FARMACODINÂMICA E USO

RACIONAL DE MEDICAMENTOS
❑A farmacodinâmica ocupa-se do estudo dos efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e
seus mecanismos de ação.

❑Os conhecimentos de farmacodinâmica podem proporcionar as bases para o uso terapêutico

racional dos fármacos e o desenvolvimento de outros agentes terapêuticos mais novos e
eficazes.

❑Em termos simples, a farmacodinâmica refere-se aos efeitos de um fármaco no organismo.

❑Já as influências corporais nas ações dos fármacos definem os processos farmacocinéticos
como vimos na ultima aula.
❑Os efeitos da maioria dos fármacos são atribuídos à sua interação com os
componentes macromoleculares do organismo.

❑Essas interações alteram a função do componente envolvido e iniciam as

alterações bioquímicas e fisiológicas que caracterizam a resposta ao fármaco.

❑Os receptores dos fármacos geralmente se localizam nas superfícies das

células, mas também podem estar localizados nos compartimentos
intracelulares específicos (p. ex., núcleo).

❑Interações com receptores e aceptores.

❑Os aceptores são componentes que não causam diretamente qualquer alteração na resposta
bioquímica ou fisiológica.
❑As proteínas constituem o maior e mais importante grupo de receptores no organismo.
❑Exemplos: receptores dos hormônios, dos fatores de crescimento e de transcrição e os
neurotransmissores; as enzimas das vias metabólicas cruciais ou reguladoras ,as proteínas
envolvidas nos processos de transporte (p. ex., Na+, K+-ATPase); as glicoproteínas secretadas; e
as proteínas estruturais.
❑A ligação específica dos fármacos aos outros componentes celulares (como o DNA) também é
explorada com finalidades terapêuticas.
❑Por exemplo, os ácidos nucleicos são receptores farmacológicos particularmente importantes
para determinados agentes quimioterápicos usados no tratamento do câncer e fármacos
antivirais.
❑A força da interação reversível entre um fármaco e seu receptor, que
pode ser medida por sua constante de dissociação, é definida como
afinidade de um pelo outro.
❑ A afinidade de um fármaco por seu receptor e sua atividade
intrínseca são determinadas pela estrutura química da substância.
❑A estrutura química do fármaco também contribui para sua
especificidade farmacológica.
❑Um fármaco que interage com apenas um tipo de receptor expresso
em apenas algumas células diferenciadas é altamente específico.
❑Um exemplo desse tipo de fármaco é a ranitidina, um antagonista dos
receptores H2 utilizado para tratar úlceras.
❑Muitos fármacos importantes na prática clínica
apresentam especificidade ampla porque eles conseguem
interagir com vários receptores em diversos tecidos.
❑Essa especificidade ampla poderia aumentar a utilidade
clinica de um fármaco, mas também contribui para a
ocorrência de vários efeitos adversos atribuídos às
interações difusas.
❑Os fármacos agonistas ligam- se e desencadeiam atividade
intrínseca ou eficácia, referente as diferentes propriedades
bioquímicas de amplificação associadas as receptores.
❑Os fármacos antagonistas , ao se ligarem, não tem eficácia
, e sua ação refere –se a competição pela ligação e á
atividade intrínseca do ligante endógeno daquele receptor.
❑Amiodarona – antiarrítmico cardíaco;

❑Interage com vários receptores fisiológicos ;

❑No músculo cardíaco, a Amiodarona inibe os canais

de Na+, ca+ e K+ e inibe não competitivamente os
receptores beta-adrenérgicos.

❑Contudo, a Amiodarona também causa alguns

efeitos tóxicos graves, entre os quais alguns são
atribuídos à semelhança estrutural do fármaco com o
hormônio tireóideo e sua capacidade de interagir com
os receptores tireóideos nucleares.
❑Alguns fármacos são administrados como misturas racêmicas de estereoisômeros;

❑Os estereoisômeros podem apresentar diferentes propriedades farmacodinâmicas e

também farmacocinéticas. Por exemplo, o agente antiarrítmico sotalol é prescrito na
forma de uma mistura racêmica; os enantiômeros d e 1 são equipotentes como
bloqueadores dos canais de K+, mas o 1-enantiômero é um antagonista beta-
adrenérgico muito mais potente.
❑Muitos fármacos administrados por um período de administração
prolongado podem apresentar dessemsibilização dos receptores, o que
pode ser contornado aumento a dose do fármaco para manter a
eficácia terapêutica do fármaco.
❑Ex; a administração continua de nitrovasodilatadores para
tratamento de angina peitoris resulta no desenvolvimento rápido de
tolerância completa, esse fenômeno é conhecido como taquifilaxia.
❑Ex: fármacos opióides, com tratamento prolongado causam tolerância
para o efeito analgésico porem não para depressão respiratória, o que
aumenta o risco de morte para pacientes usando doses altas.
❑A resistência farmacológica também pode ocorrer em
consequência dos mecanismos farmacocinéticos {i. e., o
fármaco é metabolizado mais rapidamente quando há
exposição crônica); do desenvolvimento de mecanismos que
impedem que o fármaco alcance seu receptor alvo também.
❑Os fármacos como o manitol atuam de acordo com propriedades de
coligação de modo a aumentar a osmolaridade de vários líquidos corporais e
causar alterações na distribuição da água para estimular a diurese, a catarse, a
expansão do volume circulante do compartimento vascular, ou a redução do
edema cerebral;

❑A administração oral dos agentes redutores do colesterol (p. ex., resina de

colestiramina) é realizada para reduzir o colesterol sérico por meio da
limitação da absorção do colesterol dietético pelo intestino.
❑Os agentes anti-infecciosos como os antibióticos, os antivirais e os
fármacos usados para tratar infecções parasitárias têm como alvos
receptores ou processos celulares fundamentais à proliferação ou à
sobrevivência do agente infeccioso, mas que não são essenciais ou
não existem no organismo do receptor.

❑Desse modo, o objetivo terapêutico dos agentes anti-infecciosos

depende da liberação dos fármacos aos microrganismos patogênicos
em concentrações suficientes para destruir ou suprimir a
proliferação do patógeno sem causar efeitos indesejáveis ao paciente.
❑É dependente dos conhecimentos dos mecanismos fisiopatológicos de
doenças sinais e sintomas.

❑A ciência dos tratamentos alopáticos descritos na medicina convencional

está baseada no uso de medicamentos que produzem efeitos diferentes,
opostos ou daqueles produzidos pela doença . Os fármacos visam
restabelecer o equilíbrio da secreção ou da ação dos ligantes endógenos .
❑Muitos fatores podem afetar a eficácia e
a segurança terapêuticas de um fármaco
em determinado paciente.

❑Esses mesmos fatores são responsáveis

pela variabilidade interindividual das
doses necessárias para obter efeito
terapêutico máximo com efeitos adversos
mínimos.
❑Apesar da atividade científica significativa, a
Farmacogenética ainda não é amplamente aplicada
na prática clínica.

❑Porem existem variáveis que devem ser sempre

considerada em relação a farmacoterapia prescrita
para o paciente como a origem étnica , que
influencia de forma signifiticamente a resposta
terapêutica do paciente.
❑A toxicocinética (a farmacocinética de um fármaco sob circunstâncias que
produzem toxicidade ou exposição excessiva) pode diferir significativamente
após o envenenamento e estas diferenças podem alterar profundamente as
decisões de tratamento e o prognóstico.

❑Ingerir doses de um fármaco maiores do que a sua dose terapêutica pode

prolongar a absorção, alterar a ligação às proteínas e o volume de distribuição
aparente e alterar o destino metabólico.

❑Confrontados com um envenenamento potencial, duas questões assolam o

pensamento do clínico:
❑Os efeitos tóxicos dos fármacos podem
ser classificados como farmacológicos,
patológicos ou genotóxicos. Tipicamente a
incidência e a gravidade da toxicidade é
proporcional à concentração do fármaco no
organismo e a duração da exposição.

❑Doses excessivas proporcionam exemplos

dramáticos da toxicidade dose-dependente.
❑A depressão do SNC produzida pelos barbitúricos é facilmente previsível sob o aspecto da dose-dependência.

❑A progressão dos efeitos clínicos evolui da ansiólise à sedação, da sonolência ao coma.

❑De modo similar, a intensidade da e hipotensão produzida pela nifedipina está relacionada com a dose
administrada do fármaco.

❑A discinesia tardia, um distúrbio motor extrapiramidal associado ao uso de medicação antipsicótica, parece
depender da duração da exposição.

❑A toxicidade farmacológica também pode ocorrer quando é administrada a dosagem correta: existe
fototoxicidade associada à exposição à luz solar nos pacientes tratados com tetraciclinas, sulfonamidas,
clorpromazina e ácido nalidíxico, sinvastatina etc..
❑O paracetamol é metabolizado a conjugados glicuronídeos e sulfatos não
tóxicos e a um metabólito muito reativo, N-acetil-p-benzoquinoneimina
(NAPQI) via isoformas de CYP.

❑O NAPQI é referido como um intermediário biologicamente reativo e tais

intermediários resultam com frequência do metabolismo de fármacos.

❑Em dosagem terapêutica o NAPQI se liga a glutationa nucleofilica, mas em

doses excessivas, o esgotamento da glutationa pode levar aos achados
patológicos de necrose hepática.
 ❑As radiações ionizantes e várias substâncias químicas
ambientais são conhecidas por lesar o DNA e podem levar a
toxicidades mutagênicas e carcinogênicas. Vários dos
fármacos quimioterápicos podem ser genotóxicos.
❑Alergia é uma reação adversa que resulta da sensibilização prévia a uma
determinada substância química ou a outra que estruturalmente similar.

❑Para que uma substância química de baixo peso molecular produza reação alérgica,
ela ou seu produto metabólico geralmente atuam como hapteno, combinando-se com
uma proteína endógena para formar um complexo antigênico.

❑Esses antígenos estimulam a síntese dos anticorpos, geralmente depois de um

período de latência mínimo de 1-2 semanas.
❑A exposição subsequente à substância química resulta na interação do antígeno com o anticorpo, que
provoca as manifestações típicas da alergia.

❑Em geral, as relações de dose-resposta não são evidentes na provocação das reações alérgicas. As
respostas alérgicas foram divididas em quatro grupos gerais com base no mecanismo da reação
imunológica envolvida:
A anafilaxia é mediada pelos anticorpos IgE.

Vários mediadores (p. ex., histamina, leucotrienos e prostaglandinas) serão liberados e

causarão vasodilatação, edema e resposta inflamatória.

Os alvos principais desse tipo de reação são o trato gastrintestinal (alergias alimentares), a pele
(urticária e dermatite atópica), as vias respiratórias (rinite e asma) e os vasos sanguíneos
(choque anafilático ).

Tais respostas tendem a ocorrer rapidamente depois da exposição a um antígeno ao qual o

indivíduo já estava sensibilizado e são conhecidas como reações de hipersensibilidade
imediata
❑São mediadas pelos anticorpos IgG e IgM, sendo geralmente
atribuídas à sua capacidade de ativar o sistema complemento.

❑Os tecidos-alvos principais das reações citolíticas são as

células do sistema circulatório.

❑Exemplos de resposta alérgicas do tipo II são a anemia

hemolítica induzida pela penicilina, a púrpura
trombocitopênica induzida pela quinidina e a
granulocitopenia causada pelas sulfonamidas.

❑ Felizmente, essas reações autoimunes aos fármacos

geralmente regridem alguns meses depois do afastamento do
agente desencadeante.
❑São mediadas predominantemente pela IgG;

❑o mecanismo envolve a formação de complexos antígeno-anticorpo que, em seguida,

fixam complemento. Os complexos são depositados no endotélio vascular, onde se
desenvolve uma resposta inflamatória destrutiva conhecida como doença do soro.

❑Os sinais e sintomas clínicos da doença do soro incluem erupções cutâneas

urticariformes, artralgia ou artrite, linfadenopatia e febre.

❑Vários fármacos incluindo os antibióticos comumente usados podem causar reações

tipo doença do soro.

❑Em geral, essas reações estendem-se por 6-12 dias e regridem em seguida, depois da
eliminação do fármaco desencadeante
❑São mediadas pelos linfócitos T e
macrófagos sensibilizados.
❑Quando as células sensibilizadas entram em
contato com o antígeno, a reação
inflamatória é formada pela produção de
linfocinas e pelo afluxo subsequente dos
neutrófilos e macrófagos.
❑A dermatite de contato causada pelo
sumagre venenoso é um exemplo de reação
de hipersensibilidade tardia ou tipo IV.
❑Idiossincrasia é o estado de reatividade anormal a uma substância química, peculiar a determinado indivíduo.

❑A resposta idiossincrática pode evidenciar-se por sensibilidade extrema às doses baixas ou por insensibilidade

extrema às doses altas dos fármacos.

❑Podem ser atribuídas aos polimorfismos genéticos que acarretam diferenças individuais na farmacocinética dos

fármacos, de fatores farmacodinâmicos como as interações fármaco-receptor ou da variabilidade na expressão de

atividade enzimática.

❑O uso de informação genética para explicar diferenças interindividuais nas respostas a fármacos ou para

individualizar dosagem de fármacos aos pacientes com polimorfismo genético conhecido é referido como

Farmacogenéticas.
❑Vários fármacos como o ácido acetilsalicílico, barbitúricos, fenitoína, sulfonamidas, ácido
valproico e varfarina são extensamente ligados às proteínas plasmáticas, e é a sua fração
livre (não ligada) que produz o efeito clínico.

❑Estes fármacos têm toxicidade aumentada nas doses excessivas se os locais de ligação
plasmática se tomam saturados, em estados fisiológicos que causam hipoalbuminemia ou
quando são deslocados da ligação às proteínas por outros fármacos.

❑ O efeito anticoagulante da varfarina pode aumentar por causa do seu deslocamento das
proteínas plasmáticas pelo uso simultâneo de ácido valproico.
❑O consumo de etanol, um indutor potente da isoenzima 2E1 pode aumentar a
suscetibilidade a intoxicação por paracetamol após dosagem .

❑De modo similar, inúmeros anti-histamínicos de segunda geração piperidínicos

(terfenadina e astemizol) foram retirados do mercado quando se observou que
causavam aumento do intervalo QT e taquidisritimias quando coadministrados
com antibióticos macrolídeos( azitromicina / claritromicina) .
❑O ácido acetilsalicílico é um inibidor da aglutinação de plaquetas e a
heparina é um anticoagulante; administrados concomitantemente aumentam
o risco de hemorragias.

❑As sulfonilureias causam hipoglicemia estimulando a liberação de insulina

pelo pâncreas, enquanto as biguanidas (metformina) diminuem a produção de
glicose pelo fígado. Juntos, os dois fármacos podem controlar a hiperglicemia
diabética.
❑A interação de fármacos é denominada de aditiva quando o efeito dos
fármacos combinados é igual a soma dos efeitos de cada um administrado
isoladamente.

❑O efeito sinérgico é aquele em que o efeito combinado dos dois fármacos é

maior do que a soma dos efeitos de cada um administrado isoladamente.

❑Potencialização descreve a criação de um efeito tóxico de um dos fármacos

pela presença de outro.

❑Antagonismo é a interferência de um fármaco com a ação de outro. O

antagonismo pode oferecer uma vantagem terapêutica quando um fármaco
pode ser usado como antídoto contra a toxicidade de outro.
❑Antagonismo funcional ou fisiológico ocorre quando duas substâncias
químicas produzem efeitos opostos na mesma função fisiológica; esta é a base
para a maioria dos cuidados de apoio oferecidos aos pacientes tratados por
envenenamento por doses excessivas.

❑Antagonismo químico ou inativação é a reação entre dois compostos

visando neutralizar seus efeitos como é observado no tratamento por
quelação.

❑Antagonismo disposicional é a alteração da disponibilidade de um fármaco

(interferindo na absorção, metabolismo, distribuição ou excreção) de modo
que menos fármaco alcance o local de atuação ou sua permanência no
organismo é reduzida. Antagonismo de receptor implica no bloqueio do efeito
de um fármaco com uso de outro fármaco que compete no local receptor.
❑Durante a década passada foi dada atenção considerável a redução dos erros de medicação e
aos efeitos adversos de fármacos (EAF).

❑Os erros de medicação podem ocorrer em qualquer parte da prescrição médica ou do uso,
enquanto os EAF s são lesões relacionadas ao uso ou não da medicação.

❑ Aceita-se que os erros de medicação são entre 50 e 100 vezes mais comuns do que os EAFs
(Bates e cols., 1995).

❑Alguns EAFs, como as alergias antes desconhecidas, são imprevisíveis, mas a maioria dos
EAFs pode ser prevenida.
❑Cada paciente internado em hospitais nos EUA está sujeito a um erro de
medicação por dia (Aspdenet al, 2007).
❑400.000 EA evitáveis são registrados anualmente nos hospitais americanos
(Aspdenet al, 2007).
❑Erros de medicação em hospitais provoquem mais de 7.000 mortes/ano nos
EUA.
❑No Brasil ainda não temos uma estatística correta dos eventos
relacionados aos fármacos porem uma analise propôs que 20 mil pessoas
perdem a vida ao ano devido aos medicamentos.
❑Outra pesquisa mostra que os medicamentos são a 3°causa de morte no
mundo.
❑Tanto a prescrição quanto a dosagem erradas de um fármaco ou sua
utilização em doses ou esquemas posológicos recomendados,
dispensados ou administrados inadequadamente, acarretam
desfechos desfavoráveis, associados a um custo exorbitantes.
❑Número de Prescritores e profissionais relacionados aos pontos de
atenção a saúde. (médicos, farmacêuticos, enfermeiros, nutricionistas
.. )
❑As doses devem ser sempre indicadas por peso métrico do
ingrediente ativo, e as doses para medicamentos líquidos devem
incluir o volume.
Para realizar uso racional de medicamentos, é preciso selecionar
informações provenientes de conhecimentos sólidos e independentes e,
por isso, confiáveis.

Essa postura corresponde ao paradigma conceituado por David L. Sackett

como :

“o uso consciente, explícito e judicioso da melhor evidência disponível

para a tomada de decisão em pacientes individuais”
Isso constitui um processo sistemático
e contínuo de autoaprendizado e auto
avaliação, sem o que as condutas se
tornam rapidamente desatualizadas e
não racionais.
Segundo a Organização Mundial da Saúde (OMS), mais de 50% de todos os
medicamentos são incorretamente prescritos, dispensados e vendidos; e mais
de 50% dos pacientes os usam incorretamente. Mais de 50% de todos os países
não implementam políticas básicas para promover uso racional de
medicamentos.

A situação é pior em países em desenvolvimento, com menos de 40% dos

pacientes no setor público e menos de 30% no privado sendo tratados de
acordo com diretrizes clínicas.
❑Assédio e prescrição baseada nas companhias farmacêuticas, sem seguirem os
protocolos e diretrizes atuais.

❑Diagnósticos incompletos das doenças podem resultar em inadequada escolha dos

tratamentos;

❑Medicamentos mais baratos porem fora das normas

❑Polifarmácia

❑Automedicação