Atualização

Schwartzman JS. Síndrome de Rett. Temas sobre Desenvolvimento 2009; 16(95):265-8.


#   

Médico Neuropediatra, Professor Titular do Programa de Pós-graduação em Distúrbios do
,0 &"/6 '  Desenvolvimento da Universidade Presbiteriana Mackenzie.

CORRESPONDÊNCIA:
José Salomão Schwartzman
josess@terra.com.br.

A Síndrome de Rett (SR) está incluída no conceito dos
Transtornos Invasivos do Desenvolvimento (TID), mas não faz
parte dos Transtornos do Espectro Autista (TEA), uma vez que
apresenta particularidades que a tornam muito distinta com
relação aos outros quadros incluídos nos TEA. Todavia, com
muita frequência, a SR é confundida, ao menos nas fases
mais inicias da doença, com o Autismo Infantil (AI).
1
Andreas Rett descreveu em 1966 uma condição caracteri-
zada por deterioração neuromotora em crianças do sexo femi-
nino, acompanhada por hiperamonemia, tendo-a descrito
como uma “Atrofia Cerebral Associada à Hiperamonemia”.
Esse quadro clínico se tornou amplamente reconhecido ape-
2
nas após a publicação do trabalho de Hagberg et al. , no qual
foram descritas 35 meninas e no qual foi proposto o epônimo
de SR. Estudos posteriores não confirmaram a presença da
hiperamonemia em boa parte dos casos identificados.
Admite-se, na atualidade, prevalência da doença estimada
entre 1:9.000 e 1:15.000 meninas, sendo uma das causas
mais frequentes de deficiência mental severa que afeta o sexo
feminino.
No Brasil, a SR foi inicialmente identificada por Rosemberg
3
et al. . Desde então, vários trabalhos foram publicados no
4-8
Brasil divulgando o quadro clínico e tornando possível a
identificação de várias centenas de meninas afetadas. Apesar
do número crescente de crianças diagnosticadas nos últimos
anos, podemos testemunhar que em nosso país ainda são
poucos os profissionais da saúde que reconhecem esta condi-
ção, o que faz com que boa parte das pacientes afetadas não
receba o tipo de intervenção mais indicada.
O diagnóstico clínico da SR pode ser orientado pelos crité-
rios definidos pelo Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work
9 10
Group ou os propostos pelo DSM-IV-R (Quadro 1).

Quadro 1. Critérios diagnósticos para Transtorno de Rett (299.80).

Todos os quesitos abaixo:
- Desenvolvimento pré-natal e perinatal aparentemente normal
- Desenvolvimento psicomotor aparentemente normal durante os primeiros cinco meses de vida
- Perímetro cefálico normal ao nascer
- Início de todas as seguintes características após o período normal de desenvolvimento:
Î Desaceleração do crescimento cefálico entre a idade de cinco e 48 meses
Î Perda de habilidades manuais voluntárias anteriormente adquiridas entre a idade de cinco e 30 meses,
com o desenvolvimento subsequente de movimentos estereotipados das mãos (gestos como torcer ou lavar as
mãos, por exemplo)
Î Perda do envolvimento social no início das manifestações do transtorno (embora em geral a interação social
se desenvolva posteriormente)
Î Incoordenação da marcha ou dos movimentos do tronco
Î Desenvolvimento das linguagens expressiva ou receptiva severamente comprometido, com severo retardo
psicomotor

O diagnóstico, baseado inicialmente no quadro clínico e
anamnese, pode ser confirmado, ao menos em 80% dos ca-
sos, por marcador biológico que está presente na maioria dos
casos, como veremos mais adiante.
A doença evolui de forma previsível, em estágios que fo-
11
ram descritos por Hagberg e Witt-Engerström :
O primeiro estágio, denominado estagnação precoce, ini-
cia entre seis e 18 meses e caracteriza-se por parada no de-
senvolvimento, desaceleração do crescimento do perímetro
craniano e diminuição da interação social. Esse estágio tem a
duração de alguns meses.
Segue-se o estágio rapidamente destrutivo, que inicia
entre um e três anos de idade e tem duração de semanas ou
meses. Uma rápida regressão psicomotora domina o quadro,
com presença de choro imotivado e períodos de extrema irri-
tabilidade, isolamento que lembra o AI, perda da fala e apare-
cimento dos movimentos estereotipados das mãos, com sub-
sequente perda da sua função manual práxica; disfunções

      

respiratórias (apneias em vigília, episódios de hiperventilação,
expulsão de ar/saliva e outras), aerofagia, perdas de fôlego e
crises convulsivas começam a se manifestar.
O terceiro estágio, denominado de pseudoestacionário,
ocorre entre dois e dez anos de idade: ocorre certa melhora de
alguns dos sinais e sintomas, inclusive o contato social. Os
distúrbios motores são evidentes, com presença de ataxia e
apraxia, tremores, espasticidade, escoliose e bruxismo.
Epilepsia pode se tornar menos importante, e as poucas
pacientes que ainda retêm a deambulação gradualmente terão
prejuízos crescentes, acabando por perder a marcha indepen-
dente. Podem surgir sinais de comprometimento do neurônio
motor periférico com a presença de atrofias e arreflexia miotá-
tica. Movimentos coreoatetóticos são comuns neste estágio.
Costumávamos afirmar que meninas com SR eram nor-
mais ao nascimento e que sinais anormais se iniciavam por
volta dos oito aos 18 meses de idade. Na verdade, sabe-se
12
hoje que, na maior parte dos casos, senão em todos, discre-
tos sinais indicativos de alterações no desenvolvimento estão
presentes desde muito cedo, como alterações do tono muscu-
lar, da postura, de certos movimentos faciais etc.
O desenvolvimento da fala sempre está muito comprometi-
do, podendo nunca se desenvolver de forma funcional. Nos
casos em que a criança já adquiriu alguns vocábulos, na fase
de regressão pode deixar de fazê-lo. Casos em que há alguma
linguagem oral funcional são denominados de SR com pre-
servação da fala e parecem constituir um subgrupo dentro
13
desta população. Kerr et al. estudaram 265 casos com os
tipos clássicos e atípicos de SR e comprovaram que 30%
nunca desenvolveram palavras inteligíveis, 55% perderam
totalmente a fala após algum desenvolvimento inicial, 15%
retinham algumas palavras e 6% tinham linguagem suficiente
para fazer algum uso funcional, conseguindo emitir frases.
Muito embora a ocorrência de manifestações epilépticas
seja frequente, essa ocorrência tem sido seguramente super-
valorizada uma vez que estas pacientes apresentam alguns
outros fenômenos paroxísticos, tais como perda de consciên-
cia por hipóxia causada por crises prolongadas de apneia que
são, em geral, confundidas com crises epilépticas. Alguns
episódios de apneia são prolongados e severos o suficiente
para causar uma convulsão tônico-clônica generalizada; po-
rém essa crise não deve confundida com uma crise epiléptica,
4
já que tem gênese inteiramente diversa .
14
Hagberg et al. , por exemplo, referem-se a uma incidên-
cia de 94% de epilepsia nas séries de pacientes com idades
variando de quatro a 58 anos por eles observadas. Segura-
mente estes números se referem a algum subgrupo específico
de pacientes com SR ou há algum viés na amostra ou no
diagnóstico.
Para avaliar com maior cuidado a frequência e tipo de alte-
15
rações respiratórias, Anadaku e Schwartzman estudaram a
ocorrência e as características das alterações respiratórias em
cinco pacientes com a forma clássica e em três com a forma
atípica. As meninas foram avaliadas por poligrafia em vigília
quanto aos gases respiratórios: saturação periférica de oxigê-
nio e concentração de gás carbônico ao final da expiração.
Analisaram a ocorrência de seis eventos respiratórios e suas

  
repercussões sobre a oximetria e capnografia. Os eventos
respiratórios estudados, por definição, tinham duração superior
a cinco segundos e foram os seguintes:
(1) apneia ou contenção respiratória: evento em que há in-
terrupção do ciclo respiratório em um intervalo maior do que
cinco segundos;
(2) hiperventilação: período de inspirações e expirações de
alta amplitude e com frequência maior do que 30 respirações
por minuto, relacionadas ou não com a ocorrência de apneia;
(3) respiração superficial: período de inspirações e expirações
de baixa amplitude, independentes da frequência respiratória;
(4) apneia associada a breves esforços respiratórios: perí-
odos de apneia ou contenção respiratória intercalados com
pequeno número de ciclos respiratórios;
(5) padrão respiratório de Cheyne Stokes: alterações se-
quenciais de aumento e diminuição das amplitudes respirató-
rias, caracterizadas por hiperventilação seguida de hipoventi-
lação e apneia.
Quatro pacientes apresentaram pelo menos quatro dos
cinco eventos respiratórios, com níveis de saturação de oxigê-
nio prejudiciais à nutrição tecidual, com tendência à hipocapnia
em duas delas. Duas pacientes apresentaram dois tipos de
eventos respiratórios, com tendência à hipercapnia, sem im-
portantes repercussões na oximetria. As demais pacientes não
apresentaram alterações respiratórias.
Na paciente que apresentava os níveis mais severos de
saturação de oxigênio, melhora significativa foi obtida com a
administração oral de buspirona, droga agonista serotoninérgi-
16
co tipo 1A . O uso desta droga se baseou em alguns estu-
17-22
dos que sugeriam o seu potencial efeito benéfico a partir
das hipóteses sobre as possíveis causas dos distúrbios respi-
ratórios tão frequentes na SR. Cerca de 10 dias após a intro-
dução da droga, os familiares relataram sensível diminuição no
número e na severidade das apneias que podiam perceber.
Cinco meses após a avaliação inicial, nova poligrafia mostrou
que a média de saturação de oxigênio aumentou de 86,9% para
91,0% e o período de saturação inferior a 90% reduziu-se em
42,2%. Apesar dos bons resultados obtidos com esta paciente,
são necessários estudos com maior número de casos e com
acompanhamento a longo prazo para que se possa avaliar a real
eficácia desta droga no tratamento de pacientes com SR. É ne-
cessário levar-se em conta que a buspirona tem seu uso restrito
em pacientes com manifestações epilépticas, de modo que este
possível efeito indesejável terá que ser levado em consideração
quando da prescrição em pacientes com SR, considerando-se
sua maior suscetibilidade à crises convulsivas.
As manifestações epilépticas na SR podem ocorrer sob vá-
rias formas de crises e podem ser de muito difícil controle, não
respondendo bem à maioria dos fármacos dos quais dispomos.
Independentemente da ocorrência de manifestações clíni-
cas de epilepsia, o Eletroencefalograma (EEG) é anormal após
as fases iniciais da doença. À medida que a criança passa do
estágio I para o II, o traçado mostra-se progressivamente mais
lento, surgindo elementos pontiagudos, projetando-se, em
geral, nas áreas centro-parietais de forma bilateral. Com o
progredir da síndrome podem surgir descargas por espícula-
onda lenta principalmente em sono. No estágio IV pode haver
  
melhora no traçado, com diminuição dos elementos pontiagu-
dos, principalmente após os 10 anos de idade, quando podem
ser inibidas pela movimentação passiva dos dedos da mão
23
contralateral .
Muito embora dados da literatura informem que boa parte
das pacientes com SR apresentam quadros de desnutrição,
24
por vezes bastante severos, pesquisa conduzida no Brasil
não demonstrou a presença de desnutrição entre as crianças
examinadas e, ao contrário do que era previsto, várias das
pacientes apresentavam sobrepeso.
Fatores que podem prejudicar a sobrevida destas pacien-
tes são as infecções intercorrentes, morte súbita (durante o
sono) e problemas respiratórios decorrentes de disfunção
pulmonar secundárias à escoliose severa que desenvolvem
com frequência.
A morte súbita deve ter relação com evidências de disfunção
25
autonômica. Julu et al. verificaram que o tono vagal cardíaco
era inferior ao de meninas controles e similares aos de recém-
nascidos normais. O tono vagal cardíaco era suprimido no ápice
da atividade simpática, tanto durante períodos de hiperventila-
ção quanto nos de perda de fôlego, podendo desencadear ar-
ritmias cardíacas e, possivelmente, morte súbita.
A SR era considerada uma desordem restrita ao sexo fe-
minino, com herança dominante ligada ao cromossomo X, em
que todos os casos teriam uma mutação nova e letal no sexo
masculino. Em 1999, foram identificadas mutações no gene
26,27
MeCP2 em pacientes com a SR . Além disso, mutações no
gene MeCP2 têm sido descritas em outras condições neuroló-
gicas, incluindo dificuldades de aprendizagem escolar, autismo
28
e deficiência mental ligada ao cromossomo X .
A proteína MeCP2 produzida pelo gene correspondente
atua como um repressor global de transcrição. Atualmente se
consegue identificar mutações no gene MeCP2 em cerca de
75% a 80% dos casos com diagnóstico clínico de SR; por
outro lado, sabemos também que várias mutações já foram
identificadas, de forma que é possível que os fenótipos variá-
29
veis da SR se devam a essas diferentes mutações .
Na grande maioria dos casos, a condição é de ocorrência
esporádica, e a mutação é de origem paterna. Nos raros casos
familiares a mãe é portadora da mutação.
Com a identificação do marcador biológico da SR começa-
ram a ser identificados meninos com a condição. A SR no
sexo masculino pode ocorrer quando da associação da SR
com a síndrome de Klinefelter (ocorrência com probabilidade
da ordem de um para 10 a 15 milhões de nascimentos) e em
alguns meninos que apresentam quadros encefalopáticos
30-33
severos . Estes últimos apresentam alta mortalidade peri-
natal e podem não ser adequadamente identificados. Uma vez
que, apesar da severidade do quadro, alguns meninos sobre-
vivem, a pesquisa de mutações no gene MeCP2 se jusfica na
presença de severa encefalopatia em menino sem uma etiolo-
gia plausível.
A não comprovação de mutações no gene MeCP2 em ca-
sos com o quadro clínico muito sugestivo da síndrome leva a
pensar na possibilidade do envolvimento de algum outro gene
e já há evidências de que o gene CDKL5 estaria alterado em
34,35
alguns casos de SR .

  
No que se refere às alterações neuropatológicas, sabemos
que em boa proporção dos casos ocorre desaceleração do
crescimento craniano a partir do terceiro mês de vida. O lobo
frontal, o núcleo caudado e o mesencéfalo são as regiões em
que têm sido observadas as reduções mais evidentes. Segun-
36
do Belichenko et al. , os sinais e sintomas observados na SR
poderiam ser decorrentes de uma alteração da sinaptogênese
pós-natal.
37
Shahbazian et al. conseguiram produzir um modelo ani-
mal da SR em camundongos e, mais recentemente, Guy et
38
al. conseguiram reverter sinais e sintomas da SR em camun-
dongos do sexo feminino nos quais o gene MeCP2, anterior-
mente silenciado, foi reativado. Após a reativação, os animais
já maduros e sintomáticos apresentaram evidente regressão
dos sinais anormais, alguns deles voltando a se comportar
como animais normais.


1. Rett A. Über ein elgenartiges hirnatrophisches Syndrom bei Hyperammonamie
in Kindesalter. Wein Med Wochenschr 1966; 116:723-6.
2. Hagberg B, Aicardi J, Dias K, Ramos O. A progressive syndrome of autism,
dementia, ataxia, and loss of purposeful hand use in girls: Rett’s syndrome:
Report of 35 cases. Ann Neurol 1983; 14:471-9.
3. Rosemberg GS, Arita F, Campos C, Coimbra AR, Ellovitch S, Geres S. Sín-
drome de Rett: Análise dos primeiros cinco casos diagnosticados no Brasil. Arq
Neuropsiquiat 1987; 45:143-58.
4. Schwartzman JS. Síndrome de Rett. Temas sobre Desenvolvimento 1990; 1(1):1-8.
5. Schwartzman JS. Síndrome de Rett. Rev Bras Psiquiatr 2003; 25(2):110-3.
6. Pozzi CM, Rosemberg S. Rett syndrome: Clinical and epidemiological aspects
in a Brazilian institution. Arq Neuro-Psiquiatr 2003; 61(4):909-15.
7. Mercadante MT, Van der Gaag RJ, Schwartzman JS. Transtornos invasivos
do desenvolvimento não-autísticos: Síndrome de Rett, transtorno desintegrativo
da infância e transtornos invasivos do desenvolvimento sem outra especificação.
Rev Bras Psiquiatr 2006; 28(suppl.1):s12-s20.
8. Lima FT. Estudo clínico e molecular de pacientes com síndrome de Rett
[tese]. São Paulo: Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de
Medicina; 2004.
9. The Rett Syndrome Diagnostic Criteria Work Group. Diagnostic criteria for Rett
Syndrome. Ann Neurol 1988; 23:425-8.
10. Associação Americana de Psiquiatria. Manual diagnóstico e estatístico de
transtornos mentais - DSM-IV-TR. 4. ed. [Tradução: C. Dornelles]. Porto Alegre:
Artmed; 2002.
11. Hagberg B, Witt-Engerström J. Rett syndrome: A suggested staging system
for describing impairment profile with increasing age towards adolescence. Am J
Med Genet 1986; 24:47-59.
12. Nomura Y, Segawa M. Clinical features of the early stage of the Rett syn-
drome. Brain Dev 1990; 12:16-9.
13. Kerr AM, Belichenko P, Woodcock T, Woodcock M. Mind and brain in Rett
disorder. Brain Dev 2001; 23:S44-9.
14. Hagberg B, Berg M, Steffenburg U. Three decades of sociomedical experi-
ences from West Swedish Rett females 4-60 years of age. Brain Dev 2001;
23:S28-31.
15. Andaku DK, Schwartzman JS. Análise do padrão respiratório em pacientes
com síndrome de Rett. Temas sobre Desenvolvimento 2003; 12(69):15-25.
16. Andaku DK, Mercadante MT, Schwartzman JS. Buspirone in Rett syndrome
respiratory dysfunction. Brain Dev 2005; 27:437-8.
17. Julu POO, Kerr AM, Apartopoulos F, Al-Rawas S, Witt-Engerström I,
Engerström L et al. Characterisation of breathing and associated central auto-
nomic dysfunction in the Rett disorder. Arch Dis Child 2001; 85:29-37.
18. Southall DP, Kerr AM, Tirosh E, Amos P, Lang MH, Stephenson JBP. Hyper-
ventilation in the awake state: Potentially treatable component of Rett syndrome.
Arch Dis Child 1988; 63:1039-48.
   (
19. Marcus CL, Carroll JL, McColley SA, Loughlin GM, Curtis S, Pyzik P et al.
Polysomnographic characteristics of patients with Rett syndrome. J Pediatr 1994;
125:218-24.
20. Julu POO, Kerr AM, Hansen S, Apartopoulos F, Jamal GA. Functional evi-
dence of brainstem immaturity in Rett syndrome. Eur Child Adolesc Psychiatry
1997; 6(S1):47-54.
21. Wilken B, Lalley P, Bischoff AM, Christen HJ, Behnke J, Hanefeld F et al.
Treatment of apneustic respiratory disturbance with a serotoninreceptor agonist.
J Pediatr 1997; 130:89-94.
22. Kerr AM, Julu POO, Hansen S, Apartopoulus F. Serotonin and breathing
dysrhythmia in Rett syndrome. In: Perat MV [ed]. New developments in child
neurology. Bologna: Monduzzi Editore; 1998. p. 191–5.
23. Dunn HG. Importance of Rett syndrome in child neurology. Brain Dev 2001;
23:538-43.
24. Schwartzman F. Avaliação nutricional, consumo e práticas alimentares,
prevalência de constipação intestinal e anemia em pacientes com síndrome e
Rett [tese]. São Paulo: Departamento de Nutrição da Universidade Federal de
São Paulo; 2000.
25. Julu PO, Kerr AM, Hansen S, Apartopoulos F, Jamal GA. Immaturity of
medullary cardiorespiratory neurones leading to inappropriate autonomic reac-
tions as a likely cause of sudden death in Rett’s syndrome. Arch Dis Child 1997;
77:464-5.
26. Amir RE, Van den Veyver IB, Wan M, Tran CQ, Francke U, Zoghbi HY. Rett
syndrome is caused by mutations in X-linked MECP2, encoding methyl-CpG-
binding protein 2. Nat Genet 1999; 23:185-8.
27. Wan M, Lee SS, Zhang X, Houwink-Manville I, Song HR, Amir RE et al. Rett
syndrome and beyond: Recurrent spontaneous and familial MECP2 mutations at
CpG hotspots. Am J Hum Genet 1999; 65:1520-9.
Comunicação
Monteiro CBM. Manuseio e Adequação de Atividades Funcionais (MAAF) no tratamento da paralisia cerebral. Temas sobre Desenvolvi-
mento 2008; 16(95):268-270.

 3%& $ " $
  .  "   

Fisioterapeuta, Mestre em Distúrbios do Desenvolvimento pela Universidade Presbiteriana Mac-
"       kenzie, Doutor pela Universidade de São Paulo, Professor da Disciplina de Pediatria da Faculda-
de de Fisioterapia das Faculdades Metropolitanas Unidas (FMU).
A abordagem fisioterápica MAAF (Manuseio e Adequação
de Atividades Funcionais) foi desenvolvida para propiciar ao
fisioterapeuta a possibilidade de utilizar no tratamento da Para-
lisia Cerebral a interação de três atualidades fundamentais
para direcioná-lo durante a organização da proposta terapêuti-
ca, a saber:
1. uma linguagem comum para melhorar e efetivar comuni-
cações entre profissionais que trabalham com as consequên-
cias de condições ou estados de saúde da pessoa com Parali-
sia Cerebral, conforme proposta pela CIF (Classificação Inter-
1
nacional de Funcionalidade, Incapacidade e Saúde) ;
2. justificativas científicas que possam direcionar a organi-
zação do tratamento fisioterápico na Paralisia Cerebral com a
Prática Baseada em Evidências (PBE);
3. e, principalmente, os conhecimentos advindos da apren-
dizagem motora que podem fundamentar o tratamento fisiote-

  
28. Neul JL, Zoghbi HY. Rett syndrome: A prototypical neurodevelopmental
disorder. Neuroscientist 2004; 10(2):118-28.
29. Huppke P, Laccome F, Krämer N, Engel W, Hanefeld F. Rett syndrome:
Analysis of MeCP2 and clinical characterization of 31 patients. Hum Mol Genet
2000; 9:1369-75.
30. Dotti MT, Orrico A, De Stefano N, Battisti C, Sicurelli F, Severi S et al. A Rett
syndrome MECP2 mutation that causes mental retardation in men. Neurology
2002; 58:226-30.
31. Schwartzman JS, Bernardino A, Nishimura A, Gomes RR, Zatz M. Rett
syndrome in a boy with a 47,XXY karyotype confirmed by a rare mutation in the
MECP2 gene. Neuropediatrics 2001; 32:162-4.
32. Topçu M, Topaglu H, Renda Y, Berket M, Turanl, G. The Rett syndrome in
males. Brain Dev 1991; 13:62.
33. Schwartzman JS, Souza AM, Faiwichow G, Hercowitz LH. Fenótipo Rett em
paciente com cariótipo XXY. Arq Neuropsiquiatr 1998; 56:824-8.
34. Weaving LS, Williamson SL, Bennetts B, Davis M, Ellaway CJ, Leonard H et
al. Effects of MECP2 mutation type, location and X-inactivation in modulating
Rett syndrome phenotype. Am J Med Genet 2003; 118A:103-14.
35. Miltenberger-Miltenyi G, Laccone F. Mutations and polymorphisms in the
human methyl CpG-binding protein MECP2. Hum Mut 2003; 22:107-15.
36. Belichenko PV, Hagberg B, Dahlström A. Morphological study of neocortical
areas in Rett syndrome. Acta Neuropathol 1997; 93:50-61.
37. Shahbazian MD, Young JI, Yuva-Paylor LA, Spencer CM, Antalffy BA, Noe-
bels JL et al. Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett Syndrome
features and display hyperacetylation of histone H3. Neuron 2002; 35:243-54.
38. Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A. Reversal of neurological defects in
a mouse model of Rett syndrome. Science 2007; 23;315(5815):1143-7.
rápico na Paralisia Cerebral.
A utilização dessas três atualidades pela abordagem
MAAF ocorre conforme segue:
  



Aprovada pela OMS (Organização Mundial da Saúde) em
2001 e traduzida para o português em 2003, a CIF tem como
1
objetivos específicos :
a) proporcionar base científica para a compreensão e o es-
tudo da saúde e de suas condições, de seus determinantes e
efeitos;
b) estabelecer uma linguagem comum para a descrição da
saúde e dos estados relacionados para melhorar a comunica-
ção entre diferentes usuários, profissionais de saúde e pesqui-
sadores.