UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

INSTITUTO DE QUÍMICA

DEPARTAMENTO DE QUÍMICA ORGÂNICA

EXAME DE QUALIFIAÇÃO DE DOUTORADO

Reações arilação de olefinas vía geração in situ

de sais de diazonio de maneira autossustentada:
Primeiros exemplos da reação de Heck-Matsuda
enantiosseletiva sob condições one-pot

Aluno: Christian Leonardo Herrera

RA: 162994
Orientador: Prof. Dr. Carlos Roque Duarte Correia
Agência: CAPES
Linha de Pesquisa: Catálise assimétrica.
Número de caracteres: 55 187

Campinas, agosto 2021

0
I. Introdução

A reação de arilação de Heck é conhecida atualmente como uma poderosa

ferramenta em síntese orgânica por ser bastante versátil e eficiente para a
formação de novas ligações C-C, o qual tem despertado a atenção e
popularidade dentro da comunidade cientifica, uma vez que sua aplicação
permite a construção de moléculas de maior complexidade, tais como: produtos
naturais, novos candidatos a fármacos e outros compostos de interesse tanto no
âmbito acadêmico quanto no industrial, servindo assim como ponto de partida
para a criação de novos processos catalíticos.1

Desde o seu primeiro relato em 1968 por Richard Heck,2 seguido por Mizoroki
em 1971,3 a reação de Heck abriu espaço para diversas pesquisas relacionadas
ao desenvolvimento de novas aplicações sintéticas, estudos mecanísticos e
versões assimétricas.

De forma geral, a reação de Heck-Mizoroki consiste na arilação, vinilação e

inclusive alquilação fotoinduzida4 de olefinas utilizando derivados de haletos ou
triflatos, sendo catalisadas comumente por paládio (Esquema 1). 5

Esquema 1: Forma geral da reação de Heck (esquerda). Mecanismo da

reação de Heck (direita).

O mecanismo proposto para a reação de Heck pode ser racionalizado

segundo um caminho neutro ou catiônico, constando de quatro etapas principais:
Primeiro, a adição oxidativa do haleto no catalisador de páladio, seguida da
inserção da olefina e a inserção migratória do grupo R sobre a olefina, que sofre
então uma eliminação β syn que reestabelece a dupla ligação, formando o aduto
de Heck e o hidropaládio, o qual sofre uma reação de eliminação redutiva

1 Correia, C., Oliveira. C. Chem. Rec. 2021, 21, 1.

2 Heck, R. J. Am. Chem. Soc. 1968, 90, (20), 5518.
3 Mizoroki, T., Mori, K., and Ozaki, A. Bull. Chem. Soc. Jpn. 1971, 44, 581.
4 Lee, G., Kim, D. Hong, S. Nat Comm. 12. 2021, 991.
5 Taylor, J., Moro, A., Correia, C. Eur. J. Org Chem. 2011, 1403.

1
levando à restauração do catalisador para reativar o ciclo catalítico. O caminho
neutro acontece geralmente com grupos haleto que se inserem dentro da esfera
de coordenação interna, enquanto o caminho catiônico acontece normalmente
com sais de arenodiazônio ou triflatos ou quando utilizados sais de prata para
precipitar os íons haleto.

1.1. Reação de Heck-Matsuda

Dentre das reações de Heck, destaca-se a reação de Heck empregando sais

de arenodiazônio, reportada por Matsuda em 1977.6 A diferença das versões
convencionais da reação de Heck, a reação de Heck-Matsuda (HM) utilizando
sais de arenodiazônio como agentes arilantes é a maior reatividade desses
sistemas (Esquema 2). Essa maior reatividade traz consigo diversas vantagens,
entre elas: o uso de condições de reação mais brandas como: uso de
temperaturas mais baixas como temperatura ambiente, tempos de reação mais
curtos, evita o uso de ligantes derivados de fosfinas, permite o uso de sistemas
não anidros ou abertos ao ar abertos na sua operação, levando a uma
considerável simplificação do trabalho experimental.

Esquema 2: Forma geral da reação de Heck-Matsuda.

Além das vantagens anteriormente mencionadas, a reação de HM atingiu

uma maior relevância uma vez demostrada sua aplicabilidade em catálise
assimétrica, uma vez reportado o primeiro exemplo da sua versão
enantiosseletiva, trabalho que foi desenvolvido por Correia e colaboradores no
ano 2012 (Esquema 3). Nesse trabalho foi apresentada a arilação da olefina 4
usando ligantes bisoxazolina (Box) L1 e piridina-bisoxazolina (PyBOx) como
transmissores da quiralidade.7 Nesse primeiro protocolo, os adutos de Heck 6
foram obtidos com rendimentos de moderados a altos (de 63% até 96%) e
excessos enantioméricos moderados (de 60% até 84% de e.e.).

Seguidamente no mesmo ano, Sigman e colaboradores reportaram um

método de arilação de álcoois alílicos e homoalílicos acíclicos 7 catalisado por
paládio e utilizando o ligante L2 (que apresenta o grupo CF3 na posição 5-relativa
a oxazolina), como agentes arilantes hexafluoroboratos de arenodiazônio 1a1.
Como resultados apresentados, adutos de HM foram obtidos em altos
rendimentos e enantiosseletividades.

6 Kikukawa, K.; Matsuda,T. Chem. Lett. 1977, 159.

7 Oliveira, C.; Salles, A.; Santos, E. Correia, C. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 3325.

-2-
 Contudo, a metodologia apresentava uma série de desvantagens, em
contrapartida à proposta realizada por Correia, como: o uso de solventes anidros
e atmosfera inerte, além de tempos reacionais significativamente mais longos
(Esquema 3). Esses primeiros exemplos relatados tanto por Correia quanto por
Sigman abriram caminho para novas metodologias e abordagens
enantiosseletivas e o desenvolvimento e uso de novos ligantes derivados de
oxazolina como indutores de quiralidade.

Esquema 3: Primeiros exemplos da reação de HM enantiosseletiva.

Seguidamente, Correia e colaboradores reportaram uma metodologia para a

arilação olefinas acíclicas dissubstituídas (Esquema 3) com o fim de demonstrar
a versatilidade do protocolo publicado em 2012. Para isto, a olefina acíclica cis
but-2-en-1,4-ol 8 foi testada como modelo usando ligantes do tipo bisoxazolina
como transmissores de quiralidade. Nesse estudo foram obtidos O-metil lactóis
9 com baixa a moderada diastereosseletividade (até 67:33) que, na sequência,
foram conduzidos à oxidação usando o reagente de Jones a fim de obter os
produtos derivados de β-aril γ-lactona. Como resultado, as β-aril γ-lactonas 10
foram obtidas em altos rendimentos e com excessos enantioméricos de até
87%.8a
-3-
 Como consequência desses resultados, foi aberto um amplo caminho ao
desenvolvimento de novas metodologias enantiosseletivas aplicáveis em
sistemas de maior complexidade, como a obtenção de centros quirais
quaternários, e às aplicações sintéticas como a síntese do fármaco R-
veramapil.8b
Posteriormente, diversos trabalhos foram apresentados por outros grupos
de pesquisa, sendo os trabalhos mais relevantes aqueles desenvolvidos pelos
grupos do professor Correia8 e do Sigman,9 considerados como os pioneiros e
mais ativos pesquisadores no desenvolvimento de novas metodologias sintéticas
que aplicam a versão enantiosseletiva de HM.1

Em destaque, Correia e colaboradores relataram o estudo referente às

reações de Heck orientadas pelo substrato utilizando como modelo a
dessimetrização do 3-ciclopenten-1-ol 11 via reação de Heck-Matsuda, fazendo
uso de ligantes do tipo piridina-oxazolina (PyOx) como indutores de
quiralidade.10 Neste trabalho, uma série de ligantes do tipo PyOx e BOx foram
avaliados, dos quais os ligantes piridina-oxazolina (principalmente L2) foram os
mais eficientes. Assim obtiveram-se os derivados 4-arilciclopentenólicos 12 em
rendimentos de moderados a altos e altos excessos enantioméricos. Destaca-se
formação de 2 produtos: o produto 4-arilciclopentenólico com estereoquímica
relativa cis como majoritário e o subproduto cetônico 13 (Esquema 4).

Posteriormente, Correia e colaboradores reportaram no ano 2016 um estudo

mais aprofundado da reação de dessimetrização a fim de compreender o
possível efeito do substrato na obtenção do produto cis majoritário e explicar a
estereoquímica do produto. Assim, um estudo baseado em cálculos teóricos foi
realizado. Nesse estudo, uma avaliação do efeito do solvente foi realizada
observando-se a importância do uso de um sistema tolueno/metanol como
mistura de solvente para o aumento da quimiosseletividade do sistema,
evitando-se a formação do produto cetônico à baixas concentrações de metanol
(2%).11

Nesse mesmo trabalho, um mecanístico plausível da reação foi proposto a

partir de cálculos teóricos, encontrando-se como principal interação para
conduzir à formação do produto desejado, a interação do tipo não covalente
entre o catalisador de paládio e o oxigênio do ciclopentenol (do tipo íon-dipolo)

8 (a) Oliveira, C.; Agnes, R.; Marquez, M.; Godoi, M. Correia, C. J. Org. Chem. 2013, 78, 4373. (b) Oliveira,
C.; Pfaltz, A.; Correia, C. Angew.Chem. Int. Ed. 2015, 54,14036. (c) Azambuja, F.; Carmona, R.; Chorro, T.;
Chem. Eur. J. 2016, 22, 1. (d) Kattela, S.; de Lucca, E.; Correia, C. Chem. Eur. J. 2018, 24, 11691 (d)
Carmona, R.; Köster, O.; Correia, C. Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 130, 12243 (e) Polo, E.; Wang, M.;
Angnes, R.; Atahualpa, A.; Correia, C. Adv. Synth. Catal. 2020, 362, 884.
9 (a) Mei, T.; Werner, W.; Sigman, M. J. Am. Chem. Soc. 2013, 136, 986. (b) Mei, T.; Patel, H.; Sigman, M.

Nature. 2014, 508, 340.; (c) Hilton, M.; Cheng, B.; Xu, L.; Sigman. Nature. 2015, 71, 6513.
10 Oliveira, J.; Oliveira, C.; Angnes, R.; Correia, C. Chem. Eur. J. 2014, 20, 13117.
11 Oliveira, J.; Angnes, R.; Muhammed, A.; Correia, C. J. Org. Chem. 2016, 81, 2010.

-4-
levando à aproximação do substrato de forma endo durante a etapa de inserção
migratória (Esquema 4).

Esquema 4: Estudo da dessimetrização do ciclopentenol.

É interessante destacar que esse último trabalho permitiu comprovar a

importância de grupos diretores presentes na olefina durante a etapa de inserção
migratória uma vez que seriam os responsáveis pela diastereosseletividade, em
maior grau e a enantiosseletividade da reação, em menor grau. Contudo, assim
como em outros trabalhos previamente descritos, todos os grupos diretores
testados (como: hidroxilas secundárias, grupos carbonila, lactamas, sulfóxidos,
fosfolenos e outros) apresentavam restrição conformacional limitando a
aplicabilidade do efeito a esse tipo de substratos.8-11

Assim, uma série de exemplos da reação de HM aplicando olefinas que não

apresentam essa restrição foi descrita por Correia e colaboradores.12 Olefinas
cíclicas derivadas do ciclopentenol apresentando grupos como: hidroxila
primaria, éster, ácido carboxílico e o íon carboxilato foram submetidas à reação
de HM enantiosseletiva (Esquema 5).

Um aspecto interessante desse trabalho foi a demonstração da importância

do grupo diretor assim como o efeito do aumento de graus de liberdade do grupo
diretor como responsáveis pela eficiência da reação tanto no rendimento quanto
na diastereosseletividade e na enantiosseletividade.

12Oliveira, J.; Angnes,R.; Khan, I.; Polo, E.; Heerdt, G.; Servilha, B.; Menezes, V.; Braga, A.; Correia, R.
Chem. Eur. J. 2018, 24, 11738.

-5-
 Esquema 5: Exemplo da reação de HM enantiosseletiva orientada pelo
substrato usando olefinas com grupos diretores não restritos
conformacionalmente.

Dos exemplos apresentados, ressalta-se o grande potencial que possui a

reação de HM no campo da síntese orgânica assim como o uso de sais de
arenodiazônio como agentes arilantes, os quais já tem ganhado também
relevância não só âmbito industrial, na fabricação de corantes, mas também em
síntese orgânica, uma vez demonstrada sua ampla utilidade que vai desde a
síntese via formação de radicais até a síntese via catálise organometálica.13

Desafortunadamente, uma das principais desvantagens do uso de sal de

arenodiazônio estão intimamente relacionadas ao alto poder nucleofúgico da
função diazo que eles possuem, levando à fácil liberação de N2, convertendo-os,
em alguns casos, em altamente instáveis e potencialmente explosivos. Isto
dificulta a sua preparação, manipulação, estocagem e escalonamento. Por outro
lado, atualmente é conhecido que a instabilidade dos sais de arenodiazônio está
relacionada ao contra-íon, sendo os sais derivados de tetrafluoroborato e
hexafluorofosfato os mais comuns a serem utilizados por serem termicamente

13 Oger, N., D’Halluin, Le Grognec, E. Felpin, F. J. Org. Process Res. Dev. 2014, 18, 1786.

-6-
mais estáveis.5 Contudo, casos isolados de acidentes têm sido reportados,14
inclusive dentro da Unicamp, quando uma estudante de doutorado do laboratório
do professor Correia foi ferida pela explosão de um sal de arenodiazônio
derivado da 3-piridinoanilina durante a estocagem do mesmo no ano 2019.

Devido a esses acidentes, ainda existe certa resistência à aplicação de sais

de arenodiazônio, sobretudo no campo industrial, pelo qual diversas estratégias
têm sido descritas a fim de garantir a sua utilidade de forma segura, tendo em
destaque o uso de sistemas em fluxo continuo e uso de sais de arenodiazônio
gerados in situ, o qual será o tema a discutir na seção seguinte.13

1.2. Geração de sais de arenodiazônio in situ

Os sais de arenodiazônio, como mencionado anteriormente, têm

demonstrado ter um grande potencial como agentes de acoplamento. Desde sua
descoberta em 1858 até a atualidade, têm sido aplicadas como precursores de
tintas e em diversas metodologias sintéticas como: a reação de Sandmeyer,
Meerwein, Susuki-Miyaura, Heck, funcionalizações C-H e outras. Esse grande
potencial é devido à alta reatividade dos sais de arenodiazônio, a qual é atribuída
à alta labilidade da ligação C-N2, a qual facilita etapas como adição oxidativa,
formação de radicais livres etc., convertendo os em excelentes agentes de
acoplamento.

Dentro dos métodos de síntese de sais de arenodiazônio, os mais usados se

baseiam na reação de diazotação de anilinas mediante o uso de sais de nitrito
em meio ácido ou usando nitritos orgânicos, sendo esse último mais adequado
nos casos de sistemas incompatíveis com solventes aquosos (Esquema 6).

Esquema 6: Síntese de sais de arenodiazônio: Reações tradicionais de

diazotação de anilinas e aplicações em síntese.

Em destaque, a reação de diazotação de anilinas usando nitritos orgânicos

que foi apresentada por Doyle em 1977, a qual foi utilizada como reação
intermediária na síntese de arilas e haletos de arila, e atualmente é mais

14 Firth, J., Fairlamb, J. Org. Lett. 2020, 22, 18, 7057

-7-
conhecida como método de Knoevenagel, permitindo o desenvolvimento de
vários tipos de sais de arenodiazônio e adaptada a sistemas em fluxo contínuo
e a geração de sais de arenodiazônio in situ em diversas reações one-pot.15

Contudo, devido à alta instabilidade e ao alto potencial explosivo de alguns

sais, estratégias como a geração in situ de sais de arenodiazônio têm se tornado
alternativas interessantes para o uso em condições de maior segurança. Dentre
as vantagens do uso de sais de arenodiazônio in situ se encontram:

- Diminuição do risco operacional, uma vez que não há necessidade do

isolamento nem purificação, o qual também diminui o custo operacional (tempo,
uso de solventes etc.).

- Redução do número de etapas de reação, uma vez que podem ser

acoplados a sistemas one-pot (tandem, cascata etc.).

- Controle da quantidade de sal gerada in situ. Essa possibilidade é bastante

interessante desde o ponto de vista metodológico uma vez que a síntese do sal
é realizada de maneira controlada e continua in situ- inclusive em quantidades
catalíticas- podendo ser acoplado a sistemas de reação em cascata e assim, o
sal ser consumido imediatamente (uma vez formado) na reação subsequente, o
qual diminui significativamente também o risco operacional.

Nesse contexto, vários trabalhos utilizando essa estratégia têm sido descritos
na literatura, alguns dos quais serão discutidos na presente seção (Esquema 7).

Um exemplo da aplicação da reação de Meerwein foi apresentado por Felpin

e colaboradores em 2013, aplicada a arilação de pirróis N-protegidos. Nesse
trabalho, a reação de diazotação foi levada a cabo utilizando t-BuONO e
quantidades iguais de ácido (MeSO3H) e base (CaCO3), seguida da reação de
Meerwein catalisada por cobre. Assim 2-arilpirrois foram gerados em
rendimentos moderados a altos (até 82%)16 Posteriormente, Palh Sngh
reportaram uma metodologia de arilação para a mesma olefina, porém sob
condições livres de catalisadores metálicos. Aqui a estratégia aplicada foi
também a geração in situ de sais de arenodiazônio usando t-BuONO e um sal
de hidrocloreto cloropromazina. Nesse trabalho, diversas anilinas mono e poli
substituídas preferencialmente com grupos de elétrons, tendo como resultado os
2-arilpirrois em rendimentos de 25% até 70%.

Um exemplo de funcionalização C-H foi proposto por Cristósomo e

colaboradores no ano 2013. Nesse trabalho, uma metodologia de arilação de
furanos catalisada por ácido foi relatada aplicando a estratégia de geração in situ
de sal de arenodiazônio usando t-BuONO e ácido ascórbico (10 mol%) em um
sistema livre de catalisadores metálicos. Assim, derivados de 2-aril-furanos

15 Bishop,S., Dellaria, J., Siegfried, B., Doyle,M. J. Org. Chem. 1977, 42, 22,1977
16 Honraedt, A., Raux, M., Le Grognec, E., Jacquemin, D., Felpin, F. Chem. Commun., 2014, 50, 5236

-8-
foram obtidos em rendimentos de moderados a altos (de até 82%). Destaca-se
desse trabalho a extensão do escopo usando outras olefinas como: pirrol, éter,
tiol, oxopiridina, com bons rendimentos, sendo o ataque preferencialmente na
posição orto, demonstrando assim a ampla aplicabilidade do método.17

Taillefer e colaboradores no ano 2014 reportaram um protocolo de N-arilação

de derivados de pirazol baseado na reação de Sandmeyer catalisado por cobre
e ácido. Nesse trabalho, inicialmente o sal de arenodiazônio é preparado in situ
de maneira catalítica e em excesso de anilina a 0 °C e, na sequência, a mistura
reacional é conduzida à reação de Sandmeyer. Assim, diversos pirazóis N-
arilados foram obtidos em rendimentos de moderados a excelentes (até 98%).
Interessantemente, eles observaram excelentes resultados com diversas fontes
de cobre (tanto Cu(I), Cu (0) e Cu (II)).18

Esquema 7: Exemplos de reações utilizando a estratégia de geração in situ

de sais de arenodiazônio

17 Crisostomo, F., Martin, T., Carrillo, R. Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 2181
18 Toummini, D., Tlilli, A., Berguès, J., Ouzzani, F., Taillefer, M. Chem. Eur. J. 2014, 20, 14619

-9-
 Posteriormente no mesmo grupo foi realizada uma avaliação mecanística
propondo um caminho radicalar. Aqui também foi estudada formação de
triazenos dentro do meio reacional (formados a partir do ataque nucleofílico no
sal de arenodiazônio formado, principalmente a partir de anilinas ricas em
elétrons) e a sua interconversão ao seu sal correspondente em meio ácido,
podendo ser utilizados como um “reservatório de sais de arenodiazônio.19

Por fim, 2018 Xu e colaboradores desenvolveram um protocolo para a síntese

de 2H-indazoles policíclicos 33, baseado na geração in situ de sais de
arenodiazônio seguida da biciclização do sal utilizando um sistema em tandem
a partir de anilinas orto aril-alcino substituídas 32. Assim os 2-H indazóis foram
obtidos em altos a excelentes rendimentos.20

Dos exemplos mencionados se pode entender o grande potencial que a

estratégia de geração in situ de sais de arenodiazônio apresenta no
desenvolvimento de novas metodologias de síntese, havendo ainda um grande
campo para ser explorado, abrindo caminho ao desenvolvimento de novas
metodologias de síntese aplicando essa estratégia.

1.3. Reações de HM sob condições one-pot: Geração in situ de sal de

arenodiazônio

A aplicação da reação de HM em modo one-pot é uma excelente alternativa

frente a reação de HM tradicional uma vez que aplica como estratégia a geração
de sais de arenodiazônio in situ. A aplicação desta estratégia não é nova e foi
utilizada pela primeira vez por Matsuda no ano de 1977. Trabalho este baseado
na geração quantitativa do sal de arenodiazônio in situ usando a reação de
diazotação de Doyle em solvente ácido (mistura de ácido monocloroacético e
dicloroacético). seguida da reação de HM.21

Segundo o mesmo princípio, Felpin e colaboradores reportaram um protocolo

de arilação de acrilatos de alquila (Esquema 8), porém usando quantidades
catalíticas de ácido metanosulfônico como ácido no lugar de solvente ácido,
sendo essa proposta conhecida como o primeiro exemplo da reação de HM
aplicada como um sistema bicatalítico.22

A estratégia, como mostrado no Esquema 8), consistiu na geração de uma

quantidade subestequiométrica do sal de arenodiazônio in situ (0,2 mmol), a qual
foi formada a partir da reação de diazotação de Doyle da anilina em presença de
t-BuONO e ácido metanosulfônico, que ativou o ciclo catalítico de HM ácido que,
por sua vez, forneceu a fonte de ácido necessária que permitiu a interconversão

19 Fabre, I., Perego, L., Bergès, J., Ciofini, I., Grimaud, L Taillefer, M. Eur. J. Org. Chem. 2016, 5887
20 Zhang, C., Chang, S., Dong, S., Qiu, L., Xu, X. J. Org. Chem. 2018, 83, 9125
21 Kikukawa, K.; Matsuda,T. Chem. Lett. 1977, 159.
22 Le Callonnec, F.; Fouquet, E. Felpin, F. Org. Lett. 2011, 13, 2646.

- 10 -
do hidroxidiazeno ao seu sal de arenodiazônio correspondente dando
continuidade à reação de HM.

Esquema 8: Reações de Heck-Matsuda catalisadas por ácido. Exemplos da

literatura.

Nesses trabalhos, excelentes performances na arilação de acrilatos e

estirenos com anilinas substituídas na posição orto e para (de até 99%). Na
sequência, trabalhos envolvendo cálculos permitiram compreender melhor esse
sistema.23 Posteriormente, o mesmo grupo descobriu que com algumas anilinas
a conversão era comprometida pela formação de triazenos gerados pelo ataque
nucleofílico da anilina ao sal de diazônio, problema parcialmente contornado a
partir da adição controlada de anilina por um período de 24 h.24 Apesar dos
excelentes resultados, tempos reacionais longos eram necessários, dificultando
assim a sua aplicabilidade em outros sistemas.

Recentemente, o grupo do professor Sutherland descreveu uma síntese

multicomponente de 3,4-dihidroquinolin-2-onas a partir da junção de três
reações: diazotação, reação de HM, e redução catalisada por paládio, em um
sistema one-pot. A metodologia consistiu na preparação de compostos arilados

23 Susperregui, D.; Miqueu, K.; Sotiropoulos, J.; Le Callonnec, J.; Fouquet, E.; Felpin, F. Chem. Eur. J. 2012,
18, 7210.
24 Oger.; N.; Le Canllonnec, F.; Jacquemin, D.; Fouquet, E.; Le Grognec, E.; Felpin, F.; Ad. Synth. Cat.

2014, 356, 1065.

- 11 -
 derivados de metilacrilatos via reação one-pot de HM catalisada por paládio e
ácido tolueno sulfônico e usando anilinas o-NO2 substituídas, as quais foram
submetidas a uma reação redução do grupo nitro e a subsequente ciclização,
levando às de 3,4-dihidroquinolin-2-onas desejadas em até 79 % de rendimento
(Esquema 8).25

Apesar da ampla aplicabilidade de metodologias one-pot em síntese

orgânica, estas ainda apresentam várias limitações e desafios, tais como a sua
aplicação em reações enantiosseletivas e em substratos menos ativados como
acrilatos e estirenos.

II. Objetivos

O presente trabalho visou o desenvolvimento de um novo método

enantiosseletivo para arilação de olefinas cíclicas e acíclicas baseado na reação
de HM enantiosseletiva sob condições one-pot, catalisado por paládio e N,N-
ligantes como indutores de quiralidade. O protocolo desenvolvido utiliza anilinas
como agentes arilantes aplicando a estratégia de geração catalítica in situ de
sais de diazônio em condições praticamente neutras.

Esse novo método foi racionalizado na junção de duas reações: Uma variante
da reação de diazotação de anilinas de Doyle e a reação de Heck-Matsuda,
acontecendo em modo one-pot (Esquema 9).

25 Faggyas, R.; Grace, M.; Williams,L.; Sutherland, A. J. Org. Chem. 2018, 83, 12595.

- 12 -
 Esquema 9: Proposta metodológica da reação de HM enantiosseletiva one-pot
baseada na geração de sal de arenodiazônio in situ.

Todos os processos baseados na geração in situ de sais de diazônio descritos

na literatura precisam de fontes de ácido para ser iniciados e o método desenvolvido
é realizado sob condições livres da adição de ácido, uma vez que aproveita o ácido
gerado in situ para iniciar o ciclo catalítico. Desta maneira, esse novo método de
arilação pode ser visto como um processo totalmente autossustentado.
Para avaliar o real potencial do método, o mesmo foi aplicado em reações de
HM de dessimetrização orientados pelo substrato, considerados como “não
ativados” na presença de ligantes do tipo N,N, sensíveis a presença de ácidos fortes
normalmente empregadas nas reações one-pot. Para isto, o projeto teve como
objetivo inicial a avaliação da reação no processo de dessimetrização do 3-
ciclopenten-1-ol, um substrato já estudado no grupo em condições de HM tendo os
sais de diazônio previamente preparados.
Com o método otimizado, o projeto proposto foi avaliar sua aplicabilidade em
outros sistemas olefínicos. Com esse fim, duas olefinas: ciclopent-3-eno-1,1-
dicarboxilato de dimetila, como olefina cíclica e a acíclica cis-but-2-em-1.4-diol,
como olefina acíclica foram selecionadas neste estudo.

III. Parte Experimental

3.1. Parte 1: Estudo da dessimetrização do 3-ciclopenten-1-ol em modo one-pot.

3.1..1. Fase de descoberta

O início do desenvolvimento da reação de HM enantiosseletiva em sua

versão one-pot se iniciou com a dessimetrização do 3-ciclopenten-1-ol.
Cabe ressaltar que essa primeira parte do estudo foi realizada envolvendo
também a supervisão do prof. Pastre, em uma colaboração com o Prof. Correia
até o início do ano 2019, quando o projeto de doutorado em avaliação passou
ser orientado unicamente pelo prof. Correia.
Assim, na busca por automatizar a reação de Heck-Matsuda se decidiu
explorar a reação de HM enantiosseletiva sob condições de fluxo contínuo. Para
isto, iniciou-se um estudo em batelada da reação em tandem partindo de anilinas
via uma reação de diazotação como t-BuONO seguida da reação de Heck,
baseados num estudo previamente realizado por Felpin e colaboradores.26 A
estratégia consistiu na geração de sais de diazônio in situ, via a reação de Doyle,
os quais, uma vez preparados, eram submetidos à reação de HM
enantiosseletiva (Esquema 10)

26 Oger, N., Le Grognec, N., Felpin, F., J. Org. Chem. 2014, 79, 8255.

- 13 -
 Esquema 10: Reação de Heck-Matsuda em tandem. Primeiras avaliações

Nesse sentido, dois exemplos da reação de HM em tandem foram realizados

utilizando 4-bromoanilina e 4-metoxianilina, as quais foram conduzidas à reação
de diazotação usando ácido metanosulfónico e t-BuONO em metanol durante 30
min. Uma vez formado o sal de arenodiazônio, uma alíquota do bruto da reação
foi conduzida à reação de HM enantiosseletiva segundo as condições
previamente descrito por Correia e colaboradores, utilizando Pd(TFA)2 como
fonte de paládio e o ligante PyOx L4 como indutor de quiralidade.
Como resultado, os adutos de HM foram obtidos em altos rendimentos para
duas etapas e altos excessos enantioméricos comparáveis aos previamente
descritos. Interessantemente, o mesmo processo aplicado, porém sem adição
de ácido, levou também à formação do produto desejado em 21% de rendimento
no mesmo excesso enantiomérico. Essa observação induziu à hipótese que sal
de arenodiazônio seria formado sob condições neutras. Não obstante, quando
realizada a reação de diazotação em metanol apenas traços do sal
correspondente eram observados no meio reacional (<5% pelo espectro de RMN
de 1H), construindo-se assim a hipótese que o sal de arenodiazônio seria
formado durante a reação de HM, uma vez que anilinas, per se, não ativam o
ciclo catalítico de HM sob as condições estudadas.
Iniciou-se então o estudo da reação de maneira one-pot, o qual seria, até o
nosso conhecimento, o primeiro exemplo da reação de HM enantiosseletiva one-
pot.

3.1..2. Otimização da reação de HM one-pot

A estratégia foi realizar a reação sob condições neutras a fim de evitar a

apertura do anel oxazolina do ligante e perdas na eficiência da
enantiosseletividade da reação. Assim, sobre o catalisador preparado in situ com
Pd(TFA)2 (10 mol%) e o ligante L4 (11 mol%) foram adicionados 0,1 mmol de 4-

- 14 -
bromoanilina (anilina modelo), 3-ciclopenten-1-ol nas razões estequiométrica de
1:2, 1,5 e t-BuONO (1,5 equivalentes). Os resultados são apresentados na
Tabela 1.

Tabela 1: Avaliações preliminares da reação de HM enantiosseletiva one-pot

Entrada 11 25a Anisol t-BuONO T. t Rend. r.e.b

(eq.) (eq.)
(eq.) (°C) (h) (%)a
1 2 1,0 - 1,5 40 o.n 42 98:2
2c 2 1,0 - 1,5 40 o.n 41 98:2
3d 2 1,0 - 1,5 40 o.n 44 98:2
3e 2 1,0 0,5 1,5 40 o.n 56 98:2

Todas as reações foram realizadas na escala de 0,1 mmol (0,05 M) em 2 mL da mistura PhMe/MeOH
(4:1) a 40 °C. | aRendimento foi determinado por RMN de 1H usando padrão interno 1-bromo-3,5-
bis(trifluorometil)benzeno. |b Relação enantiomérica do bruto de reação, determinada por HPLC usando
a coluna quiral IC |c Uso de DTBMP como base (1.1 eq.).| d Adição de MeSO3H (5 mol%)

Satisfatoriamente, as primeiras avaliações levaram à formação de produto

em rendimento moderado e alto excesso enantiomérico (Entrada 1),
observando-se que a presença de DTBMP, como base, (Entrada 2) tanto como
a adição de uma quantidade catalítica de ácido MeSO 3H na reação não
apresentavam um melhoramento significativo na eficiência da reação (Entrada
3). Por outro lado, a adição de anisol, de acordo com os trabalhos relatados
previamente por Felpin e colaboradores, apresentou um aumento no rendimento
da reação sem alteração da enantiosseletividade (Entrada 4). Esses resultados
preliminares levaram à hipótese que a reação poderia ser realizada sob
condições neutras e de uma forma totalmente autossustentada.

Esforços assim foram realizados visando à otimização da reação e os resultados

são apresentados na Tabela 2. Inicialmente, foi observado que uma diminuição
da concentração de metanol até 2% aumentava o rendimento da reação
(Entrada 1). De igual maneira, a proteção do sistema da luz gerava um efeito
positivo no rendimento reacional (Entrada 2). Não obstante, problemas de
reprodutibilidade foram observados sob essas condições levando a rendimentos
de 21 até 70%, porém mantendo a alta enantiosseletividade. A causa dessa falta
reprodutibilidade foi atribuída principalmente à formação de triazeno e
compostos bisarilados (observados no cromatograma de GC/MS), resultado do
- 15 -
ataque nucleofílico da anilina em excesso uma vez gerado o sal de
arenodiazônio catalítico.

Tabela 2: Processo de otimização da reação de HM one-pot.

Entrada 11 25a [Pd] Lx t-BuONO T. t Rend. r.e.b

(eq.) (eq.) (mol%) (mol%) (eq.) (°C) (h) (%)a
1 2 1.0 Pd(TFA)2 L4(10) 1,5 40 4 62 98:2
2 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 40 4 22-70 98:2
3 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 60 4 26 98:2
4 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 r.t 12 56 98:2
5 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 0 24 75 >99:1
6 3 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 0 12 72 >99:1
7 1 1,5 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 0 24 49 >99:1
8 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 2.0 0 24 30 >99:1
9 2 1.0 Pd(TFA)2 L2 (10) 1,5 0 24 62 99:1
10 2 1.0 Pd(TFA)2 L3 (10) 1,5 0 24 54 97:3
11 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 (10) 1,5 0 12 75 >99:1
12 2 1.0 Pd(OAc)2 L4 (10) 1,5 0 24 36 99:1
13 2 1.0 Pd2dba3 L4 (10) 1,5 0 24 12 94:6
14 2 1.0 Pd(TFA)2 L4 1,5 0 24 17 >99:1
(5 mol%) (6.5)
Todas as reações foram realizadas na escala de 0,1 mmol (0,05 M) em PhMe/MeOH (2 mL) a 40 °C protegidas
da luz. | a Rendimento foi determinado por RMN de 1H usando padrão interno 1-bromo-3,5-
bis(trifluorometil)benzeno. |b Relação enantiomérica do bruto de reação, determinada por HPLC usando a
coluna quiral IC | c Usando Anisol como aditivo

Outros parâmetros foram avaliados, como a temperatura, a qual mostrou uma

queda drástica no rendimento quando performada a 60 °C (Entrada 3), mas leve
quando realizada a temperatura ambiente (Entrada 4). Por outro lado, a
diminuição da temperatura para 0 °C levou a um melhoramento da
reprodutibilidade do sistema (Entrada 5), obtendo-se o produto desejado em
75% de rendimento e em alta enantiosseletividade, com um esperado aumento
no tempo de reação. Sob essas condições foi observado também um decréscimo
significativo do subproduto triazeno.
- 16 -
 Outros solventes foram testados, encontrando-se que a troca de tolueno por
hexafluorobenzeno, a 40 °C, forneceu o produto desejado em 74% de
rendimento e relação enantiomérica de 98:2. Contudo, quando testado em outras
anilinas como 4-metoxianilina, não houve conversão significativa. Com isso, o
processo de otimização foi conduzido usando-se a mistura de solventes
PhMe/MeOH (98:2) à temperatura de 0 °C.

Na sequência, variações na estequiometria foram realizadas (Entradas 6-8),

observando-se a necessidade de manter a anilina como limitante. Uma breve
avaliação de ligantes (entradas 9-10) indicou o ligante L4 como o de melhor
desempenho. Seguidamente, outras fontes de paládio foram avaliadas
(Entradas 11-13), sendo Pd(TFA)2 a melhor escolha na concentração de 10
mol% uma vez que, a diminuição da carga catalítica para 5 mol% (Entrada 14)
levou a uma drástica queda no rendimento. Assim, com a condição otimizada em
mãos, procedeu-se a avaliar o escopo reacional.
Nesse sentido, diversas anilinas foram avaliadas com substituições nas
posições orto, para e meta. Em termos gerais, todas as reações apresentaram
excelente enantiosseletividade com relação enantiomérica maior que 99:1,
porém apresentando uma ampla faixa de rendimentos para a formação dos
adutos de HM 12. As anilinas p-substituídas geralmente apresentaram de
moderados a rendimentos quando substituídos com halogênios e grupos
retiradores de elétrons. Para o caso de anilinas meta e orto substituídas, baixos
rendimentos foram observadas ainda em tempos reacionais maiores (72 h). As
anilinas p-substituídas geralmente apresentaram rendimentos moderados
quando substituídos com halogênios e grupos retiradores de elétrons. Para o
caso de anilinas meta e orto substituídas, baixos rendimentos foram observados
em tempos reacionais maiores (72 h).
Por sua vez, anilinas com grupos doadores de elétrons apresentaram piores
performance, o que levou a uma reavaliação da otimização. Assim foi observado
que, o aumento da quantidade catalítica de paládio para 15 mol% em
combinação com uso de atmosfera de argônio inicialmente a 0 °C (por 12 h),
seguido o aquecimento a temperatura ambiente durante 4 horas, fornecia os
produtos desejados em melhores rendimentos, com melhoras de até 300% como
no caso de 12g.

- 17 -
 Tabela 3: Avaliação do escopo reacional para a reação de dessimetrização do
3-ciclopenten-1-ol.

Finalmente foi realizada a avaliação do escalonamento da reação,

aumentando a escala a 50 vezes. Como resultado, uma queda considerável no
rendimento foi observada levando a formação do produto 12a em 52%, porém
mantendo a excelente enantiosseletividade.

3.1..3. Interpretação mecanística

A presente metodologia, em contrapartida à metodologia previamente

reportada por Felpin, não utiliza fontes externas de ácido, uma vez que a fonte
de ácido necessária para a formação do sal de arenodiazônio seria fornecida de
maneira catalítica durante o progresso da reação. Nesse sentido, a interpretação
mecanística proposta inicia com o ataque nucleofílico da anilina sobre o t-
BuONO, seguida da eliminação de t-BuO- levando à formação do hidroxidiazeno
A, o qual precisa de uma fonte de ácido para a formação do sal correspondente.
A primeira fonte de ácido, nesse sentido, provém inicialmente da reação de
redução do catalisador de paládio (II) a paládio (0) em médio metanólico
(Esquema 11). Isto leva à formação do sal de arenodiazônio de maneira

- 18 -
catalítica que, uma vez formado, favorece o processo de adição oxidativa em B,
dando assim início ao ciclo catalítico da HM enantiosseletiva.
Na sequência, a inserção da olefina no catalisador inicia o processo de
inserção migratória, o qual, como já descrito por Correia e colaboradores
acontece preferencialmente de maneira cis devido à ligação do tipo não
covalente entre a hidroxila e o paládio que favorece a aproximação endo da
olefina como mostrado no estado de transição TS1. Seguidamente, o
intermediário E sofre um processo de eliminação β syn, levando à formação do
intermediário hidropaládio F que, por sua vez sofre um processo de eliminação
redutiva para a formação do aduto de Heck e a restauração do catalisador de
paládio e um próton. O ácido gerado in situ atua como a fonte principal de ácido
que promove a reação de diazotação, uma vez que protonando A, leva à
formação de mais sal de arenodiazônio que, por sua vez, alimenta o ciclo
catalítico da reação de Heck-Matsuda como uma sequência de reações em
cascata de uma forma totalmente autossustentada.

Esquema 8: Proposta mecanística da reação de HM enantiosseletiva one-pot

baseada na geração de sal de arenodiazônio in situ.

Dessa interpretação pode-se inferir que as etapas iniciais de formação do sal

de arenodiazônio e a reação de HM são importantes, pois são as que mantém
aos dois ciclos catalíticos acontecendo de maneira sincronizada e continua até
a conversão total da anilina. Contudo, na presença de excesso de anilina o sal
de arenodiazônio gerado in situ pode sofrer um ataque nucleofílico que levaria à
formação de triazeno, cuja presencia foi observada também no espectro de RMN
de 1H do bruto reacional, sobretudo em aquelas anilinas substituídas com grupos
doadores de elétrons e halogênios.
Assim, como parte da racionalização mecanística, decidiu-se abordar a
possibilidade do triazeno formado no meio reacional favorecer a adição oxidativa
no paládio. Para isto, o triazeno 36a foi sintetizado a partir da anilina
correspondente e então utilizado na reação de HM (Esquema 12). Como
resultado apenas 14% do produto desejado foi obtido, o qual seria uma evidência

- 19 -
 que, apesar de fornecer o produto desejado, a conversão do triazeno no produto
de Heck é lento, diminuindo assim a eficiência da reação.

Esquema 12: Reação de Heck-Matsuda utilizando triazeno como fonte de sal

de arenodiazônio

3.2. Parte 2: Arilação enantiosseletiva de olefinas cíclicas usando a reação de

Heck-Matsuda one-pot

Uma vez demostrado o potencial sintético do método assimétrico de arilação

one-pot proposto, em colaboração com o Dr. João Santiago, iniciou-se a avaliação
da versatilidade do método quando aplicado sob em outras olefinas. Assim, uma
triagem de olefinas, que foram previamente aplicadas na reação HM
enantiosseletiva por Correia e colaboradores (ver Esquema 5), foram avaliadas
(Esquema 13) utilizando inicialmente a anilina 25a, sendo ecolhidas as olefinas 4 e
8

Esquema 13: Olefinas escolhidas para avaliar a aplicabilidade da reação de

HM one-pot

Cabe ressaltar que a aplicação da olefina 4 na reação de HM constitui como o

primeiro relato da reação de HM em sua forma assimétrica. Por sua vez, Felpin e

- 20 -
colaboradores, usaram esta mesma olefina como parte da triagem do seu escopo
na reação de HM one-pot catalisada por ácido e paládio em condições livres de
ligante no 2014.24

Nesse trabalho, os autores realizaram um melhoramento ao método relatado

em trabalhos anteriores conseguindo aumentar consideravelmente os rendimentos
de reação. Esse melhoramento foi conseguido se baseando na geração in situ de
uma quantidade catalítica de sal, usando uma fração de anilina na presença de t-
BuONO e ácido, seguida da adição controlada de uma solução da anilina restante
durante 24 h.

Nesse contexto, devido ao baixo rendimento obtido durante a avaliação

preliminar usando 4-cloroanilina como exemplo (<5%) quando adicionada
diretamente no meio reacional, ficou decidido realizar uma adaptação no método
one-pot utilizando a estratégia de adição fracionada e mudar de anilina modelo para
a 4-nitroanilina. Assim, uma solução de 4-nitroanilina 0,1 M em metanol foi
adicionada de maneira controlada no meio reacional e os resultados são mostrados
na Tabela 4.

Inicialmente, como forma de comparação, a adição direta da 4-nitro anilina foi

realizada utilizando-se 15 mol% de Pd(TFA)2 e o ligante L4 obtendo o aduto de Heck
5a em 45% de rendimento e 76% de excesso enantiomérico (Entrada 1). Por sua
parte, a adição controlada de alíquotas da solução de 4-nitroanilina (0,1 mL cada 20
min) levou ao aumento do rendimento da reação para 71% (Entrada 2), decidindo-
se assim utilizar essa estratégia no processo de otimização da reação.

Outros parâmetros como: aumento da temperatura para 60 °C levaram a um

aumento no rendimento e no excesso enantiomérico (Entrada 3). Por sua vez, a
inversão da relação estequiométrica aumentou o rendimento da reação para 88%
(Entrada 4). A redução da carga catalítica de 15 mol% para 10 mol% gerou uma
queda no rendimento para 84% (Entrada 5), mesmo com um aumento da
temperatura para 60 °C (Entrada 6). Foi observado também que a diminuição da
carga catalítica levou a aumentou no tempo reacional para 24 e a uma queda no
rendimento (Entrada 7). Por conseguinte, 10 mol% de Pd foi escolhida como uma
carga catalítica adequada.

- 21 -
 Tabela 4: Estudo e otimização da reação de arilação enantiosseletiva da olefina
4 usando o método de HM one-pot.

Entrada Pd(TFA)2 Lx 25 8 T t 5a r.e.

(mol%) (mol%) (eq.) (eq.) (°C) (h) (%) (%)

1a 15 L4 (16.5) 1 2 40 24 45 88:12
2b 15 L4 (16.5) 1 2 40 24 71 86:14
3b 15 L4 (16.5) 1 2 60 24 80 91:9
4c 15 L4 (16.5) 2 1 40 8 88 90:10
5c 10 L4 (11) 2 1 40 11 84 90:10
6c 10 L4 (11) 2 1 60 7 78 90:10
7c 7,5 L4 (8,25) 2 1 40 24 74 90:10
8c 10 L2 (11) 2 1 40 10 92 93:7
9c 10 L3 (11) 2 1 40 12 64 97:3
10c 10 L2 (11) 2 1 50 7 90 90:10
11c 10 L3 (11) 2 1 50 12 60 97:3
Todas as reações foram realizadas na escala de 0,1 mmol (0,05 M) em MeOH (2 mL) a 40 °C
protegidas da luz. a Adição direta da anilina na reação. bReação realizada com adição controlada da
anilina em solução (0,025 M) (0,1 mL/20 min) sob 1 mL uma solução da olefina (0,05 M), o catalisador de
paládio, t-BuONO e anisol. c Adição controlada de 1 mL da solução de anilina (0,05 M: 0,1 mL/30 min).

Na sequência, realizou-se uma triagem de ligantes e L2 e L3 foram avaliados

(Entradas 8-9, respetivamente). Como mostrado, apesar dos ligantes L4 e L2
apresentarem melhores rendimentos, o ligante L3 mostrou uma melhor eficiência na
enantiosseletividade, porém com rendimento moderado. Sendo assim, o ligante L3
foi escolhido como modelo, e a Entrada 9 como a condição ótima para o

- 22 -
desenvolvimento do escopo reacional, baseado na maior enantiosseletividade
obtida nessas condições.

Uma vez estabelecidas as condições de reação otimizadas (P1), a avaliação do

escopo reacional foi levada a cabo. Nesse sentido, um total de 13 anilinas foram
testadas e os resultados são mostrados na Tabela 5.

Como resultado preliminar, os adutos de HM 5a-m foram obtidos em uma ampla

gama de rendimentos (de 8% até 80%) e com excessos enantioméricos de
moderados a altos (até 94% para 5a e 5j). No entanto, em contrapartida ao exemplo
mostrado na secção anterior, baixos rendimentos foram obtidos para as anilinas
com halogênios na posição para (5b-e) e rendimentos melhores para anilinas orto-
substituídas, porém, de maneira análoga, as anilinas com grupos doadores de
elétrons (5f-i) mostraram uma menor eficiência.

Em vista desses resultados, esforços foram direcionados a fim de melhorar a

eficiência do método, optando-se por reavaliar o método de otimização. Sendo
assim novos testes foram realizados observando-se que a inversão da relação
estequiométrica entre anilina e olefina (de 2:1 para 1:2) apresentava melhores
resultados (P2) sem mudar significativamente os excessos enantioméricos.
Portanto, aumentos no rendimento reacional de até 600% foram atingidos (no caso
de 5b, por exemplo).

De maneira geral, excessos enantioméricos mais altos foram conseguidos com

anilinas com grupos retiradores (exceto 5c) na posição para e meta (5m). Contudo,
com excessos enantioméricos mais baixos para as anilinas orto-substituídas (5k-l).
Para grupos retiradores, os excessos enantioméricos foram moderados a altos com
exceção de 5h. Por sua parte, o ligante L2 foi avaliado nas condições otimizadas,
pois esse ligante apresentou uma excelente eficiência (ver Tabela, Entrada 8),
porém, apesar de apresentar melhoras significativas no rendimento reacional e no
tempo de reação, uma queda considerável no excesso enantiomérico foi observada.

- 23 -
 Tabela 5: Avaliação do escopo reacional da reação de arilação
enantiosseletiva de 4 usando o método de HM one-pot

3.3. Parte 3: Arilação enantiosseletiva de olefinas acíclicas usando a reação de

HM one-pot

Na presente seção será apresentado um outro trabalho desenvolvido em

colaboração com o Dr. João Santiago, no qual foi realizada a avaliação da reação
de HM one-pot enantiosseletiva aplicada em olefinas acíclicas. Para isto, a olefina
cis but-2-ene-1.4-diol foi escolhida como modelo visando a obtenção de β-aril γ-
lactonas. Esta mesma olefina foi utilizada previamente na reação de HM reportada
por Correia e colaboradores utilizando sais de diazônio.8
Como estratégia, a metodologia one-pot foi adaptada às condições de reação
descritas previamente.3 Assim, metanol foi escolhido como solvente mantendo a
temperatura de 40 °C, usando 4-cloroanilina como anilina modelo e Pd(TFA)2 como
fonte de paládio. Por sua vez, o ligante L4 foi testado como indutor da quiralidade e
os resultados são mostrados na Tabela 6.
Como mostrado na tabela, à temperatura avaliada, a reação apresentou um
rendimento moderado de 40% e um excesso enantiomérico de 84% (Entrada 1).

- 24 -
Por outro lado, a inversão dos equivalentes de anilina e olefina incrementaram o
rendimento para 56%, mantendo o excesso enantiomérico (Entrada 2), enquanto
um incremento na carga de anilina para 3 equivalentes levou a uma queda no
rendimento (Entrada 3).

Tabela 6: Estudo e otimização da reação de desimetrização de 8:

Síntese de b-aril-g-lactonas 10a.

Entrada Pd(TFA)2 L4 25 8 T T 10a r.e.

(mol%) (eq.) (eq.) (°C) (h) (%) (%)

1 10 11 1 2 40 5 46 92:8
2 10 11 2 1 40 6 53 92:8
3 10 11 3 1 40 6 27 92:8
4 10 11 2 1 60 5 38 91:9
5 10 11 2 1 t.a 48 40 94:6
6 10 11 2 1 0 72 <10 ND
7 10 11 2 1 40 48 40 94:6
8 10 11 2 1 40 24 <10 ND
9a 10 11 2 1 40 5 56 92:8
10 5 5.5 2 1 40 24 40 92:8
Todas as reações foram performadas na escala de 0,1 mmol (0,05 M) em um sistema protegido
da luz. a Concentração da reação aumentada a 0,1 M.

Observou-se que a maiores temperaturas (60 °C) a reação apresenta uma queda
significativa no rendimento (Entrada 4). Por sua vez, a diminuição da temperatura
para temperatura ambiente levou a diminuição no rendimento reacional para 40%
(Entrada 5) com maiores tempos reacionais (48 h). Já a 0°C, obtivemos o produto

- 25 -
de Heck em um rendimento inferior a 10 % (Entrada 6), com um tempo reacional de
72 h.
Outras fontes de paládio como Pd2(dba)3 e Pd(OAc)2 foram igualmente testadas
(Entradas 7-8), observando-se uma menor eficiência em ambos casos, quando
comparados com o Pd(TFA)2.
Por fim, a diminuição na concentração da reação levou à obtenção do produto
desejado em 56% em um menor tempo reacional (Entrada 9), sendo essa a melhor
condição encontrada para esse sistema, uma vez que tentativas para diminuir a
carga catalítica de paládio resultaram insatisfatórias (Entrada 10).

Uma avaliação dos ligantes foi também realizada e os resultados são mostrados
na Tabela 7. Como mostrado na Tabela, os ligantes L2, L3 e L4 mostraram
rendimentos moderados sendo o ligante L4 o mais eficiente em termos de
rendimento. O L3 forneceu um leve incremento no excesso enantiomérico (88%
e.e.).

Tabela 7: Triagem de ligantes avaliados na reação de HM one-pot aplicada a 8.

Com a condição otimizada em mãos, decidiu-se avaliar o escopo reacional.

Assim, 12 anilinas foram testadas usando o ligante PyOx L4 e os resultados são
mostrados na Tabela 8.

- 26 -
 Tabela 8: Avaliação de do escopo reacional para a preparação das b-aril-g-
lactonas 10 usando a abordagem HM one-pot, seguida da reação de oxidação.

Como observado anteriormente, anilinas substituídas com grupos retiradores de

elétrons apresentaram rendimentos de moderados a altos (42-82%), sendo o melhor
resultado 10f, com 82% de rendimento e 94% de excesso enantiomérico. Em
contrapartida, anilinas contendo grupos doadores de elétrons mostraram
rendimentos mais baixos, sendo necessário ajustar as condições de reação (um
aumento dos equivalentes de t-BuONO de 1,5 para 6) para alcançar rendimentos
moderados (36%-45%). Esses resultados permitiram mostrar a versatilidade da
metodologia one-pot desenvolvida. Cabe ressaltar que os excessos enantioméricos
obtidos foram comparáveis aos previamente reportado.

- 27 -
3.4. Parte 4: Reação de HM one-pot enantiosseletiva utilizando sais de
arenodiazônio catalítico.

Uma vez analisado detalhadamente o mecanismo da reação one-pot, pode-se

concluir a importância da formação de uma baixa concentração inicial de sal de
arenodiazônio in situ pata iniciar a reação de HM e a sequência de reações em
cascata.

Nesse sentido, chegar-se-ia hipótese que, se fosse adicionada uma quantidade

catalítica de sal de arenodiazônio visando garantir uma concentração de sal de
arenodiazônio suficiente para iniciar a reação de HM, conseguir-se-ia um
melhoramento tanto na eficiência quanto na cinética da reação. A importância dessa
hipótese justificaria a adição de sais de arenodiazônio estáveis, não
necessariamente correspondentes à anilina que se desejaria usar, como iniciadores
da reação de HM one-pot a fim de melhorar o desempenho, sobretudo naquelas que
apresentarem baixo desempenho ou que sejam altamente instáveis.

Com esse fim, uma série de experimentos foram realizados usando como
modelo a reação de arilação da olefina 4, os quais são mostrados na Tabela 9.

Inicialmente, a olefina 4 e a 4-nitroanilina foram escolhidas como modelo usando

uma quantidade catalítica do sal correspondente à anilina em avaliação (20 mol%)
e como fonte de paládio Pd(TFA)2 (15 mol%) e o ligante L3 como indutor de
quiralidade. Sobre aqueles foi adicionada uma solução de anilina de maneira
controlada em 10 frações (0,1 ml/20 min), obtendo-se o produto de Heck 5a em
um rendimento de 69% e uma relação enantiomérica 90:10 (Entrada 1) em um
tempo de reação de 6 h.

Na sequência, foi observado que a diminuição da carga para 10 mol % causou

uma leve queda no rendimento (Entrada 2). Por outro lado, a diminuição da
quantidade de olefina não levou a uma queda significativa no rendimento (Entradas
4-5). Por sua vez, a redução para a metade do tempo de adição melhorou o
rendimento da reação para 87% (Entrada 6), a diminuição da quantidade de olefina
sob essas condições (Entradas 7-8), a diminuição da quantidade de sal de
arenodiazônio (Entrada 9) e de paládio a 5 mol% (Entrada 10) causaram também
uma queda no rendimento, sendo essa última entrada de grande importância pois a
quantidade de catalisador de paládio pode ser reduzida em 50% para uma queda
de somente 20 % no rendimento.

Outras fontes de paládio foram testadas como: Pd(OAc)2 e o Pd2dba3 (Entrada

11-12 respectivamente), observando-se um maior rendimento para o Pd2dba3
sendo este comparável ao obtido com Pd(TFA)2, o qual é diferente ao obtido sob as
condições anteriores descritas em ausência de sal de arenodiazônio como iniciador,
cujos rendimentos são significativamente menores. Isto sugere que a concentração
do sal de arenodiazônio é importante para a iniciação da reação de HM e o processo
de conversão do complexo hidreto de Pd(II) a Pd(0) em metanol auxilia na reação,

- 28 -
fornecendo uma fonte de ácido, que no caso do Pd2(dba)3 não acontece pelo Pd se
encontrar no estado de oxidação 0.

Tabela 9: Otimização da reação de arilação de 4 usando quantidades

catalíticas de sal de arenodiazônio

Entrada 25a 4 Pd L t- 1a t. T 5aa r.eb

(mol%) (mol%) BuONO (mol%) adição (°C) (%) (%)
(min)
1 0,8 2 15 16.5 1,5 20 20 40 69 90:10
2 0,9 2 10 11 1,5 10 20 40 66 95:5
3c 0,9 2 10 11 1,5 10 20 40 47 96:4
4 0,9 1.2 10 11 1,5 10 20 40 68 96:4
5 0,9 1,5 10 11 1,5 10 20 40 72 95:5
6 0,9 2 10 11 1,5 10 10 40 87 95:5
7 0,9 1.2 10 11 1,5 10 10 40 67 95:5
8 0,9 1,5 10 11 1,5 10 10 40 73 95:5
9 0,95 2 10 11 1,5 5 10 40 70 95:5
10 0,9 2 5 5.5 1,5 10 10 40 67 97:3
11 0,9 2 10d 11 1,5 10 10 40 72 97:3
12 0,9 2 10e 11 1,5 10 10 40 81 95:5
13f 0,9 2 10 11 1.5 10 10 40 41 82:18
14g 0,9 2 10 11 1,5 10 10 40 76 95:5
15fg 0,9 2 10 11 1,5 10 10 40 22 82:18
Todas as reações foram performadas na escala de 0,1 mmol em um vial de 4 mL com MeOH (1 mL)
protegido da luz sendo adicionada a anilina de maneira controlada. |aRendimento foi determinado por
RMN de 1H usando padrão interno 1-bromo-3,5-bis(trifluorometil)benzeno. |b Relação enantiomérica do
bruto de reação, determinada por HPLC usando a coluna quiral OJ-H. |cEtanol como solvente. |
dPd(OAc) . | e Pd dba . |f Uso de 4-metoxianilina. |gUso de seringe pump (0,01mL/min)
2 2 3

A fim de verificar se a melhor condição encontrada (Entrada 13) seria aplicável

também para anilinas contendo grupos doadores de elétrons, a 4-metoxianilina foi
avaliada, encontrando-se um aumento significativo de reação para 40%, mantendo
a relação enantiomérica. Adicionalmente, a fim de automatizar o processo,
utilizamos uma serynge pump para adicionar de maneira continua a anilina usando

- 29 -
a nossa melhor condição (Entrada 14 e 15). Como resultado uma leve queda no
rendimento foi observada, sendo mais drástica a queda quando utilizada uma anilina
que apresenta grupo doador (Entrada 15).

Na sequência, uma triagem de ligantes foi realizada e os resultados são

mostrados na Tabela 10. Assim, duas classes de ligantes foram avaliados: os
ligantes PyOx (L2, L4 e L6) e os tipo pirazina-oxazolina (L7-L9). Como esperado, a
presença do grupo retirador de elétrons na posição 5, relativa à piridina dos ligantes
do tipo PyOx, favorece à formação do produto 5a. Sendo que substituintes
retiradores de elétrons na porção piridínica ou pirazínica do ligante favorecem não
só o rendimento como também a enantiosseletividade da reação de arilação.

Tabela 10: Triagem de ligantes avaliados na reação de HM one-pot utilizando

quantidades catalíticas do sal de arenodiazônio correspondente.

Acredita-se que a segunda oxazolina do ligante PiraBox L3 atue como grupo

retirador de elétrons, uma vez que o ligante L7 apresenta uma eficiência parecida
em função da enantiosseletividade, porém em sentido menor no rendimento quando
aplicado a anilinas contendo grupos doadores (caso da 4-metoxianilina levando ao
produto em 30%). Analogamente aos ligantes PyOx, a diminuição da capacidade
retiradora de elétrons gera uma leve queda na enantiosseletividade sendo este
aspecto mais evidente no caso de anilinas com grupos doadores (onde para L8 é
66:34 e para L9, 61: 39, respectivamente, quando comparados com L3, cuja r.e é
de 82:18). Nesse contexto o ligante L3 continuou sendo o ligante mais adequado, e
assim foi utilizado no desenvolvimento do escopo.

Com esses a condição otimizada em mãos, utilizando Pd(TFA) 2 como fonte de

paládio (10 mol%), o ligante L3 (11 mol%) e uma quantidade catalítica do sal de
arenodiazônio correspondente à anilina (10 mol%) e adicionando de maneira

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controlada 0,1 mL da solução da anilina a cada 10 min, foi realizado o escopo
preliminar, o qual é mostrado na Tabela 11. De modo geral, em todos os casos
houve um aumento nos rendimentos das reações, com leves quedas no excesso
enantiomérico quando comparadas a reações análogas sem a adição de sal de
diazônio catalítico (ver Tabela 5). Adicionalmente, os tempos de reação diminuíram.
Ressaltando-se o caso do composto 5c, cujo tempo de reação diminuiu de 72 h para
apenas 24 h.

Tabela 11: Avaliação do escopo reacional da reação de HM one-pot usando

quantidades catalíticas de sal de arenodiazônio

Nesta etapa do estudo, pode-se concluir que a presença de uma fonte de sal
de diazônio é necessária para a ativar o ciclo catalítico de HM, e a presença do
sal de diazônio, mesmo em quantidades sub-estequiométricas leva a um
aumento no rendimento reacional e tempos de reação mais curtos. Cabe
ressaltar ainda que esse escopo está em desenvolvimento, faltando como
exemplo a própria anilina e alguns exemplos de anilinas contendo grupos
doadores de elétrons.

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IV. Conclusões e perspectivas

No presente trabalho foi desenvolvido um método para a arilação

enantiosseletiva de olefinas via uma reação de HM one-pot, o qual, até onde é
conhecido, é o primeiro exemplo da reação HM one-pot enantiosseletiva. A reação,
como comprovado nos três exemplos apresentados neste exame, mostrou ser
bastante eficiente, com excessos enantioméricos excelentes, como no caso do 3-
ciclopenten-1-ol (excessos enantioméricos de até 99%), e com resultados
comparáveis aos relatos previamente pelo grupo de pesquisa. Foi possível também
escalonar a reação, mantendo a enantiosseletividade do produto, porém com uma
leve queda no rendimento.

Como comprovado em todos os exemplos realizados, uma das principais

vantagens que esta metodologia oferece é a autossutentabilidade do processo, uma
vez que é um processo bicatalítico no qual as reações de diazotação e arilação de
HM acontecem de maneira auto cooperativa, sendo bastante interessante do ponto
de vista sintético. Esta abordagem permite realizar as reações de Heck-Matsuda
sem a necessidade de adição de ácido ao meio reacional para promover a
diazotação, o qual permite também a utilização de N-N’-ligantes, como as piridina-
oxazolina L2 e L4 e pirazina-oxazolina L3, como transmissores de quiralidade, com
excelente eficiência.

Como estágio seguinte do projeto, a estratégia de utilizar sais de diazônio em

quantidades catalíticas foi proposta visando reduzir os tempos reacionais e melhorar
os rendimentos de reação. Para isto, num primeiro momento decidiu-se usar o sal
de diazônio correspondente à anilina de partida conseguindo-se ter uma condição
otimizada para a anilina 25a. No entanto, seria pertinente realizar ainda algumas
avaliações no caso das anilinas que apresentam grupos doadores de elétrons,
visando assim ao melhoramento da reação. Como resultado desse estudo, a
hipótese foi validada uma vez que melhores rendimentos foram obtidos em tempos
de reação reduzidos. Como fase seguinte desse estágio, pretende-se aprofundar no
estudo utilizando-se sais de diazônio diferentes aos provenientes das anilinas de
partida, uma vez que esses sais funcionariam como ativadores do ciclo catalítico e
permitiriam, de maneira análoga, aumentar os rendimentos de reação e reduzir os
tempos reacionais. Esta nova abordagem serviria também para ativar ciclos
catalíticos em anilinas instáveis ou naquelas cujo sal de diazônio correspondente
seja de difícil de preparação.

Contudo, apesar deste estudo ser bastante promissor e ter aberto um novo
caminho para processos de arilação de olefinas, ainda se encontra na sua fase
primária e ainda há vários desafios por enfrentar, visando aumentar a aplicabilidade
deste novo método de arilação, principalmente o aumento da eficiência para os
casos relacionadas ao uso de anilinas substituídas com grupos doadores de
elétrons. Outro desafio a contornar é a cinética lenta da reação, uma vez que os

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tempos de reação que ainda são significativamente mais longos quando
comparados com a reação de Heck-Matsuda convencional. Mesmo assim, dentro
do âmbito acadêmico e como prova de conceito, a metodologia proposta apresenta
um elevado potencial, abrindo passo a novos métodos de arilação, tais como:
Aplicações da reação de HM usando anilinas heteroaromáticas, cujos sais de
diazônio correspondentes são perigosos de manipular e potencialmente explosivos
em alguns casos, ou na versão intramolecular da reação, a qual vem sendo
desenvolvida no grupo de pesquisa do prof. Correia, assim como outros sistemas
de maior complexidade que poderiam ser aplicados sob condições one-pot no
futuro.

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