Fármacos antiepilépticos e

interações medicamentosas
Dr. Fernando Cendes
CRM-SP 54896

Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular do Departamento de Neurologia da

Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
 Fá r m a co s a n t i e p i l é p t i co s e i n t e r a çõ e s m e d i c a m e n t o s a s

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Fármacos
antiepilépticos
e interações
medicamentosas
Dr. Fernando Cendes
CRM-SP 54896
Membro Titular da Academia Brasileira de Neurologia. Professor Titular do Departamento de Neurologia
da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas.
O desenvolvimento de novos fármacos antie-
pilépticos (FAEs) é fundamental, principal-
mente para pacientes com epilepsia não con-
trolada com os medicamentos mais antigos1.
Vale a pena lembrar que como existem medi-
camentos comprovadamente eficazes no con-
trole de crises, não é ético realizar estudos
comparando o uso de novos fármacos antie-
pilépticos com placebo2. Por isso, a maioria
dos estudos pivotais avalia a frequência das
crises em pacientes com epilepsia não contro-
lada comparada ao período pré-tratamento
(paciente em uso de medicação antiga versus
medicação antiga associada à nova medica-
ção), ou seja, por causa dessa limitação ética,
provavelmente estudos duplo-cegos e rando-
mizados apresentem o viés de avaliarem ape-
nas uma subpopulação específica de pacientes
que já sabidamente não respondem bem ao
tratamento medicamentoso2. Tal fato dificulta
a avaliação do real efeito da medicação no
controle de crises.
No caso da lacosamida, por exemplo, os resul-
tados referentes ao controle total de crises dos
estudos pivotais, duplo-cegos e randomiza-
dos3-5 foram inferiores aos observados na prá-
tica clínica6. Villanueva et al.6 mostraram que
24,1% de pacientes ficaram livres de crises
após 12 meses de tratamento com lacosamida.
Além disso, a maioria dos estudos em epilepsia
utiliza como parâmetro de melhora clínica a
contagem de crises. Em geral, utiliza-se a taxa
de respondedores superior a 50% como forma
de aferir a eficácia (proporção de pacientes que
experimentam diminuição de 50% ou mais
na frequência de crises em um determinado
período) ou a análise da redução percentual
de crises em relação ao período pré-estudo2.
No entanto, a eficácia de uma medicação, no
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contexto da epilepsia, vai além da contagem
de crises.
O cenário ideal seria o de remissão total de cri-
ses sem presença de efeitos colaterais. Porém,
muitas vezes não é possível controlar as crises
com medicações antigas e, nesses casos, deve-
se considerar o uso de novos medicamentos.
Como os mecanismos de ação dos novos fár-
macos são diferentes dos antigos, é possível
associar medicamentos de forma sinérgica
(politerapia racional), melhorando, assim, a
eficácia do tratamento e reduzindo os efeitos
colaterais provenientes do efeito aditivo da
associação de fármacos com mecanismos de
ação semelhantes. Além disso, pacientes com
epilepsia frequentemente apresentam comor-
bidades e o perfil de interação medicamentosa
acaba muitas vezes afetando o tratamento
deles.
Um exemplo clássico seria a interação de anti-
convulsivantes indutores com medicamentos
utilizados para tratamento oncológico. Há
também a questão da resposta individual às
diversas medicações. Um paciente que não
respondeu a um determinado medicamento
pode muitas vezes apresentar controle de cri-
ses com um fármaco diferente. Outro aspecto
importante é o fato de muitos pacientes apre-
sentarem resposta adequada quanto ao con-
trole de crises com fármacos antigos; porém,
não toleram os efeitos adversos relativamente
comuns (sonolência excessiva, ataxia, visão
dupla, ganho de peso, aumento de níveis de
colesterol etc.) ou apresentam efeitos idios-
sincráticos graves (farmacodermia, disfunção
hepática etc.). Para tais pacientes, a disponibi-
lidade de fármacos com diferentes mecanis-
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mos de ação é imprescindível, uma vez que
são medicamentos de uso contínuo e prolon-
gado, muitas vezes para o restante da vida1.
Por esses motivos, no contexto da epilepsia,
buscam-se não somente estudos de superiori-
dade de uma medicação, mas também o que se
denomina de resultado de não inferioridade.
Um novo medicamento que controle as crises
tão bem como as medicações antigas, porém
com mecanismos de ação diferentes, perfil
farmacocinético distinto ou menos efeitos
colaterais, torna-se uma importante ferra-
menta no tratamento.
Muitos FAEs têm alto potencial para ser a
causa ou o alvo de interações medicamento-
sas clinicamente importantes. A maioria des-
sas interações envolve indução ou inibição de
enzimas metabolizadoras de fármacos e pode
ser prenunciada mediante o conhecimento
dos mecanismos relevantes1.
Em geral, interações entre FAEs podem ser
minimizadas pelo ajuste da dose e monito-
ração cuidadosa da resposta clínica. Algu-
mas interações com outros tipos de fármacos
podem ter sérias consequências e nem sem-
pre podem ser gerenciadas com ajustes de
dosagem1.
Interações entre FAEs ou entre FAEs e
outros fármacos podem ser de natureza far-
macocinética ou farmacodinâmica. As inte-
rações farmacocinéticas envolvem mudan-
ças na absorção, distribuição ou eliminação,
enquanto as interações farmacodinâmicas
envolvem sinergismo e antagonismo no local
de ação.
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A maioria das interações clinicamente
im­por­tantes de FAEs resulta da indução ou
inibição do metabolismo do fármaco. A car-
bamazepina, a fenitoína, o fenobarbital e a
primidona são indutores fortes do citocromo
P450 e enzimas glucuronizantes (bem como
a P-glicoproteína) e podem reduzir a eficá-
cia de medicamentos coadministrados, como
anticoagulantes orais, antagonistas de cálcio,
esteroides, antimicrobianos e antineoplási­cos.
A oxcarbazepina, o acetato de eslicarbazepina,
o felbamato, a rufinamida e o topiramato (em
doses superiores a 200 mg/dia) apresentam
propriedades indutoras mais fracas e menos
propensão a causar interações mediadas por
indução enzimática.
Ao contrário da indução enzimática, a inibição
enzimática resulta em diminuição da depu-
ração metabólica do fármaco afetado, cuja
concentração sérica pode aumentar, levando
a efeitos tóxicos. Exemplos de interações
importantes mediadas pela inibição enzimá-
tica incluem aumento da concentração sérica
de fenobarbital e lamotrigina causado por
ácido valproico. Existem também interações
em que outros fármacos induzem ou inibem
o metabolismo de FAEs, como o aumento da
concentração sérica de carbamazepina pela
eritromicina e a diminuição da concentração
sérica de lamotrigina por contraceptivos con-
tendo estrogênio.
Interações farmacodinâmicas entre FAEs
também podem ser clinicamente importan­tes,
podendo ter efeitos potencialmente be­néficos,
como sinergismo terapêutico do ácido val-
proico combinado com lamotrigina, ou efei-
tos adversos, como potencialização recíproca
da neurotoxicidade observada em pacientes
tratados com uma combinação de FAEs que
bloqueiam o canal de sódio1,7.
Até um quarto das pessoas com epilepsia usa
dois ou mais FAEs e essa proporção aumenta
para mais de 75% entre pacientes clinica-
mente refratários atendidos em centros de
referência terciários8. Além disso, há alta
probabilidade de FAEs serem prescritos com
outras medicações em algum momento da
vida. As comorbidades são frequentes em epi-
lepsia, principalmente em idosos.
Como a maioria dos FAEs tem um índice tera-
pêutico estreito e muitos afetam a atividade
de enzimas metabolizadoras de fármacos,
além de serem eles próprios substratos das
mesmas enzimas, as interações medicamen-
tosas clinicamente relevantes são comuns e
muitas vezes conduzem a efeitos adversos1,7.
As interações podem ser de natureza farma-
cocinética ou farmacodinâmica. As interações
farmacocinéticas envolvem mudanças no
metabolismo do fármaco ou, menos frequen-
temente, absorção de fármacos, distribuição e
excreção renal e estão associadas à alteração
na concentração sérica do fármaco afetado.
Já as interações farmacodinâmicas ocorrem
no local da ação e não envolvem mudanças na
concentração sérica do fármaco afetado1,7.
As interações farmacocinéticas são mais
fáceis de documentar objetivamente, por-
tanto são relatadas com mais frequência, mas
não necessariamente são mais importantes
do que as interações farmacodinâmicas1,9
(Figura 1).
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Indutores Efeito desprezível

(1A2, 2C, 3A4, UGT) ou sem efeito
Fenitoína Gabapentina
Carbamazepina
Lacosamida
Fenobarbital
Lamotrigina
Primidona
Levetiracetam
Citocromo P450
Perampanel
Inibidores Pregabalina
(2C9, UGT, EH) Rufinamida
Valproato Vigabatrina
Felbamato Zonisamida

Indutores fracos (3A4) ou inibidores (2C19)

Oxcarbazepina
Topiramato
Adaptado de Asconapé, 2010(9).

Figura 1. Potencial de interação de fármacos antiepilépticos.

Mecanismos de interação
•  Interações farmacocinéticas

Indução enzimática Inibição enzimática

As interações de FAEs causadas por indução
enzimática podem ser preditas ao saber quais
isoenzimas metabolizam um determinado fár-
maco e os efeitos dos FAEs sobre tais enzimas.
Por exemplo, a carbamazepina é um indutor
bem conhecido de CYP3A4 (e outras enzimas)
e estimula previsivelmente o metabolismo de
outros substratos de CYP3A4, como muitas
estatinas, antagonistas de cálcio e hormônios.
Conforme discutido anteriormente, porém,
a magnitude dessas interações está sujeita a
uma considerável variabilidade entre pacien-
tes, não sendo fácil prevê-la individualmente1.
A inibição enzimática é o processo pelo qual
um fármaco inibe a atividade de enzimas que
metabolizam outros fármacos. Entre os FAEs
comumente usados, o ácido valproico pode ser
considerado um inibidor enzimático de amplo
espectro, pois inibe a atividade das enzimas
UGT (UGT1A4 e UGT2B7), bem como CYP2C9
e, fracamente, CYP2C19 e CYP3A4. Por outro
lado, o ácido valproico não inibe CYP1A2,
CYP2D6 nem CYP2E11.
Os inibidores da enzima fraca de CYP2C19
incluem oxcarbazepina, eslicarbazepina e

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topiramato, o que pode causar um aumento
moderado (geralmente menos de 50%) na con-
centração sérica de fenitoína, um composto
parcialmente metabolizado pelo CYP2C191.
Outros mecanismos farmacocinéticos
Absorção. As interações medicamentosas que
afetam a absorção gastrointestinal não são
comuns. Um exemplo clinicamente impor-
tante é a redução na absorção de fenitoína
quando administrada com alimentação ente-
ral10. A absorção de alguns FAEs também pode
ser diminuída pela ingestão concomitante de
alguns antiácidos, como óxido de magnésio e
hidróxido de alumínio1.
Ligação e distribuição de proteínas. Alguns
FAEs, principalmente a fenitoína e o ácido
valproico, são altamente ligados às proteínas
séricas, e o deslocamento de sítios de ligação
à proteína pode ocorrer quando outros medi-
camentos altamente ligados a proteínas são
administrados concomitantemente. A mais
comum dessas interações é o deslocamento
Interações farmacodinâmicas
Dois fármacos podem interagir no local de
ação, potencializando os efeitos uns dos outros
(interações sinérgicas) ou antagonizando os
efeitos uns dos outros (interações antagonis-
tas). É importante ressaltar que tais interações
podem influenciar os efeitos terapêuticos e
tóxicos de diferentes maneiras: por exemplo,
dois fármacos podem ter efeito sinérgico (ou
aditivo), mas toxicidade antagônica ou menor
do que aditiva (infra-aditiva), resultando em
um índice terapêutico melhorado da combi-
nação. Por outro lado, a combinação de dois
fármacos também pode levar ao aumento da
da fenitoína ligada a proteínas pelo ácido
valproico1. As implicações dessas interações
são pouco compreendidas. Em geral, a conse-
quência das interações de ligação às proteínas
plasmáticas é uma queda na concentração
sérica total do fármaco deslocado, sem alte-
ração significativa na concentração de fár-
maco farmacologicamente ativo (não ligado).
Entretanto, tais interações podem interferir
na interpretação de exames de nível sérico do
FAE, levando a uma subestimação da quanti-
dade do FAE farmacologicamente ativo (não
ligado)1.
Papel da glicoproteína P (P-gp) e outras pro-
teínas da família dos transportadores ABC.
A entrada de alguns medicamentos no tecido
cerebral é regulada por proteínas transporta-
doras, como P-gp, e por outras proteínas da
família dos transportadores ABC. A diferente
expressão genética desses transportadores
pode contribuir para a resistência aos FAEs11,12.
Além disso, P-gp pode ser inibida ou induzida
por outros agentes, resultando em variações
na concentração cerebral de alguns FAEs11.
toxicidade e pouco ou nenhum ganho de efi-
cácia. Normalmente, interações farmacodinâ-
micas são inferidas de observações empíricas
e difíceis de documentar objetivamente1.
Interações farmacodinâmicas também podem
ocorrer entre FAEs e outros medicamentos.
Exemplos são os efeitos terapêuticos aditivos
(ou sinérgicos) entre o ácido valproico e alguns
antipsicóticos de nova geração utilizados para
o tratamento da mania, como quetiapina, ou
piora dos efeitos adversos quando ácido val-
proico é combinado com olanzapina1.
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•  Interações entre fármacos antiepilépticos
Interações resultando em diminuição
da con­centração sérica do fármaco
afetado
Os quatro maiores FAEs indutores enzimá-
ticos (carbamazepina, fenitoína, fenobarbi-
tal e primidona) estimulam o metabolismo e
reduzem a concentração sérica da maioria dos
FAEs administrados simultaneamente, o que
pode resultar em diminuição da eficácia do
medicamento afetado. Às vezes, isso é com-
pensado pelo efeito terapêutico adicional do
FAE que interage, mas, em outros casos, será
necessário um ajuste na dosagem do medica-
mento afetado.
Por exemplo, a dosagem necessária de ácido
valproico e lamotrigina é significativamente
maior em pacientes que ingerem carbama-
zepina, fenobarbital, primidona e fenitoína.
Para alguns FAEs, como carbamazepina e
tiagabina, que apresentam meia-vidas con-
sideravelmente mais curtas na presença de
indutores enzimáticos, a indução enzimática
também aumenta as flutuações nas concen-
trações séricas, levando potencialmente a
efeitos adversos intermitentes no momento
do pico de concentração e crises relacionadas
à redução do nível sérico nos intervalos de
dose1. Nesses casos, maior número de ingestas
ou uso de formulações de liberação prolon-
gada podem melhorar a resposta clínica1.
A oxcarbazepina, o acetato de eslicarba-
zepina*, a rufinamida* e o felbamato também
diminuem as concentrações séricas de alguns
FAEs administrados concomitantemente, mas
*não disponíveis comercialmente no Brasil.
8
tais interações são tipicamente de pequena
magnitude e limitada significância clínica1.
Interações resultando em aumento
da concentração sérica do fármaco
afetado
O melhor exemplo de interações de FAE clini-
camente relevantes associadas a aumento das
concentrações séricas do medicamento afe-
tado é o da inibição do metabolismo da lamo-
trigina e do fenobarbital pelo ácido valproico13.
O ácido valproico dobra a triplica a meia-vida
da lamotrigina, o que resulta em um aumento
correspondente das concentrações séricas de
lamotrigina. Pelo menos em adultos, o meta-
bolismo da lamotrigina é inibido ao máximo
com 500 mg/dia de ácido valproico, não
ocorrendo inibição adicional em doses mais
elevadas14.
Essa interação tem grande relevância clínica.
Para minimizar o risco de reações cutâneas
graves, a lamotrigina deve ser iniciada em
doses muito mais baixas e titulada mais len-
tamente em pacientes que estejam utilizando
ácido valproico1,14. As doses de manutenção
recomendadas de lamotrigina também são
menores quando usadas em combinação com
ácido valproico.
Quando o ácido valproico é adicionado em
pacientes já em uso de lamotrigina, podem
ocorrer efeitos neurotóxicos se a dosagem
da lamotrigina não for reduzida em cerca
de 50% assim que a dose do ácido valproico
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atingir, em adultos, cerca de 250 a 500 mg/dia1.
A dose de lamotrigina também deve ser ajus-
tada quando o ácido valproico é descontinuado.
A interação entre ácido valproico e lamotri-
gina pode ser bidirecional, podendo ocorrer
diminuição de 25% nas concentrações de
ácido valproico após adição de lamotrigina1,15.
O ácido valproico também aumenta as con-
centrações séricas de fenobarbital. Quando o
ácido valproico é adicionado à carbamazepina,
a inibição da enzima epóxido hidrolase pode
causar aumento de até 100% ou mais na con-
centração sérica do metabolito epóxido ativo
da carbamazepina, potencialmente levando a
efeitos colaterais do sistema nervoso central13.
Interações farmacodinâmicas
Quando FAEs são combinados, podem ocor-
rer interações recíprocas no local de ação, o
que pode influenciar sua eficácia e tolerabi-
lidade. O melhor exemplo dessas interações
é entre ácido valproico e lamotrigina. Vários
estudos indicaram que a combinação desses
dois FAEs pode produzir controle em vários
tipos de crises epilépticas que não respondem
às doses máximas toleradas de qualquer um
deles isoladamente1,16.
No entanto, em razão das interações farmaco-
cinéticas discutidas anteriormente, a combi-
nação de ácido valproico e lamotrigina requer
cautela especial.
Ajustes cuidadosos da dosagem precisam ser
feitos para minimizar efeitos adversos, mui-
Outras interações clinicamente importantes
mediadas pela inibição metabólica incluem
aumento das concentrações plasmáticas de
fenobarbital, fenitoína e ácido valproico cau-
sados por felbamato e incremento da con-
centração plasmática de clobazam, ácido
valproico, fenitoína, carbamazepina e feno-
barbital por estiripentol1.
Outras interações mediadas pela inibição
metabólica incluem aumento na concentração
sérica de fenitoína (em até 40%) após adminis-
tração de oxcarbazepina ou eslicarbazepina
e aumento sérico inconsistente de fenitoína
após a adição de topiramato1,16.
tas vezes com redução na dose de ambos os
medicamentos1,16.
Foram sugeridas outras interações farmaco-
dinâmicas potencialmente favoráveis entre o
ácido valproico e a etossuximida em pacien-
tes com crises de ausência e entre ácido val-
proico e carbamazepina em pacientes com
crises focais17. É interessante notar que esses
relatos de eficácia aditiva ou sinérgica envol-
vem combinações de FAEs com diferentes
mecanismos de ação. Por outro lado, estu-
dos experimentais e clínicos sugerem que
combinações de bloqueadores dos canais de
sódio são frequentemente associadas à inci-
dência aumentada de efeitos adversos do
sistema nervoso central em vez de eficácia
aditiva1.
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•  Interações entre fármacos antiepilépticos e outros fármacos
Há um grande número de interações entre
FAEs e outros medicamentos, o que impossi-
bilita a descrição de todas. As interações mais
importantes serão discutidas nos tópicos a
seguir.
Interações resultando em diminuição
da concentração sérica de fármacos
antiepilépticos
A administração de pílula contraceptiva com-
binada pode diminuir as concentrações séri-
cas de lamotrigina em cerca de 50% ou mais,
levando à perda de controle de crises em algu-
mas mulheres18. A interação é mediada pela
indução de glucuronidação de lamotrigina
pelo etinilestradiol, enquanto o componente
progestogênico da pílula não interfere no
metabolismo da lamotrigina18. Essa interação
também segue um padrão cíclico, com dimi-
nuição acentuada das concentrações séricas
de lamotrigina durante os 21 dias em que a
pílula é ingerida e aumento de rebote duplo
na concentração de lamotrigina durante a
semana sem comprimidos. Contraceptivos
orais também podem causar interação cíclica
similar, mas menos pronunciada, que leva a
uma diminuição nas concentrações séricas de
ácido valproico19.
Outros fármacos que podem reduzir as con-
centrações séricas de lamotrigina em até 50%
são rifampicina, lopinavir/ritonavir e ataza-
navir/ritonavir. Efavirenz reduz a concen-
tração sérica da carbamazepina em torno de
27%1.
Cisplatina e alguns outros fármacos antineo-
plásicos podem diminuir as concentrações
10
séricas de fenitoína e antibióticos do tipo car-
bapenem, como imipenem, meropenem, erta-
penem e panipenem, podem causar diminui-
ção importante nas concentrações séricas de
ácido valproico por mecanismos ainda não são
esclarecidos1.
Interações resultando em aumento
da concentração sérica de fármacos
antiepilépticos
Muitos fármacos são inibidores da CYP3A4,
principal enzima responsável pelo metabo-
lismo da carbamazepina. Em vista da ampla
utilização de carbamazepina, não é surpreen-
dente que tenham sido descritas muitas inte-
rações que levem a elevações clinicamente
importantes nas concentrações de carbama-
zepina e a consequentes manifestações da
toxicidade da carbamazepina1. Os clínicos
devem estar cientes da maioria dessas intera-
ções e escolher, dentro de classes específicas
de medicamentos, os agentes que são menos
propensos a causar efeitos problemáticos. Por
exemplo, entre os antibióticos macrólidos, a
eritromicina e a claritromicina são os inibido-
res mais potentes da CYP3A4, sendo melhor
evitá-los em pacientes tratados com carbama-
zepina. Por outro lado, a azitromicina, a roci-
tamicina, a diritromicina e a espiramicina não
interagem com CYP3A4, portanto não afetam
as concentrações de carbamazepina1.
A fenitoína é um substrato de CYP2C9 e
CYP2C19 e suas concentrações séricas podem
ser aumentadas por fármacos que inibem
essas enzimas. A Tabela 1 apresenta as prin-
cipais interações que levam ao aumento do
nível sérico de FAEs1.
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Tabela 1. Exemplos de interações em que outros fármacos

aumentam a concentração sérica de fármacos antiepilépticos1.

Classe do fármaco
FAE afetado Fármaco inibidor
inibidor enzimático

Carbamazepina Antidepressivos Fluoxetina, Fluvoxamina,

Trazodona, Viloxazina

Antimicrobianos Claritromicina, Eritromicina,

Fluconazol, Isoniazida, Itraconazol,
Cetoconazol, Metronidazol, Ritonavir,
Troleandomicina, Voriconazol

Outros fármacos Cimetidina, Danazol, Dextropropoxifeno,

Diltiazem, Omeprazol, Risperidona,
Quetiapina, Ticlopidina, Verapamil

Clobazam Antimicrobianos Cetoconazol

Outros fármacos Omeprazol

Fenitoína Antidepressivos Fluoxetina, Fluvoxamina, Imipramina,

Sertralina, Trazodona, Viloxazina

Antimicrobianos Cloranfenicol, Fluconazol, Isoniazida,

Miconazol, Sulfafenazol

Outros fármacos Alopurinol, Amiodarona, Azapropazona,

Cimetidina, Clorfeniramina,
Dextropropoxifeno, Diltiazem, Dissulfito,
Doxifliridina, 5-Fluoruracila, Omeprazol,
Fenilbutazona, Sulfacilopera, Tacrolimo,
Tamoxifeno, Ticlopidina, Tolbutamida

Fenobarbital Antimicrobianos Cloranfenicol

Analgésicos Dextropropoxifeno

Etossuximida Antimicrobianos Isoniazida

Ácido valpróico Antidepressivos Sertralina

Antimicrobianos Eritromicina, Isoniazida

Outros fármacos Cimetidina

Lamotrigina Antidepressivos Sertralina

Perampanel Antimicrobianos Cetoconazol

Topiramato Diuréticos Hidroclorotiazida

Adaptado de Zaccara & Perucca, 2014(1).

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Interações resultando em diminuição
da concentração sérica de outros
fármacos
Uma lista de medicamentos cujo metabolismo
pode ser estimulado por FAEs indutores de
enzimas fortes (carbamazepina, fenitoína,
fenobarbital e primidona) é apresentada na
Tabela 2.
Contraceptivos orais estão entre os compostos
mais sensíveis à indução enzimática. Como
resultado, a perda da eficácia contracep-
tiva é esperada quando a pílula é usada com
FAEs antigos indutores enzimáticos. Redu-
ção importante nas concentrações séricas de
estrogênios também é causada por oxcarba-
zepina e eslicarbazepina.
As formulações contraceptivas que podem ser
afetadas por FAEs indutores incluem não ape-
nas a pílula anticoncepcional oral combinada,
mas também o adesivo contraceptivo (patch
contraceptivo), o anel vaginal contraceptivo
combinado, o Minipil à base de progesterona
apenas, o implante de progesterona e anticon-
cepcionais pós-coito20. Por outro lado, acetato
de medroxiprogesterona injetável de depósito,
dispositivos intrauterinos liberadores de levo-
norgestrel e dispositivos intrauterinos con-
tendo cobre não são afetados por indutores
enzimáticos.
Se um dos últimos métodos de contracepção
não for aceitável, O’Brien e Guillebaud20 suge-
rem considerar o uso de um contraceptivo oral
combinado com dose elevada de etinilestra-
diol (50 a 60 g), administrado de forma contí-
nua ou em três ou quatro ciclos da pílula com-
binada consecutivamente, sem interrupção,
seguido por um intervalo sem comprimidos
12
de quatro dias. Se pílula combinada contendo
doses elevadas de etinilestradiol não estiver
disponível, uma alternativa será utilizar dois
comprimidos de um contraceptivo contendo
30 g de etinilestradiol e 150 g de levonorges-
trel em regime continuado20. Ácido valproico,
benzodiazepínicos e alguns FAEs de geração
mais recente, principalmente levetiracetam,
lacosamida, gabapentina e pregabalina, não
parecem afetar as concentrações séricas de
contraceptivos hormonais21.
Conforme discutido anteriormente, oxcarba-
zepina, eslicarbazepina, felbamato, rufina-
mida e altas doses de topiramato ou peram-
panel possuem propriedades mais fracas de
indução de enzimas e tais FAEs parecem ser
menos propensos a causar diminuição clinica-
mente significativa na concentração de outros
fármacos. No entanto, pode haver exceções,
como redução de 50% nas concentrações séri-
cas de sinvastatina causada por acetato de
eslicarbazepina16.
Interações resultando em aumento
da concentração sérica de outros
fármacos
Por sua atividade inibidora da enzima, o
ácido valproico pode aumentar as concentra-
ções séricas de uma variedade de fármacos,
incluindo zidovudina, lopinavir, lorazepam,
nimodipina, paroxetina, amitriptilina, nor-
triptilina e nitrosureias1. Em alguns casos, tais
interações podem resultar em mais eficácia e/
ou toxicidade do fármaco afetado. Por exemplo,
a coadministração de ácido valproico e agen-
tes antineoplásicos em pacientes com tumores
cerebrais resultou em aumento da toxicidade
hematológica dos agentes quimioterápicos,
mas também, possivelmente, da sobrevida22.
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Tabela 2. Exemplos de medicamentos cujo metabolismo pode ser

aumentado pelo tratamento concomitante com FAEs indutores enzimáticos,
principalmente carbamazepina, fenitoína, fenobarbital e primidona1.

Buprenorfina, Fentanil, Metadona, Paracetamol (Acetaminofeno),

Analgésicos
Meperidina, Tramadol

Albendazol, Cloranfenicol, Doxiciclina, Efavirenz, Indinavir,

Antimicrobianos Itraconazol, Lopinavir, Metronidazol, Nevirapina, Posiconazol,
Praziquantel, Rifampicina, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol

Bussulfano, Ciclofosfamida, Etoposido, Ifosfamida, Imatinibe,

Irinotecano, Metotrexato, Misonidazol, Nitrosureias, Paclitaxel,
Antineoplásicos
Procarbazina, Tamoxifeno, Teniposídeo, Tiotepa, Topotecana,
Alcaloicos Vinca

Acenocumarol, Alprenolol, Amiodarona, Apixabana, Atorvastatina,

Dicumarol, Digoxina, Diltiazem, Disopiramida, Felodipina,
Cardiovasculares Isradipina, Lovastatina, Metoprolol, Mexiletina, Nifedipina,
Nimodipina, Nisoldipina, Propranolol, Quinidina, Sinvastatina,
Talinolol, Timolol, Verapamil, Varfarina

Imunossupressores Ciclosporina, Sirolimo, Tacrolimo

Amitriptilina, Aripiprazol, Benzodiazepinas, Bupropiona,

Citalopram, Clorpromazina, Clomipramina, Clozapina, Desipramina,
Desmetilclomipramina, Doxepina, Flupentixol, Haloperidol,
Drogas psicoativas Imipramina, Mesoridazina (Metabólito Ativo da Tioridazina),
Mianserina, Mirtazepina, Nefazodona, Nortriptilina, Olanzapina,
Paroxetina, Protriptina, Quetiapina, Sertralina, Risperidona,
Trazodona, Ziprasidona, Zuclopentixol

Cortisol, Dexametasona, Hidrocortisona, Metilprednisolona,

Esteroides
Prednisona, Prednisolona, Contraceptivos Hormonais

Metirapona, Teofilina, Tiroxina, Vecurônio (e alguns outros agentes

Outras drogas
bloqueadores neuromusculares não despolarizantes)

Nem todas as interações listadas anteriormente são clinicamente significativas e não ocorrem
necessariamente com todos os indutores enzimáticos. Por exemplo, enquanto a carbamazepina
estimula consistentemente o metabolismo da varfarina, reduzindo sua ação, a fenitoína
pode estimular ou inibir o metabolismo da varfarina. Na maioria das situações, o aumento do
metabolismo resulta em diminuição da concentração sérica e do efeito do fármaco afetado, mas
potencialização do efeito pode ocorrer quando o aumento da metabolização leva ao acúmulo de
metabólitos ativos.
Adaptado de Zaccara & Perucca 2014(1).

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Considerações finais
Alguns FAEs de geração mais recente são des- sentam grande eficácia no controle de crises
providos de atividade indutora e inibidora de conforme demonstrado em vários estudos.
enzimas hepáticas e menos propensos a cau-
sar interações clinicamente relevantes como Além disso, o uso de lacosamida ou levetira-
as descritas anteriormente. Dentre estes, des- cetam pode ser especialmente vantajoso em
tacam-se a lacosamida e o levetiracetam, que, pacientes que usam vários medicamentos,
além da excelente biodisponibilidade, apre- inclusive outros FAEs.

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