Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
[FOLHA DE ROSTO]
Nelson Hamerschlak
Luis Fernando da S. Bouzas
Adriana Seber
Lucia Silla
Milton Arthur Ruiz
2013
Diretoria 2013
Presidente: Lúcia Silla
Primeiro-secretário: Mair de Souza
Segundo-secretário: Afonso Vigorito
Primeiro-tesoureiro: Luis Fernando da S. Bouzas
Segundo-tesoureiro: Eduardo Paton
Esta publicação é uma compilação das diretrizes formuladas com base nas reuniões de consenso
realizadas em Angra dos Reis, de 4 a 6 de junho de 2012. A obra tem o objetivo de facilitar a
consulta às recomendações de procedimentos em cada área. Alguns destes consensos foram ou
serão publicados na Revista Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, e foram revisados para esta
publicação.
Editores/coordenadores:
Nelson Hamerschlak
Luis Fernando da S. Bouzas
Adriana Seber
Lucia Silla
Milton Arthur Ruiz
Autores
Sumário
Apresentação ..................................................................................................................................................11
Capítulo 1
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue periférico
para o transplante de células-tronco hematopoiéticas ...........................................................................................15
Capítulo 2
Falências medulares adquiridas e hereditárias ......................................................................................................19
Capítulo 3
Transplante de medula óssea nas hemoglobinopatias ...........................................................................................35
Capítulo 4
Transplante de células tronco hematopoiéticas em leucemia linfoblástica aguda em adultos ..................................49
Capítulo 5
Leucemia mieloide crônica e outras doenças mieloproliferativas crônicas .............................................................63
Capítulo 6
Neoplasias mieloproliferativas .............................................................................................................................89
Capítulo 7
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma Hodgkin ..........................................................................99
Capítulo 8
Transplante células-tronco hematopoiéticas no linfoma não Hodgkin .................................................................113
Capítulo 9
Infecções..........................................................................................................................................................127
Capítulo 10
Transplante haploidêntico de células-tronco hematopoiéticas de doador familiar ...............................................165
Capítulo 11
Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda ..................................................................................................179
Capítulo 12
Critérios para o diagnóstico e classificação da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica ............................189
Capítulo 13
Suporte transfusional em transplante de células progenitoras hematopoiéticas ....................................................227
Capítulo 14
Indicações de transplante de células-tronco hematopoiéticas em pediatria ..........................................................239
Capítulo 15
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na leucemia linfoide crônica .......................................................285
Capítulo 16
Transplante de células-tronco hematopoiéticas nas doenças
autoimunes esclerose múltipla e esclerose sistêmica ..........................................................................................297
Capítulo 17
Transplante de medula óssea na leucemia mieloide aguda .................................................................................313
10
Apresentação
Em junho de 2009, realizou-se no Rio de Janeiro a primeira Reunião de Consenso da Sociedade Bra-
sileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO). Cerca de 100 profissionais convidados, represen-
tando os principais centros de transplante em atividade no Brasil, apresentaram propostas dos grupos
de trabalho, previamente organizados, através de seus relatores, para discussão em sessões plenárias.
Os principais objetivos eram reunir conhecimentos atuais sobre temas previamente selecionados na
área de transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH), baseados em evidências e referências/
experiências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes para os TCTHs no Brasil, elaborar um docu-
mento final como resultado das discussões e publicar esse documento final.
Foi constituída uma comissão organizadora, foram nomeados moderadores e relatores, inclusive
de outras sociedades, como a Associação Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (ABHH) e a
Sociedade Brasileira de Oncologia Pediátrica (SOBOPE), e identificados os temas a serem traba-
lhados. Foi realizada extensa revisão bibliográfica sobre cada tema e apresentados relatórios. Esses
relatórios foram revisados pelas comissões, aprovados e depois publicados, em 2010, na Revista
Brasileira de Hematologia e Hemoterapia (RBHH).
A segunda reunião de consenso da SBTMO ocorreu em Angra dos Reis, em 2012. O objetivo foi
de atualizar as diretrizes, tendo em vista a rápida evolução das técnicas e indicações de transplan-
tes. Esta segunda reunião resultou em várias publicações na RBHH por tema, em inglês. Os prin-
cipais objetivos, como reunir conhecimentos atuais sobre as indicações de transplantes baseados
em evidências científicas com referências nacionais e internacionais, elaborar diretrizes e reunir
dados para a formulação de documento final, a ser publicado em suplemento especial da Revista
Brasileira de Hematologia e Hemoterapia, foram plenamente atingidos. A impressão geral foi de
maturidade do grupo de trabalho e união dos especialistas que, a partir desta iniciativa, pretendem
estabelecer novas bases de cooperação entre os diversos grupos, com o objetivo de oferecer aos
pacientes assistência e pesquisa em nível internacional.
O interesse pela leitura dessas diretrizes tem sido grande por parte de órgãos do governo, como o
Ministério da Saúde, e privados. Assim, a SBTMO decidiu reuni-las numa obra revisada, de fácil
consulta. Todas as diretrizes estão reunidas neste volume, que servirá tanto como base para trei-
namento e atuação de equipes e planejamento de unidades de transplante, como para contribuir
com a normatização dos procedimentos no País. Trata-se de indicações baseadas em evidências.
Além das indicações de transplantes nas diversas doenças malignas e benignas, foram abordados
os temas infecções, doença do enxerto contra o hospedeiro aguda e crônica, estabelecendo-se os
critérios diagnósticos, profilaxia e tratamento. Outros temas relevantes discutidos foram o trans-
plante em idosos com o uso de condicionamentos não mieloablativos e/ou com toxicidade reduzi-
da, estabelecendo-se a importância de se considerar o risco através da avaliação de comorbidades.
O transplante haploidêntico foi considerado procedimento de exceção a ser realizado no âmbito
do uso compassivo, na ausência de outros doadores, e em pesquisa clínica.
Pretende-se que, quando publicada, esta reunião das diretrizes sirva de base aos diversos especia-
listas na sua prática diária, assim como possibilite mudanças na portaria específica do Ministério
da Saúde, atualizando-a contínua e adequadamente. Os planos de saúde também se beneficiarão
das informações publicadas.
Os editores
11
12
Graus de Recomendação por Níveis de Evidência, de acordo com o Projeto Diretrizes da Associação
Médica Brasileira e Conselho Federal de Medicina
Grau de Tratamento/
Nível de Evidência
Recomendação Prevenção – Etiologia
3B Estudo Caso-Controle
13
14
Capítulo
1
Seleção de doador de medula óssea ou de sangue
periférico para o transplante de células-tronco
hematopoiéticas
A seleção do doador com grau adequado de compatibilidade representa uma das estratégias
essenciais para o sucesso do transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH). Dentre os
fatores genéticos que exercem maior influência no resultado desses transplantes estão os genes do
sistema HLA, caracterizados por extenso polimorfismo. O reconhecimento da ação fundamental
da alogenicidade das moléculas HLA na evolução pós-transplante levou à necessidade de identifi-
cação das variantes alélicas dos genes HLA, ou de seus produtos, no paciente e nos seus potenciais
doadores, e esta informação tem permitido a escolha criteriosa de doadores. A importância da
compatibilidade HLA no TCTH, descrita há algumas décadas18,19, tem sido reavaliada, nos últi-
mos anos, a partir do desenvolvimento de novas metodologias para identificação dos genes HLA
clássicos de transplantação. Diversos estudos, após análise retrospectiva dos transplantes com
doadores não consanguíneos considerados idênticos para os locos HLA-A, B e DRB1, revelaram
incompatibilidades alélicas nestes locos bem como divergências no nível antigênico e alélico para
outros locos, como o HLA-C e DQB1 que não haviam sido previamente avaliados.
A maioria dos doadores voluntários do Registro Brasileiro de Doadores Voluntários de Medula
Óssea (REDOME) e de registros internacionais está cadastrada com tipificação HLA de baixa ou
de média resolução. Os métodos mais empregados são a PCR-SSP (polymerase chain reaction-se-
quence specific primers) e a PCR-SSO (polymerase chain reaction-sequence specific oligonucle-
otide), os quais permitem que a tipificação seja realizada em baixa ou alta resolução, dependendo,
respectivamente, do conjunto de sondas (SSO) de oligonucleotídeos ou de primers utilizado. A
análise de baixa resolução requer o uso de sondas ou primers complementares às regiões do DNA
compartilhadas por um grupo de alelos. Neste nível de análise, somente os dois primeiros dígitos
são identificados, indicando a que grupo os alelos pertencem, grupos esses que correspondem às
especificidades sorológicas: A*03 (A3), B*49 (B49), DRB1*03 (DR3) etc.
Atualmente o método molecular comumente utilizado para o cadastro de novos doadores nos re-
gistros é a PCR-SSO reversa, que fornece resultados de média ao invés de baixa resolução. Neste caso,
os reagentes empregados na tipificação dos genes HLA restringem o resultado final a um determinado
grupo de alelos em vez de simplesmente identificar os dois primeiros dígitos, sendo que estes últimos
incluem todos os alelos dentro de cada grupo. Para facilitar o relato de resultados de média resolução,
o National Marrow Donor Program (NMDP), registro norte-americano de doadores voluntários de
medula óssea, desenvolveu um sistema de códigos de letras que são inseridos após os dois primeiros
dígitos referentes aos grupos alélicos. Cada código corresponde a um conjunto particular de alelos,
por exemplo: a tipificação de um paciente foi HLA-B*49:AB e a de seu doador, B*49:CE. O código
AB inclui os alelos B*49:01 e B*49:02, enquanto o código CE inclui os alelos B*49:03 e B*49:05.
15
Ao analisar essas tipificações de média resolução, observa-se que o paciente pode ter o alelo B*49:01
ou o B*49:02 e o doador, o alelo B*49:03 ou B*49:05, isto mostra que o paciente e este doador já
apresentam uma incompatibilidade de loco B porque não há sobreposição de alelos nesses dois grupos.
Esses códigos NMDP iniciaram com duas letras e, à medida que diferentes combinações alélicas foram
surgindo, tornou-se necessário usar códigos de três letras, e atualmente já estão sendo utilizados os de
quatro letras. Por exemplo, o paciente e seu doador são heterozigotos para o loco C e o resultado da
tipificação HLA mostrou serem ambos C*06:CUMJ, C*16:BH. O código CUMJ inclui os alelos C*06:
02/06:10/06:12/06:13/06:14/06:15/06:16N e o código BH refere-se aos alelos C*16:02/16:09. A
utilização desses códigos direciona a escolha de potenciais doadores listados nos registros, pois serão se-
lecionados para prosseguir com a tipificação de alta resolução somente os doadores que compartilham
um ou mais alelos com o paciente em média resolução.
Após a identificação de doadores potencialmente compatíveis no REDOME, deve-se prosseguir
com alta resolução, porque as incompatibilidades alélicas podem ser funcionalmente relevantes.
Para isso, pode-se utilizar um conjunto adicional de sondas (SSO), a fim de atingir o nível de alta
resolução, mas o método considerado padrão ouro é o sequenciamento direto do DNA ou SBT
(sequence-based typing).
Os alelos do sistema HLA são caracterizados por sequências exclusivas de bases do DNA, e o
sequenciamento permite determinar com precisão a ordem dessas bases, fato este que o tornou
um método de escolha para a tipificação desses genes. Este procedimento requer a amplificação,
pela PCR, da extensão do gene que concentra a maior parte dos resíduos polimórficos. O produto
amplificado é utilizado como molde para a subsequente reação de sequenciamento. Os dados
referentes às sequências de ambas as fitas são coletados e transferidos para um programa de com-
putador, que as compara com as sequências dos alelos HLA oficialmente reconhecidos pela Or-
ganização Mundial de Saúde, possibilitando deste modo determinar os alelos presentes em cada
amostra analisada. Além das estratégias de sequenciamento fundamentadas no clássico método de
Sanger, foram mais recentemente desenvolvidos métodos ditos de nova geração, os quais permi-
tem sequenciar separadamente os alelos dos genes HLA presentes em cada um dos cromossomos
do par homólogo de número 6.
Os doadores são incluídos no REDOME com tipificação HLA A, B, DRB1 média resolução. E a
inscrição dos receptores no Registro Nacional de Receptores de Medula Óssea (REREME) deve ser
realizada com tipificação HLA classe I e II em alta resolução porque estas informações direcionam
a seleção e, deste modo, agilizam o processo de identificação do doador.
16
t Doador com compatibilidade DQB1 (9/10) para evitar um efeito aditivo de DQB1.
Apesar dos resultados conflitantes entre os estudos que investigaram a influência de incom-
patibilidades DQ nos transplantes, alguns sugerem (sem significância estatística) um efeito
aditivo de DQ ao avaliar o risco de mortalidade associado às incompatibilidades HLA.2,3,7
t Doador com compatibilidade DRB1 e uma incompatibilidade em um dos loci de
classe I (A, B ou C). Em 1995, a incompatibilidade em DRB1 foi associada com maior ris-
co de DECH aguda e de mortalidade. O estudo do International Histocompatibility Working
Group em TCTH mostrou efeito loco-específico no grupo de pacientes caucasoides de bai-
xo risco, onde uma incompatibilidade no loco C ou B aumentava o risco de mortalidade em
relação aos demais locos; enquanto em pacientes japoneses um risco maior de mortalidade
estava associado ao loco A. Um estudo mais recente do NMDP (caucasoides) mostrou que
incompatibilidades nos locos HLA-B e C são melhor toleradas do que em HLA-A e DRB1.
Isto demonstra que estudos adicionais ainda são necessários para determinar se há e qual
é o impacto diferencial de incompatibilidades nos diferentes locos HLA. Diferenças nos
resultados podem ser decorrentes de: a) subgrupos amostrais (incompatibilidade em cada
loco) não são de tamanho suficiente; b) as proporções de incompatibilidades permissíveis
e não permissíveis podem não estar distribuídas de modo uniforme em cada subgrupo.3,8-10
t Doador com incompatibilidade de alelos ao invés de antígenos. As incompatibili-
dades de antígenos (baixa resolução), mas não de alelos (alta resolução) estão associadas
com falha de pega do enxerto. Com respeito ao risco de mortalidade, as incompatibilidades
alélicas e antigênicas apresentam efeitos similares, exceto para o loco HLA-C no qual a
incompatibilidade alélica parece ser mais tolerada em relação à antigênica.2,3,5,11
t Incompatibilidades DPB1 não constituem critério de exclusão de doador, exceto quando
o receptor apresentar anticorpos pré-formados contra moléculas HLA-DP expressas pelo
doador. Apesar de as incompatibilidades DP serem frequentes em pares de receptor/doa-
dor HLA-A, B, C, DRB1 e DQB1 idênticos, e alguns estudos sugerirem sua influência na
ocorrência de DECH aguda bem como na redução da taxa de recaída pós-transplante, a au-
sência de resultados consistentes em relação à sua influência na sobrevida pós-transplante
indica que a compatibilidade para este loco não deve ser incluída como um critério defini-
tivo para seleção de doador.3,4,6,12-16
t Fazer “pesquisa de anticorpos anti-HLA de classes I e II” no soro do receptor que
encontrar somente doador com incompatibilidade HLA:4,6,16,17
- Evitar doador incompatível em qualquer loco HLA quando o receptor apresentar anticorpos
específicos para moléculas HLA expressas pelo doador.
- Quando o receptor apresentar anticorpos anti-DPB1, considerar a tipagem DPB1 do par
doador/receptor.
- Se não houver outro doador disponível ou tempo para iniciar outro processo de busca,
empregar medidas para a remoção dos anticorpos anti-HLA pré-formados.
Nível de evidência: 1C
Recomendação forte e nível de evidência fraco para a realização de tipagem HLA alta resolução
para locos A, B, C e DRB1. Os achados desses estudos são relevantes em demonstrar evidências
indiretas de benefícios inequívocos (taxa de sobrevida, taxa de DECH, falha de pega, mortalidade)
de maior compatibilidade HLA em transplantes não relacionados.
17
Referências
1. Morishima Y, Sasazuki T, Inoko H, Juji T, Akaza 9. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Horowitz M;
T, Yamamoto K, et al. The clinical significance of human International Histocompatibility Working Group in He-
leukocyte antigen (HLA) allele compatibility in patients matopoietic Cell Transplantation. Clinical significance of
receiving a marrow transplant from serologically HLA-A, donor-recipient HLA matching on survival after myeloa-
HLA-B, and HLA-DR matched uhnrelated donors. Blood. blative hematopoietic cell transplantation from unrelated
2002;99(11):4200-6. donors. Tissue Antigens. 2007;69 Suppl 1:25-30.
2. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T, 10. Morishima Y, Kawase T, Malkki M, Petersdorf
Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching EW; International Histocompatibility Working Group in
in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood. Hematopoietic Cell Transplantation Component. Effect
2004;104(9):2976-80. of HLA-A2 allele disparity on clinical outcome in hemato-
poietic cell transplantation from unrelated donors. Tissue
3. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe AL, Antigens. 2007;69 Suppl 1:31-5.
Confer LD, Eapen M, et al. High-resolution donor-
-recipient HLA matching contributes to the success 11. Petersdorf EW, Hansen JA, Martin PJ, Woolfrey A,
of unrelated donor marrow transplantation. Blood. Malkki M, Gooley T, et al. Major-histocompatibility-com-
2007;110(13):4576-83. plex class I alleles and antigens in hematopoietic-cell trans-
plantation. New Engl J Med. 2001;345(25):1794-800.
4. Hurley CK, Confer D, Woolfrey A. Guidelines for
selection of unrelated adult volunteer donors for hema- 12. Petersdorf WE, Smith AG, Mickelson EM,
topoietic progenitor cell transplantation. ASHI Quarterly. Longton GM, Anasetti C, Choo SY, et al. The role of
2011;14-6. Disponível em: http://www.ashi-hla.org/ HLA-DPB1 disparity in the development of acute graft-
docs/newsletter/ASHI_Quarterly/35_1_2011/guide_se- -versus-host disease following unrelated donor marrow
lection_adult_volunteer.pdf. Acessado em 2013 (17 jun). transplantation. Blood. 1993;81(7):1923-32.
5. Woolfrey A, Klein JP, Haagenson M, Spellman S, 13. Petersdorf EW, Gooley T, Malkki M, Anasetti C,
Petersdorf E, Oudshoorn M, et al. HLA-C antigen misma- Martin P, Woolfrey A, et al. The biological significance of
tch is associated with worse outcome in unrelated donor HLA-DP gene variation in haematopoietic cell transplan-
peripheral blood stem cell transplantation. Biol Blood tation. Br J Haematol. 2001;112(4):988-94.
Marrow Transplant. 2011;17(6):885-92.
14. Shaw BE, Marsh SG, Mayor NP, Russell NH,
6. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Ru- Madrigal JA. HLA-DPB1 matching status has significant
binstein P, Setterholm MI, et al. A perspective on the implications for recipients of unrelated donor stem cell
selection of unrelated donors and cord blood units for transplants. Blood. 2006;107(3):1220-6.
transplantation. Blood. 2012;120(2):259-65.
15. Shaw BE, Gooley TA, Malkki M, Madrigal JA,
7. Flomenberg N, Baxter-Lowe LA, Confer D, Fer- Begovich AB, Horowitz MM, et al. The importance of
nandez-Vina M, Filipovich A, Horowitz M, et al. Impact HLA-DPB1 in unrelated donor hematopoietic cell trans-
of HLA class I and class II high-resolution matching on plantation. Blood. 2007;110(13):4560-6.
outcomes of unrelated donor bone marrow transplan-
tation: HLA-C mismatching is associated with a strong 16. Cutler C, Kim HT, Sun L, Sese D, Glotzbecker
adverse effect on transplantation outcome. Blood. B, Armand P, et al. Donor-specific anti-HLA antibodies
2004;104(7):1923-30. predict outcome in double umbilical cord blood trans-
plantation. Blood. 2011;118(25):6691-7.
8. Petersdorf EW, Longton GM, Anasetti C, Martin
PJ, Mickelson EM, Smith AG, et al. The significance of 17. Fernandez-Vina MA, de Lima M, Ciurea SO.
HLA-DRB1 matching on clinical outcome after HLA-A, Humoral HLA Sensitization matters in CBT outcome.
B, DR identical unrelated donor marrow transplantation. Blood. 2011;118(25):6482-4.
Blood. 1995;86(4):1606-13.
Bibliografia complementar
Anasetti C, Amos D, Beatty PG, Appelbaum FR, Horan J, Wang T, Haagenson M, Spellman SR, Dehn
Bensinger W, Buckner CD, et al. Effect of HLA compa- J, Eapen M, et al. Evaluation of HLA matching in unrela-
tibility on engraftment of bone marrow transplants in ted hematopoietic stem cell transplantation for nonmalig-
patients with leukemia or lymphoma. N Engl J Med. nant disorders. Blood. 2012;20(14):2918-24.
1989;320(4):197-204.
18
Capítulo
2
Falências medulares adquiridas e hereditárias
A anemia aplástica (AA), por definição, é uma entidade incomum e heterogênea, caracterizada
por pancitopenia no sangue periférico associada a medula óssea hipocelular e sem evidência de
infiltração neoplásica, mieloproliferativa, clonalidade mieloide ou fibrose.2-4 A incidência é variá-
vel de 1,5 a 6 casos/milhão de habitantes/ano conforme o país de origem, enquanto no Brasil a
incidência é de 1,6 casos novos/milhão de habitantes/ano, segundo o LATIN Study.5,6
Na maioria dos casos, a AA é uma desordem imunomediada, com linfócitos T participando
no mecanismo de redução das células progenitoras hematopoiéticas na medula óssea, embora os
mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento da forma adquirida não sejam totalmente conhe-
cidos. Há outras possíveis hipóteses além da participação imune no desencadeamento e manuten-
ção das citopenias, como a lesão intrínseca da célula progenitora hematopoiética, o encurtamento
telomérico e as alterações do microambiente da medula óssea.2,3,7,8
19
Idade Idade
< 40 anos > 40 anos
(1B) (1B)
Sem resposta
20
21
por um período mais prolongado, ainda não bem definido. Essa tendência decorre da constata-
ção de que alguns pacientes que apresentam rejeição tardia recuperaram a hematopoiese com
a reintrodução da CSA.
As indicações de TCTH em aplasia de medula óssea são bem estabelecidas2; todas as condutas
propostas estão apresentadas com grau de recomendação e nível de evidência entre parênteses:
b) 16-50 transfusões: CFA 120 mg/kg (divididos em 2 dias) + bussulfano (BU)** 12 mg/kg
(divididos em 16 doses, 6/6 horas por 4 dias).(Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná)
c) > 50 transfusões: BU 8 mg/kg (divididos em 8 doses, 6/6 horas por 2 dias) + fludarabina
(FLU) 150 mg/kg (divididos em 5 dias).
22
OBS: A CSA deve ser mantida por no mínimo 12 meses e, em seguida, iniciar com redução
lenta. A recaída ocorre independentemente do tempo total de uso da CSA, mas há possibilidade
de recuperação hematológica mediante a reintrodução desta.
Os transplantes não aparentado e com doador alternativo aparentado vêm melhorando seus re-
sultados de sobrevida de forma significativa na última década, de forma similar ao que ocorreu
com o transplante alogênico aparentado compatível. Além do melhor suporte clínico e qualidade
hemoterápica, a identificação de um doador não aparentado 10/10 (100% compatibilidade) em alta
resolução traz nova opção terapêutica que pode ser utilizada de forma mais precoce. Estudos recen-
tes, inicialmente em grande população com doenças malignas, identificaram que mesmo doadores
8/8 (HLA- A, -B, -C e –DRB1) apresentam bons resultados, sem influência da incompatibilidade em
HLA-DQ; o mesmo foi encontrado para crianças com AA no grupo japonês.
Neste cenário de doadores alternativos, o alto risco de falha de pega e o melhor condiciona-
mento a ser utilizado seguem como questões ainda não resolvidas. O uso da radioterapia vem
sendo reduzido progressivamente para diminuir a toxicidade aguda e risco de segunda neoplasia.
Deeg e colaboradores utilizaram diversas doses de radiação, em reduções progressivas, tendo ob-
tido resultados melhores com radioterapia de 200 rads, associada a ciclofosfamida (200 mg/kg)
e globulina antilinfocítica (GAL) de cavalo (falha de pega de 5% e sobrevida em 5 anos de 55%).
O grupo do EBMT-SAA12 (European Group for Blood and Marrow Transplant - Severe Aplas-
tic Anemia) optou por condicionamento de intensidade reduzida com fludarabina (120 mg/
m2), ciclofosfamida (1200 mg/m2) e globulina antilinfocítica (GAL) de coelho (7,5 mg/kg),
associado a radioterapia (200 rads) no grupo acima de 14 anos. A sobrevida global atingiu 73%
nos dados apresentados em 2010. Com o objetivo de reduzir a doença linfoproliferativa por
EBV (vírus Epstein-Baar), este grupo acrescentou uma dose de rituximab de 200 mg no D+5.
Recentemente, com a observação de alto índice de pega em alguns pacientes, a dose de ciclo-
fosfamida foi aumentada.
Os dados brasileiros são modestos em número de transplantes não aparentados para AA.
A associação de ciclofosfamida (28 a 60 mg/kg), fludarabina (120 mg/kg), GAL de coelho ±
radioterapia (200 rads) apresentou um índice elevado de falha primária de pega. Atualmente
o protocolo em vigência em Jaú e Curitiba inclui a associação de bussulfano (12 mg/kg), ci-
23
clofosfamida (120 mg/kg) e GAL de coelho. Apesar dos resultados animadores, o tempo de
acompanhamento é curto, os dados são preliminares e o número de pacientes é pequeno, o que
impossibilita qualquer conclusão no presente momento.40
As considerações acima demonstram que ainda não há consenso sobre o melhor regime, sendo
fundamental individualizar o paciente e realizar o transplante em centro com experiência nesta
doença e manejo das complicações.
- Infusão de medula óssea, sem condicionamento: pode ser curativo (pega do enxerto em 30-
40 % dos casos).
- Resultados similares de sobrevida global, com e sem condicionamento, já que os pacientes
com falha de pega após infusão de medula óssea podem ser resgatados com novo transplante
precedido de condicionamento.
24
Observação: É importante salientar que, no Brasil, a quase totalidade dos serviços utiliza
a GAL de coelho, à semelhança do que ocorre na Europa, por indisponibilidade comercial de
produto equino. Apesar da discussão sobre as suas diferenças (coelho x cavalo) nos resultados da
imunossupressão, inclusive a sua ausência em protocolos alternativos com apenas CSA e corticoi-
de, o tema não foi objetivo de discussão nesta diretriz.46,47
25
A anemia de Fanconi (AF) é uma doença rara, geralmente herdada de maneira autossômica reces-
siva e caracterizada por uma falência progressiva de medula óssea, anormalidades congênitas e uma
grande predisposição ao desenvolvimento de mielodisplasias (MDS), leucemias agudas e tumores de
cabeça e pescoço. Até o momento, 15 genes foram identificados e todos eles atuam numa via muito
importante de reparo do DNA. Devido à dificuldade no reparo ao DNA, a tolerância aos agentes alqui-
lantes é muito baixa e os efeitos tóxicos nas mucosas podem ser muito graves e até mesmo fatais prin-
cipalmente quando as doses dos agentes usados no condicionamento não são reduzidas drasticamente.
Tratamento
26
medula óssea dos pacientes com AF geralmente apresenta sinais displásicos. Muitos pacientes também
têm alterações citogenéticas clonais de prognóstico desconhecido, mas anormalidades envolvendo os
cromossomos 3 e 7 devem ser consideradas precursoras da evolução para leucemias.
O tratamento de suporte para os pacientes com falência medular sem doadores familiares com-
patíveis concentra-se no uso de andrógenos, fatores de crescimento e transfusões sanguíneas. Os
fatores de crescimento (G-CSF) devem ser usados com cuidado nos pacientes com alterações cito-
genéticas. A busca de doadores não aparentados deve ser iniciada assim que o paciente apresentar
sinais de falência medular com o objetivo de reduzir o tempo de uso de andrógenos e o número
de transfusões pré-TCTH.
A AF é uma doença sistêmica e, independentemente do tratamento recebido, todos os pacientes
necessitam de acompanhamento ao longo de suas vidas. As anormalidades congênitas, complicações
endocrinológicas ou reprodutivas, acúmulo de ferro decorrente das transfusões sanguíneas, uso pro-
longado de andrógenos e complicações inerentes ao próprio TCTH são pontos de destaque que não
devem ser negligenciados O risco de câncer é muito aumentado nesta doença, independentemente
de o transplante ter sido realizado ou não. Todos os pacientes com AF devem ser estimulados a não
fumar, não ingerir bebidas alcoólicas e manter uma boa higiene oral. Eles devem ser avaliados no
mínimo a cada seis meses com o objetivo de detectar precocemente o carcinoma escamoso de cavi-
dade oral. As mulheres devem realizar o exame preventivo de câncer cervical e todos os pacientes
devem receber a vacina contra o vírus HPV a partir dos nove anos de idade.
Recomendações de TCTH
CFA
CFA CFA CFA *GAL *GAL TMO
*GAL
*A GAL de coelho deverá ser acrescentada na dose de 5 mg/kg (dose total), nos pacientes mais velhos, com o
objetivo de diminuir a incidência de doença do enxerto contra o hospedeiro
2) Paciente em fase de aplasia com doador não aparentado (NAP) idêntico compatí-
vel 8/8 (lócus A,B,C e DR na alta resolução) ou 10/10 (lócus A, B, C, DR e DQ na alta
resolução)
(Grau de recomendação: 1 C)
27
3) Imunoprofilaxia da DECH:
(Grau de recomendação - 1 C/2 A)
Observações:
1. A CSA deve ser mantida por seis meses e a seguir iniciar com redução lenta em três meses.
2. MTX tem sido evitado por alguns grupos no transplante de sangue de cordão umbilical, com
número de CNT < 3 x 107/kg peso (pré-descongelamento). Nesses casos, pode-se optar por cor-
ticoide 1 mg/kg/dia ou micofenolato mofetil (MMF) EV 15 mg/kg de 8/8 horas (para crianças)
e 10 mg/kg de 12/12 horas (para adultos).
3. Se houver disponibilidade de MMF EV, o MTX poderá ser substituído neste grupo de pa-
cientes. Não é aconselhado usar o MMF via oral pela grande possibilidade de mucosite e diarreia
neste grupo de pacientes.
4. Pacientes em fase de mielodisplasia/LMA com doadores aparentados ou não aparentados
totalmente compatíveis: (doador 8/8 – lócus A, B, C e DR na alta resolução ou doador 10/10 –
lócus A, B, C, DR e DQ na alta resolução).
Dependendo das condições clinicas e da quantidade de doença, esses pacientes podem ser
encaminhados para o transplante sem tratamento quimioterápico prévio. Nos pacientes com carga
tumoral importante, pode ser tentado um ciclo de tratamento com o esquema mini-FLAG: G-CSF
5 ug/kg/dia D1 a D5; fludarabina, 30 mg/m2/dia D2 a D4 e citarabina, 300 mg/m2/dia D2
a D4. O uso de drogas recomendadas para o tratamento da MDS, como a azacitidina, pode ser
considerado em casos selecionados.
Não existe consenso sobre o melhor regime de condicionamento para os pacientes com AF
em fase de mielodisplasia ou leucemia mieloide aguda. Os melhores resultados são atingidos
quando utilizamos radioterapia no regime preparatório. O uso de CFA com ou sem fludarabina
parece não ser suficiente para erradicar a doença nestes pacientes. Dois esquemas de tratamen-
to podem ser utilizados:
King Faisal Cancer Research Center (Arabia Saudita) – TCTH aparentado compatível
CFA 20 mg/kg + irradiação corporal total 450 rads (dose única)
Mesna, 160% da dose de ciclofosfamida
28
Perspectivas futuras
Os pacientes que não têm doadores aparentados ou não aparentados compatíveis podem se bene-
ficiar de protocolos experimentais de pesquisa clínica. No Hospital de Clínicas da UFPR, foi iniciado,
desde 2008, um protocolo clínico de transplante aparentado haploidêntico utilizando um regime de
intensidade reduzida e com a ciclofosfamida pós-transplante associada a ciclosporina e micofenolato
de mofetil. Este protocolo foi desenvolvido em conjunto com o Fred Hutchinson Research Cancer
Center – Seattle (USA) e foi baseado no estudo do grupo do John Hopkins (Dr. Paul O’Donall e Dr.
Ephraim Fuchs). As doses da quimioterapia foram ajustadas para os pacientes com AF. Até o momento,
11 pacientes foram transplantados com doadores familiares haploidênticos e 8 estão vivos. A incidência
de DECH aguda foi elevada nos pacientes que não receberam o MMF EV, já que todos desenvolveram
mucosite e diarreia imediatamente pós-transplante. A captação de pacientes para este estudo foi com-
prometida pela não disponibilidade da apresentação desta droga EV no nosso país.
Disceratose congênita8,61-65
A disceratose congênita é uma causa de aplasia medular hereditária e rara, caracterizada por
anormalidades muco-cutâneas (tríade de distrofia ungueal, hiperpigmentação reticular cutânea e
leucoplasia mucosa), fibrose pulmonar, cirrose hepática e maior susceptibilidade ao desenvolvi-
mento de tumores sólidos. É o protótipo da doença causada por encurtamento telomérico.66
As manifestações clínicas ocorrem nas primeiras duas décadas de vida e o aparecimento de
pancitopenia de risco na presença de doador aparentado ou não aparentado compatível (10/10)
tem indicação imediata de TCTH. Apesar de ser curativo para as complicações hematológicas
desta doença, o TCTH não impede o aparecimento de fibrose pulmonar, hepática e o desenvolvi-
mento de câncer.
29
30
Referências
1. Medeiros LA, Pasquini R. Anemia aplástica adquirida bone marrow transplantation for acquired aplastic ane-
e anemia de fanconi: diretrizes brasileiras em transplan- mia using HLA-matched sibling donors. Haematologica.
te de células-tronco hematopoéticas [Acquired aplastic 2010;95(12):2119-25.
anemia and fanconi anemia: Brazilian guidelines in he-
matopoietic stem cell transplantation]. Rev Bras Hematol 14. Sugimori C, Chuhjo T, Feng X, Yamazaki H, Takami
Hemoter. 2010;32(supl. 1):40-5. A, Teramura M, et al. Minor population of CD55-CD59-
-blood cells predicts response to immunosuppressive
2. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal therapy and prognosis in patients with aplastic anemia.
I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis Blood. 2006;107(4):1308-14.
and management of aplastic anemia. Br J Haematol.
2009;147(1):43-70. 15. Scheinberg P, Wu CO, Nunez O, Young NS. Pre-
dicting response to immunosuppressive therapy and
3. Young NS, Calado RT, Scheinberg P. Current concepts survival in severe aplastic anaemia. Br J Haematol.
in the pathophysiology and treatment of aplastic anemia. 2009;144(2):206-16.
Blood. 2006;108(8):2509-19.
16. Song EY, Kang HJ, Shin HY, Ahn HS, Kim I, Yoon
4. Maciejewski JP, Risitano AM. Aplastic anemia: mana- SS, et al. Association of human leukocyte antigen class
gement of adult patients. Hematology Am Soc Hematol II alleles with response to immunosuppressive thera-
Educ Program. 2005:110-7. py in Korean aplastic anemia patients. Hum Immunol.
2010;71(1):88-92.
5. Maluf E, Hamerschlak N, Cavalcanti AB, Júnior AA,
Eluf-Neto J, Falcão RP, et al. Incidence and risk factors of 17. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP, Ca-
aplastic anemia in Latin American countries: the LATIN mitta BM, Gluckman E, et al. Addition of antithymocyte
case-control study. Haematologica. 2009;94(9):1220-6. globulin (ATG) to cyclophosphamide (Cy) for HLA-identi-
cal sibling allogenic bone marrow transplantation (BMT)
6. Pasquini R, Bitencourt MA. Anemia aplástica. In: Zago for severe aplastic anemia (SAA): results of a randomized
MA, Falcão RP, Pasquini R, eds. Hematologia: fundamen- controlled trial. Blood. 2003:269a.
tos e prática. São Paulo: Atheneu; 2004. p. 152-61.
18. Storb R, Leisenring W, Anasetti C, Appelbaum FR,
7. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic anemia: Buckner CD, Bensinger WI, et al. Long-term follow-up
pathophysiology and treatment. Biol Blood Marrow of allogeneic marrow transplants in patients with aplas-
Transplant. 2010;16(1 Suppl):S119-25. tic anemia conditioned by cyclophosphamide combined
with antitymocyte globulin. Blood. 1997;89(10):3890-1.
8. Calado RT, Young NS. Telomere maintenance and hu-
man bone marrow failure. Blood. 2008;111(9):4446-55. 19. Kojima S, Frickhofen N, Deeg HJ, Okamoto S, Mar-
sh J, Teramura M, et al. Aplastic anemia. Int J Hematol.
9. Camitta BM, Rappeport JM, Parkman R, Nathan DG. 2005;82(5):408-11.
Selection of patients for bone marrow transplantation in
severe aplastic anemia. Blood. 1975;45(3):355-63. 20. Srinivasan R, Takahashi Y, McCoy J, Espinoza-Delga-
do I, Dorrance C, Igarashi T et al. Overcoming graft re-
10. Bacigalupo A, Hows J, Gluckman E, Nissen C, Mar- jection in heavily transfused and allo-immunised patients
sh J, Van Lint MT, et al. Bone marrow transplantation with bone marrow failure syndromes using fludarabine-
(BMT) versus immunosuppression for the treatment of based haematopietic cell transplantation. Br J Haematol.
severe aplastic anemia (SAA): a report of the EBMT SAA 2006;133(3):305-14.
working party. Br J Haematol. 1988;70(2):177-82.
21. Viollier R, Passweg J, Gregor M, Favre G, Kühne T,
11. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplas- Nissen C, et al. Quality-adjusted survival analysis shows
tic anemia. Blood. 2012;120(6):1185-96. differences in outcome after immunosuppression or bone
marrow transplantation in aplastic anemia. Ann Hema-
12. Bacigalupo A, Brand R, Oneto R, Bruno B, Socié G, tol. 2005;84(1):47-55.
Passweg J, et al. Treatment of acquired severe aplastic
anemia: bone marrow transplantation compared with 22. Marsh JC, Bacigalupo A, Schrezenmeier H, Tichelli
immunosuppressive therapy--The European Group for A, Risitano AM, Passweg JR, et al. Prospective study of
Blood and Marrow Transplantation experience. Semin rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine for aplas-
Hematol. 2000;37(1):69-80. tic anemia from the EBMT Severe Aplastic Anaemia
Working Party. Blood. 2012;119(23):5391-6.
13. Gupta V, Eapen M, Brazauskas R, Carreras J, Al-
jurf M, Gale RP, et al. Impact of age on outcomes after 23. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP,
31
Camitta BM, Gluckman E, et al. Bone marrow trans- 33. Deeg HJ, Amylon ID, Harris RE, Collins R, Beatty
plantation for severe aplastic anemia: a randomized PG, Feig S, et al. Marrow transplants from unrelated do-
controlled study of conditioning regimens. Blood. nors for patients with aplastic anemia: minimum effec-
2007;109(10):4582-5. tive dose of total body irradiation. Biol Blood Marrow
Transplant. 2001;7(4):208-15.
24. Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser JP, Schrezen-
meier H; German Aplastic Anemia Study Group. Antithy- 34. Deeg HJ, O’Donnell M, Tolar J, Agarwal R, Harris
mocyte globulin with or without cyclosporine A: 11-year RE, Feig SA, et al. Optimization of conditioning for mar-
follow-up of a randomized trial comparing treatments of row transplantation from unrelated donors for patients
aplastic anemia. Blood. 2003;101(4):1236-42. with aplastic anemia after failure of immunosuppressive
therapy. Blood. 2006;108(5):1485-91.
25. Dulley FL, Vigorito AC, Aranha FJ, Sturaro D, Ruiz
MA, Saboya R, et al. Addition of low-dose busulfan to 35. George B, Mathews V, Viswabandya A, Kavitha ML,
cyclophosphamide in aplastic anemia patients prior to Srivastava A, Chandy M. Fludarabine and cyclophospha-
allogeneic bone marrow transplantation to reduce rejec- mide based reduced intensity conditioning (RIC) regi-
tion. Bone Marrow Transplant. 2004;33(1):9-13. mens reduce rejection and improve outcome in Indian
patients undergoing allogeneic stem cell transplantation
26. Eapen M, Le Rademacher J, Antin JH, Champlin RE, for severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant.
Carreras J, Fay J, et al. Effect of stem cell source on ou- 2007;40(1):13-8.
tcomes after unrelated donor transplantation in severe
aplastic anemia. Blood. 2011;118(9):2618-21. 36. Kojima S, Matsuyama T, Kato S, Kigasawa H, Ko-
bayashi R, Kikuta A, et al. Outcome of 154 patients with
27. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalupo severe aplastic anemia who received transplants from
A, Bredeson CN, Bullorsky E, et al. Worse outcome and unrelated donors: the Japan Marrow Donor Program.
more chronic GVHD with peripheral blood progenitor Blood. 2002;100(3):799-803.
cells than bone marrow in HLA-matched sibling donor
transplants for young patients with severe acquired aplas- 37. Tolar J, Deeg HJ, Arai S, Horwitz M, Antin JH, Mc-
tic anemia. Blood. 2007;110(4):1397-400. Carty JM, et al. Fludarabine-based conditioning for mar-
row transplantation from unrelated donors in severe
28. Locatelli F, Bruno B, Zecca M, Van-Lint MT, McCann aplastic anemia: early results of a cyclophosphamide dose
S, Arcese W, et al. Cyclosporin A and short-term metho- deescalation study show life-threatening adverse events
trexate versus cyclosporin A as graft versus host disease at predefined cyclophosphamide dose levels. Biol Blood
prophylaxis in patients with severe aplastic anemia given Marrow Transplant. 2012;18(7):1007-11.
allogeneic bone marrow transplantation from an HLA-
-identical sibling: results of a GITMO/EBMT randomi- 38. Maury S, Balère-Appert ML, Chir Z, Boiron JM,
zed trial. Blood. 2000;96(5):1690-7. Galambrun C, Yakouben K, et al. Unrelated stem cell
transplantation for severe acquired aplastic anemia:
29. Saracco P, Quarello P, Iori AP, Zecca M, Longoni D, improved outcome in the era of high-resolution HLA
Svahn J, et al. Cyclosporin A response and dependence matching between donor and recipient. Haematologica
in children with acquired aplastic anaemia: a multicentre 2007;92(5):589-96.
retrospective study with long-term observation follow-
-up. Br J Haematol. 2008;140(2):197-205. 39. Yagasaki H, Kojima S, Yabe H, Kato K, Kigasawa
H, Sakamaki H, et al. Acceptable HLA-mismatching
30. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G, in unrelated donor bone marrow transplantation for
Korthof E, Bekassy A, et al. Outcome of patients with patients with acquired severe aplastic anemia. Blood.
acquired aplastic anemia given first line bone marrow 2011;118(11):3186-90.
transplantation or immunosuppressive treatment in the
last decade: a report from the European Group for Blood 40. Bonfim C, Mauad M, Loth G, Medeiros L, Souza
and Marrow Transplantation (EBMT). Haematologica. MP, Bitencourt M, Oliveira M, Ribeiro L, Colturato V,
2007;92(1):11-8. Pasquini R. Transplante de medula óssea (TMO) não
aparentado (NAP) em pacientes portadores de anemia
31. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LA, aplástica severa (AAS): Análise de 44 pacientes trans-
Confer DL, Eapen M, et al. High-resolution donor- plantados em Curitiba e Jaú. Rev Bras Hematol Hemoter.
-recipient HLA matching contributes to the success 2012;34(Supl. 1)[abstract 197]: 61-98.
of unrelated donor marrow transplantation. Blood.
2007;110(13):4576-83. 41. Fuchs EJ, Huang XJ, Miller JS. HLA-haploidentical
stem cell transplantation for hematologic malignancies.
32. Perez-Albuerne ED, Eapen M, Klein J, Gross TJ, Lip- Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Sippl):S57-63.
ton JM, Baker KS, et al. Outcome of unrelated donor
stem cell transplantation for children with severe aplastic 42. Samarasinghe S, Steward C, Hiwarkar P, Saif MA,
anemia. Br J Haematol. 2008;141(2):216-23. Hough R, Webb D, et al. Excellent outcome of matched
32
unrelated donor transplantation in paediatric aplastic 53. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri
anaemia following failure with immunosuppressive the- E, Di Bartolomeo E, Iori AP, Rambaldi A, Angelucci E,
rapy: a United Kingdom multicentre retrospective expe- Spagnoli A, Papineschi F, Tamiazzo S, Di Nicola M, Di
rience. Br J Haematol. 2012;157(3):339-46. Bartolomeo P. Hematopoietic stem cell transplantation
for paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: long-term re-
43. Burroughs LM, Woolfrey AE, Storer BE, Deeg HJ, sults of a retrospective study on behalf of the Gruppo Ita-
Flowers ME, Martin PJ, at al. Success of allogeneic mar- liano Trapianto Midollo Osseo (GITMO). Haematologica.
row transplantation for children with severe aplastic ana- 2010 Jun;95(6):983-8.
emia. Br J Haematol. 2012;158(1):120-8.
54. Hillmen P, Young NS, Schubert J, Brodsky RA, Socié
44. Sanders JE, Woolfrey AE, Carpenter PA, Storer G, Muus P, et al. The complement inhibitor eculizumab
BE, Hoffmeister PA, Deeg HJ, et al. Late effects among in paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.
pediatric patients followed for nearly 4 decades af- 2006;355(12):1233-43.
ter transplantation for severe aplastic anemia. Blood.
2011;118(5):1421-8. 55. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and ma-
nagement of inherited bone marrow failure syndromes.
45. Fuchs EJ. Human leukocyte antigen-haploiden- Blood Rev. 2010;24(3):101-22.
tical stem cell transplantation using T-cell-replete
bone marrow grafts. Curr Opin Hematol. 2012 56. Calado RT. Telomeres and marrow failure. Hematolo-
Nov;19(6):440-7. gy Am Soc Hematol Educ Program. 2009:338-43.
46. Scheinberg P, Nunez O, Weinstein B, Scheinberg P, 57. Auerbach AD. Fanconi anemia and its diagnosis. Mu-
Biancotto A, Wu CO, et al. Horse versus rabbit antithy- tat Res. 2009;668(1-2):4-10.
mocyte globulin in acquired aplastic anemia. N Engl J
Med. 2011;365(5):430-8. , 2011 58. MacMillan ML, Wagner JE. Haematopoietic cell
transplantation for Fanconi anemia - when and how? Br
47. Medeiros LA, Nabhan SK, Bitencourt MA, Olivei- J Haematol. 2010;149(1):14-21.
ra MM, Funke VAM, Franco VKB, et al. Long-term
clinical outcome of patients with acquired aplastic 59. Gluckman E, Rocha V, Ionescu I, Bierings M, Harris
anemia in brazil using cyclosporine-A (CSA) and pred- RE, Wagner J, et al. Results of unrelated cord blood trans-
nisone (PRED): 20 years follow-up from a single insti- plantation in fanconi anemia patients: risk factor analysis
tution. In: 53rd ASH Annual Meeting and Exposition. for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Trans-
San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 2234]. plant. 2007;13(9):1073-82.
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/
webprogram/Paper32362.html. Acessado em 2013 60. Pasquini R, Carreras J, Pasquini MC, Camitta BM,
(18 jun). Fasth AL, Hale GA,, et al. HLA-matched sibling hema-
topoietic stem cell transplantation for fanconi anemia:
48. Parker C, Omine M, Richards S, Nishimura J, Bes- comparison of irradiation and nonirradiation containing
sler M, Ware R, et al. Diagnosis and management conditioning regimens. Biol Blood Marrow Transplant.
of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2008;14(10):1141-7.
2005;106(12):3699-709.
61. Bonfim CM, de Medeiros CR, Bitencourt MA, Za-
49. Brodsky RA. Stem cell transplantation for paro- nis-Neto J, Funke VA, Setubal DC, et al. HLA-matched
xysmal nocturnal hemoglobinuria. Haematologica. related donor hematopoietic cell transplantation in 43
2010;95(6):855-6. patients with Fanconi anemia conditioned with 60 mg/
kg of cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant.
50. Santarone S, Bacigalupo A, Risitano AM, Tagliaferri 2007;13(12):1455-60.
E, Di Bartolomeo E, Iori AP, et al. Hematopoietic stem
cell transplantation for paroxysmal nocturnal hemoglo- 62. Masserot C, Peffault de Latour R, Rocha V, Leblanc
binuria: long-term results of a retrospective study on T, Rigolet A, Pascal F, et al. Head and neck squamous
behalf of the Gruppo Italiano Trapianto Midollo Osseo cell carcinoma in 13 patients with Fanconi anemia af-
(GITMO). Haematologica. 2010;95(6):983-8. ter hematopoietic stem cell transplantation. Cancer.
2008;113(12):3315-22.
51. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal he-
moglobinuria. Blood. 2009;113(26):6522-7. 63. Walne AJ, Dokal I. Advances in the unders-
tanding of dyskeratosis congenita. Br J Haematol.
52. Saso R, Marsh J, Cevreska L, Szer J, Gale RP, Rowlin- 2009;145(2):164-72.
gs PA, Passweg JR, Nugent ML, Luzzatto L, Horowitz
MM, Gordon-Smith EC. Bone marrow transplants for 64. Dokal I. Dyskeratosis congenita. Hematology Am Soc
paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Br J Haematol. Hematol Educ Program. 2011;2011:480-6.
1999 Feb;104(2):392-6.
33
65. Alter BP, Giri N, Savage SA, Rosenberg PS. Cancer in 67. Marsh JC, Ball SE, Cavenagh J, Darbyshire P, Dokal
dyskeratosis congenita. Blood. 2009;113(26):6549-57. I, Gordon-Smith EC, et al. Guidelines for the diagnosis
and management of aplastic anaemia. Br J Haematol.
66. Calado RT. Telomeres and marrow failure. Hemato- 2009;147(1):43-70.
logy Am Soc Hematol Educ Program. 2009:338-43. doi:
10.1182/asheducation-2009.1.338. Review.
34
Capítulo
3
Transplante de medula óssea nas
hemoglobinopatias
Doenças falciformes
As doenças falciformes (DF) compreendem uma gama de doenças caracterizadas pela presença
de hemoglobina mutante com defeito estrutural denominada hemoglobina S. Ela resulta de uma
mutação em ponto (GAG Þ GTC) no gene da cadeia beta da hemoglobina. Por definição, existem
indivíduos homozigotos (SS) e heterozigotos (AS) para a presença do gene da hemoglobina S. Os
heterozigotos são também denominados portadores do traço falciforme e são assintomáticos. O
termo anemia falciforme é reservado para os homozigotos. Adicionalmente, o gene da hemoglo-
bina S pode combinar-se a outras alterações hereditárias das hemoglobinas, como a hemoglobina
C (SC), a hemoglobina D (SD) e com as talassemias (Sb+ e Sb0). Estas combinações também são
patológicas e, por isso, denominadas de doença falciforme.
A anemia falciforme (AF) é a doença monogênica mais frequente no Brasil, ocorrendo, pre-
dominantemente, entre afro-descendentes.1 Distribui-se de forma heterogênea, sendo mais fre-
quente nos estados do norte e nordeste.1 De acordo com o Ministério da Saúde, cerca de 4% da
população brasileira e 6% a 10% dos afrodescendentes são portadores do traço falciforme (Hb
AS). Dados do Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) apontam que o estado da Bahia
reúne o maior número de pacientes, com uma relação de 1:650 nascidos-vivos com DF e 1:17
com o traço; ele é seguido pelo estado do Rio de Janeiro, onde esta relação é de 1:1.200 para a
doença e 1:21 para o traço falciforme; e por Minas Gerais, com uma proporção de 1:1.400 com
a DF e de 1:23 com o traço (Tabelas 1 e 2). Com base nesses números, calcula-se que nasçam
anualmente 3.500 crianças com DF e 200.000 com o traço, e que existam de 20 a 30.000
portadores da DF no país.2
35
Tabela 1. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com doença falciforme pelo Programa
Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde
Tabela 2. Proporção de nascidos vivos diagnosticados com o traço falciforme pelo Programa
Nacional de Triagem Neonatal do Ministério da Saúde
36
Figura 1. Número de óbitos com doenças falciformes no Brasil entre os anos de 2000 a 2005
(dados Ministério da Saúde, Comitê de Hemoglobinopatias)
180
160
140
120
Número de óbitos
100
80
60
40
20
0
2000 2001 2002 2003 2004 2005
Ano
0 a 5 anos 6 a 20 anos mais de 21 anos
Para tentar mudar a história da doença no país, a Portaria no 1.391, de 16 de agosto de 2005,
instituiu no Sistema Único de Saúde (SUS), as diretrizes para a Política Nacional de Atenção
Integral às Pessoas com Doença Falciforme e outras Hemoglobinopatias.6 O objetivo dessas dire-
trizes foi permitir um melhor acompanhamento destes pacientes, o que inclui acesso facilitado
aos centros especializados, melhor qualidade da terapia transfusional e a ampla disponibilidade
da hidroxiureia (HU), como forma de reduzir a mortalidade e trazer maior qualidade e expecta-
tiva de vida aos portadores. Este é um grande e longo desafio a ser vencido, tendo em vista que
a DF predomina entre a população de menor renda, onde a mortalidade perinatal (13/1.000
nascidos vivos) e a mortalidade em menores de cinco anos (22/1.000 nascidos vivos) ainda são
muito elevadas.7
No aspecto tratamento, a introdução da hidroxiureia trouxe uma esperança para esses pacien-
tes. O estudo MSH (Multicenter Study of Hydroxyurea for Sickle Cell Anemia), que avaliou a HU
em pacientes adultos (mediana de 30 anos) demonstrou que, ao elevar os níveis de hemoglobina
fetal, a HU pode reduzir significativamente as crises vaso-oclusivas, a incidência de STA e a ne-
cessidade de transfusão.8 Contudo, no mesmo estudo, foi visto que ela não é capaz de alterar a
incidência de AVC e de sequestro esplênico, não altera a mortalidade a longo prazo (sete anos
de acompanhamento na época da publicação) e também a progressão para a insuficiência renal e
hepática. Ainda assim, a hidroxiureia é a única droga até o momento disponível e autorizada pelo
FDA (US Food and Drug Administration) para tratamento da DF em adultos.9
Na população pediátrica (menores de 18 anos), os resultados são semelhantes. Revisão sistemá-
tica publicada em 2008 mostrou que a HU é capaz de aumentar os níveis globais de hemoglobina
e os níveis de hemoglobina fetal, e reduzir o número de hospitalizações e de crises dolorosas.10
Este resultado também foi observado pelo estudo BABY HUG em crianças muito jovens (9 a 18
meses), com redução dos episódios dolorosos e de dactilite, redução dos episódios de STA, do
número de hospitalizações e de transfusões.11 Entretanto, ainda que em ambos os estudos a HU
tenha sido bem tolerada, permanece a dúvida quanto à sua toxicidade e aos seus efeitos colaterais
tardios (Tabela 3).
37
Com relação às medidas preventivas, destaca-se o estudo STOP (Stroke Prevention Trial
in Sickle Cell Anemia) para a identificação e classificação de risco dos pacientes para a ocor-
rência de eventos neurológicos de acordo com a velocidade do fluxo das artérias cerebrais
pelo ultrassom Doppler transcraniano (DTC). Após esse estudo, ficou definido o critério para
início da terapia transfusional crônica em pacientes de alto risco (velocidade > 200 cm/s
nas artérias cerebrais pelo Doppler). Contudo, surgiu a dúvida sobre o tempo em que estes
pacientes deveriam permanecer sob transfusão. Esta pergunta foi respondida com os estudos
STOP II e SWiTCH (Stroke With Transfusions Changing to Hydroxyurea), que demonstraram
ser impossível a suspensão das transfusões pelo risco aumentado de ocorrência de novos
eventos neurológicos.13,14 Assim, os pacientes com DF de alto risco são tratados atualmente
como pacientes talassêmicos. Além das transfusões regulares, eles recebem quelantes de ferro
e fazem monitorização para doenças transmissíveis pelo sangue e pesquisa de alo-anticorpos
por tempo indeterminado.
Outra complicação frequente que merece comentários adicionais é o priapismo. Ocorre
em aproximadamente 30% dos homens com idade inferior a 20 anos e em 50% dos pacientes
com mais de 18 anos.15 Existe pouca evidência na literatura de que esta complicação respon-
da ao uso da HU. Assim, não existem medidas preventivas para ela. Interessante observar
a aparente correlação existente entre o priapismo recorrente e a hipertensão pulmonar nos
pacientes com anemia falciforme. Isto está relacionado aos níveis reduzidos de hemoglobina
e à presença de indicadores de hemólise (níveis elevados de reticulócitos, bilirrubinas, desi-
drogenase lática e aspartato aminotransferase). Pacientes com história de priapismo têm risco
cinco vezes superior de desenvolver hipertensão pulmonar, o que deve ser considerado nas
avaliações de rotina.16
Talassemias
38
eritroide maciça na medula óssea e em sítios extra-medulares e anemia hemolítica. Isto faz com
que os pacientes necessitem de transfusões crônicas para sobreviver, levando inevitavelmente a
hemossiderose secundária. Mais do que a própria doença, é a sobrecarga de ferro que produz
dano em múltiplos órgãos.
Os regimes de hipertransfusão e quelação de ferro melhoraram a sobrevida de pacientes com
talassemia. Apesar disso, a baixa aderência à terapia quelante ainda faz com que pacientes com
talassemia maior tenham sobrevida diminuída em relação à população geral, sendo que poucos
sobrevivem além dos 35 anos.4,17 As principais causas de óbito são relativas à sobrecarga de ferro
sobre o coração e o fígado.
Existem poucos dados disponíveis sobre a incidência de talassemia no Brasil. Segundo a Asso-
ciação Brasileira de Talassemia (ABRASTA), existem aproximadamente 675 pacientes com beta
talassemia maior distribuídos nas 5 macro-regiões do país (13 na região norte; 158 pacientes na
região nordeste; 38 na região centro-oeste; 412 pacientes na região sudeste, e 67 na região sul).
De acordo com informações pessoais do Prof. Dr. Marco Antônio Zago, estima-se que, nas regiões
sul e sudeste, existam em torno de 500 homozigotos para a beta-talassemia maior.
Para a definição das indicações de transplante de medula óssea (TMO) nas hemoglobino-
patias, foi realizada pesquisa bibliográfica na base de dados PubMed. Os termos buscados
foram stem cell transplantation, bone marrow transplantation, sickle cell anemia e thalas-
semia. Os limites estipulados foram clinical trials, meta-analysis, randomized controlled
trials e humans.
Foram encontrados 64 estudos clínicos observacionais publicados com TMO em talasse-
mia e 36 em anemia falciforme. Apesar de a primeira descrição de cura de paciente com he-
moglobinopatia e TMO já ter sido feita há mais de 30 anos, não há, até o momento, nenhum
estudo randomizado controlado na literatura. No caso da anemia falciforme, é provável que
isso seja devido ao quadro clínico heterogêneo e complexo da doença, o que torna a reali-
zação desses estudos discutíveis do ponto de vista ético. Assim, como alternativa, tiram-se
conclusões, ao menos de toxicidade e eficácia, dos estudos observacionais.
Atualmente, mais de 250 pacientes com doença falciforme foram transplantados em estudos
clínicos na Europa e nos Estados Unidos (Tabela 4). Os objetivos iniciais desses estudos foram
definir os riscos e os benefícios da terapêutica e caracterizar a história natural após o TMO.
Seus critérios de elegibilidade foram: idade entre 2 e 16 anos e presença de AVC, STA ou crises
dolorosas graves recorrentes. Os regimes mieloablativos de condicionamento foram baseados
no uso de bussulfano (BU) (14-16 mg/kg de dose total) e da ciclofosfamida (CY, 200 mg/kg de
dose total), com ou sem globulina antitimocítica (ATG) ou irradiação linfonodal total (ILT). A
maioria desses pacientes recebeu enxertos de medula óssea (MO), e ciclosporina e metotrexato
como profilaxia para a doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) e falha de enxertia. Após
uma mediana de cinco anos de seguimento, a sobrevida global e a sobrevida livre de doença
foram de aproximadamente 90-95% e 80-85% para pacientes com doador aparentado HLA-
-compatível em todos os estudos (Figura 2). Entretanto, 5% a 10% desses pacientes morreram
de complicações relacionadas ao transplante, sendo a DECH e o seu tratamento as principais
causas de morte. As frequências de DECH aguda (DECH-a) e DECH crônica (DECH-c) foram
de 12% e 25%, respectivamente. Reconstituição autóloga ocorreu em 5% a 10% dos casos. Nos
dados franceses, a estimativa de rejeição aos três anos de TMO foi de 27,8% sem o uso de ATG
e de somente 2,9% com o uso de ATG (p = 0,004).
39
BUCY BUCY/ATG
BUCY/ATG BUCY
Condicionamento BUCY/ILT BUCY FLUBU/Mel/
BUCY/Campath BUCY/ATG
BUCY/ATG ATG
MO
MO
Cordão MO
Fonte CTH MO CTHP MO
Cordão + MO Cordão
Cordão
CTHP
BUCY = bussulfano e ciclofosfamida; ATG = globulina antitimocítica; ILT = irradiação linfonodal total; FLUBU
= fludarabina e busulfan; MO = medula óssea; CTH = células-tronco hematopoiéticas; DECH = doença do enxerto
contra o hospedeiro
40
Quanto à pega da MO, quimerismo misto estável ocorreu em aproximadamente 25% das
crianças com doença falciforme que receberam transplantes de doadores HLA-idênticos na série
multicêntrica americana. Nesse contexto, os níveis de hemoglobina S (HbS) foram similares aos
níveis dos doadores, mas nenhuma das crianças com quimerismo misto após o TMO apresentou
eventos dolorosos ou outras complicações relacionadas à doença falciforme, sugerindo que um
enxerto completo das células do doador não é necessário para o sucesso do transplante.
Dentre as complicações crônicas, o déficit de crescimento e a esterilidade foram mais frequen-
tes e melhor avaliados. De uma forma geral, somente as crianças que receberam o TMO próximo
ou durante o estirão de crescimento é que cursaram posteriormente com baixa estatura.
Quanto à reversão das lesões preexistentes, as lesões em sistema nervoso central (SNC) e a
função pulmonar estabilizaram ou melhoraram nos pacientes avaliados em todos os estudos.
Uma abordagem interessante seria a de submeter ao TMO pacientes jovens no sentido de
prevenir complicações futuras. Um único estudo realizou esta abordagem (estudo belga19). Foram
transplantadas 28 crianças africanas com menos de 14 anos que moravam na Bélgica e preten-
diam voltar ao seu país de origem, onde sabiam que não teriam suporte terapêutico adequado. O
resultado foi excelente. Houve somente um óbito por DECH-a e três casos de falha de enxertia.19
Mais recentemente, o grupo francês liderado pela Dra. F. Bernaudin apresentou uma grande
série de casos no Congresso Europeu de TMO (pôster #396) de 2011 (dados não publicados).
Foram transplantados 144 pacientes, em sua maioria crianças (mediana de idade de nove anos)
com diversas indicações, principalmente vasculopatia cerebral (89) e crises vaso-oclusivas recor-
rentes (41). O condicionamento utilizado foi BU e CY com adição de ATG. A fonte de células
predominante foi a medula óssea. Praticamente todos os pacientes enxertaram (142/144), com
exceção de duas crianças que receberam células-tronco de cordão umbilical. DECH-a ³ grau III foi
observada somente em 4,9% dos casos e DECH-c em 9,7%, sendo extensa em quatro pacientes.
Ocorreram seis óbitos, sendo quatro relacionados a DECH, um por AVC hemorrágico e um caso
por sepse grave no período da aplasia. Com uma mediana de seguimento de 3,1 anos, o grupo
francês observou sobrevida livre de eventos de 95,8% (Figura 3).
Figura 3. Sobrevida livre de eventos em pacientes transplantados para anemia falciforme pelo
grupo francês. Mediana de seguimento de 3,1 anos.
41
No momento, fora de estudos clínicos, os critérios mais aceitos para se indicar um TMO em
pacientes com doenças falciformes são os critérios definidos pela European School of Hematology
(ESH). Como relatado antes, essas indicações são baseadas em estudos observacionais com força
de recomendação/qualidade de evidência C-2. Assim, pacientes de qualquer faixa etária com
doadores familiares HLA-idênticos (6 x 6) deverão ser candidatos ao TMO nas seguintes situações:
crises vaso-oclusivas graves e recorrentes (três ou mais episódios ao ano ou no ano anterior
ao início de um programa de transfusão crônica) após uso de hidroxiureia por pelo menos
seis meses sem resposta, intolerância ou contraindicação ao uso da hidroxiureia;
síndrome torácica aguda;
priapismo recorrente;
AVC ou evento neurológico com mais de 24 horas de duração;
presença de vasculopatia cerebral demonstrada por ressonância nuclear magnética (RNM)
ou angiografia, requerendo um programa de transfusão crônica;
velocidade > 200 cm/s nas artérias cerebrais pelo ultrassom Doppler transcraniano;
presença de dois ou mais alo-anticorpos ou um alo-anticorpo contra antígeno de alta fre-
quência;
hipertensão pulmonar;
recaída após um primeiro TMO.
Deverão ser excluídos pacientes com vasculopatia cerebral grave (síndrome de Moya-Moya)
pelo risco de AVC hemorrágico, bem como pacientes com qualquer disfunção orgânica grave que
comprometa o resultado do TMO.
O primeiro caso transplantado para talassemia foi descrito no ano de 1982 pelo grupo de Seat-
tle. Até o ano de 1999, a informação era de que o paciente estava vivo e bem. Entretanto, a maior
experiência em TMO em talassemia vem do grupo de Pesaro.20 Logo ficou evidente que existiam
pacientes que se beneficiariam mais do TMO do que outros e, assim, foram subdivididos no que
hoje conhecemos como classes de Pesaro (Quadro 1, Figura 4).
Fatores de risco
Hepatomegalia
Fibrose portal em biópsia hepática pré-TMO
Quelação ferro pré-TMO inadequada
Avaliação da terapia quelante de ferro
Considerada adequada se a terapia quelante de ferro foi iniciada até 18 meses depois da primeira transfusão e
é utilizada em infusão subcutânea de 8 a 10 horas ao dia por 5 dias por semana
Inadequada caso não seja como descrito acima
Avaliação da categoria de risco
Classe I: sem fatores de risco
Classe II: um a dois fatores de risco
Classe III: todos os três fatores de risco
42
43
Foram transplantados mais de 1000 pacientes com talassemia maior no centro de Pesaro, nas
faixas etárias que variaram de 1 a 35 anos, utilizando-se como esquema de condicionamento o
BUCY (bussulfano e ciclofosfamida), sem adição de ATG. Os melhores resultados foram obser-
vados nos pacientes nas classes de Pesaro I e II com sobrevida global acima de 80%. As taxas de
DECH-a e DECH-c foram de 17% e 8% respectivamente (Tabela 5).
Mortalidade relaciona-
12% 27 a 37% 12 a 37% 5,4%
da ao tratamento
Rejeição 4% 4% 4% 13%
DECH-a 17% 31%
DECH-c 8% 14,5%
DECH-a = doença do enxerto versus hospedeiro aguda; DECH-c = doença do enxerto versus hospedeiro crônica
Vários outros centros reproduziram os resultados de Pesaro como pode ser evidenciado na
Tabela 6.
44
Assim, baseando-se nestes estudos, com destaque para a experiência de Pesaro, com força de
recomendação/qualidade de evidência C-2, ficam estabelecidos como critérios de indicação de
TMO todos os pacientes com doadores HLA-idênticos com:
Conclusões
45
estratégias terapêuticas precisam ser considerados de forma diferencial. O uso crônico de hidro-
xiureia, apesar de ter beneficiado um número importante de pacientes, tem suas indicações,
toxicidades e limitações. Assim, o TMO deve ser encarado como opção terapêutica também com
indicações, toxicidades e limitações próprias.
46
Referências
1. Cançado RD, Jesus JA. A doença falciforme no Brasil 11. Wang WC, Ware RE, Miller ST, Iyer RV, Ca-
[Sickle cell disease in Brazil]. Rev Bras Hematol Hemoter. sella JF, Minniti CP, et al. Hydroxycarbamide in very
2007;29(3):204-6. young children with sickle-cell anaemia: a multicen-
tre, randomised, controlled trial (BABY HUG). Lancet.
2. Januário JN. Incidência da doença falciforme em um 2011;377(9778):1663-72.
milhão de nascidos vivos em Minas Gerais. [dissertação].
Belo Horizonte: Faculdade de Medicina da Universidade 12. Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, Beach MC,
Federal de Minas Gerais; 2002. Haywood C, Park H, et al. Systematic review: Hydroxyu-
rea for the treatment of adults with sickle cell disease.
3. Gomes WJ, Mendonça JT, Braile DM. Resultados em Ann Intern Med. 2008;148(12):939-55.
cirurgia cardiovascular oportunidade para rediscutir o
atendimento médico e cardiológico no sistema público 13. Abboud MR, Yim E, Musallam KM, Adams RJ; STOP
de saúde do país [Cardiovascular surgery outcomes opor- II Study Investigators. Discontinuing prophylactic trans-
tunity to rediscuss medical and cardiological care in the fusions increases the risk of silent brain infarction in chil-
brazilian public health system]. Rev Bras Cir Cardiovasc. dren with sickle cell disease: data from STOP II. Blood.
2007;22(4):III-VI. 2011;118(4):894-8.
4. Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, Milner PF, Castro 14. Ware RE, Schultz WH, Yovetich N, Mortier NA, Al-
O, Steinberg MH, et al. Mortality in sickle cell disease. varez O, Hilliard L, et al. Stroke With Transfusions Chan-
Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J ging to Hydroxyurea (SWiTCH): a phase III randomized
Med. 1994;330(23):1639-44. clinical trial for treatment of children with sickle cell
anemia, stroke, and iron overload. Pediatr Blood Cancer.
5. Lobo C, Hankins JS, Moura P, Pinto JC. Hydroxyu- 2011;57(6):1011-7.
rea therapy reduces mortality among children with
sickle cell disease. In: 53rd ASH Annual Meeting and 15. Nolan VG, Wyszynski DF, Farrer LA, Steinberg MH.
Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abs- Hemolysis-associated priapism in sickle cell disease.
tract 843]. Disponível em: https://ash.confex.com/ Blood. 2005;106(9):3264-7.
ash/2010/webprogram/Paper30782.html. Acessado
em 2013 (19 jun). 16. Kato GJ, Gladwin MT, Steinberg MH. Deconstruc-
ting sickle cell disease: reappraisal of the role of hemoly-
6. Brasil. Ministério da Saúde. Portaria no 1.391/GM sis in the development of clinical subphenotypes. Blood
de 16 de agosto de 2005. Institui no âmbito do Sistema Rev. 2007;21(1):37-47.
Único de Saúde, as diretrizes para a Política Nacional de
Atenção Integral às Pessoas com Doença Falciforme e ou- 17. Modell B, Khan M, Darlison M. Survival in beta-tha-
tras Hemoglobinopatias. Disponível em: http://dtr2001. lassemia major in the UK: data from the UK Thalassae-
saude.gov.br/sas/PORTARIAS/Port2005/GM/GM- mia Register. Lancet. 2000;355(9220):2051-2.
1391.htm. Acessado em 2013 (6 ago).
18. Michlitsch JG, Walters MC. Recent advances in bone
7. Childinfo. Monitoring the situation of children and marrow transplantation in hemoglobinopathies. Curr
women. Unicef. Disponível em: http://www.childinfo. Mol Med. 2008;8(7):675-89.
org/. Acessado em 2013 (6 ago).
19. Vermylen C, Cornu G, Ferster A, Ninane J, Sariban
8. Charache S, Barton FB, Moore RD, Terrin ML, E. Bone marrow transplantation in sickle cell disease: the
Steinberg MH, Dover GJ, et al. Hydroxyurea and si- Belgian experience. Bone Marrow Transplant. 1993;12
ckle cell anemia. Clinical utility of a myelosuppressive Suppl 1:116-7.
“switching” agent. The Multicenter Study of Hydro-
xyurea in Sickle Cell Anemia. Medicine (Baltimore). 20. Giardini C, Galimberti M, Lucarelli G. Bone mar-
1996;75(6):300-26. row transplantation in thalassemia. Annu Rev Med.
1995;46:319-30.
9. Strouse JJ, Heeney MM. Hydroxyurea for the treat-
ment of sickle cell disease: efficacy, barriers, toxicity, 21. Lucarelli G, Gaziev J. Advances in the allogeneic trans-
and management in children. Pediatr Blood Cancer. plantation for thalassemia. Blood Rev. 2008;22(2):53-63.
2012;59(2):365-71.
22. La Nasa G, Argiolu F, Giardini C, Pession A, Fagioli F,
10. Strouse JJ, Lanzkron S, Beach MC, Haywood C, Park Caocci G, et al. Unrelated bone marrow transplantation
H, Witkop C, et al. Hydroxyurea for sickle cell disease: for beta-thalassemia patients: The experience of the Ita-
a systematic review for efficacy and toxicity in children. lian Bone Marrow Transplant Group. Ann N Y Acad Sci.
Pediatrics. 2008;122(6):1332-42. 2005;1054:186-95.
47
23. La Nasa G, Caocci G, Argiolu F, Giardini C, Locatelli 24. Smith LA, Oyeku SO, Homer C, Zuckerman B. Sickle
F, Vacca A, et al. Unrelated donor stem cell transplan- cell disease: a question of equity and quality. Pediatrics.
tation in adult patients with thalassemia. Bone Marrow 2006;117(5):1763-70.
Transplant. 2005;36(11):971-5.
Bibliografia complementar
White DA, Moinuddin A, McKinstry RC, Noetzel M, Ar- Lezcano NE, Odo N, Kutlar A, Brambilla D, Adams RJ.
mstrong M, DeBaun M. Cognitive screening for silent Regular transfusion lowers plasma free hemoglobin in
cerebral infarction in children with sickle cell disease. J children with sickle-cell disease at risk for stroke. Stroke.
Pediatr Hematol Oncol. 2006;28(3):166-9. 2006;37(6):1424-6.
Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Ballas Storb RF, Lucarelli G, McSweeney PA, Childs RW. He-
SK, Kutlar A, et al. Effect of hydroxyurea on mortality and matopoietic cell transplantation for benign hematological
morbidity in adult sickle cell anemia: risks and benefits up disorders and solid tumors. Hematology.Am Soc Hematol
to 9 years of treatment. JAMA. 2003;289(13):1645-51. Educ Program. 2003;372-97.
Adams RJ, Brambilla D; Optimizing Primary Stroke Jaing TH, Yang CP, Hung IJ, Chen SH, Sun CF, Chow R.
Prevention in Sickle Cell Anemia (STOP 2) Trial Inves- Transplantation of unrelated donor umbilical cord blood
tigators. Discontinuing prophylactic transfusions used utilizing double-unit grafts for five teenagers with trans-
to prevent stroke in sickle cell disease. N Engl J Med. fusion-dependent thalassemia. Bone Marrow Transplant.
2005;353(26):2769-78. 2007;40(4):307-11.
48
Capítulo
4
Transplante de células-tronco hematopoiéticas em
leucemia linfoblástica aguda em adultos
A leucemia linfoblástica aguda (LLA) é uma neoplasia hematológica caracterizada pela pro-
liferação, acúmulo e infiltração de células progenitoras de origem linfoide. Diversas alterações
genicas e citogenéticas correlacionam-se com comportamentos clínicos e biológicos específicos e
determinam prognósticos diferentes.
Na infância, a LLA representa 80% das leucemias agudas. A perspectiva de cura pode exceder
80% com esquemas quimioterápicos intensivos. Em adultos, a LLA representa 20% das leucemias
agudas com sobrevida global a longo prazo estimada entre 30 e 40%. Uma possível explicação
para o fato é a alta concentração de fatores prognósticos negativos verificados nesta faixa etária
(Figura 1).
Figura 1. Incidência e mortalidade da leucemia linfoblástica aguda (LLA) por grupo de idade
49
50
Os fatores prognósticos desfavoráveis pós-indução são: mais que quatro semanas para a obten-
ção da remissão (falha na indução) e presença de doença residual mínima.
Doença residual mínima (DRM) positiva após a indução é indicativa de recidiva. O risco de
recidiva é geralmente proporcional ao nível de DRM, principalmente no final da indução, e é um
fator prognostico independente, como descrito no estudo GMALL.3 As Figuras 3 e 4 mostram a
sobrevida total dos pacientes com base na presença de DRM na 16a semana de tratamento (Figu-
ras 3 e 4).
Figura 3. Doença residual mínima na 16a semana de tratamento nos pacientes submetidos a
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH).
Figura 4. Doença residual mínima positiva na 16a semana nos pacientes que não receberam
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
51
Figura 5. Número de transplantes alogênicos em leucemia linfoblástica aguda (LLA) por status
da doença registrados no CIBMTR (1998-2008)
600
*Dados incompletos
400
Transplantes
200
0
1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007* 2008*
52
100
90
3409 pacientes
80
Probabilidade de sobrevida (%)
70
60
49%
50
Precoce
40
34%
Intermediária 30
20%
Avançada 20
10
0
0 1 2 3 4 5 6
Anos
53
Um estudo de metanálise avaliou 978 pacientes com LLA de alto risco. As taxas de recidiva
e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) entre os transplantados em primeira e segunda
remissão foram comparadas. O grupo transplantado em primeira RC apresentou taxas menores de
recidiva e MRT (Figura 8).
Figura 8. Resultados de metanálise de estudos com pacientes com leucemia linfoblástica agu-
da (LLA)
O estudo abaixo foi apresentado no consenso de 2009, mas, devido à sua grande relevân-
cia, será novamente relatado. O estudo internacional MRC/ECOG6 comparou a evolução de
pacientes adultos portadores de LLA, com doadores familiares compatíveis, com aqueles que não
dispunham de doadores; entre estes, foram comparados aqueles que realizaram TCTH autólogo,
versus os que receberam quimioterapia. Durante o período de 1993 a 2006, foram incluídos nesse
estudo 1.929 pacientes. Excluindo os pacientes de LLA com cromossomo Philadelphia positivo
(Ph+), os que não remitiram e aqueles que não foram testados para a disponibilidade de doadores
familiares, restaram 1.150 pacientes. A sobrevida global entre os pacientes de baixo risco foi sig-
nificativamente melhor no grupo de pacientes que dispunham de doadores aparentados idênticos
(Figura 9); já no grupo de alto risco, com disponibilidade de doadores, a sobrevida, embora me-
lhor, não foi significativamente diferente, quando comparada com a daqueles que não dispunham
de doador (Figura 10). É interessante comentar que a alta taxa de MRT verificada no grupo de
alto risco, submetido a TCTH HLA-idêntico, anulou o benefício de baixa recaída, diferentemente
do que aconteceu com os pacientes do grupo de baixo risco, que também foram transplantados
(Figura 11). O grupo submetido a quimioterapia e que não dispunha de doador familiar apresen-
tou sobrevida estatisticamente superior à dos pacientes que realizaram TCTH autólogo, mostran-
do a falta de benefício desta última opção (Figura 12).
54
PERCENT = Porcentagem
YEARS = Anos
Donor = Doador
No Donor = Sem doador
PERCENT = Porcentagem
YEARS = Anos
Donor = Doador
No Donor = Sem doador
55
Em 2009, Larson7 concluiu que o TCTH não deve ser realizado de maneira indiscriminada
para os pacientes adultos jovens com base nos recentes resultados da quimioterapia intensiva com
protocolos pediátricos nessa população e sugeriu que se realize o TCTH em primeira remissão
apenas nos pacientes de alto risco. Os pacientes com baixo risco devem ser monitorados quanto à
DRM para possível redirecionamento de conduta (TCTH) se positiva.
Goldstone,6 também em 2009, valorizou a indicação de TCTH, para pacientes adultos em
primeira remissão acima de 25 anos. Os adultos mais jovens podem obter melhor sobrevida livre
de doença quando submetidos a protocolos terapêuticos intensivos pediátricos.
A indicação de TCTH está recomendada para os pacientes com LLA de alto risco.
Como a MRT nos pacientes acima de 35 a 40 anos é alta, propõe-se a inclusão em estudos pros-
pectivos controlados que utilizem condicionamentos de intensidade reduzida para esta população.
Aproximadamente 25% dos adultos com LLA apresentam a expressão da proteína oncogênica
BCR-ABL, resultado da translocação t(9;22), conhecida como cromossomo Philadelphia (Ph).7 A
LLA Ph+ tem prognóstico desfavorável e o tratamento convencional leva a resultados desanima-
dores, com mediana de sobrevida de apenas 8 meses.
A utilização dos inibidores de tirosina-quinase como o imatinibe desde a indução (Tabela 1)
até o período pós-transplante apontam para um futuro mais promissor para esses pacientes.
Tabela 1. Diversos estudos sobre pacientes com leucemia linfoblástica aguda (LLA) com cro-
mossomo Philadelphia (Ph+) tratados com inibidores da tirosina-quinase (TKI)7 no pré-transplante
de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
% sub-
Grupo de Droga e dose
Estudos N RC% metida a Sobrevida
estudo (mg)
TCTH
Estudos publicados
75% - 20 meses
Thomas et al.8 MD Anderson Imatinibe 400 20 93 50
75% - 1 ano
36% esquema
Yanada et al.9 JALSG Im 600 80 96 61
alternativo
de Labarthe et 96
GRAALL Im 600 45 48 65% - 18 meses
al.11 100
Das 50 2x ou
Ravandi et al.17 MD Anderson 35 94 64% - 24 meses
100
56
95
Fielding et al.18 NCRI/ECOG Im 600 145 44
100 (Im DIV)
Dasatinibe70 2 x
Foà et al.20 GIMEMA 48 100 N/S 80,7% - 10 meses
12 sem
JASG Japanese Adult Leukemia Study Group; NILG Northerm Italian Leukemia Group; COG Children’s Onco-
logy Group, NCRI/ECOG,UK National Cancer Research Institute/Eastern Cooperative Oncology Group; Fielding18
– ASH 2011.
Im = imatinib; Das = dasatinib; RC = remissão completa; TMO = transplante de medula óssea; TCTH = trans-
plante de células-tronco hematopoiéticas; ST = sobrevida; N/A = não avaliado; N/S = não submetido; CVAD =
ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina e dexametasona.
57
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; N/A indica número muito pequeno ; N/S não especifi-
cado; TBI, irradiação corporal total; FLU = fludarabina; BU = bussulfano; Cy = ciclofosfamida; ATG = globulina an-
titimocítica; RC = remissão completa; ALOTMO = TCTH alogênico; MRT = mortalidade relacionada ao tratamento;
DECH-c = doença do enxerto contra o hospedeiro crônica; TKI = inibidor da tirosina-quinase.
58
Figura 13. Sobrevida livre de doença com Figura 14. Sobrevida global com imatinibe
imatinibe
Exames rotineiros;
Especial atenção para a caracterização da doença e avaliação do grupo de risco;
Imunofenotipagem;
Cariótipo;
Pesquisa do rearranjo BCR/ABL (P190) e se possível translocações que envolvam 11q23;
Avaliação da doença residual mínima após a indução
Indicar TCTH alogênico, conforme sugerido na Tabela 3.
59
RC = remissão completa; TBI = Total body irradiation; DRM = doença residual mínima.
60
Referências
1. Rowe JM. Optimal management of adults with ALL. 12. Vignetti M, Fazi P, Cimino G, Martinelli G, Di Rai-
Br J Haematol. 2009;144(4):468-83. mondo F, Ferrara F, et al. Imatinib plus steroids induces
complete remissions and prolonged survival in elderly
2. Rowe JM, Buck G, Burnett AK, Chopra R, Wiernik Philadelphia chromosome-positive patients with acute
PH, Richards SM, et al. Induction therapy for adults with lymphoblastic leukemia without additional chemothe-
acute lymphoblastic leukemia: results of more than 1500 rapy: results of the Gruppo Italiano Malattie Ematologi-
patients from the international ALL trial: MCR UKALL che dell’Adulto (GIMEMA) LAL0201-B protocol. Blood.
XII/ECOG E2993. Blood. 2005;106(12):3760-7. 2007;109(9):3676-8.
3. Gökbuget N, Hoelzer D. Treatment of adult acute lym- 13. Ottmann OG, Wassmann B, Pfeifer H, Giagounidis A,
phoblastic leukemia. Hematology Am Soc Hematol Educ Stelljes M, Dührsen U, et al. Imatinib compared with che-
Program. 2006;133-41. motherapy as front-line treatment of elderly patients with
Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic
4. Thomas X, Boiron JM, Huguet F, Dombret H, Bradsto- leukemia (Ph+ALL). Cancer. 2007;109(10):2068-76.
ck K, Vey N, et al. Outcome of treatment in adults with
acute lymphoblastic leukemia: analysis of the LALA-94 14. Ribera JM, Oriol A, González M, Vidriales B, Brunet
trial. J Clin Oncol. 2004;22(20):4075-86. S, Esteve J, et al. Concurrent intensive chemotherapy
and imatinib before and after stem cell transplantatio-
5. Doney K, Hägglund H, Leisenring W, Chauncey T, nin newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive
Appelbaum FR, Storb R. Predictive factors for outcome acute lymphoblastic leukemia. Final results of the CSTI-
of allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult BES02 trial. Haematologica. 2010;95(1):87-95.
acute lymphoblastic leukemia. Biol Blood Marrow Trans-
plant. 2003;9(7):472-81. 15. Bassan R, Rossi G, Pogliani EM, Di Bona E, Angeluc-
ci E, Cavattoni I, et al. Chemotherapy-phased imatinib
6. Goldstone AH. Transplants in Adult ALL--? Allo for pulses improve long-term outcome of adult patients with
everyone. Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(1 Su- Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblas-
ppl):7-10. tic leukemia: Northern Italy Leukemia Group protocol
09/00. J Clin Oncol. 2010;28(22):3644-52.
7. Larson RA. Allogeneic hematopoietic cell transplanta-
tion is not recommended for all adults with standard-risk 16. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB,
acute lymphoblastic leukemia in first complete remission. Sather H, Devidas M, et al. Improved early event-free
Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(1 Suppl):11-6. survival with imatinib in Philadelphia chromosome-posi-
tive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology
8. Thomas DA, Faderl S, Cortes J, O’Brien S, Giles group study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5175-81.
FJ, Kornblau SM, et al. Treatment of Philadelphia
chromosome-positive acute lymphocytic leukemia 17. Ravandi F, O’Brien S, Thomas D, Faderl S, Jones D,
with hyper-CVAD and imatinib mesylate. Blood. Garris R, et al. First report of phase 2 study of dasatinib
2004;103(12):4396-407. with hyper-CVAD for the frontline treatment of patients
with Philadelphia chromosome-positive (Ph+) acute lym-
9. Yanada M, Sugiura I, Takeuchi J, Akiyama H, Maruta phoblastic leukemia. Blood. 2010;116(12):2070-7.
A, Ueda Y, et al. Prospective monitoring of BCR-ABL1
transcript levels in patients with Philadelphia chromo- 18. Fielding A, Buck G, Lazarus HM, Litzow MR, Lu-
some-positive acute lymphoblastic leukaemia under- ger SM, Marks DI, et al. Imatinib significantly enhan-
going imatinib-combined chemotherapy. Br J Haematol. ces long-term outcomes in Philadelphia positive acute
2008;143(4):503-10. lymphoblastic leukaemia; final results of the UKALLXII/
ECOG2993 trial. In: 53rd ASH Annual Meeting and
10. Wassmann B, Pfeifer H, Goekbuget N, Beelen DW, Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abs-
Beck J, Stelljes M, et al. Alternating versus concurrent tract 169]. Disponível em: https://ash.confex.com/
schedules of imatinib and chemotherapy as front-line ash/2010/webprogram/Paper27065.html. Acessado
therapy for Philadelphia-positive acute lymphoblastic em 2013 (21 jun).
leukemia (Ph+ ALL). Blood. 2006;108(5):1469-77.
19. Chalandon Y, Thomas X, Hayette S, Cayuela JM, Ab-
11. de Labarthe A, Rousselot P, Huguet-Rigal F, Delabes- bal C, Escoffre-Barbe M, et al. First results of the GRA-
se E, Witz F, Maury S, et al. Imatinib combined with APH-2005 study in younger adult patients with de novo
induction or consolidation chemotherapy in patients Philadelphia positive acute lymphoblastic leukemia.
with de novo Philadelphia chromosome-positive acute Blood. 2008;112:Abstract 12. Disponível em: http://
lymphoblastic leukemia: results of the GRAAPH-2003 abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/1
study. Blood. 2007;109(4):1408-13. 12/11/12?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=
61
21. Rousselot P, Cayuela JM, Hayette S, Récher C, Le- 26. Bachanova V, Verneris MR, DeFor T, Brunstein CG,
guay T, Salanoubat C, et al. Dasatinib (Sprycel®) and low Weisdorf DJ. Prolonged survival in adults with acute lym-
intensity chemotherapy for first-line treatment in elderly phoblastic leukemia after reduced-intensity conditioning
patients with de novo Philadelphia positive ALL (EWALL- with cord blood or sibling donor transplantation. Blood.
-PH-01): kinetic of response, resistance and prognostic 2009;113(13):2902-5.
significance. In: 53rd ASH Annual Meeting and Exposi-
tion. San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 172]. 27. Ram R, Storb R, Sandmaier BM, Maloney DG, Wo-
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/web- olfrey A, Flowers ME, et al. Non-myeloablative conditio-
program/Paper31866.html. Acessado em 2013 (21 jun). ning with allogeneic hematopoietic cell transplantation
for the treatment of high-risk acute lymphoblastic leuke-
22. Arnold R, Massenkeil G, Bornhäuser M, Ehninger mia. Haematologica 2011;96(8):1113-20.
G, Beelen DW, Fauser AA, et al. Nonmyeloablative stem
cell transplantation in adults with high-risk ALL may be 28. Oliansky DM, Larson RA, Weisdorf D, Dillon H, Ra-
effective in early but not in advanced disease. Leukemia. tko TA, Wall D, et al The role of cytotoxic therapy with
2002;16(12):2423-8. hematopoietic stem cell transplantation in the treatment
of adult acute lymphoblastic leukemia: update of the
23. Martino R, Giralt S, Caballero MD, Mackinnon S, 2006 evidence-based review. Biol Blood Marrow Trans-
Corradini P, Fernández-Avilés F, et al. Allogeneic hema- plant. 2012;18(1):16-7.
62
Capítulo
5
Leucemia mieloide crônica
Os primeiros casos de leucemia mieloide crônica (LMC) foram descritos em 1845. Em 1960
foi descrito o cromossomo Filadélfia (Ph), depois identificado como uma translocação recíproca
entre os cromossomos 9 e 22. Em 1983, demonstrou-se que esta translocação justapõe a região
BCR, no cromossomo 22, ao gene c-ABL, no cromossomo 9, resultando no gene híbrido BCR-
-ABL, cujo produto é uma proteína de 210 KD, com atividade de tirosina-quinase. Em 1990, foi
demonstrado que a presença deste gene era capaz de induzir LMC em um modelo murino.1
A irradiação corporal total ou esplênica, o uso de derivados de arsênico (licor de Fowley), o
bussulfano e a hidroxiureia, tratamentos utilizados inicialmente, não resultavam em mudança
da história natural da doença, com inexorável progressão para crise blástica e óbito.2,3 Ainda na
década de 70, o trabalho pioneiro de Donall Thomas introduziu o transplante de medula óssea
alogênico como terapêutica curativa.4 Na década de 80, se demonstrou a eficácia do alfa-interfe-
ron em estabelecer respostas citogenéticas.5 Em 1996, foi publicado pela primeira vez o efeito do
mesilato de imatinibe, atualmente utilizado no tratamento inicial da LMC com excelente eficácia
terapêutica e baixa toxicidade.6 Os resultados com esta droga revolucionaram o tratamento da
LMC e tornaram esta droga o tratamento de escolha para pacientes recém-diagnosticados.7,8
Os primeiros estudos clínicos com o imatinibe datam de 1998. No estudo de fase I, dos 83
pacientes com LMC em fase crônica (FC) resistentes a alfa-interferon, e tratados com dose de
imatinibe de 300 mg ou mais, 53 apresentaram resposta hematológica completa em 30 dias de
tratamento e 29 pacientes apresentaram resposta citogenética maior.6 Os resultados dos estudos
de fase II estão expostos na Tabela 1.
63
O estudo IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI-571) é um estudo de fase
III que comparou interferon associado a citarabina ao mesilato de imatinibe, em pacientes com
LMC recém-diagnosticados. Um total de 1.106 pacientes foi randomizado, 553 em cada braço.
Após um seguimento mediano de 19 meses, a taxa de resposta citogenética maior (RCM) aos 18
meses, foi de 87,1% para o grupo do imatinibe e de 34,7% no grupo do interferon e citarabina
(p < 0,001). As taxas de resposta citogenética completa (RCC) foram de 76,2% para o imatinibe
e 14,5% para o interferon e citarabina (p < 0,001). Aos 18 meses, a sobrevida livre de progres-
são (SLP) para fase acelerada (FA) ou crise blástica (CB) foi de 96,7% e 91,5% respectivamente
(p < 0,001). Um total de 79 pacientes (14,3%) no grupo do imatinibe e 493 pacientes (89,2%)
no grupo do interferon e citarabina descontinuaram ou mudaram o tratamento inicial, devido a
eventos adversos graves.13 Na atualização de oito anos deste estudo, a taxa de SLP para FA ou CB
foi de 92%, sobrevida livre de eventos de 81% e sobrevida global (SG) de 85%.14 O imatinibe foi
bem tolerado. Os eventos mais relatados foram: edema (60%), náusea (50%), câimbras (49%), dor
óssea/muscular (47%), diarreia (45%), fadiga (39%), dor abdominal (37%), cefaleia (37%) e dor
articular (31%). Os eventos graves mais frequentes foram neutropenia (17%), trombocitopenia
(9%), alteração de enzimas hepáticas (5%) e anemia (4%).14
Um subestudo do IRIS avaliou a resposta molecular destes pacientes. Após 12 meses, em pacientes
com RCC, houve redução de pelo menos três logs no nível de transcritos em 57% dos pacientes com
imatinibe e 29% dos pacientes com interferon (p = 0,003). Para estes pacientes, a sobrevida livre de
progressão foi de 100% aos 24 meses, comparada com 95% para pacientes em remissão citogenética
com redução menor de três logs e 85% para pacientes que não alcançaram resposta citogenética com-
pleta aos 12 meses (p < 0,001).15 Esse tipo de resposta foi então denominada resposta molecular maior.
Quanto à qualidade de vida, os pacientes incluídos no estudo IRIS com imatinibe tiveram es-
cores médios de bem-estar familiar, social e emocional e de utilidade significativamente melhores
do que pacientes tratados com interferon.16
Alguns estudos compararam o uso de imatinibe com séries históricas de pacientes que usaram
interferon e demonstrou-se benefício de sobrevida em favor do imatinibe.17
Para investigar a melhor dose de imatinibe a ser utilizada, pesquisadores do M.D. Anderson
Cancer Center (MDACC) reportaram resultados de um estudo em pacientes com LMC resistentes
ou intolerantes ao interferon, comparando 800 X 400 mg diários. Após três meses de seguimento,
a taxa de RCM foi de 85% versus 44% respectivamente. Uma maior taxa de resposta molecular
foi encontrada no grupo que utilizou 800 mg/dia.18 Em um outro estudo da mesma instituição,
os 114 pacientes com LMC inicial tratados com mesilato de imatinibe na dose de 800 mg ao dia
apresentaram uma melhor taxa de RCC (p = 0.0005), RMM (p = 0.00001), e resposta molecular
completa (p = 0.001).19 Numa análise de longo prazo de281 pacientes com diagnóstico de LMC-
-FC, demonstrou-se que, apesar da melhor taxa de RCC aos 12 meses e RMM aos 18 meses para
os pacientes com maior dose, após seguimento de sete anos, não houve diferença na RCC e RMM.
A SLE foi de 86% x 76% (p = 0,049). Não houve benefício na sobrevida global (p = 0,27).20
O grupo australiano reportou resultados de um estudo de fase II (TIDEL) usando uma dose
inicial de 600 mg de imatinibe, aumentada para 800 mg se não houvesse critérios pré-definidos
de resposta hematológica, citogenética ou molecular. A probabilidade de alcançar uma RMM
em seis meses foi de 58% para os pacientes que receberam uma dose média diária (DMM) de
600 mg, 33% em pacientes com DMM de 500-599 mg e 32% para aqueles com DMM < 500
mg.21 O estudo prospectivo randomizado TOPS comparou a dose de imatinibe de 800 mg com
a dose de 400 mg em 476 pacientes com LMC recém-diagnosticada. Não houve diferença na
taxa de resposta molecular maior em um ano e a toxicidade hematológica e não hematológica
foi mais frequente no grupo que tomou 800 mg ao dia.22 A recomendação atual, portanto, é de
uso do imatinibe na dose de 400mg ao dia para pacientes em fase crônica.
64
Algumas características clínicas ou laboratoriais têm sido utilizadas para predizer a resposta
individual de pacientes com o imatinibe. Pacientes com alto índice de Sokal têm menor probabi-
lidade de resposta. Mais recentemente, a expressão do gene OCT-1e a medida do IC50 se corre-
lacionaram com respostas clínicas.14,23,24
Perda de RHC,
Aumento da razão
perda de RCC, mu-
BCR-ABL/gene
Em qualquer RMM mantida ou em Perda de RMM, mutações tações não sensíveis
controle, alter-
momento progressiva melhora sensíveis ao imatinibe aos ITQ, alterações
ações adicionais
adicionais nas
nas células Ph-.
células Ph+*
*São necessários dois exames evidenciando a mesma alteração em pelo menos duas células Ph+; ITK =inibidores
de tirosina-quinase; RCP = resposta citogenética parcial; RMM = resposta molecular maior; RHC = resposta hema-
tológica completa.
65
Dasatinibe
RHC 90 50 28 42
RCM 55 40 30 52
RCC 53 33
SG 94 72
SLP 80 46
66
Nilotinibe
O nilotinibe é uma nova aminopirimidina desenhada para ser mais seletiva para a quinase do
BCR-ABL quando comparada ao imatinibe.31 Os principais resultados dos estudos com esta droga
estão resumidos na Tabela 5.32-34 A dose recomendada é de 400 mg a cada 12 horas. Deve-se
evitar ingestão de alimentos duas horas antes e uma hora depois do uso do medicamento, pois os
alimentos aumentam a biodisponibilidade da droga.31
Toxicidade hematológica grau 3-4 ocorreu em 29% dos pacientes. Os principais efeitos colate-
rais não hematológicos incluem: rash (28%), náusea (24%), prurido (24%), fadiga (19%), cefaleia
(19%) e aumento de enzimas pancreáticas (42,8%). Também foram observados hiperglicemia e
hipofosfatemia e leve prolongamento do intervalo QTc. Pacientes com história prévia de disfunção
cardíaca ou coronariana e doença vascular periférica devem ser acompanhados com maior cuida-
do quando em uso de nilotinibe.8 9
FC = fase crônica; FA = fase aguda; CBM = crise blástica mieloide; CBL = crise blástica linfoide RHC = resposta
hematológica completa; RC = resposta citogenética; SLP = sobrevida livre de progressão.
A utilização de nilotinibe após falha com dasatinibe (e vice-versa) foi avaliada em alguns estu-
dos. Em um primeiro estudo, o nilotinibe foi utilizado após falha de tratamento com imatinibe e
dasatinibe. Após seguimento mediano de 12 meses, a taxa de RCM foi de 43% em pacientes com
LMC-FC. Em 18 meses, a sobrevida global foi de 86% para estes pacientes e 80% para pacientes
portadores de LMC-FA.35 Em um outro estudo, analisou-se a eficácia do dasatinibe em 23 pacien-
tes que apresentaram falha de tratamento com imatinibe e nilotinibe. A incidência de RHC foi de
43% e resposta citogenética de 30%, incluindo dois casos de RCC e um de RCP.36 Dada a limitação
dos dados existentes, o uso de um terceiro inibidor pode ser uma opção apenas na ausência de um
doador compatível ou na vigência de uma mutação sabidamente sensível ao inibidor em questão.
A maioria dos pacientes responde ao tratamento de primeira linha com imatinibe, mas resis-
tência e intolerância ao medicamento podem acontecer. Aumentar a dose de imatinibe não parece
ser a melhor opção principalmente para os pacientes que apresentaram intolerância à droga.30
Dasatinibe e nilotinibe devem ser considerados no tratamento.37 Ambos possuem eficácia com-
provada, induzindo respostas hematológicas e citogenéticas de forma rápida e sustentada.37 Não
existem estudos comparando nilotinibe e dasatinibe. A escolha do medicamento deve se basear
nas características clínicas do paciente e na presença de mutação.
Nos pacientes com doença pulmonar, insuficiência cardíaca, hipertensão arterial ou anteceden-
te de derrame pleural deve-se evitar o uso do dasatinibe, pois situações de derrame pleural foram
relatadas com o uso desta droga. O mesmo pode ser considerado para pacientes com história
prévia de sangramento ou em terapia anticoagulante.38 O nilotinibe pode induzir hiperglicemia,
67
O uso de dasatinibe em primeira linha de tratamento foi avaliado num estudo prospectivo
randomizado de fase 3 que comparou esta droga (n = 259), na dose de 100 mg ao dia, com o uso
inicial de imatinibe 400 mg ao dia (n = 260). Após 24 meses, as taxas cumulativas de resposta
citogenética completa (RCC) eram de 86% versus 82%, resposta molecular maior (MMR) de 64%
versus 46%, e 17% de resultados com 4 a 5 logs de redução na razão BCR-ABL/gene enquanto,
no grupo controle, 8%. Transformação para FA/CB ocorreu em 2,5% dos pacientes em uso de da-
satinibe e em 5% dos pacientes com imatinibe.39 Simultaneamente foram publicados os resultados
do estudo prospectivo randomizado de fase 3 comparando o uso de imatinibe, 400 mg ao dia (n =
283), com nilotinibe, 300 mg de 12/12 horas (n = 282), e nilotinibe, 400 mg de 12/12 horas (n
= 281). Após 24 meses, mais pacientes com nilotinibe tiveram RMM (71% com nilotinibe a 600
mg/dia x 67% com nilotinibe a 800 mg/dia x 44% com imatinibe). Mais pacientes nos grupos
de nilotinibe alcançaram respostas moleculares completas (26% x 21% x 10% respectivamente).
Houve menos progressão para FA/CB com nilotinibe (2 pacientes com 600 mg, 5 com 800 mg e
17 com imatinibe). Houve menos mortes relacionadas a LMC nos grupos com nilotinibe. Ambas
as drogas foram bem toleradas.40
O TCTH com altas doses de quimioterapia era o tratamento de escolha, nos anos 90, para pa-
cientes com diagnóstico de LMC em primeira fase crônica, notadamente em pacientes jovens com
doador HLA totalmente compatível, aparentado ou não, a despeito da morbidade e mortalidade
relacionada ao procedimento (MRT). A partir de 1998,surgiram os inibidores detirosina-quinase.
O primeiro deles a chegar ao mercado foi o mesilato de imatinibe.8,13,14 Houve uma queda do
número de TCTH para LMC em primeira fase crônica, a partir de 2000, com a introdução dessa
droga. Houve um aumento entre os doadores não aparentados de 10% para 36%. A sobrevida
ficou em torno de 60%, com taxa de mortalidade relacionada ao procedimento por volta de 35%
e recidiva de aproximadamente 20%. A indicação de transplantes em crise blástica, durante este
período, manteve-se estável, com aumento das indicações em segunda fase crônica e/ou em fase
avançada da doença.41
O algoritmo aplicado para a terapêutica da LMC tem sido ajustado nos últimos anos em virtude
do amadurecimento dos resultados obtidos com mesilato de imatinibe e, mais recentemente, dos
inibidores de segunda geração.13,39,40 A mortalidade relacionada ao transplante e os excelentes
resultados com inibidores de tirosina-quinase em pacientes com LMC, agora com longo tempo de
acompanhamento no caso do mesilato de imatinibe, fortaleceram essas drogas como tratamento
inicial.42 No entanto, o problema do custo dosinibidores de tirosina-quinase é preocupação atual
de todos os países, especialmente de economias em desenvolvimento como é o caso do Brasil. O
68
transplante de medula óssea alogênico é ainda, nesta circunstância, uma alternativa custo-efetiva,
especialmente nos indivíduos jovens e de baixo risco segundo o escore europeu, validado recen-
temente pelo grupo cooperativo brasileiro de LMC.43-45 De outro lado, houve grande melhora
também nos resultados do transplante nos últimos anos com melhor seleção do doador, melhores
terapias de suporte e maior experiência dos centros. Saussele et al. publicaram recentemente um
estudo em que84 pacientes com LMC receberam transplante alogênico e, para os 56 em fase crô-
nica, a sobrevida global em 3 anos foi de 91% com seguimento mediano de 30 meses.A sobrevida
global em 3 anos dos 28 pacientes transplantados em fase avançada foi de 59%. A mortalidade
relacionada ao transplante foi de 8%.46
69
pacientes de baixo risco.53 Na crise blástica mieloide, 69% dos pacientes não entram em
remissão e cerca de 61% recaem após resposta inicial com esse medicamento.11 Apesar
dos altos índices de resposta inicial, praticamente todos os pacientes com crise blástica lin-
foide recaem precocemente.11 Esses pacientes devem, portanto, ser submetidos ao TCTH
alogênico, preferencialmente após indução da remissão com o imatinibe. Deve-se procurar
sempre, ao diagnóstico, um doador HLA-totalmente compatível aparentado.26
A European Leukemianet26 definiu, em sua versão revisada, a falha de tratamento com me-
silato de imatinibe (Tabela 3). Deve-se sempre, nessas situações, verificar aderência, interações
medicamentosas, realizar análise das mutações e, na ausência destas, trocar para inibidores de
tirosina-quinase de segunda geração ou propor TCTH.26,54 Se há presença de mutação, e esta for
sensível a uma droga de segunda geração, este é um tratamento que pode ser utilizado. Quando
esta mutação é resistente aos inibidores da tirosina-quinase, como no caso da mutação T315I, e
o paciente tiver um doador HLA-compatível, aparentado ou não aparentado, o TCTH está indi-
cado.26,54 Sabe-se que, após 18 meses, poucos pacientes alcançariam uma resposta citogenética
maior.41,42 Por esta razão, o National Comprehensive Cancer Network (NCCN)definiu os mesmos
pontos estratégicos para proposição de TCTH ou troca para inibidor de segunda geração (nilotini-
be ou dasatinibe).54 As recomendações da European Leukemianet estão resumidas na Tabela 6.
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; EBMT = European Group for Blood and Marrow Trans-
plantation.
70
-ótima aos 18 meses.56 Aparentemente esses dados demonstram que os pacientes com resposta
sub-ótima definida pelos critérios da European Leukemianet aos 6 e 12 meses (resposta sub-
-ótima citogenética) se comportam como falha terapêutica e uma mudança terapêutica pode
ser considerada neste ponto. Não foi possível demonstrar impacto em sobrevida da resposta
sub-ótima molecular, mas os estudos demonstraram que esses pacientes possuem maior proba-
bilidade de perder a RCC previamente alcançada.55,56 Na ausência de estudos prospectivos, a
troca por um inibidor de segunda geração ou a proposição de TCTH deve ser discutida com o
paciente. Também neste cenário, a avaliação de aderência, interações medicamentosas e análise
mutacional é mandatória.26,54 Investigadores do Hospital Hamersmith de Londres propuseram
um escore que separa categorias de risco para resposta aos inibidores de segunda geração, utili-
zando as variáveis: melhor resposta citogenética ao uso de imatinibe, presença de neutropenia
graus 3/4 e escore de Sokal.57 Pacientes com alto risco têm baixa probabilidade de responder
aos inibidores de segunda geração e o TCTH deve ser considerado. Investigadores do MDACC
propuseram também um escore utilizando o performance do paciente e a ausência de resposta
citogenética ao imatinibe.58
Hanfstein et al. publicaram, em 2012, uma análise de 1.303 pacientes com LMC em fase
crônica inicial tratados com imatinibe.59 A persistência da razão BCR-ABL/gene controle >
10% de acordo com a escala internacional identificou um grupo de alto risco (28% dos pa-
cientes; SG em 5 anos: 87%), quando comparado ao grupo com > 1-10% (41% dos pacientes;
SG 5 anos: 94%; p = 0,012) e ao grupo com < 1%(31%; SG 5 anos: 97%; p = 0,004). Aos
seis meses, BCR-ABL (IS) > 1% (37% dos pacientes; SG 5 anos: 89%) foi associado com so-
brevida inferior, comparado com pacientes com < 1% (63% dos pacientes; SG 5 anos: 97%;
p < 0,001).59 Estes dados são importantes, pois, em pacientes de baixo risco para transplante
e com doador compatível, esta modalidade de tratamento pode ser considerada mais preco-
cemente.
71
Fase acelerada ou crise blástica são situações incuráveis sem TCTH. Deve-se sempre tentar
uma remissão com inibidores de tirosina-quinase e/ou quimioterapia e só então realizar TCTH.
Para os pacientes que não tenham doador ou possibilidade de se submeterem a um TCTH, o
intuito do tratamento é paliativo.
Alguns autores avaliaram pacientes que falharam ao imatinibe e a um inibidor de segunda geração e
que foram tratados com outro inibidor de segunda geração como terceira linha de tratamento. Garg et
al. avaliaram 46 pacientes. Houve respostas citogenéticas (> RCM) em 10/25 pacientes em FC, 4/10
pacientes em FA e 4/13 pacientes em CB. No entanto, a mediana de duração dessas respostas foi de
16,3 meses.63 Ibrahim et al. reportaram a experiência de 26 pacientes que usaram o terceiro inibidor.
Pacientes jovens e que apresentaram resposta citogenética anterior aos inibidores utilizados, bem como
aqueles que, aos três meses, apresentaram resposta citogenética pelo menos parcial (nove pacientes),
apresentaram a melhor probabilidade de sobrevida e sobrevida livre de eventos.64 Portanto, diante
desses resultados, o TCTH, quando possível, deve ser considerado como tratamento de terceira linha.
Características do TCTH
Os fatores prognósticos de risco pré-TCTH para LMC são: tipo de doador, estágio da doença,
idade do receptor, combinação sexo entre receptor e doador e, por último, o tempo entre o diag-
nóstico e o TCTH. A seleção destes fatores de risco foi baseada em estudos anteriores do grupo
Europeu, onde estes se mostraram repetidamente significativos (Tabelas 7 e 8).43-45,65,66
72
Tabela 8. Sobrevida de acordo com o escore do EBMT (European Group for Blood and Mar-
row Transplantation) e CIBMTR (Center for International Blood and Marrow Transplantation)
Este sistema de escore foi validado por alguns autores, inclusive no Brasil.44,45
Doador
Com os avanços da metodologia de tipagem HLA, melhores cuidados com a terapia de su-
porte e terapias de imunossupressão mais adequadas, conseguiram-se resultados comparáveis
com TCTH entre doadores não aparentados e aparentados se há compatibilidade em 10/10 loci
HLA.67,68 Portanto, nesta situação, a escolha de um doador alternativo não é mais um problema a
ser levado em conta quando se indica um TCTH.
Condicionamento
Os esquemas de condicionamento para as doenças malignas têm o intuito de cura, e são, por-
tanto, regimes de poliquimioterapia mieloablativos. Associado à mieloablação, tem-se a ação das
células imunocompetentes do enxerto¾ os linfócitos¾, sobre o tumor, efeito denominado enxer-
to versus leucemia (graft versus leukemia, GVL).69
O transplante de intensidade reduzida (CIR) foi introduzido em 1998.70 Desde a sua intro-
dução até 2004, houve crescimento de 30% nesta modalidade de TCTH. Em comparação ao
TCTH mieloablativo, há maior efeito GVL no CIR. A idade limite dos pacientes para realização do
TCTH de intensidade reduzida (CIR) é de 10 a 15 anos a mais do que no TCTH mieloablativo.71
O TCTH CIR apresenta um menor efeito antitumoral pela quimioterapia, porém pode haver uma
maior incidência de recidiva.72 Até o momento, não há evidências claras de que TCTHCIR seja
melhor que TCTH mieloablativo, sendo, portanto, indicado para pacientes idosos ou jovens com
comorbidades, que não seriam candidatos a um condicionamento mieloablativo convencional.72,73
De forma geral, para pacientes em fase crônica da LMC, o transplante de medula óssea alogê-
nico com doador aparentado e compatível, utilizando condicionamento com bussulfano (16 mg/
kg) e ciclofosfamida (120 mg/kg) e imunoprofilaxia com metotrexato e ciclosporina, confere uma
sobrevida global que varia de cerca de 40 a 80% em 5a 10 anos de seguimento.65,66,71,73-75 Os resul-
tados são inferiores para fase acelerada e crise blástica (30-40% e < 5-10%, respectivamente).71,76
Uma vez tratada a crise blástica e alcançada a segunda fase crônica, ainda podem ser obtidos bons
resultados utilizando o TCTH alogênico.69 Algumas das principais séries publicadas estão resumi-
das na Tabela 9.
73
SG = sobrevida global, SLE = sobrevida livre de eventos, IR = índice de recidiva, MRT = mortalidade relacionada
a transplante; ND = não determinado.
O TCTH com células progenitoras periféricas (TCTHP), por oferecer alguns benefícios, se cons-
tituiu em uma opção de transplante na atualidade.79 Suas vantagens incluem: pega mais rápida,
com redução do risco de infecções e hemorragias. Não há diferença estatística em relação à do-
ença do enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a) graus 2 a 4. Por outro lado, há uma maior
incidência de DECH-a grau 3 a 4 e uma maior gravidade da DECH crônica quando se realiza um
TCTHP.79 Nas fases avançadas, há vantagem em relação à sobrevida global e sobrevida livre de
doença, com diminuição da recidiva.74
Em casos de pacientes jovens, de baixo risco segundo o escore europeu, a decisão de usar
inibidores de tirosina-quinase ou transplante alogênico deve ser compartilhada, respeitando-se a
individualidade do paciente e seus valores, bem como tendo em vista fatores clínicos que ajudem
na tomada de decisão. Em qualquer caso, a monitoração adequada segundo as recomendações
vigentes é imprescindível para a condução terapêutica apropriada.26
O Grupo Cooperativo Brasileiro em LMC publicou uma análise de 1.084 pacientes com LMC
que receberam TCTH em diversas instituições entre fevereiro de 1983 e março de 2003. A popu-
lação do estudo compreendia 647 (60%) homens e 437 (40%) mulheres, com uma mediana de
idade de 32 anos; 898 (83%) estavam em fase crônica, 146 (13%) em fase acelerada e 40 (4%) em
crise blástica; 1.025 (94%) pacientes receberam TCTH de irmãos compatíveis e apenas 59 (6%)
receberam transplantes não aparentados. Em 283 casos (26%), um receptor do sexo masculino
recebeu transplante de um doador do sexo feminino. O intervalo do diagnóstico ao transplante
era maior que 12 meses em 861 (79%) pacientes. A sobrevida global, sobrevida livre de doença,
mortalidade relacionada ao transplante e incidência de recaída foram 49%, 50%, 45% e 25%,
respectivamente. A sobrevida global (SG) em pacientes com escores 0, 1 e 2(58% e 55%, respecti-
vamente), foi significativamente melhor que a de pacientes com escores de 3 ou mais (p < 0.001).
A sobrevida livre de doença (SLD) e mortalidade relacionada ao transplante (MRT) em pacientes
com escore 3 ou mais foram 46% e 49%, respectivamente e a taxa de recaída com escore maior
que 5 foi de 77%. A taxa de SG para receptores masculinos de doadores do sexo feminino foi de
74
40%, comparado a 52% entre outras combinações de receptores e doadores (p = 0,004). SLD e
MRT foram significativamente influenciadas pela fase da doença e receptor masculino de doador
feminino (p < 0,001 e p < 0,003, respectivamente). Idade e intervalo entre o diagnóstico e o
transplante não influenciaram a SG, MRT, SLD e a recaída. O escore de risco do EBMT para trans-
plante em LMC foi então validado como uma importante ferramenta para decisões terapêuticas
na população brasileira de pacientes com LMC.45
75
TCTH
Crianças Falha
Mesilato de
imatinibe
Resposta Segue imatinibe
T315I TCTH
Falha/perda de Análise
resposta com mutacional/ Inibidores
imatinibe/ aderência/ Outras segunda geração
nilotinibe/ interações
dasatinibe mutações/
negativo Discutir TCTH se paciente jovem
com doador familiar compatível
T315I TCTH
Análise
Falha
mutacional
Fase aguda Imatinibe, Outras mutações/negativo
ou fase nilotinibe,
blástica dasatinibe
Dois estudos pequenos, retrospectivos, que avaliaram a MRT associada ao uso do MI pré-
-transplante reportaram maior incidência de toxicidade hepática.85,86 Entretanto, outros estudos
maiores não confirmaram estes dados.83,87,88 Também não existiu aumento da toxicidade cardíaca
nos pacientes que utilizaram MI antes ou após o TCTH.89 Do mesmo modo, não existem relatos
de atraso da pega.87,88,90-92
Um estudo mostrou mais DECH-a no grupo do MI,83 enquanto outros não demonstraram
aumento na DECH-a, ou da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c).83,86-91
Deininger et al.88 e Oehler et al.83 demonstraram uma incidência menor da DECH-c extensa
nos pacientes que receberam o MI. O mecanismo do efeito do MI na DECH-c é especulativo.
O MI inibe a proliferação de linfócitos T, a ativação de linfócitos T mediados pelo receptor de
células T (TCR) e a resposta dos linfócitos T CD8+ ao CMV e ao vírus Epstein-Barr.93 Outros
relatos recentes indicam que o MI inibe a função e o desenvolvimento das células dendríti-
cas.94 Em uma pequena série de pacientes, houve associação negativa do MI com relação à
sobrevida global (SG), sobrevida livre de doença (SLD), MRT e recidiva nos pacientes tratados
com esta droga antes do transplante.85 No entanto, Zaucha et al.87 mostraram que não houve
76
77
dos pacientes que recidivam na fase crônica.97-100 A DECH e a aplasia da medula são as complica-
ções mais frequentes da ILD, mas, quando se utiliza um esquema com doses escalonadas, esses
problemas são reduzidos.98,100 Um estudo do grupo europeu de transplante de medula óssea e
sangue periférico (EBMT) mostrou que a sobrevida após a recidiva citogenética ou hematológica
estava associada a cinco fatores: tempo entre o diagnóstico e o transplante, fase da doença no
transplante e na recidiva, tempo entre o transplante e a recidiva e tipo de doador.101 Para os pa-
cientes com recidiva em fase crônica, a eficácia da dose escalonada da ILD atingiu mais de 90%,
com uma mortalidade relacionada ao procedimento de 5%. Simula et al.102 avaliaram a dose de
células necessárias para atingir a remissão molecular e quais fatores influenciaram a dose efetiva
nos pacientes que receberam a ILD, utilizando um esquema escalonado. A proporção de pacientes
que conseguiram a remissão molecular foi de 88%. A proporção cumulativa dos respondedores
aumentava significativamente após cada nível de dose. Utilizando uma dose de CD3+ ≤ 107/kg,
56% dos pacientes em recidiva molecular/citogenética conseguiram remissão molecular, enquan-
to somente 20% daqueles em recidiva hematológica atingiram o mesmo resultado. Com uma
mesma dose de células, 58% dos pacientes que receberam linfócitos de doadores não-aparentados
conseguiram remissão molecular, comparados com 29% daqueles que receberam linfócitos de
doadores irmãos. Os autores concluíram que a resposta ao ILD é dose-dependente e que a dose
de células efetivas é influenciada pela quantidade, fase da recidiva e grau de histocompatibilidade
entre doador e receptor.
O MI é agora uma alternativa à ILD e pode ser usado para a obtenção da remissão, sendo
efetivo quando a ILD falha ou usado em combinação com doses baixas de ILD para aumentar a
resposta. Muitos usam o MI para o tratamento de pacientes que recidivam após um TCTH em fase
avançada, já que a ILD nesta situação tem um valor limitado. Outra indicação de tratamento seria
para pacientes em recidiva citogenética ou hematológica, na presença de imunossupressão para o
tratamento da DECH.102-106 O EBMT reportou uma análise retrospectiva de 128 pacientes trata-
dos com MI para recidiva após um TCTH.102 A resposta citogenética completa foi de 58% para os
pacientes em FC, 48% na fase avançada e 22% na CB. A resposta molecular completa foi obtida
em 25 pacientes (26%). Com uma mediana de acompanhamento de 9 meses, a sobrevida em 2
anos para os pacientes em FC, fase avançada e CB foi de 100%, 86% e 12%, respectivamente. De
79 pacientes avaliados, 45 (57%) atingiram quimerismo completo e 11 (14%) quimerismo misto.
No Serviço de Transplante de Medula Óssea (STMO) da Universidade Federal do Paraná(UFPR),
em conjunto com 2 outros centros (Universidade Federal de Minas Gerais, UFMG, e Hospital Al-
bert Einstein), foram estudados 32 pacientes com LMC em recaída após TCTH que receberam MI
como tratamento.106 A mediana de idade foi de 38 anos e 17 pacientes eram do sexo masculino. O
tempo mediano do TCTH à recaída foi de 16 meses. A recaída foi hematológica em 29 pacientes,
citogenética em 3 pacientes;14 pacientes estavam em fase crônica, 11 em fase acelerada e quatro
em crise blástica. Análise do VNTR (variable number tandem repeat) estava disponível em 16
pacientes: 10-35% do doador em 11, 0% em 3 e > 95% em 2 pacientes; 14 pacientes haviam re-
cebido previamente ILD do doador com falha de resposta. Num tempo de seguimento mediano de
365 dias, 25 pacientes possuíam citogenética disponível, com 16 respostas completas (48%), duas
respostas parciais e ausência de resposta em sete pacientes. O PCR em tempo real estava disponí-
vel para 21 pacientes, destes,10 apresentavam resposta molecular maior. Em seis (18%) pacientes,
o BCR-ABL foi negativo; 9 de 10 pacientes com VNTR sequencial melhoraram e atingiram >
95% das células do doador após tratamento com imatinibe. Um paciente teve recuperação autó-
loga com células Ph-negativas. Toxicidade hematológica grau II-IV foi observada em 21 pacientes
(63%). Apenas dois pacientes desenvolveram DECH crônico, e dois outros que apresentavam esta
complicação antes do tratamento com imatinibe não apresentaram reativação. A sobrevida esti-
mada em cinco anos deste grupo foi de 67%. Os autores concluíram que o MI é seguro e eficaz
na terapia da recaída de LMC após TCTH, com alto índice de remissões moleculares completas
duradouras (especialmente em fase crônica) e frequente reconstituição da medula óssea do do-
78
Raros trabalhos na literatura trazem dados sobre o uso profilático de inibidores tirosina-quinase
no pós-TCTH de pacientes de alto risco.108,109 Carpenter et al.97 realizaram estudo prospectivo
com administração profilática de imatinibe no pós-transplante para 22 pacientes com leucemia
Philadelphia + de alto risco, 15 com LLA e 7 deles com LMC. Os pacientes com LMC não eram
resistentes ao imatinibe, estando dois deles em fase acelerada, quatro em segunda ou terceira
fase crônica (2/2) e um em remissão pós-crise blástica. Todos iniciaram o imatinibe após a pega
da medula (mediana de 29 dias) com plano de manutenção até um ano pós-TCTH. Antes de 90
dias, a dose média atingiu 400 mg/dia. A ocorrência de citopenia não foi importante, apesar de
53% de efeitos adversos não sérios, com destaque para náuseas graus I-III, vômitos e elevação
de transaminases. Do ponto de vista farmacocinético, a ressalva importante foi que o imatinibe
não alterou os níveis séricos dos principais imunossupressores utilizados, como os inibidores de
calcineurina. Com relação às respostas pré-transplante, dos sete pacientes com LMC, nenhum
apresentava remissão ou resposta molecular completa pelo PCR quantitativo e três deles estavam
com resposta citogenética completa. Após o último follow-up pós-TCTH, cinco deles estavam em
remissão molecular. Dois pacientes apresentaram recaída hematológica após o dia 89 e 180 após
o uso de imatinibe. Mais estudos randomizados são necessários para observar sobrevida compara-
tiva e mesmo o uso de inibidores de segunda geração neste contexto.
79
80
Tempo após
Monitoração107 Resultado Intervenção
TCTH110
Dois primeiros PCR quantitativo em tempo real Considerar ILDem doses
anos trimestral (2B) escalonadas. Para transplantes
Recidiva molecular:
com doadores irmãos idênticos,
PCR quantitativo em tempo real razão BCR-ABL/ABL considerar as seguintes doses de
3-5 anos progressivamente maior
semestral (2B) CD3+/kg: 106 107
em pelo menos duas
5 X 107 108 > 108, em
mensurações: o valor
intervalos trimestrais. Para
correspondente ao risco
transplantes com doadores não
de recidiva deve ser
aparentados:
PCR quantitativo em tempo real definido pelo laboratório 106 107 5 X 107 108 >
Após cinco anos do centro na sua popu-
anual (2B) 108
lação de pacientes108,109
Não infundir a dose seguinte se
(2B)
houver resposta ou se houver
sinais de DECH-c (1B)
Em qualquer Citogenética se PCR positivo Considerar ILD conforme acima
Recaída citogenética
tempo (2B) (1B) e imatinibe104 (2B)
Em qualquer ILD conforme acima (1B) e
Hemograma Recaída hematológica
tempo imatinibe105 (2B)
81
Referências
1. Faderl S, Talpaz M, Estrov Z, O’Brien S, Kurzrock R, interferon and low-dose cytarabine for newly diagnosed
Kantarjian HM. The biology of chronic myelogenous leu- chronic-phase chronic myeloid leukemia.N Engl J Med.
kemia. N Engl J Med. 1999;341(3):164-72. 2003;348(11):994-1004.
2. Sawyers CL. Chronic myeloid leukemia. N Engl J 14. O’Brien SG, Guilhot F, Goldman JM, Hochhaus A,
Med. 1999;340(17):1330-40. Hughes TP, Radich JP, et al.International randomized stu-
dy of interferon versus STI571 (IRIS) 7-year follow-up:
3. Goldman JM. Management of chronic myeloid leuka- sustained survival, low rate of transformation and incre-
emia. Blood Reviews. 1994,8(1):21-9. ased rate of major molecular response (MMR) in patients
(pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia
4. Fefer A, Cheever MA, Thomas ED, Boyd C,Ramberg in chronic phase (CMLCP) treated with imatinib (IM).
R,Glucksberg H, et al. Disappearance of Ph1-positive cells In: 50th ASH Annual Meeting and Exposition. San Fran-
in four patients with chronic granulocytic leukemia after cisco. December 6-9, 2008. [abstract 186]. Disponível
chemotherapy, irradiation and marrow transplantation em:https://ash.confex.com/ash/2008/webprogram/
from an identical twin. N Engl J Med. 1979;300(7):333-7. Paper14057.html. Acessado em 2013 (21 jun).
5. Talpaz M, Kantarjian HM, McCredie K, Trujillo JM, 15. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hoch-
Keating MJ, Gutterman JU. Hematologic remission and haus A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular
cytogenetic improvement induced by recombinant hu- responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine
man interferon alpha A in chronic myelogenous leuke- in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J
mia. N Engl J Med. 1986;314(17):1065-9. Med. 2003;349(15):1423-32.
6. Druker BJ, Talpaz M, Resta DJ, Peng B, Buchdunger E, 16. Hahn EA, Glendenning GA, Sorensen MV, Hudgens
Ford JM, et al. Efficacy and safety of a specific inhibitor of SA, Druker BJ, Guilhot F, et al. Quality of life in patients
the BCR-ABL tyrosine kinase in chronic myeloid leuke- with newly diagnosed chronic phase chronic myeloid
mia. N Engl J Med. 2001;344(14):1031-7. leukemia on imatinib versus interferon alfa plus low-do-
se cytarabine: results from the IRIS Study. J Clin Oncol.
7. Mauro MJ, O’Dwyer M, Heinrich MC, Druker BJ. 2003;21(11):2138-46.
STI571: a paradigm of new agents for cancer therapeu-
tics. J Clin Oncol. 2002;20(1):325-34. 17. Kantarjian HM, Talpaz M, O’Brien S, Jones D, Giles
F, Garcia- Manero G, et al. Survival benefit with imati-
8. Funke VAM. Tratamento da leucemia mielóide crôni- nib mesylate versus interferon-alpha-based regimens in
ca: visão prática com algoritmos. São Paulo: Segmento newly diagnosed chronic-phase chronic myelogenous
Farma; 2008. leukemia. Blood. 2006;108(6):1835-40.
9. Sawyers, CL, Capdeville R. Clinical Development on 18. Cortes J, Giles F, O’Brien S, Thomas D, Garcia-
STI-571 in chronic myelogenous leukemia. ASH Educa- -Manero G, Rios MB, et al. Result of high-dose imatinib
tional Book 2001;87-91. mesylate in patients with Philadelphia chromosome-posi-
tive chronic myeloid leukemia after failure of interferon-
10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, Guilhot F, Schi- -alpha.Blood. 2003;102(1):83-6.
ffer C, Gambacorti-Passerini C, et al. Hematologic and cyto-
genetic responses to imatinib mesylate in chronic myeloge- 19. Kantarjian H, Talpaz M, O’Brien S, Garcia-Manero
nous leukemia. N Engl J Med. 2002;346(9):645-52. G, Verstovsek S, Giles F, et al. High-dose imatinib mesyla-
te therapy in newly diagnosed Philadelphia chromoso-
11. Talpaz M, Silver RT, Druker BJ, Goldman JM, Gam- me-positive chronic phase chronic myeloid leukemia.
bacorti-Passerini C, Guilhot F, et al. Imatinib induces Blood. 2004;103(8):2873-8.
durable hematologic and cytogenetic responses in pa-
tients with accelerated phase chronic myeloid leukemia: 20. Pemmaraju N, Kantarjian H, O’Brien S, Versto-
results of a phase 2 study. Blood.2002;99(6):1928-37. vsek S, Jabbour E, Quintas-Cardama A, et al. Seven-
-year follow-up data on sequential prospective trials of
12. Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, imatinibe 400mg vs 800mg daily schedule for front-
Miller CB, Ottmann OG, et al. Imatinib induces hemato- -line treatment of chronic myeloid leukemia. Blood.
logic and cytogenetic responses in patients with chronic 2010;116:Abstract 3438. Disponível em: http://abs-
myelogenous leukemia in myeloid blast crisis: results of a tracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/11
phase II study. Blood. 2002;99(10):3530-9. 6/21/3438?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMA
T=&fulltext=Pemmaraju+N&searchid=1&FIRSTINDE
13. O’Brien SG, Guilhot F, Larson RA, Gathmann I, Bac- X=0&volume=116&issue=21&resourcetype=HWCIT.
carani M, Cervantes F, et al. Imatinib compared with Acessado em 2013 (21 jun).
82
21. Hughes T, Branford S, Reynolds J, Seymour J, and improved safety compared with 70 mg twice dai-
Taylor K, Guzzo-Pernell N, et al. Higher-dose imatinib ly (BID) in patients with accelerated phase chronic
(600 mg/day) with selective intensification in newly myeloid leukemia (CML-AP): 2-year follow-up data
diagnosed CML patients in chronic phase; cytogene- from CA180-035. In: 50rd ASH Annual Meeting and
tic response rates at 12 months are superior to IRIS. Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008. [abs-
Blood.2004;104:Abstract 1001. Disponível em: http:// tract 3224]. Disponível em: https://ash.confex.com/
abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/1 ash/2008/webprogram/Paper11822.html. Acessado
04/11/1001?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT em 2013 (24 jun).
=1&author1=Hughes%2C+T&author2=Branford%2C+S
&andorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorex 29. Saglio G, Kantarjian HM, Hochhaus A, Goh YT,
actfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec Masszi T, Pasquini R, et al. Dasatinib 140 mg once daily
=relevance&tdate=1/31/2005&resourcetype=HWCIT. (QD) demonstrates equivalent efficacy and improved sa-
Acessado em 2013 (21 jun). fety compared with 70 mg twice daily (BID) in patients
with chronic myeloid leukemia in blast phase (CML-BP):
22. Cortes JE, Baccarani M, Guilhot F, Druker BJ, Bran- 2-year data from CA180-035.In: 50rd ASH Annual Mee-
ford S, Kim DW, et al. Phase III, randomized, open-label ting and Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008.
study of daily imatinib mesylate 400 mg versus 800 mg [abstract 3226]. Disponível em:https://ash.confex.com/
in patients with newly diagnosed, previously untreated ash/2008/webprogram/Paper12009.html. Acessado
chronic myeloid leukemia in chronic phase using mole- em 2013 (24 jun).
cular end points: tyrosine kinase inhibitor optimization
and selectivity study. J Clin Oncol. 2010;28(3):424-30. 30. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, Rousselot
P, Holowiecki J, Jootar S, et al. Dasatinib or high-dose
23. White DL, Saunders VA, Dang P, Engler J, Zannetti- imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia
no AC, Cambareri AC, et al. OCT-1-mediated influx is a after failure of first-line imatinib: a randomized phase 2
key determinant of the intracellular uptake of imatinib trial. Blood. 2007;109(12):5143-50.
but not nilotinib (AMN107): reduced OCT-1 activity is
the cause of low in vitro sensitivity to imatinib. Blood. 31. Kantarjian HM, Giles F, Gattermann, Bhalla K, Ali-
2006;108(2):697-704. mena G, Palandri F, et al. Nilotinib (formerly AMN107),
a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is
24. White D, Saunders V, Lyons AB, Branford S, Grigg effective in patients with Philadelphia chromosome-po-
A, To LB, et al. In vitro sensitivity to imatinib-induced sitive chronic myelogenous leukemia in chronic phase
inhibition of ABL kinase activity is predictive of mole- following imatinib resistance and intolerance. Blood.
cular response in patients with de novo CML. Blood. 2007;110(10):3540-6.
2005;106(7):2520-6.
32. Kantarjian HM, Giles FJ, Bhalla KN, Pinilla-Ibarz J,
25. Spector N. Análise crítica das recomendações Larson RA, Gattermann N, et al. Update on imatinib-re-
formuladas por um painel de experts para o cuidado sistant chronic myeloid leukemia patients in chronic pha-
clínico de pacientes com Leucemia Mielóide Crônica se (CML-CP) on nilotinib therapy at 24 months: clinical
[Critical analysis of the recommendations from an ex- response, safety, and long-term outcomes.In: 51rd ASH
pert panel on the management of patients with Chro- Annual Meeting and Exposition. New Orleans. Decem-
nic Myeloid Leukemia]. Rev Bras Hematol Hemoter. ber 5-8, 2009. [abstract 1129]. Disponível em: https://
2008;30(supl 1):8-12. ash.confex.com/ash/2009/webprogram/Paper24465.
html. Acessado em 2013 (24 jun).
26. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio
G, Apperley J, et al. Chronic myeloid leukemia:an update 33. le Coutre PD, Giles FJ, Hochhaus A, Apperley JF,
of concepts and management recommendations of Euro- Ossenkoppele GJ, Blakesley R, et al. Nilotinib in patients
pean LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009;27(35):6041-51. with Ph+ chronic myeloid leukemia in accelerated phase
following imatinib resistance or intolerance: 24-month
27. Baccarani M, Rosti G, Saglio G, Cortes J, Stone R, follow-up results. Leukemia. 2012;26(6):1189-94.
Niederwieser DW, et al. Dasatinib time to and durabi-
lity of major and complete cytogenetic response (MCyR 34. Giles FJ, Kantarjian HM, le Coutre PD, Baccarani
and CCyR) in patients with chronic myeloid leukemia M, Mahon FX, Blakesley RE, et al. Nilotinib is effecti-
in chronic phase (CML-CP). In: 50rd ASH Annual Mee- ve in imatinib-resistant or -intolerant patients with
ting and Exposition. San Francisco. December 6-9, 2008. chronic myeloid leukemia in blastic phase. Leukemia.
[abstract 450]. Disponível em: https://ash.confex.com/ 2012;26(5):959-62.
ash/2008/webprogram/Paper11752.html. Acessado
em 2013 (24 jun). 35. Giles FJ, Abruzzese E, Rosti G, Kim DW, Bhatia
R, Bosly A, et al. Nilotinib is active in chronic and ac-
28. Kantarjian HM, Kim DW, Dorlhiac-Llacer P, Pasqui- celerated phase chronic myeloid leukemia following
ni R, Khoroshko N, DiPersio JF, et al. Dasatinib 140 failure of imatinib and dasatinib therapy. Leukemia.
mg once daily (QD) demonstrates equivalent efficacy 2010;24(7):1299-301.
83
36. Fabarius A, Haferlach C, Müller MC, Erben P, Lahaye 46. Saussele S, Lauseker M, Gratwohl A, Beelen DW,
T, Giehl M, et al. Dynamics of cytogenetic aberrations in Bunjes D, Schwerdtfeger R, et al. Allogeneic hemato-
Philadelphia chromosome positive and negative hema- poietic stem cell transplantation (allo SCT) for chronic
topoiesis during dasatinib therapy of chronic myeloid myeloid leukemia in the imatinib era: evaluation of its
leukemia patients after imatinib failure.Haematologica. impact within a subgroup of the randomized German
2007;92(6):834-7. CMLStudy IV. Blood. 2010;115(10):1880-5.
37. Jabbour E, Cortes J, Kantarjian H. Long-term ou- 47. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat chil-
tcomes in the second-line treatment of chronic myeloid dhood CML. Blood. 2012;119(8):1821-30.
leukemia: a review of tyrosine kinase inhibitors. Cancer.
2011;117:897-906. 48. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, Petit A, Leblanc T,
Bertrand Y, et al. Imatinib is effective in children with
previously untreated chronic myelogenous leukemia in
38. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Ravandi F, O’Brien early chronic phase: results of the French national phase
S, Thomas D, Vidal-Senmache G, et al. Bleeding diathesis IV trial. J Clin Oncol. 2011;29(20):2827-32.
in patients with chronic myelogenous leukemia receiving
dasatinib therapy. Cancer. 2009;115(11):2482-2490. 49. Funke VAM, Pettengil C, Bonfim CMS, Ruiz J, Biten-
court MA, Setubal DC, et al. Long term results of allo-
39. Kantarjian HM, Shah NP, Cortes JE, Baccarani M, geneic stem cell transplant for CML in pediatric patients:
Agarwal MB, Undurraga MS, et al. Dasatinib or imatinib a study of 50 cases transplanted over 20 years in a sin-
in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leu- gle institution. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).
kemia: 2-year follow-up from a randomized phase 3 trial 2006;108:Abstract 5361.Disponível em: http://abstracts.
(DASISION).Blood. 2012;119(5):1123-9. hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/108/11/53
61?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=1&author1
40. Kantarjian HM, Hochhaus A, Saglio G, De Souza C, =Funke%2C+VA&author2=Pettengil%2C+C&title=Long
Flinn IW, Stenke L, et al. Nilotinib versus imatinib for +Term+Results+of+Allogeneic+Stem+Cell+Transplant&a
the treatment of patients with newly diagnosed chro- ndorexacttitle=and&andorexacttitleabs=and&andorexactf
nic phase, Philadelphia chromosome-positive, chronic ulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relev
myeloid leukaemia: 24-month minimum follow-up of ance&volume=108&fdate=1/1/2006&tdate=1/31/2007
the phase 3 randomised ENESTnd trial. Lancet On- &resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (24 jun).
col.2011;12(9):841-51.
50. Funke VM, Setubal DC, Ruiz J, Azambuja AP, Lima
41. Gratwohl A, Baldomero H, Horisberger B, Schmid DH, Kojo TK, et al. O tratamento da Leucemia Mielóide
C, Passweg J, Urbano-Ispizua A; Accreditation Com- Crônica com mesilato de imatinibe [Therapy of Chronic
mittee of the European Group for Blood and Marrow Myeloid Leukemia with imatinib mesylate]. Rev Bras He-
Transplantation (EBMT). Current trends in hemato- matol Hemoter. 2008;30(supl 1):27-31.
poietic stem cell transplantation in Europe. Blood.
2002;100(7):2374-86. 51. Pasquini MC. Hematopoietic cell transplantation for
chronic myeloid leukemia in developing countries: pers-
42. Goldman JM. How I treat chronic myeloid leukemia pectives from Latin America in the post-tyrosine kinase
in the imatinib era. Blood. 2007;110(8):2828-37. inhibitor era. Hematology. 2012;17Suppl 1:S79-82.
43. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, Arcese W, 52. Moreira VA, Zanis Neto J, Medeiros CR, Pasquini R,
Carreras E, Devergie A, et al. Risk assessment for patients Bitencourt M, Sakae V, et al. Risk factor analysis of sur-
with chronic myeloid leukaemia before allogeneic blood vival and graft versus host disease in patients with chro-
or marrow transplantation. Chronic Leukemia Working nic myelogenous leukemia after allogeneic bone marrow
Party of the European Group for Blood and Marrow transplantation. Blood. 1999;94(1):10.
Transplantation. Lancet. 1998;352(9134):1087-92.
53. Jiang Q, Xu LP, Liu DH, Liu KY, Chen SS, Jiang B,
44. Passweg JR, Walker I, Sobocinski KA, Klein JP, Ho- et al. Imatinib mesylate versus allogeneic hematopoie-
rowitz MM, Giralt SA; Chronic Leukemia Study Writing tic stem cell transplantation for patients with chronic
Committee of the International Bone Marrow Transplant myelogenous leukemia in the accelerated phase. Blood.
Registry. Validation and extension of the EBMT Risk Sco- 2011;117(11):3032-40.
re for patients with chronic myeloid leukaemia (CML) re-
ceiving allogeneic haematopoietic stem cell transplants. 54. National Comprehensive Cancer Network. NCCN
Br J Haematol. 2004;125(5):613-20. Guidelines. Chronic Myelogenous Leukemia version
2. 2012.Disponível em: www.nccn.org. Último acesso
45. De Souza CA, Vigorito AC, Ruiz MA, Nucci M, Dul- 29/04/2012.
ley FL, Funcke V, et al. Validation of the EBMT risk sco-
re in chronic myeloid leukemia in Brazil and allogeneic 55. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS,
transplant outcome. Haematologica. 2005;90(2):232-7. de Lavallade H, Reid AG, et al. European LeukemiaNet
84
criteria for failure or suboptimal response reliably iden- D, Szydlo R, Khorashad JS, et al. Efficacy of tyrosine
tify patients with CML in early chronic phase treated kinase inhibitors (TKIs) as third-line therapy in pa-
with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood. tients with chronic myeloid leukemia in chronic pha-
2008;112(12):4437-44. se who have failed 2 prior lines of TKI therapy.Blood.
2010;116(25):5497-500.
56. Alvarado Y, Kantarjian H, O’Brien S, Faderl S, Bor-
thakur G, Burger J, et al. Significance of suboptimal res- 65. van Rhee F, Szydlo RM, Hermans J, Devergie A, Fras-
ponse to imatinib, as defined by the European Leuke- soni F, Arcese W, et al. Long-term results after allogeneic
miaNet, in the long-term outcome of patients with early bone marrow transplantation for chronic myelogenous
chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer. leukemia in chronic phase: a report from the Chronic
2009;115(16):3709 -18. Leukemia Working Party of the European Group for
Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Trans-
57. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, Holyoake plant. 1997;20(7):553-60.
TL, Shepherd P, Drummond MW, et al. Early prediction
of success or failure of treatment with second-generation 66. Devergie A, Apperley JF, Labopin M, Madrigal A, Ja-
tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic mye- cobsen N, Carreras E, et al. European results of matched
loid leukemia. Haematologica. 2010;95(2):224-31. unrelated donor bone marrow transplantation for chro-
nic myeloid leukemia. Impact of HLA class II matching.
58. Jabbour E, Kantarjian H, O’Brien S, Shan J, Garcia- Chronic Leukemia Working Party of the European Group
-Manero G, Wierda W, et al. Predictive factors for ou- for Blood and Marrow Transplantation.Bone Marrow
tcome and response in patients treated with second-ge- Transplant. 1997;20(1):11-9.
neration tyrosine kinase inhibitors for chronic myeloid
leukemia in chronic phase after imatinib failure. Blood. 67. Petersdorf EW, Anasetti C, Martin PJ, Gooley T,
2011;117(6):1822-7. Radich J, Malkki M, et al. Limits of HLA mismatching
in unrelated hematopoietic cell transplantation. Blood.
59. Hanfstein B, Müller MC, Hehlmann R, Erben P, Lau- 2004,104(9):2976-80.
seker M, Fabarius A, et al. Early molecular and cytogene-
tic response is predictive for long-term progression-free 68. Hansen JA, Gooley TA, Martin PJ, Appelbaum F,
and overall survival in chronic myeloid leukemia (CML). Chauncey TR, Clift RA, et al. Bone marrow transplants
Leukemia. 2012;26(9):2096-102. from unrelated donors for patients with chronic myeloid
leukemia. N Engl J Med. 1998;338(14):962-8.
60. Branford S, Melo JV, Hughes TP. Selecting optimal
second-line tyrosine kinase inhibitor therapy for chro- 69. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, Brand R, Bunjes D,
nic myeloid leukemia patients after imatinib failure: Verdonck LF, et al. Donor lymphocyte infusion for relap-
does the BCR-ABL mutation status really matter? Blood. sed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance
2009;114(27):5426-35. of the initial cell dose. Blood. 2002,100(2):397-405.
61. Nicolini FE, Basak GW, Soverini S, Martinelli G, 70. Slavin S, Nagler A, Naparstek E, Kapelushnik Y, Aker
Mauro MJ, Müller MC, et al. Allogeneic stem cell trans- M, Cividalli G, et al. Nonmyeloablative stem cell trans-
plantation for patients harboring T315I BCR-ABL muta- plantation and cell therapy as an alternative to conventio-
ted leukemias. Blood. 2011;118(20):5697-700. nal bone marrow transplantation with lethal cytoreduc-
tion for the treatment of malignant and nonmalignant
62. Cortes J, Talpaz M, Deininger M, Shah N, Flinn IW, hematologic diseases. Blood.1998;91(3):756-63.
Mauro MJ, et al. A Phase 1 trial of oral AP24534 in pa-
tients with refractory chronic myeloid leukemia and other 71. Horowitz MM, Rowlings PA, Passweg JR. Allogeneic
hematologic malignancies: first results of safety and clinical bone marrow transplantation for CML: a report from the
activity against T315I and resistant mutations. Blood (ASH International Bone Marrow Transplant Registry. Bone
Annual Meeting Abstracts). 2009;114:Abstract 643. Dispo- Marrow Transplant. 1996;17 Suppl 3:S5-6.
nível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/con-
tent/abstract/114/22/643?maxtoshow=&hits=10&RESU 72. Apperley JF. Managing the patient with chronic
LTFORMAT=&fulltext=Phase+1+Trial+of+Oral+AP24534 myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
+in+Patients+with+Refractory+Chronic+Myeloid+Leuke transplantation.Hematology Am Soc Hematol Educ Pro-
m&searchid=1&FIRSTINDEX=0&sortspec=relevance&reso gram. 2006;226-32.
urcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (24 jun).
73. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, Crawley C, Ruutu
63. Garg RJ, Kantarjian H, O’Brien S, Quintás-Cardama T, Corradini P, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
A, Faderl S, Estrov Z, et al. The use of nilotinib or dasati- transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe
nib after failure to 2 prior tyrosine kinase inhibitors: long- 2006: transplant activity, long-term data and current re-
-term follow-up. Blood. 2009;114(20):4361-8. sults. An analysis by the Chronic Leukemia Working Par-
ty of the European Group for Blood and Marrow Trans-
64. Ibrahim AR, Paliompeis C, Bua M, Milojkovic plantation (EBMT). Haematologica.2006;91(4):513-21.
85
74. Gratwohl A, Hermans J. Allogeneic bone marrow reduces transplant-related mortality (TRM) and improves
transplantation for chronic myeloid leukemia.Working overall survival after unrelated stem cell transplantation
Party Chronic Leukemia of the European Group for in patients with chronic myelogenous leukemia (CML).
Blood and Marrow Transplantation (EBMT). Bone Mar- Bone Marrow Transplant. 2003;32(4):355-61.
row Transplant. 1996;17 Suppl 3:S7-9.
86. Shimoni A, Kröger N, Zander AR, Rowe JM, Har-
75. Radich JP, Gooley T, Bensinger W, Chauncey T, Clift dan I, Avigdor A, et al. Imatinib mesylate (STI571) in
R, Flowers M, et al. HLA-matched related hematopoietic preparation for allogeneic hematopoietic stem cell trans-
cell transplantation for chronic-phase CML using a tar- plantation and donor lymphocyte infusions in patients
geted busulfan and cyclophosphamide preparative regi- with Philadelphia-positive acute leukemias. Leukemia.
men. Blood. 2003;102(1):31-5. 2003;17(2):290-7.
76. Clift RA, Buckner CD, Thomas ED, Bryant E, Anaset- 87. Zaucha JM, Prejzner W, Giebel S, Gooley TA, Sza-
ti C, Bensinger WI, et al. Marrow transplantation for pa- tkowski D, Kałwak K, et al. Imatinib therapy prior to
tients in accelerated phase of chronic myeloid leukemia. myeloablative allogeneic stem cell transplantation. Bone
Blood. 1994;84(12):4368-73. Marrow Transplant. 2005;36(5):417-24.
77. Clift RA, Storb R. Marrow transplantation for CML: 88. Deininger M, Schleuning M, Greinix H, Sayer HG,
the Seattle experience. Bone Marrow Transplant. Fischer T, Martinez J. The effect of prior exposure to
1996;17 Suppl 3:S1-3. imatinib on transplant-related mortality. Haematologica.
2006;91(4):452-9.
78. Evaluating survival after allogeneic bone marrow
transplant for chronic myeloid leukaemia in chronic pha- 89. Burke MJ, Trotz B, Luo X, Weisdorf DJ, Baker KS,
se: a comparison of transplant versus no-transplant in a Wagner JE, et al. Imatinib use either pre-or post-allo-
cohort of 258 patients first seen in Italy between 1984 geneic hematopoietic cell transplantation (allo-HCT)
and 1986. Italian Cooperative Study Group on Chronic does not increase cardiac toxicity in chronic myelo-
Myeloid Leukaemia.Br J Haematol. 1993;85(2):292-9. genous leukemia patients. Bone Marrow Transplant.
2009;44(3):169-74.
79. Stem Cell Trialists’ Collaborative Group. Allogeneic
peripheral blood stem-cell compared with bone marrow 90. Wassmann B, Pfeifer H, Scheuring U, Klein SA, Gök-
transplantation in the management of hematologic malig- buget N, Binckebanck A, et al. Therapy with imatinib
nancies: an individual patient data meta-analysis of nine mesylate (Glivec) preceding allogeneic stem cell trans-
randomized trials. J Clin Oncol. 2005;23(22):5074-87. plantation (SCT) in relapsed or refractory Philadelphia-
-positive acute lymphoblastic leukemia (Ph+ALL). Leu-
80. Barrett J. Allogeneic stem cell transplantation for chro- kemia. 2002;16(12):2358-65.
nic myeloid leukemia. Semin Hematol. 2003;40(1):59-71.
91. Kim DW, Chung YJ, Lee S, Kim YJ, Chung NG,
81. Radich JP, Gehly G, Gooley T, Bryant E, Clift RA, Kim JA, et al. Pretransplant imatinib can improve the
Collins S, et al. Polymerase chain reaction detection of outcome of nonmyeloablative stem cell transplantation
the BCR-ABL fusion transcript after allogeneic marrow without increasing the morbidity in Philadelphia chro-
transplantation for chronic myeloid leukemia: results and mosome-positive chronic myeloid leukemia. Leukemia.
implications in 346 patients. Blood. 1995;85(9):2632-8. 2004;18(11):1907-9.
82. Radich JP, Gooley T, Bryant E, Chauncey T, Clift 92. Bornhäuser M, Kröger N, Schwerdtfeger R, Schafer-
R, Beppu L, et al. The significance of bcr-abl molecu- -Eckart K, Sayer HG, Scheid C, et al. Allogeneic haemato-
lar detection in chronic myeloid leukemia patients poietic cell transplantation for chronic myelogenous leu-
«late», 18 months or more after transplantation. Blood. kaemia in the era of imatinib: a retrospective multicentre
2001;98(6):1701-7. study. Eur J Haematol. 2006;76(1):9-17.
83. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, Johnston L, Lin A, 93. Seggewiss R, Loré K, Greiner E, Magnusson MK, Pri-
Cummings CC, et al. The effects of imatinib mesylate ce DA, Douek DC, et al. Imatinib inhibits T-cell receptor-
treatment before allogeneic transplantation for chronic -mediated T-cell proliferation and activation in a dose-
myeloid leukemia. Blood. 2007;109(4):1782-9. -dependent manner. Blood. 2005;105(6):2473-9.
84. Bittencourt H, Funke V, Fogliatto L, Magalhães S, Setu- 94. Appel S, Balabanov S, Brümmendorf TH, Brossart P.
bal D, Paz A, et al. Imatinib mesylate versus allogeneic BMT Effects of imatinib on normal hematopoiesis and immune
for patients with chronic myeloid leukemia in first chronic activation. Stem Cells. 2005;23(8):1082-8.
fase. Bone Marrow Transplant. 2008;42(9):597-600.
95. Shimoni A, Leiba M, Schleuning M, Martineau G,
85. Zander AR, Kröger N, Schleuning M, Finke J, Zabelina Renaud M, Koren-Michowitz M, et al. Prior treatment
T, Beelen D, et al. ATG as part of the conditioning regimen with the tyrosine kinase inhibitors dasatinib and nilotinib
86
allows stem cell transplantation (SCT) in a less advanced RE, Bandini G, Byrne J, et al. Response to imatinib in
disease phase and does not increase SCT Toxicity in pa- patients who relapse after allogeneic stem cell trans-
tients with chronic myelogenous leukemia and philadel- plantation for chronic myeloid leukemia. Leukemia.
phia positive acute lymphoblastic leukemia. Leukemia. 2003;17(9):1707-12.
2009;23(1):190-4.
105. DeAngelo DJ, Hochberg EP, Alyea EP, Longtine J,
96. Kaeda J, O’Shea D, Szydlo RM, Olavarria E, Dazzi Lee S, Galinsky I, et al. Extended follow-up of patients
F, Marin D, et al. Serial measurement of BCR-ABL trans- treated with imatinib mesylate (gleevec) for chronic
cripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell myelogenous leukemia relapse after allogeneic transplan-
transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt tation: durable cytogenetic remission and conversion to
to define patiens who may not require further therapy. complete donor chimerism without graft-versus-host di-
Blood. 2006;107(10):4171-6. sease. Clin Cancer Res. 2004;10(15):5065-71.
97. Carpenter PA, Snyder DS, Flowers ME, Sanders JE, 106. Savani BN, Montero A, Kurlander R, Childs R, Hen-
Gooley TA, Martin PJ, et al. Prophylatic administration of sel N, Barrett AJ. Imatinib synergizes with donor lym-
imatinib after hematopoietic cell transplantation for high- phocyte infusions to achieve rapid molecular remission
-risk Philadelphia chromosome-positive leukemia. Blood. of CML relapsing after allogeneic stem cell transplanta-
2007;109(7):2791-3. tion. Bone Marrow Transplant. 2005;36(11):1009-15.
98. Radich JP. Allogenic transplant for chronic myeloid 107. Weisser M, Tischer J, Schnittger S, Schoch C, Le-
leukemia in 2010. Ther Adv Hematol. 2010;1(1)5-13. dderose G, Kolb HJ. A comparison of donor lymphocyte
infusions or imatinib mesylate for patients with chro-
99. Kolb HJ, Mittermüller J, Clemm C, Holler E, Ledde- nic myelogenous leukemia who have relapsed after
rose G, Brehm G, et al. Donor leukocyte transfusions for allogeneic stem cell transplantation. Haematologica.
treatment of recurrent chronic myelogenous leukemia in 2006;91(5):663-6.
marrow transplant patients. Blood. 1990;76(12):2462-5.
108. Klyuchnikov E, Kröger N, Brummendorf TH, Wie-
100. Guglielmi C, Arcese W, Dazzi F, Brand R, Bunjes D, demann B, Zander AR, Bacher U. Current status and
Verdonck LF, et al. Donor lymphocyte infusion for relap- perspectives of tyrosine kinase inhibitor treatment in the
sed chronic myelogenous leukemia: prognostic relevance posttransplant period in patients with chronic myeloge-
of the initial cell dose. Blood. 2002;100(2):397-405. nous leukemia (CML). Biol Blood Marrow Transplant.
2010;16(3):301-10.
101. Gilleece MH, Dazzi F. Donor lymphocyte infusions
for patients who relapse after allogeneic stem cell trans- 109. Atallah E, Kantarjian H, De Lima M, Borthakur G,
plantation for chronic myeloid leukaemia. Leuk Lympho- Wierda W, Champlin R, et al. The role of dasatinib in pa-
ma. 2003;44(1):23-8. tients with Philadelphia (Ph) positive acute lymphocytic
leukemia (ALL) and chronic myeloid leukemia (CML) re-
102. Simula MP, Marktel S, Fozza C, Kaeda J, Szydlo lapsing after stem cell transplantation (SCT). Blood (ASH
RM, Nadal E, et al. Response to donor lymphocyte infu- Annual Meeting Abstracts). 2006;108:Abstract 4520.
sions for chronic myeloid leukemia is dose-dependent: Disponível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/
the importance of escalating the cell dose to maximize cgi/content/abstract/108/11/4520?maxtoshow=&hit
therapeutic efficacy. Leukemia. 2007;21(5):943-8. s=10&RESULTFORMAT=&fulltext=The+role+of+dasati
nib+in+patients+with+Philadelphia+%28Ph%29+positi
103. Guglielmi C, Arcese W, Hermans J, Bacigalupo A, ve+acute+lymphocytic+leukemia+&searchid=1&FIRSTI
Bandini G, Bunjes D, et al. Risk assessment in patients NDEX=0&volume=108&issue=11&resourcetype=HWC
with Ph+ chronic myelogenous leukemia at first relapse IT. Acessado em 2013 (27 jun).
after allogeneic stem cell transplant: an EBMT retrospec-
tive analysis. The Chronic Leukemia Working Party of 110. Apperley JF. Managing the patient with chronic
the European Group for Blood and Marrow Transplanta- myeloid leukemia through and after allogeneic stem cell
tion. Blood. 2000;95(11):3328-34. transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Pro-
gram. 2006;226-32.
104. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, Clark
Bibliografia complementar
Funke VAM, Setúbal DC, Ruiz J, Azambuja AP, Clemen-
tino N, Bittencourt H, et al. Gleevec as therapy for cml
relapsed after HSCT: high rate of BCR-ABL PCR nega-
tivity and donor graft reconstitution. Rev Bras Hematol
Hemoter. 2007; 29, suplemento 2:67.
87
88
Capítulo
6
Neoplasias mieloproliferativas
Vaneuza Araújo Moreira Funke Francisco José Aranha
Afonso Celso Vigorito Caroline Bonamin Sola
Daniela Cariranha Setubal Larissa Alessandra Medeiros
Critérios diagnósticos
Critérios maiores
1. Hemoglobina > 18,5 g/dL (homens) ou > 16,5 g/dL (mulheres); ou hemoglobina e/ou hematócrito > percentil
99 dos valores de referência para idade, sexo ou altitude de residência; ou hemoglobina > 17 g/dL (homens) ou
> 15 g/dL (mulheres) se associado com um aumento sustentado de mais de 2 g/dL nos níveis de base e que não
podem ser atribuídos à correção de anemia ferropriva; ou elevação na massa eritrocitária > 25% acima do valor
normal previsto.
2. Presença da mutação JAK2V617F ou similar.
Critérios menores
1. Medula óssea com hiperplasia de todas as linhagens;
2. Níveis de eritropoietina sérica abaixo do normal;
3. Crescimento autônomo de colônias eritroides em cultura.
89
É necessária a presença dos quatro critérios citados no Quadro 2 para o diagnóstico da TE.
Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por citogenética, FISH e/ou biologia molecular.
OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; MP = mielo-
fibrose primária
É necessária a presença dos três critérios maiores e de dois critérios menores para o diagnóstico
da MP, conforme demonstra o Quadro 3. Um dado essencial é afastar o diagnóstico de LMC por
citogenética, FISH e/ou biologia molecular.
Critérios maiores
1. Presença de hiperplasia megacariocítica com atipias (megacariócitos de tamanho variado – de pequenos a
grandes – com relação núcleo/citoplasma aberrante, núcleos hipercromáticos e com lobulações irregulares,
presença de agrupamentos de megacariócitos), acompanhada de fibrose reticulínica e/ou colagênica; ou, na
ausência de fibrose reticulínica, as alterações nos megacariócitos devem ser acompanhadas pelo aumento
da celularidade da medula óssea, hiperplasia granulocítica e, muitas vezes, hipoplasia eritroide (fase pré-
-fibrose);
2. Não preencher critério diagnóstico pela OMS para LMC, PV, mielodisplasia ou outra neoplasia mieloide;
3. Presença da mutação JAK2V617F ou outro marcador clonal; ou sem evidência de fibrose medular reativa.
Critérios menores
1. Presença de leucoeritroblastose;
2. Aumento da LDH sérica;
3. Anemia;
4. Esplenomegalia palpável.
OMS = Organização Mundial de Saúde; LMC = leucemia mieloide crônica; PV = policitemia vera; LDH =
desidrogenase láctica.
Estratificação de risco
90
Tabela 1. Estratificação de risco para pacientes com policitemia vera (PV) ou trombocitose
essencial (TE)4
*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso
habitual um ano antes do diagnóstico de mielofibrose.
*Febre inexplicável ou sudorese excessiva com duração superior a um mês, perda de peso superior a 10% do peso
habitual um ano antes do diagnóstico de mielofibrose.
91
O sistema de pontuação prognóstica internacional (IPSS) usa cinco fatores de risco para estimar
a sobrevida a partir do diagnóstico. Com o uso das mesmas variáveis, o IPSS foi modificado para o
sistema dinâmico, DIPSS, com o objetivo de ser utilizado em qualquer momento durante o curso
da doença.9 Recentemente, o DIPSS foi atualizado com a incorporação de mais três fatores de ris-
co independentes (DIPSS-mais), como a necessidade de transfusão de concentrado de hemácias,
presença de contagem de plaquetas < 100 X 109/L e cariótipo desfavorável.6 Este último inclui
cariótipo complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-,
12p-, ou rearranjo 11q23.10 Os oito fatores prognósticos do DIPSS-mais são utilizados para definir
os pacientes de baixo risco (nenhum fator de risco), intermediário 1 (1 fator de risco), interme-
diário 2 (2 ou 3 fatores de risco) e alto risco (≥ 4 fatores de risco). As medianas de sobrevida são
15,4; 6,5; 2,9 e 1,3 anos, respectivamente8, como mostrado no Quadro 4.
*Note-se que a necessidade transfusional tem dois fatores de risco devido à necessidade transfusional (1 ponto) e
hemoglobina < 10 g/dL (1 ponto). †Sintomas constitucionais são perda de > 10% do peso basal no ano precedente do
diagnóstico, febre indeterminada e sudorese excessiva por mais de um mês. ‡Cariótipo desfavorável constitui cariótipo
complexo, uma ou duas anormalidades que incluem +8, -7/7q-, i(17q), inv (3), -5/5q-, 12p-, ou rearranjo 11q23.10
92
diário ou alto pela classificação de Durpiez et al.5 e todos os transplantes foram mieloablativos. A
sobrevida global em dois anos foi de 41% e não se identificou variável influenciando a sobrevida.
Dois estudos publicados em 2005 mostraram os primeiros resultados obtidos com condiciona-
mento não mieloablativo (NMA). Kröger et al. publicaram uma série de 21 pacientes com mediana
de idade mais elevada (53 anos), com 76% dos pacientes de risco intermediário ou alto. Pacientes
de baixo risco foram incluídos se tinham sintomas constitucionais. A maioria dos pacientes recebeu
células-tronco de doador não aparentado. O condicionamento usado foi a associação de bussulfano
10 mg/kg e fludarabina 180 mg/m2. A MRT foi de apenas 16% em um ano e a sobrevida em três
anos foi de 84%.14 O outro estudo, publicado por Rondelli et al. no mesmo ano, incluiu também 21
pacientes, com mediana de idade de 54 anos.15 Todos os pacientes eram de risco intermediário ou
alto pela classificação de Dupriez et al.5. Os esquemas de condicionamento variaram, mas predomi-
naram a combinação de fludarabina com 2Gy de irradiação corporal total (ICT) ou melfalano ou tio-
tepa associada a ciclofosfamida. A MRT foi de apenas 9% e a sobrevida global em dois anos, de 78%.
Ambos os estudos utilizaram predominantemente células-tronco periféricas como fonte de células.
Merup et al. publicaram, em 2006, uma pequena série de pacientes suecos comparando o desfe-
cho de transplantes com condicionamento mieloablativo e NMA.16 A MRT foi menor e a sobrevida
global maior no grupo NMA, porém nenhuma das comparações atingiu significância estatística.
O grupo de Seattle publicou uma grande série retrospectiva de 104 pacientes submetidos a
transplante para MP e PV/TE com mielofibrose. A mediana de idade foi de 49 anos e 43% dos
transplantes utilizaram doador não aparentado. Predominaram células-tronco periféricas como
fonte de células. A sobrevida global em cinco anos foi de 61%. O esquema de condicionamento
mieloablativo associando ciclofosfamida com bussulfano ajustado pelo nível sérico proporcionou
melhora significativa na sobrevida. Outros fatores que influenciaram a sobrevida foram contagem
alta de plaquetas ao transplante, paciente mais jovem e baixo escore de comorbidade.17
O GIMEMA publicou em 2008 uma série histórica de 100 pacientes portadores de MP. A me-
diana de idade foi de 49 anos, 90% apresentavam risco intermediário ou alto pela classificação de
Dupriez et al.5 e pouco mais da metade dos casos recebeu condicionamento NMA. A sobrevida
estimada em três anos foi de 42% e a MRT, de 43%. A análise multivariada mostrou que um tempo
mais longo entre o diagnóstico e o transplante, o uso de doador não aparentado ou familiar não HLA-
-Idêntico e transplantes feitos antes de 1995 se associavam com pior sobrevida. Houve tendência a
melhor sobrevida no grupo que utilizou células-tronco periféricas.18 Gupta et al. publicaram estudo
retrospectivo comparando condicionamento NMA e mieloablativo. O grupo NMA apresentava me-
diana de idade significativamente maior, tempo maior entre o diagnóstico e o transplante, predomí-
nio de células-tronco hematopoiéticas periféricas e maior utilização de ATG/alemtuzumabe. Houve
uma tendência a menor MRT e maior sobrevida no grupo NMA (p = 0,08 para ambos).19
Em um estudo da Grã Bretanha,20 51 pacientes com MP (24%, 33% e 43% com classifica-
ção de Dupriez et al.5 como de baixo, intermediário e alto risco) receberam TCTH alogênicos,
predominantemente relacionados e com condicionamento mieloablativo (idade 19-54 anos) ou
intensidade reduzida (idade 40-64 anos). A sobrevida global em três anos foi de 44% para o grupo
mieloablativo e 31% para o de intensidade reduzida. A recidiva foi de 15% e 46%, a mortalidade
não associada à recidiva foi 41% e 32% e a DECH crônica 30% e 35%, no condicionamento mie-
loablativo ou de intensidade reduzida, respectivamente.
Um estudo anterior do Center for International Bone Marrow Transplant Research (CIBMTR)21
com 289 pacientes com MF (idade, 18-73 anos; 32%, 36% e 31% com classificação de Dupriez et
al.5 de baixo, intermediário e alto risco) mostrou mortalidade relacionada ao tratamento de 27% em
um ano e 35% em cinco anos. No grupo de doadores não relacionados, a mortalidade relacionada ao
tratamento foi de 43% em um ano e de 50% em cinco anos. A sobrevida global em cinco anos foi de
37% e 30% com doadores relacionados e não relacionados, respectivamente. Os resultados não foram
favoravelmente afetados pelo condicionamento de intensidade reduzida, que mostrou uma sobrevida
livre de doença (SLD) de 39% e 17% no grupo aparentado e não aparentado, respectivamente.
93
Outro estudo, prospectivo, do European Group for Blood and Marrow Transplantation
(EBMT),22 com TCTH alogênico e condicionamento de intensidade reduzida, mostrou SLD de
51% em cinco anos. Doença de alto risco e esplenectomia prévia foram variáveis desfavoráveis
para a recidiva. História de esplenectomia não afetou os resultados do estudo do CIBMTR.21
Em uma pesquisa mais recente proveniente dos países nórdicos,23 92 pacientes com MP receberam
TCTH alogênicos com condicionamento mieloablativo (40 pacientes) ou intensidade reduzida (52 pa-
cientes). A idade mediana foi 46 ± 12 anos e 55 ± 8 anos, respectivamente. A sobrevida dos pacientes
que receberam condicionamento de intensidade reduzida foi significativamente melhor, com o ajuste
da idade. Neste grupo, a sobrevida foi significativamente melhor para os pacientes com menos de 60
anos (sobrevida em 10 anos próxima a 80%). O tipo de enxerto não afetou a sobrevida. Não houve dife-
rença na mortalidade relacionada ao transplante no grupo que recebeu condicionamento mieloablativo
e condicionamento de intensidade reduzida. O grupo tratado com condicionamento de intensidade
reduzida teve menos doença do enxerto contra o hospedeiro aguda. A sobrevida global em cinco anos
foi de 70, 49 e 51% para os pacientes com Lille de 0, 1 e 2 respectivamente.
Scott et al.24 validaram o DIPSS. Foram avaliados 170 pacientes com mediana de idade de
51,5 anos que receberam TCTH de doadores relacionados (86 pacientes) ou não relacionados (84
pacientes). De acordo com o DIPSS, 21 tinham baixo risco, 48 tinham intermediário-1, 50 tinham
intermediário-2 e 51 eram de alto risco. A recidiva, sobrevida livre de recidiva, sobrevida global e
mortalidade não associada à recidiva, em cinco anos, para todos os pacientes, foi 10%, 57%, 57%
e 34%, respectivamente. Entre os pacientes de alto risco, o risco de mortalidade pós-transplante
foi 4,11 (95% CI, 1,44-11,78; p = 0,008) e o da mortalidade não associada à recidiva foi 3,41
(95% CI, 1,15-11,09; p = 0,03), comparados aos pacientes de baixo risco. Após um seguimento
mediano de 5,9 anos, a sobrevida mediana não foi alcançada para os grupos de baixo risco e inter-
mediário-1. Para os grupos intermediário-2 e alto risco, foi 7 e 2,5 anos, respectivamente.
A Tabela 4 mostra os resultados dos TCTH alogênicos em MP.
Morta-
Segui-
lidade
Idade me- mento
Escore Condiciona- Falha relacio- Sobrevida
n diana Doador mediano
Prognóstico* mento de pega nada ao global
(intervalo) pacientes
transplan-
vivos
te
Guardiola et Intermediário + Familiar
55 42 (4-52) MA 100 % 36 meses 9% 27% (1a) 47% (5a)
al.12 Alto – 76% 94.5%
Intermediário + Familiar
Daly et al.13 25 48 MA 100 % 35 meses 9% 48% (1a) 41% (2a)
Alto – 79% 60 %
Kröger et Intermediário + Familiar
21 53 (32-63) NMA 100% 22 meses 11% 16% (1a) 84% (3a)
al.14 Alto – 76 % 38 %
Rondelli et Intermediário + Familiar
21 54 (27-68) NMA 100% 31 meses 5% 9% (2a) 78% (2a)
al.15 Alto – 100% 90%
MA 65% (4a)
Merup et Intermediário + Familiar MA 63% MA 30%
27 50 (5-63) 55 meses 7% NMA 90%
al.16 Alto – 78% 74% NMA 37% NMA10%
(4a)
Kerbauy et Intermediário + Familiar
104 49 (18-70) MA 91 % 63 meses 10% 34% (5a) 61% (5a)
al.17 Alto – 57.7% 57 %
Intermediário
Patriarca et Familiar MA 49 %
100 49 (21-68) – 58% 34 meses 12% 43% (3a) 42% (3a)
al.18 82% NMA 51%
Alto – 32%
Intermediário + Familiar 30%
23 47 (31-60) MA 100 % 48% (3a) 48% (3a)
Gupta et Alto – 91% 65 % (2a)
50 meses
al.19 Intermediário + Familiar 23%
23 54 (38-74) NMA 100% 27% (3a) 68% (3a)
Alto – 78% 52 % (2a)
94
95
Alguns fatores pré-transplante predizem a evolução desses pacientes após o transplante. Muitos
desses fatores favoráveis, como menor idade, hemoglobina > 10 g/dL, já são fatores de evolução
favorável na MF em geral; outros são relacionados ao transplante, como a utilização de condicio-
namento contendo bussulfano ajustado pelo nível sérico e ciclofosfamida e um baixo escore de
comorbidades.4
Um ponto ainda discutível é a necessidade da realização de esplenectomia pré-transplante. De
um lado, a presença de esplenomegalia é um fator de atraso na recuperação de neutrófilos. O estu-
do da Grã Bretanha10 mostrou que a esplenectomia prévia reduziu o tempo de pega de neutrófilos
no grupo que recebeu condicionamento de intensidade reduzida (13 versus 20 dias, p = 0,008).
Por outro lado, parece não haver risco maior de não pega e de piora na sobrevida nos pacientes
não esplenectomizados.10,28,29 O estudo do EBMT,12 entretanto, mostrou que a esplenectomia
prévia foi associada significativamente com risco maior de recidiva.
Bacigalupo et al.30 estabeleceram pontuação de risco para sobrevida considerando as variáveis
transfusões de concentrado de hemácias acima de 20 unidades, baço acima de 22 cm e doador
alternativo. Os pacientes de baixo risco (0-1 fator de risco) apresentaram sobrevida de 77% com-
parada a 8% (p = 0,0001) nos pacientes de alto risco (dois ou mais fatores). Este dado mostra que
grande esplenomegalia pode afetar a sobrevida.
Apesar da controvérsia ainda presente em relação à associação de esplenomegalia com pega
e sobrevida, um dado a ser considerado nesta situação é o risco da realização da esplenectomia.
Dados mostram risco de óbito de 9% e de morbidade de 31%.31
Recomendações
96
Referências
1. Dameshek W. Some speculations on the myeloprolife- tation for agnogenic myeloid metaplasia: a European
rative syndromes. Blood. 1951;6(4):372-5. Group for Blood and Marrow Transplantation, Socié-
té Française de Greffe de Moelle, Gruppo Italiano per
2. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis il Trapianto del Midollo Osseo, and Fred Hutchinson
of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Cancer Research Center Collaborative Study. Blood.
Organization criteria and point-of-care diagnostic algori- 1999;93(9):2831-8.
thms. Leukemia. 2008;22(1):14-22.
13. Daly A, Song K, Nevill T, Nantel S, Toze C, Hogge D,
3. Smith CA, Fan G. The saga of JAK2 mutations and et al. Stem cell transplantation for myelofibrosis: a report
translocations in hematologic disorders: pathogenesis, from two Canadian centers. Bone Marrow Transplant.
diagnostic and therapeutic prospects, and revised World 2003;32(1):35-40.
Health Organization diagnostic criteria for myeloprolife-
rative neoplasms. Hum Pathol. 2008;39(6):795-810. 14. Kröger N, Zabelina T, Schieder H, Panse J, Ayuk F,
Stute N, et al. Pilot study of reduced-intensity conditio-
4. Vannucchi AM, Guglielmelli P, Tefferi A. Advances in ning followed by allogeneic stem cell transplantation
understanding and management of myeloproliferative from related and unrelated donors in patients with mye-
neoplasms. CA Cancer J Clin. 2009;59(3):171-91. lofibrosis. Br J Haematol. 2005;128(5):690-7.
5. Dupriez B, Morel P, Demory JL, Lai JL, Simon M, 15. Rondelli D, Barosi G, Bacigalupo A, Prchal JT, Popat
Plantier I, et al. Prognostic factors in agnogenic myeloid U, Alessandrino EP, et al. Allogeneic hematopoietic stem-
metaplasia: a report on 195 cases with a new scoring -cell transplantation with reduced-intensity conditioning
system. Blood. 1996;88(3):1013-8. in intermediate- or high-risk patients with myelofibrosis
with myeloid metaplasia. Blood. 2005;105(10):4115-9.
6. Cervantes F, Barosi G, Demory JL, Reilly J, Guarnone
R, Dupriez B, et al. Myelofibrosis with myeloid metapla- 16. Merup M, Lazarevic V, Nahi H, Andreasson B, Malm
sia in young individuals: disease characteristics, prognos- C, Nilsson L, et al. Different outcome of allogeneic
tic factors and identification of risk groups. Br J Haema- transplantation in myelofibrosis using conventional or
tol. 1998;102(3):684-90. reduced-intensity conditioning regimens. Br J Haematol.
2006;135(3):367-73.
7. Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly
JT, Morra E, et al. New prognostic scoring system for 17. Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME,
primary myelofibrosis based on a study of the Internatio- Doney KC, Georges GE, et al. Hematopoietic cell
nal Working Group for Myelofibrosis Research and Treat- transplantation as curative therapy for idiopathic mye-
ment. Blood. 2009;113(13):2895-901. lofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential
thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant.
8. Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna 2007;13(3):355-65.
K, Schwager S, et al. DIPSS plus: a refined Dynamic In-
ternational Prognostic Scoring System for primary mye- 18. Patriarca F, Bacigalupo A, Sperotto A, Isola M, Solda-
lofibrosis that incorporates prognostic information from no F, Bruno B, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
karyotype, platelet count, and transfusion status. J Clin transplantation in myelofibrosis: the 20-year experience
Oncol. 2011;29(4):392-7. of the Gruppo Italiano Trapianto di Midollo Osseo (GIT-
MO). Haematologica. 2008;93(10):1514-22.
9. Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Morra E,
Rumi E, Cazzola M, et al. Dynamic International Prog- 19. Gupta V, Kröger N, Aschan J, Xu W, Leber B, Dalley
nostic Scoring System (DIPSS) predicts progression to C, et al. A retrospective comparison of conventional in-
acute myeloid leukemia in primary myelofibrosis. Blood. tensity conditioning and reduced-intensity conditioning
2010;116(15):2857-8. for allogeneic hematopoietic cell transplantation in mye-
lofibrosis. Bone Marrow Transplant. 2009;44(5):317-20.
10. Caramazza D, Begna KH, Gangat N, Vaidya R, Si-
ragusa S, Van Dyke DL, et al. Refined cytogenetic-risk 20. Stewart WA, Pearce R, Kirkland KE, Bloor A, Thom-
categorization for overall and leukemia-free survival in son K, Apperley J, et al. The role of allogeneic SCT in pri-
primary myelofibrosis: a single center study of 433 pa- mary myelofibrosis: a British Society for Blood and Mar-
tients. Leukemia. 2011;25(1):82-8. row Transplantation study. Bone Marrow Transplant.
2010;45(11):1587-93.
11. Tefferi A. How I treat myelofibrosis. Blood.
2011;117(13):3494-504. 21. Ballen KK, Shrestha S, Sobocinski KA, Zhang MJ,
Bashey A, Bolwell BJ, et al. Outcome of transplanta-
12. Guardiola P, Anderson JE, Bandini G, Cervantes F, tion for myelofibrosis. Biol Blood Marrow Transplant.
Runde V, Arcese W, et al. Allogeneic stem cell transplan- 2010;16(3):358-67.
97
22. Kröger N, Holler E, Kobbe G, Bornhäuser M, 27. Kröger N, Alchalby H, Klyuchnikov E, Badbaran
Schwerdtfeger R, Baurmann H, et al. Allogeneic stem A, Hildebrandt Y, Ayuk F, et al. JAK2-V617F-triggered
cell transplantation after reduced-intensity conditioning preemptive and salvage adoptive immunotherapy with
in patients with myelofibrosis: a prospective, multicen- donor-lymphocyte infusion in patients with myelofi-
ter study of the Chronic Leukemia Working Party of the brosis after allogeneic stem cell transplantation. Blood.
European Group for Blood and Marrow Transplantation. 2009;113(8):1866-8.
Blood. 2009;114(26):5264-70.
28. Li Z, Gooley T, Applebaum FR, Deeg HJ. Splenec-
23. Abelsson J, Merup M, Birgegård G, WeisBjerrum O, tomy and hemopoietic stem cell transplantation for mye-
Brinch L, Brune M, et al. The outcome of allo-HSCT for lofibrosis. Blood. 2001;97(7):2180-1.
92 patients with myelofibrosis in the Nordic countries.
Bone Marrow Transplant. 2012;47(3):380-6. 29. Ciurea SO, Sadegi B, Wilbur A, Alagiozian-Angelova
V, Gaitonde S, Dobogai LC, et al. Effects of extensive
24. Scott BL, Gooley TA, Sorror ML, Rezvani AR, Li- splenomegaly in patients with myelofibrosis undergoing
nenberger ML, Grim J, et al. The Dynamic International a reduced intensity allogeneic stem cell transplantation.
Prognostic Scoring System for myelofibrosis predicts ou- Br J Haematol. 2008;141(1):80-3.
tcomes after hematopoietic cell transplantation. Blood.
2012;119(11):2657-64. 30. Bacigalupo A, Soraru M, Dominietto A, Pozzi S,
Geroldi S, Van Lint MT, et al. Allogeneic hemopoietic
25. Tefferi A. Essential thrombocythemia, polycythe- SCT for patients with primary myelofibrosis: a predicti-
mia vera, and myelofibrosis: current management ve transplant score based on transfusion requirement,
and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol. spleen size and donor type. Bone Marrow Transplant.
2008;83(6):491-7. 2010;45(3):458-63.
26. Mesa RA. New insights into the pathogenesis and 31. Tefferi A, Mesa RA, Nagorney DM, Schroeder G, Sil-
treatment of chronic myeloproliferative disorders. Curr verstein MN. Splenectomy in myelofibrosis with myeloid
Opin Hematol. 2008;15(2):121-6. metaplasia: a single-institution experience with 223 pa-
tients. Blood. 2000;95(7):2226-33.
Bibliografia complementar
Byrne JL, Beshti H, Clark D, Ellis I, Haynes AP, Das-Gup- Cervantes F, Rovira M, Urbano-Ispizua A, Rozman M,
ta E, et al. Induction of remission after donor leucocyte Carreras E, Montserrat E. Complete remission of idiopa-
infusion for the treatment of relapsed chronic idiopathic thic myelofibrosis following donor lymphocyte infusion
myelofibrosis following allogeneic transplantation: evi- after failure of allogeneic transplantation: demonstra-
dence for a ‘graft vs. myelofibrosis’ effect. Br J Haematol. tion of a graft-versus-myelofibrosis effect. Bone Marrow
2000;108(2):430-3. Transplant. 2000;26(6):697-9.
98
Capítulo
7
Transplante células-tronco hematopoiéticas no
linfoma Hodgkin
Rosane Isabel Bittencourt Mair Pedro de Souza
Alessandra Paz Decio Lerner
Laura Fogliato Leila Maria Magalhães Pessoa de Melo
Autólogo A 1B
Alogênico mieloablativo C 4
Haploidêntico C 4
99
Abordagem inicial
Duas ou mais cadeias de linfonodos do mesmo lado do diafragma (II) ou uma ou mais
II cadeias de linfonodos com extensão local extra-linfática do mesmo lado do diafragma
(IIE).
Doença avançada
Linfonodos em ambos os lados do diafragma (III), podendo ou não estar acompanha-
III
dos de extensão extra-linfática (IIIE).
IV Envolvimento de órgãos extra-linfáticos.
Subclassificação
A Ausência de sintomas sistêmicos.
Presença de, pelo menos, um dos sintomas: perda de peso maior que 10% do peso
B
basal em seis meses, febre (> 38 ºC) recorrente e sudorese noturna.
Massa que excede 10 cm no seu maior diâmetro ou massa mediastinal que ultrapasse
Doença “bulky” um terço do diâmetro transverso transtorácico (raio X ântero-posterior ao nível de
T5-T6).
A avaliação inicial inclui exame clínico, exames laboratoriais e de imagem: hemograma e pla-
quetas, albumina sérica, nível sérico de desidrogenase láctica (LDH), velocidade de sedimentação
globular (VSG), sorologia para HIV (mandatório), hepatites B e C (recomendado, mas não obriga-
tório) radiografia (RX) de tórax convencional, tomografia computadorizada (TC) cervical, tórax,
abdômen e pelve, ecocardiografia bidimensional com Doppler e teste de gravidez nas mulheres
em idade fértil.6 Hoje, sempre que possível, incluir o PET-TC. O PET-TC com FDG (fluorodeoxigli-
cose) está recomendado na avaliação inicial e na avaliação da resposta ao tratamento, substituindo
a TC. Tem como vantagem avaliar pequenas lesões ou massas residuais, enquanto a TC não con-
segue diferenciar se ainda existe tecido neoplásico viável ou apenas fibrose cicatricial.7
Existem evidências de que a biópsia de medula óssea monolateral é útil apenas nos pacientes
com sintomas B e/ou estádios III e IV com alteração no hemograma [grau D]. Os exames FDG-
-PET ou PET-TC são bastante recomendados, mas, na impossibilidade de realizá-los, a tomografia
deve ser a escolha [grau A].6-8
Em adultos, a terapia preconizada para primeira linha é ABVD (adriamicina, bleomicina, vim-
100
Recomendação grau A
LH em estádio inicial favorável = 3 a 4 cursos de ABVD. Na presença de doença “bulky”,
indica-se radioterapia convencional.
Recomendação grau B
LH inicial desfavorável = 4 a 6 ciclos de ABVD associada à radioterapia convencional com
adicional em bulky.
Recomendação grau A
LH em estádio avançado = 6 a 8 ciclos de ABVD, sendo discutível a radioterapia.
O MOPP (mecloretamina, vincristina, procarbazina e prednisona) ou regimes semelhantes ou
híbridos (MOPP-ABVD, MOPP-ABV) não são recomendados [grau A].9
Progressão de doença (PD) Aumento maior de 50% em lesão prévia ou novos sítios envolvidos.
101
Atualmente, grande número de pacientes chega ao transplante autólogo após várias combina-
ções quimioterápicas, mas nem sempre com quimiossensibilidade, fato que interfere nos resulta-
dos e desfecho. O algoritmo apresentado na Figura 1 poderia ser paradigma para encaminhamen-
to precoce aos centros de TMO.
102
Quimiossensível Refratário
TCTH autólogo
Esquemas de diferentes drogas e intensidades têm sido aplicados pré-TCTH autólogo: DHAP
(cisplatina, citarabina, dexametasona); ICE (ifosfamida, carboplatina, etoposide); IGEV (ifosfami-
da, gemcitabina, vinoralbina); ESHAP (etoposide, metilprednisolona, citarabina/cisplatina).27-31 O
ICE tem produzido taxas de resposta de 88% com eficiente mobilização das células-tronco hema-
topoiéticas.26-28,30,31 Ainda não há estudos randomizados comparando a eficácia ou demonstrando
superioridade entre esses esquemas.
O melhor momento para coletar células progenitoras e conduzir o TCTH autólogo é após a
segunda remissão, atingindo preferencialmente RC.32 Este efeito geralmente é obtido após dois
a três ciclos do resgate contendo: ifosfamida, cisplatina, altas doses de citarabina ou gemcitabi-
na (sem resistência cruzada ao primeiro esquema).26,31,32 A partir das publicações de Kessinger,
em 1986, a coleta de células-tronco diretamente da medula óssea foi substituída pela coleta das
células-tronco periféricas, com presumível menor risco de contaminação por células tumorais.33
Mobilização
São empregados diferentes métodos para mobilização e não há uniformização e nem vantagens
significativas entre as técnicas descritas.34 Akard e Gertz defendem a mobilização exclusivamente
com fatores de crescimento, alegando risco de toxicidade relacionado às drogas quimioterápicas,
causadoras de danos no microambiente medular, retardando a enxertia.35,36 Koç et al. acreditam
que esquemas com ciclofosfamida associada aos fatores de crescimento favorecem maior número
103
de CD34 em menor número de aféreses.37 Gertz et al. compararam dois grupos: um mobilizado
com ciclofosfamida e outro apenas com fator de crescimento. O primeiro obteve maior número
de CD34 em menos aféreses, entretanto, o tempo para pega de neutrófilos e plaquetas foi maior e
houve mais complicações infecciosas em comparação ao grupo que mobilizou apenas com fatores
de crescimento.36
Narayanassami randomizou dois grupos: braço A: mobilização com ciclofosfamida + GCSF e
braço B: mobilização apenas com GCSF, e não encontrou diferenças entre os desfechos pega e as
sobrevidas livre de doença e global.38
Entretanto, a mobilização pode ser frustra com uma ou ambas as maneiras convencionais e,
nesta circunstância, atualmente, existe aprovação para um novo mobilizador, o plerixafor, usado
em associação com o fator estimulador de colônias granulocitárias (G-CSF).39 Cerca de 17% dos
pacientes são mobilizadores pobres (coletam menos de 2 X 106 CD34), consequência de refrata-
riedade por exposição a muita quimioterapia.39
As formas de mobilização empregadas são:
a) associação ciclofosfamida + fator de crescimento. A ciclofosfamida em dose única, de 2 a 7 g/m2,
sete dias antes de iniciar a aplicação do G-CSF na dose de 10 mg/kg/dia por cinco dias.34,38
b) aplicação isolada G-CSF na dose convencional de 10 mg/kg/dia durante cinco dias consecu-
tivos antecedentes ao dia marcado para coleta; ou o fator de crescimento de colônia de monócitos
e granulócitos (GM-CSF) a 250 mg/m2/dia, também durante cinco dias previamente à coleta de
células-tronco hematopoiéticas (CTHP).34
Nos mobilizadores pobres, associar o fator de crescimento + plerixafor na posologia: G-CSF,
10 mg/kg/dia, durante quatro dias consecutivos, seguidos de mais quatro dias consecutivos de
plerixafor, 240 mg/kg/dia.39
O mínimo necessário de CTHP para garantir a pega é a partir de 2 X 106 CD34. Há correlação
entre a dose celular e a recomposição hematopoiética. Quantidades de CD 34 entre 2,5 e 5 X 106
mostraram rápida recuperação de neutrófilos, menos transfusões de plaquetas, menos antibióticos
e menos dias de hospitalização.40,41
Regimes de condicionamento
104
Wang et al. compararam série histórica entre o CEB (ciclofosfamida, etoposide, carmustina) e
o BEAM. A taxa de resposta foi equivalente, com tendências favoráveis para o BEAM, mostrando
sobrevida global maior 84 versus 60% obtida com CEB.46
O BEAM é o esquema de eleição, porém, na escassez da carmustina, pode-se substituí-la pelo
bussulfano ou optar pelo regime LACE.47
O transplante alogênico
105
A partir de 2008, alguns grupos passaram a publicar dados retrospectivos comparando TCTH
MAC e RIC.53-55 O RIC despontou como a indicação nas recaídas após o transplante autólogo,
onde há vantagens em sobrevida livre de doença e global, principalmente para os pacientes que
atingem resposta completa após novo resgate.24,26,45,48,49,53-55 Mesmo nos refratários a mais de duas
linhas de tratamento, o RIC parece ser benéfico, pois impõe uma reação do enxerto contra lin-
foma e oferece possibilidade de sobrevida global de até 25% em quatro anos, com taxas de TRM
inferiores a 20%.54,55
Estudos prospectivos recentemente publicados pelo GEL/TAMO (Grupo Español de Linfo-
mas/Transplante Autólogo de Medula Ósea) e LWP (Lymphoma Working Party), divulgam sobre-
vida livre de progressão de 47% em um ano e de 18% em quatro anos, naqueles recaídos após
autólogo, submetidos ao RIC, tanto com doadores relacionados quanto não relacionados.53 A taxa
de mortalidade não relacionada foi de 8% em 100 dias e 15% em um ano, sendo a recaída a maior
causa de falha. A doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) crônica foi associada com meno-
res taxas de recaída. Pacientes resgatados com quimioterapia convencional, sem a possibilidade de
TCTH aparentado RIC, alcançaram sobrevidas livre de doença e global significativamente inferio-
res, enquanto aqueles que receberam resgate seguido de TCTH aparentado RIC obtiveram tempos
de sobrevida estatisticamente superiores. A resposta completa pré-TCTH foi um diferencial para
aumento nas sobrevidas livre de linfoma e global, enfatizadas na publicação de Sarina et al.55
Nos últimos cinco anos, várias publicações apontam dados consistentes, permitindo que o RIC
aparentado seja formalmente indicado em pacientes recaídos após o TCTH autólogo.45,48,49,53-55 Os
melhores resultados são obtidos nos quimiossensíveis ao resgate. Porém, em pacientes jovens, ida-
de < 45 anos, que não atingem resposta completa com regimes de salvamento, o TCTH alogênico
aparentado RIC ainda pode representar uma possibilidade de 25% na sobrevida global.
Não há consenso em relação aos regimes de condicionamento para TCTH RIC. Esquemas
associando fludarabina com alquilantes são preconizados. Foram divulgados melhores resultados
com esquema fludara + melfalan (FLUMEL): baixas taxas de TRM (7%) e sobrevidas global 64%
e livre de doença em 32%.56 A Tabela 5 contém as possibilidades de condicionamento em RIC.
106
Transplante haploidêntico
107
Apenas 30% dos pacientes LH com recaída/refratariedade possuem um doador familiar, res-
tando para os demais alternativas ainda consideradas experimentais, como TCTH haploidêntico
e o TCTH não relacionado, ambos com condicionamentos de intensidade reduzida. Porém, as
publicações disponíveis referem que a recaída ou a progressão de doença são elevadas, perfazendo
até 47% em dois anos, enquanto a sobrevida global não ultrapassa a 35% no mesmo período.53,59
O TCTH alogênico não relacionado com RIC ainda NÃO é recomendado na prática clínica.
Deve ser realizado idealmente dentro de estudos clínicos.
Conclusões
108
Referências
1. Bouzas LFS. I Reunião da SBTMO de diretrizes brasi- unfavorable Hodgkin’s lymphoma: final analysis of the
leiras em transplante de células-tronco hematopoéticas: German hodgkin study group HD14 trial. J Clin Oncol.
(editorial) [First meeting consensus of Brazilian hema- 2012;30(9):907-13.
topoietic stem cell transplantation: (editorial)] Rev Bras
Hematol Hemoter. 2010;32(supl.1):1-2. 12. Diehl V, Franklin J, Pfreundschuh M, Lathan B,
Paulus U, Hasenclever D, et al. Standard and increase-
2. Connors JM. State-of-the-art therapeutics: Hodgkin’s -dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP/
lymphoma. J Clin Oncol. 2005;23(26):6400-8. ABVD for advanced Hodgkin‘s disease. N Engl J Med.
2003;348(24):2386-95.
3. Jaffe ES, Harris NL, Stein H, Vardiman JW. Pathology and
genetics of tumours of haematopetic and lymphoid tissues. 13. Diehl V, Franklin J, Pfistnes B, Engert for the Ger-
Lyon: World Health Organization Classification of Tumu- man Hodgkin Study Group. 10-year results of the HD9
ors/International Agency for Research on Cancer; 2001. trial of the German Hodgkin Study Group comparing
baseline and escalated BEACOPP chemotherapy for
4. Lister TA, Crowther D, Sutcliffe SB, Glatstein E, Ca- advanced Hodgkin lymphoma. In: 7th International
nellos GP, Young RC, et al. Report of a committee conve- Symposium on Hodgkin Lymphoma, Cologne. Haema-
ned to discuss the evaluation and staging of patients with tologica. 2007;92(s5):69-70 [abstract P114]. Disponível
Hodgkin‘s disease: Costwolds meeting. J Clin Oncol. em: http://www.haematologica.org/content/92/sup-
1989;7(11):1630-6. plement_5/1.full.pdf+html. Acessado em 2013 (28 jun).
5. Eghbali H, Raemaekers J, Carde P; EORTC Lymphoma 14. Advani R. Optimal therapy of advanced Hodgkin
Group. The EORTC strategy in the treatment of Hodgkin‘s lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
lymphoma. Eur J Haematol Suppl. 2005;(66):135-40. 2011;2011:310-6.
6. Brusamolino E, Bacigalupo A, Barosi G, Biti G, Go- 15. Younes A. Early-stage hodgkin´s lymphoma: in pur-
bbi P, Levis A, et al. Classical Hodgkin`s lymphoma in suit of perfection. J Clin Oncol. 2012;30(9):895-6.
adults: guidelines of the Italian Society of Hematology,
the Italian Society Experimental Hematology, and the 16. Longo DL, Duffey PL, Yuog RC, Hubbard SM,
Italian Group for Bone Marrow Transplantation on initial Ihde DC, Glatstein E, et al. Conventional-dose sal-
work-up, management, and follow up. Haematologica. vage combination chemotherapy in patients re-
2009;94(4):550-65. lapsing with Hodgkin`s disease after combination
chemotherapy: the low probability for cure. J Clin On-
7. Connors JM. Positron emission tomography in the ma- col.1992;10(2):210-8.
nagement of Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc
Hematol Educ Program. 2011;2011:317-22. 17. Linch DC, Winfield D, Goldstone AH, Moir D, Han-
cock B, McMillan A, A, et al. Dose intensification with
8. National Comprehensive Cancer Network v2.2010. autologous bone-marrow transplantation in relapsed and
Guideline on Hodgkin Lymphoma. Disponível em: resistant Hodgkin`s disease: results of a BNLI randomi-
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_ zed trial. Lancet. 1993;341(8852):1051-4.
guidelines.asp
18. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M, Sieber M, Carella
9. Gobbi PG, Levis A, Chisesi T, Broglia C, Vitolo U, AM, Haenel M, et al. Aggressive conventional chemo-
Stelitano C, et al. ABVD versus modified stanford V therapy compared with high-dose chemotherapy with
versus MOPPEBVCAD with optional and limited radio- autologous haematopoetic stem-cell transplantation for
therapy in intermediate- and advanced-stage Hodgkin’s relapsed chemosensitive Hodgkin`s disease: a randomi-
lymphoma: final results of a multicenter randomized zed trial. Lancet. 2002;359(9323):2065-71.
trial by the Intergruppo Italiano Linfomi. J Clin Oncol.
2005;23(36):9198-207. 19. Yuen AR, Rosenberg SA, Hoppe RT, Halpern JD,
Horning SJ. Comparison between conventional salva-
10. Federico M, Luminari S, Iannitto E, Polimeno G, ge therapy and high-dose therapy with autografting
Marcheselli L, Montanini A, et al. ABVD compared with for recurrent or refractory Hodgkin`s disease. Blood.
BEACOPP compared with CEC for the initial treatment 1997;89(3):814-22.
patients with advanced Hodgkin’s lymphoma: results
from the HD2000 Gruppo Italiano per lo Studio dei Lin- 20. André M, Henry-Amar M, Pico JL, Brice P, Blaise D,
fomi Trial. J Clin Oncol. 2009;27(5):805-11. Kuentz M, et al. Comparison of high-dose therapy and
autologous stem-cell transplantation with conventional
11. von Tresckow B, Plütschow A, Fuchs M, Klimm B, therapy for Hodking`s disease induction failure: a case-
Markova J, Lohri A, et al. Dose-intensification in early -control study. J Clin Oncol 1999;17(1):222-9.
109
21. Moskowitz AJ, Perales MA, Kewalramani T, Yaha- Hodgkin`s disease patients after a chemotherapy relapse.
lom J, Castro-Malaspina H, Zhang Z, et al. Outcomes for J Clin Oncol. 1992;10(2):200-9.
patients who fail high dose chemoradiotherapy and auto-
logous stem cell rescue for relapsed and primary refractory 33. Kessinger A, Armitage JO, Landmark JD, Weisen-
Hodgkin lymphoma. Br J Haematol. 2009;146(2):158-63. burger DD. Reconstituition of human hematopoietic
function with autologous cryopreserved circulating stem
22. Sibon D, Brice P. Optimal treatment for relapsing cells. Exp Hematol. 1986;14(3):192-6.
patients with Hodgkin lymphoma. Expert Rev Hematol.
2009;2(3):285-95. 34. Mauro E, Rigolin GM, Fraulini C, Sofritti O, Ciccone
M, De Angeli, et al. Mobilization of endothelial progenitor
23. Smith SD, Moskowitz CH, Dean R, Pohlman B, So- cells in patients with hematological malignancies after tre-
becks R, Copelan E, et al. Autologous stem cell trans- atment with filgrastim and chemotherapy for autologous
plant for early relapsed/refractory Hodgkin lymphoma: transplantation. Eur J Haematol. 2007;78(5):374-80.
results from two transplant centers. Br J Haematol.
2011;153(3):358-63. 35. Akard L. Optimum methods to mobilize stem cells. J
Clin Oncol. 2000;18(16):3063.
24. Abdel-Rahman F, Hussein A, Aljamily M, Al-Zaben
A, Hussein N, Addasi A. High-Dose Therapy and Autolo- 36. Gertz MA, Kumar SK, Lacy MQ, Dispenzieri A, Hay-
gous Hematopoietic Progenitor Cells Transplantation for man SR, Buadi FK, et al. Comparison of high-dose CY and
Recurrent or Refractory Hodgkin’s Lymphoma: Analysis growth factor with growth factor alone for mobilization
of King Hussein Cancer Center Results and Prognostic of stem cells for transplantation in patients with multiple
Variables. ISRN Oncol. 2012;2012:249124. myeloma. Bone Marrow Transplant. 2009;43(8):619-25.
25. Colpo A, Hochberg E, Chen YB. Current status of au- 37. Koç ON, Gerson SL, Cooper BW, Laughlin M,
tologous stem cell transplantation in relapsed and refrac- Meyerson H, Kutteh L, et al. Randomized cross-over trial
tory Hodgkin›s lymphoma. Oncologist. 2012;17(1):80-90. of progenitor-cell mobilization: high-dose cyclophospha-
mide plus granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF)
26. Kuruvilla J, Keating A, Crump M. How I treat re- versus granulocyte-macrophage colony-stimulating factor
lapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Blood. plus G-CSF. J Clin Oncol. 2000;18(9):1824-30.
2011;117(16):4208-17.
38. Narayanasami U, Kanteti R, Morelli J, Klekar A, Al-
27. Reece DE, Connors JM, Spinelli JJ, Barnett MJ, Fairey -Olama A, Keatting C, et al. Randomized trial of filgras-
RN, Klingemann HG, et al. Intensive therapy with cyclo- tim versus chemotherapy and filgrastim mobilization of
phosphamide, carmustine, etoposide, +/- cisplatin, and hematopoietic progenitor cells for rescue in autologous
autologous bone marrow transplantation for Hodgkin`s transplantation. Blood. 2001;98(7):2059-64.
disease in first relapsed after combination chemotherapy.
Blood. 1994;83(5):1193-9. 39. Mothy M, Duarte RF, Croockewit S, Hübel K, Kva-
lheim G, Russell N. The role of plerixafor in optimizing
28. Josting A, Rudolph C, Reiser M, Mapara M, Sieber peripheral blood stem cell mobilization for autologous
M, Kirchner HH, et al. Time-intensified dexametasone/ stem cell transplantation. Leukemia. 2011;25(1):1-6.
cisplatin/cytarabine: an effective salvage therapy with
low toxicity in patients with relapsed and refractory 40. Shpall EJ, Champlin R, Glaspy JA. Effect of CD34+
Hodgkin`disease. Ann Oncol. 2002;13(10):1628-35. peripheral blood progenitor cell dose on hematopoietic re-
covery. Biol Blood Marrow Transplant. 1998;4(2):84-92.
29. Santoro A, Magagnoli M, Spina M, Pinotti G, Sira-
cusano L, Michieli M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, 41. Alegre A. Optimal mobilization method and CD34+
and vinorelbine: a new induction regimen for refrac- dose calculation for autologous PBSC transplant in mye-
tory and relapsed Hodgkin`s lymphoma. Haematologica. loma: two important unresolved questions. Bone Mar-
2007;92(1):35-41. row Transplant. 2009;43(8):593-5.
30. Aparicio J, Segura A, Garcerá S, Oltra A, Santaballa 42. Gutierrez-Delgado F, Holmberg L, Hooper H, Peter-
A, Yuste A, et al. ESHAP is an active regimen for relap- sdorf S, Press O, Maziarz R, et al. Autologous stem cell
sing Hodgkin`s disease. Ann Oncol. 1999;10(5):593-5. transplantation for Hodgkin`s disease: busulfan, melpha-
lan and thiotepa compared to a radiation-based regimen.
31. Zinzani PL, Bendandi M, Stefoni V, Albertini P, Gher- Bone Marrow Transplant. 2003;32(3):279-85.
linzoni F, Tani M, et al. Value of gemcitabine treatment
in heavily pretreated Hodgkin`s disease patients. Haema- 43. Gaspard MH, Maraninchi D, Stoppa AM, Gastaut
tologica. 2000;85(9):926-9. JA, Michel G, Tubiana N, et al. Intensive chemotherapy
with high doses of BCNU, etoposide, cytosine arabinosi-
32. Desch CE, Lasala MR, Smith TJ, Hillner BE. The opti- de, and melphalan (BEAM) followed by autologous bone
mal timing of autologous bone marrow transplantation in marrow transplantation: toxicity and antitumor activity
110
in 26 patients with poor-risk malignancies. Cancer Che- (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110:Abstract
mother Pharmacol. 1998;22(3):256-62. 2555. Disponível em: http://abstracts.hematologylibra-
ry.org/cgi/content/abstract/110/11/2555?maxtosho
44. Carella AM, Palumbo A, Greco MM, Merla E, w=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=mTOR+inhi
Dell’Olio M, Pisapia G, et al. TEAM (Thiotepa, Etoposi- bition+for+relapsed+or+refractory+Hodgkin+lymphom
de, Cytarabine, Melphalan) as conditioning regimen for a%3A+promising+single+agent+activity+with+ev&sear
lymphoma treatment with autologous haematopoietic chid=1&FIRSTINDEX=0&volume=110&issue=11&resou
stem cell transplantation. In: 37th Annu Meeting EBMT. rcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (28 jun).
Paris. April 3-6, 2011. [abstract].
53. Sureda A, Canals C, Arranz R Caballero D, Ribera
45. Todisco E, Castagna L, Sarina B, Mazza R, Anas- JM, Brune M, et al. Allogeneic stem cell transplantation
tasia A, Balzarotti M, et al. Reduced-intensity allo- after reduced intensity conditioning in patients with
geneic transplantation in patients with refractory or relapsed or refractory Hodgkin’s lymphoma. Results of
progressive Hodgkin’s disease after high-dose chemothe- the HDR-ALLO study – a prospective clinical trial by the
rapy and autologous stem cell infusion. Eur J Haematol. Grupo Español de Linfomas/Trasplante de Médula Osea
2007;78(4):322-9. (GEL/TAMO) and the Lymphoma Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation.
46. Wang EH, Chen YA, Corringham S, Bashey A, Hol- Haematologica. 2012;97(2):310-7.
man P, Ball ED, et al. High-dose CEB vs BEAM with auto-
logous stem cell transplant in lymphoma. Bone Marrow 54. Thomson KJ, Peggs KS, Smith P, Cavet J, Hunter
Transplant. 2004;34(7):581-7. A, Parker A, et al. Superiority of rediced-intensity allo-
geneic transplantation over conventional treatment for
47. Perz JB, Giles C, Szydlo R, O’Shea D, Sanz J, Chaidos relapse of Hodgkin´s lymphoma following autologous
A, et al. LACE-conditioned autologous stem cell trans- stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant.
plantation for relapsed or refractory Hodgkin’s lympho- 2008;41(9):765-70.
ma: treatment outcome and risk factor analysis in 67
patients from a single centre. Bone Marrow Transplant. 55. Sarina B, Castagna L, Farina L, Patriarca F, Benedetti
2007;39(1):41-7. F, Carella AM, et al. Allogeneic transplantation improves
the overall and progression-free survival of Hodgkin lym-
48. Crump M. Management of Hodgkin lymphoma in phoms patients relapsing after autologous transplantation:
relapse after autologous stem cell transplant. Hematology a retrospective study based on the time of HLA typing and
Am Soc Hematol Educ Program. 2008;326-33. donor availability. Blood. 2010;115(18):3671-7.
49. Sureda A, Robinson S, Canals C, Carella AM, Boo- 56. Anderlini P, Saliba R, Acholonu S, Giralt S, Andersson
gaerts MA, Caballero D, et al. Reduced-intensity condi- B, Ueno NT, et al. Fludarabine-melphalan as a preparative
tioning compared with conventional allogeneic stem-cell regimen for reduced-intensity conditioning allogeneic stem
transplantation in relapsed or refractory Hodgkin’s lym- cell transplantation in relapsed and refractory Hodgkin’s
phoma: an analysis from the Lymphoma Working Party lymphoma: the updated M.D. Anderson Cancer Center
of the Europeu Group for Blood and Marrow Transplan- experience. Haematologica. 2008;93(2):257-64.
tation. J Clin Oncol. 2008;26(3):455-62.
57. Burroughs LM, O’Donnell PV, Sandmaier BM, Storer
50. Younes A, Forero-Torres A, Bartlett N, et al. Objective res- BE, Luznik L, Symons HJ, et al. Comparison of outcomes
ponses in a phase I dose escalation study of SGN-35, a novel of HLA-matched related, unrelated, or HLA-haploidenti-
antibody-drug conjugate (ADC) targeting CD30, in patients cal related hematopoietic cell transplantation following
with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma [abstract]. nonmyeloablative conditioning for relapsed or refractory
Ann Oncol. 2008;19 (Suppl 4):120. Abstract #118. Hodgkin lymphoma. Biol Blood Marrow Transplant.
2008;14(11):1279-87.
51. Spencer A, DeAngelo DJ, Prince HM, Bhalla KN, Fis-
cher T, Liu A, et al. Oral panobinostat (LBH589), a novel 58. Munchel A, Kesserwan C, Symons HJ, Luznik L,
deacetylase inhibitor (DACI), demonstrates clinical acti- Kasamon YL, Jones RJ, et al. Nonmyeloablative, HLA-
vity in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma (HL). Ann -haploidentical bone marrow transplantation with high
Oncol. 2008;19(suppl 4):128. [abstract 136]. Disponível dose, post-transplantation cyclophosphamide. Pediatr
em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/19/sup- Rep. 2011;3 Suppl 2:e 15.
pl_4/iv127.full.pdf+html. Acessado em 2013 (28 jun).
59. Devetten MP, Hari PN, Carreras J, Logan BR, van
52. Johnston PB, Ansell SM, Colgan JP, Habermann TM, Besien K, Bredeson CN, et al. Unrelated donor reduced-
Inwards DJ, Micallef INM, et al. mTOR inhibition for -intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplanta-
relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: promising tion for relapsed and refractory Hodgkin lymphoma. Biol
single agent activity with everolimus (RAD001). Blood Blood Marrow Transplant. 2009;15(1):109-17.
111
112
Capítulo
8
Transplante células-tronco hematopoiéticas no
linfoma não Hodgkin
Renata Baldissera Cármino A. de Souza
Abrahão E. Haallack Neto
QT = quimioterapia; SG = sobrevida global; SLD = sobrevida livre de doença; SLP = sobrevida livre de progressão.
113
Metanálises destes estudos da era pré-rituximabe, publicadas recentemente, não mostram be-
nefício da incorporação transplante autólogo em pacientes com linfoma agressivo e de alto risco.6,7
Contrariamente, os resultados demonstram que os pacientes de baixo risco ao IPI beneficiam-se
de QT convencional. Encontra-se em fase de protocolo uma revisão sistemática com metanálise,
do grupo Cochrane, comparando TCTH auto e imunoquimioterapia.
Vários estudos randomizados comparando R-CHOP intensificado com ou sem BEAM (carmus-
tina, etoposide, citarabina e melfalan) e TCTH autólogo, em pacientes portadores de linfoma de
IPI de alto risco, estão em andamento e análises preliminares têm sido publicadas recentemente
na forma de resumos. Até o momento, nenhum deles demonstrou diferença nas taxas de sobrevi-
da global (SG) nesses pacientes.8-11 A interpretação dos resultados desses estudos é difícil devido
aos diferentes protocolos de tratamento empregados e pelo fato de que, em dois deles, apenas
os pacientes com resposta global foram randomizados. No estudo de Schimtz et al.,9 a taxa de
sobrevida livre de eventos (SLE) em três anos, para R-CHOEP-14 (ciclofosfamida, foxorrubicina,
vincristina, etoposide, prednisona e rituximabe) foi de 69,5% e nenhum outro braço terapêutico
desses estudos apresentou resultados superiores.
Recidivas de LNH agressivos após terapia inicial têm prognóstico reservado e quimioterapia
adicional raramente induz segunda remissão de longa duração. Regimes de salvamento com QT
convencional conferem taxas de RC de 10 a 35%, e taxas de sobrevida, em dois anos, inferiores a
25%.11 Baseado no estudo PARMA (PARMA TRIAL),12 TCTH autólogo é o tratamento de escolha
para pacientes com recidiva quimiossensível. Em estudo randomizado, protocolo DHAP (dexame-
tasona, citarabina, cisplatina) seguido de BEAC (carmustina, etoposide, citarabina, ciclofosfamida
e mesna) e TCTH autólogo foi superior a terapia de resgate com DHAP. As taxas de SG foram de
53% e 32% (p = 0,038); e a SLE foi de 46% e 12% (p = 0,001) em cinco anos, respectivamente. A
SLE, em oito anos, foi de 36% para o braço do transplante e 11% para resgate com DHAP. Tempo
para recidiva e IPI no momento do transplante significantemente influenciam os resultados.13,14
Não existem estudos prospectivos randomizados neste grupo de pacientes na era rituximabe.
Dados sugerem que pacientes recaindo após imunoquimioterapia (QT + rituximabe) têm piores
resultados no resgate com transplante autólogo do que pacientes recaindo após QT convencional,
sem rituximabe.15 Do mesmo modo, o estudo CORAL, publicado recentemente, mostrou que os
resultados do transplante autólogo em pacientes recaindo após imunoquimioterapia são pobres,
após R-ICE (rituximabe, ifosfamida, carboplatina e etoposide) ou R-DHAP (DHAP com rituxi-
mabe).16 Nesse estudo, os pacientes com LDGCB agressivo recidivado ou refratário recebiam
três ciclos de R-DHAP ou R-ICE. Pacientes com RC/RP recebiam, na sequência, BEAM e TCTH
autólogo e eram alocados para manutenção com rituximabe por um ano ou observação. As taxas
de resposta e de SLE foram similares para os dois braços terapêuticos (SLE de 35%, em três anos,
após R-DHAP e 26% após R-ICE; p = 0,6). Em pacientes com recidiva precoce após terapia de
primeira linha, incluindo rituximabe, a taxa de SLE foi extremamente baixa (21% em dois anos).
Análise final deste estudo17 confirmou os achados anteriores e mostrou não haver benefício da
manutenção com rituximabe.
Em pacientes com LDGCB, os dados sobre resultados do transplante alogênico são insatisfa-
tórios e limitados, e são provenientes de estudos de série de casos, retrospectivos, e análises de
registro.18,19 Esses estudos incluíram pacientes com doença muito avançada, após várias linhas
terapêuticas prévias, além de histologias diversas agrupadas, dificultando muito a análise e a con-
clusão dos achados.
114
900
800
700
600
500
400
300
200
100
0
2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
MAC RIC
115
Recomendações LDGCB
1. Transplante autólogo não pode ser recomendado como parte do tratamento de pri-
meira linha do linfoma difuso de grandes células-B (LDGCB), independentemente
do subgrupo ao IPI (1A):
a. Recomendação baseada em estudos da era pré-rituximabe;
b. Porém, resultados preliminares de estudos de fase III em andamento, incorporando ri-
tuximabe, ainda não demonstraram benefício do transplante autólogo como parte da
primeira linha;
c. Pacientes jovens, com IPI de alto risco, tem se beneficiado de regimes quimioterápicos
na indução de remissão intensificados, como R-CHOEP-14 (2B).
Houve grande avanço no tratamento do linfoma folicular (LF), principalmente nos estádios
mais avançados da doença, através da constatação do aumento das taxas de sobrevida de 47%
para 60% nas últimas décadas.26 Quando o tratamento é indicado, o novo “gold standard” consis-
te de imunoquimioterapia seguida por manutenção com rituximabe, conforme demonstrado no
PRIMA Trial por Salles et al.27 Nesse estudo, a taxa de SLP em três anos foi de 75% para o grupo
de manutenção com rituximabe e 57,6% no grupo de observação (p < 0,0001). Revisão sistemá-
tica e metanálise de estudos randomizados, publicada recentemente, confirma a superioridade de
manutenção com rituximabe, mesmo em pacientes previamente tratados.28
116
convencional como primeira linha terapêutica foi publicado.33 Nesse estudo, do grupo cooperativo
GITMO/IIL, seis ciclos de CHOP seguido por seis infusões de rituximabe foram comparados a TAD
(terapia de alta dose) sequencial + rituximabe e transplante autólogo, em 124 pacientes portadores
de LF de alto risco. Em uma mediana de 51 meses, a taxa de SLE, projetada em quatro anos, foi de
28% com CHOP + rituximabe e 61% no braço intensificado (p < 0,001). Não houve diferença na SG,
explicada em parte pela baixa e semelhante mortalidade em quatro anos, nos dois braços terapêuticos,
além de pacientes (28/40) tratados com CHOP e rituximabe que receberam salvamento com terapia
intensificada terem sido analisados conjuntamente. Como relatado anteriormente, esse estudo também
encontrou aumento nos casos de leucemia aguda/SMD (síndrome mielodisplásica) no braço terapêu-
tico intensificado, apesar de ICT não ter sido utilizada no condicionamento. Duas metanálises em LF
confirmaram a ausência de benefício nas taxas de SG, quando se comparou terapia sequencial de alta
dose à QT convencional com rituximabe em pacientes previamente não tratados.
TCTH alogênico em LF
117
C = ciclofosfamida; Flu = fludarabina; Mel = melfalan; R = rituximabe; DA = doador aparentado; DCT = deple-
ção de células T; Rec = recidiva; TRM = mortalidade relacionada ao transplante; FCR = fludarabina, ciclofosfamida,
rituximabe; FC = fludarabina, ciclofosfamida.
Recomendações LF
O linfoma de células do manto (LCM) representava um dos linfomas mais refratários ao tratamento.
Atualmente, a combinação rituximabe e o regime quimioterápico hyper-CVAD42 (ciclofosfamida, vin-
cristina, doxorrubicina e dexametasona hiperfracionadas) promove taxas de RC maiores que 90% em
pacientes jovens. Estudo de Hermann et al.,43 comparando coortes de pacientes tratados em diferentes
períodos, demonstrou que as taxas de SG praticamente dobraram, nos últimos 10 anos, de 2,7 para 4,8
anos. Entretanto, a maioria dos pacientes ainda apresentam recidivas precoces e a cura não é a regra.44
118
Atualmente, Hermine et al. encontrou evidência de que regimes de indução de remissão utili-
zando protocolo R-CHOP alternado com R-DHAP têm melhores resultados que R-CHOP apenas.45
Estudos não têm demonstrado evidências suficientes de que a manutenção com rituximabe impacte
nos resultados, como demonstrado recentemente para linfoma folicular. Parece estar se tornando
cada vez mais incisiva a recomendação de terapias sequenciais intensificadas, principalmente para
aqueles pacientes respondendo (remissão completa ou parcial, RC/RP) à primeira linha.
Figura 2. Sobrevida gobal em linfoma de células do manto (LCM). AUTO 1 indica pacientes
recebendo transplante autólogo em primeira remissão. AUTO 2 indica pacientes recebendo trans-
plante autólogo para doença refratária ou recidiva; e NST pacientes recebendo transplante não
mieloablativo para doença refratária/recidivada.46
119
Não há estudos prospectivos definindo o papel do TCTH alogênico em LCM, sendo as discus-
sões baseadas em análises retrospectivas. A interpretação dos resultados é comprometida pelas
altas taxas de MRT e recidiva, além de a casuística ser composta por pacientes com doença refra-
tária e após várias linhas terapêuticas. O advento de condicionamentos de intensidade reduzida,
inicialmente, não melhorou os resultados.50,51 A Tabela 3 mostra os resultados e os regimes de
condicionamento utilizados no TCTH alogênico em LCM.
CY/TBI
(11) Flu/
Khouri, 1999 Retrospectivo 16 31% 94% 0% 37% 55% 3ª 55% 3a
araC/
cisp
CY/
TBI (10)
Laudi, 2006 Retrospectivo 17 29% 79% 0% 31 29% 50% 49%
Flu¹Bu/
TBI
19% 3
Ganti, 2005 Retrospectivo 17 Na 100% 0% CY/TBI 33 53% 58%
m
FCR (13)
Flu/
Khouri, 2003 Retrospectivo 18 0% 72% 0% 26 11% 82%* 86% 3a
araC/
cisp
Flu/
Morris, 2004 Retrospectivo 10 Na Na 100% Mel/ 36 20% 50% 3a 60% 3a
CD52
Flu/TBI/
Le Gouill,
Retrospectivo 60 43% 60% 56% ATG 36 25% Na 47% 3a
2008
Flu/TBI2
Robinson, Flu/Mel
Registro 279 44% 70% 30% 36 27% Na 45% 3a
2008 (185)
Robinson,
Registro 325 45% Flu/TBI 42 32%
2011
FCR (30)
Flu/
Tam, 2009 Retrospectivo 121 46% 63% 14% 56 9% 1a 43% 5a 53% 5a
araC/
cisp
RC = remissão completa; Dap = doador aparentado; DCT = depleção de células T; SEG = seguimento; TRM =
mortalidade relacionada ao transplante; SLD = sobrevida livre de doença; SG = sobrevida global; Flu = fludarabina;
Mel = melfalan; cisp = cisplatina; ATG = globulina antitimocítica; TBI = irradiação cororal total; FCR = fludarabina,
ciclofosfamida, rituximabe; CY = ciclofosfamida.
120
Recente estudo do EBMT analisou, em 279 pacientes em LCM recidivados, o impacto do trans-
plante alogênico de intensidade reduzida.52 Mais da metade desses pacientes tinha falhado a várias
linhas terapêuticas, incluindo TCTH autólogo. Depleção de célula-T foi utilizada em aproximada-
mente 50% dos pacientes. A MRT foi de aproximadamente de 30%. A SLP e SG em um ano foi de
50% e 60%; e em três anos, de 34% e 45%, respectivamente. A administração de alemtuzumabe
impactou negativamente nas taxas de recidiva e progressão. Estes resultados demonstram que pa-
cientes, mesmo com falha após TCTH autólogo, podem ser beneficiados com TCTH alogênico.
Recomendações LCM
1. Transplante autólogo pode ser oferecido como parte da primeira linha, a qual deve in-
cluir rituximabe, em pacientes jovens e com recidiva molecular no seguimento (2B):
a. Irradiação corporal total deve fazer parte do condicionamento (2C), bem como ritu-
ximabe (2B).
Os linfomas de células-T periféricos (LCTP) representam 10-15% de todos os casos de LNH. São
doenças heterogêneas, apresentam-se com estádios avançados e curso clínico agressivo. Os LCTP
são tratados com protocolos usados para LDGCB e, com exceção de linfoma anaplásico de grandes
células ALK (anaplastic lymphoma kinase) positivo, os resultados são geralmente pobres, com perí-
odos curtos de remissão e recidivas frequentes. Recente revisão sistemática e metanálise de regimes
quimioterápicos de indução em LCTP mostrou a necessidade de incorporação de novos agentes,
devido às baixas taxas de sobrevida, alcançando 20% em cinco anos em alguns subtipos.53
Em estudos em doença recidivada, o TCTH autólogo tem promovido taxas de SG e SLP, em três
anos, de 35%-58% e 28%-50%, respectivamente.54 Em doença refratária, não é recomendado devido
às taxas de recidiva excessivamente altas e por sobrevida de longo prazo não poder ser alcançada.
Estudos prospectivos incorporando o TCTH autólogo em LCTP como parte da primeira linha,
após 4-6 cursos de CHOEP, têm demonstrado taxas de SLP de 30 e 50%; SG de 35 a 75%, em cin-
co anos. A variabilidade nas taxas de sobrevida pode ser explicada pelas diferenças nos desenhos
dos estudos.55-58 Análise final de estudo prospectivo multicêntrico (NGL-T-01), publicado recen-
temente por d’Amore et al., em sua análise final, com 166 pacientes, demonstrou que 71% dos
pacientes completaram a sequência terapêutica e 90 pacientes estavam em RC três meses após
transplante. A taxa de resposta global foi de 78%; e em uma mediana de 60 meses, 83 pacientes
estavam vivos. A MRT foi de 4%. Os melhores resultados foram para o subtipo ALK-, com taxas de
SG e SLP, em cinco anos, de 70 a 61%, respectivamente.59 O controle de doença pré-transplante
é fator prognóstico. Estudo de Nademanee e cols., com mediana de seguimento de 65,8 meses,
mostrou que a taxa de SLP para os pacientes transplantados em RC/RP foi de 75% comparada a
32% para aqueles transplantados com doença recidivada ou refratária.60
121
Recomendações LCTP
Considerações finais
O TCTH autólogo e alogênico no tratamento dos linfomas alcançou, nos últimos anos, progres-
sos e novos desafios. A incorporação de novos agentes na terapêutica, principalmente rituximabe
em LDGCB, melhorou muito a terapia de primeira linha e o momento da indicação do TCTH foi
rediscutido. Na era rituximabe, o TCTH autólogo em recidiva sensível permanece como principal
indicação, embora haja indícios de que o uso prévio de rituximabe impacte negativamente nos
resultados. Em primeira linha, não há dados demonstrando benefício de sua incorporação. Para
pacientes primariamente refratários, o transplante alogênico tem se tornado uma opção bastante
viável, mas há a necessidade de maiores avanços no processo de seleção de doadores, dos regimes
de condicionamento e de profilaxia para DECH, para que a utilização desta modalidade possa ser
ampliada. Estudos com seleção mais criteriosa dos pacientes são desejáveis.
Para os outros subtipos de linfomas, estudos têm demonstrado importantes avanços. Principal-
mente para LCTP, parece não haver dúvidas do benefício da incorporação precoce do transplante
autólogo na primeira linha, em pacientes jovens de alto risco. Estudos atualmente em andamen-
to demonstrarão se a incorporação de novas drogas na terapia de indução mudará o reservado
prognóstico dessas doenças. Provavelmente, neste subtipo de linfoma em particular, o transplante
alogênico terá sua utilização ampliada e será mais precocemente indicado em pacientes jovens.
Esses linfomas parecem ser especialmente receptivos aos efeitos EVL pelas células T do doador.
Estudos estão em andamento e seus resultados são aguardados ansiosamente.
122
Referências
1. Coiffier B, Thieblemont C, Van Den Neste E, Lepeu 9. Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M, Borchmann P,
G, Plantier I, Castaigne S, et al. Long-term outcome Nickenig C, Viardot A, et al. Conventional chemoim-
of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized munotherapy (R-CHOEP-14) or high-dose therapy (R-
study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP -MEGA-CHOEP) for young, high-risk patients with ag-
chemotherapy in DLBCL patients: a study by the gressive B-cell lymphoma: final results of the randomized
Groupe d’Etudes des Lymphomes de l’Adulte. Blood. MEGA-CHOEP-TRIAL of the German High-Grade non-
2010;116(12):2040-5. -Hodgkin Lymphoma Study Group (DSHNHL). Annals
of Oncology. 2011;22(Suppl. 4):iv 106-107. Disponível
2. Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/22/su-
K, Hoskins P, et al. The revised International Prognostic ppl_4/iv106.full.pdf+html. Acessado em 2013 (8 jul).
Index (R-IPI) is a better predictor of outcome than the
standard IPI for patients with diffuse large B-cell lympho- 10. Vitolo U, Chiappella A, Brusamolino E, Angeluc-
ma treated with R-CHOP. Blood. 2007;109(5):1857-61. ci E, Balzarotti M, Carella AM, et al. A randomized
multicentre phase III study for first line treatment of
3. Ziepert M, Hasenclever D, Kuhnt E, Glass B, Schmitz young patients with high risk (AAIPI 2-3) diffuse large
N, Pfreundschuh M, et al. Standard International prog- B-cell lymphoma (DLBCL): rituximab (R) plus dose-
nostic index remains a valid predictor of outcome for -dense chemotherapy CHOP14/MEGACHOP14 with
patients with aggressive CD20+ B-cell lymphoma in the or without intensified high-dose chemotherapy (HDC)
rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(14):2373-80. and autologous stem cell transplantation (ASCT). Re-
sults of DLCL04 trial of Italian Lymphoma Foundation
4. Baldissera R, Bigni R, Haalack Neto AE, Dias DF, (FIL). Annals of Oncology. 2011;22(Suppl 4):iv 106.
Souza RA, Chiattone CS, et al. O transplante de células- Disponível em: http://annonc.oxfordjournals.org/
-tronco hematopoéticas no tratamento dos linfomas não content/22/suppl_4/iv106.full.pdf+html. Acessado
Hodgkin [Hematopoietic stem cell transplantation for em 2013 (8 jul).
non-Hodgkin lymphomas]. Rev Bras Hematol Hemoter.
2010;32(supl 1):106-14. 11. Stiff PJ, Unger JM, Cook J, Constine LS, Couban
S, Shea TC, et al. Randomized phase III U.S./Cana-
5. Baldissera RC, Nucci M, Vigorito AC, Maiolino A, Si- dian intergroup trial (SWOG S9704) comparing CHOP
mões BP, Lorand-Metze I, et al. Frontline therapy with ± R for eight cycles to CHOP ± R for six cycles follo-
early intensification and autologous stem cell transplan- wed by autotransplant for patients with high-inter-
tation versus conventional chemotherapy in unselected mediate (H-Int) or high IPI grade diffuse aggressive
high-risk, aggressive non-Hodgkin’s lymphoma patients: non-Hodgkin lymphoma (NHL). Journal of Clinical
a prospective randomized GEMOH report. Acta Haema- Oncology. 2011;29(15 suppl):abstract 8001. Disponí-
tol. 2006;115(1-2):15-21. vel em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/abs-
tract/29/15_suppl/8001?sid=af696061-32e7-4308-
6. Greb A, Bohlius J, Trelle S, Schiefer D, De Souza CA, b347-b98fc678325e. Acessado em 2013 (8 jul).
Gisselbrecht C,et al. High-dose chemotherapy with auto-
logous stem cell support in the first-line treatment of ag- 12. Philip T, Guglielmi C, Hagenbeek A, Somers R, Van
gressive non-Hodgkin ymphoma - results of comprehen- der Lelie H, Bron D, et al. Autologous bone marrow
sive metaanalysis. Cancer Treat Rev. 2007;33(4):338-46. transplantation as compared with salvage chemothera-
py in relapses of chemotherapy-sensitive non-Hodgkin’s
7. Wang J, Zhan P, Ouyang J, Chen B, Zhou R, Yang Y. lymphoma. N Engl J Med. 1995;333(23):1540-5.
Standard chemotherapy is superior to high-dose chemo-
therapy with autologous stem cell transplantation on 13. Guglielmi C, Gomez F, Philip T, Hagenbeek A, Mar-
overall survival as the first-line therapy for patients with telli M, Sebban C, et al. Time to relapse has prognostic
aggressive non-Hodgkin lymphoma: a meta-analysis. value in patients with aggressive lymphoma enrolled
Med Oncol. 2011;28(3):822-8. onto the Parma trial. J Clin Oncol. 1998;16(10):3264-9.
8. Milpied NJ, Legouill S, Lamy T, Delwail V, Gressin R, 14. Blay J, Gomez F, Sebban C, Bachelot T, Biron P, Gu-
Guyotat D, et al. No benefit of first-line rituximab (R) - glielmi C, et al. The International Prognostic Index cor-
high-dose therapy (R-HDT) over R-CHOP14 for young relates to survival in patients with aggressive lymphoma
adults with diffuse large B-cell lymphoma. Preliminary in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group.
results of the GOELAMS 075 prospective multicentre Blood. 1998;92(10):3562-8.
randomized trial. In: 53rd ASH Annual Meeting and
Exposition. San Diego. December 10-13, 2011. [abs- 15. Martín A, Conde E, Arnan M, Canales MA, Deben
tract 685]. Disponível em: https://ash.confex.com/ G, Sancho JM, et al. R-ESHAP as salvage therapy for
ash/2010/webprogram/Paper32754.html. Acessado patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell
em 2013 (8 jul). lymphoma: the influence of prior exposure to rituxi-
123
mab on outcome. A GEL/TAMO study. Haematologica. 25. van Kampen RJ, Canals C, Schouten HC, Nagler A,
2008;93(12):1829-36. Thomson KJ, Vernant JP, et al. Allogeneic stem-cell trans-
plantation as salvage therapy for patients with diffuse
16. Gisselbrecht C, Glass B, Mounier N, Singh Gill D, Lin- large B-cell non-Hodgkin’s lymphoma relapsing after an
ch DC, Trneny M, et al. Salvage regimens with autologous autologous stem-cell transplantation: an analysis of the
transplantation for relapsed large B-cell lymphoma in the European Group for Blood and Marrow Transplantation
rituximab era. J Clin Oncol. 2010;28(27):4184-90. Registry. J Clin Oncol. 2011;29(10):1342-8.
17. Gisselbrecht C, Glass B, Fournier M, et al. Salvage 26. Swenson WT, Wooldridge JE, Lynch CF, Forman-Ho-
regimen with autologous stem cell transplantation with ffman VL, Chrischilles E, Link BK. Improved survival of
or without rituximab maintenance for relapsed diffuse follicular lymphoma patients in the United States. J Clin
large B-cell lymphoma (DLBCL): CORAL final report. Oncol. 2005;23(22):5019-26.
Ann Oncol 2011;22(Suppl 4):075.
27. Salles G, Seymour JF, Offner F, López-Guillermo
18. Peniket AJ, Ruiz de Elvira MC, Taghipour G, Cor- A, Belada D, Xerri L, et al. Rituximab maintenance for
donnier C, Gluckman E, de Witte T, et al. An EBMT 2 years in patients with high tumour burden follicular
registry matched study of allogeneic stem cell transplants lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy
for lymphoma: allogeneic transplantation is associated (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet.
with a lower relapse rate but a higher procedure-related 2011;377(9759):42-51.
mortality rate than autologous transplant. Bone Marrow
Transplant. 2003;31(8):667-78. 28. Vidal L, Gafter-Gvili A, Salles G, Dreyling MH, Ghiel-
mini M, Hsu Schmitz SF, et al. Rituximab maintenance
19. Chopra R, Goldstone AH, Pearce R, Philip T, Peter- for the treatment of patients with follicular lymphoma: an
sen F, Appelbaum F, et al. Autologous versus allogeneic updated systematic review and meta-analysis of randomi-
bone marrow transplantation for non-Hodgkin’s lym- zed trials. J Natl Cancer Inst. 2011;103(23):1799-806.
phoma: a case-controlled analysis of the European Bone
Marrow Transplant Group Registry data. J Clin Oncol. 29. Lenz G, Dreyling M, Schiegnitz E, Forstpointner R,
1992;10(11):1690-5. Wandt H, Freund M, et al. Myeloablative radiochemo-
therapy followed by autologous stem cell transplantation
20. Storb R, Yu C, Wagner JL, Deeg HJ, Nash RA, Kiem in first remission prolongs progression-free survival in
HP, et al. Stable mixed hematopoietic chimerism in DLA- follicular lymphoma: results of a prospective, randomi-
-identical littermate dogs given sublethal total body irradia- zed trial of the German Low-Grade Lymphoma Study
tion before and pharmacological immunosuppression after Group. Blood. 2004;104(9):2667-74.
marrow transplantation. Blood. 1997;89(8):3048-54.
30. Deconinck E, Foussard C, Milpied N, Bertrand P, Mi-
21. Bertz H, Illerhaus G, Veelken H, Finke J. Alloge- chenet P, Cornillet-LeFebvre P, et al. High-dose therapy
neic hematopoietic stem-cell transplantation for patients followed by autologous purged stem-cell transplantation
with relapsed or refractory lymphomas: comparison and doxorubicin-based chemotherapy in patients with
of high-dose conventional conditioning versus fluda- advanced follicular lymphoma: a randomized multicen-
rabine-based reduced-intensity regimens. Ann Oncol. ter study by GOELAMS. Blood. 2005;105(10):3817-23.
2002;13(1):135-9.
31. Sebban C, Mounier N, Brousse N, Belanger C, Brice
22. Thomson KJ, Morris EC, Bloor A, Cook G, Milligan P, Haioun C, et al. Standard chemotherapy with interferon
D, Parker A, et al. Favorable long-term survival after compared with CHOP followed by high-dose therapy with
reduced-intensity allogeneic transplantation for multiple- autologous stem cell transplantation in untreated patients
-relapse aggressive non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin On- with advanced follicular lymphoma: the GELF-94 rando-
col. 2009;27(3):426-32. mized study from the Groupe d´Etude des Lymphomes de
l´Adulte (GELA). Blood. 2006;108(8):2540-4.
23. Kohrt HE, Turnbull BB, Heydari K, Shizuru JA, La-
port GG, Miklos DB, et al. TLI and ATG conditioning 32. Gyan E, Foussard C, Bertrand P, Michenet P, Le
with low risk of graft-versus-host disease retains antitu- Gouill S, Berthou C, et al. High-dose therapy followed by
mor reactions after allogeneic hematopoietic cell trans- autologous purged stem cell transplantation and doxo-
plantation from related and unrelated donors. Blood. rubicin-based chemotherapy in patients with advanced
2009;114(5):1099-109. follicular lymphoma: a randomized multicenter study by
the GOELAMS with final results after a median follow-up
24. Glass B, Nickelsen M, Dreger P, Claviez A, Ha- of 9 years. Blood. 2009;113(5):995-1001.
senkamp J, Wulf G, et al. Reduced-intensity conditioning
prior to allogeneic transplantation of hematopoietic stem 33. Ladetto M, De Marco F, Benedetti F, Vitolo U, Patti
cells: the need for T cells early after transplantation to C, Rambaldi A, et al. Prospective, multicenter randomi-
induce a graft-versus-lymphoma effect. Bone Marrow zed GITMO/IIL trial comparing intensive (R-HDS) ver-
Transplant. 2004;34(5):391-7. sus conventional (CHOP-R) chemoimmunotherapy in
124
high-risk follicular lymphoma at diagnosis: the superior 42. Romaguera JE, Fayad L, Rodriguez MA, Broglio KR,
disease control of R-HDS does not translate into an ove- Hagemeister FB, Pro B, et al. High rate of durable re-
rall survival advantage. Blood. 2008;111(8):4004-13. missions alter treatment of newly diagnosed aggressive
mantle-cell lymphoma with rituximab plus hyper-CVAD
34. Schaaf M, Reiser M, Borchmann P, Engert A, Skoetz alternating whit rituximab plus high-dose methotrexate
N. High-dose therapy with autologous stem cell trans- and cytarabine. J Clin Oncol. 2005;23(28):7013-23.
plantation versus chemotherapy or immuno-chemothe-
rapy for follicular lymphoma in adults. Cochrane Databa- 43. Herrmann A, Hoster E, Zwingers T, Brittinger G, En-
se Syst Rev. 2012;1:CD007678. gelhard M, Meusers P, et al. Improved of overall survival
in advanced stage mantle cell lymphoma. J Clin Oncol.
35. Foster M, Gabriel DA, Shea T. Role of hematopoietic 2009;27(4):511-8.
stem cell transplant in the management of follicular lym-
phoma. Oncologist. 2009;14(7):726-38. 44. Hoester E, Unterhalt M, Wörmann B, Dührsen U, Met-
zner B, Eimermacher H, et al. The addition of rituximab
36. Hari P, Carreras J, Zhang MJ, Gale RP, Bolwell BJ, to first-line chemotherapy (R-CHOP) results in superior
Bredeson CN, et al. Allogeneic transplants in follicular response rates, time to treatment failure and response du-
lymphoma: higher risk of disease progression after redu- ration in patients with advanced stage mantle cell lympho-
ced-intensity compared to myeloablative conditioning. ma: long term results of a randomized GLSG trial. Blood.
Biol Blood Marrow Transplant. 2008;14(2):236-45. 2008;112:Abstract 3049. Disponível em: http://abstracts.
hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/112/11/304
37. Khouri IF, McLaughlin P, Saliba RM, Hosing C, Korbling 9?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Th
M, Lee MS, et al. Eight-year experience with allogeneic stem e+addition+of+rituximab+to+first-line+chemotherapy+%
cell transplantation for relapsed follicular lymphoma after 28R-CHOP%29+results+in+superior+response+rates%2C
nonmyeloablative conditioning with fludarabine, cyclophos- +ti&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=112&issue=11
phamide, and rituximab. Blood. 2008;111(12):5530-6. &resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul).
38. Laport G, Bredeson C, Tomblyn MR, Kahl BS, Good- 45. Hermine O, Hoster E, Walewski J, Ribrag V, Brous-
man SA, Ewell M, et al. Autologous versus reduced-inten- se N, Thieblemont C, et al. Alternating courses of 3x
sity allogeneic hematopoietic cell transplantation for pa- CHOP and 3x DHAP plus rituximab followed by a high
tients with follicular non-hodgkins lymphoma (FL) beyond dose ARA-C containing myeloablative regimen and auto-
first complete response or first partial response. Journal logous stem cell transplantation (ASCT) is superior to 6
of Clinical Oncology. 2008;26(15S):abstract 7041. Dis- courses CHOP plus rituximab followed by myeloablative
ponível em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/ radiochemotherapy and ASCT in mantle cell lymphoma:
abstract/26/15_suppl/7041. Acessado em 2013 (8 jul). results of the MCL younger trial of the European Mantle
Cell Lymphoma Network (MCL net). Blood. 2010;Abs-
39. Shea TC, Johnston J, Walsh W, Farag S, McCarty J, tract 116. Disponível em: http://abstracts.hematologyli-
Bashey A, et al. Reduced intensity allogeneic transplan- brary.org/cgi/content/abstract/116/21/110?maxtosh
tation provides high disease-free and overall survival in ow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Hermine+
patients (Pts) with advanced indolent NHL and CLL: O&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=116&issue=2
CALGB 109901. Blood. 2007;110:Abstract 486. Dispo- 1&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul.)
nível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/
content/abstract/110/11/486?maxtoshow=&hits=10& 46. Tam CS, Bassett R, Ledesma C, Korbling M, Alousi
RESULTFORMAT=&fulltext=Reduced+intensity+alloge A, Hosing C, et al. Mature results of The M. D. Anderson
neic+transplantation+provides+high+disease-free+and+ Cancer Center risk-adapted transplantation strategy in
overall+survival+in+pati&searchid=1&FIRSTINDEX=0& mantle cell lymphoma. Blood. 2009;113(18):4144-52.
volume=110&issue=11&resourcetype=HWCIT. Acessa-
do em 2013 (8 jul). 47. Geisler CH, Kolstad A, Laurell A, Andersen NS, Pe-
dersen LB, Jerkeman M, et al. Long-term progression-free
40. Thomson KJ, Morris EC, Milligan D, Parker AN, Hunter survival of mantle cell lymphoma after intensive front-line
AE, Cook G, et al. T-cell-depleted reduced-intensity trans- immunochemotherapy with in vivo-purged stem cell res-
plantation followed by donor leukocyte infusions to promo- cue: a nonrandomized phase 2 multicenter study by the
te graft-versus-lymphoma activity results in excellent long- Nordic Lymphoma Group. Blood. 2008;112(7):2687-93.
-term survival in patients with multiply relapsed follicular
lymphoma. J Clin Oncol. 2010;28(23):3695-700. 48. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, Gisselbrecht C,
van Hoof A, Kluin-Nelemans HC, et al. A new prognos-
41. Piñana JL, Martino R, Gayoso J, Sureda A, de la Serna tic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle
J, Díez-Martín JL, et al. Reduced intensity conditioning cell lymphoma. Blood. 2008;111(12):558-65.
HLA identical sibling donor allogeneic stem cell trans-
plantation for patients with follicular lymphoma: long- 49. Pott C, Hoster E, Delfau-Larue MH, Beldjord K,
-term follow-up from two prospective multicenter trials. Böttcher S, Asnafi V, et al. Molecular remission is an
Haematologica. 2010;95(7):1176-82. independent predictor of clinical outcome in patients
125
with mantle cell lymphoma after combined immunoche- sults of a prospective multicenter study. J Clin Oncol.
motherapy: a European MCL intergroup study. Blood. 2009;27(1):106-13.
2010;115(16):3215-23.
57. Rodríguez J, Conde E, Gutiérrez A, Lahuerta JJ,
50. Robinson SP, Goldstone AH, Mackinnon S, Carella Arranz R, Sureda A, et al. The adjusted International
A, Russell N, de Elvira CR, et al. Chemoresistant or ag- Prognostic Index and beta-2-microglobulin predict the
gressive lymphoma predicts for a poor outcome following outcome after autologous stem cell transplantation in
reduced-intensity allogeneic progenitor cell transplanta- relapsing/refractory peripheral T-cell lymphoma. Haema-
tion: an analysis from the Lymphoma Working Party of tologica. 2007;92(8):1067-74.
the European Group for Blood and Bone Marrow Trans-
plantation. Blood. 2002;100(13):4310-6. 58. Mercadal S, Briones J, Xicoy B, Pedro C, Escoda L, Es-
tany C, et al. Intensive chemotherapy (high-dose CHOP/
51. Cook G, Smith GM, Kirkland K, Lee J, Pearce R, ESHAP regimen) followed by autologous stem-cell trans-
Thomson K, et al. Outcome following Reduced-Intensi- plantation in previously untreated patients with periphe-
ty Allogeneic Stem Cell Transplantation (RIC AlloSCT) ral T-cell lymphoma. Ann Oncol. 2008;19(5):958-63.
for relapsed and refractory mantle cell lymphoma
(MCL): a study of the British Society for Blood and Mar- 59. d’Amore F, Relander T, Lauritzsen GF, Jantunen E,
row Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. Hagberg H, Anderson H, et al. High-dose chemothera-
2010;16(10):1419-27. py and autologous stem cell transplantation in previou-
sly untreated peripheral T-cell lymphoma - final analysis
52. Robinson SP, Sureda A, Canals C, Vernant JP, Milpied of a large prospective multicenter study (NLG-T-01).
NJ, Finke J, et al. Identification of prognostic factors pre- Blood. 2011;118:Abstract 331. Disponível em: http://
dicting the outcome of reduced intensity allogeneic stem abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/1
cell transplantation in mantle cell lymphoma. An analysis 18/21/331?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=
from the lymphoma working party of the EBMT. Blood. &fulltext=High-dose+chemotherapy+and+autologous+s
2008;112:Abstract 457. Disponível em: http://abstracts. tem+cell+transplantation+in+previously+untreated+pe
hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/112/11/45 ripheral&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=118&iss
7?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fulltext=Id ue=21&resourcetype=HWCIT. Acessado em 213 (8 jul).
entification+of+prognostic+factors+predicting+the+outc
ome+of+reduced+intensity+allogeneic+stem+cel&search 60. Nademanee A, Palmer JM, Popplewell L, Tsai NC,
id=1&FIRSTINDEX=0&volume=112&issue=11&resource Delioukina M, Gaal K, et al. High-dose therapy and au-
type=HWCIT. Acessado em 2013 (8 jul). tologous hematopoietic cell transplantation in peripheral
T cell lymphoma (PTCL): analysis of prognostic factors.
53. Abouyabis AN, Shenoy PJ, Sinha R, Flowers CR, Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(10):1481-9.
Lechowicz MJ. A Systematic Review and Meta-Analysis
of Front-line Anthracycline-Based Chemotherapy Regi- 61. Corradini P, Dodero A, Zallio F, Caracciolo D, Ca-
mens for Peripheral T-Cell Lymphoma. ISRN Hematol. sini M, Bregni M, et al. Graft-versus-lymphoma effect
2011;2011:623924. in relapsed peripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphomas
after reduced-intensity conditioning followed by alloge-
54. Shustov AR, Savage KJ. Does high-dose therapy and neic transplantation of hematopoietic cells. J Clin Oncol.
autologous hematopoietic stem cell transplantation have 2004;22(11):2172-6.
a role in the primary treatment of peripheral T-cell lim-
phomas? ASH evidence-based review 2008. Hematology 62. Wulf GG, Hasenkamp J, Jung W, Chapuy B, Truem-
Am Soc Hematol Educ Program. 2008:39-41. per L, Glass B. Reduced intensity conditioning and allo-
geneic stem cell transplantation after salvage therapy
55. Corradini P, Tarella C, Zallio F, Dodero A, Zanni M, integrating alemtuzumab for patients with relapsed pe-
Valagussa P, et al. Long-term follow-up of patients with ripheral T-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Bone Marrow
peripheral T-cell lymphomas treated up-front with high- Transplant. 2005;36(3):271-3.
-dose chemotherapy followed by autologous stem cell
transplantation. Leukemia. 2006;20(9):1533-8. 63. Glass B, HasenKamp J, Jung W, et al. Allogeneic stem
cell transplantation for patients with relapsed or chemo-
56. Reimer P, Rüdiger T, Geissinger E, Weissinger F, Nerl refractory T-cell Lymphoma: role of high intensity condi-
C, Schmitz N, et al. Autologous stem-cell transplantation tioning. Ann Oncol 2011: 22(suppl4):040.
as first-line therapy in peripheral T-cell lymphomas: re-
Bibliografia complementar
Fisher RI, Miller TP, O’Connor OA. Diffuse aggressive
lymphoma. Hematology Am Soc Hematol EDuc Pro-
gram. 2004:221-36.
126
Capítulo
9
Infecções
A seguir, estão recomendações gerais referentes à prevenção e manejo das infecções, abordadas
em três tempos: fase pré-transplante, fase I (entre o condicionamento e a recuperação de neutró-
filos) e a fase II ou pós-pega. As recomendações para a população pediátrica, caso sejam diferentes
da população adulta, serão mencionadas em cada tópico.
Avaliação pré-transplante
127
ças documentadas antes do transplante pode auxiliar na definição de condutas, tais como vigilân-
cia viral ou profilaxia secundária pós-transplante. Em algumas situações, o transplante poderá ser
adiado temporariamente, ou mesmo contraindicado nesta fase de avaliação.
Avaliação do doador
A avaliação do doador começa com acesso à história médica, anamnese e exame físico. Esses
procedimentos visam coletar informações sobre histórico de infecções prévias e atuais e residên-
cia ou passagem por áreas endêmicas. Caso não haja nenhum elemento na história pregressa, a
avaliação se completa com os testes laboratoriais rotineiros, os mesmos realizados em doadores
de sangue3-5 (recomendação D). As sorologias essenciais incluem o vírus da imunodeficiência hu-
mana (HIV), hepatite B (HBV), hepatite C (HCV) e HLTV I e II.3,4,6,7 Sorologias complementares
incluem investigação para citomegalovírus (CMV), vírus Epstein-Barr (EBV), sífilis e toxoplasmo-
se8-11 (recomendação B).
Indivíduos que apresentam infecção aguda para CMV ou EBV não devem ser doadores, assim
como aqueles com toxoplasmose aguda, até que a doença tenha sido resolvida. Atenção especial
deve ser dada nos casos de doadores soropositivos e assintomáticos para toxoplasmose, pelo po-
tencial de transmissão através do transplante12 (recomendação B). Em relação à doença de Cha-
gas, os potenciais doadores devem ser submetidos a um teste de sorológico, por causa do risco
de transmissão por transfusão sanguínea8,13,14 (recomendação D). Alguns autores recomendam
suspender a doação de células-tronco hematopoiéticas se existe história passada de infecção por
Chagas, pois o parasita pode persistir, a despeito da terapia3,15,16 (recomendação C).
Doadores com tuberculose ativa não devem doar até a doença estar controlada após terapia
medicamentosa apropriada. Entretanto, não há evidência de risco adicional se o teste tuberculíni-
co de pele for positivo e o indivíduo for assintomático. A realização de exame PPD (derivado de
proteína purificada) de rotina não é necessária17,18 (Recomendação B).
Os doadores provenientes de regiões endêmicas para malária devem ser interrogados sobre
história ativa ou pregressa da doença e devem, no mínimo, ter um esfregaço sanguíneo coletado
(recomendação B). Alguns autores recomendam tratamento empírico para todos os doadores com
história de malária, independentemente do resultado do esfregaço sanguíneo19 (recomendação C).
Em situações nas quais o doador é recém-nato (< 1 mês de vida), a mãe deverá ser submetida aos
mesmos exames recomendados para os doadores adultos4,7 (recomendação D).
O tempo entre a coleta dos exames laboratoriais e a doação não deve passar de sete dias no
caso de doadores de linfócitos ou de sangue de cordão umbilical, e de 30 dias no caso de doadores
de célula-tronco de sangue periférico ou medula óssea.
Avaliação do receptor
A avaliação pré-transplante tem por objetivo identificar situações de risco para reativação ou
para a ocorrência de infecções após o TCTH. Os exames laboratoriais pré-transplante incluem HIV,
HCV, HBV e HLTV I e II, além de investigação sobre o estado sorológico de infecção por CMV,
herpes símplex (HSV), varicela-zoster (VZV), EBV, sífilis e toxoplasmose3,4,6-11 (recomendação B).
A seguir, apresentamos as medidas que devem ser tomadas uma vez que o paciente apresente
sorologia positiva para algum dos agentes listados acima.
Citomegalovírus (CMV)
Receptores de TCTH alogênico soronegativos para o CMV com doadores também soronega-
tivos devem receber transfusões de sangue e derivados com filtro de leucócitos ou de doadores
negativos para o CMV, para diminuir o risco de infecção primária pelo CMV pós-TCTH20 (reco-
128
mendação A). No caso de uso de filtros, os produtos preparados devem conter menos de 1 x 106
leucócitos residuais por unidade20 (recomendação A).
A mesma estratégia do TCTH alogênico deve ser estabelecida em receptores de TCTH autólo-
go soronegativos para o CMV que receberam tratamento prévio com fludarabina ou alentuzuma-
be (recomendação B).
Receptores de TCTH alogênico não aparentado ou aparentado com disparidade HLA que sejam
soropositivos para o CMV devem preferencialmente receber TCTH a partir de doadores também
soropositivos21 (recomendação B). Nesses pacientes, é recomendado investigar história prévia de
doença pelo CMV, uma vez que eles têm risco aumentado de doença precoce por CMV e óbito
pós-TCTH22 (recomendação A).
Semelhante ao que ocorre com CMV, os candidatos a transplante devem ser submetidos a
sorologia (imunoglobulina G, Ig-G) para EBV a fim de determinar o risco de doença primária
após o transplante. Nos receptores de transplante, a síndrome clínica mais importante associada
à replicação do EBV é a doença linfoproliferativa pós-transplante (DLPT), com altas taxas de mor-
talidade.23-26 Os fatores de risco para reativação do EBV e desenvolvimento de DLPT são idade
(mais jovens têm maior risco), receptor soronegativo com doador soropositivo, transplantes não
aparentados ou com disparidade de HLA, e uso de ATG ou depleção de células T. Desta forma: a)
recomenda-se pesquisa de anticorpos específicos para o EBV em receptores e doadores para avaliar
o risco de infecção primária pós-transplante pelo EBV27 (recomendação B para adultos e A para
crianças); b) receptores soronegativos para o EBV apresentam risco maior de desenvolver DLPT
se o doador for soropositivo. Havendo possibilidade, selecionar um doador soronegativo para um
receptor soronegativo para o EBV, já que o vírus pode ser transmitido pelo enxerto (recomendação
B); c) os doadores devem fazer sorologia antes do transplante, especialmente nos transplantes não
aparentados ou aparentados com disparidade de HLA, ou ainda quando se planeja um transplante
com uso de globulina antitimocítica (ATG) ou com depleção de células T (recomendação A).
A realização de sorologia para HSV antes do TCTH depende da prevalência do vírus na popula-
ção.25 No Brasil, a soroprevalência do HSV na população adulta é alta. Portanto, não se recomenda
a triagem sorológica em receptores de TCTH adultos (custo maior que o benefício de fazer a pro-
filaxia universal) (recomendação A). Já na população pediátrica (< 15 anos), a sorologia está indi-
cada, pois a soroprevalência do HSV é mais baixa28 (recomendação A). Deve-se investigar história
pregressa de herpes genital de repetição para orientar extensão da profilaxia de HSV no período
pós-pega (recomendação B). Não é necessário fazer sorologia do doador (recomendação A).
Receptores de TCTH alogênico e autólogo têm risco de 20 a 50% de desenvolver herpes zoster,
geralmente ocorrendo entre o 3o e o 12o mês pós-TCTH. O risco é maior nos transplantes não
aparentados, aparentados com disparidade HLA ou em pacientes recebendo tratamento para a do-
ença do enxerto contra o hospedeiro (DECH). As sequelas e complicações do zoster também são
maiores nesses pacientes. História pregressa de varicela ou herpes zoster deve ser investigada em
todos os receptores de TCTH. Havendo informação consistente, não há necessidade de realização
de sorologia no pré-transplante, uma vez que, em geral, há concordância entre história e presença
de anticorpos anti-VZV.29 Na ausência de informação, a sorologia do receptor deve ser realizada
(recomendação A). No caso de sorologia positiva, a profilaxia com aciclovir está rotineiramente
129
A dosagem sérica de Ig-G para hepatite A em doadores e receptores não está formalmente reco-
mendada, uma vez que a sua positividade na ausência de Ig-M indica exposição remota e não tem
impacto na evolução do transplante. Entretanto, a dosagem de Ig-M está indicada na investigação
daqueles pacientes com hepatite aguda. Se o teste for positivo no receptor, o transplante deve ser
adiado pelo risco maior de síndrome de obstrução sinusoidal que segue a toxicidade hepática dos
regimes mieloablativos. Se o teste for positivo no doador, o transplante também deve ser adiado
pelo risco de transmissão e aumento da morbidade e mortalidade.
Todos os candidatos a transplante devem passar por uma avaliação do risco de hepatite C
através de uma adequada história médica, exame físico e dosagem de anti-HCV e ALT (alanina
aminotransferase) sérica. Embora a infecção pelo HCV não altere a morbidade ou a mortalidade
dos receptores nos primeiros anos pós-TCTH, o tempo de evolução para cirrose hepática é mais
curto do que em pacientes não transplantados.36,37 Recomendações: a) sorologia para o HCV é re-
130
comendada para todos os candidatos a TCTH e para os doadores (recomendação A); b) além da so-
rologia, recomenda-se história clínica detalhada, exame físico cuidadoso e dosagem sérica de ALT
para melhor avaliação do risco de hepatite C; c) PCR para HCV (HCV-RNA) está recomendada em
pacientes e doadores com sorologia negativa, mas com história sugestiva de risco (transfusão de
sangue antes de 1993, usuário de drogas, tatuagem etc.) ou que tenham ALT inexplicavelmente
aumentada38 (recomendação A); d) doadores anti-HCV positivos devem ser avaliados clinicamen-
te para excluir doença crônica que pode aumentar o risco cirúrgico e contraindicar a doação de
medula óssea (recomendação B); e) doadores HCV-RNA positivos invariavelmente transmitem a
infecção para o receptor. Por outro lado, o risco é mínimo se a carga viral for negativa por ocasião
da doação.39 Para diminuir a carga viral de HCV do doador e minimizar o risco de transmissão,
pode ser tentado o tratamento do doador (após informação dos riscos e consentimento) com a
associação padrão de antivirais (ribavirina e interferon)40 (recomendação B); f) candidatos a TCTH
anti-HCV positivos devem ser investigados quanto à possibilidade de doença hepática crônica para
avaliar o risco do condicionamento.41 Biópsia hepática está indicada nesses candidatos nas seguin-
tes situações: sobrecarga de ferro, história de ingestão aumentada de álcool, história de hepatite
há mais de 10 anos e evidência clínica de doença hepática crônica (recomendação A). Se a biópsia
revelar cirrose ou fibrose hepática, o condicionamento mieloablativo não deve incluir ciclofosfa-
mida ou TBI (total body irradiation) ≥ 12 GY, uma vez que esses regimes aumentam em quase 10
vezes o risco de síndrome de obstrução sinusoidal fatal nesta população (recomendação B).
Toxoplasma gondii
131
Strongyloides stercoralis
Trypanosoma cruzi
Malária
Controle do ambiente
132
tes hospitalizados em geral, além do senso comum no manejo dos pacientes imunodeprimidos.58
Medidas rotineiras de controle de infecções também devem ser realizadas nos pacientes sub-
metidos a TCTH, tais como técnica asséptica no cuidado dos cateteres venosos centrais, cuidados
com cateteres urinários, feridas, traqueostomias e ventiladores.57 No Anexo 1 estão listadas as
principais recomendações quanto ao controle e prevenção de infecções relacionadas à assistência
à saúde nos pacientes submetidos a TCTH.
Medidas de controle de bactérias multirresistentes, legionelose, Clostridium difficile e viroses
respiratórias estão abordados a seguir.
Legionelose
Dados brasileiros sobre a frequência de pneumonia por Legionella spp. são escassos. As me-
didas gerais de prevenção são focadas no controle da água do hospital e incluem adequações no
sistema de armazenamento da água, aquecimento e limpeza dos reservatórios.57 Culturas periódi-
cas da água podem ser realizadas nos centros de transplante, porém não há normatização quanto
à frequência com que estas culturas devam ser realizadas.64 A vigilância também pode ser feita
a partir de dados epidemiológicos; caso se confirme um caso de legionelose hospitalar, o sistema
de água deve ser avaliado. Caso a água esteja contaminada, deve-se evitar qualquer contato de
pacientes em risco e promover a limpeza do reservatório de água.64
Clostridium difficile
Além das precauções de contato instituídas durante a infecção, a higiene das mãos, a limpeza
ambiental com produtos a base de cloro e a redução do uso dos antimicrobianos podem auxiliar
no controle da disseminação do Clostridium difficile na unidade.65,66 Na presença de um surto por
Clostridium difficile, a higiene das mãos preferencialmente com água e sabão deve ser encoraja-
da, levando em consideração a técnica correta para esta prática62 (recomendação B).
Viroses respiratórias
133
O filtro HEPA
É recomendado filtro HEPA (high efficiency particulate air) com taxa de filtração do ar superior
a 12 trocas por hora no ambiente onde haja receptores de TCTH alogênico, devido ao risco aumen-
tado de infecções por fungos filamentosos veiculados pelo ar (recomendação B). Para receptores de
TCTH autólogo, o ambiente protegido deverá ser considerado em situações muito especiais, quando
o paciente apresenta grave depressão na imunidade mediada por linfócitos T (por exemplo, pacien-
tes com mieloma múltiplo que tenham recebido esquemas intensos de tratamento).
O sistema de ventilação deve ser avaliado continuamente para garantir filtragem, fluxo de ar
e diferencial de pressão adequados nos quartos. No entanto, na ausência de surtos de infecções
fúngicas, não há necessidade de culturas de rotina do ambiente.
Profilaxias
Medidas profiláticas são amplamente utilizadas no primeiro mês após TCTH. Estas medidas
têm como objetivo reduzir a frequência de infecções graves bacterianas, virais e fúngicas.1
Profilaxia antibacteriana
Profilaxia antiviral
No período pré-pega, são relevantes as reativações das infecções pelo HSV, as infecções por
VR, em especial o vírus sincicial respiratório (RSV), e a reativação de CMV. Cerca de 80% dos
receptores de TCTH soropositivos para HSV desenvolvem infecção sintomática no primeiro mês
pós-transplante se nenhuma profilaxia for empregada.73,74 O período de maior excreção do HSV
coincide com o período da mucosite decorrente do regime de condicionamento, agravando as
134
Profilaxia antifúngica
Durante o período pré-pega do enxerto, os pacientes têm risco de desenvolver infecções fún-
gicas invasivas (IFI) por Candida spp. e por fungos filamentosos, especialmente Aspergillus spp. e
Fusarium spp.80 O risco é menor no TCTH autólogo. O uso de fluconazol é recomendado nos re-
ceptores de TCTH alogênico, para prevenção de candidíase invasiva.81,82 A dose em adultos é 400
mg/dia (recomendação A). O início da profilaxia deverá ser concomitante ao condicionamento,
podendo ser estendida até o D + 75 pós-TCTH83 (recomendação A).
Embora não tenha sido estudada em crianças, a dose profilática em pacientes < 40 kg é de 8
a 12 mg/kg/dia. Uma alternativa ao fluconazol é a micafungina. A droga tem atividade in vitro
contra Candida e Aspergillus e se mostrou comparável ao fluconazol em um estudo randomizado
em TCTH alogênico, na dose de 50 mg por dia IV. A frequência de aspergilose invasiva foi menor
135
no grupo que recebeu micafungina, embora não estatisticamente significante.84 Uma preocupação
potencial do uso de micafungina na profilaxia em TCTH alogênico é que o seu uso em dose baixa
(metade da dose terapêutica para candidemia) pode resultar na ocorrência de candidemia por
espécies resistentes às equinocandinas.
O uso de fluconazol para profilaxia de candidíase invasiva é opcional no TCTH autólogo (reco-
mendação C), podendo ser usado apenas em situações de maior risco, como mucosite gastroin-
testinal intensa, manipulação in vitro do enxerto, ou uso de análogo da purina (fludarabina ou
2-CDA) nos seis meses pré-TCTH. A única preparação de itraconazol (cápsulas) disponível no
Brasil não é recomendada na profilaxia em receptores de TCTH.
Com o uso universal de fluconazol em TCTH alogênico, os fungos filamentosos (especialmente
Aspergillus e Fusarium) são os principais agentes causadores de IFI.80 Assim, o uso de azólicos de
espectro estendido (voriconazol ou posaconazole) é uma possibilidade. Enquanto o posaconazol
nunca foi testado na fase inicial pré-pega, o voriconazol foi comparado a fluconazol em um estudo
randomizado.85 Além da profilaxia, os pacientes eram monitorizados duas vezes por semana com
dosagens de galactomanana sérica. Não houve diferença na frequência de IFI nos dois grupos. As-
sim, embora teoricamente esses antifúngicos possam prevenir aspergilose invasiva, não há evidên-
cias de sua superioridade em relação ao uso de fluconazol mais monitorização com galactomanana
sérica, e nenhuma recomendação formal pode ser feita.
Durante a fase pré-pega, o paciente deve ser manejado conforme rotina para neutropenia febril,
incluindo parâmetros claramente estabelecidos para iniciar antibioticoterapia empírica durante o
período de neutropenia, conforme segue.
Pacientes neutropênicos que apresentam febre devem ter um esquema antibiótico empírico de
amplo espectro iniciado imediatamente (recomendação A). O procedimento diagnóstico manda-
tório que deverá ocorrer previamente ao inicio da terapia é a coleta de hemocultura.
A escolha da droga inicial deve ser baseada em avaliações de risco,86,87 e sofre influência de
fatores epidemiológicos locais e de fatores relacionados ao paciente individualmente.88 As opções
terapêuticas incluem os beta-lactâmicos, cefepime, ceftazidima, piperacilina-tazobactam, e os car-
bapenêmicos, em monoterapia (recomendação A), preferivelmente piperacilina-tazobactam ou
cefepime.89,90 A utilização de carbapenêmicos como droga empírica inicial não é encorajada, prin-
cipalmente devido a sua associação com colite pseudomembranosa. Esta classe de drogas deverá
ser usada em casos de falha terapêutica, ou em situações epidemiológicas específicas, como surtos
de infecções por enterobactérias produtoras de beta-lactamase de espectro expandido (ESBL)90
(recomendação A).
Terapia combinada não está indicada rotineiramente, seja para a combinação !- lactâmico +
aminoglicosídeo ou !- lactâmico + vancomicina no esquema empírico91-94 (recomendação A).
Como a maioria dos isolados de estreptococos viridans é susceptível às penicilinas, um glicopep-
tídeo (vancomicina ou teicoplanina) não deve fazer parte da escolha empírica inicial pelo risco de
selecionar cepas de enterococos resistentes e por não demonstrar nenhum benefício em relação
à mortalidade e ao tempo para resolução da febre, já demonstrado em ensaio clinico randomiza-
do94,95 (recomendação A). Associação de glicopeptídio é indicada apenas para as seguintes situ-
ações: a) em pacientes com sepse grave; ou; b) quando há isolamento de cocos Gram-positivos
resistentes, particularmente estafilococos meticilino-resistentes (MRSA); ou c) se há suspeita de
infecção por estes germes, como no caso de infecções relacionadas a cateter venoso central (reco-
mendação A). Assim como em adultos, o início empírico de um glicopeptídeo em crianças com
136
137
Terapia antifúngica empírica e manejo das infecções fúngicas invasivas (IFI) na neu-
tropenia
As IFIs no paciente neutropênico são associadas a alta mortalidade, razão pela qual a terapia anti-
fúngica empírica foi desenvolvida. Tal estratégia teve suas bases lançadas num estudo randomizado
publicado em 1982, em que se observou um ligeiro benefício da terapia empírica em um número
pequeno de pacientes.110 Consiste no início empírico de um agente antifúngico sistêmico em pacien-
tes com neutropenia profunda que apresentam febre persistente (tipicamente depois de quatro a seis
dias) ou recorrente, a despeito de estarem recebendo um esquema antibacteriano de amplo espectro,
e que não têm etiologia definida para a febre. O principal problema é que febre persistente tem baixo
valor preditivo positivo para o diagnóstico de IFI, resultando que grande parte dos pacientes acaba
recebendo um antifúngico desnecessariamente, aumentando toxicidade e custo. Por outro lado, essa
138
estratégia desencadeada por febre resulta que nenhum antifúngico é iniciado em pacientes que não
apresentem febre, mas algumas IFI se apresentam sem febre, especialmente em pacientes recebendo
doses altas de corticosteroides ou outros agentes imunossupressores. Entretanto, a despeito dessas
limitações, terapia antifúngica empírica é considerada terapia padrão em neutropenia febril.111
O panorama de IFI mudou substancialmente em pacientes neutropênicos depois da incorporação do
fluconazol na profilaxia; houve uma grande redução na frequência de candidíase invasiva e um aumen-
to em aspergilose e fusariose. Além disso, ferramentas diagnósticas foram incorporadas, especialmente
a tomografia computadorizada de tórax e a dosagem sérica do antígeno galactomanana. Sob essa ótica,
uma outra estratégia de uso de antifúngicos em pacientes neutropênicos foi desenvolvida: a terapia
preemptiva, ou terapia guiada por diagnóstico. Nesse caso, o antifúngico é iniciado apenas se houver
algum sinal clínico, radiológico ou laboratorial de IFI.112 Esta estratégia reduz o uso de antifúngicos sem
impactar maior mortalidade relacionada a IFI.113,114 Embora essa tática seja muito atrativa, para que ela
seja utilizada são necessários alguns pré-requisitos: disponibilidade de tomografia computadorizada de
alta resolução, galactomanana sérica seriada (tipicamente três vezes por semana) e, eventualmente, a
disponibilidade de pessoal para fazer procedimentos invasivos (broncoscopia com lavado broncoalve-
olar). Um elemento praticamente excludente da estratégia preemptiva é se o paciente está recebendo
profilaxia com uma azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol), já que seu
uso diminui a sensibilidade do teste da galactomanana. Outra limitação potencial é o fato de essa práti-
ca ainda não estar validada prospectivamente, comparando com a terapia empírica clássica. Assim, em
centros que têm disponíveis as ferramentas diagnósticas, a terapia preemptiva pode ser aplicada (reco-
mendação B). Caso contrário, a terapia antifúngica empírica deve ser empregada (recomendação A).
O agente antifúngico de escolha para terapia empírica ou preemptiva depende do contexto
clínico, e fundamentalmente do regime profilático que o paciente está usando. Para a terapia
antifúngica empírica, fluconazol, anfotericina B desoxicolato e as três preparações lipídicas (em
liposoma, em dispersão coloidal e em complexo lipídico), caspofungina, itraconazol IV e voricona-
zol foram testados em ensaios randomizados.115-123
As seguintes considerações são pertinentes na escolha do antifúngico: a) itraconazol intravenoso
não está disponível no Brasil, não sendo, portanto, uma opção na terapia empírica ou desencade-
ada por testes diagnósticos; b) fluconazol não tem ação contra fungos filamentosos, e se usado em
pacientes neutropênicos só atuaria em infecções por Candida spp. Nesse contexto, fluconazol pode
ser um antifúngico adequado se o paciente não está recebendo profilaxia antifúngica e apresenta
febre persistente, e podemos excluir razoavelmente a possibilidade de se tratar de uma infecção por
fungo filamentoso (por exemplo, logo no início do episódio de neutropenia febril, com neutropenia
durando menos de sete dias em paciente sem defeito grave na imunidade mediada por linfócitos
T, GMI (galactomanana) persistentemente negativa, tomografias de tórax e seios da face normais).
Considerando que a exclusão de uma infecção por fungo filamentoso é uma tarefa cheia de impre-
cisão, o fluconazol tem pouco papel na terapia antifúngica empírica, ou guiada por testes diagnósti-
cos; c) embora o voriconazol não tenha indicação de bula para a terapia antifúngica empírica (não
atingiu critérios de não inferioridade no estudo randomizado contra anfotericina B em liposoma),119
ele é uma boa opção tanto para terapia empírica quanto para terapia guiada por testes diagnósticos,
já que tem excelente atividade contra Candida spp., Aspergillus spp. e alguns fungos filamentosos
diferentes de Aspergillus. Entretanto, caso o paciente esteja recebendo fluconazol em profilaxia,
deve-se estar atento para a ocorrência de falha da terapia por DFI (doença fúngica invasiva) causada
por uma espécie de Candida menos susceptível, como Candida glabrata.124 Da mesma forma, caso o
paciente esteja recebendo como profilaxia um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol
ou posaconazol), é prudente que, ao se iniciar terapia antifúngica empírica ou preemptiva, se opte
por uma droga de outra classe. Nesse contexto, embora as equinocandinas pertençam a outra classe
terapêutica, seu espectro antifúngico se restringe a Candida spp. e Aspergillus spp. Assim, uma pre-
paração lipídica de anfotericina B é a opção mais adequada; d) A caspofungina tem indicação na te-
rapia antifúngica empírica em pacientes neutropênicos, e tem a grande vantagem de ser muito bem
139
tolerada, com poucos efeitos colaterais. Sua limitação na terapia antifúngica empírica ou preemptiva
é o espectro limitado a Candida spp. e Aspergillus spp. como salientado anteriormente. Infelizmente
não há escores para avaliar um grupo de pacientes em que DFI causada por fungos filamentosos dife-
rentes de Aspergillus (como Fusarium e os agentes da mucormicose) é muito baixa e que, portanto,
seja totalmente seguro o uso de caspofungina na terapia empírica. Uma outra questão é que para a
terapia guiada por testes diagnósticos, a caspofungina pode não ser a primeira opção. Na situação de
o antifúngico ser iniciado a partir de um teste sugestivo de aspergilose invasiva (por exemplo, GMI
positivo), voriconazol ou anfotericina B em liposoma (as primeiras opções para tratamento de asper-
gilose invasiva) podem ser as escolhas preferidas; e) a anfotericina B em desoxicolato não deve ser
usada em pacientes neutropênicos devido à alta probabilidade de que seu uso resulte em toxicidade
renal clinicamente significativa.125,126 Dentre as preparações lipídicas de anfotericina B, a preparação
em lipossoma é a menos tóxica e a única testada em ensaios randomizados no tratamento de candi-
demia127 e de aspergilose,128 sendo, portanto, a preparação lipídica de melhor potencial para uso em
pacientes neutropênicos. Seu uso está particularmente favorecido quando o paciente está recebendo
profilaxia com um azólico ativo contra fungos filamentosos (voriconazol ou posaconazol) ou em um
cenário onde infecções por fungos filamentosos diferentes de Aspergillus (mucormicose, fusariose e
outros) são frequentes.
Na população pediátrica, a terapia empírica sugerida é de anfotericina B em lipossoma (3 mg/
kg/dia) ou caspofunaína (70 mg/m2 no primeiro dia seguidos por 50 mg/m2 nos dias subsequen-
tes, dose máxima de 70 mg/dia).118,121
Aspergilose invasiva
4 mg/kg 12/12 h nos dias subsequentes), trocando para a preparação oral depois de alguns dias, se
o paciente não tem problemas absortivos no trato gastrointestinal. A dose oral para adulto é de 600
mg por dia, dividido em duas doses. As doses para a população pediátrica são de 4 mg/kg/dose, de
12/12h para maiores de 12 anos, ou 7 mg/kg/dose, de 12/12h para crianças entre 2 e 11 anos.
Alternativa ao voriconazol é a anfotericina B em lipossoma (3 mg/kg/d IV, dose igual para adultos e
crianças) (recomendação B).128 O papel da terapia combinada não está estabelecido.
Candidíase invasiva
Fusariose
São consideradas opções válidas para a terapia inicial de fusariose uma preparação lipídica de
anfotericina B (em lipossoma, na dose de 3 mg/kg/d IV, ou em complexo lipídico, na dose de 5
140
mg/kg/d IV) ou voriconazol (mesma dose que para aspergilose) (recomendação B).130 Tal como
na aspergilose invasiva, não há recomendações formais para terapia combinada.
Mucormicose
Durante o período de neutropenia, algumas infecções virais requerem manejo especial. Entre
elas, citam-se as infecções latentes que se reativam, podendo causar doença nesse período (HSV e
HHV-6), e as infecções pelos vírus da hepatite B e C, estas últimas especialmente no contexto da
prevenção de sua transmissão ao receptor.
HSV
O diagnóstico de doença pelo HSV deve ser feito pela detecção do vírus em biópsia de tecidos,
por isolamento viral ou imunoistoquímica com anticorpos monoclonais. A localização da doença
pelo HSV é importante na indicação do antiviral, dose e tempo de tratamento, conforme a Tabela 1.
Cepas de HSV resistentes ao aciclovir devem ser tratadas com o foscarnet intravenoso (40 mg/
kg a cada 8 horas ou 60 mg/kg a cada 12 horas por 7 a 21 dias, ou até cicatrização das lesões) (re-
comendação B). No caso de resistência ao foscarnet, o tratamento deve ser feito com o cidofovir
(5 mg/kg uma vez por semana por duas semanas e, em seguida, uma vez por semana a cada duas
semanas), sempre associado ao probenecid e com boa hidratação do paciente (recomendação B).
No caso de lesões cutâneas de HSV resistentes ao aciclovir, mas de fácil acesso, o tratamento
pode ser feito topicamente com cidofovir gel (0,3% ou 1%) uma vez ao dia, ou com solução oftál-
mica de trifluridina (5%) a cada 8 horas (recomendação B).
HHV-6
141
Hepatites B e C
Logo após a infusão do enxerto e durante o período de neutropenia, devem receber atenção es-
pecial os receptores de TCTH soronegativos para os vírus das hepatites B e/ou C, cujos doadores
foram identificados como HBsAg positivos e/ou anti-HCV positivos. Mesmo que o doador HBsAg
positivo tenha sido tratado com lamivudina ou entecavir antes da doação das células-tronco he-
matopoiéticas, o receptor deve receber imunoglobulina específica (HBIg) na dose de 0,06 ml/kg
imediatamente antes da infusão do enxerto (recomendação B). Se no momento da coleta o doador
for HBsAg ou HBV-DNA negativo, o receptor deve ser monitorizado mensalmente com ALT e, em
caso de ascensão de enzimas, deve ser feita a pesquisa de HBV-DNA ou HBsAg (recomendação
B). Havendo positivação dos marcadores, o receptor deve ser tratado com lamivudina (100 mg/
dia) por seis meses (TCTH autólogo), por seis meses após a retirada da imunossupressão (TCTH
alogênico) e por tempo mais prolongado em receptores de TCTH alogênico recebendo imunossu-
pressão por DECH crônica (recomendação B).
Se no sexto mês pós-TCTH o receptor não apresentar marcadores de infecção pelo HBV,
deve receber o esquema convencional de vacinação (três doses) (recomendação A). Se o doador
ou a bolsa de células-tronco hematopoiéticas testarem positivas no momento do transplante, o
receptor deve receber profilaxia com lamividina do dia zero até seis meses após o término da
imunossupressão. Uma segunda dose de HBIg pode ser feita quatro semanas após a infusão do
enxerto (Recomendação A).
HCV
142
de DECH, e se o paciente está recebendo alguma droga imunossupressora. Nesta fase, os pacien-
tes devem receber vacinas.
Poucos pacientes submetidos a TCTH têm indicação de profilaxia estendida para candidíase na
fase II e III pós-transplante. O risco principal está associado à presença de DECH do trato gastroin-
testinal grave. Nestas situações, a opção é profilaxia com fluconazol 400 mg/d (recomendação
A). Pacientes com alto risco de desenvolvimento de DECH grave (doadores não aparentados,
transplante não compatível, haploidêntico) são considerados de alto risco para desenvolvimento
de IFI na fase pós-pega (especialmente infecções por fungos filamentosos – aspergilose, fusariose,
mucormicose), e portanto, profilaxia com drogas com ação contra fungos filamentosos deve ser
avaliada (recomendação B).141 Assim como na fase de neutropenia, uma opção à profilaxia é a
monitorização. Entretanto, nesta fase, quando em geral o paciente não está neutropênico, a per-
formance da dosagem da galactomanana sérica não é muito boa. A droga de melhor performance
na profilaxia de IFI nesta fase é o posaconazol (200 mg via oral, três vezes ao dia) (recomendação
B), ainda não disponível no Brasil.141 Uma alternativa é o voriconazol (recomendação C). Profila-
xia deve ser fortemente considerada se pelo menos dois dos seguintes fatores estiverem presentes:
DECH refratária, ou necessitando doses altas de corticosteroides por > 2 semanas; reativação de
CMV; neutropenia de qualquer causa.
A recomendação terapêutica para infecções documentadas é a mesma da descrita no tópico
manejo das infecções fúngicas na neutropenia.
Após a enxertia, os vírus que requerem atenção especial são CMV, EBV, VZV, poliomavírus, os
vírus das hepatites B e C e os vírus respiratórios.
CMV
Receptores de TCTH soropositivos para o CMV e receptores soronegativos com doador soro-
positivo estão sob risco de adoecimento e óbito pelo CMV e estratégias de controle devem ser
adotadas nos primeiros 100 dias do TCTH. Tanto o uso de profilaxia como o tratamento preemp-
tivo com ganciclovir estão indicados. A profilaxia visa inibir a reativação do CMV enquanto a
143
estratégia preemptiva visa inibir o adoecimento pelo CMV pelo tratamento precoce no caso de
detecção de viremia pela vigilância viral.
Fatores de risco para adoecimento após o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3,
enxerto de doador soronegativo em receptor soropositivo, transplantes não aparentados, haploi-
dênticos, de sangue de cordão ou depletados de células T.142-145
A vigilância do CMV requer técnicas sensíveis e específicas, capazes de diagnosticar rapida-
mente o início da replicação viral, permitindo a introdução precoce de ganciclovir intravenoso
(recomendação A). As técnicas recomendadas para a vigilância do CMV são a detecção de pp65
(antigenemia), detecção de CMV-DNA por PCR ou PCR em tempo real ou detecção de CMV-
-RNA.20,146,147 Centros de TCTH realizando transplantes alogênicos devem ter estrutura para rea-
lizar ao menos um destes testes (recomendação A). A vigilância viral deve ser feita desde o con-
dicionamento até o D+100, seguida de introdução de antiviral (ganciclovir intravenoso) frente a
detecção de viremia por qualquer técnica acima mencionada (recomendação A). Estudos recentes
sugerem que o monitoramento da reconstituição imune CMV-específica avaliada pela detecção de
interferon-gama pode orientar a necessidade de vigilância viral pós-TCTH.148,149 Entretanto, ainda
não existe uma recomendação específica a este respeito. O tratamento preemptivo deve ser feito
com ganciclovir, na dose de 5 mg/kg/dose duas vezes por dia no mínimo por duas semanas.20 Se
o CMV ainda for detectável após duas semanas, pode ser mantido o tratamento até a negativa-
ção do teste150 ou até o D+100 (recomendação A). Receptores de TCTH autólogo recentemente
expostos a irradiação corporal total (TBI), fludarabina ou 2-clorodeoxiadenosina também devem
sofrer vigilância de CMV com antigenemia. Neste grupo, tratamento preemptivo com ganciclovir
deve ser introduzido se antigenemia ≥ 5 células positivas. No caso de seleção de células CD34+,
introduzir ganciclovir com qualquer nível de antigenemia151 (recomendação B). Caso se opte
pelo esquema preemptivo intermitente (tratamento de cada episódio de detecção de CMV), a
vigilância viral deve ser mantida até o Dia +100 porque as recidivas de viremia são frequentes144
(recomendação A). Pacientes intolerantes ao ganciclovir devem receber foscarnet (recomendação
A). Pacientes recebendo ganciclovir devem ter contagem de leucócitos pelo menos duas vezes por
semana. No caso de aparecimento de neutropenia (< 1,000/mm3), o tratamento pode ser suspen-
so por dois dias até que o número de neutrófilos atinja 1,000/mm3 por dois dias consecutivos,
quando então o ganciclovir pode ser reintroduzido. O uso de G-CSF pode ajudar no manejo da
neutropenia induzida pelo ganciclovir (recomendação A). Fatores de risco para adoecimento após
o D+100 incluem DECH crônica, CD4 < 50/mm3, enxerto de doador soronegativo em receptor
soropositivo, transplantes não aparentados, haploidênticos, de sangue de cordão ou depletados de
células T.142,144,145
Caso se opte pela profilaxia da reativação do CMV, esta deve ser feita preferencialmente com
o ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/dose) duas vezes por dia por cinco a sete dias (indução) e
depois uma vez por dia até o D+100 (recomendação A). O uso de profilaxia não exclui a necessi-
dade de vigilância viral especialmente se outros antivirais que não o ganciclovir intravenoso forem
utilizados.
Drogas alternativas na profilaxia e tratamento preemptivo para controle do CMV estão indica-
das na Tabela 2.
144
Estratégia de con-
Antiviral recomendado Alternativas
trole de CMV
Aciclovir intravenoso (500 mg/m2 a cada
oito horas) por 7 a 10 dias ou o aciclovir
oral, 800 mg quatro vezes ao dia (≥ 40 kg)
ou 600 mg quatro vezes ao dia (< 40 kg)
Ganciclovir intravenoso (5 mg/kg/ (recomendação A)
dose) duas vezes por dia, por cinco a Valaciclovir oral de 2 g três a quatro vezes
Profilaxia
sete dias (indução), seguido de 5 mg/ por dia (≥ 40 kg) até o D+100 (recomenda-
kg/dia até o D+100 (recomendação A) ção A)
Foscarnet 60 mg/kg intravenoso duas
vezes por dia por sete dias, seguido de
90-120 mg/kg uma vez por dia até D+100
(recomendação A)
Indução: ganciclovir intravenoso 5 mg/ Foscarnet, EV (recomendação A)
kg/dose duas vezes por dia por 14 dias Indução: 60 mg/kg duas vezes por dia
ou 5 mg/kg/dose duas vezes por dia, Manutenção: 90 mg/kg/dia
por 7 dias (recomendação A) Valganciclovir (oral) (> 40 kg) (recomenda-
Manutenção: ganciclovir duas vezes por ção B)
Preemptivo dia por 2 semanas se indução de 14 dias Indução: 900 mg duas vezes por dia
ou por três semanas se indução de sete Manutenção: 900 mg/dia
dias (recomendação A) Cidofovir, endovenoso (recomendação B)
Observação: os testes de detecção CMV Indução: 5 mg/kg por semana, duas doses
devem estar negativos antes da interrup- Manutenção: 5 mg/kg semanas alternadas.
ção da terapia. (hidratação e probenecid como indicado)
EBV
A monitorização da carga viral do EBV deve ser feita por PCR quantitativo (em tempo real) em
pacientes com dois ou mais fatores de risco para reativação de EBV e de doença linfoproliferativa
pós-transplante, a saber: população pediátrica, receptor soronegativo com doador soropositivo,
transplantes não aparentados ou com disparidade de HLA, transplantes haploidênticos e uso de
ATG ou depleção de células T (recomendação B). Em caso de aumento da carga viral, recomenda-
-se (se possível) a redução da imunossupressão (recomendação B). Caso não haja resposta, a in-
trodução de rituximab (uma dose de 375 mg/m2) pode prevenir a progressão para DLPT (doença
linfoproliferativa pós-transplante)143 (recomendação B). Infusão de linfócitos do doador pode ser
usada em associação com rituximab ou ser uma alternativa a ele (recomendação B). Não está
recomendado o uso de profilaxia ou tratamento com aciclovir (recomendação B).
VZV
Cerca de 50% dos receptores de TCTH soropositivos para o VZV desenvolvem herpes zoster
(HZ) geralmente a partir do terceiro mês pós-transplante. O risco de disseminação ou visceraliza-
ção de HZ aumenta dependendo do estado imunológico do paciente. Na suspeita, deve-se intro-
duzir medicação intravenosa. Em geral, a resposta ao tratamento com o aciclovir é boa e o risco
de um segundo episódio de HZ é baixo.
A profilaxia prolongada com aciclovir por um ano é efetiva na supressão da reativação do VZV
pós-transplante e pode ser utilizada em todos os tipos de TCTH (autólogo, alogênico, intensidade
reduzida etc.)30 (recomendação A). A vacinação contra o VZV está preconizada para os familiares e
acompanhantes susceptíveis a partir do momento em que a decisão do transplante for tomada e deve
ser feita mais de quatro semanas antes do início do condicionamento (recomendação B). Como se
trata de vacina de vírus vivos atenuados, seu uso em receptores de TCTH não é recomendado antes
145
do segundo ano do transplante, quando em geral o paciente já apresentou quadro de HZ. Como é
raro um segundo episódio de HZ, o benefício da vacina é marginal (recomendação B).
Pacientes com quadro de varicela ou de HZ devem ser colocados sob precauções respiratórias e
de contato até que todas as lesões estejam sob a forma de crostas (recomendação B). Os antivirais
e doses preconizadas para a profilaxia e tratamento do VZV estão descritas na Tabela 3.
Poliomavírus JC e BK
146
ser lançada em breve possivelmente como profilaxia, é uma perspectiva interessante, uma vez que
tem ação sobre vários outros vírus que afetam o transplantado e não apresenta toxicidade renal158
(recomendação C).
Hepatites B e C
Na fase precoce do transplante, receptores soropositivos para os vírus das hepatites B e/ou C
podem apresentar intensa replicação viral nos hepatócitos. Portanto, a retirada da imunossupres-
são deve ser cuidadosa para evitar agressão imune aos hepatócitos.
O risco de reativação do HBV em receptores anti-HBs e anti-HBc positivos é considerado alto
se houver tratamento prolongado com corticosteroides, como na DECH crônica ou após o uso de
fludarabina, rituximab ou alemtuzumab. Nestes casos, os pacientes devem ser monitorizados com
ALT e, em caso de alteração, realizar a pesquisa de HBV-DNA e tratamento com lamivudina se a
PCR for positiva (recomendação B). A duração do tratamento recomendada é de pelo menos seis
meses após o TCTH em receptores de transplante autólogo, seis meses após a interrupção das dro-
gas imunossupressoras em receptores de transplante alogênico e por tempo prolongado nos que
mantêm imunossupressores por causa de DECH crônica159 (recomendação B). Os níveis de anti-
-HBs devem ser monitorizados a cada três meses e, se houver evidencia de queda, recomenda-se
fazer a PCR para detecção de HBV-DNA. Pacientes com perda do anti-HBs e PCR para HBV-DNA
negativa devem receber vacinação na tentativa de restaurar a imunidade (recomendação B).
O tratamento da hepatite C no período pós-TCTH deve ser considerado se o paciente estiver
em remissão completa, com pelo menos dois anos após o transplante, sem evidência de DECH,
sem uso de imunossupressores há pelo menos seis meses, e com hemograma e creatinina sérica
normais (recomendação B). O tratamento deve ser feito com doses plenas de ribavirina e interfe-
ron peguilado, modificadas de acordo com surgimento de eventos adversos e por 24 a 48 sema-
nas, dependendo da resposta (recomendação B).
Viroses respiratórias
Orthomyxoviridae:
Paramyxoviridae: Influenza A Mimivírus ?
RSV, Parainfluenza, Influenza B
Metapneumovirus Influenza C
Adenoviridae:
Coronaviridae: Picornaviridae: Adenovirus
HCoV-229E Rhinovirus
HCoV-OC43
HCoV-SARS Poliomavírus:
HCoV-NL63 Parvoviridae: WU
HCoV-HKU1 Bocavirus KI
147
Esses agentes apresentam comportamento sazonal, que varia de acordo com o vírus em ques-
tão e com a latitude. Alguns apresentam sazonalidade bem marcada em determinadas regiões,
tais como o vírus respiratório sincicial (RSV) em regiões de clima temperado ou subtropical.162,163
Outros circulam com maior intensidade no inverno, embora possam ser detectados em qualquer
época do ano, tais como influenza, rinovírus, parainfluenza etc. Nas regiões tropicais, os vírus
respiratórios circulam com maior intensidade no período das chuvas.164
No Brasil, nem todos os centros de TCTH têm estrutura para diagnóstico das viroses respirató-
rias. Assim, é importante ressaltar que as taxas de incidência dos VR nessa população estão certa-
mente subestimadas em nosso país, assim como as complicações decorrentes dessas infecções. O
uso de imunossupressores favorece a infecção persistente e excreção prolongada dos VR, facilitan-
do a transmissão. O diagnóstico permite a intervenção precoce com antivirais e a implantação de
medidas de controle da transmissão no ambiente hospitalar.
As infecções pelo RSV, parainfluenza, influenza A e B, adenovírus e metapneumovírus são
relevantes no receptor de TCTH (recomendação A). As técnicas diagnósticas mais recomendadas
são a imunofluorescência direta ou indireta com anticorpos monoclonais e a PCR, PCR multiplex
ou PCR em tempo real (recomendação A).
Os vírus respiratórios passíveis de tratamento com antivirais são RSV (recomendação A), pa-
rainfluenza (recomendação B) e influenza (recomendação A). Para os outros vírus respiratórios,
as informações são escassas. A ribavirina inalatória é a droga usada no tratamento das infecções
pelo RSV e parainfluenza. No caso de RSV, recomenda-se o tratamento com o objetivo de impedir
a progressão para pneumonia (recomendação A). Estão especialmente sob maior risco de pneumo-
nia e óbito pelo RSV aqueles infectados pelo RSV antes da enxertia, com linfopenia ou em uso de
altas doses de drogas imunossupressoras.75 Recente metanálise de estudos utilizando a ribavirina
(em qualquer formulação e associada ou não à imunoglobulina) evidenciou que os pacientes com
RSV tratados com qualquer forma de ribavirina apresentaram menos progressão para pneumonia
e menor mortalidade, quando comparados aos pacientes que não receberam tratamento.165 Op-
tando-se pelo tratamento, este deve ser feito com a ribavirina inalatória (60 mg/mL, 2 g total, três
vezes por dia, por duas horas ou em nebulização contínua, durante a noite) (recomendação A).
A profilaxia das infecções pelo RSV com o palivizumab tem sido usada em população pediátrica
de TCTH, principalmente pelo alto custo desta medicação (doses por kg de peso) (recomendação B).
O tratamento das infecções pelos vírus da influenza pode ser feito com a amantadina (100
mg, duas vezes por dia) ou oseltamivir (75 mg, duas vezes por dia) por 5 a 10 dias. O vírus da
influenza B não é sensível à amantadina e o tratamento deve ser feito com o oseltamivir, que cobre
influenza A e B166,167 (recomendação A).
Em caso de surto hospitalar de influenza, recomenda-se profilaxia com oseltamivir (75 mg por
dia) para receptores de TCTH antes do segundo ano do transplante ou com DECH crônica rece-
bendo doses altas de imunossupressores (recomendação A).
Embora com ação in vitro contra o adenovírus, drogas como a ribavirina, cidofovir, ganciclovir e
vidarabina não estão oficialmente liberadas para uso no tratamento das infecções pelo adenovírus.168
As principais armas no controle das viroses respiratórias em receptores de TCTH são: vacina-
ção anual contra influenza dos profissionais de saúde e contatos domiciliares do paciente, educa-
ção continuada e medidas estritas de controle da transmissão (isolamento de contato, cohorting
de pacientes, lavagem de mãos etc.)169 (recomendação A).
148
Tempo
Resposta melhor se
Recomendada para uso pós- pós-TCTH Número de
Vacina doador for vacinado
-TCTH para iniciar doses1
antes da doação (*)
vacinação
Haemophilus
3
influenzae con- Sim (recomendação A) 3 meses Sim
Dt = 1 mês
jugada (HbCV)
Meningocóci-
2
ca conjugada Sim (recomendação B) 6 meses Desconhecido
Dt = 1 mês
(MCV)
Poliomielite 3
Sim (recomendação A) 3 meses Desconhecido
inativada Dt = 1 mês
Hepatite B
Sim (recomendação A) 6 meses 3 Provável5
recombinante
Hepatite A
Sim (recomendação B) 6 meses 26 Desconhecido
inativada
Influenza inati-
Anualmente (recomendação A) 4 meses 1-27 Desconhecido
vada
149
6. Doses com intervalo de 6 a 12 meses. Doses pediátricas variam de acordo com o fabricante.
Administrar imunoglobulina (0,02 ml/kg-0,06 ml/kg) para receptores susceptíveis em situ-
ações de risco tais como viagem para áreas endêmicas ou pós-exposição (recomendação B).
7. Crianças menores de nove anos de idade, que nunca foram vacinadas contra a influenza,
devem receber duas doses anuais da vacina com intervalo de um mês. Apenas uma dose é
recomendada após a primovacinação.170
8. Em crianças, recomendam-se duas doses. Em adultos, recomenda-se fazer sorologia de
sarampo pelo menos a cada dois anos após a vacinação para avaliar necessidade de dose de
reforço171,172 (recomendação A).
150
Ventilação
Normas técnicas devem ser seguidas para planejamento arquitetônico e ventilação do quarto174 (B)
Evitar o acesso de pássaros aos dutos de ventilação (A)
Pacientes submetidos a TCTH alogênico devem permanecer em quartos com taxa de filtração
do ar > 12 trocas por hora e filtros HEPA (B)
Para pacientes submetidos a TCTH autólogo de alto risco, com tempo de neutropenia prolon-
gado, considerar o uso de filtros HEPA (C)
151
No caso do uso de filtro HEPA portátil, este deve ser colocado no centro do quarto (C)
Fluxo laminar não é necessário e, se disponível, seu uso é opcional (C)
Quartos devem ter fluxo de ar direto, entrando ar de um lado e saindo pelo lado oposto (B)
Quartos devem ser bem vedados (ao redor das janelas, portas e instalação elétrica) (B)
Para manter pressão positiva, os quartos devem ter uma diferença de pressão (> 2,5 Pa) em
relação ao corredor ou ante-sala (B)
Construção e reforma
Diretrizes a respeito de medidas de controle de infecção durante construções devem ser segui-
das175 (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem evitar áreas de construção e reforma, assim como profis-
sionais de saúde e visitantes dos centros de TCTH (B)
Durante construção e reforma, medidas de controle de dispersão de poeira devem ser intensi-
ficadas (B)
Estabelecer fluxo adequado de entrada/saída dos trabalhadores da área em construção; trocar
de roupa e disponibilizar panos úmidos para umidificar os sapatos; antes de sair desta área, pro-
porcionar a vedação adequada da área; uso de paredes provisórias manter as saídas de emergência
vedadas ou com uso de filtros (HEPA portátil); o transporte de entulho deve ocorrer de forma pla-
nejada, em carros fechados ou em sacos lacrados; limpeza frequente da área próxima à construção
Para implementar estas medidas, comitês de planejamento de construção e reforma devem ser
multidisciplinares e incluir representantes do controle de infecção (B)
A abertura ou fechamento de portas ou de outras barreiras que levem à entrada de poeira na
área de cuidado dos pacientes deve ser minimizada (B)
Utilizar entradas, saídas, corredores e elevadores específicos para a construção (B)
Ar da área de construção deve ter, preferencialmente, sistema de exaustão para o lado externo
do hospital ou ser filtrado com filtros HEPA (B)
Máscaras N95 são propostas para os pacientes durante transporte em períodos de construção
ou reforma79 (C)
Após construção ou reforma, a área deve ser limpa antes da utilização do paciente (B)
Limpeza
Centros de TCTH devem ser limpos seguindo o protocolo descrito pela comissão de controle
de infecção hospitalar (CCIH) e serviço de higiene (B)
Pacientes não devem ser expostos a atividades que levem a aerosolização de esporos fúngicos,
como o uso de aspirador de pó (B)
Piso do quarto e do centro de TCTH não deve ter carpete (B)
Pisos, tetos, rodapés, mobiliário e outros materiais devem ter superfície lisa, não porosa e pas-
síveis de limpeza (B)
No banheiro, evitar a instalação de vasos sanitários com caixa acoplada pela dificuldade de
limpeza (B)
Isolamento e precauções
Centros de TCTH devem seguir diretrizes para prevenção das IRAs63 (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem ser mantidos em quartos individuais (B)
Quando houver risco de contato com sangue ou secreções, o uso adequado do equipamento de
uso individual (EPIs) inclui avental de manga longa, luvas, máscara cirúrgica e óculos de proteção (B)
Quando apropriado, precauções de contato, gotículas e/ou aerossois devem ser instituídas (B)
152
Todos os profissionais de saúde e outras pessoas que entrem nos quartos dos pacientes devem
higienizar as mãos conforme normatização específica176,177 (B)
Solução antisséptica (sabão antisséptico ou gel a base de álcool) deve ser utilizada para higiene
das mãos (B)
Pacientes submetidos a TCTH devem manter boa higiene das mãos (B)
O uso adequado das luvas deve ser encorajado, dentro do escopo das precauções padrão; usar
luvas quando for previsto o contato com sangue, secreções ou outros materiais potencialmente
contaminados, além do contato com mucosas ou pele não íntegra (B)
O uso das luvas não suplanta a necessidade da higiene das mãos e esta deve ser realizada ao
colocar e retirar as luvas (B)
Luvas devem ser trocadas entre o manejo de vários pacientes e também entre o cuidado de
uma região contaminada para região limpa (B)
Unhas postiças não devem ser utilizadas (B)
Unhas devem ser mantidas curtas e limpas (B)
Anéis e outros itens utilizados nas mãos podem facilitar o crescimento de microrganismos pa-
togênicos e devem ser evitados (B)
Plantas e brinquedos
Plantas e flores desidratadas ou frescas não devem ser permitidas nos quartos ou corredores dos
pacientes submetidos a TCTH (C)
Brinquedotecas para crianças submetidas a TCTH devem ser limpas conforme recomendação
da CCIH e serviço de higiene (C)
Somente brinquedos e jogos que possam ser limpos podem ser liberados em centros de trans-
plante (C)
Brinquedos de pano e pelúcia devem ser evitados exceto se houver disponibilidade de lavá-los
em máquina de lavar com ciclos de água quente (C)
Brinquedos de plástico rígido devem ser lavados com água e sabão ou solução detergente, e
imersos em solução desinfetante ou outro método de desinfecção (C)
Crianças e bebês que levem os brinquedos à boca não devem compartilhar seus brinquedos (C)
Brinquedos de banho que retenham água devem ser evitados (C)
Itens de terapia ocupacional e fisioterapia devem ser limpos e desinfetados conforme a rotina
estabelecia pela CCIH (B)
Profissionais de saúde
Visitantes
Todos os visitantes devem ser avaliados por profissionais de saúde treinados quanto à exposição
153
Pacientes submetidos a TCTH devem tomar banho diariamente com sabonete suave (C)
Durante neutropenia, sítios potenciais de infecção devem ser examinados diariamente (perí-
neo, inserção de cateter etc.) (C)
Mulheres menstruadas não devem usar absorvente interno durante imunossupressão (D)
Termômetros retais, enemas, supositórios e exames retais devem ser evitados (D)
Boa higiene da boca e dentes deve ser mantida (B)
Avaliação dentária e o tratamento relevante deve ser realizado até 10-14 dias antes do início
do condicionamento (B)
Supervisão rotineira dos dentes é recomendada (C)
Durante mucosite, aparelhos fixos (de dentes) não devem ser utilizados (D)
Retirada do aparelho fixo deve ser coordenada com o dentista do paciente (C)
Dentaduras podem ser utilizadas durante neutropenia dependendo do grau de integridade da
mucosa e da habilidade do paciente de manter boa higiene oral (C)
Vigilância de infecções
154
Referências
1. Wingard JR. Opportunistic infections after blood and mar- disease after organ transplantation-- United States, 2001.
row transplantation. Transpl Infect Dis. 1999;1(1):3-20. 2001. Report No.: 51.
2. Wingard JR, Vogelsang GB, Deeg HJ. Stem cell transplan- 14. Centers for Disase Control and Prevention. Blood
tation: supportive care and long-term complications. Hema- donor screening for chagas disease - United States, 2006-
tology Am Soc Hematol Educ Program. 2002;422-44. 2007. 2007. Report No.: 56.
3. American Association of Blood Banks. Standards for 15. Dodd RY. Transmission of parasites by blood transfu-
cellular therapy products services. 3rd ed. Bethesda: sion. Vox Sang. 1998;74 Suppl 2:161-3.
American Association of Blood Banks; 2007.
16. Leiby DA, Lenes BA, Tibbals MA, Tames-Olmedo
4. Food and Drug Administration. Guidance for industry: MT. Prospective evaluation of a patient with Trypanoso-
Elegibility determination for donors of human cells, tissues, ma cruzi infection transmitted by transfusion. N Engl J
and cellular and tissue-based products (HCT/Ps). Washing- Med. 1999;341(16):1237-9.
ton: Food and Drug Administration; 2007. Disponível em:
http://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/ 17. Aljurf M, Gyger M, Alrajhi A, Sahovic E, Chaudhri
GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/ N, Musa M, et al. Mycobacterium tuberculosis infec-
Tissue/ucm091345.pdf. Acessado em 2013 (11 jul). tion in allogeneic bone marrow transplantation patients.
Bone Marrow Transplant. 1999;24(5):551-4.
5. National Marrow Donor Program. National Marrow
Donor Program Standards. 19th ed. Minneapolis: Natio- 18. Tavil B, Gulhan B, Ozcelik U, Cetin M, Tezcan I,
nal Marrow Donor; 2004. Tuncer M, et al. Tuberculin skin test positivity in pedia-
tric allogeneic BMT recipients and donors in Turkey. Pe-
6. European Commission. Commission Directives diatr Transplant. 2007;11(4):414-8.
2006/17/EC. 2009. Report No.: L 38.
19. Lefrère F, Besson C, Datry A, Chaibi P, Leblond V, Bi-
7. US National Archives and Records Administration. net JL, et al. Transmission of Plasmodium falciparum by
Donor Elegibility. Washington, DC; 2004. Report No.: allogeneic bone marrow transplantation. Bone Marrow
21 CFR, Part 1271. Transplant. 1996;18(2):473-4.
8. Kotton CN. Zoonoses in solid-organ and hemato- 20. Bowden RA, Slichter SJ, Sayers M, Weisdorf D, Cays
poietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis. M, Schoch G, et al. A comparison of filtered leukocyte-
2007;44(6):857-66. -reduced and cytomegalovirus (CMV) seronegative
blood products for the prevention of transfusion-asso-
9. Ljungman P, Perez-Bercoff L, Jonsson J, Avetisyan G, ciated CMV infection after marrow transplant. Blood.
Sparrelid E, Aschan J, et al. Risk factors for the develo- 1995;86(9):3598-603.
pment of cytomegalovirus disease after allogeneic stem
cell transplantation. Haematologica. 2006;91(1):78-83. 21. Ljungman P, Brand R, Einsele H, Frassoni F, Nie-
derwieser D, Cordonnier C. Donor CMV serologic status
10. Matsuo Y, Takeishi S, Miyamoto T, Nonami A, Kikushi- and outcome of CMV-seropositive recipients after unre-
ge Y, Kunisaki Y, et al. Toxoplasmosis encephalitis following lated donor stem cell transplantation: an EBMT megafile
severe graft-vs.-host disease after allogeneic hematopoietic analysis. Blood. 2003;102(13):4255-60.
stem cell transplantation: 17 yr experience in Fukuoka
BMT group. Eur J Haematol. 2007;79(4):317-21. 22. Fries BC, Riddell SR, Kim HW, Corey L, Dahlgren C,
Woolfrey A, et al. Cytomegalovirus disease before hema-
11. Nichols WG, Corey L, Gooley T, Davis C, Boeckh M. topoietic cell transplantation as a risk for complications
High risk of death due to bacterial and fungal infection after transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
among cytomegalovirus (CMV)-seronegative recipients 2005;11(2):136-48.
of stem cell transplants from seropositive donors: eviden-
ce for indirect effects of primary CMV infection. J Infect 23. Lucas KG, Filo F, Heilman DK, Lee CH, Emanuel DJ.
Dis. 2002;185(3):273-82. Semiquantitative Epstein-Barr virus polymerase chain re-
action analysis of peripheral blood from organ transplant
12. Slavin MA, Meyers JD, Remington JS, Hackman RC. patients and risk for the development of lymphoprolifera-
Toxoplasma gondii infection in marrow transplant reci- tive disease. Blood. 1998;92(10):3977-8.
pients: a 20 year experience. Bone Marrow Transplant.
1994;13(5):549-57. 24. Omar H, Hägglund H, Gustafsson-Jernberg A, Le-
Blanc K, Mattsson J, Remberger M, et al. Targeted mo-
13. Centers for Disase Control and Prevention. Chagas nitoring of patients at high risk of post-transplant lym-
155
25. Styczynski J, Reusser P, Einsele H, de la Camara R, 36. Carreras E. Risk assessment in haematopoietic stem
Cordonnier C, Ward KN, et al. Management of HSV, cell transplantation: the liver as a risk factor. Best Pract
VZV and EBV infections in patients with hematological Res Clin Haematol. 2007;20(2):231-46.
malignancies and after SCT: guidelines from the Second
European Conference on Infections in Leukemia. Bone 37. Peffault de Latour R, Lévy V, Asselah T, Marcellin P,
Marrow Transplant. 2009;43(10):757-70. Scieux C, Adès L, et al. Long-term outcome of hepatitis
C infection after bone marrow transplantation. Blood.
26. van Esser JW, van der Holt B, Meijer E, Niesters HG, 2004;103(5):1618-24.
Trenschel R, Thijsen SF, et al. Epstein-Barr virus (EBV)
reactivation is a frequent event after allogeneic stem cell 38. Locasciulli A, Alberti A. Hepatitis C virus serum ma-
transplantation (SCT) and quantitatively predicts EBV- rkers and liver disease in children with leukemia. Leuk
-lymphoproliferative disease following T-cell--depleted Lymphoma. 1995;17(3-4):245-9.
SCT. Blood. 2001;98(4):972-8.
39. Shuhart MC, Myerson D, Childs BH, Fingeroth JD,
27. Gerritsen EJ, Stam ED, Hermans J, van den Berg H, Perry JJ, Snyder DS, et al. Marrow transplantation from
Haraldsson A, van Tol MJ, et al. Risk factors for deve- hepatitis C virus seropositive donors: transmission rate
loping EBV-related B cell lymphoproliferative disorders and clinical course. Blood. 1994;84(9):3229-35.
(BLPD) after non-HLA-identical BMT in children. Bone
Marrow Transplant. 1996;18(2):377-82. 40. Surapaneni SN, Hari P, Knox J, Daniel J, Saeian K.
Suppressive anti-HCV therapy for prevention of donor to
28. Ramphal R, Grant RM, Dzolganovski B, Constantin recipient transmission in stem cell transplantation. Am J
J, Tellier R, Allen U, et al. Herpes simplex virus in fe- Gastroenterol. 2007;102(2):449-51.
brile neutropenic children undergoing chemotherapy for
cancer: a prospective cohort study. Pediatr Infect Dis J. 41. Strasser SI, Myerson D, Spurgeon CL, Sullivan KM,
2007;26(8):700-4. Storer B, Schoch HG, et al. Hepatitis C virus infection
and bone marrow transplantation: a cohort study with
29. Holmes CN. Predictive value of a history of varicella 10-year follow-up. Hepatology. 1999;29(6):1893-9.
infection. Can Fam Physician. 2005;51:60-5.
42. Targeted tuberculin testing and treatment of la-
30. Boeckh M, Kim HW, Flowers ME, Meyers JD, Bow- tent tuberculosis infection. American Thoracic Society.
den RA. Long-term acyclovir for prevention of varicella MMWR Recomm Rep. 2000;49(RR-6):1-51.
zoster virus disease after allogeneic hematopoietic cell
transplantation--a randomized double-blind placebo-con- 43. Derouin F, Devergie A, Auber P, Gluckman E, Beau-
trolled study. Blood. 2006;107(5):1800-5. vais B, Garin YJ, et al. Toxoplasmosis in bone marrow-
-transplant recipients: report of seven cases and review.
31. Erard V, Guthrie KA, Varley C, Heugel J, Wald A, Flo- Clin Infect Dis. 1992;15(2):267-70.
wers ME, et al. One-year acyclovir prophylaxis for pre-
venting varicella-zoster virus disease after hematopoietic 44. Martino R, Maertens J, Bretagne S, Rovira M, De-
cell transplantation: no evidence of rebound varicella- coninck E, Ullmann AJ, et al. Toxoplasmosis after he-
-zoster virus disease after drug discontinuation. Blood. matopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.
2007;110(8):3071-7. 2000;31(5):1188-95.
32. Josephson A, Gombert ME. Airborne transmission of 45. Martino R, Cordonnier C; European Group for
nosocomial varicella from localized zoster. J Infect Dis. Blood and Marrow Transplantation Infectious Disea-
1988;158(1):238-41. ses Working Party. Toxoplasmosis following allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow
33. Liang R. How I treat and monitor viral hepatitis B Transplant. 2003;31(7):617-8; author reply 619.
infection in patients receiving intensive immunosuppres-
sive therapies or undergoing hematopoietic stem cell 46. Small TN, Leung L, Stiles J, Kiehn TE, Malak SA,
transplantation. Blood. 2009;113(14):3147-53. O’Reilly RJ, et al. Disseminated toxoplasmosis following
T cell-depleted related and unrelated bone marrow trans-
34. Lau GK, Lie A, Liang R. Prophylactic lamivudine the- plantation. Bone Marrow Transplant. 2000;25(9):969-73.
rapy for hepatitis B patients undergoing immunosuppres-
sive therapy. Blood. 2002;100(8):3054. 47. Busemann C, Ribback S, Zimmermann K, Sailer V,
Kiefer T, Schmidt CA, et al. Toxoplasmosis after alloge-
35. Hui CK, Lie A, Au WY, Leung YH, Ma SY, Cheung neic stem cell transplantation--a single centre experien-
WW, et al. A long-term follow-up study on hepatitis B ce. Ann Hematol. 2012;91(7):1081-9.
156
48. Fricker-Hidalgo H, Bulabois CE, Brenier-Pinchart MP, 58. Schlesinger A, Paul M, Gafter-Gvili A, Rubinovitch
Hamidfar R, Garban F, Brion JP, et al. Diagnosis of toxo- B, Leibovici L. Infection-control interventions for cancer
plasmosis after allogeneic stem cell transplantation: re- patients after chemotherapy: a systematic review and
sults of DNA detection and serological techniques. Clin meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2009;9(2):97-107.
Infect Dis. 2009;48(2):e9-e15.
59. Harris AD, McGregor JC, Furuno JP. What infection
49. Schaffel R, Portugal R, Maiolino A, Nucci M. Stron- control interventions should be undertaken to control
gyloidiasis pre and post autologous peripheral blood multidrug-resistant gram-negative bacteria? Clin Infect
stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. Dis. 2006;43 Suppl 2:S57-61.
2004;33(1):117.
60. Pittet D. Improving compliance with hand hy-
50. Nucci M, Portugal R, Pulcheri W, Spector N, Fer- giene in hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol.
reira SB, de Castro MB, et al. Strongyloidiasis in pa- 2000;21(6):381-6.
tients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis.
1995;21(3):675-7. 61. Trick WE, Vernon MO, Welbel SF, Demarais P, Hay-
den MK, Weinstein RA, et al. Multicenter intervention
51. Wirk B, Wingard JR. Strongyloides stercoralis hype- program to increase adherence to hand hygiene recom-
rinfection in hematopoietic stem cell transplantation. mendations and glove use and to reduce the incidence of
Transpl Infect Dis. 2009;11(2):143-8. antimicrobial resistance. Infect Control Hosp Epidemiol.
2007;28(1):42-9.
52. Dictar M, Sinagra A, Verón MT, Luna C, Dengra C,
De Rissio A, et al. Recipients and donors of bone marrow 62. Tomblyn M, Chiller T, Einsele H, Gress R, Sepko-
transplants suffering from Chagas’ disease: management witz K, Storek J, et al. Guidelines for preventing infec-
and preemptive therapy of parasitemia. Bone Marrow tious complications among hematopoietic cell transplant
Transplant. 1998;21(4):391-3. recipients: a global perspective. Preface. Bone Marrow
Transplant. 2009;44(8):453-5.
53. Altclas J, Sinagra A, Jaimovich G, Salgueira C, Luna
C, Requejo A, et al. Reactivation of chronic Chagas’ di- 63. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L;
sease following allogeneic bone marrow transplantation Health Care Infection Control Practices Advisory
and successful pre-emptive therapy with benznidazole. Committee. 2007 Guideline for Isolation Precautions:
Transpl Infect Dis. 1999;1(2):135-7. Preventing Transmission of Infectious Agents in He-
alth Care Settings. Am J Infect Control. 2007;35(10
54. Altclas J, Sinagra A, Dictar M, Luna C, Verón MT, De Suppl 2):S65-164.
Rissio AM, et al. Chagas disease in bone marrow trans-
plantation: an approach to preemptive therapy. Bone 64. Sullivan KM, Dykewicz CA, Longworth DL, Boeckh
Marrow Transplant. 2005;36(2):123-9. M, Baden LR, Rubin RH, et al. Preventing opportunistic
infections after hematopoietic stem cell transplantation:
55. Inoue J, Machado CM, Lima GF, Nascimento the Centers for Disease Control and Prevention, Infec-
Mde J, Colturato VR, Di Santi SM. Monitoramento tious Diseases Society of America, and American Society
de doadores e receptores provenientes de áreas endê- for Blood and Marrow Transplantation Practice Guide-
micas para malária em transplante de células-tronco lines and beyond. Hematology Am Soc Hematol Educ
hematopoiéticas [The monitoring of hematopoietic Program. 2001;392-421.
stem cell transplant donors and recipients from ende-
mic areas for malaria]. Rev Inst Med Trop Sao Paulo. 65. Davey P, Brown E, Fenelon L, Finch R, Gould I, Hol-
2010;52(5):281-4. mes A, et al. Systematic review of antimicrobial drug pres-
cribing in hospitals. Emerg Infect Dis. 2006;12(2):211-6.
56. Machado CM, Martins TC, Colturato I, Leite MS,
Simione AJ, Souza MP, et al. Epidemiologia das doenças 66. Siegel JD, Rhinehart E, Jackson M, Chiarello L; Heal-
tropicais negligenciadas em receptores de transplantes: thcare Infection Control Practices Advisory Committee.
revisão da literatura e experiência de um centro brasilei- Management of multidrug-resistant organisms in health
ro [Epidemiology of neglected tropical diseases in trans- care settings, 2006. Am J Infect Control. 2007;35(10 Su-
plant recipients. Review of the literature and experience ppl 2):S165-93.
of a Brazilian HSCT center]. Rev Inst Med Trop Sao Pau-
lo. 2009;51(6):309-24. 67. Ferguson PE, Jordens CF, Gilroy NM. Patient and
family education in HSCT: improving awareness of res-
57. Rupp M. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. piratory virus infection and influenza vaccination. A
In: Association for Professional in Infection Control Epi- descriptive study and brief intervention. Bone Marrow
demiology - APIC, editor. APIC Text of Infection Control Transplant. 2010;45(4):656-61.
and Epidemiology. 2nd ed. Vol. 24. Washington D.C:
Association for Professionals in Infection Control and 68. Bucaneve G, Micozzi A, Menichetti F, Martino P,
Epidemiology; 2005. Dionisi MS, Martinelli G, et al. Levofloxacin to prevent
157
bacterial infection in patients with cancer and neutrope- Healthcare Infection Control Practices Advisory Com-
nia. N Engl J Med. 2005;353(10):977-87. mittee. MMWR Recomm Rep. 2004;53(RR-3):1-36.
69. Cruciani M, Rampazzo R, Malena M, Lazzarini L, To- 80. Nucci M, Garnica M, Gloria AB, Lehugeur DS, Dias
deschini G, Messori A, et al. Prophylaxis with fluoroqui- VC, Palma LC, et al. Invasive fungal diseases in haemato-
nolones for bacterial infections in neutropenic patients: a poietic cell transplant recipients and in patients with acu-
meta-analysis. Clin Infect Dis. 1996;23(4):795-805. te myeloid leukaemia or myelodysplasia in Brazil. Clin
Microbiol Infect. 2012 [Epub ahead of print].
70. Gafter-Gvili A, Fraser A, Paul M, Leibovici L. Meta-
-analysis: antibiotic prophylaxis reduces mortality in 81. Slavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ,
neutropenic patients. Ann Intern Med. 2005;142(12 Pt Schoch HG, Feldman AR, et al. Efficacy and safety of flu-
1):979-95. conazole prophylaxis for fungal infections after marrow
transplantation--a prospective, randomized, double-blind
71. Gafter-Gvili A, Paul M, Fraser A, Leibovici L. Effect of study. J Infect Dis. 1995;171(6):1545-52.
quinolone prophylaxis in afebrile neutropenic patients on
microbial resistance: systematic review and meta-analy- 82. Goodman JL, Winston DJ, Greenfield RA, Chandra-
sis. J Antimicrob Chemother. 2007;59(1):5-22. sekar PH, Fox B, Kaizer H, et al. A controlled trial of
fluconazole to prevent fungal infections in patients un-
72. Cruciani M, Malena M, Bosco O, Nardi S, Serpelloni dergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med.
G, Mengoli C. Reappraisal with meta-analysis of the addi- 1992;326(13):845-51.
tion of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in
neutropenic patients. J Clin Oncol. 2003;21(22):4127-37. 83. Marr KA, Seidel K, Slavin MA, Bowden RA, Scho-
ch HG, Flowers ME, et al. Prolonged fluconazole pro-
73. Saral R, Burns WH, Laskin OL, Santos GW, Lietman phylaxis is associated with persistent protection against
PS. Acyclovir prophylaxis of herpes-simplex-virus infec- candidiasis-related death in allogeneic marrow transplant
tions. N Engl J Med. 1981;305(2):63-7. recipients: long-term follow-up of a randomized, placebo-
-controlled trial. Blood. 2000;96(6):2055-61.
74. Wade JC, Day LM, Crowley JJ, Meyers JD. Recur-
rent infection with herpes simplex virus after marrow 84. van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, Mil-
transplantation: role of the specific immune response and ler CB, Lipton JH, Vesole DH, et al. Micafungin versus
acyclovir treatment. J Infect Dis. 1984;149(5):750-6. fluconazole for prophylaxis against invasive fungal in-
fections during neutropenia in patients undergoing he-
75. Ghosh S, Champlin RE, Englund J, Giralt SA, Rolston matopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis.
K, Raad I, et al. Respiratory syncytial virus upper respira- 2004;39(10):1407-16.
tory tract illnesses in adult blood and marrow transplant
recipients: combination therapy with aerosolized riba- 85. Wingard JR, Carter SL, Walsh TJ, Kurtzber J, Small
virin and intravenous immunoglobulin. Bone Marrow TN, Gersten ID, et al. Results of a randomized, double-
Transplant. 2000;25(7):751-5. -blind trial of fluconazole (FLU) vs. voriconazole (VORI)
for the prevention of invasive fungal infections (IFI) in
76. Eisen D, Essell J, Broun ER, Sigmund D, DeVoe M. 600 allogeneic blood and marrow transplant (BMT) pa-
Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral tients. Blood. 2007;110:Abstract 163. Disponível em:
acyclovir for the prevention of herpes simplex virus http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/ab
mucositis following autologous bone marrow transplan- stract/110/11/163?maxtoshow=&hits=10&RESULTF
tation or stem cell rescue therapy. Bone Marrow Trans- ORMAT=&fulltext=Results+of+a+randomized%2C+do
plant. 2003;31(1):51-5. uble-blind+trial+of+fluconazole+vs.+voriconazole+for
+the+prevention+of+in&searchid=1&FIRSTINDEX=0&
77. Peck AJ, Corey L, Boeckh M. Pretransplanta- volume=110&issue=11&resourcetype=HWCIT. Acessa-
tion respiratory syncytial virus infection: impact of do em 2013 (11 jul).
a strategy to delay transplantation. Clin Infect Dis.
2004;39(5):673-80. 86. Cordonnier C, Herbrecht R, Buzyn A, Leverger G,
Leclercq R, Nitenberg G, et al. Risk factors for Gram-
78. Thomas NJ, Hollenbeak CS, Ceneviva GD, Geskey -negative bacterial infections in febrile neutropenia. Hae-
JM, Young MJ. Palivizumab prophylaxis to prevent respi- matologica. 2005;90(8):1102-9.
ratory syncytial virus mortality after pediatric bone mar-
row transplantation: a decision analysis model. J Pediatr 87. Klastersky J. Management of fever in neutropenic
Hematol Oncol. 2007;29(4):227-32. patients with different risks of complications. Clin Infect
Dis. 2004;39 Suppl 1:S32-7.
79. Tablan OC, Anderson LJ, Besser R, Bridges C, Hajjeh
R; Healthcare Infection Control Practices Advisory Com- 88. Aoun M. Empiric therapy for febrile neutropenia:
mittee. Guidelines for preventing health-care--associated what are the choices? Expert Rev Anti Infect Ther.
pneumonia, 2003: recommendations of CDC and the 2007;5(3):507-15.
158
89. Bow EJ, Rotstein C, Noskin GA, Laverdiere M, zidime plus vancomycin as empiric therapy in febri-
Schwarer AP, Segal BH, et al. A randomized, open-la- le neutropenic children with cancer. Rev Infect Dis.
bel, multicenter comparative study of the efficacy and 1991;13(3):397-404.
safety of piperacillin-tazobactam and cefepime for the
empirical treatment of febrile neutropenic episodes in 100. Zarkotou O, Pournaras S, Tselioti P, Dragoumanos
patients with hematologic malignancies. Clin Infect Dis. V, Pitiriga V, Ranellou K, et al. Predictors of mortality in
2006;43(4):447-59. patients with bloodstream infections caused by KPC-
-producing Klebsiella pneumoniae and impact of appro-
90. Paul M, Yahav D, Fraser A, Leibovici L. Empirical an- priate antimicrobial treatment. Clin Microbiol Infect.
tibiotic monotherapy for febrile neutropenia: systematic 2011;17(12):1798-803.
review and meta-analysis of randomized controlled trials.
J Antimicrob Chemother. 2006;57(2):176-89. 101. Tumbarello M, Viale P, Viscoli C, Trecarichi EM,
Tumietto F, Marchese A, et al. Predictors of mortality in
91. Paul M, Soares-Weiser K, Grozinsky S, Leibovici L. bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae
Beta-lactam versus beta-lactam-aminoglycoside combina- carbapenemase-producing K. pneumoniae: importance of
tion therapy in cancer patients with neutropaenia. Co- combination therapy. Clin Infect Dis. 2012;55(7):943-50.
chrane Database Syst Rev. 2003;(3):CD003038.
102. Bow EJ, Loewen R, Vaughan D. Reduced require-
92. Paul M, Soares-Weiser K, Leibovici L. Beta lactam ment for antibiotic therapy targeting gram-negative orga-
monotherapy versus beta lactam-aminoglycoside com- nisms in febrile, neutropenic patients with cancer who
bination therapy for fever with neutropenia: systematic are receiving antibacterial chemoprophylaxis with oral
review and meta-analysis. BMJ. 2003;326(7399):1111. quinolones. Clin Infect Dis. 1995;20(4):907-12.
93. Paul M, Benuri-Silbiger I, Soares-Weiser K, Leibovici 103. Hughes WT, Armstrong D, Bodey GP, Bow EJ, Bro-
L. Beta lactam monotherapy versus beta lactam-amino- wn AE, Calandra T, et al. 2002 guidelines for the use of
glycoside combination therapy for sepsis in immunocom- antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer.
petent patients: systematic review and meta-analysis of Clin Infect Dis. 2002;34(6):730-51.
randomised trials. BMJ. 2004;328(7441):668.
104. Jaksic B, Martinelli G, Perez-Oteyza J, Hartman CS,
94. Paul M, Borok S, Fraser A, Vidal L, Leibovici L. Em- Leonard LB, Tack KJ. Efficacy and safety of linezolid com-
pirical antibiotics against Gram-positive infections for fe- pared with vancomycin in a randomized, double-blind
brile neutropenia: systematic review and meta-analysis of study of febrile neutropenic patients with cancer. Clin
randomized controlled trials. J Antimicrob Chemother. Infect Dis. 2006;42(5):597-607.
2005;55(4):436-44.
105. Bassetti M, Nicolini L, Repetto E, Righi E, Del
95. Cometta A, Kern WV, De Bock R, Paesmans M, Bono, V, Viscoli C. Tigecycline use in serious nosoco-
Vandenbergh M, Crokaert F, et al. Vancomycin versus mial infections: a drug use evaluation. BMC Infect Dis.
placebo for treating persistent fever in patients with neu- 2010;10:287.
tropenic cancer receiving piperacillin-tazobactam mono-
therapy. Clin Infect Dis. 2003;37(3):382-9. 106. Ostronoff M, Ostronoff F, Sucupira A, Souto Maior
AP, Caniza M, Florêncio R, et al. Multidrug-resistant
96. Riikonen P. Imipenem compared with ceftazi- Pseudomonas aeruginosa infection in neutropenic pa-
dime plus vancomycin as initial therapy for fever in tients successfully treated with a combination of polymy-
neutropenic children with cancer. Pediatr Infect Dis J. xin B and rifampin. Int J Infect Dis. 2006;10(4):339-40.
1991;10(12):918-23.
107. Patel G, Perez F, Bonomo RA. Carbapenem-resis-
97. Shenep JL, Hughes WT, Roberson PK, Blankenship tant Enterobacteriaceae and Acinetobacter baumannii:
KR, Baker DK Jr, Meyer WH, et al. Vancomycin, ticar- assessing their impact on organ transplantation. Curr
cillin, and amikacin compared with ticarcillin-clavula- Opin Organ Transplant. 2010. [Epub ahead of print].
nate and amikacin in the empirical treatment of febri-
le, neutropenic children with cancer. N Engl J Med. 108. From the Immunocompromised Host Society.
1988;319(16):1053-8. The design, analysis, and reporting of clinical trials on
the empirical antibiotic management of the neutrope-
98. Vardakas KZ, Samonis G, Chrysanthopoulou SA, Bli- nic patient. Report of a consensus panel. J Infect Dis.
ziotis IA, Falagas ME. Role of glycopeptides as part of ini- 1990;161(3):397-401.
tial empirical treatment of febrile neutropenic patients:
a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet 109. Feld R, Paesmans M, Freifeld AG, Klastersky J, Pi-
Infect Dis. 2005;5(7):431-9. zzo PA, Rolston KV, et al. Methodology for clinical trials
involving patients with cancer who have febrile neutro-
99. Viscoli C, Moroni C, Boni L, Bruzzi P, Comelli A, penia: updated guidelines of the Immunocompromised
Dini G, et al. Ceftazidime plus amikacin versus cefta- Host Society/Multinational Association for Supportive
159
Care in Cancer, with emphasis on outpatient studies. 119. Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, Lazarus HM, Pe-
Clin Infect Dis. 2002;35(12):1463-8. tersen F, Raffalli J, et al. Voriconazole compared with li-
posomal amphotericin B for empirical antifungal therapy
110. Pizzo PA, Robichaud KJ, Gill FA, Witebsky FG. Em- in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl
piric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients J Med. 2002;346(4):225-34.
with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med.
1982;72(1):101-11. 120. Walsh TJ, Teppler H, Donowitz GR, Maertens JA,
Baden LR, Dmoszynska A, et al. Caspofungin versus lipo-
111. Freifeld AG, Bow EJ, Sepkowitz KA, Boeckh somal amphotericin B for empirical antifungal therapy in
MJ, Ito JI, Mullen CA, et al. Clinical practice gui- patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J
deline for the use of antimicrobial agents in neutro- Med. 2004;351(14):1391-402.
penic patients with cancer: 2010 update by the in-
fectious diseases society of america. Clin Infect Dis. 121. White MH, Bowden RA, Sandler ES, Graham
2011;52(4):e56-93. ML, Noskin GA, Wingard JR, et al. Randomized,
double-blind clinical trial of amphotericin B colloi-
112. Portugal RD, Garnica M, Nucci M. Index to predict dal dispersion vs. amphotericin B in the empirical
invasive mold infection in high-risk neutropenic patients treatment of fever and neutropenia. Clin Infect Dis.
based on the area over the neutrophil curve. J Clin On- 1998;27(2):296-302.
col. 2009;27(23):3849-54.
122. Wingard JR, White MH, Anaissie E, Raffalli J, Goo-
113. Cordonnier C, Pautas C, Maury S, Vekhoff A, dman J, Arrieta A, et al. A randomized, double-blind
Farhat H, Suarez F, et al. Empirical versus preemptive comparative trial evaluating the safety of liposomal am-
antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic pa- photericin B versus amphotericin B lipid complex in the
tients: a randomized, controlled trial. Clin Infect Dis. empirical treatment of febrile neutropenia. L Amph/
2009;48(8):1042-51. ABLC Collaborative Study Group. Clin Infect Dis.
2000;31(5):1155-63.
114. Maertens J, Theunissen K, Verhoef G, Verschakelen
J, Lagrou K, Verbeken E, et al. Galactomannan and com- 123. Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG, Schiller GJ,
puted tomography-based preemptive antifungal therapy Territo MC. A multicenter, randomized trial of flucona-
in neutropenic patients at high risk for invasive fungal zole versus amphotericin B for empiric antifungal thera-
infection: a prospective feasibility study. Clin Infect Dis. py of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med.
2005;41(9):1242-50. 2000;108(4):282-9.
115. Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, Garber G, 124. Magill SS, Shields C, Sears CL, Choti M, Merz
Reboli AC, Schwarer AP, et al. Intravenous and oral WG. Triazole cross-resistance among Candida spp.: case
itraconazole versus intravenous amphotericin B deo- report, occurrence among bloodstream isolates, and
xycholate as empirical antifungal therapy for persis- implications for antifungal therapy. J Clin Microbiol.
tent fever in neutropenic patients with cancer who 2006;44(2):529-35.
are receiving broad-spectrum antibacterial therapy.
A randomized, controlled trial. Ann Intern Med. 125. Wingard JR, Kubilis P, Lee L, Yee G, White M,
2001;135(6):412-22. Walshe L, et al. Clinical significance of nephrotoxicity
in patients treated with amphotericin B for suspected or
116. Malik IA, Moid I, Aziz Z, Khan S, Suleman M. A proven aspergillosis. Clin Infect Dis. 1999;29(6):1402-7.
randomized comparison of fluconazole with amphote-
ricin B as empiric anti-fungal agents in cancer patients 126. Bates DW, Su L, Yu DT, Chertow GM, Seger DL,
with prolonged fever and neutropenia. Am J Med. Gomes DR, et al. Mortality and costs of acute renal fai-
1998;105(6):478-83. lure associated with amphotericin B therapy. Clin Infect
Dis. 2001;32(5):686-93.
117. Viscoli C, Castagnola E, Van Lint MT, Moroni C,
Garaventa A, Rossi MR, et al. Fluconazole versus ampho- 127. Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, Ruhnke
tericin B as empirical antifungal therapy of unexplained M, Barrios C, Raghunadharao D, et al. Micafungin versus
fever in granulocytopenic cancer patients: a pragmatic, liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive
multicentre, prospective and randomised clinical trial. candidosis: a phase III randomised double-blind trial.
Eur J Cancer. 1996;32A(5):814-20. Lancet. 2007;369(9572):1519-27.
118. Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, Hiemenz J, 128. Cornely OA, Maertens J, Bresnik M, Ebrahimi R,
Schwartz C, Bodensteiner D, et al. Liposomal amphote- Ullmann AJ, Bouza E, et al. Liposomal amphotericin B
ricin B for empirical therapy in patients with persistent as initial therapy for invasive mold infection: a rando-
fever and neutropenia. National Institute of Allergy and mized trial comparing a high-loading dose regimen
Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med. with standard dosing (AmBiLoad trial). Clin Infect Dis.
1999;340(10):764-71. 2007;44(10):1289-97.
160
138. Jenkins SG, Brown SD, Farrell DJ. Trends in an- 148. Abate D, Cesaro S, Cofano S, Fiscon M, Saldan A,
tibacterial resistance among Streptococcus pneumoniae Varotto S, et al. Diagnostic utility of human cytomega-
isolated in the USA: update from PROTEKT US Years lovirus-specific T-cell response monitoring in predicting
1-4. Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2008;7:1. viremia in pediatric allogeneic stem-cell transplant pa-
tients. Transplantation. 2012;93(5):536-42.
139. Pérez Retortillo JA, Marco F, Richard C, Conde E, Man-
jón R, Bureo E, et al. Pneumococcal pericarditis with cardiac 149. Fleming T, Dunne J, Crowley B. Ex vivo monitoring
tamponade in a patient with chronic graft-versus-host disease. of human cytomegalovirus-specific CD8(+) T-Cell res-
Bone Marrow Transplant. 1998;21(3):299-300. ponses using the QuantiFERON-CMV assay in allogeneic
161
hematopoietic stem cell transplant recipients attending mivirus in pneumonia patients. Emerg Infect Dis.
an Irish hospital. J Med Virol. 2010;82(3):433-40. 2005;11(3):449-52.
150. Machado CM, Dulley FL, Boas LS, Castelli JB, 162. Oliveira R, Machado A, Tateno A, Boas LV, Pannuti
Macedo MC, Silva RL, et al. CMV pneumonia in alloge- C, Machado C. Frequency of human metapneumovirus
neic BMT recipients undergoing early treatment of pre- infection in hematopoietic SCT recipients during 3 conse-
-emptive ganciclovir therapy. Bone Marrow Transplant. cutive years. Bone Marrow Transplant. 2008;42(4):265-9.
2000;26(4):413-7.
163. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, Santos MF, da
151. Holmberg LA, Boeckh M, Hooper H, Leisenring Rocha IF, Sturaro D, et al. Low mortality rates related to
W, Rowley S, Heimfeld S, et al. Increased incidence of respiratory virus infections after bone marrow transplan-
cytomegalovirus disease after autologous CD34-selec- tation. Bone Marrow Transplant. 2003;31(8):695-700.
ted peripheral blood stem cell transplantation. Blood.
1999;94(12):4029-35. 164. de Arruda E, Hayden FG, McAuliffe JF, de Sousa
MA, Mota SB, McAuliffe MI, et al. Acute respiratory vi-
152. Hirsch HH, Steiger J. Polyomavirus BK. Lancet In- ral infections in ambulatory children of urban northeast
fect Dis. 2003;3(10):611-23. Brazil. J Infect Dis. 1991;164(2):252-8.
153. Kharfan-Dabaja MA, Ayala E, Greene J, Rojiani A, 165. Shah JN, Chemaly RF. Management of RSV infec-
Murtagh FR, Anasetti C. Two cases of progressive multi- tions in adult recipients of hematopoietic stem cell trans-
focal leukoencephalopathy after allogeneic hematopoie- plantation. Blood. 2011;117(10):2755-63.
tic cell transplantation and a review of the literature.
Bone Marrow Transplant. 2007;39(2):101-7. 166. Machado CM, Boas LS, Mendes AV, da Rocha IF,
Sturaro D, Dulley FL, et al. Use of Oseltamivir to control
154. Leung AY, Suen CK, Lie AK, Liang RH, Yuen KY, influenza complications after bone marrow transplanta-
Kwong YL. Quantification of polyoma BK viruria in he- tion. Bone Marrow Transplant. 2004;34(2):111-4.
morrhagic cystitis complicating bone marrow transplan-
tation. Blood. 2001;98(6):1971-8. 167. Nichols WG, Guthrie KA, Corey L, Boeckh M.
Influenza infections after hematopoietic stem cell trans-
155. Erard V, Kim HW, Corey L, Limaye A, Huang ML, plantation: risk factors, mortality, and the effect of antivi-
Myerson D, et al. BK DNA viral load in plasma: eviden- ral therapy. Clin Infect Dis. 2004;39(9):1300-6.
ce for an association with hemorrhagic cystitis in allo-
geneic hematopoietic cell transplant recipients. Blood. 168. Ison MG. Adenovirus infections in transplant reci-
2005;106(3):1130-2. pients. Clin Infect Dis. 2006;43(3):331-9.
156. Leung AY, Chan MT, Yuen KY, Cheng VC, Chan 169. Raad I, Abbas J, Whimbey E. Infection control of
KH, Wong CL, et al. Ciprofloxacin decreased polyoma nosocomial respiratory viral disease in the immunocom-
BK virus load in patients who underwent allogeneic he- promised host. Am J Med. 1997;102(3A):48-52; discus-
matopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis. sion 53-4.
2005;40(4):528-37.
170. Engelhard D, Nagler A, Hardan I, Morag A, Aker
157. Miller AN, Glode A, Hogan KR, Schaub C, Kramer M, Baciu H, et al. Antibody response to a two-dose re-
C, Stuart RK, et al. Efficacy and safety of ciprofloxacin gimen of influenza vaccine in allogeneic T cell-depleted
for prophylaxis of polyomavirus BK virus-associated he- and autologous BMT recipients. Bone Marrow Trans-
morrhagic cystitis in allogeneic hematopoietic stem cell plant. 1993;11(1):1-5.
transplantation recipients. Biol Blood Marrow Trans-
plant. 2011;17(8):1176-81. 171. Machado CM, de Souza VA, Sumita LM, da Rocha
IF, Dulley FL, Pannuti CS. Early measles vaccination in
158. Clercq ED. Highlights in Antiviral Drug Research: bone marrow transplant recipients. Bone Marrow Trans-
Antivirals at the Horizon. Med Res Rev. 2012. [Epub ahe- plant. 2005;35(8):787-91.
ad of print].
172. Machado CM. Reimmunization after hemato-
159. Lau GK, He ML, Fong DY, Bartholomeusz A, Au poietic stem cell transplantation. Expert Rev Vaccines.
WY, Lie AK, et al. Preemptive use of lamivudine reduces 2005;4(2):219-28.
hepatitis B exacerbation after allogeneic hematopoietic
cell transplantation. Hepatology. 2002;36(3):702-9. 173. Manning SE, Rupprecht CE, Fishbein D, Hanlon
CA, Lumlertdacha B, Guerra M, et al. Human rabies
160. Raoult D, Audic S, Robert C, Abergel C, Renesto P, prevention--United States, 2008: recommendations of
Ogata H, et al. The 1.2-megabase genome sequence of the Advisory Committee on Immunization Practices.
Mimivirus. Science. 2004;306(5700):1344-50. MMWR Recomm Rep. 2008;57(RR-3):1-28.
161. La Scola B, Marrie TJ, Auffray JP, Raoult D. Mi- 174. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária (AN-
162
VISA). Resolução RDC no 50, de 21 de feveiro de 2002. 178. Brasil. Legislação citada anexa pela pela Coordena-
Regulamento técnico para planejamento, programação, ção de Estudo Legislativos - CEDI. Ministério do Traba-
elaboração e avaliação de projetos fisicos de estabeleci- lho e Emprego. Gabinete do Ministro. Portaria no 485,
mentos assistenciais de saúde. Disponível em: http:// de 11 de novembro de 2005. Aprova Norma Regulamen-
bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2002/ tadora no 32 (Segurança e Saúde no Trabalho em Esta-
anexo/anexo_prt0050_21_02_2002.pdf. Acessado em belecimentos de Saúde). Disponível em: http://www.
2013 (11 jul). camara.gov.br/proposicoesWeb/prop_mostrarintegra;js
essionid=5F76DFC9DA605178C90AAA4C272AB874.
175. Sehulster L, Chinn R, Arduino M, Carpente J, Dolan node1?codteor=845307&filename=LegislacaoCitada+-
R, Ashford D, et al. Guidelines for environmental infec- -PL+471/2011. Acessado em 2013 (11 jul).
tion control in health-care facilities. Recommendations
from CDC and the Health Infections Control Practices 179. Marschall J, Mermel LA, Classen D, Arias KM,
Advisory Committee (HICPAC). Chicago (IL), 2004. Podgorny K, Anderson DJ, et al. Strategies to prevent
central line-associated bloodstream infections in acute
176. Brasil. Agência Nacional de Vigilância Sanitária care hospitals. Infect Control Hosp Epidemiol. 2008;29
(ANVISA). Segurança do Paciente. Higienização das Suppl 1:S22-S30.
Mãos. Brasília: Agência Nacional de Vigilância Sanitária;
2008. Disponível em: http://www.anvisa.gov.br/servi- 180. O’Grady NP, Alexander M, Dellinger EP, Gerber-
cosaude/manuais/paciente_hig_maos.pdf. Acessado em ding JL, Heard SO, Maki DG, et al. Guidelines for the
2013 (11 jul). prevention of intravascular catheter-related infections.
Centers for Disease Control and Prevention. MMWR Re-
177. Pittet D, Allegranzi B, Boyce J; World Health Or- comm Rep. 2002;51(RR-10):1-29.
ganization World Alliance for Patient Safety First Global
Patient Safety Challenge Core Group of Experts. The 181. Raad I, Hanna H, Maki D. Intravascular catheter-
World Health Organization Guidelines on Hand Hygiene -related infections: advances in diagnosis, prevention,
in Health Care and their consensus recommendations. and management. Lancet Infect Dis. 2007;7(10):645-57.
Infect Control Hosp Epidemiol. 2009;30(7):611-22.
Bibliografia complementar
Seibel NL, Schwartz C, Arrieta A, Flynn P, Shad A, Alba- tients. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(8):3317-
no E, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of 24.
Micafungin (FK463) in febrile neutropenic pediatric pa-
163
164
Capítulo
10
Transplante haploidêntico de células-tronco
hematopoiéticas de doador familiar
165
Histórico
Os estudos iniciais que embasariam os TCTH haplofamiliares surgiram no início dos anos 70 em
modelos animais que demostraram que administrar altas doses de ciclofosfamida depois do TCTH
poderia diminuir a DECH e a rejeição sem prejuízo para as células progenitoras, e simultaneamente
outros trabalhos em roedores nos anos 80 mostraram o caminho da depleção de células T ex-vivo.5-7
Em 1983, Powles et al.8 publicaram os primeiros resultados em 35 pacientes portadores de
leucemia aguda submetidos a TCTH com 1 a 3 loci HLA-diferentes de doadores familiares, em-
pregando condicionamento com irradiação corporal total (TBI) e ciclofosfamida ou ciclofosfamida
e melfalano. Dos 35 pacientes, 11 sobreviveram mais de 6 meses e apenas 5 mais de 2 anos. A
falha da enxertia ocorreu em 29% dos pacientes e a DECH em 80% dos casos. Embora esses pri-
meiros resultados tenham sido desanimadores, eles serviram para demonstrar onde o transplante
haplofamiliar deveria sofrer adaptações.
Os TCTH haploidênticos familiares seguintes realizados tentaram reduzir a falha do enxerto
aumentando a mieloablação, associando a TBI e ciclofosfamida, a citarabina e o etoposide, e
combater as altas taxas de DECH, intensificando a imunoprofilaxia, associando timoglobulina (no
período pré-TMO) e ciclofosfamida (no pós-TMO) à ciclosporina e corticosteroides, indicando
como fonte de células a medula óssea. Essas diretrizes adotadas, levaram Polchi et al. em 1995
a descreverem resultados animadores, com redução significativa da rejeição e da DECH aguda e
crônica, mas com incremento nas complicações infecciosas.7
Aversa9 foi o primeiro a introduzir na pratica médica a administração de megadoses de células
progenitoras periféricas. Trinta e cinco pacientes portadores de leucemias agudas com prognósti-
co desfavorável ou em recaída ou em fases de remissão mais avançadas foram submetidos a um
regime de condicionamento composto por TBI, a 800 a 1200 cGY, combinados a tiotepa, ciclofos-
famida e timoglobulina e posterior infusão de medula óssea do doador haploidêntico familiar. Na
sequência, o receptor recebia suplementação com megadoses de células progenitoras periféricas
CD34 do doador (10 X 106/kg) que haviam sido depletadas de células T (2 x 105/kg) por meio
de aglutinação Soybean e E-rosetas. O TCTH era conduzido sem nenhuma imunossupressão. Ele
obteve 80% de enxertia, 17% de DECH aguda, 43% de sobrevida livre de doença na LMA e 30%
na LLA, mas com alta incidência de citomegalovirose e aspergilose.
A partir desses resultados, Aversa et al. adotaram novas modificações no protocolo inicial,
baseando-se no estudo anterior e os problemas identificados.10 A equipe decide aplicar TBI 800
cGY, dose única em adultos e fracionada em crianças, substituir a ciclofosfamida pela fludarabina,
reduzir a dose de timoglobulina, infundir células progenitoras periféricas preferencialmente, au-
mentar as megadoses de células CD34 de 10 para 12 X 106/kg, diminuir um log na depleção de
células T para 2 X 104/kg e manter os pacientes sem imunossupressão para DECH. Os resultados
mostraram incremento na sobrevida e diminuição da toxicidade.
Como descrito anteriormente, a equipe de Aversa foi a primeira a utilizar megadoses de células
CD34/kg do doador haploidêntico familiar, demonstrando incremento significativo na falha da enxer-
tia e sobrevida. Ao longo dos 17 anos de estudos do grupo italiano de Perugia, os esquemas com mega-
doses foram sendo adaptados. A partir de 1999, a equipe introduziu mais algumas modificações no pro-
tocolo original, mudanças estas implementadas e aplicadas até o momento. Os pacientes submetidos a
este tipo de tratamento eram portadores de leucemias agudas ou doenças onco-hematológicas malignas
com critérios prognósticos desfavoráveis, em qualquer remissão, podendo também ser recidivados e re-
fratários. Foram incluídos pacientes com idades mais avançadas também. O condicionamento combina
TBI 800 cGY fracionada em crianças e dose única em adultos, com tiotepa, fludarabina e timoglobulina
(dose reduzida), como ilustrado nas Tabelas 1 e 2. O receptor recebe (preferencialmente) células pro-
166
Doença, estado da doença Qualquer remissão completa ou LMA em recaída com doador NK reativo
Doador
Sorologia para CMV Doador negativo em receptor negativo
Membro da família Mãe
Alorreatividade da célula NK Doador versus receptor
Regime de condicionamento
TBI Dose única (8 Gy) ou fracionada (12 Gy)
Dose permitida em pulmão 4 Gy TBI/9 Gy TBI
Quimioterapia Fludarabina, tiotepa
ATG Fresenius 25 mg/kg ou Genzyme 6 mg/kg
Preparação do enxerto
Depleção de células T e B Extensa (CD3 ≤ 3 × 104/kg)
Dose de células CD34+ Megadose (≥ 10 × 106/kg)
Tratamentos pós-transplante
Imunossuppressão Não
G-CSF Não
Profilaxia anti-CMV, anti-Aspergillus Sim
TBI = irradiação corporal total; CMV = citomegalovírus; G-CSF = fator de estimulação de colônias de granulócitos.
167
168
169
Uma outra opção para depleção in vivo tem sido a utilização do alemtuzumab, um anticorpo
monoclonal contra CD52 expresso nas células T e B, natural killer (NK) e dendríticas. Kanda et al.
publicaram um estudo onde 6 pacientes menores de 50 anos foram submetidos a um transplante
haplofamiliar condicionados com alemtuzumab, TBI convencional e ciclofosfamida. A imuno-
profilaxia para DECH foi com ciclosporina e metotrexato (quatro aplicações). Todos os pacientes
enxertaram, apenas um apresentou DECH aguda e dois morreram de recidiva.18 Outro trabalho
publicado por Rizzieri et al., associando alemtuzumab em condicionamentos não mieloablativos,
foi conduzido com resultados bastante promissores.19
OS = SG Survival = Sobrevida
yr = ano Days after transplantation = Dias após transplante
yrs = anos AML = LMA
EFS = SLE ALL = LLA
Overall = Global MDS = SMD
Event-free = Livre de eventos MPD = doença mieloproliferativa
Seleção do melhor doador haploidêntico familiar: efeito doador mãe e doador com
alorreatividade natural killer
As células NK (natural killer) são linfócitos do sistema imune que participam no combate
precoce às infecções virais e fazem a vigilância imunológica contra os tumores. As células NK
apresentam funções diferentes de acordo com os receptores que cada uma delas tem na sua
superfície, e tais receptores são capazes de dar o comando para as NK inibirem ou ativarem as
outras células. Particularmente nos humanos, as células NK apresentam, em sua superfície, uma
variedade de receptores que inibem especificamente o HLA classe I, que são os chamados KIRs
(killer-cell immunoglobulin-like receptors) e os CD94/NKG2A. Os receptores KIRs inibidores são
específicos para HLA-A (KIR3DL2), HLA-B (KIR3DL1) e HLA-C (KIR2DL1,KIR2DL2, KIR2DL3)
que são conhecidos como “KIR-ligands”. Os receptores CD94/NKG2A têm especificidade para
HLA-E e para alguns peptídeos (não todos) do HLA-A, HLA-B e HLA-C.
Cada célula NK expressa um ou mais receptores KIR inibidores na sua superfície, que, quando
interagem com o HLA classe I (A,B,C) do próprio indivíduo, reconhecem como “self” e previne o
ataque contra as próprias células, mas que atacam estas células caso elas tenham sofrido modifica-
ções ou por tumores ou por vírus, ou que sejam de outra pessoa.21 No caso do ambiente autólogo
170
(TCTH autólogo), as células NK podem matar apenas as células que não expressem moléculas
HLA classe I suficientes, preservando todas as outras. No caso de um ambiente não “self”, como
no TMO alogênico, as células NK do doador que expressam os KIRs inibidores podem matar as
células do receptor quando elas não expressam nenhum dos alelos HLA classe I.21 O balanço entre
sinais ativadores e inibidores controla a atividade NK (conhecida como alorreatividade). A ligação
das moléculas HLA de classe I aos seus receptores inibidores específicos nas células NK gera sinais
inibidores que neutralizam os sinais ativadores das células NK. A ausência de expressão das molé-
culas HLA impede a geração de sinais inibidores nas células NK e gera a lise das células alvo.21,22
Ruggeri et al., em estudos clínicos nos transplantes haploidênticos familiares, têm mostrado
que a incompatibilidade HLA dos receptores das células NK na direção enxerto versus hospedeiro
está associada com redução da recaída e aumento na sobrevida dos pacientes com LMA e em
crianças com LLA22. As incompatibilidades nos grupos de alelos HLA-C e/ou grupo HLA-Bw4
entre doador e receptor podem gerar alorreatividade das células natural killer (NK), gerando o
benefício do efeito enxerto versus leucemia.23 Vale a pena ressaltar que este C não é o Cw que
aparece no exame de HLA, e sim o grupo C de alelos, o mesmo valendo para o B.
Os alelos do HLA-B são divididos em dois grandes grupos: Bw4 e Bw6, cujas diferenças são ge-
radas devido ao polimorfismo na posição 77 e 80. Na Tabela 3, descrevemos os alelos associados
aos diferentes grupos. O KIR3DL1 interage com os antígenos HLA Bw4, a ligação inibe a alorre-
atividade NK. Os alelos do locus C estão divididos em dois grupos: grupo C1 e C2. O grupo C1
contém uma serina posição 77 e asparagina na posição 80, e no grupo C2, asparagina na posição
77 e lisina na posição 80. O grupo C1 interage com KIR2DL2, KIR 2DL3 e o grupo C2, com o
KIR2DL1. Na Tabela 4, descrevemos os alelos pertencentes ao Grupo C1 e C2.
Bw4 B13, B27, B37, B38, B44, B47, B49, B51, B53, B57, B58, B59, B63, B77
B7, B8, B18, B2708, B35, B39, B4005, B41, B42, B45, B46, B48, B50, B54, B55, B56, B60,
Bw6
B61, B62, B64, B65, B67, B70, B71, B72, B73, B75, B76, B78, B81, B82
C1 asparagina na C*01, C*03, C*07, C*08, C*12:02, C*12:03, C*12:06, C*12:08, C*13:01,
posição 80 C*14:02, C*14:03, C*14:05, C*15:07, C*16:01, C*16:04
C2 lisina na posição C*02, C*03:07, C*04, C*05, C*06, C*07:07, C*07:09, C*12:04, C*12:05,
80 C*12:07, C*14:04, C*15, C*16:02, C*17, C*18
Há três situações nas quais as incompatibilidades nas moléculas ligantes NK, na direção en-
xerto versus hospedeiro, são alorreativas:
171
Tabela 5. Escolha entre doador e receptor que contenha alorreatividade NK (natural killer) e
seja benéfico para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH)1
Alorreatividade NK
Doador Receptor
HLA C grupo 1 ou 1,2 KIR 2DL 2/3 HLA C homozigoto Grupo C2
HLA C grupo 2 ou 1,2 KIR 2DL 1 HLA C homozigoto Grupo C1
HLA Bw4 ou Bw4, 6 KIR 3DL 1 HLA C homozigoto Bw6
172
Em relação à alorreatividade, ainda, as doadoras mães (ao contrário de qualquer outro doador
familiar) protegem mais contra a chance de recidiva da leucemia. O efeito foi independente e adi-
tivo na direção da alorreatividade.25 Os melhores resultados obtidos com a mãe doadora podem
ser resultado da exposição do sistema imune materno durante a gestação aos haplótiplos do HLA
do pai que estão na criança e que permanecem como células T de memória ao longo da vida da
mãe. No caso do TCTH haplofamiliar com a doadora mãe e alorreativa, esta memória imunoló-
gica se reativaria e protegeria contra a recidiva da leucemia no filho.1,26 A Figura 4 demonstra a
diminuição das taxas de recidiva comparando as diversas situações de doadores haploidênticos
pai e mãe.
173
Além de a função tímica ser pobre no adulto, a reconstituição imune pós-TCTH depende, ao
longo dos meses, da expansão dos linfócitos T maduros provenientes do doador. Se o paciente
foi submetido a um transplante haploidêntico ablativo ou condicionamento de baixa intensidade
(RIC) com células T depletadas, esta recuperação é ainda mais lenta devido ao baixo inóculo de
linfócitos do enxerto. Isso acarreta maior susceptibilidade do receptor às infecções oportunistas,
tais como, citomegalovírus, adenovírus, Epstein-Barr vírus (EBV) e aspergilose. Com o objetivo
de reduzir o tempo para a recuperação imunológica do paciente, alguns autores têm focado nas
terapias de transferência de células T.1
Foram gerados em laboratório clones de células T CD34-específicas contra patógenos especí-
ficos e administrados com sucesso aos pacientes pós-transplante haploidêntico. Esses linfócitos
eram provenientes de doadores não alorreativos, para não haver incremento da DECH. Nenhum
dos 34 pacientes que receberam mais do que 1 X 106/kg de células anti-CMV ou anti-aspergilose
desenvolveram DECH. A infusão das células anti-aspergilose ajudou na negativação da antige-
nemia e na resolução dos casos clínicos de aspergilose entre 9/10 pacientes.1 A imunoterapia
anti-CMV reduziu significativamente a reativação do CMV e acelerou resposta imune contra este
vírus com o aparecimento de CD8 anti-CMV, e serviu também para o tratamento de CMV refra-
tário.27 Há relatos na literatura também de sucesso no tratamento do adenovírus,28 e os CD4 anti-
-EBV foram efetivos no tratamento de doenças linfoproliferativas pós-transplante em seis pacientes
que falharam na resposta ao rituximab.29 Infelizmente, essas terapias são caras e consomem tempo
na sua fabricação, o que limita seu uso rotineiro ou para situações clinicas urgentes.
Mais recentemente, vêm sendo desenvolvidas técnicas que modificam geneticamente as célu-
las apresentadoras de antígenos e as torna células T especificas a multivírus (três vírus combina-
dos), empregando a cultura-gás-permeável. Tais técnicas levam ao encurtamento no tempo para
obter o anticorpo, e apresentam ação simultânea para vários agentes, portanto reduzindo custos.30
O embasamento do TCTH haplofamiliar para doenças malignas graves como leucemias e lin-
fomas, ao longo dos últimos anos, tem levado alguns autores a aplicar esse tipo de transplante em
doenças hematológicas não malignas, tais como anemia de Fanconi, talassemia maior, síndrome
da imunodeficiência combinada etc. Os resultados mostram ser um tratamento promissor, mas
carecem de mais estudos e tempo para sua consolidação.31-33
Recomendações
174
175
Referências
1. Reisner Y, Hagin D, Martelli MF. Haploidentical he- 12. Ciceri F, Labopin M, Aversa F, Rowe JM, Bunjes D,
matopoietic transplantation: current status and future Lewalle P, et al. A survey of fully haploidentical hema-
perspsctives. Blood. 2011;118(23):6006-17. topoietic stem cell transplantation in adults with high-
-risk acute leukemia: a risk factor analysis of outcomes
2. Saboya R, Dulley FL, Ferreira E, Simões B. Transplante for patients in remission at transplantation. Blood.
de medula óssea com doador familiar parcialmente com- 2008;112(9):3574-81.
patível [Partially matched family donor allogeneic bone
marrow transplantation]. Rev Bras Hematol Hemoter. 13. Gupta V, Tallman MS, He W, Logan BR, Copelan
2010;32(supl. 1):13-5. E, Gale RP, et al. Comparable survival after HLA-well-
-matched unrelated or matched sibiling donor trans-
3. Zuckerman T, Rowe JM. Alternative donor transplan- plantation for acute myeloid leukemia in first remis-
tation in acute myeloid leucemia: which source and sion with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood.
when? Curr Opin Hematol. 2007;14(2):152-61. 2010;116(11):1839-48.
4. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, Blazar BR, McGla- 14. Lang P, Greil J, Bader P, Handgretinger R, Klingebiel
ve PB, Miller JS, et al. Transplantation of 2 partially HLA- T, Schumm M, et al. Long-term outcome after haploi-
-matched umbilical cord blood units to enhance engraf- dentical stem cell transplantation in children. Blood Cells
tment in adults with hematologic malignancy. Blood. Mol Dis. 2004;33(3):281-7.
2005;105(3):1343-7.
15. Luznik L, Jalla S, Engstrom LW, Iannone R, Fuchs
5. Prigozhina TB, Gurevitch O, Zhu J, Slavin S. Perma- EJ. Durable engraftment of major histocompatibility
nent and specific transplantation tolerance induced by a complex-incompatible cells after nonmyeloablative con-
nonmyeloablative treatment to a wide variety of alloge- ditioning with fludarabine, low-dose total body irradia-
neic tissues: I. Induction of tolerance by a short course tion, and posttransplantation cyclosphamide. Blood.
of total lymphoid irradiation and selective elimination 2001;98(12):3456-64.
of the donor-specific host lymphocytes. Transplantation.
1997;63(10):1394-9. 16. O’Donnell PV, Luznik L, Jones RJ, Vogelsang
GB, Leffell MS, Phelps M, et al. Nonmyeloablative
6. Owens AH Jr, Santos GW. The effect of cytotoxic dru- bone marrow transplantation from partially HLA-
gs on graft-versus-host disease in mice. Transplantation. -mismatched related donors using posttransplantation
1971;11(4):378-82. cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant.
2002;8(7):377-86.
7. Polchi P, Lucarelli G, Galimberti M, Giardini C,
Baronciani D, Angelucci E, et al. Haploidentical 17. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Le-
bone marrow transplantation from mother to child ffell MS, Zahurak M, et al. HLA-haploidentical bone mar-
with advanced leukemia. Bone Marrow Transplant. row transplantation for hematologic malignancies using
1995;16(4):529-35. nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttrans-
plantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Trans-
8. Powles RL, Morgenstern GR, Kay HE, McElwain TJ, plant. 2008;14(6):641-50.
Clink HM, Dady PJ, e al. Mismatched family donors for 18. Kanda Y, Oshima K, Asano-Mori Y, Kandabashi K,
bone-marrow transplantation as treatment for acute leu- Nakagawa M, Sakata-Yanagimoto M, et al. In vivo ale-
kaemia. Lancet. 1983;1(8325):612-5. mtuzumab enables haploidentical human leukocyte anti-
gen-mismatched hematopoietic stem-cell transplantation
9. Aversa F. Setting the standard in T-cell-depleted haploi- without ex vivo graft manipulation. Transplantation.
dentical transplantation and beyond. Best Pract Res Clin 2005;79(10):1351-7.
Haematol. 2011;24(3):325-9.
19. Rizzieri DA, Koh LP, Long GD, Gasparetto C, Sulli-
10. Aversa F, Terenzi A, Tabilio A, Falzetti F, Carotti A, van KM, Horwitz M, et al. Partially matched, nonmyelo-
Ballanti S, et al. Full haplotype-mismatched hematopoie- ablative allogeneic transplantation: clinical outcomes and
tic stem-cell transplantation: a phase II study in patients immune reconstitution. J Clin Oncol. 2007;25(6):690-7.
with acute leukemia at high risk of relapse. J Clin Oncol.
2005;23(15):3447-54. 20. Munchel AT, Kasamon YL, Fuchs EJ. Treatment of
hematological malignancies with nonmyeloablative,
11. Volpi I, Perruccio K, Tosti A, Capanni M, Ruggeri L, HLA-haploidentical bone marrow transplantation and
Posati S, et al. Postgrafting administration of granulocyte high dose, post-transplantation cyclophosphamide. Best
colony-stimulating factor impairs functional immune Pract Res Clin Haematol. 2011;24(3):359-68.
recovery in recipientes of human leukocyte antigen ha-
plotype-mismatched hematopoietic transplants. Blood. 21. Marcenaro E, Carlomagno S, Pesce S, Della Chiesa
2001;97(8):2514-21. M, Moretta A, Sivori S. Role of alloreactive KIR2DS1(+)
176
NK cells in haploidentical hematopoietic stem cell trans- 28. Comoli P, Schilham MW, Basso S, van Vreeswijk
plantation. J Leukoc Biol. 2011;90(4):661-7. T, Bernardo ME, Maccario R, et al. T-cell lines specific
for peptides of adenovirus hexon protein and devoid
22. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, of alloreactivity against recipient cells can be obtai-
Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of donor ned from HLA-haploidentical donors. J Immunother.
natural killer cell alloreactivity in mismatched hemato- 2008;31(6):529-36.
poietic transplants. Science. 2002;295(5562):2097-100.
29. Comoli P, Basso S, Labirio M, Baldanti F, Maccario R,
23. Velardi A. Role of KIRs and KIR ligands in he- Locatelli F. T cell therapy of Epstein-Barr virus and ade-
matopoietic transplantation. Curr Opin Immunol. novirus infections after hemopoietic stem cell transplant.
2008;20(5):581-7. Blood Cells Mol Dis. 2008;40(1):68-70.
24. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, Urbani E, Carotti 30. Gerdemann U, Vera JF, Rooney CM, Leen AM. Gene-
A, Aloisi T, et al. Donor natural killer cell allorecognition ration of multivirus-specific T cells to prevent/treat viral
of missing self in haploidentical hematopoietic transplan- infections after allogeneic hematopoietic stem cell trans-
tation for acute myeloid leukemia: challenging its predic- plant. J Vis Exp. 2011;(51). pii:2736.
tive value. Blood. 2007;110(1):433-40.
31. Chaudhury S, Auerbach AD, Kernan NA, Small TN,
25. Moretta A, Locatelli F, Moretta L. Human NK cells: Prockop SE, Scaradavou A, et al. Fludarabine-based cyto-
from HLA class I-specific killer Ig-like receptors to the the- reductive regimen and T-cell-depleted grafts from alter-
rapy of acute leukemias. Immunol Rev. 2008;224:58-69. native donors for the treatment of high-risk patients with
Fanconi anaemia. Br J Haematol. 2008;140(6):644-55.
26. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, Bernardo ME, de
Angelis C, Bucher C, et al. Survival after T cell-deple- 32. Wang SB, Hu DM, Li L, Yang YH, Pan XH, Liu L, et
ted haploidentical stem cell transplantation is improved al. [HLA haploidentical peripheral blood stem cells trans-
using the mother as donor. Blood. 2008;112(7):2990-5. plantation for ß thalassemia major]. Zhonghua Xue Ye
Xue Za Zhi. 2011;32(12):844-7.
27. Feuchtinger T, Opherk K, Bethge WA, Topp MS,
Schuster FR, Weissinger EM, et al. Adoptive transfer of 33. Cipe FE, Dogu F, Aytekin C, Yuksek M, Kendirli T,
pp65-specific T cells for the treatment of chemorefractory Yildiran A, et al. HLA-haploidentical transplantations for
cytomegalovirus disease or reactivation after haploiden- primary immunodeficiencies: a single-center experience.
tical and matched unrelated stem cell transplantation. Pediatr Transplant. 2012;16(5):451-7.
Blood. 2010;116(20):4360-7.
177
178
Capítulo
11
Doença do enxerto contra o hospedeiro aguda
Exantema maculopapular em
++ Bilirrubina: 3/6 mg/dL Diarreia (1000-1500 mL)
25%-50% da superfície corporal
+++ Eritrodermia generalizada Bilirrubina: 6/15 mg/dL Diarreia > 1500 mL
++++ Descamação e bolhas Bilirrubina > 15 mg/dL Dor com ou sem obstrução
179
180
Tabela 3. Sumário do estudo da avaliação de agentes sistêmicos para terapia inicial de doença
do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda5*.
RC = resposta completa; RP = resposta parcial; ATG = globulina antitimocítica; MMF = micofenolato mofetil;
Retro = estudo retrospectivo; *resultados de tratamento sem esteroides, que saem dos 95% do intervalo de confian-
ça, para a média global agregada. ± diferença estatisticamente significante comparada para controle, como reportada
pelos autores do estudo.
181
Tabela 4. Sumário do estudo da avaliação de agentes para secunda linha de terapia da doença
do enxerto contra o hospedeiro (DECH) aguda*5
O tempo de uso, previamente determinado maior ou menor, da corticoterapia não teve signifi-
cância quanto à recorrência dos sintomas e na incidência de complicações. Foi também sugerida
retirada gradual, assim que houver controle adequado dos sintomas. A regressão pode ser feita
na velocidade de 0,2 mg/kg/dia a cada três a cinco dias, tornando-se mais lenta ao nível de 20
mg/dia. Não houve evidência de benefício quando da associação de outro imunossupressor aos
corticosteroides em primeira linha,5 sendo, no entanto, justificável a realização de estudos rando-
mizados controlados objetivando avaliar seu impacto entre pacientes de maior risco.
182
Para a terapia de segunda linha, não houve evidência que suportasse a utilização de um de-
terminado medicamento em comparação com os outros, quando foram considerados endpoints
primários como sobrevida em seis meses, resposta completa ou resposta completa mais parcial.
Opções terapêuticas envolvidas na análise foram: ATG,6,7 entanercept e infliximab,8-12 daclizu-
mab,11,12 fotoaférese extracorpórea.13-18
1. Diante da falta da superioridade de uma determinada opção, a escolha do regime deve con-
siderar: os tratamentos prévios, toxicidade, interações medicamentosas, custos, facilidades,
experiência e familiaridade da equipe médica com determinados fármacos e procedimentos.
2. Intensificações de vigilância e profilaxias de infecções fúngicas e virais (citomegalovírus,
CMV, Epstein-Barr vírus, EBV, adenovírus, herpes vírus 6, HHV6).
3. Introdução da segunda linha deve ser orientada pela gravidade e duração das manifesta-
ções, por exemplo, iniciar segunda linha com dias de corticoterapia associada à progressão,
ou em uma semana quando não há melhora dos sintomas da DECH-a grau III ou IV.
183
Moderadamente Levemente
Força do Muito potente (exemplo: Potente (exem-
potente (exemplo: potente (exemplo:
esteroide dermovate) plo: betnovate)
eumovate) hidrocortisona 1%)
Duas vezes por Duas vezes por dia.
Deverá geralmente ser Duas vezes por dia.
Face dia. Longo período de
evitado 6-12 meses
4-12 semanas uso é aceitável
Duas vezes por
dia.
Duas vezes por dia
Corpo Longo período
4-12 semanas
de uso pode ser
apropriado
Duas vezes por dia. Duas vezes por
Regiões Pode ser usado sob dia.
palmares e oclusão para intensificar a Longo período
plantares eficácia. Longo período de de uso pode ser
uso pode ser apropriado apropriado
As opções a seguir foram consideradas para serem utilizadas em segunda linha terapêutica no
guideline da BCSH/BSBMT,19 diante da refratariedade ao corticosteroides: fotoaférese extracor-
pórea, anticorpos contra fator de necrose tumoral-alfa, inibidores da rapamicina (sirolimus), mico-
fenolato de mofetila, anticorpos contra receptor de interleucina-2 (2C) (Quadro 2).
Para terceira linha terapêutica, foram consideradas as seguintes opções: alentuzumab, pentos-
tatin, células mesenquimais, metotrexato (2C).
184
O grupo de estudo inglês qualificou o uso da globulina antitimocítica (ATG) como sem evidên-
cias que a sustentem na segunda linha, no entanto, admite que vários centros têm ampla experi-
ência no seu uso em pacientes com DECH-a, portanto, entendem a utilização da droga como em
liberdade de ação do médico responsável pelo paciente.
Graduação DECH-a
III - IV
Células
Metrotexato Pentostatin Alemtuzumab
mesenquimais
185
Discussão
Considerações finais
186
Referências
1. Bouzas LFS I Reunião da SBTMO de Diretrizes Brasi- 11. Storb R, Antin JH, Cutler C. Should methotrexate
leiras em Transplante de Células-Tronco Hematopoéticas plus calcineurin inhibitors be considered standard of care
[First Meeting Consensus nof Brazilian Hematopoietic for prophylaxis of acute graft-versus-host disease? Biol
Stem Cell Transplantation] Rev Bras Hematol Hemoter. Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 Suppl):S18-27.
2010; 32(Supl. 1):1-2.
12. Svennilson J. Novel approaches in GVHD therapy.
2. Sullivan KM, Parkman R. The pathophysiology and Bone Marrow Transplant. 2005;35 Suppl 1:S65-7.
treatment of graft-versus-host disease. Clin Haematol.
1983;12(3):775-89. 13. Peñas PF, Fernández-Herrera J, García-Diez A. Der-
matologic treatment of cutaneous graft versus host disea-
3. Glucksberg H, Storb R, Fefer A, Buckner CD, Nei- se. Am J Clin Dermatol. 2004;5(6):403-16.
man PE, Clift RA, et al. Clinical manifestations of graft-
-versus-host disease in human recipients of marrow 14. Wolff D, Anders V, Corio R, Horn T, Morison WL,
from HL-A-matched sibling donors. Transplantation. Farmer E, et al. Oral PUVA and topical steroids for tre-
1974;18(4):295-304. atment of oral manifestations of chronic graft-vs.-host
disease. Photodermatol Photoimmunol Photomed.
4. Rowlings PA, Przepiorka D, Klein JP, Gale RP, Passweg 2004;20(4):184-90.
JR, Henslee-Downey PJ, et al. IBMTR Severity Index
for grading acute graft-versus-host disease: retrospecti- 15. Greinix HT, Socié G, Bacigalupo A, Holler E, Edin-
ve comparison with Glucksberg grade. Br J Haematol. ger MG, Apperley JF, et al. Assessing the potential role
1997;97(4):855-64. of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant.
Bone Marrow Transplant. 2006;38(4):265-73.
5. Martin PJ, Rizzo JD, Wingard JR, Ballen K, Curtin PT,
Cutler C, et al. First-and second-line systemic treatment 16. Dall’Amico R, Messina C. Extracorporeal photoche-
of acute graft-versus-host disease: recommendations of motherapy for the treatment of graft-versus-host disease.
the American Society of Blood and Marrow Transplan- Ther Apher. 2002;6(4):296-304.
tation. Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(8):1150-
63. 17. Greinix HT, Volc-Platzer B, Kalhs P, Fischer G, Ro-
senmayr A, Keil F, et al. Extracorporeal photochemo-
6. Remberger M, Aschan J, Barkholt L, Tollemar J, therapy in the treatment of severe steroid-refractory
Ringdén O. Treatment of severe acute graft-versus-host acute graft-versus-host disease: a pilot study. Blood.
disease with anti-thymocyte globulin. Clin Transplant. 2000;96(7):2426-31.
2001;15(3):147-53.
18. Greinix HT, Volc-Platzer B, Knobler RM. Extracor-
7. Hsu B, May R, Carrum G, Krance R, Przepiorka D. poreal photochemotherapy in the treatment of severe
Use of antithymocyte globulin for treatment of steroid- graft-versus-host disease. Leuk Lymphoma. 2000;36(5-
-refractory acute graft-versus-host disease: an inter- 6):425-34.
national practice survey. Bone Marrow Transplant.
2001;28(10):945-50. 19. Dignan FL, Clark A, Amrolia P, Cornish J, Jack-
son G, Mahendra P, et al. Diagnosis and management
8. Pidala J, Kim J, Field T, McBride A, Kharfan-Dabaja M, of acute graft-versus-host disease. Br J Haematol.
Perkins J, et al. Infliximab for managing steroid-refractory 2012;158(1):30-45.
acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Trans-
plant. 2009;15(9):1116-21. 20. Deeg HJ. How I treat refratary acute GVHD. Blood.
2007;109(10):4119-26.
9. Korngold R, Marini JC, de Baca ME, Murphy GF, Gi-
les-Komar J. Role of tumor necrosis factor-alpha in graft-
-versus-host disease and graft-versus-leukemia responses.
Biol Blood Marrow Transplant. 2003;9(5):292-303.
187
188
Capítulo
12
Critérios para o diagnóstico e classificação da
doença do enxerto contra o hospedeiro crônica
A classificação original da doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c) foi propos-
ta em 1980, baseada em dados de 20 pacientes. A doença foi classificada como limitada (compro-
metimento localizado de pele e/ou fígado) ou extensa (comprometimento generalizado de pele
ou doença limitada associada ao comprometimento de outros órgãos). Esse sistema foi desenvol-
vido primariamente para distinguir os pacientes que necessitariam ou não de imunossupressão
sistêmica. Entretanto, essa classificação não era capaz de reproduzir ou prever a mortalidade
tardia relacionada ao transplante.1
Estudos prévios identificaram os fatores de risco associados a aumento da mortalidade as-
sociada ao transplante entre os pacientes com DECH-c. As variáveis identificadas incluíram o
envolvimento de múltiplos órgãos ou locais, uma piora do performance status, plaquetopenia no
momento do diagnóstico (contagem de plaquetas menor do que 100 000/mL), aparecimento pro-
gressivo da DECH-c, bilirrubinas elevadas e envolvimento extenso de pele (maior do que 50% da
superfície corpórea).2-7 Mais recentemente, Arora et al.8 relataram um novo critério prognóstico
da DECH-c. Dez variáveis foram identificadas, que tiveram influência significativa na sobrevida
global e mortalidade não associada à recidiva. Esses critérios foram idade, DECH aguda (DECH-a)
prévia, tempo entre o transplante e o diagnóstico da DECH-c, tipo de doador, situação da doença
no momento do transplante, profilaxia da DECH, diferença de sexo, bilirrubina sérica, índice de
Karnofsky e contagem de plaquetas.
Entretanto, os modelos prognósticos de sobrevida não auxiliam na avaliação da gravidade e
extensão da DECH-c em um determinado período de tempo. A falta de um consenso de definições
ou medidas validadas de resposta do tratamento da DECHc dificulta sobremaneira a validação e
comparações entre estudos clínicos, principalmente pelo fato de que o critério diagnóstico origi-
nal1 foi baseado em avaliações subjetivas. A natureza polimórfica da DECH-c e a falta de critérios
diagnósticos padronizados compromete a avaliação real da incidência da DECH-c, bem como a
correlação da gravidade da DECH-c com a mortalidade.
Desta maneira, um grupo de trabalho do National Institutes of Health (NIH) norte-americano
desenvolveu um projeto para consenso dos critérios a serem utilizados em estudos clínicos da DE-
CH-c.9-14 Esses critérios possibilitaram a padronização das avaliações clínicas a serem utilizadas no
diagnóstico e, ao mesmo tempo, propôs meios para a pontuação dos órgãos envolvidos e avaliação
global da gravidade. Esses critérios são úteis para uma melhor análise da incidência da DECH-c,
além de auxiliar na avaliação da gravidade do comprometimento de um órgão ou local, isolado ou
combinado, e sua influência na mortalidade tardia relacionada ao transplante.9
189
No passado, muitas manifestações da DECH que se apresentavam em torno de 100 dias após o
transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) eram arbitrariamente definidas como DECH-
-c, mesmo se essas manifestações clínicas fossem indistinguíveis da DECH-a. Nas últimas duas dé-
cadas, os avanços na prática do TCTH alteraram profundamente a apresentação e a história natural,
tanto da DECH-a, como da DECH-c, trazendo questionamentos quanto às definições. Pelo atual
consenso do NIH, são as manifestações clínicas, e não o tempo de início dos sintomas após o TCTH,
que determinam se clinicamente a DECH é aguda ou crônica. Pelo consenso, sinais e sintomas
diagnósticos se referem àquelas manifestações que estabelecem a presença de DECH-c sem a neces-
sidade de testes ou evidências de outros órgãos acometidos. Sinais e sintomas distintos se referem
àquelas manifestações que não são comumente encontradas na DECH-a, mas não são consideradas
suficientes para estabelecer um diagnóstico preciso de DECH-c sem confirmação histopatológica
ou laboratorial, no mesmo ou outro órgão. Outras características definem manifestações raras, con-
troversas e não específicas de DECH-c que não podem ser utilizadas para firmar o diagnóstico de
DECH-c. Sinais e sintomas comuns são observados tanto na DECH-a quanto na crônica. As manifes-
tações orgânicas específicas da DECH-c são apresentadas na Tabela 1.
190
Anorexia, náu-
Membranas no esô-
sea; vômitos,
fago, estreitamento
Trato gastrointes- Insuficiência do pân- diarreia, perda
ou estenose do terço
tinal creas exócrino de peso; déficit
superior e médio do
de crescimento
esôfago
(crianças)
Bilirrubina
total, fosfatase
alcalina > 2
vezes acima do
Fígado
limite normal*
ALT e AST >
2 vezes limite
normal*
Bronquiolite oblite-
Bronquiolite obliterante
rante diagnosticada
Pulmão diagnosticada com TFPs BOOP
com biópsia pulmo-
e radiologia†
nar
Fasciíte, articulações
Edema, câimbras,
Músculos, fáscia e endurecidas ou con-
Miosite ou polimiosite† musculares, artralgia
articulações tratura secundária a
ou artrite
esclerose
Trombocitopenia,
eosinofilia, linfopenia,
Hematopoiético e hipo- ou hipergama-
imune globulinemia, auto-
-anticorpos (AHAI e
PTI)
Derrame pericárdi-
co e pleural, ascite,
neuropatia periférica,
síndrome nefrótica,
Outros
miastenia gravis, cardí-
aco: anormalidade na
condução ou cardio-
miopatia
*em todos os casos, infecção, efeitos de drogas, malignidade ou outras causas devem ser excluídas; †diagnóstico
da DECH-c requer confirmação por radiologia ou biópsia (ou teste Schirmer para os olhos).
ALT = aminotransferase alanina; AST = aminotransferase aspartase; BOOP = bronquiolite obliterante organizada
com pneumonia; TFPs = testes de função pulmonar; AHAI = anemia hemolítica autoimune; PTI = púrpura trombo-
citopênica idiopática; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano.
A. Distinção da DECH-a.
B. Presença de pelo menos um sinal clínico diagnóstico da DECH-c ou a presença de pelo
menos uma manifestação distinta (não vista na DECH-a, mas não suficiente para ser considerada
diagnóstica da DECH-c), confirmada por biópsia pertinente de acordo com critérios histopatológi-
cos definidos13 (Tabela 2), testes laboratoriais ou imagens radiológicas, no mesmo ou outro órgão.
C. Exclusão de outros diagnósticos possíveis.
191
Um sistema de pontuação clínico (0-3) deve ser utilizado para a avaliação do envolvimento de
órgãos ou locais, individualmente.
Uma avaliação global da gravidade (leve, moderada ou grave) deve ser realizada utilizando a
combinação das pontuações obtidas na avaliação individual, dos órgãos ou locais acometidos.9
Tabela 2. Critérios histopatológicos para doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) ativa
e crônica (DECH-c) por órgãos13
Órgãos e sistemas Critérios mínimos para DECH ativa Critério específico para DECHc
Apoptose na camada basal da epiderme
Pele, em qualquer etapa ou camada de Malpighi ± inflamação
liquenoide ± mudança vacuolar
Combinação de hipergranulose e acantose
LSLP com alterações liquenoides ± siringite das
unidades écrinas ± paniculite
Depósito de colágeno com espessamento
Esclerose não móvel da derme papilar ou colagênese pan-dérmi-
ca ± paniculite
Lesão localizada com predomínio de
esclerose na derme reticular inferior ou
Esclerose tipo mórfea
ao longo da borda derme-hipoderme ±
envolvimento da epiderme e apêndices
Espessamento com fibrose do septo fascial
Fasciíte
com inflamação adjacente ± paniculite
Pequenos ductos biliares dismórficos ou Ductopenia, fibrose portal e colestase
Fígado destruídos ± colestase, inflamação lobular crônica refletem a cronicidade, mas não
e/ou portal são específicos para DECH-c
* Inflamação da mucosa oral e glândula salivar podem persistir após o condicionamento. A distinção entre a
DECH aguda e crônica requer a presença de manifestações distintas na boca;
A distinção entre a destruição acinar e da presença de fibrose não são relacionados à DECH crônica ativa pode
‡
ser difícil. A presença inflamação acinar e periductal com exocitose no ducto, de células apoptóticas em ductos ou
em ácinos, degeneração acinar, fibrose intersticial, ectasia e perda de polaridade das células epiteliais ductais mostram
atividade da doença; LSLP = lesões semelhantes ao líquen plano
192
Os órgãos considerados para a pontuação serão a pele, boca, olhos, trato gastrointestinal (TGI),
fígado, pulmões, articulações e fáscias e o trato genital feminino. Cada órgão ou local receberá
uma pontuação de 0 a 3, com 0 representando nenhum envolvimento e 3, comprometimento
grave (Tabela 3).
Pele Escore 1 2 3 4
Assintomático Sintomático, Sintomático, Sintomático,
Performance Pontuação ou plenamen- ambulatorial, ambulatorial, se cuida com
KPS LPS te ativo (KPS restrito somente capaz de se limites, > 50%
ou LPS 100%) a atividades mais cuidar, > 50% do tempo fora
ativas do tempo da cama (KPS ou
fora da cama LPS < 60%).
(KPS ou LPS
60-70%)
Características Clínicas Sem sintomas < 18% ASC com 119-50% SC > 50% SC ou
Lesões maculopapu- sinais doença, mas ou alterações com alterações
losas sem esclerose de esclerose de esclerose
Líquen-plano like superficial profunda sem
Ictiose com possi- possibilidade
Hiperpigmentação bilidade de de pinçamento
Hipopigmentação pinçamento ou mobilização;
Ceratose folicular ulceração ou
Eritema intenso prurido
Poiquilodermia
Esclerose cutânea
Prurido
Envolvimento
cabelos
Envolvimento unhas
% SC envolvida
193
194
Outros indicadores, manifestações clínicas ou complicações relacionadas a DECH-c (checar todos que se aplicam e
marque a pontuação de gravidade (0-3) baseada no impacto funcional em que é aplicável (nenhum = 0; leve = 1;
moderado = 2; grave = 3).
Estreitamento esofageano _______________________ Derrame pericárdico____________________________
Ascite (serosite) ______________________________ Síndrome nefrótica_____________________________
Miastenia gravis ______________________________ Cardiomiopatia _______________________________
Polimiosite __________________________________ Defeitos de condução cardíaca____________________
Plaquetas < 100.000µl _________________________ Início de progressão____________________________
Derrame pleural ______________________________ Neuropatia periférica___________________________
Eosinofilia > 500 µl ___________________________ Envolvimento da artéria coronariana_______________
Outros: especifique__________________________________________________
KPS = Performance status de Karnofsky; LPS = performance status de Lansky; SC = superfície corporal; PFH
= provas de função hepática; ALT = alanina aminotransferase; AST = aminotransferase aspartato; AD = atividades
diárias; FEV1=volume expiratório máximo no primeiro segundo.
As formas agudas e crônicas da DECH contêm, cada uma, segundo o consenso NIH, duas
subcategorias. (1) DECH-a clássica (lesões máculo-papulosas, náusea, vômitos, anorexia, diarreia,
íleo paralítico ou hepatite colestática) ocorre antes dos 100 dias após o TCTH ou após a infusão
de linfócitos do doador (donor leukocyte infusion, DLI), sem sinais diagnósticos ou distintos de
DECH-c; (2) DECH-a tardia, persistente ou recorrente, que apresenta alterações da DECH-a clás-
sica, mas sem sinais diagnósticos ou distintos de DECH-c e que ocorre após os 100 dias do TCTH
ou da DLI (frequente após retirada da imunossupressão). O diagnóstico da DECH-c também inclui
duas subcategorias: (1) DECH-c clássica, sem características da DECH-a e sem limite de tempo;
(2) síndrome de sobreposição, nas quais as características da DECH-a e crônica aparecem con-
comitantemente, sem limite de tempo. Na ausência de confirmação histológica, ou de sinais ou
sintomas clínicos da DECH-c, a persistência, recorrência, ou novo aparecimento de alterações
na pele, TGI ou fígado serão classificados como DECH-a, independentemente do tempo após o
transplante.
O diagnóstico diferencial entre DECH-a e DECH-c está representado na Tabela 4.
Tabela 4. Diagnóstico diferencial entre doença do enxerto contra o hospedeiro aguda (DECH-
-a) e crônica (DECH-c) após transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH)
Tempo de aparecimen-
Presença de caracter- Presença de caracter-
Categoria to dos sintomas após o
ísticas da DECH-a ísticas da DECH-c
TCTH ou DLI
DECH-a
195
Leve
- Sem prejuízo funcional significante
- Somente 1-2 órgãos (exceto pulmões)
- Pontuação máxima de 1
Moderado
- prejuízo funcional significante, mas sem incapacidade maior
- 3 ou mais órgãos com pontuação máxima de 1
- 1 órgão com pontuação máxima de 2
- Pulmão com pontuação de 1
Grave
- Incapacidade maior
- Pontuação de 3 em qualquer órgão ou local
- Pulmão com pontuação de 2
Recomendação (A):
A DECH-c leve pode ser tratada somente com medicamentos tópicos. Entretanto, os pacientes
com DECH-c que envolve três ou mais órgãos, ou com pontuação de 2 ou mais em qualquer ór-
gão, deverão ser considerados para o tratamento sistêmico. A presença de fatores de risco, e se a
doença é maligna ou não maligna, poderá influenciar na decisão de iniciar, ou não, o tratamento
sistêmico. O tratamento precoce sistêmico pode prevenir a progressão para uma DECH-c grave,
enquanto as infecções poderão modificar as decisões em relação ao tempo e à intensidade do
tratamento (Tabela 5).
Embora não existam evidências que sustentem esta abordagem, as manifestações de DECH-
-c leve que não respondem satisfatoriamente ao tratamento tópico (como por exemplo, DECH-c
hepática ou fasciíte) podem ser tratadas com doses reduzidas de corticoterapia isolada.19
Duas considerações adicionais devem ser feitas sobre a conduta em pacientes pediátricos: os
efeitos adversos da corticoterapia sistêmica podem ser deletérios na criança, por outro lado, pa-
cientes com doenças de base não malignas não têm benefício do efeito enxerto-contra-leucemia
associado à DECH-c, assim, o tratamento sistêmico pode ser instituído precocemente.19
A falta de critérios de resposta bem estabelecidos é o maior obstáculo para medir a eficácia ao
tratamento. O consenso do NIH estabeleceu critérios de resposta para DECH-c e auto-avaliação
fornecida pelo paciente sobre o status da sua doença.
197
Veste-se, mas fica muito deitado durante o dia; Necessita de assistência considerável e cuidados
50
capaz de participar em todas as atividades calmas médicos frequentes
198
Profilaxia da DECH-c
Tratamento da DECH-c
A ocorrência de DECH-c, embora esteja associada a menor taxa de recidiva, permanece como
principal causa de morbimortalidade tardia em receptores de TCTH.4 O acometimento de vários
órgãos e complicações inerentes ao tratamento desta condição determinam um manejo multidis-
ciplinar, que inclui, além das especialidades médicas, acompanhamento nutricional, fisioterápico,
psicológico, odontológico, social e terapia ocupacional.12 A avaliação periódica da qualidade de
vida é recomendada nos pacientes com DECH-c, representando um instrumento eficiente de
resposta ao tratamento (B2C).
199
A DECH-c leve sintomática em geral deve ser tratada apenas com agentes tópicos. Entretanto,
esta recomendação deve ser guiada pelo julgamento clínico, já que, em alguns casos, o início
precoce de imunossupressão sistêmica pode prevenir progressão para DECH-c grave. Nesta de-
cisão, devem ser incorporados dados como a doença de base (maligna ou não) e seu status ao
transplante, presença de fatores de risco para progressão de DECH-c, entre outros, para auxiliar
na identificação de pacientes com necessidade de terapia precoce8 (A1B).
O tratamento tópico da DECH-c leve de pele, boca, olhos e trato genital, bem como a tabela
traduzida do sistema de codificação dos níveis de evidência utilizado nesta diretriz, estão contidos
no tópico de terapia adjuvante.
O consenso do NIH definiu os seguintes critérios para tratamento sistêmico: pontuação > 2 em
um órgão, acometimento de três ou mais órgãos e DECH-c leve com características de alto risco
(plaquetometria < 100.000/ mm3 e uso de imunossupressor ao diagnóstico de DECH-c).9
O tratamento padrão inicial consiste em prednisona (1 mg/kg/dia) e ciclosporina (CSA), 10
mg/kg/dia dividida em duas doses, administradas por via oral, com dose de CSA ajustada pelo
nível plasmático.32 Corticoide sistêmico é a parte principal da terapia (A1A), enquanto que a
adição de CSA demonstrou incidência menor de necrose avascular em um estudo prospectivo
randomizado (A1B). Esses resultados não podem ser aplicáveis a todos os tipos de transplante, já
que a coorte do estudo acima recebeu regime de condicionamento mieloablativo e medula óssea
como fonte de células.33
Tentativas de adicionar outras drogas imunossupressoras, como azatioprina,3 talidomida34,35 ou
micofenolato mofetil36 ao esquema padrão não melhoraram os resultados e esta conduta deve ser
evitada. O desmame, que deve ser iniciado após duas semanas de tratamento se houver resposta
ou manifestações estáveis, consiste em reduções semanais de 25% na dose da prednisona, até
atingir a dose-alvo de 1 mg/kg em dias alternados. Esta dose deve ser mantida por dois a três
meses nos casos de resposta parcial, formas graves ou presença de fatores de risco. Em seguida,
reduzir 10% a 20% por mês até a suspensão total em nove meses. Após sucesso neste desmame,
outros imunossupressores podem ser reduzidos a cada duas ou quatro semanas, sequencialmen-
te, até a retirada. A duração média da terapia imunossupressora é de dois a três anos. Em caso
de recorrência de sinais da DECH durante o desmame, o retorno à dose anterior, especialmente
do corticoide, pode controlar a reativação37 (2B). Este método de desmame do Fred Hutchinson
Cancer Research Center (FHCRC) permite a manutenção da resposta inicial em um terço dos pa-
cientes, que não necessitaram de tratamento secundário em revisão publicada por Martin et al.38
A DECH-c cortico-refratária é definida pela progressão da doença após duas semanas de terapia
(1 mg/kg/dia); doença estável em uso de prednisona (> 0,5 mg/kg/dia) por 4-8 semanas ou
inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 0,5 mg/kg/dia.37
Estudos da Universidade de Minnesota6,39 mostram taxas de resposta entre 51-72% em um
ano, com DECH mais responsiva entre os transplantados com sangue de cordão quando compa-
rados aos enxertos de doadores não aparentados adultos. A sobrevida global foi de 50-74% em
quatro anos, sendo a maioria das mortes por infecção, talvez devido ao uso prolongado de corti-
costeroides reportado nestas séries (B2A).
Wang et al.40 reportaram 83% de resposta global na análise de 86 pacientes que receberam
MTX em baixa dose associado a CSA e/ou outros imunossupressores como tratamento inicial de
DECH-c. A maior taxa de respostas completas foi na pele (80%), seguida pela do fígado (52%).
200
Toxicidade grau 3 ocorreu em três pacientes. É necessário estudo randomizado para confirmar os
resultados (C4).
O tratamento de segunda linha está indicado nos casos de piora das manifestações de DECH-
-c em órgão primariamente envolvido, ausência de qualquer resposta após um mês de trata-
mento, ou inabilidade em reduzir a dose de prednisona abaixo de 1 mg/kg/dia dentro de dois
meses19 (B2B).
Várias opções terapêuticas têm sido testadas em pacientes com DECH-c refratária ao tratamen-
to de primeira linha, em estudos de fase II e séries de casos com amostra heterogênea, dificultando
o estabelecimento de um esquema padrão de segunda linha. O ideal seria que estes pacientes
ingressassem em ensaios clínicos controlados. Quando isso não for possível, a escolha do trata-
mento dependerá do seu padrão de toxicidade, dos órgãos envolvidos, da preferência do paciente
e da disponibilidade do centro de transplante. O tratamento de segunda linha pode ser realizado
em combinação ou sequencialmente, dependendo do julgamento clínico. Não é recomendável a
alteração de mais de uma terapia simultaneamente antes de um período de observação de 8-12
semanas.41 Os principais agentes estão selecionados na Tabela 7.
Taxas de resposta
Tratamento da Sobrevida
Taxas de resposta orgânica especifica Efeitos colaterais
DECH-c refratária global
(RC + RP)
Segunda linha
Insuficiência renal,
35% taxa de respos- microangiopatia trombó- 64% em três
Tacrolimo
ta (n = 39) tica, neurotoxicidade e anos
hipertensão
- 61% taxa de res- Pele (40% n = 48);
posta (n = 71) Pele esclerótica (67% n
- Seguimento de 24 = 21); Anemia e necessidade
Fotoaférese extracor- 53% em um
m: RC 33%, > 50% Boca (77%, n = 7); potencial de acesso
pórea ano
redução de corti- Olhos (67% n = 4); venoso central
coide em 31% dos Pulmão (54% n = 6);
pacientes Fígado (68%, n = 25)
Pele (65% n = 29);
Hipertrigliceridemia
63-94%taxa de Boca (75% n = 8); 41% em dois
Sirolimus (Rapami- insuficiência renal,
resposta clinica (n = Fígado (33% n = 6); anos; 55% em
cina) citopenias, infecção,
16-47) Olhos (64% n = 11); três anos
infiltrados pulmonares
TGI (67% n = 6)
Pele (53% n = 15); Náuseas, vômitos,
46-75% taxa de res- 85% em dois
MMF (CELLCEPT) Boca (67% n = 15); diarreia, dor abdominal,
posta (n = 21-26) anos
Fígado (54% n = 13) neutropenia, infecções
53% taxa de respos- Insuficiência renal, náu-
ta maior e 2% taxa seas, vômitos, infecção, 70% em dois
Pentostatina
de resposta menor erupções cutâneas e anos
(n = 58) cefaleia
Pele (63% n = 28);
Boca (48% n = 21); Reações alérgicas,
76% em dois
Rituximabe Rituximabe Olhos (43% n = 14); infecções, reativação de
anos
Fígado (25% n = 12); hepatite prévia
Pulmão (38% n = 8)
201
202
A resposta à FEC está associada com aumento da sobrevida e redução do uso de corticoide.47
Recentemente, Jagasia et al.53 avaliaram retrospectivamente 64 pacientes com DECH-a DECH-
-c tratados com FEC e concluíram que a DECH-c clássica e a DECH-c de sobreposição tem uma
sobrevida superior comparada aos outros subtipos.
Tacrolimo – representa uma opção razoável em pacientes com DECH-c refratária que não
receberam inibidores de calcineurina (ICN) no tratamento inicial ou naqueles que reativa-
ram após a suspensão de CSA ou tacrolimo.19 O grupo de Seattle reportou 21% de resposta
e 64% de sobrevida em três anos após a substituição de CSA por tacrolimo em 39 pacientes
com DECH-c refratária.54 Outros estudos, como o de Tzakis et al.,55 mostraram melhor taxa
de resposta (35%), porém com seguimento máximo de oito meses (B2B).
Sirolimo – antibiótico macrolídeo que exerce seu efeito imunossupressor pela inibição das
vias de sinalização de células T secundária ao bloqueio do receptor mamaliano da rapami-
cina (M-Tor), que, por sua vez, inibe a passagem da fase G1 para a fase S do ciclo celular e
a proliferação celular. Couriel et al. avaliaram, em estudo fase II, a combinação de sirolimo
com tacrolimo e metilprednisolona em 35 pacientes com DECH-c refratária. Apesar da boa
taxa de resposta (63%), principalmente nas formas oral, gastrointestinal e cutânea, 77%
dos pacientes tiveram complicações infecciosas e a sobrevida mediana foi de 15 meses.56
Outros estudos,57,58 com amostras variáveis (16 a 47 pacientes), reportaram respostas de
94% e 81%, respectivamente. A principal toxicidade, descrita em todos estes estudos, foi
microangiopatia trombótica, provavelmente secundária ao nível sérico alto de sirolimo que
potencializa a toxicidade vascular dos inibidores de calcineurina. Monitoração cuidadosa
dos níveis de ambos os agentes pode prevenir a complicação. Recomendado como segunda
linha, especialmente em pacientes sem inibidores de calcineurina41 (B2C). A indisponibili-
dade da droga em vários centros brasileiros pode ser um fator limitante.
t Rituximabe – o anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico tem sido usado com intuito de
depletar células B auto-reativas e, no contexto alogênico, parece atuar seletivamente sobre
a produção recorrente de anticorpos contra antígenos de histocompatibilidade menores
ligados à DECH-c. Cutler et al.,59 em estudo prospectivo fase I/II, reportaram 70% de res-
posta global em 21 pacientes tratados com rituximabe, na dose de 375 mg/m2/semana por
quatro semanas, com intervalos de oito semanas. Apenas os pacientes com DECH-c cutâ-
nea e musculoesquelética responderam. Já o grupo italiano60 publicou resposta global de
65% em estudo multicêntrico retrospectivo que avaliou o uso do rituximabe em pacientes
refratários; os autores observaram resposta dose cumulativa dependente em órgãos como
boca (48%), olhos (43%), pulmão (38%) e fígado (25%). Em metanálise recente, que revi-
sou 7 estudos com um total de 111 pacientes, foi descrita taxa de resposta global de 66%.61
Rituximabe pode ser utilizado como tratamento de segunda linha em DECH-c cutânea e
musculoesquelética (B2B).
Pentostatina – potente inibidor da adenosina deaminase (ADA), que promove morte celular
pelo acúmulo de 2-deoxyadenosina 5-trifosfato em células T e NK. Sua eficácia foi reporta-
da em estudo fase II, na dose de 4 mg/m2 IV quinzenal (12 doses), em 58 pacientes bastan-
te tratados com DECH-c refratária.62 Resposta objetiva foi observada em 55% dos pacientes,
especialmente em lesões escleróticas, fasciíte e boca, com sobrevida de 70% em dois anos.
O mesmo grupo reportou resposta similar (53%) em pacientes pediátricos. Recomendada
como segunda linha para DECH-c refratária, mas deve ser evitada no contexto de infecção
aguda e em DECH-c pulmonar19 (C4).
Imatinibe – inibidor multiquinase utilizado em leucemia mieloide crônica e tumores gas-
trointestinais estromais (GIST). Tem sido proposto no manejo de doenças fibróticas, in-
cluindo DECH-c, por sua ação inibitória nas vias dos fatores de crescimento transformador
beta (TGF-b) e plaqueta-derivado (PDGF), a qual resulta em redução de fibrose. Em 2009,
203
204
Outros agentes
205
resposta clínica e redução de 50% da dose de corticosteroides em 57% dos pacientes após
seis meses da irradiação tóraco-abdominal (1Gy). As melhores respostas foram observadas
nas lesões de fasciíte e orais. Embora a taxa de recorrência de DECH-c em dois anos ter
sido alta (34%), a sobrevida global em 10 anos pós-irradiação foi de 57%. Parece ser opção
eficiente em pacientes com doença refratária, por permitir um desmame significativo do
corticoide sistêmico na maioria dos casos19 (C4).
t Células-tronco mesenquimais (CTMs) – grupo heterogêneo de células multipotentes com
propriedades imunomodulatórias e anti-inflamatórias. Embora alguns estudos fase I/II su-
giram que a infusão de CTMs possa ser eficaz na prevenção e no tratamento de DECH-a,
existem poucas publicações sobre seu uso em DECH-c.83 Recentemente, Weng et al.84 ana-
lisaram o impacto da infusão dessas células em estudo piloto com 19 pacientes portadores
de DECH-c refratária a vários esquemas (grave em 14 pacientes). As CTMs foram coletadas
da medula óssea de doadores ou voluntários, expandidas in vitro e infundidas (IV) em
dose mediana de 0,6 x 106/kg. Os pacientes receberam de uma a cinco infusões (mediana
de duas). Quatorze pacientes (74%) atingiram resposta completa (4) ou parcial (10), com
suspensão de IS em cinco e redução > 50% da dose inicial de IS em outros cinco pacien-
tes. A sobrevida em dois anos da primeira infusão foi de 78%. O papel das CTMs deve ser
investigado melhor em estudos prospectivos, randomizados e placebo-controlados83 (C4).
t Azatioprina – antimetabólico que atua após conversão para 6-mercaptopurina. Em 1988,
em estudo randomizado duplo-cego, Sullivan et al.3 compararam a associação de predniso-
na e azatioprina a prednisona isolada (com placebo) no tratamento precoce de portadores
de DECH-c risco padrão. A mortalidade não relacionada à a recidiva foi maior (40%) no
grupo da azatioprina que no grupo controle (21%), com sobrevida em cinco anos maior no
grupo só com prednisona (61%) do que no do tratamento combinado (47%). Além disso,
o uso de azatioprina tem sido associado com maior incidência de malignidades orais pós-
-transplante,85 sendo, portanto, não recomendado no manejo da DECH-c41 (D1B).
t Outras opções foram testadas em estudos pequenos de fase II e I/II, incluindo daclizu-
mab,86 alemtuzumab,87 alefacept,88 pravastatina89 e etretinato.90
206
dieta inadequada, efeitos de drogas ou infecções. Se for detectada esteatorreia, a mensuração da elas-
tase fecal pode sinalizar insuficiência pancreática exogéna, que pode ser tratada com formulações
enzimáticas orais. Em qualquer dos contextos clínicos, em função da complexidade do quadro e da
necessidade de imunossupressão sistêmica, o paciente portador de DECH de TGI deve ter acompa-
nhamento conjunto com especialista em doenças gastrointestinais e ter acesso a endoscopias (alta e
baixa, não restritas a colonoscopia isolada) que facilitarão o diagnóstico e acompanhamento clínico.19
O início da DECH-c pulmonar pode ser bastante insidioso, com surgimento de dispneia de
progressão lenta, com frequência associada a tosse, e por vezes surge quando as outras manifes-
tações orgânicas de DECH-c melhoram e a imunossupressão é retirada. O diagnóstico diferencial
inclui infecções respiratórias de múltiplas origens e pneumonia criptogênica, que costuma cursar
com febre e infiltrados pulmonares, porém com resposta eficaz ao corticosteroide.93 Os testes de
função respiratória com ventilometria (PFR), raio X, tomografias pulmonares de alta resolução e
broncoscopias frequentes são necessários para diagnóstico diferencial e rápido início da terapia, e
somente a PFR é considerada o marcador mais fidedigno da bronquiolite obliterante.94 Dessa for-
ma, a PFR com mensuração regular do FEV1 ou a espirometria domiciliar (quando disponível), são
fortemente recomendadas, independentemente da sintomatologia (A1B). A tomografia de tórax
pode ajudar no diagnóstico diferencial entre bronquiolite obliterante e bronquiolite obliterante
com pneumonia em organização (BOOP) que possuem prognósticos e sensibilidade à terapia bem
diferentes. Se confirmada suspeita de DECHc pulmonar, o paciente deve ser referenciado o quan-
to antes a um pneumologista para acompanhamento conjunto (B2B).
A terapia de primeira linha deve ser instituída o quanto antes, consistindo no aumento ou
reinstituição da imunossupressão sistêmica, usualmente 1 mg/kg/dia de prednisona (B2A). Os
pacientes não responsivos podem ser submetidos a pulsoterapia de corticoide (10 mg/kg/dia por
três a quatro dias) (C4). O uso de imatinibe pode exercer um papel na DECH leve, na dose de
100-200 mg/dia, o que parece não ser eficaz nas formas mais graves quando já provavelmente
ocorreram danos irreversíveis. Seu uso também deverá ser feito idealmente dentro de ensaios
clínicos (C4).95,96
Estudos recentes mostraram papel de corticosteroide inalatório associado a broncodilatador
(budesonida + formoterol) como terapia adjuvante na DECH-c pulmonar (B2A).97,98 Além disso
o uso de macrolídeos (azitromicina 500 mg três vezes por semana) e inibidores de leucotrieno
também mostrou benefício em pequenas séries de casos, isoladamente ou em conjunto.99
A terapia de suporte dermatológico inclui agentes tópicos com ação anti-inflamatória e imu-
nossupressora e medidas diretas, como educacionais, psicossociais e preventivas, que controlem
os sintomas ou complicações consequentes da DECH e terapias utilizadas para tratá-la. O foco
da terapia de suporte está na prevenção, manuseio de alterações dermatológicas e outros sinto-
mas, como prurido, dor, redução da mobilidade das articulações e tratamento tópico de erosões,
ulcerações e superinfecção. Na ausência de fatores de mau prognóstico, como trombocitopenia
(< 100 000/μL), tratamento com corticoide no momento do diagnóstico, DECH-c cutânea com
envolvimento de > 50% de superfície corporal total e pontuação global moderada ou grave, os
agentes tópicos podem ser utilizados como tratamento primário para DECH-c cutânea (Figura 1
e Quadro 2).100
207
Envolvimento Envolvimento
generalizado de pele localizado de pele
Com esclerose Sem esclerose
Com esclerose Sem esclerose
Fibrose de Fibrose de SC Lesão ativa Lesão não diagnóstica* DECH múltiplos Lesão ativa Lesão não diagnóstica*
Apenas pele
derme e/ou fascilite diagnóstica* biópsia pele órgãos diagnóstica* biópsia pele
Tratamento Tratamento Positiva Negativa Tratamento Avaliar Positiva Negativa
Tratamento sistêmico. tópico ± sistêmico ± atividade/
sistêmico ± Fisioterapia. fototerapia fototerapia monitorar
fototerapia Considerar (UVB, NB-UVB, (PUVA, comprometime
(PUVA, RM para PUVA) ± UVA1). nto funcional. Corticoide tópico
UVA1). avaliar tratamento Estudo clínico Considerar de média ou alta Considerar outras
Estudo clínico fascilite. sistêmico. PUVA, UVA1. potência. Inibidor causas: drogas,
Estudo clínico Estudo clínico Pode ser de calcineurina exantema viral. Avaliar
necessário tópica na face e DECH-c em outros
tratamento áreas órgãos. Corticoide
sistêmico intertriginosas. tópico empírico.
Avaliar DECH-c Inibidor da
em outros órgãos calcineurina tópica.
Considerar repetir
biópsia
208
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea 2012
Na pele intacta, a lubrificação com emolientes à base de cremes e pomadas diminui o pru-
rido. Pomadas e cremes são emolientes melhores dos que loções, que promovem sensação
de ardência na pele eritematosa. Lesões cutâneas não escleróticas sem erosões ou ulcerações
(lesões semelhantes ao líquen plano ou lesões eritematopapulosas) podem responder bem
a esteroides tópicos e emolientes. Esteroides tópicos de alta potência, como propionato de
clobetasol e fluocinolona, para áreas pequenas e por curto tempo, assim como os de baixa
e média potência para áreas mais extensas, como triancinolona, desonida e hidrocortisona,
podem ser utilizados como terapia adjuvante. O uso prolongado de corticoides tópicos pode
levar a atrofia cutânea localizada e desenvolvimento de estrias. Recentemente, o emprego de
inibidores da calcineurina (pimecrolimo e tacrolimo) tem sido relatado com frequência maior,
com o objetivo de melhorar o eritema e prurido, com redução do uso prolongado de este-
roides tópicos. Principalmente em locais com alto risco de atrofia cutânea, particularmente
lábios e áreas intertriginosas.101-103
Anti-histamínicos orais sem metabolização hepática, como a fexofenadina e a epinastina, po-
dem ser utilizados para reduzir o prurido.
209
A experiência com o uso da fototerapia com radiação ultravioleta para o tratamento de outras
doenças inflamatórias estimulou o uso da fototerapia com radiação ultravioleta A, associada ao
psoraleno (método PUVA) para tratar DECH-c cutânea em 1985.104 Os possíveis alvos da radia-
ção ultravioleta são as células de Langerhans, as quais podem ser depletadas ou alteradas, com
alteração na sua capacidade de apresentar antígenos,105 e os queratinócitos, que liberam citocinas
imunossupressoras.106,107 Enquanto o PUVA104,108 é utilizado para tratamento de alterações epidér-
micas (DECH-c líquen plano-like) e dérmicas (DECH-c esclerose móvel e não móvel), as outras
formas de fototerapia, como UVB banda larga109 UVB banda estreita (UVB NB)110,111 e ultravioleta
A-1112 têm mostrado eficácia em relatos de casos, em alterações epidérmicas (DECH-c líquen
plano-like, ceratose folicular e vitiligo). Não existem evidências da eficácia do PUVA para envol-
vimento de órgãos internos, porém deve ser considerado em pacientes com DECH-c nos quais
a imunossupressão sistêmica adicional aumenta o risco de infecção ou interfere com a resposta
enxerto versus tumor.
Medicações tópicas clareadoras à base de hidroquinona, sozinhas ou em associação com tre-
tinoína tópica e esteroides, podem ser utilizadas para tratar hiperpigmentação pós-inflamatória
residual.
A radiação ultravioleta (UV) pode levar a exacerbação da DECH cutânea113 e aumentar risco
de malignidade cutânea.114 Fotoproteção inclui roupas protetoras, evitar a exposição solar, uso de
fotoprotetores químicos e físicos que protegem tanto para radiação UVA e UVB (dióxido de titâ-
neo, ecansule ou avobenzona).
Erosões cutâneas e ulcerações na DECH-c são complicadas pela doença crônica, nutrição de-
ficiente, função da barreira cutânea comprometida e terapia imunossupressiva concomitante. In-
fecções primária e secundária nas lesões podem ser avaliadas por culturas microbiológicas, para
pesquisa de bactérias, vírus, micobactéria e fungo. O diagnóstico diferencial das lesões cutâneas
não-infecciosas inclui vasculite, malignidade recorrente, DECH, hipersensibilidade, reações a dro-
gas, eczemas e câncer cutâneo primário. Na área desnuda, antimicrobianos tópicos (mupirocina),
produtos contendo prata (sulfadiazina de prata a 1%), curativos a base de filmes protetores para
estimular cicatrização e desbridamento das feridas podem ser úteis.
Feridas recalcitrantes devem ser abordadas em conjunto com o cirurgião plástico e/ou der-
matologista, e aquelas com cicatrização lenta podem ser tratadas com produtos à base de ácido
hialurônico, colágeno, fibroblastos e queratinócitos. Terapia com oxigênio hiperbárico tem sido
utilizada em feridas com pouca oxigenação. Terapia compressiva pode ser indicada para facilitar a
drenagem em feridas com edema ao redor.
210
211
Tabela 8. Terapia adjuvante para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
com envolvimento oral116
Tratamento Escore
Tratamento Instrução de uso
categoria evidência
Corticosteroides
0,1-0,4 mg/mL concentração; bochechar 5-10 mL e
Dexametasona segurar na boca por 3-5 minutos. Cuspir, repetir 3-6 C3A
vezes ao dia.
0,3-0,6 mg/mL de concentração. Bochechar 10 mL
Budesonida e segurar por 15 minutos na boca. Cuspir e repetir C3A
Corticoides (bo- 2-4 vezes ao dia.
chechos)a
0,5 mg tablete dissolvido em 10 mL de água, segurar
Betametasona na boca por 3 minutos, cuspir e repetir 3-4 vezes ao C3A
dia.
3 mg/mL, bochechar 5 mL por 4-6 minutos, cuspir
Prednisona C3A
e repetir 3-6 vezes ao dia.
1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao dia. Segurar
Beclometasona C3B
na boca, não engolirb
Sprays e inal-
atórios Betametasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab C3B
Fluticasona 1-2 puffs na boca. Repetir 2-4 vezes ao diab C3B
0,05% clobetasol
creme, pomada, Aplicar na lesão vezes ao dia
solução gel
0,05% fluocinonida
Aplicar na lesão vezes ao dia
Géis, cremes e creme, pomada e gel
C3A
pomadasc 0,1-0,5% triancin-
Aplicar na lesão vezes ao dia
olona creme
0,05%-0,1% be-
tametasona creme, Aplicar na lesão vezes ao dia
pomada
Intralesional Triancinolona 40 mg Injetar 0,3-0,4ml por cm2 lesão C2B
Lidocaína 2%,
C3A
Analgésicos kaopectate, benadryl, Aplicar em forma de bochechos 4 -6 vezes ao dia
1:1:1
Agentes colinér- Cevimeline Tomar um comprimido (30 mg) vezes ao dia C2A
gicos (terapia
sialogoga) Pilocarpina Tomar um comprimido (5 mg) 4 vezes ao dia C2A
212
O olho seco é uma das mais comuns manifestações clínicas da DECH-c, ocorrendo em mais de
80% dos pacientes. Constitui sinal e sintoma característico para o diagnóstico da DECH-c e ocorre
tipicamente seis meses após o TCTHA.122 De acordo com a nova classificação e definição apresen-
tada no Dry Eye Workshop (DEWS) 2007, olho seco ou síndrome da disfunção lacrimal (SDL) é
uma doença multifatorial da lágrima e superfície ocular que resulta em sintomas de desconforto,
distúrbios visuais e instabilidade do filme lacrimal, com danos potenciais à superfície ocular. Ela é
acompanhada por osmolaridade elevada do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular.
A fisiopatologia do olho seco relacionada à DECH é provavelmente derivada do ataque de
linfócitos-T do doador aos antígenos do receptor, causando fibrose e destruição da conjuntiva,
glândulas de Meibômio e da glândula lacrimal, levando a um estado de deficiência lacrimal que
causa danos a superfície ocular e a consequente manifestação do olho seco. Existe similaridade
entre a síndrome de Sjögren e o olho seco secundário à DECH-c, uma vez que em ambos há en-
volvimento ductal primário, o que sugere um mecanismo idêntico123
Os sinais e sintomas da DECH-c ocular manifestam-se de acordo com o tecido ocular que
atinge e pode se apresentar de maneira similar ao olho seco típico, com flutuação de visão, sen-
sação de corpo estranho, olho irritado e hiperemiado, fotofobia e lacrimejamento excessivo. O
diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c ocular é essencialmente clínico, baseado em sinais
e sintomas característicos, associado com anormalidades na medida da produção lacrimal (testes
de Schirmer) e na sua função (coloração da superfície ocular com os corantes vitais de lissamina
verde a 1%, rosa bengala a 1% e fluoresceína sódica a 2% e a medida do tempo de ruptura do filme
lacrimal [BUT]). Outros testes que auxiliam no diagnóstico do olho seco secundário à DECH-c são
o teste de osmolaridade do filme lacrimal (a qual encontra-se elevada), a citologia por impressão
(IC) de amostras da conjuntiva (o qual avalia a morfologia da superfície ocular conjuntival e o
grau de metaplasia escamosa) e a dosagem da matriz-metaloproteinase 9 (MMP9) no filme lacri-
mal (o qual se constitui num marcador de inflamação ocular e possui alta correlação com o olho
seco). Outro instrumento de importante valor no auxílio do diagnóstico do olho seco secundário
a DECH-c é o questionário Índice de Superfície Ocular (OSDI), considerado um instrumento con-
fiável, por meio do qual o paciente responde a 12 perguntas simples, sendo instrumento validado
e aprovado pelo FDA e pelo The National Eye Institute dos Estados Unidos. 124
Tratamento
Uma vez que a etiologia do olho seco na DECH-c é, em última análise, secundária a um pro-
cesso sistêmico, poderíamos pensar que a DECH-c ocular pudesse ser manejada com o tratamento
213
imunossupressor utilizado na prevenção da DECH aguda e crônica, porém não é isso que acon-
tece, já que os sintomas oculares não necessariamente respondem ao tratamento sistêmico e a
imunossupressão sistêmica nem sempre é desejada.
Lubrificação
Controle da evaporação
Para diminuir a evaporação, os pacientes devem ser orientados a utilizar compressas mornas,
evitar baixa umidade e uso de protetores oculares. Para casos refratários, cirurgia para reduzir as
áreas expostas (tarsorrafia) pode ser necessária.
Controle da drenagem
Oclusão do ponto lacrimal constitui uma modalidade terapêutica local no tratamento do olho
seco secundário a DECH-c. Ao inibir ou diminuir a drenagem da lágrima artificial ou do paciente
com “plugs” ou com a cauterização térmica, espera-se que a superfície ocular do paciente fique
mais lubrificada e saudável.
Apesar dos tratamentos descritos acima proporcionarem alívio dos sintomas relacionados ao
olho seco secundário a DECH-c, nenhum deles interfere na sua patogênese. A ciclosporina A
(CsA) constitui uma promessa nesse sentido, já que inibe a ativação dos linfócitos-T e das citoci-
nas inflamatórias que estão envolvidas na patogênese da DECH-c ocular. Estudos sugerem que
o tratamento com CsA tópica no olho seco secundário a DECHc pode ajudar a manter um nível
maior de CsA nos tecidos oculares e retardar ou prevenir danos inflamatórios a glândula lacrimal
nas fases iniciais da DECH-c ocular.127
Outro anti-inflamatório menos específico, que vem sendo usado no olho seco secundário à
DECH-c ocular é o corticosteroide tópico. Acredita-se que a alta concentração ocular alcançada
com a administração tópica, quando comparada com a administração sistêmica,128 é efetiva em
suprimir a inflamação e promover a apoptose de linfócitos-T. Vale ressaltar que o uso de corticoste-
roides tópicos não é livre de risco, uma vez que o uso mal monitorado pode levar ao aparecimento
de catarata, glaucoma, afinamento corneano e ceratite infecciosa (Tabela 9).
214
Tabela 9. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
quanto à manifestação oftalmológica e escore de recomendação80
Achados físicos assemelham-se ao quadro de líquen plano erosivo e incluem aderências que
destroem pequenos lábios, introito vulvar e canal vaginal, perda da arquitetura vulvar causada por
aglutinação dos pequenos lábios e do prepúcio do clitóris, resultando em sepultamento do clitóris
e estreitamento do introito vaginal. As sinéquias, a diminuição da elasticidade e o encurtamento
do canal vaginal dificultam ou impossibilitam a completa visualização do colo uterino para coleta
de colpocitologia oncótica e sangramento de deprivação em casos de reposição hormonal cíclica,
além de dificultar ou impossibilitar o intercurso sexual.132,133
215
De acordo com a pontuação clínica para avaliação dos órgãos9 já descrita na Tabela 3, o
comprometimento genital por ser classificado em nível leve, moderado ou grave. Zantomio et
al.134 propõem uma classificação nos mesmos níveis, com melhor definição de achados, baseada
também no exame ginecológico (Tabela 10).
Tratamento
Fase aguda
216
Medidas de suporte
As sequelas tardias, como aderências e oclusões dos diversos segmentos do trato genital, po-
dem ser tratadas cirurgicamente com uso posterior de corticoides e terapia estrogênica tópica. Em
casos de obliteração com formação de coleções em canal cervical e cavidade uterina (hematome-
tra), podem ser necessários procedimentos cirúrgicos com dilatação e drenagem ou histerecto-
mia.133,139-143
Uma vez que o uso tópico e principalmente sistêmico de imunossupressores aumenta o risco
de manifestação das lesões HPV-induzidas, as mulheres transplantadas devem ser submetidas fre-
quentemente a exames de rastreamento do câncer do colo do útero e suas lesões precursoras.130,144
Medidas preventivas
Sexualidade
As mulheres submetidas à TCPH desenvolvem vários problemas sexuais em longo prazo, como
desejo hipoativo e anorgasmia, decorrentes de alterações emocionais, como depressão e diminui-
ção da autoestima, mas também relacionadas a sequelas de DECH sistêmica e de trato genital,
deficiência estrogênica e androgênica, diminuição da energia e da qualidade de vida com restri-
ções físicas. A reposição hormonal tópica e sistêmica, a correção de sequelas e principalmente a
abordagem multidisciplinar podem atenuar estas queixas.131,146
217
Tabela 11. Terapia de suporte para doença do enxerto contra o hospedeiro crônica (DECH-c)
vulvovaginal e escore de recomendação
218
Referências
1. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, McDonald chronic graft-versus-host disease: National Institutes of
GB, Striker GE, Sale GE, et al. Chronic graft-versus-host Health Consensus Development Project on Criteria for
syndrome in man. A long-term clinicopathologic study of Clinical Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: IV.
20 Seattle patients. Am J Med. 1980;69(2):204-17. Response Criteria Working Group report. Biol Blood
Marrow Transplant. 2006;12(3):252-66.
2. Wingard JR, Piantadosi S, Vogelsang GB, Farmer ER,
Jabs DA, Levin LS, et al. Predictors of death from chronic 12. Couriel D, Carpenter PA, Cutler C, Bolaños-Meade
graft-versus-host disease after bone marrow transplanta- J, Treister NS, Gea-Banacloche J, et al. Ancillary therapy
tion. Blood. 1989;74(4):1428-35. and supportive care of chronic graft-versus-host disease:
national institutes of health consensus development pro-
3. Sullivan KM, Witherspoon RP, Storb R, Weiden P, ject on criteria for clinical trials in chronic Graft-versus-
Flournoy N, Dahlberg S, et al. Prednisone and azathio- -host disease: V. Ancillary Therapy and Supportive Care
prine compared with prednisone and placebo for treat- Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant.
ment of chronic graft-v-host disease: prognostic influence 2006;12(4):375-96.
of prolonged thrombocytopenia after allogeneic marrow
transplantation. Blood. 1988;72(2):546-54. 13. Shulman HM, Kleiner D, Lee SJ, Morton T, Pavletic
SZ, Farmer E, et al. Histopathologic diagnosis of chronic
4. Lee SJ, Klein JP, Barrett AJ, Ringden O, Antin JH, Cahn graft-versus-host disease: National Institutes of Health
JY, et al. Severity of chronic graft-versus-host disease: as- Consensus Development Project on Criteria for Clinical
sociation with treatment-related mortality and relapse. Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: II. Pathology
Blood. 2002;100(2):406-14. Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant.
2006;12(1):31-47.
5. Akpek G, Lee SJ, Flowers ME, Pavletic SZ, Arora M,
Lee S, et al. Performance of a new clinical grading system 14. Schultz KR, Miklos DB, Fowler D, Cooke K, Shi-
for chronic graft-versus-host disease: a multicenter study. zuru J, Zorn E, et al. Toward biomarkers for chronic
Blood. 2003;102(3):802-9. graft-versus-host disease: National Institutes of Health
consensus development project on criteria for clinical
6. Arora M, Burns LJ, Davies SM, Macmillan ML, Defor trials in chronic graft-versus-host disease: III. Biomarker
TE, Miller WJ, et al. Chronic graft-versus-host disease: a Working Group Report. Biol Blood Marrow Transplant.
prospective cohort study. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(2):126-37.
2003;9(1):38-45.
15. Greinix HT, Loddenkemper C, Pavletic SZ, Holler
7. Stewart BL, Storer B, Storek J, Deeg HJ, Storb R, E, Socié G, Lawitschka A, et al. Diagnosis and staging of
Hansen JA, et al. Duration of immunosuppressive tre- chronic graft-versus-host disease in the clinical practice.
atment for chronic graft-versus-host disease. Blood. Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(2):167-75.
2004;104(12):3501-6.
16. Vigorito AC, Bouzas LFS, Moreira MCR, Funke
8. Arora M, Klein JP, Weisdorf DJ, Hassebroek A, Flowers VAM, Colturato VAR, Pedro A, et al. A multicenter fe-
ME, Cutler CS, et al. Chronic GVHD risk score: a Center asibility study of chronic graft-versus-host disease accor-
for International Blood and Marrow Transplant Research ding to the National Institute of Health criteria: efforts
analysis. Blood 2011;117(24):6714-20. to establish a Brazil-Seattle consortium as a platform for
future collaboration in clinical trials. Rev Bras Hematol
9. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, Socie G, Win- Hemoter. 2011;33(4):283-9.
gard JR, Lee SJ, et al. National Institutes of Health con-
sensus development project on criteria for clinical trials 17. Arai S, Jagasia M, Storer B, Chai X, Pidala J, Cutler C,
in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and et al. Global and organ-specific chronic graft-versus-host
staging working group report. Biol Blood Marrow Trans- disease severity according to the 2005 NIH Consensus
plant. 2005;11(12):945-56. Criteria. Blood. 2011;118(15):4242-9.
10. Martin PJ, Weisdorf D, Przepiorka D, Hirschfeld S, 18. Pidala J, Vogelsang G, Martin P, Chai X, Storer B,
Farrell A, Rizzo JD, et al. National Institutes of Health Pavletic S, et al. Overlap subtype of chronic graft-versus-
Consensus Development Project on Criteria for Clinical -host disease is associated with an adverse prognosis,
Trials in Chronic Graft-versus-Host Disease: VI. Design of functional impairment, and inferior patient-reported ou-
Clinical Trials Working Group report. Biol Blood Marrow tcomes: a Chronic Graft-versus-Host Disease Consortium
Transplant. 2006;12(5):491-505. study. Haematologica. 2012;97(3):451-8.
11. Pavletic SZ, Martin P, Lee SJ, Mitchell S, Jacobsohn 19. Wolff D, Schleuning M, von Harsdorf S, Bacher U,
D, Cowen EW, et al. Measuring therapeutic response in Gerbitz A, Stadler M, et al. Consensus Conference on
219
Clinical Practice in Chronic GVHD: Second-Line Treat- 29. Kottaridis PD, Milligan DW, Chopra R, Chakraver-
ment of Chronic Graft-versus-Host Disease. Biol Blood ty RK, Chakrabarti S, Robinson S, et al. In vivo CAM-
Marrow Transplant. 2011;17(1):1-17. PATH-1H prevents graft-versus-host disease following
nonmyeloablative stem cell transplantation. Blood.
20. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, Carpenter 2000;96(7):2419-25.
PA, Moravec CK, Kiem HP, et al. Evaluation of NIH con-
sensus criteria for classification of late acute and chronic 30. Mayumi H, Umesue M, Nomoto K. Cyclophospha-
GVHD. Blood. 2009;114(3):702-8. mide-induced immunological tolerance: an overview.
Immunobiology. 1996;195(2):129-39.
21. Tavares RCBS, Silva MM, Bouzas LFS, Rodrigues
MC, Vigorito AC, Funke V, et al. Brazilian workshop mo- 31. Luznik L, Bolaños-Meade J, Zahurak M, Chen AR,
del to train investigators in chronic graft-versus-host di- Smith BD, Brodsky R, et al. High-dose cyclophosphamide
sease clinical trials according to the 2005-2006 National as single-agent, short-course prophylaxis of graft-versus-
Institutes of Health recommendations. Rev Bras Hematol -host disease. Blood. 2010;115(16):3224-30.
Hemoter. 2011;33(5):358-66.
32. Arora M. Therapy of chronic graft-versus-host disea-
22. Schetelig J, Bornhäuser M, Kiehl M, Schwerdtfeger se. Best Pract Res Clin Haematol. 2008;21(2):271-9.
R, Kröger N, Runde V, et al. Reduced-intensity conditio-
ning with busulfan and fludarabine with or without anti- 33. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, Anasetti C, Deeg
thymocyte globulin in HLA-identical sibling transplanta- HJ, Nash RA, et al. Therapy for chronic graft-versus-
tion--a retrospective analysis. Bone Marrow Transplant. -host disease: a randomized trial comparing cyclospo-
2004;33(5):483-90. rine plus prednisone versus prednisone alone. Blood.
2002;100(1):48-51.
23. Kansu E, Gooley T, Flowers ME, Anasetti C, Deeg
HJ, Nash RA, et al. Administration of cvyclosporine for 34. Koc S, Leisenring W, Flowers ME, Anasetti C,
24 months compared with 6 months for prevention of Deeg HJ, Nash RA, et al. Thalidomide for treatment of
chronic graft-versus-host disease: a prospective randomi- patients with chronic graft-versus-host disease. Blood.
zed clinical trial. Blood. 2001;98(13):3868-70. 2000;96(12):3995-6.
24. Chao NJ, Parker PM, Niland JC, Wong RM, Dagis 35. Arora M, Wagner JE, Davies SM, Blazar BR, Defor T,
A, Long GD, et al. Paradoxical effect of thalidomide Enright H,et al. Randomized clinical trial of thalidomide,
prophylaxis on chronic graft-vs.-host disease. Biol Blood cyclosporine, and prednisone versus cyclosporine and pred-
Marrow Transplant. 1996;2(2):86-92. nisone as initial therapy for chronic graft-versus-host disea-
se. Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7(5):265-73.
25. Bacigalupo A, Lamparelli T, Bruzzi P, Guidi S, Ales-
sandrino PE, di Bartolomeo P, et al. Antithymocyte glo- 36. Martin PJ, Storer BE, Rowley SD, Flowers ME, Lee
bulin for graft-versus-host disease prophylaxis in trans- SJ, Carpenter PA, et al. Evaluation of mycophenolate
plants from unrelated donors: 2 randomized studies mofetil for initial treatment of chronic graft-versus-host
from Gruppo Italiano Trapianti Midollo Osseo (GITMO). disease. Blood. 2009;113(21):5074-82.
Blood. 2001;98(10):2942-7.
37. Lee SJ, Flowers ME. Recognizing and managing
26. Deeg HJ, Storer BE, Boeckh M, Martin PJ, McCune JS, chronic graft-versus-host disease. Hematology Am Soc
Myerson D, et al. Reduced incidence of acute and chronic Hematol Educ Program. 2008;134-41.
graft-versus-host disease with the addition of thymoglo-
bulin to a targeted busulfan/cyclophosphamide regimen. 38. Martin PJ, Carpenter PA, Sanders JE, Flowers ME.
Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12(5):573-84. Diagnosis and clinical management of chronic graft-ver-
sus-host disease. Int J Hematol. 2004;79(3):221-8.
27. Bacigalupo A, Lamparelli T, Barisione G, Bruzzi P,
Guidi S, Alessandrino PE, et al. Thymoglobulin prevents 39. Arora M, Nagaraj S, Wagner JE, Barker JN, Bruns-
chronic graft-versus-host disease, chronic lung dysfunc- tein CG, Burns LJ, et al. Chronic graft-versus-host di-
tion, and late transplant-related mortality: long-term sease (cGVHD) following unrelated donor hematopoie-
follow-up of a randomized trial in patients undergoing tic stem cell transplantation (HSCT): higher response
unrelated donor transplantation. Biol Blood Marrow rate in recipients of unrelated donor (URD) umbilical
Transplant. 2006;12(5):560-5. cord blood (UCB). Biol Blood Marrow Transplant.
2007;13(10):1145-52.
28. Soiffer RJ, Martin P. T-cell depletion of allogeneic
hematopoietic stem cell grafts. In Atkinson K, Cham- 40. Wang Y, Xu LP, Liu DH, Chen H, Chen YH, Han
plin R, Ritz J, Fibbe WE, Ljungman P, Brenner MK, eds. W, et al. First-line therapy for chronic graft-versus-host
Clinical bone marrow and blood stem cell transplanta- disease that includes low-dose methotrexate is associa-
tion. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press; ted with a high response rate. Biol Blood Marrow Trans-
2003. p. 416-25. plant. 2009;15(4):505-11.
220
41. Meier JK, Wolff D, Pavletic S, Greinix H, Gosau vere acute and chronic graft-versus-host disease. Blood.
M, Bertz H, et al. Oral chronic graft-versus-host disea- 1998;92(9):3098-104.
se: report from the International Consensus Conferen-
ce on clinical practice in cGVHD. Clin Oral Investig. 52. Child FJ, Ratnavel R, Watkins P, Samson D, Apperley
2011;15(2):127-39. J, Ball J, et al. Extracorporeal photopheresis (ECP) in the
treatment of chronic graft-versus-host disease (GVHD).
42. Hymes SR, Alousi AM, Cowen EW J. Graft-versus- Bone Marrow Transplant. 1999;23(9):881-7.
-host disease: part II. Management of cutaneous graft-ver-
sus-host disease. J Am Acad Dermatol. 2012;66(4):535. 53. Jagasia MH, Savani BN, Stricklin G, Enngelhardt B,
e1-16; quiz 551-2. Kassim A, Dixon S, et al. Classic and overlap chronic
graft-versus-host disease (cGVHD) is associated with su-
43. Couriel DR, Hosing C, Saliba R, Shpall EJ, Anderlini perior outcome after extracorporeal photopheresis (ECP).
P, Rhodes B, et al. Extracorporeal photochemotherapy Biol Blood Marrow Transplant. 2009;15(10):1288-95.
for the treatment of steroid-resistant chronic GVHD.
Blood. 2006;107(8):3074-80. 54. Carnevale-Schianca F, Martin P, Sullivan K, Flowers
M, Gooley T, Anasetti C, et al. Changing from cyclospo-
44. Dignan FL, Greenblatt D, Cox M, Cavenagh J, Oaker- rine to tacrolimus as salvage therapy for chronic graft-
vee H, Apperley JF, et al. Efficacy of bimonthly extracorpo- -versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant.
real photopheresis in refractory chronic mucocutaneous 2000;6(6):613-20.
GVHD. Bone Marrow Transplant. 2012;47(6):824-30.
55. Tzakis AG, Abu-Elmagd K, Fung JJ, Bloom EJ, Nour
45. Flowers ME, Apperley JF, van Besien K, Elmaagacli B, Greif F, et al. FK 506 rescue in chronic graft-versus-
A, Grigg A, Reddy V, et al. A multicenter prospective pha- -host-disease after bone marrow transplantation. Trans-
se 2 randomized study of extracorporeal photopheresis plant Proc. 1991;23(6):3225-7.
for treatment of chronic graft-versus-host disease. Blood.
2008;112(7):2667-74. 56. Couriel DR, Saliba R, Escalón MP, Hsu Y, Ghosh
S, Ippoliti C, et al. Sirolimus in combination with ta-
46. Apisarnthanarax N, Donato M, Körbling M, Couriel crolimus and corticosteroids for the treatment of resis-
D, Gajewski J, Giralt S, et al. Extracorporeal photopheresis tant chronic graft-versus-host disease. Br J Haematol.
therapy in the management of steroid-refractory or steroid- 2005;130(3):409-17.
-dependent cutaneous chronic graft-versus-host disease
after allogeneic stem cell transplantation: feasibility and 57. Johnston LJ, Brown J, Shizuru JA, Stockerl-Goldstein
results. Bone Marrow Transplant. 2003;31(6):459-65. KE, Stuart MJ, Blume KG, et al. Rapamycin (sirolimus)
for treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol
47. Foss FM, DiVenuti GM, Chin K, Sprague K, Grod- Blood Marrow Transplant. 2005;11(1):47-55.
man H, Klein A, et al. Prospective study of extracorpore-
al photopheresis in steroid-refractory or steroid-resistant 58. Jurado M, Vallejo C, Pérez-Simón JA, Brunet S, Ferra
extensive chronic graft-versus-host disease: analysis of C, Balsalobre P, et al. Sirolimus as part of immunosuppres-
response and survival incorporating prognostic factors. sive therapy for refractory chronic graft-versus-host disea-
Bone Marrow Transplant. 2005;35(12):1187-93. se. Biol Blood Marrow Transplant. 2007;13(6):701-6.
48. Merlin E, Goncalves-Mendes N, Hannani D, de la 59. Cutler C, Miklos D, Kim HT, Treister N, Woo SB, Bien-
Torre A, Farges MC, Laroye H, et al. Extracorporeal pho- fang D, et al. Rituximab for steroid-refractory chronic graft-
tochemotherapy induces arginase 1 in patients with graft -versus-host disease. Blood. 2006;108(2):756-62.
versus host disease. Transpl Immunol. 2011;24(2):100-6.
60. Zaja F, Bacigalupo A, Patriarca F, Stanzani M, Van
49. Del Fante C, Scudeller L, Viarengo G, Bernasconi P, Lint MT, Filì C, et al. Treatment of refractory chronic
Perotti C. Response and survival of patients with chro- GVHD with rituximab: a GITMO study. Bone Marrow
nic graft-versus-host disease treated by extracorporeal Transplant. 2007;40(3):273-7.
photochemotherapy: a retrospective study according to
classical and National Institutes of Health classifications. 61. Kharfan-Dabaja MA, Mhaskar AR, Djulbegovic B,
Transfusion. 2012;52(9):2007-15. Cutler C, Mohty M, Kumar A. Efficacy of rituximab
in the setting of steroid-refractory chronic graft-versus-
50. Greinix HT, Socié G, Bacigalupo A, Holler E, Edin- -host disease: a systematic review and meta-analysis. Biol
ger MG, Apperley JF, et al. Assessing the potential role Blood Marrow Transplant. 2009;15(9):1005-13.
of photopheresis in hematopoietic stem cell transplant.
Bone Marrow Transplant. 2006;38(4):265-73. 62. Jacobsohn DA, Chen AR, Zahurak M, Piantado-
si S, Anders V, Bolaños-Meade J, et al. Phase II study
51. Greinix HT, Volc-Platzer B, Rabitsch W, Gmeinhart of pentostatin in patients with corticosteroid-refrac-
B, Guevara-Pineda C, Kalhs P, et al. Successful use of ex- tory chronic graft-versus-host disease. J Clin Oncol.
tracorporeal photochemotherapy in the treatment of se- 2007;25(27):4255-61.
221
63. Magro L, Mohty M, Catteau B, Coiteux V, Chevallier in refractory chronic graft-versus-host disease. Bone Mar-
P, Terriou L, et al. Imatinib mesylate as salvage therapy row Transplant. 2000;26(8):865-9.
for refractory sclerotic chronic graft-versus-host disease.
Blood. 2009;114(3):719-22. 75. Parker PM, Chao N, Nademanee A, O’Donnell MR,
Schmidt GM, Snyder DS, et al. Thalidomide as salva-
64. Olivieri A, Locatelli F, Zecca M, Sanna A, Cimmi- ge therapy for chronic graft-versus-host disease. Blood.
niello M, Raimondi R, et al. Imatinib for refractory chro- 1995;86(9):3604-9.
nic graft-versus-host disease with fibrotic features. Blood.
2009;114(3):709-18. 76. Gilman AL, Chan KW, Mogul A, Morris C, Gold-
man FD, Boyer M, et al. Hydroxychloroquine for the
65. Lopez F, Parker P, Nademanee A, Rodriguez R, Al- treatment of chronic graft-versus-host disease. Biol Blood
-Kadhimi Z, Bhatia R, et al. Efficacy of mycophenolate Marrow Transplant. 2000;6(3A):327-34.
mofetil in the treatment of chronic graft-versus-host dise-
ase. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(4):307-13. 77. Lee SJ, Wegner SA, McGarigle CJ, Bierer BE, Antin
JH. Treatment of chronic graft-versus-host disease with
66. Baudard M, Vincent A, Moreau P, Kergueris MF, Ha- clofazimine. Blood. 1997;89(7):2298-302.
rousseau JL, Milpied N. Mycophenolate mofetil for the
treatment of acute and chronic GVHD is effective and 78. Mayer J, Krejcí M, Doubek M, Pospísil Z, Brychtová
well tolerated but induces a high risk of infectious com- Y, Tomíska M, et al. Pulse cyclophosphamide for corticos-
plications: a series of 21 BM or PBSC transplant patients. teroid-refractory graft-versus-host disease. Bone Marrow
Bone Marrow Transplant. 2002;30(5):287-95. Transplantation. 2005;35(7):699-705.
67. Mookerjee B, Altomonte V, Vogelsang G. Salvage the- 79. Sleight BS, Chan KW, Braun TM, Serrano A, Gilman
rapy for refractory chronic graft-versus-host disease with AL. Infliximab for GVHD therapy in children. Bone Mar-
mycophenolate mofetil and tacrolimus. Bone Marrow row Transplant. 2007;40(5):473-80.
Transplant. 1999;24(5):517-20.
80. Busca A, Locatelli F, Marmont F, Ceretto C, Falda
68. Busca A, Locatelli F, Marmont F, Audisio E, Falda M. Recombinant human soluble tumor necrosis factor
M. Response to mycophenolate mofetil therapy in refrac- receptor fusion protein as treatment for steroid refrac-
tory chronic graft-versus-host disease. Haematologica. tory graft-versus-host disease following allogeneic he-
2003;88(7):837-9. matopoietic stem cell transplantation. Am J Hematol.
2007;82(1):45-52.
69. Furlong T, Martin P, Flowers ME, Carnevale-Schianca
F, Yatscoff R, Chauncey T, et al. Therapy with mycophe- 81. Chiang KY, Abhyankar S, Bridges K, Godder K, Hens-
nolate mofetil for refractory acute and chronic GVHD. lee-Downey JP. Recombinant human tumor necrosis fac-
Bone Marrow Transplant. 2009;44(11):739-48. tor receptor fusion protein as complementary treatment
for chronic graft-versus-host disease. Transplantation.
70. Giaccone L, Martin P, Carpenter P, Moravec C, 2002;73(4):665-7.
Hooper H, Funke VA, et al. Safety and potential effi-
cacy of low-dose methotrexate for treatment of chro- 82. Robin M, Guardiola P, Girinsky T, Hernandez G, Es-
nic graft-versus-host disease. Bone Marrow Transplant. pérou H, Ribaud P, et al. Low-dose thoracoabdominal irra-
2005;36(4):337-41. diation for the treatment of refractory chronic graft-versus-
-host disease. Transplantation. 2005;80(5):634-42.
71. Inagaki J, Nagatoshi Y, Hatano M, Isomura N, Sakiya-
ma M, Okamura J. Low-dose MTX for the treatment of 83. Baron F, Storb R. Mesenchymal stromal cells: a new
acute and chronic graft-versus-host disease in children. tool against graft-versus-host disease? Biol Blood Marrow
Bone Marrow Transplant. 2008;41(6):571-7. Transplant. 2012;18(6):822-40.
72. Akpek G, Lee SM, Anders V, Vogelsang GB. A high- 84. Weng JY, Du X, Geng SX, Peng YW, Wang Z, Lu ZS,
-dose pulse steroid regimen for controlling active chronic et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for
graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. refractory chronic GVHD. Bone Marrow Transplant.
2001;7(9):495-502. 2010;45(12):1732-40.
73. Kulkarni S, Powles R, Sirohi B, Treleaven J, Saso R, 85. Curtis RE, Metayer C, Rizzo JD, Socié G, So-
Horton C, et al. Thalidomide after allogeneic haemato- bocinski KA, Flowers ME, et al. Impact of chronic
poietic stem cell transplantation: activity in chronic but GVHD therapy on the development of squamous-
not in acute graft-versus-host disease. Bone Marrow -cell cancers after hematopoietic stem-cell transplan-
Transplant. 2003;32(2):165-70. tation: an international case-control study. Blood.
2005;105(10):3802-11.
74. Browne PV, Weisdorf DJ, DeFor T, Miller WJ, Davies
SM, Filipovich A, et al. Response to thalidomide therapy 86. Willenbacher W, Basara N, Blau IW, Fauser AA, Kiehl
222
MG. Treatment of steroid refractory acute and chronic 98. Bashoura L, Gupta S, Jain A, Couriel DR, Komanduri
graft-versus-host disease with daclizumab. Br J Haema- KV, Eapen GA, et al. Inhaled corticosteroids stabilize cons-
tol. 2001;112(3):820-3. trictive bronchiolitis after hematopoietic stem cell trans-
87. Jacobsohn DA. Emerging therapies for graft-versus-host plantation. Bone Marrow Transplant. 2008;41(1):63-7.
disease. Expert Opin Emerg Drugs. 2003;8(2):323-38.
99. Khalid M, Al Saghir A, Saleemi S, Al Dammas
88. Shapira MY, Abdul-Hai A, Resnick IB, Bitan M, Tsi- S, Zeitouni M, Al Mobeireek A, et al. Azithromycin
rigotis P, Aker M, et al. Alefacept treatment for refrac- in bronchiolitis obliterans complicating bone mar-
tory chronic extensive GVHD. Bone Marrow Transplant. row transplantation: a preliminary study. Eur Respir J.
2009;43(4):339-43. 2005;25(3):490-3.
89. Hori A, Kanda Y, Goyama S, Onishi Y, Komeno Y, 100. Hymes SR, Alousi AM, Cowen EW. Graft-versus-
Mitani K, et al. A prospective trial to evaluate the safety -host disease: part II. Management of cutaneous graft-ver-
and efficacy of pravastatin for the treatment of refrac- sus-host disease. J Am Acad Dermatol. 2012;66(4):535.
tory chronic graft-versus-host disease. Transplantation. e1-16; quiz 551-2.
2005;79(3):372-4.
101. Choi CJ, Nghiem P. Tacrolimus ointment in the treat-
90. Marcellus DC, Altomonte VL, Farmer ER, Horn TD, ment of chronic cutaneous graft-vs-host disease: a case se-
Freemer CS, Grant J, et al. Etretinate therapy for refrac- ries of 18 patients. Arch Dermatol. 2001;137(9):1202-6.
tory sclerodermatous chronic graft-versus-host disease.
Blood. 1999;93(1):66-70. 102. Elad S, Or R, Resnick I, Shapira MY. Topical tacroli-
mus--a novel treatment alternative for cutaneous chronic
91. Hockenbery DM, Cruickshank S, Rodell TC, Gooley graft-versus-host disease. Transpl Int. 2003;16(9):665-70.
T, Schuening F, Rowley S, et al. A randomized, placebo-
-controlled trial of oral beclomethasone dipropionate as 103. Schmook T, Kraft J, Benninghoff B, Nindl I, Ro-
a prednisone-sparing therapy for gastrointestinal graft- ewert J, Ulrich C, et al. Treatment of cutaneous chro-
-versus-host disease. Blood. 2007;109(10):4557-63. nic graft-versus-host disease with topical pimecrolimus.
Bone Marrow Transplant. 2005;36(1):87-8.
92. Iyer RV, Hahn T, Roy HN, Battiwalla M, Cooper M,
Anderson B, et al. Long-term use of oral beclomethasone 104. Hymes SR, Morison WL, Farmer ER, Walters LL,
dipropionate for the treatment of gastrointestinal graft- Tutschka PJ, Santos GW. Methoxsalen and ultraviolet A ra-
-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant. diation in treatment of chronic cutaneous graft-versus-host
2005;11(8):587-92. reaction. J Am Acad Dermatol. 1985;12(1 Pt 1):30-7.
93. Chien JW, Martin PJ, Gooley TA, Flowers ME, Heck- 105. Ashworth J, Kahan MC, Breathnach SM. PUVA
bert SR, Nichols WG, et al. Airflow obstruction after mye- therapy decreases HLA-DR+ CDIa+ Langerhans cells
loablative allogeneic hematopoietic stem cell transplanta- and epidermal cell antigen-presenting capacity in human
tion. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(2):208-14. skin, but flow cytometrically-sorted residual HLA-DR+
CDIa+ Langerhans cells exhibit normal alloantigen-pre-
94. Chien JW, Duncan S, Williams KM, Pavletic SZ. senting function. Br J Dermatol. 1989;120(3):329-39.
Bronchiolitis obliterans syndrome after allogeneic he-
matopoietic stem cell transplantation-an increasingly 106. Kim TY, Kripke ML, Ullrich SE. Immunosuppres-
recognized manifestation of chronic graft-versus-host sion by factors released from UV-irradiated epidermal
disease. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 cells: selective effects on the generation of contact and
Suppl):S106-14. delayed hypersensitivity after exposure to UVA or UVB
radiation. J Invest Dermatol. 1990;94(1):26-32.
95. Ratjen F, Rjabko O, Kremens B. High-dose corti-
costeroid therapy for bronchiolitis obliterans after bone 107. Kang K, Hammerberg C, Meunier L, Cooper KD.
marrow transplantation in children. Bone Marrow Trans- CD11b+ macrophages that infiltrate human epidermis
plant. 2005;36(2):135-8. after in vivo ultraviolet exposure potently produce IL-10
and represent the major secretory source of epidermal
96. Olivieri A, Locatelli F, Zecca M, Sanna A, Cimmi- IL-10 protein. J Immunol. 1994;153(11):5256-64.
niello M, Raimondi R, et al. Imatinib for refractory chro-
nic graft-versus-host disease with fibrotic features. Blood. 108. Vogelsang GB, Wolff D, Altomonte V, Farmer
2009;114(3):709-18. E, Morison WL, Corio R, et al . Treatment of chro-
nic graft-versus-host disease with ultraviolet irradia-
97. Bergeron A, Belle A, Chevret S, Ribaud P, Devergie tion and psoralen (PUVA). Bone Marrow Transplant.
A, Esperou H, et al. Combined inhaled steroids and bron- 1996;17(6):1061-7.
chodilatators in obstrutive airway disease after allogeneic
stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant. 109. Enk CD, Elad S, Vexler A, Kapelushnik J, Goro-
2007;39(9):547-53. detsky R, Kirschbaum M. Chronic graft-versus-host dise-
223
ase treated with UVB phototherapy. Bone Marrow Trans- 122. Ogawa Y, Kuwana M. Dry eye as a major compli-
plant. 1998;22(12):1179-83. cation associated with chronic graft-versus-host disease
after hematopoietic stem cell transplantation. Cornea.
110. Brazzelli V, Grasso V, Muzio F, Moggio E, Zecca M, 2003;22(7 Suppl):S19-27.
Locatelli F, et al. Narrowband ultraviolet B phototherapy
in the treatment of cutaneous graft-versus-host disease in 123. Anderson LG, Tarpley TM, Talal N, Cummings NA,
oncohaematological paediatric patients. Br J Dermatol. Wolf RO, Schall GL. Cellular-versus-humoral autoimmu-
2010;162(2):404-9. ne responses to salivary gland in Sjögren’s syndrome.
Clin Exp Immunol. 1973;13(3):335-42.
111. Feldstein JV, Bolaños-Meade J, Anders VL, Abuav
R. Narrowband ultraviolet B phototherapy for the treat- 124. Schiffman RM, Christianson MD, Jacobsen G, Hirsch
ment of steroid-refractory and steroid-dependent acute JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface
graft-versus-host disease of the skin. J Am Acad Derma- Disease Index. Arch Ophthalmol. 2000;118(5):615-21.
tol. 2011;65(4):733-8.
125. Fox RI, Chan R, Michelson JB, Belmont JB, Michel-
112. Grundmann-Kollmann M, Behrens S, Gruss C, Got- son PE. Beneficial effect of artificial tears made with auto-
tlöber P, Peter RU, Kerscher M. Chronic sclerodermic logous serum in patients with keratoconjunctivitis sicca.
graft-versus-host disease refractory to immunosuppressi- Arthritis Rheum. 1984;27(4):459-61.
ve treatment responds to UVA1 phototherapy. J Am Acad
Dermatol. 2000;42(1 Pt 1):134-6. 126. Kojima T, Ishida R, Dogru M, Goto E, Matsumoto Y,
Kaido M, et al. The effect of autologous serum eyedrops
113 Kitajima T, Imamura S. Graft-versus-host reaction in the treatment of severe dry eye disease: a prospec-
enhanced by ultraviolet radiation. Arch Dermatol Res. tive randomized case-control study. Am J Ophthalmol.
1993;285(8):499-501. 2005;139(2):242-6.
114. Murphy GM. Ultraviolet radiation and immunosup- 127. Hemady R, Tauber J, Foster SC. Immunosuppres-
pression. Br J Dermatol. 2009;161 Suppl 3:90-5. sive drugs in immune and inflammatory ocular disease.
Surv Ophthalmol. 1991;35(5):369-85.
115. Vigorito AC, Campregher PV, Storer BE, Carpen-
ter PA, Moravec CK, Kiem HP, et al. Evaluation of NIH 128. Kupferman A, Leibowitz HM. Biological equivalen-
consensus criteria for classificiation of late and chronic ce of ophthalmic prednisolone acetate suspensions. Am J
GVHD. Blood. 2009;114(3):702-8. Ophthalmol. 1976;82(1):109-13.
116. Schubert MM, Correa ME. Oral graft-versus-host 129. Corson SL, Sullivan K, Batzer F, August C, Storb R,
disease. Dent Clin North Am. 2008;52(1):79-109, viii-ix. Thomas ED. Gynecologic manifestations of chronic graft-
-versus-host disease. Obstet Gynecol. 1982;60(4):488-92.
117. Horn TD, Rest EB, Mirenski Y, Corio RL, Zahurak
ML, Vogelsang GB. The significance of oral mucosal and 130. Spinelli S, Chiodi S, Costantini S, Van Lint MT,
salivary gland pathology after allogeneic bone marrow Raiola AM, Ravera GB, et al. Female genital tract graft-
transplantation. Arch Dermatol. 1995;13(8):964-5. -versus-host disease following allogeneic bone marrow
transplantation. Haematologica. 2003;88(10):1163-8.
118. Soares AB, Faria PR, Magna LA, Correa ME, de
Sousa CA, Almeida OP, et al. Chronic GVHD in minor 131. Lara LA, De Andrade JM, Mauad LM, Ferrarese SR,
salivary glands and oral mucosa: histopathological and Marana HR, Tiezzi DG, et al. Genital manifestation of
immunohistochemical evaluation of 25 patients. J Oral graft-vs.-host disease: a series of case reports. J Sex Med.
Pathol Med. 2005;34(6):368-73. 2010;7(9):3216-25.
119. Alborghetti MR, Corrêa ME, Adam RL, Metze K, 132. DeLord C, Treleaven J, Shepherd J, Saso R, Powles
Coracin FL, de Souza CA, et al. Late effects of chronic RL. Vaginal stenosis following allogeneic bone marrow
graft-vs.-host disease in minor salivary glands. J Oral Pa- transplantation for acute myeloid leukaemia. Bone Mar-
thol Med. 2005;34(8):486-93. row Transplant. 1999;23(5):523-5.
120. Castellarin P, Stevenson K, Biasotto M, Yuan A, 133. Anguenot JL, Ibéchéole V, Helg C, Piacenza JM,
Woo SB, Treister NS. Extensive dental caries in patients Dumps P, Bonnefoi H. Vaginal stenosis with hematocol-
with oral chronic graft-versus-host disease. Biol Blood pometra, complicating chronic graft versus host disease.
Marrow Transplant. 2012;18(10):1573-9. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;103(2):185-7.
121. Fox PC, van der Ven PF, Sonies BC, Weiffenba- 134. Zantomio D, Grigg AP, MacGregor L, Panek-Hudson
ch JM, Baum BJ. Xerostomia: evaluation of a symp- Y, Szer J, Ayton R. Female genital tract graft-versus-host di-
tom with increasing significance. J Am Dent Assoc. sease: incidence, risk factors and recommendations for ma-
1985;110(4):519-25. nagement. Bone Marrow Transplant. 2006;38(8):567-72.
224
135. Anderson M, Kutzner S, Kaufman RH. Treatment of 142. Jain SP, Henry RJ. Haematocolpos following alloge-
vulvovaginal lichen planus with vaginal hydrocortisone neic bone marrow transplantation for chronic myeloid
suppositories. Obstet Gynecol. 2002;100(2):359-62. leukaemia. BJOG. 2001;108(12):1309-10.
136. Mann MS, Kaufman RH. Erosive lichen planus of 143. Laura MV, Mar MM, Javier SP. Modified Vecchietti’s
the vulva. Clin Obstet Gynecol. 1991;34(3):605-13. vaginoplasty with Remeex® system in patient with
chronic graft-versus-host disease. Open Journal of Obs-
137. Lotery HE, Galask RP. Erosive lichen planus of tetrics and Gynecology. 2012;2:85-8. Disponível em:
the vulva and vagina. Obstet Gynecol. 2003;101(5 Pt http://www.scirp.org/Journal/PaperInformation.
2):1121-5. aspx?paperID=18362. Acessado em 2013 (15 jul).
138. Spiryda LB, Laufer MR, Soiffer RJ, Antin JA. Graft- 144. Sasadeusz J, Kelly H, Szer J, Schwarer AP, Mi-
-versus-host disease of the vulva and/or vagina: diag- tchell H, Grigg A. Abnormal cervical cytology in bone
nosis and treatment. Biol Blood Marrow Transplant. marrow transplant recipients. Bone Marrow Transplant.
2003;9(2):760-5. 2001;28(4):393-7.
139. Hayes EC, Rock JA. Treatment of vaginal aggluti- 145. Balleari E, Garre S, Van Lint MT, Spinelli S, Chiodi
nation associated with chronic graft-versus-host-disease. S, Repetto E, et al. Hormone replacement therapy and
Fertil Steril. 2002;78(5):1125-6. chronic graft-versus-host disease activity in women tre-
ated with bone marrow transplantation for hematologic
140. Louis-Sylvestre C, Haddad B, Paniel BJ. Treatment malignancies. Ann N Y Acad Sci. 2002;966:187-92.
of vaginal outflow tract obstruction in graft-versus-host
reaction. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(4):943-4. 146. Thygesen KH, I Schjødt, M Jarden. The impact of
hematopoietic stem cell transplantation on sexuality: a
141. Kortekangas-Savolainen O, Kiilholma P. Treatment systematic review of the literature. Bone Marrow Trans-
of vulvovaginal erosive and stenosing lichen planus by plant. 2012;47(5):716-24.
surgical dilatation and methotrexate. Acta Obstet Gyne-
col Scand. 2007;86(3):339-43.
225
226
Capítulo
13
Suporte transfusional em transplante de células
progenitoras hematopoiéticas
O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é uma terapia cada vez mais utilizada
no tratamento de doenças hematológicas, malignas e não malignas. A quimioterapia em altas
doses é o princípio básico deste tratamento e tem a mieloablação como consequência, com
períodos variáveis de pancitopenia grave, cujos efeitos podem ser amenizados com suporte clínico
e transfusional. A terapia transfusional se baseia principalmente na profilaxia e tratamento de
manifestações hemorrágicas e dos sintomas de anemia, bem como prevenção da aloimunização
na fase pré-transplante, o que pode contribuir para o sucesso do transplante.1
227
228
padrão na prática clínica desde os anos 70. Esta conduta foi determinada fundamentalmente
por estudos observacionais não randomizados e contagem plaquetaria inferior a 20.000/mm3
passou a ser indicativa de transfusão profilática.7 Ao longo da década de 90, vários estudos
retrospectivos e prospectivos demonstraram que a redução do gatilho transfusional de 20.000
para 10.000/mm3 em pacientes estáveis não levou a maior incidência de hemorragia.8,9 Em
decorrência disto, atualmente, o gatilho transfusional de 10.000/mm3 é recomendado e ampla-
mente utilizado na prática clínica em pacientes estáveis com trombocitopenia pós-quimioterapia
e sem fatores de risco adicionais para hemorragia. Febre, sepse, instabilidade hemodinâmica,
queda rápida na contagem plaquetária, hiperleucocitose e coagulopatia são algumas das con-
dições associadas a maior risco de sangramento. Nessas situações, transfusão profilática com
contagem plaquetária entre 15.000 a 20.000/mm3 é aceitável.10
O paciente submetido a transplante de medula óssea (TMO) geralmente apresenta maior risco
de desenvolver mucosite quando comparado àquele em tratamento quimioterápico convencional
para leucemia aguda. Apesar disso, os dados disponíveis até o momento sugerem que contagem
plaquetária de 10.000/mm3 também é o gatilho transfusional recomendado no paciente estável
pós-transplante de medula óssea.11
Situações associadas a risco adicional de sangramento nesta população de pacientes, além das
já citadas anteriormente, e nas quais se recomenda transfusão com contagem plaquetária inferior
a 20.000/mm3, incluem: mucosite grave, doença enxerto contra hospedeiro aguda (DECH-a),
tratamento com globulina antitimocitária (ATG).12 Um aspecto importante a ser lembrado é que a
contagem plaquetária é uma das variáveis que devem ser analisadas na indicação profilática de pla-
quetas. A observação clinica cuidadosa para detecção precoce de risco adicional de sangramento e
elevação do nível do gatilho transfusional, quando necessário, constituem o alicerce da indicação
adequada para transfusão profilática de plaquetas.13
A conduta transfusional no paciente com trombocitopenia submetido a procedimentos invasivos
ou cirúrgicos é baseada principalmente em recomendações de um painel de especialistas da Ame-
rican Society of Clinical Oncology (ASCO).8 Este painel sugere que contagem plaquetária acima de
40.000 a 50.000/mm3 é adequada para procedimentos invasivos ou cirurgias de grande porte sem
coagulopatia associada. Exemplos de procedimentos invasivos incluem passagem de cateter venoso
central, biópsia endoscópica de esôfago e traqueia, biópsia hepática, broncoscopia, cirurgias de gran-
de porte. Por outro lado, estudos demonstram que biópsia de medula óssea e mielograma podem ser
executados com segurança com contagem plaquetária inferior a 20.000/mm3. Já para as cirurgias
neurológicas e oftalmológicas, considera-se seguro nível plaquetário acima de 100.000/mm3.
A transfusão terapêutica é definida como a administração de plaquetas na vigência de sangra-
mento significante (grau da Organização Mundial de Saúde > 2) associado à contagem plaquetária
inferior a 50.000-100.000/mm3. O sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde
(World Health Organization, WHO), descrito na Tabela 1, é o mais utilizado para definir a gravi-
dade do sangramento.14
229
A dose ideal ainda não está estabelecida e o consenso aceito é que a transfusão terapêutica
deve elevar a contagem plaquetária o suficiente para restaurar a hemostasia. A dose na transfusão
profilática é mais controversa e, na maioria dos centros, varia de 3 a 6 x 1011 plaquetas. Um estu-
do multicêntrico, controlado e randomizado recente não demonstrou diferença estatisticamente
significante na incidência de sangramento quando comparada transfusão profilática de dose baixa
- 1,1 x 1011 versus dose alta – 4,4 x 1011 de plaquetas.15
Concentrado de plaquetas com tipagem ABO idêntica à do receptor é a primeira escolha e deve
ser transfundido sempre que possível. A transfusão de concentrado plaquetário ABO não idêntico
tem sido associada a menor incremento em alguns estudos, mas sem repercussão na eficiência
hemostática do componente, o que torna esta conduta aceitável na prática hemoterápica. Entre-
tanto, concentrado de plaquetas do grupo O só deve ser transfundido em receptor de outros gru-
pos sanguíneos se o título de anti-A e anti-B não for elevado. Atualmente, não há consenso com
relação ao melhor teste laboratorial, padronização e valor de corte para definir título elevado.11,16
Receptor do sexo feminino RhD negativo em idade fértil deve receber transfusão de concen-
trado plaquetário RhD negativo sempre que possível. Caso esta receptora tenha sido transfundida
com componente RhD positivo, recomenda-se a administração de imunoglobulina anti-D. Uma
dose de 300 UI desta imunoglobulina é capaz de neutralizar cinco doses de plaquetas num adulto
por um período de seis semanas. A administração via endovenosa é a recomendada no paciente
trombocitopênico.11
O concentrado plaquetário deve ser submetido à irradiação gama para prevenção da doença do
enxerto contra hospedeiro transfusional e, sempre que possível, leucorreduzido para prevenção
de alo-imunização e da transmissão de CMV.
A eficácia do uso do concentrado de plaquetas é avaliada pela resposta clinica, quando há san-
gramento, ou pelo incremento na contagem plaquetária pós transfusional. Refratariedade plaque-
tária pode ser definida simplesmente como um incremento pós-transfusional abaixo do esperado.
A fórmula mais utilizada para avaliar a resposta é o incremento da contagem corrigido (CCI):
O diagnóstico de refratariedade requer o cálculo do CCI em pelo menos duas avaliações se-
quenciais após transfusão de plaquetas ABO compatível com tempo de estocagem inferior a 72
h. A amostra para contagem plaquetária deve ser coletada 1 ou 24 horas após a transfusão. A
obtenção de CCI < 7,5 x 109/L 1 hora ou < 4,5 x 109/L 24 horas após a transfusão caracterizam
refratariedade plaquetária.1,11
As causas mais comuns de refratariedade plaquetária são não imunológicas e incluem: es-
plenomegalia, febre, infecção, sangramento ativo, coagulação intravascular disseminada, drogas
(anfotericina, vancomicina, heparina etc.). A presença de anticorpos anti-HLA e anti-plaquetários
é a principal causa imunológica de refratariedade.
O gatilho transfusional num paciente com refratariedade plaquetária não deve ser diferente
do estabelecido para o paciente não refratário. O tratamento da condição de base ou a remoção
do agente etiológico é a conduta para contornar a refratariedade de causa não imunológica. Já na
refratariedade de causa imunológica, a transfusão de concentrado de plaquetas HLA-compatível
melhora o rendimento pós-transfusional. A obtenção deste componente é possível através de duas
estratégias: 1) identificação e coleta de concentrado de plaquetas de um doador HLA-compatível
com o receptor; 2) seleção de um componente através de prova de compatibilidade plaquetária.
Em muitos pacientes, essas duas estratégias são complementares.7,11
A transfusão de concentrado plaquetário não compatível num paciente alo-imunizado e refra-
tário sem incremento pós-transfusional não é recomendada. Este paciente deve ser transfundido
somente se apresentar sangramento.11
230
A infusão de linfócitos do doador (DLI) é uma alternativa terapêutica para recaída das doenças
hematológicas malignas após o transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e
os transplantes de condicionamento não mieloablativos. O sucesso terapêutico do TCTH está rela-
cionado ao efeito antitumoral (GVL, graft versus leukemia) induzido pelos linfócitos T do doador,
e esta é a base para o uso da DLI nas recaídas após TCTH.20,21
Evidências do efeito GVL mediadas por linfócitos T do doador22 foram extensamente descritas
e apoiadas em algumas observações clínicas, tais como: pacientes submetidos a TCTH singênicos
recaíram mais que os que TCTH alogênicos; diminuição mais rápida da imunossupressão profi-
lática para DECH induz a remissões em muitas situações e um maior número de recidivas em
pacientes que receberam enxertos depletados de células T.
A principal indicação para a realização de DLI é a recaída da doença de base após TCTH
alogênico,21,23 seguida da diminuição progressiva do quimerismo após TCTH alogênico não mie-
loablativo (exceção ao quimerismo misto, presente na maior parte dos pacientes que receberam
regime de condicionamento não mieloablativo e que não está relacionado com pior prognóstico e,
portanto, não há indicação da realização de DLI).24
Embora a morbi-mortalidade relacionada ao DLI não seja um obstáculo às suas indicações, a in-
fusão de linfócitos do doador é contraindicada em algumas situações:21,23,24 DECH aguda ³ grau II,
DECH crônica extensa ou localizada, infecções em curso e quimerismo do doador menor que 5%.
Apesar de controversa, a dose inicial recomendada é de 1 x 107 células T CD3/kg em
pacientes com doadores relacionados HLA-idênticos. Em receptores de enxerto não relacio-
nado HLA-idêntico, preconiza-se uma dose inicial de 1 x 106 células T CD3/kg. Na ausência
de GVHD, a DLI pode ser repetida até três vezes, utilizando doses crescentes de células (5
a 10 vezes de aumento/transfusão) com intervalos mínimos de 4 a 6 semanas.23,25-27 Não
há evidências de que doses mais altas de DLI estejam relacionadas com aumento da taxa de
remissão.23
231
A coleta das células T CD3 deve ser realizada por aférese. O produto deve ser ABO-compatível
com o receptor, não deve ser submetido à irradiação gama e deve ser infundido logo após o térmi-
no da coleta e da realização das provas pré-transfusionais.
A ocorrência de DECH aguda (DECH-a) está relacionada a uma adequada resposta à DLI e so-
brevida livre de doença a longo prazo. A DECH-a ocorre em 50 a 60% dos pacientes que recebem
dose total superior a 1 x 108 células T/kg de peso, e em menos que 10% naqueles que receberam
dose total inferior a 107 células T/kg de peso. Interessantemente, a mortalidade relacionada à
DECH é baixa após a DLI.21,25
Aplasia de medula óssea após DLI ocorre em cerca de 20% a 40% dos pacientes, não possui
causa conhecida e merece apenas tratamento de suporte até a recuperação hematológica, que em
geral é espontânea.21,25
Diferentemente do que ocorre nos transplantes de órgãos sólidos, a compatibilidade ABO não
é considerada crítica para seleção de potenciais doadores de células progenitoras hematopoiéticas
(CPH), já que as CPH mais primitivas e as CPH multipotentes não expressam antígenos do grupo
ABO. No entanto, um transplante de CPH com incompatibilidade entre doador e receptor nos antí-
genos do sistema ABO pode levar a complicações imuno-hematológicas que incluem hemólise intra-
vascular e prolongamento do tempo para enxertia celular. As consequências imuno-hematológicas
que podem ocorrer no transplante de CPH ABO incompatível estão resumidas na Tabela 2.
Incompatibilidade
Consequências Causas
ABO
Reação hemolítica aguda Infusão de hemácias incompatíveis
A hemólise decorrente do transplante alogênico ABO incompatível pode ser dividida em aguda
ou tardia, de acordo com o momento do seu aparecimento. A hemólise aguda ocorre imediata-
mente após a infusão do enxerto ABO incompatível, levando à lise dos eritrócitos do doador por
iso-hemaglutininas presentes no receptor (incompatibilidade ABO maior) ou lise dos eritrócitos
do receptor por iso-hemaglutininas presentes no enxerto (incompatibilidade ABO menor). Já a
hemólise tardia está sempre relacionada com incompatibilidade ABO menor; pode ocorrer devido
à infusão de grande quantidade de plasma ABO incompatível juntamente com as células proge-
nitoras hematopoiéticas ou em decorrência da presença de linfócitos B no enxerto capazes de
produzir iso-hemaglutininas após serem estimulados por eritrócitos do doador.
232
“Deseritrocitação” do componente, e/
Infundir o produto sem modi- ou
Medula óssea
ficação Remoção da iso-hemaglutinina do
receptor
“Deseritrocitação” do componente, e/
CPSP com mais de > 20 ml ou
Infundir sem modificação
de volume total de hemácias Remoção da iso-hemaglutinina do
receptor
Além dos cuidados que devem ser tomados no momento da infusão do produto de CPH
ABO-incompatível, alguns critérios devem ser respeitados na escolha do hemocomponente a
ser transfundido no receptor, tanto no período pré quanto no período pós-transplante. Em li-
nhas gerais, nos transplantes ABO incompatíveis, os componentes plasmáticos e concentrados
de plaquetas, sempre que possível, devem ser compatíveis com as hemácias do receptor e do
doador. Já a escolha dos concentrados de hemácias vai depender da fase do transplante em que
o paciente se encontra. As recomendações para uma seleção adequada de hemocomponentes
para suporte transfusional no paciente submetido a transplante de CPH ABO incompatível estão
apresentadas na Tabela 4.29,30
233
Reações transfusionais
Toda transfusão de sangue leva a um risco imediato ou tardio; por isso deve ser criteriosamente
indicada. Os efeitos adversos diretamente relacionados com a transfusão de sangue e hemocom-
ponentes são denominados reações transfusionais. De acordo com o tempo de aparecimento,
estas reações podem ser classificadas em:
!" agudas, quando aparecem durante a transfusão ou em até 24 horas após seu término;
!" tardias, quando aparecem após 24 horas do término da transfusão.
As reações transfusionais agudas e tardias e suas respectivas etiologias estão listadas na Tabela 5.
234
Aloimunização
leucoplaquetários
Sobrecarga de ferro
fusões
235
236
Referências
1. Covas DT, Langhi Júnior DM, Bordin JO. Hemotera- 14. Apelseth TO, Hervig T, Bruserud O. Current practice
pia: fundamentos e prática. São Paulo: Atheneu; 2007. and future directions for optimization of platelet transfu-
sions in patients with severe therapy-induced cytopenia.
2. Brasil. Ministério da Saúde. Gabinete do Ministro. Blood Rev. 2011;25(3):113-22.
Portaria no 1.353, de 13 de Junho de 2011. Aprova o
Regulamento Técnico de Procedimentos Hemoterápicos. 15. Slichter SJ, Kaufman RM, Assmann SF, McCullough
Disponível em: http://bvsms.saude.gov.br/bvs/saude- J, Triulzi DJ, Strauss RG, et al. Dose of prophylactic pla-
legis/gm/2011/prt1353_13_06_2011.html. Acessado telet transfusions and prevention of hemorrhage. N Engl
em 2013 (15 jul). J Med. 2010;362(7):600-13.
3. Wallis JP. Red cell transfusion triggers. Transfus Apher 16. Shehata N, Tinmouth A, Naglie G, Freedman J, Wilson
Sci. 2008;39(2):151-4. K. ABO-identical versus nonidentical platelet transfusion:
a systematic review. Transfusion. 2009;49(11):2442-53.
4. Hébert PC, Wells G, Blajchman MA, Marshall J, Mar-
tin C, Pagliarello G, et al. A multicenter, randomized, 17. O’Donghaile D, Childs RW, Leitman SF. Blood con-
controlled clinical trial of transfusion requirements in cri- sult: granulocyte transfusions to treat invasive aspergillo-
tical care. Transfusion Requirements in Critical Care In- sis in a patient with severe aplastic anemia awaiting mis-
vestigators, Canadian Critical Care Trials Group. N Engl matched hematopoietic progenitor cell transplantation.
J Med. 1999;340(6):409-17. Blood. 2012;119(6):1353-5.
5. Hod E, Schwartz J. Platelet transfusion refractoriness. 18. Stanworth SJ, Massey E, Hyde C, Brunskill S, Lu-
Br J Haematol. 2008;142(3):348-60. cas G, Navarrete C, et al. Granulocyte transfusions
for treating infections in patients with neutropenia or
6. Lozano M, Cid J. Consensus and controversies in pla- neutrophil dysfunction. Cochrane Database Syst Rev.
telet transfusion: trigger for indication, and platelet dose. 2005;20(3):CD005339.
Transfus Clin Biol. 2007;14(6):504-8.
19. Ikemoto J, Yoshihara S, Fujioka T, Ohtsuka Y, Fujita
7. British Committee for Standards in Haematology, N, Kokubunji A, et al. Impact of the mobilization regi-
Blood Transfusion Task Force. Guidelines for the use of men and the harvesting technique on the granulocyte
platelet transfusions. Br J Haematol. 2003;122(1):10-23. yield in healthy donors for granulocyte transfusion thera-
py. Transfusion. 2012;52(12):2646-52.
8. Gmür J, Burger J, Schanz U, Fehr J, Schaffner A.
Safety of stringent prophylactic platelet transfusion 20. Keil F, Haas OA, Fritsch G, Kalhs P, Lechner K, Man-
policy for patients with acute leukaemia. Lancet. nhalter C, et al. Donor leukocyte infusion for leukemic
1991;338(8777):1223-6. relapse after allogeneic marrow transplantation: lack of
residual donor hematopoiesis predicts aplasia. Blood.
9. Rebulla P, Finazzi G, Maragoni F, Avvisati G, Gugliot- 1997;89(9):3113-7.
ta L, Tognoni G, et al. The threshold for prophylactic
platelet transfusions in adults with acute myeloid leu- 21. Deol A, Lum LG. Role of donor lymphocyte infu-
kemia. Gruppo Italiano Malattie Ematologiche Maligne sions in relapsed hematological malignancies after
dell`Adulto. N Engl J Med. 1997;337(26):1870-5. stem cell transplantation revisited. Cancer Treat Rev.
2010;36(7):528-38.
10. Blumberg N, Heal JM, Philips GL. Platelet transfu-
sions: trigger, dose, benefits, and risks. F1000 Med Rep. 22. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman
2010;2:5. JM, Kersey J, Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia re-
actions after bone marrow transplantation. Blood.
11. Schiffer CA, Anderson KC, Bennett CL, Bernstein 1990;75(3):555-62.
S, Elting LS, Goldsmith M, et al. Platelet transfusion for
patients with cancer: clinical practice guidelines of the 23. Porter DL, Collins RH Jr, Hardy C, Kernan NA, Dro-
American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. byski WR, Giralt S, et al. Treatment of relapsed leukemia
2001;19(5):1519-38. after unrelated donor marrow transplantation with unrela-
ted donor leukocyte infusions. Blood. 2000;95(4):1214-21.
12. Wandt H, Ehringer G, Gallmeier WM. New strate-
gies for prophylatic platelet transfusion in patients with 24. Bethge WA, Hegenbart U, Stuart MJ, Storer BE, Ma-
hematologic diseases. Oncologist. 2001;6(5):446-50. ris MB, Flowers ME, et al. Adoptive immunotherapy
with donor lymphocyte infusions after allogeneic hema-
13. Stroncek D, Rebulla P. Platelet transfusions. Lancet. topoietic cell transplantation following nonmyeloablative
2007;370(9585):427-38. conditioning. Blood. 2004;103(3):790-5.
237
25. Sehn LH, Alyea EP, Weller E, Canning C, Lee S, Ritz 29. O’Donghaile D, Kelley W, Klein HG, Flegel WA.
J, et al. Comparative outcomes of T-cell-depleted and Recommendations for transfusion in ABO-incompatible
non-T-cell-depleted allogeneic bone marrow transplanta- hematopoietic stem cell transplantation. Transfusion.
tion for chronic myelogenous leukemia: impact of donor 2012;52(2):456-8.
lymphocyte infusion. J Clin Oncol. 1999;17(2):561-8.
30. Radia R, Pamphilon D. Transfusion strategies in pa-
26. Siegert W, Beyer J, Kingreen D, Blasczyk R, Baur- tients undergoing stem-cell transplantation. Expert Rev
mann H, Schwella N, et al. Treatment of relapse after Hematol. 2011;4(2):213-20.
allogeneic bone marrow transplantation with unmanipu-
lated G-CSF-mobilized peripheral blood stem cell prepa- 31. Mazzei CA, Popvsky MA, Koplo PM. noninfectious
ration. Bone Marrow Transplant. 1998;22(6):579-83. complications of blood transfusion. In: Roback JD, Com-
bs MR, Grossman BJ, Hillyer CD, eds. AABB Technical
27. Bethge WA, Hegenbart U, Stuart MJ, Storer BE, Ma- Manual. 16th ed. Bethesda: AABB Press; 2008. p. 715-
ris MB, Flowers ME, et al. Adoptive immunotherapy 49.
with donor lymphocyte infusions after allogeneic hema-
topoietic cell transplantation following nonmyeloablative 32. Gilliss BM, Looney MR, Gropper MA. Reducing no-
conditioning. Blood. 2004;103(3):790-5. ninfectious risks of blood transfusion. Anesthesiology.
2011;115(3):635-49.
28. Rowley SD, Donato ML, Bhattacharyya P. Red
blood cell-incompatible allogeneic hematopoietic pro-
genitor cell transplantation. Bone Marrow Transplant.
2011;46(9):1167-85.
238
Capítulo
14
Indicações de transplante de células-tronco
hematopoiéticas em pediatria
239
240
A leucemia linfocítica aguda (LLA) é a neoplasia mais frequente em crianças e hoje apresenta
taxas de cura superiores a 80% graças ao significativo progresso obtido com o delineamento de
protocolos de poliquimioterapia e estudos conduzidos por grupos cooperativos.26,27 Entretanto,
241
esses resultados não são alcançados para pacientes considerados de muito alto risco ao diagnós-
tico ou que apresentam recaídas da doença; nestes, o TCTH aparece como uma alternativa de
tratamento.
Em primeira remissão, o TCTH alogênico com doador com compatibilidade HLA adequada,
aparentado ou não, está indicado, como descrito na Tabela 1, para pacientes com:
1. Doença residual positiva ao final das quatro semanas da indução (D29) superior a 1%, des-
de que seja utilizada metodologia validada para o protocolo empregado28-31 (recomendação
A, evidência 1B);
2. Lactentes com rearranjo 11q23 associados a outros fatores de risco: ao diagnóstico, idade
abaixo de seis meses, nível de leucócitos maior de 300.000/mm³ e resposta lenta ao corti-
coide. Essas crianças podem beneficiar-se, porém representam um grupo muito pequeno e
com intensa toxicidade a curto e longo prazo, o que justifica grande cuidado na indicação
do TCTH32 (recomendação B, evidência 2B);
3. LLA-T associado a outros fatores de risco, como falha indutória ou doença residual positi-
va.30,33
4. LLA pré-timica34 (recomendação B evidência 2B);
5. LLA com falha indutória, ou seja, mais de 5% de blastos na medula no dia 29-42 da indu-
ção, exceto naqueles com LLA de linhagem B sem características citogenéticas desfavorá-
veis e idade abaixo de seis anos ao diagnóstico30,35 (recomendação B, evidência 2C);
6. LLA com hipodiploidia < 43 cromossomos, é associada a prognóstico bastante reservado,
embora não tenha sido demonstrada melhora no prognóstico com a realização de TMO
alogênico em primeira remissão36 (recomendação C, evidência 4).
Tabela 1. Indicações de transplante de medula óssea (TMO) em leucemia linfoide aguda (LLA)
pediátrica
Grau de
Indicação de Nível de
recomen- Referência Comentários
TMO alogênico evidência
dação
DRM superior ao limite vali-
DRM positiva no
A 1B Borowitz et al.28 dado para o protocolo que está
D29 da indução
sendo utilizado
Se associados a outros fatores
Lactente com de risco: idade abaixo de seis
Mann et al.32;
rearranjo 11q23 B 2B meses, leucócitos ao diagnós-
Dreyer et al.37
(MLL) tico maior de 300.000/mm³ e
resposta lenta ao corticoide
Somente se resposta ruim ao
LLA-T B 2C Schrauder et al.33
tratamento inicial
LLA em Alto risco de recidiva, TCTH
primeira Coustan-Smith et indicado em primeira remissão
LLA pré-timica B 2B
remissão al.34 independentemente de outros
fatores de risco
Grupos pequenos de pacientes
Hipodiploidia
tratados para avaliação estatís-
<43 cromosso- C 4 Nachman et al. 36
tica adequada. Recomendação
mas
de especialistas
TCTH indicado somente após
alcançada a remissão.
Balduzzi et al.38; Na linhagem B e idade abaixo
Falha indutória B 2C
Schrappe et al.35 dos seis anos não se sabe se
o TCTH traria ou não algum
beneficio
242
Observação: TMO autólogo não é indicado no tratamento de LLA pediátrica. LLA pré-timica: LLA-T com CD5
fraco, CD1a negativo, CD8 negativo, CD13 positivo
TCTH em adolescentes: adolescentes e adultos jovens tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida
livre de doença superior a 80%, não devendo ser considerados para TCTH em primeira remissão baseando-se
somente na idade.
LLA Ph+ [t(9;22)]: A indicação clássica de TMO em primeira remissão na LLA Ph+ tinha até os últimos anos
grau de recomendação B com evidência 2B.44-47 Entretanto, a introdução dos inibidores da tirosina-quinase nos
protocolos de quimioterapia atuais melhorou os resultados do tratamento da LLA Ph+ com quimioterapia mesmo
quando comparada ao TCTH em primeira remissão, reduzindo a força de evidência na indicação.48 Estudos fu-
turos serão importantes para esclarecer o benefício e as indicações do TCTH em primeira remissão associado ao
uso de inibidores da tirosina-quinase.
TMO = transplante de medula óssea; DRM = doença residual mínima; LLA = leucemia linfocítica aguda; TCTH
= transplante de células-tronco hematopoiéticas; MLL = mixed lineage leukemia.
Por outro lado, para os pacientes com t(9;22) que até recentemente tinham indicação formal
para o TCTH em primeira remissão, hoje, com a introdução dos inibidores da tirosina-quinase
nos protocolos de quimioterapia, não há mais evidências suficientes para a indicação de TCTH.
Estudos futuros serão importantes para esclarecer quais pacientes se beneficiarão do TCTH em
primeira remissão, considerando o tempo e dose dos inibidores tirosina-quinase nos esquemas de
quimioterapia.44-48
A presença de translocação t(17;19) na LLA de linhagem B acompanhada de hipercalcemia e
coagulopatia tem péssimo prognóstico, mas não se sabe, ao certo, se o TCTH alogênico em pri-
meira remissão poderia prevenir recidiva, usualmente precoce, da doença.49,50
Adolescentes entre 15 e 18 anos tratados segundo protocolos pediátricos têm sobrevida global
e livre de doença superior a 85% e, portanto, somente com base na idade, não devem ser subme-
tidos a TCTH em primeira remissão.51,52
Vários marcadores moleculares estão sendo estudados na LLA pediátrica, mas nenhum deles
foi incorporado à prática clínica como indicação de TCTH em primeira remissão.49
Em segunda remissão de LLA, o TCTH está indicado para qualquer paciente depois de recaída
243
de LLA-T e para pacientes com recaída de LLA de linhagem B antes de 36 meses da primeira
remissão (usualmente 12 meses após o término do primeiro tratamento), assim como para reca-
ídas extramedulares isoladas com menos de 18 meses da primeira remissão (recomendação B;
evidência 2A). Nas recaídas tardias medulares ou extramedulares, os resultados com transplante
são semelhantes aos da quimioterapia.40-42
Em terceira remissão, está indicado o TCTH alogênico (recomendação B, evidência 2C). Para
essas crianças, o CIBMTR demonstrou que 26%-33% podem permanecer livres de leucemia cinco
anos após o transplante não aparentado.43 Não há estudos sobre transplantes realizados em fases
mais avançadas do que a terceira remissão.
O TCTH autólogo para LLA recidivadas ou de alto risco, avaliado no passado como uma al-
ternativa de tratamento, não mostra benefício em relação à quimioterapia, mesmo com o uso de
irradiação corporal total (TBI) no condicionamento e, em comparação ao TCTH alogênico, apre-
senta maior taxa de recidiva e menor sobrevida a longo prazo. Assim, não existe evidência para
indicação de TMO autólogo em LLA.40,29
A Sociedade Americana de Transplante de Sangue e Medula (American Society for Blood and
Marrow Transplantation, ASBMT) publicou em 2012 revisão das recomendações baseadas em
evidência para o TMO na LLA pediátrica.29 A diferença mais importante com esta revisão é consi-
derar o TMO como opção terapêutica a ser discutida com médico e familiares para pacientes com
recidiva medular tardia, já que os resultados com quimioterapia e com transplante, nos Estados
Unidos, são semelhantes.29 O trabalho ressalta ainda que o TMO não está indicado para LLA em
atividade e que o condicionamento deve incluir a TBI. A TBI em pediatria deve incluir boost em
testículos53 mas não existe papel do boost em sistema nervoso central em pacientes sem história
de doença liquórica prévia.54
O tratamento da leucemia mieloide aguda (LMA) nos últimos 25 anos vem sofrendo transfor-
mações baseadas na intensificação das doses de quimioterapia, agressividade da terapia de suporte
e definição de grupo de risco ao diagnóstico e durante a evolução do tratamento.
Apesar de a definição de risco depender do protocolo praticado por cada instituição, a asso-
ciação da análise citogenética, imunofenotipagem, genotipagem molecular e avaliação da doença
residual mínima (DRM) após indução determinam uma forma mais adequada e robusta de estra-
tificar as crianças em grupos de risco que classicamente incluem: baixo risco, risco intermediário
e alto risco:
Baixo risco: LMA em crianças com síndrome de Down, t(15;17), t(8;21) ou Inv(16) isola-
das, biologia molecular com NPM1 mutado sem FLT3/ITD,55 CEBPA e CBF mutados56 e remissão
medular morfológica após a primeira indução (definida pelos grupos de estudo como inferior a 5%
a 15% de blastos medulares);
Alto risco: LMA secundária a síndrome mielodisplásica ou a tratamento oncológico prévio,
as aberrações citogenética -7, -5/del 5q, cariótipo complexo (≥ 3 alterações), FLT3/ITD mutado,57
ausência de remissão morfológica após indução (falha indutória), 11q23 [exceto t(9;11)], t(6;9),
t(8;16), t(16;21), t(9;22);58
Risco intermediário: cariótipo normal com ausência das alterações moleculares já referidas
anteriormente e remissão morfológica pós indução, portanto, não apresentando configuração de
baixo ou de alto risco.
A citometria de fluxo multidimensional tem sido usada retrospectivamente por grupos coope-
rativos para determinar a presença de DRM na LMA através de marcadores aberrantes ou matu-
ração mieloide anormal. Esta citometria de fluxo é bastante sofisticada, utilizando quatro cores e
oito tubos com quatro anticorpos em cada um (todos com CD34 APC e CD45 PerCP, mais combi-
nação FITC e PE, respectivamente HLA-DR/CD11b, CD36/CD38, CD15/CD13, CD14/CD33,
244
- falha indutória
- doença de alto risco citogenético (-7, -5/del5q e cariótipo complexo) ou molecular (FLT3/
ITD)
- risco intermediário com DRM positiva (> 0,1%) ao final de um ou dois ciclos de indução.
Vale ressaltar que essas considerações são genéricas e não se aplicam para instituições cujo pro-
tocolo terapêutico esteja elaborado sem a contemplação do TMO em primeira remissão (protocolo
Berlin-Frankfurt-Muenster, BFM, por exemplo).
O único subgrupo de crianças para o qual se mostrou que o TMO alogênico em primeira re-
missão pode melhorar a sobrevida global é o de translocações envolvendo e gene MLL, que não
na t(9;11).63
O TMO também é comumente indicado no tratamento da LMA a partir da segunda remissão,
apesar de não ter sido demonstrada melhora significante na sobrevida com transplante quando
comparado à quimioterapia.64 O condicionamento com irradiação corporal total, quando compa-
rado à quimioterapia, não melhora a sobrevida dessas crianças.65 Na segunda remissão, resultados
obtidos pelo grupo BFM com TMO alogênico foram similares aos observados com TMO autólogo,
embora não tenha sido realizado estudo randomizado.64
245
O TCTH aparentado ou não aparentado ainda é, até hoje, o único tratamento que pode ofere-
cer chance de cura para a LMC.
Existem alguns reconhecidos fatores prognósticos que interferem na resposta ao TCTH alo-
gênico nesses pacientes: estágio da doença, grau de disparidade HLA, diferença de sexo entre o
doador/receptor, idade mais avançada e a duração da doença até ser realizado o TMO.
O TCTH está sempre indicado para crianças com LMC em fases avançadas (fase acelerada
e crise blástica). Entretanto, os índices de recaída são maiores nestes pacientes, principalmente
quando se utilizam doadores aparentados com HLA idêntico. A sobrevida em três anos após
TCTH para essas crianças é de 46% com doadores aparentados totalmente compatíveis e de 39%
com doadores não aparentados compatíveis.69
Estudos do Children’s Oncology Group (COG) em crianças mostraram sobrevida global após
TCTH de aproximadamente 70-80% com doadores aparentados e 40-60% com doadores não
aparentados.70
Como é impossível prever quando a doença irá evoluir para fase acelerada ou crise blástica,
deve-se realizar a tipagem HLA logo ao diagnóstico da LMC e, se não há doador familiar compa-
tível, inscrever o paciente no REREME.
Classicamente, o tempo entre o diagnóstico e a realização do TCTH exerce grande impacto no
resultado, tendo melhor prognóstico pacientes submetidos ao TCTH com menos de um ano do
diagnóstico.71 Já o grupo europeu relata melhor prognóstico para as crianças submetidas ao TMO
em até seis meses do diagnóstico.72 Dados mais atuais, após a era do imatinibe, mostraram, em
adultos, que o tempo entre o diagnóstico e a realização do TMO não tem mais mostrado impacto
tão significante na sobrevida global desses pacientes.73
A mortalidade associada ao TMO nos pacientes com mais de um ano do diagnóstico pode atin-
gir 31% na fase crônica e até 46% nas fases avançadas da LMC.69
A fonte de células utilizadas também tem implicação nos resultados do TMO. Uma análise
retrospectiva do CIBMTR mostrou sobrevida livre de eventos muito pior quando se utilizaram
células-tronco periféricas em crianças com LMC quando comparadas com medula óssea.74 A inci-
dência de DECH aguda foi similar entre os dois grupos, contudo a de DECH crônica foi maior no
grupo que recebeu células-tronco periféricas. Em contraste com os relatos em adultos, a mortali-
dade associada ao tratamento, a falha ao tratamento e a sobrevida global são piores em crianças
quando se utilizam células-tronco periféricas.74
Quanto ao uso de sangue de cordão umbilical nos TCTH não aparentados para LMC, o gru-
po japonês publicou seus resultados com 86 pacientes (média de idade de 39 anos). Os fatores
associados à pior sobrevida foram: pacientes mais velhos, estágios avançados da doença e menor
número de células nucleadas totais. A sobrevida global, em dois anos, para os pacientes em fase
crônica, fase avançada e crise blástica foi de 71%, 59% e 32% respectivamente.75
A sobrevida global de crianças submetidas a TCTH varia de 70 a 80% quando se utilizam doa-
dores aparentados idênticos a 40 a 60% com doadores não aparentados.69
O registro europeu de transplante (EBMT) publicou estudo retrospectivo de TCTH para LMC
em crianças.72 Foram submetidas ao TCTH 314 crianças com mediana de idade de 14 anos, sendo
182 transplantes aparentados com doador familiar e 132 não aparentados. A sobrevida global e a
sobrevida livre de eventos em três anos foram de 66% e 55% respectivamente. Os pacientes que es-
tavam em primeira fase crônica tiveram sobrevida global e livre de eventos melhores, de 75% e 63%,
respectivamente. Destes, 97 crianças submetidas a TCTH com doadores não aparentados tiveram
sobrevida de 65% e 56%, respectivamente. A mortalidade associada ao TCTH foi de 20% nos TCTH
aparentados com doador familiar e de 35% nos com doadores não aparentados. A causa principal
da maior mortalidade nos submetidos a TCTH não aparentado foi a ocorrência de DECH grave. Os
índices de recaída foram de 17% e 13% nos pacientes com doadores familiares e não aparentados,
respectivamente. Nas crianças que realizaram o TCTH em fase avançada da LMC, a chance de reca-
ída em três anos foi de 49% com transplante aparentado e de 20% nos não aparentados.72
246
O uso de alfa interferon pré-TCTH, nesse mesmo estudo72, aumentou a mortalidade associada
ao transplante, contudo, diminuiu a incidência de recaída da LMC, não tendo impacto na sobre-
vida global e na sobrevida livre de eventos.
Um estudo prospectivo de coorte com um longo follow up, realizado em adultos, mostrou
evidências de que pacientes que usaram alfa-interferon e alcançaram resposta completa tiveram
melhor prognóstico no TCTH.76 A terapia com alfa-interferon, se descontinuada no mínimo três
meses antes do TMO, não compromete o prognóstico dos pacientes.77
Na profilaxia da DECH, o uso do metotrexato associado à ciclosporina tem melhor prognósti-
co, tanto nos TCTH aparentados, quanto não aparentados, já que confere melhor proteção contra
as formas mais graves de DECH.72
Regimes de intensidade reduzida parecem ser uma opção viável nos pacientes pediátricos com
LMC, contudo, apenas poucos relatos foram publicados até o momento.78,79 Os maiores benefícios
dos TCTH com regime de intensidade reduzida, ou seja, com menores doses dos quimioterápicos
e sem radioterapia convencional, são a redução da mortalidade relacionada ao TCTH e dos efeitos
adversos a longo prazo,.
O status sorológico do citomegalovírus (CMV) do receptor e do doador também interfere nos
resultados finais: a mortalidade associada ao TCTH é maior quando o receptor tem sorologia para
CMV negativa e o doador positiva. 72
Com o surgimento do mesilato de imatinibe, o tratamento da LMC em adultos mudou com-
pletamente. Ainda não há consenso a respeito do uso do imatinibe como terapia de primeira linha
em crianças com LMC. Os poucos estudos realizados até o momento com imatinibe incluíram
pacientes com falha ou intolerância ao interferon, em fases avançadas da doença ou em recidivas
pós-TCTH.80,81 Como não existe nenhum trabalho que randomize adultos ou crianças para TCTH
versus imatinibe, os riscos associados ao TCTH devem ser levados em consideração na discussão
das opções terapêuticas.
Estudo francês de fase 4 acompanhou 44 crianças em fase crônica utilizando imatinibe. A
resposta hematológica completa foi observada em 86% das crianças em três meses e 98% em seis
meses. Após 12 meses de tratamento, 62% tiveram resposta citogenética completa e 32% resposta
molecular maior.82
O grupo BFM realizou estudo fase 4 com 51 crianças utilizando imatinibe e obteve resultados
comparáveis aos observados nos adultos com LMC: 95% tiveram resposta hematológica completa
em três meses, 93% resposta citogenética completa em 12 meses e 85% resposta molecular maior
18 meses após o início do imatinibe.83
Com esses dois estudos mais recentes, pode-se considerar que os pacientes pediátricos com
LMC em fase crônica aparentemente têm uma resposta aos inibidores da tirosina-quinase seme-
lhante à dos adultos.73
O uso do imatinibe pré-TCTH não aumenta a toxicidade ao transplante, seja hepática ou he-
matológica. Não há diferença estatística em relação à sobrevida global, sobrevida livre de eventos,
recaída e mortalidade associada ao transplante. Contudo, pacientes que não alcançam ou perdem
a resposta citogenética maior ao imatinibe têm pior prognóstico.84,85
Como a experiência pediátrica com imatinibe é muito limitada, a maior parte dos algorit-
mos para o tratamento é adaptada dos estudos em adultos. Com 400 mg/dia (o equivalente
a 260 mg/m² em crianças) do imatinibe por um ano, 39% dos adultos têm redução nos
transcritos BCR-ABL maior ou igual a três logaritmos.86 Outro estudo, também em adultos,
mostrou que, aumentando a dose do imatinibe (800 mg/dia), pode-se atingir mais frequen-
temente a resposta esperada.87
Estudo fase I do COG demonstrou boa tolerância a doses do imatinibe de 250 a 570 mg/m².
Doses de 260 e 340 mg/m² levam a exposição sistêmica similar à de adultos tratados com 400 e
600 mg, respectivamente. Neste estudo, 10 das 12 crianças com LMC obtiveram resposta cito-
genética completa ou parcial.80
247
A dose recomendada para os pacientes pediátricos com LMC na fase crônica é de 300 mg/m²/dia
(dose máxima de 400 mg/dia).80 Na fase acelerada, a dose recomendada é de 400 mg/m²/dia (dose
máxima de 600 mg/dia) e, na fase blástica, de 500 mg/m²/dia (dose máxima de 800 mg/dia).88
Caso se opte por usar o imanitibe em vez do TCTH, a monitorização dos transcritos do BCR-
-ABL é essencial no seguimento do paciente. Se o paciente não atingir resposta citogenética e/ou
molecular com o imatinibe ou se houver perda dessa resposta, inclusive com novas anormalidades
citogenéticas, a recomendação é que o paciente seja encaminhado para o TCTH alogênico aparen-
tado ou não aparentado.
Há consenso de que a falha em obter qualquer nível de resposta citogenética em seis meses ou
ausência de resposta citogenética maior aos 12 meses ou de resposta citogenética completa aos
18 meses são evidências de falha primária ao imatinibe e outras estratégias terapêuticas devem ser
consideradas. A resistência secundária está relacionada com o tempo de uso da droga e aderência
ao tratamento. O ideal é que a indicação do TCTH seja feita no momento da progressão molecular,
antes da detecção citogenética ou clínica. Daí a importância de realizar a avaliação citogenética e
molecular periodicamente.
A decisão de submeter uma criança/adolescente com LMC ao transplante de medula óssea
deve levar em consideração, portanto, vários pontos:
A recomendação do EBMT é que pacientes com doença avançada e doador HLA compatível
sejam transplantados.89 A decisão de transplantar quem não tem um doador aparentado com-
patível é ainda mais difícil. O uso de inibidores da tirosina-quinase deve ser considerado, já que
é uma medicação bem tolerada e que pode levar a resposta citogenética e molecular maior na
grande maioria dos pacientes em fase crônica: 74% deles atinge resposta citogenética completa e
apenas 15% apresentam resistência primária ao imatinibe).90 Contudo, não há evidências de que
o imatinibe leve à cura da LMC.
No grupo pediátrico, inibidores da tirosina-quinase teriam que ser utilizados por um longo perí-
odo e, com isso, os efeitos colaterais da medicação devem ser levados em consideração. Podemos
citar, dentre os efeitos adversos dos inibidores da tirosina-quinase, déficit do crescimento, além
de complicações cardíacas e hepáticas; já os eventos adversos que podem ocorrer nos pacientes
submetidos a TCTH alogênico são déficit do crescimento, infertilidade, DECH, distúrbios meta-
bólicos e segunda neoplasia.73 Todavia, o TCTH tem o potencial de curar o paciente, enquanto os
inibidores da tirosina-quinase não são curativos e requerem uma exposição prolongada. Suttorp
recomenda que todas as crianças e adolescentes com LMC em fase crônica sejam inicialmente
tratados com imatinibe e que permaneçam com a medicação indefinidamente caso tenham boa
resposta. Também é recomendado que, nos casos de falha ao tratamento com imatinibe, esses
pacientes sejam submetidos a TCTH aparentado ou não aparentado compatível após tratamento
com inibidores da tirosina-quinase de segunda geração.73
O resumo das recomendações para o tratamento de LMC em pediatria estão descritas no
Quadro 1.91
248
Imatinibe deve ser considerado hoje o melhor tratamento inicial para a LMC e deve ser oferecido também às
crianças.
Este beneficio é maior do que o risco de utilizar por tempo limitado uma droga com a qual a experiência em
crianças ainda é limitada.
O benefício do imatinibe na LMC a longo prazo não pode ser avaliado pois não existe ainda tal acompanhamento
nas crianças.
Tratar crianças com imatinibe até que alcancem a melhor resposta, seguido do TCTH do melhor doador dispo-
nível, é uma estratégia de tratamento adaptada ao risco, com o beneficio de poder ser modificada segundo as
necessidades e características de cada paciente.
O algoritmo a seguir (Figura 1) descreve o tratamento inicial com imatinibe em crianças com
LMC, no trial CML-Paed II-2007, que separou os pacientes segundo o risco da doença e o risco
do TCTH.91
Figura 1. Algoritmo para o tratamento inicial de leucemia mieloide crônica (LMC) com ima-
tinibe (estudo CML-Paed II).91
Dose inicial
LMC em fase Resposta ao Falha secundária
padrão de
crônica tratamento ao imatinibe
imatinibe
LMC em fase
avançada (fase Falha primária Recomendar
acelerada ou crise ao imatinibe TCTH
blástica)
Sim
Dose inicial média Doador HLA-compatível (irmão ou não
ou alta de aparentado; 9-10/10 alelos, tipagem de
imatinibe alta resolução)
Quimioterapia Interferon-alfa ou
TCTH urgente, aceitando
indutória baseada inibidor de
doador HLA-parcialmente
em protocolos de tirosina-quinase de
compatível
LLA ou LMA segunda geração
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LLA = leucemia linfoide aguda; LMA = leucemia mieloi-
de aguda.
249
Tabela 2. Definição da resposta aos inibidores tirosina-quinase (qualquer inibidor) como trata-
mento de primeira linha para leucemia mieloide crônica (LMC)92
Momento da
Resposta ótima Sinais de alerta Falha terapêutica
avaliação
Ausência de resposta
BCR-ABL ≤ 10% e/ou
3 meses BCR-ABL ≥ 10% e/ou Ph+ 36-95% hematológica complete e/
Ph+ ≤ 35%
ou Ph+ > 95%
BCR-ABL ≤ 1% e/ou BCR-ABL > 10% e/ou Ph+
6 meses BCR-ABL 1-10% e/ou Ph+ 1-35%
Ph+ ausente > 35%
BCR-ABL > 1% e/ou Ph+
12 meses BCR-ABL < 0,1% BCR-ABL 0,1-1%
presente
As definições são as mesmas para pacientes em fase crônica, acelerada ou crise blástica, e
aplicam-se também para o tratamento de segunda linha quando o tratamento de primeira linha
foi modificado por intolerância. A resposta pode ser avaliada por teste molecular ou citogenético,
mas ambos são recomendados sempre que for possível. Valores de corte foram utilizados para
definir os limites de resposta ótima e de alerta e entre alerta e falha terapêutica. Como os valores
de corte podem flutuar, em caso de resultados citogenéticos ou moleculares próximos dos valores
indicados, recomenda-se que o teste seja repetido. Após 12 meses, se uma resposta molecular
maior for alcançada, o paciente pode passar a ser avaliado somente com reação da polimerase em
cadeia em tempo real (RT-PCR), repetida a cada três a seis meses, e a citogenética só é necessária
em caso de falha ou se os testes moleculares padrão não forem disponíveis. Note que uma resposta
molecular maior (três ou mais logarítmos) e ótima para a sobrevida, mas uma resposta ainda maior
é necessária para que o tratamento possa ser descontinuado.92
Em adultos, aproximadamente metade dos pacientes têm falha ao imatinibe, seja por resistência
ou, em menor proporção, devido à intolerância, e estes irão se beneficiar dos inibidores da tirosina-
-quinase de segunda geração (dasatinibe ou nilotinibe). Dois estudos fase 3 randomizados, em pa-
cientes adultos demonstraram que o dasatinib e o nilotinibe foram superiores como terapia inicial
em relação ao imatinibe após um ano de tratamento.93,94 Em crianças, foi realizado estudo fase 1 e
fase 2 com dasatinibe em crianças com leucemias Ph+ recidivadas ou refratárias e LMC com resis-
tência ou intolerância ao imatinibe.95 Foram incluídas 41 crianças: 75% das que tinham LMC em
fase crônica obtiveram resposta hematológica completa e, destas, 88% alcançaram resposta citogené-
tica completa. A dose inicial foi de 60 a 80 mg/m²/dia, mas doses até 120 mg/m²/dia foram bem
250
toleradas. As toxicidades foram aceitáveis, sendo náusea e diarreia as mais frequentes. Os estudos
pediátricos com o nilotinibe ainda estão em andamento.73
Resposta molecular maior duradoura tem sido observada na maioria dos pacientes com LMC
após um a dois anos do tratamento com imatinibe.73 Há um estudo piloto em que o imatinibe foi
descontinuado em adultos em remissão molecular nos últimos dois anos. Metade dos pacientes
recidivaram menos de seis meses após a suspensão do imatinibe, mas quando o imatinibe foi rein-
troduzido, os pacientes alcançaram novamente remissão molecular. A outra metade dos pacientes
manteve remissão molecular completa: estes eram na maioria do sexo masculino e tinham células
citotóxicas NK no sangue periférico.96 O CML Working Group of the I-BFM Consortium propôs
um estudo colaborativo chamado “Stop imatinib”; neste trial, serão incluídos 5% a 10% de pacien-
tes pediátricos com remissão molecular duradoura.
O uso de imatinibe pré-transplante de medula óssea pode ser uma estratégia interessante por-
que o sucesso do TMO é maior com os pacientes que permanecem na fase crônica.66,85
Em um estudo japonês, foi feita revisão de 125 crianças com LMC submetidas a TCTH
não aparentado. A sobrevida global e a sobrevida livre de eventos em cinco anos foram de
59% e 55%, respectivamente. Dos 17 pacientes tratados com imatinibe antes do TCTH, 88%
estavam em remissão molecular maior ao TCTH; este grupo teve sobrevida global de 82%
em 5 anos. A conclusão do estudo foi que o transplante parece ser mais efetivo nos pacientes
com menor doença residual e a terapia com inibidores da tirosina-quinase antes do TCTH
parece ser útil.97
São necessários estudos internacionais multicêntricos para avaliar o papel do TCTH no grupo
pediátrico na era do imatinibe. O grupo I-BFM HCT iniciou estudo com o intuito de reduzir a
mortalidade relacionada ao TCTH guiando a escolha de doadores com melhor tipagem HLA e
reduzindo a intensidade dos regimes de condicionamento, diminuindo, com isto, os efeitos ad-
versos a longo prazo, tais como infertilidade e DECH crônica. O estudo também tem o intuito de
diminuir o índice de recidivas pós-TCTH em crianças e adolescentes com LMC através do uso
de terapias como infusão de leucócitos do doador (DLI) e inibidores da tirosina-quinase no caso
de doença residual mensurável. Durante o primeiro ano, ou se o paciente tem DECH, prefere-se
a utilização dos inibidores da tirosina-quinase, enquanto pacientes com recidiva mais de um ano
após o TMO e que não têm DECH podem utilizar a DLI.73
Nos casos de recidiva após TCTH, tanto a DLI quanto os inibidores da tirosina-quinase têm se
mostrado modalidades terapêuticas eficazes.98,99
A avaliação laboratorial mínima pré-TCTH deve incluir esfregaço do sangue periférico, mie-
lograma, citogenética da medula óssea para avaliar a presença de outras alterações clonais e
biologia molecular.
Em conclusão, para crianças em primeira fase crônica com doador HLA compatível, devem
ser discutidos com a família e com o paciente os riscos e benefícios do TCTH e dos inibidores de
tirosina-quinase. Os pacientes não devem ser mantidos com hidroxiureia e nem com interferon
por tempo prolongado, pois isso pode comprometer os resultados do TCTH.
Caso se opte pelo tratamento medicamentoso com inibidor de tirosina-quinase e não pelo
TCTH, o paciente deve realizar controle rigoroso da doença, com avaliação citogenética e mole-
cular a cada três meses. Caso não ocorra resposta citogenética e/ou molecular maior e o paciente
tenha doador compatível, dever ser encaminhado ao TCTH. Se houver perda da resposta, a indi-
cação do TCTH também está justificada.
O TMO está indicado já ao diagnóstico nas fases avançadas da LMC (fase acelerada e crise
blástica) com qualquer doador disponível ou na falha terapêutica aos inibidores de primeira ou
segunda linha. Entretanto, o uso de inibidor tirosina-quinase ainda está indicado e pode auxiliar
no controle inicial da doença, levando a criança ao TCTH já em remissão. A mutação do T315I
indica TCTH imediato, pois é intrinsicamente resistente aos inibidores tirosina-quinase hoje dis-
poníveis (Tabela 3).
251
Síndromes mielodisplásicas
252
Citopenias refratárias
253
Em crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e presença de vacuolização celu-
lar, deve-se investigar mitocondriopatias (síndrome de Pearson), nas quais o TMO não é indicado
por não modificar a história natural da doença.
A distinção entre a anemia refratária com excesso de blastos (AREB) e anemia refratária com
excesso de blastos em transformação (AREB-t) e LMA de novo é difícil e muito importante, por-
que o tratamento da LMA é com quimioterapia. Já as síndromes mielodisplásicas (SMD) têm
resposta pobre ao tratamento quimioterápico, podendo ser indicado o TCTH já ao diagnóstico. Os
pacientes com anormalidades citogenéticas associadas à LMA (t(15;17), inv (16), t(8;21), t(15;17)
devem ser tratados como portadores de leucemia independentemente da contagem de blastos.120
Não há controvérsias sobre a indicação do TCTH alogênico nos pacientes com AREB/AREB-t.
Em estudo retrospectivo de Seattle com 94 crianças, a sobrevida livre de eventos em três anos foi
de 59% para pacientes com anemia refratária ou anemia refratária com sideroblastos em anel, 58%
com AREB e apenas 18% com AREB-t.121
Realizar ou não quimioterapia intensiva antes do TCTH nas crianças com AREB e AREB-t é
assunto controverso. Pacientes com AREB-t têm alto índice de recaída se transplantados sem qui-
mioterapia prévia.122 Estudo prospectivo norte-americano em crianças com SMD mostrou maior
sobrevida em crianças com AREB-t tratadas com protocolos quimioterápicos para LMA, seguido
de TCTH alogênico com doador familiar compatível.123 Por outro lado, outros autores publicaram
resultados ruins com quimioterapia pré-TCTH para crianças com anemia refratária ou com AREB,
mostrando uma resposta desfavorável à quimioterapia para LMA, recomendando, portanto, TCTH
sem quimioterapia prévia.124,125 O grupo europeu EWOG hoje recomenda TCTH sem quimiotera-
pia prévia para crianças com AREB e AREB-t, mas recomenda que se considere a possibilidade de
realizar quimioterapia intensiva nos pacientes com LMA secundária a SMD.126 Outro estudo do
EWOG que incluiu apenas pacientes com SMD avançada (SMD/LMA) mostrou benefício com
quimioterapia intensiva antes do TCTH, diminuindo significativamente o índice de recidivas, mas
sem vantagem significativa na sobrevida livre de eventos.127
A presença de monossomia 7 em crianças com SMD (que ocorre em até 30% dos casos) está
associada a uma péssima sobrevida livre de eventos quando tratadas apenas com quimioterapia
convencional, imunossupressão ou recebendo tratamento de suporte. O TCTH alogênico está
indicado para todos esses pacientes, com sobrevida livre de eventos de 69% em dois anos. A mor-
talidade associada ao TMO é mais alta nos pacientes transplantados com doença em progressão.128
Pacientes com anemia refratária e monossomia 7 têm maior chance de progressão do que
pacientes com cariótipo normal ou com outras anormalidades cromossômicas. Ainda em trabalho
do EWOG, de 67 crianças com anemia refratária, 32 tinham monossomia 7. Quarenta e uma
foram submetidas a TCTH. Com acompanhamento de 10 anos, 48% estavam vivas. A sobrevida
global em seis anos foi de 64% nos pacientes com progressão da doença e de 76% naqueles sem
progressão da SMD pré-TCTH. O trabalho sugere que seja indicado TCTH precocemente para
pacientes com monossomia 7.104
No estudo EWOG-MDS 98, o TCTH mieloablativo com bussulfano, ciclofosfamida e mela-
falano, aparentado ou não aparentado, levou à cura mais da metade das crianças com SMD.
Foram incluídos 53 pacientes com AREB, 29 com AREB-t e 15 com SMD/LMA.127 Trinta e nove
crianças fizeram TCTH aparentado, 57 não aparentado e 1 com doador familiar alternativo; 69
receberam como fonte a medula óssea e 28 sangue periférico. A sobrevida global em cinco anos
foi de 63%, a mortalidade relacionada ao TCTH 21% e a incidência cumulativa de recidiva foi de
21% em 4 anos (0,1-10,9). Nesse estudo, foi concluído que a TBI pode ser omitida do regime de
254
condicionamento, visto que o efeito antileucêmico da TBI não foi superior ao bussulfano, além de
estar associada a maior número de efeitos colaterais em crianças. Os fatores relacionados a maior
mortalidade associada ao TMO foram: idade maior que 12 anos, intervalo entre o diagnóstico e o
TCTH maior que quatro meses e DECH aguda ou crônica extensa. O risco de recidiva foi maior
nos pacientes com doença avançada.127
Existem relatos sobre TCTH autólogo para adultos jovens com SMD em remissão alcançada
com quimioterapia,129 mas há poucos relatos em crianças. Dois estudos incluíram oito crianças,
sendo que apenas uma teve uma sobrevida maior.130,131
Nas crianças sem doador compatível e doença em progressão, deve ser considerada a possibili-
dade de TCTH com cordão umbilical132 ou medula óssea haploidêntica.133
Os hipometilantes (inibidores do DNA metiltransferase), azacitidina e decitabina, mostraram-
-se eficazes no tratamento de pacientes adultos com SMD.134 Alguns estudos constataram que a
hipermetilação pode ocorrer em crianças com SMD na mesma frequência que em adultos,135,136
sugerindo, portanto, que os pacientes pediátricos são potenciais candidatos à terapia com agentes
hipometilantes. Contudo, faltam ainda dados mais consistentes do resultado desta estratégia na
população pediátrica.
A avaliação mínima de pacientes com SMD pré-TCTH deve portanto incluir:
Em conclusão, considerando-se que as crianças portadoras de SMD têm alta mortalidade asso-
ciada à doença devido aos efeitos da citopenia ou da evolução clonal para LMA e resposta insa-
tisfatória ao tratamento quimioterápico convencional, o TCTH está indicado como única opção
curativa para a SMD.
Crianças com anemia refratária com sideroblastos em anel e vacuolização devem ter investi-
gada a síndrome de Pearson. Neste caso, o TCTH não é indicado, pois não modifica a história
natural da doença.
A presença de monossomia 7 ou deleção 7q, em combinação com anormalidades estruturais
(cariótipo complexo), implica em pior prognóstico e esses pacientes devem ser submetidos a
TCTH alogênico em fases precoces da doença.
Caso o paciente não tenha doador compatível, não seja dependente de transfusão de hemode-
rivados e não tenha alterações citogenéticas de pior prognóstico, pode-se optar por segui-lo com
tratamento clínico e de suporte. Nesses casos, é recomendável a reavaliação medular (mielograma
e biópsia de medula óssea) a cada 6-12 meses.115
Quimioterapia intensiva não é recomendada nas crianças com AREB e AREB-t, mas pode ser
considerada nas crianças com LMA secundária a SMD.127 Os resultados no TCTH são melhores
nos pacientes mais jovens, com ausência de blastos e com intervalo mais curto entre o diagnóstico
e o transplante. Ainda não existem dados concretos sobre a utilização de agentes hipometilantes
no pré e pós-TCTH para as crianças, sendo necessários mais estudos para que esta estratégia de
tratamento seja consolidada (Tabela 4).
255
Indicação de
Grau de reco- Nível de
TCTH alogêni- Referência Comentários
mendação evidência
co
Anemia refra-
tária com sid- Investigar mitocondriopatias (síndrome
eroblastos em de Pearson).
Não recomendado -
anel e presença TCTH não está indicado por não modi-
de vacuolização ficar a história natural da doença.
celular
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; AREB = anemia refratária com excesso de blastos; AREB-t
= anemia refratária com excesso de blastos em transformação; SMD = síndromes mielodisplásicas; LMA = leucemia
mieloide aguda
Síndromes mieloproliferativas
256
TCTH = transplante de células-tronco hematopoiéticas; LMC = leucemia mieloide crônica; BCR-ABL = break-
point cluster region - Abelson murine leukemia viral oncogene.
Além destes, todos os seguintes critérios da OMS144 também precisam estar presentes:
257
Os pacientes que tem algum destes três últimos critérios não precisam preencher os critérios acima.
Mais recentemente foi descrita mutação CBL, que também ocorre frequentemente em pacien-
tes com LMMJ e parece ter papel importante nas vias de desregulação desta doença.145
A sobrevida dos pacientes com LMMJ é muito baixa sem TCTH, uma média de 10 meses a
partir do diagnóstico.101 Portanto, o TCTH está indicado já ao diagnóstico.
Alguns fatores estão relacionados a pior prognóstico, podendo indicar o TCTH o mais rápido
possível: idade acima de dois anos ao diagnóstico, hemoglobina fetal aumentada e/ou plaquetope-
nia abaixo de 33.000/mm3 na apresentação e, em algumas séries,o sexo feminino.146,147
Os pacientes com LMMJ têm alto índice de falha indutória a esquema quimioterápico, atin-
gindo apenas 48% de remissão.123 Portanto, o uso de quimioterapia intensa pré-TCTH não parece
ser benéfico nesse grupo de pacientes.137 É aconselhável acompanhamento clínico com suporte
adequado para os pacientes assintomáticos, enquanto não é encontrado um doador compatível.
Para pacientes com número de leucócitos muito altos, com problemas pulmonares e/ou orga-
nomegalia proeminente, pode-se considerar tratamento quimioterápico para controle da doença
(mercaptopurina, ácido cis retinoico ou baixa dose de citarabina).148
O EWOG-SMD e o Grupo Europeu para Transplante de Sangue e Medula (EBMT) publicou sé-
rie de 100 pacientes com LMMJ submetidos a TCTH alogênico aparentado e não aparentado (79
de medula óssea, 14 de células-tronco periféricas e 7 de cordão umbilical), usando como regime
de condicionamento bussulfano, ciclofosfamida e melfalano. O estudo mostrou sobrevida livre de
eventos em cinco anos de 52% e não houve diferença entre os submetidos à TMO aparentado
ou não aparentado compatível.137 A idade maior de quatro anos e o sexo feminino tiveram pior
prognóstico, enquanto a presença de anormalidades citogenéticas não teve associação com prog-
nóstico desfavorável. A presença de mutações no NF1, PTPN11 ou RAS não foi estatisticamente
significante como fator de risco independente na sobrevida destes pacientes.137
Yoshida et al. publicaram, em 2009, estudo com 49 pacientes com LMMJ, sendo que 32 deles
tinham mutação nos genes NF1, KRAS, NRAS ou PTPN11. Os pacientes que tinham mutação no
PTPN11 tinham os piores fatores prognósticos, tais como idade maior que dois anos ao diagnós-
tico e aumento da hemoglobina fetal > 10%; também tiveram menor sobrevida global e maior
índice de recaída após o TMO alogênico.149
A utilização de TBI tem sido reservada para os pacientes que necessitam de um segundo trans-
plante de medula óssea alogênico e deve ser usada com cautela nos pacientes mais jovens por
causa dos importantes efeitos colaterais causados pela TBI a longo prazo.148
A necessidade de esplenectomia antes do TMO alogênico é controversa, contudo, a maioria
dos trabalhos tem mostrado que não parece ser uma medida que melhore o prognóstico desses
pacientes.137,142
Smith et al. publicaram estudo com 46 crianças com LMMJ submetidas a TCTH alogênico
não aparentado, com sobrevida global de 42% e livre de eventos de 24% em dois anos.150 Seattle
publicou sua experiência com 32 crianças com LMMJ submetidas à TMO alogênico aparentado e
não aparentado e a sobrevida livre de eventos em três anos foi de 27%.121
A chance de recidiva é alta, principalmente no primeiro ano pós-TMO, com relatos mostrando
índices superiores a 30%.142 O papel da DECH como proteção contra a recaída ainda não está
bem estabelecido. Um estudo mostrou que a DECH crônica estava associada com menor risco de
recaída e melhor sobrevida enquanto a DECH aguda (graus 3 e 4), com sobrevida pior.151
Novas estratégias de regimes de condicionamento estão sendo desenvolvidas no intuito de
tentar minizar os efeitos colaterais e aumentar o efeito do enxerto contra a leucemia (GVL),
como por exemplo, a retirada mais rápida da imunossupressão após o TCHC. O acompanhamento
rigoroso do quimerismo, além da realização de PCR para detectar mutações específicas, são es-
tratégias utilizadas na tentativa de identificar recidivas precocemente, possibilitando intervenções
terapêuticas apropriadas, tais como redução da imunossupressão ou terapia alvo.152,153
Nos pacientes que apresentam recaída após o TCHC alogênico, a melhor alternativa é realizar
258
um segundo TCHC, já que a infusão de linfócitos do doador não tem tido sucesso nesses casos.142
Mais de 50% dos pacientes que recidivam podem ser resgatados com o segundo transplante (com
doador compatível ou mesmo com doadores alternativos).118
Remissão espontânea já foi descrita, mas é uma condição pouco frequente.154 Foi observado
que os pacientes com a mutação homozigótica do CBL têm maior chance de remissão espontânea
da doença.155,156 Em uma série de seis crianças que tinham essa mutação, nenhuma foi submetida
ao TCTH e apenas uma foi a óbito por progressão de doença.155 Contudo, quatro dessas crianças
(80%) desenvolveram sinais de grave vasculopatia na segunda década de vida, tais como atrofia
óptica, hipertensão, cardiomiopatia ou arterite.155 Mutação homozigótica do CBL também já foi
descrita em crianças que progrediram ou recaíram após o TCTH alogênico.148 Crianças com muta-
ção do CBL parecem ter uma evolução clínica peculiar, com um curso menos agressivo da doença
e maior chance de quimerismo misto estável após o TCTH alogênico.155
Mutações específicas envolvendo o N- ou KRAS também já foram descritas em crianças que
evoluíram com melhora espontânea.157 Flotho et al.,154 do EWOG-MDS, publicaram série de 12
crianças com mutação no RAS que não tinham realizado TCTH e estavam vivas há mais de três
anos do diagnóstico; destas, cinco estavam vivas por um longo período. Nessas duas publica-
ções,154,157 os pacientes que apresentaram remissão espontânea tinham fatores prognósticos favo-
ráveis, tais como: menor idade ao diagnóstico, plaquetas > 33 x 109/L e níveis de hemoglobina
fetal relativamente baixos quando ajustados para a idade. Esses fatores já tinham sido propostos
por Niemeyer como de melhor prognóstico nos pacientes com LMMJ.346
Em 2010, Bresolin et al.158 relataram que a expressão de alguns genes específicos pode fazer
com o que o comportamento da LMMJ seja mais agressivo (LMA-like) e esses pacientes tenham
pior evolução. Geralmente esses são os pacientes que têm os fatores de pior prognóstico já conhe-
cidos (mais velhos, menor contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta). Contudo, ainda
são necessários vários estudos neste âmbito para se entender melhor o papel dessas mutações no
planejamento do tratamento desses pacientes.
A metilação aberrante do DNA (hipermetilação) pode ocorrer na LMMJ e tem implicação nas
características clínicas, hematológicas e fatores prognósticos, estando geralmente associado a pior
prognóstico.159 Quatro genes hipermetilados das ilhas CpG foram identificados em 127 crianças
com LMMJ: BMP4 (36%), CALCA (54%), CDKN2B (22%) e RARB (13%). Quando a metilação
foi colocada em escores prognósticos, foi constatada sobrevida global em cinco anos de 41% nos
pacientes com maior escore versus 72% nos com menor escore. A incidência de recaída pós-TMO
também foi maior nos pacientes com escore mais alto, 52% versus 10%.159
Pacientes com LMMJ e hipermetilação do DNA podem ser bons candidatos a terapias comple-
mentares com os agentes hipometilantes (azacitidina e decitabina), inclusive pode-se explorar a
utilização desses agentes como uma janela terapêutica pré-TCTH alogênico.160
259
de 10% e aproximadamente 30% dessas crianças evoluem com LMA M7. O tratamento inicial é
apenas de suporte e, para aqueles que desenvolvem LMA M7, a terapia com quimioterapia em
protocolos específicos oferece bons resultados. O CCG 2891 publicou sobrevida livre de eventos
de 88% em quatro anos apenas com quimioterapia nos pacientes com síndrome de Down versus
42% nos não portadores de Down.161 Pacientes com síndrome de Down que apresentam a síndrome
mieloproliferativa transitória não têm indicação de TCTH. Em conclusão, pouquíssimos pacientes
podem evoluir com remissão espontânea, sendo, portanto indicado o TCTH na grande maioria dos
casos. Alguns fatores de pior prognóstico podem ajudar bastante nesta decisão, tais como pacientes
mais velhos, baixa contagem de plaquetas e hemoglobina fetal mais alta ao diagnóstico.
Alguns pacientes com mutação do RAS ou do CBL podem ter resolução espontânea da doença, con-
tudo, ainda é um desafio identificar quais são os pacientes que realmente vão ficar bem sem o TCTH.
Sendo assim, o TCTH aparentado ou não aparentado está indicado nos pacientes com LMMJ
assim que for encontrado um doador, pois ainda não há estratégias capazes de identificar os pa-
cientes que podem não precisar de transplante, o único tratamento curativo para a LMMJ.
O alto índice de recaída desses pacientes é preocupante e novas medidas podem ser neces-
sárias, tais como regimes preparatórios mais intensivos, diminuição da imunossupressão após o
TCTH assim que possível, na tentativa de proporcionar efeito GVL ou ainda uma terapia imu-
nomoduladora ou agentes biológicos pós-TCTH. Nos pacientes que apresentam recaída após o
TCTH alogênico, a melhor alternativa é realizar um segundo TCTH alogênico.
Pacientes com síndrome de Down e síndrome mieloproliferativa não têm indicação de TCTH e
a LMA nas crianças com Down deve ser tratada segundo protocolos específicos com menor toxici-
dade e tem melhor chance de cura do que pacientes não Down. O TCHC está indicado somente
a partir da segunda remissão.
Histiocitoses
Linfoma Hodgkin
260
Para o tratamento de tumores sólidos pediátricos, a maioria dos estudos utiliza o transplante
autólogo, sendo o uso do transplante alogênico relatado esporadicamente e podendo seu uso ser
considerado investigacional.177
É consenso do grupo pediátrico que o transplante autólogo só pode ser indicado no tratamento
de tumores sólidos na evidência de uma resposta clínica parcial ou completa à quimioterapia178,179
(Tabela 6).
Após o trans-
plante, é
Primeira remissão
fortemente
de doença de alto Matthay et
A 1B recomendado o
Neuroblastoma risco (estádio 4, al.180
uso de manu-
myc-N amplificado)
tenção com
isotretinoína
≥ Segunda remis-
são ou primeira Kondagunta et
Maioria dos
Tumor de células remissão para al.181; Agarwal
B 2C estudos em pa-
germinativas pacientes com et al.182; Mohr
cientes adultos
fatores prognósticos et al.183
desfavoráveis
261
Atualmente
em andamento
protocolo
prospectivo
Primeira remissão
Dunkel et internacional
de doença extrao- C 4
al.184 com TCTH
cular
em primeira
Retinoblastoma remissão
para tumores
extraoculares
Doença metastá-
tica em segunda C 4 Palma et al.185
remissão
Pacientes com
metástases
Oberlin et
Segunda remis- pulmonares
al.186; Al-
são ou primeira transplantados
Tumor de Ewing B 2C -Faris et al.187;
remissão de doença em primeira
Ladenstein et
metastática remissão pare-
al.188
cem ter maior
benefício
Neuroblastoma
262
Retinoblastoma
O retinoblastoma intraocular é uma doença com índices de cura elevados. Entretanto, os pacientes
com doença extraocular possuem prognóstico reservado. Séries de casos utilizando o transplante
autólogo como estratégia de tratamento em pacientes metastáticos mostrou bons resultados,
principalmente naqueles sem acometimento do sistema nervoso central184,185 (recomendação C,
evidência 4). Atualmente, está em andamento um protocolo prospectivo internacional com utilização
de TMO em primeira remissão para tumores extraoculares (Carbo-VP-Tiotepa).
Tumor de Wilms
Os estudos em pacientes com tumor de Wilms recidivado são limitados pelo pequeno número
de pacientes e pela dificuldade na randomização. Pacientes que não receberam radioterapia
263
abdominal e com recidiva um ano após o diagnóstico podem ser tratados novamente com
quimioterapia e radioterapia. Aqueles com fatores de risco como histologia desfavorável e recidiva
precoce podem se beneficiar do transplante autólogo.189 (recomendação B).
Estudo de metanálise sugere haver benefício do transplante para os pacientes com estádio ini-
cial III ou IV, que apresentam recaída pulmonar isolada. 212
Para os pacientes com rabdomiossarcoma de alto risco ou recidivado, não é clara a superioridade
do transplante em relação à quimioterapia convencional.213,214
Pode haver benefício do transplante autólogo para crianças e adolescentes com sarcomas
de partes moles metastáticos ou recidivados, respondedores a quimioterapia, porém ainda sem
comprovação com os resultados publicados até o momento.215,216
Para os pacientes com osteossarcoma, não parece haver benefício significativo do transplante
como terapia de resgate.217
O tumor desmoplásico intra-abdominal é raro em crianças e tem prognóstico reservado. Não
foi demonstrado impacto significativo do transplante para esses pacientes.218,219
264
Disceratose congênita é uma das indicações de transplante aparentado (3A) ou não aparentado
(3B), mas deve-se ter atenção especial às complicações em vários órgãos e a possível surgimento
de tumores a longo prazo.232,233
A síndrome Shwachman-Diamond é tratada com transplante aparentado (3B);234 o resultado
na fase de aplasia é superior ao obtido na fase de mielodisplasia.235 Não deve ser utilizada a irra-
diação.236 Condicionamento ideal é de intensidade reduzida.237
Blackfan-Diamond só deve ser tratado com transplante aparentado (2A) ou não aparentado
(2B) se a criança não tiver resposta ao corticoide. A quelação de ferro antes do transplante é muito
importante. Há alta mortalidade associada aos transplantes não aparentados.238
Púrpura amegacariocítica congênita pode ser tratada com transplante aparentado (2B) ou não
aparentado (3B), mas não naquelas crianças com trombocitopenia com ausência de radioterapia e
que apresentam remissão espontânea nos primeiros anos de vida.239
Imunodeficiências
As imunodeficiências primárias (IDP) são defeitos genéticos do sistema imunológico, que con-
ferem às crianças acometidas uma susceptibilidade aumentada a infecções. A substituição do siste-
ma defectivo por células-tronco hematopoiéticas de um doador é atualmente o único tratamento
curativo estabelecido para muitas dessas doenças.240,241 As principais imunodeficiências passíveis
de tratamento com TCTH estão descritas na Tabela 7.
265
- Síndrome de Omenn
Como são doenças
- Deficiência de ZAP-70 raras, as maiores
evidências do sucesso
Antoine et
do tratamento nestes
- Deficiência de MHC classe II B 2C al.240; Gennery
pacientes está em
et al242
trabalhos reunindo vá-
- Hipoplasia cartilagem-cabelo rios defeitos genéticos
diferentes
- Deficiência da purina nucleosí-
deo fosforilase (PNP)
Outras imunodeficiências bem definidas
Moratto et
- Síndrome de Wiskott-Aldrich B 2A
al.244
- Síndrome hiper-IgM (CD40/
ligante de CD40) Gennery et
B 2B al.245; Booth et
- Síndrome linfoproliferativa al.246
ligada ao X
Síndromes hemofagocíticas
266
NK = natural killer.
Entre as IDPs, a maior experiência em transplante está nos pacientes com imunodeficiência
combinada grave (SCID) e nos pacientes com síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS). Nos pacientes
com SCID, o transplante é considerado uma urgência e deve ser realizado com o doador mais ra-
pidamente disponível.240,241 Como a seleção de um doador não aparentado de medula óssea pode
demorar de quatro a seis meses, nesses casos, a maior experiência está no uso de doadores familia-
res com algum grau de diferença HLA (haploidêntico) com seleção positiva de células CD34+, ou
no uso de células-tronco de cordão umbilical. O resultado do transplante é semelhante entre esses
dois tipos de fontes celulares e deve ser escolhido conforme a experiência de cada serviço.243 Uma
grande preocupação em crianças com imunodeficiência grave combinada é a infeccão dissemi-
nada pelo bacilo Calmette-Guérin vacinal. Crianças com suspeita de imunodeficiência, quer por
história infecciosa neonatal grave ou por história familiar, devem ter a vacina contra tuberculose
adiada até que seja afastado o diagnóstico de imunodeficiência.252 Os transplantes em pacientes
com imunodeficiências primárias são altamente complexos e devem ser realizados em centros
com experiência.
Os erros inatos do metabolismo (EIM) são doenças genéticas causadas por defeitos na função
das enzimas lisossomais ou dos peroxissomos. A maioria se manifesta desde a infância e leva a
alterações neurológicas progressivas e geralmente fatais. O diagnóstico precoce e a referência des-
tes pacientes a um centro especializado é vital para o sucesso do tratamento. O objetivo primário
do transplante de células-tronco hematopoiéticas nessas doenças (Tabela 8) é fornecer a enzima
deficiente através da produção contínua pelas células do doador. Essas enzimas são produzidas
por células derivadas dos monócitos, que atravessam a barreira hemato-encefálica, transformando-
-se em células da glia. As indicações de transplante dependem do fenótipo da doença e do grau
de acometimento do paciente. Os transplantes são de alta complexidade e devem ser realizados
em centros com experiência nessas doenças. Entre os EIM, a maior experiência em transplante
267
Mucopolissacaridoses
Nas mucopolissacaridoses, a única indicação formal do TCTH é na doença de Hurler (MPS tipo
1H, na forma grave). Nesses pacientes, o TCTH deve ser indicado precocemente, antes do desen-
volvimento de lesões graves e irreversíveis dos órgãos acometidos. O sucesso do transplante está
associado ao nível de produção enzimática, e à porcentagem do quimerismo (células do doador).
Na ausência de doador HLA-compatível entre os irmãos, o uso de sangue de cordão umbilical não
268
aparentado parece estar associado a melhor grau de quimerismo, e consequente melhor resulta-
do do transplante. É possível pesquisar a quantidade de enzima no doador, inclusive sangue de
cordão umbilical não aparentado, e escolher o doador com maior nível enzimático. Nas outras
formas de MPS, a experiência de transplante é escassa e decorre de relatos de casos, devendo ser
considerada somente após avaliação cuidadosa caso a caso.
Adrenoleucodistrofia ligada ao X
Outras leucodistrofias
Entre as outras leucodistrofias, o transplante pode ser indicado nos casos de leucodistrofia de
células globoides (Doença de Krabbe), nas formas infantil maligna e juvenil; e na leucodistrofia
metacromática, na forma juvenil tardia. Nas outras formas, não há consenso quanto ao uso do
TCTH. Em todos os casos, é necessário que os pacientes tenham boa performance neuropsicoló-
gica e independência nas atividades do dia a dia.
Osteopetrose
A osteopetrose é caracterizada por um defeito na função dos osteoclastos, que são células pro-
venientes da linhagem hematopoiética, derivadas dos monócitos.
O TCTH é indicado na forma infantil maligna, em pacientes que não apresentem degeneração
neurológica e retardo mental importante (nível de recomendação B/2A). Existem várias mutações
em genes já identificados e em alguns, o TCTH é ineficaz e contraindicado (OSTM-1, RANKL).
Assim, deve-se sempre tentar realizar o diagnóstico genético antes da indicação do transplante.
O transplante em osteopetrose tem muitas particularidades e deve ser realizado em centros com
experiência nesses pacientes.266,267
Conclusões
Este capítulo fez uma revisão ampla das doenças mais frequentemente transplantadas em pe-
diatria, sendo as indicações atualizadas para a data de sua publicação. Segundo orientação da
SBTMO, as indicações serão revistas a cada dois anos. Ressaltamos mais uma vez que esta pu-
blicação não deve ser utilizada para aplicação direta no cuidado do paciente sem levar em conta
características da doença, do doador e fatores de risco do próprio paciente. Este trabalho não deve
ainda ser utilizado como documento que limite o acesso do paciente ao transplante adequada-
mente indicado.
269
270
Referências
1. Seber A, Bonfim CMS, Daudt LE, Gouveia RV, Ginani PBSC transplantation: beneficial effects of higher CD34+
VC, Mauad M, Castro Jr. C. Indicações de transplante de cell dose. Blood. 2009;114(13):2606-16.
células-tronco hematopoéticas em pediatria: Consenso apre-
sentado no I Encontro de Diretrizes Brasileiras em Trans- 11. Wang J, Zhan P, Ouyang J, Chen B, Zhou R, Yang
plante de Células-Tronco Hematopoéticas — Sociedade Y. Unrelated donor umbilical cord blood transplantation
Brasileira de Transplante de Medula Óssea, Rio de Janeiro, versus unrelated donor bone marrow transplantation in
2009. Rev Bras Hemat Hemoter. 2010; 32(3):225-39. adult and pediatric patients: A meta-analysis. Leuk Res.
2010; 34(8):1018-22.
2. Cardoso Filho FA, D’Ávila RL. Projeto Diretrizes. Dis-
ponível em: http://www.projetodiretrizes.org.br/proje- 12. Cutler C, Kim HT, Sun L, Sese D, Glotzbecker B, Ar-
to_diretrizes/texto_introdutorio.pdf. Acessado em 16 de mand P, et al. Donor-specific anti-HLA antibodies predict
agosto de 2013. outcome in double umbilical cord blood transplantation.
Blood. 2011;118(25):6691-7.
3. Ljungman P, Bregni M, Brune M, Cornelissen J, de
Witte T, Dini G, et al; European Group for Blood and 13. Eapen M, Klein JP, Sanz GF, Spellman S, Ruggeri A,
Marrow Transplantation. Allogeneic and autologous Anasetti C, et al. Effect of donor-recipient HLA matching
transplantation for haematological diseases, solid tu- at HLA A, B, C, and DRB1 on outcomes after umbilical-
mours and immune disorders: current practice in Europe -cord blood transplantation for leukaemia and myelodys-
2009. Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219-34 plastic syndrome: a retrospective analysis. Lancet Oncol.
2011;12(13):1214-21.
4. Spellman SR, Eapen M, Logan BR, Mueller C, Rubins-
tein P, Setterholm MI, et al; National Marrow Donor 14. Barker JN, Byam C, Scaradavou A. How I treat: the
Program; Center for International Blood and Marrow selection and acquisition of unrelated cord blood grafts.
Transplant Research. A perspective on the selection of Blood. 2011;117(8):2332-9.
unrelated donors and cord blood units for transplanta-
tion. Blood. 2012 Jul 12;120(2):259-65. 15. Joanne Kurtzberg, Shelly L. Carter, Adam Mendiza-
bal, Donna A. Wall, Kirk R. Schultz, Nancy A. Kernan,
5. Lee SJ, Klein J, Haagenson M, Baxter-Lowe LE, Confer Mary Eapen, John E. Wagner. Superior Survival After Sin-
DL, Eapen M, et al. High-resolution donor-recipient HLA gle Unit Umbilical Cord Blood Transplantation (UCBT)
matching contributes to the success of unrelated donor in Children with Hematological Malignancies Treated on
marrow transplantation. Blood. 2007;110(13):4576-83 Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network
(BMT CTN) 0501 Relative to the Cord Blood Transplan-
6. Kawase T, Morishima Y, Matsuo K, Kashiwase K, Inoko tation (COBLT). Biol Blood Bone Marrow Transplant.
H, Saji H, et al; Japan Marrow Donor Program. High-risk 2013; 19(2):S121
HLA allele mismatch combinations responsible for severe
acute graft-versus-host disease and implication for its mole- 16. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, Teira P, Zhang MJ,
cular mechanism. Blood. 2007;110(7):2235-41. Davies SM, et al. Eurocord-European Blood and Marrow
Transplant Group; Center of International Blood and Mar-
7. Shaw PJ, Kan F, Woo Ahn K, Spellman SR, Aljurf M, row Transplant Registry; European Working Group on chil-
Ayas M, et al. Outcomes of pediatric bone marrow trans- dhood MDS. Analysis of risk factors influencing outcome
plantation for leukemia and myelodysplasia using ma- in children with myelodysplastic syndrome after unrelated
tched sibling, mismatched related, or matched unrelated cord blood transplantation. Leukemia. 2011; 25(3):449-54.
donors. Blood. 2010;116(19):4007-15.
17. van Rood JJ, Stevens CE, Smits J, Carrier C, Carpenter
8. Kanda J, Saji H, Fukuda T, Kobayashi T, Miyamura K, C, Scaradavou A. Reexposure of cord blood to noninherited
Eto T, et al. Related transplantation with HLA-1 Ag mis- maternal HLA antigens improves transplant outcome in he-
match in the GVH direction and HLA-8/8 allele-matched matological malignancies. PNAS 106 (47): 19952–7, 2009
unrelated transplantation: a nationwide retrospective
study. Blood. 2012;119(10):2409-16. 18. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Le-
ffell MS, Zahurak M, et al. HLA-haploidentical bone mar-
9. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, Waller EK, Weisdorf row transplantation for hematologic malignancies using
DJ, Wingard JR, et al. Blood and Marrow Transplant nonmyeloablative conditioning and high-dose, posttrans-
Clinical Trials Network. Peripheral-blood stem cells ver- plantation cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Trans-
sus bone marrow from unrelated donors. N Engl J Med. plant. 2008;14(6):641-50.
2012;367(16):1487-96.
19. Raiola AM, Dominietto A, Ghiso A, Di Grazia C,
10. Pulsipher MA, Chitphakdithai P, Logan BR, Leitman Lamparelli T, Gualandi F, et al. Unmanipulated haploi-
SF, Anderlini P, Klein JP, et al. Donor, recipient, and trans- dentical bone marrow transplantation and posttransplan-
plant characteristics as risk factors after unrelated donor tation cyclophosphamide for hematologic malignancies
271
after myeloablative conditioning. Biol Blood Marrow 29. Oliansky DM, Camitta B, Gaynon P, Nieder ML, Par-
Transplant. 2013;19(1):117-22. sons SK, Pulsipher MA, et al. Role of cytotoxic therapy
with hematopoietic stem cell transplantation in the treat-
20. Solomon SR, Sizemore CA, Sanacore M, Zhang X, ment of pediatric acute lymphoblastic leukemia: update
Brown S, Holland HK, et al. Haploidentical transplanta- of the 2005 evidence-based review. Biol Blood Marrow
tion using T cell replete peripheral blood stem cells and Transplant. 2012;18(4):505-22
myeloablative conditioning in patients with high-risk he-
matologic malignancies who lack conventional donors is 30. Pulsipher MA, Peters C, Pui CH. High-risk pediatric
well tolerated and produces excellent relapse-free sur- acute lymphoblastic leukemia: to transplant or not to
vival: results of a prospective phase II trial. Biol Blood transplant? Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1
Marrow Transplant. 2012;18(12):1859-66. Suppl):S137-48.
21. Thakar MS, Bonfim C, Sandmaier BM, O’Donnell 31. Pui CH. Recent research advances in childhood
P, Ribeiro L, Gooley T, et al. Cyclophosphamide-Based acute lymphoblastic leukemia. J Formos Med Assoc.
In Vivo T-Cell Depletion for HLA-Haploidentical Trans- 2010;109(11):777-87.
plantation in Fanconi Anemia. Pediatr Hematol Oncol.
2012;29(6):568-78. 32. Mann G, Attarbaschi A, Schrappe M, De Lorenzo
P, Peters C, Hann I, et al; Interfant-99 Study Group.
22. Ciurea SO, Mulanovich V, Saliba RM, Bayraktar UD, Improved outcome with hematopoietic stem cell trans-
Jiang Y, Bassett R, et al. Improved early outcomes using plantation in a poor prognostic subgroup of infants with
a T cell replete graft compared with T cell depleted ha- mixed-lineage-leukemia (MLL)-rearranged acute lym-
ploidentical hematopoietic stem cell transplantation. Biol phoblastic leukemia: results from the Interfant-99 Study.
Blood Marrow Transplant. 2012;18(12):1835-44. Blood. 2010;116(15):2644-50.
23.Bilmon IA, Kwan J, Gottlieb D, Kerridge I, McGurgan 33. Schrauder A, Reiter A, Gadner H, Niethammer D,
M, Huang G, et al. Haploidentical bone marrow trans- Klingebiel T, Kremens B, et al. Superiority of allogeneic
plants for haematological malignancies using non-mye- hematopoietic stem-cell transplantation compared with
loablative conditioning therapy and post-transplant im- chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute
munosuppression with cyclophosphamide: results from a lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and
single Australian canter. Intern Med J. 2013;43(2):191-6. 95. J Clin Oncol. 2006;24(36):5742-9.
24. Brunstein CG, Fuchs EJ, Carter SL, Karanes C, Costa 34. Coustan-Smith E, Mullighan CG, Onciu M, Behm
LJ, Wu J, et al; Blood and Marrow Transplant Clinical FG, Raimondi SC, Pei D, et al. Early T-cell precursor leu-
Trials Network. Alternative donor transplantation after kaemia: a subtype of very high-risk acute lymphoblastic
reduced intensity conditioning: results of parallel phase leukaemia. Lancet Oncol. 2009;10(2):147-56.
2 trials using partially HLA-mismatched related bone
marrow or unrelated double umbilical cord blood grafts. 35. Schrappe M, Hunger SP, Pui CH, Saha V, Gaynon
Blood. 2011;118(2):282-8. PS, Baruchel A, et al. Outcomes after induction failure in
childhood acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med.
25. Yoshihara S, Taniguchi K, Ogawa H, Saji H. The role 2012;366(15):1371-81.
of HLA antibodies in allogeneic SCT: is the ‘type-and-scre-
en’ strategy necessary not only for blood type but also for 36. Nachman JB, Heerema NA, Sather H, Camitta B,
HLA? Bone Marrow Transplant. 2012;47(12):1499-506. Forestier E, Harrison CJ, et al. Outcome of treatment in
children with hypodiploid acute lymphoblastic leukemia.
26. Schrappe M, Reiter A, Zimmermann M, Harbott J, Blood. 2007;110(4):1112-5.
Ludwig WD, Henze G, et al. Long-term results of four
consecutive trials in childhood ALL performed by the 37. Dreyer ZE, Dinndorf P, Camitta B, Sather H, La MK,
ALL-BFM study group from 1981 to 1995. Berlin-Frank- Devidas M, et al. Analysis of the role of hematopoietic
furt-Münster. Leukemia. 2000;14(12):2205-22. stem-cell transplantation in infants with acute lympho-
blastic leukemia in first remission and MLL gene rearran-
27. Möricke A, Zimmermann M, Reiter A, Henze G, gements: a report from the Children’s Oncology Group. J
Schrauder A, Gadner H, et al. Long-term results of five Clin Oncol. 2011;29(2):214-22.
consecutive trials in childhood acute lymphoblastic leu-
kemia performed by the ALL-BFM study group from 38. Balduzzi A, De Lorenzo P, Schrauder A, Conter V,
1981 to 2000. Leukemia. 2010;24(2):265-84. Uderzo C, Peters C, et al. Eligibility for allogeneic trans-
plantation in very high risk childhood acute lymphoblas-
28. Borowitz MJ, Devidas M, Hunger SP, Bowman WP, tic leukemia: the impact of the waiting time. Haematolo-
Carroll AJ, Carroll WL, et al. Clinical significance of minimal gica. 2008;93(6):925-9.
residual disease in childhood acute lymphoblastic leukemia
and its relationship to other prognostic factors: a Children’s 39. Einsiedel HG, von Stackelberg A, Hartmann R, Fen-
Oncology Group study. Blood. 2008;111(12):5477-85. gler R, Schrappe M, Janka-Schaub, et al. Long-term ou-
272
tcome in children with relapsed ALL by risk-stratified Sather H, Devidas M, et al. Improved early event-free
salvage therapy: results of trial acute lymphoblastic survival with imatinib in Philadelphia chromosome-posi-
leukemia-relapse study of the Berlin-Frankfurt-Münster tive acute lymphoblastic leukemia: a children’s oncology
Group 87. J Clin Oncol. 2005 Nov 1;23(31):7942-50. group study. J Clin Oncol. 2009;27(31):5175-81.
40. Gaynon PS, Harris RE, Altman AJ, Bostrom BC, Bre- 49. Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pe-
neman JC, Hawks R, et al. Bone marrow transplantation diatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going
versus prolonged intensive chemotherapy for children and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165-74.
with acute lymphoblastic leukemia and an initial bone
marrow relapse within 12 months of the completion of 50. Inukai T, Hirose K, Inaba T, Kurosawa H, Hama A,
primary therapy: Children’s Oncology Group study CCG- Inada H, et al. Hypercalcemia in childhood acute lym-
1941. J Clin Oncol. 2006;24(19):3150-6. phoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid
hormone-related peptide and E2A-HLF from transloca-
41. Uderzo C, Valsecchi MG, Bacigalupo A, Meloni G, tion 17;19. Leukemia. 2007;21(2):288-96.
Messina C, Polchi P, et al. Treatment of childhood acute
lymphoblastic leukemia in second remission with allo- 51. Pui CH, Pei D, Campana D, Bowman WP, Sandlund
geneic bone marrow transplantation and chemotherapy: JT, Kaste SC, et al. Improved prognosis for older adoles-
ten-year experience of the Italian Bone Marrow Trans- cents with acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol.
plantation Group and the Italian Pediatric Hematology 2011;29(4):386-91.
Oncology Association. J Clin Oncol. 1995;13(2):352-8.
52. Nachman JB, La MK, Hunger SP, Heerema NA,
42. Dopfer R, Henze G, Bender-Götze C, Ebell W, Ehninger Gaynon PS, Hastings C, et al. Young adults with acute
G, Friedrich W, et al. Allogeneic bone marrow transplantation lymphoblastic leukemia have an excellent outcome with
for childhood acute lymphoblastic leukemia in second remis- chemotherapy alone and benefit from intensive postin-
sion after intensive primary and relapse therapy according to duction treatment: a report from the children’s oncology
the BFM- and CoALL-protocols: results of the German Coo- group. J Clin Oncol. 2009;27(31):5189-94.
perative Study. Blood. 1991 Nov 15;78(10):2780-4.
53. Shank B, O’Reilly RJ, Cunningham I, Kernan N,
43. Nemecek ER, Ellis K, He W, Bunin NJ, Bajwa RS, Che- Yaholom J, Brochstein J, et al. Total body irradiation
erva A, et al. Outcome of myeloablative conditioning and for bone marrow transplantation: the Memorial Sloan-
unrelated donor hematopoietic cell transplantation for chil- -Kettering Cancer Center experience. Radiother Oncol.
dhood acute lymphoblastic leukemia in third remission. Biol 1990;18 Suppl 1:68-81.
Blood Marrow Transplant. 2011;17(12):1833-40.
54. Alexander BM, Wechsler D, Braun TM, Levine J,
44. Talano JM, Casper JT, Camitta BM, Keever-Taylor CA, Herman J, Yanik G, et al. Utility of cranial boost in addi-
Murray KJ, Eapen M, et al. Alternative donor bone mar- tion to total body irradiation in the treatment of high risk
row transplant for children with Philadelphia chromoso- acute lymphoblastic leukemia. Int J Radiat Oncol Biol
me ALL. Bone Marrow Transplant. 2006;37(2):135-41. Phys. 2005;63(4):1191-6.
45. Eapen M, Rubinstein P, Zhang MJ, Stevens C, Kurt- 55. Brown P, McIntyre E, Rau R, Meshinchi S, Lacayo
zberg J, Scaradavou A, et al. Outcomes of transplanta- N, Dahl G, et al. The incidence and clinical significance
tion of unrelated donor umbilical cord blood and bone of nucleophosmin mutations in childhood AML. Blood.
marrow in children with acute leukaemia: a comparison 2007;110(3):979-85.
study. Lancet. 2007;369(9577):1947-54.
56. Ho PA, Alonzo TA, Gerbing RB, Pollard J, Stirewalt
46. Aricò M, Schrappe M, Hunger SP, Carroll WL, Con- DL, Hurwitz C, et al. Prevalence and prognostic impli-
ter V, Galimberti S, et al. Clinical outcome of children cations of CEBPA mutations in pediatric acute myeloid
with newly diagnosed Philadelphia chromosome-positive leukemia (AML): a report from the Children’s Oncology
acute lymphoblastic leukemia treated between 1995 and Group. Blood. 2009;113(26):6558-66.
2005. J Clin Oncol. 2010;28(31):4755-61.
57. Meshinchi S, Alonzo TA, Stirewalt DL, Zwaan
47. Rives S, Estella J, Gómez P, López-Duarte M, de Mi- M, Zimmerman M, Reinhardt D, et al. Clinical im-
guel PG, Verdeguer A, et al. Intermediate dose of imati- plications of FLT3 mutations in pediatric AML. Blood.
nib in combination with chemotherapy followed by allo- 2006;108(12):3654-61.
geneic stem cell transplantation improves early outcome
in paediatric Philadelphia chromosome-positive acute 58. Niewerth D, Creutzig U, Bierings MB, Kaspers GJ. A
lymphoblastic leukaemia (ALL): results of the Spanish review on allogeneic stem cell transplantation for newly
Cooperative Group SHOP studies ALL-94, ALL-99 and diagnosed pediatric acute myeloid leukemia. Blood.
ALL-2005. Br J Haematol. 2011;154(5):600-11. 2010 Sep 30;116(13):2205-14.
48. Schultz KR, Bowman WP, Aledo A, Slayton WB, 59. Loken MR, Alonzo TA, Pardo L, Gerbing RB, Raimondi
273
SC, Hirsch BA, et al. Residual disease detected by multidi- 69. Handgretinger R, Kurtzberg J, Egeler RM. Indications
mensional flow cytometry signifies high relapse risk in pa- and donor selections for allogeneic stem cell transplanta-
tients with de novo acute myeloid leukemia: a report from tion in children with hematologic malignancies. Pediatr
Children’s Oncology Group. Blood. 2012;120(8):1581-8. Clin North Am. 2008;55(1):71-96, x.
60. Al-Mawali A, Gillis D, Lewis I. The use of receiver 70. Thornley I, Perentesis JP, Davies SM, Smith FO,
operating characteristic analysis for detection of minimal Champagne M, Lipton JM. Treating children with chro-
residual disease using five-color multiparameter flow nic myeloid leukemia in the imatinib era: a therapeutic
cytometry in acute myeloid leukemia identifies patients dilemma? Med Pediatr Oncol. 2003;41(2):115-7.
with high risk of relapse. Cytometry B Clin Cytom.
2009;76(2):91-101. 71. Biggs JC, Szer J, Crilley P, Atkinson K, Downs K, Do-
dds A, et al. Treatment of chronic myeloid leukemia with
61. Alonzo TA, Ho PA, Gerbing RB, Gamis AS, Raimondi allogeneic bone marrow transplantation after preparation
SC, Hirsch BA, et al. Conventional cytogenetics, molecular with BuCy2. Blood. 1992;80(5):1352.
profiling, and flow cytometric response data allow the crea-
tion of a two-tiered risk-group system for risk-based therapy 72. Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli S, van Biezen
allocation in childhood AML - a report from the Children’s A, Brand R, Devergie A, et al. Stem cell transplanta-
Oncology Group. In: 53rd ASH Annual Meeting and Expo- tion for chronic myeloid leukemia in children. Blood.
sition. San Diego. December 10-13, 2011. [abstract 761]. 2003;102(4):1224-31.
Disponível em: https://ash.confex.com/ash/2010/web-
program/Paper31931.html. Acessado em 2013 (12 ago). 73. Suttorp M, Yaniv I, Schultz KR. Controversies in the treat-
ment of CML in children and adolescents: TKIs versus BMT?.
62. Carpenter PA, Meshinchi S, Davies SM. Transplanta- Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(1 Suppl):S115-22.
tion for AML in children. Biol Blood Marrow Transplant.
2012;18(1 Suppl):S33-9. 74. Eapen M, Horowitz MM, Klein JP, Champlin
RE, Loberiza FR Jr, Ringdén O, et al. Higher morta-
63. Klusmann JH, Reinhardt D, Zimmermann M, Kremens lity after allogeneic peripheral-blood transplantation
B, Vormoor J, Dworzak M, et al. The role of matched si- compared with bone marrow in children and ado-
bling donor allogeneic stem cell transplantation in pedia- lescents: the Histocompatibility and Alternate Stem
tric high-risk acute myeloid leukemia: results from the Cell Source Working Committee of the Internatio-
AML-BFM 98 study. Haematologica. 2012 Jan;97(1):21-9. nal Bone Marrow Transplant Registry. J Clin Oncol.
2004;22(24):4872-80.
64. Sander A, Zimmermann M, Dworzak M, Fleischhack G,
von Neuhoff C, Reinhardt D, et al. Consequent and intensi- 75. Nagamura-Inoue T, Kai S, Azuma H, Takanashi M,
fied relapse therapy improved survival in pediatric AML: re- Isoyama K, Kato K, et al. Unrelated cord blood transplan-
sults of relapse treatment in 379 patients of three consecu- tation in CML: Japan Cord Blood Bank Network analysis.
tive AML-BFM trials. Leukemia. 2010 Aug;24(8):1422-8. Bone Marrow Transplant. 2008;42(4):241-51.
65. Sisler IY, Koehler E, Koyama T, Domm JA, Ryan R, 76. Maywald O, Pfirmann M, Berger U, Breitscheidel
Levine JE, et al. Impact of conditioning regimen in alloge- L, Gratwohl A, Kolb HJ, et al. Cytogenetic response to
neic hematopoetic stem cell transplantation for children prior treatment with interferon-alpha is predictive for
with acute myelogenous leukemia beyond first complete survival after allogeneic hematopoietic stem cell trans-
remission: a pediatric blood and marrow transplant con- plantation in chronic myeloid leukemia. Leukemia.
sortium (PBMTC) study. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;20(3):477-84.
2009 Dec;15(12):1620-7.
77. Hehlmann R, Hochhaus A, Kolb HJ, Hasford J, Gra-
66. Lee MLM. Leucemia Mielóide Crônica em pediatria: twohl A, Heimpel H, et al. Interferon-alpha before alloge-
perspectivas atuais [Chronic Myeloid Leukemia in pedia- neic bone marrow transplantation in chronic myelogenous
trics patients: current approach]. Rev Bras Hemat Hemo- leukemia does not affect outcome adversely, provided it is
ter. 2008;30(supl 1):59-65. discontinued at least 90 days before the procedure. Blood.
1999;94(11):3668-77.78. Crawley C, Szydlo R, Lalancette
67. Altman AJ, Fu C. Chronic leukemias in childhood. M, Bacigalupo A, Lange A, Brune M, et al. Outcomes of redu-
In: Pizzo PA, Poplack DG. Principles and practice of pe- ced-intensity transplantation for chronic myeloid leukemia:
diatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Willians an analysis of prognostic factors from the Chronic Leukemia
& Wilkins; 2006. pp 611-29 Working Party of the EBMT. Blood. 2005;106(9):2969-76.
68. Millot F, Brice P, Philippe N, Thyss A, Demeoq F, 79. Satwani P, Harrison L, Morris E, Del Toro G, Cairo
Wetterwald M, et al. Alfa-interferon in combination with MS. Reduced-intensity allogeneic stem cell transplanta-
cytarabine in children with Phladelphia chromosome- tion in adults and children with malignant and nonma-
-positive chronic myeloid leukemia. J Pediatr Hematol lignant diseases: end of the beginning and future challen-
Oncol. 2002;24(1):18-22. ges. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(6):403-22.
274
80. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, Qu W, T, Corradini P, et al. Allogeneic hematopoietic stem cell
Peng B, Rosamilia M, et al. Imatinib mesylate (STI571) transplantation for chronic myeloid leukemia in Europe
for treatment of children with Philadelphia chrosome- 2006: transplant activity, long-term data and current re-
-positive leukemia: results from a Children’s Oncology sults. An analysis by the Chronic Leukemia Working Par-
Group phase 1 study. Blood. 2004;104(9):2655-60. ty of the European Group for Blood and Marrow Trans-
plantation (EBMT). Haematologica. 2006;91(4):513-21.
81. Champagne MA, Capdeville R, Krailo M, Qu W,
Peng B, Rosamilia M, et al; Children’s Oncology Group 90. Pulsipher MA. Treatment of CML in pediatric pa-
phase 1 study. Imatinib mesylate (STI571) for treatment tients: should imatinib mesylate (STI-571, Gleevec) or
of children with Philadelphia chromosome-positive leu- allogeneic hematopoietic cell transplant be front-line the-
kemia: results from a Children’s Oncology Group phase rapy? Pediatr Blood Cancer. 2004;43(5):523-33.
1 study. Blood. 2004 Nov 1;104(9):2655-60.
91. Suttorp M. Innovative approaches of targeted thera-
82. Millot F, Baruchel A, Guilhot J, Petit A, Leblanc T, py for CML of childhood in combination with paediatric
Bertrand Y, et al. Imatinib is effective in children with haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2008;42
previously untreated chronic myelogenous leukemia in Suppl 2:S40-6.
early chronic phase: results of the French national phase
IV trial. J Clin Oncol. 2011 Jul 10;29(20):2827-32. 92. Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, Hochhaus A,
Soverini S, Apperley JF, et al. European LeukemiaNet re-
83. Hehlmann R, Jung-Munkwitz S, Lauseker L, Leitner commendations for the management of chronic myeloid
A, Pletsch N, Shazi S, et al. Randomized comparison of leukemia: 2013. Blood. 2013;122(6):872-84.
imatinib 800 mg vs. imatinib 400 mg +/- IFN in newly
diagnosed BCR/ABL positive chronic phase CML: analy- 93. Kantarjian H, Shah NP, Hochhaus A, Cortes J, Shah
sis of molecular remissions at 12 months; the German S, Ayala M, et al. Dasatinib versus imatinib in newly diag-
CML Study IV. Blood. 2009;114:Abstract 339. Dispo- nosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J
nível em: http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/ Med. 2010 Jun 17;362(24):2260-70.
content/abstract/114/22/339?maxtoshow=&hits=10&
RESULTFORMAT=&fulltext=Randomised+comparison+ 94. Saglio G, Kim DW, Issaragrisil S, le Coutre P, Etienne
of+imatinib+800mg+versus+imatinib+400m+in+newl G, Lobo C, et al; ENESTnd Investigators. Nilotinib versus
y+diagnosed+BCR%2FABL+positive+chr&searchid=1&F imatinib for newly diagnosed chronic myeloid leukemia.
IRSTINDEX=0&volume=114&issue=22&resourcetype= N Engl J Med. 2010;362(24):2251-9.
HWCIT. Acessado em 2013 (12 ago).
95. Rosenberg JA, Derreumaux D, Gore L, Kearns P, Baru-
84. Oehler VG, Gooley T, Snyder DS, Johnston L, Lin A, chel A, Barrett T, et al. Phase II study of dasatinib in chil-
Cummings CC, et al. The effects of imatinib mesylate dren and adolescents with newly diagnosed chronic phase
treatment before allogeneic transplantation for chronic chronic myelogenous leukemia (CP-CML) or Philadelphia-
myeloid leukemia. Blood. 2007;109(4):1782-9. -positive (Ph+) leukemias resistant or intolerant to imatinib.
J Clin Oncol. 2010;28(15 suppl):TPS281. [abstract]. Dis-
85. Lee SJ, Kukreja M, Wang T, Giralt SA, Szer J, Arora ponível em: http://meeting.ascopubs.org/cgi/content/
M, et al. Impact of prior imatinib mesylate on the ou- abstract/28/15_suppl/TPS281?sid=86903caa-b00d-4fa9-
tcome of hematopoietic cell transplantation for chronic -b1a2-1643bcdefafc. Acessado em 2013 (12 ago).
myeloid leukemia. Blood. 2008;112(8):3500-7.
96. Mahon FX, Rea D, Guilhot F, Huguet F, Nicolini FE, Le-
86. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, Rudzki Z, Hocchaus gros L, et al. Discontinuation of imatinib therapy after achie-
A, Hensley ML, et al. Frequency of major molecular res- ving a molecular response in chronic myeloid leukemia
ponses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in patients. Blood. 2009;114:Abstract 859. Disponível em:
newly diagnosed chronic myeloid leukaemia. NEngl J http://abstracts.hematologylibrary.org/cgi/content/abstra
Med. 2003;349(15):1423-32. ct/114/22/859?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMA
87. Kantarjian HM, Shan J, Jones D, O’Brien S, Rios T=&fulltext=Discontinuation+of+imatinib+therapy+after+
MB, Jabbour E, et al. Significance of increasing levels achieving+a+molecular+response+in+chronic+myeloid+l
of minimal residual disease in patients with Philadel- eukemia&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=114&issu
phia chromosome-positive chronic myelogenous leu- e=22&resourcetype=HWCIT. Acessado em 2013 (12 ago).
kemia in complete cytogenetic response. J Clin Oncol.
2009;27(22):3659-63. 97. Muramatsu H, Kojima S, Yoshimi A, Atsuta Y, Kato K,
Nagatoshi Y, et al. Outcome of 125 children with chronic
88. Suttorp M, Millot F. Treatment of pediatric chronic myelogenous leukemia who received transplants from
myeloid leukemia in the year 2010: use of tyrosine kina- unrelated donors: the Japan Marrow Donow Program.
se inhibitors and stem-cell transplantation. Hematology Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(2):231-8.
Am Soc Hematol Educ Program. 2010;2010:368-76.
98. Dazzi F, Szydlo RM, Cross NC, Craddock C, Kaeda
89. Gratwohl A, Brand R, Apperley J, Crawley C, Ruutu J, Kanfer E, et al. Durability of responses following do-
275
nor lymphocyte infusions for patients who relapse after 109. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I,
allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid Bennett JM, Kerndrup G, et al. A pediatric approach to
leukemia. Blood. 2000;96(8):2712-6. the WHO classification of myelodysplastic and myelopro-
liferative diseases. Leukemia. 2003;17(2):277-82.
99. Olavarria E, Ottmann OG, Deininger M, Clark RE,
Bandini G, Byrne J, et al; Chronic Leukaemia Working 110. Baumann I, Niemeyer CM, Bennett JM, Shannon
Party of the European Group of Bone and Marrow Trans- K. Childhood myelodysplastic syndrome. In: Swerdlow S,
plantation (EBMT). Response to imatinib in patients who Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. WHO
relapse after allogeneic stem cell transplantation for chro- Classification of tumours of haematopoietic and lymphoid
nic myeloid leukemia. Leukemia. 2003;17(9):1707-12. tissue. Lyon: World Health Organization; 2008. p. 104-7.
100. Andolina JR, Neudorf SM, Corey SJ. How I treat 111. Luna-Fineman S, Shannon KM, Atwater SK, Da-
childhood CML. Blood. 2012;119(8):1821-30. vis J, Masterson M, Ortega J, et al. Myelodysplastic and
myeloproliferative disorders of childhood: a study of 167
101. Locatelli F, Zecca M, Pession A, Maserati E, De Ste- patients. Blood. 1999;93(2):459-66.
fano P, Severi F. Myelodysplastic syndromes: the pedia-
tric point of view. Haematologica. 1995;80(3):268-79. 112. Niemeyer CM, Baumann I. Myelodysplastic syn-
drome in children and adolescents. Semin Hematol.
102. Hasle H, Wadsworth LD, Massing BG, McBride M, 2008;45(1):60-70.
Schultz KR. A population-based study of childhood mye-
lodysplastic syndrome in British Columbia, Canada. Br J 113. Parker TM, Klaassen RJ, Johnston DL. Sponta-
Haematol. 1999;106(4):1027-32. neous remission of myelodysplastic syndrome with
monosomy 7 in a young boy, Cancer Genet Cytogenet.
103. Hasle H, Aricò M, Basso G, Biondi A, Cantù-Ra- 2008;182(2):122-5.
jnoldi A, Creutzig U, et al. Myelodysplastic syndrome,
juvenile myelomonocytic leukemia, and acute myeloid 114. Mantadakis E, Shannon KM, Singer DA, Finklestein
leukemia associated with complete or partial monosomy J, Chan KW, Hilden JM, et al. Transient monosomy 7: a
7. European Working Group on MDS in Childhood case series in children and review of the literature. Can-
(EWOG-MDS). Leukemia. 1999;13(3):376-85. cer. 1999;85(12):2655-61.
104. Kardos G, Baumann I, Passmsore S, Locatelli 115. Niemeyer CM, Baumann I. Classification of chil-
F, Hasle H, Schultz KR, et al. Refractory anemia in dhood aplastic anemia and myelodysplastic syndro-
childhood: a retrospective analysis of 67 patients me. Hematology Am Soc Hematol Educ Program.
with particular reference to monosomy 7. Blood. 2011;2011:84-9.
2003;102(6):1997-2003.
116. Sloand EM, Wu CO, Greenberg P, Young N, Barrett
105. Hasle H, Baumann I, Bergsträsser E, Fenu S, Fischer J. Factors affecting response and survival in patients with
A, Kardos G, et al. The International Prognostic Scoring myelodysplasia treated with immunosuppressive thera-
System (IPSS) for childhood myelodysplastic syndrome py. J Clin Oncol. 2008;26(15):2505-11.
(MDS) and juvenile myelomonocytic leukemia (JMML).
Leukemia. 2004;18(12):2008-14. 117. Strahm B, Locatelli F, Bader P, Ehlert K, Kremens B,
Zintl F, et al. Reduced intensity conditioning in unrelated
106. Cantú-Rajnoldi A, Fenu S, Kerndrup G, van Wering donor transplantation for refractory cytopenia in chil-
ER, Niemeyer CM, Baumann I; European Working Group dhood. Bone Marrow Transplant. 2007;40(4):329-33.
on Myelodysplastic Syndromes in Childhood (EWOG-
-MDS).Evaluation of dysplastic features in myelodysplastic 118. Yoshimi A, Baumann I, Führer M, Bergsträsser E,
syndromes: experience from the morphology group of the Göbel U, Sykora KW, et al. Immunosuppressive thera-
European Working Group of MDS in Childhood (EWOG- py with anti-thymocyte globulin and cyclosporine A in
-MDS). Ann Hematol. 2005;84(7):429-33. selected children with hypoplastic refractory cytopenia.
Haematologica. 2007;92(3):397-400.
107. Göhring G, Michalova K, Beverloo HB, Betts D, Har-
bott J, Haas OA, et al. Complex karyotype newly defined: 119. Yoshimi-Nöllke A, van den Heuvel-Eibrink MM,
the strongest prognostic factor in advanced childhood Baumann I, Führer M, Moerloose B, Dworzak M, et al.
myelodysplastic syndrome. Blood. 2010;116(19):3766- Immunosuppressive therapy with anti-thymocyte globin
9.311. Gohring, 2010 = 306 = 107 and cyclosporine A in patients with refractory cytopenia
in childhood. In: 37th Annual Meeting of the European
108. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, Korthof ET, Bierings Group for Blood and Marrow Transplantation. Paris, Fran-
M, Furlan I, et al; EWOG-MDS study group. Hemato- ce. April 03-06, 2011. [abstract]. Disponível em: http://
poietic stem cell transplantation for advanced myelodys- abstracts.hematologylibrary.org/cgi/search?fulltext=Imm
plastic syndrome in children: results of the EWOG-MDS unosuppressive+therapy+with+anti-thymocyte+globulin
98 study. Leukemia. 2011;25(3):455-62. +and+cyclosporine+A+in+patients+with+refractor&sen
276
120. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri 131. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, Buckley JD, Ko-
SA, Stein H, et al. WHO Classification of tumours of ha- brinsky N, Arthur DC, et al. Prospective study of 90 children
ematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: World Health requiring treatment for juvenile myelomonocytic leukemia
Organization; 2008. or myelodysplastic syndrome: a report from the Children’s
Cancer Group. J Clin Oncol. 2002;20(2):434-40.
121. Yusuf U, Frangoul HA, Gooley TA, Woolfrey AE, Car-
penter PA, Andrews RG, et al. Allogeneic bone marrow 132. Madureira AB, Eapen M, Locatelli F, Teira P, Zhang
transplantation in children with myelodysplastic syndro- MJ, Davies SM, et al. Analysis of risk factors influencing
me or juvenile myelomonocytic leukemia: the Seattle ex- outcome in children with myelodysplastic syndrome
perience. Bone Marrow Transplant. 2004;33(8):805-14. after unrelated cord blood transplantation. Leukemia.
2011;25(3):449-54.
122. Anderson JE, Appelbaum FR, Storb R. An update
on allogeneic marrow transplantation for myelodysplas- 133. Kalwak K, Wójcik D, Gorczynska E, Toporski J,
tic syndrome. Leuk Lymphoma 1995; 17:95-9. Turkiewicz D, Slociak M, et al. Allogeneic hematopoietic
cell transplantation from alternative donors in children
123. Woods WG, Barnard DR, Alonzo TA, Buckley with myelodysplastic syndrome: is that an alternative?
JD, Kobrinsky N, Arthur DC, et al. Prospective study Transplant Proc. 2004;36(5):1574-7.
of 90 children requiring treatment for juvenile myelo-
monocytic leukemia or myelodysplastic syndrome: a re- 134. Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, Santini
port from the Children’s Cancer Group. J Clin Oncol. V, Finelli C, Giagounidis A, et al; International Vidaza
2002;20(2):434-40. High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azaciti-
dine compared with that of conventional care regimens
124. Davies SM, Wagner JE, Defor T, Blazar BR, Katsanis E, in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndro-
Kersey JH, et al. Unrelated donor bone marrow transplan- mes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet
tation for children and adolescents with aplastic anaemia Oncol. 2009;10(3):223-32.
or myelodysplasia. Br J Haematol. 1997 Mar;96(4):749-56.
135. Vidal DO, Paixão VA, Brait M, Souto EX, Ca-
125. Anderson JE, Appelbaum FR, Schoch G, Gooley ballero OL, Lopes LF, et al. Aberrant methylation
T, Anasetti C, Bensinger WI, et al. Allogeneic marrow in pediatric myelodysplastic syndrome. Leuk Res.
transplantation for myelodysplastic syndrome with ad- 2007;31(2):175-81.
vanced disease morphology: a phase II study of busulfan,
cyclophosphamide, and total-body irradiation and analy- 136. Hasegawa D, Manabe A, Kubota T, Kawasaki H,
sis of prognostic factors. J Clin Oncol. 1996;14(1):220-6. Hirose I, Ohtsuka Y, et al. Methylation status of the p15
and p16 genes in paediatric myelodysplastic syndrome
126. Hasle H, Niemeyer CM. Advances in the prognos- and juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haemat.
tication and management of advanced MDS in children. 2005;128(6):805-12.
Br J Haematol. 2011;154(2):185-95.
137. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, Korthof E, Lanino E,
127. Strahm B, Nöllke P, Zecca M, Korthof ET, Bierings Peters C, et al. Hematopoietic stem cell transplantation
M, Furlan I, et al. Hematopoietic stem cell transplan- (HSCT) in children with juvenile myelomonocytic leu-
tation for advanced myelodysplastic syndrome in chil- kemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT trial.
dren: results of the EWOG-MDS 98 study. Leukemia. Blood. 2005;105(1):410-9.
2011;25(3):455-62.
138. Parikh SH, Mendizabal A, Martin PL, Prasad VK,
128. Trobaugh-Lotrario AD, Kletzel M, Quinones RR, Mc- Szabolcs P, Driscoll TA, et al. Unrelated donor umbilical
Gavran L, Proytcheva MA, Hunger SP, et al. Monosomy 7 cord blood transplantation in pediatric myelodysplastic
associated with pediatric acute myeloid leukemia (AML) syndrome: a single-center experience. Biol Blood Mar-
and myelodysplastic syndrome (MDS): successful mana- row Transplant. 2009 Aug;15(8):948-55.
gement by allogeneic hematopoietic stem cell transplant
(HSCT). Bone Marrow Transplant. 2005 Jan;35(2):143-9. 139. Lasky J, Sakamoto KM. Topics in pediatric leuke-
mia - myelodysplastic and myeloproliferative disorders of
129. de Witte T. Allogeneic stem cell transplantation for childhood. MedGenMed. 2005;7(1):21.
myelodysplastic syndromes: critical for cure? Clin Lym-
phoma Myeloma Leuk. 2011;11 Suppl1:S46-8. 140 ERA 362. Locatelli F, Nöllke P, Zecca M, Korthof
E, Lanino E, Peters C, et al; European Working Group
130. Webb D, Passmore S, Hann IM, Harrison G, Whe- on Childhood MDS; European Blood and Marrow Trans-
atley K, Chessells JM. Results of treatment of children plantation Group. Hematopoietic stem cell transplanta-
with refractory anaemia with excess blasts (RAEB) and tion (HSCT) in children with juvenile Myelomonocytic
277
leukemia (JMML): results of the EWOG-MDS/EBMT 152. Yoshimi A, Niemeyer CM, Bohmer V, Duff-
trial. Blood. 2005;105(1):410-9. ner U, Strahm B, Kreyenberg H, et al. Chimaerism
analyses and subsequent immunological interven-
141. Bergstraesser E, Hasle H, Rogge T, Fischer A, tion after stem cell transplantation in patients with
Zimmermann M, Noellke P, et al. Non-hematopoietic juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol.
stem cell transplantation treatment of juvenile mye- 2005;129(4):542-9.
lomonocytic leukemia: a retrospective analysis and
definition of response criteria. Pediatr Blood Cancer. 153. Archambeault S, Flores NJ, Yoshimi A, Kratz CP, Rei-
2007;49(5):629-33. sing M, Fischer A, et al. Development of an allele-specific
minimal residual disease assay for patients with juvenile
142. Yoshimi A, Kojima S, Hirano N. Juvenile myelomo- myelomonocytic leukemia. Blood. 2008;111(3):1124-7.
nocytic leukemia: epidemiology, etiopathogenesis, diag-
nosis, and management considerations. Pediatr Drugs. 154. Flotho C, Kratz CP, Bergsträsser E, Hasle H, Starý J,
2010;12(1):11-21. Trebo M, et al. Genotype-phenotype correlation in cases
of juvenile myelomonocytic leukemia with clonal RAS
143. Hasle H, Niemeyer CM, Chessells JM, Baumann I, mutations. Blood. 2008;111(2):966-7
Bennett JM, Kerndrup G, et al. A pediatric approach to
the WHO classification of myelodysplastic and myelopro- 155. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Er-
liferative diseases. Leukemia. 2003;17(2):277-82. lacher M, Bunin NJ, et al. Germiline CBL mutations
cause developmental abnormalities and predispose
144. Chan RJ, Cooper T, Kratz CP, Weiss B, Loh ML. to juvenile myelomonocytic leukemia. Nat Genet.
Juvenile myelomonocytic leukemia: a report from 2010;42(9):794-800.
the 2nd International JMML Symposium. Leuk Res.
2009;33(3):355-62. 156. Pérez B, Mechinaud F, Galambrun C, Ben Romdha-
ne N, Isidor B, Philip N, et al. Germline mutations of the
145. Loh ML, Sakai DS, Flotho C, Kang M, Fliegauf CBL gene define a new genetic syndrome with predis-
M, Archambeault S, et al. Mutations in CBL occur fre- position to juvenile myelomonocytic leukaemia. J Med
quently in juvenile myelomonocytic leukemia. Blood. Genet. 2010;47(10):686-91.
2009;114(9):1859-63.
157. Matsuda K, Shimada A, Yoshida N, Ogawa A, Wa-
146. Niemeyer CM, Arico M, Basso G, Biondi A, Can- tanabe A, Yajima S, et al. Spontaneous improvement of
tu Rajnoldi A, Creutzig U, et al. Chronic myelomo- hematologic abnormalities in patients having juvenile
nocytic leukemia in childhood: a retrospective analysis myelomonocytic leukemia with specific RAS mutations.
of 110 cases. European Working Group on Myelodys- Blood. 2007;109(12):5477-80.
plastic Syndromes in Childhood (EWOG-MDS). Blood.
1997;89(10):3534-43. 158. Bresolin S, Zecca M, Flotho C, Trentin L, Zangran-
do A, Sainati L, et al. Gene experession-based classifi-
147. Passmore SJ, Chessells JM, Kempski H, Hann IM, cation as an independent predictor of clinical outcome
Brownbill PA, Stiller CA. Paediatric myelodysplastic syn- in juvenile myelomonocytic leukemia. J Clin Oncol.
dromes and juvenile myelomonocytic leukaemia in the 2010;28(11):1919-27.
UK: a population-based study of incidence and survival.
Br J Haematol. 2003;121(5):758-67. 159. Olk-Batz C, Poetsch AR, Nöllke P, Claus R, Zuckni-
ck M, Sandrock I, et al. Aberrant DNA methylation cha-
148. Loh ML. Recent advances in the pathogenesis and racterizes juvenile myelomonocytic leukemia with poor
treatment of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J outcome. Blood. 2011;117(18):4871-80.
Haematol. 2011;152(6):677-87.
149. Yoshida N, Yagasaki H, Xu Y, Matsuda K, Yoshimi 160. Furlan I, Batz C, Flotho C, Mohr B, Lübbert M, Sut-
A, Takahashi Y, et al. Correlation of clinical features with torp M, et al. Intriguing response to azacitidine in patient
the mutational status of GM-CSF signaling pathway-rela- with juvenile myelomonocytic leukemia and monosomy
ted genes in juvenile myelomonocytic leukemia. Pediatr 7. Blood. 2009;113(12):2867-8.
Res. 2009;65(3):334-40.
161. Lange BJ, Kobrinsky N, Barnard DR, Arthur DC,
150. Smith FO, King R, Nelson G, Wagner JE, Robert- Buckley JD, Howells WB, et al. Distinctive demogra-
son KA, Sanders JE, et al. Unrelated donor bone mar- phy, biology, and outcome of acute myeloid leukemia
row transplantation for children with juvenile myelomo- and myelodysplastic syndrome in children with Down
nocytic leukaemia. Br J Haematol. 2002;116(3):716-24. syndrome: Children’s Cancer Group Studies 2861 and
2891. Blood. 1998;91(2):608-15.
151. MacMillan ML, Davies SM, Orchard PJ, Ramsay
NK, Wagner JE. Haematopoietic cell transplantation in 162. Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G,
children with juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Le Deist F, Mahlaoui N, Picard C, et al. Hematopoietic
Haematol. 1998;103(2):552-8. stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohis-
278
tiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pedia- plastic large-cell lymphoma: treatment results in a series
trics. 2006;117(4):e743-50. of 41 children - a report from the French Society of Pedia-
tric Oncology. Annals Oncol. 2000;11:53-8.
163. Schellong G, Dörffel W, Claviez A. Salvage therapy
of progressive and recurrent Hodgkins disease: results 173. Cesaro S, Pillon M, Visintin G, Putti MC, Gazzola
from a multicenter study of the pediatric DAL/GPOH- MV, D’Amore E, et al. Unrelated bone marrow trans-
-HD study group. J Clin Oncol. 2005; 23(25):6181-9. plantation for high-risk anaplastic large cell lymphoma
in pediatric patients: a single Center case series. Eur J
164. Claviez A, Sureda A, Schmitz N. Haematopoietic Haematol 2005;75:22-6.
SCT for children and adolescents with relapsed and re-
fractory Hodgkins lymphoma. Bone Marrow Transplant. 174. Woessmann W, Peters C, Lenhard M, Burkhardt B,
2008;42 Suppl 2:S16-24. Sykora KW, Dilloo D, et al. Allogeneic haematopoietic
stem cell transplantation in relapsed or refractory ana-
165. Galvão de Castro C Jr, Gregianin LJ, Brunetto AL. plastic large cell lymphoma or children and adolescents
Autologous hematopoietic stem cell transplantation in - a Berlin-Frankfurt-Münster group report. Br J Haematol.
children with relapse or refractory Hodgkin disease. J Pe- 2006;133(2):176-82.
diatr Hematol Oncol. 2006; 28(11):772.
175. Burkhardt B, Reiter A, Landmann E, Lang P,
166. Lieskovsky YE, Donaldson SS, Torres MA, Wong RM, Lassay L, Dickerhoff R, et al. Poor outcome for chil-
Amylon MD, Link MP, et al. High-dose therapy and auto- dren and adolescents with progressive disease or
logous hematopoietic stem-cell transplantation for recur- relapse of lymphoblastic lymphoma: a report from
rent or refractory pediatric Hodgkins disease: results and the Berlin-Frankfurt-Muenster group. J Clin Oncol.
prognostic indices. J Clin Oncol. 2004;22(22):4532-40. 2009;27(20):3363-9.
167. Sureda A, Robinson S, Canals C, Carella AM, 176. Levine JE, Harris RE, Loberiza FR Jr, Armitage JO,
Boogaerts MA, Caballero D, et al. Reduced-intensity Vose JM, Van Besien K, et al; Lymphoma Study Writing
conditioning compared with conventional alloge- Committee, International Bone Marrow Transplant Re-
neic stem-cell transplantation in relapsed or refrac- gistry and Autologous Blood and Marrow Transplant Re-
tory Hodgkins lymphoma: an analysis from the Lym- gistry. A comparison of allogeneic and autologous bone
phoma Working Party of the European Group for marrow transplantation for lymphoblastic lymphoma.
Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol. Blood. 2003;101(7):2476-82.
2008;26(3):455-62.
177. Ljungman P, Bregni M, Brune M, Cornelissen J, de
168. Claviez A, Canals C, Dierickx D, Stein J, Badell Witte T, Dini G, et al. Allogeneic and autologous trans-
I, Pession A, et al; Lymphoma and Pediatric Diseases plantation for haematological diseases, solid tumours
Working Parties. Allogeneic hematopoietic stem cell and immune disorders: current practice in Europe 2009.
transplantation in children and adolescents with recur- Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219-34.
rent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of
the European Group for Blood and Marrow Transplanta- 178. de Castro Junior CG, Mendes W, Borsato ML, de
tion. Blood. 2009;114(10):2060-7. Castro HC, Melaragno R, Filho VO, et al. Autologous
stem cell transplantation for the treatment of pedia-
169. Ladenstein R, Pearce R, Hartmann O. High-dose tric solid tumors in Brazil. J Pediatr Hematol Oncol.
chemotherapy with autologous bone marrow rescue in 2005;27(9):467. Disponível em: http://journals.lww.
children with poor-risk Burkitts lymphoma: a report from com/jpho-online/Citation/2005/09000/Autologous_
the European Lymphoma Bone Marrow Transplantation Stem_Cell_Transplantation_for_the.32.aspx. Acessado
Registry. Blood 1997;90(8): 2921-30. em 2013 (13 ago).
170. Griffin TC, Weitzman S, Weinstein H, Chang M,
Cairo M, Hutchison R, et al; Childrens Oncology Group. 179. Castro CG, Seber A, Mendes W, Castro HC, Bor-
A study of rituximab and ifosfamide, carboplatin, and satto ML, Gregianin LJ, et al. Autologous stem cell trans-
etoposide chemotherapy in children with recurrent/ plantation for the treatment of pediatric solid tumors in
refractory B-cell (CD20+) non-Hodgkin lymphoma and Brazil. Biol Blood Marrow Transplant. 2004;10(Supple-
mature B-cell acute lymphoblastic leukemia: a report ment 1):78-9. Disponível em: http://www.bbmt.org/
from the Childrens Oncology Group. Pediatr Blood Can- article/S1083-8791(03)00660-8/abstract. Acessado em
cer. 2009; 52(2):177-81. 2013 (13 ago).
171. Bradley MB, Cairo MS. Stem cell transplantation 180. Matthay KK, Reynolds CP, Seeger RC, Shimada
for pediatric lymphoma: past, present and future. Bone H, Adkins ES, Haas-Kogan D, et al. Long-term results
Marrow Transplant. 2008;41(2):149-58. for children with high-risk neuroblastoma treated on a
randomized trial of myeloablative therapy followed by
172. Brugières L, Quartier P, Le Deley MC, Pacquement 13-cis-retinoic acid: a children’s oncology group study. J
H, Perel Y, Bergeron C, et al. Relapses of childhood ana- Clin Oncol. 2009;27(7):1007-13.
279
181. Kondagunta GV, Motzer RJ. Chemothera- 192. Qayed M, Chiang KY, Ricketts R, Alazraki A, Tahvil-
py for advanced germ cell tumors. J Clin Oncol. dari A, Haight A, et al. Tandem stem cell rescue as con-
2006;24(35):5493-502. solidation therapy for high-risk neuroblastoma. Pediatr
Blood Cancer. 2012;58(3):448-52.
182. Agarwal R, Dvorak CC, Stockerl-Goldstein KE,
Johnston L, Srinivas S. High-dose chemotherapy follo- 193. Navid F, Armstrong M, Barfield RC. Immu-
wed by stem cell rescue for high-risk germ cell tumors: ne therapies for neuroblastoma. Cancer Biol Ther.
the Stanford experience. Bone Marrow Transplant. 2009;8(10):874-82.
2009;43(7):547-52.
194. Sung KW. Allogeneic stem cell transplantation for
183. Mohr M, Hartig I, Kessler T, Hamisch C, Kliesch neuroblastoma. Korean J Hematol. 2012;47(1):3-5.
S, Krug U, et al. High-dose chemotherapy with autolo-
gous PBSC transplantation for poor prognosis germ cell 195. Gilheeney SW, Khakoo Y, Souweidane M, Wolden S,
tumors: a retrospective monocenter analysis of 44 cases. Boulad F, Dunkel IJ. Thiotepa/topotecan/carboplatin with
Bone Marrow Transplant. 2012;47(10):1321-5. autologous stem cell rescue in recurrent/refractory/poor
prognosis pediatric malignancies of the central nervous
184. Dunkel IJ, Chan HS, Jubran R, Chantada GL, Gol- system. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(4):591-5.
dman S, Chintagumpala M, et al. High-dose chemo-
therapy with autologous hematopoietic stem cell res- 196. Marachelian A, Butturini A, Finlay J. Myeloablative
cue for stage 4B retinoblastoma. Pediatr Blood Cancer. chemotherapy with autologous hematopoietic progenitor
2010;55(1):149-52. cell rescue for childhood central nervous system tumors.
Bone Marrow Transplant. 2008;41(2):167-72.
185. Palma J, Sasso DF, Dufort G, Koop K, Sampor C,
Diez B, et al. Successful treatment of metastatic retino- 197. Gururangan S, McLaughlin C, Quinn J, Rich J, Re-
blastoma with high-dose chemotherapy and autologous ardon D, Halperin EC, et al. High-dose chemotherapy
stem cell rescue in South America. Bone Marrow Trans- with autologous stem-cell rescue in children and adults
plant. 2012;47(4):522-7. with newly diagnosed pineoblastomas. J Clin Oncol.
2003;21(11):2187-91.
186. Oberlin O, Rey A, Desfachelles AS, Philip T, Plantaz
D, Schmitt C, et al. Impact of high-dose busulfan plus 198. Dhall G, Grodman H, Ji L, Sands S, Gardner S,
melphalan as consolidation in metastatic Ewing tumors: Dunkel IJ, et al. Outcome of children less than three ye-
a study by the Société Française des Cancers de l’Enfant. ars old at diagnosis with non-metastatic medulloblasto-
J Clin Oncol. 2006;24(24):3997-4002. ma treated with chemotherapy on the “Head Start” I and
II protocols. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(6):1169-75.
187. Al-Faris N, Al Harbi T, Goia C, Pappo A, Doyle J,
Gassas A. Does consolidation with autologous stem cell 199. Bouffet E. The role of myeloablative chemothera-
transplantation improve the outcome of children with py with autologous hematopoietic cell rescue in central
metastatic or relapsed Ewing sarcoma? Pediatr Blood nervous system germ cell tumors. Pediatr Blood Cancer.
Cancer. 2007;49(2):190-5. 2010;54(4):644-6.
188. Ladenstein R, Pötschger U, Le Deley MC, Whelan 200. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, Vander-Walde
J, Paulussen M, Oberlin O, et al. Primary disseminated NA, Villablanca J, Jubran R, et al. High-dose chemo-
multifocal Ewing sarcoma: results of the Euro-EWING therapy and autologous hematopoietic progenitor cell
99 trial. J Clin Oncol. 2010;28(20):3284-91. rescue in children with recurrent medulloblastoma
and supratentorial primitive neuroectodermal tumors:
189. Dallorso S, Dini G, Faraci M, Spreafico F; EBMT the impact of prior radiotherapy on outcome. Cancer.
Paediatric Working Party. SCT for Wilms’ tumour. Bone 2009;115(13):2956-63.
Marrow Transplant. 2008;41 Suppl 2:S128-30.
201. Dunkel IJ, Gardner SL, Garvin JH Jr, Goldman S,
190. Molina B, Alonso L, Gonzalez-Vicent M, Andion Shi W, Finlay JL. High-dose carboplatin, thiotepa, and
M, Hernandez C, Lassaletta A, et al. High-dose busulfan etoposide with autologous stem cell rescue for patients
and melphalan as conditioning regimen for autologous with previously irradiated recurrent medulloblastoma.
peripheral blood progenitor cell transplantation in high- Neuro Oncol. 2010;12(3):297-303.
-risk neuroblastoma patients. Pediatr Hematol Oncol.
2011;28(2):115-23. 202. Finlay JL, Massimino M. A consensus and state-of-the-
-art workshop: marrow ablative chemotherapy with hema-
191. Ladenstein R, Pötschger U, Hartman O, Pearson topoietic cell rescue for malignant brain tumors of childhood
AD, Klingebiel T, Castel V, et al. 28 years of high-dose and adolescence. Pediatr Blood Cancer. 2010;54(4):634.
therapy and SCT for neuroblastoma in Europe: lessons
from more than 4000 procedures. Bone Marrow Trans- 203. Shih CS, Hale GA, Gronewold L, Tong X, Lanin-
plant. 2008;41 Suppl 2:S118-27. gham FH, Gilger EA, et al. High-dose chemotherapy with
280
autologous stem cell rescue for children with recurrent 213. Koscielniak E, Klingebiel TH, Peters C, Hermann J,
malignant brain tumors. Cancer. 2008;112(6):1345-53. Burdach ST, Bender-Götze C, et al. Do patients with me-
tastatic and recurrent rhabdomyosarcoma benefit from hi-
204. Grill J, Kalifa C, Doz F, Schoepfer C, Sainte-Rose C, gh-dose therapy with hematopoietic rescue? Report of the
Couanet D, et al. A high-dose busulfan-thiotepa combi- German/Austrian Pediatric Bone Marrow Transplantation
nation followed by autologous bone marrow transplan- Group. Bone Marrow Transplant. 1997;19(3):227-31.
tation in childhood recurrent ependymoma. A phase-II
study. Pediatr Neurosurg 25 (1): 7-12, 1996. 214. Barrett D, Fish JD, Grupp SA. Autologous and allo-
geneic cellular therapies for high-risk pediatric solid tu-
205. Massimino M, Gandola L, Luksch R, Spreafico F, mors. Pediatr Clin North Am. 2010;57(1):47-66.
Riva D, Solero C, et al. Sequential chemotherapy, high-
-dose thiotepa, circulating progenitor cell rescue, and 215. Blay JY, Bouhour D, Ray-Coquard I, Dumontet
radiotherapy for childhood high-grade glioma Neuro- C, Philip T, Biron P. High-dose chemotherapy with au-
-oncol. 2005; 7(1): 41–48. tologous hematopoietic stem-cell transplantation for
advanced soft tissue sarcoma in adults. J Clin Oncol.
206. Massimino M, Cohen KJ, Finlay JL. Is there a 2000;18(21):3643-50.
role for myeloablative chemotherapy with autologous
hematopoietic cell rescue in the management of chil- 216. Ljungman P, Bregni M, Brune M, Cornelissen J, de
dhood high-grade astrocytomas? Pediatr Blood Cancer. Witte T, Dini G, et al Allogeneic and autologous trans-
2010;54(4):641-3. plantation for haematological diseases, solid tumours
and immune disorders: current practice in Europe 2009.
207. Bouffet E, Raquin M, Doz F, Gentet JC, Rodary C, Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):219-34.
Demeocq F, et al. Radiotherapy followed by high dose
busulfan and thiotepa: a prospective assessment of high 217. Sauerbrey A, Bielack S, Kempf-Bielack B, Zoubek
dose chemotherapy in children with diffuse pontine glio- A, Paulussen M, Zintl F. High-dose chemotherapy (HDC)
mas. Cancer 88 (3): 685-92, 2000. and autologous hematopoietic stem cell transplantation
(ASCT) as salvage therapy for relapsed osteosarcoma.
208. Fangusaro J, Finlay J, Sposto R, Ji L, Saly M, Zacha- Bone Marrow Transplant. 2001;27(9):933-7.
roulis S, et al. Intensive chemotherapy followed by con-
solidative myeloablative chemotherapy with autologous 218. Bertuzzi A, Castagna L, Quagliuolo V, Ginanni
hematopoietic cell rescue (AuHCR) in young children V, Compasso S, Magagnoli M, et al. Prospective study
with newly diagnosed supratentorial primitive neuroec- of high-dose chemotherapy and autologous peripheral
todermal tumors (sPNETs): report of the Head Start I and stem cell transplantation in adult patients with advan-
II experience. Pediatr Blood Cancer. 2008;50(2):312-8. ced desmoplastic small round-cell tumour. Br J Cancer.
2003;89(7):1159-61.
209. Butturini AM, Jacob M, Aguajo J, Vander-Walde
NA, Villablanca J, Jubran R, et al. High-dose chemothera- 219. Livaditi E, Mavridis G, Soutis M, Papandreou E,
py and autologous hematopoietic progenitor cell rescue Moschovi M, Papadakis V, et al. Diffuse intraabdominal
in children with recurrent medulloblastoma and supra- desmoplastic small round cell tumor: a ten-year expe-
tentorial primitive neuroectodermal tumors: the impact rience. Eur J Pediatr Surg. 2006;16(6):423-7.
of prior radiotherapy on outcome. Cancer. 2009 Jul
1;115(13):2956-63. 220. Mehta P, Locatelli F, Stary J, Smith FO. Bone
marrow transplantation for inherited bone mar-
210. Massimino M, Cohen KJ, Finlay JL. Is there a row failure syndromes. Pediatr Clin North Am.
role for myeloablative chemotherapy with autologous 2010;57(1):147-70.
hematopoietic cell rescue in the management of chil-
dhood high-grade astrocytomas? Pediatr Blood Cancer. 221. Locasciulli A, Oneto R, Bacigalupo A, Socié G, Kor-
2010;54(4):641-3. thof E, Bekassy A, et al; Severe Aplastic Anemia Working
Party of the European Blood and Marrow Transplant
211. Juergens C, Weston C, Lewis I, Whelan J, Paulus- Group. Outcome of patients with acquired aplastic ane-
sen M, Oberlin O, et al. Safety assessment of intensive mia given first line bone marrow transplantation or im-
induction with vincristine, ifosfamide, doxorubicin, and munosuppressive treatment in the last decade: a report
etoposide (VIDE) in the treatment of Ewing tumors in from the European Group for Blood and Marrow Trans-
the Euro-Ewing 99 clinical trial. Pediatr Blood Cancer. plantation (EBMT). Haematologica. 2007;92(1):11-8.
2006;47(1):22-9.
222. Schrezenmeier H, Passweg JR, Marsh JC, Bacigalu-
212. Presson A, Moore TB, Kempert P. Efficacy of high- po A, Bredeson CN, Bullorsky E, et al. Worse outcome
-dose chemotherapy and autologous stem cell transplant and more chronic GVHD with peripheral blood progeni-
for recurrent Wilms’ tumor: a meta-analysis. J Pediatr tor cells than bone marrow in HLA-matched sibling do-
Hematol Oncol. 2010;32(6):454-61. nor transplants for young patients with severe acquired
aplastic anemia. Blood. 2007;110(4):1397-400.
281
223. Perez-Albuerne ED, Eapen M, Klein J, Gross TJ, et Sokol RJ, Pacini D, et al. Successful allogeneic hema-
al. Outcome of unrelated donor stem cell transplantation topoietic stem cell transplantation (HSCT) for Shwa-
for children with severe aplastic anemia. Br J Haematol. chman-Diamond syndrome. Bone Marrow Transplant.
2008;141(2):216-23. 2002;29(1):75-9.
224. Champlin RE, Perez WS, Passweg JR, Klein JP, 236. Cesaro S, Oneto R, Messina C, Gibson BE, Buzyn
Camitta BM, Gluckman E, et al. Bone marrow trans- A, Steward C, et al; EBMT Severe Aplastic Anaemia and
plantation for severe aplastic anemia: a randomized Paediatric Diseases Working Party. Haematopoietic stem
controlled study of conditioning regimens. Blood. cell transplantation for Shwachman-Diamond disease: a
2007;109(10):4582-5. study from the European Group for blood and marrow
transplantation. Br J Haematol. 2005;131(2):231-6.
225. Dulley FL. Bussulfano e ciclofosfamida como con-
dicionamento para o transplante de medula óssea da 237. Bhatla D, Davies SM, Shenoy S, Harris RE, Cro-
anemia aplástica grave. Rev Bras Hematol Hemoter. ckett M, Shoultz L, et al. Reduced-intensity conditioning
2001;23(1):59-60. is effective and safe for transplantation of patients with
Shwachman-Diamond syndrome. Bone Marrow Trans-
226. Silva LCL, Pasquini R. Análise da rejeição nos pa- plant. 2008;42(3):159-65.
cientes transplantados por anemia aplástica severa con-
dicionados com ciclofosfamida ou a associação desta ao 238. Roy V, Pérez WS, Eapen M, Marsh JC, Pasquini
bussulfano. Rev Bras Hematol Hemoter. 2005;27(1):5-11. M, Pasquini R, et al; Non-Malignant Marrow Disorders
Working Committee of the International Bone Marrow
227. Dulley FL. Bussulfano e ciclofosfamida no condi- Transplant Registry. Bone marrow transplantation for dia-
cionamento do transplante de medula óssea para anemia mond-blackfan anemia. Biol Blood Marrow Transplant.
aplástica grave. Rev Bras Hematol Hemoter. 2005;27(1):3. 2005;11(8):600-8.
228. Bonfim CM, de Medeiros CR, Bitencourt MA, Za- 239. Geddis AE. Congenital amegakaryocytic throm-
nis-Neto J, Funke VA, Setubal DC, et al. HLA-matched bocytopenia and thrombocytopenia with absent radii.
related donor hematopoietic cell transplantation in 43 Hematol Oncol Clin North Am. 2009;23(2):321-31.
patients with Fanconi anemia conditioned with 60 mg/
kg of cyclophosphamide. Biol Blood Marrow Transplant. 240. Antoine C, Müller S, Cant A, Cavazzana-Calvo M,
2007;13(12):1455-60. Veys P, Vossen J, et al. Long-term survival and transplan-
tation of haematopoietic stem cells for immunodeficien-
229. de Medeiros CR, Bitencourt MA, Zanis-Neto J, Ma- cies: report of the European experience 1968-99. Lancet.
luf EC, Carvalho DS, Bonfim CS, et al. Allogeneic he- 2003;361(9357):553-60.
matopoietic stem cell transplantation from an alternative
stem cell source in Fanconi anemia patients: analysis of 241. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant
47 patients from a single institution. Braz J Med Biol Res. AJ, Veys P, et al. Transplantation of hematopoietic stem
2006;39(10):1297-304. cells and long-term survival for primary immunodeficien-
cies in Europe: entering a new century, do we do better?
230. MacMillan ML, Wagner JE. Haematopoeitic cell J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):602-10.e1-11.
transplantation for Fanconi anaemia - when and how? Br
J Haematol. 2010; 149 (1):14-21. 242. Gennery AR, Slatter MA, Grandin L, Taupin P, Cant
AJ, Veys P, et al; Inborn Errors Working Party of the Eu-
231. Brodsky RA. How I treat paroxysmal nocturnal he- ropean Group for Blood and Marrow Transplantation;
moglobinuria. Blood. 2009;113(26):6522-7. European Society for Immunodeficiency. Transplantation
232. Calado RT, Young NS. Telomere diseases. N Engl J of hematopoietic stem cells and long-term survival for
Med. 2009; 361(24):2353-65. primary immunodeficiencies in Europe: entering a new
century, do we do better? J Allergy Clin Immunol. 2010
233. Bonfim CMS, Bitencourt MA, Funke VA, Setubal
DC, Ruiz J, Zanis-Neto J, et al. Bone marrow transplanta- 243. Fernandes JF, Rocha V, Labopin M, Neven B,
tion for dyskeratosis congenita: Analysis of complications Moshous D, Gennery AR, et al. Transplantation in pa-
and long term follow-up. Biol Blood Marrow Transplant. tients with SCID: mismatched related stem cells or unre-
2005;11(2), Suppl 1:36. lated cord blood? Blood. 2012;119(12):2949-55.
234. Donadieu J, Michel G, Merlin E, Bordigoni P, Mon- 244. Moratto D, Giliani S, Bonfim C, Mazzolari E, Fis-
teux B, Beaupain B, et al. Hematopoietic stem cell trans- cher A, Ochs HD, et al. Long-term outcome and lineage-
plantation for Shwachman-Diamond syndrome: expe- -specific chimerism in 194 patients with Wiskott-Aldrich
rience of the French neutropenia registry. Bone Marrow syndrome treated by hematopoietic cell transplantation
Transplant. 2005;36(9):787-92. in the period 1980-2009: an international collaborative
study. Blood. 2011;118(6):1675-84.
235. Fleitz J, Rumelhart S, Goldman F, Ambruso D,
282
245. Gennery AR, Khawaja K, Veys P, Bredius RG, Nota- tidisciplinary management of a rare disease. Orphanet J
rangelo LD, Mazzolari E, et al. Treatment of CD40 ligand Rare Dis. 2011;6:72.
deficiency by hematopoietic stem cell transplantation: a
survey of the European experience, 1993-2002. Blood. 256. Martin PL, Carter SL, Kernan NA, Sahdev I, Wall
2004;103(3):1152-7. D, Pietryga D, et al. Results of the cord blood transplanta-
tion study (COBLT): outcomes of unrelated donor umbi-
246. Booth C, Gilmour KC, Veys P, Gennery AR, Slatter lical cord blood transplantation in pediatric patients with
MA, Chapel H, et al. X-linked lymphoproliferative disea- lysosomal and peroxisomal storage diseases. Biol Blood
se due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study Marrow Transplant. 2006;12(2):184-94.
on the manifestations, management and outcome of the
disease. Blood. 2011;117(1):53-62. 257. Prasad VK, Kurtzberg J. Emerging trends in trans-
plantation of inherited metabolic diseases. Bone Marrow
247. Ouachée-Chardin M, Elie C, de Saint Basile G, Transplant. 2008;41(2):99-108.
Le Deist F, Mahlaoui N, Picard C, et al. Hematopoietic
stem cell transplantation in hemophagocytic lymphohis- 258. Peters C, Charnas LR, Tan Y, Ziegler RS, Shapiro EG,
tiocytosis: a single-center report of 48 patients. Pedia- DeFor T, et al. Cerebral X-linked adrenoleukodystrophy:
trics. 2006;117(4):e743-50 the international hematopoietic cell transplantation ex-
perience from 1982 to 1999. Blood. 2004;104(3):881-8.
248. Eapen M, DeLaat CA, Baker KS, Cairo MS, Cowan
MJ, Kurtzberg J, et al. Hematopoietic cell transplantation 259. Jardim LB, da Silva AC, Blank D, Villanueva MM,
for Chediak-Higashi syndrome. Bone Marrow Trans- Renck L, Costa ML, et al. X-linked adrenoleukodystro-
plant. 2007;39(7):411-5. phy: clinical course and minimal incidence in South Bra-
zil. Brain Dev. 2010;32(3):180-90.
249. Connelly JA, Choi SW, Levine JE. Hematopoietic
stem cell transplantation for severe congenital neutrope- 260. Escolar ML, Poe MD, Provenzale JM, Richards KC,
nia. Curr Opin Hematol. 2012;19(1):44-51. Allison J, Wood S, et al. Transplantation of umbilical-cord
blood in babies with infantile Krabbe’s disease. N Engl
250. Kang EM, Marciano BE, DeRavin S, Zarember KA, Med. 2005;352(20):2069-81.
Holland SM, Malech HL. Chronic granulomatous disease:
overview and hematopoietic stem cell transplantation. J Al- 261. Escolar ML, Poe MD, Martin HR, Kurtzberg J. A
lergy Clin Immunol. 2011;127(6):1319-26; quiz 1327-8. staging system for infantile Krabbe disease to predict ou-
tcome after unrelated umbilical cord blood transplanta-
251. Rao A, Kamani N, Filipovich A, Lee SM, Davies SM, tion. Pediatrics. 2006;118(3):e879-89.
Dalal J, et al. Successful bone marrow transplantation for
IPEX syndrome after reduced-intensity conditioning. 262. Görg M, Wilck W, Granitzny B, Suerken A, Lukacs
Blood. 2007;109(1):383-5. Z, Ding X, et al. Stabilization of juvenile metachromatic
leukodystrophy after bone marrow transplantation: a 13-
252. Gouveia RV, Bonfim CMS, Ginani VC, Zecchin VG, year follow-up. J Child Neurol. 2007;22(9):1139-42.
Carlesse F, Carvalho CR, et al. Hematopoietic stem cell
transplantation for patients with severe combined immu- 263. Steward CG. Hematopoietic stem cell trans-
nodeficiency and disseminated Bacillus Calmette-Guérin plantation for osteopetrosis. Pediatr Clin North Am.
infections. Biology of Blood Marrow Transplantation. 2010;57(1):171-80.
2010;16(2 Supplement 2):S262. [abstract 283]. Dispo-
nível em: http://download.journals.elsevierhealth.com/ 264. Driessen GJ, Gerritsen EJ, Fischer A, Fasth A, Hop
pdfs/journals/1083-8791/PIIS1083879109009215. WC, Veys P, et al. Long-term outcome of haematopoie-
pdf. Acessado em 2013 (14 ago). tic stem cell transplantation in autosomal recessive os-
teopetrosis: an EBMT report. Bone Marrow Transplant.
253. Boelens JJ, Prasad VK, Tolar J, Wynn RF, Peters C, 2003;32(7):657-63.
et al. Current international perspectives on hematopoie-
tic stem cell transplantation for inherited metabolic disor- 265. Jardim LB, Silva ACF, Blank D, Villanueva MM,
ders. Pediatr Clin North Am. 2010;57(1):123-45. Renck L, Costa MLB, et al. X-linked adrenoleukodystro-
phy: Clinical course and minimal incidence in South Bra-
254. Boelens JJ, Rocha V, Aldenhoven M, Wynn R, zil. Brain Development. 2010; 32(3):180-90.
O’Meara A, Michel G, et al. Risk factor analysis of ou-
tcomes after unrelated cord blood transplantation in pa- 266. Fasth A. Osteopetrosis--more than only a disease of
tients with Hurler syndrome. Biol Blood Marrow Trans- the bone. Am J Hematol. 2009;84(8):469-70.
plant. 2009;15(5):618-25.
267. Mazzolari E, Forino C, Razza A, Porta F, Villa A,
255. Scarpa M, Almássy Z, Beck M, Bodamer O, Bruce Notarangelo LD. A single-center experience in 20 pa-
IA, De Meirleir L, et al. Mucopolysaccharidosis type II: tients with infantile malignant osteopetrosis.
European recommendations for the diagnosis and mul- Am J Hematol. 2009;84(8):473-9.
283
284
Capítulo
15
Transplante de células-tronco hematopoiéticas na
leucemia linfoide crônica
A leucemia linfoide crônica (LLC) é uma neoplasia linfoproliferativa heterogênea que se ca-
racteriza pelo acúmulo de linfócitos, habitualmente CD5+, nos tecidos linfoides, medula óssea e
sangue periférico. Ocorrem de 3 a 5 casos por 100.000 mil habitantes ao ano, sendo a LLC o tipo
de leucemia mais frequente dos países ocidentais. Acomete mais os homens e pacientes acima
dos 60 anos, sendo raro o aparecimento abaixo dos 50 anos de idade.1-4 Assintomática no início,
apresenta um curso clínico indolente na maioria dos casos, mas nas fases avançadas, em pacientes
mais jovens ou com fatores de prognóstico desfavoráveis, evolui de forma agressiva e fatal.1 O
diagnóstico da doença é realizado pela combinação da presença de número de linfócitos no san-
gue periférico acima de 5 x 109/l, através da morfologia linfocitária e da sua imunofenotipagem.5
A mediana de sobrevida dos pacientes está ao redor de 10 anos.6
A presença de sinais indicativos de evolução da moléstia e os fatores de prognóstico são os
instrumentos que norteiam o início e o tipo de tratamento.1 O fator de prognóstico mais antigo
e tradicional é o estadiamento clínico de Rai e Binet, que utiliza os dados clínicos e hematoló-
gicos dos pacientes ao diagnóstico e norteia, desde 1975, a abordagem terapêutica, predizendo
a sobrevida média provável de todos os pacientes.7,8 São considerados fatores de prognóstico a
duplicação linfocitária no período de 12 meses,9 o padrão histopatológico de comprometimento
da medula óssea,10 os valores séricos elevados da ß2-microglobulina,11 do antígeno C23 solúvel12
e da timidinaquinase,13,14 alterações citogenéticas,15-18 o gene da imunoglobulina (Ig) da região
variável humana (VH),19 a expressão do CD38,19-23 e o ZAP-70 (proteína associada de 70 kDa).24-26
Este capítulo tem por objetivo atualizar os dados referentes à indicação do transplante
de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) na LLC em relação ao apresentado no 1o Encontro de
Diretrizes da Sociedade Brasileira de Transplante de Medula Óssea (SBTMO).27 Também objetiva
avaliar o papel do transplante autogênico e alogênico no tratamento da moléstia, tanto como
tratamento de primeira linha ou associado a tratamentos convencionais; avaliar, em ambas as
modalidades, a sobrevida global, a taxa de mortalidade, a sobrevida livre de progressão e demais
variáveis, além da probabilidade de cura da moléstia com o TCTH; e por fim avaliar o regime de
condicionamento na modalidade alogênica e a doença enxerto contra o hospedeiro (DECH) nos
estudos clínicos.
A redação final do texto seguiu as orientações da Coordenação do Encontro e o grau de reco-
mendação dos artigos avaliados e citados seguiu os critérios da classificação do Centro de Eviden-
cias Médicas de Oxford (www.cebm.net). Os primeiros dados foram obtidos durante a apresen-
tação do tema e debatidos no plenário do evento. Foi realizada uma pesquisa complementar e de
revisão do texto do Primeiro Encontro de Diretrizes27 sobre o tema no PubMed e no Clinicaltrials.
gov, tendo sido utilizados para busca os termos chronic lymphocytic leukemia and transplant,
285
chronic lymphocytic leukemia and autologous hematopoietic stem cell transplant and alloge-
neic hematopoietic stem cell transplant, para publicações de ensaios clínicos dos últimos 10
anos. Foram encontradas 36 citações para o primeiro termo, 22 no segundo e 13 no terceiro,
sendo selecionados os artigos considerados mais relevantes.
Tabela 1. Fatores de prognóstico e critérios de risco para a leucemia linfoide crônica (LLC)
Expressão CD38+
Não mutado
Imunofenotipagem Elevação da B2-microglobulina
Riscos adicionais
Rearranjo do gene IgVH Timidina-quinase elevada
CD23 solúvel elevado
ZAP-70 elevado
Ausência de resposta ou recaída precoce no prazo de 12 meses, após o tratamento com análogos da
purina.
Recidiva, no prazo de 24 meses, após tratamento com análogo da purina ou combinado com outro medi-
camento ou tratamento de similar eficácia como é considerado o TCTH autólogo.
Deleção do gene p53, causada pela mutação 17p13, em paciente que necessite de tratamento.
286
TCTH autogênico
287
Grau de
Tratamento Mobiliza- Condiciona-
Autor n Estudo TCTH Resultados recomenda-
prévio TCTH ção mento
ção
Multi-
PFS 22 meses/sem van-
cêntrico
Brion et al.44 83 29 CHOp; F C/G-CSF C/ICT tagem de OS em relação B
randomi-
ao grupo não TCTH
zado
Multi- F; Chop –F;
Michallet et cêntrico FC; FCR: C ou Dexa RC após TCTH 59%;
223 112 C/ICT; Beam B
al.41 randomi- Chop-R; R-CL; – Beam EFS 5ª. 42%; OS 85%
zado outros
Retrospec- Refratários
Gribben et OS após 5 anos 58% -
137 tivo 65 analogos da C C/ICT B
al.34 segunda neoplasia 19%
Auto/allo purina
RC/F82%; mortabili-
Pacientes dade precoce TCTH
Milligan et Multicên-
115 65 não tratados C C/ICT 1,5% OS 5 anos 77.5, B
al.40 trico
indução F DFS 51,5 8% segunda
neoplasia
Multi-
RC 92%; PFS 5-7 anos
Dreger et cêntrico
216 110 F; Chop; FC Dexa-Beam C/ICT OS 86% segunda neo- B
al.43 compara-
plasia 19%
tivo
Multi-
Leno;
Sutton et cêntrico
241 98 Minichop; F DHAP + C/ICT EFS 5ª 79,8%: OS 78% B
al.42 randomi-
Leno
zado
O primeiro estudo prospectivo com o TCTH autogênico foi publicado em 2005.34 Inicialmente
haviam sido recrutados 137 pacientes, que receberam tratamento inicial com fludarabina. Destes, 82%
(94/115 pacientes) apresentaram resposta completa. O TCTH autogênico foi então realizado em 65
dos 115 (56%). A taxa de mortalidade precoce observada foi de 1,5% (1/65). No grupo que foi subme-
tido ao TCTH, a taxa de remissão completa aumentou de 37% (24/65) para 74% (48/65), e 26 dos
41 pacientes (63%) que não estavam em remissão completa no momento do transplante obtiveram a
remissão completa após transplante. A sobrevida global aos cinco anos e a sobrevida livre de doença
após o transplante foi de 77,5% e de 51,5%, respectivamente. A doença detectável por método mo-
lecular (reação de polimerase em cadeia, PCR) foi considerada altamente preditiva para a recorrência
da moléstia. Cinco dos 65 pacientes (8%) desenvolveram leucemia mieloide/mielodisplasia após o
transplante.40 Resultados recentes demonstram que o TCTH autogênico como procedimento de pri-
meira linha nos pacientes de alto risco não é superior em relação à sobrevida global, mas apresentam
resultados consistentes em relação a sobrevida livre de eventos e de progressão de doença.
Dentre os estudos descritos na Tabela 2, que são multicêntricos porém poucos randomizados,
um deles, mais recente, de fase 3, com 223 pacientes envolvidos ao início do estudo, evidenciou
que o TCTH autogênico é eficaz como procedimento de consolidação do tratamento da LLC e re-
duz em 50% o risco progressão da moléstia. Assim, a redução de eventos foi comprovada, porém
a sobrevida global em relação ao tratamento convencional baseado na fludarabina não é observa-
da.41 Outro estudo relevante, porém com desenho diferente na sua randomização, incluiu 241
pacientes, e foi o primeiro ensaio clínico que utilizou o TCTH autogênico na primeira linha de tra-
tamento. Demonstrou que os pacientes que se submetem ao TCTH após RC (resposta completa) à
288
TCTH alogênico
A indicação do TCTH alogênico segue os critérios do EBMT para os pacientes de mau prognósti-
co, jovens, refratários ao tratamento com análogos da purina ou com alterações genéticas como a de-
leção do cromossomo (17p) ou recidivados após terem sido submetidos a um TCTH autogênico.45-49
O princípio de indicação do TCTH alogênico é erradicar o clone anormal da doença e produzir efeito
do enxerto versus leucemia (EVL), que ocorre e está bem estabelecido nesta doença.47,48
Existe uma discussão em relação ao melhor tipo de regime de condicionamento a ser uti-
lizado. Os regimes de condicionamento do tipo mieloablativo apresentam alta taxa de mor-
bidade e de mortalidade não relacionada à recidiva, que se situa ao redor de 44%, enquanto
nos regimes de intensidade reduzida (RIC), esta taxa se situa entre 15 a 25%.49 Isso se deve
à idade avançada dos pacientes com LLC50, comorbidades e pela DECH. Dados do registro
europeu indicam que, nos regimes mieloablativos, a mortalidade relacionada ao transplante
(MRT) é de 46% e a mortalidade secundária à DECH, de 20%.51 Esses resultados são similares
aos observados pelo Fred Hutchinson Cancer Center, onde a mortalidade precoce não asso-
ciada a recidivas foi de 57% (primeiros 100 dias), principalmente nos pacientes que recebe-
ram condicionamento com bussulfano.52 Não existem evidências de que o condicionamento
mieloablativo seja superior ao não mieloablativo ou de intensidade reduzida (o RIC), mesmo
em pacientes jovens com poucas comorbidades, entretanto, o papel da intensidade do condi-
cionamento mieloablativo em pacientes refratários/com doença “bulky” ou na utilização de
doadores alternativos não pode ser descartado.53,54
Embora grande parte dos pacientes que entraram nos estudos tivesse vários tratamentos
prévios, a maioria deles apresenta enxertia consistente, associada a altas percentagens de
remissão completa. Acredita-se que o efeito enxerto contra a leucemia seja o maior respon-
sável pela erradicação da doença residual mínima observada nesses pacientes.55 O número
de complicações é maior nos pacientes submetidos a procedimentos não aparentados, mas
também foram maiores os números percentuais de remissão completa, com menor índice de
recidivas, sugerindo uma eficácia do efeito enxerto contra leucemia nesses pacientes.56 Fato-
res considerados de alto risco para recidiva foram: baixo nível do quimerismo do doador no
dia +30, doença refratária, número elevado de quimioterapias prévias e citogenética adver-
sa.57 Portanto, conclui-se que os RIC têm potencial efetivo de induzir remissões em pacientes
portadores de LLC de alto risco.58,59
A maioria dos estudos em LLC utilizam o RIC, que apresenta mortalidade não relacionada
a doença ao redor de 15% a 25% após dois a quatro anos do TCTH, 42% de sobrevida livre
289
TCTH
Condiciona- Grau de re-
Autor n Estudo Resultados
mento comendação
AP NAP
Krejci et Unicêntrico F, ARA-C seguido RC/PR 14/15 (93%); MRD – 10 pts. PFS 70% OS
15 15 B
al. 61 prospectivo C/ATG/ICT 85% (2 anos)
290
Gribben et Unicêntrico
162 25 C/ICT OS 6 a.: 55%; PFS 45% B
al.65 Alo/Auto
TCTH = transplante de células tronco hematopoiéticas; AP = aparentado; NAP = não aparentado; F = fludarabina;
C = ciclofosfamida; ALZ = alentuzumab; OS = sobrevida global; EFS = sobrevida livre de eventos; NRM = mortali-
dade não relacionada a recaídas; ICT = indicação corporal total; R = rituximabe; DECH = doença enxerto contra o
hospedeiro; DECH-a = aguda; DECH-c = crônica; R = rituxinabe; ARA-C = citarabina; ATG = globulina antimocitica;
RC = resposta completa; PR = progressão; TLI = irradiação linfoide total; CSA = ciclosporina; MMF = micofenola-
tomofetil; PFS = sobrevida livre de progressão; Tacro = Tacrolimus; MTX = Metotrexato; EBMT = European Bone
Marrow Transplant; Mel = melfalano; Siro = sirolimus; ZAP-70 = proteína associada de 70 kDa
Em relação ao regime de condicionamento, em que pese o RIC seja indicado no TCTH alogênico
com o objetivo de redução de complicações, existem dados de que RIC não propicia melhora da
sobrevida global.72 Ainda assim, o uso do RIC é constante no TCTH da LLC66-69,71 e o emprego da
fludarabina com a ciclofosfamida e a irradiação corporal total o regime mais frequente (Tabela 3).
A presença da DECH nos estudos é frequente e variável e situam-se em média ao redor de
50%. Dados indicam que o rituximabe pode ter, quando associado ao regime de condicionamento,
efeito protetor em relação à DECH68 e o seu uso dois meses após o transplante pode reduzir a
incidência desta complicação.62,67 A profilaxia da DECH é extremamente variável nos estudos e o
uso da alentuzumabe e a depleção de células T interferem na incidência da complicação.67
A mortalidade não relacionada à recidiva se situa ao redor de 30%, a sobrevida livre de pro-
gressão também é variável, existindo valores ao redor de 70% após dois anos;61 a sobrevida livre
de eventos após seis anos é de 38% a taxa de recidiva de 46% e a sobrevida global de 38% após
seis anos.69
A enxertia das células T de doador pode ser um preditor de remissão molecular da doença,
com consequente aumento da sobrevida global.73 A presença de negatividade da doença residual
mínima é outro critério questionável em relação à sobrevida global.68 Outros critérios de mau
prognóstico, como anormalidades genéticas, ZAP-70 e outros, não parecem interferir no resultado
do transplante.68,70
Conclusão
Recomendações
Os critérios de indicação para o transplante devem seguir o proposto pela European Bone Mar-
row Transplant (EBMT).
291
O transplante autólogo não apresenta base científica para ser indicado como modalidade de
tratamento na leucemia linfoide crônica (LLC).
O transplante alogênico é uma modalidade de tratamento com potencial de cura da moléstia.
Não existem evidências de que o regime de doses reduzidas, não mieloablativo, seja superior
ao regime de doses convencionais, mieloablativo, em que pese existirem evidências de que a mor-
talidade relacionada ao procedimento seja reduzida na série de casos e que haja poucos ensaios
clínicos prospectivos e randomizados.
O transplante alogênico é uma opção, principalmente nos pacientes refratários ao tratamento
com fludarabina, não existindo ainda estudos que comprovem que os outros critérios inseridos
nos itens de mau prognóstico tenham peso nos resultados do procedimento.
O transplante em ambas as modalidades até o momento não demonstrou superioridade ao
tratamento quimioterápico combinado de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe.
São necessários estudos randomizados para responder às inúmeras questões referentes a indi-
cação do transplante na modalidade alogênica, como primeira linha, melhor regime de condicio-
namento, variáveis relevantes a serem consideradas, permanecendo ainda o procedimento TCTH
específico para casos selecionados.
292
Referências
1. Rai KR, Wasil T. History of chronic lymphocytic leu- vini M, Dattilo A, et al. Cellular expression and serum
kemia 1-7 in Cheson BD Chronic lymphoid leukemias. circulating levels of CD23 in B-cell chronic lymphocytic
New York: Marcel Dekker Inc.; 2001. leukemia. Implications for prognosis. Haematologica.
1996;81(5):428-33.
2. Dighiero G, Travade P, Chevret S, Fenaux P, Chastang
C, Binet JL. B-cell chronic lymphocytic leukemia: present 13. Hallek M, Langenmayer I, Nerl C, Knauf W, Diet-
status and future directions. French Cooperative Group zfelbinger H, Adorf D, et al. Elevated serum thymidine
on CLL. Blood. 1991;78(8):1901-14. kinase levels identify a subgroup at high risk of disease
progression in early, nonsmoldering chronic lymphocytic
3. Caligaris-Cappio F, Hamblin TJ. B-cell chronic lym- leukemia. Blood. 1999;93(5):1732-7.
phocyte leukemia: a bird of a different feather. J Clin On-
col. 1999;17(1):399-408. 14. Zwiebel JA, Cheson BD. Chronic lymphocytic leu-
kemia: staging and prognostic factors. Semin Oncol.
4. Ries LAG, Kosary CL, Hankey BF, et al. SEER Can- 1998;25(1):42-59.
cer statistics review, 1973-1999 NIH Pub Nº 99-2789
Bethesda, MD: National Cancer Institute,1999:262-83. 15. Juliusson G, Oscier DG, Fitchett M, Ross FM, Stockdill
G, Mackie MJ, et al. Prognostic subgroups in B-cell chro-
5. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio nic lymphocytic leukemia defined by specific chromoso-
F, Dighiero G, Döhner H, et al. Guidelines for the diag- mal abnormalities. N Engl J Med. 1990;323(11):720-4.
nosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia:
a report from the International Workshop on Chronic 16. Fegan C, Robinson H, Thompson P, Whittaker
Lymphocytic Leukemia updating the National Can- JA, White D. Karyotypic evolution in CLL: identifica-
cer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood. tion of a new sub-group of patients with deletions of
2008;111(12):5446-56. 11q and advanced or progressive disease. Leukemia.
1995;9(12):2003-8.
6. Diehl LF, Karnell LH, Menck HR. The American
College of Surgeons Commission on Cancer and the 17. Döhner H, Stilgenbauer S, James MR, Benner A,
American Cancer Society. The National Cancer Data Weilguni T, Bentz M, et al. 11q deletions identify a new
Base report on age, gender, treatment, and outcomes subset of B-cell chronic lymphocytic leukemia characteri-
of patients with chronic lymphocytic leukemia. Cancer. zed by extensive nodal involvement and inferior progno-
1999;86(12):2684-92. sis. Blood. 1997;89(7):2516-22.
7. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy 18. Neilson JR, Auer R, White D, Bienz N, Waters JJ,
RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lym- Whittaker JA, et al. Deletions at 11q identify a subset
phocytic leukemia. Blood. 1975;46(2):219-34. of patients with typical CLL who show consistent di-
sease progression and reduced survival. Leukemia.
8. Binet JL, Auquier A, Dighiero G, Chastang C, Piguet 1997;11(11):1929-32.
H, Goasguen J, et al. A new prognostic classification of
chronic lymphocytic leukemia derived from a multivaria- 19. Damle RN, Wasil T, Fais F, Ghiotto F, Valetto A, Allen
te survival analysis. Cancer. 1981;48(1):198-206. SL, et al. Ig V gene mutation status and CD38 expression
as novel prognostic indicators in chronic lymphocytic
9. Montserrat E, Sanchez-Bisono J, Viñolas N, Rozman leukemia. Blood. 1999;94(6):1840-7.
C. Lymphocyte doubling time in chronic lymphocytic
leukaemia: analysis of its prognostic significance. Br J Ha- 20. Ottaggio L, Viaggi S, Zunino A, Zupo S, Rossi E,
ematol. 1986;62(3):567-75. Spriano M, et al. Chromosome aberrations evaluated
by comparative genomic hybridization in B-cell chronic
10. Rozman C, Montserrat E, Rodríguez-Fernández JM, lymphocytic leukemia: correlation with CD38 expres-
Ayats R, Vallespí T, Parody R, et al. Bone marrow his- sion. Haematologica. 2003;88(7):769-77.
tologic pattern--the best single prognostic parameter in
chronic lymphocytic leukemia: a multivariate survival 21. Ibrahim S, Keating M, Do KA, O’Brien S, Huh YO,
analysis of 329 cases. Blood. 1984;64(3):642-8. Jilani I, et al. CD38 expression as an important prognos-
tic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood.
11. Keating MJ, O’Brien S, Robertson L, Huh Y, Kan- 2001;98(1):181-6.
tarjian H, Plunkett W. Chronic lymphocytic leukemia--
-correlation of response and survival. Leuk Lymphoma. 22. Thunberg U, Johnson A, Roos G, Thörn I, Tobin G,
1993;11 Suppl 2:167-75. Sällström J, et al. CD38 expression is a poor predictor
for VH gene mutational status and prognosis in chronic
12. Molica S, Levato D, Dell’Olio M, Matera R, Miner- lymphocytic leukemia. Blood. 2001;97(6):1892-4.
293
23. Damle RN, Temburni S, Calissano C, Yancopoulos T lymphocytes from donor bone marrow. J Clin Oncol.
S, Banapour T, Sison C, Allen SL, Rai KR, Chiorazzi N. 1992;10(7):1191-200.
CD38 expression labels an activated subset within chro-
nic lymphocytic leukemia clones enriched in prolifera- 34. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite
ting B cells. Blood. 2007 Nov 1;110(9):3352-9. L, Alyea EP, Fisher DC, et al. Autologous and allogeneic
stem cell transplantations for poor-risk chronic lym-
24. Crespo M, Bosch F, Villamor N, Bellosillo B, Co- phocytic leukemia. Blood. 2005;106(13):4389-96.
lomer D, Rozman M, et al. ZAP-70 expression as a
surrogate for immunoglobulin-variable-region muta- 35. Khouri IF, Keating MJ, Vriesendorp HM, Reading
tions in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. CL, Przepiorka D, Huh YO, et al. Autologous and allo-
2003;348(18):1764-75. geneic bone marrow transplantation for chronic lym-
phocytic leukemia: preliminary results. J Clin Oncol.
25. Bosch F, Villamor N. ZAP-70 expression in CLL: 1994;12(4):748-58.
a new parameter for an old disease. Haematologica.
2003;88(7):724-6. 36. Dreger P, von Neuhoff N, Kuse R, Sonnen R, Glass
B, Uharek L, et al. Early stem cell transplantation for
26. Reinoso-Martín C, Jantus-Lewintre E, Ballesteros chronic lymphocytic leukaemia: a chance for cure? Br J
CG, Campos CB, Ferrer JR, García-Conde J. ZAP-70 Cancer. 1998;77(12):2291-7.
mRNA expression provides clinically valuable informa-
tion in early-stage chronic lymphocytic leukemia. Hae- 37. Esteve J, Villamor N, Colomer D, Cervantes F,
matologica. 2008;93(9):1422-4. Campo E, Carreras E, et al Stem cell transplantation for
chronic lymphocytic leukemia: different outcome after
27. Ruiz MA, Piron-Ruiz L, Lago MR, Maset A, Santos autologous and allogeneic transplantation and corre-
AB, Greco OT. O transplante de células-tronco hema- lation with minimal residual disease status. Leukemia.
topoéticas como opção no tratamento de doenças não 2001;15(3):445-51.
hematológicas [Hematopoietic stem cell transplant: a the-
rapeutic option for non-hematologic diseases]. Rev Bras 38. Pavletic ZS, Bierman PJ, Vose JM, Bishop MR, Wu
Hematol Hemoter. 2009;31(supl. 1):68-74. CD, Pierson JL, et al. High incidence of relapse after au-
tologous stem-cell transplantation for B-cell chronic lym-
28. Ruiz MA, Dulley FL. Transplante de células tronco phocytic leukemia or small lymphocytic lymphoma. Ann
hematopoéticas para a leucemia linfoide crônica. In: Oncol. 1998;9(9):1023-6.
Voltarelli JC, Pasquini R, Ortega ET, eds. Transplante de
células tronco hematopoéticas. São Paulo: Editora Athe- 39. Sutton L, Maloum K, Gonzalez H, Zouabi H, Azar
neu; 2009. p. 331-42. N, Boccaccio C, et al. Autologous hematopoietic stem
cell transplantation as salvage treatment for advan-
29. Rabinowe SN, Soiffer RJ, Gribben JG, Daley H, ced B cell chronic lymphocytic leukemia. Leukemia.
Freedman AS, Daley J et al. Autologous and allogeneic 1998;12(11):1699-707.
bone marrow transplantation for poor prognosis pa-
tients with B-cell chronic lymphocytic leukemia. Blood. 40. Milligan DW, Fernandes S, Dasgupta R, Davies FE,
1993;82(4):1366-76. Matutes E, Fegan CD, et al. Results of the MRC pilot study
show autografting for younger patients with chronic lym-
30. Michallet M, Corront B, Hollard D, Gratwohl A, phocytic leukemia is safe and achieves a high percentage
Milpied N, Dauriac C, et al. Allogeneic bone marrow of molecular responses. Blood. 2005;105(1):397-404.
transplantation in chronic lymphocytic leukemia: 17 ca-
ses. Report from the EBMTG. Bone Marrow Transplant. 41. Michallet M, Dreger P, Sutton L, Brand R, Richar-
1991;7(4):275-9. ds S, van Os M, et al. Autologous hematopoietic stem
cell transplantation in chronic lymphocytic leuke-
31. Chronic lymphocytic leukaemia: proposals for mia: results of European intergroup randomized trial
a revised prognostic staging system. Report from comparing autografting versus observation. Blood.
the International Workshop on CLL. Br J Haematol. 2011;117(5):1516-21.
1981;48(3):365-7.
42. Sutton L, Chevret S, Tournilhac O, Diviné M, Le-
32. Freedman AS, Takvorian T, Anderson KC, Mauch P, blond V, Corront B, et al. Autologous stem cell trans-
Rabinowe SN, Blake K, et al. Autologous bone marrow plantation as a first-line treatment strategy for chronic
transplantation in B-cell non-Hodgkin’s lymphoma: very lymphocytic leukemia: a multicenter, randomized,
low treatment-related mortality in 100 patients in sensi- controlled trial from the SFGM-TC and GFLLC. Blood.
tive relapse. J Clin Oncol. 1990;8(5):784-91. 2011;117(23):6109-19.
33. Soiffer RJ, Murray C, Mauch P, Anderson KC, Fre- 43. Dreger P, Döhner H, McClanahan F, Busch R, Rit-
edman AS, Rabinowe SN, et al. Prevention of graft-ver- gen M, Greinix H et al. Early autologous stem cell trans-
sus-host disease by selective depletion of CD6-positive plantation for chronic lymphocytic leukemia: long-term
294
follow-up of the German CLL Study Group CLL3 trial. 55. Moreno C, Villamor N, Colomer D, Esteve J, Giné
Blood. 2012;119(21):4851-9. E, Muntañola A, et al. Clinical significance of minimal
residual disease, as assessed by different techniques, after
44. Brion A, Mahé B, Kolb B, Audhuy B, Colombat P, stem cell transplantation for chronic lymphocytic leuke-
Maisonneuve H, et al. Autologous transplantation in CLL mia. Blood. 2006;107(11):4563-9.
patients with B and C Binet stages: final results of the
prospective randomized GOELAMS LLC 98 trial. Bone 56. Gribben JG. Stem cell transplantation in chronic
Marrow Transplant. 2012;47(4):542-8. lymphocytic leukemia. Biol Blood Marrow Transplant.
2009;15(1 Suppl):53-8.
45. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM,
Busch R, Mayer J, et al. Addition of rituximab to fluda- 57. Brown JR, Kim HT, Li S, Stephans K, Fisher DC, Cutler
rabine and cyclophosphamide in patients with chronic C, et al. Predictors of improved progression-free survival
lymphocytic leukemia: a randomised, open-label, phase after nonmyeloablative allogeneic stem cell transplanta-
3 trial. Lancet. 2010;376(9747):1164-74. tion for advanced chronic lymphocytic leukemia. Biol
Blood Marrow Transplant. 2006;12(10):1056-64.
46. Delgado J, Milligan DW, Dreger P. Allogeneic hemato-
poietic cell transplantation for chronic lymphocytic leuke- 58. Dreger P, Brand R, Milligan D, Corradini P, Finke
mia: ready for prime time? Blood. 2009;114(13):2581-8. J, Lambertenghi Deliliers G, et al. Reduced-intensity
conditioning lowers treatment-related mortality of allo-
47. Dreger P, Corradini P, Kimby E, Michallet M, Milli- geneic stem cell transplantation for chronic lymphocytic
gan D, Schetelig J, et al. Indications for allogeneic stem leukemia: a population-matched analysis. Leukemia.
cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the 2005;19(6):1029-33.
EBMT transplant consensus. Leukemia. 2007;21(1):12-7.
59. Schetelig J, van Biezen A, Brand R, Caballero D, Mar-
48. Dreger P, Schetelig J. Indications for HSCT in adults tino R, Itala M, et al. Allogeneic hematopoietic stem-cell
– Chronic lymphocytic leukaemia. In: Haematopoetic transplantation for chronic lymphocytic leukemia with
Stem Cell Transplantation – The EBMT Handbook 6 th 17p deletion: a retrospective European Group for Blood
ed., 2012. p. 377-382. and Marrow Transplantation analysis. J Clin Oncol.
2008;26(31):5094-100.
49. Dreger P. III. Role of allotransplantation for non-Hodgkin
lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Annals of 60. Dreger P, Döhner H, Ritgen M, Böttcher S, Busch
Oncology. 2011;22(Supplement 4):iv36-iv39. Disponível R, Dietrich S, et al. Allogeneic stem cell transplantation
em: http://annonc.oxfordjournals.org/content/22/sup- provides durable disease control in poor-risk chronic lym-
pl_4/iv36.full.pdf. Acessado em 2013 (6 ago). phocytic leukemia: long-term clinical and MRD results
of the German CLL Study Group CLL3X trial. Blood.
50. Kharfan-Dabaja MA, Anasetti C, Santos ES. Hemato- 2010;116(14):2438-47.
poietic cell transplantation for chronic lymphocytic leu-
kemia: an evolving concept. Biol Blood Marrow Trans- 61. Krejci M, Doubek M, Brychtova Y, Stehlikova O,
plant. 2007;13(4):373-85. Chovancova J, Tichy B, et al. Fludarabine with cytara-
bine followed by reduced-intensity conditioning and
51. Michallet M, Archimbaud E, Bandini G, Rowlings PA, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in pa-
Deeg HJ, Gahrton G, et al. HLA-identical sibling bone mar- tients with poor-risk chronic lymphocytic leukemia. Ann
row transplantation in younger patients with chronic lym- Hematol. 2013;92(2):249-54.
phocytic leukemia. European Group for Blood and Mar-
row Transplantation and the International Bone Marrow 62. Arai S, Sahaf B, Narasimhan B, Chen GL, Jones CD,
Transplant Registry. Ann Intern Med. 1996;124(3):311-5. Lowsky R, et al. Prophylactic rituximab after allogeneic
transplantation decreases B-cell alloimmunity with low
52. Doney KC, Chauncey T, Appelbaum FR; Seattle Bone chronic GVHD incidence. Blood. 2012;119(25):6145-54.
Marrow Transplant Team. Allogeneic related donor he-
matopoietic stem cell transplantation for treatment of 63. Shea T, Johnson J, Westervelt P, Farag S, McCarty
chronic lymphocytic leukemia. Bone Marrow Trans- J, Bashey A, et al. Reduced-intensity allogeneic trans-
plant. 2002;29(10): 817-23. plantation provides high event-free and overall survival
in patients with advanced indolent B cell malignan-
53. Delgado J, Milligan DW, Dreger P. Allogeneic hemato- cies: CALGB 109901. Biol Blood Marrow Transplant.
poietic cell transplantation for chronic lymphocytic leuke- 2011;17(9):1395-403.
mia: ready for prime time? Blood. 2009;114(13):2581-8.
64. Delioukina ML, Palmer JM, Thomas SH, Krishnan
54. Delgado J, Duarte RF. Practical aspects of allogeneic A, Stiller T, Forman SJ. Allogeneic hematopoietic cell
hematopoietic cell transplantation for patients with poor- transplant with fludarabine-based reduced-intensity con-
-risk chronic lymphocytic leukemia. ScientificWorldJour- ditioning as treatment for advanced chronic lymphocytic
nal. 2011;11:161-72. leukemia. Leuk Lymphoma. 2011;52(4):719-23.
295
65. Gribben JG, Zahrieh D, Stephans K, Bartlett-Pandite 70. Khouri IF, Saliba RM, Admirand J, O’Brien S, Lee
L, Alyea EP, Fisher DC, et al. Autologous and allogeneic MS, Korbling M, et al. Graft-versus-leukaemia effect after
stem cell transplantations for poor-risk chronic lym- non-myeloablative haematopoietic transplantation can
phocytic leukemia. Blood. 2005;106(13):4389-96. overcome the unfavourable expression of ZAP-70 in re-
fractory chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol.
66. Sorror ML, Maris MB, Sandmaier BM, Storer BE, 2007;137(4):355-63.
Stuart MJ, Hegenbart U, et al. Hematopoietic cell trans-
plantation after nonmyeloablative conditioning for ad- 71. Michallet M, Sobh M, Milligan D, Morisset S,
vanced chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol. Niederwieser D, Koza V, et al. The impact of HLA ma-
2005;23(16):3819-29. tching on long-term transplant outcome after allogeneic
hematopoietic stem cell transplantation for CLL: a re-
67. Delgado J, Thomson K, Russell N, Ewing J, Stewart trospective study from the EBMT registry. Leukemia.
W, Cook G, et al. Results of alemtuzumab-based redu- 2010;24(10):1725-31.
ced-intensity allogeneic transplantation for chronic lym-
phocytic leukemia: a British Society of Blood and Marrow 72. Thiel U, Wawer A, Wolf P, Badoglio M, Santucci
Transplantation Study. Blood. 2006;107(4):1724-30. A, Klingebiel T, et al. No improvement of survival with
reduced-versus high-intensity conditioning for allogeneic
68. Michallet M, Socié G, Mohty M, Sobh M, Bay JO, stem cell transplants in Ewing tumor patients. Ann On-
Morisset S, et al. Rituximab, fludarabine, and total body col. 2011;22(7):1614-21.
irradiation as conditioning regimen before allogeneic he-
matopoietic stem cell transplantation for advanced chro- 73. Jones CD, Arai S, Lowsky R, Tyan DB, Zehnder JL,
nic lymphocytic leukemia: long-term prospective multi- Miklos DB. Complete donor T-cell engraftment 30 days
center study. Exp Hematol. 2013;41(2):127-33. after allogeneic transplantation predicts molecular remis-
sion in high-risk chronic lymphocytic leukaemia. Br J Ha-
69. Dreger P, Schnaiter A, Zenz T, Böttcher S, Rossi M, ematol. 2010;150(5):637-9.
Paschka P, et al. TP53, SF3B1, and NOTCH1 mutations
and outcome of allotransplantation for chronic lym-
phocytic leukemia: six-year follow-up of the GCLLSG
CLL3X trial. Blood. 2013;121(16):3284-8.
296
Capítulo
16
Transplante de células-tronco hematopoiéticas
nas doenças autoimunes esclerose sistêmica e
esclerose múltipla
Maria Carolina de Oliveira Rodrigues Morgani Rodrigues
Nelson Hamerschlak Andreza Alice Feitosa Ribeiro
Daniela Aparecida de Moraes Júlio César Voltarelli in memoriam
Belinda P. Simões
O transplante de células-tronco hematopoiéticas tem sido utilizado com frequência cada vez
maior nos últimos 16 anos, embora ainda de forma experimental. Dados disponíveis a partir de
registros de transplante internacionais (IBMTR) totalizam mais de 300 receptores de transplantes
por ano em 2008,1 Em 2009, uma reunião de consenso foi realizada para a revisão das evidências
disponíveis sobre o tema das doenças autoimunes.2 O procedimento tem melhorado, e a inci-
dência de complicações e a mortalidade diminuíram com o tempo. Ainda há muitos pontos de
discussão, alguns dos quais devem ser esclarecidos por protocolos randomizados, em andamento.
Este documento de consenso visa reunir os dados disponíveis na literatura internacional, con-
frontá-los com a experiência brasileira, e estabelecer recomendações baseadas em evidências para
a aplicação de transplante de células-tronco hematopoiéticas no tratamento de esclerose sistêmica
e múltipla no Brasil.
Esclerose sistêmica
A esclerose sistêmica é uma doença autoimune em que a pele e, na maioria dos casos, órgãos
internos são envolvidos. O quadro costuma ter início a partir de hiper-reatividade vascular e alte-
rações endoteliais, associadas a fenômenos inflamatórios, que geram progressivas lesões teciduais,
levando a fibrose. Sua etiologia é ainda desconhecida, porém deriva da interação entre predis-
posição genética e estímulos ambientais, que provocam um desequilíbrio imunológico e lesões
teciduais. O acometimento cardiopulmonar é frequente e chega a acometer 80% dos pacientes.1
A resposta à imunossupressão convencional costuma ser pobre e os pacientes com acometimento
cutâneo difuso e/ou envolvimento visceral apresentam mortalidade que varia de 30 a 50% em
cinco anos.1,3 As causas mais frequentes de morte são o envolvimento cardíaco e, em segundo
lugar, o acometimento pulmonar. Uma metanálise, publicada recentemente, mostrou que a mor-
talidade não diminuiu nos últimos anos, apesar da introdução de novas opções terapêuticas.4
Tratamentos convencionais
297
298
Grande parte da informação sobre os TCTH para esclerose sistêmica provém dos estudos mul-
ticêntricos norte-americanos e europeus, não randomizados, que vêm sendo publicados desde
2001. O registro europeu de transplantes relatou, em 2004, sua experiência com 57 pacientes
transplantados.21 Desses, 50 apresentavam forma cutânea difusa da doença, e 40 algum tipo de
acometimento pulmonar, na forma de pneumopatia intersticial ou hipertensão pulmonar. Apesar
da grande variedade de regimes usados, predominaram os condicionamentos com ciclofosfamida
em altas doses, associada ou não à globulina antitimocitária (ATG). Aproximadamente 60 a 70%
evoluíram com melhora cutânea significativa e duradoura, e houve estabilização do envolvimento
pulmonar. Cinco (8,6%) pacientes morreram por causas associadas ao transplante e outros oito
(14%), por progressão da doença, em acompanhamento médio de 22 meses. Aproximadamen-
te 35% dos pacientes apresentaram progressão da doença em média 10 meses pós-transplante.
Quando os dados foram comparados com aqueles de uma primeira publicação do mesmo grupo,
datada de 2001, observou-se melhora da sobrevida e diminuição da mortalidade relacionada ao
transplante (TRM).21,22
O grupo multicêntrico norte-americano, liderado pelo Dr. Nash, publicou em 2007 um con-
junto de 34 pacientes com envolvimento cutâneo difuso, submetidos a condicionamento com
irradiação corporal total (TBI), ciclofosfamida e ATG.17 Esse regime, mieloablativo, gerou algu-
mas críticas a partir de outros grupos de transplante, que defendem esquemas menos tóxicos.23
Observou-se melhora cutânea significativa e estabilização das funções pulmonar, renal e cardíaca.
Nesse estudo, de forma inédita, a melhora do acometimento cutâneo foi comprovada por biópsias
comparativas de pele realizadas antes e seis meses após o transplante. Houve 12 óbitos durante o
estudo, sendo 8 relacionados ao transplante e 4 por progressão da doença. Estimou-se a sobrevida
livre de progressão e a sobrevida global em 64%.
O centro de transplante da Northwestern University, em Chicago, apresentou pequena casu-
ística em publicação de 2007.24 Seus resultados, entretanto, são de grande relevância devido à
experiência do Dr. Burt com TCTH para doenças autoimunes, especialmente por sua baixa taxa
de óbitos relacionados ao procedimento. Foram relatados os casos de 10 pacientes com acome-
timento difuso pela doença, associada ao comprometimento de pelo menos uma víscera, dentre
pulmões, coração ou trato gastrointestinal. Os pacientes foram submetidos a condicionamento
não-mieloablativo, com ciclofosfamida 120 mg/kg e ATG de coelho 7,5 mg/kg, seguido por infu-
são de células autólogas não selecionadas in vitro. Todos os pacientes apresentavam envolvimento
gastrointestinal e pneumopatia intersticial, mas nenhum apresentava hipertensão pulmonar ou
alterações renais significativas. Todos apresentaram melhora cutânea inicial, mas dois evoluíram
com progressão do acometimento após o transplante. Todos os pacientes estabilizaram suas fun-
ções pulmonares, cardíacas e renais. Houve um único óbito, não relacionado ao transplante. A
sobrevida global foi de 90% e a livre de progressão foi de 70%.
O maior tempo de acompanhamento foi relatado, em 2008, pela associação de um centro
francês e dois centros holandeses.25 Nesse estudo, 26 pacientes foram submetidos a transplante
autólogo, todos condicionados com 200 mg/kg de ciclofosfamida e resgatados com células pre-
viamente selecionadas, para concentração de CD34+. Doze pacientes apresentavam acometimen-
to cutâneo difuso e 14, envolvimento visceral, principalmente pulmonar. Em acompanhamento
médio de 5,3 anos, 81% dos pacientes apresentaram melhora clínica com o transplante. Houve,
também, melhora significativa do acometimento cutâneo em 94% dos pacientes e estabilização
das funções pulmonar, renal e cardíaca. A sobrevida global estimada por curva de Kaplan-Meier
foi de 96,2% em cinco anos e 86,8% em sete anos. Seis (28%) pacientes apresentaram reativação
da doença após o transplante, necessitando de tratamento imunossupressor adicional. Desses,
somente um evoluiu com progressão da doença.
A publicação recente de um grupo alemão demonstrou os resultados obtidos em 26 pacien-
299
300
devido ao comprometimento visceral e más condições clínicas desses pacientes, incluindo desnu-
trição, úlceras de pele e prévio uso crônico de medicações imunossupressoras. O acometimento
cardiopulmonar, muitas vezes subclínico e não evidenciado por ecocardiograma, é fator preo-
cupante, porque contribui para o mau desfecho do transplante. Atualmente, existe uma grande
preocupação em selecionar adequadamente o paciente a ser transplantado, bem como detectar
disfunções cardíacas sutis, que possam se agravar durante e após o procedimento.
Regimes de condicionamento não mieloablativo apresentam taxas de remissão da doença se-
melhantes aos mieloablativos, com menor mortalidade associada ao transplante. Na publicação
do grupo norte-americano multicêntrico, todos os pacientes receberam condicionamento mielo-
ablativo, com TBI e globulina antilinfocitária de cavalo.17 Tal regime foi criticado pelo Dr. Burt,
que, em sua experiência, considerou o uso de um esquema não mieloablativo igualmente eficaz e
menos tóxico, considerando a labilidade cardiorrespiratória desse grupo de pacientes.23 No grupo
multicêntrico europeu, houve maior variação entre os regimes de condicionamento, porém den-
tre os 57 pacientes incluídos no estudo, pelo menos 47 foram condicionados com ciclofosfamida
em altas doses (não mieloablativo), com ou sem ATG. Os três estudos apresentaram resultados
semelhantes quanto ao controle da doença, porém o estudo mieloablativo apresentou mortalidade
relacionada ao transplante (TRM) de 23,4%, enquanto nos não mieloablativos a TRM foi de 8,6%,
no grupo multicêntrico europeu, e zero no grupo de Chicago.
Considerando regimes não mieloablativos, os TCTH para doenças autoimunes empregam, em
sua grande maioria, ciclofosfamida em altas doses. A vasta experiência com a droga tem superado
a curva de aprendizado, o que contribui para a redução das complicações relacionadas ao trans-
plante. A ciclofosfamida, no entanto, é conhecidamente cardiotóxica, e pode gerar um quadro
dose-dependente de edema e hemorragia miocárdica, que se manifesta por insuficiência cardíaca
grave, aguda e potencialmente fatal.16 Os pacientes com comprometimento cardíaco deverão,
portanto, ser avaliados individualmente quanto à possibilidade de substituição da droga ou mesmo
suspensão do transplante. Esquemas contendo fludarabina e melfalan também podem se associar
a toxicidade cardíaca, embora não existam descrições de eventos tóxicos em transplantes para
doenças autoimunes.32 Komatsuda e colaboradores descreveram o TCTH aplicado a um paciente
com comprometimento cardíaco, usando thiotepa e ciclofosfamida em doses reduzidas (100 mg/
kg) como regime de condicionamento. Não houve toxicidade durante o transplante e o paciente
obteve remissão da doença.33
Na esclerose sistêmica, pode haver comprometimento do sistema de condução de impulsos
elétricos ou da contratilidade cardíaca, além da hipertensão pulmonar e quadros, menos comuns,
de coronariopatias16,34 O comprometimento miocárdico, principalmente a disfunção diastólica,
pode não ser detectado através dos exames convencionais de avaliação pré-transplante, como
eletrocardiograma ou ecocardiograma. Recentemente, algumas publicações têm abordado o tema,
propondo algoritmos de avaliação pré-transplante, visando detectar os pacientes de alto risco.16,35
Miniati e colaboradores propuseram, em 2007, uma sequência de passos a serem seguidos na
investigação de disfunções cardíacas em portadores de esclerose sistêmica.16 O primeiro passo
seria uma cuidadosa avaliação clínica cardíaca, acompanhada por ECG e radiografia de tórax.
Em seguida, ecocardiograma, dosagem de peptídeo atrial natriurético e curva de troponina, para
avaliar acometimento de miocárdio, além de Holter para avaliar distúrbios de condução. Em caso
de alterações nas etapas anteriores, seguir-se-iam ventriculografia de esforço e mesmo cateterismo
cardíaco, este último caso áreas isquêmicas fossem detectadas. Burt et al. também sugerem avalia-
ções cardíacas detalhadas, incluindo procedimentos invasivos e de alto custo, como cateterismo
direito e ressonância magnética.36
Muitos centros selecionam as células infundidas no paciente, eliminando células T e concentran-
do células CD34+. Nem todos os pesquisadores, entretanto, concordam com o procedimento.37,38
Além de encarecer o transplante, a seleção reduz o número de células-tronco disponíveis para in-
fusão e predispõe o material a possíveis contaminações, pela manipulação à qual é submetido.18,39
301
Seus benefícios, além disso, são questionáveis. Snowden e colaboradores observaram que pacientes
portadores de artrite reumatoide, transplantados com ou sem depleção de células T, apresentavam
a mesma taxa de remissão.37 Outros centros, como o de Chicago, estão dispensando a depleção de
células T de seus protocolos mais recentes.5,24 O ponto ainda não está definido e um estudo rando-
mizado, selecionando ou não células CD34+, vem sendo planejado na Europa.
Os transplantes de células-tronco hematopoiéticas para esclerose sistêmica tem demonstrado
grande impacto sobre a pele dos pacientes, com importante redução da fibrose cutânea, o que se
associa com recuperação da amplitude de movimentos articulares, diminuição da incidência de
úlceras de extremidades e melhora da qualidade de vida.17,21,24,25 Adicionalmente, pacientes com
acometimento difuso da pele, mesmo que isolado, sem envolvimento visceral, apresentam baixa
sobrevida de longo prazo, justificando os riscos do transplante.40
Deficiências de perfusão de extremidades e úlceras digitais são manifestações frequentes e
debilitantes nos pacientes com esclerose sistêmica. Miniati e colaboradores descrevem reversão
do comprometimento capilar de leito ungueal, mostrando angiogênese e revascularização de
áreas antes isquêmicas em seis pacientes transplantados.41 O efeito angiogênico das células-
-tronco foi também demonstrado por Nevskaya e colaboradores, em 2009, em estudo de inje-
ções locais de células provenientes de medula ou sangue periférico em palmas e panturrilhas de
pacientes com grave comprometimento da circulação e úlceras de extremidades.42 Os pacientes
evoluíram com importante melhora da irrigação dos membros tratados e fechamento de grande
parte das úlceras isquêmicas.
302
éticas foi de 2,8 anos. Houve um óbito, por sepse, 23 dias após o transplante. Todos os demais pa-
cientes cursaram com grande melhora inicial da elasticidade cutânea e posterior estabilização, mas
três deles voltaram a apresentar piora cutânea após o transplante. Os demais mantiveram melhora
da elasticidade da pele e estabilização do acometimento pulmonar, com tempo de acompanhamento
médio de 27 meses (2-90). Dos três pacientes que cursaram com recidiva do quadro, o primeiro
persiste com o aparecimento ocasional de úlceras digitais, mesmo em uso de bosentana. O segundo
manteve progressão do quadro cutâneo e pulmonar, mesmo recebendo pulsos mensais de ciclofos-
famida, e iniciará o uso de micofenolato de mofetil, enquanto o terceiro, com progressão do quadro
cutâneo, vem em uso de metotrexato, com resposta parcial.
303
Esclerose múltipla
A esclerose múltipla (EM) é uma doença inflamatória crônica, que provoca destruição da mie-
lina do sistema nervoso central (SNC), com vários graus de dano axonal. Ela afeta principalmente
adultos jovens (sintomas aparecem por volta dos 30 anos de idade), é duas vezes mais frequente
no sexo feminino do que no masculino. A mortalidade em pacientes com EM não difere muito da
encontrada na população normal, porém a progressão dos déficits neurológicos ocorre em todos os
portadores da doença. Avalia-se que, 20 anos após o início da doença, cerca de 60% dos pacientes
estão incapacitados para andar.44,45
A EM leva a incapacitação através do comprometimento das funções sensoriais, motoras, au-
tonômicas e neurocognitivas, e as manifestações clínicas são inespecíficas e incluem perda visual,
transtornos de movimentos extraoculares, parestesias, perda sensorial, fraqueza, disartria, espas-
ticidade, ataxia e disfunção na bexiga. A maioria dos pacientes apresenta quadros clínicos com
surtos que se alteram com remissões. Considera-se surto a ocorrência de sintomas de disfunção
neurológica, incluindo dados de anamnese, com mais de 24 horas de duração, na ausência de
febre ou infecções e com comprometimento objetivo de pelo menos dois sistemas de fibras longas
(substância branca).46 A escala de incapacidade mais utilizada no diagnóstico neurológico é a Es-
cala Expandida de incapacidade Funcional (EDSS), descrita por Kurtzke.47
Sua etiologia não está totalmente esclarecida, acredita-se que indivíduos geneticamente sus-
ceptíveis tenham a doença desencadeada por fatores ambientais. É considerada uma doença au-
toimune, pelo fato de que alguns trabalhos sugeriram um papel de autoreatividade de linfócitos
T que entram no SNC através de pequenas veias, desencadeando uma cascata imunológica que
induz e perpetua outros eventos inflamatórios e imunes, causando as típicas alterações na massa
branca. O quadro histopatológico da EM caracteriza-se pela presença de placas de desminieliza-
ção, localizadas preferencialmente em torno dos ventrículos, nos nervos óticos e no cérebro. Nos
surtos, observam-se, nas placas, infiltrados perivasculares de linfócitos.48
A esclerose múltipla apresenta-se de três formas principais com clínicas diferentes. A forma
surto-remissão é caracterizada por surtos episódicos seguidos de recuperação parcial ou total da
disfunção, intercalados por períodos de remissão de no mínimo três dias. Após um período médio
de 10 anos, os surtos tornam-se menos frequentes, seguidos de recuperação menos evidente, com
acúmulo de sequelas e piora gradativa do quadro neurológico, caracterizando a forma secundária
progressiva. A forma primariamente progressiva é caracterizada por um contínuo declínio fun-
cional desde o início da doença. Também tem sido reconhecida uma forma “maligna” de EM:
são casos graves, com um curso clínico rapidamente progressivo para uma forma grave de inca-
pacidade neurológica ou, até mesmo, morte em um curto período de tempo. A forma secundária
progressiva, como citado acima, inicia-se com a forma surto-remissão que, em determinado ponto,
inicia uma contínua deterioração neurológica com ou sem superposição de surtos.49
Tratamento convencional
304
mas praticamente nenhum deles conseguiu deter o aumento das incapacidades a longo prazo.
Além disso, a administração de tais agentes pode ser complicada por eventos adversos que são
infrequentes, mas podem ser graves, tais como leucoencefalopatia multifocal progressiva com o
natalizumab, infecções graves e outros efeitos com agonista do receptor Sphingosine 1 phospha-
te, e miocardiopatia e leucemia secundária com o tratamento com a mitoxantrona.55 No geral, um
subconjunto de pacientes não respondedores foi observado em estudos clínicos com as terapias
antigas e mais recentes. Alternativas de tratamento são especialmente necessárias para este grupo
de pacientes, ou seja, os que falharam a vários tratamentos e evoluem com incapacidade clínica
progressiva.
305
Uma maior experiência é necessária para avaliar o papel dos regimes de intensidade reduzida,
bem como estudos comparativos com o melhor tratamento padrâo.93 Alguns estudos clínicos
randomizados já estão em curso (http://www.clinicaltrials.gov). Em 2004, o European Group
for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) lançou um estudo prospectivo, randomizado fase
2 (ASTIMS, www.astims.org), comparando TACTH com mitoxantrona; o endpoint era o surgi-
mento de novas lesões na ressonância magnética (número de novas lesões em T2* no primeiro e
no segundo ano após a randomização). O estudo foi interrompido devido a dificuldades de inclu-
são de pacientes, mas está em andamento um estudo fase 2 de braço único nos Estados Unidos
(www.halt-ms.org;. www.clinicaltrials.gov, id NCT00288626) e Canadá (www.clinicaltrials.gov,
id NCT01099930). Análises preliminares do estudo canadense mostraram completa supressão
de surtos e de novas lesões de ressonância magnética em 23 pacientes avaliados ao longo de um
acompanhamento médio de cinco anos. O estudo norte-americano (HALT-MS), também com
resultados preliminares, mostrou que, em 25 pacientes com alta atividade inflamatória, refratá-
rios aos tratamentos convencionais, 77% tiveram de sobrevida livre de progressão em dois anos
pós-TACTH com um endpoint que incluiu recidivas e novas lesões na ressonância magnética e
progressão das incapacidades neurológicas.94
Os trabalhos publicados com maior número de casos foram os do EBMT, grupo europeu.
Inicialmente, o grupo realizou estudo retrospectivo em que mostrou que 74% de 85 pacientes
ficaram livres de progressão de doença até três anos após o transplante. Nesse trabalho, pacien-
tes com as formas surto-remissiva e secundariamente progressiva, que têm características mais
inflamatórias, apresentaram sobrevida livre de progressão de 78% ± 13%, enquanto naqueles
com a forma primariamente progressiva, mais degenerativa, o resultado foi de 66% ± 23% em
três anos.85 Em 2006, foi publicada a atualização da análise de 143 casos com follow-up de 41,7
meses; a doença permaneceu estável ou melhorou em 63% dos casos e piorou em 37%.93
Em 2010, o grupo europeu publicou uma revisão de todos os casos de doenças autoimunes
estudados e mostrou 345 tratamentos realizados em EM com mortalidade pelo procedimento de
2%, sobrevida em três anos de 93%, ausência de progressão da doença em 55% dos casos.88
Dados mais recentes, com quase 500 transplantes autólogos para EM na Europa, mostraram
um a sobrevida global de 92% em cinco anos, sobrevida livre de progressão (SLP) de 46%.95 A
principal causa de mortalidade e morbidade é a recidiva da doença autoimune.
A experiência acumulada com todos o estudos é altamente sugestiva de que o efeito do
TACPH está nos pacientes com manifestações inflamatórias da EM. A eficácia e segurança do
transplante em comparação com as terapias que atualmente estão disponíveis não foi ainda esta-
belecida. Em novembro de 2008, uma reunião de peritos em EM e transplante de medula óssea
foi realizada em Minneapolis, sob os auspícios do CIBMT (Centro Internacional De Estudo de
Transplante de Medula Óssea), do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas (NIAID),
e do EBMT, com o objetivo de estabelecer critérios comuns para a avaliação da eficácia do
TACTH em EM e avaliar a possibilidade de novos estudos prospectivos multicêntricos.96 Estes
estudos já estão em andamento.
Experiência brasileira
306
Após o encerramento desse estudo,97 outros pacientes foram submetidos a TCTH usando ciclo-
fosfamida/ATG de coelho no condicionamento. Até 2010, no momento do primeiro consenso,98
totalizaram 46 pacientes no HCRP (Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto) e com resultados
semelhantes na evolução e nenhuma mortalidade. A avaliação neurológica, com tempo médio de
26 meses (3 a 52), em 38 pacientes com acompanhamento maior que seis meses, mostrou me-
lhora em 30% dos pacientes, estabilização em 47% e piora em 23%. No Hospital Albert Einstein
foram realizados no total 29 TCTH em EM até 2010. Também com nenhuma morte. Com avalia-
ção neste ano, teve perda de follow up em nove pacientes. Dos avaliados, houve piora no EDSS
no decorrer do tempo em aproximadamente 53% e estabilidade ou melhora com estabilidade em
46% dos pacientes.
A importância desse trabalho foi demonstrar que o condicionamento com altas doses de ciclo-
fosfamida e globulina antilinfocítica (ATG) era mais seguro que o BEAM (carmustina 300 mg/
m2 no D-7, etoposide 200 mg/m2, Aracytin 200 mg/m2 do D-6 ao D-3 e melfalan 140 mg/m2
no D-2) e ATG, na nossa população e experiência. O protocolo BEAM apresentou mortalidade de
15%, o que era muito superior ao aceitável para pacientes com EM. O esquema de condiciona-
mento ciclofosfamida/ATG apresentou mortalidade zero.92
Alguns grupos contestam esta conclusão, argumentando que os pacientes transplantados no
Brasil tinham doença muito avançada, com cerca de 80% dos pacientes com EDSS igual ou su-
perior a 6. Exemplo disso foram os resultados do grupo europeu, que mostram sobrevida livre de
progressão de 57% para os pacientes com condicionamento de baixa intensidade e de 46% e 49%
para os pacientes com regime de intensidade intermediária a alta respectivamente.84,88,89,93
Embora o tipo de condicionamento permaneça controverso, a maioria dos grupos de transplan-
te concorda que não é necessária a manipulação do enxerto para depleção in vitro de células T. Os
melhores resultados de remissão da doença são obtidos nos pacientes com a forma surto-remissão
e com até cinco anos de diagnóstico, atingindo 70% de SLP neste grupo.59
O uso de terapia celular (por exemplo: células mesenquimais) na EM tem se desenvolvido
nos últimos anos99-103 mas ainda não temos dados suficientemente eficazes e seguros a sua
recomendação.
Indicações: II B
Pacientes na fase surto-remissão com alta atividade inflamatória (clínica e imagem) com
piora progressiva apesar do uso de uma ou duas linhas de tratamento;
Pacientes com a forma “maligna” de EM, que desenvolveram incapacidade grave no ano
anterior;
Pacientes na fase secundária progressiva quando mostrarem atividade inflamatória evidente
(recidiva clínica ou novas lesões ou piora de lesões na imagem) com uma piora clínica rele-
vante e sustentada no último ano, apesar dos tratamentos instituídos;
Fase primária progressiva (com evidência de atividade inflamatória presente);
EDSS até 6.0 (pacientes que perderam a capacidade de andar, geralmente com uma pontu-
ação de 6,5, devem ser excluídos), com exceção da forma “maligna”.
307
Referências
1. Farge D, Nash R, Laar JM. Autologous stem cell 12. Khanna D, Saggar R, Mayes MD, Abtin F, Clements
transplantation for systemic sclerosis. Autoimmunity. PJ, Maranian P, et al. A one-year, phase I/IIa, open-label
2008;41(8):616-24. pilot trial of imatinib mesylate in the treatment of sys-
temic sclerosis-associated active interstitial lung disease.
2. Voltarelli JC. Hematopoietic stem cell transplanta- Arthritis Rheum. 2011;63(11):3540-6.
tion for autoimmune diseases in Brazil: current status
and future prospectives. Rev Bras Hematol Hemoter. 13. Pope J, McBain D, Petrlich L, Watson S, Van-
2002;24(3):206-11. derhoek L, de Leon F, et al. Imatinib in active diffuse
cutaneous systemic sclerosis: Results of a six-month,
3. Tyndall A, Furst DE. Adult stem cell treatment of scle- randomized, double-blind, placebo-controlled, proof-of-
roderma. Curr Opin Rheumatol. 2007;19(6):604-10. -concept pilot study at a single center. Arthritis Rheum.
2011;63(11):3547-51.
4. Elhai M, Meune C, Avouac J, Kahan A, Allanore Y. Tren-
ds in mortality in patients with systemic sclerosis over 40 14. Guo L, Chen XX, Gu YY, Zou HJ, Ye S. Low-dose ima-
years: a systematic review and meta-analysis of cohort tinib in the treatment of severe systemic sclerosis: a case
studies. Rheumatology (Oxford). 2012;51(6):1017-26. series of six Chinese patients and literature review. Clin
Rheumatol. 2012 Aug 9. [Epub ahead of print].
5. Burt RK, Loh Y, Cohen B, Stefoski D, Balabanov R,
Katsamakis G, et al. Autologous non-myeloablative ha- 15. Bournia VK, Evangelou K, Sfikakis PP. Therapeutic
emopoietic stem cell transplantation in relapsing-remit- Inhibition of Tyrosine Kinases in Systemic Sclerosis: A
ting multiple sclerosis: a phase I/II study. Lancet Neurol. Review of Published Experience on the First 108 Patients
2009;8(3):244-53. Treated with Imatinib. Semin Arthritis Rheum. 2012 Jul
10. [Epub ahead of print]
6. van der Hoogen FH, Boerbooms AM, Swaak AJ,
Rasker JJ, van Lier HJ, van de Putte LB. Comparison of 16. Miniati I, Conforti ML, Bernardo P, Tyndall A, Gen-
methotrexate with placebo in the treatment of systemic sini GF, Matucci-Cerinic M. Hematopoietic stem cell
sclerosis: a 24 week randomized double-blind trial, follo- transplantation in autoimmune diseases: algorithm for
wed by a 24 week observational trial. Br J Rheumatol. cardiovascular assessment. Herz. 2007;32(1):43-50.
1996;35(4):364-72.
17. Nash RA, McSweeney PA, Crofford LJ, Abidi M,
7. Pope JE, Bellamy N, Seibold JR, Baron M, Ellman M, Chen CS, Godwin JD, et al. High-dose immunosup-
Carette S, et al. A randomized, controlled trial of me- pressive therapy and autologous hematopoietic cell
thotrexate versus placebo in early diffuse scleroderma. transplantation for severe systemic sclerosis: long-term
Arthritis Rheum. 2001;44(6):1351-8. follow-up of the US multicenter pilot study. Blood.
2007;110(4):1388-96.
8. Griffiths B, Miles S, Moss H, Robertson R, Veale D,
Emery P. Systemic sclerosis and intersticial lung disease: 18. Slaper-Cortenbach IC, Wijngaarden-du Bois MJ,
a pilot study using pulse intravenous methylprednisolone de Vries-van Rossen A, Borst HP, van der Lelie H, van
and cyclophosphamide to assess the effect on high reso- Heugten HG, et al. The depletion of T cells from haema-
lution computed tomography scan and lung function. J topoietic stem cell transplants. Rheumatology (Oxford).
Rheumatol. 2002;29(11):2371-8. 1999;38(8):751-4.
9. Hoyles RK, Ellis RW, Wellsbury J, Lees B, Newlands P, 19. van Laar JM, Farge D, Tyndall A. Stem cell transplan-
Goh NS, et al. A multicenter, prospective, randomized, tation: a treatment option for severe systemic sclerosis?
double-blind, placebo-controlled trial of corticosteroids Ann Rheum Dis. 2008;67 Suppl 3:iii35-8.
and intravenous cyclophosphamide followed by oral aza-
thioprine for the treatment of pulmonary fibrosis in scle- 20. Loh Y, Oyama Y, Statkute L, Verda L, Quigley K,
roderma. Arthritis Rheum. 2006;54(12):3962-70. Yaung K, et al. Non-myeloablative allogeneic hematopoie-
tic stem cell transplantation for severe systemic sclerosis:
10. Khanna D, Yan X, Tashkin D, Furst DE, Elashoff R, graft-versus-autoimmunity without graft-versus-host di-
Roth MD, et al. Impact of oral cyclophosphamide on sease? Bone Marrow Transplant. 2007;39(7):435-7.
health-related quality of life in patients with active scle-
roderma lung disease: results from the scleroderma lun- 21. Phumethum V, Jamal S, Johnson SR. Biologic therapy
gstudy. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1676-84. for systemic sclerosis: a systematic review. J Rheumatol.
2011;38(2):289-96.
11. Tashkin D, Elashoff R, Clements PJ, Goldin J,
Roth MD, Furst DE, et al. Cyclophosphamide versus 22. Binks M, Passweg JR, Furst D, McSweeney P, Sulli-
placebo in scleroderma lung disease. N Engl J Med. van K, Besenthal C, et al. Phase I/II trial of autologous
2006;354(25):2655-66. stem cell transplantation in systemic sclerosis: procedure
308
related mortality and impact on skin disease. Ann Rheum Ozawa M, Fujishima N, et al. Successful autologous peri-
Dis. 2001;60(6):577-84. pheral blood stem cell transplantation using thiotepa in a
patient with systemic sclerosis and cardiac involvement.
23. Burt RK, Patel D, Thomas J, Yeager, A, Traynor A, Tohoku J Exp Med. 2006;209(1):61-7.
Heipe F, et al. The rationale behind autologous autoim-
mune hematopoietic stem cell transplant conditioning 34. Allanore Y, Meune C, Kahan A. Systemic sclerosis and
regimens: concerns over the use of total-body irradia- cardiac dysfunction: evolving concepts and diagnostic me-
tion in systemic sclerosis. Bone Marrow Transplant. thodologies. Curr Opin Rheumatol. 2008;20(6):697-702.
2004;34(9):745-51.
35. Coghlan JG, Handler CE, Kottaridis PD. Car-
24. Oyama Y, Barr WG, Statkute L, Corbridge T, Gon- diac assessment of patients for haematopoietic stem
da EA, Jovanovic B, et al. Autologous non-myeloablati- cell transplantation. Best Pract Res Clin Haematol.
ve hematopoietic stem cell transplantation in patients 2007;20(2):247-63.
with systemic sclerosis. Bone Marrow Transplant.
2007;40(6):549-55. 36. Burt RK, Shah SJ, Gheorghiade M, Ruderman E,
Schroeder J. Hematopoietic stem cell transplantation for
25. Vonk MC, Marjanovic Z, van den Hoogen FH, Zohar systemic sclerosis: if you are confused, remember: “it is
S, Schattenberg AV, Fibbe WE, et al. Long-term follow-up a matter of the heart”. J Rheumatol. 2012;39(2):206-9.
results after autologous haematopoietic stem cell trans-
plantation for severe systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 37. Snowden JA, Passweg J, Moore JJ, Milliken S, Can-
2008;67(1):98-104. nell P, Van Laar J, et al. Autologous hemopoietic stem
cell transplantation in severe rheumatoid arthritis:
26. Henes JC, Schmalzing M, Vogel W, Riemekasten G., a report from the EBMT and ABMTR. J Rheumatol.
Fend F, Kanz L, et al. Optimization of autologous stem 2004;31(3):482-8.
cell transplantation for systemic sclerosis--a single-center
longterm experience in 26 patients with severe organ 38. Voltarelli JC, Couri CE, Stracieri AB, Oliveira MC,
manifestations. J Rheumatol. 2012;39(2):269-75. Moraes DA, Pieroni F, et al. Autologous nonmyeloablative
hematopoietic stem cell transplantation in newly diagno-
27. Nash RA, McSweeney PA, Nelson et al. Allogeneic sed type 1 diabeles mellitus. JAMA. 2007;297(14):1568-
marrow transplantation in patients with severe systemic 76.
sclerosis: resolution of dermal fibrosis. Arthritis Rheum.
2006;54(6):1982-6. 39. Webb IJ, Coral FS, Andersen JW, Elias AD, Finberg
RW, Nadler LM, et al. Sources and sequelae of bacterial
28. Burt RK, Oyama Y, Verda L, Quigley K, Brush M, contamination of hematopoietic stem cell components:
Yaung K, et al. Induction of remission of severe and re- implications for the safety of hematotherapy and graft
fractory rheumatoid arthritis by allogeneic mixed chime- engineering. Transfusion. 1996;36(9):782-8.
rism. Arthritis Rheum. 2004;50(8):2466-70.
40. Czirják L, Foeldvari I, Müller-Ladner U. Skin invol-
29. Shiratsuchi M, Motomura S, Abe Y, Shiokawa S, vement in systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford).
Nishimura J. Long-term follow-up after nonmyeloablati- 2008;47 Suppl 5:v44-5.
ve allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for
systemic sclerosis. Clin Rheumatol. 2008;27(9):1207-9. 41. Miniati I, Guiducci S, Conforti ML, Rogai V, Fiori
G, Cinelli M, et al. Autologous stem cell transplantation
30. Farge D, van Laar JM, Tyndall A. The European improves microcirculation in systemic sclerosis. Ann
randomized HSCT trial for scleroderma. Blood and Mar- Rheum Dis. 2009;68(1):94-8.
row Transplantation Reviews. 2004;14(2):7-9. Available
from: http://www.bloodline.net/images/stories/pdfs/ 42. Nevskaya T, Ananieva L, Bykovskaia S, Eremin I,
bmtr/14.2_bmtr.pdf. Accessed in 2012 (Sep 26). Karandashov E, Khrennikov J, et al. Autologous progeni-
tor cell implantation as a novel therapeutic intervention
31. Burt RK, Shah S, Dill K, Grant T, Gheorghiade M, for ischaemic digits in systemic sclerosis. Rheumatology
Schroeder J, et al. Autologous non-myeloabaltive hae- (Oxford). 2009;48(1):61-4.
mopoietic stem-cell transplantation compared with pulse
cyclophosphamide once per month for systemic sclerosis 43. Mühlen CA, Hinterholz EL, Garicochea B, Wein-
(ASSIST): an open-label, randomised phase 2 trial. Lan- grill P, Barrios C, Fernandes MS, et al. Imunossupres-
cet. 2011;378(9790):498-506. são com ciclofosfamida e fludarabina, com suporte
de células-tronco hematopoéticas autólogas CD-34+,
32. Morandi P, Ruffini PA, Benvenuto GM, Raimondi R, para tratamento de esclerose sistêmica severa [Immu-
Fosser V. Cardiac toxicity of high-dose chemotherapy. nosuppression with cyclophosphamide and fudarabi-
Bone Marrow Transplant. 2005;35(4):323-34. ne, with support of autologous CD-34+ stem cells, in
the treatment of severe scleroderma]. Rev Bras Reu-
33. Komatsuda A, Kawabata Y, Horiuchi T, Motegi M, matol. 2004;44(2):169-74.
309
44. World Health Organization. Atlas multiple sclerosis of the American Academy of Neurology. Evidence Report:
resources in the world 2008. Geneva: World Health Or- The efficacy and safety of mitoxantrone (Novantrone)
ganization; 2008. Available from: http://www.who.int/ in the treatment of multiple sclerosis: Report of the
mental_health/neurology/Atlas_MS_WEB.pdf. Acces- Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee
sed in 2012 (Oct 19). of the American Academy of Neurology. Neurology.
2010;74(18):1463-70.
45. Multiple Sclerosis International Federation. Factos.
Available from: http://www.msif.org/pt/quick_facts/ 56. Snowden JA, Brooks PM, Biggs JC. Haemopoietic
index.html. Accessed in 2012 (Oct 19). stem cell transplantation for autoimmune diseases. Br J
Haematol. 1997;99(1):9-22.
46. Multiple Sclerosis International Federation.A
evolução da EM. Available from: http://www.msif.org/ 57. van Bekkum DW. New opportunities for the tre-
pt/ms_the_disease/the_course_of_ms.html. Accessed atment of severe autoimmune diseases: bone mar-
in 2012 (Oct 19). row transplantation. Clin Immunol Immunopathol.
1998;89(1):1-10.
47. Kurtzke JF. Clinical definition for multiple sclerosis
treatment trials. Ann Neurol. 1994;36 Suppl:S73-9. 58. Knaan-Shanzer S, Houben P, Kinwel-Bohré EP, van
Bekkum DW. Remission induction of adjuvant arthritis
48. Oliveira EML, Souza NA. Esclerose múltipla. Revista in rats by total body irradiation and autologous bone
Neurociências. 1998;6(3):114-8. Available from: http:// marrow transplantation. Bone Marrow Transplant.
www.revistaneurociencias.com.br/edicoes/1998/ 1991;8(5):333-8.
RN%2006%2003/Pages%20from%20RN%2006%20
03-4.pdf. Accessed in 2012 (Oct 19). 59. Mancardi G, Saccardi R. Autologous haematopoie-
tic stem-cell transplantation in multiple sclerosis. Lancet
49. Multiple Sclerosis International Federation. Tipos de Neurol. 2008;7(7):626-36.
EM. Available from: http://www.msif.org/pt/ms_the_
disease/types_of_ms.html. Accessed in 2012 (Oct 19). 60. Marmont AM. Stem cell transplantation for severe
autoimmune disorders, with special reference to rheu-
50. Johnson KP, Brooks BR, Cohen JA, Ford CC, Golds- matic diseases. J Rheumatol Suppl. 1997;48:13-8.
tein J, Lisak RP, et al. Copolymer 1 reduces relapse rate
and improves disability in relapsing-remitting multiple 61. Fassas A, Anagnostopoulos A, Kazis A, Kapinas K,
sclerosis: results of a phase III multicenter, double-blind Sakellari I, Kimiskidis V, et al. Peripheral blood stem cell
placebo- controlled trial. The Copolymer 1 Multiple Scle- transplantation in the treatment of progressive multiple
rosis Study Group. Neurology. 1995;45(7):1268-76. sclerosis: first results of pilot study. Bone Marrow Trans-
plant. 1997;20(8):631-8.
51. Paty DW, Li DK. Interferon beta-1b is effective in
relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis 62. Nash RA, Bowen JD, McSweeney PA, Pavletic SZ,
results of a multicenter, randomized, double-blind, Maravilla KR, Park MS, et al. High-dose immunosu-
placebo-controlled trial. UBC MS/MRI Study Group and pressive therapy and autologous peripheral blood stem
the IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Neurology. cell transplantation for severe multiple sclerosis. Blood.
1993;43(4):662-7. 2003;102(7):2364-72.
52. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, Hartung HP, Khatri 63. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Gregora E, Pytlík R,
BO, Montalban X, et al. Oral fingolimod or intramuscular Maaloufová J, et al. High-dose immunosupressive therapy
interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. with PBPC support in the treatment of poor risk multiple
2010;362(5):402-15. sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2000;25(5):525-31.
53. Edan G, Miller D, Clanet M, Confavreux C, 64. Breban M, Hammer RE, Richardson JA, Taurog JD.
Lyon-Caen O, Lubetzki C, et al. Therapeutic effect of Transfer of the inflammatory disease of HLA-B27 trans-
mitoxantrone combined with methylprednisolone in genic rats by bone marrow engraftment. J Exp Med.
multiple sclerosis: a randomised multicentre study of 1993;178(5):1607-16.
active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1997;62(2):112-8. 65. de Kleer I, Vastert B, Klein M, Teklenburg G, Arkes-
teijn G, Yung GP, et al. Autologous stem cell transplanta-
54. Miller DH, Khan OA, Sheremata WA, Blumhardt tion for autoimmunity induces immunologic self-toleran-
LD, Rice GP, Libonati MA, et al. A controlled trial of ce by reprogramming autoreactive T cells and restoring
natalizumab for relapsing multiple sclerosis. N Engl J the CD4+CD25+ immune regulatory network. Blood.
Med. 2003;348(1):15-23. 2006;107(4):1696-702.
55. Marriott JJ, Miyasaki JM, Gronseth G, O’Connor PW; 66. Takayama T, Nishioka Y, Lu L, Lotze MT, Tahara
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee H, Thomson AW. Retroviral delivery of viral interleu-
310
kin-10 into myeloid dendritic cells markedly inhibits stem cell transplantation for MS: a single-center expe-
their allostimulatory activity and promotes the induc- rience. Neurology. 2011;76(12):1066-70.
tion of T-cell hyporesponsiveness. Transplantation.
1998;66(12):1567-74. 78. Saiz A, Blanco Y, Berenguer J, Gómez-Choco M, Car-
reras E, Arbizu T, et al. Resultado clínico a 6 años del
67. Herrmann MM, Gaetner S, Stadelmann C, van den trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos en
Brandt J, Böscke R, Budach W, et al. Tolerance induction la esclerosis múltiple [Clinical outcome 6 years after au-
by bone marrow transplantation in a multiple sclerosis tologous hematopoietic stem cell transplantation in mul-
model. Blood. 2005;106(5):1875-83. tiple sclerosis]. Neurologia. 2008;23(7):405-7.
68. Burt RK, Cohen B, Rose J, Petersen F, Oyama Y, Ste- 79. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Gregora E, Pytlík R,
foski D, et al. Hematopoietic stem cell transplantation for Maaloufová J, et al. Immunoablative therapy with autolo-
multiple sclerosis. Arch Neurol. 2005;62(6):860-4. gous stem cell transplantation in the treatment of poor risk
multiple sclerosis. Transplant Proc. 2001;33(3):2179-81.
69. Good RA, Verjee T. Historical and current perspecti-
ves on bone marrow transplantation for prevention and 80. Kozák T, Havrdová E, Pit’ha J, Mayerova K, Novakova L,
treatment of immunodeficiencies and autoimmunities. Trneny M, et al. Immunoablative therapy with autologous
Biol Blood Marrow Transplant. 2001;7(3):123-35. PBPC transplantation in the treatment of poor-risk multiple
sclerosis. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(Suppl 1):S18
70. Tyndall A. Successes and failures of stem cell trans- [abstract]. Available from: http://registration.akm.ch/
plantation in autoimmune diseases. Hematology Am Soc einsicht.php?XNABSTRACT_ID=68025&XNSPRACHE_
Hematol Educ Program. 2011;2011:280-4. ID=2&XNKONGRESS_ID=69&XNMASKEN_ID=900.
Accessed in 2012 (Sep 26).
71. Burt RK, Cohen BA, Russell E, Spero K, Joshi A, Oya-
ma Y et al. Hematopoietic stem cell transplantation for 81. Shevchenko YL, Novik AA, Kuznetsov AN, Afana-
progressive multiple sclerosis: failure of a total body ir- siev BV, Lisukov IA, Kozlov VA, et al. High-dose immuno-
radiation-based conditioning regimen to prevent disease suppressive therapy with autologous hematopoietic stem
progression in patients with high disability scores. Blood. cell transplantation as a treatment option in multiple
2003;102(7):2373-8. sclerosis. Exp Hematol. 2008;36(8):922-8.
72. Carreras E, Saiz A, Marín P, Martínez C, Rovira M, 82. Xu J, Ji BX, Su L, Dong HQ, Sun XJ, Liu CY. Clini-
Villamor N, et al. CD34+ selected autologous peripheral cal outcomes after autologous haematopoietic stem cell
blood stem cell transplantation for multiple sclerosis: re- transplantation in patients with progressive multiple scle-
port of toxicity and treatment results at one year of follow- rosis. Chin Med J (Engl). 2006;119(22):1851-5.
-up in 15 patients. Haematologica. 2003;88(3):306-14.
83. Ni XS, Ouyang J, Zhu WH, Wang C, Chen B. Auto-
73. Samijn JP, te Boekhorst PA, Mondria T, van Doorn logous hematopoietic stem cell transplantation for pro-
PA, Flach HZ, van der Meché FG, et al. Intense T cell de- gressive multiple sclerosis: report of efficacy and safety
pletion followed by autologous bone marrow transplan- at three yr of follow up in 21 patients. Clin Transplant.
tation for severe multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg 2006;20(4):485-9.
Psychiatry. 2006;77(1):46-50.
84. Saccardi R, Mancardi GL, Solari A, Bosi A, Bruzzi
74. Atkins H, Freedman M. Immune ablation followed P, Di Bartolomeo P, et al. Autologous HSCT for seve-
by autologous hematopoietic stem cell transplantation re progressive multiple sclerosis in a multicenter trial:
for the treatment of poor prognosis multiple sclerosis. impact on disease activity and quality of life. Blood.
Methods Mol Biol. 2009;549:231-46. 2005;105(6):2601-7.
75. Su L, Xu J, Ji BX, Wan SG, Lu CY, Dong HQ, et 85. Krasulová E, Trneny M, Kozák T, Vacková B, Pohlrei-
al. Autologous peripheral blood stem cell transplan- ch D, Kemlink D, et al. High-dose immunoablation with
tation for severe multiple sclerosis. Int J Hematol. autologous haematopoietic stem cell transplantation in
2006;84(3):276-81. aggressive multiple sclerosis: a single-centre 10-year ex-
perience. Mult Scler. 2010;16(6):685-93.
76. Openshaw H, Lund BT, Kashyap A, Atkinson R,
Sniecinski I, Weiner LP, et al. Peripheral blood stem cell 86. Mancardi GL, Murialdo A, Rossi P, Gualandi F, Marti-
transplantation in multiple sclerosis with busulfan and no G, Marmont A, et al. Autologous stem cell transplan-
cyclophosphamide conditioning: report of toxicity and tation as rescue therapy in malignant forms of multiple
immunological monitoring. Biol Blood Marrow Trans- sclerosis. Mult Scler. 2005;11(3):367-71.
plant. 2000;6(5A):563-75.
87. Fagius J, Lundgren J, Oberg G. Early highly aggres-
77. Fassas A, Kimiskidis VK, Sakellari I, Kapinas K, Anag- sive MS successfully treated by hematopoietic stem cell
nostopoulos A, Tsimourtou V, et al. Long-term results of transplantation. Mult Scler. 2009;15(2):229-37.
311
88. Farge D, Lapobin M, Tyndall A, Fassas A, Man- 95. Snowden JA, Saccardi R, Allez M, Ardizzone S, Ar-
cardi GL, Van Laar J, et al. Autologous hematopoietic nold R, Cervera R, et al. Haematopoietic SCT in severe
stem cell transplantation for autoimmune diseases: an autoimmune diseases: updated guidelines of the Europe-
observational study on 12 years’ experience from the an Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone
European Group for Blood and Marrow Transplantation Marrow Transplant. 2012;47(6):770-90.
Working Party on Autoimmune Disease. Haematologica.
2010;95(2):284-92. 96. Pasquini MC, Griffith LM, Arnold DL, Atkins HL,
Bowen JD, Chen JT, et al. Hematopoietic stem cell trans-
89. Saccardi R, Kozak T, Bocelli-Tyndall C, Fassas A, plantation for multiple sclerosis: collaboration of the CIB-
Kazis A, Havrdova E, et al. Autologous stem cell trans- MTR and EBMT to facilitate international clinical studies.
plantation for progressive multiple sclerosis: update of Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(8):1076-83.
the European Group for Blood and Marrow Transplanta-
tion autoimmune diseases working party database. Mult 97. Carrá A, Macías-Islas MÁ, Gabbai AA, Correale J,
Scler. 2006;12(6):814-23. Bolaña C, Sotelo ED, et al. Optimizing outcomes in
multiple sclerosis: consensus guidelines for the diagnosis
90. Nash RA, Dansey R, Storek J, Georges GE, Bowen and treatment of multiple sclerosis in Latin America.
JD, Holmberg LA, et al. Epstein-Barr virus-associated Ther Adv Neurol Disord. 2011;4(6):349-60.
posttransplantation lymphoproliferative disorder after
high-dose immunosuppressive therapy and autologous 98. Voltarelli JC, Moraes DA, Ribeiro AAF, Oliveira
CD34-selected hematopoietic stem cell transplantation MC, Rodrigues M, Brum DG, et al. Consenso brasileiro
for severe autoimmune diseases. Biol Blood Marrow para transplante de células-tronco hematopoéticas
Transplant. 2003;9(9):583-91. para tratamento de doenças autoimunes [Brazilian
consensus on hematopoietic stem cell transplantation
91. Pasquini MC, Voltarelli J, Atkins HL, Hamerschlak N, for autoimmune diseases]. Rev Bras Hematol Hemoter.
Zhong X, Ahn KW, et al. Transplantation for autoimmune 2010;32(supl. 1):125-35.
disease in north and South america: a report of the center
for international blood and marrow transplant research. 99. Kuwana M. Induction of anergic and regulatory T
Biol Blood Marrow Transplant. 2012;18(10):1471-8. cells by plasmacytoid dendritic cells and other dendritic
cell subsets. Human Immunol. 2002;63(12):1156-63.
92. Hamerschlak N Rodrigues M, Moraes DA, Oliveira
MC, Stracieri AB, Pieroni F, et al. Brazilian experience 100. Le Blanc K, Ringdén O. Immunobiology of human
with two conditioning regimens in patients with mul- mesenchymal stem cells and future use in hematopoietic
tiple sclerosis: BEAM/horse ATG and CY/rabbit ATG. stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant.
Bone Marrow Transplant. 2010;45(2):239-48. 2005;11(5):321-34.
93. Saccardi R, Freedman MS, Sormani MP, Atkins H, 101. Le Blanc K, Ringdén O. Mesenchymal stem cells:
Farge D, Griffith LM, et al. A prospective, randomized, properties and role in clinical bone marrow transplanta-
controlled trial of autologous haematopoietic stem cell tion. Curr Opin Immunol. 2006;18(5):586-91.
transplantation for aggressive multiple sclerosis: a posi-
tion paper. Mult Scler. 2012;18(6):825-34. 102. Lu L, Thomson AW. Manipulation of dendritic cells
for tolerance induction in transplantation and autoimmu-
94. Nash RA, Hutton GJ, Racke MK, Popat UR, Devine ne disease. Transplantation. 2002;73(1 Suppl):S19-22.
SM, Griffith LM, et al. Treatment of severe relapsing-
-remitting multiple sclerosis with high-dose immuno- 103. Lu L, Gambotto A, Lee WC, Qian S, Bonham CA,
suppressive therapy and autologous hematopoietic cell Robbins PD, et al. Adenoviral delivery of CTLA4Ig into
transplantation: early results of the HALT MS Clinical myeloid dendritic cells promotes their in vitro toleroge-
Trial (Immune tolerance network: ITNO33AI). In: 53rd nicity and survival in allogeneic recipients. Gene Ther.
Annual Meeting and Exposition. San Diego; 2011 [ab- 1999;6(4):554-63.
tract 3075]. Available from: https://ash.confex.com/
ash/2011/webprogram/Paper38504.html. Accessed in
2012 (Sep 26).
312
Capítulo
17
Transplante de medula óssea na leucemia
mieloide aguda
A leucemia mieloide aguda (LMA) representa 90% dos casos de leucemia aguda no adulto, com
idade média ao diagnóstico de 63 anos.1 Nos Estados Unidos, 18.000 novos casos de leucemia são
diagnosticados a cada ano, dos quais mais de 12.000 são do tipo aguda.2,3 No Rio Grande do Sul,
Brasil, são diagnosticados em todas as idades, a cada ano, 100 casos novos de LMA de novo, com
uma incidência de 0.5-1:100.000 habitantes e idade média ao diagnóstico de 42 anos. Setenta e
nove por cento dos casos de LMA de novo ocorrem nos adultos (> 18 anos) e, em cinco anos, ape-
nas 90 pacientes (17%) dos 532 diagnosticados entre 1996 e 2000, estavam vivos.4 Esses dados
estão de acordo com os reportados na literatura e sugerem que, fora de ensaios clínicos, e apesar
dos avanços do conhecimento nesta área, a LMA ainda é uma doença fatal na imensa maioria dos
casos. Estimativas do Instituto Nacional do Câncer (Inca) calculam o número de casos novos de
leucemia no Brasil em 2012 como sendo de 4.570 para homens e 3.940 para mulheres, com risco
de 5 casos novos a cada 100 mil homens e 4 a cada 100 mil mulheres.5 Porém, da mesma maneira
como faltam dados de registro específico para cada tipo de leucemia no mundo,3 também no Brasil
o DATASUS realiza os registros de incidência e mortalidade apenas dos casos de “leucemia”, sem
discriminar a mieloide aguda. Para leucemia em geral, a taxa de mortalidade variou, em 2010,
de 1,20 (Amapá) a 4,08 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil mulheres com leucemia, e de 0,81
(Acre) a 5,28 (Rio Grande do Sul) a cada 100 mil homens,6 sendo que o DATASUS registra 5.935
óbitos por leucemia no Brasil em 2010.7 Provavelmente, os dados brasileiros são subestimados.
313
Questões relativas à doença e ao paciente influenciam enormemente nos desfechos do TCTH para
LMA. Recentemente tem-se demonstrado de forma sistemática que a presença de comorbidades com-
promete sobremaneira os resultados do TCTH, tornando esta modalidade terapêutica não recomen-
dada para pacientes com índice de comorbidade elevado.14 Desta forma, para idosos, como descrito
abaixo, o TCTH, em pacientes com índices baixos ou sem comorbidades, pode apresentar resultados
comparáveis aos observados nos pacientes jovens submetidos a essa modalidade terapêutica.
Fatores de risco
Critério do MRC18
Critério do SWOG17
(igual ao SWOG exceto:)
t(15;17) + qualquer outra anor-
malidade
inv(16)/t(16;16)/del(16q) + qual-
Favorável quer outra anormalidade
314
ITD = internal tandem duplication; TKD = mutação de domínio da tirosino-quinase; CN = cariótipo normal; RC
= remissão completa; SG = sobrevida global; SLR = sobrevida livre de recaída; SLE = sobrevida livre de eventos.
315
de baixo risco (Tabela 1), portadores de leucemias com core binding factors CBF-LMA [(8;21),
inv(16), ou t(16;16)] ou com leucemia pró-granulocítica aguda – t(15-17) apresentam um risco
modesto de recaída e cerca de 50% de sobrevida em 5 anos, quando submetidos apenas a qui-
mioterapia.24
Consolidação e TCTH
Regimes de condicionamento
316
colo original foi descrito com a utilização de bussulfano intravenoso (fludarabina 30 mg/m2,
bussulfano 1 mg/kg x 16 doses via oral, target Bu). Com base nessas evidências, é aceitável no
Brasil o emprego destas três modalidades de condicionamento: Bu-Cy, Bu-Mel, Flu-Bu e Bu-TBI
a ser definido de acordo com a experiência de cada grupo e disponibilidades.
Com exceção de um estudo que arrolou um pequeno número de pacientes,37 não existem estu-
dos prospectivos comparando o TCTH alogênico não aparentado com o aparentado. Os resultados
das análises retrospectivas sugerem que o TCTH alo não aparentado é uma opção para o paciente
sem doador HLA idêntico na família. Com as técnicas moleculares mais sensíveis para a tipagem
HLA, os resultados do TCTH não aparentado parecem ser semelhantes ao aparentado para os
pacientes portadores de LMA de alto risco.38
Em um estudo retrospectivo incluindo 2.223 pacientes submetidos ao TCTH aparentado e não
aparentado, reportados ao CIBMTR, embora tenha-se observado mais doença do enxerto contra
hospedeiro (DECH) aguda II-IV nos não aparentados, a mortalidade relacionada ao transplante
(MRT) e a sobrevida global foi semelhante entre os dois grupos HLA idênticos (8:8).39 Quanto à
fonte de células, os resultados parecem ser semelhantes com a utilização de doadores não aparen-
tados de medula óssea ou sangue de cordão umbilical.40
TCTH no idoso
317
Recomendações finais
Para a melhoria dos resultados e para substanciar as diversas modalidades de TCTH para o
tratamento da LMA, no Brasil, deve-se realizar um esforço nacional para a cariotipagem de qua-
lidade, assim como para o desenvolvimento de técnicas moleculares ambos instrumentais para a
estratificação de risco e tratamento ideal para a LMA.
Resumidamente, o consenso com as respectivas graduações de qualidade de evidência e força
de recomendação foi:
318
Referências
3. Juliusson G, Lazarevic V, Hörstedt AS, Hagberg O, 14. Sorror ML, Giralt S, Sandmaier BM, De Lima M,
Höglund M; Swedish Acute Leukemia Registry Group. Shahjahan M, Maloney DG, et al. Hematopoietic cell
Acute myeloid leukemia in the real world: why population- transplantation specific comorbidity index as an outco-
-based registries are needed. Blood. 2012;119(17):3890-9. me predictor for patients with acute myeloid leukemia
in first remission: combined FHCRC and MDACC expe-
4. Capra M, Vilella L, Pereira WV, Coser VM, Fernandes riences. Blood. 2007;110(13):4606-13.
MS, Schilling MA, et al. Estimated number of cases, regio-
nal distribution and survival of patients diagnosed with acu- 15. Pasquini MC, Wang Z. Current use and outcome of
te myeloid leukemia between 1996 and 2000 in Rio Gran- hematopoietic stem cell transplantation: CIBMTR Sum-
de do Sul, Brazil. Leuk Lymphoma. 2007;48(12):2381-6. mary Slides; 2011. Available from: http://www.cibmtr.
org/slides. Accessed in 2012 (Sep 6).
5. Brasil. Ministério da Saúde. Instituto Nacional de Cân-
cer José Alencar Gomes da Silva. Coordenação Geral de 16. Appelbaum FR. Allogeneic hematopoietic cell trans-
Ações Estratégicas. Coordenação de Prevenção e Vigi- plantation for acute myeloid leukemia when a matched
lância. Estimativa 2012: incidência de câncer no Brasil. related donor is not available. Hematology Am Soc He-
Rio de Janeiro: Inca; 2011. Available from: http://www. matol Educ Program. 2008:412-7.
inca.gov.br/estimativa/2012/estimativa20122111.pdf.
Accessed in 2012 (Sep 27). 17. Slovak ML, Kopecky KJ, Cassileth PA, Harrington
DH, Theil KS, Mohamed A, et al. Karyotypic analysis pre-
6. Brasil. Instituto Nacional do Câncer. Atlas de mor- dicts outcome of preremission and postremission therapy
talidade por câncer. Taxas de mortalidade por câncer, in adult acute myeloid leukemia: a Southwest Oncolo-
brutas e ajustadas por idade, pelas populações mundial gy Group/Eastern Cooperative Oncology Group Study.
e brasileira, por 100.000, segundo sexo, localidade e por Blood. 2000;96(13):4075-83.
período selecionado. Available from: http://mortalida-
de.inca.gov.br/Mortalidade/prepararModelo04.action. 18. Grimwade D, Walker H, Oliver F, Wheatley K, Har-
Accessed in 2012 (Sep 27). rison C, Harrison G, et al. The importance of diagnos-
7. Brasil. Ministério da Saúde. Datasus. Informações de tic cytogenetics on outcome in AML: analysis of 1,612
Saúde. Notas técnicas. Mortalidade - Brasil. Available patients entered into the MRC AML 10 trial. The Me-
from: http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sim/ dical Research Council Adult and Children’s Leukaemia
cnv/obt10uf.def. Accessed in 2012 (Sep 27). Working Parties Blood. 1998;92(7):2322-33.
11. Ding L, Ley TJ, Larson DE, Miller CA, Kodoldt DC, 21. Ostronoff F, Othus M, Ho PA, Kutny M, Geraghty
Welch JS, et al. Clonal evaluation in relapsed acute mye- DE, Petersdorf SH, et al. Mutations in the DNMT3A
loid leukaemia revealed by whole-genome sequencing. exon 23 independently predict poor outcome in older
Nature. 2012;481(7382):506-10. patients with acute myeloid leukemia: a SWOG report.
Leukemia. 2012 Jun 2 [Epub ahead of print].
12. Horowitz MM, Gale RP, Sondel PM, Goldman
JM, Kersey J, Kolb HJ, et al. Graft-versus-leukemia re- 22. Döhner H. Implication of the molecular characteri-
actions after bone marrow transplantation. Blood. zation of acute myeloid leukemia. Hematology Am Soc
319
23. Koreth J, Schlenk R, Kopecky KJ, Honda S, Sierra J, 32. Anasetti C, Logan BR, Lee SJ, Waller EK, Weisdorf
Djulbegovic BJ, et al. Allogeneic stem cell transplantation DJ, Wingard JR, et al. Increased incidence of chronic
for acute myeloid leukemia in first complete remission: graft-versus-host disease (GVHD) and no survival ad-
systematic review and meta-analysis of prospective clini- vantage with filgrastim-mobilized peripheral blood
cal trials. JAMA. 2009;301(22):2349-61. stem cells (PBSC) compared to bone marrow (BM)
transplants from unrelated donors: results of Blood and
24. Marcucci G, Mrózek K, Ruppert AS, Maharry K, Ko- Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN)
litz JE, Moore JO, et al. Prognostic factors and outcome protocol 0201, a phase III, prospective, randomized
of core binding factor acute myeloid leukemia patients trial [abstract]. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts).
with t(8;21) differ from those of patients with inv(16): 2011;118:Abstract 1. Available from: http://abstracts.
a Cancer and Leukemia Group B study. J Clin Oncol. hematologylibrary.org/cgi/content/abstract/118/21
2005;23(24):5705-17. /1?maxtoshow=&hits=10&RESULTFORMAT=&fullte
xt=Increased+incidence+of+chronic+graft-versus-hos
25. Nathan PC, Sung L, Crump M, Beyene J. Consoli- t+disease+&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=11
dation therapy with autologous bone marrow transplan- 8&issue=21&resourcetype=HWCIT. Accessed in 2012
tation in adults with acute myeloid leukemia: a meta- (Sep 6).
-analysis. J Natl Cancer Inst. 2004;96(1):38-45.
33. Nagler A, Labopin M, Shimoni A, Mufti GJ, Corne-
26. Levi I, Grotto I, Yerushalmi R, Ben-Bassat I, Shpil- lissen JJ, Blaise D, et al. Mobilized peripheral blood stem
berg O. Meta-analysis of autologous bone marrow trans- cells compared with bone marrow from HLA-identical si-
plantation versus chemotherapy in adult patients with blings for reduced-intensity conditioning transplantation
acute myeloid leukemia in first remission. Leuk Res. in acute myeloid leukemia in complete remission: a retros-
2004;(6):605-12. pective analysis from the Acute Leukemia Working Party
of EBMT. Eur J Haematol. 2012;89(3):206-13.
27. Breems DA, Boogaerts MA, Dekker AW, Van Putten
WL, Sonneveld P, Huijgens PC et al. Autologous bone 34. Litzow MR, Pérez WS, Klein JP, Bolwell BJ, Ca-
marrow transplantation as consolidation therapy in the mitta B, Copelan EA, et al. Comparison of outcome
treatment of adult patients under 60 years with acute following allogeneic bone marrow transplantation with
myeloid leukaemia in first complete remission: a pros- cyclophosphamide-total body irradiation versus busul-
pective randomized Dutch-Belgian Haemato-Oncology phan-cyclophosphamide conditioning regimens for acute
Co-operative Group (HOVON) and Swiss Group for myelogenous leukaemia in first remission. Br J Haematol.
Clinical Cancer Research (SAKK) trial. Br J Haematol. 2002;119(4):1115-24.
2005;128(1):59-65.
35. de Lima M, Couriel D, Thall PF, Wang X, Madden
28. Hamerschlak N, Barton D, Pasquini R, Sarquis YN, T, Jones R, et al. Once-daily intravenous busulfan and
Ferreira E, Moreira FR, et al. Estudo retrospectivo do tra- fludarabine: clinical and pharmacokinetic results of a
tamento de leucemia mieloide aguda com o transplante myeloablative, reduced-toxicity conditioning regimen for
de medula óssea: a experiência brasileira [Retrospective allogeneic stem cell transplantation in AML and MDS.
study of stem cell transplantation for acute myeloid leu- Blood. 2004;104(3):857-64.
kemia (AML): the Brazilian experience]. Rev Bras Hema-
tol Hemoter 2006;28(1):11-8. 36. Bornhauser M, Storer B, Slattery JT, Appelbaum FR,
Deeg HJ, Hansen J, et al. Conditioning with fludarabine
29. Thomas X, Dombret H, Cordonnier C, Pigneux A, and targeted busulfan for transplantation of allogeneic
Gardin C, Guerci A, et al. Treatment of relapsing acute hematopoietic stem cells. Blood. 2003;102(3):820-6.
promyelocytic leukemia by all-trans retinoic acid therapy
followed by timed sequential chemotherapy and stem 37. Gupta V, Tallman MS, He W, Logan BR, Copelan
cell transplantation. APL Study Group. Acute promye- E, Gale RP, et al. Comparable survival after HLA-well-
locytic leukemia. Leukemia. 2000;14(6):1006-13. -matched unrelated or matched sibling donor trans-
plantation for acute myeloid leukemia in first remis-
30. Tallman MS, Rowlings PA, Milone G, Zhang MJ, Pe- sion with unfavorable cytogenetics at diagnosis. Blood.
rez WS, Weisdorf D, et al. Effect of postremission chemo- 2010;116(11):1839-48.
therapy before human leukocyte antigen-identical sibling
transplantation for acute myelogenous leukemia in first 38. Portier DA, Sabo RT, Roberts CH, Fletcher DS, Meier
complete remission. Blood. 2000;96(4):1254-8. J, Clark WB, et al. Anti-thymocyte globulin for condi-
tioning in matched unrelated donor hematopoietic cell
31. Stem Cell Trialists’ Collaborative Group. Allogeneic pe- transplantation provides comparable outcomes to ma-
ripheral blood stem-cell compared with bone marrow trans- tched related donor recipients. Bone Marrow Transplant.
plantation in the management of hematologic malignancies: 2012 May 14. [Epub ahead of print].
an individual patient data meta-analysis of nine randomized 39. Saber W, Opie S, Rizzo JD, Zhang MJ, Horowitz
320
MM, Schriber J. Outcomes after matched unrelated patients age 60-70 years with acute myelogenous leu-
donor versus identical sibling hematopoietic cell trans- kemia in first remission. Biol Blood Marrow Transplant.
plantation in adults with acute myelogenous leukemia. 2011;17(12):1796-803.
Blood. 2012;119(17):3908-16.
46. Burnett AK, Milligan D, Goldstone A, Prentice A,
40. Rocha V, Labopin M, Sanz G, Arcese W, Schwerdtfe- McMullin MF, Dennis M, et al. The impact of dose esca-
ger R, Bosi A, et al. Transplants of umbilical-cord blood or lation and resistance modulation in older patients with
bone marrow from unrelated donors in adults with acute acute myeloid leukaemia and high risk myelodysplastic
leukemia. N Engl J Med. 2004;351(22):2276-85. syndrome: the results of the LRF AML14 trial. Br J Hae-
41. Fung HC, Stein A, Slovak M, O’donnell MR, Snyder matol. 2009;145(3):318-32.
DS, Coehn S, et al. A long-term follow-up report on allo-
geneic stem cell transplantation for patients with primary 47. Döhner H, Estey EH, Amadori S, Appelbaum FR,
refractory acute myelogenous leukemia: impact of cyto- Büchner T, Burnett AK, et al. Diagnosis and management
genetic characteristics on transplantation outcome. Biol of acute myeloid leukemia in adults: recommendations
Blood Marrow Transplant. 2003;9(12):766-71. from an international expert panel, on behalf of the Euro-
pean LeukemiaNet. Blood. 2010;115(3):453-74.
42. Duval M, Klein JP, He W, Cahn JY, Cairo M, Camit-
ta BM, et al. Hematopoietic stem-cell transplantation for 48. Appelbaum F. Preparative regimens and ageism. Biol
acute leukemia in relapse or primary induction failure. J Blood Marrow Transplant. 2011;17(10):1419-20.
Clin Oncol 2010;28(23):3730-8.
49. Alatrash G, de Lima M, Hamerschlak N, Pelosini M,
43. Clift RA, Buckner CD, Appelbaum FR, Schoch G, Pe- Wang X, Xiao L, et al. Myeloablative reduced-toxicity i.v.
tersen FB, Bensinger WI, et al. Allogeneic marrow trans- busulfan-fludarabine and allogeneic hematopoietic stem
plantation during untreated first relapse of acute myeloid cell transplant for patients with acute myeloid leuke-
leukemia. J Clin Oncol. 1992;10(11):1723-9. mia or myelodysplastic syndrome in the sixth through
eighth decades of life. Biol Blood Marrow Transplant.
44. Champlin R. Reduced-intensity allogeneic hemato- 2011;17(10):1490-6.
poietic transplantation should be considered a standard
of care for older patients with acute myeloid leukemia. 50. Champlin R. Reduced-intensity allogeneic hemato-
Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(12):1723-4. poietic transplantation should be considered a standard
of care for older patients with acute myeloid leukemia.
45. Farag SS, Maharry K, Zhang MJ, Pérez WS, George Biol Blood Marrow Transplant. 2011;17(12):1723-4.
SL, Mrózek K, et al. Comparison of reduced-intensity
hematopoietic cell transplantation with chemotherapy in
321
322