UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

INSTITUTO DE QUÍMICA

QO620 - Química Orgânica Experimental

PROJETO 1
Separação de uma mistura enantiomérica R/S Ibuprofeno

utilizando resolução diastereoisomérica

CAMPINAS

2023
1. OBJETIVO
Extrair o fármaco ibuprofeno racêmico de comprimidos comerciais e empregá-lo na
preparação de duas amidas diastereoisoméricas empregando um reagente de acoplamento.

2. RESULTADOS E DISCUSSÃO

Parte 1: extração a partir de comprimidos de (±)-ibuprofeno

A massa de ibuprofeno obtida nessa etapa foi de 0,9830 g . Considerando a massa

total presente nos dois comprimidos, temos o rendimento da extração sendo de 98 %. O ponto
de fusão obtido para o sólido foi de 73-74 oC, sendo um pouco abaixo do valor apresentado
na literatura (75-77 oC) para uma mistura racêmica dos enantiômeros, mas a diferença na
faixa de temperatura pode ser um indicativo para a presença de impurezas.1
A fim de caracterizar o material obtido realizou-se análise de infravermelho e RMN
de H e 13C. Os resultados obtidos são apresentados nos anexos A, B e C ao final do relatório.
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Pela análise do espectro de infravermelho da figura 1, foi possível identificar as bandas

correspondentes a carbonila - C=O, em torno de 1720 cm-1 , a hidroxila - OH, próximo a
2920 cm-1 , e as ligações C-H aromáticas, próximas a 3030 cm-1. Esta última banda não é fina
pois o grupo OH absorve “forte” em , 2500-3500 cm-1, devido à forte ligação de hidrogênio.
A partir do espectro de 1H-RMN e com auxílio da literatura foi possível realizar a
interpretação e confirmação do espectro. Os dados sobre a interpretação e atribuição foram
sintetizados na Tabela 1.

Tabela 1: multipletos com padrões identificados no espectro de 1H-RMN para Ibuprofeno.

Fonte: os autores.

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 Em que: ẟ - deslocamento químico médio; d - Duplete; t - triplete; q- quartete; m -
multiplete; ddd - Duplete de Duplete de Duplete.
A partir do espectro obtido, destacam-se, que temos simetria nos hidrogênios dos
grupos CH3 , sendo estes referentes ao sinal que integra para 6. O sinal que integra para 3 a
1,53 ppm é referente aos hidrogênios do grupo metil. Temos dois pares no anel aromático que
apresentam simetria, sendo os dois sinais em 7,62 - 7,13 ppm. O sinal que integra para 2 é
referente aos hidrogênios do CH2 em 2,48 ppm. E para o hidrogênio da hidroxila
apresentando integração em 10,13 ppm.

Essa estrutura é elucidada e complementada com base no espectro de carbono

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( C-RMN), disposto no Anexo C. Onde temos 10 sinais referentes ao seguintes carbonos:
Um sinal em torno de 22,41 ppm referente aos carbonos do grupo isopropílico - (CH3)2C)-
Preto - e para o outro carbono do grupo metil (CH3-Cinza)temos um deslocamento químico
diferente, este se encontra em 18,12 ppm. Para o único carbono -CH2-Azul, da molécula,
temos um deslocamento na faixa de 45,07 ppm. E o sinal em 45,03 ppm é referente ao CH-
roxo. Temos dois grupos CH-verde no anel que são idênticos, compartilhando do mesmo
sinal em 129,41 e os outros dois grupos CH-laranja no anel compartilham do sinal em 127,30
ppm. E para o último CH-Vermelho, fora do anel, temos seu deslocamento em 30,18
ppm.Temos dois carbonos "não hidrogenados" no anel C - Amarelo e Verde água, estes não
apresentam simetria se encontrando em deslocamentos diferentes sendo respectivamente em
137,02 e 140,86 ppm. E o último sinal em 180,05 ppm é referente ao carbono do grupo
COOH.1,2

Realizaram-se também os dois principais testes qualitativos no produto para

comprovar a presença do grupo ácido carboxílico no ibuprofeno extraído: o primeiro teste
realizado foi o de ignição, onde foi adicionado uma pequena quantidade do produto numa
espátula de metal e aproximando a espátula do bico de Bunsen até que o produto estivesse em
contato com a chama. Observou-se uma chama amarela fuliginosa indicando a presença de
aromáticos. O segundo teste realizado foi o de bicarbonato de sódio (NaHCO3), onde foi
adicionado uma pequena quantidade do produto em um tubo de ensaio, e logo após, 1 mL da
solução de NaHCO3. Observou-se uma liberação de gás (CO2), indicando a presença de
ácidos no produto, pois como sabemos, o bicarbonato de sódio reage com o ácido liberando
dióxido de carbono.

Parte 2: reação do ácido carboxílico com amina quiral para formação de amidas
diastereoisoméricas

Para a formação das duas amidas diastereoisoméicas, foi preparada, em um balão de

25 mL (ou 50 mL), uma solução de (S)-metilbenzilamina em 10 ml de diclorometano. Em
seguida, adicionou-se a esta solução o ibuprofeno e dicicloexilcarbodiimida (DCC), tapando
o balão com uma rolha esmerilhada e passando uma fita de teflon para uma melhor vedação.

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Logo após, a solução foi deixada em repouso por uma semana. Depois deste tempo, a solução
foi filtrada para remover a dicicloexiluréia e depois de removida, a solução foi transferida
para um balão e levada para o rota-evaporador, evaporando o solvente contido nela.

Figura 1: processo de síntese das ibuprofenamidas diastereoisoméricas. Fonte: os autores.

Após a filtração do subproduto e da evaporação do solvente, foi obtido um produto

com elevada viscosidade, mas ainda líquido. Mesmo após o intervalo de uma semana entre as
etapas, o produto ainda não era puramente sólido, para analisar este produto da reação foi
feita uma cromatografia em camada delgada (CCD) dessa mistura racêmica obtida das
ibuprofenamidas juntamente com ibuprofeno extraído anteriormente, através da figura 2 foi
possível confirmar o sucesso da reação.

Figura 2: CCD da Reação. onde: I - Ibuprofeno, M - Mistura ibuprofeno + produto da reação aminas
diastereoisoméricas, F - produto final - ibuprofenamidas diastereoisoméricas. Fonte: os autores.

Obteve-se a separação das amidas, porém a caracterização dela foi feita

posteriormente utilizando o RMN que será discutida a seguir.

Parte 3: separação cromatográfica das amidas diastereoisoméricas do ibuprofeno

Após a síntese das amidas diastereoisoméricas do ibuprofeno, foi realizada a

separação dos compostos através de cromatografia em coluna aberta de sílica (CCS), ao
suspender cerca de 20g de sílica gel em n-hexano/acetato de etila 9:1. Para a pastilha, foi

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realizada a dissolução dos produtos em 10mL de diclorometano (DCM) e, em seguida, cerca
de 3g de sílica. A fase móvel utilizada foi n-hexano/acetato de etila 8:2. A coleta das frações
evidenciou a separação de dois produtos, A e B, com fatores de retenção (RF) de (0,30) e
(0,42), respectivamente. Os cálculos foram realizados com base nos valores
experimentalmente obtidos por cromatografia em camada delgada (CCD), mostrada na
Figura 3.

Figura 3: resultado experimental de cromatografia em camada delgada (CCD) para as frações das
ibuprofenamidas diastereoisoméricas. Fonte: os autores.

Para o experimento, utilizou-se a mesma proporção de eluente para a fase móvel da

CCS - n-hexano/acetato de etila 8:2 -. Com base nos limites estipulados, calcularam-se os
valores dos fatores de retenção (RF), cujos valores obtidos para os diastereoisômeros A e B
são 0,30 e 0,42, respectivamente. Segundo dados encontrados na literatura[1], o valor esperado
para os diastereoisômeros (R,S) e (S,S) são de 0,59 e 0,50; portanto, considerando-se a
presença de impurezas e erros experimentais, o diastereoisômero A é (S,S) e B, (R,S).
Foram obtidos 103,7 mg de produto, com rendimento global de 33%. Da massa total
obtida, 70,18 mg são provenientes do diatereoisômero A (rendimento de 67,7%), e 33,56 mg,
ao B (rendimento de 32,3%). Durante a reação, forma-se um intermediário identificado como
um derivado de isouréia. O composto foi caracterizado por espectroscopia de ressonância
magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) em 250MHz e empregando-se clorofórmio
deuterado (CDCl3) como solvente. O espectro obtido encontra-se disponível no Anexo D.
A partir do espectro obtido, justifica-se a atribuição estrutural dos 40 átomos de
Hidrogênio contados ao espectro obtido pela a identificação dos sinais característicos do
composto. Os padrões de multipletos plausíveis de identificação são: a) δ 7,1465ppm, ddd:
hidrogênios aromáticos (integral de 4,04); b) δ 1,4583 ppm, d: grupos -CH3 do substituinte
s-butil do anel aromático (integral de 6,04); e c) δ 0,8998ppm, d: grupo -CH3 do centro
estereogênico (integral de 3,21). Os demais sinais, apesar de identificados, não apresentam

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um padrão identificável de multiplicidade - justificável pela resolução do equipamento, ainda,
ou pela presença de contaminantes cujos sinais se sobrepõem aos do analito -. No entanto, é
possível predizer quais suas prováveis atribuições pelos valores de integração e suas
respectivas localizações no espectro obtido: a) os multipletos localizados na faixa de 1 - 2
ppm correspondem aos átomos de Hidrogênio dos substituintes cicloexil na isoureia, com
integração total de ~21; b) na faixa de 2,5 ppm, aos átomos de Hidrogênio do carbono
secundário do substituintes s-butil do anel aromático, com integração de 2,23; e c) na faixa de
3,5 - 4 ppm, aos átomos de Hidrogênio do carbono ligado ao nitrogênio e ao átomo de
Hidrogênio do centro estereogênico (R), com integração total de ~3. Ao total, somam-se as
integrações em 39,63, o que, de maneira aproximada, resulta em 40 átomos de Hidrogênio;
portanto, condizente com a estrutura proposta. A caracterização por ressonância magnética
nuclear de carbono (13C-RMN), com mesmo solvente e frequência de 400MHz, permite
estabelecer a seguinte correlação nas faixas de deslocamento químico: a) δ ~154 ppm:
carbono carbonílico; b) δ 126~140 ppm: carbonos aromáticos de benzeno; c) δ 20~56 ppm:
carbonos dos substituintes cicloexil, s-butil e centro estereogênico.
Os espectros obtidos para caracterização dos diastereoisômeros (R,S) e (S,S) por
ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN), empregando-se clorofórmio
deuterado como solvente e frequência de 250 MHz encontram-se dispostos nos Anexos F e
H, respectivamente. A partir dos espectros obtidos, destacam-se, para ambos os
diastereoisômeros: a) HA (d, δ 0,85 ppm); b) HF (d, δ 1,33 ppm); c) HI (d, δ 1,49 ppm); d)
HB (m, δ 1,85 ppm); e) HC (d, δ 2,46 ppm); f) HG (q, 3,51 ppm); g) HI (q, δ 5,07 ppm); HD,
HE, HJ, HK e HL (m, δ > 7 ppm). Alguns sinais não foram identificados porque não
apareceram no espectro fornecido. Essas estruturas são elucidadas e complementadas com
base nos espectros de carbono (13C-RMN), nos anexos G e I, realizados em mesmo solvente e
frequência de 62,5 MHz, sendo, para ambos os diastereoisômeros: CF (δ 19,4 ppm), CM (δ
21,5 ppm), CA (δ 22,3 ppm), CB (δ 30,1 ppm), CG (δ 44,9 ppm), CC (δ 48,6 ppm), CI (δ
49,6 ppm), carbonos aromáticos de benzeno (δ 127~143 ppm) e C=O (δ 173,5 ppm). Os
compostos podem ser diferenciados pela realização de COSY 2D[1].

3. CONCLUSÃO

Com base nos espectros (RMN e IV) obtidos, da caracterização através de P.F e testes
qualitativos,foi possível a confirmação de que o composto extraído era o ibuprofeno. A partir
da técnica de espectroscopia de ressonância magnética nuclear de hidrogênio e carbono, foi
possível a elaboração de uma estrutura com base na elucidação dos espectros fornecidos.
Porém, através desses resultados pode-se perceber que a reação do ácido carboxílico com
amina quiral para formação de amidas diastereoisoméricas não foi completa devido a falta de
(S)-metilbenzilamina, levando a formação do intermediário isoureia,

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REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

[1] ROMERO, Adriano L. et al. Resolução do ibuprofeno: um projeto para disciplina de

química orgânica experimental. Química Nova, v. 35, p. 1680-1685, 2012.

[2] Kamble, R.; Maheshwari, M.; Paradkar, A.; Kadam, S. Melt Solidification Technique:
Incorporation of Higher Wax Content in Ibuprofen Beads. AAPS PharmSciTech 2004, 5 (4),
75–83. https://doi.org/10.1208/pt050461.

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ANEXOS

ANEXO A

Espectro infravermelho para o ibuprofeno extraído.

Espectro A: Espectro infravermelho ibuprofeno extraído..

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ANEXO B

Espectro ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) de ibuprofeno extraído.

Espectro B: 1H-RMN de ibuprofeno extraído.

8
ANEXO C

Espectro ressonância magnética nuclear de hidrogênio (13C-RMN) de ibuprofeno extraído.

Espectro C: 13C-RMN de ibuprofeno extraído.

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ANEXO D

Espectro ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) de isouréia detectada.

Espectro D: 1H-RMN de isouréia detectada.

10
ANEXO E

Espectro ressonância magnética nuclear de carbono (13C-RMN) de isouréia detectada.

Espectro E: 13C-RMN de isouréia detectada.

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ANEXO F

Espectro ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) de (R,S)-ibuprofenamida.

Espectro F: 1H-RMN de (R,S)-ibuprofenamida.

12
ANEXO G

Espectro ressonância magnética nuclear de carbono (13C-RMN) de (R,S)-ibuprofenamida.

Espectro G: 13C-RMN de (R,S)-ibuprofenamida.

13
ANEXO H

Espectro ressonância magnética nuclear de hidrogênio (1H-RMN) de (S,S)-ibuprofenamida.

Espectro H: 1H-RMN de (S,S)-ibuprofenamida.

14
ANEXO I

Espectro ressonância magnética nuclear de carbono (13C-RMN) de (S,S)-ibuprofenamida.

Espectro I: 13C-RMN de (S,S)-ibuprofenamida.

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