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Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9

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Jornal Europeu de Genética Médica

página inicial da revista: http://www.elsevier.com/locate/ejmg

Pesquisa Clinica

Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome de Kleefstra

a a b *
Susanne Schmidt a, 1 , Heidi E. Nag , Bente S. Hunn , Gunnar Houge , Lise B. Hoxmark a,
a
Centro de Recursos Frambu para Doenças Raras, Siggerud, Noruega
b
Centro de Genética Médica e Medicina Molecular, Hospital Universitário Haukeland, Bergen, Noruega

informações do artigo abstrato

Historia do artigo: O presente estudo teve como objetivo aprofundar a compreensão da síndrome de Kleefstra, principalmente no que diz
Recebido em 4 de março de 2015
respeito à função motora e às características comportamentais. No total, participaram deste estudo quatro homens e
Recebido em formato revisado
quatro mulheres entre dois e 27 anos de idade com diagnóstico geneticamente confirmado de síndrome de Kleefstra e
18 de janeiro de 2016
seus pais. Quatro pacientes apresentavam deleções 9q34.3 que causavam haploinsuficiência na Eucromatina Histona
Aceito em 21 de janeiro de 2016
Disponível on-line xxx Metil Transferase 1 (EHMT1), e quatro pacientes apresentavam mutações no EHMT1. A função motora foi avaliada por
meio de observação sistemática. Avaliações padronizadas como as Escalas de Comportamento Adaptadas de Vineland
II (VABS II), o Questionário de Comunicação Social (SCQ) e a Lista de Verificação de Comportamento de Crianças ou
Palavras-chave:
Síndrome de Kleefstra
Adultos (CBCL, ABCL) foram utilizadas para a avaliação comportamental. Todos os pacientes apresentaram um estado
Desordem rara de desenvolvimento tardio. A hipotonia muscular e suas manifestações estiveram presentes em todos os pacientes,
Função motora independentemente da idade. Os valores médios para todos os domínios do VABS II (comunicação, socialização,
Comportamento habilidades da vida diária e habilidades motoras) foram significativamente inferiores à média da população de referência
Transtornos do espectro do autismo (p <0,001), mas semelhantes a outras deficiências intelectuais raras, como a síndrome de Smith-Magenis e síndrome
Dormir de Angelman. Os resultados do SCQ indicaram que todos os valores dos pacientes excederam o valor de corte,
Crescimento
sugerindo a possibilidade de transtorno do espectro do autismo. Os problemas comportamentais e emocionais avaliados
pelo CBCL e ABCL foram menos frequentes. Em conclusão, os pacientes com síndrome de Kleefstra apresentam uma
ampla gama de problemas clínicos em todas as faixas etárias e, portanto, necessitam de acompanhamento
multidisciplinar também após a transição para a idade adulta.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos os direitos reservados.

1. Introdução
A síndrome de Kleefstra, também conhecida como síndrome de deleção do
cromossomo 9q34.3 (Harada et al., 2004; Neas et al., 2005; Yatsenko et al., 2009)
síndrome 9q ou síndrome de deleção subtelomérica 9q (OMIM #610253), é um
distúrbio raro com um fenótipo central que consiste em deficiência intelectual, atraso
no desenvolvimento e na fala, hipotonia muscular e certas características faciais
(Stewart e Kleefstra, 2007; Kleefstra et al., 2010). Além disso, características como
defeitos cardíacos congênitos, infecções recorrentes, problemas alimentares, refluxo
gastroesofágico, epilepsia, obesidade e problemas comportamentais e de sono têm
sido associadas a esse distúrbio (Kleefstra et al., 2010). A síndrome de Kleefstra é
causada por haploinsuficiência
do gene Eucromatina Histona Metil Transferase 1 (EHMT1), que é um dos genes da
região 9q34.3 (Kleefstra et al., 2009). A maioria dos pacientes com síndrome de
Kleefstra (> 85%) apresenta microdeleção 9q34.3 e os demais pacientes apresentam
mutação EHMT1 (Willemsen et al., 2011). O tamanho da deleção ou o tipo de
mutação pode variar, mas uma correlação genótipo-fenótipo ainda não foi identificada
(Kleefstra et al., 2009).
Entre os raros desequilíbrios cromossômicos não recorrentes, as deleções 9q34.3
não são incomuns. Até o momento, pouco mais de 100 pacientes com síndrome de
Kleefstra foram descritos na literatura (Willemsen et al., 2011). A prevalência é
desconhecida e muitos casos provavelmente permanecerão sem diagnóstico,
especialmente aqueles com mutações EHMT1.

A síndrome de Kleefstra foi descrita apenas recentemente e é considerada uma

doença rara. Os dados sobre esta síndrome são escassos, especialmente no que
diz respeito à função motora e às características comportamentais, bem como ao
* Autor correspondente. Centro de Recursos Frambu para Doenças Raras, Sandbakk
sono e ao crescimento (Verhoeven et al., 2009; Verhoeven et al., 2409). Portanto,
Veien 18, 1404 Siggerud, Noruega.
Endereço de e-mail: lbh@frambu.no (LB Hoxmark). realizamos uma avaliação estruturada de um grupo de pacientes noruegueses com
1
Endereço atual: Premier Research, Durham, NC, EUA. síndrome de Kleefstra. A mira de

http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.004
1769-7212/© 2016 Elsevier Masson SAS. Todos os direitos reservados.

Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome de Kleefstra, European
Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejmg.2016.01.004
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2 S. Schmidt et al. / Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9

este estudo foi para aprofundar nossa compreensão desta síndrome,
especialmente em relação à função motora e características comportamentais,
bem como sono e crescimento.
2. Dados do paciente
No total, quatro homens e quatro mulheres entre dois e 27 anos
de idade com diagnóstico geneticamente confirmado de síndrome de Kleefstra
e seus pais participaram deste estudo. Quatro pacientes tiveram
Exclusão 9q34.3 com tamanho de exclusão entre 270 e 690 kb,
enquanto os outros quatro abrigavam uma mutação EHMT1. tabela 1
mostra os detalhes de cada paciente.
3. Métodos
3.1. Recrutamento
Nosso objetivo era recrutar o maior número possível de pacientes de todo o
país. O único critério de inclusão foi uma presença geneticamente confirmada
diagnóstico de síndrome de Kleefstra, os critérios de exclusão não foram
aplicado. Como não existe um registo central para doenças raras na Noruega,
pacientes potenciais foram recrutados através de diferentes canais. Frambu
Centro de Recursos para Doenças Raras (Frambu), um dos nove estados
centros de especialização financiados e administrados pela Unidade Consultiva
Nacional Norueguesa sobre Doenças Raras, tem o seu próprio registo, que
baseia-se no consentimento informado. O Frambu poderia, portanto, enviar convites
às famílias registadas com uma criança ou um jovem com
diagnóstico de síndrome de Kleefstra. Informações sobre o estudo
também foi publicado no site do Frambu (www.frambu.no) e
Site Facebook. Além disso, solicitou-se aos quatro Departamentos de Genética
Médica da Noruega que enviassem convites.
No total, nove famílias com uma criança ou jovem que foi
provisoriamente diagnosticado com síndrome de Kleefstra respondeu ao
convites, e todos consentiram em participar do nosso estudo.
Contudo, a revisão do exame genético revelou que uma criança
teve uma deleção de 9q34.3 que não incluía o gene EHMT1. Esse
criança foi excluída; portanto, oito pacientes com seus familiares
permaneceu no estudo.
3.2. Design de estudo
Este estudo foi desenhado como um estudo transversal. Todos os pacientes
foram submetidos a observação estruturada por um pediatra (SS)
e um fisioterapeuta (BSH). Os pais preencheram o questionário desenvolvido para
o propósito deste estudo, bem como questionários padronizados e foram
entrevistados por um educador especial
(HEN) usando a Escala de Comportamento Adaptativo de Vineland II (VABS II). Em
além disso, informações da análise genética, prontuários médicos
dos centros de saúde infantis nacionais e dos centros regionais
centros de habilitação foram coletados e revisados.
3.3. Dados de fundo
Uma cópia da análise genética para confirmar o diagnóstico de
A síndrome de Kleefstra foi obtida. Os pais preencheram um questionário com 71
perguntas, incluindo informações sobre demografia,
gravidez e parto, primeiros anos de vida da criança, passados e
situação médica atual, problemas de percepção (visão, audição,

tabela 1
Descrição dos participantes do estudo.

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7 Paciente 8

Avaliação genética Exclusão 9q34.3, 270 kb Exclusão 9q34.3, mutação de 0,69 Mb Mutação Eliminação Mutação Eliminação Mutação
EHMT1 EHMT1 9q34.3, EHMT1 9q34.3, EHMT1
300 KB 480kb
Idade de inclusão (anos, meses) 27 18 4/12 17 6/12 6 4/12 4 5/12 3 2/12 2 3/12 7 9/12
Gênero Feminino Idade gestacional (semanas) Feminino Masculino Feminino Masculino Masculino Feminino

42 Peso ao nascer (g, DP) 3.840 (0,6) 42 35 42 42 3340

Masculino 36 1950 (2,0) 4000 3100 2730 (0,4) 4200 4175 (1,3) 2845
(0,7) (1.3) (1.3) (2.2)
Comprimento do nascimento (cm, SD) 49 (0,7) 44 (0,5) 50 (0,0) 51 (0,3) 49 (0,8) 52 (0,5) 52 (0,5) ausentes
Perímetro cefálico ao nascer (cm, 34 (0,7) 32 (0,7) 36 (0,7) 35 (0,8) 34 (0,7) 36 (0,0) 35 (0,8) 33,5 (1,3)
SD)
Peso atual (kg, DP) 90,2 (5,0) 86,7 (4,0) 55,2 (2,3) 26,3 (1,3) 20,3 (0,7) 17,5 17,5 (1,8) 30,5 (0,7)
(2.5)
Altura atual (cm, SD) 165 (0,3) 164 (2,0) 150 122 (0,3) 117 (2,3) 115 (5,0) 96 (2,0) 134 (1,3)
(2.5)
Perímetro cefálico atual (cm, 54,5 (0,7) 54,5 (1,6) 54,5 51 (1,3) 48 (2,0) 49 (1,3) 49,5 (0,7) 51,5 (0,7)
SD) (0,7)
Defeito cardíaco (primeiros anos/ º/º º/ º/ º/º / / / º/
atualmente)
Anomalias renais (primeiros anos/ / / / º/ / º/º / /
atualmente)
Infecções recorrentes (primeiros anos/ º/ / / º/ º/ º/º / /
atualmente)
Refluxo gastroesofágico (primeiro º/ º/º º/ º/ º/º º/ º/ º/
anos/atualmente)
Epilepsia (primeiros anos/atualmente) º/ º/º / / que / / / /
Problemas com sucção/ ou seja þþþþþþþ

engolir durante o recém-nascido

período
Dificuldades alimentares (primeiros anos/ / / / / º/º º/º / º/
atualmente)
Visão Hipermetropia, prejudicada Hipermetropia, prejudicada ? Normal Hipermetrópico Normal Normal Normal
profundidade estereoscópica profundidade estereoscópica
percepção percepção
Audição Normal Normal Prejudicado? þþþþ ? Normal Prejudicado Prejudicado Normal
Aumento do limiar de dor ou seja ou seja ou seja

?Nenhuma informação disponível.

þPresente, Não presente,

Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com Kleefstra
síndrome, European Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.004
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e limiar de dor), marcos de desenvolvimento, nutrição e crescimento. O questionário
foi desenvolvido para o propósito deste estudo com base em uma revisão completa
da literatura sobre a síndrome de Kleefstra.
3.4. Avaliação da função motora e estado de desenvolvimento
Todos os pacientes foram submetidos a observação estruturada por um pediatra
(SS) e um fisioterapeuta (BSH) com ênfase na função motora e no estado de
desenvolvimento. Todas as observações ocorreram no ginásio do Frambu com acesso
a diversas atividades e equipamentos escolhidos especificamente para esta
observação. Inicialmente, os pacientes foram observados durante um período de
atividade livre. Posteriormente, foram fornecidas instruções para avaliar diversas
funções e habilidades, com foco no estado de desenvolvimento, mobilidade, equilíbrio,
estabilidade, força muscular e tônus muscular. As descobertas foram documentadas
por escrito durante e imediatamente após a observação como dados qualitativos em
uma ficha de dados desenvolvida pelo próprio.
Além disso, os dados dos marcos de desenvolvimento foram obtidos
retrospectivamente dos pais através do preenchimento do questionário descrito na
seção de dados básicos.
VABS II também contém itens relativos ao desenvolvimento e função motora. Um
professor de educação especial (HEN) com experiência anterior no uso desta
ferramenta em pesquisas aplicou o VABS II no presente estudo, que é descrito com
mais detalhes na seção sobre avaliação comportamental.
3.5. Avaliação comportamental
A pesquisa Vineland Adaptive Behavior Scales II (VABS II) (Haukeland, 2011;
Sparrow et al., 2005) é uma entrevista semiestruturada dos pais ou cuidadores e
avalia o funcionamento comportamental diário de crianças e adultos desde o
nascimento ao longo da vida. As escalas produzem pontuações padrão (média = 100,
um desvio padrão (DP) = 15) nos domínios de comunicação, habilidades de vida
diária, socialização e função motora, bem como um composto de comportamento
adaptativo. No presente estudo, foi utilizada a versão norueguesa das escalas
baseada em dados normativos escandinavos. A versão escandinava do VABS II não
inclui uma pontuação equivalente à idade ou comparação de pontuações padrão com
níveis de funcionamento intelectual. Portanto, utilizamos as pontuações brutas nos
subdomínios da versão escandinava para calcular a idade equivalente da versão
inglesa (Sparrow et al., 2005). Também utilizamos os escores padrão do escore
composto de comportamento adaptado da versão escandinava para comparar com
os níveis de funcionamento intelectual da versão inglesa (Sparrow et al., 2005). A
pesquisa VABS II é uma ferramenta padronizada e validada.
Muitos estudos confirmaram a sua fiabilidade e validade; portanto, esta medida é uma
das ferramentas de avaliação do comportamento adaptativo mais utilizadas (Sparrow
e Cicchetti, 1985).
O Questionário de Comunicação Social (SCQ) é uma ferramenta de triagem
padronizada para avaliação das formas de comunicação e função social em crianças
ou adultos para excluir um transtorno do espectro do autismo (TEA) (Rutter et al.,
2003). O questionário pode ser utilizado a partir dos quatro anos de idade, com idade
mental de pelo menos dois anos. Sem uma avaliação padronizada da idade mental
neste estudo, utilizamos a observação de uma educadora especial (HEN) durante as
brincadeiras livres na creche e na escola do Frambu para considerar a idade mental
dos pacientes. Estimou-se que todos os pacientes acima da idade cronológica de
quatro anos tinham idade mental de pelo menos dois anos, o que foi confirmado
usando escores equivalentes à idade do VABS II para todos, exceto um paciente.
Uma pontuação igual ou superior a 15 é considerada um indicador de possível TEA.
No presente estudo, foi utilizada a versão norueguesa do questionário SCQ-Lifetime
(Schjølberg e Tambs, 2005). A ferramenta tem sido utilizada em outras pesquisas de
diferentes doenças genéticas (Magyar et al., 2012a;
Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome de Kleefstra, European
Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejmg.2016.01.004
3
Hall et al., 2010a). Uma boa confiabilidade foi relatada na padronização inicial da
ferramenta de avaliação, com um alfa de Cronbach de 0,84e0,93 entre grupos etários,
e um alfa de Cronbach de 0,81e0,92 entre grupos diagnósticos (Rutter et al., 2003). A
validade também foi medida na padronização inicial onde Rutter et al. (Rutter et al.,
2003) encontraram uma correlação entre SCQ e Autism Diag nostic Interview e
Revised (ADI-R) de 0,71. Magyar et al. (Magyar et al., 2012b) investigou a validade
do SCQ na síndrome de Down (SD) e descobriu que ele discriminava entre os dois
grupos de crianças com SD com TEA e SD sem TEA. Crianças com SD e TEA
obtiveram pontuação total significativamente maior no SCQ do que crianças apenas
com SD.
A Lista de Verificação do Comportamento Infantil (CBCL) e a Lista de Verificação
do Comportamento Adulto (ABCL) avaliam as competências do paciente, bem como
os problemas comportamentais e emocionais durante os últimos seis meses
(Achenbach e Rescorla, 2001, 2003, 2000). O CBCL está disponível em diferentes
versões de acordo com a idade do paciente (CBCL 1½e5 anos e CBCL 6e18 anos).
A ABCL é direcionada a adultos entre 18 e 59 anos. No presente estudo, foram
administradas as versões norueguesas das listas de verificação (Nøvik e Heyerdahl,
2002). O CBCL e o ABCL constituem uma classificação parental de problemas de
comportamento de crianças ou adultos e têm sido amplamente utilizados tanto em
ambientes clínicos como de investigação (Welham et al., 2009; Flink et al., 2012).
Tem havido preocupação em utilizar o CBCL/ABCL em populações de indivíduos com
deficiência intelectual (DI), uma vez que a ferramenta é desenvolvida e validada para
uma população de indivíduos sem DI.
Tem aumentado especialmente a preocupação com o uso desta ferramenta em
populações de indivíduos com DI moderada, grave ou profunda.
A investigação documentou que o CBCL é melhor a revelar problemas externalizantes
do que problemas internalizantes em populações de indivíduos com DI moderada a
profunda (Koskentausta et al., 2004). Outros estudos apoiam o uso cauteloso do
CBCL em adolescentes com uma variedade de DI (Borthwick-Duffy et al., 1997;
Dekker et al., 2002). O CBCL também tem sido utilizado em pesquisas sobre síndrome
de Down (SD), síndrome de William (WS), síndrome de PradereWilli (PWS) e síndrome
CHARGE. Graham et al. (Graham et al., 2005) descobriram que os meninos com
síndrome CHARGE tinham menos problemas internalizantes do que os meninos com
SPW, e que as pontuações para problemas externalizantes eram semelhantes aos
WS e SD, mas inferiores aos PWS.
3.6. Avaliação do sono
O Children's Sleep Habits Questionnaire (CSHQ) é um questionário retrospectivo
de 45 itens para os pais (Owens et al., 2000). Uma pontuação total de 41 ou mais
reflete um problema de sono clinicamente relevante.
O CSHQ é direcionado a crianças de quatro a 12 anos.
Optamos por utilizar esta avaliação no grupo dos nossos pacientes, embora apenas
três dos oito pacientes preenchessem o critério de idade, já que o CSHQ é um dos
dois únicos questionários de sono recomendados na Noruega. A outra escala
recomendada é a Escala de Distúrbios do Sono para Crianças, que é validada para
crianças em idade escolar de seis a
15 anos. Devido ao fato de a maioria dos nossos pacientes não preencher o critério
de idade do CSHQ escolhido, também realizamos uma revisão manual de todas as
respostas do questionário, além de relatar a pontuação total. Neste estudo, foi utilizada
a versão norueguesa do questionário (Danielsen et al., 2013) e administrada a todos
os pacientes, independentemente da idade. As propriedades psicométricas do CSHQ
foram investigadas em crianças com problemas de sono relacionados ao
comportamento e à medicina. O CSHQ foi considerado confiável com coeficientes de
consistência interna de 0,68 e 0,78 e correlação teste-teste de 0,62e0,79 para as
subescalas. A validade foi avaliada comparando os resultados com uma amostra
comunitária onde foi encontrada uma diferença estatisticamente significativa (p <
0,001) em 30 dos 33 itens (Owens et al., 2000). O questionário tem sido amplamente
utilizado em pesquisas com diferentes populações de pacientes, como indivíduos
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4 S. Schmidt et al. / Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9
com autismo, transtornos psiquiátricos e atraso no desenvolvimento (Hansen et al.,
2011; Goodlin-Jones et al., 2009).
3.7. Avaliação do crescimento
Dados atuais de peso, altura e perímetro cefálico (EC) foram obtidos durante o
exame físico padrão. Além disso, foram recolhidos dos pais dados retrospectivos
relativos ao peso ao nascer, ao comprimento ao nascer e ao perímetro cefálico à
nascença e foram solicitados gráficos de crescimento aos centros nacionais de saúde
de cuidados infantis. Os valores absolutos foram convertidos em DP usando uma
população de referência norueguesa pareada por idade e sexo (Knudtzon et al.,
1988). Para crianças nascidas prematuramente, foi utilizada uma população de
referência sueca para ajustar a idade gestacional (Niklasson et al., 1991).
3.8. Análise de dados
A análise estatística foi realizada utilizando Excel ou SPSS (Statistical Package
for the Social Sciences) versão 20 (IBM, Armonk, NY, EUA). As análises incluíram
estatística descritiva para apresentação da média e DP de VABS II, CBCL, ABCL e
SCQ. O teste dos postos sinalizados de Wilcoxon foi utilizado para examinar diferenças
significativas entre as pontuações dos domínios no VABS II. A correlação de Pearson
e Spearman e a regressão linear foram utilizadas para examinar a correlação entre a
idade e a pontuação total da VABS II. Os escores T obtidos no CBCL e ABCL foram
calculados com o
Software ASEBA (Sistema Achenbach de Avaliação Baseada Empiricamente). A
significância estatística foi definida como p < 0,05.
4. Resultados
4.1. Dados clínicos
A Tabela 1 mostra as características clínicas dos oito pacientes deste estudo.
Todas as pacientes nasceram após gestações sem intercorrências e nenhuma
recebeu o diagnóstico durante a gravidez. Metade do grupo foi internado nos hospitais
infantis logo após o nascimento, e três dos oito tiveram internações frequentes durante
os primeiros anos de vida.
Todos os pais notaram que a condição médica dos seus filhos estabilizou durante
os anos mais recentes e que o número de internamentos no hospital diminuiu. Outra
queixa relatada além das condições descritas na Tabela 1 foi constipação (n ¼ 3). Um
desses pacientes sofreu um episódio extremamente grave de constipação, ficou
catatônico e apático e recusou-se a andar nesse período. A sintomatologia resolveu-
se após vários internamentos hospitalares e evacuação manual das fezes sob
anestesia geral.
Enquanto as dificuldades de sucção e deglutição foram uma manifestação muito
comum de hipotonia muscular em recém-nascidos (n = 8), as dificuldades de
alimentação tenderam a ser menos frequentes em crianças mais velhas.
A alimentação por sonda após o nascimento foi necessária em quatro dos oito
pacientes por um período de uma a sete semanas. Nenhum dos pacientes recebeu
gastrostomia endoscópica percutânea (PEG). Aumento do apetite e comportamento
de busca alimentar foram observados em três dos oito pacientes.
4.2. Estado de desenvolvimento e função motora
Todos os pais avaliaram o estado de desenvolvimento de seus filhos como
atrasado, e os marcos do desenvolvimento são descritos com mais detalhes na Tabela
2.
Em relação à função motora, todos os pacientes apresentavam sinais de
Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome de Kleefstra, European
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hipotonia muscular generalizada e, independentemente da idade, todos exibiam pés
plano-valgos (“pés chatos”), bem como genua valga (“joelhos batendo”) em graus
variados. Quase todos apresentavam marcha rígida com aumento da flexão do quadril
e joelho, redução da rotação da coluna e redução do movimento das extremidades
superiores. Dois pacientes apresentaram sinais de coluna vertebral instável. Um
paciente apresentou sinais de cifose torácica e dois pacientes apresentaram lordose
lombar acentuada. A musculatura do ombro e pescoço estava tensa e sensível em
quatro dos oito pacientes. Quatro dos oito pacientes apresentaram hipermobilidade
em várias ou todas as articulações e um paciente apresentou luxações habituais do
ombro. Todos, exceto um paciente, também demonstraram musculatura facial
hipotônica com sinais variados, como boca aberta com língua saliente ou salivação
excessiva.
Em relação à motricidade fina, todos os pacientes utilizavam ambas as mãos em
atividades diferentes, mas claramente preferiam um dos lados. Pinça e lápis foram
utilizados em cinco dos pacientes mais idosos; no entanto, as três crianças mais
novas demonstraram preensão com os punhos ou palmar.
4.3. Dados de crescimento
Os dados de crescimento individual são mostrados na Tabela 1. Para toda a
população de pacientes, os desvios padrão médios (DP) foram de 0,4 para o peso ao
nascer (variação 1,3e2,2), 0,3 para o comprimento ao nascer (variação 0,7e0,8) e
0,05 para o perímetro cefálico ao nascer (variação 0,8e1,3).
Gráficos de crescimento estavam disponíveis para todos os pacientes. A partir
dos três a seis meses de idade, metade do grupo apresentou um crescimento mais
lento do perímetro cefálico do que a população de referência. No momento do estudo,
todos os pacientes tinham um perímetro cefálico na faixa normal inferior em
comparação com a população em geral. Dois pacientes eram obesos com IMC de
33,1 e 32,3. Um dos pacientes obesos apresentou sinais de comportamento de busca
por alimento.
4.4. Dados comportamentais do VABS II
Todos os dados dos pacientes sobre VABS II são mostrados na Tabela 3.
Todos os pacientes apresentaram comportamento adaptativo composto igual ou
inferior às pontuações médias para controles pareados por idade, e a maioria dos
pacientes (n = 7) apresentou pontuações iguais ou inferiores a 2 DP. O composto
médio de comportamento adaptativo foi 50 (variação 20e77), o que correspondeu a 2
DP ou menos em comparação com controles pareados por idade.
A análise de correlação revelou uma correlação negativa significativa entre o
composto de comportamento adaptativo e a idade (r = 0,75, p < 0,05). Esse achado
indica que uma idade mais elevada pode estar associada a pontuações mais baixas
no composto de comportamento adaptativo.
Os valores médios dos quatro domínios foram os seguintes: comunicação 47
(variação 20e67), habilidades de vida diária 62 (variação 33e102), socialização 58
(variação 32e77) e habilidades motoras 59 (variação 50e69). Os valores médios
desses domínios foram significativamente inferiores à média da população de
referência (p < 0,001). O escore de comunicação foi significativamente menor que os
escores de habilidades de vida diária e socialização (p < 0,05). Não houve diferença
significativa entre linguagem expressiva e impressionante no domínio comunicação (p
¼ 0,078). O filho mais novo obteve maior pontuação no domínio habilidades de vida
diária; esse escore correspondeu à média da população de referência. Uma
investigação mais aprofundada deste domínio revelou que esta criança obteve dois
DP acima da média nas competências domésticas e dois DP abaixo da média nas
competências pessoais. Segundo os pais, essa criança tinha especial vontade de
ajudar nas tarefas domésticas, e esse comportamento resulta em uma pontuação
elevada para crianças dessa idade (aproximadamente dois anos).
As médias de idade equivalente para as habilidades domésticas foram
significativamente maiores (p < 0,05) do que para todos os outros subdomínios, exceto
comunicação escrita (p ¼ 0,061).
O nível de funcionamento intelectual dos pacientes mostrou uma variação
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mesa 2
Marcos de desenvolvimento dos participantes do estudo.

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7 Paciente 8

Idade atual (anos, meses) 27 Primeiro sorriso (meses) 4 Levantar cabeça e ombros 18 4/12 17 6/12 6 8 6 4/12 4 5/12 3 2/12 2 3/12 7 9/12
em decúbito ventral (meses) ? 1,5 1e2 10
? 10
Engatinhando (meses) 10 Sentado de forma independente (meses)
e

1? 19 79? 2 4 14 4 13 7 18
10 12 9 18e20 8 10 ? 11
Andar de forma independente (meses) 23 24 24 24
26 20 ? 22þ eeeþ 30 28
Falando palavras isoladas (meses) 12 60 15 12 e

34
Falando em frases de duas palavras (anos)
e

Falando em frases com várias palavras (anos) 4 6e7 7 10 e

eee
Compreender instruções simples Andar de þþþþþþþþ

triciclo ou bicicleta com rodinhas (anos) 5 12þþþþþ ? 5 (dia), 10 6 ? 4 e e

5
Vista e tire a roupa com alguma ajuda (noite) þ Apenas parcialmente (fezes) Parcialmente eee 4,5 ou seja

Continência (anos)
?
þPresente, Não presente, Nenhuma informação disponível.

Tabela 3
Escores VABS II em pacientes com síndrome de Kleefstra.

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente Paciente Paciente 8 Média (todos
6 7 pacientes)

Idade cronológica em 27 (324) 18:4 (220) 17:6 (210) 6:4 (76) 4:5 (53) 3:2 2:3 7:9 (93)
anos:meses (meses) (38) (27)
Pontuações de domínio Comunicação 46 33 20 50 54 67 53 52 47
Atividades diárias 50 47 33 61 61 71 102 70 62
Habilidades sociais 55 62 32 56 60 65 77 60 58
Habilidades motoras Não Não disponívelx Não disponívelx 50 50 69 69 Não disponívelx 59
disponívelx
Comportamento adaptativo geral 41 39 20 51 54 66 77 55 50
Nível de Intelectual Moderado Forte/ Profundo/ Moderado/ Moderado/ Leve Não Moderado/
Funcionamento déficit moderado está com muita falta déficit leve déficit leve déficit déficit déficit leve
déficit
Comunicação Receptiva Equivalente à Idade (AE) 44 59 16 18 26 13 15 23 26,8
Comunicação expressiva 52 30 19 38 18 25 16 52 31.3
Comunicação escrita 78 13 13 37 13 13 13 62 30.3
Habilidades pessoais 48 47 28 25 20 21 20 42 31.4
Habilidades domésticas 89 91 41 55 35 32 47 91 60,1*
Habilidades comunitárias 73 40 18 37 29 30 25 59 38,9
Relacionamento Interpessoal 43 47 11 36 16 16 15 38 27,8
Brincar e lazer 64 90 10 15 15 15 13 26 31,0
Habilidades de enfrentamento 43 55 18 25 30 26 31 37 33,1
Habilidades motoras grossas Não Não disponívelx Não disponívelx 37 27 27 21 Não disponível x 28,0
disponívelx
Habilidades motoras finas Não Não disponívelx Não disponívelx 38 28 25 24 Não disponível x 28,8
disponívelx
Média de pacientes individuais com EA 59,3 52,4 19.3 32,8 23.4 22.1 21,8 47,8

Os números em negrito são médias.

x
*p < 0,05 em comparação com os demais domínios/subdomínios, disponível apenas para pacientes com menos de 7 anos de idade.

grau de déficits profundos e graves até nenhum déficit no funcionamento

intelectual. Esta variação também acompanha a idade, com o
paciente mais jovem apresentando nenhum déficit no funcionamento intelectual e
os pacientes mais velhos estando nas categorias de profundo
e graves déficits de funcionamento intelectual.

4.5. Dados comportamentais do CBCL e ABCL

Os resultados CBCL e ABCL são apresentados na Figura 1. O total

as pontuações do domínio problemas de seis dos oito pacientes (75%) estavam em
o clínico limítrofe ou na faixa clínica. A internalização e
escores dos domínios externalizantes de três pacientes (37,5%) estavam no
clínico limítrofe ou na faixa clínica. Outros dois pacientes
mostraram escores de domínio variando de clínico limítrofe a clínico.
Figura 1. Pontuações T para problemas de internalização, problemas de externalização e problemas totais
A pontuação média do domínio internalizante foi 60,2 (variação 51e71)
domínios na Lista de Verificação de Comportamento Infantil ou Lista de Verificação de Comportamento Adulto (CBCL ou ABCL)
e o do domínio problemas total foi 62,9 (variação 51e73); ambos
para pacientes com síndrome de Kleefstra. A linha tracejada abaixo indica o limite
destes escores médios estavam na faixa clínica limítrofe. No entanto, a pontuação faixa clínica (pontuações T entre 60 e 63), e a linha tracejada acima representa o
média do domínio externalizante (59,5, intervalo 48e70) foi faixa clínica (pontuação T de 64 ou superior).

Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com Kleefstra
síndrome, European Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/10.1016/j.ejmg.2016.01.004
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6 S. Schmidt et al. / Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9

na faixa normal.

4.6. Dados comportamentais do SCQ

O SCQ foi administrado aos pais de pacientes com idade igual ou superior a
quatro anos. Assim, foram recebidos dados de seis pacientes e estão apresentados
na figura 2. Todos os pacientes tiveram pontuação igual ou superior a 15, indicando
a presença de possível TEA. A pontuação média foi de 22,8 (variação 17e28),
pontuação claramente acima do ponto de corte de 15.

4.7. Problemas de sono

Os resultados do CSHQ são mostrados na figura 3. Os dados foram recebidos

de sete dos oito pacientes; uma família não preencheu corretamente o questionário.
Três famílias relataram problemas de sono em seus filhos, conforme indicado por
uma pontuação igual ou superior a 41. A pontuação média para todos os pacientes
foi de 38,7 (variação 32e46). Uma revisão manual de todas as respostas do
questionário mostrou que em cinco dos pacientes os pais relataram que seus filhos Figura 3. Pontuações do Questionário de Hábitos de Sono Infantil (CSHQ) em pacientes com
síndrome de Kleefstra. A linha tracejada representa o ponto de corte que indica a ocorrência de
pareciam sonolentos durante o dia, pelo menos dois a quatro dias na última
problemas clínicos significativos de sono.
semana, e que seis dos pacientes dormiam inquietos e se movimentavam bastante.
muito durante a noite. Três dos pacientes tiveram problemas para dormir em outros
lugares que não em casa. 5. Discussão

A síndrome de Kleefstra é uma doença genética rara recentemente descrita.

4.8. Descobertas adicionais sobre dados comportamentais provenientes de observação e
revisão de registros
Durante a observação dos pacientes pelo pediatra (SS) e fisioterapeuta (BSH)
foram anotadas as seguintes observações: Um dos pacientes não seguiu nenhuma
instrução verbal. Três dos pacientes apresentaram sintomas de TEA, como
ausência de contato visual, autoestimulação e comportamento verbal repetitivo.
Mordidas nas mãos foram observadas em um paciente; a pele da mão deste
paciente estava dura e espessada, indicando um possível hábito comum. Um dos
pacientes apresentava um limiar de frustração muito baixo, dizendo “não quero
fazer isto”, “já chega”, etc, mesmo diante de tarefas simples.
Uma revisão dos registros dos pacientes dos centros de habilitação revelou
informações anedóticas de que dois dos pacientes tinham histórico de
comportamento autolesivo, principalmente morder as mãos quando frustrados.
Dois dos pacientes tinham histórico de comportamento agressivo.
Faltam dados sobre esse transtorno, especialmente sobre a avaliação formal de
características como TEA, problemas de sono e crescimento.
Portanto, objetivamos compreender melhor essa síndrome neste estudo, com foco
especial no estado de desenvolvimento e função motora, características
comportamentais, sono e crescimento. Até onde sabemos, este relatório é o
primeiro estudo que detalha uma avaliação multidisciplinar e estruturada de
pacientes com síndrome de Kleefstra. Ao escolher estes métodos pudemos
contribuir com novos dados quantitativos e qualitativos para a descrição do fenótipo
de pacientes com síndrome de Kleefstra.
No geral, o quadro clínico que encontramos em pacientes noruegueses com
síndrome de Kleefstra é semelhante aos achados descritos na literatura. Um ponto
interessante é que na literatura >85% dos pacientes apresentam deleção de
9q34.3 e os demais apresentam mutação no gene EHMT1, enquanto neste
estudo encontramos 50% com deleção e 50% com deleção. mutação. Essa
distribuição pode ter influenciado nossos achados. No entanto, como até agora
não existe nenhum fenótipo genotípico estabelecido, não podemos ter certeza de
que forma nossas descobertas podem ter sido influenciadas por esta distribuição
de mutações e deleções. A distribuição entre mutações e eliminações também
poderá mudar no futuro, uma vez que a utilização de novas tecnologias poderá
ajudar a diagnosticar pacientes que anteriormente não receberam diagnóstico de
síndrome de Kleefstra. Conseguimos identificar oito pacientes na Noruega com
esse distúrbio, enquanto apenas cerca de 100 são descritos na literatura mundial.
Após terminar este estudo, registámos no Frambu mais quatro pacientes
noruegueses com síndrome de Kleefstra. Este número aparentemente elevado de
pacientes na Noruega pode ser explicado pela utilização generalizada de novas
tecnologias genéticas na Noruega (Prescott, 2013), mas também pode ser devido
a uma subnotificação de pacientes noutros países ou devido ao facto de potenciais
os pacientes permanecem sem diagnóstico em outros países.

Um atraso motor foi observado em nossos pacientes durante a observação

estruturada e isso está de acordo com relatos anteriores (Kleefstra et al., 2010).
Além disso, os resultados do domínio motor da VABS II, em que os pacientes
testados pontuaram abaixo da população de referência, corroboram esse achado.

Hipotonia muscular foi comumente observada em nossos pacientes.

Figura 2. Pontuação Total do Questionário de Comunicação Social (SCQ) em pacientes com
síndrome de Kleefstra. A linha tracejada marca o ponto de corte para possíveis transtornos do
espectro do autismo.
A ocorrência de hipotonia infantil já foi descrita anteriormente; no entanto, presumiu-
se que a hipotonia melhorava com o tempo (Kleefstra et al., 2009). Em contraste,
descobrimos que a hipotonia

Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome
de Kleefstra, European Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejmg.2016.01.004
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estava presente em todos os pacientes, independentemente da idade e, portanto,
também ocorreu em adultos jovens. A hipotonia muscular e suas manifestações
não são específicas da síndrome de Kleefstra e são observadas em muitas outras
condições genéticas. Em nossos pacientes notamos hipotonia muscular
generalizada que envolvia todo o sistema muscular, inclusive os músculos faciais.
Por exemplo, a hipotonia facial pode causar boca aberta e língua saliente.
A baba ocorre porque é difícil engolir nessa condição.
A língua saliente também contribui para o atraso no desenvolvimento da linguagem
e afeta especialmente a articulação. Além disso, a hipotonia e suas manifestações,
como pé plano valgo (“pés chatos”) e genua valga (“joelhos batendo”), bem como
a falta de controle e coordenação do tronco influenciaram a qualidade da marcha
de nossos pacientes.
A combinação de hipotonia muscular e falta de coordenação impacta especialmente
na execução de movimentos complexos, como lançar, pegar ou quicar uma bola.
Apenas alguns pacientes desta coorte conseguiram executar essas atividades. A
hipotonia muscular também afetou as habilidades motoras finas. Por exemplo, a
preensão não era executada com a força necessária para realizar atividades como
escrever com lápis ou vestir-se.
Com base nesses achados, recomendamos que um fisioterapeuta avalie e
acompanhe periodicamente e conforme necessário os pacientes com síndrome de
Kleefstra ao longo da vida e não apenas durante a infância. O fisioterapeuta
envolvido deve orientar e supervisionar os pais e outros cuidadores e incentivá-los
a motivar o paciente a realizar diferentes atividades físicas ao longo do dia. Nas
crianças mais novas, esta motivação deve ser completada através da brincadeira;
entretanto, em indivíduos mais velhos, atividades diárias como natação, equitação
e dança são altamente recomendadas.
Os pacientes também devem participar de atividades físicas regulares na escola e
não ser dispensados das aulas de esportes.
Além disso, descobrimos que apenas dois dos participantes do nosso estudo
eram obesos. Foi relatado anteriormente que uma frequência mais elevada
(aproximadamente 50%) de obesidade estava associada a esta síndrome (Kleefstra
et al., 2010, 2009). Observamos em nosso estudo o comportamento de busca por
comida, bem como a alimentação excessiva em alguns de nossos pacientes com
síndrome de Kleefstra. Esse comportamento lembrou um comportamento
semelhante em pacientes com síndrome de PradereWilli; entretanto, o
comportamento alimentar em pacientes com síndrome de Kleefstra necessita de
maior observação e caracterização em estudos futuros. A obesidade em nossos
pacientes pode ser parcialmente explicada pela inatividade física, bem como pelo
comportamento de busca de alimentos e pela alimentação excessiva. Um
VABS II, onde não encontramos diferença significativa entre a linguagem
nutricionista deve ser contatado quando for observado comportamento de busca por alimento.
Curiosamente, metade dos pacientes apresentou um crescimento mais lento
do perímetro cefálico durante o primeiro ano de vida. Esta observação é importante
e pode ser interpretada como um sinal clínico precoce da síndrome de Kleefstra. O
crescimento mais lento do perímetro cefálico também é observado na síndrome de
Rett (Hagberg, 2002) e deve levar a investigação imediata.
Neste estudo, os resultados da VABS II revelaram comportamento adaptativo
comprometido em todos os pacientes com pontuações significativamente mais
baixas em todos os quatro domínios (habilidades de vida diária, socialização,
habilidades motoras e comunicação) em comparação com a população de
referência. Em comparação com outras doenças raras com uma variedade de DI,
estes resultados são semelhantes ao comportamento adaptativo de indivíduos
com síndrome de Smith-Magenis (SMS) e síndrome de Angelman (AS). Em um
estudo de Madduri et al. (Madduri et al., 2006) o escore composto médio do
comportamento adaptativo de pacientes com SMS foi de 48,3 com intervalo
<20e73, o que é semelhante aos resultados do presente estudo com média de 50
e intervalo de 20e77. Num estudo sobre EA, foi relatada uma pontuação média
composta de comportamento adaptativo de 49, com um intervalo de 25-92 (Peters
et al., 2004). Ambos os transtornos são descritos com um espectro de
comportamento adaptativo e habilidades cognitivas, embora a EA geralmente seja
descrita como um transtorno com DI grave, e a SMS seja descrita principalmente
como um transtorno com DI moderada. Em outra doença rara,
Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome
de Kleefstra, European Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejmg.2016.01.004
7
Síndrome de PradereWilli (SPW), Milner et al. (Milner et al., 2005) encontraram
uma pontuação média composta de comportamento adaptativo de 62. A SPW é
frequentemente descrita como um transtorno com DI moderada ou leve. Os
resultados do nosso estudo sugerem que o comportamento adaptativo de pacientes
com síndrome de Kleefstra pode ser mais semelhante ao comportamento adaptativo
de indivíduos com SMS e EA do que ao de indivíduos com SPW. O comportamento
adaptativo descreve a competência social e a capacidade de viver de forma
independente. Curiosamente, um dos pacientes mais velhos do nosso estudo
apresentou os menores escores de comportamento adaptativo. Esta conclusão é
confirmada pela pontuação equivalente à idade e pelo nível de funcionamento
intelectual, e pode ser explicada pela disponibilidade de ações direcionadas para
crianças com DI nos jardins de infância e nas escolas hoje, em comparação com
vários anos atrás.
Outra explicação possível poderá ser a de que o ritmo de desenvolvimento de
competências comportamentais adaptativas abranda ou mesmo pára com a idade.
Tal desaceleração poderia explicar por que a distância entre os pacientes mais
velhos com síndrome de Kleefstra e a população de referência é maior do que
entre os pacientes mais jovens com a síndrome e as referências. Uma diminuição
semelhante do comportamento adaptativo com a idade foi encontrada em dois
estudos de indivíduos com síndrome do X frágil (SXF) (Fisch et al., 1999; Klaiman
et al., 2014), enquanto outro estudo de indivíduos com SXF não foi capaz de
replicar essas descobertas (Di Nuovo e Buono, 2011). A diminuição observada no
comportamento adaptativo foi explicada por um abrandamento na aquisição de
competências com o aumento da idade. No entanto, isto requer mais investigação,
sendo necessário um estudo longitudinal para explorar possíveis mudanças ao
longo do tempo.
Os escores equivalentes à idade revelaram uma pontuação significativamente
maior no subdomínio doméstico do que nos demais subdomínios. Este foi o
subdomínio onde o paciente mais jovem obteve a pontuação mais alta, mas isso
também se aplica a todos os outros pacientes, podendo ser um dos pontos fortes
desses pacientes com síndrome de Kleefstra.
Além disso, as pontuações VABS II mais baixas foram encontradas no domínio
da comunicação, e esta descoberta foi apoiada por descrições anteriores (Stewart
e Kleefstra, 2007; Kleefstra et al., 2010). Apenas aproximadamente metade dos
nossos pacientes conseguia se comunicar em frases curtas. Em geral, o
desenvolvimento da linguagem foi atrasado ou perturbado, mas segundo
informações dos pais, vários dos nossos pacientes aprenderam a falar depois dos
quatro anos de idade.
Esta conclusão implica que a formação linguística deve continuar na idade escolar.
Observamos que a compreensão da fala pareceu ser melhor nesses pacientes do
que a linguagem expressiva, embora isso não seja apoiado pelos resultados do
expressiva e a impressionante. Isto provavelmente precisa ser investigado mais
profundamente com avaliações linguísticas mais específicas. Observamos
também que pacientes sem linguagem expressiva se comunicavam por meio de
música e canto. A nossa experiência é que a música parece dar-nos uma
oportunidade de comunicar com pacientes com síndrome de Kleefstra e deve ser
usada como parte integrante das atividades da vida diária. A musicoterapia tem se
mostrado útil para melhorar as habilidades sociais, por exemplo, em pacientes com
autismo (Ghasemtabar et al., 2015).
A literatura descreve que adolescentes com a síndrome apresentam alterações
comportamentais, como apatia ou catatonia, e que essas alterações podem se
resolver na idade adulta (Kleefstra et al., 2009). Um de nossos pacientes apresentou
comportamento semelhante; entretanto, um episódio grave de constipação causou
esses sintomas. Portanto, condições comuns, como constipação, devem ser
descartadas na avaliação de pacientes com síndrome de Kleefstra ou outras
condições genéticas raras.
Surpreendentemente, todos os pacientes do nosso estudo pontuaram acima
do ponto de corte no SCQ, independentemente da idade, indicando a possível
presença de TEA. Como o SCQ é considerado uma ferramenta de triagem, os
resultados devem ser confirmados com avaliações mais aprofundadas.
Estudos anteriores relataram características semelhantes às do autismo na
infância, mas sem prevalência (Stewart e Kleefstra, 2007). Um dos pacientes mais antigos
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8 S. Schmidt et al. / Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9
apresentaram pontuação equivalente à idade na VABS II indicando idade mental
inferior a dois anos. Este achado indica que os resultados do SCQ precisam ser
interpretados com cautela neste paciente. No entanto, este paciente teve uma
pontuação alta no SCQ de 24 e apresentou um comportamento com estereotipias
e problemas de funcionamento social.
Estudos que utilizaram o SCQ encontraram um grau variável de pontuações
acima do ponto de corte para TEA em diagnósticos como síndrome do X Frágil
(SXF) (18,8% em meninas, 58,7% em meninos), síndrome de Cornelia de Lange
(CdLS) (41,2%) e Síndrome de Down (19,4%) (Hall et al., 2010b; Moss et al., 2008,
2013). Oliver e outros. (Oliver et al., 2011) encontraram resultados semelhantes em
vários distúrbios raros (síndrome de Angelman 66,3%, CdLS 78,7%, síndrome de
Cri-du Chat 40%, síndrome de Smith-Magenis 68,4% e FXS 83,6%), usando o
Autism Screening Questionário, uma ferramenta semelhante de triagem de autismo.
Como consequência, esta alta prevalência de possível TEA deve levar a uma
avaliação diagnóstica precoce e a possíveis intervenções comportamentais em
pacientes com síndrome de Kleefstra. Um acompanhamento clínico em relação ao
TEA é aconselhável quando um paciente é diagnosticado com síndrome de
Kleefstra. Em conexão com a avaliação das características autistas e das habilidades
de comunicação, problemas de visão, audição e limiar de dor foram observados
com bastante frequência no presente estudo. Um aumento do limiar de dor foi
observado em todos os pacientes, e problemas de visão e audição foram observados
em metade dos pacientes. Portanto, os pacientes devem ser examinados quanto à
deficiência visual e auditiva, e possíveis problemas devem ser tratados o mais cedo
possível para facilitar o desenvolvimento ideal da criança.
Os problemas emocionais e comportamentais avaliados pelo CBCL e ABCL
ocorreram frequentemente na faixa clínica limítrofe (n = 6), mas foram menos
frequentes na faixa clinicamente significativa (n = 4). Portanto, deve-se prestar
atenção aos problemas emocionais e comportamentais. Um estudo de Dekker et al.
(Dekker et al., 2002) compararam dois grupos de pacientes, um com DI leve a
moderada e outro com DI leve a limítrofe, incluindo pacientes com síndrome de
Down e síndrome do X frágil. No estudo, cerca de 40% em ambos os grupos
pontuaram na faixa limítrofe e clínica em problemas internalizantes e externalizantes,
o que é semelhante aos nossos achados. No domínio Problemas totais Dekker et
al. encontramos aproximadamente 50% dos pacientes em ambos os grupos com
pontuação na faixa limítrofe e clínica, o que é inferior ao nosso achado de cerca de
75%. Contudo, é difícil tirar conclusões deste pequeno grupo; uma amostra maior
de pacientes precisa ser avaliada.
Pesquisas anteriores sobre a síndrome de Kleefstra relataram problemas
significativos de sono (Verhoeven et al., 2011). No presente estudo, quase metade
dos pacientes relatou problemas significativos de sono. Esta descoberta confirma
descobertas anteriores e indica que problemas de sono ocorrem frequentemente
na síndrome de Kleefstra. A análise das respostas às questões revelou também
que quase todos os pacientes apresentavam-se inquietos durante o sono e
cansados ao acordar. Isso indica que é importante investigar a qualidade do sono
de cada criança, sendo necessárias mais pesquisas sobre a síndrome de Kleefstra
e o sono.
O ponto forte do presente estudo é o uso de ferramentas padronizadas e
validadas, como VABS II, SCQ, CBCL e ABCL, que permitem comparar os
resultados com outros estudos de pacientes com síndrome de Kleefstra ou outras
doenças genéticas raras. O uso dessas ferramentas também nos permitiu confirmar
achados anedóticos relatados anteriormente sobre o comportamento em pacientes
com síndrome de Kleefstra.
Uma das limitações do estudo de doenças raras é o tamanho da amostra.
O pequeno tamanho da amostra limita o uso e a relevância das análises estatísticas.
A importância de alguns dos resultados do nosso estudo precisa ser interpretada
com cautela e deverá ser confirmada em estudos futuros. No entanto, pensamos
que o nosso relatório de oito pessoas com esta doença rara é relevante, uma vez
que apenas 114 casos de síndrome de Kleefstra foram documentados em 2012
(Kleefstra, 2012) e que os resultados contribuem consideravelmente para a
investigação sobre Kleefstra.
Como citar este artigo no prelo: Schmidt, S., et al., Uma avaliação estruturada da função motora e do comportamento em pacientes com síndrome
de Kleefstra, European Journal of Medical Genetics (2016), http://dx.doi.org/ 10.1016/j.ejmg.2016.01.004
síndrome.
Outra limitação envolve o desenho do estudo. O desenho transversal fornece
apenas um “instantâneo” dos pacientes em um determinado momento, mas não
fornece nenhuma informação sobre seu desenvolvimento ao longo do tempo. É
necessário um acompanhamento longitudinal desses pacientes para esclarecer
dúvidas sobre sua evolução ao longo do tempo e possíveis alterações
comportamentais. É uma limitação deste estudo o fato de algumas das avaliações
não serem desenvolvidas principalmente para pessoas com deficiência intelectual.
A falta de determinação padronizada da idade mental também é uma limitação do
nosso estudo, de modo que os resultados devem ser interpretados com cautela e
em todos os estudos futuros a idade mental deve ser avaliada através de uma
avaliação padronizada. A falta de medidas padronizadas em relação à função
motora é outra limitação, especialmente porque nenhuma comparação com uma
população de referência pode ser fornecida. No entanto, as observações foram
realizadas de forma sistemática, pelos mesmos dois observadores em todos os
pacientes, garantindo a mesma abordagem para todas as observações. O uso da
versão escandinava e inglesa do manual VABS II nos deu informações adicionais;
entretanto, o uso de dois manuais diferentes não é recomendado e pode ter
influenciado os resultados. Além disso, apenas um pesquisador administrou e
pontuou a VABS II. Idealmente, dois pesquisadores deveriam pontuar a pesquisa
VABS II e a confiabilidade entre avaliadores deveria ser avaliada.
6. Conclusão
A hipotonia muscular e suas manifestações foram observadas em todos os
pacientes com síndrome de Kleefstra neste estudo, e essas características
persistiram na idade adulta. Problemas comportamentais, como comportamento
adaptativo significativamente comprometido ou possível comportamento autista,
estiveram presentes em todos os pacientes, e problemas de sono também foram
observados em quase metade dos pacientes. A obesidade não foi observada com
frequência. Em conclusão, os pacientes com síndrome de Kleefstra apresentam,
em todas as faixas etárias, uma ampla gama de problemas clínicos. Portanto, esses
pacientes necessitam de acompanhamento multidisciplinar que continua após a
transição para a idade adulta.
Ética
Este estudo foi aprovado pelo Comitê Regional do Sudeste de Ética em
Pesquisa Médica e de Saúde, Noruega. O consentimento informado foi obtido dos
pais ou responsáveis legais dos participantes.
Conflitos de interesse
Dr. Susanne Schmidt relata uma subvenção da Direcção Norueguesa de Saúde,
durante a realização do estudo. Todos os outros autores declaram não ter conflito
de interesses.
Agradecimentos
Gostaríamos de estender nossa gratidão às famílias e seus filhos com síndrome
de Kleefstra que se dispuseram a participar deste estudo. Agradecemos também
aos quatro Departamentos de Genética Médica da Noruega (Hospitais Universitários
de Oslo, Trondheim, Bergen e Tromsø) pela sua ajuda no recrutamento de
pacientes. Além disso, estamos gratos aos nossos colegas do Frambu que nos
apoiaram de diversas maneiras na condução deste estudo, especialmente Vivi
Bergsager Eriksen e Berit Hundal.
Referências
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da ASEBA . Universidade de Vermont, Centro de Pesquisa para Crianças, Jovens e
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S. Schmidt et al. / Jornal Europeu de Genética Médica xxx (2016) 1e9
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Achenbach, TM, Rescorla, LA, 2001. Manual para formulários e perfis de idade escolar da ASEBA.
Universidade de Vermont, Centro de Pesquisa para Crianças, Jovens e Famílias, Burlington, VT.
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Universidade de Vermont, Centro de Pesquisa para Crianças, Jovens e Famílias, Bur Lington, VT.
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