Resumo de

Farmacologia
Enzo Rodrigues Bispo
Turma 108
Universidade de Brasília
Introdução a farmacologia
➢ O que é um fármaco?

Seria uma substância química de estrutura conhecida, não sendo um nutriente ou ingrediente essencial da dieta, capaz
de produzir um efeito biológico quando administrada num organismo vivo.

➢ O que é um medicamento?

Seria uma preparação química, que em geral possua um ou mais fármacos, com o intuito de produzir um efeito
terapêutico quando administrado num organismo vivo. Eles geralmente possuem outras substâncias além do fármaco,
como excipientes, conservantes...)

➢ Origens e antecedentes da farmacologia:

Desde os primórdios da civilização remédios à base de ervas foram largamente utilizados, porém, devido ao advento
da ciência como base apenas a partir do séc. XIX, diversas terapias letais e indevidas eram recomendadas pelos
estudiosos da época (Robert Boyle, em meados do século XVII, recomeu mistura de larvas, estrume, urina e fungos de
crânio de um homem morto).

Ademais, noções baseadas em ideologias autoritárias atrasavam o desenvolvimento de estudo com bases empíricas
mais consolidadas, possibilitando que crenças como a magia tivessem mais credibilidade que experimentos científicos.
Somente em 1858 Virchow propôs a Teoria Celular, e apenas em 1868 foi descrito o primeiro composto químico em
uma fórmula estrutural.

Um aperfeiçoamento inicial foi a purificação de compostos ativos de plantas (Friedrich Serturner, um jovem boticário
alemão, purificou a morfina a partir do ópio em 1805). Outras substâncias rapidamente seguiram e, mesmo que suas
estruturas fossem desconhecidas, esses compostos mostraram que os produtos químicos, e não a magia ou forças
vitais, é que eram responsáveis pelos efeitos que extratos de planta produziam em organismos vivos.

➢ Farmacologia nos sécs. XIX e XX:

A química sintética começa a revolucionar a indústria farmacêutica, com novos fármacos sintéticos, tais como os
barbitúricos e anestésicos locais. Ademais, a era da quimioterapia antimicrobiana foi iniciada com a descoberta por
Paul Ehrlich, em 1909, de compostos arsenicais para o tratamento de sífilis.

Em conjunto, o estudo da fisiologia fez rápidos progressos, muitos hormônios, neurotransmissores e mediadores
inflamatórios foram descobertos nesse período e cresceu a noção de que a comunicação química desempenha um
papel central em quase todos os mecanismos de regulação que nosso organismo possui.

O conceito de “RECEPTOR” para mediadores químicos, proposto inicialmente por Langley em 1905, foi rapidamente
adotado na farmacologia e é um tema de constante interesse na farmacologia atual, com grande impacto na
descoberta de novos fármacos e na terapêutica.

➢ Farmacologia hoje:

Comunicação entre várias áreas do saber, devido ao grande impacto e surgimento de novos estudos a cada dia, como
os de gene e genoma – biotecnologia, farmacogenética, farmacogenômica, etc. Dentro do assunto principal inserem-
se vários compartimentos (neurofarmacologia, imunofarmacologia, farmacocinética...), que são subdivisões
convenientes.
Como agem os fármacos
Princípios gerais da interação dos fármacos com os sistemas vivos a nível celular.

➢ Embora muitos fármacos produzam efeitos em doses e concentrações extraordinariamente baixas, isso se
explica, pois as baixas concentrações ainda envolvem um número muito grande de moléculas.
➢ Um dos princípios básicos da farmacologia diz que essas moléculas precisam exercer alguma influência
química sobre um ou mais constituintes das células para produzir uma resposta farmacológica.
➢ Para tanto, tendo em vista que o número de moléculas no corpo é indescritivelmente maior que do fármaco,
as moléculas deste precisam ligar-se a constituintes específicos de células ou tecidos para conseguir produzir
seu efeito, numa distribuição não uniforme dentro do organismo, mas sim mais pontual.
➢ Esses sítios de ligação são referidos como “Alvos farmacológicos”. A partir daí, os mecanismos pelos quais a
associação entre uma molécula de um fármaco e seu alvo leva a uma resposta fisiológica constituem um
sistema que é foco principal da pesquisa farmacológica.
➢ A maioria dos alvos farmacológicos é representada por moléculas de natureza proteica.
➢ No entanto, muitos fármacos antimicrobianos e antitumorais, bem como agentes mutagênicos e
carcinogênicos, agem diretamente sobre o DNA em vez de interagir com proteínas.
➢ Já os bifosfonatos, utilizados no tratamento da osteoporose, ligam-se aos sais de cálcio da matriz óssea,
tornando-a tóxica para os osteoclastos, como veneno de rato.

São quatro os principais tipos de proteínas reguladoras que normalmente atuam como
alvos farmocológicos primários:

- RECEPTORES;

- ENZIMAS;

- MOLÉCULAS CARREGADORAS (TRANSPORTADORAS);

- CANAIS IÔNICOS.

Receptores farmacológicos:
➢ Termo empregado com frequência para descrever as moléculas-alvo por meio das quais mediadores
fisiológicos solúveis (hormônios, neurotransmissores, mediadores inflamatórios, etc.) produzem seus efeitos.
Sendo assim, o termo receptor geralmente indica uma molécula de reconhecimento para um mediador
químico.
➢ A palavra receptor pode ser usada em diferentes modos e situações.
➢ Por exemplo, o canal de sódio sensível à voltagem é às vezes mencionado como “receptor” para os anestésicos
locais, designando o sítio alvo com o qual uma molécula de um fármaco teve que se combinar para

Existe uma diferença importante entre agonistas, que ativam os receptores, e antagonistas,
que se combinam com o mesmo sítio sem causar ativação e bloqueiam o efeito dos agonistas
sobre aquele receptor.

desencadear seu efeito específico. É preferível nesse contexto, no entanto, utilizar a designação “alvo
farmacológico”.

Obs.: essa distinção entre agonistas e antagonistas, no entanto, somente deve ser feita quando diz respeito a
receptores com papel fisiológico regulador, como é o caso do receptor B-adrenérgico, alvo de ação da epinefrina,
provocando aumento da força e frequência de batimentos cardíacos.
 ➢ Portanto, não seria apropriado utilizarmos o termo “agonista” para a classe mais geral de alvos
farmacológicos. – contradiz o restante do livro, mas tudo bem tbm

Especificidade dos fármacos:

➢ Como fora introduzido, um fármaco, para que seja útil como instrumento terapêutico, precisa agir de modo
seletivo sobre células e tecidos específicos. Em outras palavras, precisa exibir um alto grau de especificidade
pelo seu sítio de ligação.
➢ Sendo assim, vendo pela perspectiva do receptor, as proteínas que funcionam como alvos de fármacos
geralmente mostram um alto grau de especificidade pelo ligante; elas se ligam apenas às moléculas de um
tipo específico.
➢ Para ilustrar um pouco as questões do sítio de ligação e especificidade, temos a angiotensina, que atua
vigorosamente sobre o músculo liso vascular e o túbulo renal, mas tem muito pouco efeito sobre outros tipos
de músculo liso ou sobre o epitélio intestinal, por exemplo.
➢ Pequenas alterações, como a conversão da forma L para forma D, ou remoção de um aminoácido da cadeia
da angiotensina, são capazes de inativar a molécula por inteiro, uma vez que o receptor não será capaz de se
ligar à forma alterada (alta especificidade).
➢ Por fim, é preciso enfatizar que nenhum fármaco age com especificidade total, produzindo os tão conhecidos
efeitos colaterais indesejados, dos quais nenhum fármaco está livre.

Classificação de receptores:
➢ Associar a ação de um fármaco a um receptor específico é algo valioso para o seu aperfeiçoamento. Sendo
assim, estudos foram feitos, de forma que se produziu novos critério para a classificação de receptores. A
clonagem molecular proveu um subsídio muito mais rico em detalhes do que aquele advindo da simples
análise farmacológica, somado a isso, a identificação das vias bioquímicas associadas à ativação dos receptores
forneceu ainda uma outra base para classificação.
➢ A IUPHAR (International Union of Pharmacological Sciences) reuniu vários especialistas para elaborar
classificações concordantes para os principais tipos de receptores. – banco de dados das classes de receptores
conhecidas: www.iupjar-db.org

Interações fármaco-receptor
➢ A ocupação de um receptor por uma molécula do fármaco pode ou não resultar na ativação desse receptor,
caso ative, irá desencadear uma resposta tecidual.
➢ Ligação e ativação representam duas etapas distintas de uma resposta mediada por um receptor, a qual é
iniciada por um agonista.
➢ Por outro lado, o fármaco que se liga a um receptor sem causar sua ativação, impedindo que um agonista
tome seu lugar, é denominado antagonista do receptor.
➢ A tendência de um fármaco em se ligar a um receptor é denominada afinidade, enquanto a tendência desse
fármaco em ser ativado por esse receptor é denominada eficácia.
➢ Melhor explicando, os fármacos mais potentes apresentam uma alta afinidade pelos receptores, sendo
capazes de ocupar uma porcentagem significativa mesmo em baixas concentrações. Os agonistas irão possuir
relativa eficácia, enquanto os antagonistas, simplificando, terão eficácia zero (não ativarão o receptor).
➢ Quanto maior a afinidade de um fármaco pelo receptor, menor a concentração do fármaco na qual ele
produz um determinado nível de ocupação (mais apto a gerar uma resposta, sendo mais eficaz).
➢ Fármacos com níveis de eficácia intermediários, ou seja, que são capazes de desencadear uma resposta
tecidual submáxima mesmo quando 100% dos receptores estão ocupados (mesmo em alta afinidade), são
chamados de agonistas parciais.
 ➢ Estão, portanto, distintos daqueles cuja eficácia gera uma resposta tecidual máxima, os quais são chamados
de agonistas plenos

➢ Ligação de fármacos a receptores: em muitas ocasiões, a ligação dos fármacos aos

receptores pode ser medida diretamente com a utilização de moléculas de fármacos (agonistas ou
antagonistas) marcadas por um ou mais átomos radioativos.
➢ Existe uma certa quantidade de ligação não específica, quando o fármaco é captado por estruturas que não
são os receptores, obscurecendo o componente específico.
➢ A quantidade dessa ligação não específica é estimada medindo-se a radiatividade captada na presença de uma
concentração saturada de um ligante (não radiativo) que inibe completamente a ligação do fármaco marcado
aos receptores, sem afetar o componente não específico.
➢ Daí, o valor obtido é subtraído da quantidade total de ligação, a fim de se obter uma estimativa da quantidade
de ligação específica. Para ilustrar a relação existente entre concentração e quantidade de um fármaco ligado,
temos a curva de ligação.
➢ Essas medições de ligação mostraram-se bastante valiosas, pois foi possível confirmar, por exemplo, que os
agonistas ligam-se com uma afinidade um tanto baixa e que o efeito biológico é máximo quando a ocupação
dos receptores é baixa.
➢ As curvas de ligação dos agonistas geralmente revelam uma heterogeneidade entre os receptores, sugerindo
a existência de pelo menos duas populações de sítios de ligação com afinidades diferentes.
➢ Isso provavelmente se deve ao fato de que os receptores podem estar soltos ou acoplados, na membrana, a
uma outra macromolécula, a proteína G, a qual constitui parte do sistema de transdução pelo qual o receptor
exerce seu efeito regulador.
➢ Por outro lado, a afinidade dos antagonistas não tem esse impasse, uma vez que por sua natureza,
provavelmente eles não conduzem a esse evento secundário de acoplamento a proteína G.

➢ Relação entre concentração e efeito de fármacos: com frequência

demonstrado na forma de uma curva concentração x efeito (in vitro) ou dose x resposta (in vivo), sendo
esses parâmetros úteis para comparar as potências de diferentes fármacos com efeitos qualitativamente
similares, estimando a resposta máxima que aquele fármaco é capaz de produzir.
➢ Embora pareça com a curva de ligação, as curvas concentração x efeito não podem ser utilizadas para medir
a afinidade dos fármacos agonistas a seus receptores, uma vez que a resposta fisiológica não é, via de regra,
diretamente proporcional à ocupação dos receptores.
➢ Para se analisar essas curvas, é necessário lembrar que a concentração do fármaco junto aos receptores pode
diferir da concentração conhecida do fármaco na solução que banha a preparação (medicamento). Os
agonistas podem estar sujeitos a uma rápida degradação enzimática ou a captação por células (adsorção),
conforme se difundem da superfície em direção ao sítio de ação – em outras palavras, ocorre uma diminuição
da biodisponibilidade.
➢ A acetilcolina, por exemplo, é hidrolisada pela colinesterase presente na maioria dos tecidos e a concentração
que atinge os receptores pode ser inferior a 1% daquela presente no banho/medicamento.

Antagonismo farmacológico ocorre a partir de vários mecanismos:

- Antagonismo químico (interação em solução).

- Antagonismo farmacocinético (um fármaco que afeta a absorção, o metabolismo ou a eliminação de outro)

- Antagonismo competitivo (ambos os fármacos se ligam ao mesmo receptor) – pode ser reversível ou irreversível.

- Antagonismo não competitivo (o antagonista interfere na relação receptor-efetuador a partir de um efeito

alostérico).
- Antagonismo fisiológico (dois agentes que produzem efeitos fisiológicos opostos).

➢ Antagonismo competitivo: a competição ao nível do receptor é particularmente

importante, apesar de existir diversos mecanismos pelos quais um fármaco possa inibir a resposta do outro.
➢ Como agonista e antagonista competem entre si, apenas uma molécula pode estar associada ao receptor por
vez, mas a maior concentração do agonista pode restabelecer sua ocupação. Nesse caso, diz-se que o
antagonismo é reversível.
➢ Existem outros tipos de antagonismo, em que o aumento da concentração do agonista não é capaz de superar
o efeito bloqueador, sendo o bloqueio geralmente insuperável. Este ocorre quando o antagonista se dissocia
muito lentamente, ou não se dissocia, dos receptores, tendo como resultado a não alteração da ocupação do
antagonista quando o agonista é aplicado. Nesses casos, os fármacos antagonistas possuem grupos reativos
que formam ligações covalentes (fortes) como receptor – difícil separação.
➢ Esses fármacos de antagonismo irreversível são pouco usados clinicamente e muito usados no estudo das
funções dos receptores. Alguns inibidores enzimáticos irreversíveis são, no entanto, utilizados clinicamente e
incluem fármacos como aspirina, omeprazol e os inibidores de monoamino-oxidase.
➢ A superabilidade do bloqueio do antagonista pode ser importante na prática, uma vez que permite que o
efeito funcional do agonista seja restabelecido com um aumento em sua concentração.
➢ Antagonismo competitivo é o mecanismo mais direto pelo qual um fármaco pode reduzir o efeito de outro
(ou de um mediador endógeno) – efeito muitas vezes não desejável, que pode ser gerado a partir de diversas
vias (farmacocinética, química, fisiológica, não competitivo...).

Efeito alostérico:
➢ Além do sítio de ligação ao agonista, no qual os antagonistas competitivos se ligam, as proteínas dos
receptores possuem muitos outros sítios de ligação, através dos quais fármacos podem influenciar a ação do
receptor de diversas formas. Alterando afinidade ou eficácia do fármaco principal e modificando sua atuação,
por exemplo.
➢ Dependendo da direção do efeito, os ligantes podem ser chamados de antagonistas alostéricos ou
facilitadores alostéricos. Na curva log de concentração x efeito isso se reflete como uma mudança de
inclinação ou no efeito máximo.
➢ Exemplos bem conhecidos de facilitação alostérica incluem a ação da glicina, um ligante alostérico, sobre
receptores de glutamato e dos benzodiazepínicos sobre os receptores GABA.

➢ Agonistas parciais e conceito de eficácia: como já mencionado, não existe apenas

uma possibilidade para atuação do fármaco quanto ao nível de ativação e resposta tecidual, sendo esta noção
gradual e variável de um fármaco para outro. Alguns compostos, conhecidos como agonistas plenos, são
capazes de produzir uma resposta máxima, ao passo que outros, os agonistas parciais, produzem apenas
uma resposta submáxima.
➢ Introduzido esse pensamento, sabe-se que a diferença entre agonistas plenos e parciais reside na relação
existente entre a ocupação dos receptores e a resposta. Essas diferenças podem ser expressas de modo
quantitativo em termos de eficácia, que descreve a “força” do complexo agonista em desencadear uma
resposta tecidual.
➢ Um fármaco com eficácia igual a zero não apresenta nenhuma tendência a causar ativação dos receptores e
não leva a uma resposta tecidual.
➢ Nesse contexto, foi descoberto que as características do tecido e do próprio fármaco eram importantes para
a eficácia, levando ao conceito de eficácia intrínseca. Dependendo da característica do tecido, um dado
fármaco pode agir como agonista pleno, porém em um tecido distinto ele poderá agir como um agonista
parcial.
➢ Sendo assim, fármacos podem apresentar diferenças em suas potências relativas em diferentes tecidos,
apesar do receptor ser o mesmo – mudanças no ambiente.
➢ Ainda não foi comprovado e completamente elucidado pela ciência o porquê de certos ligantes serem
agonistas, enquanto outros agem como antagonistas.

➢ Ativação constitutiva de receptores e agonistas inversos: embora exista

o consenso comum de que receptores são ativados apenas quando ligados a uma molécula de agonista,
existem aqueles que podem ter um nível apreciável de ativação sem algum ligante.
➢ Alguns exemplos incluem os receptores para benzodiazepínicos, canabinoides, serotonina e outros
mediadores.
➢ Ocorrem também mutações em receptores, que podem ser espontâneas, como ocorre em algumas
condições patológicas, ou induzidas experimentalmente, as quais resultam em substancial ativação na
ausência de qualquer ligante – “ATIVAÇÃO CONSTITUTIVA”.
➢ Pode ser possível para um ligante reduzir o nível de ativação constitutiva, sendo esses fármacos
denominados agonistas inversos, os quais podem ser considerados fármacos com eficácia negativa, por
silenciarem receptores constitutivamente ativos.
➢ Em certos casos de doenças associadas a mutações no receptor ou autoanticorpos direcionados para o
receptor, os quais resultam em aumento da ativação constitutiva, um agonista inverso poderia ser, por teoria,
mais eficaz que um antagonista neutro. Esses casos incluem hipertireoidismo, puberdade precoce e doenças
da paratireoide.
➢ Visto que agora sabemos da existência do agonismo inverso e da ativação constitucional, fica mais difícil a
abordagem em entender sobre eficácia de determinados fármacos nas diferentes situações. Isso se explica
pelo fato de que os receptores não estarão restritos a dois estados distintos (repouso e ativação), mas
possuem uma flexibilidade conformacional muito maior, de modo que há mais de uma conformação inativa
e ativa.
➢ Essas diferentes conformações que os receptores são capazes de adotar podem ser estabilizadas
preferencialmente por diferentes ligantes e podem produzir diferentes efeitos funcionais pela ativação de
diferentes vias de transdução de sinal.

➢ Antagonismo químico: situação pouco comum em que duas substâncias se combinam em

solução e o efeito do fármaco ativo é perdido. Exemplos disso incluem o uso de agentes quelantes (como o
dimercaprol) que se ligam a metais pesados e, dessa forma, reduzem sua toxicidade; há também o uso do
anticorpo neutralizante infliximabe, que possui ação anti-inflamatória devido à sua habilidade de sequestrar
o TNF (fator de necrose tumoral).

➢ Antagonismo farmacocinético: situação em que o antagonista reduz de fato a

concentração do fármaco ativo em seu sítio de ligação. Isso ocorre de diversas maneiras, como com a
velocidade de degradação metabólica do fármaco ativo quando está aumenta (ex. efeito do efeito
anticoagulante da varfarina, quando é administrado um agente que acelera seu metabolismo hepático, como
o fenobarbital).
▪ Outra possibilidade é a diminuição da velocidade de absorção do fármaco ativo no trato gastrintestinal,
ou o aumento na velocidade de eliminação renal.

➢ Bloqueio da relação receptor-efetuador (antagonismo não

competitivo): ocorre quando o antagonista bloqueia, em algum ponto distante do receptor, a
cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta ao agonista. Exemplos são fármacos como o
 verapamil e o nifedipino, que impedem o influxo de cálcio através da membrana celular, e assim bloqueiam
de forma inespecífica a contração do músculo liso produzida por outros fármacos. – explicação fisiológica:
existe uma bomba de cálcio (meio de transporte ativo, com gasto de ATP) no retículo endoplasmático de
células musculares, por onde ocorre o bombeamento de cálcio e é essencial na relação
contração/relaxamento.

➢ Antagonismo fisiológico: ocorre entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo
tendem a se anular mutuamente. Exemplificando, a histamina age sobre receptores das células parietais da
mucosa gástrica estimulando a secreção ácida, enquanto o omeprazol bloqueia esse efeito por meio da
inibição da bomba de prótons; pode-se dizer que esses fármacos atuam como antagonistas fisiológicos.

Dessensibilização ou taquifilaxia:
➢ Termos sinônimos utilizados para descrever o fenômeno no qual o efeito de um fármaco diminui à medida
que ele é administrado de forma contínua ou repetida, a qual se desenvolve muito rápido (questão de
minutos).
➢ Já o termo tolerância é convencionalmente empregado para descrever uma diminuição mais gradual da
responsividade a um fármaco, que levará dias ou até semanas para se desenvolver.
➢ A expressão “resistência a um fármaco” é utilizada para descrever a perda de eficácia dos fármacos
antimicrobianos ou antineoplásicos.
➢ Muitos mecanismos são capazes de gerar esse fenômeno, englobando:
I. Alteração em receptores
II. Translocação de receptores
III. Depleção de mediadores
IV. Aumento da degradação metabólica do fármaco
V. Adaptação fisiológica
VI. Extrusão ativa do fármaco de dentro das células (principalmente relevante em quimioterapia
antineoplásica).

I) Alteração em receptores: em receptores diretamente acoplados a canais iônicos, a

dessensibilização é com frequência rápida e pronunciada.
➢ Na junção neuromuscular, o estado dessensibilizado é causado por uma alteração conformacional
do receptor, que produz uma estreita ligação da molécula do agonista com o receptor, sem que
ocorra abertura do canal iônico dependente de ligante.
➢ A maioria dos receptores acoplados à proteína G, (receptor que gera uma resposta enzimática
em cascata, geralmente utilizando um mensageiro secundário para efetuar sua ação), também
apresenta dessensibilização.
➢ A fosforilação do receptor interfere na sua capacidade de ativar as cascatas dos segundos
mensageiros, embora o receptor ainda seja capaz de se ligar à molécula do agonista.
➢ Esse tipo de dessensibilização geralmente demora alguns minutos para se desenvolver, e a
sensibilidade do receptor restabelece-se em velocidade semelhante quando o agonista é
retirado.
II) Translocação de receptores: a exposição prolongada a agonistas muitas vezes causa
uma diminuição gradual do número de receptores expresso nas superfícies das células, como
consequência da internalização desses receptores.
➢ Em estudos com culturas de células, em 8 horas o número de receptores B-adrenérgicos pode
cair para cerca de 10% do usual na presença de uma concentração baixa de isoprenalina, e a
recuperação leva alguns dias.
 ➢ Os receptores internalizados são levados para dentro da célula por endocitose de porções da
membrana, um processo que também depende de fosforilação do receptor.
➢ Esse tipo de adaptação é comum em receptores para hormônios e tem relevância incontestável
para os efeitos produzidos por fármacos administrados durante períodos prolongados.
III) Depleção de mediadores: Dessensibilização associada à depleção de uma substância
intermediária essencial.
➢ Fármacos como a anfetamina, que age liberando aminas das terminações nervosas, exibem uma
acentuada taquifilaxia, em função de os depósitos de aminas serem esgotados.
IV) Alteração no metabolismo dos fármacos: a tolerância a alguns fármacos, como
os barbitúricos e o etanol, ocorre em parte porque a administração repetida da mesma dose leva a uma
redução progressiva da concentração plasmática do fármaco em virtude do aumento de sua degradação
metabólica.
➢ Por outro lado, a tolerância pronunciada aos nitrovasodilatadores resulta principalmente da
diminuição do metabolismo, que reduz a liberação do mediador ativo, o óxido nítrico.
V) Adaptação fisiológica: anulação do efeito de um fármaco por uma resposta homeostática.
➢ Por exemplo, o efeito redutor da pressão arterial exercido pelos diuréticos tiazídicos é limitado
por causa da gradual ativação do sistema renina angiotensina aldosterona (SRAA).
➢ Tais mecanismos homeostáticos são muito comuns, e quando ocorrem lentamente resultam em
um gradual desenvolvimento de tolerância.

Natureza dos efeitos farmacológicos:

➢ Muitos fármacos agem diretamente sobre seus alvos, produzindo uma resposta fisiológica imediata, como o
uso de fármacos broncodilatadores para tratar asma, por exemplo. Se essa situação se mantiver (exposição
repetida ao fármaco), provavelmente irá ocorrer alterações em genes que culminarão em efeitos tardios,
como taquifilaxia e tolerância.
▪ Esses efeitos tardios com frequência são altamente relevantes na prática clínica tanto no que tange à
eficácia terapêutica quanto aos efeitos adversos desse fármaco.
▪ Exemplificando, a ativação de um receptor B-adrenérgico no coração produz rápidas alterações no
funcionamento do músculo cardíaco, mas também alterações mais lentas (de minutos a horas) no estado
funcional dos receptores (dessensibilização), e outras ainda mais lentas (de horas a dias) na expressão
gênica, produzindo mudanças a longo prazo (hipertrofia) na estrutura e função cardíacas.
▪ Os opioides produzem efeito analgésico imediato, mas, após algum tempo, sobrevêm tolerância e
dependência, e em alguns casos dependência em longo prazo.
➢ Os mecanismos presentes nesses exemplos ainda não estão completamente elucidados, embora se saiba que
nas mudanças fenotípicas a longo prazo sempre estará presente a alteração na expressão genética.

Alvos para a ação dos fármacos:

I. Receptores:
▪ São os elementos sensores no sistema de comunicações químicas que coordenam a função de todas as
diferentes células do organismo.
▪ Mensageiros químicos: mediadores que entregam sinal ao receptor (hormônios, neurotransmissores...)
▪ Avanços nos estudos, como com a clonagem de receptores, possibilitou muitos avanços, como a
descoberta de subtipos de receptores.
 ▪ Alguns dos efeitos celulares evocados por receptores, como aqueles que ocorrem na transmissão
sináptica, são muito rápidos, ocorrendo dentro de milissegundos, enquanto outros ocorrem dentro de
horas ou dias, como aqueles mediados por hormônios da tireoide ou esteroides.
➢ Tipos de receptores:
I. Canais iônicos controlados por ligantes - receptores ionotrópicos: exemplos incluem o receptor
nicotínico de acetilcolina (nAChR); o receptor GABA; e receptores de glutamato dos tipos NMDA,
AMPA e cainato.
II. Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) – receptores metabotrópicos: receptores de
membrana que estão acoplados a sistemas efetores intracelulares por uma proteína G.
Constituem a maior família e incluem receptores para vários hormônios e transmissores lentos,
como o receptor muscarínico da acetilcolina (mAChR), os receptores adrenérgicos e receptores
de quimiocinas.
III. Receptores relacionados e ligados a quinases: grupo de receptores de membrana respondendo
principalmente a mediadores proteicos. Apresentam um domínio extracelular de ligação de
ligante conectado a um domínio intracelular por uma hélice única transmembrana. Em muitos
casos, o domínio intracelular é de natureza enzimática (com atividade de proteína quinase ou
guanilil ciclase). Incluem os receptores insulínicos e os de várias citocinas e fatores de
crescimento.
IV. Receptores nucleares: são receptores que regulam a transcrição gênica. Alguns estão,
contraditoriamente, localizados no citosol e migram para o compartimento nuclear, na presença
de um ligante (não precisa estar no núcleo em primeiro momento). Compreendem receptores
para hormônios esteroides, hormônio da tireoide e outros agentes como o ácido retinóico e vit D.

➢ Em dada família de receptor, dentre as quatro citadas, os receptores geralmente apresentam muitas
variedades moleculares ou subtipos, com uma arquitetura similar, mas com diferenças significativas em
suas sequências, e frequentemente em suas propriedades farmacológicas.
▪ Os receptores nicotínicos de acetilcolina são típicos nesse aspecto; subtipos ocorrem em diferentes
regiões do encéfalo, que se diferem do receptor presente no tecido muscular.
▪ Algumas das diferenças conhecidas, como na sensibilidade a agentes bloqueadores, entre os receptores
de acetilcolina do músculo e do encéfalo se correlacionam com diferenças específicas na sequências.
▪ Os problemas na classificação, nomenclatura e taxonomia resultantes, em consequência do acúmulo de
dados provenientes dos diferentes subtipos, já foi mencionado anteriormente (classificação de
receptores).

I. Canais iônicos controlados por ligantes:

➢ Para exemplificar, usaremos o receptor nicotínico de acetilcolina, o qual foi
o primeiro a ser clonado e estudado detalhadamente.
▪ Consiste em uma montagem em forma de pentâmero de diferentes
subunidades, das quais existem quatro subtipos (alfa, beta, gama e épslon) – existem
duas subunidades α.
▪ Essas subunidades mostram marcante homologia na sequência, sendo que
cada uma contém quatro alfa-hélices que atravessam e se inserem na membrana.
▪ Cada subunidade atravessa a membrana quatro vezes, de modo que 20 hélices
atravessam a membrana circundando um poro central.
▪ Os dois sítios de ligação para acetilcolina ficam nas porções extracelulares
das duas subunidades α.
▪ Uma das hélices transmembrana de cada uma das subunidades forma o
revestimento do canal iônico, as quais são deformadas para dentro, formando uma constrição.
 ▪ Quando as moléculas de acetilcolina se ligam, ocorre uma alteração conformacional na parte
extracelular do receptor, que torce as subunidades α, fazendo com os segmentos abaulados se afastem
um do outro e promovendo uma abertura do canal.
▪ Sua borda tem resíduos aniônicos, fazendo com que este canal em específico seja seletivamente
permeável a cátions.
➢ Mecanismo de comporta: receptores desse tipo controlam os eventos sinápticos mais rápidos do sistema
nervoso, nos quais um neurotransmissor age na membrana pós-sináptica de um nervo ou célula muscular e
aumenta de modo transitório a permeabilidade para certos íons.
▪ Exemplificando, a maior parte dos neurotransmissores excitatórios, como a acetilcolina na junção
neuromuscular ou o glutamato no SNC causa aumento na permeabilidade a 𝑁𝑎 + e 𝐾 + .
▪ Esse evento resulta em uma mudança no gradiente eletrônico, principalmente graças à entrada do íon
sódio, que despolariza (torna mais positiva) a célula e aumenta a probabilidade de geração de um
potencial de ação.
➢ Ao contrário de outras famílias de receptores, não há etapas bioquímicas intermediárias envolvidas no
processo de transdução do sinal.

II. Receptores acoplados à proteína G:

➢ Consistem em uma única cadeia polipeptídica de até 1.100 resíduos. Compreende 7 α-hélices transmembrana,
semelhantes àquelas dos canais iônicos, com um domínio N-terminal extracelular de tamanho variável e um
domínio C-terminal intracelular.
➢ Experimentos de mutagênese direcionada a sítios mostram que a terceira alça citoplasmática longa é a região
da molécula que se acopla à proteína G (sítio de ligação).
➢ Uma das alças intracelulares (terceira) é maior do que as outras e interage com a proteína G.
➢ A proteína G é uma proteína de membrana que compreende 3 subunidades (α, β e γ). Ela recebe esse nome
pelo fato de se associar com os nucleotídeos de guanina, GTP e GDP. Esses nucleotídeos guanina se ligam a
subunidade α, a qual tem atividade enzimática, capaz de convergir GTP a GDP.
 ➢ Quando ela se liga a um receptor ocupado por um agonista, a subunidade α, que age como mediador, se
dissocia, ficando livre para ativar um efetor, esse efetor poderá ser uma enzima de membrana ou um canal
iônico.
➢ Quando em repouso, a proteína G associada ao receptor aparece como uma molécula de GDP ocupando o
sítio na subunidade α. Quando ativado, ocorre uma mudança conformacional envolvendo o domínio
citoplasmático do receptor, associando intimamente as subunidades da proteína G ao receptor, causando
dissociação do GDP ligado e sua substituição por GTP, o que causa a dissociação do trímero, liberando as
subunidades α-GTP e βγ.
➢ Daí, ocorre a forma ativa da proteína G, que pode se difundir na membrana e se associar a diversas enzimas e
canais iônicos, causando por fim a ativação do alvo. Tanto a subunidade α, quanto o complexo βγ podem
causar ativação ou inibição, a depender de qual proteína G está envolvida.
➢ A sinalização é concluída quando a hidrólise de GTP para GDP ocorre pela atividade de GTPase da
subunidade α. Daí, o α-GDP resultante se liga novamente ao complexo βγ, completado o ciclo – a ligação da
subunidade α a molécula efetora acaba por aumentar sua atividade de GTPase, daí o processo de conclusão.
Isso significa que a ativação do efetor tende a ser autolimitante.
➢ Os membros dos subtipos compartilham a mesma estrutura de sete hélices, mas diferem principalmente
quanto o comprimento da extremidade N-terminal extracelular e na localização do domínio de ligação do
agonista.
▪ Família A: maior das famílias, compreende a maioria dos receptores para monoaminas, neuropeptídios e
quimiocinas. Cauda extracelular (N terminal) curta, com ligante se associando a hélices transmembrana
(aminas) ou a alças extracelulares (peptídeos).
▪ Família B: receptores para alguns outros peptídeos, como a calcitonina e o glucagon. Cauda extracelular
intermediária incorporando o domínio de ligação ao ligante.
▪ Família C: principais membros são os receptores para glutamato e GABA e os receptores sensíveis a 𝐶𝑎2+ .
Cauda extracelular longa incorporando o domínio de ligação do ligante.

❖ Obs.: as proteínas G parecem ser livremente difusíveis no plano da membrana, de modo que um único conjunto
de proteínas G em uma célula pode interagir com vários receptores e efetores diferentes, de uma maneira
essencialmente promíscua.

❖ A variação molecular da subunidade α é a principal apontada como influente na variação de efeito entre as
proteínas G, sendo que os subtipos mostram seletividade com respeito aos receptores e aos efetores com os quais
eles se acoplam, tendo domínios de reconhecimento específico na sua estrutura complementar para domínios de
ligação de proteína G específicos nas moléculas receptoras e efetoras.

❖ Exemplo: uma diferença funcional que se mostrou útil como ferramenta experimental diz respeito à ação de
toxinas bacteriana: a toxina colérica e a toxina pertussis, as quais são enzimas que catalisam uma reação de
conjugação na subunidade α das proteínas G. A toxina colérica age somente em um subtipo de proteína G,
causando ativação persistente. Muitos dos sintomas da cólera, como a excreção excessiva de fluido pelo epitélio
gastrintestinal, devem-se à ativação descontrolada da ADENILIL CICLASE.
❖ Resumindo, a heterogeneidade das proteínas G permite que receptores diferentes
exerçam efeitos opostos em uma mesma enzima-alvo.
 Receptores associados a proteína G ativados por proteases: muitas proteases, como a
trombina, podem ativar receptores acoplados a proteína G removendo a extremidade da cauda N-terminal
extracelular do receptor, expondo cinco ou seis resíduos N-terminais que se ligam aos domínios do receptor
nas alças extracelulares, funcionando como um “agonista aprisionado”.
➢ Receptores desse tipo ocorrem em vários tecidos, e parecem desempenhar um papel na inflamação e em
outras respostas a lesões de tecido, nas quais são liberadas proteases individuais.
➢ Exemplificando, um receptor PAR-2 é ativado por uma protease liberada de mastócitos e é expresso em
neurônios sensoriais, mecanismo que parece desempenhar um papel na dor da inflamação.
➢ Um receptor ativado por protease pode ser ativado apenas uma vez, já que a clivagem não pode ser revertida,
de modo que há necessidade de ressíntese contínua da proteína receptora.

A inativação desse tipo de receptor ocorre seja pela própria clivagem proteolítica, ou através da dessensibilização,
a partir de fosforilação.

Alvos das proteínas G:

• Sistema adenilil ciclase – responsável pela formação de AMPc.
• Fosfolipase C – enzima responsável pela formação de fosfato de inositol e diacilglicerol.
• Canais iônicos – particularmente os canais de cálcio de potássio.
• Rho A/Rho quinase – sistema que controla a atividade das muitas vias de sinalização que
controlam o crescimento e a proliferação celular, a contração da musculatura lisa etc.
• Proteína quinase ativada por mitógenos (MAP quinase) – um sistema que controla
muitas funções celulares, inclusive a divisão celular.
Relembrando...
• Proteínas podem ser ativadas ou desativadas de diferentes formas, no entanto um dos artifícios mais
comuns é a adição de um grupo fosfato a um ou mais locais na proteína, um processo chamado
fosforilação.
• A transferência do grupo fosfato é catalisada por uma enzima chamada quinase; as células contêm
diferentes quinases que fosforilam diferentes alvos.
• Em geral, essa fosforilação não é permanente, sendo que as células possuem enzimas chamadas
fosfatases, que são capazes de remover um grupo fosfato de seus alvos.
• Exemplo de via com fosforilação: MAPK (MAP quinase) – sinalização do fator de crescimento.
▪ Quando os ligantes do fator de crescimento se ligam a seus receptores, estes se alinham
e atuam como quinases, ligando grupos fosfato às caudas intracelulares uns dos outros.
▪ Os receptores ativos disparam uma série de eventos, que ativam a RAF quinase.
▪ A RAF fosforila e ativa a MEK, que por sua vez fosforila e ativa as ERKs.
▪ ERKs fosforilam e ativam uma variedade de moléculas alvo, que incluem os fatores de
transcrição, como o c-Myc, assim como os alvos citoplasmáticos, que quando ativados
promovem divisão e crescimento celular.

• Apesar das proteínas serem importantes para as vias de transdução de sinal, outras moléculas podem
participar da mesma forma. Inúmeras vis envolvem segundos mensageiros, moléculas pequenas e não
proteicas que repassam um sinal iniciado pela ligação de um ligante (“primeiro mensageiro” a seu
receptor).
 Segundos mensageiros incluem íons 𝑪𝒂𝟐+ , AMP cíclico (um derivado de ATP) e inositol fosfatos
que são sintetizados a partir de fosfolipídeos.
• As vias de sinalização podem ficar bastante complicadas muito rapidamente. Por exemplo, a versão
completa da via de sinalização do fator de crescimento epidérmico que vimos anteriormente parece
uma enorme bola de pelos e ocupará um cartaz inteiro se você tentar retirá-la! Você mesmo pode ver
isso no vídeo de Sal via de MAPK.
• Essa complexidade surge porque as vias podem interagir, e muitas vezes o fazem, com outras vias.
Quando as vias interagem, elas basicamente permitem que a célula realize operações lógicas e
"calcule" a melhor resposta às múltiplas fontes de informação. Por exemplo, os sinais de duas vias
diferentes podem ser necessários para ativar uma resposta, que é como um "e" lógico. Por outro lado,
qualquer uma das duas vias pode desencadear a mesma resposta, que é como um "OU" lógico.
Sistema adenilil ciclase/AMPc:
A descoberta do AMPc (3’-5’-adenosina-monofosfasto cíclico) como um mediador intracelular derrubou as barreiras
que existiam entre a bioquímica e a farmacologia, introduzindo o conceito de segundos mensageiros na transdução
do sinal do receptor.

➢ O AMPc é um nucleotídeo sintetizado no interior da célula a partir do ATP, pela ação de uma enzima ligada
à membrana, a adenilil ciclase, removendo dois fosfatos do ATP e ligando o fosfato remanescente ao açúcar
em forma de anel.
➢ É produzido continuamente e inativado pela hidrólise a 5’-AMP, através da ação de uma família de enzimas
conhecidas como fosfodiesterases (PDEs).
➢ Depois de produzido, o AMPc pode ativar uma enzima chama proteína quinase A (PKA). Essa PKA é
encontrada em variados tecidos e em cada suas proteínas-alvo variam. Desta forma, o mesmo mensageiro
AMPc pode produzir diversas respostas em diferentes contextos.
➢ Muitos fármacos, hormônios e neurotransmissores diferentes agem nos GPCRs e produzem seus
efeitos aumentando ou diminuindo a atividade catalítica da adenilil ciclase, e assim elevando ou
diminuindo a concentração de AMPc dentro da célula.
➢ Exisem 11 subtipos de PDEs, dos quais alguns são seletivos par AMPc, enquanto outros são seletivos
para GMPc. A maior parte deles é moderadamente inibida por fármacos como as metilxantinas
(teofilina e cafeína).
▪ O rolipram, usado no tratamento da asma, é seletivo para PDE4 expressa nas células
inflamatórias;
▪ Milrinona, usada no tratamento da insuficiência cardíaca, é seletiva para PDE3, a qual é expressa
no músculo cardíaco;
▪ A sildenafila, mais conhecida como Viagra, é seletiva para PDE5, e consequentemente reforça os
efeito vasodilatadores do óxido nitroso e de fármacos que liberam NO, cujos efeitos são
mediados pelo GMPc.
▪ Estão em desenvolvimento inibidores seletivos das várias PDEs, principalmente para o
tratamento de doenças cardiovasculares e respiratórias.

❖ O AMPc regula muitos aspectos da função celular, incluindo, por exemplo, enzimas envolvidas
no metabolismo energético, divisão e diferenciação celulares, transporte de íons, canais
iônicos e as proteínas contráteis no músculo liso.
❖ O mecanismo pelo qual o AMPc gera esses diferentes efeitos se dá pela ativação de proteínas
quinases, as quais regulam a função de muitas proteínas celulares diferentes pelo controle da
fosforilação proteica.
❖ Por exemplo, a resposta aumentada de AMPc em resposta à ativação do β-adrenoreceptor
afeta as enzimas envolvidas no metabolismo do glicogênio e da gordura no fígado e nas
células adiposas e musculares. Em resultado, uma resposta coordenada faz com que energia
armazenada na forma de glicogênio e gordura se torne disponível em forma de glicose para
suprir a contração muscular.
❖ Outro exemplo envolve canais de cálcio ativados por voltagem nas células do músculo
cardíaco. A fosforilação desses canais aumenta a quantidade de cálcio que entra célula
durante o potencial de ação, gerando mais depolarização e aumentando a força da contração.
❖ No músculo liso, a proteína quinase dependente de AMPc fosforila, e assim inativa, outra
enzima, a quinase da miosina de cadeia leve, que é necessária para a contração. Isso explica
o relaxamento do músculo liso produzido por muitos fármacos que aumentar a produção de
AMPc no músculo liso.
Sistema fosfolipase C/fosfato de inositol:
➢ É um importante sistema intracelular descoberto na década de 1950 por Hokin, quando se constatou que a
secreção de sais pelas glândulas nasais das aves marinhas era acompanhada de um aumento da renovação de
uma classe menor de fosfolipídeos de membrana, conhecidos como fosfoinositídeos (PI).
➢ Posteriormente, outros cientistas descobriram que muitos hormônios que produzem aumento na
concentração intracelular de 𝐶𝑎2+ livre (incluindo, por exemplo, agonistas muscarínicos e agonistas de
α-adrenoreceptores que agem no músculo liso e nas glândulas salivares; e a vasopressina, que atua sobre
as células hepáticas) também aumentam a renovação de PI.
➢ Posteriormente se descobriu também que um membro específico de determinada classe de PI, o
fosfatidilinositol bisfosfato (PIP2), que possui grupos adicionais de fosfato ligados ao anel inositol,
desempenha um papel chave.
• Esse composto é substrato de uma enzima ligada à membrana, a fosfolipase Cβ, que atua clivando
o PIP2 a diacilgricerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3). A ativação dessa enzima por agonistas
é mediada por uma proteína G.
• Após a clivagem, o DAG é fosforilado para forma ácido fosfatídico (PA), enquanto o IP3 é
desfosforilado e reaclopado a PA, para formar PIP2 mais uma vez. – o lítio, usado na psiquiatria, age
bloqueando essa via de reciclagem.

➢ O IP3 (inositol trifosfato) é um mediador hidrossolúvel que é liberado no citosol e age sobre um receptor
específico, o receptor de IP3, o qual é um canal de cálcio controlado por ligante presente na membrana do
retículo endoplasmático.
▪ A função principal desse composto é regular a liberação de 𝑪𝒂𝟐+ das reservas intracelulares.
▪ Uma vez que muitos efeitos de fármacos e hormônios envolvem o cálcio intracelular, essa via é
particularmente importante.
▪ Dentro da célula, o IP3 é convertido em IP4, o qual ainda não tem função determinada mas acredita-se
que aja em conjunto com os fosfatos de inositol na sinalização do controle da expressão gênica.

➢ O DAG, produzido assim como o IP3 sempre que há hidrólise de PI induzida por receptores, tem como efeito
principal ativar uma proteína quinase ligada à membrana, a proteína quinase C (PKC).
▪ A PKC migra do citosol para a membrana da célula na presença de DAG, ativando-se.
▪ Existem 10 diferentes tipos de PKC em mamíferos, que têm distribuições celulares distintas e fosforilam
diferentes proteínas.
▪ A maior parte é ativada por DAG e por níveis intracelulares elevados de 𝑪𝒂𝟐+ , ambos produzidos por
ativação de GPCRs (receptores acoplados à proteína G).
▪ Um dos subtipos de PKC é ativado pelo ácido araquidônico, produzido por ação da fosfolipase A sobre
os fosfolipídeos de membrana.
▪ As várias isoformas de PKC, como as tirosina quinases, agem em muitas proteínas funcionais diferentes,
como canais iônicos, receptores, enzimas (incluindo outras quinases), fatores de transcrição e proteínas
do citoesqueleto.
▪ As quinases, de modo geral, exercem uma função central na transdução de sinal e regulam muitos
aspectos diferentes da função celular.

❖ A conexão DAG-PKC fornece um mecanismo pelo qual GPCRs podem mobilizar esse
exército de agentes controladores.
❖ IP3 e PKC agem como segundos mensageiros.
Obs.: as GPCRs controlam também: fosfolipase A (e, portanto, a formação de ácido araquidônico e eicosanoides);
canais iônicos (como canais de potássio e cálcio, afetando assim a excitabilidade da membrana, liberação de
transmissores, contratilidade, etc.
Resumindo: duas vias-chave são controladas por receptores através de proteínas G, ambas podem ser
ativadas ou inibidas por ligantes farmacológicos, dependendo da natureza do receptor e da proteína G:

• Adenilil ciclase/AMPc – ativa várias proteínas quinases que controlam a função celular de diferentes
formas, por meio de fosforilação de várias enzimas, transportadores e outras proteínas;

• Fosfolipase C/trifosfato de inositol (IP3)/diacilglicerol (DAG)

- PKC catalisa a formação de dois mensageiros intracelulares (IP3 e DAG) a partir de fosfolipídeos de
membrana.
- IP3 atua aumentando concentração de íons cálcio citosólico, pela liberação de compartimentos
intracelulares.
- O aumento de cálcio livre inicia vários eventos, como contração, secreção, ativação de enzimas e
hiperpolarização de membranas.
- O DAG ativa a PKC.
 ❖ Outras vias que são ativadas por GPCRs devem ser mencionadas, sendo elas:
• Sistema Rho/Rho quinase: a subunidade alfa livre da proteína G interage com um fator chamado de
fator de troca do nucleotídeo guanosina, o qual facilita a permita de GDP-GTP em uma outras GTPase,
a Rho.
▪ A Rho-GDP, quando ativada, ativa a Rho quinase, a qual fosforila muitos substratos
proteicos e controla funções celulares, como contração e proliferação do músculo liso.
▪ Por aumentar a vasoconstrição da artéria pulmonar induzida por hipóxia, a ativação da
Rho-quinase é considera um fator importante na patogênese da hipertensão pulmonar.
• Canais iônicos como alvos da proteína G: os GPCRs podem controlar funções de canais iônicos
diretamente por mecanismos que não envolvem segundos mensageiros, fazendo interação direta.
▪ Tal mecanismo foi observado primeiramente no musculo cardíaco, onde os receptores
muscarínicos de acetilcolina aumentam a permeabilidade ao íon potássio,
hiperpolarizando as células e inibindo a atividade elétrica.
▪ Mecanismos semelhantes operam nos neurônios, onde muitos fármacos inibidores, como
os analgésicos opioides, reduzem a excitabilidade abrindo os canais de potássio e inibindo
os de cálcio.

➢ Dessensibilização de GPCRs: dá-se por mecanismos já citados, incluindo internalização do

receptor por endocitose e fosforilação do receptor.
▪ Sua estrutura inclui certos resíduos, como serina e treonina, que podem ser fosforilados por quinases
como a PKA, a PKC e GPCR-quinases específicas (GRKs).
▪ Tanto a PKA como a PKC, que são ativadas pelos próprios GPCRs, fosforilam o receptor, o que geralmente
resulta em bloqueio do acoplamento do receptor ativado à proteína G, com consequente inibição do
efeito agonista.
▪ Essas quinases não são muito seletivas, podendo afetar outros receptores, efeito conhecido como
dessensibilização heteróloga. – em geral pouco intenso e de curta duração.
▪ Já a dessensibilização a partir das GRKs é mais específica para determinados receptores, afetando
principalmente os que estão em estado ativado, processo chamado de dessensibilização homóloga.
▪ O mecanismo de ação das GRKs é um pouco diferente. O receptor fosforilado serve como um sítio de
ligação para proteínas intracelulares, as β-arrestinas, capazes de bloquear a interação com as proteínas G
e ainda direcionar o receptor para endocitose, produzindo uma dessensibilização mais profunda de maior
duração. – esse tipo de dessensibilização parece ocorrer na maioria das GPCRs.

Obs.: manter sempre em mente que a questão de vias de sinalização, sua

correlação com receptores etc. é altamente variável e contém uma gama
enorme de possibilidades.

Sendo assim, GPCRs nem sempre estarão associados a simples função da

proteína G, mas podem participar de processos, como a ativação de canais
iônicos já mencionada.

A relação gene GPCR – proteína GPCR – GPCR funcional – proteína G –

resposta celular tem mostrado sinais de desgaste.

Uma proteína GPCR pode se associar a outras proteínas, como as RAMPs, e

dar origem a mais de um tipo de receptor funcional.

Diferentes agonias podem afetar o receptor de diferentes formas e

produzir respostas qualitativamente diferentes

A via de transdução de sinal não requer necessariamente a proteína G e

demonstra interações com receptores ligados à tirosina quinase.
III. Receptores ligados a quinases:
São bastante diferentes dos canais controlados por ligantes e dos GPCRs, tanto em sua estrutura quanto na
função. Eles intermediam as ações de uma ampla variedade de proteínas mediadoras, como fatores de
crescimento, citocinas e hormônios, como a leptina e a insulina, cujos efeitos são exercidos principalmente
me um nível de transcrição gênica.

▪ A maioria é constituída por proteínas que geram uma cadeia única de 1000 resíduos, com apenas uma
região transmembrana e helicoidal, associada a um grande domínio extracelular de ligação ao ligante e
um domínio intracelular de tamanho e funções variados – existe uma grande variedade estrutural.

▪ Principais tipos:
I) Receptores tirosina quinase (RTK): incorpora uma porção tirosina quinase na região intracelular.
Um bom exemplo é o receptor insulínico.
II) Serina/treonina quinases: pequena classe similar aos RTKs em estrutura, porém fosforila
resíduos de serina e de treonina em vez de tirosina. Principal exemplo é o receptor para o fator de
crescimento transformados (TGF).
III) Receptores de citocinas: não possuem atividade enzimática intrínseca. Quando ocupados
eles se associam e ativam uma tirosina quinase citosólica, a Jak (quinase Jacus) ou outras quinases. Os
ligantes desses receptores incluem citocinas IF e fatores estimulantes de colônia envolvidos nas
respostas imunológicas.

▪ Eles estão envolvidos principalmente em eventos que controlam o crescimento e a diferenciação celulares,
atuando diretamente por regulação da transcrição gênica.

▪ A transdução de sinais geralmente envolve a dimerização de receptores desencadeada pela ligação ao

ligante, seguida de uma autofosforilação de resíduos de tirosina. Esses resíduos atuam como aceptores dos
domínios SH2 presentes em várias proteínas intracelulares, gerando alta afinidade para essas proteínas e
permitindo o controle de funções celulares.
• Proteínas de domínios SH2 se ligam seletivamente a determinados receptores, fazendo com que o
padrão de eventos desencadeados por fatores de crescimento particulares seja altamente
específico.
• Em uma reação em cadeia, o resultado final é ativar ou inibir, também via fosforilação diversos
fatores de transcrição que migram para o núcleo e suprimem ou induzem a expressão de
determinados genes.

▪ Duas vias importantes são:

• Via Ras/Raf/Map quinase: importante na divisão, crescimento e diferenciação celulares.
- O Ras, que é um produto oncogene, funciona como uma proteína G e transmite o sinal (através de
permuta GDP/ATP) a partir da proteína de domínio SH2, a proteína Grb, que é fosforilada pela RTK.

- A ativação da Ras por sua vez ativa a Raf, que acaba por ativar a MAP, a qual fosforila um ou mais fatores
de transcrição que iniciam a expressão gênica.

- Essa via de três etapas faz parte de processos como tumores malignos, inflamação, neurodegeneração,
aterosclerose e muitos outros.

- Muitos cânceres estão associados a mutações nos genes que codificam proteína envolvidas nessa
cascata, levando à ativação da mesma na ausência do sinal do fator de transcrição.
 • Via Jak/Stat: ativada por muitas citocinas, capaz de controlar a síntese e a liberação de mediadores
inflamatórios.

- Ocorre a dimerização desses receptores quando a citocina se liga, atraindo uma unidade de tirosina
quinase citosólica, a Jak, que se associa e fosforila o dímero do receptor.

- Entre os alvos para a fosforilação da Jak, está uma família de fatores de transcrição (Stats), que são
proteínas de domínio SH2 capazes de se ligar aos grupamentos de fosfotirosina no complexo receptor-Jak,
sendo elas próprias fosforiladas.

- A Stat ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica.

▪ Outras vias importantes incluem a fosfatidilinositol-3-quinase (PI3 quinase), uma família de

enzimas que é ativada tanto por GPCRs quanto por RTKs, e se liga ao grupamento fosfato presente
na posição 3 da PI2, convertendo-a em PI2.

▪ Muitas das, se não todas, proteínas envolvidas, incluindo os receptores e as próprias quinases, são
substratos para quinases, de modo que há muitos mecanismos de feedback e interações cruzadas
entre as várias vias de sinalização.
IV. Receptores nucleares:
A família de receptores nucleares (NRs) inclui um grande número de receptores órfãos (receptores que não possuem
um ligante bem definido que seja conhecido). É conveniente tratar toda a família como fatores de transcrição ativados
por ligantes, os quais transduzem os sinais através de modificações na transcrição gênica.

▪ Diferentemente dos receptores já descritos, essa família de receptores não está inserida na membrana da
célula, mas sim presente na fase solúvel da célula. Alguns, como os receptores para esteroides, tornam-se
móveis na presença de seus ligantes e podem se translocar do citoplasma para o núcleo.
▪ Outros, como o RXR, residem de preferência no próprio compartimento nuclear.
▪ O NRs são alvos muito importantes de fármacos, sendo responsáveis pelos efeitos biológicos de
aproximadamente 10% de todos os fármacos de prescrição.
▪ Eles podem reconhecer um número diversificado de substâncias, sendo a maioria delas moléculas
hidrofóbicas, que podem exibir atividade total ou parcial como agonistas, antagonistas ou agonistas inversos.
▪ Alguns NRs estão envolvidos predominantemente na sinalização endócrina, porém muitos atuam como
sensores de lipídeos e são vínculos cruciais entre nosso status dietético e metabólico e a expressão de genes
que regulam o metabolismo e a disposição de lipídeos.
▪ Regulam a expressão de muitas enzimas do metabolismo de fármacos e transportadores. Logo, muitas
doenças estão associadas ao mau funcionamento do sistema NR, entre elas inflamação, câncer, diabetes,
doenças cardiovasculares, obesidade e distúrbios na reprodução.

Estrutura:
➢ Domínio N-terminal: apresenta maior heterogeneidade. Abriga o sítio AF1 (função de ativação 1) que se liga
de maneira ligante-independente a outros fatores de transcrição específicos da célula e modifica a ligação ou
a atividade do próprio receptor.
➢ Domínio central: altamente conservado e consiste na estrutura responsável pelo reconhecimento e ligação
ao DNA. Contém duas alças ricas em dedos de zinco, que são alças ricas em cisteína em sua cadeia de
aminoácidos e que são mantidas em uma conformação específica por íons zinco.
▪ Função principal: reconhecer e se ligar aos elementos responsivos a hormônios localizados nos genes, que
são regulados por essa família de receptores, mas também tem um papel na regulação da dimerização do
receptor.
➢ Região de dobradiça: permite a dimerização com outros NRs e a capacidade de ligação ao DNA em inúmeras
configurações.
➢ Domínio C-terminal: contém o módulo de ligação ao ligante, sendo específico para cada classe de receptor.
Uma região AF2 altamente conservada é importante para a ativação dependente de ligante.

Classificação:

➢ Duas principais classes:

I) Classe I, que consiste, em sua maior parte, em receptores para os hormônios esteroides. Geralmente,
são capazes de reconhecer hormônios que atuam em um mecanismo de feedback negativo para
controlar eventos biológicos. Na ausência de ligante, ficam predominantemente localizados no
citoplasma, após a difusão do sangue para a célula, seus ligantes se ligam a ele com alta afinidade.
Esses ligantes geralmente formam HOMODÍMEROS e são translocados para o núcleo, onde podem
transativar ou transreprimir genes.
II) Classe II, na qual os ligantes são geralmente lipídeos já presentes dentro da célula. Quase sempre
operam como HETERODÍMEROS juntamente com o receptor retinoide (RXR). Tendem a mediar efeitos
de feedback positivo. Ao se ligar ao RXR, dois tipos de heterodímeros podem ser formados, o
permissivo, que pode ser ativado, além de pelo RXR, pelo seu ligante parcerio e o não permissivo, que
pode ser ativado apenas pelo ligante RXR.
Receptores e doenças:
Os principais mecanismos envolvidos a doenças devido ao mau funcionamento de receptores são:

• Autoanticorpos direcionados contra proteínas receptoras;

 Ex.: miastenia gravis, uma doença da junção neuromuscular devida a autoanticorpos que
inativam receptores nicotínicos de acetilcolina.
- Autoanticorpos também podem agir como agonistas, como é o caso da hipersecreção da
tireoide, causada pela ativação de receptores de tirotropina.
• Mutações em genes que codificam receptores e proteínas envolvidos na transdução de sinal.
 Ex.: mutações herdadas de genes que codificam GPCRs respondem por vários estados
patológicos.
- Receptores mutados dos hormônios vasopressina e adrenocorticotrófico podem resultar em
resistência a esses hormônios
- Muitos cânceres estão associados a mutações de genes que codificam receptores de fatores de
crescimento, quinases e outras proteínas envolvidas na transdução de sinal.