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CARDIOVASCULAR
APLICADA
Otoni Moreira Gomes
VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
VERDADE É JESUS
SÃO JOÃO 14.6
Coordenação de CPD:
Elton Silva Gomes
ISBN 85-99179-07-1
CDD: 612
Impresso no Brasil
Dedicatória
Com amor,
para minha esposa
Maria Aparecida
e nossos filhos Eros, Elaine Maria e Elton,
equipe inabalável, minha estrada e meu
porto.
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Agradecimentos
Especiais
Reconhecimento/Reconocimiento/ Tribute
NARANJAN S. DHALLA
PhD, MD (Hon), DSc (Hon),
Distinguished Professor and Director
Institute of Cardiovascular Sciences
St. Boniface General Hospital Research Centre
Faculty of Medicine, University of Manitoba, Winnipeg, Canada
Founder and CEO International Academy of Cardiovascular Sciences
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
COLABORADORES
Alberto J. Crottogini
Universidad Favaloro: Profesor Titular y Director del Departamento de
Ciencias Fisiológicas, Farmacológicas y Bioquímicas. CONICET: Investigador
Clínico Categoría Independiente. PEDECIBA: Investigador grado 5.
Alicia Mattiazzi
Centro de Investigaciones Cardiovasculares Prof. Dr. Horácio Cingolari,
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Director del Nacional de La
Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Andrzej Loesch
Department of Anatomy and Developmental Biology, University College
London, Gower Street, London WC1E 8BT, UK
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Investigador del Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad
de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900,
Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Prof. Adjunto. DIBA (ESFUNO). Instituto Nacional de Enfermería. Universidad
de la República. Montevideo. Uruguay.
Domingos S. R Souza
Department of Cardiothoracic Surgery3, Örebro University Hospital, S7-701
85 Örebro, Sweden.
Eduardo R. Migliaro
Prof. Titular y Director del Departamento de Fisiología de la Facultad de
Medicina-Montevideo URUGUAY
Ivan Berkowitz
MBA Harvard - Director of Development, International Academy of
Cardiovascular Sciences
Institute of Cardiovascular Sciences, St. Boniface Hospital Research Centre
Julieta Palomeque
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigadora del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Leticia Vittone
Centro de Investigaciones Cardiovasculares, Facultad de Ciencias Médicas,
Universidad Nacional de La Plata, La Plata 1900, Argentina
Investigador del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas
(CONICET), Argentina
Marcílio Faraj
Mestre em Cardiologia pela Fundação Cardiovascular São Francisco de
Assis / ServCor
Prof. Adjunto de Clínica Médica da Faculdade de Medicina de Barbacena
da FUNJOB
Coordenador e Preceptor da Residência Médica de Clínica Médica da Santa
Casa de Misericórdia de Barbacena -MG
Martín Donato
Becaria de la Facult. de Med. de la Univer. de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
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Melissa R. Dent
Department of Physiology, Faculty of Medicine, University of Manitoba,
Winnipeg, Manitoba, Canada
Michael R Dashwood
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
Paola Contreras
Departamento de Fisiología. Facultad de Medicina. Montevideo. URUGUAY
Radhi Anand
Department of Clinical Biochemistry, Royal Free and University College
Medical School, Royal Free Campus, Pond Street, London NW3 2QG
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Ricardo L. Armentano
Prof. Titular . Coordenador de Pesquisas Cardiovasculares - Argentina
Ricardo J. Gelpi
Prof. Titular y Director del Centro de Pesquisas Cardiovasculares de la
Universidad de Buenos Aires - Argentina, Presidente de la Session Sul Americana
de la Academia Internacional de Ciências Cardiovasculares, Investigador del
Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Tecnológicas (CONICET)
Rubén P. Laguens
Prof. Titular y Director del Departamento de Anatomia Patológica -
Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular, Fundación Favaloro
Rolando A. Agramont
Médico Cardiologista do ServCor. Especialista em Cardiologia pela SBC
Sandra J. Pereira
Especialista em Cardiologia Pediátrica pela Soc.Bras. de Pediatria e pela
Sociedade Brasileira de Cardiologia. Chefe da Cardiologia Pediátrica do
Hospital dos Servidores do Estado.
Verónica D´Annunzio
Becaria de la Fac. Med. de la Universidad de Buenos Aires, Beca “Prof. Dr.
Alfredo Lanari
Victor Murad
Prof. Titular de Cardiologia da EMESCAN
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Conteúdo
1- A EVOLUÇÃO DA FISIOLOGIA CARDIOVASCULAR....................17
Otoni M Gomes
5- CICLO CARDÍACO............................................................................119
Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne,
Noeme Maria A.C.Osterne
7- PULSO ARTERIAL............................................................................132
Evandro César Vidal Osterne, Thomas Edson Cintra Osterne
9- FLUXO CORONÁRIO.......................................................................157
Paulo Antônio Marra Mota
13
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
14
21- BASES FISIOLÓGICAS DE LA VARIABILIDAD DE LA
FRECUENCIA CARDÍACA...............................................................304
Eduardo R. Migliaro, Paola Contreras
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Capítulo A EVOLUÇÃO
DA FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
1 Otoni Moreira Gomes
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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defender conceitos político-religiosos tidos como heréticos. Enviou seu
manuscrito para o líder protestante João Calvino, que o repudiou e execrou.
Servet desconsiderou a advertência e pagou pela impressão de seu livro,
em janeiro de 1553. Nove meses depois, durante uma visita a Genebra, terra
de Calvino, foi preso e queimado na fogueira. No dia 27 de outubro.(6)
Leonardo da Vinci (1452 - 1519), por volta de 1500, realizou desenhos
da anatomia cardíaca e ilustrações alegóricas, sugerindo o funcionamento
de válvulas cardíacas como portas unidirecionais , que não foram superados
na obra prima de Andreas Vesalius (1514 - 1564) “De humani corporis
fabrica, libri septem”, de 1543, que marcou o renascimento da Medicina
como ciência.
Willian Osler, citado como o pai da medicina americana, definiu o
“Fabrica” como o melhor livro da Medicina de todos os tempos. Vesalius tinha
consciência do valor de seus estudos e providenciou todas as ilustrações,
a cores, feitas pelo genial pintor John Oporinus, de Basiléia, na Suíça. O
“Fabrica” continha 700 páginas de excepcional qualidade tipográfica, em
sete volumes, encadernados em veludo de seda purpúrea oriental, com letras
de ouro mascapas. Para uso dos alunos, na sala de dissecação, o “Fabrica”
foi condensado em um volume, denominado “Epítome”, intensamente
utilizado por professores e alunos nos séculos seguintes.
Foi Leonardo da Vinci quem primeiro definiu a anatomia cardíaca
contendo apenas dois ventrículos, contudo, como seus desenhos
anatômicos não tiveram a mesma divulgação de suas pinturas e inventos,
coube a Berengario da Carpi, titular de anatomia em Bolonha, na Itália, em
1521, publicar seu livro “Comentários à Anothomia”, corrigindo o conceito
tri-ventricular de Galeno.(3,5)
O sucessor de Vesalius na cátedra de anatomia em Pádua foi Realdo
Colombo (1512 - 1559), que demonstrou e ensinou a anatomia da pequena
circulação, sem alusão aos seus antecessores na descoberta. Em sua obra
póstuma (De re anatômica, Libri XV, 1559),(7) Colombo revelou também a
existência de válvulas na aorta e artéria pulmonar, conceituou o movimento
coordenado de contração e relaxamento cardíaco - a sístole e diástole - e
estabeleceu o conceito de que as veias pulmonares indo dos pulmões para
o coração, levavam apenas sangue e não sangue misturado com ar.
O sucessor de Realdo Colombo na cátedra de anatomia em Pádua
foi Girolamo Fabrici, também conhecido como Fabrício Acquapendente,
que, pioneiramente, em 1603, descreveu as válvulas venosas,(8) preocupando
seu discípulo Willian Harvey (1578 - 1657) quanto à explicação de sua
utilidade. Em 1628, Harvey com base em estudos experimentais publicou
19
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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pelos ovários, quem, poucos meses antes de morrer aos 32 anos de idade,
recomendou o invento de seu amigo Leewenhoek à Sociedade Real de
Londres. A descoberta, definitiva do óvulo no ovário humano aconteceu
em 1827, por Karl von Baer.(3)
Richard Lower, em 1669,(10) demonstrou que o sangue ao passar
os pulmões mudava a cor azul-escura para escarlate vivo por causa da
exposição ao ar. Inclusive comprovou o fato agitando o sangue em vaso
aberto, mudando a cor violeta escura para vermelho brilhante. Foi também
Richard Lower, quem definitivamente demonstrou o automatismo da
contração miocárdica: Em reunião com representantes da sociedade
científica da época, Lower retirou um coração de animal, esvaziou todo o
sangue, cortou os ventrículos em várias partes e mostrou que os pedaços
de ventrículos continuavam pulsando. Mas os opositores disseram que
era o vapor de sangue quente dentro dos pequenos vasos do miocárdio
que fazia o miocárdio pulsar. Richard Lower, então, fez uma demonstração
experimental, perfundindo a veia de um animal com cerveja e deixando o
sangue sair pela carótida cortada, até não haver mais sangue e vazar apenas
cerveja. Como o coração continuasse batendo, o experimento foi aprovado
como demonstração suficiente de que o coração batia por automatismo!
Conversa à parte: Que cerveja fantástica!
Uma das conseqüências do conhecimento de que o sangue
circulava, foi o início da terapêutica transvenosa, tendo Johann Daniel
Major, de Pádua, injetado droga em veia de animal por meio de tubos
muito finos de prata. Foi Richard Lower, quem pioneiramente realizou a
primeira transfusão de sangue, de um animal para outro, por meio de tubos
introduzidos em vasos sanguíneos. Também a prática de transfusões de
sangue de animais para homens é descrita por Lyons e Petrucelli-II(5) como
iniciada pelo próprio Richard Lower, que transfundiu sangue de ovelha para
um jovem procurando melhorar seu caráter. Jean-Baptiste Denis, em 1667,
repetiu esta experiência, com o mesmo propósito em outro jóven, mas o
paciente teve uma reação violenta e morreu. Denis foi inocentado, mas
os governos italiano e francês proibiram todas as transfusões de sangue. O
Parlamento inglês proibiu a transfusão de sangue animal para humanos,mas
manteve a permissão da transfusão do sangue homólogo. A solução para
o problema da incompatibilidade sanguínea veio apenas em 1901, quando
Karl Landesteiner descreveu os tipos A,B, AB e O, e Landsteiner e Wienner,
em 1940, descreveram o sistema Rh de compatibilidade.
Marcelo Malpighi, em sua obra Opera Omnia, de 1686,(11) foi quem
descreveu a circulação capilar completando a monumental obra de William
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Harvey.
No século XVIII destacaram-se as contribuições do médico alemão
Adam Christian Thebesius (1685 - 1732), que descreveu a drenagem
venosa cardíaca para as cavidades atrial e ventricular direitas por veias
mínimas (Veias de Tebésio) e de Raymond Vieussens, em 1706, na França,
descrevendo a drenagem arterial para dentro das cavidades ventriculares
(Sistema arterial de Vieussens).(12) Foram também imprescindíveis para a
moderna estimulação cardíaca, as contribuições de Luigi Galvani (1737
- 1798), demonstrando que os músculos podiam ser estimulados por
corrente elétrica (mimetizando a ação do sistema nervoso), e de Alessandro
Volta (1745 - 1827) desenvolvendo a armazenagem da energia elétrica em
pilhas, originando as baterias elétricas. No final deste século, Karl Wilhelm
Scheele (1742 - 1786) conseguiu separar o oxigênio do ar, e Joseph Priestley
(1733 - 1804) conseguiu produzir o oxigênio a partir do óxido de mercúrio,
mas coube a Antoine-Laurent Lavoisier (1743 - 1794) dar consistência
científica aos estudos de Scheele e Priestley, inclusive introduzindo o termo
“oxigênio”. Lavoisier estabeleceu ainda, como teoria, que seria necessária a
reação de oxidação do oxigênio nos tecidos. Foi guilhotinado na revolução
francesa.(4,5)
Em 1733, o reverendo inglês Stephen Hales (1677-1761), fez a
primeira medição da pressão arterial (PA) de um animal.(13) improvisando
um longo tubo de vidro como manômetro. Assim descreveu, em 1733, seu
primeiro experimento: “Em dezembro, eu imobilizei uma égua, com 1,4m
de altura e cerca de 14 anos, que tinha uma fístula na sua virilha. Não era
nem forte, nem fraca. Tendo aberto sua artéria crural esquerda em cerca
de 7,6 cm a partir de seu ventre, eu inseri um tubo de cobre com 0,4cm
de calibre e, através de um outro tubo de cobre que estava firmemente
adaptado ao primeiro, eu fixei um tubo de vidro de, aproximadamente, o
mesmo diâmetro, com 2,7m de comprimento. Então, soltando a ligadura
da artéria, o sangue subiu a 2,5m no tubo de vidro, acima do ventrículo
esquerdo do “coração”. Este experimento está muito bem representado em
um dos afrescos de Diego Rivera, de 1945, que se encontra no Instituto de
Cardiologia do México, feito por encomenda do Dr Ignacio Chávez, quando
procurou ilustrar a história da cardiologia.(14,15)
Jean Léonard Marie Poiseuille (1799-1869), melhorou o manômetro
de Hales, substituindo o longo e frágil tubo de vidro por um tubo em U, com
20cm, parcialmente cheio de mercúrio (Hg) e apresentou na sua tese de
doutoramento, em 1828, o aparelho que chamou de “hemodinamômetro”
ganhando a medalha de ouro da Real Academia de Medicina da França.
22
J. Hérrison (médico) e P. Gernier (engenheiro), em 1834, construiram um
aparelho semelhante a um termômetro, com reservatório de Hg na sua
parte inferior, e coluna graduada em mm. Colocado sobre o pulso, o peso
do Hg comprimia a artéria, cuja pulsação movimentava a coluna de Hg. Foi
o primeiro aparelho a receber o nome de “esfigmomanômetro” (do grego,
sphygmos = pulso). O cirurgião J. Faivre fez a primeira medição acurada
da PA em um homem, em 1856. Durante um ato cirúrgico, cateterizou a
artéria femoral, ligando-a a um manômetro de Hg e detectou 120mmHg;
na artéria braquial, encontrou 115 a 120mmHg.(16-18) Em dezembro de 1896,
Scipione Riva-Rocci (1863-1937) construiu “um novo esfigmomanômetro”,
modelo precursor dos aparelhos modernos.(19)
Nicolai Segeivich Korotkoff (1874-1920), cirurgião geral, foi quem
sistematizou a técnica de aferição da pressão diastólica. Apresentou, na
Academia Imperial Médica Militar de São Petersburgo, em dezembro de
1904, sua descoberta do método auscultatório do pulso, descrevendo:
“Baseado nas observações de que, sob completa constrição, a artéria não
emite sons, o aparelho de Riva-Rocci é colocado no braço e sua pressão é
rapidamente aumentada até bloquear completamente a circulação abaixo
do manguito, quando não se ouve nenhum som no estetoscópio de criança
(manoauricular). Então, deixando a pressão do manômetro de Hg cair até
certa altura, um som curto e fraco é ouvido, o que indica a passagem de
parte da onda de pulso sob o manguito, caracterizando a pressão máxima.
Deixando a pressão do manômetro cair, progressivamente, ouve-se o sopro
da compressão sistólica, e que se torna novamente, som. Finalmente, todos
os sons desaparecem, o que indica livre passagem do fluxo sangüíneo
ou, em outras palavras, a PA mínima ultrapassou a pressão exercida pelo
manguito. Este momento corresponde a PA mínima. As experiências
mostraram também, que o primeiro som aparece 10 a 12mmHg do pulso
radial”.(20,21)
Já no início do século XIX, em 1800, Humphrey Davy, cirurgião e
químico descobriu a analgesia com óxido nitroso e os íons sódio e potássio.
Ringer,(22) quase um século depois, em 1882, demonstraria a importância do
cálcio na contração cardíaca. Em 1812, o coração perdeu definitivamente
seu significado de gerador de emoções, quando Julien Jean Cesar Le Gallois
apresentou para a academia de Medicina de Paris, o resultado de suas
pesquisas com perfusão de partes do corpo de pequenos animais,utilizando
seringas de vidro. Le Gallois postulou: “Se fosse possível manter a perfusão
sanguínea, seria possível manter viva por tempo indefinido qualquer parte
isolada do corpo”.(23) Em 1816, René T. H. Laennec viabilizou o estudo da
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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conjunto das publicações de Starling representa a maior contribuição
pessoal para o entendimento da função mecânica do coração. Como o
trabalho de Otto Frank, desenvolvido em coração de sapo e publicado
em 1895, inquestionavelmente, foi o que mais influenciou os trabalhos
de Starling, existe acerto histórico na conceituação da lei com o nome de
Frank - Starling.
Foi posteriormente, no trabalho publicado em 1914, em colaboração
com Sydney W. Patterson,(40) que Starling divulgou pela primeira vez as curvas
consagradas com o seu nome, mostrando que a pressão de enchimento e o
débito cardíaco se elevam, em conjunção, até um limite, além do qual uma
elevação adicional do retorno venoso reduz a ejeção ventricular. Entre
os textos que tratam das leis do coração, o de maior repercussão (The
Regulation of the Heart Beat) resultou de trabalho colaborativo anglo-
germânico e incluiu, pela primeira vez, uma hipótese que foi possível ser
confirmada mais tarde, com o advento da microscopia eletrônica: “... the
mechanical energy set free on passage from the resting to the contracted
state depends on the area of chemically active surface, i.e., on the lenght
of the muscle fibers”. Em meados da década de 1960, valendo-se da
microscopia eletrônica, Gordon, Huxley e Julian(41) elaboraram a “teoria dos
miofilamentos deslizantes”, que permitiu compor a conceituarão atual da
contração miocárdica.
As avaliações histométricas possibilitaram analisar o comprimento
do sarcômero, dos filamentos grossos e dos filamentos finos. Com base nas
medidas ultramicroscópicas, Gordon, Huxley e Julian puderam considerar
que o desempenho sistólico do miocárdio depende do estiramento diastólico
porque o comprimento em repouso regula a disposição espacial dos
filamentos de actina e de miosina, e determina o número possível de pontos
de interação química entre estas proteínas. Esta concepção morfofuncional
de Gordon, Huxley e Julian a respeito da contração miocárdica abrange as
fases ascendente e descendente da “curva de Frank-Starling”: estiramentos
do sarcômero até 2,1µ são acompanhados de elevação da capacidade em
gerar força; estando os sarcômeros estirados entre 2,1- 2,3µ bloqueiam esta
propriedade, e estiramentos superiores a 2,3µ resultam em deterioração da
capacidade contrátil.(42,43)
Esses conceitos eqüivalem à interpretação proposta pelo grupo de
Starling 50 anos antes.
Contribuição marcante para o estudo da dinâmica ventricular, veio da
aplicação dos estudos de Pierre-Simon Laplace (1749 - 1827),(44) gênio da
matemática e consagrado também em cálculos de equilíbrio dos corpos
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
celestes, que estabeleceu que a tensão nas paredes de uma cavidade é igual
ao produto da pressão interna vezes o raio da cavidade, divido pela espessura
da parede (T=PxR/M). Esta condição adquiriu grande valorização com os
estudos de Randas Batista, em 1995,(45) provando que mesmo corações em
estado de falência refratária recuperam função eficaz quando submetidos ao
remodelamento por ventriculectomia parcial. Laplace também contribuiu
para estudos sobre a respiração junto com Lavoisier, em 1780, quando por
meio de um calorímetro de gelo, que eles mesmo inventaram, concluíram
que a respiração também é basicamente um processo de combustão.
Outra área de contribuições memoráveis nesse período foram os
estudos de Etienne Jules Marey, usando o Eletrômetro Capilar de Lippmann
(1872) no coração do sapo, em 1876. Augustus Desiré Waller introduziu,
pioneiramente o uso do ECG, aplicando o Eletrômetro capilar de Lippmann
em humanos, em 1887, possibilitando a monumental contribuição de
Willen Einthoven (1860 - 1927), fisiologista dinamarquês, definida desde
1889 e consagrada em 1903, quando introduziu o eletrocardiógrafo. Foi
também muito importante para o estudo da fisiologia cardíaca a invenção
do quimógrafo por Carl Friedrich Wilheim Ludwig (1816 - 1895).(46,47)
Interessante, que neste final do século XIX teve início a descoberta do sistema
de condução cardíaco, literalmente em sentido retrógrado, ou ascendente,
com o anúncio, primeiro, da rede intramiocárdica, por von Purkinje,(48) em
1895, e do Feixe atrioventricular demonstrado por His,(49) no mesmo ano.
Em seguida, Aschoff-Tawara(50) descobriram o Nó Atrioventricular (1906),
Bachmann(51) o Feixe interatrial (1906), Keith e Flack(52) o Nó sino-atrial (1907),
Kent(53) o feixe anômalo atrioventricular (1913) e Wenckebach(54) o Feixe
internodal mediano (1916). O Feixe anômalo para-septal, só foi descoberto
em 1940, por Mahaim.(55)
Thorel(56) em 1909, foi o primeiro a conceituar a existência dos
Fascículos internodais no átrio direito, demonstrando precariamente
o ramo internodal posterior, que hoje sabemos percorre na projeção da
crista terminal, mas na época chegou a ser ridicularizado. Paes de Carvalho
(1957)(57) e James (1963)(58) completaram a definição anátomo-fisiológica
desse fascículo de condução internodal posterior. É interessante, associar
também o relato de duplicação (desdobramento) do nó sino-atrial, feito por
Bruni e Segre,(59,60) em 1925, condição que pode originar entalhe da onda P
no eletrocardiograma
O Século XX presenciou o avanço fantástico dos conhecimentos de
fisiologia cardiovascular aplicada na construção e aplicação dos dispositivos
de circulação artificial.
26
Para este sucesso, foram fundamentais também as contribuições
de Mc Lean e Howell,(61,62) descobrindo a heparina em 1916 (possibilitando
anticoagulação eficaz para que o sangue circulasse em superfícies artificiais),
e de Alex Carrel (1873-1944)(1) sistematizando as suturas vasculares e
iniciando estudos experimentais com transplantes de órgão, fazendo juz ao
prêmio Nobel de 1912.
Em 1931, Hyman(63) construiu e demonstrou a eficácia do primeiro
marcapasso artificial, e logo a seguir, em 1937, John Gibbon Jr.(64) construiu
e realizou com sucesso, a primeira circulação extracorpórea experimental
com exclusão funcional total do coração e dos pulmões. Empregou um
aparelho coração-artificial equipado com oxigenador de telas e bombas
de roletes, reproduzindo com sucesso o modelo de bomba patenteado por
Porter e Bradley, em 1855, na Alemanha, e também utilizado por De Backey,
em 1934, para transfusões sanguíneas. Dogliotti e Constantini, em 1951,(65)
na Itália realizam o primeiro procedimento de circulação extracorpórea
em humanos, com uma derivação cava-pulmonar e Gibbon Jr.,(66) em 1953,
realizou pioneiramente a primeira circulação extracorpórea completa
em paciente humano,com a correção de comunicação interatrial. Nesta
mesma década, Liotta e De Backey(67) constroem e empregam os primeiros
modelos de ventrículos artificiais.
Sarnoff e Berglund,(68) em 1954, desenvolveram as curvas de
desempenho ventricular, demonstrando a possível independência de
trabalho dos ventrículos direito e esquerdo, e o fato de que, estando o
pericárdio intacto, o aumento da pressão diastólica não é capaz de estirar o
miocárdio até um ponto de falência, como previamente demonstrado por
Starling.
Em 1956, o prêmio Nobel em medicina foi atribuído a Werner
Forssmann (1904 - 1979), que em 1929, num pequeno hospital de Eberswal,
Alemanha, como jovem médico residente, anestesiou sua própria prega
cubital, introduziu um cateter na veia mediana basílica (antecubital), e com
o cateter balançando dirigiu-se para a sala de Raios-X, documentando o
cateter posicionado no átrio direito, provando que um cateter poderia ser
introduzido com segurança dentro do coração, para injeção de drogas na
ressuscitação cardíaca. Foi demitido do hospital e humilhado pela sociedade
médica de seu tempo. Abandonou a Cardiologia e dedicou-se à Urologia.
Cournand e Richards, também foram laureados junto com Forssmann,
por terem empregado pela primeira vez, em 1941, o cateterismo cardíaco
para diagnóstico hemodinâmico, com medida do débito cardíaco.(69) Logo
a seguir, em 1958, Mason Sones(70) cardiologista pediátrico na Cleveland
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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porque toda a riqueza da contração cardíaca ainda não pode ser imitada.
De fato, o coração, em cada sístole, renova todas as camadas de sangue em
contato com o endocárdio, impedindo a estase e a agregação plaquetária.
Isto, porque existe movimento de torsão, como espremendo a cavidade, e
não somente de aproximação das paredes, como no coração artificial, ou
no coração parcialmente infartado, onde a parede limitada na contração
propicia a trombose.
Quanto à maravilha da presença do Senhor Jesus, Deus Uno e
Trino, na nossa criação, também o prova o metabolismo cardíaco, contra
teorias evolucionistas agnósticas. Charles Darwin,(84) em 1859, evoluindo
os estudos de Wallace, em seu memorável livro “A Origem das Espécies
(Origin of the Species)” conceituou a evolução das espécies, como ainda
muito adotada hoje, segundo a qual, a partir das adaptações ao meio,
os organismos, desde os mais simples sofreriam mutações genéticas e só
os renovados em estruturas e complexidade sobreviveriam. Em 1871, no
seu livro The Descent of the Man (A Formação do Homem),(85) Darwin, que
também adotara a lei biológica “Natura non facit saltum”, inclui a formação
do homem no mesmo princípio. Entretanto, na pagina 158 de Origem das
Espécies, Darwin estabelece o seguinte desafio:
“Se fosse possível demonstrar a existência de qualquer órgão
complexo, que não tenha sido formado por seqüência numerosa de
pequenas modificações a minha teoria não teria sentido”. E isto ocorreu
com o metabolismo cardíaco, que tem como substrato energético a Glicose
(18 %), os Ácidos Graxos (67%) e o Lactato (15 % ). Este padrão só ocorre
na musculatura esquelética na resposta ao trauma, porque em condições
basais a Glicose é responsável pela quase totalidade do insumo energético.
A resposta do organismo ao trauma é caracterizada pelas seguintes
fases: Retenção hídrica, alteração energética, e diminuição celular.
Fundamentalmente, a retenção hídrica é devida ao aumento da liberação de
hormônio antidiurético pela hipófise. A modificação do perfil energético para
o metabolismo de trauma, é determinada pela estimulação simpática com
aumento da concentração de adrenalina circulante, que, por conseguinte,
bloqueia o efeito da insulina na membrana celular, dificultando o consumo
da glicose. A diminuição celular depende do acentuado estímulo corticóide.
Por isto, os pacientes sob estresse, desenvolvem hipotonia muscular, perda
de peso corpóreo e tendência para o edema. Se o miocárdio respondesse no
mesmo padrão, o coração entraria em falência, com morte resultante. Mas
ao contrário, durante o estresse, as alterações neuro-humorais e energéticas
aumentam o aporte nutricional e o desempenho cardíaco, para sustentar a
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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W.Saunders/ www.msn.com.br
12. “Dorland” Diccionario de Ciencias Médicas. Buenos Aires: Ateneo, 1966; p. 1112,
1138.
13. Booth J - A short history of blood pressure measurement. Proc Roy Soc Med 1977;
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14. Dominguez RC, Michel A - Evolucion de la esfigmomanometria. Arch Inst Cardiol Méx
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16. Lewis C - Historical notes: Early measurement of blood pressure. Md Med J 1985;
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Capítulo ANATOMIA
TORÁCICA E
CARDIOVASCULAR
2 Otoni Moreira Gomes
MEDIASTINO SUPERIOR
37
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
MEDIASTINO ANTERIOR
MEDIASTINO MÉDIO
MEDIASTINO POSTERIOR
38
levantadores das costelas, subcostais, transverso do tórax e diafragma.
Dentre os nervos relacionados com a parede torácica têm maior
importância o toracordorsal e o torácico longo, que inervam os músculos
grande dorsal e serrátil anterior, respectivamente, podendo ser facilmente
identificados na parte superior da face lateral da parede torácica (parede
medial da axila). Dentre os vasos, merecem especial atenção, pelos riscos
de hemorragia e aplicações cirúrgicas, as artérias torácicas (mamárias)
internas e intercostais.
A artéria torácica interna origina-se da artéria subclávia,
imediatamente abaixo do tronco tirocervical e termina ao nível da
extremidade esternal do 6º espaço intercostal, dividindo-se em artérias
epigástrica superior e musculofrênica. Na sua porção inicial a artéria dirige-
se para frente, para baixo e medialmente, situando-se sobre a pleura e atrás
da veia braquiocefálica; a artéria direita é cruzada anteriormente pelo nervo
frênico, que passa de lateral para medial. Desde a primeira cartilagem costal
a artéria torácica interna desce verticalmente, cerca de um centímetro
para fora da borda esternal, revestida pela fáscia endotorácica e pleura
parietal, acima, e pelo músculo transverso do tórax, abaixo. Geralmente é
acompanhada por vasos linfáticos, pequenos linfonódos e por duas que se
unem da terceira cartilagem costal para formar tronco que desemboca na
veia branquiocefálica.
As artérias intercostais originam-se anteriormente da artéria torácica
interna e posteriormente da aorta. As porções anteriores destas artérias
podem ser únicas ou duplas, nascendo como ramos superiores e inferiores;
quando únicas logo se dividem em dois ramos. A porção posterior de cada
artéria intercostal origina-se com tronco único da aorta, correndo entre
a pleura e ao músculo intercostal até o ângulo da costela. Neste trajeto
a artéria ocupa a parte média do espaço intercostal, podendo ser lesada
durante a realização do toracocentese ou durante abertura do espaço
intercostal. Ao nível do ângulo da costela cada artéria se divide em ramos
superior e inferior, que se anastomosam com os ramos correspondentes da
torácica interna; o ramo superior, do ângulo da costela para a frente, ocupa
o sulco existente na borda inferior da costela adjacente (sulco intercostal),
juntamente com o nervo e a veia intercostal.
FÁSCIA ENDOTORÁCICA
39
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PLEURA
40
as costelas e músculos intercostais; pleura diafragmática, cobrindo a
superfície torácica do diafragma; pleural mediastinal, limitando lateralmente
o mediastino e pleura cervical, correspondente à cúpula pleural.
As superfícies de oposições das pleuras visceral e parietal são
revestidas de mesotélio que secreta pequena quantidade de líquido
seroso, que atua como lubrificante, facilitando o deslizamento durante os
movimentos respiratórios.
Nos pontos de reflexão os folhetos da pleura parietal acham-se
em contato até serem afastados pela incursão das margens pulmonares
na inspiração. Tais espaços potenciais são especialmente notados
inferiormente, onde as pleuras costal e diafragmática entram em contato ao
redor do diafragma, formando o recesso costodiafragmáticos. Formações
similares ocorrem na junção das pleuras costal e mediastinal (recesso
costomediastinal).
A pleura mediastinal reflete-se ao nível da raiz pulmonar para
continuar como pleura visceral. O prolongamento desta zona de reflexão,
até á borda inferior do pulmão, constitui o ligamento pulmonar.
A cúpula pleural projeta-se discretamente através da abertura
torácica superior, sem contudo ultrapassar o nível do colo da primeira
costela. Devido, no entanto, à obliquidade desta costela, anteriormente, a
pleura ultrapassa em 2,5-5,0 cm o nível da incisura jugular do esterno ou
1,5-2,5 cm o nível da articulação esternoclavicular.
Inferiormente, a linha de reflexão pleural pode ser levemente mais
baixa à esquerda, mas não é diferente para merecer designação especial.
A margem inferior da pleura é relativamente horizontal, sendo mais
baixa ao nível da linha axilar média, onde alcança a 10ª costela. Próximo
à coluna vertebral, no entanto, pode descer abaixo do colo da 12ª costela,
aspecto importante a ser considerado nas incisões de acesso ao rim.
41
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
42
Quadro I
SEGMENTOS BRONCOPULMONARES
ESÔFAGO
43
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
44
Figura - Segmentação broncopumonar
45
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
46
Aspecto da segmentação broncopumonar na superfície mediastinal do pulmão esquerdo
PERICÁRDIO
O pericárdio apresenta três folhetos, sendo que o externo, fibroso,
confunde-se inferiormente com o centro tendíneo do diafragma ao qual
está firmemente aderido na frente e à direita, onde forma o ligamento
frenopericárdico; acima e posteriormente une-se com a adventícia dos
grandes vasos da base. Internamente ao pericárdio fibroso situa-se o
pericárdio seroso com seus dois folhetos: o parietal, que se adere ao
pericárdio fibroso e o visceral, frequentemente denominado epicárdio.
O pericárdio seroso é um saco fechado e invaginado, sendo
normalmente virtual a cavidade delimitada entre seus dois folhetos, a qual
contém líquido seroso em quantidade suficiente apenas para diminuir o
atrito durante os movimentos do coração.
A lâmina parietal do pericárdio seroso reflete-se para o coração ao
nível dos vasos da base. Quando a cavidade pericárdica é aberta, pode-se
identificar o seio transverso, que se apresenta como um túnel, limitado na
47
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
frente pela aorta e tronco pulmonar, abaixo e atrás pelo átrio esquerdo e
acima pela última porção do tronco pulmonar e artéria pulmonar direita.
O Seio Oblíquo do Pericárdio é o espaço em forma de U formado pelo
pericárdio seroso ao revestir a face diafragmática do coração, entre as duas
veias cavas e as veias pulmonares.
CORAÇÃO
O coração está localizado atrás da porção inferior do esterno e
das três últimas cartilagens costais, com sua maior parte à esquerda do
plano mediano. A maior extensão da superfície esternocostal é formada
pelo ventrículo direito, mas o contorno cardíaco direito corresponde
ao átrio direito. Parte do ventrículo direito prolonga-se em direção ao
tronco pulmonar, constituindo o cone arterial ou infundíbulo. O ramo
descendente anterior da artéria coronária esquerda geralmente aloja-se no
sulco interventricular anterior (realmente superior), da face esternocostal.
A superfície esquerda ou pulmonar é constituída principalmente
pelo ventrículo esquerdo. A superfície diafragmática é formada pelos
dois ventrículos e apresenta o sulco interventricular posterior (realmente
inferior) que aloja o ramo descendente posterior da artéria coronária direita
(ou esquerda).
Quando o átrio está aumentado de volume, o sulco interatrial
mostra-se bem evidente, tangenciando anteriormente a desembocadura
das veias pulmonares superior e inferior direitas.
O átrio direito é formado a partir do seio venoso e do átrio primitivo.
A linha de união entre estas duas partes é assinalada superficialmente pelo
sulco terminal, que se estende entre a desembocadura das duas veias cavas.
Internamente o sulco terminal correspondente à crista terminal, que separa
a parede atrial lisa (derivada do seio venoso) da parte anterior, irregular,
caracterizada pela presença dos músculos pectíneos que se estendem até a
aurícula.
O septo interatrial é uma estrutura formada por duas lâminas
distintas. No coração normalmente desenvolvido o septum primum forma o
soalho da fossa oval; a porção mais espessa do septo interatrial corresponde
ao septum secundum, cuja borda inferior forma o limbo da fossa oval.
No átrio esquerdo os músculos pectíneos confinam-se principalmente
à aurícula. De cada lado a cavidade atrial esquerda prolonga-se para os
óstios das veias pulmonares. Neste átrio o contorno superior da fossa oval
constitui a válvula do forame oval.
A cavidade ventricular direita é triangular e a esquerda cônica.
48
Fig. 2- Coração e Vasos da Base
1 - Ápice,
2 - Ventrículo Direito,
3 - Ventrículo Esquerdo,
4 - Átrio Direito,
5 - Átrio Esquerdo,
6 - Aurícula Direita,
7 - Aurícula Esquerda,
8 - Sulco Átrio Ventricular (Coronário),
9 - Artéria Coronária Descendente Anterior
(DA),
10 - Tronco Arterial Pulmonar,
11 - Veia Cava Superior,
12 - Ligamento Arterial (Canal Arterial
fechado),
13 - Aorta,
14 - Reflexão do Pericárdio,
15 - Tronco Braquiocefálico Arterial,
16 - Carótida Comum Esquerda,
17 - Artéria Subclávia Esquerda,
18 - Nó Sino-Atrial.
49
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
50
Fig. 3 - Cavidades Cardíacas
Modificado de Tatarinov V. Human
Anatomy and Physiology. Moscow, Mir
Publishers, 1971(9,10).
51
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
52
sulco interventricular posterior, e ramo transverso que prossegue no sulco
atrio ventricular para anastomosar-se com o ramo circunflexo da coronária
esquerda. Durante a primeira parte do seu trajeto a coronária direita envia
ramos ao ventrículo e átrio direitos: o primeiro deles é a artéria do cone
arterial (para o infundíbulo ventricular), que pode originar-se diretamente da
aorta; um longo ramo decorre na margem do ventrículo direito em direção
ao ápice e outros dirigem-se também para a face posterior do ventrículo.
Em aproximadamente 50% dos casos a artéria do nó sino-atrial origina-se da
coronária direita. A artéria para o nó atrioventricular geralmente origina-
se da parte inicial do ramo descendente posterior, que em 90% dos casos
deriva da coronária direita(11-20).
Schlesinger, em 1940, propôs o conceito de dominância coronariana,
avaliada em função da extensão das regiões ventriculares irrigadas pelas
coronárias. Observou que em 48% dos casos havia dominância direita, em
18% dominância esquerda e distribuição equilibrada nos 34% restantes.
O padrão de anastomoses entre as artérias coronárias é variável
Paula, em 1972, demonstrou que em pessoas da raça negra tais anastomoses
são encontradas com mais frequência, explicando a menor incidência de
enfarte nesses indivíduos.
Figura 7 -
1- Veia cava superior
2- traquéia
3- aorta
4- artéria pulmonar
5- linfonódio
6- veia pulmonar
7- artéria coronária direita
8- artéria descendente anterior
9- nervo frênico
10- diafragma
GRANDES VASOS
Na parte anterior do mediastino superior encontram-se o timo,
a aorta, o tronco braquiocefálico, as artérias carótida comum esquerda
e subclávia esquerda, a porção distal do tronco pulmonar com seus dois
ramos, as veias braquiocefálicas direita e esquerda, parte da veia cava
superior, os nervos frênicos e vagos.
53
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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56
Capítulo PRINCÍPIOS
DA PESQUISA
EXPERIMENTAL,
3 BASES ANATÔMICAS
E FISIOLÓGICAS
57
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
58
distensão gástrica exagerada, o que exige rigoroso controle da ingestão de
alimentos, e, nos ruminantes, a drenagem gástrica o mais calibrosa possível
no pós-operatório de cirurgias de grande porte. Em procedimentos que
envolvam grande estresse circulatório, faz-se mister recordar-se que sob
estímulo adrenérgico, existe grande seqüestro sanguíneo no baço, sendo
necessária sua remoção para evitar o choque hipovolêmico.
Outra particularidade fisiológica importante na abordagem
cirúrgica, é o fato de que os animais são mais propensos a reações de
incompatibilidade sanguínea, dificultando muito as transfusões. O cão
constitui exceção notável, sendo rara a incompatibilidade, o que permite
fácil obtenção de doadores para as transfusões, razão pela qual têm sido
preferidos para cirurgias que demandem grandes perdas sanguíneas.
Finalmente, outro princípio de segurança de máxima importância
na pesquisa experimental, diz respeito à seleção e preparo pré-operatório
dos animais, observando-se período de quarentena em biotérios adequados
com nutrição correta e supervisão de médico veterinário, para evitar-se a
transmissão de doenças.(1)
59
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PESCOÇO
A musculatura na região anterior do pescoço difere entre os diversos
animais e o homem, porque este último apresenta em forma bem definida
o músculo cutâneo do pescoço ou platisma, o que não acontece com os
animais menores.
A traquéia nos animais citados tem longitude maior, com mais anéis
facilitando cirurgias nesse órgão.
TIREÓIDE
Homem - situada no pescoço em frente á 5ª, 6ª e 7ª vértebras cervicais.
Possui a forma de U ou H e é constituída por dois lobos, normalmente para-
traqueais e um istmo pré-traqueal (Fig.1).
60
Cão - Alongadas e situadas na origem da traquéia, lateralmente a ela. (Fig.2).
No pólo inferior as tireóides podem estar reunidas por um istmo, às vezes
reduzido a trato filiforme. Chegam até o 7º anel traqueal.
TÓRAX
A ausência de clavícula, o manubrio esternal agudo, o maior
número de costelas (12-13 pares), o esterno em fúrcula e o tórax que chega
a abarcar grande parte do abdome, são algumas características que diferem
os animais dos seres humanos.
61
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PULMÕES
Homem - o pulmão direito está dividido em três lobos; superior,
médio e inferior, por duas fissuras; uma oblíqua e outra horizontal. O
pulmão esquerdo possui apenas dois lobos; superior e inferior, delimitados
por profunda cisura oblíqua. (Fig. 3).
62
Rato - apresenta apenas um grande lobo à esquerda e quatro lobos
à direita: apical, cardíaco, diafragmático e ázigos.
O CORAÇÃO
Existe uma relação entre o peso do coração e o peso do corpo do
indivíduo que no homem adulto é de aproximadamente 0.5%.(3)
O tamanho do coração varia nas diferentes espécies animais,
e inclusive existe variação dentro da mesma espécie de um indivíduo a
outro(4).
TAMANHO DO CORAÇÃO %
Cavalo 0,6 - 0,8
Cavalo (Puro sangue) 0,8 - 1
Boi 0,4 - 0,6
Porco 0,3 - 0,4
Cachorro 0,6 - 1
Gato 0,4 - 0,8
Ganso 0,8
Pato 0,8
Homem 0,5
63
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
64
Fig. 6- Representação grafica da posição do coração do cavalo no torax.[
Bonagura JD,Muir WW. The cardiovascular system.In: Muir WW, Hubbell JAE editor.
Equine anesthesia.St louis :Mosby.1999.p.69.](6)
No cão(7) :
65
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
66
da aorta, que dá o tronco braquiocefálico e subclavia esquerda. Do tronco
braquiocefálico nascem as duas carótidas primitivas. No homem só a
carótida direita nasce do tronco braquiocefálico
67
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
68
artéria subclávia esquerda (Fig. 10).
No porco o arco aórtico se divide no tronco braquiocefalico e na
subclavia esquerda.O tronco a sua vez apresenta quatro ramificações:
tronco bicarotideo (com as duas carotidas), subclavia direita, artéria cervical
profunda direita e tronco costocervical direito. (Fig. 11)
No boi e no cavalo do arco aórtico nasce o tronco braquiocefalico;
No boi este se bifurca em tres ramos: subclavia esquerda, subclavia direita e
tronco bicarotideo.
69
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
70
do ureter, penetrando no hilo juntamente com a renal posterior.
Em relação ao sistema venoso, a cobaia apresenta duas cavas
anteriores; uma direita e outra esquerda. A cava anterior direita é formada
pela veia jugular externa direita e veia subclávia direita, na altura da primeira
costela e drena no seio venoso. A veia cava esquerda nasce da reunião das
veias jugular externa, subclávia esquerdas, terminando no átrio direito.
Rato - no rato, o tronco braquiocefálico nasce da croça da aorta,
seguido pela carótida comum esquerda e subclávia esquerda. O tronco
braquiocefálico dirige-se para frente e um pouco para à direita, para logo
em seguida dividir-se em carótida comum e subclávia direitas.
O tronco celíaco e a mesentérica superior não formam um tronco
comum.
Do contorno livre da aorta posterior, pouco antes de sua bifurcação,
nasce a sacra mediana que prolonga a aorta posterior até a cauda, onde se
divide em duas artérias caudais externas.
O sistema venoso é semelhante ao da cobaia, com a existência de
duas veias cavas anteriores.(9-11)
MEDIASTINO
Homem - cada pulmão possui saco pleural com dois folhetos:
parietal e visceral. A pleura visceral se reflete no mediastino formando a
pleura parietal, que juntamente com a pleura mediastinal oposta, separam
nitidamente os dois hemitórax.
Figura 15 – Músculo braquiocefálico (A-B) com tendão clavicular e porções
cleidocervical e cleidobraquial
71
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
MEMBRO SUPERIOR
Observação: o homem possuindo cintura escapular dotada de
movimentos complexos e apoiando-se apenas sobre os membros inferiores,
apresenta um osso clavicular que mantém a articulação do tronco com
os membros superiores. Tal osso não é encontrado nos quadrúpedes, que
apresentam apenas um tendão clavicular inserido transversalmente no
músculo braquicefálico (Fig. 15).
ABDOME
Em cães, gatos e ratos, a linha alba muscular é muito delgada. Sob
esta existe uma dobra de peritônio com o tecido gorduroso que vem desde a
região hepática e se estende até a região umbilical, e que nos cães constitui
o primeiro elemento a ser visualizado pré-visceralmente (é o ligamento
falciforme)
ESTÔMAGO
Homem - não apresenta forma fixa, podendo assumir, quando vazio
a forma de meia-lua, cilíndrica ou de “J”. Apresenta quatro regiões distintas:
cárdia, fundo, corpo e piloro, que não possuem limites externos visíveis.
Forma duas curvaturas: uma maior e outra menor, sendo a curvatura
maior de aspecto convexo e voltada para a esquerda. A curvatura menor é
côncova e superior, e orienta-se para cima e para a direita.
Cão - é relativamente volumoso: 100 a 250 ml de volume gástrico/
kg de peso corpóreo. São perfeitamente distinguíveis duas partes: o corpo,
à esquerda, de aspecto arredondado e o piloro, à direita, semelhante às
primeiras alças intestinais.
Gato - semelhantes ao cão. Apresenta um esfíncter pilórico
nitidamente desenvolvido.
Cobaia - está situado atrás do fígado com sua grande curvatura
voltada para baixo e o eixo cárdio-piloro orientado transversalmente. Está
unido ao baço por ligamento gastroesplênico bem desenvolvido e ao fígado
pelo ligamento hepatogástrico. Na porção mediana apresenta um pequeno
estreitamento que corresponde à separação do corpo com a zona pilórica.
Rato – o estômago compreende duas porções: uma glandular, ou
estômago digestivo propriamente dito, e uma porção em fundo de saco ou
pré-estômago.
72
DUODENO
Homem - estende-se do piloro á flexura duodeno-jejunal, com
cerca de 25cm e formato de “C”, cuja concavidade engloba a cabeça
do pâncrea. Apresenta quatro porções, ou seja, superior, descendente,
horizontal e ascendente, sendo que a porção descendente recebe os dutos
colédoco, pancreático e pancreático acessório. Normalmente não apresenta
mesentério (Fig.16).
73
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
74
Figura 19 - Cobaia - ceco
FÍGADO
Homem - é a maior glândula do corpo. Possui duas faces, uma
diafragmática, voltada para o diafragma e outra visceral voltada para baixo.
Apresenta um lobo direito e outro esquerdo delimitados na fase visceral
pela cisura do ligamento venoso, atrás, e pela cisura do ligamento redondo,
na frente. Na face diafragmática a delimitação é feita pela inserção do
ligamento falciforme.
Cão - o fígado do cão recobre quase que totalmente a face abdominal
do diafragma. Apresenta profundos sulcos entre seus lobos e em suas bordas
notam-se entalhes irregulares. Na face diafragmática evidenciam-se quatro
lobos, ao passo que na face posterior se reconhecem seis lobos. O lobo mais
desenvolvido é o esquerdo, unido ao lobo intermediário esquerdo; é mais
ou menos piramidal e sua parte dorsal não ultrapassa a veia porta.
O lobo quadrado é pequeno e o lobo intermediário direito envolve
a vesícula biliar. O lobo direito situa-se na região dorsal, e abaixo da veia
porta está o lobo caudado, apresentando dois sulcos dirigidos para a direita
e esquerda. A porção direita é o processo caudado, de aspecto piramidal, às
vezes dividido em dois e ultrapassando a borda direita do fígado. A porção
esquerda forma o processo papilar que se insinua no omento menor (Fig.
20). Não é infrequente encontrar-se duplo conduto hepático comum.
Gato – apresenta um grande lobo lateral esquerdo, de aspecto
ovalar , podendo possuir um profundo sulco em sua fase visceral;
75
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
76
Rato – possui o fígado com a lobulação visível, apresenta o lobo
quadrado, e o processo papilar está dividido em dois prolongamentos, que
envolvem a pequena curvatura do estômago por cima e por baixo.
Não possui vesícula biliar.
PÂNCREAS
Homem – situada atrás do estômago, é constituído de cabeça, corpo
e cauda. A cabeça é englobada pela porção descendente do duodeno e
porção pilórica do estômago. O corpo e a cauda cruzam a coluna vertebral
projetando-se para a esquerda. É um órgão retroperitoneal. Apresenta dois
ductos, o ducto pancreático que geralmente é maior e desemboca junto
com o ducto colédoco, na papila maior do duodeno, e o ducto pancreático
acessório que drena isolado na papila menor. Esse último por sua vez
pode se apresentar impermeável. O sistema de drenagem pancreático, no
entanto, pode apresentar outras variações (Fig. 17).
Cão – é caracterizado pelo seu aspecto em “C”, formado por
dois ramos, o ramo direito duodenal, e o ramo esquerdo ou gástrico. A
porção direita estreita estende-se entre o duodeno descendente e o cólon
ascendente, em direção caudal, atingindo o pólo posterior do rim direito.
O ramo esquerdo, mais espesso, acompanha o estômago desde o piloro até
a parede abdominal esquerda (Fig. 18).
O sistema de drenagem apresenta dois canais distintos. O ducto
pancreático principal drena, juntamente com o colédoco, na papilar maior
do duodeno e o pancreático acessório desemboca independentemente,
sendo o ducto mais importante para a drenagem pancreática.
Gato – a porção anterior está situada na primeira curvatura do
duodeno; seu ramo direito se desloca em direção caudal, acompanhando
o duodeno descendente até o duodeno posterior; o ramo esquerdo, com
trajeto transversal segue a face posterior do estômago até o rim esquerdo.
O sistema de drenagem é semelhante ao do homem.
Cobaia – possui forma de ferradura, de coloração rosa-pálida. Está
situado essencialmente atrás e pouco abaixo do estômago. Compreende
uma porção transversal e dois ramos: ramo esquerdo, junto ao duodeno
e ramo transversal, posterior à borda da pequena curvatura e piloro, que
depois se dirige para trás, formando o ramo direito.
O ducto pancreático drena diretamente no colédoco.
Rato – é uma estrutura bastante tênue e compreende dois ramos:
o direito, atrás do estômago, e o esquerdo junto ao duodeno. Possui dois
ductos pancreáticos maiores e oito a quinze ductos menores, sendo que
77
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
78
RINS E SUPRA-RENAIS
Homem - Os rins situam-se lateralmente à coluna vertebral, em
forma de feijão com o maior eixo voltado para a frente e para o lado. A
borda lateral é convexa e a medial côncova, onde se situam o hilo e o ureter.
Seu pólo superior é coberto pela glândula supra-renal que está em relação
íntima com o rim pela fáscia renal comum.
Cão - os rins não apresentam alterações em relação ao homem,
porém as supra-renais não estão situadas totalmente no pólo superior, mas
em posição látero medial, motivo pelo qual, nesses animais, são também
denominadas de pararrenais ou pré-renais. Possuem conformação diferente,
sendo a pararrenal esquerda semelhante a uma ampulheta e a pararrenal
direita mais alongada e cilíndrica. Estão em contacto direto com a aorta,
veia cava posterior e nervo esplâncnico (Fig. 22)
79
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PÊNIS E TESTÍCULOS(12)
Homem - situados na região urogenital, compõe de uma porção fixa
(a raiz) e outra livre (o corpo). A raiz compreende os dois ramos do pênis e o
bulbo, localizado entre eles. O corpo contém um par de corpos cavernosos,
continuações dos ramos e um corpo esponjoso, que é continuação do
bulbo. A glande está separada do resto do corpo por uma constrição: o colo
da glande.
80
Os testículos em número de dois, são ovóides, e estão situados no
escroto.
Cão - apresenta o pênis muito pouco separado da parede abdominal.
Possui como particularidade um osso peniano, que pode ser considerado
como tecido erétil modificado, contendo um sulco em sua face ventral,
onde caminha a uretra. Em corte transversal apresenta a forma de “U”
invertido . (Fig. 24).
81
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Co- Porco
Homem Cão Gato Coelho Rato Boi
baia
Temperatura retal
37 38 38,5 39,3 38,1 38,5 38,1 39
ºC ± 0,5 ºC
180-400 0-30 0-30
Diurese ml/kg/dia 20-30 21-41 21-30 17-34 25-50
cc/dia cc/dia cc/dia
114
Gestação - dias 280 63 63 30 21 280 68
18
Sobrevida - anos 65 12 9,5 6 2,5 4,5 6
raro
Pressão arterial 120/80 120/80 120/90 100/90 77 170 77/47 170
mmHg * (b) *(f) *(f) *(f) *(c) *(Co) *(c) *(f)
Frequência
cardíaca
72 80 125 200 400 32 400 70
b.p.m.
Frequência
respiratória 100- 100-
15-20 10-30 20-30 100-150 10-30 8-18
i.p.m. 150 150
82
Quadro 3-2: DADOS LABORATORIAIS
Coe- Co- Porco
Cão Gato Rato Boi
lho baia
Volemia-relativa ao
peso
1/12 1/13 1/13 1/20 1/20 1/12 1/20 1/22
Hemoglobina-g%
11,4- 11,4-
12-17 12-18 8-14 10-15 9,14 11-15
19,2 15
Hematócrito -%
40-45 39-47 35-45 34-44 40-50 30-40 40-50 30-40
Hemácias 106
xmm3
5-6 5-8 6-9 5-7 5,5-10 5-8 5-10 5-8
Leucócitos 103
xmm3
5-10 6-18 8-25 6-13 5-25 5-13 5-20 11-22
Glicose mg/100ml
(Somogyi)
60- 90-
80-120 55-90 90-110 35-55 90-110 65-95
100 150
Uréia mg/100ml
15-40 10-20 10-20 10-20 10-20 6-27 10-20 8-24
Creatinina
mg/100ml
0,5-1,3 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2 1-2
Cão
Gato
5,5-10,0; x : 7,5
Eritrócitos 106 p.mm.c. 5,5-8,5; x : 6,8
8,0-14,0; x : 12,0
Hemoglobina gr X 100 ml 12,0-18,0; x : 14,9
3-7; x : 4,5
Trombócitos 105 p.mm.c. 2-9; x : 4,7
x : 1.054
Peso específico 1.054-1.062; x : 1.057
Pressão Colóido-Osmótica 230-470; x : 310
240-330; x : 300
mm. H2O
0,0-1,0; x : 0,2
Reticolócitos % 0,0-1,5; x : 0,4
5,5-6,3; x : 5,8
Diâmetro dos eritrócitos m 6,7-7,2; x : 7,0
Resistência a hipotonicidade
0,40-0,50; x : 0,46
min. 0,66-0,72; x : 0,68
0,32-0,42; x : 0,33
máx. 0,46-054; x : 0,5
8.25.000; x : 17.000
Leucócitos p. mm.c. 6-18.000; x : 11.000
0,3; x : 0,5
Bastonetes % 0,3; x : 0,8
35-75; x : 70
Segmentados % 60-77; x : 70
20-55; x : 32
Linfócitos % 12-30; x : 20
1-4; x : 3
Monócitos % 3-10; x : 5,2
2-12; x : 5,5
Eosinófilos % 2-10; x : 4,0
Raros; x : 0
Basófilos % Raros; x : raros
83
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
TC
5’-10’ 2’-6’ 2’-5’ 2’-4’ 3’-5’ 8’-10’ 3’-5’ 10’-15’
TP
10’’-
Total 10’’-20’’ 6’’-9’’ 9’’-13’’ 8’’-13’’ 8’’-14’’ 8’’-13’’ 9’’-11’’
23,5’’
TS
1’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’ 2’-4’
Ca-
15,0 11,0 35 12 55 2,5 36 0,5 5,0 0,5
bra
Ca-
7,5 11,0 35 8 35 5,0 54 0,5 5,0 0,5
valo
Vea-
6,5 13,0 42 16 53 5,0 37 4,0 3,5 0,5
do
84
Quadro 3-7: SECREÇÕES DIGESTIVAS – CÃO-GATO
Suco gástrico
Bile S. Pancreático S. duodenal S. jejunal S Ileal
Cão Gato
Cão Gato Cão Gato Cão Gato Cão Gato Cão Gato
1.002- 1004-
Peso específico gr 1.009 1.009
1.004 1031
5,18- 8,7- 7,61-
pH 1,4-4,5 7,1-8,2 8,4 6,83
6,97 8,9 8,66
26,1- 69,8-
Bicarbonato mEq/l 93-143 5,2-30
31,8 114
4,6- 1,6- 5,0-
Cálcio mEq/l 0,95-3,30 1,7-5,3· 4,6-5,1 1,8-2,0
26,1 5,1 5,4 5,5
155,5- 141- 68,1-
Cloreto mEq/l 98-143 0-20 71-106 67-93
165,7· 153 87,9
0,2-
Magnésio mg/100ml 0,5 0,2-1,4
1,9
1,2- 0,5-
Fosfato mg/100 ml 0,25 0,7-3,6
7,9 0,7
82-
Fósforo mg/100 ml 0,16-0,55·
280
4,2- 4,7-
Potássio mEq/l 10,3-22 11,5-13,6· 2.5-7.0
10,2 6,8
12,17- 126- 146-
Sódio mEq/l 46,3-79* 149-162
55,65· 192 156
Ácido Clorídrico
mEq/l
127,5-
Total 32(0-50)*
154,7
151(0- 97,25-
Livre
168)* 122,30
· Estimulação com alimento
85
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
86
87
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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88
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18. Aguiar CA, Gomes OM, Petit FA – Parâmetros Fisiológicos Básicos de Alguns
Animais usados em Cirurgia Experimental - In Gomes OM Ed. Cirurgia Experimental,
São Paulo, Sarvier, 1978
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20. Meyer, D. J.; Harvey, J. W.: Veterinary Laboratory Medicine. Interpretation & Diagnosis.
Philadelphia, Saunders Co. 1998.
89
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
CARDÍACA
FUNDAMENTAL
4 Otoni Moreira Gomes
Rafael Diniz Abrantes
90
ELETROFISIOLOGIA CARDÍACA
Período Refratário
É o intervalo de tempo em que a célula não responde corretamente à
estímulos.
Período Refratário absoluto- Desde o início da despolarização até
antes da porção final da fase três da repolarização, ao redor de –60 mV
(milivolts), durante o qual a célula não aceita nenhum estímulo.
91
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Intracelular Extracelular
Mg 15 Prot
2+ -
60 Mg2+ 2 Prot- 15
Ca 2+
2 PO
+
90 Ca2+ 2 PO+ 2
- - SO
+
18 - -
- - Ac.Org. 6 - - - -
No fenômeno de despolarização atrial a primeira região a se
despolarizar é o nó sinusal ou de Keith-Flack .
Dessa região, o estímulo é propagado para os átrios como ondas de
excitação de forma radiada, semelhante ao que acontece quando se atira
uma pedra no lago.
A onda de ativação atrial pode ser representada por um vetor
resultante que se dirige de cima para baixo e da direita para a esquerda. No
ECG é registrada uma pequena deflexão, a onda P, situada em torno de +60
graus no plano frontal, sendo assim positivas na derivações II, III e aVF.
O nó sinuatrial é uma estrutura oval e alongada, semelhante a uma
92
vírgula com 5mm de espessura, 10 a 20mm de comprimento e a 1mm da
superfície epicárdica atrial. Está situado na parede superior póstero-lateral
do átrio direito, imediatamente abaixo e lateral à abertura da veia cava
superior. Seu suprimento sanguíneo é feito pela artéria coronária direita ou
“Artéria Elétrica” do coração. As fibras desse nodo quase não tem filamentos
contráteis.
O registro eletrocardiográfico da ativação atrial é denominado
onda P. Para fins didáticos, pode-se admitir três etapas na despolarização
dos átrios:
a) Na qual ativa-se apenas o átrio direito, com duração aproximada
de 0,03segundos (s);
b) De 0,04 (s) de duração onde continua a ativação do átrio direito,
iniciando-se a do septo e a do átrio esquerdo;
c) Que depende exclusivamente de despolarização do átrio esquerdo,
marcando o final do fenômeno de ativação atrial, e que dura em média de 0,02
segundos.
O músculo cardíaco apresenta três canais iônicos da membrana de
grande importância na produção das alterações de voltagem do potencial
de ação: (1) canais rápidos de sódio, (2) canais lentos de cálcio-sódio e (3)
os canais de potássio.
A rápida deflexão ascendente (em ponta) do potencial de ação
observada no músculo ventricular é devido, à abertura dos canais rápidos
de sódio. Em seguida, o platô do potencias de ação ventricular é causado,
primariamente, pela abertura mais lenta dos canais lentos sódio-cálcio, que
dura cerca de três décimos de segundo. Finalmente, o aumento da abertura
dos canais de potássio permite a difusão de grande quantidade de íons K+
positivos para fora da fibra e o retorno do potencial de membrana para seu
nível de repouso.
A repolarização dos átrios corresponde à onda Ta do ECG, com
a mesma direção, mas de sentido oposto ao da despolarização (onda P).
Até o momento, no entanto, ela não pode ser identificada pelos métodos
que se dispõem, por ser de pequena magnitude e coincidir com a ativação
ventricular (Complexo QRS).
93
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
94
subencárdica direita.
O ramo esquerdo inicia-se às custas de uma série de fibras que se
desprendem sucessivamente do feixe de His à semelhança se um leque e
subdivide-se em três fascículos: anterior, intermédio e posterior.
Despolarização Ventricular
A depolarização ventricular manifesta-se no eletrocardiograma
(ECG) através do complexo QRS. A excitação dos ventrículos ocorre de
maneira sequencial através do septo e do miocárdio ventricular, com as
forças iniciais da despolarização sendo determinadas pela distribuição do
sistema de condução da intimidade da musculatura ventricular.
A ativação ventricular normal chega primeiro ao terço médio do septo
ventricular esquerdo e, logo depois, à base dos músculos papilares anterior
e posterior, para, em seguida, atingir o septo interventricular direito, com
uma diferença de tempo de 0,05 ms, dando origem aos primeiros vetores da
ativação septal.
Durante a ativação septal, o estímulo se propaga pela superfície
endocárdica dos dois ventrículos, onde as fibras do sistema de Purkinje
favorecem despolarização rapidíssima e quase simultânea da metade ou dos
dois terços internos da espessura das paredes livres ventriculares.
Toda esta zona ventricular ativando-se, praticamente ao mesmo
tempo, origina número infinito de pequenos vetores dirigidos em todos
os sentidos, que se anulam mutuamente e não determinam diferença de
potencial capaz de influenciar no ECG registrado na periferia.
Em seqüencia, as últimas partes do coração a serem despolarizadas
são as porções basais dos ventrículos e do septo interventricular, por serem
zonas de maior espessura e pobres em terminações de Purkinje.
Repolarização Ventricular
Após a inscrição do complexo QRS, toda a massa miocárdica, esta
ativada, mostrando cargas negativas. Não havendo, durante certo tempo,
difenças apreciáveis de potencial, obtém-se o registro de linha quase
isoelétrica, denominada segmento ST. À seguir, inicia-se o fenômeno da
repolarização ventricular, onde as células passam novamente a ter cargas
positivas.
A diferença de potencial que começa a se estabelecer entre as zonas
já repolarizadas e as ainda negativas determina o registro de uma deflexação
arredondada e lenta, denominada onda T.
A repolarização ventricular, que devia ocorrer do endocárdio
95
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(primeira região a ser ativada) para o epicárdio (última região a ser ativada),
inverte-se devido a ação discutível de vários fatores, que retardariam a
recuperação das câmaras subendocárdicas. Entre esses fatores, inclui-se a
pressão do sangue intracavitário sob o endocárdio, a mais baixa temperatura
deste em relação ao epicárdio e, ainda, a melhor irrigação das porções
subendocárdicas.
Enfim, desenvolve-se uma onda de positividade que avançaria
lentamente do epicárdio para o endocárdio.
O ciclo cardíaco normal decorre de uma série de eventos. A
compreensão de alguns aspectos dos eventos de natureza elétrica, mecânica
e hemodinâmica é de grande auxílio para a aplicação racional de métodos
clínicos destinados ao exame do aparelho cardiovascular. Existe relação de
causa e efeito entre esses eventos. Os elétricos originam os mecânicos e
estes os hemodinâmicos.
Os eventos cardíacos que ocorrem do início de cada batimento
cardíaco até o início do próximo é chamado de ciclo cardíaco que segundo
a descrição clássica de Wiggers se divide em períodos de sístole e diástole
.Cada ciclo inicia-se pela geração espontânea de um potencial de ação no
Nó Sinusal ou de Keith-Flack (9).
Esse nodo localiza-se na parede lateral do átrio direito, próximo ao
orifício da veia cava superior, e o potencial de ação se propaga rapidamente
pelos átrios e depois, pelo Feixe A-V, para os ventrículos.Durante a
propagação do impulso dos átrios para os ventrículos ocorre um atraso de
1/10 de segundo, devido à passagem do impulso pelas células transicionais
do nodo A-V . Isso permite que os átrios contraiam-se antes dos ventrículos,
bombeando sangue para os ventrículos antes do início da forte contração
ventricular. Desse modo, os átrios funcionam como bombas de enchimento
para os ventrículos, e estes por sua vez, fornecem a maior parte da força
que vai propelir o sangue pelo sistema vascular.
O Nó Sino-atrial pode apresentar-se dividido em duas estruturas
funcionais: a principal, conhecida como Nó de Keith-Flack, descrito em
1906, e a secundária, designada como Nó de Pace, Bruni e Segres (7,8). Nesta
circunstância,de fato muito rara, com duas origens de estímulos, a onda
P do eletrocardiograma pode normalmente mostrar-se dividida. Uma
prolongação do Nó-sino atrial como feixe de estímulo para o átrio esquerdo
é conhecida como feixe de Bachmann.
96
Fig. 1 - Complexo Estimulador do Coração
1 - Nó Sino-atrial
2 - Feixe Internodal Anterior
3 - Feixe de Bachmann
4 - Feixe Internodal Mediano (Wenckebach)
5 - Feixe Internodal Posterior (Thorel),
(Vias Acessórias de Condução:
6 - Feixe de James
7 - Feixe de Mahaim
8 - Feixe de Kant)
9 - Nó Atrioventricular
10 - Feixe Atrioventricular (Hiss)
11 - Ramo Direito (Tawara)
12 - Ramo Esquerdo (Tawara)
13 - Fibras de Purkinje
14 - Septo Interventricular
(Modificado de Lossnitzer K, Pfennigsdorf G, Bräuer
H. Miocárdio, Vasos, Cálcio. Mainz, Erasmusdruck
GmbH, 1984).
97
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Escape Ventricular
A estimulação dos nervos parassimpáticos (Vagos) faz com que o
hormônio acetilcolina seja liberado nas terminações vagais. Esse hormônio
tem dois grandes efeitos no coração. Primeiro, diminui a freqüência rítmica
do Nó Sino-atrial e, segundo, diminui a excitabilidade das fibras juncionais
A-V, entre a musculatura atrial e o Nó A-V, e, por conseguinte, retarda a
transmissão do impulso cardíaco para os ventrículos.
A estimulação intensa dos vagos pode interromper completamente
a excitação rítmica do Nó Sino-atrial ou bloquear a transmissão do impulso
cardíaco, através da junção A-V. Em ambos os casos, os impulsos rítmicos
deixam de ser transmitidos para os ventrículos. Normalmente, os ventrículos
98
param de contraírem se por 5 a 10 segundos, mas depois algum ponto nas
fibras de Purkinje, normalmente, na porção septal ventricular do feixe A-V,
desenvolve ritmo próprio e provoca contração ventricular com freqüência
de 15 a 40 batimentos por minuto. Esse fenômeno é chamado de escape
ventricular.
99
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PERÍODO DE EJEÇÃO
Quando a pressão ventricular esquerda aumenta até pouco acima
100
de 80mmHg (e a pressão ventricular direita acima de 8mmHg), tem-se a
abertura das válvulas semilunares. Imediatamente o sangue começa a sair
dos ventrículos, com cerca de 70% do esvaziamento ocorrendo durante o
terço inicial do período de ejeção e os 30% restantes, durante os próximos
dois terços.
Portanto, o primeiro terço é chamado de período de ejeção rápida,
e os dois terços finais, de período de ejeção lenta . No final da ejeção, um
volume de sangue, aproximadamente igual ao ejetado, durante a sístole,
permanece nas cavidades ventriculares. Esse volume residual é comum nos
corações normais. No entanto, o volume residual é menor nas freqüências
cardíacas elevadas ou na resistência reduzida ao esvaziamento e é maior
quando as condições opostas são predominantes.(1,2)
101
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
102
válvulas A-V. Segundo, em razão de seus orifícios menores, a velocidade
de ejeção do sangue, pelas valvas aórtica e pulmonar, é muito maior que
pelas valvas A-V, com orifícios muito maiores. Também, devido ao rápido
fechamento e à rápida ejeção, as bordas das valvas aórtica e pulmonar
estão sujeitas a abrasão mecânica muito mais intensa do que as valvas A-V.
Finalmente, as valvas A-V são sustentadas pelas cordas tendíneas, o que não
ocorre com as válvulas semilunares.
103
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
BOMBEAMENTO VENTRICULAR
A curva de pressão diastólica é determinada pelo enchimento
cardíaco com quantidades progressivamente maiores de sangue, e, em
seguida, medindo-se a pressão diastólica imediatamente antes que ocorra.
A curva de pressão sistólica é determinada pelo registro da pressão
sistólica alcançada durante a contração ventricular para cada volume de
enchimento.
Até que o volume ventricular não-contraído alcance cerca de 150
ml, a pressão “diastólica” não aumenta de maneira significativa. Portanto, até
esse volume, o sangue pode fluir facilmente dos átrios para os ventrículos.
Acima de 150 ml, a pressão diastólica ventricular aumenta muito rapidamente,
em parte devido ao tecido fibroso cardíaco que não pode ser estirado e em
parte porque o pericárdio que circunda o coração já está estirado quase até o
limite.
Durante a contração ventricular, a pressão “sistólica” aumenta, mesmo
com volumes ventriculares baixos, mas alcança seu valor máximo com
volumes ventriculares de 140 a 170 ml. Então, à medida que o volume aumenta,
a pressão sistólica diminui em algumas condições. Em grandes volumes, os
filamentos de actina e miosina das fibras musculares cardíacas são afastados
uns dos outros, o suficiente para que a força de contração da fibra cardíaca
passe a ser menor que a ótima.
104
A Alça Volume-Pressão do ciclo cardíaco para o ventrículo esquerdo com
função normal é dividida em quatro fases:
Fase 1: Período de enchimento - Essa fase na alça volume-pressão
começa com volume ventricular de cerca de 45 ml e pressão diastólica máxima
de 0 mm Hg. A quantidade de sangue que permanece no ventrículo após o
batimento anterior é chamada volume sistólico final sendo aproximadamente
15ml. A medida que o sangue venoso flui do átrio esquerdo para o ventrículo,
o volume ventricular normalmente aumenta para cerca de 115 ml, definindo
o volume diastólico final. Portanto, a alça volume-pressão, durante a fase I
estende-se ao longo da linha marcada “I”, com o volume aumentando para
115 ml e a pressão diastólica elevando-se para cerca 5 mm Hg.
Fase 2: período de contração isovolumétrica. Durante a contração
isovolumétrica, o volume do ventrículo não se altera, porque todas as valvas
estão fechadas. Portanto, a pressão no interior do ventrículo aumenta e se igual
a à pressão média na aorta, com valor pressórico de cerca de 80 mm Hg, como
indicado pela extremidade da seta na linha marcada “2”.
Fase 3: Período de ejeção: Durante a ejeção, a pressão sistólica eleva-se
ainda mais devido à continuação da contração cardíaca. Ao mesmo tempo, o
volume ventricular diminui, porque a valva aórtica abre-se e o sangue flui do
ventrículo para a aorta. Portanto, a curva marcada “3” traça as mudanças no
volume e na pressão sistólica durante esse período de ejeção.
Fase 4: Período de relaxamento isovolumétrico: Ao final do período
de ejeção a valva aórtica fecha-se, e a pressão ventricular retorna para o valor
da pressão diastólica. A linha marcada “4” traça esta diminuição da pressão
intraventricular sem qualquer alteração de volume. Assim, o ventrículo retorna
ao seu ponto de partida, com cerca de 45 ml de sangue na câmara esquerda e
pressão atrial próxima de 0 mm Hg.
105
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
106
durante o enchimento ventricular (a pré-carga) ou a pressão arterial contra a
qual o ventrículo deve conter-se (a pós-carga), ou ambas, estão gravemente
alteradas.
PROPRIEDADES DO MIOCÁRDIO
Principais Efeitos Atuantes sobre o Miocárdio
Inotropismo - Refere-se à força de contração do músculo cardíaco.
Pode-se apresentar como positivo e como negativo, dependendo se a força
de contração miocárdica irá aumentar ou diminuir, respectivamente.
Cronotropismo – Está relacionado com a freqüência cardíaca.
Quando seu efeito é positivo, observa-se aumento da freqüência cardíaca;
quando negativo, a freqüência cardíaca diminui.
Dromotropismo – Pode ser positivo ou negativo, dependendo do
aumento ou redução da condutibilidade do impulso elétrico no músculo
cardíaco, respectivamente.
Batmotropismo – É a terminologia relacionada com a excitabilidade
miocárdica. Assim como os demais efeitos descritos, o batmotropismo pode
107
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
PRÉ-CARGA E PÓS-CARGA
Ao se avaliar propriedades contráteis do miocárdio é importante
especificar seu grau de tensão quando começa a contrair-se, o que é
chamado de pré-carga.
Para contração cardíaca, a pré-carga é, normalmente, considerada
como sendo a pressão diastólica final quando o ventrículo já está
cheio,(1) o qual serve como um indício do grau de estiramento inicial da
fibra miocárdica. Esse estiramento depende de fatores que aumentem
ou diminuam o volume de retorno venoso e a pressão de enchimento
diastólico,de um lado , e, de outro, da capacidade de distensão da parede
ventricular em aceitar esse volume. O retorno venoso pode estar aumentado
em função de:
• Aumento do volume circulante (hipervolemia, policitemia);
• Transferência de sangue das veias periféricas para as centrais (elevação
dos membros inferiores, exercício);
• Venoconstrição (estimulação b-adrenérgica).
Pode estar diminuída na hipovolemia, no ortostatismo, na venodilatação e
na inibição vagal da sístole auricular.
108
FENÔMENOS INOTRÓPICOS
109
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFLEXO DE BAINBRIDGE
O aumento da pressão arterial também aumenta a freqüência
cardíaca, algumas vezes até 75%. Pequena parte desse aumento (15%) é
causado por efeito direto do volume arterial aumentado sobre a distensão
do Nó Sino-atrial. Aumento adicional de 40 a 60% na freqüência é causado
por reflexo nervoso chamado de reflexo de Bainbridge.
Os receptores de estiramento dos átrios que evocam o reflexo de
Bainbridge transmitem seus sinais aferentes para o bulbo, tanto pelos nervos
vagais quanto pelos nervos simpáticos, que aumentam a freqüência cardíaca
(CRONOTROPISMO) e a força de contração do coração (INOTROPISMO).
Assim, esse reflexo ajuda a evitar o acúmulo de sangue nas veias,
nos átrios e na circulação pulmonar. A distensão da parede dos átrios leva a
liberação de hormônios como a vasopressina e o peptídio natriurético atrial
que apresentam grande importância para a regulação da pressão arterial.
EFEITO ANREP
O aumento da pressão arterial determina aumento da força de
contração ventricular(27).
METABOLISMO DO MIOCÁRDIO(28-31)
Primeiramente alguns pontos relevantes sobre como trabalha o
miocárdio gerando e consumindo energia devem ser esclarecidos.
• O metabolismo cardíaco é fundamentalmente aeróbio, realizado na
mitocôndria, dependendo do fornecimento contínuo de oxigênio e
substratos, principalmente ácidos graxos livres e glicose.
• O músculo cardíaco converte energia química em trabalho mecânico
com baixa taxa de conversão. Gasta 9,8 watts de energia química para
produzir 1,2 watts de trabalho mecânico com eficiência de apenas
12,4%.
• O miocárdio tem uma reserva de apenas 200 a 300 mg de adenosina
trifosfato (ATP). Quando desenvolve trabalho o miocárdio necessita de
grande quantidade de fosfatos de alta energia. Na prática, o coração
necessita produzir 35kg de ATP por dia, que corresponde ao seu
consumo.
110
• Em relação ao gasto de energia, o coração é um órgão peculiar, consome
90% desta para desenvolver trabalho eletromecânico e apenas 10% para
manter a homeostasia e a viabilidade dos tecidos.
• O metabolismo do miocárdio tem melhor desempenho em temperaturas
normais do organismo humano (36ºC), pois, nestas temperaturas, o
funcionamento das mitocôndrias, bombas de sódio-potássio e cálcio,
sistemas de enzimas, tampões e removedores (scavengers) é mais
eficaz.
Fundamentalmente, o coração trabalhando consome 9,0 ml de O2 /
100 g de V.E / min. (Quadros I e II), e a energia para seu trabalho, provém: 18%
da glicose, 67% de ácidos graxos e 17% do lactato. Isto diferencia, em muito
o miocárdio do músculo esquelético, cuja energia é suprida, basicamente
pela glicose. Desta forma, durante qualquer tipo de estresse, o coração
está protegido da resposta sistêmica de redução da massa muscular e do
efeito de bloqueio adrenérgico de membrana celular, que impede a ação
da insulina. De fato, o coração já possui, normalmente, metabolismo de
trauma. Esta é uma das maravilhas da criação. Não pode ser explicada por
modelo evolucionista simples, porque não tem antecedentes filogenéticos
de formação, pois todos morreriam de insuficiência cardíaca ao menor
estresse. O determinismo do metabolismo cardíaco está como o da própria
vida: Foram estabelecidos como sinais da vontade do Senhor Jesus, Deus
uno e trino, na criação.
São determinantes do Consumo de Oxigênio pelo Miocárdio
(MvO2):1 - Tensão, 2 - Contração, 3 - Freqüência Cardíaca, 4 - Efeito Fenn
(Encurtamento X Sobrecarga), 5 - Viabilidade celular basal, 6 - Despolarização,
7 - Ativação. 8 - Manutenção da Atividade, 9 - Efeito direto de catecolaminas,
10 - Captação de ácidos graxos.
Durante a contração do músculo cardíaco, a maior parte da energia
química é convertida em calor, e uma proporção muito menor é convertida
em trabalho. A proporção entre a produção de trabalho e o gasto total de
energia química é chamada de eficiência de trabalho. A proporção entre
a produção de trabalho e o gasto total de energia química é chamada de
eficiência de contração cardíaca, ou, simplesmente, eficiência do coração.
A eficiência máxima do coração normal fica entre 20 e 25%. Na insuficiência
cardíaca, isso pode diminuir para apenas 5 a 10% .
Na isquemia coronária grave, o ATP degrada-se a difosfato de
adenosina, monofosfato de adenosina e adenosina. Visto que a membrana
celular é permeável à adenosina, grande parte dela pode perder-se
para o sangue circulante. Essa adenosina causa dilatação das arteríolas
111
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Quadro I
Distribuição
Quadro II
M v O2
Coração M v O2
ccO2. 100g VE.min.
Batendo 9.0
Parado 1.8
Batendo Vazio 2.0
Fibrilando Vazio 2.0
112
TRAJETO E DISTRIBUIÇÃO DA CIRCULAÇÃO CORONARIANA
O termo coronária, vem do latim corona que significa coroa em
nossa língua. Assim foram definidas as artérias responsáveis pela nutrição
do miocárdio. Em função de apresentarem sua origem mais ou menos 1,0
cm acima das cúspides semilunares e à presença do seio de Valsalva, estas
ficam protegidas de serem ocluídas pelas mesmas no momento da sístole
ventricular.
A artéria coronária esquerda tem origem no seio aórtico esquerdo
e divide-se nos ramos descendente anterior e circunflexo. O primeiro ramo
dá origem a ramos septais que irão para o septo anterior e outros diagonais
para a parede lateral do coração. A artéria circunflexa possui trajeto que
circunda a base do ventrículo esquerdo em sua quase totalidade, com
exceção da sua base posterior; os 2/3 anteriores do septo interventricular,
a margem anterior esquerda da parede do ventrículo direito, o ápice e a
metade inferior do septo interatrial e o átrio esquerdo (4).
Já a artéria coronária direita tem sua origem no seio aórtico direito,
e alcança o sulco interventricular posterior, emitindo no seu trajeto
ramos marginais agudos e ramo descendente posterior. Supre as paredes
anteriores e posteriores do ventrículo direito exceto o ápice, o atrio direito
e o nó sinusal, o terço posterior do septo interventricular, o nó AV, a metade
superior do septo interatrial e a base posterior do ventrículo esquerdo.
O fluxo sanguíneo coronário do ser humano em repouso tem, em
média, valor de cerca de 225 ml/min, o que representa cerca de 4 a 5 % do
débito cardíaco total.
No exercício intenso, o coração do adulto jovem aumenta seu
débito cardíaco por quatro a sete vezes, e bombeia sangue contra pressão
arterial maior do que a normal. Como conseqüência, o trabalho produzido
pelo coração sob condições de exercício intenso pode aumentar por seis a
nove vezes.
Ao mesmo tempo, o fluxo sangüíneo coronário aumenta por três a
quatro vezes, para suprir a quantidade extra de nutrientes requerida pelo
coração. Esse aumento não é tão grande quanto o aumento da carga de
trabalho, o que significa que a proporção entre o gasto de energia e o fluxo
sangüíneo coronário aumenta.
Assim, a “eficiência” cardíaca de utilização de energia aumenta para
compensar a deficiência relativa do suprimento sangüíneo. O metabolismo
local é o controlador primário do fluxo coronário.
O fluxo sangüíneo pelo sistema coronário é regulado quase
inteiramente pela vasodilatação local arterial e arteríolar, em resposta às
113
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
114
Coronário e 30% pelas veias cardíacas mínimas, para átrio e ventrículo direitos;
com fluxos aumentados (>10 ml/kg), 40% drenam para o seio coronário. O
aumento da contratilidade cardíaca, por drogas como o isoproterenol,
direciona o fluxo venoso coronário,preferentemente, para o Seio Coronário
(Fig. 4).
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Capítulo CICLO
CARDÍACO
119
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
120
contração isovolumétrica se caracteriza então pelo ventrículo se constituir
uma cavidade fechada, pois tanto as valvas atrioventriculares quanto as
semilunares estão momentaneamente ocluidas. A contração muscular se
propaga até o limite em que a pressão intraventricular ultrapassa a pressão
diastólica das grandes artérias e aí então as valvas semilunares se abrem.
A ejeção ventricular pode ser dividida em duas partes: ejeção
rápida e lenta, completando assim o período sistólico.
A ejeção ventricular rápida (fase 3 da figura) determina o rápido
esvaziamento de cerca de 60% do volume ventricular sendo sua velocidade
maior que a da saída de sangue dos capilares para as vênulas. Este fato
leva a uma dilatação transitória da aorta com estimulação dos receptores
aí localizados. Esta estimulação é captada nos centros bulbares que
determinam uma vasodilataçào periférica, o que vai determinar a saída de
um volume de sangue igual ao que flui da aorta. Durante esta fase nenhum
som é audível à ausculta, pois a abertura das valvas semilunares normais
é silenciosa. A presença de som durante a fase de ejeção é indicativa de
doença valvar ou shunt intracardíaco. A pressão atrial inicialmente se
reduz devido à movimentação para baixo da base dos átrios, expandindo
as câmaras. No entanto, o sangue continua fluindo continuamente para o
seu interior devido ao retorno venoso.
A ejeção rápida se completa quando as pressões ventriculares e
arteriais atingem o seu maior nível.
A fase de ejeção ventricular lenta (fase 4 da figura) não é bem
precisa. No entanto, se inicia a partir do ponto máximo de pressão
ventricular e arterial do registro pressórico simultâneo. Isto ocorre porque
em torno de 150 mseg a 200 mseg após o QRS do eletrocardiograma
acontece a repolarização ventricular (onda T) com redução da tensão
ativa dos ventrículos e do esvaziamento ventricular. Apesar de a pressão do
ventrículo cair um pouco abaixo da do grande vaso, a inércia ou energia
cinética criada pela coluna sanguínea ao ser ejetada pelo ventrículo e a
ampla comunicação entre o ventrículo e o grande vaso criam um gradiente
de pressão suficiente para manter a ejeção sanguínea até o final.(3) A pressão
atrial também cada vez mais aumenta de maneira gradual devido ao retorno
venoso
O período diastólico ventricular se inicia com a segunda bulha (B2)
cardíaca e termina com a primeira (B1). Neste período acontecem as três
fases terminais do ciclo cardíaco, que são: de relaxamento isovolumétrico,
enchimento ventricular rápido e de enchimento ventricular lento.
Na quinta fase ou de relaxamento isovolumétrico (fase 5 da figura)
121
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
122
Figura representativa do ciclo cardíaco, em suas sete fases:
123
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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124
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DOS
MÚSCULOS
6 PAPILARES
Otoni Moreira Gomes
125
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
126
Fig. 1 - Diagrama de correlação entre os tipos de papilopexia e potencial
para dilatação diastólica ventricular (A - Normal, B - Paralela, Cruzada).
A papilopexia cruzada, com a implantação de cada metade da
cúspide na comissura oposta (por sua extremidade medial ou lateral,(2)
para adaptação mais adequada da relação entre diâmetro do anel valvar e
comprimento do segmento de cúspide com a respectiva cordoalha), encurta
o ângulo de deslocamento das bases dos músculos papilares, garantindo
melhor proteção contra a dilatação diastólica passiva ventricular (Figura
3).
127
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
128
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
7
Thomas Edson Cintra Osterne
132
primitiva ou mesmo da interna. É o que se denomina de artéria cervical
“em asa”. A inexistência de sinais de compressão das estruturas vizinhas,
de comprometimento do tronco braquiocefálico ou da aorta fala contra a
existência de aneurisma aórtico.
Neste sentido, aneurismas importantes de aorta ascendente ou de
istmo aórtico podem produzir ampla pulsação mais visível na fossa supra-
esternal. Os de aorta descendente podem ser notados na região para-
vertebral. Indivíduos magros podem normalmente exibir pulsações de
aorta abdominal abaixo do apêndice xifóide. O mesmo pode acontecer
com anciões que apresentam aorta ectasiada e tortuosa. No entanto
se a apalpação da massa pulsátil for dolorosa fará suspeitar bastante da
existência real de aneurisma localizado de aorta abdominal.
Deve fazer parte obrigatória da rotina do exame físico dos pacientes
a apalpação bilateral das artérias carótida, humeral, radial, femoral,
poplítea, dorsal dos pés e tibial posterior. Também é de grande importância a
apalpação concomitante de artérias centrais e periféricas atentando-se para
todas as características dos pulsos, pois, muitas vezes, se faz o diagnóstico
da doença, já na etapa inicial do exame físico.
Durante a apalpação das artérias deve-se ter em mente sempre as cinco
características fundamentais dos pulsos: amplitude, dureza, regularidade,
igualdade, freqüência e a morfologia.(6)
A amplitude depende fundamentalmente do débito sistólico, força
de contratilidade cardíaca, da elasticidade da aorta e artérias periféricas,
da competência da válvula aórtica e da resistência vascular periférica.
Em geral, é a pressão arterial diferencial que determina a amplitude dos
pulsos.
Em um dos opostos temos o “pulso hipercinético” ou “divergente”,
de grande amplitude e contorno normal, comum aos estados circulatórios
hipercinéticos, de diversas etiologias e com grande débito cardíaco. É o que
acontece, por exemplo, na febre, anemia, exercícios físicos extenuantes e
hipertireoidismo. Em geral, em todas as ocasiões que houver escoamento
rápido de sangue arterial como nos “shunts”, teremos também pulso amplo
e “célere”. É o que ocorre normalmente na gravidez devido aos shunts
placentários e anormalmente na persistência do canal arterial, ruptura
do seio de Valsalva, doença de Paget, cirrose hepática, etc. Como referido
acima, o grau maior deste tipo de pulso divergente e com contorno quase
normal é o chamado “martelo d’agua” ou “colapsante” que é encontrado
na insuficiência valvar aórtica severa e que se caracteriza por uma elevação
rápida com pico elevado seguido de um “colapso” ou redução acentuada
133
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
134
de sangue ejetado pelo ventrículo e escoar este fluxo intermitente de uma
maneira quase uniforme e contínua para os capilares, através das artérias
e arteríolas denominadas de vasos de resistência periférica. A geometria e
as propriedades visceroelásticas das artérias são as principais responsáveis
pelo amortecimento das enormes flutuações de pressão com um mínimo
de perda da mesma nos vasos periféricos.
Na fase inicial da sístole ventricular o sangue é ejetado na aorta
a uma velocidade superior à do sangue das arteríolas periféricas. A esta
aceleração inicial se opõe à inércia natural das grandes colunas de sangue
no leito arteriolar de tal maneira que ocorre um acúmulo de sangue na
raiz da aorta aumentando a tensão local. A pressão e a tensão parietal
aumentada impulsionam o sangue para as regiões adjacentes, que por
sua vez se distendem e aumentam a tensão local. E assim, sucessivamente,
uma onda de pressão se forma e caminha artéria abaixo a uma velocidade
que é determinada principalmente pela elasticidade das artérias e pela
pressão sanguínea.(7) Estas ondas de pressão são também refletidas pelas
estruturas periféricas originando ondas que se propagam retrogradamente,
em sentido contrário à onda que avança. Isto determina uma elevação do
pico sistólico, um retardo da irregularidade devida ao fechamento da valva
aórtica (incisura dicrótica) e uma pressão diastólica mais baixa em artéria
periférica como a femoral(8,9), (fig.1).
135
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
136
três componentes da onda: parte ascendente, pico e o ramo descendente. A
mentalização deve ser feita de cada componente separadamente. Deve-se
ressaltar que, muitas vezes, certos tipos de pulso são perceptíveis com graus
diferentes de compressão da carótida. Portanto o exame deve ser feito até
que a mentalização seja completa e tendo sempre como parâmetro de
comparação as bulhas cardíacas.
A onda de pulso carotídea normal se inicia em torno de 80 mseg após
o componente mitral da primeira bulha (fig.2). Este período corresponde à
fase de contração isovolumétrica ventricular, quando o ventrículo se contrai
contra uma massa inexpansível até que o nível de pressão intraventricular
ultrapasse a pressão diastólica da aorta. Também normalmente representa
o curto tempo requerido para a transmissão da onda de pulso na aorta e na
carótida. A valva aórtica em seguida se abre e, a partir daí, ocorre a primeira
deflexão positiva do pulso carotídeo, a denominada “onda B” ou onda de
percussão. Esta onda B se deve à ejeção ventricular rápida, é de inscrição
também rápida e lisa. O registro simultâneo de pressão no ventrículo
esquerdo e aorta (à direita na fig.2) demonstra este fato pela superposição
de ambas as curvas pressóricas quando estas cavidades constituem uma
câmara comum. Os acontecimentos que ocorrem na fase de ejeção
ventricular rápida são ditos “anacróticos” enquanto os acontecidos na fase
de ejeção ventricular lenta são denominados “dicróticos”.
O registro dos pulsos arteriais centrais muitas vezes identifica uma
pequena inflexão na ascensão da onda de percussão e que é denominada
de “ombro” anacrótico. Este pequeno entalhe quase nunca é perceptível à
apalpação em pessoas normais.
Ao nível do ponto B ou ponto de mudança de direção ocorre redução
da velocidade de enchimento da aorta. Neste nível o fluxo de sangue na
periferia supera o volume sanguíneo ejetado pelo ventrículo esquerdo. Na
dependência do grau de resistência arterial periférica o fluxo pode ser mais
ou menos lento de tal maneira que o enchimento da aorta se mantém mais
ou menos estável durante todo o período expulsivo. O limbo descendente
da curva de pressão se faz normalmente menos inclinado que o ascendente.
A onda de refluxo arteriolar determinada pelo grau de resistência periférica
determina a segunda onda positiva ou “de reflexão” na fase de ejeção
ventricular lenta. É o que se denomina de “onda C”, que é precedida de
uma pequena meseta.
No final do período de ejeção sistólica (período ES da fig.2, à direita)
observa-se a denominada “incisura aórtica” ou “incisura dicrótica”, uma
queda brusca de pressão que tem seu vértice cerca de 0.02 a 0.04 seg após o
137
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
138
Na maioria dos traçados de pulso de artérias mais centrais uma
ondulação positiva ou “onda D” se segue à incisura dicrótica. Esta ondulação
tem gênese controvertida e complexa sendo atribuída mais a refluxo da
coluna sanguínea na aorta ascendente contra a valva aórtica fechada.
Depois da inscrição desta onda o traçado segue um curso descendente
ou “descenso diastólico” até alcançar o seu nível mais baixo ou pressão
diastólica.
A onda de pulso normal nas artérias centrais (carótida, subclávia)
varia com a idade como reflexo da elasticidade das paredes e pode ser
classificada em três tipos fundamentais: Juvenil, Adulto e Senil (fig.3).
O tipo I ou “Juvenil” se caracteriza por uma onda de percussão (onda
B) de ascensão rápida com o ponto B constituindo o ponto mais alto do
traçado. Devido à resistência periférica baixa nesta faixa etária, o descenso
da onda após o ponto B é mais marcado, a incisura dicrótica mais baixa
e pronunciada e a onda D bem desenvolvida. No tipo “adulto” as ondas B
e C têm amplitude idêntica proporcionando uma meseta em “lombo de
camelo”, devido à resistência arterial periférica aumentada. A incisura é
alta e a onda D pronunciada.
Numa faixa etária mais elevada ainda observa-se uma queda
marcada da curva pressórica no final do período de ejeção rápida seguida
da onda de refluxo arterial que é predominante no traçado.O ponto B,
mais baixo que o C, mais se assemelha a um ombro anacrótico. A incisura
dicrótica e as ondas de refluxo aórtico também são altas e pronunciadas.
139
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
140
moderado e mesmo uma de grau severo pode cursar com um contorno
normal do pulso arterial. Neste último caso observa-se um pulso normal
quando a estenose aórtica se complica por estenose mitral ou insuficiência
ventricular esquerda.
Em ambos os casos o baixo volume sistólico ventricular “mascara”
as alterações devidas à obstrução sistólica.
141
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
142
febris e outras ocasiões onde ocorre baixo débito cardíaco e resistência
periférica também baixa. A insuficiência aórtica moderada muitas vezes
cursa com onda dicrótica de amplitude aumentada.
143
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
144
espaço intratorácico (derrames e tumorações intratorácicas, cifoescoliose
extrema, etc.). A terceira modalidade ou pulso paradoxal “tipo mecânico”
se acompanha de acentuação da turgência jugular á inspiração profunda
(“sinal de Kussmaul”). Ocorre nos grandes derrames pericárdicos com
ou sem tamponamento e na pericardite constrictiva severa. O principal
mecanismo envolvido é provavelmente a mudança inspiratória na forma do
pericárdio, com elevação acentuada da pressão intrapericárdica reduzindo
o retorno venoso para o coração.
145
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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146
Capítulo PULSO VENOSO
Evandro César Vidal Osterne,
8
Ernesto Misael Cintra Osterne,
Amanda de Paula Freitas Cardoso
147
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
como base a distância vertical entre uma linha horizontal que passa no
ângulo de Louis (linha entre o manúbrio e o corpo esternal) e o extremo
oscilante do pulso venoso jugular interno (linha zero da fig.1). Esta distância
é medida em centímetros de água já que densidade desta é próxima à do
sangue (1,056 da água). Quando a pressão do átrio direito é de 10 cmH2O,
as veias estão distendidas até um ponto exatamente 10cm verticalmente
acima do centro do átrio direito. A eleição do ângulo do esterno como base
para a medida vertical da coluna de sangue se deve à sua relação fixa com o
átrio direito, em torno de 5cm acima do seu centro geométrico.(1) A mesma
regra pode ser adotada utilizando o exame das veias do dorso das mãos.
Inicialmente as mãos devem ser mantidas abaixo do nível do coração até
que fiquem distendidas. A partir de então elevamos vagarosamente o braço
até atingir o nível do ângulo esternal. Normalmente as veias se colabam
neste nível. A elevação cada vez maior com persistência da distensão
venosa é indicativa de PVC elevada.
No entanto deve-se ter sempre em conta que são estimativas
aproximadas de vez que pode sofrer vários tipos de interferência. A
mensuração “invasiva” da pressão venosa central através de cateterismo é
a única realmente confiável.
Outro detalhe importante na análise do pulso venoso jugular
interno é a sua diferenciação do pulso arterial próximo que pode confundir
bastante. Para isto uma série de artifícios ajuda nesta diferenciação.
As pulsações do pulso venoso são mais lentas e menos vigorosas, a leve
compressão a elimina aumentando a distensão para cima e sofre mudanças
com a respiração, o decúbito e a compressão hepática. A palpação do pulso
carotídeo oposto também ajuda na diferenciação.
Da mesma maneira quando da análise do pulso carotídeo, a ausculta
148
concomitante das bulhas cardíacas é indispensável para a percepção das
diversas fases da onda do pulso venoso.
Fig. 2- Pulso venoso jugular normal. À direita o registro por cateterismo das
pressões capilar pulmonar (Cap) e de átrio direito (AD).
149
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
150
Fig. 3- Registro do pulso venoso na presença de fibrilação atrial. Atentar
que apesar da “onda a” ausente, o registro da “onda x” permanece. Detalhes no
texto.
151
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig. 5- “Onda a” gigante. Notar que a bulha atrial direita (B4) coincide
exatamente com o pico da “onda a”. A “onda a” gigante ocorre nas condições de
resistência ao esvaziamento atrial direito e na hipertensão pulmonar de qualquer
etiologia. Nesta figura se observa que a inclinação da descida y se faz normalmente
o que afasta a hipótese de estenose tricúspide ser a causa do aumento da “onda “.
152
Um tipo diferente de “onda a gigante” produzida pela contração
atrial é a denominada “onda a em canhão” (fig.6). Ela é produzida quando
o átrio direito ao se contrair encontra a valva tricúspide fechada. Há uma
fusão da “onda a” com quaisquer ondas que ocorrem na sístole ventricular.
As “ondas a em canhão” que ocorrem irregularmente são patognomônicas
da dissociação átrio-ventricular do bloqueio A-V completo, sem fibrilação
atrial. Tais ondas são comumente muito mais perceptíveis que as ondas
devidas ao pulso carotídeo, movimentando muitas vezes o lóbulo da
orelha.
A presença de “onda a em canhão” ajuda no diagnóstico diferencial
entre taquicardia supraventricular e ventricular. Muitas vezes este
diagnóstico é impossível de fazer com o eletrocardiograma, principalmente
em situações de emergência. A presença de dissociação atrioventricular
fala mais a favor de taquicardia ventricular com implicações terapêuticas
bem diferentes.
As “ondas a em canhão”, regulares, já foram descritas
anteriormente.
2) Anormalidades da “Onda x”:
A “onda x” ou “colapso x” é normalmente mais profunda que o
“colapso y” mas se as condições que o produzem se alteram pode aumentar
se reduzir ou mesmo desaparecer.
Este se reduz ou desaparece na fibrilação atrial devido à ausência de
relaxamento atrial e nas reduções do débito cardíaco e hipertensão diastólica
do ventrículo direito por insuficiência cardíaca grave. Neste último caso
não ocorre o deslocamento para baixo da base dos ventrículos. A alteração
mais importante e comum, no entanto, é sua redução ou desaparecimento
devido ao refluxo atrioventricular por insuficiência tricúspide.
153
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
154
extremamente elevada. As condições que cursam com esta alteração são a
pericardite constrictiva e na insuficiência cardíaca grave (fig.9).
155
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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156
Capítulo FLUXO
CORONÁRIO
157
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
158
fortemente pelas fibras musculares.
• Ejeção Ventricular - devido a elevação do fluxo e pressão intra-
aórticos,
observa-se um aumento progressivo do fluxo coronário; porém quando o
fluxo e pressão intra-aórticos começam a diminuir, o mesmo ocorre com o
fluxo coronário que se torna mínimo ao final da sístole.
O período diastólico divide-se em:
• Relaxamento Isovolumétrico - durante o relaxamento ventricular
isovolumétrico a pressão intramiocárdica diminui e o fluxo coronário
aumenta subitamente até seu valor máximo porque os vasos intramiocárdicos
deixam de ser comprimidos e o sangue penetra nas artérias impulsionado
pela pressão diastólica da aorta.
• Enchimento Ventricular - neste período o fluxo decresce lentamente
acompanhando a diminuição da pressão diastólica da aorta; e então o fluxo
sanguíneo coronário sofre uma queda abrupta quando ocorre a contração
isovolumétrica da sístole seguinte reiniciando o ciclo cardíaco.(5)
Regulação do Fluxo Coronário
Na diástole, enquanto a valva aórtica encontra-se fechada, a pressão
diastólica da Aorta é transmitida sem obstáculo através dos seios de Valsalva
dilatados para os óstios coronários.
As grandes artérias coronárias e seus ramos principais, que se
estendem ao longo da superfície epicárdica do coração, funcionam
como vasos de condutância e têm calibre de 0,3 a 5 mm. As artérias de
condutância dão origem as arteríolas, que são vasos de resistência de 10 a
159
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
200 μm de diâmetro, através dos quais ocorre uma queda maior de pressão.
A concentrada rede de cerca de 4.000 capilares/mm² assegura que cada
miócito esteja adjacente a um capilar.(6,7)
O fluxo sanguíneo coronário varia com a pressão que o impulsiona
e inversamente com a resistência oferecida por este leito.
A resistência vascular coronária é regulada por vários mecanismos
de controle:
• metabolismo miocárdico (controle metabólico),
• controle endotelial,
• forças compressivas extravasculares (fatores extrínsecos ao leito
vascular),
• controle miogênico (distribuição transmural do fluxo sangüíneo
miocárdico) e
• controle neural.
Controle Metabólico
A chamada auto-regulação, regulação intrínseca ou local. O fator
primordial na regulação do fluxo coronário é o consumo miocárdico de
oxigênio.(8) Esta relação é necessária porque:
• o miocárdio depende do metabolismo aeróbico;
• a saturação do sangue venoso é baixa, permitindo discreta
extração adicional de oxigênio e
• as reservas de oxigênio no coração são precárias.
Em 1963, Berne formulou a hipótese de que a adenosina é fundamental
nesta regulação.(9) A adenosina é um poderoso dilatador coronário e é
considerada a principal mediadora da regulação metabólica local.(10,11) A
adenosina é formada pela degradação de nucleotídeos de adenina sob
condições nas quais a utilização do ATP excede a capacidade das células do
miocárdio de ressintetizar compostos fosfatados de alta energia; resultando
na produção de monofosfato de adenosina (AMP), sob a influência da
5- nucleotidase, o AMP é defosforilado em adenosina a qual se difunde
para fora das células para o fluido intersticial, atingindo as arteríolas e
provocando sua dilatação.(11,12)
Outros fatores vasoativos são envolvidos na regulação metabólica
do fluxo sanguíneo coronário. Podem ser inclusos o óxido nítrico (NO), as
prostaglandinas vasodilatadoras e os canais de K+, sensíveis ao trifosfato
de adenosina.(13)
Controle Endotelial
160
O endotélio localiza-se entre o lúmen do vaso e as células musculares
lisas da parede do vaso. A camada única de células endoteliais é capaz de
sentir forças mecânicas, responder a sinais originados no sangue e por fim
regular o tono vascular através da produção de vários fatores vasoativos.
O endotélio produz vasodilatadores, como o fator relaxador derivado do
endotélio, a prostaciclina e o fator hiperpolarizador derivado do endotélio.
Produz também, substâncias vasoconstritoras como a endotelina-1.(14,15)
Fator Relaxador Derivado do Endotélio (EDRF) - identificado
como o radical óxido nítrico (NO). É formado nas células endoteliais a partir
do substrato da L-arginina pela ação da enzima NO-sintetase. A difusão do
NO para células vasculares lisas é a mediadora ou a responsável pelo seu
efeito relaxador, onde causa a ativação da guanilatociclase intracelular, a
elevação no monofosfato de guanosina cíclico e finalmente a diminuição
do cálcio intracelular.(16,17,18,19)
Fator Hiperpolarizador Derivado do Endotélio (EDHF) -
identificado como um fator difusível responsável pela hiperpolarização
que ocorre pela ativação de canais de K+ ativados por Ca+² nas células
musculares lisas dos vasos; consequentemente mediando a vasodilatação
dependente do endotélio pela hiperpolarização do músculo liso.(20)
Prostaciclina - proveniente do endotélio através das ações da
ciclooxigenose; dilata grandes e pequenas artérias coronárias. Além de
vasodilatador é um potente antiagregante plaquetário.(21,22)
Fatores Constritores Derivados do Endotélio - o endotélio é
também uma fonte de fatores constritores, dentre eles o mais conhecido é
a endotelina. O endotélio produz apenas endotelina-1(ET-1). A constrição
mediada por ET-1 é de início lento e permanece de minutos a horas. A ET-1
tem uma função também na inflamação e na aterogênese já que estimula
a proliferação do músculo liso, o remodelamento vascular, a adesão e o
recrutamento de leucócitos.(23,24,25,26,27)
Fatores Extrínsecos ao Leito Vascular
161
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
A figura 3
demonstra o fluxo sanguíneo médio através dos pequenos vasos do sistema
coronário em mililitros por minuto, durante a sístole e a diástole. O fluxo
sanguíneo no ventrículo esquerdo apresenta-se com um valor baixo na
sístole, conseqüência da poderosa compressão do músculo esquerdo ao
redor dos vasos intramusculares durante a sístole.
A distribuição transmural do fluxo coronário é conseqüência das
forças compressoras extravasculares que são maiores no subendocárdio
que na camada subepicárdica. As arteríolas subendocárdicas são mais
passíveis a compressão quando se ramificam dos vasos longos; portanto o
162
fluxo sistólico é mais reduzido no subendocárdio que no subepicárdio.
163
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Reserva Coronária
Define-se reserva coronária como a capacidade da árvore coronária
em aumentar o fluxo sanguíneo após a redução das resistências arteriolares
através da vasodilatação máxima. A auto-regulação coronária permite que
na presença de uma estenose coronária de 50 a 60%, exista a preservação
do fluxo basal como resultado da dilatação arteriolar, utilizando, portanto,
parte da reserva coronária.(36,37)
164
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167
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FENÔMENO DE
DERIVAÇÃO DO
FLUXO VENOSO
10 CORONARIANO
Otoni M. Gomes, Marcílio Faraj,
Alfredo Inácio Fiorelli,
Eros Silva Gomes
168
acrescida de manitol (1 g/kg de peso corpóreo), heparina, antibiótico e solução
de bicarbonato de sódio em quantidade indicada pelo controle laboratorial
de equilíbrio ácido-básico.
A perfusão coronária foi realizada com bomba de roletes de tamanho
especial e fluxo meticulosamente calibrado, sendo a cânula de perfusão
implantada na aorta ascendente.
Foram controladas as pressões arteriais médias em artérias femoral
e aorta ascendente (a montante da pinça de oclusão aórtica – pressão de
perfusão coronária), pressão venosa central e temperatura do miocárdio,
empregando-se manômetros apropriados e teletermômetro com termistor
de agulha, respectivamente.
Após o início da circulação extracorpórea, o átrio direito foi aberto e
um cateter de PVC, com 6 mm de diâmetro, introduzido no seio coronário,
numa extensão de 2,0 – 2,5 cm (fig.1).
169
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
170
Quadro I - Resultados Obtidos nos animais do Grupo I
Nos animais do Grupo II, verificou-se não serem diferentes (p 0,05) os valores
de fluxos obtidos em seio coronário, com ou sem fibrilação ventricular (Quadro
II) (Gráfico I).
B F B F B F
1 51,0* 51,0 89,0 88,5 99,0 99,0
2 36,5 36,2 66,0 66,0 87,0 87,5
3 38,6 38,2 71,5 72,0 86,0 86,0
4 27,9 30,0 80,0 80,0 94,0 94,0
5 43,0 43,0 52,0 52,0 76,0 78,0
6 22,3 22,0 48,0 48,3 64,5 64,0
171
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
GRÁFICO 1
Grupo II – Variação porcentual da drenagem em seio coronário. FACo –
Fluxo arterial coronário. Sco – seio coronário.
172
Gráfico II - Grupo III - Efeito do isoproteronol (FACo – Fluxo arterial coronário. Sco
– seio coronário)
Drenagem
SCo
173
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
FC (bpm)
FACo
ml/kg/min-1
Drenagem
SCo
174
Vieussens(4) descreveu a existência de comunicações diretas entre as artérias
coronárias e as cavidades cardíacas e Thebesius(5) demonstrou que também
as veias coronárias se comunicavam diretamente com as câmaras cardíacas.
Estudos ulteriores, desenvolvidos principalmente por Wearn e cols.(6), em 1933,
confirmaram esses dados anatômicos e demonstraram ainda a presença dos
sinusóides intramiocárdicos. Hoffmann e cols(7), em investigações recentes,
reafirmaram a existência de comunicações ventrículo-venosas. Robertson(8),
em 1941, admitiu, como Tebesius, que os vasos unindo as artérias e veias
intramurais com as cavidades cardíacas serviriam para esvaziamento rápido
das paredes ventriculares, em casos de hiperfunção súbita do coração.
Quanto aos aspectos fisiopatológicos inerentes, durante algum tempo
admitiu-se(9) que o sistema de Thebesius possibilitasse a revascularização
retrógrada do miocárdio, em casos de oclusão coronária arteriosclerótica,
fato não confirmado em estudos experimentais relevantes(8).
A análise dos resultados ora obtidos parece descortinar novo ângulo
de observação para fenômenos de adaptação miocárdica a diferentes
condições patológicas e de interação farmacodinâmica.
Assim é que o aumento da frequência cardíaca por estimulação
artificial (Grupo IV) não interferiu com os padrões de distribuição sanguínea a
nível da microcirculação coronária, contrariamente à hipótese inicialmente
formulada, quando se esperava que a diminuição acentuada do período
diastólico, por ação mecânica, máximo em ventrículo esquerdo, impedisse
a derivação sanguínea para cavidades cardíacas. É provável que esses dados
guardem relação com a observação clínica frequente de pacientes em crises
de taquicardia, sem manifestações evidentes de insuficiência coronária.
A administração do isoproterenol resultou sempre em maior drenagem do
fluxo sanguíneo para seio coronário, traduzindo seu maior aproveitamento
pelo miocárdio ventricular esquerdo(3,10).
É interessante ressaltar que este efeito da droga no fenômeno de
derivação do fluxo coronário foi manifesto também, e sempre, mesmo para
frequências cardíacas entre 80 a 120 bpm, fazendo pressupor que o evento
se devia a ação outra do fármaco que não o efeito cronotrópico.
É possível que a ação do isoproterenol seja dependente de seu
efeito inotrópico. Assim sendo, cumpriria considerar a escolha dos
medicamentos utilizados em afecções cardíacas isquêmicas segundo seus
efeitos coronarianos e miocárdicos, já que uma droga vasodilatadora de
efeito inotrópico negativo poderia ter seus benefícios muito reduzidos por
modificação da derivação sanguínea. Da mesma forma, a administração
de cardiotônico poderia, por si só, responder por melhora considerável
175
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
176
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
3 - Gomes, OM, Moraes, NLTB, Fiorelli, AI, Armelin, E., Bittencourt, D, Pileggi, F., Macruz,
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177
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DA
CIRCULAÇÃO
11 MATERNO FETAL
Sandra J. Pereira
I. CIRCULAÇÃO FETAL
178
O sangue oxigenado vem da placenta para o feto, através da veia
umbilical, com PO2 em torno de 35mmHg(Fig 2 A). Aproximadamente 50%
desse sangue entra na circulação hepática, enquanto o resto passa através
do fígado pelo ducto venoso e se junta ao sangue da VCI (veia cava inferior),
que é menos oxigenado, pois retorna da parte inferior do corpo fetal e da
circulação hepática. Este sangue então com PO2 28 mmHg, entra no AD
(átrio direito) e é direcionado pelo forame oval e válvula de Eustachio para
o AE (átrio esquerdo) ( Fig 1). Do AE vai para o VE (ventrículo esquerdo) e
é ejetado para a aorta ascendente, indo irrigar o cérebro, o miocárdio e
membros superiores, por ser o sangue com melhor concentração de O2.
O sangue menos oxigenado e com menos substratos nutritivos vem
da VCS (alta extração de O2 pelo cérebro) e da circulação coronariana (alta
extração pelo miocárdio) desembocando no AD, seguindo pela válvula
tricúpide e VD. Do VD o sangue é ejetado na AP (artéria pulmonar). Como
a circulação pulmonar está quase toda fechada, (somente 10% do DC do
VD entra nos pulmões para a oxigenação e nutrição dos seus tecidos), a
maior parte desse sangue (PO2 18-22 mmHg) passa através do canal arterial
irrigando a parte inferior do corpo e indo para a placenta pelas 2 artérias
umbilicais( Fig 2A).(1,2)
179
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fig 2 A- Circulação fetal- Cor mais escura significa sangue melhor oxigenado. As
flechas indicam a direção do sangue. B – ‗ Distribuição percentual do débito cardíaco
no feto (Rudolph AM: Congenital Diseases of the Heart. Chicago, Year Book, 1974). (3)
180
Muitos fatores, incluindo efeitos mecânicos, oxigenação, e produção
de substâncias vasoativas regulam o tônus da circulação pulmonar fetal. Em
pulmões fetais não insuflados, o líquido que enche os alvéolos comprime
os vasos aumentando a RVP. A PaO2 baixa nas arteríolas também aumenta
a RVP. O mecanismo exato e o local da vasoconstricção vascular pulmonar
permanecem não esclarecidos. Em artérias pulmonares fetais isoladas o
oxigênio modula a produção de duas potentes substâncias vasodilatadoras:
a prostaciclina e óxido nítrico (derivado do endotélio).
Além dos fatores mecânicos e da hipóxia, a circulação pulmonar
fetal ativa e continuamente produz substâncias vasoativas que regula
vasoconstricção e vasodilatação sob condições normais e têm papel mais
acentuado sob stress fetal. Essas substâncias são derivadas do endotélio
vascular e incluem metabólitos do acido aracdonico (prostaciclina) e o
óxido nítrico. A prostaciclina produz vasodilatação ativando a adenil ciclase
que resulta em aumento da adenosina 3’,5’monofosfato cíclico (AMPc). O
óxido nítrico, produzido pelo endotélio de todos os vasos, incluindo os
vasos pulmonares, pode ser o regulador mais importante do tônus vascular.
O óxido nítrico é produzido pela ação da óxido nítrico síntase no nitrogênio
da guanidina, na molécula da L Arginina, liberando a L Citrulina(5).
Uma vez liberado pelas células endoteliais ele se difunde nas células
do músculo liso vascular e ativa a enzima guanilato-ciclase solúvel, enzima
essa que catalisa a produção da guanosina-3’, 5’ monofosfato cíclica (GMPc)
a partir da guanosina 5’ trifosfato (GTP) (Fig 3). A ativação da guanilato
ciclase aumenta, portanto a concentração de GMPc, levando a relaxamento
vascular. Em fetos de carneiro, óxido nítrico exógeno diminui a RVP fetal,
enquanto a inibição da síntese do óxido nítrico endógeno aumenta a RVP,
sugerindo que a produção basal do óxido nítrico regula o tônus vascular
pulmonar(6,7). A endotelina 1, (21-aminoácido- polipeptidase) também
produzida pelo endotélio vascular, tem potente propriedade vasoativa. Os
efeitos hemodinâmicos da endotelina 1 são mediados por pelo menos 2
receptores distintos. Os receptores ETa estão localizados nas celulas do
músculo liso vascular e são responsáveis pela vasoconstricção. Os receptores
b (ETb), localizados nas células endoteliais vasculares são responsáveis pela
vasodilatação. A endotelina exógena aumenta a RVP em animais adultos,
mas diminui em fetos e recém natos animais (8,9).
Os leucotrienos são sintetizados a partir do acido aracdônico no
tecido arterial pulmonar, nos mastócitos e nos macrófagos alveolares.
Leucotrienos C4 e D4 exógenos aumentam a RVP no animal recém nascido e
adulto(10). No feto de carneiro a inibição da síntese endógena de leucotrieno
181
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
182
c.Presssões e Débito Cardíaco no Feto
183
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
184
Fig 6 – Os efeitos das alterações do PO2 e pH isolados ou combinados na
RVP (Resistência Vascular Pulmonar) em recém natos de bezerros.
185
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
186
O fechamento do forame oval e do canal arterial resulta na separação
do lado direito e esquerdo do coração e o estabelecimento das circulações
em série. O débito cardíaco aumenta imediatamente após o nascimento.
Esse aumento do DC é necessário para suprir o aumento das necessidades
de oxigênio para o trabalho cardiorespiratório e termoregulador. Os
responsáveis pelo aumento do DC também seria um aumento na produção
de hormônio tireoidiano, cortisol e catecolaminas.
O aumento do DC ao nascimento está associado aos aumentos no
fluxo miocárdio, renal e gastrintestinal e à diminuição do fluxo adrenal
e cerebral. A pressão arterial sistêmica fetal aumenta com o aumento do
tamanho e da idade do feto. A RVS (resistência vascular sistêmica) também
aumenta no nascimento e continua aumentando, relacionada ao aumento
da superfície corpórea por várias semanas pós nascimento.
c. Circulação de Transição
187
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
d. Função do miocárdio
188
inotrópico adequado no período per-operatório.
O DC é determinado pela freqüência cardíaca, pela quantidade
de sangue que distende os ventrículos imediatamente antes da contração
(pré-carga) e a resistência contra a qual o ventrículo deve ejetar (pós-
carga) e a habilidade intrínseca das fibras miocárdicas em contrair. A
habilidade do miocárdio fetal para aumentar o DC em resposta a esses
determinantes é limitada. A FC (freqüência cardíaca) muda o DC, mas
não na quantidade suficiente para ser compensatória. O volume sistólico
aumenta na bradicardia fetal, mas não o suficiente, fazendo com que fetos
com FC< 100 bpm (bradicardia) evoluam para ICC (insuficiência cardíaca
congestiva). O mesmo ocorre em fetos com FC> 250 bpm. Por outro lado
a distensibilidade das fibras miocárdicas é pequena e não comporta um
volume diastólico grande, portanto a habilidade de aumentar o DC através
do mecanismo de Frank Starling é limitada no feto e no RN. A contratilidade
também é diminuída por vários fatores: inervação simpática diminuída,
concentração de receptores beta adrenérgicos diminuída, imaturidade do
sistema retículo sarcoplasmático, e diminuição da concentração e função
das fibras miocárdicas.
Isso explica porque no RN há necessidade de doses maiores de
inotrópicos para atingir efeitos hemodinâmicos similares à crianças maiores
e adultos.
189
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Sumário:
No feto, as trocas gasosas ocorrem na placenta e praticamente não
existe fluxo pulmonar. A circulação é paralela, proporcionada pelos shunts.
O sangue melhor oxigenado é ejetado pelo VE, para o cérebro e miocárdio,
enquanto o sangue menos oxigenado é ejetado pelo VD para a placenta.
O miocárdio fetal é imaturo quando comparado ao adulto e tem pouca
reserva diastólica. No nascimento o DC aumenta, em parte, pela melhora
da contratilidade e também pela diminuição da pós-carga. Depois ao longo
dos meses o DC vai diminuindo e a reserva diastólica vai melhorando. Com
a vasodilatação pulmonar, os shunts centrais se fecham e se estabelece
uma circulação em série. Em patologias cardíacas essa transição pode não
ocorrer.
190
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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191
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
CARDIOVASCULAR
NA GRAVIDEZ
12 Cristina Kallás Hueb
INTRODUÇÃO
São numerosas as alterações anatômicas, fisiológicas e bioquímicas
que acontecem no organismo da mulher durante o ciclo gravídico
puerperal. Elas começam logo após a fecundação, continuando durante
toda a gravidez e visam suprir as novas necessidades materno-fetais.
As principais adaptações na função cardíaca ocorrem nas primeiras
oito semanas de gestação.(1) O débito cardíaco apresenta um aumento de
início precoce, devido à diminuição da resistência vascular periférica e ao
aumento da frequência cardíaca. O volume plasmático sofre elevação entre
as semanas 10 e 20.(2) A função ventricular é influenciada pela diminuição da
resistência vascular periférica e pelas alterações da pulsatilidade arterial.
Mesmo em gestantes sem cardiopatias essas adaptações podem gerar
sinais e sintomas tais como: dispnéia, ortopnéia, cansaço fácil, palpitações,
edema periférico e até mesmo síncopes, sendo a sua compreensão de
grande interesse para o médico.
O conhecimento das alterações cardiovasculares que ocorrem durante a
gravidez normal é crucial para o diagnóstico de condições patológicas que
possam se desenvolver.
A seguir discutiremos os múltiplos fatores que contribuem para as
alterações cardiovasculares da gestação.
CORAÇÃO
A elevação progressiva do diafragma desloca o coração para
posição quase transversal. O ápice do órgão move-se para cima e para a
192
esquerda rodando ligeiramente para frente.(3) Como resultado, observa-se
um aumento da silhueta cardíaca nos exames radiológicos. Além disto, a
gestante normal pode apresentar pequeno grau de efusão pericárdica o que
também colabora para o aumento da silhueta cardíaca.(4) A intensidade
destas alterações cardíacas depende do tamanho e da posição uterina, do
tônus muscular abdominal e da configuração do tórax e do abdome.
Observa-se um aumento da espessura da parede do ventrículo
esquerdo sem significativa alteração de sua contratilidade(5). Esta alteração
não é cumulativa nas gestações subseqüentes.(6)
Pode-se ouvir sopros cardíacos devido ao aumento do fluxo
sanguíneo e vasodilatação, caracterizando o estado hiperdinâmico
próprio da gravidez. Existe o aparecimento de sopro sistólico em 90% das
gestantes, sopro diastólico em 20% das gestantes e sopro contínuo em 10%
das mesmas.(7) Extras sístoles são freqüentes e há especial susceptibilidade à
taquicardia paroxística supraventricular.(2)
O eletrocardiograma caracteriza-se por um desvio do eixo elétrico para a
esquerda em função da alteração de posição do coração.(2)
No puerpério, a descompressão do diafragma com seu conseqüente
rebaixamento, favorece o retorno do coração para a sua topografia normal.
Assim, o ictus que havia sido desviado para a esquerda volta a se localizar
na linha mamilar. Progressivamente, desaparecem os sopros fisiológicos e a
hiperfonese de bulhas.
DÉBITO CARDÍACO
Há um incremento no débito cardíaco de 30 a 40% (de 4,5 para 6,5l/
minuto em média).(8) O débito cardíaco começa a aumentar em torno da
10ª a 12ª semanas de gestação, alcançando seu pico máximo entre a 20ª e
24ª semanas, e a partir daí, mantém-se relativamente constante.(8)
A elevação do débito cardíaco é decorrente ao aumento da
frequência cardíaca e volume sistólico. No início da prenhez predomina o
aumento do volume sistólico e no final, aumento da frequência cardíaca.(8)
Na gestação avançada o débito cardíaco é significativamente maior
quando a gestante assume o decúbito lateral esquerdo do que quando
em posição supina. Isto porque o útero comprime a veia cava inferior,
dificultando o retorno venoso.(9)
Durante o primeiro período do trabalho de parto (dilatação cervical) o
débito cardíaco aumenta moderadamente (15 a 30% acima dos valores
pré-trabalho de parto) e durante o segundo período (expulsivo) o esforço
materno torna este aumento expressivo (45%).(10) Entretanto, o maior
193
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
FREQUÊNCIA CARDÍACA
Comparando-se a frequência cardíaca basal em pacientes antes
e durante a gestação, observou-se aumento médio de 16 batimentos
por minuto. Esta elevação inicia-se muito cedo, na gravidez incipiente,
sugerindo mecanismo hormonal (gonadotrofinas coriônicas).
A elevação é inicialmente discreta com aumento progressivo ao
longo da gestação.(11)
PRESSÃO ARTERIAL
A pressão arterial sistólica sofre pequena queda (3 a 5 mmHg),
porém a pressão diastólica sofre redução significativa (5 a 15mmHg). Os
valores mais baixos são obtidos no segundo trimestre, voltando aos níveis
pré-gravídicos antes do termo. A pressão arterial sofre influência da posição
materna, sendo menor quando a gestante adota a posição supina do que
no decúbito lateral ou na posição ereta.(8)
Durante o trabalho de parto a pressão sistólica aumenta de 15 a 25
mmHg e a pressão diastólica de 10 a 15 mmHg.(8)
Níveis pressóricos sistólico acima de 140mmHg e diastólicos acima
de 90mmHg, assim como, o acréscimo de 30mmHg na pressão sistólica
e de 15mmHg na pressão diastólica, a partir da 20ª a 24ª semanas de
gestação caracterizam a Síndrome Hipertensiva Específica da Gravidez
(DHEG). A DHEG é a principal causa de mortalidade materna no Brasil, daí
a importância da sua identificação.
RESISTÊNCIA VASCULAR
Todos os componentes do sistema renina-angiotensina-aldosterona
encontram-se elevados na gestação normal.(12) A renina é produzida
pelo rim materno e pela unidade útero-placentária enquanto que o
angiotensinogênio (substrato da renina) é produzido pelo fígado materno
e fetal. Esta elevação dos níveis de angiotensinogênio é em parte devido
194
aos altos níveis de estrogênios produzidos na gestação normal. Entretanto,
a despeito dos níveis elevados destas substâncias, existe uma crescente
refratariedade vascular à ação pressora da angiotensina com conseqüente
diminuição da resistência vascular.(12) A administração de angiotensina II
provoca menor resposta hipertensiva em gestantes que em mulheres não
grávidas. As gestantes normotensas que se mostram reativas a doses de
angiotensina II são propensas a desenvolver DHEG. A relativa insensibilidade
vascular, se deve em parte a ação de prostaglandinas (prostaciclinas e
prostaglandinas E2) cuja produção encontra-se elevada na gestação normal.
Além das prostaciclinas, a progesterona assim como o cálcio tem ação na
refratariedade a angiotensina II.(2)
O acúmulo de adenosina monofosfato cíclico (cAMP), na camada
muscular lisa dos vasos também auxilia para o seu relaxamento.(2) Esse
efeito obtém-se através da administração de teofilina, que inibindo a
fosfodiesterase III, principal reguladora da concentração intracelular de
cAMP.(2)
CONDIÇÃO VENOSA
A gestação está associada a múltiplas alterações da fisiologia venosa.
Estas incluem o relaxamento da parede e a elevação da pressão venosa
nas extremidades inferiores. Como resultado observamos o aparecimento
de veias varicosas, teleangiectasias, púrpura, doença hemorroidária entre
outras. O tratamento destas afecções é conservador durante a gestação.
A medida que a hemodinâmica venosa retorna aos níveis pré-gravídico, o
que ocorre dentro de algumas semanas após o parto, existe regressão total
ou parcial desses distúrbios. Quando as alterações persistem impõem-se a
necessidade de tratamento específico.(13)
Um estado de hipercoagulabilidade acomete o organismo da
gestante. A estase resultante da compressão das veias pélvicas e da veia
cava inferior pelo útero gravídico, associada a diminuição do tônus venoso,
causam uma elevação do risco de trombose venosa profunda além de
contribuir para desenvolvimento de edema, muito freqüente em gestantes
que se aproximam do termo.(13)
VOLUME SANGUÍNEO
O volume sanguíneo apresenta um aumento significativo (30
a 50%) e de início precoce (6 semanas), com pico máximo no segundo
trimestre, aumentando lentamente até o termo. Esta elevação apresenta
uma variação interpessoal e dependente das características da gravidez
195
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CIRCULAÇÃO CUTÂNEA
O fluxo sanguíneo cutâneo está aumentado na gravidez,
especialmente nos antebraços, mãos e pés. Verifica-se acréscimo de 500ml
na circulação cutânea.(8)
A vasodilatação gera elevação da temperatura e o aparecimento de eritema
palmar. A pele é quente e pegajosa. As mucosas das vias respiratórias
superiores estão freqüentemente congestas.
196
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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198
Capítulo SISTEMA RENINA-
ANGIOTENSINA-
ALDOSTERONA
13 Marcílio Faraj
CONSIDERAÇÕES INICIAIS
199
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
200
os agentes em menção passaram a ser considerados como integrantes de
um sistema nitidamente vasopressor, fato que lhe enredou a denominação
de sistema renina-angiotensina (SRA).
Em 1952, Simpson e colaboradores isolaram uma substância no
sangue venoso suprarrenal de cães e macacos, portadora de intensa ação
retentora de sódio, que foi denominada, inicialmente, de electrocortim.
Posteriormente, essa mesma substância foi isolada em suprarenal de
bovinos. Após ter sido desvendada a sua estrutura química, em 1954, essa
substância passou a ser identificada como aldosterona.
Laragh e Genest, em 1958, de forma conclusiva, evidenciaram
que, no ser humano, o principal agente capaz de estimulação da secreção
adrenal de aldosterona era a angiotensina II (ângio II). Além disso, Laragh,
Gavras e Brunner, pioneiramente, através de vários trabalhos de pesquisa,
descreveram as interrelações do SRA e da aldosterona na homeostasia
cardiovascular, com atuação especial no balanço do sódio. Assim sendo,
em 1958, após o cortejo de indícios e de evidências, finalmente o sistema
ficou conhecido como sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA).(1,2)
Diante dos fatos, a descrição definitiva do SRAA, iniciada em 1898
e concluída em 1958, abarcou cerca de 60 anos, e o mundo médico, nos
últimos 46 anos, tem testemunhado uma incrível revolução proporcionada
pelos renovados estudos feitos sobre a atuação humoral e tecidual deste
sistema e dos mais variados recursos farmacoterápicos crescentemente
disponíveis na prática médica, objetivando interferir, modulando ou
bloqueando, no envolvimento do SRAA na patologia humana.
201
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
*Angiotensina I (ângio I)
*Bradicinina
*Neurotensina
*Encefalina
*Dinorfina
*Neuroquinina
*Hormônio Luteinizante
*Substância P
202
Quadro II - Principais Efeitos Farmacológicos da Bradicinina
203
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
204
peptídios menores, chamados de agentes angiotensinérgicos, que podem
mediar relevantes ações periféricas e centrais do SRA. Neste mister, podem
ser mencionadas a angiotensina III (ângio III, ou ângio 2-8), angiotensina
IV (ângio IV, ou ângio 3-8) e a angiotensina 1-7 (ângio 1-7), que são também
biologicamente ativas, oriundas da biotransformação tanto da angiotensina
I (ângio I, ou ângio 1-10) quanto da angiotensina II (ângio II, ou ângio 1-8),
com o concurso da ECA e/ou de outras enzimas, como a quimase, cage,
tonina, etc (figura 3).(7- 11, 27)
205
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
1 - VASOCONSTRIÇÃO
Vasos arteriais (resistência vascular periférica total)
Vasos venosos (vênulas)
Arteríola eferente renal
2 - RETENÇÃO HIDROSSALINA
Efeito tubular (ação direta)
Secreção de Aldosterona
Secreção de Vasopressina
Aumento da sede
3 - CRESCIMENTO CELULAR
Proliferação de Cardiomiócitos
Proliferação de miócitos parietais vasculares
Proliferação de fibroblastos parietais cardíacos
5 - ESTRESSE OXIDATIVO
Produção de ânion superóxido
6 - PRODUÇÃO DE ENDOTELINAS
7 - INIBIÇÃO DA FIBRINÓLISE
Estimulação da PAI-1
206
re-estenose pós-angioplastia coronária com balão, IAM (infarto agudo do
miocárdio) e ICC. No homem, a relação dos receptores celulares AT1-AT2
está sob influência da pressão atrial direita e função ventricular esquerda.(8
- 18)
207
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
É interessante frisar que, concernente a aldosterona, diante dos fatos
que refletem a sua trajetória no organismo humano, além de considerar
sobretudo as múltiplas conotações que a mesma exibe no aparelho
circulatório, atualmente o seu papel fisiológico e fisiopatológico pode ser
abarcado, também, através de conceitos tradicionais (figura 6) e moderno
(figura 8), tendo em vista o seu importante envolvimento na patologia
cardíaca e vascular.
208
tendo em vista que a sua secreção plasmática, a partir do córtex adrenal,
foi relacionada com a ação da ângio II neste local, ato contínuo a ativação
deste sistema (figura 6).(1, 2, 7)
No decorrer dos anos, houve o reconhecimento etiológico de um
tipo de hipertensão arterial (formação tumoral produtora de aldosterona
na cortical suprarrenal) dependente da elevação plasmática sustentada
desse mineralocorticóide (hiperaldosteronismo primário), ao passo que foi
ratificada a participação dessa substância na fisiopatologia de entidades
clínicas distintas, como a ICC (independente da cardiopatia causal), cirrose
hepática descompensada, síndrome nefrótica, carcinomatose peritonial,
etc, fato atribuído a uma adaptação fisiopatológica, caracterizada pela
vigência de hipofluxo (hipoperfusão) renal sustentado, aferido no ambiente
do aparelho justa-glomerular, acarretando, como corolário, a ativação do
SRAA (hiperaldosteronismo secundário).(6, 7)
209
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
210
terapêutica cardiovascular, houve grande motivação no tocante às
pesquisas visando o desenvolvimento de novos integrantes de seu grupo,
que rapidamente passaram a ser empregados na prática médica (quadro
V).(22)
1 - GRUPO SULFIDRIL
Captopril
2 - GRUPO CARBOXIL
Enalapril
Lisinopril
Cilazapril
Ramipril
Benazepril
Trandolapril
Perindopril
Quinapril
3 - GRUPO FOSFINIL
Fosinopril
211
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
212
um aumento da produção local de aldosterona, sem que haja, ao mesmo
tempo, elevação da secreção desse mineralocorticóide pela cortical adrenal.
A hiperaldosteronemia local atuaria na fibrogênese parietal cardíaca de
forma direta e indiretamente, através da estimulação da transcrição dos
receptores celulares AT1.(30)
CONSIDERAÇÕES FINAIS
213
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
1 - NO TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO
· Controle da sintomatologia
· Modulação do Simpático
· Regressão da hipertrofia ventricular esquerda
· Redução da taxa de mortalidade
2 - NA TERAPIA DA ICC
· Alívio da sintomatologia
214
Os IECA, ARA e bloqueadores da aldosterona, empregados em
doses adequadas, são recursos farmacoterápicos de indispensável utilidade
no tratamento da HAS (IECA e ARA), da ICC (IECA, ARA e bloqueadores de
aldosterona e do Diabetes Mellitus (IECA).(27 - 43) (quadro VIII).
É ponto pacífico o notável destaque conferido as implicações
fisiológicas e fisiopatológicas do SRAA dentro da economia orgânica.
Este fato tem sido licitamente reconhecido, em função dos progressivos
conhecimentos revelados e acumulados em torno assunto. Deste modo, a
contribuição científica outorgada pelo sistema em menção, mormente no
tocante a compreensão das doenças cardiovasculares, considerando, ainda,
as suas bases farmacomoduladoras respaldadas pela MBE (quadro VIII), tal
conjunto de fatos tem o condão de dividir a medicina contemporânea,
de maneira inequívoca, nas eras pré e pós-advento do sistema renina-
angiotensina-aldosterona.
215
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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219
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo Fisiologia
Básica da
Membrana
14 Mitocondrial
Ubirajara Fernandes Valladares
220
Quando necessário, o ATP é convertido em ADP (Difosfato de
Adenosina) liberando parte da energia armazenada, que é então utilizada
pela célula em suas reações. As moléculas de ATP são, assim, os reservatórios
ou “moedas energéticas” da célula.
Parte do processo de liberação da energia dos alimentos e seu
armazenamento em ATP ocorre no citoplasma celular, e parte nas
mitocôndrias (do grego mito: filamento e chondrion: grânulo).
A etapa citoplasmática, chamada glicólise não necessita de
oxigênio e tem baixo rendimento energético, produzindo um saldo de duas
moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada. Isto representa
rendimento de aproximadamente 2 %, considerando-se a possibilidade de
se oxidar a glicose completamente e retirar dela toda a energia potencial
disponível.
A etapa mitocondrial, aeróbica, compreende várias etapas e reações
chamadas em conjunto de Respiração Celular. Tem alto rendimento e produz
saldo de 36 moléculas de ATP para cada molécula de glicose oxidada.
A mitocôndria é capaz de aproveitar quase 50 % da energia contida
na glicose. Os outros 50 % são dissipados como calor, que ajuda a manter a
temperatura corporal nos seres homeotérmicos.(1,2)
ORIGEM DA MITOCÔNDRIA
221
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
222
Têm volume variável que se altera de acordo com a atividade
metabólica. Sua localização não é fixa, mas geralmente situam-se próximas
aos locais onde há grande consumo de energia, como por exemplo, a porção
inicial do flagelo do espermatozóide ou próximas às estruturas contráteis
do músculo cardíaco.
A microscopia eletrônica mostra que a mitocôndria é formada por
duas membranas e dois compartimentos: uma membrana externa, lisa,
que a delimita e uma membrana interna cheia de invaginações para o
interior da organela, que forma as chamadas cristas mitocondriais.
A espessura dessas membranas é de aproximadamente seis
nanômetros. Entre essas duas membranas existe o espaço intermembranas,
que mede de seis a oito nanômetros.
A membrana interna delimita outro compartimento que contém a
matriz mitocondrial, substância semelhante ao gel, e que contém, além de
elevada concentração de enzimas, material genético, substratos, íons, etc.
A membrana externa é lisa e sua face externa está em contato com
o citosol, sendo permeável a íons, metabólitos, CO2, O2, ATP, ADP e a
diversos polipeptídeos, sua composição química e estrutural assemelha-se
à da membrana plasmática celular (bicamada lipídica). A permeabilidade
deve-se principalmente à presença de grandes proteínas embebidas na
bicamada fosfolipídica. Essas proteínas, chamadas Porinas, formam canais
iônicos voltagem-dependentes, que permitem a passagem de moléculas
com até 20 ângstroms de diâmetro para o espaço intermembranas(7).
223
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
224
A cadeia respiratória, um complexo de proteínas em seqüência,
faz o transporte dos elétrons liberados durante a oxidação dos substratos
derivados dos alimentos. A energia liberada durante esse transporte é
utilizada para bombear prótons (H+) para o espaço intermembranas,
criando um gradiente eletroquímico entre esse espaço e a matriz
A F1F0 ATP Sintase faz a síntese do ATP a partir do ADP e ânions
fosfato, num processo acoplado com a cadeia respiratória.
225
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
É na matriz que acontece o Ciclo de Krebs, uma seqüência de
reações enzimáticas que oxidam os substratos como a Acetil-coenzima A,
produzida a partir dos diversos substratos derivados dos alimentos.
Esses substratos entram no Ciclo de Krebs e são oxidados
progressivamente, formando dióxido de carbono e água. Durante o processo
226
há liberação de elétrons, capturados pelas proteínas transportadoras
NAD (Nicotinamida Adenina Dinucleotídeo) e FAD (Flavina Adenina
Dinucleotídeo) e transportados à cadeia respiratória, onde cederão a
energia necessária à síntese de ATP.(8-19)
Citrato
Oxalacetato
Isocitrato
NADH
CO2 NADH
Malato
alfa-cetoglutarato
CO2
NADH
Fumarato
Succinil-CoA
FADH2
Succinato
GTP
(ATP)
227
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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229
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGÍA
APLICADA
DE LOS TÚBULOS
15 EN T Y DEL RETÍCULO
SARCOPLASMÁTICO
Alicia Mattiazzi
Cecilia Mundiña-Weilenmann
Leticia Vittone
230
Luego de la contracción, el Ca2+ citosólico elevado, desciende,
con lo que se produce la relajación. Tanto la membrana celular y las
invaginaciones de la misma que conforman los túbulos en T, como el retículo
sarcoplasmático (RS), son sistemas de membranas celulares fundamentales
en el AEC y la relajación miocárdicas, que describiremos a continuación
(Figura 1).
231
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
232
del potencial de membrana y de las concentraciones de Na+ y Ca2+ a ambos
lados de la misma. En condiciones normales el NCX actúa sacando Ca2+,
durante la mayor parte del potencial de acción, constituyéndose en un
mecanismo importante para la relajación miocárdica.(13) En condiciones
especiales de aumento del Na+ intracelular, como ocurre en la insuficiencia
cardíaca, o al comienzo de la reperfusión, luego de un período de isquemia,
el intercambiador puede invertirse durante parte del potencial de acción y
contribuir a la entrada de Ca2+ a la célula(14,15). Esta entrada de Ca2+ podría
resultar perjudicial si ocurre en forma importante, ya que si bien limitaría
la disfunción sistólica, contribuiría también a una caída más lenta del Ca2+
durante la relajación y a una disfunción diastólica.
233
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
234
lentos de Ca2+ tipo L. El Ca2+ entra a la célula a través de dichos canales,
durante el “plateau” o meseta del potencial de acción. El Ca2+ que entra y
origina la corriente de Ca2+ (ICa), produce la liberación de más Ca2+ del RS, a
través de los RyR. Este fenómeno se denomina liberación de Ca2+ inducida
por el Ca2+. La liberación de Ca2+ inducida por el Ca2+ es facilitada por la
disposición de los canales L del sarcolema, que se enfrentan a los RyR del
RS. El Ca2+ es liberado en “cuantos” que se denominan “chispas” o en inglés
“sparks”, por la manera que se ven con la microscopía de fluorescencia.
Las “sparks” se unen temporal y espacialmente para dar lugar al aumento
de Ca2+ citosólico global, que es el que finalmente, al unirse a las proteínas
contráctiles, produce la contracción.(21) El Ca2+ aumentado en el citosol se
une a la troponina C (TnC). La unión del Ca2+ a la TnC libera una inhibición
preexistente, ejercida por el complejo troponina-tropomiosina, para la
interacción de las dos proteínas contráctiles fundamentales, la actina y la
miosina. El Ca2+ actúa entonces, no como un activador de la contracción,
sino como un des-represor. A este conjunto de fenómenos que comienzan a
nivel del sarcolema con la despolarización de la membrana y finalizan a nivel
de los miofilamentos, con la contracción, se lo denomina acoplamiento
éxcito-contráctil o AEC. El análisis del AEC indica que la esencia del latido
cardíaco consiste fundamentalmente en una circulación organizada, cíclica
del Ca2+ desde y hacia el RS. El aumento de Ca2+ citosólico es transitorio
y se denomina “transient” de Ca2+. En condiciones normales, virtualmente
todo el Ca2+ que entra a la célula, lo hace a través de los canales de tipo L.
La entrada de Ca2+ a través del NCX, trabajando en su modo revertido, es
poco significativa y ocurre en el comienzo de la meseta del potencial de
acción.
La transitoriedad del aumento de Ca2+ (“transient” de Ca2+), se debe
a que el Ca2+ liberado por el RS, es recapturado por el RS, a través de la
SERCA2. Este descenso del Ca2+ citosólico producido por la SERCA2 es el
responsable de un porcentaje importante de la relajación. El porcentaje
restante está a cargo del modo “forward” o directo del NCX, que saca de la
célula el Ca2+ que entra a través de los canales de tipo L. De esta manera,
la célula no se sobrecarga Ca2+. La proporción relativa en que la SERCA2
y el NCX contribuyen a la relajación, es variable de acuerdo a las especies.
En la rata, por ejemplo, la SERCA2 contribuye en aproximadamente 90%
a la caída del Ca2+ citosólico que lleva a la relajación y el NCX al 9 %. El
pequeño porcentaje restante, corresponde a lo que se ha dado en llamar
“slow guys”: La Ca2+-ATPasa de la membrana y las mitocondrias. En el
conejo y en el hombre, la relación es de aproximadamente 70 - 28 y 1- 2
235
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
236
con los descriptos previamente en membranas in vitro, acerca de la
modulación funcional de la SERCA2 ejercida por la PLB. Determinaciones
de la función mecánica y de los “transients” de Ca2+ en miocitos cardíacos
aislados de los ratones PLBKO, revelaron un aumento de la contractilidad
en paralelo con un aumento de la velocidad de ascenso y caída del
“transient” de Ca2+ intracelular(24) (Figura 7). Estos ratones PLBKO tenían
además una mayor carga de Ca2+ en el RS. El estado de hipercontractilidad
de los miocitos aislados deficientes de PLB, se observó también a nivel del
órgano entero, en preparaciones de corazones perfundidos, trabajando en
condiciones de precarga, poscarga y frecuencia controladas, y a nivel del
animal entero, en los que la contractilidad se evaluó a través de catéteres
intraventriculares y ecocardiografía.(23, 25, 26)
237
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
falta del inhibidor fisiológico PLB (PLB Knock out). Finalmente cuando se produce
una sobreexpresión de PLB (C), la afinidad de la SERCA2 por el Ca2+ disminuye
así como el secuestro de Ca2+ por el RS. Esto se acompaña por una disminución
de la fuerza desarrollada y un enlentecimiento de la relajación (línea punteada).
238
Figura 8: Efectos de la estimulación ß-adrenérgica. Panel superior:
Registros de la actividad mecánica de corazones de ratas aislados y perfundidos
con distintas concentraciones del agente ß-adrenérgico, isoproterenol. A medida
que aumenta la concentración de isoproterenol aumenta la presión desarrollada,
la máxima velocidad de desarrollo de la presión y se acelera la relajación. P: presión
desarrollada. dP/dt: primera derivada de P respecto al tiempo. Panel inferior:
La fosforilación de ambos residuos de PLB, Ser16 y Thr17, inmunodetectada por
anticuerpos específicos, aumenta con concentraciones crecientes de isoproterenol
(Iso).
239
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
240
de Ca2+ por el RS lo que conduce a un efecto relajante, pero también al aumentar
la carga de Ca2+ del RS, lleva a un aumento de la contractilidad. La fosforilación
de los receptores de rianodina (RyR), también a nivel del RS, podría contribuir al
efecto inotrópico positivo. Finalmente la fosforilación de la troponina I (TnI) de los
miofilamentos (MF), disminuye la sensibilidad al Ca2+ de los mismos contribuyendo
al efecto relajante de los agonistas ß-adrenérgicos.
241
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
242
ATONTAMIENTO CARDÍACO (STUNNING)
El atontamiento miocárdico (stunning), es una disfunción reversible
del corazón que es sometido a un período de isquemia lo suficientemente
corto, como para no producir necrosis.(40) Esta disfunción, se manifiesta
mecánicamente por una menor contractilidad en relación al período pre-
isquémico, que se recupera lentamente. Eventualmente, al cabo de horas, días
o semanas, la recuperación es completa. De ahí la definición de disfunción
reversible. Estudios en roedores han demostrado que la causa principal
de esta disfunción reversible, sería una disminución de la sensibilidad al
Ca2+ de las proteínas contráctiles, provocada por una proteólisis de la TnI,
debida a la activación de proteasas (calpasas), por el aumento de Ca2+
que ocurre al comienzo de la reperfusión.(41) Otros estudios señalan, sin
embargo, que otras proteínas del citoesqueleto o involucradas en el AEC y
la relajación, estarían también involucradas en la disfunción del miocardio
atontado.(42) La Figura 11 muestra resultados obtenidos en corazones de
animales sometidos a un período corto isquemia y reperfusión, en los que
se realizaron medidas de parámetros mecánicos y de la fosforilación de los
residuos de PLB. Como se ve, al comienzo de la reperfusión se produce un
aumento de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB. Se ha demostrado
que esta fosforilación ocurre por un aumento de Ca2+, que se produce
al comienzo de la reperfusión a través del NCX, trabajando en su modo
revertido, a través del cual se activaría a la CaMKII.(43)
Figura 11: Curso en el tiempo de la fosforilación del residuo Thr17 de PLB durante
la isquemia y reperfusión. Corazones aislados y perfundidos de rata fueron
sometidos a isquemia global por 20 minutos y luego reperfundidos durante 30
min. De los corazones congelados a distintos tiempos durante este protocolo se
243
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
La fosforilación de la Thr17 está favorecida por la simultánea
inhibición de las fosfatasas que desfosforilan PLB, producida por la
acidosis intracelular que existe en la isquemia y perdura al comienzo de
la reperfusión.(44) La cascada de señales involucradas en esta fosforilación
aparece esquematizada en la Figura 12. Estudios de nuestro laboratorio
indican que la fosforilación de este residuo, que es en realidad consecuencia
de la sobrecarga de Ca2+ que ocurre al comienzo de la reperfusión,
contribuye a mejorar la captura de Ca2+ por el RS y por lo tanto a limitar la
sobrecarga de Ca2+.(45) Estudios en animales transgénicos en los que el sitio
Thr17 de PLB está mutado a Ala y por lo tanto no es fosforilable, demuestran
la importancia de esta fosforilación en la recuperación de la contractilidad
luego de la isquemia, ya que esta recuperación es significativamente menor
en estos animales, con respecto a los WT, sin PLB mutada(45) (Figura 13). Estos
estudios revelan la importancia de las proteínas del RS involucradas en el
manejo del Ca2+, no sólo en el AEC normal, sino en situaciones patológicas
como la insuficiencia cardíaca o el atontamiento miocárdico.
244
Figura 13: Curso en el tiempo de la contractilidad (velocidad máxima de desarrollo
de la presión, +dP/dt) desarrollada por corazones de ratones que poseen el residuo
Thr17 mutado a Ala (PLB-T17A)17comparada con ratones que poseen la PLB nativa
(PLB-WT). La mutación de Thr a Ala está asociada a una menor recuperación de
la contractilidad luego de la isquemia.
245
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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249
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
250
à diidropiridina, presentes na musculatura esquelética, coração, músculo
liso e neurônios. Os canais HVA não sensíveis à diidropiridina foram
denominados canais tipo N, presentes nas células de Purkinje no cerebelo e
terminações pré-sinápticas(5).
Pesquisas com toxinas animais demonstraram a existência de
canais tipo N(6), que eram bloqueados pela omega-conotoxina, presentes
em caracóis marinhos, e a existência de canais supostamente do tipo
N, que não eram sensíveis a esse bloqueio. Outros estudos mostraram a
presença de canais bloqueados pela presença de toxinas de aranhas,
omega-agotoxina IVA, denominados canais tipo P(7). Estudos em canais do
tipo P em ocistos identificaram canais com baixa sensibilidade à agotoxina
e foram denominados de canais tipo Q(8). Como a diferenciação entre os
canais do tipo P e os canais do tipo Q não é muito clara, esses canais são
usualmente denominados de canais tipo P/Q(9).
251
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Eletrofisiológica Bioquímica
HVA Tipo L Alfa-1S
Alfa-1C
Alfa-1D
Alfa-1F
Tipo N Alfa-1A
Tipo P/ Q Alfa-1B
Tipo R Alfa-1E
252
Subunidade beta (b)
A subunidade beta(13) é uma proteína localizada no interior da
célula, que regula a amplitude da corrente de entrada de cálcio e influencia
a corrente de inativação.
Em 1993, foi identificada a subunidade beta-1 no coração humano;
posteriormente, duas outras subunidades, beta-2 e beta-3, foram identificadas
no coração humano. A subunidade beta-2 está presente apenas em cerca
de 20% dos canais de cálcio, e a subunidade beta-3 está presente em uma
quantidade mínima de canais.
Subunidade alfa-2 - delta (a2d)
A subunidade alfa-2 – delta(13) foi clonada pela primeira vez em 1988;
é formada pela subunidade alfa-2, proteína localizada na região extracelular
ancorada na subunidade delta, que está localizada na membrana
plasmática.
Essa subunidade atua facilitando e acelerando a corrente de ativação
de cálcio.
Subunidade gama (g)
A subunidade gama(13) é uma proteína plasmática que atua na
manutenção do estado de inativação à espera de um potencial mais
hiperpolarizado para que ocorra a ativação do canal (gama-1, gama-2,
gama-3 ou gama-4). No coração humano, encontra-se a subunidade gama-
5, que não modula a atividade de alta voltagem e está presente nos canais
de cálcio tipo T.
NOVA NOMENCLATURA DOS CANAIS DE CÁLCIO
Em 2000, foi proposta uma nova nomenclatura para os canais
de cálcio 14 que leva em consideração a classificação filogenética desses
canais. Atualmente, encontram-se identificados 10 tipos de subunidade
alfa-1, divididos em 3 famílias. Cada família apresenta uma seqüência de
aminoácidos idênticos em até 70% dentro da família e apenas de 40% de
uma família para outra.
Essa nomenclatura se inicia pelo uso do símbolo do Cálcio (Ca)
seguido do símbolo de voltagem (V) para indicar que são canais de cálcio
voltagem dependentes; dessa forma, inicia-se a nomenclatura com o símbolo
CaV. Após, um número ordinal identifica a família dos canais de cálcio (CaV1,
CaV2, CaV3) e, depois, outro número ordinal indica as diferentes subunidades
alfa-1 dentro de cada família, por exemplo, CaV1.1 para a subunidade alfa-
1S. Na tabela 2, apresenta-se a correlação dessa nova nomenclatura com as
anteriores.
253
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
254
Tabela 4: Localização e função dos canais de cálcio.
FARMACOLOGIA APLICADA
Os estudos dos canais de cálcio e o conhecimento dos diversos
tipos de canais de cálcio decorrem da busca de substâncias capazes de ser
específicas para cada tipo de canal. As pesquisas decorrentes desses estudos
proporcionam a busca de fármacos terapêuticos específicos para cada
tipo de canal e, portanto, com menos efeito colateral indesejável na sua
utilização. Na tabela 5, encontram-se os antagonistas específicos de cada
tipo de canal.
Antagonistas dos Canais de Cálcio
Os antagonistas dos canais de cálcio começaram a ser usados na
prática clínica na década de 60 e hoje são um dos medicamentos mais
prescritos para o tratamento de doenças cardiovasculares. Possuem
eficácia comprovada no tratamento da hipertensão arterial, angina
pectoris e arritmias cardíacas; podem ser benéficos também em pacientes
com disfunção diastólica ventricular esquerda, fenômeno de Raynaud,
enxaqueca, trabalho de parto pré-termo, espasmo esofageano e doenças
bipolares(16).
255
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
256
Entre os antagonistas de cálcio de primeira geração a nifedipina é
um potente vasodilatador, superior ao diltiazem ou verapamil, com pouca
ação cronotrópica, inotrópica e dromotrópica negativas. O verapamil
possui efeito vasodilatador e ação cardíaca (cronotrópica, inotrópica e
dromotrópica negativas). O diltiazem possui efeitos intermediários entre
a nifedipina e o verapamil; é um vasodilatador menos potente que a
nifedipina e tem ação depressora cardíaca menos potente que o verapamil
(19)
.
Os antagonistas de cálcio de segunda geração são fármacos derivados
da diidropiridina, em que a nifedipina é o protótipo. A anlodipina difere da
nifedipina por uma ação de início lento e de longa duração. A nicardipina
possui maior seletividade vascular que a nifedipina. A isaridipina, felodipina,
nisoldipina e nimodipina possuem uma seletividade vascular (19).
O bepridil(19) interage com os pontos de ligação da diidropiridina
e tem efeito bloqueador do canal de cálcio. Possui principalmente efeitos
cronotrópico, inotrópico e dromotrópico negativos com prolongamento
do período refratário atrial e, dessa forma, é indicado em anginas refratárias
e arritmia, apesar de ser um potencial arritmogênico com prolongamento
QT e torsades de pointes.
O mibefradil, um antagonista de canal de cálcio com ação nos
canais tipo L e nos canais tipo T (subunidade alfa1g) chegou a ser aprovado
para uso clínico em episódios de angina, mas foi retirado do mercado pelo
aumento do intervalo QT e alta incidência de torsade de pointes (20).
Tabela 6: Indicações aprovadas para uso clínico de cada antagonista de cálcio(16)
Antagonista de cálcio Indicações aprovadas
Verapamil Angina
Diltiazem Hipertensão Arterial
Fibrilação ou flutter atrial
Taquicardia supraventricular paroxística
Nifedipina Angina
Anlodipina Hipertensão Arterial
Nicardipina
Isaridipina Hipertensão Arterial
Nisoldipina
Felodipina
Nimodipina Hemorragia subaracnóidea
Vasoespasmo cerebral
Bepridil Angina refratária
257
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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260
Capítulo METABOLISMO DO
CÁLCIO E DOENÇA
DA DISCINESIA
17 MIOCÁRDICA DE
ESTRESSE
Otoni Moreira Gomes,
Eros Silva Gomes,
Rolando A. Agramont
261
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
262
perturbação da saúde(15)”, e dentro deste apropriado contexto, pode-se
entender que a depressão do segmento ST denuncia doenças cardíacas
vigentes, como nas coronariopatias obstrutivas e nas hipertrofias miocárdicas.
Inúmeras doenças orgânicas letais também apresentam evolução silenciosa
com fases absolutamente assintomáticas e de diagnóstico extremamente
laborioso, com o êxito letal sendo suas primeiras manifestações clínicas,
como na ruptura de aneurismas cerebrais e quadros tromboembólicos, sendo
sempre temidas também as metástases tumorais.
Pode-se então entender que a condição miocárdica responsável pelo
aparecimento da depressão esforço induzida do ST, mesmo sem lesão orgânica
coronariana obstrutiva diagnosticável, é doença importante, que a longo prazo
associa-se com morbimortalidade superior ao observado em inúmeras outras
doenças, mesmo cardíacas congênitas ou adquiridas.
São ainda muito raros e relativamente incompletos, estudos definindo
com precisão suficiente a evolução de longo prazo dos pacientes sem obstruções
coronária, com alterações de ST durante teste ergométrico, porém já existem
evidências suficientes para justificar atitudes preventivas nesses pacientes não
sendo desprezível o risco a que estão expostos(13).
O desafio para a solução do problema impõe a busca de fatores
etiopatogênicos outros, além do consenso de que a isquemia silenciosa do
miocárdio depende apenas de patologia vascular coronária.
Tendo-se como normal o padrão clássico de ST com desvios menores
que um milímetro e considerando-se toda variação adicional do ST como
isquêmica, é admissível a possibilidade d resposta assimétrica entre a demanda
miocárdica de oxigênio e a dinâmica de reserva coronária nesses pacientes,
(a) por intensidade de contração efetuada maior do que a necessária para o
débito sistólico e do que resistência periférica vigente, (b) por vasodilatação
reflexa inferior à necessária para a demanda contrátil vigente ou (c) devido
a padrão atípico e heterogêneo de contração miofibrilar setorial miocárdica.
Nessas condições, as áreas de contração menos espásticas poderiam atuar
com desvio de fluxo (steal effect) das áreas de contração mais intensa.
Corroboram uma interpretação de assimetria intramural de contração
os resultados obtidos por vários autores(16-18) demonstrando aparecimento de
gradiente pressórico intraventricular, no estudo ecocardiográfico com estresse
induzido, em grupo de pacientes com teste ergométrico positivo.
Admitindo-se a contração miocárdica anormal como geradora
principal da condição isquêmica relativa, sobressaem, pela extensão da
importância e pela facilidade de raciocínio para abordagem terapêutica,
o papel dos estímulos inotrópicos adrenérgico e Cálcio++ dependentes. A
263
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
264
se da isquemia, seja reduzindo seu inotropismo e tensão miofilamentar, seja
modificando vias enzimáticas para menor consumo energético. O fenômeno
de Adaptação Isquêmica é bem caracterizado no Precondicionamento
Isquêmico, onde está consistentemente demonstrado, que um período curto
de isquemia, sucedido por outro de reperfusão, aumenta a tolerância do
miocárdio para a anóxia e prolonga o tempo necessário para a degeneração
com necrose(21), sendo que os seguintes efeitos benéficos estão bem
demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de angina
(warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da depleção
de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ) , da produção de ácido
láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultra-estrutural, da área de
infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo, da ativação
de leucócitos, da hospitalização, com redução da mortalidade e proteção do
endotélio na reperfusão.
Embora um simples episódio de isquemia transitória possa produzir
cardioproteção, episodios repetitivos de breve oclusão, se forem freqüentes e
próximos podem determinar taquifilaxia e resultar em dano miocárdico .
Da maior ou menor expressão das propriedades de Adaptação/
Resistência Isquêmica, dependerá a evolução da isquemia miocárdica para
as condições de recuperação integral, necrose, aturdimento (stunning) ou
hibernação. O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrural máxima reversível
e a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com
fluxo mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica
ou de Reserva Metabólica mínima sustentável .
O atordoamento, sendo a lesão ultra-estrutural máxima reversível e
a hibernação representando a condição de sobrevivência tecidual com fluxo
mínimo otimizado, pela capacidade máxima de adaptação isquêmica, ou de
Reserva Metabólica mínima sustentável (Quadro 1).
QUADRO I - MECANISMOS ANTI-ISQUÊMICOS DE DEFESA MIOCÁRDICA
265
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(Quadro 2).
Quadro 2 - RESULTANTES MIOCÁRDICAS ISQUÊMICAS
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
c. HIBERNAÇÃO
Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível
266
Quadro I
267
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
268
pacientes, com aparecimento primeiro de infradesnivelamento alternante,
ou claudicante, do ST, para, na progressão do esforço, estabelecer definição
uniforme do comprometimento regional. A Figura 1 apresenta um exemplo
desse fenômeno.
Estágio 2
Estágio 5
A sinalização isquêmica do estresse não possui padrão fixo de
anatomia ventricular, podendo ocorrer apenas em parede inferior, parede
lateral, parede anterior ou generalizado diagnosticando condição discinética
da contração miocárdica com zonas de padrões diferentes de contração/
relaxamento, não sendo raro o fenômeno da claudicação isquêmica mostrando
complexos com ST normais intermediados de padrões isquêmicos, como
se fossem zonas focais de tetania/espasmos, sem prejuízo do desempenho
hemodinâmico fundamental, como acontece na musculatura esquelética,
com manifestações de mialgias e contraturas focais (apenas premonitórias
de câimbras e contraturas imobilizantes) que não impedem o desempenho
mas induzem fadiga mais precoce. Figurativamente, a discinesia miocárdica
pode funcionar como abertura e fechamento do bombeamento manual, com
um ou mais dedos contraindo ou relaxando-se com tensões diferentes, sem
prejudicar a força conjunta da compressão, possibilitando aos ventrículos
manter o débito sistólico e a estabilidade hemodinâmica.
A extensão social do problema, em alguns estudos, aproxima-se, em
269
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
270
da observação mais recente, optou-se com sucesso pela associação do
Diltiazem com Atenolol, Cloridrato de magnésio e Cloreto de Potássio,
confirmando-se a eficácia da proposta de Naranjan S. Dhalla quanto ao
tratamento farmacológico multisítio subcelular em miocardiopatia.
Pesquisa recentes assinalam, sem definição suficiente de
causa, a ocorrência de distúrbios de perfusão miocárdica em nível de
microcirculação, no pós-operatório da revascularização coronária(43).
Pode-se inferir que a doença da discinesia de contração miocárdica possa
influir também no direcionamento dos padrões de fluxo intramiocárdico,
determinando alterações funcionais ventriculares pós-operatórias, não
existindo ainda estudos analisando comparativamente a evolução destes
pacientes.
Como freqüente em estudos iniciais de pesquisas clínicas, a
pequena casuística, não obstante sua absoluta significância estatística, e
o restrito número de parâmetros analisados, orientam a necessidade de
novas investigações para a definição científica inconteste dos fenômenos
observados.
271
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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275
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DA
APOPTOSE
18 José Ildevaldo de Carvalho
276
muitos agentes terapêuticos exercem seus efeitos através da apoptose e o
processo de carcinogênese por si próprio, resulta da falência da apoptose
que permite muitas vezes a sobrevivência de células com mutação de DNA.
Contribui ainda em muitos processos degenerativos, como por exemplo: a
Doença de Alzheimer, Parkinson e Insuficiência cardíaca.
A morte celular pode ocorrer por dois mecanismos distintos: necrose
e apoptose. Necrose é o processo patológico que ocorre quando a célula é
exposta a um dano físico ou químico grave.(1,2) Apoptose é o processo no
qual células sem uso ou função são eliminadas durante o desenvolvimento
de outros processos fisiológicos normais.
Existem muitas diferenças morfológicas e bioquímicas entre os
dois mecanismos supracitados. Necrose ocorre quando as células estão
disponibilizadas em condições extremas, por exemplo: hipotermia, hipóxia
que possa resultar em um dano à membrana plasmática. A necrose se
inicia com a impossibilidade das células de manter a sua homeostase,
levando ao influxo de água e íons extracelulares. Organelas intracelulares,
principalmente a mitocôndria e toda a parede celular, incham e rompem (lise
celular). A fragmentação da membrana, faz com que o conteúdo plasmático,
incluindo enzimas lisossomiais, sejam liberados no líquido extracelular.
Assim a morte celular por necrose está associada a dano tissular intenso
com importante resposta inflamatória.(3) Apoptose ao contrário, é uma
forma de morte que ocorre sob condições fisiológicas normais e a própria
célula é um participante ativo de sua deleção. É normalmente encontrada
durante o processo normal de substituição celular, embriogênese, indução
e manutenção da tolerância imune, desenvolvimento do sistema nervoso e
atrofia tissular dependente de hormônios. As células sob apoptose exibem
um padrão característico que compreende: agregação da cromatina,
condensação nuclear e citoplasmática, partição do citoplasma e núcleo,
dentro de membranas (corpos apoptóticos) que contém ribossomas,
mitocôndrias morfologicamente intactas e material nuclear. Estes
apoptossomas são rapidamente reconhecidos e fagocitados por macrófagos
ou células epiteliais adjacentes.(4) Devido a este eficiente mecanismo de
remoção nenhuma resposta inflamatória é elicitada. A seguir na tabela 1
apresentamos as diferenças fundamentais entre necrose e apoptose.
CAMINHOS APOPTÓTICOS
Está definido que a morte celular fisiológica ocorre por apoptose e
que a alteração da apoptose pode resultar em muitas doenças.
É excitante a proposta, de que poderemos modular a apoptose, o que
poderá propiciar desenvolvimento de novos conceitos de tratamento das
doenças cardiovasculares, particularmente naquelas onde se demonstra a
277
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
NECROSE APOPTOSE
Características morfológicas Características morfológicas
- A membrana tem abaulamentos sem perda da
integridade
nuclear
família BCL-2.
externo da membrana.
- Evocada por eventos não fisiológicos (ataque do - Induzido por estímulo fisiológico: Perda de
278
ocorrência de apoptose (tabela 2). Inibidores de CASPASES e ativadores de
cinases tem sido testados com resultados promissores em certos modelos
cardiovasculares.
Desenvolvimento cardíaco
Bloqueio AV congênito
Sobrecarga de volulme e Insuficiência cardíaca
Cardiomiopatia dilatada
Cardiomipatia isquêmica
Displasia arritmogênica do ventrículo direito
Infarto agudo do miocárdio
Miocardite
Rejeição de enxertos
Síndrome de pré-excitação
Doenças coronarianas
Aterosclerose
279
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
a MAPK( JNK, p38 e ERK). Os caminhos JNK e p38 são ativados por uma
variedade de estresses externos, como espécies reativas de oxigênio,
ultravioleta, ceramidas e citocinas. Já o caminho ERK pode ser ativado por
fatores de crescimento. A transdução via MAPS resulta na fosforilação de
fatores de transcrição induzíveis como a c- JUNK e ATF-2, que iniciam a
transcrição dos efetores.
Foi recentemente demonstrado que a JNK e p38 estão implicados
na remodelação cardíaca ( apoptose de cardiomiócitos e hipertrofia).(6-9)
É interessante que a hipertrofia de cardiomiócitos e apoptose podem ser
desencadeadas por distintos membros da família de p-38, sugerindo uma
importância significante desta sinalização na fisiopatologia da ICC.(10-12)
Estudos de cardiomiócitos de ratos em cultura, demonstraram
a presença de apoptose associada com a presença de radicais livres,
isquemia, infecção viral, forças mecânicas e a expressão de genes pró e
antiapoptóticos. De particular interesse a manipulação de MAPK e de
inibidores de CASPASES são efetivos em modular a apoptose desencadeada
por uma série de insultos.(13-15) Benefícios de inibidores de IECA e beta-
bloqueadores parecem ser devidos pelo menos em parte à uma redução
da apoptose cardíaca. A patência tardia da artéria relacionada ao infarte
pode ser o maior determinante de apoptose, daí os benefícios clínicos
obtidos quando a artéria pode ser mantida aberta. Sem dúvida muito já
se fez até então no entendimento deste assunto tão importante e complexo,
podendo-se esperar que no futuro próximo definições genéticas bem mais
concretas permitirão abordagem preventiva muito eficiente para toda
a família, desde a mais tenra idade de seus membros, e possivelmente já
com influência no preparo pré-natal, com exclusão de fatores atuantes no
concepto em formação.
280
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282
Capítulo Replicación de
los miocitos
en el corazon
19 adulto normal
y patológico
Rubén P. Laguens
Patricia Cabeza Meckert
CORAZON NORMAL
Uno de los dogmas de la cardiología es que un corto tiempo después
del nacimiento los cardiomiocitos de los mamíferos son células en el estadio
terminal de la diferenciación, incapaces de dividirse en células hijas. Junto
con las neuronas, es el tejido cuyas células duran toda la vida del individuo.
Dicho de otra manera, moriríamos con los mismos cardiomiocitos y las
mismas neuronas con las que nacemos.
Este concepto nace de dos tipos de observaciones. La primera está
basada en la imposibilidad de inducir a los miocitos adultos a dividirse
en cultivo in vitro. En tanto que las células cardíacas de animales recién
nacidos son fácilmente cultivables, las de los animales adultos mantienen
su viabilidad durante corto tiempo, a menos que reviertan a un estado
indiferenciado, similar a un miocito fetal. La segunda observación está
representada por la ausencia casi total, con las técnicas convencionales de
microscopía de luz, de figuras mitóticas en los corazones adultos normales
de todas las especies de mamíferos estudiadas hasta la fecha. No solamente
no se observan mitosis, sino que aparentemente está también bloqueada
la replicación del ADN nuclear, requisito imprescindible para la división
celular.
En el ratón, la especie mejor estudiada, las mitosis y división en
células hijas mononucleadas se realiza durante la vida fetal. Unos pocos
días después del nacimiento vuelve a aparecer una intensa replicación
nuclear, con cariocinesis, pero que no está acompañada de citokinesis, lo
que lleva a la formación de células binucleadas. A partir de ese momento,
283
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Las células que se encuentran en el estadio de diferenciación terminal,
como los miocitos, estarían sin posibilidad de entrar en el ciclo celular, por
lo que se las denomina células en G0. En las células que sí pueden dividirse,
las señales mitótica inician la progresión de la fase G1, predecesora de la fase
S, en la que se lleva a cabo la replicación del ADN cromosómico. En la fase
G1 se inducen una variedad especial de ciclinas, llamadas ciclinas D, que
se unen con la kinasa correspondiente, formando complejos CDK4/6, cuya
función es fosforilar un sustrato específico, la proteina del retinoblastoma
(Rb). Rb es la llave que decide la entrada en el ciclo celular. Cuando está
284
desfosforilada, reprime un factor de transcripción, de la famila E2F. La
unión de E2F con sus sitios específicos es crucial para la activación de otros
genes que regulan la entrada en la fase S, tales como c-myc, y ciclina E. La
activación de la ciclina D y sus kinasas correspondientes, es seguida por la
activacion de la ciclina E-CDK-2, que contribuye también a la fosforilación
de Rb y determina la transición de la fase G1 a la S. Una vez que concluyó la
replicación de ADN nuclear, la célula entra en la fase G2, bajo el control de
dos ciclinas, la A, en la fase temprana, y la B, en la fase tardía. A diferencia
de las otras ciclinas, que están ubicadas en el interior nuclear, la ciclina B
es citoplásmica, y sus traslocación al núcleo es necesaria para que la célula
entre en la fase M. En esta etapa de mitosis, los cromosomas se condensan,
se forma el huso mitótico, se disuelve la membrana nuclear y la célula entra
en las etapas de profase, metafase, anafase y telofase, con formación de dos
núcleos hijos. La división nuclear puede o no ser seguida de la división de
citoplasma (citokinesis), formándose una célula bi o multinucleada, o dos
células hijas.
Cada una de esas etapas está bajo el control de sus correspondientes
inhibidores. Los de los complejos CDK por proteínas de la familia INK4
(inhibidores de kinasas), que controlan la fase G1, inhibiendo CDK4/6. La
segunda clase de inhibidores son proteinas de la familia CIP/KIP, cuyos
protototipos son las proteinas P21CIP1, P27KIP1 y P57KIP2, que tienen acción
sobre las kinasas dependientes de ciclinas D, E y A.
Aparentemente, en el corazón normal la inhibición de la acción de
las ciclinas y las kinasas dependientes de las ciclinas, por mecanismos poco
conocidos, sería la responsable de la ausencia de replicación miocítica.(3) En
experimentos realizados con ratones transgénicos se ha observado que la
sobreexpresión de ciclina D1 induce la síntesis de ADN y produce hiperplasia
miocítica.(5) Un fenómeno similar ocurre cuando se elimina el gen de p27K1P1
(ratones knockout), que codifica una proteína inhibidora de la acción de las
ciclinas(6) o se induce la expresión de factores de transcripción.(7)
Como ya se dijo, la mayor parte de esos estudios han sido realizados
en el ratón (5,6,7), un animal de pequeño tamaño y de vida corta, que rara vez
excede los dos años. En cambio, son muy escasos los estudios realizados en
el hombre o en otros mamíferos de gran tamaño. Numerosas publicaciones,
infortunadamente del mismo grupo de investigación, y todavía no
confirmadas por otros investigadores, sostienen que en el corazón humano
adulto normal existen miocitos en mitosis, las que serían responsables de
una recambio continuo, pero lento, de células que se pierden en el curso
del tiempo, manteniéndose así un equilibrio entre muerte y regeneración
285
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CORAZON PATOLOGICO
De la misma manera que durante el desarrollo normal el
corazón aumenta de tamaño como consecuencia de la hipertrofia de
los miocardiocitos, cuando existe un aumento sostenido del trabajo, la
respuesta de estas células es hipertrofiarse. Ello se observa principalmente
en las sobrecargas de presión, tales como en la hipertensión arterial esencial
sostenida, en las estenosis valvulares o en el remodelamiento consecutivo
a la pérdida de miocitos, como ocurre en el infarto de miocardio o en las
miocarditis. En esas circunstancias las células aumentan de volumen,
principalmente por la formación de nuevos sarcómeros. Con el fin de
mantener una adecuada relación entre el volumen celular y el nuclear, los
núcleos también se hipertrofian, como consecuencia del incremento de su
contenido de ADN. Ello implica que, si existe un incremento del contenido
de ADN, los miocitos mantienen la capacidad de entrar en el ciclo celular,
dado que de otra manera no sería posible el ingreso de la célula en la fase S,
momento del ciclo en el que se produce la replicación del ADN. Es fenómeno
lleva a la aparición de núcleos poliploides, en los que el contenido de ADN
puede ser de hasta treinta y dos veces el de una célula diploide normal,(9,10)
(Figura 2).
La manera cómo esta organizado el ADN en estas células no es
conocida, pudiendo corresponder a núcleos con un aumento del número
cromosómico varias veces superior al normal 2n, o a núcleos con el número
normal de cromosomas, pero con cromosomas gigantes, politénicos. Los
mecanismos íntimos por los que se llega a ese incremento del contenido
de ADN y las razones por las que el ciclo celular no prosigue hasta etapas
más avanzadas, que terminen en la formación de núcleos hijos, no son
286
Figura 2 - Imágenes de núcleos de miocitos normales (izquierda) e
hipertróficos (derecha)
287
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
De estos estudios surge que, por lo menos para el corazón humano,
en la vida postnatal no se pierde la capacidad de los miocitos para entrar
en el ciclo celular y replicar su material genético, ya que la poliplodización
nuclear es la acompañante constante de la hiperplasia miocítica.
Aparentemente también existe la posibilidad de dividir el material
genético en núcleos hijos, ya sea por mitosis, como se ha comunicado
en el infarto agudo de miocardio y en la insuficiencia cardíaca terminal,
sin que se haya descartado la posibilidad de otros mecanismos de reparto
del material genético, tales como la amitosis. Recientemente se ha
planteado la posibilidad de que en el corazón adulto exista una población
de miocitos progenitores inmaduros, capaces de dividirse y dar origen a
nuevos miocitos(16). Sin embargo, es obvio que la división miocítica, ya
sea de células adultas o de progenitoras, no es suficiente para reparar el
corazón cuando existe una pérdida de masa muscular, como ocurre en el
infarto de miocardio y en las miocarditis. Ese es el motivo principal de la
reciente explosión de los estudios, tanto en animales como en humanos,
tendientes a implantar en el corazón células progenitoras de la médula ósea
o circulantes, con la idea de que den origen a nuevos vasos sanguíneos y
a nuevos miocitos.(17) Otra posibilidad que se ha explorado es la de inducir
la regeneración miocítica por medio de la administración de factores de
crecimiento . Recientemente se ha demostrado que la transfección con el
288
gen del factor de crecimiento del endotelio vascular humano (VEGF) en
corazones de cerdos a los que se les indujo una isquemia crónica, produce
un aumento del número de las mitosis (Figura 3), y una hiperplasia de los
miocitos.(18, 19)
Si bien la posibilidad de la entrada en el ciclo celular, replicación por
mitosis y división de los miocitos adultos en el corazón humano normal
no está demostrada definitivamente, no cabe duda de que esos fenómenos
sí existen en corazones enfermos, ya sea de humanos o de otros grandes
mamíferos.
Pese a que estos estudios sobre regeneración celular del miocardio
se encuentran en una etapa inicial, ellos abren una nueva perspectiva para
el tratamiento de las enfermedades cardíacas debidas a la pérdida de los
miocitos.
289
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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291
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo METABOLISMO
MIOCÁRDICO
DIASTÓLICO: O FATOR
20 ENDOTELIAL E O
PARADOXO DO ATP NA
PARADA CARDÍACA
Otoni M. Gomes
292
hoje utilizadas.
Como consequência de aperfeiçoamento nos recursos diagnósticos,
circulação extracorpórea, dispositivos de suporte circulatório, técnica
operatória, suporte farmacológico, anestesia e pós-operatório, doenças
cardíacas mais severas estão sendo operadas. Também ampliaram-se os limites
de idade nas indicações cirúrgicas com índices de morbimortalidade já antes
diminuidos em pacientes de risco “normal”.
Para os pacientes de alto risco, em nossos dias ainda são desejadas e
pesquisadas melhorias nas técnicas de proteção miocárdica.
Desde 1990, evidências apareceram de que a cirurgia cardíaca com
perfusão coronária contínua (anterógrada ou retrógrada), em corações
parados ou fibrilando, mostram resultados melhores do que a cardioplegia
intermitente(3-5), apesar da extensa lista de fórmulas paralisantes nos estudos
clínicos e experimentais.
Considerando-se o fato de que a cardioplegia, como geralmente
usada, é comprovadamente eficaz na supressão da sístole ventricular,
sobressai o desafio da obtenção de uma cardioplegia diastólica, ou seja, capaz
de paralisar a necessidade de oxigênio para o coração em diástole.
Também pode-se inferir que alguns tipos de parada sistólica possam
resultar em estados de alta reserva energética (ATP), sem proteção celular
completa.
Contribui para entendimento desses fenômenos estudo realizado(11) com
análise da atividade pinocitótica endotelial - como padrão morfológico da
atividade cardíaca dastólica - bem como das variações das concentrações
de ATP, de atividades enzimáticas e da pesquisa de alterações degenerativas
ultra-estruturais.
Foram estudados 24 cães adultos, sem raça definida, com pesos
corpóreos variáveis entre 12 e 20 kg.
Os seguintes grupos foram constituídos:
GRUPO I - (Controle). Compreendendo oito animais cujos corações
foram removidos por toracotomia mediana anterior, após anestesia
(Thiopental sódico 33 mg/Kg) e submetidos imediatamente aos procediemtnos
para obtenção dos parâmetros programados.
GRUPO II - Oito animais cujos corações foram removidos após
parada anóxica normotérmica pelo clampeamento da aorta ascendente
durante 60 minutos.
GRUPO III – Oito animais submetidos a circulação extracorpórea com
derivação total do retorno venoso e esfriamento corpóreo até a temperatura
do septo interventricular atingir 20ºC. Em seguida a aorta ascendente foi
293
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
294
Fig. 1 – Mitocôndrias isoladas (x 8.000) Grupo I – Obs.: 2
295
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
296
Os resultados do estudo da atividade pinocitótica estão apresentados
na Tabela II: encontrou-se valor médio de 10,16 ± 5,54 vesículas-micron, nos
corações do Grupo I; 9,68 ± 3,97 no Grupo II e 7,60 ± 2,92 nos corações do
terceiro grupo. O estudo estatístico mostrou variação significante somente
entre os Grupos I e II e I e III.
As variações nas concentrações de ATP estão apresentadas na Tabela
III; foi obtido valor médio de 1,210 ± 0,833 μ mol.g-1 nos corações do primeiro
grupo, sendo 0,439 ± 0,617 e 1,350 ± 1,298 μ mol g-1 nos Grupos II e III,
respectivamente. Foram estatisticamente significantes apenas as diferenças
entre os Grupos I e II e I e III.
As Tabelas IV e V mostram as variações médias detectadas na atividade
das enzimas estudadas nos meios simples e fosforilante.
Em meio simples, as paradas cardíacas normotérmica e hipotérmica,
em relação ao controle, produziram reduções significantes nas atividades
da Alfa-Cetoglutárico Desidrogenase, Beta-hidroxibutírico Desidrogenase
Glutâmico e Málico Desidrogenases. Embora tenha ocorrido tendência
de piores resultados no Grupo III que no II, tais variações não foram
estatísticamente significantes (p>0,05), exceto para os resultados da Succino
e Glutâmico Desidrogenases.
No Meio Fosforilante, tanto Alfa-Cetoglutático quanto a Succino-
Desidrogenase mostraram valores reduzidos nos Grupos II e III, estatisticamente
significantes em relação ao Grupo I.
GRUPOS Nº MITOCÔNDRIAS
NORMAIS ALTERADAS
Nº % Nº %
I 800 800 (100,0%) -
II 800 682 (85,5%) 118 (14,5%)
III 800 658 (82,3%) 142 (17,7%)
297
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
GRUPOS
OBS. Nº
I II III
1 8,45 7,27 7,78
2 12,20 10,30 5,67
3 13,46 11,04 11,09
4 9,10 8,03 8,30
5 8,49 10,82 7,21
6 8,21 11,24 7,24
7 12,14 9,55 7,26
8 9,24 9,23 6,26
GRUPOS
OBS. Nº
I II III
1 0,914 0,198 1,310
2 0,972 0,862 2,284
3 1,084 0,305 2,136
4 0,943 0,400 1,002
5 2,217 0,417 0,918
6 1,059 0,546 1,197
7 1,240 0,111 0,887
8 1,256 0,679 1,071
298
Tabela IV - Atividade Enzimática em Meio Simples
(Resultados em médias - m LO2 -mg proteína / 60 min. 0 min.)-
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASES
I II III
*
Alfa-Cetoglutárico 5,10 2,00 1,29
*
Succino 10,92 10,20 6,45
*
Beta-Hidroxibutírico 5,19 3,08 3,82
*
Glutâmico 3,65 3,47 2,08
*
Málico 6,45 2,88 1,90
*p< 0,05
ENZIMAS GRUPOS
DESIDROGENASE I II III
*
Alfa-Cetoglutárico 29,67 21,45 21,67
*
Succino 32,02 23,10 10,53
*p>0,05
299
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
300
concentração de ATP marcador seguro para pesquisas de quantificação de
proteção miocárdica.
301
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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303
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo BASES
FISIOLÓGICAS DE
LA VARIABILIDAD
21 DE LA FRECUENCIA
CARDÍACA
Eduardo R. Migliaro
Paola Contreras
INTRODUCCIÓN
Las ciencias de la vida han experimentado en el último siglo un avance
sustancial, a partir del desarrollo de técnicas analíticas que ampliaron el
conocimiento de mecanismos celulares y moleculares. Ejemplo de ello son
los avances en el conocimiento de la actividad eléctrica celular y los canales
iónicos, la expresión de proteínas mensajeras, el papel del óxido nítrico, la
descripción del genoma humano y otros que han impactado fuertemente
en el campo de la fisiología y de la medicina.
Algunos autores sostienen que estos avances han alejado a los
fisiólogos del estudio de la función de los órganos en forma integrada,(1)
que es un campo tradicional de la fisiología.(2) Sin embargo, este campo
no debe ser abandonado, porque la comprensión de las funciones del ser
humano necesita integrar la actividad de cada órgano en un sistema único
y coordinado.(3) Este sistema integrado es un sistema complejo, que como
tal, da lugar a la aparición de un orden emergente diferente a la suma de las
partes.(4) Se pueden considerar a los órganos como osciladores biológicos
que funcionan en forma acoplada y cuyo desacople genera trastornos de la
función del todo, sin que necesariamente estén afectadas las partes.(5,6)
El estudio del ritmo cardíaco ha interesado a los investigadores desde
hace varios siglos,(7) en el siglo XVIII Spthen Hales (cita en referencia 8) hizo
la primera descripción de los cambios cíclicos de la actividad cardíaca y la
presión arterial.
Las modificaciones en estos ciclos vienen siendo estudiadas como
indicadores de la regulación cardíaca (ver luego), se ha postulado además
304
que su estudio es una forma de analizar el acople entre órganos y por lo
tanto puede considerarse como un índice del nivel de ese acople.(9, 10,11)
LA VARIABILIDAD DE LA FRECUENCIA CARDÍACA.
Los intervalos entre los latidos de un corazón normal, muestran
entre sí leves diferencias de duración que se traducen en cambios del ritmo
cardíaco. Estos cambios en el ritmo siguen ciertos patrones de repetición,
por lo que las prolongaciones y acortamientos de los intervalos se repiten
de manera cíclica. Uno de los ejemplos más conocidos es la arritmia
sinusal respiratoria. Esta modifica los intervalos siguiendo el patrón de la
respiración, lo que impone una frecuencia de variación relativamente alta
si la comparamos con otras influencias (ver más abajo).
Los métodos informáticos han facilitado la medición y
almacenamiento de los intervalos entre latidos, por lo que resulta
sencillo estudiar su variación. Este tipo de análisis es el que se conoce
como Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca (VFC) y se ha convertido en
una herramienta muy útil para la investigación y el diagnóstico clínico.
(12,13,14,15,16)
305
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
del tiempo se obtiene el tacograma que es la base del análisis de la VFC (Figura 1).
Según la duración del período de estudio los métodos de registro
pueden ser de pocos minutos (5 a 10) o de varias horas. Muchos de los
análisis de la VFC se basan en el ECG de 24h (Holter),(16) que es el método
más adecuado para el análisis de VFC en función de ritmos circadianos, o
para la comparación de la VFC entre la noche y el día. Sin embargo, cabe
consignar que para el diagnóstico de VFC disminuida en estados patológicos
el Holter no parece tener ventajas frente a métodos de menor duración.(25, 26,27)
En nuestros estudios utilizamos un dispositivo que consta de
un electrocardiógrafo convencional, que se conecta a un conversor
analógico digital (A/D) y permite almacenar el ECG en el disco duro de
una computadora (esquema en Figura 2). Posteriormente analizamos el
registro con un software especialmente diseñado, que detecta las ondas R,
permite su validación visual, mide los intervalos entre ellas y finalmente
calcula los índices de VFC (por detalles ver Apéndice en referencia 25).
Índices de VFC. Para la evaluación numérica de la VFC se han
ensayado una larga serie de índices que se agrupan según la forma de
análisis de la VFC (por revisiones ver citas 8 y 15), a la fecha ninguno de
ellos satisface todas las necesidades. Aludiremos brevemente a algunos
índices útiles para los fines de este capítulo.
1) Índices Estadísticos
a. SDNN: Es un índice muy usado y de simple definición (el desvío
306
estándar de todos lo intervalos N-N en la muestra).
b.rMSSD: Muy similar al anterior en cuanto a la fórmula para
calcularlo, pero sustituye la resta de cada intervalo de la media, por la resta
de dos intervalos adyacentes. Eso hace que sea un índice muy útil para
evaluar cambios rápidos de la VFC.
2) Índices en el Ámbito de la Frecuencia (Análisis Espectral)
Para realizar el estudio espectral, el perfil del tacograma se trata
como una señal compuesta por múltiples ondas de diferentes frecuencias.
Se aplican luego métodos como la transformada rápida de Fourier (FFT),
modelado autoregresivo (ARMA) o métodos híbridos que generan un
espectro de potencias donde se dispone la potencia (varianza) de cada
onda en función de su frecuencia (Figura 3). El espectro se divide en bandas
de frecuencia (ver también Tabla I) y sobre esta base se estima la densidad
espectral de cada banda. Existen numerosos estudios que correlacionan las
bandas del espectro con fenómenos fisiológicos. (15)
307
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Figura 3: El análisis del tacograma como una señal compleja permite de-
rivar de él un espectro de frecuencias. En la parte derecha de la figura se observa
un espectro típico de la VFC donde se destacan dos bandas. La de baja frecuencia
(Low Frequency, LF) que abarca el espectro de 0.04-0.15 Hz y las de alta frecuencia
(High Frequency, HF) que abarca el espectro de 0.15-0.40 Hz.
Esta última banda es la que se relaciona con los movimientos respiratorios.
308
Se supone que el envejecimiento del SNA y de las estructuras cardíacas
pueden estar en la base de este comportamiento.(34) La figura 4 ilustra
la relación entre los valores de VFC, la edad y la frecuencia cardíaca.
Además de los neurotransmisores autónomos más estudiados,
acetilcolina y noradrenalina, existen otras sustancias que pueden actuar
sobre efectores propios o sobre las terminaciones presinápticas. Entre
dichas sustancias destacamos las purinas y el oxido nítrico que juegan un
papel relevante en la modulación autonómica.(35,36)
309
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
310
CONCLUSIONES
311
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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315
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo ADAPTAÇÕES
FISIOLÓGICAS
CARDIOVASCULARES
22 AO EXERCÍCIO
Patrícia de Moura Silva
316
músculo com desenvolvimento significativo de força muscular. É o tipo de
exercício realizado muito no dia a dia para a realização das atividades de
vida diária, sendo encontrado em diversas atividades ocupacionais, como
carregar a sacola do supermercado.(1-4)
VO2 = DIF.(A – V) O2 x DC
317
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Sendo que :
DC = FC X VS
Onde FC = freqüência cardíaca, VS = volume sistólico
EXERCÍCIO ISOTÔNICO
As contrações rítmicas do exercício isotônico promovem adaptações
imediatas do sistema cardiovascular com o objetivo de manter o suprimento
adequado de O2 para os músculos ativos, ao mesmo tempo que ele precisa
manter também as atividades de outros órgãos que não estão diretamente
relacionados ao exercício. Sendo assim, é necessário grande aumento do
fluxo sangüíneo muscular, provocado pela dilatação dos vasos sangüíneos
musculares. Isto ocorre principalmente através do controle neural e local
de respostas. O controle neural é feito pela estimulação do sistema nervoso
autonômico, composto pelo sistema nervoso simpático, o qual tem um
efeito cronotrópico positivo, e o sistema nervoso parassimpático, o qual tem
um efeito cronotrópico negativo, regulando as respostas hemodinâmicas
através da influência sobre a freqüência cardíaca. O controle local ocorre
pela redistribuição do fluxo para os músculos ativos envolvidos, resultando
em redução da resistência periférica total. A associação destes fatores
determina o consumo de oxigênio.(2,5,6,9)
O exercício isotônico provoca aumento na freqüência cardíaca, no
volume de ejeção e na diferença artério-venosa de O2.(2,8,10)
A freqüência cardíaca de repouso varia entre 60 e 70 batimentos por
minuto e pode alcançar valores de até 190 a 200 batimentos por minuto
durante atividade máxima.(6) O aumento inicial da freqüência cardíaca
ocorre principalmente devido a influência vagal. Aumentos adicionais se
devem à influência do sistema simpático e diminuição da estimulação
vagal. Estas mudanças centralmente medidas são devidas a mecanismos
318
cerebrais e mudanças reflexas causadas pela ativação de receptores nos
músculos esqueléticos. A freqüência cardíaca sofre ainda mudanças de
acordo com a variação da postura. Na posição supina, o retorno venoso
ocorre de maneira mais eficiente e portanto ela é menor quando comparada
à postura ereta.(1,2,4) Esta última gera menor volume por batimento pois o
coração necessita desenvolver mais força de contração para bombear o
sangue (ativação do reflexo simpático). Na posição supina, em repouso, o
volume por batimento equivale a 80% dos valores máximos e na posição
ereta esse volume corresponde a 65% dos valores máximos.(1,5,11)
O volume de ejeção (VE) é de 70 a 80 ml/batimento em repouso,
podendo atingir 130 a 150 ml/batimento em atletas.(4,6)
O débito cardíaco em repouso é de 5 l/min., podendo atingir valores
de 20 a 25 l/min. em indivíduos normalmente ativos e 40 l/min. em atletas,
devido ao mecanismo de Frank-Starling. Durante o exercício físico ocorre
redistribuição do débito cardíaco com redução do fluxo sangüíneo para
os órgãos abdominais e aumento para os músculos em atividade e para a
circulação coronariana.(12)
Não ocorre alteração no fluxo cerebral e o aumento no fluxo sangüíneo
coronariano ocorre devido à necessidade de oxigênio miocárdico, provocado
pelo incremento metabólico gerado pelo exercício. Isto acontece devido à
vasodilatação e redução da resistência vascular coronariana.(1,2,4,8,11)
O aumento da diferença artério-venosa de O2 ocorre devido à
maior concentração de O2 arterial (pela hemoconcentração provocada
pela perda de líquidos durante o exercício e também pela estimulação
simpática que leva à contração esplâncnica resultando em autotransfusão
aguda); pelo aumento do consumo de O2 venoso (devido à maior extração
de O2 pelos músculos) e pela redistribuição do fluxo sangüíneo, que ocorre
prioritariamente nos músculos em atividade e em seguida para a pele
e outros órgãos como rins, fígado, etc. A queda na concentração de O2
venoso é rápida e acompanha cargas de trabalho muito pequenas. Em
repouso e durante o exercício a saturação arterial de O2 é de 97% e durante
exercício dinâmino, até o máximo, ocorre extração de aproximadamente
80% de O2, resultando numa extração máxima de cerca de 170 ml de O2/l de
sangue.(1,8,11)
A pressão sistêmica sistólica (PAS) aumenta de valores de
aproximadamente 120mmHg em repouso para 200 a 250mmHg com cargas
máximas. Já a pressão diastólica (PAD) diminui ligeiramente de valores de
80mmHg para 60mmHg e a pressão arterial média (PAM) sofre pequena
variação de 93mmHg para 120mmHg. Além disso, elas não estão diretamente
319
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
EXERCÍCIO ISOMÉTRICO
O exercício estático é avaliado através da porcentagem de contração
voluntária máxima (%CVM) e provoca poucas adaptações cardiovasculares.
Contrariamente ao exercício dinâmico, este não provoca encurtamento
muscular e também não acarreta contrações cíclicas que favorecem
o bombeamento de sangue. As contrações musculares sustentadas
provocadas por este tipo de exercício, por outro lado, provocam um
aumento na pressão muscular com redução do fluxo sangüíneo para o
local de contração. Quando a força de contração muscular atinge 70% da
CVM há uma completa oclusão vascular. Então, ocorre aumento de força
e de massa muscular com pequena ou nenhuma alteração do consumo
máximo de O2. Sendo assim, o exercício estático necessita de mecanismos
anaeróbicos para fornecer energia para a contração muscular.(2,5,6)
A fim de manter a irrigação sangüínea para o músculo em
atividade, o organismo causa um aumento do tônus simpático provocando
vasoconstrição sistêmica e aumento do débito cardíaco que é causado pelo
aumento da freqüência cardíaca, pois, neste momento o volume sistólico
varia pouco. Este aumento da freqüência cardíaca ocorre segundos após o
início da contração isométrica e sua resposta é proporcional à intensidade
do exercício. Além disso, seu aumento é fundamental para a manutenção
do débito cardíaco.(2,6)
O débito sistólico aumenta de 105 para 162 mililitros (50%)
enquanto a freqüência cardíaca aumenta de 50 para 185 batimentos por
minuto (270%).(8) Segundo Gallagher e cols., com os efeitos do treinamento
as alterações no débito cardíaco máximo são primariamente oriundas de
alterações no volume sistólico, porque a freqüência cardíaca máxima neste
caso não é alterada.(6) Consequentemente, há um aumento na pressão
arterial, principalmente da pressão arterial média. Este aumento ocorre
para que haja manutenção da perfusão durante contração contínua. A
despeito do aumento do débito cardíaco, o fluxo sangüíneo para o músculo
em atividade não aumenta e este é, então, desviado para a pele e por isso a
pessoa torna-se ruborizada. Com o objetivo de manter a perfusão adequada
do músculo, não ocorre alteração na resistência vascular sistêmica.(3,5,6,13)
A diferença artério-venosa de O2 não sofre alteração pois os
320
músculos em contração impedem a passagem de sangue. Após a liberação
da contração isométrica ocorre aumento da diferença artério-venosa pois
o aporte de sangue para os músculos aumenta e também a extração de O2
pelos mesmos.(5,6)
321
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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323
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo EXERCISE
FOR HEART
HEALTH
23 Ivan Berkowitz
Melissa R. Dent
Introduction
It is a great honour for me to have an opportunity to offer my personal
view to exercise to continue to enjoy heart health. I present this material not as a
cardiovascular scientist but from concern for my own health which was magnified
by the sudden death of both of my parents, from heart attacks, when they were
much too young. Heart and related diseases can no longer be considered to be a
rich, white man’s disease. Indeed, it is a global pandemic.
There is an ancient Chinese Proverb:
“Take a stroll after meals and you won’t have to go to the medicine
shop!”
The benefits of physical activity have been extolled throughout western
history, but it was not until the second half of this century that scientific evidence
supporting these beliefs began to accumulate. By the 1970s, enough information
was available about the beneficial effects of vigorous exercise on cardiorespiratory
fitness that the American College of Sports Medicine (ACSM), the American Heart
Association (AHA), and other national organizations began issuing physical activity
recommendations to the public. These recommendations generally focused on
cardiorespiratory endurance, specified sustained periods of vigorous physical
activity involving large muscle groups and lasting at least 20 minutes on 3 or
more days per week. As understanding of the benefits of less strenuous activity
grew, recommendations followed suit. During the past few years, ACSM, AHA, and
the National Institutes of Health (NIH) have all recommended regular, moderate-
intensity physical activity as an option for those who get little or no exercise. The
Healthy People 2000 goals for the health of the United States have recognized the
importance of physical activity and have included physical activity goals. The 1995
Dietary Guidelines for Americans, the basis of the federal government’s nutrition-
324
related programs, included physical activity guidance to maintain and improve
weight - 30 minutes or more of moderate-intensity physical activity on all, or most,
days of the week (1).
Fundamental to such recommendations is a growing understanding of how
physical activity affects physiologic function. The body responds to physical activity
in ways that have important positive effects on musculoskeletal, cardiovascular,
respiratory, and endocrine systems. These changes are consistent with a number
of health benefits, including a reduced risk of premature mortality and reduced
risks of coronary heart disease, hypertension, colon cancer, and diabetes mellitus.
Regular participation in physical activity also appears to reduce depression and
anxiety, improve mood, and enhance ability to perform daily tasks throughout the
life span(1) .
The risks associated with physical activity must also be considered. The
most common health problems that have been associated with physical activity
are musculoskeletal injuries, which can occur with excessive amounts of activity
or with suddenly beginning an activity for which the body is not conditioned.
Much more serious associated health problems (i.e., myocardial infarction,
sudden death) are much rarer, occurring primarily among sedentary people with
advanced atherosclerotic disease who engage in strenuous activity to which they
are unaccustomed. Sedentary people, especially those with preexisting health
conditions, who wish to increase their physical activity, should therefore gradually
build up to the desired level of activity. Even among people who are regularly active,
the risk of myocardial infarction or sudden death is somewhat increased during
physical exertion, but their overall risk of these outcomes is lower than that among
people who are sedentary(1). In fact, numerous epidemiological studies indicate that
regular physical activity reduces the risk of cardiovascular mortality independent
of other lifestyle modifications such as diet or smoking(2). Further, exercise-related
protection against cardiovascular disease follows a dose-response relationship;
the risk of death from cardiovascular disease becomes progressively lower as total
energy expenditure due to physical activity increases from 500 to 3500 kcal/week(3).
These data strongly support the notion that increased physical activity is protective
against heart disease.
While increasing total energy expenditure from exercise is important
in the prevention of heart disease, does exercise intensity also play a role? The
answer to this question appears to be “yes.” For example, an important study of
alumni of Harvard reported that only energy expenditure during relatively high-
intensity physical activity (>5-6 times resting metabolic rate, e.g., slow running,
recreational swimming, mowing the lawn with a hand mower) was associated with
a reduction in cardiovascular-related deaths in adult men. A strong link between
exercise intensity and reduced mortality from cardiovascular disease has also been
supported by other studies(4).
Industrialization, urbanization and mechanized transport have reduced physical
325
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
activity, even in developing countries, so that currently 60% of the global population
is not sufficiently active. Physical exercise is linked to longevity, independently of
genetic factors. Physical activity, even at an older age, can significantly reduce the
risk of coronary heart disease, diabetes, hypertension, and obesity, help reduce
stress, anxiety and depression, and improve lipid profiles. Physical activity has been
shown to reduce the risks of colon cancer and ischemic stroke. Doing more than
150 minutes of even moderate physical activity or 60 minutes of vigorous physical
activity a week – whether at work, in the home, or elsewhere – can reduce the risk
of coronary heart disease by approximately 50%. Despite documented evidence of
the benefit of physical activity in preventing and treating cardiovascular and other
chronic disease, more than a quarter of a million individuals die each year in the
United States because of lack of regular physical exercise(5).
Regular physical activity has been recognized to confer health benefits
since antiquity. However, for most of humankind, voluntary discretion over whether
or not to exercise is a recent phenomenon limited to advanced industrialized
societies. A large body of epidemiological literature consistently documents greater
longevity in persons who are physically active on a near-daily basis, and reveals
inverse relationships between levels of daily exercise and incidence of major
chronic disorders such as obesity, hypertension, diabetes, ischemic heart disease,
and all causes of mortality. From a public health perspective, there is little question
that even modest increase in daily activities such as walking or stair climbing would
have important positive consequences in reducing the burden of illness. However,
knowledge of the likely health benefits accruing to the physically active so far has
not been a sufficient stimulus to promote sustained changes in behavior for most
of the American population. If education and public policies are insufficient to
promote behavioral changes to increase physical activity among most people, can
advances in biotechnology confer such benefits to individuals unable or unwilling
to perform the necessary physical effort?
Many individuals who otherwise would develop diabetes or cardiovascular
disease would benefit if advances in exercise biology revealed novel measures to
promote the favorable effects on insulin sensitivity, lipoprotein metabolism, and
blood pressure that are known to accrue through regular physical activity.
Endurance training regimens like running or cycling employ tonic patterns
of contractile work, and it is this form of habitual activity that serves best to reduce
risk for obesity, diabetes, hypertension, and heart disease(6).
Associations of regular leisure-time physical activity and changes in leisure-
time physical activity with risk of death were studied in 7,023 healthy men and women
aged 20–79 years in Copenhagen, Denmark. Physical activity was estimated in both
1976–1978 and 1981–1983. Men consistently engaging in a moderate or high degree
of physical activity, respectively reported at both examinations had significantly
lower risks of death than men reporting low activity at both examinations. Adjusted
relative risks were 0.71 (95% confidence interval (CI): 0.57, 0.88; p = 0.002) and
326
0.61 (95% CI: 0.48, 0.76; p < 0.001), respectively. Similar relative risks were found
in women: 0.64 (95% CI: 0.52, 0.79; p < 0.001) and 0.66 (95% CI: 0.51, 0.85; p =
0.001), respectively. Men who increased their leisure-time physical activity from low
to moderate or high had a significantly lower risk of death than men reporting low
physical activity at both examinations (relative risk = 0.64, 95% CI: 0.50, 0.81; p <
0.001). In this study, maintaining or adopting a moderate or high degree of physical
activity was associated with lower risk of death across a wide range of ages in both
sexes(7).
In 1979, I was introduced to Winnipeg’s newly opened Kinsmen Reh-Fit
Centre This program offered a life-style program which incredibly altered my Heart
Health as well as affecting thousands of others. The St. Boniface Hospital had created
a rehabilitation program to facilitate recovery from heart surgery. Previously, they
had used a horrible facility below ground, around a swimming pool at the University
of Manitoba, in suburban Winnipeg. The initial success of the program attracted
support from the community, particularly the Kinsmen Club. A facility was built that
included a 200 metre running track, courts in the infield for badminton or classes,
and a complete range of exercise machines. For the grand opening of the facility,
cardiologist Dr. Kenneth Cooper, who had popularized the concept of “Aerobics”
at his own Clinic in Dallas, was an exceptional motivator as the guest speaker.
Since opening its doors in 1970, the Cooper Clinic has been on the cutting edge
of preventive medicine and has served more than 70,000 individual and corporate
patients from around the world. Cooper Clinic’s mission is “to provide patients
with the tools, education, and motivation to live a healthy and active lifestyle”.
Stretching his international reach, Dr. Cooper has lectured in over 50 countries
and authored 18 books, which have been translated in 41 languages and Braille
and total more than 30 million copies sold. In Brazil, running is called coopering
or doing the cooper, and the cooperteszt is the national fitness test in Hungary.
From the time of his first book in 1968, Dr. Cooper has advocated
revolutionizing the field of medicine away from disease treatment to disease
prevention through aerobic exercise. The Cooper philosophy, “It is easier to
maintain good health through proper exercise, diet, and emotional balance
than to regain it once it is lost,” has been proven valid in scientific research. Still
receiving dozens of citations every year is The Cooper Institute’s 1989 landmark
study, published in the renowned Journal of the American Medical Association,
showing the relationship between fitness and mortality in some 13,000 patients. .
Cooper’s colleagues studied physical fitness and risk of all-cause and cause-
specific mortality in 10,224 men and 3120 women who were given a preventive
medical examination. Physical fitness was measured by a maximal treadmill exercise
test. Average follow-up was slightly more than 8 years, for a total of 110,482 person-
years of observation. There were 240 deaths in men and 43 deaths in women. Age-
adjusted all-cause mortality rates declined across physical fitness quintiles from 64.0
per 10,000 person-years in the least-fit men to 18.6 per 10,000 person-years in the
327
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
most-fit men (slope, -4.5). Corresponding values for women were 39.5 per 10,000
person-years to 8.5 per 10,000 person-years (slope, -5.5). These trends remained
after statistical adjustment for age, smoking habit, cholesterol level, systolic blood
pressure, fasting blood glucose level, parental history of coronary heart disease, and
follow-up interval. Lower mortality rates in higher fitness categories also were seen
for cardiovascular disease and cancer of combined sites. Attributable risk estimates
for all-cause mortality indicated that low physical fitness was an important risk factor
in both men and women. Higher levels of physical fitness appear to delay all-cause
mortality primarily due to lowered rates of cardiovascular disease and cancer(8).
The Reh-Fit Centre patterned programs after the success of the Cooper
Clinic. To utilize the much expanded facility, they offered a second stream in
addition to the rehabilitation disciplines called Pre-Fit for those of us who wanted
to avoid the heart problems which had caused the need for the original program.
The vision and progressive thinking that brought about the Kinsmen Reh-
Fit Centre is still evident today on their web site(9) :
• A friendly place to exercise where people of all ages, shapes & sizes, abilities and
health statusare made to feel welcome.
• A state-of-the-art computerized personal training system called FitLinxx®
• Education classes and support in all areas of healthy living (e.g. exercise, nutrition, stress
management, prevention and management of Osteoporosis, Diabetes, Overweight
and Heart Disease)
• Heart Rock Café with menu items to support your efforts to eat a healthy diet.
• A team of professional staff that is second-to-none.
328
finest vintages to the runners – we know wine has its Heart Health values but it
is not often that you combine drinking and running 42K. As much joy as I found
running and completing seemingly impossible challenges including such races as
the Jasper – Banff Relay (300 KM) through Canada’s Rocky Mountains, I discovered
the immense satisfaction of training others to achieve similar fulfillment. I brought
to Winnipeg the American Olympian Jeff Galloway’s Marathon Training plan and
had more than 100 protégés finish a marathon.
In conclusion, I feel it is necessary to raise some cautions. Anyone starting
an exercise program should obtain professional advice. They should start gradually,
as I did walking one block and running one. I am painfully aware of the significant
risk of overdoing exercise. A friend whom I considered to be in good shape, died
instantly while playing “old boys” hockey in Portage La Prairie, Manitoba. I have
expressed concern to my son who is now 41 and not conditioned like he was
when he played hockey almost every day as a teenager. Recently, I read a scientific
study: “Cardiovascular effects of strenuous exercise in adult recreational hockey:
the Hockey Heart Study” More than 500 000 men play “gentlemen’s” recreational
hockey in Canada, but the safety of this exercise had not been studied. Exercising at
extremes of intensity has been associated with an increased risk of cardiac events.
The objective was therefore to determine baseline cardiac risk factors among
adult recreational hockey players and to measure any cardiac abnormalities they
experienced while playing hockey.
Readers may not be familiar with the format of organized hockey in which
five skaters and a goalkeeper are on the ice at one time – they skate very fast for one
or two minutes and then substitute – when they stop the intense aerobic activity,
they sit down and rest for three or four minutes – then the cycle begins again.
Baseline cardiac risk factors were assessed in 113 male volunteers recruited from
a recreational hockey league. Each subject underwent holter electrocardiographic
monitoring before, during and after at least one hockey game (maximum of 115
holter data sets). Data assessed exercise heart rate, arrhythmias and ST-segment
changes and for correlation with symptoms and other predictors of fitness. For all
participants, maximum heart rate (HRmax) (mean 184 [standard deviation 11] beats/
min) was greater than target exercise heart rate (calculated as 55% to 85% of age-
predicted HRmax), and in 87 (75.6%) of the 115 holter data sets, the heart rate exceeded
the age-predicted HRmax. The mean period for which heart rate exceeded 85% of the
age-predicted HRmax was 30 (SD 13) min. For 80 (70.1%) of 114 data sets, heart rate
recovery was poor. Nonsustained ventricular tachycardia was seen in data from
2 holter monitoring sessions and ST-segment depression in data from 15 sessions.
The physical activity pattern that occurred during recreational hockey caused
cardiac responses that might be dangerous to players’ health. More specifically, the
players exceeded target and maximum heart rates, had poor heart rate recovery
after exercise, and had episodes of nonsustained ventricular tachycardia and ST-
segment depression of uncertain clinical significance (10).
329
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
330
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331
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo ENDOTÉLIO
VASCULAR: DA
FISIOLOGIA À
24 DISFUNÇÃO
Mauro Ricardo Nunes Pontes
O endotélio é uma camada monocelular contínua que forra
internamente os vasos sangüíneos e válvulas cardíacas. Tem sido visto
como uma barreira semiseletiva à difusão de macromoléculas e células
do sangue para o interstício.(1) No entanto, experimentos farmacológicos
demonstraram que era indispensável a presença de endotélio intacto para
que os vasos sanguíneos respondessem a estímulos vasodilatadores como
a acetilcolina.(2) Hoje sabemos que o endotélio é um órgão dinâmico, que
exerce múltiplas funções homeostáticas. Dentre elas temos o controle do
tônus vascular, da pressão arterial, hemostasia, coagulação e fibrinólise,
interação de plaquetas e leucócitos com a parede vascular, metabolismo
de lipoproteínas, modulação da inflamação, regulação do crescimento
vascular e angiogênese.(3)
O endotélio se encontra em posição estratégica, cobrindo uma
imensa superfície vascular. Por isso pode agir como sensor de alterações
hemodinâmicas, e responder a esses fatores com a produção e liberação
de substâncias químicas, com objetivo de regular as funções das células
do músculo liso vascular e células circulantes no sangue. Essas substâncias
incluem o óxido nítrico (NO), prostaciclina (PGI2), fator hiperpolarizante
dependente do endotélio (EDHF), bradicinina, tromboxane, endotelina,
angiotensina, e espécies ativas de oxigênio (EAO).(4,5) O endotélio também
responde a fatores circulantes e hormônios, como adrenalina, acetilcolina,
angiotensina II, endotelina e vasopressina.(6)
A homeostase vascular é mantida através do refinado balanço que
332
existe entre os fatores vasodilatadores e vasoconstritores produzidos no
endotélio. Quando esse balanço se altera, ocorre a disfunção endotelial,
gerando tendência à vasoconstrição, adesão leucocitária, ativação de
plaquetas, mitogênese/proliferação de músculo liso, produção de EAO,
trombose, coagulação, inflamação vascular e aterosclerose.(4)
Vasodilatadores Vasoconstritores
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
EDHF/Bradicinina Tromboxane A2
Antitrombóticos Protrombóticos
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Tromboxane A2
Proteína C / t-PA PAI-1/Fator tecidual
Fator de von Willebrand Espécies Ativas de Oxigênio (EAO)
Antiproliferativos Pro-proliferativos
Óxido Nítrico Endotelina
Prostaciclina Angiotensina II
TGF-b EAO
Heparina PDGF / FGF / IGF
Marcadores inflamatórios Angiogênese
CAM (selectinas, VCAM, ICAM) VEGF
NF k-B / TNF-a
333
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
334
TAB. 2 - FUNÇÕES DO ÓXIDO NÍTRICO
Quando a função do NO está comprometida (por desnudação
do endotélio ou por estados patológicos com a aterosclerose), a resposta
vasodilatadora normal à Acetilcolina é substituída por vasoconstrição
paradoxal, resultante do efeito direto da ACh sobre o músculo liso vascular
(B.-3). Alteram-se também as demais funções protetoras do endotélio, e
passa a predominar um estado protrombótico, vasoconstritor, proliferativo,
pró-inflamatório e pró-coagulante.(4)
PROSTACICLINA (PGI2):
prostanóide formado pela ação da Ciclooxigenase(COX) sobre o Ácido
Araquidônico,(22) é liberada pelo endotélio em resposta a Bradicinina e Fator
de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF).(23) É vasodilatadora por
ativar a Adenilciclase(AC) do músculo liso, gerando AMP cíclico.(24) Exerce
também ação antiplaquetária (sinérgica ao NO), antitrombótica, e reduz
liberação de fatores de crescimento de células endoteliais e macrófagos.(23)
335
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CÉLULA ENDOTELIAL
336
participa ativamente na ativação de leucócitos e plaquetas,(4) aumenta a
ação de outros peptídeos vasoativos como angiotensina, noradrenalina e
serotonina,(4) e interage com as plaquetas de forma a prover um importante
mecanismo de proteção fisiológica, pois o endotélio intacto produz NO,
que inibe agregação plaquetária, garantindo fluxo sangüíneo adequado.
Uma vez que o endotélio seja lesado, ocorre agregação plaquetária, com
liberação de endotelina e vasoconstrição, como mecanismo de proteção
para evitar sangramento.(6)
ANGIOTENSINA II:
o endotélio expressa a Enzima Conversora de Angiotensina (“sistema renina-
angiotensina tecidual”), e esta enzima produz Angiotensina II a partir da
Angiotensina I.(22) A Angiotensina II atuará sobre receptores de Angiotensina
(receptores AT), produzindo vasoconstrição direta, além de aumentar a
liberação de Noradrenalina dos terminais nervosos, e inativar a bradicinina,
bloqueando a vasodilatação por redução da síntese de NO e PGI2.(5,22)
2. ENDOTÉLIO NA HEMOSTASIA
As funções secretoras do endotélio, assim como suas interações com
as células do sangue, são cruciais para o adequado controle da hemostasia
e trombose.(6,34)
No Endotélio Normal, os sistemas que mantém a hemostasia
vascular incluem: fase vascular, fase plaquetária, fase de coagulação, e fase
de fibrinólise.(35) A continuidade do endotélio (impedindo a exposição do
colágeno vascular ao sangue), e sua carga elétrica negativa mantém sob
controle basal o processo trombótico.(36) Além disso, a produção continuada
de NO e prostaciclina freia a agregação plaquetária.(23,37)
A produção endotelial de Antitrombina III (AT III) inativa a trombina,
e em associação com a trombomodulina ativa a proteína C, que inibirá os
fatores de coagulação V e VII.(1) Dessa forma a cascata da coagulação fica
inibida.(38)
A proteína C ativada, além de inibir a cascata da coagulação, inibe o
PAI-1, que é inibidor do T-PA produzido pelo endotélio; assim, o predomínio
da ação trombolítica do t-PA sobre a inibição pelo PAI-1 determina acúmulo
de plasmina e predomínio da fibrinólise.(34,39)
Portanto, o endotélio normal provê uma superfície não
trombogênica, que resiste às plaquetas e mantém a coagulação inibida,
permitindo fluxo sangüíneo adequado.(40)
O Endotélio Disfuncional pode sofrer injúria ou ser ativado
337
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
3. ENDOTÉLIO E INFLAMAÇÃO
Múltiplas evidências afirmam que a inflamação vascular é parte
central da disfunção endotelial, bem como da formação, progressão e ruptura
da placa aterosclerótica.(44) A Proteína C Reativa de Alta Sensibilidade (PCR)
é um dos principais marcadores de inflamação vascular, sendo também
mediador de disfunção endotelial.(45,46)
Os mecanismos pelos quais a inflamação (e a PCR) mediam esse
processo são múltiplos, e envolvem redução da expressão da e-NOS,(47)
aumento da endotelina,(48) expressão de moléculas de adesão (ICAM, VCAM)
e citocinas,(1) aumento da produção de EAO,(45) e aumento da captação de
LDL pelos macrófagos.(49)
Como a aterosclerose é um processo inflamatório crônico,(50)
marcadores inflamatórios como a PCR podem ser método adjuntivo na
avaliação do risco cardiovascular global. De fato, a PCR é capaz de predizer
infarto do miocárdio, acidente vascular cerebral e morte de origem vascular
338
tão bem quanto o LDL colesterol.(51,52,53)
4. ENDOTÉLIO E ANGIOGÊNESE
As células endoteliais normais são quiescentes, mas tem a habilidade
de proliferar e gerar novos vasos, num processo chamado de angiogênese.(1)
Esse processo traz benefício importante no desenvolvimento fetal, na
cicatrização e na resposta a isquemia.(54)
Por outro lado, a apoptose de células endoteliais contrabalança
a neovascularização no organismo adulto, mantendo o processo de
proliferação vascular sob controle.(55)
Portanto, a regulação bem coordenada de angiogênese, vasculogênese
e regressão vascular é fundamental, tanto na vida embrionária como no
período pós-natal,(56) e está sob o controle de fatores de crescimento como
o VEGF e o FGF.(57)
Esse balanço entre angiogênese e regressão vascular pode ser
alterado do ponto de vista terapêutico; pode-se induzir apoptose de células
endoteliais para reduzir a neovascularização de tumores. Por outro lado,
podemos prevenir apoptose, auxiliando na angiogênese em pacientes com
isquemia.(55)
DISFUNÇÃO ENDOTELIAL:
como as ações da célula endotelial são múltiplas, envolvendo múltiplos
sistemas fisiológicos, nenhuma definição única de disfunção endotelial
consegue abarcar todo o espectro de alterações da função do endotélio.(35)
Por isso, tem havido uma tendência pragmática de definir-se Disfunção
Endotelial como a redução ou perda da resposta vasodilatadora (ou mesmo
vasoconstrição paradoxal) a estímulos como Acetilcolina ou hiperemia. No
entanto, o termo não é restrito, implicando em um defeito generalizado
de todos os mecanismos homeostáticos descritos, em maior ou menor
grau.(4,35)
Diversos estímulos podem gerar disfunção endotelial, como
citocinas inflamatórias, LDL oxidada, EAO, hipóxia, endotoxinas e stress
mecânico. Em resposta, o endotélio fica ativado, perde função de barreira,
gera vasoconstrição, coagulação, adesão leucocitária e proliferação.(1)
Disfunção endotelial é, portanto, um processo complexo, cujo
mecanismo básico parece ser redução da biodisponibilidade do NO (por
produção reduzida ou degradação por EAO).(4)
339
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
340
da enzima de conversão tem efeito positivo sobre o endotélio, por reduzir a
Angiotensina II, aumentarem a bradicinina e reduzirem o stress oxidativo.(63)
A dieta de baixo teor de gorduras saturadas melhora a função endotelial,(64)
assim como a cessação do tabagismo.(65) Os agentes sensibilizadores de
Insulina (glitazonas) parecem ter efeito positivo sobre a função endotelial
em diabéticos, embora ainda não se disponha de estudos a longo prazo.(66)
A L-Arginina e os Antioxidantes mostram efeitos conflitantes nos estudos
realizados até o momento.(67)
CONCLUSÃO:
o endotélio é um órgão dinâmico, detectando alterações na homeostase
vascular e respondendo através da secreção de uma série de substâncias,
que atuarão no controle do tônus vascular, função vasomotora, hemostasia,
inflamação, proliferação vascular e angiogênese. Essas características fazem
do endotélio um componente crítico dos mecanismos de defesa contra
injúria vascular, inflamação, trombose e aterosclerose.
Quando houver perda da integridade anatômica ou funcional do
endotélio, essas características se alteram, passando a gerar um fenótipo pró-
trombose, proliferativo e pró-inflamatório, que favorecerá a aterogênese.
341
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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346
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DAS
VÁLVULAS VENOSAS
25 EM MEMBROS
INFERIORES
Doença da Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca
347
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
348
atingindo 24 pontos na avaliação da presença de varizes, com média 3,0
de gravidade.
Ocorreram 22 casos de pacientes com regurgitação ilíaca igual ou
inferior a 25,0 cm/s com média de 1,63, predominando portanto varizes
mínimas e microvarizes (Tabela 1) (Gráfico 1)
Tabela 1 - Correlação entre Varizes e Regurgitação Valvar Venosa Ilíaca.
Ausente 6 5 1
Ausente 7 12 1,7
MID e MIE: Membros Inferiores e Direito e Esquerdo
* Superior a 25,9 cm/S
** Índice de gravidade das varizes
*** p < 0,05
349
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
350
A tabela 3 apresenta a correlação entre intensidade de regurgitação em
válvulas ilíacas e disfunção valvar ostial nas veias safenas magnas. Em
membros inferiores direitos, ocorreram nove casos de regurgitação ilíaca
de intensidade superior a 25,9 cm/s (Classes 4 a 6). Nestes pacientes a
regurgitação em safena foi de intensidade equivalente (4 a 6) em oito casos
e inferior a 26,0 cm/s em apenas um caso.
≥ 8 26,6 12 33,3
MIE
< 15 50,0 11 40,0
351
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
MID 6* 8 16
ILÍACA
MIE 7 8 15
MID 8 10 12
SAFENA
MIE 7 12 11
352
representadas principalmente pelo ligamento inguinal anteriormente e pelos
múculos iliopspas e pectíneo sobre o osso do quadril posteriormente. Nestas
condições é mais difícil a separação de suas duas cúspides e a conseqüente
insuficiência valvular com refluxo significante. Isto é importante, porque
a válvula ilíaca suporta todo o pêso da coluna de sangue com o indivíduo
em pé, pois são raras as válvulas ilíacas acessórias e não existem válvulas
na veia cava inferior, sendo a válvula de Eustáquio, na junção com o átrio
direito, apenas rudimentar.
Abaixo da válvula ilíaca encontram-se a válvula do óstio da veia safena
magna e a válvula da veia femoral comum, na transição com a veia femoral
superficial. Como a veia femoral profunda geralmente não possui válvulas,
a válvula ilíaca representa a única proteção contra o estresse endotelial no
suporte de toda a pressão hidrostática sanguínea venosa.
Dentre as doenças valvares cardíacas, tem-se descrito a estenose,
insuficiência, dupla disfunção, a atresia e a agenesia. Já a doença da válvula
ilíaca apresenta-se de duas formas principais, quais sejam a insuficiência e
a agenesia, patologias mais frequentes nas válvulas ilíacas acessórias, mais
frágeis e muito menos presentes.
No estudo aqui referido, observou-se que a regurgitação valvular ilíaca
esteve presente em 78,3 % dos pacientes estudados, todos portadores de varizes
de membros inferiores, em graus variáveis. Contrariamente, a regurgitação
ostial safena sem refluxo ilíaco ocorreu somente em três casos (6,3%), sendo
em apenas um caso (2,1%) superior a 25,9 cm/s. Esta condição favorece a
concepção de uma teoria com “modelo dominó” para a degeneração venosa
não infecciosa nem traumática em membros inferiores.
A má-formação congênita da válvula ilíaca e de suas acessórias,
cria um martelo de pressão venosa sobre a válvula ostial da veia safena
magna e sobre a válvula da junção das veias femoral comum e femoral
superficial, que sendo texturalmente mais fracas e menos protegidas por
estruturas circunjascentes, principalmente a válvula da safena magna, ficam
propensas à dilatação e regurgitação. A vávula da origem da veia femoral
comum possui constituição textural diferenciada, é protegida por estruturas
músculo-aponeuróticas da côxa e é mais constante que a vávula da veia ilíaca,
conferindo maior proteção para a veia poplítea e suas tributárias diretas. Esses
fatos justificam a presença de refluxo em veia poplítea ocorrendo apenas em
dois pacientes (3,3 %) da presente série, apresentando os mais acentuados
refluxos na vávula ilíaca. Assim, à regurgitação da válvula ilíaca pode
seguir-se a distensão da veia femoral comum e do óstio da safena magna,
progressivamente deteriorando suas válvulas. Quando a válvula da safena
353
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
354
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356
Capítulo VASA VASORUM
APPLIED
PHYSIOLOGY
26 Hypothesis: A Potential Role for the Vasa Vasorum in
the Maintenance of Vein Graft Patency
Michael R Dashwood
Otoni M. Gomes
Radhi Anand
Andrzej Loesch]
Domingos SR Souza
357
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
358
In many cases the detection of venous vasa vasorum may be affected
by the method employed for tissue preparation. The innermost layer of
the vein, the tunica intima, consists of little more than the endothelial
lining. Vessels used for histological examination are often affected by the
distension used in pressure fixation. This may be one possible reason for
those vasa vasorum entering the lumen not being identified. In veins that
are not distended, the endothelium may be thrown up into small folds and
in non-pressure-fixed veins this is most obvious when sections have been cut
transversely. These folds may mask the points where vasa vasorum enter the
lumen of the vessel with the result that the vasa vasorum may be mistaken
as part of a fold. However, we have identified positive immunostaining for
CD31 (an antibody identifying endothelial cells) very close to, or terminating
in, the lumen of saphenous veins used for coronary artery bypass surgery.
In many cases this is accompanied by staining for vascular smooth muscle
cells. Taken together these observations suggest that the vasa vasorum reach
the lumen of the saphenous vein.
Since vasa vasorum of veins follow a more tortuous path than
those of arteries(13, 14) it is possible that a series of transverse sections of
‘vasa’ identified by positive CD31 immunostaining may in fact represent the
‘serpentine’ course taken by a single microvessel running along the vein or
passing through the media and terminating in the vessel lumen. It is also
noteworthy that such points of the entry to the vessel lumen are relatively
infrequent, indeed vasa vasorum of the canine saphenous vein make up
a network of structurally separate units each with an annular or collar
distribution in the vein.(15, 16) If this is the case in the human saphenous vein,
their identification at the light microscopic level will be rare and even more
difficult to detect by electron microscopy.
Lumenal vasa vasorum have been demonstrated in experimental vein
grafts in a stereoscopic, light and scanning electron microscopic study using
silicone rubber casts.(17) In this case the vasa were identified in ‘pathological’
grafted veins, rather than normal vessels. The authors describe lumenally
originating vasa vasorum in the neointima 14 days after grafting. The vasa
were often visible along the suture line of the anastomosis and distributed
throughout the media and adventitia, connecting to the original vasa. At 6
months after grafting, lumenally originating vasa vasorum were distributed
within regions of neointimal hyperplasia forming a microvascular network
once the neointima had proliferated more than 250 µm in thickness.
These observations support evidence from an earlier report by
Crotty who described retrograde filling of vasa vasorum terminating
(18)
359
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
360
It was therefore thought that this paradox is not unique to noradrenaline
and that the effect of any drug acting on the vessel’s lumenal surface may
be reversed following its release from the vasa vasorum. This ‘bimodal
behaviour’ may also be demonstrated by other ‘vasodilators’ and Crotty(29)
has proposed that compounds normally classified as endogenous dilators,
when released from regions of neovascularization in atherosclerosis,(30) may
be responsible for the constrictor effects associated with conditions such as
claudication, hypertension and angina.
Apart from being influenced by factors released from adjacent
peri- and paravascular nerves there is evidence from various groups
that the vasa vasorum themselves are innervated. Herbst et al.(31), in an
immunohistochemical study, showed that the vasa vasorum of human
saphenous vein is innervated by unmyelinated sympathetic fibres as well
as a peptidergic innervation mainly made up of substance P and calcitonin
gene-related peptide-containing nerves. In addition to transport of neurally-
derived substances, thin-walled vasa may absorb vasoactive factors from
the local environment. For example such channels embedded within the
tunica media may transport smooth muscle-derived endothelin-1 (ET-
1; for localisation of ETB receptors) to the vessel lumen,(25) or nitric oxide
synthase (NOS) located on adventitial and medial smooth muscle cells(32)
may be involved in NO release which is subsequently transported via the
vasa vasorum to the vessel lumen.
361
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
362
point of entry to the vessel lumen? Inflammation is a major mechanism
involved in the development of atherosclerotic lesions. Cyclooxygenase-2
(COX-2) expression by inflammatory cells of human coronary arteries has
been described,(49) much of which is associated with the vasa vasorum of
atherosclerotic lesions in transplanted human coronary vessels.(50) There is
further evidence of a build up of cytokines(51) in inflammatory conditions,
such as Takayasu’s arteritis, where IL-1alpha, TNF-beta and IFN-gamma
were expressed in neutrophils and lymphocytes distributed around the vasa
vasorum. Interestingly, fibrinolytically active sites have also been identified
in saphenous veins used as coronary artery bypass conduits. Here, distinct
foci of lysis were present in the media and adventitia of all vein samples and
these corresponded with the distribution of vasa vasorum.(52)
363
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
364
underscores the potential importance of the adventitial vasa vasorum in
this process.
The occlusion rate of saphenous veins used as bypass conduits
in patients undergoing coronary artery bypass surgery is high. The main
cause of this high failure rate is the vascular trauma suffered during vein
harvesting and graft insertion. Manipulation of the outer layer of the vein
during surgery induces vasospasm and causes severe damage to the vasa
vasorum. The high-pressure distension used to overcome spasm causes
denudation of the lumenal endothelium which, in turn, leads to platelet
aggregation, thrombus formation and early graft occlusion. Damage of the
adventitia and concomitant disruption of the vasa vasorum is associated
with mid-term graft occlusion, mainly due to neointimal hyperplasia and
subsequent reduction in lumen diameter. These events then lead to the
final stages of graft failure that are due to a further increase in neointima
formation and superimposed atherosclerosis.
It is concluded that the use of atraumatic techniques that minimise damage
to the vasa vasorum will improve the patency of saphenous veins used as
bypass grafts.
Acknowledgements.
We wish to thank Professor Charles Michel and Dr Thomas Crotty for
their most useful comments. Much of the work described in this article was
supported by a British Heart Foundation Project Grant to MRD and RA.
365
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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370
Capítulo FISIOLOGÍA
APLICADA DE LA
PROLIFERACIÓN
27 VASCULAR
Alberto J. Crottogini
Gustavo L. Vera Janavel
INTRODUCCIÓN
Los vasos sanguíneos son conductos especializados en transportar
la sangre y en mediar las interacciones entre el contenido de la luz vascular
y el tejido circundante. El funcionamiento normal de los tejidos depende
del adecuado abastecimiento de oxígeno y nutrientes, y del lavado de los
desechos por medio de esta función de transporte vascular. En los últimos
años el entendimiento de cómo se forman los vasos sanguíneos ha pasado
a ser un objetivo primordial y desafiante en la actividad científica, ya que
muchas terapias podrían basarse en el control localizado de su crecimiento.
En Cardiología la inducción de la proliferación vascular ha cobrado gran
interés como alternativa para la enfermedad aterosclerótica coronaria y
periférica. A pesar de los grandes avances logrados en la prevención y el
tratamiento, la cardiopatía isquémica es la principal causa de muerte en
países desarrollados y subdesarrollados. La enfermedad vascular periférica,
por su parte, es una condición progresivamente invalidante y mutiladora
que provoca un deterioro grave en la calidad de vida. Es por esto que el
estímulo del crecimiento de vasos sanguíneos es un objetivo prioritario de
la investigación actual.
371
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fisiología de la Angiogénesis
Los mecanismos de la proliferación vascular no están aún
totalmente comprendidos. Si bien resulta lógico pensar que hay substancias
y pasos comunes a todos los procesos, se sabe que la angiogénesis ocurre
como consecuencia de la isquemia, la cual estimula la expresión del
372
factor de transcripción HIF-1α (hypoxia inducible factor 1α).(9) Este factor
de transcripción a su vez “enciende” genes que codifican para proteínas
vinculadas a la hipoxia, tales como la eritropoyetina, el VEGF y sus
receptores. El VEGF es un mitógeno de células endoteliales y el factor de
crecimiento paradigmático de la angiogénesis,(10) aunque recientemente se
han descrito nuevos efectos del VEGF. Este factor angiogénico estimula la
proliferación y migración de células endoteliales y su organización tubular.
Otros factores de crecimiento involucrados en la angiogénesis son el PlGF
(placental growth factor, un análogo del VEGF), el HGF (hepatocyte growth
factor, o scatter factor), los FGF (factores de crecimiento fibroblástico) tipo 1,
2, 4 y 5, las efrinas y las angiopoietinas.(1) El PlGF y el HGF son mitógenos de
células endoteliales y promueven la proliferación de capilares. En cambio
los FGFs son mitógenos de otras células además de los endoteliocitos,
aunque también han demostrado tener una potente actividad angiogénica.
Las efrinas están involucradas en el establecimiento de la identidad arterial
o venosa del endotelio vascular,(1) mientras que las angiopoietinas están
directamente relacionadas con la desestabilización del vaso sanguíneo (el
pasaje a un estado más plástico que permite la proliferación celular y el
crecimiento de neovasos) y con la ulterior maduración o re-estabilización
del plexo vascular.(11) En ausencia de ciertos estímulos (por ejemplo VEGF)
los vasos desestabilizados terminan desapareciendo (regresión vascular).
La regresión vascular y el “podado” (pruning) de los vasos excedentes son
procesos muy importantes para eliminar los vasos innecesarios, ya que la
arquitectura final de la red vascular no debe ser insuficiente pero tampoco
excesiva para las demandas del tejido.(4,12)
373
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Fisiología de la Arteriogénesis
La arteriogénesis depende principalmente de otros estímulos
diferentes a la hipoxia, tales como la tensión de cizallamiento (“shear stress”)
y la activación de los monocitos. Ante una obstrucción arterial, el flujo se
desvía hacia las incipientes colaterales de pequeño diámetro.(6,7) Sobre las
paredes de estas colaterales el shear stress es alto, lo cual estimula la secreción
endotelial de MCP-1 (monocyte chemoattractant protein 1). La MCP-1 actúa
sobre el receptor CC de los monocitos, activándolos y ejerciendo un efecto
quimiotáctico sobre estas células, que se acumulan en el endotelio y en
el espacio subintimal vascular y secretan distintos factores de crecimiento,
como el VEGF, FGF-2 (fibroblast growth factor 2), TGF-β1 (transforming
growth factor β1), y enzimas, como colagenasas, metaloproteinasas y
activadores del plasminógeno. Consecuentemente, la membrana basal es
degradada, las células musculares lisas cambian del fenotipo contráctil al
fenotipo proliferativo y comienzan a dividirse junto con las otras células
de todas las capas del vaso.(14) Al mismo tiempo, la matriz extracelular va
siendo degradada para permitir el crecimiento expansivo de la arteria o para
permitir el desarrollo de los neovasos arteriales. Finalizada la proliferación,
la matriz extracelular y la membrana basal son resintetizadas, las células
musculares lisas y endoteliales retornan a su fenotipo quiescente y el vaso
es por último estabilizado.
374
y abastecer el lecho capilar. Según la ley de Pouseuille, el caudal depende
del radio del conducto elevado a la cuarta potencia. Por eso, las arterias
de conductancia, con su radio importante, son de enorme relevancia en
la circulación colateral ya que transportan grandes caudales de sangre,
mientras que las arteriolas son las encargadas de regular qué proporción
del caudal es derivado a cada tejido. La gran diferencia con respecto a los
capilares radica en que las arterias y arteriolas poseen, además de mayor
diámetro, elastina y músculo liso vascular en su túnica media. La túnica
media así constituida les confiere propiedades elásticas, la capacidad de
responder a los estímulos fisiológicos y más estabilidad y resistencia a la
compresión originada por la contracción sistólica.
La inducción terapéutica de la proliferación vascular puede
lograrse mediante la administración de factores angiogénicos, es decir
proteínas capaces de gatillar el proceso (terapia proteica),(16) o de los
genes que codifican para estas proteínas (terapia génica).(17) Una tercera
alternativa ha surgido recientemente y es la administración de células con
alta potencialidad evolutiva, capaces de dar origen a las células adultas que
formarán nuevos vasos y de secretar diversos factores angiogénicos que
regularán este proceso (terapia celular o vasculogénesis terapéutica).(3,18)
Aún más, estás células pueden ser transfectadas con genes codificantes
para factores de crecimiento antes de ser injertadas (transferencia génica
ex vivo).(19) A continuación discutiremos brevemente las tres técnicas y
citaremos los estudios más recientes.
Terapia Celular
La terapia por implante celular ha sido investigada con diversos
tipos de células, desde médula ósea fresca hasta células clasificadas
según marcadores de membrana, obtenidas de la médula ósea (células
madre hematopoyéticas o mesenquimáticas) o de la sangre periférica
(células precursoras endoteliales).(18) Estas células pueden ser modificadas
genéticamente antes de ser implantadas, para que secreten intensamente
algún factor angiogénico. Ciertas proteínas movilizan células totipotentes o
precursoras a partir de la medula ósea, por ejemplo factores angiogénicos,
como el VEGF, o factores hematopoyéticos como el GM-CSF (granulocyte-
macrophage colony-stimulating factor). Orlic y col. observaron que la
movilización de células de la médula ósea mediante G-CSF (granulocyte
colony-stimulating factor) y SCF (stem cell factor) en ratones con infarto
de miocardio inducía la proliferación de capilares y arteriolas en el tejido
miocárdico.(20) En mamíferos superiores con infarto agudo de miocardio los
375
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Terapia Proteica
Los factores de crecimiento son proteínas, generalmente de
pequeño tamaño y corta vida media, capaces de regular, tanto parácrina
como autócrinamente, la migración, proliferación, diferenciación y
crecimiento celular. Algunos pueden inducir o potenciar la proliferación
vascular ya que estimulan al menos uno de los pasos descritos más arriba.
Los más estudiados en modelos animales de isquemia miocárdica crónica y
periférica fueron el FGF-2 y el VEGF.(16) En pacientes con enfermedad vascular
periférica, el FGF-2 demostró resultados positivos a 90 días.(24) En pacientes
coronarios, en cambio, no hubo resultados concluyentemente positivos,(25,26)
fundamentalmente por el marcado efecto placebo observado en los grupos
control, que dificulta objetivar diferencias con los grupos tratados. Otras
desventajas fueron la corta vida media y la dificultad en administrar grandes
dosis de VEGF debido a su potente efecto vasodilatador.
Terapia Génica
La terapia génica se refiere a la administración o transferencia de
material genético a un paciente con fines terapéuticos. Cuando el objetivo
terapéutico es la inducción de proliferación vascular, el gen empleado será
el que codifica para una proteína angiogénica o arteriogénica.(27)
El material genético puede ser administrado unido a una cadena circular
de ADN desnudo (plásmido) o asociado a compuestos que facilitan la
transfección (ingreso del material genético a la célula) llamados “vectores”
(virus o liposomas). La principal ventaja de los virus frente a los plásmidos
es la mayor la eficiencia de transfección, aunque esta característica se
asocia a una respuesta inflamatoria en el paciente y al riesgo de respuesta
inmune adversa. Esto además dificulta la administración repetida de genes
transportados en vectores virales. Los plásmidos, en cambio, son menos
eficientes pero más seguros. Nuevas técnicas de transferencia génica (virus
adenoasociados, nuevos liposomas) están siendo estudiadas para mejorar
la eficiencia de la transfección.(17)
Diversos autores (entre ellos nuestro grupo) demostraron que
376
la transferencia génica de factores de crecimiento es segura e induce
angiogénesis, redundando en una mejoría del flujo, la perfusión, la función
miocárdica, e incluso la proliferación de arteriolas (figura 2) y cardiomiocitos
(miocardiogénesis).(17,27-30)
Actualmente, ensayos clínicos fase I y II han demostrado la seguridad y
sugerido la eficacia de la transferencia génica de factores angiogénicos en
la isquemia miocárdica(31,32)y periférica.(33) Sin embargo, aún se necesitan
estudios con mayor número de pacientes para poder obtener resultados
más confiables.
Figura 2: Microfotografía de miocardio porcino con neoformación arteriolar
inducida por transferencia de un plásmido codificante para vascular endothelial
growth factor (VEGF165). Obsérvese la presencia de glóbulos rojos dentro de las
arteriolas, indicando la funcionalidad de estos neovasos. Barra=20 µm (Reproducido
de Crottogini et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF): ¿algo más que un
mitógeno de células endoteliales?. Revista Argentina de Hemodinamia, Angiografía
y Terapéutica por Cateterismo 2004 (in press), con permiso del Editor).
377
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Comentario Final
En la vida adulta el ser humano tiene la potencialidad de formar
nuevos vasos sanguíneos. Desentrañar la fisiología de este proceso es
fundamental para usar la angiogénesis y la arteriogénesis como terapéuticas
de la enfermedad isquémica coronaria y periférica, o para inhibirla,
como en el caso del cáncer. A pesar de los grandes avances producidos
en la última década, es mucho más lo que se ignora que lo que se sabe.
Mientras la ciencia nos sigue aportando información, la medicina ya ha
comenzado a intentar, con los conocimientos disponibles, la angiogénesis
y la arteriogénesis terapéuticas en el hombre. Los resultados iniciales no
sen espectaculares, pero el camino a recorrer es largo y el desafío sigue
vigente.
378
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381
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
INTRODUCCION
La circulación de la sangre se realiza por un circuito en serie por lo
que alteraciones en un sector tienen sus consecuencias en el otro y así como
se siguen dando interpretaciones nuevas a las funciones cardiacas, también
en el sistema arterial y venoso existen avances. La nuevas posibilidades
terapéuticas y las tecnologías de estudio, obligan y posibilitan estudios
específicos de funciones vasculares desde distintos puntos de vista.(1,2,3)
Las principales funciones del sistema cardiovascular se cumplen
mediante acciones e interacciones mecánicas de sus componentes.
Mientras que cada ventrículo se contrae y relaja periódicamente para
cumplir el objetivo de generar flujo, las grandes arterias se encargan de
conducir la sangre hacia la periferia y de amortiguar la elevada pulsatilidad
generada por cada eyección ventricular.(4) Una completa comprensión de la
fisiología cardiovascular, así como el acercamiento lógico al diagnóstico y la
terapéutica de alteraciones cardiovasculares, requieren el conocimiento del
funcionamiento mecánico del corazón (biomecánica cardiaca) y del sistema
arterial (biomecánica arterial), así como de la forma en que estos funcionan
simultáneamente en forma interrelacionada (acoplamiento biomecánico
ventrículo-arterial). Para ello es imprescindible tener presentes conceptos
básicos de los principios de la física que gobiernan el funcionamiento
cardiovascular.
En la última década la biología molecular ha dominado el campo
de estudio de la fisiología cardiovascular. El auge de estos abordajes
significó un gran avance en la comprensión de la fisiología y fisiopatología,
382
y ello será aún mas importante cuando se correlaciones estos estudios
con en el análisis del sistema cardiovascular como sistema mecánico.(5) Al
respecto, si bien abundan los trabajos destinados a conocer los mecanismos
hemodinámicos, humorales y moleculares que controlan el funcionamiento
normal o alterado del sistema arterial, aún resta por establecer una adecuada
forma de describir y evaluar la función arterial. En otras palabras, poco
aún es conocido respecto de las variables que deben ser controladas para
asegurar un adecuado funcionamiento arterial.
383
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
384
bibliografía diferentes errores al utilizarlos para la evaluación arterial.(23)
Un error frecuentemente encontrado es la utilización como “sinónimos” y/o
“análogos” a índices que cuantifican propiedades muy distintas del sistema
arterial, considerando erróneamente que el cambio de uno de ellos en un
determinado grado y sentido, determinará modificaciones proporcionales
en los restantes.(23) Es claro que un segmento arterial posee un continente
(pared arterial) que delimita la luz de dicho segmento arterial (lúmen
arterial), la cuál habitualmente posee geometría cilíndrica y diámetro
variable.
A la hora de evaluar, la función local de dicho segmento
arterial, deben considerarse
tanto los aspectos “geométricos” como los “parietales”, teniendo en
cuenta que estos componentes pueden alterarse conjuntamente o
con independencia el uno del otro. Al respecto, algunos de los índices
(Ej. Complacencia segmentaria, pulsatilidad) son determinados por
propiedades geométricas y parietales (intrínsecas), mientras que otros (Ej.
Módulo elástico incremental) provee información sobre el estado intrínseco
parietal, con total independencia de la geometría y/o el tamaño arterial.(12)
Si estas diferencias no son tenidas en cuenta, es habitual cometer errores
con las conclusiones realizadas. Ejemplo de esto es el análisis de la pared
arterial, durante estados hipertensivos, utilizando como indicador de las
propiedades intrínsecas parietales a la complacencia arterial.
Durante estados hipertensivos, frecuentemente las arterias se
encuentran dilatadas y con sus paredes rígidas.(24) La dilatación arterial,
determina que para un cambio similar de presión (∆P), la arteria varíe en
mayor grado el diámetro arterial (∆D), a pesar de la alteración parietal.
Al calcular la complacencia segmentaria arterial (C=∆D/AP), la misma
puede estar incrementada (debido a la dilatación arterial), llevando a
erróneamente concluir que la pared arterial no se encuentra alterada
durante la hipertensión arterial.
Adicionalmente, es frecuente encontrar trabajos que analizan la
“rigidez parietal” (arterial stiffness), utilizando para ello diferentes índices.
En un sentido terminológico estricto, la rigidez parietal no es un parámetro
específico que cuantifique una propiedad biomecánica arterial. Sin embargo,
diversos trabajos concluyen sobre el nivel de “rigidez” parietal utilizando,
parámetros que cuantifican propiedades muy distintas de la biomecánica
arterial (ej. distensibilidad, complacencia, elasticidad, velocidad de onda de
pulso, presión de pulso).
385
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
386
dependientes
Finalmente, entre las características que deben tener los índices
arteriales obtenidos de las señales de presión y diámetro, es capacidad de
evidenciar diferencias en el nivel de activación del músculo liso parietal(15)
y tener independencia respeto de los niveles de presión arterial.(16) En
relación a lo primero, un determinado funcionamiento arterial, podría
estar llevándose a cabo, mediante regulación en más o en menos del tono
muscular liso, por lo que conocer el grado de activación existente sería
de fundamental importancia (Ej. a la hora de planificar la terapéutica).
Conocer si es mediante activación muscular, que una arteria se encuentra
en niveles aceptables de función, debería ser considerado a la hora de
administrar un agente vasoactivo (Ej. Antagonistas de canales de calcio).
Respecto de los segundo, debido a la alinealidad de la relación presión-
diámetro arterial, un incremento en la rigidez parietal puede estar siendo
determinado por (a) un incremento en la presión de distensión arterial
y/o por (b) una modificación de las propiedades intrínsecas parietales
como podría suceder en un proceso de calcificación.(40) Habitualmente,
con el objetivo de evaluar en forma aislada el rol de cada uno de estos
determinantes, se realizan comparaciones isobáricas entre diferentes
estados.(39) (Ej. antes y después de un tratamiento). La dificultad que esto
conlleva, ha determinado la necesidad de contar con índices presión-
dependientes, que indiquen el estado parietal, independientemente del
nivel de presión, y consecuentemente que dejen de hacer imprescindibles
las comparaciones a isopresión.
Para concluir este apartado, es importante afirmar que del análisis
de las señales de presión y diámetro arterial, es posible obtener mucha
más información respecto del estado de la función arterial, que la sola
determinación de las propiedades geométricas y/o parietales.(24, 41) La
existencia de un funcionamiento arterial normal o alterado, depende de
la interrelación continua de las características geométricas y parietales.
Consecuentemente para una adecuada valoración de las dos principales
funciones de las grandes arterias: (a) conducir sangre (función conducto)
y (b) amortiguar la elevada pulsatilidad intravascular de presión y flujo
(función amortiguamiento),(42) deben generarse índices que interrelacionen
estas características.
En este contexto, nuestro grupo ha trabajado intensamente con el
objetivo de generar nuevos índices que permitan evaluar ambos aspectos
del funcionamiento arterial.
A continuación, presentaremos algunos aspectos teóricos respecto
387
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
388
de endotelio arterial.(26)
389
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
390
índices que permitan evaluar cada segmento arterial con independencia de
los segmentos vecinos. Sólo de esta manera se podrá detectar precozmente
el comienzo de la mayoría de las alteraciones vasculares, que por regla
general comienzan aisladamente en el sistema arterial.
Para ello es necesario generar índices de función local que se
basen en la utilización de modelos de parámetros distribuidos del sistema
arterial.
Recientemente hemos propuesto que el amortiguamiento parietal
sea evaluado mediante índices utilizados para la caracterización de
amortiguadores de uso industrial. Debido a que las paredes arteriales
presentan un comportamiento viscoso y elástico, el amortiguamiento
parietal puede cuantificarse mediante el análisis del comportamiento
mecánico parietal como un sistema viscoelástico, conformado por un
conjunto resorte-amortiguador del tipo Kelvin-Voigt.(16, 27) Al modelizar la
pared arterial con este modelo, la capacidad de amortiguamiento puede
calcularse mediante la constante de tiempo parietal, obtenida mediante
el cociente entre la viscosidad y elasticidad arterial. Esta constante de
tiempo, permite cuantificar la respuesta temporal del diámetro arterial,
cuando es sometido a un incremento “en escalón” en presión (análisis del
comportamiento creep). Un elevado valor de la constante de tiempo, es
asociado con una respuesta lenta, sugiriendo una elevada capacidad de
amortiguamiento llevada acabo por una muy marcada atenuación de las
oscilaciones de presión. En esta constante, la elasticidad aporta información
sobre la capacidad de la pared arterial de almacenar energía potencial y
la viscosidad indica la capacidad parietal de disipar energía (en forma de
calor) contenida en los componentes pulsátiles.(16, 17, 27)
Otra forma que hemos propuesto(27) para analizar la capacidad de
amortiguamiento o filtrado de la pared arterial, es analizar a esta como
un filtro pasa-bajo que impide que frecuencias contenidas en la señal de
presión arterial, mayores que un valor determinado o límite (denominado
“frecuencia de corte”, fc), sean transmitidas a la señal de diámetro
arterial.(27) Cuantificar la frecuencia de corte arterial, permite analizar que
frecuencias la pared deja “entrar” con la señal de presión y “salir” con la
señal de diámetro (rango de frecuencias permitido o dinámico), o dicho de
otro modo, permite saber que frecuencias son comunes en las señales de
presión y diámetro arterial,(27) y cuáles se encontraban excitando a la pared
arterial con cada pulso de presión y fueron eliminadas (no copiadas) de la
señal de diámetro arterial. Como veremos, el valor de la frecuencia de corte
(fc) puede calcularse mediante la ecuación:
391
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
fc=(1/2π)*(elasticidad/viscosidad)
En consecuencia la frecuencia de corte es proporcional a la inversa
de la constante de tiempo local recientemente mencionada.
Elasticidad Arterial
La elasticidad parietal contribuye al amortiguamiento parietal al
permitir que los segmentos arteriales actúen como “reservorios” y “eyectores”
sanguíneos. Durante la eyección ventricular, el segmento arterial se distiende
y almacena parte del volumen eyectado. La distensión vascular permite
reducir la presión arterial y ventricular sistólica, determinando menor
demanda energética ventricular y erosión mecánica parietal. Durante la
diástole el segmento recobra su posición original (disminuye su diámetro) al
tiempo que impulsa la sangre previamente almacenada. Esta recuperación
elástica es gradual, y determina que la presión arterial diastólica no se
reduzca abruptamente y por consiguiente que sus valores permanezcan
suficientemente elevados para asegurar la perfusión distal. Disminuir la
presión sistólica y mantener elevada la presión diastólica, permite mantener
reducida la presión de pulso arterial. Consecuentemente, la elasticidad
arterial contribuye al amortiguamiento de la pulsatilidad, no por determinar
disipación energética, sino por distribuir más homogéneamente la presión
intravascular en la duración que posea el ciclo arterial. Conceptualmente
“quita” presión al período sistólico arterial y lo “re-distribuye” a lo largo
del período diastólico. Además de esta función, la elasticidad de las rígidas
fibras de colágeno parietales, contribuiría a impedir la sobre distensión y
ruptura arterial en situaciones de elevada presión y/o distensión.(46)
Para una adecuada caracterización de la elasticidad arterial debe
calcularse su módulo elástico o de Young a partir del análisis de la relación
existente entre la tensión y deformación parietal.(42,44) Lamentablemente
diversas dificultades metodológicas (Ej. cuantificación del espesor parietal)
impiden la obtención del módulo elástico desde arterias de pacientes. Por
tanto en clínica humana la elasticidad es evaluada mediante el cálculo de
índices de elasticidad, que si bien permiten evaluar la elasticidad arterial, no
permiten caracterizar el valor real de esta propiedad. Al respecto, a partir de
las señales instantáneas de presión y diámetro arterial, es posible calcular
el índice elástico (E) parietal como la pendiente de la relación presión-
diámetro arterial.(16, 27)
392
Características de la Elasticidad Arterial
Cuando un material presenta una relación tensión-deformación
o presión-diámetro lineal, dicho material se denomina elástico ideal o
simplemente que obedece la ley de Hooke de elasticidad (Figura 2, panel
derecho, recta a). En estos materiales, la elasticidad arterial puede ser
calculada en cualquier tramo de la relación, mediante el cálculo de la
pendiente de la recta, ya que la elasticidad es constante, independientemente
de los niveles de distensión. Este comportamiento no es el que presentan
las arterias en sus niveles de presión y deformación fisiológicos, ya que
presentan una relación presión-diámetro o tensión-deformación no-lineal,
variando el nivel de elasticidad en función del diámetro o la deformación
a la que se encuentre sujeta. Más precisamente, las grandes arterias han
mostrado una relación presión-diámetro que se ajusta adecuadamente
mediante un modelo exponencial o logarítmico (Figura 2, panel derecho,
gráfico b). Este comportamiento determina que los niveles de elasticidad
arteriales presenten dependencia con los niveles de presión o de distensión
a los que se encuentra. La no linealidad de la relación presión-diámetro
arterial, ha sido atribuida principalmente a: (1) los diferentes niveles de
elasticidad de los principales constituyentes de la pared arterial: elastina,
músculo liso, y colágeno, (2) a que dichos componentes cumplen su
función en la pared arterial ha diferentes niveles de distensión vascular, y (3)
al gradual reclutamiento de fibras de colágeno que en diferentes niveles de
distensión pasan de una disposición “enrrollada” a ser estiradas(17). Las tres
características se esquematizan en la figura 2 paneles derecho e izquierdo.
En condiciones de bajos niveles de distensión, en el interior de la pared
arterial se encuentran fibras de elastina (Figura 2, panel izquierdo, E 1 y
E2), separando fibras de colágeno con diferentes niveles de estiramiento o
“desenrrollamiento”. A medida que incrementa la presión intravascular y la
arteria es distendida, la pared se afina y las fibras de elastina son estiradas
(Figura 2, panel derecho). Si fueran consideradas en forma “aislada”, las
fibras de elastina presentarían una relación presión-diámetro similar a la
esquematizada en el panel izquierdo, curva “E1+E2”. Debido a la disposición
en paralelo de las fibras de colágeno, respecto de las de elastina, cuando
la pared se distiende existirá un “reclutamiento” o distensión simultáneo
de las fibras de colágeno. Las fibras de colágeno, presentan desiguales
niveles de enrrollamiento, por lo que a medida que la pared se distienda
(Figura 2, Panel izquierdo, esquemas 1 a 3) irán gradualmente alcanzando
los niveles máximos de distensión. Al respecto, nótese en el panel izquierdo,
esquema 3, como la fibra C1 alcanza un estiramiento total (línea recta),
393
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
cuando aún las restantes fibras (C2 y C3) se encuentran adoptando una
disposición ondulada. En el panel derecho, se evidencia como cada una
de las fibras de colágeno (C1 a C3) comienzan a ser estiradas en distintos
niveles de distensión parietal, teniendo individualmente una característica
muy similar a la de un material elástico ideal. Nótese además, como las
fibras de colágeno presentan mayor elasticidad (pendiente) que las fibras de
elastina. Integralmente, cuando la pared es distendida se irán produciendo
simultáneamente el estiramiento de las fibras de elastina y colágeno.
Inicialmente (bajos niveles de distensión, sólo se distenderán las fibras de
elastina, para seguidamente en forma secuencial “reclutarse” una a una las
fibras de colágeno (flechas).
394
presentar diferentes niveles de elasticidad entre ellas, y por tanto no mostrar
comportamientos, sobre impuestos en el caso de las fibras de elastina o
paralelos en el caso de las fibras de colágeno. Segundo, tanto la elastina
como el colágeno, si bien se han representado esquemáticamente como
materiales elásticos ideales, han mostrado presentar conductas ligeramente
viscoelásticas. Tercero, en este esquema no se ha considerado el efecto del
músculo liso vascular parietal. Al respecto el músculo liso, quien posee un
módulo elástico intermedio entre el colágeno y la elastina, sería “estirado” y
contribuiría a “suavizar” la transición entre las fibras de elastina y de colágeno,
evitando la existencia de “escalones” abruptos durante el reclutamiento
fibrilar. El rol que el músculo liso vascular posee en la determinación de la
conducta elástica parietal, ha sido un tópico controversial por diferentes
motivos.(36)
Por tanto, en un sentido amplio la elasticidad parietal depende de
las propiedades elásticas ejercidas por componentes pasivos (elastina y
colágeno) y activos (células de músculo liso vascular).(44) El colágeno es el
material más rígido (el de mayor elasticidad) existente en la pared arterial,
con un módulo elástico de entre 108-109 dinas/cm2; esto es aproximadamente
dos ordenes de magnitud mayor que el módulo elástico de la elastina y
del músculo liso vascular.(44) El músculo liso presenta un módulo elástico
intermedio entre la elastina y el colágeno, siendo su valor muy dependiente
del nivel del tono muscular.(15, 16, 17, 44) Estos tres componentes operan de
forma tal que la elastina gobierna la elasticidad parietal a bajas presiones
y niveles de distensión, estando en esas condiciones las fibras de colágeno
enrolladas dentro de la pared arterial y van a ser estiradas si existe una
vasodilatación.(44) A elevadas presiones las fibras de colágeno son estiradas(44)
y consecuentemente la elasticidad parietal se incrementa.
395
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Viscosidad Arterial
La viscosidad de la pared arterial se opone de una manera velocidad
396
o frecuencia-dependiente a la deformación parietal, determinando que la
arteria resista cambios rápidos en sus dimensiones. Consecuentemente la
viscosidad arterial determina que parte de la energía que la onda de presión
le entrega a la pared arterial no sea almacenada como energía potencial,
sino que se disipe en forma de calor. Es decir, a diferencia de la elasticidad
arterial, la viscosidad colabora con el amortiguamiento, determinando
disipación de energía.
Una adecuada ilustración de cómo se evidencian los fenómenos
viscosos parietales surge al analizar la relación entre una onda de presión
que distiende la pared arterial y la resultante deformación o cambio en el
diámetro arterial. Ello se puede lograr experimentalmente midiendo presión
intravascular con un transductor sólido de presión y dos microcristales
ultrasónicos suturados en el mismo sector de la arteria en posición
diametralmente opuestos(37). El retardo existente entre la onda de presión y
la onda de diámetro arterial evidencia la existencia de viscosidad parietal.(16,
17)
Ver Figura 3, panel izquierdo. Este retardo entre las ondas determina que
al graficar la relación presión-diámetro de un ciclo arterial, se genere un
gráfico que encierra un área o rulo de histéresis (Figura 3, panel derecho). Si
la pared arterial no presentara viscosidad, dicho gráfico no mostraría área
de histéresis, existiendo un mismo camino de ida y de vuelta durante la
sístole y la diástole arterial, que tendría un recorrido no-lineal y que por no
tener componente viscoso se le denominaría relación elástica pura (Figura
3, panel derecho, círculos negros). Al ajustar un modelo matemático a la
relación presión-diámetro elástica pura de la figura, se evidencia que el
modelo que mejor adapta no es un modelo lineal, sino uno exponencial,
o en ocasiones logarítmico. Por lo tanto, la pared arterial presenta: (1)
elasticidad diastólica no-lineal y (b) área de histéresis o viscosidad (Figura 2,
panel derecho).
397
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
398
muscular(55) y la respuesta miogénica a la deformación arterial.(56) Bauer(35)
mostró que la viscosidad se incrementa al incrementar el stress parietal,
mientras que diversos autores(15,16,17,57) hemos encontrado que durante
incrementos del tono del músculo liso vascular existe un incremento del
módulo de viscosidad parietal, que determina un mayor gasto energético
durante la distensión pulsátil arterial. Por tanto, considerando los resultados
experimentales, la viscosidad parietal podría explicarse por conjunción de
ambas teorías.
399
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
400
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405
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
ARTERIAL PULMONAR
DURANTE ESTADOS
29 DE HIPERTENSION
AGUDA
Daniel Bia Santana,
Ricardo L. Armentano,
Edmundo I. Cabrera Fischer
406
arterial pulmonar se encuentra elevada, y la poscarga ventricular derecha
se encuentra aumentada por rigidificación de las paredes arteriales
pulmonares.(2) Considerando los mecanismos fisiopatológicos y el estado
hemodinámico se ha clasificado la hipertensión arterial pulmonar crónica
en múltiples subclases,(3) mientras que aún permanece sin una adecuada
clasificación los estados de hipertensión pulmonar aguda. Sin embargo,
desde el punto de vista de la pared vascular de las grandes arterias
pulmonares, pueden claramente diferenciarse dos condiciones:
1) Hipertensión arterial pulmonar aguda “pasiva”: estados
hipertensivos sin elevación del tono basal del músculo liso pulmonar,
encontrándose la arteria pulmonar distendida pasivamente. Un ejemplo de
ello lo constituye la hipertensión pulmonar por falla ventricular izquierda
diastólica, por obstrucción vascular pulmonar,(4) y hay otros casos que
ocurren por alteración del parénquima pulmonar, por aumento de la
volemia, y/o del gasto ventricular derecho.
2) Hipertensión arterial pulmonar aguda “activa”: estados
hipertensivos con aumento concomitante del tono o hiperactividad del
músculo liso vascular. La pared arterial consecuentemente se encuentra a
la vez que con tendencia a distenderse pasivamente por la elevada presión,
con su músculo liso vascular contraído(3,5) (Ej. hipertensión pulmonar
por incremento del tono autonómico, por aumento o hipersensibilidad
a catecolaminas circulantes, y/o por mediadores locales de inflamación
–shock séptico-).
Aún en situaciones en que la hipertensión arterial pulmonar se
genera mediante mecanismos pasivos, se ha evidenciado que en estadios
avanzados de hipertensión arterial pulmonar, existiría aumento del tono
del músculo liso vascular.(5) Mientras que la activación del músculo liso es
considerada la causa del incremento en la presión arterial en múltiples
estados hipertensivos, debido a que incrementa la resistencia periférica
pulmonar,(5) el rol funcional que podría tener la activación del músculo liso
de las grandes arterias pulmonares durante esos estados permanece sin ser
aclarado.
En el trabajo que presentamos a continuación, utilizando un modelo
ovino de hipertensión arterial aguda, caracterizamos comparativamente la
función de la arteria pulmonar principal y de la aorta torácica descendente,
durante estados de normopresión y de hipertensión arterial aguda.
Adicionalmente estudiamos los efectos que la activación del músculo
liso vascular posee sobre la función arterial, realizando para esto estudios
isobáricos e isométricos entre estados con y sin activación del músculo liso
407
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ABORDAJE EXPERIMENTAL
Instrumentación y cirugía
Se tomaron doce ovejas de raza Merino (26 ± 4.5 Kg.) y se las
anestesió con pentobarbital sódico intravenoso (35 mg/kg); a continuación
fueron ventiladas mecánicamente. Se cateterizó la vena safena para la
administración de solución salina y anestésica, y un agente vasoactivo
(Fenilefrina). Se expusieron la arteria pulmonar principal y la aorta torácica
descendente mediante una toracotomía lateral izquierda. La Figura 1
muestra un esquema de la instrumentación.
408
ultrasónicos (5 MHz, 3 mm de diámetro). Los cristales ultrasónicos fueron
conectados a un sonomicrómetro (Triton Technology, San Diego, CA), el
cual permitió medir la distancia entre los cristales teniendo en cuenta que
el tiempo de tránsito de la señal ultrasónica en los tejidos biológicos es 1580
m/seg. Se confirmó la existencia de una óptima señal ultrasónica mediante
su visualización en un osciloscopio. Esta metodología permitió obtener
mediciones precisas y reproducibles de presión y diámetro debido a la
elevada respuesta en frecuencia y linealidad de los sensores.(6,7,8,9) Alrededor
de la aorta descendente y de la rama izquierda de la arteria pulmonar
se colocaron oclusores neumáticos, en todos los casos distanciados del
sitio de registro para evitar que su insuflación determinara directamente
modificaciones en la señal de diámetro o presión arterial.
Protocolo experimental
Las presiones y diámetros arteriales fueron registrados inicialmente
durante tres condiciones experimentales:
1) Estado de normopresión o control: estado hemodinámico
estable en que no se infundió agente vasoactivo ni se realizaron oclusiones
mecánicas arteriales.
2) Hipertensión arterial aguda pasiva: obtenida mediante la
oclusión parcial durante menos de 6 segundos de la aorta descendente y
la rama izquierda de la arteria pulmonar. Como los sensores se encuentran
entre el corazón y los oclusores, el resultado es un rápido incremento de
la presión y diámetro arteriales. Las respuestas parietales reflejaron sólo
cambios pasivos (por sobredistensión) en la viscoelasticidad y geometría
vascular.(6,7,10) En cada arteria, las oclusiones se realizaron hasta alcanzar
una presión media y sistólica similar a la que se obtendría durante la
hipertensión activa.
3) Hipertensión arterial activa: obtenida mediante infusión i/v
continua de fenilefrina (Sigma, St. Louis, MO) a dosis de 5 µg/kg/min. Los
registros se realizaron luego de 15 minutos de iniciada la administración del
fármaco para asegurar niveles estables de presión y diámetro. Finalmente
y únicamente en la arteria pulmonar se realizó una cuarta maniobra
experimental:
4) Hipertensión arterial activa con oclusión mecánica
sobreimpuesta: obtenida mediante oclusión mecánica de la arteria
pulmonar izquierda realizada durante la infusión continua i/v de
fenilefrina.
Se dejó transcurrir 10 minutos luego de cada maniobra permitiendo
el retorno de las señales de presión y diámetro a los valores del estado
409
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Cálculos
Viscosidad y elasticidad parietal
Para el cálculo de la viscoelasticidad parietal, a partir de las señales
temporales de presión y diámetro arterial se construyó, para cada arteria,
se graficó la relación presión-diámetro arterial (Figura 3, panel izquierdo).
En el modelo viscoelástico de Kelvin-Voigt, la presión total registrada por
el sensor puede separarse en un componente de presión elástica y en un
componente de presión viscosa.(7,10)
410
Ptotal = Pelastica + Pvis cos a
411
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Amortiguamiento global
Se utilizó un modelo windkessel de 2 elementos para calcular la
constante de tiempo global, (T) mediante el método de decaimiento
exponencial diastólico:
P(t) = Po × e–t/T
Función de conducción
La impedancia característica (Zc) fue utilizada para evaluar la
función de conducción local arterial. Esta fue cuantificada mediante la
utilización de la ecuación de Water-Hammer:(15)
VOP × ρ s
Z
c =
A
T
412
donde ρs es la densidad sanguínea (ρs=1.06g/ml) y, asumiendo geometría
cilíndrica vascular, AT es el área de sección transversal luminal (AT=π*Ri2,
Ri: radio interno), y VOP es la velocidad de la onda de pulso calculada
teóricamente mediante la ecuación de Moens-Korteweg:(15, 16)
Einc=0.75*(dσ/ds) (9)
413
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Análisis Estadístico
En todos los casos los datos se expresaron como la media ± desvío
estándar. El análisis estadístico realizado fue una prueba ANOVA, seguido
de una prueba t de Student para muestras apareadas. Un valor de t o F con
p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
RESULTADOS EXPERIMENTALES
Las tablas 1 y 2 muestran los valores de las variables hemodinámicas
pulmonares y aórticas respectivamente, obtenidas durante las diferentes
condiciones experimentales.
CTRL HP HA HAM
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y de
hipertensión pulmonar pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. PS, PD
y PM: presión arterial sistólica, diastólica, y media, respectivamente. DS, DD y DM:
diámetro sistólico, diastólico, y medio respectivamente. FC: Frecuencia cardíaca.
& p < 0.05 respecto a CTRL; # p < 0.05 respecto a HP; + p< 0.05 respecto a HA. *
p< 0.05 respecto al mismo estado en la AO (Tabla 2).
414
Tabla 2. Variables Hemodinámicas Aorticas
CTRL HP HA
135.1±9&
PS (mmHg) 96.7±9.3 135.9±11&
100±8.6&
PD (mmHg) 74.8±9.1 91.8±9.1&
111.7±8.6&
PM (mmHg) 80.1±8.7 105±22.4&
16.1±1.9#
DS (mm) 15.7±2.2 17.0±2.2&
14.7±1.9#
DD (mm) 14.7±2.3 15.8±2.1&
15.2±1.8#
DM (mm) 15.1±2.2 16.2±2.0&
108±11
FC (lat/min) 114±12 114±12
415
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CTRL HP HA HAM
E (mmHg/mm) 4.3������
±�����
0.9 * 6.8�������
±������
1.4 *& 5.0��������
±�������
0.93 #* 5.8��������
±�������
0.89 &+
η (10-2 mmHg.s/mm) 0.97�������
±������
0.22 * 0.99�������
±������
0.29 * 1.4��������
±�������
0.2 #&* 1.4�������
±������
0.3 &�
#
FAP (10-2 seg) 2.35����
±���
0.8 1.5������
±�����
0.2 & 2.8������
±�����
0.5 # 2.39�������
±������
0.5 ��
#�
+
FAG (s) 0.78�������
±������
0.18 * 0.57��������
±�������
0.23 *& 0.91��������
±�������
0.17 #* 0.71��������
±�������
0.21 ��
#�
+
Zc (dinas.seg/cm5) 63�����
±����
18 * 115������
±�����
37 *& 80������
±�����
22 *�
# 97�������
±������
22 &��
#�
+
VOP (cm/seg) 211���
±��
49 267�����
±����
46 & 232������
±�����
37 &�
# 278������
±�����
58 &+
CT (cm2/mmHg) 0.57�����
±����
0.22 0.31�������
±������
0.12 & 0.56�������
±������
0.29 �
# 0.35��������
±�������
0.17 &+
DT (mmHg-1) 1.48�����
±����
0.67 0.74�������
±������
0.35 & 1.58�������
±������
0.86 �
# 0.92��������
±�������
0.46 &+
EP(dinas/cm2) (105) 2.31�����
±����
1.37 4.77�������
±������
2.98 & 2.32�������
±������
1.33 �
# 4.22��������
±�������
3.06 &+
Valores medios ± desvío estándar; n = 12. CTRL, HP, HA y HAM: estado control, y
de hipertensión pasiva, activa, y activa y mecánica, respectivamente. E y η: índices
elástico y viscoso, respectivamente. FAP y FAG: función de amortiguamiento
parietal y global, respectivamente. Zc: impedancia característica, VOP: velocidad
de la onda de pulso, CT y DT: complacencia y distensibilidad de sección transversal,
respectivamente, y EP: índice elástico de Peterson. & p < 0.05 respecto al control; #
p < 0.05 respecto a la HP; + p< 0.05 respecto a la HA. * p< 0.05 respecto al mismo
estado en la aorta (Tabla 4).
CTRL HP HA
E (mmHg/mm) 19.8����
±���
1.0 27.9�����
±����
4.9& 24.4������
±�����
1.5#&
η (10-2 mmHg.s/mm) 4.4�����
±����
0.44 4.4�����
±����
0.39 5.8�������
±������
0.36#&
FAP (10-2 s) 2.1����
±���
0.2 1.5�����
±����
0.3& 2.4�����
±����
0.9#
FAG (s) 1.26±0.29 0.94±0.21& 1.21±0.34#
Zc (dinas.s/cm5) 508±244 510±203 501±141
Conclusiones
Niveles viscoelásticos basales pulmonares y aórticos
Tanto la presión media como la elasticidad y viscosidad arterial,
resultaron entre 4.5 y 5.5 veces mayores en la aorta que en la arteria
pulmonar, durante la situación control. Estas diferencias en los índices
416
viscoelásticos podrían estar determinadas principalmente por las diferentes
presiones en las que trabaja cada circuito.(18, 19, 20) Dado que ambas arterias
poseen componentes parietales similares,(21) las diferencias cuantitativas
en los índices viscoelásticos podrían estar determinados por diferentes:
(a) propiedades mecánicas de un mismo constituyente parietal, (b)
proporciones netas y relativas, (c) orientaciones geométricas intraparietales
de sus constituyentes, (d) conformaciones moleculares de un mismo
material, (e) funcionamientos acoplados de los componentes parietales, y/o
(f) cantidades netas y/o relativas de la matriz extracelular.(20)
Respecto a la elasticidad parietal, Keeley y col.(18) observaron
que la hipertensión arterial determina un incremento de las cantidades
absolutas de colágeno y elastina aórticas, manteniendo constante su
proporción, lo que permite plantear la existencia de un “cuanto” o “unidad”
de elasticidad, determinada por la relación colágeno / elastina,(22) y que el
número de “dichas unidades”, y por ende, el nivel de elasticidad parietal
sería función del nivel de presión media basal intravascular. Respecto a
la viscosidad parietal, es aceptado que el principal determinante son las
células de músculo liso vascular(19,20). Se ha demostrado que el incremento
en la presión arterial se corresponde con un aumento en la proliferación de
células de músculo liso vascular.(19,20) A su vez un mayor número de células
musculares sometidas a mayor estiramiento o desplazamiento cíclico,
determinan mayor síntesis de colágeno y elastina.(19) Por consiguiente un
mayor nivel de presión arterial, como el existente en la aorta respecto de la
arteria pulmonar, determinaría (a) un mayor número de células de músculo
liso vascular y consecuentemente mayor nivel basal de viscosidad, así como
(b) una mayor síntesis y depósito de fibras elásticas, y consecuentemente
mayor elasticidad parietal. No obstante, podría plantearse la existencia de
una proporción constante de elastina, colágeno y músculo liso vascular
en la pared arterial, que explicaría la similitud del cociente viscosidad/
elasticidad obtenido en ambas arterias. Estructuralmente la constancia
del cociente viscosidad/elasticidad, podría corresponderse con la unidad
elástica-contráctil básica planteada por Davies(22) que estaría ajustada en un
valor viscoelástico operativo (“set point”) similar en ambas arterias. Es decir,
cada unidad concéntrica “elástica-contráctil” existente en la pared arterial,
podría presentar una relación entre su nivel de viscosidad y elasticidad,
similar en la aorta y en la arteria pulmonar.
Elasticidad arterial
En ambas arterias durante las maniobras de oclusión mecánica, la
417
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
418
entre estos estados. Ello podría deberse al diferente comportamiento
encontrado en los diámetros durante la activación muscular. En la aorta el
diámetro arterial durante la hipertensión activa no se modificó respecto al
control. La existencia de un diámetro arterial incambiado es producto del
equilibrio entre la tendencia de la aorta a dilatarse por el incremento en
presión y de la tendencia a contraerse producto de la activación muscular
(vasoconstricción). En la arteria pulmonar durante la hipertensión activa
se alcanzó una reducción significativa del diámetro arterial respecto al
del estado control. Esto evidencia que la contracción muscular dominó la
conducta arterial, superando a la tendencia de la arteria a distenderse por
presión. El menor diámetro existente durante la hipertensión activa respecto
del estado control, podría determinar que en el estado hipertensivo exista
un menor reclutamiento de fibras elásticas que en el estado control. Esto
permitiría plantear que en el estado de hipertensión activa podría existir
un balance entre la tendencia de la elasticidad arterial a incrementarse por
el aumento en la presión arterial y la tendencia de al elasticidad parietal a
disminuir por reducción de la distensión arterial. Este equilibrio permitiría
mantener incambiada la elasticidad parietal respecto a la del estado control,
a pesar del incremento en la presión arterial. Además, esto podría indicar
una mayor capacidad de la arteria pulmonar, para mantener disminuida la
elasticidad o rigidez parietal durante estados hipertensivos, respecto de la
existente en la aorta.
Finalmente en forma similar a lo ocurrido en arterias sistémicas,(23,
27)
la relación presión-diámetro arterial pulmonar siguió un recorrido
exponencial(6, 7) durante las oclusiones mecánicas sobreimpuestas al estado
control y de hipertensión activa (Figura 4, línea activa y pasiva).
419
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
420
el músculo liso vascular, evidencia que la arteria pulmonar se encuentra en
una condición más ventajosa respecto del estado isobárico sin activación
muscular. Una arteria más complaciente y distensible puede variar en mayor
medida su diámetro durante la eyección ventricular, y consecuentemente
almacenar una porción mayor del volumen eyectado. Además, la
disminución isobárica de la velocidad de onda del pulso impide el arribo
temprano de las ondas que, reflejadas en las bifurcaciones y ahusamientos
arteriales pulmonares, viajan centrípetamente hacia el corazón. Esto
permite mantener disminuida la poscarga ventricular, al impedir que la
onda reflejada arribe durante la sístole ventricular derecha.(16)
Viscosidad arterial
Si bien en la arteria pulmonar la viscosidad encontrada fue menor
que la aórtica, en todos los animales mostró ser significativa. Esto último
no esta de acuerdo con lo hallado por Ingram y col. quienes trabajando
en arterias caninas encontraron que el área de histéresis pulmonar era
despreciable.(28) Al igual que en trabajos previos realizados en arterias
sistémicas caninas,(10, 23) sólo en los estados con activación muscular se
evidenció aumento en la viscosidad. En ambas arterias, las oclusiones
mecánicas agudas no incrementaron la viscosidad parietal, respecto a
los estados estables previos (control y de hipertensión activa). Nuestros
resultados en la arteria pulmonar ovina concuerdan con lo encontrado
por Patel y col.(29) e Ingram y col.(30) en arterias pulmonares caninas. La
administración de noradrenalina evidenció un incremento en el área de
histéresis de la relación presión-diámetro de la arteria pulmonar principal,
que fue interpretado como un incremento en la viscosidad parietal, si bien
esta última no fue cuantificada.(30) Lamentablemente, dada la ausencia de
análisis isobáricos realizadas en estos trabajos, no fue posible determinar
si esto ocurrió por la vasoactivación local o por el incremento en presión
arterial media, que desde un nivel de aprox. 15 mmHg en el estado control
ascendió a 20 mmHg durante la infusión de noradrenalina. Adicionalmente
nuestros resultados coinciden con los hallazgos de Cox(31) en estudios in
vitro. Durante la situación de incremento pasivo en la presión vascular, Cox
no encontró incremento en la viscosidad parietal, mientras que si evidenció
incremento al activar farmacológicamente el músculo vascular.
La (a) mayor viscosidad parietal existente durante las condiciones
con incremento en el tono del músculo liso vascular (hipertensión activa y
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta) respecto de las condiciones
sin activación muscular (control y de hipertensión pasiva), y (b) la constancia
421
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
422
pared arterial.
Isométricamente cuando comparamos el estado control y de hipertensión
activa con oclusión mecánica sobreimpuesta se encontró que la capacidad
de amortiguamiento de la arteria pulmonar fue similar entre ambos estados,
a pesar de las grandes diferencias en la presión arterial. Por tanto podría
proponerse que la activación del músculo liso vascular insensibiliza a la
función de amortiguamiento parietal respecto de los aumentos agudos en
la presión arterial. Así, a pesar de grandes incrementos en la presión arterial
el amortiguamiento parietal se mantiene incambiado respecto del nivel
existente durante el estado control.
La mejora isobárica e isométrica que la activación muscular
determina en la capacidad de amortiguamiento parietal, permitiría al
sistema vascular (a) continuar filtrando en forma adecuada las ondas
de presión y flujo y (b) protegerse de la erosión parietal, a pesar de estar
las paredes soportando una sobrecarga de tensión arterial. Mediante
mecanismos de control locales o globales el músculo liso vascular de las
grandes arterias podría ser activado para así mediante el incremento en la
capacidad de dispar energía (viscosidad) y la disminución de la elasticidad
arterial, compensar el aumento en la presión arterial.
423
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Función de conducción
En la aorta no existieron diferencias en la FC entre los tres estados
experimentales. La similitud de la impedancia durante la hipertensión
pasiva y la activa, existió a pesar de la disminución en el área vascular
transversal determinada por la vasoconstricción arterial aórtica durante la
hipertensión activa. Por tanto, si bien la vasoconstricción arterial induciría a
pensar que existiría mayor resistencia al flujo sanguíneo por dicho segmento
arterial, ésta situación sería impedida por una disminución isobárica en la
rigidez parietal. Del interjuego de la variable geométrica (área vascular) y
la intrínseca parietal, surge como resultado que la activación determina
isobáricamente el mantenimiento de la función conducto aórtica.
424
Isobaricamente la impedancia fue menor durante la activación muscular lisa.
El incremento en impedancia durante la hipertensión pasiva, concuerda con
lo encontrado por diversos autores al analizar estados de hipertensión arterial
pulmonar, generados por obstrucción aguda de la arteria pulmonar.(32, 33, 34)
El incremento en la impedancia durante la hipertensión pasiva evidencia
el importantísimo rol de la pared arterial en la determinación de la función
conducto arterial. A pesar de la mayor área de sección transversal existente
por sobredistensión arterial, el gran incremento en la rigidez o elasticidad
parietal durante la hipertensión pasiva determinó disminución de la FC,
respecto al nivel del estado de normopresión. Esto último podría indicar
que a pesar de la mayor complacencia (menor elasticidad) de la arteria
pulmonar respecto de la aorta, el aumento pasivo en presión intravascular
le determina un más rápido incremento en la relación rigidez parietal/área
vascular, determinante del incremento de la impedancia arterial. Por tanto,
para evitar la disminución el la función conducto durante situaciones de
hipertensión aguda la activación isobárica del músculo liso vascular en
la arteria pulmonar tendría mayor importancia relativa respecto de la
existente en la aorta.
Sólo en la arteria pulmonar existió disminución isobárica de la
impedancia al flujo durante la activación muscular, a pesar de una menor
área de sección arterial. Para poder mantener disminuida la impedancia al
flujo a pesar de la vasoconstricción, la activación del músculo liso pulmonar
determinó reducción isobárica de la velocidad de la onda de pulso y
elasticidad parietal. Adicionalmente la activación muscular determinaría
una reducción isobárica en la poscarga ventricular derecha, cuando esta es
evaluada mediante el cálculo de la impedancia característica.
Efecto de la activación del músculo liso vascular sobre la función arterial
pulmonar.
Análisis isobárico Análisis isométrico
Elasticidad parietal Disminuye Aumenta
Viscosidad parietal Aumenta Aumenta
Distensibilidad arterial Aumenta Disminuye
Complacencia arterial Aumenta Disminuye
Velocidad de onda del pulso Disminuye Aumenta
Función de amortiguamiento parietal Aumenta Sin cambio
Función de amortiguamiento global Aumenta Sin cambio
Función de conducción local Aumenta Disminuye
425
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
tono del músculo liso vascular. Por tanto una vez independizado el efecto
geométrico la activación muscular determinó un aumento en la rigidez
parietal y consecuentemente una mayor resistencia al flujo sanguíneo y
poscarga ventricular.
El siguiente esquema resume los resultados obtenidos, durante
comparaciones isobáricas e isométricos entre estados con y sin activación
del músculo liso arterial pulmonar.
COMENTARIOS FINALES
De lo expuesto también queda claro queda claro que la fisiología
de la pared arterial pulmonar concatena fenómenos pasivos y activos y
desde otro punto de vista, también hay una comunidad de componentes
elásticos y viscosos. La caracterización de ellos se debe realizar conociendo
en profundidad los alcances de los índices que se usen y tener siempre
presente si se trata de un análisis estático o dinámico, elástico o frecuencia
dependiente.
Si bien la medición de presiones, flujos y resistencias vasculares
periféricas ha sido considerada el “patrón oro” en la evaluación del
funcionamiento de los grandes vasos sanguíneos(17), hoy es claro que la
información que brindan sobre el funcionamiento mecánico de segmentos
arteriales particulares, es limitada(17). Si bien en los últimos años diversas
técnicas han sido desarrolladas para la evaluación local de arterias sistémicas
centrales(35), actualmente la tendencia muestra una gran primacía de
sistemas que intentan caracterizar la conducta arterial de las grandes arterias
toráxicas sistémicas y/o pulmonares mediante la obtención de la señal de D
o de la relación P-D vascular(17, 35, 36). En el presente trabajo aportamos a dicha
caracterización (a) proponiendo índices para la evaluación de la función
conducto y amortiguamiento local de segmentos arteriales particulares,
(b) caracterizando y analizando durante estados hipertensivos con y sin
activación muscular los cambios en el indicador “patrón oro” de elasticidad
parietal (Einc) y en diversos índices utilizados en la evaluación clínica de
la rigidez arterial (DT, CT, VOP, EP), (c) evidenciando qué estados isobáricos
con y sin activación del MLV representan condiciones muy diferentes en
el estado mecánico y en la FC y FA arterial, y finalmente (d) mostrando
que el índice de viscosidad parietal (ηpd) podría considerarse un indicador
presión-independiente del grado de activación del MLV. En suma, nuestro
trabajo evidencia que para una adecuada evaluación vascular debe tenerse
en cuenta el nivel de activación del MLV, ya que variaciones en el tono
muscular modifican sustancialmente la función arterial sea ésta evaluada
426
por los nuevos índices de funcíon arterial propuestos, o por los actualmente
utilizados para la evaluación clínica de un determinado segmento arterial.
Además, este trabajo permite plantear que si bien la activación del MLV
de los pequeños vasos periféricos de la circulación sistémica y pulmonar
pueden ser determinante del estado hipertensivo, la activación del MLV de
las grandes arterias podría resultar beneficiosa para mantener adaptado
el sistema cardiovascular. Tener en cuenta esto durante la planificación y
evaluación de la terapéutica podría resultar de gran utilidad.
427
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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430
Capítulo MECANISMOS
DE PROTECCIÓN
MIOCÁRDICA EN
30 LA CARDIOPATÍA
ISQUÉMICA
Martín Donato,
Verónica D´Annunzio
Ricardo J. Gelpi
INTRODUCCION
La cardiopatía isquémica es la principal causa de morbimortalidad
en el mundo industrializado(1) y, según la Organización Mundial de la Salud
será la principal causa de muerte en el mundo en el año 2020(2).
En consecuencia se han desarrollado, desde hace varias décadas,
programas de prevención primaria, los cuales presentan resultados limitados.
De esta manera, es necesario estudiar estrategias secundarias tendientes
a prevenir y a tratar esta patología, con el objetivo final de preservar la
viabilidad miocárdica.
En la década del 70´ se han estudiado, en los laboratorios de
investigación, diferentes formas de protección miocárdica, entre las
que podemos destacar la utilización de bloqueantes beta adrenérgicos,
administración de soluciones de glucosa-insulina-potasio o administración
de hialuronidasa. Sin embargo, ninguna de estas intervenciones mostró
resultados positivos.
Es interesante mencionar que hasta 1986 no existían fuertes evidencias
experimentales que demostraran si el tamaño de infarto podía ser limitado
significativamente con alguna intervención terapéutica. En ese año Murry
y col.(3) observaron que el tamaño de infarto resultante de una isquemia de
40 minutos de duración, provocada por la oclusión de la arteria coronaria
descendente anterior en el perro, podía ser reducido si el corazón era
sometido a cuatro episodios breves de 5 minutos de isquemia seguidos por
5 minutos de reperfusión en forma previa a la isquemia prolongada (40
minutos). Este fenómeno es llamado clásicamente precondicionamiento
431
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
432
norepinefrina, bradikinina, opioides y endotelina(16-20). Todos estos agentes
ocupan receptores sobre las células cardíacas y podrían contribuir a la
activación del mecanismo del precondicionamiento isquémico, a través
del acoplamiento de sus receptores a una proteína Gi.
El rol de la proteína kinasa C (PKC) en el precondicionamiento
isquémico fue descubierto por Mitchell y col (21) y Ytrehus y col (22) en 1994. La
PKC es una serina/treonina kinasa que es activada por cofactores lipídicos
derivados del clivaje de los fofolípidos de la membrana por parte de la
enzima fosfolipasa C. Existen múltiples isoformas de PKC en el corazón,
cada una de las cuales tiene un sustrato específico. Las formas clásicas (α, β,
y γ) son dependientes de diacilglicerol (DAG) y calcio; Las nuevas isoformas
(δ, η, y ε) son independientes de la concentración de calcio y sólo necesitan
DAG. Por último, la isoforma atípica ζ no requiere ni DAG ni calcio para
su activación. Mochly-Rosen y col(23) descubrieron que cada isoforma se
une a un receptor denominado receptor para kinasas activadas (RACK).
Este receptor se ubica sólo en ciertas organelas dentro de la célula y muy
cercano a su sustrato específico.
De esta manera, la inhibición específica de la PKC con staurosporina
ha mostrado que bloquea el desarrollo del precondicionamiento(24). Por el
contrario, la estimulación de la PKC con ésteres de forbol o con DAG puede
mimetizar la protección brindada por el precondicionamiento(25).
Los eventos intracelulares que ocurren luego de la activación de la
PKC son de gran interés en la actualidad y es por esta razón que se están
desarrollando numerosas investigaciones que involucran su estudio.
Las tirosina kinasas, de la misma manera que la PKC, pertenecen a
una familia de enzimas que tienen la capacidad de fosforilar proteínas. Las
tirosina kinasas fosforilan los residuos tirosina de determinadas proteínas
y juegan un rol importante como mediadoras en muchos eventos que
involucran señales de trasducción intracelular(26). Particularmente en el
precondicionamiento isquémico, la activación de un receptor para este
tipo de enzimas sería necesario para que se desarrolle la protección.
La relación entre la PKC y una enzima tirosina kinasa fue
demostrada al administrar un inhibidor de la tirosina kinasa junto con PMA
(forbol 12-miristate 13-acetato), un activador directo de la PKC. Mientras
la administración de PMA redujo el tamaño de infarto en forma similar al
precondicionamiento, esta protección desapareció cuando se administró
un inhibidor de la tirosina kinasa(26).
Si la PKC y la tirosina kinasa están involucradas en el fenómeno de
precondicionamiento isquémico es probable que estos dos componentes
433
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
sean un paso más de una larga cascada de kinasas. Una de las mayores
cascadas de kinasas, por lo menos en el corazón de mamífero, es la de la
familia de las proteínas kinasa activadas por mitógenos (MAP kinasas)(27).
Estas enzimas pueden ser activadas por tirosina kinasas, PKC, proteínas G
acopladas a receptores y ciertos tipos de stress celular(28).
Existen al menos tres cascadas de MAP kinasas identificadas en el
corazón, éstas son: la de las kinasas reguladas extracelularmente (ERK) y
dos familias de MAP kinasas activadas por stress, la kinasa c-Jun N-terminal
(JNK) y la p38/kinasa reactivadora(29). La cascada que involucra la MAP ERK
es la mejor estudiada y es activada por factores de crecimiento y receptores
acoplados a proteínas G(30). Sin embargo, no existe evidencia experimental
que involucre a esta kinasa en el precondicionamiento isquémico. Por el
contrario, las MAP kinasas JNK y/o p38 podrían intervenir en el desarrollo
del precondicionamiento. Estas dos cascadas son activadas en respuesta a
diferentes tipos de stress, tales como radiación ultravioleta, shock osmótico,
citoquinas, lipopolisacáridos e isquemia(31, 32).
Existen al menos dos isoformas de JNK presentes en el corazón: JNK1
y JNK2 . El sustrato primario para la JNK es el factor de transcripción c-Jun,
(32)
434
cascada de la MAP kinasa p38/HSP27 podría explicar los efectos beneficiosos
del precondicionamiento isquémico sobre el citoesqueleto celular(35).
Los canales de potasio ATP sensibles (K+ATP) han sido involucrados
en el mecanismo del precondicionamiento isquémico desde hace
aproximadamente 10 años, en diferentes especies y modelos experimentales.
Los canales de K+ATP fueron descriptos en diversos tejidos, tales como el
páncreas (donde regulan la secreción de insulina), las neuronas, el músculo
liso vascular, el músculo esquelético y los miocitos cardíacos(36). Estos canales
son de conductancia intermedia y son inhibidos por concentraciones
fisiológicas de ATP; por esto, originalmente se los denominó K+ATP, dado que
el ATP fue el primer modulador estudiado(37). En la actualidad, es conocido
que otros moduladores endógenos modifican la actividad de este canal.
Entre ellos podemos destacar el pH, los ácidos grasos, el óxido nítrico, varios
nucleótidos, algunas proteínas G y varios ligandos (adenosina, acetilcolina,
benzopirenos, cianoguanadinas, etc.)(36).
El canal de K+ATP es un complejo de dos proteínas diferentes. Una
subunidad es una proteína rectificadora (Kir) que al combinarse con otras
tres Kir conforman el poro del canal. La otra subunidad está formada por
el receptor para sulfonilureas (SUR), el cual le confiere un rol regulador,
como así también la sensibilidad del K+ATP frente al ATP y a los agentes
farmacológicos(36).
En referencia al precondicionamiento isquémico, inicialmente se
pensaba que los canales involucrados eran los ubicados en el sarcolema
y que los mismos presentaban un efecto protector al acortar la duración
del potencial de acción. Sin embargo, Garlid y col(38) y Liu y col(39), han
demostrado que los canales involucrados serían los ubicados en la
mitocondria (mitoK+ATP). Estos canales son similares estructuralmente a los
de la membrana plasmática, pero presentan importantes diferencias en lo
que respecta a su respuesta farmacológica.
No está claro, por lo menos hasta este momento, porqué la apertura
de los mitoK+ATP podría tener efectos cardioprotectores. La apertura de los
mencionados canales despolariza la membrana mitocondrial interna con
la consecuente entrada de K+ al interior de la organela, así se reduciría la
entrada de Ca++ a la matriz mitocondrial y la consecuente sobrecarga de
este ión(40, 41).
Datos recientes indican que los mitoK+ATP pueden actuar simplemente
como otro paso en la trasducción de la señal del precondicionamiento.
Wang y col.(42) describieron que la protección brindada por el diazóxido
puede ser abolida con la administración de un antagonista de la PKC. Así,
435
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
436
incluídos en lo que ellos llamaron “la hipótesis de la adenosina”.
Es conocido que la adenosina es un nucleósido generado por la
defosforilación del 5’-AMP y por la hidrólisis de la S-adenosilhomocistein
a(48). Participando, de forma importante, en la regulación de la circulación
coronaria(47).
Sin embargo, este compuesto tiene otros efectos sobre el corazón(49),
tales como:
1. Depresión de la actividad del nódulo sinusal y auriculoventricular.
2. Reducción de la actividad contráctil auricular.
3. Atenuación de la respuesta contráctil a las catecolaminas
(principalmente ventricular),
4. Depresión del automatismo cardíaco.
Los receptores de adenosina son clasificados como:
a. Aquellos que inhiben la actividad de la enzima adenilciclasa (A1), y
b. Aquellos que estimulan la actividad de esta enzima (A2).
Ambos receptores son bloqueados por metilxantinas(49). Estos
receptores fueron caracterizados en estudios que evaluaron la respuesta
farmacológica específica a la adenosina y sus análogos(48). En el corazón,
los receptores A1 son hallados en los miocitos y en el músculo liso vascular
principalmente, mientras que los receptores A2 pueden encontrarse en
el endotelio y en el músculo liso vascular(48). Los receptores A1 median la
respuesta cronotrópica(50), dromotrópica(51), e inotrópica negativa(52) , y
podrían participar como mediadores de los efectos protectores adjudicados
a este compuesto frente a la injuria por isquemia y reperfusión, los cuales
serán descriptos más adelante.
Por otro lado, y como fue mencionado, los receptores A2 estimulan
la enzima adenilciclasa, produciendo AMPc, y relajando el músculo liso
arterial. Sin embargo, no ha sido mostrado que el AMPc causa vasodilatación
arteriolar(48). Finalmente, los receptores A3 (53) han sido descriptos en los
últimos años, los mismos se encuentran localizados en la membrana
plasmática de los miocitos, y tienen efectos similares a los descriptos para
el receptor A1.
Hace unos años, se le ha atribuido a la adenosina un efecto protector
sobre la injuria causada por la isquemia y la reperfusión en el corazón.
Estos efectos incluyen:
1) Inhibición de la agregación de los neutrófilos, como así también de su
adherencia al endotelio vascular(49).
2) Mantenimiento de los niveles de ATP durante la isquemia y la
reperfusión(48),
437
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
438
Por otro lado, Homeister y col(63) mostraron en perros sometidos a 90 minutos
de isquemia regional que la administración intracoronaria de adenosina,
durante la reperfusión diminuye el tamaño de infarto, sólo cuando los
animales fueron co-tratados con lidocaina.
Otros estudios con modelos experimentales(64-65) fueron realizados
utilizando una especie diferente, como lo es el conejo, la cual tiene gran
similitud con el humano, en lo que respecta a la circulación colateral y
al déficit de la enzima xantina oxidasa. Estos estudios mostraron que la
administración de adenosina, un agonista de los receptores A1, y un agonista
de los receptores A2, disminuyen el tamaño de infarto después de 30 minutos
de oclusión coronaria. Sin embargo, estos trabajos fueron desarrollados en
modelos de isquemia regional y no evaluaron la función ventricular.
Por otro lado, Goto y col(66), trabajando en conejos y Vander Heide
y col. En perros conscientes(67), no pudieron demostrar una disminución
en el tamaño de infarto, aún cuando la droga fue administrada junto con
lidocaina.
Algunos autores(68-69) sugieren la posibilidad que la adenosina podría
mejorar la función sistólica a través de un incremento en el flujo coronario,
a través de la activación de los receptores A2 vasculares (Fenómeno de
Gregg). También, estos autores sugieren que por un mecanismo similar
a la Ley Frank-Starling, la adenosina mantendría la longitud de la fibra
miocárdica por incremento del tono vascular (precarga interna).
439
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
440
isquemia. Son escasos los trabajos que administraron adenosina exógena,
utilizando períodos cortos de isquemia ( ≤15 minutos).
En un modelo experimental de perros con el tórax abierto
e instrumentados Sekili y col(60), y Jeroudi y col(72) mostraron que la
administración de adenosina (antes, durante, y después del período
de isquemia), y de un agonista selectivo de los receptores A1, atenúa las
alteraciones sistólicas del miocardio atontado. Sin embargo, este efecto
beneficioso es poco significativo cuando el compuesto es administrado sólo
en la reperfusión. En contraste con estos autores, Peart y col(73) mostraron que
la adenosina endógena, liberada durante la isquemia, atenúa la disfunción
postisquémica y que este efecto fue ejercido durante a reperfusión a través
de la activación de los receptores A1 purinérgicos. Pocos estudios han
evaluado la función diastólica en esta entidad fisiopatológica, y en muchos
casos la evaluación fue realizada sólo a través de índices indirectos o a
través de la rigidez miocárdica(60, 71, 74). Además, sólo se han utilizado modelos
con isquemia regional y tiempos prolongados de isquemia(60, 62), en estos
modelos se dificulta la evaluación de la función ventricular(70). Finalmente,
el tiempo de administración de la droga no ha sido tenido en cuenta, como
una variable que podría modificar la acción protectora del compuesto.
Nosotros, en estudios previos(61,75) utilizando corazones aislados de
conejo, evaluamos el efecto de la adenosina, administrada desde el inicio
de la reperfusión, sobre las alteraciones sistólicas y diastólicas del miocardio
atontado. La administración de este compuesto atenúa las alteraciones
sistólicas (Fig. 1) y el incremento de la rigidez diastólica presentes luego de
15 minutos de isquemia global (Fig. 2). Este efecto protector fue abolido con
la administración de DPCPX, un bloqueante selectivo de los receptores A1
de adenosina, demostrando que la activación de estos receptores sería el
estímulo inicial para que aparezca la protección. Un hecho importante es
que la adenosina protege al miocardio de la disfunción postisquémica sin
modificar el tamaño de infarto, sin embargo, cuando administramos DPCPX
el tamaño de infarto fue incrementado significativamente comparado con
el grupo control (Fig. 3).
Los efectos beneficiosos de la adenosina podrían ser atribuidos a
alguno de los siguientes mecanismos: 1) Preservación de los niveles de ATP
(76)
, 2) inhibición de la activación de los neutrófilos(49), 3) incremento del
flujo coronario(68).
Es conocido que la adenosina es un precursor de la síntesis de
ATP, pero no es claro si la administración de este compuesto durante la
reperfusión temprana puede incrementar los fosfatos de alta energía. Un
441
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
442
que nosotros trabajamos con flujo coronario constante. Por otro lado,
cuando bloqueamos los receptores A1 durante la reperfusión, el efecto
protector desapareció. Sin embargo, no podemos excluir la posibilidad
que un componente vascular intervenga en la protección ejercida por la
adenosina. Aunque los valores de presión de perfusión coronaria disminuyen
significativamente, esta disminución podría no ser de suficiente magnitud
para explicar el efecto sobre la rigidez diastólica (Fig. 2).
La estimulación de los receptores A1 inicia una serie de cambios
metabólicos que podrían atenuar la disfunción postisquémica(82) .
Durante la reperfusión, numerosos compuestos, que podrían
contribuir a la presencia de injuria por reperfusión son liberados(83), entre ellos
se destaca la endotelina. Este compuesto es el mas potente vasoconstrictor
conocido hasta la actualidad, y podría participar, durante la reperfusión,
alterando la respuesta vasodilatadora y reduciendo el flujo coronario
en el lecho previamente isquémico(83). Velasco y col. (83) describieron que
la adenosina podría disminuir la liberación de endotelina durante la
reperfusión temprana, mejorando de esta manera la función ventricular.
El mecanismo por el cual la adenosina podría disminuir la formación de
endotelina permanece desconocido. Por otro lado, las potentes propiedades
vasodilatadoras de la adenosina podrían no sólo revertir la vasoconstricción
causada por la endotelina, sino también la contracción del músculo liso
vascular al atenuar la entrada de Ca++ por los canales lentos de Ca++ (54).
Es conocido que durante la reperfusión existe una sobrecarga
de Ca (mecanismo propuesto para el miocardio atontado) que podría
++
443
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
POSTCONDICIONAMIENTO ISQUÉMICO
Como hemos mencionado, el precondicionamiento isquémico(3) es
el mecanismo de protección endógena más potente que se conoce hasta
la actualidad. Sin embargo, y a pesar de su acción cardioprotectora, su
aplicación en el ámbito clínico es limitada ya que la intervención debe
realizarse antes de que se produzca el episodio de isquemia.
Recientemente, Zhao y col.(87) mostraron que 3 ciclos de 30 segundos
de isquemia y reperfusión luego de un período de isquemia prolongado
reducen el tamaño de infarto y atenúan la disfunción endotelial en perros.
Este “nuevo” mecanismo de protección denominado postcondicionamiento
isquémico presenta un grado de protección similar a la observada con
el precondicionamiento isquémico en lo que respecta a la disminución
del tamaño de infarto. Además, en el mismo estudio se ha mostrado
que el postcondicionamiento isquémico atenúa la disfunción endotelial
producida por la isquemia. De la misma manera, Kin y col.(88) mostraron
que el poscondicionamiento isquémico reduce el tamaño de infarto en
la rata, esta protección fue de menor magnitud que la obtenida con el
precondicionamiento isquémico.
El mecanismo por el cual el poscondicionamiento reduce el tamaño
de infarto es poco conocido. Sin embargo, existe evidencia experimental que
demuestra una atenuación de la producción de radicales libres derivados
del oxígeno en los primeros minutos de la reperfusión(87-88).
La generación de radicales libres durante la reperfusión ha sido
444
implicada como responsable en la patogénesis de la injuria por reperfusión. El
pico de producción de radicales libres ocurre entre los primeros 4-7 minutos
de la reperfusión. Entre los diferentes radicales libres producidos durante
la reperfusión se encuentra el anión superóxido, el cual es responsable
de la peroxidación de las membranas celulares y de la estimulación de la
expresión de las moléculas de adhesión P-selectina e ICAM-1 en el endotelio
vascular, esto último favorece la adhesión de los neutrófilos al endotelio
vascular.
Sin embargo, estos trabajos(87-88) fueron realizados en especies que
presentan diferencias importantes con el corazón humano, como ser
la concentración de xantina oxidasa y la mayor circulación colateral. El
conejo, al tener una reducida circulación colateral y ausencia de la enzima
xantina oxidasa, representa una especie muy similar al humano, y esto
resulta importante al estudiar los mecanismos de protección miocárdica.
Por esto, en un trabajo realizados por nosotros (datos no publicados) en
corazones aislados e isovolúmicos de conejo sometidos a isquemia global y
posterior reperfusión, observamos que el poscondicionamiento isquémico
disminuye en la misma magnitud el tamaño de infarto (Figura 4). Un punto
importante a destacar es que en nuestro modelo experimental, utilizamos
solución de Krebs-Henseleit para perfundir los corazones, este perfusato no
contiene neutrófilos que puedan producir radicales libres, y la producción
de estas moléculas inestables por parte de las células endoteliales y de los
miocitos es escasa (89) . Además, al utilizar una especie como el conejo, que
al igual que el humano no posee la enzima xantina oxidasa, la participación
de estos metabolitos, en este modelo experimental, es casi inexistente.
445
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
- Angioplastia coronaria:
Durante los procedimientos de angioplastia se produce la
interrupción transitoria de la circulación coronaria, debido a que se realizan
insuflaciones repetidas del balón. Este protocolo remeda los modelos
de precondicionamiento realizados en los laboratorios de investigación
básica, por esto esta situación ha sido propuesta como un modelo clínico
de precondicionamiento. Así, Deutsch y col.(92) estudiaron, pacientes
sometidos a angioplastia a los cuales se le realizaron dos insuflaciones
446
del balón colocado en la arteria coronaria descendente anterior, de 90
segundos cada una. En ese trabajo, las manifestaciones agudas de isquemia
(dolor de pecho, cambios en el segmento ST, cambios en la presión arterial
pulmonar y concentración de lactato) estuvieron reducidas durante la
segunda insuflación, con respecto a la primera. Sin embargo, Oldroyd y
col.(93) realizaron un estudio similar, pero con insuflaciones de 60 segundos,
sin encontrar cambios significativos en el segmento ST ni en la producción
de lactato. En relación con esto, Cribier y col.(94) mostraron que pacientes
sometidos a angioplastia de la descendente anterior, pero con múltiples
insuflaciones del balón (5 o más), presentaban menos manifestaciones de
isquemia aguda, tal como había descripto Deutsch y col.(92), pero al medir el
flujo colateral éste estaba aumentado, indicando que muchos de los efectos
protectores observados durante el procedimiento de angioplastia podrían
ser explicados por un incremento en el flujo sanguíneo colateral.
Aunque sería apresurado descartar la participación del
precondicionamiento durante los procedimientos de angioplastia, su
demostración requerirá protocolos diseñados para eliminar las influencias
del reclutamiento de vasos colaterales.
- Cirugía cardíaca
En estudios experimentales desarrollados en animales la participación
de la circulación colateral como un factor que complica el análisis del
fenómeno de precondicionamiento puede ser eliminado utilizando
isquemia global. En el ámbito clínico, la isquemia global ocurre durante el
paro cardíaco que se realiza en las cirugías de revascularización miocárdica.
Para comprobar la posible participación del precondicionamiento durante
la cirugía cardíaca, Yellon y col.(95) examinaron los efectos de 2 episodios de
isquemia de 3 minutos de duración, seguidos cada uno por 3 minutos de
reperfusión, previo al clampeo de la arteria aorta por 10 minutos, sobre el
metabolismo de los fosfatos de alta energía. Se tomaron muestras biopsia
que demostraron un mayor contenido de ATP, luego de los 10 minutos de
isquemia global, en los corazones que fueron precondicionados con respecto
a aquellos que no fueron sometidos a un protocolo de precondicionamiento.
Estos resultados, aunque están limitados a un aspecto pequeño del fenómeno,
sugieren que podría existir el precondicionamiento isquémico en corazones
humanos, y que este podría ser un medio más para proteger a los mismos
de los efectos deletéreos de la isquemia durante la cirugía cardíaca. Queda
por dilucidar si este efecto beneficioso puede ser evidenciado a través de
una reducción en las áreas de necrosis que aparecen durante la cirugía, por
447
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
448
un alto porcentaje de los mismos prolonga el tiempo hasta la aparición de
la angina o hasta la aparición de cambios en el segmento ST(101).
Una posible explicación para este fenómeno es la vasodilatación
coronaria secundaria al aumento de la demanda de O2 por parte del músculo
cardíaco. Otra posibilidad es la aparición de un efecto entrenamiento, que
permitiría desarrollar el esfuerzo con menor consumo de O2. Pero a partir
del descubrimiento del precondicionamiento isquémico, este surge como
una hipótesis alternativa para explicar este cuadro clínico.
Algunos estudios realizados en pacientes con lesión única de
la arteria coronaria descendente anterior y marcapaseo auricular, con
evidencia de isquemia, han mostrado que la repetición de la estimulación
luego de 5 a 10 minutos de reposo provoca menor desnivel del segmento
ST en el electrocardiograma y menor frecuencia de aparición de angina,
utilizando la misma frecuencia de estimulación; estos cambios ocurrieron
sin modificaciones en el flujo coronario(102). En otro trabajo(103) se estudiaron
pacientes con angina crónica estable, a los cuales se les realizaron 3 pruebas
ergométricas consecutivas, la segunda 10 minutos luego de la primera y la
tercera 2 horas después. Tanto en la segunda como en la tercera prueba se
observó mayor tiempo hasta alcanzar 1.5 mm de infradesnivel del segmento
ST y hasta la aparición de angina. El consumo de oxígeno, objetivado a
través del cálculo del doble producto, fue mayor en la segunda prueba con
respecto a la primera, en cambio en la tercera no fue diferente a la primera.
Los autores postulan que el precondicionamiento isquémico podría ser el
factor causante de esta adaptación.
A pesar de la existencia de diversos estudios clínicos que ya han sido
mencionados(91-93, 97, 99), los hallazgos experimentales realizados en animales
acerca del fenómeno de precondicionamiento no pueden ser extrapolados
directamente al humano. Además, los estudios clínicos realizados han utilizado
índices indirectos para objetivar la existencia del precondicionamiento,
tales como función contráctil, cambios electrocardiográficos y evidencia
bioquímica de daño celular. La modificación de estas variables podría
tener un mecanismo diferente al del precondicionamiento “clásico”. Por
último, otra limitación importante de estos estudios es la evaluación de
la circulación colateral, uno de los más importantes determinantes de la
severidad de la isquemia, que no siempre puede ser cuantificada.
449
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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Capítulo Pré e Pós-
Condicionamento
Isquêmico
31 Miocárdico
Otoni M. Gomes,
Ubirajara Fernandes Valladares,
Victor Murad
459
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
a. INFARTO
Precondicionamento ineficaz
c. HIBERNAÇÃO
Precondicionamento otimizado para fluxo mínimo disponível
460
bem demonstrados: redução da intensidade e freqüência dos episódios de
angina (warm up phenomenon), do supradesnível do Segmento ST, da
depleção de ATP, da liberação enzimática ( CK-MB, Troponina ), da produção
de ácido láctico e de radicais livres, da apoptose, do dano ultraestrutural,
da área de infarto, da incidência de arritmias, do remodelamento nocivo,
da ativação de leucócitos, da hospitalização, da mortalidade e também
protege o endotélio na reperfusão.
O mecanismo do PCi envolve efetores e mediadores tais como a
bomba Na+/H+, adenosina, agonistas de adenosina e da PKC, abertura
dos canais de KATP sensíveis, doadores de óxido nítrico, radicais livres de
oxigênio dentre outros.
A ativação dos canais de KATP sensíveis é o maior mecanismo de
proteção também contra a injúria microvascular causadora do fenômeno de
bloqueio de reperfusão ( no-reflow phenomenon).
Na evolução desses conhecimentos, Murry, Jennings e Reimer(2), em
1986, demonstraram pela primeira vez a capacidade de adaptação isquêmica
auto-regulada do miocárdio, retardando sua necrose. Compararam,
experimentalmente, a área de necrose resultante de 40 minutos de oclusão
coronária, em dois grupos, com ou sem precondicionamento por quatro
períodos de cinco minutos de isquemia, intercalados com quatro períodos de
5 minutos de reperfusão, seguidos de 40 minutos de isquemia, e observaram
redução de aproximadamente 75% na extensão de área infartada, sem que
houvesse variação significativa do fluxo coronário colateral nos dois grupos
(Fig. 1).
461
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
462
também farmacologicamente por algumas drogas como a adenosina(8,19-21)
e inibidores de benzodiazepínicos, como o flumazenil(22). Também tem-se
demonstrado que exercícios repetidos ou taquicardia induzida promovem
precondicionamento(23).
Circunstâncias especiais, como a idade avançada, diabetes e
hipotermia diminuem ou anulam a possibilidade de precondicionamento.
Recentemente constatou-se em cultura de células e em corações isolados
que os benzodiazepínicos(24), com enfoque no midazolam, anulam ou
diminuem acentuadamente a capacidade de defesa miocárdica pelo
precondicionamento. Esses fatores podem ser responsáveis pela falha de
resposta precondicionante em estudos de pacientes durante revascularização
miocárdica(25).
Embora existam evidências bem sustentadas da eficácia de um só
período de cinco minutos de isquemia sucedido de outros cinco minutos
de reperfusão imediatamente antes da isquemia coronária prolongada, o
benefício já foi também demonstrado com emprego de ciclos com períodos
de 2 a 3 minutos de isquemia e reperfusão.
Com relação à hipertrofia miocárdica, previamente constatou-se
ausência da propriedade de precondicionamento, contudo presentemente,
sabe-se que a hipertrofia já é um estímulo precondicionante, dando
ao miocárdio hipertrófico proteção especial contra a isquemia, muito
semelhante ao obtido pelo precondicionamento agudo induzido(26,
27)
justificando a classificação do precondicionamento, aqui adotada,
em permanente ou estrutural e transitório ou induzido, para melhor
entendimento do fenômeno.
Outra condição especial que adquire destaque progressivo
de investigação e de perspectivas terapêuticas é o conceito de Pós-
Condicionamento Isquêmico, que pode ser induzido após a isquemia
miocárdica sustentada ou infarto, diminuindo acentuadamente os danos
da reperfusão. Tem por fundamentos os mesmos substratos celulares do
precondicionamento e pode ser provocado pela seqüência de meio a um
minuto de reperfusão seguido de um minuto de isquemia antes da reperfusão
continuada mantida(28-30). Diferentemente do potencial de benefícios do
precondicionamento, que é recurso terapêutico propício de execução
na proteção da isquemia de indução cirúrgica, o Pós-condicionamento
tem aplicação máxima no tratamento clínico de salvamento de corações
infartados, porque na clínica não é possível prever-se o momento de
início do infarto para aplicar recursos de precondicionamento transitório
ou induzido. Aqui, é possível conjeturar-se sobre o sucesso de esforços
463
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
464
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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467
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FENOMENO DE
LA ESCALERA:
ALTERACIONES
32 EN EL CORAZON
INSUFICIENTE
Martin G. Vila Petroff
Julieta Palomeque
Alicia Mattiazzi
ANTECEDENTES
Los factores más importantes para determinar la fuerza de contracción
del músculo cardiaco son: la longitud de la fibra al fin de diástole (precarga),
la resistencia a la contracción (poscarga), la estimulación β-adrenérgica y
el intervalo entre las contracciones.(1) Esta última, también denominada
relación fuerza-frecuencia, fue descripta inicialmente por Bodwich en 1871,
al observar que si un corazón de batracio permanecía sin contraerse y luego
era estimulado, el primer latido era menos vigoroso que los siguientes.(2)
La esquematización de este experimento da una imagen semejante a una
escalera por lo que al aumento de la fuerza de contracción producida
por el aumento de la frecuencia de estimulación se la denominara como
fenómeno de la escalera (figura 1). Este aumento de contractilidad que ocurre
independientemente del control neurohumoral, en respuesta al aumento
de la frecuencia de estimulación, es un fenómeno altamente conservado
entre las distintas especies, incluido el hombre. Incluso, las alteraciones de
la relación fuerza-frecuencia se consideran como un elemento diagnóstico
de la insuficiencia cardiaca, entidad patológica en la que la típica escalera
positiva del corazón sano, se encuentra invertida o ausente.
La importancia fisiológica de la escalera positiva se pone de
manifiesto durante el desarrollo de ejercicio. Cuando se requiere un
aumento transitorio del gasto cardiaco, como ocurre durante el ejercicio,
se produce un aumento de los niveles de catecolaminas circulantes, que
provoca un aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad. En
los sujetos sanos, hasta un 40% del aumento del gasto cardiaco depende del
468
aumento de la contracción determinada por el aumento de la frecuencia
cardiaca.(3)
469
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
470
Figura 3. Efecto del aumento de la frecuencia de estimulación sobre la contracción
y el transitorio de Ca2+, en un miocito de gato. Típíco registro continuo de longitud
celular a las frecuencias de estimulación indicadas en la figura (lpn, latidos por
minuto). Debajo se observan los trazos individuales de contracción y su respectivo
transitorio de Ca2+, a los momentos indicados por las letras a-e en el registro
continuo. El aumento gradual de la frecuencia de estimulación como del transitório
de Ca2+, Modificado de Vila Petroff M.G. y colaboradores, J Physiol, 550,3: 801-817;
2003
471
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
472
Tanto el mayor influjo de Ca2+ por los canales tipo L como la acumulación
del mismo ion producida por el NCX, por los mecanismos antes descriptos,
promueven un aumento en la carga y en la liberación de Ca2+ del RS a
medida que aumenta la frecuencia de estimulación.
473
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
474
ALTERACIONES DEL FENÓMENO DE LA ESCALERA EN EL
CORAZÓN INSUFICIENTE
Como se mencionó previamente, en el corazón insuficiente se ha
observado que la relación fuerza-frecuencia está invertida o ausente.(14,15)
La escalera negativa se ha visto experimentalmente tanto en preparaciones
enteras como en miociocitos aislados y clínicamente, en estudios que
revelan una reducción en la función cardiaca a medida que aumenta la
frecuencia de estimulación.(16) De experimentos in vitro surge además, que
la disminución en la fuerza desarrollada producida por el aumento de la
frecuencia de estimulación podría producir, en la insuficiencia cardiaca,
una alteración en la función sistólica, o en la función diastólica o una
combinación de ambas (ver figura 5). A continuación se examinaran las
posibles alteraciones subcelulares y moleculares que podrían subyacer a la
inversión del fenómeno de la escalera en el corazón insuficiente.
ALTERACIONES SUBCELULARES
El corazón insuficiente se caracteriza, entre otras cosas, por una
alteración en el manejo del Ca2+ intracelular que lleva a una disminución
del Ca2+ sistólico y a un aumento del Ca2+ diastólico, resultando en una
disfunción contráctil. Un aspecto importante de esta alteración en la
contracción del corazón insuficiente, es que ésta se hace más pronunciada
a medida que aumenta la frecuencia de estimulación. Como se demostró en
la figura 3, en el corazón normal, el aumento de la contractilidad inducido
por el incremento en la frecuencia de estimulación está asociado con un
aumento del transitorio de Ca2+ intracelular. En el corazón insuficiente,
en cambio, el aumento de la frecuencia de estimulación está asociado con
una disminución del transitorio de Ca2+ intracelular. El consenso general
entre los distintos autores indica que la disminución del transitorio de Ca2+
intracelular observada en el corazón insuficiente radica fundamentalmente
en una alteración en la carga del RS y en consecuencia en la liberación
de Ca2+ por el mismo.(17) La figura 6 muestra el efecto del aumento de la
frecuencia de estimulación sobre el contenido de Ca2+ del RS, evaluado
a través de la contractura inducida por una brusca disminución de la
temperatura, intervención que provoca el vaciamiento instantáneo del
Ca2+ del RS, indicando la carga del mismo. En el corazón sano, la escalera
positiva está acompañada por un aumento paralelo del contenido de Ca2+
del RS. En cambio, en el corazón insuficiente el contenido de Ca2+ del RS
no cambia con el aumento de la frecuencia de estimulación en tanto que la
fuerza desarrollada disminuye. Estos resultados sustentan la hipótesis de que
475
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
476
ALTERACIONES MOLECULARES
Como se mencionó previamente, la carga de calcio del RS depende
del balance entre la retoma de Ca2+ por la SERCA2 y la extrusión del ion por
el NCX. En el corazón insuficiente, se ha demostrado que la expresión y la
actividad de la SERCA2 están disminuidas(10,23) y que la expresión del NCX
está aumentada.(24) Estos cambios en la SERCA2a y el NCX favorecerían una
mayor extrusión de Ca2+ por el NCX y una menor retoma de Ca2+ por el RS,
que resultaría en una menor carga y liberación de Ca2+, y en consecuencia
en una menor activación de las proteínas contráctiles en el corazón
insuficiente. Una de las evidencias más contundentes que demuestran que
la disminución de la SERCA2 sería determinante de la escalera negativa,
surge de los resultados obtenidos en miocitos insuficientes en los que se
restableció la SERCA2 a su nivel normal a través de su sobreexpresión,
usando transferencia génica mediada por adenovirus. En estos miocitos se
restituyó la escalera positiva típica de los corazones sanos.(25)
Sin embargo, el manejo del Ca2+ intracelular no está regulado
exclusivamente por la expresión de estas proteínas sino que además, su
regulación está íntimamente ligada a la homeostasis del Na+ intracelular,
a través de su efecto sobre la actividad de NCX. En recientes experimentos
en miocitos aislados de corazones insuficientes, se han encontrado
niveles aumentados de Na+ intracelular(26) debido, probablemente, a una
disminución en la expresión de la Na+/K+ ATPasa.(27) Considerando que el
Na+ modula al NCX y éste a la función contráctil, es razonable sospechar
que el intercambiador también juegue un rol preponderante en la ausencia
o negativización del fenómeno de la escalera. El elevado Na+ intracelular
favorecería el influjo y limitaría el eflujo de Ca2+ por el NCX aún, a bajas
frecuencias de estimulación. Este aumento del Ca2+ intracelular a su vez,
tendría consecuencias sobre la contractilidad y el fenómeno de la escalera
del corazón insuficiente. A frecuencias de estimulación bajas, contribuiría
a mantener elevada la carga del RS, contrarrestando así el balance
desfavorable que existe entre la SERCA2 y el NCX en el corazón insuficiente.
Esto explicaría el hecho de que los corazones insuficientes presenten, a bajas
frecuencias, una contractilidad similar a la de los corazones sanos.(26,28) Sin
embargo, este mecanismo llevaría a que el SR se encuentre relativamente
lleno a bajas frecuencias de estimulación y conspiraría así contra un aumento
en la carga del mismo a mayores frecuencias de estimulación. Además, la
acumulación progresiva del Na+ intracelular, inducida por el aumento de
la frecuencia de estimulación, provocaría una entrada aún mayor de Ca2+
a la célula, que no puede ser enteramente retomada por el RS debido a
477
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
CONCLUSIÓN
El aumento de la frecuencia de estimulación pone en marcha
una serie de mecanismos que modulan la contractilidad miocárdica. En
el corazón sano, el mecanismo dominante del efecto inotrópico positivo
inducido por el aumento de la frecuencia de estimulación, sería un
aumento del Ca2+ intracelular provocado por una mayor carga y liberación
de Ca2+ por el RS. Siendo los principales responsables, la mayor entrada
de Ca2+ por el canal de Ca2+ de tipo L y la menor extrusión del ion por el
NCX. En el corazón insuficiente, la escalera negativa estaría vinculada con
una alteración en el manejo del Ca2+ intracelular. Sin embargo, debido a la
presencia de múltiples alteraciones a nivel de la expresión/actividad proteica
y de la homeostasis iónica en el corazón insuficiente, resulta sumamente
difícil concluir inequívocamente, cuales son los principales mecanismos
responsables. Simplificando, los datos disponibles actualmente, indican
que la escalera negativa y el desperfecto en el manejo del Ca2+ intracelular
radican fundamentalmente en: 1) La competencia despareja entre la
actividad de la SERCA2 y el NCX, que favorece a este último y resulta en
una disminución en la retoma de Ca2+ por el RS y en una mayor pérdida
de Ca2+ de la célula al espacio extracelular y 2) un elevado Na+ intracelular
que modula al NCX, favoreciendo la sobrecarga de Ca2+ y la disfunción
diastólica.
478
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481
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DA
RESPIRAÇÃO
33 Rafael Diniz Abrantes,
Otoni Moreira Gomes
482
por Lavoisier, na França, e Priestley na Inglaterra, pesquisando
independentemente. A importância da oxigenação arterial para a sobrevida
do cérebro foi demonstrada por Brown-Secquard em 1845.
483
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
484
Hemodinâmica Pulmonar(1)
• Débito
• Resistência
485
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Funções da circulação pulmonar não ligadas a respiração(1)
486
DADOS DA FISIOLOGIA RESPIRATÓRIA(6)
Dados importantes:
Arterial Venoso
pH 7,4 7,35
pCO2 36,0 mmHg 40,0 mmHg
pO2 97,0 mmHg 35,0 mmHg
BE (base excess) +/- 2,0 +/- 2,0
ou excesso de bases
487
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
NORMAL
1. Ritmo Respiratório.
488
- amplitude ou intensidade : Avaliada pelo volume corrente
- volume corrente: Mobilização de ar durante a ventilção equivalente a
0,5 L.
- volume ventilatório por minuto (VVM): Pode ser calculado pela
seguinte fórmula :
VVM: VC x FR
489
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
490
primariamente na gênese da ritmicidade respiratória.
Duas porções da formação reticular ganham um destaque especial.
O centro pneumotáxico (controlador da expiração) é formado por dois
núcleos: núcleo parabraquial medial (NPM) e o núcleo de Kölliker-Fuse,
situados mais rostralmente na ponte. Estes núcleos aprersentam também
atividade tônica e ritmica quando o vago está intato (fig. 5).
Em porção mais caudal da ponte situa-se o centro apnêustico e a
sua desconexão do centro pneumotáxico, conjuntamente à interrupção
dos estímulos aferentes vagais levam a verdadeiro espasmo inspiratório,
caracterizado por grande e prolongado esforço inspiratório seguido por
curta pausa expiratória, cacterizando a apneuse (parada respiratória em
inspiração profunda), que pode ser causada por transecções em certas
áreas pontinas.
Do equilíbrio de todas estas estruturas reticulares pontinas sobre as
bulbares resultaria o ritmo respiratório normal.
491
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
492
débito cardíaco, provocando hipertensão arterial sistêmica, além de
maior atividade medular-supra-renal.
Corpo Carotídeo
Corpo aórticos
Fig.6- Localização do
corpo carotídeo(7)
Fig. 7- Localização dos
corpúsculos aórticos(7) (Vista
posterior)
493
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
A HISTÓRIA DA ESPIROMETRIA
494
O pensamento científico começou a tomar forma e os objetivos
primeiros eram ampliados cada vez mais e experiências sobre a fisiologia do
corpo humano era cada vez mais profundamente estudada. Isso fica claro
através da teoria para medir o volume respiratório por Daniel Bernouilli
(1749), (fig. 9).
495
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
ESPIROMETRIA (14-20)
A espirometria consiste em exame que avalia a função respiratória
e permite classificar as insuficiências respiratórias, seguir sua evolução e
avaliar a eficácia do tratamento. O teste consiste na medida de volumes
pulmonares e fluxos expiratórios. Através de respirações rápidas e
lentas no aparelho chamado espirômetro (campânula ou digital), um
microprocessador faz automaticamente o registro gráfico e o cálculo dos
parâmetros. No dia do exame o paciente não deve fazer uso de medicamentos
broncodilatadores.
496
A espirometria é um exame de rotina e todo paciente pneumológico
deve realizá-la, quando submetido a investigação diagnóstica.
Situações de obrigatoriedade do exame:
- avaliação pré-operatória (cirurgia torácica);
- doenças difusas (enfisema, bronquite, asma brônquica, infiltrações pulmonares
difusas) .
A execução do exame exige que o técnico tenha intimidade com
o manejo do aparelho e tenha uma boa relação com o paciente, pois
somente assim o exame será realizado com sucesso. O teste é realizado
com o paciente sentado e com certa comodidade e o mesmo é paralisado
toda vez que o paciente apresentar cansaço.
O uso de nebulização com drogas broncodilatadoras é feito em
seguida após a obtenção dos primeiros traçados.
Observações importantes nos resultados dos fluxos expiratórios ,
capacidades pulmonares e volumes (exceto o VR):
• São menores nas mulheres;
• São maiores nos longilíneos, atletas e instrumentistas de sopro;
• São progressivamente menores com o avanço da idade.
497
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
498
diminuída em :
1. Redução do tecido pulmonar distensível;
2. Doenças bronco-pulmonares obstrutivas crônicas (DBPOC);
3. Limitação dos movimentos respiratórios: depressão dos
movimentos respiratórios;
4. Limitação da expansibilidade do gradio costal;
5. Limitação da mobilidade do diafragma;
6. Limitação da expansão dos pulmões causada por ocupação do
espaço intratorácico.
Dados importantes:
499
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
500
Ventilação alveolar (PaCO2 e pH)
O objetivo pode ser variável conforme a necessidade do paciente.
Pode-se então optar por aumentar a ventilação alveolar para situações
de hipertensão craniana, ou diminuir a ventilação alveolar (hipercapnia
permissiva). O que ocorre no cotidiano das unidades de tratamento
intensivo é a normalização da ventilação dos alvéolos.
1. Reverter a hipoxemia;
2. Reverter a acidose respiratória aguda;
3. Reverter fadiga da musculatura respiratória;
4. Diminuir o desconforto respiratório;
5. Diminuir ou reverter o colabamento alveolar;
6. Diminuir o consumo de gás oxigênio sistêmico e cardíaco;
7. Diminuir a pressão intracraniana;
8. Permitir sedar o paciente, anestesiá-lo e propiciar o uso de drogas
(bloqueadores neuromusculares);
9. Promover a estabilidade da parede torácica.
Parâmetros programáveis
501
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
B) Volume Minuto
O ato de respirar forma dois subprodutos finais: H2O e CO2. Esse
último é eliminado basicamente pela respiração e tem correlação direta
com o volume minuto que é produzido na faixa de 5 a 10 L/min. Os ajustes
do volume minuto são feitos individualmente para cada paciente e em
relação ao seu espaço morto. Para os casos especiais como os retentores de
CO2 (DPOC), deve-se ajustar o VM garantindo:
- permanência do pH dentro da normalidade ;
- aceitação dos níveis previamente elevados de CO2 para que os
mecanismos de retenção de bicarbonato não se alterem.
C) Volume Corrente (VC)
O VC é o fator de ciclagem do respirador e é mantido constante em
ventilação mecânica volume controlada.
Parâmetros:
• inicialmente 10 a 12 ml/Kg é adequado (baseado em peso ideal);
• 5 a 8 ml/Kg na SARA;
• PaCO2 não é parâmetro para para ajuste de VC;
• Pacientes com DPOC o VC deve manter os níveis de CO2 mais
elevados, porém inferior a 55 mmHg.
• Asma e DPOC requerem um VC menor;
• Evitar a hiperdistenção alveolar utilizando-se pressão inspiratória
máxima < 35 ou 40 cm de H2O em obesos ou ascíticos.
• VC muito altos podem aumentar o espaço morto em função da
diminuição do retorno venoso e da hiperdistenção alveolar.
502
E) Fluxo Inspiratório
Representa a velocidade com que a mistura gasosa será administrada
pelo respirador durante o ato inspiratório.
Um maior pico de fluxo tem relação inversa com o tempo inspiratório.
Nos ciclos controlados , o pico de fluxo determinará a velocidade com que o
VC será ofertado, modificando dessa forma a relação inspiração/expiração
para aquela FR.
F) Ondas de Fluxo
Aguns respiradores fornecem a possibilidade ao intensivista da
escolha da forma da onda de fluxo. A modalidade fluxo inspiratório fornece
quatro formas de ondas de fluxo:
• quadrada ou constante;
• desacelerada (menor pico de pressão nas vias aéreas se comparada
com a forma quadrada);
• acelerada (não é muito utilizada)
• sinusoidal.
G) Sensibilidade
É o esforço desencadeado pelo paciente para iniciar uma injeção
de volume assistida pelo respirador.
O valor padrão da maioria dos respiradores encontra-se por volta
de – 0,5 a – 2,0 cm H2O.
503
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Indicações da (VNI)
Contra-indicações da VNI
Absolutas Relativas
Falência da VNI
• Necessidade de FIO2 maior que 60%
• Queda do pH e/ou aumento da PCO2
• Diminuição do ciclo respiratório(aumento da freqüência
respiratória)
504
• Instabilidade hemodinâmica
• Arritmias severas
• Má perfusão miocárdica (isquemia)
• Distensão abdominal grave
505
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Vantagens
• diminuição de barotrauma em função de pressão inspiratória
constante;
•utilização em domicílio.
Desvantagens
• Barotrauma, porém com em relação ao método ciclado a
volume
Vantagens
• fluxo inspiratório a ser atingido é predeterminado
Vantagens
• A inspiração cessa quando se atinge a pressão previamente
determinada
Desvantagens
• Não garantia da ventilação-minuto Risco de barotrauma
Desvantagens
• Risco de barotrauma. Deve-se avaliar o nível máximo de pressão
a ser atingida
506
Ventilação ciclada a volume: Está indicada para os pacientes
incapazes de realizar esforço respiratório (trauma ou drogas depressoras do
SNC)
Vantagens
• Possibilidade de associação aos bloqueadores neuromusculares
diminuindo o consumo de O2 principalmente nos pacientes com SARA;
• diminuição do volutrauma;
Vantagens
Sistema “back-up” predeterminado para proteger o paciente de
uma possível hipoventilação
Vantagens
• Ciclo respiratório determinado pelo paciente
• Possibilidade de associação ao suporte ventilatório total ou parcial
(SIMV)
507
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
• Desvantagens
• Não garantia do volume corrente ou minuto
• Pacientes com alta resistência de vias aéreas podem não tolerar
bem a PSV
• Não diminuição da auto-PEEP em pacientes com DPOC
508
Estudos não demostraram uma menor morbimortalidade com a
utilização do padrão ventilatório com relação inversa (I:E).
Há possibilidade de seu uso em quadros de: SARA, SaO2 < 85%, FIO2
> 0,8 e PEEP > 15 cmH2O.
Ventilação ciclada a volume
O ciclo ventilatório abole a inspiração quando um determinado
volume pré-determinado é liberado no circuito do ventilador.
Ventilação ciclada a fluxo
A nspiração acaba e a expiração se inicia a partir do momento em
que há queda do fluxo e cai a uma percentagem pré-estabelecida do pico
de fluxo.
509
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
diminuição da complacência(21)
Tipo de ventilação
Limitada à pressão
Modo de ventilação
Utilizar VNI (em casos de moderado à grave), “Prong” nasal (em
crianças menores e máscara nasal (em crianças maiores). Dá-se a
preferência para a utilização da VNI de fluxo contínuo para lactentes
e pressão de suporte para crianças maiores.
Pressão inspiratória positiva
Para o adulto é salutar que a pressão de platô seja menor que 35
cmH2O e que o pico de PEEP seja< 40 cmH2O .
Volume corrente
Utilizar de 3 a 8 ml/Kg
Tempo inspiratório
De acordo com a idade variando de 0,3 segundos no lactente, a 1,2
segundos no adulto, com a relação I:E de 1: 2 ou 1: 3 .
Frequência da ciclagem
O mínimo para manter a ventilação alveolar adequada.
PEEP:
Inicio: 6 cmH2O
Variar 3 cm H2O por vez onde a saturação permaneça > 85%
FIO2: A menor possível sendo o suficiente para manter a SaO2 >
89%
Sedação e curarização :
Utilizada para propiciar : maior conforto ou na utilização da
relação inversa (I:E). Raramente indicada pois não acarreta maiores
benefícios o paciente.
Modo de ventilação:
Utilizar primeiramente: CPAP nasal
Utilizar posteriormente em casos de má resposta: VNI BIPAP mas
este método ainda não possui resultados conclusivos .
510
Pressão inspiratória positiva
Nos pacientes adultos a pressão de platô menor que 35 cm H2O e
PEEP inferior a 40 cmH2O .
Volume corrente
6 a 8 ml/Kg
Tempo inspiratório
Inicialmente deverá ser maior que o padrão normal da idade. O
tempo expiratório deverá ser longo a fim de se evitar a auto-PEEP.
Frequência de ciclagem
De 8 a 24 vezes
PEEP
Usar uma PEEP em torno de 4 cm H2O .
Patologias obstrutivas das vias aéreas(21-24)
Tipo de ventilação: ventilação limitada à pressão É contra-indicada
em casos de :
1. Instabilidade hemodinâmica;
2. Em possíveis casos para a propensão à aspiração;
3. Hemorragias gastrintestinais;
4. Pacientes inquietos e não cooperativos;
5. Hérnia diafragmática;
6. Excesso de secreção no interior das vias aéreas;
7. Cirurgia abdominal recente.
511
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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BR
513
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
INTRODUÇÃO
Distúrbios do sono são algumas das queixas mais comuns em
Clínica Médica, abrangendo desde ocasionais noites mal dormidas ou
sonolência diurna, até distúrbios crônicos do sono ou do ritmo circadiano.
Essas alterações podem levar a piora da performance motora e cognitiva.
Além disso, podem causar ou exacerbar diversas condições clínicas
ou psiquiátricas. Hoje é reconhecido que os distúrbios do sono são
potenciais fatores de risco para doença cardiovascular, influenciando seu
prognóstico.(1)
FISIOLOGIA DO SONO
Sono é um estado fisiológico de inconsciência em que o cérebro é
mais responsivo a estímulos internos do que externos, de forma reversível
e com um padrão circadiano de ocorrência que o diferencia de outros
estados de inconsciência, como o coma.(2)
Em adultos, sono de 8 horas é considerado restaurador(3), e o período total
de sono pode ser dividido em 2 partes, o sono noturno de 6-7 horas e uma
“sesta” diurna após o almoço. O tempo, duração e estrutura interna do sono
tem razoável variação entre adultos saudáveis e como função da idade.(4)
Estágios do sono. Os estágios do sono são definidos com base em
padrões característicos no eletroencefalograma (EEG), eletrooculograma
(EOG), e eletromiograma (EMG), registrado na musculatura cervical. O
registro contínuo dessas variáveis durante o sono, junto com a pressão
arterial e a frequência cardíaca, é chamado de polisonografia.(5)
514
O perfil polisonográfico define 2 estados de sono: 1. Sono REM
(rapid eye move ment), e 2. Sono não-REM. O sono REM se caracteriza por
um EEG de baixa amplitude e freqüência mista. O sono não REM se divide
em 4 estágios(I a IV), denotando sono progressivamente mais profundo e
com maior lentificação do EEG cortical
Organização do sono. O sono normal em adultos mostra uma
organização constante de noite para noite(FIGURA 1). Após o início do
sono, há progressão pelos estágios de sono não REM (de I a IV), ao longo
de 45 a 60 minutos. O primeiro episódio de sono REM ocorre em geral na
segunda hora de sono, e a partir daí alternam-se o sono REM e não REM
com período médio de 90 a 110 minutos (“ciclo ultradiano” do sono). No
total, REM abrange 20-25% do sono, não REM estágio I e II abrangem 50-
60%.(5)
Marcapasso iniciador do sono. Historicamente o sono tem sido
considerado apenas um processo passivo, iniciado através de retirada
dos impulsos sensoriais (como se o cérebro fosse “desligado”). Hoje é
reconhecida a participação importante de um mecanismo de iniciação
ativa, que facilita essa retirada 2. Esse comando inibitório ativo é gerado
em circuitos neuronais múltiplos, aferências vindas do tronco cerebral e
do núcleo pré-óptico do hipotálamo anterior, e se dirige caudalmente em
direção ao sistema reticular do tronco cerebral e hipotálamo posterior. Aí
ocorre inibição da região tuberoinfundibular através de neurotransmissão
GABAérgica e possivelmente colinérgica(6).
Essa inibição da região tuberoinfundibular é crítica para o início
do sono, pois desconecta funcionalmente o tronco cerebral do tálamo e
córtex, permitindo redução da transmissão talâmica em direção a regiões
mais superiores, diminuindo a responsividade cortical e permitindo o
sono.(7)
Fig. 1 - Estágios do sono REM, Não REM (de I a IV) e despertar, em adulto
jovem. Czeiler et al(4).
515
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
516
superiores durante a inspiração e se acompanha de aumento dos esforços
respiratórios. A apnéia do sono central (ASC) se deve a alterações dos
mecanismos centrais de controle da respiração, e se caracteriza por redução
ou ausência do estímulo respiratório para os músculos respiratórios
torácicos. Ocorre predominantemente em pacientes com insuficiência
cardíaca, embora possa estar associada a altitude, lesões do SNC e mesmo
em indivíduos normais (1,12).
APNÉIA DO SONO OBSTRUTIVA
A ASO é caracterizada por colapso da via aérea faríngea, recurrente,
induzido pelo sono, levando a hipoxemia e hipercapnia, sendo necessário
um breve despertar para que se possa restabelecer a patência da via aérea(17).
Esse ciclo pode se repetir inúmeras vezes, levando a fragmentação do sono
e ativação adrenérgica(13).
Os músculos dilatadores e os tecidos moles são críticos para a
manutenção da patência faríngea, já que não há suporte ósseo na região
atrás do pálato mole e da língua 18. Predisposição anatômica e alteração da
ativação dos músculos dilatadores no sono são responsáveis pelo colapso
faríngeo, gerando o substrato fisiológico para o surgimento da apnéia do
sono(17,18).
Efeitos fisiopatológicos agudos no sistema cardiovascular (FIGURA
2). ASO provoca hipoxemia e retenção de CO2, e também alterações nas
pressões intratorácicas e múltiplos episódios de despertar As conseqüências
hemodinâmicas agudas da ASO incluem vasoconstrição adrenérgica,
elevação da pressão sistêmica e pulmonar, aumento na pós-carga do VE,
e alteração no débito cardíaco. Quando o paciente reassume a ventilação,
o retorno venoso normaliza, assim como o débito cardíaco; isto, junto
com a vasoconstrição periférica, causa aumento agudo da pressão arterial.
Episódios repetidos de hipoxemia também causam aumento agudo na
pressão arterial pulmonar(11).
Pressões intratorácicas. Esforço inspiratório contra a via aérea
fechada (manobra de Mueller) é um achado importante na ASO, resultando
em pressões intratorácicas negativas (atingindo até – 80cm H2O)(19). Isso altera
toda a hemodinâmica torácica. Ocorre aumento da pressão transmural do
VE, com aumento da pós-carga e redução do débito cardíaco. Também
ocorre piora do enchimento diastólico, com redução da pré-carga e efeito
adicional reduzindo o débito cardíaco. As pressões na aorta também se
alteram, estirando os baroceptores, e intermitentemente inibindo o influxo
simpático(11).
517
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
518
a progressão da doença(21). Os mecanismos são múltiplos, envolvendo
aumento na pós-carga ventricular, disfunção ventricular hipóxica (sistólica e
diastólica), produção de citocinas inflamatórias que afetam a contratilidade,
disfunção endotelial, efeitos tróficos diretos, entre outros(14). Cria-se um
ciclo vicioso em que a ASO piora a disfunção ventricular e esta aumenta a
severidade da ASO.
As arritmias mais comumente encontradas na ASO são as
bradiarritmias sinusais e os bloqueios AV, que podem levar a assistolia.
Devem-se a aumento reflexo do tônus vagal disparado por uma combinação
de apnéia e hipoxemia (reflexo do mergulhador). Assim, deve-se investigar
ASO em pacientes com indicação de implante de marcapasso por
bradiarritmias noturnas(1).
Alguns estudos mostram associação entre ASO e hipertensão
pulmonar (e mesmo insuficiência ventricular direita), mesmo em ausência
de doença cardiopulmonar. O mecanismo parece ser a hipoxemia e
elevação transitória da pressão arterial pulmonar, que se mantém em parte
durante o dia(1,14).
519
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
520
As apnéias centrais são ampliadas pelos episódios de despertar, que são
gerados por hipóxia e pelo esforço aumentado na fase de hiperventilação,
decorrente da congestão e hipocomplacência pulmonar. Ativação de
quimioceptores estimulam aumento da atividade simpática, com elevação
da pressão arterial e da freqüência cardíaca e aumento do consumo
miocárdico de oxigênio em face de redução da oferta(27,28). O principal fator
dessa cadeia de eventos parece ser a hipocapnia, que gera um ciclo vicioso
de hipoventilação que perpetua o processo(1).
PERSPECTIVAS
As relações entre apnéia do sono e doença cardiovascular são
múltiplas e complexas, ainda com muitos hiatos a serem preenchidos.
É importante a visão de que as complicações cardiovasculares são as
mais importantes, de forma que o entendimento da sua fisiopatologia
terá profundas implicações para o tratamento de um grande número de
pacientes.
521
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
524
Capítulo Fisioterapia,
o sétimo
coração
35 Otoni Moreira gomes
525
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
526
o “coração ventricular esquerdo”, constituído pelo miocárdio ventricular
esquerdo, apoiado pela aurícula esquerda, limitado, de um lado, pela válvula
mitral e, de outro lado, pela válvula aórtica; e, finalmente, o “coração
arterial”, constituído pela aorta e seus ramos, limitado, num extremo pela
válvula aórtica e, noutro, pelas primeiras válvulas venosas , acionado pela
retração elástica da parede arterial, ritmicamente distendida pela sístole
ventricular. O “coração periférico”seria o único a atuar exclusivamente
durante exercício físico. Os demais atuariam sempre. Encanto e dúvidas
(diz Riggatto): O modelo proposto me encantou. Mas suscitou-me também
muitas dúvidas. Assim, o “coração periférico”, descrito para os membros
inferiores, seria igualmente válido para os membros superiores, embora a
valvulação das veias dos membros superiores seja bem menos perfeita que
a dos inferiores. A analogia entre os dois, no entanto, é marcante. Por isso,
chamo de “coração periférico” tanto o dos membros inferiores quanto o dos
membros superiores. Não me parece razoável dar nomes distintos, a cada
um já que as suas características são fundamentalmente as mesmas: é óbvio
que estes “corações periféricos” podem atuar isolada ou conjuntamente,
dependendo do número de membros que esteja executando exercício. É
importante salientar que apenas o exercício não–isométrico é capaz de
acionar estes corações.
Tive dúvidas se o “coração pulmonar” e o “coração abdominal”
deveriam ser considerados como dois corações, uma vez que o elemento
motor principal é comum a ambos: o diafragma. Parece-me, no entanto,
que a riqueza de características próprias a cada um destes “corações”
justifica a sua individualização em separado.
Tive dúvidas se as aurículas não constituem corações em separado.
A fibrilação auricular, que anula sua contribuição hemodinâmica,
reduz em 10 a 20 % o débito sanguíneo. Pareceu-me, no entanto, mais
apropriado considerá-las como estruturas potencializadoras dos corações
ventriculares.
O último dos corações que aceitei, e que me deixou por mais tempo
reticente, foi o “coração arterial”. Acabei, no entanto, concluindo pela sua
validade. A evidência em seu favor começa com os peixes teleósteos.
Em face da necessidade de potencializar o coração sistêmico. Tendo
pela frente duas redes capilares a serem vencidas, a rede capilar branquial
e a rede capilar sistêmica, a natureza equipou o coração destes peixes com
um “bulbus arteriosus”, que é, legitimamente, um reservatório de pressão,
potencializador do trabalho ventricular. A croça da aorta e os seus grandes
ramos possuem várias analogias com este “bulbus arteriosus”. Por outro
527
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
528
em média, pacientes bem mais graves, toleram exercício equivalente. Será
que a retificação das cúpulas diafragmáticas, próprias dos enfisematosos,
desligando o “coração abdominal” e o “coração pulmonar” não está na
raiz do fenômeno? Um bronquítico mesmo em quadro avançado, mantém
boa curvatura das suas cúpulas diafragmáticas, a menos que possua
associadamente, um importante componente enfisematoso.
É também digna de inquisição a possibilidade dos movimentos
cíclicos da pressão intraperitonial influenciarem o retorno venoso
hepático. À medida que aprendemos mais sobre a fisiologia do exercício,
sabemos que um atleta treina o seu fígado tanto quanto treina os seus
músculos. O crescimento da circulação hepática parece ser característica
do bom condicionamento físico. Será que um bem treinado “coração
abdominal”,com mais amplas e mais vigorosas excursões diafragmáticas
com uma mais eficiente contração da musculatura da parede anterior do
abdomem, não assegurará melhor retorno venoso à circulação hepática?
O “coração arterial”, prossegue Rigatto, também leva a digressões.
Mellerowicz - citado por Jokl(10) verificou que o aumento da pressão arterial
sistólica, acima de 50 anos de idade, praticamente não se observa em homens
com atividade física regular. Será que o treinamento físico assegura um bom
treinamento à elasticidade das paredes arteriais? Analisados em conjunto,
os “corações” conduzem ainda, a outras indagações. É prática corrente,
nestes últimos anos,o estabelecimento de programas de treinamento
físico para indivíduos que sobrevivem a um infarto do miocárdio.(11,12)
Todos os que se dedicam à observação destes programas de treinamento,
impressionam-se com a sensível melhoria circulatória dos pacientes, em
face do exercício físico. Não menos impressionados foram, também, com
os discretos progressos que se conseguem documentar no desempenho do
coração e que não guardam proporção com o progresso global.(13) Será
que não faz melhor sentido imaginar, que um indivíduo, no pós infarto,
ao ser colocado em treinamento físico, tem muito mais possibilidades
para desenvolver potencialidades de seus “corações acessórios” do que
para melhorar, substancialmente, o seu coração central, já tão marcado
pela doença? Será que um coração empedernido pela fibrose miocárdica
e pela aterosclerose coronária, terá mesmo possibilidade de uma grande
melhoria em seu desempenho? O mais provável, no meu entender, é que
substancial parte do progresso observado se deva, à melhora dos corações
periféricos. Que, como regra, nesta nossa civilização moderna, são mantidos
ociosos e, conseqüentemente, em má forma, porque não treinados, em
função da vida sedentária. A concepção aqui proposta facilita também o
529
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
530
prescrevemos visando desenvolver ou recuperar a eficiência do aparelho
circulatório, e, através dele, a competência respiratória, conclui Mario
Rigatto.”
Para Fisioterapia Circulatória no paciente acamado, podemos
considerar, como na proposta de Rigatto, acima descrita, seis corações no
corpo, cinco ativos (1o e 2o sendo o coração propriamente dito, com seus
dois ventrículos; o 3o sendo a aorta e artérias principais, o 4o a respiração,
e o 5o a musculatura da perna) e um passivo, pressão intra-abdominal (6o
coração). A massagem cutanea centrípeta, de fato o é sétimo coração, nas
mãos do fisioterapeuta. Essa conceituação fica mais clara se considerarmos
as prioridades orgânicas da hemometacinesia, quando ocorre redistribuição
do fluxo sangüíneo para proteger vísceras nobres e aspectos pertinentes da
fisiopatologia do fluxo sangüíneo.
São prioridades funcionais de perfusão: 1O Cérebro, 2o Coração,
Rins, Fígado, Pâncreas & Pulmões, 3o Músculos e 4o Pele.
Por outro lado estão bem conhecidas e temidas as complicações
fundamentais da circulação sangüínea: Isquemia, Necrose, Hemorragia,
Trombose e Embolia Pulmonar.
Não são menos importantes as complicações da perfusão sangüínea
da pele: Escaras, Infecção, Septicemia, CIVD, Coagulopatia e Microtrombose,
tendo como desfecho a Síndrome de Falência de Múltiplos Órgãos.
Os fatos acima analisados induzem a conclusão de que a fisioterapia
é tratamento insubstituível para o doente portador de cardiopatia limitante.
Não é adequado o tratamento sem fisioterapia, porque outros remédios
dados ao paciente estão corrigindo apenas temporariamente efeitos de
lesões em progressão, pela falta da própria fisioterapia, protelando, e não
mais que isso, o êxito letal.
Entre os benefícios da fisioterapia é importante ressaltar o efeito do
contato íntimo desenvolvido pelo fisioterapeuta, onde atuam não só o tato,
estimulando a sensação remissiva de carícia e apoio fraternos e a afirmação
interpessoal de existência, de vida, mas também o contato verbal, que é a
inteligência da solicitação psicológica.
O fisioterapeuta mostra ao doente o quanto pode ser recuperado, o
quanto dele sobrevive, e mostra de maneira objetiva, porque solicitando o
exercício, afirma a integração social.
A massagem e a fricção cutânea, além do efeito psicológico, produzem
influente resposta biológica, ativando a circulação tegumentar, prevenindo
o empilhamento de hemácias e dificultando a coagulação intravascular,
facilitada pela resposta normal do estresse, que deprime a circulação
531
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
532
Fig. 1 - Efeito da Compressão abdominal sobre as pressões nas veias pélvicas:
1 a 6 = 21 CmH2O / 7 = 16 CmH2O.
533
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
534
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535
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo FISIOLOGIA
DO CORAÇÃO
TRANSPLANTADO
36 Alfredo Inácio Fiorelli
1. ASPECTOS HISTÓRICOS
Os transplantes de órgãos ou de segmentos do corpo sempre
estiveram presentes nos sonhos da humanidade, talvez como uma das formas
de se conseguir a longevidade. Diferentes formas de manifestações culturais
expressas na mitologia, esculturas antigas, desenhos em pedra ou mesmo na
pintura traduzem claramente este desejo. Todavia, as pesquisas científicas
pioneiras para substituição de um órgão com doença irrecuperável datam
do início do século e progressivamente se transformaram em um grande
desafio a ser vencido.
Os primeiros passos no transplante cardíaco foram dados por
CARREL e GUTHRIE(1), em 1905, na Universidade de Chicago, quando
transplantaram o coração de um cão na região cervical de outro animal. Este
modelo experimental simples de transplante heterotópico teve importante
impacto na época, pois, permitiu demonstrar que o coração poderia ser
mantido por um relativo período de anóxia e recuperar os seus batimentos
com o restabelecimento da perfusão coronária. Os anos seguintes foram
marcados por estudos isolados que eram limitados pela falta de aplicação
prática do método e pelo desconhecimento dos fenômenos imunológicos.
Mais tarde, esses antigos modelos de transplante heterotópico passaram a
ter destaque especial nos estudos da rejeição e da resposta hemodinâmica
do coração desnervado submetido a diferentes situações. Os transplantes
heterotópicos cervicais deram lugar aos implantes abdominais ou inguinais,
muitos dos quais agora realizados com técnica de microcirurgia e aplicados
nos estudos dos fenômenos de rejeição.(2-7) A Tabela 1 apresenta o tempo
536
máximo de sobrevida obtida durante esse período com diferentes modelos
de transplantes heterotópicos.
2. CONSIDERAÇÕES GERAIS
A falência funcional do coração conduzindo à insuficiência cardíaca
537
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Desnervação Aferente
·Alteração do Arco Reflexo Periférico para Vasoconstrição e
Vasodilatação.
·Alteração da Regulação Na+/H2O via Sistema Nervoso Central
dependente da Vasopressina, Renina, Angiotensina, Aldosterona.
·Ausência de Angina durante Síndrome Isquêmica.
Desnervação do
Enxerto Desnervação Eferente
·Ausência do Controle do Nervo Vago.
·Freqüência Cardíaca aumentada no Repouso.
·Resposta atenuada da Freqüência Cardíaca no Exercício.
538
3. O TRANSPLANTE
Os receptores de coração são pacientes portadores de disfunção
miocárdica severa, com capacidade física muito limitada e perspectiva
de sobrevida curta. As principais indicações para o transplante em nosso
meio são: cardiomiopatia dilatada, isquêmica, chagásica, congênita,
reumática e outras. As principais contra-indicações para o transplante são:
idade superior a 60-70 anos, resistência vascular pulmonar superior a 6U
Wood, disfunção hepato-renal, infecção ativa, diabetes melitus insulino-
dependente e condições psicossociais desfavoráveis. KIRKLIN et al.(14)
têm observado sobrevida ao fim de 1 e 3 anos de evolução de 78% e 53%,
respectivamente, para pacientes com valores inferiores a 5U Wood, e 55%
e 23% com resistência superior a 5U Wood. Estas observações confirmam
que a hipertensão pulmonar constitui-se no principal fator de risco pós-
operatório no transplante cardíaco.
A reatividade vascular pulmonar merece destaque especial,
considerando-se que diferentes fatores podem interferir no cálculo da
resistência, quando se adota o modelo hidráulico clássico. A insuficiência
ventricular esquerda acentuada, as valvopatias e a doença vascular
pulmonar podem conduzir a erros na sua determinação, dificultando a
interpretação do quadro clínico. A caracterização do componente fixo e
dinâmico é de fundamental importância nos candidatos ao transplante.
Diferentes técnicas têm sido propostas para avaliação do comportamento
vascular pulmonar, como: alteração do fluxo pulmonar com exercício,
oclusão unilateral da artéria pulmonar e a infusão de vasodilatadores ou
cristalóides.
Os corações doadores são provenientes de pacientes jovens hígidos
com lesão cerebral irreversível, com compatibilidade sanguínea ABO, peso
corpóreo não inferior a 20% do receptor e com estabilidade hemodinâmica
no momento da cardiectomia. Inclui-se na avaliação do doador o exame
clínico, a radiografia de tórax, o eletrocardiograma, o ecocardiograma e,
em situações especiais, o estudo hemodinâmico.
4. TÉCNICA OPERATÓRIA
4.1 Transplante Ortotópico
No estudo do comportamento do coração desnervado é de
fundamental importância o conhecimento básico das diferentes modalidades
técnicas que envolvem o transplante. A técnica proposta por LOWER e
SHUNMAY(8), também denominada de técnica clássica ou ortotópico com
539
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
540
variante técnica, mais freqüentemente empregada, refere-se à anastomose
do átrio esquerdo em orifício único, como ocorre no método convencional
e as veias cavas do receptor são ligadas diretamente nas cavas do doador,
porém, com vantagens também discutíveis (Figura 2).
541
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
542
o ventrículo direito nativo adquire padrões hemodinâmicos semelhantes
aos observados no transplante ortotópico. Resultados semelhantes
têm sido descritos em séries selecionadas de pacientes portadores de
doença isquêmica com revascularização prévia do miocárdio ou com
aneurismectomia que receberam corações de doadores pequenos de forma
heterotópica. Em termos práticos, a técnica consiste na anastomose entre
os átrios esquerdos, átrios direitos, tronco pulmonares e aortas, obtendo-se
deste modo fluxo sangüíneo em todas as câmaras cardíacas. No transplante
543
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
544
As fibras simpáticas chegam ao coração através do plexo cardíaco e
correspondem as fibras pós-ganglionares que nascem do tronco ganglionar
torácico simpático superior e cervical. Três pares de nervos cardíacos
simpáticos nascem do gânglio cervical do tronco simpático e outros originam
se do gânglio torácico superior. O nervo simpático cervical superior desce
pela porção posterior das carótidas e, é formado por fibras simpáticas que
nascem do gânglio cervical superior e por fibras vagais cardíacas cervicais
superiores. O nervo simpático cervical mediano recebe fibras dos gânglios
simpático mediano e vertebral. O nervo simpático cervical inferior recebe
fibras do gânglio estrelado e avança em direção ao plexo cardíaco. O nervo
simpático torácico consiste de quatro ou cinco ramos que se originam
dos gânglios simpáticos torácicos superiores correspondentes (T1 a T4)
e dirigem-se medialmente ao plexo cardíaco. Estas terminações pós-
ganglionares atingem as fibras miocárdicas próximas ao nó sinusal e AV,
nos átrios e nos ventrículos, liberando adrenalina e nor-adrenalina que
aumentam a freqüência cardíaca.
Os nervos vagos, sistema parassimpático, são constituídos por fibras
dos nervos cardíacos vagais torácicos, cervicais superiores e inferiores. O
nervo cardíaco vagal cervical superior é formado fibras da região cervical
superior e caminham junto com o nervo simpático correspondente até o
plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal inferior nasce do terço distal da
região cervical e une-se a fibras do nervo simpático mediano e vertebral
e dirigem-se ao plexo cardíaco. O nervo cardíaco vagal torácico nasce de
fibras do nervo vagal torácico e dirigem-se ao plexo cardíaco. Ao contrário
dos gânglios simpáticos que estão distantes do coração os gânglios
parassimpático estão no plexo cardíaco ou mesmo no próprio órgão.
As fibras pós-ganglionares vagais atingem o miocárdio próximo ao
nó sinusal, nó AV e feixe comum, não se estendendo as demais regiões do
coração e liberando acetilcolina que reduz a freqüência cardíaca.
Os centros primários nervosos que regulam o coração situam-se no
assoalho do quarto ventrículo, no bulbo, com inibição fisiológica recíproca.
O hipotálamo e o sistema límbico também participam no controle do débito
cardíaco, provavelmente compensando os efeitos da lei de Frank-Starling.
Perifericamente, os baroreceptores localizados no seio coronário e na aorta
ascendente são sensíveis aos processos de distensão, cujas fibras aferentes
dos IX e X pares cranianos emitem informações aos centros bulbares. O
aumento da pressão sangüínea determina reflexamente a redução da
freqüência cardíaca, também conhecido como fenômeno de Bainbridge.
545
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
6. O CORAÇÃO DESNERVADO
O coração transplantado tem sua inervação simpática e
parassimpática totalmente interrompida, criando-se um estado de total
desnervação. A perda da inervação aferente é responsável pela ocorrência
de angina silenciosa, tão freqüente nos pacientes que desenvolvem doença
vascular do enxerto após o transplante, mesmo na presença de severa
coronariopatia obstrutiva, o que dificulta o seu diagnóstico clínico.
A desnervação aferente e eferente modifica a homeostase
neurohormonal normal. A interrupção das fibras aferentes altera a
regulação do sistema renina-angiotensina-aldosterona, com liberação
crônica da atividade simpática sobre esse sistema e favorecendo a retenção
hídrica. Após o transplante instala-se um estado de volume expandido
com aumento do volume sangüíneo total(19). Observa-se também resposta
diurética e natriurética débil após expansões da volemia. A redução do efeito
inibitório vagal sobre o sistema simpático pode potencializar a tendência à
hipertensão após o transplante, que é agravada pela ciclosporina.
A inervação cardíaca aferente tem participação na homeostase
do volume circulatório, através de receptores sensoriais localizados
predominantemente nos ventrículos e, em menor quantidade, nos átrios
e pulmões. Esses receptores sensoriais cardíacos utilizam as fibras vagais
aferentes para exercerem sua ação reflexa sobre o tônus simpático no coração
e na circulação periférica. Os parâmetros de enchimento cardíaco estão
alterados e a abolição da variação normal diurna sobre a pressão arterial.
Assim, a redução na pressão de enchimento ou no volume ventricular
diminui a atividade desses receptores sensoriais com conseqüente inibição
da atividade vagal e estimulação do sistema nervoso simpático. No coração
transplantado existe ausência desse arco reflexo com redução da resistência
vascular periférica e lentidão reflexa para reduções abruptas da pressão no
átrio direito.
A parada total da atuação direta do sistema nervoso autônomo sobre
a freqüência cardíaca promove a ausência da sua modificação conforme
a respiração, diante das manobras de Valsava, com a massagem do seio
carotídeo ou ação da atropina. Portanto, a atropina não deve ser utilizada
no transplante cardíaco, pois, não modifica a freqüência cardíaca nas
bradicardias, bloqueios ou mesmo na assistolia. A eliminação da atividade
vagal sobre o coração predispõe a ação de catecolaminas endógenas
e ao aumento da freqüência cardíaca em repouso, todavia, com menor
variação durante o dia em relação ao normal. Da mesma forma, a variação
da freqüência observada normalmente durante o sono não ocorre com
546
o coração desnervado. As respostas centrais de modificações rápidas da
freqüência cardíaca durante o exercício, hipovolemias ou vasodilatação
também estão ausentes.
A reinervação tem sido discutida e apontada de forma evidente em
alguns pacientes após o transplante. Esses achados sugerem que a reinervação
possa incluir o retorno da atividade neural simpática da freqüência cardíaca,
contratilidade ventricular e modulação do tônus vasomotor arterial. Talvez
a melhor evidência clínica da reinervação é o aparecimento de angina de
peito observada durante episódios de isquemia. A tiramina administrada
por via endovenosa promove próximo as terminações simpáticas a
liberação de norepinefrina. A concentração de norepinefrina pode ser
medida no plasma, no seio coronário e na aorta ascendente, antes e após
a administração de tiramina. O aumento no gradiente da concentração de
norepinefrina é indicativo de reinervação simpática. WILSON et al.(20), em
1992, aplicando o teste da tiramina, descreveram a reinervação simpática
em cerca de 70% dos pacientes após o um ano de transplante cardíaco e em
80% após cinco anos. STARK et al.(21), em 1991, observaram angina de peito
após o transplante em pacientes com coronariopatia e com teste de tiramina
positivo. A reinervação simpática tem sido demonstrada também pela
determinação de catecolaminas em terminações nervosas no miocárdio e
pela variação do intervalo RR modulado pelos baroreceptores carotídeos.
A reinervação do nó sinusal e dos ventrículos não ocorre uniformemente,
onde se tem observado que 50% dos pacientes demonstram inervação do
ventrículo esquerdo e do nó sinusal, 20% somente do ventrículo esquerdo e
20% somente do nó sinusal.
A reinervação parassimpática também ocorre e tem sido evidenciada
pela inibição da atropina na variação de freqüência induzida pela
estimulação de baroreceptores. A reinervação vagal tem sido documentada,
porém, em proporções menores do que a simpática.
7. FUNÇÃO HEMODINÂMICA
547
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
548
No pós-operatório a monitorização hemodinâmica invasiva dos
parâmetros vitais é imprescindível e deve ser complementada com o
auxílio do cateter de Swan-Ganz, colocado por punção percutânea em
uma das veias jugulares ou subclávias, em geral à esquerda. Este último
cuidado é importante para preservar a veia jugular direita, que é a via de
acesso preferencial na realização das biópsias endomiocárdicas. A partir
dos parâmetros vitais pode-se, então, determinar as funções derivadas pelas
fórmulas classicamente conhecidas e apresentadas no Quadro 2.
549
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
550
átrio esquerdo e direito encontram-se aumentadas (Figura 5-B), refletindo
diminuição da complacência diastólica. Esta anormalidade geralmente
é reversível e nos poucos casos que persiste a disfunção é secundária a
lesão sofrida pelo enxerto, desproporções entre o tamanho do doador
e o receptor ou corações doadores grandes colocados em cavidades
pericárdicas relativamente pequenas. A análise ecocardiográfica seriada
no pós-operatório demonstra um padrão sugestivo de restrição miocárdica
fisiológica, que se normaliza nos dias subseqüentes.
Tem-se questionado o valor da resistência vascular pulmonar como
parâmetro predititivo de sobrevida pós-operatória, assim sendo, outros
índices têm sido testados na avaliação pré-operatória dos pacientes. Deve-se
destacar a determinação do gradiente transpulmonar e da pressão crítica de
abertura da artéria pulmonar. A incidência de baixo débito no pós-operatório
(IC<2,0ml/min.m2) mantém relação direta com a hiperreatividade
vascular pulmonar, caracterizando a importância desse fator na evolução
hemodinâmica imediata. O uso de fármacos vasodilatadores, com ação
no território pulmonar, apresenta efeito benéfico pela diminuição da pós-
carga do ventrículo direito. Tem-se ressaltado a superioridade dos efeitos
hemodinâmicos da prostaciclina em relação ao nitroprussiato e deste em
relação à nitroglicerina, porém, tem-se reservado aquele primeiro fármaco
aos casos graves e de mais difícil controle.
Rotineiramente, tem-se associado à infusão contínua dos
inotrópicos e vasodilatadores, durante a circulação extracorpórea logo
após a reperfusão miocárdica e mantida até a completa adaptação do
enxerto. O manuseio na infusão destes fármacos tem sido orientado em
função do padrão hemodinâmico evolutivo e o Quadro 3 apresenta de
forma resumida a orientação adotada na presença de disfunção precoce
do enxerto.
Alguns pacientes cursam após o transplante com vasodilatação
periférica acentuada, com valores de resistência vascular sistêmica
inferior à 500dinas.seg.cm-5 e com débito cardíaco normal ou elevado.
Possivelmente, este estado clínico seja secundário à liberação de substâncias
vasoativas durante a circulação extracorpórea, sendo benéfico o uso de
nor-adrenalina para corrigir este distúrbio.
O aparecimento de baixo débito cardíaco associado à hipotensão
arterial é altamente mórbido, em conseqüência da hipoperfusão sistêmica e
exige terapia mais agressiva com a introdução de estimulantes de receptores
alfa e beta. O controle deste estado torna-se mais difícil quando o enxerto
551
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
6.
Se as orientações 4 e 5 falharem, instalar assistência circulatória mecânica esquerda.
RVP-Resistência Vascular Pulmonar e VD-Ventrículo Direito, PAM- Pressão Arterial Média, PCP-
Pressão de Capilar Pulmonar e VE-Ventrículo Esquerdo.
552
do enxerto pela predisposição à hipertensão arterial e a hipertrofia
miocárdica. A doença vascular do enxerto é outra manifestação que corre por
conta da agressão imunológica crônica ao endotélio, produzindo vasculite
generalizada com obstrução progressiva dos vasos. A coronariopatia do
enxerto, ao contrário da doença aterosclerótica, acomete difusamente leito
coronariano, com espessamento da camada média e, conseqüentemente, os
vasos de menor calibre exibem a doença mais precocemente. Os pacientes
que desenvolvem a doença vascular do enxerto de forma mais grave terão
o desempenho funcional do órgão comprometido mais precocemente,
porém, de forma variável. Os pacientes pediátricos não são poupados desse
processo, pois, trata-se fundamentalmente de uma resposta imunológica
ao enxerto. Todavia, estudos experimentais e clínicos com longos períodos
de observação têm demonstrado que a maioria dos pacientes apresenta
conservação das funções hemodinâmicas do coração transplantado.
A aterosclerose precoce ocorre em graus variáveis, onde cerca de
25% dos pacientes apresentam algum grau de acometimento após um ano de
transplante e poucos estão livres após o fim do terceiro ano. O mecanismo
intrínseco da etiopatogenia é desconhecido. No entanto, admite-se que as
alterações anatômicas tenham início com uma agressão lenta e contínua da
íntima dos vasos, seguida de agregação plaquetária e obstrução da artéria.
Discute-se a participação da hiperlipidemia e dos anticorpos citotóxicos
contra linfócitos B, unindo-se em reação cruzada com células endoteliais do
doador. PETROSSIAN(26) encontrou 14% de obstrução coronária na presença
de anticorpos citotóxicos e 2% na sua ausência. Essa mesma associação
ocorreu com a mortalidade, sendo, 33% na presença e 7% na ausência
dos referidos anticorpos citotóxicos. A obstrução dos ramos epicárdicos e
intramiocárdicos provoca necroses focais múltiplas, deprimindo a função
do órgão. A evolução da enfermidade manifesta-se com infarto silencioso
no coração desnervado e até morte súbita. A cinecoronariografia é o
método melhor controle dessa complicação, apesar de que outros métodos
não invasivos estão sob avaliação. As medidas preventivas são discutíveis,
incluindo: controle da hiperlipidemia, doadores jovens, uso de anti-
agregantes plaquetários e controle da hipertensão arterial.
Em estudo controlado, OLIVARI(27) encontrou aterosclerose no
enxerto em 5% no primeiro ano, 24% no segundo e 44% no terceiro ano de
evolução pós-transplante com esquema tríplice de imunossupressão. Não
se tem observando correlação entre incidência da obstrução coronária e
tipagem HLA, sexo, idade, diabetes, colesterolemia e tabagismo. Verificações
semelhantes são observadas em pacientes pediátricos submetidos ao
553
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
(*) – Valores médios das variáveis analisadas. PAM-Pressão Arterial Média, PSAP-Pressão Sistólica
da Artéria pulmonar, PCP-Pressão Capilar Pulmonar, Pd2VE- Pressão diastólica final do Ventrículo
Esquerdo, IC-Índice Cardíaco, VS-Volume Sistólico, IS-Índice sistólico, RVP-Resistência Vascular
Pulmonar, ITSVE_Índice do Trabalho Sistólico do Ventrículo Esquerdo, FEeco-Fração de Ejeção pela
ecocardiografia, EDS-Espessura Diastólica do Septo, IMVE-Índice de Massa do Ventrículo esquerdo
554
A ciclosporina não diminuiu a freqüência das rejeições, mas diminuiu
a morbidade dos processos pela redução do edema intersticial é menor
disfunção do enxerto. A biópsia endomiocárdica passou, então, assumir
destaque especial no diagnóstico da rejeição pela escassez de sinais
clínicos e a carência de disfunção ventricular. A análise do comportamento
hemodinâmico evolutivo demonstra que os episódios de rejeição, desde
que prontamente diagnosticados e tratados, pouco interferem função do
enxerto.
555
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
556
As pressões de enchimento intracardíaco são superiores aquelas encontradas
normalmente, caracterizando um padrão de disfunção diastólica(29,30). O
volume sistólico aumenta em função do aumento da pré-carga e intensifica-
se com a manutenção exercício (Figura 7). O resultado final da resposta é
similar, porém obedecendo a um padrão fisiológico diferente.
557
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
558
complexo QRS regular. O coração transplantado exibe, via de regra, ritmo
sinusal ou juncional. As taquiarritmias supraventriculares são as arritmias
mais freqüentes após o transplante, em geral associadas aos episódios de
rejeição, muito embora, a fibrilação atrial e o flutter possam ocorrer na sua
ausência(31,32). As arritmias ventriculares são menos freqüentes e geralmente
estão associadas aos distúrbios metabólicos, como: hipopotassemia,
hipomagnesemia, acidose ou hipotermia.
O desempenho do nó sinusal depende, entre outros fatores, do
estado eletrofisiológico intrínseco do nó sinusal, da condução sinoatrial e
de fatores extrínsecos, como a atuação do sistema nervoso autônomo. A
disfunção do nó sinusal não é infreqüente no coração transplantado e tem
como fatores determinantes as injúrias sofridas pelo enxerto, o tempo de
anóxia, traumatismo cirúrgico, distorção do átrio, lesão da artéria do nó
sinusal, distúrbios metabólicos e, mais tardiamente, aos episódios de rejeição.
A disfunção do nó sinusal é freqüente no pós-operatório do transplante,
acometendo cerca de 20% dos pacientes com arritmias supraventriculares.
A disfunção precoce do nó sinusal geralmente é reversível, regredindo com
a redução do edema local e com a correção dos distúrbios eletrolíticos.
Esse distúrbio representa a principal causa de bradiarritmia na fase
imediata de adaptação do enxerto, seguindo-se os distúrbios da condução
atrioventricular.
A presença de bradicardia persistente no pós-operatório com
freqüência cardíaca inferior a 70 batimentos/minuto é indicativo de
disfunção prolongada do nó sinusal. Pacientes que fazem uso crônico
de amiodarona no pré-operatório podem cursar após o transplante com
bradicardia, porém, totalmente reversível. O coração desnervado apresenta
menor capacidade de acionar mecanismo de escape de áreas inferiores
na presença de bradicardias, conferindo a esta entidade maior risco. A
disfunção do nó sinusal pode estar associada de forma não evidente a casos
de morte súbita no pós-operatório de transplante sem outras causas aparente
e na ausência de coronariopatia. Em pacientes submetidos ao transplante
cardíaco que apresentam quadro de sincope ou pré-sincope, na ausência
de coronariopatia, tem-se recomendado o implante de marcapasso, mesmo
sem a confirmação documentada de disfunção do nó sinusal. A estimulação
cardíaca artificial temporária deve ser aplicada no pós-operatório imediato
nos casos onde a bradicardia é mais acentuada, porém, na sua persistência
indica-se o implante de marcapasso definitivo.
As taquiarritmias supraventriculares são menos freqüentes que
as bradiarritmias e, em geral, estão associadas aos episódios de rejeição,
559
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
9. ALTERAÇÕES ENDÓCRINAS
560
água em estado de hipervolemia. Concomitantemente, esses hormônios
participam na vasodilatação arterial. Após o transplante ocorre aumento
dos valores de ANP, possivelmente, em resposta ao aumento volume
circulante. A hipertrofia ventricular que se instala após o transplante parece
exercer papel estimulante pela distensão das fibras musculares do coração.
Durante o exercício ocorre aumento também das taxas de ANP, indicando a
habilidade de resposta na liberação do hormônio após o transplante(33,34).
A ciclosporina induz ao aparecimento de hipertensão arterial sistêmica
e parece que endotelina contribui de forma variável no desenvolvimento
dessa complicação. A endotelina é produzida pelas células musculares dos
vasos e exerce atividade vasoconstritora e ação miogênica. A endotelina é
um peptídeo multifuncional e exerce uma atividade pleiotrófica, incluindo
vasoconstrição venosa e arterial, efeito inotrópico e cronotrópico cardíaco,
exerce papel no crescimento das células musculares dos vasos, fibroblastos
e cardiomiócitos. A endotelina é um potente vasoconstritor sendo liberada
em resposta a diferentes citocinas inflamatórias após o transplante cardíaco,
durante os episódios de rejeição, muito embora, esteja mais relacionada
a injuria isquêmica e vasculopatia. Os valores de endotelina encontram-
se elevados na insuficiência cardíaca e melhoram com o emprego de
assistência ventricular mecânica e após o transplante.
561
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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564
Capítulo FISIOLOGIA
APLICADA DA
COAGULAÇÃO E
37 ANTICOAGULAÇÃO
SANGUÍNEA
Otoni Moreira Gomes
565
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
local.
No leito vascular arterial as plaquetas exercem papel preponderante,
porque sendo muito pequenas (2µ de diâmetro) e mais leves do que as
hemácias, viajam na periferia da corrente de fluxo, em contato íntimo
com o endotélio. Quando existe qualquer lesão endotelial, as plaquetas
ali se aderem e em seguida se agregam. O trombo plaquetário, então libera
substâncias pró-coagulantes que garantem a produção local de trombina e
o crescimento adicional do coágulo.
Nesta visão inicial, objetiva, fica já em destaque o fato de que drogas
anticoagulantes são mais efetivas no tromboembolismo venoso, enquanto
que os antiplaquetários tem melhor indicação na trombose arterial.
O fenômeno de hemostasia apresenta duas fases principais: fase
vascular e fase plasmática.
Na fase vascular tem ação principal as plaquetas. Na fase plasmática
preponderam os fatores de coagulação.
566
Fator Plaquetário 3, sendo que o ADP induz as transformações de Agregação
Irreversível, quando as plaquetas perdem a identidade individual de suas
membranas limitantes e transformam-se num sincício, que é de fato um
novo tecido desnuclearizado, que reconstrói as estruturas vasculares
lesadas.
O controle da ativação plaquetária, de primeira opção é a aspirina
- não havendo contra-indicação por úlcera péptica ativa, sangramento,
hemofilia, alergia ou intolerância gástrica - pela vasta experiência
acumulada, baixa toxicidade, baixo custo e disponibilidade. A dose inicial
é de 200 a 300 mg, por via oral, mastigada ou dissolvida , com manutenção
de 100-200 mg dia. O clopidogrel (tienopiridínico), deve ser dado em
substituição ou mesmo associado com a aspirina. A dose inicial é de 300-
600 mg, por via oral, com manutenção de 75 mg/dia. Estão ganhando corpo
de evidência, os bloqueadores dos receptores plaquetários da Glicoproteína
IIb/IIIa: o tirofibano, na dose de 0,4 mcg/kg/min. em 30 min., mantido com
0,1mcg/kg/min., durante 48 a 96 horas; o abciximab é dado na dose de
0,25mg/kg, em bolo, E.V, mantido com 0,125 mcg/kg/min (máximo de 10
mcg/min), durante 12 a 24 horas.(4-10)
As fases de ativação plaquetária, possuem propriedades
farmacológicas específicas, por exemplo, o AAS não impede a adesividade,
mas, por bloqueio da ciclo-oxigenase, impede a reação de liberação e a
agregação irreversível pelo ADP. O clopidogrel bloqueia a ação do ADP na
indução da agregação irreversível e os inibidores da Glicoproteina IIb/IIIa
atuam na fase final de agregação. Já o dipiridamol tem ação anti-adesiva
que os outros não possuem. Contudo, ainda não existe evidência suficiente
para o uso associado dessas drogas, quer quanto aos benefícios, quer quanto
à toxicidade e complicações interferindo na morbimortalidade. Existem
variações individuais muito amplas na intensidade de efeito de cada uma
dessas drogas e só o controle da adesividade e agregação plaquetária,
aos diferentes estímulos, pode, de fato, indicar qual o doente que está
sendo protegido pela medicação. É possível que o custo introduzido
pelo tratamento com novas drogas antiplaquetárias justifique, de modo
mais convincente, o pagamento dos testes específicos para detecção de
sua verdadeira utilidade. Não é desprezível o fato de que 30% ou mais
dos pacientes em uso de antiplaquetário podem ser refratários para a
droga em uso, impondo os riscos de efeitos colaterais, custo e estresse
psicológico diário de temor de omissão terapêutica.(11-14)
Os seguintes testes, por ordem de complexidade relativa permitem
avaliação da função plaquetária:
567
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
4- Retração do Coágulo
Consiste na observação do grau de retração do coágulo formado,
60 min após a coagulação, porque esta função depende das plaquetas.
Normalmente a retração é superior a 60% da superfície do coágulo.
Os estudos específicos de adesividade e agregação tem alcance
maior no controle de função plaquetária mas ainda não foram incorporados
na rotina. Contudo, nenhum antiplaquetário deveria ser usado sem esses
controles principalmente os mais caros e nos doentes de maior risco.
A Fase Plasmática, ou de ativação dos fatores de coagulação e
formação da fibrina, era explicada segundo esquema de ativação proposto
por Barthels e Seegers, em 1969.(15) Após 1974,(10) o esquema seguinte (Fig. 1)
vem sendo adotado na literatura nacional e internacional, possivelmente,
porque facilita não só a compreensão dos fenômenos envolvidos, mas
também do espectro de avaliação dos testes de coagulação (Fig. 2) e das
drogas anticoagulantes.
568
Os principais testes de coagulação utilizados na prática clínica são
o tempo de coagulação (LEE e WHITE, 1913) com padrões normais entre
5 e 10 minutos; o TTPa, Tempo de Tromboplastina Parcial ativada, pelo
caulim, espécie de talco, que uniformiza o efeito de contato na ativação
das plaquetas - Possui valores normais entre 36 e 42 segundos - e o Tempo
de Ativação de Protrombina, que é normal com 13 segundos, ou 100% de
atividade.
Para prevenir erros de interpretação nas variações individuais em
relação aos controles, emprega-se a Relação Normatizada Internacional
(RNI), que deve ser igual a 1 ou no máximo 1, 2, o que equivale ao limite
inferior de atividade protrombínica igual a 80%.
O TTPa, substitui com grandes vantagens de precisão o tempo
de coagulação (Lee e Whit). Avalia globalmente a coagulação intrínseca,
iniciada no fator XII. Já o Tempo de Protrombina (RNI) avalia a coagulação
extrínseca, iniciada no fator VII, como no esquema a seguir.
VIA INTRÍSECA
Lesão Endotelial
Lesão
XI Tecidual
Ca ++
IX Tromboplastina
Tecidual
VIII
Ca++
X VII
Via Comum
XI
V
Ca++
Ativador da Protrombina
Protrombina Trombina
569
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
XII
XI
IX
VIII
TTPa X VII
V
T. Protrombina
II RNI
I T. Trombina
Fibrina
570
clínico pode-se diluir em 250 ml de soro glicosado quantidade de heparina
correspondente a 6 mg/kg de peso, sendo o volume total distribuído nas 24
horas por meio de microgotejamento; para iniciar a anticoagulação injeta-
se diretamente na veia uma dose correspondente a 0,5 mg/kg.
A trombocitopenia e a administração do dextram, dentre outras
condições, potencializam o efeito da heparina. Nos doentes apresentando
insuficiência renal o efeito da droga pode estar muito prolongado.(16-17)
Nos últimos anos definiu-se a segurança do emprego de heparina por
via subcutânea, na prevenção de fenômenos tromboembólicos e inclusive
no tratamento da trombose venosa, quando o uso endovenoso da droga
ofereça maior risco.(11-12) Podem ser empregadas heparina não fracionada,
como liquemine (Roche) em doses de 0,25ml, contendo 5.000 UI, de 12/12
horas por via subcutânea. Já heparinas de baixo peso molecular podem ser
administradas em doses únicas diárias pela mesma via, embora tenha custo
comercial muito mais elevado, dificultando a compra por muitos pacientes.
Não existem diferenças de resultados cabalmente demonstrados entre esses
dois tipos de heparina subcutânea.
Dentre as complicações, já foi referida a osteoporese secundária
ao tratamento prolongado (seis meses) durante gravidez. Tanto o uso
endovenoso, quanto o uso subcutâneo de heparina podem induzir,
embora raramente, trombocitopenia e resistência ao efeito da droga,
com favorecimento de episódios de trombose, como complicação. A
droga deve ser suspensa e se possível substituída por anticoagulante oral.
Paradoxalmente, os pacientes com cirrose hepática podem apresentar com
mais freqüência a resistência ao efeito da heparina, isto porque a heparina
inibe a coagulação tanto in vivo quanto in vitro ao ativar a antitrombina
III. A antitrombina III inibe a trombina e outras serina proteases através
de sua ligação ao sítio ativo da serina. Nas hepatopatias crônicas existe
défice protéico, que inclui a antitrombina III, necessária para o efeito da
heparina.(18-23)
É interessante considerar, que ao contrário da heparina endovenosa,
a via subcutânea não interfere com o tempo de coagulação global,
diminuindo acentuadamente o risco hemorrágico, porque as heparinas de
baixo peso molecular aumentam a ação da antitrombina III sobre os fatores
XIIa e Xa, mas não sua ação sobre a trombina.
Aspecto muito especial do controle do uso de anticoagulantes orais
é a necessidade de estudo periódico (Antes do início do tratamento, nos
quatro primeiros dias, semanalmente no primeiro mês, quinzenalmente
no segundo e mensalmente à seguir) do RNI e do TTPa (hoje facilitado
571
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
572
Atenção especial exigem os riscos da anticoagulação oral durante
a gravidez e parto, tendo em vista a facilidade com que a droga atravessa
a barreira placentária, com efeito teratogênico e determinando distúrbios
hemorrágicos no feto, principalmente hemorragias cerebrais, pelos
traumatismos sofridos durante o nascimento(31). A heparina, de peso
molecular mais alto, aparentemente não atravessa a placenta, sendo
melhor indicada. Há uma grande esperança de que o ximelagatram, de ação
antitrombínica, heparina símile, possa diminuir muito esse risco, mas ainda
não existem definições à respeito. No puerpério, deve-se indicar o tratamento
anticoagulante nas pacientes com história pregressa de manifestações
tromboembólicas. O tratamento deve ser iniciado imediatamente após o
parto, pois o tromboembolismo pode ocorrer nos primeiros dias do pós-
parto.
É importante considerar que a anticoagulação irregular aumenta
os riscos de trombose. Este fato é bem evidente no controle pós-operatório
das cirurgias de substituição das valvas cardíacas, onde pode-se verificar
que os doentes que abandonam a medicação apresentam menor incidência
de fenômenos tromboembólicos do que os pacientes que a tomam
irregularmente.(12-14) Quando indicada a manutenção de anticoagulação
oral em paciente previamente heparinizado, a heparina deve ser retirada
quando a atividade protrombínica apresentar valores inferiores a 50%, o
que geralmente ocorre dois dias após a primeira dose da droga(32).
Está em progresso de conceituação clínica e de patologia clínica
aplicada, a importância da proteína C, que é um fator anticoagulante
natural, vitamina-K dependente. Para sua ativação, a trombina formada
une-se com a trombomodulina, proteína de 74.000 dáltons, produzida
pelo endotélio, formando o complexo trombina-trombomodulina. Este
ativa a proteína C que inibe os fatores V e VIII. Por outra via, a proteína
C ativada estimula o efeito de ativadores do plasminogênio na formação
da plasmina, acelerando a fibrinólise. Por este motivo, pacientes com
deficiência de proteína C ficam expostos à trombofilia. Como a varfarina é
uma antivitamina K, seu uso em pacientes com proteína C já criticamente
diminuída, pode induzir quadros trombóticos aparentemente paradoxais:
o uso de anticoagulante induzindo trombose, pela acentuação do défice de
proteína C. A proteína S também colabora para aumento da atividade da
proteína C.(3-8)
Para restaurar a anticoagulação determinada pelos derivados
cumarínicos ou indandiôniocs emprega-se vitamina K, principalmente
a menadiona, obtida por síntese e cerca de três vezes mais ativa que as
573
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Capítulo Mecanismos
Genéticos Potenciais
na Doença Arterial
38 Coronariana
Messias Antônio Araújo
Luiz Ricardo Goulart
578
trombose pela elevação dos níveis sangüíneos de fibrinogênio, leucócitos e
citocinas e pela alteração do metabolismo e função das células endoteliais
e macrófagos(10).
Os estudos correlacionando a expressão fenotípica da DAC a polimorfismos
genéticos têm revelado resultados conflitantes. Isto é perfeitamente
compreensível levando em consideração os seguintes aspectos: a natureza
multigênica da DAC pela qual polimorfismos simples estão ligados para
desempenhar um importante papel na expressão final da doença; os
múltiplos mecanismos patogenéticos envolvidos nas complicações da placa
ateromatosa (obstrução, ruptura, trombose, vasoespasmo) onde, cada um
deles, poderia ser influenciado por uma quantidade variável de genes e por
vários fatores ambientais.
Os polimorfismos genéticos podem modificar os efeitos dos fatores de
risco nas condições pré-clínicas e na doença. Dentre os possíveis eventos
moleculares envolvidos na gênese da DAC os principais estão descritos no
esquema 1.
579
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
580
liberação de vasopressina, ativação do sistema nervoso simpático, inibição
da liberação de renina, entre outras(13,14).
A proliferação endotelial - o endotélio mantém a estrutura da parede
vascular e controla a passagem de pequenas e grandes moléculas e mesmo
de células inteiras; controla a vasodilatação e a vasoconstricção local,
seja em resposta a alterações do fluxo sanguíneo ou a agentes vasoativos;
contribui ainda para a formação do coágulo na tentativa de reparar uma
lesão vascular e também para a remoção do mesmo, se isso for necessário;
promove o crescimento de novos vasos e a dilatação de colaterais quando o
sangue precisa ser desviado para áreas isquêmicas; direciona ainda o sangue
de capilares ou promove o seu fechamento quando não estão perfundidos.
Entre os principais fatores endoteliais responsáveis pelo controle da
proliferação vascular citam-se o óxido nítrico (ON), a endotelina (ET-1) e
a angiotensina II (AII). O ON modula o crescimento de células musculares
lisas por mecanismos dependentes e independentes de GMPcíclico (mono-
fosfato de guanosina)(15,16). Ele inibe o crescimento de células musculares
lisas e esse efeito é mediado pela inibição de proteínas envolvidas na
regulação do ciclo celular como Cdks (proteínas quinases dependentes de
ciclina) e ciclinas (proteínas sem atividade enzimática, cujas concentrações
variam de maneira cíclica, que ativam as Cdks), bem como pela ativação da
proteína p21Cipl (inibidor de Cdk)(17,18).
Doadores de 0N têm sido utilizados para demonstrar os efeitos
antiproliferativos do ON nas células de músculo liso. Análogos da L-
arginina que inibem a atividade da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS)
e, conseqüentemente, a produção de ON, como o L-NAME (L-nitro-
arginina-metil-éster), também têm sido utilizados para se investigar os
efeitos do ON(19,20). Como a inibição da eNOS por si só levaria a aumento
da hipertrofia vascular e cardíaca, alguns autores sugerem que o L-NAME
tem efeitos antiproliferativos independentemente da sua ação inibitória
sobre a eNOS(21). O ON, além de inibir a proliferação de células musculares
lisas inibe a produção de níveis basais de colágeno, inibe a divisão celular
e a produção de matriz extracelular estimuladas por ET-1 e AII, além de
estimular a apoptose, efeitos estes dependentes de GMP cíclico(22,23).
A ET-1 é considerada um mitógeno fraco em vários tipos celulares,
mas é um potente agente indutor de crescimento/mitogênese em condições
específicas ou em associação com fatores de crescimento(24). A ET-1 também
influencia a deposição de matriz extracelular por estimular a síntese de
colágeno, por diminuir a atividade de colagenases e metaloproteínases e
por regular a migração e adesão celular através da indução de moléculas
581
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
de adesão (25).
A AII atua como mitógeno em células de músculo liso vascular
através da ativação de várias vias de sinalização, incluindo fosfolipase C
(PLC), fosfolipase A2 (PLA2) e fosfolipase D (PLD), bem como pela ativação
de um grande número de quinases: tirosinaquinases, MAPKs (proteínas
quinases ativadas por mitógenos), quinase c-src, Janus e receptores com
atividade de tirosina quinase(26). A AII também estimula fatores de transcrição
como a proteína ativadora-1 (AP-1), ativadores de transdução de sinal e
transcrição (STATs) e o fator nuclear kappa B (NFkB) (27,28) . Vários estudos
demonstram que os efeitos proliferativos da AII são mediados pela ativação
de receptores AT1 e que a ativação de receptores AT2 pela AII contribui para
a inibição do crescimento celular e estimulação de apoptose, sendo um
mecanismo contra-regulatório da ativação de AT1.
A aterogênese - adesão e a subseqüente migração de leucócitos
circulantes para a camada íntima é mecanismo precoce e importante para o
início e a progressão da aterogênese. Sugere-se que o denominador comum
de todos os fatores de risco para aterosclerose é a estimulação da quimiotaxia
e a adesão leucocitária às células endoteliais(29,30). A adesão de leucócitos
é coordenada por interações complexas entre glicoproteínas presentes na
superfície dos leucócitos e seus correspondentes receptores nas células
endoteliais. Muitas moléculas de adesão foram descobertas e elas podem ser
subdivididas em três grupos: a família das selectinas: E- (ELAM-1), P- (GMP-
140 e a L-selectina (LECCAM); o grupo das integrinas: LFA-1 e MAC-1 (CD-
11a/CD18 e CD11b/CD18); e a superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e
VCAM). A interação inicial entre leucócito e endotélio é de baixa afinidade
e se manifesta como comportamento de rolar dos leucócitos. As selectinas
são a família de moléculas que mediam esse comportamento. A L-selectina
está normalmente expressa em muitos leucócitos circulantes enquanto
seu ligante somente está presente no endotélio ativado. L-selectina deve
ser destacada da superfície do leucócito ativado para que se possa passar
para a etapa seguinte que é a de aderir firmemente (ficar estacionário) ao
endotélio (etapa importante para o processo de transmigração endotelial).
Na etapa de aderência são expressas na superfície do leucócito as β2
integrinas (CD11a, CD11b, CD11c que se ligam ao CD18) que interagem com
as moléculas da superfamília das imunoglobulinas (ICAM-1 e VCAM-1)(31,32).
582
presentes na circulação e tem sido demonstrado que estão aumentadas
em várias doenças. O aparecimento dessas moléculas no plasma pode ser
resultado da ruptura de sua ligação à superfície endotelial. Como a sua
expressão está sujeita a controle rigoroso, pois migração exagerada pode
ser danosa, o nível aumentado das formas solúveis pode refletir inflamação/
ativação endotelial e aumento da expressão na superfície celular(33,34).
A manutenção da função de barreira do endotélio vascular é crítica
para a homeostasia e essa função pode ser comprometida por mediadores
inflamatórios, citocinas ou oxidantes. A expressão, secreção de fatores de
crescimento e envolvimento na migração aumentada de células na parede
vascular são mecanismos pelos quais a alteração da função endotelial
contribui para a proliferação do músculo liso e formação da matriz
extracelular(35,36).
A trombogênese - em condições normais, o endotélio forma uma
superfície não trombogênica que impede a aderência de plaquetas e de
outras células sanguíneas, bem como a ativação da cascata da coagulação.
Essa propriedade de tromborresistência não é ainda completamente
compreendida. Atualmente uma série de fatores coagulantes, fibrinolíticos
e antiplaquetários são responsabilizadas por essa propriedade. O
endotélio está em estreito e constante contato com agentes gerados
na corrente circulatória que podem colocar em risco a integridade dos
vasos sanguíneos e a homeostasia dos constituintes sanguíneos. Está cada
vez mais claro o conceito de que o endotélio representa mecanismo de
defesa potente contra esses agentes e para isso expressa uma série de
moléculas, constituindo-se essa em uma das suas principais funções como
vasoprotetor e tromborresistente. Algumas dessas moléculas são expressas
constitutivamente, enquanto outras são produzidas em resposta a estímulos.
Algumas são expressas na superfície endotelial e outras são liberadas.
Entre as moléculas importantes fisiologicamente para suprimir a
ativação plaquetária e a interação plaqueta-parede vascular encontram-se a
ecto-ADPase, que é expressa na superfície endotelial, a prostaciclina (PGI2)
e o ON, que são secretados e agem de forma parácrina. O endotélio normal
é capaz de manter nível basal constante de PGI2, enquanto a produção basal
de ON ainda não está clara. Os estímulos que mantém a síntese de PGI2 e
ON constitutivamente são muitos, incluindo trombina, histamina, força de
cisalhamento e mediadores lipídicos. A atividade ADPásica da superfície
endotelial conferida pela ecto-ADPase é importante na degradação de
ADP proveniente da agregação plaquetária, o que indica que essa enzima
pode ter papel fisiológico importante limitando a extensão da agregação
583
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
plaquetária(37).
Entre as moléculas envolvidas no controle da coagulação incluem-
se a trombo-modulina, moléculas semelhantes a heparina, fator de von
Willebrand, proteína S e inibidor do fator tecidual, todas elas sintetizadas
pelo endotélio e presentes na superfície endotelial. Além disso, o endotélio
é o principal sítio de síntese e secreção do ativador do plasminogênio
tecidual (tPA) após estímulos como trombina, força de cisalhamento entre
outros, e que promove a fibrinólise. Para controlar a atividade do tPA o
endotélio produz ainda o inibidor da atividade tPA(38).
584
Esquema 2 - Rotas metabólicas do sistema renina-angiotensina:
AGT (Angiotensinogênio), Ang I (Angiotensina I), Ang1-7 (Angiotensina
1-7), Ang II (Angiotensina II), AT1 (Receptor 1 da Angiotensina II), AT2
(Receptor 2 da Angiotensina II), BDK (Bradicinina), ECA (Enzima Conversora
da Angiotensina), eNOS (Óxido Nítrico Sintase endotelial), NEP 24.11
(Endopetidase Neutra 24.11), PEP (Prolil-endopeptidase), tPA (Ativador do
Plasminogênio Tecidual).
585
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
586
adesão das plaquetas aos vasos lesados que inicia o processo de formação
do trombo e, liberando fatores de crescimento, leva à proliferação de células
vasculares(63). A Gp IIb/IIIa tem papel fundamental na aterotrombose já que
funciona como um receptor para fibrinogênio e fator de Von Willebrand
durante a agregação plaquetária(64,65). O polimorfismo inserção/deleção da
Gp IIb/IIIa tem papel central na trombose arterial e pode estar associado
a aumento de risco de complicações trombóticas após implante de stent
coronário(66). O alelo PIA2 da Gp Iib/IIIa está associado a IM em pessoas
idosas. Pacientes com alelo PIA1/PIA2apresentam maior risco da condição
trombótica que pacientes com genótipo PIA1/PIA1(67), sendo que o primeiro
está associado à trombose venosa(68). Isso é explicado por seu papel chave
na agregação plaquetária e hiperplasia da íntima após trauma endotelial,
estando, portanto, relacionado a progressão da DAC(69,70).
A formação de uma adesão estável entre células sanguíneas
circulantes, tais como plaquetas e leucócitos, e um vaso lesado requer
mecanismos de adesão especializados; e a adesão destas células é dependente
de uma ligação inicial do complexo receptor GpIba - fator V – fator IX
ao fator de von Willebrand(71). A Gp Iba é o maior dos polipeptídeos do
complexo GpIba -V- IX e contém dentro da sua porção N-terminal o sítio de
ligação ao fator de von Willebrand(72). Desempenha um papel fundamental
na adesão e agregação das plaquetas, formação de trombos e hiperplasia
da íntima após trauma endotelial estando, portanto, também relacionada à
progressão da DAC(73,74).
A associação entre o genótipo da GPIba e o risco de ocorrência
de DAC foi encontrada em dois polimorfismos no gene que codifica esta
glicoproteína. O principal é uma transição C/T que resulta em um dimorfismo
de aminoácidos (Thr/Met) no resíduo 145 da cadeia a da GPIb, localizado
dentro do domínio de ligação ao vWF. As conseqüências funcionais destes
dois polimorfismos no receptor ainda são estão bem estabelecidas.
O polimorfismo da apolipoproteína-E (Apoe), presença do alelo
epsilon-4, parece influenciar o desenvolvimento da DAC e IM. Este risco
também pode ser explicado por sua atuação nos níveis de trigliceremia.
Fatores genéticos que contribuem para doenças isquêmicas do coração
podem atuar em conjunto ou independentes. A ApoE é um exemplo
independente de risco da DAC(75), podendo também estar relacionado a
reestenose pós-stent(76). Um homozigoto E2 com hiperlipoproteinemia tipo
III, que ocorre raramente na população, mas corresponde à cerca de 1% dos
pacientes com IM, tem um risco aumentado para DAC, enquanto que o risco
do homozigoto E2 com colesterol plasmático normal ou subnormal pode ser
587
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
588
reperfundido, aumentando a extensão da área infartada, além de elevar
os níveis de TNF-a(92). A interleucina-6, citocina pró-inflamatória, também
tem participação na patogênese da DAC, como foi demonstrado através do
aumento dos seus níveis séricos em pacientes com IAM, ao contrário daqueles
que só apresentaram angina pectoris. A sua participação no processo
inflamatório da DAC baseia-se também no fato de estar presente não só nas
síndromes coronárias agudas, como na isquemia miocárdica crônica(93). A
análise de seus níveis pode indicar um risco futuro de IAM(94). No entanto a
IL-10, citocina anti-inflamatória, encontra-se aumentada em pacientes com
angina de peito(95), apresentando função protetora do miocárdio isquêmico
e reperfundido através da supressão do recrutamento de neutrófilos(96)
assumindo, assim, papel importante na definição prognóstica em pacientes
com IAM severo(97).
As citocinas Th1, como interferon-gama, estão associadas à injúria
imunológica do miocárdio promovendo inflamação crônica(98).
Acredita-se que o VEGF esteja associado com isquemia pré-infarto,
sendo que seu aumento após IAM seria devido a hipóxia provocada pela
isquemia aguda do miocárdio(99). A extensão da lesão miocárdica contribui
para o aumento dos níveis de VEGF, representando um importante papel
na melhora da função ventricular esquerda e promovendo angiogênese e
reendotelização após IAM(100).
Infecções crônicas associadas à doença arterial coronária - agentes
infecciosos podem apresentar importância fundamental na patogênese de
síndromes coronarianas agudas, favorecendo o processo de aterosclerose e
trombose pela elevação dos níveis sangüíneos de fibrinogênio, leucócitos e
citocinas e pela alteração do metabolismo e função das células endoteliais
e macrófagos(80,101). Estudos recentes sugerem o envolvimento causal
dos seguintes agentes: citomegalovírus (CMV), chlamydia pneumoniae,
haemophilus influenzae, mycoplasama pneumoniae, helicobacter pylori
e Epstein-Barr vírus*(102,103). É provável que a infecção pelo herpes vírus e
pelo CMV esteja associada com aterogênese e reestenose coronária, visto
que o herpes vírus pode ser detectado em lesões ateroscleróticas e o CMV
pode ter participação na aterogênese em pacientes transplantados(104).
Pesquisas a procura do genoma do CMV humano e antígenos, em secções
histológicas de coronárias de pacientes transplantados, utilizando-se
imuno-histoquímica, hibridização in situ e PCR, revelaram que apenas o
PCR evidenciou linfócitos-CMV humanos positivos 60. Estes podem ser
reativados na vigência de situações de estresse devido a hiperatividade
simpática, como observado em pacientes que tiveram IAM(105). A infecção
589
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
590
7. Possível benefício na estratificação precoce de risco genético
por exame de DNA e RNA complementando o diagnóstico bioquímico
tradicional.
Conclusão
São muitos os mecanismos moleculares potenciais na gênese da
doença arterial coronária, no entanto estão cada vez mais evidentes as
suas participações nessa complexa enfermidade de alta prevalência e de
conseqüências clínica, econômica e social tão relevante.
O objetivo mais ambicioso da medicina preventiva é a
implementação dos testes genéticos na profilaxia do infarto miocárdico
e, da medicina clínica a terapia gênica que estarão disponíveis para uso
clínico o mais breve que se parece, tornando-se importante ferramenta para
o cardiologista adotar a terapêutica mais adequada para o seu paciente.
591
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
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600
ÍNDICE REMISSIVO - ventriculares, 432, 559, 561
A Artérias
Actina, 25, 97, 235, 240 Atividade física, 317, 321, 529,
Amiodarona, 560
Aneurisma(s) B
- dos receptores da angiotensina II, 578 Bradicardia, 24, 189, 436, 501
- clopidogrel, 568
- dipiridamol, 568 C
601
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
-residual funcional, 446, 447, 454 Corrigan, pulso de, 116, 123, 124
-vital,444, 445, 499 Curva de Frank-Starling, 24,
Capilares, 106, 118, 333, 430
Carbono, 201, 440 D
Cardite Débito cardíaco, 97, 139, 161, 172
- reumática, 482 Derivada
Carga, -dp/dT, 121, 211,
-elétrica, 300, 470, Diabetes Mellitus, 190, 289, 516,
Cardiomiopatias Diltiazem, 227, 228, 237, 239
- Chagásica, 482 Discinesia
- dilatada, 247, 482 -miocárdica, 237, 238, 239
- hipertrófica, 125 Disfunção
Cardiopatias - do nó sinusal, 500
- congênitas, 165, 168, - endotelial, 190, 234, 302,
- isquêmica, 462, - ventricular, 184,
Cateterismo cardíaco, 26, 123, 495 Dislipidemia, 462
Citoplasma, 196, 203, 245, Displasia
Cheyne-Stokes, respiração de, 463 - arritmogênica do VD, 247,
Cianose, 168, 447 Dispnéia, 171, 450, 472,
Ciclo Dobutamina, 491,
- cardíaco 87, 89, 104, 269 Doença
-de Krebs, 200, 2201 -regurgitação valvar venosa ilíaca, 310
Cinina -discinesia miocárdica de estresse, 231, 237,
-bradicinina, 180, 187 239
Clopidogrel, 507, Dopamina, 491
Cloreto
-potássio, 239, E
Coágulo, 505, 508, 518, Edema
Coagulação, 296, 300, 475, 506 - pulmonar, 454
Colesterol, 301, 303, 516, 524 Eletrocardiograma
Coma, 459 - Holter, 269,
Contração, Eletrodos, 86
-muscular, 84, 105, 280, 283 Embolia pulmonar, 105, 474, 505,
Contratilidade, 98, 117, 167, 463 Enchimento ventricular, 91, 107, 133, 140
Coração Endocardite
-isolado, 23, - bacteriana, 512,
-paralelo, 486, Endomiocardiofibrose, 117, 160, 234,
-sistema de condução, 25 Endotélio, 141, 297, 299, 301
-coraçâo-pulmão, preparação 23, Enzima conversora de
Cordão umbilical, 162, 165 angiotensina, 27, 300, 516, 523
Corpúsculo, 198, 439, 440 Escada inotrópica, 97
-aórtico, 439, 440 Esforço
-carotídeo, 439 -ergométrico, 232, 233,238,
Corrente elétrica, 21 Espirometria, 441, 443,446
Córtex, 54, 185, 460 Estenose
602
- aórtica, 139, 141, 142, Hipófise, 29,
- coronária, 164, Hipotálamo, 515, 545, 546
- mitral, 141, Hipotensão arterial, 548, 584
- tricúspide, 151, 153, Hipoventilação, 507, 521,
Esterno, 37, 48, 68, 148, 168, Hipóxia, 112, 181, 266, 487, 589
Estresse, 29, 59, 112, 158, 206 Histamina, 334, 486, 583,
Homeostasia, 24, 200, 207, 583
F Hormônio
Fadiga, 269, 501 -ACTH, 516,
Fator(es) -antidiurético, 29,
- ativador do plasminogênio tecidual, 584, -estrogênio, 195
585,
- atrial natriurético, 556, 561 I
- de risco cardiovascular, 338,340 IECA, 210, 214, 280,
- de von Willebrand, 333, 338, 584, 587 Infarto agudo do miocárdio, 207, 279, 584
Fenômeno Inibidores da enzima, 340, 553,
-derivação de fluxo venoso coronário, 115, Inotrópicos, 188, 250, 263, 550, 551
Fibrilação Inotropismo, 108, 109, 265, 459,
- atrial, 134, 151, 153,559, 566 Inspeção, no exame,132
- ventricular, 169, 543, Inspiração, 41, 144, 150, 483, 491
Fibrinolíticos, 583 Insuficiência cardíaca,
Flutter atrial, 257, -congestiva, 120, 189, 203
Força de contração, 25, 108, 150, 162, 556 Insulina, 29, 111, 341,
Fúrcula esternal, 142, Íons, 23, 92, 223, 277, 484
Isquemia
G - miocárdica, 261, 264, 266, 459, 584
Glicoproteína - silenciosa, 263
- IIb/IIIa, inibidores de, 568
Gravidez, 192, 194, 196, 354, 572 J
J, ponto, 261, 262,
H
Harvey, William, 20, 22, 347, 482 K
Hematócrito, 83, 196, Krebs, ciclo, 226, 227
Hemólise, 526,
Hemorragia, 39, 257, 511, 531, 573 L
Heparina Laplace, 26,
- de baixo peso molecular, 572 Laringe, 61, 70
- não fracionada, 572, Lei
Hipertensão -Frank-Starling, 110, 439, 545, 556
-arterial sistêmica, 199, 493, 510, 561, 578 -tudo ou nada, 24
-essencial , 522, Leucócitos, 161, 265, 300, 335, 461
Hipertireoidismo, 133, Linfa, 20, 40,
Hipertrofia Linfáticos, 20, 38, 39
- ventricular, 151,214, 261, 538, 561 Linfócitos, 276, 553, 589
Hiperventilação, 493, 494, 509, 519 Lipídios, 224,
603
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
Lipoproteína, 332,
Líquido O
-extracelular, 277, Onda
-a, 120, 149, 150, 152,
M -c, 120, 137,
Magnésio, 92, 226, 271, -P, 26, 93, 97, 120,
Manobra, de -Q, 94, 262, 267,
- Müller, 486, -qRs, 92, 97, 262,
- Valsalva, 142, 486, -T, 92, 95, 121, 261,
Mastócitos, 181, -u, 92,
Medula Óstio coronário, 159,
-espinal, 544, Óxido nítrico, 28, 160, 181, 203, 304, 335
Meio Oxigênio
-externo, 486, -radicais livres de, 266, 461, 462,
-interno, 24, Oxigenação, 24, 179, 181, 300, 501
Membrana
-celular, 29, 91, 112, 230, 266 P
-plasmática, 223, 253, 277, Palpitações, 192,
Metabolismo Pâncreas, 73, 464, 531,
-aeróbico, 160, Papilopexia
-cardíaco, 28, 111, 176, -cruzada, 126, 127,
Microcirculação, 174, 175, 271, 548, PCO2, 184, 487, 493, 504
Miocardiopatias, PEEP, 502, 505, 508, 509, 511
- dilatada, 126, Pericardite
Miosina, 25, 97, 292, - constrictiva, 145, 155,
-ATPase Período refratário
Mitocondria, 300 -absoluto, 91,
Músculo/s -relativo, 92,
-cardíaco, 93, 108, pH, 85, 184, 484, 487, 492
-liso, 161, 181, 251, 333, 334, Plaquetas, 332, 334, 337, 566, 568,
-papilar/res, 49, 548, PaO2, 181, 487, 501,
PO2, 115, 179, 184, 487, 492
N Pós-carga, 106, 183, 190, 517, 542, 551
NAD, 227, Pré-carga, 106, 183, 189, 517, 542, 557
Nervo Precondicionamento,
-parassimpático, 98, 544, 545 -pós-condicionamento, 463,
-simpático, 110, 114, 544, 545 Pressão
Neurônio/s, 255, 490, -alveolar, 508,
Neutrófilos, 462, 589 -atrial, 97, 106, 120, 151, 207
Nitratos, 142, -capilar pulmonar, 520, 549, 550, 554
Nitrogênio, 181, -intracraniana, 501,
Nitroglicerina, 551, -inspiratória, 502, 506, 509, 510
Nitroprussiato de sódio, 552, -venosa central, 147, 148, 169,
Noradrenalina, 334, 337, 421 Pressão arterial
Núcleo, 221, 277, 285, 489, 490 - pulmonar, 180, 185, 517, 519
604
- sistêmica, 186, 187, 189,486, -supraventricular, 559
Propranolol, 142,
Prostaciclina, 161, 181, 184, 333, 335, 551, S
583 Sangue, 40, 49, 50, 81, 96, 100, 119
Proteína/s Sarcolema, 97, 188, 230, 232, 292, 435,
-actina, 25, 97 Sarcômero, 25, 97, 188,
-miosina, 97, 334 Saturação
-titina, 97 -SO2, 183, 319,
Proteína C reativa, 338, 518, Sedentarismo, 579,
Protrobina Seio carotídeo, 546,
-RNI, 570, 571, Serotonina, 334, 337, 338,
Pulso arterial, 132, 134, 136, 138, 147, Síncope, 192, 196
Purkinje, rede de, 26, 51, 94, Síndrome(s), 174, 194, 196, 279, 516, 531,
PVC, 147, 148, 586
Sinusal, 94, 96, 305, 309, 543, 547
Q Sistema nervoso
Q, onda, 94, 262, 266, 267, -parassimpático, 163, 318,
QT intervalo, 257, -simpático, 163, 164, 256, 318, 544,
Sístole
R -sistólico, 102,
Ramipril, 211, Sódio, 23, 85, 92, 169, 201, 292,
Rastelli, cirurgia de,125 ST
Raynauld -supradesnivelado, 268,
- doença de, 258,
- fenômeno de, T
Receptores Taquiarritmia(s), 559,
- adrenérgicos, 188, 189, Taquicardia, 144, 150, 153, 175, 256, 463
- da angiotensina II, 585 Tetania, 269,
Renina, 199, 200, 204, 213, 538, 546, 554, Timo, 53, 54,
584 Tireóide
Repolarização -TSH, 516,
-atrial, 93 Tirosina, 433, 580
-ventricular, 95, 98, 121 Torsades de pointes, 257,
Respiração Tosse, 348,
- Cheyne-Stokes, 519, Trabalho cardíaco, 552,
Ressonância nuclear magnética ,300, Transplante cardíaco,
Retículo sarcoplasmático, 97, 188, 231, 233, -coração transplantado, 538, 543, 547, 553,
240, 267, 300 554,
Revascularização Trombina, 334, 338, 565, 571, 583
- Miocárdica, 463, Tromboembolismo pulmonar, 533,
Ringer, Sidney, 85, Trombose venosa profunda, 195, 565,
Ritmo cardíaco Tromboxane A2, 333,
-atrial Tropomiosina, 235,
- juncional, 559 Troponina, 235, 239, 265, 461,
-sinusal, 559 Tumores, 44, 276, 339,
605
Fisiologia Cardiovascular Aplicada
U Z
U, onda, 92, Z, bandas, 97,
Ultra-estrutura, 250, 293,
Uréia, 83,
Uremia, 144,
Urina
-diurese, 82,
V
Valsalva, manobra de, 142, 486,
Valvoplastia, 102,
Varfarina, 570, 572, 573
Vasodilatação, 114, 168, 181, 193, 256, 319
Vasodilatadores, 160, 163, 212, 332, 333,
336, 539,
Vasopressina, 110, 206, 332, 538, 560, 581
Veias
-cava inferior, 51, 179, 186, 193, 196, 353,
-cava superior, 37, 38, 54, 68, 93, 187, 543,
-porta, 75, 76,
-pulmonares, 19, 42, 48, 66, 540, 544,
Ventilação
-alveolar, 501, 504, 510,
-artificial, 500,
-assistida, 502,
-pulmonar, 482, 491, 525,
Ventrículo
- direito, 18, 48, 49, 66, 94, 115, 147, 152, 155,
162, 485, 543
- esquerdo, 48, 49, 115, 120, 136, 157, 175,
547, 554,
Verapamil, 250, 257, 268,
Volume
-corrente, 487, 489, 492, 499, 502, 510,
-diastólico final, 102, 105, 122,
-residual, 101, 498, 499,
-reserva inspiratória, 499
-reserva expiratória, 498, 499
-sistólico, 102, 139, 189, 193, 318, 320, 549,
557
Von Willebrand, fator de, 333, 338, 584, 587,
Y
Y, onda, 150, 151, 154,
606