurement is well
established and is currently available for clinical practice.

Key words: atherosclerosis, inflammation, endothelial dysfunction, cytokines.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:187-92)

RSCESP (72594)-1612

REFERÊNCIAS kappa-beta and the heart. J Am Coll Cardiol.

1. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory dise-
ase. N Engl J Med. 1999;340(2):115-26.
2. Libby P. Inflammation in atherosclerosis. Na-
ture. 2002;420(6917):868-74.
3. Oorni K, Sneck M, Bromme D, Pentikainen MO,
Lindstedt KA, Mayranpaa M, et al. Cysteine
proteases cathepsin F is expressed in human
atherosclerotic lesions, is secreted by cultured
macrophages, and modifies LDL particles in
vitro. J Biol Chem. 2004;279(33):34776-84.
4. Inagaki Y, Yamagishi S, Amano S, Okamoto T,
Koga K, Makita Z. Interferon-gamma-induced
apoptosis and activation of THP-1 macropha-
ges. Life Sci. 2002;71(21):2499-508.
5. Kelley JL, Chi DS, Abou-Auda W, Smith JK,
Krishnaswamy G. The molecular role of mast
cells in atherosclerotic cardiovascular disea-
se. Mol Med Today. 2000;6(8):304-8.
6. Naruko T, Ueda M, Haze K, van der Wal AC,
van der Loos CM, Itoh A, et al. Neutrophil in-
filtration of culprit lesions in acute coronary
syndromes. Circulation. 2002;106(23):2894-
900.
7. Valen G, Yan Z, Hansson GK. Nuclear factor
2001;38(2):307-14.
8. Collins T, Read MA, Neish AS, Whitley MZ,
Thanos D, Maniatis T. Transcriptional regula-
tion of endothelial cell adhesion molecules:
NF-kappa B and cytokine-inducible enhancers.
FASEB J. 1995;9(10):899-909.
9. Flohe L, Brigelius-Flohe R, Saliou C, Traber
MG, Packer L. Redox regulation of NF-kappa
B activation. Free Radic Biol Med.
1997;22(6):1115-26.
10. Cheung WM, D’Andrea MR, Andrade-Gor-
don P, Damiano BP. Altered vascular injury res-
ponses in mice deficient in protease activated
receptor-1. Arterioscler Thomb Vasc Biol.
1999;19(12):3014-24.
11. Wainwright CL. Matrix metalloproteinases,
oxidative stress and the acute response to myo-
cardial ischemia and reperfusion. Curr Opin
Pharmacol. 2004;4(2):132-8.
12. Da Luz PL, Uint L. Endotélio na aterosclero-
se; interações celulares e vasomotricidade. In:
da Luz PL, Laurindo FRL, Chagas ACP, edi-
tors. Endotélio e doenças cardiovasculares. Rio
de Janeiro: Editora Atheneu; 2003. p. 133-60. 191
13. Laurindo FRM, Liberman M, Leite PF. Subs- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
MONTEIRO CMC
e cols. tâncias vasodilatadoras produzidas pelo endo-
Aterosclerose télio. In: da Luz PL, Laurindo FRL, Chagas
ACP, editors. Endotélio e doenças cardiovas-
e inflamação culares. Rio de Janeiro: Editora Atheneu; 2003.
p. 33-42.
14. Chagas AC, Júnior AC. Participação da ciclo-
xigenase-2 no processo inflamatório da placa
aterosclerótica. Rev Soc Cardiol Estado de São
Paulo. 2002;12:530-40.
15. da Luz PL, Laurindo FRM. Inflamação e
aterosclerose. In: Nobre F, Serrano Jr CV,
editors. Tratado de Cardiologia SOCESP.
São Paulo: Editora Manole; 2005. p. 369-
80.

192
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
 ARMAGANIJAN D
e cols.
FATORES DE RISCO E INFLAMAÇÃO VASCULAR Fatores de risco e
inflamação vascular

DIKRAN ARMAGANIJAN
LUCIANA VIDAL ARMAGANIJAN
MAURICIO RODRIGUES JORDÃO

Instituto Dante Pazzanese de Cardiologia

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Dante Pazzanese, 500 – Ibirapuera – CEP 04012-180 – São Paulo – SP

A inflamação vascular foi identificada em todas as etapas evolutivas das lesões

ateroscleróticas e a reação inflamatória é uma resposta aos estímulos nocivos. Fatores como
hipercolesterolemia, hipertensão arterial, diabetes, obesidade e tabagismo, entre outros,
danificam o endotélio e estimulam uma reação inflamatório-proliferativa na parede vascular.
Os mediadores da relação entre os lípides e a aterosclerose envolvem polimorfos nucleares
(monócitos/macrófagos, linfócitos) e células musculares lisas. A demonstração de que as
partículas de colesterol ligado à lipoproteína de baixa densidade acetiladas são rapidamente
assimiladas pelos macrófagos, em pacientes expostos a níveis elevados de colesterol, sugere
que essas lipoproteínas penetram na camada íntima e são submetidas a oxidação. Os efeitos
pró-inflamatórios da hipertensão arterial aumentam a produção de peróxido de hidrogênio e
radicais livres, substâncias que reduzem a produção do óxido nítrico endotelial e aumentam
a aderência leucocitária e a resistência periférica. O endotélio é essencial na distribuição da
insulina e sua integridade pode ser comprometida por ação de citocinas, lipoproteínas
oxidadas, tabagismo e estresse crônico, em pacientes portadores de diabetes do tipo 2.
Várias citocinas têm sido amplamente estudadas no tecido adiposo: fator de necrose tumoral
alfa (TNF-alfa), interleucina 6 (IL-6), adiponectina, leptina, resistina e PAI-1. A
adiponectina é uma proteína plasmática do tipo colágeno-específica, exclusivamente
expressa no tecido adiposo humano; a resistina é expressa predominantemente no tecido
adiposo; e a leptina é um hormônio derivado do adipócito e está intensamente ligada às
citocinas pró-inflamatórias. A ligação entre adipocinas e risco cardiovascular foi
demonstrada pela relação existente entre níveis sanguíneos de adipocinas, IL-6 e proteína C-
reativa. A IL-6 promove a liberação de moléculas de adesão endotelial quimocinas e
aumenta os níveis sanguíneos da proteína C-reativa. A contribuição da inflamação vascular
na doença aterosclerótica dos fumantes foi demonstrada em estudos que avaliaram os níveis
séricos da proteína C-reativa em fumantes e não-fumantes.

Palavras-chave: fatores de risco, inflamação, aterogênese.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:193-201)

RSCESP (72594)-1613

193
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
ARMAGANIJAN D
e cols. INTRODUÇÃO
Fatores de risco e
A inflamação vascular foi identificada em to-
inflamação vascular das as etapas evolutivas das lesões ateroscleróti-
cas e a reação inflamatória é uma resposta aos es-
tímulos nocivos, caracterizada pelo movimento de
células sanguíneas para o interior da parede vas-
cular, sob a influência de fatores quimiotáticos
produzidos no local da lesão. A persistência des-
ses estímulos mantém o processo inflamatório crô-
nico infiltrado por células imunitárias (macrófa-
gos, linfócitos e células plasmáticas). A resposta
parietal inadequada compromete a função e a ana-
tomia vascular, originando a placa ateroscleróti-
ca.
A liberação de mediadores inflamatórios e sua
dosagem sanguínea podem constituir possíveis
identificadores do ciclo inflamatório. Nos estudos
epidemiológicos moleculares, a identificação e a
dosagem desses marcadores inflamatórios têm sido
utilizadas para prevenção, diagnóstico e tratamento
da doença aterosclerótica. Contudo, há necessi-
dade de se estabelecer quais são os marcadores
inflamatórios ideais, padronizar os métodos labo-
ratoriais, demonstrar seus efeitos aditivos quando
associados aos fatores de risco clássicos, e reava-
liar os resultados dos estudos epidemiológicos
prospectivos.
Estímulos nocivos, tais como hipercolestero-
lemia, hipertensão arterial, diabetes, obesidade e
tabagismo, entre outros, danificam o endotélio e
estimulam uma reação inflamatório-proliferativa
na parede vascular. A reação inflamatória aumen-
ta a secreção de citocinas pró-inflamatórias pri-
márias (interleucina 1 – IL-1 e fator de necrose
tumoral alfa – TNF-alfa), responsáveis pela ex-
194
RSCESP Figura 1. Recrutamento dos monócitos sanguíneos pelas moléculas de adesão das células endoteliais.
JUL/AGO/SET 2006
pressão de moléculas de adesão leucocitária (mo-
lécula de adesão intracelular – ICAM-1 e selecti-
nas P, E e L) e pelo aumento da produção de subs-
tâncias quimiotáticas (proteína quimiotática deri-
vada de monócitos – MCP-1 e fator estimulador
de colônia de monócitos – MCSF), ambas ampli-
ficadoras da cascata inflamatória (Fig. 1).
Os monócitos intraparietais adquirem carac-
terísticas de macrófagos tissulares e células espu-
mosas, secretam espécies reativas de oxigênio, ci-
tocinas pró-inflamatórias, metaloproteinases
(MMP), fatores de crescimento e fator tissular,
amplificando a reação inflamatória. No interior do
ateroma, os linfócitos T podem se converter em
células secretoras denominadas Th1 e Th2. As
células Th1, em maior número, secretam citoci-
nas pró-inflamatórias (IL-6, TNF-alfa e interfe-
ron gama – IFN-gama) e as células Th2 secretam
citocinas antiinflamatórias (IL-4 e IL-10).
O núcleo lipídico da placa aterosclerótica con-
tém células espumosas, macrófagos e restos ne-
cróticos. A capa fibrosa estável tem maior espes-
sura e é constituída por colágeno e células muscu-
lares lisas. A capa fibrosa vulnerável é composta
por pouco colágeno, passível de ruptura; quando
rota, expõe o tecido conjuntivo subendotelial, pro-
piciando maior incidência de trombose vascular.
Os linfócitos T secretam IFN-gama e reduzem
a síntese de colágeno, adelgaçando a espessura da
capa fibrosa. Os macrófagos secretam MMP, de-
gradam a matriz extracelular, favorecem a ruptura
da placa e expõem elementos pró-trombóticos (fa-
tor tissular), mediadores da trombose intravascu-
lar.
A reação inflamatória aumenta os níveis san-
guíneos das proteínas de fase aguda, cuja concen-

tração sérica aumenta (proteínas positivas) ou di-
minui (proteínas negativas), em pelo menos 25%,
durante o processo inflamatório. As citocinas pro-
duzidas no local do processo inflamatório podem
estimular a produção de outras citocinas, tanto
locais como à distância. A IL-6, citocina pró-in-
flamatória secundária, estimula a síntese hepática
de proteínas da fase aguda produzidas em baixa
concentração (proteína C-reativa – PCR e subs-
tância amilóide A – SAA) e de proteínas da fase
aguda produzidas em alta concentração (fibrino-
gênio).
DISLIPIDEMIAS E INFLAMAÇÃO
VASCULAR
Em 1970, Goldestein descreveu a hipercoles-
terolemia familiar como uma doença monogênica
ligada às mutações do receptor de colesterol liga-
do à lipoproteína de baixa densidade (LDL-coles-
terol) e demonstrou que concentrações sanguíne-
as elevadas dessa lipoproteína induziam ateroscle-
rose acelerada. Simultaneamente, vários estudos
relacionaram a doença aterosclerótica a níveis sé-
ricos baixos de colesterol ligado à lipoproteína de
alta densidade (HDL-colesterol), principalmente
em mulheres e idosos, e níveis séricos elevados
de triglicérides, ambos considerados importantes
fatores de risco cardiovascular. Os mediadores da
relação entre os lípides e a aterosclerose envol-
vem polimorfonucleares (monócitos/macrófagos,
linfócitos) e células musculares lisas parietais. As
Figura 2. LDL e células espumosas.
ARMAGANIJAN D
lesões ateroscleróticas iniciais, formadas por pe- e cols.
quenos depósitos de lípides na íntima, podem evo- Fatores de risco e
luir para lesões complicadas e denominadas pla-
cas ateroscleróticas.
inflamação vascular
Embora os macrófagos sejam responsáveis pela
formação das células espumosas, em culturas de
tecido essas células não têm a mesma capacidade
de absorver as gorduras, pela sua reduzida expres-
são de receptores de LDL-colesterol. A demons-
tração de que as partículas de LDL-colesterol ace-
tiladas são rapidamente assimiladas pelos macró-
fagos, em pacientes expostos a níveis elevados de
colesterol, sugere que essas lipoproteínas penetram
na camada íntima e são submetidas a oxidação por
meio de três mecanismos:
1) ação de íons metálicos – cobre e ferro;
2) ação de espécies reativas – oxigênio, peróxido
de hidrogênio, radical hidroxila, óxido nítrico e
peroxinitrato;
3) ação de enzimas – lipoxigenases, mieloperoxi-
dases, dinucleotídeo de nicotinamida adenina fos-
fato (NADPH) oxidase e citocromo P-450.
O LDL-colesterol oxidado é fagocitado pelos
macrófagos e dá início à formação das células es-
pumosas (Fig. 2).
O acúmulo de lípides modificados ativa as cé-
lulas endoteliais e estimula a migração de células
inflamatórias e o recrutamento de células muscu-
lares lisas responsáveis pela síntese da matriz e
pela formação da capa fibrosa. Os fatores de cres-
cimento também aumentam o recrutamento de cé-
lulas musculares lisas e a formação da capa fibro-
195
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
ARMAGANIJAN D
e cols. sa. A degradação da matriz e a apoptose de célu-
Fatores de risco e las musculares lisas estimulam a ruptura da placa,
expõem o tecido conjuntivo subendotelial, aumen-
inflamação vascular tam a agregação de plaquetas e estimulam a trom-
bose.1
Os macrófagos são responsáveis pela remoção
e pelo seqüestro das partículas de LDL-colesterol
na parede vascular. A morte celular programada
desses macrófagos pode ter efeitos benéficos ou
maléficos. A apoptose benéfica remove os corpos
apoptóicos e reduz a destruição de fibras coláge-
nas. A apoptose maléfica acumula corpos apop-
tóicos na parede vascular, ativa a trombina e, con-
seqüentemente, aumenta a incidência de trombo-
se intraparietal. Os macrófagos secretam a proteí-
na quimiotática (MCP-1) e o fator estimulador de
colônia de macrófagos (MCSF), responsáveis pelo
recrutamento de novos macrófagos e retenção de
macrófagos preexistentes. A ativação desses ma-
crófagos expressa genes que estimulam a produ-
ção de citocinas, fatores de crescimento e altera-
ções fenotípicas das células musculares lisas, au-
mentando a proliferação e sua migração para ou-
tros segmentos vasculares.2
Os macrófagos e os linfócitos têm importante
papel na formação da placa vulnerável, liberando
citocinas responsáveis pela inflamação vascular.
Citocinas, TNF-alfa, IL-1, IL-6 e INF-gama am-
plificam a resposta imunológica e alteram a fun-
ção da célula endotelial, favorecendo o processo
pró-trombótico. A IL-6 e o TNF-alfa têm papel de
196
RSCESP Figura 3. Inibição da aterosclerose pela HDL.
JUL/AGO/SET 2006
destaque e sua elevação nos níveis sanguíneos
aumenta a incidência de eventos coronários.
Os efeitos protetores do HDL-colesterol na
placa aterosclerótica advêm de vários mecanismos:
1) aumenta o efluxo do colesterol – remoção do
colesterol dos tecidos periféricos para o fígado ou
para os órgãos denominados esteroidogênicos, que
utilizam o colesterol na síntese de alguns hormô-
nios;
2) inibição e oxidação do LDL-colesterol da pla-
ca aterosclerótica – transferência dos hidroperó-
xidos lipídicos das partículas de LDL-colesterol
para as partículas de HDL-colesterol, lipoproteí-
na rapidamente metabolizada pelas células hepá-
ticas e redutora da oxidação do LDL-colesterol por
meio da via enzimática (paroxinase);
3) estimula a produção de óxido nítrico via sinali-
zação de membrana, inibindo a expressão da mo-
lécula de adesão nas células endoteliais e redu-
zindo o processo inflamatório. A ação deletérea
das citocinas e das lipoproteínas provoca no leito
vascular alterações da lipase lipoprotéica, colabo-
rando para o aumento de triglicérides e para a re-
dução do HDL-colesterol.
O crescimento progressivo das estrias gordu-
rosas modifica a anatomia vascular, inicialmente
com remodelamento positivo, sem alterações de
fluxo sanguíneo, permitindo ao paciente hiperco-
lesterolêmico evoluir de forma assintomática du-
rante décadas. No “Women’s Health Study”3, em
28.262 mulheres pós-menopausa, aparentemente

normais, foi avaliado o risco de doença arterial
coronária, infarto não-fatal, acidente vascular ce-
rebral e necessidade de revascularização miocár-
dica. Durante o seguimento de três anos, os níveis
sanguíneos dos marcadores inflamatórios eram
mais elevados nas mulheres que tiveram eventos
cardiovasculares. Os níveis sanguíneos elevados
de LDL-colesterol e de apoproteína B-100 e a re-
lação colesterol/HDL-colesterol estiveram direta-
mente relacionados com os níveis elevados dos
marcadores inflamatórios.
HIPERTENSÃO ARTERIAL E
INFLAMAÇÃO VASCULAR
A função endotelial normal resulta do estado
de equilíbrio entre as substâncias produzidas no
endotélio e os elementos celulares adjacentes. Nes-
se estado de equilíbrio funcional há predisposição
para vasodilatação, inibição do crescimento celu-
lar, e ações antiagregante, antioxidante e antiin-
flamatória. A disfunção endotelial predispõe a
vasoconstrição, inflamação, adesão tanto plaque-
tária como leucocitária, trombose, proliferação
celular, aterosclerose e hipertensão arterial.
Pacientes hipertensos com disfunção endote-
lial têm resposta paradoxal à acetilcolina e, nes-
ses pacientes, os níveis sanguíneos de angiotensi-
na II freqüentemente estão elevados. A angioten-
sina II é um potente vasoconstritor, age sobre as
células endoteliais e essa ligação é feita por meio
de receptores do tipo AT1. Nessas células, a angi-
otensina II ativa a enzima NADH/NADH oxida-
se, aumentando a produção de superóxido e dimi-
nuindo a produção de óxido nítrico. A ligação da
angiotensina II com as células musculares lisas é
feita por meio de receptores específicos que ati-
vam a produção da enzima fosfolipase C, respon-
sável pelo aumento da concentração de cálcio in-
tracelular e pela contração muscular. Simultanea-
mente, a angiotensina II aumenta a atividade da
lipoxigenase, propiciando maior oxidação do
LDL-colesterol e inflamação vascular.
Os efeitos pró-inflamatórios da hipertensão ar-
terial aumentam:
1) a produção do peróxido de hidrogênio e radi-
cais livres (ânion superóxido e radicais hidroxi-
la);
2) as substâncias que reduzem a produção do óxi-
do nítrico endotelial;
3) as substâncias que aumentam a aderência leu-
cocitária e a resistência periférica.
Assim, a angiotensina II estimula os fatores
de crescimento responsáveis pela hipertrofia tan-
to cardíaca como vascular, aumenta a secreção da
matriz extracelular, aumenta a produção de cito-
cinas inflamatórias, ativa os monócitos, estimula
ARMAGANIJAN D
a reação inflamatória, aumenta a produção de ra- e cols.
dicais livres e diminui a produção de óxido nítri- Fatores de risco e
co.4
inflamação vascular
DIABETES DO TIPO 2 E
INFLAMAÇÃO VASCULAR
Estudos têm demonstrado que a inflamação
vascular está implicada na gênese do diabetes do
tipo 2. O estresse crônico e a ingestão de alimen-
tos ricos em gordura saturada, em pacientes pre-
dispostos, aumentam a secreção de citocinas, IL-
1, IL-2 e TNF-alfa e a resistência à insulina. Ade-
mais, a associação entre aumento da resistência à
insulina e níveis sanguíneos elevados de PCR, PAI-
1, fibrinogênio e leucocitose corrobora a impor-
tância dessas afirmações nos pacientes diabéticos.
O endotélio é essencial na distribuição da in-
sulina e sua integridade pode ser comprometida
por ação de citocinas, lipoproteínas oxidadas, ta-
bagismo e estresse crônico em pacientes portado-
res de diabetes do tipo 2. A persistência desses
agentes nocivos produz alterações capilares da li-
pase lipoprotéica, aumentando os níveis de LDL-
colesterol e triglicérides e reduzindo os níveis sé-
ricos de HDL-colesterol. Tais alterações reduzem
a perfusão capilar, diminuem a produção de óxido
nítrico, e aumentam os níveis sanguíneos de PAI-
1 e do fator de von Willebrand, agravando a dis-
função endotelial. O comprometimento da barrei-
ra endotelial reduz a perfusão tecidual da insulina
e disponibiliza menor quantidade desse hormônio
aos receptores na membrana celular. Essa barrei-
ra endotelial aumenta a resistência à insulina.
Em estudos experimentais, os níveis sanguí-
neos elevados de marcadores inflamatórios aumen-
taram o risco de desestabilização da placa ateros-
clerótica em pacientes com aumento de resistên-
cia à insulina. Nesses estudos, a incubação de PCR
recombinante com células endoteliais promoveu
a inibição da síntese do óxido nítrico, aumentou a
produção do fator tissular pelos macrófagos, pro-
piciou maior ligação dos macrófagos às lipopro-
teínas, principalmente do LDL-colesterol e do
colesterol ligado à lipoproteína de densidade muito
baixa (VLDL-colesterol), facilitando sua agrega-
ção e acúmulo nas lesões ateroscleróticas incipi-
entes. Outra evidência da importância dos marca-
dores inflamatórios é a relação observada entre
doenças inflamatórias crônicas e níveis sanguíne-
os do TNF-alfa. Nas doenças periodontais, os ní-
veis sanguíneos do TNF-alfa são até 32 vezes
maiores que o normal e a freqüência de infartos
do miocárdio e acidentes vasculares cerebrais pode
ser 2,8 vezes maior que nos não-portadores de
doença inflamatória.5
197
Os níveis de PCR correlacionam-se com o ín- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
ARMAGANIJAN D
e cols. dice de massa corpórea. Em pacientes com diabe-
Fatores de risco e tes do tipo 2 e aumento da circunferência abdomi-
nal, a perda de 10% do peso reduz significativa-
inflamação vascular mente os níveis sanguíneos da PCR.
OBESIDADE E INFLAMAÇÃO VASCULAR
A prevalência da obesidade nas sociedades oci-
dentais tem aumentado nos últimos anos e o risco
de doença cardiovascular nos obesos é superior
ao dos não-obesos.
O tecido adiposo, considerado armazenador
passivo de gordura, tem importante atividade en-
dócrina e participa efetivamente do metabolismo
orgânico. Os adipócitos produzem citocinas, mo-
léculas de baixo peso molecular farmacologica-
mente ativas e com efeitos autócrinos e parácri-
nos.6 Várias citocinas têm sido amplamente estu-
dadas no tecido adiposo: TNF-alfa, IL-6, adipo-
nectina, leptina, resistina e PAI-1. O tecido adipo-
so é a principal fonte de TNF-alfa, cujos efeitos
incluem importante ação pró-inflamatória.7 Ape-
nas 30% da IL-6 circulante têm origem no tecido
adiposo e dois terços advêm do tecido adiposo
visceral. A adiponectina é uma proteína plasmáti-
ca do tipo colágeno-específica, exclusivamente
expressa no tecido adiposo humano. A resistina é
uma molécula rica em cisteína, expressa predo-
minantemente no tecido adiposo, detectável no
soro e com atuação em outros sítios de forma se-
melhante à de outras adipocinas. A leptina é um
hormônio derivado do adipócito e está intensamen-
te ligada às citocinas pró-inflamatórias. Sabe-se
pouco sobre o envolvimento e a interação entre
inflamação e tecido adiposo; na aterogênese, as
adipocinas exercem importante papel na relação
entre inflamação, resistência à insulina e diabe-
tes.
Diversos estudos têm demonstrado vinculação
entre TNF-alfa e doença cardiovascular, indepen-
dentemente da sensibilidade à insulina. Os efeitos
do TNF-alfa sobre o endotélio podem ser diretos
ou indiretos, por meio da liberação de outros me-
diadores produzidos nos próprios adipócitos ou em
células de outros tecidos orgânicos. Nas células, o
TNF-alfa aumenta a adesão de leucócitos no en-
dotélio, ativa as vias pró-inflamatórias e induz à
expressão da molécula de adesão de célula vascu-
lar (VCAM-1) e da endotelina.8-10
A ligação entre adipocinas e risco cardiovas-
cular foi demonstrada pela relação existente entre
níveis sanguíneos de adipocinas, IL-6 e PCR. A
IL-6 promove a liberação de moléculas de adesão
endotelial, quimocinas, e aumenta os níveis san-
198 guíneos da PCR.
A concentração sérica baixa de adiponectina
RSCESP na obesidade, no diabetes do tipo 2 e na doença
JUL/AGO/SET 2006
arterial coronária sugere efeitos protetores dessa
proteína. “In vitro”, a adiponectina recombinante
humana suprime a expressão endotelial das molé-
culas de adesão, a proliferação do músculo liso
vascular e a transformação de macrófagos em cé-
lulas espumosas. Em células endoteliais aórticas
humanas, a adiponectina inibe a adesão de monó-
citos, induzida pelo TNF-alfa, e suprime níveis de
RNAm e VCAM-1. A leptina participa da etiolo-
gia da doença hipertensiva e da doença cardiovas-
cular pelos seus efeitos sobre o sistema nervoso
simpático no tecido adiposo, no rim e na glândula
adrenal.
A redução do peso melhora os fatores hemos-
táticos associados às doenças cardiovasculares, in-
cluindo o antígeno PAI-1 e o antígeno ativador te-
cidual do plasminogênio. A melhora da função en-
dotelial macrovascular está associada à redução
do peso e dos marcadores da ativação endotelial,
da inflamação e da coagulação, incluindo redução
de ICAM-1, TNF-alfa, PCR e PAI-1.11
TABAGISMO E INFLAMAÇÃO
VASCULAR
O tabagismo é um importante fator de risco
modificável e tem consistente associação epide-
miológica com doenças cardiovasculares, tanto em
homens como em mulheres. Aproximadamente
50% dos pacientes de meia-idade portadores de
doença cardiocirculatória são fumantes ou ex-fu-
mantes.12 As alterações vasculares decorrentes do
tabagismo envolvem disfunção endotelial, altera-
ções da coagulação sanguínea e anormalidades do
metabolismo lipídico. A contribuição da inflama-
ção vascular na doença aterosclerótica dos fuman-
tes foi demonstrada em estudos que avaliaram os
níveis séricos da PCR em fumantes e não-fuman-
tes. No “Women’s Health Study”, foram analisa-
dos cinco marcadores inflamatórios sistêmicos em
mulheres aparentemente normais. No grupo das
mulheres fumantes, os níveis séricos de PCR (p =
0,032), IL-6 (p < 0,002), ICAM-1 (p < 0,001),
selectina P (p = 0,025) e selectina E (p = 0,007)
foram significativamente maiores que no grupo das
não-fumantes. Na análise multivariada, após ajuste
da idade, índice de massa corpórea, história de
hipertensão, diabetes, consumo de bebida alcoó-
lica, atividade física, história familiar de infarto
do miocárdio antes dos 60 anos de idade, terapia
de reposição hormonal, e níveis séricos de LDL e
HDL, as pacientes fumantes apresentaram níveis
séricos mais elevados em quatro dos cinco marca-
dores inflamatórios avaliados nessa população:
PCR (p = 0,034), IL-6 (p = 0,002), ICAM-1 (p <
0,001) e selectina E (p = 0,036).13 Resultados se-
melhantes foram observados numa população de

médicos em que se utilizou a PCR como marca-
dor de inflamação.
A relação entre níveis de PCR e tabagismo é
proporcional ao número de cigarros fumados. No
estudo de Mendall e colaboradores14, a elevação
dos níveis séricos de PCR e IL-6 em homens foi
diretamente proporcional ao número de cigarros
consumidos. Nas mulheres, os níveis séricos de
selectina P foram o melhor indicador do número
de cigarros consumidos.15
ATEROSCLEROSE E INFLAMAÇÃO
VASCULAR
A relação entre aterosclerose, inflamação e fa-
tores de risco sugere a existência de múltiplos me-
canismos fisiopatológicos. Em pacientes jovens,
a trombose e a ruptura de placa respondem pela
evolução rápida da doença aterosclerótica. Nes-
ses pacientes, o endotélio pode estar relativamen-
te intacto e com pouca evidência de ativação da
ARMAGANIJAN D
coagulação. Contudo, a ruptura da placa estimula e cols.
a trombose e o trombo sanguíneo é fundamental Fatores de risco e
na evolução da doença. Em pacientes idosos, a
placa aterosclerótica é complexa e resulta de um
inflamação vascular
processo evolutivo lento. Participam desse proces-
so mecanismos lentos de coagulação, rupturas
múltiplas da placa e complicações clínicas, tais
como morte súbita e insuficiência cardíaca.
A doença vascular crônica ativa a coagulação
sanguínea e o trombo pode não estar associado à
evolução da doença, porém freqüentemente parti-
cipa do processo inflamatório.
Considerando essas hipóteses verdadeiras, as
medidas preventivas controlariam uma fração im-
portante da população jovem e com doença ate-
rosclerótica, fato que tem se observado nos últi-
mos anos. Nos processos ateroscleróticos crôni-
cos, a redução da doença sugere a necessidade de
se controlar os componentes inflamatórios, inclu-
sive das co-morbidades freqüentemente presentes
na população idosa.
199
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
ARMAGANIJAN D
e cols.
Fatores de risco e
RISK FACTORS AND VASCULAR INFLAMMATION
inflamação vascular

DIKRAN ARMAGANIJAN
LUCIANA VIDAL ARMAGANIJAN
MAURICIO RODRIGUES JORDÃO

Vascular inflammation was identified in all stages of atherosclerotic lesions and the
inflammatory reaction is a response to noxious stimuli. Hypercholesterolemia, hypertension,
diabetes mellitus, obesity and smoking, among others, damage the endothelium and
stimulate an inflammatory reaction in the vascular wall. The mediators between lipids and
atherosclerosis involve nuclear polymorphs (monocytes/macrophages, lymphocytes) and
smooth muscle cells. The confirmation that oxidized LDL-cholesterol particles are rapidly
assimilated by macrophages, in patients submitted to high levels of cholesterol, suggest that
these lipoproteins penetrate the inner layer and get oxidized. The pro-inflammatory action of
hypertension increases the formation of hydrogen peroxide and free radicals; these
substances reduce the formation of nitric oxide by the endothelium, and increase leukocyte
adhesion and peripheral resistance. The endothelium is essential in insulin distribution and
its structure may be impaired by cytokines, oxidized lipoproteins, smoking and chronic
stress, in patients with type 2 diabetes. Various cytokines have been widely researched in the
adipose tissue: TNF-α, IL-6, adiponectine, leptine, resistine and PAI-1. The adiponectine is
a specific-collagen plasmatic protein, exclusively expressed in human adipose tissue; the
resistine is mainly expressed in the adipose tissue and the leptine is a hormone derived from
adipocyte and is linked to pro-inflammatory cytokines. The binding between adipocines and
cardiovascular risk was demonstrated by the relation among plasma levels of adipocines, IL-
6 and CRP. IL-6 releases adipocytes, cytokines and increases CRP levels. The contribution
of vascular inflammation in the atherosclerotic disease of smokers was demonstrated in
studies that evaluated the blood levels of CRP in smokers and non-smokers.

Key words: risk factors, inflammation, atherogenesis.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:193-201)

RSCESP (72594)-1613

REFERÊNCIAS 5. Nogueira Filho J Dislipidemia na síndrome

1. Weissberg PL. Atherogenesis: current unders-
tanding of the causes of atheroma. Indian He-
art J. 2000;52:467-72.
2. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory di-
sease. N Engl J Med. 1999;340:115-26.
3. Ridker PM, Buring JE, Shih J, Matias M, Hen-
nekens CH. Prospective study of C-reactive
protein and the risk of future cardiovascular
events among apparently healthy women. Cir-
culation. 1998;98:731-3.
200 4. Kencic Jr L. Hipertensão e Dislipidemia – da
Teoria à Prática. In: Martinez TLR, ed. São
RSCESP Paulo: Editora Atheneu; 2004. p. 81-93.
JUL/AGO/SET 2006
metabólica. In: Dislipidemia – da Teoria à Prá-
tica. In: Martinez TLR, ed. São Paulo: Editora
Atheneu; 2004:59-80.
6. Bergman RN, Mittelman SD. Central role of
the adipocyte in insulin resistance J Basic Clin
Physiol Pharmacol. 1998;9:205-21.
7. Hotamisligil GS, Arner P, Caro JF, et al. Incre-
ased adipose tissue expression of tumor necro-
sis factor-alpha in human obesity and insulin
resistance. J Clin Invest. 1995;95:2409-15.
2001;
8. Ashton AW, Ware GM, Kaul DK, et al. Inhibiti-
on of tumor necrosis factor alpha-mediated NF
Kappa B activation and leucocyte adhesion,

with enhanced endothelial apoptosis, by G pro-
tein-linked receptor (TP) ligands. J Biol Chem.
2003;278:11858-66.
9. Bilsborough W, O’Driscol G, Stanton K, et al.
Effect of lowering tumor necrosis factor-alpha
on vascular endothelial function in type II dia-
betes. Clin Sci. 2001;103:163-9.
10. Ouchi N, Kihara S, Arita Y, et al. Adipocyte-
derived plasma protein, adiponectin suppres-
ses lipid accumulation and class A scavenger
receptor expression in human monocyte-deri-
ved macrophages. Circulation. 2001;103:1057-
63.
11. Ziccardi P, Nappo F, Gingliano G, et al. Re-
duction of inflammatory cytokine concentra-
tions and improvement after weight loss over
ARMAGANIJAN D
one year. Circulation. 2002;105:804-9. e cols.
12. Willett WC, Green A, Stampfer MJ, et al. Re- Fatores de risco e
lative and absolute excess risks of coronary
heart disease among women who smoke ciga-
inflamação vascular
rettes. N Engl J Med. 1987;317:1303-9.
13. Bermudez EA, Rifai N, Buring J, et al. Relati-
on between markers of systemic vascular in-
flammation and smoking in women. Am J Car-
diol. 2002;89:1117-9.
14. Mendall MA, Patel P, Ballam L, et al. C-reac-
tive protein and its relation to cardiovascular
risk factors: a population based cross sectio-
nal study. Br Med J. 1996;312:1061-5.
15. Ridker PM, Buring JE, Rifai N. Soluble P-se-
lectin and the risk of future cardiovascular
events. Circulation. 2001;103:491-5.
201
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols.
Inflamação e
INFLAMAÇÃO E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
insuficiência
cardíaca
FERNANDO BACAL
CHRISTIANO P. SILVA
VICTOR SARLI ISSA

Unidade de ICC e Transplante – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – Cerqueira César – CEP 05403-904 – São Paulo – SP

A ativação pró-inflamatória exerce papel importante na fisiopatologia da insuficiência

cardíaca. Os mediadores inflamatórios envolvidos no estado de hipercatabolismo, que marca
o estágio avançado da doença, são: fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), interleucina-6,
interleucina-1 e endotelina. Valores plasmáticos elevados dessas substâncias se
correlacionam com piora da classe funcional, tolerância ao exercício, caquexia cardíaca e
óbito. Até o presente momento as drogas que visam ao bloqueio específico desses
mediadores pró-inflamatórios não demonstraram o impacto esperado, do ponto de vista de
melhora do prognóstico dos pacientes portadores de insuficiência cardíaca. Novos estudos
estão em andamento, com o objetivo de documentar o real impacto e a necessidade do
bloqueio do sistema pró-inflamatório.

Palavras-chave: disfunção ventricular, atividade pró-inflamatória, fator de necrose tumoral.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:202-12)

RSCESP (72594)-1614

INTRODUÇÃO adrenérgico, inclusive com sua participação como

Nos últimos anos, diversos estudos demons-
traram o papel significativo de processos inflama-
tórios no desenvolvimento de diversas doenças car-
diovasculares, muitas delas anteriormente consi-
deradas “degenerativas”, como aterosclerose e es-
tenose aórtica1. De maneira similar, foi demons-
trada a importância da inflamação no desenvolvi-
mento e na progressão da cardiomiopatia dilatada
e da síndrome da insuficiência cardíaca.
O entendimento da fisiopatologia da insufici-
ência cardíaca tem mudado muito nos últimos
anos. Primeiramente acreditava-se no mecanismo
puramente hemodinâmico, com comprometimen-
to tanto da pré- como da pós-carga e da contratili-
202 dade ventricular. Posteriormente introduziu-se o
conceito neuro-hormonal, com ativação do siste-
RSCESP ma renina-angiotensina-aldosterona e do sistema
JUL/AGO/SET 2006
“gatilho” para o processo de remodelamento ven-
tricular.
Mais recentemente, identificou-se a atividade
pró-inflamatória como peça importante, tanto na
progressão da insuficiência cardíaca como no agra-
vamento da doença. Diversos estudos têm com-
provado o aumento dos níveis de citocinas infla-
matórias nos pacientes com insuficiência cardía-
ca, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α)
e a interleucina (IL-6), tanto no plasma como nos
leucócitos circulantes. A primeira descrição do
achado de concentrações elevadas de fator de TNF-
α em pacientes com insuficiência cardíaca foi fei-
ta em 1990, por Levine e colaboradores2 (Fig. 1).
Níveis plasmáticos de citocinas inflamatórias
estão relacionados diretamente com a deteriora-
ção da classe funcional e a fração de ejeção ven-
tricular3. Análises secundárias de alguns estudos,

Figura 1. Disfunção ventricular levando ao estado de hipercatabolismo, com participação dos media-
dores pró-inflamatórios.
como o “Studies Of Left Ventricular Dysfuncti-
on” (SOLVD)4 e o “Vesnarinone Trial” (VEST)5,
demonstraram ainda implicação prognóstica ne-
gativa em pacientes com elevação dos níveis séri-
cos de citocinas inflamatórias.
ASPECTOS CLÍNICOS E
FISIOPATOLOGIA
As principais fontes de citocinas inflamatóri-
as são: miocárdio (não necessariamente relacio-
nado com a morte de miócitos), leucócitos circu-
lantes, plaquetas, células endoteliais, pulmões, fí-
gado e macrófagos teciduais.
Pacientes com insuficiência cardíaca freqüen-
temente manifestam sinais compatíveis com do-
enças inflamatórias, como anorexia, anemia e ca-
quexia. Marcadores inflamatórios, como a proteí-
na C-reativa (PCR), encontram-se elevados em pa-
cientes com insuficiência cardíaca.6 Essas obser-
vações e a descoberta de que a caquexia de paci-
entes com câncer é mediada por citocinas levaram
a investigações do papel dessas substâncias em pa-
cientes com insuficiência cardíaca.
Nesse contexto, na prática clínica costumeira-
mente identificamos emagrecimento progressivo
e anorexia em portadores de insuficiência cardía-
ca em suas fases mais avançadas. O paciente pode
emagrecer em decorrência do baixo débito e da
conseqüente má perfusão esplâncnica. A insufici-
ência cardíaca direita pode, ainda, levar a empa-
BACAL F
e cols.
Inflamação e
insuficiência
cardíaca
chamento pós-prandial e má absorção dos alimen-
tos. Pode, também, ocorrer inapetência, motivada
pela orientação de dieta hipossódica, pelo efeito
colateral dos medicamentos e, finalmente, pela li-
beração do TNF-α, antigamente denominado ca-
quectina.
A liberação dessa citocina é principalmente de
origem miocárdica, secundariamente a baixo dé-
bito, hipoxia e aumento de estresse intramiocár-
dico, embora também tenha sido identificada li-
beração intestinal, como resposta à má perfusão
tecidual e à translocação bacteriana tanto intesti-
nal como esplâncnica. Diversos estudos confirma-
ram esses resultados, demonstrando que pacien-
tes com insuficiência cardíaca de etiologia isquê-
mica, hipertensiva ou idiopática têm níveis plas-
máticos de TNF-α elevados e que esses níveis
aumentam de acordo com a gravidade da insufici-
ência cardíaca7-9 Além disso, essas citocinas têm
valor prognóstico independente de classe funcio-
nal, consumo de oxigênio ou fração de ejeção do
ventrículo esquerdo.10
Estudos em animais geneticamente modifica-
dos demonstraram, ainda, que a expressão aumen-
tada de TNF-α em miócitos cardíacos induz o sur-
gimento de cardiomiopatia dilatada11 e que pode
ser atenuada por antagonistas do TNF-α.12 Estu-
dos imuno-histoquímicos comprovaram a presen-
ça de TNF-α em amostras de miocárdio de paci-
entes com cardiomiopatia dilatada.13
203
O TNF-α tem diversos efeitos que podem es- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols. tar relacionados ao desenvolvimento da insufici-
Inflamação e ência cardíaca: redução da contratilidade miocár-
dica,14 apoptose de miócitos cardíacos, remodela-
insuficiência ção da matriz extracelular,15 alterações da perme-
cardíaca abilidade capilar, hipotensão arterial, acidose me-
tabólica e indução de caquexia16 (Tab. 1).
Tabela 1. Efeitos do TNF-α na insuficiência car-
díaca.
1. Disfunção vascular
2. Estresse oxidativo
3. Apoptose
4. Proteólise
5. Ativação imune
6. Efeito inotrópico negativo
7. Aumento do metabolismo basal
8. Anorexia
Esses efeitos são mediados por dois tipos de
receptores na superfície celular: TNF-R1 e TNF-
R2. Após a ligação do TNF-α a seus receptores,
estes são liberados da membrana celular, dando
origem a suas formas solúveis sTNF-R1 e sTNF-
R2. Esses fragmentos de receptores mantêm a ca-
pacidade de se ligar ao TNF-α e podem inibir ou
potencializar seus efeitos, na dependência do mo-
delo estudado. As concentrações plasmáticas de
sTNF-R1 e de sTNF-R2 podem ser úteis para ava-
liar a atividade do sistema do TNF-α e encontram-
se aumentadas em pacientes com insuficiência car-
díaca, principalmente naqueles mais sintomáticos.
De maneira similar ao observado com o TNF-α,
seus valores aumentam de acordo com a classe
funcional, tendo importante valor prognóstico,
independentemente de variáveis clínicas ou fun-
cionais. Em mais uma evidência a favor da impor-
tância do TNF-α na insuficiência cardíaca, o an-
tagonismo da ação do TNF-α com etanercept, uma
molécula sintética derivada do sTNF-R2, parece
melhorar a função ventricular.17
Estudos epidemiológicos têm sugerido que,
associados ao TNF-α, níveis séricos elevados de
proteína C-reativa podem constituir risco poten-
cial para o desenvolvimento de insuficiência car-
díaca18. Também tem sido descrito que o aumento
da proteína C-reativa eleva a mortalidade em pa-
cientes com cardiomiopatia dilatada19. A proteína
C-reativa é uma proteína inflamatória associada à
secreção de outras citocinas, como TNF-α, IL-6 e
IL-1. Modelos “in vitro” demonstram que a pro-
teína C-reativa induz a liberação de TNF-α pelos
macrófagos humanos. Provavelmente há uma ação
204 sinérgica entre o TNF-α e a proteína C-reativa na
patogênese da cardiomiopatia dilatada20.
RSCESP A IL-6 também foi estudada em diversos gru-
JUL/AGO/SET 2006
pos de pacientes com insuficiência cardíaca. Em
1996, Torre-Amione e colaboradores descreveram
que os níveis plasmáticos de TNF-α e de IL-6 se
encontravam elevados em portadores de insufici-
ência cardíaca em classes funcionais I a III.21 Mun-
ger e colaboradores relataram o achado de con-
centrações elevadas de IL-6 no plasma de pacien-
tes em classes funcionais II a IV.22 Anker e cola-
boradores descreveram níveis plasmáticos eleva-
dos de IL-6 em portadores de insuficiência cardí-
aca e caquexia cardíaca.23 Orus e colaboradores
relataram que a IL-6 era um fator de risco para
óbito, necessidade de hospitalização por insufici-
ência cardíaca ou necessidade de transplante car-
díaco, independentemente da classe funcional e
de outros marcadores de ativação neuro-hormo-
nal e inflamatória.24 Mais recentemente, Deswal e
colaboradores, em um estudo de 1.169 pacientes,
encontraram níveis aumentados de IL-6 em cerca
de 30% dos pacientes em classes funcionais III e
IV, e demonstraram que níveis mais elevados de
IL-6 estão associados a pior prognóstico.25
Outra citocina, a endotelina, também tem re-
levante impacto na fisiopatologia da insuficiência
cardíaca26. Esse peptídeo vasoativo tem importan-
te papel vasoconstritor, resultando em remodela-
mento vascular pulmonar e conseqüente hiperten-
são e hiper-resistência vascular pulmonar, aspec-
tos fundamentais na evolução clínica, no prognós-
tico e no planejamento do tratamento cirúrgico, já
que pode se tornar fator limitante para indicação
de transplante cardíaco.
Outras citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-
18) também foram estudadas em pacientes com
insuficiência cardíaca, mas os resultados obtidos
ainda não permitem definir um quadro claro de
seu comportamento na insuficiência cardíaca.27, 28
Alguns trabalhos sugerem que as concentra-
ções de citocinas antiinflamatórias, como IL-10
e “transforming growth factor beta 1”, também
se encontram elevadas em pacientes com insu-
ficiência cardíaca, possivelmente não sendo su-
ficiente para compensar o desequilíbrio existente
e que favorece a manutenção do processo infla-
matório.29, 30
RELAÇÃO ENTRE INFLAMAÇÃO E
ETIOLOGIA DA CARDIOMIOPATIA
As evidências disponíveis sugerem que a in-
suficiência cardíaca é um estado pró-inflamatório
e que a inflamação crônica pode estar relacionada
à evolução da doença e ao prognóstico dos paci-
entes. Entretanto, esse modelo não é uniformemen-
te aplicável. Apenas uma fração (40% a 60% na
maioria dos estudos) dos pacientes tem concen-
trações aumentadas de citocinas pró-inflamatóri-

as no plasma, e há evidências de que a ativação
inflamatória seja modulada pela etiologia da do-
ença cardíaca.
Hogye e colaboradores estudaram portadores
de cardiomiopatia dilatada em classe funcional
avançada e pacientes com cardiomiopatia hiper-
trófica sem disfunção ventricular importante (em
classe funcional média 1,5 da “New York Heart
Association” – NYHA)31. Os níveis séricos de IL-
6 e TNF-α foram encontrados elevados nos dila-
tados, mas apenas a IL-6 permanecia elevada nos
hipertróficos, o que sugere a possibilidade de essa
citocina não se relacionar apenas com o grau de
disfunção ventricular.
Mocelin e colaboradores investigaram a ativa-
ção inflamatória na cardiopatia chagásica, em tra-
balho desenvolvido no Instituto do Coração (In-
Cor/HC-FMUSP). Essa afecção, caracterizada por
miocardite crônica, poderia resultar em padrões
de atividade inflamatória diferentes dos descritos
em outras etiologias de insuficiência cardíaca.
Nesse trabalho foram comparadas as concentra-
ções de TNF-α, sTNF-R1 e IL-6 no plasma de
pacientes com insuficiência cardíaca decorrente
de cardiopatia chagásica ou de cardiomiopatia di-
latada idiopática32. Foi observado que: a) as con-
centrações plasmáticas de TNF-α e IL-6 em por-
tadores de cardiomiopatia chagásica foram signi-
ficativamente maiores que em indivíduos normais;
b) as concentrações plasmáticas de TNF-α e IL-6
em portadores de etiologia chagásica foram signi-
ficativamente maiores que as observadas em paci-
entes dilatados idiopáticos, após estratificação pela
classe funcional (Figs. 2 e 3); c) as concentrações
de sTNF-R1 foram significativamente menores nos
pacientes chagásicos que nos portadores de cardi-
omiopatia dilatada idiopática, após estratificação
pela classe funcional; e d) as concentrações plas-
máticas de IL-6 estiveram significativamente as-
sociadas à ocorrência de óbito ou transplante car-
díaco em situação de prioridade para ambos os
grupos de pacientes.
Acredita-se que também em pacientes com car-
diomiopatia dilatada idiopática o sistema inflama-
tório possa ter papel fisiopatológico. Aceita-se atu-
almente que essa etiologia reúna grupo heterogê-
neo de pacientes. Possíveis etiologias para cardi-
omiopatias categorizadas como idiopáticas são: 1)
condições clínicas cuja relação causal com a car-
diomiopatia não é evidente ou não é passível com-
provação em bases clínicas (como, por exemplo,
diabetes melito e obesidade); 2) mutações genéti-
cas, que podem envolver diferentes proteínas do
citoesqueleto e do sarcômero de cardiomiócitos,
encontradas em 30% a 50% dos pacientes com
cardiomiopatia dilatada idiopática33 (algumas for-
mas da doença têm caráter familiar, encontrando-
BACAL F
4
se doença cardíaca em 20% a 65% das famílias e cols.
de pacientes com cardiomiopatia dilatada); 3) auto- Inflamação e
imunidade, hipótese formulada a partir do achado
de infiltrado inflamatório na ausência de agentes
insuficiência
infecciosos identificáveis em tecido miocárdico, cardíaca
aumento da expressão de moléculas do complexo
maior de histocompatibilidade e presença de auto-
anticorpos circulantes em pacientes com cardio-
miopatia dilatada;34, 35 4) miocardite infecciosa, em
que o genoma viral tem sido detectado em 10% a
71% dos pacientes com cardiomiopatia dilatada36-38.
Outros agentes etiológicos também têm sido des-
critos.39 Entretanto, a relação causal entre o acha-
do de agentes infecciosos e o desenvolvimento de
doença ainda é motivo de debate. Os mecanismos
pelos quais agentes infecciosos podem levar a le-
são miocárdica incluem agressão direta a cardio-
miócitos, imunomodulação e indução de defeitos
nos mecanismos de contração e relaxamento mio-
cárdicos.40 O modelo atualmente proposto prevê
ocorrência de lesão tecidual inicial causada por
ação direta do agente infeccioso. Acredita-se que
durante o processo inflamatório decorrente da
agressão infecciosa possam surgir fenômenos auto-
imunes, envolvendo tanto a imunidade celular
como a imunidade humoral.41, 42 Agressões repeti-
das ao miocárdio, seja por exposição recorrente
ao agente infeccioso seja por processo inflamató-
rio persistente, culminariam com o desenvolvimen-
to de cardiomiopatia dilatada.
PAPEL DO TRATAMENTO
ANTIINFLAMATÓRIO NA
INSUFICIÊNCIA CARDÍACA
O tratamento moderno da insuficiência cardí-
aca ainda não é suficiente para conter os signifi-
cativos números relacionados à mortalidade dos
pacientes, o que pode sugerir que algum outro me-
canismo fisiopatológico importante mantém-se
ativo e sem modalidades terapêuticas específicas.
A atividade inflamatória na insuficiência cardíaca
pode ter papel nesse processo, o que desperta in-
teresse na descoberta de agentes específicos para
inibir a imunopatogênese da doença.
Adamopoulos e colaboradores demonstraram
que o treinamento físico pode reduzir citocinas in-
flamatórias, como TNF-α e IL-6, enquanto o “des-
treinamento” tem papel oposto43.
O primeiro imunomodulador a mostrar bene-
fício na insuficiência cardíaca foi a pentoxifilina.
Em portadores de cardiomiopatia dilatada, o uso
dessa medicação melhorou os sintomas e aumen-
tou a fração de ejeção do ventrículo esquerdo. En-
tretanto, esses efeitos podem ter maior relação com
o fato de a pentoxifilina ser um inibidor de fosfo-
205
diesterase que com sua ação imunomoduladora44. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols. As estatinas possuem ação imunomoduladora,
Inflamação e antitrombótica, protetora da função endotelial e
antiinflamatória, e também reduzem o colesterol45.
insuficiência Além de inibir a produção de citocinas, como a
cardíaca IL-1ß, no endotélio, as estatinas têm mostrado re-
duzir a inflamação e a produção de radicais livres
na parede vascular46. Estudos “in vitro” e em mo-
delos animais têm demonstrado prevenção do de-
senvolvimento de hipertrofia miocárdica com o uso
de estatinas, o que sugere o potencial benefício do
uso dessas medicações na insuficiência cardíaca47.
Por causa do importante papel do TNF-α na
fisiopatologia da insuficiência cardíaca, a modu-
lação terapêutica dessa citocina tem recebido muita
206 Figura 2. Distribuição das concentrações plasmáticas de IL-6, de acordo com a etiologia e a classe
RSCESP funcional. (Adaptado de Mocelin e colaboradores32.)
JUL/AGO/SET 2006
atenção (Tab. 2). Entretanto, estudos clínicos com
etanercept (Fig. 4)48, droga redutora da bioativi-
dade do TNF-α (“Randomized Etanercept World-
wide Evaluation” – RENEWAL49), foram inter-
rompidos precocemente pela falta de eficácia, e
um estudo com infliximab (anticorpo monoclonal
anti-TNF-α) foi associado a aumento de hospita-
lizações e mortalidade no grupo intervenção
(“Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart
failure” – ATTACH50).
Da mesma forma, a tentativa de bloquear pro-
cessos inflamatórios e imunológicos relacionados
ao desenvolvimento de cardiomiopatia após infec-
ção levou diferentes autores a experimentar regi-

Figura 3. Distribuição das concentrações plasmáticas de TNF-α, de acordo com a etiologia e a classe
funcional. (Adaptado de Mocelin e colaboradores32.)
mes de imunossupressão em pacientes tanto nas
fases iniciais da doença (miocardite aguda) como
nas fases tardias (cardiomiopatia dilatada). Em
análise de pacientes com diagnóstico etiológico
de miocardite e presença de disfunção ventricular
esquerda, o uso de imunossupressores não trouxe
benefício adicional ao tratamento;51 nessa condi-
ção, a presença de elevação de marcadores de ati-
vidade inflamatória (elevação de imunoglobulinas,
elevação da contagem de leucócitos em sangue
periférico, aumento da atividade de células “natu-
ral killer” e de macrófagos) foram fatores de pro-
teção, relacionados e de melhor prognóstico. Dessa
forma, acredita-se que em fases iniciais do pro-
cesso fisiopatológico a inflamação seja protetora
e o uso de imunossupressores não traga benefício.
Entretanto, em pacientes com cardiomiopatia
dilatada idiopática crônica, foi testada imunossu-
pressão com prednisona. Houve melhora transitó-
ria da fração de ejeção com a administração de
prednisona, especialmente nos pacientes com evi-
dências histológicas miocárdicas e laboratoriais de
BACAL F
e cols.
Inflamação e
insuficiência
cardíaca
atividade inflamatória.52
Os resultados obtidos com essas experiências
iniciais sugerem que os pacientes com cardiomio-
patia dilatada de possível origem infecciosa po-
dem se apresentar em diferentes estágios fisiopa-
tológicos da doença, podendo ser variável o papel
do agente infeccioso e do processo inflamatório
para cada um desses momentos. Por conseguinte,
a interferência terapêutica em cada um dos mo-
mentos produz resultados diversos. Vale ressaltar
que tais estágios são eventos fisiopatológicos des-
contínuos ao longo do tempo, de caráter recorren-
te e superpostos, e que sua determinação com base
em dados clínicos é limitada. A comprovação da
participação de cada um desses componentes em
determinado momento evolutivo da doença care-
ce de demonstração histopatológica e caracteriza-
ção imunológica.
Buscando encontrar grupos de pacientes com
melhor resposta a tratamento, estudo com 202 pa-
cientes portadores de cardiomiopatia dilatada en-
207
controu evidência histológica de atividade infla- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols.
Inflamação e
insuficiência
cardíaca

Figura 4. Análise de Kaplan-Meyer

para “end-point” primário no “Ran-
domized Etanercept Worldwide Eva-
luation” – RENEWAL. (Adaptado de
Mann e colaboradores.48)

matória (definida como aumento de expressão de
moléculas do HLA) em 84 pacientes. Esses paci-
entes foram, então, randomizados para receber
imunossupressão (prednisona + azatioprina) ou
placebo por três meses. Houve melhora no grupo
que recebeu imunossupressão no que se refere a
classe funcional, fração de ejeção, diâmetro dias-
tólico ventricular esquerdo e volume diastólico
ventricular esquerdo.53 Não houve diferença na
mortalidade. Sugere-se, portanto, que subgrupos
de pacientes com cardiomiopatia dilatada e per-
sistência de inflamação podem se beneficiar de tra-
tamento imunossupressor.
Finalmente, estudos recentes têm avaliado o
impacto da administração de interferon a pacien-
tes com cardiomiopatia dilatada. Os interferons fo-
ram originalmente identificados e nomeados por
sua capacidade de interferir com a replicação vi-
ral. Por possuírem efeitos imunomoduladores, são
capazes, por exemplo, de aumentar a expressão
molecular do complexo maior de histocompatibi-
lidade e estimular os efeitos líticos de linfócitos T
citotóxicos e de macrófagos. Um estudo avaliou o
efeito do interferon beta em 22 pacientes com car-
diomiopatia dilatada e persistência de genoma de
enterovírus (14 pacientes) e adenovírus (8 paci-
entes) no miocárdio.9 Houve aumento da fração
de ejeção e redução dos diâmetros do ventrículo
esquerdo após o tratamento. Não há, entretanto,
estudos que tenham avaliado de maneira contro-

Tabela 2. Principais estudos clínicos com anticitocinas.

Objetivos Objetivos
Estudo n primários Resultados secundários Resultados

RENEWAL 2.048 Morte ou p = 0,33 Mortalidade geral p = 0,39

hospitalização
por insuficiência
cardíaca
RENAISSANCE 925
RECOVER 1.123
ATTACH 150 Morte ou p < 0,05* — —
hospitalização
por insuficiência
cardíaca

* Diferença encontrada entre placebo e infliximab 10 mg/kg. Não foi encontrada diferença entre pla-
cebo e infliximab 5 mg/kg.
n = número de pacientes; RENEWAL = “Randomized Etanercept Worldwide Evaluation”; RENAIS-
SANCE = “Randomized Etanercept North American Estrategy to Study Antagonism of Cytokines”;
208 RECOVER = “Research into Etanercept: Cytokines Antagonism in Ventricular Dysfunction”; ATTA-
RSCESP CH = “Anti-TNF Therapy Against Congestive Heart failure”.

JUL/AGO/SET 2006

lada e prospectiva essa questão.
Estudo recente selecionou 82 pacientes com
achado de genoma viral e existência de atividade
inflamatória (segundo critérios imuno-histológi-
cos, que incluíam a contagem de células CD2, bem
como expressão de HLA I, HLA II, CD 68, e CD
54) para receber imunossupressão (prednisolona)
ou interferon beta. O tratamento foi seguro e hou-
ve melhora em todos os grupos de tratamento.54
A aplicação de imunoglobulinas por via intra-
venosa também é controversa na insuficiência car-
díaca. Esses agentes parecem ter papel duplo so-
bre as citocinas, promovendo aumento em alguns
mediadores, como IL-10, e diminuição em outros,
como IL-8 e IL-155.
Devemos lembrar também que as citocinas for-
mam uma rede altamente complexa e redundante,
BACAL F
com efeitos múltiplos e predominantemente pará- e cols.
crinos. É possível que a inibição de apenas um Inflamação e
dos componentes desse sistema não seja eficaz,
como foi observado em estudos de pacientes com
insuficiência
sepse,56 e que apenas com o desenvolvimento de cardíaca
novas estratégias anticitocinas possamos modifi-
car, com sucesso, esse mecanismo fisiopatológi-
co. Até o presente momento, as estratégias tera-
pêuticas que visaram ao bloqueio específico das
citocinas, por meio de novas drogas ou até mesmo
de anticorpos monoclonais, não atingiram os re-
sultados esperados. No entanto, o controle desse
complexo sistema de ativação pró-inflamatório
permanece alvo de investigações, principalmente
pelo fato de sua relação direta com a pior evolu-
ção e o prognóstico dos pacientes portadores de
insuficiência cardíaca.

INFLAMMATION AND CONGESTIVE HEART FAILURE

FERNANDO BACAL
CHRISTIANO P. SILVA
VICTOR SARLI ISSA

The pro-inflammatory activation plays an important role in the pathophysiology of cardiac

heart failure. The inflammatory markers involved in this process specially in end stage of
heart failure progression are tumoral necrosis factor (TNF-α), interleuquin-6, interleuquin-1
and endotelin. Elevated plasmatic levels of this citokines are related with worse prognosis,
functional class, exercise tolerance, caquexia and death. At this moment, the drugs tested to
blockade the citokines activation didn’t show improvement in the prognosis of patients with
heart failure, however new studies are being performed to explain the real importance of the
pro-inflammatory process, activated in patients with heart failure.

Key words: ventricular dysfunction, citokines, pro-inflammatory activation, tumoral

necrosis factor.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:202-12)

RSCESP (72594)-1614

REFERÊNCIAS 2. Levine B, Kalman J, Mayer L, Fillit HM, Pa-

cker M. Elevated circulating levels of tumor
1. Kaplan RC, Frishman WH. Systemic inflam- necrosis factor in severe chronic heart failu-
mation as a cardiovascular disease risk factor
and as a potential target for drug therapy. He-
re. N Engl Med. 1990;323:236-41.
3. Kurian KC, Rai P, Sankaran S, Jacob B, Chiong
209
art Dis. 2001;3(5):326-32. J, Miller AB. The effect of statin in heart failu- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols. re: beyond its cholesterol lowering effect. J
Inflamação e Card Fail. 2006;12(6):473-8.
4. Seta Y, Shan K, Bozkurt B, Oral H, Mann DL.
insuficiência Basic mechanisms in heart failure: the cytoki-
cardíaca ne hypothesis. J Card Fail. 1996;2:243-9.
5. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young
JB, White BG, Mann DL. Cytokines and
cytokine receptors in advanced heart failure:
an analysis of the cytokine database from the
Vesnarinone Trial (VEST). Circulation.
2001;103:2055-9.
6. Alonso-Martinez JL, Llorente-Diez B, Echega-
ray-Agara M, Olaz-Preciado F, Urbieta-Eche-
zarreta M, Gonzalez-Arencibia C. C-reactive
protein as a predictor of improvement and rea-
dmission in heart failure. Eur J Heart Fail.
2002;4(3):331-6.
7. Satoh M, Nakamura M, Saitoh H, et al. Tumor
necrosis factor-alpha-converting enzyme and
tumor necrosis factor-alpha in human dilated
cardiomyopathy. Circulation. 1999;99:3260-5.
8. Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, et al. Toll-
like receptor 4 is expressed with enteroviral
replication in myocardium from patients with
dilated cardiomyopathy. Lab Invest.
2004;84:173-81.
9. Cicoira M, Bolger AP, Doehner W, Rauchhaus
M, Davos C, Sharma R, et al. High tumour ne-
crosis factor-alpha levels are associated with
exercise intolerance and neurohormonal acti-
vation in chronic heart failure patients. Cytoki-
ne. 2001;15:80-6.
10. Rauchhaus M, Doehner W, Francis DP, Davos
C, Kemp M, Liebenthal C, et al. Plasma cytoki-
ne parameters and mortality in patients with
chronic heart failure. Circulation. 2000;102:
3060-7.
11. Kubota T, McTiernan CF, Frye CS, Slawson
SE, Lemster BH, Koretsky AP, et al. Dilated
cardiomyopathy in transgenic mice with car-
diac-specific overexpression of tumor necro-
sis factor-alpha. Circ Res. 1997;81:627-35.
12. Kubota T, Bounoutas GS, Miyagishima M,
Kadokami T, Sanders VJ, Bruton C, et al. So-
luble tumor necrosis factor receptor abrogates
myocardial inflammation but not hypertrophy
in cytokine-induced cardiomyopathy. Circula-
tion. 2000;101(21):2518-25.
13. Habib FM, Springall DR, Davies GJ, Oakley
CM, Yacoub MH, Polak JM. Tumour necrosis
factor and inducible nitric oxide synthase in
dilated cardiomyopathy. Lancet. 1996;347:
1151-5.
14. Kelly RA, Smith TW. Cytokines and cardiac
210 contractile function. Circulation. 1997;95:778-
81.
RSCESP 15. Li YY, Feng YQ, Kadokami T, McTiernam CF,
JUL/AGO/SET 2006
Draviam R, Watkins SC, et al. Myocardial ex-
tracellular matrix remodeling in transgenic
mice overexpressing tumor necrosis factor al-
pha can be modulated by anti-tumor necrosis
factor alpha therapy. Proc Natl Acad Sci USA.
2000;97:12746-51.
16. Beutler B, Cerami A. Cachectin: more than a
tumor necrosis factor. N Engl J Med.
1987;316:379-85.
17. Bozkurt B, Torre-Amione G, Warren MS,
Whitmore J, Soran OZ, Feldman AM, et al.
Results of targeted anti-tumor necrosis factor
therapy with etanercept (ENBREL) in patients
with advanced heart failure. Circulation.
2001;103:1044-7.
18. Vasan RS, Sullivan LM, Roubenoff R, et al.
Inflammatory markers and risk of heart failu-
re in elderly subjects without prior myocardial
infarction: the Framingham Heart Study. Cir-
culation. 2003;107:1486-91.
19. Kaneko K, Kanda T, Yamauchi Y, et al. C-re-
active protein in dilated cardiomyopathy. Car-
diology. 1999;91:215-9.
20. Satoh M, Nakamura M, Akatsu T, Shimoda Y,
Segawa I, Hiramori K. C-reactive protein co-
expresses with tumor necrosis factor-alpha in
the myocardium in human dilated cardiomyo-
pathy. Eur J Heart Fail. 2005;7:748-54.
21. Torre-Amione G, Kapadia S, Benedict C, Oral
H, Young JB, Mann DL. Proinflammatory
cytokine levels in patients with depressed left
ventricular ejection fraction: a report from the
Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOL-
VD). J Am Coll Cardiol. 1996;27:1201-6.
22. Munger MA, Johnson B, Amber IJ, Callahan
KS, Gilbert EM. Circulating concentrations of
proinflammatory cytokines in mild or mode-
rate heart failure secondary to ischemic or idi-
opathic dilated cardiomyopathy. Am J Cardi-
ol. 1996;77:723-7.
23. Anker SD, Ponikowski PP, Clark AL, Leyva F,
Rauchhaus M, Kemp M, et al. Cytokines and
neurohormones relating to body composition
alterations in the wasting syndrome of chronic
heart failure. Eur Heart J. 1999;20:683-93.
24. Orus J, Roig E, Perez-Villa F, Pare C, Azqueta
M, Filella X, Heras M, Sanz G, et al. Prognos-
tic value of serum cytokines in patients with
congestive heart failure. J Heart Lung Trans-
plant. 2000;19:419-25.
25. Deswal A, Petersen NJ, Feldman AM, Young
JB, White BG, Mann DL. Cytokines and
cytokine receptors in advanced heart failure:
an analysis of the cytokine database from the
Vesnarinone Trial (VEST). Circulation.
2001;103:2055-9.
26. Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, et al. Plasma

endotelin correlates with the extent of pulmo-
nary hypertension in patients with chronic con-
gestive heart failure. Circulation. 1992;85:504-
9.
27. Testa M, Yeh M, Lee P, Fanelli R, Loperfido F,
Berman JW, et al. Circulating levels of cytoki-
nes and their endogenous modulators in pati-
ents with mild to severe congestive heart fai-
lure due to coronary artery disease or hyper-
tension. J Am Coll Cardiol. 1996;28(4):964-
71.
28. Yamaoka-Tojo M, Tojo T, Inomata T, Machida
Y, Osada K, Izumi T. Circulating levels of in-
terleukin 18 reflect etiologies of heart failure:
Th1/Th2 cytokine imbalance exaggerates the
pathophysiology of advanced heart failure. J
Card Fail. 2002;8(1):21-7.
29. Yamaoka M, Yamaguchi S, Okuyama M, To-
moike H. Anti-inflammatory cytokine profile
in human heart failure: behavior of interleu-
kin-10 in association with tumor necrosis fac-
tor-alpha. Jpn Circ J. 1999;63(12):951-6.
30. Aukrust P, Ueland T, Lien E, Bendtzen K, Mul-
ler F, Andreassen AK, et al. Cytokine network
in congestive heart failure secondary to ische-
mic or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am
J Cardiol. 1999;83(3):376-82.
31. Hogye M, Mandi Y, Csanády M, Sepp R, Bu-
zás K. Comparison of circulating levels of in-
terleukin-6 and tumor necrosis factor-alpha in
hypertrophic cardiomyopathy and in idiopathic
dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol.
2004;94:249-51.
32. Mocelin AO, Issa VS, Bacal F, Guimarães GV,
Cunha E, Bocchi EA. The influence of aetio-
logy on inflammatory and neurohumoral acti-
vation in patients with severe heart failure: A
prospective study comparing Chagas’ heart
disease and idiopathic dilated cardiomyopathy.
Eur J Heart Fail. 2005;7:869-73.
33. Burkett EL, Hershberger RE. Clinical and ge-
netic issues in familial dilated cardiomyopa-
thy. J Am Coll Cardiol. 2005;45(7):969-81.
34. Herskowitz A, Ahmed-Ansari A, Neumann DA,
et al. Induction of major histocompatibility
complex antigens within the myocardium of
patients with active myocarditis: a nonhistolo-
gic marker of myocarditis. J Am Coll Cardiol.
1990;15:624-32.
35. Caforio ALP, Bonifacio E, Stewart JT, et al.
Novel organ-specific circulating autoantibodi-
es in dilated cardiomyopathy. J Am Coll Car-
diol. 1990;15:1527-34.
36. Kühl U, Pauschinger M, Schwimmbeck PL,
Seeebrg B, Lober C, Noutsias M, et al. Inter-
feron-beta treatment eliminates cardiotropic
viruses and improves left-ventricular function
BACAL F
in patients with myocardial persistence of vi- e cols.
ral genomes and left ventricular dysfunction. Inflamação e
Circulation. 2003;107:2793-8.
37. Kühl U, Pauschinger M, Noutsias M, Seeberg
insuficiência
B, Bock T, Lassner D, et al. High prevalence cardíaca
of viral genomes and multiple viral infections
in the myocardium of adults with “idiopathic”
left-ventricular dysfunction. Circulation.
2005;111:887-93.
38. Why HJF, Meany BT, Richardson PJ, Olsen
AGJ, Bowles NE, Cunningham L, et al. Clini-
cal and prognostic significance of detection of
enteroviral RNA in the myocardium of pati-
ents with myocarditis or dilated cardiomyopa-
thy. Circulation, 1994;89:2582-9.
39. Calabrese F, Thiene G. Myocarditis and in-
flammatory cardiomyopathy: microbiological
and molecular biological aspects. Cardiovasc
Res. 2003;60:11-25.
40. Wessely R, Klingel K, Santana LF, Dalto N,
Hongo M, Lederer J, et al. Transgenic expres-
sion of replication-restricted enteroviral geno-
mes in heart muscle induces defective excita-
tion-contraction coupling and dilated cardio-
myopathy. J Clin Invest. 1998;102:1444-53.
41. Woodruff JF, Woodruff JJ. Involvement of T
lymphocytes in the pathogenesis of coxsackie
B3 heart disease. J Immunol. 1974;113:1723-
6.
42. Weller AH, Simpson K, Herzum M, Van Hou-
ten N, Huber AS. Coxsackievirus-B3-induced
myocarditis: virus receptor antibodies modu-
late myocarditis, J Immunol. 1989;143:1843-
50.
43. Adamopoulos S, Parissis J, Karatzas D, Krou-
pis C, Georgiadis M, Karavolias G, et al. Phy-
sical training modulates proinflammatory
cytokines and the soluble Fas/soluble Fas li-
gand system in patients with chronic heart fai-
lure. J Am Coll Cardiol. 2002;39:653-63.
44. Skudicky D, Bergemann A, Sliwa K, Candy
G, Sareli P. Beneficial effects of pentoxifylli-
ne in patients with idiopathic dilated cardio-
myopathy treated with angiotensin-converting
enzyme inhibitors and carvedilol. Circulation.
2001;103:1083-8.
45. Kwak B, Mulhaup F, Myit S, Mach F. Statins
as a newly recognized type of immunomodu-
lator. Nat Med. 2000;6:1399-402.
46. Bohm M, Hjalmarson A, Kjekshus J, Laufs U,
McMurray J, van Veldhuisen DJ. Heart failure
and statins: why do we need a clinical trial? Z
Kardiol. 2005;94:223-30.
47. Takemoto M, Node K, Nakagami H, Liao Y,
Grimm M, Takemoto Y, et al. Statins as antio-
xidant therapy for preventing cardiac myocyte
211
hypertrophy J Clin Invest. 2001;108:1429-37. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
BACAL F
e cols. 48. Mann DL, McMurray JJV, Packer M, et al.
Inflamação e Targeted anticytokine therapy in patients with
chronic heart failure: results of the Randomi-
insuficiência zed Etanercept Worldwide Evaluation (RE-
cardíaca NEWAL). Circulation. 2004;109:1594-602.
49. Louis A, Cleland JGF, Crabbe S, Ford S, Tha-
ckray S, Houghton T, et al. Clinical trial upda-
te. Eur J Heart Fail. 2002;3:381-7.
50. Lisman KA, Stetson SJ, Koerner T, Stetson
SJ, Koerner MM, Farmer JA, et al. The role of
tumor necrosis factor-alpha in the treatment of
congestive heart failure. Congest Heart Fail.
2002;8:275-9.
51. Mason JW, O’Connell JB, Herskowitz A, Rose
NR, McManus B, Billingham ME, et al., and
the Myocarditis Treatment Trial Investigators.
A clincal trial of immunosuppresive therapy
for myocarditis. N Engl J Med. 1995;333(5):
269-75.
52. Parillo JE, Cunnion RE, Epstein SE, Parker
MT, Suffredini AF, Brenner M, et al. A pros-
pective randomized controlled trial of predni-
sone for dilated cardiomyopathy. N Engl J
212
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
Med. 1989;321:1061-8.
53. Wojnicz R, Nowalany-Kozielska E, Wojcie-
chowska C, Glanowska G, Wilczewski P, Nik-
lewski T, et al. Randomized placebo-control-
led study for imunosuppressive treatment of
inflammatory dilated cardiomyopathy: two-
year follow-up results. Circulation. 2001;
104(1):39-45.
54. Zimmermann O, Kochs M, Zwaka TP, Kaya
Z, Lepper PM, Bienek-Ziolkowski M, et al.
Myocardial biopsy based classification and tre-
atment in patients with dilated cardiomyopa-
thy. Int J Cardiol. 2005;104(1):92-100.
55. Gullestad L, Aukrust P. Review of trials in
chronic heart failure showing broad-spectrum
anti-inflammatory approaches. Am J Cardiol.
2005;95 Suppl:17C–23C.
56. Huber TS, Gaines GC, Welborn MB 3rd, Ro-
senberg JJ, Seeger JM, Moldawer LL. Anti-
cytokine therapies for acute inflammation and
the systemic inflammatory response syndro-
me: IL-10 and ischemia/reperfusion injury as
a new paradigm. Shock. 2000;13(6):425-34.
 LEITE PF
Células-tronco e
CÉLULAS-TRONCO E INFLAMAÇÃO inflamação

PAULO FERREIRA LEITE

Unidade Clínica de Coronariopatias Crônicas – Instituto do Coração (InCor) – HC-FMUSP

Endereço para correspondência:

Av. Dr. Enéas Carvalho de Aguiar, 44 – CEP 05403-904 – São Paulo – SP

A inflamação tem papel importante na doença cardiovascular. Fatores tradicionais de risco

como diabetes, tabagismo, hipertensão arterial e dislipidemia podem induzir resposta
inflamatória nas células endoteliais, promovendo apoptose e perda da integridade endotelial.
Como conseqüência, ocorre aumento da permeabilidade endotelial vascular, facilitando a
migração de monócitos e a proliferação de células musculares lisas, formando a lesão
aterosclerótica. Evidências recentes sugerem que células progenitoras endoteliais circulantes
provenientes da medula óssea parecem ter função regeneradora importante no endotélio
vascular sob certos estresses. Essa regeneração pode ocorrer pela secreção de fatores
angiogênicos ou talvez pela incorporação direta de tais células na parede vascular, limitando
assim a doença aterosclerótica. Todavia, fatores de risco promotores da inflamação vascular
reduzem o número e a atividade funcional de células progenitoras endoteliais circulantes,
diminuindo seu potencial terapêutico. Neste artigo são discutidos o conceito e as
dificuldades em caracterizar uma célula progenitora endotelial, além de se explorar de que
forma o ambiente inflamatório pode interagir com tais células circulantes. Por fim, são
destacadas algumas terapias que parecem melhorar a função reparadora das células
progenitoras endoteliais, reduzindo assim a influência dos fatores pró-ateroscleróticos na
parede vascular.

Palavras-chave: inflamação, células progenitoras endoteliais, endotélio, fatores de risco,

aterosclerose.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:213-22)

RSCESP (72594)-1615

REGENERAÇÃO ENDOTELIAL PELAS co3. Esses processos podem levar a formação de

CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIAIS
A integridade e a atividade funcional da ca-
mada endotelial têm papel crítico na formação da
aterosclerose. Lesão do endotélio promovida pe-
los fatores de risco induz uma cascata de eventos
pró-inflamatórios na parede vascular, resultando
na infiltração de monócitos e na proliferação de
células musculares lisas vasculares1, 2. No campo
molecular, a disfunção endotelial é caracterizada
pela redução da biodisponibilidade de óxido nítri-
aterosclerose, ruptura da placa e infarto do mio-
cárdio, que é ainda a principal causa de morte nos
dias atuais1. Dessa forma, a manutenção da inte-
gridade endotelial é crucial na prevenção dos pro-
cessos. Evidências recentes sugerem que fatores
de risco para doença coronária promovem apop-
tose e descamação de células endoteliais4, 5. Célu-
las que descamam do endotélio são hoje chama-
das de células endoteliais circulantes, sendo usa-
das como biomarcadores de presença e avanço da
213
lesão endotelial (Fig. 1)6. Pela citometria de fluxo RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
LEITE PF
Células-tronco e é possível enumerá-las e caracterizá-las. Marca-
inflamação dores como anexina V (apoptose), CD31/146 (en-
dotélio) e CD106 (marca ativação das células en-
doteliais pela inflamação) são usados na quantifi-
cação de tais células no sangue6. Como essas cé-
lulas são extremamente raras no sangue periféri-
co de humano adulto (0,01%), é necessário usar
quantidade maior de sangue (ou seja, 200 µl) quan-
do se utiliza a citometria de fluxo (comunicação
pessoal).
demonstraram que existe um mecanismo adicio-
nal de reparação do endotélio vascular. Enxertos
de dácron implantados em vasos de cachorros fo-
ram rapidamente cobertos com células CD34+ de-
rivadas de medula óssea7. Estudos adicionais de-
monstraram que a transfusão sistêmica ou a mo-
bilização intrínseca de células progenitoras endo-
teliais aceleram a restauração do endotélio lesado
mecanicamente, resultando no menor espessamen-
to da camada neo-intimal8. O grau de incorpora-

Figura 1. Regeneração endotelial após lesão vascular. A) Fatores de risco para doença arterial coroná-
ria lesam o endotélio e, como conseqüência, causam apoptose e descamação de células endoteliais.
Essas células são denominadas células endoteliais circulantes (CECs) e podem ser mensuradas pela
citometria de fluxo no sangue periférico. B) O processo regenerativo endotelial pode ocorrer por duas
vias: 1) pela proliferação e migração de células endoteliais maduras localizadas na vizinhança da célula
endotelial lesada (angiogênese); e 2) pela migração de células-tronco da medula óssea na parede vascu-
lar, liberando fatores angiogênicos, ou talvez pela incorporação direta de células progenitoras endote-
liais (EPCs) circulantes no endotélio (vasculogênese). Esse processo ainda não está claro.

Até recentemente, acreditava-se que a renova-
ção das células endoteliais era muito lenta e feita
pela proliferação e pela extensão de células endo-
teliais vizinhas (angiogênese). Em condições fisi-
ológicas, vasos sanguíneos de adultos se regene-
214 ram lentamente. A meia-vida de uma célula endo-
telial de um adulto foi descrita como sendo de 3,1
RSCESP anos. Mais recentemente, contudo, alguns estudos
JUL/AGO/SET 2006
ção de células CD34+ na parede vascular é direta-
mente proporcional à extensão da lesão, ou seja,
quanto mais intensa for a lesão mecânica vascular
maior será a incorporação de células-tronco pro-
venientes da medula óssea no vaso9. Esses acha-
dos indicaram a existência de uma fonte celular
localizada na medula óssea que poderia ser recru-
tada no sítio de reparação vascular, contribuindo

para a expansão da trama vascular, num processo
denominado vasculogênese (Fig. 1).
DEFINIÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE
CÉLULAS PROGENITORAS ENDOTELIAIS
Células-tronco são definidas por duas caracte-
rísticas: devem ser capazes de se renovar por si
só, e devem ter a capacidade de diferenciar em
diferentes tipos celulares10. As células progenito-
ras endoteliais, por sua vez, são células circulan-
tes derivadas de uma população de células da me-
dula óssea que parecem participar tanto da forma-
ção de novos vasos (vasculogênese) como da ho-
meostase vascular10. Essa população única de cé-
lulas mononucleares existente no sangue periféri-
co (0,0001%) tem um perfil que se assemelha
muito ao das células-tronco hematopoiéticas, e in-
corpora no vaso em situações de estresse em res-
posta a vários fatores de crescimento angiogêni-
cos11-15. Muito do que se conhece hoje sobre essas
células pode ser creditado a dois estudos pionei-
ros. Asahara e colaboradores, em 1997, isolaram
angioblastos circulantes de sangue periférico co-
lhido de humanos adultos, que tinham o potencial
de diferenciar “in vitro” em células endoteliais e
contribuíam para a angiogênese após isquemia
vascular “in vivo”16. Logo depois da publicação
de Asahara, Shi e colaboradores cultivaram célu-
las CD34+ provenientes da medula óssea e desco-
briram que tais células tinham a capacidade de
diferenciar em células endoteliais7. Desde então,
diversos grupos têm procurado definir essa popu-
lação de células mais profundamente. Como as
células progenitoras endoteliais e as células-tron-
co hematopoiéticas têm em comum muitos mar-
cadores de superfície, não existe uma definição
simples de células progenitoras endoteliais. As-
sim, o termo células progenitoras endoteliais en-
globa um grupo de células que existe numa varie-
dade de estágios, desde hemangioblastos até cé-
lulas endoteliais. No estágio atual das pesquisas,
é impossível diferenciar células progenitoras en-
doteliais mais “imaturas” (ou seja, células menos
diferenciadas) das células-tronco hematopoiéticas
primitivas, uma vez que estas últimas comparti-
lham os mesmos marcadores de superfície, como,
por exemplo, CD133, CD34, e VEGFR2 (KDR).
Na prática, são utilizados os marcadores CD133 e
VEGFR2 numa população de células CD34+17.
CD133 é um marcador que diferencia células pro-
genitoras endoteliais mais primitivas. À medida
que essas células se diferenciam, os marcadores
CD133 e VEGF são extintos11, 13, 18. Nesse estágio,
são utilizados marcadores endoteliais como VE
caderina e E-selectina19, 20. Contudo, algumas li-
mitações devem ser consideradas quando se utili-
LEITE PF
zam tais marcadores na citometria de fluxo, por- Células-tronco e
que nenhum deles é específico para células pro- inflamação
genitoras endoteliais. Por exemplo, CD34 é um
marcador hematopoiético e pode ser achado em
outras células-tronco provenientes da medula ós-
sea6. Na realidade, a população CD34 de células
representa uma pequena fração de células-tronco
da medula ou de sangue periférico21. CD34 pode
também ser encontrado nas células endoteliais cir-
culantes22. Assim, CD34 deve ser sempre usado
em conjunto com outros marcadores17.
Admite-se que a função óbvia das células
progenitoras endoteliais seria uma contribuição
direta na parede endotelial. Contudo, dois fenóti-
pos celulares diferentes têm emergido de dados
sobre a diferenciação de células progenitoras en-
doteliais: como já mencionado, um se integraria
diretamente ao endotélio e o outro tomaria resi-
dência imediatamente próximo ao endotélio (Fig.
1). A função deste segundo grupo celular seria pre-
sumidamente providenciar sinais parácrinos às
células endoteliais17, 22, 23. Estudos recentes de-
monstram que tais células constituem a maioria
das células progenitoras endoteliais e são diferen-
ciadas pela citometria de fluxo pelos marcadores
CD14+ e CD3421. De fato, esses monócitos “pró-
angiogênicos” parecem secretar fatores de cresci-
mento às células endoteliais adjacentes24. Além
disso, células CD14+ exibem em cultura algumas
características funcionais que têm sido utilizadas
em muitos estudos para caracterizar células pro-
genitoras endoteliais CD34+. Por exemplo, tais
células incorporam DiLDL e fixam lectina25. É
interessante observar que células CD14+ isoladas
imediatamente do sangue periférico e não expan-
didas em cultura não aumentam a vasculogênese,
chamando atenção para o fato de quanto o meio
de cultura pode influenciar o comportamento ce-
lular26. Células progenitoras multipotentes deriva-
das da medula óssea, assim como células tecidu-
ais (tecido adiposo, células progenitoras cardía-
cas e células neuroprogenitoras), também possu-
em a habilidade de diferenciar em células proge-
nitoras endoteliais27. Juntas, essas informações
permitem concluir dois pontos importantes: 1) é
concebível que células provenientes da medula
poderiam ajudar no estabelecimento de novos ca-
pilares, providenciando sinais parácrinos impor-
tantes e não apenas incorporando na parede endo-
telial; e 2) esses monócitos “pró-angiogênicos”
pela definição atual não são células progenitoras
endoteliais. As observações apresentadas acima
mudam o paradigma da vasculogênese, cuja visão
simplista seria baseada num único tipo celular
como responsável pelo crescimento vascular em
humanos adultos. Novos dados sugerem que vas-
215
culogênese e/ou regeneração endotelial são pro- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
LEITE PF
Células-tronco e cessos em que múltiplos grupos celulares prove-
inflamação nientes da medula óssea parecem estar envolvi-
dos.
INFLAMAÇÃO VASCULAR E CÉLULAS
PROGENITORAS ENDOTELIAIS
Observações de pacientes com doença ateros-
clerótica ou com fatores de risco para aterosclero-
se enfatizam o papel das células progenitoras en-
doteliais na manutenção da saúde vascular20, 28-31.
Estudos demonstram que a presença de doença
vascular ou de fatores de risco para doença vascu-
lar tem correlação com número diminuído e com
redução da capacidade funcional de células pro-
genitoras endoteliais circulantes20, 28-31. Em paci-
entes sem doença cardiovascular documentada,
existe correlação inversa entre escore preditor de
risco de doença cardiovascular de Framingham e
número de células progenitoras endoteliais28. De
fato, esse estudo demonstrou que o número de
células progenitoras endoteliais circulantes foi
melhor preditor de reatividade vascular preserva-
da que a presença de fatores tradicionais de risco
promotores da aterosclerose, reatividade essa re-
lacionada à atividade funcional do endotélio e ao
prognóstico de pacientes com doença arterial co-
ronária28. Em sintonia com tal achado, Werner e
colaboradores determinaram em 519 pacientes
com doença arterial coronária, documentada pela
angiografia, que número aumentado de células
CD34+/KDR+ se correlacionava com menor mor-
talidade cardiovascular18. Em outro estudo, célu-
las progenitoras endoteliais circulantes colhidas
de pacientes com múltiplos fatores de risco apre-
sentavam alta taxa de envelhecimento “in vitro”
quando comparadas às daqueles com poucos fato-
res de risco18, 28. Uma hipótese que explicaria tais
achados é que pacientes expostos a lesão endote-
lial contínua pelos fatores de risco teriam exauri-
do depósitos presumidamente limitados de célu-
las progenitoras endoteliais localizadas na medu-
la óssea28. Essa hipótese é suportada pela obser-
vação de que células progenitoras endoteliais co-
lhidas de camundongos ApoE-/- estão reduzidas
em número e habilidade em participar na repara-
ção vascular32. Em pacientes sem doença cardio-
vascular, correlação inversa também existe entre
idade e número de células progenitoras endoteli-
ais na circulação periférica28. Tal achado sugere
que número diminuído de células progenitoras
endoteliais pode explicar, em parte, o aumento sig-
nificativo de mortalidade cardiovascular observa-
do com o aumento da idade.
216 Vários outros fatores de risco promotores de
eventos cardiovasculares estão associados com re-
RSCESP dução de número e função de células progenitoras
JUL/AGO/SET 2006
endoteliais. Antecedente positivo de morte prema-
tura familiar por doença coronária19, homocistei-
nemia33 e aumento da proteína C-reativa34, 35 são
alguns exemplos. A proteína C-reativa é um mar-
cador importante de inflamação e está associado à
disfunção endotelial e à aterosclerose. Quando
células progenitoras endoteliais são incubadas com
proteína C-reativa, esta diretamente inibe a dife-
renciação, a sobrevivência e a função de células
progenitoras endoteliais35.
Síndromes isquêmicas agudas estão relaciona-
das a número elevado de células progenitoras en-
doteliais, indicando que a movimentação de célu-
las progenitoras endoteliais com o objetivo de re-
parar o vaso e o tecido é um evento fisiológico36, 37.
Contudo, células progenitoras endoteliais prove-
nientes da medula óssea estão deprimidas funcio-
nalmente nessas circunstâncias38. Resultado simi-
lar foi obtido em outro ambiente de inflamação
crônica e diminuição de óxido nítrico (ou seja,
pacientes com insuficiência cardíaca). Heeschen
e colaboradores demonstraram, num modelo de
isquemia em camundongos imunodeficientes
(“nude mice”), que células progenitoras endoteli-
ais colhidas desses indivíduos com insuficiência
cardíaca eram menos capazes de aderir ao vaso no
membro isquêmico de camundongos, além de pos-
suírem menor capacidade migratória29.
Em estudos investigando células progenitoras
endoteliais em pacientes com insuficiência renal
crônica e sem evidência de doença arterial coro-
nária, a insuficiência renal está associada com re-
dução marcada de número e colônias de células
progenitoras endoteliais39. Esses achados parecem
ocorrer independentemente dos fatores de risco
para eventos cardiovasculares. Em concordância
com os achados mencionados, pacientes com ar-
trite reumatóide apresentam número reduzido de
células progenitoras endoteliais circulantes, que
melhoraram marcadamente após receber terapia
com inibidor de fator de necrose tumoral alfa40.
Esses dados permitem especular que a inflama-
ção crônica diminui o número e a função de célu-
las progenitoras endoteliais, contribuindo para o
aumento da morbidade e da mortalidade cardio-
vasculares (Fig. 2).
MECANISMOS PELOS QUAIS A
INFLAMAÇÃO PODE INTERFERIR
COM AS CÉLULAS PROGENITORAS
ENDOTELIAIS
A redução do número e da função de células
progenitoras endoteliais na presença de inflama-
ção pode ter diferentes causas: a) exaustão do
“pool” de células progenitoras endoteliais residen-
tes na medula, conforme discutido anteriormente;
 LEITE PF
Células-tronco e
inflamação

Figura 2. Inflamação e células progenitoras endoteliais (EPCs) circulantes. Fatores de risco para doen-
ça arterial coronária promovem inflamação vascular, que induz apoptose de células endoteliais. Células
que sofreram apoptose precisam ser regeneradas para que o endotélio permaneça íntegro. Contudo, a
inflamação gerada reduz a capacidade regenerativa de células endoteliais maduras e de EPCs. Assim,
apoptose aumentada e reparação reduzida podem levar a um círculo vicioso, formando a placa ateros-
clerótica.

b) redução da mobilização; e c) redução de sobre- nária e insuficiência cardíaca, pode-se especular

vida ou diferenciação (Fig. 3). A influência direta
dos fatores de risco para doença coronária no mi-
croambiente da medula óssea ainda não está cla-
ra. Estroma medular ósseo consiste parcialmente
de células endoteliais. Dado que fatores de risco
sistemicamente diminuem a função de células en-
doteliais e a biodisponibilidade do óxido nítrico
vascular, pode-se especular que células endoteli-
ais localizadas no estroma medular podem apre-
sentar atividade funcional diminuída.
De fato, a deficiência de óxido nítrico sintase
endotelial (eNOS) diminui a mobilização de célu-
las progenitoras endoteliais pelo VEGF, reduzin-
do a capacidade de recuperação da medula óssea
após mielossupressão3, 41. Em modelos “knock out”
para eNOs, não houve aumento de células proge-
nitoras endoteliais após exercício físico42. Da mes-
ma forma, células progenitoras endoteliais colhi-
das de tais camundongos revelaram reduzida ca-
pacidade para aumentar a vascularização após is-
quemia. Como a biodisponibilidade do óxido nítri-
co está reduzida em pacientes com doença coro-
que a redução de óxido nítrico pode diminuir tan-
to a mobilização como a atividade funcional de
células progenitoras endoteliais da medula óssea.
Outra possibilidade em relação à diminuição
de células progenitoras endoteliais seria apoptose
ou inibição de sua capacidade de diferenciar. A
análise do antígeno primitivo CD133 pela citome-
tria de fluxo em pacientes com angina estável e
em obesos mórbidos com síndrome metabólica se-
lecionados para serem submetidos a cirurgia bari-
átrica (dados não publicados) não revelou diferen-
ça comparativamente ao grupo controle, sugerin-
do que a diminuição de tais células ocorre num
estágio mais abaixo de diferenciação celular20.
Além disso, foi demonstrado que a angiostatina,
uma molécula antiangiogênica que está aumenta-
da na inflamação, bloqueia a proliferação de célu-
las progenitoras endoteliais43.
Outro fator a ser considerado seria a alteração
na diferenciação de células progenitoras endoteli-
ais por fatores locais, que alterariam o balanço
217
entre células comprometidas com a linhagem en- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
LEITE PF
Células-tronco e
inflamação

Figura 3. A inflamação pode interferir com as células progenitoras endoteliais, mediando proteção
vascular por diferentes mecanismos. Fatores de risco para doença coronária podem interferir com célu-
las-tronco hematopoiéticas na medula óssea, reduzindo sua mobilização ou afetando sua sobrevivência
pela queda de suas defesas antioxidantes ou, ainda, por efeito em sua diferenciação. De forma seme-
lhante, a inflamação pode bloquear intracelularmente a resposta ao VEGF, dificultando a incorporação
de células progenitoras endoteliais na parede vascular.
EPCs = células progenitoras endoteliais; NO = óxido nítrico.

dotelial e células musculares lisas. Quando se al-
tera o meio de cultura de células CD34+, esta pode
se diferenciar em monócitos. Além disso, a admi-
nistração de lipoproteína de baixa densidade
(LDL) oxidada bloqueia a diferenciação de célu-
las progenitoras endoteliais “in vitro”44. Assim, al-
terações locais ou sistêmicas gerando inflamação
poderiam promover um desvio na diferenciação
de células progenitoras endoteliais no sentido de
células musculares lisas, levando ao desenvolvi-
mento da lesão aterosclerótica.
Finalmente, outro mecanismo aventado pode-
ria ser uma resposta diminuída das células proge-
nitoras endoteliais ao VEGF na presença de fato-
res de risco. Vias de sinalizações VEGF-depen-
dentes (como, por exemplo, AKT) estão alteradas
quando células são incubadas com LDL oxidada45.
Similarmente, células progenitoras endoteliais iso-
218 ladas de sangue periférico de pacientes com do-
ença coronária demonstram capacidade migrató-
RSCESP ria reduzida na presença de VEGF, apesar de estar
JUL/AGO/SET 2006
mantida a expressão de VEGF, sugerindo que a
resposta ao VEGF está bloqueada intracelularmen-
te20. Em resumo, os fatores de risco podem inter-
ferir na proteção vascular mediada pelas células
progenitoras endoteliais por diferentes mecanis-
mos e assim modular o processo de regeneração
endotelial (Fig. 3).
REGULAÇÃO DAS CÉLULAS
PROGENITORAS ENDOTELIAIS
Se os fatores de risco para eventos coronários
reduzem o número e a função de células progeni-
toras endoteliais e contribuem para a progressão
da doença aterosclerótica, o oposto (ou seja, o au-
mento das células progenitoras endoteliais) é bas-
tante atrativo (Fig. 4). Evidências recentes suge-
rem que as estatinas aumentam o número e a ati-
vidade funcional de células progenitoras endote-
liais “in vitro” em camundongos e em pacientes
com angina estável8, 19, 46. Assim, parte dos efeitos

pleiotrópicos das estatinas, melhorando a função
endotelial e reduzindo os eventos cardiovascula-
res, decorreria do aumento de células progenito-
ras endoteliais. Algo similar também ocorre com
os inibidores da enzima de conversão ativada.
Mecanismo postulado seria a redução do envelhe-
cimento e a apoptose de células progenitoras en-
doteliais8, 19, 46. O estrógeno parece também aumen-
tar o número e a função de células progenitoras
endoteliais, reduzindo o espessamento neo-intimal
num modelo experimental de lesão mecânica vas-
cular47. A eritropoietina aumenta as células pro-
genitoras endoteliais em animais e em homens, e
esse hormônio está diretamente relacionado com
o número de células progenitoras endoteliais em
pacientes com doença arterial coronária48, 49. O
exercício físico também aumenta o número de
células progenitoras endoteliais42. Todos esses fa-
tores promovem aumento das células progenito-
ras endoteliais pela estimulação da 3-quinase/
AKT, sugerindo que essa pode ser uma via co-
mum na sobrevivência de células progenitoras
endoteliais45, 49. Deve-se ressaltar que dois autores
independentemente demonstraram que células pro-
genitoras endoteliais estão equipadas com um sis-
tema de enzimas antioxidantes, permitindo a so-
brevivência dessas células em condições aumen-
LEITE PF
50, 51
tadas de estresse oxidativo . Notadamente, foi Células-tronco e
demonstrado que as enzimas superóxido dismuta- inflamação
se manganês (localizada nas mitocôndrias, dismuta
o ânion superóxido), catalase (dismuta o peróxi-
do de hidrogênio) e glutationa peroxidase tinham
suas expressões aumentadas nas células progeni-
toras endoteliais quando comparadas às células
controles. Esses resultados sugerem que células
progenitoras endoteliais estão equipadas com um
sistema eficiente de proteção, tornando essas cé-
lulas atrativas para terapia celular.
CONCLUSÕES
Populações de células distintas dentro do or-
ganismo adulto possuem habilidade de contribuir
para a homeostase vascular ou vasculogênese.
Contudo, a caracterização da principal célula pre-
cursora endotelial ainda não está clara. Talvez o
foco correto não seja identificar a célula precur-
sora endotelial, mas entender quais são os meca-
nismos que levam uma célula progenitora endote-
lial a reparar o endotélio lesado. Identificar meios
de cultura adequados para tais células também é
necessário, uma vez que o meio tem papel funda-
mental na diferenciação de células progenitoras
em células endoteliais. Além disso, é necessário

Figura 4. Moduladores da quantidade de células progenitoras endoteliais. Terapias, tais como estati-
nas, inibidores da enzima de conversão ativada (IECAs), eritropoietina e estrógenos, assim como exer-
cícios físicos promovem aumento de células progenitoras endoteliais circulantes, constituindo uma
opção agradável na prevenção da doença arterial coronária. O mesmo pode ser observado com VEGF,
fator derivado do estroma (SDF-1), fator estimulador celular-granulócito macrófago (GM-CSF), e óxi-
do nítrico (NO). Esse aumento por ser verificado pela imunofluorescência (células em laranja), após as
células progenitoras endoteliais captarem DiLDL (vermelho) e fixarem lectina. As imagens revelam
células progenitoras endoteliais circulantes cultivadas em meio especial por 7 dias (x 10), e nem todos
219
os resultados acima se referem a experimentos com humanos. RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
LEITE PF
Células-tronco e comparar o impacto terapêutico de células colhi-
inflamação das do sangue periférico e de células mononucle-
ares extraídas da medula óssea.
Apesar de as células progenitoras endoteli-
ais serem provenientes de diferentes fontes, é
inegável que tais células possuem uma intera-
ção com o endotélio lesado, por mecanismos
parácrinos ou talvez pela incorporação direta,
e, dessa forma, limitam a formação da ateros-
clerose. Métodos que possam contribuir para a
melhora funcional de tais células em ambiente
de inflamação vascular constituem uma opção
atrativa. Assim, parece imperativo conhecer o
papel específico das várias enzimas antioxidan-
tes na função das células progenitoras endoteli-
ais. Enquanto o tratamento prévio da doença
aterosclerótica estava limitado à eliminação das
fontes de lesão endotelial, novas abordagens
podem agora focar na reparação vascular pela
restauração de células progenitoras endoteliais.

STEM CELLS AND INFLAMMATION

PAULO FERREIRA LEITE

Inflammation is central to cardiovascular disease. Traditional risk factors such as diabetes,

smoking, hypertension, and increased lipid levels can induce an inflammatory response in
endothelial cells by promoting apoptotic suicide and loss of endothelial integrity. The
consequences are an increased vascular permeability of the endothelium followed by
facilitated migration of monocytes and vascular smooth muscle cell proliferation, resulting
in atherosclerotic lesion. Recent evidences suggest that circulating endothelial progenitor
cells from bone marrow play an important role in endothelium regeneration under certain
stresses. Endothelial progenitor cells can enhance the restoration of endothelium by
providing paracrine signals to nearby endothelial cells or perhaps by their direct contribution
to endothelial wall, therefore limiting atherosclerotic lesion formation. However, risk factors
promoting coronary artery disease reduce the number and functional activity of these
circulating endothelial progenitor cells, potentially restricting the therapeutic potential of
endothelial progenitor cells. This contribution discusses the concept and difficulties in
characterize an endothelial progenitor cell. In addition, we explored the role of
inflammation interfering with circulating endothelial progenitor cells, and finally, some
therapies suitable for increase endothelial progenitor cells number and functional capacity,
therefore decreasing the influence of proatherosclerotic factors.

Key words: inflammation, endothelial progenitor cells, endothelium, risk factors,

atherosclerosis.

(Rev Soc Cardiol Estado de São Paulo. 2006;3:213-22)

RSCESP (72594)-1615

REFERÊNCIAS 2. Libby P. Inflammation and cardiovascular dise-

ase mechanisms. Am J Clin Nutr. 2006;83(2):
220 1. Libby P, Theroux P. Pathophysiology of coro-
nary artery disease. Circulation. 2005;111(25):
456S-460S.
3. Dimmeler S, Zeiher AM. Nitric oxide - an en-
RSCESP 3481-8. dothelial cell survival factor. Cell Death Di-
JUL/AGO/SET 2006

ffer. 1999;6(10):964-8.
4. Dimmeler S, Haendeler J, Galle J, Zeiher AM.
Oxidized low-density lipoprotein induces
apoptosis of human endothelial cells by acti-
vation of CPP32-like proteases. A mechanis-
tic clue to the “response to injury” hypothesis.
Circulation. 1997;95(7):1760-3.
5. Dimmeler S, Haendeler J, Zeiher AM. Regula-
tion of endothelial cell apoptosis in athero-
thrombosis. Curr Opin Lipidol. 2002;13(5):
531-6.
6. Khan SS, Solomon MA, McCoy JP Jr. Detecti-
on of circulating endothelial cells and endo-
thelial progenitor cells by flow cytometry.
Cytometry B Clin Cytom. 2005;64(1):1-8.
7. Shi Q, Rafii S, Wu MH, Wijelath ES, Yu C, Ishi-
da A, et al. Evidence for circulating bone mar-
row-derived endothelial cells. Blood.
1998;92(2):362-7.
8. Walter DH, Zeiher AM, Dimmeler S. Effects of
statins on endothelium and their contribution
to neovascularization by mobilization of en-
dothelial progenitor cells. Coron Artery Dis.
2004;15(5):235-42.
9. Sata M, Nagai R. Inflammation, angiogenesis,
and endothelial progenitor cells: how do en-
dothelial progenitor cells find their place? J
Mol Cell Cardiol. 2004;36(4):459-63.
10. Carmeliet P. Mechanisms of angiogenesis and
arteriogenesis. Nat Med. 2000;6(4):389-95.
11. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progeni-
tor cells functional characterization. Trends
Cardiovasc Med. 2004;14(8):318-22.
12. Urbich C, Dimmeler S. Endothelial progeni-
tor cells: characterization and role in vascular
biology. Circ Res. 2004;95(4):343-53.
13. Iwami Y, Masuda H, Asahara T. Endothelial
progenitor cells: past, state of the art, and fu-
ture. J Cell Mol Med. 2004;8(4):488-97.
14. Ishikawa M, Asahara T. Endothelial progeni-
tor cell culture for vascular regeneration. Stem
Cells Dev. 2004;13(4):344-9.
15. Asahara T, Kawamoto A. Endothelial proge-
nitor cells for postnatal vasculogenesis. Am J
Physiol Cell Physiol. 2004;287(3):C572-C579.
16. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M,
van der ZR, Li T, et al. Isolation of putative
progenitor endothelial cells for angiogenesis.
Science. 1997;275(5302):964-7.
17. Salven P, Mustjoki S, Alitalo R, Alitalo K, Rafii
S. VEGFR-3 and CD133 identify a population
of CD34+ lymphatic/vascular endothelial pre-
cursor cells. Blood. 2003;101(1):168-72.
18. Werner N, Kosiol S, Schiegl T, Ahlers P, Wa-
lenta K, Link A, et al. Circulating endothelial
progenitor cells and cardiovascular outcomes.
N Engl J Med. 2005;353(10):999-1007.
LEITE PF
19. Vasa M, Fichtlscherer S, Adler K, Aicher A, Células-tronco e
Martin H, Zeiher AM, et al. Increase in circu- inflamação
lating endothelial progenitor cells by statin
therapy in patients with stable coronary artery
disease. Circulation. 2001;103(24):2885-90.
20. Vasa M, Fichtlscherer S, Aicher A, Adler K,
Urbich C, Martin H, et al. Number and migra-
tory activity of circulating endothelial proge-
nitor cells inversely correlate with risk factors
for coronary artery disease. Circ Res.
2001;89(1):E1-E7.
21. Romagnani P, Annunziato F, Liotta F, Lazzeri
E, Mazzinghi B, Frosali F, et al. CD14+CD34
low cells with stem cell phenotypic and func-
tional features are the major source of circula-
ting endothelial progenitors. Circ Res.
2005;97(4):314-22.
22. Peichev M, Naiyer AJ, Pereira D, Zhu Z, Lane
WJ, Williams M, et al. Expression of VEGFR-
2 and AC133 by circulating human CD34(+)
cells identifies a population of functional en-
dothelial precursors. Blood. 2000;95(3):952-
8.
23. Rajantie I, Ilmonen M, Alminaite A, Ozerdem
U, Alitalo K, Salven P. Adult bone marrow-
derived cells recruited during angiogenesis
comprise precursors for periendothelial vascu-
lar mural cells. Blood. 2004;104(7):2084-6.
24. Rehman J, Li J, Orschell CM, March KL. Pe-
ripheral blood “endothelial progenitor cells”
are derived from monocyte/macrophages and
secrete angiogenic growth factors. Circulati-
on. 2003;107(8):1164-9.
25. Lougheed M, Moore ED, Scriven DR, Stein-
brecher UP. Uptake of oxidized LDL by ma-
crophages differs from that of acetyl LDL and
leads to expansion of an acidic endolysosomal
compartment. Arterioscler Thromb Vasc Biol.
1999;19(8):1881-90.
26. Urbich C, Heeschen C, Aicher A, Dernbach E,
Zeiher AM, Dimmeler S. Relevance of mono-
cytic features for neovascularization capacity
of circulating endothelial progenitor cells. Cir-
culation. 2003;108(20):2511-6.
27. Reyes M, Dudek A, Jahagirdar B, Koodie L,
Marker PH, Verfaillie CM. Origin of endothe-
lial progenitors in human postnatal bone mar-
row. J Clin Invest. 2002;109(3):337-46.
28. Hill JM, Zalos G, Halcox JP, Schenke WH,
Waclawiw MA, Quyyumi AA, et al. Circula-
ting endothelial progenitor cells, vascular func-
tion, and cardiovascular risk. N Engl J Med.
2003;348(7):593-600.
29. Heeschen C, Lehmann R, Honold J, Assmus
B, Aicher A, Walter DH, et al. Profoundly re-
duced neovascularization capacity of bone
221
marrow mononuclear cells derived from pati- RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
LEITE PF
Células-tronco e ents with chronic ischemic heart disease. Cir-
inflamação culation. 2004;109(13):1615-22.
30. Tepper OM, Galiano RD, Capla JM, Kalka C,
Gagne PJ, Jacobowitz GR, et al. Human endo-
thelial progenitor cells from type II diabetics
exhibit impaired proliferation, adhesion, and
incorporation into vascular structures. Circu-
lation. 2002;106(22):2781-6.
31. Eizawa T, Murakami Y, Matsui K, Takahashi
M, Muroi K, Amemiya M, et al. Circulating
endothelial progenitor cells are reduced in he-
modialysis patients. Curr Med Res Opin.
2003;19(7):627-33.
32. Rauscher FM, Goldschmidt-Clermont PJ, Da-
vis BH, Wang T, Gregg D, Ramaswami P, et
al. Aging, progenitor cell exhaustion, and athe-
rosclerosis. Circulation. 2003;108(4):457-63.
33. Chen JZ, Zhu JH, Wang XX, Zhu JH, Xie XD,
Sun J, et al. Effects of homocysteine on num-
ber and activity of endothelial progenitor cells
from peripheral blood. J Mol Cell Cardiol.
2004;36(2):233-9.
34. Suh W, Kim KL, Choi JH, Lee YS, Lee JY,
Kim JM, et al. C-reactive protein impairs an-
giogenic functions and decreases the secreti-
on of arteriogenic chemo-cytokines in human
endothelial progenitor cells. Biochem Biophys
Res Commun. 2004;321(1):65-71.
35. Verma S, Kuliszewski MA, Li SH, Szmitko
PE, Zucco L, Wang CH, et al. C-reactive pro-
tein attenuates endothelial progenitor cell sur-
vival, differentiation, and function: further evi-
dence of a mechanistic link between C-reacti-
ve protein and cardiovascular disease. Circu-
lation. 2004;109(17):2058-67.
36. Leone AM, Rutella S, Bonanno G, Abbate A,
Rebuzzi AG, Giovannini S, et al. Mobilization
of bone marrow-derived stem cells after myo-
cardial infarction and left ventricular functi-
on. Eur Heart J. 2005;26(12):1196-204.
37. Massa M, Rosti V, Ferrario M, Campanelli R,
Ramajoli I, Rosso R, et al. Increased circula-
ting hematopoietic and endothelial progenitor
cells in the early phase of acute myocardial
infarction. Blood. 2005;105(1):199-206.
38. Werner N, Nickenig G. Influence of cardio-
vascular risk factors on endothelial progenitor
cells: limitations for therapy? Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2006;26(2):257-66.
39. de Groot K, Bahlmann FH, Sowa J, Koenig J,
Menne J, Haller H, et al. Uremia causes endo-
thelial progenitor cell deficiency. Kidney Int.
2004;66(2):641-6.
40. Grisar J, Aletaha D, Steiner CW, Kapral T, Stei-
222
RSCESP
JUL/AGO/SET 2006
ner S, Seidinger D, et al. Depletion of endo-
thelial progenitor cells in the peripheral blood
of patients with rheumatoid arthritis. Circula-
tion. 2005;111(2):204-11.
41. Aicher A, Heeschen C, Dimmeler S. The role
of NOS3 in stem cell mobilization. Trends Mol
Med. 2004;10(9):421-5.
42. Laufs U, Urhausen A, Werner N, Scharhag J,
Heitz A, Kissner G, et al. Running exercise of
different duration and intensity: effect on en-
dothelial progenitor cells in healthy subjects.
Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2005;12(4):
407-14.
43. Ito H, Rovira II, Bloom ML, Takeda K, Fer-
rans VJ, Quyyumi AA, et al. Endothelial pro-
genitor cells as putative targets for angiosta-
tin. Cancer Res. 1999;59(23):5875-7.
44. Imanishi T, Hano T, Matsuo Y, Nishio I. Oxi-
dized low-density lipoprotein inhibits vascu-
lar endothelial growth factor-induced endothe-
lial progenitor cell differentiation. Clin Exp
Pharmacol Physiol. 2003;30(9):665-70.
45. Dimmeler S, Zeiher AM. Akt takes center sta-
ge in angiogenesis signaling. Circ Res.
2000;86(1):4-5.
46. Walter DH, Dimmeler S, Zeiher AM. Effects
of statins on endothelium and endothelial pro-
genitor cell recruitment. Semin Vasc Med.
2004;4(4):385-93.
47. Strehlow K, Werner N, Berweiler J, Link A,
Dirnagl U, Priller J, et al. Estrogen increases
bone marrow-derived endothelial progenitor
cell production and diminishes neointima for-
mation. Circulation. 2003;107(24):3059-65.
48. Bahlmann FH, DeGroot K, Duckert T, Nie-
mczyk E, Bahlmann E, Boehm SM, et al. En-
dothelial progenitor cell proliferation and di-
fferentiation is regulated by erythropoietin.
Kidney Int. 2003;64(5):1648-52.
49. Bahlmann FH, de Groot K, Spandau JM, Lan-
dry AL, Hertel B, Duckert T, et al. Erythro-
poietin regulates endothelial progenitor cells.
Blood. 2004;103(3):921-6.
50. He T, Peterson TE, Holmuhamedov EL, Ter-
zic A, Caplice NM, Oberley LW, et al. Human
endothelial progenitor cells tolerate oxidative
stress due to intrinsically high expression of
manganese superoxide dismutase. Arterioscler
Thromb Vasc Biol. 2004;24(11):2021-7.
51. Galasso G, Schiekofer S, Sato K, Shibata R,
Handy DE, Ouchi N, et al. Impaired angioge-
nesis in glutathione peroxidase-1-deficient
mice is associated with endothelial progenitor
cell dysfunction. Circ Res. 2006;98(2):254-61.
 SOCESP

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