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Revisão ao de 2008
Esterilização de Líquidos por Filtração
Revista de Tecnologia e
Ciências Farmacêuticas
da PDA
2008
Suplemento
Volume 62
Nº S‐5
O conteúdo e as opiniões deste relatório técnico resultam de consenso alcançado pela autoria da força‐
tarefa e não são necessariamente as visões das organizações que representam.
© 2008 PDA
SUMÁRIO
1.0 INTRODUÇÃO ............................................................................................................................... 13
1.1 Propósito / Escopo ......................................................................................................... 13
2.0 Glossário de Termos ..................................................................................................................... 14
3.0 Funcionamento dos Filtros ........................................................................................................... 18
3.1 Classificação do Tamanho dos Poros ........................................................................ 18
4.0 Variedades e Características dos Filtros ........................................................................................ 18
4.1 Qualificação e Validação dos Filtros ......................................................................... 19
4.1.1 Revalidação ................................................................................................................ 21
4.2 Limpeza do Filtro ............................................................................................................ 21
4.3.1 Toxicidade ................................................................................................................... 21
4.3.2 Materiais de Origem Animal ..................................................................................... 22
4.4 Limites Operacionais ..................................................................................................... 22
4.5 Interações do Filtro com a Corrente do Processo .................................................... 22
1
Observação: a esterilização por filtração não visa a remoção de vírus
2
Anteriormente denominada Pseudomonas diminuta
3
Observação: a esterilização de cápsulas de filtro por radiação gama é comumente validada pelo fabricante
Um aspecto importante da seleção de um filtro para a esterilização de fluidos biológicos é avaliar a segurança
do meio e / ou dispositivo do filtro. Os fabricantes de filtros geralmente fornecem informações sobre a origem
e toxicidade dos componentes do filtro, bem como a origem dos componentes de origem animal.
4.3.1 Toxicidade
Os filtros não devem transmitir materiais tóxicos à corrente de fluido. Os fabricantes de filtros geralmente
qualificam os filtros pela realização de testes padronizados e em conformidade com métodos convencionados.
(19) Estes ensaios envolvem a introdução de extratos de filtro ou de amostras de filtro reais nos sistemas de
cultura animal ou celular. A reatividade da cultura animal ou celular ao artigo de teste é avaliada visualmente,
pontuada e comparada com critérios de aceitação predefinidos visando a segurança toxicológica. Os
resultados desses testes são normalmente incluídos no guia de validação do filtro.
A taxa de fluxo do sistema de filtro a uma dada pressão diferencial é uma função do tipo de estrutura e
polímero da membrana, tamanho dos poros, diâmetro da entrada e da saída do dispositivo, área efetiva do
filtro, temperatura e viscosidade do fluido. Durante o projeto de um sistema de filtração de processo, essas
variáveis devem ser avaliadas quanto à compatibilidade com os limites operacionais dos filtros e a área do
filtro selecionada. Deve‐se tomar cuidado para evitar picos de pressão que excedam as especificações
declaradas pelo fabricante.
4.5 Interações do Filtro com a Corrente do Processo
Como os filtros esterilizantes são frequentemente usados nas etapas finais de fabricação de um processo de
produção farmacêutica, o efeito do filtro no produto final deve ser avaliado. As áreas a serem investigadas
incluem extraíveis e lixiviáveis (consulte a Seção 4.5.1), compatibilidade química (consulte a Seção 4.5.2) e
adsorção (consulte a Seção 4.5.3). Uma vez que esses são efeitos da interação entre o filtro e a corrente do
produto, esse teste é comumente realizado com a corrente do produto real ou com um fluido substituto. Os
testes podem ser realizados conjuntamente pelo usuário e o fabricante do filtro.
4.5.1 Avaliação dos Extraíve e Lixiviáveis do Filtro
Um extraível é qualquer componente químico removido de um material pela aplicação de uma força artificial
ou exagerada como, por exemplo, solvente, temperatura ou tempo. Já um lixiviável é um componente
químico que migra de uma superfície de contato para um medicamento ou fluido de processo durante o
armazenamento ou condições normais de uso. As fontes potenciais de extraíveis e lixiviáveis incluem
componentes de membrana (por exemplo, plastificantes, surfactantes, antioxidantes, solventes residuais e
camadas de suporte de dispositivo) e componentes de plástico (isto é, tampas, abrigos, gaiolas, anéis do tipo
O‐ring). Os fatores que afetam os lixiviáveis podem incluir as propriedades químicas do fluxo do processo, o
processo de esterilização, o tempo de contato, a temperatura e as proporções de volume para área. (23) A
filtração de soluções orgânicas pode levar a níveis mais elevados de lixiviáveis do que as soluções aquosas.
Embora seja um componente importante para validação de filtros, o nível de extraíveis e lixiviáveis da maioria
dos filtros esterilizantes que podem potencialmente entrar no fluxo do processo é relativamente baixo. A
lavagem dos filtros antes do uso pode reduzir ainda mais esses níveis, conforme demonstrado pelas curvas
de descarga de carbônico orgânico total (COT). (23)
Dados sobre extraíveis podem ser obtidos com o fabricante do filtro ou gerados pelo usuário do filtro.
Idealmente, os dados devem incluir uma lista abrangente dos compostos que podem ser lixiviados quando o
filtro é usado na formulação real sob condições de processo. Sempre que possível, os lixiviáveis devem ser
avaliados quando a etapa final do processo de produção é a filtração estéril antes do enchimento.
Dadas as várias fontes de extraíveis e o número de fatores que as afetam, é recomendável que os usuários
realizem estudos (quando possível) com fluidos de processo reais e com o mesmo tipo de filtro a ser usado
4.5.3 Adsorção
A adsorção é um mecanismo de ligação do produto à membrana e pode afetar a concentração e composição
do produto. Entre os materiais de filtro adsorventes estão membrana, materiais estruturais e de suporte.
Alta porosidade / maior volume vazio Baixa porosidade / menor volume vazio
Membrana fina (menor resistência hidráulica) Membrana espessa (maior resistência hidráulica)
A maioria desses parâmetros é regulada por designs de membrana ou filtro ou por propriedades de fluidos
específicas. O parâmetro principal é a pressão diferencial (isto é, a diferença entre a entrada [lado de
alimentação] e a saída [lado do filtrado]). A pressão diferencial pode ser ajustada dentro das faixas de
temperatura / pressão máximas do filtro (fornecidas pelo fabricante) para que sejam obtidas as taxas de fluxo
de processo desejadas (Figura 5.1‐2).
Figura 5.1‐2 Relação entre tamanho de poro, pressão diferencial e vazão em uma família de filtros
Alta porosidade / maior volume vazio Baixa porosidade / menor volume vazio
Como mostrado nas Figuras 5.2‐2, 5.2‐3 e 5.2‐4, os mecanismos de bloqueio de filtro incluem: formação de
torta, obstrução completa dos poros e, mais comumente, obstrução gradual dos poros. Todos os três
mecanismos de bloqueio têm suas próprias equações que podem ser usadas para teoricamente determinar
a EFA necessária em escala de processo, a partir de testes da capacidade do filtro com discos de filtro
pequenos. (25) Estes testes e estas equações de teste podem ser úteis quando o produto necessário para os
testes de filtrabilidade tiver um custo proibitivo. Contudo, a área de filtração calculada não precisa
necessariamente ser o requisito de EFA realista em uma escala maior. Por esse motivo, estudos de verificação
com filtros plissados de pequena escala são recomendados.
Aumentar o desempenho da filtração da escala de uma unidade de filtro de laboratório para um sistema de
produção, o qual pode conter vários cartuchos ou unidades, apresenta diversos desafios ao usuário do filtro,
tais como:
O produto para testes de filtro pode ser escasso devido a altos custos de produção e a produções
limitadas.
Os fluidos substitutos podem representar o fluido de processo real.
Estudos de filtro de uso em pequena escala podem não representar as condições sob as quais a
filtragem ocorre no processo de fabricação.
Os elementos filtrantes usados para teste numa escala laboratorial podem não predizer a capacidade
do filtro em larga escala.
Para superar esses desafios, os usuários de filtros podem projetar estudos em pequena escala que se
aproximam em muito dos sistemas de produção ou contar com "fatores de segurança" para garantir
operações bem‐sucedidas de filtragem em escala.
A maioria dos testes de filtrabilidade é realizada mantendo‐se a pressão constante e medindo‐se o declínio
da vazão em função do volume filtrado. O ponto de ajuste de pressão deve imitar as condições de pressão de
produção. No entanto, existem algumas aplicações que devem ser avaliadas em uma taxa de fluxo constante,
como a filtração do meio. Para testes de constância de fluxo, a vazão é controlada enquanto a pressão
aumenta gradualmente até que uma pressão máxima seja atingida. Esse modo de teste evita a compressão
de contaminantes que podem ser capturados na superfície da membrana, o que causa incrustações. Tanto os
testes de filtrabilidade com pressão constante quanto o de constância de fluxo podem ser usados para prever
o desempenho em escala de fabricação. Idealmente, testes em pequena escala devem ser realizados usando‐
se condições de fluxo e pressão que representem o processo em escala de fabricação.
O design dos elementos filtrantes é importante porque recursos de design como formato e densidade das
pregas da membrana determinam a EFA, que, por sua vez, influencia ambas a taxa de fluxo e a taxa de
transferência total (quanto maior a EFA, maior o fluxo e / ou a capacidade). Se a densidade da prega for muito
elevada, o caminho de fluxo livre será restrito e o fluxo, reduzido. Se a densidade da prega for muito baixa, a
EFA pode ser muito baixa e restringir o fluxo.
A Figura 5.3.2‐4 é uma corte transversal que revela os componentes internos de uma cápsula típica. A
proteção do filtro, que protege as pregas, e a carcaça do filtro, que encapsula o filtro, foram removidas para
facilitar a visualização. O fluido entra pela parte inferior da cápsula, flui pela parte externa do módulo de filtro
interno, passa da membrana plissada do filtro ao núcleo interno e sai pela parte superior.
[Dados da figura: 1‐ Figura 5.3.2‐4 Plissado do Filtro da Cápsula; 2‐ Saída; 3‐ Revestimento da cápsula; 4‐ Centro; 5‐
Camada plissada; 6‐ Gaiola]
Figura 5.4‐2 Corte transversal do alojamento de filtro em aço inoxidável do tipo em linha com cartucho
4
A anuência da agência regulatória aplicável deve ser obtida antes do uso desta metodologia
[da esquerda para a direita: 1‐ montante; 2‐ jusante; 3‐ maior pressão ; 4‐ menor pressão; 5‐ fluxo difusivo;
6‐ membrana umedecida]
Figura 7.0‐2 Ponto de bolha através de membrana umedecida
[Equação 1]
Onde:
PBPmin = Ponto de bolha do produto umectante, mínimo (ponto de bolha de produto umectante validado mínimo)
WBPmin = Ponto de bolha de umedecimento por água, mínimo (ponto de bolha mínimo para filtros usados para
testes de retenção bacteriana)
PBPavg = Ponto de bolha de produto umectante médio
WBPavg = Ponto de bolha de água umectante médio
Onde:
CPBP = Ponto de bolha de produto umectante corrigido(ponto de bolha limite usado em filtros de produção)
PBPmin = Ponto de bolha de produto umectante, mínimo (ponto de bolha de produto umectante validado mínimo)
tα,df = Valor da tabela de distribuição de t de Student associado ao nível de confiança alfa e graus de liberdade
s = Desvio padrão
WBPavg
Onde:
TPPW = Pressão de teste, produto umectante (varia de acordo com a pressão superficial)
MTPWW = Pressão de teste do fabricante, água umectante (ou outro solvente de teste); confira o Apêndice B
PBPavg = Ponto de bolha de produto umectante médio
WBPavg = Ponto de bolha de água umectante médio
DFWW
Onde:
DFLPW = Limite de fluxo direto/difusivo, produto umectante
DFLWW = Limite de fluxo direto/difusivo, água umectante
DFPW = Fluxo direto/difusivo, produto umectante
DFWW = Fluxo direto/difusivo, água umectante
A taxa de fluxo direto/difusivo depende da constante de difusão e do coeficiente de solubilidade do gás de teste nesses
fluidos, não da interação do fluido com o filtro. Portanto, para o teste de fluxo direto/difusivo, um ou mais filtros podem
ser usados e a variabilidade potencial nos resultados do teste pode ser tratada pela média de muitas repetições de testes
no fluido de referência (por exemplo, água), e em seguida repetições de testes no filtro umedecido pelo produto. Os
valores de difusão são afetados pela solubilidade do gás de teste no fluido umidificante e sua difusão constante pelo
fluido umidificante.
segurança de software
O equipamento automático de teste de integridade, tanto de hardware quanto de software, deve ser qualificado
conforme descrito na Seção 7.5.
[da esquerda para a direita: 1‐ Teste de Integridade; 2‐ Pré‐uso; 3‐ Pós‐uso; 4‐ Pré‐esterilização; 5‐ Pós‐esterilização]
O teste de integridade de pré‐filtração imita as condições de teste aplicadas nos estudos de retenção bacteriana e os
valores de teste resultantes são correlacionados aos dados do teste de integridade desses estudos. Os testes de
integridade de pré‐filtração podem ser executados antes da esterilização do filtro e, de preferência, após a esterilização.
Um teste de pré‐esterilização confirmará que um filtro integral e com tamanho de poros adequado foi instalado
corretamente em seu alojamento. Um teste de integridade pós‐esterilização fornece as mesmas informações que um
teste de pré‐esterilização e pode ainda indicar se o filtro foi danificado durante a esterilização. Devem ser tomadas
medidas para garantir que a porção a jusante do sistema permaneça estéril quando da execução de um teste de
integridade pós‐esterilização.
O teste de integridade pós‐filtração detecta vazamentos ou perfurações no filtro que podem ter ocorrido durante a
filtração. Os valores dos testes de integridade pós‐filtração podem ser influenciados por variações na porosidade
causadas pela interceptação de altos níveis de partículas durante o processo de filtração ou por mudanças no aparente
ponto de bolha no caso de os poros maiores ficarem bloqueados. (37) Essas alterações podem ocorrer em processos
sujeitos a obstruções significativas e decaimento de fluxo. Os valores dos testes de integridade também podem ser
influenciados por variações das características de umedecimento do filtro. Na eventualidade de obstrução significativa
dos poros ou bloqueio de poros grandes, é importante conhecer o valor do teste de integridade de pré‐filtração do filtro
de modo a poder determinar as influências desses fenômenos, caso haja alguma. Essas condições também seriam
evidenciadas pelo decaimento significativo do fluxo ou aumento da pressão para manter o fluxo. Tais alterações não
afetariam os resultados do teste de integridade pós‐filtração no caso de uma falha catastrófica do filtro durante o
processo de filtragem. No entanto, alterações significativas na porosidade do filtro ou bloqueio dos poros maiores podem
potencialmente mascarar as falhas da membrana, o que pode produzir um filtrado não estéril, caso estivessem presentes
no filtro na pré‐filtração. Evidências de uma diminuição na porosidade e o bloqueio dos poros maiores se manifestam na
diminuição do fluxo difusivo e no aumento do ponto de bolha, respectivamente.
A fim de confirmar que as ações corretivas foram eficientes, as seguintes etapas de reteste podem ser seguidas:
Umedeça novamente o filtro de acordo com as especificações e repita o teste (consulte a Figura 7.1‐1, etapa 1).
Se o teste de integridade do filtro falhar novamente, a seguinte etapa pode ser empregada:
Aplique condições de umedecimento mais agressivas pelo aumento do volume ou tempo de descarga, também
aumentando o diferencial de pressão e / ou aplicando contrapressão (consulte a Figura 7.7‐1, etapa 2).
Se o teste de integridade do filtro falhar novamente, as seguintes etapas podem ser empregadas:
Execute o teste de integridade em um fluido de referência cuja tensão superficial seja mais baixa para avaliar se
as características de umedecimento do filtro são alteradas do filtro independentemente da integridade do filtro
(consulte a Figura 7.7‐1, etapa 3).
Se o filtro falhar com o fluido de referência, estará reprovado no teste.
Se o filtro passar no teste de integridade em algum momento durante essa análise de falhas, poderá ser considerado
íntegro e capaz de produzir um efluente estéril. A Figura 7.7‐1 fornece o exemplo de fluxograma de decisão que pode ser
usado para a avaliação de falhas no teste de integridade.
5
Observação: o efeito adiabático é a rápida expansão do gás de teste conforme este entra no alojamento, o que pode
levar a um efeito de resfriamento e causar a compressão do gás no alojamento. Esse resfriamento adiabático pode
levar a falsas falhas no teste de integridade, pois o fluxo difusivo/direto continuará a diminuir por um período
prolongado, além do tempo de teste estabelecido. Para superar isso, tempos prolongados de estabilização e teste
podem ser necessários para tais sistemas.
Certifique‐se de que:
o conjunto esteja preparado e funcionando adequadamente
Aprovado/Reprovado
Aprovado/Reprovado
Aprovado/Reprovado
8.1.1 Autoclave
A maioria dos filtros esterilizantes é qualificada para esterilização a vapor pelos fabricantes a temperaturas mínimas de
121 °C e, em alguns casos, até de 130–135 °C. Temperaturas mais altas do que estas podem tornar muitos dos plásticos
usados na construção do filtro instáveis e podem afetar a integridade física do filtro ou aumentar o nível de extraíveis.
A preparação do conjunto do filtro para esterilização por autoclave é crítica. Os componentes estéreis do filtro devem
ser protegidos por uma barreira microbiana adequada para evitar uma recontaminação após a esterilização. Entretanto,
a barreira deve permitir que o ar passe do filtro e vapor e entre no filtro durante a esterilização. É essencial garantir que
as entradas e saídas do filtro permaneçam abertas para evitar pressões diferenciais excessivas durante a esterilização.
Itens embrulhados devem ser envolvidos somente com material de embalagem suficiente para proteger superfícies
críticas ao mesmo tempo em que permite a livre transferência de vapor e ar saturados através do material. O uso de fita
esterilizante deve ser mínimo. O filtro deve ser amparado adequadamente durante a esterilização para evitar
deformação. O usuário do filtro deve consultar as especificações do fabricante ao desenvolver um ciclo de esterilização
por autoclave para o conjunto do filtro. Ciclos de exaustão lenta (por exemplo, líquido) podem ser considerados para a
esterilização do filtro a fim de evitar diferenciais de pressão excessivos ao longo do filtro durante a fase de resfriamento
do ciclo. Os filtros devem ser removidos imediatamente após o ciclo de esterilização pretendendo‐se evitar possíveis
danos oxidativos do ar aquecido na câmara.
Uma das dificuldades encontradas na esterilização por autoclave é a remoção do ar. O ar pode ser eficientemente
removido no início do ciclo de esterilização pela aplicação de uma série de ciclos de purga a vácuo e vapor. Conjuntos de
filtros de maiores proporções podem exigir ajustes nos parâmetros de esterilização, especialmente na fase de pré‐vácuo,
com a finalidade de otimizar a remoção de ar e a penetração de vapor. (39) Durante o ciclo de esterilização, o conjunto
do filtro deve ser orientado de modo a permitir a drenagem dos condensados.
DHP
N= φ
L
Onde:
N = o fluxo difusivo do gás de teste
D = a difusividade do gás de teste ao longo do líquido umectante
H = o coeficiente de solubilidade do gás de teste no líquido umectante
P = a pressão diferencial aplicada (ou manômetro, caso medida a condições atmosféricas)
φ = a porosidade geral da estrutura
L = a espessura da camada umedecida (espessura da membrana corrigida por um fator de “tortuosidade”)
O fluxo difusivo (N) pode ser expresso em moles por unidade de área e de tempo, mas como estes são
medidos em um conjunto fixo de condições atmosféricas de pressão e temperatura, os moles de gás podem
ser convertidos em unidades volumétricas (ml/min ou cc/min). Como o fluido umectante, o gás de teste, a
espessura do filtro, a porosidade e a área são fixos, a expressão de um fluxo difusivo volumétrico nas
membranas simétricas fica ainda mais reduzida a:
[Equação 5]
F = K1 P
Onde:
F = o fluxo difusivo volumétrico
K1 =a constante de proporcionalidade
P = a pressão diferencial aplicada (ou manômetro, caso medido em condições atmosféricas)
Observe que o fluxo difusivo de gás independe do tamanho real dos poros do filtro, contanto que os poros sejam
preenchidos pelo líquido umectante. Além disso, a Equação 5 prevê uma relação linear entre o fluxo difusivo e a pressão
de teste aplicada. Essa relação deixa de existir se a pressão de teste aplicada exceder aquela que é necessária para
deslocar o líquido umectante pelo gás. Uma vez atingida a pressão do ponto de bolha do(s) maior(es) poro(s), ocorrerá
um fluxo de ar em massa ou viscoso além do fluxo difusivo. Esse fluxo viscoso de gás de teste pelos poros dos quais o
líquido foi deslocado obedecerá às leis de transporte viscoso de Newton, muitas vezes modeladas pela equação de Hagen‐
Poiseuille para fluxo através de tubos cilíndricos.
Onde:
Q = a vazão volumétrica do gás de teste
P = a pressão diferencial aplicada (ou manômetro, caso medido em condições atmosféricas)
d = o diâmetro do poro
µ = a viscosidade do gás de teste
L = o comprimento que o gás de teste deve se deslocar até o lado a jusante, ou o comprimento dos poros umedecidos através
da membrana
A pressão em que dado poro se abrirá para o fluxo viscoso pode ser estimada a partir da relação de capilaridade cilíndrica
atribuída a Laplace, geralmente chamada de "equação do ponto de bolha".
[Equação 7]
4kγ cos Θ
P=
d
Onde:
P = a pressão diferencial em que um determinado poro se abrirá
k = fator de correção do formato dos maiores poros
γ = a tensão superficial do líquido umectante
cos Θ = o ângulo de contato (“umectante”) entre o líquido e a membrana
d = o diâmetro dos maiores poros
Para demonstrar a dependência do líquido usado para umedecer os poros e sua interação com o material filtrante,
a Equação 7 demonstra uma relação inversa entre o diâmetro do poro e a pressão de teste necessária para a
liberação do líquido umectante a partir do poro. Se o líquido umectante e a química da superfície da membrana
forem mantidos constantes, a expressão pode ser simplificada para:
[Equação 8]
K2
d=
P
Onde:
d = o diâmetro do maior poro
K2 = uma constante de proporcionalidade
P = a pressão diferencial em que um determinado poro se abrirá
APÊNDICE B
MÉTODOS PARA TESTES DE INTEGRIDADE FÍSICA NÃO DESTRUTIVOS
[da esquerda para a direita: 1‐ Cartucho filtrante com grande área de superfície e pré‐umedecido; 2‐ Bureta
invertida com água; 3‐ Manômetro; 4‐ Regulador de pressão de gás de precisão; 5‐Cristalizador com água]
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Apresentados a seguir estão os aspectos a serem considerados quando da execução manual do teste de fluxo
difusivo/direto:
Minimize conexões e volume a jusante
Evite torcer a tubulação a jusante
Verifique se há vazamentos no sistema
Use um recipiente de coleta de volume com a resolução adequada
Use tubos a jusante com o menor diâmetro possível e o menor comprimento possível para garantir a
resolução adequada do fluxo
Mantenha o volume a montante no mínimo. Com volumes a montante extremamente altos, deve‐se
permitir um tempo de estabilização adequado
Mantenha a temperatura de teste estável durante todo o período de teste
Possibilite um tempo de equilíbrio suficiente após a pressurização do sistema
Realize o teste com a pressão especificada pelo fabricante do filtro
Atributos de Teste
São desenvolvidos para fornecer maior sensibilidade para sistemas com grandes área de superfície de
membrana
Proporcionam uma medida quantitativa e objetiva do fluxo de gás
São correlacionáveis à retenção bacteriana, conforme abordado na Seção 7.1
Pode ser sensível a flutuações de temperatura
O teste manual requer manipulações a jusante (ou seja, do lado estéril)
Atributos de Teste
São relativamente fáceis de executar
Não são necessárias manipulações a jusante
São correlacionáveis à retenção bacteriana, conforme discutido na Seção 7.1 e abaixo
A sensibilidade do teste diminui à medida em que o volume a montante do sistema é elevado.
A resolução do teste é limitada pela resolução do sensor de pressão usado.
As condições de processo para o teste, bem como temperatura e gás usado para pressurização, devem ser
definidas para a emissão dos valores do teste de integridade.
Figura B‐3 Típica configuração de teste para o teste de retenção/decaimento de pressão
P2 Vup = NRT
a mudança de estado por tempo dt pode ser derivada:
[Equação 10a]
dp2 dN
Vup = RT
dt dt
Com
[Equação 11]
dN
‐ Vs ρs =
dt
logo,
[Equação 12a]
1 RT D
( ‐ dp2 ) = M AF kdt
p2 – p1 Vup LHc
Para se obter uma equação para o decaimento da pressão (como função do fluxo de volume em estado padrão),
introduzir a equação 9 na 12b e usar pS = ρS RT / M gera:
[Equação 13]
‐ (tII – tI) Vs ρs ])
As medidas de pressão e tempo são necessárias para a determinação de Vs, pois a capacidade retentiva da
membrana filtrante está relacionada ao fluxo Vs, conforme mostrado na Equação 13. Além disso, o volume a
montante deve ser conhecido e a temperatura no volume a montante deve ser constante.
Nomenclatura dos símbolos usados nas equações de 9 a 13:
AF = área do filtro
D = constante de difusão para sistema de líquido/gás
Hc = coeficiente da Lei de Henry
k = fator de correção de membrana
L = comprimento do percurso de difusão
N = moles
M = massa molar
p1 = pressão atmosférica
p2 = pressão a montante
p2 ‐ p1 = pressão diferencial
P2I = pressão em tI
P2II = pressão em tII
p2I ‐p2II = decaimento de pressão
p2I ‐ pI = pressão de teste informada
R = constante de gás ideal
T = temperatura
tII‐tI = tempo de teste informado
Vup = volume a montante
Vs = fluxo de volume padrão
ρs = densidade do gás em estado padrão
APÊNDICE C
Correção Estatística ao Ponto de Bolha de Produto Umectante Calculado
O exemplo seguinte ilustra como calcular o ponto de bolha de produto umectante corrigido que pode ser
usado como a especificação do ponto de bolha de produto umectante para filtração de produção (consulte a
Seção 7.2.1.2).
Assim como em todos os testes analíticos, há um nível de erro de medição associado ao cálculo do ponto de
bolha do produto umectante. Quanto maior a variabilidade em uma série de dados, maior a incerteza na
previsão do ponto de bolha final.
Para explicar a incerteza no cálculo do ponto de bolha de produto umectante, pode ser empregada uma
avaliação estatística, tal qual a usada neste exemplo. Uma justificativa lógica deve ser fornecida para a
metodologia estatística selecionada. Uma série de dados é fornecida na Tabela C‐1 para a execução de
análises estatísticas e dos cálculos de valores médios significativos. Uma razão média é estabelecida a partir
desses pontos de dados a fim de se definir uma especificação a ser usada durante a produção. Este exemplo
pressupõe os dados de lote registrados por um usuário de filtro, portanto, cada linha de dados representa
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um único filtro testado antes da filtragem (ponto de bolha por água umectante) e após (ponto de bolha por
produto umectante).
Tabela C‐1 Exemplo usando um teste unilateral t de Student com um nível de confiança de 95%
A razão é calculada dividindo‐se a média do ponto de bolha de produto umectante pela média do ponto de
bolha de água umectante (0,826).
Se a especificação de ponto de bolha mínimo por água umectante derivada do teste de retenção microbiana
for de 51,5 psi, a especificação de ponto de bolha por produto umectante pode ser calculada multiplicando‐
se 0,826 pelo valor mínimo de ponto de bolha por água umectante. O ponto de bolha por produto umectante
calculado, nesse caso, é de 42,5 psi (0,826 × 51,5 psi).
Calcule o desvio padrão, "s", para os valores de ponto de bolha por produto umectante na coluna 2. O desvio
padrão é 1,587 psi.
Determine o valor unilateral de t com nível de confiança de 95% e n‐1 graus de liberdade. Neste caso, n é
igual a 7, logo t.95,6 1,943.
Multiplique t pelo desvio padrão, "s", para obter o fator de correção 3,084 psi (1,943 x 1,587 psi).
Calcule o ponto de bolha de produto umectante corrigido usando a equação:
[Equação 14]
CPBP = PBPmin ‐ (t , df )s
APÊNDICE D
Guia de Resolução de Problemas para o Teste de Integridade
Podem ocorrer problemas quando da execução dos testes de integridade, tanto de forma manual quanto por
uma unidade de teste automática. As tabelas a seguir são um guia de solução de problemas para facilitar
investigações de falhas. É importante observar que um dispositivo de teste automático evita a subjetividade
humana e, assim, pode ser mais reprodutível.
Ao investigar uma falha no teste de integridade manual, os seguintes aspectos devem ser considerados
além dos listados na Tabela D‐1:
filtro insuficientemente umedecido
meio umectante inadequado (por exemplo, solvente ao invés de água)
classificação incorreta do tamanho do poro filtrante
Sem acúmulo de • Vazamento do sistema de filtragem (isto é, vedação danificada, válvula aberta, braçadeiras fechadas
pressão de teste incorretamente ou filtro danificado)
• Configuração incorreta da válvula de entrada
• O manômetro não está funcionando
A Tabela D‐2 lista os aspectos a serem considerados ao serem investigadas as falhas de um equipamento
automático para a realização do teste de integridade.
Tabela D‐2 Guia de Resolução de Problemas para o Teste de Integridade Automatizado
Sem acúmulo de pressão de • Vazamento do sistema de filtragem (isto é, vedação danificada, válvula aberta, braçadeiras
teste fechadas incorretamente ou filtro danificado)
• Filtro umidificado inadequadamente
• Meio filtrante umectante inadequado (por exemplo, solvente ao invés de água)
• Filtro contém traços de solução de produto ou material diferente ao fluido umectante
• Classificação incorreta do tamanho dos poros do filtro
• Abastecimento de gás até a unidade bloqueado
• Tubulação de entrada ao alojamento do filtro instalada inadequadamente
• Desvios de temperatura excessivos
• Inadequado funcionamento de válvula na unidade de teste
• Vazamentos pneumáticos internos
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