Aultons Traduzido 6 Edição

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EDIÇÃO INTERNACIONAL
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2020_ME_IE
Farmacêutica de Aulton
Aulton's
Farmacêutica
O Projeto e Fabricação de
Medicamentos
Sexta edição
Editado por
Kevin MG Taylor BPharm,
PhD, FRPharmS Professor
of Clinical Pharmaceutics UCL
School of Pharmacy London, UK
Michael E. Aulton BPharm, PhD,
FAAPS, FSP, FRPharmS
Professor Emérito De Montfort
University Leicester, UK
Elsevier
2022, Elsevier Limited. Todos os direitos reservados.
Primeira edição 1988

Segunda edição 2002
Terceira edição 2007
Quarta edição 2013
Quinta edição 2018
Sexta edição 2022
Nenhuma parte desta publicação pode ser reproduzida ou transmitida de qualquer forma ou por qualquer meio, eletrônico ou mecânico, incluindo fotocópia, gravação
ou qualquer sistema de armazenamento e recuperação de informações, sem permissão por escrito do editor. Detalhes sobre como obter permissão, mais informações sobre
as políticas de permissão do Editor e nossos acordos com organizações como o Copyright Clearance Center e a Copyright Licensing Agency, podem ser encontrados em
nosso site: www.elsevier.com/permissions
Este livro e as contribuições individuais nele contidas são protegidas por direitos autorais da Editora (exceto conforme indicado aqui).
Avisos
Profissionais e pesquisadores devem sempre confiar em sua própria experiência e conhecimento na avaliação e uso de quaisquer informações, métodos, compostos
ou experimentos aqui descritos. Devido aos rápidos avanços nas ciências médicas, em particular, a verificação independente de diagnósticos e dosagens de
medicamentos deve ser feita. Em toda a extensão da lei, nenhuma responsabilidade é assumida pela Elsevier, autores, editores ou colaboradores por qualquer lesão e/
ou dano a pessoas ou propriedade como uma questão de responsabilidade de produtos, negligência ou de outra forma, ou de qualquer uso ou operação de qualquer
métodos, produtos, instruções ou ideias contidas neste material.
ISBN: 9780702081545
9780702081552
Impresso na China
O último dígito é o número de impressão: 9 8 7 6 5 4 3 2 1
Estrategista de conteúdo: Alex Mortimer

Especialista em Desenvolvimento de Conteúdo: Louise Cook
Gerente de Projetos: Andrew Riley
Desenho: Maggie Reid
Gerente de Ilustração: Narayanan Ramakrishnan
Gerente de Marketing: Deb Watkins
Conteúdo
Prefácio ...................................................... ...................... vii

Colaboradores ....................... ............................. ix Parte 3: Microbiologia farmacêutica e esterilização
Agradecimentos .............. ........................ xiii O que é
'farmacêutica'?...... ...................................... xv Kevin MG Taylor e
Michael E. Aulton
13. Fundamentos de microbiologia......... 184 Lara-Marie Barnes
1. Projeto de formas de dosagem .................................. 1 e Geoffrey W. Hanlon
Peter York
14. Aplicações farmacêuticas de técnicas
microbiológicas............................ 208 Lara-Marie Barnes
Parte 1: Princípios científicos de design e Norman A. Hodges 15. Ação de agentes físicos e
químicos agentes
de forma de dosagem
em microorganismos .............................. 229 Lara-Marie
Barnes, Geoffrey W. Hanlon e Norman A. Hodges 16.
2. Dissolução e solubilidade .................................. 13 Princípios de esterilização ........................ 247
Michael E. Autton
3. Propriedades das soluções .................................... 30 Susannah E. Walsh, Katie Laird e Jean-Yves
Michael E. Autton Maillard
4. Superfícies e interfaces ...................................... 39 17. Esterilização na prática .............................. 257
Graham Buckton Jean-Yves Maillard, Katie Laird e Susannah E.
Walsh
5. Sistemas dispersos.............................................. 50
David Attwood
6. Reologia.................................................. ............ 81 Parte 4: Princípios biofarmacêuticos de
Christopher Marriott 7.
Cinética .............................. ............................. 101 administração de medicamentos
Gareth R. Williams e John P. Malkinson
18. Introdução à biofarmacêutica.............. 275 Marianne Ashford
e Kevin MG Taylor 19. Trato gastrointestinal e fisiologia e
Parte 2: Ciência de partículas e tecnologia de pó
absorção do fármaco............................................. 279

Marianne Ashford e Kevin MG Taylor 20. Biodisponibilidade
8. Propriedades de estado sólido......................... 114 e fatores físico-químicos, forma farmacêutica e formulação ........
Graham Buckton 297 Marianne Ashford, Kevin MG Taylor and Hala M.
9. Análise do tamanho da partícula .................................. 126 Fadda
Kevin MG Taylor 10. Tamanho da partícula redução e
tamanho 21. Avaliação de produtos biofarmacêuticos
separação................................................. ...... 143 Michael propriedades .................................................... ...... 320
E. Aulton Marianne Ashford e Kevin MG Taylor
11. Misturando.................................................. ............. 156 22. Regimes posológicos ....................................... 343 Soraya
Andrew M. Twitchell Dhillon e Nkiruka Umaru
12. Fluxo de pó ............................................. ..... 172 Michael E.
Aulton
dentro
Conteúdo
42. Entrega de drogas óticas ....................................... 701 Xu

Liu, Hugh Smyth e Feng Zhang 43. Administração tópica
Parte 5: Projeto e fabricação da forma
e transdérmica de drogas ...... 713 Adrian C. Williams
de dosagem
44. Distribuição retal e vaginal de medicamentos......... 735
23. Pré-formulação farmacêutica ................... 360 Simon Kalliopi Dodou 45. Preparação e distribuição de
Gaisford 24. Soluções ................... ......................... 386 biofármacos.................. ....................... 752 Ijeoma F. Uchegbu
e Andreas G. Schätzlein 46. Nanotecnologia farmacêutica
Sudaxshina Murdan e
25. Esclarecimento .............................................. .... 397 Andrew
M. Twitchell nanomedicamentos ............................................. 768
26. Suspensões .............................................. .... 407 Yvonne Perrie
Susan A. Barker 47. Radiofármacos .............................. 789 Neil Hartman e
27. Emulsões e cremes ....................... 424 Margaret Cooper
Gillian M. Eccleston 48. A formulação e fabricação de
28. Pomadas, pastas, géis, adesivos cutâneos e plantas medicinais .............................. 805 G. Brian
sprays tópicos........................... 453 Majella E. Lane 29. Lockwood
Pós, grânulos e granulação .............. 463 Michael E. 49. Concepção e administração de medicamentos
Aulton para pacientes pediátricos e geriátricos............ 818
Catherine Tuleu, Mine Orlu e David Wright
30. Secagem................................................ .... .............. 483
Michael E. Aulton e Satyanarayana Somavarapu 31.
Parte 6: Embalagem, estabilidade e
Comprimidos e compactação ............... ... ... ... 501 Göran
Alderborn e Göran Frenning 32. Liberação modificada de regulamentação farmacêutica
administração oral de drogas .............. 542
Emma L. McConnell, Christine M. Madla e 833
50. Embalagem .............................................. ........
Abdul W. Basit
Sudaxshina Murdan
33. Revestimento de comprimidos e multiparticulados ... 558
51. Estabilidade química em formas farmacêuticas .......... 848
Stuart C. Porter
Andrew R. Barnes e Mark Santillo
34. Fabricação contínua de comprimidos ........ 574 Aktham
Aburub e Hala M. Fadda 52. Contaminação microbiana, deterioração e
preservação de medicamentos ...................... 860 Norman
35. Cápsulas duras ....................................... .. 586
A. Hodges e Lara-Marie Barnes 53. Estabilidade do
Brian E. Jones
produto e testes de estabilidade.. ....... 871 Paul Marshall
36. Cápsulas moles ............................................. .... 599 Stephen
Tindal 37. Teste de dissolução de formas farmacêuticas
54. Qualidade farmacêutica: a aplicação
sólidas................................... ......................... 612 Ana Cristina
Freire, Francesca KH Gavins e Abdul W. Basit de produtos farmacêuticos na
regulação de medicamentos ............................................. ..........
894 Kevin MG Taylor, Majella E. Lane e Khalid A. Sheikh
38. Entrega de drogas parenterais ................... 626 Robert Lowe
Perguntas de autoavaliação
39. Administração Pulmonar de Medicamentos …………………………
Sudaxshina Murdan
641 Kevin MG Taylor 40. Administração Nasal de
Medicamentos……........................... ......... 658 Gary P. Martin e Alison Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
B. Lansley 41. Administração ocular de inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
medicamentos... ....................... ........... 677 Hala Fadda, Ashkan para detalhes de registro.
Khalili, Peng Tee Khaw e Steve Brocchini
Índice................................................. ......................... 915
nós
Prefácio
Esta é a sexta edição de Aulton's Pharmaceutics: The Design and Manufacture of Medicines. A primeira edição foi
publicada em 1988 e a quinta em 2018. O pedigree do livro é, no entanto, muito mais antigo. Era originalmente
conhecido como Tutorial Pharmacy (que também teve seis edições) e foi inicialmente editado por John Cooper e
Colin Gunn, e mais tarde por Sidney Carter.
O professor Mike Aulton e o professor Kevin Taylor continuam com sua função de editores e identificaram
novos autores e novos assuntos para esta nova edição. A filosofia desta sexta edição permanece inalterada em
relação às edições anteriores, ou seja, foi intencionalmente projetada e escrita para iniciantes no design de formas
farmacêuticas (medicamentos). Outros textos especializados podem levá-lo a detalhes muito maiores para cada
uma das áreas de assunto consideradas aqui, uma vez que você tenha dominado esses fundamentos.
O assunto abordado pelo livro permanece, em essência, o mesmo, mas o detalhe mudou significativamente,
porque a farmacêutica mudou. Desde a última edição, houve mudanças na forma como as formas farmacêuticas
são projetadas e fabricadas e os medicamentos são entregues. Estes desenvolvimentos estão refletidos nesta nova
edição.
O envolvimento de uma ampla gama de autores continua nesta edição, sendo todos eles especialistas
reconhecidos no campo sobre o qual escreveram. Tão importante quanto isso, cada autor tem experiência em
transmitir essas informações a estudantes de graduação em farmácia e ciências farmacêuticas, a profissionais da
indústria farmacêutica e indústrias associadas e a profissionais que trabalham em serviços técnicos em farmácia
hospitalar que são novos no assunto. A maioria dos autores da edição anterior permanecem como líderes mundiais
em seu campo. Outros capítulos foram escritos por uma nova geração de especialistas.
A nova autoria reflete o conhecimento e o pensamento contemporâneos em farmacêutica.
Cada capítulo recebeu atenção detalhada e foi revisado e atualizado adequadamente para refletir o pensamento
moderno e os currículos universitários atuais em todo o mundo. Parte da ciência básica permanece praticamente
inalterada e sempre permanecerá, mas outras áreas, como a biofarmacêutica e algumas áreas de administração de
medicamentos, mudaram significativamente nos últimos anos.
Vários novos autores e novas áreas temáticas foram incluídos nesta edição para garantir a natureza abrangente
e a atualidade deste texto. Os seguintes novos capítulos foram adicionados à sexta edição.
l O desenho e a preparação de formas farmacêuticas aplicadas na pele, incluindo pomadas, pastas, géis, adesivos
cutâneos e sprays tópicos, agora estão reunidos em um único capítulo. l A fabricação contínua é um conceito
relativamente novo na fabricação de produtos farmacêuticos. É considerado aqui em um novo capítulo com foco
particular na fabricação de tablets. l A formulação e a colocação em terapia de gotas, semi-sólidos, injeção e
implantes para administração de drogas para e através da orelha (entrega ótica) constituem o assunto de outro
novo capítulo. l Há um novo capítulo sobre radiofármacos usados para fins diagnósticos e terapêuticos,
abrangendo sua formulação, preparação, purificação, controle de qualidade e entrega. l O livro termina com um
novo capítulo sobre qualidade farmacêutica e a aplicação de produtos farmacêuticos na regulação de
medicamentos. Ele descreve como os medicamentos são regulamentados e como sua qualidade é garantida.
Mostra como a aplicação das teorias e práticas descritas nos capítulos anteriores do livro permitem que a
qualidade seja incorporada a um medicamento.
vii
Prefácio
Todos os compradores da versão impressa desta nova edição recebem o e-book aprimorado, que pode
ser usado on-line ou baixado em seu dispositivo móvel para acesso conveniente a qualquer momento. O
ebook inclui mais de 400 questões de autoavaliação, com base no conteúdo deste livro, para verificar o
entendimento e ajudar na preparação para qualquer exame.
Desejamos-lhe sucesso nos seus estudos, se você é estudante de graduação, ou na sua carreira, se
estiver trabalhando na indústria, no serviço hospitalar ou na regulamentação de medicamentos. Esperamos
sinceramente que este livro ajude na sua compreensão da farmacêutica e da ciência do design e fabricação
de medicamentos.
KMG Taylor ME
Autton
viii
Contribuintes
Aktham Aburub PhD Andrew R. Barnes BSc, PhD, FRSC Quality Soraya Dhillon BPharm, (Hons) PhD,
Bolsista de Pesquisa Assurance Specialist East Suffolk e North FRPharmS
Design de Produto Farmacêutico Essex NHS Foundation Trust Ipswich Professor Emérito
Eli Lilly e Companhia Hospital Ipswich, Reino Unido Escola de Ciências da Vida e Medicina
Indianápolis, IN, EUA Universidade de Hertfordshire

Hatfield, Reino Unido
Göran Alderborn PhD

Professor de Farmácia Lara-Marie Barnes BSc, PhD Kalliopi Dodou BSc (Hons), PhD
Professora Sênior Farmacêutica professor associado
Tecnologia
Departamento de Farmacêutica Microbiologia Ciências da Saúde e Bem-estar
Biociências Escola de Farmácia e Biomolecular Universidade de Sunderland
Universidade de Uppsala ciências Sunderland, Reino Unido
Uppsala, Suécia Universidade de Brighton

Gillian M. Eccleston BSc, PhD,
Brighton, Reino Unido
FRPharmS, CChem, FRSC
Marianne Ashford BSc (Hons), PhD Professor Emérito de Farmácia
Cientista Principal Sênior Abdul W. Basit PhD
Instituto Strathclyde de Farmácia e
Ciências Farmacêuticas Professor de Farmacêutica
Ciencias Biomédicas
AstraZeneca Departamento de Farmacêutica
Universidade de Strathclyde
Macclesfield, Reino Unido UCL School of Pharmacy
Glasgow, Reino Unido
University College London
David Attwood BPharm, PhD, DSc, Londres, Reino Unido Hala M. Fadda MPharm, PhD
CChem FRSC
Professor Associado da Faculdade de
Professor Emérito Doutor Steve Brocchini
Professor de Química Farmacêutica Farmácia de Farmácia e Ciências da Saúde
Escola de Farmácia de Manchester
Escola de Farmácia Butler University Indianapolis, IN, EUA;
Universidade de Manchester
Manchester, Reino Unido University College London Professor Honorário Sênior University College
Londres, Reino Unido
London Londres, Reino Unido
Michael E. Aulton BPharm, PhD,
FRPharmS, FAAPS, FSP Professor Graham Buckton BPharm, PhD, DSc
Emérito Leicester School of Pharmacy Professor Emérito de Farmácia
Ana Cristina Freire PhD
De Montfort University Leicester, Reino Faculdade de Farmácia da UCL
Diretor de desenvolvimento
Unido University College Londres
Ele se encaixa
Oxford, Reino Unido
Susan Barker BPharm, PhD Maggie Cooper BSc (Hons), MSc, PhD
Chefe da Escola Bolsista de Pesquisa em Translacional Goran Frenning
Professor de Física Farmacêutica
Escola de Farmácia Medway Radiofarmácia
Departamento de Biociências Farmacêuticas
Universidades de Kent e Escola de Engenharia Biomédica e
Universidade de Uppsala
Greenwich Ciências da imagem
Uppsala, Suécia
Chatham, Reino Unido King's College Londres
ix
Contribuintes
Simon Gaisford BSc, MSc, PhD e Instituto de Oftalmologia da UCL Jean-Yves Maillard BSc, PhD
Professor de Farmácia Moorfields Eye Hospital e UCL Professor de Farmácia
Departamento de Farmácia Instituto de Oftalmologia Microbiologia

Escola de Farmácia UCL Londres, Reino Unido Escola de Farmácia e Farmácia
University College Londres ciências
Katie Laird BSc PhD
Londres, Reino Unido Universidade de Cardiff
Leitor/Professor Associado em
Cardiff, Reino Unido
Microbiologia
Francesca KH Gavins MPharm PhD Pesquisadora
Departamento de Farmacêutica UCL School of
A Escola de Farmácia John Malkinson BPharm, PhD,
Universidade De Montfort MRPharmS, FRSC, SFHEA
Pharmacy University College London Londres,
Leicester, Reino Unido professor associado
Reino Unido
Faculdade de Farmácia da UCL
Majella E. Lane BSc, PhD Professora University College London
Sênior UCL School of Pharmacy
University College London Londres,
Geoffrey Hanlon BSc, PhD Reino Unido Chris Marriott PhD, DSc
Professor Emérito de Farmácia
Professor Emérito de Farmácia
Microbiologia
Departamento de Farmácia
Escola de Farmácia e Biomolecular Alison B. Lansley BSc (Hons) King's College Londres
ciências Farmácia, PhD
Universidade de Brighton Professor Principal Escola
Brighton, Reino Unido de Farmácia e Ciências Biomoleculares Universidade Paul Marshall BPharm, PhD
de Brighton Brighton, Reino Unido Diretor
Neil Hartman BPharm, MSc, PhD
Regulatório e produto
Chefe do Departamento de Medicina Nuclear
Desenvolvimento
Hospital de Singleton
SMC Ltd
Swansea, Reino Unido; Doutorado Xu Liu
Brackley, Reino Unido
Professor Assistente de pesquisa
Escola de medicina Departamento de Farmacêutica Gary P. Martin BPharm, PhD, Professor
Universidade de Swansea Farmacêutica Molecular e Drogas FRPharmS (emérito) da Formulation
Swansea, Reino Unido Entrega Science School of Cancer e Pharmaceutical
Faculdade de Farmácia Science Institute of Pharmaceutical Science
Norman A. Hodges MPharm, PhD Anteriormente A Universidade do Texas em Austin King's College London Londres, Reino Unido
Professor Principal Escola de Farmácia Universidade Austin, Texas, EUA
de Brighton Brighton, Reino Unido
G. Brian Lockwood BPharm, PhD,
MRPharmS
Professor
Brian E. Jones BPharm, MPharm Professor Divisão de Farmácia e Optometria Emma L. McConnell MPharm, PhD Diretora Científica
Honorário Sênior Escola de Farmácia de Gales Universidade de Manchester Aspire Scientific Ltd Clarence Mill Bollington, Reino
Universidade de Cardiff Cardiff, Reino Unido Manchester, Reino Unido
Unido
Robert Lowe BPharm (Hons)

Diretor de Garantia de Qualidade Farmacêutica
Ashkan Khalili MD, PhD, FRCOphth Serviços especializados Sudaxshina Murdan BPharm, PhD
Centro Ocular de Birmingham e Midland leste da Inglaterra e Leitor de Farmácia
Birmingham, Reino Unido Northamptonshire Escola de Farmácia UCL
NHS Inglaterra University College London
Peng Tee Khaw PhD, FRCP, FRCS, Norwich, Reino Unido
FRCOphth, FRCPath, FCOptom,
Hon DSc FRSB, FARVO, FMedSci Christine M. Madla BSc, MSc PhD Pesquisadora
Mine Orlu PhD, MSc
Cirurgião Oftalmologista Consultor e Professor de Departamento de Farmacêutica UCL School of professor associado
Glaucoma e Cicatrização Ocular Pharmacy University College London Londres, Escola de Farmácia UCL
Instituto Nacional de Pesquisa em Saúde
Reino Unido University College London
Centro de Pesquisa Biomédica em Moorfields
Hospital de olhos NHS Foundation Trust
x
Contribuintes
Doutorado Yvonne Perrie Satyanarayana Somavarappu PhD Susannah E. Walsh BSc, PhD, MBA
Professor Professor experiente Professora de Microbiologia Farmacêutica
Instituto Strathclyde de Farmácia e Faculdade de Farmácia da UCL Escola de Farmácia De Montfort University
Ciencias Biomédicas University College Londres Leicester, Reino Unido
Universidade de Strathclyde Londres, Reino Unido
Glasgow, Reino Unido

Kevin MG Taylor BPharm, PhD, Adrian C. Williams BSc, Professor
Kendal G. Pitt FRPharmS, FAPS, FRPharmS PhD da Escola de Farmácia de
AFIChemE, BPharm, PhD Professora de Farmácia Clínica Farmácia da Universidade de Reading
Diretor Técnico Sênior Faculdade de Farmácia da UCL Reading, Reino Unido
Cadeia de Suprimentos Farmacêuticos University College Londres
GlaxoSmithKline Londres, Reino Unido
Ware, Reino Unido Gareth Williams MChem, DPhil,

Stephen Tindal BSc FRSC, FAPS, SFHEA
Doutorado Stuart Porter Diretor, Ciência e Tecnologia, Europa Professor de Materiais Farmacêuticos
Presidente, PPT Pharma Technologies Catalent Pharma Solutions Ciência
Hatfield, PA, EUA Swindon, Reino Unido Faculdade de Farmácia da UCL
University College Londres
Mark Santillo MRPharmS Catherine Tuleu Doutora em Londres, Reino Unido
Diretor Regional de Garantia de Qualidade/ Farmacia

Diretor Financeiro Honorário JPG Professor David J. Wright BPharm (Hons), PhD,
Torbay e South Devon NHS Faculdade de Farmácia da UCL PGCHE Professor of Pharmacy
Fundação Trust University College Londres Practice School of Pharmacy University
Torbay, Reino Unido Londres, Reino Unido of East Anglia Norwich, UK
Andreas G. Schätzlein PhD Professor Andrew Twitchell BSc Farmácia,

UCL School of Pharmacy University Doutorado
College London Londres, Reino Unido Ex-Avaliador Farmacêutico Sênior Peter York DSc, PhD, BSc
Licenciamento Professor Emérito
MHRA Escola de Farmácia
Londres, Reino Unido Universidade de Bradford
Khalid A. Sheikh BPharm, MSc, PhD Senior Bradford, Reino Unido
Teaching Fellow UCL School of Pharmacy Ijeoma F. Uchegbu Professor

PhD UCL School of Pharmacy Feng Zhang PhD
University College London Londres, Reino
Unido University College London professor associado
Londres, Reino Unido Farmacêutica Molecular e Drogas
Entrega
Hugh DC Smyth BPharm, PhD Professor faculdade de farmacia
Molecular Pharmaceutics and Drug Eu administro Umaru MPharm, PhD, MA
A Universidade do Texas em Austin
Delivery College of Pharmacy Professor Principal Austin, Texas, EUA
Escola de Ciências da Vida e Medicina
Universidade do Texas em Austin Austin,
Ciências Clínicas e Farmacêuticas
TX, EUA
Universidade de Hertfordshire
Hatfield, Reino Unido
XI
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branco
Reconhecimentos
Os editores desejam aproveitar esta oportunidade para agradecer àqueles que ajudaram na preparação
deste texto. Somos extremamente gratos aos seguintes: Aos autores pelo tempo e qualidade do esforço
que dedicaram aos seus textos; sempre sob pressão de vários outros compromissos, e também de
nós. A vida moderna tem poucos momentos livres e por isso o tempo que eles gastaram contribuindo
com tanto conhecimento e profissionalismo para este texto é muito apreciado.
Os muitos cientistas farmacêuticos acadêmicos e industriais que ajudaram durante a concepção do

conteúdo desta edição para garantir que corresponda o mais próximo possível com a prática moderna
e com os currículos dos cursos atuais de farmácia e ciências farmacêuticas internacionalmente.
As editoras que autorizaram a reprodução do material nesta edição.
Os muitos secretários e artistas que auxiliaram os autores, editores e editoras na preparação de

seus trabalhos.
Christine Aulton pela digitação e outras ajudas de secretariado, e pela ajuda de inúmeras outras
maneiras que permitiram que o tempo fosse gasto nesta edição do livro. Editar um livro como este é
um processo demorado que nos tira de circulação por longos dias, então sua paciência é particularmente
apreciada.
Pauline Taylor por seu apoio e tolerância durante as noites, fins de semana e feriados gastos na
preparação deste livro.
Catherine Baumber (Departamento de Farmácia, Escola de Farmácia da UCL) por seu trabalho de secretariado
e suporte administrativo durante a preparação deste livro.
Susan Stuart (nossa Editora de Desenvolvimento em nome da Elsevier) por ajudar os editores e
autores durante as fases de criação e submissão de capítulos. Foi um grande prazer trabalhar com ela,
e os editores apreciaram sua eficiência, compreensão e atenção aos detalhes.
Várias pessoas ajudaram os editores e autores de várias maneiras: contribuindo para discussões
úteis, fornecendo comentários e sugestões úteis sobre o texto, fornecendo atualizações da prática e
permitindo o uso de seu material de edições anteriores. Os editores gostariam de agradecer e agradecer
a contribuição de todos os colaboradores das edições anteriores, sem os quais esta nova edição não
teria sido possível. Os editores e autores desejam especialmente agradecer:
John Collett (Capítulo 22)

Jo Ferdinando e Keith Hutchison (Capítulo 36)
Kendall Pitt (Capítulos 10 e 29)
João Inácio Silva (Capítulo 13)
KMG Taylor ME
Autton
xiii
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O que é 'farmacêutica'?
Bem-vindo ao 'Ceutics!
Uma das primeiras impressões que muitos novos estudantes de farmácia e ciências farmacêuticas têm de sua
disciplina escolhida é o grande número de nomes longos e às vezes incomuns que são usados para descrever as
várias áreas dentro da farmácia e das ciências farmacêuticas.
O objetivo desta seção é explicar ao leitor o que se entende por apenas um deles e 'farmacêutico'.
Ele descreve como o termo foi interpretado para os propósitos deste livro e como a indústria farmacêutica se
encaixa no esquema geral da ciência farmacêutica e no processo de concepção, caracterização e fabricação de
um novo medicamento. Esta seção também conduz o leitor pela organização deste livro e explica as razões pelas
quais a compreensão do material contido em seus capítulos é importante no projeto e na fabricação de sistemas
modernos de liberação de medicamentos.
A palavra 'farmacêutica' é usada em farmácia e nas ciências farmacêuticas para abranger uma ampla gama
de áreas temáticas, todas associadas às etapas a que um medicamento é submetido no final de seu
desenvolvimento. Abrange as etapas que se seguem à descoberta ou síntese do fármaco, seu isolamento e
purificação e seu teste de efeitos farmacológicos benéficos e ausência de problemas toxicológicos graves.
Simplificando, a farmacêutica converte uma droga em um medicamento.
Apenas um comentário aqui sobre a palavra 'droga'. Este é o ingrediente farmacologicamente ativo em um
medicamento. 'Droga' é a palavra correta, mas como a palavra foi um pouco sequestrada como o termo comum
para uma substância de uso indevido, alternativas são freqüentemente usadas, como 'agente medicinal', 'agente
farmacológico', 'princípio ativo', 'agente ativo ingrediente', 'terapêutico' ou 'ingrediente farmacêutico ativo (API)'. O
livro usa predominantemente a palavra mais simples e ainda correta, 'droga'. Frases como 'ingrediente ativo' para
descrever o medicamento podem sugerir que os outros ingredientes incluídos em um medicamento não têm
nenhuma função. Este livro ensinará enfaticamente que esse não é o caso.
A Farmacêutica e, portanto, este livro, trata dos aspectos científicos e tecnológicos do projeto e da fabricação
de formas farmacêuticas. Indiscutivelmente, é a mais diversificada de todas as áreas temáticas nas ciências
farmacêuticas e engloba:
l uma compreensão da química física básica necessária para o projeto eficaz de dosagem
formulários (farmacêuticos físicos);
l uma compreensão dos sistemas corporais relevantes e como os medicamentos chegam a eles após a
administração (biofarmacêuticos);
l concepção e formulação de medicamentos (concepção da forma de
dosagem); l a fabricação desses medicamentos em pequena (compostagem), intermediária (piloto) e grande
(manufatura); l a prevenção e eliminação de microrganismos em medicamentos (microbiologia farmacêutica,
esterilização, preservação); e l
testes de desempenho do produto (testes físicos, liberação de drogas, testes de estabilidade).
Os medicamentos são sistemas de entrega de medicamentos. Ou seja, são um meio de administrar

medicamentos ao organismo de forma segura, eficaz, precisa, reprodutível e conveniente. O livro aborda as
considerações gerais que devem ser feitas para que ocorra a conversão de um medicamento em medicamento.
Enfatiza o fato de que os medicamentos raramente são medicamentos isolados, mas requerem aditivos (denominados excipientes)
xv
para transformá-los em formas de dosagem, e isso, por sua vez, introduz o conceito de formulação. O livro explica
que existem três considerações principais no projeto de formas de dosagem:
1. as propriedades físico-químicas do próprio fármaco; 2.

considerações biofarmacêuticas, como a via de administração e formulação de um
a forma de dosagem afeta a taxa e a extensão da absorção do fármaco no organismo; e
3. considerações terapêuticas do estado da doença e do paciente a ser tratado, que por sua vez determinam o
tipo de forma farmacêutica mais adequada, as possíveis vias de administração e a duração de ação e
frequência de dose mais adequadas para o medicamento em questão.
O primeiro capítulo do livro fornece uma excelente introdução ao assunto do livro como um todo e justifica
claramente a necessidade de o farmacêutico e o cientista de formulações compreenderem a ciência contida neste
texto. Os novos leitores são encorajados a ler este capítulo primeiro, completa e cuidadosamente, para que
possam compreender os fundamentos do assunto antes de prosseguir para as informações mais detalhadas que
se seguem.
O livro é então dividido em várias Partes que agrupam os capítulos em áreas temáticas relacionadas.
A Parte 1 (Princípios científicos do projeto de formas de dosagem) apresenta alguns dos conhecimentos físico-
químicos mais importantes que são necessários para projetar e preparar formas de dosagem. Os capítulos foram
concebidos para dar ao leitor uma visão sobre os princípios científicos e físico-químicos que são importantes para
o cientista de formulação. Estes capítulos não pretendem substituir uma compreensão completa da físico-química
e muitos textos específicos e mais detalhados estão disponíveis para fornecer essas informações.
Por muitas razões discutidas no livro, a grande maioria das formas farmacêuticas é administrada por via oral
(via oral) na forma de produtos sólidos, como comprimidos e cápsulas.
Isso significa que uma das etapas mais importantes na administração de medicamentos é a dissolução das
partículas sólidas para formar uma solução no trato gastrointestinal. O cientista de formulação, portanto, precisa
de conhecimento de materiais líquidos e sólidos, em particular as propriedades dos medicamentos em solução e
os fatores que influenciam sua dissolução das partículas sólidas. Uma vez que as soluções são formadas, o
cientista de formulação deve entender as propriedades dessas soluções. O leitor verá mais adiante neste livro
como a liberação do fármaco da forma farmacêutica e a absorção do fármaco no corpo através de barreiras
biológicas (por exemplo, epitélio do trato gastrointestinal, vias aéreas, pele, etc.) fármaco em solução, como o
grau de ionização e a velocidade de difusão das moléculas do fármaco.
As propriedades das superfícies e interfaces são descritas a seguir. Estes são importantes para o
entendimento da adsorção em superfícies sólidas, e estão envolvidos na dissolução de partículas sólidas e no
estudo de sistemas dispersos, como colóides, suspensões e emulsões. A base científica dos sistemas
mencionados também é discutida. O conhecimento das propriedades de fluxo de líquidos (sejam soluções,
suspensões ou emulsões) e semi-sólidos (por exemplo, cremes, pomadas e géis) é útil para resolver certos
problemas relacionados à fabricação, desempenho e estabilidade de formas farmacêuticas líquidas e semi-
sólidas. Esta parte termina com uma explicação da cinética de muitos processos diferentes. Como o capítulo
explica, a matemática desses processos é importante em um grande número de áreas de projeto de produtos,
fabricação, armazenamento e distribuição de medicamentos. Processos relevantes incluem dissolução,
crescimento e destruição microbiológica, biofarmacêuticos (incluindo absorção, distribuição, metabolismo e
excreção de drogas), pré-formulação, a taxa de liberação de drogas de formas farmacêuticas e a degradação de
compostos e produtos medicinais.
A Parte 2 (Ciência de partículas e tecnologia de pó) reúne os aspectos farmacêuticos associados a materiais
em pó. A grande maioria dos medicamentos são pós sólidos (principalmente cristalinos) e, infelizmente, a maioria
desses sólidos particulados possui inúmeras características físico-químicas adversas que devem ser superadas
ou controladas durante o projeto de medicamentos para permitir sua fabricação satisfatória e posterior
desempenho em formas farmacêuticas.
O livro, portanto, explica o conceito de estado sólido e como as propriedades internas e superficiais dos
sólidos são importantes e precisam ser caracterizadas. Isto é seguido por uma explicação das propriedades mais
macroscópicas dos pós que influenciam seu desempenho durante o projeto e fabricação de formas farmacêuticas
e tamanho de partícula e sua medição, redução de tamanho e separação
xvi
de pós com as características de tamanho desejadas daqueles de outros tamanhos. O conhecimento e o controle
do tamanho das partículas de um material farmacêutico podem ser de vital importância. O tamanho influenciará a
taxa de dissolução das partículas sólidas, o que para medicamentos com absorção limitada na taxa de dissolução
pode afetar a segurança e eficácia do medicamento. Além disso, o controle de tamanho é importante no
processamento de pós durante a fabricação de formas farmacêuticas sólidas, na estabilidade de sistemas
dispersos, como suspensões, emulsões e cremes, e na garantia da eficácia de medicamentos, por exemplo,
inaladores e produtos nasais, e nanomedicamentos entre outros.
O texto explica então os muitos problemas associados à mistura e fluxo de pós. Na produção de comprimidos
e cápsulas em larga escala, por exemplo, os pós devem conter uma mistura satisfatória de todos os ingredientes
para obter uniformidade de dosagem em cada unidade de dosagem fabricada.
O pó deve ter fluxo de pó rápido e uniforme em máquinas de compressão e encapsulamento de alta velocidade.
Por conveniência, a mistura de líquidos e semissólidos também é discutida aqui, pois a teoria básica é a mesma.
Outra área extremamente importante que deve ser compreendida antes que uma forma farmacêutica
satisfatória possa ser projetada e fabricada são os aspectos microbiológicos do desenvolvimento e produção de
medicamentos. É necessário controlar ou eliminar os microorganismos vivos presentes no produto antes e durante
a fabricação. A microbiologia é um assunto muito abrangente. Este livro concentra-se apenas nos aspectos da
microbiologia que são diretamente relevantes para o projeto, produção e distribuição de formas farmacêuticas.
Trata-se principalmente de evitar (assepsia) e eliminar (esterilização) a presença (contaminação) de
microorganismos viáveis em medicamentos e prevenir o crescimento de qualquer microorganismo que possa
entrar no produto durante o armazenamento e uso do medicamento (conservação). Técnicas para testar se essas
intenções foram alcançadas também são descritas. Os princípios e práticas de esterilização também são discutidos.
Os aspectos relevantes da microbiologia farmacêutica e esterilização são considerados na Parte 3 (Microbiologia
farmacêutica e esterilização) deste livro.
Não é possível começar a conceber uma forma farmacêutica satisfatória sem o conhecimento e compreensão
de como os fármacos são absorvidos pelo organismo, as várias vias que podem ser utilizadas para este fim e o
destino dos fármacos quando entram no organismo e atingem o seu estado final. local(is) de ação. Os termos
biodisponibilidade e biofarmacêuticos são definidos e explicados na Parte 4 (Princípios biofarmacêuticos de
entrega de medicamentos). Os fatores que influenciam a biodisponibilidade de uma droga e métodos para sua
avaliação são descritos. A influência das propriedades do fármaco, a formulação e a forma farmacêutica na taxa e
extensão da absorção do fármaco são consideradas. Estratégias para modificar as propriedades físico-químicas
do fármaco ou da formulação para aumentar a biodisponibilidade são descritas. Isto é seguido por uma
consideração da maneira pela qual a frequência de administração do fármaco e a taxa na qual o fármaco é liberado
de uma forma de dosagem afetam sua concentração no plasma sanguíneo em um determinado momento. Este
livro concentra-se na preparação, administração, liberação e absorção de drogas, mas para por aí. Deixa para
outros textos o detalhe de como as drogas entram nas células individuais, como agem e como são metabolizadas
e eliminadas do corpo.
Tendo reunido essa compreensão dos fundamentos da farmacêutica, o cientista da formulação deve agora
estar equipado para começar a considerar o projeto e a fabricação das formas de dosagem mais adequadas para
o medicamento em questão.
Superficialmente, a formulação e fabricação de formas farmacêuticas contendo drogas podem parecer
relativamente diretas. Os capítulos da Parte 5 (Projeto e fabricação de formas farmacêuticas) deste livro
demonstrarão que esse não é o caso. Todo o potencial do ingrediente farmacêutico ativo, seja uma pequena
molécula sintética, um produto biotecnológico, um radioisótopo ou um extrato vegetal, só pode ser alcançado pelo
envolvimento do cientista da formulação. Uma boa formulação pode aumentar a eficácia terapêutica e/ou limitar
os efeitos adversos. Alguns exemplos ilustram isso:
l Embora uma cápsula de liberação imediata de nifedipina tenha uma frequência de dosagem de três vezes ao
dia, a formulação do medicamento em uma cápsula de liberação modificada permite a dosagem de uma ou
duas vezes ao dia, com um perfil plasmático de droga melhorado e maior conveniência para o paciente e
adesão. l Uma formulação em creme de um protetor solar aplicado na pele restringe o(s) componente(s) ativo(s)
à superfície da pele, enquanto uma formulação em gel de estradiol, também aplicada na superfície da pele, é
formulada de modo a garantir a penetração efetiva do fármaco através da pele e na circulação sistêmica.
xvii
A primeira etapa de projeto e fabricação de uma forma de dosagem é conhecida como pré-formulação. Isso, como o
nome indica, é uma consideração das etapas que precisam ser executadas antes que a formulação adequada possa
começar. A pré-formulação envolve uma compreensão completa das propriedades físico-químicas dos medicamentos e
outros ingredientes (excipientes) em uma forma de dosagem e como eles podem interagir. Uma compreensão precoce
desse conhecimento durante o desenvolvimento do produto é de grande utilidade para o cientista de formulação, pois os
dados coletados nesses estágios iniciais podem influenciar fortemente o design da forma farmacêutica futura. Os
resultados dos testes realizados neste estágio de desenvolvimento podem fornecer uma indicação muito mais clara das
formas de dosagem possíveis (e de fato impossíveis) para um novo candidato a medicamento.
Após a consideração da pré-formulação, os capítulos restantes da Parte 5 cobrem a formulação, fabricação em
pequena e grande escala, caracterização e as vantagens e desvantagens da ampla gama de formas farmacêuticas
disponíveis. As propriedades dessas formas de dosagem podem ser modificadas dependendo das propriedades do
fármaco, excipientes incluídos, via de administração do fármaco e necessidades específicas do paciente. Os primeiros
capítulos consideram formas farmacêuticas líquidas, ou seja, soluções (fármaco disperso como moléculas ou íons),
suspensões (fármaco disperso como partículas) e emulsões (uma fase líquida dispersa em outra, com o fármaco presente
em ambas as fases). Estas formas de dosagem podem ser administradas por várias vias e os seus requisitos de
formulação irão variar dependendo da via de administração. A formulação adequada de emulsões resulta em cremes
semissólidos mais estruturados, mais frequentemente usados para aplicação na pele. Outras formas de dosagem
aplicadas à pele incluem pomadas, pastas, géis, adesivos cutâneos e sprays tópicos; tudo isso é discutido.
Embora as drogas no estado sólido possam ser administradas como pós simples, elas são mais comumente
formuladas como formas de dosagem sólidas, ou seja, comprimidos (atualmente a forma de dosagem sólida mais
comumente encontrada) e cápsulas. Vários capítulos desta Parte descrevem as várias etapas do processamento de um
pó necessário para fabricar comprimidos: granulação (formação de agregados fármaco-excipiente), secagem,
compactação e revestimento. A formulação e fabricação de comprimidos requerem a inclusão de vários excipientes,
incluindo cargas, desintegrantes, aglutinantes, deslizantes, lubrificantes e antiaderentes. Os propósitos destes são
descritos, juntamente com seu impacto na qualidade e desempenho do produto. As estratégias para modificar a liberação
do fármaco a partir de formas farmacêuticas sólidas envolvem principalmente a produção de sistemas de matriz monolítica
ou o uso de uma membrana controladora de taxa. Estes são descritos em um capítulo separado, assim como outras
formas farmacêuticas sólidas: cápsulas duras e moles.
A fabricação farmacêutica tradicionalmente envolve uma série de operações unitárias sequenciais separadas, por
exemplo, mistura, granulação, secagem, compressão e revestimento. A fabricação contínua é um conceito relativamente
novo, pelo qual os materiais são movidos continuamente entre as diferentes etapas de um processo de produção
integrado. É considerado em um capítulo separado aqui, com foco particular na fabricação de tablets.
Para todas as formas de dosagem, o fármaco deve ser liberado em uma taxa apropriada no local apropriado para
que ocorra absorção e/ou ação do fármaco. Isso é particularmente pertinente para formas farmacêuticas orais sólidas,
que devem permitir a dissolução do fármaco em uma taxa apropriada e em um local apropriado dentro do trato
gastrointestinal. A biodisponibilidade (ou seja, a quantidade de droga que é absorvida na corrente sanguínea) pode ser
limitada pela taxa de dissolução da droga, enquanto a faixa de pH no trato gastrointestinal (pH 1e8) pode afetar
adversamente a absorção de drogas ionizáveis. Consequentemente, o teste de dissolução é um teste chave de
desenvolvimento e controle de qualidade e é considerado em detalhes aqui.
As formas farmacêuticas sólidas são administradas predominantemente (embora não exclusivamente) por via oral.
Embora a via oral seja a forma mais comum de administração de medicamentos, muitas outras vias de administração
existem e são necessárias. Cada um deles é considerado em detalhes. Tais vias (e possíveis formas de dosagem)
incluem administração parenteral (injeções, infusões, implantes), pulmonar (aerossóis), nasal (sprays, gotas, semissólidos,
pós), ocular (gotas, semissólidos, injeção, implantes), ótica (gotas , semissólidos, injeção, implantes), tópicos e
transdérmicos (semissólidos, adesivos, líquidos, pós, sprays), ungueais (vernizes, líquidos), retais (supositórios,
comprimidos, cápsulas, semissólidos, líquidos, espumas) e vaginais (pessários, semi-sólidos, películas, anéis, tampões).
Para cada via, considera-se aqui a natureza do local de administração e os requisitos da formulação, seja para localizar
a ação do fármaco ou para controlar a absorção, conforme apropriado. Descrevem-se as formas farmacêuticas disponíveis
para a liberação de medicamentos por cada via e destacam-se aspectos particulares de sua formulação e fabricação. Os
métodos usados para caracterizar e testar essas formas de dosagem, para fins de desenvolvimento de formulação e
garantia de qualidade também são detalhados.
xviii
Os capítulos finais da Parte 5 refletem considerações especiais no projeto e fabricação de formas farmacêuticas.
Certos produtos biotecnológicos, como a insulina, estão há muito estabelecidos, enquanto outros, como os ácidos
nucléicos para terapia genética e vacinas, oferecem possibilidades terapêuticas empolgantes agora e no futuro. Estas
são macromoléculas relativamente grandes e apresentam desafios específicos de formulação e distribuição de drogas.
Avanços recentes em terapias celulares também são considerados. Para enfrentar alguns dos desafios associados à
entrega de produtos biotecnológicos, bem como de pequenas moléculas, a nanotecnologia farmacêutica se estabeleceu
nos últimos anos como um meio de melhorar a solubilidade e a taxa de dissolução, protegendo os medicamentos de
ambientes hostis, minimizando os efeitos adversos e entregando medicamentos a alvos terapêuticos específicos. São
consideradas a preparação e as propriedades de vários nanomedicamentos, incluindo anticorpos, conjugados de
fármacos polimerizados, lipossomas, nanopartículas e dendrímeros.
Os radiofármacos emitem radiação, o que apresenta desafios particulares para aqueles que os preparam e
utilizam. Eles diferem de outros produtos farmacêuticos porque geralmente são preparados em curto prazo para uso
em um paciente específico. Freqüentemente, os radiofármacos não são fornecidos como medicamentos totalmente
fabricados, mas requerem um local local (uma radiofarmácia) para concluir a fabricação, purificação, controle de
qualidade e/ou distribuição. Aspectos de radiação, juntamente com a formulação, preparação e entrega de
radiofármacos são descritos.
Drogas de origem vegetal são discutidas. Ao contrário das formas de dosagem convencionais, estes compreendem
extratos de plantas que possuem muitos componentes complexos com composição potencialmente variável. Os
desafios da formulação desses materiais são explicados, com referência a exemplos específicos de produtos
disponíveis comercialmente.
Alguns grupos específicos de pacientes têm necessidades específicas. Tem havido uma ênfase nos últimos anos
na necessidade de produtos adequados à idade, pois é cada vez mais reconhecido que os comprimidos e cápsulas
convencionais podem não ser formas de dosagem adequadas para indivíduos com dificuldades de deglutição,
particularmente os muito jovens e idosos. Isso pode exigir o desenvolvimento de formas farmacêuticas líquidas,
subdivisão de formas farmacêuticas sólidas ou manipulação de um produto farmacêutico existente. Certos excipientes,
por exemplo, etanol, propilenoglicol e alguns corantes, são considerados inadequados para uso em formulações
pediátricas. Os aspectos práticos da formulação e preparação de produtos específicos para a idade são considerados.
Antes de finalizar a formulação e embalagem da forma farmacêutica, deve haver uma compreensão clara da
estabilidade do(s) medicamento(s) e outros aditivos em um produto farmacêutico com relação às razões pelas quais e
as taxas em que eles podem se degradar durante armazenar. Aspectos de estabilidade do produto, testes de
estabilidade e seleção de embalagens apropriadas para minimizar a deterioração durante o armazenamento são
considerados na Parte 6 (Embalagem, estabilidade e regulamentação farmacêutica).
A embalagem do produto (recipiente e tampa) e quaisquer possíveis interações entre ela e o medicamento ou
medicamento que contém estão tão vitalmente ligados que a embalagem final não deve ser considerada como uma
reflexão tardia. Em vez disso, as considerações de embalagem devem estar em primeiro lugar nas mentes dos
formuladores assim que receberem a substância medicamentosa na qual trabalhar. A tecnologia de embalagem e
envase de produtos é discutida.
Nenhum produto será estável indefinidamente e, portanto, os mecanismos (ou seja, a química fundamental) e a
cinética de degradação devem ser entendidos para que um prazo de validade seguro e realista para cada produto
possa ser determinado.
Discutem-se possíveis vias de contaminação microbiológica de medicamentos e as formas pelas quais isso pode
ser prevenido ou minimizado. Mostra-se como a presença de conservantes antimicrobianos no medicamento pode
minimizar as consequências dessa contaminação. No entanto, tais conservantes devem ser atóxicos pela via de
administração e não devem interagir com os componentes do medicamento ou sua embalagem.
Segue-se uma explicação de como as considerações de embalagem, degradação química e contaminação

microbiana influenciam a estabilidade do medicamento final. Os métodos pelos quais a estabilidade de um produto é
avaliada e uma vida de prateleira atribuída são detalhados.
O livro termina com um capítulo que descreve como os medicamentos são regulamentados e como sua qualidade
é assegurada. Ao controlar a qualidade farmacêutica de um medicamento, os fabricantes garantem que ele é adequado
para a finalidade e que é terapeuticamente eficaz e seguro. A aplicação das teorias e práticas descritas nos capítulos
anteriores permite que a qualidade seja incorporada a um medicamento.
Isso é alcançado caracterizando e controlando completamente as propriedades físico-químicas do
xix
substância medicamentosa, compreendendo e otimizando a formulação, projetando e controlando o

processo de fabricação para produzir o medicamento de forma reprodutível e projetando a formulação e
embalagem do produto para garantir a estabilidade ao longo de sua vida útil.
Uma vez demonstrada a qualidade adequada do produto para o uso do paciente, e após aprovação
pelas autoridades reguladoras, o tecnólogo farmacêutico passa o produto para outro aspecto da farmácia
e a interface com o paciente, ou seja, dispensação e prática da farmácia. Essas disciplinas são tratadas
em outros textos.
xx
Capítulo | 1 |
Projeto de formas farmacêuticas

Peter York
CONTEÚDO DO CAPÍTULO O principal objetivo do desenho da forma farmacêutica é
Princípios de design de forma de dosagem 1 alcançar uma resposta terapêutica previsível a um medicamento
incluídos em uma formulação que pode ser fabricada em um
Aspectos biofarmacêuticos da forma farmacêutica
3 em larga escala com qualidade de produto reproduzível. Para garantir
Projeto
4 qualidade do produto, vários recursos são necessários: química
Vias de administração de medicamentos
e estabilidade física, com preservação adequada contra
Fatores de drogas no design da forma de dosagem 6
contaminação microbiana, se apropriado, uniformidade do
Tamanho de partícula e área de superfície 6
dose do medicamento, aceitabilidade pelos usuários, incluindo tanto
Solubilidade 7
prescritor e paciente, e embalagens e rótulos adequados. Idealmente, as
Dissolução 7
formas farmacêuticas também devem ser independentes
Coeficiente de partição e pKa 8 variação de paciente para paciente, embora na prática isso
Propriedades do cristal: polimorfismo 9 característica continua difícil de alcançar. No entanto, recente
Estabilidade 9 desenvolvimentos estão começando a acomodar este
Propriedades organolépticas 10 requerimento. Estes incluem sistemas de entrega de drogas que dependem
Outras propriedades da droga 10 sobre a atividade metabólica específica de pacientes individuais e

implantes que respondem, por exemplo, a aplicações externas
Considerações terapêuticas na forma farmacêutica
10 campos sonoros ou magnéticos para acionar uma função de administração de drogas.
Projeto
Deve-se levar em consideração as diferenças de
Fabricação e garantia de qualidade de
medicamentos 11 biodisponibilidade de drogas (a taxa e a extensão em que são
12 absorvidos) e seu destino biológico em pacientes entre

Resumo
formulações aparentemente semelhantes e possíveis razões causais. Nos
Bibliografia 12
últimos anos, uma atenção crescente tem sido, portanto,
direcionado para a eliminação da variação na biodisponibilidade
características, especialmente para medicamentos contendo
uma dose equivalente de um fármaco, uma vez que se reconhece que
Princípios de design de forma de dosagem
fatores de formulação podem influenciar seu desempenho terapêutico. Para
otimizar a biodisponibilidade de substâncias medicamentosas, é
As drogas raramente são administradas como substâncias químicas puras muitas vezes é necessário selecionar cuidadosamente o mais apropriado
sozinhos e são quase sempre administrados como preparações formuladas forma química da droga. Por exemplo, essa seleção deve
ou medicamentos. Estes podem variar de relativamente simples atender aos requisitos de solubilidade, tamanho de partícula do medicamento e
soluções para sistemas complexos de entrega de medicamentos através da forma física e deve considerar aditivos e
uso de aditivos ou excipientes apropriados nas formulações. Os excipientes auxiliares de fabricação juntamente com a seleção dos mais
fornecem variados e especializados via(s) de administração apropriada(s) e forma(s) de dosagem.
funções farmacêuticas. São os aditivos da formulação Além disso, processos adequados de fabricação, rotulagem e
que, entre outras coisas, solubilizam, suspendem, engrossam, embalagens são necessárias.
preservar, emulsionar, modificar a dissolução, aumentar a Existem inúmeras formas farmacêuticas nas quais um fármaco
compactabilidade e melhorar o sabor das substâncias medicamentosas substância pode ser incorporada para o tratamento conveniente e eficaz de
para formar vários medicamentos ou formas de dosagem. uma doença. As formas farmacêuticas podem ser projetadas para
1
Capítulo | 1 | Design de formas de dosagem
administração por uma variedade de vias de entrega para maximizar a supressão de distúrbios inflamatórios e alérgicos.
a resposta terapêutica. As preparações podem ser tomadas por via Através do uso de diferentes formas químicas e aditivos de
oral ou injetadas, bem como aplicadas na pele ou inaladas; A Tabela formulação, está disponível uma gama de preparações anti-
1.1 lista a gama de formas de dosagem que podem ser usadas para inflamatórias eficazes, incluindo comprimidos, comprimidos revestidos
administrar drogas pelas várias vias de administração. No entanto, é gastrorresistentes, injeções, colírios e enemas.
necessário relacionar o fármaco à indicação clínica a ser tratada A solubilidade aquosa extremamente baixa da base de prednisolona
antes que a combinação correta do fármaco e da forma farmacêutica e seu sal acetato torna essas formas úteis em comprimidos e formas
possa ser feita, pois cada doença ou enfermidade muitas vezes de injeção de suspensão intramuscular de absorção lenta, enquanto
requer um tipo específico de terapia medicamentosa. Além disso, os o sal solúvel de fosfato de sódio permite a preparação de uma forma
fatores que governam a escolha da via de administração e os de comprimido solúvel e soluções para colírios e ouvidos, enemas e
requisitos específicos dessa via que afetam a absorção do fármaco injeções intravenosas.
precisam ser levados em consideração quando as formas de O analgésico paracetamol também está disponível em uma variedade
dosagem estão sendo projetadas. de formas farmacêuticas e dosagens para atender às necessidades
Muitas drogas são formuladas em várias formas de dosagem de específicas do usuário, incluindo comprimidos, cápsulas duras e
várias dosagens, cada uma com características farmacêuticas moles, comprimidos dispersíveis, comprimidos efervescentes,
selecionadas que são adequadas para uma aplicação específica. comprimidos solúveis pediátricos, solução oral pediátrica, solução
Uma dessas drogas é o glicocorticóide prednisolona usado em oral sem açúcar , suspensão oral, suspensão oral de dose dupla,
solução para perfusão e supositórios.
Além disso, enquanto muitos novos medicamentos baseados em
compostos orgânicos de baixo peso molecular continuam a ser
descobertos e transformados em medicamentos, o desenvolvimento
Tabela 1.1 Formas de dosagem disponíveis para diferentes de medicamentos a partir da biotecnologia está aumentando e a
vias de administração
importância desses agentes terapêuticos está crescendo. Tais
compostos ativos são macromoleculares e de peso molecular
via de administração
relativamente alto e incluem materiais como peptídeos, proteínas e
Formas de dosagem
componentes virais. Essas substâncias medicamentosas apresentam
Oral Soluções, xaropes, suspensões, desafios diferentes e complexos em sua formulação e processamento
emulsões, géis, pós, grânulos, cápsulas, em medicamentos devido às suas propriedades alternativas
comprimidos biológicas, químicas e estruturais.
No entanto, os princípios subjacentes do design da forma de
Retal Supositórios, cápsulas, pomadas, cremes,
dosagem permanecem aplicáveis.
pós, soluções, espumas, tampões
Atualmente, esses agentes terapêuticos são formulados
principalmente em formas de dosagem parenteral, embora outras
Vaginal Pessários, cremes, géis, filmes, anéis, vias de administração estejam sendo consideradas e pesquisadas.
soluções, suspensões, emulsões, espumas, A entrega de substâncias medicamentosas de base biotecnológica
tampões por meio dessas vias de administração impõe restrições adicionais à
Tópico Pomadas, cremes, pastas, loções, géis, seleção de excipientes de formulação apropriados.
soluções, sprays tópicos, espumas, adesivos
tópicos e transdérmicos Outra área crescente de medicamentos clinicamente importantes
é a terapêutica com polímeros. Esses agentes incluem drogas
Parenteral Injeções (solução, suspensão, formas
macromoleculares projetadas, conjugados de drogas poliméricas e
de emulsão), implantes, soluções de
polireproteínas como nanomedicamentos, geralmente na forma de
irrigação e diálise
injeção. Esses agentes também podem fornecer recursos de
Pulmonar Aerossóis (solução, suspensão, direcionamento de drogas (por exemplo, tratamento de cânceres
emulsão, formas em pó), inalações, específicos), bem como perfis farmacocinéticos modificados (por
sprays, gases exemplo, metabolismo alterado de drogas e cinética de eliminação).
Nasal Soluções, suspensões, pós, inalações É, portanto, evidente que antes que uma substância farmacológica
possa ser formulada com sucesso em uma forma de dosagem,
muitos fatores devem ser considerados. Estes podem ser agrupados
Ocular Soluções, suspensões, pomadas,
em três categorias: 1. considerações biofarmacêuticas, incluindo
cremes
fatores que afetam a absorção do fármaco por diferentes vias de
Ótico Soluções, suspensões, pomadas, administração;
cremes
2
Desenho de formas farmacêuticas Capítulo | 1 |
2. fatores do fármaco, como as propriedades físicas e químicas deve estar em solução antes de poder ser absorvido através de
do fármaco; e 3. considerações terapêuticas, incluindo membranas absorventes e epitélios da pele, trato gastrointestinal
consideração da indicação clínica a ser tratada e fatores do e pulmões nos fluidos corporais. Os fármacos são absorvidos
paciente. de duas maneiras gerais: por difusão passiva e por mecanismos
Medicamentos eficazes e de alta qualidade serão de transporte mediados por carreadores. Na difusão passiva,
formulados e preparados apenas quando todos esses fatores que supostamente controla a absorção de muitos fármacos, o
forem considerados e relacionados entre si. Este é o princípio processo é conduzido pelo gradiente de concentração existente
subjacente ao design da forma de dosagem. através da barreira celular, com as moléculas do fármaco
passando de regiões de alta concentração para regiões de
baixa concentração. A lipossolubilidade e o grau de ionização
Aspectos biofarmacêuticos do design de formas do fármaco no local de absorção influenciam a taxa de difusão.
Pesquisas recentes sobre mecanismos de transporte mediados
farmacêuticas
por carreadores forneceram muita informação e conhecimento,
fornecendo orientação em alguns casos para o projeto de novas
A biofarmacêutica pode ser considerada como o estudo da moléculas de drogas. Vários mecanismos especializados de
relação entre as ciências físicas, químicas e biológicas aplicadas transporte são postulados, incluindo transporte ativo e facilitado.
a medicamentos, formas farmacêuticas e ação de medicamentos. Uma vez absorvido, o fármaco pode exercer um efeito
Claramente, a compreensão dos princípios deste assunto é terapêutico localmente ou em um local de ação distante do local
importante no desenho da forma de dosagem, particularmente de administração. Neste último caso, a droga deve ser
no que diz respeito à absorção do fármaco, bem como à transportada em fluidos corporais (Fig. 1.1).
distribuição, metabolismo e excreção do fármaco. Em geral, um fármaco
Trato gastrointestinal Pele
Bucal Tópico
Boca sistema
Preparações orais Vascular
Injeção subcutânea
Direto
ou Injeção intramuscular
Estômago
hepato Sistema
entérico circulatório Trato
respiratório
(droga ou
vascular
Sistema
Intestino delgado metabólitos)

Aerossóis
sistema
Vascular
Gases
Intestino grosso
Injeção intravenosa
Retal
Certo
Preparações retais Fármaco
ou metabólito
em tecidos,
fluidos
extracelulares
Droga
nas fezes Rins e linfáticos
Droga ou metabólitos na Fármaco ou metabólitos na

urina saliva, ar exalado, etc.
Excreção
Eliminação
Fig. 1.1 Vias que um fármaco pode seguir após a administração de uma forma farmacêutica por diferentes vias.
3
Via oral
Tabela 1.2 Variação no tempo de início de ação para diferentes
formas farmacêuticas
A via oral é a via mais utilizada para administração de medicamentos.
As formas de dosagem oral destinam-se geralmente a efeitos
Tempo de início da sistêmicos resultantes da absorção do fármaco através dos vários
ação Formas de dosagem epitélios e mucosas do trato gastrointestinal. Algumas drogas,
entretanto, são destinadas a se dissolver na boca para rápida absorção
Segundos Injeções intravenosas ou para efeito local no trato gastrintestinal devido à má absorção por
Minutos Injeções intramusculares e subcutâneas, esta via ou baixa solubilidade aquosa. Comparada com outras vias, a
comprimidos bucais, aerossóis, gases via oral é o meio mais simples, conveniente e seguro de administração
de medicamentos. No entanto, as desvantagens incluem o início
relativamente lento da ação do fármaco e as possibilidades de absorção
Minutos a horas Injeções de depósito de curto prazo, soluções,
e destruição irregular de certos fármacos pelas enzimas e secreções
suspensões, pós, grânulos, cápsulas,
do trato gastrointestinal. Por exemplo, preparações contendo insulina
comprimidos, comprimidos de liberação
modificada são inativadas pela ação de fluidos estomacais.
Algumas horas Formulações revestidas gastrorresistentes
Dias a semanas Injeções de depósito, implantes Embora a absorção do fármaco pelo trato gastrointestinal siga os
princípios gerais descritos mais adiante neste livro, várias características
Variado Preparações tópicas
específicas devem ser enfatizadas. Alterações na solubilidade do
fármaco podem resultar de reações com outros materiais presentes no
trato gastrointestinal, por exemplo, interferência na absorção de
Quando a forma de dosagem é projetada para administrar drogas tetraciclinas através da formação de complexos insolúveis com o
pelas vias bucal, respiratória, retal, intramuscular ou subcutânea, a cálcio, que podem estar disponíveis em alimentos ou aditivos de
formulação.
droga passa diretamente para o sangue circulante dos tecidos
absorventes, enquanto a via intravenosa fornece a via mais direta de O tempo de esvaziamento gástrico é um fator importante para a
todas. Quando um fármaco é administrado por via oral, o início da absorção efetiva do fármaco no intestino. O esvaziamento gástrico
ação do fármaco será retardado devido ao tempo de trânsito necessário lento pode ser prejudicial aos fármacos inativados pelos sucos gástricos
no trato gastrointestinal antes da absorção, ao processo de absorção e pode retardar a absorção de fármacos absorvidos de forma mais
e aos fatores associados à circulação sanguínea hepatoentérica. eficaz pelo intestino. Além disso, como o pH ambiental pode influenciar
a ionização e a lipossolubilidade dos fármacos, a mudança de pH que
A forma física da forma farmacêutica oral também influenciará a taxa ocorre ao longo do trato gastrointestinal, de um pH tão baixo quanto 1
de absorção e início de ação, com soluções agindo mais rapidamente no estômago para aproximadamente 7 ou 8 no intestino grosso, é
do que suspensões, que por sua vez geralmente agem mais importante tanto para o local e extensão da absorção do fármaco.
rapidamente do que cápsulas e comprimidos. As formas de dosagem Como as membranas são mais permeáveis às formas não ionizadas
podem, portanto, ser listadas em ordem de tempo de início do efeito do que às formas ionizadas e como a maioria dos fármacos são ácidos
terapêutico (Tabela 1.2). No entanto, todos os medicamentos, ou bases fracas, pode-se mostrar que os ácidos fracos, sendo em
independentemente da sua via de administração, permanecem grande parte não ionizados, são bem absorvidos pelo estômago. No
estranhos ao corpo humano e os processos de distribuição, intestino delgado (pH de aproximadamente 4 a 6,5), com sua superfície
metabolismo e eliminação começam imediatamente após a absorção absorvente extremamente grande, tanto ácidos fracos quanto bases
do medicamento até que o medicamento seja eliminado do corpo fracas são bem absorvidos.
através da urina, fezes, saliva, pele ou pulmões inalterados. ou forma metabolizada.
As formas farmacêuticas orais mais populares são comprimidos,
cápsulas, suspensões, soluções e emulsões. Os comprimidos são
Vias de administração de medicamentos preparados por compactação e contêm drogas e aditivos de formulação
O padrão de absorção dos fármacos difere consideravelmente entre que são incluídos para funções específicas, como desintegrantes, que
os fármacos individuais, bem como entre as diferentes vias de promovem a quebra do comprimido em grânulos e partículas de pó no
administração. As formas de dosagem são projetadas para fornecer o trato gastrointestinal, facilitando a dissolução e absorção do
fármaco em uma forma adequada para absorção de cada via de medicamento. Os comprimidos são frequentemente revestidos, seja
administração selecionada. A discussão a seguir considera brevemente para fornecer uma barreira protetora aos fatores ambientais para fins
as vias de administração de medicamentos e, embora as formas de estabilidade do medicamento ou para mascarar o sabor
farmacêuticas sejam mencionadas, isso é apenas uma introdução, desagradável do medicamento, bem como para proteger os
uma vez que serão tratadas com mais detalhes posteriormente neste medicamentos das condições ácidas do estômago (revestimento
livro. gastrorresistente). O uso crescente está sendo feito de liberação modificada
4
produtos em comprimidos, como sistemas de dissolução rápida e a circulação sistêmica sem passar pelo fígado, uma vantagem para
formulações de liberação controlada, liberação retardada ou liberação drogas significativamente metabolizadas pelo fígado após absorção
sustentada. Os benefícios das formulações de comprimidos de liberação por via oral. Desvantajosamente, a via retal é inconveniente e a
controlada, alcançados, por exemplo, pelo uso de núcleos de absorção do fármaco costuma ser irregular e difícil de prever.
comprimidos à base de polímeros ou membranas de revestimento,
incluem frequência reduzida de efeitos colaterais relacionados a drogas
e manutenção de níveis estáveis de droga no plasma por períodos
Rotas parenterais
prolongados, que são importantes quando os medicamentos são
administrados para condições crônicas ou onde Uma droga administrada por via parenteral é aquela injetada por meio
níveis são necessários para atingir a eficácia ideal, como no tratamento de uma agulha oca no corpo em vários locais e em várias profundidades.
da angina e hipertensão. As três principais vias parenterais são subcutânea, intramuscular e
Cápsulas são formas farmacêuticas sólidas contendo o fármaco e, intravenosa. Outras vias, como intracardíaca, epidural e intratecal, são
geralmente, enchimento(es) apropriado(s), encerradas em um invólucro utilizadas com menor frequência. A via parenteral é preferida quando a
duro ou mole composto principalmente de gelatina ou outro material absorção rápida é essencial, como em situações de emergência ou
polimérico adequado. Tal como acontece com os comprimidos, a quando o paciente está inconsciente ou incapaz de aceitar a medicação
uniformidade da dose pode ser facilmente alcançada, e vários oral, e nos casos em que os fármacos são destruídos, inativados ou
tamanhos, formas e cores do invólucro estão disponíveis comercialmente. mal absorvidos após a administração oral. Em geral, os níveis
O invólucro da cápsula prontamente se rompe e se dissolve após a sanguíneos alcançados são mais previsíveis do que aqueles alcançados
administração oral e, na maioria dos casos, os fármacos são liberados por formas de dosagem oral.
das cápsulas mais rapidamente do que dos comprimidos. Recentemente,
tem sido demonstrado um interesse crescente no enchimento de As preparações injetáveis são geralmente soluções estéreis ou
cápsulas duras com formulações semi-sólidas e de microemulsão para suspensões de drogas em água ou outros veículos adequados
fornecer formas de dosagem de dispersão rápida para drogas pouco solúveis em água.
fisiologicamente aceitáveis. Como referido anteriormente, os fármacos
Suspensões, que contêm drogas finamente divididas suspensas em solução são rapidamente absorvidos, pelo que as injeções em
em um veículo adequado, são um meio útil de administrar grandes suspensão agem mais lentamente do que as injeções em solução.
quantidades de drogas que seriam inconvenientes se fossem tomadas Além disso, uma vez que os fluidos corporais são aquosos, pelo uso de
em forma de comprimido ou cápsula. drogas suspensas em veículos oleosos, uma preparação exibindo
Eles também são úteis para pacientes com dificuldade em engolir características de absorção mais lenta pode ser formulada para dar
comprimidos e cápsulas e para uso pediátrico. uma preparação de depósito, fornecendo um reservatório da droga,
Embora a dissolução dos fármacos seja necessária antes da absorção, que é liberada lentamente na circulação sistêmica. Tais preparações
as partículas sólidas finas em uma suspensão têm uma grande área de são administradas por injeção intramuscular profundamente nos
superfície para apresentar aos fluidos gastrointestinais, e isso facilita a músculos esqueléticos (por exemplo, várias injeções contendo
dissolução do fármaco, auxiliando assim a absorção e, assim, o início penicilina). Alternativamente, as preparações de depósito podem ser
da ação do fármaco. Nem todas as suspensões orais, no entanto, são obtidas por implantes subcutâneos ou pastilhas, que são discos
formuladas para efeitos sistêmicos, e várias são projetadas para efeitos compactados ou moldados de fármaco colocados em tecido subcutâneo
locais no trato gastrointestinal. Por outro lado, medicamentos frouxo sob as camadas externas da pele. Esses sistemas incluem
apresentados como soluções, incluindo formulações como xaropes e microesferas sólidas e microesferas poliméricas biodegradáveis (por
linctuses, são absorvidos mais rapidamente do que em formas exemplo, homopolímeros e copolímeros de lactídeo e ácido glicólico)
farmacêuticas sólidas ou suspensões, uma vez que não é necessária contendo proteínas ou peptídeos (por exemplo, hormônio do crescimento
a dissolução do medicamento. humano e leuprolida). Mais geralmente, as injeções subcutâneas são
soluções ou suspensões aquosas que permitem que a droga seja
colocada na vizinhança imediata dos capilares sanguíneos. A droga
Via retal
então se difunde nos capilares. A inclusão de vasoconstritores ou
Drogas administradas por via retal em forma de solução, supositório ou vasodilatadores em injeções subcutâneas influenciará o fluxo sanguíneo
emulsão são geralmente administradas para efeitos locais em vez de pelos capilares, modificando assim a capacidade de absorção. Esse
sistêmicos. Os supositórios são formas farmacêuticas sólidas destinadas princípio é frequentemente utilizado na administração de anestésicos
à introdução nas cavidades corporais (geralmente retais, mas também locais com o vasoconstritor adrenalina, que retarda a absorção do
vaginais e uretrais), onde se fundem, liberando o fármaco. fármaco. Por outro lado, pode ocorrer aumento da absorção do fármaco
A escolha da base do supositório ou carreador do fármaco pode quando são incluídos vasodilatadores. A administração intravenosa
influenciar muito o grau e a taxa de liberação do fármaco. Esta via de envolve a injeção de soluções aquosas estéreis diretamente na veia a
administração de medicamentos também é indicada para medicamentos uma taxa apropriada. Os volumes administrados podem variar de
inativados pelos fluidos gastrointestinais quando administrados por via alguns mililitros, como no tratamento de emergência ou para hipnóticos,
oral ou quando a via oral é impedida, por exemplo, quando o paciente a quantidades de litro, como no tratamento de fluidos de reposição ou
nutrição parenteral.
está vomitando ou inconsciente. As drogas administradas por via retal entram
5
Dada a aceitação geralmente negativa do paciente desta importante via de propelente inerte liquefeito (por exemplo, inalador de sulfato de salbutamol).
administração de medicamentos, principalmente associada à dor e É importante ressaltar que essa via de entrega está sendo cada vez mais
inconveniência, os desenvolvimentos recentes para ajudar na autoinjeção pelos reconhecida como um meio útil de administrar os agentes terapêuticos
pacientes têm se concentrado em sistemas e dispositivos de injeção 'sem preparados usando biotecnologia que requerem distribuição sistêmica e/ou
agulha' que impulsionam o medicamento em solução aquosa ou pó em alta entrega direcionada, como peptídeos e proteínas.
velocidade diretamente através das camadas externas da pele.
Rota tópica Fatores de drogas no design da forma de dosagem

Os medicamentos são aplicados topicamente (ou seja, na pele) principalmente
para ação local. Embora essa via também possa ser usada para administração
Cada tipo de forma de dosagem requer um estudo cuidadoso das propriedades
sistêmica de medicamentos, a absorção percutânea é geralmente pobre e
físicas e químicas das substâncias medicamentosas para obter um produto
errática, embora estejam disponíveis vários adesivos transdérmicos que
eficaz e estável. Estas propriedades, tais como dissolução, tamanho do cristal
fornecem medicamentos para distribuição sistêmica (por exemplo, adesivos de
e forma polimórfica, estabilidade no estado sólido e interação fármaco-aditivo,
fentanil para controle da dor intensa e adesivos de nicotina para parar de
podem ter efeitos profundos na disponibilidade fisiológica e na estabilidade
fumar). As drogas aplicadas na pele para efeito local incluem antissépticos,
física e química do fármaco. Através da combinação dessas informações e
antifúngicos e antiinflamatórios, além de emolientes cutâneos para efeitos
conhecimentos com estudos farmacológicos e bioquímicos, a forma farmacêutica
protetores.
e os aditivos mais adequados podem ser selecionados para a formulação das
formas farmacêuticas escolhidas.
As formulações farmacêuticas tópicas e pomadas, cremes e pastas são
compostas pelo fármaco em uma base semi-sólida adequada, hidrofóbica ou
hidrofílica.
Embora a avaliação abrangente das propriedades físico-químicas não seja
As bases desempenham um papel importante na determinação do caráter de
necessária para todos os tipos de formulações, as propriedades que são
liberação do fármaco da formulação. As pomadas são formas farmacêuticas
reconhecidas como importantes no projeto e processamento da forma
hidrofóbicas, à base de oleaginosas, enquanto os cremes são emulsões semi-
farmacêutica estão listadas na Tabela 1.3.
sólidas. As pastas contêm mais sólidos do que as pomadas e, portanto, são
Os estresses aos quais a formulação pode estar exposta durante o
mais rígidas. Para aplicação tópica em forma líquida diferente de solução, são
processamento e manipulação em formas farmacêuticas, bem como os
utilizadas loções, suspensões de sólidos em solução aquosa ou emulsões.
procedimentos envolvidos, também estão listados na Tabela 1.3.
Variações nas propriedades físico-químicas, ocorrendo, por exemplo, entre
A aplicação de medicamentos em outras superfícies tópicas, como olho,
lotes do mesmo material ou resultantes de procedimentos alternativos de
ouvido e nariz, é comum, e são utilizadas pomadas, cremes, suspensões e
tratamento, podem modificar os requisitos de formulação, bem como o
soluções. As preparações oftálmicas devem, entre outras características, serem
processamento e o desempenho da forma farmacêutica. Por exemplo, a
estéreis.
moagem fina de substâncias medicamentosas pouco solúveis em água pode
As formas de dosagem nasal incluem soluções ou suspensões fornecidas por
modificar suas características de umedecimento e dissolução, que são
gotas ou aerossol fino de um spray. As orelhas para mulações, em geral, são
propriedades importantes durante a granulação e o desempenho do produto,
viscosas para prolongar o contato com as áreas afetadas.
respectivamente.
A avaliação cuidadosa dessas propriedades e a compreensão dos efeitos
dessas tensões nesses parâmetros são, portanto, importantes no projeto e
Via respiratória Os pulmões processamento da forma farmacêutica, bem como no desempenho do produto.
fornecem uma excelente superfície para absorção quando o fármaco é

administrado em forma gasosa, névoa de aerossol ou partículas sólidas
ultrafinas. Para partículas de drogas apresentadas aos pulmões como aerossol, Tamanho de partícula e área de superfície
o tamanho das partículas determina em grande parte a extensão em que elas
penetram na região alveolar, a zona de rápida absorção. Partículas de fármaco A redução do tamanho das partículas resulta em um aumento na área superficial
que possuem diâmetros na região de 1 mm a 5 mm atingem o pulmão profundo. específica (ou seja, área superficial por unidade de peso) dos pós.
Partículas menores que 1 mm são amplamente exaladas e partículas maiores A taxa de dissolução do fármaco, a taxa de absorção do fármaco, a uniformidade
que 5 mm são depositadas nas vias aéreas brônquicas maiores. Esta via de do conteúdo do fármaco nas formas de dosagem e a estabilidade dependem
administração é particularmente útil para o tratamento direto da asma, com o em vários graus do tamanho das partículas, distribuição do tamanho das
uso de aerossóis em pó (por exemplo, xinafoato de salmeterol) e inaladores partículas e interação das partículas com superfícies sólidas. Em muitos casos,
pressurizados dosimetrados contendo a droga em tanto para drogas quanto para excipientes, a redução do tamanho das partículas
é necessária para atingir as características físico-químicas desejadas.
6
Projeto de formas farmacêuticas Capítulo | 1 |
Tabela 1.3 Propriedades de substâncias medicamentosas importantes no design da forma de dosagem e tensões potenciais que ocorrem durante os processos, com uma
variedade de procedimentos de fabricação
Propriedades Processamento de tensões Procedimentos de fabricação
Tamanho de partícula, área de superfície Pressão Precipitação

Química da superfície das partículas Mecânico Filtração
Solubilidade Radiação Emulsificação
Dissolução Exposição a líquidos Fresagem
Coeficiente de partição Exposição a gases e vapores líquidos Mistura
Constante de ionização Secagem
Propriedades do cristal, polimorfismo Temperatura Granulação
Estabilidade Compactação
Organoléptico Esterilização por calor
Peso molecular Cristalização

Manipulação
Armazenar
Transporte
Agora é geralmente reconhecido que drogas pouco solúveis em de partículas de droga para a mucosa absorvente) e formulações
água mostrando uma etapa limitante da velocidade de dissolução no tópicas (para ausência de granulação).
processo de absorção estarão mais facilmente biodisponíveis quando
administradas em uma forma finamente subdividida com uma superfície
Solubilidade
maior do que como um material grosseiro. Exemplos incluem gris
eofulvina, tolbutamida, indometacina e nifedipina. O material fino, Todos os medicamentos, independentemente de sua via de
muitas vezes de tamanho micrométrico ou nanométrico, com grande administração, devem apresentar solubilidade aquosa pelo menos
área de superfície específica, dissolve-se a uma taxa mais rápida, o limitada para eficácia terapêutica. Assim, compostos relativamente
que pode levar ao aumento da absorção do fármaco por difusão passiva. insolúveis podem apresentar absorção errática ou incompleta, e pode
Com muitos dos novos fármacos sendo introduzidos exibindo ser apropriado usar um sal mais solúvel ou outros derivados químicos.
solubilidade aquosa extremamente baixa, estratégias de formulação Alternativamente, técnicas de micronização, complexação ou dispersão
alternativas para aumentar a dissolução do fármaco estão sendo sólida podem ser usadas. A solubilidade, e principalmente o grau de
usadas, como coprecipitados de fármaco e partículas adjuvantes, saturação no veículo, também pode ser importante na absorção de
complexação com polímeros hidrofílicos ou oligossacarídeos, ou a fármacos já em solução em formas farmacêuticas líquidas, pois pode
formação de cocristais com compostos de modelagem hidrofílicos. ocorrer precipitação no trato gastrintestinal, modificando a
biodisponibilidade.
A taxa de dissolução do fármaco pode ser adversamente afetada, As solubilidades de compostos ácidos ou básicos são dependentes
no entanto, por uma escolha inadequada de aditivos de formulação, do pH e podem ser alteradas por seus sais formadores, com diferentes
mesmo que sejam usados sólidos de tamanho de partícula apropriado. sais exibindo diferentes solubilidades de equilíbrio.
Os pós lubrificantes usados em formulações de comprimidos, por No entanto, a solubilidade de um sal de um ácido forte é menos
exemplo, podem conferir hidrofobicidade a uma formulação e inibir a afetada por mudanças no pH do que a solubilidade de um sal de um
dissolução do medicamento. Os pós finos também podem aumentar a ácido fraco. No último caso, quando o pH é mais baixo, o sal hidrolisa
adsorção de ar ou a carga estática, levando a problemas de umidade em uma extensão dependente do pH e do pKa, resultando em menor
ou aglomeração. A micronização de pós de medicamentos pode levar solubilidade. A solubilidade reduzida também pode ocorrer para sais
a alterações na cristalinidade e na energia da superfície das partículas, de fármacos pouco solúveis por meio do efeito do íon comum. Se um
o que causa estabilidade química reduzida. O tamanho da partícula dos íons envolvidos for adicionado como um sal diferente e mais
da droga também influencia a uniformidade do conteúdo em formas solúvel, o produto de solubilidade pode ser excedido e uma porção do
de dosagem sólidas, particularmente para formulações de baixa fármaco precipita.
dosagem. É importante, nesses casos, ter tantas partículas quanto
possível por dose para minimizar a variação de potência entre as Dissolução
unidades de dosagem. Outras formas de dosagem também são
afetadas pelo tamanho da partícula, incluindo suspensões (para Como já mencionado, para que um fármaco seja absorvido, ele deve
primeiro
controlar propriedades de fluxo e interações de partículas), aerossóis de inalação ser dissolvido
(para penetraçãonoideal
fluido no local de absorção.
7
Capítulo | 1 | Projeto de formas farmacêuticas
Por exemplo, um fármaco administrado por via oral em forma de o teste, para fins de controle de qualidade, tem sido amplamente
comprimido não é absorvido até que as partículas do fármaco sejam reconhecido por compêndios oficiais, bem como pelas autoridades
dissolvidas ou solubilizadas pelos fluidos em algum ponto ao longo do reguladoras de medicamentos, com a inclusão de especificações de
trato gastrointestinal, dependendo do perfil de pH-solubilidade do dissolução usando procedimentos de teste padronizados para uma
fármaco. A dissolução descreve o processo pelo qual as partículas do variedade de preparações em farmacopeias.
fármaco se dissolvem. O Biopharmaceutics Classification System (BCS), estabelecido em
Durante a dissolução, as moléculas do fármaco na camada 1995, é um guia para prever a absorção intestinal de medicamentos
superficial se dissolvem, levando a uma solução saturada ao redor das para medicamentos administrados por via oral com base na solubilidade,
partículas para formar a camada de difusão. As moléculas dissolvidas capacidade de dissolução e capacidade de permeação dos
do fármaco passam então pelo fluido em dissolução para entrar em medicamentos. Este sistema provou ser extremamente útil no auxílio
contato com a mucosa absorvente e são absorvidas. O reabastecimento ao projeto de medicamentos orais e recentemente foi ampliado com o
das moléculas do fármaco em difusão na camada de difusão é obtido Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System (BDCCS) para
por dissolução adicional do fármaco, e o processo de absorção continua. incorporar a absorção e o transporte de medicamentos e os efeitos do
Se a dissolução for rápida ou o fármaco permanecer na forma de metabolismo.
solução, a taxa de absorção depende principalmente da capacidade do
fármaco de atravessar a membrana absorvente. Se, no entanto, a
dissolução do fármaco for lenta devido às suas propriedades físico-
químicas ou fatores de formulação, então a dissolução pode ser a etapa
Coeficiente de partição e pKa
limitante da taxa de absorção e afeta a biodisponibilidade do fármaco. Como apontado anteriormente, para compostos relativamente
A dissolução de uma droga é descrita de forma simplificada pela insolúveis, a taxa de dissolução é frequentemente a etapa determinante
equação de NoyeseWhitney: da taxa no processo de absorção geral. Alternativamente, para
compostos solúveis, a taxa de permeação através das membranas
dm biológicas é a etapa determinante da taxa. Embora a taxa de dissolução
¼ kAðCs CÞ dt (1.1) possa ser alterada pela modificação das propriedades físico-químicas
do fármaco e/ou alteração da composição da formulação, a taxa de
onde dm/dt é a taxa de dissolução, k é a constante da taxa de permeação depende do tamanho, solubilidades aquosas e lipídicas
dissolução, A é a área de superfície do sólido em dissolução, Cs é a relativas e carga iônica das moléculas do fármaco, fatores que podem
solubilidade do fármaco e C é a concentração do fármaco no meio de ser alterado por modificações moleculares.
dissolução no tempo t. A equação revela que a taxa de dissolução pode
ser aumentada pelo aumento da área superficial (reduzindo o tamanho A membrana absorvedora atua como uma barreira lipofílica à passagem
da partícula) do fármaco, pelo aumento da solubilidade do fármaco na de fármacos, o que está relacionado à natureza lipofílica da molécula
camada de difusão e pelo aumento de k, que nesta equação incorpora do fármaco. O coeficiente de partição, por exemplo entre óleo e água,
o fármaco coeficiente de difusão e a espessura da camada de difusão. é uma medida do caráter lipofílico.
Durante as fases iniciais da dissolução, Cs > C, e se a área de
superfície, A e as condições experimentais forem mantidas constantes, A maioria das drogas de baixo peso molecular são ácidos ou bases
então k pode ser determinado para compactos contendo apenas o fracas e, dependendo do pH, existem na forma ionizada ou não ionizada.
fármaco. A constante k é denominada constante da taxa de dissolução As membranas da mucosa absorvente são mais permeáveis às formas
intrínseca e não ionizadas de drogas do que às espécies ionizadas devido à maior
é uma característica de cada composto de fármaco sólido em um lipossolubilidade das formas não ionizadas e à natureza altamente
determinado solvente sob condições hidrodinâmicas fixas. carregada da membrana celular, que resulta na ligação ou repelência
2
Fármacos com valores de k inferiores a 0,1 mg cm geralmente das substâncias ionizadas. droga, diminuindo assim a penetração.
exibem absorção limitada pela taxa de dissolução. Este valor é uma
figura guia útil que indica o nível abaixo do qual a dissolução do fármaco Os fatores dominantes que, portanto, influenciam a absorção de
se torna a etapa limitante da taxa de absorção. ácidos e bases fracos são o pH no local de absorção e a lipossolubilidade
A dissolução de partículas também pode ser examinada quando um
das espécies não ionizadas. Esses fatores, juntamente com as equações
esforço é feito para controlar A, e os efeitos da formulação podem ser de Hendersone Hasselbalch para calcular as proporções de espécies
estudados.
ionizadas e não ionizadas em um determinado pH, constituem a teoria
Os dados da taxa de dissolução, quando combinados com os dados de partição de pH para absorção de drogas. No entanto, esses fatores
de solubilidade, coeficiente de partição e pKa , fornecem uma visão das não descrevem completamente o processo de absorção, pois certos
características potenciais de absorção in vivo de um medicamento. compostos com baixos coeficientes de partição e/ou que são altamente
No entanto, os testes in vitro têm significância apenas quando estão ionizados em toda a faixa de pH fisiológico apresentam boa
relacionados aos resultados in vivo. Uma vez estabelecida essa relação, biodisponibilidade e, portanto, outros fatores estão claramente envolvidos.
os testes de dissolução in vitro podem ser usados como preditores do
comportamento in vivo. A importância da dissolução
8
Propriedades do cristal: polimorfismo Praticamente todas A granulação pode resultar na formação de solvatos e, durante a
secagem, um solvente ou molécula(s) de água pode(m) ser perdida(s)
as substâncias farmacêuticas são manipuladas na forma de pó
para formar um material anidro. Consequentemente, o formulador deve
em algum estágio durante sua fabricação em formas de dosagem.
estar ciente dessas transformações potenciais que podem resultar em
No entanto, para aquelas substâncias compostas ou contendo pós ou
modificações indesejáveis no desempenho do produto, mesmo que as
pós compactados no produto acabado, as propriedades cristalinas e a
análises químicas de rotina possam não revelar quaisquer alterações.
forma de estado sólido da droga devem ser cuidadosamente
A reversão de formas metaestáveis, se usadas, para a forma estável
consideradas. É bem reconhecido que as substâncias medicamentosas
também pode ocorrer durante a vida útil do produto. Nas suspensões,
podem ser amorfas (ou seja, sem arranjos moleculares regulares),
isso pode ser acompanhado por alterações na consistência da
cristalinas, anidras, em vários graus de hidratação ou solvatadas com
preparação, o que afeta sua vida útil e estabilidade. Tais mudanças
outras moléculas de solvente aprisionadas, bem como diferir na dureza,
podem frequentemente ser evitadas por aditivos, como hidrocolóides
forma e tamanho do cristal. Além disso, muitas substâncias
e agentes ativos de superfície.
medicamentosas podem existir em mais de uma forma com diferentes
arranjos de empacotamento molecular na rede cristalina. Essa
propriedade é denominada polimorfismo, e diferentes polimorfos
podem ser preparados pela manipulação das condições de formação
Estabilidade
de partículas durante a cristalização, como solvente, temperatura e
taxa de resfriamento. Sabe-se que apenas uma forma de um fármaco Os aspectos químicos da formulação geralmente se concentram na
puro é estável a uma determinada temperatura e pressão, com as estabilidade química do fármaco e sua compatibilidade com os outros
outras formas, denominadas metaestáveis, convertendo-se em taxas ingredientes da formulação. Além disso, a embalagem da forma
diferentes para a forma cristalina estável. Os diferentes polimorfos farmacêutica é um fator importante que contribui para a estabilidade
diferem em suas propriedades físicas, como capacidade de dissolução do produto e deve ser parte integrante dos programas de testes de
e estabilidade no estado sólido, bem como comportamento de estabilidade. Foi mencionado anteriormente que um dos princípios do
processamento em termos de fluxo de pó e compactação durante a desenho da forma de dosagem é garantir que a integridade química
formação de comprimidos em alguns casos. das substâncias medicamentosas seja mantida durante a vida útil do
produto. Ao mesmo tempo, alterações químicas envolvendo aditivos e
Estas diferentes formas cristalinas podem ser de considerável quaisquer modificações físicas no produto devem ser cuidadosamente
importância em relação à facilidade ou dificuldade de formulação e monitoradas para otimizar a estabilidade da formulação.
quanto à estabilidade e atividade biológica. Como seria de esperar,
taxas de dissolução mais altas são obtidas para formas polimórficas Em geral, as substâncias medicamentosas se decompõem como
metaestáveis; por exemplo, as formas polimórficas alternativas de resultado dos efeitos do calor, oxigênio, luz e umidade. Por exemplo,
rifaximina exibem diferentes taxas de dissolução in vitro e ésteres como aspirina e procaína são suscetíveis à degradação
biodisponibilidade. Em alguns casos, as formas amorfas são mais solvolítica, enquanto a decomposição oxidativa ocorre para substâncias
ativas que as formas cristalinas. como o ácido ascórbico. As drogas podem ser classificadas de acordo
O hormônio polipeptídico insulina, amplamente utilizado na com sua sensibilidade à degradação: 1. estável em todas as condições
regulação do metabolismo de carboidratos, gorduras e proteínas, (por exemplo, caulim); 2. estável se manuseado corretamente (por
também demonstra como diferentes graus de atividade podem resultar exemplo, aspirina); 3. apenas moderadamente estável mesmo com
do uso de diferentes formas cristalinas do mesmo agente. Na presença manuseio especial (por exemplo, vitaminas); ou 4. muito instável (por
de tampão acetato, o zinco combina-se com a insulina para formar um exemplo, certos antibióticos em forma de solução).
complexo extremamente insolúvel do hormônio proteináceo. Este
complexo é um precipitado amorfo ou produto cristalino dependendo Embora os mecanismos de degradação do estado sólido sejam
do pH ambiental. A forma amorfa, contendo partículas não uniformes complexos e muitas vezes difíceis de analisar, uma compreensão
e menores que 2 mm, é absorvida após injeção intramuscular ou completa não é um pré-requisito no projeto de uma formulação
subcutânea e tem curta duração de ação, enquanto o produto cristalino, adequada contendo sólidos. Por exemplo, nos casos em que as
constituído por cristais romboédricos de 10 mm a 40 mm, é mais substâncias medicamentosas são sensíveis à hidrólise, podem ser
absorvido lentamente e tem uma duração de ação mais longa. As utilizadas etapas como a minimização da exposição à umidade durante
preparações de insulina com duração de ação intermediária são a preparação, especificações de baixo teor de umidade para o produto
preparadas por meio de misturas físicas desses dois produtos. final e embalagens resistentes à umidade. Para medicamentos
sensíveis ao oxigênio, antioxidantes podem ser incluídos na formulação
e, como acontece com materiais sensíveis à luz, embalagens
adequadas podem reduzir ou eliminar o problema. Para drogas
As transições polimórficas podem ocorrer durante as operações administradas na forma líquida, a estabilidade em solução, bem como
de moagem, granulação, secagem e compactação (por exemplo, os efeitos do pH na faixa fisiológica de pH 1e8, devem ser entendidos.
transições durante a moagem para digoxina e espironolactona). Os buffers podem ser necessários para
9
controlar o pH da preparação para aumentar a estabilidade; onde as como a sacarina sódica, que é 200 a 700 vezes mais doce dependendo
formas farmacêuticas líquidas são sensíveis ao ataque microbiano, são da concentração. O sorbitol é recomendado para preparações diabéticas.
necessários conservantes antimicrobianos.
Nestas formulações, e de fato em todas as formas de dosagem que As cores são usadas para padronizar ou melhorar uma cor de
incorporam aditivos, também é importante garantir que os componentes, medicamento existente, para mascarar uma mudança de cor ou
que podem incluir substâncias medicamentosas adicionais como em complementar um sabor. Enquanto as cores são obtidas de fontes
preparações multivitamínicas, não produzam interações químicas por si naturais (por exemplo, carotenóides) ou são sintetizadas (por exemplo,
mesmas. Interações entre o(s) medicamento(s) e excipientes amaranto), a maioria das cores utilizadas são produzidas sinteticamente.
adicionados, como antioxidantes, conservantes, agentes de suspensão, Os corantes podem ser solúveis em água (por exemplo, amaranto) ou
corantes, lubrificantes de comprimidos e materiais de embalagem, solúveis em óleo (por exemplo, Sudan IV) ou insolúveis em água e óleo
ocorrem e devem ser verificados durante o projeto de formulações. Nos (por exemplo, lacas de alumínio). Lacas, que geralmente são complexos
últimos anos, dados de técnicas de análise térmica, particularmente de cálcio ou alumínio de corantes solúveis em água, são particularmente
microcalorimetria e calorimetria exploratória diferencial (DSC), quando úteis em comprimidos e revestimentos de comprimidos devido à sua
examinados criticamente, têm se mostrado úteis na triagem rápida de maior estabilidade à luz do que os corantes correspondentes, que
possíveis interações medicamentosas e aditivos. Por exemplo, a DSC também diferem em sua estabilidade ao pH e agentes redutores. No
revelou que o lubrificante estearato de magnésio amplamente utilizado entanto, nos últimos anos, a inclusão de cores em formulações tornou-
para comprimidos interage com a aspirina e deve ser evitado em se extremamente complexa devido à proibição de muitas cores
formulações que contenham este medicamento. tradicionalmente usadas em muitos países.
Outras propriedades da droga

Ao mesmo tempo em que garante que as formas de dosagem sejam
Propriedades organolépticas
química e fisicamente estáveis e tenham eficácia terapêutica, o
Os medicamentos devem ser aceitáveis para os pacientes. Infelizmente, formulador também deve estabelecer que a formulação selecionada
muitos fármacos são intragáveis e pouco atraentes em seu estado pode ser fabricada com eficiência e, na maioria dos casos, em grande
natural, e as formas de dosagem contendo tais fármacos, particularmente escala. Além daquelas propriedades discutidas anteriormente, como
preparações orais, podem requerer a adição de aromas e/ou corantes tamanho de partícula e forma de cristal, outras características, como
aprovados. higroscopicidade, fluidez e compactação, são particularmente
A utilização de aromas aplica-se principalmente a formas de importantes quando as formas de dosagem sólidas estão sendo
dosagem líquidas destinadas à administração oral. Disponíveis como preparadas onde os fármacos constituem uma grande porcentagem da
extratos concentrados, soluções, adsorvidos em pós ou formulação. Medicamentos higroscópicos podem exigir ambientes de
microencapsulados, os aromas são geralmente compostos por misturas fabricação de baixa umidade e precisam evitar a água durante a
de materiais naturais e sintéticos. As papilas gustativas da língua preparação do produto. As formulações de baixa fluidez podem exigir a
respondem rapidamente aos elementos amargos, doces, salgados ou adição de agentes de fluidez (por exemplo, sílica pirogênica). Estudos
ácidos de um sabor. O sabor desagradável pode ser superado pelo uso da compactabilidade de substâncias medicamentosas são frequentemente
de derivados insolúveis em água de drogas que têm pouco ou nenhum realizados com o uso de máquinas instrumentadas de comprimidos em
sabor. Um exemplo é o uso de pamoato de amitriptilina, embora outros laboratórios de formulação para
fatores, como a biodisponibilidade, devam permanecer inalterados. Se examinar o potencial de formação de comprimidos do material para
um derivado insolúvel não estiver disponível ou não puder ser usado, prever possíveis problemas durante a compactação, como laminação
um aroma ou perfume pode ser usado. No entanto, medicamentos ou aderência, que podem exigir modificação da formulação ou das
desagradáveis em cápsulas ou preparados como partículas revestidas condições de processamento.
ou comprimidos podem ser facilmente engolidos, evitando as papilas gustativas.
A seleção do sabor depende de vários fatores, mas principalmente
do sabor do fármaco. Certos sabores são mais eficazes em mascarar
vários elementos de sabor; por exemplo, sabores cítricos são Considerações terapêuticas no design da forma de
freqüentemente usados para combater drogas azedas ou com sabor dosagem
ácido. A solubilidade e a estabilidade do aroma no veículo também são
importantes. Além disso, a idade do paciente a que se destina também
deve ser considerada, uma vez que as crianças, por exemplo, preferem A natureza da indicação clínica, doença ou enfermidade para a qual o
sabores doces, bem como as ligações psicológicas entre cores e medicamento se destina é um fator importante na seleção da faixa de
sabores (por exemplo, o amarelo está associado ao sabor do limão). formas farmacêuticas a serem preparadas. Fatores como necessidade
de terapia sistêmica ou local, duração de ação necessária e se o
Agentes adoçantes também podem ser necessários para mascarar medicamento será usado em situações de emergência precisam ser
sabores amargos. A sacarose continua a ser usada, mas alternativas, como considerados. no vasto
10
Na maioria dos casos, um único fármaco é preparado em várias que podem influenciar a seleção e o direcionamento de medicamentos,
formas de dosagem para satisfazer tanto as preferências particulares e a aplicação crescente de agentes de diagnóstico desempenhará um
do paciente ou médico quanto as necessidades específicas de uma papel fundamental nessa área. Isso contrasta com a tradicional
determinada situação clínica. Por exemplo, muitos pacientes asmáticos 'abordagem de tamanho único', em que a dosagem e o tratamento
usam aerossóis de inalação, a partir dos quais a droga está são considerados com base em uma 'pessoa comum'. A estratégia de
rapidamente disponível para as vias aéreas constritas após inalação medicina personalizada ou de precisão é orientada por dados e
profunda para alívio rápido de emergência, e produtos orais para projetada para abordar a variação individual em genes, ambiente e
terapia crônica. estilo de vida de cada paciente. Formular e fabricar tais medicamentos
Pacientes que necessitam de alívio urgente de angina pectoris, de precisão para indivíduos será desafiador e provavelmente exigirá
um problema circulatório coronariano, colocam comprimidos de gliceril operações em microescala, como impressão 3D, com opções para
trinitrato sob a língua (administração sublingual). ajuste fino de composição e condições de processamento.
Isso resulta em rápida absorção da droga diretamente nos capilares
sanguíneos sob a língua. Assim, enquanto os efeitos sistêmicos são
geralmente obtidos após a administração oral e parenteral do fármaco,
outras vias podem ser utilizadas conforme o fármaco e a situação de
demanda. Os efeitos locais são geralmente restritos a formas de Fabricação e garantia de qualidade de
dosagem aplicadas diretamente, como aquelas aplicadas na pele, medicamentos
ouvido, olhos, garganta e pulmões. Alguns medicamentos podem ser
bem absorvidos por uma via, mas não por outra e, portanto, cada via
deve ser considerada individualmente. Com o amplo portfólio de tipos de medicamentos sendo fabricados,
A idade do paciente também desempenha um papel na definição os processos envolvidos vão desde operações unitárias de etapa
dos tipos de formas farmacêuticas disponibilizadas. Os bebês única, como para preparar medicamentos em solução, até
geralmente preferem formas de dosagem líquidas, geralmente procedimentos sequenciais complexos de várias etapas, como, por
soluções e misturas, administradas por via oral. Além disso, com exemplo, com comprimidos revestidos. Os produtos geralmente são
preparações líquidas, a quantidade de droga administrada pode ser preparados lote a lote, embora haja um interesse crescente em
facilmente ajustada por diluição para fornecer a dose necessária para converter processos específicos em operações de fabricação contínua.
O princípio
o paciente em particular, levando em consideração o peso, idade e condição subjacente à produção de todos os medicamentos é regido
do paciente.
As crianças podem ter dificuldade em engolir formas farmacêuticas pelas Boas Práticas de Fabricação (GMP), delineadas em diretrizes
sólidas e, por esta razão, muitas preparações orais são preparadas emitidas por agências reguladoras de medicamentos. Essas diretrizes
como xaropes ou misturas de sabor agradável. Os adultos geralmente detalham os requisitos que os fabricantes devem atender para garantir
preferem formas farmacêuticas sólidas, principalmente por causa de a reprodutibilidade de lote a lote, a qualidade e a segurança do produto
sua conveniência. No entanto, preparações líquidas alternativas com tópicos como documentação, treinamento de pessoal e
geralmente estão disponíveis para aqueles que não podem tomar verificações analíticas da qualidade do produto. Nos últimos anos, os
comprimidos e cápsulas. fabricantes foram incentivados a adotar medidas adicionais usando
O interesse tem crescido no projeto de formulações contendo testes em processo, envolvendo tecnologias analíticas de processo
drogas que entregam drogas a 'alvos' específicos no corpo (por (PAT), e identificando parâmetros de processamento críticos para
exemplo, o uso de lipossomas e nanopartículas), bem como fornecem gerar conhecimento que permite uma abordagem abrangente de
drogas por períodos mais longos em taxas controladas. Tecnologias Quality by Design (QbD) para o desenvolvimento de produtos. O
alternativas para preparar partículas com as propriedades necessárias conceito subjacente de QbD é que a qualidade deve ser incorporada
e engenharia de cristal oferecem novas oportunidades. O aos medicamentos com base na compreensão da formulação e
processamento de fluidos supercríticos usando dióxido de carbono processamento de um medicamento, juntamente com o conhecimento
como solvente ou antissolvente, secagem por pulverização e extrusão dos riscos associados à sua fabricação e os meios para mitigar esses
hot-melt sem solvente são várias abordagens sendo aplicadas, riscos.
permitindo o ajuste fino das propriedades cristalinas e design e
fabricação de partículas, incluindo a preparação de partículas
compostas contendo drogas e excipientes funcionais. Sem dúvida, Outras áreas de inovação em ciência de formulação e fabricação
essas novas tecnologias e outras, bem como formulações sofisticadas, também estão surgindo, como o conceito de 'farmacêutica
serão necessárias para lidar com o advento da terapia gênica e a computacional'. Este tópico incorpora (1) o uso de procedimentos in
necessidade de entregar essas macromoléculas lábeis a alvos e silico para prever propriedades de substâncias medicamentosas e (2)
células específicas do corpo. ferramentas de tomada de decisão e otimização, como design
experimental, inteligência artificial e computação neural. Tudo isso
O interesse também está sendo direcionado para os requisitos pode facilitar o design mais rápido e racional de formulações e
individuais do paciente, como idade, peso, fatores fisiológicos e processos de fabricação.
metabólicos e genética específica de indivíduos, características
11
estão sendo considerados. A formulação e a preparação

Resumo
associada de formas farmacêuticas exigem os mais altos
padrões, com cuidadoso exame, análise e avaliação de
Este capítulo demonstrou que a formulação de medicamentos informações abrangentes por cientistas farmacêuticos para
em formas farmacêuticas requer a interpretação e aplicação atingir o objetivo de criar medicamentos de alta qualidade,
de uma ampla gama de informações e conhecimentos de seguros e eficazes.
diversas áreas de estudo. Embora as propriedades físicas e
químicas dos medicamentos e aditivos precisem ser Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
compreendidas, os fatores que influenciam a absorção do inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja o interior
medicamento e os requisitos da doença a ser tratada também da capa para detalhes de registro.
devem ser levados em consideração quando as vias de entrega potenciais
Bibliografia
Allen, LV, 2008. Desenho e desenvolvimento de formas de dosagem. Clin. Dia Duncan, R., 2011. A terapêutica polimérica como nanomedicina: novas
30, 2102e2111. perspectivas. atual Opin. Biotecnologia. 22, 492e501.
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engenharia de ingredientes farmacêuticos ativos para melhorar a fabricação, formulação e uso clínico, sexta ed. Pharmaceutical Press,
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Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde, 2017. Regras e
Comissão de Farmacopeia Britânica, 2020. Farmacopeia Britânica. Orientações para Fabricantes e Distribuidores Farmacêuticos 2017.
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Buckingham, R. (Ed.), 2020. Martindale: The Complete Drug Reference, Rantanen, J., Khinast, J., 2015. O futuro das ciências de fabricação
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farmacêutica desde o design. AAPS J. 16, 771e783.
12
Perguntas
1. Quais das seguintes afirmações sobre 'Farmacêutica' são 5. Qual das seguintes formas farmacêuticas pode ser administrada
verdadeiras? Farmacêutica abrange: por injeção (administração parenteral)?
A. Soluções
A. uma compreensão da química física básica B. uma B. Suspensões
compreensão de como a estrutura das moléculas do fármaco C. Emulsões
afeta sua atividade no local de ação D. Cremes
C. a concepção e formulação de medicamentos D. E. Sprays
a fabricação de medicamentos E. uma compreensão 6. Qual das seguintes formas de dosagem pode ser aplicada na
de como as propriedades dos medicamentos e formas pele?
farmacêuticas afetam a taxa e extensão da absorção do A. Adesivos
medicamento 2. Qual é a via mais comum de administração B. Implantes
de medicamentos? C. Sprays D.
A. Oral Cremes E.
B. Retal Cápsulas 7.
C. Tópico Qual dos seguintes produtos farmacêuticos provavelmente produzirá
D. Parenteral o início mais rápido da ação da droga?
E. Pulmonar 3. A. Comprimido
As soluções podem ser administradas por qual das seguintes vias oral B. Solução
de administração? oral C. Cápsula
A. Oral oral D. Injeção intravenosa
B. Parenteral E. Injeção intramuscular 8.
C. Nasal D. Quais das seguintes propriedades de um fármaco são provavelmente
Ocular E. Otic considerações importantes no desenho da forma de dosagem?
4. Os pós podem ser administrados por qual das seguintes vias de A. Estereoquímica B.
administração? Cor C. Tamanho de
A. oral partícula
B. Tópico D. Polimorfismo E.
C. Pulmonar D. Solubilidade
Ocular E. Ótico
12.e1
Parte | 1 | Princípios científicos do design de formas farmacêuticas
Capítulo | 2 |
Dissolução e solubilidade
Michael E. Autton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • O processo de dissolução envolve uma molécula, íon ou

átomo de um sólido entrando em uma fase líquida na qual o
Introdução 13
sólido está imerso.
Definição de termos 14
• A taxa de dissolução é controlada pela velocidade
Solução, solubilidade e dissolução 14 de remoção da molécula, íon ou átomo do sólido
Processo de dissolução 14 superfície ou pela taxa de difusão dessa porção
Mecanismos de dissolução 14 através de uma camada limite que envolve o sólido.
• Vários fatores influenciam a taxa de difusão de um
Mudanças de energia/trabalho durante a dissolução 15
15 soluto através de uma camada limite. Alguns destes podem
Taxas de dissolução de sólidos em líquidos
ser manipulado pelo formulador.
Fatores que afetam a taxa de dissolução de • É importante que o formulador esteja ciente das
sistemas controlados por difusão 16
Parâmetros que afetam a solubilidade de um sólido em um
Taxa de dissolução intrínseca 19
fase líquida.
Medição das taxas de dissolução de drogas • A taxa de dissolução e solubilidade de sólidos em líquidos,
de formas de dosagem 20 gases em líquidos e líquidos em líquidos são importantes
Solubilidade 20 em ciência farmacêutica, e estes são discutidos.
Métodos de expressão de solubilidade e
concentração 20
Expressões de concentração 20 Introdução
Solubilidade de sólidos em líquidos 22
Solubilidade de gases em líquidos 26
As soluções são encontradas com frequência na indústria farmacêutica
Solubilidade de líquidos em líquidos 26
desenvolvimento, seja como uma forma de dosagem por direito próprio ou
Misturando 27
como material de ensaios clínicos. Além disso, quase todas as drogas
Distribuição de solutos entre imiscíveis
funcionam em solução no organismo.
líquidos 28
Este capítulo discute os princípios subjacentes à
Solubilidade de sólidos em sólidos 28 formação de soluções a partir de um soluto e de um solvente e a
Resumo 29 fatores que afetam a taxa e a extensão do processo de dissolução.
Referência 29 Este processo será discutido particularmente no contexto de uma
Bibliografia 29 sólido dissolvendo em um líquido, pois esta é a situação mais provável de
podem ser encontrados na formação de uma solução de fármaco, seja
durante a fabricação ou durante a entrega do medicamento. Dissolução de
PONTOS CHAVE
gases em líquidos, sólidos em semi-sólidos, líquidos em semi-sólidos e
• A taxa de dissolução e a solubilidade são duas propriedades separadas. líquidos em líquidos também é encontrado farmaceuticamente.
Enquanto um sólido com uma taxa de dissolução rápida geralmente tem uma Outras propriedades das soluções são discutidas nos Capítulos 3
alta solubilidade (e vice-versa), nem sempre é o caso. e 24. Por causa do número de princípios e propriedades
As diferenças são explicadas neste capítulo. que precisam ser considerados, o conteúdo de cada um desses
13
Papel |1| Princípios científicos do design de formas farmacêuticas
os capítulos devem ser considerados apenas como introduções aos associado a uma alta taxa de dissolução, mas há exceções; um
vários tópicos. O aluno é incentivado, portanto, a consultar a exemplo é o material de revestimento de filme comumente usado
bibliografia no final de cada capítulo para aumentar os conteúdos hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), que é muito solúvel em água, mas
presentes. O livro didático escrito por Florence & Attwood (2016) é leva muitas horas para hidratar e dissolver em água.
particularmente recomendado. Esses autores usam um grande
número de exemplos farmacêuticos para auxiliar na compreensão dos
princípios físico-químicos.
Processo de dissolução
Definição de termos
Mecanismos de dissolução
A maioria das drogas são sólidos cristalinos. Drogas líquidas, semi-
Este capítulo começará esclarecendo e definindo alguns dos termos- sólidas e sólidas amorfas existem, mas são uma minoria. Por
chave relevantes para as soluções. enquanto, a discussão ficará restrita à dissolução de sólidos cristalinos
em solventes líquidos. Além disso, para simplificar a discussão, será
Solução, solubilidade e dissolução assumido que a droga é de natureza molecular. A mesma discussão
se aplica a drogas iônicas. Da mesma forma, para evitar complicações
Uma solução pode ser definida como uma mistura de dois ou mais e repetições indevidas nas explicações a seguir, pode-se presumir
componentes que formam uma única fase que é homogênea até o que a maioria dos materiais cristalinos sólidos, sejam drogas ou
nível molecular. O componente que determina a fase da solução é
excipientes, se dissolverão de maneira semelhante.
denominado solvente; geralmente (mas não necessariamente)
constitui a maior proporção do sistema. Os outros componentes são A dissolução de um sólido em um líquido pode ser considerada
denominados solutos, e estes são dispersos como moléculas ou íons
como sendo composta por duas etapas consecutivas.
em todo o solvente, ou seja, dizem que estão dissolvidos no solvente. 1. Primeiro é uma reação interfacial que resulta na liberação de
moléculas de soluto da fase sólida para a fase líquida. Isso
A transferência de moléculas ou íons do estado sólido para a
envolve uma mudança de fase para que as moléculas do sólido
solução é conhecida como dissolução. Fundamentalmente, este se tornem moléculas do soluto no solvente no qual o cristal está
processo é controlado pela afinidade relativa entre as moléculas da se dissolvendo.
substância sólida e as do solvente.
2. Depois disso, as moléculas de soluto devem migrar através da
A extensão em que a dissolução prossegue sob um determinado
camada limite que circunda o cristal para o volume da solução.
conjunto de condições experimentais é referida como a solubilidade
do soluto no solvente. A solubilidade de uma substância é a quantidade Esses estágios e as alterações de concentração da solução
dela que passou para a solução quando o equilíbrio é estabelecido
associadas são ilustrados na Fig. 2.1.
entre o soluto em solução e a substância em excesso (não dissolvida).
A solução obtida nestas condições é dita saturada. Uma solução Cristal Solvente
com uma concentração menor que a do equilíbrio é dita subsaturada.
Soluções com concentração maior que a de equilíbrio podem ser
obtidas em certas condições; estas são conhecidas como soluções
CS
supersaturadas (veja o Capítulo 8 para mais informações).
Uma vez que as definições acima são gerais, elas podem ser Concentração de
aplicadas a todos os tipos de solução envolvendo qualquer um dos soluto
três estados da matéria (gás, líquido, sólido) dissolvido em qualquer
um dos três estados da matéria, ou seja, sólido em líquido, líquido em C
sólido, líquido em líquido, sólido em vapor, etc. No entanto, quando
os dois componentes que formam uma solução são ambos gases ou
ambos líquidos, é mais usual usar o termo miscibilidade em vez de solubilidade.
Além do nome, todos os princípios são os mesmos.
Um ponto a ser enfatizado nesta fase é que a taxa de solução Camada
(taxa de dissolução) e a quantidade que pode ser dissolvida limite
(solubilidade) não são as mesmas e não estão necessariamente Fig. 2.1 Camada limite e mudança de concentração ao redor de uma
relacionadas. Na prática, a alta solubilidade do fármaco é geralmente partícula em dissolução.
14
Dissolução e solubilidade Capítulo | 2 |
Esses dois estágios de dissolução são agora discutidos em Difusão através da camada limite
virar.
Esta etapa envolve o transporte das moléculas do fármaco para
longe da interface sólido-líquido para o interior da fase líquida
Reação interfacial por difusão ou convecção. Camadas limite são camadas
estáticas ou de movimento lento de líquido que envolvem todas
Saindo da superfície. A dissolução envolve a substituição
as superfícies sólidas que são cercadas por líquido (discutidas
de moléculas de cristal por moléculas de solvente. Isso é
posteriormente neste capítulo e no Capítulo 6). A transferência
ilustrado na Fig. 2.2.
de massa ocorre mais lentamente (geralmente por difusão; veja
O processo de remoção de moléculas de fármaco de um
o Capítulo 3) através dessas camadas estáticas ou de
sólido e sua substituição por moléculas de solvente é
movimento lento. Essas camadas inibem o movimento de
determinado pela afinidade relativa das várias moléculas
envolvidas. As forças de atração solvente-soluto devem superar moléculas de soluto da superfície do sólido para o volume da
as forças coesivas de atração entre as moléculas do sólido. solução. A solução adjacente ao sólido ficará saturada (porque
está em contato direto com o sólido não dissolvido). Durante a
difusão, a solução na camada limite muda de saturada (CS) na
Movendo-se para o líquido. Ao sair da superfície sólida, a
superfície do cristal para concentração igual à do volume da
molécula do fármaco deve ser incorporada na fase líquida, ou
solução (C) em seu limite mais externo, conforme mostrado na
seja, dentro do solvente. Pensa-se que os líquidos contêm uma
pequena quantidade do chamado volume livre. Isso pode ser Fig. 2.1.
considerado na forma de 'buracos' que, em um dado instante,
não são ocupados pelas próprias moléculas do solvente. Pensa- Mudanças de energia/trabalho
se que moléculas individuais de soluto ocupam esses buracos, durante a dissolução
como mostrado na Fig. 2.3.
O processo de dissolução pode ser considerado, portanto, Para que o processo de dissolução ocorra espontaneamente, a
para envolver a realocação de moléculas de soluto de um mudança concomitante na entalpia livre (ou seja, a mudança
ambiente onde são cercados por outras moléculas idênticas, na energia livre de Gibbs, DG) deve ser negativa. A energia
com as quais sofrem atração intermolecular, em uma cavidade livre (G) é uma medida da energia disponível para o sistema
em um líquido onde são cercados por moléculas não idênticas, realizar trabalho. Seu valor diminui durante um processo que
com as quais podem interagir em diferentes graus. ocorre espontaneamente até que uma posição de equilíbrio
seja alcançada quando não houver mais energia disponível, ou
seja, DG ¼ 0 no equilíbrio.
Na maioria dos casos, o calor é absorvido quando ocorre a
dissolução, e o processo é geralmente definido como
endotérmico e a solução geralmente esfria. Em alguns sistemas,
onde há afinidade marcada entre soluto e solvente, o processo
é exotérmico e calor pode ser gerado e evoluído.
Taxas de dissolução de sólidos em líquidos
Como qualquer reação que envolve estágios consecutivos, a

taxa geral de dissolução dependerá de qual das etapas
Fig. 2.2 Substituição de moléculas de cristal por moléculas de
descritas anteriormente é a mais lenta (isto é, qual é a etapa
solvente durante a dissolução.
determinante ou limitante da velocidade). Na dissolução, a
etapa interfacial (descrita anteriormente) é quase sempre
virtualmente instantânea e, portanto, a taxa de dissolução é
frequentemente determinada pela taxa da etapa mais lenta de
difusão do soluto dissolvido através da camada limite estática
do líquido que existe a uma certa distância. interface sólido-líquido.
Taxa de dissolução controlada por interface
Fig. 2.3 A teoria da criação de cavidades no mecanismo de Nas raras ocasiões em que a liberação da molécula do sólido
dissolução. para a solução é lenta e o transporte
15
através da camada limite para a solução em massa é mais rápido, a usado. Também é prática comum usar o símbolo C no lugar de C2 (a
dissolução é dita ser controlada interfacialmente. concentração em massa). Isso dá a Eq. 2.4:
dm k1AðCS h
Taxa de dissolução controlada por difusão ¼
(2.4)
dt
Se a taxa de difusão das moléculas do soluto através da camada limite Se o volume do solvente for grande, ou o soluto for removido da massa
for a etapa mais lenta, diz-se que a dissolução é controlada por difusão. do meio de dissolução por algum processo a uma taxa mais rápida do
O movimento das moléculas de soluto através da camada limite obedecerá que passa para a solução, então C permanece próximo de zero e o termo
à primeira lei de difusão de Fick. Esta lei afirma que a taxa de mudança (CS e C) na Eq. 2.4 pode ser aproximado de CS. Na prática, se o volume
na concentração de um material dissolvido com o tempo é diretamente do meio de dissolução for tão grande que C não pode exceder 10% do
proporcional à diferença de concentração entre os dois lados da camada valor de CS, então a mesma aproximação pode ser feita. Em qualquer
de difusão, ou seja uma dessas circunstâncias, diz-se que a dissolução ocorre sob condições
de 'afundamento' e a Eq. 2.4 pode ser simplificado para
dC
fDC dt (2.1)
dm k1ACS
ou ¼
(2.5)
dt h
dC
¼ kDC (2.2) As condições de afundamento podem surgir in vivo quando a taxa na
dt
qual um fármaco é absorvido pelo corpo a partir de sua solução nos
onde C é a concentração de soluto na solução em qualquer posição no fluidos gastrointestinais é mais rápida do que se dissolve nesses fluidos
tempo t, e a constante k é a constante de velocidade (s). A diferença de a partir de uma forma de dosagem sólida, como um comprimido. A frase
1
energia
paraentre os dois estados de concentração fornece a força motriz
a difusão. é ilustrativa do 'desaparecimento de moléculas de soluto em uma pia'!
Se o soluto se acumular na dissolução
No presente contexto, DC é a diferença na concentração da solução meio a tal ponto que a aproximação acima não é mais válida, ou seja,
na superfície sólida (C1) e no volume da solução (C2). Assim DC ¼ C1 quando C > (CS/10), então as condições 'nonsink' estão em operação.
C2. Se C2 for menor que a saturação, as moléculas se moverão do sólido Quando C aumenta a ponto de se igualar a CS, ou seja, o meio de
para a maior parte da solução (como durante a dissolução). Se a dissolução está saturado com soluto, fica claro pela Eq. 2.4 que a taxa
concentração do volume (C2) for maior que a saturação, a solução é global de dissolução será zero.
chamada de supersaturada e o movimento das moléculas sólidas será
na direção do volume da solução para a superfície (como ocorre durante
a cristalização).
Fatores que afetam a taxa de
dissolução de sistemas controlados
Equação de Noyese Whitney por difusão
Os vários fatores que afetam a taxa de difusão controlada in vitro de
Uma equação conhecida como equação de Noyese-Whitney foi
dissolução de sólidos em líquidos podem ser previstos pelo exame da
desenvolvida para definir a dissolução de uma única partícula esférica.
equação de Noyese-Whitney (Eq. 2.3 ou Eq. 2.4). A maioria dos efeitos
Esta equação encontrou grande utilidade na estimativa ou previsão da
taxa de dissolução de partículas farmacêuticas. A taxa de transferência desses fatores está incluída no resumo apresentado na Tabela 2.1.
de massa de moléculas de soluto ou íons através de uma camada de

Claramente, aumentos nesses fatores no numerador do lado direito
difusão estática (dm/dt) é diretamente proporcional à área disponível para
da equação de Noyese-Whitney aumentarão a taxa de difusão (e,
migração molecular ou iônica (A) e a diferença de concentração (DC)
portanto, a taxa geral de dissolução) e aumentos nos fatores no
através da camada limite e é inversamente proporcional à espessura da
denominador da equação resultarão em uma diminuição taxa de
camada limite (h). Essa relação é mostrada na Eq. 2.3:
dissolução.
A situação oposta obviamente se aplica à redução desses parâmetros.
Cada um deles é discutido nas seções a seguir.
dm k1ADC
¼
(2.3)
dt h
A constante k1 é conhecida como coeficiente de difusão. É comumente

1 Área de superfície do sólido não dissolvido (A)
dado o símbolo D e tem a unidade de m2 s .
Uma forma alternativa da equação de Noyese-Whitney pode ser Tamanho das partículas sólidas. A equação de NoyeseWhitney (Eq.
usada quando, no equilíbrio, a solução em contato com o sólido (C1) 2.4) mostra que há um aumento diretamente proporcional na taxa de
estiver saturada. Neste caso, o símbolo CS é dissolução com o aumento da área de sólido disponível
16
Tabela 2.1 Fatores que afetam as taxas de dissolução in vitro de sólidos em líquidos
Termo na equação de Noyese-Whitney (Eq. 2.4) Afetado por
A: área de superfície do sólido não dissolvido (a taxa de dissolução Tamanho das partículas sólidas (A aumenta com a redução do tamanho da partícula)
aumenta proporcionalmente com o aumento de A) Dispersibilidade do sólido em pó em meio de dissolução
Porosidade de partículas sólidas
CS: solubilidade saturada do sólido no meio de dissolução (a taxa de Temperatura

dissolução aumenta proporcionalmente com o aumento da diferença entre CS Natureza do meio de dissolução
e C. Assim, o alto CS acelera a taxa de dissolução) Estrutura molecular do soluto
Forma cristalina do sólido

Presença de outros compostos
C: concentração de soluto na solução no tempo t (a taxa de dissolução Volume do meio de dissolução (volume aumentado diminui C)
aumenta proporcionalmente com o aumento da diferença entre CS e C. Qualquer processo que remova o soluto dissolvido do meio de dissolução
Assim, baixo C acelera a taxa de dissolução) (portanto, diminuindo C)
k: constante de taxa de dissolução Coeficiente de difusão D do soluto no meio de dissolução

Viscosidade do meio
h: espessura da camada limite (a taxa de dissolução diminui proporcionalmente Grau de agitação do meio de dissolução (maior agitação diminui a espessura da
com o aumento da espessura da camada limite) camada limite)
uma b c
Fig. 2.4 Visualização do aumento da área de superfície disponível à medida que o tamanho de partícula de uma massa fixa de pó é reduzido.
para dissolução. A área superficial de uma massa fixa de partículas aumentar a área de superfície por um fator de 10. A redução adicional do
isodiamétricas é inversamente proporcional ao tamanho da partícula, ou tamanho da mesma massa de material para 1.000.000 cubos de 1 mm
seja, à medida que o tamanho da partícula é reduzido, a área da superfície resultará em um aumento de dez vezes na área. Assim, há um aumento
sólida disponível para a fase líquida aumenta. O efeito pode ser visualizado global por um fator de 100.
na Fig. 2.4, e as consequências estão descritas no Quadro 2.1. Há muitas evidências práticas para mostrar que, em geral, a moagem
Uma ilustração adicional dessa propriedade é mostrada na Tabela 2.2, ou outros meios de redução do tamanho das partículas aumentarão a taxa
com o aumento na área de superfície à medida que o tamanho da partícula de dissolução de drogas pouco solúveis.
diminui quantificado matematicamente. Em cada linha da Tabela 2.2 , a Dispersibilidade do sólido em pó no meio de dissolução. Se as
massa e o volume do material sólido permanecem os mesmos; no entanto, partículas sólidas formam massas coerentes no meio de dissolução, então
o aumento na área de superfície é dramático à medida que o tamanho das a área de superfície em contato com o líquido e, portanto, disponível para
partículas é reduzido. Para simplificar a explicação, as partículas são dissolução é reduzida.
consideradas cubos e permanecem como cubos durante a redução de Este efeito pode ser superado pela adição de um agente umectante para
tamanho. melhorar a dispersão do sólido em partículas primárias de pó.
Pode-se ver que reduzir o tamanho da mesma massa de pó de um
cubo de 100 mm para 1000 cubos de 10 mm
17
Caixa 2.1 Exemplo trabalhado
Considere a redução do tamanho do modelo mostrada na Fig. 2.4. Na Fig. 2.4b, 9 6 ¼ 54 moléculas podem ser acomodadas na
A área de superfície total é igual à área de superfície de cada superfície de cada cubo menor. Para todos os oito cubos, isso
partícula (aproximada aqui como um cubo) multiplicada pelo dá 432 moléculas que estarão em contato com o meio de
número de cubos no total. Considerando a área da superfície dissolução e disponíveis para dissolução.
em termos do número de moléculas disponíveis para dissolução Na Fig. 2.4c, 4 6 ¼ 24 moléculas podem ser acomodadas na
(representadas por esferas verdes claras) que podem caber ao superfície de cada cubo pequeno. Para todos os 27 cubos, isso
redor da superfície, pode-se ver que: Na Fig. 2.4a, 36 6 ¼ 216 dá 648 moléculas que estarão em contato com o meio de
moléculas podem ser dissolução e disponíveis para dissolução.
acomodados na superfície do único cubo inicial. Estes Observe que a massa total do sólido permanece inalterada
estarão em contato com o meio de dissolução e disponíveis durante a redução de tamanho.
para dissolução.
Tabela 2.2 Cálculo da área de superfície gerada durante a redução de tamanho de um único cubo
Dimensões de uma face Número de partículas Área de uma Área de superfície total Área de superfície
de cada partícula cúbica cúbicas (com a mesma face de cada de uma partícula (ou seja, total de todas as
massa total) partícula todas as seis faces) partículas
100 milímetros 100 milímetros 1 10 000 mm2 60 000 mm2 60 000 mm2
10 milímetros 10 milímetros 1000 100 mm2 600 mm2 600 000 mm2
(10 10 10)
1mm 1mm 1 000 000 1 mm2 6 mm2 6 000 000 mm2

(100 100 100)
Porosidade de partículas sólidas. Os poros em alguns materiais,

particularmente aqueles que são granulados, podem ser grandes o
suficiente para permitir o acesso do meio de dissolução a esses
poros, permitindo que a dissolução ocorra dentro dos poros e
depois a difusão para fora das moléculas de soluto dissolvidas.
Mudando de área durante a dissolução. Uma complicação
adicional na prática é que o tamanho das partículas mudará durante
o processo de dissolução, porque as partículas grandes se tornarão
menores e eventualmente desaparecerão. Este efeito é mostrado na
Fig. 2.5.
Massas compactadas de sólido também podem se desintegrar
em partículas menores, aumentando assim a área de superfície dr
disponível para dissolução à medida que o processo de desintegração avança.
(Esse efeito é mostrado na Fig. 31.7 e explicado mais adiante na Fig. 2.5 A redução na área de superfície e volume durante a dissolução
discussão associada). de uma partícula esférica.
Solubilidade do sólido em meio de dissolução (CS) neste capítulo na seção intitulada 'Fatores que afetam a solubilidade
Temperatura. A dissolução pode ser um processo exotérmico de sólidos em líquidos'.
ou endotérmico. As mudanças de temperatura influenciarão o Natureza do meio de dissolução. Fatores como parâmetros de
balanço de energia e, portanto, a energia disponível para promover solubilidade, pH e a presença de co-solventes afetarão a taxa de
a dissolução. Essas relações são discutidas mais adiante dissolução.
18
Estrutura molecular do soluto. O uso de sais de drogas fracamente ácidas Diminuir a espessura da camada limite (por exemplo, aumentando a agitação)
ou fracamente básicas, ou esterificação de compostos neutros, pode aumenta a taxa de dissolução. Está além do controle do formulador manipular
influenciar a solubilidade e a taxa de dissolução. Isso é discutido a espessura da camada limite in vivo.
completamente no Capítulo 20.
Forma cristalina do sólido. A presença de polimorfos, hidratos, solvatos Coeficiente de difusão do soluto no meio de dissolução. O
ou a forma amorfa do fármaco pode influenciar a taxa de dissolução e a
coeficiente de difusão do soluto no meio de dissolução é
solubilidade (ver adiante neste capítulo e nos Capítulos 8 e 20). afetado pela viscosidade do meio de dissolução e pelas
características moleculares e tamanho das moléculas em
Presença de outros compostos. O efeito do íon comum, a difusão.
formação de complexos e a presença de agentes solubilizantes Deve-se ter em mente que os cientistas farmacêuticos estão
podem afetar a taxa de dissolução. frequentemente preocupados com a taxa de dissolução de um
fármaco de um produto formulado, como um comprimido ou uma cápsula,
Concentração de soluto em solução no tempo t (C) bem como com as taxas de dissolução de sólidos puros.
Na prática, a taxa de dissolução pode seguir a cinética de ordem zero,
Volume do meio de dissolução. Se o volume do meio de dissolução for primeira ordem, segunda ordem ou raiz cúbica. Eles são discutidos no
grande (seja in vitro ou in vivo), então C pode ser insignificante em relação
Capítulo 7 e posteriormente no livro, quando forem relevantes para formas
ao CS e, portanto, as condições de 'sink' operarão. Se o volume for pequeno,
farmacêuticas específicas. Os capítulos posteriores deste livro também
C pode aumentar rapidamente durante a dissolução e aproximar-se de CS. O podem ser consultados para obter informações sobre a influência dos fatores
volume do meio de dissolução pode ser facilmente controlado in vitro, mas
de formulação nas taxas de liberação de drogas em solução a partir de várias
deve ser levado em consideração in vivo, pois o volume do conteúdo
formas de dosagem.
estomacal pode variar muito. A instrução comum 'Para ser tomado com um
copo de água' leva isso em consideração. Além disso, o volume do fluido em
outros locais de liberação de medicamentos, por exemplo, no reto e na Taxa de dissolução intrínseca
vagina, é pequeno (ver Capítulo 44) e, portanto, essa consideração pode ser
Uma vez que a taxa de dissolução é dependente de tantos fatores, é
importante na liberação de medicamentos a partir de supositórios e pessários.
vantajoso ter uma medida da taxa de dissolução que seja independente de
alguns desses e taxa de agitação e área de soluto disponível em particular.
Qualquer processo que remove soluto dissolvido do meio

Um parâmetro útil é a taxa de dissolução intrínseca (IDR).
de dissolução. A adsorção em um adsorvente insolúvel, a
O IDR é a taxa de transferência de massa por unidade de área de superfície
partição em um segundo líquido que é imiscível com o meio 2 s 1
de dissolução e normalmente tem a unidade de mg mm . O IDR deve
independente
ser
de dissolução e a remoção do soluto por diálise ou pela
da espessura da camada limite e do volume do solvente (ou seja, assume-se
substituição contínua da solução por meio de dissolução fresco
que as condições de sumidouro foram alcançadas). O IDR é dado por
podem resultar em uma diminuição de C e, portanto, um
aumento da taxa de dissolução. Isso também pode ocorrer in
vivo no caso de um medicamento com alta permeabilidade do IDR ¼ k1CS (2.6)
trato gastrointestinal, ou seja, alta taxa de absorção.
Assim, o IDR mede as propriedades intrínsecas da droga apenas em função
No caso de um fármaco com solubilidade aquosa muito baixa e má
do meio de dissolução, por exemplo, seu pH, força iônica e presença de
absorção, a concentração do fármaco em solução no trato gastrointestinal (C)
contra-íons, e é independente de muitos outros fatores.
pode aumentar até se igualar a CS. Nesse ponto (CS C) será zero e, portanto,
pela equação de Noyese-Whitney (Eq. 2.4) , a taxa de dissolução será zero,
ou seja, a dissolução cessará. Esse cenário às vezes é chamado de dissolução
limitada por solubilidade. Técnicas para medir o IDR
Métodos de disco rotativo e estático são usados. Nesses métodos, o
composto a ser avaliado quanto à taxa de dissolução é compactado em um
Constante da taxa de dissolução (k)
disco não desintegrante. Este é montado em um suporte para que apenas
Espessura da camada limite. Isso é afetado in vitro pelo grau de agitação, uma face do disco fique exposta ao meio de dissolução (Fig. 2.6). O suporte
que por sua vez depende da velocidade de agitação ou agitação, da forma, e o disco são imersos no meio de dissolução e mantidos em um
tamanho e posição do agitador, do volume do meio de dissolução, da forma e
tamanho do recipiente e da viscosidade do meio de dissolução. Observe a posição fixa no método de disco estático ou girado a uma determinada
relação inversa na equação de Noyese Whitney (Eq. 2.4) entre a taxa de velocidade no método de disco rotativo. As amostras de meio de dissolução
dissolução (dm/dt) e a espessura da camada limite (h). são removidas após tempos conhecidos, filtradas e analisadas para a
substância dissolvida. Mais informações sobre este método podem ser
encontradas no Capítulo 23.
19
processo de dissolução é denominado uma solução saturada. A

quantidade de substância que passa para a solução para estabelecer
esse equilíbrio à temperatura constante e assim produzir uma
solução saturada é conhecida como solubilidade da substância. É
possível obter soluções supersaturadas onde mais sólido é dissolvido
do que a quantidade saturada. Tais soluções são instáveis e a
precipitação do soluto em excesso tende a ocorrer rápida e
espontaneamente.
Métodos de expressão de solubilidade e

concentração
Fig. 2.6 Medição da taxa de dissolução intrínseca. As solubilidades podem ser expressas por qualquer um dos vários
termos de concentração explicados nas seções a seguir. Em geral,
Este projeto do teste tenta garantir que a área de superfície, a a solubilidade é expressa em termos da massa ou volume máximo
partir da qual a dissolução pode ocorrer, permaneça constante. de soluto que se dissolverá em uma determinada massa ou volume
Sob essas condições, a quantidade de substância dissolvida por de solvente a uma temperatura específica e em equilíbrio.
unidade de tempo e área de superfície unitária pode ser determinada.
Isso deve ser referido como a taxa de dissolução intrínseca (IDR) e Expressões de concentração Quantidade por
deve ser distinguido das medições obtidas por outros métodos. Nos
métodos sem disco (ver Capítulo 37) , a área de superfície do quantidade Concentrações são frequentemente
fármaco que está disponível para dissolução muda consideravelmente expressas simplesmente como o peso ou volume de soluto contido
durante o curso da determinação porque a forma de dosagem em um determinado peso ou volume da solução. A maioria das
geralmente se desintegra em muitas partículas menores e o tamanho soluções encontradas na prática farmacêutica consiste em sólidos
dessas partículas diminui à medida que a dissolução prossegue e, dissolvidos em líquidos. Consequentemente, a concentração é
geralmente, a área da superfície de dissolução é desconhecida em expressa mais comumente pelo peso do soluto contido em um
qualquer momento particular. determinado volume de solução. Embora a unidade SI seja kg m,
3
os termos usados na prática são baseados em pesos e volumes
mais convenientes ou apropriados. Por exemplo, no caso de uma
Medição das taxas de dissolução de fármacos a partir de solução com uma concentração de 1 kg m, a concentração pode ser
indicada por qualquer um dos seguintes termos de concentração,
formas farmacêuticas Muitos métodos têm sido descritos na 3
dependendo das circunstâncias:
literatura, principalmente em relação à determinação da taxa de
liberação de fármacos em solução a partir de formulações de
comprimidos e cápsulas, pois tal liberação pode ter um efeito
1gL 1; 0,1 g por 100 mL; 1 mg mL 1; 5 mg em 5 mL ou 1 mg
importante no efeito terapêutico. eficácia dessas formas de dosagem
mL 1.
(ver Capítulo 20). Testes de dissolução in vitro para avaliar as taxas
de dissolução de drogas a partir de formas farmacêuticas unitárias
sólidas são discutidos detalhadamente no Capítulo 37. Outros Percentagem
capítulos da Parte Cinco deste livro devem ser consultados para Os cientistas farmacêuticos preferem citar as concentrações em
obter informações sobre os métodos de dissolução aplicáveis a
porcentagens. A concentração de uma solução de um sólido em um
outras formas farmacêuticas específicas. líquido é dada pelo peso da concentração de soluto ð% w = vÞ ¼
volume de solução
100
(2.7)
Solubilidade
Porcentagens equivalentes baseadas em razões de peso (w) e
volume (v) (expressas como % v/w, % v/v e % w/w) também podem
A solução produzida quando o equilíbrio é estabelecido entre soluto ser usadas para soluções de líquidos em líquidos e soluções de
não dissolvido e dissolvido em um gases em líquidos.
20
Deve-se perceber que, se a concentração for expressa em termos do milésimo de mol) em 1 L de solução. No caso dos eletrólitos, entretanto,
peso do soluto em um determinado volume de solução, as mudanças no essas concentrações ainda podem ser expressas em termos de
volume causadas por flutuações de temperatura alterarão a concentração. miliequivalentes por litro. Um miliequivalente (mEq) de um íon é, na
verdade, um milésimo do grama equivalente do íon, que é, por sua vez, o
peso iônico expresso em gramas dividido pela valência do íon.
Peças Alternativamente, peso iônico ðmgÞ 1 mEq ¼ valência
As farmacopeias fornecem informações sobre a solubilidade aproximada (2.9)

das substâncias oficiais em termos do número de 'partes' de soluto
dissolvido em um número declarado de 'partes' de solução. Uso deste O conhecimento do conceito de equivalentes químicos também é
método para descrever a concentração necessário para entender o uso da 'normalidade' como meio de expressar
de uma solução de um sólido em um líquido sugere que um certo número a concentração de soluções. Uma solução normal, ou seja, com
de partes em peso (g) de sólido está contido em um determinado número concentração de 1 N, é aquela que contém o peso equivalente do soluto,
de partes em volume (mL) de solução. No caso de soluções de líquidos expresso em gramas, em 1 L de solução. Esperava-se que este termo
em líquidos, inferem-se partes em volume de soluto em partes em volume tivesse desaparecido após a introdução das unidades SI, mas ainda é
de solução, enquanto que com soluções de gases em líquidos são inferidas encontrado em alguns procedimentos de ensaios volumétricos.
partes em peso de gás em partes em peso de solução. O uso de 'partes'
em trabalhos científicos, ou mesmo na prática, não é recomendado, pois
existe a possibilidade de algum grau de ambiguidade.
Descrições qualitativas de solubilidade
As farmacopeias também expressam solubilidades aproximadas que

Molaridade correspondem a termos descritivos como 'livremente solúvel' e 'pouco
Este é o número de moles de soluto contidos em 1 dm3 (mais comumente solúvel'. A inter-relação entre tais termos e solubilidade aproximada é
expresso na ciência farmacêutica como 1 L) de solução. Assim, soluções mostrada na Tabela 2.3.
de igual molaridade contêm o mesmo número de moléculas de soluto em
um determinado volume de solução. A unidade de molaridade (M) é mol L Previsão de solubilidade
1
(equivalente a 103 mol m se convertido para a unidade SI estrita).
3 Provavelmente a informação mais procurada sobre soluções em problemas
de formulação é 'qual é o melhor solvente para um determinado soluto?'
A previsão teórica da solubilidade precisa é uma operação complicada e
Molalidade ocasionalmente malsucedida, mas, a partir do conhecimento da estrutura
e das propriedades do soluto e do solvente, é possível uma suposição
Este é o número de moles de soluto dividido pela massa do solvente, ou
1 fundamentada. Essa suposição é melhor expressa em termos qualitativos,
seja, sua unidade SI é mol kg . Embora seja menosencontrado
provável de
naser
ciência
como 'muito solúvel' ou 'pouco solúvel', conforme descrito anteriormente.
farmacêutica do que os outros termos, ele oferece uma descrição mais
Muitas vezes (particularmente na pré-formulação ou nos estágios iniciais
precisa da concentração porque não é afetado pela temperatura.
de formulação) essa aproximação é tudo o que o formulador exige. Um
valor mais preciso pode ser obtido mais tarde no desenvolvimento
Fração molar
processo.
Isso é frequentemente usado em considerações teóricas e é definido A especulação sobre o que é provável que seja um bom solvente
geralmente se baseia no princípio de 'semelhante dissolve semelhante'.
como o número de mols de soluto dividido pelo número total de mols de
Ou seja, um soluto se dissolve melhor em um solvente com propriedades
soluto e solvente, ou seja,
químicas semelhantes. O conceito tradicionalmente segue duas regras: 1.
n1 Os solutos polares se dissolvem melhor em solventes polares.
fração molar do soluto ðx1Þ ¼ n1 þ (2.8)
n2
2. Solutos apolares se dissolverão melhor em apolares
onde n1 e n2 são os números de mols de soluto e solvente, respectivamente. solventes.
Os grupos químicos que conferem polaridade às suas moléculas de
origem são conhecidos como grupos polares. No contexto da solubilidade,
uma molécula polar tem um momento dipolar alto.
Milieequivalentes e soluções normais Para racionalizar essas regras, as forças de atração entre as moléculas
As concentrações de solutos nos fluidos corporais e em soluções usadas do soluto e do solvente podem ser consideradas.
como substitutos para esses fluidos são geralmente expressas em termos A seção a seguir explica as propriedades físico-químicas básicas de
do número de milimoles (1 milimol ¼ um soluções que levam a tais observações.
21
Tabela 2.3 Solubilidade descritiva: Termos da Farmacopeia dos Estados Unidos e da Farmacopeia Europeia para descrever a
solubilidade
Volume aproximado de solvente (mL) necessário

para dissolver 1 g de soluto (a uma temperatura
1
termo descritivo entre 15 C e 25 C) Faixa de solubilidade (mg mL )
Muito solúvel <1 1000
Muito solúvel De 1 a 10 100e1000
Solúvel De 10 a 30 33e100
Moderadamente solúvel De 30 a 100 10e33
Ligeiramente solúvel De 100 a 1000 1e10
Muito pouco solúvel De 1.000 a 10.000 0.1e1
Praticamente insolúvela >10.000 0,1
Algumas farmacopéias incluem o termo 'parcialmente solúvel'. Isso se refere a uma mistura de componentes, dos quais apenas alguns se dissolvem.
uma
Este termo está ausente da Farmacopeia Europeia.
Previsão físico-química da solubilidade então as moléculas de um líquido tendem a se associar umas às

outras e assim formam regiões de alta concentração dentro da
Tipos semelhantes de força intermolecular podem contribuir para
mistura. As propriedades solventes deste tipo de sistema não estão
interações soluto-solvente, soluto-soluto e solvente-solvente. As
tão simplesmente relacionadas à sua composição como no caso
forças atrativas exercidas entre moléculas polares são muito mais
anterior.
fortes, entretanto, do que aquelas que existem entre moléculas
polares e apolares ou entre as próprias moléculas apolares.
Consequentemente, um soluto polar se dissolverá mais em um Solubilidade de sólidos em líquidos
solvente polar (onde a força da interação soluto-solvente será
As soluções de sólidos em líquidos são o tipo mais comum de
comparável àquela entre moléculas de soluto) do que em um
solução encontrada na prática farmacêutica. Um cientista
solvente apolar (onde a interação soluto-solvente será relativamente
farmacêutico deve, portanto, estar ciente do método geral de
fraca). Além disso, as forças de atração entre as moléculas de um
determinação da solubilidade de um sólido em um líquido e das
solvente polar serão muito grandes para facilitar a separação
várias precauções que devem ser tomadas durante essas
dessas moléculas pela inserção de um soluto apolar entre elas,
determinações.
porque as forças do solvente do soluto serão novamente
relativamente fracas. Assim, solventes para solutos apolares
tendem a ser restritos a líquidos apolares. Determinação da solubilidade de um sólido em um
líquido
Essas considerações seguem, portanto, o princípio muito geral
"semelhante dissolve semelhante". Tais generalizações devem ser Os seguintes pontos devem ser observados em todas as
tratadas com cautela na prática, porque as forças intermoleculares determinações de solubilidade: • O solvente e o soluto devem ser
envolvidas no processo de dissolução são influenciadas por fatores os mais puros possíveis. A presença de pequenas quantidades de
que não são óbvios considerando a polaridade geral de uma muitas impurezas pode aumentar ou diminuir a solubilidade
molécula. Por exemplo, a possibilidade de formação de ligação de medida. Este é um problema particular com as primeiras
hidrogênio intermolecular entre o soluto e o solvente pode ser mais amostras de pré-formulação, que muitas vezes são impuras,
significativa do que a polaridade. e aqui deve-se tomar cuidado especial. Este ponto é discutido
Misturas de líquidos são frequentemente usadas como mais adiante no Capítulo 23. • Uma solução saturada deve
solventes. Se os dois líquidos têm estruturas químicas semelhantes, ser obtida antes de qualquer solução ser removida para
por exemplo, benzeno e tolueno, então nenhum tende a se associar análise e então todo o material não dissolvido deve ser removido
na presença do outro e as propriedades solventes de uma mistura (por exemplo, por filtração) antes da análise.
50:50 seriam a média das propriedades de cada líquido puro. Se
os líquidos tiverem estruturas diferentes, por exemplo, água e propanol,
22
• O método de separação de uma amostra de solução 1,0

saturada de soluto não dissolvido deve ser eficiente.
• O método de análise da solução deve ser suficientemente
preciso e confiável. • A temperatura deve ser
0,8
adequadamente controlada. KNO3
Uma solução saturada é obtida agitando o excesso de soluto em
pó com solvente por várias horas na temperatura requerida, até que
o equilíbrio seja atingido, ou aquecendo o solvente com um excesso 0,6
do soluto e deixando a mistura esfriar até a temperatura requerida. É
Solubilidade
água)
por
(kg
de
kg
Na2SO4
essencial que algum sólido não dissolvido esteja presente na mistura
na conclusão do estágio de resfriamento para garantir que a solução 0,4 NaCl
esteja saturada e não subsaída.
(CH3COO)2Ca 2H2O
saturado ou supersaturado.
0,2
Uma amostra da solução saturada é obtida para análise separando
Na2SO4·10H2O
o sólido não dissolvido da solução. A filtração é geralmente utilizada,
mas devem ser tomadas precauções para assegurar que: • seja
realizada à temperatura de determinação da solubilidade para evitar 0
qualquer alteração no equilíbrio entre soluto dissolvido e não 0 20 40 60 80 100
dissolvido; Temperatura (°C)
Fig. 2.7 Curvas de solubilidade para várias substâncias em água.

• não ocorre perda de qualquer componente volátil; e •
adsorção de material de amostra em superfícies dentro do
filtro é minimizado.
Os filtros de membrana que podem ser usados em conjunto com Gráficos de solubilidade versus temperatura, referidos como
seringas convencionais equipadas com adaptadores em linha curvas de solubilidade, são freqüentemente usados para descrever o
adequados provaram ser bem-sucedidos. efeito da temperatura em um determinado sistema. Alguns exemplos
A quantidade de soluto contida na amostra de solução saturada são mostrados na Fig. 2.7. A maioria das curvas são suaves. No
pode ser determinada por uma variedade de métodos, por exemplo, entanto, mudanças abruptas na inclinação podem ser observadas em
análise gravimétrica, espectrofotometria ultravioleta (UV) e métodos alguns sistemas se ocorrer uma mudança na natureza do sólido
cromatográficos (particularmente cromatografia líquida de alta dissolvido em uma temperatura de transição específica. Por exemplo,
eficiência [HPLC]). A seleção de um método apropriado é afetada o sulfato de sódio existe como o decahidrato Na2SO4,10H2O até
pela natureza do soluto e do solvente e pela concentração da solução. 32,5 C e sua dissolução em água é um processo endotérmico. Sua
solubilidade, portanto, aumenta com o aumento da temperatura até
atingir 32,5 C. Acima desta temperatura o sólido é convertido na
forma anidra (Na2SO4), e a dissolução deste composto é exotérmica.
Fatores que afetam a solubilidade de sólidos em A solubilidade, portanto, exibe uma mudança de uma inclinação
líquidos O conhecimento desses fatores, juntamente positiva para negativa conforme a temperatura excede o valor de
transição, ou seja, a solubilidade cai.
com suas aplicações práticas, conforme discutido nas seções
a seguir, é um aspecto importante da especialização de um
cientista farmacêutico.
Informações adicionais, que mostram como alguns desses fatores Estrutura molecular do soluto. Deve-se notar a partir dos
podem ser usados para melhorar a solubilidade e a biodisponibilidade comentários anteriores neste capítulo sobre a previsão da
dos medicamentos, são fornecidas nos Capítulos 20 e 24. solubilidade que a natureza do soluto e do solvente serão de
suma importância na determinação da solubilidade de um
Temperatura e entrada de calor. O processo de dissolução é sólido em um líquido. Também deve ser percebido que mesmo
uma pequena mudança na estrutura molecular de um
geralmente endotérmico, ou seja, o calor é normalmente
composto pode ter um efeito marcante em sua solubilidade
absorvido quando ocorre a dissolução. Nesse tipo de sistema,
em um determinado líquido. Por exemplo, a introdução de um
o fornecimento de calor levará a um aumento na solubilidade
grupo hidroxila hidrofílico em uma molécula pode produzir um
de um sólido. Por outro lado, no caso dos sistemas de
grande aumento na solubilidade em água. Isto é evidenciado
ocorrência menos comum que exibem dissolução exotérmica,
isto é, que liberam calor, um aumento no calor fornecido pela solubilidade aquosa mais de 100 vezes maior do fenol
em comparação com o benzeno.
resultará em uma diminuição na solubilidade.
23
Além disso, a conversão de um ácido fraco em seu sal de sódio (ou metaestáveis) as formas tenderão a se transformar na mais
leva a um grau muito maior de dissociação iônica do composto estável em taxas que dependem das diferenças de energia entre as
quando ele se dissolve em água. A interação geral entre o soluto e formas metaestáveis e estáveis.
o solvente é acentuadamente aumentada e, conseqüentemente, a Muitas drogas exibem polimorfismo, por exemplo, polimorfos de
solubilidade aumenta. Um exemplo desse efeito é fornecido pela esteróides são comuns. Os polimorfos são explicados mais
comparação da solubilidade aquosa do ácido salicílico e do seu sal detalhadamente no Capítulo 8 (que também inclui uma explicação
de sódio, que são 1 em 550 e 1 em 1, respectivamente. de por que os polimorfos podem ter solubilidades diferentes) e no Capítulo 23.
Exemplos da importância do polimorfismo em relação à
A redução da solubilidade aquosa de um fármaco original por biodisponibilidade de drogas são dados no Capítulo 20.
sua esterificação também pode ser citada como exemplo dos efeitos O efeito do polimorfismo na solubilidade é particularmente
de mudanças na estrutura química do soluto. importante do ponto de vista farmacêutico, porque fornece um meio
Tal redução na solubilidade pode ser benéfica para fornecer um de aumentar a solubilidade de um material cristalino e, portanto, sua
método adequado para: taxa de dissolução, usando um polimorfo metaestável.
• mascarar o sabor de um medicamento original, por exemplo,
palmitato de cloranfenicol tem sido usado em suspensões Embora os polimorfos mais solúveis sejam metaestáveis e se
pediátricas em vez da base de cloranfenicol mais solúvel, mas convertam na forma estável, a taxa de tal conversão é muitas vezes
de sabor muito amargo; • proteger o fármaco original da suficientemente lenta para que a forma metaestável seja considerada
degradação excessiva no trato gastrointestinal, por exemplo, o suficientemente estável do ponto de vista farmacêutico. O grau de
propionato de eritromicina é menos solúvel e, consequentemente, conversão obviamente deve ser monitorado durante o armazenamento
menos facilmente degradado do que a base de eritromicina; e • do medicamento para garantir que sua eficácia não seja alterada
aumentar a facilidade de absorção de drogas do trato significativamente. Existem produtos no mercado contendo um
gastrointestinal, por exemplo, o propionato de eritromicina também polimorfo da droga mais solúvel, mas menos estável, onde o
é mais facilmente absorvido do que a base de eritromicina. polimorfo escolhido é estável o suficiente para sobreviver às
condições de armazenamento aprovadas e prazo de validade
declarado.
Natureza do solvente: co-solventes. A importância da A conversão para o polimorfo menos solúvel e mais estável
natureza do solvente já foi discutida em termos da pode contribuir para o crescimento de cristais em formulações de
afirmação 'semelhante dissolve semelhante'. Além disso, suspensão. Exemplos da importância do polimorfismo em relação à
ocorrência de crescimento de cristais em suspensões são dados no
observou-se que misturas de solventes podem ser empregadas.
Tais misturas de solventes são frequentemente usadas na prática Capítulo 26.
farmacêutica para obter sistemas de base aquosa que contêm A ausência de uma estrutura cristalina que geralmente está
solutos em excesso de sua solubilidade individual em água pura. associada a um pó amorfo (discutido no Capítulo 8) também pode
Isto é conseguido usando co-solventes como etanol ou propilenoglicol, levar a um aumento na solubilidade de um fármaco quando
que são miscíveis com água e que atuam como melhores solventes comparada com a de sua forma cristalina.
para o soluto em questão. Além do efeito do polimorfismo, as estruturas de rede de
Por exemplo, a solubilidade do metronidazol em água sozinho é materiais cristalinos podem ser alteradas pela incorporação de
de cerca de 100 mg em 10 mL. A solubilidade deste fármaco pode moléculas do solvente a partir do qual ocorreu a cristalização
ser aumentada marcadamente pela incorporação de um ou mais co- (discutido no Capítulo 8). Os sólidos resultantes são chamados
solventes miscíveis em água, de modo que uma solução solvatos e o fenômeno é referido corretamente como solvatação. Às
contendo 500 mg em 10 mL (e, portanto, adequado para vezes, é incorreta e confusamente referido como pseudopolimorfismo.
administração parenteral no tratamento de infecções anaeróbias) A alteração na estrutura cristalina que acompanha a solvatação
pode ser alcançado. afetará a energia interna do sólido de tal forma que a solubilidade
dos cristais solvatados e não solvatados será diferente.
Características do cristal: polimorfismo e solvatação.
Quando as condições sob as quais a cristalização ocorre variam, Se a água é a molécula solvatante, ou seja, um hidrato é
algumas substâncias produzem cristais nos quais as moléculas formado, então a interação entre a substância e a água que ocorre
constituintes estão alinhadas de maneiras diferentes umas com as na fase cristalina reduz a quantidade de energia liberada quando o
outras na estrutura de rede. hidrato sólido se dissolve em água.
Essas diferentes formas cristalinas da mesma substância, conhecidas Consequentemente, cristais hidratados tendem a exibir uma
como polimorfos, possuem consequentemente diferentes energias solubilidade aquosa mais baixa do que suas formas não hidratadas.
de rede, e essa diferença se reflete em mudanças em outras Esta diminuição na solubilidade pode levar à precipitação de drogas
propriedades. Por exemplo, a forma polimórfica com a menor energia a partir de soluções.
livre será a mais estável e possuirá o maior ponto de fusão. Outros Em contraste, a solubilidade aquosa de outros solvatos, ou seja,
menos estáveis não aquosos, é frequentemente maior do que a do
24
formas não solucionadas. Exemplos dos efeitos da solvatação e das

½Aþ ½B
mudanças concomitantes nas solubilidades dos fármacos em suas K¼ (2.12)
biodisponibilidades são dados no Capítulo 20. ½AB
Como a concentração de um sólido pode ser considerada constante,

Tamanho de partícula do sólido. Tem sido postulado que a
a equação pode ser escrita como
solubilidade das partículas muda com o tamanho da partícula.
Essas mudanças surgem da presença de uma carga elétrica nas K0
S ¼ ½Aþ ½B (2.13)
partículas. O efeito desta carga torna-se mais importante à medida onde K0 é uma constante conhecida como o produto de solubilidade
S
que o tamanho da partícula diminui. Este efeito geralmente só é
do composto AB.
perceptível na prática quando as partículas têm um raio muito Se cada molécula do sal contém mais de um íon de cada tipo, por
pequeno, inferior a cerca de 1 mm. Consequentemente, tais então naadefinição
,bilidade, da solução
exemplo, Ax þB produto de
Y
concentração de cada íon é
mudanças na solubilidade raramente são um problema em formas
expressa na potência apropriada, ou seja,
de dosagem convencionais, mas podem ser significativas com
produtos de nanotecnologia.
K0 ¼ ½Aþ x ½B
Y
(2.14)
S
pH. Se o pH de uma solução de um fármaco fracamente ácido ou

Estas equações para o produto de solubilidade são aplicáveis apenas
de um sal desse fármaco for reduzido, então a proporção de
a soluções de sais pouco solúveis.
moléculas de ácido não ionizadas na solução aumenta.
A presença de A+ adicional no meio de dissolução, ou seja, onde
A precipitação pode ocorrer, portanto, porque a solubilidade das
A+ é um íon comum, empurraria o equilíbrio mostrado na Eq. 2.10
espécies não ionizadas é geralmente menor do que a da forma
para a direita para restabelecer o equilíbrio. O sólido AB será
ionizada. Por outro lado, no caso de soluções de drogas fracamente
precipitado e a solubilidade deste composto é, portanto, diminuída.
básicas ou seus sais, a precipitação é favorecida pelo aumento do
Isso é conhecido como efeito do íon comum. A adição de íons B
pH. Tal precipitação é um exemplo de um tipo de incompatibilidade
comuns teria o mesmo efeito. Um exemplo é a solubilidade reduzida
química que pode ser encontrada na formulação de medicamentos
de um sal cloridrato de uma droga no estômago.
líquidos.
Esta relação entre o pH e a solubilidade dos solutos ionizados é
extremamente importante no que diz respeito à ionização de drogas
O efeito precipitante da presença de íons e outros ingredientes no
fracamente ácidas e básicas à medida que passam pelo trato
meio de dissolução (como pode ser encontrado no trato gastrointestinal,
gastrointestinal, onde podem sofrer alterações de pH entre cerca de
por exemplo) é frequentemente menos aparente na prática do que o
pH1 e pH8. Isso afetará o grau de ionização das moléculas do
esperado nesta discussão. As razões para isso são explicadas nas
fármaco, o que, por sua vez, influencia sua solubilidade e sua
seções a seguir.
capacidade de absorção.
Este aspecto é discutido em outra parte deste livro com algum detalhe,
Efeito de diferentes eletrólitos no produto de solubilidade. A
e o leitor é encaminhado em particular para os Capítulos 3 e 20.
solubilidade de um eletrólito pouco solúvel pode ser aumentada pela
adição de um segundo eletrólito que não possui íons comuns ao
A relação entre pH, pKa e solubilidade de drogas fracamente
primeiro eletrólito, ou seja, é um eletrólito diferente.
ácidas ou fracamente básicas é dada por uma modificação das
equações de Hendersone-Hasselbalch. Para evitar repetições aqui, o
Concentração efetiva de íons. A atividade de um determinado íon
leitor deve consultar a seção relevante do Capítulo 3.
está relacionada à sua concentração efetiva. Em geral, isso é menor
do que a concentração real porque alguns íons produzidos pela
dissociação do eletrólito estão fortemente associados a outros íons
Efeito de íon comum. O equilíbrio em uma solução saturada de
de carga oposta e não contribuem tão efetivamente para as
um sal pouco solúvel em contato com um sólido não dissolvido
propriedades do sistema quanto os íons completamente não alocados.
pode ser representado por
5 AB (2.10)
Aþ þ B ðionsÞ Efeito de não eletrólitos na solubilidade de eletrólitos. A
ðsólidoÞ
solubilidade dos eletrólitos depende da dissociação das moléculas
Da lei da ação das massas, dissolvidas em íons. Esta dissociação é afetada pela constante
(2.11) dielétrica do solvente, que é uma medida da natureza polar do

½Aþ ½B ¼K½AB
solvente. Líquidos com alta constante dielétrica (por exemplo, água)
onde os colchetes significam as concentrações dos respectivos são capazes de reduzir as forças atrativas que operam entre íons de
componentes. Assim, a constante de equilíbrio K para esta reação cargas opostas produzidos pela dissociação de um eletrólito.
reversível é dada pela Eq. 2.12:
25
Se um não eletrólito solúvel em água, como o álcool, é onde w é a massa de gás dissolvida por unidade de volume de
adicionado a uma solução aquosa de um eletrólito pouco solúvel, solvente a uma pressão de equilíbrio p, ek é uma constante de
a solubilidade do último é diminuída porque o álcool diminui a proporcionalidade. Embora a lei de Henry seja mais aplicável em
constante dielétrica do solvente e a dissociação iônica do altas temperaturas e baixas pressões, quando a solubilidade é
eletrólito se torna mais difícil. baixa, ela fornece uma descrição satisfatória do comportamento
da maioria dos sistemas em temperaturas normais e pressões
Efeito de eletrólitos na solubilidade de não eletrólitos. Os razoáveis, a menos que a solubilidade seja muito alta ou ocorra
não eletrólitos não se dissociam em íons em solução aquosa e, uma reação. Eq. 2.15 também se aplica à solubilidade de cada
em solução diluída, as espécies dissolvidas, portanto, consistem gás em uma solução de vários gases no mesmo líquido, desde
em moléculas únicas. Sua solubilidade em água depende da que p represente a pressão parcial de um determinado gás.
formação de ligações intermoleculares fracas (ligações de A solubilidade da maioria dos gases em líquidos diminui à
hidrogênio) entre suas moléculas e as da água. A presença de medida que a temperatura aumenta. Isso fornece um meio de
um eletrólito muito solúvel, cujos íons têm uma afinidade marcada remover gases dissolvidos. Por exemplo, a água para injetáveis
pela água, reduzirá a solubilidade de um não eletrólito ao livre de dióxido de carbono ou ar pode ser preparada fervendo a
competir pelo solvente aquoso e quebrar as ligações água com exposição mínima ao ar e impedindo o acesso do ar
intermoleculares entre o não eletrólito e a água. Este efeito é durante o resfriamento. A presença de eletrólitos também pode
importante na precipitação de proteínas. diminuir a solubilidade de um gás em água por um processo de
'salting-out', que é causado pela forte atração exercida entre o
Formação complexa. A solubilidade aparente de um soluto eletrólito e a água.
em um determinado líquido pode ser aumentada ou diminuída
pela adição de uma terceira substância que forma um complexo
Solubilidade de líquidos em líquidos Os
intermolecular com o soluto. A solubilidade do complexo
determinará a mudança aparente na solubilidade do soluto componentes de uma solução ideal são miscíveis em todas as
original. proporções. Tal miscibilidade completa também é observada em
Agentes solubilizantes. Esses agentes são capazes de formar alguns sistemas binários reais, por exemplo, etanol e água, sob
grandes agregados ou micelas em solução quando suas condições normais. Porém, se um dos componentes tende a se
auto-associar porque as atrações entre suas próprias moléculas
concentrações ultrapassam determinados valores. Em solução
aquosa, o centro desses agregados se assemelha a uma fase são maiores do que entre suas moléculas e as do outro
orgânica separada, e solutos apolares podem ser absorvidos componente, ou seja, se ocorre um desvio positivo da lei de
pelos agregados, produzindo assim um aumento aparente em Raoult, a miscibilidade dos componentes pode ser reduzida (a
sua solubilidade em água. Este fenômeno é conhecido como lei de Raoult é discutida mais detalhadamente no Capítulo 3). A
solubilização. Um fenômeno semelhante ocorre em solventes extensão da redução na miscibilidade depende da força da auto-
orgânicos contendo agentes solubilizantes dissolvidos porque o associação e, portanto, do grau de desvio da lei de Raoult.
centro dos agregados nesses sistemas constitui uma região mais Assim, a miscibilidade parcial pode ser observada em alguns
polar do que o volume do solvente orgânico. Se solutos polares sistemas, enquanto a imiscibilidade virtual pode ser exibida
são absorvidos por essas regiões, sua aparente solubilidade nos quando a auto-associação é muito forte e o desvio positivo da lei
solventes orgânicos aumenta. de Raoult é grande.
Nos casos em que a miscibilidade parcial ocorre em

Solubilidade de gases em líquidos condições normais, o grau de miscibilidade geralmente depende
da temperatura. Essa dependência é indicada pela regra de
A quantidade de gás que se dissolverá em um líquido é
fase, introduzida por J. Willard Gibbs.
determinada pela natureza dos dois componentes e pela
Isso é expresso quantitativamente pela Eq. 2.16:
temperatura e pressão.
Desde que nenhuma reação ocorra entre o gás e o líquido, F ¼ CP þ 2 (2.16)
então o efeito da pressão é indicado pela lei de Henry, que
onde P e C são os números de fases e componentes no
afirma que a temperatura constante a solubilidade de um gás
sistema, respectivamente, e F é o número de graus de liberdade,
em um líquido é diretamente proporcional à pressão do gás
ou seja, o número de condições variáveis, como temperatura,
acima do líquido. A lei pode ser expressa pela Eq. 2,15: w ¼ kp
pressão e composição, que devem ser declaradas para definir
completamente o estado do sistema em equilíbrio.
(2.15)
26
O efeito geral da variação de temperatura no grau Sistemas mostrando crítico superior e inferior
de miscibilidade nesses sistemas é geralmente descrita por
temperaturas da solução
meio de diagramas de fase, que são gráficos de temperatura
versus composição a pressão constante. Por conveniência A diminuição da miscibilidade com o aumento da temperatura em
de discussão de seus diagramas de fase, os parcialmente miscíveis sistemas com um CST mais baixo não é indefinido. Acima de um
sistemas podem ser divididos nos seguintes tipos. certa temperatura, desvios positivos da lei de Raoult
tornam-se importantes e a miscibilidade começa a aumentar novamente
com maior aumento da temperatura. Este comportamento é mostrado
Sistemas mostrando um aumento na miscibilidade pelo sistema nicotineewater.
com aumento de temperatura Em algumas misturas onde um CST superior e um inferior são
esperado, esses pontos não são, de fato, observados uma vez que um
Um desvio positivo da lei de Raoult surge de uma diferença
nas forças coesivas que existem entre as moléculas de cada mudança de fase por um dos componentes ocorre antes do
CST relevante é alcançado. Por exemplo, o sistema etherewater deve
componente de uma mistura líquida. Essa diferença torna-se
apresentar um CST mais baixo, mas a água congela antes de
mais acentuada à medida que a temperatura diminui, e o
a temperatura é atingida.
o desvio pode então resultar em uma diminuição na miscibilidade
suficiente para causar a separação da mistura em duas fases.
Cada fase consiste em uma solução saturada de um componente Efeitos de substâncias adicionadas na solução crítica
no outro líquido. Essas soluções mutuamente saturadas são
temperaturas
conhecidas como soluções conjugadas.
Os equilíbrios que ocorrem em misturas de CST é um ponto invariante a pressão constante, mas isso
líquidos miscíveis podem ser seguidos agitando os dois temperatura é muito sensível a impurezas ou adicionados
líquidos juntos a temperatura constante e analisando substâncias. Os efeitos dos aditivos estão resumidos em
amostras de cada fase após o equilíbrio ter sido Tabela 2.4.
atingida, ou observando a temperatura na qual

proporções dos dois líquidos, contidos em vidro selado
ampolas, tornam-se miscíveis (indicado pelo desaparecimento da
Misturando
turbidez). O aumento da miscibilidade de dois líquidos causado pela
adição de uma terceira substância é referida como mistura. Um
exemplo é o uso de propileno glicol como um agente de mistura
Sistemas mostrando uma diminuição na miscibilidade com
para melhorar a miscibilidade de óleos voláteis e água. Cheio
aumento da temperatura A compreensão dessa inter-relação requer o uso de
Algumas misturas, que provavelmente envolvem a formação de um diagrama de fase ternário. Este diagrama é um triângulo
compostos, exibem uma temperatura crítica de solução (CST) mais baixa, gráfico que indica os efeitos das mudanças na relação
por exemplo, trietilamina mais água e paraldeído mais água. proporções de todos os três componentes em constante
A formação de um composto produz um desvio negativo da lei de temperatura e pressão. O gráfico mostra as áreas (ou seja,
Raoult e, portanto, a miscibilidade aumenta. combinações dos três ingredientes) que resultam em uma
medida que a temperatura cai. única fase 'combinada'.
Tabela 2.4 Os efeitos dos aditivos na temperatura crítica da solução
Tipo de CST Solubilidade do aditivo em cada componente Efeito no CST Efeito na miscibilidade
Superior Aproximadamente igualmente solúvel em ambos os componentes Rebaixado Aumentou
Superior Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Criado Reduzido
Mais baixo Aproximadamente igualmente solúvel em ambos os componentes Criado Aumentou
Mais baixo Facilmente solúvel em um componente, mas não no outro Rebaixado Reduzido
CST, temperatura crítica da solução.
27
Distribuição de solutos entre líquidos o coeficiente de distribuição é dado pela Eq. 2.20, em que se utiliza a raiz
quadrada da concentração da forma dimérica:
imiscíveis
ESTE
coeficientes de partição K¼ ffiffiffiffiffi
(2.20)
CB p
Quando uma substância que é solúvel em ambos os componentes de uma
Se a dissociação em íons ocorre na camada aquosa, B, de uma mistura de
mistura de líquidos imiscíveis é dissolvida em tal mistura, quando o equilíbrio
líquidos imiscíveis, então o grau de dissociação (a) deve ser levado em
é alcançado a temperatura constante, verifica-se que o soluto é distribuído
consideração, conforme indicado pela Eq. 2.21:
entre os dois líquidos de tal forma que a razão de as atividades da substância
em cada líquido é uma constante. Isso é conhecido como lei de distribuição
ESTE
de Nernst e pode ser expresso pela Eq. 2.17: K¼ (2.21)
CBð1 aÞ
aA Os solventes nos quais as concentrações do soluto são expressas devem

¼ constante aB (2.17)
ser indicados quando os coeficientes de partição são citados. Por exemplo,
um coeficiente de partição de 2 para um soluto distribuído entre óleo e água
onde aA e aB são as atividades do soluto no solvente A e no solvente B,
também pode ser expresso como um coeficiente de partição entre água e
respectivamente. Quando as soluções são diluídas ou quando o soluto se
óleo de 0,5. Isso pode ser representado como Koil ¼ 0,5. A abreviação
comporta de maneira ideal, as atividades podem ser substituídas por
¼ 2 e Kágua óleo
de
concentrações (CA e CB): agua
Ko é frequentemente usado para o primeiro, e esta notação tornou-se
dentro
CA
K (2.18) o mais comumente usado.
CB
A determinação dos coeficientes de partição é importante na pré-
A constante K é conhecida como coeficiente de distribuição ou coeficiente formulação e, portanto, isso é discutido mais detalhadamente no Capítulo
de partição. No caso de substâncias pouco solúveis, K é aproximadamente 23.
igual à razão da solubilidade (SA e SB) do soluto em cada líquido. Desta
forma
Solubilidade de sólidos em sólidos
SA ¼ K (2.19) Se dois sólidos são fundidos e depois resfriados ou dissolvidos em um
SB
solvente líquido adequado que é então removido por evaporação, o sólido
Na maioria dos outros sistemas, entretanto, o desvio do comportamento que é redepositado do fundido ou da solução será uma solução sólida
ideal invalida a Eq. 2.19. Por exemplo, se o soluto existe como monômeros monofásica ou um sólido bifásico dispersão.
no solvente A e como dímeros no solvente B,
Molécula de Molécula de
Malha de moléculas transportadoras
droga substituída droga intersticial
Solução sólida substitutiva Solução sólida

intersticial
Fig. 2.8 Soluções sólidas substitucionais e intersticiais.
28
Em uma solução sólida, como em outros tipos de solução, as Quando o sólido transportador (o polímero) é dissolvido, as
moléculas de um componente (o soluto) são dispersas molecularmente moléculas ou pequenos cristais do fármaco insolúvel podem se dissolver
por todo o outro componente (o solvente). A miscibilidade completa de mais rapidamente do que um pó convencional porque a área de contato
dois componentes sólidos só é alcançada se: • o tamanho molecular do entre o fármaco e a água é aumentada. A taxa de dissolução e,
soluto for semelhante ao do solvente, de modo que uma molécula do conseqüentemente, a biodisponibilidade de drogas pouco solúveis
primeiro possa ser substituída por uma do último em sua estrutura podem ser melhoradas pelo uso de soluções sólidas ou dispersões
de rede cristalina; ou sólidas (veja também o Capítulo 20). Os sistemas dispersos são
• as moléculas de soluto são muito menores do que as moléculas de discutidos mais detalhadamente nos Capítulos 6 e 26.
solvente para que as primeiras possam ser acomodadas em
os espaços da estrutura de rede do solvente.
Esses dois tipos de sistemas solventes são referidos como soluções
sólidas substitucionais e soluções sólidas intersticiais, respectivamente,
Resumo
e são ilustrados na Fig. 2.8. Um exemplo farmacêutico típico de uma
solução sólida intersticial seria quando um desses sólidos é uma droga Este capítulo mostrou que o processo de dissolução é uma mudança
e o outro é um material polimérico com grandes espaços entre suas de fase de uma molécula ou íon. Na maioria das vezes, isso é de sólido
moléculas entrelaçadas que podem acomodar moléculas de soluto. para líquido. Mecanismos e equações simples de difusão geralmente
definem a taxa e a extensão desse processo.
O conceito de solubilidade em um contexto farmacêutico também foi
Uma vez que os critérios para uma solução sólida são satisfeitos discutido. O capítulo a seguir descreverá as propriedades da solução
apenas em relativamente poucos sistemas, é mais comum observar assim produzida.
miscibilidade parcial de sólidos. Muitas vezes (seguir a coprecipitação
é um exemplo) a matriz resultante pode conter partículas não dissolvidas Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
ou grupos de partículas da matriz. Neste caso, o sistema resultante é para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de
conhecido como dispersão sólida. registro.
Referência
Florence, AT, Attwood, D., 2016. Princípios físico-químicos da farmácia. Em

Fabricação, Formulação e Uso Clínico, sexta ed. Pharmaceutical Press,
Londres.
Bibliografia
Allen, LV (Ed.), 2013. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Sheskey, PJ, Cook, WG, Cable, CG, 2017. Manual de
vigésima segunda ed. Imprensa Farmacêutica, Excipientes Farmacêuticos, oitava ed. Pharmaceutical Press, Londres.
Londres.
Comissão de Farmacopeia Britânica, 2020. Farmacopeia Britânica. Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos, 2020. Farmacopeia dos
Escritório de papelaria, Londres. Estados Unidos e Formulário Nacional. Convenção Farmacopéica dos
Comissão Europeia da Farmacopeia, 2020. European Estados Unidos, Rockville.
Farmacopeia, décima ed. Conselho da Europa, Estrasburgo. Wichmann, K., Klamt, A., 2010. Solubilidade de drogas e termodinâmica
Florence, AT, Siepmann, J. (Eds.), 2009, Modern Pharmaceutics, quinta ed., de reação. In: am Ende, DJ (Ed.), Engenharia Química na Indústria
vols. 1 e 2. Informa, Nova York. Farmacêutica: P&D para Manufatura. John Wiley & Sons (em conjunto
Noyes, AA, Whitney, WR, 1897. A taxa de solução de sólidos com AIChE), Hoboken.
substâncias em suas próprias soluções. Geléia. Química Soc. 19, 930.
29
Perguntas
1. Quais das seguintes afirmações sobre o termo 'solução' são verdadeiras? A. A dissolução é a transferência de moléculas ou íons de
um estado sólido em solução.
A. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam B. A dissolução pode ser considerada como uma realocação de
uma única fase que é homogênea ao nível molecular. moléculas de soluto, de um ambiente onde estão rodeadas por outras
moléculas idênticas, para um onde estão rodeadas por moléculas de
B. Uma solução é uma mistura de dois ou mais componentes que formam solvente.
uma única fase que é homogênea ao nível particulado.
C. Durante a dissolução, uma molécula de soluto deixa a fase sólida e
C. Uma solução consiste em apenas dois componentes, um dos quais é entra na fase líquida, então se difunde através da camada limite que
chamado de soluto, enquanto o outro é chamado de solvente. circunda a partícula do fármaco para a maior parte da solução.
D. O soluto é sempre o componente que está presente em menor proporção. D. A taxa de dissolução é geralmente determinada pela velocidade com
que as moléculas do soluto deixam a fase sólida.
E. A água é um líquido não tóxico e é sempre usada como
solvente. E. A dissolução é geralmente um processo endotérmico, ou seja,
2. Quais das seguintes afirmações sobre o termo 'solubilidade' são verdadeiras? calor é absorvido.
4. Qual das alternativas a seguir aumentará a taxa de dissolução de drogas

A. O termo 'solubilidade' pode ser aplicado a todos os tipos de solução, sólidas em um solvente?
envolvendo qualquer um dos três estados da matéria (gás, líquido, A. Moagem do sólido para reduzir o tamanho da partícula e aumentar a
sólido) dissolvido em qualquer um desses três estados, ou seja, sólido- área de superfície
em-líquido, líquido-em- líquido, etc B. Aquecimento, se a dissolução do fármaco for endotérmica
B. A solubilidade de uma substância é a quantidade dessa substância que processo
passa para a solução quando o equilíbrio é estabelecido entre o C. Agitar ou agitar a mistura D. Conduzir a
soluto em solução e o excesso de substância não dissolvida. dissolução em um grande volume de solvente de modo que as condições
de dreno estejam operando E. Todas as alternativas acima 5. Qual
C. A solubilidade de uma substância é a quantidade dessa substância que dos seguintes aumentará a solubilidade do fármaco?
passa para a solução bem antes do estabelecimento do equilíbrio
entre o soluto em solução e o excesso de substância não dissolvida. A. Taxa de dissolução crescente B.
Aquecimento, se a dissolução do fármaco for endotérmica
D. Os princípios de solubilidade também se aplicam à 'miscibilidade', no processo
entanto, 'miscibilidade' é usada apenas para soluções líquido-em- C. Aumentar o pH do solvente, se a droga for uma base fraca D. Converter
líquido. uma droga que é um ácido fraco em um sal
E. A solubilidade é proporcional à taxa de dissolução, ou seja, uma droga

que se dissolve em alta taxa apresentará alta solubilidade. Formato
E. Usando um polimorfo mais estável da droga

3. Quais das seguintes afirmações sobre o termo 'dissolução' são verdadeiras?
29.e1
Capítulo | 3 |
Propriedades das soluções

Michael E. Autton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO drogas no trato gastrointestinal. Isto porque o

Introdução 30 mudanças de pH circundantes durante a passagem do
droga no trato.
Tipos de solução 30
• Outras propriedades da solução de particular importância
Pressões de vapor de sólidos, líquidos e incluem pressão de vapor, pressão osmótica e
soluções 31
difusibilidade.
Soluções ideais: lei de Raoult 31
Soluções reais ou não ideais 32
Ionização de solutos 32
Introdução
Concentração de íons de hidrogênio e pH 33
Constantes de dissociação (ou ionização); pKa e
pKb 33 O objetivo deste capítulo é fornecer informações sobre
Soluções de buffer e capacidade de buffer 35 certas propriedades de soluções que se relacionam com suas aplicações
Propriedades coligativas 36 na ciência farmacêutica. Este capítulo trata
Pressão osmótica 36 principalmente com as propriedades físico-químicas das soluções
Difusão em solução 37 que são importantes em sistemas farmacêuticos. Esses
38 aspectos são cobertos com detalhes suficientes para introduzir a
Resumo
cientista farmacêutico a essas propriedades, a fim de
Bibliografia 38
permitem compreender a sua importância na dosagem
design de formulários e entrega de medicamentos. Muito é publicado em
outros lugares com muito mais detalhes, e qualquer leitor que requeira isso
informações adicionais podem rastrear algumas delas, referindo-se
PONTOS CHAVE
para a bibliografia no final do capítulo.
• Uma vez que as soluções são formadas da maneira descrita em
no capítulo anterior, eles têm várias propriedades
que são importantes na ciência farmacêutica.
• Existem vários tipos de solução que precisam ser Tipos de solução
Entendido. Isso inclui compreender o
diferenças entre soluções teóricas, ou 'ideais',
As soluções podem ser classificadas com base nas características físicas
e as soluções 'reais' encontradas na prática.
estado (ou seja, gás, líquido ou sólido) do(s) soluto(s) e solvente.
• De particular relevância para a administração de drogas através
Embora possa existir uma variedade de tipos diferentes, as soluções
do trato gastrintestinal é o grau de ionização de solutos e
de interesse farmacêutico praticamente todos possuem
o efeito que as mudanças no pH têm na ionização.
• O conceito de pH e pKa e sua inter-relação solventes. Além disso, os solutos são predominantemente sólidos
e a ligação entre o grau de ionização e substâncias. Consequentemente, a maioria das informações neste
solubilidade são fundamentais para a compreensão do destino capítulo é relevante para soluções de sólidos em líquidos.
30
Propriedades das soluções Capítulo | 3 |
Pressões de vapor de sólidos, líquidos e soluções a evaporação é mais comum do que a perda superficial de vapor
de sólidos por sublimação.
No caso de um solvente líquido contendo um soluto dissolvido,
A compreensão de muitas das propriedades das soluções requer as moléculas tanto do solvente quanto do soluto podem mostrar
uma apreciação do conceito de solução ideal e seu uso como uma tendência a escapar da superfície e assim contribuir para a
sistema de referência, ao qual os comportamentos de soluções pressão de vapor. As tendências relativas para escapar dependerão
reais (não ideais) podem ser comparados. Este conceito é baseado dos números relativos das diferentes moléculas na superfície da
na consideração da pressão de vapor. Esta seção serve como uma solução e das intensidades relativas das forças atrativas entre
introdução às discussões posteriores neste capítulo sobre soluções moléculas de solvente adjacentes, por um lado, e entre moléculas
ideais e não ideais. de soluto e solvente, por outro. Porque a intermolecular
A teoria cinética da matéria indica que os movimentos térmicos
das moléculas de uma substância em seu estado gasoso são mais forças entre solutos sólidos e solventes líquidos tendem a ser
do que adequados para superar as forças atrativas que existem relativamente fortes, tais moléculas de soluto geralmente não
entre as moléculas. As moléculas sofrerão um movimento escapam da superfície de uma solução nem contribuem para a
completamente aleatório confinado apenas pelo recipiente. A pressão de vapor. Em outras palavras, o soluto é geralmente não
situação é inversa, no entanto, quando a temperatura é reduzida o volátil e a pressão de vapor surge unicamente do equilíbrio dinâmico
suficiente para que uma fase condensada seja formada. Aqui os que é estabelecido entre as taxas de evaporação e condensação
movimentos térmicos das moléculas são das moléculas de solvente contidas na solução. Em uma mistura
agora insuficiente para superar completamente as forças atrativas de líquidos miscíveis, ou seja, uma solução líquido-em-líquido, as
intermoleculares, e ocorre algum grau de ordem no arranjo relativo moléculas de ambos os componentes provavelmente evaporarão e
das moléculas. Este estado condensado pode ser líquido ou sólido. ambos contribuirão para a pressão de vapor total exercida pela
solução.
Se as forças intermoleculares são tão fortes que um alto grau
de ordem é produzido, quando a estrutura é pouco influenciada por
Soluções ideais: lei de Raoult
movimentos térmicos, então a substância geralmente está no
estado sólido. O conceito de solução ideal foi introduzido para fornecer um sistema
No estado líquido condensado, as influências relativas do modelo que pode ser usado como padrão com o qual soluções
movimento térmico e das forças atrativas intermoleculares são reais ou não ideais podem ser comparadas. No modelo, assume-
intermediárias entre as dos estados gasoso e sólido. se que as intensidades de todas as forças intermoleculares são
Assim, os efeitos das interações entre os dipolos permanentes e idênticas. Assim, as interações solvente solvente, soluteessolvente
induzidos, ou seja, as chamadas forças de atração de van der e solutosoluto são as mesmas e são iguais à força das interações
Waals, levam a algum grau de coerência entre as moléculas dos intermoleculares tanto no solvente puro quanto no soluto puro.
líquidos. Conseqüentemente, os líquidos, ao contrário dos gases,
ocupam um volume definido com uma superfície e, embora haja Por causa dessa igualdade, as tendências relativas das moléculas
evidências de estrutura dentro dos líquidos, tal estrutura é muito de soluto e solvente para escapar da superfície da solução serão
menos aparente do que nos sólidos. determinadas apenas por seus números relativos na superfície.
Embora tanto os sólidos quanto os líquidos sejam sistemas
condensados com moléculas coesas, algumas das moléculas de Como uma solução é homogênea por definição, o número
superfície nesses sistemas ocasionalmente adquirem energia relativo dessas moléculas de superfície será o mesmo que o
suficiente para superar as forças atrativas exercidas por moléculas número relativo em toda a solução. O último pode ser expresso
adjacentes. As moléculas podem, portanto, escapar da superfície convenientemente pelas frações molares dos componentes porque
para formar uma fase de vapor. Se a temperatura for mantida para uma solução binária (isto é, uma com dois componentes), x1
constante, o equilíbrio será estabelecido eventualmente entre a þ x2 ¼ 1, onde x1 e x2 são as frações molares do soluto e do
fase de vapor e a fase condensada. A pressão exercida pelo vapor solvente, respectivamente.
nesse equilíbrio é chamada de pressão de vapor da substância. A pressão de vapor total (P) exercida por um binário
solução é dada pela Eq. 3.1:
Todos os sistemas condensados têm a capacidade inerente de
P ¼ p1 þ p2 (3.1)
dar origem a uma pressão de vapor. No entanto, as pressões de
vapor exercidas pelos sólidos são geralmente muito menores do onde p1 e p2 são as pressões parciais de vapor exercidas acima
que as exercidas pelos líquidos, porque as forças intermoleculares da solução pelo soluto e pelo solvente, respectivamente. A lei de
nos sólidos são mais fortes do que as dos líquidos. Assim, a Raoult afirma que a pressão de vapor parcial (p) exercida por um
tendência de fuga das moléculas da superfície é maior em líquidos. componente volátil em uma solução a uma dada temperatura é
Consequentemente, a perda superficial de vapor de líquidos pelo processo
igualdeà pressão de vapor do componente puro.
31
componente na mesma temperatura (po ) multiplicado por sua fração entre si ou entre as próprias moléculas do solvente, então os
molar na solução (x), ou seja componentes terão pouca afinidade entre si.
A tendência de escape das moléculas de superfície em tal sistema é
p ¼ pouco (3.2)
aumentada quando comparada com uma solução ideal.
Assim, das Eqs 3.1 e 3.2, Em outras palavras, p1, p2 e, portanto, P (Eq. 3.3) são maiores do que
o esperado pela lei de Raoult, e as atividades termodinâmicas dos
P ¼ p1 þ p2 ¼ po 1c1 þ po 2c2 (3.3)
componentes são maiores que suas frações molares, ou seja, a1 > x1
onde po e1po são as
2 pressões de vapor exercidas pelo soluto puro e e a2 > x2. Diz-se que esse tipo de sistema mostra um desvio positivo
pelo solvente puro, respectivamente. Se a pressão de vapor total da da lei de Raoult, e a extensão do desvio aumenta à medida que a
solução for descrita pela Eq. 3.3, então a lei de Raoult é obedecida miscibilidade dos componentes diminui. Por exemplo, uma mistura de
pelo sistema. álcool e benzeno mostra um desvio menor do que a mistura menos
Uma das consequências dos comentários anteriores é que uma miscível de água e éter dietílico, enquanto a mistura virtualmente
solução ideal pode ser definida como aquela que obedece à lei de imiscível de benzeno e água exibe um desvio positivo muito grande.
Raoult. Além disso, deve-se esperar que o comportamento ideal seja
exibido apenas por sistemas reais compostos de componentes
quimicamente semelhantes, porque é apenas nesses sistemas que a Por outro lado, se as moléculas de soluto e solvente
condição de forças intermoleculares iguais entre os componentes (como têm uma forte afinidade mútua (que às vezes pode
assumida no modelo ideal) provavelmente será satisfeita. . resultar na formação de um complexo ou composto),
Conseqüentemente, na realidade, a lei de Raoult é obedecida em uma ocorre um desvio negativo da lei de Raoult. Assim , p1,
faixa de concentração apreciável por relativamente poucos sistemas. p2 e, portanto, P são menores do que o esperado, e a1 < x1 e a2 < x2.
Exemplos de sistemas que mostram esse tipo de comportamento
Misturas de, por exemplo, benzeno e tolueno, n-hexano e n- incluem clorofórmio mais acetona, piridina mais ácido acético e água
heptano, brometo de etila e iodeto de etila e misturas binárias de mais ácido nítrico.
hidrocarbonetos fluorados são sistemas que apresentam comportamento Embora a maioria dos sistemas não seja ideal e se desvie positiva
ideal. Observe a semelhança química dos dois componentes da mistura ou negativamente da lei de Raoult, tais desvios são pequenos quando
em cada exemplo. uma solução é diluída. Isso ocorre porque o efeito que uma pequena
quantidade de soluto tem nas interações entre as moléculas do solvente
é mínimo. Assim, soluções diluídas tendem a apresentar comportamento
Soluções reais ou não ideais
ideal e as atividades de seus componentes se aproximam de suas
A maioria das soluções reais não apresenta o comportamento ideal frações molares, ou seja, a1 é aproximadamente igual a x1 e a2 é
porque as forças de interação soluto, soluto, solvente e solvente aproximadamente igual a x2.
solvente são desiguais. Essas desigualdades alteram a concentração Por outro lado, grandes desvios podem ser observados quando a
efetiva de cada componente de tal forma que ela não pode ser concentração de uma solução é alta.
representada por uma expressão normal de concentração, como o O conhecimento das consequências de tais desvios marcantes é
termo de fração molar x usado nas Eqs 3.2 e 3.3. Consequentemente, particularmente importante em relação à destilação de misturas líquidas.
desvios da lei de Raoult são frequentemente exibidos por soluções Por exemplo, a separação completa dos componentes de uma mistura
reais, e as equações anteriores não são obedecidas em tais casos. por destilação fracionada pode não ser alcançada se grandes desvios
Essas equações podem ser modificadas, entretanto, substituindo cada positivos ou negativos da lei de Raoult derem origem à formação das
termo de concentração (x) por uma medida da concentração efetiva; chamadas misturas azeotrópicas com pontos de ebulição mínimo e
isso é fornecido pela chamada atividade (ou atividade termodinâmica), máximo, respectivamente.
a. Assim a Eq. 3.2 se torna a Eq. 3.4, p ¼ poa
(3.4)
Ionização de solutos
e a equação resultante é aplicável a todos os sistemas, sejam eles
ideais ou não ideais. Deve-se notar que se uma solução exibe um
comportamento ideal, então a é igual a x, enquanto a não será igual a
Muitos solutos se dissociam em íons se a constante dielétrica do
x se os desvios de tal comportamento forem aparentes. A razão de
solvente for alta o suficiente para causar separação suficiente das
atividade dividida pela fração molar é denominada coeficiente de
forças atrativas entre os íons de carga oposta.
atividade (f) e fornece uma medida do desvio do ideal. Assim, quando
Tais solutos são denominados eletrólitos e sua ionização (ou
a ¼ x, f ¼ 1.
dissociação) tem várias consequências que muitas vezes são
importantes na prática farmacêutica. Algumas dessas consequências
Se as forças atrativas entre as moléculas do soluto e do solvente
são indicadas nas seções a seguir.
são mais fracas do que aquelas entre as moléculas do soluto
32
Concentração de íons de hidrogênio e pH Estas implicações têm grande consequência durante

administração de droga peroral como o pH experimentado pela droga
A dissociação da água pode ser representada pela Eq. 3.5:
pode variar de pH 1 a pH 8 quando passa pelo
H2O4H+ OH (3.5) trato gastrointestinal. A inter-relação entre o
grau de ionização, solubilidade e pH é discutido mais tarde em
Deve-se perceber que esta é uma representação simplificada porque
este capítulo. As consequências biofarmacêuticas são discutidas no
os íons hidrogênio e hidroxila não existem
Capítulo 20.
em um estado livre, mas combinam com mol de água não dissociada
ecules para produzir íons mais complexos, como H3O+ e
H7O4 . Dissociação (ou ionização)
Em água pura, as concentrações de íons H+ e OH
7
constantes; pKa e pKb
são iguais e a 25 C ambos têm o valor de 1 10 mol
1 Muitas drogas são ácidos fracos ou bases fracas. Dentro
eu . A teoria LowryeBrönsted de ácidos e bases define
um ácido como uma substância que doa um próton (ou dessas drogas, existem equilíbrios entre moléculas não dissociadas e seus
íon hidrogênio), então segue que a adição de um ácido íons. Em uma solução de um fraco
soluto em água resultará em uma concentração de íons de hidrogênio droga ácida HA, o equilíbrio pode ser representado por
que excede o da água pura. Em contrapartida, a adição de Eq. 3.7:
uma base, que é definida como uma substância que aceita prótons, HA4Hþ þ A (3.7)
diminuirá a concentração de íons de hidrogênio na solução. A faixa de
Da mesma forma, a protonação de uma droga B fracamente básica pode ser
concentração de íons de hidrogênio diminui de
1 14 1 representado pela Eq. 3.8:
1 mol L mol L base
para forte.
um ácido forte para 1 10 para um
B þ Hþ4BHþ (3.8)
Para evitar o uso frequente de números inconvenientes que
Em soluções da maioria dos sais de ácidos fortes ou bases fortes em
surgem dessa faixa muito ampla, o conceito de pH foi
água, tais equilíbrios são fortemente deslocados para um lado do
introduzido como uma forma mais conveniente de expressar
equação porque esses compostos são virtualmente
concentração de íons de hidrogênio; O pH é definido como o valor negativo
completamente ionizado. No caso de soluções aquosas de
logaritmo da concentração de íons de hidrogênio ([H+]) como
ácidos e bases mais fracos, o grau de ionização é muito
mostrado pela Eq. 3.6:
mais variável e, de fato, como veremos, controlável.
pH ¼ log10½Hþ (3.6) A constante de ionização (ou constante de dissociação) Ka de um
espécies fracamente ácidas parcialmente ionizadas podem ser obtidas por
então o pH de uma solução neutra e o pH da água pura
aplicação da lei da ação das massas para produzir a Eq. 3.9:
são ambos 7. Isso porque, como mencionado anteriormente, o
ou seja
concentração de íons H + (e, portanto, íons OH) em ½I ½I
água é 1 10 que 7
7
mol L
1 O¼ (3.9)
. O pH de soluções ácidas é menor ½U
e o pH das soluções alcalinas é maior que 7.
onde [Iþ] e [I] representam as concentrações do
O pH tem várias implicações importantes na prática farmacêutica. Tem
espécies ionizadas dissociadas e [U] é a concentração de
efeito sobre:
as espécies não ionizadas.
• O grau de ionização de drogas que são ácidos fracos ou
bases fracas. Para o caso de um ácido fraco, isso pode ser escrito (de
Eq. 3.7) como
• A solubilidade de drogas que são ácidos fracos ou fracos
bases. ½Hþ ½A
O¼ (3.10)
• A facilidade de absorção de drogas do trato gastrointestinal ½HA
trato no sangue. Por exemplo, muitas drogas (cerca de Tomando logaritmos de ambos os lados da Eq. 3,10 rendimentos
75%) são bases fracas ou seus sais. Essas drogas
log10Ka ¼ log10½Hþ þ log10½A log10½HA (3.11)
dissolver mais rapidamente no baixo pH do ácido
estômago. No entanto, haverá pouco ou nenhum Os sinais nesta equação podem ser invertidos para dar a Eq. 3.12:
absorção do medicamento no estômago, pois será muito
log10Ka ¼ log10½Hþ log10½A þ log10½HA (3.12)
ionizado (droga não ionizada sendo preferencialmente
absorvido). A absorção de drogas fracamente básicas O símbolo pKa é usado para representar o logaritmo negativo
normalmente tem que esperar até que a droga atinja o nível mais da constante de dissociação ácida Ka de forma análoga
intestino alcalino, onde a ionização do que o pH é usado para representar o logaritmo negativo da
a base fraca dissolvida é reduzida. concentração de íons de hidrogênio (como Eq. 3.6). Portanto
• A estabilidade de muitos medicamentos. (3.13)
pKa ¼ log10Ka
• Tecidos do corpo (ambos os extremos de pH são prejudiciais).
33
Eq. 3.12 pode, portanto, ser reescrita como a Eq. 3.14:

Base fraca Ácido fraco
pKa ¼ pH þ log10½HA log10½A (3.14) 100 100
(ionizado) (ionizado)
ou
½
HA pKa ¼ pH þ log10 (3.15) Porcentagem
ionizada
½A
50 50
ou mesmo
Porcentagem
solubilidade
máxima
de
½A pH ¼ pKa þ log10 (3.16)

½ HA
0 0
As Eqs 3.15 e 3.16 são conhecidas como HendersoneHasselbalch
(não ionizado) (não ionizado)
equações para um ácido fraco.
As constantes de ionização de drogas ácidas e básicas são
geralmente expressa em termos de pKa. O ácido equivalente pKa - 2 pKa pKa + 2
constante de dissociação (Ka) para a protonação de um pH
base é dada (da Eq. 3.8) pela Eq. 3.17. Observe a equação Fig. 3.1 Mudanças no grau de ionização e solubilidade relativa
parece ser invertido, mas é escrito em termos de Ka em vez de de drogas fracamente ácidas e fracamente básicas em função de
do que Kb (a constante de dissociação de base): pH.
½Hþ
½B Ka ¼ (3.17) Isso também é previsto pelo HendersoneHasselbalch
½BHþ
equação.
Tomando logaritmos negativos produz a Eq. 3.18: Eq. 3.16 mostra que quando [A] ¼ [HA], log ([A]/[HA])
será igual a log 1 (ou seja, zero) e, portanto, pH ¼ pKa. Coloque outro
log10Ka ¼ log10½Hþ log10½B þ log10½BHþ (3,18)
forma, quando o pH da solução circundante é igual ao
ou
pKa, então a concentração da espécie ionizada [A]
½BHþ é igual à concentração da espécie não ionizada [HA], ou seja

pKa ¼ pH þ log10 (3.19) a droga é 50% ionizada. O HendersoneHasselbalch
½B
equações também mostram que uma droga é quase completamente
ou
ionizado ou não ionizado (conforme apropriado) quando for maior
que cerca de 2 unidades de pH de distância de seu pKa.
½B pH ¼ pKa þ log10 (3.20)
½BHþ Exame da linha equivalente para uma base fraca em
A Fig. 3.1 indicará que provavelmente não é uma coincidência que
As Eqs 3.19 e 3.20 são conhecidas como Hendersone
a maioria das drogas para administração oral são bases fracas. Uma base fraca
Equações de Hasselbalch para uma base fraca. ser ionizado e em sua forma mais solúvel no estômago ácido e
não ionizado e, portanto, mais facilmente absorvido no mais
Relação entre pH, pKa, grau de ionização intestino delgado alcalino. A escolha do pKa de um fármaco é, portanto,
e solubilidade de drogas fracamente ácidas ou básicas de suma importância na administração oral de drogas.
Existe uma ligação direta para a maioria dos compostos iônicos polares
entre o grau de ionização e a solubilidade aquosa. Uso das equações de Hendersone Hasselbalch
Como mostrado anteriormente, por sua vez, o grau de ionização é para calcular o grau de ionização de fracamente
controlada pelo pKa da molécula e pelo pH de sua
drogas ácidas ou básicas
ambiente circundante. Essa inter-relação é mostrada
diagramaticamente na Fig. 3.1. Várias técnicas analíticas, por exemplo, espectrofotométricas e
Tomando primeiro a linha do ácido fraco, podemos ver que em altas métodos potenciométricos, podem ser usados para determinar as
pH o fármaco está totalmente ionizado e em sua solubilidade máxima. constantes de ionização, mas a temperatura na qual a determinação é
Sob condições de baixo pH, o oposto é verdadeiro. A forma realizada deve ser especificada porque a
da curva é definido pelo HendersoneHasselbalch os valores das constantes variam com a temperatura.
equação para ácidos fracos (Eq. 3.15), que mostra a ligação O grau de ionização de um fármaco em uma solução pode ser
entre pH, pKa e grau de ionização para um calculado a partir de equações de HendersoneHasselbalch rearranjadas
droga ácida. Também pode ser visto na Fig. 3.1 que quando o para ácidos fracos (Eq. 3.15) e bases fracas (Eq. 3.19) se
O pH é igual ao pKa do fármaco, o fármaco está 50% ionizado. o pKa da droga e o pH da solução são conhecidos.
34
Caixa 3.1 Exemplos trabalhados
1. O pKa da aspirina (ácido acetilsalicílico), que é um fraco

½
ácido, é cerca de 3,5. Se o pH do conteúdo gástrico for HA log10 ¼ pKa pH ¼ 8:0 5:0 ¼ 3:0
2.0, então da Eq. 3.21, ½A
e
½
HA log10 ¼ pKa pH ¼ 3:5 2:0 ¼ 1:5
½A ½HA : ½A ¼ antilog 3:0 ¼ 103 :1
então a razão da concentração de ácido acetilsalicílico 4. O pKa da droga básica amidopirina é 5,0. No
não ionizado para o ânion acetilsalicilato é dada por estômago, a proporção de fármaco ionizado para não ionizado é
calculado a partir da Eq. 3.22 da seguinte forma:
½HA : ½A ¼ antilog 1:5 ¼ 31:6:1

½BHþ log ¼ pKa pH ¼ 5:0 2:0 ¼ 3:0
2. O pH do plasma é 7,4, então a proporção de não ionizado para ½B
ácido acetilsalicílico ionizado neste meio é dado por e

½
HA log10 ¼ pKa pH ¼ 3:5 7:4 ¼ 3:9 ½BHþ : ½B ¼ antilog 3:0 ¼ 103 : 1
½A
enquanto no intestino, a proporção é dada por
e
½HA : ½A ¼ antilogð 3:9Þ ¼ 1:26 10 4:1 ½BHþ log ¼ pKa pH ¼ 5:0 5:0 ¼ 0
½B
3. O pKa da droga levemente ácida sulfapiridina é cerca de e

8,0, e se o pH do conteúdo intestinal for 5,0, então
a proporção de fármaco não ionizado para ionizado é dada por ½BHþ : ½B ¼ antilog 0 ¼ 1: 1
As equações resultantes para ácidos fracos e bases fracas são solução de ácido acético e acetato de sódio em água. o
Eqs 3.21 e 3.22 respectivamente: ácido acético, sendo um ácido fraco, será confinado virtualmente a
sua forma não dissociada porque sua ionização será suprimida pela
½
HA log10 ¼ pKa pH ½A (3.21) presença de íons acetato comuns produzidos
por dissociação completa do sal de sódio. O pH deste
½BHþ solução pode ser descrita pela Eq. 3.23:
log10 ¼ pKa pH ½B (3.22)
Tais cálculos são particularmente úteis para determinar a ½A pH ¼ pKa þ log (3.23)
½HA
grau de ionização de drogas em várias partes do trato gastro intestinal e
no plasma. Os exemplos mostrados em Esta é a Eq. 3.16 em que [A] é a concentração de acetato
O Quadro 3.1 está, portanto, relacionado a esse tipo de situação. íons e [HA] é a concentração de ácido acético no
Um uso específico das equações de HendersoneHasselbalch solução de buffer.
no contexto da pré-formulação é discutido no Capítulo 23 Pode ser visto a partir da Eq. 3.23 que o pH permanecerá
sob o título 'Dissociação molecular'. constante enquanto o logaritmo da razão do acetato
concentração para concentração de ácido acético não muda.
Quando uma pequena quantidade de um ácido é adicionada à solução, ela
Soluções de buffer e capacidade de buffer converterá parte do sal em ácido acético, mas quando o
As soluções tampão manterão um pH constante mesmo quando concentrações de íon acetato e ácido acético são
pequenas quantidades de ácido ou alcalino são adicionadas à solução. razoavelmente grande, então o efeito da mudança será
Tampões geralmente contêm misturas de um ácido fraco e um de desprezível e o pH permanecerá constante. Da mesma forma, o
seus sais, embora misturas de uma base fraca e um de seus adição de uma pequena quantidade de base irá converter alguns dos
sais também podem ser usados. ácido acético em seu sal, mas o pH será praticamente inalterado
A ação de uma solução tampão pode ser apreciada por se as mudanças gerais nas concentrações dos dois
considerando, como exemplo, um sistema simples como um espécies são relativamente pequenas.
35
Se grandes quantidades de ácido ou base são adicionadas a um Pressão osmótica A pressão

tampão, então as mudanças na proporção de espécies ionizadas para
osmótica de uma solução é a pressão externa que deve ser aplicada à
não ionizadas tornam-se apreciáveis e o pH então se altera. A
capacidade de um tampão de resistir aos efeitos de ácidos e bases é solução para evitar que ela seja diluída pela entrada do solvente por
meio de um processo conhecido como osmose. Esta é a difusão
uma propriedade importante do ponto de vista prático. Esta capacidade
espontânea do solvente de uma solução de baixa concentração de
é expressa em termos de capacidade tampão (b). Isso pode ser definido
soluto (ou um solvente puro) para uma mais concentrada através de
como sendo igual à quantidade de ácido forte ou base forte, expressa
uma membrana semipermeável. Essa membrana separa as duas
em mols de íon H+ ou OH, necessária para alterar o pH de 1 L do
soluções e é permeável apenas às moléculas de solvente (ou seja, não
tampão em 1 unidade de pH. A partir das observações anteriores, deve
às de soluto).
ficar claro que a capacidade do buffer aumenta à medida que as
concentrações dos componentes do buffer aumentam. Além disso, a
Como o processo ocorre espontaneamente a temperatura e pressão
capacidade tampão também é afetada pela razão das concentrações de
ácido fraco e seu sal, sendo a capacidade máxima (bmax) obtida quando constantes, as leis da termodinâmica indicam que ele será acompanhado
por uma diminuição da energia livre (G) do sistema. Essa energia livre
a razão de ácido para sal é 1 : 1, ou seja, o pH é igual ao pKa do ácido
pode ser considerada como a energia disponível para realizar trabalho
( como foi mostrado na Eq. 3.16).
útil. Quando uma posição de equilíbrio é alcançada, então não há
diferença restante entre as energias dos estados que estão em equilíbrio.
Os componentes de vários sistemas tampão e as concentrações
A taxa de aumento da energia livre de uma solução causada por um
necessárias para produzir diferentes pHs estão listados em vários livros
aumento no número de mols de um componente é denominada energia
de referência, como as farmacopeias.
livre molar parcial (G) ou potencial químico (m) desse componente. Por
Quando se está selecionando um tampão adequado, o pKa do ácido
exemplo, o potencial químico do solvente em uma solução binária é
deve estar próximo ao pH requerido e a compatibilidade de seus
dado pela Eq. 3.24:
componentes com outros ingredientes do sistema deve ser considerada.
A toxicidade dos componentes do tampão também deve ser levada em
consideração se a solução for usada para
fins medicinais. vG
¼ G2 ¼ m2 (3.24)
vn2 T;P;n1
Os subscritos fora do colchete no lado esquerdo indicam que a

Propriedades coligativas temperatura, a pressão e a quantidade do componente 1 (o soluto neste
caso) permanecem constantes.
Uma vez que (por definição) apenas moléculas de solvente podem
Quando um soluto não volátil é dissolvido em um solvente, certas
passar através de uma membrana semipermeável, a força motriz para a
propriedades da solução resultante são amplamente independentes da
osmose surge da desigualdade dos potenciais químicos do solvente em
natureza do soluto e são determinadas pela concentração de partículas
lados opostos da membrana.
de soluto. Essas propriedades são conhecidas como propriedades Assim, a direção do fluxo osmótico é do diluído
coligativas. No caso de um não eletrólito, as partículas de soluto serão
solução (ou solvente puro), onde o potencial químico do solvente é maior
moléculas, mas se o soluto for um eletrólito, seu grau de dissociação
devido à maior concentração de moléculas de solvente, na solução
determinará se as partículas serão apenas íons ou uma mistura de íons concentrada, onde a concentração e consequentemente o potencial
e moléculas não dissociadas.
químico do solvente são reduzidos pela presença de mais soluto.
A propriedade coligativa mais importante do ponto de vista

O potencial químico do solvente na solução mais concentrada pode ser
farmacêutico é a pressão osmótica. No entanto, como todas as
aumentado forçando suas moléculas mais próximas sob a influência de
propriedades coligativas estão relacionadas entre si em virtude de sua
uma pressão aplicada externamente. A osmose pode ser evitada por
dependência comum da concentração das moléculas de soluto, outras
esses meios, daí o termo pressão osmótica.
propriedades coligativas (que incluem a diminuição da pressão de vapor
do solvente, elevação de seu ponto de ebulição e diminuição de seu
A relação entre a pressão osmótica (p) e a concentração de um não
congelamento ponto) são de interesse farmacêutico. Observações
eletrólito é definida para soluções diluídas, que podem ser consideradas
dessas outras propriedades oferecem alternativas às medidas de
como apresentando comportamento ideal, pela equação de van't Hoff
pressão osmótica como métodos de comparação das propriedades
(Eq. 3.25):
coligativas de diferentes soluções.
pV ¼ n2RT (3,25)
36
onde V é o volume da solução, n2 é o número de moles do soluto, T separados por uma membrana biológica, eles podem ser descritos
é a temperatura absoluta e R é a constante do gás. Esta equação, como sendo isotônicos em relação a essa membrana em particular.
que é semelhante à equação do gás ideal, foi derivada empiricamente, O ajuste da isotonicidade é particularmente importante para
mas corresponde a uma equação derivada teoricamente se forem formulações destinadas a muitas vias de administração parenteral e
consideradas aproximações baseadas em baixas concentrações de para preparações administradas nos olhos (isso é discutido nos
soluto. Capítulos 38 e 41). Soluções excessivamente hipotônicas ou
Se o soluto é um eletrólito, a Eq. 3.25 deve ser modificado para hipertônicas podem causar danos biológicos.
permitir o efeito da dissociação iônica, pois isso aumentará o número
de partículas na solução. Esta modificação é obtida pela inserção
do fator de correção de van't Hoff (i) para dar:
Difusão em solução
pV ¼ in2RT (3.26)
Onde
Os componentes de uma solução, por definição, formam uma única
propriedade coligativa observada fase homogênea. Essa homogeneidade decorre do processo de
i ¼ propriedade coligativa esperada
se a dissociação não ocorrer difusão, que ocorre espontaneamente e, consequentemente, é
acompanhado por uma diminuição da energia livre (G) do sistema.
A difusão pode ser definida como a transferência espontânea de um
componente de uma região do sistema que possui um alto potencial
químico para uma região onde seu potencial químico é menor.
Osmolaridade e osmolaridade A Embora tal gradiente de potencial químico forneça a força motriz
quantidade de partículas osmoticamente ativas em uma solução às para a difusão, as leis que descrevem esse fenômeno são geralmente
vezes é expressa em termos de osmoles ou miliosmoles. expressas, mais convenientemente, em termos de gradientes de
Essas partículas osmoticamente ativas podem ser moléculas ou concentração. Um exemplo é a primeira lei da difusão de Fick,
íons. Os valores de osmol dependem do número de partículas discutida no Capítulo 2.
dissolvidas em uma solução, independentemente da carga. Para
substâncias que mantêm sua estrutura molecular quando se A explicação mais comum do mecanismo de difusão em uma
dissolvem (por exemplo, glicose), a osmolaridade e a molaridade solução é baseada na teoria da rede da estrutura dos líquidos. As
são essencialmente as mesmas. Para substâncias que se dissociam teorias de rede postulam que os líquidos têm estruturas cristalinas
quando se dissolvem, a osmolaridade é o número de partículas livres ou quasicristalinas. O conceito de um tipo de rede cristalina destina-
vezes a molaridade. Assim, uma solução 1 molar de NaCl puro seria se apenas a fornecer um ponto de partida conveniente e não deve
2 osmolar (1 osmolar para Na+ e 1 osmolar para Cl). ser interpretado como uma sugestão de que os líquidos possuem
estruturas rígidas. As teorias também postulam que uma proporção
A concentração de uma solução pode, portanto, ser expressa razoável do volume ocupado pelo líquido está, a qualquer momento,
em termos de sua osmolaridade ou sua osmolalidade. A osmolaridade vazia, ou seja, existem 'buracos' na rede reticular líquida (discutidos
é o número de osmoles por litro de solução e a osmolalidade é o no Capítulo 2 no contexto da dissolução), que constituem o chamado
número de osmoles por quilograma de solvente. volume livre do líquido.
A difusão pode, portanto, ser considerada como o processo pelo

qual as moléculas de soluto se movem de um buraco para outro
soluções isosmóticas
dentro de uma rede líquida. Para conseguir tal movimento, uma
Se duas soluções são separadas por uma membrana semipermeável molécula de soluto deve adquirir energia cinética suficiente no
perfeita, ou seja, uma membrana que é permeável apenas às momento certo para que possa se desprender de quaisquer ligações
moléculas do solvente, e nenhum movimento líquido do solvente que tendam a ancorá-la em um buraco e então pular para um buraco adjacente.
ocorre através da membrana, então as soluções são ditas Se a distância média de cada salto é d (cm) e a frequência com que
1
isoosmóticas e têm pressões osmóticas iguais. os saltos ocorrem é f (s ), então o coeficiente de difusão por
(D) é dado
soluções isotônicas
d2f 1
D¼ cm2 s (3.27)
6
As membranas biológicas nem sempre funcionam como membranas
semipermeáveis perfeitas e algumas moléculas de soluto além da O coeficiente de difusão é considerado constante
água são capazes de passar por elas. Se duas soluções isosmóticas valor para um sistema particular a uma dada temperatura. Esta
permanecem em equilíbrio osmótico quando suposição só é estritamente verdadeira na diluição infinita, e a
37
o valor de D pode, portanto, exibir alguma dependência de um sistema. A equação de Stokese-Einstein é geralmente escrita
concentração. Em um determinado solvente, o valor de D diminui na forma
à medida que o tamanho da molécula de soluto em difusão kT
5 cm2 s 1 D¼ (3.30)
aumenta. Na água, por exemplo, D é da ordem de 2 10 para 6prh
solutos com peso molecular de aproximadamente 50 Da e 6 cm2 s
1 onde k é a constante de Boltzmann, T é a temperatura absoluta e
peso molecular de alguns milharesdiminui
de Da.
para cerca de 1 10 para
h é a viscosidade dinâmica do líquido (consulte o Capítulo 6). O
aparecimento de um termo de viscosidade neste tipo de equação
O valor de d para qualquer soluto é razoavelmente constante.
Diferenças no coeficiente de difusão de um não é inesperado porque o recíproco da viscosidade, que é
conhecido como a fluidez de um líquido, é proporcional ao volume
substância em solução em vários solventes surgem principalmente
livre em um líquido. Assim, a frequência de salto (f) e o coeficiente
de mudanças na frequência de salto (f), que é determinada, por
de difusão (D) aumentarão à medida que a viscosidade do líquido
sua vez, pelo volume livre ou frouxidão do empacotamento no
diminuir ou o número de 'buracos' em sua estrutura aumentar.
solvente.
A determinação experimental dos coeficientes de difusão de
Quando o tamanho das moléculas do soluto não é
solutos em solventes líquidos não é fácil porque os efeitos de
apreciavelmente maior que o das moléculas do solvente, então foi
demonstrado que o coeficiente de difusão do primeiro está outros fatores que podem influenciar o movimento do soluto no
sistema, por exemplo, gradientes de temperatura e densidade,
relacionado ao seu peso molecular (M) pela relação:
agitação mecânica e vibração, devem ser eliminados.
DM1=2 ¼ constante (3,28)
Quando o tamanho do soluto é muito maior do que o do solvente,

a difusão surge em grande parte do transporte das moléculas do
Resumo
solvente na direção oposta, e a relação torna-se
Este capítulo delineou as principais questões fundamentais
DM1=3 ¼ constante (3,29) relacionadas às propriedades das soluções. As questões discutidas
são relevantes tanto para as formas farmacêuticas, que por sua
Esta última equação forma a base da equação de Stokese-Einstein vez compreendem soluções, quanto para o destino da molécula
(Eq. 3.30) para a difusão de partículas esféricas que são maiores do fármaco uma vez em solução após a administração.
do que as moléculas do líquido circundante. Como a massa (m) de
uma partícula esférica é proporcional ao cubo de seu raio (r), ou Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
seja, rf m1/3, segue-se da Eq. 3.29 que DM1/3 e consequentemente inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
D e r são constantes para tal para detalhes de registro.
Bibliografia
Allen, LV (Ed.), 2013. Remington: The Science and Practice of Florence, AT, Siepmann, J. (Eds.), 2009, Modern Pharmaceutics,
Pharmacy, vigésima segunda ed. Pharmaceutical Press, Londres. quinta ed., vols. 1 e 2. Informa, Nova York.
Cairns, D., 2012. Essentials of Pharmaceutical Chemistry, quarta Sinko, PJ (Ed.), 2017. Martin's Physical Pharmacy and
ed. Pharmaceutical Press, Londres. Ciências Farmacêuticas, sétima ed. Lippincott, Williams e
Florence, AT, Attwood, D., 2016. Princípios físico-químicos de Wilkins, Filadélfia.
farmácia. Em Fabricação, Formulação e Uso Clínico, sexta ed.
Pharmaceutical Press, Londres.
38
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações sobre a pressão de vapor de 4. Muitas drogas são ácidos fracos ou bases fracas. Qual das
substâncias é/são verdadeiras? seguintes afirmações é/são verdadeiras?
A. A pressão de vapor só se aplica a líquidos, pois as forças A. Uma droga fracamente ácida será altamente solúvel no
intermoleculares nos sólidos são muito fortes. ambiente ácido do estômago.
B. Uma vez que uma droga sólida foi dissolvida em um solvente B. Dado que a absorção do fármaco é maior quando o fármaco
líquido e uma solução foi formada, tanto o soluto quanto o não é ionizado, um fármaco fracamente básico será absorvido
solvente contribuem para a pressão de vapor da solução. em maior medida pelo estômago.
C. As equações de Hendersone-Hasselbach podem ser usadas
C. Em uma solução líquido-líquido, tanto o soluto quanto o para calcular o grau de ionização de drogas fracamente
solvente contribuem para a pressão de vapor da solução. ácidas e fracamente básicas se o pKa da droga e o pH da
solução forem conhecidos.
D. A pressão de vapor de uma substância muda com as mudanças D. A ionização de uma droga é de 50% quando o pH do meio é
na temperatura ambiente. igual ao pKa da droga.
E. Nenhuma das opções acima. E. A ionização de um fármaco está quase completa quando o pH
2. Qual das seguintes afirmações sobre soluções ideais e a lei de do meio está a 2 unidades de pH do pKa do fármaco.
Raoult é/são verdadeiras?
A. Em uma solução ideal, as intensidades de todas as forças 5. A equação de Stokese-Einstein mostrada abaixo refere-se à difusão
intermoleculares, ou seja, as interações solventesolvente, de moléculas de soluto em uma solução, onde as moléculas de
solutosolvente e solutosoluto são as mesmas. soluto são maiores do que as moléculas de líquido circundantes.
D é o coeficiente de difusão, k é a constante de Boltzmann, T é a
B. Em uma solução ideal, as forças das interações solventesolvente temperatura absoluta, r é o raio da molécula do soluto eh é a
e soluto-soluto são as mesmas do solvente puro ou do soluto viscosidade do líquido. Qual das seguintes afirmações é/são
puro. verdadeiras?
C. A pressão de vapor de uma solução ideal depende das frações kT

molares do soluto e do solvente D¼
6prh
componentes.
D. Uma solução ideal é aquela que obedece à lei de Raoult.
E. Todas as anteriores. A. A difusão é maior em um meio viscoso.
3. Quais das seguintes afirmações sobre a lei de Raoult são B. A viscosidade e a fluidez de um líquido têm a mesma
verdadeiras? valor numérico.
A. Espera-se que uma solução em que as forças atrativas entre C. A difusão de moléculas maiores ocorre a uma taxa mais rápida
as moléculas do soluto e do solvente sejam maiores do que do que a de moléculas menores.
as forças solventesolvente ou solutosoluto mostre um desvio D. O aquecimento de uma solução aumenta a difusão das
negativo da lei de Raoult. moléculas do soluto, de modo que uma solução homogênea
B. Quando a tendência de fuga das moléculas de superfície de pode ser alcançada mais cedo.
uma solução de droga é maior (quando comparada a um E. Difusão é o movimento de um componente de uma região de
sistema ideal), diz-se que a solução de droga mostra um seu alto potencial químico para uma região onde seu potencial
desvio positivo da lei de Raoult. químico é menor.
C. A maioria das soluções farmacêuticas apresenta desvios
da lei de Raoult.
D. Desvios da lei de Raoult podem ser minimizados pela produção
de soluções concentradas de drogas.
E. Todas as anteriores.
38.e1
Capítulo | 4 |
Superfícies e interfaces
Graham Buckton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO a magnitude da tensão superficial está relacionada com a

força de ligação puxando moléculas na superfície
Introdução 39
em direção ao grosso. A ligação de hidrogênio (como na água) é
Tensão superficial 40
mais forte do que as forças de van der Waals, então a água tem uma
Medição da tensão superficial 40 tensão superficial maior do que um alcano.
Molhabilidade sólida 41 • As superfícies dos sólidos podem ser estudadas pelo uso de contato
Ângulo de contato 42 medidas de ângulo, que definem até que ponto
43 um líquido molha o sólido. Se não houver umedecimento, então
Adsorção em interfaces
não há interação e um sólido não poderia, por
interfaces sólido-líquido 43
por exemplo, dissolver no líquido. Para ajudar na dissolução da droga
Interfaces Solidevapor 44
no trato gastrointestinal, uma boa molhabilidade é desejável.
Isotermas de adsorção de solidevapor 44
• A adsorção é definida como uma concentração mais alta no
Isoterma de Langmuir (tipo I) 44 superfície do que a granel, e pode estar relacionado com
Isotermas tipo II 45 sistemas solidliquid e solidevapor através de
Isotermas tipo III 45 isotermas de adsorção. Entre outras utilizações, a adsorção
46 pode ser usado para medir a área de superfície de um pó.
Interpretação de gráficos isotérmicos
• A absorção é o movimento de uma fase para outra.
Interações entre pós e água
A água muitas vezes é absorvida em sólidos amorfos, mas adsorve
vapor 46
em sólidos cristalinos.
Adsorção de água 47
Absorção de água 47
Deliquescência 48
49
Introdução
Cromatografia gasosa de fase inversa (IGC)
Referências 49
Uma superfície é o limite externo de um material. Na realidade,

cada superfície é o limite entre duas fases: uma
PONTOS CHAVE interface, que pode ser sólido/líquido (SL), sólido/vapor (SV)
ou líquido/vapor (LV); ou um limite entre dois
• Sólidos e líquidos têm superfícies que definem seu exterior
fases imiscíveis do mesmo estado, ou seja, líquido/líquido ou
limites. O contato entre quaisquer dois materiais é um
interfaces sólido/sólido. Não pode haver vapor/vapor
interface, que pode estar entre dois sólidos, dois
interfaces, pois dois vapores se misturariam, em vez de formar uma
líquidos, um sólido e um líquido, um sólido e um vapor, ou um
interface.
líquido e um vapor.
Farmacêutica, muitas vezes pensamos em materiais em termos de
• Inevitavelmente para os materiais reagirem e interagirem, interfacial
deve ser feito o contato. suas propriedades a granel, como solubilidade, tamanho de partícula, densidade
• O estudo de superfícies e suas interações interfaciais e ponto de fusão. No entanto, as propriedades do material de superfície
é, portanto, importante, pois define (pelo menos o início muitas vezes têm pouca relação com as propriedades em massa; por exemplo,
de) todas as interações e reações. materiais podem ser facilmente molhados por um líquido, mas não
• As superfícies dos líquidos (interfaces líquido-vapor) são dissolver nele, ou seja, eles poderiam ter superfícies que amam a água, mas
estudado pelo uso de medições de tensão superficial, e não ser solúvel (um exemplo disso é o vidro). como contato
39
entre materiais ocorre nas interfaces, o conhecimento das proteínas. Diz-se que tais materiais têm dipolos permanentes e
propriedades da superfície é necessário para que as interações forças interativas são devidas à atração entre o pólo negativo
entre dois materiais sejam compreendidas (ou previstas). Todo de uma molécula quando está em contato razoavelmente
processo, reação, interação, seja ele qual for, começa ou não próximo com o pólo positivo de outra. As interações de ligação
começa devido à extensão do contato interfacial. de hidrogênio são um tipo específico desse tipo de ligação,
ocorrendo porque o hidrogênio consiste em apenas um próton e
um elétron, tornando-o fortemente eletronegativo. Quando o
hidrogênio se liga, seu elétron é 'perdido', deixando um próton
Tensão superficial
'exposto' (ou seja, um sem elétrons ao redor). Essa situação
única causa uma forte atração entre o próton e uma região
Se compararmos as forças que atuam sobre uma molécula na eletronegativa de outro átomo. A força da ligação de hidrogênio
massa de um líquido com aquelas que atuam em uma molécula resulta em propriedades de interação drasticamente diferentes,
na interface (Fig. 4.1), na massa as moléculas são cercadas por exemplificadas pelo fato de que a água tem uma tensão
todos os lados por outras moléculas de líquido e, superficial, ponto de fusão e ponto de ebulição tão altos (em
consequentemente, não terão rede força agindo sobre eles comparação com materiais sem ligações de hidrogênio).
(todas as forças atrativas geralmente sendo equilibradas). Na
superfície, no entanto, cada molécula líquida é cercada por Espera-se que uma ligação entre carbono e oxigênio seja
outras moléculas líquidas nas laterais e abaixo (essencialmente dipolar; porém, se considerarmos a molécula de dióxido de
em um hemisfério abaixo da molécula), enquanto acima da carbono (O¼C¼O), verifica-se que a molécula é de fato
molécula as interações serão com moléculas de gás do vapor; totalmente simétrica, estando o dipolo de cada extremidade da
estes serão muito mais fracos do que aqueles entre as moléculas molécula linear em perfeito equilíbrio com o da outra extremidade.
líquidas. Como a molécula na superfície do líquido tem forças Mesmo que essas moléculas não carreguem um dipolo
equilibradas puxando para os lados, o desequilíbrio é uma permanente, se forem colocadas na presença de um material
atração líquida para dentro em uma linha perpendicular à polarizado, um dipolo será induzido na molécula (normalmente
interface. Por causa da força líquida exercida sobre os líquidos, simétrica), de modo que possa ocorrer interação (dipolo induzido
a superfície do líquido tenderá a se contrair e a formar uma por dipolo, ou Debye, interações) .
As forças de London van der Waals são denominadas forças de dispersão.
esfera (a geometria com área de superfície mínima em relação
Estas são interações entre moléculas que não possuem um
ao volume). Diz-se que a superfície líquida contraída existe em
um estado de tensão, que é conhecido como tensão superficial. desequilíbrio de carga, e que também não possuem a
O valor da tensão superficial para um líquido estará relacionado capacidade de ter um dipolo induzido. Essencialmente, estas
à força da atração entre as moléculas do líquido. As interações são interações entre materiais apolares. Essas forças de
interfaciais são consequência de forças de longo alcance que dispersão ocorrem entre todos os materiais e, portanto, embora
as forças
são de natureza elétrica e consistem em três tipos: dipolo, dipolo induzido de interação
e forças sejam fracas, elas contribuem muito
de dispersão.
significativamente para a interação geral entre duas moléculas.
As forças dipolares são devidas a um desequilíbrio de carga
na estrutura de uma molécula. Esta situação é bastante comum; As forças de dispersão podem ser entendidas de maneira
a maioria das drogas é ionizável e tem uma distribuição de simplista, considerando o fato de que os elétrons que giram em
carga tão assimétrica, assim como muitas macromoléculas e torno de dois átomos não polarizados vizinhos inevitavelmente
não permanecerão igualmente espaçados. Isso resultará em
desequilíbrios locais na carga que levam a dipolos induzidos
por transientes. Esses dipolos induzidos, e as forças que deles
resultam, estarão em constante mudança e, obviamente, a
magnitude dessas interações é pequena em comparação com
as situações de dipolo permanente e induzido descritas
anteriormente. As forças de dispersão são de longo alcance, da
ordem de 10 nm, o que é significativamente maior do que um comprimento de ligação.
Medição da tensão superficial

A tensão superficial de um líquido é a força combinada das
Fig. 4.1 O equilíbrio de forças nas moléculas na superfície e na forças polares e de dispersão que estão puxando as moléculas
massa de um líquido. As moléculas (representadas aqui como na superfície do líquido. Existem vários métodos pelos quais a
grandes círculos) na massa de um líquido têm vizinhos em todos os tensão superficial pode ser medida, incluindo a ascensão de um
lados e um equilíbrio líquido de forças. Moléculas na superfície têm
líquido em um capilar, mas geralmente a força experimentada
vizinhos de cada lado, mas não há equilíbrio para a atração de
pela superfície é medida usando uma microbalança. Para fazer
moléculas de baixo, dando uma força líquida para dentro do corpo
do líquido e esta é a base da tensão superficial. isso, um objeto na forma de
40
Superfícies e interfaces Capítulo | 4 |
ou uma placa fina (placa Wilhelmy) ou um anel (anel Du Nouy) é a impureza é dramática e não pode ser explicada pela média ponderada
introduzido na superfície e depois puxado para fora, com a força de das tensões superficiais dos dois líquidos.
desprendimento sendo medida. Para o método de placa de Wilhelmy, O metanol foi usado como exemplo aqui, pois é um dos líquidos
uma placa (geralmente vidro muito limpo ou platina) é posicionada na orgânicos mais polares, contendo apenas um carbono, ligado a um
superfície enquanto suspensa em um braço de microbalança; a força é grupo hidroxila polar. No entanto, é a sua hidrofobicidade que causa a
então medida à medida que a placa é puxada para fora do líquido. A redução significativa da tensão superficial. A razão para o grande efeito
tensão superficial é obtida dividindo a força medida no ponto de na tensão superficial é que as moléculas de água têm maior atração
desprendimento pelo perímetro da placa. Para chapas muito finas, isso umas pelas outras do que pelo metanol; consequentemente, o metanol
se aproxima do dobro da largura. Eq. 4.2 mostra a relação entre a força é concentrado na interface água-ar, e não no volume da água. O
medida, a tensão superficial e o perímetro da placa. metanol aqui é dito ser de superfície
ativo (agentes ativos de superfície são discutidos em outras partes

A água é o líquido com o maior valor de tensão superficial de todos deste livro, em particular nos Capítulos 4, 5 e 27). A água obtida
os líquidos comumente usados no campo farmacêutico (embora os diretamente da torneira pode ter uma tensão superficial superior a 72,6
1
metais tenham tensões superficiais muito maiores do que a água, por , que seiônicas,
mNm devido à presença de impurezas concentram
comopreferencialmente
o cloreto de sódio,
exemplo, mercúrio com uma tensão superficial de 380 mN m no volume da água e não na superfície. Os aditivos inorgânicos também
1
). A água também é de grande interesse farmacêutico, fortalecem a ligação dentro da água, de modo que a tensão superficial
sendo o veículo utilizado para a grande maioria das formulações é aumentada em sua
líquidas e sendo o componente essencial de todos os fluidos biológicos.
Na temperatura padrão de relatório, a tensão superficial da água é de presença.
1
72,6 mN m .
A adição de pequenas quantidades de impurezas irá alterar a
tensão superficial. Em geral, as impurezas orgânicas diminuem Molhabilidade sólida
significativamente a tensão superficial da água.
Tomemos, por exemplo, a adição de metanol à água.
1
A tensão superficial do metanol é 22,7 mN m, mas a tensão superficial
, A grande maioria dos compostos farmaceuticamente ativos existe no
de uma solução a 7,5% de metanol em água é estado sólido em temperaturas e pressões padrão. Inevitavelmente, o
1
60,9 mNm (Fig. 4.2). Com base em uma redução linear na tensão fármaco sólido entrará em contato com uma fase líquida, seja durante
superficial em proporção à concentração de metanol adicionada, a o processamento e/ou na formulação e também, em última análise,
tensão superficial desta mistura seria de cerca de 68,9 mNm; assim, a durante o uso no corpo.
1
redução inicial na tensão superficial com a adição de um Conseqüentemente, a interface sólido/líquido é de grande importância.
Aqui o termo molhabilidade é usado para avaliar até que ponto um
sólido entrará em contato com um líquido. Obviamente, um material
90 que é potencialmente solúvel, mas que não é umedecido pelo líquido
(ou seja, o líquido não se espalha sobre o sólido) terá contato limitado
80 com o líquido e isso certamente reduzirá a taxa e potencialmente a
extensão em que o sólido se dissolverá. Ao formular um ingrediente
70 farmacêutico ativo, é importante que o pó seja umedecido por fluidos
corporais para que se dissolva.
60
superficial
Tensão
mÿ1)
(mN
50 Assim como nas superfícies líquidas, há um desequilíbrio líquido

de forças na superfície de um sólido e, portanto, os sólidos terão uma
40 energia de superfície. A energia superficial de um sólido é um reflexo
da facilidade de fazer uma nova superfície e, em termos simples, pode
30 ser considerada a mesma que a tensão superficial de um líquido.
Com líquidos, as moléculas da superfície são livres para se mover e,
consequentemente, o nivelamento da superfície é visto, resultando em
20
20 40 60 80 100 uma tensão/energia superficial consistente em toda a superfície.
No entanto, com sólidos, as moléculas da superfície são mantidas
% de aditivo para água
muito mais rígidas e, consequentemente, são menos capazes de se
Fig. 4.2 A tensão superficial de misturas de metanol e água mover. A forma dos sólidos depende da história anterior (talvez técnicas
(círculos) e cloreto de sódio e água (cruzes).
de cristalização ou moagem). Esses
41
processos podem produzir superfícies rugosas com diferentes regiões avaliação numérica da tendência de um líquido se espalhar sobre um
da superfície do mesmo sólido com diferentes energias de superfície. sólido e, como tal, é uma medida de molhabilidade.
Certamente, pode-se esperar que diferentes faces e arestas do cristal Se um ângulo de contato fosse medido em uma superfície ideal
tenham uma natureza de superfície diferente devido à orientação (perfeitamente lisa, homogênea e plana) com um líquido puro, então
local das moléculas apresentando diferentes grupos funcionais na haveria apenas um valor para o ângulo de contato. Na realidade,
superfície de diferentes faces do cristal e algumas mais e outras existem muitos ângulos de contato que podem ser formados em uma
menos polares e, portanto, algumas regiões mais amante da água e superfície sólida. A analogia mais simples é água no vidro. O ângulo
outras regiões menos. de contato da água pura no vidro limpo é zero, o que fornece a base
dos experimentos de tensão superficial (já que um ângulo de contato
finito impediria tais medições).
Ângulo de contato As
No entanto, sempre que as gotas de chuva são vistas se formando
propriedades dos sólidos levantam muitos problemas em relação à em uma janela de vidro, elas não se espalham, mas formam gotas. A
determinação da energia superficial, inclusive o fato de que não é razão para isso é que a janela não ficará limpa (e possivelmente o
possível medir diretamente as forças exercidas sobre a superfície. Os líquido não é puro). Se as gotas de chuva caírem sobre uma placa de
métodos usados para a medição da tensão superficial do líquido, vidro horizontal, cada gota terá o mesmo ângulo de contato em toda
como a imersão de uma placa de Wilhelmy e a medição da força à a sua circunferência. Este valor é denominado ângulo de contato de
medida que ela é puxada do líquido, não podem ser usados, pois a equilíbrio (qE). Se a placa de vidro for deslocada da horizontal, as
placa não pode ter acesso ao sólido. gotas escorrerão pela superfície, formando uma lágrima. A borda de
Isso significa que as propriedades da superfície dos sólidos devem ataque desta queda sempre terá um ângulo de contato maior do que
ser derivadas de técnicas como a medição do ângulo de contato. a borda de fuga. O ângulo formado na borda de ataque é denominado
A tendência de um líquido se espalhar é estimada a partir da ângulo de contato de avanço (qA) e o outro ângulo é denominado
magnitude do ângulo de contato (q), que é definido como o ângulo ângulo de contato de recuo (qR). A diferença entre qA e qR define a
formado entre a tangente desenhada para a gota de líquido na histerese do ângulo de contato. Existem duas razões possíveis para
interface trifásica e a superfície sólida, medida através do líquido. a histerese do ângulo de contato: rugosidade da superfície e
(Fig. 4.3). O ângulo de contato é consequência de um equilíbrio das contaminação, ou variabilidade na composição da superfície, ou seja,
três forças interfaciais; gSV atuando para ajudar na disseminação; heterogeneidade da superfície.
gSL agindo para evitar a disseminação; e gLV, que atua na tangente
à gota. As forças interfaciais estão relacionadas ao ângulo de contato Existem muitos métodos diferentes pelos quais é possível medir
pela equação de Young: um ângulo de contato formado por um líquido em um sólido. A grande
maioria dos estudos trata de superfícies planas lisas, como filmes de
polímeros, nas quais é relativamente simples posicionar uma gota de
gLVcosq ¼ gSV gSL (4.1)
líquido. As abordagens para determinação do ângulo para tais
Um valor baixo para o ângulo de contato indica boa molhabilidade, sistemas incluem a medição direta do ângulo em uma imagem de
com o espalhamento total sendo descrito por um ângulo de 0 graus. vídeo.
Por outro lado, um alto ângulo de contato indica baixa molhabilidade, O aparelho de placas de Wilhelmy foi descrito anteriormente como
com um extremo sendo totalmente não molhante com um ângulo de um método pelo qual é possível medir a tensão superficial.
contato de 180 graus. O ângulo de contato fornece Para isso é necessário que o líquido tenha ângulo de contato zero na
placa. Por outro lado, é possível avaliar o ângulo de contato (q) entre
a placa sólida e o líquido se a tensão superficial do líquido (gLV) for
conhecida. A força detectada pela balança (F) é
c L/V
F ¼ pgLVcosq (4.2)
onde p é o perímetro da placa, e a partir disso o valor do ângulo de

c S/V eu c S/L
contato pode ser determinado.
Como já mencionado, certos sistemas poliméricos são prontamente
formados em placas planas lisas para estudos de ângulo de contato;
Fig. 4.3 Um ângulo de contato e o ângulo (q) entre a tangente no entanto, a maioria dos materiais farmacêuticos existe na forma de
à gota (desenhado no ponto onde líquido, sólido e vapor pós, para os quais tal estado físico não é facilmente alcançável. Uma
coexistem), medido através do líquido até a superfície sólida. compreensão completa da energia da superfície do pó e a capacidade
O ângulo é uma consequência das energias interfaciais de de alterar e controlar as propriedades da superfície do pó seriam uma
gLV (a tensão superficial do líquido) e da tensão interfacial grande vantagem para o cientista farmacêutico.
entre o sólido e o vapor (gSV) e o sólido e o líquido (gSL).
42
Um cristal de droga consistirá em várias faces diferentes que Uma alternativa para a medição do ângulo de contato é usar
podem consistir cada uma em diferentes proporções dos grupos cromatografia gasosa inversa (IGC). O IGC é discutido mais adiante
funcionais da molécula de droga; assim, um ângulo de contato para neste capítulo.
um pó será, na melhor das hipóteses, uma média dos ângulos de
contato das diferentes faces, com contribuições das bordas e
defeitos do cristal. Além disso, impurezas no solvente de cristalização
podem causar um ajuste de hábito, e cristais do mesmo fármaco
Adsorção em interfaces
podem existir em diferentes formas polimórficas; tais mudanças no
empacotamento molecular irão potencialmente alterar as Adsorção é a presença de uma maior concentração de um material
propriedades da superfície. Uma complicação final é que, apesar do na superfície do que no volume. O material que
fato de que a maioria dos pós farmacêuticos tem um grau muito alto é adsorvido é chamado de adsorbato, e aquele que faz a adsorção
de cristalinidade (e são chamados de cristais), na realidade às é o adsorvente. A adsorção pode ser devido à ligação física entre o
vezes eles terão um pequeno grau de conteúdo amorfo que adsorvente e o adsorbato (fissorção) ou a ligação química
provavelmente estará presente na superfície. Assim, os pós de
(quimissorção). As diferenças entre fisissorção e quimissorção são
drogas têm superfícies heterogêneas de diferentes formas e que a fisissorção é por ligações fracas (como ligações de hidrogênio,
tamanhos, que podem alterar prontamente suas propriedades de
com energias de até 40 kJ mol ), enquanto a quimissorção é devido
superfície. É claro que todos os dados de ângulo de contato para 1
a ligações fortes (> 80 kJ mol ); a fisissorção é reversível, enquanto
a quimissorção
pós e a escolha apropriada da metodologia devem ser vistos com 1
raramente é; A fisissorção pode progredir além de uma cobertura
pleno conhecimento das dificuldades inerentes à amostra sólida.
de uma única camada de moléculas na superfície (formação de
O método mais citado para obter um ângulo de contato para pós monocamada para formação de multicamada), enquanto a
é preparar um compacto para produzir uma superfície lisa e, em
quimissorção só pode prosseguir para a cobertura de monocamada.
seguida, colocar uma gota de líquido na superfície para medir o
ângulo de contato formado.
O primeiro grande problema com amostras compactadas é que o
próprio processo de compactação irá alterar potencialmente a
energia de superfície da amostra. Os compactos se formam por
interfaces sólido-líquido
processos de fratura frágil e deformação plástica; assim, novas
superfícies serão formadas durante a compactação, o que pode A situação farmacêutica usual é ter um líquido (solvente), partículas
mascarar diferenças sutis na natureza da superfície original. Na de um sólido dispersas nesse líquido e outro componente dissolvido
verdade, a formação de um compacto é a conversão do material de no líquido (soluto). Isso forma a base de formulações de suspensão
partículas individuais em uma única massa ligada (não mais estabilizadora, onde pode haver água com ingrediente farmacêutico
partículas individuais), portanto, uma medição de um ângulo de ativo suspenso e para ajudar a estabilizar a suspensão (impedir que
contato em um compacto fornece informações sobre o material em as partículas sólidas se juntem) pode haver um agente tensoativo
geral, mas não pode ser esperado dar informações sobre os dissolvido na água .
aspectos únicos de um tipo de partícula desse material, pois a
compactação terá alterado o material. O agente tensoativo adsorverá na superfície das partículas de pó e
A alternativa é não compactar o pó, por exemplo, colando o pó fino ajudará a mantê-las separadas umas das outras (estabilização
em um pedaço de fita adesiva dupla face. Este apresenta uma estérica). Também é possível usar essa interação de superfície no
superfície áspera que dá origem a histerese e potencialmente tratamento de overdose de drogas, onde carvão de alta área de
também tem uma contribuição da propriedade de superfície do superfície pode ser administrado e o excesso de droga no trato
adesivo. Não há solução para essas dificuldades de preparação de gastrointestinal do paciente pode ser adsorvido da solução na
amostra, portanto, um compromisso deve ser feito para prosseguir superfície do carvão, que é então limpo do paciente. O caulim é
com as medições. administrado como uma terapia para adsorver toxinas no estômago
Existem alternativas para colocar uma gota na superfície de um e, assim, reduzir os distúrbios do trato gastrointestinal. Outro
material para medição do ângulo de contato do pó, incluindo exemplo é a análise por cromatografia líquida de alta eficiência
transformar o pó em uma placa e adaptar o método da placa de (HPLC), em que as moléculas em solução são adsorvidas no
Wilhelmy, e também medir a taxa na qual o líquido penetra em um material de embalagem em uma coluna. Isso retarda seu trânsito
leito compactado do pó. pela coluna, o que atinge a separação. Como exemplo final, a perda
Esses métodos e suas limitações foram revisados em outro lugar de ingrediente farmacêutico ativo, ou conservante antimicrobiano,
(Buckton, 1995). Os diferentes métodos pelos quais o ângulo de de um produto em solução para as superfícies de um recipiente
contato é medido para pós dão origem a resultados diferentes, pode ser um efeito prejudicial da adsorção de uma solução para um
portanto, a comparação dos dados deve levar isso em consideração. sólido.
43
A quantidade de soluto que adsorve estará relacionada à sua presença de maiores concentrações de um material na superfície do
concentração no líquido. A adsorção prosseguirá até que o equilíbrio que está presente no volume. Do ponto de vista farmacêutico, a
seja alcançado entre o soluto que foi adsorvido na interface e o soluto absorção é geralmente considerada como a passagem de uma
na massa. molécula através de uma membrana de barreira e é o requisito
Muitos fatores afetarão a adsorção da solução em um sólido; essencial para as vias de entrega de drogas enterais para a circulação sistêmica.
estes incluem temperatura, concentração e a natureza do soluto, No entanto, a absorção deve ser considerada como o movimento
solvente e sólido. O efeito da temperatura é quase sempre que um para algo; por exemplo, um gás ou vapor pode passar para a estrutura
aumento na temperatura resultará em uma diminuição na adsorção. de um material amorfo, de modo que a absorção no/no sólido seja a
Isso pode ser visto como uma consequência de dar mais energia às soma da adsorção (na superfície) e absorção (no volume). Se se
moléculas do soluto e, assim, permitir que elas escapem das forças pensa que a absorção consiste em processos de adsorção e
de adsorção, ou simplesmente visto como o fato de que a adsorção absorção, muitas vezes é referido pelo termo geral sorção.
é quase sempre exotérmica e, portanto, um aumento na temperatura
causará uma diminuição na adsorção. Existem muitos processos na interface sólido-vapor que são de
interesse farmacêutico, mas dois dos mais importantes são as
O pH é importante, pois muitos materiais são ionizáveis, e a interações vapor-água-sólido e a determinação da área superficial
tendência de interagir variará muito se existirem como íons polares, usando nitrogênio (ou gás inerte similar) e interações sólidas.
em vez de um material não ionizado não polar. Na maioria dos
exemplos farmacêuticos (separação cromatográfica sendo uma
exceção óbvia), a adsorção será de fluidos aquosos e, para estes, a
adsorção tenderá a ser maior quando o soluto estiver em sua forma
não ionizada, ou seja, em pH baixo para ácidos fracos, em pH alto Isotermas de adsorção de solidevapor
para bases fracas e nos pontos isoelétricos para compostos
anfotéricos (aqueles que apresentam regiões ácidas e básicas),
Tal como acontece com a adsorção na interface sólido-líquido, o
embora em outros valores de pH a solubilidade em água seja maior
processo pode ser devido à quimissorção ou fisissorção. Na maioria
(devido à maior ionização favorecendo a interação com a água) e
das vezes, estaremos preocupados com a fisissorção.
ainda haverá algumas moléculas não ionizadas presentes, que
As isotermas de adsorção para adsorção de vapores em sólidos
geralmente serão adsorvidas nas superfícies em vez de manter uma
são representações de dados experimentais, geralmente plotados
interação desfavorável com a água.
como a quantidade adsorvida em função da pressão do gás, a uma
temperatura constante. Para tal gráfico, a pressão do gás pode variar
O efeito da solubilidade do soluto influenciará a adsorção, pois
de zero até a pressão de vapor saturado do gás naquela temperatura
quanto maior a afinidade do soluto pelo líquido, menor a tendência
(Po), e em cada caso a quantidade adsorvida pode ser determinada
de adsorver a um sólido. Assim, a adsorção da solução é
(frequentemente monitorando a mudança de peso da amostra). O
aproximadamente inversamente relacionada à solubilidade.
conceito de isotermas de adsorção nomeadas (por exemplo, a
isoterma de Langmuir) é simplesmente observar se os dados
A natureza do sólido (o adsorvente) será muito importante, tanto
experimentais se ajustam a um dos modelos matemáticos existentes.
em termos de composição química quanto de forma física. A forma
Se os dados puderem ser ajustados, existem várias vantagens: em
física é a mais fácil de lidar, pois se relaciona em grande parte com a
primeiro lugar, torna-se possível definir numericamente o processo
área de superfície disponível. Materiais como o negro de fumo (uma
de adsorção e, assim, comparações exatas podem ser feitas com
forma de carbono muito finamente dividida) têm áreas de superfície
dados semelhantes para outros materiais; em segundo lugar, os
extremamente grandes e, como tal, são excelentes adsorventes,
modelos fornecem pistas sobre a natureza do processo de adsorção
tanto da solução (por exemplo, como antídoto, como mencionado
que ocorreu (por exemplo, indicando se o processo é monocamada
anteriormente) quanto do estado de vapor, onde foi usado para
ou multicamada).
máscaras de gás. A natureza química do sólido adsorvente é
importante, pois pode ser uma superfície hidrofóbica não polar ou
uma superfície polar (carregada). Obviamente, a adsorção a uma
superfície apolar será predominantemente por interações de forças
Isoterma de Langmuir (tipo I)
de dispersão, enquanto materiais carregados também podem interagir
por processos iônicos ou de ligação de hidrogênio. A isoterma de Langmuir (que se ajusta à equação desenvolvida por
Langmuir) é mostrada esquematicamente na Fig. 4.4.
Tem uma forma característica de adsorção razoavelmente rápida em
Interfaces Solidevapor baixas pressões de gás/vapor, e atinge um platô bem abaixo de Po,
Ao considerar a interface sólido-vapor, é necessário entender os após o qual quaisquer aumentos adicionais na pressão não causam
processos de adsorção e absorção. A adsorção já foi definida como a um aumento na adsorção. Este é o modelo idealizado para adsorção
monocamada, em que inicialmente a superfície é
44
Tipo II
Alteração
peso
de
%
Alteração
peso
de
%
0
0 20 40 60 80 100
%P/Po
0
Fig. 4.4 Uma isoterma de Langmuir. O peso aumenta à medida que 0 20 40 60 80 100
a pressão parcial do vapor (P/Po) aumenta até que uma monocamada
%P/P
de moléculas se forme na superfície do sólido, após o que não há
mais alteração de peso à medida que P/Po aumenta ainda mais.
A absorção de massa (sem escala mostrada) dependerá da área de Tipo III
superfície disponível da amostra.
'limpo' e consiste inteiramente em locais de adsorção. Assim,

uma pequena quantidade de vapor permite uma adsorção
rápida e extensa. Subseqüentemente, mais e mais locais de
adsorção disponíveis são ocupados e, portanto, aumentos
adicionais na pressão resultam em um aumento Alteração
peso
de
%
comparativamente pequeno na quantidade adsorvida. A uma

certa pressão, todos os locais de adsorção serão ocupados, ou
seja, a cobertura de monocamada foi alcançada, após o que a
adsorção para, dando uma região de platô na qual aumentos
adicionais na pressão não têm efeito sobre a quantidade adsorvida.
0
A isoterma de Langmuir só pode ocorrer em situações em 0 20 40 60 80 100
que toda a superfície é coberta por sítios de adsorção idênticos
%P/P
e igualmente acessíveis, e a presença de uma molécula
adsorvida em um sítio não impede (ou encoraja) a adsorção Fig. 4.5 Isotermas tipo II e tipo III. A isotérmica tipo II (topo) mostra
em um sítio vizinho. Para que um sistema siga uma isoterma ganho de peso à medida que a pressão parcial do vapor (P/Po) (que
seria a umidade relativa da água) é aumentada, com rápida absorção
de Langmuir, deve haver uma forte interação não específica
em baixo P/Po, passando de monocamada para cobertura multicamada .
entre o adsorvato e o adsorvente (de tal forma que a adsorção
A isotérmica tipo III (abaixo) mostra pouco ganho de peso em P/Po
seja desejável em toda a superfície), e deve haver pouca baixo, com ganho de massa acelerando em P/Po mais alto.
interação entre o adsorvato e o adsorvente (em termos de
atração ou repulsão).
aumentos no teor de vapor resultam em adsorção adicional e
extensa. Esta adsorção subsequente é uma cobertura
Isotermas tipo II multicamada e é consequência de fortes interações entre as
moléculas do adsorbato. Essas regiões pós-monocamada
A isoterma de Langmuir (ver Fig. 4.4) que descreve a adsorção
de uma monocamada é muitas vezes referida como uma podem ser consideradas análogas à condensação, e a
isoterma de adsorção física do tipo I. Existem outras formas isotérmica aumenta à medida que a pressão se aproxima de
comuns para isotermas de adsorção, cada uma das quais pode Po.
ser usada para dar uma indicação da natureza do processo de
adsorção. As formas esquemáticas de algumas outras
Isotermas tipo III
isotérmicas são mostradas na Fig. 4.5. Pensa-se que as
isotérmicas do tipo II correspondem a um processo que segue As isotermas do tipo III são típicas da situação em que a
inicialmente a isotérmica do tipo Lang muir, em que há uma interação entre as moléculas de adsorvato é maior do que
formação de uma monocamada; após esta região de monocamada,entre o adsorvato
no entanto, aindae as moléculas de adsorvente, ou seja,
45
o sólido e o vapor não têm grande afinidade um pelo outro. Isso

resulta em uma forma isotérmica para a qual é necessário ter uma
presença significativa de vapor antes que o processo de adsorção
se torne significativo, mas uma vez que a superfície começa a ser
coberta com adsorbato, a interação adsorbato-adsorbato favorável
resulta em um aumento dramático na adsorção por mais tempo
limitado. aumenta a concentração de vapor.
Isotérmica de Brunauer, Emmett e Teller

A isoterma derivada por Brunauer, Emmett e Teller é conhecida
como a isoterma BET. É amplamente utilizado como um método
padrão para determinar a área de superfície de sólidos.
Assim como a isoterma de Langmuir se ajusta à isoterma física do
tipo I, a isoterma BET se ajusta às situações que seguem a isoterma
do tipo II. A isotérmica tipo II é talvez a isotérmica praticamente Fig. 4.6 A mesma região de uma superfície parece ter uma área de
determinada mais comumente encontrada. superfície maior à medida que a precisão da medição aumenta.
Expandir parte da linha à esquerda dá uma superfície mais áspera
(meio), e expandir parte do meio dá mais recursos (direita).
Interpretação de gráficos isotérmicos

dependendo da resolução utilizada em sua medição. Por exemplo,
Com a isoterma de Langmuir pode-se supor que a região do platô
é fácil considerar o comprimento do litoral em baixa ampliação, mas
corresponde à formação de monocamadas; assim, a quantidade de
torna-se difícil saber em qual ampliação deve-se razoavelmente
gás adsorvida na monocamada é conhecida e, consequentemente,
parar, pois a cada ampliação o comprimento aumentará em um
como a área de cada molécula de gás é conhecida, a área da
fator proporcional a essa ampliação. Este cuidado está incluído,
superfície do sólido pode ser determinada. Com uma isotérmica
pois a área de superfície da maioria dos sólidos é determinada em
tipo II, o sistema passa por uma cobertura de monocamada, em
relação a uma molécula de nitrogênio como uma sonda. Haverá
uma região da isotérmica. Isso é bastante difícil de definir com
muitos entalhes em sólidos que podem não ser prontamente
certeza a partir da isoterma gráfica, mas pode ser facilmente obtido
acessados pelo gás nitrogênio, portanto, um gás de sonda diferente
a partir da equação BET:
(diferentes tamanhos de moléculas, por exemplo, gás criptônio)
ðP=PoÞ=½1 ðP=PoÞ V ¼ 1=ðcVmonÞ pode acessar diferentes regiões da superfície sólida e a área de
(4.3)
c 1Þ=ðcVmonÞ P=PoÞ superfície calculada mudará.
Existem modelos isotérmicos, além dos modelos de Langmuir
onde P é a pressão de vapor, Po é a pressão de vapor saturado
e BET, que também podem ser usados para entender as interações
(observe que P/Po para água é a umidade relativa), V é o volume pó-vapor, mas não serão discutidos aqui.
de gás adsorvido, Vmon é o volume do leito adsorvente de gás na
cobertura de monocamada e c é uma constante.
Se (P/Po)/[1 (P/Po)]V for plotado como uma função de P/Po, a
inclinação será (c 1)/(cVmon) e a interceptação será 1/(cVmon). A Interações entre pós e vapor de água
partir disso é possível calcular Vmon, o volume do gás adsorvido
que cobre uma monocamada. Se o volume de gás for conhecido, o
número de moléculas de gás pode ser calculado e, se a área
ocupada por cada molécula de gás for conhecida, a área da A interação entre a água e um produto é uma consideração para
superfície do sólido é obtida. quase todos os produtos farmacêuticos. A água pode ser importante
A área de superfície medida pode diferir dependendo do gás/ durante a formulação/preparação (por exemplo, afetando o fluxo do
vapor usado para determinar a isotérmica. O gás mais comumente pó, em um processo de granulação úmida, em processos de
usado para determinação da área de superfície é o nitrogênio. O secagem, para facilitar a compactação, como solvente de
conceito de geometrias fractais põe em causa todas as definições revestimento de filme e em formulações líquidas aquosas), durante
de comprimento e, consequentemente, de área de superfície. A o armazenamento (onde pode influenciar a estabilidade química,
ilustração padrão típica de fractais é mostrada na Fig. 4.6, na qual transições físicas, como cristalização ou deterioração microbiana)
pode ser visto que o comprimento de um objeto irregular e áspero e durante o uso (quando houver necessidade de entrar em contato
pode ser enormemente alterado com fluidos corporais aquosos).
46
Fica claro no parágrafo anterior que a interação com a água é

essencial em certas fases, mas indesejável em outras situações.
Consequentemente, a compreensão de como, por que, onde,
quando e quanta água se associará a um sólido é uma questão
importante no desenvolvimento de produtos farmacêuticos. A água
pode interagir com superfícies por adsorção e condensação, com
alguns sólidos por absorção, bem como por inclusão em estruturas
Alteração
peso
de
%
Wm
cristalinas como hidratos. Wf
Adsorção de água
A água é capaz de adsorver a uma ampla gama de materiais 0
diferentes em uma ampla faixa de temperatura e umidade. A maioria 0 20 40 60 80 100
dos gases que foram mencionados até agora, como o nitrogênio, % de umidade
são adsorvidos uniformemente nas superfícies, enquanto a água se
relativa Fig. 4.7 Isoterma de adsorção de água, mostrando Wm
liga seletivamente às regiões polares de uma superfície sólida. como o ponto onde a cobertura da monocamada terá ocorrido e
Assim, a extensão da adsorção de água a uma superfície sólida Wf como o ponto acima do qual a água é considerada 'livre' e
está relacionada com o grau de polaridade do próprio sólido. possui as propriedades da água em massa.
Foi relatado (van Campen et al., 1983; Kontny et al., 1987) que
a adsorção de água na maioria dos sólidos cristalinos não é capaz a umidade relativa na qual a água condensaria seria de 99% para
de fazer com que os sólidos se dissolvam. este poros de 100 nm, mas apenas 50% para poros de 1,5 nm. Segue-
é porque apenas algumas camadas de moléculas de água se se que os materiais que têm superfícies que consistem em muitos
formam como uma 'multicamada' em sólidos e este é um volume milhares de microporos de grande volume irão adsorver grandes
muito pequeno para dissolução. Além disso, a estrutura da água quantidades de água por condensação capilar. Materiais como o gel
adsorvida à superfície de um sólido é diferente da estrutura de sílica possuem esse tipo de estrutura, mas é relativamente raro
tetraédrica da água bruta, portanto não se pode esperar que o encontrar produtos farmacêuticos com superfícies microporosas.
material adsorvido tenha as mesmas propriedades de um solvente,
como seria de se esperar da água bruta. Diante da observação de
Kontny et al. (1987) que a camada de água que é adsorvida à
superfície tem apenas algumas moléculas de espessura e não está
Absorção de água
agindo como um líquido a granel, a questão deve ser feita sobre por É incorreto supor que a maioria dos produtos farmacêuticos seja
que a água pode ter uma influência tão grande nas propriedades totalmente cristalina, ou que a maior parte da associação de água
dos materiais, e em sua estabilidade física e química. Pode-se com produtos farmacêuticos seja por adsorção. Já foi afirmado que
facilmente calcular que as quantidades de água que dizem estar os produtos farmacêuticos podem ter regiões amorfas, e que mesmo
associadas aos sólidos são muito superiores àquelas que podem aqueles que são considerados cristalinos podem ter superfícies
ser acomodadas em algumas camadas ao redor de sua superfície. amorfas. Superfícies amorfas resultam do tratamento físico movendo
A água também pode interagir com pós ao ser condensada em moléculas de superfície, e não há mecanismo pelo qual elas possam
capilares (ou em outras regiões), ou pode ser absorvida em regiões recristalizar rapidamente. As regiões amorfas podem resultar em
amorfas, que é a água que tem as propriedades da água bruta e a instabilidade química e interações alteradas entre as superfícies.
capacidade de causar instabilidade e deterioração.
O conteúdo de água pode ser dividido em diferentes regiões Para materiais amorfos, evidências experimentais apontam que
considerando a forma da isoterma. A isoterma tipo II padrão (Fig. a absorção de água se deve à absorção de água, pois a quantidade
4.7) tem dois pontos de inflexão, o primeiro dos quais é denominado de água sorvida está relacionada ao peso dos materiais presentes,
Wm (o teor de água no ponto que se acredita ser o início da e não à área superficial (como seria o caso da adsorção). Também
cobertura da monocamada) e o segundo dos quais é denominado é comum que as isotermas de sorção e dessorção de materiais
Wf (o teor de água considerado livre). Em todas as umidades abaixo amorfos apresentem considerável histerese, apesar da ausência de
daquela que corresponde a Wm, a água pode ser considerada estrutura microporosa (outra principal causa de tais efeitos).
fortemente ligada. Em todos os pontos acima de Wf, a água é
considerada líquida à temperatura ambiente e congelável. A interpretação de isotermas para sistemas suspeitos de terem
sofrido absorção deve ser feita com cuidado. O valor Wm, por
A condensação da água nos capilares é uma consequência dos exemplo, ainda existirá, pois uma isotérmica tipo II será uma
pequenos tamanhos dos poros, reduzindo a pressão relativa na ocorrência comum; no entanto, não se pode mais esperar que
qual a condensação é possível. Pode-se estimar que represente monocamada
47
cobertura. Para materiais amorfos, o valor de Wm reflete a polaridade consequência da amplificação da água nas regiões menores do
do sólido: quanto maior o valor, mais polar o sólido. Acredita-se que o material de superfície amorfo do que por adsorção de superfície.
segundo ponto de inflexão (Wf) para materiais amorfos seja o ponto Segue-se que os materiais podem alterar suas propriedades como
em que a água plastificou o sólido de tal forma que a temperatura de consequência de qualquer processo que possa reordenar as moléculas
transição vítrea (Tg) da massa amorfa caiu, de modo que agora é igual de superfície, como moagem ou secagem por pulverização.
à temperatura do sólido. experimentar. Vale reafirmar que os grandes aumentos na mobilidade molecular
que acompanham a transição do estado de vidro para borracha serão
A temperatura de transição vítrea (Tg) de um material amorfo é o suficientes para desencadear mudanças físicas e iniciar, ou acelerar,
ponto em que ele mostra uma mudança nas propriedades. Abaixo da processos de degradação química. Isso pode ocorrer em qualquer
Tg , os materiais são frágeis e dizem que estão no estado vítreo (ou material amorfo, que inclui regiões superficiais de drogas e excipientes
vítreo). Por exemplo, o vidro da janela tem uma Tg de cerca de 1000 'cristalinos'.
C e, como tal, é quebradiço nas condições ambientais. Acima da Tg A presença de altas proporções de água em regiões amorfas de
um material torna-se mais emborrachado. sólidos é muitas vezes suficiente para promover a recristalização da
Muitas vezes é desejável ter materiais de natureza emborrachada à superfície. A superfície não precisa ter se dissolvido no verdadeiro
temperatura ambiente, por exemplo, para a produção de garrafas que sentido de dissolução da palavra, mas pode simplesmente ter sido
são menos propensas a quebrar do que o vidro. É possível misturar plastificada para dar redução suficiente na viscosidade para permitir o
outro material com o componente principal; o componente menor se realinhamento molecular. É agora uma questão de algum interesse
encaixará entre as moléculas do primeiro componente e permitirá comercial que as superfícies se comportem de maneiras totalmente
maior movimento molecular, diminuindo assim a Tg. O aditivo é diferentes, dependendo de serem parcialmente amorfas ou cristalinas,
chamado de plastificante. É possível estimar o efeito de um plastificante e isso se relaciona à facilidade de uso, estabilidade no armazenamento
usando a seguinte equação simples: e facilidade de fabricação (veja os exemplos no Capítulo 8 ). ).
1 = Tg12 ¼ W1=Tg1 þ W2=Tg2 (4.4)

Deliquescência
onde W1 é a fração de peso do material 1 (com Tg ¼
Tg1), W2 é a fração de peso do material 2 (com Tg ¼ Certas soluções saturadas de sais são conhecidas por produzir uma
Tg2) e Tg12 é a Tg da mistura. Assim, um plastificante é atmosfera de certa umidade relativa acima de sua superfície.
um material que tem uma Tg menor que o material e que Se algum desses sais for armazenado na forma sólida em qualquer
pode ter acesso a regiões dentro das moléculas do umidade acima dos valores que seriam produzidos acima de suas
material. A água tem uma Tg de cerca de 138 C e, como soluções saturadas, eles se dissolverão no vapor. Se eles forem
tal, pode plastificar eficientemente muitos materiais amorfos. armazenados abaixo dessa umidade crítica, eles absorverão o vapor
O processo de amplificação foi explicado por Ahlneck & Zografi de água, mas não se dissolverão. Tais materiais que se dissolvem em
(1990), que consideram a absorção em regiões amorfas como sendo vapor de água são conhecidos como deliquescentes.
a forma preferencial de interação entre pós e vapor de água. Uma característica importante dos materiais deliquescentes é que
Argumenta-se que as regiões amorfas são 'pontos quentes' energéticos, eles são muito solúveis e têm um grande efeito coligativo na solução
de modo que a água prefere absorver do que adsorver na superfície formada, de modo que a pressão de vapor da água é drasticamente
geral. Se aceitarmos esta hipótese, que parece inteiramente razoável, reduzida pela presença do soluto dissolvido. O estágio dos eventos na
então deve haver uma grande preocupação com os materiais que têm deliquescência é que alguma água é adsorvida/absorvida. Em uma
um conteúdo amorfo muito pequeno e uma pequena quantidade de umidade crítica, uma pequena quantidade do sólido altamente solúvel
água associada. É bastante comum que os materiais contenham 0,5% se dissolve e isso diminui a pressão de vapor da água, levando a uma
de umidade, o que parece insignificante; no entanto, se o material for extensa condensação, e um processo autocatalítico se desenvolve (ou
0,5% amorfo, é provável que 0,5% de umidade esteja em 0,5% do seja, à medida que mais sólido se dissolve, a pressão de vapor diminui,
sólido e, portanto, esteja presente em uma proporção de 50:50 de o que causa mais condensação a ocorrer, o que faz com que mais
água para sólido. Isso forneceria uma região de enorme potencial para sólido se dissolva). O processo continuará até que todo o material se
transição física, reação química ou deterioração microbiana. O exemplo dissolva, ou até que a umidade relativa caia abaixo daquela que é
não precisa ser tão extremo assim; foi calculado (Ahlneck & Zografi, exibida acima da solução saturada do sal. A razão pela qual diferentes
1990) que apenas 0,1% de teor de umidade é necessário em uma sais produzem tal faixa de umidade relativa acima de sua solução
amostra de sacarose que é 1% amorfa para plastificar a Tg da sacarose saturada é devido à ação coligativa de suas respectivas moléculas
amorfa abaixo da temperatura ambiente. reduzindo a atividade da água. A umidade relativa produzida no
espaço de vapor acima das soluções saturadas de certos sais é
relatada na Tabela 4.1.
Está claro, então, que as consequências críticas e drásticas da
interação água-sólido têm muito mais probabilidade de resultar como uma
48
Tabela 4.1 A umidade relativa que é produzida em um espaço de ar selado acima de certas soluções saturadas em diferentes
temperaturas
HUMIDADE RELATIVA (%)
Sal 10 C 15°C 20ºC 25°C 30°C 35°C 40°C
sulfato de potássio 98 97 97 97 96 96 96
Cloreto de Potássio 88 87 86 85 84 83 82
Cloreto de Sódio 76 76 76 75 75 75 75
Nitrato de Magnésio 57 56 55 53 52 50 49
Carbonato de potássio 47 44 44 43 43 43 42
Cloreto de magnésio 34 34 33 33 33 32 32
acetato de potássio 24 23 23 22 22 21 20
cloreto de lítio 13 13 12 12 12 12 11
cromatografia é onde uma substância conhecida é injetada

Cromatografia gasosa de fase inversa
e o material de teste é o pó embalado na coluna.
(CIG)
Por exemplo, o gás conhecido pode ser vapor de hexano e
o pó embalado na coluna é o material para
Como mencionado anteriormente, existem problemas práticos com que desejamos conhecer a natureza de sua superfície. Seria
medição do ângulo de contato para sistemas em pó. Um ser usual injetar vapores de uma série de alcanos, digamos hexano,
alternativa é estudar a interação entre o pó heptano, octano, nonano, e também para injetar uma série de
e um vapor. A cromatografia gasosa é um método bem estabelecido vapores polares. A partir dos tempos de retenção do injetado
Método Analítico. Uma coluna é embalada com um pó vapor é possível entender a superfície dispersiva
e uma amostra de teste é injetada em um fluxo constante de gás que energia (da retenção dos alcanos) e a energia polar
está passando pela coluna, que é mantida em constante energia de superfície (da retenção de sondas polares) do
temperatura. Um detector é posicionado no final do teste sólido. Isso permite que a natureza da superfície de diferentes sólidos
coluna. A amostra de teste será transportada através da coluna para ser comparado sem a necessidade de compactar a amostra
pelo gás de arraste; no entanto, como ele interage com o pó e medir um ângulo de contato.
na coluna, os componentes da amostra de teste serão
desacelerado em diferentes graus com base na extensão da Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja por dentro
interação entre eles e o pó na coluna.
capa para detalhes de registro.
Isso consegue separação e boa análise. Gás inverso
Referências
Ahlneck, C., Zografi, G., 1990. A base molecular da umidade sólidos abaixo de sua umidade relativa crítica. Farmácia. Res. 4,
efeitos sobre a estabilidade física e química dos fármacos no 247e254.
Estado sólido. Int. J. Pharm 62, 87e95. van Campen, L., Starch, GL, Zografi, G., 1983. Sorção de umidade
Buckton, G., 1995. Fenômenos interfaciais na entrega de drogas e cinética de substâncias solúveis em água. 1) Teórico
Alvejando. Harwood Academic Press, Amsterdã. Considerações sobre o controle do transporte de calor. J. Farmácia. Ciência 72,
Kontny, MJ, Grandolfi, GP, Zografi, G., 1987. Vapor de água 1381e1388.
sorção em substâncias hidrossolúveis: estudos de
49
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações sobre superfície B. significa que o material X é o adsorvente, enquanto o sólido é o
tensão é/são verdadeiras? adsorbato C. pode ser causado por ligação física ou química
A. Diz-se que a superfície de um líquido existe em um estado de
tensão e conhecido como tensão superficial e por causa da entre adsorvente e adsorbato
atração líquida para dentro causada pelas forças de atração entre D. é sempre reversível E.
as moléculas na superfície e aquelas no volume. permite apenas uma única camada do material adsorvente
na superfície do sólido
B. A tensão superficial de um líquido está relacionada com a 4. Qual das seguintes afirmações sobre sólido/
intensidade das forças atrativas entre as moléculas. adsorção de vapor é/é verdade?
C. Em comparação com outros líquidos comumente usados no campo A. A adsorção de vapor em uma superfície sólida pode ser causada
farmacêutico, a água tem uma baixa tensão superficial, devido por quimissorção ou fisissorção.
ao seu pequeno tamanho molecular. B. A isoterma de Langmuir, também chamada de isoterma tipo I, é o
D. A presença de impurezas na água provoca uma alteração da modelo idealizado quando as moléculas de um gás adsorvem
tensão superficial desta última, que é dependente da concentração em uma superfície sólida em uma monocamada.
das impurezas. C. As isotermas do tipo II estão relacionadas à adsorção de gás em
E. As impurezas sempre reduzem a tensão superficial de um uma superfície sólida em multicamadas.
líquido. D. As isotermas do tipo III resultam quando o sólido e o vapor têm
2. Quais das seguintes afirmações sobre a superfície dos sólidos são grande afinidade um pelo outro.
verdadeiras? E. A isoterma de Brunauer, Emmett e Teller (BET) é amplamente
A. Ao contrário dos líquidos, as superfícies sólidas não estão em estado de usada para determinar a área superficial de sólidos.
tensão. 5. Qual das seguintes afirmações sobre as interações entre um sólido e o
B. Os sólidos têm uma energia de superfície. vapor de água é/são verdadeiras?
C. Diferentes regiões de um sólido, por exemplo, diferentes faces de
um cristal, podem ter diferentes energias de superfície. A. O vapor de água mostra adsorção uniforme ao longo do
D. A molhabilidade do sólido indica a extensão em que um sólido superfície de um material sólido.
entrará em contato com um líquido. B. A extensão da adsorção do vapor de água na superfície de um
E. A molhabilidade sólida é indesejável. sólido é independente da polaridade deste último.
3. Considere uma suspensão farmacêutica que consiste em partículas
sólidas de drogas dispersas em um meio líquido. C. A água pode ser adsorvida, bem como absorvida por,
Além das fases sólida e líquida, moléculas (de um X um sólido.
químico) são dissolvidas no meio líquido. As moléculas de X adsorvem D. A absorção de água ocorre nas regiões amorfas de um sólido.
nas partículas sólidas do fármaco. Qual das seguintes afirmações é/
são verdadeiras em relação à adsorção? Adsorção: A. é a presença E. Certos sólidos, conhecidos como materiais deliquescentes, podem
de uma maior concentração do material X na superfície do sólido em se dissolver em vapor de água.
comparação com sua concentração no meio líquido a granel
49.e1
Capítulo | 5 |
Sistemas dispersos
David Attwood
CONTEÚDO DO CAPÍTULO provenientes de material polimérico adsorvido. A estabilidade

de sistemas liofóbicos podem ser explicados quantitativamente
Introdução 50
por DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek (DLVO)
Colóides 51
teoria.
Preparação de sistemas coloidais 51 • Emulsões são geralmente dispersões de óleo em água ou
Purificação de sistemas coloidais 52 água em óleo, estabilizada por um filme interfacial de
Propriedades dos colóides 52 surfactante ou polímero hidrofílico em torno do disperso
59 gotas. São sistemas intrinsecamente instáveis e, se
Estabilidade física de sistemas coloidais
crescimento de gotículas não for controlado, a emulsão
Géis 64
separar em duas fases (ou seja, crack).
Tipos de gel 64
• As suspensões podem ser estabilizadas se a floculação do
Agentes tensoativos 65 partículas dispersas é controlada pela adição de
Atividade de superfície 67 eletrólitos ou surfactantes iônicos.
Formação de micelas 67 • As soluções aquosas de surfactantes formam micelas quando o
Solubilização 69 concentração de surfactante excede um valor crítico,
70 denominada concentração micelar crítica (CMC),

Detergência
determinado pela estrutura química do surfactante
Sistemas dispersos grosseiros 71
e as condições externas. As soluções micelares são
Suspensões 71
dispersões estáveis dentro da faixa de tamanho coloidal verdadeiro.
Emulsões 73 Ao contrário de outras dispersões coloidais, há uma dinâmica
Espumas 78 equilíbrio entre as micelas e o
Aerossóis 79 moléculas de surfactante em solução; as micelas
Referências 79 continuamente quebrar e reformar em solução. o
80 núcleo interior de micelas típicas tem propriedades semelhantes às
Bibliografia
a de um hidrocarboneto líquido, e é um local de
solubilização de fármacos pouco solúveis em água.
PONTOS CHAVE
• Os sistemas dispersos compreendem um componente, o

fase dispersa, dispersa como partículas ou gotículas
ao longo de outro componente, o contínuo
Introdução
Estágio. Eles podem ser dispersões coloidais (1 nm a
1 mm), como micelas de surfactante ou dispersões grosseiras,
Um sistema disperso consiste essencialmente em um componente,
como emulsões, suspensões ou aerossóis.
• Os coloides podem ser amplamente classificados como liofóbicos (solvente a fase dispersa, dispersa como partículas ou gotículas
ódio) (hidrofóbico em sistemas aquosos) ou liofílico ao longo de outro componente, a fase contínua. Por
(gosto de solvente) (hidrofílico em sistemas aquosos). definição, aquelas dispersões em que o tamanho do
• A estabilidade física de sistemas dispersos é determinada partículas dispersas está dentro do intervalo de 10 9m (1 nm) a
cerca de 10 m6
por forças de interação entre as partículas, (1 mm) são denominados coloidais. No entanto, o
incluindo interação elétrica de dupla camada, van der limite de tamanho superior é muitas vezes estendido para incluir emulsões e
Atração de Waals, forças de solvatação e repulsão estérica suspensões que são sistemas muito polidispersos em que
50
Sistemasde
Capítulo dispersos
sistemasCapítulo
dispersos
|5|
Tabela 5.1 Tipos de sistemas dispersos
Fase dispersa Nome do meio de dispersão Exemplos
Líquido Gás Aerossol líquido Névoas, névoas, aerossóis
Sólido Gás Aerossol sólido Fumaça, aerossóis em pó
Gás Líquido Espuma Soluções de espuma sobre surfactante
Líquido Líquido Emulsão Leite, emulsões farmacêuticas
Sólido Líquido Sol, suspensão Sol de iodeto de prata, suspensão de hidróxido de alumínio
Gás Sólido Espuma sólida Poliestireno expandido
Líquido Sólido Emulsão sólida Líquidos dispersos em parafina macia, opalas, pérolas
Sólido Sólido Suspensão sólida Plásticos pigmentados, ouro coloidal em vidro, vidro rubi
o tamanho da gota ou partícula frequentemente excede 1 mm, mas dispersões na solubilização de substâncias pouco solúveis em água
que mostram muitas das propriedades dos sistemas coloidais. medicamentos também serão considerados.
Alguns exemplos de sistemas coloidais de produtos farmacêuticos
juros são mostrados na Tabela 5.1. Muitos sistemas naturais como
como suspensões de microrganismos, sangue e células isoladas Colóides
em cultura também são dispersões coloidais.
Este capítulo examinará as propriedades de
dispersões, como emulsões, suspensões e aerossóis, Preparação de sistemas coloidais
e de dispersões finas, como sistemas micelares, que caem Coloides liofílicos
dentro da faixa de tamanho definida de dispersões coloidais verdadeiras.
A afinidade de colóides liofilicos para o meio de dispersão
Os colóides podem ser amplamente classificados como aqueles que são
leva à formação espontânea de dispersões coloidais. Por exemplo,
liofóbicos (ódio a solventes) e aqueles que são liofílicos
acácia, tragacanto, metilcelulose e
(gosto de solvente). Os termos hidrofóbico e hidrofílico são
usado quando o solvente é água. As moléculas de surfactante tendem certos outros derivados de celulose se dispersam facilmente em água.
Este método simples de dispersão é geral para o
associar na água em agregados chamados micelas e
formação de colóides liofílicos.
estes constituem dispersões coloidais hidrofílicas. Proteínas
e gomas também formam sistemas coloidais liofílicos por causa de
uma afinidade semelhante entre as partículas dispersas e o
Colóides liofóbicos
fase contínua. Por outro lado, dispersões de óleo Os métodos preparativos para colóides liofóbicos podem ser
gotículas na água ou gotículas de água no óleo são exemplos de dividido naqueles métodos que envolvem a quebra de
dispersões liofóbicas. partículas maiores em partículas de dimensões coloidais
A subdivisão da matéria em sistemas coloidais resulta em (métodos de dispersão) e aqueles em que o coloidal
suas propriedades especiais. Uma característica comum desses sistemas partículas são formadas pela agregação de partículas menores, como
é uma grande razão superfície-volume das partículas dispersas. como moléculas (métodos de condensação).
Como consequência, há uma tendência para que as partículas
associados de modo a reduzir sua área de superfície. Emulsão Métodos de dispersão. A decomposição do material grosseiro
gotículas, por exemplo, eventualmente coalescem para formar uma pode ser realizada pelo uso de um moinho coloidal ou
macrofase, atingindo assim uma área de superfície mínima e, portanto, ultrassônico.
um estado de equilíbrio. Este capítulo examinará como a Moinhos colóides. Esses moinhos causam a dispersão de
estabilidade de dispersões coloidais pode ser entendida por um material grosseiro cortando em um espaço estreito entre um estático
consideração das forças que atuam entre os dispersos cone (o estator) e um cone de rotação rápida (o rotor).
partículas. Abordagens para a formulação de emulsões, Tratamento ultrassônico. A passagem das ondas ultrassônicas
suspensões e aerossóis serão descritos, e a instabilidade dessas através de um meio de dispersão produz regiões alternadas
dispersões grosseiras será discutida usando um de cavitação e compressão no meio. as cavidades
teoria da estabilidade coloidal. A associação de tensoativos desmoronar com grande força e causar a quebra de
agentes em micelas e as aplicações desses coloidais partículas dispersas no líquido.
51
Com ambos os métodos, as partículas tenderão a se reunir a purificação. A concentração de partículas coloidais carregadas em um
menos que seja adicionado um agente estabilizador, como um agente lado e na base da membrana é denominada eletrocantação.
tensoativo.
Métodos de condensação. Estes envolvem a produção rápida

de soluções supersaturadas do material coloidal sob condições Propriedades dos colóides
nas quais ele é depositado no meio de dispersão como Tamanho e forma de partículas coloidais
partículas coloidais e não como um precipitado. A supersaturação
é muitas vezes obtida por meio de uma reação química que Distribuição de tamanho. Dentro da faixa de tamanho das
resulta na formação do material coloidal. Por exemplo, o iodeto dimensões coloidais especificadas anteriormente, muitas
de prata coloidal pode ser obtido pela reação conjunta de vezes há uma ampla distribuição de tamanhos das partículas
soluções diluídas de nitrato de prata e iodeto de potássio; o coloidais dispersas. O peso molecular ou tamanho de partícula
enxofre coloidal é produzido a partir de soluções de tiossulfato é, portanto, um valor médio, cuja magnitude depende da
de sódio e ácido clorídrico; e cloreto férrico fervido com excesso técnica experimental utilizada em sua medição. Quando
de água produz óxido férrico hidratado coloidal. determinado pela medição de propriedades coligativas, como
a pressão osmótica, obtém-se um valor médio numérico, Mn,
Uma mudança de solvente também pode causar a produção de que, em uma mistura contendo n1, n2, n3, . moles de partícula
partículas coloidais por métodos de condensação. Se uma solução de massa M1, M2, M3, ., respectivamente, é definido por
saturada de enxofre em acetona é derramada lentamente em água n1M1 þ n2M2 þ n3M3 þ :::::: P
quente, a acetona vaporiza, deixando uma dispersão coloidal de Mn ¼ ¼
(5.1)
n1 þ n2 þ n3 þ :::::: É PniMi
enxofre.
No método de dispersão de luz para a medição do tamanho de
partícula, partículas maiores produzem maior dispersão e o peso em
vez do número de partículas é importante, dando um valor médio de
Purificação de sistemas coloidais
peso, Mw, definido por PniM2 P niMi In Eq. 5.2, m1, m2 e m3 são as
Diálise
m1M1 þ m2M2 þ m3M3 þ :::::: massas de cada eu
Mw ¼ ¼
(5.2)
Partículas coloidais não são retidas por papéis de filtro convencionais, m1 þ m2 þ m3 þ :::::: espécie,
obtidoe mi é
mas são muito grandes para difundir através dos poros de membranas,
multiplicando-se a massa de cada espécie pelo número de
como aquelas feitas de produtos de celulose regenerados, por exemplo,
partículas dessa espécie; ou seja, mi ¼ niMi.
colódio (nitrato de celulose evaporado de uma solução em álcool e
éter) e celofane. As moléculas menores em solução são capazes de
Uma consequência é que Mw > Mn, e somente quando o sistema for
passar por essas membranas. Utiliza-se esta diferença de difusibilidade
monodisperso as duas médias serão idênticas. A razão Mw/Mn
para separar impurezas micromoleculares de dispersões coloidais. O
expressa o grau de polidispersão do sistema.
processo é conhecido como diálise, que pode ser acelerada pela
agitação de modo a manter um alto gradiente de concentração de
moléculas difusíveis através da membrana e pela renovação do líquido
Forma. Muitos sistemas coloidais, incluindo emulsões, aerossóis
externo de tempos em tempos.
líquidos e a maioria das soluções micelares diluídas, contêm partículas
esféricas. Pequenos desvios da esfericidade são frequentemente
tratados usando modelos elipsoidais. Os elipsóides de revolução são
Ultrafiltração. Aplicando pressão (ou sucção), o solvente,
caracterizados por sua razão axial, que é a razão entre o semi-eixo a
solutos e pequenas partículas podem ser forçados através de
e o raio de revolução b (Fig. 5.1). Onde esta razão é maior que a
uma membrana, enquanto as partículas coloidais maiores são retidas.
unidade, o elipsóide é dito ser um prolato.
O processo é referido como ultrafiltração. É possível preparar filtros de
membrana com tamanho de poro conhecido, e o uso destes permite
determinar o tamanho de partícula de um colóide. uma
No entanto, tamanho de partícula e tamanho de poro não podem ser uma
correlacionados adequadamente porque a permeabilidade da

membrana é afetada por fatores como repulsão elétrica, quando tanto
a membrana quanto a partícula carregam a mesma carga, e a adsorção
de partículas, que pode levar ao bloqueio dos poros. b
b
Eletrodiálise. Um potencial elétrico pode ser usado para
Prolate Oblato
aumentar a taxa de movimento de impurezas iônicas através
Fig. 5.1 Modelo de representação de elipsóides de revolução.
de uma membrana de diálise e, assim, fornecer um meio mais rápido de
52
Sistemas dispersos Capítulo | 5 |
elipsóide (em forma de bola de rugby), e quando menor que a unidade onde h é a viscosidade do meio e r o raio da partícula (assumindo
um elipsóide oblato (em forma de disco). esfericidade). Combinando a Eq. 5.4 e Eq. 5.5 dá
Polímeros de alto peso molecular e macromoléculas em anel de
ocorrência natural geralmente formam bobinas aleatórias em solução TCC
D¼ (5.6)
aquosa. As suspensões de argila são exemplos de sistemas contendo 6phr
partículas semelhantes a placas.
onde kB ¼ R/NA.
O coeficiente de difusão também pode ser expresso como
Propriedades cinéticas RT
D¼ (5.7)
Nesta seção serão consideradas várias propriedades de sistemas 6phrNA
coloidais, que se relacionam com o movimento das partículas em relação
onde NA é a constante de Avogadro e R é a constante universal dos
ao meio de dispersão. O movimento térmico se manifesta na forma de
Brownian gases.
O coeficiente de difusão pode ser obtido por um experimento
movimento, difusão e osmose. A gravidade (ou um campo centrífugo)
medindo a mudança na concentração, por meio de gradientes de índice
leva à sedimentação. O fluxo viscoso é o resultado de uma força aplicada
de refração, quando o solvente é cuidadosamente colocado sobre a
externamente. A medição destas propriedades permite determinar os
solução para formar um limite nítido e a difusão é permitida. Um método
pesos moleculares ou o tamanho das partículas.
mais comumente usado é o de dispersão de luz dinâmica (cópia de
espectros de correlação de fótons), que é discutido na seção de
propriedades ópticas abaixo. O coeficiente de difusão pode ser usado
Movimento browniano. As partículas coloidais estão sujeitas a
para obter a
colisões aleatórias com as moléculas do meio de dispersão,
peso molecular de uma partícula aproximadamente esférica, como
resultando em que cada partícula persegue um caminho em zigue-
ovoalbumina e hemoglobina, pelo uso da Eq. 5.7 na forma
zague irregular e complicado. Se as partículas (até cerca de 2 mm
de diâmetro) forem observadas sob um microscópio ou a luz ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
espalhada por partículas coloidais for visualizada usando um RT 4pNA

D¼ (5.8)
ultramicroscópio, um movimento errático será observado. Esse 6phNA 3 horas 3Mv
movimento é conhecido como movimento browniano em
onde M é o peso molecular en é o volume específico parcial do material
homenagem a Robert Brown, que relatou pela primeira vez sua
coloidal.
observação desse fenômeno com grãos de pólen suspensos na água.
Sedimentação. Considere uma partícula esférica de raio r e densidade

Difusão. Como resultado do movimento browniano, as partículas
rs caindo em um líquido de densidade rf e viscosidade dinâmica h. A
coloidais se difundem espontaneamente de uma região de maior
concentração para uma de menor concentração. A taxa de velocidade u de sedimentação é dada pela lei de Stokes:
a difusão é expressa pela primeira lei de Fick. Uma forma dessa relação
é mostrada na Eq. 5.3: u ¼ 2r 2gðrs rfÞ=9h (5.9)
dC onde g é a aceleração da gravidade.

J ¼ D dx (5.3)
Se as partículas são submetidas apenas à força da gravidade,
então, por causa do movimento browniano, o limite inferior de tamanho
onde J é o fluxo (fluxo de partículas por unidade de tempo) através de
das partículas obedecendo à Eq. 5,9 é de cerca de 0,5 mm. Uma força
um plano de unidade de área sob a influência de um gradiente de
mais forte que a gravidade é, portanto, necessária para que as partículas
concentração dC/dx (o sinal negativo indica que a difusão ocorre na
coloidais sedimentem, e usa-se uma centrífuga de alta velocidade,
direção da concentração decrescente). D é o coeficiente de difusão e
geralmente chamada de ultracentrífuga, que pode produzir uma força de
tem as dimensões de área por unidade de tempo. O coeficiente de
cerca de 106 g. Em uma centrífuga, g é substituído por u2 x, onde u é a
difusão de um material disperso está relacionado ao coeficiente de atrito,
velocidade angular e x a distância da partícula ao centro de rotação.
f, das partículas pela lei de difusão de Einstein:
A ultracentrífuga é usada de duas maneiras distintas na investigação

de material coloidal. No método da velocidade de sedimentação, um
Df ¼ kBT (5.4)
campo centrífugo alto é aplicado, até cerca de (4 105 )g, e o movimento
onde kB é a constante de Boltzmann e T é a temperatura. das partículas, monitorado por mudanças na concentração, é medido
O coeficiente de atrito, f, é dado pela equação de Stokes em intervalos de tempo especificados. No método de equilíbrio de
sedimentação, o material coloidal é submetido a uma pressão centrífuga
f ¼ 6phr (5.5) muito menor.
53
campo até que as tendências de sedimentação e difusão se equilibrem No entanto, a utilidade da medição da pressão osmótica é limitada
e uma distribuição de equilíbrio de partículas em toda a amostra seja a uma faixa de massa molecular de cerca de
alcançada. 104 106 Da; abaixo de 104 Da a membrana pode ser permeável às
Velocidade de sedimentação. A velocidade dx/dt de uma partícula moléculas em consideração e acima
se movendo em uma força centrífuga unitária pode ser expressa em 106 Da a pressão osmótica será muito pequena para permitir
termos do coeficiente de Svedberg s: s ¼ ðdx = dtÞ=u2x medidas certas.
Se uma solução e um solvente são separados por uma membrana
(5.10)
semipermeável, a tendência de igualar os potenciais químicos (e,
Sob a influência da força centrífuga, as partículas passam da portanto, as concentrações) em ambos os lados da membrana resulta
posição x1 no tempo t1 para a posição x2 no tempo t2. As diferenças em uma difusão líquida do solvente através da membrana. A pressão
na concentração da suspensão com o tempo podem ser seguidas necessária para equilibrar esse fluxo osmótico é denominada pressão
usando as mudanças no índice de refração e a aplicação do arranjo osmótica.
óptico de Schlieren, onde fotografias podem ser tiradas mostrando Para uma solução coloidal, a pressão osmótica, P, pode ser
essas concentrações como picos. A expressão que dá o peso molecular descrita por
M deste método é
P=C ¼ RT=M þ BC (5.13)
RT onde C é a concentração da solução, M o peso molecular do soluto e

RTlnx2=x1
M¼ ¼
(5.11) B uma constante dependendo do grau de interação entre o solvente e
D 1 vrf D 1 vrf ðt2 t1Þu2 as moléculas do soluto.
onde n é o volume específico parcial da partícula.

Assim, um gráfico de P/C versus C é linear, com o valor da
Equilíbrio da sedimentação. O equilíbrio é estabelecido quando
intercepção em C/0 dando RT/M, permitindo que o peso molecular do
as forças de sedimentação e difusão se equilibram.
colóide seja calculado. O peso molecular obtido a partir de medições
A combinação das equações de sedimentação e difusão é feita na
de pressão osmótica é um valor médio numérico.
análise, dando
2RTlnC2=C1 Uma fonte potencial de erro na determinação do peso molecular a

M¼ (5.12)
partir de medições de pressão osmótica surge do efeito da membrana
u2 1 vrf ðx2 2 x2 1Þ
de Donnan. A difusão de pequenos íons através de uma membrana
onde C1 e C2 são as concentrações de equilíbrio de sedimentação será afetada pela presença de uma macromolécula carregada que é
nas distâncias x1 e x2 do eixo de rotação. incapaz de penetrar na membrana devido ao seu tamanho. No
Uma desvantagem do método de equilíbrio de sedimentação é o tempo equilíbrio, a distribuição dos íons difusíveis é desigual, sendo maior no
necessário para atingir o equilíbrio, muitas vezes até vários dias. Uma lado da membrana que contém os íons não difusíveis. Consequentemente,
modificação do método em que as medições são feitas nos estágios a menos que sejam tomadas precauções para corrigir esse efeito ou
iniciais da aproximação ao equilíbrio reduz significativamente o tempo eliminá-lo, os resultados das medições de pressão osmótica em
partículas coloidais carregadas, como proteínas, serão inválidos.
total de medição.
Pressão osmótica. A determinação de pesos moleculares de

substâncias dissolvidas a partir de propriedades coligativas como a Viscosidade. A viscosidade é uma expressão da resistência ao fluxo
diminuição do ponto de congelamento ou a elevação do ponto de de um sistema sob um estresse aplicado. Nas chamadas dispersões
ebulição é um procedimento padrão. No entanto, dos métodos newtonianas, a taxa de fluxo (ou taxa de cisalhamento) está
disponíveis, apenas a pressão osmótica tem valor prático no estudo diretamente relacionada à tensão aplicada (ou tensão de cisalhamento)
de partículas coloidais devido à magnitude das mudanças nas e a constante de proporcionalidade é o coeficiente de viscosidade. As
propriedades. Por exemplo, a depressão do ponto de congelamento dispersões coloidais mais complexas, como suspensões e emulsões,
de uma solução a 1% p/v de uma macromolécula de peso molecular não exibem essa proporcionalidade simples entre a taxa de
70.000 é de apenas 0,0026 K, muito pequena para ser medida com cisalhamento e a tensão de cisalhamento e são chamadas de dispersões não newtonianas.
precisão suficiente por métodos convencionais e também muito As propriedades de escoamento de fluidos newtonianos e não
sensível à presença de baixa impurezas de peso molecular. Em newtonianos são discutidas em detalhes no Capítulo 6.
contraste, a pressão osmótica desta solução a 20 C seria de 350 N m Uma equação de fluxo aplicável a dispersões coloidais
cerca de 35 mm de água. Não só a pressão osmótica proporciona2 ,umou de partículas esféricas foi desenvolvido por Einstein:
efeito mensurável, como também é virtualmente eliminado o efeito de (5.14)
h ¼ hóð1 þ 2:5fÞ
qualquer material de baixo peso molecular, que pode passar através
de uma membrana. onde ho é a viscosidade do meio de dispersão e h a viscosidade da
dispersão quando a fração volumétrica de
54
partículas coloidais presentes é f. Deve-se notar que o coeficiente 2,5 na O peso molecular obtido pela técnica de dispersão de luz é um valor
equação de Einstein só se aplica a esferas em dispersão ideal; partículas médio de peso.
assimétricas produzirão coeficientes maiores que 2,5, assim como a As medições de dispersão de luz são particularmente adequadas
presença de interações entre as partículas dispersas. para encontrar o tamanho das micelas de agentes tensoativos e para o
estudo de proteínas e polímeros naturais e sintéticos. Para partículas
Vários coeficientes de viscosidade podem ser definidos em relação à esféricas, o limite superior da equação de Debye é um diâmetro de
Eq. 5.14. Estes são discutidos na seção 'viscosidade relativa e específica' partícula de aproximadamente um vigésimo do comprimento de onda l
no Capítulo 6 (veja em particular as Eqs 6.4 a 6.11) e são aplicáveis a da luz incidente; isto é, cerca de 20 nm a 25 nm. A teoria do espalhamento
sistemas coloidais conforme limitado acima. Eles podem ser usados, em de luz torna-se mais complexa quando uma ou mais dimensões excedem
conjunto com a equação de MarkeHouwink (Eq. 6.12), para estimar o 1/20 porque as partículas não podem mais ser consideradas como fontes
peso molecular de polímeros como dextranos. pontuais de luz espalhada. Ao medir o espalhamento de luz de tais
partículas em função tanto do ângulo de espalhamento q quanto da
concentração C, e extrapolando os dados para ângulo zero e concentração
Propriedades ópticas zero usando o chamado gráfico de Zimm, é possível obter informações
não apenas sobre o peso molecular, mas também a forma da partícula.
Dispersão de luz. Quando um feixe de luz passa através de um sol
Quando o tamanho das partículas das dispersões coloidais se aproxima
coloidal (dispersão de partículas muito finas), parte da luz pode ser
do comprimento de onda da luz incidente, como no caso da maioria das
absorvida (quando a luz de certos comprimentos de onda é seletivamente
emulsões (exceto microemulsões) e suspensões, o espalhamento de luz
absorvida, uma cor é produzida), parte é espalhada e o restante é
transmitida sem perturbação através da amostra. Por causa da luz se torna mais complexo e deve ser tratado usando a teoria de
espalhamento de Mie (ver Capítulo 9 ). ).
espalhada, o sol parece turvo; isso é conhecido como o efeito Tyndall. A
turbidez de um sol é dada pela expressão I ¼ Ioexpð slÞ
(5.15) Devido aos desenvolvimentos do método de dispersão de luz, a

técnica descrita aqui é muitas vezes referida como dispersão de luz
onde Io é a intensidade do feixe incidente, I a do feixe de luz transmitido,
estática (SLS) para distingui-la do método de dispersão de luz dinâmico
l o comprimento da amostra e sa turbidez.
(DLS) descrito na próxima seção.
Medidas de espalhamento de luz são de grande valia para estimar o
Como a maioria dos colóides apresenta turbidez muito baixa, em vez
tamanho, forma e interações das partículas, particularmente de materiais
de medir a luz transmitida (que pode diferir apenas marginalmente do
macromoleculares dissolvidos, pois a turbidez depende do tamanho (peso
feixe incidente), é mais conveniente e preciso medir a luz espalhada, em
molecular) do material coloidal envolvido. As medições são simples em
um ângulo (geralmente 90 graus) em relação ao feixe incidente. A turbidez
princípio, mas experimentalmente difíceis devido à necessidade de
pode então ser calculada a partir da intensidade da luz espalhada, desde
manter a amostra livre de poeira, cujas partículas dispersariam fortemente
que as dimensões da partícula sejam pequenas em relação ao
a luz e introduziriam grandes erros. Os componentes essenciais do
comprimento de onda da luz incidente, pela expressão
instrumento básico de espalhamento de luz são uma fonte de luz,
geralmente um laser de baixa intensidade, que fornece um feixe paralelo
16p
s¼ R90 (5.16) de luz de comprimento de onda conhecido, e um tubo fotomultiplicador
3
para medir a intensidade da luz espalhada pelas partículas de luz. a
R90 é conhecido como razão de Rayleigh em homenagem a Lord dispersão coloidal. O feixe de luz incidente passa por uma célula de vidro
Rayleigh, que lançou as bases da teoria da dispersão da luz. A teoria da contendo a dispersão, e a luz espalhada é detectada pelo tubo
dispersão de luz foi modificada para uso na determinação do peso fotomultiplicador montado em uma mesa giratória que pode ser girada
molecular de partículas coloidais por Debye, que derivou a seguinte para permitir medições em ângulos predeterminados em relação ao feixe
relação entre turbidez e peso molecular: incidente.
HC=s ¼ 1=M þ 2BC (5.17)

Como a intensidade da luz espalhada é inversamente proporcional à
C é a concentração do soluto e B uma interação quarta potência do comprimento de onda da luz usada, a luz azul (l ¼
constante permitindo a não-idealidade. H é uma constante óptica para 450 nm) é espalhada muito mais do que a luz vermelha (l ¼ 650 nm).
um sistema particular dependendo da mudança do índice de refração Com a luz branca incidente, um material de dispersão tenderá a ser azul
com a concentração e o comprimento de onda da luz usada. Um gráfico quando visto em ângulos retos com o feixe incidente, razão pela qual o
de HC/s contra a concentração resulta em uma linha reta de inclinação céu parece ser azul, a dispersão decorrente de partículas de poeira na
2B. A intercepção no eixo HC/s é 1/M, permitindo calcular o peso atmosfera.
molecular.
55
Espalhamento dinâmico de luz (espectroscopia de correlação de feixe de luz incidente. As partículas, que exibem movimento
fótons). Partículas coloidais sofrem movimento browniano devido browniano, aparecem como pontos de luz contra o fundo escuro.
a múltiplas colisões com partículas vizinhas em solução. A O ultramicroscópio é usado na técnica de microeletroforese para
intensidade da luz espalhada por essas partículas difusoras medir a carga das partículas.
flutuará com o tempo porque haverá interferência construtiva e
destrutiva do Microscópio eletrônico. O microscópio eletrônico, capaz de
espalha a luz das partículas, pois a distância entre elas muda fornecer imagens reais das partículas, é usado para observar o
constantemente com o tempo. A análise dessas flutuações pode tamanho, a forma e a estrutura das partículas coloidais. O sucesso
fornecer informações sobre seu coeficiente de difusão e, portanto, do microscópio eletrônico se deve ao seu alto poder de resolução,
a partir da equação de Stokese-Einstein, seu tamanho e a definido em termos de d, a menor distância pela qual dois objetos
distribuição de tamanhos dentro da amostra. são separados, mas permanecem distinguíveis. Quanto menor o
Este é o princípio da técnica chamada dispersão dinâmica de luz comprimento de onda da radiação utilizada, menor é d e maior o
(DLS) (também conhecida como espectroscopia de correlação de poder de resolução. Um microscópio óptico, usando luz visível
fótons, PCS). como fonte de radiação, fornece d de cerca de 0,2 mm. A fonte
A escala de tempo das flutuações na intensidade da luz de radiação do microscópio eletrônico é um feixe de elétrons de
6 3
espalhada é extremamente rápida (10 ss)para 10
e requer sistemas ede
detecção alta energia com comprimentos de onda na região de 0,01 nm; d
gravação de alta velocidade para extrair as informações é assim cerca de 0,5 nm. Os feixes de elétrons são focalizados
necessárias. A disposição do sistema de medição DLS é usando eletroímãs, e todo o sistema está sob um alto vácuo de
essencialmente a mesma da técnica de dispersão de luz estática cerca de 10 Pa para dar aos elétrons um caminho livre. Com
comprimentos de3 onda da ordem
5
descrita na seção anterior, ou seja, uma fonte de luz que fornece Pa a 10 serindicada, a imagem
visualizada não pode
diretamente, então
um feixe de luz de um comprimento de onda selecionado, que, a imagem é exibida em um monitor ou tela de computador.
após passar por uma fenda estreita, é direcionado através da
dispersão de material coloidal e a intensidade da luz espalhada é
medida por um tubo fotomultiplicador montado em uma plataforma Uma grande desvantagem do microscópio eletrônico para
giratória ajustada em um ângulo pré-determinado (geralmente 90 visualização de partículas coloidais é que normalmente apenas
graus) em relação ao feixe. amostras secas podem ser examinadas. Consequentemente,
Enquanto o instrumento de dispersão de luz estática mede apenas geralmente não fornece informações sobre solvatação ou
um valor médio da luz espalhada flutuante, o refinamento do configuração em solução e, além disso, as partículas podem ser
equipamento no método DLS permite que as flutuações de afetadas pela preparação da amostra. Um desenvolvimento que
intensidade sejam analisadas. Um laser de alta intensidade é supera esses problemas é a microscopia eletrônica de varredura
usado como fonte de luz, fornecendo um feixe estreito de luz ambiental (ESEM), que permite a observação de material na
intensa e coerente que é direcionado através de uma abertura estado úmido.
muito pequena para a célula de amostra. A luz espalhada pelas

partículas contidas neste volume muito pequeno e bem definido Propriedades elétricas
da amostra passa por uma segunda pequena abertura e é medida
Propriedades elétricas de interfaces. A maioria das superfícies
usando um sistema de detecção de alta velocidade, cuja saída é
adquire uma carga elétrica superficial quando posta em contato
analisada usando o software apropriado e exibida em um monitor
com um meio aquoso, sendo os principais mecanismos de
de computador.
carregamento os seguintes.
Essencialmente, o instrumento compara a intensidade de
espalhamento em intervalos de tempo muito curtos (tempos de Dissolução de íons. Substâncias iônicas podem adquirir uma
atraso) e gera uma função de correlação que, se a amostra for carga superficial em virtude da dissolução desigual dos íons de
monodispersa, fica na forma de uma curva de decaimento cargas opostas das quais são compostas. Por exemplo, as
exponencial. A análise numérica da função de correlação para partículas de iodeto de prata em uma solução com excesso de I
extrair o tamanho de partícula é complexa e está além do escopo terão carga negativa, mas a carga será positiva se houver excesso
deste texto. O DLS é usado para determinar as propriedades de de Ag+ . Como as concentrações de Ag+ e I determinam o
partículas coloidais que variam em tamanho de 0,002 mm a 2 mm, potencial elétrico na superfície da partícula, eles são chamados de
sendo o limite de tamanho inferior dependente da potência do íons determinantes de potencial. De maneira semelhante, H+ e
laser disponível (consulte também o Capítulo 9). OH são íons determinantes de potencial para óxidos metálicos e
hidróxidos de, por exemplo, magnésio e hidróxidos de alumínio.
Ultramicroscopia. Partículas coloidais são muito pequenas para
serem vistas com um microscópio óptico. A dispersão de luz é Ionizacao. Aqui a carga é controlada pela ionização de
empregada no ultramicroscópio desenvolvido pela primeira vez agrupamentos de superfície; exemplos incluem o sistema modelo
por Zsigmondy, no qual uma célula contendo o colóide é vista de látex de poliestireno, que frequentemente tem grupos de ácido
contra um fundo escuro em ângulos retos para uma intensa carboxílico na superfície que ionizam para dar
56
partículas carregadas. De maneira semelhante, drogas ácidas como o O resultado é a formação de uma dupla camada elétrica formada pela
ibuprofeno e o ácido nalidíxico também adquirem uma carga negativa. superfície carregada e um excesso neutralizante de contraíons sobre
Aminoácidos e proteínas adquirem sua carga principalmente coíons (o sistema deve ser eletricamente neutro) distribuídos de forma
através da ionização de grupos carboxila e amino para dar eCOO e difusa no meio aquoso.
ou seja
íons NH3. A ionização desses grupos

líquida,
e, depende
portanto, do
a carga
pH domolecular
sistema.
Em um pH abaixo do pKa do grupo COO a proteína estará carregada A teoria da dupla camada elétrica lida com essa distribuição de
positivamente por causa da protonação deste grupo, eCOOe / COOH, íons e, portanto, com a magnitude dos potenciais elétricos que ocorrem
e da ionização do grupo amino, eNH2 / eNH3 þ, que tem um pKa muito na localidade da superfície carregada. Para uma explicação mais
maior. Em pH mais alto, onde o grupo amino não está mais ionizado, completa do que é uma abordagem matemática bastante complicada,
a carga líquida da molécula é negativa devido à ionização do grupo o leitor deve consultar um livro-texto sobre ciência coloidal (por
carboxila. exemplo , Shaw, 1992). Segue um quadro um tanto simplificado do
que se refere às teorias de Gouy, Chapman e Stern.
Em um certo pH definido, específico para cada proteína individual, o A dupla camada é dividida em duas partes (Fig. 5.2a): a parte
número total de cargas positivas será igual ao número total de cargas interna, que pode incluir íons adsorvidos, e a parte difusa, onde os
negativas e a carga líquida será zero. íons são distribuídos influenciados por forças elétricas e movimento
Esse pH é denominado ponto isoelétrico da proteína, e a proteína térmico aleatório. As duas partes da dupla camada são separadas por
existe como seu zwitterion. Isso pode ser representado da seguinte um plano, o plano de Stern, a cerca de um raio de íon hidratado da
forma. superfície; assim, os contraíons podem ser mantidos na superfície por
atração eletrostática, e o centro desses íons hidratados forma o plano
R ÿ NH2 ÿ COOÿ Solução alcalina
de Stern.
ÿÿ
R ÿ NH3 + ÿCOOÿ Ponto isoelétrico O potencial muda linearmente de jo (o potencial de superfície)
(zwitterion) para jd, (o potencial de Stern) na camada de Stern e decai
ÿÿ exponencialmente de jd para zero na camada dupla difusa (ver Fig.
R ÿ NH3 + ÿCOOH Solução ácida 5.2b). Um plano de cisalhamento também é indicado na Fig. 5.2. Além
dos íons na camada de Stern, uma certa quantidade de solvente será
ligada aos íons e à superfície carregada. Esta camada de solvatação
Uma proteína é menos solúvel (o sol coloidal é menos estável) em
é mantida na superfície, e a borda da camada, denominada superfície
seu ponto isoelétrico e é prontamente dessolvatada por sais muito
ou plano de cisalhamento, representa o limite do movimento relativo
solúveis em água, como sulfato de amônio. Assim, a insulina pode ser
entre o sólido (e o material ligado) e o líquido.
precipitada a partir de álcool aquoso a pH 5,2.
Adsorção de íons. Uma carga superficial líquida pode ser adquirida
O potencial no plano de cisalhamento é denominado potencial zeta, z,
pela adsorção desigual de íons de cargas opostas.
ou potencial eletrocinético, e sua magnitude pode ser medida usando
As superfícies na água são mais frequentemente carregadas
microeletroforese ou qualquer outro dos fenômenos eletrocinéticos. A
negativamente do que positivamente, porque os cátions são geralmente
espessura da camada de solvatação é mal definida e o potencial zeta,
mais hidratados que os ânions. Consequentemente, os primeiros têm
portanto, representa um potencial a uma distância desconhecida da
maior tendência a residir no meio aquoso, enquanto os ânions
superfície da partícula; seu valor, no entanto, é geralmente considerado
menores, menos hidratados e mais polarizadores têm maior tendência
um pouco menor que o do potencial de Stern.
a residir na superfície da partícula. Agentes tensoativos são fortemente
adsorvidos e têm uma influência pronunciada na carga superficial,
Na discussão anterior, afirmou-se que o plano de Stern existia em
conferindo uma carga positiva ou negativa dependendo de seu caráter
um raio de íon hidratado da superfície da partícula; os íons hidratados
iônico.
são atraídos eletrostaticamente para a superfície da partícula. É
possível que íons/moléculas sejam mais fortemente adsorvidos na
A dupla camada elétrica. Considere uma superfície sólida superfície, denominado adsorção específica, do que por simples
carregada em contato com uma solução aquosa contendo atração eletrostática. De fato, o íon/molécula especificamente adsorvido
íons positivos e negativos. A carga superficial influencia pode ser descarregado como é o caso de agentes tensoativos não
a distribuição de íons no meio aquoso: íons de carga iônicos. Os íons ativos de superfície adsorvem especificamente pelo
oposta à da superfície, denominados contra-íons, são efeito hidrofóbico e podem ter um efeito significativo no potencial de
atraídos para a superfície; íons de carga semelhante, Stern, fazendo com que jo e jd tenham sinais opostos, como na Fig.
denominados co-íons, são repelidos da superfície. No 5.3a, ou fazendo com que jd tenha o mesmo sinal de jo , mas seja
entanto, a distribuição dos íons também será afetada maior em magnitude, como na Fig. 5.3b.
pela agitação térmica, que tenderá a redispersar os íons em solução. o
57
uma b
Fig. 5.2 A dupla camada elétrica. (a) Representação esquemática. (b) Mudanças no potencial com a distância da superfície da partícula.
uma b
Fig. 5.3 Mudanças no potencial com a distância da superfície sólida. (a) Inversão do sinal de carga do potencial de Stern, jd, devido à
adsorção do contraíon tensoativo ou polivalente. (b) Aumento da magnitude do potencial de Stern, jd, devido à adsorção de co-íons
tensoativos.
A Fig. 5.2b mostra um decaimento exponencial do potencial Conforme indicado anteriormente, o efeito de íons
para zero com a distância do plano de Stern. A distância em que especificamente adsorvidos pode ser o de diminuir o potencial
isso ocorre é 1/k, referido como o parâmetro de comprimento de Stern e, portanto, o potencial zeta sem comprimir a dupla
DebyeeHückel ou a espessura da dupla camada elétrica. O camada. Assim, o potencial zeta pode ser reduzido por aditivos
parâmetro k depende da concentração de eletrólito do meio para o sistema aquoso em um (ou ambos) de dois modos diferentes.
aquoso. Aumentar a concentração do eletrólito aumenta o valor
de k e conseqüentemente diminui o valor de 1/k; ou seja, Fenômenos eletrocinéticos. Esta é a descrição geral
comprime a camada dupla. Como jd permanece constante, isso aplicada aos fenômenos que surgem quando são feitas
significa que o potencial zeta será reduzido. tentativas de cisalhar a parte móvel da dupla camada
elétrica de uma superfície carregada. Existem quatro desses
58
fenómenos: nomeadamente, electroforese, potencial de movimento do líquido em relação a uma superfície carregada estacionária, por
sedimentação, potencial de fluxo e electroosmose. Todos esses exemplo, um tubo de vidro, por um campo elétrico aplicado.
fenômenos eletrocinéticos podem ser usados para medir o
potencial zeta, mas a eletroforese é a mais fácil de usar e tem a
maior aplicação farmacêutica.
Estabilidade física de sistemas
Eletroforese. O movimento de uma partícula carregada (mais coloidais
íons ligados) em relação a um líquido estacionário sob a influência Nas dispersões coloidais, ocorrem encontros frequentes entre as
de um campo elétrico aplicado é denominado eletroforese. partículas devido ao movimento browniano. Se essas colisões
Quando o movimento das partículas é observado com um resultam em contato permanente das partículas (coagulação), o
microscópio, ou o movimento dos pontos de luz espalhados por que leva eventualmente à destruição do sistema coloidal à medida
partículas muito pequenas para serem observadas com o que os grandes agregados formam sedimentos, ou contato
microscópio é observado com um ultramicroscópio, isso constitui temporário (floculação), ou se as partículas se recuperam e
microeletroforese. permanecem livremente dispersas. um sistema coloidal estável)
Um microscópio equipado com uma retícula ocular é usado e depende das forças de interação entre as partículas.
a velocidade do movimento da partícula sob a influência de um
campo elétrico conhecido é medida. Esta é a velocidade
Essas forças podem ser divididas em três grupos: forças
eletroforética, v, e a mobilidade eletroforética, u, é dada por elétricas de repulsão, forças de atração e forças decorrentes de
solvatação. Uma compreensão das duas primeiras explica a
u ¼ v=E (5.18)
estabilidade dos sistemas liofóbicos, e todas as três forças devem
onde v é medido em força ms, é 1 ser consideradas em uma discussão sobre a estabilidade das
, e E, o campo aplicado so u
1 tem as dimensões de . dispersões liófilas. Antes de considerar a interação dessas forças,
medido em V m m2 s ,
1 1 é necessário definir os termos agregação, coagulação e floculação
Normalmente, uma partícula coloidal liofóbica estável
DENTRO
de 8 m2 1s 1. usados na ciência coloidal.

pode ter uma mobilidade eletroforética de 4 10 A equação usada DENTRO
para converter a mobilidade eletroforética, u, no potencial zeta

depende do valor de kr (k é o parâmetro de comprimento recíproco Agregação é um termo geral que significa a coleção de
de DebyeeHückel descrito anteriormente e r é o raio da partícula). partículas em grupos. A coagulação significa que as partículas
Para valores de kr > 100 (como é o caso de partículas de raio 1 estão intimamente agregadas e são difíceis de redispersar como
3 um fenômeno de mínimo primário da teoria de Derjaguine
mm dispersas em 10 mol dm pode-se usar a equação:
3 LandaueVerweyeOverbeek (DLVO) de estabilidade coloidal
solução de cloreto de sódio), o Smoluchowski
(consulte a próxima seção). Na floculação, os agregados têm uma
estrutura aberta na qual as partículas ficam a uma pequena
e ¼ ÿz=h (5.19)
distância umas das outras; isso pode ser um fenômeno mínimo
onde ÿ é a permissividade e h a viscosidade do líquido utilizado. secundário (consulte a teoria DLVO na próxima seção) ou uma
5 consequência da ponte por um polímero ou polieletrólito, conforme
Para partículas em água a 25 C, z ¼ (12,85 10 )u V e, para a
mobilidade dada acima, um potencial zeta de 0,0514 V, ou 51,4 explicado mais adiante neste capítulo.
mV, é obtido. Para valores de ka < 100, é usada uma relação mais Como preliminar à discussão sobre a estabilidade de dispersões
complexa que é função de ka e do potencial zeta. coloidais, uma comparação das propriedades gerais de sóis
liofóbicos e liofílicos é dada na Tabela 5.2.
A técnica de microeletroforese encontra aplicação na medição
de potenciais zeta de sistemas modelo (por exemplo, dispersões
de látex de poliestireno) para testar a teoria da estabilidade Estabilidade de sistemas liofóbicos (teoria DLVO). Ao considerar
coloidal, na medição de dispersões grosseiras (por exemplo, a interação entre duas partículas coloidais, Derjaguin e Landau e,
suspensões e emulsões) para avaliar sua estabilidade e na independentemente, Verwey e Overbeek na década de 1940
identificação de grupos carregados e outras características de produziram uma abordagem quantitativa para a estabilidade de
superfície de drogas e células insolúveis em água, como sangue soles hidrofóbicos. No que veio a ser conhecido como a teoria
e bactérias. DLVO da estabilidade coloidal, eles assumiram que as únicas
Outros fenômenos eletrocinéticos. Os outros fenômenos interações envolvidas são a repulsão elétrica, VR, e a atração de
eletrocinéticos são os seguintes: potencial de sedimentação, o van der Waals, VA, e que esses parâmetros são aditivos. Portanto,
inverso da eletroforese, é o campo elétrico criado quando as a energia potencial total de interação VT (expressa
partículas sedimentam; potencial de fluxo, o campo elétrico criado esquematicamente na curva mostrada na Fig. 5.4) é dada por VT
quando o líquido flui ao longo de uma superfície carregada ¼ VA þ VR
estacionária, por exemplo, um tubo de vidro ou um leito de pó (5.20)
compactado; e eletroosmose, o oposto do potencial de fluxo, o
59
Tabela 5.2 Comparação de propriedades de sóis liofóbicos e liofílicos
Propriedade liofóbico Liofílico
Efeito dos eletrólitos Muito sensível ao eletrólito adicionado, levando a As dispersões são geralmente estáveis no
agregação de maneira irreversível. presença de eletrólitos. Pode ser salgado
Depende de: por altas concentrações de muito
(a) Tipo e valência do contra-íon de eletrólitos solúveis. O efeito é devido
eletrólito, por exemplo, com um dessolvatação das moléculas liofílicas
sol carregado negativamente. La3 + > Ba2+ > Na+ e depende da tendência do
(b) Concentração de eletrólito. Em um íons eletrólitos para se tornarem hidratados.
concentração particular, o sol passa As proteínas são mais sensíveis a
do estado disperso para o estado agregado. eletrólitos em seus pontos isoelétricos.
Para os tipos de eletrólitos em (a), o Colóides liofílicos quando salgados podem
as concentrações são de cerca de 10 mol4 dm 3 3
, aparecem como gotículas amorfas conhecidas
10 3 mol dm mol3dme 10, 1 como um acumulado
,
respectivamente. Essas generalizações,
(a) e (b), formam o que é conhecido como o
Regra de Schulzee Hardy
Estabilidade Controlado por carga em partículas Controlado por carga e solvatação de

partículas
Formação de dispersão Dispersões geralmente de metais, cristais inorgânicos, Geralmente proteínas, macromoléculas,
etc., com alta energia livre de superfície interfacial etc., que se dispersam espontaneamente em um
devido ao grande aumento da área de superfície solvente. A energia livre interfacial é baixa.
formação. Para um GD positivo de formação, um Há um grande aumento na entropia
a dispersão nunca se formará espontaneamente quando cadeias rigidamente mantidas de um polímero
e é termodinamicamente instável. Sol no estado seco se desdobram em solução.
partículas permanecem dispersas devido a A energia livre de formação é
repulsão elétrica negativo, um termodinâmico estável
sistema
Viscosidade Sóis de baixa viscosidade, partículas não solvatadas e Geralmente alto. Em suficientemente alto
geralmente simétrico concentração de fase dispersa, um gel
pode ser formado. Partículas solvatadas e
geralmente assimétrico
Forças repulsivas entre partículas. Repulsão

entre as partículas surge devido ao efeito osmótico produzido
pelo aumento do número de espécies carregadas na sobreposição
das partes difusas da dupla camada elétrica. Não é simples
equações podem ser dadas para interações repulsivas; Contudo,
pode-se mostrar que a energia repulsiva que existe
entre duas esferas de igual mas pequeno potencial de superfície é
dado por
VR ¼ 2pÿrj2 0expð kHÞ (5.21)
onde ÿ é a permissividade do líquido polar, r é a

raio da partícula esférica de potencial de superfície jo, k é o
parâmetro de comprimento recíproco de DebyeeHückel e H é
a distância entre as partículas. Uma estimativa de
o potencial de superfície pode ser obtido a partir de medições de
potencial zeta. Como pode ser visto, a energia de repulsão é uma
função exponencial da distância entre as partículas e Fig. 5.4 Energia potencial total de interação, VT, versus distância
tem um intervalo da ordem da espessura da camada dupla. de separação, H, para duas partículas. VT ¼ VR þ VA.
60
Forças de atração entre partículas. A energia de atração, VA,

surge das forças universais de atração de van der Waals, as
chamadas forças de dispersão, cuja maior contribuição são as
atrações eletromagnéticas descritas por London. Para um conjunto
de moléculas, as forças de dispersão são aditivas, somando
levando a atração de longo alcance entre partículas coloidais.
Como resultado do trabalho de de Boer e Hamaker, pode-se
mostrar que a interação atrativa entre esferas de mesmo raio, r,
pode ser aproximada para
E ¼ Ar=12H (5.22)
onde A é a constante de Hamaker para o material particular

derivado das forças de dispersão de London. Eq. 5.22 mostra que Fig. 5.5 Energia potencial total de interação, VT, versus distância
de separação, H, mostrando o efeito da adição de eletrólito em
a energia de atração varia com o inverso da distância entre as
potencial de superfície constante.
partículas, H.
Energia potencial total de interação. A consideração da curva
da energia potencial total de interação, VT, versus a distância entre
as partículas, H (ver Fig. 5.4), mostra que a atração predomina em O máximo primário também pode ser reduzido (e o mínimo
pequenas distâncias, daí o mínimo primário muito profundo. A secundário aprofundado) pela adição de substâncias, como
atração em grandes distâncias interpartículas, que produz o mínimo agentes tensoativos iônicos, que são especificamente adsorvidos
secundário, surge porque a queda na energia repulsiva com a dentro da camada de Stern. Aqui jd é reduzido e, portanto, o
distância é mais rápida do que a energia atrativa. Em distâncias potencial zeta; a camada dupla geralmente não é comprimida.
intermediárias, a repulsão de dupla camada pode predominar,
dando um máximo primário na curva. Se este máximo for grande Estabilidade de sistemas liofílicos. Soluções de
comparado com a energia térmica kBT das partículas, o sistema macromoléculas, sóis coloidais liofílicos, são estabilizadas
coloidal deve ser estável, ou seja, as partículas devem permanecer por uma combinação de interação de dupla camada elétrica
dispersas. Caso contrário, as partículas que interagem atingirão a e solvatação, e ambos os fatores estabilizadores devem ser
profundidade de energia do mínimo primário e ocorrerá agregação suficientemente enfraquecidos antes que a atração
irreversível, ou seja, coagulação. predomine e as partículas coloidais coagulem. Por exemplo,
a gelatina tem uma afinidade suficientemente forte pela
Se o mínimo secundário for menor que kBT, as partículas não se água para ser solúvel mesmo em seu pH isoelétrico, onde
agregarão, mas sempre se repelirão, mas se for significativamente não há interação de dupla camada.
maior que kBT, forma-se um conjunto solto de partículas que pode Os colóides hidrofílicos não são afetados pelas pequenas
ser facilmente redisperso por agitação, ou seja, ocorre floculação. quantidades de eletrólito adicionado que causam a coagulação
dos sóis hidrofóbicos. No entanto, quando a concentração de
A profundidade do mínimo secundário depende do tamanho da eletrólito é alta, particularmente com um eletrólito cujos íons ficam
partícula, e as partículas podem precisar ter um raio de 1 mm ou fortemente hidratados, o material coloidal perde sua água de
mais antes que a força de atração seja suficientemente grande solvatação para esses íons e coagula, ou seja, ocorre um efeito de
para que ocorra a floculação. 'salting-out'.
A altura da barreira primária de energia máxima para a A variação no grau de solvatação de diferentes colóides
coagulação depende da magnitude de VR, que é dependente de hidrofílicos afeta a concentração de eletrólito solúvel necessária
jo e, portanto, do potencial zeta. Além disso, depende da para produzir sua coagulação e precipitação. Os componentes de
concentração do eletrólito via k, o parâmetro de comprimento uma mistura de colóides hidrofílicos podem, portanto, ser separados
recíproco de Debyee Hückel. A adição de eletrólito comprime a por um processo de precipitação fracionada, que envolve a salga
dupla camada e reduz o potencial zeta; isso tem o efeito de diminuir dos vários componentes em diferentes concentrações de eletrólito.
o máximo primário e aprofundar o mínimo secundário (Fig. 5.5). Esta técnica é utilizada na purificação de antitoxinas.
Este último significa que haverá uma tendência aumentada para
as partículas flocularem no mínimo secundário, e este é o princípio Os coloides liofílicos podem ser considerados liofóbicos pela
da abordagem de floculação controlada para formulação de adição de solventes como acetona e álcool. As partículas tornam-
suspensão farmacêutica descrita posteriormente. se dessolvatadas e são então muito sensíveis à precipitação pelo
eletrólito adicionado.
61
Coacervação e microencapsulação. A coacervação é a seria assim considerado um sol estável). O resultado é um floco
separação de uma camada rica em colóides de um sol liofílico estruturado (Fig. 5.6a).
como resultado da adição de outra substância. Esta camada, que Com polieletrólitos, onde as partículas e o polieletrólito têm
se apresenta na forma de um líquido amorfo, constitui o coacervado. carga do mesmo sinal, a floculação pode ocorrer frequentemente
A coacervação simples pode ser provocada por um efeito de salga quando íons divalentes e trivalentes são adicionados ao sistema
na adição de eletrólito ou adição de um não solvente. A coacervação (veja a Fig. 5.6b). Estes completam a 'ponte', e apenas
complexa ocorre quando dois colóides liofílicos de carga oposta concentrações muito baixas desses íons são necessárias. Utiliza-
são misturados, por exemplo, gelatina e acácia. A gelatina em um se esta propriedade de pequenas quantidades de poli-electrólitos
pH abaixo de seu ponto isoelétrico é carregada positivamente, e a e polímeros na remoção de material coloidal, resultante de águas
acácia acima de pH 3 é carregada negativamente; uma combinação residuais, na purificação de água.
de soluções a cerca de pH 4 resulta em coacervação. Quaisquer Por outro lado, se quantidades maiores de polímero forem
íons grandes de carga oposta, por exemplo, agentes tensoativos adicionadas, suficientes para cobrir a superfície das partículas,
catiônicos (carregados positivamente) e corantes usados para então um sol liofóbico pode ser estabilizado para coagulação pela
colorir misturas aquosas (carregados negativamente), podem adição de eletrólito e o chamado efeito estérico de estabilização
reagir de maneira semelhante. ou colóide protetor.
Se o coacervado for formado em uma suspensão agitada de
um sólido insolúvel, o material macromolecular envolverá as
Estabilização estérica (ação coloidal protetora). Há muito se
partículas sólidas. As partículas revestidas podem ser separadas
sabe que materiais poliméricos não iônicos, como gomas,
e secas, e esta técnica forma a base de um método de
agentes tensoativos não iônicos e metilcelulose adsorvidos
microencapsulação. Vários medicamentos, incluindo a aspirina,
na superfície da partícula, podem estabilizar um sol liofóbico
foram revestidos dessa maneira. O revestimento protege o fármaco
até a coagulação, mesmo na ausência de um potencial zeta
do ataque químico, podendo ser administradas microcápsulas por
significativo. A aproximação de duas partículas com camadas
via oral para prolongar a ação do medicamento.
de polímero adsorvidas resulta em uma interação estérica
quando as camadas se sobrepõem, levando à repulsão. Em
Efeito da adição de material macromolecular a sóis coloidais geral, as partículas não se aproximam mais do que cerca de
liofóbicos. Quando adicionados em pequenas quantidades, muitas
duas vezes a espessura da camada adsorvida e, portanto, a
moléculas de polieletrólitos e polímeros (colóides liofílicos) podem passagem para o mínimo primário é inibida. Um termo
adsorver simultaneamente em duas partículas e são longas o
adicional deve ser incluído na energia potencial de interação
suficiente para preencher a barreira de energia entre as partículas. para o que é chamado de estabilização estérica, VS:
Isso pode ocorrer até mesmo com polímeros neutros quando as
partículas liofóbicas têm um alto potencial zeta (e VT ¼ VA þ VR þ Vs (5.23)
uma
Fig. 5.6 Flocos formados por (a) ponte de polímero e (b) ponte de polieletrólito na presença de íons divalentes de carga oposta.
62
uma b
Fig. 5.7 Energia potencial total de interação versus distância para duas partículas, mostrando o efeito do termo de estabilização estérica
VS (a) na ausência de repulsão eletrostática, a linha sólida representando VT ¼ VA þ VS, e (b) na presença de repulsão eletrostática, a
linha contínua representando VT ¼ VR þ VA þ VS.
O efeito de VS na energia potencial contra a distância entre as a entalpia de mistura dessas cadeias poliméricas também será negativa.
partículas é visto na Fig. 5.7, mostrando que a repulsão é geralmente A estabilização por esses efeitos ocorre em dispersões não aquosas.
vista em todas as distâncias mais curtas, desde que o material polimérico
adsorvido não se mova da superfície da partícula. Novamente, um DG positivo ocorre se DH e DS forem positivos e
TDS < DH. Aqui, a entalpia ajuda na estabilização, a entropia ajuda na
A repulsão estérica pode ser explicada por referência às mudanças agregação. Consequentemente, este efeito é denominado estabilização
de energia livre que ocorrem quando duas partículas cobertas por entálpica e é comum com dispersões aquosas, particularmente onde o
polímero interagem. As mudanças de energia livre DG, entalpia DH e polímero estabilizador possui cadeias de polioxietileno. Essas cadeias
entropia DS estão relacionadas de acordo com são hidratadas em solução aquosa devido à ligação de H entre as
moléculas de água e os 'oxigênios do éter' dos grupos de óxido de
DG ¼ DH TDS (5.24)
etileno.
A segunda lei da termodinâmica implica que um valor positivo de As moléculas de água tornaram-se assim mais estruturadas e perderam
DG é necessário para a estabilidade da dispersão, um valor negativo graus de liberdade. Quando ocorre a interpenetração e compressão das
indicando que as partículas se agregaram. cadeias de óxido de etileno, há um aumento da probabilidade de contato
Um valor positivo de DG pode surgir de várias maneiras, por entre os grupos de óxido de etileno, resultando na liberação de algumas
exemplo, quando DH e DS são negativos e TDS > DH. das moléculas de água ligadas (Fig. 5.8). As moléculas de água
Aqui o efeito da variação de entropia se opõe à agregação e supera o liberadas têm maiores graus de liberdade do que aquelas no estado
termo de entalpia; isso é chamado de estabilização entrópica. A ligado.
interpenetração e a compressão das cadeias poliméricas diminuem a Para que isso ocorra, eles devem ser abastecidos com energia, obtida
entropia à medida que essas cadeias se tornam mais ordenadas. Tal a partir da absorção de calor, ou seja, há uma variação positiva de
processo não é espontâneo: 'trabalho' deve ser gasto para interpenetrar entalpia. Embora haja uma diminuição da entropia na zona de interação,
e comprimir quaisquer cadeias poliméricas existentes entre as partículas como na estabilização entrópica, isso é anulado pelo aumento da
coloidais, e esse trabalho é um reflexo da energia potencial repulsiva. o entropia configuracional das moléculas de água liberadas.
63
uma
uma b
Fig. 5.9 Estrutura do gel. (a) Sol liofóbico floculado, por exemplo,
hidróxido de alumínio. (b) Floco de argilas 'Casa de cartas', por
exemplo, bentonita.
b (alumínio/magnésio) silicatos cuja estrutura cristalina é tal que

existem como placas planas. A parte plana ou 'face' da partícula
carrega uma carga negativa devido aos átomos de O e a borda da
Fig. 5.8 Estabilização entálpica. (a) Partículas com cadeias estabilizadoras placa carrega uma carga positiva devido aos átomos de Al3+/Mg2+ .
de polioxietileno e moléculas de água com ligações de hidrogênio. (b) Cadeias Como resultado da atração eletrostática entre a face e a borda de
estabilizadoras se sobrepõem, moléculas de água são liberadas, resultando
diferentes partículas, uma estrutura de gel é formada, formando o
em DH positivo.
que é usualmente conhecido como 'floco da casa de cartas' (veja a
Fig. 5.9b).
As forças que mantêm as partículas unidas neste tipo de gel
Géis são relativamente fracas e as forças de van der Waals na floculação
mínima secundária do hidróxido de alumínio, atração eletrostática
A maioria dos géis é formada pela agregação de partículas coloidais no caso das argilas. Por causa disso, esses géis mostram o
de sol; o sistema sólido ou semissólido assim formado sendo fenômeno da tixotropia, uma transformação gelesolegel isotérmica
interpenetrado por um líquido. As partículas se unem para formar não química. Se um gel tixotrópico for cortado (por exemplo, por
uma rede entrelaçada, conferindo assim rigidez à estrutura; a fase simples agitação), essas ligações fracas são quebradas e um sol
contínua é realizada dentro das malhas. liofóbico é formado. Em repouso, as partículas colidem, ocorre a
Freqüentemente, apenas uma pequena porcentagem de fase floculação e o gel é reformado. A floculação em géis é a razão para
dispersa é necessária para conferir rigidez; por exemplo, 1% de suas propriedades reológicas anômalas (ver Capítulo 6). Este
ágar em água produz um gel firme. Um gel rico em líquido pode ser fenômeno de tixotropia é usado na formulação de suspensões
chamado de gelatina; se o líquido for removido e apenas a estrutura farmacêuticas, por exemplo, bentonita em loção de calamina e na
do gel permanecer, isso é denominado xerogel. Folhas de gelatina, indústria de tintas.
lágrimas de acácia e flocos de tragacanto são todos xerogéis. As
aplicações farmacêuticas de géis como formas de dosagem são
discutidas no Capítulo 28. Gelificação de sóis liofílicos Os géis
formados por sóis liofílicos podem ser divididos em dois grupos,

Tipos de gel dependendo da natureza das ligações entre as cadeias da rede.
Géis do tipo I são sistemas irreversíveis com uma rede tridimensional
Gelificação de sóis liofóbicos
formada por ligações covalentes entre as macromoléculas. Exemplos
Os géis podem ser sóis liofóbicos floculados onde o gel pode ser típicos deste tipo de gel são as redes inchadas que foram formadas
considerado como um flóculo contínuo (Fig. 5.9a). Exemplos são pela polimerização de monômeros de polímeros solúveis em água
géis de hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio. na presença de um agente de reticulação. Por exemplo, poli(2-
Argilas como bentonita, silicato de alumínio e magnésio hidroxietil metacrilato) [poli(HEMA)], reticulado com etilenoglicol
(Veegum) e até certo ponto caulim formam géis por floculação de
uma maneira especial. São alumínio hidratado
64
CH3 CH3 CH3
( C CH2 C CH2 C )n
O QUÊ O QUÊ O QUÊ
OOO
CH2CH2 (CH2)2 (CH2)2OH
OH O
uma b
C O Fig. 5.11 Copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno-

polioxietileno. (a) Formação de micelas. (b) Formação de uma fase de
C gel cúbico por empacotamento de micelas.
CH2C _
Fig. 5.10 Poli(2-hidroxietil metacrilato) reticulado com dimetacrilato de
etilenoglicol.
mais micelas. Se a solução estiver suficientemente concentrada, a
gelificação pode ocorrer à medida que as micelas se empacotam tão
próximas que impedem seu movimento (Fig. 5.11). A gelificação é um
dimetacrilato [EGDMA] (Fig. 5.10), forma uma estrutura tridimensional
que incha na água, mas não pode se dissolver porque as ligações processo reversível, os géis retornam ao estado sol no resfriamento.
cruzadas são estáveis. Esses polímeros têm sido usados na fabricação

de implantes expansíveis que absorvem fluidos corporais e incham
até um volume predeterminado. Agentes tensoativos
Implantados no estado desidratado, esses polímeros incham para
preencher uma cavidade do corpo ou dar forma aos tecidos
circundantes. Eles também encontram uso na fabricação de implantes Certos compostos, devido à sua estrutura química, tendem a se
para a liberação prolongada de drogas, como antibióticos, no ambiente acumular no limite entre duas fases (consulte o Capítulo 4 para obter
imediato do implante. mais informações sobre superfícies e interfaces). Tais compostos são
Os géis do tipo II são mantidos juntos por ligações intermoleculares denominados anfifílicos, agentes tensoativos ou surfactantes. A
muito mais fracas, como ligações de hidrogênio. Esses géis são adsorção nas várias interfaces entre sólidos, líquidos e gases resulta
reversíveis pelo calor, uma transição do sol para o gel ocorrendo no em mudanças na natureza da interface que são de considerável
aquecimento ou no resfriamento. Soluções de poli(álcool vinílico), por importância em farmácia. Assim, a diminuição da tensão interfacial
exemplo, gelificam ao resfriar abaixo de uma certa temperatura referida entre as fases oleosa e aquosa facilita a formação de emulsões, a
como ponto de gelificação. Por causa de suas propriedades adsorção de surfactantes em partículas insolúveis permite que essas
gelificantes, os poli(álcool vinílico) são usados como geléias para partículas sejam dispersas na forma de uma suspensão, sua adsorção
aplicação de drogas na pele. Na aplicação, o gel seca rapidamente, em superfícies sólidas permite que essas superfícies sejam mais
deixando uma película plástica com o fármaco em íntimo contato com facilmente molhadas , e a incorporação de compostos insolúveis nas
a pele. Soluções aquosas concentradas de copolímeros em bloco de micelas do surfactante pode levar à produção de soluções límpidas.
polioxietileno-polioxipropileno de alto peso molecular, conhecidos
como poloxâmeros e comercialmente disponíveis como surfactantes
Pluronic ou Synperonic, formam géis ao serem aquecidos. Esses
compostos são anfifílicos e muitos formam micelas com um núcleo Os compostos tensoativos são caracterizados por possuírem duas
hidrofóbico constituído pelos blocos de polioxipropileno, circundados regiões distintas em sua estrutura química, uma região hidrofílica (com
por uma casca de cadeias hidrofílicas de polioxietileno. características semelhantes à água) e uma região hidrofóbica (que
Excepcionalmente, a água é um solvente pobre para esses compostos odeia a água). A existência de duas dessas regiões em uma molécula
em temperaturas mais altas e, consequentemente, o aquecimento de é referida como anfipatia e, consequentemente, as moléculas são
uma solução com uma concentração acima da concentração micelar frequentemente referidas como moléculas anfipáticas. As porções
crítica (CMC) leva à formação de hidrofóbicas são geralmente cadeias de hidrocarbonetos saturados ou
insaturados ou, menos comumente, cadeias heterocíclicas ou
65
Tabela 5.3 Classificação de agentes tensoativos
Aniônico
OSO3– Na+ SO3– Na+
Sulfato de alquila
Sulfonato de alquilbenzeno
Catiônico
CH3 +
N Cl–
N+ CH3 Br–
CH3
Cloreto de alquilpiridínio
Brometo de alquiltrimetilamônio
Zwitteriônico
CH3
N+ CH2COO–
O
CH3
OO
Alquil betaína N+ O–
O
O P O
Fosfatidilcolina (lecitina)
Não iônico
álcool etoxilado
Copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno-
polioxietileno
sistemas de anéis aromáticos. As regiões hidrofílicas podem ser Muitas drogas solúveis em água também foram relatadas como
aniônicas, catiônicas ou não iônicas. Os surfactantes são geralmente tendo atividade de superfície, sendo essa atividade de superfície
classificados de acordo com a natureza do grupo hidrofílico. uma consequência da natureza anfipática das drogas. As porções
Exemplos típicos são dados na Tabela 5.3. hidrofóbicas das moléculas do fármaco são geralmente mais complexas
66
que os dos tensoativos típicos, sendo compostos por sistemas de anéis Formação de micelas
aromáticos ou heterocíclicos. Exemplos incluem tranquilizantes tais como
A tensão superficial de uma solução de surfactante diminui
clorpromazina que são baseados no grande sistema de anel tricíclico
progressivamente com o aumento da concentração à medida que mais
fenotiazina; drogas antidepressivas tais como imipramina que também
moléculas de surfactante entram na superfície ou na camada interfacial.
possuem sistemas de anéis tricíclicos; e anti-histamínicos tais como
No entanto, em uma determinada concentração essa camada fica
difenidramina que se baseiam num grupo difenilmetano. Outros exemplos
saturada, e um meio alternativo de blindagem do grupo hidrofóbico do
de drogas tensioativas são dados em Attwood & Florence (1983).
tensoativo do meio aquoso ocorre através da formação de agregados
(geralmente esféricos) de dimensões coloidais, chamados de micelas. As
cadeias hidrofóbicas formam o núcleo da micela e são protegidas do
ambiente aquoso pela casca circundante composta por grupos hidrofílicos
Atividade de superfície que servem para manter a solubilidade em água.
A estrutura dupla das moléculas anfipáticas é a característica única que

é responsável pela atividade superficial desses compostos. É uma
A concentração na qual as micelas se formam pela primeira vez em solução
consequência de sua adsorção na interface solução-ar, o meio pelo qual
Essa concentração é chamada de concentração micelar crítica (CMC).
a região hidrofóbica da molécula 'escapa' do ambiente aquoso hostil,
Este início da formação de micelas pode ser detectado por uma variedade
projetando-se na fase de vapor acima. Da mesma forma, a adsorção na
de técnicas experimentais. Quando propriedades físicas como tensão
interface entre a água e um líquido não aquoso imiscível ocorre de tal
superficial, condutividade, pressão osmótica, solubilidade e intensidade
forma que o grupo hidrofóbico fica em solução na fase não aquosa,
de dispersão de luz são plotadas em função da concentração (Fig. 5.12),
deixando o grupo hidrofílico em contato com a solução aquosa.
ocorre uma mudança de inclinação no CMC, e essas técnicas podem ser
usadas para medir sua valor. A CMC diminui com o aumento do
comprimento da cadeia hidrofóbica. Com surfactantes não iônicos, que
são tipicamente compostos por uma cadeia de hidrocarboneto e uma
Conforme discutido no Capítulo 4, as moléculas na superfície de um
cadeia de oxietileno (ver Tabela 5.3), um aumento do comprimento da
líquido não estão completamente cercadas por outras moléculas
cadeia de oxietileno hidrofílico causa um aumento da CMC. A adição de
semelhantes, pois estão no interior do líquido. Como resultado, há uma
força líquida de atração interna exercida sobre uma molécula na superfície eletrólitos a surfactantes iônicos diminui a CMC e aumenta o tamanho
das moléculas na solução a granel, o que resulta em uma tendência de micelar. O efeito é simplesmente explicado em termos de uma redução
na magnitude das forças de repulsão entre os grupos de cabeças
contração da superfície. A contração da superfície é espontânea; isto é,
carregadas em
é acompanhado por uma diminuição na energia livre. A superfície
contraída representa, portanto, um estado mínimo de energia livre, e
qualquer tentativa de expandir a superfície deve envolver um aumento
na energia livre. A tensão superficial é uma medida do poder de contração
UMA
da superfície. As moléculas tensoativas em solução aquosa se orientam

na superfície de forma a remover o grupo hidrofóbico da fase aquosa e, B
assim, atingir um estado mínimo de energia livre. Como resultado,
algumas das moléculas de água na superfície são substituídas por grupos
D
apolares.
propriedade
Magnitude
da
As forças atrativas entre esses grupos e as moléculas de água, ou entre

C
os próprios grupos, são menores do que as existentes entre as moléculas
de água. O poder de contração da superfície é assim reduzido e a tensão
superficial também.
Um desequilíbrio semelhante de forças atrativas existe no

E
interface entre dois líquidos imiscíveis. O valor da tensão interfacial é
0
geralmente entre aqueles das tensões superficiais dos dois líquidos c, log c ou ÿc
envolvidos, exceto onde há interação entre eles. A intrusão de moléculas
Fig. 5.12 Propriedades de solução de um tensoativo iônico em função da concentração, c: pressão osmótica
tensoativas na interface entre dois líquidos imiscíveis leva a uma redução
contra c (A); solubilização de um solubilizado insolúvel em água contra c (B); intensidade da luz espalhada
da tensão interfacial, em alguns casos a um nível tão baixo que ocorre a pela solução contra c (C); tensão superficial contra log c (D); condutividade molar contra cp (E).
emulsificação espontânea dos dois líquidos.
fifi
67
a micela, permitindo que as micelas cresçam e também reduzindo moléculas, para o interior da micela. Tem sido sugerido que o
o trabalho necessário para sua formação. aumento da mobilidade das cadeias de hidrocarbonetos e, claro,
A principal razão para a formação de micelas é a obtenção de sua atração mútua, constituem o principal fator hidrofóbico na
um estado de energia livre mínima. A variação de energia livre, DG, micelização.
de um sistema é dependente de variações tanto na entropia, S, Deve-se enfatizar que as micelas estão em equilíbrio dinâmico
quanto na entalpia, H, que estão relacionadas pela expressão DG com moléculas de monômero em solução, quebrando e reformando
¼ DH TDS (como discutido anteriormente e veja a Eq. 5.24). Para continuamente. É este fator que distingue as micelas de outras
um sistema micelar em temperaturas normais, o termo de entropia partículas coloidais e é a razão pela qual elas são chamadas de
é de longe o mais importante na determinação das mudanças de colóides de associação. A concentração de monômeros de
energia livre (TDS constitui aproximadamente 90% a 95% do valor surfactante em equilíbrio com as micelas permanece
DG). A explicação mais geralmente aceita para a mudança de aproximadamente constante no valor CMC quando a concentração
entropia está relacionada com a estrutura da água. A água possui da solução é aumentada acima do CMC, ou seja, todo o surfactante
um grau relativamente alto de estrutura devido às ligações de adicionado vai formar micelas.
hidrogênio entre moléculas adjacentes. Se um soluto iônico ou Uma micela típica é uma estrutura esférica ou quase esférica
fortemente polar for adicionado à água, ele romperá essa estrutura, composta por cerca de 50e100 moléculas de surfactante. Sua forma
mas as moléculas do soluto podem formar ligações de hidrogênio é determinada pela geometria da molécula de surfactante, que pode
com as moléculas de água que mais do que compensam a ruptura ser representada por um parâmetro adimensional chamado
ou distorção das ligações existentes na água pura. parâmetro crítico de empacotamento (CPP), definido pela razão v/
la, onde v é o volume de uma cadeia, a é a cruz área seccional do
Materiais iônicos e polares tendem a ser facilmente solúveis em grupo principal e l é o comprimento estendido da cadeia alquila do
água. Tal compensação não ocorre com grupos apolares, e sua surfactante. As micelas esféricas são formadas quando o CPP é
solução em água sofre resistência, as moléculas de água formando menor ou igual a um terço, como é o caso de tensoativos com uma
aglomerados extraestruturados ao redor da região apolar. Esse única cadeia hidrofóbica e um grupo de cabeça simples iônico ou
aumento na estrutura das moléculas de água ao redor dos grupos não iônico. A maioria dos tensoativos de interesse farmacêutico são
hidrofóbicos leva a uma grande mudança de entropia negativa. Para desse tipo. Os surfactantes com uma segunda cadeia alquila têm
contrariar isso e atingir um estado de energia livre mínima, os valores de CPP maiores (aproximadamente 1) devido ao aumento
grupos hidrofóbicos tendem a se retirar da fase aquosa, seja de v, e formam estruturas não esféricas, como bicamadas, das quais
orientando-se na interface com a cadeia hidrocarbonada afastando- podem ser produzidas vesículas. Embora na formulação farmacêutica
se da fase aquosa ou por auto-associação em micelas. estejamos principalmente preocupados com surfactantes em solução
aquosa, deve-se notar que as micelas também podem se formar em
meios não aquosos. Nestas chamadas micelas reversas, os grupos
Essa tendência de materiais hidrofóbicos serem removidos da hidrofílicos formam o núcleo da micela e são protegidos do ambiente
água, devido à forte atração das moléculas de água umas pelas não aquoso pelas cadeias hidrofóbicas. O CPP associado às micelas
outras e não pelo soluto hidrofóbico, foi denominada ligação reversas geralmente é maior que 1.
hidrofóbica. No entanto, como não há ligação real entre os grupos
hidrofóbicos, o fenômeno é melhor descrito como efeito hidrofóbico.
O raio das micelas esféricas em soluções aquosas será
Quando os grupos apolares se aproximam até ficarem em contato, ligeiramente menor que o da cadeia hidrocarbonada estendida
haverá uma diminuição no número total de moléculas de água em (aproximadamente 2,5 nm), com o núcleo interior da micela tendo
contato com os grupos apolares. as propriedades de um hidrocarboneto líquido. Para micelas iônicas,
A formação da ligação hidrofóbica desta forma é assim equivalente cerca de 70% a 80% dos contraíons serão atraídos para perto da
à remoção parcial do hidrocarboneto de um ambiente aquoso e uma micela, reduzindo assim a carga geral. A camada compacta ao redor
consequente perda da estrutura tipo gelo que sempre envolve as do núcleo de uma micela iônica que contém os grupos de cabeça e
moléculas hidrofóbicas. O aumento da entropia e a diminuição da os contraíons ligados é chamada de camada de Stern (Fig. 5.13a).
energia livre que acompanham a perda de estruturação tornam a A superfície externa da camada de Stern é a superfície de
formação da ligação hidrofóbica um processo energeticamente cisalhamento da micela.
favorável. Uma explicação alternativa para a diminuição da energia O núcleo e a camada de Stern juntos constituem o que é chamado
livre enfatiza o aumento da liberdade interna das cadeias de de 'micela cinética'. Ao redor da camada de Stern há uma camada
hidrocarbonetos que ocorre quando essas cadeias são transferidas difusa chamada dupla camada elétrica de GouyeChapman que
do meio aquoso, onde seu movimento é restringido pela água ligada contém os contra-íons restantes necessários para neutralizar a
ao hidrogênio. carga na micela cinética. A espessura da dupla camada depende
da força iônica do
68
Superfície de cisalhamento Camada de popa
Contra-íon Camada Gouy-Chapman
Grupo principal
uma b
Essencial
uma
Cadeia de polioxietileno
c d
Fig. 5.14 Locais de solubilização em micelas iônicas e não iônicas. (a)

solubilizado não polar; (b) solubilizado anfipático; (c) solubilizado
ligeiramente polar; (d) solubilizado polar em invólucro de polioxietileno
de uma micela não iônica.
e é assim capaz de dissolver materiais que são solúveis em tais líquidos.

Este processo, pelo qual substâncias insolúveis ou parcialmente solúveis
em água são colocadas em solução aquosa por incorporação em micelas,
é denominado solubilização.
O local de solubilização dentro da micela está intimamente relacionado
com a natureza química do solubilizado. Isso é
Camada de geralmente aceito que solubilizados apolares (por exemplo,
Essencial paliçada hidrocarbonetos alifáticos) são dissolvidos no núcleo de hidrocarboneto
b
(Fig. 5.14a). Compostos insolúveis em água contendo grupos polares são
Fig. 5.13 (a) Corte transversal parcial de uma micela aniônica e (b) uma orientados com o grupo polar na superfície da micela iônica entre os
micela não iônica. grupos de cabeças micelares carregadas, e o grupo hidrofóbico enterrado
dentro do núcleo hidrocarbonado da micela (veja Fig. 5.14b). Solubilizados
ligeiramente polares sem uma estrutura anfifílica distinta são divididos
a solução e é muito comprimida na presença de eletrólito. As micelas não entre a superfície e o núcleo da micela (veja a Fig. 5.14c). A solubilização
iônicas têm um núcleo hidrofóbico circundado por uma camada de cadeias em tensoativos polioxietilados não iônicos também pode ocorrer no
de oxietileno que é frequentemente denominada camada em paliçada invólucro de polioxietileno (camada em paliçada) que circunda o núcleo
(veja a Fig. 5.13b). Assim como as moléculas de água que estão ligadas (ver Fig. 5.14d); assim, o ácido p-hidroxibenzóico é solubilizado
por hidrogênio às cadeias de oxietileno, essa camada também é capaz inteiramente dentro dessa região, ligado por pontes de hidrogênio aos
de aprisionar mecanicamente um número considerável de moléculas de grupos de óxido de etileno, enquanto os ésteres, como os parabenos,
água. estão localizados na junção shellecore.
Micelas de surfactantes não iônicos tendem, como consequência, a
serem altamente hidratadas. A superfície externa da camada paliçada
forma a superfície de cisalhamento; ou seja, as moléculas hidratantes A quantidade máxima de solubilizado que pode ser
fazem parte da micela cinética. incorporado em um determinado sistema em uma concentração fixa é
denominado concentração aditiva máxima (MAC). O método mais simples
Solubilização de determinar o MAC é preparar uma série de frascos contendo solução
de surfactante de concentração conhecida. Concentrações crescentes de
Conforme descrito anteriormente, o núcleo interior de uma micela pode solubilizado são adicionadas e os frascos são então selados e agitados
ser considerado como tendo as propriedades de um hidrocarboneto líquido. até
69
condições de equilíbrio são estabelecidas. A concentração máxima causar diminuição da absorção. Neste último caso, o fármaco pode
de solubilizado formando uma solução límpida pode ser determinada ser mantido dentro das micelas de modo que a concentração
por inspeção visual ou por medições de turbidez nas soluções. Os disponível para absorção seja reduzida. Para uma apreciação mais
dados de solubilidade são expressos como uma curva de ampla deste tema, pode-se consultar a revisão de Attwood &
solubilidade versus concentração ou como diagramas de fase. Os Florence (1983) .
últimos são preferíveis, pois um diagrama de fases de três
componentes descreve completamente o efeito da variação de
Solubilização e estabilidade do fármaco
todos os três componentes do sistema: ou seja, o solubilizado, o
solubilizador e o solvente. A solubilização mostrou ter um efeito modificador na taxa de
hidrólise dos fármacos. Compostos apolares solubilizados
profundamente no núcleo de hidrocarbonetos de uma micela são
provavelmente mais protegidos contra o ataque de espécies
Aplicações farmacêuticas de solubilização Uma ampla gama de
hidrolisantes do que compostos mais polares localizados mais
medicamentos insolúveis foi formulada usando o princípio de próximos da superfície micelar. Por exemplo, a hidrólise alcalina
solubilização, alguns dos quais serão considerados aqui. da benzocaína e da homatropina na presença de vários tensoativos
não iônicos é retardada, a benzocaína menos polar apresenta um
Compostos fenólicos como cresol, clorocresol, cloroxilenol e maior aumento na estabilidade em comparação com a homa
timol são frequentemente solubilizados com sabão para formar tropina devido à sua penetração mais profunda na micela.
soluções límpidas que são amplamente utilizadas para desinfecção. Um fator importante ao considerar a quebra de um fármaco
As soluções farmacopéicas de cloroxilenol, por exemplo, contêm localizado próximo à superfície micelar é a natureza iônica do
5% v/v de cloroxilenol com terpineol em uma solução de sabão agente tensoativo. Para hidrólise catalisada por base, as micelas
alcoólico. aniônicas devem fornecer uma proteção aprimorada devido à
Surfactantes não iônicos podem ser usados para solubilizar o repulsão do grupo OH atacante. Para micelas catiônicas deve
iodo; tais sistemas tensioactivos de iodo (referidos como iodóforos) haver o efeito inverso. Embora esse padrão tenha sido encontrado,
são mais estáveis do que os sistemas de iodoeiodeto. Eles são também ocorre proteção aprimorada por micelas catiônicas,
preferíveis na esterilização de instrumentos, pois os problemas de sugerindo que, nesses casos, os grupos de cabeça polar
corrosão são reduzidos. A perda de iodo por sublimação de carregados positivamente mantêm os grupos OH e, assim,
soluções de iodóforo é significativamente menor do que de bloqueiam sua penetração na micela.
soluções simples de iodo. Há também evidências de uma A proteção contra a degradação oxidativa também foi
capacidade da solução de iodóforo de penetrar nos folículos encontrada com sistemas solubilizados.
pilosos da pele, aumentando assim a atividade. Conforme indicado anteriormente, as drogas podem ser ativas
A baixa solubilidade dos esteróides em água apresenta um na superfície. Tais drogas formam micelas se sua solubilidade
problema em sua formulação para uso oftálmico. Como é aquosa for suficientemente alta para exceder a CMC e esta auto-
necessário que tais formulações sejam opticamente límpidas, não associação foi encontrada em alguns casos para aumentar a
é possível usar soluções ou suspensões oleosas, e há muitos estabilidade da droga. Assim, soluções micelares de penicilina G
exemplos do uso de tensoativos não iônicos como meio de produzir foram relatadas como sendo 2,5 vezes mais estáveis do que
soluções límpidas que são estáveis à esterilização. Na maioria das soluções monoméricas sob condições de pH e força iônica constantes.
formulações, a solubilização foi efectuada utilizando polissorbatos
ou ésteres de polioxietileno sorbitano de ácidos gordos.
Detergência
Os polissorbatos não iônicos também têm sido empregados na A detergência é um processo complexo pelo qual surfactantes são
preparação de injeções aquosas das vitaminas insolúveis em água usados para a remoção de corpos estranhos de superfícies sólidas,
A, D, E e K. seja na remoção de sujeira de roupas ou na limpeza de superfícies
Embora a solubilização seja um excelente meio de produzir do corpo. O processo inclui muitas das ações características de
uma solução aquosa de um fármaco insolúvel em água, deve-se tensoativos específicos. Assim, o tensoativo deve ter boas
perceber que ela pode ter efeitos sobre a atividade do fármaco e características de molhabilidade para que o detergente possa
as características de absorção. Como generalização, pode-se dizer entrar em contato íntimo com a superfície a ser limpa.
que baixas concentrações de tensoativos aumentam a absorção, O detergente deve ter a capacidade de remover a sujeira no
possivelmente devido ao maior contato do fármaco com a volume do líquido; as tensões interfaciais da água suja e da água
membrana absorvente, enquanto concentrações acima da CMC ou sólida são diminuídas e assim o trabalho de adesão entre a sujeira
não produzem efeito adicional ou e o sólido é reduzido, de modo que o
70
partículas de sujeira podem ser facilmente destacadas. Uma vez estábulo. No entanto, com suspensões farmacêuticas, nas quais as
removido, o surfactante pode ser adsorvido na superfície da partículas sólidas são muito mais grosseiras, tal sistema sedimentaria
partícula, criando barreiras de carga e hidratação que impedem a devido ao tamanho das partículas.
deposição. Se a sujeira for oleosa, pode ser emulsificada ou solubilizada.As forças repulsivas elétricas entre as partículas permitem que as
partículas deslizem umas sobre as outras para formar um arranjo
compacto no fundo do recipiente, com as partículas pequenas
preenchendo os vazios entre as maiores. O líquido sobrenadante
Sistemas dispersos grosseiros pode permanecer turvo após a sedimentação devido à presença de
partículas coloidais que permanecerão dispersas. As partículas mais
Suspensões baixas no sedimento são gradualmente pressionadas pelo peso das
que estão acima. A barreira repulsiva é assim superada, permitindo
Uma suspensão farmacêutica é uma dispersão grosseira na qual que as partículas se acumulem juntas. A ligação física que leva à
partículas insolúveis, geralmente maiores que 1 mm de diâmetro, formação de 'torta' ou 'argila' pode então ocorrer devido à formação
são dispersas em um meio líquido, geralmente aquoso. de pontes entre as partículas resultantes do crescimento do cristal
e dos efeitos de hidratação, sendo geralmente necessárias forças
Uma suspensão aquosa é um sistema de formulação útil para maiores que a agitação para dispersar o sedimento. A coagulação
administrar um fármaco insolúvel ou pouco solúvel. A grande área no mínimo primário, resultante da redução do potencial zeta até o
de superfície do fármaco disperso garante uma alta disponibilidade ponto em que predominam as forças atrativas, produz massas
para dissolução e, portanto, absorção. Suspensões aquosas também compactas grosseiras com aspecto 'coalhado', que podem não ser
podem ser usadas para uso parenteral e oftálmico e fornecem uma facilmente dispersas.
forma adequada para a aplicação de materiais dermatológicos na
pele. As suspensões são usadas de forma semelhante na prática
veterinária, e um campo intimamente relacionado é o controle de Por outro lado, partículas floculadas no segundo mínimo ariano
pragas. Os pesticidas são frequentemente apresentados como formam uma estrutura frouxamente ligada, chamada de floculado
suspensões para uso como fungicidas, inseticidas, ascaricidas e ou floco. Uma suspensão constituída por partículas neste estado é
herbicidas.
dita floculada. Embora a sedimentação de suspensões floculadas
Uma suspensão aceitável possui certas qualidades desejáveis, seja razoavelmente rápida, um sedimento frouxamente compactado
entre as quais as seguintes: o material suspenso não deve assentar e de alto volume é obtido no qual os flocos retêm sua estrutura e as
muito rapidamente; as partículas que se depositam no fundo do partículas são facilmente ressuspensas. O líquido sobrenadante é
recipiente não devem formar uma
límpido porque as partículas coloidais ficam presas dentro dos flocos
massa dura, mas deve ser facilmente dispersa em uma mistura e sedimentam com eles. A floculação mínima secundária é, portanto,
uniforme quando o recipiente é agitado; e a suspensão não deve um estado desejável para uma suspensão farmacêutica.
ser muito viscosa para vazar livremente do orifício do frasco ou para
fluir através da agulha de uma seringa. Partículas com raio maior que 1 mm devem, a menos que
A estabilidade física de uma suspensão farmacêutica pode ser altamente carregadas, mostrar um mínimo secundário suficientemente
definida como a condição em que as partículas não se agregam e profundo para que ocorra a floculação porque a força atrativa entre
permanecem uniformemente distribuídas na dispersão. Uma vez as partículas, VA, depende do tamanho da partícula. Outros fatores
que esta situação ideal raramente é realizada, é apropriado que contribuem para a floculação mínima secundária são a forma
acrescentar que, se as partículas assentarem, elas devem ser (partículas assimétricas, principalmente as alongadas, sendo mais
facilmente ressuspensas por uma quantidade moderada de agitação. satisfatórias que as esféricas) e a concentração. A taxa de floculação
depende do número de partículas presentes, de modo que quanto
A principal diferença entre uma suspensão farmacêutica e uma maior o número de partículas, mais colisões haverá e a floculação é
dispersão coloidal é o tamanho das partículas dispersas, com as mais provável de ocorrer. No entanto, pode ser necessário, como
partículas relativamente grandes de uma suspensão sujeitas à com partículas altamente carregadas, controlar a profundidade do
sedimentação devido a forças gravitacionais. mínimo secundário para induzir um estado de floculação satisfatório.
Além disso, as suspensões apresentam a maioria das propriedades Isso pode ser alcançado pela adição de eletrólitos ou agentes
dos sistemas coloidais. O leitor deve consultar o Capítulo 26 para tensoativos iônicos que reduzem o potencial zeta e, portanto , VR,
um relato da formulação de suspensões. resultando no deslocamento de todo o gráfico DLVO para fornecer
um mínimo secundário satisfatório, conforme indicado na Fig. 5.5. A
produção de um mínimo secundário satisfatório que leva à formação
floculação controlada
de flocos desta maneira é denominada floculação controlada.
Uma suspensão na qual todas as partículas permanecem discretas
seria, nos termos da teoria DLVO, considerada
71
Um parâmetro conveniente para avaliar uma suspensão é a razão do constante de Hamaker e, portanto, a força de atração, que deve ser grande
volume de sedimentação, F, que é definida como a razão entre o volume o suficiente para causar agregação das partículas comparável à floculação.
final sedimentado, Vu, e o volume original, Vo: F ¼ Vu=Vo (5,25) A força estérica repulsiva, que depende da concentração e do grau de
solvatação das cadeias poliméricas, deve ser de magnitude suficiente para
impedir a aproximação das partículas não revestidas, mas baixa o suficiente
A razão F fornece uma medida do estado agregado desfloculado de uma para que a força atrativa seja dominante, levando à agregação em cerca de
suspensão e pode ser utilmente plotada, juntamente com o potencial zeta duas vezes espessura da camada adsorvida. Verificou-se, por exemplo, que
medido, em relação à concentração do aditivo, permitindo uma avaliação do camadas adsorvidas de certos copolímeros em bloco de polioxietileno-
estado da dispersão em termos do DLVO teoria. A aparência do líquido polioxipropileno produzirão sistemas floculados satisfatórios, enquanto muitos
sobrenadante deve ser observada e a redispersibilidade das suspensões não ilfenil etoxilatos não o farão. Com ambos os tipos de surfactantes, as
avaliada. porções moleculares que produzem repulsão estérica são cadeias de óxido
de etileno hidratadas, mas a concentração destas nas camadas adsorvidas
Deve-se ressaltar que, ao usar a abordagem de floculação controlada varia, dando os resultados indicados anteriormente.
para formulação de suspensão, é importante trabalhar em uma faixa de pH
constante ou estreita, porque a magnitude da carga na partícula da droga
pode variar muito com o pH.
Outros aditivos, como agentes aromatizantes, também podem afetar a

carga das partículas.
Problemas de molhamento
Um dos problemas encontrados na dispersão de materiais sólidos em água

Estabilização estérica de suspensões é que o pó pode não ser facilmente umedecido (explicado no Capítulo 4).
Isso pode ser devido ao ar aprisionado ou ao fato de que a superfície sólida
Conforme descrito anteriormente neste capítulo, as partículas coloidais é hidrofóbica. A molhabilidade de um pó pode ser descrita em termos do
podem ser estabilizadas contra a coagulação na ausência de uma carga nas ângulo de contato, q, que o pó faz com a superfície do líquido. Isso é descrito
partículas pelo uso de material polimérico não iônico e o conceito de por
estabilização estérica ou ação coloide protetora. Este conceito pode ser
aplicado a suspensões farmacêuticas onde gomas naturais como tragacanto
gLVcosq ¼ gSV gSL (5.26)
e materiais sintéticos como tensoativos não iônicos e polímeros de celulose
podem ser usados para produzir suspensões satisfatórias. Esses materiais ou
podem aumentar a viscosidade do veículo aquoso e, assim, retardar a
gSV ¼ gSL þ gLVcosq (5.27)
velocidade de sedimentação das partículas, mas também formarão camadas
adsorvidas ao redor das partículas de modo que a aproximação de suas ou
superfícies e a agregação ao estado coagulado sejam dificultadas.
gSV gSL
cosq ¼ (5,28)
gLV
onde gSV, gSL e gLV são as respectivas tensões interfaciais.

Forças repulsivas surgem à medida que as camadas adsorvidas se
interpenetram e, como explicado anteriormente, estas têm um componente Para um líquido molhar completamente um pó, deve haver uma
entálpico devido à liberação de água de solvatação das cadeias poliméricas diminuição na energia livre de superfície como resultado do processo de
e um componente entrópico devido à restrição de movimento. Como imersão. Uma vez que a partícula está submersa no líquido, o processo de
resultado, as partículas geralmente não se aproximam umas das outras mais espalhamento do molhamento torna-se importante.
do que duas vezes a espessura da camada adsorvida. Na maioria dos casos em que a água está envolvida, a redução do ângulo
de contato só pode ser alcançada pela redução da magnitude de gLV e gSL
No entanto, como indicado na discussão sobre floculação controlada, pelo uso de um agente umectante. Os agentes umectantes são surfactantes
do ponto de vista farmacêutico é desejável um sistema agregado facilmente que não apenas reduzem o gLV, mas também adsorvem na superfície do
disperso. Para produzir este estado, é necessário um equilíbrio entre as pó, reduzindo assim o gSL. Ambos os efeitos reduzem o ângulo de contato
forças atrativas e repulsivas. Isso não é alcançado por todos os materiais e melhoram a dispersibilidade do pó.
poliméricos, e o equivalente a sistemas defloculados e endurecidos pode ser
produzido. O equilíbrio de forças parece depender tanto da espessura quanto Podem surgir problemas devido ao acúmulo de uma camada aderente
da concentração do polímero na camada adsorvida. Esses parmetros de partículas em suspensão nas paredes do recipiente logo acima da linha
determinam o do líquido que ocorre quando as paredes são repetidamente molhadas pela
suspensão. esta camada
72
posteriormente seca para formar uma crosta dura e espessa. Os emulsões têm sido usadas para tornar substâncias oleosas, como
surfactantes reduzem essa adsorção ao revestir tanto o recipiente óleo de rícino, em uma forma mais palatável. É possível formular
quanto as superfícies das partículas de modo que repelem, juntos medicamentos solúveis em óleo e solúveis em água em
reduzindo a adsorção. emulsões, e os fármacos podem ser mais facilmente absorvidos
devido à condição finamente dividida das substâncias emulsionadas.
Propriedades reológicas de suspensões

Um grande número de bases utilizadas para preparações tópicas
As suspensões floculadas tendem a exibir fluxo plástico ou são emulsões, sendo as miscíveis em água do tipo o/a e as
pseudoplástico, dependendo da concentração, enquanto as gordurosas do tipo a/o. A administração de óleos e gorduras por
dispersões desfloculadas concentradas tendem a ser dilatantes (ver infusão intravenosa, como parte de um programa de nutrição
Capítulo 6). Isso significa que a viscosidade aparente das parenteral, foi possibilitada pelo uso de agentes emulsificantes não
suspensões floculadas é relativamente alta quando a tensão de tóxicos adequados, como a lecitina. Aqui, o controle do tamanho
cisalhamento aplicada é baixa, mas diminui à medida que a tensão das partículas das gotículas da emulsão é de suma importância na
aplicada aumenta e as forças atrativas que produzem a floculação prevenção da formação de êmbolos.
são superadas. Por outro lado, a viscosidade aparente de uma
suspensão defloculada concentrada é baixa em baixa tensão de
cisalhamento, mas aumenta à medida que a tensão aplicada
Microemulsões
aumenta. Esse efeito se deve à repulsão elétrica que ocorre quando
as partículas carregadas são forçadas a se aproximarem (veja o As microemulsões são sistemas homogêneos e transparentes que
gráfico DLVO da energia potencial de interação entre as partículas; têm um tamanho de gota muito menor (5 nm a 140 nm) do que as
Fig. 5.4), fazendo com que as partículas se recuperem, criando emulsões grossas e, ao contrário das emulsões grossas, são
vazios nos quais o líquido flui , deixando outras partes da dispersão termodinamicamente estáveis. Além disso, eles se formam
secas. Além dos problemas reológicos associados à carga das espontaneamente quando os componentes são misturados nas
partículas, o comportamento da sedimentação também é influenciado proporções apropriadas. Eles são essencialmente sistemas
pelas propriedades reológicas da fase líquida contínua. micelares inchados, mas obviamente a distinção entre uma micela
contendo óleo solubilizado e uma gota de óleo cercada por uma
camada interfacial composta em grande parte por surfactante é
difícil de avaliar. Eles podem ser formados como dispersões de
Emulsões gotículas de óleo em água ou gotículas de água em óleo, ou como
Uma emulsão é um sistema que compreende duas fases líquidas estruturas bicontínuas irregulares consistindo em áreas de água
imiscíveis, uma das quais está dispersa na outra na forma de separadas por uma camada interfacial conectada rica em anfifílicos.
gotículas finas. Um terceiro componente, o agente emulsificante, é O tipo de microemulsão formada é determinado pela natureza do
necessário para estabilizar a emulsão. tensoativo, em particular sua geometria e as quantidades relativas
A fase que está presente como gotículas finas é chamada de de óleo e água. Se o parâmetro de empacotamento crítico v/al (onde
fase dispersa e a fase na qual as gotículas estão suspensas é v é o volume da molécula de surfactante, a é a área da seção
chamada de fase contínua. A maioria das emulsões terá gotículas transversal de seu grupo de cabeça e l é o comprimento), tem
com diâmetros de 0,1 mm a 100 mm e são sistemas inerentemente valores entre 0 e 1, e pequenas quantidades de óleo são presentes,
instáveis; glóbulos menores exibem comportamento coloidal e têm então é provável que se formem microemulsões óleo em água.
a estabilidade de uma dispersão coloidal hidrofóbica. Quando o parâmetro crítico de empacotamento é maior que 1 e a
quantidade de água é pequena, as microemulsões água em óleo
As emulsões farmacêuticas geralmente consistem em água e são favorecidas. Valores do parâmetro crítico de empacotamento
um óleo. Podem existir dois tipos principais de emulsão, óleo em próximos à unidade em sistemas contendo quantidades quase iguais
água (o/w) e água em óleo (w/o), dependendo se a fase contínua é de óleo e água podem causar a formação de estruturas bicontínuas.
aquosa ou oleosa. Podem existir sistemas de emulsão mais
complicados; por exemplo, uma gota de óleo envolvendo uma gota Um requisito essencial para sua formação e estabilidade é a
de água pode ser suspensa em água para formar uma emulsão obtenção de uma tensão interfacial muito baixa, g.
água-em-óleo-em-água (a/o/a). Tais sistemas, e suas contrapartes Como consequência do pequeno tamanho da gota, a área interfacial,
o/a/o, são denominados emulsões múltiplas e são de interesse A, entre óleo e água é muito grande, dando origem a uma alta
como veículos de entrega de drogas de liberação retardada. energia interfacial, gA. Geralmente não é possível alcançar uma
tensão interfacial suficientemente baixa (aproximadamente 0,03 mN
As aplicações farmacêuticas de emulsões como formas m-1 é necessário para gotículas de 10 nm) para superar essa alta
farmacêuticas são discutidas no Capítulo 27. Tradicionalmente, energia interfacial com um único surfactante.
73
necessário incluir um segundo anfifílico na formulação. O segundo álcool como colesterol e um agente tensoativo como cetil sulfato de
anfifílico, referido como o cosurfactante, é geralmente um álcool de sódio (hexadecil) foi capaz de formar um filme condensado complexo
cadeia média, que, embora não seja geralmente considerado um estável na interface óleo-água. Este filme era de alta viscosidade,
surfactante, é capaz de reduzir a tensão interfacial ao se intercalar suficientemente flexível para permitir a distorção das gotas, resistiu
entre as moléculas do surfactante no filme interfacial ao redor da à ruptura e deu uma tensão interfacial menor do que aquela
superfície. gotículas de microemulsão. produzida por qualquer componente sozinho. A emulsão produzida
era estável, a carga proveniente do cetilsulfato de sódio contribuindo
Embora as microemulsões tenham muitas vantagens sobre as para a estabilidade descrita para dispersões coloidais liofóbicas.
emulsões grossas, principalmente sua transparência e estabilidade, Para a formação de complexos na interface, é necessária a 'forma'
elas requerem quantidades muito maiores de tensoativo para sua correta da molécula. Assim, Schulman e Cockbain descobriram que
formulação, o que restringe a escolha de componentes aceitáveis. o cetilsulfato de sódio estabilizava uma emulsão de parafina líquida
quando o álcool elaidílico (o isômero trans) era o componente
solúvel em óleo, mas não quando o isômero cis, álcool oleílico, era
usado.
Teoria da estabilização de emulsões Filmes
interfaciais. Quando dois líquidos imiscíveis, por exemplo, Na prática, os componentes solúveis em óleo e solúveis em
parafina líquida e água, são agitados juntos, uma emulsão água são dissolvidos nas fases apropriadas e, na mistura das duas
temporária será formada. A subdivisão de uma das fases em fases, o complexo é formado na interface. Alternativamente, uma
pequenos glóbulos resulta em um grande aumento na área de cera emulsificante pode ser usada consistindo em uma mistura dos
superfície e, consequentemente, na energia livre interfacial do dois componentes. A cera é dispersa na fase oleosa e a fase aquosa
sistema. O sistema é, portanto, termodinamicamente instável, é adicionada à mesma temperatura. Exemplos de tais misturas são
o que resulta, em primeiro lugar, na fase dispersa estar na dados na Tabela 5.4.
forma de gotículas esféricas (a forma da área superficial
mínima para um determinado volume) e, em segundo lugar, Este princípio também é aplicado com os agentes emulsificantes
na coalescência dessas gotículas, causando a separação de não iônicos. Por exemplo, misturas de monooleato de sorbitano e
fases , o estado de energia livre de superfície mínima. ésteres de polioxietileno sorbitano (por exemplo, polissorbato 80)
A adsorção de um agente tensoativo na interface do glóbulo têm boas propriedades emulsificantes.
diminuirá a tensão interfacial o/a, o processo de emulsificação será Os tensoativos não iônicos são amplamente utilizados na produção
facilitado e a estabilidade poderá ser melhorada. No entanto, se um de emulsões estáveis e apresentam a vantagem sobre os tensoativos
agente tensoativo como o lauril (dodecil) sulfato de sódio for usado, iônicos de serem menos tóxicos e menos sensíveis a eletrólitos e
a emulsão, em repouso por um curto período de tempo, ainda se variação de pH. Esses agentes emulsificantes não são carregados
separará em suas fases constituintes. Por outro lado, substâncias e não há força repulsiva elétrica que contribua para a estabilidade.
como a acácia, que são apenas levemente ativas na superfície, É provável, no entanto, que essas substâncias, e a cera emulsificante
produzem emulsões estáveis. A acácia forma um filme interfacial de cetomacrogol incluída na Tabela 5.4, estabilizem estericamente
forte e viscoso ao redor dos glóbulos, e acredita-se que as as emulsões conforme discutido em suspensões.
características do filme interfacial são mais importantes na
consideração da estabilidade das emulsões. Colóides hidrofílicos como estabilizadores de emulsões.
Vários colóides hidrofílicos são usados como agentes
Trabalho pioneiro sobre estabilidade de emulsões por Schulman emulsificantes na ciência farmacêutica. Estes incluem proteínas
e Cockbain (1940) mostrou que uma mistura de um óleo solúvel (gelatina, caseína) e polissacarídeos (acácia, derivados de celulose
Tabela 5.4 Ceras emulsionantes
Solúvel em óleo
produtos componente Componente solúvel em água
Cera emulsificante (aniônica) álcool cetoestearílico Lauril sulfato de sódio (dodecil sulfato de sódio)
Cera emulsificante de cetrimida (catiônica) Álcool Cetoestearílico Cetrimida (brometo de hexadeciltrimetilamônio)
Cera emulsificante de cetomacrogol Álcool Cetoestearílico Cetomacrogol (éter monohexadecilo de polioxietileno)

(não iônica)
74
Água Óleo processos devem ser considerados, por exemplo, formação de

gotículas, agregação e coalescência de gotículas e formação de
filme interfacial. Quando o óleo e a água são agitados juntos,
eu
ambas as fases inicialmente formam gotículas. A fase que persiste
na forma de gotas por mais tempo deve se tornar a fase dispersa
Óleo Água eu
e deve ser cercada pela fase contínua formada pelas gotas que
uma b
coalescem mais rapidamente. Os volumes de fase e as tensões
Fig. 5.15 Estabilização da emulsão por partículas sólidas. (a) interfaciais irão determinar o número relativo de gotas produzidas
Umedecimento preferencial do sólido por água, levando a uma emulsão e consequentemente a probabilidade de colisão, ou seja, quanto
óleo em água. (b) Umedecimento preferencial do sólido por óleo, levando maior o número de gotas, maior a chance de colisão, então a fase
a uma emulsão de água em óleo.
presente em maior quantidade deve finalmente se tornar a fase
contínua. No entanto, emulsões contendo muito mais do que 50%
e alginatos). Esses materiais, que geralmente exibem pouca de fase dispersa
atividade superficial, adsorvem na interface óleo-água e formam são comuns.
multicamadas. Tais multicamadas têm propriedades viscoelásticas, Uma consideração mais importante é o filme interfacial
resistem à ruptura e, presumivelmente, formam barreiras produzido pela adsorção do emulsificante na interface o/a. Tais
mecânicas à coalescência. No entanto, algumas dessas filmes alteram significativamente as taxas de coalescência, agindo
substâncias possuem grupos químicos que se ionizam; por como barreiras físicas e químicas à coalescência. Como indicado
exemplo, a acácia consiste em sais de ácido arábico e as proteínas na seção anterior, a barreira na superfície de uma gota de óleo
contêm grupos de aminoácidos e ácidos carboxílicos, pode surgir devido a grupos eletricamente carregados produzindo
proporcionando assim a repulsão eletrostática como uma barreira adicional à coalescência.
repulsão entre as gotas que se aproximam, ou devido à repulsão
A maioria dos derivados de celulose não são carregados. No estérica, de origem entálpica, de cadeias poliméricas hidratadas.
entanto, há evidências de estudos em suspensões sólidas de que Quanto maior o número de moléculas carregadas presentes, ou
essas substâncias estabilizam estericamente, e parece provável quanto maior o número de cadeias poliméricas hidratadas na
que haja um efeito semelhante com emulsões.
interface, maior será a tendência de reduzir a coalescência das
gotículas de óleo. Por outro lado, a barreira interfacial para a
Partículas sólidas na estabilização de emulsões. As emulsões aproximação de gotículas de água surge principalmente por causa
podem ser estabilizadas por partículas sólidas finamente divididas da porção apolar ou de hidrocarboneto do filme interfacial. Quanto
se forem preferencialmente umedecidas por uma fase e possuírem maior o comprimento da cadeia de hidrocarbonetos e quanto maior
adesão suficiente umas às outras, de modo que formem um filme o número de moléculas presentes por unidade de área do filme,
ao redor das gotículas dispersas. maior é a tendência das gotículas de água serem impedidas de
As partículas sólidas permanecerão na interface enquanto um coalescer. Assim, pode-se dizer geralmente que é a predominância
ângulo de contato estável, q, for formado pela interface líquido- das características polares ou não polares do agente emulsificante
líquido e a superfície sólida. As partículas também devem ter que desempenha um papel importante no tipo de emulsão
massa suficientemente baixa para que as forças gravitacionais produzida.
não afetem o equilíbrio. Se o sólido for preferencialmente molhado Parece então que o tipo de emulsão formada, dependendo
por uma das fases, então mais partículas podem ser acomodadas das características polares/apolares do emulsificante, é função da
na interface se a interface for convexa em direção a essa fase. Em relativa solubilidade do emulsificante, sendo a fase em que é mais
outras palavras, o líquido cujo ângulo de contato (medido através solúvel a fase contínua. Esta é uma afirmação do que é chamado
do líquido) for menor que 90 graus formará a fase contínua (Fig. de regra de Bancroft, uma observação empírica.
5.15). Hidróxidos de alumínio e magnésio e argilas como bentonita
são preferencialmente umedecidos por água e, assim, estabilizam O exposto ajuda a explicar por que agentes tensoativos
emulsões o/w, por exemplo, parafina líquida e emulsão de hidróxido carregados, como oleatos de sódio e potássio, que são altamente
de magnésio. ionizados e possuem grupos polares fortes, favorecem emulsões
Negro de fumo e talco são mais facilmente umedecidos por óleos o/a, enquanto os sabões de cálcio e magnésio, que são pouco
e estabilizam emulsões a/o. dissociados, tendem a produzir a/o. emulsões. Da mesma forma,
os ésteres de sorbitano não iônicos favorecem as emulsões a/o,
enquanto as emulsões o/a são produzidas pelos ésteres de
Tipo de emulsão
polioxietileno sorbitano mais hidrofílicos.
Quando um óleo, água e um agente emulsificante são agitados Devido ao mecanismo de estabilização envolvido, os grupos
juntos, o que decide se uma emulsão o/a ou uma emulsão a/o polares são barreiras muito melhores para a coalescência do que
será produzida? Uma série de simultâneos suas contrapartes apolares. Assim, é possível ver porque o/w
75
Tabela 5.5 Contribuições do grupo para hidrófilos

valores de equilíbrio elipófilo
Grupo Contribuição
SO4Na þ38,7
COZINHEIRO þ21.1
COONa þ19.1
SO3Na þ11,0
N (amina terciária) 9.4
Éster (anel de sorbitano) þ6,8
Ester (grátis) th2.4
COOH th2.1
Fig. 5.16 Escala de equilíbrio hidrofileolipófilo mostrando a classificação
OH (grátis) th1.9
da função do surfactante. o/a, óleo em água; s/o, água em óleo.
eOe (éter) 1.3
emulsões podem ser feitas com mais de 50% de fase dispersa
e emulsões a/o são limitadas a este respeito e invertem OH (sorbitano) þ0,5
(altere o tipo) se a quantidade de água presente for significativa. 0
CH, CH2, etc.
OCH2CH2 þ0,33
Equilíbrio hidrofileolipófilo. O fato de mais
barreira interfacial hidrofílica favorece emulsões o/a enquanto E(CH3)CH2 0,15
uma barreira mais apolar favorece emulsões a/o é usada em
Alquilo 0,475
o sistema de balanço hidrofileolipófilo (HLB) para avaliar surfactantes e
agentes emulsificantes, que foi introduzido por Griffin em 1949. Aqui é CF2, CF3 0,870
atribuído um número HLB
a um agente emulsificante que é característico de seu
polaridade. Embora originalmente concebido para agentes emulsificantes Como alternativa, podemos calcular os valores de HLB diretamente de
não iônicos com grupos hidrofílicos de polioxietileno, a fórmula química usando grupo empiricamente determinado
desde então tem sido aplicado com sucesso diferente para outros números. A fórmula é então
grupos surfactantes, tanto iônicos quanto não iônicos.
HLB ¼ Sðnúmeros de grupos hidrofílicosÞ
Por meio desse sistema de numeração, uma faixa HLB de (5.31)
a eficiência ideal para cada classe de surfactante é estabelecida, þ Números de grupos lipofílicosÞ þ 7
como visto na Fig. 5.16. Essa abordagem é empírica, mas não Números de grupos de alguns grupos que ocorrem comumente
permitem a comparação entre diferentes tipos químicos de são dados na Tabela 5.5. Finalmente, o valor de HLB de polihídrico
agente emulsificante. ésteres de ácidos graxos de álcool, como monoestearato de glicerila, podem
Existem várias fórmulas para calcular os valores de HLB ser obtido a partir do valor de saponificação, S, do éster
de tensoativos não iônicos. Podemos estimar valores para polissorbatos e o número de acidez, A, do ácido graxo usando:
(surfactantes Tween) e ésteres de sorbitano (Span
HLB ¼ 20ð1 S=AÞ (5.32)
tensoativos) de
EHL ¼ ðE þ PÞ=5 (5.29) Além disso, foi sugerido que certos emulsificantes
agentes de um determinado valor HLB parecem funcionar melhor com um
onde E é a porcentagem em peso de cadeias de oxietileno e P
fase oleosa específica, e isso deu origem ao conceito de um
é a porcentagem em peso de grupos álcool poli-hídrico
valor HLB exigido para qualquer óleo ou combinação de óleos. No entanto,
(glicerol ou sorbitol) na molécula. Se o surfactante
isso não significa necessariamente que todo surfactante com a
contém apenas polioxietileno como o grupo hidrofílico,
o valor de HLB necessário produzirá uma boa emulsão; específico
então podemos usar uma forma mais simples da equação:
surfactantes podem interagir com o óleo, com outro componente
HLB ¼ E=5 (5.30) da emulsão ou mesmo entre si.
76
Pelas razões mencionadas anteriormente, as misturas de agentes os agentes emulsificantes mudam com o aumento da temperatura;
tensoativos dão emulsões mais estáveis do que quando usadas isoladamente. aquecimento acima de 70 C destrói a maioria das emulsões. O
O valor de HLB de uma mistura de surfactantes, consistindo na fração x de A congelamento também quebrará uma emulsão; isso pode ser porque
e (1 x) de B, é assumido como uma média
HLB: algébrica dos dois números de o gelo formado rompe o filme interfacial ao redor das gotículas.
Outras maneiras pelas quais uma emulsão pode apresentar instabilidade
são as seguintes.
HLBmixt ¼ xHLBA þ ð1 xÞHLBB Verificou- (5.33)
se que, no HLB ótimo para uma emulsão particular, o tamanho médio de Floculação. Embora um filme interfacial satisfatório esteja
partícula da emulsão é mínimo e que este fator contribui para a estabilidade presente ao redor das gotículas de óleo, a floculação mínima
do sistema de emulsão. O uso de valores de HLB na formulação de emulsões secundária, conforme descrito anteriormente neste capítulo na
é discutido no Capítulo 27. discussão sobre a teoria DLVO de estabilidade coloidal, é
provável que ocorra com a maioria das emulsões farmacêuticas.
Os glóbulos não coalescem e podem ser redispersos por agitação.
Viscosidade de fase. O processo de emulsificação e o tipo de No entanto, devido à proximidade da aproximação das gotículas no flóculo,
emulsão formada são influenciados até certo ponto pela se ocorrer alguma fraqueza nos filmes interfaciais, a coalescência pode
viscosidade das duas fases. Pode-se esperar que a viscosidade ocorrer. A floculação não deve ser confundida com a formação de creme (ver
afete a formação do filme interfacial porque a migração de adiante). O primeiro é devido à interação das forças atrativas e repulsivas e
moléculas de agente emulsificante para a interface óleo/água o último é devido às diferenças de densidade nas duas fases. Ambos podem
é controlada por difusão. O movimento das gotas antes da
coalescência também é afetado pela viscosidade do meio no ocorrer.
qual as gotas estão dispersas.
Inversão de fase. Conforme indicado na seção sobre o tipo de

Estabilidade de emulsões emulsão, a razão de volume da fase é um fator que contribui
Uma emulsão estável pode ser definida como um sistema no qual os glóbulos para o tipo de emulsão formada. Embora tenha sido afirmado
mantêm seu caráter inicial e permanecem distribuídos uniformemente ao que emulsões estáveis contendo mais de 50% de fase dispersa
longo da fase contínua. são comuns, tentativas de incorporar quantidades excessivas
A função do agente emulsificante é formar um filme interfacial ao redor das de fase dispersa podem causar craqueamento da emulsão ou
gotículas dispersas; a natureza física desta barreira controla se as gotículas inversão de fase (conversão de uma emulsão o/a em emulsão
irão ou não coalescer à medida que se aproximam umas das outras. Se o a/o ou vice-versa). Pode-se mostrar que esferas uniformes
filme estiver eletricamente carregado, as forças repulsivas contribuirão para dispostas no empacotamento mais próximo ocuparão 74% do
a estabilidade. volume total, independentemente de seu tamanho. Assim,
Ostwald sugeriu que uma emulsão que se assemelha a tal
A separação de uma emulsão em suas fases constituintes é denominada arranjo de esferas teria uma concentração máxima de fase
craqueamento ou quebra. Segue-se que qualquer agente que destrua o filme dispersa da mesma ordem. Embora seja possível obter
interfacial quebrará a emulsão. Alguns dos fatores que fazem com que uma emulsões mais concentradas do que esta, devido à não
emulsão rache são os seguintes: • A adição de um produto químico uniformidade do tamanho dos glóbulos e a possibilidade de
incompatível com o agente emulsificante, destruindo assim sua capacidade deformação da forma dos glóbulos, há uma tendência de
emulsificante. Exemplos incluem agentes tensoativos de carga iônica emulsões contendo mais de cerca de 70% de fase dispersa a
oposta, por exemplo, a adição de cetrimida (catiônica) a uma emulsão rachar ou inverter.
estabilizada com oleato de sódio (aniônico); adição de íons grandes de Além disso, qualquer aditivo que altere o HLB de um agente emulsificante
carga oposta, por exemplo, sulfato de neomicina (catiônico) ao creme pode alterar o tipo de emulsão; assim, a adição de um sal de magnésio a
aquoso (aniônico); adição de eletrólitos como sais de cálcio e magnésio uma emulsão estabilizada com oleato de sódio fará com que a emulsão rache
a uma emulsão estabilizada com agentes tensoativos aniônicos. • ou inverta.
Crescimento bacteriano e materiais proteicos e agentes tensoativos não A adição de um eletrólito a tensoativos aniônicos e catiônicos pode
iônicos são excelentes meios para o crescimento bacteriano. suprimir sua ionização devido ao efeito do íon comum, e assim uma emulsão
a/o pode resultar mesmo que normalmente uma emulsão o/a seja produzida.
Por exemplo, o linimento branco farmacopeico é formado a partir de óleo de

terebintina, oleato de amônio, cloreto de amônio e água. Com oleato de
• Mudança de temperatura e agentes emulsificantes de proteínas podem ser amônio como agente emulsificante, uma emulsão o/a seria esperada, mas a
desnaturados e as características de solubilidade de não iônicos supressão de
77
a ionização do oleato de amônio pelo cloreto de amônio (o efeito do das gotas menores para as maiores através da fase contínua, com
íon comum) e um volume relativamente grande de óleo de terebintina conseqüente aumento do tamanho médio das gotas, devido ao fato
produzem uma emulsão a/o. de que as partículas maiores são energeticamente mais favorecidas
Emulsões estabilizadas com agentes emulsificantes não iônicos que as menores.
como os polissorbatos podem inverter ao serem aquecidas. Isso se
deve à quebra das ligações de hidrogênio responsáveis pelas Avaliação da estabilidade da emulsão. Avaliações aproximadas
características hidrofílicas do polissorbato; seu valor de HLB é assim das estabilidades relativas de uma série de emulsões podem ser
alterado e a emulsão se inverte. obtidas a partir de estimativas do grau de separação da fase dispersa
como uma camada distinta, ou do grau de formação de creme.
Creme. Muitas emulsões creme em repouso. A fase dispersa, de Enquanto a separação da emulsão em duas camadas, isto é,
acordo com sua densidade em relação à fase contínua, sobe para o rachaduras, indica instabilidade grosseira, uma emulsão estável
topo ou desce para o fundo da emulsão, formando uma camada de pode formar creme, sendo a formação de creme simplesmente
emulsão mais concentrada. O exemplo mais comum é o leite, uma devido a diferenças de densidade e facilmente revertida por agitação.
emulsão o/a, com o creme subindo até o topo da emulsão. Alguma coalescência pode, no entanto, ocorrer devido à proximidade
dos glóbulos no creme; problemas semelhantes ocorrem com a floculação.
Como mencionado anteriormente, a floculação pode ocorrer No entanto, a instabilidade em uma emulsão resulta de qualquer
assim como a formação de creme, mas não necessariamente. As processo que cause um aumento progressivo no tamanho das
gotículas da camada cremosa não coalescem, como pode ser partículas e um alargamento da distribuição do tamanho das
constatado por agitação suave que redistribui as gotículas ao longo da fase contínua.de modo que eventualmente os glóbulos dispersos se
partículas,
Apesar de não ser um fator de instabilidade tão sério quanto o tornam tão grandes que se separam como líquido livre. Assim, um
craqueamento, a formação de creme é indesejável do ponto de vista método mais preciso para avaliar a estabilidade da emulsão é seguir
farmacêutico porque uma emulsão cremosa é deselegante na a distribuição do tamanho dos glóbulos com o tempo. Uma emulsão
aparência, oferece a possibilidade de dosagem imprecisa e aumenta que se aproxima do estado instável é caracterizada pelo aparecimento
a probabilidade de coalescência, uma vez que os glóbulos estão de grandes glóbulos como resultado da coalescência de outros.
próximos no creme .
Esses fatores que influenciam a taxa de formação de creme são Espumas
semelhantes aos envolvidos na taxa de sedimentação das partículas
Uma espuma é uma dispersão grosseira de um gás em um líquido
em suspensão e são indicados pela lei de Stokes (Eq. 5.9) como que está presente como filmes finos ou lamelas de dimensões
segue:
coloidais entre as bolhas de gás.
As espumas encontram aplicação em farmácia como preparações
2r2gðrs rfÞ 9h
em ¼ (5.34) de spray aquosas e não aquosas para medicação tópica, retal e
vaginal e para curativos de queimaduras. Igualmente importante, no
onde u é a velocidade de formação de creme, r é o raio do glóbulo, rs entanto, é a destruição de espumas e o uso de agentes
e rf são as densidades da fase dispersa e do meio de dispersão, antiespumantes. Estes são importantes nos processos de fabricação,
respectivamente, e h é a viscosidade dinâmica do meio de dispersão. evitando a formação de espuma, por exemplo, em preparações
Uma consideração desta equação mostra que a taxa de formação de líquidas. Além disso, inibidores de espuma, como os silicones, são
creme será diminuída por: • uma redução no tamanho do glóbulo; • usados no tratamento de flatulência, para eliminação de gás, ar ou
uma diminuição na diferença de densidade entre as duas fases; e • espuma do trato gastrointestinal antes da radiografia e para alívio de
aumento da viscosidade da fase contínua. distensão abdominal e dispepsia.
Por causa de sua alta área interfacial (e energia livre de

Uma diminuição da taxa de formação de creme pode, portanto, superfície), todas as espumas são instáveis no sentido termodinâmico.
ser alcançada homogeneizando a emulsão para reduzir o tamanho Sua estabilidade depende de dois fatores principais: a tendência dos
do glóbulo e aumentando a viscosidade da fase contínua, h, pelo uso filmes líquidos drenarem e se tornarem mais finos e sua tendência à
de um agente espessante como tragacanto ou metilcelulose. ruptura devido a distúrbios aleatórios, como vibração, calor e difusão
Raramente é possível ajustar satisfatoriamente as densidades das de gás de pequenas bolhas para grandes bolhas. O gás se difunde
duas fases. das bolhas pequenas para as grandes porque a pressão nas primeiras
é maior.
Ostwald amadurecimento. A tendência de gotas maiores crescerem Este é um fenômeno de interfaces curvas, sendo a diferença de
à custa de gotas menores é um processo irreversível conhecido pressão, Dp, função da tensão interfacial, g, e do raio, r, da gota de
como amadurecimento de Ostwald. Moléculas difusas acordo com Dp ¼ 2g/r.
78
Líquidos puros não formam espuma. Espumas transitórias ou está geralmente dentro da faixa coloidal, mas se as partículas forem
instáveis são obtidas com solutos como ácidos de cadeia curta e álcoois maiores que 1 mm, a vida útil de um aerossol é curta porque as
que são levemente ativos na superfície. No entanto, espumas partículas se depositam muito rapidamente.
persistentes são formadas por soluções de surfactantes. O filme em
tais espumas consiste em duas monocamadas de moléculas tensoativas
Preparação de aerossóis
adsorvidas separadas por um núcleo aquoso. Os tensoativos
estabilizam o filme por meio de repulsão elétrica de dupla camada ou Em comum com outras dispersões coloidais, os aerossóis podem ser
estabilização estérica como descrito para dispersões coloidais. preparados por métodos de dispersão ou condensação. As últimas
As espumas costumam ser problemáticas, e o conhecimento da envolvem a produção inicial de vapor supersaturado do material que
ação das substâncias que causam sua destruição é útil. será disperso. Isto pode ser conseguido por superarrefecimento do
Existem dois tipos de agentes antiespumantes: 1. vapor. A supersaturação eventualmente leva à formação de núcleos,
Quebra-espuma, como éter e n-octanol. Essas substâncias são que crescem em partículas de dimensões coloidais. A preparação de
altamente ativas na superfície e acredita-se que agem diminuindo aerossóis por métodos de dispersão é de maior interesse em farmácia
a tensão superficial em pequenas regiões do filme líquido. Essas e pode ser conseguida pelo uso de recipientes pressurizados com, por
regiões são rapidamente puxadas por regiões vizinhas de maior exemplo, gases liquefeitos usados como propulsores. Se uma solução
tensão; pequenas áreas de filme são, portanto, diluídas e deixadas ou suspensão de ingredientes ativos estiver contida no propulsor líquido
sem as propriedades para resistir à ruptura. ou em uma mistura deste líquido e um solvente adicional, quando a
válvula do recipiente for aberta, a pressão de vapor do propulsor forçará
2. Inibidores de espuma, como poliamidas e silicones. Pensa-se que a mistura para fora do recipiente. A grande expansão do propulsor à
estes são adsorvidos na interface ar-água de preferência ao temperatura ambiente e à pressão atmosférica produz uma dispersão
agente espumante, mas não têm a capacidade necessária para dos ingredientes ativos no ar. Embora as partículas em tais dispersões
formar uma espuma estável. Eles têm uma baixa tensão interfacial sejam muitas vezes maiores do que aquelas em sistemas coloidais,
no estado puro e podem ser eficazes em virtude da rápida adsorção. essas dispersões ainda são geralmente chamadas de aerossóis.
Aerossóis
Aerossóis são dispersões coloidais de líquidos ou sólidos em gases. Aplicação de aerossóis em farmácia
Em geral, névoas e neblinas possuem fases líquidas dispersas,
O uso de aerossóis como forma farmacêutica é particularmente
enquanto a fumaça é uma dispersão de partículas sólidas em gases.
importante na administração de fármacos por via respiratória.
No entanto, nenhuma distinção nítida pode ser feita entre os dois tipos
Além dos efeitos locais, efeitos sistêmicos podem ser obtidos se o
porque o líquido é frequentemente associado às partículas sólidas.
fármaco for absorvido pela corrente sanguínea a partir dos pulmões.
Uma névoa compreende gotículas finas de líquido que podem ou não
As preparações tópicas (ver Capítulo 28) também são adequadas para
conter material dissolvido ou suspenso. Se a concentração de gotículas
apresentação em aerossóis. Aerossóis terapêuticos para inalação são
aumentar, pode ser chamado de névoa.
discutidos com mais detalhes no Capítulo 39.
Embora todos os sistemas dispersos mencionados anteriormente Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
sejam menos estáveis do que os colóides que têm um líquido como para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de
meio de dispersão, eles têm muitas propriedades em comum com este registro.
último e podem ser investigados da mesma maneira. Tamanho da partícula
Referências
Attwood, D., Florence, AT, 1983. Surfactant Systems: Their Schulman, JH, Cockbain, EG, 1940. Interações moleculares em
Chemistry, Pharmacy and Biology. Chapman e Hall, interfaces óleo/água. Parte I. Formação de complexos moleculares
Londres. e estabilidade de emulsões óleo em água. Trans. Faraday Soc.
Griffin, WC, 1949. Classificação dos tensoativos por “HLB”. J. 35, 651e661.
Cosmet. ciência 1, 311e326. Shaw, DJ, 1992. Introdução à Química de Colóides e Superfícies,
quarta ed. Butterworth-Heinemann, Oxford.
79
Bibliografia
Florence, AT, Attwood, D., 2016. Princípios físico-químicos da Rosen, MJ, Kunjappu, JT, 2012. Surfactantes e Fenômenos
farmácia. Em Fabricação, Formulação e Uso Clínico, sexta ed. Interfaciais, quarta ed. John Wiley & Sons, Hoboken.
80
Perguntas
1. Uma dispersão grosseira de gotículas de óleo em água é um C. forma porque há um aumento de energia livre
exemplo de: A. um colóide hidrofílico B. um colóide liofílico C. um quando ocorre a micelização
colóide liofóbico D. uma dispersão coloidal estável E. uma emulsão D. são formados na concentração máxima de aditivo
água-em-óleo E. são geralmente mais hidratados do que os tensoativos não
iônicos
7. Estabilização de emulsões de óleo em água por surfactantes: A.
surge devido a um aumento da água de óleo
2. A determinação do peso molecular de uma dispersão coloidal por tensão interfacial
medição da pressão osmótica: A. envolve a medição da razão B. é uma consequência de uma diminuição do potencial zeta das
Rayleigh B. é o método de escolha para baixo peso molecular gotículas de óleo C. é geralmente mais eficaz quando mais de
um
surfactante é usado
partículas D. só pode ser alcançado com tensoativos iônicos E.
C. não é afetado pela presença de pequenos íons na dispersão D. resulta em emulsões que são termodinamicamente
fornece um peso molecular médio ponderado E. é um exemplo estábulo
da medição de uma propriedade coligativa do sistema 3. Quando o 8. As microemulsões têm as seguintes propriedades características: A.
eletrólito é adicionado a uma dispersão coloidal: têm tamanhos de gotículas superiores a 1 mm B. formam-se
espontaneamente quando os componentes são misturados C. são
geralmente dispersões turvas D. geralmente requerem apenas
A. a espessura da dupla camada ao redor das partículas é baixas concentrações de
aumentada B. a repulsão entre as partículas é aumentada C.
o potencial zeta é aumentado D. a altura do máximo primário é
aumentada E. o mínimo secundário é aprofundado 4. Floculação surfactante para sua formação
das partículas em uma suspensão: A. causa aglomeração do E. eles prontamente se separam em duas fases em repouso 9.
sedimento B. ocorre no mínimo primário C. leva a problemas na Na teoria de DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek (DLVO), assume-
redispersão do se que a interação atrativa entre duas partículas dispersas: A.
surge de forças eletrostáticas B. surge de forças de van der Waals
C. surge de interação estérica D. é diretamente proporcional à
distância entre o
o sedimento
D. requer um mínimo secundário profundo E. é
caracterizado por um baixo volume de sedimentação partículas
5. Tensoativos solúveis em óleo: E. é aumentada pela adição do eletrólito 10. Os géis
A. tem alto equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB) liofílicos do tipo I são:
valores A. mantidos juntos por ligações intermoleculares fracas, como
B. podem ser usados como emulsificantes para produzir emulsões ligações de hidrogênio B. reversível ao calor C. formado por
água-em-óleo C. são agentes solubilizantes eficientes D. são soluções aquosas de copolímeros em bloco de alto peso molecular
hidrofílicos E. são altamente ionizados em solução aquosa 6. D. formado por ligação covalente de macromoleculares
Micelas de surfactantes iônicos: A. têm seus grupos de cabeça
carregados no Stern camada B. solubilizar drogas polares dentro
de seu núcleo correntes
E. formado quando soluções de poli(álcool vinílico) são

resfriado abaixo do ponto de gel
80.e1
Capítulo | 6 |
Reologia
Christopher Marriott
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • O conhecimento dos tipos de comportamento não newtoniano

é muitas vezes essencial no projeto de processos de
Viscosidade, reologia e fluxo de fluidos 81
fabricação e sistemas de administração de medicamentos. •
fluidos newtonianos 82
A avaliação dos parâmetros reológicos de um medicamento
Coeficientes de viscosidade para fluidos newtonianos 82 pode ser usada para controlar as características do produto.
Camadas de limite 84 • Os materiais não newtonianos são considerados mais
Escoamento laminar, transicional e turbulento 85 adequadamente como sendo viscoelásticos, pois exibem
Determinação das propriedades de fluxo de fluidos características líquidas e sólidas simultaneamente, sendo o
simples 86 tempo o parâmetro de controle.
Fluidos não newtonianos 89
Tipos de comportamento não newtoniano 89
Comportamento dependente do tempo 91 Viscosidade, reologia e o fluxo de fluidos
Determinação das propriedades de fluxo de fluidos
não newtonianos 92
Viscoelasticidade 96
As aplicações da reologia na formulação farmacêutica A viscosidade de um fluido pode ser descrita simplesmente como sua
98 resistência ao fluxo ou movimento. Assim, diz-se que a água, que é mais
Referências 100 fácil de mexer do que o xarope, tem a viscosidade mais baixa. O recíproco
100 da viscosidade é a fluidez. Reologia (um termo inventado por Bingham e
Bibliografia
adotado formalmente em 1929) pode ser definido como o estudo das
propriedades de escoamento e deformação de
PONTOS CHAVE matéria.
Historicamente, a importância da reologia em farmácia era apenas
• As qualidades críticas de certos excipientes ou formas de
como meio de caracterizar e classificar fluidos e semissólidos. Por
dosagem podem ser monitoradas pela medição do coeficiente
exemplo, todas as farmacopéias incluíram um padrão de viscosidade
de viscosidade apropriado com base na lei de Newton. • A
viscosidade de um fluido será modificada por macromoléculas para controlar substâncias como a parafina líquida. No entanto, o aumento
dissolvidas, cuja natureza em solução diluída pode, por sua da dependência de testes in vitro de formas farmacêuticas como meio de
vez, ser determinada por viscometria simples: em avaliar sua adequação para a concessão de uma autorização de
concentrações mais altas as propriedades reológicas não comercialização (licença) e o aumento do uso de polímeros em
serão mais newtonianas. • A medição das propriedades formulações e na construção de dispositivos deram importância adicional
reológicas de um material deve ser realizada com um instrumento à medição de propriedades de fluxo. Além disso, avanços nos métodos
capaz de produzir resultados significativos. • As condições de avaliação da resistência viscoelástica
de fluxo mesmo em um fluido simples podem afetar
processos como transferência de calor e massa e a taxa de As propriedades dos materiais semissólidos não apenas aumentaram a
dissolução de uma forma de dosagem. quantidade e a qualidade das informações que podem ser coletadas,
mas também reduziram o tempo necessário para sua aquisição.
81
Como consequência, uma compreensão adequada das propriedades portanto, existem e isso pode ser calculado dividindo o
1
reológicas dos materiais farmacêuticos é essencial. velocidade da camada superior em ms pela altura do
para a preparação, desenvolvimento, avaliação e desempenho de formas cubo em metros. O gradiente resultante, que é efetivamente
farmacêuticas. Este capítulo a taxa de fluxo, mas é geralmente referido como a taxa de cisalhamento
1
descreve o comportamento reológico e técnicas de medição e servirá de ou taxa de cisalhamento, g, e sua unidade é segundos recíprocos (s). o
base para os estudos aplicados tensão aplicada, conhecida como tensão de cisalhamento, s, é derivada por
descritos em capítulos posteriores. dividindo a força aplicada pela área da camada superior,
e sua unidade é N m 2.
Como a lei de Newton pode ser expressa como
s ¼ hg (6.1)
fluidos newtonianos
então
s
Coeficientes de viscosidade para Newtoniano h¼ (6.2)
g
fluidos
2
e h tomará a unidade de N sm . Assim, por referência a
Viscosidade dinamica
Eq. 6.1, pode-se ver que um fluido newtoniano de viscosidade
A definição de viscosidade foi colocada em uma base quantitativa Cubo de 2 produzirá um gradiente de velocidade de 1 ms 1 para
por Newton em 1687. Ele foi o primeiro a perceber que a taxa 1 Nsm com dimensões de 1 m se a força aplicada for de 1 N. Porque
de fluxo (g) está diretamente relacionado com a tensão aplicada (s): o a unidade derivada de força por unidade de área no sistema SI é o
constante de proporcionalidade é o coeficiente de dinâmica pascal (Pa), a viscosidade deve ser referida em Pa s ou, mais
viscosidade (h), mais usualmente referida simplesmente como viscosidade. praticamente, mPa s (a viscosidade dinâmica da água é
Os fluidos simples que obedecem a esta relação são referidos como aproximadamente 1 mPa s a 20oC). O centipoise (cP) e
Os fluidos newtonianos e os que não o são são conhecidos como 2
poise (1 P ¼ 1 dyn cm s ¼ 0,1 Pa s) eram unidades de viscosidade nos
fluidos não newtonianos. agora redundantes cgs (centimetreegrama
O fenômeno da viscosidade é melhor compreendido por um segundo) sistema. Estes já não são oficiais e, portanto,
consideração de um cubo hipotético de fluido composto de não são recomendados, mas ainda persistem na literatura.
camadas infinitamente finas (lâminas) que são capazes de deslizar sobre Os valores da viscosidade da água e alguns exemplos
uns aos outros como cartas de baralho em um baralho (Fig. 6.1a). de outros fluidos de interesse farmacêutico são dadas em
Quando uma força tangencial é aplicada à camada superior, ela Tabela 6.1. A viscosidade está inversamente relacionada com a temperatura
assume-se que cada camada subsequente se moverá a uma velocidade (que deve sempre ser citado ao lado de cada medição); neste caso os
progressivamente decrescente e que a camada inferior valores indicados são os medidos
ser estacionário (ver Fig. 6.1b). Um gradiente de velocidade a 20C.
uma b
Fig. 6.1 O efeito de cisalhar um 'bloco' de fluido. (a) sem cisalhamento, (b) durante o cisalhamento.
82
Capítulo de Reologia | 6 |
Para uma dispersão coloidal, a equação derivada por

Einstein pode ser usado
Tabela 6.1 Viscosidades de alguns fluidos de interesse farmacêutico h ¼ hóð1 þ 2:5fÞ (6.6)
onde f é a fração de volume da fase coloidal

Viscosidade dinâmica em (o volume da fase dispersa dividido pelo total
Fluido 20 C (mPa s) volume da dispersão). A equação de Einstein pode ser
reescrito como
Clorofórmio 0,58
h
Água 1.002 ¼ 1 þ 2:5f ho (6.7)
Etanol 1,20 Já da Eq. 6.4 pode-se ver que como o lado esquerdo
Óleo de coco fracionado 30,0 lado da Eq. 6,7 é igual à viscosidade relativa, pode ser
reescrito como
Trinitrato de glicerila 36,0
h rs _
1 ¼ ¼ 2:5f (6.8)
Propileno glicol 58.1
para para
óleo de soja 69,3

onde o lado esquerdo é igual à viscosidade específica.
óleo de colza 163 Eq. 6.8 pode ser reorganizado para produzir
hSP
glicerol 1490 ¼ 2:5 (6.9)
f
Como a fração de volume está diretamente relacionada à

concentração, C, Eq. 6.9 pode ser reescrito como
hSP
¼k (6.10)
Viscosidade cinemática C
A viscosidade dinâmica não é o único coeficiente que pode ser onde k é uma constante e C é expresso em gramas de
usado para caracterizar um fluido. A viscosidade cinemática (n) também é partículas coloidais por 100 mL de dispersão total.
usado e pode ser definido como a viscosidade dinâmica dividida Quando a fase dispersa é uma massa molecular elevada
pela densidade do fluido (r) polímero, então resultará uma solução coloidal e, desde que
h concentrações moderadas são usadas, Eq. 6.10 pode ser
n¼ (6.3)
r expresso como uma série de potências
e a unidade SI será m2 s 1 1. hSP

ou, mais útil, mm2 s ¼ k1 þ k2C þ k3C2 (6.11)
1 C
A unidade do cgs foi o stoke (1 St ¼ 10 ), que 4 m2 com
juntamente com o centistoke (cS), ainda pode ser encontrado no
literatura.
Viscosidade intrínseca
Se hsp/C, geralmente referido como o número de viscosidade ou
Viscosidades relativas e específicas
a viscosidade reduzida, é determinada em uma faixa de polímero
1
A razão de viscosidade ou viscosidade relativa (hr) de uma solução é a concentrações (g dL ) e representadas em função da concentração
razão entre a viscosidade da solução e a viscosidade do seu (Fig. 6.2), uma relação linear deve ser
solvente (ho) obtido. O intercepto produzido por extrapolação do
h linha para a ordenada produzirá a constante k1 (Eq. 6.11),
hr ho (6.4) que é referido como o número de viscosidade limite ou o
_
viscosidade intrínseca, [h].
e a viscosidade específica (hsp) é dada por O número de viscosidade limite pode ser usado para determinar
(6.5) a massa molecular aproximada (M) de polímeros pelo uso de
hsp ¼ h 1
a equação de MarkeHouwink
Nestes cálculos o solvente pode ser de qualquer natureza,
½h ¼ KMa (6.12)
embora em produtos farmacêuticos seja mais comumente
agua.
83
Fig. 6.2. Seu valor dá uma indicação da interação entre a molécula

do polímero e o solvente, de modo que uma inclinação positiva é
produzida para um polímero que interage fracamente com o
solvente, e a inclinação torna-se menos positiva à medida que a
interação aumenta. Uma mudança no valor da constante de
Huggins pode ser usada para avaliar a interação de moléculas de
drogas em solução com polímeros.
Camadas de limite
A partir da Fig. 6.1 pode-se ver que a taxa de escoamento de um
fluido sobre uma superfície plana dependerá da distância dessa
superfície. A velocidade, que será quase zero na superfície,
aumenta com o aumento da distância da superfície até que o
volume do fluido seja atingido e a velocidade se torne constante.
A região sobre a qual tais diferenças de velocidade são observadas
é chamada de camada limite (descrita pela primeira vez por Ludwig
Prandtl em 1904 no que é possivelmente o artigo mais importante
já escrito sobre mecânica dos fluidos), que surge porque as forças
intermoleculares entre as moléculas do líquido e os da superfície
resultam em uma redução do movimento da camada adjacente à
parede a zero. Sua profundidade depende da viscosidade do fluido
e da taxa de fluxo no fluido a granel. Alta viscosidade e baixa vazão
resultarão em uma camada limite espessa, que se tornará mais
Fig. 6.2 Viscosidade reduzida (hsp/C), contra concentração (g dL ) que
1
por extrapolação fornece o número de viscosidade limite ou viscosidade
intrínseca ([h]). fina à medida que a viscosidade cai ou a vazão ou a temperatura
aumentam. A camada limite representa uma importante barreira à
transferência de calor e massa.
onde K e a são constantes que devem ser obtidas a uma
determinada temperatura para o sistema polímero-solvente
específico por meio de outra técnica, como sedimentação, No caso de um tubo capilar, as duas camadas limite se
osmometria ou espalhamento de luz. No entanto, uma vez que encontram no centro do tubo, de modo que a distribuição de
essas constantes tenham sido determinadas, as medições de velocidade é parabólica (Fig. 6.3). Com um aumento no diâmetro
viscosidade fornecem um método rápido e preciso para a do tubo ou na velocidade do fluido, a proximidade das duas
determinação da massa molecular média da viscosidade de camadas limite é reduzida e o perfil de velocidade torna-se
polímeros farmacêuticos, como dextranos. Além disso, os valores achatado no centro (ver Fig. 6.3).
das duas constantes fornecem uma indicação da forma da
molécula em solução: as moléculas esféricas apresentam valores
de ¼ 0, enquanto os bastões estendidos apresentam valores
superiores a 1,0. Uma molécula enrolada aleatoriamente produzirá um valor intermediário (w0,5).
A viscosidade específica pode ser usada na seguinte equação
para determinar o volume de uma molécula em solução
NV
hSP ¼ 2:5C (6.13)
M
onde C é a concentração, N é o número de Avogadro, V é o

volume hidrodinâmico de cada molécula e M é a massa molecular.
No entanto, sofre da óbvia desvantagem de assumir que todas as
moléculas poliméricas formam esferas em solução.
Constante de Huggins A
constante k2 na Eq. 6.11 é chamada de constante de Huggins e é Fig. 6.3 Distribuições de velocidade através de um tubo de cruz circular
igual à inclinação do gráfico mostrado na seção.
84
Escoamento laminar, transicional e onde r é a densidade, u é a velocidade, h é a viscosidade dinâmica

turbulento do fluido e d é o diâmetro da seção transversal circular do tubo. Re
é conhecido como número de Reynolds e, se forem usadas
As condições sob as quais um fluido flui através de um tubo, por unidades compatíveis, será adimensional.
exemplo, podem afetar marcadamente o caráter do fluxo. Foram determinados valores do número de Reynolds em um
O tipo de escoamento que ocorre pode ser melhor compreendido tubo de seção transversal circular que podem ser associados a um
por referência aos experimentos realizados em 1883 por Reynolds, tipo específico de fluxo. Se estiver abaixo de 2.000, ocorrerá fluxo
que usou um aparelho (Fig. 6.4) que consistia em um tubo de vidro laminar, mas se for maior que 4.000, o fluxo será turbulento. Entre
reto horizontal através do qual o fluido fluía sob a influência de uma esses dois valores, a natureza do
força fornecida por uma altura constante de água. No centro da O fluxo dependerá da superfície sobre a qual o fluido está fluindo.
entrada do tubo, uma fina corrente de corante foi introduzida. Em Por exemplo, se a superfície for lisa, o fluxo laminar pode não ser
baixas taxas de fluxo, o corante formou um fio coerente que perturbado e pode existir em valores de número de Reynolds
permaneceu intacto no centro do tubo e aumentou muito pouco em maiores que 2.000. No entanto, se a superfície for rugosa ou o
espessura ao longo do comprimento. Este tipo de fluxo é descrito canal tortuoso, o fluxo pode ser turbulento em valores menores
como fluxo laminar ou aerodinâmico, e o líquido é considerado mais de 4.000 e até mesmo tão baixo quanto 2.000.
fluindo como uma série de cilindros concêntricos de maneira Consequentemente, embora seja tentador afirmar que um número
análoga a um telescópio extensível. de Reynolds entre 2.000 e 4.000 é indicativo de fluxo de transição,
tal afirmação seria correta apenas para um conjunto específico de
Se a velocidade do fluido for aumentada, uma velocidade crítica condições. O fato de ser difícil demonstrar o fluxo transicional na
é atingida na qual o fio começa a oscilar e depois a se romper, prática levou à crença de que ele deveria ser substituído pelo
embora não ocorra mistura. Isso é conhecido como fluxo de número crítico de Reynolds (Rec), que é 2100 e significa a mudança
transição. Quando a velocidade é aumentada para valores mais de fluxo laminar para turbulento.
altos, o corante se mistura instantaneamente com o fluido no tubo,
pois toda a ordem é perdida e movimentos irregulares são impostos No entanto, o número de Reynolds ainda é um parâmetro
ao movimento geral do fluido: tal fluxo é importante e pode ser usado para prever o tipo de fluxo que
descrito como fluxo turbulento. Nesse tipo de fluxo, o movimento ocorrerá em uma determinada situação. A razão pela qual é
das moléculas é totalmente aleatório, embora o movimento médio importante conhecer o tipo de fluxo que está ocorrendo é que
seja na direção do fluxo. enquanto com fluxo laminar não há componente em ângulo reto
Os experimentos de Reynolds indicaram que as condições de com a direção do fluxo e o fluido não pode se mover através do
escoamento eram afetadas por quatro fatores: a saber, o diâmetro tubo, este componente é forte para fluxo turbulento e intercâmbio
do tubo e a viscosidade, densidade e velocidade do fluido. através do tubo é rápido. Assim, neste último caso, a massa, por
Além disso, foi mostrado que esses fatores podem ser combinados exemplo, será transportada rapidamente. No fluxo laminar as
para dar a seguinte equação camadas de fluido atuarão como uma barreira para tal transferência
coisa e, portanto, a transferência de massa pode ocorrer apenas por
Re ¼ (6.14) difusão molecular, que é um processo muito mais lento.
h
Fig. 6.4 Aparelho de Reynolds.
85
Determinação das propriedades de fluxo VW

de fluidos simples Existe uma ampla gama
de instrumentos que podem ser usados para determinar as
propriedades de fluxo de fluidos newtonianos. No entanto,
apenas alguns deles são capazes de fornecer dados que
podem ser usados para calcular viscosidades em unidades fundamentais. E
O projeto de muitos instrumentos impede o cálculo de viscosidades

absolutas, pois são capazes de fornecer dados apenas em termos de
unidades empíricas.
F
Neste capítulo, os instrumentos descritos serão limitados aos
especificados em várias farmacopeias e não incluirão todos os
disponíveis.
Viscosímetros capilares G
Um viscosímetro capilar pode ser usado para determinar a viscosidade
desde que o fluido seja newtoniano e o fluxo seja laminar. A taxa de Capilar
fluxo do fluido através do capilar é medida sob a influência da
gravidade ou de uma pressão aplicada externamente.
Viscosímetro de tubo em U Ostwald. Tais instrumentos são

descritos em farmacopeias e são objeto de uma especificação da
Organização Internacional de Padronização (ISO). Uma variedade de
furos capilares está disponível, e um apropriado deve ser selecionado
Fig. 6.5 Um viscosímetro de tubo em U.
para que seja obtido um tempo de fluxo para o fluido de
aproximadamente 200 segundos; os viscosímetros de diâmetro mais
largo são, portanto, para uso com fluidos de maior viscosidade. Para
1
ordem de 102 s para
fluidos onde há especificação de viscosidade em monografia um fluido de mesma densidade com viscosidade
farmacopéica, o tamanho do instrumento que deve ser utilizado na de 1490 mPa s se o capilar tiver diâmetro de 2,74 mm.
determinação
indicação de sua viscosidade. Viscosímetro de nível suspenso. Este instrumento é uma
modificação do viscosímetro de tubo em U que evita a necessidade
No viscosímetro mostrado esquematicamente na Fig. 6.5, o
líquido é introduzido através do braço V até a marca G por meio de de encher o instrumento com um volume preciso de fluido. Ele
uma pipeta longa o suficiente para evitar molhar as laterais do tubo. também aborda o fato de que a carga de pressão no viscosímetro de
O viscosímetro é então fixado verticalmente em um banho de água de tubo em U muda continuamente à medida que os dois meniscos se
temperatura constante e deixado atingir a temperatura necessária. O aproximam. Este instrumento também é descrito em farmacopeias e
nível do líquido é ajustado e então é soprado ou sugado para o tubo é mostrado na Fig. 6.6.
W até que o menisco esteja logo acima da marca E. O tempo para o Um volume de líquido que encherá pelo menos o bulbo C é
menisco cair entre as marcas E e F é então registrado, e as introduzido através do tubo V. O único limite superior do volume
determinações devem ser repetidas até três leituras todos dentro de usado é que ele não deve ser tão grande a ponto de bloquear o tubo
0,5 segundos são obtidos. Deve-se tomar cuidado para não introduzir de ventilação Z. O viscosímetro é fixado verticalmente em um
bolhas de ar e para garantir que o capilar não fique parcialmente temperatura do banho-maria e deixou-se atingir a temperatura
obstruído por pequenas partículas. requerida. O tubo Z é fechado e o fluido é puxado para o bulbo C pela
aplicação de sucção através do tubo W até que o menisco esteja logo
acima da marca E. O tubo W é então fechado e o tubo Z aberto para
A taxa de cisalhamento máxima, gm, é dada por
que o líquido possa escoar para fora do fundo do capilar . O tubo W é
rgrc
gm ¼ 2h (6.15) então aberto e o tempo que o fluido leva para cair entre as marcas E
eFé
onde r é a densidade do fluido, g a aceleração da gravidade, rc o raio gravado. Se a qualquer momento durante a determinação a
do capilar eh a viscosidade absoluta. Conseqüentemente, para um extremidade do tubo de ventilação Z ficar bloqueada pelo líquido, a
fluido de viscosidade de 1 mPa s, a taxa de cisalhamento máxima é medição deve ser repetida. Os mesmos critérios de reprodutibilidade
1
de aproximadamente 2 103 s se o capilar tiver um diâmetro de 0,64
mm, dos tempos descritos para o viscosímetro de tubo em U devem ser
mas será do tipo aplicados.
86
e Eq. 6.17 pode ser escrito para as viscosidades de um líquido

desconhecido e um líquido padrão
h1 ¼ K0 t1r1 (6.18)
h2 ¼ K0 t2r2 (6.19)
Assim, quando os tempos de fluxo de dois líquidos são comparados

no mesmo viscosímetro, a divisão da Eq. 6.18 pela Eq. 6.19 dá
h1 K0 t1r1
¼
(6.20)
h2 K0 t2r2
e referência à Eq. 6.4 mostra que a Eq. 6.20 fornecerá a razão de

viscosidade.
No entanto, como a Eq. 6.3 indica que a viscosidade cinemática
(n) é igual à viscosidade dinâmica dividida pela densidade, então a Eq.
6.20 pode ser reescrita como
n1 t1
¼
(6.21)
n2 t2
Para um determinado viscosímetro, um fluido padrão, como água,

pode ser usado para fins de calibração. Eq. 6.21 pode então ser
reescrito como
n ¼ ct (6.22)
onde c é a constante do viscosímetro.

Fig. 6.6 Um viscosímetro de nível suspenso.
Esta equação justifica o uso contínuo da viscosidade cinemática,
pois significa que líquidos de viscosidade conhecida, mas de densidade
Como o volume de fluido introduzido no instrumento pode variar diferente do fluido de teste, podem ser usados como padrão. Uma série
entre os limites descritos, isso significa que as medições podem ser de óleos de determinada viscosidade estão disponíveis comercialmente
feitas em uma faixa de temperaturas sem a necessidade de ajustar o e são recomendados para a calibração de viscosímetros se a água não
puder ser usada.
volume.
Cálculo da viscosidade a partir de

Viscosímetro de esfera descendente
viscosímetros capilares
Este viscosímetro é baseado na lei de Stokes (consulte o Capítulo 5).
A lei de Poiseuille afirma que para um líquido fluindo através de um Quando um corpo cai através de um meio viscoso, ele experimenta
tubo capilar uma resistência ou arrasto viscoso que se opõe ao movimento
pr4tP descendente. Consequentemente, se um corpo cai através de um
h¼ (6.16) líquido sob a influência da gravidade, um período de aceleração inicial
8LV
é seguido por um movimento a uma velocidade terminal uniforme
onde r é o raio do capilar, t é o tempo de escoamento, P é a diferença
quando a força gravitacional é equilibrada pelo arrasto viscoso. Eq.
de pressão entre as extremidades do tubo, L é o comprimento do
6.23 aplicar-se-á então a esta velocidade terminal quando uma esfera
capilar e V é o volume de líquido. Como o raio e o comprimento do
de densidade rs e diâmetro d cai através de um líquido de viscosidade
capilar, bem como o volume que flui, são constantes para um
dinâmica h e densidade rf. A velocidade terminal é u, e g é a aceleração
determinado viscosímetro, então
da gravidade
h ¼ KtP (6.17) p
pr4 3phdu ¼ d3gðrS rfÞ (6.23)
6
onde K é igual a 8LV.
O arrasto viscoso é dado pelo lado esquerdo da equação, enquanto
A diferença de pressão, P, depende da densidade, r, do líquido, da o lado direito representa a força responsável pelo movimento
aceleração da gravidade, g, e da diferença nas alturas dos dois descendente da esfera sob a influência da gravidade. Eq. 6.23 pode
meniscos nos dois braços do viscosímetro. Como o valor de g e o nível ser usado para calcular a viscosidade por rearranjo para dar
dos líquidos são constantes, eles podem ser incluídos em uma
constante,
87
d2gðrS rfÞ
h¼ (6.24)
18u
Eq. 6.3 dá a relação entre h e o kine

viscosidade mática, tal que a Eq. 6.24 pode ser reescrita como
d2gðrS rfÞ
n¼ (6.25)
18urf
Na derivação dessas equações assume-se que a esfera cai através

de um fluido de dimensões infinitas.
No entanto, para fins práticos, o fluido deve estar contido em um
recipiente de dimensões finitas e, portanto, é necessário dividir a
viscosidade por um fator de correção para levar em conta os efeitos de
extremidade e parede. A correção normalmente utilizada é devida à
Faxen, e pode ser dada como
d d3
F ¼ 1 2:104 þ 2:09 d5 0:95 (6.26)
D D3 D5
onde D é o diâmetro do tubo de medição e d é o diâmetro da esfera. O
último termo da Eq. 6.26 é responsável pelo efeito final e pode ser
ignorado desde que apenas o terço médio da profundidade do tubo
seja usado para medir a velocidade da esfera. Na prática, a metade do
meio do tubo pode ser usada se D for pelo menos 10 vezes d, e o Fig. 6.7 Um viscosímetro de esfera descendente.
segundo e terceiro termos, que representam os efeitos de parede,
podem ser substituídos por 2,1d/D.
forma de um viscosímetro biológico de esfera descendente. O teste
O aparato usado para determinar u é mostrado na Fig. 6.7. (conhecido como teste de Westergren, usado desde o início do século
O líquido é colocado no tubo de queda, que é fixado verticalmente em 20) envolve o uso de sangue anticoagulado fresco que é carregado em
um banho de temperatura constante. Deve haver tempo suficiente para um tubo de vidro ou plástico de 300 mm de comprimento com diâmetro
que ocorra o equilíbrio da temperatura e para que quaisquer bolhas de interno de 2,55 mm.
ar subam à superfície. Uma esfera de aço que foi limpa e trazida à A taxa na qual os eritrócitos (glóbulos vermelhos) se acomodam é
temperatura do experimento é introduzida no tubo de queda através de medida, de modo que eles ocupam o lugar da esfera de aço no
um tubo guia estreito, cuja extremidade deve estar abaixo da superfície viscosímetro de esfera descendente. O resultado é registrado como o
do fluido em teste. A passagem da esfera é monitorada por um método volume que o sedimento celular ocupa após 60 minutos.
que evita a paralaxe, e o tempo que leva para cair entre as marcas Quanto maior o volume, mais células terão caído no fundo do tubo, o
gravadas A e B é registrado que dá uma indicação direta do grau de inflamação. No entanto, a
inclusão da palavra 'taxa' no nome do teste é enganosa e é mantida
ded. É usual tomar a média de três leituras, todas as quais devem apenas devido ao uso tradicional, uma vez que, obviamente, uma taxa
estar dentro de 0,5%, como o tempo de queda, t, para calcular a não pode ser calculada a partir de uma única medição após 60 minutos.
viscosidade. Se todas as esferas são idênticas e o tubo de queda A razão pela qual os glóbulos vermelhos sedimentam mais rapidamente
é o mesmo, então a Eq. 6,25 reduz-se a é devido à elevação do nível de macromoléculas no plasma,
especialmente o fibrinogênio, que faz com que os glóbulos vermelhos
nKt RS
(6.27) se agreguem em uma pilha (como uma pilha de moedas) para formar
rf 1! rouleaux que sedimentam mais rapidamente devido à sua maior
densidade. Isso acontece mesmo que uma concentração aumentada
onde K é uma constante que pode ser determinada pelo uso de um de macromoléculas no plasma eleve sua viscosidade (cuja medida é
líquido de viscosidade cinemática conhecida. outro teste reológico usado no diagnóstico de estados inflamatórios);
Várias farmacopeias especificam o uso de um viscosímetro deste este efeito é mais do que contrariado pelo aumento da densidade das
tipo; às vezes é referido como um viscosímetro de bola caindo. Assim partículas. Este simples teste reológico, mesmo após mais de 100 anos,
como os viscosímetros capilares, deve ser usado apenas com fluidos continua sendo uma forma sensível e rápida de diagnosticar e monitorar
newtonianos. a evolução de condições inflamatórias como artrite reumatóide, lúpus e
Uma aplicação inspirada e muito valiosa da lei de Stokes é o teste polimialgia reumática.
de velocidade de hemossedimentação, que é usado como um meio
não específico de auxiliar no diagnóstico e monitoramento de uma série
de distúrbios inflamatórios, pois leva a
88
Fluidos não newtonianos relação mostrada na Fig. 6.8a. Esse gráfico é geralmente referido
como uma curva de fluxo ou reograma. A inclinação deste gráfico
dará a viscosidade do fluido e sua recíproca dará a fluidez. Eq. 6.1
As características descritas nas seções anteriores aplicam-se apenas prevê que esta linha passará pela origem.
a fluidos que obedecem à lei de Newton (Eq. 6.1) e que são,
consequentemente, chamados de newtonianos. No entanto, a maioria
dos fluidos farmacêuticos não obedece a essa lei, pois sua viscosidade
varia com a taxa de cisalhamento. A razão para esses desvios é que Fluxo de plástico (ou Bingham)
eles não são fluidos simples como água e xarope, mas podem ser A Fig. 6.8b indica um exemplo de escoamento plástico ou de
sistemas dispersos ou coloidais, incluindo emulsões, suspensões e Bingham, quando o reograma não passa pela origem, mas intercepta
géis. Esses materiais são conhecidos como não newtonianos e, com o eixo da tensão de cisalhamento em um ponto geralmente referido
o crescente uso de sofisticados sistemas de liberação baseados em como valor de escoamento, sy. Isso implica que um material plástico
polímeros, mais exemplos desse comportamento estão sendo não flui até que tal valor de tensão de cisalhamento tenha sido
encontrados na ciência farmacêutica. excedido, e em tensões mais baixas a substância se comporta como
um material sólido (elástico). Os materiais plásticos são muitas vezes
referidos como corpos de Bingham em homenagem ao trabalhador
Tipos de comportamento não newtoniano que realizou muitos dos estudos originais sobre eles. A equação que
Mais de um tipo de desvio da lei de Newton pode ser reconhecido, e ele derivou pode ser dada como
o tipo de desvio que ocorre pode ser usado para classificar o material
s ¼ sy þ hPg (6,28)
em particular.
Se um fluido newtoniano for submetido a uma taxa de cisalhamento onde hp é a viscosidade plástica e sy a tensão de escoamento de
crescente, g, e a tensão de cisalhamento correspondente, s, for Bingham ou valor de Bingham (ver Fig. 6.8b). A equação implica que
registrada, então um gráfico de s em função de g produzirá a linearidade o reograma é uma linha reta que intercepta o
uma b
c d
Fig. 6.8 Curvas de fluxo ou reogramas representando o comportamento de vários materiais: (a) Newtoniano, (b) plástico, (c) pseudoplástico e
(d) dilatante.
89
eixo de tensão de cisalhamento no valor de escoamento sy. Na Os materiais que apresentam esse tipo de fluxo incluem
prática, o fluxo começará a ocorrer em uma tensão de cisalhamento dispersões aquosas de hidrocolóides naturais e quimicamente
menor que sy e a curva de fluxo gradualmente se aproxima da modificados, como tragacanto, metilcelulose e carmelose, e polímeros
extrapolação da porção linear da linha mostrada na Fig. 6.8b. Essa sintéticos, como polivinilpirrolidona e ácido poliacrílico. A presença
extrapolação também fornecerá o valor de Bingham ou rendimento de moléculas longas e de alto peso molecular em solução resulta em
aparente; a inclinação é a viscosidade plástica. seu emaranhamento com a associação do solvente imobilizado.
O fluxo plástico é exibido por suspensões concentradas,
particularmente se a fase contínua for de alta viscosidade ou se as Sob a influência do cisalhamento, as moléculas tendem a se
partículas forem floculadas (ver Capítulo 26). desembaraçar e se alinhar na direção do fluxo.
Oferecem assim menos resistência ao fluxo e isto, juntamente com
a libertação de parte da água retida, é responsável pela menor
fluxo pseudoplástico
viscosidade. A qualquer taxa de cisalhamento particular, o equilíbrio
O reograma mostrado na Fig. 6.8c surge na origem e, como não será estabelecido entre a força de cisalhamento e o reemaranhamento
existe valor de escoamento, o material fluirá assim que uma tensão molecular provocado pelo movimento browniano.
de cisalhamento for aplicada; a inclinação da curva diminui
gradualmente com o aumento da taxa de cisalhamento e, como a Fluxo de dilatação
viscosidade está diretamente relacionada à inclinação, ela diminui à
medida que a taxa de cisalhamento aumenta. Materiais que exibem O tipo de fluxo oposto à pseudoplasticidade é representado pela
este comportamento são ditos pseudoplásticos e nenhum valor único curva na Fig. 6.8d: a viscosidade aumenta com o aumento da taxa
de viscosidade pode ser considerado como característico. A de cisalhamento. Como esses materiais parecem aumentar de
viscosidade, que só pode ser calculada a partir da inclinação de uma volume durante o cisalhamento, eles são referidos como dilatantes e
exibem espessamento
tangente traçada à curva em um ponto específico, é conhecida como viscosidade aparente. de cisalhamento. Uma equação semelhante
Ela só tem utilidade se cotada em conjunto com a taxa de à do fluxo pseudoplástico (Eq. 6.29) pode ser usada para descrever
cisalhamento na qual a determinação foi feita. No entanto, seriam o comportamento dilatante, mas o valor do expoente n será menor
necessárias várias viscosidades aparentes a serem determinadas que 1 e diminuirá à medida que a dilatância aumenta.
para caracterizar um material pseudoplástico, então talvez a Este tipo de comportamento é menos comum do que o
representação mais satisfatória seja por meio de toda a curva de escoamento plástico ou pseudoplástico, mas pode ser exibido por
fluxo. No entanto, é frequentemente observado que em tensões de dispersões contendo uma alta concentração (w50%) de partículas
cisalhamento mais altas a curva de fluxo tende à linearidade, pequenas e defloculadas; uma suspensão de 40% de amido de milho
indicando que uma viscosidade mínima foi alcançada. em água foi proposta como um bom exemplo. Sob condições de
Quando este for o caso, tal viscosidade pode ser um meio útil de cisalhamento zero, as partículas são capazes de se compactar e os
representação. vazios interparticulados serão mínimos (Fig. 6.9), de modo que
Não há explicação quantitativa completamente satisfatória para haverá veículo suficiente para preenchê-los e as partículas podem
o fluxo pseudoplástico; provavelmente a mais utilizada é a lei de deslizar umas sobre as outras. Tais materiais podem ser vazados
potência, que é dada como lentamente, pois as taxas de cisalhamento produzidas serão baixas.
No entanto, foi demonstrado que um grande tanque de suspensão
s ¼ h0 gn (6,29)
de amido de milho pode suportar o peso de uma pessoa adulta
onde s é a tensão de cisalhamento aplicada, h0 é um coeficiente de correndo por ele, mas se essa pessoa parar e ficar parada, ela
viscosidade, g é a taxa de cisalhamento e o expoente, n, é um índice gradualmente afundará (vídeos podem ser encontrados no YouTube,
de pseudoplasticidade. Quando n ¼ 1, h0 torna-se a viscosidade por exemplo , https://www.youtube.com/watch?v¼S5SGiwS5L6I).
dinâmica (h) e a Eq. 6.29 torna-se igual à Eq. 6.1, mas à medida que Parece que este não é um exemplo de espessamento de cisalhamento,
um material se torna mais pseudoplástico, o valor de n aumentará. mas que é a compressão que é
Para obter os valores das constantes na Eq. 6.29, log s deve ser
plotado contra log g, a partir do qual a inclinação produzirá n e a
interceptação h0 . A equação pode ser aplicada apenas em uma Comprimido
faixa limitada (aproximadamente uma década) de taxas de
cisalhamento e, portanto, pode não ser aplicável a todos os materiais
farmacêuticos, e outros modelos podem ter que ser considerados
para ajustar os dados. Por exemplo, o modelo conhecido como
HerscheleBulkley pode ser dado como
s ¼ sy þ Kgn (6.30)
onde K é um coeficiente de viscosidade. Isso pode ser útil para

curvas de fluxo que são curvilíneas e que se cruzam com o Fig. 6.9 Representação da causa do comportamento dilatante
eixo de estresse. em suspensões concentradas.
90
responsável. Waitukaitis & Jaeger (2012) demonstraram que quando Portanto, quando tal material é submetido a uma determinada
uma haste sólida de metal é jogada na superfície de uma suspensão taxa de cisalhamento, a tensão de cisalhamento e consequentemente
de farinha de milho em água, no impacto uma desaceleração a viscosidade diminuirão com o tempo. Além disso, uma vez que a
equivalente a 100 vezes a aceleração devido à gravidade, g, é tensão de cisalhamento tenha sido removida, mesmo que a quebra
produzida em 2 milissegundos. O impacto comprime a suspensão e na estrutura seja reversível, ela pode não retornar à sua condição
produz rapidamente uma zona sólida abaixo da haste à medida que original (estado fundamental reológico) instantaneamente. A
as partículas se aglomeram. O material circundante é arrastado para característica comum de todos esses materiais é que, se forem
baixo com a zona sólida e forma-se uma balsa cônica (van Hecke, submetidos a uma taxa de cisalhamento gradualmente crescente,
2012) que não precisa se estender até a base do recipiente para que por sua vez é reduzida a zero, a curva descendente do reograma
suportar o peso da haste. Nem a taxa na qual a zona é formada será deslocada em relação à curva ascendente e uma histerese loop
nem seu tamanho são influenciados pela viscosidade do fluido será incluído (Fig. 6.10). No caso de materiais plásticos e
contínuo. Felizmente, o comportamento é reversível e a remoção da pseudoplásticos, a curva descendente será deslocada para a direita
tensão de cisalhamento resulta no restabelecimento da natureza da curva ascendente (ver Fig. 6.10), enquanto que para substâncias
fluida, embora a razão pela qual isso aconteça não seja compreendida. dilatantes o inverso será verdadeiro (Fig. 6.11). A presença do laço
de histerese indica que ocorreu uma ruptura na estrutura, e a área
dentro do laço pode ser usada como um índice do grau de ruptura.
Este comportamento de partículas suspensas em fluidos (por
exemplo, sílica em polietilenoglicol) tem sido bem utilizado em
coletes à prova de balas e coletes à prova de balas. Essa aplicação O termo usado para descrever tal comportamento é tixotropia,
depende da rápida transformação de líquido para sólido, pois precisaque significa 'mudar pelo toque'. Embora o termo só deva ser
ocorrer com rapidez suficiente para impedir que uma bala se aplicado estritamente a uma transformação de solegel isotérmica,
desloque a 1700 milhas por hora. Algumas areias movediças tornou-se comum descrever qualquer material que exiba uma
também são dilatantes, embora, como também podem ser diminuição reversível dependente do tempo na viscosidade aparente
pseudoplásticas, apresentem um dilema para quem acidentalmente como tixotrópico. Tais sistemas são geralmente compostos de
pisar nelas! partículas assimétricas ou macromoléculas que são capazes de
Deve-se enfatizar que essas suspensões altamente interagir por inúmeras ligações secundárias para produzir uma
concentradas, embora devidamente descritas como dilatantes, não estrutura tridimensional solta, de modo que o material é semelhante
são exemplos de espessamento de cisalhamento. As celuloses a um gel quando não cisalhado.
quimicamente modificadas às quais foram adicionados tensoativos A energia transmitida durante o cisalhamento rompe essas ligações,
aniônicos produzem sistemas que podem ser realmente considerados de modo que os elementos que fluem ficam alinhados e a
viscosidade diminui, pois ocorreu uma transformação em gelesol.
como exibindo aumento da viscosidade com o aumento da taxa de cisalhamento.
Qualquer que seja a causa, a dilatância pode ser um problema Quando a tensão de cisalhamento é eventualmente removida, a
durante o processamento de, por exemplo, soluções e dispersões estrutura tenderá a se reformar, embora o processo não seja
coloidais e na granulação de massas de comprimidos, quando são imediato, mas aumentará com o tempo à medida que as moléculas
empregados moinhos e misturadores de alta velocidade. Se o retornam ao estado original sob a influência do movimento browniano.
material processado se tornar dilatante por natureza, a solidificação Além disso, o tempo de recuperação, que pode variar de minutos a
resultante pode sobrecarregar e danificar o motor. A alteração do dias dependendo do sistema, estará diretamente relacionado ao
lote ou fornecedor de um ingrediente pode levar a problemas de tempo em que o material foi submetido à tensão de cisalhamento,
processamento que só podem ser evitados pela avaliação reológica pois isso afetará o grau dessa quebra.
das dispersões antes de sua introdução no processo de produção.
Comportamento dependente do tempo

Na descrição dos diferentes tipos de comportamento não-newtoniano,
ficou implícito que, embora a viscosidade de um fluido possa variar cisalhamento
Tensão
de
com a taxa de cisalhamento, ela é independente do período de

tempo em que a taxa de cisalhamento foi aplicada e também que as
determinações replicam no mesmo cisalhamento. sempre produziria
a mesma viscosidade. Esta deve ser considerada como a situação
ideal, uma vez que a maioria dos materiais não newtonianos são de
Taxa de cisalhamento
natureza coloidal e os elementos que fluem, sejam partículas ou
macromoléculas, podem não se adaptar imediatamente às novas Fig. 6.10 Reograma produzido por um material pseudoplástico
condições de cisalhamento. tixotrópico.
91
na literatura, podem muito bem ter sido consequência do desenho do

instrumento empregado, ao invés de fornecer informações sobre a
estrutura tridimensional do material investigado. A evidência para isso
é baseada nas curvas de fluxo produzidas com instrumentos mais
cisalhamento
Tensão
de
modernos, que não apresentam as mesmas, se houver, protuberâncias.
Finalmente, existem alguns casos de materiais que se tornam mais

viscosos com o aumento do tempo em que a tensão de cisalhamento é
aplicada. O termo correto para esse comportamento é reopexia. Um
Taxa de cisalhamento
exemplo cotidiano é o engrossamento do creme com maior batida, e
as emulsões farmacêuticas fluidas podem se tornar cremes semi-
Fig. 6.11 Reograma produzido por um material dilatante tixotrópico. sólidos ao serem homogeneizadas.
Como essas mudanças acompanham uma mudança distinta na
Em alguns casos, a estrutura que foi destruída nunca é recuperada, estrutura interna do sistema, elas não são reversíveis em condições
não importa quanto tempo o sistema permaneça intacto. Determinações normais.
repetidas da curva de fluxo produzirão então apenas a curva
descendente que foi obtida no experimento que resultou na destruição.
Determinação das propriedades
Sugere-se que tal comportamento seja referido como 'destruição de
cisalhamento' em vez de tixotropia, o que, como será apreciado a partir de fluxo de fluidos não newtonianos
da discussão, é um equívoco neste caso.
Com uma variedade tão grande de comportamento reológico, é
extremamente importante realizar medições que produzam resultados
Um exemplo desse comportamento são os géis produzidos por
significativos. É crucial, portanto, não usar uma determinação de
polissacarídeos de alto peso molecular, que são estabilizados por um
viscosidade em uma taxa de cisalhamento que, embora perfeitamente
grande número de ligações secundárias. Tais sistemas passam por
aceitável para um fluido newtoniano, produziria resultados inúteis para
extensa reorganização durante o cisalhamento, de modo que a estrutura
tridimensional é reduzida a uma estrutura bidimensional; a natureza fins comparativos. A Fig. 6.12 mostra reogramas que representam os
quatro tipos diferentes de comportamento do fluxo, todos os quais se
gelatinosa do original nunca é recuperada.
cruzam no ponto A, o que é equivalente a uma taxa de cisalhamento
1
.
de 100 s. Portanto, se uma medição foi feita nessa taxa de cisalhamento,
A ocorrência de tal comportamento complexo cria problemas na
todos os quatro materiais seriam mostraram ter a mesma viscosidade
quantificação da viscosidade desses materiais porque não só a
(s/g ¼ 0,01 Pa s), embora cada um exiba características diferentes. As
viscosidade aparente muda com a taxa de cisalhamento, mas também
determinações de ponto único são obviamente um exemplo extremo,
haverá duas viscosidades que podem ser calculadas para qualquer
mas são usadas aqui para enfatizar a importância de experimentos
taxa de cisalhamento (ou seja, da curva e a curva descendente). É
planejados adequadamente.
comum tentar calcular uma viscosidade para a curva ascendente e
outra para a curva descendente, mas isso requer que cada uma das
curvas atinja linearidade em alguns de seus comprimentos, caso
contrário, uma taxa de cisalhamento definida deve ser usada; apenas
a situação anterior é verdadeiramente satisfatória. Cada uma das linhas Viscosímetros rotacionais
usadas para derivar a viscosidade pode ser extrapolada para o eixo de
tensão de cisalhamento para fornecer um valor de escoamento Esses instrumentos dependem do arrasto viscoso exercido sobre um
associado. No entanto, apenas o derivado da curva ascendente tem corpo quando ele é girado em um fluido para determinar sua viscosidade.
alguma significância, pois o derivado da curva descendente se referirá Eles realmente deveriam ser chamados de reômetros, já que hoje em
ao sistema desagregado. dia eles são adequados para uso com materiais newtonianos e não
Consequentemente, o índice de tixotropia mais útil pode ser obtido newtonianos. Sua principal vantagem é que amplas faixas de taxa de
pela integração da área contida dentro do loop. Isso não levará, é claro, cisalhamento podem ser alcançadas, e se um programa de taxas de
em consideração a forma das curvas para cima e para baixo e, portanto, cisalhamento pode ser selecionado automaticamente, uma curva de
dois materiais podem produzir loops de área semelhante, mas com fluxo ou reograma para um material pode ser obtida diretamente. Vários
formas completamente diferentes, representando tipos de comportamento instrumentos comerciais estão disponíveis, desde aqueles que podem
de fluxo totalmente diferentes. Para evitar confusão, é melhor adotar ser usados como dispositivos simples em linha até máquinas
um método pelo qual uma estimativa de área seja acompanhada por multifuncionais sofisticadas.
um valor(es) de rendimento. Isso é particularmente importante quando No entanto, todos compartilham uma característica comum em que
curvas ascendentes complexas exibindo protuberâncias são obtidas, várias geometrias de medição podem ser usadas; estes incluem
embora agora se reconheça que, quando estas foram relatadas no cilindros concêntricos (ou Couette), geometrias de placas cônicas e
placas paralelas.
92
1,5
1,0 UMA
cisalhamento
Tensão
(Pa)
de
0,5
Fig. 6.13 Geometria do cilindro concêntrico.
0
Geometria da placa de cone. A geometria da placa de cone
0 50 100
compreende uma placa circular plana com um cone de grande ângulo
Taxa de cisalhamento (s-1)
colocado centralmente acima dela (Fig. 6.14). A ponta do cone apenas
Fig. 6.12 Explicação do efeito da determinação da viscosidade de toca a placa e a amostra é carregada no espaço incluído. Quando a
ponto único e os erros resultantes. placa é girada, o cone será forçado a girar contra um fio de torção da
mesma forma que o cilindro interno descrito anteriormente. Desde que
o ângulo de folga seja pequeno (<1 grau), a viscosidade será dada por
Geometria do cilindro concêntrico. Nesta geometria existem dois
cilindros coaxiais de diâmetros diferentes, o externo formando o copo 3aT
contendo o fluido no qual o cilindro interno ou pêndulo está posicionado h¼ (6.33)
2pr3u
centralmente (Fig. 6.13). Nos tipos mais antigos de instrumentos, o
cilindro externo é girado e o arrasto viscoso exercido pelo fluido é onde u é a velocidade angular da placa, T é o torque, r é o raio do cone
transmitido ao cilindro interno como um torque, induzindo sua rotação, e a é o ângulo entre o cone e a placa.
que pode ser medida com um transdutor ou um fio de torção fino. O
estresse Geometria de placas paralelas. Isso só difere da geometria da placa
neste cilindro interno (quando, por exemplo, está suspenso em um fio cônica porque o cone é substituído por uma placa plana que é
de torção) é indicado pela deflexão angular, q, uma vez que o equilíbrio semelhante à parte oposta da geometria (Fig. 6.15). A viscosidade é
(ou seja, fluxo constante) tenha sido alcançado. O torque, T, pode então dada por
ser calculado a partir de
Cq ¼ T (6.31)
onde C é a constante de torção do fio. A viscosidade é então dada por
1 1
T
r21 r22
h¼ (6.32)
4 phu
onde r1 e r2 são os raios dos cilindros interno e externo, respectivamente,

h é a altura do cilindro interno e u é a velocidade angular do cilindro
externo. Fig. 6.14 Geometria da placa de cone.
93
Fig. 6.15 Geometria de placas paralelas.
2hT
h¼ (6,34)
pr4u
onde neste caso r é o diâmetro das placas eh a folga entre elas. Fig. 6.16 Representação de um reômetro de taxa controlada.
feito para a tecnologia é a substituição do fio de torção por dispositivos

Reômetros de medição de torque mais sofisticados, às vezes chamados de
Da Eq. 6.2 pode-se ver que a viscosidade de um fluido pode ser dinamômetros. Sua introdução significava que o copo na Fig. 6.16
calculada pela divisão da tensão de cisalhamento pela taxa de poderia ser fixo e apenas a parte superior da geometria precisava ser
cisalhamento. No entanto, para fazer isso, é essencial ter um acionada pelo motor através de uma mola helicoidal (Fig. 6.17): o grau
instrumento capaz de impor uma taxa de cisalhamento constante e de flexão da mola é, como o da o fio de torção que ele substituiu,
medir a tensão de cisalhamento resultante ou uma tensão de inversamente relacionado à resistência ao fluxo (ou seja, viscosidade)
cisalhamento constante quando for necessária a medição da taxa de do fluido. Embora essa modificação permitisse que a viscosidade
cisalhamento induzida. O primeiro tipo de instrumento é referido como fosse lida diretamente em uma balança e que os instrumentos fossem
taxa controlada (ou tensão), enquanto o último é conhecido como automatizados, a mola tinha que ter um baixo módulo de elasticidade
tensão controlada. Como é o caso da maioria dos meios científicos e o peso da geometria de medição precisava ser mantido
certezas, a história do desenvolvimento da instrumentação pode ser
instrutiva na compreensão do modo como funcionam. O viscosímetro
de taxa controlada (ou tensão controlada) MacMichael, que foi
patenteado em 1918, tinha um copo que continha o fluido em teste e
podia ser girado em apenas uma velocidade. Um disco de 5 mm de Motor
espessura suspenso em um fio de torção foi imerso no fluido no copo

(Fig. 6.16). O arrasto viscoso exercido pelo fluido fez com que o disco
girasse, o que por sua vez produziu uma deflexão no fio de torção
para uma posição de equilíbrio que estava inversamente relacionada
à viscosidade. Uma modificação inicial foi acoplar uma caixa de
Mola de torque
engrenagens ao motor elétrico síncrono para que uma série de
helicoidal
velocidades (taxas de cisalhamento) pudesse ser empregada. A
mudança de um motor síncrono para um motor de corrente contínua
e depois um motor de passo (ou passo a passo) eliminou a necessidade
de incluir uma caixa de engrenagens, embora estes ainda sejam
incorporados em alguns instrumentos como meio de estender a faixa Prumo
de taxas de cisalhamento que podem ser aplicadas .

Xícara
A viscosidade absoluta não podia ser determinada com estes
primeiros instrumentos, mas a incorporação de um fio de torção
calibrado e uma geometria de medição definida (como cilindro
concêntrico ou geometria de placa cônica) tornou isso possível. Talvez Fig. 6.17 Representação de um reômetro de taxa controlada com um
a melhoria mais significativa dispositivo de medição de torque de mola helicoidal.
94
um mínimo, pois criava uma inércia que precisava ser superada medir o deslocamento por longos períodos. Tais experimentos eram
quando o motor era acionado. Isso resultou em um período de conhecidos como testes de fluência e, uma vez que a tecnologia se
atraso antes que o pêndulo começasse a girar, seguido por uma tornou disponível, ocorreu um aprimoramento semelhante em sua
rápida aceleração que, por sua vez, produziu um overshoot. Esse aplicação, como ocorreu com instrumentos de taxa controlada.
tipo de comportamento ficou muito evidente com o viscosímetro Nesse caso, as melhorias mais significativas foram o uso de
Ferrantie Shirley, que foi amplamente utilizado com semissólidos rolamentos pneumáticos para fornecer suporte lateral e axial, o uso
farmacêuticos nas décadas de 1960 e 1970. O instrumento foi de codificadores ópticos para medir o deslocamento radial e a
altamente automatizado para a época e produziu um gráfico de uma adição de motores de ventosa para produzir o torque. Este último
curva de fluxo em tempo real em um gravador XeY. No entanto, o não só permitia o controle suave do torque, mas também tinha uma
overshoot inercial foi aparente como protuberâncias nas curvas de inércia muito baixa para que baixas tensões pudessem ser aplicadas.
fluxo que foram obtidas, mas, infelizmente, esses artefatos foram
tomados por alguns pesquisadores para representar características O projeto de instrumentos com capacidade de operar como
reológicas do material. Os avanços na eletrônica fizeram com que o instrumentos de tensão controlada ou tensão controlada tem
a mola pode ser substituída por uma tira ou barra de torção mais agora avançado de tal forma que ambos os tipos de teste podem
rígida, que é defletida apenas alguns graus. As melhorias ser conduzidos com o mesmo instrumento. Uma representação
concomitantes nos microprocessadores permitiram que o controle generalizada dos instrumentos é mostrada na Fig. 6.19. O rolamento
instrumental e a coleta de dados fossem integrados, de modo que pneumático suporta a geometria de medição variável e pode ser
não apenas as medições se tornassem automáticas, mas também incluído em uma unidade que também abriga o motor e o sensor de
o processamento de dados fosse praticamente instantâneo. deslocamento. Quando usado no modo de tensão controlada, a
O primeiro viscosímetro de tensão controlada foi descrito por corrente para o motor gera um torque que gira a geometria de
Stormer em 1909 e era baseado em uma geometria de copo e medição contra a resistência da amostra. O deslocamento resultante
prumo onde o copo externo era estacionário e o interno estava é medido pelo sensor para que a velocidade possa ser calculada.
imerso no líquido sob teste. O cilindro interno foi girado a uma A diferença quando o instrumento é operado no modo de deformação
tensão constante produzida por um peso preso a um pedaço de fio controlada é que há feedback do sensor para o motor, de modo
que foi enrolado em torno de uma polia horizontal no eixo do cilindro que, em vez de uma tensão predeterminada ser fornecida, o torque
e depois passou por uma polia vertical de modo que caiu sob a necessário para manter uma determinada deformação é medido.
influência da gravidade ( Fig. 6.18). A taxa de rotação foi medida Em ambos os casos, uma vez que a taxa de cisalhamento e a
com o auxílio de um cronômetro e um operador de olhos de águia. tensão de cisalhamento estão disponíveis, a viscosidade pode ser
A maneira mais comum de usar o instrumento era determinar o calculada. Ambos os projetos instrumentais também podem ser
peso que produzia uma taxa de rotação predeterminada: embora usados para testes dinâmicos usando
isso fosse útil para fins comparativos, não permitia o cálculo de
viscosidades absolutas. Quase 60 anos se passaram antes que os
trabalhadores tentassem adaptar este instrumento para operar com
Motor
tensões muito baixas e
Sensor de deslocamento
Fio
Polia
Polia
Rolamento de ar
Peso
Prumo Cone
Prato
Xícara
Fig. 6.19 Diagrama esquemático de um reômetro que pode operar
Fig. 6.18 Representação de um reômetro de tensão controlada. em vários modos.
95
oscilação, e assim caracterizar as propriedades viscoelásticas. Na região AeB observa-se um salto elástico inicial, seguido por
Como em muitos aspectos da vida moderna, os desenvolvimentos uma região curva BeC quando o material está tentando fluir como
em hardware e software de computação contribuíram um fluido viscoso, mas está sendo retardado por suas características
significativamente para avanços no projeto e uso de reômetros. sólidas. Em tempos mais longos, o equilíbrio é estabelecido, então
para um sistema como este, que é ostensivamente líquido, o fluxo
viscoso acabará predominando e a curva se tornará linear com uma
inclinação positiva (CeD). Se a concentração de gelatina no gel
Viscoelasticidade tivesse sido aumentada para 30%, então o material resultante seria
Em experimentos conduzidos com viscosímetros rotacionais, duas mais sólido e nenhum fluxo seria observado em tempos mais longos,
observações são frequentemente feitas com materiais farmacêuticos: então a curva se nivelaria como mostrado na Fig. 6.20b. No caso do
1. Com a geometria da placa cônica, a amostra parece 'enrolar' sistema líquido, quando a tensão é removida apenas a energia
especialmente em altas taxas de cisalhamento e é ejetada do armazenada será recuperada, e isso é representado por um recuo
intervalo. elástico inicial (DeE, Fig. 6.20a) equivalente à região AeB e uma
2. Com a geometria do cilindro concêntrico, a amostra subirá pelo resposta retardada EeF equivalente a BeC.
eixo do cilindro interno giratório (referido como efeito
Weissenberg). Haverá um deslocamento da posição inicial (FeG) e isso estará
A causa de ambos os fenômenos é a mesma; isto é, os líquidos relacionado com a quantidade de energia perdida durante o
não exibem comportamento puramente viscoso, mas são escoamento viscoso. Para o gel de maior concentração, toda a
viscoelásticos. Tais materiais exibem propriedades sólidas e líquidas energia será recuperada, de modo que apenas as regiões DeE e
simultaneamente, e o fator que governa o comportamento real é o EeF são observadas.
tempo. Existe todo um espectro de comportamento viscoelástico Este significado do tempo pode ser observado a partir do ponto
para materiais que são predominantemente líquidos ou sólidos. Sob X no eixo do tempo. Embora ambos os sistemas sejam viscoelásticos
tensão constante, todos esses materiais irão dissipar parte da e, de fato, sejam produzidos por diferentes concentrações do mesmo
energia em fluxo viscoso e armazenar o restante, que será biopolímero, na Fig. 6.20a a amostra está fluindo como um fluido de
recuperado quando a tensão for removida. O tipo de resposta pode alta viscosidade, enquanto na Fig. 6.20b ela está se comportando
ser visto na Fig. 6.20a, onde uma pequena tensão constante foi como um sólido.
aplicada a um gel de gelatina a 2% a 20°C e a mudança resultante
na forma (deformação) é medida.
Teste de fluência
Ambas as curvas experimentais mostradas na Fig. 6.20 são
exemplos de um fenômeno conhecido como fluência. Se a
deformação medida for dividida pela tensão e que, deve ser
lembrado, é constante e então uma complacência será derivada.
Como a complacência é a recíproca da elasticidade, sua unidade1 ou
será m2 N
1
. A curva resultante, que terá o mesmo formato da curva de
Nós iremos
deformação original, torna-se então conhecida como curva de

complacência da fluência. Se a tensão aplicada estiver abaixo de
um certo limite (conhecido como limite viscoelástico linear), ela
estará diretamente relacionada à deformação, e a curva de
complacência da fluência terá a mesma forma e magnitude
uma
independente da tensão utilizada para obtê-la. Esta curva, portanto,
representa uma propriedade fundamental do material, e os
parâmetros derivados são característicos e independentes do
método experimental. Por exemplo, embora seja comum usar
geometrias de placas cônicas ou de cilindros concêntricos com
produtos farmacêuticos viscoelásticos, quase qualquer geometria de
medição pode ser usada desde que a forma da amostra possa ser
definida e mantida ao longo do experimento.
É comum analisar a curva de complacência à fluência em termos
de um modelo mecânico, cujo exemplo é mostrado na Fig. 6.21, que
também indica as regiões da curva mostrada na Fig. 6.20a às quais
b
os componentes do modelo se relacionam. Assim, o salto instantâneo
Fig. 6.20 Curvas de fluência (ou complacência) para (a) um pode ser descrito por uma mola perfeitamente elástica e a região de
sistema não reticulado e (b) um sistema reticulado.
96
elasticidade, E0. É uma sorte que este valor, juntamente com h0,
muitas vezes forneça uma caracterização adequada do material.
No entanto, a parte restante da curva pode ser usada para derivar
a viscosidade e a elasticidade dos elementos da unidade Voigt. A
razão entre a viscosidade e a elasticidade é conhecida como tempo
de retardo, s, e é uma medida do tempo necessário para a unidade
se deformar a 1/e de sua deformação total. Conseqüentemente,
materiais mais rígidos terão tempos de retardo mais longos e quanto
mais complexo o material, maior será o número de unidades Voigt
necessárias para descrever a curva de fluência.
Também é possível usar uma expressão matemática para

descrever a curva de conformidade de fluência
JðtÞ ¼ Jo Xn i¼1 Ji 1 et=si þ t=ho (6.35)
onde J(t) é a complacência no tempo t, e Ji e si são a complacência

e o tempo de retardo, respectivamente, da unidade de Voigt i-ésima.
Tanto o modelo quanto a abordagem matemática interpretam a curva
em termos de um espectro de linha. Também é possível produzir um
espectro contínuo em termos de distribuição dos tempos de
Fig. 6.21 Representação do modelo mecânico de um creep compli retardamento.
curva de ancia.
Um teste de relaxamento de tensão é essencialmente o inverso
de um teste de conformidade de fluência. A amostra é submetida a
fluxo viscoso por um pistão encaixado em um cilindro contendo um uma deformação pré-determinada, e a tensão necessária para manter
fluido newtoniano ideal (esse arranjo é chamado de amortecedor). essa deformação é medida em função do tempo. Nesse caso, uma
Para descrever o comportamento na região intermediária, é mola e um amortecedor em série (conhecido como unidade Maxwell)
necessário combinar esses dois elementos em paralelo, de forma podem ser usados para descrever o comportamento. Inicialmente, a
que o movimento da mola seja retardado pelo fluido no amortecedor; mola se estenderá instantaneamente e, em seguida, se contrairá
esta combinação é conhecida como unidade Voigt. Está implícito que mais lentamente à medida que o pistão flui no amortecedor.
os elementos do modelo não se movem até que o anterior esteja Eventualmente, a mola estará completamente relaxada, mas o
totalmente estendido. Embora não seja viável associar os elementos amortecedor será deslocado e, neste caso, a razão entre viscosidade
e elasticidade é chamada de tempo de relaxação.
do modelo ao arranjo molecular do material, é possível atribuir uma
viscosidade aos fluidos de cada cilindro e elasticidade (ou
complacência) a cada mola.
Teste dinâmico
Ambos os experimentos de fluência e relaxamento são considerados
Assim, uma viscosidade pode ser calculada para o amortecedor testes estáticos. Materiais viscoelásticos também podem ser avaliados
único (ver Fig. 6.21) a partir do recíproco da inclinação da parte linear por meio de experimentos dinâmicos, onde a amostra é exposta a
da curva de fluência. Esta viscosidade será várias ordens de grandeza uma oscilação senoidal forçada e a tensão transmitida é medida. Se,
maior do que a obtida pelas técnicas rotacionais convencionais mais uma vez, o limite viscoelástico linear não for ultrapassado, a
descritas anteriormente. Pode ser considerado o estado reológico tensão também variará senoidalmente (Fig. 6.22). No entanto, devido
fundamental (h0) , pois o teste de fluência é não destrutivo e deve à natureza do material, a energia será perdida, de modo que a
produzir a mesma viscosidade, por mais que seja repetido na mesma amplitude da onda de tensão será menor que a da onda de
amostra, desde que as condições ambientais permaneçam constantes. deformação, atrás da qual também ficará atrasada. Se a razão de
Isso está em contraste direto com amplitude e o atraso de fase puderem ser medidos, então a
elasticidade, referida como módulo de armazenamento, G0 é dada
medições contínuas de cisalhamento, que destroem a estrutura por ,
sendo medida e com as quais raramente é possível obter o mesmo s
G0 ¼ custo (6,36)
resultado em experimentos subseqüentes na mesma amostra. A
g
complacência (J0) da mola pode ser medida diretamente da altura
da região AeB (ver Fig. 6.20a) e o recíproco desse valor produzirá o onde s é a tensão, g é a deformação e d é o atraso de fase. Um
módulo adicional, G00, conhecido como módulo de perda, é dado por
97
Fig. 6.22 Ondas senoidais mostrando a onda de tensão atrasada em relação à onda de deformação durante o teste dinâmico.
G00 ¼
s
são (6,37)
As aplicações da reologia na
g formulação farmacêutica
Isso pode estar relacionado à viscosidade, h0 , por
Os componentes usados para fazer uma formulação podem não apenas afetar
G00 h0 ¼ (6.38)
dentro
as características físicas e de liberação do produto, mas também guiá-lo para
1 o local de absorção. Em alguns casos, pode ser possível explorar as
onde u é a frequência de oscilação em radianos (s Das Eqs 6.36 e 6.37 ).
propriedades dos excipientes de forma que a forma de dosagem seja retida
pode-se ver que
em um local específico do corpo. Esta abordagem é muitas vezes necessária
G00 ¼ dente (6,39) para produtos de ação local que são usados para tratar ou prevenir doenças,
G0 por exemplo, dos olhos e da pele. Para tratar condições oculares, uma solução
onde tan d é conhecido como a tangente de perda. Assim, um material aquosa do medicamento é aplicada na área pré-corneana por meio de um
perfeitamente elástico produziria um atraso de fase de 0 graus, enquanto que conta-gotas. Se a solução for newtoniana e de baixa viscosidade, ela será
para um fluido perfeito seria de 90 graus. rapidamente eliminada do olho como resultado da produção reflexa de lágrimas
Finalmente, os conceitos de comportamento líquido e sólido podem ser e do piscar. O curto tempo de residência resultante significa que uma
explicados pelo número de Deborah adimensional (De) concentração efetiva só será alcançada por breves períodos após a dosagem,
de modo que o tratamento seja pulsátil. No entanto, se um polímero solúvel
s em água for adicionado à formulação, de modo que a viscosidade esteja na

de ¼ (6.40) faixa de 15 mPa s a 30 mPa s, o tempo de residência aumenta, assim como a
T
biodisponibilidade. A adição de excipientes que tornam o produto pseudoplástico
onde s é um tempo característico do material e T é um tempo característico
facilitará o pestanejar, podendo melhorar a aceitação e adesão do paciente.
do processo de deformação. Para um material perfeitamente elástico (sólido), Se o produto puder ser tornado viscoelástico, soluções de maior consistência
s será infinito, enquanto que para um fluido newtoniano será zero. Com podem ser toleradas. Isso pode ser alcançado no olho se uma solução
qualquer material, altos números de Deborah podem ser produzidos por altos polimérica for projetada para ser New toniana quando for instilada, mas depois
valores de s ou por pequenos valores de T. O último ocorrerá em situações submetida a um solegel
onde altas taxas de deformação são experimentadas, por exemplo, bater na
água com a mão. Além disso, mesmo materiais sólidos fluiriam se uma tensão
suficientemente alta fosse aplicada por um tempo suficientemente longo.
98
transição in situ em reação à mudança no ambiente, como o aumento conseqüente do tempo de residência gástrica e a
temperatura, pH ou teor de íons. Poli (álcool vinílico), éteres e diminuição da taxa de dissolução do ingrediente ativo podem levar
ésteres de celulose e alginato de sódio são todos exemplos de a uma redução na taxa, mas não necessariamente na extensão
polímeros que têm sido usados como vis-colisadores em colírios. da absorção. Tais efeitos podem ser explorados pelo formulador
Afirma-se que o ácido poliacrílico e o ftalato de acetato de celulose farmacêutico, por exemplo, incluindo um polímero formador de gel
produzem sistemas reativos. na formulação, uma vez que este pode simular in vivo o efeito
A formulação de colírios e a importância da viscosidade na exercido pelo alimento. No entanto, seu uso como meio de
formulação de sistemas de entrega ocular são discutidas mais prolongar a duração da ação de um medicamento administrado
adiante no Capítulo 41. por via oral precisa ser bem compreendido, principalmente em
As pomadas e cremes que são aplicados na pele para liberar relação ao efeito da presença e natureza dos alimentos, pois
um fármaco que tem ação local, como um corticosteróide ou qualquer benefício pode ser perdido, por exemplo, pela
agente anti-infeccioso, são geralmente semi-sólidos. administração de a forma de dosagem após uma refeição rica em
Suas propriedades reológicas precisam ser avaliadas após a gordura. Muitas formas farmacêuticas sólidas de liberação
fabricação e durante o prazo de validade para garantir que o sustentada dependem da inclusão de polímeros de alto peso
produto seja fisicamente estável; isso é importante porque a taxa molecular para seu modo de ação, e a viscosidade de um
de liberação do fármaco e a concentração no local de ação estão determinado polímero, tanto em solução diluída quanto em gel
relacionadas à viscosidade aparente. Além disso, como esses inchado, é usada para auxiliar na seleção do candidato mais
produtos são normalmente embalados em tubos flexíveis, as adequado. .
medições reológicas também indicam se o produto pode ser Um exemplo final da aplicação da reologia no desenho e uso
facilmente removido do recipiente (consulte também o Capítulo 43). de formas farmacêuticas é a administração de medicamentos por
injeção intramuscular. Estes são formulados como soluções ou
O conhecimento das propriedades de fluxo de um produto suspensões aquosas ou lipofílicas (oleosas). Após a injeção, o
como um gel para aplicação tópica pode ser usado para prever a ingrediente ativo é absorvido mais rapidamente de uma formulação
aceitabilidade do paciente, uma vez que os humanos podem aquosa do que sua contraparte lipofílica. A incorporação do
detectar pequenas alterações na viscosidade durante atividades ingrediente ativo como uma suspensão em qualquer tipo de base
como esfregar uma pomada na pele, sacudir ketchup de uma oferece mais uma oportunidade de diminuir a taxa de liberação. A
garrafa ou espremer pasta de dente de um tubo. Uma vez que a influência que a natureza do solvente tem na taxa de liberação do
capacidade do corpo de atuar como um reômetro envolve a fármaco se deve em parte à sua compatibilidade com o tecido,
coordenação inconsciente de vários sentidos, o termo psicorreologia mas sua viscosidade também é importante. Embora seja possível
foi adotado por trabalhadores desse campo. Todas as três prolongar o intervalo de dosagem aumentando ainda mais a
situações fornecem exemplos das vantagens de projetar uma viscosidade do óleo, deve-se ter em mente que o produto deve
formulação que tenha uma tensão de escoamento e exiba um poder ser aspirado para uma seringa por meio de uma agulha, cujo
comportamento plástico ou pseudoplástico de modo que o paciente diâmetro não deve ser grande a ponto de alarmar ou incomodar o
tenha apenas que aplicar a taxa de cisalhamento apropriada. paciente. Além disso, adicionar outros excipientes como polímeros
Os sistemas de administração transdérmica (frequentemente à formulação ou mesmo apenas alterar o tamanho das partículas
chamados de adesivos) são usados para distribuir o medicamento suspensas pode induzir alterações marcantes nas propriedades
pela pele a uma taxa que significa que eles podem ser deixados reológicas de tal forma que a injeção pode se tornar plástica,
na pele por períodos de até uma semana. A droga pode ser pseudoplástica ou dilatante. Se ele se tornar plástico, desde que o
incorporada em um reservatório ou ser dissolvida na camada de valor de rendimento não seja muito alto, pode ser possível que ele
adesivo que prende o dispositivo na pele (ver Capítulo 43). As passe através de uma agulha de seringa pela aplicação de uma
propriedades reológicas do adesivo podem, portanto, ser usadas força que é razoável conseguir com uma seringa. Obviamente,
para prever e controlar não apenas a adesão, mas também a taxa este não será o caso se a suspensão se tornar dilatante, pois à
de absorção do fármaco. Este último pode ser usado para estimar medida que a força aplicada aumenta, o produto se torna mais
o tempo que o dispositivo precisa ser aplicado na pele. sólido. Muitas vezes a formulação ideal é uma
Quando uma forma de dosagem se destina a ser administrada

por via oral, de modo que o ingrediente ativo possa ser absorvido que é pseudoplástico porque à medida que a força aumenta, a
pelo trato gastrointestinal, então o tempo de trânsito do trato viscosidade aparente diminui, facilitando o fluxo da injeção pela
gastrointestinal desempenha um papel importante na extensão e agulha. Idealmente, o produto também deve ser verdadeiramente
quantidade do fármaco que aparece na corrente sanguínea. A tixotrópico porque, uma vez injetado no músculo, a redução na
primeira fase do trânsito do trato gastrointestinal é o esvaziamento taxa de cisalhamento significa que o bolo irá gelificar e, assim,
gástrico, que é em parte ditado pelo aumento da viscosidade do formar um depósito, do qual se espera que a liberação do fármaco
conteúdo estomacal na presença de alimentos. o seja retardada.
99
O uso de técnicas reológicas apropriadas no desenvolvimento aumentando de tamanho no armazenamento e, se como

de tais produtos pode ser benéfico não apenas para prever seu resultado, um produto pseudoplástico se tornar dilatante, será
desempenho in vivo, mas também para monitorar mudanças nas impossível administrá-lo ao paciente.
características durante o armazenamento. Isto é especialmente
verdadeiro para formulações em suspensão, uma vez que Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
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Referências
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densas através de frentes de interferência dinâmicas. Natureza 487, 205e209.
Bibliografia
Barnes, HA, Hutton, JF, Walters, K., 2014. Uma introdução ao Lapasin, R., Pricl, S., 1999. Reologia de Polissacarídeos Industriais: Teoria e
Reologia. Elsevier Science, Amsterdã. Aplicações. Aspen Publishers, Gaithersburg.
Barnes, HA, Schimanski, H., Bell, D., 1999. 30 anos de progresso em viscosímetros Mezger, TG, 2014. The Rheology Handbook, quarta ed. Arquivos de Tecnologia de
e reômetros. Aplic. Reol. 9, 69e76. Revestimentos Europeus, Hannover.
Barnes, HA, Bell, D., 2003. Reometria rotacional de tensão controlada: uma revisão
histórica. Coreia Aust. Reol. J. 15, 187e196.
100
Perguntas
1. Se os dados de um viscosímetro rotacional forem plotados com 6. O viscosímetro de esfera descendente usa qual dos seguintes na
tensão de cisalhamento no eixo x e taxa de cisalhamento no eixo y determinação da viscosidade de um fluido?
e o gráfico resultante for uma linha reta passando pela origem, o
fluido pode ser descrito como: A. não- newtoniano A. Lei de Newton B.
Equação de Einstein C. Lei
B. pseudoplástico C. de Poiseuille D. Lei de
Newtoniano D. Stokes
plástico E. reopético E. Lei de Faraday
2. Um fluido com 7. O tamanho do viscosímetro de tubo em U que deve ser selecionado
3
uma densidade de 950 kg m tem uma viscosidade de 2,17 mPa s. Qual para determinar a viscosidade de um fluido newtoniano deve
será sua viscosidade cinemática? produzir um tempo de fluxo da ordem de: A. 10 minutos
A. 0,00228 mm2s B. 1
2,06 mm2s 1 B. 20 segundos

C. 2,06 cP C. 200 segundos
D. 2,28 mm2 s E. 1 D. 1000 segundos E.
0,44 mm2 s 3. A 1 mais de 5 minutos
quantidade de deformação exibida por um fluido viscoelástico para uma 8. O recíproco da viscosidade dinâmica é conhecido como: A.
dada tensão constante na região viscoelástica linear dependerá de: plasticidade B. tixotropia C. reopexia D. fluidez E. viscoelasticidade
A. temperatura B. tempo de aplicação C. volume da amostra 9. Qual foi o termo inventado por Bingham para descrever a
D .dimensões da geometria de medição E. pressão atmosférica 4. ciência do fluxo de fluidos?
Se o número de Reynolds para um recipiente agitado foi calculado
em 6500, qual das seguintes afirmações é verdadeira?
A. Teologia B.
Reologia C.
Viscosidade D.
A. O fluxo será turbulento e a transferência de calor será Tribologia E.
velozes. Sismologia 10. Se
B. O fluxo será simplificado e a transferência de calor será uma tangente é desenhada para a curva de um reograma onde a tensão
seja lento. de cisalhamento está no eixo x e a taxa de cisalhamento no eixo
C. O fluxo será turbulento e a transferência de massa será eixo y, então a viscosidade dinâmica pode ser calculada a partir
velozes. de: A. a inclinação B. a altura acima do eixo x C. o recíproco da
D. O fluxo será simplificado e a transferência de calor inclinação D. a interseção com o eixo x E. a taxa de cisalhamento
seja rápido. dividida pela tensão de cisalhamento
E. O fluxo será turbulento e a transferência de massa será
lento.
5. A constante de Huggins para uma molécula polimérica pode ser
usada para determinar: A. a forma molecular B. o grau de ramificação
C. a massa molecular D. a fórmula molecular E. o grau de interação
com um determinado solvente
100.e1
Capítulo | 7 |
Cinética
Gareth R. Williams, John P. Malkinson
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • permite a previsão da quantidade de mudança que irá

ocorrer após um determinado tempo.
Introdução 101
• Os processos podem ser classificados como ordem zero, primeira ordem ou
Energética 102
segunda ordem, dependendo de quantas concentrações
Processos homogêneos e heterogêneos 102 termos estão envolvidos na determinação da taxa.
Molecularidade 102 • Em uma reação de ordem zero, a taxa (por exemplo, de
Leis de velocidade e ordem de reação 103 decomposição, dissolução ou liberação do fármaco) é constante
103 e independente das concentrações do
Processos de ordem zero
reagentes. Uma taxa constante de liberação do fármaco de um
Processos de primeira ordem 104
forma de dosagem é altamente desejável para manter uma
Processos de pseudo-primeira ordem 105
concentração plasmática consistente.
Processos de segunda ordem 106
• A taxa de um processo de primeira ordem é determinada por um
Meia-vida, t1/2 107 termo de concentração. Estes são de longe os mais
Resumo dos parâmetros 107 processos comuns vistos na ciência farmacêutica. Por
Determinação da ordem e constante de velocidade 107 por exemplo, a decomposição do fármaco durante o armazenamento e a
108 movimento de drogas de um compartimento do corpo para

reações complexas
outro segue a cinética de primeira ordem.
Reações consecutivas 108
• As taxas de processos de segunda ordem dependem do
Reações paralelas (laterais) 109
produto de dois termos de concentração. Essas reações
Reações reversíveis 109 são relativamente raros em produtos farmacêuticos.
A equação de Michaelise Menten 110 • A meia-vida, t1/2, é o tempo necessário para a
Efeito da temperatura na taxa de reação 112 concentração (por exemplo, de uma droga em solução ou em
113 o corpo) para reduzir pela metade.
Resumo
113 • Aumentar a temperatura aumenta a taxa de
Bibliografia
reação, com um aumento de 10 C geralmente dobrando a velocidade.
• A teoria de Arrhenius permite a influência de
PONTOS CHAVE
temperatura na taxa de reação a ser quantificada.
• Cinética é o estudo da taxa na qual os processos

ocorrer. É um conceito de "quão rápido", em contraste com
termodinâmica, que descreve 'quanto'. Introdução
• As alterações descritas podem ser químicas
(decomposição de uma droga, decaimento radioquímico) ou
física (dissolução, transferência através de uma fronteira, como
Este capítulo se concentra em entender e quantificar
o revestimento intestinal). cinética. O termo cinética refere-se à taxa na qual
• Para que um processo ocorra, uma barreira de energia conhecida como
processos ocorrem. O conceito pode ser aplicado igualmente a ambos
energia de ativação deve ser superada.
mudanças químicas e físicas, e a cinética são profundamente
• Os estudos cinéticos fornecem informações que:
importante em vários aspectos da formulação e
• fornece informações sobre os mecanismos das mudanças
projeto do produto, como dissolução (ver Capítulo 2),
envolvidos; e
101
crescimento e morte microbiana (veja a Parte 3), absorção, Energia

distribuição, metabolismo e excreção do fármaco (veja a Parte 4),
pré-formulação (veja o Capítulo 23), a taxa de liberação do fármaco
das formas farmacêuticas (veja a Parte 5) e a decomposição dos Sim
ingredientes ativos (ver Parte 6). Como resultado, uma base
completa em cinética é muito útil para farmacêuticos e cientistas Reagentes
farmacêuticos.
É importante diferenciar os conceitos de cinética e termodinâmica.
A cinética se refere a 'quão rápido', enquanto a termodinâmica diz Produtos
respeito a 'quanto'. Ambos precisam ser levados em consideração caminho de reação
na ciência da formulação. Por
Fig. 7.1 Um gráfico mostrando a energia de ativação.
Por exemplo, quando um paciente recebe uma forma de dosagem
sólida por via oral, a droga no produto precisa se dissolver em
moléculas são dadas pela distribuição de MaxwelleBoltzmann (Fig.
solução antes que possa entrar na circulação sistêmica. Duas
7.2).
grandezas precisam ser conhecidas para entender corretamente
Como pode ser visto na Fig. 7.2, à medida que a temperatura
este processo: • A taxa de dissolução. Esta é uma quantidade
aumenta, a energia média das moléculas também aumenta. O Ea
cinética e refere-se à taxa na qual as moléculas do fármaco
passam do estado sólido para a solução. para uma reação é uma quantidade fixa e, portanto, em geral, uma
reação ocorre mais rapidamente em temperaturas mais altas
• A solubilidade. Esta é uma quantidade termodinâmica, igual à
(embora isso nem sempre seja verdade, na maioria dos casos). Em
quantidade máxima de droga dissolvida no equilíbrio.
temperaturas elevadas, uma proporção maior de moléculas tem
energia superior a Ea, e também há maior probabilidade de colisões
Tanto a taxa de dissolução como a solubilidade serão de
bem-sucedidas.
importância crucial na determinação da eficácia de uma formulação.
Se o fármaco se dissolve muito lentamente, muito pouco fármaco
será capaz de passar para a solução enquanto a formulação estiver Processos homogêneos e heterogêneos
no corpo: o trânsito através do trato gastrointestinal pode ser
completo antes que uma proporção substancial do fármaco seja
absorvida. Isso provavelmente resultará em concentrações de droga Processos homogêneos ocorrem em uma fase, geralmente na fase
muito baixas para ter um efeito terapêutico. Se a solubilidade for gasosa ou em solução. Como a mobilidade molecular é alta nas
muito baixa, é menos provável que uma concentração terapêutica fases líquida e gasosa, os processos são uniformes em toda a
seja alcançada. Na maioria das vezes, os medicamentos altamente massa reagente. Processos heterogêneos envolvem mais de uma
solúveis também se dissolvem rapidamente, mas isso nem sempre fase: por exemplo, um sólido se dissolvendo em um líquido. Esses
é verdade. Essas questões são discutidas com mais detalhes no Capítuloprocessos
2. freqüentemente só podem ocorrer no limite de fase e
Os conceitos de cinética são igualmente úteis na consideração suas taxas dependem do fornecimento de material fresco para este
de processos químicos, nos quais há uma mudança na estrutura limite.
atômica ou molecular da espécie considerada (por exemplo,
decomposição de uma droga, decaimento radioativo), e mudanças
Molecularidade
físicas (por exemplo, dissolução, transferência através de um limite
como o epitélio intestinal). Nos estudos cinéticos, a mudança no A molecularidade de uma reação descreve o número de moléculas
sistema é monitorada em função do tempo. Tais experimentos reagentes envolvidas na formação do produto. este
fornecem informações sobre os mecanismos das mudanças
envolvidas, e também permitem a previsão de quanta mudança
ocorrerá em um determinado tempo.
Temperatura baixa
Energética
moléculas
Número
de
Temperatura alta
Para que uma reação química ocorra, é necessário que as moléculas
envolvidas possuam uma certa quantidade mínima de energia,
conhecida como energia de ativação (Ea; Fig. 7.1).
A energia de ativação pode ser pensada como uma barreira de
Sim
Energia
energia para uma reação. Se os reagentes não tiverem energia
suficiente, eles não serão capazes de superar essa barreira e, Fig. 7.2 A distribuição MaxwelleBoltzmann de energias moleculares.
portanto, nenhuma reação ocorrerá. As energias de uma população de
102
Capítulo de Cinética | 7 |
muitas vezes pode ser determinado a partir da estequiometria do quantidade, e a mudança na quantidade de B com o tempo
reação. Algumas reações, particularmente a decomposição é negativo. Dada a estequiometria desta reação,
processos, são unimoleculares, em que apenas uma única molécula é expressões para a mudança na concentração de todos os
envolvidos na reação. Um exemplo genérico de tal espécies envolvidas podem ser escritas
processo seria o seguinte: 1 d½A 1 d½D
d½B d½C
¼ ¼ ¼
(7.6)
A/B (7.1) 2 dt dt dt 2 dt
Muitas reações envolvem duas moléculas reagindo: Mais comumente, uma lei de velocidade simples é escrita que permite
um único termo de taxa a ser definido.
A þ B/C (7.2)
Considere a reação genérica
A hidrólise de drogas éster e nucleofílica SN2
A þ B/C (7.7)
reações de substituição nas quais um nucleófilo rico em elétrons
ligações a um átomo deficiente em elétrons com perda simultânea A lei de velocidade pode ser expressa como
de um grupo de saída são exemplos comuns de tais processos x Y
taxa ¼ k½A ½B (7.8)
bimoleculares.
Como exemplos adicionais, onde k é a constante de taxa, [A] é a concentração de A,
[B] a concentração de B, x é a ordem de reação com
CH3CH2Br þ H2O/CH3CH2OH þ HBr (7,3)
em relação a A, y é a ordem da reação em relação a B,
é um processo bimolecular, enquanto e (x + y) é a ordem geral da reação. Quanto maior o valor
N2O5 /2NO2 þ
=
1
2 O2 (7.4)
de x (ou y), maior a influência da concentração de
A (ou B) na velocidade da reação.
é unimolecular. Para o exemplo de reação na Eq. 7.4 uma equação de taxa pode
Em um processo unimolecular, uma molécula reagirá se ser escrito da seguinte forma:
tem energia suficiente para superar a energia de ativação
taxa ¼ k½N2O5 (7.9)
barreira (ou seja, a energia da molécula deve ser maior
que a energia de ativação). O número de alta energia Há apenas um único termo de concentração aqui, e
moléculas depende de quantas moléculas estão presentes portanto, a reação é de primeira ordem. Da mesma forma, para a reação
(sua concentração em solução ou pressão em um gás) e na Eq. 7.3,
a temperatura, de acordo com o Maxwelle (7.10)
taxa ¼ k½CH3CH2Br ½H2O
Distribuição de Boltzmann (ver Fig. 7.2). Em um bimolecular
processo, duas moléculas devem colidir com suficiente Existem dois termos de concentração nesta equação,
energia (e em uma orientação apropriada) para reagir, e cada um elevado à primeira potência. A reação é de primeira ordem
a probabilidade de colisão depende da concentração em relação a cada CH3CH2Br e H2O, mas a soma
de cada espécie. das potências é 2 e, portanto, a reação é a segunda

ordem geral.
Também é possível ter processos de ordem zero, nos quais
a taxa é independente da concentração:
Leis de velocidade e ordem de reação
taxa ¼ k (7.11)
Todos os três tipos de processo surgem na indústria farmacêutica, e

Grande parte do material deste capítulo será discutido no assim será discutido por sua vez. Um tratamento quantitativo de
contexto de reações químicas, mas os mesmos princípios se aplicam leis de velocidade e cinética é geralmente necessária, o que requer a
igualmente aos processos físicos. Considere a reação uso de alguns conceitos simples de cálculo. Fundo
2A þ B/C þ 2D (7.5) informações sobre esses conceitos podem ser encontradas nos textos
listados na bibliografia.
A lei de velocidade é uma função das concentrações do
espécies reativas. Isso porque, para elas reagirem, as moléculas devem
colidir, e a probabilidade de colisões
Processos de ordem zero
ocorrendo aumenta com a concentração. A taxa de Em uma reação de ordem zero, a velocidade é constante, independentemente de
a formação do produto C é dada por d[C]/dt (o a(s) concentração(ões) de espécies presentes. Droga de ordem zero
mudança na concentração de C por unidade de tempo). Da mesma liberação de uma formulação pode ser altamente desejável, porque
forma, a taxa de destruição de B é d[B]/dt. Um negativo permite que a concentração do fármaco no plasma sanguíneo seja
sinal é usado para o último, porque a taxa é um sinal positivo mantido em um nível constante por períodos prolongados. Muitos
103
processos que ocorrem nos limites de fase parecem ser zero

Caixa 7.1 Exemplo resolvido de ordem zero
ordem, por exemplo, reações de decomposição em uma suspensão. Aqui
processo
muitas vezes parece que a taxa de decaimento é constante,
mas em um exame mais detalhado, a taxa pode ser correlacionada com a Foram coletados dados sobre a decomposição de uma droga, com
nível de luz no recipiente, ou a presença de um catalisador os seguintes resultados:
(uma espécie que acelera a velocidade da reação sem hora (min) 0 60 120 180 240
sendo consumido). A ordem zero pode ser vista onde o 3

[A] (mol dm ) 0,196 0,154 0,112 0,07 0,028
concentração de material reagente em uma superfície permanece
constante porque os locais de reação estão saturados (enzima
cinética, interações fármaco-receptor) ou porque é
reabastecido constantemente pela difusão de material fresco de Se este é um processo de ordem zero, então um gráfico de [A]t versus tempo será
dar uma linha reta com gradiente k e interceptar na vertical
dentro da massa. Este último se aplica à hidrólise de drogas
eixo de [A]0. Isso é mostrado na Fig. 7.3. A partir do enredo, pode-se
4 3 1
em suspensões e liberação de drogas a partir de formas farmacêuticas como descobriu que a constante de velocidade é 7 10 mol dm . o min
3
como adesivos transdérmicos. ,
interceptação é [A]0 ¼ 0,196 mol dm que está de acordo com
a concentração inicial dos dados na tabela.
Para um exemplo de processo A/produtos, a lei de velocidade pode
ser escrito da seguinte forma:
d½A
¼ k dt (7.12)
0,25
d[A]/dt é o que é referido como um termo diferencial: em [A]0 = interceptar = 0,196 mol dm–3
essência, descreve mudanças muito pequenas na concentração 0,2 –k = gradiente = –7 × 10–4 mol dm–3 min–1
de A em relação ao tempo. O sinal negativo denota o fato
k = 7 × 10–4 mol dm–3 min–1
que a concentração de A diminui com o tempo. Eq. 7.12 pode 0,15

então ser reorganizado para dar dm–
(mol
[A]
3)
0,1
d½A kdt (7.13)
Para descrever os processos do mundo real, todas essas pequenas mudanças 0,05
na concentração que ocorre durante o período de interesse
precisam ser somados; para fazer isso, a equação deve ser 0
0 100 200 300
integrado. Eq. 7.13 pode ser integrado entre t ¼ 0 e t para
colheita t (min)
½A t t Fig. 7.3 Concentração versus tempo para uma reação de ordem zero,
dt (7.14) produzidos com os dados do Quadro 7.1.
A PARTIR DE d½A ¼ k Z 0
½A 0
½A
t ½A
0 ¼ kðt 0Þ (7.15)
kt (7.16) drogas de um compartimento do corpo para outro (por exemplo, de

½A
t ¼ ½A 0
o lúmen do intestino para o sangue) também é tipicamente
Um gráfico de [A]t versus t nos dará uma linha reta de
primeira ordem.
interceptar [A]0 e gradiente k (ver Caixa 7.1 e Fig. 7.3). k
1 Para a reação genérica A/produtos, se o processo for
terá unidades de tempo de concentração com concentração
,
3 1.
primeira ordem, então a lei de velocidade é escrita
tipicamente em mol dm ou alternativamente em mol L (L) e dm3 Litro
são o mesmo volume. Eles são usados d½A
¼ k½A dt (7.17)
intercambiavelmente.
Como antes, há um sinal negativo na frente de k porque

a concentração de A diminui à medida que o tempo aumenta. A taxa
Processos de primeira ordem
de constante, k, é assim uma quantidade positiva.
São processos em que a taxa é determinada pelo Reorganizando e integrando como anteriormente:
concentração de um único reagente elevada à primeira potência; este
1
ou seja, a velocidade da reação é diretamente proporcional à concentração d½A kdt A (7.18)
de uma única espécie presente. Os processos de primeira ordem são
por uma margem significativa, os processos mais comuns em ½A t 1 t
dt (7.19)
farmacêutico. Por exemplo, a decomposição de drogas durante
A PARTIR DE ½A d½A ¼ kZ 0
½A 0
armazenamento é comumente uma reação de primeira ordem, e a passagem de
104
5
Caixa 7.2 Exemplo trabalhado de uma primeira ordem
Primeira ordem
processo
4 Gradiente = –0,03 min–1
Um estimulante cardíaco radiomarcado foi administrado por k = 0,03 min–1
injeção intravenosa. Amostras de sangue foram coletadas e o 3
seguintes dados (atividade como contagens por segundo; cps) registrados:
atividade
Em
2
hora (min) 0 30 60 90 120 150
1
Nível de atividade (cps) 59,7 24,3 9,87 4,01 1,63 0,67
Na atividade 4,09 3,19 2,29 1,39 0,49 0,40
0
-1
Se este for um processo de primeira ordem, então um gráfico de ln atividade versus 0 100 200
o tempo dará uma linha reta, com gradiente k e intercepto ln t (min)
(atividade no tempo 0). Isso é mostrado na Fig. 7.4. A partir do enredo,
pode-se encontrar que a constante de velocidade para eliminação do Fig. 7.4 Em atividade versus tempo para um processo de primeira ordem, produzido
sangue é 0,03 min 1. com os dados da Caixa 7.2.
Expandindo os ln termos:
ln½A t ln½A 0 ¼ kðt 0Þ (7.20) lnAbst lnÿl ¼ lnAbs0 lnÿl kt (7,24)
ln½A t ln½A 0 ¼ kt (7.21) lnAbst ¼ lnAbs0 kt (7,25)
ln½A t ¼ ln½A kt (7.22) Portanto, o gradiente em um gráfico de ln Abs versus t é o mesmo que
0
que em um gráfico de ln [A]t versus t. Um exemplo é dado em
Da Eq. 7.22, se um gráfico de ln [A]t versus t é plotado, o
Caixa 7.2 e Fig. 7.4.
resultado será uma linha reta com intercepto ln [A]0 e
gradiente k. As unidades em cada lado da Eq. 7.17 deve equilibrar,
o que significa que a constante de velocidade em um processo de primeira ordem tem Processos de pseudo-primeira ordem
unidades de tempo,1 etc). 1
(normalmente s , min
1
,h
1
Foi identificado anteriormente que a reação na Eq. 7.3 é
Convenientemente, porque k para um processo de primeira ordem
bimolecular, porque existem duas espécies reagentes no
não envolve termo de concentração, não é necessário
esquerda da equação:
converter dados experimentais para concentração, a fim de
determinar o seu valor. Para os processos de ordem zero discutidos CH3CH2Br þ H2O/CH3CH2OH þ HBr (7,26)
anteriormente, os dados de concentração são necessários para determinar k,
Espera-se, portanto, que esta reação seja de segunda ordem,
mas aqui qualquer medida experimental que seja diretamente e a equação de velocidade pode ser escrita como
proporcional à concentração pode ser usado. Concentrações
são comumente medidos usando propriedades como absorção de taxa ¼ k½CH3CH2Br ½H2O (7,27)
ultravioleta (UV), condutividade da solução, pressão ou No entanto, esta reação é mais provável de ocorrer em um
radioatividade. Esses valores podem ser usados diretamente para analisar solução aquosa, onde a concentração de CH3CH2Br
processos de primeira ordem, enquanto para os processos de ordem zero (ou mesmo será muito menor que a concentração de água (1 dm3 de
reações de segunda ou qualquer outra ordem) é necessário primeiro água contém 55,6 mol de água!). Assim a concentração
use essas medições para calcular as concentrações.
de água pouco mudará durante a reação: se, em 1 dm3
Por exemplo, a absorbância da luz (Abs) por um fármaco de solução, há 0,1 mol de CH3CH2Br (dando uma concentração de
3
solução é diretamente proporcional à sua concentração em 0,1 mol dm e um valor realista), então em
de acordo com a lei BeereLambert. Este afirma que mais 0,1 mol de água será consumido se a reação for
3
Abs ¼ ÿcl, onde c é a concentração (em mol dm ou mol até a conclusão, e a concentração de água cairá para
1
eu
), e ÿ e l são a absortividade molar e o comprimento de 55,5 mol dme3 , ou 99,8% da concentração original.
solução pela qual a luz deve passar, respectivamente. Isso pode ser Em tais situações, é razoável fazer o
rearranjado para c ¼ Abs/ÿl, e substituição na Eq. 7.22 dá supondo que a concentração de água é constante
abst Abs0 ao longo da reação e, portanto, a reação parecerá
ln ¼ ln ÿl ÿl kt (7.23)
105
a primeira potência (ou seja, segunda ordem geral). Para a reação de

Caixa 7.3 Exemplo trabalhado de uma pseudo-primeira ordem
segunda ordem A/produtos, a lei de velocidade seria
processo
2
taxa ¼ k½A (7.29)
A reação CH3CH2Br + H2O / CH3CH2OH + HBr foi
realizado na água, e os seguintes dados foram registrados: Para um processo A þ B/produtos, a lei de velocidade seria
Hora (h) 0 1,0 2,0 4.0 6,0 taxa ¼ k½A ½B (7.30)
[CH3CH2Br] 0,020 0,017 0,014 0,009 0,006 As unidades em ambos os lados da reação devem ser as
3
(mol dm) mesmo, e assim para um processo de segunda ordem k tem unidades de
concentração 1 Tempo 1 1dm3s _ _ 1
ln [CH3CH2Br] 3,912 4,075 4,269 4,711 5,116 (por exemplo, menor).
Como observado anteriormente, é instrutivo integrar a taxa

lei. Para o processo modelo A/produtos,
Como a concentração de H2O é essencialmente constante, isso
d½A 2
reação pode ser tratada como um processo de primeira ordem, e um gráfico de ¼ k½A dt (7.31)
ln [CH3CH2Br] versus tempo permitirá a determinação do
constante de velocidade (Fig. 7.5). Um gráfico linear é obtido, e a taxa Reorganizando e integrando como anteriormente:
1.
constante determinada como k ¼ inclinação ¼ 0,204 h
1
d½A kdt (7.32)
2
½A
½A t 1 t
º) dt (7,33)
2 d½A ¼ k Z
0123456 7 A PARTIR DE
½A 0
½A 0
-3 1 1
¼ kðt 0Þ (7,34)
½A ½A
t 0
–3,5 1 1
¼ kt (7.35)
½A ½A
k = –gradiente = 0,204 h–1 0 t
2Br] 1 1
-4 ¼
þ ID (7,36)
½A ½A
3 t 0
Aqui, um gráfico de 1/[A]t versus t produzirá uma linha reta

[CH
CH
Em -4,5 com um gradiente positivo igual à constante de velocidade, k
(ver Caixa 7.4 e Fig. 7.6). A interceptação no eixo vertical
é igual a 1/[A]0.
-5
-5,5
Caixa 7.4 Exemplo trabalhado de uma segunda ordem
Fig. 7.5 ln concentração versus tempo para uma pseudo-primeira ordem processo
processo, produzido com os dados do Quadro 7.3.
Suponha que uma preparação farmacêutica contenha uma solução aquosa
solução de um medicamento. Para estudar a decomposição potencial no
3
ser de primeira ordem, com uma constante de velocidade k0 (onde k0 ¼ k[H2O]). corrente sanguínea, uma solução com concentração de 0,02 mol dm
Isto dá foi preparada e tamponada a pH 7,4 a 37,5 C. A droga
concentração foi monitorada ao longo do tempo, e os seguintes
taxa ¼ k0 ½CH3CH2Br (7,28) resultados foram obtidos:
Esses processos são conhecidos como reações de pseudo-primeira ordem, hora (min) 0 30 60 90
e muitas reações de hidrólise de drogas em solução aquosa
3 0,020 0,015 0,012 66,7 0,01
seguir este tipo de cinética. Alguns dados de exemplo são fornecidos em [droga] (mol dm) 1
[droga] (mol dm3 ) 50,0 1/ 88,3 100,0
Caixa 7.3 e Fig. 7.5.
Processos de segunda ordem Se a reação for de segunda ordem, um gráfico de concentração recíproca
versus tempo dará uma linha reta, como mostrado na Fig. 7.6.
Em processos de segunda ordem, a taxa depende de
O gradiente desta linha dá a constante de velocidade,
a concentração de um reagente elevada à segunda 1.
é 0,556 mol 1 dm3 min
potência, ou as concentrações de dois reagentes, cada um elevado a
106
110 em todos os momentos durante a reação, pois eles estão diminuindo no

Mesma taxa. Claramente ([A]0 e [B]0) ¼ 0 e não podemos usar
100 a lei de velocidade integrada na Eq. 7.39. No entanto, como [A] ¼ [B]
90 a lei de velocidade na Eq. 7.38 pode ser substituída pela Eq. 7.31, e
podemos proceder como se duas moléculas idênticas estivessem reagindo
80 como descrito acima.
70
(mol–
1dm3)
[A]
1/
60 Meia-vida, t1/2
A meia-vida (t1/2) é o tempo necessário para a concentração de
50 uma substância de interesse diminua para metade do seu valor inicial. Por
k = gradiente
40 = 0,556 mol–1 dm3 min–1 Por exemplo, para o processo A/produtos, t1/2 é o tempo
tomado para que [A]0 diminua para [A]0/2. A meia-vida é particularmente
30
conceito útil quando estamos considerando a concentração de drogas
0 20 40 60 80 100
no sangue, pois nos dá uma idéia do tempo de
t (min) qual a droga persiste no organismo. Também tem usos em um
Fig. 7.6 Concentração recíproca versus tempo para uma segunda ordem gama de outras situações.
processo de decomposição da droga, produzido com os dados do Quadro 7.4. As equações para a meia-vida podem ser facilmente determinadas
das equações de velocidade integradas. Rearranjo desses
(Eqs 7.16, 7.22 e 7.36) em termos de t dá expressões em
O exemplo anterior assume que existe um processo de decomposição termos de concentração, e porque [A]t ¼ [A]0/2 quando t ¼
bimolecular com duas moléculas idênticas t1/2, estes podem ser ainda mais simplificados (Tabela 7.1). Para reações
colidindo e reagindo/decompondo. A situação é mais de primeira ordem, t1/2 é independente da concentração.
complexo se houver duas espécies diferentes reagindo. Para dois
espécies A e B, suas concentrações iniciais são provavelmente
não o mesmo (embora possam ser). Isso torna o Resumo dos parâmetros
matemática mais difícil. Considerando esse processo, o
Os principais parâmetros para processos de ordem zero, primeira e segunda
lei de velocidade pode ser escrita como
ordem são fornecidos na Tabela 7.2.
d½A ¼
d½B ¼ k½A ½B dt (7.37)
dt
Determinação de ordem e taxa
d[A]/dt (ou mesmo d[B]/dt) pode ser integrado usando
frações: constante
A ordem de um processo e sua constante de velocidade são mais facilmente
d½A
¼ k½A ½B dt (7,38) determinado fazendo três parcelas. Para o nosso exemplar
processo A/produtos, o seguinte seria plotado:
ln½A t ¼ ln½ A 0 þk½A 0 ½B t (7,39) • [A] contra te se for uma linha reta, a reação é
0
½B½B
t 0 ordem zero.
Nesses casos, um gráfico de ln([A]t/[B]t) contra t será • ln [A] contra te se esta for uma linha reta, a reação é
primeira ordem.
linear, com um gradiente de k([A]0 [B]0).
No caso em que as concentrações iniciais [A]0 e [B]0 • 1/[A] contra te se for uma linha reta, a reação é
segunda ordem.
são iguais, as concentrações de A e B serão idênticas
Tabela 7.1 Equações para a meia-vida para processos de ordem zero, primeira ordem e segunda ordem da forma A /
produtos
Ordem zero Primeira ordem Segunda ordem Notas
t¼ ½A 0 t lnð½A 0=½A tÞ 1=½A t 1=½A 0 Reorganize as Eqs 7.16, 7.22 e 7.36 de modo que t seja o sujeito
½Ak k k
½A 0 ln2 0:693 1
t1/2 ¼ 2k k
¼
k Substitua [A]t ¼ [A]0/2
½ A 0k
107
Tabela 7.2 Resumo dos principais parâmetros para processos do formulário A/produtos
Pedido zero Primeira ordem Segunda ordem
1 1
Equação linear [A]t ¼ [A]0 kt ln [A]t ¼ ln [A]0 kt ¼
þ ID
½A t ½A 0
Interceptar [A]0 Em [A]0 1/[A]0
Gradiente k k k
Dimensão de k Concentração por unidade de tempo Tempo recíproco Concentração recíproca por unidade de tempo
1
s 1 1
3
Unidades de exemplo de k mol dm segundos mol 1dm3s _ _
0 em 2 ¼
0:693 1
Meia-vida (t1/2) ½A 2k k k Um 0k
Caixa 7.5 Determinando a ordem da reação e a constante de velocidade
Os seguintes dados foram obtidos para a decomposição de uma droga. Isso pode ser considerado como sendo um processo de A/produtos.
Hora (h) 0 10 20 30 40 50 60
3 2.2
[A] (mg dm ln ) 10 6.2 3.6 1.3 0,8 0,6
[A] 1 dm3 ) 2h30 1,82 1,28 0,788 0,262 0,223 0,511
1/[A] (mg 0,100 0,161 0,278 0,455 0,769 1.250 1,667
Se a ordem da reação não for conhecida, ela pode ser encontrada simplesmente pela construção dos três gráficos mostrados na Fig. 7.7.
Considere os dados do Quadro 7.5; estes são plotados em Reações consecutivas

Fig. 7.7. O gráfico de [A] contra t (Fig. 7.7a) obviamente não é
Isso descreve uma situação em que uma reação segue
linear, então a reação não é de ordem zero. Um gráfico de 1/[A]
outro; por exemplo
contra t (Fig. 7.7b) também é não linear e, portanto, o
reação não é de segunda ordem. O gráfico de ln [A] versus t ABC (7.40)
(Fig. 7.7c) é linear, no entanto, e assim a reação é primeiro
1 Estas podem ser consideradas como duas reações separadas, com a
ordem. Do gráfico, o gradiente k = 0,048 h e
1 processo A/B descrito por uma constante de velocidade k1 e o
k ¼ 0,048 h .
segundo processo B / C por uma segunda constante de velocidade, k2. Se k2
> k1, então, assim que B for formado, ele será convertido em C.
Por outro lado, se k1 > k2, então A é convertido em B mais
reações complexas rapidamente do que B é transformado em C. Isso leva a um
acúmulo de b.
A etapa mais lenta de um processo consecutivo é descrita
Todos os exemplos anteriores se referem a reações simples, como o passo determinante da taxa. Isso porque é nesta fase
em que apenas uma única reação está ocorrendo e há um da reação que governa a taxa global na qual o
progressão direta de materiais de partida para processo pode ir até a conclusão (ou seja, a taxa geral em
produtos. No entanto, muitas vezes a situação é mais complicada. onde A pode ser convertido em C na Eq. 7.40). O geral
Ocasionalmente, o próprio produto pode afetar a reação ordem da reação também é determinada por esta etapa: se o
processo, e pode haver várias reações ocorrendo passo limitante de velocidade é de primeira ordem, a reação global será
simultaneamente. Esses processos são chamados de reações complexas, primeira ordem.
e existem três tipos principais destes.
108
10 2
O enredo é não linear mostrando O enredo é não linear mostrando
reação não é de ordem zero reação não é segunda
8
ordem
6
dmÿ3 )
(mg
[A] 1
1dm3)
(mg–
[A]
1/
0 0
0 20 40 60 80 0 20 40 60 80
º) b º)
uma
3 A relação linear mostra um processo de primeira

ordem Gradiente (–k) = –0,048 h–1
constante de velocidade de primeira ordem (k) = 0,048 h–1
2
Em
[A]
-1
0 20 40 60 80
c º)
Fig. 7.7 Determinação da ordem de reação para um processo experimental. Gráficos de (a) [A] versus t, (b) 1/[A] versus te (c) ln [A] versus
t para os dados da Caixa 7.5 são mostrados. Os gráficos em (a) e (b) são claramente não lineares, demonstrando que a reação não é (a) zero
ordem ou (b) segunda ordem. Em contraste, o gráfico em (c) é linear e, portanto, a reação é um processo de primeira ordem.
Reações paralelas (laterais) concentração de A diminui; será dado pela soma de

as taxas dos processos paralelos.
Neste caso, o reagente A pode formar uma mistura de produtos.
Duas reações ocorrem ao mesmo tempo:
Reações reversíveis
A/B ðconstante de velocidade (7.41)
As reações reversíveis surgem onde há um equilíbrio
k1Þ A/C ðconstante de (7.42)
entre o(s) produto(s) e o(s) material(is) de partida, e
velocidade k2Þ Na síntese de uma nova molécula, tal o(s) produto(s) pode(m) reformar-se no(s) reagente(s):
reações são muito comuns: geralmente, um dos produtos é
A#B þ C (7,43)
o material desejado, enquanto o outro é um subproduto
que não é necessário e deve ser removido por purificação. Se um Há duas reações acontecendo aqui. Em um, A
processo de decomposição de um fármaco for considerado, então se decompõe para dar B e C. No segundo, B e C
ambos os produtos são indesejáveis, pois diminuem a quantidade combinar para reformar A. A reação direta pode ser
de princípio ativo presente. Em tais situações, o descrito pela constante de velocidade k1 e o processo inverso
quantidade importante a considerar é a taxa na qual o com k Observe
1. que o subscrito '1' em k 1 significa simplesmente
109
que se refere à reversão da reação 1: se o geralmente muito difícil medir sua concentração diretamente.
reação (1) é A þ B / C, então a reação inversa (1) é Olhando para a Eq. 7.47 , porém, a concentração de ES será
1
B þ C / A. Não é verdade que se k1 ¼ 0,5 s então dependem da taxa de sua formação através do
k ¼10,5 s 1
pois a constante de velocidade não pode ser negativa. combinação de E e S menos a taxa de sua destruição,
Nas reações reversíveis, a quantidade de produtos (B e ou de volta para E þ S ou para E þ P. Uma equação pode assim ser
C) presente contribui para a taxa de mudança no escrito:
concentração de A. Para entender isso, as equações de taxa d½ES
pode ser escrito na íntegra. Para a reação direta, ¼ k1½E ½S k2½ES k3½ES dt (7,49)
d½A Coletando os termos de [ES] dá

¼ k1½A dt (7.44)
d½ES
Para o reverso ¼ k1½E ½S ðk2 þ k3Þ½ES (7,50)
dt
d½A Na prática, [ES] é pequeno. Isso ocorre porque ES é um

¼ k 1½B ½C (7,45)
dt intermediário e, quando se forma, se decompõe rapidamente. UMA
A taxa total de variação na quantidade de A é, portanto, conceito conhecido como a aproximação do estado estacionário pode, portanto,
ser usado. Isso afirma que após um período de indução inicial
d½A onde a concentração do intermediário aumenta de
¼ k 1½B ½C k1½A dt (7.46)
zero, sua concentração permanece constante. As alterações em [ES] são
Isso torna o processo complicado de desvendar, e o insignificante em comparação com outras mudanças de concentração em
A ordem geral da reação pode ser muito complexa de interpretar. o sistema e, portanto, é razoável aproximar que
d[ES]/dt ¼ 0. Eq. 7,50 pode, portanto, ser reescrito como
d½ES
¼ 0 ¼ k1½E ½S ðk2 þ k3Þ½ES (7.51)
A equação de Michaelise Menten dt
Reorganizando este rendimento
Uma combinação particularmente importante de sequências consecutivas e k1½E ½S ¼ðk2 þ k3Þ½ES (7,52)
reações reversíveis descreve muitos processos que ocorrem em k1½E ½S

interfaces. Tais processos são amplamente observados na vida ½ES ¼ k2 þ k3 (7,53)
ciências, por exemplo, na ligação enzima-substrato. Seus

A constante de Michaelis é utilmente definida como KM ¼
a cinética é descrita pela equação de MichaeliseMenten.
(k2 þ k3)/k1, que pode ser substituído na Eq. 7,53 para dar
Isso pressupõe que uma enzima, E, e um substrato, S, formam um
complexo instável, ES, que pode reformar E e S ou
½E ½ES ¼ (7,54)
formar um novo produto, P: KM=½S
k1 k3
E þ S4 ISSO É/ PþE (7.47) KM pode ser conceitualmente útil como a concentração de
k2 substrato no qual a velocidade da reação é metade da
A enzima não é consumida durante esta reação. Seu taxa máxima. [ES] não é facilmente conhecido, mas o total
papel é ligar o substrato e facilitar a conversão de concentração de enzima, [E]0, deve ser igual a [ES] þ [E]
este último ao produto. A velocidade global da reação é uma vez que a enzima deve estar presente na forma livre ou em
daí a taxa na qual P é formado e isso é muitas vezes referido complexo com o substrato. Substituindo [E] ¼ [E]0 [ES]
como a velocidade da reação, V. É mais conveniente na Eq. 7,54 rendimentos
meça a velocidade inicial, V0, no início da reação. 0
½E ½ES ¼ (7,55)
Neste momento, a concentração do produto P será efetivamente zero e ½ES
não influenciará a velocidade da reação.
KM=½S Eq. 7.55 agora precisa ser substituída na Eq. 7.48, tal
Uma equação de primeira ordem pode ser escrita para a variação de
concentração de ES com o tempo: que V0 é expresso em termos de [E]0 em vez de [ES]. o
matemática é um pouco complexa e não é importante aqui,
mas o principal resultado é a equação de MichaeliseMenten:
d½P ¼ V0 ¼ k3½ES (7.48)
dt
k3½E 0
A concentração de P aumenta com o tempo, e assim V0 ¼ (7.56)
KM
1º
não há sinal negativo nesta equação. Existe um
½S
problema, no entanto, porque ES é um intermediário transitório

fase e, por não existir há muito tempo, é
110
20
Vmáx=k3 [E0]
14
12
Gradiente inicial
10
10 (mmol
inicial
dm-3
Taxa
s-1)
V0
Gradiente inicial=k3 [E0]/KM
8
Concentração
produto
(mmol
dm-3)
do
0 2
0 5 10 15 0 10 20 30 40 50 60
hora (min)
Concentração de substrato [S] (mmol dm–3)
Fig. 7.8 Estimativa da taxa inicial de reação de uma reação catalisada por
Fig. 7.9 O gráfico de MichaeliseMenten para uma reação catalisada por
enzima. enzimas.
Detalhes completos da matemática subjacente podem ser encontrados

em livros mais especializados (informações adicionais podem ser encontradas
nos textos listados na bibliografia). Examinando a expressão na Eq. 7.56, Esse gráfico é conhecido como gráfico de LineweavereBurke (Fig. 7.10).
vemos que a taxa de reação não é linear, mas diminuirá de seu valor inicial à A interceptação no eixo y é dada por 1/Vmax, o que significa que a taxa
medida que o substrato for consumido e [S] cair. Isso ocorre porque, à medida máxima de reação pode ser facilmente determinada. O KM pode então ser
que [S] diminui, o valor de KM/[S] aumenta e, portanto, o valor do denominador calculado a partir do gradiente (KM/Vmax) ou, alternativamente, é
aumenta. k3 é uma constante, e como a enzima não é consumida durante a freqüentemente estimado a partir da interceptação no eixo x. No ponto em
reação, [E]0 também é um valor constante. Portanto, à medida que o que a linha cruza o eixo x, o valor de y é zero, portanto 1/V0 ¼ 0. Como
denominador aumenta, o valor geral da taxa diminui. A velocidade inicial da resultado,
reação V0 pode ser determinada a partir do gradiente inicial de um gráfico de 1 1

¼
[P] contra t, conforme mostrado na Fig. 7.8. (7,61)

½S KM
A partir dos dados na Fig. 7.10, Vmax é calculado como sendo 15,2
3 1 3
mmol dm e KM = 5,7 mmols dm. mais
Os valores dessessobre
informações parâmetros fornecem
a natureza do
Se [S] KM, pode-se traçar uma aproximação que afirma
processo catalisado por enzimas.
k3
V0 ¼ ½ E 0½ S (7,57)
KM
Alternativamente, se [S] [ KM,
Vmax ¼ k3½E 0 (7,58)

0,3
Eq. 7.58 nos dá a velocidade máxima possível para um processo catalisado Gradiente = K M/Vmax = 0,37
por enzimas (Vmax). Sob tais concentrações, há muito mais moléculas de
substrato do que enzimas presentes e, portanto, os sítios enzimáticos são
saturados pelo substrato. Isso resulta em uma forma de 'platô' se a velocidade 1dm3
V0
s)
1/
0,2
(mmol–
de reação inicial V0 for plotada contra [S] (conhecida como gráfico de

Michaelis-Menten; veja a Fig. 7.9).
É conveniente inverter a Eq. 7.56 para produzir uma relação linear entre 0,1
1/V0 e 1/[S]:
1 1 1 –1/KM
KM 1/Vmax= 0,066
¼
ou seja (7,59) = -0,176
V0 k3½E 0 k3½E 0 ½S
0,0
1 1 1 –0,2 –0,1 0,0 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5
km
¼
etc (7,60) 1/[S] (mmol–1 dm3 )
V0 Vmáx Vmáx ½S
Fig. 7.10 Um gráfico de LineweavereBurke para uma reação catalisada

por enzima.
111
Efeito da temperatura na reação Caixa 7.6 Usando a equação de Arrhenius

avaliar
A decomposição de uma droga foi monitorada em uma faixa de
temperaturas para voltar a calcular a taxa à temperatura ambiente.
Na grande maioria dos casos, o aumento da temperatura
Os seguintes dados foram obtidos:
que uma reação ocorre aumentará sua velocidade. Como regra de
1 1 lnk
polegar, um aumento de 10 C normalmente dobra a constante de velocidade. T ( C) k (dia ) T (K) 1/T (K )
Parâmetros mais quantitativos podem ser extraídos de um 70 0,0196 343 2,92 10 3
3,93
equação simples conhecida como equação de Arrhenius. este 60 0,0082 333 3,00 10 3
4,80
baseia-se nas ideias estabelecidas no início do capítulo, 50 0,0028 323 3,10 10 3
5,88
onde foi notado que para eles reagirem, duas moléculas 40 0,0011 313 3,20 10 3
6,81
deve colidir com energia suficiente para superar a barreira de energia 3
25 298 3,36 10
de ativação. A equação de Arrhenius afirma que
O gráfico de ln k contra 1/T (Fig. 7.11) é claramente linear. o
Sim
k ¼ Sim a equação da reta é ln k ¼ 10428/T þ 26,474.
(7.62)
RT ln k a 25 C (298 K) pode ser calculado como ln k25 ¼ 10428/298 þ
26,474 ¼ 8,52 e k25 ¼ 2,00 10 dias . ln A é 426,474,1e
Neste, k é a constante de velocidade, A é uma pré-exponencial (ou 1
portanto, A é encontrado como sendo 3,14 1011 . É normal que A
frequência), Ea é a energia de ativação para a reação, dias ser um número tão grande porque as moléculas envolvidas no
1 1 reação estão se movendo rápida e aleatoriamente, levando a grandes
R é a constante do gás ideal (8,314 JK mol) e T é a
número de colisões.
temperatura em kelvin (K) (0 C = 273,15 K). O exato
significado físico de A é complexo, mas pode ser pensado como
a máxima constante de velocidade possível se a reação fosse
infinitamente quente. A é representativo do número de colisões
ocorrendo por unidade de tempo, e a orientação dessas colisões (para
reagir, não basta que duas moléculas simplesmente 1/T (K-1)
colidir; eles devem colidir na orientação correta e com
0,0029 0,003 0,0031 0,0032 0,0033
energia suficiente). As unidades de A são as mesmas de k.
0
Considere um processo simples do tipo SN2 da química orgânica,
como o mostrado na Eq. 7.3. Para uma reação bem sucedida o -1
nucleófilo de entrada não deve apenas atingir sua molécula alvo, –2
mas também deve colidir com ele no centro eletrofílico d+
-3
onde a reação pode ocorrer, no lado oposto àquele ln k = –10428(1/T) + 26,474
lnk
de onde parte o grupo de saída. -4
Como discutido anteriormente, a energia de ativação, Ea, é a -5
barreira de energia que deve ser superada para que a reação
–6
Continuar. O termo e( Ea/RT) é representativo da proporção de colisões
que são suficientemente energéticas para um -7
reação ocorra. Os logaritmos da equação de Arrhenius podem
-8
ser útil para render
Fig. 7.11 Um gráfico de Arrhenius de ln k versus 1/T, mostrando os dados
Sim
lnk ¼ lnA da Caixa 7.6.
(7,63)
RT
Um gráfico de ln k versus 1/T produzirá uma linha reta, determinar o prazo de validade dos medicamentos. Nos estágios iniciais
com um gradiente de Ea/R. A energia de ativação pode facilmente de desenvolvimento, é necessário obter dados aproximados
ser determinado a partir do gráfico, como R é conhecido. A interceptação sobre isso rapidamente para que o processo de desenvolvimento não seja travado
em 1/T ¼ 0 será ln A, mas porque isso ocorre em infinito acima. Para fazer isso, as formulações são comumente envelhecidas em
temperatura (ou seja, 1/T ¼ 0), muitas vezes é impraticável determinar temperaturas (muito maiores do que o armazenamento pretendido
ln A de um gráfico desenhado à mão desta forma. Normalmente para encontrar ln temperatura) e a taxa de reação determinada nestas
A, um ponto na linha é escolhido e o gradiente calculado é temperaturas. Uma vez determinado Ea , é possível
usado para avaliar ln A (e assim dar A). para calcular de volta a taxa de decomposição esperada em
Um conjunto exemplar de dados é dado no Quadro 7.6, e um gráfico de temperatura do quarto. Conforme discutido no Capítulo 53, existem
esses dados são apresentados na Fig. 7.11. A equação de Arrhenius alguns problemas com esta abordagem, mas é muito útil para
é muito utilizado em produtos farmacêuticos, mais comumente em estudos aproximados iniciais.
112
não são tão importantes para nossos propósitos e as

Resumo
aplicações são o verdadeiro foco deste capítulo. As equações
mais importantes estão resumidas na Tabela 7.2.
Este capítulo considerou os aspectos fundamentais da cinética
da reação, ilustrando-os com exemplos. Isso necessariamente Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
exigiu uma quantidade significativa de matemática. inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
A matemática detalhada é útil para entender de onde vêm as interna para detalhes de registro.
equações, mas os detalhes das derivações são
Bibliografia
Atkins, PW, De Paula, J., Keeler, J., 2018. Atkins's Physical Singh, Reino Unido, Reizman, BJ, Changi, SM, Burt, JL, Orella, BK,
Chemistry, décima primeira ed. Oxford University Press, Oxford. 2019. Cinética de reação e caracterização. In: am Ende, DJ, am
Campbell, MK, Farrell, SO, 2015. Bioquímica, oitava ed. Ende, MT (Eds.), Engenharia Química na Indústria Farmacêutica:
Cengage Learning, Boston. Ingredientes Farmacêuticos Ativos, segunda ed. John Wiley &
Croft, A., Davison, R., 2020. Foundation Maths, sétima ed. Sons, Hoboken.
Pearson Education, Nova York. Sinko, PJ (Ed.), 2017. Martin's Physical Pharmacy and
Devlin, TM (Ed.), 2010. Tratado de Bioquímica com Correlações Ciências Farmacêuticas, sétima ed. Lippincott, Williams e Wilkins,
Clínicas, sétima ed. Wiley, Hoboken. Filadélfia.
113
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações sobre C. Traçamos (i) 1/[A] contra t, (ii) ln [A] contra t e (iii) [A] contra t. Se (i)
reações unimoleculares está/estão corretas? for linear a reação é de ordem zero, se (ii) for linear a reação é de
A. Em uma reação unimolecular, duas moléculas devem primeira ordem, e se (iii) for linear a reação é de segunda ordem.
colidem para que ocorra a reação.
B. As reações de decomposição geralmente são unimoleculares. D. Traçamos (i) [A] contra t, (ii) ln [A] contra te (iii) 1/[A] contra t. Se (i)
C. Não há energia de ativação para um unimolecular for linear a reação é de ordem zero, se (ii) for linear a reação é de
processo. primeira ordem, e se (iii) for linear a reação é de segunda ordem.
D. A orientação das colisões é importante em reações unimoleculares.
1
E. Plotamos (i) ln [A] contra t, (ii) [A] (iii) [A] ordem contra t e contra
2
E. A taxa de processos bimoleculares será altamente dependente do zero, se (ii) fort.linear
Se (i)afor
reação
linear,é adereação
primeira
é
número de moléculas presentes. ordem, e se (iii) for linear a reação é de segunda ordem.
2. Quais das seguintes afirmações sobre a reação a seguir estão corretas?
5. Os dados são registrados sobre a decomposição de uma droga, D, e os
resultados são dados posteriormente.
Taxa ¼ k ðCH3Þ3CBr
Tempo (dias) [D] (mol dmL3 )
A. A reação é globalmente de segunda ordem.
0 0,00700
B. A reação é de primeira ordem em relação a (CH3)3CBr.
1 0,00350
2 0,00175
C. A velocidade da reação será diretamente proporcional à
3 0,00088
concentração de (CH3)3CBr. 4 0,00044
D. Se a concentração for medida em termos molares e o tempo em s,
5 0,00022
3 s 1
as unidades de k serão mol dm E. Se a concentração for medida .
em termos molares e o tempo em s, as unidades de k serão mol
1dm3s _ _ 1 .
Use os dados para determinar qual das seguintes afirmações está/
3. Qual das seguintes afirmações relacionadas à ordem de reação é(são) estão corretas.
correta(s)? A. A reação é de ordem zero.
A. A forma integrada da equação de velocidade para uma reação de B. A reação é de primeira ordem.
decomposição de ordem zero pode ser escrita [A]t ¼ [A]0 e kt. C. A reação é de segunda ordem.
D. A taxa de reação é 0,6931 mol dm E. A taxa de 3 1.
dia
reação é 0,6931 mol 1.
B. A forma integrada da equação de velocidade para uma reação de 2 dm6 dia 6.
decomposição de ordem zero pode ser escrita [A]t ¼ [A]0 + kt. Qual das seguintes afirmações sobre meia-vida é/
estão corretas?
C. As reações de primeira ordem são mais rápidas que as de ordem zero A. A meia-vida de uma reação é o tempo necessário para que a
reações. concentração de uma substância de interesse diminua para
D. As reações de segunda ordem são mais sensíveis ao metade do seu valor inicial.
concentração dos reagentes do que as reações de primeira B. Para uma reação de primeira ordem, podemos escrever a meia-vida
ordem.
como t1/2 ¼ [A]0/2k.
E. Para reações de primeira e segunda ordem, é necessário converter C. Para uma reação de segunda ordem, podemos escrever a
os dados experimentais em termos de concentração para meia-vida como t1/2 ¼ [A]0/2k.
determinar o valor de k. D. Para uma reação de ordem zero, podemos escrever a meia-vida
4. Geralmente é importante determinar a ordem da reação. como t1/2 ¼ [A]0/2k.
Para fazer isso, traçamos três gráficos. Qual das seguintes E. Para uma reação de segunda ordem, podemos escrever a meia-
afirmações está/estão corretas? vida como t1/2 ¼ 1/([A]0k).
A. Traçamos (i) [A] contra t, (ii) ln [A] contra te (iii) 1/[A] contra t. Se 7. Qual das seguintes afirmações é/são corretas para reações consecutivas
todos os três gráficos são lineares, então a reação é de primeira da forma A / B / C?
ordem.
A. As duas etapas A/B e B/C devem ocorrer
B. Plotamos (i) [A]2 contra t, (ii) [A] contra te (iii) na mesma taxa.
1/[A] contra t. Se (i) for linear a reação é de segunda ordem, se (ii) B. Se a taxa de conversão de A em B for mais lenta que a de B em C,
for linear a reação é de primeira ordem e se (iii) for linear a reação haverá um acúmulo de B.
é de ordem zero.
113.e1
C. Se a taxa de conversão de A em B for mais lenta que a de B em B. A está relacionado com o número de colisões entre as moléculas
C, a taxa de reação será determinada pelo processo B/C. e a orientação destas.
C. A é representativo da proporção de colisões que são
D. Se a taxa de conversão de A em B for mais lenta que a de B em suficientemente energéticas para uma reação a
C, a ordem geral da reação será determinada pelo processo A/ ocorrer.
B. D. T deve estar em Kelvin para que a equação seja usada.
E. Se a taxa de conversão de A em B for mais lenta que a de B em E. T deve estar em C para que a equação seja usada.
C, a ordem geral da reação será determinada pelo processo B/ 10. A taxa de decomposição de uma droga foi estudada em diferentes
C. temperaturas, dando os seguintes resultados:
8. Qual das seguintes afirmações sobre a equação de MichaeliseMenten
é(são) correta(s)? T (8C) Taxa (dL1 )
A. A equação assume que uma enzima E e o substrato S se 40 0,02255
combinam para formar um complexo estável ES, que pode 50 0,044649
então reformar E e S ou reagir para formar um produto P.
60 0,088405
70 0,175042
B. A equação assume que uma enzima E e um substrato S se 80 0,346583
combinam para formar um complexo instável ES, que pode
então reformar E e S ou reagir para formar um produto P.
Qual das seguintes afirmações está/estão corretas?
C. Geralmente é fácil medir a concentração de 1.
A. A energia de ativação é 62.704 kJ mol B. A energia
o ES complexo. 1
de ativação é 62,7 kJ mol C. A energia de ativação é .
D. A constante de Michael definida como KM ¼(k2 +k3) / k1. 1.
1,77 kJ mol D. A taxa de reação à temperatura
E. Se [S] >> KM então Vmax ¼ k3[E]0.
ambiente pode ser
9. A equação de Arrhenius afirma que k ¼ Ae Ea/RT. calculado em 0,00644 d 1.
Qual das seguintes afirmações está/estão corretas?

E. A taxa de reação à temperatura ambiente pode ser
A. À medida que a temperatura aumenta, a taxa de reação calculado para ser 0,000758 d 1.
declina.
113.e2
Parte | 2 | Ciência de partículas e tecnologia de pó
Capítulo | 8 |
Propriedades de estado sólido

Graham Buckton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Muitos materiais podem incluir outros materiais em sua estrutura
cristalina, resultando em hidratos, solvatos e cocristais. Estes
Estado sólido 114
também podem ter diferentes propriedades físico-químicas,
Cristalização 115
exigindo controle para garantir um desempenho farmacêutico
Polimorfismo 116 consistente.
Polimorfismo e biodisponibilidade 117
Hidratos e Solvatos 118
estado amorfo 119
hábito de cristal 121 Estado sólido
Natureza da superfície das partículas 122
Inaladores de pó seco 122
Os três estados da matéria são sólido, líquido e gasoso (ou vapor).
Energia de superfície 123
Em um recipiente selado, os vapores se difundirão para ocupar
Sorção de vapor 124
todo o espaço, os líquidos fluirão para preencher parte do recipiente
Referências 125
completamente, enquanto os sólidos manterão sua forma original
Bibliografia 125 a menos que uma força de compressão seja aplicada a eles.
A partir dessa simples consideração, fica claro que os sólidos são
PONTOS CHAVE únicos. É importante ressaltar que sua forma física (o empacotamento
das moléculas e o tamanho e formato das partículas) pode
• Os três estados do material são sólido, líquido e gasoso influenciar a maneira como o material se comportará. À temperatura
(vapor). e pressão ambiente normais, a maioria das drogas e muitos
• Os sólidos podem existir na forma de cristal, o que significa que há
excipientes existem como sólidos; assim, o estudo das propriedades
um empacotamento ordenado e repetido das moléculas em um
do estado sólido é de enorme importância farmacêutica.
longo intervalo. Eles têm um ponto de fusão definido. • Sólidos
As partículas sólidas são compostas de moléculas que são
amorfos (também conhecidos como líquidos super-resfriados) não
mantidas próximas umas das outras por forças intermoleculares. A
possuem ordem de empacotamento de longo alcance. Eles não
força da interação entre duas moléculas se deve aos átomos
têm ponto de fusão, mas têm uma temperatura de transição
individuais dentro da estrutura molecular. Por exemplo, as ligações
vítrea. • Muitos materiais podem se empacotar em mais de uma forma
de cristal, e as diferentes formas são chamadas de polimorfos. • de hidrogênio ocorrem devido a uma atração eletrostática
Os polimorfos serão convertidos para a forma estável ao longo do tempo. envolvendo um átomo de hidrogênio e um átomo eletronegativo,
Eles podem ter propriedades diferentes, incluindo a como o oxigênio. Para moléculas que não podem fazer ligações de
taxa de dissolução, o que pode levar a alterações na hidrogênio, a atração é devido às forças de van der Waals.
biodisponibilidade de drogas pouco solúveis. Isso pode ter O termo forças de van der Waals é geralmente considerado como
consequências graves para os pacientes. As autoridades incluindo dipoloedipolo (Keesom), dipolo induzido por dipolo
reguladoras exigem o controle de polimorfos principalmente por (Debye) e dipolo induzido por dipolo induzido (London). Neste
esse motivo. contexto, um dipolo é onde a molécula tem uma pequena
114
Propriedades do
de estado sólido Capítulo | 8 |
desequilíbrio de carga de uma ponta a outra, fazendo com que se formas de dosagem oral de matriz semi-sólida (embora nem sempre
comporte como uma pequena barra magnética. Quando as produzam material cristalino). O outro método de cristalização é ter
moléculas se juntam para formar um sólido, esses dipolos se uma solução do material e mudar o sistema para que o sólido seja
alinham e dão atração entre o pólo positivo de um e o pólo negativo formado. A uma dada temperatura e pressão, existe uma certa
do próximo. Dipolos induzidos são onde a molécula livre não tem quantidade máxima de qualquer soluto (onde o soluto é o material
um desequilíbrio de carga, mas um desequilíbrio é causado por que foi dissolvido e o líquido é o solvente) que pode ser dissolvido
uma segunda molécula sendo aproximada da primeira. em qualquer líquido; esta é a solubilidade daquele sólido naquele
líquido naquela temperatura. Uma solução que tem o sólido
dissolvido no limite de solubilidade é chamada de solução saturada.
Se os cristais devem ser formados a partir de uma solução, é
necessário ter mais soluto presente do que existiria em uma solução
Cristalização saturada; isto é conhecido como uma solução supersaturada. À
medida que os cristais se formam a partir de uma solução
Os materiais no estado sólido podem ser cristalinos ou amorfos supersaturada, os sistemas progridem até que haja partículas
sólidas em equilíbrio com uma solução saturada. Para fazer um
(ou uma combinação de ambos). Materiais cristalinos são aqueles
em que as moléculas são empacotadas em uma ordem definida, e precipitado sólido da solução pode-se: • remover o líquido por
essa mesma ordem se repete várias vezes por toda a partícula. Na evaporação, fazendo assim aumentar a concentração de soluto no
Fig. 8.1a, um empacotamento ordenado de uma molécula é solvente remanescente (é assim que o sal marinho é preparado);
mostrado; aqui a forma da molécula é mostrada como uma imagem
• resfriar a solução, pois a maioria dos materiais se torna menos
estilo 'taco de hóquei', que representa uma estrutura planar com
solúvel à medida que a temperatura diminui; ou • adicionar
um grupo funcional apontando para cima no final. Esta figura foi
desenhada para fornecer uma representação simples de um outro líquido que se misture com a solução, mas no qual o soluto
possível arranjo de empacotamento de moléculas em um cristal. tenha menor solubilidade. Esse segundo líquido costuma ser
Uma propriedade característica de um cristal é que ele tem um chamado de antissolvente.
ponto de fusão. O ponto de fusão é a temperatura na qual a rede Muitas drogas são cristalizadas pela adição de água como
cristalina se quebra, devido às moléculas terem ganho energia antissolvente a uma solução da droga em um líquido orgânico. Por
suficiente do processo de aquecimento para superar as forças exemplo, se um fármaco é quase insolúvel em água, mas livremente
atrativas que mantêm o cristal unido. Segue-se que cristais com solúvel em etanol, o fármaco pode ser cristalizado pela adição de
forças fracas que mantêm as moléculas unidas (como parafinas, água a uma solução quase saturada do fármaco em etanol.
que têm apenas interações de London van der Waals) têm pontos Os processos pelos quais um cristal se forma são chamados
de nucleação e crescimento. A nucleação é a formação de uma
de fusão baixos, enquanto cristais com redes fortes (ou seja,
aqueles mantidos juntos com forças atrativas fortes) têm pontos de pequena massa na qual um cristal pode crescer. O crescimento é
a adição de mais moléculas de soluto no local de nucleação.
fusão altos.
Para atingir a nucleação e o crescimento, é necessário ter uma
Os cristais são produzidos por indução de uma mudança do solução supersaturada. Como mencionado anteriormente, uma
estado líquido para o estado sólido. Existem duas opções: uma é solução supersaturada é aquela em que a quantidade de soluto
resfriar uma amostra fundida abaixo do ponto de fusão. Exemplos dissolvido no líquido é maior que a solubilidade real.
farmacêuticos de cristalização por resfriamento incluem a formação Soluções supersaturadas não são termodinamicamente estáveis,
de supositórios, cremes e então nestas circunstâncias o sistema irá se ajustar de forma a
retornar à solubilidade real, e para isso, o excesso de soluto irá
precipitar. No entanto, em algumas circunstâncias o processo de
uma
nucleação pode ser lento. Muitos alunos em algum momento

tiveram uma solução supersaturada que não cristalizou, mas
simplesmente arranhando a lateral do béquer com uma vareta de
vidro, a cristalização foi induzida. A ação de arranhar produz uma
pequena quantidade de superfície rugosa que atua como um sítio
de nucleação e faz com que o soluto supersaturado precipite
rapidamente. O processo de nucleação pode ser nucleação
homogênea, onde as moléculas do soluto se juntam e crescem
para formar o cristal, ou pode ser nucleação heterogênea, onde o
b
cristal se forma em alguma outra superfície sólida. Em processos
reais, que não são totalmente limpos, é mais provável que se
Fig. 8.1 Uma representação de duas formas polimórficas de um cristal formem cristais em partículas de poeira ou outras superfícies
consistindo de uma molécula mostrada na forma de um 'taco de hóquei'. sólidas, tão heterogêneas
115
a nucleação é muito mais comum do que homogênea na prática. O mecanismo Isso significa que as outras formas existem por um período de tempo e,
alternativo, usado em muitos processos industriais, é a semeadura. Aqui os portanto, parecem estáveis, mas, se houver uma chance, elas se converterão
cristais do sólido que já existem são adicionados a uma solução supersaturada na verdadeira forma estável. Diferentes formas metaestáveis podem existir por
e fornecem uma superfície na qual os cristais se formam a partir da solução. períodos muito curtos ou muitos meses antes de serem convertidas para a
forma estável, dependendo das condições sob as quais são armazenadas.
Em geral, para materiais pouco solúveis haverá uma correlação entre o

ponto de fusão dos diferentes polimorfos e a taxa de dissolução, pois aquele
Polimorfismo com o menor ponto de fusão abrirá mão mais facilmente de moléculas para
dissolver, enquanto a forma mais estável (maior ponto de fusão) não cederá
moléculas ao solvente tão facilmente. Materiais livremente solúveis se
Se as condições de cristalização forem alteradas de alguma forma, é possível
dissolverão rápida e prontamente e, portanto, é improvável que haja qualquer
que as moléculas passem a formar cristais com um padrão de empacotamento
impacto significativo de diferentes pontos de fusão na taxa de dissolução.
diferente daquele que ocorreu quando as condições originais foram utilizadas.
A mudança nas condições pode ser um solvente diferente, uma mudança na
agitação ou a presença de diferentes impurezas. Na Fig. 8.1b, é mostrado um
arranjo de empacotamento alternativo ao que ocorreu para a mesma molécula
na Fig. 8.1a. Como ambos os arranjos de empacotamento na Fig. 8.1 são Alto ponto de fusão ¼ rede forte
sistemas ordenados repetitivos, ambos são cristais; estas seriam chamadas ¼ difícil de remover
de formas polimórficas. uma molécula
¼ baixa taxa de dissolução

Observando os arranjos de empacotamento na Fig. 8.1, podemos ver que
as moléculas na Fig. 8.1a são mais espaçadas do que as da Fig. 8.1b, o que Baixo ponto de fusão ¼ rede fraca
significa que as duas formas cristalinas teriam densidades diferentes (ou seja, ¼ fácil de remover
a mesma massa de material ocuparia volumes diferentes). Parece que seria uma molécula
mais fácil puxar fisicamente uma molécula para fora da estrutura da Fig. 8.1a
¼ alta taxa de dissolução É
do que da estrutura da Fig. 8.1b, já que as moléculas na estrutura da Fig. 8.1b
são mais entrelaçadas. Se fosse esse o caso, então a estrutura da Fig. 8.1a relativamente fácil entender que mudanças na forma polimórfica podem
teria um ponto de fusão mais baixo do que a estrutura da Fig. 8.1b, e a estrutura causar mudanças na taxa de dissolução de um fármaco pouco solúvel. No
da Fig. 8.1a poderia se dissolver mais facilmente. Além disso, se fosse feita entanto, é menos fácil entender por que isso pode levar a uma mudança na
uma tentativa de moer os dois cristais, pareceria que a estrutura da Fig. 8.1a solubilidade aparente. No entanto, é verdade que quando uma forma polimórfica
quebraria facilmente, pois há linhas de quebra naturais (seja vertical ou metaestável é dissolvida, pode dar uma maior quantidade de material em
horizontalmente), enquanto a estrutura da Fig. 8.1b não parece ter uma linha solução do que a solubilidade saturada. Em outras palavras, formas
fraca óbvia para permitir a quebra fácil. metaestáveis podem se dissolver para dar soluções supersaturadas. Essas
soluções supersaturadas eventualmente retornarão à solubilidade de equilíbrio,
devido à forma cristalina estável precipitando da solução, mas esse processo
pode não ser instantâneo. De fato, a solução supersaturada muitas vezes pode
Isso pode significar que as propriedades de moagem e compactação existir por tempo suficiente para causar um aumento na capacidade de
(comprimidos) das duas formas serão diferentes. Em resumo, uma mudança biodisponibilidade de um fármaco pouco solúvel. Na Fig. 8.2 são mostradas as
no arranjo de empacotamento de uma mesma molécula, dando duas formas solubilidades aparentes de dois polimorfos diferentes de sulfametoxidiazina.
cristalinas diferentes, pode resultar em mudanças significativas nas Pode-se observar que a forma II, uma forma metaestável, tem uma solubilidade
propriedades do sólido. aparente maior do que a forma III, uma forma estável, e que esta perdura por
Muitas moléculas orgânicas, incluindo drogas e excipientes, exibem todo o experimento de 90 minutos. No entanto, se cristais da forma III são
polimorfismo. Freqüentemente, isso é de uma forma chamada polimorfismo adicionados à solução da forma II, então a solubilidade reverte rapidamente
monotrópico, o que significa que apenas uma forma polimórfica é estável e para a forma III, porque o excesso de soluto na solução supersaturada terá
qualquer outro polimorfo formado acabará por se converter na forma estável. cristais de semente da forma III para precipitar. Deve-se enfatizar, no entanto,
No entanto, alguns materiais exibem polimorfismo enantiotrópico, o que que, embora diferentes polimorfos possam ter diferentes taxas de dissolução
significa que sob diferentes condições (temperatura e pressão) o material pode e, às vezes, produzir diferentes quantidades de material dissolvido, há apenas
se transformar reversivelmente entre formas alternativas estáveis; esse tipo de uma solubilidade de equilíbrio para uma única substância em um solvente
comportamento não será mais considerado aqui. Considerando o polimorfismo específico a uma temperatura específica. Algum
monotrópico, a verdadeira forma estável tem o ponto de fusão mais alto e
todas as outras formas são descritas como metaestáveis.
116
Propriedades de estado sólido Capítulo | 8 |
Forma II
(metaestável)
Cloranfenicol
mLÿ1)
(ÿg
Solubilidade
10ÿ2)
Lÿ1
(g
×
Formulário
III (estável)
Fig. 8.3 Comparação dos níveis séricos médios no sangue após

administração de suspensões de palmitato de cloranfenicol com
Fig. 8.2 A relação solubilidade-tempo para sulfametoxidiazina. proporções variáveis dos polimorfos estáveis (a) e metaestáveis (b). M,
Os círculos abertos representam a solubilidade da forma polimórfica 100% a-polimorfo; N, 25: 75 b-polimorfo para a-polimorfo; O, 50: 50 b-
III, que se eleva até a solubilidade e platôs de equilíbrio da droga. polimorfo para a-polimorfo; P, 75: 25 b-polimorfo para a-polimorfo; L,
Os círculos preenchidos representam a solubilidade da forma 100% b-polimorfo. (Adaptado de Aguiar, AJ, Krc, J. Jr., Kinkel, AW, et
polimórfica II, que se dissolve duas vezes mais que a forma III e depois al., 1976. Efeito do polimorfismo na absorção de cloranfenicol do
mostra um declínio gradual com o tempo, à medida que a forma estável palmitato de cloranfenicol. J. Pharm. Sci. 56, 847e853, com permissão.)
cristaliza a partir da solução. Os triângulos representam o efeito da
adição de cristais da forma III à solução da forma II no pico de
solubilidade. Pode-se observar que a quantidade dissolvida cai controlado para garantir que a biodisponibilidade seja a mesma
rapidamente do nível supersaturado para o verdadeiro equilíbrio de cada vez que o produto é fabricado e durante toda a vida útil do
solubilidade porque os cristais adicionados da forma III atuam como sítios deproduto.
nucleação.
Seria arriscado fabricar deliberadamente um produto com
(Adaptado de Ebian, AR, Moustafa, MA, Khalil, SA, et al., 1973. Efeito qualquer outra coisa que não a forma estável de um medicamento,
de aditivos na cinética de interconversão de formas cristalinas de
pois outras formas polimórficas poderiam se converter na forma
sufametoxidiazina. J. Pharm. Pharmacol. 25, 13e20, com permissão.)
estável durante a vida útil do produto, o que poderia resultar em
uma redução na biodisponibilidade e, portanto, na eficácia
diferenças medidas em quantidades dissolvidas entre terapêutica. efeito de alguns produtos. Essa estratégia é
polimorfos diferentes são, portanto, transitórios e, finalmente, a ocasionalmente seguida se uma forma metaestável for 'estável o
solubilidade de equilíbrio será alcançada. suficiente' para sobreviver ao prazo de validade acordado do produto com alterações insig
O impacto do polimorfismo na dissolução e biodisponibilidade do
fármaco é discutido mais adiante no Capítulo 20.
Polimorfismo e biodisponibilidade Em conclusão, a forma polimórfica estável terá a taxa de
Muitas drogas são hidrofóbicas e têm solubilidade muito limitada dissolução mais lenta, portanto, pode haver ocasiões em que seria
em água. Para drogas deste tipo, a taxa de dissolução será lenta desejável acelerar a dissolução pelo uso de uma forma metaestável.
(taxa de dissolução lenta), devido à sua solubilidade aquosa No entanto, o risco associado ao uso da forma metaestável é que
limitada, e isso pode resultar em apenas uma pequena porcentagem ela voltará à forma estável durante a vida útil do produto e causará
da droga administrada realmente disponível para o paciente (baixa uma consequente alteração nas propriedades.
biodisponibilidade ). Um exemplo clássico da importância do
polimorfismo na capacidade de biodisponibilidade é o das Como o polimorfismo pode ter consequências tão graves para
suspensões de palmitato de cloranfenicol. Na Fig. 8.3 , o nível a biodisponibilidade de medicamentos com baixa solubilidade
sérico do sangue é representado graficamente em função do tempo aquosa, é essencial que os fabricantes verifiquem a existência de
após a dosagem. Pode-se observar que o polimorfo a estável polimorfismo e garantam que eles usem a mesma forma polimórfica
produz níveis séricos baixos, enquanto o polimorfo b metaestável apropriada toda vez que fabricam um produto.
produz níveis séricos muito mais altos quando a mesma dose é Novas drogas são, portanto, rastreadas para ver quantos polimorfos
administrada. (e solvatos e hidratos e veja a próxima seção) existem, e então
Para drogas que são livremente solúveis em água, a identificar qual é o mais estável. O processo de triagem requer
capacidade de biodisponibilidade provavelmente não será limitada muitas cristalizações de vários sistemas de solventes diferentes,
pela dissolução, portanto, seria surpreendente que o polimorfismo com variações no método e nas condições, para tentar induzir a
influenciasse a biodisponibilidade dessa maneira. No entanto, para formação de diferentes polimorfos. Os produtos são então
verificados com
fármacos com baixa solubilidade aquosa, a forma polimórfica deve ser bem
117
espectroscopia (por exemplo, espectroscopia Raman) e difração de Se outros solventes além da água estiverem presentes em uma
raios X para ver se eles têm empacotamento interno diferente (veja rede cristalina, o material é chamado de solvato. Por exemplo, se o
também o Capítulo 23). Infelizmente, há exemplos de produtos sendo etanol estiver presente, seria um etanolato. Em geral, é indesejável
levados ao mercado com o que se acreditava ser a forma estável, usar solvatos para produtos farmacêuticos, pois a presença de
apenas para a forma estável ser produzida posteriormente. Nessas material orgânico retido seria considerada uma impureza
circunstâncias, a forma estável pode ter sido inibida de se formar por desnecessária no produto, a menos que tenha propriedades
uma certa impureza, que mais tarde pode ter sido perdida por causa vantajosas e seja segura para uso farmacêutico. Se o solvente
de uma alteração no método de síntese química da droga, de modo orgânico fosse tóxico de alguma forma, obviamente seria inapropriado
que a forma estável foi produzida subitamente. usar o solvato para produtos farmacêuticos. Por esta razão, a
Produzida a forma estável, se o fármaco for pouco solúvel, é provável discussão será limitada aos hidratos.
que a biodisponibilidade diminua. Além disso, com a forma estável
tendo sido feita, muitas vezes é muito difícil estabilizar a forma Os hidratos geralmente têm propriedades muito diferentes
metaestável novamente. daquelas da forma anidra, da mesma forma que dois polimorfos
Isso pode resultar em produtos que precisam ser retirados do diferentes têm propriedades diferentes um em relação ao outro. Por
mercado e reformulados e testados novamente clinicamente. O fato esta razão, a diferença entre hidratos e formas anidras às vezes é
de grandes empresas farmacêuticas, todas levando muito a sério o descrita de forma deselegante como pseudopolimorfismo. Com
estudo da forma física, terem visto a forma estável chegar após o polimorfismo, a forma estável terá o ponto de fusão mais alto e a
lançamento do produto mostra que é difícil ter certeza de que você taxa de dissolução mais lenta (ver anteriormente). No entanto, com
está trabalhando com a forma mais estável do medicamento. hidratos, é possível que a forma de hidrato tenha uma taxa de
Como mencionado anteriormente, muitas propriedades além da dissolução mais rápida ou mais lenta do que a forma anidra. A
taxa de dissolução podem mudar quando um material está em uma situação mais comum é a forma anidra ter uma taxa de dissolução
forma polimórfica diferente. Por exemplo, o paracetamol é um mais rápida que o hidrato; um exemplo disso é mostrado na Fig. 8.4
medicamento de alta dosagem com fracas propriedades de para a teofilina. Nessa situação, a água poderia fazer uma ligação
compressão, o que pode dificultar a sua transformação em comprimidos. Isto é porque entre duas moléculas de droga e unir a rede; isso daria
de hidrogênio
há um limite superior no tamanho do comprimido que pode ser uma rede muito mais forte e estável e, portanto, uma taxa de
engolido facilmente, portanto, para drogas de alta dose, a quantidade dissolução mais lenta. Pode ser visto na Fig. 8.4 que a concentração
de excipiente compressível que pode ser adicionada é modesta. de teofilina anidra sobe para um nível alto em solução e depois cai
Consequentemente, os pesquisadores tentaram experimentar
diferentes formas polimórficas de paracetamol para encontrar uma
que fosse mais compressível.
Hidratos e Solvatos
É possível que os materiais cristalizem e, ao fazê-lo, aprisionem
moléculas individuais do solvente dentro da rede. Se o solvente
Concentração
solução
mLÿ1)
(mg
em
utilizado for água, o material será descrito como um hidrato.

Este aprisionamento está muitas vezes em uma proporção molar
exata com o material cristalizante; por exemplo, um monohidrato terá
uma molécula de água para cada molécula do material cristalizante.
É possível ter diferentes níveis de hidrato; por exemplo, alguns
fármacos podem existir como monohidrato, dihidrato e trihidrato
(respectivamente uma, duas e três moléculas de água para cada
molécula do fármaco). Morris (1999) observou que aproximadamente
Tempo (s × 10ÿ1)
11% (>16.000 compostos) de todas as estruturas registradas no
Cambridge Structural Database existem como hidratos. Das classes Fig. 8.4 A dissolução do monohidrato de teofilina elevando-se a uma
de materiais hidratos semelhantes aos fármacos, aproximadamente solubilidade de equilíbrio, em comparação com a da teofilina anidra,
50% eram monoidratados, mais de 20% eram diidratados, 8% eram que forma uma solução supersaturada com um pico maior que o dobro
do hidrato em dissolução, antes de cristalizar para formar a verdadeira
triidratados e 8% eram hemiidratados (uma molécula de água para
solubilidade de equilíbrio. (Adaptado de Shefter, E., Higuchi, T., 1963.
duas moléculas hospedeiras); outros níveis de hidratos (até 10
Comportamento de dissolução de formas cristalinas solvatadas e não
moléculas de água por molécula hospedeira) tornaram-se solvatadas de alguns produtos farmacêuticos.
progressivamente menos comuns. J. Farmácia. ciência 52, 781e791, com permissão.)
118
novamente até que a quantidade dissolvida seja a mesma registrada Os materiais poliméricos (ou outras espécies de alto peso
para o hidrato. A razão para isso é que o hidrato atingiu o verdadeiro molecular) têm moléculas tão grandes e flexíveis que não é possível
equilíbrio de solubilidade, enquanto a forma anidra formou alinhar perfeitamente para formar cristais.
inicialmente uma solução supersaturada (como descrito anteriormente Para esses materiais será usual ter regiões ordenadas dentro da
para formas polimórficas metaestáveis). estrutura cercadas por desordem, então eles são descritos como
semicristalinos. Para materiais como esses, não será possível
Embora as formas anidras sejam geralmente solúveis mais produzir uma amostra completamente cristalina; no entanto, o grau
rapidamente do que o hidrato, há exemplos em que o oposto é de cristalinidade pode variar dependendo das condições de
verdadeiro. Em tais circunstâncias, pode-se pensar na água como processamento. Isso pode afetar as propriedades do material e,
uma cunha separando duas moléculas e impedindo a interação ideal portanto, como ele funciona em produtos farmacêuticos.
entre as moléculas na rede.
Aqui a água estaria enfraquecendo a rede e resultaria em uma taxa Para materiais de baixo peso molecular, a forma amorfa pode
de dissolução mais rápida. Um exemplo da forma de hidrato que ser produzida se o processo de solidificação for muito rápido para
acelera a dissolução é mostrado na Fig. 8.5 para a eritromicina. que as moléculas tenham a chance de se alinhar da maneira correta
para formar um cristal (isso pode acontecer, por exemplo, quando
uma solução é pulverizada). seco). Alternativamente, um cristal pode
ser formado, mas depois pode ser quebrado. Isso poderia acontecer
se um cristal fosse exposto à energia, como da moagem. Uma
estado amorfo analogia simples é que um cristal é como uma parede de tijolos, que
ordenou o empacotamento de longo alcance. Se a parede for
Quando um material está no estado sólido, mas as moléculas não atingida com força, talvez como durante a demolição, os tijolos se
são empacotadas de maneira repetida e ordenada de longo alcance, separarão (Fig. 8.6). Ao contrário da parede de tijolos, no entanto,
diz-se que é amorfo. Os sólidos amorfos têm propriedades muito um cristal rompido será termodinamicamente instável e reverterá
diferentes daquelas da forma cristalina do mesmo material. Por para a forma de cristal. Essa conversão pode ser rápida ou muito
lenta e, como no polimorfismo, seu significado farmacêutico
exemplo, os cristais têm um ponto de fusão (a quebra da rede
dependerá de quanto tempo a forma parcialmente amorfa sobrevive.
cristalina), enquanto a forma amorfa não (pois não tem uma rede
cristalina para quebrar!).
As formas amorfas têm uma temperatura característica na qual
há uma grande mudança nas propriedades. Isso é chamado de
temperatura de transição vítrea (Tg). Se a amostra for armazenada
abaixo da temperatura de transição vítrea, a forma amorfa será
quebradiça, descrita como estando no estado vítreo. Se a amostra
estiver acima de sua temperatura de transição vítrea, ela se torna emborrachada.
A temperatura de transição vítrea, embora não bem
Quantidade
dissolvida
(%)
região cristalina
Região amorfa
Fig. 8.5 O comportamento de dissolução da eritromicina como

anidro, monohidrato e dihidrato, mostrando uma taxa de dissolução Molécula de água
progressivamente mais rápida à medida que o nível de hidrato é aumentado.
Molécula de droga
(Adaptado de Allen, PV, Rahn, PD, Sarapu, AC, et al., 1978.
Caracterização física da eritromicina: sólidos cristalinos anidro, Fig. 8.6 A ruptura de um cristal (representado como uma parede de
monohidratado e dihidratado. J. Farmácia. ciência 67, 1087e1093, tijolos) dando a possibilidade de absorção de vapor de água na região
com permissão.) amorfa.
119
entendido, é um ponto em que as moléculas no vidro exibem

uma grande mudança na mobilidade. A falta de mobilidade
quando a amostra é vítrea permite que a forma amorfa exista por
mais tempo, enquanto que quando a temperatura de transição
vítrea está abaixo da temperatura de armazenamento, o aumento
da mobilidade molecular permite uma rápida conversão para a
forma cristalina.
A temperatura de transição vítrea de um material amorfo
pode ser reduzida pela adição de uma molécula, chamada
plastificante, que se encaixa entre as moléculas vítreas dando-
lhes maior mobilidade. A água tem um bom efeito plastificante
em muitos materiais, de modo que a temperatura de transição
vítrea geralmente diminui quando o material está na presença de vapor de água.
A maioria dos materiais amorfos são capazes de absorver
uma
grandes quantidades de vapor de água. Absorção é um processo

pelo qual uma molécula passa para a massa de outro material, e
não deve ser confundida com adsorção, que é onde algo se
concentra na superfície de outro material (ver Capítulo 4). A
maneira pela qual a água pode acessar as regiões amorfas é
mostrada na Fig. 8.6. A Fig. 8.7 mostra a quantidade de água
que é adsorvida em um material cristalino (Fig. 8.7a) em
comparação com aquela absorvida em uma forma amorfa do
mesmo material (Fig. 8.7b). Pode-se observar que a quantidade
absorvida é muitas vezes maior que a adsorvida. Essa grande
diferença no teor de água em qualquer umidade relativa
selecionada é importante em muitos materiais.
Por exemplo, é possível que certos fármacos se degradem por
hidrólise quando amorfos, mas permaneçam estáveis quando
cristalinos. A extensão da hidrólise de um antibiótico que foi
processado para produzir diferentes níveis de formas cristalinas b
a amorfas é mostrada na Tabela 8.1; a extensão da degradação

Fig. 8.7 (a) Uma isoterma de sorção de água para a lactose
é maior quando o conteúdo amorfo é aumentado.
monoidratada cristalina; a quantidade de água adsorvida à superfície
do cristal é pequena. (b) Uma isoterma de sorção de água para a
Na Fig. 8.7 pode-se observar que a forma amorfa absorve lactose amorfa, mostrando um aumento de aproximadamente 11% de
uma quantidade muito grande de água até 50% de umidade teor de água devido à absorção, seguido de perda de água à medida
relativa, após o que ocorre uma perda de peso. A razão para a que a amostra cristaliza e a água absorvida é expelida. UR, umidade relativa.
perda é que a amostra cristalizou. A cristalização ocorre porque
a água absorvida plastificou a amostra a tal ponto que a
temperatura de transição vítrea caiu abaixo da temperatura em um moinho de bolas simples, e extensivamente amorfo
ambiente e permitiu mobilidade molecular suficiente para que as quando micronizado. Embora o exemplo da Fig. 8.9 seja um
moléculas se alinhem e cristalizem. A água é perdida durante comportamento extremo, não é incomum que materiais altamente
este processo, pois a absorção pode ocorrer apenas na forma processados se tornem parcialmente amorfos. Embora a moagem
amorfa, de modo que não pode permanecer no estado cristalino. não torne necessariamente todos os materiais parcialmente
No entanto, alguma água é retida neste exemplo (veja a Fig. 8.7),amorfos, a chance de ocorrer ruptura na rede cristalina aumentará
porque a lactose é capaz de formar um monohidrato. A quantidade com a quantidade de energia usada na moagem.
de água necessária para formar um mono-hidrato com lactose é O fato de que o processamento pode tornar materiais
de 5% p/p (calculada a partir do peso molecular da lactose e da cristalinos parcialmente amorfos significa que é possível que
água), que é muito menor do que os 11% presentes na forma materiais muito complexos possam ser formados que contenham
amorfa (Fig. 8.7b) . diferentes estados metaestáveis. Por exemplo, na Fig. 8.3 são
mostrados os níveis plasmáticos de dois polimorfos de palmitato
Na Fig. 8.8 , o conteúdo amorfo da lactose aumenta de cloranfenicol; se o polimorfo b for moído, é possível que ele
proporcionalmente ao tempo que ela foi deixada em um moinho também se torne parcialmente amorfo, o que poderia tornar o
de jato de ar (micronizador). Na Fig. 8.9 pode ser visto que uma nível plasmático ainda mais alto do que quando a forma cristalina
foi usada. No entanto, a moagem do polimorfo b também pode
substância medicamentosa tornou-se parcialmente amorfa quando tratada
120
Tabela 8.1 A estabilidade química da cefalotina sódica

em relação ao conteúdo amorfo da amostra
Quantidade de
medicamento estável
(%) após armazenamento
Conteúdo a 31% de umidade
Amostra amorfo (%) relativa e 50 C
Cristalino 0 100
Liofilizado 12 100
Liofilizado 46 85
Fig. 8.9 O conteúdo amorfo de um fármaco modelo após a moagem
Spray seco 53 44
em um moinho de bolas e um micronizador. (Adaptado de Ahmed, H.,
Dados derivados de Pikal, MJ, Lukes, AL, Lang, JE, et al., 1978.
Buckton, G., Rawlins, DA, 1996. O uso de microcalorimetria isotérmica
Determinações quantitativas de cristalinidade para antibióticos b- no estudo de pequenos graus de conteúdo amorfo de um pó
lactâmicos por calorimetria de solução: correlações com estabilidade. hidrofóbico. Int. J. Pharm. 130, 195e-201, com permissão.)
J. Farmácia. Sci. 67, 767e773.
o(s) polimorfo(s) metaestável(es), mas como isso não

necessariamente acontece instantaneamente, a forma física e sua
complexidade são de grande importância. A formação de formas
amorfas de drogas como estratégia para aumentar a dissolução e a
biodisponibilidade da droga é discutida no Capítulo 20.
hábito de cristal
Toda a discussão anterior está relacionada ao empacotamento

interno das moléculas. Foi demonstrado que eles podem não ter
ordem de longo alcance (amorfos) ou diferentes arranjos de
empacotamento repetidos (cristais polimórficos) ou ter moléculas
de solvente incluídas no cristal (solvatos e hidratos). Cada uma
Fig. 8.8 O conteúdo amorfo induzido na lactose cristalina como
dessas mudanças no empacotamento interno de um sólido dará
consequência da moagem em um moinho de jato de ar em diferentes
pressões de ar. (Adaptado de Briggner, L.-E., Buckton, G., Bystrom,
origem a mudanças nas propriedades. No entanto, também é
K., et al., 1994. O uso de microcalorimetria isotérmica no estudo de possível alterar a forma externa de um cristal. A forma externa é
mudanças na cristalinidade induzidas durante o processamento de chamada de hábito cristalino, e isso é uma consequência da taxa
pós. Int. J. Pharm . 105, 125e135, com permissão.) na qual as diferentes faces crescem.
Mudanças na embalagem interna geralmente (mas nem sempre)
fornecem a energia necessária para convertê-lo no polimorfo a dão uma mudança de hábito facilmente distinguível. Porém, para
estável, o que reduziria o nível plasmático efetivo. Da mesma forma, um mesmo empacotamento cristalino, é possível alterar a aparência
a moagem pode interromper o polimorfo a, dando uma forma externa por mudanças nas condições de cristalização.
parcialmente amorfa que pode ter uma biodisponibilidade maior do Com qualquer material cristalino, a face maior é sempre a de
que o cristal. Em outras palavras, o efeito do processamento na crescimento mais lento. A razão para isso é mostrada na Fig. 8.10,
forma física pode ser muito complicado e muitas vezes imprevisível. onde pode ser visto que se o fármaco é depositado em duas faces
É possível produzir uma forma física parcialmente amorfa e do hábito cristalino hexagonal, então a primeira consequência é que
parcialmente cristalina. a face onde o fármaco é depositado na verdade se torna uma parte
O componente cristalino pode então ser estável ou meta-estável. menor do cristal, enquanto as outras faces ficam maiores.
Inevitavelmente, com o tempo (para espécies de baixo peso Eventualmente, as faces de crescimento mais rápido deixarão de
molecular) a amostra voltará a conter apenas a forma cristalina existir (veja a Fig. 8.10). O crescimento em diferentes faces
estável, sem conteúdo amorfo e sem dependerá das afinidades relativas do soluto pelo
121
Esfera: Agulha:
raio 20 ÿm comprimento 335 ÿm,

volume 3 3515 ÿm3 largura e espessura 10
área de superfície 5027 ÿm2 ÿm volume 3 3500 ÿm3
área de superfície 1 3600 ÿm2
Cubo:
comprimento,
largura e espessura
rostos que não crescem 32,2 ÿm volume 3 3386
ÿm3 área de superfície 6221 ÿm2
Fig. 8.11 As áreas de superfície relativas de uma esfera, cubo e

agulha que possuem volumes de material semelhantes.
É tecnicamente possível projetar mudanças no hábito do cristal

manipulando deliberadamente a taxa de crescimento de diferentes
faces do cristal. Isso é feito pela adição intencional de uma pequena
Fig. 8.10 Demonstração de como o crescimento nas faces 1 e 4 de um quantidade de impureza à solução. A impureza deve interagir
cristal hexagonal resulta na formação de um diamante. preferencialmente com uma face do cristal em crescimento e, ao fazê-
lo, interromperá o crescimento nessa face, de modo que as faces
restantes cresçam mais rapidamente. A impureza seria ou uma
solvente e as faces crescentes do cristal. Cada molécula é composta molécula muito semelhante à do material cristalizante, de modo que
de diferentes grupos funcionais, alguns são relativamente polares parte da molécula é incluída na rede, mas o restante da molécula
(como grupos de ácidos carboxílicos), enquanto outros são apolares bloqueia a ligação de outras camadas, ou pode ser um surfactante
(como um grupo metil). Dependendo da geometria do empacotamento que adsorve a um rosto em crescimento.
das moléculas na rede, algumas faces cristalinas podem ter grupos
polares mais expostos e outras podem ser relativamente apolares. Se
o cristal crescesse a partir de uma solução aquosa, o fármaco se
depositaria nas faces que tornam o cristal mais polar (ou seja, as
faces apolares cresceriam, fazendo com que as faces mais polares Natureza da superfície das partículas
dominassem).
Se, no entanto, a mesma forma cristalina estivesse crescendo a partir
Inaladores de pó seco
de um solvente apolar, então o oposto seria verdadeiro.
Obviamente, a forma externa pode alterar as propriedades dos Os inaladores de pó seco (ver Capítulo 39) geralmente contêm um
medicamentos e excipientes. Por exemplo, a taxa de dissolução de medicamento micronizado, que deve ser pequeno o suficiente para
um fármaco pode mudar se a razão entre área de superfície e volume ser inalado, misturado com uma partícula carreadora maior, geralmente
for alterada. Uma diferença extrema seria entre uma agulha longa e a lactose. A partícula transportadora está lá para tornar o pó adequado
uma esfera (Fig. 8. 11). Uma esfera de 20 mm de raio tem para manuseio e dosagem, pois as partículas micronizadas têm
aproximadamente o mesmo volume (massa) que uma agulha de 335 propriedades de fluxo ruins. A forma e as propriedades de superfície
mm 10 mm 10 mm; no entanto, a área de superfície da agulha é 2,7 do fármaco e/ou partículas transportadoras podem ser parâmetros
vezes maior que a da esfera. Como a taxa de dissolução é diretamente críticos no controle da dose de fármaco que é entregue. Pode ser
proporcional à área da superfície, a agulha se dissolveria muito mais necessário ajustar a rugosidade da superfície das partículas
rápido que a esfera. transportadoras. A Fig. 8.12a mostra um desenho de uma partícula
Os cristais não crescem para fazer esferas, embora através da transportadora áspera; isso reteria a droga micronizada com muita
moagem, os cristais possam desenvolver geometrias arredondadas; força, essencialmente presa dentro das regiões ásperas do
o mais próximo de uma esfera seria um cubo, que ainda teria menos transportador, de modo que a dose inalada seria muito baixa. Uma
da metade da área de superfície da agulha mostrada na figura. partícula transportadora lisa com o mesmo fármaco micronizado é vista na Fig. 8.12b.
Fig. 8.11. Aqui o fármaco será facilmente deslocado do transportador durante a
Além das mudanças na taxa de dissolução, diferentes hábitos de inalação, mas pode não ficar misturado com o transportador durante
cristalização podem causar mudanças no fluxo de pó (o que é o enchimento do inalador e a dosagem. Na Fig. 8.12c, uma partícula
importante porque, por exemplo, a matriz de uma máquina de carreadora áspera foi primeiro misturada com carreador micronizado
comprimidos é preenchida por volume e requer um bom fluxo de pó e depois com fármaco micronizado. Por essa abordagem, o fármaco
para garantir a uniformidade do conteúdo do produto ) e sedimentação fica livre para se desprender do carreador, pois o carreador micronizado
e aglomeração de suspensões. fica preso em todas as fendas na superfície do carreador.
122
partícula de lactose real é mostrada junto com partículas

micronizadas adicionadas. Pode-se ver que a grande partícula de
lactose (partículas de lactose são frequentemente descritas como
em forma de 'tomahawk') tem sulcos ásperos em sua superfície e
há algumas partículas muito finas alinhadas até certo ponto nas
áreas ásperas. Também é claro que muitas partículas finas não
estão na superfície da lactose e que algumas partículas finas estão
uma c
em regiões lisas da lactose.
Desde meados da década de 1990, também foi sugerido que
um "agente modificador de força" pode ser usado em vez de finos
Partícula de droga de lactose nessas misturas ternárias de inalador de pó seco.
Subsequentemente, chegaram ao mercado produtos que utilizam
Partícula transportadora áspera
partículas de estearato de magnésio para ajustar a força adesiva
Partícula transportadora suave entre um transportador de lactose e as partículas do medicamento
e, assim, otimizar a quantidade de pó seco que é entregue ao
Partícula transportadora micronizada
b pulmão. Para produtos como esses (discutidos mais detalhadamente
no Capítulo 39), torna-se cada vez mais importante primeiro medir
Fig. 8.12 Uma hipótese de que a rugosidade da superfície pode estar relacionada à a natureza da superfície das amostras e, em seguida, controlar a
liberação do fármaco de partículas transportadoras em inaladores de pó seco. (uma)
forma do pó para atingir a liberação regional desejada da droga
Fármaco aprisionado nas regiões rugosas da partícula transportadora dando uma dose
nos pulmões. A forma do transportador é uma consideração
baixa inalada. (b) O fármaco micronizado pode ser facilmente removido de uma partícula
importante para o projeto desse tipo de produto. A presença de
transportadora lisa. (c) O fármaco micronizado pode ser removido prontamente
(resultando em uma alta dose inalada) se o carreador for primeiro tratado com partículas
água também pode ser crítica, pois a água condensada pode
micronizadas de carreador, para preencher os vazios ásperos. alterar a adesão entre o ingrediente farmacêutico ativo (API) e o
carreador, o que pode ocasionar variabilidade no desprendimento
das partículas de API durante a inalação, o que por sua vez pode
A hipótese relativa ao uso de partículas transportadoras finas dar origem a uma dose variável de partículas finas de API para os
para melhorar a entrega de drogas micronizadas a partir de pulmões. Isso significa que a umidade usada para enchimento (e,
partículas transportadoras grandes não é comprovada sem dúvida. portanto, o teor de água do sistema) deve ser rigorosamente
Permanece possível que as interações entre o transportador fino controlada. Outra preocupação é a energia de superfície, pois isso
e o fármaco fino possam ser a razão para a liberação aprimorada. pode influenciar a maneira como o fármaco e o carreador se ligam
Deve-se notar, é claro, que os diagramas da Fig. 8.12 um ao outro.
simplificam bastante a situação real. Na Fig. 8.13 a
Energia de superfície
Superfícies e energia de superfície são discutidas no Capítulo 4, e
um resumo dos aspectos relevantes para o estado sólido é
apresentado aqui. As moléculas na superfície de um material têm
uma força interna líquida exercida sobre elas pelas moléculas no
volume; esta é a base da energia de superfície. A energia da
superfície é importante, pois toda interação (exceto a mistura de
dois gases) começa por um contato inicial entre duas superfícies.
Se essa interação de superfície for favorecida, o processo
provavelmente prosseguirá, ao passo que, se não for favorecida, o
processo será limitado. Um bom exemplo do papel da energia de
superfície é o molhamento de um pó por um líquido; aqui o pó não
pode se dissolver até que o líquido faça um bom contato com ele.
Um exemplo prático é o café instantâneo, onde algumas marcas
são difíceis de molhar e dissolver, enquanto outras se dissolvem
facilmente. Mudanças na umectação dos pós podem afetar os
Fig. 8.13 Uma micrografia eletrônica mostrando uma grande partícula transportadora processos de granulação úmida, formação de suspensões,
de lactose com lactose fina adicionada, algumas das quais são vistas em pontos revestimento de filme e dissolução de drogas.
ásperos no transportador grande, mas também há muito conteúdo de lactose fina não A medição e compreensão da energia de superfície para pós
adsorvida. Isso mostra que a Fig. 8.12 é uma enorme simplificação do sistema real. sólidos são complexas. Mesmo na mesma forma de cristal, seria
esperado que cada face de cristal, borda e
123
o defeito poderia experimentar diferentes forças puxando a massa A absorção no volume pode ocorrer se a amostra for amorfa,
e, portanto, poderia ter uma energia de superfície diferente. Seria enquanto a interação será limitada à adsorção se o pó for cristalino.
razoável supor que diferentes formas físicas da mesma droga A extensão e a energia da interação entre vapores e superfícies de
poderiam ter energias de superfície bastante diferentes. Assim, pó permitem que a energia de superfície seja calculada. Os outros
para o mesmo fármaco é possível que mudanças no hábito e/ou processos listados são a deliquescência, que é onde o pó se
forma polimórfica e/ou presença de um solvato ou hidrato alterem dissolve no vapor, e a formação de hidratos, que é discutida no
a energia de superfície. Para formas amorfas, as moléculas na Capítulo 4.
superfície têm maior liberdade para se mover e se reorientar do
que as moléculas nas superfícies cristalinas, então a forma amorfa É possível, portanto, usar o comportamento de adsorção e/ou
pode ter mudanças na energia da superfície com o tempo (e com o absorção como um método pelo qual a energia superficial do pó
estado físico em relação à temperatura de transição vítrea). pode ser determinada. Existem três abordagens básicas para isso:
gravimétrica (medição de mudança de peso), calorimétrica (medição
A maneira convencional de determinar a energia de superfície de mudança de calor) e cromatográfica (medição de retenção em
de um sólido é colocar uma gota de líquido sobre a superfície do um sólido com análise como ionização por chama do transportador
sólido e medir o ângulo de contato como discutido no Capítulo 4. eluído de uma coluna). Cada uma dessas técnicas encontrou
O molhamento perfeito de um sólido por um líquido resultará em um ângulo aplicação em estudos de variabilidade de lote para lote de materiais.
de contato de 0 graus. Um exemplo de caso crítico pode ser que um determinado
Para superfícies sólidas lisas, os ângulos de contato são uma medicamento mostre grande variabilidade na dose de partículas
maneira ideal de avaliar a energia da superfície. No entanto, os pós finas (respiráveis) de um inalador de pó seco.
apresentam problemas, pois não é possível colocar uma gota de Supondo que a distribuição de tamanho seja aceitável em todos os
líquido na superfície. Consequentemente, sempre será necessário casos, seria necessário entender porque alguns lotes renderam
um compromisso quando se está medindo um ângulo de contato doses inaceitáveis. Essas técnicas de sorção de vapor podem
para sistemas em pó. Um exemplo de tal compromisso seria fazer então ser usadas para avaliar a energia de superfície e, então,
um compacto do pó de modo a produzir uma superfície plana e definir valores que seriam aceitáveis para alcançar uma boa
lisa. No entanto, a desvantagem disso é que o processo de dosagem de medicamento e igualmente para definir lotes de
compactação pode alterar a energia superficial do pó, pois o medicamento que darão desempenho inaceitável ao produto.
processo de compactação deformará as partículas, por fratura ou Os métodos gravimétricos usam microbalanças sensíveis como
fluxo, produzindo um compacto que não é mais partículas meio de determinar a extensão da sorção de vapor na superfície
individuais, mas uma única estrutura coerente. . Este novo do pó. As abordagens calorimétricas medem a mudança de entalpia
compacto colado provavelmente terá superfícies com propriedades associada à interação vapor-pó, o que fornece informações claras
diferentes daquelas das partículas usadas para fabricá-lo. sobre a natureza da superfície do pó. Usando os princípios da
cromatografia gasosa, é possível empacotar o pó, para o qual a
Uma opção preferida para avaliar a energia de superfície energia de superfície é necessária, em uma coluna e, em seguida,
de pós seria a sorção de vapor. injetar diferentes vapores na coluna com um gás de arraste.
Obviamente, o tempo necessário para o vapor sair da outra

Sorção de vapor Adsorção, extremidade da coluna é uma medida de quão favorável
absorção e deliquescência são discutidas em detalhes no Capítulo a interação foi entre o pó e o vapor.
4. Quando um pó é exposto a um vapor ou gás, a interação assume A cromatografia gasosa inversa, como é chamada, é descrita no
uma das seguintes formas: • adsorção do vapor à superfície do pó; Capítulo 4.
• absorção no bulk; • deliquescência; ou • formação de hidratos/
solvatos. Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
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124
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125
Perguntas
1. Materiais cristalinos: A. são C. têm taxas de dissolução mais altas do que a forma polimórfica
materiais onde as moléculas são empacotadas em uma ordem definida estável D. têm pontos de fusão mais altos do que a forma
polimórfica estável E. nunca devem ser usados no desenvolvimento
B. têm um ponto de fusão característico C. são de drogas 5. Hidratos: A. são materiais cristalinos B. são materiais
menos estáveis que materiais amorfos D. são mais que contêm moléculas de água em sua rede C. de materiais de
solúveis que materiais amorfos E. podem ser produzidos medicamentos são comuns D. têm propriedades semelhantes às formas
pela adição de um antissolvente a uma solução do material 2. não hidratadas E. de um medicamento contém mais moléculas de
Polimorfismo: A. é exibido por muitas drogas, mas não por solvente por medicamento
excipientes B. é dito ser monotrópico quando um material exibe apenas
uma forma cristalina C. é dito ser monotrópico quando apenas uma
forma polimórfica de um material é estável D. é dito ser enantiotrópico
quando um material pode se transformar reversivelmente entre
diferentes formas estáveis E. podem influenciar a biodisponibilidade molécula
da droga 3. Diferentes formas polimórficas de um material têm: 6. O estado amorfo: A. é um
estado sólido B. de um
material mostra um ponto de fusão distinto C. ocorre quando
as moléculas de um material mostram um
arranjo de embalagem encomendado
A. diferentes arranjos de empacotamento em sua rede cristalina B. o D. pode absorver vapor de água E.
mesmo ponto de fusão C. a mesma solubilidade em água D. a mesma é mais estável do que o estado cristalino 7. O hábito
densidade E. diferentes propriedades de moagem 4. As formas cristalino de um material:
polimórficas metaestáveis de um material: A. é a forma externa de um cristal B. não
está relacionado ao empacotamento interno das moléculas C. não
pode ser manipulado em laboratório D. influencia a taxa de
A. são as formas mais estáveis dissolução do material E. influencia as propriedades de fluxo do
B. têm solubilidades em água mais altas do que a forma polimórfica material
estável
125.e1
Capítulo | 9 |
Análise de tamanho de partícula

Kevin MG Taylor
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Uma população de partículas pode ser monodispersa, embora

Introdução 126 os sistemas farmacêuticos são mais geralmente polidispersos.
• Existem vários métodos para medir tamanhos de partículas, em
Tamanho da partícula 127
varia de alguns nanômetros a milhares de
Dimensões 127 micrômetros.
Diâmetros de esfera equivalentes 127 • Os métodos de análise de tamanho de partícula mais comumente
Distribuição de tamanho de partícula 128 encontrados dentro de produtos farmacêuticos são descritos
Tamanhos médios de partícula 131 aqui, incluindo análise de peneira, microscopia,
132 técnicas de sedimentação, a zona de detecção elétrica
Influência da forma da partícula
método, difração a laser e espalhamento dinâmico de luz.
Métodos de análise de tamanho de partícula 133
Métodos de peneira 133
Métodos de microscópio 134
135 Introdução
Luz do microscópio
Microscópio eletrônico 135
Análise de imagem 135
O tamanho apropriado de partículas sólidas é importante para
Métodos de sedimentação 135 alcançar formulações aceitáveis e a produção de
Zona de detecção elétrica (detecção de eletrozona) e medicamentos eficazes. A Fig. 9.1 apresenta um esboço de
método (Contador Coulter) 137 o tempo de vida de um fármaco, desde a síntese até a eliminação do
Difração a laser (luz laser de baixo ângulo corpo. Durante os estágios 1 e 2, quando uma droga é sintetizada e
espalhamento) 137 formulado, o tamanho de partícula da droga e outros pós
Dispersão de luz dinâmica (correlação de fótons na formulação é determinado. Isso acabará por impactar
espectroscopia) 139 o desempenho físico do medicamento (medicamento)
Seleção de um método de análise de tamanho de partícula 140 e os efeitos farmacológicos subsequentes da droga.
Referência 142 O tamanho da partícula influencia a produção de muitos medicamentos
Bibliografia 142 formulados (estágio 3, Fig. 9.1) conforme discutido nos capítulos
encontrados na Parte 5 deste livro. Por exemplo, tablets e
as cápsulas duras são fabricadas com equipamentos que controlam a
massa do fármaco (e excipientes sólidos) por volume
PONTOS CHAVE
o preenchimento. Consequentemente, qualquer interferência na uniformidade de
volumes de enchimento podem alterar a massa de droga incorporada ao
• O tamanho dos sólidos particulados e gotículas líquidas é fundamental
comprimido ou cápsula, afetando negativamente a uniformidade do conteúdo
fator para alcançar a formulação ideal e
fabricação de produtos farmacêuticos. do produto. Pós com diferentes tamanhos de partículas têm
• Diâmetros de esfera equivalentes são usados por farmacêuticos diferentes propriedades de fluxo e empacotamento, que alteram os volumes
cientistas para descrever o tamanho de partículas de forma irregular. de pó durante cada encapsulamento ou compressão do comprimido
• Em geral, o método usado para medir o tamanho das partículas evento. Para evitar tais problemas durante a produção, a partícula
determina o tipo de diâmetro de esfera equivalente tamanhos de drogas e outros pós podem ser definidos, e
medido. controlada, durante a formulação.
126
Análise do
de tamanho de partículas
partícula Capítulo
Capítulo | 9 |
1 2 3 As definições farmacopéicas dos graus de pós e os métodos

Produção de usados para separar as partículas, por tamanho, são discutidos em
Desenvolvimento
de medicamentos medicamento detalhes no Capítulo 10.
Síntese de drogas Embora este capítulo se refira a 'tamanho de partícula' e 'análise
formulados formulado
de tamanho de partícula' e a discussão anterior se relacione
particularmente a partículas sólidas, muitos dos conceitos discutidos
neste capítulo se aplicam igualmente a sistemas farmacêuticos onde
Droga Administração de
Droga é necessário determinar o tamanho de um disperso. líquido, em vez
no corpo medicamento
retirada do corpo de uma fase sólida; por exemplo, em emulsões e aerossóis.
654
Fig. 9.1 O tempo de vida de um medicamento.
Tamanho da partícula
Após a administração do medicamento (estágio 4, Fig. 9.1), a
forma farmacêutica deve liberar o medicamento em solução na taxa
Dimensões
ideal. Isso depende de vários fatores, um dos quais será a taxa de
dissolução do fármaco, que está inversamente relacionada ao Descrever o tamanho de partículas de formato irregular, como
tamanho da partícula, conforme descrito pela equação de Noyese- geralmente encontradas em sistemas farmacêuticos, é um desafio.
Whitney, descrita em detalhes no Capítulo 2. Descrever adequadamente tal partícula exigiria medições de nada
Assim, reduzir o tamanho das partículas geralmente aumenta a taxa menos que três dimensões.
de dissolução, o que pode ter um impacto direto na biodisponibilidade Frequentemente, porém, é vantajoso ter um único número para
e no subsequente manuseio do medicamento pelo organismo descrever o tamanho de uma partícula. Por exemplo, ao moer pós
(estágios 5 e 6). Por exemplo, a droga griseofulvina tem baixa para inclusão em uma formulação farmacêutica, a equipe de
solubilidade nos fluidos do trato gastrointestinal após administração produção e garantia de qualidade desejará saber se o tamanho
oral, mas é rapidamente distribuída após a absorção; a redução do médio é aproximadamente igual, maior ou menor que o de
tamanho das partículas aumenta a taxa de dissolução e, procedimentos de moagem anteriores do mesmo material. Para
consequentemente, a quantidade de fármaco absorvida. No entanto, superar o problema de descrever uma partícula tridimensional com
reduzir o tamanho das partículas para aumentar a taxa de dissolução um único número, é usado o conceito de esfera equivalente. Nesta
e, portanto, a biodisponibilidade nem sempre é benéfico. Por abordagem, considera-se que uma partícula se aproxima de uma
exemplo, a redução do tamanho das partículas da nitrofurantoína esfera: alguma propriedade da partícula é medida e relacionada a
aumenta sua taxa de dissolução, o que pode, consequentemente, uma esfera, cujo diâmetro pode então ser citado. Como a medição é
produzir efeitos adversos devido à sua absorção mais rápida. O baseada em uma esfera hipotética, que representa apenas uma
efeito do tamanho da partícula na taxa e extensão da absorção do aproximação do verdadeiro tamanho e forma da partícula, a dimensão
fármaco é discutido mais detalhadamente no Capítulo 20. é chamada de diâmetro equivalente da esfera ou diâmetro equivalente
É claro a partir de considerações sobre o tempo de vida de um da partícula.
medicamento que o conhecimento e o controle do tamanho das
partículas são importantes tanto para a produção de medicamentos
contendo sólidos particulados quanto para a eficácia/segurança de
tais produtos após a administração.
Diâmetros de esferas equivalentes
Na prática, o cientista farmacêutico pode não precisar saber o É possível gerar mais de uma esfera equivalente a uma dada
tamanho preciso das partículas destinadas a uma finalidade partícula de formato irregular. Fig. 9.2
específica, em vez disso, uma faixa de tamanho pode ser suficiente
e, consequentemente, os pós são frequentemente classificados com
base no tamanho das partículas que os compõem. O tamanho ou Perímetro
'finidade' de um pó pode ser expresso por referência à passagem/ diâmetro, dp
não passagem do pó por peneiras de malha definida, ou a termos
descritivos específicos, por exemplo: • pó grosso: tamanho médio
(X50): maior que 355 milímetros; • pó moderadamente fino: tamanho
médio (X50): 180 mm a
355 milímetros;
Diâmetro da
• pó fino: tamanho médio (X50): 125 mm a 180 mm; área projetada, da
• pó muito fino: tamanho médio (X50): 125 mm ou menos; e • pó

micronizado: tamanho médio (X50): menor que 10 mm (a maioria <5 Fig. 9.2 Diferentes diâmetros equivalentes construídos em torno da mesma partícula.
mm).
127
mostra a projeção bidimensional de uma partícula com dois diâmetros ou monodimensionado, e suas características podem ser descritas por
diferentes construídos sobre ela. um diâmetro único ou diâmetro de esfera equivalente.
O diâmetro da área projetada é baseado em um círculo com área No entanto, é incomum que uma população de partículas seja
equivalente à da imagem projetada de uma partícula; o diâmetro do completamente monodispersa, e tal material raramente, ou nunca, será
perímetro é baseado em um círculo com o mesmo perímetro que a encontrado em um sistema farmacêutico. A maioria dos pós contém
partícula. A menos que as partículas sejam assimétricas em três partículas com uma variedade de diâmetros equivalentes diferentes, ou
dimensões, esses dois diâmetros serão independentes da orientação seja, são polidispersos ou heterodispersos e, portanto, os cientistas
das partículas. farmacêuticos precisam ser capazes de medir e controlar a distribuição
Isso não é verdade para os diâmetros de Feret e Martin do tamanho das partículas (muitas vezes abreviada para PSD) de
(Fig. 9.3), cujos valores dependem da orientação e da forma das materiais farmacêuticos. Para poder definir uma distribuição de tamanho
partículas. Estes são diâmetros estatísticos cuja média é calculada em ou comparar as características de dois ou mais pós compreendendo
muitas orientações diferentes para produzir um valor médio para cada partículas com muitos diâmetros diferentes, a distribuição de tamanho
diâmetro de partícula. O diâmetro de Feret é determinado a partir da pode ser dividida em diferentes faixas de tamanho, que podem ser
distância média entre duas tangentes paralelas ao contorno projetado apresentadas na forma de um histograma plotado a partir de dados
da partícula. O diâmetro de Martin é o comprimento médio da corda do como como os dados na Tabela 9.2.
perímetro projetado da partícula, que pode ser considerado como o
limite que separa áreas de partículas iguais (A e B na Fig. 9.3). Tal histograma apresenta uma interpretação da distribuição de
tamanho de partícula e permite que a porcentagem de partículas com
um determinado diâmetro equivalente seja determinada. Um histograma
Também é possível determinar os diâmetros das esferas permite que diferentes distribuições de tamanho de partícula sejam
equivalentes das partículas com base em outros fatores, como volume, comparadas. Por exemplo, o histograma na Fig. 9.4a é uma
área de superfície, abertura da peneira e características de representação de partículas que são normalmente distribuídas
sedimentação. Alguns dos diâmetros de esferas equivalentes mais simetricamente em torno de um valor central. O valor da frequência de
comumente usados são definidos na Tabela 9.1. Em geral, o método pico, conhecido como moda, separa a curva normal em duas metades
usado para determinar o tamanho das partículas determina o tipo de idênticas, porque a distribuição de tamanho é totalmente simétrica, ou
diâmetro de esfera equivalente que é medido. Isso é explicado para seja, os dados da Tabela 9.2 são normalmente distribuídos.
cada método de análise de tamanho de partícula descrito mais adiante
neste capítulo. A interconversão dos vários tamanhos de partículas Nem todas as populações de partículas são caracterizadas por
equivalentes pode ser feita matematicamente ou automaticamente como distribuições de tamanho 'normais' simétricas, e as distribuições de
parte da análise de tamanho. Claramente, então, uma determinada frequência de tais populações são ditas distorcidas.
partícula pode ter vários valores diferentes para seu 'tamanho' A distribuição de tamanho mostrada na Fig. 9.4b contém uma grande
dependendo do parâmetro medido e do método usado para sua medição proporção de partículas finas. Uma curva de frequência como essa,
e/ou cálculo. com uma cauda alongada em direção a faixas de tamanho mais altas,
é dita positivamente assimétrica; o caso inverso exibe assimetria
negativa. Essas distribuições distorcidas às vezes podem ser
Distribuição de tamanho de partícula
normalizadas pelo re-tratamento dos diâmetros de partículas
Uma população de partículas que consiste em esferas ou esferas equivalentes com o uso de uma escala logarítmica e, portanto, são
equivalentes de mesmo diâmetro é dita monodispersa. geralmente chamadas de distribuições log-normais.
Em algumas distribuições de tamanho, ocorre mais de um modo:
A Fig. 9.4c mostra uma distribuição de frequência bimodal para um pó
que foi submetido a moagem. Algumas das partículas mais grossas da
Reorientação população não moída permanecem intactas e produzem um modo em
direção ao maior tamanho de partícula, enquanto as partículas fraturadas
(de tamanho reduzido) têm um novo modo mais baixo na faixa de
tamanho.
UMA UMA UMA
Uma alternativa para as representações de histograma ou curva de
B B B frequência da distribuição de tamanho de partícula é obtida pela adição
sequencial dos valores de frequência percentual, conforme mostrado
na Tabela 9.2, para produzir uma distribuição de frequência percentual
dF dF dF
cumulativa. Se a sequência de adição começar com as partículas mais
Fig. 9.3 Influência da orientação das partículas nos diâmetros estatísticos. grosseiras, os valores obtidos serão subdimensionamento percentual
A mudança no diâmetro de Feret é mostrada pelas distâncias, dF; O de frequência cumulativa (ou, mais comumente, subdimensionamento
diâmetro de Martin, dM, corresponde às linhas pontilhadas na parte percentual cumulativo); o caso inverso produz uma porcentagem
central de cada imagem. cumulativa sobredimensionada.
128
Análise de tamanho de partícula Capítulo | 9 |
Tabela 9.1 Diâmetros de esferas equivalentes de partículas irregulares
Esfera equivalente
diâmetro Definição do símbolo Equação
Diâmetro de arrasto dd Diâmetro de uma esfera com a mesma resistência ao movimento F0 ¼ C0Art
u2
2
(ou fricção em um fluido como a partícula em um fluido de mesma densidade (rf) e onde CD A ¼ f(dd)
diâmetro de arrasto) mesma viscosidade (h), e movendo-se na mesma velocidade (u) (dd (ou seja, FD ¼ 3pddhu)
se aproxima de ds quando o número de Reynolds da partícula, Rep,
é pequeno e o movimento das partículas é simplificado. ou seja, Rep < 0,2)
diâmetro do urso dF O valor médio da distância entre pares de paralelos Nenhum
tangentes ao contorno projetado da partícula. Isso pode ser

considerado como o limite que separa áreas de partículas iguais
(veja o texto e a Fig. 9.3)
Diâmetro de queda livre df Diâmetro de uma esfera com a mesma densidade e Nenhum
mesma velocidade de queda livre que a partícula em um fluido da mesma

densidade e viscosidade
Hidrodinâmica d Diâmetro calculado a partir do coeficiente de difusão de acordo com D¼ 1:3810 12T
m2s 1
3phd
diâmetro à equação de Stokese-Einstein (veja o texto)
Diâmetro de Martin dM O comprimento médio da corda do contorno projetado Nenhum
da partícula (veja o texto e a Fig. 9.3)
Área projetada e Diâmetro de um círculo com a mesma área (A) que o projetado A¼
p 4d2 a
diâmetro área da partícula repousando em uma posição estável (veja o texto
e Fig. 9.2)
Diâmetro do perímetro dp Diâmetro de um círculo com o mesmo perímetro que o Nenhum
contorno projetado da partícula (veja o texto e a Fig. 9.2)
Diâmetro da peneira e A largura da abertura quadrada mínima através da qual Nenhum
a partícula passará (veja o texto e a Fig. 9.8)
Diâmetro Stokes DST O diâmetro de queda livre (df, veja acima) de uma partícula Sob estas condições,
d3
na região de fluxo laminar (Rep < 0,2) d2st ¼ dentro
dd
Diâmetro da superfície ds Diâmetro de uma esfera com a mesma área de superfície externa S ¼ pd2
s
(S) como a partícula
Volume da superfície etc Diâmetro de uma esfera com a mesma área de superfície externa d3
etc. ¼
dentro
d2s
diâmetro razão de volume como a partícula
Diâmetro do volume DVD Diâmetro de uma esfera com o mesmo volume (V) Em ¼
p 6d3 v
como a partícula
É possível comparar duas ou mais partículas duas metades iguais, acima e abaixo das quais 50% do
populações por meio da distribuição cumulativa as partículas se encontram (ponto a na Fig. 9.5).
representação. A Fig. 9.5 mostra dois por cento cumulativos
distribuições de frequência. A distribuição de tamanho na Fig. 9.5a
Resumindo dados de distribuição de tamanho
mostra que este pó tem um maior alcance ou dispersão de
diâmetros (gradiente menos acentuado) do que o pó representado Como vimos, a moda e a mediana são medidas de
na Fig. 9.5b. O diâmetro médio das partículas corresponde a tendência central, fornecendo um único valor próximo ao meio
o ponto que separa a curva de frequência cumulativa em da distribuição de tamanho que tenta representar um
129
Tabela 9.2 Frequência e dados de distribuição de frequência cumulativa para um procedimento de análise de tamanho de partícula nominal
Número cumulativo Número

do por cento do cumulativo
partículas frequência partículas por cento
Alcance de no menor no frequência
equivalente amostra que o amostra maior que
diâmetros menor significa maior O significativo
de partículas Significa que o diâmetro de que o diâmetro de
medido diâmetro Número de Percentagem significa cada tamanho significa cada tamanho
(conhecido como De cada partículas em de partículas diâmetro fração diâmetro fração
o tamanho Tamanho cada tamanho em cada tamanho De cada (cumulativo De cada (cumulativo
fração) fração fração fração (% Tamanho por cento Tamanho por cento
(milímetros) (milímetros) (frequência) frequência) fração subdimensionar) fração tamanho grande)
9,9 e
0 0,0 0 0 2200 100,0
10e29.9 20 100 4,5 50 2.3 2150 97,7
30e49.9 40 200 9.1 200 9.1 2000 90,9
50e69,9 60 400 18.2 500 22,7 1700 77,3
70e89,9 80 800 36,4 1100 50,0 1100 50,0
90e109.9 100 400 18.2 1700 77,3 500 22,7
110e129.9 120 200 9.1 2000 90,9 200 9.1
130e149.9 140 100 4,5 2150 97,9 50 2.3
150 0 0,0 2200 100,0 0 0,0
diâmetro central da partícula. Para uma distribuição normal, a distribuições de tamanho de partícula qualitativamente, é mais útil
mediana e moda têm o mesmo valor (Fig. 9.6a), enquanto expressar dados de distribuição de tamanho de partícula quantitativamente. Desta forma
para distribuições assimétricas os valores serão diferentes As distribuições log-normais são frequentemente caracterizadas pela
(Fig. 9.6b). No entanto, ao comparar as duas frequências diâmetro mediano e o desvio padrão geométrico de
curvas mostradas na Fig. 9.6a, enquanto ambas as curvas têm o mesmo a distribuição de tamanho.
valores para a moda e a mediana, as formas das curvas Uma abordagem estabelecida, como empregada pelas farmacopeias,
diferem claramente; uma população de partículas tem um alcance muito maior para caracterizar a faixa de tamanhos é usar uma distribuição de tamanhos
distribuição de tamanho do que o outro, tendo ambos mais de três pontos, com base nos diâmetros abaixo
e mais partículas maiores. Embora seja possível descrever quais 90%, 50% e 10% das partículas se encontram. Isso é mostrado
Modo
Modo
Modo
Frequência
percentual
Frequência
percentual Frequência
percentual
uma
Diâmetro da partícula b Diâmetro da partícula c Diâmetro da partícula
Fig. 9.4 Curvas de distribuição de frequência de tamanho e histogramas correspondentes a (a) uma distribuição normal, (b) uma assimetria positiva
distribuição e (c) uma distribuição bimodal.
130
Análise do tamanho de partículas Capítulo | 9 |
100 100 na Fig. 9.7, com valores mais prontamente calculados a partir de um
gráfico de subdimensionamento percentual cumulativo. Os valores para
os diâmetros podem ser escritos como
75 75
X90, D90, d90 ou D[0,90];
(subdimensionado)
X50, D50, d50 ou D[0,50]; e X10,

50 50
D10, d10 ou D[0,10].
Frequência
cumulativa
percentual
Também é possível resumir, matematicamente, a simetria das
25 25 distribuições de tamanho.
Assim como a mediana divide uma curva de distribuição de
0 0 tamanho cumulativo simétrica em duas metades iguais, os pontos
b este bca do quartil inferior e superior em 25% e 75% dividem os intervalos
Diâmetro da partícula Diâmetro da partícula superior e inferior de uma curva simétrica em partes iguais (pontos
uma b
b e c, respectivamente, na Fig . . 9.5).
Fig. 9.5 Curvas de distribuição de frequência cumulativa. O ponto Para quantificar o grau de assimetria de uma população de
a corresponde ao diâmetro médio; b é o ponto do quartil inferior e c é
partículas, o coeficiente de assimetria interquartil (IQCS) pode ser
o ponto do quartil superior. O gráfico (a) é para partículas com uma determinado da seguinte forma:
distribuição de tamanho ampla e (b) é para uma distribuição de tamanho
estreita. uma
IQCS c (9.1)
aÞþða bÞ
onde a é o diâmetro mediano e b e c são os pontos do quartil inferior
e superior (ver Fig. 9.5).
O IQCS pode assumir qualquer valor entre 1 e þ1. Se o IQCS
for 0, então a distribuição de tamanho é praticamente simétrica
Modo = Mediano
entre os pontos quartis. Para evitar ambiguidade na interpretação
de valores para o IQCS, é necessário um grande número de
intervalos de tamanho.
Frequência
percentual
Tamanhos médios de partícula
Conforme descrito acima, é impossível que qualquer número único

descreva completamente a distribuição de tamanho das partículas
em um sistema farmacêutico real. No entanto, para simplificar, os
cientistas farmacêuticos gostam de usar um único número para
representar o tamanho médio de uma amostra de pó. É possível
Diâmetro da partícula definir e calcular o tamanho 'médio' das partículas de várias maneiras.
uma
As médias aritméticas são obtidas pela soma de um determinado
parâmetro para todas as partículas individuais em uma amostra e
pela divisão do valor obtido pelo número total de partículas. As
Modo médias podem estar relacionadas ao diâmetro, área de superfície,
Mediana volume ou massa de uma partícula. Nas equações a seguir, D é o
tamanho médio das partículas e pode ser calculado com base no
comprimento (diâmetro), área de superfície ou volume, Sd é a soma
percentual
frequência
dos diâmetros de todas as partículas en é o número de partículas

em a amostra:
número Pd - média de comprimento: D½1; 0 ¼ (9.2)

n
ffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Pd2
média número-superfície: D½2; 0 ¼ (9.3)
Diâmetro da partícula Nº 3r
b
Pffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi d3
média número-volume: D½3; 0 ¼ (9.4)

Fig. 9.6 Curvas de distribuição tamanho-frequência, mostrando valores _ n
médios e moda para (a) distribuições normais para duas populações de
Tais médias são estritamente referidas como média numérica
partículas e (b) uma distribuição positivamente assimétrica.
ou tamanhos médios numéricos de partículas, pois são baseadas na
131
100
90
80
70
60 (subdimensionado)
50
Frequência
percentual
40 acumulada
Frequência
percentual
30
20
10
0
D10 D50 D90
Diâmetro da partícula
Fig. 9.7 Curvas de distribuição de frequência de tamanho e distribuição de frequência cumulativa, mostrando a determinação de parâmetros de distribuição
de tamanho de três pontos.
número de partículas. Os tamanhos médios de partículas baseados no Equações HatcheChoate, ligam os diferentes diâmetros médios de uma
comprimento (raio/diâmetro) são menores que os tamanhos médios distribuição de tamanho. Existem inúmeras combinações de
equivalentes baseados em volume ou peso, pois estes estão relacionados estes, e o leitor interessado deve consultar Allen (1997) para mais
ao raio ao cubo. detalhes.
Ao dimensionar muitas partículas, como ocorre com técnicas
modernas e automatizadas de dimensionamento, como a difração a laser
descrita mais adiante neste capítulo, equações podem ser usadas para
calcular tamanhos médios em que o número de partículas não aparece. Influência da forma das partículas As abordagens
Por exemplo, pode-se calcular o seguinte: descritas até agora para representar as distribuições de tamanhos de
partículas são todas baseadas na suposição de que as partículas podem
Pd3
volume-superfície média: D½3; 2 ¼ (9.5) ser adequadamente representadas por um círculo ou esfera equivalente.
Pd2
Embora este seja geralmente o caso, em alguns casos farmaceuticamente
volume-momento ou massa-momento significa: relevantes, as partículas podem se desviar acentuadamente da
(9.6) esfericidade, e o uso de uma única medição de diâmetro de esfera
Pd4
D½4; 3 ¼ equivalente pode ser inadequado. Por exemplo, um pó consistindo de
Pd3
partículas aciculares monodimensionadas, em forma de agulha, parece
O diâmetro médio volume-momento é calculado pelo software ter uma ampla distribuição de tamanho de acordo com medições
associado a vários instrumentos e
estatísticas de diâmetro. No entanto, o uso de um diâmetro equivalente
é muitas vezes simplesmente citado como o D[4,3]. Isso também é às baseado na área projetada também seria enganoso. A forma de tais
vezes referido como o diâmetro médio do volume ou VMD, que para uma partículas pode ser simplesmente caracterizada pelo cálculo da razão de
determinada população de partículas provavelmente diferirá aspecto (AR):
numericamente do diâmetro médio do volume (X50), que também pode
ser abreviado para VMD.
AR ¼ Xmin=Xmax (9.7)
A Caixa 9.1 mostra como essas equações são usadas para calcular
o tamanho médio de uma amostra de partículas. onde Xmin e Xmax são a dimensão mínima e a dimensão máxima
respectivamente.
Outro fator de forma é a circularidade, às vezes chamada de
Interconversão de tamanhos médios
esfericidade, que procura quantificar o quanto a forma de uma partícula
Para pós que exibem uma distribuição log-normal de tamanho de se aproxima de uma esfera. Surpreendentemente, existem várias
partícula, uma série de relações, algumas vezes conhecidas como fórmulas para esse parâmetro. um comum
132
Análise do tamanho de partículas Capítulo | 9 |
Caixa 9.1 Exemplo trabalhado calculando o tamanho médio das partículas
Você mediu o tamanho de três partículas esféricas usando um Considerando nossas três partículas com diâmetros de 1 mm,
microscópio de luz; um tem um diâmetro de 1 mm, o segundo um 2 mm e 3 mm, agora você pode calcular as seguintes
diâmetro de 2 mm e o terceiro um diâmetro de 3 mm. Qual é o médias, todas corretas!
diâmetro médio dessas três partículas?
Você quase certamente terá respondido 2 mm. Não é Pd
D½1; 0 ¼ ¼ 2:00 mm
necessário estudar em nível de graduação para somar os n
ffiffiffiffiffiffiffiffiffi
diâmetros e dividir o total pelo número de partículas, e sua Pd2

resposta está, obviamente, correta. Você calculou intuitivamente D½2; 0 ¼
nº ¼ 2:16 mm 3 r ¼
a média do comprimento do número, expressa matematicamente ffiffiffiffiffiffiffiffiffi
Pd matematicamente pela Eq. 9.2 como Pd3

n , ou seja, você somou os diâmetros
D½3; 0 ¼
2:29 n
mm
(d) das partículas e depois dividiu a soma pelo número de
Pd3
partículas (n). No entanto, às vezes, os cientistas farmacêuticos D½3; 2 ¼ ¼ 2:57 mm
Pd2
estão particularmente interessados na área de superfície das
partículas de drogas (por exemplo, ao considerar processos de Pd4
dissolução), que está relacionada a d2 (adedose depende D½4; 3 ¼ ¼ 2:72 mm
, ou no volume partículas de da massa
droga Pd3
das partículas, que é uma função do volume), que é relacionado
com d3 . Meios mais úteis farmaceuticamente podem, portanto,
ser calculados pela aplicação das Eqs. 9.3e9.6.
abordagem é calcular a circularidade (fcirc), a partir do perímetro (p) Faixa de análise

e área (A) de uma partícula:
A Organização Internacional de Padronização (ISO) define um
fcirc ¼ 4pA=p2 (9.8) diâmetro de peneira mais baixo de 45 mm e, como os pós são
geralmente definidos como tendo um diâmetro máximo de
Métodos de análise de tamanho de partícula
Para obter diâmetros de esfera equivalentes com os quais caracterizar e

o tamanho de partícula de um pó, é necessário realizar uma análise
de tamanho usando um ou mais métodos. Os métodos de análise de
tamanho de partícula podem ser divididos em diferentes categorias e
com base em vários critérios diferentes: faixa de tamanho de análise; x
métodos úmidos ou secos; métodos manuais ou automatizados; custo
ou velocidade de análise. A área especializada de dimensionamento
de partículas aerossolizadas usando técnicas de impactação em
cascata é descrita no Capítulo 39. A instrumentação de tamanho de
partícula está se desenvolvendo rapidamente, mas um resumo dos
princípios dos métodos mais comumente encontrados em produtos
farmacêuticos é apresentado aqui, com base nas principais
características de cada técnica.
Métodos de peneira
e
Diâmetro da esfera equivalente
Diâmetro da peneira, dA, conforme definido na Tabela 9.1 e mostrado
Fig. 9.8 Diâmetro da peneira dA para partículas de vários formatos. x é o
esquematicamente na Fig. 9.8 para partículas de diferentes formatos. tamanho da abertura da peneira.
133
Faixa disponível plotar um gráfico de tamanho cumulativo abaixo do tamanho. A

peneiração raramente é completa, pois algumas partículas podem levar
Faixa ISO muito tempo para se orientar sobre as aberturas da peneira e passar.
Assim, os tempos de peneiramento, que normalmente são de 5 a 30
minutos para peneiramento a seco, não devem ser arbitrários e devem
0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000
ser definidos; portanto, recomenda-se que, quando forem usadas
Diâmetro da partícula (ÿm) peneiras de tamanho padrão (200 mm de diâmetro), a peneiração seja
Fig. 9.9 Faixa de tamanho de análise usando peneiras. ISO, Organização continuada até que a massa em qualquer peneira não mude em mais de
Internacional para Padronização. 5% ou 1 g da massa anterior naquela peneira.
1000 mm, este pode ser considerado o limite superior. Na prática, as Técnicas alternativas de peneiramento
peneiras podem ser obtidas para análise de tamanho em uma faixa de
Outra forma de análise de peneira, chamada de peneiramento por jato
5 mm a 125.000 mm. Esses intervalos são mostrados esquematicamente
de ar, usa peneiras individuais em vez de um ninho completo de
na Fig. 9.9.
peneiras. O processo começa com a peneira de abertura mais fina e
remove progressivamente a fração de partículas subdimensionadas
aumentando sequencialmente as aberturas de cada peneira, incentivando
Condições de preparação e análise da amostra as partículas a passar por cada abertura sob a influência de um vácuo
A análise de peneiras geralmente é realizada com pós no estado seco, parcial aplicado abaixo da malha da peneira. Um jato de ar reverso
embora para pós em suspensão líquida ou para aqueles que se circula sob a malha da peneira, soprando partículas de tamanho grande
aglomeram durante a peneiração a seco, pode-se utilizar um processo para longe da malha para evitar bloqueios. A peneiração por jato de ar é
de peneiramento a úmido. muitas vezes mais eficiente e reprodutível do que a análise convencional
de peneira vibrada mecanicamente, embora com partículas mais finas,
a aglomeração pode se tornar um problema. No método relacionado,
Princípios de medição peneiramento sônico, amostras de pó relativamente pequenas são
A análise de peneira usa uma malha tecida, perfurada ou eletroformada, levantadas em uma coluna de ar oscilante verticalmente, de modo que
muitas vezes feita de aço inoxidável ou latão, com dimensões de as partículas são transportadas contra uma malha de peneira em um
abertura conhecidas que formam uma barreira física às partículas. A número definido de pulsos por minuto.
maioria das análises de peneira usa uma série, pilha ou 'ninho' de
peneiras, que tem a menor malha acima de uma bandeja de coleta,
acima da qual estão as malhas que se tornam progressivamente mais Métodos de microscópio Diâmetros de
grossas em direção ao topo da pilha de peneiras. Uma pilha de peneiras esfera equivalentes Diâmetro da área
geralmente compreende de seis a oito peneiras com uma progressão de
ffiffiffi
adjacentes. baseado
abertura
em de
um2pó
p mudança
é carregado
na na
área
peneira
entre as
mais
peneiras
grossa no projetada, da, diâmetro do perímetro, dp, diâmetro de Feret, dF, e
topo da pilha montada, e o ninho é submetido a agitação mecânica. diâmetro de Martin, dM (todos definidos na Tabela 9.1).
Após um tempo adequado, o diâmetro da peneira de uma partícula é o
comprimento do lado da abertura quadrada mínima pela qual ela passou.
O peso do material coletado em cada etapa é determinado e utilizado
Faixa de análise
para
Isso é mostrado esquematicamente na Fig. 9.10.
Elétron de
transmissão
microscópio Microscópio eletrônico de varredura
Microscópio óptico
0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000

Diâmetro da partícula (ÿm)
Fig. 9.10 Faixa de tamanho de análise usando microscopia.
134
Condições de preparação e análise da amostra de uma amostra não representativa, subjetividade do operador e fadiga
do operador. A análise automatizada de imagens, para microscopia de
As amostras preparadas para microscopia de luz devem ser dispersas
luz e eletrônica, tem as vantagens de ser mais objetiva e muito mais
adequadamente em uma lâmina de microscópio para evitar a análise de
rápida do que a análise manual, além de possibilitar o processamento
partículas aglomeradas. As amostras para microscopia eletrônica de
de uma variedade muito maior de parâmetros de tamanho e forma. A
varredura são preparadas fixando-se a stubs de alumínio antes de serem
aquisição de imagens geralmente é obtida por imagem digital, com um
revestidas com um filme de ouro de alguns nanômetros de espessura.
sensor de dispositivo de carga acoplada (CCD) colocado no caminho
As amostras para microscopia eletrônica de transmissão são muitas
óptico do microscópio para gerar imagens de alta resolução. Isso permite
vezes fixadas em resina, seccionadas por um micrótomo e apoiadas em
que tanto a análise da imagem quanto o processamento da imagem
uma grade metálica antes de serem coradas.
sejam executados. A análise de imagens pode ser estática, em que as
partículas em uma lâmina de microscópio são inspecionadas com o uso
Luz do microscópio de um microscópio e câmera digital, ou dinâmica (análise de imagem de
fluxo), em que imagens de partículas dispersas em um líquido são
Princípios de medição capturadas por uma câmera à medida que passam por um célula de
A análise de tamanho por microscopia de luz é realizada em imagens fluxo. Cada partícula que passa pela célula é contada e fotografada,
bidimensionais de partículas que são geralmente assumidas como com informações fornecidas sobre o tamanho da partícula, morfologia
orientadas aleatoriamente em três dimensões. Em muitos casos, esta (parâmetros de forma) e transparência.
suposição é válida, embora para dendritos de cristal, fibras ou flocos, é
muito improvável que as partículas se orientem com suas dimensões Métodos de sedimentação
mínimas no plano de medição. Sob tais condições, a análise de tamanho
é realizada aceitando que tais partículas sejam vistas em sua orientação Diâmetros de esfera equivalentes
mais estável. Isso levará a uma superestimativa do tamanho porque as (fricção) diâmetro de arrasto, dd, e diâmetro de Stokes, dSt (Tabela 9.1).
dimensões maiores da partícula serão observadas, já que a menor
dimensão geralmente se orienta verticalmente.
Faixa de análise
As imagens bidimensionais são analisadas de acordo com o Isso é mostrado esquematicamente na Fig. 9.11.
diâmetro equivalente desejado. Com um microscópio de luz convencional,
a análise do tamanho das partículas pode ser realizada usando uma
gratícula ocular previamente calibrada. Alternativamente, pode ser Condições de preparação e análise da amostra
empregada uma retícula que tem uma série de progressão 2 p opaca e
ffiffi
As distribuições de tamanho de partícula podem ser determinadas
círculos de diâmetros diferentes, geralmente em a. As
transparente,
partículas são examinando um pó à medida que sedimenta em um líquido. Nos casos
comparadas com os dois conjuntos de círculos e são dimensionadas de em que o pó não esteja uniformemente disperso em um fluido, ele pode
acordo com o círculo que corresponde mais de perto ao diâmetro de ser introduzido como uma fina camada na superfície do líquido. Se o pó
partícula equivalente que está sendo medido. O campo de visão é for hidrofóbico, pode ser necessário adicionar um agente dispersante
dividido em segmentos para facilitar a medição de diferentes números (por exemplo, um surfactante) para auxiliar na umectação. Nos casos
de partículas. em que o pó for solúvel em água, será necessário utilizar líquidos não
aquosos ou realizar a análise em um gás.
Microscópio eletrônico
Alternativas à microscopia de luz incluem microscopia eletrônica de Princípios de medição
varredura (MEV) e microscopia eletrônica de transmissão.
As técnicas de análise de tamanho por sedimentação podem ser
SEM é particularmente apropriado quando uma imagem tridimensional
divididas em duas categorias principais de acordo com o método
de partículas é necessária; além disso, a profundidade de campo muito
maior de um SEM em comparação com um microscópio de luz também
Sedimentação
pode ser benéfica. Tanto a microscopia eletrônica de varredura quanto centrífuga
a análise por microscopia eletrônica de transmissão permitem que o
limite de tamanho de partícula inferior seja bastante estendido em Gravitacional
comparação com o que é possível usando um microscópio de luz.
0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000

Análise de imagem
Com a microscopia manual, apenas algumas partículas podem ser
examinadas e dimensionadas em um tempo razoável. Esta seleção de riscos Fig. 9.11 Faixa de tamanho de análise usando métodos de sedimentação.
135
de medida utilizada. Um tipo é baseado na medição de partículas em p

uma zona de retenção; um segundo tipo usa uma zona de medição Fd ¼ (9.9)
6 ðrs rfÞFgd3
sem retenção.
Um exemplo de método de medição de zona de não retenção é o Segundo Stokes,
método de pipeta, no qual volumes conhecidos de uma suspensão Fd ¼ 3pdhhuSt (9.10)
sedimentar são retirados para uma pipeta e as diferenças de
onde h é a viscosidade dinâmica do fluido e uSt é a velocidade terminal
concentração são medidas em relação ao tempo.
de Stokes da esfera em queda, ou seja, taxa de sedimentação. uSt ¼
h/t, onde h é a distância de sedimentação e t é o tempo de
Um dos métodos de pipetagem mais populares é o desenvolvido
sedimentação. Combinando as Eqs. 9.9 e 9.10 dá
por Andreasen e Lundberg e é comumente chamado de pipeta de
Andreasen (Fig. 9.12). A pipeta de posição fixa Andreasen compreende
um cilindro graduado que pode conter aproximadamente 500 mL de ðrs rfÞFgd2
uSt ¼ (9.11)
fluido em suspensão. 18h
Uma pipeta está localizada centralmente no cilindro e é mantida em
Por rearranjo da Eq. 9.11, a equação de Stokes é
posição por uma rolha de vidro fosco de modo que sua ponta coincida obtido:
com o nível zero. Uma torneira de três vias permite que o fluido seja ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
puxado para um reservatório de 10 mL, que pode ser esvaziado em 18h

um béquer ou tubo de centrífuga. A quantidade de pó pode ser dSt ¼ (9.12)
ðrs rfÞFgt s
determinada em peso após secagem ou centrifugação; alternativamente,
a análise química das partículas coletadas pode ser realizada. O termo dSt (ou diâmetro de Stokes) é o diâmetro equivalente de
uma suposta partícula esférica determinada por sedimentação. A
O maior tamanho presente em cada amostra é então calculado a relação entre o tamanho e a forma das partículas reais e seu diâmetro
partir da equação de Stokes. A lei de Stokes é uma expressão do fator equivalente é discutida anteriormente neste capítulo.
de arrasto em um fluido e está ligada às condições de escoamento
caracterizadas pelo número de Reynolds. O arrasto é uma das três A equação de Stokes para determinar os diâmetros das partículas
forças que atuam em uma partícula sedimentando em um campo é baseada nas seguintes suposições: • partículas quase esféricas; •
gravitacional. Uma força de arrasto, Fd, atua para cima, assim como movimento equivalente ao de um fluido de comprimento infinito; •
uma força de empuxo, Fb; uma terceira força é a gravidade, Fg, que condições de velocidade terminal; • baixa velocidade de acomodação
atua como força motriz da sedimentação. Na velocidade terminal de modo que a inércia seja desprezível; • grande tamanho de partícula
constante, que é rapidamente alcançada pela sedimentação das em relação ao tamanho molecular do fluido, de modo que a difusão é
partículas, a força de arrasto torna-se sinônimo de movimento das desprezível; • sem agregação de partículas; e • condições de fluxo
partículas. Assim, para uma esfera de diâmetro d e densidade rs, laminar, caracterizadas por números de Reynolds de partícula
caindo em um fluido de densidade rf, a equação do movimento é (Rep ¼ rsuStdSt/h) menores que aproximadamente 0,2.
O segundo tipo de análise de tamanho de sedimentação, usando

métodos de zona de retenção, também usa a lei de Stokes para
reservatório de
amostragem de 10 mL quantificar o tamanho das partículas. Um dos métodos de zona de
retenção mais comuns usa um balanço de sedimentação. Neste
Torneira de três vias método é registrada a quantidade de partículas sedimentadas que
caem sobre uma balança suspensa no fluido. O aumento contínuo no
peso do sedimento é registrado em relação ao tempo.
Limite superior
definido
Pipeta
Técnicas alternativas de sedimentação
Uma das limitações da sedimentação gravitacional é que abaixo de um
diâmetro de aproximadamente 5 mm, a sedimentação das partículas
torna-se prolongada e está sujeita à interferência de convecção, difusão
e movimento browniano. Esses efeitos podem ser minimizados
Limite inferior
aumentando a força motriz da sedimentação, substituindo as forças
definido
gravitacionais por uma força centrífuga maior. Mais uma vez, a
sedimentação pode ser monitorada por métodos de retenção ou não
Fig. 9.12 Pipeta Andreasen. retenção, embora
136
A equação de Stokes requer modificação porque as partículas são

submetidas a diferentes forças de acordo com sua distância do eixo
de rotação. Para minimizar o efeito da distância na força de
sedimentação, um sistema de fluido de duas camadas pode ser usado. Partícula no orifício
Uma pequena quantidade de suspensão concentrada é introduzida na
superfície de um líquido de sedimentação a granel conhecido como
fluido de rotação. Com o uso da técnica de centrifugação de disco, Parede do tubo de orifício
todas as partículas do mesmo tamanho estão na mesma posição no
campo centrífugo e, portanto, se movem com a mesma velocidade.
Fig. 9.14 Partícula passando pela abertura de medição do aparelho de
Uma adaptação de um método de sedimentação por gravidade da
zona de detecção elétrica.
zona de retenção é conhecido como micromerógrafo e mede a
sedimentação de partículas em um gás em vez de um fluido. As
vantagens deste método são que o dimensionamento e a análise são reequilíbrio de mercúrio em um tubo em U convoluto (Fig. 9.15). O
alcançados de forma relativamente rápida. volume de fluido eletrolítico que é deslocado no orifício pela presença
de uma partícula causa uma mudança na resistência elétrica entre os
eletrodos que é proporcional ao volume da partícula. A mudança na
Método de zona de detecção elétrica
resistência é convertida em um pulso de tensão, que é amplificado e
(detecção de eletrozona) (Contador Coulter) processado eletronicamente. Os pulsos que caem dentro dos limites
ou limiares pré-calibrados são usados para dividir a distribuição de
Diâmetro da esfera equivalente
tamanho de partícula em muitas faixas de tamanho diferentes. Para
Diâmetro do volume, dv (Tabela 9.1). realizar a análise de tamanho em uma ampla faixa de diâmetro, será
necessário alterar o diâmetro do orifício (e, portanto, do tubo) usado,
Faixa de análise para evitar que partículas mais grossas bloqueiem um orifício de
Isso é mostrado esquematicamente na Fig. 9.13. pequeno diâmetro. Por outro lado, partículas mais finas em um orifício
de diâmetro grande causarão uma alteração relativa muito pequena no
Condições de preparação e análise de amostras volume para ser quantificada com precisão. As dispersões devem ser
suficientemente diluídas para evitar a ocorrência de coincidência, em
Amostras de pó são dispersas em um eletrólito para formar uma
que mais de uma partícula pode estar presente no orifício a qualquer
suspensão muito diluída, que geralmente é submetida a agitação
momento. Isso pode resultar em perda de contagem (ou seja, duas
ultrassônica, por um período, para quebrar quaisquer agregados de
partículas contadas como uma) e medição imprecisa, pois o diâmetro
partículas. Um dispersante também pode ser adicionado para ajudar
equivalente da esfera calculado é baseado no volume de duas
na desagregação das partículas.
partículas, em vez de uma.
Desde que o princípio do método da zona de detecção elétrica foi
descrito pela primeira vez, houve algumas modificações no método
Princípios de medição
básico, como o uso de projetos alternativos de orifícios e focagem
A suspensão de partículas é puxada através de uma abertura/orifício
hidrodinâmica, mas em geral a técnica de dimensionamento de
(Fig. 9.14) perfurado com precisão através de um cristal de safira
partículas permanece a mesma.
inserido na parede de um tubo de vidro oco. Eletrodos, situados em
Outro tipo de analisador de detecção de fluxo usa a atenuação de
ambos os lados da abertura e circundados por uma solução eletrolítica,
um feixe de luz por partículas atraídas pela zona de detecção. Alguns
monitoram a mudança no sinal elétrico que ocorre quando uma
instrumentos desse tipo usam a mudança na refletância, enquanto
partícula ocupa momentaneamente o orifício e desloca seu próprio
outros usam a mudança na transmissão da luz. Também é possível
volume de eletrólito. O volume de suspensão aspirado através do
utilizar ondas ultrassônicas geradas e monitoradas por um cristal
orifício é determinado pelo potencial de sucção criado pela
piezoelétrico na base de um tubo flow-through contendo partículas em
suspensão fluida.
Difração de laser (dispersão de luz de

Método de zona de detecção elétrica
laser de baixo ângulo)
Diâmetros de esferas equivalentes Os
0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000
modelos de difração de Fraunhofer são baseados no diâmetro da área
Diâmetro da partícula (ÿm) projetada, da, e a teoria de Mie assume um modelo de volume.
Fig. 9.13 Faixa de tamanho de análise usando o método de zona de Após a computação, os dados são apresentados como o diâmetro do
detecção elétrica. volume, dv (definido na Tabela 9.1).
137
Para bomba de vácuo

Controle de
configuração
Torneira de controle de limite
Principal
amplificador amplificador de pulso
Osciloscópio
manômetro
de mercúrio Eletrodos
+ – Limite
Janela de
Parar Iniciar safira
Motorista do
contador
Orifício de
contagem
Registro
Eletrólito
digital
Contador
Circuito liga/desliga
Unidade de copos Contador eletrônico
Fig. 9.15 Aparelho de zona de detecção elétrica.
Faixa de análise relação no detector, embora não tão alta que resulte em
espalhamento múltiplo. Os pós secos podem ser dispersos com o
Isso é mostrado esquematicamente na Fig. 9.16.
uso de gás comprimido a uma pressão suficiente para garantir a
dispersão adequada das partículas, sem causar atrito indevido e
Condições de preparação e análise da amostra consequente redução de tamanho.
Dependendo do tipo de medição a ser realizada e do instrumento Princípios de medição

utilizado, as partículas podem ser apresentadas ao instrumento
A luz monocromática de um laser heliumenéon incide na amostra
dispersas em um líquido ou em um gás.
de partículas, dispersa na concentração apropriada em um líquido
A dispersão adequada é necessária para garantir que os agregados
ou gás, e ocorre a difração. O padrão de luz espalhada é focalizado
de partículas sejam dispersos em partículas primárias, se esse for o
objetivo do ensaio. Para partículas dispersas em líquido, pode ser por uma lente de Fourier diretamente em um fotodetector, que
compreende uma série de detectores (Fig. 9.17). Os sinais de fluxo
necessário um agente dispersante (por exemplo, um surfactante) e/
ou agitação mecânica. As amostras podem ser apresentadas ao de luz que ocorrem no fotodetector são convertidos em corrente
elétrica, que é digitalizada e processada em dados de distribuição
instrumento usando células agitadas recirculantes ou não
recirculantes. A concentração de partículas dispersas deve ser de tamanho, com base em um modelo óptico usando os princípios
da difração de Fraunhofer ou teoria de Mie. A dispersão medida da
suficientemente alta para produzir uma relação sinal-ruído aceitável
população de partículas é considerada a soma da dispersão das
partículas individuais dentro dessa amostra.
Dispersão de luz dinâmica
Difração de laser
Difração de Fraunhofer e teoria de Mie

0,001 0,01 0,1 1 10 100 1000
Para partículas que são muito maiores que o comprimento de onda
Diâmetro da partícula (ÿm) da luz, qualquer interação com partículas faz com que a luz seja
espalhada em uma direção direta com apenas uma pequena
Fig. 9.16 Faixa de tamanho de análise usando métodos de
dispersão de luz laser: difração de laser e dispersão dinâmica de luz. mudança no ângulo. Esse fenômeno, conhecido como difração de Fraunhofer,
138
Laser
Lente Detector
Partículas em Lente
célula de medição
Fig. 9.17 Dimensionador de partículas de difração a laser.
produz padrões de intensidade de luz que ocorrem em intervalos Princípios de medição

angulares regulares, com o ângulo de dispersão inversamente
No espalhamento dinâmico de luz (DLS), também chamado de
proporcional ao diâmetro da partícula que o produz.
espectroscopia de correlação de fótons (PCS) e espalhamento de
O padrão de difração composto produzido por partículas de
luz quasieelástico (QLS), a intensidade da luz espalhada em um
diâmetros diferentes pode ser considerado a soma de todos os
determinado ângulo é medida em função do tempo para uma
padrões individuais produzidos por cada partícula na distribuição de
população de partículas. A taxa de variação da intensidade da luz
tamanho, em concentrações de partículas baixas a médias. O modelo
espalhada é uma função do movimento das partículas pelo movimento
de Fraunhofer foi usado nos primeiros instrumentos e tem a vantagem
browniano. O movimento browniano é o movimento aleatório de uma
de que os índices de refração das amostras e o meio de dispersão
pequena partícula ou macromolécula causado por colisões com as
não precisam ser conhecidos, ou seja, o modelo assume que as
moléculas menores do fluido no qual está suspensa (descrito no
partículas são opacas e não transmitem luz.
Capítulo 5). Ele é independente de variações externas, exceto a
À medida que o tamanho das partículas se aproxima da dimensão
viscosidade do fluido em suspensão e sua temperatura, e ao
do comprimento de onda da luz, alguma luz ainda é espalhada na
aleatorizar as orientações das partículas, quaisquer efeitos da forma
direção direta, de acordo com a teoria de dispersão de Mie, mas
das partículas são minimizados. O movimento browniano é
também há alguma dispersão lateral em diferentes comprimentos de
independente do meio de suspensão e, embora um aumento na
onda e polarizações. A teoria de Mie requer consideração das
viscosidade diminua o movimento, a amplitude dos movimentos é
propriedades ópticas das partículas dispersas e do meio de dispersão,
inalterada.
ou seja, o conhecimento de seus respectivos índices de refração é
Como as pequenas partículas suspensas estão sempre em estado
necessário para o cálculo das distribuições de tamanhos de
de movimento, elas sofrem difusão. A difusão é governada pelo
partículas, mas é superior para a determinação precisa das
caminho livre médio de uma molécula ou partícula, que é a distância
distribuições de tamanhos de partículas menores.
média de viagem antes do desvio por colisão com outra molécula. O
DLS analisa os padrões em constante mudança da luz do laser
Dispersão de luz dinâmica espalhada ou difratada por partículas submetidas ao movimento
(espectroscopia de correlação de fótons) browniano e monitora a taxa de mudança da luz espalhada durante
a difusão. Na maioria dos instrumentos, a luz monocromática de um
Diâmetro da esfera equivalente laser de heliumeneon é focada na zona de medição, contendo
Diâmetro hidrodinâmico, dh, definido na Tabela 9.1. partículas dispersas em um meio líquido (Fig. 9.18). A luz é espalhada
em todos os ângulos e é frequentemente detectada por um detector
colocado em um ângulo de 90 graus, embora outros ângulos possam
Faixa de análise ser escolhidos, dependendo do instrumento usado. A detecção e a
Isso é mostrado esquematicamente na Fig. 9.16. resolução espacial das flutuações na intensidade da luz espalhada
são usadas para calcular a distribuição de tamanho.
Condições de preparação e análise da amostra A difusão browniana causa movimento aleatório tridimensional
São apresentadas partículas suspensas em um líquido de viscosidade de partículas, onde a distância média percorrida, x, não aumenta
conhecida. A agitação mecânica/sonicação pode ser necessária para linearmente com o tempo, t, mas de acordo com a seguinte relação:
obter uma dispersão adequada das partículas.
139
macro moléculas. Alguns instrumentos combinam DLS para
Partículas na determinar o tamanho das partículas com dispersão de luz

Lente célula de medição
eletroforética para medir o movimento eletroforético de partículas
dispersas. A velocidade das partículas que se movem entre dois
eletrodos é medida por velocimetria laser Doppler e pode ser usada
para determinar seu potencial zeta.
Laser
Contagem de partículas
luz difusa
Às vezes é necessário saber não apenas o tamanho das partículas,
mas também seu número ou concentração. Do ponto de vista
farmacêutico, isso é encontrado com mais frequência em testes para
Detector
determinar a contaminação por partículas subvisíveis de injeções e
de fótons infusões.
No passado, o método de detecção de zona elétrica era usado
para contar e dimensionar partículas em um volume conhecido de
líquido conforme ele era puxado pelo orifício. Hoje em dia, o método
de escolha é o obscurecimento da luz. O obscurecimento da luz
Correlator
requer uma amostra muito diluída de partículas em um líquido que é
passado entre uma fonte de luz (laser) e um detector. A presença de
Fig. 9.18 Dimensionador dinâmico de partículas de dispersão de luz.
partículas no feixe causa bloqueio/obscurecimento da luz, e o sinal
resultante é processado para fornecer um número e uma faixa de
ffiffiffiffi
tamanho de partículas em um determinado volume. Alternativamente,
x¼ Dt p (9.13) a microscopia pode ser usada para dimensionar e contar as partículas
onde D é o coeficiente de difusão. retidas em um filtro após a filtração de um volume conhecido de
Eq. 9.15, conhecida como a equação de Stokese-Einstein, é a partículas dispersas em líquido. A microscopia combinada com a
base para calcular diâmetros de partículas por DLS: análise de imagem de fluxo está ganhando aceitação como um
método para contar e dimensionar pequenas partículas, ao mesmo
1:38 10 12T m2 1
¼ 3phdh onde dh é o s D (9.14) tempo em que fornece informações sobre sua morfologia. Isso tem
diâmetro mostrado aplicação particular na identificação e dimensionamento
hidrodinâmico, h a viscosidade do fluido e T a temperatura absoluta de agregados em soluções de proteínas.
(em kelvin).
Este cálculo assume que as partículas são esféricas e uma
concentração de partículas muito baixa é necessária. A técnica Seleção de um método de análise de tamanho
determina o diâmetro hidrodinâmico. Como as partículas coloidais de partícula
em uma dispersão líquida têm uma camada adsorvida de íons/
moléculas do meio de dispersão que se move com as partículas, o
diâmetro hidrodinâmico é maior que o tamanho físico da partícula. A A seleção de um método de análise de tamanho de partícula pode
maioria dos instrumentos também produz um índice de ser limitada pelos instrumentos disponíveis em um laboratório, mas
polidispersidade (PDI), determinado por análise cumulante conforme sempre que possível a escolha do método deve ser regida pelas
descrito no padrão internacional sobre análise de tamanho de propriedades da amostra que está sendo investigada e pelo tipo de
partícula por DLS. O PDI, um termo adimensional, fornece informação de tamanho necessária. Por exemplo, a análise de
informações sobre a largura da distribuição de tamanhos, com tamanho em uma ampla faixa de diâmetros de partículas pode
valores variando entre 0 e 1. Para amostras monodispersas, o PDI impedir o uso de um método de sedimentação gravitacional,
é teoricamente zero, embora valores de 0 a 0,08 sejam tomados enquanto o DLS não seria apropriado para a análise de tamanho de
como indicativos de sistemas quase monodispersos, enquanto os grânulos de comprimidos. Como guia geral, muitas vezes é mais
valores de 0,08 a 0,2 representam partículas com uma distribuição apropriado determinar a distribuição do tamanho das partículas de
de tamanho relativamente estreita. um pó em um ambiente que mais se assemelhe às condições nas
Os instrumentos disponíveis diferem de acordo com sua quais o pó será processado ou manuseado. Muitos fatores diferentes
capacidade de caracterizar diferentes faixas de tamanho de partícula, influenciarão a seleção de um método de análise: eles estão
produzir distribuições completas de tamanho, medir dispersões de resumidos na Tabela 9.3 e devem ser considerados juntamente com
partículas sólidas e líquidas e determinar os pesos moleculares de informações de
140
141
Sedimentação espalhamento Luz
dinâmica Difração
de
laser zona Detecção
elétrica Microscópio
eletrônico Luz
do
microscópio Peneira Tabela
9.3
Resumo
das
características
do
instrumento
de
análise
tamanho
de
partícula
MÉTODO
DE
ANÁLISE
Centrífuga Gravitacional
UU
U análise Imagem Manual
UU
U
UU
U UU
U UU
U Gás
AMBIENTE
DE
MEDIÇÃO
DE
AMOSTRA
DENTRO DENTRO DENTRO líquido Aquoso
DENTRO U
UU líquido Não
aquoso
U
UU DENTRO DENTRO DENTRO DENTRO ANÁLISE RÁPIDO
E
UU
U E
UU
U e1 0,001
FAIXA
DE
TAMANHO
APROXIMADA
(mm)
UU UU
U UU
U UU
U e10 1
UU e100 10
e1000
Alto
Baixo 100
DENTRO DENTRO DENTRO DENTRO DENTRO
INICIAL
CUSTO
DENTRO DENTRO DENTRO
uma análise microscópica preliminar e quaisquer outras Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
propriedades físicas conhecidas do pó, tais como solubilidade, inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
densidade e coesão. Outros requisitos de análise devem ser
considerados, como velocidade de medição, processamento de
dados de tamanho de partícula, custos iniciais e contínuos de
equipamentos e separação física de pós de diferentes tamanhos
de partículas para processamento subsequente.
Referência
Allen, T., 1997. Particle Size Measurement, quinta ed., vols. 1 e 2.

Chapman e Hall, Londres.
Bibliografia
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Elsevier, Amsterdã. Qualidade. Springer, Nova York.
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Série Tecnologia de Partículas. Springer, Nova York.
142
Perguntas
1. Os pós micronizados geralmente têm um tamanho de partícula 6. Qual método de análise de tamanho de partícula seria melhor
não maior que: usado para determinar a distribuição de tamanho de grânulos
A. 100 nm com um tamanho médio de aproximadamente 300 mm?
B. 1 mm A. Dispersão de luz dinâmica B.
C. 10 mm Difração de laser
D. 100 mm E. C. Pipeta Andreasen D.
1000 mm 2. O Zona de detecção elétrica E.
diâmetro do Feret de uma partícula seria medido Análise de peneira 7. O
usando: diâmetro médio de Stokes de uma população de partículas
A. espalhamento dinâmico de luz pode ser determinado usando:
B. difração de laser C. a pipeta A. dispersão dinâmica de luz B.
Andreasen D. microscopia de luz difração de laser
E. análise de peneira 3. Qual das C. a pipeta Andreasen D.
seguintes afirmações está microscopia de luz E. análise
incorreta em relação às peneiras empregadas para análise de de peneira 8. Qual das
tamanho de partícula? seguintes técnicas de análise de tamanho de partícula poderia ser
A. Geralmente usado em pilhas de seis a oito peneiras usada para medir o tamanho de gotículas produzidas por um
B. Não pode ser usado para medir partículas de tamanho inferior aerossol analgésico tópico, com um tamanho médio de gota de
a 3 mm C. Pode ser usado para partículas de formato aproximadamente 50 mm?
irregular D. Dê o tamanho de uma partícula com base em sua A. Espalhamento dinâmico de luz
projeção B. Difração a laser C. Zona de
área detecção elétrica D. Microscopia
E. Normalmente têm aberturas quadradas formadas por tecido de luz E. Microscopia eletrônica
fios 9. Que propriedade do meio de
4. Qual das seguintes afirmações está incorreta em relação aos dispersão é necessário que o cientista farmacêutico conheça, para
métodos convencionais de microscopia de luz de análise de uma análise precisa do tamanho de partícula usando
tamanho de partícula? espalhamento dinâmico de luz?
A. Pode consumir muito tempo B.
Produza um diâmetro de esfera equivalente com base no A. Tensão superficial
imagem projetada de uma partícula B. Densidade
C. Pode ser usado para partículas de formato irregular C. Índice de refração
D. Pode ser usado para medir partículas menores que 200 nm E. D. Viscosidade
Pode ser usado para medir o tamanho de partículas em uma E. pH
suspensão 5. Qual método de análise de tamanho de 10. Que propriedade do meio de dispersão é necessário que o cientista
partícula seria melhor usado para determinar a distribuição de farmacêutico conheça, para uma análise precisa do tamanho de
tamanho de nanopartículas com um tamanho médio de partícula por difração a laser, usando a teoria de Mie?
aproximadamente 50 nm?
A. Espalhamento de luz dinâmico A. Tensão superficial
B. Difração de laser C. Pipeta B. Densidade
Andreasen D. Microscopia de luz C. Índice de refração
E. Análise de peneira D. Viscosidade
E. pH
142.e1
Capítulo | 10 |
Redução de tamanho de partícula e separação de tamanho

Michael E. Autton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO processo antes da incorporação do material em um

produto final.
Introdução à redução de tamanho 143
• As partículas sólidas possuem uma variedade de propriedades mecânicas
Influência das propriedades do material no tamanho e, consequentemente, uma série de mecanismos diferentes
redução 144
de redução de tamanho existem, dependendo dessas
Propagação de rachaduras e tenacidade 144 propriedades do material em questão. Por sua vez, este
Dureza da superfície 144 influencia o design do equipamento comercial para
redução de tamanho eficiente.
Requisitos de energia da redução de tamanho
144 • A escolha correta do tamanho comercial mais eficiente
processo
Influência da redução de tamanho na distribuição de tamanho 145 maquinário de redução dependerá do conhecimento de
essas propriedades e mecanismos.
Métodos de redução de tamanho 146
• O método de redução de tamanho não afeta apenas o
Métodos de corte 146
tamanho médio de partícula, mas também a distribuição do
Métodos de compressão 146 tamanhos do material em pó. Métodos de
Métodos de impacto 147 determinar e representar tamanho médio e tamanho
Métodos de atrito 147 distribuição são discutidas.
• Muitas vezes é necessário separar-se de um grupo amplamente
Métodos combinados de impacto e atrito 148
faixa distribuída de tamanhos o tamanho único ou estreito
Seleção do método de redução de tamanho de partícula 149
gama de tamanhos mais adequada para a aplicação em
Introdução à separação de tamanhos 149
mão. Este tamanho necessário dependerá do
Objetivos da separação de tamanho 149
uso do material. Por exemplo, uma droga usada em um seco
Eficiência de separação de tamanho 150 formulação de inalação de pó precisará ser de um
Métodos de separação de tamanho 151 tamanho muito diferente do requerido em um sólido oral
Separação de tamanhos por peneiramento 151 forma de dosagem.
152 • Muitas separações de tamanhos comerciais diferentes

Separação de tamanho por sedimentação
metodologias e aparelhos existem e seus projetos são
Separação de tamanho por elutriação 153
depende do tamanho de partícula final necessário e da
Separação de tamanho por métodos de ciclone 154 tamanho do lote comercial. Esses métodos incluem
Seleção de um processo de separação de tamanho 154
métodos de sedimentação, peneiramento, elutriação e ciclone.
Bibliografia 155 • Assim como na redução de tamanho, o cientista farmacêutico deve
entender os parâmetros para a seleção do melhor
PONTOS CHAVE método de separação de tamanho para o material em questão.
• O tamanho das partículas de drogas sólidas e excipientes tem um

efeito significativo em muitas de suas propriedades,
incluindo a taxa de dissolução e fluxo de pó Introdução à redução de tamanho
características.
• Durante a fabricação da matéria-prima, o sólido produzido
é muitas vezes de um tamanho maior do que o necessário A importância do tamanho das partículas na liberação de
farmaceuticamente e, portanto, a redução de tamanho é uma chave drogas é discutida no Capítulo 9, e algumas das razões para
143
Papel |2| Ciência de partículas e tecnologia de pó
realizando uma operação de redução de tamanho são anotados lá. Uma medição quantitativa da dureza superficial foi desenvolvida
Além disso, a função de redução de tamanho (também chamada de por Brinell. Isso envolve colocar um penetrador esférico duro (por
cominuição) pode ser auxiliar no processamento eficiente de partículas exemplo, aço temperado ou safira) em contato com a superfície de
sólidas, facilitando a mistura do pó ou a produção de suspensões. teste e aplicar uma carga constante conhecida à esfera. O penetrador
Existem também algumas funções especiais de redução de tamanho, penetrará na superfície e, quando a esfera for removida, a deformação
como expor células no tecido vegetal antes da extração dos princípios permanente da amostra será medida. A partir disso, a dureza do
ativos ou reduzir o volume a granel de um material para melhorar a material pode ser calculada. A dureza tem as dimensões da tensão
eficiência do transporte. (força aplicada ao penetrador dividida pela área do material de teste
que suportará a carga; unidades de exemplo são MPa). Um teste de
dureza Vickers semelhante emprega um diamante piramidal quadrado
como ponta do penetrador.
Influência das propriedades do material na Tais determinações de dureza são úteis como um guia para a
redução de tamanho facilidade com que a redução de tamanho pode ser realizada porque,
embora pareça ser uma avaliação de superfície, o teste realmente
quantifica as características de deformação do sólido a granel. Em
Propagação de rachaduras e tenacidade
geral, os materiais mais duros são mais difíceis de cominuir e podem
A redução de tamanho, ou cominuição, é realizada por um processo levar ao desgaste abrasivo das peças metálicas do moinho, o que
de propagação de trincas, em que tensões localizadas produzem pode resultar na contaminação do produto.
deformações nas partículas que são grandes o suficiente para causar Por outro lado, materiais com um grande componente elástico, como
a ruptura da ligação e, assim, propagar a rachadura. Em geral, as borracha, são extremamente macios, mas difíceis de reduzir.
trincas são propagadas por regiões de um material que possuem mais Materiais como borracha que são macios em ambientes
falhas ou descontinuidades. condições, substâncias cerosas como o ácido esteárico que amolecem
Uma vez iniciada uma trinca, a ponta da trinca se propaga a uma quando aquecidos e materiais 'pegajosos' como gomas são capazes
velocidade próxima de 40% da velocidade do som no sólido. Essa de absorver grandes quantidades de energia através de deformação
propagação de trincas é tão rápida que o excesso de energia da elástica e plástica sem iniciação e propagação de trincas. Este tipo de
relaxação de deformações é dissipado através do material e se material, que resiste à cominuição em temperaturas ambiente ou
concentra em outras descontinuidades, onde novas trincas são elevadas, pode ser mais facilmente reduzido de tamanho quando as
propagadas. Assim, ocorre um efeito em cascata e segue-se uma temperaturas são reduzidas abaixo do ponto de transição vítrea do
fratura frágil quase instantânea. material. Nestas temperaturas mais baixas o material sofre uma
Nem todos os materiais apresentam comportamento frágil, e alguns transição de comportamento plástico para frágil, e a propagação de
podem resistir à fratura em tensões muito maiores. Isso ocorre porque trincas é facilitada.
esses materiais mais tenazes podem sofrer escoamento plástico, o Outros fatores que influenciam o processo de redução de tamanho
que permite o relaxamento da energia de deformação sem a incluem o teor de umidade do material. Em geral, um material com teor
propagação de trincas. Quando ocorre fluxo plástico, átomos ou de umidade inferior a 5% é adequado para moagem a seco e um com
moléculas deslizam uns sobre os outros. Este processo de deformação teor de umidade superior a 50% geralmente exigirá o emprego de
requer energia. Materiais frágeis também podem exibir uma pequena moagem úmida.
quantidade de fluxo plástico antes da fratura. A facilidade de cominuição
depende da relativa fragilidade ou plasticidade do material devido à
sua relação com o início e a propagação da trinca. Requisitos de energia do processo de
redução de tamanho
Apenas uma quantidade muito pequena de energia colocada em uma
Dureza da superfície
operação de cominuição realmente afeta a redução de tamanho. Isso
Além da tenacidade do material descrita na seção anterior, a redução foi estimado em apenas 2% do consumo total de energia, sendo o
de tamanho também pode ser influenciada pela dureza do material. A restante perdido de várias maneiras, incluindo: • deformação elástica
dureza pode ser descrita empiricamente por sua posição em uma das partículas; • deformação plástica de partículas sem fratura; •
escala elaborada pelo mineralogista alemão Friedrich Mohs. A escala deformação para iniciar trincas que causam fratura; • deformação de
de Mohs é uma tabela de minerais; no topo da mesa está o diamante, peças metálicas de máquinas; • atrito interparticulado; • fricção da
com dureza Mohs >7, e esta tem uma superfície tão dura que pode parede da máquina de partículas; • calor;
riscar qualquer coisa abaixo dela na mesa. Na parte inferior da mesa
está talco, com dureza Mohs <3, e esta é macia o suficiente para ser
arranhada por qualquer coisa acima dela.
144
Redução de tamanho de partícula e separação de tamanho Capítulo | 10 |
• som; e •
vibração.
Uma série de hipóteses e teorias têm sido propostas na tentativa
de relacionar a entrada de energia com o grau de redução de tamanho
produzido.
A hipótese de Rittinger relaciona a energia, E, usada em um
processo de redução de tamanho à nova área de superfície produzida, Sn, ou
E ¼ kRðSn SiÞ (10.1) Frequência

percentual
Tempo
onde Si é a área da superfície inicial e kR é a constante de Rittinger,

expressando a energia por unidade de área. Fresagem
A teoria de Kick afirma que a energia usada para deformar ou

fraturar um conjunto de partículas de forma equivalente é proporcional
à razão da mudança no tamanho, ou Fig. 10.1 Mudanças nas distribuições de tamanho de partícula com o aumento do
tempo de moagem.
E ¼ kKlogdi (10.2)
dn
onde kK é a constante de energia de Kick por unidade de massa, di é

o diâmetro inicial da partícula e dn é o novo diâmetro da partícula.
Frequência
percentual
A teoria de Bond afirma que a energia usada na propagação da

trinca é proporcional ao novo comprimento da trinca produzida, que
muitas vezes está relacionado à mudança nas dimensões das partículas
de acordo com a seguinte equação:
1 1
E ¼ 2kB (10.3) Fig. 10.2 Transformação de uma distribuição de tamanho de partícula
dn a partir de
aproximadamente normal em uma população bimodal mais fina após a moagem.
Aqui kB é conhecido como índice de trabalho de Bond e representa a

variação nas propriedades do material e métodos de redução de
tamanho, com dimensões de energia por unidade de massa.
Ao projetar um processo de moagem para uma determinada
partícula, a relação de energia mais adequada será necessária para
calcular os consumos de energia.
Frequência
percentual
Influência da redução de tamanho na distribuição

de tamanho
No Capítulo 9, várias distribuições de tamanhos diferentes são Fig. 10.3 Transformação de uma população de partículas bimodais finas em uma
discutidas, algumas baseadas em uma distribuição normal ou log- distribuição unimodal mais fina após moagem prolongada.
normal de tamanhos de partícula. Durante um processo de redução
de tamanho, as partículas do material de alimentação serão quebradas
e as partículas em diferentes faixas de tamanho sofrerão diferentes (Fig. 10.1) à medida que a fresagem continuou. A distribuição de
quantidades de quebra. Essa moagem desigual leva a uma mudança tamanho inicial, aproximadamente normal, foi transformada em uma
na distribuição de tamanho, que é sobreposta ao movimento geral da população bimodal de tamanho reduzido através de diferenças no
curva normal ou log-normal em direção a diâmetros de partícula comportamento de fratura de partículas grossas e finas (Fig. 10.2). Se
menores. Alterações nas distribuições de tamanho que ocorrem à a moagem continuar, uma população unimodal reaparece, pois a
medida que a moagem prossegue foram demonstradas entrada de energia não é grande o suficiente para causar mais fratura
experimentalmente, e isso mostrou que uma distribuição de tamanho da fração de partículas mais finas (Fig. 10.3).
de partícula normal inicial foi transformada por meio de uma população O limite inferior do tamanho de partícula de uma operação de
bimodal de tamanho reduzido em um pó muito mais fino com uma moagem depende da entrada de energia e das propriedades do material.
população de partículas leptocúrticas positivamente assimétricas Com diâmetros de partículas menores que aproximadamente 5 mm,
145
forças coesivas interativas entre as partículas geralmente Alimentação
predominam sobre as tensões de cominuição à medida que as forças de

cominuição são distribuídas sobre áreas de superfície crescentes. este
eventualmente resulta em aglomeração de partículas em oposição a
fratura da partícula e a redução de tamanho cessa. Em alguns casos,
a aglomeração de partículas ocorre em tal grau que a moagem subseqüente Facas fixas
realmente causa aumento de tamanho.
Métodos de redução de tamanho
Existem muitos tipos diferentes de técnicas de redução de tamanho,

e os aparelhos disponíveis para redução de tamanho de pós farmacêuticos
continuam a se desenvolver. Este capítulo
ilustra os princípios associados às técnicas que são
classificados de acordo com o processo de moagem empregado para Facas rotativas
subdividir as partículas de pó. O capítulo não
cataloga todos os equipamentos de moagem existentes, mas ilustra os Tela produtos
vários princípios envolvidos e exemplos de cada
Fig. 10.5 Moinho de corte.
tipo são dados abaixo. A faixa aproximada de redução de tamanho
alcançável com cada técnica é ilustrado, embora
deve ser lembrado que a extensão da redução de tamanho é
Moinhos de fim de curso
sempre relacionado ao tempo de fresagem.
moinhos de rolos
Métodos de corte
Faixa de redução de tamanho 1 10 100 1000 10 000 100 000
Diâmetro da partícula (m)
Isso é indicado na Fig. 10.4. A linha pontilhada neste, e em
outros diagramas de faixa de tamanho subsequentes, refere-se ao tamanho Fig. 10.6 Faixa de redução de tamanho para métodos de compressão.
faixa onde a técnica é usada com menos frequência.
As taxas de cisalhamento presentes em fresas são úteis em

moinho de corte produzindo um grau grosseiro de redução de tamanho de granulações secas
antes da formação de comprimidos.
Um moinho de corte (Fig. 10.5) consiste em uma série de facas
ligados a um rotor horizontal que atuam contra uma série de
facas estacionárias presas à carcaça do moinho. Durante Métodos de compressão
moagem, a redução de tamanho ocorre por fratura de partículas entre os
dois conjuntos de facas, que possuem uma folga de um Faixa de redução de tamanho
poucos milímetros. Uma tela é instalada na base do moinho
Isso é indicado na Fig. 10.6.
invólucro e atua para reter o material no moinho até que um grau suficiente
de redução de tamanho seja efetuado; assim é
autoclassificador. Moinhos de corredor
A redução de tamanho por compressão pode ser realizada em um

pequena escala de laboratório durante o desenvolvimento usando uma argamassa
Métodos de corte e pilão.
1 10 100 1000 10 000 100 000 Moinho de rolos

Uma forma de moinho de compressão usa dois rolos cilíndricos
Fig. 10.4 Faixa de redução de tamanho para métodos de corte.
montados horizontalmente e girados em torno de seus eixos longos. Dentro
146
Moinhos de vibração Alimentar Peso fora de equilíbrio
moinhos de martelo Moagem de bolas
1 10 100 1000 10 000 100 000
Fig. 10.7 Faixa de redução de tamanho para métodos de impacto.
moinhos de rolos, um dos rolos é acionado diretamente enquanto o

segundo é girado por fricção à medida que o material é puxado através do
acoplamento flexível Montagem por mola
espaço entre os rolos. para acionar o motor produto fora
Fig. 10.9 Moinho vibratório.

Métodos de impacto
muito mais finas do que as aberturas da malha, pois as partículas são
Faixa de redução de tamanho transportadas ao redor do moinho pelos martelos e se aproximam da
Isso é mostrado na Fig. 10.7. malha tangencialmente. Por esta razão, as ranhuras quadradas,
retangulares ou de osso de arenque são frequentemente usadas.
Dependendo da finalidade da operação, os martelos podem ser de face
Moinho de martelo e moinho de cone
quadrada, afilados para uma aresta de corte ou ter uma forma escalonada.
A redução de tamanho por impacto pode ser realizada usando um moinho Um moinho de cone opera com um princípio semelhante, exceto que
de martelos (Fig. 10.8). Os moinhos de martelos consistem em uma série um rotor cônico gira contra uma tela cônica. A forma do rotor e das telas
de quatro ou mais martelos, articulados em um eixo central que é fechado são selecionadas de acordo com a operação desejada, por exemplo,
dentro de uma caixa de metal rígida. Durante a fresagem, os martelos moagem úmida ou moagem a seco.
oscilam radialmente a partir do eixo central giratório. A velocidade angular
1
dos martelos produz uma taxa de deformação de até 80 s que é tão alta , moinho de vibração
que a maioria das partículas sofre fratura frágil.
Uma alternativa à fresagem com martelo que produz redução de tamanho
À medida que a redução de tamanho continua, a inércia das partículas que
é a fresagem por vibração (Fig. 10.9). Os moinhos de vibração são
atingem os martelos reduz acentuadamente (à medida que a massa de
preenchidos até aproximadamente 80% do volume total com esferas de
partícula individual é reduzida) e a fratura subsequente é menos provável,
porcelanato ou de aço inoxidável. Durante a moagem, todo o corpo do
de modo que os moinhos de martelo tendem a produzir pós com
moinho é vibrado e a redução de tamanho ocorre por impacto repetido.
distribuições de tamanho estreitas. As partículas são retidas dentro do
Partículas trituradas caem através de uma tela na base do moinho. A
moinho por uma tela que permite a passagem apenas de partículas
eficiência do fresamento vibratório é maior que a do fresamento de bolas
adequadamente trituradas. As partículas que passam por uma determinada malha podem ser
convencional descrito mais adiante.
martelos Métodos de atrito
Faixa de redução de tamanho
Alimentação moinho de rolos
Os moinhos de rolos usam o princípio de atrito para produzir redução de

tamanho de sólidos em suspensões, pastas ou pomadas.
Métodos de atrito
Tela
1 10 100 1000 10 000 100 000
produtos Diâmetro da partícula (m)
Fig. 10.8 Moinho de martelos. Fig. 10.10 Faixa de redução de tamanho para métodos de atrito.
147
Moinhos de energia fluida e muito pouco causa perda de eficiência e desgaste abrasivo das
peças do moinho.
Moinhos de pinos O fator de maior importância na operação do moinho de bolas
é a velocidade de rotação. Em baixas velocidades angulares (veja
moinhos de bolas a Fig. 10.12a) as bolas se movem com o tambor até que a força da
gravidade exceda a força de atrito do leito sobre o tambor, e as
1 10 100 1000 10 000 100 000
bolas então deslizam de volta em massa para a base do tambor.
Essa sequência é repetida, produzindo muito pouco movimento
relativo das bolas, de modo que a redução de tamanho é mínima.
Fig. 10.11 Faixa de redução de tamanho para métodos combinados
de impacto e atrito.
Em altas velocidades angulares (veja a Fig. 10.12b), as bolas são
lançadas para a parede do moinho, onde permanecem devido à
força centrífuga, e não ocorre redução de tamanho. Em
Dois ou três rolos de porcelana ou metal são montados aproximadamente dois terços da velocidade angular crítica onde
horizontalmente com uma folga ajustável, que pode ser tão pequena ocorre a centrifugação (veja a Fig. 10.12c), uma ação em cascata
quanto 20 mm. Os rolos giram em velocidades diferentes para que é produzida. As bolas são levantadas no lado ascendente do
o material seja cisalhado ao passar pela fenda e seja transferido tambor até que seu ângulo dinâmico de repouso seja excedido.
do rolo mais lento para o mais rápido, do qual é removido por meio Neste ponto, eles caem ou rolam de volta para a base do tambor
de um raspador. em uma cascata ao longo do diâmetro do moinho. Dessa forma, a
redução de tamanho mais eficiente ocorre pelo impacto das
Métodos combinados de impacto e partículas com as bolas e pelo atrito. A taxa de rotação ideal
atrito depende do diâmetro do moinho, mas geralmente é da ordem de
0,5 rotações por segundo.
Faixa de redução de tamanho
Moinho de energia fluida

Moinho de bolas
Moagem de energia fluida é outra forma de método de redução de
Um moinho de bolas é um exemplo de método de cominuição que tamanho que atua por impactação de partículas e atrito. Uma forma
produz redução de tamanho por impacto e atrito de partículas. Os de energia fluida ou moinho de jato ou micronizador é mostrada na
moinhos de bolas consistem em um cilindro oco montado de forma Fig. 10.13. Ambos os projetos circulares e projetos de caminho
que possa ser girado em seu eixo longitudinal horizontal (Fig. oval (como mostrado na Fig. 10.13) estão disponíveis. O design
10.12). O cilindro contém bolas que ocupam de 30% a 50% do circular é agora o mais comum. Este consiste em um toróide oco
volume total, sendo o tamanho da bola dependente da alimentação que tem um diâmetro de 20 mm a 200 mm. Um fluido, geralmente
e do tamanho do moinho. Os moinhos podem conter bolas com ar, é injetado como um jato de alta pressão através de bocais na
muitos diâmetros diferentes, pois isso ajuda a melhorar o processo, parte inferior do circuito. A alta velocidade do ar dá origem a zonas
pois as bolas grandes tendem a quebrar os materiais de alimentação de turbulência nas quais as partículas sólidas são alimentadas. A
grosseiros e as bolas menores ajudam a formar o produto fino, alta energia cinética do ar faz com que as partículas se choquem
reduzindo os espaços vazios entre as bolas. com outras partículas e com as laterais do moinho com impulso
A quantidade de material em um moinho é de considerável suficiente para que ocorra a fratura. Turbulência
importância: muita ração produz um efeito de amortecimento, garante que o nível de colisões partícula-partícula seja alto
uma b c
Fig. 10.12 Moinho de bolas em operação. (a) Mostra a velocidade de rotação muito lenta, (b) muito rápida e (c) a ação em cascata correta.
148
A ação de centrifugação ocorre por impactação com os pinos e por atrito entre os pinos à
lança partículas mais medida que as partículas se deslocam para fora sob a influência da
grossas para fora força centrífuga.
Seleção do método de redução de

tamanho de partícula
Classificador remove
partículas finas e fluido Diferentes fábricas podem produzir diferentes produtos finais a partir
do mesmo material inicial. Por exemplo, a forma da partícula pode
variar de acordo com a ocorrência de redução de tamanho como
resultado de impacto ou atrito. Além disso, a proporção de partículas
Entrada de sólidos
finas no produto pode variar, de forma que outras propriedades do pó
sejam alteradas.
O uso subsequente de um pó geralmente controla o grau de
redução de tamanho necessário, mas em alguns casos o tamanho de
partícula preciso necessário não é crítico. Nestas circunstâncias,
porque o custo da redução de tamanho aumenta à medida que o
tamanho de partícula diminui, é economicamente indesejável moer
partículas em um grau mais fino do que o necessário. Uma vez
estabelecido o tamanho de partícula necessário, a seleção de moinhos
Zona de
capazes de produzir esse tamanho pode ser modificada a partir do
turbulência Jatos de entrada de fluido
conhecimento das propriedades das partículas, como dureza e
Fig. 10.13 Moinho de energia fluida. tenacidade. As influências de várias variáveis de processo e material
na seleção de um método de redução de tamanho são
resumido na Tabela 10.1.
suficiente para produzir uma redução substancial de tamanho por
impacto e algum atrito.
Um classificador de tamanho de partícula é incorporado no projeto
para que as partículas sejam retidas no toróide até que sejam Introdução à separação de tamanhos
suficientemente finas e então sejam arrastadas na corrente de ar que
sai do moinho.
Objetivos da separação de tamanho A importância
do tamanho de partícula e os princípios envolvidos na diferenciação

Moinho de pinos
de um pó em frações de tamanho de partícula conhecido são
Além de moinhos de bolas e moinhos de energia fluida, existem considerados no Capítulo 9. Métodos para atingir a faixa de tamanho
outros métodos de cominuição que atuam produzindo impacto e atrito necessária em escala de fabricação foram discutidos neste capítulo.
de partículas. Isso inclui moinhos de pinos nos quais dois discos com Aqui são discutidos os métodos pelos quais a separação de tamanho
pinos espaçados próximos giram um contra o outro em altas pode ser alcançada.
velocidades (Fig. 10.14). Redução do tamanho da partícula A separação de sólidos é um processo pelo qual as partículas de
pó são removidas de gases ou líquidos. Tem dois objetivos principais:
1. recuperar produtos ou subprodutos valiosos; e 2. prevenir a
Alimentação poluição ambiental.
Alfinetes Placa fixa superior Existe uma diferença importante entre os procedimentos
conhecidos como análise de tamanho e separação de tamanho. O
primeiro é projetado para fornecer informações sobre as características
de tamanho de um pó, enquanto o último é parte integrante de um
processo de produção e resulta em um produto em pó de uma
determinada faixa de tamanho de partícula que está disponível para
manuseio separado ou processamento subsequente. Assim, um
Saída do Placa rotativa inferior
método de análise de tamanho de partícula, como microscopia, não
produto
seria útil como método de separação de tamanho. No entanto, a
Fig. 10.14 Moinho de pinos. peneiração pode ser usada para ambos os fins.
149
Tabela 10.1 Seleção de moinhos de redução de tamanho de acordo com as propriedades das partículas e o tamanho do produto necessário
Mohs
'dureza' Difícil Pegajoso Abrasivo Friável
Produto em pó fino (<50 mm)

1e3 (suave) Bola, vibração (sob líquido Bola, Bola, vibração, pino, fluido
azoto) vibração energia
3e5 Bola, vibração Bola, vibração, energia fluida

(intermediário)
5e10 (difícil) Bola, vibração, energia fluida Bola, vibração, fluido

energia
Produto em pó grosso (50 mm a 1000 mm)

1e3 (suave) Bola, vibração, rolo, pino, martelo, bola, pino Bola, rolo, pino, martelo,
cortador vibração
(todos sob nitrogênio líquido)
3e5 Bola, rolo, pino, martelo, vibração, Bola, rolo, pino, vibração,
(intermediário) cortador martelo
5e10 (difícil) bola, vibração Bola, vibração, rolo
Produto muito grosso (>1000 mm)

1e3 (suave) Cortador Rolo, rolo, martelo
martelo
3e5 rolo, martelo rolo, martelo

(intermediário)
5e10 (difícil) rolo Rolo
Eficiência de separação de tamanho Considerando o material superdimensionado, uma determinada alimentação de pó

fluxo conterá uma certa proporção de oversize real
A eficiência com que um pó pode ser separado em
material, df; o fluxo de produto superdimensionado de saída será
diferentes faixas de tamanho de partícula está relacionado com a partícula e
contêm uma fração, sim, de verdadeiras partículas superdimensionadas, e o
propriedades do fluido e o método de separação usado. Separação
fluxo de produto subdimensionado conterá uma fração du de true
eficiência é determinada em função da eficácia de um
material superdimensionado (Fig. 10.15). A eficiência da separação de material
dado processo na separação de partículas em tamanho grande e
superdimensionado pode ser determinada considerando a relação entre as taxas
frações subdimensionadas.
de fluxo de massa de alimentação
Em um processo de separação de tamanho contínuo, a produção
e fluxos de produtos e as contribuições fracionárias de
de fluxos de pó superdimensionados e subdimensionados de um único
grau de tamanho real nos fluxos. Por exemplo, a eficiência Eo
fluxo de alimentação pode ser representado pela seguinte equação:
de um processo de separação de tamanho para material de tamanho grande no
ff ¼ fo þ fu (10,4) fluxo superdimensionado é dado por
fodo
onde ff, fo e fu são funções das taxas de fluxo de massa do Eo ¼ (10.5)
ff df
material de alimentação, produtos superdimensionados e fluxos de produtos subdimensionados
respectivamente. Se o processo de separação for 100% eficiente, então todos e a eficiência de separação para material de tamanho menor no
o material de tamanho grande acabará no fluxo de produto de tamanho grande fluxo subdimensionado é dado por
e todos os materiais de tamanho menor acabarão no produto de tamanho menor
fúd1 doÞ
fluxo. Invariavelmente, os processos industriais de separação de partículas Eu ¼ (10.6)
ffð1 dfÞ
produzir uma separação incompleta, de modo que alguns subdimensionados
o material é retido no fluxo de tamanho grande e algum tamanho grande A eficiência total Et para todo o processo de separação de tamanho
o material pode encontrar seu caminho para o fluxo de tamanho menor. É dado por
150
ff
f
Diâmetro de
abertura da peneira, dA
f0 dentro
foi
e
Diâmetro da peneira
uma b
Fig. 10.15 Determinação da eficiência de separação por tamanho. (a) Operação de separação. (b) Distribuições de tamanho de alimentação, material superdimensionado
e material subdimensionado para obter valores para do, df e du.
E ¼ EuEo (10,7) Alcance máximo disponível
A determinação da eficiência de separação pode ser aplicada a cada estágio

Faixa farmacopéica
de uma classificação de tamanho completa e é frequentemente chamada de
eficiência de grau. Em alguns casos, o conhecimento da eficiência do grau é
0,1 1 10 100 1000 10.000
insuficiente, por exemplo, quando é necessário um corte preciso do tamanho
das partículas. Um índice de nitidez pode ser usado para quantificar a nitidez Diâmetro da partícula (m)
do corte em uma determinada faixa de tamanho. Um índice de nitidez, S, Fig. 10.16 Faixa de separação para peneiramento.
pode ser determinado de várias maneiras; por exemplo, tomando os valores
percentuais de uma curva de eficiência de grau nos níveis de 25% e 75% Separação de tamanhos por peneiramento
(L25 e L75 respectivamente),
Faixas de separação
L25 Estes são mostrados na Fig. 10.16.
S25=75 ¼ (10.8)
L75
ou em outros pontos percentuais, por exemplo, nos níveis de 10% e 90%: Princípios de operação Os princípios
de peneiramento para obter a análise de tamanho de partícula são descritos

L10 no Capítulo 9. Existem algumas diferenças nos métodos usados para obter
S10 = 90 (10.9)
L90 separação de tamanho em vez de análise de tamanho. O uso de peneiramento
na separação por tamanho geralmente requer o processamento de volumes
maiores de pó do que os comumente encontrados em operações de análise
de tamanho. Por esta razão, as peneiras usadas para separação por tamanho
são geralmente maiores em área e de construção mais robusta do que
Métodos de separação de tamanho aquelas usadas para análise de tamanho.
Existem várias técnicas para estimular as partículas a se separarem em

Alguns dos tipos de equipamentos de separação de tamanho são discutidos suas frações de tamanho apropriado de forma eficiente. Nos processos de
brevemente nas seções a seguir. Estes foram escolhidos para ilustrar os peneiramento a seco, estes são baseados em distúrbios mecânicos do leito
princípios básicos da separação de tamanhos. de pó e incluem os seguintes métodos.
O equipamento atual em uso no processamento farmacêutico continua a se Métodos de agitação. A separação de tamanho é alcançada por oscilação
desenvolver, mas permanece baseado nos princípios ilustrados. induzida eletricamente, vibração induzida mecanicamente das malhas da
peneira ou giro em que as peneiras são
151
Tabela 10.2 Exemplo de graus de pó conforme especificado nas farmacopeias
Descrição do grau de Peneira mais grossa Diâmetro da peneira através da qual não mais de 40% do
em pó diâmetro (mm) pó deve passar (mm)
Grosso 1700 355
Moderadamente grosseiro 710 250
Moderadamente bom 355 180
Multar 180 e
Muito bem 125 e
Algumas farmacopéias definem outra fração granulométrica, conhecida como pó ultrafino, na qual o diâmetro máximo de pelo menos 90% das partículas
não deve ser superior a 5 mm e nenhuma das partículas deve ter diâmetro superior a 50 mm.
montado em um suporte flexível que é conectado a um Deve-se notar que o termo 'número da peneira' foi
volante desbalanceado. No último caso, o excêntrico usado como método de quantificação do tamanho de partículas em copoeias
rotação do volante confere um movimento rotativo de pequena farmacêuticas e ainda é favorecido em algumas partes do mundo.
amplitude e alta intensidade para a peneira e faz com que a No entanto, várias monografias usam o termo de forma diferente, e
partículas giram, mudando assim continuamente sua orientação e para evitar confusão, é altamente recomendável
aumentando seu potencial para passar por um determinado sempre consulte os tamanhos de partículas de acordo com o
abertura da peneira. A eficiência de saída das peneiras giratórias é diâmetros equivalentes expressos em milímetros, micrômetros
geralmente maior do que os métodos de oscilação ou vibração. ou nanômetros, conforme apropriado.
Os métodos de agitação podem ser feitos de forma contínua pela
inclinação da peneira e o uso de saídas separadas para o
Separação de tamanho por sedimentação
fluxos de pó subdimensionados e superdimensionados.
Métodos de escovação. Uma escova é usada para reorientar as Faixas de separação
partículas na superfície de uma peneira e evitar aberturas
Estes são mostrados na Fig. 10.17.
ficando bloqueado. Uma única escova pode ser girada em torno do
ponto médio de uma peneira circular ou, para processamento em larga escala, um
peneira cilíndrica horizontal é empregada com uma escova espiral Princípios de operação
girando em torno de seu eixo longitudinal. É importante, porém, que o pincel
Os princípios de dimensionamento de partículas usando sedimentação
não force as partículas através do
métodos são descritos no Capítulo 9. Separação de tamanho por
peneira, distorcendo as partículas ou a malha da peneira.
sedimentação utiliza as diferenças nas velocidades de sedimentação de
Métodos centrífugos. Neste tipo de equipamento,
partículas com diâmetros diferentes, e estas podem estar relacionadas
partículas são lançadas para fora em um cilindro vertical
de acordo com as equações de Stokes (ver Eqs. 9.9e9.12).
peneira sob a ação de um rotor de alta velocidade dentro do
Uma das formas mais simples de classificação de sedimentação
cilindro. A corrente de ar criada pelo movimento do rotor
utiliza uma câmara contendo uma suspensão de partículas sólidas em
também auxilia o processo de peneiramento, especialmente onde muito fino
um líquido, que geralmente é água. Após tempos pré-determinados,
pós estão sendo processados.
partículas menores que um determinado diâmetro podem ser recuperadas de um
A peneiração úmida também pode ser usada para efetuar a separação de tamanho
distância fixa abaixo da superfície do líquido. Frações de tamanho
e é geralmente mais eficiente do que os métodos de peneiramento a seco.
pode ser coletado continuamente usando um mecanismo de bomba.
Padrões para pós baseados em peneiramento

Centrífuga Gravitacional
Os padrões para o tamanho dos pós usados farmaceuticamente são
sedimentação sedimentação
às vezes fornecidos em farmacopeias. Estes podem indicar como o grau
de aspereza ou finura de um pó é
diferenciados e expressos por referência ao valor nominal
0,1 1 10 100 1000 10 000
tamanho da abertura da malha das peneiras utilizadas. Os graus de pó são
especificado e definido em termos gerais pela maioria das farmacopeias. Diâmetro da partícula (m)
Um exemplo é mostrado na Tabela 10.2. Fig. 10.17 Intervalo de separação para técnicas de sedimentação.
152
Alternativamente, uma única separação pode ser realizada a velocidade do fluido diminui e, portanto, as partículas de tamanho
simplesmente removendo a camada superior do fluido de decrescente serão separadas.
suspensão após o tempo desejado. As desvantagens desses Adaptações desta técnica em que o líquido é substituído por ar
métodos simples são que eles são processos em lote e frações de estão disponíveis. O ar é usado como fluido de contracorrente no
partículas discretas não podem ser coletadas. lugar da água para elutriação de partículas solúveis em diferentes
faixas de tamanho. Existem vários tipos de elutriador de ar, que
diferem de acordo com os padrões de fluxo de ar utilizados. Um
Separação de tamanho por elutriação exemplo de um elutriador de fluxo de ar ascendente é mostrado na
Faixas de separação Fig. 10.20. As partículas são mantidas em uma malha de suporte
Estes são mostrados na Fig. 10.18.

Elutriadores
Princípios de operação gravitacionais

de água e ar
Nos métodos de sedimentação o fluido é estacionário e a separação
de partículas de vários tamanhos depende apenas da velocidade Elutriadores
das partículas. Portanto, a divisão das partículas em frações de centrífugos
tamanho depende do tempo de sedimentação.
A elutriação é uma técnica na qual o fluido flui na direção
0,1 1 10 100 1000 10.000
oposta ao movimento de sedimentação, de modo que em
elutriadores gravitacionais as partículas se movem verticalmente
para baixo enquanto o fluido viaja verticalmente para cima. Se a Fig. 10.18 Faixa de separação para métodos de elutriação.
velocidade ascendente do fluido for menor que a velocidade de
sedimentação da partícula, a sedimentação ainda ocorre e as
partículas se movem lentamente para baixo contra o fluxo do fluido. Líquido Líquido em movimento
estacionário ascendente
Por outro lado, se a velocidade ascendente do fluido for maior que
a velocidade de sedimentação da partícula, a partícula se moverá
para cima com o fluxo do fluido. Portanto, no caso da elutriação,
as partículas podem ser divididas em diferentes frações de
tamanho, dependendo da velocidade do fluido.
Os métodos de elutriação e sedimentação são comparados
esquematicamente na Fig. 10.19, onde as setas são vetores; ou
seja, eles mostram a direção e a magnitude do movimento das
partículas. Esta figura pode indicar que, se as partículas estiverem
suspensas em um fluido movendo-se para cima em uma coluna,
haverá um corte claro em duas frações do tamanho da partícula.
Na prática isso não ocorre, pois há uma distribuição de velocidades
ao longo do tubo em que um fluido está escoando e a maior uma b
velocidade é encontrada no centro do tubo e a menor velocidade
nas paredes do tubo. Portanto, o tamanho das partículas que serão Fig. 10.19 Comparação de (a) sedimentação e (b) elutriação.
separadas depende de sua posição no tubo: as maiores partículas

no centro, as menores para fora.
Na prática, as partículas podem subir com o fluido no centro do
aparelho e depois se mover para fora até a parede do tubo, onde a
velocidade é menor e então caem. Ocorre uma separação em duas
frações de tamanho, mas o corte de tamanho não é claramente Saída de ar
definido. A avaliação da nitidez dos cortes de tamanho foi discutida Partículas mais
anteriormente. finas depositadas
A separação de pós em frações de vários tamanhos pode ser

Partículas mais grossas
conseguida usando vários elutriadores conectados em série. A
Elutriação depositadas
suspensão é alimentada na parte inferior da coluna mais estreita,
zona
Partículas em
transbordando de cima para baixo da próxima coluna mais larga e
assim por diante. Como o fluxo de massa permanece o mesmo, à suspensão a ar
medida que o diâmetro da coluna aumenta, Fig. 10.20 Elutriador de fluxo de ar ascendente.
153
por onde o ar é aspirado. A classificação ocorre a uma distância muito Métodos de ciclone
curta da malha e quaisquer partículas remanescentes na corrente de ar
são aceleradas para uma câmara de coleta pela passagem através de
uma seção cônica do tubo.
0,1 1 10 100 1000 10 000
A separação adicional de quaisquer partículas finas ainda arrastadas no
fluxo de ar pode ser realizada subsequentemente usando diferentes Diâmetro da partícula (m)
velocidades do ar. Fig. 10.21 Faixas de separação para métodos de ciclone.
Separação de tamanho por métodos de ciclone

Saída de fluido
Faixa de separação
Isso é mostrado na Fig. 10.21.
Localizador de vórtices
Princípios de operação
Provavelmente o tipo mais comum de ciclone usado para separar Partículas em
partículas de fluxos de fluido é o ciclone de fluxo reverso (Fig. 10.22). suspensão
Neste sistema, partículas em suspensão de ar ou líquido são
frequentemente introduzidas tangencialmente na seção cilíndrica superior
do ciclone, onde a velocidade do fluido relativamente alta produz um
vórtice que lança partículas sólidas nas paredes do ciclone. As partículas
são forçadas para baixo na seção cônica do ciclone sob a influência do
fluxo do fluido e as interações gravitacionais são um mecanismo Vórtice externo
relativamente insignificante neste processo. Na ponta da seção cônica, o de partículas e

fluido
vórtice de fluido está acima da velocidade crítica na qual ele pode escapar
através da saída estreita e forma um vórtice interno que viaja de volta ao
Vórtice interno
ciclone e sai através de uma saída central ou localizador de vórtices.
de fluido
Partículas mais grossas se separam da corrente de fluido e saem do

ciclone através da saída de poeira, enquanto partículas mais finas
permanecem arrastadas na corrente de fluido e deixam o
ciclone através do localizador de vórtices. Em alguns casos, o vórtice
externo pode entrar em um coletor conectado à base
Saída de partículas
do ciclone, mas as partículas mais grossas ainda parecem se separar do
fluxo de fluido e permanecer no coletor. Fig. 10.22 Separação de ciclone de fluxo reverso.
Uma série de ciclones com diferentes taxas de fluxo ou diferentes
dimensões pode ser usada para separar um pó em diferentes faixas de
tamanho de partícula.
As partículas que acabaram de sofrer redução de tamanho já estarão
em suspensão em um fluido, seja ar ou água, e podem ser separadas
rapidamente por métodos de elutriação ou separação por ciclone, de
Seleção de um processo de separação de tamanho modo que o material de tamanho maior possa ser devolvido ao moinho.
Alternativamente, muitos pós usados farmaceuticamente são solúveis

A seleção de um método de separação por tamanho específico pode ser
em água, e a separação por tamanho pode ter que ser restrita a métodos
limitada por requisitos farmacopeicos, mas para casos gerais o método de classificação de ar.
mais eficiente deve ser selecionado com base nas propriedades das
partículas. Destes, o tamanho é particularmente importante, pois cada Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
método de separação é mais eficiente em uma determinada faixa de para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de
tamanho, conforme indicado no texto anterior. registro.
154
Bibliografia
Allen, T., 1997. Particle Size Measurement, quinta ed., vols. 1 e 2. Salmão, AD, Hounslow, MJ, Sevilha, JPK (Eds.), 2007,
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Rhodes, M. (Ed.), 1990. Principles of Powder Technology. John Technology, terceira ed. Informa, Nova York.
Wiley & Sons, Chichester.
155
Perguntas
1. A redução do tamanho de partícula de um material: A. é 5. O moinho vibratório reduz o tamanho das partículas por: A.
conduzido para reduzir o tamanho de partícula de um material tanto corte B. compressão C. impacto D. atrito E. todos os itens
quanto possível B. está relacionado à sua dureza C. está relacionado acima
à sua fragilidade
D. está relacionado à sua plasticidade

E. está relacionado à sua tenacidade 6. Os moinhos de rolos podem reduzir o tamanho das
2. Redução de tamanho: partículas por: A. corte B. compressão C. impacto D.
A. é realizado por um processo de propagação de trincas B. atrito E. todos os itens acima
geralmente é fácil para materiais macios como borracha C.
geralmente é mais difícil para materiais mais duros D. é mais fácil se
um material estiver em um plástico, em vez de
frágil, estado E. 7. Moinhos de bolas reduzem o tamanho das
de materiais com baixo teor de umidade (abaixo de 5%) é conduzido por partículas por: A. corte B. compressão C.
moagem úmida 3. Os diferentes tipos de moinhos usados para impacto D. atrito E. todos os itens acima
subdividir as partículas de um material: A. geralmente atingem a redução de
tamanho cortando uma partícula B. produzir partículas de diferentes faixas
de tamanho C. produzir partículas de diferentes formas D. são muito
eficientes em termos de energia, em termos da proporção de energia 8. Moinhos de energia fluida reduzem o tamanho de partícula
aplicada que afeta a redução de tamanho E. produzir o mesmo produto por: A. corte B. compressão C. impacto D. atrito E.
final desde que o tempo de moagem seja mantido constante 4. O moinho todos os itens acima 9. Moinhos de pino reduzem o
de martelos reduz o tamanho das partículas por: A. corte B. tamanho de partícula por: A. corte B. compressão C.
compressão C. impacto D. atrito E. todos os itens acima impacto D. atrito E . todas as opções acima
155.e1
Capítulo | 11 |
Mistura
Andrew M. Twitchell
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Sempre haverá alguma variação na composição

de amostras retiradas de uma mistura de pó. Um
Princípios de mistura 156
compreensão dos mecanismos pelos quais a mistura
Importância da mixagem 156
ocorre e a seleção cuidadosa das propriedades do pó,
Definição e objetivos da mixagem 157 tamanho da forma de dosagem e procedimentos de mistura durante
Tipos de misturas 157 formulação e processamento são necessários para minimizar
O processo de mistura 157 essa variação para níveis aceitáveis.
159 • Os fatores que influenciam a segregação do pó
Escala de escrutínio
deve ser apreciado para que uma mistura dos
Tratamento matemático da mistura
qualidade pode ser produzida e a ocorrência de
processo 160
segregação minimizada durante o manuseio subsequente
Mecanismos de mixagem e desmixagem 162
e processos de produção.
Mecanismos de mistura de pó 162
• A escolha do misturador e como ele é operado deve
Mecanismos de mistura de líquidos 163 basear-se nas características físicas dos materiais
Segregação de pó (desmistura) 163 que devem ser misturados e as propriedades requeridas do
Mistura ordenada 165 produto misto.
Mistura de pós 166

Considerações práticas 166
Equipamento de mistura de pó 166 Princípios de mistura
Aumento de escala da mistura de pó 168
Mistura de líquidos miscíveis e suspensões 169 Importância da mixagem
Misturadores para líquidos e suspensões miscíveis 169
Existem muito poucos produtos farmacêuticos que contêm
Mistura de semi-sólidos 170
apenas um componente. Na grande maioria dos casos, vários
Misturadores para semi-sólidos 170
ingredientes são necessários para garantir que a forma farmacêutica
Referências 171 funções conforme necessário. Se, por exemplo, um farmacêutico
Bibliografia 171 a empresa deseja produzir uma forma farmacêutica em comprimido
contendo um medicamento ativo na dose de 1 mg, outros
componentes (por exemplo, diluente, aglutinante, desintegrante e lubrificante)
PONTOS CHAVE será necessário tanto para permitir que o produto seja fabricado
quanto para que seja manuseado pelo paciente.
• Uma operação de mistura está envolvida em algum estágio do
produção de praticamente todos os produtos farmacêuticos
Sempre que um produto contiver mais de um componente, será
preparação. necessária uma etapa de mistura ou blending no
• As operações de mistura visam distribuir os componentes de processo de manufatura. Isso pode ser para garantir uma
a mistura uniformemente para que um medicamento que possua a distribuição do(s) componente(s) ativo(s), aparência uniforme ou
atributos de qualidade necessários é fabricado. que a forma farmacêutica libere o fármaco na quantidade correta
• Cada unidade de dosagem produzida a partir de um produto farmacêutico local e na taxa desejada. A operação unitária de mistura
mistura deve ter um teor de substância ativa dentro está, portanto, envolvido em algum estágio na produção de
uma faixa aceitavelmente estreita em torno da afirmação do rótulo. praticamente todas as preparações farmacêuticas e controle de
156
Capítulo de mixagem
Mixagem | 11 |
processos de mistura é de importância crítica para garantir a

Misturas negativas
qualidade dos produtos farmacêuticos. A importância da mistura é
Com misturas negativas, os componentes tenderão a se separar.
ilustrada pela seguinte lista de produtos para os quais invariavelmente
Se isso ocorrer rapidamente, deve haver um aporte contínuo de
são utilizados processos de mistura de algum tipo: • comprimidos,
energia para manter os componentes adequadamente dispersos,
cápsulas duras, sachês e inaladores de pó seco e misturas de
por exemplo, com uma formulação de suspensão onde há dispersão
partículas sólidas; • linctuses e misturas de líquidos miscíveis; •
de sólidos em um líquido de baixa viscosidade. Com outras misturas
emulsões e cremes e misturas de imiscíveis
negativas, os componentes tendem a se separar muito lentamente,
por exemplo, emulsões, cremes e suspensões viscosas. As misturas
líquidos; e
negativas são geralmente mais difíceis de formar e manter e
• pastas e suspensões e dispersões de partículas sólidas.
requerem um grau mais alto de eficiência de mistura do que as
A mixagem e seu controle também são importantes na operação da unidade.
misturas positivas.
como granulação, secagem e revestimento.
Este capítulo considera os objetivos da operação de mistura,
como a mistura ocorre e as formas pelas quais uma mistura
misturas neutras
satisfatória pode ser produzida e mantida.
Diz-se que as misturas neutras têm comportamento estático, ou
seja, os componentes não têm tendência a se misturar
Definição e objetivos da mixagem espontaneamente ou segregar espontaneamente uma vez que haja
A mistura pode ser definida como uma operação unitária que visa trabalho para misturá-los. Exemplos deste tipo de mistura incluem
tratar dois ou mais componentes, inicialmente em um estado não pós mistos, pastas e pomadas. Misturas neutras são capazes de
misturado ou parcialmente misturado, de modo que cada unidade desmisturar, mas isso requer entrada de energia (como discutido
(partícula, molécula, etc.) unidade de cada um dos outros em relação à segregação de pó mais adiante neste capítulo).
componentes.
Se isso for alcançado, produz-se uma situação teórica 'ideal', Deve-se notar que o tipo de mistura pode mudar durante o
ou seja, uma mistura perfeita. Como será mostrado, no entanto, processamento. Por exemplo, se a viscosidade aumentar
esta situação não é normalmente praticável, é realmente suficientemente, uma mistura pode mudar de negativa para neutra.
desnecessária e, de fato, às vezes é indesejável. Da mesma forma, se o tamanho da partícula, o grau de molhagem
O quão próximo da situação 'ideal' se tenta alcançar depende ou a tensão superficial do líquido mudar, o tipo de mistura também
do produto que está sendo fabricado e do objetivo da operação de pode mudar.
mistura. Por exemplo, ao misturar uma pequena quantidade de uma
droga potente em uma mistura de pó, o grau de mistura deve ser
alto para garantir uma dose consistente. Da mesma forma, ao O processo de mistura
dispersar dois líquidos imiscíveis ou dispersar um sólido em um Para discutir os princípios do processo de mistura, será considerada
líquido, é necessário um produto bem misturado para garantir a uma situação em que há quantidades iguais de dois componentes
qualidade/estabilidade do produto. No caso de misturar lubrificantes em pó do mesmo tamanho, forma e densidade que devem ser
com grânulos durante a produção de comprimidos, no entanto, misturados, sendo a única diferença entre eles a cor. Esta situação
existe o perigo de “mistura excessiva” e a subsequente produção de não ocorrerá, é claro, na prática, mas servirá para simplificar a
um comprimido fraco com um tempo de desintegração aumentado discussão do processo de mistura e permitir que algumas
(discutido no Capítulo 31). considerações importantes sejam ilustradas com a ajuda da análise
estatística.
Tipos de misturas
Se os componentes são representados por cubos coloridos,
As misturas podem ser categorizadas em três tipos que diferem
então uma representação bidimensional do estado inicial não
fundamentalmente em seu comportamento.
misturado ou completamente segregado pode ser mostrada na
Figura 11.1a.
Misturas positivas Pela definição de mistura, a situação ideal ou mistura perfeita
As misturas positivas são formadas por materiais como gases ou neste caso seria produzida quando cada partícula fica adjacente a
líquidos miscíveis que se misturam espontânea e irreversivelmente uma partícula do outro componente (ou seja, cada partícula fica o
por difusão e tendem a se aproximar de uma mistura perfeita. Não mais próximo possível do contato com uma partícula do outro
há entrada de energia necessária com misturas positivas se o tempo componente). Isso é mostrado na Fig. 11.1b, onde pode ser visto
disponível para a mistura for ilimitado, embora a entrada de energia que os componentes estão distribuídos o mais uniformemente
encurte o tempo necessário para obter o grau de mistura desejado. possível. Se essa mistura fosse vista em três dimensões, atrás e na
Em geral, os materiais que se misturam por mistura positiva não frente de cada partícula colorida estaria uma partícula branca e vice-
apresentam problemas durante a fabricação do produto. versa.
157
uma b
Fig. 11.1 Diferentes estados de mistura de pó. (a) Segregação completa. (b) Uma mistura ideal ou 'perfeita'. (c) Uma mistura aleatória.
A mistura de pó, no entanto, é um processo 'acaso' e, embora a • a chance de pegar duas partículas brancas ¼ 1 em 4 (25%); e • a
situação mostrada na Fig. 11.1b possa surgir, as probabilidades chance de escolher um de cada ¼ 2 em 4 (50%).
contra ela são tão grandes que, para fins práticos, pode ser
considerada impossível. Por exemplo, se houver apenas 200 Se quaisquer duas partículas adjacentes forem selecionadas
partículas presentes, a chance de ocorrer uma mistura perfeita é da mistura perfeita mostrada na Fig. 11.1b, sempre haverá uma
de aproximadamente 1 em 1.060 e é semelhante à chance da partícula colorida e uma partícula branca.
situação da Fig. 11.1a ocorrer após uma mistura prolongada. Na Assim, se as amostras retiradas de uma mistura aleatória
prática, o melhor tipo de mistura provável de ser obtido terá os contiverem apenas duas partículas, então em 25% dos casos a
componentes em consideração distribuídos conforme indicado na amostra não conterá partículas brancas e em 25% dos casos não
Fig. 11.1c. Isso é chamado de mistura aleatória, que pode ser conterá partículas coloridas. Pode ajudar nesta e nas discussões
definida como uma mistura em que a probabilidade de selecionar subsequentes imaginar as partículas coloridas como sendo a droga
um determinado tipo de partícula é a mesma em todas as posições ativa e as partículas brancas como o excipiente inerte.
da mistura e é igual à proporção de tais partículas na mistura total.
Pode-se observar que, na prática, os componentes não estarão
Se quaisquer duas partículas adjacentes forem selecionadas do perfeitamente distribuídos uniformemente, ou seja, não haverá
mistura aleatória mostrada: mistura completa. Mas se uma visão geral for tomada, os
• a chance de pegar duas partículas coloridas ¼ 1 em 4 componentes podem ser descritos como sendo misturados como
(25%); na amostra total (Fig. 11.1c) a quantidade de cada componente é
158
Capítulo de Mixagem | 11 |
aproximadamente semelhantes (48,8% coloridas e 51,2%

branco). Se, no entanto, a Fig. 11.1c for considerada como 16 diferentes
blocos de 25 partículas, então pode-se ver que o número
de partículas coloridas nos blocos varia de 6 a 19
(24% a 76% do número total de partículas em cada
quadra). Um exame cuidadoso da Fig. 11.1c mostra que, como
o número de partículas na amostra aumenta, então o
mais próxima será a proporção de cada componente daquela
que ocorreria com uma mistura perfeita. Isso é muito
consideração importante na mistura de pó, e é
discutido com mais detalhes nas seções a seguir.
Escala de escrutínio
Freqüentemente, um processo de mistura produz um grande 'volume' de mistura
que é subsequentemente subdividido em unidades de dose individuais Fig. 11.2 Distribuição de partículas em uma mistura aleatória representativa
contendo 10% de ingrediente ativo.
(por exemplo, um comprimido, cápsula ou colher de 5 mL), e é
importante que cada unidade de dosagem contenha a quantidade correta/
concentração do(s) componente(s) ativo(s). é o peso/ A Tabela 11.1 mostra como o conteúdo de um menor (potente)
volume da unidade de dosagem que determina o quão próximo o constituinte ativo (presente na proporção de 1 parte em um
mistura deve ser examinada/analisada para garantir que contém o 1000, ou seja, 0,1%) normalmente varia com o número de partículas na
dose/concentração correta. Este peso/volume é conhecido escala de escrutínio, ao amostrar uma mistura aleatória.
como a escala de escrutínio e é a quantidade de material dentro No exemplo mostrado, quando há 1000 partículas no
qual a qualidade da mistura é importante. Por exemplo, se escala de escrutínio, três amostras não contêm nenhum constituinte
o peso unitário de um comprimido é 200 mg, então uma amostra de 200 mg ativo e duas têm o dobro da quantidade que deveria estar presente.
da mistura devem ser analisados para ver se a mistura é
adequada, sendo a escala de escrutínio, portanto, de 200 mg. Se um
amostra maior do que a escala de escrutínio é analisada,
isso pode mascarar micro-não uniformidades importantes, como Tabela 11.1 Número de partículas de um constituinte ativo menor
aquelas causadas por aglomerados e podem levar à aceitação de uma presente em amostras retiradas de uma amostra aleatória de 1:1000
mistura inadequada. Por outro lado, analisando também mistura de pó com diferentes números de partículas no
um tamanho de amostra pequeno pode levar à rejeição de um escala de escrutínio
mistura aceitável.
NÚMERO DE PARTÍCULAS EM ESCALA
O número de partículas contidas na escala de escrutínio DE EXAME
dependerá do peso da amostra, tamanho da partícula e
densidade e aumentará à medida que o peso da amostra aumentar Amostra número 1000 10 000 100 000
e o tamanho e a densidade das partículas diminuem. Este número
1 1 7 108
deve ser suficiente para garantir um desvio aceitavelmente pequeno
da dose necessária nas formas farmacêuticas. 2 0 10 91
Outro fator importante a ser considerado ao realizar
3 1 15 116
um processo de mistura é a proporção do componente ativo
na forma de dosagem/escala de escrutínio. Isso é ilustrado em 4 2 8 105
Fig. 11.2 e Tabela 11.1, esta última também demonstrando a
5 0 13 84
importância do número de partículas na escala de
escrutínio. 6 1 10 93
A Fig. 11.2 mostra uma mistura aleatória contendo apenas 10% 7 1 6 113
partículas coloridas (ingrediente ativo). Se os blocos de 25
8 2 5 92
partículas são examinadas, pode-se ver que o número de
partículas coloridas varia de 0 a 8, ou 0% a 32%. Desta forma 9 0 12 104
o número de partículas coloridas como uma porcentagem do
conteúdo teórico varia de 0% a 320%. Isto é 10 1 13 90
consideravelmente maior do que a faixa de 48% a 152% quando Os números na tabela são os números de partículas do menor
a proporção de partículas coloridas foi de 0,5 ou 50% (ver constituinte nas amostras.
Fig. 11.1c).
159
Com 10.000 partículas na escala de escrutínio, o desvio é reduzido, que influenciam a variação de dose dentro de um lote de uma forma
mas as amostras ainda podem se desviar do conteúdo teórico de 10 farmacêutica e demonstram as dificuldades encontradas com drogas
partículas em 50%. Mesmo com 100.000 partículas, o desvio do que são ativas em baixas doses (drogas potentes).
conteúdo teórico pode exceder 15%, o que geralmente é inaceitável Considere a situação em que as amostras são retiradas de uma
para uma mistura farmacêutica. A dificuldade em misturar substâncias mistura aleatória na qual as partículas são todas do mesmo tamanho,
potentes pode ser apreciada se se perceber que pode haver apenas forma e densidade. A variação na proporção de um componente em
aproximadamente 75.000 partículas de 150 mm de diâmetro em um amostras retiradas da mistura aleatória pode ser calculada a partir da
comprimido de 200 mg. Eq. 11.1:
ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
pð1 pÞ
As informações nas Figuras 11.1 e 11.2 e na Tabela 11.1 levam a SD ¼ (11.1)
Não.
duas conclusões importantes: 1. Quanto menor a proporção de
componente ativo presente na mistura, mais difícil é obter um desvio onde SD é o desvio padrão na proporção do componente nas amostras
aceitável no conteúdo ativo. (conteúdo SD), p é a proporção do componente na mistura total e n é o
número total de partículas na amostra.
2. Quanto mais partículas estiverem presentes em uma dose/escala
unitária de escrutínio, menor será o provável desvio no conteúdo. Eq. 11.1 mostra que à medida que o número de partículas
Uma forma de reduzir o desvio, portanto, seria aumentar o número presentes na amostra aumenta, o teor SD diminui (ou seja, há
de partículas na dose unitária diminuindo o tamanho das partículas. Isso menos variação no teor da amostra), conforme ilustrado pelos
pode, no entanto, levar à aglomeração de partículas devido ao aumento dados da Fig. 11.2 e Tabela 11.1. A situação com relação ao efeito
da coesão e adesão que ocorre com partículas menores, o que, por sua da proporção do componente ativo na amostra não é tão clara na
vez, pode reduzir a facilidade de mistura. Eq. 11.1. À medida que p diminui, o valor do conteúdo SD diminui,
e isso pode levar à conclusão incorreta de que é benéfico ter uma
Deve-se notar que com soluções líquidas, mesmo amostras muito baixa proporção do componente ativo. Um parâmetro mais útil para
pequenas podem conter muitos milhões de 'partículas'. O desvio no determinar é o coeficiente percentual de variação (%CV), que
conteúdo é, portanto, provavelmente muito pequeno com líquidos indica o desvio médio como uma porcentagem da quantidade
miscíveis, mesmo que sejam misturados aleatoriamente. Efeitos de média de componente ativo nas amostras. Assim, %CV ¼ (conteúdo
difusão em líquidos miscíveis decorrentes da existência de gradientes desvio padrão / conteúdo médio) 100. O valor de %CV aumentará
de concentração em um sistema não misturado significam que eles à medida que p diminui, conforme ilustrado no Quadro 11.1.
tendem a se aproximar de uma mistura perfeita.
Pode-se considerar que a variação no conteúdo poderia ser reduzida
Tratamento matemático do processo aumentando o tamanho da dose unitária (aumentando a escala de
escrutínio), pois isso aumentaria o número de partículas em cada dose
de mistura unitária. A dose de um fármaco será, no entanto, fixa, e qualquer
Deve-se levar em consideração que sempre haverá alguma variação aumento no tamanho da dose unitária causará uma redução na
na composição das amostras retiradas de uma mistura farmacêutica proporção do componente ativo na dose unitária. A consequência de
ou de uma mistura aleatória. O objetivo durante a formulação e aumentar o tamanho da dose unitária depende da proporção inicial do
processamento é minimizar essa variação a níveis aceitáveis, componente ativo.
selecionando uma escala apropriada de escrutínio, tamanho de partícula Se p for relativamente alto inicialmente, aumentar o tamanho da dose
e procedimento de mistura (este último envolvendo a escolha correta unitária faz com que a %CV no conteúdo aumente. Se p for pequeno,
do misturador, velocidade de rotação, etc.). A seção a seguir usa uma aumentar o tamanho da dose unitária tem pouco efeito. Inserindo
abordagem estatística simplificada para ilustrar alguns dos fatores valores apropriados na Eq. 11.1 pode comprovar isso.
Caixa 11.1 Exemplo resolvido
Considere a situação em que n = 100.000 e p = 0,5. Com Eq. Se, no entanto, p for reduzido para 0,001 e n permanecer em 100 000,
5
11.1 pode-se calcular que há uma redução no SD para 9,99 10 mas
3 3
SD ¼ 1:58 10 e %CV ¼ 1:58 10 = 0:5 100 %CV ¼ 9:99 10 5
= 0:001 100 ¼ 10%
¼ 0:32% Assim, neste último caso, o teor se desviará do teor
teórico em média 10%, o que seria inaceitável para um
onde %CV é o coeficiente de variação percentual. Assim, em produto farmacêutico.
média, o teor se desviará do teor médio em 0,32%, o que é
um valor aceitavelmente baixo para um produto farmacêutico.
160
Em uma verdadeira mistura aleatória, o conteúdo das Estimativa do tamanho de partícula necessário ao
amostras retiradas da mistura seguirá uma distribuição normal.
formular uma forma de dosagem
Com uma distribuição normal, 68,3% das amostras estarão
dentro de 1DP da proporção geral do componente (p), 95,5% Usando as informações anteriores, é possível estimar o tamanho
estarão dentro de 2DP de pe 99,7% das amostras estarão de partícula necessário para que uma formulação possa atender
dentro de 3DP de p. Por exemplo, se p ¼ 0,5 e o desvio a uma especificação desejada. O exemplo trabalhado no Quadro
padrão no conteúdo ¼ 0,02, então para 99,7% das amostras a 11.3 indica que para atender a especificação do produto, a
proporção do componente estará entre 0,44 e 0,56. granulometria dos componentes precisa ser da ordem de 26
Em outras palavras, se 1.000 amostras fossem analisadas, 997 mm. Haveria, portanto, dificuldades práticas em fazer este
amostras conteriam entre 44% e 56% da droga (média de 50%). produto, pois partículas deste tamanho tendem a se tornar muito
Idealmente, para um produto farmacêutico, o componente coesas, fluir mal (ver Capítulo 12) e são difíceis de misturar.
ativo não deve se desviar em mais de 5% da média ou teor
especificado. Assim, o desvio aceitável é p (5/100), ou p 0,05 A fim de apreciar o efeito de alterar a escala de escrutínio,
(observe que isso não é o mesmo que um desvio padrão de sugere-se que o leitor calcule de maneira semelhante qual
5%). Com base nas informações anteriores, pode-se estimar o tamanho de partícula seria necessário se o peso do comprimido
número de partículas necessárias em uma forma farmacêutica fosse aumentado para 250 mg. Deve ser lembrado que o peso
para obter um medicamento que atenda aos critérios de do comprimido ou escala de escrutínio afetará tanto o número
qualidade definidos. Um cálculo ilustrativo é mostrado no Box de partículas presentes quanto a proporção do componente
11.2. ativo.
Caixa 11.2 Exemplo resolvido

ffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffiffi
0:5 0:05 pð1 pÞ

Se um produto contém um componente ativo que compõe metade do ¼
peso da forma farmacêutica (p = 0,5) e é necessário que 99,7% das 3 Não.

amostras contenham dentro de 5% de p, então o número de partículas Desta forma
necessário no produto pode ser estimado da seguinte forma. 6:94 10 5

¼ 0:5ð1 0:5Þ=n
e, portanto, n = 3600.
Como 99,7% das amostras estarão dentro de 3SD e 5% de p,
Eq. 11.2 pode ser usado para calcular o SD necessário: Este cálculo indica que são necessárias 3600 partículas em cada
amostra ou forma de dosagem para ter 99,7% de certeza de que o
3 SD ¼ p ðpercentagem de desvio aceitável = 100Þ: (11.2) conteúdo está dentro de 5% da quantidade teórica.
Se, entretanto, o produto contiver um fármaco potente onde p ¼
3
Neste caso, 3 SD ¼ 0,5 0,05, então , o pode
1 10 mesmo critério número
serde partículas
estimado emnecessárias
3,6 106 . para
Imagine que seja necessário produzir um comprimido de 50 mg que conter pelo menos 3,6 106 partículas, e cada partícula deve pesar
contenha 50 mg de um esteróide potente, e que a especificação do menos de
produto exija que 99,7% dos comprimidos contenham entre 47,5 mg e 5 11
50=3:6 106 mg ¼ 1:39 10 mg ¼ 1:39 10 kg
52,5 mg do esteróide. Se a densidade média de partículas dos
3 Como a densidade de uma partícula ¼ de massa de partícula/volume de
componentes for 1,5 g cm
3 partícula, o volume de cada partícula deve ser menor que
(1500 kg m ), qual deve ser o tamanho de partícula do esteróide e
dos excipientes?
1:39 10 11=1500 m3 ¼ 9:27 10 15 m3
Como há 50 mg do esteróide em um comprimido de 50 mg, a 3
3 o O volume de uma partícula (assumindo que é esférica) ¼ 4pr e /3,
proporção do componente ativo p ¼ 1 10 especificação .permite que
assim
o conteúdo varie em 2,5 mg, e assim o desvio percentual permitido ¼
3
15
(2,5/50) 100 ¼ 5%. horas deve ser < 9:27 10 3=4p m3
Nestas circunstâncias, os cálculos descritos na seção anterior (ver 5
3 i: e: r < 2:21 10 15 m3 er < 1:30 10 m
Quadro 11.2) mostram que, desde que uma mistura aleatória seja
alcançada, o número de partículas necessárias no comprimido é de ¼ e, portanto, d <26 mm.
3,6 106 . O comprimido de 50 mg deve, portanto,
161
Em resumo, os cálculos anteriores ilustram a dificuldade em misturar propriedades e projeto e utilização do misturador. Outras equações mais
substâncias potentes (dose baixa) e a importância tanto do número de complicadas para calcular o índice de mistura têm sido usadas, mas
partículas na escala de escrutínio quanto da proporção do componente todas tendem a se basear em princípios semelhantes aos descritos.
ativo.
Para avaliar um processo de mistura dessa maneira, existem dois
requisitos básicos. Em primeiro lugar, deve ser analisado um número
Avaliação do grau de mistura suficiente de amostras representativas da mistura como um todo.
Os fabricantes exigem alguns meios de monitorar um processo de Geralmente são analisadas no mínimo 10 amostras, sendo estas retiradas
mistura por vários motivos. Estes podem ser: • indicar o grau/extensão de diferentes profundidades no misturador e do meio e das laterais. As
áreas onde a mistura pode ser potencialmente ruim também devem ser
da mistura; • seguir um processo de mistura; • indicar quando ocorreu
mistura suficiente; • avaliar a eficiência de um misturador; ou • determinar incluídas na amostragem. As amostras são muitas vezes colhidas com
o tempo de mistura necessário para um determinado um 'ladrão de amostragem', que é um dispositivo que pode ser inserido
na mistura e as amostras retiradas com o mínimo de perturbação no leito
de pó. Venables & Wells (2001) discutiram alguns dos problemas
processo. associados à remoção de amostras representativas e análise de misturas
Um método de avaliação envolve a geração de um índice de mistura de pó. Em segundo lugar, uma técnica analítica adequada deve estar
que compara o desvio padrão de conteúdo de amostras retiradas de uma disponível para que o valor do SACT seja um verdadeiro reflexo da
mistura sob investigação (SACT) com o desvio padrão de conteúdo de variação no conteúdo das amostras e não devido à variação decorrente
amostras de uma mistura totalmente aleatória (SR). A comparação com do método de análise.
uma mistura aleatória é feita porque esta é teoricamente provável que
seja a melhor mistura que é praticamente alcançável. A forma mais
simples de um índice de mistura (M) pode ser calculada como Ao misturar formulações onde a proporção de componente ativo é
alta, é possível obter uma variação aceitavelmente baixa no teor sem
obter uma mistura aleatória. Assim, pode ser possível interromper o
SR
M¼ (11.3) processo de mistura antes que uma mistura aleatória seja alcançada e,
SACT
portanto, reduzir os custos de fabricação.
No início do processo de mixagem, o valor de SACT será alto para
que M seja baixo. À medida que a mistura prossegue, SACT tenderá a A qualidade de uma mistura pode ser avaliada por sua capacidade
diminuir à medida que a mistura se aproxima de uma mistura aleatória de atender aos limites de especificação predefinidos. Estes podem incluir
(Fig. 11.3). Se a mistura se tornar aleatória, SACT ¼ SR e M ¼ 1. limites de ensaio para amostras individuais retiradas da mistura (por
Normalmente, há uma diminuição exponencial em SACT à medida que o exemplo, 90,0% a 110,0% do conteúdo alvo), limites para o valor médio
tempo de mistura ou o número de rotações do misturador aumentam, do ensaio (por exemplo, 95,0% a 105,0%) e limites para a variação no
embora a forma da curva dependa do pó conteúdo dessas amostras ( por exemplo, %CV 5%).
Um método alternativo para monitorar e controlar a mistura de pó é
usar a análise de infravermelho próximo (NIR). Como a maioria dos
ingredientes ativos farmacêuticos e excipientes absorvem a radiação
NIR, esta técnica tem a vantagem potencial de fornecer informações de
homogeneidade sobre todos os componentes da mistura. Os métodos
espectroscópicos NIR também podem ser usados de forma não invasiva,
o que pode eliminar os problemas associados ao uso de um ladrão de
SACT
amostragem. Outras vantagens potenciais incluem a velocidade e a
conteúdo
padrão
Desvio
do
natureza não destrutiva da análise. O leitor pode consultar o Capítulo 34
e textos de Bakeev (2010) e Ciurczak & Igne (2014) para maiores
informações.
SR
Mecanismos de mixagem e desmixagem

Tempo de mistura/número de rotações do misturador
Fig. 11.3 A redução no desvio padrão do conteúdo como Mecanismos de mistura de pó

uma mistura aleatória é abordada. SACT representa o desvio
padrão do conteúdo de amostras retiradas da mistura e SR Para que os pós possam ser misturados, as partículas de pó precisam
representa o desvio padrão esperado de uma mistura aleatória. se mover umas em relação às outras. Existem três principais
162
mecanismos pelos quais a mistura de pós ocorre: a saber, convecção, mecanismo de mistura. Dentro de um fluido turbulento existem, no entanto,
cisalhamento e difusão. pequenos grupos de moléculas movendo-se juntas como uma unidade,
A mistura convectiva surge quando há a transferência de grupos chamadas de 'redemoinhos'. Esses vórtices tendem a diminuir de tamanho
relativamente grandes de partículas de uma parte do leito de pó para outra, e eventualmente se romper, sendo substituídos por novos vórtices.
por exemplo, como pode ocorrer quando uma pá ou pá misturadora se A mistura turbulenta por si só pode, portanto, deixar pequenas áreas não
move através da mistura. Este tipo de mistura contribui principalmente para misturadas dentro dos turbilhões e em áreas próximas à superfície do
a mistura macroscópica de misturas em pó e tende a produzir um alto grau recipiente, que exibirão fluxo aerodinâmico (ver Capítulo 6).
de mistura rapidamente (como evidenciado por uma queda rápida no A mistura de moléculas individuais nessas regiões ocorrerá pelo terceiro
SACT). A mistura não ocorre, no entanto, dentro do grupo de partículas mecanismo, que é a difusão molecular (análoga à mistura por difusão em
que se movem juntas como uma unidade e, portanto, para obter uma pós). Isso ocorrerá com fluidos miscíveis sempre que existir um gradiente
mistura aleatória, é necessário um tempo de mistura prolongado. de concentração e, eventualmente, produzirá um produto bem misturado,
embora possa ser necessário um tempo considerável se este for o único
A mistura de cisalhamento ocorre quando uma 'camada' de material mecanismo de mistura. Na maioria dos misturadores, todos os três
flui sobre outra 'camada', resultando em camadas se movendo em mecanismos ocorrerão, transporte a granel e turbulência decorrente do
velocidades diferentes e, portanto, misturando-se na interface da camada. movimento de um agitador ou pá do misturador ajustado em uma
Isso pode ocorrer quando a remoção de uma massa por mistura convectiva velocidade adequada.
cria um plano de cisalhamento/deslizamento instável que faz com que o
leito de pó colapse, ou em misturadores de alto cisalhamento ou
turbilhonamento, onde a ação do misturador induz gradientes de velocidade
Segregação de pó (desmistura)
dentro do leito de pó e daí 'cisalhamento' de uma camada sobre outra. A segregação é o efeito oposto à mistura, ou seja, os componentes
tendem a se separar. Isso é muito importante na preparação de produtos
A fim de alcançar uma verdadeira mistura aleatória, é necessário o farmacêuticos porque, se ocorrer, uma mistura aleatória já formada pode
movimento de partículas individuais. Isso ocorre com a mistura difusa. mudar para uma mistura não aleatória, ou uma mistura aleatória pode
Quando um leito de pó é forçado a se mover ou fluir, ele 'dilatará', ou seja, nunca ser alcançada.
o volume ocupado pelo leito aumentará. Isso ocorre porque as partículas Deve-se tomar cuidado para evitar a ocorrência de segregação durante o
de pó ficam menos compactadas e há um aumento nos espaços de ar ou manuseio após os pós terem sido misturados satisfatoriamente, por
vazios entre elas. Nestas circunstâncias, existe a possibilidade de as exemplo, durante a transferência para máquinas de envase ou no funil de
partículas de pó passarem pelos espaços vazios criados por forças uma máquina de envase de comprimidos/cápsulas/sachês. A segregação
gravitacionais (por exemplo, em um misturador rotativo) ou por movimento causará um aumento na variação de conteúdo em amostras retiradas da
forçado (por exemplo, em um leito fluidizado). A mistura de partículas mistura, ou seja, resultará em uma redução na qualidade da mistura e
individuais desta forma é chamada de mistura difusivo. pode fazer com que um lote falhe em um teste de uniformidade de
conteúdo ou uniformidade de unidades de dosagem. Durante os estudos
de validação de fabricação, um número apropriado de amostras unitárias
Todos os três mecanismos de mistura provavelmente ocorrerão em de dosagem (geralmente 10), coletadas em intervalos definidos durante o
uma operação de mistura. Qual mecanismo predomina e a extensão em processo de fabricação (incluindo o início e o final da fabricação), pode,
que cada um ocorre dependerá do tipo de misturador, condições do portanto, ser analisado quanto ao seu conteúdo médio/uniformidade de
processo de mistura (carga do misturador, velocidade, etc.), características conteúdo, a fim de investigar se a segregação poderia ser importante
das partículas e fluidez dos componentes do pó. durante a fabricação comercial. A avaliação do potencial de segregação
dessa maneira é particularmente importante para formulações de
comprimidos de compressão direta. Se ocorrer segregação de grânulos no
funil de uma máquina de envase, pode ocorrer uma variação inaceitável
Mecanismos de mistura de líquidos no peso.
Os três principais mecanismos pelos quais os líquidos são misturados são
o transporte em massa, a mistura turbulenta e a difusão molecular. A segregação surge porque as misturas de pó encontradas na prática
O transporte a granel é análogo à mistura convectiva de pós e envolve não são compostas de partículas esféricas monodimensionadas, mas
o movimento de uma quantidade relativamente grande de material de uma contêm partículas que diferem em tamanho, forma, densidade e
posição para outra na mistura, por exemplo, devido a uma pá misturadora. propriedades de superfície. Essas variações nas propriedades das
Ele também tende a produzir um grande grau de mistura com bastante partículas significam que as partículas tenderão a se comportar de maneira
rapidez, mas deixa o líquido dentro do material em movimento sem mistura. diferente quando forçadas a se mover e, portanto, tendem a se separar.
Partículas que exibem propriedades semelhantes tendem a se reunir,
A mistura turbulenta surge do movimento aleatório de moléculas dando regiões no leito de pó que possuem maior concentração de um
quando forçadas a se moverem de maneira turbulenta. determinado componente. A segregação é mais provável de ocorrer, ou
As constantes mudanças na velocidade e direção do movimento significam pode ocorrer em maior extensão, se o
que a turbulência induzida é um método altamente eficaz
163
leito de pó é submetido a vibração e quando as partículas apresentam Efeitos de forma de partícula

maior fluidez.
As partículas esféricas exibem a maior fluidez e, portanto, são mais
facilmente misturadas, mas também segregam mais facilmente do que
Efeitos de tamanho de partícula as partículas não esféricas. Partículas irregulares ou em forma de
agulha podem ficar entrelaçadas, diminuindo a tendência de segregar
Diferenças nos tamanhos de partículas dos componentes de uma
uma vez que a mistura tenha ocorrido. Partículas não esféricas
formulação são a principal causa de segregação em misturas de pó
também terão uma maior área de superfície em relação ao peso (área
na prática. Partículas menores tendem a cair através dos vazios entre
de superfície específica), o que tenderá a diminuir a segregação
partículas maiores e assim se movem para o fundo da massa. Isso é
aumentando quaisquer efeitos coesivos (maior área de superfície de
conhecido como segregação por percolação. Pode ocorrer em leitos
contato), mas aumentará a probabilidade de 'pulverização'.
de pó estáticos se as partículas percoladas forem pequenas o
Deve ser lembrado que a distribuição do tamanho das partículas
suficiente para cair nos espaços vazios entre partículas maiores, mas
e o formato das partículas podem mudar durante o processamento
ocorre em maior extensão à medida que o leito "dilata" ao ser
(devido ao atrito, agregação, etc.) e, portanto, a tendência à segregação
perturbado. Internamente, a segregação por percolação é
também pode mudar.
frequentemente observada em pacotes de cereais ou potes de café,
Misturas não segregantes irão melhorar com aumentos contínuos
onde as 'partículas' menores se reúnem no fundo do recipiente.
no tempo de mistura, como mostrado na Fig. 11.3. Isso pode, no
entanto, não ocorrer para misturas segregantes, onde muitas vezes
A percolação pode ocorrer sempre que um leito de pó contendo
há um tempo de mistura ideal. Isso ocorre porque os fatores que
partículas de tamanhos diferentes é perturbado de tal forma que ocorre
causam a segregação geralmente requerem um tempo maior para
o rearranjo das partículas, por exemplo, durante vibração, agitação ou
fazer efeito do que o tempo necessário para produzir um grau razoável
vazamento.
de mistura. Durante os estágios iniciais do processo, a taxa de mistura
Durante a mistura, as partículas maiores tendem a ter maior
é maior que a taxa de desmistura. Após um período de tempo, no
energia cinética transmitida a elas (devido à sua massa maior) e,
entanto, a taxa de desmisturação pode predominar, até que
portanto, movem distâncias maiores do que as partículas menores
eventualmente seja alcançada uma situação de equilíbrio onde os dois
antes de chegarem ao repouso. Isso pode resultar na separação de
efeitos sejam equilibrados. Isso é ilustrado na Fig. 11.4, que demonstra
partículas de tamanhos diferentes, um efeito conhecido como
que, se existirem fatores que possam causar segregação, então uma
segregação de trajetória. Esse efeito, juntamente com a segregação
mistura aleatória não será alcançada e pode haver um tempo de
por percolação, explica a ocorrência de partículas maiores na borda
mistura ótimo e um intervalo de tempo no qual uma mistura aceitável
de uma pilha de pó quando ela é despejada de um recipiente.
pode ser produzida.
Durante a mistura, ou quando um material é descarregado de um

recipiente, partículas muito pequenas ('poeira') em uma mistura podem
ser 'sopradas' para cima por correntes de ar turbulentas à medida que
Y = intervalo de tempo de
a massa gira e permanecem suspensas no ar. Quando o misturador é
mistura dando um produto
parado ou a descarga do material está completa, essas partículas irão aceitável
sedimentar e subsequentemente formar uma camada sobre as
Z = tempo de mistura ideal
partículas mais grossas. Isso é chamado de segregação por elutriação
e também é chamado de separação por pó ou segregação por
fluidização. SACT
conteúdo
padrão
Desvio
do
Efeitos de densidade de partículas
Se os componentes forem de densidades diferentes, as partículas A PARTIR DE
mais densas terão tendência a se mover para baixo, mesmo que seus
SE
tamanhos de partícula sejam semelhantes. A segregação de trajetória
também pode ocorrer com partículas do mesmo tamanho, mas SR
Y
densidades diferentes devido à diferença de massa. O efeito da
densidade na segregação por percolação pode ser potencializado se Tempo de mistura/número de rotações do misturador
as partículas mais densas também forem menores. Muitas vezes, os
Fig. 11.4 Possível efeito do tempo de mistura estendido no desvio
materiais usados em formulações farmacêuticas têm densidades
padrão do conteúdo de amostras retiradas de uma mistura
semelhantes e os efeitos de densidade geralmente não são muito propensa à segregação. SACT representa o desvio padrão do
importantes. Uma exceção a isso é em leitos fluidizados, onde as conteúdo de amostras retiradas da mistura, SE representa o
diferenças de densidade geralmente têm um efeito adverso maior na desvio padrão aceitável estimado e SR representa o desvio
qualidade da mistura do que as diferenças de tamanho de partícula. padrão esperado de uma mistura aleatória.
164
Abordagens para minimizar a segregação A mistura ordenada também tem sido usada na produção de formulações
antibióticas secas às quais a água é adicionada antes do uso.
Se a segregação é um problema com uma formulação, há uma série de
para formar um produto líquido ou xarope. Nesses casos, o antibiótico
abordagens que podem ser tentadas para corrigir a situação. Estes
em forma de pó fino é misturado e adsorvido na superfície de partículas
incluem o seguinte: • seleção de frações de tamanho particular (por
maiores de sacarose ou sorbitol (Nikolakakis & Newton, 1989).
exemplo, peneirando para remover finos ou grumos) para obter drogas
e excipientes da mesma faixa de tamanho de partícula estreita; •
A mistura ordenada provavelmente ocorre até certo ponto em todas
moagem de componentes (redução de tamanho) para reduzir a
as misturas de pó farmacêutico devido a interações e forças coesivas/
faixa de tamanho de partícula (isso pode precisar ser seguido por um
adesivas entre os constituintes. É mais provável que ocorra quando
estágio de peneiramento para remover finos) ou para garantir que
existem partículas menores, pois estas têm uma área de superfície
todas as partículas sejam menores que aproximadamente 30 mm,
específica alta e, portanto, as forças atrativas que prendem as partículas
na qual a segregação de tamanho não tende a causar sérios
ao local de adsorção são mais prováveis de serem maiores do que as
problemas (mas pode dar origem à agregação); • cristalização
forças gravitacionais que tentam separar os componentes.
controlada durante a produção do fármaco/excipientes para dar
componentes de uma determinada forma de cristal ou faixa de tamanho;
As misturas farmacêuticas em pó são, portanto, provavelmente
• seleção de excipientes com densidade semelhante à do(s)
parcialmente ordenadas e parcialmente aleatórias, dependendo a
componente(s) ativo(s) e geralmente existe uma gama de
extensão de cada uma das propriedades do componente. Com uma
excipientes que produzirão um produto com as propriedades requeridas;
mistura ordenada, pode ser possível atingir um grau de mistura superior
• granulação da mistura em pó (aumento de tamanho) de modo
ao de uma mistura aleatória, o que pode ser benéfico para drogas
que um grande número de partículas diferentes seja distribuído
potentes.
uniformemente em cada 'unidade'/grânulo segregante (ver Fig.
A mistura ordenada tem se mostrado importante em formulações
29.1); • reduzir a extensão em que a massa do pó é submetida a
de comprimidos de compressão direta (ver Capítulo 31) para prevenir
vibração ou movimento após a mistura (por exemplo, evitar o uso
a segregação do fármaco das bases de compressão direta.
de sistemas de transferência pneumáticos); • utilizando tremonhas
As formulações de inalador de pó seco também utilizam misturas
da máquina de envase projetadas para que o tempo de residência do
ordenadas para administrar medicamentos aos pulmões (ver Capítulo
pó seja minimizado; • uso de equipamentos onde várias operações
39). Nesse caso, o fármaco precisa estar na forma micronizada para
podem ser realizadas sem transferir a mistura, por exemplo, um
atingir seu local de ação. Ao adsorver o fármaco em partículas
secador de leito fluidizado ou misturador/granulador de alta velocidade
transportadoras maiores (geralmente lactose), é possível fabricar um
para mistura e granulação; e
produto que fornecerá uma dose uniforme a cada inalação.
Segregação em misturas ordenadas

• produção de uma mistura 'ordenada' e esta técnica também é
Embora as misturas ordenadas possam reduzir ou impedir a segregação,
chamada de mistura adesiva ou interativa e é descrita com mais
ela ainda pode ocorrer se, por exemplo, • As partículas transportadoras
detalhes a seguir.
variarem em tamanho e partículas de tamanhos diferentes tiverem
proporções de área superficial/peso diferentes e conterem
quantidades diferentes de material adsorvido por unidade de
Mistura ordenada Seria de
massa. Se as partículas transportadoras de tamanhos diferentes
se esperar que uma mistura composta de partículas muito pequenas e se separarem (por exemplo, por segregação por percolação),
muito maiores se segregasse por causa das diferenças de tamanho. Às podem ocorrer áreas ricas em drogas onde as partículas
vezes, no entanto, se um pó for suficientemente pequeno (micronizado), transportadoras menores se reúnem. Isso é chamado de
ele pode ser adsorvido em 'sítios ativos' na superfície de uma partícula segregação de unidades ordenadas • Há competição pelos sítios ativos
'transportadora' maior e exibir uma grande resistência a ser desalojado. na partícula carreadora e se outro componente competir por sítios
Isso tem o efeito de minimizar a segregação enquanto mantém boas no carreador, ele pode deslocar o material adsorvido original, que
propriedades de fluxo. Foi notado pela primeira vez por Travers & White pode então segregar devido ao seu pequeno tamanho. Isso é
(1971) durante a mistura de bicarbonato de sódio micronizado com conhecido como segregação de deslocamento e tem sido
cristais de sacarose, quando a mistura exibia segregação mínima. O demonstrado que ocorre sob certas circunstâncias com
fenômeno é chamado de mistura ordenada, pois as partículas não são a adição do lubrificante estearato de magnésio a formulações
independentes umas das outras e existe um grau de ordem na mistura. de comprimidos
Se uma partícula transportadora for removida, algumas das partículas • Não há partículas transportadoras suficientes e cada partícula
menores adsorvidas serão automaticamente removidas com ela. transportadora pode acomodar apenas uma certa quantidade de
material adsorvido em sua superfície. Se houver qualquer
excesso de material de pequeno porte que não esteja adsorvido no
165
partículas transportadoras, isso pode se separar rapidamente. Para determinar o tempo de mistura apropriado, o processo deve
Isso é conhecido como segregação de saturação e pode limitar ser verificado removendo e analisando amostras representativas após
a proporção do componente ativo que pode ser usado na diferentes intervalos de mistura. Isso também pode indicar se a
formulação. segregação está ocorrendo dentro do misturador e se podem ocorrer
Com uma mistura ordenada, as partículas podem ser desalojadas problemas se o tempo de mistura for estendido.
se a mistura for submetida a vibração excessiva. A extensão em que
isso ocorre depende das forças de atração entre os componentes e, Quando as partículas se esfregam umas nas outras enquanto se
portanto, de quão firmemente as partículas adsorvidas estão presas à movem dentro do misturador, cargas estáticas serão produzidas. Estes
superfície. A orientação das partículas também é importante, as tendem a resultar em 'aglomeração' e uma redução na mistura difusa,
partículas que se projetam para fora da superfície são mais propensas e fazem com que o material adira às superfícies da máquina ou do
a serem desalojadas do que aquelas que ficam paralelas à superfície. recipiente. Para evitar isso, os misturadores devem ser aterrados
adequadamente para dissipar a carga estática e o processo deve ser
realizado em uma umidade relativa maior (embora não excessivamente)
que aproximadamente 40%.
Mistura de pós
Equipamento de mistura de pó
Considerações práticas Misturadores/misturadores de tambor
Os misturadores rotativos são comumente usados para misturar/misturar

Ao misturar formulações nas quais há uma proporção relativamente
grânulos ou pós de fluxo livre. Existem muitos projetos diferentes de
baixa de ingrediente(s) ativo(s), uma distribuição mais uniforme pode
misturadores rotativos, por exemplo, misturadores de cone duplo, casco
ser obtida aumentando sequencialmente a quantidade de material no
duplo, cubo, cone em Y e tambor, alguns dos quais são mostrados
misturador. Isso pode ser obtido misturando inicialmente o(s)
esquematicamente na Fig. 11.5. Agora é comum usar contêineres a
componente(s) ativo(s) com um volume aproximadamente igual de
granel intermediários (IBCs) tanto como tigela do misturador quanto
diluente(s). Quantidades adicionais de diluentes, iguais à quantidade
para alimentar o funil de um comprimido ou cápsula
de material no misturador, podem então ser adicionadas e misturadas,
continuando o processo até que todo o material tenha sido adicionado.
Pode ser mais apropriado pré-misturar o componente ativo com um
diluente em um misturador menor antes de transferi-lo para o misturador
principal nos casos em que a quantidade de ingrediente ativo é muito
baixa.
Deve-se tomar cuidado para garantir que o volume de pó no

misturador seja apropriado, pois tanto o enchimento excessivo quanto
o enchimento insuficiente podem reduzir significativamente a eficiência
Misturador Y-cone cubo giratório
da mistura. No caso de enchimento excessivo, por exemplo, pode não
ocorrer dilatação do leito suficiente para que a mistura difusa ocorra na
extensão necessária ou o material pode não ser capaz de fluir de uma
maneira que permita que a mistura de cisalhamento ocorra
satisfatoriamente. O enchimento insuficiente pode significar que o leito
de pó não se move da maneira necessária no misturador ou que um
número maior de operações de mistura pode ser necessário para um lote de material.
O misturador utilizado deve produzir os mecanismos de mistura
apropriados para a formulação. Por exemplo, a mistura difusiva é
cone duplo Cone oblíquo
geralmente preferível se drogas potentes forem misturadas, e alto
cisalhamento é necessário para quebrar agregados de material aderido
e garantir a mistura em um nível particulado.
As forças de impacto ou atrito geradas se forem usadas forças de
cisalhamento muito altas podem, no entanto, danificar o material frágil
e, assim, produzir finos. O projeto do misturador deve ser tal que seja à
prova de poeira, possa ser facilmente limpo e o produto possa ser
totalmente descarregado. Esses recursos reduzem o risco de Misturador de concha dupla
contaminação cruzada entre lotes e protegem o operador do produto. (V) com barra agitadora
Fig. 11.5 Diferentes modelos de misturadores de tambor.
166
defletores ou barras rotativas também causarão mistura convectiva (por

exemplo, o misturador V com barra agitadora na Fig. 11.5).
Os misturadores rotativos estão disponíveis para misturar de
aproximadamente 50 g (por exemplo, para trabalho de desenvolvimento
em escala laboratorial) até mais de 100 kg (em escala de produção). O
material normalmente ocupa aproximadamente metade a dois terços do
volume do misturador. A velocidade com que o produto é misturado
dependerá da geometria do misturador e da velocidade de rotação, pois
influenciam o movimento do material no misturador.
Os misturadores de tambor são bons para pós/grânulos de fluxo
livre, mas são menos eficazes para pós coesivos/fracos porque as forças
de cisalhamento geradas geralmente são insuficientes para quebrar
quaisquer agregados. Também é necessário ter cuidado se houver
diferenças significativas no tamanho das partículas, pois é provável que
ocorra segregação. Um uso comum de misturadores rotativos é na
mistura de lubrificantes, deslizantes ou desintegrantes externos com
grânulos antes da formação de comprimidos.
Misturadores de tambor também podem ser usados para produzir
misturas ordenadas, embora o processo seja muitas vezes lento devido
à coesão das partículas adsorvidas.
Fig. 11.6 Recipiente a granel intermediário típico. O Turbula shakeremixer é uma forma mais sofisticada de misturador
rotativo que utiliza movimento de inversão, além do movimento rotacional
e translacional dos misturadores tradicionais. Isso leva a uma mistura
máquina, ou agir como a própria tremonha. A forma de um IBC usado mais eficiente e torna menos provável que materiais de tamanhos e
para esta finalidade é ilustrada na Fig. 11.6. densidades diferentes se separem.
Os recipientes de mistura são geralmente montados de modo que
possam ser girados em torno de um eixo. Quando operado na velocidade
correta, a ação de tombamento indicada na Fig. 11.7 é alcançada. A
Misturadores-granuladores de alta velocidade
mistura de cisalhamento ocorrerá à medida que um gradiente de
velocidade é produzido, a camada superior movendo-se com a maior Na fabricação de produtos farmacêuticos, muitas vezes é preferível usar
velocidade e a velocidade diminuindo à medida que a distância da um equipamento para realizar mais de uma função. Um exemplo disso
superfície aumenta. Quando o leito cai, ele se dilata, permitindo que as é o uso de um misturador-granulador (um projeto do qual é mostrado
partículas se movam para baixo sob a força gravitacional, e assim ocorre esquematicamente na Fig. 11.8). Como o nome sugere, ele pode
a mistura difusa. A maior parte da mistura ocorrerá em direção à misturar e granular um produto, eliminando assim a necessidade de
superfície do leito, onde os gradientes de velocidade são mais altos e o transferir o produto entre peças do equipamento e, assim, reduzindo a
leito é mais dilatado. Uma velocidade de rotação muito alta fará com que oportunidade de ocorrência de segregação. A lâmina do impulsor
o material seja retido nas paredes do misturador por força centrífuga e montada centralmente na parte inferior do misturador gira em alta
uma velocidade muito baixa gerará expansão insuficiente do leito e velocidade, jogando o material em direção à parede do recipiente do
pouca mistura de cisalhamento. Adição de 'pontas', misturador por força centrífuga. O material é então forçado para cima
antes de cair de volta para o centro do misturador.
O movimento das partículas dentro da tigela tende a misturar o
Mistura
zonas
caminho de
circulação
Fig. 11.7 Movimento do leito de pó em um misturador rotativo. Fig. 11.8 Um misturador-granulador de alta velocidade.
167
componentes rapidamente devido às altas forças de cisalhamento

(decorrentes da alta velocidade) e à expansão do volume do leito, que
permite a mistura por difusão. Uma vez que o material tenha sido misturado,
o agente de granulação pode ser adicionado e os grânulos são formados
in situ usando uma velocidade mais lenta do impulsor e a ação da lâmina
do picador montada na lateral. Mais detalhes sobre a produção de grânulos
usando este método podem ser encontrados no Capítulo 29.
Devido ao movimento de alta velocidade dentro de um granulador
misturador, deve-se tomar cuidado se o material que está sendo misturado
fraturar facilmente. Isso e os problemas associados à mistura excessiva de
lubrificantes significam que esse tipo de misturador não é normalmente
usado para misturar lubrificantes.
Misturadores de leito fluidizado
A principal utilização do equipamento de leito fluidizado é na secagem de

grânulos (ver Capítulo 30) ou no revestimento de multiparticulados (ver
Capítulo 33). O equipamento de leito fluidizado pode, no entanto, ser usado
para misturar os pós antes da granulação na mesma tigela. Isso é discutido
no Capítulo 29.
Fig. 11.10 Misturador planetário para pós e semi-sólidos.

Agitadores
Este tipo de misturador depende do movimento de uma lâmina ou pá Recipiente
através do produto e, portanto, o principal mecanismo de mistura é a
convecção. Exemplos incluem o misturador de fita e o misturador planetário. Lâmina
de mistura Caminho rotacional da
borda da lâmina
No misturador de fita (Fig. 11.9), a mistura é obtida pela rotação de
pás helicoidais em uma calha hemisférica. Os 'pontos mortos' são difíceis
de eliminar neste tipo de misturador, e a ação de cisalhamento causada
pelo movimento das lâminas pode ser insuficiente para quebrar os
agregados do fármaco. O misturador, no entanto, mistura material com
Caminho de rotação do
baixa fluidez e é menos provável de causar segregação do que um
eixo da lâmina
misturador de tambor.
Um desenho de um misturador planetário industrial é mostrado na Fig.
11.10. Projetos semelhantes são usados para mistura de pó e semissólido.
O copo de mistura é mostrado na posição abaixada para encher e esvaziar.
A tigela é levantada até a lâmina de mistura para o processo de mistura. A
Corpo do misturador
lâmina de mistura é ajustada fora do centro e é transportada em um braço
giratório. Portanto, ele percorre a circunferência da tigela enquanto gira
simultaneamente em torno de seu próprio eixo (Fig. 11.11). Esta é, portanto,
uma rotação dupla semelhante à de um planeta girando em torno do sol e Fig. 11.11 Vista superior de um misturador planetário, mostrando o
daí o nome e e é projetado para que a lâmina cubra todo o volume do caminho da pá.
misturador.
Aumento de escala da mistura de pó

A extensão da mistura alcançada em pequena escala de laboratório durante
o trabalho de desenvolvimento pode não ser necessariamente espelhada
quando a mesma formulação é misturada em uma escala de produção
total, mesmo que o mesmo projeto de misturador seja usado para ambos.
Freqüentemente, a eficiência da mistura e a extensão da mistura são
melhoradas no aumento de escala devido ao aumento das forças de
Fig. 11.9 Misturador de pó do agitador de fita. cisalhamento. Isso provavelmente será benéfico na maioria dos casos, embora ao misturar
168
padrão
É necessário cuidado com os lubrificantes para evitar a lubrificação
de fluxo
excessiva, que pode, por exemplo, levar a pastilhas moles e retardar a
desintegração e a dissolução.
Problemas associados com a deficiência de alguns dos componentes
de uma formulação, que foram encontrados em escala de produção,
mas não no trabalho de desenvolvimento, foram atribuídos à adsorção Defletor
de um constituinte menor (por exemplo, um medicamento ou corante) vertical
na parede do misturador ou lâmina de mistura. Vórtice
As características das partículas do medicamento também podem
mudar quando o medicamento é fabricado em larga escala. Isso, por
sua vez, pode afetar o movimento das partículas no misturador e a
interação com outros componentes e, portanto, a tendência de se
misturar e segregar.
Tanque não defletor Tanque confuso
O tempo e as condições ideais de mistura devem, portanto, ser
uma b
estabelecidos e validados em escala de produção para que o grau
apropriado de mistura seja obtido sem segregação, lubrificação Fig. 11.12 Misturador de hélice com (a) um tanque sem defletores e (b) um tanque
excessiva ou danos às partículas dos componentes. Tempos mínimos com defletores.
e máximos de mistura que dão um produto satisfatório devem ser
determinados, se apropriado, para que a 'robustez' do processo de
defletores no recipiente. Estes desviam o fluido em rotação de seu
mistura seja estabelecida.
caminho circular para o centro do vaso, onde o vórtice se formaria (veja
a Fig. 11.12b).
A razão entre o diâmetro de um agitador de hélice e o diâmetro do
recipiente é comumente de 1:10 a 1:20, e normalmente opera em
Mistura de líquidos miscíveis e velocidades de 1 a 20 rotações por segundo.
suspensões O agitador de hélice depende para sua ação de um padrão de fluxo axial
e radial satisfatório, o que não ocorrerá se o fluido for muito viscoso.
Deve haver um fluxo rápido de fluido em direção à hélice, o que só pode
Líquidos móveis com baixa viscosidade são facilmente misturados entre
ocorrer se o fluido for móvel.
si. Da mesma forma, as partículas sólidas são prontamente suspensas
em líquidos móveis, embora as partículas provavelmente se depositem
rapidamente quando a mistura é descontinuada. Líquidos viscosos são Misturadores de turbina
mais difíceis de agitar e misturar, mas reduzem a taxa de sedimentação
Um misturador de turbina pode ser usado para fluidos mais viscosos, e
das partículas suspensas (discutido mais adiante no Capítulo 26).
uma construção típica é mostrada na Fig. 11.13. O impulsor tem quatro
lâminas planas cercadas por anéis difusores internos e externos
perfurados. O rotor giratório puxa o líquido para a 'cabeça' do misturador
e força o líquido através das perfurações com uma velocidade radial
Misturadores para líquidos miscíveis considerável, suficiente para superar o arrasto viscoso do volume do
e suspensões fluido. Uma desvantagem é a ausência de um componente axial, mas
uma cabeça diferente com as perfurações apontando para cima pode
Misturadores de hélice
ser instalada se for desejado. À medida que o líquido é forçado através
Um arranjo comum para a mistura de fluidos em escala média é um dos pequenos orifícios dos anéis difusores em alta velocidade, grandes
agitador do tipo hélice que é frequentemente usado preso à borda de forças de cisalhamento são produzidas. Ao misturar líquidos imiscíveis,
um navio. Uma hélice tem pás anguladas, que causam a circulação do se os orifícios forem suficientemente pequenos e a velocidade
fluido tanto no sentido axial quanto no radial. suficientemente alta, as forças de cisalhamento produzidas permitem a
reação. Uma montagem fora do centro desencoraja a formação de um geração de gotículas da fase dispersa que são suficientemente pequenas
vórtice, que pode se formar quando o agitador é montado centralmente. para produzir dispersões estáveis (água em óleo ou óleo em água
Um vórtice se forma quando a força centrífuga transmitida ao líquido dispersões).
pelas pás da hélice faz com que ele volte para os lados do vaso e forme
uma depressão ao redor do eixo. À medida que a velocidade de rotação Misturadores de turbina deste tipo (homogeneizadores) são, portanto,
aumenta, o ar pode ser sugado para dentro do fluido devido à formação muitas vezes instalados em recipientes usados para a produção em
de um vórtice; isso pode causar espuma e possível oxidação (Fig. grande escala de emulsões e cremes.
11.12a). As misturas do tipo turbina não lidarão com líquidos de viscosidade
Outro método de suprimir um vórtice é ajustar muito alta porque o material não será arrastado para
169
Misturadores para semi-sólidos
Batedeiras planetárias
Este tipo de batedeira é comumente encontrado na cozinha doméstica

(por exemplo, batedeiras do tipo Kenwood), e máquinas maiores que
operam com o mesmo princípio são usadas na indústria farmacêutica
(ver Fig. 11.10). Quando usados para a mistura de semi-sólidos, eles
são projetados para que haja apenas uma pequena folga entre o
recipiente e a pá para garantir um cisalhamento suficiente. No entanto,
'raspar' a tigela geralmente é necessário várias vezes durante uma
corrida para misturar bem o conteúdo porque alguns materiais são
forçados
até o topo da tigela.
Misturadores planetários duplos que movem o material girando
Turbina central duas lâminas idênticas (retangulares ou helicoidais) em seus próprios
eixos enquanto orbitam em um eixo comum são frequentemente usados
para misturar materiais semi-sólidos altamente viscosos. À medida que
Parte superior perfurada
as pás avançam continuamente ao longo da periferia do vaso misturador,
elas retiram o material das paredes e o transportam para o interior.
Gola de malha, cortada

para mostrar a turbina
Misturadores de lâminas Sigma
Abertura central Este misturador robusto lida com pastas e pomadas duras e depende
para sua ação do entrelaçamento próximo das duas lâminas que
Fig. 11.13 Misturador de turbina.
lembram a letra grega S em forma e daí o nome. A folga entre as
lâminas e a calha de mistura é mantida pequena pelo projeto mostrado
na Fig. 11.14.
a cabeça do misturador. Esses líquidos são melhor tratados como semi-

sólidos e manuseados no mesmo equipamento usado para esses Tratamento posterior de dispersões semi -sólidas É muito difícil, ao
materiais (veja mais adiante).
usar misturadores primários, dispersar completamente as partículas de pó
em uma base semi-sólida de modo que fiquem invisíveis aos olhos. A
Misturadores em linha mistura é geralmente submetida à
Como alternativa à mistura de fluidos em lotes em recipientes, os

componentes miscíveis móveis podem ser alimentados através de um
misturador 'em linha' projetado para criar turbulência em uma corrente
de fluido. Neste caso, é possível um processo de mistura contínua (ver
Capítulo 34).
Mistura de semi-sólidos
Os problemas que surgem durante a mistura de semissólidos (pomadas

e pastas) decorrem do fato de que, ao contrário dos líquidos, os
semissólidos não fluem facilmente. O material que chegar a um 'ponto
morto' permanecerá lá. Por esta razão, os misturadores adequados
devem ter elementos rotativos com folgas estreitas entre eles e a
parede do recipiente de mistura, e devem produzir um alto grau de
mistura de cisalhamento, pois a mistura por difusão não pode ocorrer.
Fig. 11.14 Misturador de lâminas Sigma.
170
ação adicional de um moinho de rolos ou moinho coloidal de modo a Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
"esfregar" essas partículas pelo intenso cisalhamento gerado por rolos para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
ou cones colocados com uma folga muito pequena entre eles. de registro.
Referências
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Sons, Chichester. micronizado com cristais de sacarose. J. Farmácia. Pharmacol. 23,
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Press, Boca Raton. Farmácia. 27, 599e612.
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antibióticos em sorbitol. J. Farmácia. Pharmacol. 41, 145e148.
Bibliografia
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Staniforth, JN, 1982. Avanços na mistura e segregação de pós em
Harnby, N., 2000. Uma visão de engenharia da mistura de pó relação ao processamento farmacêutico. Int. J. Farmácia. Tecnologia
farmacêutico. Farmácia. ciência Technol Today 3, 303e309. Prod Manuf. 3 (Supl. 1.), 1e12.
171
Perguntas
1. Quais dos seguintes tipos de formas farmacêuticas envolvem C. aproxima-se do desvio padrão do conteúdo de uma mistura
invariavelmente uma operação de mistura em algum estágio durante perfeita D. sempre diminui continuamente conforme o tempo de
o processo de fabricação? mistura
A. Formas farmacêuticas aumenta
sólidas B. Emulsões E. aumenta exponencialmente 7.
C. Suspensões D. Qual das seguintes misturas de pó tem maior probabilidade de apresentar
Pastas E. Todas as segregação quando despejada em um funil de máquina de
opções acima enchimento de cápsulas?
2. Os pós mistos podem ser classificados como: A. Uma mistura de pó de fluxo livre em que os pós componentes
A. misturas negativas B. têm distribuições de tamanho de partícula estreitas semelhantes
misturas neutras não segregantes C. misturas
neutras que podem segregar D. misturas positivas B. Uma mistura de pó coesa contendo uma substância medicamentosa
E. misturas negativas de segregação lenta 3. potente C. Uma mistura de pó de fluxo livre em que os pós
Após a conclusão de uma operação de mistura, é componentes têm faixas de tamanho de partícula marcadamente
provável que a maioria das misturas farmacêuticas em pó sejam: A. diferentes
misturas perfeitas B . misturas aleatórias
D. Uma mistura de pó de fluxo livre onde os pós componentes têm
distribuições de tamanho de partícula estreitas semelhantes,
C. misturas parcialmente ordenadas e parcialmente aleatórias mas densidades diferentes
D. misturas parcialmente perfeitas e parcialmente ordenadas E. Uma mistura de pó coesa onde o peso de enchimento da cápsula
E. misturas ordenadas é muito baixo 8. Qual dos seguintes tipos de misturadores é
4. Para qual dos seguintes produtos farmacêuticos é provável que seja mais comumente usado para misturar lubrificantes com grânulos antes
mais difícil alcançar uma uniformidade aceitável de conteúdo? da formação de comprimidos?
A. Um linctus A. Um misturador-granulador de alta

B. Um produto de cápsula preenchido com um pó onde o componente velocidade B. Um misturador agitador de
ativo perfaz 50% do peso de enchimento C. Um produto de fita C. Um misturador de lâmina sigma D.
comprimido feito por compressão direta onde a proporção do Um misturador de leito fluidizado E. Um
componente ativo é 0,01 misturador rotativo 9. Em qual das
seguintes situações é o uso de um misturador de alta velocidade
D. Um comprimido feito por compressão direta onde o componente -granulator susceptível de ter um efeito prejudicial?
ativo está presente na proporção de 1 parte em mil E. Uma
solução A. Mistura de pós coesivos B. Mistura de
materiais frágeis que são facilmente
5. Um produto em cápsula tem um peso de enchimento de 300 mg e um fraturado
conteúdo ativo de 200 mg. Geralmente é administrado na dose de C. Mistura de pós que devem ser granulados D. Mistura de pós de
400 mg três vezes ao dia. Qual é a escala de escrutínio apropriada diferentes formas E. Nenhuma das anteriores
para a mistura de pó usada para encher as cápsulas?
A. 200 mg B. 10. Qual das seguintes abordagens pode ser utilizada para diminuir o
300 mg C. potencial de segregação de uma mistura de pó?
400 mg D. A. Produção de uma mistura ordenada
900 mg E. B. Seleção de excipientes com densidade semelhante ao(s)
1200 mg 6. À componente(s) ativo(s)
medida que o processo de mistura prossegue, o desvio padrão do C. Controle do tamanho de partícula do ativo
conteúdo das amostras retiradas da mistura normalmente: A. diminui substância(s) e excipientes D.
rapidamente inicialmente e tende para um equilíbrio valor B. diminui Granulação dos pós misturados E. Todos os
a uma taxa constante anteriores
171.e1
Capítulo | 12 |
Fluxo de pó
Michael E. Autton
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Um conhecimento profundo do fluxo de pó pode ajudar na

o projeto de equipamentos eficientes para pó
Introdução 172
manipulação.
Propriedades da partícula 173
• É importante que, mesmo nos estágios iniciais de
Adesão e coesão 173 desenvolvimento de formulações, o setor farmacêutico
Ângulo de repouso 173 cientista está ciente de como a formulação pretendida irá
Propriedades das partículas e fluxo em massa 174 executar, por exemplo, em um tableting de alta velocidade
174 máquina.
Geometria da embalagem
175 • Devido à importância do fluxo de pó, muitos
Condições do processo: projeto do funil
testes laboratoriais foram desenvolvidos para ajudar a prever
Fluxo através de um orifício 175
como um material (ou mais frequentemente uma mistura de materiais) irá
Caracterização do fluxo de pó 177
realizar durante a fabricação. A razão de Hausner e
Métodos indiretos 177 O índice de Carr provou ser particularmente útil neste
Determinações com base na densidade aparente 178 contexto.
Medições diretas de fluxo 181 • É um aspecto importante no projeto de formulação para o
181 cientista farmacêutico para fazer todos os esforços para
Melhoria da fluidez do pó
melhorar o fluxo dos pós em um determinado
Alteração do tamanho de partícula e tamanho de partícula
produto, em vez de apenas aceitar o material
distribuição 181
fornecidos, a fim de minimizar os problemas de produção.
Alteração da forma ou textura das partículas 181
O cientista pode ajudar a definir a especificação de tamanho,
Alteração das forças de superfície 182 forma, distribuição de tamanho, etc., ou fazer formulação
Aditivos de formulação: ativadores de fluxo 182 mudanças, por exemplo, adicionando ativadores de fluxo ou deslizantes.
Alteração das condições do processo 182
Resumo 182
Bibliografia 183 Introdução
PONTOS CHAVE
Os pós são geralmente considerados compostos de um
• O fluxo de pós e grânulos (um muito comum
coleção de partículas sólidas do mesmo ou de diferentes
operação farmacêutica) é muito mais difícil composições químicas com diâmetros equivalentes menores
do que os líquidos. O fluxo é muitas vezes variável e superior a 1000 milímetros. Os grânulos são grupos agregados de pequenas
imprevisível. partículas ou partículas individuais maiores que podem ter
• Essas dificuldades são causadas pelo adesivo e dimensões totais superiores a 1000 mm. As diferenças
características coesivas do pó. Estes são entre pós e grânulos são discutidos em maior
propriedades de superfície e, portanto, sua magnitude é muito detalhe o Capítulo 29, mas no que diz respeito ao fluxo de pó,
influenciado pelas características das partículas e da superfície, como pós e grânulos serão discutidos juntos aqui, e
tamanho de partícula, rugosidade, energia livre de superfície e forma. a palavra 'pó' é usada para descrever qualquer sistema.
172
Fluxo de pó Capítulo | 12 |
Os pós existem como forma farmacêutica por si só, mas o maior carregando. Estes podem ter curta duração, mas aumentam a adesão
uso farmacêutico dos pós é na produção de comprimidos e cápsulas. e coesão através da melhoria dos contatos interparticulados e, portanto,
Juntamente com as propriedades de mistura e compactação, a fluidez aumentando a quantidade de interações de van der Waals. A coesão
de um pó é de importância crítica na produção de formas farmacêuticas. fornece um método útil de caracterizar as forças de arrasto ou fricção
Algumas das razões para a produção de pós farmacêuticos de fluxo que atuam dentro de um leito de pó para evitar o fluxo de pó.
livre incluem: • fluxo uniforme de recipientes de armazenamento a
granel ou tremonhas para os mecanismos de alimentação de
equipamentos de enchimento de comprimidos ou cápsulas, permitindo
Ângulo de repouso Ângulo de
o empacotamento uniforme de partículas e uma relação volume/
massa constante para repouso, embora uma medida simples do fluxo de pó seja baseada em
princípios científicos. Um objeto, como uma partícula, começará a
manter a uniformidade do peso do deslizar sob forças gravitacionais quando o ângulo de inclinação for
comprimido; • enchimento reprodutível de matrizes de comprimidos e grande o suficiente para superar as forças de atrito. Por outro lado, um
dosadores de cápsulas para melhorar a uniformidade do peso e objeto em movimento parará de deslizar quando o ângulo de inclinação
permitir a produção de comprimidos com propriedades físico- estiver abaixo do necessário para superar a adesão/coesão. Esse
mecânicas mais consistentes; • o fluxo desigual do pó pode resultar equilíbrio de forças faz com que um pó derramado de um recipiente
em excesso de ar aprisionado nos pós, o que em algumas condições sobre uma superfície horizontal forme uma pilha. Inicialmente, as
de formação de comprimidos de alta velocidade pode promover o partículas se empilham até que o ângulo de aproximação das partículas
encapsulamento ou laminação; e • o fluxo desigual do pó pode subsequentes que se unem à pilha seja grande o suficiente para superar
resultar do excesso de partículas finas em um pó, o que aumenta a o atrito. Eles então deslizam e rolam um sobre o outro até que as forças
fricção da parede de partículas, causando problemas de lubrificação gravitacionais se equilibrem com as forças interparticuladas. Os lados
e maiores riscos de contaminação do pó durante a transferência da pilha formados dessa maneira formam um ângulo com a horizontal.
do pó. Este ângulo é chamado de ângulo de repouso e é uma característica
Existem muitos processos industriais que exigem que os pós sejam do atrito interno ou coesão das partículas.
movidos de um local para outro, e isso é feito por diversos métodos,
como alimentação por gravidade, alimentação assistida mecanicamente, O valor do ângulo de repouso será alto se o pó for coesivo e baixo
transferência pneumática, fluidização em gases e líquidos e transferência se o pó for não coesivo. Se o pó for muito coeso, a pilha pode ser
hidráulica. Em cada um desses exemplos, os pós são obrigados a fluir caracterizada por mais de um ângulo de repouso. Inicialmente, a coesão
e, como em outras operações descritas anteriormente, a eficiência com interparticulada causa a formação de um cone muito íngreme, mas com
que o fazem depende tanto do projeto do processo quanto das a adição de mais pó, essa pilha alta pode colapsar repentinamente,
propriedades das partículas. fazendo com que o ar seja arrastado entre as partículas e fluidificando
parcialmente o leito, tornando-o mais móvel. A pilha resultante tem dois
ângulos de repouso: um grande ângulo remanescente da pilha inicial e
Propriedades da partícula um ângulo mais raso formado pela inundação de pó da pilha inicial (Fig.
12.1).
Adesão e coesão
A presença de forças moleculares produz uma tendência para partículas
sólidas individuais aderirem umas às outras e a outras superfícies.
Adesão e coesão podem ser consideradas como dois aspectos de um
mesmo fenômeno. A coesão ocorre entre superfícies semelhantes,
como as partículas do mesmo componente em um sólido a granel,
enquanto a adesão ocorre entre dois objetos diferentes, por exemplo,
entre duas partículas diferentes, ou entre uma partícula e uma parede
do recipiente.
As forças adesivas e coesivas que atuam entre partículas em um ÿm
ÿi
leito de pó são principalmente forças de van der Waals não específicas isso
de curto alcance, que aumentam à medida que o tamanho das partículas

Fig. 12.1 Pó coesivo derramado em uma pilha e mostrando
diminui e variam com as mudanças na umidade relativa. Outras forças
diferentes ângulos de repouso: qm, ângulo máximo formado por
atrativas que contribuem para a adesão e coesão interparticuladas partículas coesivas; qs, ângulo mais raso formado pelo colapso da pilha
podem ser produzidas por forças de tensão superficial entre as camadas de partículas coesivas, resultando em inundação. Em alguns casos, um
líquidas adsorvidas nas superfícies das partículas e por forças terceiro ângulo, qiproduzida
, é identificável
pelo empilhamento
como uma inclinação
de partículas
intermediária
coesivas no
eletrostáticas decorrentes do contato ou atrito. pó inundado.
173
Propriedades das partículas e fluxo em massa Densidade de partículas (densidade verdadeira)
Na discussão anterior sobre adesão/coesão é claro que existe um equilíbrio Como os pós normalmente fluem sob a influência da gravidade, as partículas de
entre as forças responsáveis por promover o fluxo de pó e aquelas que impedem alta densidade são geralmente menos adesivas/coesivas do que as partículas
o fluxo de pó, ou seja, em equilíbrio: menos densas do mesmo tamanho e forma.
X fðforças de conduçãoÞ ¼ X fðforças de arrastoÞ (12.1) Geometria da embalagem

isso é, Um conjunto de partículas pode ser preenchido em um volume de espaço para
produzir um leito de pó que está em equilíbrio estático devido à interação de
X fðforça gravitacional; massa de partícula; ângulo de inclinação
forças gravitacionais e adesivas/coesivas. Pela leve vibração do leito, as
da cama de força; cabeça estática de pó; força mecânica;
partículas podem ser mobilizadas; se a vibração for interrompida, o leito está
etc:Þ ¼ X fðforças adesivas; forças coesivas; outras forças de novamente em equilíbrio estático, mas ocupa um volume espacial diferente do
superfície; intertravamento mecânico; etc:Þ anterior. A mudança no volume a granel ocorreu por rearranjo da geometria de
empacotamento das partículas.
(12.2)
Em geral, esses rearranjos geométricos resultam em uma transição de partículas
Algumas dessas forças são modificadas ou controladas por fatores externos frouxamente compactadas para partículas mais compactas, de modo que o
relacionados às propriedades das partículas, como tamanho, forma e densidade. equilíbrio de equilíbrio se move da esquerda para a direita na Eq. 12.1 e Eq.
12,2 e aumenta a adesão/coesão. Isso também significa que pós mais
compactados requerem uma força motriz mais alta para induzir o fluxo de pó do
Efeitos de tamanho de partícula que partículas mais frouxamente compactadas do mesmo pó.
Como a adesão e a coesão são fenômenos de superfície, o tamanho das

partículas influenciará a fluidez de um pó. Em geral, partículas finas com uma Caracterização da geometria da embalagem por porosidade e
relação superfície-massa muito alta são mais adesivas/coesivas do que
densidade aparente
partículas mais grossas. Estes últimos são mais influenciados por forças
gravitacionais. Partículas maiores que 250 mm são geralmente de fluxo Um conjunto de partículas esféricas monodimensionadas pode ser arranjado
relativamente livre, mas à medida que o tamanho cai abaixo de 100 mm, os pós em muitas configurações geométricas diferentes. Em um extremo, quando as
se tornam mais adesivos/coesivos e é provável que ocorram problemas de fluxo. esferas formam um arranjo cúbico, as partículas são mais frouxamente
Os pós com um tamanho de partícula inferior a aproximadamente 10 mm são compactadas e têm uma porosidade de 48% (Fig. 12.2a). No outro extremo,
geralmente extremamente adesivos/coesivos e resistem ao fluxo sob gravidade. quando as esferas formam um arranjo romboédrico, elas são mais densamente
compactadas e têm uma porosidade de apenas 26% (veja a Fig. 12.2b). A
Uma exceção importante a esta redução na fluidez com a diminuição do porosidade usada para caracterizar a geometria do empacotamento está ligada
tamanho é quando as partículas muito pequenas ficam aderidas/coeridas às à densidade aparente do pó.
maiores e a fluidez do pó como um todo torna-se controlada pelas partículas
maiores. Esse fenômeno é importante no conceito de mistura ordenada (ver A densidade aparente, rB, é uma característica do volume do pó em vez de
Capítulo 11) e é explorado na formulação de inaladores de pó seco (ver Capítulo partículas individuais. É calculado dividindo a massa, M, do pó pelo volume, V,
39). que ele ocupa (Eq. 12.3):
M 3
rB ¼ kg m (12.3)
DENTRO
Forma de partícula
Pós com tamanhos de partículas semelhantes, mas formas diferentes, podem

ter propriedades de fluxo marcadamente diferentes devido a diferenças na área
de contato interparticulado. Por exemplo, um grupo de esferas tem contato
interparticulado mínimo e propriedades de fluxo geralmente ótimas, enquanto
um grupo de flocos de partículas ou partículas dendríticas tem uma relação
superfície-volume muito alta, uma área de contato maior e, portanto, propriedades
de fluxo mais pobres. Partículas de formato irregular podem sofrer intertravamento
mecânico além de forças adesivas e coesivas.
uma b
Fig. 12.2 Diferentes empacotamentos geométricos de partículas

esféricas. (a) Embalagem cúbica. (b) Embalagem romboédrica.
174
A densidade aparente de um pó é sempre menor que a densidade real de

suas partículas componentes porque o pó contém vazios interparticulados e
poros intraparticulados (vazios intraparticulados) que são preenchidos com ar.
Assim, enquanto uma partícula de pó pode possuir apenas uma única
densidade verdadeira, ela pode ter muitas densidades aparentes diferentes,
dependendo da maneira como as partículas são empacotadas e da porosidade
do leito. No entanto, um alto valor de densidade aparente não implica
necessariamente em um leito de baixa porosidade compactado, pois a
densidade aparente é diretamente proporcional à densidade real:
uma b
densidade a granel densidade real Fig. 12.3 Dois pós equidimensionais com a mesma porosidade, mas
(12.4)
i:e: densidade a granel ¼ k densidade real diferentes geometrias de empacotamento.
ou:
densidade
aparente k ¼ (12,5)
densidade
verdadeira A constante de proporcionalidade, k, é conhecida como fração

porosidade
total
de
% Porosidade
total
%
de empacotamento ou conteúdo fracionário de sólidos. Por exemplo, a fração

de empacotamento para esferas densas empacotadas aleatoriamente é de
aproximadamente 0,65, enquanto a fração de empacotamento para um
conjunto de discos densos empacotados aleatoriamente é 0,83. Também,
1k¼e (12.6) Tamanho do poro tamanho dos poros

uma b
onde e é o vazio fracionário do leito de pó, que geralmente é expresso em

Fig. 12.4 (a) Distribuição interparticulada do tamanho dos poros correspondendo
porcentagem e denominado porosidade do leito. Outra maneira de expressar
a um leito compacto contendo um arco de pó. (b) Distribuição interparticular do
o vazio fracionário é usar a razão entre o volume de partículas, Vp, e o volume
tamanho dos poros correspondendo a um leito frouxamente empacotado.
de pó a granel, VB, ou seja ,
1 Vp as distribuições do tamanho dos poros podem ser úteis para comparar a

e¼ (12,7)
VB geometria do empacotamento.
Por exemplo, a Fig. 12.3a mostra um grupo de partículas em que ocorreu
Uma razão simples do volume vazio, Vv, para o volume da partícula,
arqueamento, e a Fig. 12.3b mostra um grupo semelhante de partículas em
Vp, representa a razão de vazios:
que a formação de arcos está ausente. A porosidade total dos dois sistemas
Vv e
pode ser vista como semelhante, mas as distribuições do tamanho dos poros
¼
(12,8)
Vp ð1 eÞ (Fig. 12.4) revelam que o pó no qual ocorreu a formação do arco é geralmente
mais compactado do que aquele no qual o arco está ausente.
que fornece informações sobre a estabilidade da massa de pó.
As medições da geometria da embalagem por uma avaliação da

Para pós com densidades reais comparáveis, um aumento na densidade
compressibilidade percentual e mudanças na densidade aparente provaram
aparente significa uma diminuição na porosidade. Isso aumenta o número de
ser métodos indiretos úteis para estimar o fluxo de pó em um processo de
contatos interparticulados e áreas de contato e causa um aumento na adesão
fabricação industrial (veja mais adiante neste capítulo).
e/ou coesão. Para partículas muito grossas, isso ainda pode ser insuficiente
para superar a influência gravitacional nas partículas. Por outro lado, uma
diminuição na densidade aparente pode estar associada a uma redução no
tamanho das partículas e produzir um leito de pó solto que, embora poroso, é
improvável que flua devido à adesividade/coesividade inerente das partículas Condições do processo: projeto do funil
finas.
Fluxo através de um orifício

Em pós onde a forma da partícula ou coesividade promove a formação de Há muitos exemplos desse tipo de fluxo a serem encontrados na fabricação de
arco ou ponte, dois estados de equilíbrio podem ter porosidades semelhantes, formas farmacêuticas sólidas, por exemplo, quando grânulos ou pós fluem
mas geometrias de empacotamento muito diferentes. Em tais condições, as através da abertura em um funil ou recipiente usado para alimentar o pó a uma
partículas máquina de fazer comprimidos,
175
máquina de enchimento de cápsulas ou máquina de enchimento de 3. Desde que o recipiente seja alto e não muito estreito, o padrão de
sachês. Devido à importância desse fluxo na produção de formas fluxo ilustrado na Fig. 12.5e e mostrado esquematicamente na Fig.
farmacêuticas unitárias sólidas e à importância do comportamento do 12.6 é rapidamente estabelecido.
fluxo em outras indústrias, o comportamento das partículas alimentadas As partículas na zona A movem-se rapidamente sobre as
através de orifícios tem sido amplamente estudado. Um objetivo principal partículas que se movem mais lentamente na zona B, enquanto
é alcançar uniformidade de fluxo para garantir que cada comprimido, aquelas na zona E permanecem estacionárias. As partículas na
cápsula, sachê, etc., contenha as mesmas massas de pó ou muito semelhantes. zona A alimentam na zona C, onde se movem rapidamente para
Este trabalho levou ao projeto de uma tremonha agora usada na maioria baixo e para fora através do orifício. As partículas que se movem
das aplicações industriais de pós farmacêuticos. mais lentamente na zona B não entram na zona C.
Um funil ou caixa pode ser modelado como um recipiente cilíndrico 4. Ambos os fluxos de pó nas zonas B e C convergem para uma 'língua'
alto com um orifício fechado na base e inicialmente cheio de um pó de logo acima do orifício, onde o movimento é mais rápido e o
fluxo livre que tem uma superfície superior horizontal (Fig. 12.5a). empacotamento de partículas é menos denso. Em uma zona logo
Quando o orifício na base do recipiente é aberto, padrões de fluxo se acima do orifício, as partículas estão em voo livre para baixo.
desenvolvem à medida que o pó é descarregado (Fig. 12.5).
Consequências práticas importantes desse padrão de fluxo são que,
A sequência observada é a seguinte: 1. Ao se uma tremonha ou caixa de fundo quadrado for repetidamente
abrir o orifício, não há movimento instantâneo na superfície, mas as recarregada e parcialmente esvaziada, as partículas na zona em direção
partículas logo acima do orifício caem livremente através dele (Fig. à base e às laterais do recipiente (Fig. 12.5f) nunca serão descarregadas
12.5b). e podem eventualmente degradar. Assim, as tremonhas de processo
2. Uma depressão se forma na superfície superior do pó e se espalha são projetadas para ter uma seção inferior cônica, eliminando
para as laterais da tremonha (Fig. 12.5c, d). efetivamente a zona E na Fig. 12.6.
uma b c
d e f
Fig. 12.5 Desenvolvimento do escoamento através de um orifício. As linhas horizontais são formadas por partículas indicadoras para mostrar o curso
da descarga.
176
propriedades de fabricação. Uma ampla gama de equipamentos está

disponível para atender a ampla variedade de tipos de pó e tamanhos
de partículas encontrados em aplicações farmacêuticas.
Os aparelhos e técnicas descritos nas seções a seguir são
ilustrativos dos princípios nos quais a maioria dos equipamentos se
AA baseia. Está bem estabelecido que nenhum teste único e simples
B B
caracterizará verdadeiramente as propriedades de fluxo durante a
fabricação em larga escala, mas, com controle cuidadoso, os testes
E E
C podem fornecer uma boa estimativa. Isso é particularmente útil nos
estágios iniciais de pré-formulação, formulação e aumento de escala.
Em geral, os métodos de medição do fluxo de pó devem ser

práticos, úteis, reprodutíveis e sensíveis, e devem produzir resultados
significativos. Uma estratégia apropriada é usar vários métodos de
teste padronizados para caracterizar os vários aspectos do fluxo de
Fig. 12.6 Escoamento totalmente desenvolvido de um pó de fluxo livre pó que precisam ser compreendidos pelo cientista farmacêutico. As
através de um orifício. farmacopeias estão fazendo um esforço para padronizar os
procedimentos e equipamentos utilizados para avaliar o fluxo de pó.
Atualmente, as avaliações preferidas são (1) ângulo de repouso, (2)
Fatores que afetam as taxas de fluxo através dos orifícios índice de compressibilidade e razão de Hausner, (3) vazão através de
um orifício e (4) célula de cisalhamento.
Os padrões de fluxo descritos na seção anterior, juntamente com as
Cada um deles é descrito mais adiante neste capítulo.
taxas de fluxo de pó através dos orifícios, dependem de muitos fatores
diferentes, alguns dos quais relacionados a partículas e outros
relacionados ao processo. Os efeitos relacionados às partículas, Métodos indiretos
principalmente o tamanho das partículas, foram discutidos anteriormente.
Medição de propriedades coesivas/adesivas
Diâmetro do orifício. A taxa de fluxo de pó através de um orifício
é proporcional a uma função do diâmetro do orifício, Do. As forças adesivas ou coesivas (que atuam entre partículas de
UMA
A taxa de fluxo é diretamente proporcional a Do onde , A é uma diferentes substâncias ou entre partículas da mesma substância
constante com um valor de aproximadamente 2,6. Desde que a altura respectivamente) podem, na prática, ser determinadas estudando as
do leito de pó, chamada cabeça de pó, permaneça consideravelmente características de adesão/coesão de um leito de pó. Isso evita
maior que o diâmetro do orifício, a vazão é virtualmente independente experimentações delicadas e difíceis para determinar as forças
da cabeça de pó. Esta situação é diferente daquela relativa ao fluxo atrativas entre, digamos, duas partículas individuais.
de líquido através de um orifício, onde a taxa de fluxo cai continuamente
à medida que a altura manométrica diminui. A taxa de fluxo constante
para pós é uma propriedade útil, pois significa que, se um pó a granel
Força de cisalhamento
for colocado em matrizes, sachês, cápsulas ou outros invólucros, eles
receberão pesos iguais se forem preenchidos por tempos iguais. Tensão de cisalhamento. Isso pode ser definido como a tensão
(força por unidade de área) necessária para cisalhar um leito de pó
A largura da tremonha, a altura do pó na tremonha e o ângulo da sob condições de carga normal zero. Usando este critério, a resistência
parede da tremonha também influenciam a taxa de descarga de pó ou ao cisalhamento de um pó pode ser determinada a partir da resistência
grânulos de uma tremonha. ao fluxo causada por adesão, coesão ou atrito e pode ser medida
usando uma célula de cisalhamento.
A célula de cisalhamento (Fig. 12.7) é um aparelho relativamente
simples projetado para medir a tensão de cisalhamento, s, em
Caracterização do fluxo de pó
carga normal
Ao examinar as propriedades de fluxo de um pó, é útil poder quantificar
o tipo de comportamento em termos de velocidade e (possivelmente
Tosquia Metade superior móvel
mais importante) uniformidade de fluxo. Muitos métodos diferentes
força
estão disponíveis, seja diretamente, usando métodos dinâmicos ou Metade inferior fixa
cinéticos, ou indiretamente, geralmente por medições realizadas em
leitos estáticos. Esses testes tentam correlacionar as várias medidas Plano de cisalhamento
de fluxo de pó para Fig. 12.7 Representação da célula de cisalhamento Jenike.
177
diferentes valores de tensão normal, s. Existem vários tipos de Verificou-se que os valores de resistência à tração de diferentes
células de cisalhamento que utilizam diferentes métodos de pós se correlacionam razoavelmente bem com outra medição de
aplicação das tensões e medição das resistências ao cisalhamento, fluidez e ângulo de repouso do pó.
sendo o mais comum baseado no princípio original de Jenike. Para
realizar uma determinação de tensão de cisalhamento, o pó é
Ângulo de repouso
embalado nas duas metades da célula e uma tensão normal é
aplicada à tampa da célula montada. Uma tensão de cisalhamento Ângulos de repouso têm sido usados como métodos indiretos de
nas duas metades da célula é aplicada e a tensão de cisalhamento quantificação da fluidez do pó, devido à sua relação com a coesão
é determinada pela divisão da força de cisalhamento pela área da interparticulada. Existem muitos métodos diferentes para determinar
seção transversal do leito de pó. A tensão de cisalhamento medida os ângulos de repouso, alguns dos quais são mostrados na Tabela
aumentará à medida que a tensão normal for aumentada. Célula de cisalhamento
12.1. Os diferentes métodos podem produzir valores diferentes para
os experimentos são bastante demorados e requerem um operador o mesmo pó, embora possam ser auto-consistentes. Também é
bem treinado. possível que diferentes ângulos de repouso possam ser obtidos para
Para calcular a coesão em um leito de pó usando o método da o mesmo pó, devido a diferenças na forma como as amostras foram
célula de cisalhamento, a tensão de cisalhamento é plotada em manuseadas antes da medição. Por essas razões, os ângulos de
relação à tensão normal e extrapolada de volta para a tensão normal repouso tendem a ser variáveis e nem sempre são representativos
zero, pois a tensão de cisalhamento na tensão normal zero é, por do fluxo sob condições específicas.
definição, igual à coesão de A pólvora. Quanto maior a interceptação,
maiores são as forças adesivas/coesivas. Para um pó completamente É particularmente difícil determinar este ângulo com material de
não coesivo, a tensão de cisalhamento extrapolada passará pela fluxo muito fraco (veja a discussão da Fig. 12.1).
origem, equivalente a tensão de cisalhamento zero. Para contornar este problema, sugere-se que as determinações dos
ângulos de repouso sejam realizadas utilizando diferentes
concentrações de um pó muito adesivo/coesivo e um pó não adesivo/
Resistência à tração A
não coesivo. Os ângulos de repouso são plotados em relação à
resistência à tração de um leito de pó também é uma característica concentração da mistura e extrapolados para 100% do conteúdo de
do atrito interno, adesão ou coesão das partículas. Nas pó mais adesivo/coesivo para obter o ângulo de repouso apropriado
determinações de resistência à tração, o leito de pó é levado a que seria inatingível na prática (Fig. 12.9).
falhar em tensão por divisão, em vez de falhar em cisalhamento por
deslizamento, como é o caso das determinações de tensão de Como um guia geral, pós com ângulos de repouso maiores que
cisalhamento. O pó é embalado em uma placa dividida e colocado 45 graus têm propriedades de fluxo insatisfatórias, enquanto ângulos
sobre uma mesa, com metade da placa fixa e a outra metade livre mínimos próximos a 25 graus terão excelentes propriedades de
para se mover (Fig. 12.8). A mesa é então inclinada para a vertical fluxo. Uma correlação mais detalhada foi sugerida por Carr. Isso é
até atingir o ângulo no qual a coesão do pó é superada e a meia- mostrado na Tabela 12.2.
placa móvel se separa da meia-placa estática. A resistência à
tração, st, do pó pode então ser determinada a partir da Eq. 12.9: Determinações com base na densidade
aparente
Mgsinq Medições de densidade aparente
¼_ (12,9)
UMA
A densidade aparente de um pó depende do empacotamento das

onde M é a massa da meia placa móvel mais o pó, q é o ângulo da partículas e muda à medida que o pó se consolida. Um pó
mesa inclinada com a horizontal no ponto de falha e A é a área da consolidado provavelmente terá maior resistência ao arco do que
seção transversal do leito de pó. um menos consolidado e pode, portanto, ser mais resistente ao
fluxo de pó. A facilidade com que um pó se consolida pode ser
usada como um método indireto de quantificação do fluxo de pó.
Cama de pó falhou em
tensão Meia
A Fig. 12.10 mostra um dispositivo de rosqueamento mecânico
placa estática
ou volumétrico de solavancos que pode ser usado para acompanhar
a mudança no volume de empacotamento que ocorre quando o
Meia
espaço vazio diminui e ocorre a consolidação. O pó contido no
placa móvel ÿ, ângulo de inclinação
cilindro de medição é extraído mecanicamente por meio de um
came rotativo de velocidade constante. O volume diminui de seu
Fig. 12.8 Medição da resistência à tração de um leito de pó estado original (Vo) para um estado final (Vf). A densidade aparente
usando o método da mesa basculante. inicial rBmin (também conhecida como fluff ou densidade aparente vazada)
178
Tabela 12.1 Métodos para medir o ângulo de repouso
Aparelho Método Ângulo definido Aparelho Método Ângulo definido
Cone de altura fixa Ângulo de repouso uma b Saliência Ângulo drenado de
repouso
Cratera Ângulo drenado de
repouso
Cone base fixa Ângulo de repouso uma
Plataforma Ângulo drenado de

uma
repouso
Mesa basculante Ângulo de repouso
Cilindro rotativo Ângulo dinâmico de b
repouso
e a densidade aparente final rBmax (também conhecida como

rBmax ¼ m=Vf (12.11)
densidade aparente de equilíbrio, aproveitada ou consolidada quando
atingiu seu arranjo mais estável, ou seja, imutável) são Os dois fluxos mais úteis e melhor caracterizados
calculado a partir da massa (m) e volume a granel do são a razão de Hausner e o índice de compressibilidade.
pó (Eqs. 12.10 e 12.11):
rBmin ¼ m=V0 (12.10)
179
repouso
Ângulo
de
Nível inicial de pó Vo
Nível final de pó Vf
100% 0%
Porcentagem de material coesivo para motor
Fig. 12.9 Determinação do ângulo de repouso para muito coeso

câmera
pós.
Tabela 12.2 Ângulo de repouso como indicação de

propriedades de fluxo de pó Fig. 12.10 Dispositivo de rosqueamento mecânico (volumetro de solavancos).
Ângulo de repouso
(graus) tipo de fluxo
Índice de Carr (índice de compressibilidade)
25e30 Excelente
Outro método indireto de medir o fluxo de pó de
31e35 Bom
densidades de massa foi desenvolvido por Carr. A porcentagem
36e40 Justo (ajuda de fluxo não é necessária) compressibilidade de um pó (índice de Carr) é um
41e45 medida do arco de pó potencial ou força da ponte

Passável (pode desligar, auxiliar de fluxo
e estabilidade e é calculado de acordo com a Eq. 12.13:
pode ser necessário)
rBmax rBmin 100
46e55 Pobre (agitação ou vibração compressibilidade ð%Þ ¼ (12.13)
rBmax
precisava)
A Tabela 12.3 mostra a relação generalizada entre
56e65 Muito pobre descrições de fluxo de pó e compressibilidade percentual
>65 muito, muito pobre de acordo com Carr. Também inclui o equivalente
Razões de Hausner.
Proporção de Hausner Diâmetro crítico do orifício
Hausner descobriu que a razão rBmax/rBmin (ou a razão O diâmetro crítico do orifício é uma medida da coesão do pó e da
Vo/Vf, que é quantitativamente idêntico) está relacionado ao atrito entre resistência do arco. Para realizar as medições
partículas. Por causa disso, ele conseguiu de diâmetro de orifício crítico, o pó é colocado em um raso
demonstrar que a seguinte razão foi preditiva de bandeja a uma profundidade uniforme com embalagem quase uniforme. o
fluxo de pó. base da bandeja é perfurada com uma série graduada de
orifícios, que são bloqueados apoiando a bandeja sobre uma
densidade compactada ðrBmax Þ
Razão de Hausner ¼ (12.12) superfície plana ou pela presença de um simples obturador. O crítico
densidade vazada ðrBminÞ
diâmetro do orifício é o tamanho do menor orifício através do qual
Ele mostrou que os pós com baixa interparticulate pó descarrega quando a bandeja é levantada ou o obturador
atrito, como esferas grosseiras, tinham razões de menos de 1,2, removido. Às vezes, a repetição do experimento produz uma
Considerando que pós mais coesivos e menos fluidos, como faixa de valores para diâmetro crítico do orifício; nesses casos,
os flocos têm razões de Hausner superiores a 1,5. valores máximos e mínimos são às vezes citados.
180
na matriz de comprimidos, então é provável que informações mais úteis

Tabela 12.3 Relação entre fluidez do pó, porcentagem de sejam geradas selecionando condições experimentais para modelar
compressibilidade e razão de Hausner aquelas que ocorrem no fluxo do alimentador para a matriz, em vez
daquelas no fluxo da tremonha para o alimentador.
Índice de compressibilidade (%) tipo de razão de
(índice de Carr) fluxo Hausner
Medidor de vazão de gravação
1e10 Excelente 1,00
e 1,11 Um medidor de fluxo registrador é essencialmente semelhante ao método
descrito na seção anterior para medição da taxa de fluxo do funil, exceto
11e15 Bom 1.12
que o pó pode ser descarregado de um funil ou recipiente para uma
e1.18
balança. O sinal digital da balança registra o aumento da massa do pó com
16e20 Feira 1.19 o tempo. Os medidores de fluxo de registro permitem que as taxas de fluxo
e1.25 de massa sejam determinadas e também fornecem um meio de quantificar
21e25 aceitável 1,26 a uniformidade do fluxo.

e1.34
26e31 Pobre 1.35

e1,45
32e37 1,46
Melhoria da fluidez do pó
Muito
pobre e 1,59
>37 muito, >1,59 Alteração do tamanho de partícula e

muito pobre distribuição de tamanho de partícula
Como as partículas grossas (maiores) são geralmente menos coesivas do
que as partículas finas (menores) e existe um tamanho ótimo para fluxo
livre, há uma desvantagem de processamento distinta em usar um grau de
Um método alternativo de orifício crítico para determinar a fluidez do pó
pó mais fino do que o necessário.
usa um cilindro com uma série de discos de placas de base intercambiáveis
A distribuição de tamanho também pode ser alterada para melhorar a
com orifícios de diâmetros diferentes. A taxa de fluxo através de um
fluidez removendo uma proporção da fração de partículas finas ou
tamanho de orifício específico pode ser usada como um padrão simples
aumentando a proporção de partículas mais grossas, tal como pode ser
para especificar materiais para uso no enchimento de determinados
alcançado através da granulação.
tamanhos de cápsulas ou sachês ou na produção de tamanhos específicos
de comprimidos a uma taxa especificada.
Alteração da forma ou textura das partículas
Medições diretas de fluxo
Em geral, para um determinado tamanho de partícula, partículas mais
Taxa de fluxo da tremonha
esféricas têm melhores propriedades de fluxo do que partículas mais irregulares.
Um método direto simples de determinar a fluidez do pó é medir a taxa na O processo de secagem por pulverização pode ser usado para produzir
qual o pó é descarregado de um funil. Um obturador simples é colocado excipientes quase esféricos (por exemplo, lactose seca por pulverização).
sobre a saída da tremonha e a tremonha é preenchida com pó. O obturador Sob certas circunstâncias, as partículas de fármaco que são normalmente
é então removido e o tempo necessário para o pó descarregar aciculares (em forma de agulha) podem tornar-se mais esféricas por
completamente é registrado. Ao dividir a massa do pó descarregado por secagem por pulverização ou por cristalização por ciclo de temperatura.
este tempo, obtém-se um caudal mássico que pode ser utilizado para A textura da superfície das partículas também pode influenciar a fluidez
comparação quantitativa de diferentes pós. do pó, uma vez que partículas com superfícies muito ásperas terão uma
maior tendência a se entrelaçar do que partículas de superfície lisa. A forma
As saídas do funil ou do tubo de descarga devem ser selecionadas e a textura das partículas também podem ser alteradas pelo controle dos
para fornecer um bom modelo para uma aplicação de fluxo específica. Por métodos de produção, como as condições de cristalização.
exemplo, se um pó descarrega bem de uma tremonha para uma estrutura
de alimentação da máquina de comprimidos, mas não flui de forma reprodutível
181
Alteração das forças de superfície efeitos, o fluxo de pó será interrompido ou impedido. Se a tremonha
não puder ser reprojetada para fornecer tensões descendentes
A redução de cargas eletrostáticas pode melhorar a fluidez do pó, e
adequadas e se as propriedades físicas das partículas não puderem
isso pode ser alcançado alterando as condições do processo para
ser ajustadas ou a formulação alterada, medidas extremas serão
reduzir os contatos de atrito. Por exemplo, onde o pó é despejado em
necessárias. Um método para estimular o fluxo de pó onde ocorreu
calhas ou transportado ao longo de tubos pneumaticamente, a
arqueamento ou ponte dentro de uma tremonha é aumentar as
velocidade e a duração do transporte devem ser minimizadas. Cargas
tensões indutoras de fluxo vibrando a tremonha mecanicamente.
eletrostáticas em recipientes de pó podem ser evitadas ou
Tanto a amplitude quanto a frequência de vibração podem ser
descarregadas por conexões de terra eficientes.
alteradas para produzir o efeito desejado. Isso pode variar de um
único ciclo ou choque, produzido por um dispositivo de ar comprimido
O teor de umidade das partículas também é importante para a
ou martelo, até altas frequências contínuas produzidas, por exemplo,
fluidez do pó, pois os filmes de umidade superficial adsorvidos tendem
por motores elétricos desequilibrados montados em uma estrutura de
a aumentar a densidade aparente e reduzir a porosidade. Nos casos
tremonha.
em que o teor de umidade é excessivo, os pós devem ser secos e, se
higroscópicos, armazenados e processados em condições de baixa
umidade. Uso de alimentadores de força
O fluxo de pós que descarregam irregularmente ou transbordam das

Aditivos de formulação: ativadores de tremonhas pode ser melhorado instalando defletores vibratórios na
fluxo base da seção cônica dentro de uma tremonha.
O fluxo de saída de uma tremonha pode ser encorajado a se
Os ativadores de fluxo são comumente referidos farmaceuticamente
mover em direção ao local desejado usando uma esteira móvel
como "deslizantes", embora alguns também tenham propriedades
levemente inclinada ou, no caso de algumas máquinas de compressão,
lubrificantes ou antiaderentes. Os ativadores de fluxo melhoram a
o uso de alimentadores mecânicos de força. Os alimentadores de
capacidade de fluxo dos pós, reduzindo a adesão e a coesão.
força são geralmente compostos de uma ou duas pás contra-rotativas
Um ativador de fluxo com uma área de superfície específica
na base da tremonha logo acima da mesa de matrizes no lugar de
excepcionalmente alta é o dióxido de silício coloidal, que pode atuar
uma estrutura de alimentação. As pás agem evitando que o pó arqueie
reduzindo a densidade aparente de pós compactados.
sobre as matrizes e, assim, melhore o enchimento da matriz,
O dióxido de silício coloidal também melhora a fluidez das
especialmente em altas velocidades de torre.
formulações, mesmo aquelas contendo outros deslizantes, embora
se usado em excesso pode causar inundações.
Quando a fluidez do pó é prejudicada pelo aumento do teor de
umidade, uma pequena proporção de óxido de magnésio muito fino
Resumo
pode ser usada como ativador de fluxo. Usado dessa maneira, o óxido
de magnésio parece romper o filme contínuo de água adsorvida ao
redor das partículas úmidas. Na maioria das operações de tecnologia farmacêutica, é difícil alterar
O uso de pó tratado com silicone, tal como talco revestido com um processo sem influenciar negativamente outro.
silicone ou bicarbonato de sódio, também pode ser benéfico para No caso de alterações feitas para melhorar o fluxo do pó, o movimento
melhorar a fluidez de um pó úmido ou higroscópico. relativo das partículas será promovido, mas isso pode levar à
desmistura ou segregação. Em casos extremos, melhorar o fluxo de
pó para melhorar a uniformidade do peso pode reduzir a uniformidade
do conteúdo por meio do aumento da segregação.
Alteração das condições do processo
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Uso de tremonhas assistidas por vibração
para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
Nos casos em que a resistência do arco de pó dentro de um silo ou de registro.
tremonha é maior do que as tensões nele devido à gravidade
182
Bibliografia
Augsburger, LL, Hoag, SW (Eds.), 2008, Pharmaceutical Dosage Forms Niazi, SK (Ed.), 2019. Handbook of Pharmaceutical
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Lieberman, H., Rieger, MM, Banker, GS (Eds.), 1996, Powder Technology, primeira ed., vol. 11. Elsevier, Amsterdã.
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183
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações sobre pós é/são verdadeiras? 4. Qual dos seguintes pode ser usado para melhorar o pó
fluxo?
A. As partículas de pó geralmente têm diâmetros equivalentes de A. Reduzir o tamanho das
mais de 1 mm. partículas B. Alterar a distribuição do tamanho
B. As partículas de pó são geralmente maiores do que as de das partículas C. Produzir excipientes por
grânulos. secagem por pulverização D. Excipientes secos
C. Os pós são geralmente compostos de partículas sólidas da E. Usar deslizantes 5. O ângulo de repouso de
mesma composição química. um pó: A. será alto se as forças coesivas em um
D. Os pós podem ser uma forma de dosagem por direito próprio. pó são
E. Todas as opções acima Alto
2. Qual das seguintes afirmações sobre adesão B. é uma indicação de fluxo de pó e indica bom fluxo quando o
e coesão em pós é/são verdadeiras? ângulo é de cerca de 50 graus C. é um método muito simples
A. A adesão ocorre entre dois objetos diferentes. para fornecer resultados confiáveis D. pode ser medido por métodos
B. A coesão ocorre entre dois objetos diferentes. diferentes, que fornecem os mesmos resultados para o mesmo pó
C. As forças adesivas e coesivas em um pó surgem principalmente E. tende a ser variável para o mesmo pó 6. No contexto do uso
das forças de van der Waals. de medições de densidade aparente de um pó como uma indicação
D. Forças adesivas e coesivas em um pó mudam com a umidade de fluxo de pó: A. Razão de Hausner ¼ {densidade vazada / densidade
relativa. vazada}
E. As forças adesivas e coesivas em um pó diminuem
com a diminuição do tamanho das partículas. 100
3. Fluxo de pó: A. B. Índice de Carr ¼ {densidade vazada densidade vazada /
está relacionado ao tamanho da partícula, com partículas mais finas densidade vazada} 100 C. proporções de Hausner crescentes
tendo melhor fluxo B. está relacionado ao formato da partícula, indicam pó melhor
com partículas esféricas tendo melhor fluxo C. está relacionado à fluxo
densidade real de uma partícula, com partículas mais densas D. o aumento da compressibilidade percentual indica um fluxo de pó
tendo melhor fluxo D. está relacionado à densidade aparente da mais fraco E. o aumento do índice de Carr indica um fluxo de
partícula, com aquelas com maior densidade aparente tendo pó mais fraco
melhor fluxo E. está relacionado à superfície de uma partícula, com
superfícies mais ásperas levando a um melhor fluxo
183.e1
Parte | 3 | Microbiologia Farmacêutica e Esterilização
Capítulo | 13 |
Fundamentos de microbiologia
Lara-Marie Barnes, Geoffrey W. Hanlon
CONTEÚDO DO CAPÍTULO PONTOS CHAVE
Introdução 184
• Microrganismos têm a capacidade de causar doenças
Vírus 186 e contaminar e estragar produtos farmacêuticos
Reprodução de vírus 187 produtos. Eles também podem ser usados para produzir materiais
187 como antibióticos e esteróides para uso em medicamentos.
Adsorção na célula hospedeira
Penetração 187 • Os vírus não são estruturas celulares, mas pacotes
de proteína e ácido nucléico. eles não tem
Desrevestimento 187
existência independente e são obrigados
Ácido nucleico e síntese de proteínas 187
parasitas intracelulares.
Montagem de novos virions 187 • As bactérias são células procarióticas e o foco principal de
Liberação da progênie do vírus 187 interesse em microbiologia farmacêutica. Eles são
Infecções latentes 188 encontrados em todo o ambiente e são amplamente
Vírus oncogênicos 188 dividido em células Gram-positivas e Gram-negativas
com base na estrutura da parede celular.
Bacteriófagos 188
• Os fungos são organismos eucarióticos e, como tal, suas células
Archaea 188
assemelham-se às células de mamíferos em sua estrutura geral.
Bactérias 188
Eles são principalmente saprófitas, mas um pequeno número de
Bactérias atípicas 188 espécies são capazes de causar doenças. Muitos fungos são
Bactérias típicas 190 capaz de produzir materiais que são de uso
Microscopia e coloração de bactérias 194 farmaceuticamente.
Crescimento e reprodução de bactérias 196

Manipulação e armazenamento de microrganismos 198
Cultivo de anaeróbios 199 Introdução
Contagem de bactérias 200
Isolamento de culturas bacterianas puras 202
Classificação e identificação 202 Os microrganismos são onipresentes na natureza e são vitais
componentes do ciclo da vida. A maioria é de vida livre
Fungos 204
organismos que crescem em matéria morta ou em decomposição cuja
Morfologia fúngica 205
função principal é o volume de negócios de materiais orgânicos no
Reprodução de fungos 205
meio Ambiente. A microbiologia farmacêutica, no entanto, é
Fungos de interesse farmacêutico 206 preocupada com o grupo relativamente pequeno de
Bibliografia 207 agentes que causam doenças humanas, estragam medicamentos preparados
ou podem ser usados para produzir compostos de interesse médico.
Para compreender melhor os microrganismos,
organismos de características semelhantes foram agrupados
184
Fundamentos de microbiologia Capítulo | 13 |
Tabela 13.1 Diferenças entre organismos procarióticos e eucarióticos
Estrutura Procariotos Eucariotos
Estrutura da parede celular Geralmente contém peptidoglicano (não encontrado no Peptidoglicano ausente
Archaea)
Membrana nuclear Ausente Presente. Possuir um núcleo verdadeiro
Nucléolo Ausente Presente
Número de cromossomos 1 Mais de 1
Mitocôndria Ausente Presente
Ribossomos 70S ANOS 80
juntos em unidades taxonômicas. A divisão mais fundamental é entre Alguns são pouco mais do que simples entidades químicas incapazes
células procarióticas e eucarióticas, que diferem de qualquer existência de vida livre. Os viróides, por exemplo, são pequenos
em vários aspectos (Tabela 13.1) , mas particularmente no Moléculas circulares de RNA de fita simples não complexadas com
disposição de seu material nuclear. As células eucarióticas contêm proteína. Um viróide particularmente bem estudado tem apenas 359
cromossomos, que são separados do citoplasma e nucleotídeos (1/10 do tamanho do menor vírus conhecido) e
contidos dentro de uma membrana nuclear limitante, ou seja, eles ainda causa uma doença nas batatas. Os priões são pequenas proteínas
possuem um núcleo verdadeiro. As células procarióticas não possuem um verdadeiro auto-replicantes desprovidas de qualquer ácido nucleico. O príon
núcleo, e seu material nuclear está livre dentro do citoplasma, embora associada à doença de CreutzfeldteJakob (DCJ) em humanos,
possa ser agregado em áreas discretas chamadas scrapie em ovinos e encefalopatia espongiforme bovina
corpos nucleares. Organismos procariontes compõem a parte inferior (BSE) em bovinos tem apenas 250 aminoácidos e é altamente
formas de vida e incluem Bacteria e Archaea. Célula eucariótica resistentes à inativação por procedimentos normais de esterilização.
tipos abrangem todas as formas superiores de vida, das quais apenas Os vírus são mais complexos que os viróides ou príons,
fungos serão considerados neste capítulo. possuindo proteína e ácido nucléico. Apesar de ser
Uma característica compartilhada por todos os microrganismos é a entre os agentes infecciosos mais perigosos conhecidos, eles
fato de serem pequenos; no entanto, é um argumento filosófico se todos os ainda não são considerados vivos. A Tabela 13.2 mostra os principais
agentes infecciosos podem ser considerados vivos. grupos de vírus que infectam humanos.
Tabela 13.2 Alguns grupos principais de vírus que infectam humanos
Família Capsídeo Ácido nucleico Envelope Exemplo
Adenoviridae icosaédrico dsDNA Não Adenovírus humano
Arenaviridae Helicoidal ssRNA Sim Vírus da febre de Lassa
Caliciviridae icosaédrico ssRNA Não Norovírus
Coronaviridae Helicoidal ssRNA Sim Coronavírus humano 229E
MERS-CoV
SARS-CoV-2
Filoviridae Helicoidal ssRNA Sim Vírus Ebola
vírus Marburg
Flaviviridae Icosaédrico ssRNA Sim Vírus da febre amarela
Vírus da hepatite C
Zika vírus
Contínuo
185
Tabela 13.2 Alguns grupos principais de vírus que infectam humanos
Família Capsídeo Ácido nucleico Envelope Exemplo
Hepadnaviridae Icosaédrico dsDNA Sim Vírus da hepatite B
Herpesviridae Icosaédrico dsDNA Sim Vírus herpes simples
Citomegalovírus
Vírus Varicela-zoster
Orthomyxoviridae Helicoidal ssRNA Sim Vírus influenza
Papillomaviridae Icosaédrico dsDNA Não HPV
Paramyxoviridae Helicoidal ssRNA Sim vírus sincicial respiratório
Vírus do sarampo
vírus da caxumba
Parvoviridae Icosaédrico ssDNA Não Parvovírus B19
Picornaviridae Icosaédrico ssRNA Não Rinovírus
Poliovírus
vírus Coxsackie
Polyomaviridae icosaédrico dsDNA Não JCPyV
Poxviridae Complexo dsDNA Sim Molusco contagioso
Vírus Vaccinia
vírus da varíola
Reoviridae icosaédrico dsRNA Não Rotavírus
Vírus da febre do carrapato Colorado
Retroviridae icosaédrico ssRNA Sim HIV
Rhabdoviridae Helicoidal ssRNA Sim Vírus da raiva
Togaviridae icosaédrico ssRNA Sim vírus da rubéola
dsDNA, DNA de fita dupla; dsRNA, RNA de fita dupla; HIV, vírus da imunodeficiência humana; HPV, vírus do papiloma humano; JCPyV, humano
vírus polioma JC; ssRNA, RNA de fita simples; MERS-CoV, coronavírus da síndrome respiratória do Oriente Médio; SARS-CoV-2, doença respiratória aguda grave
síndrome coronavírus 2.
Vírus partículas podem ser vistas ao microscópio de luz,

e microscopia eletrônica é necessária para visualizar o
maioria. Também será aparente que poucos desses vírus são
Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios sem grande o suficiente para ser retido no 200 nm (0,2 mm)
atividade metabólica, sendo desprovido de ribossomos e sistemas filtros de membrana usados para esterilizar líquidos termolábeis.
enzimáticos produtores de energia. São assim incapazes de Os vírus consistem em um núcleo de ácido nucleico (tanto DNA quanto
levando uma existência independente e não pode ser cultivada no vírus vaccinia ou RNA como no poliovírus) cercado por um
em mídia sem células, não importa o quão nutritiva. O tamanho de casca de proteína, ou capsídeo. A maioria dos vírus de DNA tem características lineares,
vírus humanos varia desde os maiores poxvírus, medindo DNA de fita dupla, mas no caso dos parvovírus é
aproximadamente 300 nm, aos picornavírus, como é de fita simples. A maioria dos vírus contendo RNA
poliovírus, que é de aproximadamente 20 nm. Quando um contêm uma molécula de RNA de fita simples, embora em
considera que um coco bacteriano mede 1000 nm em reovírus é de cadeia dupla. O capsídeo proteico
diâmetro, pode-se apreciar que apenas o vírus muito maior constitui 50% a 90% do peso do vírus e, como
186
o ácido nucleico só pode sintetizar aproximadamente 10% do seu próprio Por exemplo, o vírus da imunodeficiência humana (HIV) possui duas
peso de proteína, o capsídeo deve ser constituído por várias moléculas proteínas envolvidas na adsorção aos linfócitos T; estes são conhecidos
de proteína idênticas. Essas unidades de proteínas individuais são como gp41 e gp120. Existem receptores na superfície dos linfócitos aos
chamadas de capsômeros e não são simétricas, mas estão dispostas em quais o HIV se ligará. O principal receptor é o CD4, ao qual se liga a
torno do núcleo de ácido nucleico em padrões simétricos característicos. proteína gp120. Outros receptores são o CXCR4 e o CCR5, aos quais
Além disso, muitos dos vírus maiores possuem um envelope de se liga a proteína gp41. Ambos os anexos são necessários para a
lipoproteína em torno do capsídeo que surge das membranas dentro da infecção e levam a alterações conformacionais nas proteínas do envelope
célula hospedeira. Em muitos casos, as membranas são modificadas por do HIV, resultando na fusão da membrana.
vírus para produzir projeções para fora do envelope, como hemaglutininas
ou neuraminidase, encontradas no vírus influenza. Os vírus envelopados
são frequentemente chamados de sensíveis ao éter, pois o éter e outros
Penetração
solventes orgânicos podem dissolver a membrana.
Os vírus envelopados fundem a membrana viral com a membrana da
célula hospedeira e liberam o nucleocapsídeo diretamente no citoplasma.
A disposição dos capsômeros pode ser de vários tipos. • Helicoidal. Os virions nus geralmente penetram na célula por fagocitose. Os
O exemplo clássico é o vírus do mosaico do tabaco (TMV), que se bacteriófagos são vírus que atacam especificamente as bactérias e
assemelha a um tubo oco com capsômeros dispostos em hélice ao redor injetam seu DNA na célula hospedeira, enquanto o restante do vírus
do núcleo central de ácido nucléico. permanece do lado de fora.
• Icosaédrico. Tais vírus muitas vezes se assemelham a esferas em um Desrevestimento

exame superficial, mas quando estudados mais de perto eles são
Nesta etapa, o capsídeo é removido por ataque de proteases celulares,
vistos como compostos de icosaedra que têm 20 faces triangulares,
liberando o ácido nucléico no citoplasma. Esses três primeiros estágios
cada uma contendo um número idêntico de capsômeros. Exemplos
são semelhantes para vírus de DNA e vírus de RNA.
incluem o poliovírus e o adenovírus.
• Complexo. Os poxvírus e os vírus bacterianos (bacteriófagos) formam

um grupo cujos membros têm uma geometria individual e complexa. Ácido nucleico e síntese de proteínas
Os mecanismos detalhados pelos quais os vírus contendo DNA e RNA
se replicam dentro da célula estão fora do escopo deste capítulo e o
leitor deve consultar a bibliografia para obter mais informações. Após a
replicação do ácido nucleico, as proteínas virais precoces são produzidas,
Reprodução de vírus
cuja função é desligar a atividade metabólica da célula hospedeira e
direcionar as atividades da célula para a síntese de proteínas necessárias
Os vírus não possuem capacidade metabólica intrínseca, para a montagem de novas partículas virais.
consequentemente requerem o funcionamento da maquinaria da célula
hospedeira para fabricar e montar novas partículas virais. É essa
associação íntima entre o vírus e seu hospedeiro que
torna o tratamento de infecções virais tão complexo. Qualquer abordagem
Montagem de novos virions
quimioterápica que danifique o vírus quase inevitavelmente causará Novamente, existem diferenças nos detalhes de como os vírus são
danos às células hospedeiras e, portanto, levará a efeitos colaterais. montados dentro da célula hospedeira, mas a construção de novos
Uma compreensão do ciclo de vida do vírus é, portanto, vital para vírions ocorre neste estágio e até 100 novas partículas de vírus podem
determinar os locais-alvo adequados para a quimioterapia antiviral. A ser produzidas por célula.
replicação de vírus dentro das células hospedeiras pode ser dividida em
vários estágios.
Liberação da progênie do vírus
As partículas de vírus recém-formadas podem ser liberadas da célula
Adsorção na célula hospedeira
como uma explosão, caso em que a célula hospedeira se rompe e morre.
O primeiro passo no processo de infecção envolve a adsorção do vírus A infecção pelo vírus influenza resulta em uma resposta lítica.
na célula hospedeira. Isso geralmente ocorre por meio de uma interação Alternativamente, os virions podem ser liberados gradualmente da célula
entre porções de proteína ou glicoproteína na superfície do vírus com por brotamento da membrana plasmática da célula hospedeira.
receptores específicos na membrana externa da célula hospedeira. Estas são muitas vezes chamadas de infecções 'persistentes', sendo um
Diferentes células possuem receptores para diferentes vírus. exemplo a hepatite B.
187
Parte | 3 | Microbiologia farmacêutica e esterilização
Infecções latentes independentemente chegou à conclusão de que este efeito deve ser
devido a um vírus. Twort não continuou com sua pesquisa, mas
d'Herelle rapidamente estabeleceu o potencial dos bacteriófagos na
Em alguns casos, um vírus pode entrar em uma célula, mas não terapia antibacteriana 10 anos antes do advento dos antibióticos. Foi
passar pelo ciclo replicativo descrito nas seções anteriores e a célula a descoberta da penicilina por Alexander Fleming em 1928 que levou
hospedeira pode ficar ilesa. O genoma do vírus é conservado e pode ao fim da terapia bacteriófaga, mas o interesse está aumentando
se integrar ao genoma da célula hospedeira, onde pode ser replicado novamente devido ao surgimento de cepas de bactérias resistentes a
junto com o DNA do hospedeiro durante a divisão celular. Em algum antibióticos.
estágio posterior, o vírus latente pode ser reativado e progredir para
uma fase lítica, causando dano/morte celular e a liberação de novos
vírions. Exemplos deste tipo de infecção são aqueles que ocorrem Archaea
com os vírus herpes simplex associados a herpes labial, herpes genital
e também varicela, onde o vírus dormente pode ser reativado para dar
herpes zoster mais tarde na vida. Archaea são um grupo fascinante de microrganismos procarióticos
que são freqüentemente encontrados vivendo em ambientes hostis.
Eles diferem em vários aspectos das bactérias, particularmente na
composição de suas paredes celulares.
Vírus oncogênicos Eles compreendem produtores de metano, redutores de sulfato,
halófilos e termófilos extremos. No entanto, no momento, eles não
foram considerados de qualquer valor do ponto de vista farmacêutico
Os vírus oncogênicos têm a capacidade de transformar a célula ou clínico e, portanto, não serão considerados mais.
hospedeira em uma célula cancerosa. Em alguns casos, isso pode
levar a crescimentos relativamente inofensivos e benignos, como
verrugas causadas pelo papilomavírus humano, mas em outros casos
podem surgir tumores malignos mais graves. A transformação celular Bactérias
pode resultar da ativação ou mutação viral de genes normais do
hospedeiro, denominados protooncogenes, ou da inserção de oncogenes virais.
As bactérias constituem o principal grupo de células procarióticas que
têm importância farmacêutica e clínica. Eles incluem uma gama
Bacteriófagos diversificada de microrganismos, desde as riquétsias parasitas
primitivas que compartilham algumas das características dos vírus,
passando pelas bactérias de vida livre mais típicas até os actinomicetos
Bacteriófagos (fagos) são vírus que atacam bactérias, mas não células filamentosos ramificados, que à primeira vista se assemelham a fungos
animais. É geralmente aceito que a interação entre um fago e uma e não a bactérias.
bactéria é altamente específica, e provavelmente há pelo menos um
fago para cada espécie de bactéria. Em muitos casos, a infecção de
uma célula bacteriana por um fago resulta na lise da bactéria; tais Bactérias atípicas
fagos são denominados virulentos. Alguns fagos, no entanto, podem
Rickettsiaceae, Coxiellaceae e
infectar uma bactéria sem causar lise. Neste caso, o DNA do fago
Bartonellaceae
torna-se incorporado no genoma bacteriano. O DNA do fago pode
então ser replicado junto com o DNA da célula bacteriana; este é então As famílias Rickettsiaceae, Coxiellaceae e Bartonellaceae incluem
denominado um profago. As células bacterianas que carregam um vários gêneros clinicamente importantes, Rickettsia, Coxiella e
profago são chamadas lisogênicas, e os fagos capazes de induzir Bartonella. Embora sejam células procarióticas, elas diferem da
lisogenia são chamados de temperados. Ocasionalmente, alguns dos maioria das outras bactérias tanto em sua estrutura quanto no fato de
genes do profago podem ser expressos, e isso confere à célula que a maioria das espécies leva uma existência intracelular obrigatória.
bacteriana a capacidade de produzir novas proteínas. A capacidade Isso significa que, com poucas exceções, eles não podem ser
de produzir proteínas adicionais como resultado do DNA do profago é cultivados em meios livres de células, embora, ao contrário de muitos
denominada conversão lisogênica. vírus, possuam algumas enzimas independentes. Eles têm uma
aparência pleomórfica, variando de células cocóides até células em
A descoberta de bacteriófagos no início do século 20 é atribuída a forma de bastonete; a multiplicação é por fissão binária. A composição
dois trabalhadores, Frederick Twort e Felix d'Herelle. de sua parede celular tem semelhanças com a de bactérias Gram-
Em 1896, Ernest Hankin fez uma observação de que as águas do rio negativas (veja mais adiante neste capítulo) e, em geral, elas se coram
Ganges possuíam propriedades antibacterianas que podem ter levado da mesma maneira. O gênero Rickettsia possui várias espécies que
a uma redução nos casos de disenteria e cólera nas áreas ao redor causam doenças humanas, em particular o tifo epidêmico (Rickettsia
do rio. Twort e d'Herelle
188
prowazekii), tifo murino (Rickettsia typhi) e febre maculosa (várias Micoplasmas

espécies). Caracterizam-se pela transmissão por meio de insetos
Os micoplasmas são um grupo de micro-organismos procarióticos
vetores, principalmente ácaros, carrapatos, pulgas e piolhos.
muito pequenos (0,3 mm a 0,8 mm) que são capazes de crescer em
meios livres de células, mas que não possuem paredes celulares.
O modo de transmissão por esses vetores varia dependendo do
As células são cercadas por uma membrana plasmática de dupla
inseto em questão. No caso de piolhos e pulgas, os microrganismos
camada que contém quantidades substanciais de fosfolipídios e
se multiplicam dentro do inseto e penetram nas fezes. Esses insetos
esteróis. Esta estrutura não tem rigidez devido à ausência de
colonizam os humanos e transmitem o microrganismo quando as
peptidoglicano e, portanto, as células são suscetíveis à lise osmótica.
fezes ou o próprio inseto são esmagados na pele. Nenhuma mordida
A falta de peptidoglicano também é a razão para essas bactérias
é necessária, e as fezes também podem ser inaladas. Ácaros e
serem resistentes aos efeitos de antibióticos que atuam na parede
carrapatos pegam o microrganismo quando se alimentam de sangue
celular, como as penicilinas, e também a enzima lisozima. Os
de um animal infectado. Eles então passam a infecção para os
membros desse grupo são chamados de pleomórficos, o que
humanos quando acidentalmente nos mordem.
significa que podem variar em forma, e essas células variam de
cocóide a filamentosa. A maioria são anaeróbios facultativos capazes
Coxiella burnetii é a única espécie do gênero Coxiella e dá
de crescer a 35 C, e em meios sólidos produzem colônias com uma
origem a uma doença chamada febre Q. Embora a fonte da doença
aparência característica de “ovo frito”. Eles contêm vários gêneros,
sejam animais infectados, geralmente nenhum inseto vetor está
envolvido, e a via de transmissão mais comum é a inalação de dos quais os mais importantes do ponto de vista clínico são
Mycoplasma e Ureaplasma.
poeira infectada. Bartonella quin tana é o agente causador da febre
das trincheiras, que, como o nome sugere, ocorre normalmente em
Mycoplasma pneumoniae é uma das principais causas de infecções
condições de guerra e privação. Cada uma das infecções aqui
do trato respiratório em crianças e adultos jovens, enquanto
descritas pode ser tratada com o antibiótico doxiciclina, embora a
Ureaplasma urealyticum tem sido implicado em infecções genitais
duração da terapia possa variar dependendo da natureza da doença
inespecíficas. Apesar de serem resistentes aos antibióticos b-
e sua gravidade.
lactâmicos, essas infecções podem ser efetivamente tratadas com
tetraciclinas ou eritromicina.
Chlamydiae
Actinomicetos Muitas
Estas são bactérias parasitas intracelulares obrigatórias que
possuem algumas enzimas independentes, mas não têm a das características macroscópicas dos actinomicetos são aquelas
capacidade de gerar trifosfato de adenosina (ATP). Duas formas que são mais comumente encontradas entre os fungos filamentosos,
celulares são identificadas: um pequeno (0,3 mm) corpo elementar mas são de fato células procarióticas.
altamente infeccioso responsável pela transmissão, que, após a Eles são um grupo diversificado de bactérias Gram-positivas
infecção, aumenta para dar origem à forma replicativa denominada morfologicamente distinguíveis de outras bactérias porque têm uma
corpo inicial ou reticulado (0,8 mm a 1,2 mm). Isso se divide por tendência a produzir filamentos ramificados e esporos reprodutivos.
fissão binária dentro de vesículas ligadas à membrana no citoplasma Actinomyces israelii é a causa mais comum de actinomicose, que
de células infectadas. Insetos vetores não são necessários para a pode se manifestar como abscessos, por exemplo, na cavidade oral
transmissão da infecção. As clamídias não possuem peptidoglicano ou no trato gastrointestinal. Também pode causar endocardite. O
em suas paredes celulares e apresentam características gram-negativasgênero
fracas. Nocardia contém várias espécies que se mostraram
Chlamydia trachomatis é um membro clinicamente importante patogênicas ao homem, mas são de baixa virulência e infectam
do grupo, sendo responsável pela doença tracoma, caracterizada principalmente pacientes imunocomprometidos. A reprodução neste
por inflamação das pálpebras, que pode levar à cicatrização da gênero ocorre por fragmentação das fitas de hifas em células
córnea. Esta é a causa mais comum de cegueira infecciosa em todo individuais, cada uma das quais pode formar um novo micélio. O
o mundo. Estima-se que 400 milhões de pessoas estejam infectadas, gênero Streptomyces não contém patógenos humanos, e a maioria
sendo pelo menos 6 milhões totalmente cegas. A mesma espécie das espécies são bactérias saprófitas encontradas no solo. São
também é reconhecida como uma das principais causas de doenças microrganismos aeróbicos que produzem um micélio não fragmentado
sexualmente transmissíveis. Chlamydia psittaci e Chlamydia e ramificado que pode conter esporos. A razão para sua importância
pneumoniae (abreviadamente conhecidas como Chla mydophila farmacêutica é sua capacidade de produzir uma ampla gama de
psittaci e Chlamydophila pneumoniae, respectivamente) são antibióticos terapeuticamente úteis, incluindo estreptomicina,
responsáveis por infecções do trato respiratório. cloranfenicol, oxitetraciclina, eritromicina e neomicina.
As infecções por clamídia respondem ao tratamento com
tetraciclinas, administradas topicamente ou sistemicamente,
conforme apropriado.
189
Bactérias típicas Forma, as dimensões bacterianas estão na faixa de 0,75 mm a 5 mm. As

formas mais comuns são a esfera (coccus) e a haste (bacilo).
tamanho e agregação As bactérias ocorrem
em uma variedade de formas e tamanhos, determinados não apenas Algumas bactérias crescem na forma de bastonetes com uma
pela natureza dos próprios organismos, mas também pela maneira curvatura distinta, por exemplo, os vibriões são células em forma de
como são cultivados (Fig. 13.1). No geral, bastonetes com uma única curva semelhante a uma vírgula, enquanto
um espirilhão possui uma espiral parcialmente rígida; os espiroquetas
são mais longos, mais finos, exibem várias voltas e também são mais
flexíveis. Células em forma de bastonete ocasionalmente crescem na
forma de cadeias, mas isso depende das condições de crescimento,
em vez de ser uma característica da espécie.
Os cocos apresentam considerável variação na agregação, o que
é característico da espécie. O plano da divisão celular e a força de
adesão das células determinam até que ponto elas se agregam após a
divisão. Os cocos que crescem aos pares são chamados de diplococos,
imóvel
os que crescem em grupos de quatro são chamados de tétrades e os
que crescem em grupos de oito são chamados de sarcina. Se uma
cadeia de células é produzida semelhante a um colar de contas, isso é
denominado estreptococo e demonstra divisão em apenas um plano e
Imóvel
adesão entre as células após a divisão. Um cacho irregular semelhante
a um cacho de uvas é chamado de estafilococo e mostra divisão em
várias direções diferentes, bem como adesão entre as células após a
divisão. Em muitos casos, a agregação de células é suficientemente
imóvel
característica para dar origem ao nome do gênero bacteriano, por
exemplo, Staphylococcus aureus ou Streptococcus pneumoniae.
Imóvel, corrente
Anatomia
A Fig. 13.2 mostra uma representação diagramática de uma célula
bacteriana típica. Os vários componentes são descritos na seção a
seguir.
Gram positivo
Grânulo de Material
glicogênio nuclear Mesossoma Grânulo lipídico
Parede celular Cápsula
ns difere. Móvel
Ribossomos
, não septado Grânulos de Volutina Relacionado
Membrana
Imóvel citoplasmática Seis cabelos flagelo
Fig. 13.1 Morfologia de diferentes gêneros bacterianos. Fig. 13.2 Uma célula bacteriana típica.
190
Cápsula. Muitas bactérias produzem polissacarídeos extracelulares, N-acetil

que podem assumir a forma de uma cápsula discreta, firmemente glucosamina
aderida à célula, ou uma camada mais difusa de lodo. Nem todas Ácido N-
acetil murâmico
as bactérias produzem uma cápsula, e mesmo aquelas que podem
fazê-lo só o farão sob certas circunstâncias. Por exemplo, muitos
patógenos encapsulados, quando isolados pela primeira vez, dão
origem a colônias em ágar que são lisas (S), mas a subcultura leva
à formação de colônias rugosas (R).
A lisozima atua aqui
Essa transição de S para R se deve à perda de produção de cápsulas.
A reinoculação das células R em um animal resulta na
retomada da formação da cápsula, indicando que a capacidade não
Os antibióticos ÿ-
foi perdida e que a célula pode determinar quando a produção é
lactâmicos impedem a reticulação aqui
necessária.
A função da cápsula é geralmente considerada protetora, pois as
células encapsuladas são mais resistentes a desinfetantes, dessecação
e ataque fagocitário. Em alguns organismos, entretanto, serve como L-alanina
mecanismo adesivo; por exemplo, o Streptococcus mutans é um Ácido D-
Glutamina m-Diaminopimélico
habitante da boca que metaboliza a sacarose para produzir uma D-alanina
cápsula de polissacarídeo que permite à célula aderir firmemente aos
dentes. Este é o passo inicial na formação da placa dentária, que é um
Fig. 13.3 Peptidoglicano.
conjunto complexo de microrganismos e matriz orgânica que adere aos
dentes e, por fim, leva à cárie. A substituição da sacarose pela glicose embora existam exceções notáveis, como as Neisseriaceae.
previne a formação de cápsulas e, portanto, elimina a placa.
As bactérias são únicas porque possuem peptidoglicano em suas
paredes celulares. Esta é uma molécula complexa com unidades
Um quadro semelhante surge com Staphylococcus epidermidis. repetidas de ácido N-acetilmurâmico e N-acetilglucosamina (Fig. 13.3).
Esta bactéria faz parte da microflora normal da pele e foi originalmente Essa molécula extremamente longa é enrolada ao redor da célula e
considerada não patogênica. Com o aumento do uso de dispositivos reticulada por pontes polipeptídicas para formar uma estrutura de
médicos internos, estafilococos coagulase negativa, em particular S. grande rigidez. O grau e a natureza da reticulação variam entre as
epidermidis, surgiram como a principal causa de infecções relacionadas espécies bacterianas.
a dispositivos. A flora microbiana normal desenvolveu a capacidade de A reticulação confere à célula sua forma característica e tem
produzir polissacarídeos extracelulares, o que permite que as células principalmente uma função protetora. Peptidoglicano (também chamado
formem biofilmes resistentes aderidos aos dispositivos. essas biografias de mureína ou mucopeptídeo) é o local de ação de vários antibióticos,
como penicilina, bacitracina, van commicina e cicloserina. A enzima
os filmes são muito difíceis de erradicar e têm profunda resistência a lisozima também é capaz de hidrolisar as ligações b-1e4 entre o ácido
antibióticos e desinfetantes. É agora
N-ace tilmurâmico e a N-acetilglucosamina.
aparente que o modo dominante de crescimento para as bactérias
aquáticas não é planctônico (natação livre), mas séssil, ou seja, ligado A Fig. 13.4 mostra diagramas simplificados de uma parede celular
a superfícies e coberto com polissacarídeo extracelular protetor ou Gram-positiva e Gram-negativa. A parede celular Gram-positiva é muito
glicocálice. mais simples em estrutura, contendo peptidoglicano intercalado com
polímeros de ácido teicóico. Esses últimos compostos são altamente
Parede celular. As bactérias podem ser divididas em dois grandes antigênicos, mas não fornecem suporte estrutural. As funções atribuídas
grupos pelo uso do procedimento de coloração de Gram (veja mais aos ácidos teicóicos incluem a regulação da atividade enzimática na
adiante neste capítulo para detalhes), que reflete as diferenças na síntese da parede celular, sequestro de cátions essenciais, adesão
estrutura da parede celular. A classificação é baseada na celular e mediação da resposta inflamatória na doença. Em geral, as
capacidade das células de reter o corante violeta de metila (também proteínas não são encontradas nas paredes das células Gram-positivas.
conhecido como violeta cristal) depois de serem lavadas com um
agente descolorante, como o álcool absoluto. As células Gram- As paredes das células Gram-negativas são mais complexas,
positivas retêm a coloração, enquanto as células Gram-negativas compreendendo uma camada muito mais fina de peptidoglicano
não. Como um guia muito grosseiro, a maioria das pequenas circundada por uma membrana externa de duas camadas. Essa
células em forma de bastonete são Gram negativas. A maioria dos membrana externa atua como uma barreira difusional e é a principal
bastonetes grandes, como Bacillaceae, lactobacilos e actinomicetos, razão pela qual muitas células Gram negativas são muito menos
são Gram positivos. Da mesma forma, a maioria dos cocos são Gram positivos,
suscetíveis a agentes antimicrobianos do que as células Gram positivas.
191
Parede celular Gram-positiva Matéria Nuclear. A informação genética necessária para o

Peptidoglicano
funcionamento da célula está contida em uma única molécula
Polímeros de ácido teicoico circular de DNA de fita dupla. Quando desdobrada, isso seria
Membrana citoplasmática aproximadamente 1000 vezes maior que a própria célula e,
portanto, existe dentro do citoplasma em um estado
consideravelmente compactado. Ele é condensado em áreas
Parede celular Gram-negativa discretas chamadas corpos de cromatina que não são cercados
lipopolissacarídeo
por uma membrana nuclear. As células que se dividem
lipoproteína rapidamente podem conter mais de uma área de material nuclear,
Porin mas essas são cópias do mesmo cromossomo, não de
fosfolipídio cromossomos diferentes, e surgem porque a replicação do DNA ocorre antes da divisão celular
Espaço periplásmico Além do cromossomo principal, as células podem conter
pedaços extras de DNA circular de fita dupla que são chamados de
Peptidoglicano
plasmídeos. Estes podem codificar uma variedade de produtos que
Membrana citoplasmática
não são necessários para o funcionamento normal da célula, mas
Fig. 13.4 Componentes estruturais das paredes celulares bacterianas. conferem algum tipo de vantagem seletiva. Por exemplo, os
plasmídeos podem conter genes que conferem resistência antibiótica
ou a capacidade de sintetizar toxinas ou fatores de virulência. Os
O componente lipopolissacarídeo da membrana externa pode plasmídeos se replicam de forma autônoma (ou seja, independente
ser liberado da parede na morte celular. É uma molécula altamente do cromossomo principal) e, em alguns casos, podem ser
resistente ao calor conhecida como endotoxina, que tem vários transferidos de uma célula para outra (talvez de uma espécie
efeitos tóxicos no corpo humano, incluindo febre, choque e até diferente).
morte. Por esta razão, é importante que as soluções para injeção
ou infusão não sejam apenas estéreis, mas também livres de Mesossomos. Os mesossomos aparecem como irregulares nas
endotoxinas. vaginas, ou dobras internas, da membrana citoplasmática que
são bastante proeminentes em bactérias Gram-positivas, mas
Membrana citoplasmática. As membranas citoplasmáticas da menos em bactérias Gram-negativas. Foi originalmente proposto
maioria das bactérias são muito semelhantes e são compostas que os mesossomos tinham uma variedade de funções, incluindo
de proteínas, lipídios, fosfolipídios e uma pequena quantidade de a síntese da parede cruzada durante a divisão celular e o
carboidratos. Os componentes são dispostos em uma estrutura fornecimento de um sítio de ligação para o material nuclear,
de bicamada com um interior hidrofóbico e um exterior hidrofílico. facilitando assim a separação de cromossomos segregados
A membrana citoplasmática tem uma variedade de funções: durante a divisão celular. Eles também foram implicados em
secreções de enzimas e como um local para a respiração celular.
• Serve como barreira osmótica. • É No entanto, agora foi demonstrado que eles são simplesmente
seletivamente permeável e é o local de transporte mediado por artefatos que surgem como resultado da preparação de amostras
carreadores. • É o local de geração de ATP e atividade do para microscopia eletrônica e não têm papel na fisiologia bacteriana.
citocromo. • É o local de síntese da parede celular. • Fornece um
local para fixação do cromossomo. Ribossomos. O citoplasma das bactérias é densamente povoado
por ribossomos, que são complexos de RNA e proteínas em
A membrana citoplasmática tem muito pouca resistência à partículas discretas de 20 nm de diâmetro. Eles são os locais de
tração e a pressão hidrostática interna de até 20 bar a força síntese de proteínas dentro da célula, e os números presentes
firmemente contra o interior da parede celular. refletem o grau de atividade metabólica da célula.
O tratamento de células bacterianas com lisozima pode remover a Eles são freqüentemente encontrados organizados em aglomerados
parede celular e, desde que as condições sejam isotônicas, a célula chamados polirribossomos ou polissomos. Os ribossomos
resultante sobreviverá. Essas células são chamadas de protoplastos procarióticos têm um coeficiente de sedimentação de 70 unidades
13
e, como a membrana citoplasmática é agora a estrutura limitante, a de 10 células
Svedberg
eucarióticas.
(1S = 1 s),Essa
comparado
distinçãocom
auxilia
80Snapara
toxicidade
ribossomos
célula assume uma forma esférica. Protoplastos de bactérias Gram- seletiva de vários antibióticos. O ribossomo 70S é composto de RNA
negativas são difíceis de obter porque a camada de lipopolissacarídeo e proteína e pode dissociar-se em uma subunidade 30S e uma
protege o peptidoglicano do ataque. Nesses casos, são utilizadas subunidade 50S.
misturas de EDTA (ácido etilenodiaminotetracético) e lisozima, e as
células resultantes, que ainda retêm fragmentos do envelope celular,
são denominadas esferoplastos. Grânulos de inclusão. Certas bactérias tendem a acumular
reservas de materiais após o crescimento ativo ter cessado, e
192
estes tornam-se incorporados dentro do citoplasma na forma de para permitir que o organismo sobreviva a períodos de dificuldades.
grânulos. Os mais comuns são grânulos de glicogênio, grânulos de Uma única célula vegetativa se diferencia em um único esporo.
volutina (contendo polimetafosfato) e grânulos lipídicos (contendo O encontro subseqüente com condições favoráveis resulta na
poli(ácido b-hidroxibutírico)). germinação do esporo e na retomada das atividades vegetativas.
Outros grânulos, como enxofre e ferro, também podem ser
encontrados nas bactérias mais primitivas. Os endósporos são muito mais resistentes ao calor,
desinfetantes, dessecação e radiação do que as células vegetativas,
Flagelos. Um flagelo é composto de uma proteína chamada tornando-os difíceis de erradicar de alimentos e produtos
flagelina e opera formando uma hélice rígida que gira rapidamente farmacêuticos. O aquecimento a 80 C por 10 minutos matará a
como uma hélice. Isso pode impulsionar uma célula móvel a maioria das bactérias vegetativas, enquanto alguns esporos
uma distância de até 200 vezes seu próprio comprimento em um resistirão à ebulição a 100 C por várias horas. Os procedimentos de
segundo. Sob o microscópio, as bactérias podem ser vistas esterilização agora usados rotineiramente para produtos
exibindo dois tipos de movimento: nadando e caindo. Ao cair, a farmacêuticos são assim projetados especificamente com referência
célula fica em uma posição e gira em seu próprio eixo, mas ao à destruição de esporos bacterianos.
nadar, ela se move em linha reta. Movimento em direção ou para O mecanismo desta extrema resistência ao calor foi um
longe de um estímulo químico é referido como quimiotaxia. O questão desconcertante por muitos anos. Ao mesmo tempo,
flagelo surge da membrana citoplasmática e é composto por um pensava-se que era devido à presença de um componente único do
corpo basal, gancho e filamento. O número e a disposição dos esporo, o ácido dipicolínico (DPA). Este composto é encontrado
flagelos dependem do organismo e variam de um único flagelo apenas em esporos bacterianos, onde está associado em um
(mono tricous) a uma cobertura completa (peritríquio). complexo com íons de cálcio. O isolamento de mutantes sem DPA
resistentes ao calor, no entanto, levou ao fim dessa teoria. Os
esporos não têm um teor de água apreciavelmente diferente do das
Pili e fímbrias. Esses termos são frequentemente usados de células vegetativas, mas a distribuição dentro dos diferentes
forma intercambiável, mas, na realidade, essas estruturas são compartimentos é desigual, e acredita-se que isso gere a resistência
funcionalmente distintas umas das outras. As fímbrias são ao calor. O núcleo central do esporo abriga a informação genética
menores que os flagelos e não estão envolvidas na motilidade. necessária para o crescimento após a germinação, e isso se torna
Eles são encontrados em toda a superfície de certas bactérias desidratado pela expansão do córtex contra os revestimentos
(principalmente células Gram negativas) e acredita-se que proteicos externos rígidos. A água é assim espremida para fora do
estejam associados à adesividade e patogenicidade. Eles também são antigênicos.
núcleo central.
Pili (dos quais existem diferentes tipos) são maiores e de estrutura As diferenças de pressão osmótica também ajudam a manter esse
diferente das fímbrias e podem estar envolvidos na transferência de desequilíbrio hídrico. Os endósporos também são altamente
informação genética de uma célula para outra. incomuns devido à sua capacidade de permanecer dormentes e
Isto é de grande importância na transferência de resistência a ametabólicos por períodos prolongados de tempo. Esporos
drogas entre populações de células. Outros tipos de pili bacterianos foram isolados de sedimentos de lagos onde foram
demonstraram estar envolvidos em uma forma de movimento depositados 1000 anos antes, e houve até mesmo alegações de
conhecido como espasmos. Pseudomonas aeruginosa, por exemplo, esporos revividos de espécimes geológicos de até 40 milhões de
exibe três tipos de motilidade: natação, enxame e espasmos. A anos.
natação e a enxameação estão interligadas e são provocadas pelo A sequência de eventos envolvidos na esporulação é ilustrada
uso de flagelos. A natação é uma característica de células na Fig. 13.5. É um processo contínuo, embora por conveniência
individuais, enquanto a enxameação é uma migração coordenada possa ser dividido em seis etapas. O processo completo leva
de grupos de células. A contração ocorre em substratos sólidos aproximadamente 8 horas, embora isso possa variar dependendo
quando as células estão aderindo a uma superfície durante a da espécie e das condições utilizadas. Ocorrendo simultaneamente
formação de biofilme. Ela resulta da extensão e retração repetidas com as mudanças morfológicas estão vários eventos bioquímicos
dos pili tipo IV, permitindo que as células se transloquem pela que se mostraram associados a estágios específicos e ocorrem em
superfície e, assim, formem microcolônias discretas. uma sequência exata. Um importante evento bioquímico é a
produção de antibióticos.
Endósporos. Sob condições de privação de nutrientes Peptídeos com atividade antimicrobiana foram isolados da maioria
específicos, alguns gêneros de bactérias, em particular Bacillus das espécies de Bacillus e muitos deles encontraram aplicações
e Clostridium, sofrem um processo de diferenciação no final do farmacêuticas. Exemplos de antibióticos incluem bacitracina,
crescimento logarítmico e mudam de uma forma vegetativa de polimixina e gramicidina. Da mesma forma, as proteases produzidas
metabolismo ativo para uma forma de esporo em repouso. O por espécies de Bacillus durante a esporulação são amplamente
processo de esporulação não é um mecanismo reprodutivo, utilizadas em uma ampla variedade de indústrias.
como encontrado em certos actinomicetos e fungos filamentosos, mas serve
193
1 2 3 4 5 6
Filamento de Bastão Engolimento Maturação

cromatina de esporos do forespore Formação do córtex formação de pelagem
Antibiótico Alanina Fosfatase Ácido Incorporação Alanina

desidrogenase alcalina dipicolínico de cisteína racemase
Protease
Rotatividade Glicose Captação de Resistência

de proteínas desidrogenase cálcio ao octanol Resistência ao calor
Amilase Refratabilidade
Fig. 13.5 Alterações morfológicas e bioquímicas durante a formação de esporos.
Microscopia e coloração de bactérias graxa e poeira. Se a cultura de bactérias estiver na forma líquida, uma alça
cheia de suspensão é transferida diretamente para a lâmina. Bactérias de
As células bacterianas contêm aproximadamente 80% de água em peso e
superfícies sólidas requerem suspensão com uma pequena gota de água
isso explica sua refratariedade muito baixa, ou seja, são transparentes
na lâmina para formar um filme ligeiramente turvo.
quando vistas sob luz transmitida comum.
Uma falha comum com trabalhadores inexperientes é tornar o filme muito
Conseqüentemente, para visualizar bactérias ao microscópio, as células
espesso. Os filmes devem então secar ao ar.
devem ser mortas e coradas com algum composto que espalhe a luz ou, se
Quando completamente seco, o filme é fixado por calor passando a parte de
forem necessárias preparações vivas, adaptações especiais devem ser
trás da lâmina por uma pequena chama de Bunsen até que a área fique
feitas no microscópio. Tais adaptações são encontradas em microscopia de
quente demais para tocar na palma da mão. As bactérias são mortas por
contraste de fase, fundo escuro e contraste de interferência diferencial.
este procedimento e também ficam presas na lâmina. A fixação também
torna as bactérias mais permeáveis à mancha e inibe a lise. A fixação
O exame microscópico de preparações fixadas e coradas é um
química é comumente realizada com formol ou metanol; isso causa menos
procedimento de rotina na maioria dos laboratórios, mas deve-se observar
danos à amostra, mas tende a ser usado principalmente para esfregaços de
que não apenas as células estão mortas, mas também podem ter sido
sangue e seções de tecido.
alteradas morfologicamente pelo processo de coloração muitas vezes
bastante drástico. A maioria dos corantes usados rotineiramente são corantes
básicos, ou seja, o cromóforo possui uma carga positiva e esta prontamente
combina com as abundantes cargas negativas presentes tanto no citoplasma
Manchas diferenciais
na forma de ácidos nucléicos quanto na superfície celular. Esses corantes Um grande número de corantes diferenciais foi desenvolvido e o leitor deve
permanecem firmemente aderidos mesmo após as células terem sido consultar a bibliografia para obter mais detalhes. Apenas alguns dos
lavadas com água. Este tipo de coloração é chamado de coloração simples, disponíveis serão discutidos aqui.
e todas as bactérias e outros materiais biológicos são manchados da mesma Coloração de Gram. De longe, o mais importante em termos de uso e
cor. A coloração diferencial é um processo muito mais útil, pois diferentes aplicação é a coloração de Gram, desenvolvida por Christian Gram em 1884
organismos ou até mesmo partes diferentes da mesma célula podem ser e posteriormente modificada. O filme fixo de bactérias é inundado inicialmente
corados com cores distintas usando dois ou mais corantes. com uma solução de violeta de metila.
Segue-se uma solução de iodo de Gram, que é um complexo de iodo-iodeto
de potássio que atua como mordente, fixando o corante firmemente em
Para preparar um filme pronto para coloração, a lâmina de vidro do certas bactérias e permitindo fácil remoção em outras. A descoloração é
microscópio deve ser cuidadosamente limpa para remover todos os vestígios de conseguida com
194
álcool ou acetona ou misturas dos dois. Após o tratamento, A preparação da amostra é fundamental, pois são
algumas bactérias retêm a mancha e ficam roxas escuras e são necessárias suspensões bacterianas muito diluídas, de
chamadas de Gram positivas. Outros não retêm a mancha e preferência com todos os objetos no mesmo plano de foco. As
parecem incolores (Gram negativo). As células incolores podem bolhas de ar devem estar ausentes tanto do filme quanto do
ser coradas com uma contracoloração de cor contrastante, óleo de imersão, se usado. Poeira e graxa também espalham a
como safranina 0,5%, que é vermelha. luz e destroem o fundo preto uniforme necessário para esta
Este método, embora extremamente útil, deve ser usado técnica. Com esta técnica não é possível ver nenhum detalhe
com cautela, pois a reação de Gram pode variar com a idade real, mas é útil estudar a motilidade.
das células e a técnica do operador. Por esta razão, os controles
Gram-positivos e Gram-negativos conhecidos devem ser
Microscopia de contraste de fase
corados ao lado da amostra de interesse.
Coloração ácido-resistente de ZiehleNeelsen. A bactéria Essa técnica nos permite ver objetos transparentes bem
responsável pela doença tuberculose (Mycobacterium contrastados com o fundo em detalhes claros e é o método de
tuberculosis) contém em sua parede celular uma alta proporção aprimoramento de imagem mais usado em microbiologia. Em
de lipídios, ácidos graxos e álcoois, que a tornam resistente aos essência, um anel de luz é produzido pelo condensador do
procedimentos normais de coloração. A inclusão de fenol na microscópio e focalizado no plano focal posterior da objetiva,
solução de corante, juntamente com a aplicação de calor, onde está situada uma placa de fase, composta por um disco
permite que o corante (fucsina básica) penetre na célula e, uma de vidro contendo uma depressão anelar. Os raios diretos do
vez ligado, resista à descoloração vigorosa por ácidos fortes, anel da fonte de luz passam pelo sulco anelar e quaisquer raios
por exemplo, ácido sulfúrico a 20%. Esses organismos são, difratados passam pelo restante do disco. A passagem da luz
portanto, chamados ácido-resistentes. Qualquer material não difratada através desta camada de vidro mais espessa resulta
corado pode ser contrastado com uma cor contrastante, por exemplo,noazul
retardo
de metileno.
da luz. Isso altera sua relação de fase com os raios
diretos e aumenta o contraste.
Microscópio Fluorescente
Certos materiais quando irradiados por radiação de ondas
Microscopia de contraste de interferência diferencial
curtas (por exemplo, luz ultravioleta [UV]) ficam excitados e
emitem luz visível de comprimento de onda mais longo. Este Este método usa luz polarizada e tem outras aplicações fora do
fenômeno é denominado fluorescência e persistirá apenas escopo deste capítulo, como a detecção de irregularidades de
enquanto o material for irradiado. Vários corantes mostraram superfície em amostras opacas. Ele oferece algumas vantagens
fluorescência e são úteis porque tendem a ser específicos para sobre a microscopia de contraste de fase, notadamente a
vários tecidos, o que pode então ser demonstrado por irradiação eliminação de halos ao redor das bordas do objeto, e permite a
UV e subsequente fluorescência do fluorocromo ligado. Acoplar observação extremamente detalhada dos espécimes. No
anticorpos aos fluorocromos pode aumentar a especificidade, e entanto, tende a ser mais difícil de configurar.
essa técnica encontrou ampla aplicação em microbiologia. Tal
como acontece com os procedimentos de coloração descritos
Microscopia eletrônica A
anteriormente, esta técnica só pode ser aplicada a células
mortas. As três técnicas seguintes foram desenvolvidas para o maior ampliação disponível usando um microscópio de luz é
exame de organismos vivos. de aproximadamente 1500. Essa limitação é imposta não pelo
projeto do próprio microscópio, pois ampliações muito maiores
são possíveis, mas pelo comprimento de onda da luz.
Um objeto só pode ser visto se fizer com que um raio de luz se
Microscopia de fundo escuro
desvie. Se uma partícula é muito pequena, nenhuma deflexão
A função usual do condensador do microscópio é concentrar o é produzida e o objeto não é visto. A luz visível tem um
máximo de luz possível através da amostra e na lente objetiva. comprimento de onda entre 0,3 mm e 0,8 mm, e objetos com
O condensador de fundo escuro realiza a tarefa oposta, menos de 0,3 mm não serão claramente resolvidos, ou seja,
produzindo um cone oco de luz que se concentra na amostra. mesmo que a ampliação seja aumentada, nenhum detalhe será
Os raios de luz no cone estão em um ângulo oblíquo, de forma visto. Para aumentar a resolução é necessário usar luz de
que, após passarem pelo espécime, continuam sem encontrar comprimento de onda menor, como a luz UV. Isso foi feito e
a lente frontal da objetiva, resultando em um fundo escuro. resultou em algumas aplicações úteis, mas geralmente, para
Quaisquer objetos presentes no ponto de foco dispersam a luz, fins de maior definição, os elétrons são usados e podem ser
que então entra na objetiva e aparece como uma imagem considerados como se comportando como luz de comprimento
brilhante contra o fundo escuro. de onda muito curto. A microscopia eletrônica de transmissão
requer a preparação de ultrafinos (50 nm a 60 nm)
195
seções de material montadas em grades para suporte. Devido às Durante o crescimento exponencial (veja a Fig. 13.6) o meio
condições severas aplicadas à amostra durante a preparação e à sofre mudanças contínuas, à medida que os nutrientes são
probabilidade de artefatos, deve-se tomar cuidado na interpretação consumidos e os resíduos metabólicos excretados. O fato de as
das informações das micrografias eletrônicas. células continuarem a se dividir exponencialmente durante esse
período é um tributo à sua adaptabilidade fisiológica. Eventualmente,
o meio torna-se tão alterado, devido à exaustão do substrato ou
concentrações excessivas de produtos tóxicos, que é incapaz de
Crescimento e reprodução de suportar mais crescimento. Nesse estágio, a divisão celular diminui
bactérias e eventualmente para, levando à fase estacionária. Durante esse
período, algumas células sofrem lise e morrem, enquanto outras
O crescimento e a multiplicação de bactérias podem ser
se dividem esporadicamente, mas o número de células permanece
examinados em termos de células individuais ou populações de células.
mais ou menos constante. Gradualmente todas as células sofrem
Durante o ciclo de divisão celular, uma bactéria assimila nutrientes
lise e a cultura entra na fase de declínio.
do meio circundante e aumenta de tamanho. Quando um tamanho
Deve-se notar que esta sequência de eventos não é uma
predeterminado é alcançado, o DNA se duplica e uma parede
característica da célula, mas uma consequência da interação dos
cruzada será produzida, dividindo a célula grande em duas células
organismos com os nutrientes em um ambiente fechado. Não
filhas, cada uma contendo uma cópia do cromossomo pai. As
reflete necessariamente a maneira pela qual o organismo se
células filhas se separam e o processo é conhecido como fissão
comportaria in vivo.
binária. Em um ambiente fechado, como uma cultura em tubo de
ensaio, a taxa em que ocorre a divisão celular varia de acordo com
as condições, e isso se manifesta em mudanças características na Troca genética
concentração populacional.
Além das mutações, as bactérias podem alterar sua composição
Quando o meio fresco é inoculado com um pequeno número de genética transferindo informações de uma célula para outra, seja
como fragmentos de DNA ou na forma de pequenos elementos
células bacterianas, o número permanece estático por um curto
extracromossômicos (plasmídeos). A transferência pode ser
período de tempo enquanto as células passam por um período de
conseguida de três maneiras: por transformação, transdução ou
ajuste metabólico. Esse período é chamado de fase de atraso (Fig.
conjugação.
13.6) e sua duração depende do grau de reajuste necessário. Uma
Transformação. Quando as bactérias morrem, elas lisam e
vez que as células se adaptaram ao ambiente, elas começam a se
liberam fragmentos de células, incluindo DNA, no ambiente. Vários
dividir da maneira descrita anteriormente, e essa divisão ocorre
gêneros bacterianos (por exemplo, Bacillus, Haemophilus,
em intervalos regulares.
Streptococcus) são capazes de pegar esses fragmentos de DNA
O número de bactérias durante esse período aumenta de forma
e incorporá-los em seu próprio cromossomo, herdando as
exponencial (ou seja, 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, etc.), e isso é,
características desse fragmento. As células capazes de participar
portanto, denominado fase exponencial ou logarítmica. Quando os
da transformação são chamadas de competentes.
números de células são plotados em uma escala logarítmica em
O desenvolvimento de competência tem sido demonstrado em
relação ao tempo, uma linha reta resulta para esta fase.
alguns casos ocorrer de forma síncrona em uma cultura sob a
ação de proteínas indutoras específicas.
Transdução. Alguns bacteriófagos podem infectar uma célula
bacteriana e incorporar seu ácido nucléico no cromossomo da
célula hospedeira, com o resultado de que os genes virais são
Fase logarítmica Fase Fase de
replicados junto com o DNA bacteriano. Em muitos casos, este é
ou exponencial estacionária declínio
um estado lisogênico dormente para o fago, mas algumas vezes é
desencadeado em ação e a lise da célula ocorre com a liberação
de partículas de fago. Essas novas partículas de fago podem ter
DNA bacteriano incorporado ao genoma viral, e isso infectará
qualquer nova célula hospedeira. Ao entrar em um novo estado
logarítmica)
Contagem
(escala
viável
lisogênico, a nova célula hospedeira replicará o ácido nucleico

fase viral além daquela porção recebida do hospedeiro anterior. As
de atraso bactérias nas quais isso ocorreu incluem membros dos gêneros
Mycobacterium, Sal monella, Shigella e Staphylococcus.
Conjugação. Bactérias Gram-negativas, como as espécies

Tempo
Salmo nella, Shigella e Escherichia coli, têm demonstrado transferir
Fig. 13.6 Fases de crescimento bacteriano. material genético conferindo antibiótico
196
resistência por contato celular. Esse processo é chamado de oxigênio livre como aceptor final de elétrons na quebra de fontes
conjugação e é controlado por um plasmídeo fator R, que é uma de carbono e energia. Esses organismos são chamados de
pequena fita circular de DNA duplex que se replica aeróbicos. Se o organismo só cresce na presença de ar, ele é
independentemente do cromossomo bacteriano. O fator R chamado de aeróbio estrito, mas a maioria dos organismos pode
compreende uma região contendo genes de transferência de crescer na sua presença ou ausência e são chamados de
resistência que controlam a formação de pili sexuais, juntamente anaeróbios facultativos. Um anaeróbio estrito não pode crescer e
com uma variedade de genes que codificam a resistência a drogas. pode até ser morto na presença de oxigênio, porque algum outro
A conjugação é iniciada quando os genes de transferência de composto substitui o oxigênio como aceptor final de elétrons nesses
resistência estimulam a produção de um pilus sexual e o movimento organismos. Também foi reconhecido um quarto grupo de
aleatório provoca o contato com uma célula receptora. Uma fita do organismos microaerófilos que crescem melhor apenas em
fator R replicante é cortada e passa através do pilus sexual para a quantidades vestigiais de oxigênio livre e geralmente preferem uma
célula receptora. Ao receber esta fita simples de DNA plasmídico, concentração aumentada de dióxido de carbono.
a fita complementar é produzida e as extremidades livres são
unidas. Por um curto período de tempo depois, esta célula tem a
capacidade de formar um pilus sexual e assim transferir o fator R Influência de fatores ambientais no
ainda mais. crescimento de bactérias
Esta não é de forma alguma uma discussão exaustiva da troca
A taxa de crescimento e atividade metabólica das bactérias é a
genética em bactérias, e o leitor deve consultar a bibliografia para
soma de uma infinidade de reações enzimáticas. Segue-se que os
mais informações.
fatores ambientais que influenciam a atividade enzimática também
afetarão a taxa de crescimento. Tais fatores incluem temperatura,
nutrição bacteriana
pH e osmolaridade.
As bactérias requerem certos elementos em quantidades Temperatura. As bactérias podem sobreviver a amplos limites
razoavelmente grandes para crescimento e metabolismo, incluindo de temperatura, mas cada organismo exibirá temperaturas
carbono, hidrogênio, oxigênio e nitrogênio. Enxofre e fósforo mínimas, ótimas e máximas de crescimento, conhecidas como
também são necessários, mas não em quantidades tão grandes. temperaturas cardinais, e, com base nisso, as bactérias se dividem
Apenas baixas concentrações de ferro, cálcio, potássio, sódio, em três grandes grupos: • Psicrófilos. Estes crescem melhor abaixo
magnésio e manganês são necessárias. Alguns elementos, como de 20 C, mas têm uma temperatura mínima de crescimento de
cobalto, zinco e cobre, são necessários apenas em quantidades aproximadamente 0 C e uma temperatura máxima de
vestigiais, e um requisito real pode ser difícil de demonstrar. crescimento de 30 C. Esses organismos são responsáveis
As capacidades metabólicas das bactérias diferem pela deterioração de baixa temperatura.
consideravelmente, e isso se reflete na forma pela qual os
nutrientes podem ser assimilados. As bactérias podem ser • Mesófilos. Estas apresentam uma temperatura mínima de
classificadas de acordo com suas necessidades de carbono e energia. crescimento de 5 C a 10 C e uma temperatura máxima de
Litotróficos (sinônimo: autotróficos). Estes utilizam o dióxido de crescimento de 45 C a 50 C. Dentro deste grupo podem ser
carbono como sua principal fonte de carbono. A energia é derivada identificadas duas populações: mesófilos saprofíticos, com
de diferentes fontes dentro deste grupo: • os quimiolitotróficos temperatura ótima de 20 C a 30 C, e parasitas mesófilos, com
(autotróficos quimiossintéticos) obtêm sua energia da oxidação de temperatura ótima de 37 C.
compostos inorgânicos; e A grande maioria dos organismos patogênicos está neste
último grupo. • Termófilos. Estes podem crescer em
• os fotolitotróficos (autotróficos fotossintéticos) obtêm sua energia temperaturas de até 70 C a 90 C, mas têm uma temperatura ótima
da luz solar. de crescimento de 50 C a 55 C e um mínimo de 25 C a 40 C.
Organotróficos (sinônimo: heterótrofos). Os organotróficos
utilizam fontes orgânicas de carbono e podem ser igualmente Organismos mantidos abaixo de sua temperatura mínima de
divididos em: • quimioorganotróficos, que obtêm sua energia da crescimento não se dividirão, mas podem permanecer viáveis.
oxidação ou fermentação de compostos orgânicos; e Como resultado, temperaturas muito baixas (e70 C) são usadas
para preservar culturas de organismos por muitos anos.
• fotoorganotróficos, que utilizam energia luminosa. Temperaturas superiores à temperatura máxima de crescimento
têm um efeito muito mais prejudicial, e isso é considerado com
mais detalhes no Capítulo 16. pH. A maioria das bactérias
Requisitos de oxigênio cresce melhor em pH neutro, na faixa de pH de 6,8 a 7,6. Existem,
Como já mencionado, todas as bactérias requerem oxigênio no entanto, exceções, como o organismo acidófilo lactobacillus, um
elementar para construir os materiais complexos necessários para contaminante de produtos lácteos, que cresce melhor em pHs entre
crescimento e metabolismo, mas muitos organismos também requerem5,4 e 6,6. As espécies de Helicobacter foram
197
associados com úlceras gástricas e são encontrados no estômago crescendo inoculado e, após o crescimento, a cultura pode ser armazenada a 4 C por várias
em pHs de 1e3. No outro extremo, Vibrio cholerae é capaz de crescer em pHs semanas. Se forem necessários períodos de armazenamento ainda mais longos,
entre 8 e 9. Leveduras e bolores preferem condições ácidas com uma faixa de as culturas podem ser armazenadas em baixas temperaturas (e70 C), geralmente
pH ideal de 4e6. A diferença de pH ótimo entre fungos e bactérias é usada como na presença de um crioprotetor como o glicerol. Alternativamente, elas podem
base para o projeto de meios que permitem o crescimento de um grupo de ser liofilizadas (liofilizadas) antes de serem armazenadas a 4 C. Algumas células
organismos às custas de outros. O meio Sabouraud, por exemplo, tem pH de 5,6 vegetativas podem sobreviver à liofilização e podem manter sua viabilidade por
e é um meio fúngico, enquanto o caldo nutriente, que é usado rotineiramente muitos anos.
para cultivar bactérias, tem pH de 7,4. O efeito adverso dos extremos de pH tem
sido usado por muitos anos como um meio de preservar os alimentos contra o Quando uma única célula é colocada na superfície de uma placa de ágar
ataque microbiano, por exemplo, pela decapagem em vinagre ácido. seca, ela fica imobilizada, mas ainda pode extrair nutrientes do substrato e,
conseqüentemente, cresce e se divide. Eventualmente, o número de células
bacterianas é alto o suficiente para se tornar visível e uma colônia é formada.
Cada uma das células nessa colônia é descendente da única célula inicial ou
Pressão osmótica. As bactérias tendem a ser mais resistentes a extremos grupo de células, e assim a colônia é considerada uma cultura pura, com cada
de pressão osmótica do que outras células devido à presença de uma parede célula tendo características idênticas. A formação de colônias únicas é um dos
celular muito rígida. A concentração de solutos intracelulares dá origem a uma principais objetivos da inoculação de superfície de meios sólidos e permite o
pressão osmótica equivalente entre 5 bar e 20 bar, e a maioria das bactérias isolamento de culturas puras de espécimes contendo flora mista.
prosperará em um meio contendo aproximadamente 0,75% p/v de cloreto de
sódio. Os estafilococos têm a capacidade de sobreviver em concentrações de sal
superiores às normais. Isso permitiu a formulação de meios seletivos, como sal
de manitol agar contendo 7,5% p/v de cloreto de sódio, que apoiará o crescimento
de estafilococos, mas restringirá o crescimento de outras bactérias. Os organismos
halofílicos podem crescer a pressões osmóticas muito mais altas, mas todos são
Inoculação de superfícies de ágar por estrias
saprofíticos e não são patogênicos para os seres humanos. Altas pressões A superfície do ágar deve ser lisa. A superfície também deve estar sem umidade,
osmóticas geradas por cloreto de sódio ou sacarose têm sido usadas por muito pois isso pode fazer com que as bactérias se tornem móveis e as colônias se
tempo como conservantes. fundam. Para secar a superfície do ágar, as placas são colocadas em uma
incubadora ou cabine de secagem por um curto período de tempo. As alças de
inoculação são tradicionalmente feitas de fio de platina ou nicromo torcido ao
longo de seu comprimento para formar uma alça de 2 mm a 3 mm de diâmetro
Xarope BP contém 66,7% p/p de sacarose e tem pressão osmótica suficiente na extremidade. O fio de nicromo é mais barato que o de platina, mas tem
para resistir ao ataque microbiano. Isto é usado como base para muitas propriedades térmicas semelhantes. O fio é segurado em uma alça com um cabo
preparações farmacêuticas orais. isolado, e todo o comprimento do fio é aquecido em uma chama de Bunsen ao
calor vermelho para esterilizá-lo (ou seja, 'flamejado'). Os primeiros centímetros
do suporte também são queimados antes que o laço seja colocado de lado em
Manuseio e armazenamento de micro-organismos
um rack para esfriar.
Como os micro-organismos têm uma grande
diversidade de necessidades nutricionais, surgiu uma desconcertante variedade Alternativamente, as alças de plástico pré-esterilizadas descartáveis são agora
de meios para o cultivo de bactérias, leveduras e fungos. usadas com frequência.

A alça é usada para remover uma pequena porção de líquido de uma
Os meios são produzidos como líquidos ou solidificados com ágar. suspensão bacteriana e esta é então puxada pela superfície do ágar de A a B,
Agar é um extrato de algas marinhas, que em concentrações entre 1% e 2% conforme indicado na Fig. 13.7. A alça é então reesterilizada (ou substituída se
define para formar um gel firme abaixo de 45°C. for de plástico) e sem reinoculação é novamente riscada sobre a superfície,
Ao contrário da gelatina, as bactérias não podem usar o ágar como nutriente e, garantindo uma pequena área de sobreposição com a linha de risca anterior. O
portanto, mesmo após o crescimento no meio, o gel permanece firme. procedimento é repetido conforme necessário. O padrão de estrias (outros
Os meios líquidos são armazenados rotineiramente em tubos de ensaio ou exemplos são mostrados na Fig. 13.7) é ditado em grande parte pela concentração
frascos, dependendo do volume, ambos presos com tampas soltas ou tampões da suspensão bacteriana original.
de algodão estéril. Pequenas quantidades de meios sólidos são armazenadas

em placas de Petri ou inclinações (também conhecidas como inclinadas), O objetivo do exercício é diluir a cultura de modo que, após a incubação, surjam
enquanto volumes maiores podem ser incorporados em garrafas Roux ou frascos colônias únicas nas linhas de raias posteriores, onde as células foram
Carrell. suficientemente separadas. Todas as placas são incubadas em posição invertida
As bactérias só podem ser mantidas em ágar em placas de Petri por um para evitar que a condensação da tampa caia na superfície do meio e espalhe
curto período (dias) antes que o meio seque. Para períodos de armazenamento as colônias.
mais longos, a superfície de um talude de ágar é
198
Para este fim, todas as pipetas, ponteiras automáticas, tubos, meios,

etc., são esterilizados e as manipulações realizadas em condições
assépticas. Em segundo lugar, a segurança do operador é primordial.
Durante as operações com microorganismos, deve-se assumir que
todos os organismos são capazes de causar doenças e que qualquer
rota de infecção é possível.
A maioria das infecções adquiridas em laboratórios não pode ser
atribuída a um incidente específico, mas surge da liberação
inadvertida de aerossóis infecciosos. Dois tipos de aerossóis podem
ser produzidos. O primeiro tipo produz gotículas grandes (> 5 mm),
contendo muitos organismos, que se instalam localmente e
contaminam as superfícies nas proximidades do operador. Estes
podem iniciar infecções se o pessoal tocar as superfícies e,
posteriormente, transferir os organismos para os olhos, nariz ou
boca. O segundo tipo de aerossol contém gotículas menores que 5
mm, que secam instantaneamente para formar núcleos de gotículas
que permanecem suspensos no ar por períodos consideráveis. Isso
permite que eles sejam transportados por correntes de ar para
lugares distantes do local de iniciação. Essas partículas são tão
Fig. 13.7 Métodos típicos de estrias para obtenção de colônias pequenas que não ficam presas pelos mecanismos usuais de
isoladas. filtragem nas vias nasais e podem ser inaladas, dando origem a
infecções pulmonares.
Os aerossóis descritos anteriormente podem ser produzidos por
Inoculação de encostas
uma variedade de meios, como aquecimento de alças de arame,
Uma agulha de arame pode ser usada para transferir colônias únicas colocação de alças quentes em culturas líquidas, respingos durante
de superfícies de ágar para a superfície de taludes para fins de a pipetagem, chacoalhar alças e pipetas dentro de tubos de ensaio e
manutenção. A agulha é semelhante ao laço, exceto que o fio é abertura de tubos e ampolas com tampa de rosca. Todos os
simples e reto, não terminando em uma extremidade fechada. Este microbiologistas devem ter consciência dos perigos da produção de
é queimado e resfriado como antes, e uma porção de uma única aerossóis e aprender as técnicas corretas para minimizá-los.
colônia é retirada da superfície do ágar. A agulha é então puxada
para cima ao longo da superfície da inclinação. Antes da incubação,
a tampa de rosca do frasco deve ser levemente afrouxada para evitar
Cultivo de anaeróbios
a falta de oxigênio durante o crescimento. Algumas encostas são A microbiologia anaeróbica é um assunto muito negligenciado devido
preparadas com uma inclinação mais rasa e uma extremidade mais principalmente às dificuldades práticas envolvidas no crescimento de
profunda para permitir que a agulha seja esfaqueada no ágar ao testar a produção
organismos de na
gás.
ausência de ar. No entanto, com a crescente
implicação de anaeróbios em certos estados de doença e sistemas
de cultivo melhorados, o número de trabalhadores neste campo está
Transferência de líquidos Pipetas
crescendo.
graduadas e pipetas Pasteur podem ser usadas para este fim, sendo Um meio líquido comum para o cultivo de anaeróbios é o meio
estas últimas tubos de vidro curtos, cuja extremidade é puxada para tioglicolato. Além do tioglicolato de sódio, o meio contém azul de
dentro de um capilar fino. Ambos os tipos devem ser tapados com metileno como indicador redox e permite o crescimento de organismos
algodão estéril e preenchidos com pipetas de capacidade adequada. aeróbios, aeróbios e microaerofílicos. Quando em tubos de ensaio, o
A pipetagem oral nunca deve ser permitida. As pipetas automáticas meio pode ser utilizado após a esterilização até que não mais de um
geralmente substituíram as pipetas graduadas de vidro na maioria terço do líquido seja oxidado, conforme indicado pela cor do indicador
das áreas da ciência para a medição de pequenos volumes de líquido. azul de metileno. A fervura e o resfriamento do meio imediatamente
Desde que sejam mantidos e calibrados adequadamente, eles têm a antes da inoculação são recomendados para obter o máximo
vantagem de serem fáceis de usar e confiáveis em desempenho. desempenho. Em alguns casos, a presença de azul de metileno
apresenta problemas de toxicidade e, nessas circunstâncias, o
indicador pode ser removido.
Liberação de aerossóis infecciosos

Os frascos anaeróbicos melhoraram consideravelmente nos
Durante todas essas manipulações, duas considerações devem ser últimos anos, tornando relativamente simples o cultivo até mesmo de
feitas. Primeiro, a cultura deve ser transferida com o mínimo risco de anaeróbios estritos. Um sistema comum consiste em um frasco de
contaminação de fontes externas. policarbonato transparente projetado para ser usado com
199
absorventes de oxigênio e geradores de CO2, como o sachê

AnaeroGen. Uma vez aberto, o sachê absorverá rapidamente o
0,1 milímetros
oxigênio atmosférico do frasco e simultaneamente gerará dióxido
Vista lateral
de carbono. É importante, portanto, abrir a saqueta, colocá-la dentro
do frasco e fechar a tampa do frasco dentro de 1 minuto. O nível de
oxigênio será reduzido para menos de 1% em 30 minutos e o nível
final de dióxido de carbono ficará entre 9% e 11%. O dióxido de
Vista do topo
carbono é produzido para permitir o crescimento de muitos
anaeróbios exigentes, que não conseguem crescer na sua ausência.
A ausência de oxigênio pode ser demonstrada pela ação de um
indicador redox, que no caso do azul de metileno será incolor. Dimensões da grade
Contagem de bactérias As
estimativas do número de bactérias em uma suspensão podem ser

avaliadas a partir de vários pontos de vista, cada um igualmente 1mm
válido, dependendo das circunstâncias e das informações

necessárias. Em alguns casos, pode ser necessário conhecer a
quantidade total de biomassa produzida dentro de uma cultura,
independentemente de as células estarem metabolizando ativamente.
Em outros casos, apenas uma avaliação de bactérias vivas pode
ser necessária. As contagens bacterianas podem ser divididas em
contagens totais e contagens viáveis.
0,2 milímetros 0,05 milímetros
Contagens totais Fig. 13.8 Câmara de contagem para estimativa do número de células pelo
método microscópico.
Essas contagens estimam o número total de bactérias presentes
em uma cultura, tanto células mortas quanto vivas. Uma variedade líquido é puxado para o espaço por ação capilar. É importante
de métodos está disponível para a determinação de contagens garantir que o líquido não entre em uma vala que circunda a
totais, e o escolhido dependerá em grande parte das características plataforma; o líquido deve preencher todo o espaço entre a lamínula
das células em estudo, ou seja, se elas agregam. e a plataforma. Esta lâmina é examinada usando microscopia de
contraste de fase ou de fundo escuro e, se necessário, a cultura é
Métodos de microscópio. Os métodos de microscópio empregam diluída para dar 2e10 bactérias por pequeno quadrado. Um mínimo
uma câmara de contagem de hemocitômetro (Fig. 13.8), que tem de 300 células bacterianas deve ser contado para obter resultados
uma plataforma gravada com uma grade de pequenos quadrados estatisticamente significativos (Quadro 13.1).
cada um com 0,0025 mm2 de área. A plataforma é deprimida 0,1
mm e uma lamela de vidro é colocada sobre a plataforma, Métodos espectroscópicos. Esses métodos são simples de usar
encerrando um espaço de dimensões conhecidas. O volume acima e muito rápidos, mas requerem uma calibração cuidadosa para obter
de cada quadrado éé 0,00025 mm3
fixada pela . Para
adição debactérias móveis,
duas a três gotasade
cultura resultados significativos. Tanto a opacidade quanto a dispersão de
solução de formaldeído a 40% por 10 mL de cultura para evitar que luz podem ser usadas, mas ambos os métodos só podem ser usados
as bactérias se movam pelo campo de visão. Uma gota da para suspensões diluídas e homogêneas, pois em concentrações
suspensão é então aplicada à plataforma na borda da lamínula. o mais altas as células obscurecem umas às outras no caminho da
luz e a relação entre a densidade óptica
Caixa 13.1 Exemplo de cálculo para o método do hemocitômetro
Suponha que a contagem média de células por quadrado pequeno seja 6. Como o volume acima de cada quadrado contém seis células, existem
O volume acima de cada quadrado pequeno ¼ 2:5 10 4 mm3 6

¼ 2:4 107 células por mililitro
2:5 10 7
¼ 2:5 10 7 cm3
200
Caixa 13.2 Exemplo de cálculo de um esquema de diluição em série
Suspensão bacteriana estoque, 1 mL adicionado a 99 mL de diluente Diluição D 45 colônias
estéril e chamar diluição A. Neste ponto, a suspensão estoque foi, portanto, Diluição E 5 colônias
diluída por um fator de 100 (102 ).
O resultado para a diluição C não é confiável, pois a contagem é muito
1 mL da diluição A adicionado a 99 mL de diluente estéril e ligue
alta. Se a contagem de colônias exceder 300, surgem erros porque as
diluição B (a diluição B foi diluída por um fator de 104 ).
colônias se tornam muito pequenas e algumas podem ser perdidas. É por
1 mL de diluição B adicionado a 9 mL de diluente estéril e call
isso que a contagem de colônias para a diluição C não corresponde
diluição C (a diluição C foi diluída por um fator de 105 ). 1 mL de diluição
exatamente a 10 vezes a encontrada para a diluição D. Da mesma forma, a
C adicionado a 9 mL de diluente estéril e chamar a diluição
contagem para a diluição E não é confiável porque em contagens abaixo de
D (a diluição D foi diluída por um fator de 106 ). 1 mL de
aproximadamente 30 pequenas variações introduzem erros de alta porcentagem.
diluição D adicionado a 9 mL de diluente estéril e call
diluição E (a diluição E foi diluída por um fator de 107 ). 0,2 mL de cada O resultado da diluição D é, portanto, levado para o cálculo, pois
diluição em triplicado. a contagem de colônias está entre 30 e 300. 45 colônias em 0,2 mL,
portanto 45 5 colônias por mililitro ¼ 225 ufc mL na diluição D.
As contagens médias de colônias para cada diluição após a incubação a
37 C são as seguintes:
1
Diluição A Demais para contar Este foi diluído por um fator de 106 (100 100 10 10) e assim a contagem
Diluição B Muitos para contar 400 na suspensão de estoque foi 225 106 ¼ 2,25 108 ufc mL
Diluição C colônias 1.
e a concentração não é linear. Colorímetros e nefelômetros simples Placas espalhadas. Um volume conhecido, geralmente não superior
podem ser usados, mas resultados mais precisos são obtidos usando a 0,2 mL, de uma cultura adequadamente diluída é pipetado em uma
um espectrofotômetro. placa de ágar seca e distribuído uniformemente sobre a superfície
Métodos eletrônicos. Uma variedade de métodos automatizados usando um espalhador estéril feito de vidro ou plástico. Todo o líquido
estão disponíveis para contagem de células bacterianas, incluindo deve ser absorvido antes que as placas sejam invertidas. Uma série de
contagem eletrônica de partículas, microcalorimetria, mudanças na diluições de 10 vezes deve ser feita em um diluente estéril adequado e
impedância ou condutividade e sistemas radiométricos e infravermelhos as réplicas plaqueadas em cada diluição para garantir que um número
para monitorar a produção de CO2. contável de colônias (normalmente 30e300) seja obtido por placa. Talvez
Outros métodos. Se um organismo for propenso a aglomeração seja digno de nota aqui que a Farmacopeia Europeia (2020) coloca
excessiva, ou se for necessária uma medida de biomassa em vez de limites ligeiramente diferentes no número 'contável' de colônias,
números, as estimativas podem ser feitas realizando determinações de recomendando que um máximo de 250 colônias sejam contadas por
peso seco ou nitrogênio total. Para determinações de peso seco, uma placa.
amostra de suspensão é centrifugada e o sedimento lavado para A contagem viável é calculada a partir da contagem média de
remover o meio de cultura por centrifugação adicional em água. O pellet colônias por placa, conhecendo a diluição e o volume pipetado no ágar
é coletado e seco até um peso constante em um dessecador. O (Quadro 13.2).
nitrogênio total mede a quantidade total de material nitrogenado dentro Despeje os pratos. Uma série de diluições da cultura original são
de uma população de células. Um volume conhecido de suspensão é preparadas como antes, garantindo que pelo menos uma esteja na faixa
centrifugado e lavado como antes e o pellet digerido usando ácido de 30e300 organismos por mililitro. Quantidades de um mililitro são
sulfúrico na presença de um catalisador CuSO4eK2SO4eselênio . colocadas em placas de Petri estéreis vazias. Agar fundido, resfriado a
45°C, é derramado sobre a suspensão e misturado por agitação suave.
Isso produz amônia, que é removida usando ácido bórico e estimada Após o endurecimento do ágar, as placas são invertidas e incubadas.
por titulação ou colorimetricamente. Como as colônias estão incorporadas ao ágar, elas não exibem a
morfologia característica observada nas colônias de superfície. Em
Contagens viáveis geral, assumem uma forma de lente e geralmente são menores. Como
a tensão de oxigênio abaixo da superfície é reduzida, esse método não
Estas são contagens para determinar o número de bactérias em uma
é adequado para aeróbios estritos. Os cálculos são semelhantes aos
suspensão que são capazes de divisão. Em todos esses métodos, descritos no parágrafo anterior, exceto que nenhuma correção é
assume-se que uma colônia surge de uma única célula, embora
necessária para o volume colocado na placa.
claramente esse não seja o caso, pois as células frequentemente se
aglomeram ou crescem como agregados, por exemplo, S. aureus.
Filtração por membrana. Este método é particularmente útil quando
Por esta razão, as contagens viáveis são geralmente expressas como
o nível de contaminação é muito baixo, como
unidades formadoras de colônias (ufc) por mL, em vez de células por mL.
201
no abastecimento de água. Um volume conhecido de amostra é em meios seletivos sólidos, que frequentemente contêm indicadores
passado através de um filtro de membrana, tipicamente feito de para diferenciar ainda mais as espécies com base na fermentação de
acetato/nitrato de celulose, de tamanho de poro suficiente para reter açúcares específicos.
bactérias (0,2 mm a 0,45 mm). O filtrado é descartado e a membrana
colocada as bactérias na parte superior da superfície de uma placa
Classificação e identificação
de ágar seca, evitando ar preso entre a membrana e a superfície. Na
incubação, as bactérias extraem nutrientes através da membrana e Taxonomia é a ordenação de organismos vivos em grupos com base
formam colônias contáveis. em suas semelhanças. Desta forma, uma hierarquia de inter-relações
determinação de ATP. Às vezes há casos é construída de tal forma que espécies com características
quando são necessárias contagens viáveis para culturas aglomeradas semelhantes são agrupadas dentro de um mesmo gênero, gêneros
ou para bactérias aderidas a superfícies, por exemplo, em biofilmes. que possuem semelhanças são agrupados dentro de uma mesma
As técnicas convencionais de contagem de placas não são família, famílias agrupadas em ordens, ordens em classes e classes
apropriadas aqui, e as determinações de ATP podem ser usadas. O em divisões. A classificação das bactérias
método assume que as bactérias viáveis contêm um nível representam um problema porque uma espécie é definida como um grupo de
relativamente constante de ATP, mas que cai para zero quando as célulasorganismos
morrem. intimamente relacionados que se reproduzem sexualmente para
O ATP é extraído das células usando um ácido forte, como o ácido produzir descendentes férteis. Obviamente, as bactérias não se reproduzem
tricloroacético, e o extrato é então neutralizado por diluição com sexualmente e, portanto, uma espécie bacteriana é simplesmente definida
tampão. O ensaio de ATP é baseado na medição quantitativa de um como uma população de células com características semelhantes.
nível estável de luz produzido como resultado de uma reação
enzimática catalisada pela luciferase do vaga-lume.
Nomenclatura
O número total de diferentes espécies bacterianas no planeta só

ATP þ luciferina þ O2 ! luciferaseoxiluciferina þ AMP pode ser especulado e provavelmente chega a dezenas de milhões;
no entanto, o número de espécies nomeadas conhecidas é de pouco
þPPi þ CO2 þ luz (13.1)
mais de 6.000. Portanto, é extremamente importante garantir que não
onde PPi é pirofosfato. haja confusão ao descrever qualquer espécie de bactéria em
A quantidade de ATP é calculada por referência à saída de luz particular. Embora estejamos familiarizados com o uso de nomes
de concentrações conhecidas de ATP e o número de células triviais em ornitologia e botânica (entendemos o que queremos dizer
bacterianas é calculado por referência a um gráfico de calibração quando descrevemos um pardal ou um narciso), tal abordagem pode
previamente construído. ter consequências desastrosas na microbiologia clínica. Para isso,
utilizamos o sistema binomial de nomenclatura desenvolvido por
Carolus Linnaeus no século XVIII. Nesse sistema, cada bactéria
Isolamento de culturas bacterianas puras As culturas
recebe dois nomes, sendo o primeiro o nome do gênero e o segundo
bacterianas mistas de espécimes patológicos ou outros materiais o nome da espécie. Por convenção, o nome está em itálico, e o nome
biológicos são isoladas primeiro em meio sólido para dar colônias do gênero sempre começa com letra maiúscula, enquanto o nome da
únicas. As culturas puras resultantes podem então ser submetidas a espécie começa com minúscula.
procedimentos de identificação. As técnicas utilizadas para o
isolamento dependem da proporção das espécies de interesse em
relação à contaminação de fundo.
Identificação
A inoculação direta só pode ser usada quando um organismo é
encontrado como uma cultura pura na natureza. Exemplos incluem A organização das bactérias em grupos de microrganismos
infecções bacterianas de fluidos normalmente estéreis, como sangue relacionados é baseada na similaridade de seu DNA cromossômico.
ou líquido cefalorraquidiano. Embora isso forneça um indicador muito preciso de parentesco
Streaking é o método mais comum empregado. Se as proporções genético, é uma ferramenta muito complicada para usar na
de bactérias na cultura mista forem aproximadamente iguais, então identificação de uma bactéria desconhecida isolada de uma amostra
a distribuição em um meio nutriente comum deve produzir colônias de rotina. Neste caso, é necessária uma série de testes rápidos e
únicas de todos os tipos microbianos. Mais comumente, o organismo simples para sondar as características fenotípicas do microrganismo.
de interesse está presente apenas como uma fração muito pequena Os testes são conduzidos em uma série lógica de etapas, os
da população microbiana total, sendo necessário o uso de meios resultados de cada teste fornecem informações para o próximo
seletivos. estágio da investigação. Um exemplo de tal procedimento é mostrado
Um caldo de enriquecimento seletivo é inicialmente inoculado no Quadro 13.3.
com a população mista de células e isso inibe o crescimento da
maioria da população de fundo. Ao mesmo tempo, o crescimento do Testes bioquímicos. Estes são projetados para examinar as
organismo de interesse é incentivado. capacidades enzimáticas do organismo. Como há um grande
Após a incubação neste meio, as culturas são estriadas número de testes bioquímicos que podem ser realizados, o
202
opaco. Os produtores de proteases formam colônias com halos claros ao

Caixa 13.3 Exemplo de uma série de testes
seu redor, onde a enzima se difundiu no meio e digeriu a caseína.
rápidos e simples conduzidos em uma série
lógica para sondar as características fenotípicas de bactérias A oxidase é produzida por Neisseria e Pseudomonas e pode ser
detectada usando 1% de tetrametil-p-fenileno diamina. A enzima catalisa o
Morfologia Investigações microscópicas usando uma
transporte de elétrons entre doadores de elétrons nas bactérias e o corante
montagem úmida para determinar o tamanho da
redox.
célula, forma, formação de esporos, agregação,
motilidade, etc.
Uma reação positiva é indicada pela cor púrpura intensa do corante
reduzido. O teste é realizado colocando o reagente diretamente em uma
Reações Coloração de Gram, coloração ácido-resistente, coloração de esporos
de coloração colônia isolada em uma superfície de ágar.

Reações Aparência em meios sólidos (formação de
Alternativamente, uma tira de papel de filtro impregnada com o corante é
culturais colônias, forma, tamanho, cor, textura, cheiro, umedecida com água e, usando uma alça de platina, uma colônia
pigmentos, etc.), crescimento aeróbico/anaeróbico, bacteriana é espalhada pela superfície. Se o teste for positivo, uma cor
requisitos de temperatura, requisitos de pH As roxa aparecerá em 10 segundos. Observe que o uso de alças de ferro
atividades enzimáticas são investigadas para distinguir pode dar reações falso-positivas.
Reações entre bactérias estreitamente relacionadas. O teste de indol distingue aquelas bactérias capazes de decompor o
bioquímicas aminoácido triptofano em indol. Qualquer indol produzido pode ser testado
Isso pode ser realizado no modo tradicional ou com kits por uma reação colorimétrica com p-dimetilaminobenzaldeído. Após a
incubação em água peptonada, 0,5 mL de reagente de Kovacs é colocado
na superfície da cultura, a cultura é agitada e uma reação positiva é
indicada por uma cor vermelha. Organismos que dão reações positivas ao
indol incluem E. coli e Proteus vulgaris.
os passos preliminares ajudam a reduzir o alcance para aqueles que serão
mais discriminatórios. Alguns exemplos de testes bioquímicos comumente A catalase é responsável pela quebra do peróxido de hidrogênio em
usados são dados a seguir. Deve-se notar que os métodos aqui descritos oxigênio e água. O teste pode ser realizado pela adição de 1 mL de
são aqueles tradicionalmente usados em laboratório para transmitir os peróxido de hidrogênio 10 vol diretamente na superfície das colônias
princípios básicos dos testes. crescendo em uma rampa de ágar. Uma espuma vigorosa do líquido da
superfície indica a presença de catalase. Staphylococcus e Micrococcus
A fermentação do açúcar é muito utilizada e examina a capacidade são catalase positivos, enquanto Streptococcus são catalase negativos.
do organismo de fermentar uma variedade de açúcares.
Vários tubos de água peptonada são preparados, cada um contendo um A produção de urease permite que certas bactérias decomponham a
ureia em amônia e dióxido de carbono:
açúcar diferente. Um indicador de acidebase é incorporado ao meio, que
também contém um tubo Durham (um pequeno tubo invertido cheio de
NH2-CO-NH2 þ H2O !Urease 2NH3 þ CO2 (13.2)
meio) capaz de coletar qualquer gás produzido durante a fermentação.
Após a inoculação e incubação, os tubos são examinados quanto à Este teste é prontamente realizado pelo crescimento da bactéria em
produção de ácido (como indicado por uma mudança na cor do indicador) um meio contendo ureia e um indicador ácido-base. Após a incubação, a
e produção de gás (como visto por uma bolha de gás coletada no tubo de produção de amônia será mostrada pela reação alcalina do indicador.
Durham invertido). Exemplos de bactérias negativas para urease incluem E. coli e Enterococcus
faecalis.
As proteases são produzidas por uma série de bactérias, por exemplo, O ágar citrato Simmons foi desenvolvido para testar a presença de
Espécies de Bacillus e Pseudomonas, e são responsáveis pela quebra de organismos que podem utilizar citrato como única fonte de carbono e
proteínas em unidades menores. A gelatina é uma proteína que pode ser energia e amônia como principal fonte de nitrogênio. É usado para
adicionada ao meio líquido para produzir um gel rígido semelhante ao ágar- diferenciar os membros das Enterobacteriaceae. O meio, contendo azul
ágar. Ao contrário do ágar-ágar, que não pode ser utilizado pelas bactérias, de bromotimol como indicador, é inoculado na superfície em encostas e a
os organismos que produzem pro-teases destroem a estrutura do gel e utilização do citrato é demonstrada por uma reação alcalina e uma
liquefazem o meio. Um meio feito de caldo nutritivo solidificado com mudança na cor do indicador de verde fosco para azul brilhante. E. coli,
Shigella, Edwardsiella e Yersinia não utilizam citrato, enquanto Serratia,
a gelatina é tradicionalmente incorporada em tubos de ebulição ou Enterobacter, Klebsiella e Proteus o fazem e assim dão um resultado
pequenos frascos e inoculada por meio de um arame perfurante. Após a positivo.
incubação, é importante refrigerar a gelatina antes do exame; caso
contrário, falsos positivos podem ser produzidos. O teste do vermelho de metila é usado para distinguir organismos que,
As proteases também podem ser detectadas usando ágar-leite, que é durante o metabolismo da glicose, produzem e mantêm
203
um alto nível de acidez daqueles que inicialmente produzem ácido, evidente que nem todos os isolados da mesma espécie se
mas restauram as condições neutras com mais metabolismo. o comportam de maneira idêntica. Por exemplo, E. coli isolada do
O organismo é cultivado em meio de glicose fosfato e, após a intestino de uma pessoa saudável é relativamente inofensiva em
incubação, algumas gotas de vermelho de metila são adicionadas comparação com a bem divulgada E. coli O157.H7, que causa
e a cor é imediatamente registrada. A cor vermelha indica produção intoxicação alimentar intensa e síndrome hemolítico-urêmica. Por
de ácido (positivo), enquanto a cor amarela indica álcali (negativo). vezes é necessário, portanto, distinguir melhor entre isolados da
mesma espécie. Isso pode ser realizado usando, entre outras
Alguns organismos podem converter carboidratos em acetil coisas, testes sorológicos e tipagem de fagos. O uso de perfis de
metil carbinol (CH3eCOeCHOHeCH3). Este pode ser oxidado a DNA tornou-se uma ferramenta muito mais acessível para a
diacetil (CH3eCOeCOeCH3), que reagirá com resíduos de identificação bacteriana, mas está além do escopo deste capítulo
guanidina no meio sob condições alcalinas para produzir uma cor. descrever isso mais detalhadamente.
Esta é a base do teste VogeseProskauer, que geralmente é
realizado ao mesmo tempo que o teste do vermelho de metila. O Testes sorológicos. As bactérias possuem antígenos associados
organismo é novamente cultivado em meio de fosfato de glicose e, aos seus envelopes celulares (antígenos O), aos seus flagelos
após a incubação, 40% de KOH é adicionado juntamente com 5% (antígenos H) e às suas cápsulas (antígenos K). Quando injetados
de a-naftol em etanol. Após a mistura, uma reação positiva é em um animal, serão produzidos anticorpos direcionados
indicada por uma cor rosa em 2e5 minutos, gradualmente tornando- especificamente para esses antígenos e capazes de reagir com
se vermelho escuro em 30 minutos. Organismos que dão reações eles. Anti-soros específicos são preparados imunizando um animal
positivas de Vogese Proskauer (VP) geralmente dão reações com uma suspensão bacteriana morta ou atenuada e coletando
negativas de vermelho de metila, pois a produção de acetil metil amostras de sangue. O soro contendo os anticorpos pode então
carbinol é acompanhada por baixa produção de ácido. Espécies ser separado. Se uma amostra de suspensão bacteriana for
de Klebsiella normalmente dão uma reação VogeseProskauer colocada em uma lâmina de vidro e misturada com uma pequena
positiva. quantidade de anti-soro específico, a bactéria se aglomerará
quando examinada ao microscópio.
Sistemas de identificação rápida. Com a crescente demanda O teste pode ser mais quantitativo usando a técnica de diluição em
por identificação rápida e precisa de bactérias, vários tubo, onde uma determinada quantidade de antígeno é misturada
micrométodos foram desenvolvidos combinando uma com uma série de diluições de anti-soros específicos. A diluição
variedade de testes bioquímicos selecionados por sua rapidez mais alta na qual a aglutinação ocorre é chamada de título de
de leitura e alta discriminação. O sistema de identificação aglutinação.
bacteriana API é um exemplo desse micrométodo e Digitação de fagos. Muitas bactérias são suscetíveis a
compreende uma bandeja de plástico contendo substratos bacteriófagos líticos cuja ação é muito específica. A identificação
desidratados em vários poços. A cultura é adicionada aos pode ser baseada na suscetibilidade de uma cultura a um conjunto
poços, dissolvendo o substrato e permitindo que seja desses bacteriófagos líticos de tipo específico. Este método permite
demonstrada a fermentação de carboidratos ou a presença a identificação muito detalhada dos organismos, por exemplo, um
de enzimas semelhantes às que acabamos de descrever. sorotipo de Salmonella typhi foi subdividido em 80 tipos de fagos
Em alguns casos, tempos de incubação de 2 horas são suficientes para uma
usando identificação precisa.
esta técnica.
Os kits estão disponíveis comercialmente com diferentes reagentes,
permitindo a identificação de Enterobacteriaceae, Strepto
coccaceae, estafilococos, anaeróbios, leveduras, entre outros. A Fungos
identificação precisa é feita por referência a uma tabela de
resultados.
A espectrometria de massa de tempo de voo de dessorção/ 'Fungo' é um termo geral usado para descrever todas as leveduras
ionização a laser assistida por matriz (MALDI-TOF) é cada vez e bolores, enquanto um bolor é um fungo filamentoso que apresenta
mais usada. Aqui, uma amostra bacteriana é transferida para uma uma forma de crescimento micelial. O estudo dos fungos é
placa-alvo MALDI e coberta com solução de matriz. A amostra é chamado de micologia. Leveduras e bolores são microrganismos
carregada no espectrômetro de massa e um perfil adquirido. Este eucarióticos que possuem núcleos demonstráveis organizados
perfil é uma impressão digital única do microrganismo e é dentro de uma membrana externa, um nucléolo e filamentos de
comparado com a biblioteca de espectros de massa eletrônicos cromatina que se organizam em cromossomos durante a divisão
contidos no banco de dados do software. Embora o custo do celular. As paredes celulares dos fungos são compostas
equipamento seja alto, este procedimento é ideal para aqueles predominantemente por polissacarídeos. Na maioria dos casos,
laboratórios que possuem um alto rendimento de amostras trata-se de quitina misturada com outros polímeros, como glucano
microbianas que requerem processamento rápido. e manano. Proteínas e glicoproteínas também estão presentes,
Os testes descritos até agora permitirão a diferenciação de uma mas o peptidoglicano está ausente. Os polímeros de polissacarídeos
bactéria desconhecida ao nível da espécie. No entanto, é são reticulados para fornecer uma estrutura de resistência considerável que dá a
204
estabilidade osmótica celular. A membrana fúngica contém esteróis tapete denso ou micélio. As hifas podem ser não septadas
como o ergosterol, não encontrado em células de mamíferos, e isso (cenocíticas) ou septadas, mas em cada caso os nutrientes e
fornece um alvo útil para agentes antifúngicos. O papel dos fungos componentes celulares são livremente difusíveis ao longo do
na natureza é predominantemente de eliminação e, a este respeito, comprimento do filamento. Isso é facilitado pela presença de poros
os fungos são vitais para a decomposição e reciclagem de materiais dentro dos septos.
orgânicos. Das mais de 100.000 espécies de fungos conhecidos, Algumas espécies podem crescer como leveduras ou como
menos de 100 são patógenos humanos e a maioria destes são filamentos dependendo das condições de cultura e são denominadas
parasitas oportunistas e não obrigatórios. dimórficas. A 22 C, seja no solo ou em meios de cultura, são
produzidas formas miceliais filamentosas e esporos reprodutivos,
enquanto que a 37 C no corpo, os microrganismos assumem uma
aparência leveduriforme. Histoplasma capsu latum, um importante
Morfologia fúngica patógeno que dá origem a doenças respiratórias, é um exemplo. A
Os fungos podem ser agrupados com base em sua morfologia. forma infecciosa é o esporo que é transportado pelo vento e é
inalado. Postulou-se que um único esporo pode provocar uma
Leveduras
infecção. Ao entrar no corpo, os esporos germinam para dar origem
à forma de levedura.
Estes são corpos unicelulares esféricos ou ovóides de 2 mm a 4 As infecções primárias são geralmente leves, mas a histoplasmose
mm de diâmetro que normalmente se reproduzem por brotamento. disseminada progressiva é uma doença muito grave que pode afetar
Em culturas líquidas e em ágar eles se comportam como bactérias. muitos órgãos do corpo.
Exemplos incluem Saccharomyces cerevisiae, cepas das quais são
usadas na panificação e na produção de cervejas e vinhos. Cogumelos e cogumelos
Cryptococcus neoformans é um patógeno significativo que dá
origem a uma doença do trato respiratório chamada criptococose, Este grupo é caracterizado pela produção de grandes corpos
que na maioria dos casos é relativamente leve. No entanto, o frutíferos reprodutivos de estrutura complexa. Eles também possuem
microrganismo pode se disseminar, levando a doenças elaborados mecanismos de propagação. Alguns desses fungos são
multiorgânicas, incluindo meningite. A criptococose é de particular comestíveis e usados na culinária, mas outros, como Amanita
importância em pacientes imunocomprometidos. Se não for tratada, phalloides (tampa da morte), produzem micotoxinas potentes que
80% dos pacientes com criptococose disseminada morrerão dentro podem resultar em morte se ingeridas.
de 1 ano. Alguns organismos normalmente se comportam como
leveduras típicas de brotamento, mas sob certas circunstâncias os
brotos não se separam e tornam-se alongados. A estrutura resultante
Reprodução de fungos
se assemelha a um filamento e é chamada de pseudomicélio, que Na porção somática da maioria dos fungos os núcleos são muito
difere de um micélio verdadeiro por não haver poros interconectados pequenos e o mecanismo de divisão nuclear é incerto.
entre os compartimentos celulares que compõem as hifas. Sob as condições ambientais corretas, os organismos passarão da
fase de crescimento somático ou vegetativo para uma forma
A Candida albicans, um exemplo importante, costuma residir reprodutiva, de modo que o fungo possa propagar a espécie
na boca, intestinos e vagina. Em condições normais, C. albicans produzindo novos micélios em substratos de alimentos frescos.
não causa problemas, mas se o equilíbrio ambiental for perturbado, Existem dois tipos de reprodução: assexuada e sexuada.
podem surgir problemas. Estes incluem candidíase vaginal (vaginite)
e candidíase oral. O crescimento excessivo de C. albicans no trato
Reprodução assexuada
gastrointestinal pode levar a sintomas de fadiga e mal-estar
inexplicáveis que são difíceis de diagnosticar. Fatores predisponentes A reprodução assexuada é, em geral, mais importante para a
podem incluir má alimentação, diabetes, alcoolismo e tratamento a propagação da espécie. Os mecanismos incluem fissão binária,
longo prazo com esteróides. brotamento, fragmentação de hifas e formação de esporos. Cada
progênie é uma réplica exata do pai e nenhuma variação de espécie
pode ocorrer. Algumas leveduras (por exemplo, Schizo
saccharomyces pombe) se reproduzem por fissão binária da mesma
Fungos filamentosos
forma que as bactérias. A célula-mãe aumenta de tamanho, seu
Este grupo compreende aqueles moldes multicelulares que crescem núcleo se divide e, quando uma parede cruzada é produzida na
na forma de filamentos longos e finos de 2 mm a 10 mm de diâmetro célula, duas células-filhas idênticas se formam.
chamados hifas. As hifas ramificadas, que constituem a estrutura A brotação ocorre na maioria das leveduras e é a produção de
vegetativa ou somática do bolor, entrelaçam-se e espalham-se um pequeno crescimento ou broto da célula-mãe. À medida que o
gradualmente por toda a superfície do substrato disponível, extraindo botão aumenta de tamanho, o núcleo se divide e um dos pares
nutrientes e formando um migra para o botão. O broto eventualmente
205
se separa do pai para formar um novo indivíduo. Uma cicatriz é anteriormente, agora demonstraram sofrer reprodução sexuada.
deixada para trás na célula-mãe e cada pai pode produzir até 24 Algumas espécies produzem órgãos sexuais masculinos e femininos
botões. distinguíveis no mesmo micélio e são, portanto, homotálicas, ou seja,
Os fungos que crescem em uma forma filamentosa podem uma única colônia pode se reproduzir sexualmente por si mesma.
empregar a fragmentação das hifas como meio de propagação assexuada.
Outros produzem micélios que são masculinos ou femininos
As pontas das hifas se dividem em segmentos componentes (chamados heterotálicos) e podem, portanto, se reproduzir apenas
(chamados artroconídios ou artrósporos), cada um dos quais pode quando dois organismos diferentes se juntam.
se dispersar com o vento para outros ambientes e substratos de
alimentos frescos.
A formação de estruturas especializadas portadoras de esporos
Fungos de interesse farmacêutico Alguns fungos são de
contendo esporos reprodutivos é o método mais comum de
reprodução assexuada (Fig. 13.9). Os esporos podem ser suportados interesse farmacêutico particular porque são: (a) patogênicos, (b)
em um esporângio, apoiados em um esporangióforo. capazes de causar deterioração do produto ou (c) capazes de
Uma membrana limitante envolve o esporângio, e os esporos produzir agentes que podem ser úteis para a indústria farmacêutica.
contidos nela são chamados de esporangiósporos. Os esporos são
liberados quando o esporângio se rompe. Este tipo de reprodução é Relativamente poucos fungos são patógenos humanos. No
encontrado nos fungos inferiores que possuem hifas não septadas entanto, quando ocorrem infecções fúngicas, muitas vezes são
(por exemplo, Mucor e Rhizopus). Esporos separados produzidos difíceis de tratar. As infecções podem se estabelecer em uma ampla
nas pontas de conidióforos especializados são chamados de variedade de locais do corpo, incluindo o sistema cardiovascular,
conidiósporos. Uma gama diversificada de estruturas é encontrada olhos, ossos e articulações, trato respiratório e pele. Alguns exemplos
na natureza, e a Fig. 13.9 ilustra alguns dos diferentes tipos de de fungos causadores de doenças foram discutidos anteriormente
esporos assexuados encontrados em fungos. neste capítulo e o leitor deve consultar a bibliografia para obter mais
detalhes.
Uma variedade de fungos gera materiais farmaceuticamente
Reprodução sexuada úteis. Os exemplos incluem o seguinte: • Mucor e Rhizopus são
A reprodução sexuada envolve a união de dois núcleos compatíveis organismos comuns de deterioração, mas também encontram
e permite a variação das espécies. Alguns fungos, para os quais um aplicação na fabricação de ácidos orgânicos e na biotransformação
estágio sexual não foi observado diretamente de esteróides.
conídios
Esporângio
conídios
Vesícula
Esterigma
Esterigma
Conidióforo ramo
Célula pé
uma Mucor b Aspergillus c Penicillium
Fig. 13.9 Estruturas portadoras de esporos de fungos selecionados (a) Mucor, (b) Aspergillus e (c) Penicillium.
206
• Claviceps purpurea, que é um parasita do centeio, é Ascomicetes. Os ascomicetos possuem hifas septadas, com o
importante como fonte de alcalóides do ergot usados para estágio sexual ou perfeito caracterizado pela presença de uma
controlar a hemorragia e no tratamento da enxaqueca. • estrutura reprodutiva semelhante a um saco chamada asco
Penicillium chrysogenum é importante na produção do (normalmente contendo oito ascósporos), e o estágio assexuado
antibiótico penicilina. • As espécies de Aspergillus ou imperfeito envolvendo conidiósporos.
produzem micotoxinas e podem causar infecções graves em Deuteromicetos. Os deuteromicetos (ou Fungi Imperfecti) são
humanos. Suas extensas capacidades enzimáticas um grupo diversificado, incluindo aqueles fungos para os quais o
significam que eles também encontraram amplo uso estágio sexual da reprodução não foi observado.
industrial. Basidiomicetos. Basidiomicetos contêm os cogumelos
e cogumelos. A reprodução sexuada é por basidiósporos.
Embora os agrupamentos acima ainda sejam algumas vezes
Uma nota sobre a classificação dos fungos
referidos na literatura, desenvolvimentos recentes em abordagens
Tradicionalmente, a classificação de fungos tem sido baseada em moleculares para o estudo de fungos resultaram em mudanças
propriedades fenotípicas, como características morfológicas e dramáticas na taxonomia. Após estudos de sequenciamento, os
características reprodutivas. Os fungos farmaceuticamente Deuteromycetes e os Zygomycetes não existem mais como grupos
importantes foram anteriormente colocados em quatro classes e os membros foram realocados em outro lugar. O leitor é
taxonômicas principais. encaminhado para a bibliografia para maiores informações.
Zigomicetos. Os zigomicetos (às vezes chamados de fungos
inferiores) são saprófitos terrestres que possuem hifas não Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
septadas e esporângios. inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
Bibliografia
Berg, J., Tymoczko, J., Gatto, G., et al., 2019. Biochemistry, nona Fraise, A., Maillard, JY, Sattar, SA, 2013. Princípios e Práticas de
ed. Macmillan International Higher Education, Nova York. Desinfecção, Preservação e Esterilização de Russell, Hugo e
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Oxford University Press, Oxford. Infection at a Glance, quarta ed. Wiley-Blackwell, Chichester.
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Comissão Europeia da Farmacopeia, 2020. European Struthers, K., 2018. Microbiologia Clínica, segunda ed. CRC Press,
Farmacopeia, décima ed. Conselho da Europa, Estrasburgo. Boca Raton.
207
Perguntas
1. Uma amostra de produto foi diluída em série e placas de 0,2 mL D. Presença de proteínas da parede celular na solução E. O
preparadas. As placas mais indicadas para contagem foram aquelas produto atende aos padrões estabelecidos pelo PhEur 6. As
preparadas a partir da diluição 1:104, que deu uma média de 140 respostas para as questões 1e6 referem-se ao parágrafo seguinte sobre
colônias por placa. Qual é a unidade formadora de colônia (UFC) por a estrutura da parede celular bacteriana e a coloração de Gram.
mL da amostra original? Você é obrigado a identificar as respostas corretas das opções
subsequentes.
A. 540.000 B. Uma característica definidora das células bacterianas é a estrutura
650.000 C. da parede celular, que difere entre bactérias Gram-positivas e Gram-
750.000 D. negativas. Por exemplo, as bactérias Gram-positivas têm (1) em suas
1.000.000 E. paredes celulares que está ausente nas bactérias Gram-negativas. Em
7.000.000 2. contraste, as bactérias Gram-negativas podem ser distinguidas das Gram-
Quais das seguintes afirmações sobre o cromossomo bacteriano são positivas pela presença de (2).
verdadeiras? O procedimento de coloração de Gram é capaz de distinguir entre esses
A. Os cromossomos bacterianos consistem em fitas duplas grupos de bactérias. O procedimento de coloração de Gram pode
ADN circular. distinguir entre esses grupos com base em (3) em suas paredes celulares
B. Os cromossomos bacterianos consistem em fita simples e envolve inicialmente a fixação de células bacterianas em uma lâmina
ARN. de vidro seguida de coloração com (4). Após a fixação da coloração e
C. O cromossomo bacteriano está ancorado ao descoloração, as células podem ser contrastadas com (5). Após a
Membrana citoplasmática. coloração, as células podem ser visualizadas por microscopia de luz, e as
D. O cromossomo bacteriano é condensado e empacotado no núcleo células Gram-positivas podem ser distinguidas das células Gram-negativas
da célula. por sua (6).
E. Os plasmídeos são regiões especializadas do cromossomo
Opções para (1): A.
bacteriano.
fosfolipídios B.
3. Qual das seguintes afirmações está incorreta?
proteínas C. ácidos
A. O peptidoglicano é um polímero reticulado composto por unidades
teicóicos D.
dissacarídicas e cadeias peptídicas curtas.
peptidoglicano E.
B. Peptidoglicano fornece rigidez e mantém a célula
lipopolissacarídeo
forma.
C. As células Gram-negativas coram uma cor azul/púrpura seguindo Opções para (2): A.
o procedimento de coloração de Gram. lipopolissacarídeo B. fimbria
D. A parede celular micobacteriana contém peptidoglicano. C. fosfolipídios D.
Os antibióticos E. b-lactâmicos não são capazes de romper as peptidoglicano E. porinas
moléculas intactas de peptidoglicano.
4. Quais dos seguintes agentes infecciosos adotaram um estilo de vida
intracelular obrigatório?
Opções para (3): A.
A. Vírus B.
quantidade de peptidoglicano B.
Chlamydiae C.
presença de ácidos teicóicos C.
Rickettsiae
número de proteínas associadas à membrana D.
D. Mycoplasmas E.
Sequência de LPS O-antígeno E. espessura do
Actinomycetes
polissacarídeo capsular
5. Um produto aquoso para injeção contaminado com Escherichia coli foi
esterilizado por autoclave a 121 C por 15 minutos. Espera-se que a Opções para (4): A.
análise subsequente usando o teste de lisado de amebócito Limulus safranina B. Gram's
indique qual dos seguintes resultados? iodo C. carbol fucsina
A. Presença de lipopolissacarídeo na solução B. Presença de D. azul de metileno E.

ácidos teicóicos na solução C. Presença de polissacarídeo violeta de metilo
capsular na solução
207.e1
Opções para (5): A. 7. Qual é o significado do termo pleomórfico?

safranina A. As espécies bacterianas têm apenas uma forma.
B. violeta cristal C. B. As espécies bacterianas têm uma forma exclusiva delas.
vermelho Congo D. C. As bactérias ocorrem em cadeias.
ninidrina E. vermelho D. As bactérias ocorrem em tétrades.
fenol Opções para E. Espécies bacterianas podem ter mais de uma forma.
8. O teste VogeseProskauer é aplicado para distinguir entre os membros de
(6): A. morfologia
qual grupo de bactérias?
isolada B. cor vermelha/rosa A. Klebsiella
e morfologia C. somente cor roxa D. somente
B. Estafilococos C.
cor vermelha/rosa E. cor roxa e morfologia
Estreptococos D.
Bacilos E. Neisseria
207.e2
Capítulo | 14 |
Aplicações farmacêuticas de técnicas

microbiológicas
Lara-Marie Barnes, Norman A. Hodges
CONTEÚDO DO CAPÍTULO no corpo deve exceder o MIC para o organismo infectante. • O

teste de eficácia da preservação antimicrobiana (também
Introdução 208
conhecido como teste de eficácia antimicrobiana [AET] ou teste de eficácia
Medição da atividade antimicrobiana 209
conservante [PET]) é usado para avaliar a adequação com a qual um
Fatores a serem controlados na medição da medicamento fabricado é protegido contra deterioração microbiana. •
atividade antimicrobiana 209 Os ensaios químicos do conservante presente no medicamento não
Ensaios de antibióticos 211 podem prever com precisão a vulnerabilidade do produto à deterioração
Determinações de concentração microbiana porque a atividade dos conservantes é influenciada por suas
inibitória mínima 214 interações com outros componentes da formulação. • Os produtos
Eficácia da preservação antimicrobiana 216 farmacêuticos podem ser estéreis ou não estéreis. Os produtos
Avaliação do desinfetante 218 estéreis não contêm microorganismos vivos (viáveis), enquanto a
qualidade microbiológica dos produtos não estéreis é controlada por
Qualidade microbiológica de materiais padrões farmacopéicos que especificam as concentrações máximas
farmacêuticos 220
permitidas em diferentes tipos de produtos. Alguns organismos
Produtos não estéreis 220 perigosos são especificamente excluídos de categorias de produtos
Produtos estéreis 224 selecionadas.
Referências 227
PONTOS CHAVE
• Dois dos principais aspectos da microbiologia relevantes para a farmácia • Os testes de esterilidade não são confiáveis para detectar os baixos
são a medição da atividade de produtos químicos antimicrobianos e o níveis de microorganismos que podem sobreviver a um processo de
controle da qualidade microbiológica dos medicamentos fabricados. • esterilização inadequado, portanto, o controle rigoroso do processo
Para obter resultados confiáveis e reprodutíveis na medição da de fabricação é um fator importante na garantia da esterilidade.
atividade antimicrobiana, é necessário controlar rigorosamente os fatores
associados ao organismo de teste e às condições do próprio teste.
Introdução
• Os antibióticos podem ser dosados por métodos químicos convencionais
ou por métodos biológicos (difusão em ágar).
A cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) é geralmente o
O objetivo deste capítulo é reunir os métodos e procedimentos
método de escolha, mas não pode ser usada em todas as situações. microbiológicos relevantes para o projeto e produção de
medicamentos e dispositivos médicos.
• A concentração inibitória mínima (CIM) é uma medida comumente usada Estes são métodos usados (1) para determinar a potência ou
da sensibilidade de um microrganismo específico a um produto atividade de produtos químicos antimicrobianos, por exemplo,
químico antimicrobiano. antibióticos, conservantes e desinfetantes, e (2) como parte
A concentração de um antibiótico em um local de infecção do controle de qualidade microbiológica de produtos estéreis e
208
Aplicações farmacêuticas das

de técnicas
técnicasmicrobiológicas
microbiológicasCapítulo
Capítulo | 14 |
produtos não estéreis. O capítulo descreve os procedimentos morfologia (aparência), exigências culturais e características
experimentais que são exclusivos ou particularmente relevantes bioquímicas, mas podem apresentar pequenas variações em
para a farmácia, em vez daqueles que são comuns à microbiologia algumas dessas propriedades; tais variantes são descritas como
como um todo. Na última categoria, por exemplo, estão os cepas de E. coli. Uma variedade de cepas de uma única espécie
procedimentos usados para identificar e enumerar microrganismos. pode normalmente ser obtida de uma coleção de culturas, por
Estes, juntamente com técnicas de coloração e microscópio, são exemplo, a Coleção Nacional de Bactérias Industriais, Alimentares
descritos no Capítulo 13. e Marinhas (agora administrada pelo NCIMB) ou a Coleção Nacional
Vários dos métodos e testes aqui discutidos são objeto de de Culturas Tipo (NCTC). Diferentes cepas também podem ocorrer
monografias ou apêndices em farmacopeias ou são descritos em em laboratórios de patologia hospitalar por isolamento de swabs
normas nacionais e internacionais ou outras obras de referência retirados de pacientes infectados ou por isolamento de alimentos
reconhecidas. Não é a intenção de reproduzir detalhadamente contaminados, produtos cosméticos ou farmacêuticos e muitas
esses procedimentos oficiais de teste, mas sim explicar os princípios outras fontes. As estirpes obtidas desta forma podem apresentar
dos testes, chamar a atenção para aspectos difíceis ou importantes variações na resistência a produtos químicos antimicrobianos. As
e indicar as vantagens, problemas ou deficiências dos vários cepas de infecções humanas ou animais são frequentemente mais
métodos. resistentes a produtos químicos antimicrobianos, particularmente
antibióticos, do que aquelas de outras fontes. Da mesma forma,
cepas derivadas de medicamentos contaminados podem ser mais
resistentes a produtos químicos conservantes do que aquelas
obtidas de coletas de cultura. Portanto, para obter resultados
Medição da atividade antimicrobiana
reprodutíveis por diversos laboratórios, é necessário especificar a
cepa do organismo utilizada para a determinação.
Muitos métodos oficiais de teste agora limitam o número de

Na maioria dos métodos utilizados para avaliar a atividade de
vezes que a amostra de colheita de cultura pode ser cultivada
produtos químicos antimicrobianos, um inóculo do organismo de
novamente em meio fresco (chamado número de subculturas ou
teste é adicionado a uma solução do produto químico em teste, as
passagens) antes de ser substituída. Isso ocorre porque as
amostras são removidas durante um período de tempo, o produto
características do organismo (incluindo sua resistência a produtos
químico é inativado e a proporção de sobreviventes células é
químicos antimicrobianos) podem mudar progressivamente como
determinada. Alternativamente, o meio de cultura inoculado está
resultado de mutação e seleção natural através das muitas gerações
presente junto com o produto químico, e o grau de inibição do
que podem surgir durante meses ou anos de cultivo em laboratório.
crescimento do organismo de teste é medido. Em cada caso, é
necessário padronizar e controlar fatores como a concentração do
organismo teste, sua origem, ou seja, a espécie e a cepa empregada,
juntamente com o meio de cultura em que foi cultivado, a fase de Composição e pH do meio de cultura
crescimento a partir da qual as células foram tomadas, e a
Existem vários métodos de avaliação da atividade antimicrobiana
temperatura e o tempo de incubação das células após a exposição que têm em comum a medição da inibição do crescimento de um
ao produto químico. Como tais considerações são comuns a vários
organismo teste quando o produto químico antimicrobiano é
dos procedimentos aqui descritos, por exemplo, ensaios de
adicionado ao meio de cultura. Nesses casos, a composição e o pH
antibióticos, testes de eficácia de preservação antimicrobiana e
do meio podem influenciar o resultado. O meio pode conter
determinações da concentração inibitória mínima (CIM), é apropriado
substâncias que antagonizam a ação do composto de teste, por
que elas sejam consideradas em primeiro lugar, tanto para enfatizar
exemplo, altas concentrações de timidina ou ácido p-aminobenzóico
sua importância e evitar repetições.
irão interferir na atividade de trimetoprim e sulfonamida.
As atividades antimicrobianas de vários grupos de produtos

Fatores a serem controlados na químicos são influenciadas pela facilidade com que atravessam a
membrana celular e interferem no metabolismo dos
medição da atividade antimicrobiana
célula. Esta, por sua vez, é influenciada pela lipossolubilidade da
substância, pois a membrana contém uma alta proporção de lipídio
e tende a permitir a passagem de substâncias lipossolúveis. Muitos
Origem do organismo de teste
produtos químicos antimicrobianos são ácidos fracos ou bases
Embora duas culturas possam ter o mesmo nome genérico e fracas, que são mais lipossolúveis na forma não ionizada. O pH do
específico, ou seja, ambas possam ser chamadas de Escherichia ambiente, portanto, afeta seu grau de ionização, portanto, sua
coli, isso não significa que sejam idênticas. Certamente, eles lipossolubilidade e, portanto, seu efeito antimicrobiano. Ácido
normalmente seriam semelhantes em muitos aspectos, por exemplo benzóico,
209
por exemplo, é um conservante usado em várias misturas orais

que tem uma atividade muito maior em líquidos tamponados a um
100
valor de pH ácido do que naqueles que são neutros ou alcalinos.
Por outro lado, os antibióticos aminoglicosídeos, por exemplo,
amicacina, neomicina e gentamicina, que são bases fracas, são
10
mais ativos em valores de pH levemente alcalinos, embora isso
seja mais uma consequência dos sistemas de transporte pelos
quais as moléculas entram na célula bacteriana trabalhando melhor
1
em pH alcalino. pH do que de lipossolubilidade aumentada. A
sobreviventes
Percentual
de
presença de matéria orgânica, por exemplo, sangue, pus ou soro,

é susceptível de ter um efeito protector acentuado no organismo 0,1
de ensaio, pelo que os produtos químicos antimicrobianos podem
parecer menos activos na presença desse material. A atividade de
vários antibióticos, notadamente tetraciclinas e aminoglicosídeos, 0,01
é reduzida pela presença de altas concentrações de cátions
bivalentes ou trivalentes, por exemplo, cálcio, magnésio ou ferro, no meio.
0
0 10 20 30 40 50
Condições de exposição e incubação
Tempo de exposição (h)
A temperatura, duração e condições redox da exposição ao
Fig. 14.1 A sobrevivência e recuperação de Pseudomonas aeruginosa
produto químico antimicrobiano (ou incubação de sobreviventes
exposta ao cloreto de benzetônio durante um teste de eficácia de
após a exposição) podem ter um efeito significativo em sua preservação antimicrobiana.
atividade medida. O aumento da temperatura de exposição do
organismo de ensaio ao produto químico aumenta a actividade
antimicrobiana por um factor que é quantificado pelo coeficiente O efeito de alguns antibióticos pode ser influenciado pelas
de temperatura (valor Q10 : o factor pelo qual o efeito aumenta condições redox durante seu período de contato com o organismo
para um aumento de 10 C na temperatura). Fenóis e álcoois, por de teste. Os aminoglicosídeos, por exemplo, são muito menos
exemplo, podem apresentar respectivamente valores de Q10 de ativos, e o metronidazol é muito mais ativo, em condições de baixa
3e5 e superiores a 10, e assim uma variação de 5°C na temperatura
disponibilidade de oxigênio. Tais efeitos podem até ser observados
de exposição (o que é permitido por testes farmacopeicos de durante ensaios de antibiótico de difusão em ágar, nos quais o
eficácia de preservação antimicrobiana) pode levar a uma taxa antibiótico se difunde de um poço para um gel de ágar inoculado
diferente de morte do organismo em questão. com o organismo de teste; o diâmetro da zona de inibição de
crescimento que circunda um poço preenchido com solução de
O tempo durante o qual o organismo de teste é exposto ao neomicina, por exemplo, pode ser significativamente maior na
produto químico antimicrobiano pode influenciar o resultado superfície do ágar (onde há oxigênio abundante) do que em sua
registrado porque é possível que o organismo se adapte e se torne base, onde a concentração de oxigênio é menor.
resistente à presença do produto químico. Nos testes de eficácia
de preservação antimicrobiana, o período de exposição é
normalmente de 28 dias, tempo suficiente para que as células que
Concentração de inóculo e estado fisiológico
não forem mortas nas primeiras 24 e 48 horas se recuperem e
comecem a se reproduzir, portanto a concentração bacteriana final
pode ser muito maior do que isso no começo. Isso é ilustrado na Talvez não seja surpreendente que a concentração do inóculo
Fig. 14.1, que mostra o efeito do conservante de amônio quaternário possa afetar marcadamente a ação antimicrobiana, com altos
cloreto de benzetônio em Pseu domonas aeruginosa. A níveis de inóculo tendendo a resultar em atividade reduzida.
concentração de bactérias foi reduzida para aproximadamente Há duas razões principais para isso. Primeiro, há o fenômeno de
0,01% do valor inicial durante as primeiras 6 horas, mas as adsorção do fármaco na superfície celular ou absorção no interior
bactérias que sobreviveram a esse período inicial recuperaram o da célula. Se o número de moléculas do fármaco no tubo de ensaio
nível original em 2 dias. Existe a possibilidade de um fenômeno for fixo, mas o número de células presentes aumentar, isso
semelhante surgir em outras situações, por exemplo, em obviamente resulta em menos moléculas disponíveis por célula e,
determinações de MIC de agentes bacteriostáticos (aqueles que consequentemente, na possibilidade de um efeito diminuído. Além
não matam, mas apenas inibem o crescimento do organismo de disso, há o segundo caso, mais especializado, também em relação
teste), embora não seja comum em determinações de MIC porque aos antibióticos, onde frequentemente se observa que certas
a exposição ( incubação) é muito mais curto do que no teste de espécies de bactérias podem sintetizar enzimas inativadoras de
conservantes. antibióticos,
210
Aplicações farmacêuticas das técnicas microbiológicas Capítulo | 14 |
os mais comuns são os vários tipos de b-lactamases (aquelas que o antígeno com o qual um anticorpo específico se combina;
destroem a penicilina, cefalosporina e antibióticos relacionados). e
Assim, um inóculo alto significa uma alta transferência de enzima • ensaios biológicos nos quais a atividade biológica, neste caso a
com as células do inóculo, ou pelo menos uma capacidade sintética inibição do crescimento bacteriano, da solução 'teste' (às
potencial maior. vezes chamada de 'desconhecida') é comparada com a de
Talvez menos previsível que o efeito da concentração do um padrão de referência.
inóculo seja a possibilidade do histórico do inóculo influenciar o Os métodos biológicos oferecem a vantagem de que o
resultado. Há uma quantidade substancial de evidências para parâmetro que está sendo medido no ensaio (inibição do
mostrar que a maneira como o inóculo do organismo de teste foi crescimento) é a propriedade para a qual o fármaco é usado, e
cultivado e preparado pode influenciar significativamente sua assim impurezas inativas ou produtos de degradação não
suscetibilidade a produtos químicos tóxicos. Características como interferem e levam a um resultado impreciso. Os métodos
a natureza do meio de cultura, por exemplo, caldo nutriente ou um biológicos também oferecem outras vantagens (Tabela 14.1) , mas
meio de sais de glicose definido, a composição de íons metálicos têm várias limitações significativas, e agora os métodos não
do meio e, portanto, das próprias células, e o estado fisiológico biológicos são geralmente preferidos.
das células, ou seja, células "jovens" em crescimento ativo de a Kits baseados em enzimas e imunoensaios (comumente
fase de crescimento logarítmico ou células 'antigas' não em divisão chamados de ensaios imunoenzimáticos [ELISA]) são usados em
da fase estacionária, todas têm o potencial de influenciar os valores hospitais, principalmente para monitoramento terapêutico de
experimentais observados. Geralmente, os produtos químicos antibióticos tóxicos (por exemplo, aminoglicosídeos e vancomicina).
antimicrobianos são mais eficazes contra células de crescimento HPLC tende a ser preferido na indústria farmacêutica,
ativo do que células de crescimento lento ou dormentes, por exemplo, esporos bacterianos.
particularmente para aplicações de garantia de qualidade.
Farmacopeias descrevem a metodologia geral para cromatografia
líquida, com mais detalhes encontrados em monografias de
Ensaios de antibióticos antibióticos individuais. Ensaios biológicos são mais propensos a
Os métodos de ensaio de antibióticos podem ser divididos em três serem usados quando as alternativas são inadequadas,
grupos: • ensaios químicos convencionais, por exemplo especialmente quando o antibiótico ativo não pode ser facilmente
titulações, separado de impurezas inativas, produtos de degradação ou
espectrofotometria e cromatografia líquida de alta eficiência substâncias interferentes, ou não pode ser facilmente ensaiado
(HPLC); • ensaios baseados em enzimas e imunoensaios, por HPLC sem derivatização para aumentar a absorção ultravioleta.
onde o antibiótico é, respectivamente, o substrato para uma ex., aminoglicosídeos). Estas situações podem surgir:
enzima específica ou
Tabela 14.1 Méritos relativos de diferentes métodos de ensaio de antibióticos
Vantagens do método de ensaio Desvantagens
Métodos Impurezas inativas ou propriedades de Lento, geralmente exigindo incubação durante a noite
biológicos degradação não interferem
Facilmente dimensionado para várias amostras Relativamente trabalhoso
Não requer equipamentos caros Relativamente impreciso e impreciso, particularmente com operadores inexperientes
Métodos não Geralmente rápido, exato e preciso. Pode exigir equipamentos caros (por exemplo, HPLC) ou reagentes ou kits
biológicos Pode ser mais sensível do que biológico de ensaio caros (métodos enzimáticos e imunológicos)
ensaios
Os métodos enzimáticos e imunológicos A HPLC pode analisar amostras apenas sequencialmente, portanto, números de amostras
geralmente usam kits de ensaio, que fornecem extraordinariamente grandes podem causar problemas
resultados confiáveis com operadores
inexperientes
HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência.
211
• quando o antibiótico está presente em uma solução contendo uma Crescimento bacteriano Bem contendo solução de
grande variedade de substâncias complexas que podem interferir produto químico inibitório
em um ensaio químico, por exemplo, caldo de fermentação, soro
ou urina; Zona de inibição
• quando o antibiótico está presente junto com

concentrações significativas de seus produtos de degradação, por
exemplo, durante estudos de estabilidade como parte do
desenvolvimento do produto; • quando foi extraído de um
medicamento formulado, por exemplo, um creme ou linctus, quando
os excipientes podem causar interferência; e
UMA
• onde o produto comercialmente disponível é uma mistura de X placa de Petri

isômeros que possuem atividades antimicrobianas inerentemente
B
diferentes, que não podem ser facilmente distinguidas
quimicamente e que podem diferir em proporção de lote para lote Fig. 14.2 Avaliação da atividade antimicrobiana por difusão em ágar.
(por exemplo, neomicina e gentamicina).
Os ensaios biológicos com antibióticos, ou bioensaios como são

frequentemente conhecidos, podem ser de dois tipos principais: difusão alta para impedir o crescimento, ou seja, é uma concentração inibitória.
em ágar e turbidimétricos. Apesar de os bioensaios terem sido Entre X e B a concentração é subinibitória e ocorre o crescimento. A
substituídos por HPLC em muitas situações, eles ainda são usados e concentração em X no momento em que a borda da zona é formada é
a Farmacopeia Europeia (PhEur) (European Phar macopeia conhecida como concentração inibitória crítica. Após a incubação, o
Commission, 2020) descreve detalhes experimentais para 20 métodos gel entre A e X é claro e o gel entre X e B é opaco como resultado do
de difusão e 15 turbidimétricos; esses detalhes incluem microrganismos crescimento microbiano, que, com os organismos de teste comuns,
de teste, solventes, tampões, meios de cultura e condições de geralmente é abundante. Uma zona de inibição é, portanto, criada, cujo
incubação. Em cada caso, um material de referência de atividade diâmetro aumentará à medida que a concentração do produto químico
conhecida deve estar disponível. no poço aumentar.
Quando os antibióticos estavam em sua infância, poucos podiam ser
produzidos no estado puro, livres de material contaminante, e ensaios
químicos específicos raramente estavam disponíveis. Assim, a potência Pode-se construir um gráfico relacionando o diâmetro da zona com
ou atividade dos padrões de referência foi expressa em termos de o logaritmo da concentração da solução no poço ou disco de papel
unidades (internacionais) de atividade. Existem poucos antibióticos (Fig. 14.3). Normalmente, é linear em uma pequena faixa de
para os quais a dose ainda é normalmente expressa em unidades: concentração, mas o quadrado do diâmetro deve ser plotado para
nistatina e colistina são dois dos exemplos restantes. Mais comumente, alcançar a linearidade em uma ampla faixa. Um gráfico como o da Fig.
as potências são registradas em termos de mg mL de solução ou mg 14.3 pode, muito corretamente, ser usado para calcular a concentração
1 1
de antibiótico mg
de de sal, com
potência dosesem
é usado expressas em mg.para
farmacopéias Oresultado
termo razão
descrever
do o de uma solução teste de antibiótico. Na prática, no entanto, é mais
ensaio e é simplesmente a razão da concentração do antibiótico na conveniente obter diâmetros de zona médios confiáveis
solução desconhecida ou de teste dividida pela da solução padrão.
para o padrão em apenas duas ou três concentrações em vez de
valores um pouco menos confiáveis para seis ou sete con
centrações. Não há razão para que um ensaio não
40 1250
Ensaios de difusão em ágar
35 Diâmetro da zona ao quadrado (mm2)
Nesta técnica, o meio de ágar em uma placa de Petri ou uma placa de 1000
ensaio maior é inoculado com o organismo de teste, os poços são
criados pela remoção de tampões circulares de ágar e esses poços Diâmetro
(mm)
zona
da 30 750
são preenchidos com uma solução do antibiótico ou Quadrado
diâmetro
zona
da
do
Diâmetro da zona
produto químico em teste (Fig. 14.2); alternativamente, discos de papel 25 500
absorvente embebidos em solução antibiótica são colocados na
superfície do ágar. 20 250
0,1 1 10 100
O produto químico se difunde através do gel de A para B e a
concentração cai de forma constante nessa direção. Concentração de bacitracina (UI mLÿ1)
A concentração na região de A a X é suficientemente Fig. 14.3 Parcelas de calibração para ensaios de difusão em ágar.
212
doses. A derivação disso é descrita em detalhes por Wardlaw

(2000), que trata extensivamente do assunto de ensaios de
antibióticos. As farmacopeias exigem que sejam realizados
testes de validade para confirmar (a) a linearidade dos dados de
dose-resposta e (b) limites aceitáveis de paralelismo entre as
linhas da preparação a ser examinada e a preparação de
referência.
Aspectos práticos da condução de ensaios de difusão em

ágar. O ágar pode ser inoculado na superfície ou inoculado
durante todo o tempo no estado fundido antes do vazamento.
Neste último caso, podem surgir zonas com diâmetros
diferentes na superfície do ágar e na base da placa de Petri;
isso pode complicar o registro dos diâmetros das zonas.
Zonas que não sejam perfeitamente circulares podem ser
desconsideradas, embora possa ser apropriado registrar a
média dos eixos longo e curto. Tais zonas podem resultar de
poços não circulares, enchimento descuidado ou secagem
Fig. 14.4 Ensaio de difusão de ágar antibiótico realizado com um desenho de desigual do gel de ágar devido a uma tampa de placa mal
ensaio 6 6 em uma placa de ensaio quadrada de 300 mm. ajustada. As zonas podem ser lidas diretamente com
paquímetros ou, mais convenientemente, após ampliação por
ser baseado em uma linha de dois ou três pontos, desde que projeção em uma tela. Leitores de zona automáticos que
esses pontos sejam confiáveis e que experimentos preliminares incorporam uma série de fotocélulas que detectam mudanças
tenham mostrado que a relação traçada ao longo da faixa de de opacidade na borda da zona estão disponíveis e podem
concentração em questão é linear. ser conectados a um computador pessoal que calcula
Não é comum realizar ensaios de antibióticos em placas de rapidamente o resultado junto com as análises estatísticas
Petri porque poucas zonas podem ser acomodadas em uma apropriadas. O tamanho da zona é determinado pelas taxas
placa de tamanho padrão para permitir a replicação necessária relativas de difusão da molécula da droga e crescimento do
para obter a exatidão e precisão necessárias. Ensaios de organismo de teste. Se as placas de ensaio forem deixadas à
antibióticos, quando realizados em grande escala, são mais temperatura ambiente durante 1 e 4 horas antes da incubação,
frequentemente realizados com placas de ensaio grandes de o crescimento é retardado, enquanto a difusão prossegue.
300 mm ou mais quadradas (Fig. 14.4). Os poços são criados Este procedimento, conhecido como pré-difusão, pode resultar em zonas maiores
em um desenho quadrado, e o número que pode ser acomodado O diâmetro da zona é afetado pela maioria dos fatores
dependerá dos diâmetros das zonas previstos: 36 ou 64 poços mencionados anteriormente para influenciar a atividade
por placa são comuns (6 6 ou 8 8 respectivamente). O material antimicrobiana e, além disso, a força do gel e a presença de
antibiótico padrão pode ser usado em solução em três outros solutos na solução antibiótica, por exemplo, sais tampão.
concentrações conhecidas (frequentemente referidas como Se o antibiótico foi extraído de um medicamento formulado, por
'doses'), e a solução antibiótica de concentração desconhecida exemplo, creme, loção ou mistura, os excipientes podem ser
é tratada da mesma forma; alternativamente, cada um pode ser removidos simultaneamente e influenciar a difusão do antibiótico
usado em duas concentrações. Um padrão de randomização no gel; açúcares são conhecidos por ter esse efeito. Como os
conhecido como quadrado latino é usado para garantir que haja ensaios de antibióticos envolvem a comparação de duas
uma distribuição adequada das soluções sobre a placa, soluções que são afetadas de maneira semelhante por mudanças
nas condições experimentais, as variações do dia a dia, por
minimizando assim quaisquer erros devido à espessura irregular do ágar.
No caso de um ensaio baseado em soluções padrão usadas exemplo, na concentração do inóculo, não terão um grande
em duas concentrações, a razão de potência pode ser calculada efeito na precisão da razão de potência obtida. No entanto, a
usando a seguinte fórmula: precisão pode ser afetada. O volume de líquido no poço é de
importância mínima; é geralmente da ordem de 0,1 mL e é
ðUH þ ULÞ ðSH þ SLÞ
logX ¼ LDR (14.1) administrado por uma pipeta semiautomática. Para muitos
ðSH SLÞþðUH ULÞ antibióticos, o organismo de teste é uma espécie de Bacillus e o
onde X é a razão de potência, LDR é o logaritmo da razão de inóculo está na forma de uma suspensão de esporos, que é fácil
dose (ou seja, razão de concentrações de soluções padrão) e de preparar, padronizar e armazenar. Alternativamente, inóculos
UH, UL, SH e SL são os diâmetros médios da zona para o congelados de nitrogênio líquido podem ser usados como meio
desconhecido e padrão alto e baixo de melhorar a reprodutibilidade.
213
O armazenamento e a preparação cuidadosos dos padrões de o curso da incubação deve ser evitado; o mesmo deve acontecer com
referência são essenciais. O antibiótico de referência é geralmente aqueles que normalmente se aglomeram em suspensão.
armazenado a baixa temperatura em condição de liofilização. A taxa de crescimento do organismo de teste pode variar
significativamente de um lote de meio para outro. Assim, é importante
garantir que todos os tubos do ensaio contenham meio do mesmo lote e
Ensaios turbidimétricos tenham sido preparados e esterilizados ao mesmo tempo. Muitos meios
Neste caso, padrões de antibióticos em várias concentrações são líquidos tornam-se mais escuros com o aquecimento prolongado e,
portanto, as amostras do mesmo lote podem diferir na cor se o tempo de
incorporados em meio líquido e a extensão da inibição do crescimento do
esterilização não for estritamente controlado.
organismo de teste é medida turbidimetricamente usando um nefelômetro
ou espectrofotômetro. A preparação de antibiótico desconhecido ou teste é
executada simultaneamente, novamente em várias concentrações, e o
grau de inibição do crescimento é comparado. Tais ensaios são menos
Determinações de concentração
comumente usados do que os métodos de difusão em ágar porque sua
inibitória mínima
precisão é bastante inferior, mas têm a vantagem da velocidade: o resultado O MIC é a concentração mais baixa de um produto químico antimicrobiano
pode estar disponível após um período de incubação tão curto quanto 3 e encontrado para inibir o crescimento de um determinado organismo de
4 horas. teste. É, portanto, uma medida fundamental da atividade antimicrobiana
Eles também podem ser mais sensíveis do que os ensaios de difusão e, intrínseca (potência) de um produto químico, que pode ser antisséptico,
consequentemente, podem ser aplicados a preparações de baixa atividade. desinfetante, conservante ou antibiótico. As determinações de MIC são
A forma e a inclinação do gráfico dose-resposta para um ensaio aplicadas a produtos químicos no estado puro, ou seja, são particularmente
turbidimétrico podem ser mais variáveis do que para a difusão em ágar, e relevantes para matérias-primas e não para os medicamentos formulados
gráficos não lineares são comuns. Gráficos típicos de resposta à dose são finais; estes últimos são geralmente submetidos a um teste de eficácia de
mostrados em Hewitt & Vincent (1989). Os pontos plotados geralmente são preservação antimicrobiana para avaliar sua atividade antimicrobiana. Os
os valores médios de turbidez obtidos de tubos replicados, e o ensaio pode valores de MIC são geralmente expressos em mg mL ou, menos
ser realizado usando um arranjo quadrado latino de tubos incubados em 1
comumente, %p/v (no caso de desinfetantes, antissépticos ou conservantes)
ou
um agitador, o que é necessário para garantir aeração adequada e unidades mL (para alguns antibióticos). É importante reconhecer que o
crescimento uniforme em todo o tubo. 1
organismo de teste não é necessariamente morto
morrem ou no MIC. Se as param
simplesmente célulasde
crescer, depende do modo de ação do agente antimicrobiano em questão.
As MICs são comumente usadas para indicar a sensibilidade de um
Aspectos práticos da condução de ensaios turbidimétricos. O determinado organismo a um antibiótico; portanto, para que o antibiótico
tempo de incubação é crítico em dois aspectos. Primeiro, é seja eficaz no tratamento de uma infecção, sua concentração no local da
necessário garantir que a cultura em cada um dos muitos infecção deve exceder confortavelmente a MIC do organismo em questão.
tubos da incubadora tenha exatamente o mesmo período de
incubação, pois erros de alguns minutos tornam-se significativos
em um total de apenas 3 e 4 horas de incubação. Portanto,
deve-se tomar cuidado para garantir que os tubos sejam inoculados em Um MIC é um valor absoluto que não se baseia em comparação com
uma ordem precisa, e esse crescimento é interrompido na mesma ordem uma preparação padrão/referência, como no caso de ensaios de antibióticos
pela adição de formalina, aquecimento ou outros meios. e certos testes desinfetantes. Por esta razão, o controle inadequado das
O período de incubação deve ser adequado ao nível de inóculo para condições experimentais é particularmente suscetível de ter um efeito
que as culturas não atinjam o máximo adverso nos resultados.
crescimento. Nas concentrações usadas para tais ensaios, os antibióticos Discrepâncias em MICs medidas em diferentes laboratórios são muitas
geralmente reduzem a taxa de crescimento, mas não limitam o crescimento vezes atribuídas a pequenas variações em tais condições, e deve-se tomar
total. Portanto, se o período de incubação for suficientemente longo, todas cuidado para padronizar todos os fatores mencionados anteriormente para
as culturas podem atingir a mesma densidade celular, independentemente influenciar o resultado. É importante também indicar os detalhes
da concentração do antibiótico. experimentais relativos a uma determinação MIC. Uma declaração como
Existem algumas outras limitações para o uso de ensaios 'o MIC para fenol contra E. coli é 0,1% p/v' não é, por si só, muito útil. Tem
turbidimétricos. Como é a 'nebulosidade' da cultura que é medida, as muito mais valor se a estirpe de E. coli, a concentração do inóculo, o meio
soluções padrão e de teste nas quais os organismos são suspensos de cultura, etc., também forem indicados.
devem, idealmente, estar límpidas antes da inoculação. Soluções turvas

ou turvas que podem resultar da extração do antibiótico de um creme, por
exemplo, só podem ser determinadas após compensação dos padrões de
maneira semelhante ou eliminação do erro por outros meios. Organismos
Métodos de teste MIC
de teste que produzem pigmentos durante A maneira mais comum de realizar determinações de CIM é incorporar o
produto químico antimicrobiano em uma variedade de
214
concentrações em um meio líquido, cujos recipientes Todas as soluções utilizadas devem ser esterilizadas; não deve ser
são então inoculados, incubados e examinados quanto ao crescimento. partir do pressuposto de que o produto químico em estudo é autoesterilizante.
Tubos de ensaio podem ser usados, mas placas de microtitulação (pequenas A maioria dos desinfetantes, antissépticos e conservantes são bactericidas, mas
bandejas plásticas retangulares com, geralmente, 96 poços cada é improvável que matem os esporos bacterianos. Além disso, vários
aproximadamente 0,1 mL de líquido) e outros sistemas miniaturizados antibióticos agem inibindo o crescimento e, portanto, não
são mais comuns. Também é possível incorporar necessariamente matar as células vegetativas com as quais podem ser
o produto químico em ágar fundido, que é então derramado em contaminado. Se o experimento for conduzido em tubos, todos os
Placas de Petri e deixadas para definir. Uma vantagem de usar um o conteúdo do tubo deve ser misturado antes da inoculação também
placa de microtitulação ou série de placas de Petri é que vários como depois, caso contrário existe a possibilidade do inóculo
os organismos podem ser testados ao mesmo tempo usando um células sendo mortas por uma concentração artificialmente alta do
inoculador multiponto; também há uma chance maior de detectar teste químico em direção ao topo do tubo. Se houver algum risco
organismos contaminantes (como colônias não características) em de precipitação do produto químico em estudo ou dos componentes
superfície do ágar do que em meio líquido. Normalmente a presença do meio durante a incubação, deve ser feita uma comparação da turbidez
ou ausência de crescimento é mais fácil de distinguir na superfície disponível para cada concentração (mesmo conteúdo do tubo
de ágar do que em meio líquido. Em tubos mostrando apenas fraco sem inóculo); alternativamente, no caso de bactericida
turbidez, muitas vezes é difícil decidir se o crescimento produtos químicos, o líquido em cada tubo pode ser subcultivado em
ocorreu ou não. Independentemente do método utilizado, o princípio é meio puro para ver se o inóculo sobreviveu.
o mesmo e a CIM é a concentração mais baixa na Cada um dos tubos da série pode ser preparado em duplicata
qual o crescimento é inibido. ou triplicar se for considerado desejável. Este é o caso
Além de outros detalhes experimentais que devem onde a mudança incremental na concentração é pequena.
ser descrito a fim de tornar o resultado medido significativo, é
necessário especificar o incremento pelo qual o
Distinção entre MICs determinados em ágar
concentração do produto químico em estudo muda de um
recipiente para o próximo. O operador pode, por exemplo,
e a avaliação da sensibilidade usando ágar
alterar a concentração 10 vezes de um tubo para o próximo
métodos de difusão
nas raras circunstâncias em que mesmo a ordem provável de É importante entender que quando as CIMs são determinadas por
magnitude do MIC não é conhecida. Muito mais comumente, métodos de diluição em ágar em placas de Petri, o produto químico
no entanto, a concentração muda por um fator de 2, e antimicrobiano é dissolvido no ágar e é uniformemente
este é quase invariavelmente o caso quando o antibiótico MIC distribuído através do gel quando o organismo de teste é
os valores são determinados; assim, é feita referência a 'duplicação inoculado na superfície. Esta é uma diferença fundamental do
diluições do antibiótico. Se, por exemplo, um MIC fosse procedimento de teste usado para bioensaios de antibióticos,
ser medido usando tubos de ensaio, uma solução aquosa do onde o antibiótico se difunde através do ágar para criar uma
produto químico normalmente seria misturado com um volume igual zona de inibição de crescimento. Quando as CIMs são determinadas por ágar
de meio de crescimento de força dupla no primeiro tubo em diluição, não há difusão e não há zonas de crescimento
a série, então metade do conteúdo do primeiro tubo seria
inibição; o resultado depende apenas da presença ou
adicionado a um volume igual de meio de força simples no ausência de crescimento do organismo de teste.
segundo, e assim por diante. Neste caso metade do conteúdo do último
Se o método de difusão em ágar fosse usado, como em um ensaio
tubo da série teria que ser descartado antes de antibiótico, para medir o tamanho das zonas de inibição de
inoculação a fim de manter o mesmo volume em cada
uma série de soluções de concentração progressivamente decrescente,
tubo. Os tubos de controle podem ser incluídos para demonstrar (1) obviamente seria possível identificar a concentração que simplesmente
que a cultura do inóculo era viável e que o meio
não produz uma zona de inibição. este
era adequado para o seu crescimento (um tubo contendo meio e às vezes é descrito incorretamente como o valor MIC para o
inóculo, mas nenhum produto químico em estudo) e (2) que o operador antibiótico em questão; tal procedimento, no entanto,
não estava contaminando os tubos com outros organismos concentração inibitória crítica, não a CIM. Crítico
durante a preparação (um tubo sem produto químico de teste ou adicionado concentrações inibitórias geralmente excedem os valores MIC por um
inóculo). É possível usar uma série aritmética fator de 2e4. Não é apenas este equívoco sobre o ágar
1
das concentrações do produto químico em estudo, por exemplo, 0,1 ,
métodos de difusão dando valores MIC comumente encontrados em
1 1 1
mg mL 0,2 mg mL , problema
0,3 mg mL , 0,4
0,1 mg
potencial mL
com0,2
mgml mL, 0,8
. aomg
mgabordagem
esta invés
émL de
O
que a literatura farmacêutica e química, mas interpretações errôneas dos
1 1 1 1
pode haver , , 0,4 mg mL , , ..
dados de difusão do ágar são, infelizmente, também
comum. O diâmetro de uma zona de inibição de crescimento depende
ser meramente uma gradação na inibição do crescimento ao invés de uma em vários fatores. Embora a sensibilidade do organismo de teste,
ponto afiado de demarcação com crescimento óbvio em um sua concentração e a do produto químico são primordiais,
tubo na série e nenhum crescimento na próxima. as condições de incubação, a composição físico-química
215
do meio de cultura gelificado e as propriedades da molécula difusora Existe, no entanto, um método de teste de CIM para antibióticos
também são importantes. É tentador adotar a visão simplista de que que depende da difusão: o Etest consiste em uma tira de papel
se dois produtos químicos são usados na mesma concentração e impregnada com um gradiente de antibiótico predefinido que é
um produz uma zona de inibição de crescimento maior do que o colocada na superfície de uma placa inoculada com o organismo
outro, isso é um reflexo direto de suas atividades antimicrobianas de teste. Após a incubação, forma-se uma zona de inibição que dá
intrínsecas. Infelizmente, isso geralmente não é o caso porque não uma leitura da MIC onde a extremidade estreita da zona cruza com
leva em conta tanto os coeficientes de difusão das diferentes a tira de papel. Na Fig. 14.6, a CIM de vancomicina seria registrada
moléculas quanto seus expoentes de concentração (veja o Capítulo como 1,5 mg mL
1.
15). Para se difundir bem em ágar, uma molécula deve ser pequena,
solúvel em água e ter uma carga que não interaja com os
componentes do gel.
Existem vários produtos químicos antimicrobianos muito eficazes
Eficácia da preservação
que não se difundem bem em ágar ou possuem um expoente de antimicrobiana
alta concentração, ambas propriedades que predispõem a pequenas O teste de eficácia de preservação antimicrobiana (também
zonas. Se esses agentes fossem avaliados puramente com base conhecido como teste de eficácia antimicrobiana (AET) ou teste de
no diâmetro da zona de inibição, eles seriam incorretamente eficácia preservativa (PET)) é um teste aplicado a um medicamento
descartados como virtualmente inativos. Parabenos e fenóis são os formulado em sua embalagem final para determinar se
principais exemplos. Mesmo soluções saturadas de parabenos em está adequadamente protegido contra a deterioração microbiana; o
água podem deixar de produzir zonas de inibição por difusão em teste normalmente é usado apenas durante o desenvolvimento do
ágar (Fig. 14.5) , mas estão, no entanto, entre os conservantes produto e não faz parte da rotina de controle de qualidade aplicada
antimicrobianos mais eficazes e amplamente utilizados. a lotes de medicamentos fabricados. Esses testes (em vez de
Da mesma forma, os fenóis, com seus expoentes de alta ensaios químicos de conservantes) são usados para avaliar a
concentração, dão apenas pequenas zonas de inibição, e isso levou vulnerabilidade à deterioração porque normalmente não é possível
a comparações enganosas; O mel de manuka, por exemplo, possui prever como a atividade de um conservante químico será influenciada
atividade antibacteriana equivalente a 10% de fenol com base em pelos ingredientes ativos, pelos excipientes e pelo próprio recipiente.
que os diâmetros das zonas de inibição são semelhantes. Essa
limitação fundamental da difusão do ágar como método de avaliação Certos produtos podem não conter conservantes adicionados,
da potência antimicrobiana é frequentemente negligenciada. seja porque os ingredientes ativos têm atividade antimicrobiana
suficiente ou porque já contêm altas concentrações de açúcar ou
sais que restringem o crescimento de microrganismos. No entanto,
esses produtos são raros; injeções multidose ou colírios, a maioria
das misturas orais, linctuses e preparações semelhantes, juntamente
com cremes e loções, todos contêm conservantes. Normalmente
não são necessários em produtos anidros, por exemplo, pomadas,
ou em injeções de dose única.
Mais uma vez, não se deve presumir que produtos contendo

agentes antimicrobianos como ingredientes ativos sejam
autoesterilizantes. É bem possível que um creme antibiótico, por
Fig. 14.5 Zonas de inibição de crescimento resultantes de conservantes

químicos. O disco no topo foi embebido em uma solução saturada de Fig. 14.6 Uma determinação Etest da concentração inibitória
parabenos (parahidroxibenzoatos), mas não conseguiu produzir uma mínima de vancomicina para Staphylococcus aureus. (De https://
zona de inibição porque os parabenos têm um expoente de alta commons.wikimedia.org/wiki/File:Etest_Vancomycin_S_aureus.jpg;
concentração. acessado em 25 de março de 2020.)
216
por exemplo, ser ativo contra certas bactérias, mas não restringir o a menos que sejam rotineiramente cultivadas em meio suplementado
crescimento de leveduras ou bolores contaminantes. com o conservante em questão.
O princípio básico de um AET é inocular recipientes separados A concentração de inóculo de 105 e106 microrganismos por
do produto com concentrações conhecidas de uma variedade de mL ou por g da preparação em teste tem sido criticada como sendo
organismos de teste, depois remover amostras de cada recipiente irreal, pois é muito maior do que seria aceitável em um produto
durante um período de tempo e determinar a proporção do inóculo recém-fabricado. É adotado, no entanto, para que a queda de 1000
que sobreviveu. Quando introduzidos pela primeira vez nas vezes (descrita como uma redução de 3 log na farmacopeia) na
farmacopeias nacionais, os AETs diferiam até certo ponto em concentração microbiana que seria necessária de um conservante
detalhes experimentais e diferiam acentuadamente nos critérios de parenteral ou oftálmico eficaz seja facilmente medida. Os organismos
desempenho exigidos para conservantes a serem usados em de teste são adicionados separadamente a diferentes recipientes e
diferentes categorias de produtos. No final da década de 1990, os não como um inóculo misto.
movimentos para a harmonização internacional dos procedimentos
de teste de conservantes nas farmacopeias europeias, americanas
e japonesas significaram que muitas (mas não todas) as
Inativação do conservante
discrepâncias nos detalhes experimentais foram eliminadas. As
diferenças nos critérios de desempenho permanecem, no entanto, É bem possível que uma quantidade suficiente de conservante seja
com o PhEur geralmente exigindo um grau maior de inativação contida e transportada com a amostra removida do recipiente para
microbiana para que o conservante seja considerado satisfatório do prevenir ou retardar o crescimento de colônias nas placas de Petri.
que a Farmacopeia dos Estados Unidos (USP) e a Farmacopeia Se o nível de inóculo do teste ou 106
1
Japonesa, que, nesse aspecto, são muito semelhantes . organismo inicialmente é de aproximadamente 106
1
A PhEur (European Pharmacopoeia Commission, 2020) células mLpode
células
nãogsurgir
de produto,
porqueoum
problema
fator dede
diluição
arrastede 103 ou
recomenda o uso rotineiro de quatro organismos de teste, cada um 104 seria necessário para atingir um número contável de colônias
1 produto.
em uma concentração final de 105 e106 células mL ou células no em uma placa; nessa diluição, a maioria dos conservantes não
1
horas,As contagens
6 horas, são realizadas
24 horas, 48 horas,em amostras
7 dias, g removidas
14 dias em 0
e 28 dias. Vários estaria mais ativa.
aspectos do teste são considerados com mais detalhes na seção a Quando uma grande proporção de células no produto morreu, no
seguir. entanto, pouca ou nenhuma diluição é necessária, de modo que a
transferência de conservantes é um problema real que pode diminuir
artificialmente a contagem ainda mais. Para evitar isso, inibidores
ou antagonistas conservantes podem ser usados. Existem vários
Escolha de organismos de teste e
destes, exemplos comuns sendo glicina para aldeídos, tioglicolato
concentração de inóculo
ou cisteína para metais pesados e misturas de lecitina e polissorbato
Os organismos de teste usados são as bactérias Staphylococcus 80 com ou sem Lubrol W para compostos de amônio quaternário,
aureus e P. aeruginosa (além disso, E. coli é usada para testar clorexidina e parabenos. O uso desses e de outros inativadores foi
todos os tipos de produtos no teste USP, mas para produtos orais tabulado por Gilmore et al. (2011).
apenas no teste PhEur), juntamente com as leveduras/bolores
Candida albicans e Aspergillus brasiliensis (mais o osmófilo Um método alternativo de remoção do conservante residual é
Zygosaccharomyces rouxii no teste PhEur para xaropes orais). passar a amostra do produto inoculado através de uma membrana
O PhEur atual recomenda que os organismos designados sejam à prova de bactérias para que os organismos sobreviventes sejam
suplementados, quando apropriado, por outras cepas ou espécies retidos e lavados na superfície da membrana e
que possam representar prováveis contaminantes da preparação. o conservante é assim fisicamente separado deles.
Uma recomendação semelhante estava contida em versões Após a lavagem, a membrana é transferida para a superfície de um
anteriores do USP AET, mas não no teste atual meio de ágar adequado e colônias de microorganismos se
(Convenção Farmacopeial dos Estados Unidos, 2020). desenvolvem de maneira normal. É necessário incorporar controles
Um problema com a adição de outros organismos (como aqueles (validar o método) para demonstrar que o inativador realmente
isolados do ambiente de fabricação) é que eles não estão disponíveis funciona e que ele não é, em si, tóxico. O primeiro geralmente
universalmente e, portanto, um determinado produto pode ser envolve misturar o inativador com as concentrações de conservante
testado em diferentes locais de fabricação da mesma empresa e que provavelmente serão transportadas, inoculando essa mistura e
passar em um local, mas falhar em outro simplesmente porque os demonstrando que não há perda de viabilidade. Os detalhes desses
organismos usados localmente não eram os mesmos. A possibilidade procedimentos de validação são descritos mais detalhadamente no
de usar cepas resistentes isoladas de lotes anteriores de produtos capítulo <1227> da USP (United States Pharmacopeial Convention,
estragados tem sido defendida, mas isso também pode apresentar 2020).
Um controle adicional é uma contagem viável do inóculo
problemas porque os organismos podem perder rapidamente sua
resistência aos conservantes. realizada por diluição em água peptonada para verificar a real
217
número de células introduzidas no produto. Isto é reações. A linha de base usada como ponto de referência para avaliar
necessário porque mesmo uma 'amostra de tempo zero' do produto a extensão da morte é a concentração de microorganismos
conterá células que foram expostas ao conservante espera-se que surja no produto após adição e mistura
por um curto período, pois geralmente leva 15e45 segundos ou do inóculo, conforme calculado a partir de uma contagem viável realizada
mais para misturar o inóculo com o produto e depois na suspensão de inóculo concentrada antes da
remova a amostra. Algumas das células podem ser mortas mesmo em sua adição ao produto. A contagem viável das amostras de tempo zero
tão pouco tempo, e assim uma contagem viável do inóculo retiradas do produto inoculado não é
a cultura vai refletir isso. a linha de base.
interpretação de resultados Avaliação do desinfetante

A extensão da morte microbiana necessária nos vários Uma variedade de testes foi descrita ao longo de muitos anos para
os tempos de amostragem para que um conservante seja considerado avaliação da atividade desinfetante. Os desenvolvidos
aceitável para uso em produtos parenterais ou oftálmicos é maior durante a primeira parte do século 20, por exemplo, o Rideale
do que o necessário para um conservante ser usado em uso tópico Os testes Walker e ChickeMartin, destinavam-se principalmente
produtos, que por sua vez excede o de um produto oral para testar desinfetantes fenólicos contra organismos patogênicos como
conservante (Tabela 14.2). Salmonella typhi. Tal coeficiente de fenol
No caso das duas primeiras categorias de produtos, o PhEur os testes agora estão ultrapassados porque S. typhi não é mais
especifica dois critérios de desempenho alternativos, designados endêmicos no Reino Unido e os fenólicos não são
A e B. O critério A expressa a eficácia recomendada a ser alcançada, mais proeminente; na verdade, eles agora representam um menor
enquanto o critério B deve ser satisfeito nos casos justificados em que o fração do total de biocidas usados para desinfecção de pisos em
critério A não pode ser áreas de dispensação asséptica em farmácias hospitalares britânicas
alcançada, por exemplo, devido a um risco aumentado de efeitos adversos (Murtough et al., 2000).
Tabela 14.2 Reduções logarítmicas necessárias em contagens viáveis de microrganismos usados na Farmacopeia Europeia (2020)
teste para eficácia da preservação antimicrobiana
Tipo de Produto Microrganismo Critério 6 h 24 h 48 h 7 dias 14 dias 28 dias
Parenteral e Bactérias UMA 2 3 Não.
oftálmico
Pseudomonas B 1 3 DENTRO
aeruginosa
Staphylococcus aureus
Escherichia coli
Fungos UMA 2 DENTRO
Aspergillus brasiliensis B 1 DENTRO
Candida albicans
Tópico Bactérias UMA 2 3 DENTRO
B 3 DENTRO
Fungos UMA 2 DENTRO
B 1 DENTRO
Oral e retal Bactérias 3 DENTRO
Fungos 1 DENTRO
NI, sem aumento (ver texto); NR, sem recuperação.

uma
Apenas em produtos orais.
218
Na segunda metade do século 20, vários outros procedimentos (também referido como neutralizado, inativado ou
de teste foram descritos para uso no Reino Unido, o que reduziu a extinto) na amostra quando ela é removida da mistura
amostragem ou outros problemas associados aos primeiros testes desinfetante/microrganismo. Claramente, resultados
de coeficiente de fenol; estes incluíram o método Berry e Bean, o significativos não podem ser obtidos se for impossível distinguir
teste British Standard 3286 para compostos de amônio quaternário qual fração da morte microbiana ocorreu durante o período
e o teste KelseyeSykes. cronometrado de exposição ao desinfetante daquela que
Outros países adotaram procedimentos semelhantes em conceito, surgiu devido à transferência do desinfetante para a etapa de
mas que diferiam em detalhes experimentais; esses e outros testes incubação que se segue à exposição. A verificação de que o
utilizados no Reino Unido, Europa e EUA são descritos por método de inativação do desinfetante é eficaz e que quaisquer
Reybrouck (2004) e mais recentemente por Gilmore et al. (2011). neutralizadores químicos utilizados são, eles próprios, não
Atualmente, não há procedimento de teste de desinfetante aplicável tóxicos para os organismos de teste é parte integrante do teste.
internacionalmente e oficialmente recomendado, embora exista
uma boa uniformidade na Europa como resultado do estabelecimento
pelo Comitê Europeu de Padronização em 1990 do Comitê Técnico 3. É na avaliação da viabilidade que existe uma diferença
216, que é responsável por desinfetantes químicos e antissépticos. fundamental de abordagem entre os testes desenvolvidos
A norma europeia BS EN 1276 (British Standards Institution, 2019) relativamente recentemente (exemplificados pela BS EN 1276)
foi o primeiro resultado do trabalho do Comitê Técnico 216; trata e muitos dos testes originados antes da década de 1980. O
da avaliação da atividade bactericida de desinfetantes sobre método mais simples de avaliação de viabilidade, que foi
bactérias em suspensão aquosa. Outros procedimentos aplicáveis empregado nos testes RidealeWalker e KelseyeSykes, por
a situações mais especializadas, por exemplo, desinfecção de exemplo, é transferir a amostra da mistura desinfetante/
superfícies sólidas, estão descritos em várias normas europeias e microrganismo para um volume conhecido de caldo
foram revistos por Hanlon (2010). neutralizante, incubar o caldo e examiná-lo para crescimento
(manifesto como turbidez). Este procedimento contém o defeito
inerente de que qualquer crescimento nos tubos de caldo pode
Uma variedade confusa de métodos para descrever e resultar da transferência de muito poucas células sobreviventes,
categorizar procedimentos de teste está em uso. Alguns esquemas ou de muitas. Assim, é possível que o desinfetante mate uma
classificam os testes de acordo com os organismos a serem mortos alta proporção do inóculo em um curto período, mas falhe em
(bactericida, fungicida, virucida, etc.), mas a classificação com base matar uma pequena fração das células, possivelmente
no desenho do teste é mais comum, por exemplo: • testes de mutantes, que têm resistência atipicamente alta. Nesse caso,
suspensão; • testes de capacidade que medem até que ponto o existe o risco de que o desinfetante seja descartado como
desinfetante pode resistir a adições repetidas de organismos de insuficientemente ativo, apesar de ter atingido uma morte inicial
teste; • testes de transportador, onde o organismo é carregado rápida e extensa. Por esse motivo, tornou-se comum que os
ou seco em um transportador; e testes desinfetantes e o teste farmacopeico para eficácia da
preservação antimicrobiana sejam muito semelhantes em
design, pois ambos empregam métodos viáveis de contagem
• testes em uso, que se destinam a simular as condições reais de para avaliar a sobrevivência do microrganismo, mas o primeiro
uso o mais próximo possível. usa um período de amostragem de minutos ou horas, enquanto
A maioria dos testes de suspensão de desinfetantes tem em os últimos utilizam um prazo de 28 dias.
comum a adição de uma concentração definida do organismo de
teste à solução desinfetante a uma temperatura adequada, seguida
da avaliação da viabilidade em amostras retiradas após períodos 4. Quando a contagem viável é usada para avaliar a sobrevivência
adequados. No entanto, há quatro aspectos do teste de desinfetante de organismos-teste, a adoção de critérios de desempenho de
que merecem atenção especial: 1. Como os desinfetantes são desinfecção com base na necessária redução do número de
normalmente usados em circunstâncias onde há uma quantidade organismos sobreviventes é uma estratégia lógica, assim como
significativa de 'sujeira' orgânica presente, os procedimentos nos testes de conservantes. Assim, o chamado princípio de
de teste modernos invariavelmente tentam levar isso em teste 5e5e5 encontrou muito favor. Aqui, cinco organismos de
consideração. Assim, levedura, albumina ou outro material é teste são (separadamente) expostos por 5 minutos ao
adicionado em concentração conhecida ao desinfetante, o que é considerado satisfatório se uma redução
mistura desinfetante/microorganismo. de 5 log nos números viáveis (uma queda de 105 no número
2. Independentemente do método pelo qual a atividade de células viáveis por mL) for registrada em cada caso. A
antimicrobiana é avaliada (ver adiante), é um princípio recentemente revisada BS EN 1276 (British Standards
fundamental do teste de desinfetante, assim como é com Institution 2019) indica uma gama de tempos de contato,
testes de eficácia de preservação antimicrobiana, que a afirmando que 'o tempo de contato recomendado para uso do
atividade antimicrobiana do desinfetante deve ser interrompida produto é de responsabilidade
219
do fabricante'. Além disso, apenas quatro bactérias os produtos não resistiriam a tal tratamento antimicrobiano, por
cepas são recomendadas para uso rotineiro; há, exemplo, o aquecimento de uma emulsão pode causar rachaduras ou
no entanto, a opção de complementar o padrão creme. Assim, a abordagem mais confiável para garantir que
organismos com outros mais relevantes para o o medicamento fabricado está em conformidade com a especificação
uso do desinfetante em questão. da farmacopeia é garantir que as matérias-primas sejam de
boa qualidade e que os procedimentos de fabricação
em conformidade com as Boas Práticas de Fabricação (BPF) de
acordo com os requisitos regulatórios relevantes (Medicinas
Qualidade microbiológica de e Agência Reguladora de Produtos de Saúde, 2017; UE
materiais farmacêuticos Diretrizes de Boas Práticas de Fabricação (GMP), EudraLex
Volume 4, ver também Capítulo 54).
Implícito nesses padrões está o princípio de que o
Produtos não estéreis extensão da contaminação do produto originada da
Os produtos farmacêuticos não estéreis obviamente diferem ambiente de fabricação e pessoal de produção
produtos estéreis na medida em que podem conter alguns devem estar sujeitos a monitoramento e controle regulares.
microorganismos viáveis, mas o PhEur (European Pharma copoeia
Commission, 2020) especifica as concentrações máximas aceitáveis
em diferentes tipos de produto e Monitoramento ambiental
as espécies de organismos que não são permitidas (esses O monitoramento ambiental é normalmente entendido como
as características são conhecidas como biocargas do produto; Vejo monitoramento regular dos níveis de contaminação microbiana da
Tabela 14.3). Especificações semelhantes estão presentes na USP atmosfera, de superfícies sólidas e, menos
e outras farmacopeias. frequentemente, do pessoal das áreas de produção. Água
A qualidade microbiológica exigida do medicamento fabricado não usado para limpar pisos, bancadas e equipamentos (como
pode ser alcançada pela aplicação de um da água incorporada no produto) pode ser considerado
processo antimicrobiano (aquecimento, radiação, etc.) como parte do monitoramento ambiental, mas não será
etapa de produção por dois motivos: primeiro, uma abordagem que usa considerados aqui como os procedimentos para contagem de
matérias-primas e procedimentos de fabricação de baixa qualidade microrganismos na água são descritos mais adiante neste capítulo.
e depois tenta 'limpar' o produto no final não é O monitoramento atmosférico (ar) é mais comumente
aceitável para as autoridades licenciadoras; segundo, alguns realizada por meio de placas de assentamento, que são simplesmente
Tabela 14.3 Especificações da Farmacopeia Europeia (2020) para a qualidade microbiológica das principais categorias de
produtos farmacêuticos
Especificadas
Aeróbico total microorganismos
contagem microbiana Levedura total e mofo (deve estar ausente em
1 1 1 1
Via de administração (cfu g ou UFC mL ) contagem (cfu g ou cfu mL ) 1 g ou 1 ml)
Produtos orais não aquosos 103 102 Escherichia coli
Produtos orais aquosos 102 101 Escherichia coli
produtos retais 103 102
Produtos para uso na boca, 102 101 Staphylococcus aureus

nariz e orelhas e na pele Pseudomonas aeruginosa
Produtos vaginais 102 101 Staphylococcus aureus

Pseudomonas aeruginosa
Candida albicans
Também existem especificações para adesivos transdérmicos, inalações e certos produtos orais de origem animal, vegetal ou mineral.
UFC, unidade formadora de colônia (definida no Capítulo 13).
220
Placas de Petri contendo meio adequado para o crescimento de

bactérias e/ou leveduras e bolores, por exemplo, ágar triptona de
soja, que são expostos à atmosfera por períodos de, tipicamente, 1
e 4 horas. Microrganismos no ar podem existir como células únicas,
por exemplo, esporos de mofo, mas mais comumente eles estão
ligados a partículas de poeira, então quaisquer organismos na última
categoria (para os quais o meio de cultura é adequado) crescerão
em colônias visíveis durante a incubação após partículas de poeira
se depositaram na superfície do ágar. As contagens de colônias
registradas nas placas são obviamente influenciadas por: • a duração
da exposição; • o grau de turbulência do ar, que determina o volume
de ar que passa sobre a placa; e • o nível intrínseco de contaminação
atmosférica (microrganismos por litro de ar), que por sua vez é
muitas vezes um reflexo do número e nível de atividade do
pessoal de operação porque escamas de pele derramadas pelos
operadores são geralmente a fonte mais potente de
contaminantes atmosféricos.
A desvantagem das placas de sedimentação é que não é possível

relacionar a contagem de colônias diretamente ao volume de ar.
Esta limitação é superada em métodos de amostragem ativa, em
que um volume conhecido de ar é aspirado ou causado impacto na
Fig. 14.7 Uma seleção de placas de contato (por exemplo, RODAC) usadas para
superfície do ágar. Esses métodos e os equipamentos disponíveis
amostragem das seguintes superfícies (a partir do canto superior esquerdo no
para amostragem ativa, juntamente com outros aspectos do
sentido horário): cabine de fluxo laminar; capa de livro; teclado de computador;
monitoramento ambiental, são descritos por Sandle (2018). punho da torneira; frasco de reagente.
A amostragem de superfície e equipamento é mais frequentemente

realizada por swab ou pelo uso de placas de contato (também Contagem de microrganismos em produtos
conhecidas como RODAC e placas de detecção e contagem de
farmacêuticos
organismos replicados; ver Fig. 14.7). A limpeza de uma área
conhecida de bancada, piso ou equipamento com um cotonete A maioria das matérias-primas farmacêuticas está contaminada com
embebido em meio de cultura é conveniente para superfícies microrganismos. Os níveis de contaminação são muitas vezes um
irregulares. Os organismos no swab podem ser contados após terem reflexo da origem da matéria-prima em questão, com produtos
sido dispersos por agitação em um volume fixo de meio de suspensão, "naturais" derivados de fontes vegetais ou animais, ou minerais
mas não é fácil quantificar a proporção de organismos totais extraídos como caulim e talco, sendo mais fortemente contaminados
removidos da superfície do swab ou a proporção dispersa no diluente. do que materiais sintéticos cuja carga microbiana foi foram reduzidos
Esta segunda limitação é superada usando placas de contato, que pelo calor, pH extremo ou solventes orgânicos durante o processo
são simplesmente placas de Petri especialmente projetadas de fabricação.
ligeiramente preenchidas com ágar fundido que, ao assentar o ágar A determinação da carga biológica nestes materiais é muitas vezes
fundido, apresentam uma superfície convexa que se projeta acima simples, utilizando sem modificação os procedimentos de contagem
da borda da placa. Quando a placa é invertida sobre a superfície a viáveis descritos no Capítulo 13. Ocasionalmente, a natureza física
ser amostrada, os microrganismos são transferidos diretamente para da matéria-prima torna isso difícil ou impossível, e isso geralmente
o ágar. ocorre com o medicamento acabado. , onde problemas de
dispersibilidade, sedimentação ou viscosidade causam complicações.
A amostragem do pessoal de fabricação geralmente consiste na Como consequência, são necessárias modificações nos procedimentos
amostragem de roupas, máscaras faciais ou, mais comumente, padrão de contagem viáveis para reduzir os erros.
luvas. 'Finger dabs' é o termo usado para descrever o processo pelo
Algumas dessas modificações e as circunstâncias que as exigem são
qual um operador rola a superfície enluvada de cada dedo sobre um
meio sólido adequado de maneira semelhante àquela em que as consideradas a seguir.
impressões digitais são tiradas. A amostragem do operador por Concentrações muito baixas de microorganismos em soluções
qualquer outro meio que não seja o toque dos dedos é rara, aquosas. A confiabilidade das concentrações calculadas de células
principalmente fora das áreas de fabricação asséptica. viáveis torna-se bastante reduzida quando elas são
221
com base em contagens de colônias muito inferiores a carrega o risco de dano osmótico às células sensíveis, com
aproximadamente 10e15 por placa de Petri. Com o uso de um consequentemente baixa contagem; por esta razão, é melhor evitá-lo.
método de propagação na superfície, raramente é possível colocar Tendo obtido a suspensão, existem duas opções disponíveis
mais do que aproximadamente 0,5 mL de líquido na superfície do dependendo da natureza e concentração do material suspenso.
ágar em uma placa de Petri padrão, porque não será absorvido
facilmente. ou mais podem ser usados, mas chega-se a um ponto A primeira é remover uma amostra da suspensão continuamente
em que o volume da amostra dilui significativamente o ágar e os misturada, diluí-la se necessário e semeá-la em um meio adequado
nutrientes. Assim, com uma técnica de plaqueamento convencional, por meio de um método pour-plate ou spread-plate.
a menor concentração convenientemente detectável é da ordem de Se a concentração de material suspenso for baixa, ainda pode ser
1 desse valor, celular
10e50 células mL. Quando a concentração estiverpassar
é necessário abaixo possível ver claramente as colônias em desenvolvimento.
uma quantidade conhecida do líquido, normalmente de 10 mL a 100 Altas concentrações podem obscurecer as colônias e impossibilitar
mL ou até mais, dependendo da forma farmacêutica ou do produto a contagem. A alternativa é desalojar as células microbianas do
específico em questão, por uma membrana filtrante com tamanho sólido ao qual estão ligadas, permitir que o sólido sedimente e, em
de poro suficientemente pequeno para reter as bactérias. A seguida, amostrar o sobrenadante. Os métodos de remoção incluem
membrana é então colocada com os organismos na parte superior agitação manual vigorosa, uso de um misturador de vórtice ou uso
da superfície do ágar em uma placa de Petri, que é incubada sem de equipamento projetado para esse fim, por exemplo, o Colworth
inversão. Como resultado da difusão de nutrientes através da Stomacher, no qual a suspensão aquosa é colocada em uma bolsa
membrana, as colônias crescem na superfície da maneira normal estéril selada que é repetidamente agitada por pás alternadas.
(Fig. 14.8).
A difusão pode ser auxiliada pela inclusão de uma almofada O uso de ultra-som para desalojar as células traz o risco de danos
embebida em meio entre a membrana e o ágar. É importante ou lise das próprias células.
garantir que toda a membrana esteja em contato com a almofada Assumindo que o material suspenso não tem atividade
ou ágar, caso contrário, as áreas elevadas podem ficar secas e não antimicrobiana, plaquear a 'suspensão inteira' é provavelmente o
aparecerão colônias nelas. método mais fácil e confiável. A estratégia alternativa de amostragem
Sólidos insolúveis. É necessário suspender um sólido insolúvel do sobrenadante envolve a suposição de que todas as células foram
em um meio que permita uma dispersão uniforme e umedecimento removidas do sólido, mas isso
adequado do material suspenso. Caldo nutriente, água peptonada devem ser confirmados por experimentos de controle (validação)
ou uma solução salina tamponada é freqüentemente usado, e uma nos quais uma quantidade conhecida de organismos semelhantes
baixa concentração de um surfactante pode ser incorporada para foi seca artificialmente em amostras estéreis do material. O segundo
promover umectação, por exemplo, polissorbato 80 (0,01% a método também se baseia na sedimentação do sólido com rapidez
0,05%). Suspensão apenas em água destilada suficiente para que seja separado das bactérias em suspensão
aquosa acima dele. Se toda ou parte da amostra tiver um tamanho
de partícula semelhante ao de bactérias, leveduras ou esporos de
fungos, ou seja, aproximadamente 1 mm a 5 mm, a separação não
pode ser facilmente alcançada.
Óleos e pomadas hidrofóbicas. Esses materiais geralmente não
são fortemente contaminados porque são anidros e os
microorganismos não se multiplicam sem água.
Assim, os microorganismos contidos em produtos oleosos
geralmente surgem por contaminação da atmosfera, de
equipamentos utilizados para fabricação e de recipientes de
armazenamento. Para realizar uma contagem viável, a amostra de
óleo deve ser emulsionada ou solubilizada sem o auxílio de calor
excessivo ou qualquer outro agente que possa matar as células.
Uma emulsão de óleo em água deve ser produzida usando um
surfactante adequado; emulsificantes não iônicos geralmente têm
pouca atividade antimicrobiana. A proporção de surfactante a ser
utilizada deve ser determinada experimentalmente e experimentos
de validação devem ser realizados para confirmar que o surfactante
não é tóxico para as espécies que normalmente surgem como
contaminantes da amostra em questão; Millar (2000) descreveu o
Fig. 14.8 Contagem de filtros de membrana: colônias da bactéria uso de até 5 g de polissorbato 80 adicionado a uma amostra de 10
pigmentada vermelha Serratia marcescens crescendo na superfície de g. Tal emulsão pode ser diluída em água ou solução de sais
uma membrana de filtro de nitrato de celulose em ágar em placa de Petri.
tamponados, se necessário, e alíquotas podem ser
222
colocado sobre ou dentro do meio de ágar da maneira usual. ambos descrevem um teste para clostrídios, mas é improvável que
Alternativamente, o óleo pode ser dissolvido em um solvente estéril seja aplicado a qualquer material que não seja minerais extraídos,
e não tóxico e passado por um filtro de membrana. O miristato de por exemplo, talco e bentonita, e a certas vacinas. Uma adição
isopropila, por exemplo, é recomendado em procedimentos de teste recente à USP descreve mais um teste para a detecção do complexo
de esterilidade farmacopéica como solvente para materiais anidros, Bur kholderia cepacia, a ser aplicado a produtos como os de uso
mas pode matar uma fração significativa das células de algumas inalatório, entre outros. Os organismos são objeto desses testes
espécies sensíveis, mesmo durante um período de exposição de principalmente devido ao seu potencial de causar infecções. No
apenas alguns minutos. entanto, eles também podem representar contaminantes comuns
Cremes e loções. As emulsões óleo em água (o/a) geralmente aos produtos aos quais os testes são aplicados, ou sua presença
não representam um problema porque são miscíveis com água e, pode ser um indicativo da qualidade da matéria-prima ou do produto
portanto, são facilmente diluídas. No entanto, os cremes de água acabado. A E. coli, por exemplo, é um habitante natural dos
em óleo (sem) não são miscíveis e não podem ser semeados intestinos de mamíferos e, portanto, sua presença em um material
diretamente porque as bactérias podem permanecer presas em como a gelatina (que se origina no matadouro) indicaria qualidade
uma gota de água suspensa em uma camada de óleo na superfície inaceitável. A fonte mais provável de S. aureus em um medicamento
do ágar. Essas bactérias podem não formar colônias porque a fabricado é o pessoal de produção, portanto, se essa origem fosse
difusão de nutrientes através do óleo seria inadequada. Esses confirmada, indicaria a necessidade de padrões de fabricação mais
cremes são melhor diluídos, dispersos em um meio aquoso e elevados. Em geral, os testes são aplicados a matérias-primas
filtrados por membrana ou convertidos em um tipo de óleo em água farmacêuticas de origem 'natural', por exemplo, carboidratos,
e, em seguida, contados por métodos normais de revestimento. derivados de celulose, gomas e medicamentos vegetais. Além
A diluição e emulsificação do creme em caldo contendo os disso, há uma exigência de que os produtos para uso na boca, nariz
tensoativos Lubrol W, polissorbato 80 ou Triton X-100 é ou ouvidos ou na pele não contenham P. aeruginosa e S. aureus e
provavelmente o melhor procedimento, embora a adição de que os produtos vaginais também não contenham C. albicans.
aproximadamente 0,1 g da amostra de emulsão a/o a 25 g de
miristato de isopropila seguido de mem filtração em brana pode ser
satisfatória. A Tabela 14.4 resume os esquemas de teste PhEur (European
Pharmacopoeia Commission, 2020) para os cinco principais
organismos de interesse. Esses esquemas são descritos com mais
Detecção de organismos perigosos específicos Além de
detalhes em outro lugar, juntamente com fotos da aparência típica
estabelecer limites para a concentração máxima de microorganismos dos organismos em questão (Hodges, 2000). Deve-se notar que,
que é aceitável em diferentes materiais, as farmacopeias além dos organismos especificados nas farmacopeias, as avaliações
geralmente especificam certos organismos que não devem estar de risco podem determinar outros organismos de interesse para um
presentes. Na prática, isso significa que os métodos de detecção determinado produto (Sandle, 2016).
descritos na farmacopeia devem ser aplicados a um peso conhecido
de material (tipicamente 1 g a 10 g), e a amostra passa no teste se,
nas placas de cultura, não surgirem organismos que estar em
Ensaios microbiológicos de vitaminas do grupo B
conformidade com as descrições padrão dos livros didáticos
daqueles a serem excluídos. Assim como a HPLC se tornou o método preferido de análise de
Tipicamente, os métodos farmacopéicos envolvem etapas antibióticos, também se tornou o método de escolha para análise
preliminares usando meios de cultura líquidos seletivos; estes de vitaminas do grupo B. Entretanto, os ensaios turbidimétricos
destinam-se a aumentar a concentração do organismo que é objecto ainda são usados ocasionalmente; por exemplo, quando surgem
do teste (organismo 'alvo') e assim torná-lo mais facilmente problemas intransponíveis na resolução de muitos picos que podem
detectável. Kits de identificação comercialmente disponíveis ou surgir em um cromatograma de HPLC de um produto multivitamínico
testes bioquímicos complementares específicos também podem ser (que pode conter 10 ou mais ingredientes ativos mais excipientes,
usados para confirmar a identidade de quaisquer isolados com a todos os quais podem causar interferência no ensaio).
aparência típica dos organismos alvo.
O PhEur costumava recomendar testes complementares apropriados, Ensaios microbiológicos de vitaminas do grupo B empregam
mas eles foram removidos, não por falta de confiabilidade, mas técnicas semelhantes àquelas usadas em ensaios turbidimétricos
porque os kits de identificação se tornaram mais comuns. de antibióticos (ver anteriormente neste capítulo). É utilizado um
meio de cultura adequado para o organismo de ensaio, exceto pela
Tanto o PhEur (European Pharmacopoeia Commission, 2020) omissão da vitamina em questão. A extensão do crescimento
quanto o USP (US Pharmacopeial Convention, 2020) descrevem bacteriano no meio é, portanto, diretamente proporcional à
testes de detecção para bactérias Gram negativas tolerantes à bile, quantidade de padrão de referência ou vitamina de teste adicionada. Isso é
além dos organismos denominados S. aureus, P. aeruginosa, E. importante selecionar um organismo de ensaio que tenha um
coli, salmonellae e C. albicans. De forma similar, requisito absoluto para a substância em questão e seja incapaz de
223
Tabela 14.4 Meios e procedimentos recomendados em testes para microrganismos especificados
Meio de enriquecimento líquido

(A) e meio sólido (ágar) Testes
(B) recomendado no Aparecimento de colônias em meio sólido (ágar) complementares
Organismo Farmacopeia Europeia (2020) típicosa
Escherichia coli A: Caldo de McConkey Colônias rosadas com precipitado de bile Produção de indol em
B: ágar de MacConkey devido à produção de ácido 44°C
salmonela A: Caldo de enriquecimento Rappaporte Colônias vermelhas, às vezes com preto

Vassiliadis Salmonella centros
B: ágar XLD
Pseudomonas A: caldo de digestão de soja caseína Colônias geralmente exibindo um pigmento Teste de oxidase positivo
aeruginosa B: ágar cetrimida verde ou azul
Estafilococo A: caldo de digestão de soja caseína Colônias amarelas, possivelmente cercadas por Teste de coagulase positivo
aureus B: ágar sal manitol uma zona amarela em ágar laranja
Clostrídios A: meio clostridial reforçado Colônias brancas Células em forma de bastonete

B: Agar Columbia (incubado com reação de catalase
anaerobicamente) negativa
Candida R: Caldo Sabouraud dextrose Colônias grandes, elevadas, brancas ou

albicans B: Ágar Sabouraud dextrose esbranquiçadas
uma
Não faz parte dos procedimentos da Farmacopeia Europeia (Comissão de Farmacopeia Europeia, 2020) . b
Mais comumente conhecido como caldo de soja triptona.
XLD, xyloseelysineedeoxycholate.
obtê-lo pelo metabolismo de outros componentes do meio; a amostra, que consequentemente falha no teste. No entanto, as
espécies de Lactobacillus são frequentemente utilizadas para este fim.limitações dessa abordagem simplista tornaram-se mais
O 'transporte' da vitamina com a cultura do inóculo deve ser amplamente reconhecidas na segunda metade do século 20, e
evitado porque isso resulta em algum crescimento mesmo quando houve uma crescente conscientização do fato de que os produtos
nenhum material de teste foi adicionado. O crescimento pode ser contaminados poderiam passar no teste e os estéreis
determinado turbidimetricamente ou pela produção de ácido de aparentemente falharem (por causa da contaminação introduzida
açúcares. durante a procedimento de teste em si). Por essas razões, o teste
de esterilidade por si só não pode mais ser confiável para fornecer
uma garantia de esterilidade, e essa garantia é agora derivada de
Produtos estéreis Os
uma adesão estrita a padrões de alta qualidade em todo o
produtos estéreis devem, por definição, estar livres de processo de fabricação. Estas incluem: • Adoção das mais altas
microrganismos viáveis, e é importante entender que isso é um especificações possíveis para a qualidade microbiológica das
requisito absoluto. Assim, a presença de uma única célula matérias-primas. A lógica aqui é que os processos de
microbiana sobrevivente é suficiente para tornar o produto não esterilização têm maior probabilidade de serem eficazes
estéril. Não há um nível de sobreviventes tão pequeno que possa quando os níveis de microrganismos a serem mortos ou
ser considerado insignificante e, portanto, aceitável. removidos (biocargas) são os mais baixos possíveis para
O principal componente da garantia de qualidade microbiológica começar. Os procedimentos usados para determinar biocargas
que tem sido tradicionalmente aplicada a produtos estéreis é, são descritos no Capítulo 13 e anteriormente neste capítulo.
obviamente, o próprio teste de esterilidade. Em essência, isso é • A aplicação rigorosa de procedimentos de monitoramento
bastante simples: uma amostra do material a ser testado é ambiental (conforme descrito anteriormente neste capítulo)
adicionada ao meio de cultura, que é incubado e depois examinado durante o curso da fabricação, com limites mais rigorosos
quanto a sinais de crescimento microbiano. Se ocorrer crescimento, para níveis aceitáveis de microrganismos do que aqueles
assume-se que a contaminação surgiu de
224
aplicável durante a fabricação de produtos não estéreis. • sendo comissionado; eles normalmente não são usados para
Procedimentos de validação abrangentes quando os monitoramento de rotina durante a fabricação do produto, com exceção
processos de esterilização são projetados, juntamente com o dos procedimentos de esterilização gasosa. Os esporos possuem a
monitoramento regular do processo quando esses processos estão vantagem de serem relativamente fáceis de produzir, purificar e secar
em operação para a fabricação do produto. A validação inicial em um suporte inerte, que é frequentemente uma tira ou disco de papel
procura demonstrar que as condições de esterilização adequadas absorvente, ou um suporte de plástico ou metal. Alternativamente,
são alcançadas em toda a carga e envolve testes extensivos com indicadores biológicos autocontidos podem ser empregados quando
termopares, dosímetros de radiação e indicadores biológicos (veja apropriado, por exemplo, ampolas contendo o organismo indicador em
mais adiante), conforme apropriado. um meio de crescimento nutriente adequado. Uma vantagem deste
último é que a ampola pode ser incubada sem a necessidade de
As farmacopeias e as autoridades regulatórias exigem um nível de procedimento asséptico adicional. A resistência dos esporos ao agente
garantia de esterilidade para produtos esterilizados terminalmente de 10 esterilizante deve ser cuidadosamente controlada, pelo que é essencial
6 Isso significa que a probabilidade de não esterilidade em um
ou melhor.item selecionado aleatoriamente de um lote não deve ser uma padronização rigorosa dos processos de produção seguida da
superior a 1 em 1 milhão. Este nível de garantia de esterilidade pode ser observância das corretas condições de armazenamento e dos prazos de
demonstrado no caso de alguns produtos esterilizados terminalmente validade.
simplesmente por referência a dados derivados de biocargas,
monitoramento ambiental e monitoramento em processo do próprio
Testes de esterilidade
procedimento de esterilização. Neste caso, o teste de esterilidade pode
ser desnecessário e omitido; o termo liberação paramétrica é usado para Basta aqui repetir que o teste é realmente um teste para demonstrar a
descrever a liberação de produtos para venda ou uso nessas ausência de contaminação grosseira com microorganismos facilmente
circunstâncias, embora deva ser enfatizado que os fabricantes devem cultivados, e não é capaz de fornecer garantia de esterilidade em
buscar aprovação para liberação paramétrica das autoridades qualquer amostra que passe no teste.
regulatórias; a decisão não é tomada pelos próprios fabricantes
(Secretaria do Esquema de Cooperação de Inspeção Farmacêutica, Os detalhes experimentais desses procedimentos são descritos no
2007). PhEur (European Pharmacopoeia Commission, 2020). Esta seção é,
portanto, restrita a um relato das principais características do teste e
uma consideração mais detalhada dos aspectos práticos que são
importantes ou problemáticos.
Monitoramento de esterilização
Obviamente, é importante que os materiais a serem testados quanto
Os processos de esterilização podem ser monitorados fisicamente, à esterilidade não estejam sujeitos à contaminação do operador ou do
quimicamente ou biologicamente (Denyer et al., 2011). Os métodos ambiente durante o teste. Por esta razão, é essencial que os testes de
físicos são exemplificados por termopares, que são rotineiramente esterilidade sejam realizados em instalações laboratoriais adequadas
incorporados em diferentes locais dentro de uma carga de autoclave, por pessoal competente e experiente. Claramente, as consequências de
enquanto os indicadores químicos geralmente exibem uma mudança de registrar um resultado de esterilidade incorreto podem ser muito graves.
cor após a exposição a um processo de esterilização por calor. Os Se um material realmente estéril fosse reprovado no teste, ele precisaria
indicadores biológicos consistem em preparações de esporos da espécie ser reesterilizado ou, mais provavelmente, descartado. Isso teria
Bacillus ou Geobacillus que apresenta maior grau de resistência ao implicações de custo significativas. Se, por outro lado, um lote
agente esterilizante em questão. O princípio de seu uso é simplesmente contaminado passasse por um teste de esterilidade e fosse liberado para
que, se tais esporos forem expostos ao processo de esterilização e não uso, isso obviamente representaria um risco significativo para a saúde.
sobreviverem, pode-se presumir que todos os outros organismos comuns Por essas razões, os procedimentos de teste de esterilidade melhoraram
também serão mortos e o processo é seguro. Esporos de Geobacillus significativamente nos últimos anos e as falhas agora são vistas com
stearothermophilus (muitas vezes ainda indexados na literatura muita seriedade pelas autoridades reguladoras. Se um produto falhar,
farmacêutica sob seu antigo nome de Bacillus stearothermophilus) são significa que o item em questão está realmente contaminado, caso em
usados para monitorar autoclaves e peróxido de hidrogênio gasoso ou que os procedimentos de fabricação são seriamente inadequados, ou
processos de esterilização de ácido peracético, enquanto Bacillus que o item é de fato estéril, mas o procedimento de teste está com
atrophaeus é o organismo normalmente empregado para calor seco e defeito.
óxido de etileno; Bacillus pumilus é usado em procedimentos de
esterilização por radiação ionizante. De qualquer forma, não é possível descartar uma falha levianamente.
Os testes de esterilidade podem ser realizados em salas limpas ou
Tais indicadores biológicos são regularmente empregados para cabines de fluxo laminar que fornecem uma atmosfera de grau A,
validação de um processo de esterilização que está em desenvolvimento conforme definido pelas Diretrizes GMP da União Europeia e pelas
para um novo produto, ou quando uma nova autoclave é Regras e Orientações para Fabricantes de Produtos Farmacêuticos e
225
Distribuidores (Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de então sua diluição para uma concentração ineficaz pelo uso de um grande
Saúde, 2017). No entanto, está se tornando cada vez mais comum que volume de meio é o único curso restante.
os testes sejam realizados em um isolador que separa fisicamente o Os controles associados a um teste de esterilidade são particularmente
operador dos materiais de teste e, assim, reduz a incidência de resultados importantes porque o controle incompleto do teste pode levar a resultados
falso-positivos devido à contaminação externa introduzida durante o errôneos. A falha em neutralizar completamente um conservante pode
próprio teste. fazer com que os contaminantes no lote não sejam detectados e,
Esses isoladores são, em princípio, semelhantes a um porta-luvas e posteriormente, iniciem uma infecção quando o produto for introduzido no
consistem tipicamente em um gabinete (apoiado em pernas ou em uma corpo.
estrutura) suficientemente grande para que o operador, coberto por uma A PhEur (European Pharmacopoeia Commission, 2020) recomenda
cobertura transparente de plástico flexível moldado que forma a base do que quatro controles sejam incorporados. O chamado teste de promoção
gabinete, possa sente-se ou fique de pé dentro dele (Fig. 47.10). de crescimento envolve simplesmente a adição de inóculos com baixas
Um teste de esterilidade pode ser realizado de duas maneiras. O contagens (não mais de 100 células ou esporos por recipiente) de
método de inoculação direta envolve a remoção de amostras do produto organismos de teste adequados ao meio usado no teste para mostrar que
sob teste e sua transferência para uma variedade de meios de cultura eles suportam o crescimento do contaminantes a que se destinam. S.
que podem suportar o crescimento de organismos contaminantes. Após aureus, Bacillus subtilis e P. aeruginosa são as três bactérias aeróbicas
a incubação, os meios são examinados em busca de evidências de utilizadas, Clostridium sporogenes é a bactéria anaeróbia utilizada e C.
crescimento, que, se presentes, indicam que o produto pode não ser albicans e A. brasiliensis são os fungos utilizados. Organismos com
estéril. Não é certo que o produto esteja contaminado porque os requisitos nutricionais particulares, como sangue, leite ou soro, não são
organismos responsáveis pelo crescimento podem ter surgido do operador incluídos, portanto, além das omissões mais óbvias, como vírus, não
ou podem já estar presentes no meio para o qual as amostras foram podem ser detectados em um teste de esterilidade de rotina porque não
transferidas, ou seja, os meios utilizados para o teste não eram estéreis . são fornecidas condições de cultura adequadas. Por outro lado, é
Assim, na realização de um teste de esterilidade é necessário incluir impossível projetar um meio para todos os fins, e os processos de
controles que indiquem a probabilidade dos contaminantes serem oriundos esterilização que matam as bactérias formadoras de esporos e outros
dessas fontes; estes são discutidos a seguir. O tamanho e o número das contaminantes comuns provavelmente também erradicam os patógenos
amostras a serem colhidas estão descritos no PhEur (European mais exigentes, como estreptococos e espécies de Haemophilus, que ser
Pharmacopoeia Commission, 2020). mais prontamente detectado em sangue contendo me dia. Este argumento
não cobre, no entanto, a possibilidade de tais patógenos entrarem no
produto, talvez por meio de lacres ou embalagens defeituosas, após o
É necessário inativar quaisquer substâncias antimicrobianas contidas próprio processo de esterilização e passarem despercebidos no teste de
na amostra. Estes podem ser o fármaco ativo, por exemplo, um antibiótico esterilidade.
ou um conservante em um colírio ou injeção multidose. Inativadores
adequados podem ser adicionados ao meio de teste líquido para
neutralizar quaisquer substâncias antimicrobianas, mas no caso de
antibióticos em particular, tais inativadores específicos não estão O segundo controle, denominado teste de adequação do método,
disponíveis (com exceção de b-lacta mases, que hidrolisam penicilinas e destina-se a demonstrar que qualquer substância conservante ou
cefalosporinas). antimicrobiana foi efetivamente neutralizada. Isso requer a adição de
Este problema pode ser superado usando uma técnica de filtração por organismos de teste a recipientes de vários meios como antes, mas, além
membrana. Este método alternativo de realização de testes de disso, amostras do material em teste também devem ser adicionadas para
esterilidade é obviamente aplicável apenas a soluções aquosas ou fornecer as mesmas concentrações que surgem no próprio teste. Para
oleosas que passarão através de uma membrana com um tamanho de que o teste de esterilidade como um todo seja válido, o crescimento deve
poro suficientemente pequeno para reter bactérias. A membrana e, ocorrer em cada um dos recipientes desses controles.
portanto, as bactérias retidas nela, são lavadas com solução de sais
isotônicos, que deve remover quaisquer vestígios de substâncias É necessário também incubar vários tubos dos diversos meios assim
antimicrobianas. Em seguida, é colocado em um meio de cultura líquido que são recebidos pelo operador. Se os tubos não forem abertos, mas
adequado. Este método certamente é preferível à inoculação direta, pois mostrarem sinais de crescimento após a incubação, isso é uma indicação
há maior chance de neutralização efetiva de substâncias antimicrobianas. clara de que o próprio meio está contaminado. Esta deve ser uma
ocorrência extremamente rara, mas, tendo em vista o pequeno custo ou
esforço adicional, a inclusão de tal controle vale a pena.
Os sólidos podem ser dissolvidos em um solvente apropriado. Isso é
quase invariavelmente água porque a maioria dos outros solventes Um controle para verificar a probabilidade de contaminação deve ser
comuns tem atividade antimicrobiana. Se nenhum solvente adequado for mento introduzido durante o teste deve ser incluído no programa de
encontrado, o método de diluição em caldo é o único disponível. Se não monitoramento regular das instalações de teste. A PhEur (European
houver inativador específico disponível para substâncias antimicrobianas Pharmacopoeia Commission, 2020) recomenda o uso de 'controles
que possam estar presentes no sólido, negativos', que podem ser
226
usado para verificar a adequação das instalações e da técnica Teste de endotoxina e pirogênio
do operador. Esses itens, idênticos à amostra a ser testada, são
Este é um aspecto da contaminação microbiana de medicamentos
manipulados exatamente da mesma forma que as amostras de
que geralmente não é considerado parte da microbiologia, mas
teste. Se, após a incubação, houver sinais de crescimento
é discutido aqui porque os pirogênios são normalmente os
microbiano no meio contendo esses controles negativos, conclui-
produtos do crescimento microbiano. Um pirogênio é um material
se que a contaminação surgiu durante o próprio processo de
que, quando injetado em um paciente, causa um aumento na
teste.
temperatura corporal (pirexia). Os lipopolissacarídeos que
Alguns itens apresentam dificuldades particulares no teste
constituem a maior parte da parede celular das bactérias Gram-
de esterilidade devido à sua forma ou tamanho, por exemplo,
negativas são chamados de endotoxinas, e são esses os
curativos cirúrgicos e dispositivos médicos. Esses problemas
pirogênios mais comumente encontrados (embora qualquer
são mais convenientemente superados simplesmente testando
outra substância que cause aumento da temperatura corporal
toda a amostra em vez de tentar retirar uma parte dela. Assim,
possa ser classificada sob a mesmo título). As células
por exemplo, grandes sacos plásticos transparentes que foram
bacterianas podem ser pirogênicas mesmo quando estão mortas
esterilizados por radiação podem ser usados para armazenar
e quando estão fragmentadas e, portanto, uma solução ou
todo o dispositivo médico ou rolo completo ou pacote de
material que passa em um teste de esterilidade não
curativos, que seriam então totalmente imersos em meio de
necessariamente passará em um teste de pirogênio. Segue-se
cultura. Este método só seria válido se o meio de cultura tivesse
disso que quanto mais fortemente contaminada com bactérias
acesso a toda a amostra; caso contrário, existe a possibilidade,
uma injeção aquosa se torna durante a fabricação, mais pirogênica é provável que se
por exemplo, de esporos bacterianos aeróbicos presos dentro
Dois procedimentos principais, descritos em farmacopeias,
dele não crescerem devido à difusão insuficiente de oxigênio.
são usados para a detecção de pirogênios. O método tradicional
Essa abordagem tem a vantagem de impor um teste mais
requer a administração da amostra a coelhos de laboratório,
rigoroso porque uma amostra muito maior é usada. No caso de
cuja temperatura corporal é monitorada por um período de
curativos, também pode reduzir o risco de contaminação induzida
tempo posterior. O procedimento alternativo, quantitativo, que
pelo operador em comparação com a abordagem alternativa,
agora é de longe o mais comum, é usar o teste de lisado de
que exigiria a retirada de amostras representativas para teste
amebócitos de Limulus, no qual a amostra contendo pirogênio
de diferentes áreas do rolo ou embalagem.
causa a formação de gel no produto de lise de amebócitos do
O aspecto final do teste que merece comentários é a
caranguejo-ferradura gigante Limulus polyphemus. Um relato
interpretação dos resultados. Se houver evidência de que
detalhado do teste de endotoxina está fora do escopo deste
alguma das amostras de teste está contaminada, o lote é
capítulo, mas as revisões de Baines (2000) e, mais recentemente ,
reprovado no teste. Se, no entanto, houver evidência convincente
Sandle (2016), fornecem um relato abrangente dos aspectos
de que o teste foi inválido porque a instalação, procedimento ou
práticos do método.
meio de teste foram inadequados, um único reteste é permitido;
isso contrasta com os protocolos farmacopéicos anteriores, que Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
em certas circunstâncias permitiam dois retestes. inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
Referências
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228
Perguntas
1. A suscetibilidade medida de um organismo a um produto químico D. há uma recomendação de que o produto deve ser testado em
antimicrobiano: A. é provável que seja influenciada pela seu recipiente final (mercado) E. a concentração de inóculo
concentração de células contra as quais o produto químico deve recomendada usada em
agir B. pode mudar com o tempo à medida que a cultura é o teste de entre 105 e 106 microorganismos
mantida ml 1 ou g 1 é muito superior ao que seria
em condições de laboratório ser aceitável em um produto recém-fabricado 5. Qual das
C. é independente das condições de oxidação ou redução da seguintes afirmações sobre os testes de eficácia do conservante PhEur
atmosfera usada durante o teste ou recuperação de organismos é(são) correta(s)?
sobreviventes D. é provável que seja aumentada se o A. Eles são normalmente realizados apenas durante o
organismo de teste estiver na fase logarítmica em vez de desenvolvimento do produto B. Quatro microrganismos são
estacionária do ciclo de crescimento E. pode depender de a usados rotineiramente para testes; estes podem ser
concentração de cátions complementados com um ou dois outros em circunstâncias
particulares
meio de teste C. Os organismos de teste são adicionados separadamente a
2. Bioensaios de antibióticos são provavelmente preferidos à recipientes individuais do produto, em vez de uma mistura de
cromatografia líquida de alta pressão (HPLC): A. quando o método organismos em um único recipiente D. Seguindo a
de HPLC envolve uma coluna harmonização internacional, os critérios de desempenho exigidos
tempo de retenção superior a 10 minutos dos conservantes para as várias categorias de produtos são
B. porque o bioensaio é mais preciso C. porque os mesmos no PhEur e no USP
o bioensaio pode distinguir facilmente substâncias antimicrobianas
intimamente relacionadas e HPLC não pode D. quando o E. Os critérios de desempenho exigidos de um conservante para
antibiótico exigiria derivatização para fazê-lo absorver luz ultravioleta um produto estéril são mais rigorosos do que os de um produto
E. quando em estudos de estabilidade, os métodos de HPLC tópico
não podem ser feitos para distinguir os produtos de degradação 6. Quais das seguintes afirmações sobre monitoramento ambiental
da molécula original 3. Um impedimento de concentração estão corretas?
inibitória mínima (MIC) A. As placas de sedimentação usadas para medir a contaminação
atmosférica são normalmente expostas por 24 horas B. As
minação: placas de sedimentação são o único meio pelo qual a contaminação
A. deve ser sempre realizada em meio líquido B. é atmosférica pode ser monitorada C. As escamas da pele
normalmente aplicada a medicamentos fabricados em derramadas pelos operadores são a fonte mais potente de
seu contêiner final (de mercado) contaminação microbiológica em uma limpeza microbiológica
C. só pode ser aplicado a antibióticos, não a outras substâncias quarto
antimicrobianas D. a concentração do produto químico D. As placas de Petri de pequeno diâmetro usadas para coletar
antimicrobiano geralmente muda por um fator de 2 de um recipiente contaminação microbiana de superfícies sólidas são chamadas
para o outro de placas rotativas E. A amostragem de diferentes áreas de
próximo pele exposta, ar exalado e roupas para contaminação microbiana
E. fornece informações sobre a concentração do agente é uma parte rotineira de um monitoramento ambiental
antimicrobiano presente, em vez da suscetibilidade do
organismo de teste a ele programa 7.
4. Em um teste de eficácia de conservante da Farmacopeia Europeia Qual das seguintes afirmações sobre carga biológica
(PhEur): A. há uma recomendação de que cepas ou espécies que determinações está/estão corretas?
representam prováveis contaminantes da preparação devem ser A. PhEur orienta que amostras de 1e10 mg de matérias-primas
usadas para testar B. existem apenas três categorias de sejam retiradas para testes para confirmar a ausência de
produtos para os quais os critérios de desempenho do microrganismos específicos
conservante são especificado C. dois níveis de desempenho B. De acordo com as especificações PhEur, tanto Staphylococcus
conservante, os critérios A e B são descritos para cada uma aureus quanto Pseudomonas aeruginosa devem estar
das categorias de produtos ausentes dos produtos tópicos C. O ágar de MacConkey é
usado para a detecção de Escherichia coli
228.e1
D. Candida albicans não deve estar presente em produtos vaginais E. Os antibióticos são auto-esterilizantes, por isso é ilógico submetê-
los a testes de esterilidade 9. Em um teste de esterilidade PhEur:
E. A filtração por membrana é o método mais comumente usado para
contagem de baixo número de bactérias em soluções aquosas 8. A. os dispositivos médicos não podem ser testados quanto à esterilidade
Qual das seguintes afirmações sobre esterilidade porque são insolúveis
B. a filtração por membrana é o método preferido para realizar o teste
testes está/estão corretos? C. o 'teste de adequação do método' destina-se principalmente a
A. Um item não pode ser garantido como estéril B. Um item confirmar que qualquer atividade antimicrobiana presente na amostra
que falhou em um teste de esterilidade certamente será foi adequadamente neutralizada D. 'controles negativos' devem ser
estar contaminado incorporados no
C. Um item que passou no teste de esterilidade certamente será
estéril procedimento de teste
D. O estado estéril nunca existe E. não há opção para repetir um teste válido com falha
228.e2
Capítulo | 15 |
Ação de agentes físicos e químicos

em microorganismos
Lara-Marie Barnes, Geoffrey W. Hanlon, Norman A. Hodges
CONTEÚDO DO CAPÍTULO PONTOS CHAVE
Introdução 230 • Embora os microrganismos sejam cada vez mais usados

Cinética da inativação celular 230 em um papel de biotecnologia para fabricar medicamentos
Valor D ou tempo de redução decimal 231 agentes, ainda é o caso que os principais produtos farmacêuticos
valor Z 232 interesse é matá-los, ou pelo menos controlar seus
232 crescimento. Consequentemente, um farmacêutico ou farmacêutico
Parcelas alternativas de sobreviventes
cientista precisa de uma compreensão dos métodos
Efeitos antimicrobianos do calor úmido e seco 233
disponíveis para matar e remover organismos vivos de
Resistência dos microorganismos à umidade e à seca medicamentos.
calor 233
• Microrganismos expostos ao vapor e os mais comumente
Fatores que afetam a resistência ao calor e sua método usado de esterilização do produto e normalmente morre
medição 235 de acordo com a cinética de primeira ordem. Parâmetros como
Radiação ionizante 236 o valor D e o valor Z descrevem, respectivamente, o
Radiação particulada 236 taxa de morte microbiana a uma dada temperatura e a
236 efeito da mudança de temperatura nessa taxa de mortalidade.
Radiação eletromagnética
• Vapor causa morte microbiana por hidrólise de núcleo
Efeito da radiação ionizante em materiais 237
ácidos e proteínas; é uma esterilização muito mais eficaz
Fatores que afetam a resistência à radiação de agente do que o calor seco na mesma temperatura, o que
microorganismos 237
mata as células por oxidação de macromoléculas.
Radiação ultravioleta 238 • Os esporos bacterianos são muito mais resistentes ao calor do que
Fatores que afetam a resistência à luz UV 238 são bactérias vegetativas, fungos ou vírus.
Gases 238 • A resistência ao calor medida de microorganismos pode
Óxido de etileno 238 ser influenciado substancialmente pela idade das células, e
239 pelo pH, potencial redox, atividade de água e
Formaldeído
composição química do meio em que
Ácido peracético 239
foram cultivados e testados, então todos esses fatores precisam ser
Peróxido de hidrogênio 240
ser cuidadosamente controlada quando a resistência ao calor é
Dióxido de cloro 240 medido.
Óxido de propileno 240 • Não existe um biocida ideal (um
Brometo de metilo 240 produto químico antimicrobiano), e cada classe de composto
Plasmas de gás 240 tem suas vantagens e desvantagens. Conhecimento de
240 estrutura e propriedades físico-químicas de
Efeitos antimicrobianos de agentes químicos
biocidas é necessário para tornar
Principais fatores que afetam a atividade 241
julgamentos sobre o uso adequado desses agentes.
Gama de agentes químicos 241
• Os biocidas podem ser usados como desinfetantes, antissépticos ou
Referências 245 conservantes dependendo de sua atividade e toxicidade
229
Papel |3| Microbiologia farmacêutica e esterilização
perfil. Esses papéis são bastante diferentes uns dos outros, processos utilizados. Esses aspectos, juntamente com uma sinopse de
e por isso é importante entender o que é exigido de os principais grupos de produtos químicos antimicrobianos, são os
o biocida em uma formulação. assunto deste capítulo.
• Os biocidas podem interagir com excipientes dentro de um
formulação e também com os componentes da embalagem
do produto. A escolha do biocida para inclusão em um
produto deve, portanto, fazer parte do original Cinética da inativação celular
processo de formulação e não apenas ser um complemento no
fim.
A morte de uma população de células expostas ao calor ou
radiação ionizante é freqüentemente encontrada seguindo ou se aproximando
à cinética de primeira ordem (ver Capítulo 7). Nesse sentido, é
Introdução semelhante ao crescimento bacteriano durante a fase logarítmica de
o ciclo, sendo os gráficos que representam esses processos
semelhantes, mas de inclinação oposta. Assumindo cinética de primeira ordem
O assunto deste capítulo é importante porque os cientistas farmacêuticos
(as exceções serão consideradas posteriormente), uma população inicial
têm a responsabilidade de:
de Nenhuma célula por mL será, após um tempo t minutos,
• a produção de medicamentos que têm como principal
reduzido a células Nt por mL, de acordo com o seguinte
funcionam a destruição de microorganismos, por exemplo,
equações, em que k é a constante da taxa de inativação:
líquidos anti-sépticos e formulações de antibióticos;
kt
• a produção de produtos farmacêuticos estéreis Nt ¼ Algo (15.1)
que não contém microorganismos vivos (viáveis), por exemplo,
ln Nt ¼ ln Sem kt (15.2)
injeções e colírios; e
kt
• a produção de uma ampla gama de medicamentos que
log10 Nt ¼ log10 Não (15.3)
devem ser efetivamente protegidos contra microrganismos 2:303
deterioração durante o uso. Assim, os dados da Tabela 15.1 podem ser usados para produzir uma
Assim, o maior interesse farmacêutico nos microrganismos é matá- gráfico do logaritmo da concentração celular contra a exposição
los, ou pelo menos impedir sua tempo (Fig. 15.1), onde o intercepto é log No e a inclinação
crescimento. Consequentemente, é necessário ter tanto um é k/2,303. Isso pode ser plotado com o logaritmo do
compreensão dos processos físicos, por exemplo, aquecimento e porcentagem de sobreviventes como ordenada; assim o maior
radiação ultravioleta ou gama que são usadas para matar valor numérico neste eixo é 2,0 (100%). Um importante
microorganismos e o conhecimento das mais diversas característica da Fig. 15.1 é o fato de que não há
assunto de produtos químicos antimicrobianos. ponto final para a escala ordenada e continua indefinidamente. Se
1
Este conhecimento prévio deve incluir uma compreensão da cinética a população inicial era de 1000 células mL o logarítmico
de inativação celular, o cálculo o valor seria 3,0; a 100 células mL o valor seria 1
1 zero. Nas próximas
de parâmetros pelos quais a destruição microbiana e o crescimento 1 2,0; em 10 células mL 1,0,
incremental
e em 1 célula
na escala
mL ponto
inibição são medidos, e uma apreciação dos fatores logarítmica seria 1,
1
que influenciam a eficiência dos processos físicos e químicos que corresponde a 0,1 células mL. É claramente um absurdo
Tabela 15.1 Morte de esporos de Bacillus megaterium em tampão de pH 7,0 a 95 8C
1
Tempo (min) Concentração de células viáveis (mL ) Porcentagem de sobreviventes Log10 porcentagem de sobreviventes
0 2,50 106 100 2.000
5 5,20 105 20,8 1.318
10 1,23 105 4,92 0,692
15 1,95 104 0,78 0,108
20 4,60 103 0,18 0,745
25 1,21 103 0,048 1.319
30 1,68 102 0,0067 2.174
230
Ação de agentes físicos e químicos sobre microrganismos Capítulo | 15 |
6
2 1 milhão (um nível de garantia de esterilidade (SAL) de 10 Capítulo ; Vejo
17).
1
Valor D ou tempo de redução decimal
É característico da cinética de primeira ordem que a mesma variação
0 percentual na concentração ocorra em tempos sucessivos.

intervalos. Assim, na Fig. 15.1 pode-se ver que a viabilidade
sobreviventes
porcentagem
Logaritmo
de
da
a população cai para 10% do seu valor inicial após 7,5 minutos;
no próximo período de 7,5 minutos, a população novamente cai para
-1
10% do seu valor no início desse período. Este período de tempo
para uma redução de 90% na contagem está relacionada à inclinação da linha
e é um dos parâmetros mais úteis pelos quais a morte
–2 taxa pode ser indicada. É conhecido como a redução decimal
tempo, ou valor D, e geralmente tem um subscrito mostrando o
temperatura em graus Celsius em que foi medido, por exemplo
-3 D121 ou D134. É perfeitamente possível indicar a taxa de

0 10 20 30 40 destruição pela constante de taxa de inativação calculada a partir de
a inclinação da linha, mas o significado deste valor não pode
Tempo (minutos) ser tão prontamente apreciada durante a conversa quanto a de um D
Fig. 15.1 Inativação por calor de esporos de Bacillus megaterium a 95 C. valor e, portanto, o primeiro raramente é usado.
Se nas circunstâncias do cálculo da amostra anterior
sabia-se que o valor D para os esporos em questão era
para falar de uma fração de uma célula viável por mL, mas esse valor 1,44 minutos a 121 C (que é o valor correspondente ao
corresponde a uma célula inteira em 10 mL de líquido. Nas próximas constante de taxa de inativação usada no exemplo), é uma
ponto, 2,0, corresponde a uma célula em 100 mL, e assim por diante. cálculo para dizer que em um ciclo de esterilização a vapor de 15 minutos
1
A esterilidade é a ausência completa de vida, ou seja, zero células mL , o número de esporos teria caído para 15/1,44 (w10,5)
que tem um valor logarítmico de N. A esterilidade garantida seria reduções decimais, então se houvesse apenas 50 esporos por mL para
9
portanto, requerem um tempo de exposição infinito. começar, certamente haveria menos de 5 10 por mL
O Quadro 15.1 mostra como a Eq. 15.3 pode ser usado para determinar no final. Em outras palavras, basta dividir o
se um processo de esterilização proposto satisfizer o requisito farmacêutico tempo de exposição pelo valor D, a fim de apreciar como
de que a probabilidade de um item não estéril em um lote não deve ser extensivamente a população de esporos é reduzida. Esta é a base de
maior que 1 em o fator de inativação descrito no Capítulo 16.
1:6 15Þ
Um lote de ampolas de 1 mL continha 50 esporos bacterianos logN ¼ 1:699
2:303
resistentes ao calor por mililitro antes da esterilização. Esses esporos foram
sabe-se que morre de acordo com a cinética de primeira ordem quando exposto a logN ¼ 1:699 10:42
vapor saturado a 121°C; a esta temperatura eram logN ¼ 8:72
1
verificou-se ter uma constante de taxa de inativação de 1,6 min. Se
eles foram expostos ao vapor farmacopeico 'padrão' 9
Assim N = 1,905 10 esporos sobreviventes por mililitro após
ciclo de esterilização de 121 C por 15 minutos, o processo
6
atingir o nível de garantia de esterilidade exigido de 10 ? 15 minutos de exposição.
Porque este valor é muito inferior à esterilidade exigida
Cálculo: 6
nível de garantia de 10 , o processo deve satisfazer facilmente o
1
Substituindo No ¼ 50 (então log10 No ¼ 1,699), k ¼ 1,6 min e requisitos farmacopeicos.
t ¼ 15 min na Eq. 15.3, obtemos
231
valor Z
E
Ao projetar processos de esterilização a vapor, é necessário
conhecer tanto o valor D, que é uma medida da eficácia do calor
em qualquer temperatura, quanto a medida em que um aumento B
particular na temperatura reduzirá o valor D, ou seja, é necessário
ter uma medida do efeito da mudança de temperatura na taxa de
mortalidade. Uma dessas medidas é o valor Z, que é definido como sobreviventes
porcentagem
Logaritmo
de
da
o número de graus de mudança de temperatura necessários para UMA
atingir uma mudança de 10 vezes no valor D, por exemplo, se o

D
valor D para esporos de Geobacillus stearothermophilus a 110 C for
20 minutos e eles tem um valor Z de 9 C, isso significa que em 119
C
C o valor D seria 2,0 minutos e em 128 C o valor D seria 0,20
minutos. A relação entre os valores de D e Z é mostrada na Fig.
Tempo de exposição
15.2. O valor Z é um dos vários parâmetros que relacionam a
mudança na temperatura à mudança na taxa de mortalidade, e é o Fig. 15.3 Gráficos alternativos de sobrevivência para células expostas a agentes
mais comumente usado e facilmente compreendido. letais.
A energia de ativação obtida de um gráfico de Arrhenius (veja o

Capítulo 7) e um coeficiente de temperatura, um valor Q10 (variação caso B, não é incomum, e várias explicações foram oferecidas. A
na taxa para uma mudança de 10 C na temperatura; veja o Capítulo agregação ou aglomeração celular pode ser responsável por tal
14), fazem o mesmo, mas raramente são usados. ombro, pois seria necessário aplicar calor suficiente para matar
todas as células do aglomerado, não apenas as mais sensíveis,
antes que se observe uma queda no número de colônias que
Parcelas alternativas de sobreviventes aparecem no ágar .
Foi afirmado anteriormente que a morte bacteriana frequentemente Em circunstâncias normais, uma única colônia pode surgir tanto de
se aproxima da cinética de primeira ordem, embora existam uma célula sozinha quanto, digamos, de 100 células agregadas.
exceções; alguns dos mais comuns são ilustrados na Fig. 15.3. O No último caso, se calor suficiente fosse aplicado para matar as 99
gráfico rotulado como A é aquele em conformidade com a cinética células mais sensíveis do aglomerado, a contagem de colônias não
de primeira ordem, que já foi descrita. Um ombro na curva, como em seria alterada. A aglomeração não é a única explicação, porque
podem surgir ombros substanciais ao usar pensões de sus, onde a
3 grande maioria das células existe individualmente.
A cauda das curvas sobreviventes, como no gráfico C, é
frequentemente observada se a concentração inicial de células for
alta. Isso foi atribuído à presença de mutantes excepcionalmente
resistentes ao agente letal. Se a proporção de mutantes for 1 em
(170)
106 células e a concentração inicial for de apenas 105 células mL,
2 o mutante não seria 1 detectado,
células mas uma
mL permitiria população
uma inicial
detecção fácil de
se 109
o
(85)
gráfico de inativação continuasse até níveis1 baixos de sobreviventes
Novamente, existem .
Logaritmo
(min)
valor
do
D
explicações alternativas, sendo uma das mais comuns que as

(30) células que morrem durante o período inicial de exposição liberam
substâncias químicas que ajudam a proteger as que ainda estão
1
vivas.
Valor Z (8,0)
9,5°C Uma quebra acentuada na linha, como no gráfico D, geralmente
indica que existem duas populações distintas de células presentes
(4,0)
que possuem resistências marcadamente diferentes. A contaminação
de uma suspensão ou cultura de células é uma possível explicação,
ou pode ser que um mutante tenha surgido naturalmente e as
0 80 85 90 95 100
condições de cultivo sejam tais que ele tenha uma vantagem
Temperatura de exposição (°C) seletiva e seu número tenha aumentado até se tornar uma proporção
Fig. 15.2 Relação entre o logaritmo do valor D e a temperatura de exposição substancial da população.
para esporos de Bacillus megaterium aquecidos. O gráfico E é incomum e geralmente é visto apenas como
Os valores individuais de D são mostrados entre parênteses. resultado da "ativação pelo calor" dos esporos bacterianos. Isto é um
232
situação em que uma proporção significativa de uma população de métodos. O estado de hidratação de uma célula é, portanto, um fator
esporos (geralmente um termófilo) permanece inativa e não consegue importante que determina sua resistência ao calor.
germinar e produzir colônias em condições 'normais'. Se a suspensão
recebe um estímulo de calor ou choque que é insuficiente para matar
os esporos, alguns ou todos aqueles que de outra forma Resistência dos microrganismos ao
permaneceriam inativos são ativados, germinam e, assim, produzem
calor úmido e seco
um aumento na contagem de colônias. Numerosos fatores influenciam a resistência ao calor observada das
células microbianas, e é difícil fazer comparações entre populações,
A cinética de primeira ordem é menos comumente observada
a menos que esses fatores sejam controlados.
quando os microorganismos estão sendo mortos por produtos
Não surpreendentemente, existem diferenças marcantes na resistência
químicos do que quando o calor ou a radiação ionizante é o agente
entre diferentes gêneros, espécies e cepas, e entre os esporos e as
letal. Isso ocorre porque o produto químico deve interagir com uma
formas de células vegetativas do mesmo organismo.
molécula-alvo dentro da célula, e a concentração tanto do produto
A resistência pode ser influenciada, às vezes extensivamente, pela
químico quanto do alvo intracelular pode influenciar a taxa de
idade da célula, ou seja, lag, fase exponencial ou estacionária; sua
mortalidade; isso resulta em cinética de segunda ordem. Na prática,
composição química, que por sua vez é influenciada pelo meio em
no entanto, o químico antimicrobiano está freqüentemente presente
que a célula é cultivada; e pela composição e pH do fluido em que a
em uma concentração tão alta que a proporção dele que é "consumida"
célula é aquecida.
pela interação com a célula é insignificante; isso significa que sua
É difícil obter dados de resistência ao calor estritamente comparáveis
concentração é efetivamente constante, resultando em uma cinética
para organismos muito diferentes, mas os valores citados na Tabela
de pseudoprimeira ordem.
15.2 indicam a ordem relativa de resistência ao calor dos vários
grupos microbianos. A tabulação dos valores de D em uma
determinada temperatura talvez seja a maneira mais conveniente de
Efeitos antimicrobianos do calor úmido comparar a resistência, mas isso só é adequado para cinética de
primeira ordem. Métodos alternativos de comparação incluem o tempo
e seco para atingir uma determinada porcentagem de morte e o tempo
necessário para não obter sobreviventes; o último é, obviamente,
O calor úmido (vapor) e o calor seco (ar quente) têm o potencial de dependente do nível inicial da população e agora raramente é usado.
matar microrganismos, mas suas eficiências e mecanismos de ação
diferem. Em autoclaves, o vapor seco saturado, ou seja, 100% de Os agentes infecciosos mais resistentes ao calor (distintos das
vapor de água sem água líquida presente, é usado em temperaturas células microbianas) são príons, que são proteínas em vez de células
geralmente entre 121 C e 135 C, nas quais ele mata rapidamente os vivas e são a causa de encefalopatias espongiformes, por exemplo,
microrganismos. Uma vantagem do uso do vapor é que ele possui um doença de CreutzfeldteJakob (CJD) e encefalopatia espongiforme
grande calor latente de vaporização, que transfere para qualquer bovina (BSE; ou 'vaca louca doença'). As proteínas príon são tão
objeto no qual se condense. É essencial usar vapor saturado seco resistentes à inativação pelo calor que um ciclo de autoclave de 134
para que a eficiência máxima da autoclavagem seja alcançada. Se o C a 138 C por 18 minutos tem sido recomendado para a
vapor estiver úmido, ou seja, contiver água líquida, a penetração do descontaminação de materiais contaminados por príon, e a eficácia
vapor em fase de vapor nos curativos pode ser retardada. Se o vapor até mesmo desse tratamento térmico extremo tem sido questionada.
está superaquecido, ou seja, sua temperatura aumentou, mas a A Organização Mundial da Saúde recomenda que instrumentos
pressão permanece constante, ou a pressão foi reduzida, mas a cirúrgicos contaminados com príons sejam autoclavados a 121 C por
temperatura permanece constante, ele contém menos umidade e 1 hora na presença de hidróxido de sódio 1 M.
calor latente do que o vapor saturado seco na mesma temperatura.
Neste caso, o efeito é semelhante ao de usar uma mistura vapor-ar a Endósporos bacterianos são invariavelmente considerados o tipo
essa temperatura. O processo pelo qual o vapor mata as células é a de célula mais resistente ao calor, e aqueles de certas espécies
hidrólise de proteínas essenciais (enzimas) e ácidos nucleicos. Em podem sobreviver estando em água fervente por muitas horas. O
contraste, o calor seco causa a morte celular por processos oxidativos, termo 'endosporo' refere-se aos esporos produzidos por espécies de
embora mais uma vez sejam as proteínas e os ácidos nucléicos que Bacillus e Clostridium (e alguns outros gêneros que provavelmente
são os alvos vulneráveis. O calor seco é muito menos eficaz em matar não surgirão como contaminantes farmacêuticos) e não deve ser
microrganismos do que o vapor na mesma temperatura. A exposição confundido com os esporos produzidos por outras bactérias, como
a 160 C por não menos de 2 horas (ou uma combinação equivalente actinomicetos, que não não se desenvolvem dentro da célula
de temperatura e tempo) é recomendada na Farmacopeia Europeia vegetativa. A maioria das espécies de Bacillus e Clostridium
para esterilização por calor seco normalmente formam esporos que sobrevivem na água por 15 a 30
minutos a 80 C sem danos significativos ou perda de viabilidade.
Como os endósporos são mais resistentes do que outras células, eles
233
Tabela 15.2 Uma 'tabela de liga' de resistências ao calor de diferentes microrganismos e agentes infecciosos
Resistência ao calor (os valores são para organismos totalmente hidratados, salvo indicação em contrário)
Organismo ou agente
Priões O agente infeccioso mais resistente ao calor. Pode sobreviver à esterilização a vapor de 134 C a 138 C por 1 hora
Esporos bacterianos (endósporos) Pouca ou nenhuma inativação a <80 C. Algumas espécies sobrevivem à ebulição por várias horas
Esporos de fungos Os ascósporos de espécies de Byssochlamys podem sobreviver a 88°C por 60 minutos, mas a maioria dos esporos de
fungos são menos resistentes
Esporos de actinomicetos Esporos de Nocardia sebivorans sobrevivem por 10 minutos a 90 C, mas a maioria das espécies é menos resistente
Mycobacterium tuberculosis Pode sobreviver por 30 minutos a 100 C no estado seco, mas quando hidratado é morto por pasteurização (63 C por
30 minutos ou 72 C por 15 segundos)
Leveduras Ascósporos e células vegetativas mostram pouca diferença na resistência. A sobrevivência por 20 minutos a 60 C é típica
A maioria das bactérias não esporuladas D60 de 1 minuto a 5 minutos é típico de estafilococos e muitos organismos entéricos Gram-negativos. Os enterococos
de importância farmacêutica ou médica podem ser mais resistentes e os pneumococos podem sobreviver por 30 minutos a 110 C quando secos
Fungos e actinomicetos Os micélios vegetativos exibem resistência semelhante à das bactérias não esporuladas descritas acima
Vírus Raramente sobrevivem por > 30 minutos a 55 C a 60 C, exceto talvez no sangue ou tecidos, mas alguns, como os vírus da
hepatite, são mais resistentes
Protozoários e algas A maioria não é mais resistente do que as células de mamíferos e sobrevive por apenas algumas horas a 40 C a 45 C. No
entanto, cistos de espécies de Acanthamoeba são mais resistentes
têm sido objeto de uma quantidade considerável de pesquisas e a exposição a 80 C por 10 minutos ou mais é necessária para
nas indústrias alimentícia e farmacêutica. Grande parte do uma descontaminação eficaz.
trabalho anterior foi revisado por Russell (1999) e, mais A resistência ao calor seco por diferentes grupos de agentes
recentemente, por Hancock (2013). infecciosos e microrganismos geralmente segue um padrão
Os esporos de fungos e os de leveduras e actinomicetos semelhante ao de ambientes aquosos. Novamente, os príons
geralmente exibem um grau de resistência ao calor úmido encabeçam a 'tabela da liga' exibindo extrema resistência ao
intermediário entre os endósporos e as formas de células calor, e os endósporos são substancialmente mais resistentes
vegetativas; Valores D da ordem de 30 minutos a 50 C seriam do que outros tipos de células, com os de G. stearothermophilus
típicos de tais organismos, embora algumas espécies possam e Bacillus atrophaeus (anteriormente conhecido como Bacillus
ser substancialmente mais resistentes. Células vegetativas de subtilis var. niger) geralmente mais resistentes do que outras
bactérias e leveduras e micélios de fungos diferem espécies. A exposição a 160 C por pelo menos 2 horas é exigida
significativamente na resistência ao calor: as micobactérias, que pela Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia
possuem uma alta proporção de lipídios em sua parede celular, Commission, 2020) para atingir um nível aceitável de garantia
tendem a ser mais resistentes do que outras. Protozoários e de esterilidade para materiais esterilizados por calor seco.
algas são, em comparação, suscetíveis ao calor e, quando no Relatou-se que células de pneumococos sobrevivem ao
estado vegetativo (sem cistos), eles, como células de mamíferos, calor seco a 110°C por 30 minutos, mas isso representa
morrem rapidamente em temperaturas muito superiores a 40°C. resistência excepcional para células vegetativas, a maioria das
As informações sobre a resistência ao calor dos vírus são quais morreria após alguns minutos de aquecimento a 100°C ou
limitadas, mas os dados disponíveis sugerem que pode diferir menos.
significativamente entre os tipos. A maioria dos vírus não é mais Comparações válidas de resistência ao calor seco entre
resistente ao calor do que as bactérias vegetativas, mas o vírus organismos dissimilares são ainda menos comuns do que
aquelas para ambientes aquosos, porque há a vantagem adicional
da hepatite, particularmente o vírus da hepatite B, é menos suscetível.
234
problema de distinguir os efeitos da secagem daqueles do calor. Para (1990) descobriram que as células vegetativas de uma cepa de B. subtilis
muitas células, a dessecação é em si um processo potencialmente letal, morreram na mesma taxa a 50 C que os esporos morreram a 90 C.
mesmo à temperatura ambiente, de modo que experimentos em que o Portanto, é importante garantir que os dados de resistência ao calor para
teor de umidade das células é descontrolado podem produzir resultados espécies de Bacillus ou Clostridium sejam obtidos de populações puras
enganosos ou difíceis de interpretar. de células vegetativas ou esporos, mas não uma mistura dos dois, caso
Isto é particularmente verdade quando as células são aquecidas sob contrário os resultados são difíceis de interpretar.
condições em que seu teor de umidade está mudando e elas se tornam O grau de resistência ao calor apresentado pelas células vegetativas
progressivamente mais secas durante o experimento. também pode ser influenciado pelo estágio de crescimento do qual as
células foram retiradas. Normalmente, verifica-se que as células da fase
estacionária são mais resistentes ao calor do que aquelas retiradas da
Fatores que afetam a resistência ao
fase logarítmica de crescimento, embora várias exceções tenham sido
calor e sua medição relatadas.
Os principais fatores que afetam a resistência ao calor foram listados na
seção anterior e serão considerados em detalhes aqui. Condições de cultura
O assunto foi extensivamente estudado e, novamente, muitos dos dados
experimentais e, consequentemente, muitos dos exemplos citados nesta As condições sob as quais as células são cultivadas são outro fator que
seção vêm do campo da pesquisa de esporos. pode afetar marcadamente a resistência ao calor. Atenção insuficiente
tem sido dada a esta fonte potencial de variação em uma parte substancial
A medição da resistência ao calor em células totalmente hidratadas, da pesquisa realizada.
ou seja, aquelas suspensas em soluções aquosas ou expostas a vapor Fatores como temperatura de crescimento, pH médio e capacidade
saturado seco, normalmente não representa um problema quando é tampão, disponibilidade de oxigênio e as concentrações dos componentes
realizada a temperaturas inferiores a 100 C, mas ocasionalmente podem do meio de cultura podem afetar a resistência.
surgir erros quando a resistência ao calor dos esporos é medido em
temperaturas mais altas. Nestas circunstâncias é necessário aquecer Os organismos termofílicos são geralmente mais resistentes ao calor
suspensões seladas em ampolas de vidro imersas em banhos de glicerol do que os organismos mesófilos, que por sua vez tendem a ser mais
ou óleo, ou expor os esporos ao vapor em autoclave modificada. resistentes do que os organismos psicrofílicos. Se uma 'tabela de
classificação' de resistência ao calor de esporos fosse construída, é
O monitoramento e o controle dos tempos de aquecimento e resfriamento provável que G. stearothermophilus, Bacillus coagulans e Clostridium
tornam-se importantes, e a falta de atenção adequada a esses aspectos thermosaccharolyticum encabeçassem a lista; todos os três têm ótimos
pode levar a aparentes diferenças de resistência, que podem ser de crescimento de 50 C a 60 C. Resultados variáveis surgiram quando
decorrentes simplesmente de fatores como variações na espessura do uma única espécie foi cultivada em uma variedade de temperaturas.
vidro em dois lotes de ampolas. Escherichia coli e Streptococcus faecalis têm sido objeto de relatos
conflitantes sobre a influência da temperatura de crescimento na resistência
ao calor, enquanto Khoury et al. (1990) mostraram que para duas cepas
Diferenças de espécies e cepas diferentes de B. subtilis a resistência ao calor
Variações na resistência ao calor entre as espécies dentro de um gênero tância tanto das células vegetativas quanto dos esporos foi, em todos os
são muito comuns, embora seja difícil identificar a partir dos relatórios casos, diretamente proporcional à temperatura na qual as células ou
publicados a magnitude precisa dessas diferenças porque espécies esporos foram produzidos.
diferentes podem exigir meios de crescimento e condições de incubação Os efeitos do pH do meio, capacidade de tamponamento,
diferentes, que, juntamente com outros fatores, podem influenciar os disponibilidade de oxigênio e as concentrações dos componentes do meio
resultados. Por exemplo, um relatório descreveu uma variação de 700 de cultura são muitas vezes complexos e inter-relacionados. Um pH
vezes na resistência ao calor dos esporos em 13 espécies de Bacillus, inadequado, tampão inadequado ou aeração insuficiente podem limitar a
mas para produzir as colheitas de esporos para teste, os autores extensão do crescimento, com o resultado de que as células que crescem
necessariamente tiveram que usar oito meios de cultura, três temperaturas têm à sua disposição uma maior concentração de nutrientes do que seria
de incubação e seis procedimentos para limpar os esporos . As diferenças o caso se uma densidade celular mais alta tivesse sido alcançou. Os
entre cepas de uma única espécie são, não surpreendentemente, mais níveis de materiais de armazenamento intracelular e íons metálicos
limitadas; Valores de D90 variando de 4,5 a 120 minutos foram relatados podem, portanto, diferir e assim influenciar a resistência ao calor e outros
para cinco cepas de esporos de Clostridium perfringens. agentes letais. Células existentes ou recentemente isoladas de seu
ambiente 'natural', por exemplo, água, solo, poeira ou matérias-primas
farmacêuticas, muitas vezes têm sido relatadas como tendo uma
resistência ao calor maior do que sua progênie que foi repetidamente
forma celular
subcultivada em laboratório e depois testado em condições semelhantes.
As células vegetativas de espécies formadoras de esporos são
consideravelmente mais sensíveis ao calor do que os próprios esporos. Khoury et ai.
235
pH e composição do mênstruo de aquecimento também afetam a contagem de colônias, com um meio nutricionalmente
rico dando uma maior porcentagem de sobrevivência do que um meio
É freqüentemente encontrado que as células sobrevivem ao aquecimento
'padrão', enquanto pouca ou nenhuma diferença pode ser detectada
mais facilmente quando estão na neutralidade (ou seu pH ótimo para entre os dois quando células não aquecidas são usadas. Adsorventes
crescimento, se este for diferente da neutralidade). A combinação de como carvão e amido têm efeitos benéficos neste contexto.
calor e um pH desfavorável pode ser aditivo ou mesmo sinérgico nos
efeitos de morte; por exemplo, os esporos de G. stearothermophilus
sobrevivem melhor a 110°C em tampão de fosfato diluído de pH 7,0 do
que a 85°C em tampão de acetato de pH 4,0. As diferenças na
resistência ao calor também podem resultar apenas da presença do Radiação ionizante
tampão, independentemente do pH que ele confere. Normalmente, um
aumento aparente na resistência ocorre quando as células são aquecidas em tampão e não em
água sozinho. Um aumento semelhante ocorre frequentemente na A radiação ionizante pode ser dividida em tipos eletromagnéticos e
adição de outros sólidos dissolvidos ou suspensos, particularmente particulados (corpusculares) e tem energia suficiente para causar a
aqueles de natureza coloidal ou proteica, por exemplo, leite, caldo ejeção de um elétron de um átomo ou molécula em seu caminho. A
nutriente e soro. radiação eletromagnética inclui raios-g e raios-X, enquanto a radiação
Como os sólidos dissolvidos podem ter um efeito marcante na particulada inclui partículas aeb, pósitrons e nêutrons.
resistência ao calor, muito cuidado deve ser tomado nas tentativas de
usar dados experimentais de soluções simples para prever o provável
tratamento térmico necessário para matar as mesmas células em um Radiação particulada
medicamento ou alimento formulado complexo. Um caso extremo de
proteção de células de um agente letal é a oclusão de células dentro de A desintegração nuclear de elementos radioativos resulta na produção
cristais. Quando esporos de B. atrophaeus foram ocluídos dentro de de partículas carregadas. as partículas são pesadas e carregadas
cristais de carbonato de cálcio, suas resistências à inativação foram positivamente, sendo equivalentes aos núcleos dos átomos de hélio.
aproximadamente 900 vezes e 9 vezes maiores do que para esporos Eles viajam relativamente devagar no ar e, embora causem muita
não ocluídos quando submetidos a vapor e calor seco, respectivamente; ionização ao longo de seus caminhos, têm muito pouco poder de
um período de exposição de 2,5 horas a 121 C (calor úmido) foi penetração, seu alcance é de apenas alguns centímetros no ar. a
necessário para eliminar os sobreviventes dentro dos cristais. É para partículas não podem penetrar na pele, mas podem causar danos
minimizar o risco de tais situações surgirem que as Boas Práticas de quando emitidas por radionuclídeos inseridos no corpo. b partículas são
Fabricação (BPF) colocam tanta ênfase na higiene e limpeza na carregadas negativamente e têm a mesma massa que um elétron. No
fabricação de medicamentos (Medicines and Healthcare products ar, o poder de penetração dessas partículas é de alguns metros, mas
Regulatory Agency, 2017). elas serão detidas por uma fina folha de alumínio. b partículas resultantes
do decaimento radioativo não são, portanto, suficientemente penetrantes
para uso em processos de esterilização, mas a produção de elétrons
As concentrações de soluto normalmente encontradas em soluções acelerados por máquinas feitas pelo homem (raios catódicos) resulta em
tampão diluídas usadas como meios de suspensão para experimentos partículas de grande energia com maior poder de penetração.
de resistência ao calor não causam redução significativa na pressão de
vapor da solução em relação à da água pura, ou seja, não reduzem a
atividade de água, Aw, da solução ( que tem um valor de 1,0 para água).
Se altas concentrações de soluto forem usadas, ou as células forem
aquecidas em um estado 'semi-seco', Aw é significativamente menor e Radiação eletromagnética
a resistência é aumentada, por exemplo, um aumento de 1000 vezes no A radiação g ocorre quando o núcleo ainda tem muita energia, mesmo
valor D foi relatado para esporos de Bacillus megaterium quando Aw foi após a emissão das partículas a ou b. Essa energia é dissipada na
reduzido de 1,0 para entre 0,2 e 0,4. forma de radiação de comprimento de onda muito curto que, por não ter
massa nem carga, viaja com a velocidade da luz, penetrando até em
folhas de chumbo. Apesar de viajar em forma de onda, a radiação g se
Recuperação de células tratadas termicamente comporta como se fosse composta de pacotes discretos de energia
chamados quanta (fótons). Uma fonte de 60Co emite raios-g com fótons
As condições de recuperação disponíveis para as células após a de
exposição ao calor podem influenciar a proporção de células que 1,17 MeV e 1,33 MeV e a fonte tem meia-vida de 5,2 anos. Os raios X
produzem colônias. Uma célula danificada pelo calor pode exigir um são gerados quando um alvo de metal pesado é bombardeado com
tempo de incubação maior do que o normal para atingir uma colônia de elétrons rápidos. Eles têm propriedades semelhantes às dos raios G,
qualquer tamanho, e a temperatura ideal de incubação pode ser vários apesar de se originarem de uma mudança na energia do elétron e não
graus mais baixa. A composição do meio pode do núcleo.
236
Unidades de radioatividade dano é cumulativo. Para fins de esterilização, os tempos de

exposição podem ser longos, mas o processo é previsível e oferece
A unidade de atividade é o becquerel (Bq), que é igual a uma
um nível reprodutível de letalidade.
transformação nuclear por segundo. Isso substitui o termo anterior,
O efeito letal da irradiação sobre os microrganismos pode
o curie (Ci); 3,7 1010 Bq ¼ 1 Ci. A unidade de dose absorvida de
ocorrer de duas
acordo com o sistema SI é o gray (Gy), que é igual a um joule por
maneiras: 1. Efeito direto. Neste caso, a radiação ionizante é
quilograma. No entanto, o antigo termo 'rad' ainda é usado
diretamente responsável pelo dano ao causar um impacto
ocasionalmente e equivale a 100 ergs por grama de material
direto em uma molécula-alvo sensível. É geralmente aceito que
irradiado (1 Gy ¼ 100 rad).
o DNA celular é o principal alvo para a inativação e que a
capacidade de sobreviver à irradiação é atribuível à capacidade
A energia da radiação é medida em elétron-volts (eV) ou milhões
do organismo de reparar o DNA danificado e não a qualquer
de elétron-volts (MeV). Um elétron-volt é a energia adquirida por um
resistência intrínseca da estrutura. Danos adicionais podem ser
elétron caindo através de uma diferença de potencial de um volt.
causados por radicais livres produzidos dentro da célula, mas
não diretamente associados ao DNA. Esses radicais podem se
difundir para um
Efeito da radiação ionizante em local sensível e reagir com ele, causando danos.
materiais 2. Efeito indireto. A passagem da radiação ionizante pela água
provoca ionização ao longo e imediatamente próximo ao trilho
A radiação ionizante é absorvida pelos materiais de várias maneiras, e a formação de radicais livres e peróxidos. Esses peróxidos e
dependendo da energia dos fótons incidentes: 1. Efeito fotoelétrico: radicais livres são altamente reativos e destrutivos e são
A radiação de baixa energia (<0,1 MeV) é absorvida pelo átomo do responsáveis tanto pela capacidade de matar quanto pela
material, resultando na ejeção ou excitação de um elétron. capacidade de modificar as propriedades dos polímeros.
2. Efeito Compton: Fótons incidentes de energia média 'colhem' Algumas das reações possíveis são as seguintes:
com átomos e uma parte da energia é absorvida com a ejeção radiação
de um elétron. A energia restante impacta mais átomos, e mais
H2O/H2O+ ou seja
elétrons são emitidos até que toda a energia seja espalhada.
H2Oþ/,OH þ Hþ
3. Produção de pares: A radiação de energia muito alta é convertida e þ H2O/OH þ H,
no impacto em elétrons carregados negativamente e partículas 2H,/ H2
carregadas positivamente chamadas pósitrons. O pósitron tem
2,OH/H2O2
uma vida extremamente curta e se aniquila rapidamente ao
colidir com um elétron orbital. A presença de oxigênio tem um efeito significativo nas
A ionização causada pela radiação primária resulta na formação propriedades destrutivas da radiação ionizante devido à formação
de radicais livres, átomos excitados, etc., ao longo de uma trilha de radicais hidroperoxila:
discreta através do material. No entanto, se os elétrons secundários H,þ O2/,HO2
contiverem energia suficiente, eles podem causar excitação e
ionização de átomos adjacentes, ampliando efetivamente a trilha. Peróxidos e radicais livres podem atuar como agentes oxidantes
Os elétrons acelerados usados em esterilizadores de feixe de e redutores de acordo com as condições.
elétrons são essencialmente equivalentes aos elétrons secundários
decorrentes da irradiação g e causam ionização direta de moléculas Fatores que afetam a resistência
dentro dos materiais. O aumento de temperatura durante a irradiação
à radiação de microorganismos
é muito pequeno, e mesmo a radiação de alta energia, resultando
na produção de pares, é acompanhada por um aumento de apenas Em todo o espectro de microrganismos, os vírus são as formas mais
aproximadamente 2°C, mas, no entanto, as mudanças químicas resistentes aos efeitos da radiação, seguidos pelos endósporos
que ocorrem nos materiais irradiados são muito difundidas. De bacterianos, depois pelas células Gram-positivas e, finalmente,
particular importância aqui são as mudanças deletérias que podem pelas células Gram-negativas. A resistência à radiação é determinada
ocorrer em materiais de embalagem em níveis de dosagem normais. geneticamente, e uma bactéria particularmente resistente chamada
Tais efeitos podem incluir mudanças na resistência à tração, cor, Deinococcus radiodurans pode suportar uma dose de radiação de
odor e formação de gás dos polímeros. Os materiais mais afetados até 5.000 Gy, em comparação com a Escherichia coli, que é morta
incluem acetal, etileno propileno fluorado, politetrafluoretileno e em 800 Gy. Para comparação, uma dose de 5 Gy é letal para
acetato de polivinila. A energia total absorvida determina a extensão humanos. Felizmente, D. radiodurans não tem qualquer significado
das reações físicas e químicas que ocorrem, e assim clínico. Vale ressaltar que produtos microbianos como endotoxinas
não serão inativados por
237
doses normais de radiação ionizante. Consequentemente, é enzima para dividir os dímeros de timina em monômeros.
importante garantir que os níveis iniciais de biocarga sejam baixos. Um segundo mecanismo não depende da luz e é chamado de
O oxigênio já foi mencionado como tendo uma influência recuperação no escuro. Nesse caso, os dímeros de timina são
significativa nos efeitos antimicrobianos da radiação, uma vez que removidos por uma enzima endonuclease específica que corta a
níveis elevados de radicais hidroperoxila levam a aumentos fita de DNA danificada de cada lado do dímero. A DNA polimerase
acentuados na morte. Células vegetativas como E. coli e Pseu então substitui os nucleotídeos que faltam e as extremidades são
domonas aeruginosa são três a quatro vezes mais sensíveis na unidas por uma enzima ligase.
presença de oxigênio do que na sua ausência. A presença de
umidade também influenciará a sensibilidade, com a desidratação
causando um aumento na resistência devido a um efeito indireto Fatores que afetam a resistência à luz UV
na formação e mobilidade dos radicais livres. O congelamento
aumenta a resistência à radiação devido à redução da mobilidade
Como já mencionado, a luz UV tem muito pouco poder de
dos radicais livres no mênstruo, impedindo que eles se difundam
penetração, e qualquer coisa que atue como um escudo ao redor
para os locais de ação na membrana celular.
das células proporcionará um grau de proteção. A formação de
Acima do ponto de congelamento há muito pouco efeito da
agregados de células fará com que as células no centro do
temperatura.
agregado sobrevivam a uma dose letal de radiação.
Uma variedade de materiais orgânicos fornece um ambiente
Da mesma forma, microorganismos suspensos em água suportam
protetor para microorganismos, e a comparação da resistência à
doses consideravelmente maiores de radiação do que no estado
radiação é muito complicada pelas diferentes complexidades dos
seco, devido à falta de penetração da radiação. A suspensão de
meios usados. Grupos sulfidrila (eSH), como os que podem ser
bactérias em caldo contendo matéria orgânica, como proteínas,
encontrados em aminoácidos e proteínas, têm efeito protetor sobre
aumenta ainda mais a resistência das células. O estágio de
microrganismos devido à sua interação com radicais livres. Em
crescimento da cultura afetará a sensibilidade das células, sendo a
contraste, compostos que se combinam com grupos eSH, como
sensibilidade máxima mostrada durante a fase logarítmica (log).
acetatos halogenados, tendem a aumentar a sensibilidade. Alguns
materiais de ocorrência natural, particularmente alimentos, podem Outros fatores mostrados para influenciar a resistência à radiação
ter um profundo efeito protetor sobre as bactérias contaminantes.
incluem pH, temperatura e umidade, embora o efeito do último
Isso é motivo de preocupação para a indústria de processamento
parâmetro ainda seja um tanto confuso.
de alimentos.
Gases
Radiação ultravioleta
O uso de gases como agentes antimicrobianos está documentado

Embora a radiação ultravioleta (UV) cubra uma faixa de
há séculos, embora só recentemente seus mecanismos de ação e
comprimentos de onda de aproximadamente 15 a 330 nm, sua
fatores que afetam a atividade tenham sido elucidados. Uma
faixa de atividade bactericida máxima é muito mais estreita (220 e
grande variedade de agentes gasosos tem sido utilizada por suas
280 nm), com um ótimo de aproximadamente 265 nm.
propriedades antimicrobianas, e algumas das principais serão
Enquanto a radiação ionizante faz com que os elétrons sejam
consideradas aqui.
ejetados dos átomos em seu caminho, a radiação UV não possui
energia suficiente para isso e apenas faz com que os elétrons
fiquem excitados. Tem muito menos poder de penetração do que a Óxido de etileno
radiação ionizante e tende a ser utilizada para a destruição de
microrganismos no ar, na água e em superfícies.
O efeito bactericida da luz UV é devido à formação de ligações CH2 CH2
entre bases pirimidinas adjacentes na molécula de DNA para
formar dímeros. Estes são geralmente dímeros de timina, embora
O
outros tipos tenham sido identificados. A presença de dímeros de
timina altera a integridade estrutural da cadeia de DNA, dificultando
a replicação cromossômica. Certas células podem reparar o DNA O óxido de etileno (C2H4O) é um gás à temperatura ambiente
danificado de várias maneiras, aumentando sua resistência à (com um ponto de ebulição de 10,7 C) que permeia facilmente uma
radiação. variedade de materiais (plásticos, papelão, tecido, etc.), mas não
A exposição de células danificadas por UV à luz visível cristais. Seu odor é relatado como bastante agradável, embora os
(fotorreativação) permite uma fotorreativação dependente de luz níveis em que é detectado na atmosfera
238
(700 ppm) excede em muito o limite máximo de segurança de 5 ppm e 33% UR. Abaixo de 28% RH a ação alquilante do óxido de etileno
para humanos. Os problemas de toxicidade incluem queimaduras e é inibida pela falta de água. O grau de desidratação das células
bolhas se o material entrar em contato com a pele, enquanto a influencia muito a atividade e pode não ser possível reidratar
inalação resulta em lacrimejamento, dor de cabeça, tontura e vômito. organismos muito secos simplesmente pela exposição ao aumento
Deve-se tomar muito cuidado para garantir a remoção do óxido de da UR. O valor de UR escolhido na prática é geralmente entre 40% e
etileno residual dos produtos tratados (por exemplo, luvas de 70%.
borracha) para evitar o risco de reações cutâneas. Misturas explosivas Os microrganismos podem ser protegidos da ação do óxido de
são formadas quando o óxido de etileno é misturado com ar em etileno por oclusão dentro de material cristalino ou quando revestidos
qualquer concentração acima de 3%, e isso é especialmente perigoso com matéria orgânica ou sais. Os esporos de B. atrophaeus secos de
se a mistura de gases estiver confinada. A adição de dióxido de soluções de água salgada são muito mais resistentes ao gás do que
carbono ou hidrocarbonetos fluorados eliminará esse risco e, para as suspensões secas de água destilada.
fins de esterilização, normalmente são usadas misturas gasosas de Os indicadores biológicos usados para testar a eficácia do
10% de óxido de etileno e 90% de dióxido de carbono. tratamento com óxido de etileno empregam esporos de B. atrophaeus
O óxido de etileno é extremamente eficaz na destruição de secos em veículos adequados, como pedaços de papel alumínio.
microorganismos, e sua atividade está relacionada à sua ação como
agente de formação de alquil. Os átomos de hidrogênio reativos nos
grupos hidroxila, carboxila, sulfidrila e amino podem ser substituídos
Formaldeído
por grupos hidroxietil, interferindo assim em uma ampla gama de O formaldeído (HCHO) em sua forma pura é um gás à temperatura
atividades metabólicas. O óxido de etileno inativa o espectro completo ambiente, com ponto de ebulição de 19 C, mas polimeriza prontamente
de microorganismos, incluindo endosporos e vírus. A diferença na em temperaturas abaixo de 80 C para formar um sólido branco. O
resistência entre bactérias formadoras de endosporos e células vapor, extremamente irritante para os olhos, nariz e garganta, pode
vegetativas é apenas da ordem de 5 a 10 vezes, em comparação ser gerado a partir de polímeros sólidos como o paraformaldeído ou
com diferenças de vários milhares de vezes com outros processos de uma solução de formaldeído a 37% em água (formalina). A
físicos e químicos. Além disso, não foi encontrado nenhum formalina geralmente contém aproximadamente 10% de metanol para
microrganismo de alta resistência geneticamente determinada. Os evitar a polimerização.
esporos de B. atrophaeus estão entre os mais resistentes ao efeito
do óxido de etileno. Os esporos resistentes ao calor úmido, ex-G. Assim como o óxido de etileno, o formaldeído é uma molécula
stearothermophilus, e os esporos de Clostridium sporogenes não são muito reativa, e há apenas um pequeno diferencial na resistência
mais resistentes do que vários organismos vegetativos, como entre esporos bacterianos e células vegetativas. Seus poderes
Staphylococcus aureus e Micrococcus luteus. Os esporos fúngicos bactericidas são superiores aos do óxido de etileno (concentrações
1 1
exibem a mesma ordem de resistência que as células vegetativas. de 3 mg L são eficazes), mas apenas
a 10 mgum
L tem poder
fracode
bactericida edeépenetração
superfície.
realmente
Também é mais facilmente inativado pela matéria orgânica. O gás
adsorvido é muito difícil de remover e são necessários longos tempos
de arejamento. Acredita-se que seu mecanismo de ação envolva a
produção de ligações cruzadas intramoleculares entre proteínas,
Fatores que afetam a atividade do óxido de etileno
juntamente com interações com RNA e DNA. Atua como agente
A atividade bactericida do óxido de etileno é proporcional à pressão mutagênico e alquilante, reagindo com grupos carbonila, tiol e
parcial do gás na câmara de reação, ao tempo de exposição, à hidroxila. Para ser eficaz, o gás deve se dissolver em um filme de
temperatura de tratamento e ao nível e tipo de contaminação. À umidade que envolve as bactérias. Por esta razão, são necessárias
temperatura ambiente, o tempo necessário para reduzir a concentração umidades relativas da ordem de 75%. O formaldeído usado em
inicial de células em 90% pode ser muito lento. Por esta razão, conjunto com o vapor de baixa temperatura é um meio de esterilização
temperaturas elevadas de 50 C a 60 C são recomendadas, o que muito eficaz. No entanto, o uso de aldeído formal caiu em desuso
resulta em taxas de destruição muito maiores. Concentrações de devido às preocupações de toxicidade associadas.
óxido de etileno entre 500 mg L e 1000 mg L são normalmente
1 1
são
utilizadas. A umidade relativa (UR) tem um efeito
já quemais pronunciado,
em umidades
muito altas o óxido de etileno pode ser hidrolisado para o muito menos
ativo etileno glicol col. Isso é corroborado pela observação de que o
gás é 10 vezes mais ativo a 30% UR do que a 97% UR. o Ácido peracético
A natureza tóxica do óxido de etileno e do formaldeído levou à busca

o valor ideal para a atividade parece estar entre 28% de outros esterilizantes gasosos. Peracético
239
1
ácido, um agente oxidante, tem sido amplamente utilizado como concentração de 3,5 mg L com umidade relativa entre 30% e 60%.
solução aquosa, mas seu uso na fase gasosa é mais limitado. É um Tem propriedades antimicrobianas inferiores em comparação com
líquido à temperatura ambiente, necessitando de tratamento térmico os compostos anteriores, mas tem bom poder de penetração.
para vaporizar. Embora seja altamente ativo contra bactérias
(incluindo micobactérias e endosporos), fungos e vírus, é bastante
instável e danifica certos materiais, como metais e borracha.
Plasmas de gás
Um plasma é formado pela aplicação de energia a um gás ou vapor
sob vácuo. Exemplos naturais são raios e luz solar, mas plasmas
Peróxido de hidrogênio
também podem ser gerados sob baixa energia, como em lâmpadas
O peróxido de hidrogênio, outro agente oxidante, é semelhante ao fluorescentes. Dentro de um plasma, íons positivos e negativos,
ácido peracético, pois é uma solução à temperatura ambiente e deve elétrons e moléculas neutras colidem para produzir radicais livres. O
ser aquecido para gerar a fase gasosa. O principal atrativo do poder destrutivo dessas entidades já foi descrito e, portanto, os
peróxido de hidrogênio como agente antimicrobiano é o fato de seus plasmas podem ser usados como agentes biocidas em diversas
produtos de decomposição serem oxigênio e água. A maioria dos aplicações.
trabalhos sobre as propriedades antimicrobianas do peróxido de Este tipo de sistema pode ser produzido em temperaturas abaixo de
hidrogênio foi realizado em soluções aquosas, onde demonstrou ter 50 C com uso de vapores gerados a partir de peróxido de hidrogênio
uma boa gama de atividade, inclusive contra esporos bacterianos. A ou ácido peracético. Para mais detalhes sobre a esterilização por
eficácia biocida da fase de vapor é menor do que em solução e é plasma de gás, o leitor deve consultar McDonnell (2013).
influenciada pelas condições ambientais.
Efeitos antimicrobianos de agentes químicos

Dióxido de cloro
O dióxido de cloro é um gás à temperatura ambiente, mas é usado
principalmente em solução aquosa, onde possui boa atividade de
amplo espectro. Se for empregado na fase gasosa, deve ser gerado Agentes químicos têm sido usados desde tempos muito antigos para
no ponto de uso e, dessa forma, é altamente eficaz e relativamente combater os efeitos da proliferação microbiana como deterioração
seguro. de alimentos e materiais, infecção de feridas e decomposição de
corpos. Assim, muito antes de se reconhecer o papel dos
microrganismos na doença e na decomposição, o sal e o açúcar
Óxido de propileno eram usados na preservação de alimentos, uma variedade de óleos
O óxido de propileno é um líquido (ponto de ebulição 34 C) à e resinas eram aplicados em feridas e empregados para
temperatura ambiente que requer aquecimento para volatilizar. É embalsamamento, e o enxofre era queimado para fumigar os quartos dos doentes.
inflamável entre 2,1% e 21,5% em volume no ar, mas pode ser O clássico trabalho de pesquisa de Pasteur, que estabeleceu os
reduzido se for misturado com CO2. Seu mecanismo de ação é microrganismos como agentes causadores de doenças e
semelhante ao do óxido de etileno e envolve a esterificação dos deterioração, abriu caminho para o desenvolvimento e uso racional
grupos carbonila, hidroxila, amino e sulfidrila presentes nas moléculas de agentes químicos no seu controle. Existem diferentes definições
de proteínas. É, no entanto, menos eficaz do que o óxido de etileno para descrever o uso antimicrobiano de agentes químicos em
em termos de sua atividade antimicrobiana e sua capacidade de diferentes contextos. Os agentes usados para destruir microrganismos
penetrar nos materiais. em objetos inanimados são descritos como desinfetantes, enquanto
Enquanto o óxido de etileno se decompõe para dar etilenoglicol ou aqueles usados para tratar tecidos vivos, como na irrigação de
etilenocloridrina, ambos tóxicos, o óxido de propileno se decompõe feridas, limpeza de queimaduras ou lavagens dos olhos, são
para dar propilenoglicol, que é muito menos tóxico. chamados de antissépticos. O termo conservante descreve os
agentes antimicrobianos usados para proteger medicamentos,
formulações farmacêuticas, cosméticos, alimentos e materiais em
geral contra a deterioração microbiana. Outras definições foram
Brometo de metilo introduzidas para fornecer limites de significado mais precisos: a
O brometo de metila ferve a 3,46 C e, portanto, é um gás à saber, bactericida e fungicida para agentes químicos que matam
temperatura ambiente. É usado como desinfetante e fumigante em bactérias e fungos, respectivamente, e bacteriostático e fungistático para aqueles que
240
impedir o crescimento de uma população bacteriana ou fúngica. A composto, h = 1, e a mesma diluição reduzirá sua atividade apenas
validade de traçar uma linha de demarcação rígida entre os duas vezes (21 ). Mais detalhes e tabulações de coeficientes de
compostos que matam e os que inibem o crescimento sem matar é temperatura e expoentes de concentração podem ser encontrados
duvidosa. Em muitos casos, a concentração e o tempo de contato em Denyer (2006).
são os fatores críticos. Biocida é um termo geral para produtos
químicos antimicrobianos, mas exclui antibióticos e outros agentes
Gama de agentes químicos
usados no tratamento sistêmico de infecções.
Os mecanismos pelos quais os biocidas exercem seus efeitos As amplas categorias de compostos químicos antibacterianos
têm sido intensamente investigados e os principais locais de ataque permaneceram surpreendentemente constantes ao longo dos anos,
às células microbianas identificados. Estes são a parede celular, a com fenólicos e hipocloritos constituindo os principais desinfetantes
membrana citoplasmática e o citoplasma. e compostos quaternários de amônio amplamente usados como
Os agentes químicos podem enfraquecer a parede celular, antissépticos. Os compostos susceptíveis de serem utilizados como
permitindo assim a extrusão do conteúdo celular, distorção da forma conservantes em preparações para administração oral, parentérica
celular, formação de filamentos ou lise completa. A membrana ou oftálmica são obviamente estritamente limitados por requisitos
citoplasmática, por controlar a permeabilidade e ser um local de de toxicidade. À medida que as preocupações com a toxicidade se
atividade enzimática vital, é vulnerável a uma ampla gama de intensificaram, a variedade de conservantes disponíveis diminuiu:
substâncias que interferem nos grupos reativos ou podem romper compostos contendo mercúrio, por exemplo, são agora muito pouco
suas camadas fosfolipídicas. Gradientes químicos e elétricos existem usados para a preservação de produtos parenterais e oftálmicos. O
através da membrana celular e estes representam uma força próton- alto custo de pesquisa e testes, juntamente com as poucas
motriz que conduz processos essenciais como fosforilação oxidativa, perspectivas de um retorno financeiro adequado, dificultam a
síntese de adenosina trifosfato (ATP) e transporte ativo; vários introdução de novos agentes. Por esta razão, existe uma tendência
agentes agem reduzindo a força próton-motriz. O citoplasma, que é para a utilização de conservantes existentes em combinação, com
o local de controle genético e síntese de proteínas, apresenta um vista a alcançar os benefícios de sinergia, um espectro antimicrobiano
alvo para aqueles agentes químicos que rompem os ribossomos, mais amplo ou a redução da toxicidade humana resultante da
reagem com ácidos nucléicos ou geralmente coagulam o protoplasma. utilização de concentrações mais baixas. Al-Adham et al. (2013)
descreveram em detalhes as características dos biocidas comumente
usados.
A Tabela 15.3 resume as propriedades e usos dos principais grupos
Principais fatores que afetam a atividade de biocidas.
Os fatores mais facilmente quantificados são a temperatura e a
concentração. Em geral, um aumento na temperatura aumenta a
Fenólicos
taxa de morte para uma dada concentração do agente e tamanho
do inóculo. A nomenclatura comumente usada é Q10 (coeficiente Uma seleção limitada de compostos fenólicos é mostrada na Fig.
de temperatura), que é a mudança na atividade do agente por 10 C 15.4.
de aumento de temperatura (por exemplo, Q10 para fenol é 4). Várias frações de destilação do alcatrão de carvão produzem
compostos fenólicos, incluindo cresóis, xilenóis e o próprio fenol,
O efeito de uma mudança na concentração de um agente todos tóxicos e cáusticos para a pele e os tecidos.
químico na taxa de morte pode ser expresso como Formulações desinfetantes tradicionalmente descritas como 'fluidos
pretos' e 'fluidos brancos' são preparadas a partir de frações de
log t2 log t1 h
¼ log C1 log C2 (15.4) alcatrão de hulha de alto ponto de ebulição. Os primeiros utilizam
sabões para solubilizar as frações do alcatrão na forma de soluções
onde C1 e C2 representam as concentrações do agente necessárias homogêneas estáveis, enquanto os últimos são emulsões dos
para matar um inóculo padrão nos tempos t1 e t2. O expoente de produtos do alcatrão e instáveis à diluição.
concentração h representa a inclinação da linha quando o log do Um sucesso notável foi alcançado na modificação da molécula
tempo de morte (t) é plotado contra o log da concentração (C). de fenol pela introdução de grupos cloro e metila, como no
clorocresol e no cloroxilenol. Isso tem o duplo efeito de eliminar as
Quando h > 1, as mudanças de concentração terão um efeito propriedades tóxicas e corrosivas e, ao mesmo tempo, aumentar e
pronunciado. Assim, no caso do fenol, quando h = 6, reduzir pela prolongar a atividade antimicrobiana. Assim, o clorocresol é usado
metade a concentração diminuirá sua atividade por um fator de 26 como bactericida em injeções e para preservar o óleo em água
(ou seja, 64 vezes), enquanto que para um mercurial
241
242
Compostos
de
amônio
quaternário Agentes
oxidantes Ésteres
de
ácidos
orgânicos
(parabenos) Ácidos
orgânicos Aldeídos Álcoois
e
fenóis grupo Químico Tabela
15.3
Propriedades
e
usos
dos
principais
grupos
de
produtos
químicos
antimicrobianos
(biocidas)
halogênios biguanidas
benzalcônio,
cloreto
de
benzetônio,
cetrimida,
cloreto
de
cetilpiridínio
Cloreto
de Peróxido
de
hidrogênio,
ácido
peracético Metil,
etil,
butil,
propil
e
benzil
parabenos
e
seus
sais Ácido
benzóico,
ácido
sórbico Hipocloritos,
iodo
e
iodóforos Clorexidina Formaldeído,
glutaraldeído,
ou
ftalaldeído Etanol,
2-
propanol,
álcool
benzílico,
clorbutanol,
álcool
feniletílico,
fenoxietanol,
fenol,
clorocresol,
cloroxilenol Exemplos
Coagulação
citoplasmática
em
alta
concentração Danos
na
membrana
celular
e
perda
de
produtos
químicos
essenciais
da
célula. Oxidação
de
grupos
funcionais
proteínas Modo
exato
de
ação
incerto.
Pensado
para
alterar
o
vazamento.
Também
pode
inibir
as
propriedades
da
membrana
celular
causando
o
transporte
intracelular
de
aminoácidos Agentes
de
desacoplamento
que
impedem
a
absorção
de
substratos
que
requerem
uma
força
protônica
para
entrar
na
célula Interação
com
grupos
tiol
e
amino
causando
danos
a
enzimas
e
proteínas Ruptura
de
membrana
e
coagulação
citoplasmática
em
alta
concentração Reage
com
amino
e
outros
grupos
causando
reticulação
e
desnaturação
de
proteínas membrana,
desnaturação
de
proteínas,
lise
celular Modo(s)
de
ação
Danos
na
Desinfetantes
e
em
oftálmicos,
tópicos
e
antissépticos.
Conservantes
alguns
produtos
injetáveis Desinfetantes
e
isoladores
e
equipamentos
esterilizantes
em
fase
gasosa
para Conservantes
usados
principalmente
em
produtos
orais
tópicos
einjetáveis
e
em
alguns Conservantes
em
produtos
orais Desinfetantes
Antisséptico O
glutaraldeído
tem
uso
limitado
como
quimioesterilizante
para
uso
como
instrumentos
cirúrgicos
esterilizantes
gasosos,
e
o
formaldeído
tem
limitado Etanol
e
2-
propanol
como
injeções
ealguns
antissépticos
e
desinfetantes
da
pele
oral;
outros
agentes
usados
como
antissépticos,
desinfetantes
e
conservantes
para
produtos
tópicos Principais
usos
Muito
solúvel
em
água
e
eficaz
em
pH
neutro
e
alcalino.
Boa
estabilidade,
não
corrosivo
e
geralmente
não
perigoso Amplo
espectro
antimicrobiano,
incluindo
esporos Toxicidade
suficientemente
baixa
para
uso
oral Amplo
espectro
antimicrobiano,
incluindo
esporos Boa
atividade
contra
bactérias
Gram-
positivas Espectro
antimicrobiano
esterilizantes
não
corrosivos Amplo
solúvel
antimicrobiano
e
tem
boas
propriedades
de
limpeza.
atividade Vantagens
Atividade
relativamente
boa
pouco
mudou
com
o
aumento
do
pH.
Relativamente
baixo
contra
fungos.
Toxicidade
da
atividade Relativamente
atóxico. Pouco
afetado
pela
matéria
orgânica.
Ampla
incluindo
esporos. Etanol,
2-
propanol
e
fenol
são
muito
água
Toxicidade
relativamente
baixa.
O
peróxido
de
hidrogênio
é
instável O
ácido
peracético
tem
um
cheiro
pungente
e
é
corrosivo. Manchas
de
iodo Os
hipocloritos
são
corrosivos. O
cloro
liberado
do
hipoclorito
é
irritante
para
a
pele,
olhos
e
pulmões.
benzalcônio
causa
sensibilização
cutânea
e
oftálmica.
Incompatível
com
muitos
materiais
carregados
negativamente
Cloreto
de Atividade
relativamente
fraca
contra
bactérias
Gram-
negativas Pouca
solubilidade
em
água
e
tendência
à
partição
na
fase
oleosa
das
emulsões. Atividade
muito
diminuída
com
o
aumento
do
pH.
Útil
apenas
para
produtos
com
pH
inferior
a
aproximadamente
5 Toxicidade
relativamente
alta:
pode
causar
desconforto
respiratório
e
dermatite reduzido
na
diluição,
pela
matéria
orgânica
e,
para
os
fenólicos,
pelo
pH
elevado.
Fenólicos
absorvidos
por
borracha
e
plásticos.
Pouca
ou
nenhuma
atividade
esporicida
no
ambiente
Vários
álcoois
são
inflamáveis.
Atividade
muita
temperatura Desvantagens
Incompatível
com
muitos
materiais
carregados
negativamente Menos
ativo
contra
bactérias
Gram
negativas
efungos.
Microbiologia farmacêutica e esterilização Parte | 3 |
Fig. 15.4 Estruturas químicas de uma variedade de fenóis.
cremes, enquanto o cloroxilenol é empregado como antisséptico injeção. É mais eficaz em concentrações de 60% a 70%. É rapidamente
doméstico e hospitalar. O próprio fenol pode tornar-se menos cáustico letal para células vegetativas bacterianas e fungos, mas não tem
por diluição a 1% p/v ou menos para loções e gargarejos, ou por atividade contra endosporos bacterianos e pouco efeito sobre vírus. O
dissolução em glicerol para uso como gotas para os ouvidos. efeito da substituição aromática é produzir uma variedade de compostos
Os bisfenóis, como o hexaclorofano e o triclosan (Irga san), que são menos voláteis e menos rapidamente ativos e encontram uso
compartilham a baixa solubilidade e a atividade aumentada dos outros geral como conservantes, por exemplo, feniletanol para colírios e
derivados fenólicos descritos, mas têm um efeito substantivo que os soluções para lentes de contato, álcool benzílico em injeções e bronopol
torna particularmente úteis como anti-sépticos da pele. Formulados (2-bromo-2- nitropropano-1,3-diol) em xampus e outros produtos de
como cremes, loções de limpeza ou sabonetes, eles provaram ser higiene pessoal.
valiosos na redução de infecções pós-operatórias e infecções cruzadas. O fenoxietanol, que apresenta boa atividade contra P. aeruginosa, tem
Mais uma vez, surgiram preocupações de toxicidade. Consequentemente, sido utilizado como antisséptico. Em geral, os álcoois atuam rompendo
o hexaclorofano, por exemplo, é restringido no Reino Unido tanto em a membrana citoplasmática bacteriana e também podem interferir no
relação às concentrações que podem ser empregadas quanto ao tipo funcionamento de sistemas enzimáticos específicos contidos na
de produto em que pode ser usado. membrana.
O formaldeído e o glutaraldeído são ambos desinfetantes poderosos,
Os fenóis são geralmente ativos contra bactérias e fungos desnaturando proteínas e destruindo células vegetativas e esporos. O
vegetativos, são prontamente inativados por diluição e matéria orgânica formaldeído é usado em procedimentos de esterilização tanto como gás
e são mais eficazes em condições ácidas. Dependendo da concentração, quanto como solução em etanol.
os fenóis podem causar lise celular em baixas concentrações ou Soluções de glutaraldeído também são usadas para esterilizar
coagulação geral do conteúdo celular em concentrações mais altas. instrumentos cirúrgicos.
Os ácidos orgânicos ácido sórbico e ácido benzóico e seus ésteres,
devido à sua baixa toxicidade, estão bem estabelecidos como
conservantes para produtos alimentícios e medicamentos (ver Capítulo
Álcoois, aldeídos, ácidos e ésteres 52). O modo exato de ação desses agentes sobre os microrganismos
O etanol tem sido usado há muito tempo, geralmente como 'espírito ainda é incerto, mas eles demonstraram influenciar o gradiente de pH
cirúrgico' para limpeza rápida de áreas pré-operatórias da pele antes ao longo do
243
Por serem ativos como cátions, o pH ambiente é importante, assim

como a interferência causada por ânions. Assim, as condições
alcalinas promovem a atividade, e é importante que todos os
vestígios de sabão, que é ânion ativo, sejam removidos da pele
antes do tratamento com um composto de amônio quaternário.
Matérias orgânicas estranhas e graxa também causam inativação.
Um efeito das propriedades detergentes desses compostos é

interferir na permeabilidade celular de tal forma que bactérias
suscetíveis (principalmente bactérias Gram-positivas) vazam seu
conteúdo e eventualmente sofrem lise. As bactérias Gram negativas
são menos suscetíveis e, para ampliar o espectro de atividade para
incluí-las, são usadas misturas de compostos de amônio quaternário
com outros agentes antimicrobianos, como fenoxietanol ou
clorexidina.
Biguanidas e amidinas
Fig. 15.5 Estrutura química de cetrimida e cloreto de
benzalcônio. A clorexidina (Fig. 15.6) é um biocida amplamente utilizado que tem
atividade contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, mas
pouca atividade contra endósporos ou vírus. É amplamente utilizado
membrana celular. Em concentrações mais altas, os parabenos em cirurgia geral, tanto isoladamente quanto em combinação com
(ésteres do ácido p-hidroxibenzóico) induzem o vazamento de cetrimida, podendo também ser utilizado como conservante em
constituintes intracelulares. colírios. A polihexametileno biguanida (PHMB) é uma biguanida
polimérica amplamente utilizada nas indústrias alimentícia, cervejeira
e láctea. Também encontrou aplicação como desinfetante em
Compostos de amônio quaternário A fórmula química
soluções de limpeza de lentes de contato. Os biguanídeos atuam
para compostos de amônio quaternário é mostrada na Fig. 15.5. na membrana citoplasmática, causando extravasamento de
constituintes intracelulares.
Esses compostos tensoativos catiônicos são, como seu nome As diamidinas aromáticas propamidina e dibromopropamidina
indica, derivados de um haleto de amônio no qual os átomos de são antissépticos não tóxicos principalmente ativos contra bactérias
hidrogênio são substituídos por pelo menos um grupo lipofílico, um Gram-positivas e fungos. No entanto, a resistência a esses agentes
radical alquil ou aril-alquil de cadeia longa contendo 8 a 18 átomos pode se desenvolver rapidamente durante o uso.
de carbono. Em contraste marcante com o fenol e os cresóis, esses
compostos são de uso suave e ativos em diluições tão altas que são
Halogênios e seus compostos O cloro gasoso
virtualmente não tóxicos. Suas propriedades tensoativas os tornam
poderosos agentes de limpeza, um complemento útil para seu uso é um poderoso desinfetante utilizado no tratamento municipal de
comum como antissépticos de pele e conservantes em soluções de água potável e em piscinas. As soluções de cloro na água podem
limpeza e imersão para lentes de contato. Eles também são seguros ser suficientemente potentes para uso como alvejante doméstico
para formulação em colírios e injeções e são amplamente utilizados geral, e soluções desinfetantes e diluídas são usadas para higiene
em ginecologia e cirurgia geral. doméstica. A alta reatividade química do
Fig. 15.6 Estrutura química da clorexidina.
244
cloro torna letal para bactérias, fungos e vírus, e até certo ponto iodo com agentes tensoativos, que retêm o iodo em uma
esporos. Esta atividade é ótima em níveis de pH ácido de combinação micelar da qual é liberado lentamente.
aproximadamente 5,0. O ácido hipocloroso não ionizado (HOCl) é Tal preparação é Betadine (polivinilpirrolidone iodo formulado como
um agente bactericida extremamente potente e amplamente 10% de povidoneeiodine), usado como um anti-séptico não irritante
utilizado que atua como um oxidante não seletivo, reagindo e sem manchas.
prontamente com uma variedade de alvos celulares. As soluções
salinas submetidas à eletrólise em uma célula eletroquímica
Metais
produzem uma mistura de espécies biocidas, das quais a
predominante é o ácido hipocloroso. Este sistema está disponível Muitos íons metálicos são tóxicos para sistemas enzimáticos
comercialmente para uso em lavadoras de endoscópios. essenciais, particularmente aqueles que utilizam grupos sulfidrila
Duas formulações farmacêuticas tradicionais contendo cloro, (eSH), mas aqueles usados clinicamente são restritos a mercúrio,
que são usadas com muito menos frequência agora, são Eusol prata e alumínio. A extrema toxicidade do mercúrio tornou seu uso
(Solução de Cal da Universidade de Edimburgo (EUSOL), também obsoleto, exceto em combinação orgânica. Os compostos orgânicos
conhecida como Cal Clorinada e Solução de Ácido Bórico BPC que ainda têm uso limitado em farmácia são o nitrato (e o acetato)
1973) e a solução de Dakin (Soda Clorada Cirúrgica BPC 1973). ), fenilmercúrico, como bactericida em colírios e injeções, e o
ambos projetados para fornecer liberação lenta de cloro. tiomersal (etilmercuritiosalicilato de sódio), como conservante em
produtos biológicos e em certos colírios.
Um método alternativo para obter uma liberação mais
prolongada de cloro é pelo uso de compostos orgânicos de cloro, A prata, na forma de nitrato, tem sido usada para tratar
como cloramina T (p-tolueno sulfoncloramida de sódio) e Halazone infecções dos olhos, assim como as soluções de proteína de prata.
BPC 1973 (p-sulfon dicloramida ácido benzóico). Estes são usados A folha de alumínio tem sido usada como cobertura de feridas no
em produtos farmacêuticos com muito menos frequência agora, tratamento de queimaduras e úlceras venosas. Tem sido mostrado
mas mantiveram alguma aplicação na desinfecção de água, como adsorvem microorganismos e inibem seu crescimento.
em spas de hidromassagem e em pisciculturas.
As acridinas
O iodo, que, como o cloro, é um elemento altamente reativo,
Este grupo de compostos interfere especificamente na função do
desnatura proteínas celulares e enzimas essenciais por seus
ácido nucléico e possui algumas propriedades anti-sépticas ideais.
poderosos efeitos oxidativos. Tradicionalmente tem sido usado em
soluções alcoólicas como Tintura de Iodo BP 1973 ou complexado O cloridrato de aminacrina é atóxico, não irritante, não mancha e
ativo contra bactérias Gram-positivas e Gram-negativas mesmo na
com iodeto de potássio para formar uma solução aquosa (Lugol's
presença de soro.
Iodine BP 1973). Este último produto, embora altamente eficaz
como bactericida, provavelmente caiu em desuso devido à Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
tendência de manchar tanto a roupa quanto a pele. inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
As propriedades manchadoras e irritantes do iodo resultaram
no desenvolvimento de iodóforos, misturas de
Referências
Al-Adham, I., Haddadin, R., Collier, P., 2013. Tipos de agentes microbicidas Comissão Europeia da Farmacopeia, 2020. European
e microbistáticos. Em: Fraise, AP, Maillard, J.-Y., Sattar, SA (Eds.), Farmacopeia, décima ed. Conselho da Europa, Estrasburgo.
Russell, Hugo e Ayliffe's Principles and Practice of Disinfection, Hancock, CO, 2013. Esterilização por calor. In: Fraise, AP,
Preservation and Sterilization, quinta ed. Maillard, J.-Y., Sattar, SA (Eds.), Russell, Hugo e Ayliffe's Principles
Wiley-Blackwell, Chichester. and Practice of Disinfection, Preservation and Sterilization, quinta
Denyer, SP, 2006. Conservantes antimicrobianos e suas ed. Wiley-Blackwell, Chichester.
propriedades. Em: Denyer, SP, Baird, R. (Eds.), Guia de Khoury, PH, Qoronfleh, MW, Streips, UN, et al., 1990. Resistência ao
Controle Microbiológico em Produtos Farmacêuticos, segunda ed. calor alterada em esporos e células vegetativas de um mutante de
CRC Press, Boca Raton. Bacillus subtilis. atual Microbiol. 21, 249e253.
245
McDonnell, G., 2013. Esterilização por plasma de gás. In: Fraise, AP, Russell, AD, 1999. Destruição de esporos bacterianos por calor
Maillard, J.-Y., Sattar, SA (Eds.), Princípios e Práticas de métodos. Em: Russell, AD, Hugo, WB, Ayliffe, GAJ (Eds.),
Desinfecção, Preservação e Esterilização de Russell, Hugo e Princípios e Práticas de Desinfecção, Preservação e Esterilização,
Ayliffe, quinta ed. Wiley-Blackwell, Chichester. terceira ed. Blackwell Science, Oxford.
Agência Reguladora de Medicamentos e Produtos de Saúde, 2017.
Regras e Orientações para Fabricantes e Distribuidores
Farmacêuticos, décima ed. Pharmaceutical Press, Londres.
246
Perguntas
1. Qual dos seguintes representa a morte de primeira ordem 5. Qual das seguintes afirmações é falsa?
cinética? A. As bactérias que exibem os esporos mais resistentes ao calor são
A. ln N0 ¼ ln Nt - kt B. ln Nt geralmente termófilos.
¼ ln N0 - kt C. N0 ¼ Nt - kt B. Proteínas dissolvidas, por exemplo, gelatina ou soro, são frequentemente
D. ln ({Nt / N0}) ¼ kt E. {Nt / encontradas para proteger as bactérias dos danos causados pelo calor.
N0} ¼ ekt Onde N0 é o C. As bactérias normalmente morrem mais lentamente quando
concentração inicial de aquecidas na neutralidade do que nos extremos de pH.
microrganismos, Nt é a concentração após o tempo t ek é a constante D. A resistência ao calor dos esporos bacterianos pode ser influenciada
da taxa de inativação. pela composição química do meio em que foram cultivados.
2. Qual dos seguintes agentes infecciosos apresenta maior resistência ao E. Os esporos bacterianos geralmente exibem a maior resistência ao
calor? calor quando testados em condições de alta atividade de água.
A. Vírus
B. Fungos 6. Qual das seguintes afirmações sobre radiação ultravioleta (UV) é falsa?
C. Protozoários
D. Esporos bacterianos R. A radiação UV é uma forma de radiação ionizante que faz com que
E. Príons os elétrons das moléculas irradiadas fiquem excitados.
3. Qual das seguintes afirmações é falsa?

A. O valor AD é o tempo em minutos necessário para reduzir uma B. O principal efeito bactericida da luz ultravioleta é a formação de
população de microrganismos a 90% do seu valor inicial. dímeros de timina entre bases de pirimidina adjacentes no DNA.
B. O valor AD pode ser calculado a partir da inclinação de um gráfico C. A fotorreativação de células danificadas por UV resulta em uma
de sobreviventes para uma população de organismos morrendo de enzima fotorreativadora dependente de luz que divide os dímeros
acordo com a cinética de primeira ordem. de timina em monômeros.
C. O valor AZ indica até que ponto uma mudança na temperatura altera D. O comprimento de onda da atividade bactericida ideal para a luz UV
a taxa de morte de uma população de células mortas pelo calor. é de 265 nm.
E. A luz UV é usada principalmente para desinfecção de superfícies, ar
D. O valor AZ é definido como o número de graus Celsius de mudança e água.
de temperatura necessária para produzir uma mudança de 10 7. Qual das seguintes afirmações sobre
vezes no valor D. gases antimicrobianos é falso?
E. O coeficiente de temperatura, Q10, pode ser usado como alternativa R. O óxido de etileno forma misturas explosivas com o ar, mas este
a um valor Z; descreve a extensão em que a taxa muda para uma risco pode ser reduzido misturando-se com o dióxido de carbono.
mudança de 10 C na temperatura.
B. O formaldeído é mais bactericida que o óxido de etileno, mas seu
4. Qual das seguintes afirmações é falsa? poder de penetração não é tão bom, tornando-o um agente
A. Bactérias sendo mortas por calor ou radiação geralmente esterilizante menos útil.
exibir cinética de primeira ordem. C. O ácido peracético é um gás à temperatura ambiente, mas é bastante
B. As bactérias mortas por produtos químicos muitas vezes não exibem instável e danifica certos materiais, como metais e borracha.
cinética de primeira ordem porque sua taxa de mortalidade depende
tanto da concentração do produto químico quanto da estrutura D. O peróxido de hidrogênio é um líquido à temperatura ambiente e
celular com deve ser aquecido para gerar a fase gasosa. No entanto, tem a
que ele interage. vantagem de se decompor em apenas oxigênio e água.
Os valores de C. D são os meios mais comuns de indicar as taxas de
mortalidade bacteriana porque podem ser usados em qualquer E. O brometo de metila é um gás à temperatura ambiente e tem bom
situação, independentemente da forma do gráfico de sobreviventes. poder de penetração, mas suas propriedades antimicrobianas são
D. Uma das razões pelas quais o vapor é um meio mais eficaz de matar inferiores ao óxido de etileno.
microorganismos do que o ar quente na mesma temperatura é que 8. Qual dos seguintes biocidas seria mais adequado para inclusão como
o vapor possui calor latente que é liberado quando se condensa. conservante em uma suspensão antiácida contendo um agente
alcalinizante tal como carbonato de cálcio; um agente de suspensão tal
E. As células microbianas são mais suscetíveis ao calor quando estão como alginato de sódio e um agente aromatizante tal como óleo de
totalmente hidratadas. hortelã-pimenta?
246.e1
A. Clorocresol B. A. Álcoois B.
Clorexidina C. Aldeídos C.
Cloreto de benzalcônio D. Biguanidas D.
Ácido benzóico E. Ésteres de Parabenos E.
ácido para-hidroxibenzóico Compostos de amônio quaternário
9. Qual dos seguintes grupos de agentes antimicrobianos não tem
a ruptura da membrana como seu principal modo de ação?
246.e2
Capítulo | 16 |
Princípios de esterilização
Susannah E. Walsh, Katie Laird, Jean-Yves Maillard
CONTEÚDO DO CAPÍTULO dada carga/produto e permite a comparação de

eficácia entre os processos.
Introdução 247
• A desinfecção de alto nível é usada para a 'esterilização' de
Necessidade de esterilidade 248 determinados dispositivos médicos.
Parâmetros de esterilização 248 • Uma série de novas tecnologias, principalmente de alta pressão
Valor D e valor Z 248 e esterilização por plasma de gás, pode oferecer
Fator de inativação e mais provável alternativas aos processos de esterilização estabelecidos.
dose eficaz 248
valor F 249
Princípios de processos de esterilização 249
Introdução
Esterilização por calor 249
Esterilização gasosa 251
Esterilização por radiação 252 Os capítulos anteriores descreveram os tipos e propriedades
Esterilização por filtração 252 de microrganismos (ver Capítulo 13) e a ação do calor
Desinfecção de alto nível 253 e agentes químicos sobre eles (ver Capítulo 15). este
Novas tecnologias 253 capítulo se baseará nesses fundamentos e descreverá os
253 princípios subjacentes às diferentes metodologias disponíveis
Ultra alta pressão
254 para atingir a esterilidade. Estes serão descritos tanto para
Pulsos de luz de alta intensidade
preparações farmacêuticas e para medicamentos
Ultrasonicação 254
e dispositivos. Este capítulo também descreverá os critérios usados
Gás de plasma 254
para medir a esterilidade. A praticidade associada ao
Novas tecnologias de arena de saúde 254
processos de esterilização são descritos no Capítulo 17.
Resumo 255 Por definição, uma preparação estéril é descrita como a
Referências 255 ausência absoluta de contaminantes microbianos viáveis. Dentro
Bibliografia 255 prática, esta definição não é alcançável como uma preparação
não pode ser garantido ser estéril. Esta observação é discutida
PONTOS CHAVE ainda no Capítulo 17.
Certas preparações farmacêuticas, dispositivos médicos
• Muitas formas farmacêuticas, medicamentos e dispositivos e itens para os quais seu uso envolve contato com
precisam estar livres de microorganismos vivos.
pele, superfícies mucosas ou órgãos internos, injeção no
• Falha em alcançar a esterilidade e a falta de validação ou
corrente sanguínea e outras partes estéreis do corpo são necessárias
documentação de um processo de esterilização levaram a
ser estéril. Estes são frequentemente referidos em copoeias
óbitos de pacientes.
farmacêuticas como produtos estéreis ou formas de dosagem estéreis.
• As farmacopeias geralmente recomendam cinco processos para
a esterilização de formas farmacêuticas estéreis: vapor (sob
Materiais microbiológicos, como curativos sujos e
outros itens contaminados, também precisam ser esterilizados antes
pressão), calor seco, gasoso (óxido de etileno), ionizante
esterilização por radiação e filtração. descarte ou reutilização.
• O uso de parâmetros de esterilização permite o cálculo A esterilização é o processo pelo qual um produto é
da eficácia de um determinado regime de esterilização para um tornado estéril, ou seja, pela destruição ou remoção de
247
Papel |3| Microbiologia farmacêutica e esterilização
microorganismos. A maioria dos processos recomendados nos EUA e em 2012, as injeções peridurais de acetato de
pelas farmacopeias (isto é, esterilização a vapor sob pressão, metilprednisolona contaminadas com Aspergillus fumigatus
esterilização por calor seco, esterilização gasosa e esterilização foram responsáveis por múltiplas fatalidades. Nesses casos,
por radiação ionizante) são processos de esterilização terminal, procedimentos inadequados de fabricação e garantia de
em que a preparação é esterilizada em seu recipiente ou qualidade foram implicados. Esses incidentes enfatizam que
embalagem final. Para outras preparações de múltiplos não apenas um regime de esterilização apropriado deve ser
componentes que não podem ser esterilizadas com tais usado, mas também monitoramento e controle apropriados.
métodos, a esterilização por filtração pode ser usada. Isso requer uma compreensão dos princípios gerais das Boas
Finalmente, a desinfecção de alto nível é usada para a 'esterilização'Práticas
de dispositivos médicos.
de Fabricação (BPF; consulte o Capítulo 54) e, em
particular, os princípios dos processos de esterilização e seu
controle e validação.
Necessidade de esterilidade
Parâmetros de esterilização
Conforme indicado na introdução, certas preparações
farmacêuticas, medicamentos e dispositivos devem ser estéreis
(mais informações são fornecidas na Tabela 17.1). A cinética de inativação de uma cultura pura de microrganismos
Resumidamente, expostos a um processo de esterilização física ou química é
incluem: • injeções e infusões intravenosas, fluidos de nutrição geralmente descrita por uma relação exponencial entre o
parenteral (NP), injeções de pequeno volume e injeções número de organismos sobreviventes e a extensão do
oleosas de pequeno volume; • fluidos estéreis não injetáveis tratamento (International Organization for Standardization,
e água não injetável, soluções de irrigação urológica, soluções 2009), embora variações disso sejam provável (o Capítulo 15
de diálise peritoneal e hemodiálise, soluções nebulizadoras; fornece mais detalhes). As curvas de sobrevivência têm sido
• preparações oftálmicas e colírios, loções e pomadas e usadas para gerar dados de inativação para processos de
algumas soluções para lentes de contato; • curativos; • esterilização específicos usando indicadores biológicos
implantes; • hemostáticos absorvíveis; • ligaduras e suturas específicos (ver Capítulo 17). Esses dados são importantes
cirúrgicas (absorvíveis e não absorvíveis); e • instrumentos e para o cálculo de uma série de parâmetros de esterilização que
equipamentos e seringas, instrumentos metálicos, peças de ajudam a estabelecer um regime de esterilização adaptado a uma preparação ou produto esp
respiradores, dispositivos médicos, endoscópios.
Valor D e valor Z
Um dos conceitos importantes na esterilização é o valor D (Fig.
16.1). Este parâmetro é calculado como o tempo necessário
para atingir uma redução de 1 log (90%) no número de
A falha em atingir a esterilidade pode resultar em sérias microrganismos. Outro conceito importante é o valor Z, que
consequências. Na melhor das hipóteses, os microrganismos representa o aumento da temperatura para esterilização a vapor
sobreviventes induzem a deterioração do produto (ou seja, (sob pressão) ou calor seco, ou a dose para esterilização por
degradação química e física) que pode ser identificada antes radiação, necessária para produzir uma redução de 1 log (90%)
da utilização da preparação. O produto (ou lote de produto) é no valor D para um determinado microrganismo.
então retirado de uso e destruído. Na pior das hipóteses, onde Este parâmetro é usado para comparar a resistência ao calor
a sobrevivência microbiana não pode ser identificada por meio (ou dose) de diferentes indicadores biológicos após alterações
de efeitos deletérios no produto, a infecção de pacientes (às na temperatura ou exposição à radiação. O Capítulo 15 fornece
vezes fatal) pode resultar do uso da preparação contaminada. mais informações sobre esses dois parâmetros.
Houve muitos relatos na literatura de tais incidentes ao longo
dos anos. Por exemplo, no incidente de Devonport (em 1971 e Fator de inativação e dose efetiva
1972), a morte de cinco pacientes (de choque endotóxico agudo)
foi atribuída a frascos de infusão de dextrose 5% 'esterilizados' mais provável
usando uma autoclave defeituosa. Outros exemplos incluem: O fator de inativação é a redução total no número
Em 1996, em Romaira (Brasil), 35 recém-nascidos morreram de de microorganismos viáveis trazidos por um processo de
sepse atribuída a soluções intravenosas produzidas localmente; esterilização definido. Este parâmetro pode ser calculado a
em 2005, uma descarga intravenosa de heparina contaminada partir do valor D, mas somente se a curva de destruição seguir
foi responsável por infectar vários pacientes em diferentes o modelo logarítmico linear. Para superar os problemas
estados causados por variações deste modelo, uma dose efetiva mais provável
248
Princípios de esterilização Capítulo | 16 |
Elas são mencionadas na seção intitulada 'Novas tecnologias' mais

adiante neste capítulo.
Esterilização por calor

O calor tem sido empregado como agente purificador desde os
primeiros tempos históricos e agora é usado em todo o mundo na
esterilização. A fervura não é uma forma de esterilização, pois são
necessárias temperaturas mais altas para garantir a destruição de
todos os microorganismos.
Os microrganismos variam em sua resposta ao calor. Espécies de
esporos bacterianos são consideradas algumas das formas de vida
mais resistentes ao calor e podem sobreviver a temperaturas acima de
100 C. Bactérias não esporuladas são destruídas em temperaturas
mais baixas (50 C a 60 C) e formas vegetativas de leveduras e bolores
têm uma resposta semelhante . Cistos de amebas (por exemplo,
Acanthamoeba polyphaga) são menos sensíveis do que suas células
vegetativas, que são inativadas entre 55 C e 60 C. Geralmente,
acredita-se que os vírus são menos resistentes que os esporos
Fig. 16.1 Cálculo do valor D. Observe que o valor D
bacterianos. Os agentes responsáveis pelas encefalopatias
permanece o mesmo, embora seja calculado com diferentes
frações sobreviventes. espongiformes, os príons, merecem destaque devido à sua natureza
infecciosa e alta resistência ao calor (os procedimentos atuais de
esterilização térmica não são eficazes na inativação dos príons; ver
pode ser usado. Esta é a dose necessária para atingir n reduções Capítulo 15).
Apesar do uso generalizado da esterilização por calor, os
decimais no número de microorganismos.
mecanismos exatos e os locais-alvo dentro dos microrganismos ainda
são incertos. É provável que vários mecanismos e alvos estejam
valor F implicados e os propostos incluem danos à membrana externa
(bactérias Gram-negativas) e membrana citoplasmática, quebra e
O valor F é uma medida da letalidade total de um processo de
coagulação do RNA, danos ao DNA e desnaturação de proteínas,
esterilização por calor para um determinado microrganismo e é usado
provavelmente como resultado de um processo de oxidação . Para
para comparar a letalidade de diferentes processos de esterilização por calor.
células hidratadas (esterilização a vapor), é provável que as reações
Um valor de referência (Fo) de esporos de Geobacillus
quimicamente letais ocorram mais rapidamente na presença de água.
stearothermophilus a 121 C é freqüentemente usado com um valor Z
A desnaturação e coagulação de enzimas-chave e proteínas estruturais
de 10 C. O Fo total de um processo inclui as fases de aquecimento e
provavelmente resultam de uma reação hidrolítica.
resfriamento do ciclo de esterilização.
Para esterilização por calor seco, o conceito de valor F tem
Acredita-se que a morte térmica de células e esporos bacterianos
algumas aplicações limitadas. O valor FH é usado e corresponde à
tenha uma cinética de reação de primeira ordem (ver Capítulo 7).
letalidade de um processo de calor seco em termos do número
Embora exista alguma controvérsia sobre isso, é improvável que o uso
equivalente de minutos de exposição a 170 C. O valor AZ de 20 C é
usado para o cálculo. de um modelo de inativação exponencial para a cinética de esporos
subestime o calor necessário. Uma maneira de expressar a taxa de
mortalidade como uma reação de primeira ordem é
kt
Nt ¼ Algo (16.1)
Princípios dos processos de esterilização
Essa relação é discutida com mais detalhes no Capítulo 15.
Os processos de esterilização por calor geralmente ocorrem em
Cinco tipos principais de processos de esterilização são geralmente três fases: • a fase de aquecimento, onde a temperatura dentro da
recomendados para produtos farmacêuticos (British Pharmacopoeia câmara do esterilizador é levada ao nível adequado;
Commission, 2020). Entre estes, a esterilização a vapor (às vezes
chamada de esterilização a vapor sob pressão ou esterilização a vapor
de alta temperatura) ainda representa o padrão-ouro. Novos processos • a fase de retenção e quando a temperatura ideal é atingida, o tempo
de esterilização estão sendo desenvolvidos e já foram aplicados na de retenção é mantido pelo tempo necessário (por exemplo, 15
indústria alimentícia. minutos a 121 C); e
249
• a fase de resfriamento, onde a câmara vapor, pois não é produzida tanta condensação e o
a temperatura é baixada antes da preparação/ o calor latente disponível é menor (ver Fig. 16.2). também pode
produto pode ser removido com segurança do esterilizador. saturar cargas com água livre e interferir no vapor
penetração. O vapor superaquecido é outro problema potencial que
deve ser limitado (consulte o Capítulo 15). Embora seja
Princípios de esterilização a vapor
mais quente que o vapor saturado seco, o vapor superaquecido é menos
A esterilização a vapor depende de uma combinação de vapor, eficiente em liberar seu calor para objetos mais frios, pois é apenas
temperatura e pressão. O vapor é usado para fornecer calor ao eficiente como o ar quente à mesma temperatura.
produto a ser esterilizado. Existem vários tipos de vapor,
mas apenas vapor na fronteira de fase (entre água e
Princípios da esterilização por calor seco
vapor) tem as características apropriadas para máxima
eficácia (Fig. 16.2). O vapor no limite de fase entre ele e seu condensado A esterilização usando calor seco é menos eficiente que a esterilização
tem a mesma temperatura que usando calor úmido, mas é o método preferido para itens que
a água fervente que o produziu, mas retém muito mais são termoestáveis, mas sensíveis à umidade ou impermeáveis a
calor latente. Este calor latente está disponível para transferência (sem vapor. Isso inclui alguns dispositivos de metal, vidraria, óleos/
uma diminuição na temperatura) quando se condensa em um refrigerador injeções oleosas e alguns pós (ver Tabela 17.1). Dentro
superfície. Essa rápida transferência de calor latente é responsável por Além disso, temperaturas superiores a 220 C são usadas para
o rápido aumento da temperatura (para a temperatura de esterilização) despirogenação de vidraria (neste caso o processo precisa
de qualquer item que toque (o Capítulo 15 fornece mais para demonstrar uma redução de 3 log na quantidade de endotoxina
em formação). A água condensada também auxilia o processo resistente ao calor). A principal vantagem da esterilização por calor seco
hidratando os microorganismos e tornando-os mais sensíveis. A sobre a esterilização a vapor é sua capacidade de penetrar
condensação do vapor o contrai a uma quantidade muito pequena itens e matar microorganismos via oxidação. O processo é
volume que cria uma diminuição de pressão na qual mais geralmente mais lentos e os tempos de espera para esterilização por
vapor é puxado para restabelecer a pressão. Isso auxilia o calor seco são muito mais longos do que os necessários para esterilização
penetração de vapor em itens porosos, como curativos. a vapor (Tabela 16.1).
O vapor saturado úmido é menos eficaz que o saturado seco
Tratamentos combinados
A quantidade de calor necessária para a esterilização pode ser reduzida
135
pelo uso de um tratamento combinado de calor mais um pH reduzido
(<4,5) ou baixo potencial hídrico (Aw). Embora alguns esporos
130
fronteira
VAPOR
Estágio
125
Tabela 16.1 Combinações de tempo e temperatura usadas
para esterilização por calor úmido e seco
120
Temperatura
(°C)
Mínimo Mínimo
temperatura período de espera
115 AGUA Processo (C) (min)
Vapor 115 30
110 esterilização
121 15
(autoclavagem)
126 10
105
134 3
Calor seco 140 180

100
0 1 2 barras 150 150
0 35 69 101 138 172 203 kPa
160 120
0 5 10 15 20 25 30 psi
Pressão manométrica 170 60
Fig. 16.2 Diagrama de fase de vapor saturado para calor úmido 180 30
esterilização.
250
energia de micro-ondas foram desenvolvidos e adotados em algumas

partes do mundo. O uso de radiação infravermelha permite uma rápida
elevação da temperatura. Os avanços na embalagem melhoraram a
penetração do calor e a tornaram mais uniforme.
Estes incluem bolsas flexíveis, recipientes rígidos de polipropileno,
recipientes termoformados, aço sem estanho e combinações de folha-
plástico.
Esterilização gasosa
Quando a esterilização pelo calor não é possível, uma alternativa é
usar um gás esterilizante. Poucos gases são usados na indústria
farmacêutica para esterilização, e é importante observar que alguns
desses gases também são usados para desinfecção (como líquido ou
gás) em diferentes condições. As farmacopeias geralmente
recomendam o uso de óxido de etileno para esterilização gasosa de
preparações farmacêuticas, embora outros produtos químicos estejam
disponíveis, como formaldeído, peróxido de hidrogênio, dióxido de
cloro, ácido peracético e ozônio. Os biocidas químicos são geralmente
divididos, de acordo com seu modo de ação, em agentes alquilantes e
agentes oxidantes.
Fig. 16.3 Arruela de endoscópio da Steris Corporation.
podem sobreviver ao tratamento inicial, então germinam e morrem, gases alquilantes

reduzindo o número de organismos presentes com o passar do tempo Alguns gases alquilantes podem permear muitos materiais poliméricos
(um processo chamado autoesterilização). Esta técnica tem sido e, portanto, não estão limitados apenas a aplicações de superfície.
utilizada na indústria alimentícia com alimentos enlatados à base de
carne para evitar a esterilização em alta temperatura. Além disso, O óxido de etileno é amplamente utilizado na fabricação de
acredita-se que a combinação de calor e pressão hidrostática seja sinérgica.produtos farmacêuticos, mas menos em hospitais. Ocorre na forma
Isso é discutido com mais detalhes na seção intitulada 'Pressão ultra- gasosa à temperatura ambiente (ponto de ebulição 10,7 C) e penetra
alta' mais adiante neste capítulo. bem em espaços estreitos. O óxido de etileno demonstrou possuir
Na indústria farmacêutica, outro tipo de tratamento combinado propriedades bactericidas, fungicidas, virucidas, esporicidas e
envolve o aldeído em forma de vapor de baixa temperatura (LTSF). protozoacidas.
O vapor está abaixo da pressão atmosférica (70 C a 80 C) e o gás O uso de esterilização LTSF foi mencionado
formaldeído proporciona o efeito esporicida. O formaldeído tem sido já. O formaldeído é um esterilizante de superfície apenas e não pode
usado para esterilizar dispositivos médicos, mas deve-se ter cuidado ser usado para esterilizar áreas obstruídas. Penetração em
com seu uso, pois é
materiais porosos podem ser inibidos pela formação de polímeros que
agudamente tóxico para humanos e também é mutagênico e reticulam, impedindo o acesso de esterilizantes (Capítulo 15 fornece
possivelmente carcinogênico. Alguma cautela deve ser dada ao nível mais informações).
de garantia de esterilidade (veja o Capítulo 17) do processo, pois foi
sugerido que o ressurgimento de esporos após o tratamento com LTSF
é possível (McDonnell, 2007). Finalmente, o processamento de Gases oxidantes
equipamentos médicos termolábeis, como endoscópios, é realizado Os gases oxidantes são relativamente instáveis e sua decomposição
em lavadoras desinfetadoras automatizadas (Fig. 16.3). pode levar a microambientes dentro da carga que não são expostos à
Estes fazem uso de desinfetantes de alto nível e temperatura concentração total do agente.
ligeiramente elevada. Isso é discutido mais adiante na seção intitulada O gás peróxido de hidrogênio demonstrou ser eficaz contra
'Desinfecção de alto nível' mais adiante neste capítulo. esporos em uma faixa de temperaturas. Sua ação é maior quando
usado em níveis próximos da saturação em superfícies limpas e secas,
e não deixa resíduo tóxico. O vapor é geralmente obtido por evaporação
Meios alternativos para entrega e controle
de calor de uma solução-mãe aquecida.
A condensação de água em superfícies que estão sendo esterilizadas
Sistemas de distribuição de calor por aplicação direta de chama, pode reduzir as concentrações locais de peróxido de hidrogênio e,
aquecimento por correntes elétricas alternadas e consequentemente, sua atividade; decomposição por atividade catalítica e
251
a absorção por materiais celulósicos (por exemplo, papel) também pode instalação de fabricação farmacêutica; em vez disso, plantas
reduzir sua eficácia. A combinação de peróxido de hidrogênio com especializadas são usadas.
plasma frio, íons cúpricos ou férricos, ozônio ou radiação ultravioleta Os valores D são usados na esterilização por radiação (consulte
demonstrou aumentar a atividade. Fig. 16.1) e pode ser calculado a partir da fórmula
O ozônio demonstrou ser um esterilizante eficaz, mas o complexo
D ¼ dose de radiação=ðlog N0 log NÞ (16.2)
controle de umidade necessário e os problemas de corrosão limitaram
suas aplicações e não são usados rotineiramente. Atualmente, o ozônio onde N0 e N representam uma diferença de 1 log em números.
como desinfetante para água se mostra mais promissor, e sistemas Tal como acontece com a esterilização por calor, a curva de dose-
comerciais estão disponíveis para diversas aplicações. resposta à radiação pode variar (ombros e caudas podem ocorrer), mas
em geral o modelo exponencial se mantém. Acredita-se que a defasagem
O dióxido de cloro é um biocida de amplo espectro com atividade inicial que causa um ombro resulte de múltiplos alvos atingidos antes da
esporicida e é usado principalmente para a desinfecção de alto nível de morte ou do reparo do DNA (ver Capítulo 17).
dispositivos médicos. Suas aplicações são limitadas devido ao seu efeito
em materiais como folha de alumínio não revestida, cobre não revestido, Apesar de ter demonstrado ter atividade contra esporos bacterianos,
policarbonato e poliuretano. vírus e células vegetativas, a radiação UV não é utilizada para esterilização
de produtos farmacêuticos devido ao seu baixo poder de penetração e
O ácido peracético existe como um líquido à temperatura ambiente e absorção por vidros e plásticos. É utilizado para desinfecção de
é usado para desinfecção de alto nível (discutido posteriormente). O superfícies, incluindo isoladores e cabines de segurança, podendo ser
ácido peracético vaporizado pode ser utilizado para a esterilização de utilizado como parte do tratamento de água potável.
superfícies e dispositivos, embora seja necessário um longo tempo de contato.
O ácido peracético pode causar corrosão de certos metais e borrachas e
tem baixo poder de penetração. Esterilização por filtração
Agentes oxidantes vaporizados são frequentemente usados em
combinação ou com plasma. As formulações também contêm excipientes Soluções termolábeis podem ser esterilizadas por filtração através de
que reduzem seu impacto negativo, como cheiro e corrosividade. filtros que removem bactérias. A esterilização por filtração é a remoção
completa de microorganismos dentro de uma faixa de tamanho específico
de líquidos ou gases. É um processo de esterilização não terminal e
técnicas assépticas rigorosas devem ser observadas. Devido ao seu
Esterilização por radiação
pequeno tamanho, os vírus não são removidos por filtração de
Existem dois tipos principais de radiação: eletromagnética e particulada. esterilização e, portanto, sempre que possível, os processos de
• radiação eletromagnética e raios-G, raios-X, radiação ultravioleta (UV), esterilização terminal devem ser preferidos. Os itens que podem ser
radiação infravermelha (IR), energia de micro-ondas e luz visível • esterilizados por filtro incluem injeções sensíveis ao calor e soluções
radiação particulada e partículas a, partículas b (elétrons de alta oftálmicas, produtos biológicos e ar e outros gases para fornecimento a
velocidade), nêutrons e prótons. áreas assépticas.
Existem dois tipos principais de mecanismos de filtração: •
Peneiramento, que utiliza filtros de membrana sintética.
Destes, apenas raios-G e feixes de elétrons de alta velocidade são Este é um mecanismo absoluto, pois garante a exclusão de
utilizados para esterilização de produtos farmacêuticos, uma vez que todas as partículas acima de um tamanho definido. • Adsorção
outras formas de radiação não se mostraram eficazes como esterilizantes e captura, que utilizam filtros de profundidade. Os filtros de profundidade
e/ou não são adequadas. Tanto os raios G quanto as partículas b são têm uma alta capacidade de manuseio de sujeira e são
formas de radiação ionizante (as propriedades de cada tipo de radiação frequentemente usados como pré-filtros.
são fornecidas no Capítulo 47, enquanto o Capítulo 15 fornece mais Geralmente, apenas os filtros de membrana são considerados
informações sobre o modo de ação e a resistência microbiana à radiação). adequados para a remoção de microorganismos. Os tipos usados para
Uma vantagem da irradiação é que ela não causa um aumento significativo aplicações farmacêuticas são geralmente feitos de ésteres de celulose
na temperatura e, portanto, tem sido chamada de esterilização a frio. O ou outros polímeros e são altamente uniformes com espaços ou orifícios
principal alvo da radiação é o DNA, mas danos a outros componentes regulares. Quando um líquido passa pelo filtro, todas as partículas e
vitais, como RNA, enzimas e membranas celulares, também estão microorganismos maiores que os orifícios são retidos. Os filtros de
envolvidos. As quebras de DNA de fita simples ou de fita dupla inibem a membrana têm a vantagem de remover partículas e microorganismos de
síntese de DNA ou causam erros na síntese de proteínas. Danos aos forma eficiente, retendo muito pouco do produto em seu suporte ou
açúcares e bases também podem ocorrer. alojamento. No entanto, eles podem ficar bloqueados rapidamente se o
líquido que está sendo esterilizado contiver muitas partículas, e partículas
A radiação ionizante pode ser usada para esterilizar itens que não menores podem ficar presas nos orifícios, causando um diferencial de
podem ser esterilizados com calor (consulte a Tabela 17.1). Este não é pressão. Por causa disso, os pré-filtros são frequentemente usados.
um processo que é normalmente realizado em um padrão
252
Desinfecção de alto nível O termo ação bactericida, mas também os excluíram das diretrizes
britânicas para desinfecção de endocopes (British Society of
desinfecção de alto nível é frequentemente empregado com
Gastroenterology, 2017), devido a preocupações centradas na
biocidas químicos que demonstraram atividade esporicida. Eles
potencial fixação de príons. Acredita-se que a lipofilicidade do
são às vezes descritos como 'esterilizantes' ou 'quimioesterilizantes'.
OPA seja responsável por uma melhor penetração do aldeído
Os desinfetantes de alto nível são geralmente considerados
através da parede celular e por um aumento na atividade em
altamente reativos contra macromoléculas e geralmente são
comparação com o glutaraldeído.
divididos em dois grupos principais de biocidas altamente reativos: Ocasionalmente, o uso de biocidas químicos foi combinado
agentes alquilantes e oxidantes (Tabela 16.2). Dentre os primeiros,
com temperaturas elevadas (por exemplo, LTSF, conforme
os aldeídos, notadamente o formaldeído (gás), o glutaraldeído e
discutido anteriormente neste capítulo). Para a desinfecção de
o ortoftaldeído (OPA) são os mais importantes. Os agentes dispositivos médicos, como endoscópios, os desinfetantes de alto
oxidantes são compostos por uma família mais ampla, como nível são frequentemente usados em lavadoras desinfetantes
compostos de peroxigênio (por exemplo, ácido peracético e
automáticas, que são projetadas para dispositivos específicos e
peróxido de hidrogênio), dióxido de cloro e água superoxidada. O
garantem a automação do processo, embora muitas vezes seja
ácido peracético também tem sido usado para a esterilização a
necessária uma etapa de pré-limpeza antes da desinfecção.
frio de algumas preparações farmacêuticas, como emulsões,
hidrogéis, pomadas e pós.
Os agentes oxidantes demonstraram reagir extensivamente

Novas tecnologias
com macromoléculas, como aminoácidos, peptídeos, proteínas e
lipídios, principalmente por meio de uma reação com grupos Embora apenas cinco procedimentos de esterilização sejam
sulfidrila (eSH), ligações de enxofre (SeS) e ligações duplas de geralmente recomendados nas farmacopeias, tem havido interesse
ácidos graxos; no entanto, os mecanismos pelos quais eles são em desenvolver métodos alternativos para superar as
letais para a célula bacteriana não foram resolvidos, embora haja desvantagens dos existentes (ver Capítulo 17). A maior parte dos
evidências de que o principal sítio alvo para os agentes oxidantes progressos foi feita na área alimentar. Essas tecnologias incluem
usados em alta concentração (em uso) seja o ácido nucleico o uso de ultra-alta pressão, pulsos de luz de alta intensidade, ultra-
bacteriano. Os agentes oxidantes também levam à formação de som e plasma de gás, sendo este último o mais promissor para a
radicais peroxila (ácidos graxos, lipídios), radicais hidroxila e esterilização de dispositivos e produtos médicos. Os princípios
outras espécies reativas, embora o papel dessas espécies na desses novos processos de esterilização, embora não sejam
letalidade desses agentes em alta concentração seja controverso. utilizados para preparações farmacêuticas, merecem uma breve
menção.
Os agentes alquilantes demonstraram reagir com
macromoléculas através de uma reação com grupos amino,
carboxil, tiol, hidroxil e imino e substituintes amida. Acredita-se Ultra alta pressão
que suas interações com proteínas e enzimas e sua capacidade O princípio do uso de alta pressão é que os microrganismos
de reticulação sejam responsáveis por seus mecanismos de vegetativos são inativados em pressões acima de 100 MPa
Tabela 16.2 Esterilização e desinfecção de alto nível usando biocidas químicos
Agentes químicos Usar
Peróxido de hidrogênio Esterilização por plasma de gás (endoscópios)
Ácido peracético Endoscópios, preparações farmacêuticas
Dióxido de cloro Esterilização com dióxido de cloro em fase gasosa (equipamento médico)
Glutaraldeído o- Desinfecção de alto nível (endoscópios)

ftalaldeído Desinfecção de alto nível (endoscópios)
Formaldeído Esterilização gasosa (LTSF)
Óxido de etileno Esterilização líquida e gasosa
LTSF, formaldeído a vapor de baixa temperatura.
253
e os esporos bacterianos são inativados em pressões acima de recipiente é de primordial importância, pois não deve impedir a
1200 MPa. O uso de processamento de alta pressão para a transmissão da luz.
preservação de alimentos foi combinado com o efeito químico do
sistema conservante, como um pH baixo em certos alimentos (por Ultrasonicação
exemplo, geleias, sucos de frutas). O baixo pH garante a prevenção
do crescimento de esporos bacterianos. A vantagem desse O uso de sonicação para inativar microorganismos foi relatado pela
processo é que a qualidade e o sabor dos produtos tendem a não primeira vez há mais de 30 anos. O princípio é baseado na
ser afetados por esse sistema. De fato, a alta pressão tende a cavitação através do material exposto, resultando na formação e
desnaturar preferencialmente macromoléculas em vez de compostos colapso de pequenas bolhas.
de sabor e odor de baixo peso molecular (Yordanov & Angelova, As ondas de choque resultantes associadas a altas temperaturas
2010). A célula microbiana oferece vários locais-alvo sensíveis à e pressões podem ser suficientemente intensas para romper a
pressão (por exemplo, enzimas, membranas, material genômico), célula microbiana; no entanto, os esporos são altamente resistentes.
embora os esporos bacterianos sejam mais resistentes a altas Um efeito sinérgico foi relatado pela combinação de ultrassom e
pressões. A combinação de alta pressão e temperatura elevada calor até certo ponto. Tal combinação foi relatada para reduzir a
demonstrou ser sinérgica, embora o processo varie dependendo resistência ao calor dos microorganismos.
da combinação e do tipo de esporos.
O uso de alta pressão para a esterilização de produtos

Gás de plasma
farmacêuticos tem sido considerado e pode oferecer uma alternativa
adequada aos processos de esterilização existentes. O plasma de gás é gerado com a aplicação de um forte campo
A esterilização a alta pressão é um processo inócuo que pode ser magnético a um composto em fase gasosa (por exemplo, peróxido
realizado a uma temperatura relativamente baixa. Outra vantagem de hidrogênio; H2O2). Esse processo cria uma mistura de núcleos
do uso de alta pressão é o rápido controle dos processos térmicos. carregados, elétrons livres e outras espécies reativas, como radicais
De fato, a aplicação de pressão aumenta a temperatura, mas, livres, que podem danificar componentes celulares (por exemplo,
inversamente, a temperatura diminui à medida que a pressão é membrana, ácido nucléico), um mecanismo de ação semelhante
reduzida. Portanto, mudanças rápidas de temperatura após uma ao dos agentes oxidantes. O plasma é geralmente considerado o
mudança rápida na pressão podem ajudar no controle de um 'quarto' estado da matéria. Este processo de esterilização a seco é
processo térmico e reduzir os danos induzidos pelo calor a um eficaz contra microrganismos vegetativos e também esporos
produto. No entanto, estudos detalhados com preparações bacterianos e tem a vantagem de ser um método não térmico. O
farmacêuticas e validação detalhada do processo são necessários uso de plasma de gás oferece uma alternativa adequada aos
para que a alta pressão seja utilizada na esterilização de formas processos tradicionais de esterilização e encontra muitas aplicações
farmacêuticas. na esterilização de dispositivos médicos, mas também na entrega
de medicamentos com o tratamento de biomateriais (Fig. 16.4).
Pulsos de luz de alta intensidade A aplicação
de luz intensa, como a de um laser de alta intensidade, é conhecida Novas tecnologias de arena de saúde
por inativar microrganismos.
Este princípio já tem aplicação na indústria alimentícia e também Nos últimos anos, houve um movimento em direção à esterilização
na área médica, notadamente na odontologia. Tais processos a baixa temperatura; isso foi impulsionado por vários fatores de
demonstraram inativar microrganismos vegetativos e esporos mercado, incluindo custo reduzido, facilidade de uso e
bacterianos. Na indústria alimentícia é utilizada luz de amplo compatibilidade de material aprimorada.
espectro com duração de pulso de 10 a 10 segundos e com Uma combinação de vapor de H2O2 e plasma de gás pode ser
densidade de 6 de
energia 1 alta intensidade
luz devariando usada para instrumentos médicos sensíveis ao calor e à umidade,
de um de 0,1 foram
laser) J cm. Na
de até odontologia,
50 J cm (ou
combinados com pulsos
seja,
o
2 2 com tecnologias que combinam ozônio e vapor de H2O2 mostrando
uso de corantes antimicrobianos (por exemplo,
inativação azul de toluidina)
de microrganismos
para obter umanomelhor
tratamento de infecções do canal radicular, e tal combinação é maior eficácia antimicrobiana contra uma variedade de
também referido como tratamento fotodinâmico antimicrobiano. microrganismos.
Em 2016, o FDA aprovou o uso de uma tecnologia de dióxido
de nitrogênio (NO2) para fins de esterilização; O NO2 é compatível
com a maioria dos polímeros usados em dispositivos médicos e
demonstra resultados positivos contra esporos. É particularmente
Para preparações farmacêuticas, uma aplicação potencial é a útil para produtos, como seringas pré-preenchidas e sistemas de
esterilização terminal de soluções claras como água, soro administração de medicamentos, que podem ser sensíveis à
fisiológico, dextrose e produtos oftálmicos. O tipo de radiação, calor e umidade (Food and Drug Administration, 2016).
254
Resumo
A esterilização é um processo essencial para a fabricação de formas

farmacêuticas estéreis e reprocessamento de dispositivos e produtos
médicos. Vários processos podem ser usados para alcançar a
esterilização apropriada para uma determinada preparação ou produto/dispositivo.
Cada um desses processos tem vantagens e desvantagens, embora a
esterilização a vapor continue sendo o padrão de referência.
Os avanços na esterilização não térmica e as novas tecnologias
emergentes, embora aplicadas principalmente na indústria de alimentos
até o momento, oferecem alternativas potencialmente valiosas. A
demonstração da atividade esporicida de uma nova tecnologia, bem
como seu controle e reprodutibilidade, continua sendo essencial.
Comum a todos estes processos é a necessidade de o utilizador
compreender a tecnologia, a sua atividade e limitações, seguir as
orientações adequadas mas também, importantemente, garantir a
validação do processo. A falha em fornecer a documentação apropriada
e controlar adequadamente um processo de esterilização pode resultar
em falha do processo, com consequências potencialmente fatais.
É importante observar neste ponto que, embora a esterilização

terminal garanta a destruição de possíveis contaminantes microbianos,
ela precisa ser operada juntamente com as Boas Práticas de Fabricação
(Capítulo 54). Portanto, medidas adequadas devem ser tomadas para
garantir a qualidade microbiológica das preparações farmacêuticas
durante a fabricação, mas também durante a embalagem,
armazenamento e distribuição. Esses aspectos importantes são
Fig. 16.4 Esterilizador de plasma a gás da Advanced Sterilization discutidos com mais profundidade no Capítulo 17.
Products.
para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de
registro.
Referências
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Apêndice XVIII. Métodos de Esterilização. Escritório de papelaria, Notificação atualizada em 02/12/19. https://www.accessdata. fda.gov/
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256
Perguntas
1. Filtros de grau esterilizante: D. é mais eficaz quando vapor superaquecido é usado E.

A. geralmente são feitos de membranas poliméricas B. geralmente é mais lento que a esterilização por calor seco
geralmente removem todos os microrganismos, incluindo 6. Esterilização por calor seco:
vírus C. A. é realizado em uma autoclave B.
podem ser usados para esterilização terminal D. geralmente tem tempos de espera mais curtos do que o vapor
são o método de esterilização preferido em esterilização
farmacopeias E. não C. é geralmente realizada sob alta pressão D. mata
pode ser usado para esterilizar gases 2. O microorganismos por meio da oxidação E. não é capaz
valor D: A. é o tempo necessário para matar de despirogenar vidraria 7. Gases oxidantes: A. incluem
todos os organismos presentes B. é usado para calcular a peróxido de hidrogênio e ozônio B. são relativamente
eficácia da filtração estáveis C. são um método farmacopéico recomendado
esterilização de
C. é o tempo necessário para atingir uma redução de um log em
microrganismos esterilização
D. é o tempo necessário para matar 99% dos microrganismos D. incluem óxido de etileno E.
presente geralmente têm bom poder de penetração 8.
E. é usado se a curva de destruição seguir a Esterilização de produtos farmacêuticos por radiação: A. pode ser
modelo logarítmico não linear 3. realizada usando luz ultravioleta B. normalmente é realizada
Esterilização por calor: em uma instalação farmacêutica padrão C. causa um aumento
A. pode ser feito fervendo itens por 10 significativo na temperatura D. só pode ser usado para
minutos esterilizar a superfície de itens, pois não penetra E. utiliza raios-g
B. é eficaz contra encefalopatias espongiformes C. geralmente ou feixes de elétrons de alta velocidade
segue uma cinética de reação de primeira ordem D. é mais eficaz
contra endósporos bacterianos do que células vegetativas E. não é
eficaz contra vírus 4. As farmacopeias recomendam qual dos 9. Formaldeído a vapor de baixa temperatura: A. é
seguintes métodos para a esterilização de produtos farmacêuticos : fácil e seguro de usar, pois não é tóxico para humanos B.
A. peróxido de hidrogênio B. o-ftalaldeído C. fumigação de formaldeído geralmente é realizado a 121 C C. utiliza vapor abaixo da pressão
D. gás de óxido de etileno E. 70% de álcool industrial metilado 5. atmosférica D. é um método farmacopéico recomendado de
Esterilização a vapor: A. é mais eficaz quando vapor saturado
úmido é usado B. resulta em um rápido aumento na temperatura esterilização
devido à transferência de calor latente E. nunca pode ser usado em dispositivos médicos
10. Óxido de etileno: A.
não é um método de esterilização terminal B. pode
permear através de muitos materiais poliméricos C. tem um ponto
de ebulição de 70 C D. não é eficaz contra protozoários E. é mais
comumente usado em hospitais do que na fabricação de produtos
farmacêuticos
C. utiliza um forno de ar quente
256.e1
Capítulo | 17 |
Esterilização na prática
Jean-Yves Maillard, Katie Laird, Susannah E. Walsh
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Um processo de esterilização é informado por uma série de

documentos padrão específicos e diretrizes, é estritamente
Produtos estéreis 257
controlados e devem ser documentados e validados.
Determinação de protocolos de esterilização 259
• Uma compreensão clara do método, do produto a ser
Esterilização farmacopéica recomendada ser esterilizado (incluindo sua embalagem), a validação
processos 260 processo e a documentação geral necessária é
Esterilização a vapor (sob pressão) 260 necessário para realizar uma esterilização bem sucedida.
Esterilização por calor seco 264
Letalidade integrada na prática de esterilização 264
Esterilização gasosa 265
Esterilização por radiação 265
Produtos estéreis
Filtração 266
266 A esterilização é uma parte essencial do processamento de formas
Desinfecção de alto nível
farmacêuticas que precisam ser estéreis. Por
Considerações estatísticas de testes de esterilidade e
definição, um produto estéril é completamente livre de
nível de garantia de esterilidade 267
microorganismos. Além dos produtos farmacêuticos
Teste de esterilidade do produto 268
que precisam ser estéreis, uma série de dispositivos médicos que
Validação de um processo de esterilização 268
entram em contato com partes estéreis do corpo ou são reutilizados
Indicadores de processo 269
em pacientes também precisam estar livres de microorganismos
Testando a eficácia da filtragem 270
(Tabela 17.1). A diversidade dos itens a serem esterilizados em
Monitorando a descontaminação 271
termos de propriedades (por exemplo, sensível ao calor ou não), volume, conteúdo
Limitações dos métodos de esterilização 271 e o número de itens a serem esterilizados por carga requer
Resumo 273 o uso de processos de esterilização distintos. O britânico
Referências 273 Farmacopeia (Comissão Britânica de Farmacopeia, 2020a),
Bibliografia 274 como exemplo, descreve o uso de cinco principais métodos de esterilização
processos para acomodar a gama de produtos a serem esterilizados: vapor,
calor seco, gasoso, radiação ionizante e
PONTOS CHAVE esterilização por filtração. Os primeiros quatro métodos são geralmente usados
para processar os produtos em suas embalagens finais (esterilização terminal).
• A esterilização é essencial para produzir dosagem estéril
formulários. Independentemente do método de esterilização utilizado, é
• As farmacopeias geralmente reconhecem quatro terminais importante que o processo em si seja totalmente validado. Um número
processos de esterilização e vapor (sob pressão), seco Existem diretrizes e documentos padrão europeus/internacionais para
calor, gases (óxido de etileno) e radiação ionizante combinações específicas de métodos de esterilização de produtos que são
esterilização e esterilização não terminal por filtração. seguidos pelos fabricantes e usuários finais.
• A escolha dos processos de esterilização reflete a Falha em controlar e/ou documentar adequadamente uma esterilização
grande diversidade de preparações farmacêuticas, processo pode levar a incidentes graves. Este capítulo tem como objetivo
medicamentos e dispositivos necessários para fornecer uma breve visão geral da esterilização recomendada
ser estéril. processos, seu controle e sua validação.
257
Tabela 17.1 Exemplos de preparações e dispositivos estéreis
Típica
Preparação/produto/artigo volume Recipiente típico Processo de esterilização
Injeções
Infusão intravenosa, por exemplo, sangue 0,5 L plástico, vidro Vapor
produtos Filtração (por exemplo, adição de aditivos)
Fluido de nutrição parenteral >3 L plástico, vidro Vapor
Filtração (por exemplo, adição de vitaminas)
Injeções de pequeno volume, por exemplo 1ml a 50ml Vidro plástico Vapor
insulina, vacinas Filtração
Injeções oleosas de pequeno volume Vidro Calor seco
Fluidos estéreis não injetáveis
Água não injetável, por exemplo, cirurgia, 0,5 L a 1 L Plástico (polietileno ou Vapor
irrigação polipropileno)
Solução de irrigação urológica >3 L Plástico (rígido) Vapor

Filtração
Diálise peritoneal e 2,5 litros Plástico Vapor
soluções de hemodiálise
Soluções de nebulizador 2,5ml Plástico (polietileno Vapor

névoas) Filtração
Preparações oftálmicas
Colírio 0,3 mL a 0,5 mL Plástico, vidro Vapor

Filtração
Loções para os olhos >0,1 L plástico, vidro Vapor
Plástico, alumínio
e
Pomadas para os olhos Calor seco

Filtração
Soluções para lentes de contato Pequena Plástico Desinfecção química
Curativos
Curativo de gaze de clorexidina Embalagem diferenteb Steamc
Curativo de espuma de poliuretano Calor seco
curativo adesivo elástico Óxido de etileno
Curativos de plástico Radiação ionizante

Outro método eficaz
Implantes
Cilindros pequenos e estéreis de Calor seco

medicamento Químico (0,02% fenil mercúrico
nitrato, 12 horas, 75 C)
hemostáticos absorvíveis
Celulose oxidada, fibrina humana Calor seco

espuma
Contínuo
258
Esterilização na prática Capítulo | 17 |
Tabela 17.1 Exemplos de preparações e dispositivos estéreisdcont'd
Volume
Preparação/produto/item típico Recipiente típico Processo de esterilização
Ligaduras e suturas cirúrgicas

Categute cirúrgico esterilizado g-radiation
Químico (etanol 96% þ 0,002% nitrato
fenilmercúrico þ formaldeído em etanol 24
horas antes do uso; naftaleno ou tolueno a
160 C por 2 horas)
Tipo não absorvível radiação-g

Vapor
Instrumentos e equipamentos
seringas vidro, plástico Calor seco
radiação
g de vapor
Óxido de etileno
Instrumentos de metal Vapor
Luvas de borracha radiação-g

Óxido de etileno
Partes do respirador Vapor
Dispositivos sensíveis ao calor frágeis desinfecção química
Depende das preparações (termoestáveis ou termolábeis).

uma
b
Os curativos devem ser embalados adequadamente (manuseio asséptico) para seu uso específico.
c
O processo de esterilização depende da estabilidade dos componentes do curativo (por exemplo, curativos contendo ceras não podem ser esterilizados por calor úmido) e da
natureza de seus componentes.
Determinação de protocolos de A escolha de um processo de esterilização adequado

depende de uma série de fatores (Tabela 17.3) relacionados
esterilização
ao produto a ser esterilizado, como o tipo e composição do
produto e também a quantidade a ser esterilizada. Além
Várias tecnologias estão disponíveis para alcançar a disso, a composição e a embalagem do produto são fatores
esterilidade de preparações farmacêuticas e dispositivos significativos que afastam alguns processos de esterilização.
médicos (Tabela 17.2). Geralmente, a esterilização do Por exemplo, uma preparação lábil ao calor não seria
esterilizada por esterilização por calor, e uma pequena
produto em seu recipiente final (esterilização terminal) é preferida.
Isso implica que o recipiente não deve interferir na injeção oleosa não seria esterilizada por esterilização a vapor
esterilização ideal a ser entregue e que o recipiente e a (mais exemplos são dados na Tabela 17.1). Para tipos
tampa mantêm a esterilidade do produto ao longo de sua específicos de produtos, como curativos, embora a
vida útil. O processo de esterilização selecionado deve ser esterilização por calor úmido seja geralmente o método de
adequado à sua finalidade, ou seja, a esterilização de um escolha, apenas certos tipos de autoclave, como autoclaves
determinado produto, dispositivo e preparação, o que a vácuo e pulsadas por pressão, são apropriados.
significa que o produto e seu recipiente devem ser Para qualquer preparação ou produto, é difícil prever a
esterilizados e não devem ser danificados pelo processo. carga biológica microbiana antes da esterilização. Isso é
259
A reesterilização de produtos/dispositivos pode causar sua

Tabela 17.2 Tecnologias de esterilização (para preparações degradação (por exemplo, irradiação repetida ou autoclavagem) ou
farmacêuticas e dispositivos médicos) pode até torná-los tóxicos (por exemplo, com etileno
óxido; Ricardo, 2004). Portanto, qualquer resterilização proposta deve
Modelo Princípio Exemplos
ser cuidadosamente investigada.
esterilização terminal
Fisica Aquecer Vapor

Calor seco Farmacopeia recomendada
Radiação radiação-g processos de esterilização
elétrons acelerados
(radiação de partículas)
Cinco processos principais de esterilização, com características
Gasoso Químico Óxido de etileno diferentes, são geralmente recomendados pelas farmacopeias:
Vapor de baixa temperatura • esterilização (terminal) a vapor (sob pressão);
formaldeído • esterilização por calor seco (terminal);
Gás de plasma
• esterilização por radiação ionizante (terminal);
Ácido peracético, hidrogênio
• esterilização gasosa (óxido de etileno) (terminal); e
peróxido
• esterilização por filtração (não terminal).
Esterilização não terminal Embora o uso de outros métodos de esterilização não seja
necessariamente impedido, a documentação de validação apropriada
Filtração Procedimento asséptico
para cada produto precisa ser fornecida. Mais informações podem ser
encontradas nos Capítulos 15 e 16, ou no
farmacopeia relevante. No momento da redação, exemplos
destes incluem a Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia
assumiu que a carga biológica das preparações farmacêuticas será
Comissão da Farmacopeia, 2020), Estados Unidos
mínima, pois o processo de fabricação deve
Farmacopeia (Convenção da Farmacopeia dos Estados Unidos,
aderir às Boas Práticas de Fabricação (BPF) (Caixa 17.1
2020) e a British Pharmacopoeia (British Pharmaco poeia Commission,
e Capítulo 54). No entanto, um processo de esterilização deve
2020a) , mas é sempre importante
ser capaz de lidar com um cenário de pior caso. Isso geralmente é
consultar os textos e orientações mais atualizados. o
exemplificado pelo uso de indicadores biológicos (ver o
A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) publicou um
seção intitulada 'Indicadores de processo' mais adiante neste capítulo)
Orientação sobre a esterilização do medicamento, ativo
como esporos bacterianos, que são considerados os mais
Substância, Excipiente e Recipientes Primários, que inclui
microrganismos resistentes (com exceção dos príons, os árvores de decisão para a seleção de métodos de esterilização
responsáveis pelas encefalopatias espongiformes). este
(Agência Europeia de Medicamentos, 2019).
é geralmente a situação dos métodos oficiais de esterilização.
Recomendações farmacopéicas, bem como
documentos de orientação, são derivados de dados gerados a partir de Esterilização a vapor (sob pressão)
o uso de indicadores biológicos para uma determinada esterilização
A esterilização a vapor é a forma de esterilização mais confiável, versátil
processo.
Quando um processo de esterilização totalmente validado for e universalmente usada e depende da combinação de vapor, temperatura
realizada, a liberação de um lote de produto pode ser baseada e pressão. O típico
em dados de processo obtidos durante a esterilização em vez de O ciclo consiste em um tempo de espera de 15 minutos a uma
os resultados do teste de esterilidade. Qualquer alteração no temperatura de 121 C a 15 psi (103 kPa) de pressão manométrica
(Tabela 17.4). O objetivo é fornecer vapor na fase
procedimento de esterilização (por exemplo, carga do produto, tipo de recipientes)
requer revalidação para ocorrer. limite (vapor saturado seco; veja a Fig. 16.2) para todas as áreas de
260
Tabela 17.3 Seleção de um processo de esterilização
Tipo de produto/preparação
Preparações farmacêuticas Volume Injeção grande e pequena

Composição Água, óleo, pó
Dispositivos médicos Tamanho

Dispositivos pequenos, grandes e complexos (por exemplo, endoscópios, peças de
Composição respirador Plástico, vidro, metal, poroso (por exemplo, curativo)
Possíveis danos na preparação/produto
Calor (preparações sensíveis ao calor)

Radiação (água)
Corrosividade (agentes oxidantes)
Possíveis danos ao produto/recipiente
lastro de água
Umidade
Quebra de vidro (no resfriamento)

Mudança na composição (irradiação)
Corrosividade
Outras considerações
Toxicidade/segurança Esterilização a gás (óxido de etileno, formaldeído)

Esterilizantes líquidos: aldeídos
Esterilização por radiação: fonte radioativa
Esterilização a vapor: qualidade da água a vapor
Nível de carga biológica Contaminação pesada esperada

Instrumentos cirúrgicos
Regime de esterilização Esterilização local (autoclave portátil)

Grande quantidade de itens a serem esterilizados
Necessidade de quarentena (dessorção de produtos químicos tóxicos)
Custo do processo de esterilização Equipamento, por exemplo, autoclave, acelerador de elétrons

Instalação, por exemplo, usina de irradiação Custo de funcionamento:
gás, 60Co Treinamento de usuários finais
Validação Facilidade de validação; produzir documentação apropriada

Custo da auditoria
Custo de validação
Caixa 17.1 Pontos-chave para alcançar

as Boas Práticas de Fabricação para a produção de A carga. Isso é obtido usando vapor e pressão (Tabela 17.5).
produtos farmacêuticos estéreis
Vapor sob pressão é comumente usado, a menos que seja
• Pessoal qualificado com treinamento apropriado • Instalações proibido por falta de penetração de carga ou danos causados
adequadas • Equipamento de produção adequado, projetado para
por calor e/ou umidade. O vapor só pode matar microorganismos
fácil limpeza e esterilização • Precauções adequadas para minimizar a carga
se entrar em contato direto com eles, por isso é muito importante
biológica antes da esterilização (matérias-primas, etc.) • Procedimentos
evitar bolsas de ar no esterilizador durante o processo de
validados para todas as etapas críticas da produção • Monitoramento e informações
esterilização. Além disso, o ar pode reduzir a pressão parcial
ambientais procedimentos de teste de processo
do vapor de modo que a temperatura atingida nas superfícies
seja menor do que a esperada com a pressão utilizada. Daí a remoção
261
Tabela 17.4 Ciclos típicos de esterilização terminal
Relativo Segurando
Esterilização Temperatura Pressão umidade Tempo/ Paramétrico
processo (C) (psig) (%) dose Concentração liberar Dessorção
Aquecer
Calor úmido 121 15 e
15 minutos e
Sim Não
(103 kPa)
134 30 e
3 minutos
e
Sim Não
(207 kPa)
Calor seco 160 e e
>2h e
Sim Não
Radiação
radiação-g Quarto e e
25 kGya e Sim Não
Partícula Quarto e e
25 kGy e Não Não

radiação
Gasoso
e
40e80 30 minutos 1 Não Sim

Óxido de etilenob 40e50 400 mg L para
10h 1
1000 mg L
LTSFd 70e80e e
75e100 90 minutos 1 Não Sim

6 mg L para
1
50 mg L
uma
Dose padrão. O tempo necessário para atingir esta dose depende da fonte. Para irradiação de raios g, o processo pode levar até 20 horas, enquanto para elétrons de alta energia (radiação de
partículas), apenas alguns minutos podem ser necessários.
b
Ciclo de vácuo; pré-tratamento da carga: pré-aquecimento e umidificação da carga. Ciclo pressurizado: sempre superior à pressão atmosférica; permite
menor tempo de contato.
c
A dessorção pode levar até 15 dias; limite máximo de resíduos de óxido de etileno e avaliação documentada na ISO 10993-7 (International
Organização para Padronização, 2008).
d
Os valores podem diferir ligeiramente dependendo da literatura.
e
Temperatura mais baixa de 55 C a 56 C pode ser usada dependendo da termotolerância da preparação.
Tabela 17.5 Exemplos de temperatura e pressão de ar é uma parte essencial do processo para garantir
combinações usadas para esterilização a vapor
esterilização. Para remover o ar presente quando uma autoclave
é carregado, as autoclaves são equipadas com remoção de ar/
PRESSÃO DE VAPOR
sistemas de deslocamento (por exemplo, autoclaves de vácuo e
Temperatura (C) kPa psig deslocamento). Para cargas porosas, sistemas de deslocamento por gravidade
(autoclaves de deslocamento descendente) não são adequadas,
115 69 10
e autoclaves de vácuo e pulsação de pressão são os preferidos
121 103 15 (McDonnell, 2007). Os gases não condensáveis também devem ser
removido e monitorado; estes são gases atmosféricos tais
126 138 20
como nitrogênio e oxigênio que fazem parte da atmosfera inicial do
134 207 30 esterilizador. Outros fatores que afetam a eficácia
de esterilização a vapor são o teor de água e a pureza do vapor.
As pressões de vapor são expressas em quilopascals (kPa) e libras por A esterilização ideal é obtida com vapor saturado
medidor de polegada quadrada (psig), o último ainda encontrando uso contínuo.
(conforme discutido no Capítulo 16). Vapor supersaturado (ou seja,
262
vapor mais úmido) está associado à condensação e baixa Vapor sob pressão é gerado em autoclaves que podem variar
penetração. Vapor superaquecido (ou seja, vapor mais seco) se muito em tamanho e forma, desde unidades portáteis de bancada
comporta como calor seco e é menos eficiente. A pureza do vapor até instalações de produção industrial (Fig. 17.1). Uma seção
é determinada pela qualidade da água, que pode ser afetada por transversal através de uma autoclave é mostrada na Fig. 17.2.
vários contaminantes (por exemplo, pirogênios, aminas, metais
tóxicos, ferro, cloretos) que podem tornar o produto estéril As aplicações de esterilização a vapor são informadas/
inseguro (por exemplo, toxicidade causada por reações reguladas por uma série de diretrizes e padrões europeus e
pirogênicas, envenenamento metálico ) ou danificado (por internacionais que fornecem informações sobre projeto e
instalação do esterilizador, qualidade do vapor, requisitos de
exemplo, descoloração da embalagem, corrosão causada por ferro e cloretos).
pressão, desenvolvimento e validação e controle de rotina, etc.
uma c
b d
Fig. 17.1 Exemplos de autoclaves. (a) Seção quadrada, (b) Seção quadrada durante o carregamento, (c) Swiftlock Compact (carregamento) e (d)
Swiftlock Compact (fechado). (Cortesia de Astel.)
263
B
UMA
CD
UMA
E
F
Fig. 17.2 As características de um grande esterilizador a vapor (para simplificar, Fig. 17.3 Forno de ar quente. A, junta resistente ao calor; B, caixa externa
as válvulas de controle foram omitidas). A, manômetro de rede; B, separador; C, contendo isolamento de fibra de vidro e aquecedores na parede da câmara; C,
válvula redutora; D, fornecimento de vapor à jaqueta; E, fornecimento de vapor parede falsa; D, ventilador; E, prateleira perfurada; F, regulador; G, respiradouros.
às câmaras; F, filtro de ar; G, manômetro da camisa; H, manômetro da câmara;
I, ventilação da jaqueta; J, bomba de vácuo; K, canal de descarga da camisa
(detalhe não mostrado); L, canal de descarga da câmara; M, bolso do termômetro;
N, termômetro de leitura direta; O, termômetro de registro; P, coador; Q, válvula
A esterilização por calor seco não pode ser usada para vários
de retenção; R, purgador termostático de pressão balanceada; S, desvio; T, linha produtos, como borracha, plásticos e outros itens termolábeis, ou para
de escape de vapor; U, selo de água; V, quebra-ar. soluções aquosas.
Letalidade integrada na prática de esterilização

Esterilização por calor seco
Todos os processos de esterilização por calor devem incluir períodos
O método mais comum de esterilização por calor seco usa fornos de ar
de aquecimento e resfriamento. Estes períodos prolongados a uma
quente (Fig. 17.3). Outros procedimentos, como esterilização de túneis
temperatura elevada podem aumentar a degradação do produto. A
usando fluxo de ar laminar filtrado de alta temperatura ou irradiação
letalidade integrada tenta examinar os efeitos do calor no processo de
infravermelha para obter uma rápida transferência de calor, também
inativação durante esses períodos.
estão disponíveis. Os fornos de ar quente geralmente são aquecidos
eletricamente e geralmente têm aquecedores sob uma placa inferior
Para a esterilização a vapor, é utilizado o conceito Fo ('unidade de
perfurada para fornecer correntes de convecção (tipo convecção por gravidade).
referência de letalidade'). Isso leva em consideração as etapas de
Os fornos de ar quente de convecção mecânica são equipados com um
aquecimento e resfriamento do ciclo de aquecimento e é expresso como
ventilador para auxiliar a circulação de ar e aumentar a transferência de
o tempo equivalente em minutos a uma temperatura de 121 C entregue
calor por convecção (Joslyn, 2001). A esterilização por calor seco é
pelo processo ao produto em seu recipiente final com referência a
mais barata do que a esterilização a vapor e é eficaz para a
microrganismos com valor Z de 10. Seu cálculo é complexo, e mais
despirogenação de recipientes/embalagens (por exemplo, vidraria).
informações podem ser encontradas nas farmacopeias pertinentes. Na
A sobrecarga deve ser evitada, os envolvimentos e outras barreiras
prática, programas de computador podem ser usados para calcular o
devem ser minimizados e a carga posicionada para permitir a circulação
efeito combinado de processos inteiros, permitindo uma redução no
de ar ideal. Outros problemas incluem longos tempos de aquecimento
tempo total do processo. É importante que o nível de garantia de
(por exemplo, com grandes cargas de instrumentos) e o anel de
esterilidade apropriado seja alcançado de forma consistente, e o uso
carbonização ou cozimento de matéria orgânica nos itens. Os ciclos de
rotineiro de indicadores biológicos é recomendado, embora após a
esterilização por calor seco são geralmente mais longos do que para
validação do processo, a liberação paramétrica possa ser preferida.
esterilização por calor úmido, normalmente 2 horas a 160 C (consulte a Tabela 17.4).
O processo é controlado termostaticamente e monitorado por termopares.
264
Esterilização gasosa A embalagem deve ser permeável ao ar, vapor de água e óxido
de etileno. Os produtos esterilizados precisam ser colocados em
O método de esterilização gasosa preconizado pelas far macopéias
quarentena após o processo para permitir a remoção do gás.
emprega principalmente os agentes alquilantes (em particular o óxido
A Farmacopeia Europeia e outras normas internacionais estabelecem
de etileno), embora também sejam mencionados agentes oxidantes
limites para os níveis de resíduos de óxido de etileno (por exemplo,
(água oxigenada e ácido peracético).
um máximo de 10 ppm para seringas de plástico).
Geralmente é usado em escala comercial para a esterilização de
Formaldeído a vapor de baixa temperatura (LTSF, discutido no
cateteres, conjuntos de infusão, seringas, próteses e alguns
Capítulo 16), embora não incluído na lista de métodos recomendados
recipientes plásticos e pós termolábeis (se a umidade não for um deste capítulo, é usado para a esterilização de certas preparações.
problema). O ciclo de esterilização por óxido de etileno é complexo,
Assim como o óxido de etileno, seu ciclo de esterilização é bastante
pois muitos fatores precisam ser controlados por um longo período
complexo, pois vários parâmetros precisam ser controlados (consulte
(Tabela 17.4). O controle da temperatura, concentração e umidade
a Tabela 17.4).
relativa é fundamental.
Além disso, o óxido de etileno é muito inflamável e pode formar Esterilização por radiação
misturas explosivas no ar. É, portanto, combinado com um
transportador de gás inerte (por exemplo, dióxido de carbono ou Existem dois tipos de unidade de radiação. O becquerel (Bq) mede a
nitrogênio). O óxido de etileno também é tóxico, mutagênico e um atividade de uma fonte de radiação (radiação física). Um Bq equivale
possível carcinógeno humano. A esterilização gasosa com óxido de a uma fonte que tem uma desintegração nuclear por segundo. O
etileno é, no entanto, um processo de esterilização popular, cinza (Gy) mede o efeito da radiação no tecido vivo. Um Gy é igual à
principalmente devido à baixa temperatura utilizada durante a transferência de 1 J de energia para 1 kg de tecido vivo. O cinza
esterilização, mas também devido à quantidade de informações substituiu o rad que quantificava a dose absorvida de radiação.
adquiridas sobre os processos de esterilização por óxido de etileno
ao longo dos anos. O procedimento de esterilização geralmente é O elétron-volt (eV) mede a energia da radiação e é geralmente
realizado em uma câmara de aço inoxidável à prova de gás, expresso em milhões de elétron-volt (MeV).
construída para esse fim, que pode suportar altas pressões e alto A fonte de raios-g para esterilização é geralmente o cobalto 60.
vácuo. No entanto, estão disponíveis sistemas que usam uma leve O césio-137 também pode ser usado, mas tem menos poder de
pressão negativa em vez de extrair um vácuo total (Fig. 17.4) e são penetração. O cobalto-60 decai com a emissão de dois raios g de
adequados para cargas menores e sensíveis ao vácuo. alta energia (1,17 MeV e 1,33 MeV) e um
Fig. 17.4 Exemplos de esterilizadores de óxido de etileno usando uma leve pressão negativa em vez do sistema de vácuo convencional. Estes são
adequados para cargas menores, por exemplo, cargas de reprocessamento hospitalar, trabalhos de pesquisa e desenvolvimento, ciclos de produção curtos
e produção de baixo volume. (Cortesia de Andersen Caledonia.)
265
partícula b de baixa energia (0,318 MeV). A radiação gama é altamente número de normas e diretrizes europeias e internacionais disponíveis
penetrante, causa aquecimento insignificante do produto esterilizado com informações sobre os requisitos para o desenvolvimento, validação
em doses normais e não induz radioatividade no produto final. e controle de rotina do processo (por exemplo, BS EN ISO 11137-1) e
a dose necessária para esterilização (por exemplo, ISO 11137-2).
A irradiação de um produto pode ser realizada em lotes, mas é mais
comumente um processo contínuo usando um sistema de transporte.
Os produtos passam pela câmara de irradiação e são irradiados de um
ou dois lados. A fonte é blindada com concreto para proteger os Filtração
operadores e o meio ambiente. A intensidade da radiação diminui à A filtração é empregada para esterilização não terminal e deve ser
medida que penetra. Por exemplo, 100 mm de um produto com usada sob condições assépticas estritas. É usado para aquelas
densidade de 1 g cm reduziria a intensidade do cobalto-60 em 50%. preparações que não podem ser esterilizadas por um processo terminal
3
Uma fonte de cobalto-60irradiação
de 1 1016industrial,
Bq a 4 1016 Bqfornece
e isso é usadauma
paradose ou às quais um agente (por exemplo, excipiente, heparina, vitamina) é
de radiação superior a 25 kGy. Na maior parte da Europa, 25 kGy é a adicionado após a esterilização. A filtração é usada para esterilizar
dose padrão (por exemplo , Comissão Europeia de Farmacopeia, 2020). líquidos aquosos, óleos e soluções orgânicas, e também ar e outros
Quando não estiver em uso, a fonte radioativa é submersa em água gases. A filtração por membrana é um processo absoluto que garante a
para proteção e resfriamento. exclusão de todas as partículas maiores que um tamanho definido.
Embora muitos materiais tenham sido usados para fabricar filtros,
apenas alguns são adequados para a esterilização de produtos
A esterilização por radiação de partículas usa partículas b que são farmacêuticos.
aceleradas a uma alta energia pela aplicação de potenciais de alta Os filtros de profundidade e de superfície são adequados para pré-
voltagem (sem necessidade de radioatividade). Sua baixa energia filtragem de produtos farmacêuticos, pois podem reter grandes
significa que os feixes dos aceleradores de partículas são menos quantidades de partículas. Os filtros de profundidade podem ser feitos
3
penetrantes do que os raios-G, com apenas 10 mm de um material
1 g cm de de material fibroso, granular ou sinterizado que é colado em um labirinto de canais
sendo penetrado por milhão de elétron-volts (MeV). No entanto, uma que aprisionam partículas em toda a sua profundidade. Os filtros de
vantagem importante da esterilização por radiação de partículas é que superfície são feitos de várias camadas de uma substância como vidro
a fonte pode ser desligada e é direcional.
ou microfibras poliméricas. Quaisquer partículas maiores que os
(Lambert, 2013). O projeto de um acelerador pode ser personalizado espaços entre as fibras são retidas e partículas menores podem ficar
para aplicações específicas, incluindo diferentes requisitos de energia presas na matriz (McDonnell, 2007).
e potência. A fonte do feixe é blindada com concreto e os produtos são Um filtro de membrana a jusante é necessário para reter quaisquer
transportados através da área de exposição e irradiados. Outra fibras liberadas por esses filtros, bem como pequenas partículas e
vantagem é que são necessários tempos de exposição mais curtos do microorganismos.
que os necessários para a irradiação de raios-g. Para a esterilização Para esterilizar um produto, muitas vezes é necessário combinar
são utilizados feixes de alta energia com energias de 5 MeV a 10 MeV, vários tipos de filtração (por exemplo, filtros de profundidade, de
sendo o campo acelerador gerado por radiofrequência ou energia de superfície e de membrana) para conseguir a remoção de microorganismos.
micro-ondas. Uma vez acelerado até a energia necessária, o feixe de A filtração de profundidade e de superfície é usada para remover a
elétrons é controlado por campos magnéticos que podem alterar seu maioria das partículas atuando como pré-filtros. A etapa final de filtração
tamanho, forma ou direção (McDonnell, 2007). é realizada usando um filtro de membrana. Essa abordagem combinada
remove partículas e microorganismos sem que o filtro de membrana
seja rapidamente bloqueado com partículas grandes.
A radiação pode afetar vários materiais (por exemplo, polietileno,
borracha de silicone, polipropileno, Teflon), soluções aquosas (por
exemplo, através do processo de radiólise da água) e embalagens
(discutidas mais adiante na seção 'Limitação dos métodos de
esterilização' mais adiante neste capítulo ). Embora a esterilização por Desinfecção de alto nível
radiação seja considerada um processo 'frio', radiação intensa pode
causar um aumento de temperatura e, como tal, um possível
superaquecimento precisa ser considerado para uma carga específica. Além dos processos descritos anteriormente, os desinfetantes de alto
nível (biocidas químicos) devem ser mencionados, pois são usados
A validação da esterilização por radiação envolve o uso de Bacillus para a quimioesterilização de dispositivos médicos, principalmente itens
pumilus como indicador biológico e análise dosimétrica (discutida de alto risco que entram em contato com partes estéreis do corpo, como
posteriormente neste capítulo). O monitoramento de rotina envolve instrumentos, dispositivos intrauterinos e endoscópios (que são usados
medições para garantir que todos os produtos estejam recebendo a para uma ampla gama de procedimentos diagnósticos e terapêuticos)
dose necessária. O procedimento de esterilização por radiação é
altamente regulamentado e há uma (Tabela 17.1).
266
Assim como os biocidas gasosos, a atividade dos desinfetantes processo de esterilização, o número de sobreviventes microbianos deve
líquidos de alto nível depende de vários fatores (Maillard & McDonnell, ser zero. Esta é uma definição absoluta que não pode
2012). Consequentemente, o treinamento do usuário final é de vital ser garantida, especialmente do ponto de vista microbiano.
importância. As diretrizes estão frequentemente disponíveis em sociedades Para garantir a ausência de microrganismos viáveis, é necessário que
profissionais sobre o uso de biocidas químicos e dispositivos específicos; todos os microrganismos viáveis possam ser detectados e cultivados.
por exemplo, o procedimento de esterilização e avaliação de risco para Quando se observa a inativação microbiana após, por exemplo, exposição
gastroscópios são publicados pela Sociedade Britânica de Gastroenterologia ao calor ou à radiação, a inativação geralmente segue uma cinética de
(2017). primeira ordem (ver Capítulos 7, 15 e 16), embora na prática os
Para garantir a eficácia da desinfecção de alto nível, é essencial o microrganismos sejam inativados em taxas diferentes, produzindo um
conhecimento dos fatores que afetam a eficácia, a educação dos usuários desvio da inativação. Assim, assegurar a eliminação completa de
finais e o cumprimento das instruções dos fabricantes (Maillard & contaminantes microbianos e, portanto, a esterilidade do produto não pode
McDonnell, 2012). ser garantida matematicamente ou praticamente.
A principal vantagem de usar a desinfecção de alto nível é a baixa
temperatura usada no processamento de dispositivos médicos. Em vez de definir a esterilidade em um sentido microbiológico estrito,
No entanto, a desinfecção de alto nível pode não fornecer o mesmo nível é mais apropriado considerar a probabilidade de uma preparação estar
de garantia de esterilidade e, sempre que possível, o processamento físico livre de microorganismos. Isso é melhor expresso como a probabilidade
(por exemplo, esterilização a vapor) deve ser o método de escolha. de um produto conter um microrganismo sobrevivente após um determinado
processo de esterilização.
As principais desvantagens da desinfecção de alto nível são a A sobrevivência depende do número e do tipo de microorganismos,
toxicidade da exposição em relação aos usuários finais, danos aos sujeira e condições ambientais dentro do equipamento de esterilização. O
materiais e potencial resistência microbiana emergente; todos os conceito de nível de garantia de esterilidade (SAL) ou índice de segurança
desinfetantes de alto nível são tóxicos na concentração usada. microbiana fornece um valor numérico para a probabilidade de
Por exemplo, tem havido muitos relatos de toxicidade de exposição ao sobrevivência de um único microrganismo. O SAL é, portanto, o grau de
glutaraldeído após o reprocessamento do endoscópio, e isso resultou no garantia de um processo de esterilização para tornar estéril uma população
abandono do uso do dialdeído em muitos países. Os desinfetantes de de produtos. Para preparações farmacêuticas, é necessário um SAL de 10
aldeído e álcool são fixadores que podem dificultar a remoção de proteínas ou superior. Isso equivale a não mais de um item não estéril por milhão de
6
itens/unidades do produto final. Praticamente, a letalidade
e, portanto, não devem ser usados para desinfetar endoscópios de acordo de esterilização e, em particular, o número de ciclosde um processo
logarítmicos
com as diretrizes britânicas atuais (British Society of Gastroenterology, necessários precisam ser calculados.
2017). Danos aos materiais após o reprocessamento podem assumir a
forma de corrosão das superfícies metálicas e aumento da rigidez dos
plásticos. Problemas associados a regimes inadequados de desinfecção
de alto nível, que resultaram em contaminação microbiana, têm sido O fator de inativação, que mede a redução do número de
descritos desde a década de 1990. Os relatórios destacaram o potencial microrganismos (de um valor D conhecido; ver capítulos 15 e 16) provocado
de transmissão de infecção por meio de dispositivos médicos e por um processo de esterilização definido, pode ser calculado da seguinte
reprocessadores de dispositivos médicos. Esses eventos são bastante forma:
distintos dos relatos de que os microrganismos estão se tornando
SE ¼ 10t=D (17.1)
resistentes às concentrações em uso desses desinfetantes, incluindo os
de alto nível (Maillard, 2010; Maillard et al., 2013). onde IF é o fator de inativação, t é o tempo de contato (para processo
térmico ou gasoso) ou dose de radiação (para radiação ionizante) e D é o
valor D adequado ao processo empregado. Um exemplo de cálculo é
mostrado na Caixa 17.2.
O cálculo do IF é baseado na obtenção de cinéticas de inativação que
seguem um processo de primeira ordem. Na realidade, nem sempre é
Considerações estatísticas de teste de assim. Na indústria alimentícia, o cálculo da dose efetiva mais provável
(MPED) é preferido, pois é independente da inclinação da curva de
esterilidade e nível de garantia de esterilidade
sobrevivência do processo. No entanto, estabelecer um MPED que atinja
a redução necessária em um número de microrganismos requer cálculos
A definição estrita de esterilidade é a completa ausência de microrganismos complexos.
viáveis. Em outras palavras, após um sucesso
267
com especificações físicas. A liberação paramétrica (em tempo real)

é aceitável para as autoridades reguladoras, se justificada, para
Considere a esterilização a vapor. Para uma carga biológica inicial de processos de esterilização de terminais totalmente validados
recomendados pela Farmacopeia Europeia.
104 esporos de Geobacillus stearothermophilus, um fator de
inativação de 1010 será necessário para atingir um nível de garantia
6.
de esterilidade de 10 G. stearothermophilus tem um valor D de 1,5
para esterilização a vapor.
Validação de um processo de esterilização
Assim, de acordo com a Eq. 17.1, um processo de esterilização de 15
minutos (ou seja, tempo de espera) a 121 C será necessário para A British Pharmacopoeia (British Pharmacopoeia Commission,
atingir um fator de inativação de 1010 (ou seja, 1015/1,5).
2020a) afirma:
O processo reduzirá, portanto, o nível de microorganismos
em 10 ciclos log.
A obtenção da esterilidade para qualquer item em uma
população de itens submetidos a um processo de esterilização
não pode ser garantida nem demonstrada. É essencial
estudar o efeito do procedimento de esterilização escolhido
no produto (incluindo sua embalagem final) para garantir sua
Teste de esterilidade do produto eficácia e integridade do produto e validar o procedimento
antes de sua aplicação na prática.
O teste de esterilidade avalia se um produto farmacêutico ou médico

esterilizado está livre de microrganismos viáveis, incubando todo ou Claramente, esta declaração aponta que o teste de esterilidade
parte do produto com um meio nutriente. não é suficiente e um processo de produção adequado deve ser
O teste de esterilidade é um processo destrutivo. Para mostrar que devidamente validado. Quaisquer alterações no procedimento de
um item não contém organismos, infelizmente ele deve ser destruído. esterilização (ou seja, alteração no processo de esterilização,
Devido à natureza destrutiva do teste e as probabilidades envolvidas embalagem do produto ou carga) requerem revalidação. Para
em amostrar apenas uma parte de um lote, só é possível dizer que preparações farmacêuticas, as Boas Práticas de Fabricação (BPF)
não foram encontrados microrganismos contaminantes na amostra devem ser observadas em todo o processo de fabricação, não
examinada nas condições do teste (British Pharmacopoeia apenas no procedimento de esterilização.
Commission, 2020b). Assim, a medição da esterilidade depende da O processo de validação requer que a documentação apropriada
probabilidade estatística. Em outras palavras, é impossível provar a seja obtida para mostrar que um processo está consistentemente
esterilidade, pois a amostragem pode falhar na seleção de recipientes em conformidade com as especificações predeterminadas.
não estéreis e as técnicas de cultura têm sensibilidade limitada. Organizações internacionais como a International Organization for
Além disso, nem todos os tipos de microrganismos que podem estar Standardization (http://www.iso.org) e a Food and Drug Administration
presentes podem ser detectados por métodos convencionais, pois nos EUA (http://www.fda.gov) fornecem documentação detalhada
nem todos os microrganismos são afetados por um processo de para a validação da esterilização de produtos de saúde produtos de
esterilização da mesma maneira. É possível que alguns não sejam cuidados ou dispositivos médicos com vários processos (por
mortos ou removidos. Por exemplo, um tamanho de poro do filtro de exemplo, vapor, radiação e esterilização gasosa). Para a validação
0,22 mm é geralmente usado para esterilização por filtração, o que dos processos de esterilização, são necessários dois tipos de dados:
significa que micro-organismos menores, como vírus, podem passar. dados de comissionamento e dados de qualificação de desempenho
(Quadro 17.3).
Procedimentos detalhados de amostragem e teste são fornecidos Os dados de comissionamento referem-se principalmente à
nas farmacopeias, e mais detalhes podem ser encontrados no instalação e características do equipamento, e os dados de
Capítulo 14. Para produtos esterilizados terminalmente, provas desempenho garantem que o equipamento produzirá o nível de
físicas biologicamente baseadas e documentadas automaticamente garantia de esterilidade exigido. Os dados de qualificação de
que mostram o tratamento correto durante a esterilização fornecem desempenho podem ser divididos em dados de desempenho físico
maior garantia do que o teste de esterilidade. Este método para e biológico (Quadro 17.3).
garantir a esterilidade é denominado liberação paramétrica e é A obtenção de dados de desempenho biológico é necessária
para
definido como a liberação de um produto estéril com base na conformidade doaprocesso
validação e revalidação do processo de esterilização
268
Os indicadores físicos medem parâmetros como distribuição de

Caixa 17.3 Informações necessárias para a validação de calor (ou seja, temperatura) por termopares, variação de pressão
um processo de esterilização por medidores ou transdutores, concentração de gás, pureza do
vapor, umidade relativa por higrômetros ou calorimetria direta, dose
Dados de comissionamento •
fornecida e tempo de exposição.
Evidência de que o equipamento foi instalado em
Os sensores devem ser mantidos e calibrados regularmente.
de acordo com as especificações
Eles geralmente são os primeiros indicadores de um problema com
• O uso do equipamento é seguro •
um processo de esterilização. A manutenção e calibração dos
Funções do equipamento dentro de limites predeterminados.
sensores são essenciais para garantir a validade da liberação
Dados de qualificação de desempenho • Evidência paramétrica (Berube et al., 2001).
de que o equipamento produzirá um produto com Os indicadores químicos variam dependendo do método de
garantia aceitável de esterilidade esterilização, mas essencialmente todos eles mudam de natureza
• Qualificação de desempenho físico e evidência de que as condições de física ou química em resposta a um ou mais parâmetros. Existem
esterilização especificadas foram atendidas durante todo o ciclo de vários tipos de indicadores químicos (Fig. 17.5); indicadores
esterilização: • os testes realizados dependem da esterilização específicos de temperatura apenas mostram se uma temperatura
específica foi alcançada (indicadores de variável única), enquanto
processo os indicadores multiparâmetros/multivariáveis podem medir mais de
• os dados devem ser gerados a partir da pior região do esterilizador uma variável por vez, por exemplo, calor e tempo ou concentração
de gás e tempo, ou tempo, vapor e temperatura.
• os dados gerados também não devem mostrar nenhum efeito Os indicadores de processo demonstram que um indicador
prejudicial ao produto e sua embalagem
passou por um processo, mas não garantem que a esterilização foi
• Qualificação do desempenho biológico e comprovação de que as
satisfatória. Um exemplo comum é a fita de autoclave (indicador de
condições de esterilização especificadas conferem a letalidade
ponto final único), que reflete as condições dentro do ambiente da
microbiológica necessária à preparação/produto: • faz uso de câmara, mas não é
indicadores biológicos • não são necessários dados se o processo
capaz de demonstrar que um item foi esterilizado. Indicadores mais
estiver bem definido (por exemplo, uso do valor F).
específicos, como o 'teste BowieDick', são usados para monitorar a
remoção de ar das autoclaves. Devem ser utilizados no primeiro
ciclo do dia como teste de funcionamento do equipamento
(McDonnell, 2007). O pacote de teste padronizado é colocado no
para novas preparações, novas cargas e novos regimes de centro dos esterilizadores de carga porosa e, se o processo estiver
esterilização e geralmente não é usado rotineiramente, exceto correto (ou seja, a remoção do ar é apropriada), ocorre uma
quando as condições de esterilização não são bem definidas (por mudança de cor uniforme em todo o pacote de teste (Fig. 17.6).
exemplo, esterilização gasosa) ou com métodos não padronizados.
O uso de indicadores biológicos (discutidos na próxima seção) Indicadores químicos comuns são quantitativos e indicam uma
requer um bom conhecimento da cinética de inativação (por exemplo, combinação de variáveis críticas dentro de um processo.
valor D) para um determinado processo. Os dados de qualificação É o caso dos dosímetros (por exemplo, Perspex), que mudam de
de desempenho devem ser reavaliados após uma mudança na cor gradualmente com a exposição à radiação. O desempenho dos
preparação ou produto e sua embalagem, no padrão de carregamento indicadores químicos pode ser alterado pelas condições de
ou no ciclo de esterilização. armazenamento antes e após o uso e pelo método utilizado.
Os indicadores biológicos consistem em um transportador ou

Indicadores de processo embalagem contendo uma preparação padronizada de
microrganismos definidos de resistência conhecida a um modo
Para todos os métodos de esterilização, é essencial que o
específico de esterilização (Berube et al., 2001; ver Fig. 17.5). Os
equipamento utilizado funcione corretamente. Testes de rotina são
suportes utilizados são geralmente feitos de papel filtro, lâmina de
realizados para demonstrar que todas as partes do esterilizador
vidro, aço inoxidável ou tubo plástico. Algumas versões incorporam
foram instaladas corretamente (qualificação de instalação) e que
ampolas contendo um meio de crescimento para minimizar falsos positivos.
funcionam corretamente, com condições de esterilização atingindo
O transportador é coberto para evitar deterioração ou contaminação
todas as partes da carga (qualificação de operação; McDonnell,
enquanto ainda permite a entrada do agente esterilizante (British
2007). Os métodos de ensaio utilizados variam de acordo com o
Pharmacopoeia Commission, 2020a). Diferentes organismos são
método de esterilização e podem envolver o uso de indicadores
usados para diferentes processos (Tabela 17.6), mas os indicadores
físicos, indicadores químicos e indicadores biológicos.
biológicos geralmente consistem em esporos bacterianos.
Em excesso entre 105 e 107 esporos são usados, o
269
uma
b c
Fig. 17.5 Exemplos de indicadores químicos e biológicos. (a) Indicadores multiparâmetros (tempo, vapor e temperatura). (b) Tubos de
controle de esterilização. (c) Indicadores biológicos de Geobacillus stearothermophilus.
número recomendado depende do método de esterilização que está (por exemplo, materiais oxidáveis e lixiviação de materiais) e
sendo avaliado. Após a exposição ao desempenho de filtração. Os métodos para testar a filtragem
processo de esterilização, os indicadores são removidos assepticamente desempenho envolvem um teste de desafio (que é
e incubados em meios adequados para detectar a presença de destrutivo, portanto, não pode ser conduzido em todos os filtros em um
microorganismos sobreviventes. Se não ocorrer crescimento, diz-se que lote) ou um teste de integridade (Walsh & Denyer, 2013).
o processo de esterilização teve letalidade suficiente O teste de desafio microbiano é usado para demonstrar que
(Berube et al., 2001). um filtro é capaz de reter microorganismos. Isso é normalmente realizado
com uma suspensão de pelo menos 107 unidades formadoras de colônias
(ver Capítulo 14) de Brevundimonas diminuta
Testando a eficácia da filtragem por centímetro quadrado de superfície do filtro ativo. Brevundimonas
Comparado com outros métodos de esterilização, o risco potencial de diminuta, é um pequeno (0,2 mm a 0,9 mm) Gram-negativo curto
falha é maior para a esterilização por filtração. este haste que é uma escolha natural para este teste devido ao seu tamanho
significa que pode ser aconselhável adicionar um estágio extra de pré- e porque foi originalmente isolado de animais contaminados
filtragem usando um filtro retentor de bactérias. Confiança soluções filtradas (Levy, 2001). Após a filtração de uma bactéria
nos filtros utilizados é de primordial importância durante a filtração suspensão preparada em caldo de soja triptona, o filtrado é
esterilização. Cada lote de filtros é testado para garantir que coletados e incubados a 32 C. Para filtração com um
atendem às especificações para liberação de partículas tamanho nominal de poro de 0,1 mm, Acholeplasma laylawii pode
materiais, resistência mecânica, características químicas ser usado.
270
e nos orifícios do filtro sendo capilares perfeitamente uniformes

(Walsh & Denyer, 2013).
Os testes de taxa de difusão são especialmente úteis para
filtros de grande área. Eles medem a taxa de fluxo de um gás à
Falhou Passar medida que se difunde através da água em um filtro molhado. A
Não exposto
pressão necessária para causar a migração do gás através do
Fig. 17.6 Pacote de teste BowieeDick usado para monitorar a remoção de ar líquido nos poros pode ser comparada com os dados especificados
de esterilizadores a vapor; uma mudança de cor uniforme indica penetração
pelo fabricante do filtro para determinar se o filtro possui defeitos
de vapor suficiente.
(Levy, 2001).
Monitorando a descontaminação
Tabela 17.6 Organismos usados como indicadores biológicos para
esterilização A possibilidade de transmissão da doença de CreutzfeldteJakob
(DCJ) destacou a importância da remoção de proteínas de
Esterilização Esporos usados como um indicador instrumentos de alto risco previamente contaminados.
processo biológico A inspeção visual e os métodos de ninidrina ou o-ftaldeído (OPA)
modificado podem não ser tão sensíveis quanto os métodos mais
Calor seco Bacillus atrophaeus ATCC 9372.
NCIMB 8058 ou CIP 77.18
recentes. A análise por microscopia eletrônica de varredura (MEV)
e espectroscopia de raios X por dispersão de energia (EDX) não
Calor úmido Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953. são práticas para uso profissional de saúde, de modo que os
métodos recentes se concentraram no uso de reagentes
NCTC 10007. NCIMB 8157 ou CIP 52.81
fluorescentes acoplados à imagem digital; por exemplo, microscopia
de contraste de interferência diferencial de epifluorescência
Óxido de etileno Bacillus atrophaeus ATCC 9372. (EFDIC) e varredura de epifluorescência (EFSCAN)
NCIMB 8058 ou CIP 77.18 (Baxter et al., 2014). Produtos comerciais como o ProReveal
podem produzir um alto nível de confiança na eficácia dos
Radiação Bacillus pumilus ATCC 27142. NCTC 10327.
processos de lavagem e desinfecção. Mais informações podem
ser encontradas na ISO 15883-1.
Filtração Brevundimonas diminuta ATCC 19146,

NCIMB 11091 ou CIP 103020.
Acholeplasma laylawii ATCC 23206
Limitações dos métodos de esterilização
Os processos de esterilização podem envolver algumas condições

extremas, como altas temperaturas, alta pressão, pulsação de
Testes de integridade são usados para verificar a integridade vácuo e pressão, ou o uso de substâncias tóxicas, que podem
de um filtro esterilizador montado antes do uso e para confirmar a danificar o produto e/ou sua embalagem. A alteração de uma
integridade após o uso. Os testes utilizados devem ser adequados preparação farmacêutica pode levar à redução da eficácia
ao tipo de filtro e ao estágio de teste e podem incluir testes de terapêutica ou aceitação do paciente, e danos ao recipiente podem
ponto de bolha, medição de fluxo difuso ou teste de intrusão de levar à contaminação pós-esterilização do produto. Deve haver um
água. O teste do ponto de bolha é o mais antigo e um dos testes equilíbrio entre garantia de esterilidade aceitável e danos aceitáveis
não destrutivos mais utilizados. Ele mede a pressão (pressão do ao produto e recipiente. O conhecimento da preparação e do
ponto de bolha) necessária para passar o gás através do maior design da embalagem e a escolha e compreensão das tecnologias
poro de um filtro molhado. Na prática, a pressão necessária para de esterilização ajudam a fazer a seleção apropriada para atingir a
produzir um fluxo constante de bolhas de gás através de um filtro máxima destruição microbiana, ao mesmo tempo em que diminui o
molhado é frequentemente usada como ponto de bolha. risco de deterioração do produto e da embalagem.
A base do teste baseia-se nos poros através do filtro que se
assemelham a capilares uniformes passando de um lado para o
outro. Se esses capilares ficarem úmidos, eles reterão o líquido No entanto, cada tecnologia de esterilização tem suas
por meio da tensão superficial, e a força necessária para expelir o limitações (Tabela 17.7). As limitações associadas aos
líquido com um gás é proporcional ao diâmetro dos capilares procedimentos estabelecidos e recomendados geralmente estão
(diâmetro dos poros). As principais limitações desta técnica são ligadas à natureza do processo (por exemplo, calor, irradiação),
que ela depende do julgamento do operador enquanto as tecnologias mais novas tendem a sofrer de falta de reprodutibilidade.
271
Tabela 17.7 Limitações dos processos de esterilização
Esterilização
processos Limitações
Vapor Aquecer; danos à preparação

Vapor; danos ao recipiente (molhamento do produto final, risco de contaminação após a esterilização)
Pressão; lastro de ar: dano ao contêiner
Calor seco Calor: danos à preparação

Tempo de exposição potencialmente mais longo necessário
Óxido de etileno Alta toxicidade: risco para o operador

Descontaminação necessária após o processo
Explosivo: risco para o operador
processo lento
Muitos fatores para controlar
Formaldeído Alta toxicidade: risco para o operador Danos

a alguns materiais (por exemplo, materiais feitos de celulose)
Descontaminação necessária após o processo Processo
lentoa Muitos fatores para controlar
radiação-g Risco para o operador

Radiólise da água: danos ao produto Descoloração de
alguns vidros e plásticos (incluindo PVC), processo destrutivo pode continuar após o término da esterilização Liberação de gases
(por exemplo, cloreto de hidrogênio do PVC)
As propriedades de dureza e fragilidade dos metais podem mudar Butil e

borracha clorada são degradadas Alterações na potência podem ocorrer
Custos elevados
Radiação radiação b: risco para o operador

de partículas Radiólise da água: danos ao produto
Má penetração de elétrons exacerbada pela densidade do produto
Pode ocorrer aquecimento significativo do produto em altas doses
Altos custos
Quimioesterilizantes
Ácido peracético Corrosividade: danos ao produto/dispositivo

Atividade: relatos de resistência microbiana
Esterilização por filtração
Não é eficiente para partículas pequenas (vírus, príons)

Requer técnicas assépticas rigorosas
Integridade do filtro de membrana
Crescimento de contaminantes microbianos no filtro de profundidade
Derramamento de materiais do filtro de profundidade
Relativo à esterilização por calor úmido.

uma
PVC, cloreto de polivinila.
272
parâmetros do processo de esterilização garantirão que as condições

Resumo
predeterminadas (durante a validação) sejam atendidas. A falta de
validação, ou falha em seguir um processo validado, traz o risco de
A obtenção da esterilidade é um processo complexo que requer um produto não estéril, deterioração e possível infecção.
documentação adequada. A esterilidade no sentido microbiológico
não pode ser garantida. Portanto, a esterilidade de um produto deve Sempre que possível, a esterilização terminal é o método de
ser assegurada pela aplicação de um processo de validação escolha. Os processos plenamente validados permitem a possibilidade
apropriado. É importante que a metodologia de esterilização seja de liberação paramétrica da preparação/produto e, consequentemente,
compatível com a preparação ou produto, incluindo seu recipiente sua rápida comercialização, uma vez que o teste de esterilidade e o
ou embalagem final, e combine eficácia e ausência de efeitos atraso que ele acarreta podem não ser necessários.
prejudiciais. Embora não descrito em detalhes neste capítulo, a Uma compreensão clara do método, do produto a ser esterilizado
escolha do recipiente/embalagem deve permitir a aplicação da (incluindo sua embalagem), do processo de validação e da
esterilização ideal e garantir que a esterilidade seja mantida após o documentação geral necessária é, portanto, necessária para realizar
processo. A esterilização ocorre no final da fabricação, mas não uma esterilização bem-sucedida.
substitui ou permite um relaxamento dos princípios das BPF. Em
particular, a qualidade microbiológica dos ingredientes para Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
preparações farmacêuticas e a remoção/redução da carga biológica para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
devem ser monitoradas. Monitorando os críticos de registro.
Referências
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273
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1:2009. Lavadoras-Desinfetadoras: Requisitos Gerais, Termos Produtos de Saúde. Pharmaceutical Press, Londres.
274
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações para esterilização gasosa está correta? A. Eles usam calor seco para matar endosporos bacterianos.
B. Eles são bons na remoção de pirogênios do vidro.
A. A esterilização gasosa com óxido de etileno requer um período de C. Eles operam abaixo da pressão atmosférica.
dessorção após o processo de esterilização. D. Eles usam vapor saturado para matar microorganismos.
E. Os sistemas de deslocamento por gravidade são adequados para
1
B. Óxido de etileno na concentração de 800 e 1200 g L pode ser cargas porosas.
usado. 5. Qual das seguintes afirmações sobre indicadores biológicos está correta?
C. A embalagem não deve ser permeável ao ar.
D. O óxido de etileno não é inflamável no ar. A. Os indicadores biológicos normalmente contêm bactérias vegetativas,
E. A esterilização gasosa é usada para resistência ao calor 1.
de concentração não inferior a 106 ufc mL
produtos. B. Os indicadores biológicos devem ser não patogênicos.
2. Qual das seguintes afirmações sobre esterilidade C. Indicadores biológicos são usados para garantir que as condições
nível de garantia (SAL) está correto? físicas em um esterilizador foram atendidas.
A. Um SAL de 10 6
é a probabilidade de que não mais do que D. Os indicadores biológicos não são particularmente resistentes a um
1.106 microrganismos viáveis estão presentes em seis itens do processo de esterilização.
produto. E. Indicadores biológicos devem ser usados toda vez que um
B. Um SAL de 10 é a 6probabilidade de que não mais de um microrganismo esterilizador é usado.
viável esteja presente em seis itens do produto. 6. Esterilização por radiação de partículas:
A. usa partículas alfa para esterilizar produtos B. não
C. Um SAL de 10 6 precisa ser blindado C. é radioativo D. utiliza um
é a probabilidade de que não mais de um
microrganismo viável esteja presente em 1.106 itens do produto. acelerador de partículas E. é mais penetrante que a
irradiação gama
6
D. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais do que seis
106
microrganismos viáveis estejam presentes em 1 item do produto. 7. Ao testar um lote de produtos quanto à esterilidade:
A. somente produtos da parte mais quente da autoclave
E. Um SAL de 10 6 deve ser testado B.
é a probabilidade de que não mais de 1.106
microrganismos viáveis estejam presentes em qualquer item do um teste bem sucedido prova que um lote é estéril C. a
produto. neutralização da atividade antimicrobiana pode ser
3. Qual das seguintes afirmações sobre indicadores biológicos é(são) necessário
correta(s)? D. não é necessário um isolador e/ou sala limpa E. os controles
A. Bacillus subtilis var. niger é usado para monitorar o processo de não são necessários desde que o produto passe na primeira tentativa
esterilização por radiação.
B. Bacillus atrophaeus é usado para monitorar o processo de esterilização 8. Qual das opções a seguir não é uma limitação da irradiação gama?
por calor seco.
C. Geobacillus stearothermophilus é usado para monitorar o A. Descoloração de alguns vidros e plásticos B. Degradação
processo de esterilização a vapor. térmica de recipientes C. Butil e borracha clorada são
D. Bacillus pumilus é usado para monitorar o processo de secagem degradados D. As propriedades de dureza e fragilidade dos
esterilização por calor. metais podem
E. Geobacillus stearothermophilus é usado para monitorar o processo mudança
de esterilização por radiação. E. Liberação de gases (por exemplo, cloreto de hidrogênio de
4. Qual das seguintes afirmações sobre autoclaves é PVC)
correto?
274.e1
Parte | 4 | Princípios biofarmacêuticos de entrega de medicamentos
Capítulo | 18 |
Introdução à biofarmacêutica
Marianne Ashford, Kevin MG Taylor
CONTEÚDO DO CAPÍTULO
O que é biofarmacêutica?
O que é biofarmacêutica? 275
Conceito de 275
277 A biofarmacêutica pode ser definida como o estudo de como as
biodisponibilidade Conceito
propriedades físico-químicas dos medicamentos, formas
de biofármaco Resumo 277
farmacêuticas e vias de administração afetam a taxa e a extensão
Bibliografia 278
da absorção do medicamento.
278 A relação entre o fármaco, sua forma farmacêutica, a via pela
qual é administrado e a taxa de liberação determina quanto do
PONTOS CHAVE fármaco entra na circulação sistêmica. Para que um fármaco seja
eficaz, uma quantidade suficiente precisa atingir seu(s) local(is) de
• Biofarmacêutica é o estudo de como as propriedades físico-
ação e permanecer lá por tempo suficiente para poder exercer seu
químicas do medicamento, a forma farmacêutica e a via
de administração afetam a taxa e a extensão da absorção efeito farmacológico.
do medicamento. • Existe um equilíbrio dinâmico entre a
concentração do fármaco no plasma sanguíneo e a Fundo
concentração do fármaco no local de ação. Com exceção da via intravenosa, onde um medicamento é
introduzido diretamente na corrente sanguínea, todas as outras vias
• Farmacocinética é o estudo e caracterização do curso de administração, onde o local de ação é distante do local de
temporal de absorção, distribuição, metabolismo e
administração, requerem que o medicamento seja absorvido pela
excreção do fármaco (ADME); é determinado a partir do
corrente sanguínea. Uma vez que a droga atinge o sangue, ela se
perfil de concentração plasmática-tempo após a
divide entre o plasma e os glóbulos vermelhos, os eritrócitos. O
administração do fármaco.
fármaco dissolvido no plasma divide-se entre as proteínas plasmáticas
• A farmacodinâmica é a relação entre a concentração do
fármaco no local de ação e o efeito resultante. • (principalmente albumina) e a água plasmática. É o fármaco livre ou
Biodisponibilidade é a porcentagem de uma dose não ligado na água do plasma, e não o fármaco ligado às proteínas,
administrada de um fármaco que atinge a circulação sistêmica que sai do plasma através do endotélio capilar e para os tecidos e,
intacta; é a razão entre a quantidade de fármaco na portanto, para o(s) local(is) de ação.
circulação sistêmica após a administração em uma forma
de dosagem não intravenosa para aquela após uma dose Normalmente existe um equilíbrio dinâmico entre o fármaco no
intravenosa do fármaco. plasma sanguíneo e o fármaco no(s) seu(s) local(is) de ação. Isso é
denominado distribuição, cujo grau dependerá em grande parte das
• O intervalo terapêutico ou janela terapêutica é o intervalo propriedades físico-químicas do fármaco, em particular de sua
de concentrações do medicamento entre a concentração lipofilicidade. Como geralmente é difícil acessar facilmente o fármaco
mínima eficaz e a concentração máxima segura. em seu(s) local(is) de ação, sua
275
Papel |4| Princípios biofarmacêuticos de entrega de medicamentos
A concentração no plasma é muitas vezes tomada como um caracterização do curso de tempo de absorção, distribuição,
substituto para a concentração em seu(s) local(is) de ação. Os metabolismo e excreção do fármaco (ADME) é denominado
medicamentos geralmente se ligam às proteínas do sangue para farmacocinética. Em contraste, a farmacodinâmica é o estudo dos
formar um complexo (ligação às proteínas plasmáticas), no efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco no corpo, ou a
entanto, é o medicamento não ligado que é responsável pelo relação entre a concentração do fármaco no local de ação e o
efeito terapêutico. Embora a medição do fármaco não ligado no efeito resultante. A maioria das drogas imita processos fisiológicos
plasma dê uma melhor estimativa da concentração do fármaco ou bioquímicos normais ou inibe processos patológicos. Mais
no(s) seu(s) local(is) de ação, isso requer ensaios mais complexos simplesmente, a farmacocinética pode ser definida como o que o
e sensíveis do que a medição da concentração total do fármaco corpo faz com o fármaco, enquanto, em contraste, a
(ou seja, a soma dos e fármaco não ligado) no plasma sanguíneo. farmacodinâmica pode ser definida como o que o fármaco faz com
Assim, a concentração total do fármaco no plasma é geralmente o corpo. A farmacocinética pode ser usada no ambiente clínico
medida para fins clínicos, com o cálculo das concentrações do para melhorar o manejo terapêutico seguro e eficaz de pacientes
fármaco livre feito apenas quando necessário. individuais e é denominada farmacocinética clínica. Cada vez mais
No entanto, a ligação às proteínas plasmáticas é um parâmetro marcadores farmacodinâmicos são usados para avaliar o sucesso
crítico quando se considera a atividade terapêutica de uma da terapia. O monitoramento de medicamentos terapêuticos usa a
molécula de droga. medição das concentrações plasmáticas de medicamentos
A concentração da droga no plasma sanguíneo depende de juntamente com conceitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos
vários fatores. Estes incluem a quantidade de uma dose para individualizar a terapia para um paciente, particularmente
administrada que é absorvida e atinge a circulação sistêmica, a para medicamentos com uma faixa terapêutica estreita.
extensão da distribuição da droga entre a circulação sistêmica e
outros tecidos e fluidos (que geralmente é um processo rápido e A Fig. 18.1 ilustra alguns dos fatores que podem influenciar a
reversível) e a taxa de eliminação do droga do corpo. A droga concentração de um fármaco no plasma sanguíneo e também em
pode ser excretada inalterada ou pode ser clivada enzimaticamente seu(s) local(is) de ação. A biofarmacêutica está preocupada com
ou transformada bioquimicamente, caso em que se diz que foi a primeira etapa desse processo e com a obtenção do fármaco de
metabolizada. O estudo e seu local de administração para a corrente sanguínea ou circulação
sistêmica.
Fig. 18.1 Absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco (ADME).
276
Introdução à biofarmacêutica Capítulo | 18 |
Conceito de biodisponibilidade Qualquer coisa que afete adversamente a liberação do fármaco

da forma farmacêutica, sua dissolução e estabilidade nos fluidos
gastrointestinais, sua permeação e estabilidade na barreira
Se um medicamento é administrado por via intravenosa em uma gastrointestinal ou sua estabilidade na circulação portal hepática
solução simples, ele é administrado diretamente no sangue e, afetará a capacidade de biodisponibilidade do fármaco a partir do
consequentemente, podemos ter certeza de que tudo chega à forma farmacêutica em que foi administrado.
circulação sistêmica. A droga é, portanto, considerada 100% A biodisponibilidade relativa compara a biodisponibilidade de um
biodisponível. No entanto, se um fármaco for administrado por outra medicamento a partir de duas formulações. Isso encontra aplicação
via, não há garantia de que toda a dose chegará intacta à circulação particular na demonstração de bioequivalência. Dois produtos
sistêmica. A quantidade de uma dose administrada do fármaco que farmaceuticamente equivalentes contendo o mesmo fármaco são
atinge a circulação sistêmica na forma inalterada é conhecida como considerados bioequivalentes quando, dentro de limites especificados,
dose biodisponível. A porcentagem de uma dose administrada de suas biodisponibilidades são iguais. Como consequência, espera-se
um determinado medicamento que atinge a circulação sistêmica que esses dois produtos tenham desempenho in vivo comparável,
intacta é conhecida como biodisponibilidade. Também podemos nos ou seja, segurança e eficácia semelhantes.
referir à fração biodisponível, que para um medicamento 100% biodisponível é igual a 1. é fundamental para o processo regulatório pelo
A bioequivalência
A biodisponibilidade é definida nas orientações da Agência qual os medicamentos genéricos são licenciados e é discutida com
Europeia de Medicamentos (EMA) como “a taxa e extensão em que mais detalhes nos Capítulos 21 e 54.
a substância ativa ou fração ativa é absorvida de uma forma
farmacêutica e se torna disponível no local de ação”.
Uma vez que a maioria das drogas exibe um efeito terapêutico
sistêmico e dada a relação entre a concentração da droga na Conceito de biofarmacêutica
corrente sanguínea e o(s) local(is) de ação, a EMA oferece a
definição mais prática de biodisponibilidade como “a taxa e extensão
Descobriu-se que muitos fatores influenciam a taxa e a extensão da
em que uma substância ou sua porção ativa é entregue a partir de
absorção do fármaco e, portanto, o curso de tempo de um fármaco
uma forma farmacêutica e se torna disponível na circulação geral».
no plasma e, portanto, em seu(s) local(is) de ação.
A biodisponibilidade de um fármaco é, portanto, muito importante
Estes incluem a presença de alimentos no trato gastrointestinal, o
para determinar se uma concentração terapeuticamente eficaz será
efeito do estado da doença na absorção do medicamento, a idade
alcançada no(s) local(is) de ação.
do paciente, o(s) local(is) de absorção do medicamento administrado,
A biodisponibilidade absoluta compara a biodisponibilidade do
a coadministração de outros medicamentos, as características
fármaco inalterado na circulação sistêmica após uma dose não
físicas e químicas propriedades da droga administrada, o tipo de
intravenosa (por exemplo, oral, retal, transdérmica, sublingual,
forma de dosagem, a formulação e método de fabricação da forma
intramuscular, subcutânea) com a biodisponibilidade do mesmo
de dosagem, o tamanho da dose e a frequência de administração.
fármaco após administração intravenosa.
Ao considerar a biodisponibilidade nestes termos, assume-se
Assim, um determinado medicamento pode apresentar diferenças
que o fármaco administrado é a forma terapeuticamente ativa. Este
em sua biodisponibilidade se for administrado: • no mesmo tipo de
não é o caso dos pró-fármacos, para os quais a ação terapêutica
forma farmacêutica por diferentes vias de administração (por
normalmente depende de sua conversão em uma forma
exemplo, uma solução aquosa do medicamento administrado
terapeuticamente ativa antes ou ao atingir a circulação sistêmica.
pelas vias oral e intramuscular); • pela mesma via de
Deve-se notar também que, no contexto da biodisponibilidade, o
administração, mas em diferentes tipos de forma farmacêutica (por
termo circulação sistêmica refere-se principalmente ao sangue
exemplo, um comprimido, uma cápsula e uma suspensão
venoso (excluindo a veia porta hepática, que transporta o sangue
aquosa administrada por via oral); ou • no mesmo tipo de forma
do trato gastrointestinal para o fígado na fase de absorção) e ao
de dosagem pela mesma via de administração, mas em diferentes
sangue arterial, que transporta o sangue para os tecidos.
formulações (por exemplo, diferentes formulações de uma
suspensão aquosa oral).
Portanto, para que um fármaco administrado por via oral seja
Diferenças na biodisponibilidade exibida por um determinado
100% biodisponível, toda a dose deve passar da forma farmacêutica
medicamento de diferentes formulações do mesmo tipo de forma
para a circulação sistêmica. O medicamento deve, portanto: • ser
farmacêutica, ou de diferentes tipos de formas farmacêuticas ou por
completamente liberado da forma farmacêutica; • estar totalmente
diferentes vias de administração, podem fazer com que a
dissolvido nos fluidos gastrointestinais; • ser estável em solução nos
concentração plasmática do medicamento seja muito alta, com
fluidos gastrointestinais;
potencial de causar efeitos adversos, ou muito baixa, de modo que
• passam pela barreira gastrointestinal para a circulação a droga é clinicamente ineficaz. A Fig. 18.2 mostra a curva de
mesentérica sem serem metabolizados; e passam pelo fígado
concentração plasmática x tempo após uma dose oral única de um
• para a circulação sistêmica inalterados. medicamento, indicando os parâmetros associados a um
277
Fase de Fase de • dificuldades com bioequivalência de formulações; • a

absorção eliminação necessidade de múltiplas dosagens diárias; • a exigência
de um sistema de entrega não convencional; • tempos de
desenvolvimento longos e dispendiosos para a indústria; e • alto
Máximo seguro custo dos produtos.
concentração
b Taxa de entrada de drogas = taxa de saída de drogas

c
Concentração
fármaco
plasma
corpo
ou
no
do
Resumo
Concentração mínima
efetiva
Este capítulo fornece uma breve visão geral dos conceitos de
biodisponibilidade e biofarmacêutica. Os Capítulos 19 e 20 tratam
mais detalhadamente dos fatores fisiológicos, dos fatores de forma
farmacêutica e das propriedades intrínsecas dos fármacos que
d influenciam a velocidade e a extensão da absorção de fármacos
uma administrados por via oral. O Capítulo 21 descreve como as
Tempo após a administração de uma dose única propriedades biofarmacêuticas dos materiais são medidas e a
a–b taxa de absorção do fármaco > taxa de eliminação do fármaco c–d biodisponibilidade avaliada.
taxa de eliminação do fármaco > taxa de absorção do fármaco Para a indústria farmacêutica, uma compreensão completa
das propriedades biofarmacêuticas de um medicamento candidato
Fig. 18.2 Uma curva típica de concentração plasmática sanguínea-
é importante tanto no cenário de descoberta, onde potenciais
tempo obtida após a administração oral de uma dose única de um
fármaco em um comprimido, mostrando a faixa/janela terapêutica do fármaco.
candidatos a medicamentos estão sendo considerados e
selecionados, quanto no cenário de desenvolvimento, onde é
importante antecipar a formulação e problemas de fabricação. O
efeito terapêutico. A faixa terapêutica ou janela terapêutica é a efeito da variabilidade nas propriedades do medicamento e da
faixa de concentração plasmática dentro da qual se espera que um formulação que podem afetar a biodisponibilidade (por exemplo,
fármaco produza um efeito terapêutico, ou seja, concentrações polimorfismo do medicamento, distribuição do tamanho das
plasmáticas de fármaco que estão acima da concentração mínima partículas, força de esmagamento do comprimido) deve ser
eficaz e abaixo da concentração máxima segura. estudado para fornecer garantia às autoridades regulatórias quanto
à robustez e qualidade do medicamento e do medicamento.
Propriedades biofarmacêuticas ruins que afetam a taxa e
extensão da absorção do medicamento podem resultar em:
• biodisponibilidade pobre e variável; maus resultados terapêuticos para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
• de registro
Bibliografia
Derendorf, H., Schmidt, S., 2019. Farmacocinética Clínica e Shargel, L., Yu, ABC, 2015. Biofarmacêutica e Farmacocinética
Farmacodinâmica de Rowland e Tozer: Conceitos e Aplicações, Aplicadas, sétima ed. McGraw-Hill Education, Nova York.
quinta ed. Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia.
Spruill, WJ, Wade, WE, DiPiro, JT, et al., 2014. Concepts in Clinical
Jambhekar, S., Breen, PJ, 2012. Farmacocinética Básica, segunda ed. Pharmacokinetics, sexta ed. Sociedade Americana de
Pharmaceutical Press, Londres. Farmacêuticos do Sistema de Saúde, Bethesda.
278
Perguntas
1. Com relação ao ADME, qual dos seguintes é/são B. Biodisponibilidade absoluta significa que todo o fármaco em
correto? uma forma farmacêutica é absorvido C. Biodisponibilidade
A. A refere-se à absorção do medicamento absoluta biodisponibilidade
por via de
nãoum fármaco após
intravenosa a
com administração
compara
biodisponibilidade
B. ADME refere-se ao curso de tempo de um medicamento no corpo C. M do mesmo fármaco por via intravenosa D. Biodisponibilidade
refere-se ao metabolismo do medicamento D. D refere-se à administração absoluta para uma forma farmacêutica sólida oral é
do medicamento E. E refere-se à eliminação do medicamento 2. Para um geralmente 100% E. Biodisponibilidade relativa que compara
medicamento ser 100 % biodisponível, deve ser: as biodisponibilidades de duas substâncias medicamentosas
diferentes 4. Fatores que podem afetar a biodisponibilidade
A. não ionizado nas condições ácidas do estômago B. de um medicamentoincluem:
de um comprimido de liberação imediata
completamente liberado da forma de dosagem C. estável
em fluidos gastrointestinais D. inalterado após passar pelo
fígado E. uma pequena molécula com um peso molecular
inferior a cerca de 300 Da A. a presença de alimentos no trato gastrointestinal B. o
local de absorção do medicamento C. a idade do
3. Qual das declarações sobre biodisponibilidade é/são paciente D. hora do dia em que o comprimido é
correto? administrado E. coadministração de outros medicamentos
A. Biodisponibilidade é a taxa e extensão em que um
fármaco é absorvido de uma forma farmacêutica e se
torna disponível na circulação sistêmica
278.e1
Capítulo | 19 |
Trato gastrointestinal e fisiologia e drogas

absorção
Marianne AshfordKevin MG Taylor
CONTEÚDO DO CAPÍTULO alimentos no trato gastrointestinal e doenças

estados do trato gastrointestinal.
Introdução 279
• Barreiras à absorção de drogas incluem ambientais
Fatores fisiológicos que influenciam a droga oral fatores, como pH e enzimas, o muco e
absorção 280
camada de água não agitada, a membrana gastrointestinal
Fisiologia do trato gastrointestinal 280 e metabolismo pré-sistêmico.
Esôfago 281 • Os medicamentos são absorvidos pelo trato gastrointestinal
Estômago 282 membrana por via transcelular, paracelular ou ativa
Intestino delgado 282 processos de transporte.
Cólon 283
Trânsito de medicamentos no
trato gastrointestinal 284
Introdução
Esvaziamento gástrico 284
Trânsito do intestino delgado 285
Trânsito colônico 285 Os fatores que influenciam a taxa e extensão da absorção do fármaco
Barreiras à absorção de medicamentos 286 dependem da via de administração. Conforme descrito no Capítulo 18,
Ambiente dentro do lúmen 286 a via intravenosa oferece
Muco e a camada de água não agitada 288 acesso à circulação sistêmica e a dose total do fármaco
Membrana gastrointestinal 289 administrado por esta via está disponível no plasma para
distribuição para outros tecidos do corpo e o(s) local(is) de ação
Mecanismos de transporte através do
289 da droga. Outras rotas exigirão uma etapa de absorção
membrana gastrointestinal
295 antes que a droga atinja a circulação sistêmica. Os fatores
Metabolismo pré-sistêmico
afetar essa absorção dependerá da fisiologia do
Resumo 296
o(s) local(is) de administração e as barreiras de membrana presentes
Referências 296
no(s) local(is) que o fármaco precisa atravessar para chegar
Bibliografia 296
a circulação sistêmica. Um resumo de cada rota de
administração é dada no Capítulo 1.
PONTOS CHAVE O trato gastrointestinal é discutido em detalhes neste
• O trato gastrointestinal é complexo e muitos capítulo. Uma descrição detalhada da fisiologia de alguns dos
fatores fisiológicos afetam a absorção de drogas como outras vias importantes de administração de medicamentos, juntamente
eles passam pelo trato gastrointestinal. com fatores que afetam a absorção por essas vias, está incluído
• Os fatores fisiológicos que afetam a absorção incluem a nos capítulos relevantes da Parte 5. A via oral de entrega é
tempo de trânsito das formas farmacêuticas através do de longe o mais popular, com aproximadamente 50% dos medicamentos
trato gastrointestinal, fatores ambientais como sendo administrados por via oral, principalmente porque é natural
o pH dos fluidos gástricos e intestinais, enzimas e e conveniente para os pacientes, e porque é relativamente
279
fácil de fabricar formas farmacêuticas orais. As formas farmacêuticas

orais não precisam ser esterilizadas, geralmente são compactas e
estáveis e podem ser fabricadas de forma barata em grandes
quantidades usando equipamentos automatizados. Este capítulo e o
Capítulo 20 serão, portanto, limitados à discussão dos fatores
biofarmacêuticos (isto é, fisiológicos, forma farmacêutica e fatores do
Boca
fármaco) que influenciam a absorção oral do fármaco.
Fatores fisiológicos que influenciam a

absorção oral de drogas
Esôfago
O trato gastrointestinal é estruturalmente complexo. A Fig. 19.1 mostra
algumas das principais estruturas envolvidas na
absorção de drogas. Numerosos fatores podem potencialmente
influenciar a taxa e a extensão da absorção do fármaco na circulação
sistêmica, conforme mostrado na Fig. 19.2 , que ilustra as etapas Esfíncter
Fígado
esofágico
envolvidas na liberação, dissolução e subseqüente absorção de um Vesícula biliar
fármaco de uma forma farmacêutica de comprimido. Pode-se observar Baço
Estômago
que a taxa e a extensão do aparecimento do fármaco intacto na
Esfíncter Pâncreas
circulação sistêmica dependem de uma sucessão de processos cinéticos.
pilórico
A etapa mais lenta nesta série, ou seja, a etapa limitante da taxa,
Duodeno
controla a taxa geral e a extensão do aparecimento do fármaco intacto
na circulação sistêmica. A etapa de limitação de velocidade variará de Dois pontos Cólon
ascendentes
droga para droga. Para um fármaco com solubilidade aquosa muito transverso
baixa, a taxa na qual ele se dissolve nos fluidos gastrointestinais é
Intestino delgado Cólon
frequentemente a mais lenta de todas as etapas e, portanto, a descendente
Íleo
biodisponibilidade desse fármaco é dita limitada pela taxa de dissolução.
Junção
Em contraste, um fármaco com uma elevada solubilidade aquosa
ileocecal
dissolve-se rapidamente, e a velocidade com que o fármaco atravessa cólon
O cego
a membrana gastrointestinal pode ser o passo limitante da velocidade, sigmóide
de modo que a biodisponibilidade é limitada pela permeabilidade. Apêndice Certo
Outras possíveis etapas limitantes da taxa incluem a taxa de
Ânus
liberação do fármaco da forma farmacêutica (isso pode ser planejado,
no caso de formas farmacêuticas de liberação controlada), a taxa na Fig. 19.1 O trato gastrointestinal.
qual o estômago esvazia o fármaco no intestino delgado (o local habitual
de absorção do fármaco), a taxa na qual o fármaco é metabolizado por boca até o ânus e consiste em quatro estruturas anatômicas principais
enzimas nas células da mucosa intestinal durante sua passagem por
áreas: o esôfago, o estômago, o intestino delgado e o intestino grosso,
elas para os vasos sanguíneos mesentéricos e a taxa de metabolismo
ou cólon. A superfície luminal do tubo não é lisa, mas muito áspera,
do fármaco durante sua passagem inicial pelo fígado, muitas vezes
aumentando assim a área de superfície para absorção.
denominado efeito de 'primeira passagem' (também conhecido como
metabolismo de primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico).
A parede do trato gastrointestinal é essencialmente semelhante em
estrutura ao longo de seu comprimento e compreende quatro camadas
histológicas principais (Fig. 19.3): 1. A serosa, que é uma camada
externa de epitélio com tecidos conjuntivos de suporte que são
Fisiologia do trato gastrointestinal contínuos com o peritônio.
trato
2. A muscular externa, que contém três camadas de tecido muscular
liso, uma camada externa mais fina, com orientação longitudinal, e
O trato gastrointestinal é um tubo muscular, com aproximadamente 6 m duas camadas internas, cujas fibras são orientadas em um padrão
de comprimento e diâmetros variados. Ele se estende desde o circular.
280
Trato gastrointestinal e fisiologia e absorção de fármacos Capítulo | 19 |
Desintegração A maior parte do epitélio gastrointestinal é coberta por uma

camada ou camadas de muco. Trata-se de um gel aquoso
Grânulos de Comprimido Particulas finas translúcido viscoelástico que é secretado por todo o trato
gastrointestinal e que atua como camada protetora e barreira
Estômago mecânica. O muco é uma mistura em constante mudança de
Droga em solução muitas secreções e células epiteliais esfoliadas. Possui grande
teor de água (w95%) e seus componentes primários, responsáveis
por suas propriedades físicas e funcionais, são grandes proteínas
glicosiladas denominadas mucinas.
Transito
As mucinas são proteínas glicosiladas de alto peso molecular, formadoras
de gel, que compreendem um esqueleto proteico de aproximadamente 800
Absorção aminoácidos de comprimento e cadeias laterais de oligossacarídeos que
normalmente têm até 18 resíduos de comprimento.
Intestino delgado
A camada mucosa varia em espessura de 5 mm a 500 mm
ao longo do comprimento do trato gastrointestinal, com valores
médios de aproximadamente 80 mm.
O muco é constantemente removido da superfície luminal do
Parede trato gastrointestinal por abrasão e degradação ácida e/ou
Fármaco
intestinal intacto na enzimática, e é continuamente substituído por baixo. O tempo
e circulação sistêmica de rotatividade foi estimado em 4 a 5 horas, mas isso pode ser
metabolismo hepático subestimado e pode variar ao longo da extensão do trato.
Efeito farmacológico de eliminação

Esôfago
Fig. 19.2 Etapas após a administração de um comprimido de
A boca é o ponto de entrada para a maioria dos medicamentos
desintegração rápida antes da obtenção de um efeito farmacológico.
(chamados por via oral e via oral e administração). Nesse ponto,
o contato com a mucosa oral costuma ser breve. Ligando a
Mucosa
cavidade oral ao estômago está o esôfago, um tubo que possui
Mucosa
uma espessa camada muscular, com aproximadamente 250 mm
muscular longitudinal de comprimento e 20 mm de diâmetro. Ele se junta ao estômago
na junção gastroesofágica, também conhecida como orifício cardíaco.
Submucosa
O esôfago tem dois anéis musculares em cada extremidade, os
esfíncteres esofágicos superior e inferior, que fecham o esôfago
quando o alimento não está sendo engolido.
Mucosa
O esôfago, além dos 20 mm mais baixos, que são semelhantes
muscular circular
à mucosa gástrica, contém um epitélio escamoso bem
diferenciado de células não proliferativas. A função das células
seroso epiteliais é principalmente protetora; As glândulas salivares da
boca secretam mucinas no lúmen estreito para lubrificar o
Fig. 19.3 Corte transversal do trato gastrointestinal.
alimento e proteger a parte inferior do esôfago do ácido gástrico.
O pH do lúmen esofágico é geralmente entre 5 e 6.
As contrações desses músculos fornecem as forças para
o movimento do conteúdo do trato gastrointestinal e a quebra Os materiais são movidos para baixo do esôfago pelo ato de
física dos alimentos. engolir. Após a deglutição, uma única onda peristáltica de
3. A submucosa, que é uma camada de tecido conjuntivo contração, com amplitude relacionada ao tamanho do material
contendo algum tecido secretor e que é ricamente suprida que está sendo deglutido, desce ao longo do esôfago a uma taxa
1 a 60ms 1
por vasos sanguíneos e linfáticos. Uma rede de células de 20 mm/s, acelerando à medida que avança. Quando a
deglutição
nervosas, conhecida como plexo submucoso, também está é repetida em rápida sucessão, as deglutições subsequentes
localizada nessa camada. interrompem a onda peristáltica inicial e apenas a onda final
4. A mucosa, que é composta essencialmente por três camadas: segue ao longo do esôfago até a junção gastrointestinal, levando
a muscularis mucosae, que pode alterar a conformação local consigo o material dentro do lúmen. Ondas peristálticas
da mucosa, uma camada de tecido conjuntivo conhecida secundárias ocorrem involuntariamente em resposta a
como lâmina própria e o epitélio.
281
qualquer distensão do esôfago e servem para mover pedaços pegajosos Esfíncter esofágico
de material ou material refluído para o estômago. Na posição vertical, o inferior
trânsito de materiais pelo esôfago é auxiliado pela gravidade. O
processo de deglutição de formas farmacêuticas orais, juntamente com Parte abdominal
as mudanças na fisiologia, associadas ao envelhecimento e estados do esôfago Fundo
patológicos que fazem com que os pacientes apresentem dificuldades
na deglutição (disfagia), são discutidos em detalhes no Capítulo 49 . o Curvatura menor Corpo
trânsito das formas farmacêuticas é extremamente rápido, geralmente
da ordem de 10 a 15 segundos.
Esfíncter pilórico
Estômago Maior
curvatura
A próxima parte do trato gastrointestinal encontrada por alimentos e
produtos farmacêuticos é o estômago. As duas principais funções do
Duodeno
estômago são: • Atuar como um reservatório temporário para o alimento antro pilórico
ingerido e fornecê-lo ao duodeno a uma taxa controlada. Fig. 19.4 Anatomia do estômago.
• Reduzir os sólidos ingeridos a uma consistência cremosa uniforme,

conhecida como quimo, pela ação da digestão ácida e enzimática. • Muco, que é secretado pelas células da mucosa da superfície e
Isso permite um contato mais íntimo do material ingerido com a reveste a mucosa gástrica. No estômago, o muco protege a
membrana mucosa do intestino e, assim, facilita a absorção. mucosa gástrica da autodigestão pela combinação de
pepsineaácidos.
Muito pouca absorção do fármaco ocorre no estômago devido à
Outra função do estômago, talvez menos óbvia, é seu papel protetor sua pequena área de superfície em comparação com o intestino delgado.
na redução do risco de agentes nocivos atingirem os intestinos. A taxa de esvaziamento gástrico pode ser um fator de controle no início
da absorção do fármaco no principal local de absorção, o intestino
O estômago é a parte mais dilatada do trato gastrintestinal e está delgado. O esvaziamento gástrico será discutido mais adiante neste
situado entre a extremidade inferior do esôfago e o intestino delgado. capítulo.
Sua abertura para o duodeno é controlada pelo esfíncter pilórico.
Intestino delgado
O estômago pode ser dividido em várias regiões anatômicas (Fig. 19.4):
o fundo (região curva superior), o corpo (região central principal) e o O intestino delgado é a parte mais longa (4 m a 5 m) e mais complicada
piloro (região inferior) que se esvazia no duodeno. O estômago tem do trato gastrointestinal, estendendo-se desde o esfíncter pilórico do
uma capacidade de aproximadamente 1,5 L, embora em condições de estômago até a junção ileocecal, onde se junta ao intestino grosso.
jejum geralmente não contenha mais de 50 mL de líquido, que é Tem aproximadamente 25 mm a 30 mm de diâmetro. Suas principais
principalmente secreções gástricas. Estes incluem: • Ácido clorídrico funções
secretado pelas células parietais, que mantém o pH do estômago entre são:
1 e 3,5 no estado de jejum. • Digestão e o processo de digestão enzimática, que começou no

estômago, se completa no intestino delgado; e • Absorção e o
intestino delgado é a região onde a maioria dos nutrientes e outros
• O hormônio gastrina, que é um potente estimulador da produção de materiais (incluindo substâncias medicamentosas) são absorvidos.
ácido gástrico e pepsinogênio, e é liberado pelas células G
(gastrina) no estômago. A liberação de gastrina é estimulada por
peptídeos, aminoácidos e distensão do estômago e causa aumento O intestino delgado é dividido em duodeno, que tem 200 mm a 300
da motilidade gástrica. mm de comprimento, jejuno, que tem aproximadamente 2 m de
comprimento, e íleo, que tem aproximadamente 3 m de comprimento.
• Pepsinas, que são secretadas pelas células principais gástricas na
forma de seu precursor, o pepsinogênio. As pepsinas são A parede do intestino delgado possui uma rica rede de
peptidases que quebram as proteínas em peptídeos em pH baixo. vasos sanguíneos e linfáticos. A circulação gastrointestinal é a maior
Acima de pH 5, a pepsina é desnaturada. vasculatura regional sistêmica, e quase
282
um terço do débito cardíaco flui através das vísceras gastrointestinais. • Microvilosidades. Cada vilosidade é coberta por 600 a 1000 dessas
Os vasos sanguíneos do intestino delgado estruturas semelhantes a escovas (com 1 mm de comprimento e 0,1
recebem sangue da artéria mesentérica superior através das arteríolas mm de largura), proporcionando o maior aumento na área de superfície.
ramificadas. O sangue que sai do intestino delgado flui para a veia porta As microvilosidades são cobertas por uma glicoproteína, o glicocálice,
hepática, que o transporta através do fígado para a circulação sistêmica. que pode ligar nutrientes ou proteger contra substâncias nocivas.
As drogas que são metabolizadas pelo fígado são degradadas antes de
atingirem a circulação sistêmica; isto é denominado depuração pré- O pH luminal do intestino delgado aumenta para ser entre 6 e 7,5. As
sistémica hepática ou metabolismo de primeira passagem. fontes de secreções que produzem esses valores de pH no intestino
delgado são: • As glândulas de Brunner. Estes estão localizados no
A parede do intestino delgado também contém lácteos, que contêm duodeno e são responsáveis pela secreção de bicarbonato, que neutraliza
linfa e fazem parte do sistema linfático. o ácido proveniente do estômago.
O sistema linfático é importante na absorção de gorduras do trato
gastrointestinal. No íleo existem áreas de tecido linfóide agregado próximo
à superfície epitelial, conhecidas como placas de Peyer, que desempenham • Células intestinais. Estes estão presentes em todo o intestino delgado e
um papel fundamental na resposta imune, pois transportam macromoléculas secretam muco e enzimas. As enzimas, hidrolases e proteases,
e estão envolvidas na captação de antígenos. continuam o processo digestivo. • Secreções pancreáticas. O
pâncreas é uma grande glândula que secreta aproximadamente 1 L
A área de superfície do intestino delgado aumenta enormemente, em a 2 L de suco pancreático por dia no intestino delgado através de um
aproximadamente 600 vezes a de um tubo simples das mesmas ducto. Os componentes do suco pancreático são bicarbonato de
dimensões, para aproximadamente 200 m2 em um adulto, por várias sódio e enzimas.
adaptações, que juntas contribuem para que o intestino delgado seja um
local de absorção tão bom : • Dobras de Kerckring. São pregas As enzimas consistem em proteases, principalmente tripsina,
submucosas, com vários milímetros de profundidade, que se estendem quimotripsina e carboxipeptidases, que são secretadas como
circularmente ao redor do intestino e são particularmente bem precursores inativos (zimogênios) sendo convertidas em suas formas
desenvolvidas no duodeno e jejuno. • Vilosidades. Estas são ativas no lúmen pela enzima enteroquinase.
projeções "semelhantes a dedos" no lúmen (aproximadamente 0,5 A lipase e a amilase são secretadas em suas formas ativas.
mm a 1,5 mm de comprimento e 0,1 mm de diâmetro). Eles são bem O componente bicarbonato é amplamente regulado pelo pH do quimo
supridos de vasos sanguíneos. Cada vilosidade contém uma arteríola, que entra no intestino delgado a partir do estômago. • Bile. A bile é
uma vênula e um vaso linfático de terminação cega (láctea). A secretada pelos hepatócitos no fígado nos canalículos biliares, é
estrutura de uma vilosidade é mostrada na Fig. 19.5. concentrada na vesícula biliar e no sistema biliar hepático pela
remoção de íons sódio, íons cloreto e água, e é entregue ao duodeno.
É uma mistura aquosa complexa de solutos orgânicos (ácidos biliares,
fosfolipídios, particularmente lecitina, colesterol e bilirrubina) e
compostos inorgânicos (como os eletrólitos plasmáticos de sódio e
potássio). Os pigmentos biliares, sendo o mais importante a bilirrubina,
são excretados nas fezes, mas os ácidos biliares são reabsorvidos
Célula cálice por um processo ativo no íleo terminal. Eles são devolvidos ao fígado
pela veia porta hepática e, por apresentarem alta depuração hepática,
Vaso lácteo são novamente secretados na bile em um processo conhecido como
ou linfático recirculação entero-hepática. As principais funções da bile são
promover a absorção eficiente de gordura dietética, como ácidos
Microvilosidades
graxos e colesterol, auxiliando sua emulsificação e solubilização
micelar, e o fornecimento de vias excretoras para produtos de
degradação.
Cripta de
audaz
Venule
Cólon
Vaso linfático O cólon se estende desde a junção ileocecal até o ânus e perfaz
Arteríola
aproximadamente o último 1,5 m dos 6 m do trato gastrointestinal.
Fig. 19.5 Estrutura de uma vilosidade. Compreende o ceco
283
Cólon transverso Recentemente, tem havido grande interesse nas comunidades de

Flexura
bactérias (e vírus e fungos) do cólon, compreendendo o "microbioma" do
Flexão esplênica
intestino humano. Desequilíbrios no microbioma têm sido associados ao
hepática
desenvolvimento e progressão das principais doenças humanas, incluindo
infecções, cânceres gastrointestinais e doenças autoimunes. Cientistas
Junção
farmacêuticos também conseguiram explorar as enzimas produzidas por
ileocecal Cólon essas bactérias para direcionar a administração de medicamentos a essa
Dois pontos
descendente
ascendentes região do trato gastrointestinal para o tratamento de condições locais, como
colite ulcerativa e doença de Crohn.
Íleo
O cego cólon
sigmóide
Apêndice
Trânsito de fármacos no trato

canal anal gastrointestinal
Fig. 19.6 Anatomia do cólon.
Como a maioria dos fármacos é administrada por via oral, é importante
conhecer como esses materiais se comportam durante sua passagem pelo
(com 85 mm de comprimento), cólon ascendente (200 mm de largura), trato gastrointestinal.
flexura hepática, cólon transverso (geralmente mais de 450 mm), flexura Sabe-se que o intestino delgado é o principal local de absorção do fármaco
esplênica, cólon descendente (300 mm de largura), cólon sigmóide (400 mm e, portanto, o tempo em que o fármaco está presente nessa parte do trato
de largura) e o reto, como mostrado na Fig. 19.6. O cólon ascendente e o gastrointestinal é extremamente importante. Se sistemas de liberação
cólon descendente são relativamente fixos, pois são fixados por meio das sustentada ou de liberação controlada de drogas estão sendo projetados, é
flexuras e do ceco. O cólon transverso e o cólon sigmóide são muito mais importante considerar fatores que afetarão seu comportamento e, em
flexíveis. particular, seus tempos de trânsito através de certas regiões do trato
gastrointestinal.
O cólon, ao contrário do intestino delgado, não possui vilosidades Em geral, a maioria das formas farmacêuticas, quando tomadas na
especializadas. No entanto, as microvilosidades das células epiteliais posição vertical, transitam pelo esôfago rapidamente, geralmente em menos
absortivas, a presença de criptas colônicas e as mucosas irregularmente de 15 segundos. O trânsito pelo esôfago depende tanto da forma farmacêutica
dobradas servem para aumentar a área de superfície do cólon em 10 a 15 quanto da postura.
vezes a de um tubo simples. A área de superfície, no entanto, permanece Comprimidos/cápsulas tomados na posição supina (deitado),
aproximadamente 1/30 da área do intestino delgado. especialmente se tomados sem água, podem se alojar no esôfago. A adesão
As principais funções do cólon são: à parede esofágica pode ocorrer como resultado da desidratação parcial no
• A absorção de íons sódio, íons cloreto e água do lúmen em troca de íons local de contato e da formação de um gel entre a formulação e o esôfago. As
bicarbonato e potássio. Assim, o cólon tem um papel homeostático chances de adesão dependerão da forma, tamanho e tipo de formulação. O
significativo no corpo. • O armazenamento e compactação das fezes. trânsito de líquidos, por exemplo, sempre foi observado como rápido e, em
geral, mais rápido que o dos sólidos. Um atraso em atingir o estômago pode
retardar o início da ação de um medicamento ou causar danos ou irritação à
O cólon é permanentemente colonizado por um grande número parede esofágica (por exemplo, comprimidos de cloreto de potássio).
(aproximadamente 1012 por grama de conteúdo) e variedade de bactérias.
Essa grande massa bacteriana é capaz de várias reações metabólicas,
incluindo hidrólise de ésteres de ácidos graxos e redução de drogas
conjugadas inativas à sua forma ativa. As bactérias dependem de Pacientes muito jovens e muito idosos, e aqueles com condições como
polissacarídeos não digeridos na dieta e dos componentes de carboidratos acidente vascular cerebral, demência, doença de Parkinson e câncer, podem
das secreções, como o muco, para suas fontes de carbono e energia. Eles ter dificuldades consideráveis em engolir formas farmacêuticas orais sólidas,
degradam os polissacarídeos para produzir ácidos graxos de cadeia curta conforme descrito no Capítulo 49.
(ácidos acético, propiônico e butírico), que diminuem o pH luminal, e os gases
hidrogênio, dióxido de carbono e metano. Assim, o pH do ceco é de
Esvaziamento gástrico O tempo
aproximadamente 6 a 6,5. Isso aumenta para aproximadamente 7 em direção
às partes distais do cólon. que uma forma de dosagem leva para atravessar o estômago é geralmente
denominado tempo de residência gástrica, tempo de esvaziamento gástrico
ou taxa de esvaziamento gástrico.
284
O esvaziamento gástrico de fármacos é altamente variável e formas farmacêuticas gastrorretentivas (ver também Capítulo 32). As
depende da forma de dosagem e do estado alimentado/jejum do estratégias de formulação para alcançar a gastrorretenção incluem:
estômago. No estado de jejum, o esvaziamento gástrico de drogas em modificação da densidade ou preparação de formas farmacêuticas
solução ocorre geralmente dentro de 10 a 20 minutos, enquanto o intumescentes, bioadesivas ou flutuantes, formadoras de jangada. Estes
esvaziamento gástrico para partículas pequenas e grandes geralmente têm sido empregados para drogas que: • têm atividade local no
ocorre dentro de 2 horas, embora tempos muito mais longos (> 12 horas) estômago; • têm baixa solubilidade nos valores de pH mais elevados
tenham sido registrados, particularmente para grandes unidades de dos intestinos; • têm uma janela de absorção estreita; sendo absorvido
dosagem única. no estômago ou no intestino delgado superior; ou • são instáveis
No estado de jejum, as ondas de atividade elétrica no estômago e o no ambiente da parte inferior
ciclo mioelétrico interdigestivo, também chamado de complexo
mioelétrico migratório (MMC) ocorrendo em um ciclo regular e governam
sua atividade e, consequentemente, o trânsito de formas farmacêuticas. trato gastrointestinal.
O MMC É caracterizado por um ciclo repetitivo de quatro fases. A

Trânsito do intestino delgado
Fase I é um período relativamente inativo de 30 a 60 minutos, com
contrações ocorrendo apenas raramente. Existem dois tipos principais de movimento intestinal e propulsivo e de
Um número crescente de contrações ocorre na fase II, que tem duração mistura. Os movimentos propulsores determinam principalmente a taxa
de 20 a 40 minutos. A fase III é caracterizada por contrações peristálticas de trânsito intestinal e, portanto, o tempo de residência do fármaco ou
poderosas e de curta duração que abrem o piloro na base e limpam o forma farmacêutica no intestino delgado. Como este é o principal local
estômago de qualquer material residual. Isso é freqüentemente chamado de absorção no trato gastrointestinal para a maioria dos medicamentos,
de onda de governanta e dura de 10 a 20 minutos. A fase IV é um curto o tempo de trânsito no intestino delgado (isto é, o tempo de trânsito
período de transição de 0 a 5 minutos entre a poderosa atividade da entre o estômago e o ceco) é um fator importante na determinação da
fase III e a inatividade da fase I. biodisponibilidade do medicamento.
O ciclo se repete a cada 2 horas até que uma refeição seja ingerida O trânsito do intestino delgado é normalmente considerado entre 3
e o estado de alimentação ou motilidade seja iniciado. Nesse estado, e 4 horas, embora trânsitos mais rápidos e mais lentos tenham sido
dois padrões distintos de atividade foram observados. medidos. Em contraste com o estômago, o intestino delgado não
A parte proximal do estômago relaxa para receber o alimento e as discrimina entre sólidos e líquidos e, portanto, entre formas de dosagem,
contrações graduais dessa região movem o conteúdo distalmente. ou entre o estado alimentado e o estado de jejum.
Peristaltismo e contrações da parte distal do estômago e serve para
misturar e quebrar as partículas de alimentos e movê-las em direção ao O tempo de permanência no intestino delgado é particularmente
esfíncter pilórico. O esfíncter pilórico permite que líquidos e pequenas importante para: • formas farmacêuticas que liberam seu fármaco
partículas de alimentos se esvaziem enquanto outro material é lentamente (por exemplo, sistemas de liberação controlada, liberação
retropulsado para o antro do estômago e é capturado pela próxima onda sustentada ou liberação prolongada) à medida que passam ao
peristáltica para redução de tamanho adicional antes do esvaziamento. longo do trato gastrointestinal; • formas farmacêuticas com
revestimento gastrorresistente (entérico) que liberam o fármaco
Assim, no estado alimentado, líquidos, pastilhas e comprimidos somente quando atingem o intestino delgado;
desintegrados tenderão a se esvaziar com alimentos, mas grandes
formas de dosagem de liberação sustentada ou de liberação controlada • medicamentos que se dissolvem lentamente nos fluidos
podem ser retidas no estômago por longos períodos. No estado de intestinais; • drogas que são absorvidas pelos sistemas de transporte
jejum o estômago é menos discriminatório entre os tipos de formas mediados por carreadores intestinais; e • drogas que não são bem
farmacêuticas, com o esvaziamento parecendo ser um processo absorvidas no cólon.
exponencial e relacionado ao ponto da MMC em que a formulação é
ingerida. Trânsito colônico
Muitos fatores influenciam o esvaziamento gástrico, assim como o
tipo de forma farmacêutica e a presença de alimentos. Estes incluem a O trânsito colônico de medicamentos é prolongado e variável, e depende
postura, a composição dos alimentos e o efeito das drogas e do estado do tipo de forma farmacêutica, dieta, padrão alimentar, padrão e
da doença. Em geral, os alimentos, principalmente os gordurosos, frequência de defecação e doenças.
estado de facilidade.
retardam o esvaziamento gástrico e, consequentemente, a absorção de
fármacos. Portanto, é provável que um medicamento atinja o intestino A atividade contrátil no cólon pode ser dividida em dois tipos
delgado mais rapidamente se for administrado com água a um paciente principais: • Contrações propulsivas ou movimentos de massa que estão
cujo estômago esteja vazio. associados ao movimento aboral (para longe da boca) do conteúdo.
Os sistemas de liberação de drogas podem ser projetados para
alcançar um tempo de permanência prolongado no estômago, o chamado
285
• Contrações segmentares ou haustrais que ocorrem não precipitar. Precisa ser quimicamente estável para suportar o pH
aproximadamente a cada 25 minutos e servem para do trato gastrointestinal e deve ser resistente à degradação
misturar o conteúdo luminal, resultando apenas em enzimática no lúmen. A droga então precisa se difundir através da
pequenos movimentos aborais. As contrações camada mucosa sem se ligar a ela, através da camada de água não
segmentares são provocadas pela contração do músculo agitada e, posteriormente, através da membrana gastrointestinal, a
circular e predominam, enquanto as contrações principal barreira celular. Após passar por essa barreira celular, o
propulsivas, que são devidas às contrações do músculo fármaco encontra o fígado e todas as suas enzimas metabolizadoras
longitudinal, ocorrem apenas três a quatro vezes ao dia em indivíduos normais.
antes de atingir a circulação sistêmica. Qualquer uma dessas
O trânsito colônico é, portanto, caracterizado por curtos surtos barreiras pode impedir que parte ou todo o fármaco atinja a circulação
de atividade seguidos por longos períodos de estase. O movimento sistêmica e, portanto, pode ter um efeito prejudicial em sua
é principalmente em direção ao ânus. A motilidade e o trânsito são biodisponibilidade.
altamente influenciados pelo tempo de defecação; tanto a frequência
de defecação quanto a probabilidade de ser incluído em um evento
de defecação. Os tempos de trânsito colônico podem variar de 2 a Ambiente dentro do lúmen
48 horas.
Na maioria dos indivíduos, o tempo total de trânsito pelo trato O ambiente dentro do lúmen do trato gastrointestinal tem um efeito
gastrointestinal (ou seja, da boca ao ânus) varia entre 12 e 36 horas; importante na taxa e extensão da absorção do fármaco.
no entanto, eles podem variar de várias horas a vários dias.
pH gastrointestinal
O pH dos fluidos varia consideravelmente ao longo do trato
Barreiras à absorção de medicamentos
gastrointestinal. O fluido gástrico é altamente ácido, normalmente
exibindo um pH na faixa de 1 a 3,5 em pessoas saudáveis em jejum.
A Fig. 19.7 mostra algumas das barreiras à absorção que um Após a ingestão de uma refeição, o suco gástrico é tamponado para
fármaco pode encontrar quando é liberado de sua forma farmacêutica um pH menos ácido que depende da composição da refeição. Os
e dissolvido nos fluidos gastrointestinais. A droga precisa permanecer valores típicos do pH gástrico após uma refeição estão na faixa de
em solução, não se ligar a alimentos ou outros materiais dentro do 3 a 7. Dependendo do tamanho da refeição, o pH gástrico retorna
trato gastrointestinal e deve ao nível mais baixo
Lúmen Camada de Membrana Metabolismo

água não agitada gastrointestinal pré-sistêmico
transcelular
Degradação química
Parede
Paracelular
Degradação enzimática Complexação intestinal,
de muco metabolismo hepático
Complexação
Água e
Efluxo
Adsorção
difusão
de muco
Passagem de droga
Fig. 19.7 Barreiras à absorção de drogas.
286
valores de estado de jejum dentro de 2 a 3 horas. Assim, apenas uma dosagem benzilpenicilina, a primeira das penicilinas, após
forma ingerida com ou logo após uma refeição encontrará administração depende do seu tempo de permanência no estômago
esses valores de pH mais altos. O pH do estômago também pode ser e o pH gástrico. Essa instabilidade gástrica tendeu a
pela presença de antiácidos, tomados propositalmente para impede seu uso oral. O antibiótico eritromicina e próton
neutralizar o ácido do estômago para o tratamento de condições inibidores de bomba (por exemplo, omeprazol) degradam-se rapidamente em
como azia e doença do refluxo gastroesofágico. o valores de pH e, portanto, devem ser formulados como formas de dosagem
presença ou ausência de alimentos ou administrados concomitantemente gastrorresistentes para garantir uma boa biodisponibilidade
antiácidos é uma consideração importante em termos de (ver Capítulo 20). Efeitos do pH na dissolução do fármaco
estabilidade química de um fármaco ou na obtenção de um fármaco adequado e os processos de absorção são discutidos mais adiante no Capítulo 20.
dissolução ou absorção.
Os valores de pH intestinal são maiores do que os valores de pH gástrico
devido à neutralização do ácido gástrico pelos íons bicarbonato secretados enzimas luminais
pelo pâncreas no intestino delgado. Há um aumento gradual do pH ao A principal enzima encontrada no suco gástrico é a pepsina. As lipases,
longo do amilases e proteases são secretadas pelo
o intestino delgado do duodeno ao íleo.
pâncreas no intestino delgado em resposta à ingestão de
A Tabela 19.1 resume alguns dos valores da literatura
Comida. Estas enzimas são responsáveis pela maioria dos nutrientes
registrado para o pH do intestino delgado nos estados alimentado e em jejum. digestão. As pepsinas e as proteases são responsáveis pela
O pH cai novamente no cólon à medida que as enzimas bacterianas, degradação de proteínas e drogas peptídicas no lúmen.
localizados na região do cólon, decompõem os carboidratos não digeridos Drogas que se assemelham a nutrientes, como nucleotídeos e
em ácidos graxos de cadeia curta que ácidos, podem ser susceptíveis à degradação enzimática. o
diminuir o pH no cólon para aproximadamente 6,5. lipases também podem afetar a liberação de drogas de formas
O pH gastrointestinal pode influenciar a absorção de drogas farmacêuticas contendo gordura/óleo, enquanto drogas que são ésteres podem
De várias maneiras. Se o fármaco for um eletrólito fraco, o pH também ser suscetível à hidrólise no lúmen.
pode influenciar a estabilidade química do fármaco no lúmen, sua Bactérias, que estão localizadas principalmente no cólon
taxa e extensão da dissolução ou suas características de absorção. A região secretam enzimas que são capazes de uma série de reações.
degradação química devido à hidrólise dependente do pH pode ocorrer no Essas enzimas têm sido utilizadas ao projetar
trato gastrointestinal, resultando em drogas ou formas de dosagem para atingir o cólon. Sulfassalazina, para
biodisponibilidade incompleta, pois apenas uma fração da exemplo, é uma pró-droga do ácido 5-aminossalicílico ligado através de um
dose administrada atinge a circulação sistêmica no ligação azo à sulfapiridina. A porção sulfapiridina faz
forma de droga intacta. A extensão da degradação de a droga muito grande e hidrofílica para ser absorvida no
trato gastrointestinal superior e, portanto, permite seu transporte
intacta para a região colônica. Aqui as enzimas bacterianas
reduzir a ligação azo na molécula e liberar o ativo
Tabela 19.1 pH no intestino delgado em saudáveis
humanos nos estados de jejum e alimentados fármaco, ácido 5-aminossalicílico, para ação local no cólon para
tratamento de doenças como a doença inflamatória intestinal.
Localização pH em estado de jejum pH em estado alimentado
Médio a distal 4.9 5.2 Influência dos alimentos no trato gastrointestinal

parte de
6.1 5.4 A presença de alimentos no trato gastrointestinal pode influenciar a taxa e
duodeno
extensão da absorção, direta ou
6.3 5.1
indiretamente por meio de uma série de mecanismos. A possibilidade disso
6.4 chamado 'efeito alimentar' é muito bem reconhecido e deve ser
4.4e6.5 5.2e6.0 considerado durante o desenvolvimento de uma nova substância ou

Jejum
medicamento.
6.6 6.2
Complexação de drogas com componentes do
Íleo 6.5 6.8e7.8 dieta. Os fármacos são capazes de se ligar a componentes dentro
a dieta. Em geral, isso só se torna um problema (com
6,8 e 8,0 6,8 e 8,0
relação à biodisponibilidade) quando um evento irreversível ou
7.4 7,5 complexo insolúvel é formado. Nesses casos, a fração de
a dose administrada que se torna complexada não está disponível para
absorção. Antibióticos como tetraciclinas e
Dados de Gray, V., Dressman, J., 1996. Mudança de requisitos de pH para
fluido intestinal simulado TS. Pharmacopeial Forum 22, 1943e1945. ciprofloxacina formam complexos não absorvíveis com cálcio
e ferro, e assim os pacientes são aconselhados a não tomar produtos
287
que contenham cálcio ou ferro, como leite, preparações de ferro ou entre o sumo de toranja e muitas drogas comumente encontradas de
antiácidos, na mesma hora do dia que produtos que contenham esses várias classes, por exemplo, sinvastatina, felodipina, ciclosporina e
medicamentos. Entretanto, se o complexo formado for solúvel em verapamil, aumentam os níveis sanguíneos, enquanto para a
água e se dissociar prontamente para liberar o fármaco “livre”, então fexofenadina, os níveis são reduzidos.
pode haver pouco efeito na absorção do fármaco. Alterações induzidas por alimentos no fluxo sanguíneo. O fluxo
Alteração do pH. Em geral, os alimentos tendem a aumentar o pH sanguíneo para o trato gastrointestinal e para o fígado aumenta logo
do estômago agindo como um tampão. Isso é suscetível de diminuir a após uma refeição, aumentando assim a velocidade com que os
taxa de dissolução e absorção subsequente de um fármaco fracamente medicamentos são apresentados ao fígado. O metabolismo de alguns
básico e aumentar a de um fracamente ácido. medicamentos (por exemplo, propranolol) é sensível à sua velocidade
Alteração do esvaziamento gástrico. Conforme já destacado, de apresentação no fígado; quanto mais rápida a taxa de apresentação,
alguns alimentos, principalmente os que contêm alta proporção de maior a fração do fármaco que escapa do metabolismo de primeira
gordura, tendem a reduzir o esvaziamento gástrico e, assim, retardar passagem. Isso ocorre porque os sistemas enzimáticos responsáveis
o início da absorção e, consequentemente, a ação de certos pelo metabolismo do fármaco ficam saturados pelo aumento da taxa
medicamentos. Por exemplo, os alimentos retardam a taxa de de apresentação do fármaco ao local de biotransformação. Assim, os
absorção, devido ao retardo do esvaziamento gástrico, dos análogos efeitos dos alimentos servem para aumentar a biodisponibilidade de
de nucleosídeos antirretrovirais lamivudina e zidovudina; no entanto, alguns fármacos que são suscetíveis ao metabolismo de primeira passagem.
isso não é considerado clinicamente significativo, de modo que os É evidente pelo exposto que os alimentos podem influenciar a
absorção
produtos que contêm esses medicamentos podem ser ingeridos com ou sem de muitas drogas do trato gastrointestinal por uma
alimentos.
Estimulação de secreções gastrointestinais. As secreções variedade de mecanismos. As interações medicamento-alimento
gastrointestinais (por exemplo, pepsina) produzidas em resposta à são frequentemente classificadas em cinco categorias: aquelas que
presença de alimentos podem resultar na degradação de drogas que causam absorção reduzida, retardada, aumentada ou acelerada e
são suscetíveis ao metabolismo enzimático e, portanto, reduzem sua aquelas sobre as quais o alimento não tem efeito. Para mais
biodisponibilidade. A ingestão de alimentos, principalmente gorduras, informações sobre o efeito dos alimentos na absorção e liberação
estimula a secreção de bile. Os sais biliares são agentes tensoativos de drogas, o leitor deve consultar as revisões de Deng et al. (2017)
e podem aumentar a dissolução de fármacos pouco solúveis, e Varum et al. (2013).
aumentando assim sua absorção.
No entanto, os sais biliares mostraram formar complexos insolúveis e,
Estado de doença e distúrbios fisiológicos Os estados de
portanto, não absorvíveis com algumas drogas, como neomicina,
canamicina e nistatina. doença e distúrbios fisiológicos associados ao trato gastrointestinal
Competição entre componentes alimentares e fármacos por provavelmente influenciam a absorção e, portanto, a biodisponibilidade
mecanismos de absorção especializados. No caso daqueles de medicamentos administrados por via oral. Doenças locais podem
medicamentos que possuem uma estrutura química semelhante aos causar alterações no pH gástrico que podem afetar a estabilidade,
nutrientes requeridos pelo organismo para os quais existem dissolução e/ou absorção de um fármaco. A cirurgia gástrica pode
mecanismos de absorção especializados, existe a possibilidade de fazer com que as drogas apresentem diferenças na biodisponibilidade
inibição competitiva da absorção do medicamento. daquelas em indivíduos normais. Por exemplo, a gastrectomia parcial
Aumento da viscosidade do conteúdo do trato gastrointestinal. A ou total faz com que as drogas atinjam o duodeno mais rapidamente
presença de alimentos no trato gastrointestinal proporciona um do que em indivíduos normais, e mudanças significativas na
ambiente viscoso que pode resultar na redução da velocidade de composição e nos volumes dos fluidos podem afetar significativamente
dissolução do fármaco. Além disso, a taxa de difusão de um fármaco a dissolução da droga e, portanto, a biodisponibilidade. Pacientes com
em solução do lúmen para a membrana absorvente que reveste o AIDS geralmente apresentam secreção excessiva de gastrina e pH
trato gastrointestinal pode ser reduzida pelo aumento da viscosidade. mais baixo, o que pode afetar adversamente a dissolução e, portanto,
Ambos os efeitos tendem a diminuir a biodisponibilidade de um a biodisponibilidade de drogas fracamente básicas, como o cetoconazol.
fármaco.
Alterações induzidas por alimentos no metabolismo pré-sistêmico. Valores de pH mais baixos são frequentemente observados em
Certos alimentos podem aumentar a biodisponibilidade de estados patológicos do cólon, como doença de Crohn e colite
medicamentos suscetíveis ao metabolismo intestinal pré-sistêmico, ulcerativa. Na doença celíaca, a permeabilidade intestinal é aumentada
interagindo com o processo metabólico. O suco de uva, por exemplo, devido a um “afrouxamento” das junções apertadas entre as células
contém compostos conhecidos como furanocumarinas que são do epitélio gastrointestinal.
capazes de inibir a família do citocromo P450 3A (CYP3A) no testículo
e, portanto, quando tomado (mesmo em quantidades relativamente
pequenas) com drogas que são suscetíveis ao metabolismo do CYP3A,
Muco e a camada de água não agitada
é provável que para resultar em sua biodisponibilidade aumentada Os fármacos devem atravessar a camada mucosa e a camada de
com o potencial de efeitos adversos. Existem interações clinicamente água não agitada antes de poderem permear a superfície epitelial.
relevantes A camada de muco, cuja espessura e taxas de renovação podem
288
variar ao longo do comprimento do trato gastrointestinal, pode e polissacarídeos com estrutura em bicamada, como mostrado na
dificultar a difusão do fármaco. A camada de água não agitada ou Fig. 19.8. A barreira tem as características de uma membrana
camada limite aquosa é uma camada mais ou menos estagnada de semipermeável, permitindo o trânsito rápido de alguns materiais e
água, muco e glicocálice adjacente à parede intestinal, que se impedindo ou impedindo a passagem de outros.
acredita ser criada pela mistura incompleta do conteúdo luminal É permeável a aminoácidos, açúcares, ácidos graxos e outros
próximo à superfície da mucosa intestinal. Esta camada, que tem nutrientes e é impermeável às proteínas plasmáticas. A membrana
aproximadamente 30 mm a 100 mm de espessura, pode fornecer pode ser considerada como uma peneira lipoidal semipermeável,
uma barreira de difusão aos fármacos. Alguns fármacos são capazes que permite a passagem de moléculas lipossolúveis através dela e
de complexar com o muco, reduzindo assim sua disponibilidade a passagem de água e pequenas moléculas hidrofílicas através de
para absorção. Várias estratégias de formulação têm sido seus numerosos poros aquosos. Além disso, existem várias
empregadas para melhorar a permeabilidade da mucosa de drogas, proteínas transportadoras ou transportadores de membrana dentro
incluindo sistemas mucoadesivos e mucopenetrantes, inclusão de da membrana, que, com a ajuda de energia, transportam materiais
intensificadores de permeação e sistemas de entrega nanométricos. para frente e para trás através dela.
Mecanismos de transporte através da membrana

Membrana gastrointestinal
gastrointestinal
Estrutura da membrana Existem dois mecanismos principais de transporte de fármacos
A membrana gastrointestinal separa o lúmen do estômago e dos através do epitélio gastrointestinal: transcelular (através das células)
intestinos da circulação sistêmica. É a principal barreira celular à e paracelular (entre as células). A via transcelular é ainda dividida
absorção de fármacos pelo trato gastrointestinal. A membrana é de em difusão passiva simples, processos mediados por carreadores
natureza complexa, sendo composta por lipídios, proteínas, ou transportadores de membrana e transcitose. Esses caminhos
lipoproteínas são ilustrados na Fig. 19.9.
FLUIDO EXTRACELULAR
Cadeia de açúcar Cadeia de açúcar

de glicoproteína de glicolipídio
Bicamada
fosfolipídica
Proteína
integral
Canal
(poro)
Molécula de
Proteína
colesterol
periférica
CITOSOL
Fig. 19.8 Estrutura da membrana gastrointestinal.
289
1 23 4 os estágios envolvidos na absorção gastrointestinal podem ser

Apical
representada pelo modelo mostrado na Fig. 19.10.
(mucosa)
Difusão passiva de drogas através do trato gastrointestinal
O trato muitas vezes pode ser descrito matematicamente pela primeira
lei da difusão (ver Capítulo 2). Quando considerado no
Basolateral contexto de absorção, isso indica que a taxa de difusão através de
uma membrana (dC/dt) é proporcional à
(lúmen)
diferença de concentração em cada lado dessa membrana.
1 – Transcelular 3 – Mediado por operadora Portanto, a taxa de aparecimento do fármaco no sangue no
2 – Paracelular 4 – Transcitose local de absorção é dado por
Fig. 19.9 Mecanismos de transporte (absortivos). dC=dt ¼ kðCg CbÞ (19.1)
onde dC/dt é a taxa de aparecimento do fármaco no sangue

no local de absorção, k é a constante de proporcionalidade,
Transporte transcelular
Cg é a concentração do fármaco em solução no fluido gastrointestinal
Difusão passiva. Esta é a via de transporte preferida no local de absorção e Cb é a concentração do fármaco no sangue
para moléculas lipofílicas relativamente pequenas e, portanto, muitas no local de absorção.
drogas. Nesse processo, as moléculas do fármaco atravessam a A constante de proporcionalidade k incorpora o coeficiente de
membrana lipoide por difusão passiva de uma região de difusão do fármaco na membrana gastrointestinal (D), e a espessura
alta concentração no lúmen para uma região de menor (h) e a área de superfície do
concentração no sangue. Essa concentração mais baixa é Membrana (A):
mantido principalmente pelo fluxo sanguíneo removendo o fármaco do E
o local de absorção. A taxa de transporte é determinada por k¼ (19.2)
h
as propriedades físico-químicas da droga, a natureza
a membrana e o gradiente de concentração através do Essas equações indicam que a taxa de
membrana. O processo envolve inicialmente o particionamento de A absorção de um fármaco por difusão passiva depende da
a droga entre os fluidos aquosos dentro do trato gastrintestinal e a área de superfície da membrana que está disponível para a droga
membrana lipoidal do absorção. Assim, o intestino delgado, principalmente o duo denum, é
o revestimento epitelial. A droga em solução na membrana o principal local de absorção do fármaco devido à
então se difunde através da(s) célula(s) epitelial(is) dentro do grande superfície resultante da presença de vilosidades e
barreira gastrointestinal ao sangue na rede capilar em microvilosidades (discutido anteriormente neste capítulo).
a lâmina própria da mucosa. Ao chegar ao sangue, Eq. 19.1 também indica que a taxa de absorção do fármaco
a droga será distribuída rapidamente, mantendo um depende de um grande gradiente de concentração do fármaco existente
concentração mais baixa do que no local de absorção. Se o através da membrana gastrointestinal. Esta concentração
membranas celulares e regiões de fluidos que compõem o trato gradiente é influenciado pelos coeficientes de partição aparentes
gastrintestinal são considerados como uma única membrana, então exibido pelo fármaco em relação ao trato gastrointestinal.
Fig. 19.10 Absorção por difusão passiva.
290
interface membrana-fluido e a interface membrana-sangue a absorção passiva será proporcional à concentração do fármaco
gastrointestinal. É importante que o fármaco tenha afinidade absorvível em solução nos fluidos gastrointestinais no local de
(solubilidade) suficiente para a fase da membrana, de modo que absorção e, portanto, a absorção gastrointestinal da maioria dos
possa se dividir facilmente na membrana gastrointestinal. Além fármacos segue a cinética de primeira ordem.
disso, após a difusão através da membrana, o fármaco deve ter
solubilidade suficiente no sangue para que possa facilmente passar Foi assumido nesta discussão que a droga existe apenas como
da fase de membrana para o sangue. uma única espécie absorvível. Muitas drogas, no entanto, são
Ao entrar no sangue na rede capilar na lâmina própria, o eletrólitos fracos que existem em solução aquosa como duas
fármaco será levado para fora do local de absorção pelo suprimento espécies: a saber, a espécie não ionizada e a espécie ionizada.
sanguíneo gastrointestinal de circulação rápida. Ele então será Como a forma não ionizada de uma droga eletrolítica fraca exibe
diluído pela distribuição em um grande volume de sangue (ou seja, maior lipossolubilidade do que a forma ionizada correspondente, a
a circulação sistêmica), pela distribuição nos tecidos do corpo e membrana gastrointestinal é mais permeável às espécies não
outros fluidos e pelo metabolismo e excreção subsequentes. Além ionizadas. Assim, a taxa de absorção passiva de um eletrólito fraco
disso, o fármaco pode se ligar às proteínas plasmáticas no sangue, está relacionada à fração do fármaco total que existe na forma não
o que diminuirá ainda mais a concentração do fármaco livre (ou ionizada em solução nos fluidos gastrointestinais no local de
seja, difusível) no sangue. Consequentemente, o sangue atua como absorção. Essa fração é determinada pela constante de dissociação
um 'sumidouro' para o fármaco absorvido e assegura que a da droga (ou seja, seu valor de pKa) e pelo pH do meio aquoso, de
concentração do fármaco no sangue no local de absorção seja acordo com as equações de Hendersone Hasselbalch para ácidos
baixa em relação à dos fluidos gastrointestinais no local de absorção e bases fracos (discutidas no Capítulo 3). A absorção gastrintestinal
(ou seja, Cg [ Cb). As condições de 'afundamento' fornecidas pela de um fármaco eletrolítico fraco é aumentada quando o pH no local
circulação sistêmica garantem que um grande gradiente de de absorção favorece a formação de uma grande fração do fármaco
concentração seja mantido através da membrana gastrointestinal em solução aquosa não ionizada.
durante o processo de absorção.
O processo de absorção passiva é impulsionado apenas pelo Isso forma a base da hipótese de partição de pH (consulte o
gradiente de concentração das espécies difusíveis do fármaco que Capítulo 20).
existe ao longo do trato gastrointestinal. Assim, as Eqs 19.1 e 19.2
podem ser combinadas e escritas como
Transportadores de membrana. Como afirmado acima, a maioria
DACg das drogas é absorvida através das células (isto é, transcelularmente)
dC=dt ¼ h (19.3)
por difusão passiva. No entanto, certos compostos e muitos
e porque para uma dada membrana D, A e h podem ser nutrientes são absorvidos transcelularmente por meio de
considerados constantes, a Eq. 19,3 torna -se transportadores de membrana.
Um carreador ou transportador de membrana é responsável por
dC=dt ¼ kCg (19,4)
ligar um fármaco e transportá-lo através da membrana por um
Eq. 19.4 é uma expressão para um processo cinético de primeira processo ilustrado na Fig. 19.11. Simplisticamente, a absorção
ordem (discutido no Capítulo 7) e indica que a taxa de mediada por carreadores é conceituada como um processo de vaivém
Fig. 19.11 Transporte ativo de um fármaco através da membrana celular.
291
através da membrana epitelial. A molécula ou íon do fármaco forma um Apical Basolateral

complexo com o carreador/transportador na superfície da membrana
celular apical do enterócito polarizado. O complexo carreador de droga
MRP1 Sangue
então atravessa a membrana e libera a droga do outro lado da membrana. Lúmen P-gp
enterócito
O carreador (agora livre) retorna à sua posição inicial na superfície da intestinal MRP3
MRP2
membrana celular adjacente ao trato gastrointestinal para aguardar a
MRP4
chegada de outra molécula ou íon do fármaco.
BCRP
MRP5
Complexo
O transporte por membrana pode ser dividido em transporte ativo e
juncional
transporte facilitado. O transporte ativo requer energia e é um processo OATPs
OUT1
pelo qual os materiais podem ser transportados contra um gradiente de
PEPT
concentração através da membrana celular, ou seja, o transporte pode
OCTNs
ocorrer de uma região de menor concentração para uma de maior OUT2
concentração. A energia surge da hidrólise do ATP ou do gradiente MCT1
transmembrana de sódio e/ou potencial elétrico. O transporte facilitado PMAT

permite a passagem de solutos (por exemplo, glicose, aminoácidos, uréia)
através das membranas a favor de seus gradientes eletroquímicos sem Fig. 19.12 Principais proteínas transportadoras de drogas expressas nos
gasto de energia. Quando as substâncias são transportadas por transporte epitélios intestinais, incluindo os transportadores de absorção intestinal
facilitado, elas são transportadas a favor do gradiente de concentração, (abaixo) e de efluxo (superior). BCRP, proteína de resistência ao câncer de
mas a uma taxa muito mais rápida do que seria antecipado pelo tamanho mama; MCT, transportador de monocarboxilato; MRP, proteína associada à
molecular e polaridade da molécula. O transporte facilitado difere do multirresistência; OATPs, polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos;
OCT, transportador de cátions orgânicos; OCTNs, transportadores de cátions
transporte ativo na medida em que não pode transportar uma substância
orgânicos/carnitina; PEPT, proteína transportadora de peptídeos; P-gp, P-
contra um gradiente de concentração dessa substância.
glicoproteína (proteína 1 de resistência a múltiplas drogas); PMAT,
transportador de monoaminas da membrana plasmática.
Há um grande número de transportadores de membrana no intestino

delgado. Mais de 400 foram identificados, mas acredita-se que apenas se assemelha estruturalmente a uma substância natural que é ativamente
alguns estejam envolvidos na absorção intestinal. Estes podem estar transportada, então é provável que o fármaco também seja transportado
presentes na membrana apical (borda em escova) ou na membrana pelo mesmo mecanismo de transporte.
basolateral do enterócito e podem ser classificados como transportadores A superfamília SLC inclui muitos transportadores importantes para
de captação ou efluxo, dependendo da direção do transporte. Eles foram absorção e disposição de fármacos, como transportadores de oligopeptídeos
classificados em duas superfamílias principais: a família de transportadores dependentes de prótons (por exemplo, proteínas transportadoras de
de solúte (SLC), cujos membros são os principais transportadores de peptídeos PEPT1 e PEPT2), transportadores de ânions orgânicos (por
absorção, e os transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC), que exemplo, OAT), transportadores de cátions orgânicos (por exemplo,
são os principais transportadores de efluxo. Estes são ilustrados OCT), transportadores de nucleosídeos, transportador de monoamina da
esquematicamente na Fig. 19.12. Os transportadores de captação e efluxo, membrana plasmática (PMAT) e transportadores de monocarboxilato
o gene que os codifica, sua especificidade de substrato e exemplos de (MCT). A família SLCO é composta de polipeptídeos de transporte de
substratos de drogas são detalhados nas Tabelas 19.2 e 19.3. ânions orgânicos (por exemplo, OATP).
Esses transportadores de captação usam uma variedade de mecanismos
de portaria (ou seja, uniportador, antiportador, simportador). Os
Os membros da família de transportadores SLC estão envolvidos no uniportadores ligam e transportam apenas um tipo de substrato por vez.
transporte de muitos substratos, incluindo aminoácidos, peptídeos, Simportadores e antiportadores são transportadores ativos que podem
nucleosídeos, açúcares, ácidos biliares, neurotransmissores e vitaminas. mover mais de um tipo de substrato ao mesmo tempo, geralmente uma
Muitos nutrientes são transportados ativamente dessa maneira. Cada molécula de droga e um íon metálico. Os simportadores (ou
sistema transportador é geralmente concentrado em um segmento cotransportadores) transportam íons e substratos simultaneamente na
específico do trato gastrointestinal. A substância transportada por esse mesma direção, enquanto os antiportadores (ou contratransportadores)
transportador será assim absorvida preferencialmente no local de maior transportam simultaneamente íons em uma direção e substratos na direção
densidade de transportador. Por exemplo, os transportadores de ácidos oposta. Como a força motriz para simportadores e antiportadores é a
biliares são encontrados apenas no íleo. Cada transportador/transportador voltagem ou gradientes de íons (geralmente sódio), eles também são
tem sua própria especificidade de substrato em relação à estrutura química chamados de transportadores de soluto de pares de íons; entretanto, como
da substância que irá transportar. Alguns transportadores/transportadores a força motriz desses transportadores é a tensão (H+) ou o sódio, eles
têm especificidade mais ampla do que outros. Assim, se uma droga também podem ser conhecidos como transportadores ativos secundários.
Vários substratos podem
292
Tabela 19.2 Transportadores de absorção de drogas e seus substratos no intestino delgado
Medicamento
Gene Intestinal
transportador família localização Especificidade do substrato Substratos de drogas
PEPT1 SLC15A Apical Dipeptídeos e tripeptídeos Cefalosporinas, penicilinas, enalapril, renina

inibidores, inibidores de trombina
OCTN1 SLC22A Apical Carnitina e orgânica quinidina, verapamil

cátions
OCTN2 SLC22A Apical Carnitina e orgânica Quinidina, verapamil, imatinibe, ipratrópio,

cátions ácido valpróico, espironolactona
OUT1/OUT2 SLC22A Basal Baixo peso molecular Metformina, aciclovir, memantina, ranitidina
cátions orgânicos
PMAT SLC29 Apical Cátions orgânicos Serotonina, dopamina, adrenalina, noradrenalina,

guanidina, histamina, metformina
OATP2B1 SLCO Apical ânions orgânicos Pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina,

pitavastatina, fexofenadina, mesalazina,
taurocolato, alisquireno
OATP1A2 SLCO Apical Ânions orgânicos Sais biliares, hormônios da tireóide, prostaglandina E2,
fexofenadina, peptídeos opióides, celiprolol,
atenolol, ciprofloxacina
MCT1 SLC16 Apical Alifático não ramificado e Foscarnet, ácido salicílico, feneticilina, propicilina
substituído
monocarboxilatos
Dados de Estudante, M., Morais, JG, Soveral, G., et al., 2013. Transportadores intestinais de drogas: uma visão geral. Adv. Droga Entrega. Rev. 65, 1340e1356.
MCT1, transportador de monocarboxilato 1; OATP1A2, transportador de ânions orgânicos 1A2; OATP2B1, transportador de ânions orgânicos 2B1; OCT1, cátion orgânico
transportador 1; OCT2, transportador de cátions orgânicos 2; OCTN1, cátion orgânico/transportador de carnitina 1; OCTN2, cátion orgânico/transportador de carnitina 2;
PEPT1, proteína transportadora de peptídeo 1; PMAT, transportador de monoaminas da membrana plasmática.
geralmente se ligam a um transportador e, portanto, diferentes drogas podem antibióticos, inibidores da protease do HIV, imunossupressores
competir pelo mesmo transportador. e drogas anticancerígenas, são substratos desses transportadores de efluxo.
Muitas drogas semelhantes a peptídeos, como as penicilinas, Assim, sua absorção intestinal efetiva é limitada
cefalosporinas, enzima conversora de angiotensina (ECA) e há um efeito prejudicial na biodisponibilidade. Os membros desta
inibidores e inibidores da renina, contam com o peptídeo superfamília ABC usam o ATP como fonte de energia,
transportadores para sua absorção eficiente. Nucleosídeos e permitindo-lhes bombear substratos contra uma concentração
seus análogos para drogas antivirais e anticancerígenas dependem gradiente. Os fármacos podem ser simultaneamente substratos e inibidores
nos transportadores de nucleosídeos para sua absorção. L-dopa de mais de um transportador de efluxo, sugerindo que
(levodopa) e a-metildopa são transportados pela Os transportadores ABC exercem um papel combinado na desintoxicação em
processo mediado por transportador para aminoácidos. A L-dopa tem o intestino. Além disso, as drogas podem regular negativamente ou
taxa de permeação muito mais rápida do que a metildopa, atribuída induzir esses transportadores, o que pode resultar em drogas
à menor afinidade da metildopa pelo aminoácido interações se drogas forem coadministradas.
operadora. Ao contrário da absorção passiva, onde a taxa de absorção
Os transportadores mais investigados no intestino são é diretamente proporcional à concentração do
a família ABC de transportadores de efluxo, P-glicoproteína (P-gp), espécies absorvíveis do fármaco no local de absorção, ativa
proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas (MRP 2) e transporte prossegue a uma taxa que é proporcional à droga
proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Esses transportadores concentração apenas em baixas concentrações. Em concentrações mais
são altamente abundantes na membrana apical (luminal) do altas, o mecanismo de transporte torna-se saturado e
enterócitos e muitas drogas, como as estatinas, aumentos adicionais na concentração do fármaco não aumentarão a
293
Tabela 19.3 Transportadores de efluxo de drogas e seus substratos no intestino delgado
Gene Localização
transportador de drogas intestinal Especificidade do substrato Exemplo de substratos de drogas
MDR1/P-gp ABCB1 Apical Ampla com preferência por Hormônios esteróides, doxorrubicina, daunorrubicina,
moléculas hidrofóbicas, anfipáticas vincristina, vinblastina, ciclosporina, tacrolimus,
ou catiônicas aldosterona, hidrocortisona, digoxina, ivermectina,
paclitaxel, indinavir, nelfinavir, saquinavir, colchicina,
darunavir, imatinib, metotrexato, mitoxantrona,
prazosina
BCRP/MXR ABCG2 Apical Ácidos e amplos e Topotecano, irinotecano, mitoxantrona,

conjugados de drogas doxorrubicina, daunorrubicina, imatinibe, gefitinibe,
prazosina, dipiridamol, quercetina, nitrofurantoína,
zidovudina, lamivudina, efavirenz, ciprofloxacina,
rifampicina, sulfassalazina, quercetina, metotrexato,
gefitinibe, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina,
sinvastatina lactona
MRP1 ABCC1 Basal Drogas hidrofóbicas, Alcaloides da vinca, antraciclinas, etoposido,

conjugados com glutationa, mitoxantrona, metotrexato
ácido glucurônico ou sulfato
MRP2 ABCC2 Apical Glutationa, glicuronídeo, Vinblastina, irinotecano, pravastatina, ceftriaxona,

sulfato e conjugados de metais ampicilina, sulfassalazina, fexofenadina, lopinavir,
pesados, ânions orgânicos fosinopril
não conjugados
Dados de Estudante, M., Morais, JG, Soveral, G., et al., 2013. Transportadores intestinais de fármacos: uma visão geral. Adv. Droga Entrega. Rev. 65, 1340e1356.
BCRP, proteína de resistência ao câncer de mama; MDR1, proteína 1 de resistência a múltiplas drogas; MRP1, proteína 1 associada à resistência a múltiplas drogas;
MRP2, proteína 2 associada à multirresistência; MXR, proteína de resistência à mitoxantrona; P-gp, P-glicoproteína.
taxa de absorção, ou seja, a taxa de absorção permanece Passiva

constante. As relações de taxa de absorção e concentração para processo
processos ativos e passivos são comparadas na Fig. 19.13.
A competição entre duas substâncias semelhantes pelo mesmo
Processo ativo
mecanismo de transferência, a inibição da absorção de um ou onde o transportador
ambos os compostos e a dependência da temperatura são foi saturado
características do transporte mediado por carreadores. A inibição absorção
Taxa
de
da absorção também pode ser observada com agentes que

interferem no metabolismo celular. Algumas substâncias podem
ser absorvidas por processos de transporte simultâneos mediados
por carreadores e passivos. A contribuição do processo mediado
por carreadores para a taxa de absorção geral diminui com a
concentração, e em uma concentração suficientemente alta é insignificante.
Os transportadores de membrana desempenham um papel
importante na farmacocinética, segurança e eficácia dos Concentração do fármaco no local de absorção
medicamentos. Os transportadores são os guardiões das células Fig. 19.13 Relação entre taxa de absorção e concentração no local de
e organelas, controlando a absorção e o efluxo de compostos absorção para processos ativos e passivos.
cruciais, como açúcares, aminoácidos, nucleotídeos, íons inorgânicos e drogas. Por
294
Por exemplo, as glicoproteínas P foram descobertas por causa comprimento do trato gastrointestinal e à medida que o número e
de sua capacidade de causar resistência a múltiplas drogas em o tamanho dos poros entre as células epiteliais diminuem.
células tumorais, impedindo o acúmulo intracelular de muitas A via paracelular de absorção é importante para o transporte
drogas citotóxicas contra o câncer, bombeando-as de volta para de íons como os íons cálcio e para o transporte de açúcares (por
fora dos tumores. Os transportadores de membrana específicos exemplo, manitol), aminoácidos e peptídeos em concentrações
são expressos nas membranas luminais e/ou basolaterais de acima da capacidade de seus carreadores. Pequenos fármacos
enterócitos, hepatócitos, células epiteliais tubulares renais e com carga hidrofílica (log P < 0) que não se distribuem
outros tecidos de barreira importantes, incluindo a barreira prontamente nas membranas celulares atravessam o epitélio
hematoencefálica, barreira hematotesticular e barreira placentária. gastrointestinal pela via paracelular. O ponto de corte da massa
Fatores que afetam os transportadores de membrana no intestino molecular para a via paracelular é geralmente considerado de
e no fígado, que são os principais órgãos pelos quais um fármaco 250 Da, embora alguns fármacos maiores tenham demonstrado
passa antes de atingir a circulação sistêmica após uma dose oral, ser absorvidos por essa via. Os fármacos absorvidos pela via
serão importantes determinantes da farmacocinética e paracelular incluem cimetidina, loperamida e atenolol.
biodisponibilidade do fármaco. Elementos reguladores que
controlam os níveis de proteína, polimorfismos genéticos que A via paracelular pode ser dividida em componentes
levam a função aumentada ou reduzida e coadministração com convectivos ('arrasto de solvente') e difusivos. O componente
inibidores são todos fatores importantes que afetarão a capacidade convectivo refere-se ao transporte do composto através do
de um transportador de transportar substratos. epitélio através do movimento da água.
Em resumo, os fármacos podem ser absorvidos por difusão
Transcitose. A transcitose é um mecanismo de transporte passiva, transportadores de membrana ou vias mediadas por
transcelular pelo qual uma célula envolve o material carreadores, transporte paracelular ou transcitose. Um fármaco
extracelular por meio de uma invaginação da membrana pode atravessar o epitélio intestinal por uma via ou por uma
celular para formar uma vesícula (endocitose), então move combinação de vias. A contribuição relativa dessas vias depende
a vesícula através da célula para ejetar o material através da localização do fármaco no trato gastrointestinal, da formulação
da membrana celular oposta pelo processo inverso e das propriedades físico-químicas do fármaco, discutidas no
(exocitose). A endocitose pode ser ainda subdividida em Capítulo 20.
quatro processos principais: endocitose mediada por clatrina,
macropinocitose, endocitose mediada por caveolina e fagocitose.
A transcitose não é uma via importante para a absorção oral
de fármacos em solução, embora macromoléculas, como Além de ter a capacidade de atravessar a membrana
proteínas, e partículas possam ser absorvidas por esse processo. gastrointestinal por uma das vias descritas, os fármacos também
As nanopartículas são absorvidas em maior extensão do que as precisam ser resistentes à degradação e/ou metabolismo dentro
micropartículas, e há muito debate se esse mecanismo de da parede intestinal durante essa passagem. Além disso, todas
absorção pode ser explorado para drogas peptídicas e proteicas. as drogas absorvidas do estômago, intestino delgado e parte
superior do cólon passam para o sistema porta hepático e são
A transcitose também é um meio pelo qual alguns vírus, expostas às enzimas do fígado antes de atingir a circulação
bactérias e proteínas priônicas podem entrar no sistema linfático sistêmica. Portanto, para que tal droga esteja disponível para a
por meio da absorção por enterócitos e células especializadas circulação sistêmica, ela também deve ser resistente ao
(células M) no tecido linfoide associado ao intestino (GALT). metabolismo pelo fígado. Portanto, uma dose oral do fármaco
pode ser completamente absorvida, mas incompletamente
disponível para a circulação sistêmica devido ao metabolismo de
primeira passagem ou pré-sistêmico pela parede intestinal e/ou fígado.
via paracelular
A via paracelular difere de todas as outras vias de absorção,
Metabolismo da parede intestinal
pois permite o transporte de materiais nos poros aquosos entre
as células e não através deles. As células são unidas por meio A parede intestinal contém uma série de enzimas metabolizadoras
de junções apertadas em seu lado apical, com os espaços que podem degradar os fármacos antes de atingirem a circulação
intercelulares ocupando apenas aproximadamente 0,01% da área sistêmica. Por exemplo, a principal enzima do citocromo P450
total da superfície do epitélio. A rigidez dessas junções pode CYP3A, presente no fígado e responsável pelo metabolismo
diferir consideravelmente entre os diferentes epitélios do corpo. hepático de muitas drogas, está presente na mucosa intestinal, e
o metabolismo intestinal pode ser importante para os substratos
Em geral, os epitélios absortivos, como o epitélio do intestino dessa enzima. Este efeito também é conhecido como metabolismo
delgado, tendem a ser mais permeáveis do que outros epitélios. de primeira passagem pelo intestino. Os níveis de citocromo P450
A via paracelular diminui em importância ao longo do tendem a ser mais altos no intestino do que no cólon.
295
Metabolismo hepático O metabolismo de primeira passagem pode ser evitado pela

administração do fármaco pela boca (via bucal ou sublingual;
O fígado é o local primário do metabolismo do fármaco e,
ver Capítulo 31) ou pelo reto (ver Capítulo 44). A disposição dos
portanto, atua como uma barreira final para a absorção oral. A
vasos sanguíneos nessas regiões significa que o fármaco
primeira passagem do fármaco absorvido pelo fígado pode
absorvido não passa pelo fígado antes de entrar na circulação
resultar em metabolismo extenso do fármaco, e uma porção
sistêmica.
significativa do fármaco intacto pode nunca atingir a circulação
sistêmica, resultando em baixa biodisponibilidade. A
biodisponibilidade de um fármaco suscetível pode ser reduzida
a ponto de tornar a via de administração gastrointestinal ineficaz Resumo
ou necessitar de uma dose oral que é muitas vezes maior do
que a dose intravenosa (por exemplo, propranolol). Embora o
Existem muitos fatores fisiológicos que influenciam a taxa e a
propranolol seja bem absorvido, apenas aproximadamente 30%
extensão da absorção do fármaco; estes são inicialmente
de uma dose oral está disponível para a circulação sistêmica
dependentes da via de administração. Para a via oral, os fatores
devido ao efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade do
fisiológicos e ambientais do trato gastrointestinal, a natureza da
propranolol de liberação sustentada é ainda menor, pois o
membrana gastrointestinal e o metabolismo pré-sistêmico podem
fármaco é apresentado ao fígado, pela veia porta hepática, mais
influenciar a biodisponibilidade do medicamento.
lentamente do que a partir de uma forma farmacêutica de
liberação imediata, e o fígado é, portanto, capaz de extrair e
metabolizar uma porção maior. Outros medicamentos suscetíveis Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
a um grande efeito de primeira passagem são a atorvastatina, inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
lidocaína (lignocaína), imipramina, diazepam, pentazocina e morfina.interna para detalhes de registro.
Referências
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drogas: uma visão geral. Adv. Droga Entrega. Rev. 65, Varum, FJO, Hatton, GB, Basit, AW, 2013. Alimentação, fisiologia e entrega de
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Int. J. Farmácia. 532, 555e557.
296
Perguntas
1. Qual é o principal local de absorção do fármaco após a 6. O efluxo de um fármaco de volta ao lúmen do intestino delgado é
administração oral? causado por: A. uma diferença de concentração
A. Cólon
B. Estômago B. taxas de
C. Esôfago D. trânsito C. proteínas
Intestino Delgado E. específicas D. área de
Reto superfície E. fármaco vazando de volta pelos poros
2. O trânsito de materiais através do estômago é: A. paracelulares 7. Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
independente do material B. altamente variável C. ocorre no: A. estômago B. sangue C. fígado D. rins E. cólon 8
constante D. independente dos estados de jejum ou Meios de transporte paracelular: A. entre as células B. auxiliado
alimentação E. independente do estado de doença 3. O por uma molécula carreadora C. através das células D. absorção
trânsito de materiais através do intestino delgado é: A. de pequenas partículas E. transporte ativo
relativamente constante B. dependente do tipo de
material C. dependente do estado alimentado ou em jejum D.
aproximadamente 8 horas E. dependente da taxa de
esvaziamento gástrico 4. A presença de alimentos no trato
gastrointestinal: A. não tem efeito sobre absorção do fármaco
B. aumenta a absorção do fármaco C. diminui a absorção do
fármaco D. afeta apenas a disposição do fármaco E. pode
aumentar ou diminuir a absorção do fármaco 5. A difusão passiva 9. Qual é a faixa de pH do conteúdo estomacal em jejum?
de um fármaco através da barreira gastrointestinal depende de:
A. tamanho da partícula B. diferença de concentração em A. 1e7
ambos os lados do B. 1e3.5
C. 4.9e6.4
D. 6.8e7.8
E. 7.4e7.8
10. O grande aumento na área de absorção do pequeno
intestino é causado principalmente
por: A. seu comprimento B. a
membrana presença de placas de Peyer C. as
C. a taxa de dissolução do fármaco D. o dobras de Kerckring D. a presença de
tipo de formulação E. sua localização no microvilosidades E. as células parietais
trato gastrointestinal
296.e1
Capítulo | 20 |
Biodisponibilidade e físico-química, forma farmacêutica

e fatores de formulação
Marianne Ashford, Kevin MG Taylor, Hala M. Fadda
CONTEÚDO DO CAPÍTULO ambiente em que um fármaco se dissolve e a superfície

área das partículas da droga.
Introdução 297
• A lipossolubilidade e a dissociação do fármaco afetam o fármaco
Fatores físico-químicos que influenciam absorção.
biodisponibilidade 298
• Os medicamentos precisam estar em solução antes de serem absorvidos.
Fatores fisiológicos que afetam a dissolução • Abordagens de formulação para aumentar a biodisponibilidade do medicamento
taxa de drogas 298 incluem formação de sal, ionização, sólidos amorfos,
Fatores de drogas que afetam a taxa de dissolução 300 sistemas supersaturantes de liberação de drogas e o uso de
Fatores que afetam a concentração do fármaco no co-solventes, ciclodextrinas, sistemas auto-emulsificantes e
304 micelização.
solução em fluidos gastrointestinais
305 • O tipo de forma farmacêutica e a escolha dos excipientes
Dissociação de drogas e lipossolubilidade
dentro da forma farmacêutica afetam a dissolução e
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos devido a
daí a biodisponibilidade de uma droga.
baixa solubilidade aquosa 306
Abordagens de formulação para melhorar a droga
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos com Introdução
baixa solubilidade devido à sua lipofilicidade 309
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos com
baixa permeabilidade 310 Conforme discutido no Capítulo 19, a taxa e a extensão da droga
Fatores de forma de dosagem que influenciam a biodisponibilidade 311 absorção são influenciados por fatores fisiológicos associados com a
Influência do tipo de forma farmacêutica 312 estrutura e função do trato gastrointestinal.
Influência dos excipientes da formulação na droga trato. Este capítulo discute as propriedades físico-químicas de
dissolução e absorção 317 medicamentos, juntamente com a forma farmacêutica e os fatores de formulação
319 que influenciam a biodisponibilidade. Para que um fármaco seja absorvido,

Resumo
Referências 319 precisa estar em solução e capaz de passar pelo
membrana absorvente, que, no caso de fármacos administrados por via
Bibliografia 319
oral, é o epitélio gastrointestinal.
As propriedades físico-químicas do fármaco que
PONTOS CHAVE influenciar a dissolução de um fármaco administrado como um sólido
e sua transferência através de uma membrana incluem: seu pKa,
• Há vários fatores que afetam a biodisponibilidade
coeficiente de partição octanolewater (log P), ponto de fusão
de uma droga; estes incluem as propriedades da droga
em si, a formulação e as propriedades do (Tm), taxa de dissolução, solubilidade, estabilidade química e
forma farmacêutica em que o medicamento é administrado. potencial de complexação.
• Propriedades importantes da droga são solubilidade e dissolução A baixa biodisponibilidade do fármaco oral surge como resultado de um ou
taxa, que pode ser influenciada pelo pH e mais do seguinte: baixa permeabilidade, dissolução lenta ou
297
• Intensificadores de permeação • Surfactantes •

Redução do tamanho da partícula
Baixa
permeabilidade Dissolução lenta
Cristalinidade Lipofilicidade
• Dispersões sólidas • • Solubilização micelar •
Sais, ionização Complexação • Cosolventes •
Sistemas de administração de
fármacos autoemulsificantes
• Sais/ionização
Fig. 20.1 Causas de baixa biodisponibilidade de medicamentos orais e abordagens de mitigação.
baixa solubilidade. A baixa solubilidade pode surgir devido à alta camadas limite que envolvem uma partícula esférica em dissolução.
ofilicidade ou cristalinidade dos lábios. Quando o processo de dissolução é controlado por difusão e não envolve
Drogas pouco solúveis em água apresentam um problema em termos reação química, isso equivale à taxa de dissolução:
de obtenção de dissolução satisfatória dentro do trato gastrointestinal que
é necessária para uma boa capacidade de biodisponibilidade. É um
DAðCs CÞ
grande desafio para os químicos medicinais e cientistas farmacêuticos dm=dt ¼ h (20.1)
garantir que os novos medicamentos não sejam apenas farmacologicamente
ativos, mas também tenham solubilidade aquosa suficiente para garantir onde dm/dt é a taxa de dissolução das partículas do fármaco, D é o
uma dissolução rápida o suficiente, geralmente no trato gastrointestinal. coeficiente de difusão do fármaco em solução nos fluidos gastrointestinais
Muitas empresas de distribuição de medicamentos basearam seus (para um fármaco administrado por via oral), A é a área de superfície
negócios no desenvolvimento de novas tecnologias destinadas a melhorar efetiva das partículas do fármaco em contato com o fluidos gastrointestinais,
a distribuição de medicamentos pouco solúveis em água. Os desafios h é a espessura da camada de difusão ao redor de cada partícula do
para alcançar a biodisponibilidade aceitável do fármaco e as abordagens fármaco, Cs é a solubilidade de saturação do fármaco em solução na
para sua melhoria estão resumidos na Fig. 20.1. Esses fatores serão camada de difusão e C é a concentração do fármaco nos fluidos
discutidos neste capítulo. gastrointestinais.
A equação de Noyese-Whitney serve para ilustrar e explicar como

vários fatores fisiológicos e físico-químicos podem influenciar a taxa de
dissolução de um fármaco sólido no trato gastrointestinal. Esses fatores
estão resumidos na Tabela 20.1 e são discutidos nas próximas seções.
Fatores físico-químicos que influenciam a Mais detalhes são fornecidos no Capítulo 2.
biodisponibilidade
Importância da dissolução e solubilidade Fatores fisiológicos que afetam a taxa

Drogas administradas por via oral como um sólido precisam se dissolver de dissolução de drogas
antes de serem absorvidas. A Fig. 20.2 ilustra a dissolução de uma
partícula esférica de medicamento nos fluidos gastrointestinais. A
dissolução de drogas pode ser descrita pela equação de Noyese Whitney O ambiente do trato gastrointestinal pode afetar os parâmetros da equação
(Eq. 20.1). Esta equação, proposta pela primeira vez em 1897, descreve de NoyeseWhitney (Eq. 20.1) e, portanto, a taxa de dissolução de um
a taxa de difusão de um soluto através fármaco. Por exemplo, o
298
Biodisponibilidade e fatores físico-químicos, forma farmacêutica e formulação Capítulo | 20 |
Fig. 20.2 A dissolução de uma partícula de droga nos fluidos gastrointestinais.
Tabela 20.1 Fatores físico-químicos e fisiológicos que afetam a dissolução do fármaco no trato gastrointestinal
Fator Parâmetro físico-químico Parâmetro fisiológico
Área de superfície efetiva da Tamanho de partícula, molhabilidade Surfactantes no suco gástrico e bile
droga
Solubilidade na camada de Hidrofilicidade, estrutura cristalina, ponto pH, capacidade tampão, bile, componentes alimentares
difusão de fusão, sais, pKa
Concentração do fármaco em Solubilidade do medicamento Permeabilidade, trânsito, composição e volume do fluido gastrointestinal, fluidos
solução coadministrados, secreções gastrointestinais
Difusividade da droga Tamanho molecular Viscosidade do conteúdo luminal
Espessura da Padrões de motilidade, tempos de trânsito e viscosidade do luminal

camada limite conteúdo
o coeficiente de difusão, D, da droga nos fluidos cada partícula de droga no trato gastrointestinal. Assim, um
gastrointestinais pode ser diminuído pela presença de aumento na motilidade gástrica e/ou intestinal pode aumentar
substâncias que aumentam a viscosidade dos fluidos. Assim, a taxa de dissolução de um fármaco pouco solúvel, diminuindo
a presença de alimentos no trato gastrointestinal pode causar a espessura da camada de difusão ao redor de cada partícula
uma diminuição na taxa de dissolução do fármaco, reduzindo de fármaco.
a taxa de difusão das moléculas do fármaco através da A concentração do fármaco em solução no volume dos
camada de difusão que envolve cada partícula não dissolvida fluidos gastrointestinais, C, será influenciada, entre outros
do fármaco. A presença de surfactantes no suco gástrico e fatores, pela taxa de remoção do fármaco dissolvido por
nos sais biliares afetará tanto a molhabilidade do fármaco absorção através do trato gastrointestinal e pelo volume de
quanto, portanto, sua área de superfície efetiva, A, exposta fluido disponível para dissolução. Estes, por sua vez,
aos fluidos gastrintestinais. A solubilidade observada da droga dependerão da localização do fármaco no trato gastrointestinal
nos fluidos gastrointestinais também pode ser aumentada e do momento da ingestão de alimentos e líquidos. O volume
como resultado da micelização. A espessura da camada de de líquido no estômago a qualquer momento é claramente
difusão, h, será influenciada pelo grau de agitação experimentadoinfluenciado
pelo pela ingestão de líquido.
299
De acordo com a equação de NoyeseWhitney, um menor

concentração do fármaco dissolvido no fluido gastrointestinal, Tabela 20.2 Exemplos de medicamentos em que uma redução na
ou seja, um valor baixo de C, irá favorecer a dissolução mais rápida de tamanho de partícula levou a aumentos na biodisponibilidade
a droga aumentando o valor do termo (Cs e C). Por

Medicamento Aula terapêutica
drogas cuja absorção é limitada pela taxa de dissolução, e
têm boa permeabilidade, o valor de C é normalmente muito baixo
Digoxina glicosídeo cardíaco
devido à absorção concomitante do fármaco. Nesse caso,
a dissolução ocorre em condições de sumidouro; ou seja, quando o Nitrofurantoína Antibiótico
o valor de C é tão baixo que (Cs e C) se aproxima de Cs. o Medroxiprogesterona Hormônio

conceito de condições de sumidouro, no que diz respeito à dissolução, é
Danazol Esteroide
explicado no Capítulo 2). Assim, para a dissolução do fármaco no
trato gastrointestinal em condições de afundamento, o Noyese Tolbutamida Antidiabético
A equação de Whitney pode ser expressa como
Aspirina Analgésico
DACs
dm = dt ¼ (20.2) Sulfadiazina Antibacteriano
h
Naproxeno Anti-inflamatório não esteróide
Ibuprofeno Anti-inflamatório não esteróide
fenacetina Analgésico
Fatores de drogas que afetam a dissolução Griseofulvina Antifúngico
avaliar
Fenofibrato Agente regulador de lipídios
Aprepitante Antiemético
Os fatores farmacológicos que podem influenciar a taxa de dissolução são os
tamanho de partícula, a molhabilidade, a solubilidade e a forma de Rapamicina Imunossupressor
a droga (incluindo polimorfos, solvatos e se o
Lopinavir/ritonavir Inibidores da protease do HIV
droga é um sal ou uma forma livre).
Área de superfície e tamanho de partícula

Isso pode resultar em concentrações plasmáticas que excedem a
De acordo com NoyeseWhitney (Eq. 20.1), um aumento na concentração mínima segura (Capítulo 21) aumentando a
A área de superfície total do fármaco em contato com os fluidos gastrointestinais probabilidade de efeitos adversos. Assim, para pouco solúvel em água
causará um aumento na taxa de dissolução. drogas é importante que o tamanho das partículas seja bem controlado;
Desde que cada partícula do fármaco esteja intimamente umedecida pelo consequentemente, para tais drogas, um limite para o tamanho das partículas será
fluidos gastrointestinais, a área de superfície efetiva exibida incluído na especificação de substância medicamentosa licenciada
pelo fármaco estará inversamente relacionado com o tamanho de partícula do medicamentos (ver Capítulo 54).
a droga. Portanto, quanto menor o tamanho da partícula, maior a Para alguns medicamentos, particularmente aqueles que são hidrofóbicos,
área de superfície efetiva exibida por uma determinada massa de droga e micronização e outras técnicas de redução de tamanho de partículas secas
mais rápida a taxa de dissolução (consulte o Capítulo 2). Tamanho da partícula podem resultar na agregação do material como resultado
redução provavelmente resultará em aumento da biodisponibilidade, da maior área de superfície criada durante a redução de tamanho
desde que a absorção do fármaco seja a taxa de dissolução levando a uma maior coesão. Isso causará uma redução
limitado. na área de superfície 'efetiva' da droga exposta ao
Um exemplo clássico de efeitos de tamanho de partícula no fluidos gastrointestinais e, portanto, uma redução na sua taxa de dissolução
biodisponibilidade de compostos pouco solúveis é a de e biodisponibilidade. Para superar a agregação
griseofulvina, onde uma redução do tamanho médio de partícula de e para atingir tamanhos de partículas no pequeno micrômetro ou
1
cerca de 10 mm (área de superfície específica de 0,4 m2 g) a 2,7 mm faixa de tamanho nanométrico, a moagem úmida na presença de
1
(área de superfície específica de 1,5 m2 g ) mostrou produzir estabilizadores (geralmente surfactantes) tem sido usada.
aproximadamente o dobro da quantidade de droga absorvida em Existem várias empresas especializadas em entrega de medicamentos
humanos. Consequentemente, muitos pouco solúveis em água, lentamente que podem produzir formas de dosagem sólidas com o fármaco estabilizado
drogas dissolventes são rotineiramente apresentadas em na faixa de tamanho nanométrico para proporcionar maior
forma para aumentar sua área de superfície. biodisponibilidade. Exemplos de produtos comercializados produzidos por
Exemplos de drogas em que uma redução no tamanho da partícula moagem úmida de bolas (Capítulo 10) da substância medicamentosa
demonstrou aumentar a taxa e extensão da absorção oral incluem o imunossupressor sirolimus (Rapamune),
e, portanto, a biodisponibilidade são mostradas na Tabela 20.2. o aprepitant antiemético (Emend) e o regulador lipídico
300
agente fenofibrato (TriCor). Sirolimus tem baixa solubilidade aquosa desafios no desenvolvimento de formulações. A solubilidade aquosa
(w2 mg/mL) e estava inicialmente disponível como uma solução de um fármaco depende de: (i) interações entre moléculas dentro da
líquida à base de lipídios de sabor desagradável. As partículas da rede cristalina (cristalinidade), que podem ser indicadas por seu
droga Sirolimus foram processadas usando a tecnologia Nanocrystal ponto de fusão, conforme descrito no Capítulo 8 e (ii) interações
para produzir uma fina nanodispersão de partículas com um tamanho molécula-solvente do fármaco (hidrofilicidade / lipofilicidade). Uma
de partícula <200 nm. As nanopartículas foram então processadas molécula primeiro precisa ser removida da rede cristalina para poder
em comprimidos de Rapamune que apresentam biodisponibilidade interagir com as moléculas do solvente (Capítulo 2). Um alto ponto
27% maior em comparação com a preparação líquida, além de de fusão indica uma rede cristalina forte, tornando difícil "arrancar"
palatabilidade melhorada. Megace ES é uma nano suspensão de uma molécula da rede.
acetato de megestrol administrada por via oral para o tratamento da
perda de apetite ou perda de peso em pacientes com AIDS. É uma Partículas sólidas onde a solubilidade é limitada por propriedades
reformulação de uma suspensão oral padrão usando a tecnologia de estado sólido são coloquialmente referidas como moléculas de
Nanocrystal para aumentar a taxa de dissolução, taxa de absorção 'pó de tijolo', em referência à sua estrutura compacta. Valores de log
e capacidade de biodisponibilidade da formulação original. A P elevados indicam moléculas lipofílicas com solubilidade limitada
formulação tem viscosidade reduzida e permite que um quarto do por solvatação; moléculas com um log P alto não exibem interações
volume seja dosado, auxiliando na deglutição e aderência do paciente. favoráveis com a água e são algumas vezes chamadas de moléculas
de 'bola de graxa'.
A identificação dos obstáculos na solubilidade do fármaco
Agentes umectantes
permite o desenvolvimento de abordagens de formulação específicas
Além da moagem com agentes umectantes, a área de superfície para melhorar a absorção (Fig. 20.1). A forma cristalina e os solvatos
'efetiva' de drogas hidrofóbicas pode ser aumentada pela adição de são propriedades de estado sólido do fármaco, enquanto a ionização
um agente umectante à formulação, como os surfactantes diz respeito às propriedades físico-químicas do fármaco, bem como
polissorbato 80 ou lauril sulfato de sódio. Isso aumenta a área de à sua interação com o solvente.
contato microscópica entre a superfície do pó e o fluido gastrointestinal.
Forma de cristal
A presença de polissorbato 80 em uma suspensão fina de
fenacetina (tamanho médio de partícula inferior a 75 mm) aumentou Polimorfismo. Muitos fármacos podem existir em mais de uma
muito a taxa e extensão da absorção de fenacetina em voluntários forma cristalina. Essa propriedade é chamada de polimorfismo, e
humanos em comparação com a suspensão de mesmo tamanho cada forma cristalina é conhecida como polimorfo (discutido em
sem um agente umectante. O polissorbato 80 melhora a umectação detalhes no Capítulo 8). Conforme discutido nos Capítulos 2 e 8, um
e a penetração do solvente das partículas do fármaco. Minimizando polimorfo metaestável geralmente exibe uma taxa de dissolução
a agregação de partículas suspensas; uma grande área de superfície mais rápida do que o polimorfo estável correspondente.
efetiva é mantida. O formulador deve ser Consequentemente, a forma polimórfica metaestável de um fármaco
cientes de que os efeitos da molhabilidade são altamente específicos da droga. pouco solúvel pode exibir uma capacidade de biodisponibilidade
Se um aumento na área de superfície efetiva de um fármaco não aumentada em comparação com a forma polimórfica estável.
aumenta sua taxa de absorção, é provável que o processo de Um exemplo clássico da influência do polimorfismo na
dissolução não seja limitante da taxa de absorção do fármaco. biodisponibilidade do fármaco é fornecido pelo palmitato de
cloranfenicol. Esta droga existe em três formas cristalinas designadas
A, B e C. À temperatura e pressão normais, a forma A é o polimorfo
Solubilidade na camada de difusão, Cs
estável, a forma B é o polimorfo metaestável e a forma C é o
A solubilidade aquosa do fármaco é um fator crítico na determinação polimorfo instável. O polimorfo C é muito instável para ser incluído
da taxa de dissolução. A dissolução lenta decorrente da baixa em uma forma de dosagem, mas o polimorfo B, a forma metaestável,
solubilidade aquosa muitas vezes leva à baixa biodisponibilidade é suficientemente estável. Os perfis plasmáticos de cloranfenicol de
oral do fármaco. suspensões administradas por via oral contendo proporções variadas
A taxa de dissolução de um fármaco sob condições de imersão, de formas polimórficas A e B foram investigados. A extensão da
de acordo com a equação de Noyese-Whitney (Eq. 20.2), é absorção do cloranfenicol aumentou à medida que a proporção da
diretamente proporcional à sua solubilidade na camada de difusão forma polimórfica B do palmitato de cloranfenicol foi aumentada em
que envolve cada partícula de fármaco em dissolução, Cs. A cada suspensão. Isto foi atribuído à taxa de dissolução in vivo mais
solubilidade aquosa de um fármaco depende das interações entre rápida da forma polimórfica metaestável (forma B). Após a dissolução,
as moléculas da rede cristalina, interações intermoleculares com a o palmitato de cloranfenicol é hidrolisado para dar cloranfenicol livre
solução na qual está se dissolvendo e as mudanças de entropia em solução, que é então absorvido. A forma polimórfica estável de
associadas à dissolução. palmitato de cloranfenicol (forma A) se dissolve tão lentamente e
Estima-se que quase dois terços dos fármacos em
desenvolvimento apresentem baixa solubilidade aquosa, apresentando assim
301
conseqüentemente é hidrolisado tão lentamente em cloranfenicol in 6000

vivo que este polimorfo é virtualmente ineficaz clinicamente.
A importância do polimorfismo para a biodisponibilidade gastrointestinal
do palmitato de cloranfenicol é refletida por um limite sendo colocado 5000
no conteúdo da forma polimórfica inativa, A, em uma mistura de
palmitato de cloranfenicol.
Sólidos amorfos. Além de exibir diferentes formas polimórficas, um 4000
fármaco também pode existir na forma amorfa (ver Capítulo 8). Esta
forma geralmente se dissolve mais rapidamente do que a(s) forma(s)
cristalina(s). Isso é discutido mais adiante neste capítulo. Solubilidade
mL)
(ÿg/
3000
Solvatos. Outra variação na forma cristalina de um fármaco pode

ocorrer se o fármaco for capaz de se associar a moléculas de solvente 2000
para produzir formas cristalinas conhecidas como solvatos (discutido
no Capítulo 8). Quando a água é o solvente, o solvato formado é
chamado de hidrato. Geralmente, quanto maior a hidratação do cristal, 1000
menor a taxa de dissolução e a solubilidade em meio aquoso. Por
exemplo, a forma anidra de dissolução mais rápida da ampicilina é
absorvida em maior extensão tanto pelas cápsulas duras quanto por
0 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 9,00 8,00 10,00
uma suspensão aquosa do que a forma tri-hidratada de dissolução
mais lenta. Em contraste, existem exemplos em que a solubilidade de pH
um fármaco aumenta com a formação de um hidrato (ver, por exemplo, Fig. 20.3 Perfil de pH-solubilidade do dipiridamol (fármaco
o caso da eritromicina ilustrado na Fig. 8.5). fracamente básico com pKa 6,4). (De Mitra, A., Fadda, HM, 2014.
Efeito de surfactantes, esvaziamento gástrico e forma de dosagem
na supersaturação de dipiridamol em um modelo in vitro simulando
Como as formas de hidrato e não-hidrato geralmente exibem
o estômago e o duodeno. Mol. Pharm. 11, 2835e2844.)
diferenças nas taxas de dissolução, elas também podem apresentar
diferenças na biodisponibilidade, particularmente no caso de drogas
pouco solúveis que exibem biodisponibilidade limitada à taxa de dissolução. Para drogas fracamente básicas, existem duas espécies em
solução, suas proporções dependendo do pH. Em pH baixo (o ambiente
gástrico de um adulto jovem em jejum é wpH 2), a forma ionizada da
Grau de ionização droga (BH+) predomina. Em pH alto (mais abaixo no intestino),
No caso de drogas que são eletrólitos fracos, sua solubilidade aquosa predomina a base livre (B), que tem menor solubilidade em comparação
depende do pH do fluido de dissolução (conforme discutido no Capítulo com sua contraparte ionizada.
2). Portanto, no caso de uma forma de dosagem sólida administrada Aumentar o pH do fluido gástrico reduz a ionização e a solubilidade
por via oral contendo um fármaco eletrólito fraco, a taxa de dissolução de drogas fracamente básicas no estômago. Os inibidores da bomba
do fármaco será influenciada por sua solubilidade e pelo pH na camada de prótons (IBPs) reduzem as secreções de ácido gástrico, elevando
de difusão que envolve cada partícula do fármaco em dissolução. O assim o pH gástrico para wpH 5,5. Os triazólicos antifúngicos,
pH dentro da camada de difusão e o pH do microclima e para um cetoconazol, itraconazol e posaconazol, são bases fracas e suas taxas
eletrólito fraco serão afetados pelo pKa e solubilidade do fármaco em de dissolução são particularmente sensíveis ao pH gástrico. A dosagem
dissolução, e pelo pKa e solubilidade dos tampões nos fluidos de posaconazol após o omeprazol IBP demonstrou diminuir a extensão
gastrointestinais a granel. Assim, diferenças na taxa de dissolução da absorção em 40% (Fig. 20.4), enquanto a administração de
serão esperadas em diferentes regiões do trato gastrointestinal à posaconazol com Coca-Cola (bebida ácida com pH ¼ 2,5) aumentou a
medida que o pH muda. exposição sistêmica em 70% em comparação com quando posaconazol
foi administrado com água.
A solubilidade de drogas fracamente ácidas aumenta com o
aumento do pH e, assim, à medida que uma droga fracamente ácida Embora seja predominantemente a forma não ionizada da droga
desce pelo trato gastrointestinal, do estômago para o intestino, sua que é absorvida, a droga precisa estar em solução primeiro. A forma
solubilidade aumentará. Por outro lado, fármacos fracamente básicos não ionizada (B) permeia a membrana gastrointestinal lipofílica mais
apresentam solubilidade muito maior nas condições ácidas do facilmente do que seus íons carregados. Como (BH+) e (B) estão em
estômago em comparação com o intestino delgado (veja o exemplo do equilíbrio um com o outro, quando (B) é absorvido é reposto (Fig. 20.5).
dipiridamol na Fig. 20.3). É importante, portanto, que as bases fracas Assim, os efeitos sobre a biodisponibilidade do fármaco da alteração
pouco solúveis em água se dissolvam rapidamente no estômago, pois do pH gástrico são observados para fármacos do Sistema de
a taxa de dissolução no intestino delgado será muito mais lenta. Classificação Biofarmacêutica (SBC) classe II e classe IV, com
absorção limitada por solubilidade.
302
450
360
270
Concentração
posaconazol
(nmol/
de
L)
180
90
0
0 10 20 30 40 50
hora (min)
Coca Coca-Cola + Esomeprazol

Água Esomeprazol
Fig. 20.4 Perfis de tempo de concentração plasmática de posaconazol em indivíduos saudáveis sob diferentes condições de administração. (Adaptado
de Walravens, J., Brouwers, J., Spriet, I. et al., 2011. Efeito do pH e comedicação com esomeprazol no trato gastrointestinal
absorção de posaconazol: monitorização das concentrações intraluminais e plasmáticas do fármaco. Clin. Farmacocineta. 50, 725e734.)
Para drogas fracamente básicas com absorção limitada de permeabilidade

B + H 3O+ (BCS classe III), a alteração da solubilidade do fármaco por meio de
BH+ + H2O
alterações do pH não afeta a biodisponibilidade. A classificação BCS
de drogas é descrito em detalhes no Capítulo 21.
Pacientes oncológicos frequentemente recebem tratamento com IBPs,
mucosa GI Antagonistas ou antiácidos do receptor H2 para aliviar os sintomas
dispepsia causada por malignidade ou quimioterapia. este
[B] permeia o GI demonstrou afetar significativamente a biodisponibilidade de
mucosa e será drogas anticancerígenas fracamente básicas. Redução de até duas vezes em
B reabastecido, uma vez que está em a área droga-plasma sob a curva (AUC) e Cmax de
equilíbrio com [BH+]. os inibidores da quinase BCS classe II (dastainib, erlotinib e
Fig. 20.5 Equilíbrio entre formas ionizadas e não ionizadas de gefitinibe) foram observados quando os medicamentos foram
drogas fracamente básicas e permeabilidade gastrointestinal (GI). coadministrado com IBPs (Tabela 20.3).
Tabela 20.3 Alterações na biodisponibilidade de drogas anticancerígenas orais em pacientes recebendo tratamento com redutores de ácido
agentes
Droga (dose) Agente redutor de ácido Mudança média na AUC Mudança média em Cmax
Dasatinibe (50 mg) famotidina Y61% Y63
Erlotinibe (150 mg) Omeprazol Y46% Y61%
Gefitinibe (250 mg) Ranitidina Y44% Y70%
Fonte: Budha, NR, Frymoyer, A., Smelick, GS, et al. 2012. Interações de absorção de drogas entre agentes anticancerígenos direcionados orais e IBPs: é
Solubilidade dependente do pH é o calcanhar de Aquiles da terapia direcionada? Clin. Pharmacol. Lá. 92, 203e213.
303
Fatores que afetam a concentração do Adsorção do fármaco

fármaco em solução nos fluidos A administração concomitante de medicamentos e medicamentos
gastrointestinais contendo adsorventes sólidos (por exemplo, misturas antidiarreicas)
pode resultar na interferência dos adsorventes na absorção de
medicamentos pelo trato gastrointestinal. A adsorção de um
A velocidade e a extensão da absorção de um fármaco dependem fármaco em adsorventes sólidos, como caulim ou carvão ativado,
da concentração efetiva desse fármaco, ou seja, da concentração pode reduzir sua taxa e/ou extensão de absorção, diminuindo a
do fármaco em solução nos fluidos gastrointestinais, que está em concentração efetiva do fármaco em solução e, portanto, aquela
uma forma absorvível. Complexação, solubilização micelar, que está disponível para absorção.
adsorção e estabilidade química são as principais propriedades Uma consequência da concentração reduzida do fármaco livre em
físico-químicas que podem influenciar a concentração efetiva do solução no local de absorção será uma redução na taxa de
fármaco nos fluidos gastrointestinais. Estes são discutidos aqui. absorção do fármaco. Se há também uma redução na extensão
da absorção dependerá se a interação droga-adsorvente é
prontamente reversível. Se o fármaco absorvido não for
prontamente liberado do adsorvente sólido para substituir o
Complexação
fármaco livre que foi absorvido pelo trato gastrointestinal, haverá
A complexação (interação covalente ou não covalente com outro também uma redução na extensão da absorção.
composto) de um fármaco pode ocorrer dentro da forma
farmacêutica e/ou nos fluidos gastrointestinais e pode ser benéfica Um exemplo de interação fármaco-adsorvente que reduz a
ou prejudicial à absorção. extensão da absorção é aquela entre a promazina e o carvão
A mucina, presente nos fluidos gastrointestinais, forma ativado. As propriedades adsorventes do carvão ativado são
complexos com algumas drogas. Por exemplo, a estreptomicina exploradas em seu uso como antídoto para superdosagem de
liga-se à mucina, reduzindo assim a concentração disponível do medicamentos administrados por via oral, como carbamaz epina
fármaco para absorção. Pensa-se que isto pode contribuir para a e fenobarbital.
sua fraca biodisponibilidade. Outro exemplo de complexação é a Deve-se ter cuidado quando excipientes insolúveis são
formação de complexos insolúveis de tetraciclinas com cálcio e de incluídos em formas de dosagem para garantir que o medicamento
complexos insolúveis de bifosfonatos com alimentos, discutidos não seja adsorvido a eles. O talco, que pode ser incluído em
no Capítulo 19. comprimidos como deslizante, interfere na absorção da
A biodisponibilidade de algumas drogas pode ser reduzida cianocobalamina devido à sua capacidade de adsorver esta vitamina.
pela presença de certos excipientes na forma farmacêutica. A
presença de cálcio (por exemplo, do diluente fosfato dicálcico) em
uma forma de dosagem de tetraciclina reduz sua biodisponibilidade Estabilidade química do fármaco nos fluidos
através da formação de um complexo pouco solúvel. Outros gastrointestinais
exemplos de complexos que reduzem a biodisponibilidade de Se o fármaco for instável nos fluidos gastrointestinais, a quantidade
drogas são aqueles entre anfetamina e carboximetilcelulose sódica disponível para absorção será reduzida, assim como sua
e entre fenobarbital e polietileno glicol (PEG) 400. A complexação biodisponibilidade. A instabilidade nos fluidos gastrointestinais é
entre drogas e excipientes provavelmente ocorre com bastante geralmente causada por hidrólise ácida ou enzimática. Quando
frequência em formas farmacêuticas líquidas e pode ser benéfica um fármaco é instável no fluido gástrico, sua extensão de
para a estabilidade física do fármaco. forma de dosagem. degradação será minimizada (e, portanto, sua biodisponibilidade
aumentada) se permanecer no estado sólido no fluido gástrico e
se dissolver apenas no fluido intestinal.
O conceito de retardar a dissolução de um fármaco até atingir
Solubilização micelar
o intestino delgado tem sido empregado para aumentar a
A solubilização micelar (isto é, o processo de incorporação de um biodisponibilidade da eritromicina no trato gastrointestinal.
material (o solubilizado) em micelas; ver Capítulos 5 e 20) pode O revestimento gastrorresistente de comprimidos contendo a base
aumentar a solubilidade de drogas no trato gastrointestinal. A livre eritromicina tem sido usado para proteger a droga do fluido
capacidade dos sais biliares de solubilizar drogas depende gástrico. O revestimento gastrorresistente resiste ao fluido gástrico,
principalmente da lipofilicidade da droga. Os alimentos mas é rompido ou dissolvido na faixa de pH menos ácido do
desencadeiam as contrações da vesícula biliar, o que aumenta a intestino delgado (discutido posteriormente neste capítulo e nos
secreção de sais biliares no lúmen gastrointestinal. Esse é um dos Capítulos 32 e 33). Um método alternativo para proteger um
mecanismos pelos quais a alimentação aumenta a absorção de fármaco suscetível do fluido gástrico, empregado para a
alguns fármacos BCS classe II, como a griseofulvina e o albendazol. eritromicina, é a administração de derivados químicos do fármaco original.
Esses derivados, ou pró-drogas (veja mais adiante neste capítulo),
304
Tabela 17.4 Ciclos típicos de esterilização terminal
Relativo Segurando
Esterilização Temperatura Pressão umidade Tempo/ Paramétrico
processo (C) (psig) (%) dose Concentração liberar Dessorção
Aquecer
Calor úmido 121 15 e
15 minutos e
Sim Não
(103 kPa)
134 30 e
3 minutos
e
Sim Não
(207 kPa)
Calor seco 160 e e
>2h e
Sim Não
Radiação
radiação-g Quarto e e
25 kGya e Sim Não
Partícula Quarto e e
25 kGy e Não Não

radiação
Gasoso
1
Óxido de etilenob 40e50
e
40e80 30 minutos 400 mg L para Não Sim

1
10h 1000 mg L
1
LTSFd 70e80e e
75e100 90 minutos 6 mg L para Não Sim

1
50 mg L
uma
Dose padrão. O tempo necessário para atingir esta dose depende da fonte. Para irradiação de raios g, o processo pode levar até 20 horas, enquanto para elétrons de alta energia (radiação de
partículas), apenas alguns minutos podem ser necessários.
b
Ciclo de vácuo; pré-tratamento da carga: pré-aquecimento e umidificação da carga. Ciclo pressurizado: sempre superior à pressão atmosférica; permite
menor tempo de contato.
c
A dessorção pode levar até 15 dias; limite máximo de resíduos de óxido de etileno e avaliação documentada na ISO 10993-7 (International
Organização para Padronização, 2008).
d
Os valores podem diferir ligeiramente dependendo da literatura.
e
Temperatura mais baixa de 55 C a 56 C pode ser usada dependendo da termotolerância da preparação.
Tabela 17.5 Exemplos de temperatura e pressão de ar é uma parte essencial do processo para garantir
combinações usadas para esterilização a vapor esterilização. Para remover o ar presente quando uma autoclave
é carregado, as autoclaves são equipadas com remoção de ar/
PRESSÃO DE VAPOR
sistemas de deslocamento (por exemplo, autoclaves de vácuo e
Temperatura (C) kPa psig

deslocamento). Para cargas porosas, sistemas de deslocamento por gravidade
(autoclaves de deslocamento descendente) não são adequadas,
115 69 10 e autoclaves de vácuo e pulsação de pressão são os preferidos
121 103 15 (McDonnell, 2007). Os gases não condensáveis também devem ser
removido e monitorado; estes são gases atmosféricos tais
126 138 20
como nitrogênio e oxigênio que fazem parte da atmosfera inicial do
134 207 30 esterilizador. Outros fatores que afetam a eficácia
de esterilização a vapor são o teor de água e a pureza do vapor.
As pressões de vapor são expressas em quilopascals (kPa) e libras por A esterilização ideal é obtida com vapor saturado
medidor de polegada quadrada (psig), o último ainda encontrando uso contínuo.
(conforme discutido no Capítulo 16). Vapor supersaturado (ou seja,
262
vapor mais úmido) está associado à condensação e baixa Vapor sob pressão é gerado em autoclaves que podem variar
penetração. Vapor superaquecido (ou seja, vapor mais seco) se muito em tamanho e forma, desde unidades portáteis de bancada
comporta como calor seco e é menos eficiente. A pureza do vapor até instalações de produção industrial (Fig. 17.1). Uma seção
é determinada pela qualidade da água, que pode ser afetada por transversal através de uma autoclave é mostrada na Fig. 17.2.
vários contaminantes (por exemplo, pirogênios, aminas, metais
tóxicos, ferro, cloretos) que podem tornar o produto estéril As aplicações de esterilização a vapor são informadas/
inseguro (por exemplo, toxicidade causada por reações reguladas por uma série de diretrizes e padrões europeus e
pirogênicas, envenenamento metálico ) ou danificado (por internacionais que fornecem informações sobre projeto e
instalação do esterilizador, qualidade do vapor, requisitos de
exemplo, descoloração da embalagem, corrosão causada por ferro e cloretos).
pressão, desenvolvimento e validação e controle de rotina, etc.
uma c
b d
Fig. 17.1 Exemplos de autoclaves. (a) Seção quadrada, (b) Seção quadrada durante o carregamento, (c) Swiftlock Compact (carregamento) e (d)
Swiftlock Compact (fechado). (Cortesia de Astel.)
263
B
UMA
CD
UMA
E
F
Fig. 17.2 As características de um grande esterilizador a vapor (para simplificar, Fig. 17.3 Forno de ar quente. A, junta resistente ao calor; B, caixa externa
as válvulas de controle foram omitidas). A, manômetro de rede; B, separador; C, contendo isolamento de fibra de vidro e aquecedores na parede da câmara; C,
válvula redutora; D, fornecimento de vapor à jaqueta; E, fornecimento de vapor parede falsa; D, ventilador; E, prateleira perfurada; F, regulador; G, respiradouros.
às câmaras; F, filtro de ar; G, manômetro da camisa; H, manômetro da câmara;
I, ventilação da jaqueta; J, bomba de vácuo; K, canal de descarga da camisa
(detalhe não mostrado); L, canal de descarga da câmara; M, bolso do termômetro;
N, termômetro de leitura direta; O, termômetro de registro; P, coador; Q, válvula
A esterilização por calor seco não pode ser usada para vários
de retenção; R, purgador termostático de pressão balanceada; S, desvio; T, linha produtos, como borracha, plásticos e outros itens termolábeis, ou para
de escape de vapor; U, selo de água; V, quebra-ar. soluções aquosas.
Letalidade integrada na prática de esterilização

Esterilização por calor seco
Todos os processos de esterilização por calor devem incluir períodos
O método mais comum de esterilização por calor seco usa fornos de ar
de aquecimento e resfriamento. Estes períodos prolongados a uma
quente (Fig. 17.3). Outros procedimentos, como esterilização de túneis
temperatura elevada podem aumentar a degradação do produto. A
usando fluxo de ar laminar filtrado de alta temperatura ou irradiação
letalidade integrada tenta examinar os efeitos do calor no processo de
infravermelha para obter uma rápida transferência de calor, também
inativação durante esses períodos.
estão disponíveis. Os fornos de ar quente geralmente são aquecidos
eletricamente e geralmente têm aquecedores sob uma placa inferior
Para a esterilização a vapor, é utilizado o conceito Fo ('unidade de
perfurada para fornecer correntes de convecção (tipo convecção por gravidade).
referência de letalidade'). Isso leva em consideração as etapas de
Os fornos de ar quente de convecção mecânica são equipados com um
aquecimento e resfriamento do ciclo de aquecimento e é expresso como
ventilador para auxiliar a circulação de ar e aumentar a transferência de
o tempo equivalente em minutos a uma temperatura de 121 C entregue
calor por convecção (Joslyn, 2001). A esterilização por calor seco é
pelo processo ao produto em seu recipiente final com referência a
mais barata do que a esterilização a vapor e é eficaz para a
microrganismos com valor Z de 10. Seu cálculo é complexo, e mais
despirogenação de recipientes/embalagens (por exemplo, vidraria).
informações podem ser encontradas nas farmacopeias pertinentes. Na
A sobrecarga deve ser evitada, os envolvimentos e outras barreiras
prática, programas de computador podem ser usados para calcular o
devem ser minimizados e a carga posicionada para permitir a circulação
efeito combinado de processos inteiros, permitindo uma redução no
de ar ideal. Outros problemas incluem longos tempos de aquecimento
tempo total do processo. É importante que o nível de garantia de
(por exemplo, com grandes cargas de instrumentos) e o anel de
esterilidade apropriado seja alcançado de forma consistente, e o uso
carbonização ou cozimento de matéria orgânica nos itens. Os ciclos de
rotineiro de indicadores biológicos é recomendado, embora após a
esterilização por calor seco são geralmente mais longos do que para
validação do processo, a liberação paramétrica possa ser preferida.
esterilização por calor úmido, normalmente 2 horas a 160 C (consulte a Tabela 17.4).
O processo é controlado termostaticamente e monitorado por termopares.
264
Esterilização gasosa A embalagem deve ser permeável ao ar, vapor de água e óxido
de etileno. Os produtos esterilizados precisam ser colocados em
O método de esterilização gasosa preconizado pelas far macopéias
quarentena após o processo para permitir a remoção do gás.
emprega principalmente os agentes alquilantes (em particular o óxido
A Farmacopeia Europeia e outras normas internacionais estabelecem
de etileno), embora também sejam mencionados agentes oxidantes
limites para os níveis de resíduos de óxido de etileno (por exemplo,
(água oxigenada e ácido peracético).
um máximo de 10 ppm para seringas de plástico).
Geralmente é usado em escala comercial para a esterilização de
Formaldeído a vapor de baixa temperatura (LTSF, discutido no
cateteres, conjuntos de infusão, seringas, próteses e alguns
Capítulo 16), embora não incluído na lista de métodos recomendados
recipientes plásticos e pós termolábeis (se a umidade não for um deste capítulo, é usado para a esterilização de certas preparações.
problema). O ciclo de esterilização por óxido de etileno é complexo,
Assim como o óxido de etileno, seu ciclo de esterilização é bastante
pois muitos fatores precisam ser controlados por um longo período
complexo, pois vários parâmetros precisam ser controlados (consulte
(Tabela 17.4). O controle da temperatura, concentração e umidade
a Tabela 17.4).
relativa é fundamental.
Além disso, o óxido de etileno é muito inflamável e pode formar Esterilização por radiação
misturas explosivas no ar. É, portanto, combinado com um
transportador de gás inerte (por exemplo, dióxido de carbono ou Existem dois tipos de unidade de radiação. O becquerel (Bq) mede a
nitrogênio). O óxido de etileno também é tóxico, mutagênico e um atividade de uma fonte de radiação (radiação física). Um Bq equivale
possível carcinógeno humano. A esterilização gasosa com óxido de a uma fonte que tem uma desintegração nuclear por segundo. O
etileno é, no entanto, um processo de esterilização popular, cinza (Gy) mede o efeito da radiação no tecido vivo. Um Gy é igual à
principalmente devido à baixa temperatura utilizada durante a transferência de 1 J de energia para 1 kg de tecido vivo. O cinza
esterilização, mas também devido à quantidade de informações substituiu o rad que quantificava a dose absorvida de radiação.
adquiridas sobre os processos de esterilização por óxido de etileno
ao longo dos anos. O procedimento de esterilização geralmente é O elétron-volt (eV) mede a energia da radiação e é geralmente
realizado em uma câmara de aço inoxidável à prova de gás, expresso em milhões de elétron-volt (MeV).
construída para esse fim, que pode suportar altas pressões e alto A fonte de raios-g para esterilização é geralmente o cobalto 60.
vácuo. No entanto, estão disponíveis sistemas que usam uma leve O césio-137 também pode ser usado, mas tem menos poder de
pressão negativa em vez de extrair um vácuo total (Fig. 17.4) e são penetração. O cobalto-60 decai com a emissão de dois raios g de
adequados para cargas menores e sensíveis ao vácuo. alta energia (1,17 MeV e 1,33 MeV) e um
Fig. 17.4 Exemplos de esterilizadores de óxido de etileno usando uma leve pressão negativa em vez do sistema de vácuo convencional. Estes são
adequados para cargas menores, por exemplo, cargas de reprocessamento hospitalar, trabalhos de pesquisa e desenvolvimento, ciclos de produção curtos
e produção de baixo volume. (Cortesia de Andersen Caledonia.)
265
partícula b de baixa energia (0,318 MeV). A radiação gama é altamente número de normas e diretrizes europeias e internacionais disponíveis
penetrante, causa aquecimento insignificante do produto esterilizado com informações sobre os requisitos para o desenvolvimento, validação
em doses normais e não induz radioatividade no produto final. e controle de rotina do processo (por exemplo, BS EN ISO 11137-1) e
a dose necessária para esterilização (por exemplo, ISO 11137-2).
A irradiação de um produto pode ser realizada em lotes, mas é mais
comumente um processo contínuo usando um sistema de transporte.
Os produtos passam pela câmara de irradiação e são irradiados de um
ou dois lados. A fonte é blindada com concreto para proteger os Filtração
operadores e o meio ambiente. A intensidade da radiação diminui à A filtração é empregada para esterilização não terminal e deve ser
medida que penetra. Por exemplo, 100 mm de um produto com usada sob condições assépticas estritas. É usado para aquelas
densidade de 1 g cm reduziria a intensidade do cobalto-60 em 50%. preparações que não podem ser esterilizadas por um processo terminal
3
Uma fonte de cobalto-60irradiação
de 1 1016industrial,
Bq a 4 1016 Bqfornece
e isso é usadauma
paradose ou às quais um agente (por exemplo, excipiente, heparina, vitamina) é
de radiação superior a 25 kGy. Na maior parte da Europa, 25 kGy é a adicionado após a esterilização. A filtração é usada para esterilizar
dose padrão (por exemplo , Comissão Europeia de Farmacopeia, 2020). líquidos aquosos, óleos e soluções orgânicas, e também ar e outros
Quando não estiver em uso, a fonte radioativa é submersa em água gases. A filtração por membrana é um processo absoluto que garante a
para proteção e resfriamento. exclusão de todas as partículas maiores que um tamanho definido.
Embora muitos materiais tenham sido usados para fabricar filtros,
apenas alguns são adequados para a esterilização de produtos
A esterilização por radiação de partículas usa partículas b que são farmacêuticos.
aceleradas a uma alta energia pela aplicação de potenciais de alta Os filtros de profundidade e de superfície são adequados para pré-
voltagem (sem necessidade de radioatividade). Sua baixa energia filtragem de produtos farmacêuticos, pois podem reter grandes
significa que os feixes dos aceleradores de partículas são menos quantidades de partículas. Os filtros de profundidade podem ser feitos
3
penetrantes do que os raios-G, com apenas 10 mm de um material
1 g cm de de material fibroso, granular ou sinterizado que é colado em um labirinto de canais
sendo penetrado por milhão de elétron-volts (MeV). No entanto, uma que aprisionam partículas em toda a sua profundidade. Os filtros de
vantagem importante da esterilização por radiação de partículas é que superfície são feitos de várias camadas de uma substância como vidro
a fonte pode ser desligada e é direcional.
ou microfibras poliméricas. Quaisquer partículas maiores que os
(Lambert, 2013). O projeto de um acelerador pode ser personalizado espaços entre as fibras são retidas e partículas menores podem ficar
para aplicações específicas, incluindo diferentes requisitos de energia presas na matriz (McDonnell, 2007).
e potência. A fonte do feixe é blindada com concreto e os produtos são Um filtro de membrana a jusante é necessário para reter quaisquer
transportados através da área de exposição e irradiados. Outra fibras liberadas por esses filtros, bem como pequenas partículas e
vantagem é que são necessários tempos de exposição mais curtos do microorganismos.
que os necessários para a irradiação de raios-g. Para a esterilização Para esterilizar um produto, muitas vezes é necessário combinar
são utilizados feixes de alta energia com energias de 5 MeV a 10 MeV, vários tipos de filtração (por exemplo, filtros de profundidade, de
sendo o campo acelerador gerado por radiofrequência ou energia de superfície e de membrana) para conseguir a remoção de microorganismos.
micro-ondas. Uma vez acelerado até a energia necessária, o feixe de A filtração de profundidade e de superfície é usada para remover a
elétrons é controlado por campos magnéticos que podem alterar seu maioria das partículas atuando como pré-filtros. A etapa final de filtração
tamanho, forma ou direção (McDonnell, 2007). é realizada usando um filtro de membrana. Essa abordagem combinada
remove partículas e microorganismos sem que o filtro de membrana
seja rapidamente bloqueado com partículas grandes.
A radiação pode afetar vários materiais (por exemplo, polietileno,
borracha de silicone, polipropileno, Teflon), soluções aquosas (por
exemplo, através do processo de radiólise da água) e embalagens
(discutidas mais adiante na seção 'Limitação dos métodos de
esterilização' mais adiante neste capítulo ). Embora a esterilização por Desinfecção de alto nível
radiação seja considerada um processo 'frio', radiação intensa pode
causar um aumento de temperatura e, como tal, um possível
superaquecimento precisa ser considerado para uma carga específica. Além dos processos descritos anteriormente, os desinfetantes de alto
nível (biocidas químicos) devem ser mencionados, pois são usados
A validação da esterilização por radiação envolve o uso de Bacillus para a quimioesterilização de dispositivos médicos, principalmente itens
pumilus como indicador biológico e análise dosimétrica (discutida de alto risco que entram em contato com partes estéreis do corpo, como
posteriormente neste capítulo). O monitoramento de rotina envolve instrumentos, dispositivos intrauterinos e endoscópios (que são usados
medições para garantir que todos os produtos estejam recebendo a para uma ampla gama de procedimentos diagnósticos e terapêuticos)
dose necessária. O procedimento de esterilização por radiação é
altamente regulamentado e há uma (Tabela 17.1).
266
Assim como os biocidas gasosos, a atividade dos desinfetantes processo de esterilização, o número de sobreviventes microbianos deve
líquidos de alto nível depende de vários fatores (Maillard & McDonnell, ser zero. Esta é uma definição absoluta que não pode
2012). Consequentemente, o treinamento do usuário final é de vital ser garantida, especialmente do ponto de vista microbiano.
importância. As diretrizes estão frequentemente disponíveis em sociedades Para garantir a ausência de microrganismos viáveis, é necessário que
profissionais sobre o uso de biocidas químicos e dispositivos específicos; todos os microrganismos viáveis possam ser detectados e cultivados.
por exemplo, o procedimento de esterilização e avaliação de risco para Quando se observa a inativação microbiana após, por exemplo, exposição
gastroscópios são publicados pela Sociedade Britânica de Gastroenterologia ao calor ou à radiação, a inativação geralmente segue uma cinética de
(2017). primeira ordem (ver Capítulos 7, 15 e 16), embora na prática os
Para garantir a eficácia da desinfecção de alto nível, é essencial o microrganismos sejam inativados em taxas diferentes, produzindo um
conhecimento dos fatores que afetam a eficácia, a educação dos usuários desvio da inativação. Assim, assegurar a eliminação completa de
finais e o cumprimento das instruções dos fabricantes (Maillard & contaminantes microbianos e, portanto, a esterilidade do produto não pode
McDonnell, 2012). ser garantida matematicamente ou praticamente.
A principal vantagem de usar a desinfecção de alto nível é a baixa
temperatura usada no processamento de dispositivos médicos. Em vez de definir a esterilidade em um sentido microbiológico estrito,
No entanto, a desinfecção de alto nível pode não fornecer o mesmo nível é mais apropriado considerar a probabilidade de uma preparação estar
de garantia de esterilidade e, sempre que possível, o processamento físico livre de microorganismos. Isso é melhor expresso como a probabilidade
(por exemplo, esterilização a vapor) deve ser o método de escolha. de um produto conter um microrganismo sobrevivente após um determinado
processo de esterilização.
As principais desvantagens da desinfecção de alto nível são a A sobrevivência depende do número e do tipo de microorganismos,
toxicidade da exposição em relação aos usuários finais, danos aos sujeira e condições ambientais dentro do equipamento de esterilização. O
materiais e potencial resistência microbiana emergente; todos os conceito de nível de garantia de esterilidade (SAL) ou índice de segurança
desinfetantes de alto nível são tóxicos na concentração usada. microbiana fornece um valor numérico para a probabilidade de
Por exemplo, tem havido muitos relatos de toxicidade de exposição ao sobrevivência de um único microrganismo. O SAL é, portanto, o grau de
glutaraldeído após o reprocessamento do endoscópio, e isso resultou no garantia de um processo de esterilização para tornar estéril uma população
abandono do uso do dialdeído em muitos países. Os desinfetantes de de produtos. Para preparações farmacêuticas, é necessário um SAL de 10
aldeído e álcool são fixadores que podem dificultar a remoção de proteínas ou superior. Isso equivale a não mais de um item não estéril por milhão de
6
itens/unidades do produto final. Praticamente, a letalidade
e, portanto, não devem ser usados para desinfetar endoscópios de acordo de esterilização e, em particular, o número de ciclosde um processo
logarítmicos
com as diretrizes britânicas atuais (British Society of Gastroenterology, necessários precisam ser calculados.
2017). Danos aos materiais após o reprocessamento podem assumir a
forma de corrosão das superfícies metálicas e aumento da rigidez dos
plásticos. Problemas associados a regimes inadequados de desinfecção
de alto nível, que resultaram em contaminação microbiana, têm sido O fator de inativação, que mede a redução do número de
descritos desde a década de 1990. Os relatórios destacaram o potencial microrganismos (de um valor D conhecido; ver capítulos 15 e 16) provocado
de transmissão de infecção por meio de dispositivos médicos e por um processo de esterilização definido, pode ser calculado da seguinte
reprocessadores de dispositivos médicos. Esses eventos são bastante forma:
distintos dos relatos de que os microrganismos estão se tornando
SE ¼ 10t=D (17.1)
resistentes às concentrações em uso desses desinfetantes, incluindo os
de alto nível (Maillard, 2010; Maillard et al., 2013). onde IF é o fator de inativação, t é o tempo de contato (para processo
térmico ou gasoso) ou dose de radiação (para radiação ionizante) e D é o
valor D adequado ao processo empregado. Um exemplo de cálculo é
mostrado na Caixa 17.2.
O cálculo do IF é baseado na obtenção de cinéticas de inativação que
seguem um processo de primeira ordem. Na realidade, nem sempre é
Considerações estatísticas de teste de assim. Na indústria alimentícia, o cálculo da dose efetiva mais provável
(MPED) é preferido, pois é independente da inclinação da curva de
esterilidade e nível de garantia de esterilidade
sobrevivência do processo. No entanto, estabelecer um MPED que atinja
a redução necessária em um número de microrganismos requer cálculos
A definição estrita de esterilidade é a completa ausência de microrganismos complexos.
viáveis. Em outras palavras, após um sucesso
267
com especificações físicas. A liberação paramétrica (em tempo real)

Caixa 17.2 Exemplo trabalhado é aceitável para as autoridades reguladoras, se justificada, para
Considere a esterilização a vapor. Para uma carga biológica inicial de processos de esterilização de terminais totalmente validados
recomendados pela Farmacopeia Europeia.
104 esporos de Geobacillus stearothermophilus, um fator de
inativação de 1010 será necessário para atingir um nível de garantia
6.
de esterilidade de 10 G. stearothermophilus tem um valor D de 1,5
para esterilização a vapor.
Validação de um processo de esterilização
Assim, de acordo com a Eq. 17.1, um processo de esterilização de 15
minutos (ou seja, tempo de espera) a 121 C será necessário para A British Pharmacopoeia (British Pharmacopoeia Commission,
atingir um fator de inativação de 1010 (ou seja, 1015/1,5).
2020a) afirma:
O processo reduzirá, portanto, o nível de microorganismos
em 10 ciclos log.
A obtenção da esterilidade para qualquer item em uma
população de itens submetidos a um processo de esterilização
não pode ser garantida nem demonstrada. É essencial
estudar o efeito do procedimento de esterilização escolhido
no produto (incluindo sua embalagem final) para garantir sua
Teste de esterilidade do produto eficácia e integridade do produto e validar o procedimento
antes de sua aplicação na prática.
O teste de esterilidade avalia se um produto farmacêutico ou médico

esterilizado está livre de microrganismos viáveis, incubando todo ou Claramente, esta declaração aponta que o teste de esterilidade
parte do produto com um meio nutriente. não é suficiente e um processo de produção adequado deve ser
O teste de esterilidade é um processo destrutivo. Para mostrar que devidamente validado. Quaisquer alterações no procedimento de
um item não contém organismos, infelizmente ele deve ser destruído. esterilização (ou seja, alteração no processo de esterilização,
Devido à natureza destrutiva do teste e as probabilidades envolvidas embalagem do produto ou carga) requerem revalidação. Para
em amostrar apenas uma parte de um lote, só é possível dizer que preparações farmacêuticas, as Boas Práticas de Fabricação (BPF)
não foram encontrados microrganismos contaminantes na amostra devem ser observadas em todo o processo de fabricação, não
examinada nas condições do teste (British Pharmacopoeia apenas no procedimento de esterilização.
Commission, 2020b). Assim, a medição da esterilidade depende da O processo de validação requer que a documentação apropriada
probabilidade estatística. Em outras palavras, é impossível provar a seja obtida para mostrar que um processo está consistentemente
esterilidade, pois a amostragem pode falhar na seleção de recipientes em conformidade com as especificações predeterminadas.
não estéreis e as técnicas de cultura têm sensibilidade limitada. Organizações internacionais como a International Organization for
Além disso, nem todos os tipos de microrganismos que podem estar Standardization (http://www.iso.org) e a Food and Drug Administration
presentes podem ser detectados por métodos convencionais, pois nos EUA (http://www.fda.gov) fornecem documentação detalhada
nem todos os microrganismos são afetados por um processo de para a validação da esterilização de produtos de saúde produtos de
esterilização da mesma maneira. É possível que alguns não sejam cuidados ou dispositivos médicos com vários processos (por
mortos ou removidos. Por exemplo, um tamanho de poro do filtro de exemplo, vapor, radiação e esterilização gasosa). Para a validação
0,22 mm é geralmente usado para esterilização por filtração, o que dos processos de esterilização, são necessários dois tipos de dados:
significa que micro-organismos menores, como vírus, podem passar. dados de comissionamento e dados de qualificação de desempenho
(Quadro 17.3).
Procedimentos detalhados de amostragem e teste são fornecidos Os dados de comissionamento referem-se principalmente à
nas farmacopeias, e mais detalhes podem ser encontrados no instalação e características do equipamento, e os dados de
Capítulo 14. Para produtos esterilizados terminalmente, provas desempenho garantem que o equipamento produzirá o nível de
físicas biologicamente baseadas e documentadas automaticamente garantia de esterilidade exigido. Os dados de qualificação de
que mostram o tratamento correto durante a esterilização fornecem desempenho podem ser divididos em dados de desempenho físico
maior garantia do que o teste de esterilidade. Este método para e biológico (Quadro 17.3).
garantir a esterilidade é denominado liberação paramétrica e é A obtenção de dados de desempenho biológico é necessária
para
definido como a liberação de um produto estéril com base na conformidade doaprocesso
validação e revalidação do processo de esterilização
268
Os indicadores físicos medem parâmetros como distribuição de

Caixa 17.3 Informações necessárias para a validação de calor (ou seja, temperatura) por termopares, variação de pressão
um processo de esterilização por medidores ou transdutores, concentração de gás, pureza do
vapor, umidade relativa por higrômetros ou calorimetria direta, dose
Dados de comissionamento •
fornecida e tempo de exposição.
Evidência de que o equipamento foi instalado em
Os sensores devem ser mantidos e calibrados regularmente.
de acordo com as especificações
Eles geralmente são os primeiros indicadores de um problema com
• O uso do equipamento é seguro •
um processo de esterilização. A manutenção e calibração dos
Funções do equipamento dentro de limites predeterminados.
sensores são essenciais para garantir a validade da liberação
Dados de qualificação de desempenho • Evidência paramétrica (Berube et al., 2001).
de que o equipamento produzirá um produto com Os indicadores químicos variam dependendo do método de
garantia aceitável de esterilidade esterilização, mas essencialmente todos eles mudam de natureza
• Qualificação de desempenho físico e evidência de que as condições de física ou química em resposta a um ou mais parâmetros. Existem
esterilização especificadas foram atendidas durante todo o ciclo de vários tipos de indicadores químicos (Fig. 17.5); indicadores
esterilização: • os testes realizados dependem da esterilização específicos de temperatura apenas mostram se uma temperatura
específica foi alcançada (indicadores de variável única), enquanto
processo os indicadores multiparâmetros/multivariáveis podem medir mais de
• os dados devem ser gerados a partir da pior região do esterilizador uma variável por vez, por exemplo, calor e tempo ou concentração
de gás e tempo, ou tempo, vapor e temperatura.
• os dados gerados também não devem mostrar nenhum efeito Os indicadores de processo demonstram que um indicador
prejudicial ao produto e sua embalagem
passou por um processo, mas não garantem que a esterilização foi
• Qualificação do desempenho biológico e comprovação de que as
satisfatória. Um exemplo comum é a fita de autoclave (indicador de
condições de esterilização especificadas conferem a letalidade
ponto final único), que reflete as condições dentro do ambiente da
microbiológica necessária à preparação/produto: • faz uso de câmara, mas não é
indicadores biológicos • não são necessários dados se o processo
capaz de demonstrar que um item foi esterilizado. Indicadores mais
estiver bem definido (por exemplo, uso do valor F).
específicos, como o 'teste BowieDick', são usados para monitorar a
remoção de ar das autoclaves. Devem ser utilizados no primeiro
ciclo do dia como teste de funcionamento do equipamento
(McDonnell, 2007). O pacote de teste padronizado é colocado no
para novas preparações, novas cargas e novos regimes de centro dos esterilizadores de carga porosa e, se o processo estiver
esterilização e geralmente não é usado rotineiramente, exceto correto (ou seja, a remoção do ar é apropriada), ocorre uma
quando as condições de esterilização não são bem definidas (por mudança de cor uniforme em todo o pacote de teste (Fig. 17.6).
exemplo, esterilização gasosa) ou com métodos não padronizados.
O uso de indicadores biológicos (discutidos na próxima seção) Indicadores químicos comuns são quantitativos e indicam uma
requer um bom conhecimento da cinética de inativação (por exemplo, combinação de variáveis críticas dentro de um processo.
valor D) para um determinado processo. Os dados de qualificação É o caso dos dosímetros (por exemplo, Perspex), que mudam de
de desempenho devem ser reavaliados após uma mudança na cor gradualmente com a exposição à radiação. O desempenho dos
preparação ou produto e sua embalagem, no padrão de carregamento indicadores químicos pode ser alterado pelas condições de
ou no ciclo de esterilização. armazenamento antes e após o uso e pelo método utilizado.
Os indicadores biológicos consistem em um transportador ou

Indicadores de processo embalagem contendo uma preparação padronizada de
microrganismos definidos de resistência conhecida a um modo
Para todos os métodos de esterilização, é essencial que o
específico de esterilização (Berube et al., 2001; ver Fig. 17.5). Os
equipamento utilizado funcione corretamente. Testes de rotina são
suportes utilizados são geralmente feitos de papel filtro, lâmina de
realizados para demonstrar que todas as partes do esterilizador
vidro, aço inoxidável ou tubo plástico. Algumas versões incorporam
foram instaladas corretamente (qualificação de instalação) e que
ampolas contendo um meio de crescimento para minimizar falsos positivos.
funcionam corretamente, com condições de esterilização atingindo
O transportador é coberto para evitar deterioração ou contaminação
todas as partes da carga (qualificação de operação; McDonnell,
enquanto ainda permite a entrada do agente esterilizante (British
2007). Os métodos de ensaio utilizados variam de acordo com o
Pharmacopoeia Commission, 2020a). Diferentes organismos são
método de esterilização e podem envolver o uso de indicadores
usados para diferentes processos (Tabela 17.6), mas os indicadores
físicos, indicadores químicos e indicadores biológicos.
biológicos geralmente consistem em esporos bacterianos.
Em excesso entre 105 e 107 esporos são usados, o
269
uma
b c
Fig. 17.5 Exemplos de indicadores químicos e biológicos. (a) Indicadores multiparâmetros (tempo, vapor e temperatura). (b) Tubos de
controle de esterilização. (c) Indicadores biológicos de Geobacillus stearothermophilus.
número recomendado depende do método de esterilização que está (por exemplo, materiais oxidáveis e lixiviação de materiais) e
sendo avaliado. Após a exposição ao desempenho de filtração. Os métodos para testar a filtragem
processo de esterilização, os indicadores são removidos assepticamente desempenho envolvem um teste de desafio (que é
e incubados em meios adequados para detectar a presença de destrutivo, portanto, não pode ser conduzido em todos os filtros em um
microorganismos sobreviventes. Se não ocorrer crescimento, diz-se que lote) ou um teste de integridade (Walsh & Denyer, 2013).
o processo de esterilização teve letalidade suficiente O teste de desafio microbiano é usado para demonstrar que
(Berube et al., 2001). um filtro é capaz de reter microorganismos. Isso é normalmente realizado
com uma suspensão de pelo menos 107 unidades formadoras de colônias
(ver Capítulo 14) de Brevundimonas diminuta
Testando a eficácia da filtragem por centímetro quadrado de superfície do filtro ativo. Brevundimonas
Comparado com outros métodos de esterilização, o risco potencial de diminuta, é um pequeno (0,2 mm a 0,9 mm) Gram-negativo curto
falha é maior para a esterilização por filtração. este haste que é uma escolha natural para este teste devido ao seu tamanho
significa que pode ser aconselhável adicionar um estágio extra de pré- e porque foi originalmente isolado de animais contaminados
filtragem usando um filtro retentor de bactérias. Confiança soluções filtradas (Levy, 2001). Após a filtração de uma bactéria
nos filtros utilizados é de primordial importância durante a filtração suspensão preparada em caldo de soja triptona, o filtrado é
esterilização. Cada lote de filtros é testado para garantir que coletados e incubados a 32 C. Para filtração com um
atendem às especificações para liberação de partículas tamanho nominal de poro de 0,1 mm, Acholeplasma laylawii pode
materiais, resistência mecânica, características químicas ser usado.
270
e nos orifícios do filtro sendo capilares perfeitamente uniformes

(Walsh & Denyer, 2013).
Os testes de taxa de difusão são especialmente úteis para
filtros de grande área. Eles medem a taxa de fluxo de um gás à
Falhou Passar medida que se difunde através da água em um filtro molhado. A
Não exposto
pressão necessária para causar a migração do gás através do
Fig. 17.6 Pacote de teste BowieeDick usado para monitorar a remoção de ar
líquido nos poros pode ser comparada com os dados especificados
de esterilizadores a vapor; uma mudança de cor uniforme indica penetração
pelo fabricante do filtro para determinar se o filtro possui defeitos
de vapor suficiente.
(Levy, 2001).
Monitorando a descontaminação
Tabela 17.6 Organismos usados como indicadores biológicos para
esterilização A possibilidade de transmissão da doença de CreutzfeldteJakob
(DCJ) destacou a importância da remoção de proteínas de
Esterilização Esporos usados como um indicador instrumentos de alto risco previamente contaminados.
processo biológico
A inspeção visual e os métodos de ninidrina ou o-ftaldeído (OPA)
modificado podem não ser tão sensíveis quanto os métodos mais
Calor seco Bacillus atrophaeus ATCC 9372.
NCIMB 8058 ou CIP 77.18 recentes. A análise por microscopia eletrônica de varredura (MEV)
e espectroscopia de raios X por dispersão de energia (EDX) não
Calor úmido Geobacillus stearothermophilus ATCC 7953. são práticas para uso profissional de saúde, de modo que os
métodos recentes se concentraram no uso de reagentes
NCTC 10007. NCIMB 8157 ou CIP 52.81
fluorescentes acoplados à imagem digital; por exemplo, microscopia
de contraste de interferência diferencial de epifluorescência
Óxido de etileno Bacillus atrophaeus ATCC 9372. (EFDIC) e varredura de epifluorescência (EFSCAN)
NCIMB 8058 ou CIP 77.18 (Baxter et al., 2014). Produtos comerciais como o ProReveal
Radiação
podem produzir um alto nível de confiança na eficácia dos
Bacillus pumilus ATCC 27142. NCTC 10327.
processos de lavagem e desinfecção. Mais informações podem
ser encontradas na ISO 15883-1.
Filtração Brevundimonas diminuta ATCC 19146,

NCIMB 11091 ou CIP 103020.
Acholeplasma laylawii ATCC 23206
Limitações dos métodos de esterilização
Os processos de esterilização podem envolver algumas condições

extremas, como altas temperaturas, alta pressão, pulsação de
Testes de integridade são usados para verificar a integridade vácuo e pressão, ou o uso de substâncias tóxicas, que podem
de um filtro esterilizador montado antes do uso e para confirmar a danificar o produto e/ou sua embalagem. A alteração de uma
integridade após o uso. Os testes utilizados devem ser adequados preparação farmacêutica pode levar à redução da eficácia
ao tipo de filtro e ao estágio de teste e podem incluir testes de terapêutica ou aceitação do paciente, e danos ao recipiente podem
ponto de bolha, medição de fluxo difuso ou teste de intrusão de levar à contaminação pós-esterilização do produto. Deve haver um
água. O teste do ponto de bolha é o mais antigo e um dos testes equilíbrio entre garantia de esterilidade aceitável e danos aceitáveis
não destrutivos mais utilizados. Ele mede a pressão (pressão do ao produto e recipiente. O conhecimento da preparação e do
ponto de bolha) necessária para passar o gás através do maior design da embalagem e a escolha e compreensão das tecnologias
poro de um filtro molhado. Na prática, a pressão necessária para de esterilização ajudam a fazer a seleção apropriada para atingir a
produzir um fluxo constante de bolhas de gás através de um filtro máxima destruição microbiana, ao mesmo tempo em que diminui o
molhado é frequentemente usada como ponto de bolha. risco de deterioração do produto e da embalagem.
A base do teste baseia-se nos poros através do filtro que se
assemelham a capilares uniformes passando de um lado para o
outro. Se esses capilares ficarem úmidos, eles reterão o líquido No entanto, cada tecnologia de esterilização tem suas
por meio da tensão superficial, e a força necessária para expelir o limitações (Tabela 17.7). As limitações associadas aos
líquido com um gás é proporcional ao diâmetro dos capilares procedimentos estabelecidos e recomendados geralmente estão
(diâmetro dos poros). As principais limitações desta técnica são ligadas à natureza do processo (por exemplo, calor, irradiação),
que ela depende do julgamento do operador enquanto as tecnologias mais novas tendem a sofrer de falta de reprodutibilidade.
271
Tabela 17.7 Limitações dos processos de esterilização
Esterilização
processos Limitações
Vapor Aquecer; danos à preparação

Vapor; danos ao recipiente (molhamento do produto final, risco de contaminação após a esterilização)
Pressão; lastro de ar: dano ao contêiner
Calor seco Calor: danos à preparação

Tempo de exposição potencialmente mais longo necessário
Óxido de etileno Alta toxicidade: risco para o operador

Descontaminação necessária após o processo
Explosivo: risco para o operador
processo lento
Muitos fatores para controlar
Formaldeído Alta toxicidade: risco para o operador Danos

a alguns materiais (por exemplo, materiais feitos de celulose)
Descontaminação necessária após o processo Processo
lentoa Muitos fatores para controlar
radiação-g Risco para o operador

Radiólise da água: danos ao produto Descoloração de
alguns vidros e plásticos (incluindo PVC), processo destrutivo pode continuar após o término da esterilização Liberação de gases
(por exemplo, cloreto de hidrogênio do PVC)
As propriedades de dureza e fragilidade dos metais podem mudar Butil e

borracha clorada são degradadas Alterações na potência podem ocorrer
Custos elevados
Radiação radiação b: risco para o operador

de partículas Radiólise da água: danos ao produto
Má penetração de elétrons exacerbada pela densidade do produto
Pode ocorrer aquecimento significativo do produto em altas doses
Altos custos
Quimioesterilizantes
Ácido peracético Corrosividade: danos ao produto/dispositivo

Atividade: relatos de resistência microbiana
Esterilização por filtração
Não é eficiente para partículas pequenas (vírus, príons)

Requer técnicas assépticas rigorosas
Integridade do filtro de membrana
Crescimento de contaminantes microbianos no filtro de profundidade
Derramamento de materiais do filtro de profundidade
Relativo à esterilização por calor úmido.

uma
PVC, cloreto de polivinila.
272
parâmetros do processo de esterilização garantirão que as condições

Resumo
predeterminadas (durante a validação) sejam atendidas. A falta de
validação, ou falha em seguir um processo validado, traz o risco de
A obtenção da esterilidade é um processo complexo que requer um produto não estéril, deterioração e possível infecção.
documentação adequada. A esterilidade no sentido microbiológico
não pode ser garantida. Portanto, a esterilidade de um produto deve Sempre que possível, a esterilização terminal é o método de
ser assegurada pela aplicação de um processo de validação escolha. Os processos plenamente validados permitem a possibilidade
apropriado. É importante que a metodologia de esterilização seja de liberação paramétrica da preparação/produto e, consequentemente,
compatível com a preparação ou produto, incluindo seu recipiente sua rápida comercialização, uma vez que o teste de esterilidade e o
ou embalagem final, e combine eficácia e ausência de efeitos atraso que ele acarreta podem não ser necessários.
prejudiciais. Embora não descrito em detalhes neste capítulo, a Uma compreensão clara do método, do produto a ser esterilizado
escolha do recipiente/embalagem deve permitir a aplicação da (incluindo sua embalagem), do processo de validação e da
esterilização ideal e garantir que a esterilidade seja mantida após o documentação geral necessária é, portanto, necessária para realizar
processo. A esterilização ocorre no final da fabricação, mas não uma esterilização bem-sucedida.
substitui ou permite um relaxamento dos princípios das BPF. Em
particular, a qualidade microbiológica dos ingredientes para Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
preparações farmacêuticas e a remoção/redução da carga biológica para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
devem ser monitoradas. Monitorando os críticos de registro.
Referências
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274
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações para esterilização gasosa está correta? A. Eles usam calor seco para matar endosporos bacterianos.
B. Eles são bons na remoção de pirogênios do vidro.
A. A esterilização gasosa com óxido de etileno requer um período de C. Eles operam abaixo da pressão atmosférica.
dessorção após o processo de esterilização. D. Eles usam vapor saturado para matar microorganismos.
E. Os sistemas de deslocamento por gravidade são adequados para
1
B. Óxido de etileno na concentração de 800 e 1200 g L pode ser cargas porosas.
usado. 5. Qual das seguintes afirmações sobre indicadores biológicos está correta?
C. A embalagem não deve ser permeável ao ar.
D. O óxido de etileno não é inflamável no ar. A. Os indicadores biológicos normalmente contêm bactérias vegetativas,
1
E. A esterilização gasosa é usada para resistência ao calor de concentração não inferior a 106 ufc mL .
produtos. B. Os indicadores biológicos devem ser não patogênicos.
2. Qual das seguintes afirmações sobre esterilidade C. Indicadores biológicos são usados para garantir que as condições
nível de garantia (SAL) está correto? físicas em um esterilizador foram atendidas.
6
A. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais do que D. Os indicadores biológicos não são particularmente resistentes a um
1.106 microrganismos viáveis estão presentes em seis itens do processo de esterilização.
produto. E. Indicadores biológicos devem ser usados toda vez que um
6
B. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais de um microrganismo esterilizador é usado.
viável esteja presente em seis itens do produto. 6. Esterilização por radiação de partículas:
A. usa partículas alfa para esterilizar produtos B. não
6
C. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais de um precisa ser blindado C. é radioativo D. utiliza um
microrganismo viável esteja presente em 1.106 itens do produto. acelerador de partículas E. é mais penetrante que a
irradiação gama
6
D. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais do que seis
106
microrganismos viáveis estejam presentes em 1 item do produto. 7. Ao testar um lote de produtos quanto à esterilidade:
A. somente produtos da parte mais quente da autoclave
6
E. Um SAL de 10 é a probabilidade de que não mais de 1.106 deve ser testado B.
microrganismos viáveis estejam presentes em qualquer item do um teste bem sucedido prova que um lote é estéril C. a
produto. neutralização da atividade antimicrobiana pode ser
3. Qual das seguintes afirmações sobre indicadores biológicos é(são) necessário
correta(s)? D. não é necessário um isolador e/ou sala limpa E. os controles
A. Bacillus subtilis var. niger é usado para monitorar o processo de não são necessários desde que o produto passe na primeira tentativa
esterilização por radiação.
B. Bacillus atrophaeus é usado para monitorar o processo de esterilização 8. Qual das opções a seguir não é uma limitação da irradiação gama?
por calor seco.
C. Geobacillus stearothermophilus é usado para monitorar o A. Descoloração de alguns vidros e plásticos B. Degradação
processo de esterilização a vapor. térmica de recipientes C. Butil e borracha clorada são
D. Bacillus pumilus é usado para monitorar o processo de secagem degradados D. As propriedades de dureza e fragilidade dos
esterilização por calor. metais podem
E. Geobacillus stearothermophilus é usado para monitorar o processo mudança
de esterilização por radiação. E. Liberação de gases (por exemplo, cloreto de hidrogênio de
4. Qual das seguintes afirmações sobre autoclaves é PVC)
correto?
274.e1
Capítulo | 18 |
Introdução à biofarmacêutica
O que é biofarmacêutica?
O que é biofarmacêutica? 275
Conceito de 275
A biofarmacêutica pode ser definida como o estudo de como as
biodisponibilidade Conceito 277
propriedades físico-químicas dos medicamentos, formas
de biofármaco Resumo 277
farmacêuticas e vias de administração afetam a taxa e a extensão
Bibliografia 278
da absorção do medicamento.
278 A relação entre o fármaco, sua forma farmacêutica, a via pela
qual é administrado e a taxa de liberação determina quanto do
PONTOS CHAVE fármaco entra na circulação sistêmica. Para que um fármaco seja
eficaz, uma quantidade suficiente precisa atingir seu(s) local(is) de
• Biofarmacêutica é o estudo de como as propriedades físico-
ação e permanecer lá por tempo suficiente para poder exercer seu
químicas do medicamento, a forma farmacêutica e a via
de administração afetam a taxa e a extensão da absorção efeito farmacológico.
do medicamento. • Existe um equilíbrio dinâmico entre a
concentração do fármaco no plasma sanguíneo e a Fundo
concentração do fármaco no local de ação. Com exceção da via intravenosa, onde um medicamento é
introduzido diretamente na corrente sanguínea, todas as outras vias
• Farmacocinética é o estudo e caracterização do curso de administração, onde o local de ação é distante do local de
temporal de absorção, distribuição, metabolismo e
administração, requerem que o medicamento seja absorvido pela
excreção do fármaco (ADME); é determinado a partir do
corrente sanguínea. Uma vez que a droga atinge o sangue, ela se
perfil de concentração plasmática-tempo após a
divide entre o plasma e os glóbulos vermelhos, os eritrócitos. O
administração do fármaco.
fármaco dissolvido no plasma divide-se entre as proteínas plasmáticas
• A farmacodinâmica é a relação entre a concentração do
fármaco no local de ação e o efeito resultante. • (principalmente albumina) e a água plasmática. É o fármaco livre ou
Biodisponibilidade é a porcentagem de uma dose não ligado na água do plasma, e não o fármaco ligado às proteínas,
administrada de um fármaco que atinge a circulação sistêmica que sai do plasma através do endotélio capilar e para os tecidos e,
intacta; é a razão entre a quantidade de fármaco na portanto, para o(s) local(is) de ação.
circulação sistêmica após a administração em uma forma
de dosagem não intravenosa para aquela após uma dose Normalmente existe um equilíbrio dinâmico entre o fármaco no
intravenosa do fármaco. plasma sanguíneo e o fármaco no(s) seu(s) local(is) de ação. Isso é
denominado distribuição, cujo grau dependerá em grande parte das
• O intervalo terapêutico ou janela terapêutica é o intervalo propriedades físico-químicas do fármaco, em particular de sua
de concentrações do medicamento entre a concentração lipofilicidade. Como geralmente é difícil acessar facilmente o fármaco
mínima eficaz e a concentração máxima segura. em seu(s) local(is) de ação, sua
275
A concentração no plasma é muitas vezes tomada como um caracterização do curso de tempo de absorção, distribuição,
substituto para a concentração em seu(s) local(is) de ação. Os metabolismo e excreção do fármaco (ADME) é denominado
medicamentos geralmente se ligam às proteínas do sangue para farmacocinética. Em contraste, a farmacodinâmica é o estudo dos
formar um complexo (ligação às proteínas plasmáticas), no efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco no corpo, ou a
entanto, é o medicamento não ligado que é responsável pelo relação entre a concentração do fármaco no local de ação e o
efeito terapêutico. Embora a medição do fármaco não ligado no efeito resultante. A maioria das drogas imita processos fisiológicos
plasma dê uma melhor estimativa da concentração do fármaco ou bioquímicos normais ou inibe processos patológicos. Mais
no(s) seu(s) local(is) de ação, isso requer ensaios mais complexos simplesmente, a farmacocinética pode ser definida como o que o
e sensíveis do que a medição da concentração total do fármaco corpo faz com o fármaco, enquanto, em contraste, a
(ou seja, a soma dos e fármaco não ligado) no plasma sanguíneo. farmacodinâmica pode ser definida como o que o fármaco faz com
Assim, a concentração total do fármaco no plasma é geralmente o corpo. A farmacocinética pode ser usada no ambiente clínico
medida para fins clínicos, com o cálculo das concentrações do para melhorar o manejo terapêutico seguro e eficaz de pacientes
fármaco livre feito apenas quando necessário. individuais e é denominada farmacocinética clínica. Cada vez mais
No entanto, a ligação às proteínas plasmáticas é um parâmetro marcadores farmacodinâmicos são usados para avaliar o sucesso
crítico quando se considera a atividade terapêutica de uma da terapia. O monitoramento de medicamentos terapêuticos usa a
molécula de droga. medição das concentrações plasmáticas de medicamentos
A concentração da droga no plasma sanguíneo depende de juntamente com conceitos farmacocinéticos e farmacodinâmicos
vários fatores. Estes incluem a quantidade de uma dose para individualizar a terapia para um paciente, particularmente
administrada que é absorvida e atinge a circulação sistêmica, a para medicamentos com uma faixa terapêutica estreita.
extensão da distribuição da droga entre a circulação sistêmica e
outros tecidos e fluidos (que geralmente é um processo rápido e A Fig. 18.1 ilustra alguns dos fatores que podem influenciar a
reversível) e a taxa de eliminação do droga do corpo. A droga concentração de um fármaco no plasma sanguíneo e também em
pode ser excretada inalterada ou pode ser clivada enzimaticamente seu(s) local(is) de ação. A biofarmacêutica está preocupada com
ou transformada bioquimicamente, caso em que se diz que foi a primeira etapa desse processo e com a obtenção do fármaco de
metabolizada. O estudo e seu local de administração para a corrente sanguínea ou circulação
sistêmica.
Fig. 18.1 Absorção, distribuição, metabolismo e excreção do fármaco (ADME).
276
Qualquer coisa que afete adversamente a liberação do fármaco

Conceito de biodisponibilidade
da forma farmacêutica, sua dissolução e estabilidade nos fluidos
gastrointestinais, sua permeação e estabilidade na barreira
Se um medicamento é administrado por via intravenosa em uma gastrointestinal ou sua estabilidade na circulação portal hepática
solução simples, ele é administrado diretamente no sangue e, afetará a capacidade de biodisponibilidade do fármaco a partir do
consequentemente, podemos ter certeza de que tudo chega à forma farmacêutica em que foi administrado.
circulação sistêmica. A droga é, portanto, considerada 100% A biodisponibilidade relativa compara a biodisponibilidade de um
biodisponível. No entanto, se um fármaco for administrado por outra medicamento a partir de duas formulações. Isso encontra aplicação
via, não há garantia de que toda a dose chegará intacta à circulação particular na demonstração de bioequivalência. Dois produtos
sistêmica. A quantidade de uma dose administrada do fármaco que farmaceuticamente equivalentes contendo o mesmo fármaco são
atinge a circulação sistêmica na forma inalterada é conhecida como considerados bioequivalentes quando, dentro de limites especificados,
dose biodisponível. A porcentagem de uma dose administrada de suas biodisponibilidades são iguais. Como consequência, espera-se
um determinado medicamento que atinge a circulação sistêmica que esses dois produtos tenham desempenho in vivo comparável,
intacta é conhecida como biodisponibilidade. Também podemos nos ou seja, segurança e eficácia semelhantes.
referir à fração biodisponível, que para um medicamento 100% biodisponível é igual a 1. é fundamental para o processo regulatório pelo
A bioequivalência
A biodisponibilidade é definida nas orientações da Agência qual os medicamentos genéricos são licenciados e é discutida com
Europeia de Medicamentos (EMA) como “a taxa e extensão em que mais detalhes nos Capítulos 21 e 54.
a substância ativa ou fração ativa é absorvida de uma forma
farmacêutica e se torna disponível no local de ação”.
Uma vez que a maioria das drogas exibe um efeito terapêutico
sistêmico e dada a relação entre a concentração da droga na Conceito de biofarmacêutica
corrente sanguínea e o(s) local(is) de ação, a EMA oferece a
definição mais prática de biodisponibilidade como “a taxa e extensão
Descobriu-se que muitos fatores influenciam a taxa e a extensão da
em que uma substância ou sua porção ativa é entregue a partir de
absorção do fármaco e, portanto, o curso de tempo de um fármaco
uma forma farmacêutica e se torna disponível na circulação geral».
no plasma e, portanto, em seu(s) local(is) de ação.
A biodisponibilidade de um fármaco é, portanto, muito importante
Estes incluem a presença de alimentos no trato gastrointestinal, o
para determinar se uma concentração terapeuticamente eficaz será
efeito do estado da doença na absorção do medicamento, a idade
alcançada no(s) local(is) de ação.
do paciente, o(s) local(is) de absorção do medicamento administrado,
A biodisponibilidade absoluta compara a biodisponibilidade do
a coadministração de outros medicamentos, as características
fármaco inalterado na circulação sistêmica após uma dose não
físicas e químicas propriedades da droga administrada, o tipo de
intravenosa (por exemplo, oral, retal, transdérmica, sublingual,
forma de dosagem, a formulação e método de fabricação da forma
intramuscular, subcutânea) com a biodisponibilidade do mesmo
de dosagem, o tamanho da dose e a frequência de administração.
fármaco após administração intravenosa.
Ao considerar a biodisponibilidade nestes termos, assume-se
Assim, um determinado medicamento pode apresentar diferenças
que o fármaco administrado é a forma terapeuticamente ativa. Este
em sua biodisponibilidade se for administrado: • no mesmo tipo de
não é o caso dos pró-fármacos, para os quais a ação terapêutica
forma farmacêutica por diferentes vias de administração (por
normalmente depende de sua conversão em uma forma
exemplo, uma solução aquosa do medicamento administrado
terapeuticamente ativa antes ou ao atingir a circulação sistêmica.
pelas vias oral e intramuscular); • pela mesma via de
Deve-se notar também que, no contexto da biodisponibilidade, o
administração, mas em diferentes tipos de forma farmacêutica (por
termo circulação sistêmica refere-se principalmente ao sangue
exemplo, um comprimido, uma cápsula e uma suspensão
venoso (excluindo a veia porta hepática, que transporta o sangue
aquosa administrada por via oral); ou • no mesmo tipo de forma
do trato gastrointestinal para o fígado na fase de absorção) e ao
de dosagem pela mesma via de administração, mas em diferentes
sangue arterial, que transporta o sangue para os tecidos.
formulações (por exemplo, diferentes formulações de uma
suspensão aquosa oral).
Portanto, para que um fármaco administrado por via oral seja
Diferenças na biodisponibilidade exibida por um determinado
100% biodisponível, toda a dose deve passar da forma farmacêutica
medicamento de diferentes formulações do mesmo tipo de forma
para a circulação sistêmica. O medicamento deve, portanto: • ser
farmacêutica, ou de diferentes tipos de formas farmacêuticas ou por
completamente liberado da forma farmacêutica; • estar totalmente
diferentes vias de administração, podem fazer com que a
dissolvido nos fluidos gastrointestinais; • ser estável em solução nos
concentração plasmática do medicamento seja muito alta, com
fluidos gastrointestinais;
potencial de causar efeitos adversos, ou muito baixa, de modo que
• passam pela barreira gastrointestinal para a circulação a droga é clinicamente ineficaz. A Fig. 18.2 mostra a curva de
mesentérica sem serem metabolizados; e passam pelo fígado
concentração plasmática x tempo após uma dose oral única de um
• para a circulação sistêmica inalterados. medicamento, indicando os parâmetros associados a um
277
Fase de Fase de • dificuldades com bioequivalência de formulações; • a

absorção eliminação necessidade de múltiplas dosagens diárias; • a exigência
de um sistema de entrega não convencional; • tempos de
desenvolvimento longos e dispendiosos para a indústria; e • alto
Máximo seguro custo dos produtos.
concentração
b Taxa de entrada de drogas = taxa de saída de drogas

c
Resumo
Concentração
fármaco
plasma
corpo
ou
no
do
Concentração mínima
efetiva
Este capítulo fornece uma breve visão geral dos conceitos de
biodisponibilidade e biofarmacêutica. Os Capítulos 19 e 20 tratam
mais detalhadamente dos fatores fisiológicos, dos fatores de forma
farmacêutica e das propriedades intrínsecas dos fármacos que
d influenciam a velocidade e a extensão da absorção de fármacos
uma administrados por via oral. O Capítulo 21 descreve como as
Tempo após a administração de uma dose única propriedades biofarmacêuticas dos materiais são medidas e a
a–b taxa de absorção do fármaco > taxa de eliminação do fármaco c–d biodisponibilidade avaliada.
taxa de eliminação do fármaco > taxa de absorção do fármaco Para a indústria farmacêutica, uma compreensão completa
das propriedades biofarmacêuticas de um medicamento candidato
Fig. 18.2 Uma curva típica de concentração plasmática sanguínea-
é importante tanto no cenário de descoberta, onde potenciais
tempo obtida após a administração oral de uma dose única de um
fármaco em um comprimido, mostrando a faixa/janela terapêutica do fármaco.
candidatos a medicamentos estão sendo considerados e
selecionados, quanto no cenário de desenvolvimento, onde é
importante antecipar a formulação e problemas de fabricação. O
efeito terapêutico. A faixa terapêutica ou janela terapêutica é a efeito da variabilidade nas propriedades do medicamento e da
faixa de concentração plasmática dentro da qual se espera que um formulação que podem afetar a biodisponibilidade (por exemplo,
fármaco produza um efeito terapêutico, ou seja, concentrações polimorfismo do medicamento, distribuição do tamanho das
plasmáticas de fármaco que estão acima da concentração mínima partículas, força de esmagamento do comprimido) deve ser
eficaz e abaixo da concentração máxima segura. estudado para fornecer garantia às autoridades regulatórias quanto
à robustez e qualidade do medicamento e do medicamento.
Propriedades biofarmacêuticas ruins que afetam a taxa e
extensão da absorção do medicamento podem resultar em:
• biodisponibilidade pobre e variável; maus resultados terapêuticos para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
• de registro
Bibliografia
Derendorf, H., Schmidt, S., 2019. Farmacocinética Clínica e Shargel, L., Yu, ABC, 2015. Biofarmacêutica e Farmacocinética
Farmacodinâmica de Rowland e Tozer: Conceitos e Aplicações, Aplicadas, sétima ed. McGraw-Hill Education, Nova York.
quinta ed. Lippincott Williams & Wilkins, Filadélfia.
Spruill, WJ, Wade, WE, DiPiro, JT, et al., 2014. Concepts in Clinical
Jambhekar, S., Breen, PJ, 2012. Farmacocinética Básica, segunda ed. Pharmacokinetics, sexta ed. Sociedade Americana de
Pharmaceutical Press, Londres. Farmacêuticos do Sistema de Saúde, Bethesda.
278
Perguntas
1. Com relação ao ADME, qual dos seguintes é/são B. Biodisponibilidade absoluta significa que todo o fármaco em
correto? uma forma farmacêutica é absorvido C. Biodisponibilidade
A. A refere-se à absorção do medicamento absoluta biodisponibilidade
por via de
nãoum fármaco após
intravenosa a
com administração
compara
biodisponibilidade
B. ADME refere-se ao curso de tempo de um medicamento no corpo C. M do mesmo fármaco por via intravenosa D. Biodisponibilidade
refere-se ao metabolismo do medicamento D. D refere-se à administração absoluta para uma forma farmacêutica sólida oral é
do medicamento E. E refere-se à eliminação do medicamento 2. Para um geralmente 100% E. Biodisponibilidade relativa que compara
medicamento ser 100 % biodisponível, deve ser: as biodisponibilidades de duas substâncias medicamentosas
diferentes 4. Fatores que podem afetar a biodisponibilidade
A. não ionizado nas condições ácidas do estômago B. de um medicamentoincluem:
de um comprimido de liberação imediata
completamente liberado da forma de dosagem C. estável
em fluidos gastrointestinais D. inalterado após passar pelo
fígado E. uma pequena molécula com um peso molecular
inferior a cerca de 300 Da A. a presença de alimentos no trato gastrointestinal B. o
local de absorção do medicamento C. a idade do
3. Qual das declarações sobre biodisponibilidade é/são paciente D. hora do dia em que o comprimido é
correto? administrado E. coadministração de outros medicamentos
A. Biodisponibilidade é a taxa e extensão em que um
fármaco é absorvido de uma forma farmacêutica e se
torna disponível na circulação sistêmica
278.e1
Capítulo | 19 |
Trato gastrointestinal e fisiologia e drogas

absorção
CONTEÚDO DO CAPÍTULO alimentos no trato gastrointestinal e doenças

Introdução 279 estados do trato gastrointestinal.
• Barreiras à absorção de drogas incluem ambientais
Fatores fisiológicos que influenciam a droga oral fatores, como pH e enzimas, o muco e
absorção 280
camada de água não agitada, a membrana gastrointestinal
Fisiologia do trato gastrointestinal 280
e metabolismo pré-sistêmico.
Esôfago 281 • Os medicamentos são absorvidos pelo trato gastrointestinal
Estômago 282 membrana por via transcelular, paracelular ou ativa
Intestino delgado 282 processos de transporte.
Cólon 283
Trânsito de medicamentos no
trato gastrointestinal 284
284 Introdução
Esvaziamento gástrico
Trânsito do intestino delgado 285
Trânsito colônico 285
Os fatores que influenciam a taxa e extensão da absorção do fármaco
Barreiras à absorção de medicamentos 286 dependem da via de administração. Conforme descrito no Capítulo 18,
Ambiente dentro do lúmen 286 a via intravenosa oferece
Muco e a camada de água não agitada 288 acesso à circulação sistêmica e a dose total do fármaco
Membrana gastrointestinal 289 administrado por esta via está disponível no plasma para
Mecanismos de transporte através do distribuição para outros tecidos do corpo e o(s) local(is) de ação
membrana gastrointestinal 289 da droga. Outras rotas exigirão uma etapa de absorção
295 antes que a droga atinja a circulação sistêmica. Os fatores
296 afetar essa absorção dependerá da fisiologia do
Resumo
o(s) local(is) de administração e as barreiras de membrana presentes
Referências 296
no(s) local(is) que o fármaco precisa atravessar para chegar
Bibliografia 296
a circulação sistêmica. Um resumo de cada rota de
administração é dada no Capítulo 1.
PONTOS CHAVE
O trato gastrointestinal é discutido em detalhes neste
• O trato gastrointestinal é complexo e muitos capítulo. Uma descrição detalhada da fisiologia de alguns dos
fatores fisiológicos afetam a absorção de drogas como outras vias importantes de administração de medicamentos, juntamente
eles passam pelo trato gastrointestinal. com fatores que afetam a absorção por essas vias, está incluído
• Os fatores fisiológicos que afetam a absorção incluem a nos capítulos relevantes da Parte 5. A via oral de entrega é
tempo de trânsito das formas farmacêuticas através do de longe o mais popular, com aproximadamente 50% dos medicamentos
trato gastrointestinal, fatores ambientais como sendo administrados por via oral, principalmente porque é natural
o pH dos fluidos gástricos e intestinais, enzimas e e conveniente para os pacientes, e porque é relativamente
279
fácil de fabricar formas farmacêuticas orais. As formas farmacêuticas

orais não precisam ser esterilizadas, geralmente são compactas e
estáveis e podem ser fabricadas de forma barata em grandes
quantidades usando equipamentos automatizados. Este capítulo e o
Capítulo 20 serão, portanto, limitados à discussão dos fatores
biofarmacêuticos (isto é, fisiológicos, forma farmacêutica e fatores do
Boca
fármaco) que influenciam a absorção oral do fármaco.
Fatores fisiológicos que influenciam a

absorção oral de drogas
Esôfago
O trato gastrointestinal é estruturalmente complexo. A Fig. 19.1 mostra
algumas das principais estruturas envolvidas na
absorção de drogas. Numerosos fatores podem potencialmente
influenciar a taxa e a extensão da absorção do fármaco na circulação
Esfíncter
sistêmica, conforme mostrado na Fig. 19.2 , que ilustra as etapas Fígado
esofágico
envolvidas na liberação, dissolução e subseqüente absorção de um Vesícula biliar
fármaco de uma forma farmacêutica de comprimido. Pode-se observar Baço
Estômago
que a taxa e a extensão do aparecimento do fármaco intacto na
Esfíncter Pâncreas
circulação sistêmica dependem de uma sucessão de processos cinéticos.
pilórico
A etapa mais lenta nesta série, ou seja, a etapa limitante da taxa,
Duodeno
controla a taxa geral e a extensão do aparecimento do fármaco intacto
na circulação sistêmica. A etapa de limitação de velocidade variará de Dois pontos Cólon
ascendentes
droga para droga. Para um fármaco com solubilidade aquosa muito transverso
baixa, a taxa na qual ele se dissolve nos fluidos gastrointestinais é
Intestino delgado Cólon
frequentemente a mais lenta de todas as etapas e, portanto, a descendente
Íleo
biodisponibilidade desse fármaco é dita limitada pela taxa de dissolução.
Junção
Em contraste, um fármaco com uma elevada solubilidade aquosa
ileocecal
dissolve-se rapidamente, e a velocidade com que o fármaco atravessa cólon
O cego
a membrana gastrointestinal pode ser o passo limitante da velocidade, sigmóide
de modo que a biodisponibilidade é limitada pela permeabilidade. Apêndice Certo
Outras possíveis etapas limitantes da taxa incluem a taxa de
Ânus
liberação do fármaco da forma farmacêutica (isso pode ser planejado,
no caso de formas farmacêuticas de liberação controlada), a taxa na Fig. 19.1 O trato gastrointestinal.
qual o estômago esvazia o fármaco no intestino delgado (o local habitual
de absorção do fármaco), a taxa na qual o fármaco é metabolizado por boca até o ânus e consiste em quatro estruturas anatômicas principais
enzimas nas células da mucosa intestinal durante sua passagem por
áreas: o esôfago, o estômago, o intestino delgado e o intestino grosso,
elas para os vasos sanguíneos mesentéricos e a taxa de metabolismo
ou cólon. A superfície luminal do tubo não é lisa, mas muito áspera,
do fármaco durante sua passagem inicial pelo fígado, muitas vezes
aumentando assim a área de superfície para absorção.
denominado efeito de 'primeira passagem' (também conhecido como
metabolismo de primeira passagem ou metabolismo pré-sistêmico).
A parede do trato gastrointestinal é essencialmente semelhante em
estrutura ao longo de seu comprimento e compreende quatro camadas
histológicas principais (Fig. 19.3): 1. A serosa, que é uma camada
externa de epitélio com tecidos conjuntivos de suporte que são
Fisiologia do trato gastrointestinal contínuos com o peritônio.
trato
2. A muscular externa, que contém três camadas de tecido muscular
liso, uma camada externa mais fina, com orientação longitudinal, e
O trato gastrointestinal é um tubo muscular, com aproximadamente 6 m duas camadas internas, cujas fibras são orientadas em um padrão
de comprimento e diâmetros variados. Ele se estende desde o circular.
280
Desintegração A maior parte do epitélio gastrointestinal é coberta por uma

camada ou camadas de muco. Trata-se de um gel aquoso
Grânulos de Comprimido Particulas finas
translúcido viscoelástico que é secretado por todo o trato
gastrointestinal e que atua como camada protetora e barreira
Estômago mecânica. O muco é uma mistura em constante mudança de
Droga em solução muitas secreções e células epiteliais esfoliadas. Possui grande
teor de água (w95%) e seus componentes primários, responsáveis
por suas propriedades físicas e funcionais, são grandes proteínas
glicosiladas denominadas mucinas.
Transito
As mucinas são proteínas glicosiladas de alto peso molecular, formadoras
de gel, que compreendem um esqueleto proteico de aproximadamente 800
Absorção aminoácidos de comprimento e cadeias laterais de oligossacarídeos que
normalmente têm até 18 resíduos de comprimento.
Intestino delgado
A camada mucosa varia em espessura de 5 mm a 500 mm
ao longo do comprimento do trato gastrointestinal, com valores
médios de aproximadamente 80 mm.
O muco é constantemente removido da superfície luminal do
Parede
trato gastrointestinal por abrasão e degradação ácida e/ou
Fármaco
intestinal enzimática, e é continuamente substituído por baixo. O tempo
intacto na
e circulação sistêmica de rotatividade foi estimado em 4 a 5 horas, mas isso pode ser
metabolismo hepático subestimado e pode variar ao longo da extensão do trato.
Efeito farmacológico de eliminação

Esôfago
Fig. 19.2 Etapas após a administração de um comprimido de
A boca é o ponto de entrada para a maioria dos medicamentos
desintegração rápida antes da obtenção de um efeito farmacológico.
(chamados por via oral e via oral e administração). Nesse ponto,
o contato com a mucosa oral costuma ser breve. Ligando a
Mucosa cavidade oral ao estômago está o esôfago, um tubo que possui
uma espessa camada muscular, com aproximadamente 250 mm
Mucosa
muscular longitudinal de comprimento e 20 mm de diâmetro. Ele se junta ao estômago
na junção gastroesofágica, também conhecida como orifício cardíaco.
O esôfago tem dois anéis musculares em cada extremidade, os
Submucosa
esfíncteres esofágicos superior e inferior, que fecham o esôfago
quando o alimento não está sendo engolido.
Mucosa
O esôfago, além dos 20 mm mais baixos, que são semelhantes
muscular circular
à mucosa gástrica, contém um epitélio escamoso bem
diferenciado de células não proliferativas. A função das células
seroso epiteliais é principalmente protetora; As glândulas salivares da
boca secretam mucinas no lúmen estreito para lubrificar o
Fig. 19.3 Corte transversal do trato gastrointestinal.
alimento e proteger a parte inferior do esôfago do ácido gástrico.
O pH do lúmen esofágico é geralmente entre 5 e 6.
As contrações desses músculos fornecem as forças para
o movimento do conteúdo do trato gastrointestinal e a quebra Os materiais são movidos para baixo do esôfago pelo ato de
física dos alimentos. engolir. Após a deglutição, uma única onda peristáltica de
3. A submucosa, que é uma camada de tecido conjuntivo contração, com amplitude relacionada ao tamanho do material
contendo algum tecido secretor e que é ricamente suprida que está sendo deglutido, desce ao longo do esôfago a uma taxa
1 a 60ms 1
por vasos sanguíneos e linfáticos. Uma rede de células de 20 mm/s, acelerando à medida que avança. Quando a
deglutição
nervosas, conhecida como plexo submucoso, também está é repetida em rápida sucessão, as deglutições subsequentes
localizada nessa camada. interrompem a onda peristáltica inicial e apenas a onda final
4. A mucosa, que é composta essencialmente por três camadas: segue ao longo do esôfago até a junção gastrointestinal, levando
a muscularis mucosae, que pode alterar a conformação local consigo o material dentro do lúmen. Ondas peristálticas
da mucosa, uma camada de tecido conjuntivo conhecida secundárias ocorrem involuntariamente em resposta a
como lâmina própria e o epitélio.
281
qualquer distensão do esôfago e servem para mover pedaços pegajosos Esfíncter esofágico
de material ou material refluído para o estômago. Na posição vertical, o inferior
trânsito de materiais pelo esôfago é auxiliado pela gravidade. O
processo de deglutição de formas farmacêuticas orais, juntamente com Parte abdominal
as mudanças na fisiologia, associadas ao envelhecimento e estados do esôfago Fundo
patológicos que fazem com que os pacientes apresentem dificuldades
na deglutição (disfagia), são discutidos em detalhes no Capítulo 49 . o Curvatura menor Corpo
trânsito das formas farmacêuticas é extremamente rápido, geralmente
da ordem de 10 a 15 segundos.
Esfíncter pilórico
Estômago Maior
curvatura
A próxima parte do trato gastrointestinal encontrada por alimentos e
produtos farmacêuticos é o estômago. As duas principais funções do
Duodeno
estômago são: • Atuar como um reservatório temporário para o alimento antro pilórico
ingerido e fornecê-lo ao duodeno a uma taxa controlada. Fig. 19.4 Anatomia do estômago.
• Reduzir os sólidos ingeridos a uma consistência cremosa uniforme,

conhecida como quimo, pela ação da digestão ácida e enzimática. • Muco, que é secretado pelas células da mucosa da superfície e
Isso permite um contato mais íntimo do material ingerido com a reveste a mucosa gástrica. No estômago, o muco protege a
membrana mucosa do intestino e, assim, facilita a absorção. mucosa gástrica da autodigestão pela combinação de
pepsineaácidos.
Muito pouca absorção do fármaco ocorre no estômago devido à
Outra função do estômago, talvez menos óbvia, é seu papel protetor sua pequena área de superfície em comparação com o intestino delgado.
na redução do risco de agentes nocivos atingirem os intestinos. A taxa de esvaziamento gástrico pode ser um fator de controle no início
da absorção do fármaco no principal local de absorção, o intestino
O estômago é a parte mais dilatada do trato gastrintestinal e está delgado. O esvaziamento gástrico será discutido mais adiante neste
situado entre a extremidade inferior do esôfago e o intestino delgado. capítulo.
Sua abertura para o duodeno é controlada pelo esfíncter pilórico.
Intestino delgado
O estômago pode ser dividido em várias regiões anatômicas (Fig. 19.4):
o fundo (região curva superior), o corpo (região central principal) e o O intestino delgado é a parte mais longa (4 m a 5 m) e mais complicada
piloro (região inferior) que se esvazia no duodeno. O estômago tem do trato gastrointestinal, estendendo-se desde o esfíncter pilórico do
uma capacidade de aproximadamente 1,5 L, embora em condições de estômago até a junção ileocecal, onde se junta ao intestino grosso.
jejum geralmente não contenha mais de 50 mL de líquido, que é Tem aproximadamente 25 mm a 30 mm de diâmetro. Suas principais
principalmente secreções gástricas. Estes incluem: • Ácido clorídrico funções
secretado pelas células parietais, que mantém o pH do estômago entre são:
1 e 3,5 no estado de jejum. • Digestão e o processo de digestão enzimática, que começou no

estômago, se completa no intestino delgado; e • Absorção e o
intestino delgado é a região onde a maioria dos nutrientes e outros
• O hormônio gastrina, que é um potente estimulador da produção de materiais (incluindo substâncias medicamentosas) são absorvidos.
ácido gástrico e pepsinogênio, e é liberado pelas células G
(gastrina) no estômago. A liberação de gastrina é estimulada por
peptídeos, aminoácidos e distensão do estômago e causa aumento O intestino delgado é dividido em duodeno, que tem 200 mm a 300
da motilidade gástrica. mm de comprimento, jejuno, que tem aproximadamente 2 m de
comprimento, e íleo, que tem aproximadamente 3 m de comprimento.
• Pepsinas, que são secretadas pelas células principais gástricas na
forma de seu precursor, o pepsinogênio. As pepsinas são A parede do intestino delgado possui uma rica rede de
peptidases que quebram as proteínas em peptídeos em pH baixo. vasos sanguíneos e linfáticos. A circulação gastrointestinal é a maior
Acima de pH 5, a pepsina é desnaturada. vasculatura regional sistêmica, e quase
282
um terço do débito cardíaco flui através das vísceras gastrointestinais. • Microvilosidades. Cada vilosidade é coberta por 600 a 1000 dessas
Os vasos sanguíneos do intestino delgado estruturas semelhantes a escovas (com 1 mm de comprimento e 0,1
recebem sangue da artéria mesentérica superior através das arteríolas mm de largura), proporcionando o maior aumento na área de superfície.
ramificadas. O sangue que sai do intestino delgado flui para a veia porta As microvilosidades são cobertas por uma glicoproteína, o glicocálice,
hepática, que o transporta através do fígado para a circulação sistêmica. que pode ligar nutrientes ou proteger contra substâncias nocivas.
As drogas que são metabolizadas pelo fígado são degradadas antes de
atingirem a circulação sistêmica; isto é denominado depuração pré- O pH luminal do intestino delgado aumenta para ser entre 6 e 7,5. As
sistémica hepática ou metabolismo de primeira passagem. fontes de secreções que produzem esses valores de pH no intestino
delgado são: • As glândulas de Brunner. Estes estão localizados no
A parede do intestino delgado também contém lácteos, que contêm duodeno e são responsáveis pela secreção de bicarbonato, que neutraliza
linfa e fazem parte do sistema linfático. o ácido proveniente do estômago.
O sistema linfático é importante na absorção de gorduras do trato
gastrointestinal. No íleo existem áreas de tecido linfóide agregado próximo
à superfície epitelial, conhecidas como placas de Peyer, que desempenham • Células intestinais. Estes estão presentes em todo o intestino delgado e
um papel fundamental na resposta imune, pois transportam macromoléculas secretam muco e enzimas. As enzimas, hidrolases e proteases,
e estão envolvidas na captação de antígenos. continuam o processo digestivo. • Secreções pancreáticas. O
pâncreas é uma grande glândula que secreta aproximadamente 1 L
A área de superfície do intestino delgado aumenta enormemente, em a 2 L de suco pancreático por dia no intestino delgado através de um
aproximadamente 600 vezes a de um tubo simples das mesmas ducto. Os componentes do suco pancreático são bicarbonato de
dimensões, para aproximadamente 200 m2 em um adulto, por várias sódio e enzimas.
adaptações, que juntas contribuem para que o intestino delgado seja um
local de absorção tão bom : • Dobras de Kerckring. São pregas As enzimas consistem em proteases, principalmente tripsina,
submucosas, com vários milímetros de profundidade, que se estendem quimotripsina e carboxipeptidases, que são secretadas como
circularmente ao redor do intestino e são particularmente bem precursores inativos (zimogênios) sendo convertidas em suas formas
desenvolvidas no duodeno e jejuno. • Vilosidades. Estas são ativas no lúmen pela enzima enteroquinase.
projeções "semelhantes a dedos" no lúmen (aproximadamente 0,5 A lipase e a amilase são secretadas em suas formas ativas.
mm a 1,5 mm de comprimento e 0,1 mm de diâmetro). Eles são bem O componente bicarbonato é amplamente regulado pelo pH do quimo
supridos de vasos sanguíneos. Cada vilosidade contém uma arteríola, que entra no intestino delgado a partir do estômago. • Bile. A bile é
uma vênula e um vaso linfático de terminação cega (láctea). A secretada pelos hepatócitos no fígado nos canalículos biliares, é
estrutura de uma vilosidade é mostrada na Fig. 19.5. concentrada na vesícula biliar e no sistema biliar hepático pela
remoção de íons sódio, íons cloreto e água, e é entregue ao duodeno.
É uma mistura aquosa complexa de solutos orgânicos (ácidos biliares,
fosfolipídios, particularmente lecitina, colesterol e bilirrubina) e
compostos inorgânicos (como os eletrólitos plasmáticos de sódio e
potássio). Os pigmentos biliares, sendo o mais importante a bilirrubina,
são excretados nas fezes, mas os ácidos biliares são reabsorvidos
Célula cálice por um processo ativo no íleo terminal. Eles são devolvidos ao fígado
pela veia porta hepática e, por apresentarem alta depuração hepática,
Vaso lácteo são novamente secretados na bile em um processo conhecido como
ou linfático recirculação entero-hepática. As principais funções da bile são
promover a absorção eficiente de gordura dietética, como ácidos
Microvilosidades
graxos e colesterol, auxiliando sua emulsificação e solubilização
micelar, e o fornecimento de vias excretoras para produtos de
degradação.
Cripta de
audaz
Venule
Cólon
Vaso linfático O cólon se estende desde a junção ileocecal até o ânus e perfaz
Arteríola
aproximadamente o último 1,5 m dos 6 m do trato gastrointestinal.
Fig. 19.5 Estrutura de uma vilosidade. Compreende o ceco
283
Cólon transverso Recentemente, tem havido grande interesse nas comunidades de

Flexura
bactérias (e vírus e fungos) do cólon, compreendendo o "microbioma" do
Flexão esplênica
intestino humano. Desequilíbrios no microbioma têm sido associados ao
hepática
desenvolvimento e progressão das principais doenças humanas, incluindo
infecções, cânceres gastrointestinais e doenças autoimunes. Cientistas
Junção
farmacêuticos também conseguiram explorar as enzimas produzidas por
ileocecal Cólon essas bactérias para direcionar a administração de medicamentos a essa
Dois pontos
descendente
ascendentes região do trato gastrointestinal para o tratamento de condições locais, como
colite ulcerativa e doença de Crohn.
Íleo
O cego cólon
sigmóide
Apêndice
Trânsito de fármacos no trato

canal anal gastrointestinal
Fig. 19.6 Anatomia do cólon.
Como a maioria dos fármacos é administrada por via oral, é importante
conhecer como esses materiais se comportam durante sua passagem pelo
(com 85 mm de comprimento), cólon ascendente (200 mm de largura), trato gastrointestinal.
flexura hepática, cólon transverso (geralmente mais de 450 mm), flexura Sabe-se que o intestino delgado é o principal local de absorção do fármaco
esplênica, cólon descendente (300 mm de largura), cólon sigmóide (400 mm e, portanto, o tempo em que o fármaco está presente nessa parte do trato
de largura) e o reto, como mostrado na Fig. 19.6. O cólon ascendente e o gastrointestinal é extremamente importante. Se sistemas de liberação
cólon descendente são relativamente fixos, pois são fixados por meio das sustentada ou de liberação controlada de drogas estão sendo projetados, é
flexuras e do ceco. O cólon transverso e o cólon sigmóide são muito mais importante considerar fatores que afetarão seu comportamento e, em
flexíveis. particular, seus tempos de trânsito através de certas regiões do trato
gastrointestinal.
O cólon, ao contrário do intestino delgado, não possui vilosidades Em geral, a maioria das formas farmacêuticas, quando tomadas na
especializadas. No entanto, as microvilosidades das células epiteliais posição vertical, transitam pelo esôfago rapidamente, geralmente em menos
absortivas, a presença de criptas colônicas e as mucosas irregularmente de 15 segundos. O trânsito pelo esôfago depende tanto da forma farmacêutica
dobradas servem para aumentar a área de superfície do cólon em 10 a 15 quanto da postura.
vezes a de um tubo simples. A área de superfície, no entanto, permanece Comprimidos/cápsulas tomados na posição supina (deitado),
aproximadamente 1/30 da área do intestino delgado. especialmente se tomados sem água, podem se alojar no esôfago. A adesão
As principais funções do cólon são: à parede esofágica pode ocorrer como resultado da desidratação parcial no
• A absorção de íons sódio, íons cloreto e água do lúmen em troca de íons local de contato e da formação de um gel entre a formulação e o esôfago. As
bicarbonato e potássio. Assim, o cólon tem um papel homeostático chances de adesão dependerão da forma, tamanho e tipo de formulação. O
significativo no corpo. • O armazenamento e compactação das fezes. trânsito de líquidos, por exemplo, sempre foi observado como rápido e, em
geral, mais rápido que o dos sólidos. Um atraso em atingir o estômago pode
retardar o início da ação de um medicamento ou causar danos ou irritação à
O cólon é permanentemente colonizado por um grande número parede esofágica (por exemplo, comprimidos de cloreto de potássio).
(aproximadamente 1012 por grama de conteúdo) e variedade de bactérias.
Essa grande massa bacteriana é capaz de várias reações metabólicas,
incluindo hidrólise de ésteres de ácidos graxos e redução de drogas
conjugadas inativas à sua forma ativa. As bactérias dependem de Pacientes muito jovens e muito idosos, e aqueles com condições como
polissacarídeos não digeridos na dieta e dos componentes de carboidratos acidente vascular cerebral, demência, doença de Parkinson e câncer, podem
das secreções, como o muco, para suas fontes de carbono e energia. Eles ter dificuldades consideráveis em engolir formas farmacêuticas orais sólidas,
degradam os polissacarídeos para produzir ácidos graxos de cadeia curta conforme descrito no Capítulo 49.
(ácidos acético, propiônico e butírico), que diminuem o pH luminal, e os gases
hidrogênio, dióxido de carbono e metano. Assim, o pH do ceco é de
Esvaziamento gástrico O tempo
aproximadamente 6 a 6,5. Isso aumenta para aproximadamente 7 em direção
às partes distais do cólon. que uma forma de dosagem leva para atravessar o estômago é geralmente
denominado tempo de residência gástrica, tempo de esvaziamento gástrico
ou taxa de esvaziamento gástrico.
284
O esvaziamento gástrico de fármacos é altamente variável e formas farmacêuticas gastrorretentivas (ver também Capítulo 32). As
depende da forma de dosagem e do estado alimentado/jejum do estratégias de formulação para alcançar a gastrorretenção incluem:
estômago. No estado de jejum, o esvaziamento gástrico de drogas em modificação da densidade ou preparação de formas farmacêuticas
solução ocorre geralmente dentro de 10 a 20 minutos, enquanto o intumescentes, bioadesivas ou flutuantes, formadoras de jangada. Estes
esvaziamento gástrico para partículas pequenas e grandes geralmente têm sido empregados para drogas que: • têm atividade local no
ocorre dentro de 2 horas, embora tempos muito mais longos (> 12 horas) estômago; • têm baixa solubilidade nos valores de pH mais elevados
tenham sido registrados, particularmente para grandes unidades de dos intestinos; • têm uma janela de absorção estreita; sendo absorvido
dosagem única. no estômago ou no intestino delgado superior; ou • são instáveis
No estado de jejum, as ondas de atividade elétrica no estômago e o no ambiente da parte inferior
ciclo mioelétrico interdigestivo, também chamado de complexo
mioelétrico migratório (MMC) ocorrendo em um ciclo regular e governam
sua atividade e, consequentemente, o trânsito de formas farmacêuticas. trato gastrointestinal.
O MMC É caracterizado por um ciclo repetitivo de quatro fases. A

Trânsito do intestino delgado
Fase I é um período relativamente inativo de 30 a 60 minutos, com
contrações ocorrendo apenas raramente. Existem dois tipos principais de movimento intestinal e propulsivo e de
Um número crescente de contrações ocorre na fase II, que tem duração mistura. Os movimentos propulsores determinam principalmente a taxa
de 20 a 40 minutos. A fase III é caracterizada por contrações peristálticas de trânsito intestinal e, portanto, o tempo de residência do fármaco ou
poderosas e de curta duração que abrem o piloro na base e limpam o forma farmacêutica no intestino delgado. Como este é o principal local
estômago de qualquer material residual. Isso é freqüentemente chamado de absorção no trato gastrointestinal para a maioria dos medicamentos,
de onda de governanta e dura de 10 a 20 minutos. A fase IV é um curto o tempo de trânsito no intestino delgado (isto é, o tempo de trânsito
período de transição de 0 a 5 minutos entre a poderosa atividade da entre o estômago e o ceco) é um fator importante na determinação da
fase III e a inatividade da fase I. biodisponibilidade do medicamento.
O ciclo se repete a cada 2 horas até que uma refeição seja ingerida O trânsito do intestino delgado é normalmente considerado entre 3
e o estado de alimentação ou motilidade seja iniciado. Nesse estado, e 4 horas, embora trânsitos mais rápidos e mais lentos tenham sido
dois padrões distintos de atividade foram observados. medidos. Em contraste com o estômago, o intestino delgado não
A parte proximal do estômago relaxa para receber o alimento e as discrimina entre sólidos e líquidos e, portanto, entre formas de dosagem,
contrações graduais dessa região movem o conteúdo distalmente. ou entre o estado alimentado e o estado de jejum.
Peristaltismo e contrações da parte distal do estômago e serve para
misturar e quebrar as partículas de alimentos e movê-las em direção ao O tempo de permanência no intestino delgado é particularmente
esfíncter pilórico. O esfíncter pilórico permite que líquidos e pequenas importante para: • formas farmacêuticas que liberam seu fármaco
partículas de alimentos se esvaziem enquanto outro material é lentamente (por exemplo, sistemas de liberação controlada, liberação
retropulsado para o antro do estômago e é capturado pela próxima onda sustentada ou liberação prolongada) à medida que passam ao
peristáltica para redução de tamanho adicional antes do esvaziamento. longo do trato gastrointestinal; • formas farmacêuticas com
revestimento gastrorresistente (entérico) que liberam o fármaco
Assim, no estado alimentado, líquidos, pastilhas e comprimidos somente quando atingem o intestino delgado;
desintegrados tenderão a se esvaziar com alimentos, mas grandes
formas de dosagem de liberação sustentada ou de liberação controlada • medicamentos que se dissolvem lentamente nos fluidos
podem ser retidas no estômago por longos períodos. No estado de intestinais; • drogas que são absorvidas pelos sistemas de transporte
jejum o estômago é menos discriminatório entre os tipos de formas mediados por carreadores intestinais; e • drogas que não são bem
farmacêuticas, com o esvaziamento parecendo ser um processo absorvidas no cólon.
exponencial e relacionado ao ponto da MMC em que a formulação é
ingerida.
Trânsito colônico
Muitos fatores influenciam o esvaziamento gástrico, assim como o
tipo de forma farmacêutica e a presença de alimentos. Estes incluem a O trânsito colônico de medicamentos é prolongado e variável, e depende
postura, a composição dos alimentos e o efeito das drogas e do estado do tipo de forma farmacêutica, dieta, padrão alimentar, padrão e
da doença. Em geral, os alimentos, principalmente os gordurosos, frequência de defecação e doenças.
estado de facilidade.
retardam o esvaziamento gástrico e, consequentemente, a absorção de
fármacos. Portanto, é provável que um medicamento atinja o intestino A atividade contrátil no cólon pode ser dividida em dois tipos
delgado mais rapidamente se for administrado com água a um paciente principais: • Contrações propulsivas ou movimentos de massa que estão
cujo estômago esteja vazio. associados ao movimento aboral (para longe da boca) do conteúdo.
Os sistemas de liberação de drogas podem ser projetados para
alcançar um tempo de permanência prolongado no estômago, o chamado
285
• Contrações segmentares ou haustrais que ocorrem não precipitar. Precisa ser quimicamente estável para suportar o pH
aproximadamente a cada 25 minutos e servem para do trato gastrointestinal e deve ser resistente à degradação
misturar o conteúdo luminal, resultando apenas em enzimática no lúmen. A droga então precisa se difundir através da
pequenos movimentos aborais. As contrações camada mucosa sem se ligar a ela, através da camada de água não
segmentares são provocadas pela contração do músculo agitada e, posteriormente, através da membrana gastrointestinal, a
circular e predominam, enquanto as contrações principal barreira celular. Após passar por essa barreira celular, o
propulsivas, que são devidas às contrações do músculo fármaco encontra o fígado e todas as suas enzimas metabolizadoras
longitudinal, ocorrem apenas três a quatro vezes ao dia em indivíduos normais.
antes de atingir a circulação sistêmica. Qualquer uma dessas
O trânsito colônico é, portanto, caracterizado por curtos surtos barreiras pode impedir que parte ou todo o fármaco atinja a circulação
de atividade seguidos por longos períodos de estase. O movimento sistêmica e, portanto, pode ter um efeito prejudicial em sua
é principalmente em direção ao ânus. A motilidade e o trânsito são biodisponibilidade.
altamente influenciados pelo tempo de defecação; tanto a frequência
de defecação quanto a probabilidade de ser incluído em um evento
de defecação. Os tempos de trânsito colônico podem variar de 2 a
48 horas. Ambiente dentro do lúmen
Na maioria dos indivíduos, o tempo total de trânsito pelo trato O ambiente dentro do lúmen do trato gastrointestinal tem um efeito
gastrointestinal (ou seja, da boca ao ânus) varia entre 12 e 36 horas; importante na taxa e extensão da absorção do fármaco.
no entanto, eles podem variar de várias horas a vários dias.
pH gastrointestinal
O pH dos fluidos varia consideravelmente ao longo do trato
Barreiras à absorção de medicamentos gastrointestinal. O fluido gástrico é altamente ácido, normalmente
exibindo um pH na faixa de 1 a 3,5 em pessoas saudáveis em jejum.
A Fig. 19.7 mostra algumas das barreiras à absorção que um Após a ingestão de uma refeição, o suco gástrico é tamponado para
fármaco pode encontrar quando é liberado de sua forma farmacêutica um pH menos ácido que depende da composição da refeição. Os
e dissolvido nos fluidos gastrointestinais. A droga precisa permanecer valores típicos do pH gástrico após uma refeição estão na faixa de
em solução, não se ligar a alimentos ou outros materiais dentro do 3 a 7. Dependendo do tamanho da refeição, o pH gástrico retorna
trato gastrointestinal e deve ao nível mais baixo
Lúmen Camada de Membrana Metabolismo

água não agitada gastrointestinal pré-sistêmico
transcelular
Degradação química
Parede
Paracelular
Degradação enzimática Complexação intestinal,
de muco metabolismo hepático
Complexação
Água e
Efluxo
Adsorção
difusão
de muco
Passagem de droga
Fig. 19.7 Barreiras à absorção de drogas.
286
valores de estado de jejum dentro de 2 a 3 horas. Assim, apenas uma dosagem benzilpenicilina, a primeira das penicilinas, após
forma ingerida com ou logo após uma refeição encontrará administração depende do seu tempo de permanência no estômago
esses valores de pH mais altos. O pH do estômago também pode ser e o pH gástrico. Essa instabilidade gástrica tendeu a
pela presença de antiácidos, tomados propositalmente para impede seu uso oral. O antibiótico eritromicina e próton
neutralizar o ácido do estômago para o tratamento de condições inibidores de bomba (por exemplo, omeprazol) degradam-se rapidamente em
como azia e doença do refluxo gastroesofágico. o valores de pH e, portanto, devem ser formulados como formas de dosagem
presença ou ausência de alimentos ou administrados concomitantemente gastrorresistentes para garantir uma boa biodisponibilidade
antiácidos é uma consideração importante em termos de (ver Capítulo 20). Efeitos do pH na dissolução do fármaco
estabilidade química de um fármaco ou na obtenção de um fármaco adequado e os processos de absorção são discutidos mais adiante no Capítulo 20.
dissolução ou absorção.
Os valores de pH intestinal são maiores do que os valores de pH gástrico
devido à neutralização do ácido gástrico pelos íons bicarbonato secretados enzimas luminais
pelo pâncreas no intestino delgado. Há um aumento gradual do pH ao A principal enzima encontrada no suco gástrico é a pepsina. As lipases,
longo do amilases e proteases são secretadas pelo
o intestino delgado do duodeno ao íleo.
pâncreas no intestino delgado em resposta à ingestão de
A Tabela 19.1 resume alguns dos valores da literatura
Comida. Estas enzimas são responsáveis pela maioria dos nutrientes
registrado para o pH do intestino delgado nos estados alimentado e em jejum. digestão. As pepsinas e as proteases são responsáveis pela
O pH cai novamente no cólon à medida que as enzimas bacterianas, degradação de proteínas e drogas peptídicas no lúmen.
localizados na região do cólon, decompõem os carboidratos não digeridos Drogas que se assemelham a nutrientes, como nucleotídeos e
em ácidos graxos de cadeia curta que ácidos, podem ser susceptíveis à degradação enzimática. o
diminuir o pH no cólon para aproximadamente 6,5. lipases também podem afetar a liberação de drogas de formas
O pH gastrointestinal pode influenciar a absorção de drogas farmacêuticas contendo gordura/óleo, enquanto drogas que são ésteres podem
De várias maneiras. Se o fármaco for um eletrólito fraco, o pH também ser suscetível à hidrólise no lúmen.
pode influenciar a estabilidade química do fármaco no lúmen, sua Bactérias, que estão localizadas principalmente no cólon
taxa e extensão da dissolução ou suas características de absorção. A região secretam enzimas que são capazes de uma série de reações.
degradação química devido à hidrólise dependente do pH pode ocorrer no Essas enzimas têm sido utilizadas ao projetar
trato gastrointestinal, resultando em drogas ou formas de dosagem para atingir o cólon. Sulfassalazina, para
biodisponibilidade incompleta, pois apenas uma fração da exemplo, é uma pró-droga do ácido 5-aminossalicílico ligado através de um
dose administrada atinge a circulação sistêmica no ligação azo à sulfapiridina. A porção sulfapiridina faz
forma de droga intacta. A extensão da degradação de a droga muito grande e hidrofílica para ser absorvida no
trato gastrointestinal superior e, portanto, permite seu transporte
intacta para a região colônica. Aqui as enzimas bacterianas
reduzir a ligação azo na molécula e liberar o ativo
Tabela 19.1 pH no intestino delgado em saudáveis
fármaco, ácido 5-aminossalicílico, para ação local no cólon para
humanos nos estados de jejum e alimentados
tratamento de doenças como a doença inflamatória intestinal.
Localização pH em estado de jejum pH em estado alimentado
Médio a distal 4.9 5.2 Influência dos alimentos no trato gastrointestinal

parte de A presença de alimentos no trato gastrointestinal pode influenciar a taxa e
6.1 5.4
duodeno
extensão da absorção, direta ou
6.3 5.1
indiretamente por meio de uma série de mecanismos. A possibilidade disso
6.4 chamado 'efeito alimentar' é muito bem reconhecido e deve ser
considerado durante o desenvolvimento de uma nova substância ou
Jejum 4.4e6.5 5.2e6.0
medicamento.
6.6 6.2 Complexação de drogas com componentes do
Íleo 6.5 6.8e7.8 dieta. Os fármacos são capazes de se ligar a componentes dentro
a dieta. Em geral, isso só se torna um problema (com
6,8 e 8,0 6,8 e 8,0
relação à biodisponibilidade) quando um evento irreversível ou
7.4 7,5 complexo insolúvel é formado. Nesses casos, a fração de
a dose administrada que se torna complexada não está disponível para
Dados de Gray, V., Dressman, J., 1996. Mudança de requisitos de pH para absorção. Antibióticos como tetraciclinas e
fluido intestinal simulado TS. Pharmacopeial Forum 22, 1943e1945. ciprofloxacina formam complexos não absorvíveis com cálcio
e ferro, e assim os pacientes são aconselhados a não tomar produtos
287
que contenham cálcio ou ferro, como leite, preparações de ferro ou entre o sumo de toranja e muitas drogas comumente encontradas de
antiácidos, na mesma hora do dia que produtos que contenham esses várias classes, por exemplo, sinvastatina, felodipina, ciclosporina e
medicamentos. Entretanto, se o complexo formado for solúvel em verapamil, aumentam os níveis sanguíneos, enquanto para a
água e se dissociar prontamente para liberar o fármaco “livre”, então fexofenadina, os níveis são reduzidos.
pode haver pouco efeito na absorção do fármaco. Alterações induzidas por alimentos no fluxo sanguíneo. O fluxo
Alteração do pH. Em geral, os alimentos tendem a aumentar o pH sanguíneo para o trato gastrointestinal e para o fígado aumenta logo
do estômago agindo como um tampão. Isso é suscetível de diminuir a após uma refeição, aumentando assim a velocidade com que os
taxa de dissolução e absorção subsequente de um fármaco fracamente medicamentos são apresentados ao fígado. O metabolismo de alguns
básico e aumentar a de um fracamente ácido. medicamentos (por exemplo, propranolol) é sensível à sua velocidade
Alteração do esvaziamento gástrico. Conforme já destacado, de apresentação no fígado; quanto mais rápida a taxa de apresentação,
alguns alimentos, principalmente os que contêm alta proporção de maior a fração do fármaco que escapa do metabolismo de primeira
gordura, tendem a reduzir o esvaziamento gástrico e, assim, retardar passagem. Isso ocorre porque os sistemas enzimáticos responsáveis
o início da absorção e, consequentemente, a ação de certos pelo metabolismo do fármaco ficam saturados pelo aumento da taxa
medicamentos. Por exemplo, os alimentos retardam a taxa de de apresentação do fármaco ao local de biotransformação. Assim, os
absorção, devido ao retardo do esvaziamento gástrico, dos análogos efeitos dos alimentos servem para aumentar a biodisponibilidade de
de nucleosídeos antirretrovirais lamivudina e zidovudina; no entanto, alguns fármacos que são suscetíveis ao metabolismo de primeira passagem.
isso não é considerado clinicamente significativo, de modo que os É evidente pelo exposto que os alimentos podem influenciar a
absorção
produtos que contêm esses medicamentos podem ser ingeridos com ou sem de muitas drogas do trato gastrointestinal por uma
alimentos.
Estimulação de secreções gastrointestinais. As secreções variedade de mecanismos. As interações medicamento-alimento
gastrointestinais (por exemplo, pepsina) produzidas em resposta à são frequentemente classificadas em cinco categorias: aquelas que
presença de alimentos podem resultar na degradação de drogas que causam absorção reduzida, retardada, aumentada ou acelerada e
são suscetíveis ao metabolismo enzimático e, portanto, reduzem sua aquelas sobre as quais o alimento não tem efeito. Para mais
biodisponibilidade. A ingestão de alimentos, principalmente gorduras, informações sobre o efeito dos alimentos na absorção e liberação
estimula a secreção de bile. Os sais biliares são agentes tensoativos de drogas, o leitor deve consultar as revisões de Deng et al. (2017)
e podem aumentar a dissolução de fármacos pouco solúveis, e Varum et al. (2013).
aumentando assim sua absorção.
No entanto, os sais biliares mostraram formar complexos insolúveis e,
Estado de doença e distúrbios fisiológicos Os estados de
portanto, não absorvíveis com algumas drogas, como neomicina,
canamicina e nistatina. doença e distúrbios fisiológicos associados ao trato gastrointestinal
Competição entre componentes alimentares e fármacos por provavelmente influenciam a absorção e, portanto, a biodisponibilidade
mecanismos de absorção especializados. No caso daqueles de medicamentos administrados por via oral. Doenças locais podem
medicamentos que possuem uma estrutura química semelhante aos causar alterações no pH gástrico que podem afetar a estabilidade,
nutrientes requeridos pelo organismo para os quais existem dissolução e/ou absorção de um fármaco. A cirurgia gástrica pode
mecanismos de absorção especializados, existe a possibilidade de fazer com que as drogas apresentem diferenças na biodisponibilidade
inibição competitiva da absorção do medicamento. daquelas em indivíduos normais. Por exemplo, a gastrectomia parcial
Aumento da viscosidade do conteúdo do trato gastrointestinal. A ou total faz com que as drogas atinjam o duodeno mais rapidamente
presença de alimentos no trato gastrointestinal proporciona um do que em indivíduos normais, e mudanças significativas na
ambiente viscoso que pode resultar na redução da velocidade de composição e nos volumes dos fluidos podem afetar significativamente
dissolução do fármaco. Além disso, a taxa de difusão de um fármaco a dissolução da droga e, portanto, a biodisponibilidade. Pacientes com
em solução do lúmen para a membrana absorvente que reveste o AIDS geralmente apresentam secreção excessiva de gastrina e pH
trato gastrointestinal pode ser reduzida pelo aumento da viscosidade. mais baixo, o que pode afetar adversamente a dissolução e, portanto,
Ambos os efeitos tendem a diminuir a biodisponibilidade de um a biodisponibilidade de drogas fracamente básicas, como o cetoconazol.
fármaco.
Alterações induzidas por alimentos no metabolismo pré-sistêmico. Valores de pH mais baixos são frequentemente observados em
Certos alimentos podem aumentar a biodisponibilidade de estados patológicos do cólon, como doença de Crohn e colite
medicamentos suscetíveis ao metabolismo intestinal pré-sistêmico, ulcerativa. Na doença celíaca, a permeabilidade intestinal é aumentada
interagindo com o processo metabólico. O suco de uva, por exemplo, devido a um “afrouxamento” das junções apertadas entre as células
contém compostos conhecidos como furanocumarinas que são do epitélio gastrointestinal.
capazes de inibir a família do citocromo P450 3A (CYP3A) no testículo
e, portanto, quando tomado (mesmo em quantidades relativamente
pequenas) com drogas que são suscetíveis ao metabolismo do CYP3A,
Muco e a camada de água não agitada
é provável que para resultar em sua biodisponibilidade aumentada Os fármacos devem atravessar a camada mucosa e a camada de
com o potencial de efeitos adversos. Existem interações clinicamente água não agitada antes de poderem permear a superfície epitelial.
relevantes A camada de muco, cuja espessura e taxas de renovação podem
288
variar ao longo do comprimento do trato gastrointestinal, pode e polissacarídeos com estrutura em bicamada, como mostrado na
dificultar a difusão do fármaco. A camada de água não agitada ou Fig. 19.8. A barreira tem as características de uma membrana
camada limite aquosa é uma camada mais ou menos estagnada de semipermeável, permitindo o trânsito rápido de alguns materiais e
água, muco e glicocálice adjacente à parede intestinal, que se impedindo ou impedindo a passagem de outros.
acredita ser criada pela mistura incompleta do conteúdo luminal É permeável a aminoácidos, açúcares, ácidos graxos e outros
próximo à superfície da mucosa intestinal. Esta camada, que tem nutrientes e é impermeável às proteínas plasmáticas. A membrana
aproximadamente 30 mm a 100 mm de espessura, pode fornecer pode ser considerada como uma peneira lipoidal semipermeável,
uma barreira de difusão aos fármacos. Alguns fármacos são capazes que permite a passagem de moléculas lipossolúveis através dela e
de complexar com o muco, reduzindo assim sua disponibilidade a passagem de água e pequenas moléculas hidrofílicas através de
para absorção. Várias estratégias de formulação têm sido seus numerosos poros aquosos. Além disso, existem várias
empregadas para melhorar a permeabilidade da mucosa de drogas, proteínas transportadoras ou transportadores de membrana dentro
incluindo sistemas mucoadesivos e mucopenetrantes, inclusão de da membrana, que, com a ajuda de energia, transportam materiais
intensificadores de permeação e sistemas de entrega nanométricos. para frente e para trás através dela.
Mecanismos de transporte através da membrana

Membrana gastrointestinal
gastrointestinal
Estrutura da membrana Existem dois mecanismos principais de transporte de fármacos
A membrana gastrointestinal separa o lúmen do estômago e dos através do epitélio gastrointestinal: transcelular (através das células)
intestinos da circulação sistêmica. É a principal barreira celular à e paracelular (entre as células). A via transcelular é ainda dividida
absorção de fármacos pelo trato gastrointestinal. A membrana é de em difusão passiva simples, processos mediados por carreadores
natureza complexa, sendo composta por lipídios, proteínas, ou transportadores de membrana e transcitose. Esses caminhos
lipoproteínas são ilustrados na Fig. 19.9.
FLUIDO EXTRACELULAR
Cadeia de açúcar Cadeia de açúcar

de glicoproteína de glicolipídio
Bicamada
fosfolipídica
Proteína
integral
Canal
(poro)
Molécula de
Proteína
colesterol
periférica
CITOSOL
Fig. 19.8 Estrutura da membrana gastrointestinal.
289
1 23 4 os estágios envolvidos na absorção gastrointestinal podem ser

Apical
representada pelo modelo mostrado na Fig. 19.10.
(mucosa)
Difusão passiva de drogas através do trato gastrointestinal
O trato muitas vezes pode ser descrito matematicamente pela primeira
lei da difusão (ver Capítulo 2). Quando considerado no
Basolateral contexto de absorção, isso indica que a taxa de difusão através de
uma membrana (dC/dt) é proporcional à
(lúmen)
diferença de concentração em cada lado dessa membrana.
1 – Transcelular 3 – Mediado por operadora Portanto, a taxa de aparecimento do fármaco no sangue no
2 – Paracelular 4 – Transcitose local de absorção é dado por
Fig. 19.9 Mecanismos de transporte (absortivos). dC=dt ¼ kðCg CbÞ (19.1)
onde dC/dt é a taxa de aparecimento do fármaco no sangue

no local de absorção, k é a constante de proporcionalidade,
Transporte transcelular
Cg é a concentração do fármaco em solução no fluido gastrointestinal
Difusão passiva. Esta é a via de transporte preferida no local de absorção e Cb é a concentração do fármaco no sangue
para moléculas lipofílicas relativamente pequenas e, portanto, muitas no local de absorção.
drogas. Nesse processo, as moléculas do fármaco atravessam a A constante de proporcionalidade k incorpora o coeficiente de
membrana lipoide por difusão passiva de uma região de difusão do fármaco na membrana gastrointestinal (D), e a espessura
alta concentração no lúmen para uma região de menor (h) e a área de superfície do
concentração no sangue. Essa concentração mais baixa é Membrana (A):
mantido principalmente pelo fluxo sanguíneo removendo o fármaco do E
o local de absorção. A taxa de transporte é determinada por k¼ (19.2)
h
as propriedades físico-químicas da droga, a natureza
a membrana e o gradiente de concentração através do Essas equações indicam que a taxa de
membrana. O processo envolve inicialmente o particionamento de A absorção de um fármaco por difusão passiva depende da
a droga entre os fluidos aquosos dentro do trato gastrintestinal e a área de superfície da membrana que está disponível para a droga
membrana lipoidal do absorção. Assim, o intestino delgado, principalmente o duo denum, é
o revestimento epitelial. A droga em solução na membrana o principal local de absorção do fármaco devido à
então se difunde através da(s) célula(s) epitelial(is) dentro do grande superfície resultante da presença de vilosidades e
barreira gastrointestinal ao sangue na rede capilar em microvilosidades (discutido anteriormente neste capítulo).
a lâmina própria da mucosa. Ao chegar ao sangue, Eq. 19.1 também indica que a taxa de absorção do fármaco
a droga será distribuída rapidamente, mantendo um depende de um grande gradiente de concentração do fármaco existente
concentração mais baixa do que no local de absorção. Se o através da membrana gastrointestinal. Esta concentração
membranas celulares e regiões de fluidos que compõem o trato gradiente é influenciado pelos coeficientes de partição aparentes
gastrintestinal são considerados como uma única membrana, então exibido pelo fármaco em relação ao trato gastrointestinal.
Fig. 19.10 Absorção por difusão passiva.
290
interface membrana-fluido e a interface membrana-sangue a absorção passiva será proporcional à concentração do fármaco
gastrointestinal. É importante que o fármaco tenha afinidade absorvível em solução nos fluidos gastrointestinais no local de
(solubilidade) suficiente para a fase da membrana, de modo que absorção e, portanto, a absorção gastrointestinal da maioria dos
possa se dividir facilmente na membrana gastrointestinal. Além fármacos segue a cinética de primeira ordem.
disso, após a difusão através da membrana, o fármaco deve ter
solubilidade suficiente no sangue para que possa facilmente passar Foi assumido nesta discussão que a droga existe apenas como
da fase de membrana para o sangue. uma única espécie absorvível. Muitas drogas, no entanto, são
Ao entrar no sangue na rede capilar na lâmina própria, o eletrólitos fracos que existem em solução aquosa como duas
fármaco será levado para fora do local de absorção pelo suprimento espécies: a saber, a espécie não ionizada e a espécie ionizada.
sanguíneo gastrointestinal de circulação rápida. Ele então será Como a forma não ionizada de uma droga eletrolítica fraca exibe
diluído pela distribuição em um grande volume de sangue (ou seja, maior lipossolubilidade do que a forma ionizada correspondente, a
a circulação sistêmica), pela distribuição nos tecidos do corpo e membrana gastrointestinal é mais permeável às espécies não
outros fluidos e pelo metabolismo e excreção subsequentes. Além ionizadas. Assim, a taxa de absorção passiva de um eletrólito fraco
disso, o fármaco pode se ligar às proteínas plasmáticas no sangue, está relacionada à fração do fármaco total que existe na forma não
o que diminuirá ainda mais a concentração do fármaco livre (ou ionizada em solução nos fluidos gastrointestinais no local de
seja, difusível) no sangue. Consequentemente, o sangue atua como absorção. Essa fração é determinada pela constante de dissociação
um 'sumidouro' para o fármaco absorvido e assegura que a da droga (ou seja, seu valor de pKa) e pelo pH do meio aquoso, de
concentração do fármaco no sangue no local de absorção seja acordo com as equações de Hendersone Hasselbalch para ácidos
baixa em relação à dos fluidos gastrointestinais no local de absorção e bases fracos (discutidas no Capítulo 3). A absorção gastrintestinal
(ou seja, Cg [ Cb). As condições de 'afundamento' fornecidas pela de um fármaco eletrolítico fraco é aumentada quando o pH no local
circulação sistêmica garantem que um grande gradiente de de absorção favorece a formação de uma grande fração do fármaco
concentração seja mantido através da membrana gastrointestinal em solução aquosa não ionizada.
durante o processo de absorção.
O processo de absorção passiva é impulsionado apenas pelo Isso forma a base da hipótese de partição de pH (consulte o
gradiente de concentração das espécies difusíveis do fármaco que Capítulo 20).
existe ao longo do trato gastrointestinal. Assim, as Eqs 19.1 e 19.2
podem ser combinadas e escritas como
Transportadores de membrana. Como afirmado acima, a maioria
DACg das drogas é absorvida através das células (isto é, transcelularmente)
dC=dt ¼ h (19.3)
por difusão passiva. No entanto, certos compostos e muitos
e porque para uma dada membrana D, A e h podem ser nutrientes são absorvidos transcelularmente por meio de
considerados constantes, a Eq. 19,3 torna -se transportadores de membrana.
Um carreador ou transportador de membrana é responsável por
dC=dt ¼ kCg (19,4)
ligar um fármaco e transportá-lo através da membrana por um
Eq. 19.4 é uma expressão para um processo cinético de primeira processo ilustrado na Fig. 19.11. Simplisticamente, a absorção
ordem (discutido no Capítulo 7) e indica que a taxa de mediada por carreadores é conceituada como um processo de vaivém
Fig. 19.11 Transporte ativo de um fármaco através da membrana celular.
291
através da membrana epitelial. A molécula ou íon do fármaco forma um Apical Basolateral

complexo com o carreador/transportador na superfície da membrana
celular apical do enterócito polarizado. O complexo carreador de droga
P-gp MRP1 Sangue
então atravessa a membrana e libera a droga do outro lado da membrana. Lúmen enterócito
O carreador (agora livre) retorna à sua posição inicial na superfície da intestinal MRP3
MRP2
membrana celular adjacente ao trato gastrointestinal para aguardar a MRP4
chegada de outra molécula ou íon do fármaco.
BCRP
MRP5
Complexo
O transporte por membrana pode ser dividido em transporte ativo e
juncional
transporte facilitado. O transporte ativo requer energia e é um processo OATPs
OUT1
pelo qual os materiais podem ser transportados contra um gradiente de PEPT
concentração através da membrana celular, ou seja, o transporte pode
OCTNs
ocorrer de uma região de menor concentração para uma de maior OUT2
MCT1
concentração. A energia surge da hidrólise do ATP ou do gradiente
transmembrana de sódio e/ou potencial elétrico. O transporte facilitado
PMAT
permite a passagem de solutos (por exemplo, glicose, aminoácidos, uréia)

através das membranas a favor de seus gradientes eletroquímicos sem Fig. 19.12 Principais proteínas transportadoras de drogas expressas nos
gasto de energia. Quando as substâncias são transportadas por transporte epitélios intestinais, incluindo os transportadores de absorção intestinal
facilitado, elas são transportadas a favor do gradiente de concentração, (abaixo) e de efluxo (superior). BCRP, proteína de resistência ao câncer de
mas a uma taxa muito mais rápida do que seria antecipado pelo tamanho mama; MCT, transportador de monocarboxilato; MRP, proteína associada à
molecular e polaridade da molécula. O transporte facilitado difere do multirresistência; OATPs, polipeptídeos transportadores de ânions orgânicos;
OCT, transportador de cátions orgânicos; OCTNs, transportadores de cátions
transporte ativo na medida em que não pode transportar uma substância
orgânicos/carnitina; PEPT, proteína transportadora de peptídeos; P-gp, P-
contra um gradiente de concentração dessa substância.
glicoproteína (proteína 1 de resistência a múltiplas drogas); PMAT,
transportador de monoaminas da membrana plasmática.
Há um grande número de transportadores de membrana no intestino

delgado. Mais de 400 foram identificados, mas acredita-se que apenas se assemelha estruturalmente a uma substância natural que é ativamente
alguns estejam envolvidos na absorção intestinal. Estes podem estar transportada, então é provável que o fármaco também seja transportado
presentes na membrana apical (borda em escova) ou na membrana pelo mesmo mecanismo de transporte.
basolateral do enterócito e podem ser classificados como transportadores A superfamília SLC inclui muitos transportadores importantes para
de captação ou efluxo, dependendo da direção do transporte. Eles foram absorção e disposição de fármacos, como transportadores de oligopeptídeos
classificados em duas superfamílias principais: a família de transportadores dependentes de prótons (por exemplo, proteínas transportadoras de
de solúte (SLC), cujos membros são os principais transportadores de peptídeos PEPT1 e PEPT2), transportadores de ânions orgânicos (por
absorção, e os transportadores de cassete de ligação de ATP (ABC), que exemplo, OAT), transportadores de cátions orgânicos (por exemplo,
são os principais transportadores de efluxo. Estes são ilustrados OCT), transportadores de nucleosídeos, transportador de monoamina da
esquematicamente na Fig. 19.12. Os transportadores de captação e efluxo, membrana plasmática (PMAT) e transportadores de monocarboxilato
o gene que os codifica, sua especificidade de substrato e exemplos de (MCT). A família SLCO é composta de polipeptídeos de transporte de
substratos de drogas são detalhados nas Tabelas 19.2 e 19.3. ânions orgânicos (por exemplo, OATP).
Esses transportadores de captação usam uma variedade de mecanismos
de portaria (ou seja, uniportador, antiportador, simportador). Os
Os membros da família de transportadores SLC estão envolvidos no uniportadores ligam e transportam apenas um tipo de substrato por vez.
transporte de muitos substratos, incluindo aminoácidos, peptídeos, Simportadores e antiportadores são transportadores ativos que podem
nucleosídeos, açúcares, ácidos biliares, neurotransmissores e vitaminas. mover mais de um tipo de substrato ao mesmo tempo, geralmente uma
Muitos nutrientes são transportados ativamente dessa maneira. Cada molécula de droga e um íon metálico. Os simportadores (ou
sistema transportador é geralmente concentrado em um segmento cotransportadores) transportam íons e substratos simultaneamente na
específico do trato gastrointestinal. A substância transportada por esse mesma direção, enquanto os antiportadores (ou contratransportadores)
transportador será assim absorvida preferencialmente no local de maior transportam simultaneamente íons em uma direção e substratos na direção
densidade de transportador. Por exemplo, os transportadores de ácidos oposta. Como a força motriz para simportadores e antiportadores é a
biliares são encontrados apenas no íleo. Cada transportador/transportador voltagem ou gradientes de íons (geralmente sódio), eles também são
tem sua própria especificidade de substrato em relação à estrutura química chamados de transportadores de soluto de pares de íons; entretanto, como
da substância que irá transportar. Alguns transportadores/transportadores a força motriz desses transportadores é a tensão (H+) ou o sódio, eles
têm especificidade mais ampla do que outros. Assim, se uma droga também podem ser conhecidos como transportadores ativos secundários.
Vários substratos podem
292
Tabela 19.2 Transportadores de absorção de drogas e seus substratos no intestino delgado
Medicamento
Gene Intestinal
transportador família localização Especificidade do substrato Substratos de drogas
PEPT1 SLC15A Apical Dipeptídeos e tripeptídeos Cefalosporinas, penicilinas, enalapril, renina

inibidores, inibidores de trombina
OCTN1 SLC22A Apical Carnitina e orgânica quinidina, verapamil

cátions
OCTN2 SLC22A Apical Carnitina e orgânica Quinidina, verapamil, imatinibe, ipratrópio,

cátions ácido valpróico, espironolactona
OUT1/OUT2 SLC22A Basal Baixo peso molecular Metformina, aciclovir, memantina, ranitidina
cátions orgânicos
PMAT SLC29 Apical Cátions orgânicos Serotonina, dopamina, adrenalina, noradrenalina,

guanidina, histamina, metformina
OATP2B1 SLCO Apical Ânions orgânicos Pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina,

pitavastatina, fexofenadina, mesalazina,
taurocolato, alisquireno
OATP1A2 SLCO Apical Ânions orgânicos Sais biliares, hormônios da tireóide, prostaglandina E2,
fexofenadina, peptídeos opióides, celiprolol,
atenolol, ciprofloxacina
MCT1 SLC16 Apical Alifático não ramificado e Foscarnet, ácido salicílico, feneticilina, propicilina
substituído
monocarboxilatos
MCT1, transportador de monocarboxilato 1; OATP1A2, transportador de ânions orgânicos 1A2; OATP2B1, transportador de ânions orgânicos 2B1; OCT1, cátion orgânico
transportador 1; OCT2, transportador de cátions orgânicos 2; OCTN1, cátion orgânico/transportador de carnitina 1; OCTN2, cátion orgânico/transportador de carnitina 2;
PEPT1, proteína transportadora de peptídeo 1; PMAT, transportador de monoaminas da membrana plasmática.
geralmente se ligam a um transportador e, portanto, diferentes drogas podem antibióticos, inibidores da protease do HIV, imunossupressores
competir pelo mesmo transportador. e drogas anticancerígenas, são substratos desses transportadores de efluxo.
Muitas drogas semelhantes a peptídeos, como as penicilinas, Assim, sua absorção intestinal efetiva é limitada
cefalosporinas, enzima conversora de angiotensina (ECA) e há um efeito prejudicial na biodisponibilidade. Os membros desta
inibidores e inibidores da renina, contam com o peptídeo superfamília ABC usam o ATP como fonte de energia,
transportadores para sua absorção eficiente. Nucleosídeos e permitindo-lhes bombear substratos contra uma concentração
seus análogos para drogas antivirais e anticancerígenas dependem gradiente. Os fármacos podem ser simultaneamente substratos e inibidores
nos transportadores de nucleosídeos para sua absorção. L-dopa de mais de um transportador de efluxo, sugerindo que
(levodopa) e a-metildopa são transportados pela Os transportadores ABC exercem um papel combinado na desintoxicação em
processo mediado por transportador para aminoácidos. A L-dopa tem o intestino. Além disso, as drogas podem regular negativamente ou
taxa de permeação muito mais rápida do que a metildopa, atribuída induzir esses transportadores, o que pode resultar em drogas
à menor afinidade da metildopa pelo aminoácido interações se drogas forem coadministradas.
operadora. Ao contrário da absorção passiva, onde a taxa de absorção
Os transportadores mais investigados no intestino são é diretamente proporcional à concentração do
a família ABC de transportadores de efluxo, P-glicoproteína (P-gp), espécies absorvíveis do fármaco no local de absorção, ativa
proteína 2 associada à resistência a múltiplas drogas (MRP 2) e transporte prossegue a uma taxa que é proporcional à droga
proteína de resistência ao câncer de mama (BCRP). Esses transportadores concentração apenas em baixas concentrações. Em concentrações mais
são altamente abundantes na membrana apical (luminal) do altas, o mecanismo de transporte torna-se saturado e
enterócitos e muitas drogas, como as estatinas, aumentos adicionais na concentração do fármaco não aumentarão a
293
Tabela 19.3 Transportadores de efluxo de drogas e seus substratos no intestino delgado
Gene Localização
transportador de drogas intestinal Especificidade do substrato Exemplo de substratos de drogas
MDR1/P-gp ABCB1 Apical Ampla com preferência por Hormônios esteróides, doxorrubicina, daunorrubicina,
moléculas hidrofóbicas, anfipáticas vincristina, vinblastina, ciclosporina, tacrolimus,
ou catiônicas aldosterona, hidrocortisona, digoxina, ivermectina,
paclitaxel, indinavir, nelfinavir, saquinavir, colchicina,
darunavir, imatinib, metotrexato, mitoxantrona,
prazosina
BCRP/MXR ABCG2 Apical Ácidos e amplos e Topotecano, irinotecano, mitoxantrona,

conjugados de drogas doxorrubicina, daunorrubicina, imatinibe, gefitinibe,
prazosina, dipiridamol, quercetina, nitrofurantoína,
zidovudina, lamivudina, efavirenz, ciprofloxacina,
rifampicina, sulfassalazina, quercetina, metotrexato,
gefitinibe, rosuvastatina, atorvastatina, fluvastatina,
sinvastatina lactona
MRP1 ABCC1 Basal Drogas hidrofóbicas, Alcaloides da vinca, antraciclinas, etoposido,

conjugados com glutationa, mitoxantrona, metotrexato
ácido glucurônico ou sulfato
MRP2 ABCC2 Apical Glutationa, glicuronídeo, Vinblastina, irinotecano, pravastatina, ceftriaxona,

sulfato e conjugados de metais ampicilina, sulfassalazina, fexofenadina, lopinavir,
pesados, ânions orgânicos fosinopril
não conjugados
BCRP, proteína de resistência ao câncer de mama; MDR1, proteína 1 de resistência a múltiplas drogas; MRP1, proteína 1 associada à resistência a múltiplas drogas;
MRP2, proteína 2 associada à multirresistência; MXR, proteína de resistência à mitoxantrona; P-gp, P-glicoproteína.
taxa de absorção, ou seja, a taxa de absorção permanece Passiva

constante. As relações de taxa de absorção e concentração para processo
processos ativos e passivos são comparadas na Fig. 19.13.
A competição entre duas substâncias semelhantes pelo mesmo
Processo ativo
mecanismo de transferência, a inibição da absorção de um ou onde o transportador
ambos os compostos e a dependência da temperatura são foi saturado
características do transporte mediado por carreadores. A inibição absorção
Taxa
de
da absorção também pode ser observada com agentes que

interferem no metabolismo celular. Algumas substâncias podem
ser absorvidas por processos de transporte simultâneos mediados
por carreadores e passivos. A contribuição do processo mediado
por carreadores para a taxa de absorção geral diminui com a
concentração, e em uma concentração suficientemente alta é insignificante.
Os transportadores de membrana desempenham um papel
importante na farmacocinética, segurança e eficácia dos Concentração do fármaco no local de absorção
medicamentos. Os transportadores são os guardiões das células Fig. 19.13 Relação entre taxa de absorção e concentração no local de
e organelas, controlando a absorção e o efluxo de compostos absorção para processos ativos e passivos.
cruciais, como açúcares, aminoácidos, nucleotídeos, íons inorgânicos e drogas. Por
294
Por exemplo, as glicoproteínas P foram descobertas por causa comprimento do trato gastrointestinal e à medida que o número e
de sua capacidade de causar resistência a múltiplas drogas em o tamanho dos poros entre as células epiteliais diminuem.
células tumorais, impedindo o acúmulo intracelular de muitas A via paracelular de absorção é importante para o transporte
drogas citotóxicas contra o câncer, bombeando-as de volta para de íons como os íons cálcio e para o transporte de açúcares (por
fora dos tumores. Os transportadores de membrana específicos exemplo, manitol), aminoácidos e peptídeos em concentrações
são expressos nas membranas luminais e/ou basolaterais de acima da capacidade de seus carreadores. Pequenos fármacos
enterócitos, hepatócitos, células epiteliais tubulares renais e com carga hidrofílica (log P < 0) que não se distribuem
outros tecidos de barreira importantes, incluindo a barreira prontamente nas membranas celulares atravessam o epitélio
hematoencefálica, barreira hematotesticular e barreira placentária. gastrointestinal pela via paracelular. O ponto de corte da massa
Fatores que afetam os transportadores de membrana no intestino molecular para a via paracelular é geralmente considerado de
e no fígado, que são os principais órgãos pelos quais um fármaco 250 Da, embora alguns fármacos maiores tenham demonstrado
passa antes de atingir a circulação sistêmica após uma dose oral, ser absorvidos por essa via. Os fármacos absorvidos pela via
serão importantes determinantes da farmacocinética e paracelular incluem cimetidina, loperamida e atenolol.
biodisponibilidade do fármaco. Elementos reguladores que
controlam os níveis de proteína, polimorfismos genéticos que A via paracelular pode ser dividida em componentes
levam a função aumentada ou reduzida e coadministração com convectivos ('arrasto de solvente') e difusivos. O componente
inibidores são todos fatores importantes que afetarão a capacidade convectivo refere-se ao transporte do composto através do
de um transportador de transportar substratos. epitélio através do movimento da água.
Em resumo, os fármacos podem ser absorvidos por difusão
Transcitose. A transcitose é um mecanismo de transporte passiva, transportadores de membrana ou vias mediadas por
transcelular pelo qual uma célula envolve o material carreadores, transporte paracelular ou transcitose. Um fármaco
extracelular por meio de uma invaginação da membrana pode atravessar o epitélio intestinal por uma via ou por uma
celular para formar uma vesícula (endocitose), então move combinação de vias. A contribuição relativa dessas vias depende
a vesícula através da célula para ejetar o material através da localização do fármaco no trato gastrointestinal, da formulação
da membrana celular oposta pelo processo inverso e das propriedades físico-químicas do fármaco, discutidas no
(exocitose). A endocitose pode ser ainda subdividida em Capítulo 20.
quatro processos principais: endocitose mediada por clatrina,
macropinocitose, endocitose mediada por caveolina e fagocitose.
A transcitose não é uma via importante para a absorção oral
de fármacos em solução, embora macromoléculas, como Além de ter a capacidade de atravessar a membrana
proteínas, e partículas possam ser absorvidas por esse processo. gastrointestinal por uma das vias descritas, os fármacos também
As nanopartículas são absorvidas em maior extensão do que as precisam ser resistentes à degradação e/ou metabolismo dentro
micropartículas, e há muito debate se esse mecanismo de da parede intestinal durante essa passagem. Além disso, todas
absorção pode ser explorado para drogas peptídicas e proteicas. as drogas absorvidas do estômago, intestino delgado e parte
superior do cólon passam para o sistema porta hepático e são
A transcitose também é um meio pelo qual alguns vírus, expostas às enzimas do fígado antes de atingir a circulação
bactérias e proteínas priônicas podem entrar no sistema linfático sistêmica. Portanto, para que tal droga esteja disponível para a
por meio da absorção por enterócitos e células especializadas circulação sistêmica, ela também deve ser resistente ao
(células M) no tecido linfoide associado ao intestino (GALT). metabolismo pelo fígado. Portanto, uma dose oral do fármaco
pode ser completamente absorvida, mas incompletamente
disponível para a circulação sistêmica devido ao metabolismo de
primeira passagem ou pré-sistêmico pela parede intestinal e/ou fígado.
via paracelular
A via paracelular difere de todas as outras vias de absorção,
Metabolismo da parede intestinal
pois permite o transporte de materiais nos poros aquosos entre
as células e não através deles. As células são unidas por meio A parede intestinal contém uma série de enzimas metabolizadoras
de junções apertadas em seu lado apical, com os espaços que podem degradar os fármacos antes de atingirem a circulação
intercelulares ocupando apenas aproximadamente 0,01% da área sistêmica. Por exemplo, a principal enzima do citocromo P450
total da superfície do epitélio. A rigidez dessas junções pode CYP3A, presente no fígado e responsável pelo metabolismo
diferir consideravelmente entre os diferentes epitélios do corpo. hepático de muitas drogas, está presente na mucosa intestinal, e
o metabolismo intestinal pode ser importante para os substratos
Em geral, os epitélios absortivos, como o epitélio do intestino dessa enzima. Este efeito também é conhecido como metabolismo
delgado, tendem a ser mais permeáveis do que outros epitélios. de primeira passagem pelo intestino. Os níveis de citocromo P450
A via paracelular diminui em importância ao longo do tendem a ser mais altos no intestino do que no cólon.
295
Metabolismo hepático O metabolismo de primeira passagem pode ser evitado pela

administração do fármaco pela boca (via bucal ou sublingual;
O fígado é o local primário do metabolismo do fármaco e,
ver Capítulo 31) ou pelo reto (ver Capítulo 44). A disposição dos
portanto, atua como uma barreira final para a absorção oral. A
vasos sanguíneos nessas regiões significa que o fármaco
primeira passagem do fármaco absorvido pelo fígado pode
absorvido não passa pelo fígado antes de entrar na circulação
resultar em metabolismo extenso do fármaco, e uma porção
sistêmica.
significativa do fármaco intacto pode nunca atingir a circulação
sistêmica, resultando em baixa biodisponibilidade. A
biodisponibilidade de um fármaco suscetível pode ser reduzida
a ponto de tornar a via de administração gastrointestinal ineficaz Resumo
ou necessitar de uma dose oral que é muitas vezes maior do
que a dose intravenosa (por exemplo, propranolol). Embora o
Existem muitos fatores fisiológicos que influenciam a taxa e a
propranolol seja bem absorvido, apenas aproximadamente 30%
extensão da absorção do fármaco; estes são inicialmente
de uma dose oral está disponível para a circulação sistêmica
dependentes da via de administração. Para a via oral, os fatores
devido ao efeito de primeira passagem. A biodisponibilidade do
fisiológicos e ambientais do trato gastrointestinal, a natureza da
propranolol de liberação sustentada é ainda menor, pois o
membrana gastrointestinal e o metabolismo pré-sistêmico podem
fármaco é apresentado ao fígado, pela veia porta hepática, mais
influenciar a biodisponibilidade do medicamento.
lentamente do que a partir de uma forma farmacêutica de
liberação imediata, e o fígado é, portanto, capaz de extrair e
metabolizar uma porção maior. Outros medicamentos suscetíveis Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
a um grande efeito de primeira passagem são a atorvastatina, inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
lidocaína (lignocaína), imipramina, diazepam, pentazocina e morfina.interna para detalhes de registro.
Referências
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propriedades do muco e seu impacto na liberação transmucosa de fármacos. em 10 de janeiro de 2021).
296
Perguntas
1. Qual é o principal local de absorção do fármaco após a 6. O efluxo de um fármaco de volta ao lúmen do intestino delgado é
administração oral? causado por: A. uma diferença de concentração
A. Cólon
B. Estômago B. taxas de
C. Esôfago D. trânsito C. proteínas
Intestino Delgado E. específicas D. área de
Reto superfície E. fármaco vazando de volta pelos poros
2. O trânsito de materiais através do estômago é: A. paracelulares 7. Metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico)
independente do material B. altamente variável C. ocorre no: A. estômago B. sangue C. fígado D. rins E. cólon 8
constante D. independente dos estados de jejum ou Meios de transporte paracelular: A. entre as células B. auxiliado
alimentação E. independente do estado de doença 3. O por uma molécula carreadora C. através das células D. absorção
trânsito de materiais através do intestino delgado é: A. de pequenas partículas E. transporte ativo
relativamente constante B. dependente do tipo de
material C. dependente do estado alimentado ou em jejum D.
aproximadamente 8 horas E. dependente da taxa de
esvaziamento gástrico 4. A presença de alimentos no trato
gastrointestinal: A. não tem efeito sobre absorção do fármaco
B. aumenta a absorção do fármaco C. diminui a absorção do
fármaco D. afeta apenas a disposição do fármaco E. pode
aumentar ou diminuir a absorção do fármaco 5. A difusão passiva 9. Qual é a faixa de pH do conteúdo estomacal em jejum?
de um fármaco através da barreira gastrointestinal depende de:
A. tamanho da partícula B. diferença de concentração em A. 1e7
ambos os lados do B. 1e3.5
C. 4.9e6.4
D. 6.8e7.8
E. 7.4e7.8
10. O grande aumento na área de absorção do pequeno
intestino é causado principalmente
por: A. seu comprimento B. a
membrana presença de placas de Peyer C. as
C. a taxa de dissolução do fármaco D. o dobras de Kerckring D. a presença de
tipo de formulação E. sua localização no microvilosidades E. as células parietais
trato gastrointestinal
296.e1
Capítulo | 20 |
Biodisponibilidade e físico-química, forma farmacêutica

e fatores de formulação
Marianne Ashford, Kevin MG Taylor, Hala M. Fadda
CONTEÚDO DO CAPÍTULO ambiente em que um fármaco se dissolve e a superfície

Introdução 297 área das partículas da droga.
• A lipossolubilidade e a dissociação do fármaco afetam o fármaco
Fatores físico-químicos que influenciam
absorção.
• Os medicamentos precisam estar em solução antes de serem absorvidos.
Fatores fisiológicos que afetam a dissolução • Abordagens de formulação para aumentar a biodisponibilidade do medicamento
taxa de drogas 298
incluem formação de sal, ionização, sólidos amorfos,
Fatores de drogas que afetam a taxa de dissolução 300 sistemas supersaturantes de liberação de drogas e o uso de
Fatores que afetam a concentração do fármaco no co-solventes, ciclodextrinas, sistemas auto-emulsificantes e
solução em fluidos gastrointestinais 304 micelização.
Dissociação de drogas e lipossolubilidade 305 • O tipo de forma farmacêutica e a escolha dos excipientes
dentro da forma farmacêutica afetam a dissolução e
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos devido a
306 daí a biodisponibilidade de uma droga.
baixa solubilidade aquosa
Abordagens de formulação para melhorar a droga
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos com Introdução
baixa solubilidade devido à sua lipofilicidade 309
Melhorar a biodisponibilidade de medicamentos com
baixa permeabilidade 310 Conforme discutido no Capítulo 19, a taxa e a extensão da droga
Fatores de forma de dosagem que influenciam a biodisponibilidade 311 absorção são influenciados por fatores fisiológicos associados com a
Influência do tipo de forma farmacêutica 312 estrutura e função do trato gastrointestinal.
Influência dos excipientes da formulação na droga trato. Este capítulo discute as propriedades físico-químicas de
dissolução e absorção 317 medicamentos, juntamente com a forma farmacêutica e os fatores de formulação
Resumo 319 que influenciam a biodisponibilidade. Para que um fármaco seja absorvido,
Referências 319 precisa estar em solução e capaz de passar pelo
319 membrana absorvente, que, no caso de fármacos administrados por via
Bibliografia
oral, é o epitélio gastrointestinal.
As propriedades físico-químicas do fármaco que
PONTOS CHAVE
influenciar a dissolução de um fármaco administrado como um sólido
e sua transferência através de uma membrana incluem: seu pKa,
• Há vários fatores que afetam a biodisponibilidade
de uma droga; estes incluem as propriedades da droga
coeficiente de partição octanolewater (log P), ponto de fusão
em si, a formulação e as propriedades do (Tm), taxa de dissolução, solubilidade, estabilidade química e

forma farmacêutica em que o medicamento é administrado. potencial de complexação.
• Propriedades importantes da droga são solubilidade e dissolução A baixa biodisponibilidade do fármaco oral surge como resultado de um ou
taxa, que pode ser influenciada pelo pH e mais do seguinte: baixa permeabilidade, dissolução lenta ou
297
• Intensificadores de permeação • Surfactantes •

Redução do tamanho da partícula
Baixa
permeabilidade Dissolução lenta
Cristalinidade Lipofilicidade
• Dispersões sólidas • • Solubilização micelar •
Sais, ionização Complexação • Cosolventes •
Sistemas de administração de
fármacos autoemulsificantes
• Sais/ionização
Fig. 20.1 Causas de baixa biodisponibilidade de medicamentos orais e abordagens de mitigação.
baixa solubilidade. A baixa solubilidade pode surgir devido à alta camadas limite que envolvem uma partícula esférica em dissolução.
ofilicidade ou cristalinidade dos lábios. Quando o processo de dissolução é controlado por difusão e não envolve
Drogas pouco solúveis em água apresentam um problema em termos reação química, isso equivale à taxa de dissolução:
de obtenção de dissolução satisfatória dentro do trato gastrointestinal que
é necessária para uma boa capacidade de biodisponibilidade. É um
DAðCs CÞ
grande desafio para os químicos medicinais e cientistas farmacêuticos dm=dt ¼ h (20.1)
garantir que os novos medicamentos não sejam apenas farmacologicamente
ativos, mas também tenham solubilidade aquosa suficiente para garantir onde dm/dt é a taxa de dissolução das partículas do fármaco, D é o
uma dissolução rápida o suficiente, geralmente no trato gastrointestinal. coeficiente de difusão do fármaco em solução nos fluidos gastrointestinais
Muitas empresas de distribuição de medicamentos basearam seus (para um fármaco administrado por via oral), A é a área de superfície
negócios no desenvolvimento de novas tecnologias destinadas a melhorar efetiva das partículas do fármaco em contato com o fluidos gastrointestinais,
a distribuição de medicamentos pouco solúveis em água. Os desafios h é a espessura da camada de difusão ao redor de cada partícula do
para alcançar a biodisponibilidade aceitável do fármaco e as abordagens fármaco, Cs é a solubilidade de saturação do fármaco em solução na
para sua melhoria estão resumidos na Fig. 20.1. Esses fatores serão camada de difusão e C é a concentração do fármaco nos fluidos
discutidos neste capítulo. gastrointestinais.
A equação de Noyese-Whitney serve para ilustrar e explicar como

vários fatores fisiológicos e físico-químicos podem influenciar a taxa de
dissolução de um fármaco sólido no trato gastrointestinal. Esses fatores
estão resumidos na Tabela 20.1 e são discutidos nas próximas seções.
Fatores físico-químicos que influenciam a Mais detalhes são fornecidos no Capítulo 2.
biodisponibilidade
Importância da dissolução e solubilidade Fatores fisiológicos que afetam a taxa

Drogas administradas por via oral como um sólido precisam se dissolver de dissolução de drogas
antes de serem absorvidas. A Fig. 20.2 ilustra a dissolução de uma
partícula esférica de medicamento nos fluidos gastrointestinais. A
dissolução de drogas pode ser descrita pela equação de Noyese Whitney O ambiente do trato gastrointestinal pode afetar os parâmetros da equação
(Eq. 20.1). Esta equação, proposta pela primeira vez em 1897, descreve de NoyeseWhitney (Eq. 20.1) e, portanto, a taxa de dissolução de um
a taxa de difusão de um soluto através fármaco. Por exemplo, o
298
Fig. 20.2 A dissolução de uma partícula de droga nos fluidos gastrointestinais.
Tabela 20.1 Fatores físico-químicos e fisiológicos que afetam a dissolução do fármaco no trato gastrointestinal
Fator Parâmetro físico-químico Parâmetro fisiológico
Área de superfície efetiva da Tamanho de partícula, molhabilidade Surfactantes no suco gástrico e bile
droga
Solubilidade na camada de Hidrofilicidade, estrutura cristalina, ponto pH, capacidade tampão, bile, componentes alimentares
difusão de fusão, sais, pKa
Concentração do fármaco em Solubilidade do medicamento Permeabilidade, trânsito, composição e volume do fluido gastrointestinal, fluidos
solução coadministrados, secreções gastrointestinais
Difusividade da droga Tamanho molecular Viscosidade do conteúdo luminal
Espessura da Padrões de motilidade, tempos de trânsito e viscosidade do luminal

camada limite conteúdo
o coeficiente de difusão, D, da droga nos fluidos cada partícula de droga no trato gastrointestinal. Assim, um
gastrointestinais pode ser diminuído pela presença de aumento na motilidade gástrica e/ou intestinal pode aumentar
substâncias que aumentam a viscosidade dos fluidos. Assim, a taxa de dissolução de um fármaco pouco solúvel, diminuindo
a presença de alimentos no trato gastrointestinal pode causar a espessura da camada de difusão ao redor de cada partícula
uma diminuição na taxa de dissolução do fármaco, reduzindo de fármaco.
a taxa de difusão das moléculas do fármaco através da A concentração do fármaco em solução no volume dos
camada de difusão que envolve cada partícula não dissolvida fluidos gastrointestinais, C, será influenciada, entre outros
do fármaco. A presença de surfactantes no suco gástrico e fatores, pela taxa de remoção do fármaco dissolvido por
nos sais biliares afetará tanto a molhabilidade do fármaco absorção através do trato gastrointestinal e pelo volume de
quanto, portanto, sua área de superfície efetiva, A, exposta fluido disponível para dissolução. Estes, por sua vez,
aos fluidos gastrintestinais. A solubilidade observada da droga dependerão da localização do fármaco no trato gastrointestinal
nos fluidos gastrointestinais também pode ser aumentada e do momento da ingestão de alimentos e líquidos. O volume
como resultado da micelização. A espessura da camada de de líquido no estômago a qualquer momento é claramente
difusão, h, será influenciada pelo grau de agitação experimentadoinfluenciado
pelo pela ingestão de líquido.
299
De acordo com a equação de NoyeseWhitney, um menor

concentração do fármaco dissolvido no fluido gastrointestinal, Tabela 20.2 Exemplos de medicamentos em que uma redução na
ou seja, um valor baixo de C, irá favorecer a dissolução mais rápida de tamanho de partícula levou a aumentos na biodisponibilidade
a droga aumentando o valor do termo (Cs e C). Por

Medicamento Aula terapêutica
drogas cuja absorção é limitada pela taxa de dissolução, e
têm boa permeabilidade, o valor de C é normalmente muito baixo
Digoxina glicosídeo cardíaco
devido à absorção concomitante do fármaco. Nesse caso,
Nitrofurantoína Antibiótico
a dissolução ocorre em condições de sumidouro; ou seja, quando o
o valor de C é tão baixo que (Cs e C) se aproxima de Cs. o Medroxiprogesterona Hormônio
conceito de condições de sumidouro, no que diz respeito à dissolução, é
Danazol Esteroide
explicado no Capítulo 2). Assim, para a dissolução do fármaco no
trato gastrointestinal em condições de afundamento, o Noyese Tolbutamida Antidiabético
A equação de Whitney pode ser expressa como
Aspirina Analgésico
DACs
dm = dt ¼ (20.2) Sulfadiazina Antibacteriano
h
Naproxeno Anti-inflamatório não esteróide
Ibuprofeno Anti-inflamatório não esteróide
fenacetina Analgésico
Fatores de drogas que afetam a dissolução Griseofulvina Antifúngico
avaliar
Fenofibrato Agente regulador de lipídios
Aprepitante Antiemético
Os fatores farmacológicos que podem influenciar a taxa de dissolução são os
tamanho de partícula, a molhabilidade, a solubilidade e a forma de Rapamicina Imunossupressor
a droga (incluindo polimorfos, solvatos e se o
Lopinavir/ritonavir Inibidores da protease do HIV
droga é um sal ou uma forma livre).
Área de superfície e tamanho de partícula

Isso pode resultar em concentrações plasmáticas que excedem a
De acordo com NoyeseWhitney (Eq. 20.1), um aumento na concentração mínima segura (Capítulo 21) aumentando a
A área de superfície total do fármaco em contato com os fluidos gastrointestinais probabilidade de efeitos adversos. Assim, para pouco solúvel em água
causará um aumento na taxa de dissolução. drogas é importante que o tamanho das partículas seja bem controlado;
Desde que cada partícula do fármaco esteja intimamente umedecida pelo consequentemente, para tais drogas, um limite para o tamanho das partículas será
fluidos gastrointestinais, a área de superfície efetiva exibida incluído na especificação de substância medicamentosa licenciada
pelo fármaco estará inversamente relacionado com o tamanho de partícula do medicamentos (ver Capítulo 54).
a droga. Portanto, quanto menor o tamanho da partícula, maior a Para alguns medicamentos, particularmente aqueles que são hidrofóbicos,
área de superfície efetiva exibida por uma determinada massa de droga e micronização e outras técnicas de redução de tamanho de partículas secas
mais rápida a taxa de dissolução (consulte o Capítulo 2). Tamanho da partícula podem resultar na agregação do material como resultado
redução provavelmente resultará em aumento da biodisponibilidade, da maior área de superfície criada durante a redução de tamanho
desde que a absorção do fármaco seja a taxa de dissolução levando a uma maior coesão. Isso causará uma redução
limitado. na área de superfície 'efetiva' da droga exposta ao
Um exemplo clássico de efeitos de tamanho de partícula no fluidos gastrointestinais e, portanto, uma redução na sua taxa de dissolução
biodisponibilidade de compostos pouco solúveis é a de e biodisponibilidade. Para superar a agregação
griseofulvina, onde uma redução do tamanho médio de partícula de e para atingir tamanhos de partículas no pequeno micrômetro ou
1
cerca de 10 mm (área de superfície específica de 0,4 m2 g) a 2,7 mm faixa de tamanho nanométrico, a moagem úmida na presença de
1
(área de superfície específica de 1,5 m2 g ) mostrou produzir estabilizadores (geralmente surfactantes) tem sido usada.
aproximadamente o dobro da quantidade de droga absorvida em Existem várias empresas especializadas em entrega de medicamentos
humanos. Consequentemente, muitos pouco solúveis em água, lentamente que podem produzir formas de dosagem sólidas com o fármaco estabilizado
drogas dissolventes são rotineiramente apresentadas em na faixa de tamanho nanométrico para proporcionar maior
forma para aumentar sua área de superfície. biodisponibilidade. Exemplos de produtos comercializados produzidos por
Exemplos de drogas em que uma redução no tamanho da partícula moagem úmida de bolas (Capítulo 10) da substância medicamentosa
demonstrou aumentar a taxa e extensão da absorção oral incluem o imunossupressor sirolimus (Rapamune),
e, portanto, a biodisponibilidade são mostradas na Tabela 20.2. o aprepitant antiemético (Emend) e o regulador lipídico
300
agente fenofibrato (TriCor). Sirolimus tem baixa solubilidade aquosa desafios no desenvolvimento de formulações. A solubilidade aquosa
(w2 mg/mL) e estava inicialmente disponível como uma solução de um fármaco depende de: (i) interações entre moléculas dentro da
líquida à base de lipídios de sabor desagradável. As partículas da rede cristalina (cristalinidade), que podem ser indicadas por seu
droga Sirolimus foram processadas usando a tecnologia Nanocrystal ponto de fusão, conforme descrito no Capítulo 8 e (ii) interações
para produzir uma fina nanodispersão de partículas com um tamanho molécula-solvente do fármaco (hidrofilicidade / lipofilicidade). Uma
de partícula <200 nm. As nanopartículas foram então processadas molécula primeiro precisa ser removida da rede cristalina para poder
em comprimidos de Rapamune que apresentam biodisponibilidade interagir com as moléculas do solvente (Capítulo 2). Um alto ponto
27% maior em comparação com a preparação líquida, além de de fusão indica uma rede cristalina forte, tornando difícil "arrancar"
palatabilidade melhorada. Megace ES é uma nano suspensão de uma molécula da rede.
acetato de megestrol administrada por via oral para o tratamento da
perda de apetite ou perda de peso em pacientes com AIDS. É uma Partículas sólidas onde a solubilidade é limitada por propriedades
reformulação de uma suspensão oral padrão usando a tecnologia de estado sólido são coloquialmente referidas como moléculas de
Nanocrystal para aumentar a taxa de dissolução, taxa de absorção 'pó de tijolo', em referência à sua estrutura compacta. Valores de log
e capacidade de biodisponibilidade da formulação original. A P elevados indicam moléculas lipofílicas com solubilidade limitada
formulação tem viscosidade reduzida e permite que um quarto do por solvatação; moléculas com um log P alto não exibem interações
volume seja dosado, auxiliando na deglutição e aderência do paciente. favoráveis com a água e são algumas vezes chamadas de moléculas
de 'bola de graxa'.
A identificação dos obstáculos na solubilidade do fármaco
Agentes umectantes
permite o desenvolvimento de abordagens de formulação específicas
Além da moagem com agentes umectantes, a área de superfície para melhorar a absorção (Fig. 20.1). A forma cristalina e os solvatos
'efetiva' de drogas hidrofóbicas pode ser aumentada pela adição de são propriedades de estado sólido do fármaco, enquanto a ionização
um agente umectante à formulação, como os surfactantes diz respeito às propriedades físico-químicas do fármaco, bem como
polissorbato 80 ou lauril sulfato de sódio. Isso aumenta a área de à sua interação com o solvente.
contato microscópica entre a superfície do pó e o fluido gastrointestinal.
Forma de cristal
A presença de polissorbato 80 em uma suspensão fina de
fenacetina (tamanho médio de partícula inferior a 75 mm) aumentou Polimorfismo. Muitos fármacos podem existir em mais de uma
muito a taxa e extensão da absorção de fenacetina em voluntários forma cristalina. Essa propriedade é chamada de polimorfismo, e
humanos em comparação com a suspensão de mesmo tamanho cada forma cristalina é conhecida como polimorfo (discutido em
sem um agente umectante. O polissorbato 80 melhora a umectação detalhes no Capítulo 8). Conforme discutido nos Capítulos 2 e 8, um
e a penetração do solvente das partículas do fármaco. Minimizando polimorfo metaestável geralmente exibe uma taxa de dissolução
a agregação de partículas suspensas; uma grande área de superfície mais rápida do que o polimorfo estável correspondente.
efetiva é mantida. O formulador deve ser Consequentemente, a forma polimórfica metaestável de um fármaco
cientes de que os efeitos da molhabilidade são altamente específicos da droga. pouco solúvel pode exibir uma capacidade de biodisponibilidade
Se um aumento na área de superfície efetiva de um fármaco não aumentada em comparação com a forma polimórfica estável.
aumenta sua taxa de absorção, é provável que o processo de Um exemplo clássico da influência do polimorfismo na
dissolução não seja limitante da taxa de absorção do fármaco. biodisponibilidade do fármaco é fornecido pelo palmitato de
cloranfenicol. Esta droga existe em três formas cristalinas designadas
A, B e C. À temperatura e pressão normais, a forma A é o polimorfo
Solubilidade na camada de difusão, Cs
estável, a forma B é o polimorfo metaestável e a forma C é o
A solubilidade aquosa do fármaco é um fator crítico na determinação polimorfo instável. O polimorfo C é muito instável para ser incluído
da taxa de dissolução. A dissolução lenta decorrente da baixa em uma forma de dosagem, mas o polimorfo B, a forma metaestável,
solubilidade aquosa muitas vezes leva à baixa biodisponibilidade é suficientemente estável. Os perfis plasmáticos de cloranfenicol de
oral do fármaco. suspensões administradas por via oral contendo proporções variadas
A taxa de dissolução de um fármaco sob condições de imersão, de formas polimórficas A e B foram investigados. A extensão da
de acordo com a equação de Noyese-Whitney (Eq. 20.2), é absorção do cloranfenicol aumentou à medida que a proporção da
diretamente proporcional à sua solubilidade na camada de difusão forma polimórfica B do palmitato de cloranfenicol foi aumentada em
que envolve cada partícula de fármaco em dissolução, Cs. A cada suspensão. Isto foi atribuído à taxa de dissolução in vivo mais
solubilidade aquosa de um fármaco depende das interações entre rápida da forma polimórfica metaestável (forma B). Após a dissolução,
as moléculas da rede cristalina, interações intermoleculares com a o palmitato de cloranfenicol é hidrolisado para dar cloranfenicol livre
solução na qual está se dissolvendo e as mudanças de entropia em solução, que é então absorvido. A forma polimórfica estável de
associadas à dissolução. palmitato de cloranfenicol (forma A) se dissolve tão lentamente e
Estima-se que quase dois terços dos fármacos em
desenvolvimento apresentem baixa solubilidade aquosa, apresentando assim
301
conseqüentemente é hidrolisado tão lentamente em cloranfenicol in 6000

vivo que este polimorfo é virtualmente ineficaz clinicamente.
A importância do polimorfismo para a biodisponibilidade gastrointestinal
do palmitato de cloranfenicol é refletida por um limite sendo colocado 5000
no conteúdo da forma polimórfica inativa, A, em uma mistura de
palmitato de cloranfenicol.
Sólidos amorfos. Além de exibir diferentes formas polimórficas, um 4000
fármaco também pode existir na forma amorfa (ver Capítulo 8). Esta
forma geralmente se dissolve mais rapidamente do que a(s) forma(s)
cristalina(s). Isso é discutido mais adiante neste capítulo. Solubilidade
mL)
(ÿg/
3000
Solvatos. Outra variação na forma cristalina de um fármaco pode

ocorrer se o fármaco for capaz de se associar a moléculas de solvente 2000
para produzir formas cristalinas conhecidas como solvatos (discutido
no Capítulo 8). Quando a água é o solvente, o solvato formado é
chamado de hidrato. Geralmente, quanto maior a hidratação do cristal, 1000
menor a taxa de dissolução e a solubilidade em meio aquoso. Por
exemplo, a forma anidra de dissolução mais rápida da ampicilina é
absorvida em maior extensão tanto pelas cápsulas duras quanto por
0 2,00 3,00 4,00 5,00 6,00 7,00 9,00 8,00 10,00
uma suspensão aquosa do que a forma tri-hidratada de dissolução
mais lenta. Em contraste, existem exemplos em que a solubilidade de pH
um fármaco aumenta com a formação de um hidrato (ver, por exemplo, Fig. 20.3 Perfil de pH-solubilidade do dipiridamol (fármaco
o caso da eritromicina ilustrado na Fig. 8.5). fracamente básico com pKa 6,4). (De Mitra, A., Fadda, HM, 2014.
Efeito de surfactantes, esvaziamento gástrico e forma de dosagem
na supersaturação de dipiridamol em um modelo in vitro simulando
Como as formas de hidrato e não-hidrato geralmente exibem
o estômago e o duodeno. Mol. Pharm. 11, 2835e2844.)
diferenças nas taxas de dissolução, elas também podem apresentar
diferenças na biodisponibilidade, particularmente no caso de drogas
pouco solúveis que exibem biodisponibilidade limitada à taxa de dissolução. Para drogas fracamente básicas, existem duas espécies em
solução, suas proporções dependendo do pH. Em pH baixo (o ambiente
gástrico de um adulto jovem em jejum é wpH 2), a forma ionizada da
Grau de ionização droga (BH+) predomina. Em pH alto (mais abaixo no intestino),
No caso de drogas que são eletrólitos fracos, sua solubilidade aquosa predomina a base livre (B), que tem menor solubilidade em comparação
depende do pH do fluido de dissolução (conforme discutido no Capítulo com sua contraparte ionizada.
2). Portanto, no caso de uma forma de dosagem sólida administrada Aumentar o pH do fluido gástrico reduz a ionização e a solubilidade
por via oral contendo um fármaco eletrólito fraco, a taxa de dissolução de drogas fracamente básicas no estômago. Os inibidores da bomba
do fármaco será influenciada por sua solubilidade e pelo pH na camada de prótons (IBPs) reduzem as secreções de ácido gástrico, elevando
de difusão que envolve cada partícula do fármaco em dissolução. O assim o pH gástrico para wpH 5,5. Os triazólicos antifúngicos,
pH dentro da camada de difusão e o pH do microclima e para um cetoconazol, itraconazol e posaconazol, são bases fracas e suas taxas
eletrólito fraco serão afetados pelo pKa e solubilidade do fármaco em de dissolução são particularmente sensíveis ao pH gástrico. A dosagem
dissolução, e pelo pKa e solubilidade dos tampões nos fluidos de posaconazol após o omeprazol IBP demonstrou diminuir a extensão
gastrointestinais a granel. Assim, diferenças na taxa de dissolução da absorção em 40% (Fig. 20.4), enquanto a administração de
serão esperadas em diferentes regiões do trato gastrointestinal à posaconazol com Coca-Cola (bebida ácida com pH ¼ 2,5) aumentou a
medida que o pH muda. exposição sistêmica em 70% em comparação com quando posaconazol
foi administrado com água.
A solubilidade de drogas fracamente ácidas aumenta com o
aumento do pH e, assim, à medida que uma droga fracamente ácida Embora seja predominantemente a forma não ionizada da droga
desce pelo trato gastrointestinal, do estômago para o intestino, sua que é absorvida, a droga precisa estar em solução primeiro. A forma
solubilidade aumentará. Por outro lado, fármacos fracamente básicos não ionizada (B) permeia a membrana gastrointestinal lipofílica mais
apresentam solubilidade muito maior nas condições ácidas do facilmente do que seus íons carregados. Como (BH+) e (B) estão em
estômago em comparação com o intestino delgado (veja o exemplo do equilíbrio um com o outro, quando (B) é absorvido é reposto (Fig. 20.5).
dipiridamol na Fig. 20.3). É importante, portanto, que as bases fracas Assim, os efeitos sobre a biodisponibilidade do fármaco da alteração
pouco solúveis em água se dissolvam rapidamente no estômago, pois do pH gástrico são observados para fármacos do Sistema de
a taxa de dissolução no intestino delgado será muito mais lenta. Classificação Biofarmacêutica (SBC) classe II e classe IV, com
absorção limitada por solubilidade.
302
450
360
270
Concentração
posaconazol
(nmol/
de
L)
180
90
0
0 10 20 30 40 50
hora (min)
Coca Coca-Cola + Esomeprazol

Água Esomeprazol
Fig. 20.4 Perfis de tempo de concentração plasmática de posaconazol em indivíduos saudáveis sob diferentes condições de administração. (Adaptado
de Walravens, J., Brouwers, J., Spriet, I. et al., 2011. Efeito do pH e comedicação com esomeprazol no trato gastrointestinal
absorção de posaconazol: monitorização das concentrações intraluminais e plasmáticas do fármaco. Clin. Farmacocineta. 50, 725e734.)
Para drogas fracamente básicas com absorção limitada de permeabilidade

B + H 3O+ (BCS classe III), a alteração da solubilidade do fármaco por meio de
BH+ + H2O
alterações do pH não afeta a biodisponibilidade. A classificação BCS
de drogas é descrito em detalhes no Capítulo 21.
Pacientes oncológicos frequentemente recebem tratamento com IBPs,
mucosa GI Antagonistas ou antiácidos do receptor H2 para aliviar os sintomas
dispepsia causada por malignidade ou quimioterapia. este
[B] permeia o GI demonstrou afetar significativamente a biodisponibilidade de
mucosa e será drogas anticancerígenas fracamente básicas. Redução de até duas vezes em
B reabastecido, uma vez que está em a área droga-plasma sob a curva (AUC) e Cmax de
equilíbrio com [BH+]. os inibidores da quinase BCS classe II (dastainib, erlotinib e
Fig. 20.5 Equilíbrio entre formas ionizadas e não ionizadas de gefitinibe) foram observados quando os medicamentos foram
drogas fracamente básicas e permeabilidade gastrointestinal (GI). coadministrado com IBPs (Tabela 20.3).
Tabela 20.3 Alterações na biodisponibilidade de drogas anticancerígenas orais em pacientes recebendo tratamento com redutores de ácido
agentes
Droga (dose) Agente redutor de ácido Mudança média na AUC Mudança média em Cmax
Dasatinibe (50 mg) famotidina Y61% Y63
Erlotinibe (150 mg) Omeprazol Y46% Y61%
Gefitinibe (250 mg) Ranitidina Y44% Y70%
Fonte: Budha, NR, Frymoyer, A., Smelick, GS, et al. 2012. Interações de absorção de drogas entre agentes anticancerígenos direcionados orais e IBPs: é
Solubilidade dependente do pH é o calcanhar de Aquiles da terapia direcionada? Clin. Pharmacol. Lá. 92, 203e213.
303
Fatores que afetam a concentração do Adsorção do fármaco

fármaco em solução nos fluidos A administração concomitante de medicamentos e medicamentos
gastrointestinais contendo adsorventes sólidos (por exemplo, misturas antidiarreicas)
pode resultar na interferência dos adsorventes na absorção de
medicamentos pelo trato gastrointestinal. A adsorção de um
A velocidade e a extensão da absorção de um fármaco dependem fármaco em adsorventes sólidos, como caulim ou carvão ativado,
da concentração efetiva desse fármaco, ou seja, da concentração pode reduzir sua taxa e/ou extensão de absorção, diminuindo a
do fármaco em solução nos fluidos gastrointestinais, que está em concentração efetiva do fármaco em solução e, portanto, aquela
uma forma absorvível. Complexação, solubilização micelar, que está disponível para absorção.
adsorção e estabilidade química são as principais propriedades Uma consequência da concentração reduzida do fármaco livre em
físico-químicas que podem influenciar a concentração efetiva do solução no local de absorção será uma redução na taxa de
fármaco nos fluidos gastrointestinais. Estes são discutidos aqui. absorção do fármaco. Se há também uma redução na extensão
da absorção dependerá se a interação droga-adsorvente é
prontamente reversível. Se o fármaco absorvido não for
prontamente liberado do adsorvente sólido para substituir o
Complexação
fármaco livre que foi absorvido pelo trato gastrointestinal, haverá
A complexação (interação covalente ou não covalente com outro também uma redução na extensão da absorção.
composto) de um fármaco pode ocorrer dentro da forma
farmacêutica e/ou nos fluidos gastrointestinais e pode ser benéfica Um exemplo de interação fármaco-adsorvente que reduz a
ou prejudicial à absorção. extensão da absorção é aquela entre a promazina e o carvão
A mucina, presente nos fluidos gastrointestinais, forma ativado. As propriedades adsorventes do carvão ativado são
complexos com algumas drogas. Por exemplo, a estreptomicina exploradas em seu uso como antídoto para superdosagem de
liga-se à mucina, reduzindo assim a concentração disponível do medicamentos administrados por via oral, como carbamaz epina
fármaco para absorção. Pensa-se que isto pode contribuir para a e fenobarbital.
sua fraca biodisponibilidade. Outro exemplo de complexação é a Deve-se ter cuidado quando excipientes insolúveis são
formação de complexos insolúveis de tetraciclinas com cálcio e de incluídos em formas de dosagem para garantir que o medicamento
complexos insolúveis de bifosfonatos com alimentos, discutidos não seja adsorvido a eles. O talco, que pode ser incluído em
no Capítulo 19. comprimidos como deslizante, interfere na absorção da
A biodisponibilidade de algumas drogas pode ser reduzida cianocobalamina devido à sua capacidade de adsorver esta vitamina.
pela presença de certos excipientes na forma farmacêutica. A
presença de cálcio (por exemplo, do diluente fosfato dicálcico) em
uma forma de dosagem de tetraciclina reduz sua biodisponibilidade Estabilidade química do fármaco nos fluidos
através da formação de um complexo pouco solúvel. Outros gastrointestinais
exemplos de complexos que reduzem a biodisponibilidade de Se o fármaco for instável nos fluidos gastrointestinais, a quantidade
drogas são aqueles entre anfetamina e carboximetilcelulose sódica disponível para absorção será reduzida, assim como sua
e entre fenobarbital e polietileno glicol (PEG) 400. A complexação biodisponibilidade. A instabilidade nos fluidos gastrointestinais é
entre drogas e excipientes provavelmente ocorre com bastante geralmente causada por hidrólise ácida ou enzimática. Quando
frequência em formas farmacêuticas líquidas e pode ser benéfica um fármaco é instável no fluido gástrico, sua extensão de
para a estabilidade física do fármaco. forma de dosagem. degradação será minimizada (e, portanto, sua biodisponibilidade
aumentada) se permanecer no estado sólido no fluido gástrico e
se dissolver apenas no fluido intestinal.
O conceito de retardar a dissolução de um fármaco até atingir
Solubilização micelar
o intestino delgado tem sido empregado para aumentar a
A solubilização micelar (isto é, o processo de incorporação de um biodisponibilidade da eritromicina no trato gastrointestinal.
material (o solubilizado) em micelas; ver Capítulos 5 e 20) pode O revestimento gastrorresistente de comprimidos contendo a base
aumentar a solubilidade de drogas no trato gastrointestinal. A livre eritromicina tem sido usado para proteger a droga do fluido
capacidade dos sais biliares de solubilizar drogas depende gástrico. O revestimento gastrorresistente resiste ao fluido gástrico,
principalmente da lipofilicidade da droga. Os alimentos mas é rompido ou dissolvido na faixa de pH menos ácido do
desencadeiam as contrações da vesícula biliar, o que aumenta a intestino delgado (discutido posteriormente neste capítulo e nos
secreção de sais biliares no lúmen gastrointestinal. Esse é um dos Capítulos 32 e 33). Um método alternativo para proteger um
mecanismos pelos quais a alimentação aumenta a absorção de fármaco suscetível do fluido gástrico, empregado para a
alguns fármacos BCS classe II, como a griseofulvina e o albendazol. eritromicina, é a administração de derivados químicos do fármaco original.
Esses derivados, ou pró-drogas (veja mais adiante neste capítulo),
304
exibem solubilidade limitada (e, portanto, dissolução mínima) no do fármaco, [HA] e [A] são as respectivas concentrações das formas
fluido gástrico, mas uma vez no intestino delgado liberam o fármaco não ionizadas e ionizadas do fármaco fracamente ácido, que estão
original para ser absorvido. Por exemplo, o estearato de eritromicina, em equilíbrio e em solução no fluido gastrointestinal, e pH refere-se
após passar pelo estômago não dissolvido, dissolve-se e dissocia- ao pH do ambiente ambiente das espécies ionizadas e não ionizadas
se no fluido intestinal, originando a base livre eritromicina, que é aí (ou seja, os fluidos gastrointestinais).
absorvida.
Os IBPs omeprazol e esomeprazol são lábeis em ácido e, Para drogas fracamente básicas, possuindo um único grupo
portanto, são formulados em um sistema granulado revestido ionizável (por exemplo, clorpromazina, eritromicina, morfina), a
gastrorresistente multiunidade. A instabilidade nos fluidos equação análoga é
gastrointestinais é uma das razões pelas quais muitos medicamentos
½BHþ
semelhantes a peptídeos são mal absorvidos quando administrados por via oral. log ¼ pKa pH ½B (20,4)
Esta é uma forma ligeiramente rearranjada da Eq. 3.19 onde

Dissociação de drogas e [BH+] e [B] são as respectivas concentrações das formas ionizada
lipossolubilidade e não ionizada do fármaco básico fraco, que estão em equilíbrio e
A constante de dissociação e a lipossolubilidade de um fármaco no em solução nos fluidos gastrointestinais.
pH do local de absorção muitas vezes influenciam as características Portanto, de acordo com essas equações, um fármaco
de absorção de um fármaco em todo o trato gastrointestinal. fracamente ácido, com pKa de 3,0, será predominantemente (98,4%)
não ionizado no fluido gástrico em pH 1,2 e quase totalmente
(99,98%) ionizado no fluido intestinal em pH 6,8. Por um cálculo
Hipótese de partição de pH da absorção do fármaco A inter- semelhante, um fármaco menos ácido, com pKa de 5, será quase
relação entre o grau de ionização de um fármaco de eletrólito fraco totalmente (99,98%) ionizado em pH gástrico de 1,2 e
(determinado por sua constante de dissociação e o pH no local de predominantemente (98,4%) não ionizado em pH intestinal de 6,8. É
absorção) e a extensão da absorção está incorporada na hipótese a forma não ionizada da droga que é absorvida.
de partição de pH da absorção do fármaco , proposto pela primeira Na prática, ocorre muito pouca absorção no estômago e a maior
vez por Overton em 1899. parte da absorção do fármaco ocorre no intestino delgado. Uma vez
Embora seja uma simplificação excessiva do complexo processo de que as formas ionizada e não ionizada do fármaco estão em
absorção no trato gastrointestinal, a hipótese de partição do pH equilíbrio com cada uma, à medida que a forma não ionizada está
fornece uma estrutura útil para a compreensão da via passiva sendo absorvida, ela será reposta.
transcelular de absorção, que é a preferida pela maioria das drogas. Embora útil para entender a absorção de drogas ionizáveis, a
hipótese da partição do pH tem algumas limitações. Por exemplo,
De acordo com a hipótese da partição do pH, o epitélio apesar de seu alto grau de ionização, os ácidos fracos ainda são
bem absorvidos no intestino delgado, devido à grande área de
gastrointestinal atua como uma barreira lipídica para drogas que
são absorvidas por difusão passiva; aqueles que são lipossolúveis superfície disponível para absorção.
passarão pela barreira. Como a maioria das drogas são eletrólitos A camada mucosa não agitada através da qual o fármaco deve se
fracos, a forma não ionizada de drogas fracamente ácidas ou difundir e o movimento da água para dentro e para fora do lúmen do
básicas (isto é, a forma lipossolúvel) passará através do epitélio trato gastrointestinal também são fatores complicadores.
gastrointestinal, enquanto o epitélio gastrointestinal é impermeável
ao epitélio ionizado (isto é, pouco lipossolúvel). ) forma de tais Solubilidade em
drogas. Conseqüentemente, de acordo com a hipótese da partição
do pH, a absorção de um eletrólito fraco será determinada lípidos Vários fármacos são pouco absorvidos no trato
principalmente pela extensão em que o fármaco existe em sua forma gastrointestinal, apesar da predominância das suas formas não
não ionizada no local de absorção. ionizadas. Por exemplo, os barbitúricos barbital e tiopental têm
A extensão em que uma droga fracamente ácida ou básica se constantes de dissociação semelhantes e pKa de 7,8 e 7,6
ioniza em solução no fluido gastrointestinal pode ser calculada respectivamente e, portanto, graus de ionização semelhantes no pH
usando a forma apropriada da equação de Hendersone-Hasselbalch intestinal. No entanto, o tiopental é muito melhor absorvido do que o
(discutida mais adiante no Capítulo 3). Para um fármaco fracamente barbital por razões de lipossolubilidade.
ácido com um único grupo ionizável (por exemplo, aspirina, O tiopental, sendo mais lipossolúvel do que o barbital, tem maior
fenobarbital, ácido ascórbico), a equação assume a forma afinidade pela membrana gastrointestinal e, portanto, é muito mais
bem absorvido.
½A log ¼ pH pKa ½HA (20.3) Uma indicação da lipossolubilidade de um fármaco e, portanto,

se esse fármaco é suscetível de ser transportado através das
Esta é uma forma ligeiramente rearranjada da Eq. 3.16 onde membranas, é dada por sua capacidade de partição entre um
pKa é o logaritmo negativo da constante de dissociação do ácido solvente semelhante a lipídio e água ou um tampão aquoso. Isto é
305
conhecido como coeficiente de partição da droga e é uma medida de sua

lipofilicidade (discutido mais adiante no Capítulo 23). Tabela 20.4 Pró-drogas com solubilidade lipídica aumentada
e absorção oral
coeficiente de partição
concentração do fármaco na fase orgânica (20.5) Pró-droga Éster de droga ativa

¼
concentração do fármaco na fase aquosa

Pivampicilina Ampicilina Pivaloiloximetil
O coeficiente de partição, P, é a razão entre a concentração do fármaco
bacampicilina Ampicilina Carbonato
em uma fase orgânica que não é miscível
com água e em fase aquosa a temperatura constante. Como esta relação Carindacilina Carbenicilina Indanil
normalmente abrange várias ordens de Cefuroxima Acetil Cefuroxima Acetiletil
magnitude, geralmente é expresso como o logaritmo, log P. O
solvente geralmente selecionado para imitar a membrana biológica, Enalapril enalaprilato 1-ácido carboxílico
por causa de suas muitas propriedades semelhantes, é n-octanol. Buterol Terbutalina Dibutil
O coeficiente de partição efetivo, levando em conta
Valaciclovir Aciclovir L-Valil (aminoácido)
o grau de ionização do fármaco, é conhecido como o
coeficiente de distribuição, que também é normalmente expresso como Fosamprenavir Amprenavir Fosfato
o logaritmo (log D); é dado pelo seguinte
equações:
Para ácidos: químicos podem considerar fazer uma pró-droga lipossolúvel para
aumentar a absorção. Um pró-fármaco é uma modificação química,
½ HA org
D¼ (20,6) freqüentemente um éster de uma droga existente, que se converte novamente em
½ HA aq þ ½A aq o composto original como resultado do metabolismo pelo corpo.
ou Um pró-fármaco em si não tem atividade farmacológica. Exemplos de
pró-drogas que têm sido usadas com sucesso para aumentar a
log D ¼ log P ½1 þ antilogðpH pKaÞ (20,7)
lipossolubilidade e, portanto, a absorção de suas drogas originais são
Para bases: mostrado na Tabela 20.4.
½B
D¼ org
(20.8)
½B
aq þ ½BHþ aq
ou
Melhorar a biodisponibilidade de
drogas devido à baixa solubilidade aquosa
log D ¼ log P ½1 þ antilogðpKa pHÞ A lipofilicidade (20,9)
de um fármaco é um parâmetro crítico a ser

Várias estratégias podem ser empregadas na tentativa de melhorar
estudado no processo de descoberta de medicamentos. Polar relativamente grande
a biodisponibilidade de drogas que têm baixa solubilidade aquosa. É
moléculas, ou seja, aquelas que são pouco lipossolúveis (log P < 0),
teoricamente possível manipular as moléculas
como gentamicina, ceftriaxona, heparina e estreptoquinase,
estrutura de um medicamento pouco solúvel em água para torná-lo mais
são pouco absorvidos após a administração oral e, portanto,
hidrofílico, por exemplo, adicionando grupos hidrofílicos, como
devem ser administrados por injeção. Moléculas menores que
como OH. No entanto, tal opção não é encontrada em
de natureza pouco lipossolúvel e hidrofílica, como o aten olol, pode ser
prática, pois nesta fase de desenvolvimento a estrutura do
absorvido pela via paracelular. Solúvel em lípidos
porção ativa é fixa. Outras estratégias incluem o uso de sais
drogas com coeficientes de partição favoráveis (ou seja, log P > 0) são
em vez da molécula original e da droga supersaturante
geralmente absorvido após administração oral. Drogas que são
Sistemas de entrega. Estes são discutidos por sua vez abaixo.
muito lipossolúveis (log P > 3) tendem a ser bem absorvidos, mas
também são mais susceptíveis ao metabolismo e
depuração biliar. Embora não exista uma regra geral que possa ser Sais
aplicado a todas as moléculas de drogas, dentro de uma série homóloga,
A formação de sais de drogas pode aumentar significativamente a
como os barbitúricos ou b-bloqueadores, a absorção de drogas geralmente
solubilidade e dissolução, uma vez que a forma ionizada do
aumenta à medida que a lipofilicidade aumenta.
fármaco tem uma solubilidade muito maior. Por exemplo, o sódio
sal de um ácido fraco se dissociará da seguinte forma:
Pró-drogas
NaA4A þ Na þ (20.10)
Se a estrutura de um composto não pode ser modificada para produzir
a lipossolubilidade ligeiramente mais alta necessária, enquanto no onde A é o íon da droga e Na+ é seu contra-íon. o
ao mesmo tempo mantendo a atividade farmacológica, concentração da droga multiplicada pelo contra-íon
306
concentração em qualquer pH dará o produto de solubilidade Ksp, ou seja itraconazol. Alguns sais têm solubilidade e taxa de dissolução mais baixas
do que a forma livre (por exemplo, sais de alumínio de ácidos fracos e sais
de pamoato de bases fracas). Nesses casos, filmes insolúveis de hidróxido
Ksp ¼ ½A ½Na (20.11)
de alumínio ou ácido pamoico revestem os sólidos dissolvidos quando os
O perfil de solubilidade do pH de um ácido fraco na presença de contra- sais são expostos a um ambiente básico ou ácido, respectivamente.
íons depende do produto de solubilidade do fármaco ionizado e seus contra-
íons.
Existem muitos exemplos de formação de sal melhorando a taxa e Em geral, sais pouco solúveis retardam a absorção e podem, portanto,
extensão da absorção. A taxa de dissolução de tolbutamida sódica em HCl ser usados para sustentar a liberação do fármaco. Uma forma de sal pouco
0,1 M é 5000 vezes mais rápida do que
solúvel é geralmente usada para formas de dosagem em suspensão. A
a do ácido livre. A administração oral de um disco não desintegrante do sal
droga antipsicótica olanzapina é formada como o sal pouco solúvel pamoato
de sódio de tolbutamida de dissolução mais rápida produz uma diminuição de olanzapina, que está disponível como suspensão de liberação prolongada
muito rápida do nível de glicose no sangue (consequência da rápida taxa de para injeção intramuscular a cada duas ou quatro semanas para melhorar a
absorção do fármaco), seguida de uma rápida recuperação. Em contraste, adesão em pacientes que sofrem de esquizofrenia.
um disco não desintegrante do ácido livre de tolbutamida produz uma taxa
muito mais lenta de diminuição do nível de glicose no sangue (uma Embora as formas de sal sejam frequentemente selecionadas para
consequência da taxa mais lenta de absorção do fármaco) que é mantida aumentar a biodisponibilidade, outros fatores, como estabilidade química,
por um longo período de tempo. higroscopicidade, capacidade de fabricação e cristalinidade, serão
considerados durante a seleção do sal e podem impedir a seleção de um sal
O anti-inflamatório não esteróide naproxeno foi originalmente específico. O sal de sódio da aspirina (ácido acetilsalicílico), acetilsalicilato
comercializado como o ácido livre para o tratamento da artrite reumatóide e de sódio, é muito mais propenso à hidrólise do que a própria aspirina. Uma
da osteoartrite. No entanto, o sal de sódio (naproxeno sódico) é absorvido maneira de superar as instabilidades químicas ou outras características
mais rapidamente, devido à sua dissolução mais rápida e, portanto, é mais indesejáveis dos sais é formar o sal in situ ou adicionar excipientes básicos/
eficaz e, portanto, substituiu amplamente a forma de ácido livre em ácidos (modificadores de pH) à formulação de drogas com solubilidade pH-
medicamentos. Por outro lado, as formas de sais fortemente ácidas de dependente. Os modificadores de pH modulam o pH na camada de difusão,
drogas fracamente básicas (por exemplo, cloridrato de clorpromazina) melhorando assim a solubilidade do fármaco e a taxa de dissolução. Os
dissolvem-se mais rapidamente nos fluidos gástricos e intestinais do que as acidificantes que foram investigados para drogas fracamente básicas incluem;
bases livres (por exemplo, clorpromazina). A presença de ânions fortemente ácido cítrico, ácido succínico e ácido tartárico. Os alcalinizantes estudados
ácidos (por exemplo, íons Cl) na camada de difusão ao redor de cada para drogas fracamente ácidas incluem; fosfato de cálcio, hidróxido de
partícula de fármaco garante que o pH nessa camada seja menor do que o magnésio e carbonato de sódio.
pH da massa no fluido gástrico ou no fluido intestinal.
Este pH mais baixo aumentará a solubilidade do fármaco na camada de

difusão.
Sistemas de Entrega de Medicamentos Supersaturados
A administração oral de uma forma de sal de uma droga fracamente
básica em uma forma de dosagem oral sólida geralmente garante que a Outra abordagem para melhorar a biodisponibilidade de fármacos pouco
dissolução ocorra no fluido gástrico antes que a droga passe para o intestino solúveis em água é usar sistemas de liberação de fármacos supersaturados
delgado, onde as condições de pH são desfavoráveis para a dissolução. (SDDS). Esses sistemas apresentam drogas aos fluidos gastrointestinais em
Assim, o fármaco deve ser administrado em solução no principal local de concentrações acima de seu equilíbrio de solubilidade (ou seja, a droga está
absorção, o intestino delgado. supersaturada). Isso pode ser representado pelo chamado 'Modelo da
Se a absorção for suficientemente rápida, é improvável que a precipitação Primavera e do Pára-quedas' (Fig. 20.6), que é uma descrição ilustrativa de
do fármaco dissolvido afete significativamente a biodisponibilidade. É uma droga que se dissolve rapidamente e atinge concentrações muito altas,
importante estar ciente de que os sais de cloridrato podem sofrer um efeito ou seja, ela 'salta' para um estado supersaturado e depois retorna
de íon comum devido à presença de íons cloreto no estômago (também lentamente , ou seja, 'pára-quedas' para a sua solubilidade de equilíbrio. O
discutido no Capítulo 2). estado supersaturado é termodinamicamente instável e a droga irá precipitar
Consequentemente, a dissolução in vitro de um sal sulfato pode ser e retornar ao seu estado de equilíbrio. Se, no entanto, o fármaco for mantido
significativamente mais rápida em ácido clorídrico do que a do sal cloridrato, no estado supersaturado metaestável por tempo suficiente para permitir a
produzindo biodisponibilidade melhorada. absorção do fármaco, então a biodisponibilidade será melhorada. A inclusão
Os sais de sódio de drogas ácidas e os sais de cloridrato de drogas de polímeros na formulação como inibidores de precipitação fornece um
básicas são de longe os mais comuns. No entanto, muitas outras formas de 'pára-quedas' que mantém o fármaco no estado supersaturado por um
sal são cada vez mais empregadas (ver Capítulo 23). Uma das limitações período prolongado de tempo e retarda o retorno ao equilíbrio de solubilidade
da formação de sal é que o grau de aumento da solubilidade pode ser inferior. SDDS
insuficiente para drogas com solubilidade aquosa muito baixa, por exemplo,
307
A forma converte-se lentamente na forma cristalina mais

termodinamicamente estável, com uma perda concomitante de eficácia
terapêutica. Assim, a menos que sejam tomadas precauções adequadas
para assegurar a estabilidade da forma amorfa menos estável e mais
eficaz do ponto de vista terapêutico de uma droga em uma forma de
Primavera + pára-quedas
Concentração
drogas
de dosagem, podem ocorrer variações inaceitáveis na eficácia terapêutica.
Primavera Várias tecnologias de entrega de fármacos pouco solúveis

dependem da estabilização do fármaco em sua forma amorfa para
aumentar a solubilidade, dissolução e absorção do fármaco.
cheque
Droga cristalina
Tempo
Dispersões sólidas amorfas
Fig. 20.6 Conceito de 'Primavera e Pára-quedas' ilustrando a Em dispersões sólidas amorfas (ASDs), o fármaco é disperso em sua
dissolução do fármaco para formar soluções supersaturadas. (De forma amorfa em um carreador inerte, que geralmente é um polímero
Brough, C, Williams III, RO, 2013. Dispersões sólidas amorfas e ou uma mistura de surfactante e polímero (Fig. 20.7).
tecnologias de nanocristais para entrega de drogas pouco solúveis em água. Int. J.
Farmácia. 453, 157e166.)
O carreador polimérico melhora a dissolução da droga, bem como
sua estabilidade física no estado sólido. Enquanto os ASDs proporcionam
pode ser alcançado através da ionização de drogas, sólidos amorfos e uma melhora dramática na taxa aparente de dissolução e solubilidade
preparações de co-solventes. da droga, as drogas amorfas têm uma instabilidade física inerente
devido à sua estrutura desordenada e maior energia livre. A formulação
de medicamentos amorfos estáveis apresenta um desafio significativo;
Ionizacao
até o momento, menos de 20 produtos comercializados utilizam
A supersaturação do fármaco pode ser fisiologicamente desencadeada dispersões sólidas (Tabela 20.5). Esses produtos mostraram aumentos
pelo gradiente de pH do estômago para o intestino delgado. de até 20 vezes na AUC plasmática da droga em comparação com suas
Fármacos fracamente básicos são ionizáveis e apresentam solubilidade contrapartes cristalinas.
muito maior nas condições ácidas do estômago em comparação com o A forma amorfa da droga gera concentrações supersaturadas da droga
intestino delgado. Depois que o fármaco se dissolve no estômago e nos fluidos gastrointestinais que são maiores do que as concentrações
chega ao intestino delgado, pode existir um fármaco básico no estado geradas com a droga em sua forma cristalina. O polímero mantém as
supersaturado, ou seja, em solução em concentração acima de sua concentrações da droga em níveis supersaturados por um período
solubilidade. Uma vez atingida a supersaturação, o fármaco pode sustentado.
precipitar quase imediatamente ou permanecer no estado supersaturado ASDs são preparados por evaporação de solvente ou resfriamento
por algum tempo antes de precipitar. por fusão; os métodos de fabricação mais comuns são a secagem por
pulverização, liofilização (liofilização) ou extrusão por fusão a quente
(descrito abaixo). Idealmente, os ASDs existem como um sistema
monofásico com todas as moléculas do fármaco intimamente misturadas
Sólidos amorfos Os
com o carreador para formar uma “solução sólida” ou “dispersão em
medicamentos podem existir em formas amorfas (consulte o Capítulo nível molecular”. A droga e o carreador polimérico são dissolvidos em
8) que apresentam maior solubilidade aparente e dissolução mais rápida um solvente orgânico comum ou mistura de solventes para formar uma
em comparação com suas contrapartes cristalinas. Portanto, pode haver solução de polímero de droga. O solvente é então rapidamente removido
diferenças significativas nas biodisponibilidades exibidas pelas formas por evaporação usando secagem por pulverização (descrito no Capítulo
amorfa e cristalina de drogas que apresentam biodisponibilidade limitada 30). Se o fármaco for muito termolábil (instável ao calor), o carreador do fármaco
pela taxa de dissolução.
Um exemplo clássico da influência na biodisponibilidade de formas
amorfas e cristalinas de uma droga é fornecido pelo antibiótico
novobiocina. A forma amorfa mais solúvel e de dissolução rápida da
novobiocina foi prontamente absorvida após administração oral de uma Medicamento
suspensão aquosa. No entanto, a forma cristalina menos solúvel e de

dissolução mais lenta não foi absorvida de forma significativa. A forma
cristalina foi assim terapeuticamente ineficaz. Uma outra observação
importante foi feita para suspensões aquosas de novobiocina. O amorfo
Polímero
Fig. 20.7 Dispersão sólida amorfa droga/polímero.
308
Tabela 20.5 Exemplos de produtos de dispersão de sólidos amorfos comercialmente disponíveis
Proprietário
Medicamento Carreador de polímero nome Indicação terapêutica
tacrolimo HPMC Prograf Profilaxia da rejeição de órgãos em

transplantes
itraconazol HPMC Sporanox Infeções fungais
Posaconazol HPMCAS Noxafil Profilaxia e tratamento de fungos

infecções
Lopinavir/ritonavir Copovidona Kaletra infecção pelo HIV
Ombitasvir, paritaprevir, Copovidona, succinato de PEG/ Viekirax (EU) Infecção por hepatite C
ritonavir vitamina E Technivie (EUA)
Glecaprevir/pibrentasvir Copovidona, succinato de PEG/ Maviret (UE) Infecção por Hepatite C

vitamina E Mavyret (EUA)
Ivacaftor HPMCAS calidez Fibrose cística
Vemurafenibe HPMCAS Zelboraf Melanoma irressecável ou metastático
Venetoclax Copovidona/polissorbato 80 Venclyxto (EU) Leucemia linfocítica crônica

Venclexta (EUA)
HPMC, hidroxipropilmetilcelulose; HPMCAS, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose; PEG, polietilenoglicol.
solução pode ser congelada e o solvente sublimado sob Abordagens de formulação para
vácuo (liofilização; descrito no Capítulo 30). o sólido
melhorar a biodisponibilidade do medicamento
dispersão, compreendendo o fármaco embutido no carreador, é
recolhido como um pó seco. A rápida remoção do solvente usando esses
métodos não dá tempo suficiente para a droga Melhorar a biodisponibilidade de
moléculas se organizam de maneira ordenada para formar cristais, drogas com baixa solubilidade devido a
assim, o fármaco precipita na forma amorfa.
sua lipofilicidade
Sporanox (itraconazol) compreende uma camada de dispersão sólida
em torno de grânulos de açúcar preparados por pulverização da solução A biodisponibilidade de fármacos com baixa solubilidade devido a
de polímero de droga sobre os grânulos. O desafio com solvente sua lipofilicidade pode ser melhorada por ionização ou
métodos de evaporação é encontrar um solvente orgânico comum/ uso de sais (se o fármaco for ionizável), co-solventes, complexação de
mistura de solventes na qual o fármaco e o polímero são solúveis. Os ciclodextrina, micelas ou fármaco autoemulsionante
tensoativos às vezes são usados para melhorar a dissolução do polímero sistemas de entrega.
no solvente.
Extrusão Hot-melt. Na extrusão hot-melt, a mistura em pó do
Cosolventes
transportador de droga é passada através de um barril aquecido
com um parafuso rotativo. A droga e o polímero precisam ser Predissolvendo drogas em co-solventes de baixo peso molecular
completamente miscível no estado fundido e mistura intensa (por exemplo, polietilenoglicóis (PEGs), propilenoglicol, glicerol) seguido
dos componentes pelo parafuso rotativo (extrusora) garante pelo enchimento da solução de co-solvente em
distribuição uniforme do fármaco, que é molecularmente cápsulas (Capítulo 36) é uma forma de melhorar a
disperso no polímero fundido. O líquido fundido é absorção de drogas lipofílicas. Esta abordagem tem sido
movido em direção ao molde onde o resfriamento e a modelagem do utilizado em diversas formulações comerciais, com PEG 400
extrudar em fios, pellets ou comprimidos. o mais comumente usado. Exemplos incluem: bexaroteno, um
vantagem da extrusão a quente é que um solvente não é fármaco anticancerígeno pouco solúvel solubilizado em PEG 400
requeridos. No entanto, para medicamentos com alto ponto de fusão, (Targretina); etoposídeo, outro anticancerígeno pouco solúvel
há uma escolha limitada de polímeros que podem ser usados em fármaco solubilizado em PEG 400; glicerol; ácido cítrico e água
temperaturas elevadas. (VePesid) e etossuximida, um anticonvulsivante solubilizado
309
em PEG 400 (Zarontin). Supersaturação significativa da droga é serve para mascarar o sabor amargo da droga reduzindo seu
observada em fluidos gastrointestinais aquosos (efeito primavera). contato com as papilas gustativas, melhorando assim a palatabilidade
A precipitação de fármacos a partir de formulações de da formulação.
cossolventes pode, às vezes, levar a uma grande variabilidade na Existem vários métodos diferentes de preparação de complexos
biodisponibilidade. Em formulações co-solventes de nifedipina, um drugeCD; uma abordagem freqüentemente usada é o método de
fármaco BCS classe II, por exemplo, Adalat, o fármaco é pré- amassar ou pasta, no qual a água é adicionada ao pó de CD sob
dissolvido em um co-solvente e colocado em cápsulas moles, mistura de alto cisalhamento até que uma pasta viscosa seja
superando assim a etapa limitante da taxa de absorção que é a formada. O fármaco é então misturado lentamente na pasta e
solubilidade. Apesar da droga ser apresentada aos fluidos deixado em equilíbrio por 24 horas, após o que é seco, filtrado e
gastrointestinais na forma solubilizada, a biodisponibilidade da moído para produzir um pó complexo de fármaco-CD. Uma vez que
nifedipina em cápsulas de gelatina mole varia de 31% a 81%. Esta o complexo é exposto aos fluidos gastrointestinais aquosos, o
grande variabilidade pode ser parcialmente atribuída à precipitação fármaco é rapidamente liberado do complexo, principalmente por
do fármaco por exposição a fluidos gastrointestinais aquosos, uma diluição. As ciclodextrinas, por si só, têm uma biodisponibilidade oral
vez que no enchimento da cápsula, o fármaco existe no estado baixa (<4%); eles são mal absorvidos devido ao seu grande tamanho
supersaturado que excede em muito a sua solubilidade aquosa. e grande massa molecular.
Complexação de ciclodextrina Solubilização micelar

As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos cíclicos naturais Os princípios de solubilização de drogas por micelas de surfactante
produzidos por modificação enzimática do amido. São compostos foram descritos de forma abrangente no Capítulo 5, portanto, eles
de unidades de glicopiranose que formam um anel de seis (a-CD), não serão discutidos aqui. É uma abordagem comumente usada em
sete (b-CD) ou oito (g-CD) unidades. A superfície externa do anel é preparações líquidas aquosas para melhorar a biodisponibilidade.
hidrofílica e a cavidade interna é hidrofóbica; eles são frequentemente Surfactantes também podem ser incluídos para o mesmo propósito
descritos como estruturas 'tipo balde' (Fig. 24.1). Moléculas lipofílicas em formas de dosagem oral sólida (discutido abaixo).
podem se encaixar na cavidade para formar complexos de inclusão
solúveis em solução aquosa; nenhuma ligação covalente é formada.
Os complexos de CD melhoram a aparente solubilidade dos Sistemas de liberação de drogas autoemulsificantes Nos
fármacos BCS classe II e alguns fármacos BCS classe IV. b-CD e g-
sistemas de liberação de drogas autoemulsificantes (SEDDSs), a
CD são as ciclodextrinas mais comumente usadas devido ao grande
droga é solubilizada em um veículo óleo/surfactante e preenchida
tamanho de suas cavidades hidrofóbicas (w6 Å e 8 Å respectivamente).
em uma cápsula mole. Em contato com fluidos gastrointestinais, o
Tipicamente, uma molécula de droga irá associar-se a uma molécula
conteúdo forma uma microemulsão ou nanoemulsão espontaneamente.
de ciclodextrina para formar complexos reversíveis, embora outras
As gotículas de emulsão formadas mantêm o fármaco em solução
estequiometrias sejam possíveis. Quando os complexos de droga-
por um período prolongado, mesmo após a diluição em fluidos
CD estão em solução aquosa, as moléculas de droga dentro da
gastrointestinais. As pequenas gotículas têm uma área de superfície
cavidade de CD estão em equilíbrio dinâmico com moléculas de
elevada, facilitando a rápida difusão do fármaco da fase oleosa
droga livres em solução. A formação de complexos droga-CD não é
dispersa para os fluidos intestinais aquosos, aumentando a absorção
possível para todas as drogas e um aumento na absorção nem
do fármaco. A formulação de SEDDS à base de cápsulas moles é
sempre é alcançado.
descrita no Capítulo 36.
As ciclodextrinas estão incluídas como potenciadores de

solubilidade em vários comprimidos, soluções orais e parentéricas,
colírios e sprays nasais. O antifúngico voriconazol, indicado para
Melhorar a biodisponibilidade de
infecções fúngicas sistêmicas graves, é pouco solúvel em água (0,61
mg/mL em pH 7; 0,2 mg/mL em pH 3). Um complexo droga-éter
drogas com baixa permeabilidade
sulfobutil b-ciclodextrina (SBEbCD) aumenta a solubilidade do
voriconazol, de modo que uma formulação liofilizada para
Má absorção do fármaco Uma
reconstituição com água para injeções na concentração de 10 mg/
mL para administração intravenosa está disponível (VFEND). O vez que um fármaco tenha passado com sucesso para a solução,
antifúngico itra conazol também está disponível como complexo ele está disponível para absorção. No Capítulo 19, foram descritos
hidroxipropil-b-ciclodextrina (HPbCD) em soluções para administração muitos fatores fisiológicos que afetam a absorção do fármaco. A
oral e intravenosa (Sporanox). Os complexos de cetirizineeCD estão absorção e, portanto, a biodisponibilidade de um fármaco uma vez
disponíveis como comprimidos mastigáveis em alguns países em solução, também é influenciada por muitos fatores do fármaco,
europeus. Neste caso, o complexo drugeCD o pKa (em particular), a carga, a lipossolubilidade, o peso molecular,
o número de ligações de hidrogênio na molécula e sua estabilidade química.
310
Tamanho molecular e ligação de hidrogênio com diabetes tipo 2, que ficou disponível como uma formulação
de comprimido uma vez ao dia no final de 2019 (Rybelsus).
Duas propriedades do fármaco que são importantes na determinação
Este produto utiliza um pequeno derivado de ácido graxo, N-[8-(2-
da permeabilidade são o tamanho molecular e o número de ligações
hidroxibenzoil) amino] caprilato de sódio (SNAC), como um
de hidrogênio dentro da molécula.
intensificador de permeação que melhora o transporte transcelular
Para absorção paracelular, a massa molecular idealmente deve
através da mucosa gástrica, reduzindo a resistência elétrica
ser inferior a 200 Da; no entanto, há exemplos em que moléculas
transepitelial (TEER) e aumentando fluidez da membrana. O SNAC
maiores (com massas moleculares de até 400 Da) foram absorvidas
também está incluído em uma formulação oral de comprimidos de
por essa via. A forma molecular também é um fator importante para
vitamina B12 (Eligen B12) para melhorar a absorção de vitamina
a absorção paracelular.
B12, independente do fator intrínseco. Os efeitos a longo prazo da
Em geral, para difusão passiva transcelular, é preferível uma
dosagem crônica de intensificadores de permeação ainda não
massa molecular inferior a 500 Da. Drogas com massas moleculares
foram determinados, particularmente no que diz respeito à
maiores que esta são absorvidas com menos eficiência. Existem
inflamação da mucosa intestinal.
poucos exemplos de fármacos com massas moleculares superiores
a 700 Da sendo bem absorvidos.
A presença de muitas ligações de hidrogênio dentro de uma Resumo
molécula é prejudicial à sua absorção. Em geral, não mais do que
A formação de sais de fármacos pode melhorar significativamente
cinco doadores de ligações de hidrogênio e não mais do que 10
a solubilidade e a dissolução do fármaco, aumentando assim a
aceitadores de ligações de hidrogênio (a soma do número de
taxa e/ou a extensão da absorção do fármaco. Em virtude de seu
átomos de nitrogênio e oxigênio na molécula é muitas vezes
perfil de solubilidade de pH, drogas fracamente básicas podem
tomada como uma medida aproximada do número de aceitadores
existir no estado supersaturado no intestino delgado, o que melhora
de ligações de hidrogênio) deve estar presente para que a molécula
significativamente sua biodisponibilidade, desde que a absorção
seja bem absorvida. O grande número de ligações de hidrogênio
ocorra rápido o suficiente antes que ocorra a precipitação.
dentro dos peptídeos é uma das razões pelas quais as drogas
As dispersões sólidas amorfas utilizam transportadores poliméricos
peptídicas são pouco absorvidas.
para estabilizar a forma amorfa da droga, melhorando assim a
Em geral, para absorção oral, uma molécula não deve violar
solubilidade e a dissolução em comparação com a contraparte
mais de uma das regras conhecidas como Regra dos Cinco de
cristalina da droga. A biodisponibilidade de fármacos com baixa
Lipinski, que se baseiam nas considerações anteriores.
solubilidade devido à sua lipofilicidade pode ser aumentada com o
A molécula não deve ter mais de cinco doadores de ligações de
uso de co-solventes, ciclodextrinas, sistemas auto-emulsificantes e
hidrogênio, não mais de 10 aceitadores de ligações de hidrogênio,
micelas que solubilizam fármacos lipofílicos. A biodisponibilidade
uma massa molecular inferior a 500 Da e um coeficiente de partição
de drogas com baixa permeabilidade pode ser melhorada através
octanolewater, log P, não superior a 5.
do uso de intensificadores de permeação.
Melhoradores de permeação
A etapa limitante da taxa para a absorção de drogas BCS classe III

é a permeabilidade, que pode ser potencialmente melhorada pelo Fatores de forma de dosagem que influenciam
uso de intensificadores de permeação. Os intensificadores de a biodisponibilidade
permeação trabalham para aumentar a permeabilidade do fármaco
principalmente através (i) da via paracelular, abrindo reversivelmente
as junções estreitas e/ou (ii) da via transcelular, alterando a Introdução
integridade da membrana através da ruptura da bicamada lipídica A taxa e/ou extensão da absorção de um fármaco no trato
(rotas e mecanismos de transporte através da membrana gastrointestinal mostrou ser influenciada por muitos fatores
gastrointestinal). são descritos no Capítulo 19). fisiológicos e por muitas propriedades físico-químicas associadas
Numerosos intensificadores de permeação estão sendo investigados ao próprio fármaco. A capacidade de biodisponibilidade de um
em ensaios clínicos; estes incluem tensioactivos, sais biliares,
fármaco também pode ser influenciada por fatores associados ao
ácidos gordos de cadeia média e agentes quelantes (por exemplo, tipo, formulação, design e produção da forma farmacêutica. Cada
ácido etilenodiaminotetracético; EDTA). Eles oferecem uma vez mais, as formas de dosagem estão sendo projetadas para
promessa particular na entrega oral de peptídeos e proteínas. Os modificar a liberação e absorção de drogas, por exemplo, sistemas
ácidos graxos e os sais biliares são tensoativos suaves que atuam de liberação controlada (ver Capítulo 32) e sistemas de liberação
fluidizando a membrana gastrointestinal. de drogas pouco solúveis. Esta seção resume como o tipo de forma
O EDTA quela o cálcio, alterando assim as junções apertadas. A farmacêutica e os excipientes usados nas formas farmacêuticas
semaglutida é um análogo polipeptídico do peptídeo-1 semelhante orais convencionais podem afetar a taxa e extensão da absorção
ao glucagon humano (GLP-1), indicado para adultos do fármaco.
311
Influência do tipo de forma Soluções aquosas

farmacêutica Para drogas solúveis em água e quimicamente estáveis em solução
O tipo de forma farmacêutica e seu método de preparação ou fabricação aquosa, a formulação como uma solução normalmente elimina a etapa
podem influenciar a biodisponibilidade; isto é, se um determinado de dissolução in vivo e apresenta a droga na forma mais prontamente
medicamento é administrado na forma de uma solução, uma suspensão disponível para absorção. No entanto, a diluição de uma solução
ou uma forma de dosagem sólida pode afetar a taxa e/ou extensão de aquosa de um fármaco pouco solúvel em água cuja solubilidade aquosa
sua absorção no trato gastrointestinal. O tipo de forma de dosagem oral tenha sido aumentada por técnicas de formulação como co-solvência,
influenciará o número de possíveis etapas intermediárias entre a formação de complexos ou solubilização pode resultar na precipitação
administração e o aparecimento do fármaco dissolvido nos fluidos do fármaco nos fluidos gástricos.
gastrointestinais, ou seja, influenciará a liberação do medicamento em Da mesma forma, a exposição de uma solução aquosa de um sal de
solução nos fluidos gastrointestinais (Fig. 20.8). um composto ácido fraco ao pH gástrico também pode resultar na
precipitação da forma de ácido livre do fármaco. Na maioria dos casos,
a natureza extremamente fina do precipitado resultante permite uma
Em geral, os medicamentos devem estar em solução nos fluidos taxa mais rápida de dissolução do precipitado ácido livre do fármaco
gastrointestinais antes que a absorção possa ocorrer. Assim, quanto nos fluidos duodenais do que se o fármaco tivesse sido administrado
maior for o número de passos intervenientes, maior será o número de em outros tipos de formas de dosagem oral, como suspensão aquosa,
potenciais obstáculos à absorção e maior será a probabilidade desse cápsula ou comprimido.
tipo de forma de dosagem reduzir a biodisponibilidade apresentada Fatores associados à formulação de soluções aquosas
pelo fármaco. soluções que podem influenciar a biodisponibilidade do medicamento
Assim, a biodisponibilidade de um determinado fármaco tende a incluem: • A estabilidade química do medicamento em solução aquosa
diminuir na seguinte ordem dos tipos de forma farmacêutica: soluções e os fluidos gastrointestinais.
aquosas > suspensões aquosas > formas farmacêuticas sólidas (por
• Complexação, ou seja, a formação de um complexo
exemplo, cápsulas duras ou comprimidos). Embora essa classificação
químico entre o fármaco e um excipiente. A formação
não seja universal, ela fornece uma diretriz útil. Em geral, as soluções
de tal complexo pode aumentar a solubilidade aquosa
e suspensões são as mais indicadas para administração de do fármaco, o que pode aumentar a biodisponibilidade,
medicamentos destinados a serem rapidamente absorvidos. No entanto,
ou aumentar a viscosidade da forma de dosagem, o que
pode ter um efeito prejudicial na biodisponibilidade. •
outros fatores (por exemplo, estabilidade, aceitabilidade do paciente)
também podem influenciar o tipo de forma farmacêutica escolhida para
Solubilização, ou seja, a incorporação do fármaco em
administrar um medicamento por via oral. micelas para aumentar sua solubilidade aquosa.
rota.
Tipo de
Possíveis etapas intervenientes entre a
forma farmacêutica
administração e o aparecimento do fármaco em
Solução solução nos fluidos gastrointestinais

aquosa
Precipitação
Suspensão de
Solução do
partículas finas Dissolução Absorção
Suspensão fármaco
de fármaco em Sangue
aquosa em fluidos
fluidos
gastrointestinais
gastrointestinais
Desagregação
Forma de
Desintegração Agregar Dissolução
dosagem
ou
sólida de liberação
grânulos
imediata
Fig. 20.8 A influência da forma farmacêutica no aparecimento de uma droga em solução no trato gastrointestinal.
312
• A viscosidade de uma forma de dosagem de solução, particularmente se os veículos têm propriedades térmicas tais que as cápsulas podem ser
um agente intensificador de viscosidade tiver sido incluído. enchidas com eles enquanto estão quentes, mas são sólidos à
Informações sobre a influência potencial de cada um desses fatores temperatura ambiente.
foram fornecidas anteriormente neste capítulo. Mais detalhes sobre a A liberação do conteúdo da cápsula é afetada pela dissolução e
formulação e uso de formas farmacêuticas de solução oral são quebra do invólucro. Após a liberação, um veículo miscível em água se
fornecidos no Capítulo 24. dispersa e/ou se dissolve prontamente nos fluidos gastrointestinais,
liberando o fármaco como uma solução ou uma suspensão fina
(dependendo de sua solubilidade aquosa), que é propício para uma
Suspensões aquosas
rápida absorção. No caso de cápsulas contendo drogas em solução ou
Uma suspensão aquosa é uma forma de dosagem útil para a suspensão em veículos imiscíveis em água, a liberação do conteúdo
administração de um fármaco insolúvel ou pouco solúvel em água. quase certamente será seguida de dispersão nos fluidos gastrointestinais.
Normalmente, a absorção de um fármaco a partir deste tipo de forma A dispersão é facilitada pelos emulsificantes incluídos no veículo e
farmacêutica é limitada pela taxa de dissolução. A administração oral também pela bile. Uma vez disperso, o fármaco pode apresentar-se
de uma suspensão aquosa resulta na apresentação imediata de uma como emulsão, solução, suspensão fina ou nanoemulsão/microemulsão.
grande área de superfície total do fármaco disperso aos fluidos
gastrointestinais. Isso facilita a dissolução e, portanto, a absorção do
fármaco. Em contraste com as formas farmacêuticas de cápsulas e As cápsulas cheias de líquido podem ser preenchidas com líquidos/
comprimidos com enchimento de pó, a dissolução de todas as partículas óleos lipofílicos, co-solventes hidrofílicos (descritos anteriormente neste
do fármaco começa imediatamente após a diluição da suspensão nos capítulo) ou sistemas de liberação de drogas autoemulsificantes
fluidos gastrointestinais. Um fármaco contido em um comprimido ou (SEDDS) (também descritos anteriormente neste capítulo e no Capítulo 36).
cápsula dura pode finalmente atingir o mesmo estado de dispersão nos Cápsulas cheias de líquido podem ter composições diferentes:
fluidos gastrointestinais, mas somente após um atraso. Assim, uma óleos, SEDDS ou co-solventes hidrofílicos conforme descrito em
suspensão aquosa bem formulada e finamente subdividida é considerada detalhes no Capítulo 36 . a microemulsão ou nanoemulsão formada no
um sistema de administração oral de fármacos eficiente em termos de
biodisponibilidade, perdendo apenas para uma forma de dosagem do
tipo solução não precipitante.
Os fatores associados à formulação de formas farmacêuticas em fluidos gastrointestinais. Se o veículo lipofílico for um óleo digerível e o
suspensão aquosa que podem influenciar a biodisponibilidade de fármaco for altamente solúvel no óleo, é possível que o fármaco
medicamentos do trato gastrointestinal incluem: • o tamanho das permaneça em solução na fase oleosa dispersa e seja absorvido (junto
partículas e a área de superfície efetiva do medicamento disperso; • a com o óleo) por processos de absorção de gordura. Para um fármaco
forma cristalina da droga; qualquer complexação resultante, isto é, a menos lipofílico ou dissolvido em um óleo não digerível, a absorção
formação de um complexo não absorvível entre o fármaco e um provavelmente ocorre após a partição do fármaco do veículo oleoso
excipiente tal como o agente de suspensão; • a inclusão de um para os fluidos gastrointestinais aquosos. Neste caso, a taxa de
•
surfactante como agente umectante, floculante ou desfloculante; e absorção do fármaco parece depender da taxa na qual o fármaco se
• a viscosidade da suspensão. separa da fase oleosa dispersa para a fase aquosa do trato
gastrointestinal. O aumento da área de contato interfacial resultante da
dispersão do veículo oleoso nos fluidos gastrointestinais facilitará a
partição do fármaco através da interface óleo-aquosa.
Informações sobre a influência potencial desses fatores na

biodisponibilidade da droga foram fornecidas anteriormente neste Para fármacos suspensos em um veículo oleoso, a liberação pode
capítulo. Mais informações sobre a formulação e uso de suspensões envolver dissolução no veículo, difusão para a interface óleo-aquosa e
como formas farmacêuticas são fornecidas no Capítulo 26. partição através da interface.
Descobriu-se que muitos medicamentos pouco solúveis em água
têm maior biodisponibilidade a partir de cápsulas cheias de líquido para
Cápsulas cheias de líquido
mulações (descritas anteriormente neste capítulo). Mais recentemente,
Os líquidos podem ser colocados em cápsulas feitas de gelatina dura formulações em cápsulas muito mais complexas foram investigadas
ou mole ou hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (discutido mais adiante para aumentar a absorção de drogas pouco solúveis.
nos Capítulos 35 e 36). Ambos os tipos de cápsulas combinam a A ciclosporina é um grande fármaco hidrofóbico com baixa
conveniência de uma forma de dosagem unitária com a absorção permeabilidade e solubilidade gastrointestinal. Ele tinha
potencialmente rápida do fármaco associada a soluções aquosas e biodisponibilidade oral baixa e variável de sua formulação original em
suspensões. Os fármacos encapsulados em cápsulas cheias de líquido cápsula de gelatina mole cheia de líquido (Sandimmune) e era
para administração oral são dissolvidos ou dispersos em veículos não particularmente sensível à presença de gordura na dieta e ácidos
tóxicos e não aquosos. Às vezes o biliares. Em sua formulação mais recente (Neoral), que
313
contém uma mistura complexa de fases hidrofílicas e lipofílicas, penetração dos fluidos gastrointestinais na massa encapsulada, a
tensoativos, cotensoativos e um cossolvente, forma uma taxa na qual a massa se desagrega (ou seja, se dispersa) nos
microemulsão não precipitante na diluição com fluidos fluidos gastrointestinais e a taxa de dissolução das partículas de
gastrointestinais. Esta formulação tem biodisponibilidade fármaco dispersas.
significativamente aumentada, com variabilidade reduzida, A inclusão de excipientes (por exemplo, diluentes, lubrificantes
independente da presença de alimentos. e surfactantes) em uma formulação de cápsula pode ter um efeito
Muitos inibidores de protease (medicamentos antivirais) são significativo na taxa de dissolução de drogas, particularmente
peptídeo miméticos. Possuem alto peso molecular e baixa aquelas que são pouco solúveis e hidrofóbicas. A Fig. 20.9 mostra
solubilidade aquosa, são suscetíveis à degradação no lúmen que um diluente hidrofílico (por exemplo, sorbitol, lactose) muitas
gastrointestinal e extenso metabolismo hepático e, conseqüentemente, vezes serve para aumentar a taxa de penetração dos fluidos
apresentam baixa biodisponibilidade. O saquinavir foi reformulado gastrointestinais aquosos no conteúdo da cápsula e para auxiliar na
de uma cápsula dura cheia de pó (Invirase) para uma formulação dispersão e subsequente dissolução do fármaco nesses fluidos. No
complexa de cápsula mole em mono e diglicerídeos de cadeia média entanto, o diluente não deve apresentar tendência a adsorver ou
(Fortovase). Este último mostra um aumento significativo na formar complexos com o fármaco, pois ambos podem prejudicar a
biodisponibilidade (três a quatro vezes maior) em relação à absorção do trato gastrointestinal.
formulação padrão de cápsula dura e, como consequência, uma Tanto a formulação quanto o tipo e as condições do processo
redução significativamente maior da carga viral. de enchimento da cápsula podem afetar a densidade de
empacotamento e a penetração do líquido no conteúdo da cápsula.
Os fatores associados à formulação de cápsulas líquidas que Em geral, um aumento na densidade de empacotamento (ou seja,
podem influenciar a biodisponibilidade dos fármacos deste tipo de uma diminuição na porosidade) da massa encapsulada resultará em
forma farmacêutica incluem: • a solubilidade do fármaco no veículo uma diminuição na penetração do líquido na massa da cápsula e
(e nos fluidos gastrointestinais); • o tamanho da partícula do uma redução na taxa de dissolução, particularmente se o fármaco
medicamento (se suspenso no for hidrofóbico ou se for hidrofílico. A droga é misturada com um
lubrificante hidrofóbico, como estearato de magnésio. Se a massa
veículo); encapsulada for bem compactada e o fármaco for hidrofóbico, então
• a natureza do veículo, ou seja, hidrofílico ou lipofílico (e se um seria esperada uma diminuição na taxa de dissolução, a menos que
veículo lipofílico é um óleo digerível ou não digerível); um surfactante tenha sido incluído para facilitar a penetração do
líquido na massa.
• a inclusão de um surfactante como agente umectante/emulsionante Em resumo, os fatores de formulação que podem influenciar a
em um veículo lipofílico ou como o próprio veículo; • a inclusão as biodisponibilidades dos medicamentos das cápsulas
de um agente de suspensão (viscosidade incluem: • a área de superfície e o tamanho das partículas do
agente potenciador) no veículo; e medicamento (particularmente a área de superfície efetiva
• a complexação, ou seja, a formação de um complexo não exibida pelo medicamento nos fluidos gastrointestinais); • o uso
absorvível entre o fármaco e qualquer excipiente. da forma salina de uma droga de preferência à
Mais informações sobre cápsulas duras cheias de líquido e ácido fraco parental ou base fraca;
cápsulas moles podem ser encontradas nos Capítulos 35 e 36 , • a forma cristalina da droga; • a
respectivamente. estabilidade química do medicamento (na forma de dosagem
e nos fluidos gastrointestinais);
• a natureza e quantidade do diluente, lubrificante e agente
Cápsulas cheias de pó
umectante; • interações fármaco-excipiente (por exemplo,
Geralmente, a biodisponibilidade de um fármaco de uma cápsula adsorção, complexação); • o tipo e as condições do processo de
dura cheia de pó bem formulada será semelhante à do mesmo enchimento; • a densidade de embalagem do conteúdo da
fármaco em um comprimido compactado bem formulado. Desde que cápsula; • a composição e propriedades do invólucro da cápsula
o invólucro da cápsula se dissolva rapidamente nos fluidos (incluindo cápsulas gastrorresistentes); e • interações entre o
gastrointestinais e a massa encapsulada se disperse rápida e invólucro da cápsula e seu conteúdo.
eficientemente, uma área de superfície efetiva relativamente grande
do fármaco será exposta aos fluidos gastrointestinais, facilitando
assim a dissolução. No entanto, é incorreto supor que um Mais informações sobre cápsulas duras cheias de pó podem ser
medicamento formulado como uma cápsula dura esteja em uma encontradas no Capítulo 35.
forma finamente dividida cercada por uma casca solúvel em água e
que não possam ocorrer problemas de biodisponibilidade. A taxa
Comprimidos
geral de dissolução de drogas a partir de cápsulas parece ser uma
função complexa das taxas de diferentes processos, como a taxa Comprimidos não revestidos. Os comprimidos são a forma farmacêutica
de dissolução do invólucro da cápsula, a taxa de mais utilizada. Quando um medicamento é formulado como um comprimido
314
Fig. 20.9 Representação de como um diluente hidrofílico pode aumentar a taxa de dissolução de uma droga hidrofóbica pouco solúvel de
uma cápsula dura.
comprimido, há uma enorme redução na área de superfície efetiva do concentração e tipo de fármaco, diluente, aglutinante, desintegrante,
fármaco, devido aos processos de compactação lubrificante e agente umectante, bem como a
envolvidos na fabricação de comprimidos. Esses processos requerem a pressão de compactação (discutida no Capítulo 31).
adição de excipientes, que servem para devolver a superfície A dissolução de um fármaco pouco solúvel de um
da droga ao seu estado original pré-compactado. Problemas de tablet é geralmente extremamente limitado por causa do relativamente
capacidade de biodisponibilidade podem surgir se uma suspensão fina pequena área de superfície efetiva da droga exposta ao
e bem dispersa de partículas do fármaco nos fluidos gastrointestinais não forfluidos gastrointestinais. Desintegração do comprimido em
gerado após a administração de um comprimido. Porque grânulos causa um aumento relativamente grande na superfície efetiva
a área de superfície efetiva de um fármaco pouco solúvel é uma área da droga, e a taxa de dissolução pode ser comparada a
importante fator que influencia sua taxa de dissolução, é especialmente a de uma suspensão grosseira e agregada. A posterior desintegração
importante que os comprimidos contendo tais drogas sejam em pequenas partículas primárias da droga produz uma
desintegrar rápida e completamente no trato gastrointestinal aumento ainda maior na área de superfície efetiva e
fluidos se a rápida liberação, dissolução e absorção são taxa de dissolução. A taxa de dissolução é provavelmente comparável
requeridos. A taxa geral de desintegração do comprimido é influenciada à de uma suspensão fina e bem dispersa. A desintegração de um
por vários fatores interdependentes, que incluem a comprimido em partículas menores, idealmente primárias, é
315
portanto, importante, pois garante que uma grande área de superfície efetiva comprimidos convencionais, mas também estão sujeitos ao problema potencial
de um fármaco seja gerada para facilitar a dissolução e a absorção subsequente. adicional de serem cercados por uma barreira física. No caso de um comprimido
revestido que se destina a desintegrar/dissolver e liberar o fármaco rapidamente
Entretanto, simplesmente porque um comprimido se desintegra rapidamente em solução nos fluidos gastrointestinais, o revestimento deve dissolver ou ser
não garante necessariamente que as partículas liberadas do fármaco se rompido antes que esses processos possam começar.
dissolvam nos fluidos gastrointestinais e que a velocidade e a extensão da
absorção sejam adequadas. No caso de fármacos pouco solúveis em água, a A natureza físico-química e a espessura do revestimento podem influenciar a
etapa de controle da taxa é geralmente a taxa global de dissolução das rapidez com que uma droga é liberada de um comprimido.
partículas de fármaco liberadas nos fluidos gastrointestinais. A taxa de
dissolução global e a biodisponibilidade de um fármaco pouco solúvel de um No processo de revestimento de açúcar, o núcleo do comprimido é
comprimido convencional não revestido são influenciadas por muitos fatores geralmente selado com uma fina película contínua de um polímero pouco
associados à formulação e fabricação de solúvel em água, como goma-laca ou acetato ftalato de celulose. Este
revestimento de vedação serve para proteger o núcleo do comprimido e seu
este tipo de forma farmacêutica. Estas incluem: • as conteúdo dos fluidos aquosos usados nas etapas subsequentes do processo
propriedades físico-químicas das partículas de fármaco liberadas nos fluidos de revestimento com açúcar. A presença deste revestimento de vedação
gastrointestinais, por exemplo, molhabilidade, área de superfície efetiva, impermeável à água pode potencialmente retardar a liberação do fármaco dos
forma de cristal, estabilidade química; • a natureza e quantidade do comprimidos revestidos de açúcar. Em vista deste problema potencial, agentes
diluente, aglutinante, desintegrante, lubrificante e qualquer agente umectante; de recozimento, como polietilenoglicóis ou carbonato de cálcio, que não
• interações droga-excipiente (por exemplo, complexação); • o tamanho reduzem substancialmente a impermeabilidade à água do revestimento de
dos grânulos e seu método de fabricação; vedação durante o revestimento com açúcar, mas que se dissolvem prontamente
no fluido gástrico, podem ser adicionados ao revestimento de vedação para
reduzir a efeito de barreira e para auxiliar a liberação rápida do fármaco.
• a pressão de compactação e a velocidade de compactação usada na
formação de comprimidos; e A película de revestimento do núcleo do comprimido por uma película fina
• as condições de armazenamento e a idade do tablet. de um polímero solúvel em água, como a hidroxipropilmetilcelulose, não deve
Como a absorção do fármaco e, portanto, a biodisponibilidade dependem ter efeito significativo na taxa de desintegração do núcleo do comprimido e na
do fármaco estar no estado dissolvido, as características de dissolução dissolução subsequente do fármaco, desde que a película se dissolva
adequadas podem ser uma propriedade importante de um comprimido rapidamente. e independentemente do pH dos fluidos gastrointestinais.
satisfatório, particularmente se contiver um fármaco pouco solúvel. Com base
nisso, condições específicas de teste de dissolução in vitro e limites de No entanto, se forem utilizados materiais de revestimento de película
dissolução são incluídos em muitas farmacopeias para comprimidos (e hidrofóbicos insolúveis em água, tais como etilcelulose ou certas resinas
cápsulas) para certos medicamentos. O fato de um determinado medicamento acrílicas, o revestimento de película resultante actua como uma barreira que
atender aos requisitos de um padrão de teste de dissolução farmacopéica atrasa e/ou reduz a taxa de libertação do fármaco. Assim, estes tipos de
fornece maior garantia de que o medicamento será liberado satisfatoriamente materiais de revestimento de película formam barreiras que podem ter um
da forma farmacêutica formulada in vivo e será absorvido adequadamente efeito significativo na absorção do fármaco. Embora a formação de tais
(também discutido nos Capítulos 21, 37 e 54. barreiras seja desvantajosa no caso de comprimidos revestidos por película
destinados a fornecer taxas rápidas de absorção do fármaco, o conceito de
Mais informações sobre a liberação de medicamentos a partir de comprimidos podem revestimento de barreira tem sido usado (juntamente com outras técnicas)
ser encontradas no Capítulo 31. para obter um controle mais preciso sobre a liberação do fármaco do que é
possível com comprimidos não revestidos convencionais (ver Capítulos 32 e
Tabletes revestidos. Os revestimentos de comprimidos podem ser usados 33).
simplesmente por razões estéticas, para melhorar a aparência de um
comprimido ou para adicionar um identificador da empresa, para mascarar um Comprimidos gastrorresistentes. O uso de revestimento de barreira para
sabor ou odor desagradável, para proteger um ingrediente da decomposição controlar o local de liberação de um fármaco administrado por via oral é
durante o armazenamento ou para proteger os profissionais de saúde do bem ilustrado por comprimidos gastrorresistentes (anteriormente
medicamento (discriminação). discutido mais adiante no Capítulo 33). conhecidos como comprimidos com revestimento entérico). Um
Atualmente, o tipo mais comum de revestimento de comprimido é aquele criado comrevestimento
um filme de polímero.
gastrorresistente é projetado para resistir ao baixo pH dos
No entanto, várias preparações mais antigas, como comprimidos contendo fluidos gástricos, mas para ser rompido ou dissolvido quando o comprimido
vitaminas, ibuprofeno e estrogênios conjugados, ainda possuem coberturas de entra no pH mais alto do duodeno. O revestimento gastrorresistente
açúcar. também protege o estômago contra medicamentos que podem causar
A presença de um revestimento apresenta uma barreira física entre o náuseas ou irritação da mucosa (por exemplo, aspirina, ibuprofeno) se liberados neste local.
núcleo do comprimido e os fluidos gastrointestinais. Polímeros como acetato ftalato de celulose, ftalato de
Comprimidos revestidos, portanto, não só possuem todos os potenciais hidroxipropilmetilcelulose, alguns copolímeros de ácido metacrílico e seus
problemas de biodisponibilidade associados aos não revestidos ésteres e acetato de polivinila
316
o ftalato pode ser usado como revestimentos gastrorresistentes (Capítulo 33). droga (ou drogas) juntamente com uma série de outras substâncias
Esses materiais não se dissolvem na faixa de pH gástrico, mas se dissolvem (excipientes). Excipientes são adicionados à formulação para facilitar a
rapidamente no pH menos ácido (cerca de 5) associado ao intestino delgado. preparação, aceitabilidade pelo paciente e funcionamento da forma de
Revestimentos gastrorresistentes devem preferencialmente começar a se dosagem como um sistema de liberação de drogas.
dissolver em pH 5 para garantir a disponibilidade de drogas que são Os excipientes incluem agentes desintegrantes, diluentes, lubrificantes,
absorvidas principalmente na região proximal do intestino delgado. O agentes de suspensão, agentes emulsionantes, conservantes, agentes
revestimento gastrorresistente proporciona assim um meio de retardar a aromatizantes, agentes corantes e estabilizadores químicos. Embora
libertação de um fármaco até que a forma de dosagem atinja o intestino historicamente os excipientes fossem considerados inertes, pois eles próprios
delgado. Essa liberação retardada fornece um meio de proteção de drogas não deveriam exercer ação terapêutica ou biológica ou modificar a ação
que de outra forma seriam degradadas se fossem liberadas no fluido gástrico biológica do fármaco presente na forma farmacêutica, eles agora são
e, portanto, podem aumentar a biodisponibilidade oral de tais drogas. considerados como tendo a capacidade de influenciar a taxa e/ou extensão
da absorção da droga. Por exemplo, a influência potencial dos excipientes na
biodisponibilidade do fármaco já foi ilustrada pela formação de complexos
Além da proteção oferecida pelo revestimento gastrorresistente, a fármaco-excipiente pouco solúveis e não absorvíveis entre tetraciclinas e
liberação retardada do fármaco do comprimido também resulta em um atraso fosfato dicálcico, anfetamina e carboximetilcelulose sódica, e fenobarbital e
significativo no início da resposta terapêutica do fármaco. O início da resposta polietilenoglicol 4000.
terapêutica é largamente dependente do tempo de permanência do
comprimido gastrorresistente no estômago. O esvaziamento gástrico de
comprimidos gastrorresistentes intactos (monólitos) é um processo de tudo
ou nada, ou seja, o comprimido está no estômago ou no duodeno.
Conseqüentemente, a droga não está sendo liberada ou está sendo liberada.
O tempo de residência de um comprimido gastrorresistente intacto no Diluentes
estômago pode variar de cerca de 5 minutos a várias horas (discutido mais
Um exemplo importante da influência que os excipientes empregados como
adiante no Capítulo 19). Conseqüentemente, há considerável variação
diluentes podem ter na biodisponibilidade do fármaco é dado pelo aumento
intrassujeito e intersujeito no início da ação terapêutica exibida por drogas
observado na incidência de intoxicação por fenitoína que ocorreu em pacientes
administradas como comprimidos gastrorresistentes.
epilépticos na Austrália como consequência da troca do diluente nas cápsulas
de fenitoína sódica. Muitos pacientes epilépticos que haviam sido previamente
estabilizados com cápsulas de fenitoína sódica contendo sulfato de cálcio
A formulação de um produto gastrorresistente na forma de pequenos
dihidratado como diluente desenvolveram características clínicas de
grânulos ou pellets revestidos individualmente (multipartículas) contidos em
superdosagem de fenitoína quando receberam cápsulas de fenitoína sódica
uma cápsula de dissolução rápida ou um comprimido de desintegração rápida
contendo lactose como diluente, embora a quantidade da droga em cada
elimina em grande parte a dependência deste tipo de forma farmacêutica do
formulação de cápsula fosse idêntica . Os dados experimentais relevantes
tudo ou nada processo de esvaziamento gástrico associado a guia gastro-
são mostrados na Fig. 35.6. Foi demonstrado que o sulfato de cálcio
resistente intacta permite. Desde que os grânulos ou pellets revestidos sejam
dihidratado foi responsável por diminuir a absorção gastrintestinal da fenitoína,
suficientemente pequenos (cerca de 1 mm de diâmetro), eles poderão sair do
possivelmente porque parte da dose administrada do fármaco formou um
estômago com líquidos. Assim, grânulos e pellets gastrorresistentes exibem
complexo de fenitoína de cálcio pouco absorvível. Portanto, embora o tamanho
uma liberação gradual, mas contínua, do estômago para o duodeno. Esse
da dose e a frequência de administração das cápsulas de fenitoína sódica
tipo de liberação também evita que a dose completa do fármaco seja liberada
contendo sulfato de cálcio dihidratado fossem suficientes para fornecer níveis
no duodeno, como ocorre com um comprimido gastrorresistente. A mucosa
terapêuticos de fenitoína no sangue em pacientes epilépticos, a eficiência de
intestinal não é assim exposta a uma concentração localizada, potencialmente
absorção da fenitoína foi reduzida pela incorporação deste excipiente.
tóxica, do fármaco.
Mais informações sobre comprimidos revestidos e multipartículas são

fornecidas no Capítulo 33.
Consequentemente, quando o sulfato de cálcio dihidratado foi substituído por

Influência dos excipientes da formulação lactose, sem qualquer alteração na quantidade do fármaco em cada cápsula,
ou na frequência de administração, obteve-se um aumento da biodisponibilidade
na dissolução e absorção do fármaco
da fenitoína. Em muitos pacientes, os níveis plasmáticos mais elevados
excederam a concentração máxima segura para a fenitoína e produziram
As drogas raramente são administradas isoladamente, mas são administradas efeitos adversos tóxicos.
em formas farmacêuticas que geralmente consistem em um
317
Surfactantes O efeito observado na absorção do fármaco dependerá de qual das

diferentes ações é a predominante. A capacidade de um tensoativo de
Os surfactantes são frequentemente usados em formas de dosagem
influenciar a absorção do fármaco também dependerá das características
como agentes emulsificantes, agentes solubilizantes, estabilizadores de
físico-químicas e da concentração do tensoativo, da natureza do fármaco
suspensão ou agentes molhantes. No entanto, os surfactantes em geral
e do tipo de membrana biológica envolvida.
não podem ser considerados excipientes 'inertes', pois demonstraram
ser capazes de aumentar, diminuir ou não exercer nenhum efeito na
transferência de drogas através das membranas biológicas.
Lubrificantes
Monômeros surfactantes podem potencialmente perturbar a integridade
e a função de uma membrana biológica. Tal efeito tenderia a aumentar a Tanto os comprimidos quanto as cápsulas duras requerem lubrificantes
penetração do fármaco e, portanto, a absorção através da barreira em sua formulação para reduzir o atrito entre o pó e as superfícies
gastrointestinal, mas também pode resultar em efeitos adversos tóxicos. metálicas durante sua fabricação. Os lubrificantes são frequentemente
hidrofóbicos. O estearato de magnésio é comumente incluído como
A inibição da absorção pode ocorrer como consequência da lubrificante durante a compactação do comprimido e as operações de
incorporação de um fármaco nas micelas do surfactante. Se tais micelas enchimento da cápsula. Sua natureza hidrofóbica muitas vezes retarda a
surfactantes não forem absorvidas, o que geralmente parece ser o caso, penetração do líquido nos ingredientes da cápsula, de modo que, após a
então a solubilização de um fármaco pode resultar em uma redução da dissolução do invólucro nos fluidos gastrointestinais, freqüentemente
concentração de fármaco "livre" em solução nos fluidos gastrointestinais permanece um tampão em forma de cápsula, especialmente quando o
que está disponível para absorção. conteúdo foi formado em um tampão consolidado durante a fabricação (consulte o Capítulo 35).
Espera-se que a inibição da absorção de drogas na presença de Reduções semelhantes na taxa de dissolução são observadas quando o
concentrações micelares de surfactante ocorra no caso de drogas que estearato de magnésio é incluído em comprimidos. Esses efeitos podem
são normalmente solúveis nos fluidos gastrintestinais, ou seja, na ser superados pela adição simultânea de um agente umectante (isto é,
ausência de surfactante. Por outro lado, no caso de drogas pouco um surfactante solúvel em água) e pelo uso de um diluente hidrofílico
solúveis em água cuja absorção é limitada pela taxa de dissolução, o (por exemplo, ácido esteárico), ou podem ser minimizados diminuindo o
aumento na solubilidade de saturação da droga por solubilização em teor de estearato de magnésio da formulação.
micelas de surfactante pode resultar em taxas mais rápidas de dissolução
e, portanto, de absorção.
Desintegrantes Os
A liberação de fármacos pouco solúveis em comprimidos e cápsulas desintegrantes são necessários para quebrar o conteúdo das
pode ser aumentada pela inclusão de surfactantes em suas formulações. cápsulas duras, comprimidos e grânulos em partículas primárias de
A capacidade de um surfactante para reduzir a tensão interfacial sólido- pó para aumentar a área de superfície do fármaco exposto aos
líquido permitirá que os fluidos gastrointestinais molhem o sólido de forma fluidos gastrointestinais. Um comprimido que não se desintegra ou
mais eficaz e, assim, permitam que entrem em contato mais íntimo com se desintegra lentamente pode resultar em absorção incompleta ou
as formas de dosagem sólidas. Este efeito molhante pode assim ajudar a atraso no início da ação do fármaco. A força de compactação usada
penetração de fluidos gastrointestinais na massa de conteúdo da cápsula na fabricação de comprimidos pode afetar a desintegração. Em
que pode permanecer intacta quando o invólucro da cápsula dura se geral, quanto maior a força, maior o tempo de desintegração. Mesmo
dissolver e/ou reduzir a tendência de partículas de fármaco pouco pequenas alterações na formulação podem resultar em efeitos
solúveis se agregarem nos fluidos gastrointestinais. Em cada caso, o significativos na dissolução e biodisponibilidade. Um exemplo
aumento resultante na área de superfície efetiva total da droga em clássico é o da tolbutamida, onde duas formulações, o produto
contato com os fluidos gastrointestinais tenderia a aumentar as taxas de comercial e a mesma formulação, mas contendo metade da
dissolução e absorção da droga. A absorção gastrointestinal aumentada quantidade de desintegrante, foram administradas a voluntários
de fenacetina em humanos resultante da adição de polissorbato 80 a saudáveis. Ambos os comprimidos se desintegraram in vitro em 10
uma suspensão aquosa desta droga foi atribuída ao surfactante minutos, atendendo às especificações farmacopéicas, mas o
prevenindo a agregação e aumentando assim a área de superfície efetiva comprimido comercial apresentou biodisponibilidade e hipoglicemia significativamente maiores
e a taxa de dissolução das partículas da droga nos fluidos gastrointestinais. resposta.
Agentes intensificadores de viscosidade
Os possíveis mecanismos pelos quais os surfactantes podem Agentes que aumentam a viscosidade são frequentemente empregados
influenciar a absorção do fármaco são variados, e é provável que na formulação de formas farmacêuticas líquidas para uso oral, a fim de
raramente um único mecanismo opere isoladamente. Na maioria dos controlar propriedades como palatabilidade, facilidade de vazamento e,
casos, o efeito global na absorção do fármaco provavelmente envolverá no caso de suspensões, a velocidade de sedimentação das partículas
várias ações diferentes do surfactante (algumas das quais produzirão dispersas. Os agentes que aumentam a viscosidade são frequentemente
efeitos opostos na absorção do fármaco), e o polímeros hidrofílicos.
318
Existem vários mecanismos pelos quais um agente de

Resumo
aumento de viscosidade pode produzir uma mudança na absorção
gastrintestinal de um fármaco. A formação de complexos entre um
fármaco e um polímero hidrofílico pode reduzir a concentração do Além dos fatores fisiológicos e do fármaco, a forma farmacêutica
fármaco em solução disponível para absorção. pode desempenhar um papel importante na influência da taxa e
A administração de soluções ou suspensões viscosas pode extensão da absorção do fármaco. Muitas vezes, isso ocorre por
produzir um aumento na viscosidade do conteúdo gastrointestinal. design. No entanto, mesmo com formas farmacêuticas
Por sua vez, isso pode levar a uma diminuição na taxa de convencionais, é importante considerar se a alteração da forma
dissolução e/ou uma diminuição na taxa de movimento das farmacêutica, dos excipientes ou dos parâmetros de fabricação
moléculas do fármaco para a membrana absorvente. afetará a biodisponibilidade do medicamento. Algumas drogas
Normalmente, uma diminuição na taxa de dissolução não seria serão mais suscetíveis a mudanças na taxa e extensão de
aplicável a formas de dosagem de solução, a menos que a diluição absorção por meio de mudanças na forma de dosagem do que
da solução administrada nos fluidos gastrointestinais causasse a outras; isso dependerá das propriedades biofarmacêuticas do
precipitação do fármaco. medicamento, que formam a base do Capítulo 21.
No caso de suspensões contendo fármacos com
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biodisponibilidade dependente da taxa de dissolução, um aumento
inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
na viscosidade também pode levar a uma diminuição na taxa de
dissolução do fármaco no trato gastrointestinal.
Referências
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Desenvolvimento de drogas Ind. Farmácia. 41, 875e887.
319
Perguntas
1. De acordo com a equação de Noyese-Whitney, os fatores 6. A lactose pode aumentar a taxa de dissolução de um
que afetam a dissolução do fármaco fármaco hidrofóbico de uma cápsula porque: A. é um
são: A. o coeficiente de difusão surfactante
B. a viscosidade C. B. tem um tamanho de partícula
a área de superfície efetiva, coeficiente de difusão, diferença de pequeno C. solubiliza a droga D.
concentração entre a solubilidade de saturação do fármaco na dissolve-se prontamente deixando uma estrutura porosa E.
camada de difusão e no volume, e a espessura da camada de dissolve-se lentamente 7. A adição de estearato de magnésio a
difusão uma formulação de comprimido ou cápsula pode diminuir a taxa de
D. área de superfície efetiva E. dissolução porque: A. ele é um agente umectante B. forma um
solubilidade do fármaco revestimento hidrofóbico na droga
2. Verifica-se que uma redução no tamanho das partículas de um
medicamento aumenta a absorção do medicamento. Isso ocorre
porque: A. a droga flui melhor B. a droga é mais fácil de formular C. a partículas
área de superfície efetiva e a taxa de dissolução da droga são C. reduz o atrito entre as partículas D. tem um
aumentadas tamanho de partícula pequeno E. é hidrofílico 8.
Qual das seguintes formulações de drogas seria
D. a droga tem maior solubilidade E. a área esperada para dar a absorção mais rápida e completa?
de superfície da droga é menor 3. Condições
de afundamento significam:
A. um comprimido afunda na A. Cápsula cheia de pó B. Comprimido
água B. um comprimido vai para a base do estômago C. revestido C. Suspensão aquosa D.
a concentração do fármaco na solução é muito baixa D. a concentração Solução aquosa E. Comprimido não
do fármaco na camada de difusão revestido
é baixo 9. Para uma absorção transcelular eficaz, o molecular

E. a concentração da droga na camada de difusão peso do medicamento deve ser: A.
é alto 4. inferior a 500 Da
A difusão passiva ocorrerá mais rapidamente quando o B. entre 500 e 1.000 Da C. superior a
fármaco 2.000 Da D. superior a 7.000 Da E.
é: A. ionizado superior a 10.000 Da
B. não ionizado
C. parcialmente 10. Duas drogas com graus semelhantes de ionização no intestino são
ionizado D. carregado absorvidas em graus diferentes. Isso ocorre porque: A. um se dissolve
E. instável em fluidos gastrointestinais mais rápido que o outro B. um é mais lipossolúvel que o outro C. o
5. Uma indicação da lipossolubilidade de uma droga pode ser obtida a esvaziamento gástrico dos dois é diferente D. eles têm diferentes
partir de: A. a taxa de dissolução B. o tamanho da partícula C. o tempos de trânsito no intestino delgado E. todas as anteriores
coeficiente de partição entre octanol e água D. o coeficiente de difusão
E. a solubilidade em água
319.e1
Capítulo | 21 |
Avaliação de propriedades biofarmacêuticas

CONTEÚDO DO CAPÍTULO Referências 341
Introdução 320 Bibliografia 342
Medição de produtos biofarmacêuticos chave

propriedades 321 PONTOS CHAVE
Liberação de um fármaco de sua forma farmacêutica em
solução 321 • As propriedades mensuráveis usadas para entender o
322 biofármacos de um produto farmacêutico são
Estabilidade em fluidos fisiológicos
a solubilidade de um fármaco e sua dissolução do
Permeabilidade 322
forma farmacêutica, sua estabilidade em fluidos fisiológicos,
Coeficiente de partição 324
permeabilidade através da membrana gastrointestinal e
Técnicas de cultura de células 324 seu metabolismo por enzimas gastrointestinais.
Técnicas de tecidos 326 • Várias técnicas que vão desde in silico, in vitro, até
Estudos de perfusão 327 técnicas in vivo em animais e humanos podem ser usadas
Avaliação da permeabilidade em humanos 328 para calcular ou medir a permeabilidade dos fármacos.
329 • A biodisponibilidade pode ser determinada por comparação do
área sob a curva de uma concentração plasmática de droga
Mecanicismo fisiologicamente baseado
versus perfil de tempo de uma via de administração com
modelos farmacocinéticos 329
a área sob a curva da mesma dose da droga
Avaliação da biodisponibilidade 330
administrado por via intravenosa.
Curvas de concentração plasmática em tempo 330 • O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)
Curvas cumulativas de excreção urinária de drogas 332 categoriza as drogas em quatro classes de acordo com sua
Biodisponibilidade absoluta e relativa 334 dose, sua solubilidade aquosa no trato gastrointestinal
336 faixa de pH e sua permeabilidade em todo o
Bioequivalência
mucosa gastrointestinal.
Requisitos regulamentares para
336 • A Classificação de Disposição de Medicamentos Biofarmacêuticos
bioequivalência
(BDDCS) foi introduzido e o
Estudos farmacocinéticos para avaliar
aplicação dos princípios BCS à entrega não oral
bioequivalência 337
rotas foram exploradas.
Outros métodos de determinação
bioequivalência 338
Avaliação no local de liberação in vivo 339
340 Introdução
Sistema de Classificação Biofarmacêutica
Bioisenção baseada em BCS 341
Sistema de Classificação Biofarmacêutica para A biofarmacêutica está preocupada com os fatores que influenciam a taxa e a
outras vias de administração 341
extensão da absorção do fármaco. Conforme discutido em
Disposição de medicamentos biofarmacêuticos Capítulos 19 e 20, os fatores que afetam a liberação de um
Sistema de classificação 341
fármaco de sua forma farmacêutica, sua dissolução em
Resumo 341 fluidos, sua estabilidade dentro desses fluidos, sua capacidade de atravessar o
320
Avaliação das
de propriedades
propriedadesbiofarmacêuticas
biofarmacêuticasCapítulo
Capítulo| 21 |
Estabilidade Transporte através

Liberação da forma de Metabolismo
em fluidos das membranas
dosagem em solução pré-sistêmico
fisiológicos biológicas
Fig. 21.1 Principais propriedades biofarmacêuticas que afetam a absorção de medicamentos.
membranas biológicas relevantes e seu metabolismo pré-sistêmico A solubilidade de um fármaco em toda a faixa de pH gastrointestinal
influenciarão sua taxa e extensão de absorção (Fig. 21.1). Uma vez será um dos primeiros indicadores se a dissolução é suscetível de
que o fármaco tenha sido absorvido na circulação sistêmica, sua limitar a velocidade no processo de absorção. O conhecimento da
distribuição nos tecidos do corpo (incluindo seu local de ação), seu solubilidade em toda a faixa de pH do testículo gastrointestinal pode
metabolismo e sua excreção são descritos pela farmacocinética do ser determinado medindo a solubilidade de equilíbrio em tampões
composto (discutido no Capítulo 18). Isso, por sua vez, influencia a adequados ou usando um método de titulação de ácido ou base.
duração e a magnitude do efeito terapêutico da droga ou a resposta,
ou seja, sua farmacodinâmica. Os métodos para medir a taxa de dissolução de uma droga em si
(taxa de dissolução intrínseca) e de várias formas de dosagem são
As principais propriedades biofarmacêuticas de um medicamento discutidos nos Capítulos 2 e 37 e nos capítulos da Parte 5.
que podem ser quantificadas e que podem, portanto, fornecer
informações sobre sua absorção são: • liberação da forma O objetivo do teste de dissolução é medir uma característica in
farmacêutica em solução no local de absorção; • estabilidade em vitro de uma formulação potencial que reflita seu desempenho in
fluidos fisiológicos; • permeabilidade; e • suscetibilidade à vivo. Ao projetar um teste de dissolução para avaliar a liberação de
depuração pré-sistêmica. drogas de uma perspectiva biofarmacêutica, é importante imitar o
mais próximo possível as condições do trato gastrointestinal.
Cientistas clínicos querem cada vez mais confiar em testes de
Como a maioria das drogas é administrada pela boca, essas dissolução para estabelecer correlações in vitroein vivo (IVIVCs) entre
propriedades serão discutidas em relação à via oral. A a liberação do fármaco da forma farmacêutica e sua absorção. Se
biodisponibilidade de um composto é uma medida geral de sua isso puder ser alcançado com sucesso, é possível que o teste de
disponibilidade na circulação sistêmica e, portanto, a avaliação da dissolução possa substituir alguns dos estudos in vivo que precisam
biodisponibilidade também será discutida. ser realizados durante o desenvolvimento e licenciamento do produto
Outros métodos de avaliação do desempenho de formas de dosagem (consulte o Capítulo 54). Tais correlações devem ter os benefícios de
in vivo também serão brevemente mencionados. reduzir o uso de animais para avaliar formulações e o tamanho e
O Biopharmaceutics Classification System (BCS), que classifica número de estudos clínicos caros para avaliar a biodisponibilidade,
os medicamentos de acordo com a dose e duas de suas principais além de permitir mudanças na formulação, processo de fabricação e
propriedades biofarmacêuticas, solubilidade e capacidade de local de fabricação.
permeabilidade, é descrito, e o Biopharmaceutical Drug Disposition
Classification System (BDCS) é apresentado. Uma correlação in vitroein vivo pode ser possível apenas para as
drogas em que a dissolução é a etapa limitante da velocidade no
processo de absorção. A determinação dos perfis de dissolução total
de tais drogas em vários meios fisiologicamente representativos
Medição das principais ajudará na compreensão dos fatores que afetam a taxa e a extensão
propriedades biofarmacêuticas da dissolução. Os perfis também podem ser usados para gerar uma
correlação in vitroein vivo. Para conseguir isso, pelo menos três lotes
de produtos que diferem em seu comportamento in vivo e seu
Liberação de um fármaco de sua forma comportamento in vitro devem estar disponíveis. As diferenças nos
farmacêutica em solução perfis in vivo precisam ser espelhadas pelas formulações in vitro.
Conforme discutido no Capítulo 20 e na Parte 5 deste livro, uma Normalmente, as condições do teste in vitro podem ser modificadas
forma farmacêutica geralmente é formulada para auxiliar e/ou para corresponder aos dados in vivo para alcançar uma correlação.
controlar a liberação de um fármaco a partir dela. Por exemplo, um Muitas vezes, um teste de dissolução in vitro bem projetado é
comprimido de liberação imediata precisa se desintegrar para produzir considerado mais sensível e discriminatório do que um teste in vivo.
as partículas primárias do medicamento, enquanto um comprimido De uma perspectiva de garantia de qualidade, um método de
revestido gastrorresistente é projetado para liberar o medicamento dissolução mais discriminativo é preferido porque o teste indicará
apenas em uma região do trato gastrointestinal com conteúdo acima possíveis mudanças no produto antes que o desempenho in vivo seja
de um pH específico. Além disso, uma suspensão não deve ser tão afetado.
viscosa que impeça a difusão do fármaco dissolvido para longe das partículas sólidas.
321
O teste de dissolução in vitro de formas de dosagem sólidas é formas farmacêuticas orais sólidas sugerem volumes de 500 mL, 900 mL
discutido completamente no Capítulo 37, ao qual o leitor é encaminhado ou 1000 mL e condições de agitação suave. As autoridades reguladoras
para consideração do aparelho disponível e meio de dissolução adequado esperarão a justificativa de um teste de dissolução para garantir que ele
para simular o mais próximo possível os fluidos gástricos e intestinais. discrimine entre uma formulação boa e uma formulação ruim e, assim, o
Esta aplicação do teste de dissolução é discutida mais adiante no veja como um teste de qualidade crítico na submissão de pedidos de
contexto da avaliação de propriedades biofarmacêuticas. autorização de comercialização para formas farmacêuticas sólidas orais.
Uma solução diluída à base de ácido clorídrico em pH 1,2 pode

simular o fluido gástrico bem de perto (mas obviamente não exatamente),
e a solução tamponada com fosfato em pH 6,8 pode imitar o fluido
Estabilidade em fluidos fisiológicos
intestinal. No entanto, meios de dissolução que representem mais de A estabilidade dos fármacos em fluidos fisiológicos (no caso de
perto as condições fisiológicas podem fornecer condições mais relevantes. medicamentos administrados por via oral, os fluidos gastrointestinais)
Uma variedade de meios de dissolução que são amplamente aceitos depende de dois fatores:
para imitar parâmetros fisiológicos em fluidos gástricos e intestinais nos • a estabilidade química do medicamento em toda a faixa de pH
estados alimentado e em jejum está disponível. Cada um desses meios gastrointestinal, ou seja, o perfil de estabilidade do pH do
leva em consideração não apenas o pH dos fluidos nos diferentes medicamento entre pH 1 e pH 8; e
estados, mas também sua composição iônica, tensão superficial, • sua suscetibilidade à degradação enzimática pelos fluidos
capacidade tampão e conteúdo de bile e lecitina. Detalhes de fluidos gastrointestinais.
gástricos e intestinais simulados para ambos os estados alimentado e Os meios de avaliar a estabilidade química de um fármaco (sozinho
em jejum são dados nas Tabelas 37.2 e 37.3. e em sua forma farmacêutica) são discutidos nos Capítulos 51 e 53. ou
animais. Este último fornece uma avaliação mais rigorosa da estabilidade
As condições dentro do estômago no estado alimentado são gastrointestinal, mas é mais semelhante ao ambiente in vivo. Em geral, o
altamente dependentes da composição da refeição ingerida e, portanto, fármaco é incubado com fluido real ou simulado a 37°C por 3 horas e o
difíceis de simular. Na tentativa de produzir uma correlação in vitroein conteúdo do fármaco é analisado. Uma perda de mais de 5% da droga
vivo, foi sugerido que uma forma mais apropriada de simular os fluidos indica instabilidade potencial. Muitos dos métodos de permeabilidade
gástricos no estado alimentado é homogeneizar a refeição a ser usada descritos neste capítulo podem ser usados para identificar se a
em estudos clínicos e depois diluí-la com água. O leite longa vida (UHT) estabilidade gastrointestinal é um problema para um determinado
também tem sido usado para simular as condições gástricas no medicamento.
Estado.
Tem sido proposto que a duração do teste de dissolução deva

depender do local de absorção do fármaco e do momento da Para drogas que ainda estarão no lúmen gastrointestinal ao atingirem
administração. Assim, ao projetar um teste de dissolução, algum a região colônica, deve-se considerar a resistência às enzimas bacterianas
conhecimento ou previsão das propriedades de permeabilidade da droga presentes nessa parte do intestino. As enzimas bacterianas são capazes
é benéfico. Se, por exemplo, o fármaco for absorvido pela parte superior de uma série de reações. Pode haver uma porção significativa de um
do intestino e provavelmente for administrado em jejum, as condições de fármaco pouco solúvel ainda no trato gastrointestinal no momento em
dissolução mais apropriadas podem ser um teste curto (5 minutos a 30 que atinge o cólon. Se o fármaco for absorvido ao longo do trato
minutos) em um meio simulando fluido gástrico em o estado de jejum. gastrointestinal e for suscetível à degradação ou metabolismo pelas
Alternativamente, se for recomendado que um fármaco deva ser enzimas bacterianas no trato gastrointestinal, a absorção do fármaco (e,
administrado com alimentos e o fármaco seja bem absorvido ao longo do portanto, sua biodisponibilidade) pode ser reduzida. Da mesma forma,
trato gastrointestinal, um teste de dissolução muito mais longo pode ser para produtos de liberação sustentada ou controlada que são projetados
mais apropriado. Talvez isso possa durar várias horas com uma variedade para liberar seu fármaco ao longo do trato gastrointestinal, o potencial de
de meios, como, inicialmente, fluido gástrico simulado para imitar o estado degradação ou metabolismo por enzimas bacterianas deve ser avaliado.
alimentado, seguido por fluido intestinal simulado para imitar o estado Se um fármaco é metabolizado em um metabólito que pode ser absorvido,
alimentado e o jejum a toxicidade potencial desse metabólito deve ser considerada.
Estado.
Os volumes de líquido dentro e o grau de agitação do estômago e

dos intestinos variam enormemente, particularmente entre o estado
alimentado e o estado de jejum. Conseqüentemente, é difícil escolher um
volume e grau de agitação representativos para um teste in vitro.
Permeabilidade
Orientação dada à indústria sobre o teste de dissolução de liberação Uma grande variedade de técnicas está disponível para estimar ou medir
imediata a taxa de permeação do fármaco através das membranas
322
Avaliação das propriedades biofarmacêuticas Capítulo | 21 |
que são usados para obter uma avaliação da absorção oral em quanto mais complexa a técnica, mais informações
humanos. Eles variam de previsões computacionais (in silico) pode ser obtido e mais precisa é a avaliação de
a métodos físico-químicos e biológicos. absorção oral em humanos. A gama de técnicas é
Os métodos biológicos podem ser subdivididos em resumido na Tabela 21.1. Alguns dos mais usados
métodos in vitro, in situ, ex vivo e in vivo. Em geral, o são discutidas mais adiante neste capítulo.
Tabela 21.1 Alguns modelos disponíveis para prever ou medir a absorção de drogas
Tipo de modelo Modelo Descrição
Computacional/ entupir P Software comercial que calcula a partição n-octanolewater

em sílico coeficiente com base na análise de fragmentos, conhecido como LeoeHansch
método
mlog P Método de cálculo de log P, conhecido como método de Moriguchi (veja o texto)
Fisico quimica Coeficiente de partição Medida da lipofilicidade de uma droga, geralmente medida entre n-octanol e
tampão aquoso através de um método de frasco agitado
artificial imobilizado Mede a partição em uma fase lipídica em uma coluna de HPLC
membrana
Cultura de células Caco-2 monocamada Mede o transporte através de monocamadas de cólon humano diferenciado
células de adenocarcinoma
HT-29 Mede o transporte através de uma monocamada celular polarizada com produção de mucina
células
Tecidos excisados Células Mede a absorção em suspensões de células, por exemplo, eritrócitos
Células recentemente isoladas Mede a absorção nos enterócitos; Contudo; as células são difíceis de preparar
e são de curta duração
vesículas de membrana Mede a absorção nas vesículas da membrana da borda em escova preparadas a partir de
raspados intestinais ou enterócitos isolados
Sacos evertidos Mede a absorção em segmentos/sacos intestinais
Anéis intestinais evertidos Estuda a cinética de absorção na mucosa intestinal
Folhas isoladas Mede o transporte através das lâminas do intestino
Estudos in loco Perfusão in situ Mede o desaparecimento do fármaco do perfusato de circuito fechado ou aberto de
segmentos de intestino de animais anestesiados
Intestino vascularmente perfundido Mede o desaparecimento do fármaco do perfusato e seu aparecimento no sangue
Estudos in vivo alça intestinal Mede o desaparecimento da droga do perfusato da alça do intestino em vigília
animais
dados humanos Loc-I-Gut Mede o desaparecimento da droga do perfusato do intestino humano
Cápsula de alta frequência Método não invasivo; mede a droga na circulação sistêmica
Cápsula InteliSite Método não invasivo; mede a droga na circulação sistêmica
Biodisponibilidade Desconvolução de dados farmacocinéticos
HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência.
323
Coeficiente de partição Em vez de determinar o log P experimentalmente, métodos

computacionais podem ser usados para sua estimativa; vários
Uma das primeiras propriedades de uma molécula que deve ser
pacotes de software estão disponíveis para fazer isso. Existe uma
prevista ou medida é seu coeficiente de partição entre a fase oleosa
correlação razoavelmente boa entre os valores calculados e
e aquosa (log P). Isso fornece uma medida da lipofilicidade de uma
medidos. O log P pode ser estimado dividindo a molécula em
molécula, que pode ser usada para prever o quão bem ela será
fragmentos e calculando a contribuição de cada fragmento para a
capaz de atravessar uma membrana biológica. É um parâmetro
lipofilicidade geral (muitas vezes chamada de clog P; ou seja, log P
muito útil por muitas razões relacionadas ao desenho da formulação
calculado). Outra forma de estimar o log P é o método de Moriguchi,
e à absorção do fármaco, e é discutido nos Capítulos 2, 20 e 23.
que utiliza 13 parâmetros para átomos hidrofóbicos e hidrofílicos,
Conforme discutido no Capítulo 20, o n-octanol é mais comumente
efeitos de proximidade, ligações insaturadas, ligações
escolhido como o solvente para a fase oleosa, pois tem propriedades
intramoleculares, estruturas em anel, propriedades anfotéricas e
semelhantes às das membranas biológicas, embora outras fases
diversas funcionalidades específicas para obter um valor para o
oleosas tenham sido usadas (conforme considerado no Capítulo coeficiente de partição. Isso é freqüentemente chamado de mlog P.
23). Uma das formas mais comuns de medir os coeficientes de
As vantagens desses métodos estão na descoberta de drogas,
partição é usar o método do frasco agitado (Fig. 21.2), que se
onde uma estimativa da lipofilicidade de muitas moléculas pode ser
baseia na distribuição de equilíbrio de uma droga entre um óleo e
obtida antes de serem realmente sintetizadas.
uma fase aquosa.
Antes do experimento, a fase aquosa deve ser saturada com a
Outro meio físico-químico mais sofisticado de estimar quão bem
fase oleosa e vice-versa. O experimento deve ser realizado em
um fármaco se dividirá em uma fase lipofílica é investigar quão
temperatura constante. O fármaco deve ser adicionado à fase
bem a molécula pode ser retida em uma coluna de cromatografia
aquosa e à fase oleosa, que, no caso do n-octanol, por ser menos
líquida de alta eficiência (HPLC). Tal coluna pode ser simplesmente
denso que a água, ficará em cima da água. O sistema é misturado
revestida com n-octanol para imitar o particionamento n-
e depois deixado para atingir o equilíbrio (geralmente pelo menos
octanoleaquoso ou, mais elaboradamente, projetada para imitar
24 horas).
membranas biológicas. Assim, uma técnica de membrana artificial
As duas fases são separadas e a concentração do fármaco é
imobilizada fornece uma medida de quão bem um soluto (ou seja,
medida em cada fase e um coeficiente de partição é calculado.
a droga) na fase aquosa irá particionar em membranas biológicas
Essa técnica é discutida mais detalhadamente no contexto da pré-
(ou seja, ser retido na coluna). Boas correlações entre esses
formulação no Capítulo 23.
métodos e métodos biológicos in vitro para estimar a absorção
Se a fase aquosa estiver em um determinado pH, o coeficiente
transcelular passiva de drogas foram obtidas.
de distribuição nesse pH é medido (log D); isso então explica a
ionização da molécula naquele pH. No caso de uma droga
fracamente ácida ou fracamente básica, o log D medido em um pH
intestinal (p. que não leva o grau de ionização em
Técnicas de cultura celular As técnicas
de cultura celular são um modelo bem aceito para estimar a
absorção intestinal de moléculas. A linha celular mais amplamente
conta. utilizada para tais estudos é a Caco-2, uma linha celular de
Conforme discutido no Capítulo 20, dentro de uma série carcinoma de cólon humano. Outras linhas celulares estão disponíveis
homóloga, o aumento da lipofilicidade (log P ou log D) tende a ao modelar a absorção por outras vias, por exemplo, as vias aéreas.
resultar em maior absorção. É improvável que uma molécula
atravesse uma membrana (ou seja, seja absorvida pela via passiva Em cultura, as células Caco-2 se diferenciam espontaneamente para
transcelular) se tiver um log P menor que 0. formar uma monocamada de enterócitos polarizados. Esses enterócitos
Adicionar analito
Meça o analito em
ambas as fases
(i)
concentração na fase orgânica 18
misturar (ii) separar =
P= –––––––––––––––––––––––––– –– = 9 concentração
na fase aquosa 2
Solvente log P = 0,954

Amortecedor orgânico
Fig. 21.2 O método shake-flask para determinar o coeficiente de partição.
324
Avaliação de propriedades biofarmacêuticas Capítulo | 21 |
Monocamada de células Caco-2

Inserção da placa
Câmara apical (ou
de cultura celular
doadora) contendo
tampão apical
Placa de cultura
celular
Câmara basolateral (ou Suporte/membrana

receptora) contendo porosa
tampão basolateral
Fig. 21.3 Um sistema de cultura de células Caco-2 para determinar a permeabilidade aparente.
assemelham-se aos do intestino delgado, pois possuem 100

microvilosidades e muitos dos sistemas transportadores presentes
no intestino delgado, por exemplo, os de açúcares, aminoácidos, 80
peptídeos e o transportador de efluxo da glicoproteína-P. As células

60
Caco-2 adjacentes aderem através de junções apertadas; no entanto, Absorção
humanos
(%)
em
a rigidez dessas junções é mais parecida com a do cólon do que com 40

a do intestino delgado, mais permeável.
20
Existem muitas variações nos métodos para cultivar monocamadas
de Caco-2 e realizar experimentos de transporte com elas. Em geral,
as células são cultivadas em suportes porosos, geralmente por 15 a 0 –7,5 –7,0 –6,5 –6,0 –5,5 –5,0 –4,5 –4,0
21 dias em um meio típico de cultura de células: meio Eagle Log do coeficiente de permeabilidade aparente (cm s-1)
modificado por Dulbecco (DMEM) suplementado com 20% de soro
Fig. 21.4 A relação entre a fração absorvida em humanos e o coeficiente
fetal bovino, 1% de aminoácidos essenciais e 2 mM L- glutamina. As de permeabilidade aparente em células Caco-2.
células são cultivadas a 37°C em 10% de dióxido de carbono a uma
humidade relativa de 95%. O meio de cultura é substituído pelo
menos duas vezes por semana. Os experimentos de transporte são absorção, como o manitol, que é frequentemente radiomarcado para
realizados pela substituição do meio de cultura por tampões, facilitar o ensaio, é adicionado à superfície apical. Se menos de 2%
geralmente solução salina balanceada de Hanks (HBSS) ajustada disto cruzar a monocamada em 1 hora, então a integridade da
para pH 6,5 na superfície apical e HBSS ajustada para pH 7,4 na monocamada foi mantida. A integridade da monocamada também
superfície basolateral (Fig. 21.3). pode ser verificada pela medição da resistência elétrica transepitelial
(TEER).
Após um curto período de incubação, geralmente de Para usar as células Caco-2 como modelo de absorção, é
aproximadamente 30 minutos, quando as células são mantidas a 37 necessário gerar uma curva de calibração. Isso é feito para compostos
C em banho-maria com agitação, os tampões são substituídos por cuja absorção em humanos é conhecida.
tampões novos e uma solução diluída da droga é introduzida na A Fig. 21.4 mostra o formato geral da curva da fração absorvida em
câmara apical. Em intervalos regulares, a concentração da droga na humanos versus o coeficiente de permeabilidade aparente em células
câmara basolateral é determinada. O coeficiente de permeabilidade Caco-2. Como as células são sistemas biológicos, pequenas
aparente através das células pode então ser calculado da seguinte mudanças em sua fonte, seu método de cultura e a maneira como o
forma:
experimento de transporte é realizado afetarão a permeabilidade
Papp ¼ dQ=dtð1 =C0AÞ (21.1) aparente de uma droga, de modo que essa curva pode se deslocar
significativamente para a direita ou para a esquerda, ou alterar em
onde Papp é o coeficiente de permeabilidade aparente (cm s ), dQ/dt seu gradiente. Portanto, ao realizar experimentos com Caco-2, é
1 1
é a taxa dedo transporte
fármaco nadocâmara
fármaco (mg s ),(mg
doadora C0 mL
é a )concentração inicial
e A é a área de
importante sempre padronizar o procedimento dentro de um
superfície da monocamada (cm2 ).
1
determinado laboratório e garantir que esse procedimento seja
calibrado regularmente com um conjunto de compostos padrão.
Para verificar se a monocamada manteve sua integridade durante

As monocamadas de Caco-2 também podem ser usadas para
todo o processo de transporte, um marcador paracelular
elucidar o mecanismo de permeabilidade. Se a permeabilidade aparente
325
O coeficiente aumenta linearmente com o aumento da concentração células. As principais desvantagens das monocamadas de Caco-2
do fármaco (ou seja, o transporte não é saturado), é o mesmo se o como modelo de absorção são que, devido ao aperto da monocamada,
transporte do fármaco é medido da direção apical para basolateral ou elas são mais parecidas com a capacidade de permeação paracelular
da direção basolateral para apical e é independente do pH , pode-se do cólon do que com a do intestino delgado e que não possuem uma
concluir que o transporte é um processo passivo e não ativo. Se o camada mucosa.
transporte na direção basolateral para apical for significativamente Para caracterizar ainda mais a permeabilidade, é frequentemente
maior do que na direção apical para baso lateral, então é provável utilizada uma segunda linha celular, como as células de rim canino
que o fármaco seja ativamente efluído das células por um transportador MadineDarby (MDCK). Estas células são geralmente transfectadas
contra-membrana, como a glicoproteína-P. Se o transporte do fármaco com o gene MDR1, que codifica a glicoproteína P humana, dando
também for inibido pela presença de compostos que são conhecidos uma linha de células MDR1e MDCK que expressa a glicoproteína P humana.
inibidores da P-glicoproteína, isso dá mais uma indicação de que o Esta linhagem celular é um modelo útil para a identificação de
fármaco é suscetível ao efluxo da P-glicoproteína. Substratos e inibidores da glicoproteína P e seu efeito na
permeabilidade.
Mais informações sobre o uso de monocamadas de Caco-2 como
Para ajudar a elucidar se outros transportadores de membrana modelo de absorção podem ser obtidas em Artusson et al. (2001) e
estão envolvidos na absorção de um determinado medicamento, Yang & Yu (2009).
estudos adicionais de inibição competitiva podem ser realizados com
inibidores conhecidos do transportador específico. Por exemplo, o
dipeptídeo glicosilsarcosina pode ser usado para investigar se o
Técnicas de tecidos
transportador dipeptídeo está envolvido na absorção de um Uma variedade de técnicas de tecido tem sido usada como modelos
determinado medicamento. de absorção (ver Tabela 21.1). Dois dos mais populares são o uso de
Para avaliar se um composto é absorvido pela via paracelular ou lâminas isoladas de mucosa intestinal e o uso de
pela via transcelular, as junções apertadas podem ser abertas anéis intestinais evertidos.
artificialmente com compostos como o EDTA, que quela o cálcio. O Folhas isoladas de mucosa intestinal são preparadas cortando o
cálcio está envolvido em manter as junções juntas. Se a permeabilidade intestino em tiras. A musculatura é removida e o lençol montado e
aparente de um composto não for afetada pela abertura dessas preso em uma câmara de difusão ou uma câmara de Ussing
junções, que pode ser avaliada pelo uso de um marcador paracelular, preenchida com tampões biológicos apropriados (Fig. 21.5). A
como o manitol, pode-se supor que o transporte do fármaco seja por resistência elétrica transepitelial é medida em todo o tecido para
via transcelular. verificar sua integridade. O sistema é oxigenado, mantido a 37 C e
agitado para que o
Se o desaparecimento do fármaco no lado apical da membrana
não for espelhado pelo seu aparecimento no lado basolateral, e/ou o
cálculo do balanço de massa ao final do experimento de transporte
não contabilizar 100% do fármaco, há pode haver um problema com
a ligação ao suporte poroso da membrana, ou o medicamento pode
ter um problema de estabilidade. A droga pode ser suscetível a Jaqueta de água 37°C
enzimas secretadas pelas células e/ou à degradação por enzimas
hidrolíticas à medida que passa pelas células, ou pode ser suscetível
ao metabolismo pelo citocromo P450 dentro da célula. Assim, as
células Caco-2 não são apenas capazes de avaliar a permeabilidade 5%
Tecido intestinal
de drogas, mas também têm valor para investigar se duas das outras CO2
barreiras potenciais à absorção (isto é, estabilidade e metabolismo em O2
pré-sistêmico) provavelmente afetarão a taxa e a extensão geral da
absorção.
Mucosa serosa
As células Caco-2 são ferramentas muito úteis para a compreensão

do mecanismo de absorção de drogas e aumentaram significativamente Circuitos para
nosso conhecimento sobre a absorção de uma variedade de drogas. medir a
Outras vantagens das células Caco-2 são que elas são um modelo mV resistência
transepitelial
não animal, requerem apenas pequenas quantidades de compostos
para estudos de transporte, podem ser usadas como uma ferramenta
de triagem rápida para avaliar a permeabilidade de um grande número ÿA
de compostos no cenário de descoberta de drogas e podem ser usado
para avaliar a toxicidade potencial de compostos para Fig. 21.5 Uma câmara de difusão (Ussing).
326
a espessura da camada de água não agitada é controlada. A droga é Estudos de perfusão

adicionada à câmara doadora e a quantidade acumulada
Muitas variações dos métodos de perfusão intestinal têm sido
O atraso na câmara receptora é medido em função do tempo. A
utilizadas como modelos de absorção. O modelo de rato é geralmente
permeabilidade através do tecido pode então ser calculada.
preferido devido à sua relativa facilidade de uso e semelhança com a
permeabilidade do intestino humano. Modelos de perfusão intestinal
De forma semelhante às monocamadas de células, os dois lados
in situ têm a vantagem de que todo o animal é utilizado, com
do tecido podem ser amostrados independentemente e, assim, os
fluxos da mucosa para o lado seroso e do lado seroso para a mucosa suprimento nervoso, linfático e sanguíneo intacto. Consequentemente,
não deve haver problema com a viabilidade do tecido, e todos os
podem ser medidos. Qualquer dependência de transporte do pH pode
mecanismos de transporte presentes em um animal vivo devem ser
ser determinada alterando o pH dos tampões nas câmaras doadoras
funcionais.
e/ou receptoras.
O animal é anestesiado e o intestino exposto. No método de alça
Uma vantagem desta técnica sobre as técnicas de cultura de
aberta, uma solução diluída de droga é bombeada lentamente através
células é que a permeabilidade em diferentes regiões do intestino
do intestino e a diferença entre as concentrações de entrada e saída
pode ser avaliada. É particularmente útil poder comparar as
da droga é medida (Fig. 21.6).
permeabilidades do tecido intestinal e do cólon, especialmente ao
Uma constante de taxa de absorção ou coeficiente de permeabilidade
avaliar se um fármaco é adequado para um sistema de liberação
efetiva através do intestino pode então ser calculado:
controlada. Além disso, diferentes tecidos animais que permitem uma
avaliação da permeabilidade em diferentes modelos pré-clínicos Peff ¼ QlnðCi C0Þ=2prl (21.2)
podem ser usados.
O intestino do rato é geralmente preferido para estudos de absorção,
1
pois sua permeabilidade se correlaciona bem com a do humano no onde Peff é o coeficiente de permeabilidade efetiva (cm s ), Q é a
1
testículo. Tecido humano também tem sido usado neste sistema. taxa de fluxo (mL s ), Ci é a concentração
concentração
inicial
final
dodo
fármaco,
fármaco,
C0r éé ao
Anéis intestinais evertidos usam segmentos intestinais inteiros raio da alça intestinal (cm) e l é o comprimento da alça intestinal (cm).
em vez de apenas folhas. A musculatura está, portanto, intacta. Um
segmento intestinal, geralmente de ratos, é extirpado, amarrado em
uma extremidade e cuidadosamente evertido com a inserção de uma No método de alça fechada, uma solução diluída de droga é
adicionada a uma seção do intestino e o intestino é fechado.
haste de vidro. Ele é cortado em pequenas seções ou anéis, e esses
anéis são incubados em tampão contendo medicamento oxigenado O intestino é então excisado e o conteúdo do fármaco é analisado
agitado a 37 C. Após um período de tempo definido, a absorção do imediatamente e após um tempo ou intervalos de tempo apropriados,
medicamento é extinta lavando rapidamente o anel com tampão dependendo da taxa de absorção esperada. Assumindo um processo
gelado e secando-o cuidadosamente . O anel é então analisado de taxa de primeira ordem e, portanto, perda exponencial de fármaco
quanto ao teor de droga, e a quantidade de droga absorvida por do intestino, uma constante de taxa de absorção e permeabilidade
grama de tecido úmido durante um período de tempo específico é efetiva podem ser calculadas. Assim como o método do anel intestinal,
1
calculada (mol
1
quegotempo).
teste
Umégrande
relativamente
A vantagem do
número simples
uso
de deeanéis
anéis rápido
pode intestinais
depreparado
ser realizar.
é o modelo de perfusão in situ em circuito fechado requer uma
a partir de cada segmento do intestino, permitindo que cada animal
atue como seu próprio controle. Além disso, as condições do
experimento podem ser manipuladas e, assim, fornecer informações
sobre os mecanismos de absorção.
Bomba
modelo animal do reservatório

As desvantagens deste sistema são que ele é biológico e que de drogas
cuidados devem ser tomados para manter a viabilidade do tecido
durante o experimento. À medida que a droga é absorvida pelo anel,
o tecido precisa ser digerido e a droga extraída dele antes de ser Entrada
analisada. Isso resulta em uma longa preparação da amostra e

complica o procedimento do ensaio. Além disso, como este é um
método de absorção, nenhuma polaridade de absorção pode ser
Tomada
avaliada.
Ambos os modelos de absorção podem ser calibrados com um
conjunto padrão de compostos semelhante ao modelo Caco-2. Obtém-
se uma curva de forma semelhante para a percentagem de droga
absorvida em humanos versus permeabilidade aparente ou absorção
(moles por unidade de peso de tecido) para os métodos de folha
isolada e anel evertido, respectivamente. Fig. 21.6 Um modelo de perfusão intestinal de rato in situ.
327
digestão demorada, extração e procedimento de ensaio para em humanos foi realizando estudos de biodisponibilidade e
analisar a droga remanescente na alça intestinal. deconvolução dos dados obtidos para calcular uma constante de
Há muito fluido entrando e saindo do intestino e, portanto, as taxa de absorção. Essa constante de velocidade, no entanto,
concentrações da droga em ambos os métodos de perfusão in situ depende da liberação do fármaco da forma farmacêutica e é
precisam ser corrigidas para o fluxo de fluido. Isso normalmente é afetada pelo trânsito intestinal e pelo metabolismo pré-sistêmico e,
obtido usando meios gravimétricos ou usando um marcador não portanto, muitas vezes não reflete a verdadeira permeabilidade
absorvível para avaliar o efeito do fluxo de fluido na concentração intestinal intrínseca de um fármaco.
do fármaco. Assim como em outros modelos de absorção, foram Amplos estudos têm sido realizados utilizando uma técnica de
feitas correlações com compostos padrão onde a fração absorvida perfusão regional (Loc-I-Gut) que permitiu uma maior compreensão
em humanos é conhecida (Fig. 21.4). Nesses modelos, a 'taxa de da permeabilidade humana. O Loc-I-Gut é um sistema de tubos
absorção' é calculada medindo o desaparecimento da droga do multicanal com um balão proximal e um distal (Fig. 21.7). Esses
lúmen e não seu acúmulo no plasma. Portanto, é importante balões estão separados por 100 mm e permitem que um segmento
verificar se o medicamento não é degradado no lúmen ou na de 100 mm do intestino seja isolado e perfundido. Uma vez que o
parede intestinal, pois o medicamento que desapareceu será balão proximal passa pelo ligamento de Treitz (o músculo suspensor
erroneamente considerado como tendo sido absorvido. que marca a divisão do duodeno e do jejuno), ambos os balões
são preenchidos com ar, evitando assim a mistura do conteúdo
Técnicas mais sofisticadas envolvem a perfusão vascular, na luminal no segmento de interesse com outros conteúdos luminais.
qual são canulados um par de vasos mesentéricos que suprem Um marcador não absorvível é usado na solução de perfusão para
um segmento testinal ou a artéria mesentérica superior e a veia verificar se os balões funcionam para ocluir a região de interesse.
porta que perfundem quase todo o intestino. O lúmen intestinal e Um peso de tungstênio é colocado na frente do balão distal para
às vezes o ducto linfático também são canulados para a coleta de facilitar sua passagem pelo trato gastrointestinal.
fluido luminal e linfa, respectivamente. Este modelo, embora
complicado, é muito versátil, pois o fármaco pode ser administrado A absorção do fármaco é calculada a partir da taxa de disap
no perfusato luminal ou no perfusato vascular. Quando o fármaco aparecimento do fármaco do segmento perfundido.
é administrado no lúmen intestinal, a absorção do fármaco pode Essa técnica tem proporcionado maior controle nas perfusões
ser avaliada tanto pelo seu desaparecimento do lúmen quanto pelo intestinais humanas, principalmente por isolar o conteúdo luminal
seu aparecimento na veia porta. Usando este método, tanto a taxa de interesse, e tem facilitado muito o estudo dos mecanismos de
quanto a extensão da absorção podem ser estimadas, assim como permeabilidade e metabolismo de drogas e nutrientes no intestino
os processos de transporte mediados por transportadores. A coleta humano.
da linfa permite avaliar a contribuição da absorção linfática de
compostos muito lipofílicos. Uma das outras vantagens deste Abordagens não invasivas. Existe a preocupação de que a
sistema é a capacidade de determinar se algum metabolismo natureza invasiva das técnicas de perfusão possa afetar a
intestinal ocorre antes ou depois da absorção. função do trato gastrointestinal, em particular o conteúdo de
fluido, devido ao processo de intubação alterar o equilíbrio de
Uma extensão deste modelo é acompanhar a passagem de absorção e secreção. Para superar esse problema, várias
drogas do intestino através do fígado, e várias adaptações de abordagens baseadas em engenharia foram desenvolvidas
sistemas de perfusão intestinal de ratos têm sido investigadas. para avaliar a absorção de drogas no trato gastrointestinal.
Esse sistema combinado oferece a vantagem adicional de avaliar Estes incluem as cápsulas InteliSite, Enterion e Magnetic
o metabolismo de primeira passagem ou pré-sistêmico no fígado e Active Agent Release System (MAARS).
determinar a importância relativa do intestino e do fígado no
metabolismo pré-sistêmico.
A desvantagem desses sistemas de perfusão é que, à medida
que se tornam mais complexos, é necessário um número maior de
animais para estabelecer condições de perfusão adequadas e Pesos Balões
reprodutibilidade da técnica. No entanto, em geral, à medida que isolam seções do
a complexidade aumenta, aumenta também a quantidade de intestino
informações obtidas.
perfusão
Avaliação da permeabilidade em jejunal
humanos
Estudos de perfusão intestinal. Até há relativamente pouco
tempo, a forma mais comum de avaliar a absorção de fármacos Fig. 21.7 A técnica de perfusão regional Loc-I-Gut.
328
Porta do radiotraçador Metabolismo pré-sistêmico O metabolismo
pré-sistêmico é o metabolismo que ocorre antes que o fármaco

Tampa final atinja a circulação sistêmica. Para um medicamento administrado
por via oral, isso inclui o metabolismo que ocorre na parede do
intestino e no fígado. Conforme discutido anteriormente, os
Montagem eletrônica/atuador
modelos de perfusão que incluem tanto o intestino quanto o fígado
permitem a avaliação do metabolismo pré-sistêmico em ambos os órgãos.
Em outros modelos, às vezes é possível projetar experimentos de balanço
Manga interna
de massa que avaliarão se o metabolismo intestinal pré-sistêmico é provável
de ocorrer.
Frações de células intestinais, como preparações de membrana de
borda em escova que contêm uma abundância de enzimas hidrolíticas e
Cápsula montada
Aberturas de preparações homogeneizadas de segmentos de intestino de rato também
Manga externa liberação de drogas podem ser usadas para determinar o metabolismo pré-sistêmico intestinal.
As drogas são incubadas com preparações de membrana de borda em
escova ou homogeneizado de parede intestinal a 37°C e o conteúdo da
droga é analisado.
Várias preparações de fígado (por exemplo, frações subcelulares como
microssomas, hepatócitos isolados e fatias de fígado) são usadas para
Porta de enchimento de drogas
determinar o metabolismo hepático in vitro. Estes são classificados como
metabolismo de fase I, que envolve principalmente oxidação, mas pode ser
Fig. 21.8 A cápsula InteliSite, com conjunto eletrônico/atuador redução ou hidrólise, e metabolismo de fase II, que segue a fase I e envolve
integral, reservatório de medicamento (0,8 mL) e facilidade de reações de conjugação. Os microssomas são preparados por centrifugação
carregamento com marcador radioativo para permitir a visualização in em alta velocidade de homogenatos hepáticos e são compostos
situ da cápsula por cintilografia gama. (De Wilding, I., Hirst, P., Connor, principalmente por fragmentos do retículo endoplasmático. Eles não
A., 2000. Desenvolvimento de uma nova cápsula baseada em possuem enzimas citosólicas e cofatores e, portanto, são adequados
engenharia para estudos de absorção de drogas humanas. Pharm. Sci. apenas para avaliar alguns dos processos metabólicos (metabolismo de
Tech. Today, 3, 385e392, com permissão.) fase I) dos quais o fígado é capaz. Os hepatócitos devem ser preparados
de fresco e cuidadosamente a partir de fígados e são viáveis por apenas
algumas horas. Portanto, é difícil obter hepatócitos humanos. Os hepatócitos
A cápsula InteliSite (Fig. 21.8) é um dispositivo de entrega não são muito úteis para estudos do metabolismo hepático, pois é possível
desintegrante ativado por radiofrequência. A cápsula pode ser preenchida avaliar a maioria das reações metabólicas, ou seja, tanto o metabolismo de
com uma formulação líquida ou em pó, e o trânsito da cápsula é seguido fase I quanto de fase II. Fatias de fígado inteiro novamente têm a capacidade
por cintilografia g (ver mais adiante neste capítulo). Uma vez que a cápsula de avaliar o metabolismo da fase I e da fase II. Como fatias de fígado são
atinge seu local de liberação desejado, ela é ativada externamente para fatias de tecido e não suspensões de células, e por não necessitarem de
abrir uma série de janelas para o reservatório de droga dentro da cápsula. tratamento enzimático em sua preparação, elas podem fornecer um grau
A cápsula Enterion é semelhante, pois contém um reservatório de droga e de correlação in vivo melhor do que hepatócitos ou microssomas.
a cintilografia g é usada para localizar a cápsula no trato gastrointestinal.
No entanto, sua carga útil é liberada através de um campo eletromagnético

acionando a atuação de uma mola resultando na liberação instantânea do
conteúdo da cápsula como um bolus. Modelos farmacocinéticos mecanicistas
Para ambos os sistemas, amostras de sangue são coletadas para quantificar fisiologicamente baseados
a absorção do fármaco. O sistema MAARS é um sistema de liberação de
agente ativo magnético que se baseia em um impulso magnético para A modelagem farmacocinética de base fisiológica (PBPK) descreve o perfil
desmontar a cápsula e liberar o fármaco; este é um sistema mais simples e de concentração de um fármaco em vários tecidos ao longo do tempo, com
pode conter um grande volume de droga. Sistemas mais sofisticados com base nas características físico-químicas do fármaco, no local e nos meios
câmeras incorporadas em cápsulas, como a cápsula M2A, estão sendo de administração e nos processos fisiológicos aos quais o fármaco é
desenvolvidos para visualizar o trato gastrointestinal. submetido. Na modelagem de PBPK, os parâmetros determinados a partir
de experimentos in vitro são usados em modelos in silico para prever dados
Estes podem ser usados para ajudar a projetar produtos melhores. in vivo.
329
O primeiro software comercial que descreve o trato gastrintestinal no Avaliação da biodisponibilidade

contexto de um modelo PBPK foi o Gastro
Plus, lançado em 1998, que utilizava uma série de misturadores
tanques para descrever o movimento de uma droga de uma região A biodisponibilidade é definida como a taxa e a extensão em que o
no trato gastrointestinal para o seguinte, com estimativas simples de ingrediente ativo ou fração ativa é absorvido de um medicamento
dissolução com base na solubilidade aquosa, e produto e fica disponível no local de ação.
constantes da taxa de absorção com base nos dados farmacocinéticos A biodisponibilidade é, portanto, uma medida do efeito líquido da
existentes. Isso permitiu avaliar se o processo de absorção ou a liberação de um fármaco em solução nos fluidos fisiológicos em
solubilidade/dissolução seria o o local de absorção, sua estabilidade naqueles
passo limitante de taxa para a biodisponibilidade de uma droga. Esses modelos fluidos, sua permeabilidade e seu metabolismo pré-sistêmico em
foram desenvolvidos e se tornaram mais sofisticados, com vários outros a velocidade e a extensão da absorção do fármaco. Isso é determinado
modelos, incluindo Symcyp e PK SIM disponíveis. Todos esses programas do perfil concentração-tempo do fármaco em um fluido fisiológico
se esforçam para dar conta de todos os adequado, que também fornece informações sobre
os processos relevantes envolvidos na absorção gastrointestinal de outros parâmetros farmacocinéticos, como a distribuição
drogas, incluindo a liberação da forma farmacêutica, e eliminação da droga. O método mais comum de
decomposição/complexação no trato gastrointestinal, avaliar a biodisponibilidade de um fármaco envolve a construção de uma
os vários mecanismos de absorção e efluxo de drogas e metabolismo de curva de concentração no plasma sanguíneo em função do tempo, mas
primeira passagem (seja na parede intestinal ou no fígado), concentrações de drogas na urina também podem ser usadas e são
e descrever a interação desses fatores na determinação discutidas mais adiante neste capítulo.
a taxa e a extensão da absorção do fármaco pelo trato gastrintestinal e
o perfil plasmático resultante. Curvas de concentração plasmática em tempo
Esses modelos são amplamente utilizados antes da informação
da clínica para prever a farmacocinética dos medicamentos, e o Após a administração de uma única dose de um medicamento,
efeito de fatores físico-químicos e de forma de dosagem (como amostras de sangue são retiradas e o plasma é testado para
a influência de sais e tamanho de partícula) e fisiológica a concentração do fármaco em pontos de tempo específicos após
fatores (como pH do lúmen intestinal e concentrações de sais biliares, administração. Isso permite uma concentração plasmática
status de jejum, tempos de trânsito e estados de doença) em drogas curva a ser construída. A Fig. 21.9 mostra um plasma típico
perfis de concentração plasmática. Os modelos PBPK podem ser curva concentração/tempo após a administração oral de
usado para determinar o impacto de formulações de liberação modificada, um comprimido de liberação imediata.
para projetar formulações para exposição ideal e para No tempo zero, quando a droga é administrada pela primeira vez, o
antecipar efeitos na bioequivalência. Eles podem ser modificados concentração da droga no plasma será zero. Enquanto o
iterativamente à medida que mais informações in vitro ou clínicas se comprimido passa para o estômago e/ou intestino, desintegra-se, o
tornam disponíveis e podem ser usadas para informar a coleta fármaco dissolve-se e ocorre a absorção. Inicialmente,
de dados adicionais. a concentração do fármaco no plasma aumenta à medida que a taxa
Tempo após a administração de uma dose única de medicamento (h)
Fig. 21.9 Uma curva típica de concentração no plasma sanguíneo x tempo obtida após a administração oral de uma dose única de um medicamento em um
comprimido de liberação imediata.
330
de absorção excede a taxa na qual o fármaco está sendo removido Concentração mínima de plasma eficaz (ou terapêutica). A
por distribuição e eliminação. A concentração continua a aumentar ação dos medicamentos geralmente está diretamente relacionada
até que um máximo (ou pico) seja atingido. Isso representa a à concentração no sangue/plasma, por exemplo, antibióticos,
concentração mais alta do fármaco alcançada após a administração analgésicos e estatinas. É geralmente assumido que alguma
de uma dose única, muitas vezes denominada Cmax (ou Cpmax concentração mínima do fármaco no plasma deve ser alcançada
no caso específico de concentração plasmática máxima). É atingida antes que o efeito terapêutico ou farmacológico desejado seja
quando a taxa de aparecimento do fármaco no plasma é igual à alcançado. Isso é chamado de concentração plasmática mínima
sua taxa de remoção por distribuição e eliminação. efetiva (ou mínima terapêutica). Seu valor varia não apenas de
medicamento para medicamento, mas também de indivíduo para
A porção ascendente da curva de tempo de concentração indivíduo e com o tipo e gravidade do estado da doença. Na Fig.
plasmática é freqüentemente chamada de fase de absorção. Aqui 21.10 a concentração mínima efetiva é indicada pela linha inferior.
a taxa de absorção supera a taxa de remoção do fármaco por
distribuição e eliminação. A absorção do fármaco geralmente não Concentração máxima segura. A concentração do fármaco no
para abruptamente no momento do pico de concentração, mas plasma acima da qual ocorrem efeitos adversos, efeitos colaterais
pode continuar por algum tempo na porção descendente da curva. ou efeitos tóxicos é conhecida como a máxima segurança
A porção descendente inicial da curva pode, assim, refletir o concentração.
resultado líquido da absorção, distribuição, metabolismo e excreção Faixa terapêutica ou janela terapêutica. Presume-se também
do fármaco. Nesta fase, a taxa de remoção do fármaco do sangue que existe uma gama de concentrações plasmáticas de drogas
excede a taxa de absorção e, portanto, a concentração líquida do nas quais a resposta desejada é obtida, mas efeitos tóxicos são
fármaco no plasma diminui. evitados. Essa faixa é chamada de faixa terapêutica ou janela
terapêutica. A intenção na prática clínica é manter as concentrações
Eventualmente, a absorção do fármaco cessa quando a dose plasmáticas do fármaco dentro dessa faixa.
biodisponível é absorvida, e a concentração do fármaco no plasma Início. O início da ação do fármaco é o tempo necessário para
é agora controlada apenas pela sua taxa de eliminação por atingir a concentração plasmática mínima efetiva após a
metabolismo e/ou excreção. Esta fase da curva é muitas vezes administração da forma farmacêutica.
chamada de fase de eliminação. Deve-se notar, entretanto, que a Duração. A duração do efeito terapêutico da droga é o período
eliminação de um fármaco começa assim que ele aparece no durante o qual a concentração da droga no plasma é maior que a
plasma. concentração plasmática efetiva mínima.
Vários parâmetros baseados na curva de tempo de
concentração plasmática que são importantes em estudos de Concentração máxima. A concentração máxima representa a
biodisponibilidade são mostrados na Fig. 21.10 e são discutidos maior concentração do fármaco alcançada no plasma e é referida
nos parágrafos seguintes. como Cmax.
Tempo para atingir o pico de concentração. Este é o tempo
necessário, após a administração de uma dose única, para atingir
a concentração plasmática máxima do fármaco. Esse parâmetro
Concentração
está relacionado à taxa de absorção do fármaco e pode ser usado
máxima segura
para avaliar essa taxa. É muitas vezes referido como tmax.
Área sob a curva concentração plasmática x tempo.
Concentração máxima
plasma
no
Isso está relacionado à quantidade total de fármaco absorvido na
Faixa terapêutica
circulação sistêmica após a administração de uma dose única, e é
Concentração
droga
de
frequentemente conhecido como área sob a curva (AUC).
Duração Concentração mínima

efetiva Uso de curvas de concentração plasmática x tempo em
estudos de biodisponibilidade
Tempo após a administração de uma
Para demonstrar a utilidade das curvas de concentração plasmática
dose única
Tempo de início para a e tempo em estudos de biodisponibilidade para avaliar a taxa e a
concentração máxima extensão da absorção, considere a administração de doses únicas
Fig. 21.10 Relação entre a curva de concentração plasmática iguais de três formulações diferentes (A, B e C) do mesmo
e tempo obtida após uma dose oral única de um medicamento medicamento ao mesmo indivíduo saudável pelo mesma via de
e os parâmetros associados à resposta terapêutica ou administração em três ocasiões distintas. A suposição é feita de
farmacológica. que o tempo suficiente é permitido
331
entre a administração de cada formulação (período de wash-out) de alcance da droga e a duração do efeito terapêutico é maior.
forma que a circulação sistêmica não contenha nenhuma concentração
residual da droga e nenhum efeito residual de quaisquer administrações A formulação C fornece uma área muito menor sob a curva de
anteriores. Supõe-se também que a cinética e o padrão de distribuição concentração plasmática x tempo, indicando que uma proporção menor
da droga, seus fenômenos de ligação, a cinética de eliminação e as da dose foi absorvida. Isto, juntamente com a taxa de absorção mais
condições experimentais sob as quais cada perfil de concentração lenta da formulação C (o tempo para atingir o pico de concentração é
plasmática é obtido são os mesmos em cada ocasião. Os perfis de maior do que para as formulações A e B), faz com que o pico de
concentração plasmática x tempo para as três formulações são mostrados concentração plasmática não atinja a concentração mínima eficaz. Assim,
na Fig. 21.11. As diferenças observadas entre as três curvas são a formulação C não produz um efeito terapêutico e, consequentemente,
atribuídas é clinicamente ineficaz como dose única.
apenas a diferenças na taxa e/ou extensão de absorção do fármaco de Este exemplo simples ilustra como as diferenças na biodisponibilidade
cada formulação. exibidas pelo mesmo medicamento de diferentes formulações podem
Os três perfis plasmáticos na Fig. 21.11 mostram que cada uma das resultar em um paciente supermedicado, submedicado ou corretamente
três formulações (A, B e C) com a mesma dose da mesma droga resulta medicado.
em diferentes picos de concentração plasmática. As áreas sob as curvas É importante perceber que o estudo da biodisponibilidade com base
para as formulações A e B são semelhantes, indicando que o fármaco é nas medidas de concentração do fármaco no plasma (ou urina ou saliva)
absorvido de forma semelhante a partir dessas duas formulações. No é complicado pelo fato de tais curvas de concentração-tempo serem
entanto, a taxa de absorção é diferente, com o fármaco sendo absorvido afetadas por outros fatores além dos fatores biofarmacêuticos do próprio
mais rapidamente da formulação A do que da formulação B. Isso significa medicamento. Algumas das variáveis que podem dificultar a interpretação
que a formulação A apresenta um rápido início de ação terapêutica, mas dos dados dos estudos de biodisponibilidade são: • peso corporal; • sexo
como seu pico de concentração plasmática excede a concentração e idade dos participantes do teste; • estados de doença; • diferenças
máxima segura, é provável que esta formulação resulte em efeitos genéticas no metabolismo de drogas; • distribuição e excreção; • ingestão
colaterais tóxicos. A formulação B, que tem uma taxa de absorção mais de alimentos e água; • administração concomitante de outras drogas; •
lenta do que a formulação A, mostra um início terapêutico mais lento do estresse; e • horário de administração do medicamento.
que a formulação A, mas sua concentração plasmática máxima está
dentro da faixa terapêutica. Além disso, a duração da ação do efeito
terapêutico obtido com a formulação B é maior do que a obtida com a
formulação A. Portanto, a formulação B parece ser superior à formulação
A do ponto de vista clínico, pois seu pico de concentração plasmática
está dentro da faixa terapêutica
Na medida do possível, estudos devem ser desenhados para
controlar esses fatores.
Embora gráficos como os da Fig. 21.11 possam ser usados para
comparar a biodisponibilidade relativa de uma determinada droga de
diferentes formulações, eles não podem ser usados indiscriminadamente
para comparar diferentes drogas. É bastante comum que diferentes
drogas exibam diferentes taxas de absorção, metabolismo, excreção e
distribuição, diferentes padrões de distribuição dentro do corpo e
diferenças em seus fenômenos de ligação plasmática. Tudo isso
influenciará a curva concentração plasmática x tempo. Portanto, seria
extremamente difícil atribuir diferenças nas curvas concentração-tempo
obtidas para diferentes drogas apresentadas em diferentes formulações
a diferenças em suas biodisponibilidades.
Excreção urinária cumulativa de drogas

curvas
Fig. 21.11 Curvas de concentração plasmática x tempo para três A medição da concentração do fármaco intacto e/ou seu(s) metabólito(s)
formulações diferentes do mesmo medicamento administrado em na urina também pode ser usada para avaliar a biodisponibilidade.
doses únicas iguais por via oral.
332
Quando um método de ensaio específico adequado não

estiver disponível para o medicamento intacto na urina ou o
método de ensaio específico disponível para o medicamento
original não for suficientemente sensível, pode ser necessário
testar o metabólito principal ou o medicamento intacto mais
seu(s) metabólito(s) em a urina para obter um índice de
biodisponibilidade. As medições envolvendo os níveis de
metabólitos na urina são válidas apenas quando o fármaco em
questão não está sujeito ao metabolismo antes de atingir a
circulação sistêmica. Se um fármaco administrado por via oral
estiver sujeito a metabolismo testinal ou metabolismo hepático
de primeira passagem, então a medição do metabólito principal
ou do fármaco intacto mais metabólitos na urina resultaria em
uma superestimativa da disponibilidade sistêmica desse fármaco.
Deve ser lembrado que a definição de biodisponibilidade é em
termos da extensão e da taxa em que o fármaco intacto aparece
na circulação sistêmica após a administração de uma dose conhecida.
A avaliação da biodisponibilidade por excreção urinária é
Fig. 21.12 Gráficos correspondentes mostrando a curva
baseada na suposição de que o aparecimento do fármaco e/ou
de concentração plasmática x tempo (curva superior) e a curva
de seus metabólitos na urina é uma função da taxa e extensão de excreção urinária cumulativa (curva inferior) obtida após a
da absorção. Essa suposição só é válida quando um fármaco e/ administração de uma única dose de um fármaco por via oral.
ou seus metabólitos são amplamente excretados na urina e
quando a taxa de excreção urinária é proporcional à concentração
do fármaco intacto no plasma sanguíneo. Essa proporcionalidade
não é válida se: • o fármaco e/ou seus metabólitos são excretados zero e essencialmente toda a droga foi eliminada do corpo. A
por um processo de transporte ativo no túbulo renal distal; • o quantidade total de droga excretada no ponto Z pode ser bem
fármaco intacto e/ou seus metabólitos são fracamente ácidos diferente da quantidade total de droga administrada (ou seja, a
ou fracamente básicos (ou seja, sua taxa de excreção depende dose) devido à absorção incompleta ou porque a droga está
do pH da urina); ou • a taxa de excreção depende da taxa de sendo eliminada por outros processos que não a excreção
urinária.
fluxo de urina.
Os parâmetros importantes nos estudos de excreção urinária Uso de curvas de excreção urinária de drogas em
são a quantidade cumulativa de fármaco intacto e/ou metabólitos estudos de biodisponibilidade
excretados e a taxa na qual essa excreção ocorre. Uma curva de
excreção urinária cumulativa é obtida pela coleta de amostras de Para ilustrar como as curvas de excreção urinária cumulativa
urina (resultante do esvaziamento total da bexiga) em intervalos podem ser usadas para comparar as biodisponibilidades de um
conhecidos após a administração de uma única dose do determinado medicamento de diferentes formulações, considere
medicamento. Se for feita uma comparação da extensão de os dados de excreção urinária obtidos após a administração de
absorção de um determinado medicamento de diferentes doses iguais únicas de três formulações diferentes, A, B e C, do
formulações ou formas de dosagem, amostras de urina devem mesmo medicamento para o mesmo indivíduo saudável pela
mesma via extravascular em três ocasiões diferentes. Suponha
ser coletadas até que todo o medicamento e/ou seus metabólitos
tenham sido excretados (isso é indicado pela excreção urinária que elas forneçam as mesmas curvas de concentração plasmática
cumulativa curva tornando-se paralela à abcissa). Uma curva de x tempo mostradas na Fig. 21.11. As curvas de excreção urinária
excreção urinária cumulativa típica e a curva de concentração cumulativa correspondentes são mostradas na Fig. 21.13.
plasmática x tempo correspondente obtida após a administração As curvas de excreção urinária cumulativa mostram que a
oral de uma dose única de uma determinada droga a um taxa na qual a droga apareceu na urina (ou seja, a inclinação do
participante do estudo são mostradas na Fig. 21.12. segmento inicial de cada curva de excreção urinária) de cada
formulação diminui na ordem A > B > C. segmento da curva de
Os segmentos iniciais (XeY) das curvas refletem a fase de
absorção (ou seja, onde a absorção é o processo dominante), excreção urinária está relacionado à taxa de absorção do
com a inclinação desse segmento da curva de excreção urinária fármaco, as curvas de excreção urinária cumulativa indicam que
relacionada à taxa de absorção do fármaco no sangue. A as taxas de absorção do fármaco das três formulações diminuem
quantidade total de droga intacta (e/ou seu(s) metabólito(s)) na ordem A > B > C. As curvas de concentração plasmática e
excretada na urina no ponto Z corresponde ao momento em que tempo correspondentes (Fig. . 21.11) mostram que este é o caso,
a concentração plasmática da droga intacta é ou seja, concentração de pico
333
Fig. 21.13 Curvas de excreção urinária cumulativa correspondentes

às curvas de concentração plasmática x tempo mostradas na Fig.
21.11 para três formulações diferentes do mesmo medicamento
administrado em doses únicas iguais por via oral.
Fig. 21.14 Curvas típicas de concentração plasmática x tempo obtidas

vezes (que são inversamente relacionadas à taxa de absorção pela administração de doses equivalentes do mesmo fármaco por
do fármaco) para as três formulações aumentam na ordem A < B injeção intravenosa em bolus e por via oral.
< C. Embora a Fig. 21.13 mostre que a taxa de aparecimento do
fármaco na urina da formulação A é mais rápida do que que a
partir da formulação B, a quantidade total de droga eventualmente A biodisponibilidade absoluta pode ser calculada comparando a
excretada dessas duas formulações é a mesma, ou seja, as curvas quantidade total do fármaco intacto que atinge a circulação
de excreção urinária cumulativa para as formulações A e B sistêmica após a administração de uma dose conhecida em uma
eventualmente se encontram e se fundem. Como se supõe que a forma de dosagem não intravenosa com a quantidade total que
quantidade total de droga intacta excretada esteja relacionada à atinge a circulação sistêmica após a administração de uma dose
quantidade total absorvida, as curvas de excreção urinária equivalente do fármaco como uma injeção intravenosa em bolus.
cumulativa para as formulações A e B indicam que a extensão da Uma injeção intravenosa em bolus (pequeno volume administrado
absorção da droga dessas duas formulações é a mesma. Isso é de uma só vez) é usada como referência para comparar a
confirmado pelas curvas de concentração no plasma e tempo para disponibilidade sistêmica do fármaco administrado por diferentes
as formulações A e B na Fig. 21.11, que exibem áreas semelhantes sobvias.
suasIsso porque quando um fármaco é administrado por via
curvas.
Assim, ambas as curvas de concentração plasmática/tempo e intravenosa, toda a dose administrada é introduzida diretamente
as correspondentes curvas cumulativas de excreção urinária para na circulação sistêmica, ou seja, não tem barreira de absorção
as formulações A e B mostram que a extensão da absorção para atravessar, sendo, portanto, considerada totalmente
dessas formulações é igual, apesar do fármaco ser liberado em biodisponível.
taxas diferentes das respectivas formulações. A biodisponibilidade absoluta de um determinado fármaco
A consideração da curva de excreção urinária cumulativa para pode ser calculada comparando as áreas totais sob as curvas de
a formulação C mostra não apenas que esta formulação resulta concentração plasmática x tempo obtidas após a administração
em uma taxa mais lenta de aparecimento do fármaco intacto na de doses equivalentes do fármaco por qualquer via de administração
urina, mas também que a quantidade total de fármaco e após a administração por via intravenosa no mesmo indivíduo
eventualmente excretada é muito menor do que nas outras duas formulações.
em diferentes ocasiões. As curvas típicas de concentração
Isso é confirmado pela curva de concentração no plasma e tempo plasmática x tempo obtidas após a administração de doses
mostrada na Fig. 21.11 para a formulação C. equivalentes do mesmo fármaco por via intravenosa (injeção de
bolus) e via oral são mostradas na Fig. 21.14.
Biodisponibilidade
Para doses equivalentes do fármaco administrado,
absoluta e relativa
ðAUCÞabs
biodisponibilidade absoluta ¼ ðAUCÞiv (21.3)
Biodisponibilidade absoluta onde
A biodisponibilidade absoluta de um determinado fármaco a partir (AUC)abs é a área total sob a curva de concentração plasmática/
de uma forma de dosagem é a fração (ou porcentagem) da dose tempo após a administração de uma dose única através de um
administrada que é absorvida intacta na circulação sistêmica. local de absorção e (AUC)iv é o total
334
área sob a curva de concentração plasmática e tempo após administração examinado se a cinética de distribuição e eliminação é independente da via
por injeção intravenosa rápida. e hora de administração e do tamanho da dose administrada (se diferentes
Se diferentes doses do medicamento forem administradas pelas duas doses são administradas por via intravenosa e via alternativa). Se este não
vias, uma correção para os tamanhos das doses pode ser feita da seguinte for o caso, as diferenças observadas nas áreas totais sob as curvas de
forma: concentração plasmática x tempo ou nas quantidades cumulativas totais do
fármaco inalterado finalmente excretado na urina não podem ser assumidas
ðAUCÞabs=Dabs
biodisponibilidade absoluta ¼ ðAUCÞiv=Div (21,4) como sendo inteiramente devidas a diferenças na biodisponibilidade.
onde Dabs é o tamanho da dose única do fármaco administrado através do

local de absorção e Div é o tamanho da dose do fármaco administrado como
uma injeção intravenosa em bolus.
Biodisponibilidade relativa
Às vezes é necessário usar diferentes doses de medicamentos administrados
por diferentes vias; a dose administrada por via intravenosa pode ser menor No caso de drogas que não podem ser administradas por injeção intravenosa
para evitar efeitos colaterais tóxicos e para facilitar a formulação. Deve-se ter em bolus, a biodisponibilidade relativa (ou comparativa) é determinada em
cuidado quando diferentes doses são usadas para calcular os dados de vez da biodisponibilidade absoluta.
biodisponibilidade, pois às vezes a farmacocinética de um medicamento não Neste caso, a biodisponibilidade de um determinado medicamento de uma
é linear e doses diferentes levarão a um valor incorreto para a forma de dosagem 'teste' é comparada com a do mesmo medicamento
biodisponibilidade absoluta se ela for calculada usando uma razão simples, administrado em uma forma de dosagem 'padrão'. Este último é uma solução
como na Eq. 21.4. administrada por via oral (da qual o medicamento é conhecido por ser bem
absorvido) ou uma preparação comercial estabelecida de eficácia clínica
A biodisponibilidade absoluta com base nos dados de excreção urinária comprovada. Portanto, a biodisponibilidade relativa é uma medida da fração
pode ser determinada comparando as quantidades cumulativas totais de (ou porcentagem) de um determinado medicamento que é absorvido intacto
fármaco inalterado finalmente excretado na urina após a administração do na circulação sistêmica de uma forma de dosagem em relação a uma forma
fármaco através de um local de absorção e via intravenosa (injeção em de dosagem padrão reconhecida (ou seja, clinicamente comprovada) desse
bolus) em diferentes ocasiões para o mesmo indivíduo . medicamento.
A biodisponibilidade relativa de um determinado fármaco administrado
Para doses equivalentes do fármaco administrado, pela mesma via em doses iguais de uma forma farmacêutica teste e uma
forma farmacêutica padrão reconhecida para o mesmo indivíduo em
Biodisponibilidade absoluta de ðXuÞabs (21,5) diferentes ocasiões pode ser calculada a partir de suas curvas de
¼
concentração plasmática x tempo correspondentes, como segue:
ðXuÞiv onde (Xu)abs e (Xu)iv são as quantidades cumulativas totais do
ðAUCÞteste
fármaco inalterado finalmente excretado na urina após a administração de de biodisponibilidade relativa ¼ ðAUCÞpadrão (21,7)
doses únicas equivalentes do fármaco através de um local de absorção e
como uma injeção intravenosa em bolus, respetivamente. em que (AUC)teste e (AUC)padrão são as áreas totais sob as curvas de
concentração plasmática/tempo após a administração de uma dose única
Se forem administradas doses diferentes do medicamento, das formas de dosagem teste e padrão, respetivamente.
ðXuÞabs=Biodisponibilidade absoluta de Dabs ¼ (21.6) Quando são administradas doses diferentes do teste e das formas de
ðXuÞiv=Div
dosagem padrão, é feita uma correção para o tamanho da dose:
A biodisponibilidade absoluta de um determinado medicamento de um
tipo particular de forma farmacêutica pode ser expressa como uma fração
ðAUCÞtest=Dtest
ou, mais comumente, como uma porcentagem. biodisponibilidade relativa ¼ ðAUCÞstandard=Dstandard (21,8)
onde Dtest e Dstandard são
Medidas de biodisponibilidade absoluta obtidas pela administração de
um determinado fármaco como uma solução aquosa simples (que não os tamanhos das doses únicas das formas de dosagem de teste e padrão,
precipita em contato ou diluição por fluidos gastrointestinais) pelas vias oral respectivamente.
e intravenosa fornecem informações sobre os efeitos que os fatores Quanto à biodisponibilidade absoluta, a biodisponibilidade relativa pode
associados à via oral pode ter na biodisponibilidade, por exemplo, metabolismo ser expressa em fração ou em porcentagem. Os dados de excreção urinária
pré-sistêmico pelo intestino ou fígado, a formação de complexos entre o também podem ser usados para medir a biodisponibilidade relativa da
fármaco e substâncias endógenas (por exemplo, mucina) no local de seguinte forma:
absorção e estabilidade do fármaco nos fluidos gastrointestinais.
ðXuÞbiodisponibilidade relativa do teste ¼ (21.9)
ðXuÞpadrão
Deve-se notar que o valor calculado para o ab em que (Xu)teste e (Xu)padrão são as quantidades cumulativas totais de
a biodisponibilidade do soluto só será válida para o fármaco a ser droga inalterada finalmente excretada no
335
urina após a administração de doses únicas do teste e forma de a droga-mãe. Eles não contêm necessariamente os mesmos excipientes
dosagem padrão, respectivamente. Se diferentes doses do teste e ou ingredientes inativos, mas os dois produtos devem atender a
formas de dosagem padrão forem administradas em ocasiões separadas, farmacopeia apropriada ou outros padrões de qualidade aplicáveis (por
as quantidades totais de fármaco inalterado finalmente excretadas na exemplo, identidade, força, pureza e, se incluído, uniformidade de
urina por dose unitária do fármaco devem ser usadas nesta equação. conteúdo, tempos de desintegração e/ou taxas de dissolução).
Alternativas farmacêuticas referem-se a medicamentos que contêm o
Deve-se notar que as medições da biodisponibilidade relativa e mesmo medicamento, mas não necessariamente na mesma quantidade,
absoluta com base nos dados de excreção urinária também podem ser na mesma forma farmacêutica ou no mesmo isômero, sal ou éster. Cada
feitas em termos da quantidade total do metabólito principal do medicamento deve atender individualmente a farmacopeia apropriada
medicamento ou da quantidade total do medicamento não alterado mais ou outros padrões de qualidade, como identidade, concentração,
seus metabólitos excretados na urina. No entanto, a avaliação da qualidade, pureza e, quando incluído, uniformidade de conteúdo, tempos
biodisponibilidade relativa e absoluta em termos de dados de excreção de desintegração e/ou taxas de dissolução (discutido mais adiante no
urinária é baseada na suposição de que a quantidade total de droga Capítulo 54).
inalterada (e/ou seus metabólitos) excretada na urina é um reflexo da A demonstração de bioequivalência é internacionalmente aceita
quantidade total de droga intacta que entra a circulação sistêmica (como como o método mais adequado para demonstrar a equivalência
discutido anteriormente para as curvas de excreção urinária cumulativa). terapêutica entre dois produtos farmacêuticos equivalentes ou
alternativas farmacêuticas, se os excipientes do produto forem inativos
e, portanto, não afetarem a segurança e eficácia do produto.
As medições de biodisponibilidade relativa são freqüentemente
usadas para determinar os efeitos das diferenças na forma de dosagem Em estudos de bioequivalência, o perfil de tempo de concentração
na biodisponibilidade sistêmica de um determinado fármaco. Numerosos plasmática de um medicamento de teste é comparado com o de um
fatores de forma de dosagem podem influenciar a biodisponibilidade de medicamento de referência. Como é improvável que as curvas de
um fármaco. Estes incluem o tipo de forma farmacêutica (por exemplo, concentração plasmática-tempo (e/ou excreção urinária) dos dois
comprimido, solução, suspensão, cápsula dura), diferenças na produtos sejam sobreponíveis, limites predefinidos para parâmetros
formulação de um tipo específico de forma farmacêutica (por exemplo, farmacocinéticos como Cmax, AUC e tmax que descrevem a taxa e
diferenças nos excipientes) e variáveis de fabricação na produção de extensão da absorção são estabelecidos para demonstrar equivalentes
um tipo específico de forma farmacêutica (por exemplo, forças de em desempenho vivo, ou seja, bioequivalência (ver mais adiante).
compactação na fabricação de comprimidos). Um relato mais detalhado
da influência desses fatores na biodisponibilidade é fornecido no Capítulo 20.
Requisitos regulatórios para

bioequivalência
Bioequivalência
Estudos para estabelecer a bioequivalência entre dois produtos são
importantes para mudanças de formulação ou fabricação que ocorrem
Bioequivalência é o termo utilizado para descrever a equivalência durante o processo de desenvolvimento de medicamentos, para
biológica de dois produtos contendo o mesmo medicamento. Se dois mudanças após o registro de um produto (mudanças pós-aprovação) e
produtos são bioequivalentes, espera-se que se comportem de forma para a introdução de novas formulações e produtos genéricos. Durante
semelhante in vivo. A Agência Europeia de Medicamentos (EMA) afirma o desenvolvimento, é provável que haja algumas mudanças na
que dois medicamentos contendo a mesma substância ativa são formulação e/ou no processo de fabricação entre as formulações iniciais
considerados bioequivalentes se são farmaceuticamente equivalentes e tardias dos ensaios clínicos, diferenças entre as formulações utilizadas
ou são alternativas farmacêuticas, e suas biodisponibilidades após nos ensaios clínicos e as formulações utilizadas nos estudos de
administração na mesma dose estão dentro de limites predeterminados. estabilidade, diferenças entre as formulações dos ensaios clínicos e os
Isso se baseia na suposição fundamental de que, para os dois produtos, produtos comercializados ou diferentes pontos fortes da mesma
a concentração plasmática do fármaco se correlaciona com a formulação. Alterações pós-aprovação nos componentes e composição
concentração do fármaco no local de ação (ver Fig. 18.1) e, portanto, da formulação, bem como no processo de fabricação e local de
eles serão terapeuticamente equivalentes (em termos de segurança e fabricação, também exigem demonstração de bioequivalência.
eficácia ).
A demonstração da bioequivalência de um medicamento genérico
Esta definição de bioequivalência identifica dois tipos de produtos, é fundamental para sua aprovação regulatória por meio de uma via de
equivalentes farmacêuticos e alternativas farmacêuticas. Equivalentes registro simplificada (por exemplo, Abbreviated New Drug Application
farmacêuticos referem-se a medicamentos que são as mesmas formas (ANDA) nos EUA; aplicações abreviadas, genéricas e híbridas no Reino
farmacêuticas contendo as mesmas quantidades do(s) mesmo(s) Unido e União Européia), sem a necessidade para demonstrar eficácia
medicamento(s), ou seja, o mesmo sal ou éster de clínica e
336
segurança exigida para a aprovação de produtos inovadores. Um capacidade de discernir diferenças resultantes de diferenças nos
medicamento genérico é um produto que tem a mesma composição produtos.
qualitativa e quantitativa da(s) substância(s) ativa(s) e a mesma forma Um estudo farmacocinético para determinar a bioequivalência deve
farmacêutica que o medicamento de referência (geralmente o ser projetado e padronizado, de modo que os efeitos resultantes das
medicamento inovador), e para o qual a bioequivalência com o diferenças entre os dois produtos possam ser distinguidos de outros
medicamento de referência foi foi demonstrado por estudos de efeitos e para minimizar a variabilidade interindividual e intraindividual.
biodisponibilidade apropriados. Diferentes sais, ésteres, isômeros, Os participantes devem ser voluntários saudáveis, se possível, com
complexos ou derivados de um fármaco são considerados a mesma idade semelhante/definida (geralmente 18 a 50 anos) e faixa de peso
substância ativa, a menos que difiram em propriedades que afetem a (preferencialmente com índice de massa corporal entre 18,5 e 30 kg/
segurança ou eficácia. As diversas formas farmacêuticas de liberação m2 ). Voluntários saudáveis tendem a produzir menos variabilidade
imediata para administração oral, nesse contexto, são consideradas farmacocinética do que pacientes que podem ter fatores de confusão,
como uma mesma forma farmacêutica. O objetivo de estabelecer a como doença subjacente e/ou concomitante, e medicações
bioequivalência é demonstrar a equivalência entre o medicamento concomitantes que podem afetar a farmacocinética do medicamento.
genérico e o medicamento de referência, a fim de permitir a 'ponte' dos Os participantes do sexo masculino e feminino devem ser escolhidos
testes pré-clínicos e dos dados de ensaios clínicos associados ao para que a amostra seja mais representativa da população, a menos
medicamento de referência, evitando assim a necessidade de mais que haja uma razão para excluir um sexo (por exemplo, para
estudos clínicos de eficácia ou segurança. contraceptivos orais destinados a serem usados apenas em mulheres).
O risco potencial para mulheres em idade fértil deve ser considerado.
Em alguns casos, por exemplo, quando as considerações de segurança
impedem o uso de indivíduos saudáveis (por exemplo, estudos de
Estudos farmacocinéticos para avaliar a bioequivalência A medicamentos citotóxicos), pode ser necessário avaliar a
biodisponibilidade e a bioequivalência em pacientes para os quais o
bioequivalência dos produtos teste e de referência é estabelecida
medicamento é destinado. Nessa situação, os patrocinadores e/ou
usando várias abordagens: métodos farmacocinéticos, métodos candidatos do estudo devem tentar inscrever pacientes cujo processo
farmacodinâmicos, métodos in vitro e estudos clínicos comparativos. de doença esteja estável durante o estudo. O estudo geralmente é
Os métodos farmacocinéticos (muitas vezes referidos simplesmente realizado em condições de jejum, com indivíduos em jejum por pelo
como estudos de bioequivalência ou BE) são de longe os mais comuns. menos 8 horas antes da dosagem.
O exercício, o consumo de alimentos, líquidos e álcool são normalmente

Determinar a bioequivalência usando métodos farmacocinéticos é padronizados ou evitados durante o estudo. Quando um estudo é
uma extensão do conceito de biodisponibilidade relativa descrito acima. realizado em condições de alimentação, o momento da ingestão de
A determinação da biodisponibilidade relativa envolve a comparação da alimentos e administração do medicamento deve estar de acordo com
quantidade total de um determinado medicamento que é absorvido o Resumo das Características do Medicamento (SmPc) do produto de
intacto na circulação sistêmica de um produto teste e de uma forma referência.
farmacêutica padrão reconhecida (o produto de referência). Um desenho O número de participantes incluídos no estudo dependerá da
comum para um estudo de bioequivalência é um desenho de estudo variabilidade dos parâmetros farmacocinéticos a serem avaliados (AUC,
cruzado de dose única de dois períodos e duas sequências. Isso Cmax, etc.). Isso deve ser determinado a partir de estudos anteriores
envolve a administração dos produtos teste e de referência aos ou de um estudo piloto dedicado, o nível de significância desejado (¼
voluntários em duas ocasiões, com cada administração separada por 0,05) e o desvio do produto de referência compatível com a
um período de washout. O período de washout garante que o bioequivalência (normalmente 20%), mas considerações de segurança
medicamento administrado na primeira ocasião seja totalmente e eficácia também precisam ser levadas em consideração . O número
eliminado antes da segunda administração. Imediatamente antes da mínimo de participantes exigido é 12; entretanto, em geral, um estudo
administração, e por um período adequado após, amostras de sangue de bioequivalência requer de 18 a 24 participantes para ser
e/ou urina são coletadas e analisadas quantitativamente para a estatisticamente viável, embora para uma droga muito variável seja
substância do fármaco e/ou um ou mais metabólitos, para gerar curvas necessário um número maior.
de concentração de plasma/urina e tempo para os dois produtos. São
gerados parâmetros farmacocinéticos, como a AUC para avaliar a É importante que os métodos bioanalíticos para medir a
extensão da exposição sistêmica e Cmax e tmax para avaliar a taxa de concentração do fármaco no plasma (ou urina) sejam bem caracterizados
absorção sistêmica. Essas métricas são calculadas para cada e totalmente validados, ou seja, demonstrem ser precisos, precisos,
participante do estudo e os valores resultantes são comparados específicos, sensíveis e reprodutíveis.
estatisticamente. O design cruzado reduz a variabilidade causada por Amostras suficientes precisam ser colhidas em momentos apropriados,
fatores específicos do paciente, aumentando assim a para caracterizar completamente o perfil de concentração plasmática e
tempo e para definir com precisão os principais parâmetros
farmacocinéticos; um estudo piloto pode ajudar neste projeto.
337
Ao determinar a bioequivalência após um estudo de dose única, concentração plasmática máxima segura (por exemplo, digoxina,
Cmax e AUC são estatisticamente analisados por análise de variância fenitoína, heparina, gentamicina), a bioequivalência é crítica.
(ANOVA). Não é necessária uma avaliação estatística do tmax . Os Pequenas diferenças nas curvas de concentração plasmática x
dados devem ser transformados antes da análise, usando uma tempo de medicamentos aparentemente equivalentes podem resultar
transformação logarítmica e as médias geométricas devem ser em pacientes supermedicados (ou seja, apresentando respostas
calculadas. A avaliação da bioequivalência é baseada em intervalos tóxicas) ou submedicados (ou seja, com falha terapêutica).
de confiança de 90% para a razão das médias geométricas da Essas duas condições terapeuticamente insatisfatórias estão
população (teste/referência) para Cmax e AUC. Esse método ilustradas na Fig. 21.16. Estudos de bioequivalência para produtos
equivale a dois testes unilaterais com a hipótese nula de com índice terapêutico estreito requerem limites estatísticos mais
bioinequivalência ao nível de significância de 5%. Para esses rígidos. O intervalo de aceitação para AUC é reduzido para
parâmetros, o intervalo de confiança de 90% para a proporção dos 90,00%e111,00% e onde Cmax é de particular importância para
produtos teste e referência deve estar contido no intervalo de segurança ou eficácia, um intervalo de aceitação de 90,00e111,00
aceitação de 80,00% a 125,00%. Uma faixa mais ampla pode ser também é aplicado.
aceitável para os reguladores se clinicamente justificada.
As curvas de concentração plasmática x tempo para dois produtos Outros métodos para determinar
diferentes contendo o mesmo fármaco após administração oral são a bioequivalência
mostradas na Fig. 21.15. Esses produtos diferem em termos de suas
É possível usar métodos in vitro para determinar a bioequivalência
taxas de absorção (tmax e Cmax são diferentes); no entanto, para
em algumas situações e dispensar a exigência de um estudo de
ambos, a concentração plasmática do fármaco está abaixo da
bioequivalência in vivo (uma bioisenção). Isso pode ser feito para
concentração máxima segura, de modo que nenhuma grande
apoiar pequenas alterações na formulação, processo ou escala
diferença na tolerabilidade seria esperada. Além disso, os dois
produtos produzem concentrações plasmáticas acima da concentração durante o desenvolvimento, para comparar diferentes dosagens da
formulação que tenham as mesmas composições qualitativas e
efetiva mínima por um período semelhante, portanto, espera-se que
quantitativas e para justificar pequenas alterações na formulação e
tenham um desempenho semelhante. No entanto, para estabelecer
fabricação após aprovação regulatória. O Esquema de Classificação
que esses dois produtos são bioequivalentes, a proporção das
Biofarmacêutica (veja mais adiante) pode ser usado para ajudar a
médias geométricas de Cmax e AUC para os produtos de teste e
justificar o uso de testes de dissolução para determinar a
referência de vários participantes precisa estar dentro de critérios
bioequivalência. Normalmente, um número representativo de formas
estatísticos predeterminados (normalmente 80,00% a 125,00%).
de dosagem precisa ser testado (pelo menos 12) e os perfis de
Quando os produtos contêm um medicamento com índice
dissolução do produto devem ser gerados em todas as dosagens
terapêutico estreito (NTI), ou seja, apresenta uma faixa estreita entre
usando um método de dissolução apropriado em três meios (por
sua concentração plasmática efetiva mínima e sua
exemplo, pH 1,2, 4,5 e 6,8), a menos que o a dissolução do produto
é independente do pH e da força. Mais informações sobre o teste de
dissolução estão disponíveis no Capítulo 37 e o uso específico do
teste de dissolução para demonstrar a equivalência entre os produtos
e para apoiar as bioisenções é descrito no Capítulo 54.
Os estudos farmacodinâmicos, ou seja, a medição de um

processo fisiopatológico ao longo do tempo, podem ser usados para
determinar a bioequivalência de dois produtos diferentes.
Este tipo de estudo de bioequivalência é muito menos comum do
que os estudos farmacocinéticos, mas pode ser realizado quando a
análise quantitativa no plasma ou na urina não é possível com um
grau suficiente de precisão e sensibilidade, ou quando a concentração
plasmática não é um substituto para a eficácia, por exemplo,
formulações tópicas que não têm exposição sistêmica ou formulações
direcionadas projetadas para acumular no local de ação. Além disso,
quando são feitas alegações de superioridade do efeito do produto,
podem ser necessários estudos farmacodinâmicos. Os parâmetros
farmacodinâmicos medidos precisam ser relevantes para o efeito
Fig. 21.15 Curvas de concentração plasmática x tempo para dois terapêutico e correlacionados com a eficácia do medicamento e,
medicamentos quimicamente equivalentes administrados em doses potencialmente, a segurança. Uma curva dose-resposta de efeito
únicas iguais por via oral. farmacodinâmico é
338
Formulação 1
(sobremedicação)
uma
Formulação 4
(submedicação)
Fig. 21.16 Curvas de concentração plasmática x tempo para medicamentos quimicamente equivalentes administrados em doses únicas iguais
pela mesma via extravascular, mostrando as consequências potenciais da bioinequivalência para um medicamento com faixa terapêutica
estreita, ou seja, (a) sobremedicação e (b) submedicação.
necessário para garantir que as diferenças na formulação sejam base. É provável que haja maior variabilidade com estudos clínicos
distinguidas e que nenhum efeito máximo da resposta seja observado do que com estudos farmacocinéticos.
durante o estudo. A resposta precisa ser medida quantitativamente
em condições duplo-cegas, repetidamente, para que o evento
farmacodinâmico possa ser registrado com precisão (por exemplo, Avaliação no local de liberação in vivo
frequência cardíaca, biomarcadores principais, diâmetro da pupila,
pressão arterial). Quanto aos estudos farmacocinéticos, é necessário
um método de ensaio validado. Existem muitos benefícios em poder avaliar o destino de uma forma
Quando nenhum parâmetro farmacocinético ou farmacodinâmico de dosagem in vivo e o local e padrão de liberação do fármaco.
puder ser medido, como no caso de produtos de ação local, que não Particularmente para drogas que têm baixa biodisponibilidade oral,
envolvam absorção sistêmica (por exemplo, preparações dérmicas, ou no projeto e desenvolvimento de sistemas de liberação controlada
oculares e vaginais), devem ser realizados testes clínicos ou de liberação sustentada, a capacidade de seguir o trânsito da
comparativos entre o produto teste e o medicamento de referência forma de dosagem e a liberação da droga a partir dela é vantajosa.
para determinar a bioequivalência. É necessário um desenho A cintilografia gama é amplamente utilizada e permite maior
cuidadoso do estudo para garantir que o número correto de conhecimento e compreensão do trânsito e destino de produtos
participantes, os desfechos clínicos e os possíveis desfechos de segurança sejam alcançados.
farmacêuticos no trato gastrointestinal.
Os critérios de aceitação precisam ser determinados caso a caso
339
A gama-cintilografia (g) é uma técnica versátil, não invasiva e meio aquoso na faixa de pH de 1 a 6,8 a 37 C.
eticamente aceitável, capaz de gerar informações de forma O volume é derivado do volume mínimo esperado no estômago
quantitativa e contínua. A técnica envolve a marcação radioativa quando uma forma farmacêutica é ingerida em jejum com um copo
de uma forma de dosagem com isótopos emissores de agentes de de água. Se o volume do meio aquoso necessário para dissolver o
meia-vida e atividade apropriados. fármaco em condições variando de pH 1 a pH 6,8 for maior que
O tecnécio-99m é frequentemente o isótopo de escolha para 250 mL, então o fármaco é considerado de baixa solubilidade. A
estudos farmacêuticos devido à sua meia-vida curta (6 horas). A classificação, portanto, leva em consideração a dose do fármaco,
forma de dosagem radiomarcada é administrada a um indivíduo bem como sua solubilidade.
que está posicionado na frente de uma g-câmera. A radiação g
emitida pelo isótopo é focalizada por um colimador e detectada por Um fármaco é considerado altamente permeável quando se
um cristal de cintilação e seus circuitos associados. Os sinais são espera que a extensão da absorção em humanos seja de 85% da
montados por software de computador para produzir uma imagem dose administrada. A permeabilidade pode ser avaliada com um
bi ou tridimensional da forma de dosagem no trato gastrointestinal. dos métodos discutidos anteriormente neste capítulo que foi
A anatomia do trato gastrointestinal pode ser claramente vista a calibrado com compostos padrão conhecidos, ou por estudos
partir de formas farmacêuticas líquidas, e o local de desintegração farmacocinéticos.
das formas farmacêuticas sólidas pode ser identificado. A liberação Drogas classe I. Os fármacos da classe I se dissolvem
do radiomarcador da forma de dosagem é evidente seguindo a rapidamente quando apresentados em formas farmacêuticas de
intensidade da radiação. Pela coadministração de um marcador liberação imediata e também são rapidamente absorvidos pela
radiomarcado e um fármaco na mesma forma de dosagem, e parede intestinal. Portanto (a menos que formem complexos
imagens simultâneas e coleta de amostras de sangue, o local de insolúveis, sejam instáveis em fluidos gástricos ou sofram
absorção e a taxa de liberação de um fármaco podem ser depuração pré-sistêmica) espera-se que tais drogas sejam
determinados (por exemplo, com a cápsula InteliSite, Fig 21.8, rapidamente absorvidas e assim exibam boa biodisponibilidade e,
descrita anteriormente neste capítulo). Quando utilizada desta portanto, uma forma de dosagem oral sólida simples seria
forma, a técnica é muitas vezes referida como farmacocintilografia. apropriada para tais drogas. Exemplos de drogas de classe 1 incluem propranolol e metoprolol.
A marcação radioativa com tecnécio-99m e as aplicações de Drogas classe II. Para drogas da classe II, a taxa de dissolução
radiofármacos são consideradas em detalhes no Capítulo 47. é provavelmente a etapa limitante da taxa de absorção oral,
consequentemente, deve ser possível gerar uma forte correlação
entre a dissolução in vitro e in vivo.
sorção (discutido anteriormente neste capítulo). Esta classe de
Classificação Biofarmacêutica
fármaco deve ser passível de abordagens de formulação para
Sistema aumentar a taxa de dissolução e, portanto, a biodisponibilidade
oral, por exemplo, redução do tamanho de partícula do fármaco ou
Os medicamentos existentes e potenciais futuros têm uma ampla uma dispersão sólida. Exemplos de drogas de classe II são drogas
gama de propriedades biofarmacêuticas. O Biopharmaceutics de classe III de cetoprofeno e carbamazepina . As drogas da classe
Classification System (BCS) classifica os medicamentos em quatro III são aquelas que se dissolvem rapidamente, mas são pouco
classes de acordo com sua dose, sua solubilidade aquosa na faixa permeáveis. É importante que as formas farmacêuticas contendo
de pH gastrointestinal e sua permeabilidade na mucosa fármacos da classe III os liberem rapidamente para maximizar o
gastrointestinal. tempo em que esses fármacos, que demoram a permear o epitélio
O esquema foi originalmente proposto para a identificação de gastrointestinal, ficam em contato com ele. A inclusão de um
produtos orais sólidos de liberação imediata para os quais estudos intensificador de permeação na formulação pode ser considerada.
de bioequivalência in vivo podem não ser necessários. Também é Exemplos de drogas da classe III são a ranitidina e o atenolol.
útil para classificar drogas e prever questões de biodisponibilidade
que possam surgir durante as várias etapas do processo de Drogas classe IV. As drogas da classe IV são aquelas pouco
desenvolvimento. O BCS está bem estabelecido e é usado por solúveis e pouco permeáveis. É provável que esses medicamentos
autoridades reguladoras em todo o mundo. As quatro classes são tenham biodisponibilidade oral baixa ou, em casos extremos, a
definidas em termos de alta ou baixa solubilidade aquosa e alta ou absorção oral pode ser tão baixa que não possam ser administrados
baixa permeabilidade: • classe I e alta solubilidade/alta por via oral. A formação de pró-fármacos de compostos de classe
permeabilidade; • classe II e baixa solubilidade/alta permeabilidade; IV, o uso de tecnologias avançadas de administração de fármacos
• classe III e alta solubilidade/baixa permeabilidade; e • classe IV e ou uma via alternativa de administração são abordagens que
baixa solubilidade/baixa permeabilidade. devem ser adotadas para aumentar significativamente sua absorção
na circulação sistêmica. Exemplos de drogas de classe IV incluem
Um medicamento é considerado altamente solúvel quando a saquinavir e ritinovir, ambos formulados em veículos de entrega à
maior concentração de dose é solúvel em 250 mL ou menos de um base de lipídeos para auxiliar a absorção oral.
340
Bioisenção baseada em BCS como base para prever a importância dos transportadores na
determinação da disposição do fármaco, bem como na previsão das
Uma bioisenção baseada em BCS permite que os candidatos a uma
interações medicamentosas. Foi reconhecido que, para drogas que
autoridade reguladora que buscam uma licença (autorização de
exibem alta permeabilidade intestinal (ou seja, BCS classes I e II), a
comercialização) para seu produto obtenham isenção de estudos de
principal via de eliminação em humanos é via metabolismo, enquanto
bioequivalência. Isso é restrito a substâncias medicamentosas BCS
drogas que exibem baixas taxas de permeabilidade intestinal (ou seja,
classe I e III altamente solúveis, com rápida dissolução dos produtos
BCS classes III e IV) são eliminadas principalmente como droga
teste e referência. Isso é discutido com mais detalhes no Capítulo 54.
inalterada na urina e bile. Embora os dois sistemas de classificação
possam ser usados para complementar um ao outro e ambos tenham
Classificação Biofarmacêutica o objetivo de acelerar, simplificar e melhorar o desenvolvimento de
Sistema para outras vias de medicamentos, o propósito dos dois sistemas de classificação é muito
administração diferente. O BCS é usado para caracterizar medicamentos para os
quais os produtos desses medicamentos podem ser elegíveis para
O BCS provou ser útil no desenvolvimento de medicamentos e uma bioisenção (ou seja, uma isenção) em relação a estudos de
produtos, permitindo uma abordagem racional para otimizar as bioequivalência in vivo. O objetivo do BDDCS, no entanto, é prever a
propriedades de moléculas de medicamentos candidatos e formulações disposição da droga e potenciais interações medicamentosas no
destinadas à administração oral, e permitiu o uso de testes de intestino e no fígado, e potencialmente no rim e no cérebro.
dissolução in vitro como uma alternativa aos testes de bioequivalência
em procedimentos regulatórios para certas substâncias
medicamentosas, com base em parâmetros claramente definidos de
solubilidade e permeação. Estão em curso tentativas de estender os
princípios científicos subjacentes à BCS a outras vias de administração.
Assim, um sistema de classificação de fármacos tópicos (TCS) foi
Resumo
proposto com base na composição qualitativa e quantitativa dos
excipientes em uma formulação tópica e nas características in vitro do
Este capítulo discutiu uma série de abordagens para avaliar as
produto, como microestrutura, reologia, liberação do fármaco e
propriedades biofarmacêuticas de medicamentos destinados à
permeação cutânea. Um sistema de classificação biofarmacêutica administração oral. Métodos de
pulmonar ou inalatória (pBCS/iBCS) também foi investigado para
medição e interpretação de dados de biodisponibilidade também
produtos inalatórios. Um sistema abrangente será desafiador, pois
foram descritos. Foram introduzidos os conceitos de bioequivalência
precisa levar em consideração vários fatores, incluindo a dose e a
e o Sistema de Classificação Biofarmacêutica de medicamentos.
deposição regional do medicamento no pulmão, a solubilidade e
dissolução pulmonar, a depuração pulmonar e o tempo de residência
É imperativo que as propriedades biofarmacêuticas dos
do medicamento e a ligação ao receptor do medicamento para
medicamentos sejam totalmente compreendidas, tanto na seleção de
medicamentos de ação local.
medicamentos candidatos durante o processo de descoberta quanto
no projeto e desenvolvimento de formas farmacêuticas seguras e
Disposição de medicamentos biofarmacêuticos eficazes de liberação imediata e de liberação controlada.
Sistema de classificação Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
Uma extensão do BCS é o Medicamento Biofarmacêutico para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
Disposition Classification System (BDDCS), que serve de registro.
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Sólidas de Liberação Imediata com base no Sistema de Classificação Farmácia. 491, 21e25.
Biofarmacêutica. Orientação para
342
Perguntas
1. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS) classifica os 6. Para avaliar a absorção de um composto pela via transcelular ou
medicamentos de acordo com: A. taxa de dissolução e paracelular usando uma linhagem celular, você pode: A. alterar
permeabilidade B. tamanho e permeabilidade das partículas C. o pH B. adicionar um composto que abre junções apertadas C.
solubilidade e permeabilidade D. estabilidade e solubilidade E. adicionar um composto que inibe a glicoproteína-P D. inibir
estabilidade e permeabilidade conhecido sistemas transportadores de drogas E. todas as
opções acima
2. Para avaliação biofarmacêutica, a solubilidade e a estabilidade de

um medicamento geralmente são avaliadas em uma faixa de 7. Onde o metabolismo pré-sistêmico predominantemente
valores de pH. Este intervalo é: A. 1e5 ocorrer?
A. Estômago e lúmen do intestino delgado B.
B. 1e8 Parede do intestino e fígado
C. 1.2e2.5 C. Intestino delgado e lúmen colônico D. Sangue
D. 1.2e6
E. 5.5e7.5 3. E. Plasma
As linhas celulares Caco-2 para estimar a absorção compreendem 8. A área sob uma curva de concentração plasmática-tempo
células originárias de: A. intestino humano B. bactérias C. representa:
carcinoma de cólon humano D. estômago de rato E. cólon de rato A. o coeficiente de partição B. a
taxa de eliminação C. a
quantidade total de droga absorvida D. a taxa
de absorção E. a quantidade de metabolismo
9. A biodisponibilidade absoluta de uma droga
4. Qual é a causa mais provável da instabilidade de uma droga no é:
cólon? A. a fração da dose administrada absorvida intacta B. a taxa de
A. As condições de pH B. absorção C. a fração absorvida em relação a um composto de
Enzimas bacterianas C. teste D. a quantidade liberada da dosagem de E. a extensão da
Tempo de trânsito absorção
D. Absorção de água E.
Enzimas CYP 5. O 10. A bioequivalência envolve: A.
coeficiente de partição de um fármaco pode ser estimado por: A. usar formulações semelhantes do mesmo medicamento
cálculo da contribuição de cada fragmento da molécula B. B. comparar a taxa e extensão de absorção de duas formas
estimativa de sua solubilidade C. estimativa de seu grau de farmacêuticas do mesmo medicamento C. examinar se duas
ionização D. cálculo do peso molecular peso E. todos os itens formulações liberam o medicamento no mesmo local
acima
D. comparando a taxa e extensão de absorção de dois
medicamentos diferentes E. comparando os efeitos de dois
medicamentos diferentes
342.e1
Capítulo | 22 |
Regimes de dosagem
Soraya Dhillon, eu corro Umaru
CONTEÚDO DO CAPÍTULO o fornecimento de amostragem de sangue é feito após a distribuição

do medicamento.
Regimes de dosagem: influência no perfil de concentração
• A maioria dos medicamentos apresenta processos
plasmática x tempo de um fármaco no organismo
344 farmacocinéticos lineares, onde a taxa de eliminação é
proporcional à concentração plasmática. • Alguns
Taxas de processos ADME 344
medicamentos, como fenitoína, teofilina em altas doses e
Modelo aberto de um compartimento de distribuição salicilatos, além do álcool, apresentam manipulação não
de drogas no corpo 344
linear, onde doses aumentadas ou múltiplas de um
Taxa de entrada de drogas versus taxa de saída de drogas 345 medicamento podem causar desvios do perfil farmacocinético
Constante de taxa de eliminação e meia-vida biológica linear e toxicidade. • O perfil de tempo de concentração
de um fármaco 347 plasmática de uma forma farmacêutica é influenciado pela via de
Curva de concentração-tempo de um fármaco no organismo administração e pelo tipo de formulação. • O tempo para
após a administração oral de doses iguais de um fármaco atingir os níveis plasmáticos no estado de equilíbrio é
em intervalos de tempo fixos 348 independente da via de administração ou formulação da dosagem,
Fatores importantes que influenciam as concentrações
mas é determinado pela meia-vida do medicamento.
plasmáticas no estado de equilíbrio de um medicamento 350
Tamanho da dose e frequência de administração 350
• No estado de equilíbrio, a concentração plasmática flutua entre
Conceito de doses de carregamento 355 um nível máximo e um nível mínimo dentro de um intervalo
Dados populacionais e parâmetros farmacocinéticos básicos de dosagem. Alterar a dose e o intervalo de dosagem afetará
356
a extensão das flutuações, bem como a concentração total
Influência de mudanças na constante de taxa de do medicamento no corpo. Para medicamentos que têm uma
eliminação aparente de um fármaco: pacientes com faixa terapêutica estreita (por exemplo, teofilina), o regime de
insuficiência renal 356 dosagem deve minimizar as flutuações.
Resumo 358
Bibliografia 359 Para fármacos que possuem ampla faixa terapêutica,
as flutuações podem ser menos importantes e é a
concentração total do fármaco que determina a resposta
PONTOS CHAVE
terapêutica. • Doses de carga são necessárias para
medicamentos que têm meia-vida longa e onde um efeito clínico
• A farmacocinética fornece uma base matemática para avaliar a
imediato é necessário em uma concentração de medicamento
evolução temporal dos medicamentos no organismo. Permite
alvo.
quantificar os seguintes processos: absorção, distribuição,
As doses de carga dependem do volume de distribuição do
metabolismo e excreção (ADME). • O comportamento das
medicamento. • Compreender a farmacocinética clínica é
drogas no organismo pode ser caracterizado pela modelagem de
essencial para a otimização eficaz dos medicamentos.
um compartimento, dois compartimentos ou múltiplos
compartimentos. A modelagem farmacocinética de um
compartimento pode ser usada na interpretação
farmacocinética clínica dos níveis de drogas,
343
cápsula dura para pacientes jovens e idosos ou pacientes com

Regimes de dosagem: influência no perfil dificuldades de deglutição. Também é importante considerar as
de concentração plasmática e tempo de crenças do paciente sobre tomar seus medicamentos, a fim de
um fármaco no organismo apoiar sua adesão aos regimes posológicos prescritos.
Taxas de processos ADME

O desenho de um regime de dosagem determina o benefício
terapêutico para os pacientes. Os princípios da farmacocinética Para descrever os processos da ADME, é necessário considerar as
clínica são aplicados para projetar um regime de dosagem para um taxas dos diversos processos. Nas reações de ordem zero, a reação
paciente que garanta que a formulação apropriada do fármaco seja ocorre a uma taxa constante e é independente da concentração de
escolhida para uma via de administração apropriada. Com base uma substância presente no corpo. Um exemplo é a eliminação do
nos parâmetros de manipulação do medicamento do paciente, o álcool. As drogas que exibem este tipo de eliminação apresentarão
que requer uma compreensão da absorção, distribuição, metabolismo acúmulo de níveis plasmáticos da droga e, portanto, farmacocinética
e excreção (ADME), o regime de dosagem apropriado para o não linear. Nas reações de primeira ordem, a reação ocorre a uma
medicamento em um determinado paciente e condição levará à taxa que depende da concentração do fármaco no corpo. A maioria
otimização eficaz dos medicamentos. A equipe clínica precisa dos processos ADME segue a cinética de primeira ordem (ver
garantir que o regime apropriado seja prescrito para alcançar Capítulo 7).
eficácia ideal e toxicidade mínima.
A farmacocinética clínica fornece uma compreensão básica A maioria das drogas usadas clinicamente em dosagens
dos princípios necessários para projetar um regime de dosagem. A terapêuticas exibirá processos de taxa de primeira ordem, ou seja,
farmacocinética fornece uma base matemática para avaliar o curso a taxa de eliminação da maioria das drogas será de primeira ordem.
temporal dos medicamentos e suas concentrações no corpo. No entanto, alguns medicamentos apresentam taxas de eliminação
Permite quantificar os seguintes processos: • absorção; • distribuição; não lineares (por exemplo, fenitoína e salicilatos em altas doses).
• metabolismo; e • excreção. Processos de primeira ordem não resultam em acúmulo (isto é, à
medida que a quantidade de droga administrada aumenta, o corpo
é capaz de eliminar a droga adequadamente). Assim, se a dose for
duplicada, a concentração plasmática no estado de equilíbrio será
duplicada. Se um fármaco exibe eliminação de primeira ordem ou
São esses quatro processos farmacocinéticos, freqüentemente de ordem zero é determinado por sua constante de Michaelis (Km).
chamados de ADME, que determinam a concentração do fármaco Este parâmetro é a concentração plasmática na qual a eliminação
no organismo após a administração de um medicamento (ver do fármaco ocorre na metade da capacidade metabólica máxima (Vm).
também Capítulo 18). Se os níveis plasmáticos terapêuticos normais da droga excederem
A influência que fatores fisiológicos, propriedades físico- a constante de Michaelis da droga, então a droga apresentará
químicas de um fármaco e fatores de forma de dosagem podem ter manipulação não linear da droga. Para a maioria das drogas, a
para determinar se uma concentração terapeuticamente eficaz de constante de Michaelis é muito maior do que os níveis alcançados
um fármaco é alcançada no plasma após a administração oral de pelo uso terapêutico normal.
uma única dose do fármaco é discutida nos Capítulos 19 e 20.
Embora uma dose única de certos medicamentos (por exemplo, Modelo aberto de um compartimento
hipnóticos, analgésicos e antieméticos de dose única) possa ser de disposição de drogas no corpo
usada em algumas situações clínicas, a maioria dos medicamentos
é administrada como um regime de doses múltiplas. Por exemplo,
para o tratamento de uma infecção do trato respiratório, a amoxicilina Para entender como o desenho de um regime de dosagem pode
pode ser prescrita como uma cápsula de 500 mg três vezes ao dia. influenciar o curso de tempo de um fármaco no corpo, medido por
O desenho do regime (ou seja, formulação, via de administração, seu perfil de concentração plasmática x tempo, é importante
tamanho da dose e frequência da dosagem) é um fator importante considerar os complexos processos farmacocinéticos de entrada
que influencia a concentração plasmática alcançada e mantida no (ou seja, administração), saída (ou seja, eliminação). /metabolismo)
corpo durante o curso prescrito do tratamento medicamentoso. e distribuição dentro do corpo. Isso pode ser descrito usando o
Outros fatores a serem considerados são a escolha e o estilo de modelo aberto de um compartimento de disposição de drogas,
vida do paciente e, portanto, a via de administração (a via oral é mostrado na Fig. 22.1.
frequentemente preferida pelos pacientes) e o intervalo de dosagem Modelos farmacocinéticos são construções hipotéticas que
(uma, duas ou três vezes ao dia) precisam ser adequados ao descrevem o destino de uma droga em um sistema biológico após
padrão de vida do paciente. Além disso, a forma farmacêutica deve sua administração. O objetivo da modelagem é caracterizar o perfil
ser adequada; por exemplo, um líquido pode ser preferível a um ADME de um medicamento para indicar como
344
Regimes de dosagem Capítulo | 22 |
Fig. 22.1 Modelo aberto de um compartimento de distribuição de drogas para uma droga administrada por via oral.
o medicamento é manuseado pelo paciente e caracterizar parâmetros diminuição da concentração do fármaco com o tempo no local de
básicos. Esses parâmetros básicos descrevem o destino do fármaco absorção.
após a administração e são usados para otimizar um regime de No caso de um modelo aberto de um compartimento, a taxa de
dosagem. Em um modelo de um compartimento, considera-se que saída ou eliminação do medicamento é um processo de primeira ordem.
o fármaco é distribuído instantaneamente por todo o corpo após sua Conseqüentemente, a magnitude desse parâmetro em um
liberação e absorção da forma farmacêutica. Assim, o corpo se determinado momento depende da concentração do fármaco no
comporta como um único compartimento no qual o fármaco compartimento do corpo naquele momento. Imediatamente após a
absorvido é distribuído tão rapidamente que existe um equilíbrio de administração da primeira dose de uma forma de dosagem oral, a
concentração a qualquer momento entre o plasma, outros fluidos taxa de saída do fármaco do corpo, ou seja, eliminação, será baixa
corporais e os tecidos nos quais o fármaco foi distribuído. porque uma quantidade limitada de fármaco foi absorvida no
compartimento do corpo. No entanto, à medida que a absorção
prossegue, inicialmente a uma taxa mais alta do que a taxa de saída
do fármaco, a concentração líquida do fármaco no corpo aumentará
Taxa de entrada de drogas versus taxa de
com o tempo. À medida que a taxa de saída do fármaco do
saída de drogas compartimento do corpo aumenta enquanto a taxa de entrada do
Em um modelo aberto de um compartimento, os processos cinéticos fármaco no compartimento do corpo diminui com o tempo, haverá
gerais de entrada e saída de droga são descritos por cinética de um ponto em que a taxa de entrada do fármaco é igual à taxa de
primeira ordem. Após a administração de uma forma de dosagem saída do fármaco, de modo que o valor líquido concentração do
oral, o processo de entrada do fármaco no compartimento do corpo fármaco no compartimento do corpo atingirá um valor de pico (Cmax)
envolve a liberação do fármaco da forma de dosagem e a passagem e então começará a cair com o tempo. Neste estágio, a taxa de
do fármaco (absorção) através das membranas celulares, neste saída de drogas excede a taxa de entrada de drogas.
caso a barreira gastrointestinal. A taxa de entrada do fármaco Essas mudanças nas taxas de entrada e saída do fármaco, uma
(absorção) em qualquer momento é proporcional à concentração do em relação à outra, com o tempo são responsáveis pela forma
fármaco, que se supõe estar em uma forma absorvível, em solução característica da concentração ao longo do tempo de um fármaco
nos fluidos gastrointestinais no(s) local(is) de absorção, ou seja, a no corpo mostrado na Fig. 22.2 após a administração oral de uma
concentração efetiva , C, da droga no momento, t. única dose de um fármaco.
A forma da curva é determinada pela relação entre a taxa de
Por isso absorção e a taxa de eliminação.
Quanto maior a taxa de entrada do fármaco em relação à taxa de
taxa de entrada de drogas no tempo tfC (22.1)
saída do fármaco do compartimento corporal durante a fase de
e absorção líquida, maior será a concentração máxima alcançada no
corpo ou no plasma após a administração oral de uma única dose
taxa de entrada de droga no tempo t ¼ kaC (22.2)
do fármaco. Isso explica por que aumentos no tamanho da dose e
onde ka é a constante da taxa de absorção aparente. mudanças na formulação das formas farmacêuticas, que produzem
O sinal negativo na Eq. 22.2 indica que a concentração efetiva aumentos na concentração efetiva de um fármaco no(s) local(is) de
da droga no(s) local(is) de absorção diminui com o tempo. A absorção, resultam em maiores picos de concentração plasmática e
constante de taxa de absorção aparente dá a proporção (ou fração) corporal obtidos para um determinado fármaco. Também deve ser
da droga que entra no compartimento do corpo por unidade de notado que qualquer diminuição inesperada na taxa de liberação do
tempo. Ao contrário da taxa de entrada do fármaco no compartimento fármaco em relação à taxa de entrada do fármaco, que pode ocorrer
do corpo, a constante da taxa de absorção aparente, ka, é como resultado de insuficiência renal ou metabolismo deficiente do
independente da concentração efetiva do fármaco no(s) local(is) de fármaco, também pode resultar em concentrações plasmáticas e
absorção. A taxa de entrada do fármaco diminuirá gradualmente corporais mais altas do fármaco. droga do que o esperado, e a
com o tempo à medida que a concentração efetiva do fármaco no possibilidade de o paciente apresentar efeitos tóxicos da droga.
local de absorção diminui (assumindo absorção de primeira ordem). O ajuste dos regimes de dosagem em pacientes com insuficiência
Outros processos, como degradação química e movimentação do renal (lesão renal aguda, doença renal crônica) é considerado
fármaco para longe do(s) local(is) de absorção, também contribuirão posteriormente. Um resumo dos parâmetros farmacocinéticos
para a gradual básicos é fornecido no Quadro 22.1.
345
Fig. 22.2 Curva de concentração plasmática x tempo de um fármaco no corpo após administração oral de uma dose única do fármaco que confere ao corpo
características de modelo aberto de um compartimento.
Caixa 22.1 Parâmetros farmacocinéticos básicos
O seguinte descreve vários aplicativos usando o sistema de modelo aberto Meia-vida (t1/2)
de um compartimento. O tempo necessário para reduzir a concentração plasmática para metade do
seu valor inicial é definido como a meia-vida (t1/2).
Constante de taxa de eliminação (ke ou k)
Este parâmetro é muito útil para estimar quanto tempo levará para que
Este é o parâmetro básico para a eliminação da droga e pode ser usado
os níveis plasmáticos da droga sejam reduzidos à metade da concentração
para estimar a quantidade de droga restante ou eliminada do corpo por unidade
original. Este parâmetro pode ser usado para estimar por quanto tempo o uso
de tempo.
de um medicamento deve ser interrompido se um paciente apresentar níveis
Volume de distribuição (Vd) tóxicos de medicamento, assumindo que o medicamento exibe farmacocinética
linear de um compartimento.
O volume de distribuição (Vd) não tem significado fisiológico direto; não é
um volume 'real' e é geralmente referido como o volume aparente de Liberação (CL)
distribuição. É definido como aquele volume de plasma no qual a quantidade
A depuração do fármaco pode ser definida como o volume de plasma no
total de fármaco no corpo seria necessária para ser dissolvida para refletir a
compartimento vascular eliminado do fármaco por unidade de tempo pelos
concentração de fármaco atingida no plasma.
processos de metabolismo e excreção. A depuração é constante para todas
as drogas que são eliminadas por cinética de primeira ordem. Os fármacos
O corpo não é uma unidade homogênea, embora um modelo de
podem ser eliminados por excreção renal ou metabolismo, ou ambos. Com
um compartimento possa ser usado para descrever o perfil de concentração
relação ao rim e fígado, as depurações são aditivas, ou seja,
plasmática x tempo de uma série de drogas. É importante perceber que a
concentração da droga (C) no plasma não é necessariamente a mesma que CLtotal ¼ CLrenal þ CLnãorenal
no fígado, rins ou outros tecidos. Matematicamente, a liberação é o produto da primeira ordem
constante de taxa de eliminação (ke) e o volume aparente de distribuição
Vd relaciona a quantidade total de fármaco no corpo a qualquer momento (Vd).
com a concentração plasmática correspondente. Se o fármaco tiver um grande
Assim CLtotal ke Vd _
Vd, isso sugere que o fármaco está altamente distribuído nos tecidos.
A relação com a meia-vida é
Por outro lado, se Vd for semelhante ao volume plasmático total, isso sugere
0:693 Vd t1=2
que a quantidade total de fármaco está mal distribuída e está principalmente
¼ CL
no plasma.
Contínuo
346
Caixa 22.1 Parâmetros farmacocinéticos básicos dcont'd
1
Se um fármaco tem uma depuração de 2 L h , isso nos diz que 2 L do Biodisponibilidade (F)
volume de distribuição são eliminados do fármaco por hora. Se a
1 F é a fração de uma dose oral que atinge a circulação sistêmica,
concentração for 10 mg L por hora. , então 20 mg de droga são eliminados
que após administração oral pode ser inferior a 100%. Assim, quando F =
0,5, então 50% do fármaco é absorvido.
Estado de equilíbrio As formas de dosagem parenteral (intramuscular e intravenosa) assumem
uma biodisponibilidade de 100%, portanto F ¼ 1 e, portanto, não são
A maioria dos medicamentos é administrada em doses múltiplas, portanto,
consideradas, sendo omitidas dos cálculos. As biodisponibilidades
desde que os pacientes recebam doses múltiplas antes que as doses
absoluta e relativa podem ser calculadas (ver Capítulo 21).
anteriores sejam eliminadas, o acúmulo do medicamento ocorrerá até que
um estado de equilíbrio seja alcançado. Isso ocorre quando a quantidade
Fator de sal (S)
de droga administrada (em um determinado período) é igual à quantidade
de droga eliminada nesse mesmo período. No estado de equilíbrio, a S é a fração da dose administrada (que pode estar na forma de um éster
concentração plasmática do fármaco (Css) em qualquer momento durante ou sal) que é a droga ativa.
qualquer intervalo de dosagem e o pico e o vale são semelhantes. O A aminofilina é o sal de etilenodiamina da teofilina e, neste caso, S é 0,79.
tempo para atingir as concentrações no estado de equilíbrio depende da Assim, 1 g de aminofilina é equivalente a 790 mg de teofilina.
meia-vida do fármaco em consideração.
Constante de taxa de eliminação e quanto maior a meia-vida biológica exibida por um fármaco, mais
lenta será sua eliminação do corpo ou plasma.
meia-vida biológica de um fármaco
Para um fármaco cuja eliminação segue a cinética de primeira
No caso de um modelo aberto de um compartimento, a taxa de ordem, o valor de sua meia-vida biológica é independente da
eliminação ou saída de uma droga do compartimento do corpo concentração do fármaco que permanece no corpo ou no plasma.
segue a cinética de primeira ordem e está relacionada com a Portanto, se uma dose única de um fármaco com meia-vida biológica
concentração da droga, C, permanecendo no compartimento do de 4 horas for administrada por via oral, depois que o pico de
corpo no tempo t pela seguinte equação: concentração plasmática for atingido, a concentração plasmática do
taxa de eliminação no tempo t ¼ keC (22.3) fármaco cairá 50% a cada 4 horas até que todo o fármaco tenha
sido atingido. foi eliminada ou foi administrada uma dose adicional.
onde ke é a constante de taxa de eliminação aparente. O sinal A relação entre o número de meias-vidas decorridas e a porcentagem
negativo na Eq. 22.3 indica que a eliminação está removendo a da droga eliminada do corpo após a administração de uma dose
droga do compartimento do corpo. única é apresentada na Tabela 22.1.
A constante de taxa de eliminação aparente de uma droga dá a
proporção, ou fração, dessa droga que é eliminada do corpo por Uma avaliação da relação entre a porcentagem da droga
unidade de tempo. Sua unidade é em termos de tempo recíproco. eliminada do corpo e o número de meias-vidas biológicas decorridas
A constante de taxa de eliminação aparente de um determinado é útil quando se considera a quantidade de droga eliminada do
fármaco fornece, assim, um índice quantitativo da persistência corpo no intervalo entre doses sucessivas em um regime de
desse fármaco no corpo. dosagem múltipla. Uma compreensão dessa relação pode ajudar a
Por exemplo, a fração da droga restante após o tempo t é determinar um intervalo de dosagem apropriado. A meia-vida
calculada a partir de biológica de um medicamento diferirá de medicamento para
kt medicamento e com a idade ou comprometimento da função
C C0e (22.4)
hepática ou renal do paciente. As meias-vidas biológicas para vários
kt é a fração
onde C0 é a concentração inicial e e do fármaco medicamentos são apresentadas na Tabela 22.2.
restante. A fração eliminada é dada por Também pode haver variabilidade interpaciente significativa
kt influenciada pelo estado da doença e estilo de vida. Por exemplo, a
1e (22.5)
droga teofilina tem uma meia-vida de 8,6 horas em pacientes
A aplicação dessas equações é mostrada no Quadro 22.2. saudáveis, mas em pacientes com insuficiência cardíaca ou
Um parâmetro alternativo frequentemente utilizado é a meia- insuficiência hepática pode ser prolongada para 16 horas. A mesma
vida biológica ou de eliminação do fármaco, t1/2. A meia-vida droga em um paciente que fuma apresentará uma meia-vida muito
biológica de um determinado fármaco é o tempo necessário para mais curta, de aproximadamente 5 horas. Para medicamentos como
que o corpo elimine 50% do fármaco que ele contém. Assim, o lítio, gentamicina ou digoxina, a meia-vida varia com a idade e a função renal.
347
Caixa 22.2 Cálculo das frações de uma droga eliminada e que permanece no corpo com o tempo
1
Um paciente recebe uma droga com uma taxa de eliminação constante de C ¼ fração de , ou seja, 72,6% da droga permanece e o
1
0,08h. Se o paciente tiver uma concentração plasmática inicial de 14,5 mg L do fármaco eliminado é
1
,
a droga, C0, de 20 mg L, em seguida, em 4 horas a fração kt
kt 1e ¼ 27:4%
restante no corpo (C) é igual a C0e
C ¼ 20e 0:084
No caso de uma droga cuja eliminação segue a cinética de primeira

Tabela 22.1 Relação entre a quantidade de ordem, a meia-vida biológica da droga, t1/2, é
fármaco eliminado e o número de meias-vidas transcorridas relacionado com a constante de taxa de eliminação aparente, ke, daquele
droga de acordo com a seguinte equação:
Número de meias-vidas Porcentagem de droga
0:693
decorrido eliminado (%) (22.6)
t1=2 ¼
a
0,5 29,3
Esta equação indica que a meia-vida biológica de um
1,0 50,0 droga será influenciada por qualquer fator que afete o
2,0 75,0 constante de taxa de eliminação aparente do fármaco. este

explica por que fatores como diferenças genéticas entre
3,0 87,5 indivíduos, idade e certas doenças podem afetar o
3.3 90,0 meia-vida biológica exibida por um determinado fármaco. O biológico
A meia-vida de um fármaco é um fator importante que influencia a
4.0 94,0
curva de concentração plasmática por tempo obtida após
4.3 95,0 administração de um regime de dosagem múltipla.
5,0 97,0
6,0 98,4
Curva concentração-tempo de um fármaco
no corpo seguindo a oral
6.6 99,0
administração de doses iguais de
7,0 99,2
droga em intervalos de tempo fixos
Ao discutir como o projeto de vários regimes de dosagem oral pode
influenciar o curso de concentração-tempo de um
droga no corpo, as seguintes suposições foram
feito.
• A droga apresenta as características de um modelo aberto de um
compartimento.
Tabela 22.2 As faixas de meia-vida biológica para digoxina,
• Os valores da constante de taxa de absorção aparente e
teofilina, lítio e gentamicina em pacientes adultos
a constante de taxa de eliminação aparente para um determinado fármaco
com manuseio descomprometido de drogas
não mudam durante o período para o qual a dosagem
regime é administrado a um paciente.
Medicamento Meia-vida biológica (horas)
• A fração de cada dose administrada que é
Digoxina 36e51 absorvida pelo compartimento do corpo permanece constante
para um determinado medicamento.
Teofilina 6e8
• O objetivo do regime de dosagem é manter um
Lítio 15e30 concentração do fármaco no(s) local(is) apropriado(s) de
Gentamicina 2e3 ação que é clinicamente eficaz e segura para
a duração desejada do tratamento medicamentoso.
348
Se o intervalo de tempo entre cada dose administrada por via doses administradas não continua indefinidamente.
oral, ou seja, intervalo(s) de dosagem, for maior do que o tempo Desde que a eliminação do fármaco siga a cinética de primeira
necessário para a eliminação completa da dose anterior, então o ordem, a taxa de eliminação do fármaco aumentará à medida que
perfil de concentração plasmática x tempo do fármaco exibirá uma a concentração média do fármaco no corpo (e no plasma) aumenta.
série de perfis isolados de dose única como mostrado na Fig. 22.3. Se a quantidade de fármaco fornecida ao compartimento do corpo
por unidade de intervalo de dosagem permanecer constante, então
A consideração do perfil da concentração plasmática no tempo uma situação é eventualmente alcançada quando a taxa global de
mostrado na Fig. 22.3 em relação às concentrações plasmáticas eliminação do fármaco do corpo no intervalo de dosagem torna-se
mínimas efetivas e máximas seguras para a droga revela que esse igual à taxa geral na qual o fármaco é sendo absorvido pelo
regime de dosagem específico é insatisfatório. A faixa terapêutica compartimento do corpo no intervalo de tempo de dosagem. A taxa
expressa a faixa de concentrações entre as quais o fármaco exibirá global de eliminação alcançou efetivamente a taxa global de
eficácia clínica e toxicidade mínima. Nesse caso, a concentração absorção do fármaco pelo compartimento do corpo em cada intervalo
plasmática fica dentro da faixa terapêutica da droga apenas por um de dosagem.
tempo relativamente curto após a administração de cada dose e o Isso se deve ao aumento da taxa de eliminação à medida que a
paciente permanece submedicado por períodos relativamente concentração residual do fármaco no plasma aumenta (porque a
longos. Se o intervalo de dosagem for reduzido de tal forma que eliminação é de primeira ordem aqui).
agora seja menor do que o tempo necessário para a eliminação Quando a taxa geral de fornecimento do fármaco é igual à taxa
completa da dose anterior, então a curva concentração plasmática geral de saída do fármaco do compartimento do corpo, um estado
x tempo resultante exibe o perfil característico mostrado na Fig. 22.4. de equilíbrio é alcançado em relação à concentração média do
fármaco que permanece no corpo em cada intervalo de tempo de
dosagem. No estado de equilíbrio, a quantidade de droga eliminada
A Fig. 22.4 mostra que no início deste regime de dosagem do corpo em cada intervalo de dosagem é igual à quantidade de
múltipla, as concentrações plasmáticas máxima e mínima do droga que foi absorvida pelo compartimento do corpo após a
fármaco observadas durante cada intervalo de dosagem tendem a administração da dose anterior.
aumentar com doses sucessivas. Esse aumento é consequência do A Fig. 22.5 mostra que a quantidade de fármaco no corpo,
intervalo de tempo entre as doses sucessivas ser menor do que o medida pela concentração plasmática do fármaco, flutua entre os
necessário para a completa eliminação da dose absorvida anterior. valores máximo e mínimo, que permanecem mais ou menos
Conseqüentemente, a quantidade total do fármaco que permanece constantes de dose para dose. No estado estacionário, a
no compartimento do corpo a qualquer momento após uma dose é concentração média do fármaco no plasma, Css, em intervalos
igual à soma do restante de todas as doses anteriores. O acúmulo sucessivos de administração permanece
de drogas no corpo e no plasma com sucessivas constante.
Fig. 22.3 Curva de concentração plasmática x tempo após

administração oral de doses iguais de um medicamento em Fig. 22.4 Curva de concentração plasmática x tempo após
intervalos de tempo que permitem a eliminação completa da dose administração oral de doses iguais (D) de um medicamento a cada
anterior. MEC, concentração mínima efetiva do fármaco no plasma; 4 horas. MEC, concentração mínima efetiva do fármaco no plasma;
MSC, concentração máxima segura da droga no plasma. MSC, concentração máxima segura da droga no plasma.
349
Se assumirmos que um paciente está recebendo repetidas doses de 100 mg

doses de uma droga e metade da quantidade total é eliminada
entre as doses, a Tabela 22.3 mostra o tempo necessário para atingir
uma concentração de estado estacionário no corpo.
Na prática, assume-se que o estado estacionário é atingido após
quatro a cinco meias-vidas. Do ponto de vista clínico, o tempo
necessário para atingir o estado estacionário é importante porque para um
regime de dosagem múltipla adequadamente projetado, a obtenção
do estado estacionário corresponde à realização e
manutenção da eficácia clínica máxima do fármaco em
Fig. 22.5 Flutuação da concentração do fármaco no plasma no o paciente.

estado de equilíbrio resultante da administração oral múltipla de igual Para alguns medicamentos, como a fenitoína, cuja eliminação
doses da droga em intervalos de tempo fixos, s. Cmaxss , Cmin
ss e CSS não é descrita pela cinética de primeira ordem, a administração oral de
representam as concentrações plasmáticas máxima, mínima e doses iguais em intervalos de tempo fixos pode não resultar
média do fármaco, respectivamente, alcançadas no estado de equilíbrio. na obtenção de níveis plasmáticos de estado estacionário da droga.
Com doses repetidas, a concentração média do medicamento
no corpo e no plasma tende a continuar a aumentar,
Para um medicamento administrado repetidamente em doses iguais e em vez de atingir um platô. Um glossário de equações farmacocinéticas
em intervalos de tempo iguais, o tempo necessário para a média é dado na Tabela 22.4.
concentração plasmática para atingir o valor de estado de equilíbrio
correspondente é uma função apenas da meia-vida biológica de
a droga e é independente tanto do tamanho da dose
administrado e o intervalo de tempo de dosagem. A Hora
Fatores importantes que influenciam as concentrações
necessário para que a concentração plasmática média atinja 95% plasmáticas no estado de equilíbrio de um medicamento
do valor de estado estacionário correspondente ao
regime de dosagem múltipla é 4,3 vezes a meia-vida biológica
Tamanho da dose e frequência de
da droga. O valor correspondente para 99% é 6,6 vezes.
administração
Portanto, dependendo da magnitude do
meia-vida do fármaco administrado, o tempo necessário para O regime deve considerar a concentração plasmática
atingir as concentrações plasmáticas no estado de equilíbrio pode variar de um perfil no estado estacionário e, em particular, as flutuações
algumas horas a vários dias. em Cmax e Cmin . Uma palavra aqui sobre símbolos usados para
ss ss
Tabela 22.3 Relação entre dose, meia-vida e quantidade de fármaco presente no organismo no estado estacionário
Doses repetidas (mg) Quantidade no corpo (mg) Quantidade eliminada (mg) Número de meias-vidas
100 100 50 1
100 150 75 2
100 175 87,5 3
100 187,5 93,75 4
100 193,75 96,88 5
100 196,88 98,44 6
100 198,44 99,22 7
100 199.22a 99,61 8

uma
Além desta dose, a quantidade de droga no corpo permanecerá efetivamente constante.
350
Tabela 22.4 Glossário de equações farmacocinéticas
Equação Descrição Uso pratico
SFD Concentração plasmática inicial no Para determinar a concentração máxima após uma
C0 _
tempo zero após uma dose em bolus dose intravenosa em bolus
CEO
intravenoso
0:693 meia-vida de eliminação A meia-vida pode ser usada

t1=2 ¼ k para: • determinar o tempo para atingir o estado estacionário
(por exemplo, quatro a cinco meias-vidas); e
• determinar quando 50% da concentração sérica medida cairá
em 50% (por exemplo, níveis de drogas tóxicas para drogas
com cinética linear)
CL ¼ k Vd A depuração (CL) é o volume de plasma A depuração pode ser usada para determinar como o
do qual o fármaco é eliminado por paciente está eliminando o medicamento. A depuração de

unidade de tempo drogas excretadas renalmente é normalmente baseada na
depuração de creatinina e no peso de drogas que são
metabolizadas
kt Injeção intravenosa única em C é a concentração plasmática e esta equação pode ser usada
C ¼ C0e
bolus. para: • determinar a concentração do fármaco em qualquer
Equação para descrever a concentração momento (t) após a administração em bolus; e • determinar a
plasmática a qualquer momento (t) após alteração na concentração da droga dentro de um intervalo
uma única dose intravenosa em bolus de dosagem no estado estacionário. Essa equação também
pode ser reorganizada para calcular o tempo necessário
para que os níveis tóxicos da droga diminuam
Dose oral única. C é a concentração plasmática, e esta equação pode ser

C ¼ ðeC0ka _
ðka kÞ
kt e gato
Equação para descrever a concentração usada para determinar a concentração do fármaco a qualquer
plasmática em qualquer momento (t) momento após uma única dose oral.
após uma dose oral única Isso pode ser aplicado a qualquer forma de dosagem onde
há uma fase de absorção
e kt Injeções intravenosas múltiplas em Css é a concentração plasmática, e esta equação

Css ¼ C0 bolus. pode ser usada para determinar a concentração do fármaco
ð1 e ktÞ
Equação para descrever a a qualquer momento após múltiplas administrações
concentração a qualquer momento (t) intravenosas
dentro de um intervalo de dosagem
1 Injeções intravenosas múltiplas em Cmax é a concentração

ser usada máxima,
para determinar e esta equação
a concentração ss pode
máxima (ou
Cmax
ss ¼ C0 bolus. seja, pico) da droga no estado estacionário
ð1 e ktÞ
Equação para descrever a
concentração máxima da droga
e kt Múltiplas injeções intravenosas em Cmin é a concentração mínima do fármaco, e esta equação

ss
Cmin C0 ð1
ss bolus. pode ser usada para determinar a concentração mínima (ou
_ por ktÞ
Equação para descrever a seja, vale) do fármaco no estado estacionário
concentração mínima de droga
Contínuo
351
Tabela 22.4 Glossário de equações farmacocinéticas dcont'd
Infusão intravenosa antes do estado C é a concentração plasmática, e esta equação pode ser
estacionário. usada para determinar a concentração do fármaco a
D Sð1 e ktÞ
C¼ Equação para descrever a qualquer momento após o início de uma infusão
s CL
concentração a qualquer intravenosa
momento (t) após o início de
uma infusão intravenosa
DS Infusão intravenosa no estado Css é a concentração plasmática no estado

Css
¼ s CL de equilíbrio. estacionário, e esta equação pode ser usada para
Equação para descrever a concentração determinar a concentração do fármaco no estado
de droga em estado estacionário estacionário após o início de uma infusão intravenosa.
A equação pode ser reorganizada para calcular uma

dose inicial (ou seja, taxa de infusão) para uma
concentração alvo R ¼ D/s
Dose oral múltipla no estado de Css é a concentração do fármaco em qualquer
C0ka e kt e gato equilíbrio. momento após a dosagem oral múltipla do

Css Equação para descrever a fármaco. Esta equação pode ser usada para determinar
¼ ðka kÞ ð1 por ktÞ ð1 e catÞ
concentração em qualquer momento a concentração do fármaco a qualquer momento após a
(t) dentro de um intervalo de dosagem dosagem oral múltipla (ou após a dosagem por qualquer
no estado estacionário via ou para qualquer forma de dosagem em que haja uma
fase de absorção)
Equação para calcular o momento em tmax é o tempo para atingir o máximo ss

kað1 e ktÞ
t máximo ¼ 1 ln ðka que ocorre a concentração máxima concentração e é determinado pela constante
ss
kÞ não deixe passar ! de taxa de absorção e eliminação
taxa constante
ktmax no máximo Equação para descrever a Cmax é a concentração máxima, e esta equação pode
¼
C0ka e ss e ss ss
Cmax
ss concentração máxima dentro de um ser usada para determinar a concentração máxima
ka kÞ ð1 por ktÞ 1 para katÞ
intervalo de dosagem no estado (ou seja, pico) da droga no estado de equilíbrio após a
estacionário dosagem oral (ou extravascular)
Equação para descrever a Cmin é a concentração mínima, e esta equação pode

¼
C0ka ekt e gato
ss
Cmin
ss concentração mínima dentro de um ser usada para determinar a concentração mínima
ðka kÞ ð1 e ktÞ ð1 e catÞ
intervalo de dosagem no estado (ou seja, vale) da droga no estado de equilíbrio após a
estacionário dosagem oral (ou extravascular)
VdC _ Dose de ataque (LD). LD é a dose de carga (intravenosa ou oral), e esta

LD ¼
SF Equação para calcular a dose equação permite o cálculo de uma dose de carga
de carga no início da terapia adequada para uma concentração de droga alvo. A
equação assume que o paciente não recebeu esta terapia
anteriormente
Contínuo
352
Tabela 22.4 Glossário de equações farmacocinéticas dcont'd
Vd ðC desejado C observadoÞ Dose de ataque (LD). LD é a dose de carga (intravenosa ou oral), e esta
LD ¼
SF Equação para calcular a equação permite o cálculo de uma dose de carga
dose de ataque para um paciente adequada para uma concentração de droga alvo
que já recebeu a medicação (Cdesired). Você precisa estimar ou medir a
concentração atual do medicamento no plasma
(Cobservado).
Os dados populacionais podem ser usados para

estimar a concentração do fármaco no plasma para
pacientes nos quais este regime já foi iniciado
SFD Equação para descrever a Css é a concentração plasmática média no

CSS ¼
CLs concentração média em estado de equilíbrio, e esta equação pode ser usada
estado estacionário (Css) para determinar a concentração do fármaco no estado
de equilíbrio após administração oral, intravenosa ou
outras vias de administração A equação pode ser
reorganizada para calcular a dose inicial, ou seja, D,
para um determinado intervalo de dosagem (s)
ln C1 Em C2 Tempo para decadência. tdecay é o tempo necessário para um nível de droga tóxica
tdecaimento ¼ Equação para descrever a queda/ decair para uma concentração de droga desejada e segura
k
declínio nos níveis de drogas
tóxicas: farmacocinética linear
concentrações de drogas. No caso de níveis de droga medidos no toxicidade se a concentração máxima segura for excedida, ou falha
estado estacionário, 'ss' é frequentemente adicionado a 'C' (ou seja, terapêutica pode resultar se a concentração efetiva mínima não for
Css). No caso específico de concentrações de um fármaco no plasma alcançada. Isso terá impacto clínico para medicamentos como a
sanguíneo, um símbolo adicional indica a concentração máxima ou digoxina, que têm uma faixa terapêutica estreita. A Fig. 22.6 também
no estado estacionário (por exemplo , Cmax ). ss , mínima de Cmin
ss ilustra que o tempo necessário para atingir as concentrações
Apenas dois fatores podem ser ajustados para um determinado plasmáticas de um fármaco no estado estacionário é independente
medicamento: o tamanho da dose e o intervalo de dosagem. Estes do tamanho da dose administrada.
são discutidos nas seções a seguir.
Intervalo de tempo entre doses iguais sucessivas

Tamanho da dose
A Fig. 22.7 ilustra os efeitos de uma dose constante administrada
A Fig. 22.6 mostra os efeitos da alteração do tamanho da dose na em vários intervalos de dosagem. É importante considerar a relação
concentração do fármaco no plasma após administração repetida de entre o intervalo de dosagem e a meia-vida do medicamento. Se o
doses orais em intervalos de tempo iguais. À medida que o tamanho intervalo de dosagem for menor que a meia-vida, a Fig. 22.7 mostra
da dose administrada aumenta, os níveis plasmáticos máximos, que a administração múltipla resulta na obtenção de concentrações
mínimos e médios correspondentes do fármaco ,Cmin (Cmax e Css plasmáticas mais altas do fármaco no estado de equilíbrio. A
aumentam.ssUmrespectivamente)
fator
ss importante
alcançados
dose nas aflutuações no níveis
estado
ser considerado
dos de equilíbrio
é o plasmáticos
impacto da concentração mais alta no estado de equilíbrio é consequência da
(ou seja, eles devem estar dentro da faixa terapêutica). Quanto maior quantidade do fármaco eliminado do organismo em um intervalo de
a dose administrada, maior a flutuação e Cmin entre Cmax durante tempo de dosagem igual a 0,5t1/2 ser menor do que aquela que é
cada intervalo de tempo de dosagem. e Cmin Grandes flutuações eliminada quando o intervalo de tempo de dosagem é t1/2.
entre Cmax podem levar a
ss ss A Fig. 22.7 também mostra o impacto do intervalo de dosagem se
ss ss for maior que a meia-vida do medicamento, o que resulta em
353
sendo obtidas concentrações plasmáticas mais baixas do fármaco no estado

estacionário. Esta diminuição é consequência de uma maior proporção do
fármaco ser eliminado em um intervalo de tempo de dosagem igual a 2t1/2 em
comparação com o que é eliminado quando o intervalo de tempo de dosagem
é igual a t1/2. e Cmin O perfil também mostra maior flutuação na Cmax
ss ss .
Resumo dos efeitos do tamanho da dose

e frequência de administração
A consideração dos efeitos do tamanho da dose administrada e do intervalo
de tempo de dosagem na quantidade de um determinado medicamento no

corpo, conforme medido pela concentração plasmática do medicamento, após
múltiplas administrações orais de doses iguais do medicamento, revelou as
seguintes relações : • A magnitude das flutuações entre as quantidades máxima
e mínima do fármaco no estado de equilíbrio no corpo é determinada pelo
tamanho da dose administrada ou, mais precisamente, pela quantidade
de fármaco absorvida após cada dose administrada. • A magnitude das
flutuações entre as concentrações plasmáticas máximas e mínimas no
estado de equilíbrio de um medicamento é uma consideração importante
Fig. 22.6 O efeito do tamanho da dose na curva
para qualquer medicamento que tenha uma faixa terapêutica estreita. A
concentração plasmática x tempo obtida após a administração oral
de doses iguais de um determinado fármaco em intervalos fixos de administração de doses menores em intervalos mais frequentes é um
tempo iguais à meia-vida biológica do fármaco. Para a curva A, cada meio de reduzir as flutuações no estado de equilíbrio sem alterar a
dose é de 250 mg, para a curva B, cada dose é de 100 mg e para a concentração plasmática média do fármaco no estado de equilíbrio. Por
curva C, cada dose é de 40 mg. MEC, concentração mínima efetiva exemplo, uma dose de 500 mg de um medicamento administrado a cada
do fármaco no plasma; MSC, concentração máxima segura da droga 12 horas fornecerá a mesma Css que uma dose de 250 mg do mesmo
no plasma. medicamento e Cmin administrados a cada 6 horas, enquanto a flutuação
de Cmax para o último regime de dose será diminuída por metade. • As
quantidades médias máximas e mínimas de um fármaco alcançadas no
corpo no estado de equilíbrio são influenciadas pelo tamanho da dose ou
de dosagem em relação à meia-vida biológica pelo intervalo
ssdo fármaco, de tempo
ou ambos.
ss
Quanto maior o tamanho da dose e quanto menor o intervalo de tempo

de dosagem em relação à meia-vida biológica do fármaco, maiores são
as quantidades médias, máximas e mínimas do fármaco em estado estacionário
no corpo.
• Para um determinado medicamento, o tempo necessário para atingir o estado

de equilíbrio é independente do tamanho da dose e do intervalo de tempo
de dosagem.
Fig. 22.7 O efeito da alteração do intervalo de dosagem, t, na curva
• As concentrações máximas seguras e mínimas efetivas do fármaco no
de concentração plasmática x tempo obtida após a administração oral
múltipla de doses iguais de um determinado medicamento. Para a plasma (intervalo terapêutico) são representadas pelas linhas tracejadas
curva A o intervalo de dosagem é de 3 horas (0,5t1/2), para a curva horizontais nas Figuras 22.6 e 22.7. É evidente que a seleção adequada
B o intervalo de dosagem é de 6 horas (t1/2) e para a curva C o do tamanho da dose e do intervalo de tempo de dosagem é importante
intervalo de dosagem é de 12 horas (2t1/2). MEC, concentração no que diz respeito à obtenção e manutenção de concentrações
mínima efetiva do fármaco no plasma; MSC, concentração máxima plasmáticas em estado estacionário que se situam dentro da faixa
segura da droga no plasma. terapêutica da droga particular que está sendo administrada.
354
As características do perfil de concentração-tempo do fármaco depuração e s é o intervalo de dosagem. Eq. 22.7 pode ser
são determinadas pela seleção do tamanho da dose e do reescrito em termos da concentração plasmática média em
intervalo de tempo de dosagem, o que é crucial para garantir que estado de equilíbrio do fármaco como segue:
um regime de dosagem múltipla forneça concentrações de SFD
estado estacionário do fármaco no corpo que sejam clinicamente CSS ¼ (22.8)
CLs
eficazes. e seguro, isto é, dentro da faixa terapêutica para aquele
Se a quantidade corporal média ou a concentração plasmática
fármaco. A escolha do paciente e os fatores sociais também são
importantes a serem considerados. Por exemplo, a maioria dos média de um determinado fármaco no estado de equilíbrio que dá
uma resposta terapêutica satisfatória em um paciente for conhecida,
pacientes prefere tomar a medicação uma ou duas vezes ao dia,
então a Eq. 22.7 ou Eq. 22.8 pode ser usado para estimar,
em vez de com mais frequência. Consequentemente, a adesão
respectivamente, o tamanho da dose que deve ser administrada em
do paciente ao regime prescrito precisa ser considerada, bem
um intervalo de tempo de dosagem pré-selecionado ou o intervalo de
como as características farmacocinéticas da formulação do medicamento.
tempo de dosagem em que uma dose pré-selecionada deve ser
Relações matemáticas que predizem os valores dos vários
administrada repetidamente. Para ilustrar um cálculo de regime de
parâmetros de estado de equilíbrio alcançados no corpo após a
dosagem, com base na concentração plasmática em estado
administração repetida de doses em intervalos de tempo
constantes têm sido usadas para auxiliar no desenho de regimes estacionário médio de uma droga, um exemplo trabalhado é mostrado no Quadro 22.3.
de dosagem múltipla clinicamente aceitáveis. Uma equação útil Equações matemáticas que predizem as concentrações
para prever a concentração média de um fármaco (Css) plasmáticas máximas ou mínimas no estado de equilíbrio de um
alcançada no corpo no estado de equilíbrio, após administração fármaco alcançadas no corpo após a administração repetida de
oral múltipla de doses iguais, D, em um intervalo de tempo fixo, doses iguais em intervalos de tempo fixos também estão
s, é dada por disponíveis para fármacos cujo curso de tempo no corpo é
descrito pela farmacocinética aberta de um compartimento. modelo.
Css CLs
D¼ (22.7)
SF
Conceito de doses de carga
onde F é a fração do fármaco absorvida após a administração
de uma dose, D, do fármaco (portanto, FD é a dose biodisponível O tempo necessário para um determinado medicamento atingir 95% da
do fármaco), S é o fator sal, CL é o concentração plasmática média no estado de equilíbrio é de aproximadamente
Caixa 22.3 Cálculo de um regime de dosagem para atingir uma concentração plasmática desejada no estado de equilíbrio
1
0,23 h o volume
Um antibiótico deve ser administrado repetidamente a uma , aparente de distribuição, Vd, é 0,2 L por quilograma
paciente do sexo feminino pesando 50 kg. O antibiótico está de peso corporal do paciente e a depuração, CL, é 2,31 L h Para
1 . pesando 50 kg, Vd ¼ 0,2 L kg 50 kg ¼ 10 L Para
um paciente
disponível na forma de cápsulas duras, cada uma contendo 250 mg
1
da droga. A fração da droga que é absorvida após a administração calcular o intervalo de dosagem, s, temos que substituir
valoresos acima
oral de uma cápsula de 250 mg é de 0,9. O antibiótico tem meia- mencionados na Eq. 22.7,
vida biológica de 3 horas e o paciente apresenta volume aparente
de distribuição de 0,2 L por quilograma de peso corporal.
Css CL s
Para estimar o intervalo de dosagem necessário para um regime D¼
SF
de dosagem múltipla para atingir uma concentração plasmática média
1
, pode após rearranjo para dar
terapêutica no estado de equilíbrio de 16 mg L, a abordagem
ser usada. a seguir
DSF s ¼
Use a Eq. 22.8: CL CSS
SFD 250 1 0:9
CSS ¼ s¼
CL s 2:3 16
onde a concentração plasmática média em estado estacionário da o que dá aproximadamente 6 horas.
1
, absorvida,
droga, Css, é 16 mg L a fração de cada
F, édose
0,9, administrada
S ¼ 1, o tamanho da Assim, uma cápsula de 250 mg deve ser administrada a cada 6
dose administrada, D, é 250 mg, o constante da taxa de eliminação horas para atingir a concentração plasmática média necessária no
para o fármaco, ke, é estado estacionário.
355
4,5 meias-vidas biológicas. Portanto, para um fármaco com meia- abaixo do nível terapêutico; para manter o nível de equilíbrio, a dose
vida longa de 24 horas, levaria mais de 4 dias para que a de manutenção é administrada após a dose de ataque. Isso é
concentração média do fármaco no plasma atingisse 95% de seu ilustrado para drogas com meia-vida longa e meia-vida curta.
valor de estado estacionário. Para algumas drogas é importante
atingir níveis plasmáticos dentro da faixa terapêutica rapidamente
para eficácia clínica, e seria inaceitável esperar 4 dias para atingir
Dados populacionais e
níveis terapêuticos. Para reduzir o tempo necessário para o início do
efeito terapêutico completo de um fármaco, uma grande dose única
parâmetros farmacocinéticos básicos
do fármaco pode ser administrada inicialmente para atingir uma Para aplicar os princípios da farmacocinética na prática, podem ser
concentração plasmática máxima que esteja dentro da faixa usados dados populacionais. Os dados populacionais são parâmetros
terapêutica do fármaco e seja aproximadamente igual ao valor de farmacocinéticos médios, como o volume aparente de distribuição,
Cmax requerido. Essa dose inicial é
ss conhecida
Posteriormente,
como dose
doses
de ataque. que podem ser usados para calcular as concentrações previstas do
menores e iguais são administradas em intervalos de tempo fixos fármaco após uma determinada dosagem, ou para calcular o regime
adequados para manter as concentrações plasmáticas do fármaco de dosagem, incluindo doses iniciais e de manutenção, necessárias
nos níveis máximos, mínimos e médios de estado estacionário para atingir um determinado fármaco. concentração. Dados
necessários que proporcionam ao paciente o benefício terapêutico populacionais, ou seja, parâmetros farmacocinéticos básicos, podem
total do fármaco. ser encontrados em fontes de referência padrão ou em estudos
farmacocinéticos originais. É importante identificar os dados
A Fig. 22.8 mostra a rapidez com que as concentrações populacionais corretos para o tipo particular de paciente. Os leitores
plasmáticas terapêuticas em estado estacionário de um medicamento interessados devem consultar os textos listados na bibliografia para
são alcançadas quando o regime de dosagem consiste em uma dose maiores informações e exemplos de uso de tais parâmetros.
de carga inicial seguida de doses de manutenção em comparação
com um regime de dosagem múltipla "simples" de doses iguais
administradas na mesma dosagem intervalos. As caixas 22.4 e 22.5
mostram o impacto de administrar uma dose de ataque e as Influência de mudanças na
concentrações plasmáticas resultantes. A concentração plasmática constante de taxa de eliminação
após a dose de carga inicial (LD) cairá e o nível eventualmente cairá aparente de um fármaco: pacientes com
insuficiência renal
Embora a dose de ataque, a dose de manutenção e o intervalo de
tempo de dosagem possam variar para projetar um regime de
dosagem múltipla clinicamente eficaz, um fator normalmente não
pode ser ajustado. Esse fator é a constante da taxa de eliminação
aparente exibida pela droga específica que está sendo administrada.
No entanto, a constante da taxa de eliminação de um determinado
fármaco difere de paciente para paciente e é influenciada pelo fato
de o paciente ter função renal normal ou prejudicada.
A Fig. 22.9 indica os efeitos produzidos pelas alterações na
constante da taxa de eliminação aparente na curva concentração
plasmática x tempo obtida após administração oral múltipla. Qualquer
redução na constante de taxa de eliminação aparente de um fármaco
produzirá um aumento proporcional na meia-vida biológica exibida
por esse fármaco. Essa redução, por sua vez, resultará em um maior
Fig. 22.8 Representação de como a administração inicial de uma dose
de ataque seguida de doses de manutenção iguais em intervalos de
grau de acúmulo do fármaco no corpo após múltiplas administrações
tempo fixos garante a obtenção rápida de níveis plasmáticos em estado antes que os níveis de estado estacionário do fármaco sejam
estacionário para um medicamento com meia-vida biológica longa de 24 alcançados.
horas. A curva A representa a curva concentração plasmática x tempo O maior grau de acúmulo do fármaco é consequência de uma menor
obtida após a administração oral de uma dose de ataque de 500 mg, proporção do fármaco sendo eliminado do organismo em cada
seguida de uma dose de manutenção de 250 mg a cada 24 horas. intervalo de dosagem fixa, quando a meia-vida biológica do fármaco
A curva B representa a curva concentração plasmática x tempo é aumentada.
obtida após a administração oral de uma dose de 250 mg a cada 24
Os pacientes que desenvolvem uma redução grave da função
horas.
renal normalmente exibem constantes de taxa de eliminação aparente
menores e, consequentemente, meias-vidas biológicas mais longas
para drogas que são eliminadas substancialmente por excreção renal
356
Quadro 22.4 Dose de carga e dose de manutenção para um medicamento com meia-vida biológica longa
Um homem de 70 anos requer terapia com digoxina oral. A digoxina é um Considere as formas farmacêuticas disponíveis e dê ao paciente
exemplo de um fármaco com meia-vida longa. A meia-vida deste uma dose que permite que uma dose apropriada seja
droga pode ser prolongada, por exemplo, para 99 horas neste administrado. A digoxina está disponível em 62,5 microgramas,
idoso com função renal comprometida. Daí um carregamento Formas de dosagem de comprimidos de 125 microgramas e 250 microgramas. Dentro
dose e uma dose de manutenção são necessárias. prática, a dose pode ser melhor administrada como 1 mg dividido em dois
Doses de 500 microgramas. Na prática clínica, uma dose única mais elevada
Parâmetros:
causaria náusea, e este paciente receberia 1 mg
Peso: 68kg dose de ataque de 500 microgramas pela manhã e
1 ¼ 490 litros
Volume de distribuição (Vd): 7,2 L kg 500 microgramas após 6 horas.
1
Depuração (CL): 3,4 L h Constante da taxa Se nenhuma dose de manutenção for administrada, o nível alvo
1 1 1
de eliminação (ke): 0,006939 h Meia-vida: 99 horas de 1,5 micrograma L cairia para 1,26 micrograma L em
1
1 dia e 1 micrograma L em 2 dias.
Biodisponibilidade (F): 0,65
Fator de sal (S): 1 Dose de manutenção:
1
Nível plasmático alvo (C): faixa terapêutica de 1 micrograma L a 2 Use a Eq. 22.7:
1
micrograma L
Css CLs
D¼
Dose de ataque (LD): SF
1:5 3:4 24
D¼
VdC _ 1 0:65
LD ¼ (22,9)
SF D ¼ 188 microgramas por dia
490 1:5
LD ¼ Daí a dosagem ideal, com base no comprimido disponível
1 0:65
dos pontos fortes, será de 187,5 microgramas por dia e este paciente
LD ¼ 1130:8 microgramas receberia 187,5 microgramas por dia.
do que pacientes com função renal normal. Por exemplo, curvas concentração x tempo obtidas para um determinado fármaco em
a constante média da taxa de eliminação aparente para a digoxina pacientes com função renal normal e redução grave
1
pode ser reduzido de 0,021 h em pacientes com na função renal, respectivamente, e que a parte superior e
1
função renal para 0,007 h em pacientes com as linhas tracejadas inferiores representam o máximo seguro e
redução da função renal. O estado estacionário médio concentrações plasmáticas efetivas mínimas, respectivamente. Isto
A quantidade do fármaco no corpo é alcançada e mantida somente é evidente que a administração de um medicamento de acordo com uma
quando a taxa global de fornecimento do fármaco é igual à regime de dosagem múltipla que produz
taxa global de eliminação do fármaco do corpo em níveis plasmáticos estacionários da droga em pacientes com
intervalos de dosagem sucessivos. Qualquer redução na taxa global a função renal normal resultará em concentrações plasmáticas de
de eliminação de um fármaco como resultado de doença renal sem drogas que excedem a máxima segurança plasmática
uma redução compensatória correspondente na taxa global concentração do fármaco em pacientes com insuficiência renal grave
do fornecimento de drogas resultará em quantidades maiores no estado estacionário imparidade. Portanto, ajuste de regimes de dosagem múltipla em
no corpo. Este efeito pode, por sua vez, levar a efeitos colaterais e termos de tamanho da dose, frequência de administração ou
toxicidade se os níveis de estado estacionário aumentados do fármaco ambos são necessários se os pacientes com doença renal devem evitar
exceder a concentração máxima segura da droga. a possibilidade de supermedicação. Mais informações são
Para ilustrar este conceito, considere que as curvas A fornecidos nos textos especializados em farmacocinética no
e B na Fig. 22.9 correspondem ao plasma bibliografia.
357
Quadro 22.5 Dose de carga e dose de manutenção para um medicamento com meia-vida biológica curta
Uma mulher de 20 anos precisa de teofilina para uma crise aguda ou Apontar para C [ 15 mg LL1
ataque de ásma. A teofilina é um exemplo de medicamento com 25 15
meia-vida curta. A meia-vida desta droga é de 8 horas e, portanto, um LD
¼ 1 0:79
dose de ataque e uma dose de manutenção, administradas
LD ¼ 474:7 mg
infusão intravenosa de aminofilina, são necessárias.
Parâmetros: 1
A infusão de aminofilina está disponível como uma solução
Peso do paciente: 50 kg de 25 mg mL em uma ampola de 10 mL. O volume mais fácil de usar é dois
1
Volume de distribuição (Vd): 0,5 L kg ¼ 25 L ampolas (20 mL), o que equivale a 500 mg. Como isso
1
Folga (CL): 0,04 peso ¼ 2,0 L h Constante da paciente tem asma grave, na prática clínica ela
1
taxa de eliminação (ke): 0,08 h Meia-vida: 8,6 receber 500 mg como dose de ataque.
horas Se nenhuma dose de manutenção foi administrada, o alvo
1
Biodisponibilidade (F): 1 o nível de 10 microgramas mL cairia para 5 microgramas mL em 1 em
1
Fator de sal (S): 0,79 8,66 horas e 2,5 microgramas mL em 17 horas.
1
Nível plasmático alvo (C): intervalo terapêutico de 10 mg L (10 para
20 mg L
1 1
microgramas mL a 20 microgramas mL
1
) Dose de infusão de manutenção:
Dose de carregamento: Use a Eq. 22.7:
Use a Eq. 22.9: Css CLs

D¼
VdC _ SF
LD ¼
SF 10 2 1
D¼
1 0:79
Apontar para C[10 mg LL1
D ¼ 25:32 mg
25 10 Este paciente receberia uma dose de infusão de 25 mg de
LD
¼ 1 0:79 aminofilina por hora.
LD ¼ 316 mg
Resumo
Este capítulo explicou a relação entre o
velocidade com que um fármaco entra no corpo e a velocidade com que
folhas. Também discutiu como, por sua vez, esse equilíbrio
influencia a concentração do fármaco no plasma sanguíneo
a qualquer momento. É claramente importante para os farmacêuticos e
cientistas farmacêuticos para entender esses conceitos de modo
como encontrar maneiras de manter os níveis terapêuticos de drogas
apropriado para um estado de doença particular. Isso pode ser alcançado
pelo projeto cuidadoso do sistema de liberação de drogas apropriado.
O projeto e a formulação do medicamento de liberação modificada
sistemas de entrega estendendo a liberação do fármaco de uma forma de dosagem
Fig. 22.9 O efeito de alterar a meia-vida biológica de um
prolongar os níveis de drogas terapêuticas no plasma sanguíneo
determinado fármaco na curva de concentração plasmática x tempo exibida por
são discutidos completamente no Capítulo 32.
a droga após a administração oral de uma dose de 250 mg a cada
6 horas. Para a curva A a meia-vida biológica do fármaco é de 6 horas
Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
e para a curva B a meia-vida biológica do fármaco é de 12 horas.
inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja por dentro
MEC, concentração mínima efetiva do fármaco no plasma;
capa para detalhes de registro.
MSC, concentração máxima segura da droga no plasma.
358
Bibliografia
Beringer, P. (Ed.), 2018. Farmacocinética Clínica Básica de Winter, Dhillon, S., Kostrewski, A., 2006. Farmacocinética Clínica.
sexta ed. Wolters Kluwer, Filadélfia. Pharmaceutical Press, Londres.
Derendorf, H., Schmidt, S., 2020. Farmacocinética Clínica e Gibaldi, M., 1991. Biofarmacêutica e Clínica
Farmacodinâmica de Rowland e Tozer: Conceitos e Farmacocinética, quarta ed. Lea & Febiger, Filadélfia.
Aplicações, quinta ed. Wolters Kluwer, Filadélfia. Shargel, L., Yu, ABC, 2015. Applied Biopharmaceutics &
Farmacocinética, sétima ed. McGraw-Hill, Nova York.
359
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações sobre farmacocinética básica é verdadeira? E. a taxa de absorção depende do volume de distribuição do
medicamento
A. Meia-vida é o tempo para que 75% do total da droga no corpo seja 4. O tempo para atingir as concentrações plasmáticas no estado de
eliminado. equilíbrio: A. é dependente da via de administração B. é independente
B. A constante da taxa de absorção (ka) é a fração do fármaco que da dose do fármaco administrado C. é dependente do intervalo de
permanece no local de absorção. dosagem D. é afetado pela condição clínica E. é afetado pelo volume
C. A depuração é o volume de plasma no compartimento vascular que de distribuição
é depurado do fármaco por unidade de tempo.
D. O volume de distribuição (Vd) é grande para drogas que apresentam 5. Concentrações plasmáticas no estado
distribuição mínima nos tecidos. estacionário: A. são independentes da via de administração B.
E. A constante de taxa de eliminação (ke) é constante para um não são influenciadas pela formulação do medicamento C. flutuam
processo de primeira ordem. entre um máximo e um mínimo
2. Qual das opções a seguir é uma característica do manuseio linear de concentração plasmática D.
medicamentos? não são alcançadas para drogas que apresentam farmacocinética não
A. A meia-vida muda com a concentração plasmática. linear E. são determinadas por doses de carga 6. Um paciente de
B. A taxa de eliminação é independente da concentração plasmática. 26 anos pesa 70 kg. O paciente está em uso de teofilina, que tem
volume de distribuição (Vd) de 0,5 L/kg e depuração (CL) de 0,04 L kg-1
C. A quantidade de droga eliminada depende da concentração h-1. Os parâmetros farmacocinéticos do paciente são: A. Vd = 10 L B.
plasmática. Vd = 35 L C. CL = 2,3 L h-1 D. CL = 20 L h-1 E. ke é 0,008 h-1 7. Para
D. O volume de distribuição muda à medida que a concentração do quais medicamentos podem doses de carregamento são necessárias?
fármaco aumenta.
E. A ligação do fármaco às proteínas plasmáticas muda com a
concentração plasmática.
3. Em um modelo de um compartimento: A.
a taxa de eliminação é independente da concentração plasmática B. a
depuração é determinada pela quantidade de droga distribuída
entre os diferentes tecidos C. a concentração de droga é a mesma em A. Drogas que têm um pequeno volume de distribuição B. Todas
todos os tecidos D . a droga se distribui instantaneamente por todo as drogas que mostram faixa terapêutica estreita C. Drogas que
o têm meia-vida de eliminação longa D. Drogas que têm uma
depuração rápida E. Drogas que mostram autoindução
corpo
359.e1
Parte | 5 | Projeto e fabricação de formas farmacêuticas
Capítulo | 23 |
Pré-formulação farmacêutica
Simon Gaisford
CONTEÚDO DO CAPÍTULO Propriedades de compactação 383
361 Resumo 384

O conceito de pré-formulação
361 Referências 385
Desenvolvimento do ensaio
361 Bibliografia 385
Solubilidade
Solubilidade ideal 363
PONTOS CHAVE
Determinação do ponto de fusão e entalpia
de fusão usando DSC 364 • A pré-formulação é o estágio do medicamento e da forma farmacêutica
Solubilidade em função da temperatura 365 desenvolvimento antes da formulação adequada.
Solubilidade e forma física 365 • O objetivo da pré-formulação é otimizar o processo de
Medição da solubilidade intrínseca 366 desenvolvimento de um candidato a medicamento em um produto farmacêutico.
Dissociação molecular 369 • Durante a pré-formulação, as propriedades físico-químicas

dos candidatos a drogas são determinados.
Medição de pKa 370
• A solubilidade é geralmente o primeiro parâmetro a ser determinado.
Particionamento 370 1 é
Em geral, solubilidade superior a 10 mg mL ideal para
Determinação do log P 371
administração oral, enquanto solubilidade inferior a
Taxa de dissolução 373 1 mg mL pode 1
ser problemático.
Taxa de dissolução intrínseca 373 • Os coeficientes de partição são determinados entre a água
IDR em função do pH 373 e uma fase orgânica (frequentemente n-octanol). Partição

IDR e o efeito do íon comum 374 coeficientes são geralmente citados como um valor de log P.
Os compostos lipofílicos têm um valor log P positivo;
Seleção de sal 374
compostos hidrofílicos têm um valor log P negativo.
Formação de sal 374
• Conhecimento de solubilidade e coeficiente de partição
Seleção de um ácido ou base formador de sal 376 permite um Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS)
Triagem de sal 376 categoria a ser atribuída ao candidato a medicamento, que
Solubilidade de sais 377 dá uma indicação da provável facilidade de formulação.
Dissolução de sais 380 • O ponto de fusão e a entalpia de fusão são característicos
380 da forma polimórfica e permitem o cálculo do ideal
Efeito dos sais no particionamento
solubilidade.
Higroscopicidade 381
• Se o candidato a medicamento tiver um pKa, sua solubilidade será
Forma física 381
mudança com o pH, e a formação de sal é possível.
Polimorfismo 381 • Os sais aumentam a solubilidade alterando o pH em
Triagem de polimorfos 381 dissolução. A formação de sal requer idealmente um
Materiais amorfos 382 diferença de 3 unidades de pKa entre o fármaco livre e
o ácido ou a base. Os sais também podem ser usados para permitir
Propriedades do pó 383
isolamento da substância ativa, ou para aumentar a estabilidade
Tamanho e forma das partículas 383
ou processabilidade.
Fluxo de pó 383
360
Pré-formulação
Capítulo de pré-formulação
farmacêuticafarmacêutica
Capítulo | 23 |
• A forma da partícula afeta as propriedades do fluxo. O fluxo é deve exigir quantidades mínimas de amostra (uma vez que podem existir
avaliado usando uma medida de compressibilidade (índice de apenas 50 mg de cada composto). Idealmente, os experimentos devem
Carr ou razão de Hausner) e o ângulo de repouso. • A permitir a determinação de vários parâmetros. Por exemplo, uma solução
compactação requer boas propriedades de compressão e coesão. saturada preparada para determinar a solubilidade aquosa pode ser
subsequentemente reutilizada para determinar um coeficiente de partição.
Observe que, nesta fase, a determinação de valores aproximados é

aceitável para tomar uma decisão de 'vai/não vai' em relação a um
O conceito de pré-formulação
determinado medicamento candidato e, portanto, os ensaios não precisam
ser validados tão rigorosamente quanto mais tarde na formulação
A formulação é o processo de desenvolvimento de um candidato a desenvolvimento. A Tabela 23.1 lista uma série de propriedades a serem
medicamento em um medicamento. Inicialmente, pode haver uma série medidas durante a pré-formulação, em ordem cronológica, e os ensaios
de potenciais moléculas candidatas a drogas, cada uma com um conjunto que podem ser usados para quantificá-las. Essas propriedades são uma
único de propriedades físico-químicas e cada uma mostrando atividade função da estrutura molecular. Uma vez que essas propriedades são
em relação a um alvo biológico específico. Em última análise, apenas um conhecidas, outras propriedades macroscópicas (ou em massa) do
(na melhor das hipóteses) será desenvolvido em um medicamento. A candidato a droga podem ser medidas (Tabela 23.2). Essas propriedades
decisão de selecionar um candidato a medicamento bem-sucedido a ser resultam de interações intermoleculares. Observe também que a
desenvolvido não depende apenas da eficácia farmacológica. Na prática, determinação da estrutura química não é necessária, pois assume-se
as propriedades físico-químicas da molécula afetam como um material que os químicos que preparam as moléculas candidatas fornecerão essa
será processado farmaceuticamente, sua estabilidade, sua interação com informação. Observe também que a solubilidade dependerá da forma
excipientes e como ele se transferirá para solução e, em última análise, física (polimorfo, pseudopolimorfo ou amorfo).
determinará sua biodisponibilidade. Segue-se que caracterizar as
propriedades físico-químicas dos candidatos a fármacos no início do A caracterização completa de um candidato a medicamento (no
processo de desenvolvimento fornecerá a base de conhecimento contexto de pré-formulação) deve ser possível apenas com
fundamental sobre a qual a seleção de candidatos e, finalmente, o design espectrofotometria ultravioleta (UV), cromatografia líquida de alta
da forma de dosagem, podem ser feitos, reduzindo o tempo e os custos performance (HPLC), calorimetria de varredura diferencial (DSC), sorção
de desenvolvimento. dinâmica de vapor (DVS) e X difração de pó de raios solares (XRPD).
É um ponto óbvio, mas crucial para a tarefa adiante, que normalmente Isso explica a popularidade dessas técnicas no desenvolvimento
nada será conhecido sobre as propriedades físico-químicas de um novo farmacêutico. A cromatografia em camada fina (TLC) e a análise
candidato a medicamento, e esses fatos devem ser verificados por uma termogravimétrica (TGA) fornecem dados de suporte úteis, mas nenhum
combinação de consideração científica da estrutura molecular e dos dois é essencial durante os estágios iniciais.
experimentação. Nesta fase do desenvolvimento, o novo candidato a
medicamento é muitas vezes um tanto impuro e muito escasso. Os
estudos de formulação normal precisam ser modificados para lidar com
Solubilidade
esse cenário.
As propriedades físico-químicas podem ser divididas entre aquelas
que são intrínsecas à molécula e aquelas que são derivadas de A solubilidade aquosa é um atributo crítico. Nenhuma droga atingirá seu
comportamento de massa (por exemplo, do pó ou cristais). As alvo terapêutico final sem antes estar em solução. Consequentemente, é
propriedades intrínsecas são inerentes à molécula e, portanto, só podem o primeiro parâmetro físico-químico a ser determinado. Estima-se que,
ser alteradas por modificação química, enquanto as propriedades historicamente, até 40% dos candidatos a fármacos tenham sido
derivadas são o resultado de interações intermoleculares e, portanto, podem ser alteradas. devido à baixa solubilidade aquosa, e entre 35% e 40% dos
abandonados
ser afetado pela forma de estado sólido, forma física e ambiente, entre compostos atualmente em desenvolvimento têm solubilidade aquosa
outros fatores. inferior a 5 mg mL em pH 7. O A Farmacopeia dos Estados Unidos e a
1
A determinação dessas propriedades para uma nova entidade Farmacopeia Européia fornecem definições
concentração
de solubilidade
(consulte
com obase
Capítulo
na
química é denominada pré-formulação (literalmente o estágio que deve 2 e, em particular, a Tabela 2.37).
ser realizado antes que a formulação propriamente dita possa começar).
A determinação precoce da solubilidade fornece um bom indicador

quanto à facilidade de formulação de um candidato a medicamento. As
Desenvolvimento do ensaio
formulações iniciais, usadas para obter dados de toxicidade e
biodisponibilidade em modelos animais, precisarão ser líquidas para
Nenhuma propriedade físico-química relevante pode ser medida sem um gavagem oral ou administração intravenosa, e uma solubilidade maior
1
ensaio e, portanto, o desenvolvimento de um ensaio adequado é o que 1 mg mL é geralmente aceitável.
administração Para
oral na oforma
produto final,a assumindo
sólida, solubilidadeado
primeiro passo da pré-formulação. Os primeiros procedimentos de ensaio
361
Tabela 23.1 Propriedades moleculares e os ensaios usados para determiná-las
Propriedade Ensaio Requisito de amostra
Solubilidadea Espectrofotometria UV Cromóforo

Aquoso
Não aquoso
pKa Espectrofotometria UV Grupo ácido ou básico

Titulação potenciométrica
P0
dentro log P Espectrofotometria UV Cromóforo
TLC
HPLC
Higroscopicidade VOCÊS Nenhum requisito específico

TGA
Estabilidade HPLC, além de condições de armazenamento adequadas Nenhum requisito específico

Hidrólise
Fotólise
Oxidação
uma
A solubilidade dependerá da forma física.

DVS, sorção dinâmica de vapor; HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência; TGA, análise termogravimétrica; TLC, cromatografia em camada fina;
UV, ultravioleta.
Tabela 23.2 Propriedades macroscópicas (em massa) e as técnicas usadas para determiná-las
Propriedade derivada Técnica
Ponto de fusão DSC ou aparelho de ponto de fusão
Entalpia de fusão (e assim solubilidade ideal) DSC
Formas físicas (polimorfos, pseudopolimorfos ou amorfos) DSC, XRPD, microscopia
Forma de partícula Microscopia

Distribuição de tamanho Dimensionamento de partículas
Morfologia APOSTA (área de superfície)
Rugosidade
Hábito
Densidade Densitômetro de toque

Volume
tocado
Verdadeiro
Fluxo Ângulo de repouso
Compressibilidade índice de Carr

Proporção de Hausner
Compatibilidade de excipientes HPLC, DSC
BET, Brunauere Emmette Teller; DSC, calorimetria exploratória diferencial; HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência; XRPD, pó de raios X
difração.
362
Pré-formulação farmacêutica Capítulo | 23 |
1
solubilidade da molécula maior que 10 mg mLé do
preferível.
fármacoSe a
candidato efeito da temperatura na solubilidade, porque a posição do equilíbrio
1
for menor que 1 mg mL, então a formação de sal, se possível,, é entre o sólido e o fármaco dissolvido mudará. Ambos os efeitos
indicada. Quando a solubilidade não puder ser manipulada através podem ser explorados através do conceito de solubilidade ideal.
da formação de sal, será necessária uma nova forma de dosagem.
A dissolução é uma transição de fase e para que ela progrida, Solubilidade ideal
as ligações sólido-solvente devem ser quebradas (na verdade, o
No caso especial em que a energia da ligação soluto-solvente é
sólido derrete), enquanto as ligações solvente-solvente devem ser
igual à energia da ligação solvente-solvente, as ligações soluto-
quebradas e substituídas por ligações soluto-solvente (as moléculas
solvente podem se formar sem alteração da energia intermolecular
do fármaco ficam solvatadas, ver Capítulo 2). Com o excesso de
(ieDHmix¼ 0), e a dissolução é dita ideal. A dissolução ideal (embora
sólido presente, uma posição de equilíbrio será estabelecida entre o
improvável na realidade) leva à solubilidade ideal e é uma posição
sólido e o fármaco dissolvido.
teórica interessante porque pode ser descrita em termos
A concentração da droga dissolvida neste ponto é conhecida
termodinâmicos que permitem o cálculo da dependência da
como solubilidade de equilíbrio (geralmente referida simplesmente
solubilidade em relação à temperatura.
como solubilidade), e a solução está saturada. Se a droga tiver um
Da Eq. 23.1, se DHmix ¼ 0, então DHf é igual a DHsol.
grupo ionizável, então a solubilidade de equilíbrio da forma não
A propósito, como DHf deve ser positivo (ou seja, endotérmico),
ionizada é chamada de solubilidade intrínseca (So). Isso é importante
DHsol também deve ser positivo para a dissolução ideal.
porque as drogas ionizáveis se dissociarão em maior ou menor
Para que um processo ocorra espontaneamente, a energia livre de
grau, influenciadas pelo pH da solução, e isso afetará a solubilidade
Gibbs (DG) deve ser negativa. A relação termodinâmica familiar
observada.
para a dissolução é
De uma perspectiva termodinâmica, a entrada de energia
necessária para quebrar as ligações solidesolid deve ser igual à DGsol ¼ DHsol TDSsol (23.4)
entalpia de fusão (DHf) necessária para fundir o sólido (porque as onde T é a temperatura. DGsol é mais provável de ser negativo
mesmas ligações são quebradas). Ao contrário da fusão, no entanto, quando DHsol é negativo, mas, como observado anteriormente,
no caso de dissolução há uma mudança de entalpia adicional porque
DHsol é frequentemente positivo para dissolução. Isso significa que,
as ligações solvente-solvente são quebradas e as ligações soluto- para que a dissolução ocorra espontaneamente, a força motriz deve
solvente são formadas (mostrado diagramaticamente na Fig. 2.2). A ser o aumento da entropia.
energia envolvida neste processo é conhecida como entalpia de Eq. 23.3 mostra que a solubilidade tem os atributos de uma
mistura (DHmix). A entalpia líquida de dissolução (DHsol) é, portanto, constante de equilíbrio. Sendo assim, é possível aplicar a equação
a soma da entalpia de fusão e a entalpia de mistura: de van't Hoff (Eq. 23.9), resultando em DHf
dln x2
DHsol ¼ DHf þ DHmix (23.1) ¼
(23,5)
dT RT2
O conhecimento dessa relação entre solubilidade e energia de Supondo que DHf seja independente da temperatura, integrando
ligação pode ser usado durante a pré-formulação para fazer a Eq. 23,5 de Tm para T resulta em
previsões de solubilidade a partir de mudanças de energia térmica
DHf DHf
(por exemplo, durante a fusão e outras mudanças de fase). ln x2 ¼ þ (23,6)
RT RTm
Como a dissolução na presença de excesso de sólido resulta
em uma posição de equilíbrio entre o estado sólido e o estado onde Tm é a temperatura de fusão do fármaco puro e T é a
dissolvido, uma constante de equilíbrio (Ksol) para o processo global temperatura experimental.
de dissolução pode ser escrita como
aaq
Ksol ¼ (23.2)
como
onde aaq denota a atividade do fármaco em solução e as denota a
atividade do fármaco na fase sólida. Como a atividade de um sólido A temperatura de fusão da aspirina é 137 C e sua entalpia de fusão na
1
é definida como unidade, e em solução diluída a atividade se temperatura de fusão é 29,80 kJ mol Qual é a solubilidade ideal da .
aproxima da concentração (solubilidade neste caso), então (23.3) aspirina a 25 C?
Ksol ¼ Então ¼ x2 Aplicando a Eq. 23.6, obtemos

29800 29800
onde So é novamente a solubilidade intrínseca, e x2 denota a ln x2 ¼ ¼ 3:286 þ 8:314 298 8:314 410
concentração saturada do fármaco em unidades de fração molar (x1
sendo a fração molar do solvente). x2 ¼ 0:037ðfração molarÞ
As relações na Eq. 23.1 indica que a energia da rede cristalina

pode influenciar a solubilidade. Haverá também uma
363
Eq. 23.6 é muito útil na pré-formulação porque

permite a previsão da solubilidade ideal em uma temperatura particular
se a temperatura de fusão e entalpia de fusão de
Exotérmico
a droga pura são conhecidas (um exemplo de sua aplicação é

mostrado na Caixa 23.1). É por isso que o ponto de fusão e
entalpia de fusão são os próximos parâmetros físico-químicos
a determinar durante a pré-formulação.
Área = ÿHf
Para
Determinação do ponto de fusão e Informações
em ÿCp
entalpia de fusão usando DSC
Potência
(mW)
As mudanças de energia discutidas até agora podem ser medidas por

calorimetria de varredura diferencial (DSC). No DSC, o poder
necessário para aquecer uma amostra de acordo com um definido pelo usuário
programa de temperatura é registrado, em relação a uma referência
inerte. A taxa de aquecimento (b) é geralmente constante. Quando a amostra
derrete, a energia será absorvida durante a mudança de fase e um
Endotérmico
pico endotérmico será visto (Fig. 23.1). A entalpia de

fusão é igual à área sob a endotérmica de fusão, enquanto Tm Temperatura (K)
a temperatura de fusão pode ser determinada como uma

início extrapolado (To) ou o pico máximo (Tm). Fig. 23.1 Uma típica calorimetria exploratória diferencial (DSC)
Invariavelmente, soluções reais não apresentam comportamento ideal curva térmica para a fusão de um sólido. Os dados DSC podem ser
porque as suposições feitas anteriormente que DHmix ¼ 0 e plotado com picos endotérmicos/exotérmicos para cima ou para baixo porque
que DHf é independente da temperatura nem sempre são os dados são a diferença entre a amostra e o
válido. Uma entalpia negativa (exotérmica) de mistura aumenta referência ou a referência e a amostra, dependendo
o fabricante do instrumento. Observe a direção indicada na
solubilidade, enquanto uma entalpia positiva (endotérmica) de
mistura reduz a solubilidade. A Tabela 23.3 lista os experimentalmente o eixo y.
Tabela 23.3 Solubilidade ideal (calculada) para aspirina (a 25 8C, assumindo um ponto de fusão de 137,23 8C e DHf [ 29,8 kJ molL1 )
e paracetamol (a 30 8C, assumindo um ponto de fusão de 170 8C e DHf [ 27,6 kJ molL1 ) em comparação com experimentalmente
solubilidades determinadas em uma variedade de solventes
ASPIRINA PARACETAMOL
Solvente Solubilidade (fração molar) Solvente Solubilidade (fração molar)
Ideal (calculado) 0,037 Ideal (calculado) 0,031
Tetrahidrofurano 0,036 Dietilamina 0,389
Metanol 0,025 Metanol 0,073
Etanol 0,023 Tetrahidrofurano 0,069
Acetona 0,018 Etanol 0,066
Clorofórmio 0,015 1-Propanol 0,051
1-Propanol 0,011 Acetona 0,041
Acetonitrila 0,006 Acetonitrila 0,009
Água 0,00045 Água 0,002
364
solubilidades medidas para aspirina e paracetamol em uma variedade Solubilidade em função da temperatura Eq.
de solventes. Observe que a solubilidade em água é de longe a mais
23.6 indica que o calor de fusão deve ser
baixa entre os solventes mostrados, enquanto as solubilidades em
tetrahidrofurano (THF) e metanol se aproximam da idealidade no determinado pela medição experimental da solubilidade de um
caso da aspirina e excedem a idealidade no caso do paracetamol. fármaco em várias temperaturas (como um gráfico de ln x2 versus
A razão pela qual tantos solventes, e a água em particular, 1=T deve ser linear e ter uma inclinação de DHf =R). Como DHf deve
apresentam tal comportamento não ideal é por causa da significativa ser positivo, a Eq. 23.6 sugere que a solubilidade de um fármaco
ligação intermolecular resultante de sua estrutura química e deve aumentar com o aumento da temperatura.
propriedades. As três propriedades químicas primárias são o
momento dipolar, a constante dielétrica e a capacidade de formar Geralmente, isso está de acordo com a experiência cotidiana, mas
ligações de hidrogênio. existem alguns medicamentos para os quais a solubilidade diminui
Uma molécula tem um dipolo quando há uma carga líquida com o aumento da temperatura. Isso ocorre porque uma suposição
positiva localizada em uma parte da molécula e uma carga líquida foi feita na derivação da Eq. 23,6; ou seja, que DHf é igual a DHsol.
negativa localizada em outra. Tais moléculas são ditas polares. A No entanto, como observado anteriormente e como demonstrado
água é um exemplo de molécula polar. Fármacos que possuem pelos dados na Tabela 23.3, DHmix frequentemente não é zero. Nos
dipolos ou caráter dipolar são geralmente mais solúveis em solventes casos em que DHsol é negativo (ou seja, o calor da solução é
polares. exotérmico), a solubilidade diminuirá com o aumento da temperatura.
As propriedades dielétricas estão relacionadas à capacidade de Esses efeitos são mostrados na Fig. 23.2.
uma molécula de armazenar uma carga e são quantificadas por uma Exemplos de dados de três moléculas de drogas representadas
constante dielétrica. Solventes polares podem induzir um dipolo em dessa maneira são dados na Fig. 23.3. Embora esses gráficos sejam
um soluto dissolvido, o que aumentará a solubilidade. As constantes frequentemente lineares, os dados geralmente são plotados em uma
dielétricas de vários solventes farmacêuticos comumente usados são faixa de temperatura muito estreita e o calor de fusão assim calculado
dadas na Tabela 23.4. Pode-se ver que a água tem uma alta raramente é ideal, embora possa ser considerado um calor
constante dielétrica (78,5) em relação à do metanol (31,5), embora aproximado de solução.
ambos sejam considerados solventes polares.
A ligação de hidrogênio ocorre quando os átomos eletronegativos
Solubilidade e forma física Se as moléculas no
(como o oxigênio) se aproximam dos átomos de hidrogênio; os
elétrons são puxados em direção ao átomo eletronegativo, criando estado sólido são capazes de se alinhar em diferentes padrões (o
uma força de interação razoavelmente forte. Um fármaco que possui fenômeno do polimorfismo; veja o Capítulo 8), então é altamente
um grupo funcional capaz de formar uma ligação de hidrogênio com provável que a força das ligações intermoleculares e, portanto, a
a água (como eOH, eNH ou eSH) deve ter solubilidade aquosa energia da rede cristalina, variar.
aumentada. Dois polimorfos da mesma droga terão, portanto, diferentes
Tabela 23.4 Constantes dielétricas de alguns solventes

ÿHsol negativo (exotérmico)
farmacêuticos comuns a 25 8C
Constante dielétrica (sem

Solvente unidade, adimensional)
Água 78,5
x2
ln
glicerol 40,1
Metanol 31,5 ÿHsol positivo (endotérmico)
Etanol 24,3
Acetona 19.1
Álcool benzílico 13.1
Fenol 9.7
1/temperatura (K–1)
Éter 4.3
Fig. 23.2 A mudança na solubilidade com a temperatura para fármacos
Acetato de etila 3,0
com calor de solução endotérmico e exotérmico.
365
Solução filtrada para remover o

–6 excesso de sólido
Paracetamol Precipitação de
Então, msm forma estável
-8
x2
ln
-10
SOS
–12 Alopurinol
Concentração
mL–
(mg
1)
-14
Budesonida
–16
0,00315 0,00320 0,00325 0,00330 0,00335 0,00340 1/T (K–1)
para três medicamentos em água. hora (min)
Fig. 23.3 ln x2 versus de T1 (dados de solubilidade Fig. 23.4 Perfil de concentração versus tempo para a dissolução de uma
Mota, FL, Carneiro, AP, Queimada, AJ, et al., 2009. forma metaestável (ms) de um fármaco. O sistema está em equilíbrio até
Efeitos da temperatura e do solvente na solubilidade de alguns compostos que o excesso de fármaco seja removido por filtração, após o que a solução
farmacêuticos: medições e modelação. EUR. J. é supersaturada em relação à(s) forma(s) estável(s). Subseqüentemente a
Farmácia. ciência 37, 499e507.) forma estável precipita e uma nova posição de equilíbrio é alcançada.
temperaturas de fusão e calores de fusão. Normalmente, o polimorfo A espectrofotometria UV é o ensaio de primeira escolha, por
estável tem maior ponto de fusão e maior calor de fusão e, portanto, questões de familiaridade, custo, pequeno volume de solução
a partir da Eq. 23.6, a menor solubilidade. Quaisquer formas necessário e que a maioria dos fármacos contém pelo menos um
metaestáveis terão, por definição, pontos de fusão mais baixos, grupo funcional que absorve na região UV (190 nm a 390 nm). A
entalpias de fusão mais baixas e, portanto, maiores solubilidades. Tabela 23.5 lista os máximos de absorbância de UV para uma série
A forma amorfa, em virtude de não possuir ponto de fusão, terá a de grupos funcionais comuns (chamados cromóforos).
maior solubilidade. É, portanto, claro que a estrutura de estado A excitação do soluto com o comprimento de onda de luz
sólido de um novo candidato a droga deve ser determinada durante apropriado reduzirá a quantidade de luz que passa pela solução. Se
a pré-formulação. a intensidade de luz original for I0 e a quantidade de luz que passa
Como já discutido, a solubilidade é definida como o equilíbrio pela amostra (a luz transmitida) for I, então a quantidade de luz
entre o soluto dissolvido e a forma sólida. absorvida será uma função da concentração do soluto (C) e da
Assim, se prepararmos uma solução saturada dissolvendo uma profundidade da solução através pelo qual a luz passou (o
forma metaestável e o excesso de sólido for removido por filtração, comprimento do caminho, l). Esta relação é geralmente expressa
a solução será supersaturada em relação à forma estável. Em última como a equação de BeereLambert:
análise, a forma estável irá precipitar quando o sistema restabelecer
uma posição de equilíbrio (Fig. 23.4). A formulação de qualquer EU
droga em uma forma metaestável (sólida) envolve, portanto, um absorbância ¼ log ¼ ÿCl (23.7)
eu0
elemento de risco, sendo o risco de que a forma estável apareça
durante o armazenamento ou após a dissolução. Em ambos os onde ÿ é uma constante de proporcionalidade chamada coeficiente
casos, a solubilidade será reduzida, com, potencialmente, uma de extinção molar.
consequente redução na biodisponibilidade. Valores mais altos de ÿ significam maior absorbância de UV
pelo soluto. Os valores de ÿ para uma série de grupos funcionais
são dados na Tabela 23.5; pode-se observar que grupos contendo
grande número de elétrons deslocalizados, como aqueles contendo
Medição da solubilidade intrínseca anéis benzênicos, possuem valores de ÿ muito maiores que grupos
A solubilidade deve ser determinada inicialmente em HCl 0,1 M, contendo ligações duplas carbonocarbono simples. A absorvância
NaOH 0,1 M e água. Essas escolhas 'pouco sofisticadas' são de um cromóforo pode ser afetada pela presença de um grupo
determinadas pela escassez de material nesse estágio. Soluções funcional adjacente se esse grupo tiver elétrons não compartilhados
saturadas podem ser preparadas adicionando um excesso de sólido (um auxocromo). Uma lista de auxocromos comuns e seus efeitos
a um pequeno volume de solvente, agitando a mistura com o tempo sobre os coeficientes de extinção molar de seu anel de benzeno de
e depois filtrando. origem é dada na Tabela 23.6.
366
Tabela 23.5 Máximos de absorbância ultravioleta Tabela 23.6 O efeito dos auxocromos na absorção ultravioleta
para uma série de grupos funcionais comuns do composto original C6H5eR
lmax Molar lmax

Cromóforo (nm) extinção (e) substituto (nm) Extinção molar (e)
Benzeno 184 46 700 Eh 203,5 7400
Naftaleno 220 112.000 eCH3 206,5 7000
Antraceno 252 199 000 eCl 209,5 7400
Piridina 174 80.000 eOH 210,5 6200
Quinolina 227 37 000 eOCH3 217 6400
Etileno 190 8000 eCN 224 13000
Acetilida 175e180 6000 eCOO 224 8700
Cetona 195 1000 eCO2H 230 11600
Nitroso 302 100 eNH2 230 8600
Amino 195 2800 eNHCOCH3 238 10500
Tiol 195 1400 eCOCH3 245,5 9800
haleto 208 300 eNO2 268,5 7800
De Wells, JI, 1988. Pré-formulação farmacêutica. o De Wells, JI, 1988. Pharmaceutical Preformulation. o
Propriedades Físico-Químicas de Substâncias Farmacêuticas. John Wiley Propriedades Físico-Químicas de Substâncias Farmacêuticas. John Wiley &
& Filhos, Chichester. Filhos, Chichester.
Medições de absorção de UV (portanto, solução Se o objetivo da tela de pré-formulação é entender

concentração) deve ser registrado até que a concentração solubilidade in vivo, então solubilidade em meio biorelevante
permanece constante e no máximo. Deve-se ter cuidado deve ser determinado. Assumindo a entrega oral, típica
para garantir que o medicamento não se degrade durante o teste, se A mídia incluiria fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal
hidrólise ou fotólise são vias de reação potenciais, e simulado no estado alimentado (FeSSIF) e estado de jejum
também que a temperatura não flutua. Se a medida fluido intestinal simulado (FaSSIF). O uso desses fluidos
solubilidades são as mesmas nos três solventes, então o fármaco é discutido mais adiante nos Capítulos 21 e 37, e detalhes de
não tem um grupo ionizável. Se a solubilidade é maior em suas composições são dadas nas Tabelas 37.2, 37.3 e 37.4.
ácido, então a molécula é uma base (fraca), e se a solubilidade é Meios biorrelevantes tendem a ter forças iônicas mais altas e
mais alto em álcali, então a molécula é um ácido (fraco). daí o risco de salgar através do efeito do íon comum (ver
A solubilidade deve ser medida em um (pequeno) número de depois) é maior.
temperaturas:
4C A temperatura reduzida minimiza a taxa
de hidrólise (se aplicável). Aqui o Efeito das impurezas na solubilidade intrínseca
densidade da água é máxima e, portanto,
apresenta o maior desafio Uma consideração potencial nesta fase é a forma polimórfica da
solubilidade droga, que pode estar inicialmente presente
25°C Temperatura ambiente padrão em uma forma metaestável. É uma boa ideia usar DSC ou XRPD
37°C A temperatura corporal e, portanto, uma indicação de para determinar a forma polimórfica do excesso de sólido,
solubilidade in vivo filtrado dos experimentos de solubilidade, para garantir que haja
não houve mudança de forma para um polimorfo estável, ou que um
Observe que a posse de dados de solubilidade em função de hidrato não se formou (como ambas as formas normalmente têm
temperatura permite a determinação (aproximada) da solubilidades mais baixas).
calor de fusão da Eq. 23.6.
367
Outra questão a ser considerada nesta fase é a pureza química

da amostra. Se o fármaco for puro, seu diagrama de solubilidade
S1 + S2
de fase deve aparecer como na Fig. 23.5. B C
Inicialmente, todo fármaco adicionado ao solvente se dissolve e o
gradiente da linha deve ser unitário. Quando a saturação é
UMA
alcançada, a adição de mais droga não resulta em aumento na

concentração e o gradiente se torna zero. Concentração
medida
mL–
(mg
1)
S1
No entanto, o material candidato a novo medicamento raramente
é puro. Quando uma única impureza estiver presente, o diagrama
de solubilidade de fase aparecerá como mostrado na Fig. 23.6. Da
origem ao ponto A, ambos os componentes se dissolvem. No
ponto A, o primeiro composto atingiu sua solubilidade. A linha AB
representa a dissolução contínua do segundo composto.
No ponto B, o segundo composto atinge sua solubilidade e o
Peso do soluto por unidade de volume do solvente (mg mL–1)
gradiente da linha BC é zero. A solubilidade do primeiro composto
(S1) pode ser determinada por extrapolação da linha AB para o Fig. 23.6 Diagrama de solubilidade de fases para um composto com uma
eixo y. A solubilidade do segundo composto (S2) é a diferença impureza.
entre a solubilidade em BC (¼ S1 þ S2) e a interceptação em y da

linha extrapolada AB. Os mesmos princípios se aplicam se outras
impurezas estiverem presentes.
Um experimento alternativo é preparar quatro soluções do

fármaco candidato com diferentes razões de fase de fármaco para
solvente (digamos, 3 mg, 6 mg, 12 mg e 24 mg de fármaco em 3
mL), medir a solubilidade de cada uma e então extrapolar a dados
para uma razão de fase teórica de zero (Fig. 23.7). Se o fármaco
for puro, sua solubilidade deve ser independente da proporção de
fases. Se a impureza atua para aumentar a solubilidade (por
exemplo, por auto-associação, complexação ou solubilização),
Supressão por efeito de íon
então o gradiente da linha plotada será positivo, enquanto que se
comum ou salga
a impureza atuar para suprimir a solubilidade (geralmente pelo
efeito do íon comum), então o gradiente da linha
Fig. 23.7 Efeito da relação fármaco-solvente quando o fármaco é

impuro.
Então
Solubilidade de será negativo. O ponto na razão de fase zero na Fig. 23.7 implica
equilíbrio que a concentração de impurezas é zero e, portanto, a solubilidade
alcançada real pode ser estimada.
Concentração
medida
mL–
(mg
1)
A pureza de uma amostra também pode ser verificada com
DSC porque a presença de uma impureza (mesmo em pequenas
quantidades) diminuirá e ampliará o ponto de fusão de um material.
Todo soluto se dissolve
Inclinação = 1 Qualitativamente, se a endotérmica de fusão registrada por DSC
for muito ampla, então a amostra provavelmente será impura (veja
a Fig. 23.8).
Se o ponto de fusão e o calor de fusão do fármaco puro são
conhecidos, então a pureza de uma amostra impura pode ser
quantificada pela análise dos dados de DSC. A análise requer a
Peso do soluto por unidade de volume do solvente (mg mL–1)
determinação da fração da amostra fundida em função da
Fig. 23.5 Diagrama de solubilidade de fases para um composto puro. temperatura. Isso é facilmente alcançado porque
368
abre a possibilidade de manipulação de solubilidade via formação de sal).

Determinar o pKa de uma droga é o próximo passo na caracterização da
Exotérmico
pré-formulação. Isso é particularmente importante com medicamentos
destinados à administração oral, pois eles experimentarão uma variedade
de ambientes de pH, e é importante saber como seu grau de ionização pode
mudar durante a passagem ao longo do trato gastrointestinal.
97% puro
Os princípios do equilíbrio ácido-base são discutidos no Capítulo 3,
onde as equações de Hendersone -Hasselbalch (Equações 3.15 e 3.19)
Potência
(mW)
foram derivadas para espécies de ácido e base.

As equações de Hendersone Hasselbalch permitem o cálculo da
98% puro
extensão da ionização de um fármaco em função do pH, se o pKa for
conhecido. Quando o pH está significativamente abaixo do pKa (em pelo
menos 2 unidades de pH), um fármaco fracamente ácido será completamente
Padrão puro não ionizado, e quando o pH estiver significativamente acima do pKa (em
pelo menos 2 unidades de pH), um fármaco levemente ácido será
Endotérmico
virtualmente totalmente ionizado (e vice-versa para um medicamento básico)

(ver Fig. 3.1).
90 100 110 120 130 140
O grau de ionização afetará a solubilidade porque as espécies ionizadas
Temperatura (°C)
são mais facilmente solúveis em água. Tomando a equação de
HendersoneHasselbalch de espécies ácidas como exemplo (ou seja , Eq.
Fig. 23.8 Traços térmicos de calorimetria de varredura diferencial para
3.15), como [A] representa a concentração saturada de fármaco ionizado
ácido benzóico de pureza diferente.
(Si) e [HA] representa a concentração saturada de fármaco não ionizado (ou
seja, a solubilidade intrínseca, Então) a equação pode ser reescrita como
a integração da área do pico de fusão dá o calor total de fusão (Q). A

integração parcial do endotermo de fusão a qualquer temperatura particular
Então pKa ¼ pH þ log (23.10)
deve, portanto, dar um calor menor (q). A fração de material fundido a E
qualquer temperatura (FT) é então
Em qualquer pH, a solubilidade total observada (St) deve ser a soma
das solubilidades das frações não ionizadas e ionizadas, ou seja
q FT ¼ (23,8)
Q
Qua ¼ Sáb þ Si (23.11)
Mudanças em FT em função da temperatura são facilmente medidas. A
Observe que neste capítulo o símbolo alternativo S (com subscrito
equação de van't Hoff (Eq. 23.9) prevê que um gráfico de 1=FT versus
apropriado) é usado para a concentração específica da solução que
temperatura deve ser uma linha reta de inclinação RT2 mx2 DH, a partir da
corresponde à concentração saturada ou solubilidade. Esta anotação é
qual a fração molar da impureza (x2) pode ser calculada: RT2 mx2
particularmente útil no contexto da pré-formulação quando se discute vários
tipos de solubilidade, como aqui.
1
T ¼ Tm :
(23.9)
DH FT Reorganizando a Eq. 23.11 dá
Si ¼ Nós Sentados (23.12)
Substituindo isso na Eq. 23.10 dá
Dissociação molecular
Então pKa ¼ pH þ log (23.13)
São Assim
ou, na forma antilog

Aproximadamente dois terços das drogas comercializadas ionizam entre
pH 2 e pH 12 (análise do Índice Mundial de Drogas de 1999 por Manallack, St ¼ So½1 þ antilogðpH pKaÞ (23.14)
2007). Compreender o comportamento ácido e básico é, portanto,
extremamente importante, não apenas por causa do número de drogas Eq. 23.14 permite o cálculo da solubilidade total de uma droga ácida em
ionizáveis disponíveis, mas também porque a solubilidade de uma droga função do pH. A solubilidade total será igual à solubilidade intrínseca em
ácida ou básica será dependente do pH (e porque a posse de um grupo valores de pH abaixo de pKa e aumentará significativamente em valores de
ionizável pH acima de pKa. Em teoria,
369
Eq. 23.14 prevê um aumento infinito na solubilidade quando o pH [ pKa.

Particionamento
Na prática, isso não é alcançado, principalmente porque os sistemas
reais exibem um comportamento não ideal. Não obstante, a Eq. 23.14 é
uma aproximação útil sobre faixas de pH estreitas, mas úteis. Nenhum soluto tem afinidade completa para uma fase hidrofílica ou
lipofílica. No contexto da pré-formulação, é importante saber como uma
Uma derivação semelhante pode ser feita para bases fracas molécula (ou íon carregado) se distribuirá entre os ambientes aquoso e
seguindo a mesma lógica, resultando em lipídico (por exemplo, entre o conteúdo intestinal e as bicamadas
biológicas lipídicas nas paredes celulares circundantes). Quando um
St ¼ So½1 þ antilogðpKa pHÞ (23.15)
soluto é adicionado a uma mistura de dois solventes (imiscíveis), ele
Eq. 23.15 implica que, para bases fracas, a solubilidade total será normalmente se dissolve em ambos até certo ponto, e uma posição de
igual à solubilidade intrínseca em valores de pH acima de pKa e equilíbrio será estabelecida entre as concentrações (C) nos dois
aumentará significativamente em valores de pH abaixo de pKa. solventes. Em outras palavras, a razão das concentrações será constante
Uma aplicação dessas equações é mostrada no Quadro 23.2. e é dada por
Medição de pKa P12 ¼

C1
(23.16)
C2
A instrumentação automatizada moderna está disponível para determinar
os valores de pKa com quantidades muito pequenas de droga (tipicamente onde P é o coeficiente de partição e o sobrescrito e o subscrito indicam a
10 mg a 20 mg). Isso é extremamente útil no contexto de pré-formulação, fase solvente. Observe que seria igualmente possível definir
onde o material é escasso. Normalmente esta instrumentação é baseada
em uma titulação potenciométrica de pH. A droga é dissolvida em água, C2
P21 ¼
(23.17)
formando uma solução fracamente ácida ou fracamente básica. Ácido ou C1
base (conforme apropriado) é titulado e o pH da solução registrado. Um
Em um ambiente fisiológico, os fármacos dividem-se de uma fase
gráfico de volume de solução titulante adicionado versus pH permite a
aquosa para numerosas e complexas fases lipofílicas (tipicamente várias
determinação gráfica do pKa, pois quando pH ¼ pKa, o composto está
membranas celulares; ver também o Capítulo 21). Seria difícil desenvolver
50% ionizado. Este método tem a vantagem significativa de não exigir
um método analítico que permitisse a medição da partição real entre
um ensaio.
fases tão complexas e, portanto, um modelo de solvente simples,
geralmente usando n-octanol, geralmente é usado. O n-octanol é usado
Métodos alternativos para determinar pKa incluem condutividade,
para imitar os hidrocarbonetos de cadeia curta que compõem muitas
potenciometria e espectroscopia. No entanto, se a solubilidade intrínseca
bicamadas lipídicas biológicas. Um coeficiente de partição para a partição
foi determinada, a medição da solubilidade em um pH onde o composto
de um soluto entre água (w) e n-octanol (o) pode ser escrito como
é parcialmente ionizado permitirá o cálculo de pKa a partir das equações
de Hendersone Hasselbalch.
Companhia
Depois
dentro
¼
(23.18)
Cw
Caixa 23.2 Exemplo resolvido Alternativamente, o seguinte pode ser definido:
Cw
Pw
o
¼
(23.19)
Qual é o pKa do clordiazepóxido dados os seguintes dados de
1 1 Companhia
solubilidade? Então ¼ 2 mg mL em pH,46St

St¼¼14,6
2,13mg
mgmL
mLePara
em pH
um
1 Por convenção, Po é o termo padrão.
ácido fraco, . dentro
Quando um fármaco é lipofílico (ou seja, tem uma alta afinidade para
a fase octanol) o valor de Po e quando a dentro
será maior que 1, será
St So
pKa ¼ pH þ log droga é hidrofílica o valor de Po menor que 1. Como as drogas dentro
Então
hidrofílicas darão valores de Po muito pequenos , os valores de log Po w

Em pH 4, são frequentemente citados (abreviados para log
drogas hidrofílicas
dentro terá um valor negativo e asP), caso em
drogas que asum
lipofílicas
14:6 2 valor positivo.
pKa ¼ 4 þ log ¼ 4:799
2
Em pH 6, Uma vez que apenas solutos não ionizados podem sofrer partição
2:13 2 (espécies ionizadas são muito polares para se dissolver em fases
pKa ¼ 6 þ log ¼ 4:813 orgânicas), o coeficiente de partição se aplica apenas se (1) o fármaco
2
O valor da literatura é 4,8. não pode ionizar ou (2) o pH da fase aquosa é tal que o fármaco é
completamente não ionizado. Se a droga tiver
370
parcialmente ionizado na fase aquosa e a partição é medida a concentração do fármaco que permanece na fase aquosa é determinada
experimentalmente, então o parâmetro medido é o coeficiente de (Fig. 23.9). Por diferença, a concentração do fármaco na fase n-octanol
distribuição, D: é conhecida: (23.22)
Companhia
Cn octanol ¼ Cágua;inicial Quarto; final
Fazer
dentro
¼
(23.20)
Cw;ionizado þ Cw;não ionizado
Quando o coeficiente de partição favorece fortemente a distribuição
O coeficiente de partição e o coeficiente de distribuição estão para a fase n-octanol, então um volume menor de n-octanol pode ser
relacionados pela fração de soluto não ionizado (fun-ionizado): (23.21) usado, pois isso aumentará a concentração na fase aquosa no equilíbrio,
Fazer
reduzindo o erro na determinação analítica da concentração.
dentro ¼ fun ionizedPo dentro
Note também que os coeficientes de partição podem ser definidos O cálculo do coeficiente de partição precisa ser corrigido para levar em
entre qualquer fase orgânica e água. O n-octanol é a escolha mais conta os diferentes volumes. Por exemplo, assumindo uma razão de n-
comum, mas não é de forma alguma a melhor escolha ou a única escolha octanol para água de 1:9, a Eq. 23.18 torna -se
para a fase 'óleo', especialmente se os coeficientes de partição forem
10Co
determinados usando métodos cromatográficos. No entanto, existem Depois
dentro
¼
(23.23)
Cw
muitos dados para o sistema n-octanolewater, e seu uso continua.
Existem algumas desvantagens no método do frasco de agitação.
Uma é que os volumes de solução são razoavelmente grandes e outra é
que deve ser permitido tempo suficiente para
Determinação do log P garantir que a partição de equilíbrio seja alcançada.
Os valores de Log P podem ser determinados experimentalmente ou O uso de n-octanol tende a refletir a absorção do trato gastrointestinal,
podem ser calculados a partir da estrutura química do medicamento razão pela qual é a opção padrão; mas o n-octanol pode não ser a melhor
candidato por meio de funções de aditividade de grupo. Para esta última fase orgânica. Hexano ou heptano podem ser usados como alternativa,
abordagem, existem vários modelos de computador e métodos de embora forneçam valores de coeficiente de partição diferentes daqueles
simulação disponíveis; a seleção se reduzirá à escolha pessoal e à obtidos com n-octanol e também sejam considerados menos
familiaridade e, portanto, esses modelos não serão considerados aqui.
Em vez disso, este texto se concentrará na determinação experimental. representativos de membranas biológicas porque não podem formar
É claro, no entanto, que há muito valor a ser ganho a partir da comparação ligações de hidrogênio com o soluto. Onde o objetivo do experimento é
dos valores de log P calculados e determinados experimentalmente. O diferenciar a partição entre membros de uma série homóloga, a fase
valor da abordagem de cálculo é maior quando se está selecionando um orgânica pode ser variada de modo a maximizar a discriminação. n-
candidato principal de uma biblioteca de compostos quando simplesmente butanol tende a resultar em coeficientes de partição semelhantes para
não seria possível nem praticável medir o comportamento de
particionamento dos muitos milhares de compostos disponíveis.
Concentração Concentração
antes de agitar após agitação
Método de frasco agitado
Supondo que um ensaio de UV esteja disponível, o método do frasco de 0 Cágua, inicial–Cágua, final
agitação é uma maneira rápida, simples e quase universalmente aplicável
de determinar o coeficiente de partição (consulte também a Fig. 21.2).
Antes da medição, os solventes a serem usados devem ser misturados
entre si e deixados atingir o equilíbrio. Isso ocorre porque cada solvente
tem uma solubilidade pequena, mas significativa, no outro (a solubilidade
Quarteirão, inicial Quarteto, final
do n-octanol em água é 4,5 10 M; a solubilidade da água no n-octanol é
2,6 M). 3
A droga é dissolvida na fase aquosa até uma concentração conhecida.

Volumes iguais de solução aquosa de droga e n-octanol são então
misturados em um funil de separação. A mistura é agitada vigorosamente
por algum tempo (geralmente 30 min, para maximizar a área de superfície
dos dois solventes em contato um com o outro) enquanto o fármaco sofre
partição. As fases são separadas (5 min) e então Fig. 23.9 O método shake-flask para determinação do
coeficiente de partição.
371
Membranas in vivo
x n-butanol
4 x 2-butanona x Bucal
n-Pentanol
x Octanol
x Etilacetato
trato GI
3 Éter x
x Nitrobenzeno
x CHCl3
solubilidade
água
Log
em
de 2
Benzeno x x Tolueno
hipo
discriminação hiperdiscriminador Barreira hematoencefálica
x CCl4
1
–ÿ log P +ÿ log P
Heptano x
Ciclohexano x
0
0,5 0,0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 –2,5 -3,0
(mais polares) (menos polar)
Octanol
Aumentando a lipofilicidade do solvente
Fig. 23.10 Poder discriminante de vários solventes de partição. GI, gastrintestinal. (De Wells, JI, 1988. Pharmaceutical Pre
Formulation. The Physicochemical Properties of Drug Substances. John Wiley & Sons, Chichester.)
uma série homóloga de solutos, enquanto o heptano tende a Normalmente, a cromatografia de fase reversa é usada para experimentos
diferenças exageradas na lipofilicidade do soluto. Solventes que de partição.
são mais polares que o n-octanol são denominados hipodiscriminantes O TLC de fase reversa permite a medição da partição
e aqueles que são menos polares que o n-octanol são coeficientes comparando a progressão de um soluto em relação a
denominado hiperdiscriminador. Solventes hiperdiscriminantes progressão da frente solvente (a razão dos dois sendo
refletem mais de perto o transporte através da barreira hematoencefálica, o fator de resolução, Rf). O fator de resolução obtido para
Considerando que solventes hipodiscriminantes fornecem valores consistentes cada droga é convertida em um fator de retenção TLC (Rm),
com absorção bucal. O poder discriminatório de um que é proporcional ao log P:
gama de solventes comuns, em relação ao n-octanol, são mostrados 1
na Fig. 23.10. Rm ¼ log 1 (23.24)
Rf
A fase estacionária pode ser n-octanol, mas é mais
Métodos cromatográficos comumente sílica impregnada com óleo de silicone. O celular
Separação de analitos por métodos de cromatografia líquida fase pode, em princípio, ser água (ou tampão aquoso), mas
depende da interação entre os analitos (dissolvidos em um a menos que o soluto seja razoavelmente hidrofílico, boa resolução
fase móvel) e uma fase estacionária (sólida). Na cromatografia de fase tende a não ser alcançado apenas com água, e razoavelmente
normal, a fase estacionária é polar e compostos lipofílicos tendem a não se mover
a fase móvel é apolar e, na cromatografia de fase reversa, a fase linha' (ou seja, Rf ¼ 0). Cosolventes (tipicamente acetona,
estacionária é apolar e a fase móvel é polar. Segue-se que a acetonitrila ou metanol) podem ser adicionados à fase móvel
cromatografia líquida para aumentar a migração de compostos altamente lipofílicos.
pode ser usado com analitos individuais para medir o particionamento Quanto mais próximo o composto migrar da frente do solvente, mais
comportamento, uma vez que a extensão da interação deve depender do maior o fator de resolução (o valor máximo atingível
lipofilicidade relativa ou hidrofilicidade do analito. sendo 1). Rf pode, em princípio, variar entre 0 e 1
372
(correspondendo a valores de Rm de þN a N, respectivamente), dissolução antes de diminuir para zero, e haverá um efeito
embora na prática a faixa mensurável seja de aproximadamente concomitante na taxa de dissolução.
0,03 a 0,97, correspondendo a valores de Rm de 1,5 a 1,5 Se a amostra é construída de tal forma que A permanece
respectivamente. constante durante toda a dissolução, e as condições de afundamento
A adição de um co-solvente pode ser usada para modular o são mantidas de modo que (St C) y St (veja anteriormente), então a
valor de Rf obtido, e a relação geralmente é linear. taxa medida é chamada de taxa de dissolução intrínseca (IDR) (veja
Sendo assim, é possível extrapolar para zero co-solvente e assim também o Capítulo 2 e Eq. 2.6):
calcular Rm em água.
IDR ¼ KSt (23.25)
HPLC de fase reversa é uma técnica alternativa e amplamente
utilizada para medição de coeficientes de partição. A fase Wells (1988) sugeriu um método para medir o IDR de um
estacionária compreende um composto não polar (tipicamente um composto. Um compacto do fármaco (300 mg) é preparado por
hidrocarboneto C18 ) quimicamente ligado a um meio de suporte compressão (para 10 t de carga) em um conjunto de punção e
sólido inerte (como sílica). É possível usar água saturada com n- matriz de infravermelho (13 mm de diâmetro, correspondendo a
octanol como fase móvel e uma fase estacionária coberta com n- uma área de superfície na face plana de 1,33 cm2 ). As superfícies
octanol, mas o poder de eluição não é forte, pelo mesmo motivo metálicas do punção e da matriz devem ser pré-lubrificadas com
observado anteriormente para TLC, e assim medir uma faixa uma solução de ácido esteárico em clorofórmio (5% p/v). O compacto
aceitável de coeficientes de partição é necessário alterar a razão de é aderido ao suporte do aparelho de dissolução da cesta rotativa
volume da fase móvel para estacionária. com o uso de cera de parafina de baixo ponto de fusão. O compacto
é mergulhado repetidamente na cera para que todos os lados sejam
Como o hidrocarboneto está ligado a um substrato sólido, ele revestidos, exceto a face plana inferior (da qual qualquer resíduo de
não pode se comportar como uma verdadeira fase líquida e, cera deve ser removido com uma lâmina de bisturi).
portanto, conceitualmente não está claro se a interação entre o soluto e oA dissolução é registrada enquanto o disco é girado (100 rpm) 20
mm do fundo de um recipiente de dissolução de fundo plano
a fase estacionária constitui adsorção de superfície ou partição de
fase verdadeira. Embora os hidrocarbonetos C18 tenham contendo meio de dissolução (1 L a 37 C). O gradiente da linha de
apresentado uma melhor correlação com os valores de log P, dissolução dividido pela área de superfície do compacto dá o IDR.
indicando que seu maior alcance da superfície sólida da matriz de
suporte significa que eles se comportam mais como uma fase
líquida, é improvável que ocorra uma verdadeira partição. IDR em função do pH
A medição da IDR em função do pH ou da força iônica pode fornecer
uma boa visão do mecanismo de liberação do fármaco e a melhoria
Taxa de dissolução no desempenho das formas de sal, uma vez que, para ácidos fracos,
a substituição da Eq. 23,14 na Eq. 23,25 produz IDR ¼ KðSo½1 þ
antilogðpH pKaÞ Þ e para substituição de bases fracas da Eq. 23,15
O conhecimento da solubilidade em si não informa a taxa de
dissolução, uma vez que a solubilidade se refere a uma posição de na Eq. 23,25 rendimentos (23.26)
equilíbrio, não à velocidade com que é atingida. Assim, alta
solubilidade aquosa não significa necessariamente que um composto
exibirá absorção satisfatória. A absorção pode ser considerada
IDR ¼ KðSo½1 þ antilogðpKa pHÞ Þ (23.27)
desimpedida se um candidato a medicamento tiver um IDR (veja a
2 min 1.
próxima seção) maior que 1 mg cm Em ambos os casos, o IDR medido será claramente afetado
pelo pH do meio ou pelo pH do microambiente ao redor da superfície
Taxa de dissolução intrínseca sólida criada pelo sal dissolvido. O efeito do pH no IDR é facilmente
estabelecido pela seleção do meio de dissolução. Meios padrão (0,1
Uma suposição no uso da equação de Noyese-Whitney (descrita M HCl, tampões de fosfato, etc.) podem ser usados ou, a fim de
no Capítulo 2, Eqs 2.3 e 2.4) é que o coeficiente de difusão (D), a obter uma visão mais realista da dissolução in vivo, fluidos
área da superfície do sólido em dissolução (A) e a espessura da gastrointestinais simulados (como discutido anteriormente) também
camada estacionária de solvente ao redor do dissolvendo sólido (h) podem ser empregados.
permanecem constantes.
Assumindo uma velocidade de agitação constante e que a Se o fármaco for um ácido ou uma base, o efeito de auto-tampão
viscosidade da solução não aumenta à medida que o sólido se à medida que ocorre a dissolução não deve ser ignorado. Em
dissolve, isso é apropriado para D e h, mas A deve sempre mudar particular, a concentração saturada de soluto na camada de difusão
à medida que o sólido se dissolve (ver Fig. 2.5). Além disso, se um geralmente significa que o pH do meio imediatamente ao redor do
comprimido se desintegrar, por exemplo, A aumentaria rapidamente no início
sólidodeem dissolução difere
373
Camada de difusão Solvente a granel a conversão para uma forma de sal pode ser benéfica. Várias
14 propriedades físico-químicas podem mudar na formação de um sal
1M NaOH
(Tabela 23.7). Quaisquer dessas mudanças podem ser benéficas ou
0,1 M NaOH prejudiciais e, portanto, uma decisão deve ser tomada no início da pré-
12
formulação sobre qual forma de sal (se houver) deve ser levada para
o desenvolvimento. Esta decisão não dependerá apenas da
10 solubilidade. A prevalência de formas salinas de drogas na prática
(estimada em aproximadamente 50%) sugere que os benefícios muitas
8 vezes superam os inconvenientes. A seleção do sal deve ser feita
pH preferencialmente antes do início do teste de toxicidade, devido ao
pH 7
custo associado e ao potencial atraso no desenvolvimento da mudança
6
para uma forma diferente de sal. Cada formulário é tratado pelas
autoridades reguladoras como uma nova entidade.
4
2 0,01 M HCl
Formação de sal
0,1 M HCl
Um sal é formado quando um ácido reage com uma base, resultando
0
em uma espécie iônica mantida unida por ligações iônicas. Em
h=0 h=h
princípio, qualquer ácido ou base fraca pode formar um sal, embora
Distância da superfície sólida na prática, se o pKa da base for muito baixo, é improvável que o sal
formado seja estável em valores de pH fisiológicos. Stephenson et ai.
Fig. 23.11 pH através da camada de difusão em função do meio de dissolução
(2011) observou que não existe sal comercializado para um
do ácido salicílico. (De Serajuddin, ATM, Jar owski, CI, 1985. Efeito do pH da
camada de difusão e solubilidade na taxa de dissolução de ácidos farmacêuticos
medicamento com pKa abaixo de 4,6. Eles sugeriram que 5 é um valor
e seus sais de sódio II: ácido salicílico, teofilina e ácido benzóico. J. Pharm. Sci. geral abaixo do qual é improvável que a formação de sal seja eficaz.
74, 148e154 .) Como os sais geralmente se dissociam rapidamente na dissolução em
significativamente daquela do solvente a granel e levará a desvios do

comportamento ideal previsto pela Eq. 23.26 e Eq. 23.27. Uma Tabela 23.7 Possíveis vantagens e desvantagens da formação de sal
representação esquemática do efeito tampão do ácido salicílico é

mostrada na Fig. 23.11.
Vantagens Desvantagens
IDR e o efeito do íon comum Solubilidade aprimorada Diminuição da porcentagem de

ingrediente ativo
O efeito do íon comum (discutido no Capítulo 2) não deve ser ignorado,
Maior dissolução Maior higroscopicidade
especialmente para sais de cloridrato, pois o íon cloreto está
avaliar
frequentemente presente em concentrações razoavelmente altas nos
fluidos corporais (0,1 M no fluido gástrico e 0,13 M no fluido intestinal). Ponto de fusão mais alto Estabilidade química diminuída
Por esta razão, fluidos intestinais simulados em estado alimentado e
Higroscopicidade mais baixa Aumento do número de polimorfos
em jejum devem conter 0,1 M de Cl e
0,2 M Cl, respectivamente. Fotoestabilidade aumentada Dissolução reduzida no meio gástrico
Assim, quando a concentração de cloreto em solução é
alta, a vantagem de solubilidade de escolher um sal cloridrato é Melhor sabor Nenhuma mudança na solubilidade em tampões
diminuída. Li et ai. (2005) demonstraram o efeito da concentração de
Maior biodisponibilidade Corrosividade
cloreto na IDR de sais de haloperidol e mostraram que a dissolução
do sal cloridrato foi mais lenta do que a do sal fosfato ou do sal mesilato. Melhor processabilidade Possível desproporção
Síntese ou purificação Etapa adicional de fabricação

mais fácil
Seleção de sal
Potencial para liberação Aumento da toxicidade
Se um candidato a fármaco tem baixa solubilidade aquosa ou é difícil controlada
de isolar ou purificar, mas é um ácido ou base fraco, então
374
água, eles são considerados eletrólitos. Às vezes uma droga

B þ HCl#BHþ þ Cl #BHþCl (23.31)
soa pelo seu nome como se fosse um sal, mas na verdade pode ser um
entidade única ligada através de ligações covalentes, caso em que Quando um sal se dissolve na água, ele se dissocia.
comportamento eletrolítico não se aplica (por exemplo, fluticasona Assumindo a dissolução de um sal básico, então as espécies em
propionato). solução é o ácido conjugado. O ácido conjugado pode
Ácidos e bases podem ser classificados como fortes até doar seu próton para a água, reformando a base livre:
extremamente fracos, com base em seu pKa (Tabela 23.8).
BHþ H2O#B þ H3Oþ (23.32)
Quando ácidos fortes reagem com bases fortes, a reação
tende a ir para a conclusão, pois ambas as espécies serão Todas as razões para a mudança na solubilidade dos sais são
totalmente ionizado, e isso é conhecido como neutralização. Por englobado na Eq. 23.32. Um sal básico contém o ácido conjugado da
exemplo, droga. Na dissolução, o ácido conjugado
doa seu próton para a água e a base livre é formada. o
HCl + NaOH/NaCl + H2O (23,28)
soluto é, portanto, a base livre, mas o pH da solução em
Neste caso, o sal formado irá precipitar assim que for qual é dissolvida reduziu por causa do doado
presente em uma concentração além de sua solubilidade. No entanto, próton. Lembre-se de que a solubilidade de bases fracas aumenta à medida que
a maioria dos candidatos a drogas são ácidos ou bases fracos, em o pH da solução diminui. Assim, a dissolução de uma base
caso em que seu caráter é geralmente baseado no sal aumenta a solubilidade porque há um concomitante
Definição de BrønstedeLowry: um composto ácido é um doador de redução do pH da solução.
prótons e um composto básico é um aceptor de prótons. o O pH de uma solução de um ácido dissolvido é dado por
a remoção de um próton de um ácido produz uma base conjugada 1
(A) e a adição de um próton a um aceptor produz um pH ¼ ðpKa log½ácido Þ 2 (23,33)
ácido conjugado (BH+).
e, como a espécie ácida é BH+, então
HA#Hþ þ A (23.29)
1
B þ H#BHþ pH ¼ ðpKa log½BHþ Þ (23.34)
(23h30) 2
Observe que a definição de BrønstedeLowry requer ácido Um exemplo trabalhado é dado no Quadro 23.3.
espécie ter um próton ionizável, mas não requer Uma situação semelhante ocorre para a reação de um ácido fraco
compostos básicos para possuir um grupo hidroxila, simplesmente que com base forte:
eles podem aceitar um próton (portanto, a teoria não considera
HA þ NaOH#NaA þ H2O (23,35)
KOH e similares são uma base, mas os considera uma
sal contendo a fração OH básica). No caso de um Na dissolução de um sal ácido, a base conjugada é
formado:
base fraca (B) reagindo com um ácido forte, o conjugado
ácido e base conjugada podem então formar um sal: NaA#Naþ þ A (23,36)
A base conjugada pode então aceitar um próton da água,

reformando o ácido livre e aumentando o pH do
solução:
A þ H2O#AH þ OH (23,37)
Tabela 23.8 Descrições de força de ácido e base
pKa
Ácido Base
Descrição
Muito forte <0 >14 Qual é o pH de uma solução 0,2 M de tartarato de ergotamina
(pKa 6,25)?
Forte 0e4.5 9.5e14
Da Eq. 23.34,
Fraco 4.5e9.5 4.5e9.5 1
pH ¼ ð6:25 log 0:2Þ ¼ 3:48
9.5e14 0e4.5 2
Muito fraco
Extremamente fraco >14 <0
375
o conhecimento de DpKa por si só não é preditivo de se a formação de

sal ocorrerá, e se DpKa for menor que 0, então a formação de cocristal é
o resultado mais provável.
Qual é o pH de uma solução 0,1 M de diclofenaco sódico (pKa
Assim, a seleção de uma entidade formadora de sal começa com o
4,0)?
conhecimento do pKa da entidade e do pKa da droga.
Da Eq. 23.39,
Os valores de pKa de alguns dos ácidos e bases formadores de sal mais
pH ¼ 21 ð4:0 þ 14 þ log 0:1Þ ¼ 8:5 comuns na água são dados nas Tabelas 23.9 e 23.10.
Dez dos ânions e cátions mais comuns são mostrados na Tabela
23.11. Para drogas básicas, o sal cloridrato é a forma mais comum. Em
parte, isso ocorre porque o pKa do ácido clorídrico é tão baixo que é muito
provável que ele forme um sal com uma base fraca. Os sais de cloridrato
também são amplamente compreendidos e formam íons fisiologicamente
O soluto é, portanto, o ácido livre, mas o pH da solução na qual é comuns e, portanto, são aceitáveis do ponto de vista regulatório. No
dissolvido aumentou devido ao íon hidróxido gerado. Lembre-se novamente entanto, eles têm algumas desvantagens, incluindo o fato de que a queda
de que a solubilidade dos ácidos fracos aumenta à medida que o pH da do pH na dissolução pode ser significativa (o que não é bom para
solução aumenta. formulações parenterais). Há também riscos de corrosão da planta fabril e
O pH de uma solução de uma base é dado por dos equipamentos, instabilidade durante o armazenamento (principalmente
se o sal for higroscópico) e redução da dissolução e solubilidade em
1 pH ¼ ðpKa þ pKw þ log½base Þ (23,38) fluidos fisiológicos devido ao efeito do íon comum.
2
e como A é uma base conjugada,

Stahl e Wermuth (2011) organizaram os formadores de sal em três
1 pH ¼ ðpKa þ pKw þ log½A Þ (23,39) categorias, que podem ser usadas como guia para a seleção.
2
onde pKw reflete o potencial de ionização da água (e é 14 a 25 C).

Os formadores de sal de primeira classe são aqueles que formam
íons fisiologicamente ubíquos ou que ocorrem como metabólitos em vias
Um exemplo trabalhado é dado no Quadro 23.4.
bioquímicas. Estes incluem cloridrato e sais de sódio e, como tal, são
Várias consequências surgem dessa discussão. Uma é que a
considerados irrestritos em seu uso.
formação de sal pode não ser melhor alcançada em solução aquosa, uma
vez que a dissolução de um sal em água geralmente resulta na formação
Os formadores de sal de segunda classe são aqueles que não
de ácido ou base livre. Por esta razão, os sais são frequentemente
ocorrem naturalmente, mas que encontraram aplicação comum e não
formados em solventes orgânicos. Em segundo lugar, o aumento da
apresentaram problemas toxicológicos ou de tolerabilidade significativos
solubilidade de um sal sobre o correspondente ácido ou base livre é
(como os ácidos sulfônicos, por exemplo, mesilatos).
resultado apenas da alteração do pH na dissolução. A solubilidade
Os formadores de sal de terceira classe são aqueles usados em
intrínseca do ácido livre ou base não muda. Assim, se os sais forem
circunstâncias especiais para resolver um problema específico. Eles não
dissolvidos em solventes tamponados, não haverá diferença no perfil de
ocorrem naturalmente, nem são de uso comum.
solubilidade do sal em relação ao ácido ou base livre correspondente, Um fator adicional a considerar é que o sal formado
porque o tampão atuará para neutralizar qualquer alteração no pH.
deve existir como um sólido cristalino, para permitir a facilidade de
isolamento e purificação. Os sais amorfos são altamente propensos a
causar problemas no desenvolvimento e uso e, portanto, devem ser
evitados.
Seleção de um ácido ou base formador
de sal
Para que ocorra a formação de sal, deve haver uma diferença suficiente Triagem de sal
de pKa entre o ácido e a base (o potencial de reatividade). Para a Uma vez que os formadores de sal potenciais tenham sido selecionados,
transferência de um próton de um ácido para uma base fraca, o pKa do eles devem ser combinados com o fármaco livre para ver qual deles forma
ácido deve ser menor que o da base fraca e vice-versa. Como regra geral, preferencialmente os sais. Como o número potencial de permutações e
uma diferença no pKa (DpKa) de 3 é indicada (embora a formação de sal combinações de formadores de sal e solventes é
às vezes possa ocorrer com diferenças menores; por exemplo, Wells grande, um método conveniente para triagem de sal no estágio de pré-
(1988) observa que o succinato de doxilamina se forma mesmo que o formulação é usar uma abordagem de placa de micropoços. Uma pequena
DpKa seja 0,2. A razão para este pKa A diferença é garantir que ambas quantidade de droga (w0,5 mg) em solvente é dispensada em cada poço
as espécies sejam ionizadas em solução, aumentando assim a chance de de uma placa de 96 poços. A cada poço é adicionada uma solução de
interação. Se DpKa estiver entre 3 e 0, então contra-íon potencial. É possível construir o experimento nas placas dos
poços para que o efeito do
376
Tabela 23.9 Valores de pKa para ácidos farmacêuticos selecionados
Ácido ânion pKa Exemplo
bromídrico Bromidrato < 6,0 Galantamina
Clorídrico Cloridrato 6,0 Clindamicina
Sulfúrico Sulfato 3,0, 1,92 Salbutamol
p-toluenossulfônico tosilato 1,34 Sorafenibe
Metanossulfônico Vocês são abelhas 1.2 Benztropina
Naftaleno-2-sulfônico Napsilate 0,17 Levopropoxifeno
Benzenossulfônico besilado 0,7 Amlodipina
Oxálico Oxalato 1,27, 4,27 escitalopram
maleico Maleato 1,92 Fluvoxamina
Fosfórico Fosfato 1,96, 7,12, 12,32 Fludarabina
Pamoico Paomaate 2,51, 3,1 Amitriptilina
tartárico tartarato 3,02, 4,36 Metoprolol
fumárico Fumarato 3,03, 4,38 Formoterol
Cítrico Citrato 3,13, 4,76, 6,40 Sildenafila
Hipúrico Hipurato 3,55 metenamina
Benzoico Benzoato 4.19 Emamectina
Sucínico succinato 4,21, 5,64 Metoprolol
Acético Acetato 4,76 Megestrol
Carbônico Carbonato 6.46, 10.3 Lítio
De Stahl, PH, Wermuth, CG (Eds.), 2011. Handbook of Pharmaceutical Salts. Propriedades, Seleção e Uso, segunda ed. Wiley-VCH,
Weinheim.
solvente é examinado na direção x e o efeito do idéia da forma polimórfica, enquanto os pontos de fusão podem
contra-íon é examinado na direção y. Os solventes devem ser determinado com um aparelho de ponto de fusão, fase quente
ser selecionado com cuidado. Os solventes comumente usados estão listados em microscopia (HSM) ou DSC. Exame com HSM, se
Tabela 23.12. operado sob filtros de polarização cruzada, permite visual
Após um tempo apropriado, a presença em cada poço de confirmação do derretimento e quaisquer outras mudanças no estado físico
cristais de sal é verificado com um dispositivo óptico (por exemplo, um forma durante o aquecimento, enquanto a análise por DSC fornece a
microscópio ou nefelômetro). Se nenhum cristal for visto, então calor de fusão além da temperatura de fusão (e
a placa pode ser armazenada a uma temperatura mais baixa. Se o então permite o cálculo da solubilidade ideal). Análises adicionais da TGA
redução na temperatura não causa precipitação, então e DVS fornecerão informações sobre a água
como última tentativa, a temperatura pode ser aumentada para conteúdo e higroscopicidade (veja mais adiante). Todos esses experimentos
evaporar o solvente (embora seja necessário ter cuidado neste podem ser realizados se aproximadamente 50 mg de sal forem
caso durante a análise subseqüente porque o isolado pode acessível.
conter uma mistura simples do fármaco e do formador de sal,
em vez do próprio sal).
Uma vez identificado um sal potencial, a preparação
Solubilidade de sais
pode ser realizado com massas de amostra ligeiramente maiores Não é uma questão simples prever a solubilidade de um sal. Dentro
(10 mg a 50 mg). XRPD pode ser usado para obter uma particular, o efeito do íon comum não pode ser ignorado,
377
Tabela 23.10 Valores de pKa para bases farmacêuticas selecionadas
Base Cátion pKa Exemplo
Hidróxido de potássio Potássio w14 benzilpenicilina
hidróxido de sódio Sódio w14 Diclofenaco
Hidróxido de zinco Zinco w14 Bacitracina
Hidróxido de cálcio Cálcio 12,6, 11,57 Fenoprofeno
Hidróxido de magnésio Magnésio 11.4 Menbutona
Colina Colina >11 Teofilina
Lisina Lisina 10.79, 9.18, 2.16 Ibuprofeno
Benzatina Benzatina 9,99, 9,39 Ampicilina
piperazina Piperazina 9,82, 5,58 Naproxeno
meglumina meglumina 9,5 flunixin
Amônia Amônio 9,27 ácido glicirrízico
Trometamina trometamol 8.02 Lodoxamida
hidróxido de alumínio Alumínio >7
De Stahl, PH, Wermuth, CG (Eds.), 2011. Handbook of Pharmaceutical Salts. Propriedades, Seleção e Uso, segunda ed. Wiley-VCH,
Weinheim.
Tabela 23.11 Frequência de ânions e cátions farmacêuticos de drogas (ilustrado por dados do United
Farmacopeia dos Estados 29eFormulário Nacional 24)
Ânion Frequência (%) Cátion Frequência (%)
Cloridrato 39,96 Sódio 62,79
Sulfato 10,58 Potássio 11.05
Acetato 6,70 Cálcio 8,72
Fosfato 4,97 Alumínio 4,65
Cloreto 4,54 Benzatina 2.33
Maleato 3,67 meglumina 2,33
Citrato 3.02 Zinco 2,33
Vocês são abelhas 2.59 Magnésio 1,74
Succinato 2.38 Trometamina 1,74
Nitrato 2.38 Lisina 1,16
378
soma de dois perfis de solubilidade (Fig. 23.12). Na região 1 o

Tabela 23.12 Propriedades de alguns solventes comuns soluto dissolvido está em equilíbrio com sal sólido, e em
usado para triagem de sal região 2 o soluto dissolvido está em equilíbrio com o sólido
base livre. O ponto em que os dois perfis de solubilidade
Ebulição Dielétrico
interseção é denominado pHmax.
Solvente ponto (C) constante (e)
Os dados sugerem que um sal básico será mais solúvel em
N,N 153 37 meio de baixo pH (como fluido gástrico), mas se tornará
Dimetilformamida cada vez mais insolúvel à medida que o pH aumenta (como seria em
fluidos intestinais).
Ácido acético 118 6.2
Água 100 78,4

Solubilidade de sais ácidos
1-Propanol 97 20.3
Uma série semelhante de considerações pode ser feita para sais de
2-Propanol 83 19.9 ácidos fracos. Neste caso, o ácido livre é a fase sólida em
Acetonitrila 82 37,5 equilíbrio com a solução saturada abaixo do pHmax e
o sal é a fase sólida em equilíbrio com a saturada
2-Butanona 80 18.5
solução acima do pHmax.
Etanol 78 24,6 Um sal ácido será solúvel em meio de pH baixo, mas
tornam-se cada vez mais solúveis à medida que o pH aumenta. Assim se um
Acetato de etila 77 6,0
sal ácido é administrado por via oral, sua solubilidade irá naturalmente
n-hexano 69 1.9 aumenta à medida que progride ao longo do trato gastrointestinal.
De fato, a solubilidade de um candidato a medicamento no fluido gástrico pode ser tão
éter isopropílico 68 3.9
baixo que se dissolverá naturalmente apenas mais abaixo no trato
Metanol 65 32.2 gastrintestinal, o que pode ser uma vantagem da formulação.
Acetona 57 20,7
Cloreto de metileno 40 8,9 A importância do pHmax

Éter dietílico 35 4.3 Em pHmax, que em princípio é um ponto único no perfil de
solubilidade, tanto o ácido/base livre quanto o sal coexistem em
a fase sólida. Para um sal básico (ver Fig. 23.12), se o pH de
uma solução saturada contendo excesso de base livre sólida é
abaixado abaixo do pHmax, então o sólido se converterá no sal
especialmente quando a dissolução e solubilidade em
(embora o pH não caia abaixo do pHmax até o suficiente
mídia são considerados. Existem muitos empíricos
abordagens na literatura para estimar a solubilidade de
sais, mas a maioria requer conhecimento do ponto de fusão de Região 1: Região 2:
o sal, um valor mais confiável determinado pela preparação do 6 A forma sólida é o sal Forma sólida é base livre
sal e derretê-lo (nesse caso o sal está disponível para
determinação da solubilidade por experiência). Esta seção irá 5
portanto, considere o princípio subjacente da solubilidade pH
dependência, baseada em equilíbrios iônicos, e assume que 4
solubilidade seria determinada experimentalmente com o
sal real. Solubilidade
mL–
(mg
1)
2
Solubilidade de sais básicos
pHmax
Para um sal básico, em pH alto a solubilidade será igual a 1
o da base não ionizada (ou livre) (ou seja, no seu nível mais baixo) e
em pH baixo, a solubilidade será a da base ionizada (ou seja, 0
no máximo). Haverá uma região entre estes
extremos onde a solubilidade varia com o pH, como mostrado 1 2 3 4 5 678
na Fig. 3.1. A interpretação padrão de uma solubilidade pH
perfil deste formulário é baseado no modelo de Kramer &
Fig. 23.12 Perfil de solubilidade para um sal básico em função do pH
Flynn (1972), que assumiu que o perfil geral é o
(pKa 6,7).
379
ácido foi adicionado para converter toda a base livre em sal). a camada limite é uma solução saturada e porque a dissolução de
Por outro lado, se o pH de uma solução saturada contendo ácidos, bases ou sais resultará em uma mudança no pH.
excesso de sal sólido é elevado acima do pHmax, então a fase sólida Quando uma solução (neste caso a camada limite) é saturada, a
será convertido para a base livre. O oposto vale para um mudança de pH é maximizada. Nelson (1957) primeiro
sal ácido. notou esta correlação durante um estudo da dissolução de
Deve ficar claro que o pHmax é um importante vários sais de teofilina; sais com camada de maior difusão
parâmetro e seu valor mudará dependendo do O pH teve maiores taxas de dissolução in vitro e, mais importante,
solubilidade da forma de sal feita. Em particular: absorção in vivo mais rápida.
• aumentar o pKa em 1 unidade (tornando a base mais forte) irá O pH da camada limite na superfície é denominado
aumentar o pHmax em 1 unidade; microambiente de pH (pHmenv) e é igual ao pH
• aumentando a solubilidade da base livre em uma ordem de de uma solução saturada do sólido dissolvido em água.
magnitude aumentará o pHmax em 1 unidade; e A equação de NoyeseWhitney ainda governa a dissolução
• aumentando a solubilidade do sal em uma ordem de taxa, mas a solubilidade não é a do soluto no
magnitude diminuirá o pHmax em 1 unidade. meio de dissolução, mas que em um meio de pHmenv. Como
Se uma pequena quantidade de H+ for adicionada ao sistema a distância da superfície do sólido em dissolução
pHmax, então a base livre é convertida em sal. Inversamente, se aumenta, o pH se aproxima do do meio a granel
alcalino é adicionado, o sal é convertido em base livre. como o sistema (mostrado na Fig. 23.11).
está efetivamente agindo como um tampão, o pH (e consequentemente
a solubilidade) não mudará até que ácido ou álcali suficiente
foi adicionado para converter uma fase sólida completamente em Efeito dos sais no particionamento
o outro.
Espécies ionizadas não particionam em solventes orgânicos ou
Uma análise semelhante pode ser realizada para um sal ácido. ambientes apolares. Assim, embora a solubilidade possa ser
O valor de pHmax pode ter uma influência crítica na reforçada pela formação de um sal, há uma considerável
taxa de dissolução de sais, porque o pH da dissolução risco de que a partição diminua (dados de exemplo para partição do
meio pode causar a conversão de um sal de volta ao ácido livre
sal de sódio de ibuprofeno são fornecidos em
ou forma básica.
Tabela 23.13). Há, portanto, um compromisso a ser
alcançado entre aumentar a solubilidade e manter
Dissolução de sais biodisponibilidade e pode ser que neste
base, o sal mais solúvel não é levado adiante para
Os sais têm o potencial de aumentar a taxa de dissolução desenvolvimento.
porque a concentração saturada na camada limite
é muito maior do que a do ácido livre ou base
Para drogas ácidas e básicas, a solubilidade depende do pH.
Assim, o modelo NoyeseWhitney prevê que o
Tabela 23.13 Log P e dados de solubilidade para ibuprofeno
A taxa de dissolução deve, portanto, também ser dependente do pH, com
Sal de sódio
a solubilidade do soluto no pH e força iônica de
sendo o meio de dissolução o parâmetro de controle da taxa. Do
Solubilidade
mesmo argumento, quando o pH do meio de dissolução é pH (mgml)
1
log P Unionização (%)
aproximadamente pHmax, a dissolução
taxas do ácido ou base livre e seu sal devem ser as mesmas 4 0,028 ND 73,81
(porque suas solubilidades são aproximadamente iguais neste ponto). 5 0,156 3,28 21.98
Existem, no entanto, inúmeros exemplos em que isso não é
6 1,0 2,42 2,74
o caso (por exemplo, cloridrato de doxiciclina e doxiciclina;
salicilato de sódio e ácido salicílico; e haloperidol 7 340,51 0,92 0,28
mesilato e haloperidol).
8 299.04 0,63 0,03
Estas diferenças sugerem que o pH da solução em
qual o sólido está se dissolvendo (ou seja, a camada limite) é
De Sarveiya, V., Templeton, JF, Benson, HAE, 2004. Pares de íons de
materialmente diferente do solvente a granel (e assim ibuprofeno: aumento da difusão na membrana. J. Farmácia.
a solubilidade da espécie dissolvente é diferente daquela Pharmacol. 56, 717e724.
esperado no solvente a granel). A diferença de pH entre ND, sem dados.
a camada limite e o solvente a granel surge porque a
380
Higroscopicidade otimizando o desempenho do produto final e garantindo exclusividade

no mercado.
A higroscopicidade refere-se à tendência de uma substância em atrair

água de seu ambiente imediato, seja por absorção ou por adsorção. Polimorfismo
Um aumento no teor de água geralmente resulta em uma mudança nas
Quando um composto pode cristalizar em mais de uma célula unitária
propriedades físico-químicas.
(isto é, as moléculas nas células unitárias estão dispostas em padrões
Normalmente, os pós úmidos se tornarão mais coesos e a fluidez será
diferentes), diz-se que ele é polimórfico (ver Capítulo 8).
reduzida. A água também atua para mediar muitas reações no estado
A forma com a temperatura de fusão mais alta (e, por definição, o
sólido, de modo que um aumento no teor de água pode muitas vezes
volume mais baixo) é chamada de forma polimórfica estável, e todas as
aumentar a taxa de degradação química do ingrediente ativo ou
outras formas são metaestáveis. Diferentes polimorfos têm diferentes
interação com quaisquer excipientes. Se a substância é amorfa, então
propriedades físico-químicas, por isso é importante selecionar a melhor
a absorção de água causa plastificação da matriz (efetivamente a
forma para o desenvolvimento. Uma característica definidora da forma
mobilidade molecular das moléculas é aumentada) e então uma grande
estável é que ela é a única forma que pode ser considerada em uma
mudança estrutural. Se a matriz amorfa for um pó liofilizado, a absorção
posição termodinâmica de equilíbrio (o que significa que ao longo do
de água geralmente causa colapso estrutural. No extremo, a absorção
tempo todas as formas metaestáveis acabarão por se converter na
de água fará com que os materiais amorfos cristalizem.
forma estável).
É tentador, portanto, considerar a formulação apenas do polimorfo
estável de uma droga, pois isso garante que não haja alteração no
Os sais, em particular, geralmente têm uma maior propensão a
polimorfo durante o armazenamento. A forma estável pode, no entanto,
absorver água do que o ácido ou base livre correspondente, de modo
ter a pior processabilidade (por exemplo, a forma estável I do
que a estabilidade das formas de sal em relação à umidade do ambiente
paracetamol tem baixa compressibilidade, enquanto a forma metaestável
deve ser assegurada. Alguns sais (por exemplo, hidróxido de potássio
II tem boa compressibilidade) ou menor biodisponibilidade (por exemplo,
ou cloreto de magnésio) são tão higroscópicos que se dissolvem na
a presença da forma B ou da forma C do cloranfenicol palmitato reduz
água que absorvem, formando soluções.
drasticamente a capacidade de biodisponibilidade). A seleção da forma
Esse processo é chamado de deliquescência. Em qualquer caso, se a
polimórfica não é necessariamente direta, embora se o polimorfo estável
absorção de água for suscetível de causar uma alteração prejudicial
apresentar biodisponibilidade aceitável, é claro que é a melhor opção
nas propriedades físico-químicas, devem ser tomadas as medidas
para desenvolvimento.
apropriadas para proteger o candidato a medicamento ou o medicamento.
Tipicamente, isso envolveria a seleção de embalagens adequadas e
aconselhar o paciente sobre o armazenamento correto.
Do ponto de vista analítico, a absorção de água geralmente é Triagem de polimorfos
determinada por meio de uma mudança na massa (embora abordagens
A triagem de polimorfos no estágio de pré-formulação é realizada da
químicas, como a titulação de Karl Fischer, também possam ser usadas). mesma maneira descrita anteriormente para a triagem de sal. A triagem
O TGA mede a massa em função da temperatura, enquanto o DVS
básica é conseguida pela cristalização do candidato a fármaco a partir
mede a massa em função da umidade a uma temperatura constante.
de vários solventes ou misturas de solventes de polaridade variável.
Assim, o TGA permite a determinação do teor de água após a exposição
Uma pequena quantidade da droga (aproximadamente 0,5 mg) é
de uma amostra à umidade, enquanto o DVS registra a mudança no
adicionada a cada poço de uma placa de 96 poços. A cada poço é
peso de uma amostra durante a exposição à umidade. adicionado um pequeno volume de cada solvente ou mistura de
solventes. Após um tempo adequado, a presença de cristais em cada
poço é verificada com um dispositivo óptico (por exemplo, um
Forma física microscópio ou um nefelômetro), com o uso das estratégias descritas
anteriormente para triagem de sal para facilitar a cristalização.
XRPD fornece dados estruturais para identificar e diferenciar
O estado sólido é provavelmente o estado mais importante quando se polimorfos. A Fig. 23.13 mostra os difratogramas de pó para dois
considera o desenvolvimento de um candidato a medicamento em um polimorfos de sulfapiridina; é imediatamente aparente que cada um tem
medicamento (discutido mais adiante no Capítulo 8). Muitas formas de um conjunto único de picos de intensidade e, portanto, as formas são
estado sólido (ou físicas) podem estar disponíveis, e cada uma terá qualitativamente diferentes.
diferentes propriedades físico-químicas (incluindo solubilidade, taxa de Os ângulos 2q para cada pico fornecem uma 'impressão digital' para
dissolução, energia de superfície, hábito cristalino, resistência, fluidez e cada forma, enquanto as intensidades de cada pico podem ser usadas
compressibilidade). Além disso, as formas físicas são patenteáveis, como base para um ensaio quantitativo para cada forma.
portanto, conhecer todas as formas disponíveis de um candidato a Os dados de DSC diferenciam polimorfos com base em seus pontos
medicamento é essencial em termos de de fusão e calores de fusão, fornecendo assim
381
16.000
14.000
12.000 Exotérmico
Cristalização para formar I
10.000 Primeira corrida de aquecimento
Intensidade
(au)
8000
6000 Para mim
4000
Potência
(mW)
2000 Segunda corrida de aquecimento

Formulário II
0
5 10 15 20 25 2ÿ (graus) 30 35
Fig. 23.13 Difratogramas de difração de raios X em pó para dois

polimorfos de sulfapiridina. Endotérmico
mpII mpI
20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220
informações termodinâmicas. Isso significa que o DSC pode identificar Temperatura (°C)
qual polimorfo é estável e quais polimorfos são metaestáveis. Além
disso, o calor de fusão pode ser usado para calcular a solubilidade Fig. 23.14 Curvas térmicas de calorimetria de varredura diferencial para um
polimorfo metaestável em sua primeira (superior) e segunda (inferior) corridas
ideal. Supondo que haja apenas um polimorfo presente em uma
de aquecimento. mp, ponto de fusão.
amostra, e que seja a forma estável, o aquecimento da amostra no
calorímetro de varredura diferencial deve resultar em uma curva
térmica mostrando apenas uma fusão endotérmica, como a mostrada
na Fig. 23.1. Se a amostra colocada no calorímetro de varredura Materiais amorfos
diferencial inicialmente for uma forma metaestável, então uma curva Vários fatores podem dificultar a orientação das moléculas, em grande
térmica alternativa é provável (Fig. 23.14; curva superior). Aqui três número, em matrizes repetidas.
eventos são vistos: um endotérmico seguido por um exotérmico Uma delas é se o peso molecular do composto for muito alto (por
seguido por um endotérmico. A quais transições de fase esses exemplo, se o ingrediente ativo for um polímero derivado ou um
eventos podem ser atribuídos? A endotermia de baixa temperatura é material biológico). Outro fator é se a fase sólida for formada muito
facilmente atribuída à fusão da forma metaestável. A uma temperatura rapidamente (digamos, por resfriamento rápido ou precipitação), em
imediatamente após a endotérmica, a amostra é, portanto, fundida, que as moléculas não têm tempo suficiente para se alinhar. Também
mas como a forma que derreteu era metaestável e, portanto, pelo é possível romper uma estrutura cristalina preexistente com a
menos uma forma de ponto de fusão mais alto está disponível, o aplicação de uma força localizada (por exemplo, por moagem). Em
líquido é super-resfriado. Com o tempo, o líquido cristalizará na qualquer um desses casos, a fase sólida assim produzida não pode
próxima forma sólida termodinamicamente disponível (neste caso, o ser caracterizada por um arranjo repetitivo de células unitárias, e a
polimorfo estável). A cristalização é (geralmente) exotérmica e, matriz é denominada amorfa (ver também o Capítulo 8).
portanto, é responsável pela exotérmica na curva térmica DSC.
Finalmente, a forma estável funde, produzindo a endotérmica de Como os materiais amorfos não têm energia de rede e são
temperatura mais alta. Esse padrão de transições essencialmente instáveis (ao longo do tempo, eles se convertem em
(endotermoexotermoendotermo) é um indicador característico da uma forma cristalina), eles geralmente têm solubilidades
presença de um polimorfo metaestável (de fato, se mais de uma consideravelmente mais altas e taxas de dissolução mais rápidas do
forma metaestável estiver disponível, uma sequência que seus equivalentes cristalinos e, portanto, oferecem uma alternativa
endotermoexotermal adicional será observada para cada um). Se a à seleção de sal como uma estratégia para aumentar a
amostra for resfriada até a temperatura ambiente e depois reaquecida, biodisponibilidade de compostos pouco solúveis.
muitas vezes apenas a fusão da forma estável é observada (Fig. A confirmação de que um material é amorfo pode ser obtida com
23.14; curva inferior). A combinação de XRPD e DSC é muito poderosa XRPD. Neste caso, não devem ser observados picos específicos em
e permite a atribuição rápida de formas polimórficas. função do ângulo de difração; em vez disso, um padrão de difração
amplo, conhecido como 'halo', é a característica definidora, conforme
mostrado na Fig. 23.15.
382
700 Rugosidade
600
500 geométrica
Forma
Intensidade
(au)
400
Esférica lisa Esférica rugosa Esférica irregular
300
200
100
Arredondado Angular Alongado irregular

0 5 10 15 20 25 35 30 40 45
2ÿ (graus)
Fig. 23.15 Difratograma de difração de raios X em pó

para trealose amorfa.
Acicular Angular dendrítico
Fig. 23.16 Algumas formas típicas de pó.

Propriedades do pó
material estão disponíveis, mas durante a pré-formulação devem ser
Os processos de fabricação freqüentemente envolvem o movimento, usados métodos que requerem apenas pequenos volumes de pó.
mistura, manipulação e compressão de pós e, portanto, serão afetados Os dois métodos de avaliação mais relevantes na fase de pré-formulação
pelas propriedades do pó. As propriedades do pó que são afetadas pelo envolvem a medição do ângulo de repouso e a medição da densidade
tamanho e forma podem ser manipuladas sem alterar a forma física, aparente. Essas medições e seu uso na previsão de fluxo de pó são
alterando o hábito do cristal. discutidos no Capítulo 12. O ângulo de repouso (Tabelas 12.1 e 12.2), o
índice de Carr (Eq. 12.13, Tabela 12.3) e a razão de Hausner (Eq. 12.12,
Tabela 12.3) ( os dois últimos são calculados a partir de medições de
densidade aparente) provaram ser os parâmetros mais úteis na previsão
Tamanho e forma das partículas de propriedades aparentes quando apenas uma pequena quantidade de
A forma das partículas é mais facilmente determinada por inspeção material de teste está disponível (Fig. 23.17).
visual com um microscópio (algumas formas típicas de partículas são
mostradas na Fig. 23.16). Normalmente, um microscópio de luz será
suficiente, a menos que o material seja um pó micronizado ou seco por
pulverização, caso em que a microscopia eletrônica de varredura pode
ser uma opção melhor. Se as partículas não são esféricas, mas têm
formato irregular, é difícil definir exatamente qual dimensão deve ser
Propriedades de compactação
usada para definir o tamanho da partícula.
Várias medidas semiempíricas foram propostas, por exemplo, A compactação é resultado das propriedades de compressão e coesão
O diâmetro de Feret e o diâmetro de Martin (veja o Capítulo 9, de um fármaco (ver Capítulo 30). Essas propriedades são geralmente
particularmente a Fig. 9.3 e o texto associado). muito fracas para a maioria dos pós de drogas, mas os comprimidos
raramente são feitos apenas com a droga. Excipientes com boas
Fluxo de pó propriedades de compactação são adicionados. Com medicamentos de
baixa dosagem, a maioria do comprimido contém excipientes e, portanto,
Os pós devem ter boas propriedades de fluxo para encher prensas de
as propriedades do medicamento são menos importantes. No entanto,
comprimidos ou máquinas de enchimento de cápsulas e para garantir a
uma vez que a dose aumenta para mais de 50 mg, as características de
uniformidade da mistura quando misturados com excipientes. Isso é
compactação do medicamento influenciarão grandemente as propriedades
discutido no Capítulo 12.
gerais do comprimido.
Embora o fluxo de pó ruim não impeça o desenvolvimento de uma
Informações sobre as propriedades de compactação de um candidato
forma de dosagem, pode ser um grande desafio para a fabricação
a fármaco são muito úteis na fase de pré-formulação. Um material a ser
comercial e, portanto, a avaliação precoce do fluxo de pó permite tempo
comprimido deve preferencialmente ter propriedades plásticas (ou seja,
para resolver ou reduzir quaisquer problemas.
uma vez deformado, deve permanecer deformado), mas a fragilidade
A avaliação do fluxo de pó é fácil quando grandes volumes de também é uma característica benéfica, pois a
383
35
Tabela 23.14 Interpretação dos dados de compressão,
sugerido por Wells (1988)
30
TIPO DE MATERIAL
Fluxo
fraco 25
Fluxo muito fraco
Plástico Fragmentação
(inundação) Comparação de britagem

Fluxo
pass 20
Comparar pontos fortes A<B

força
A¼B
Fluxo
justo Índice
Carr
(%)
de
15
dos compactos A e B
Comparar pontos fortes C<A A¼C

dos compactos A e C
10
Fluxo bom a muito bom No geral C<A<B A¼B¼C
5
Excelente
fluxo 6. Após cada compacto ter sido armazenado, esmague-o
0 diametralmente em um aparelho de esmagamento de comprimidos e
0 10 20 30 40 50 60
registre a força de esmagamento.
Ângulo de repouso (graus) A interpretação dos resultados é dada na Tabela 23.14. este
teste simples produzirá uma quantidade significativa de informações
Fig. 23.17 Relação entre o índice de Carr e o ângulo de
repouso e sua correlação com as características de fluxo do pó. sobre a possível comprimibilidade comercial de um candidato a medicamento
a partir de muito pouco material.
a criação de superfícies frescas durante a fragmentação facilita

formação de vínculo. O teor de água também pode ser importante, pois
a água frequentemente atua como plastificante, alterando
propriedades. Um guia prático útil é que, se uma dose alta
Resumo
fármaco se comporta plasticamente, os excipientes devem se fragmentar.
Caso contrário, os excipientes devem se deformar plasticamente. Os estudos de pré-formulação têm um papel significativo a desempenhar na
É possível avaliar as propriedades mecânicas de um antecipando problemas de formulação e identificando
candidato a medicamento mesmo quando apenas uma pequena quantidade de material caminhos de desenvolvimento para formas farmacêuticas líquidas e sólidas.
está disponível. Um método (requer compactação de apenas A necessidade de solubilidade adequada do fármaco não pode ser enfatizada
três comprimidos) é seguir o esquema sugerido por Wells demais. A disponibilidade de bons dados de solubilidade deve
(1988): permitir a seleção do sal mais adequado para o desenvolvimento. Os dados
1. Pesar com precisão três alíquotas de 500 mg do medicamento DSC e XRPD definirão a forma física
e 5 mg (p1% p/p) de estearato de magnésio como e indicam estabilidade relativa.
lubrificante. Ao comparar as propriedades físico-químicas de cada
2. Misture duas amostras (A e B) com lubrificante para candidato a medicamento dentro de um grupo terapêutico, o cientista da pré-
5 minutos e a terceira amostra (C) por 30 minutos formulação pode ajudar o químico sintético a
por mistura de tambor. identificar a molécula ótima, fornecer ao biólogo
3. Carregue a amostra A em um perfurador compacto infravermelho de 13 mm veículos adequados para induzir a resposta farmacológica e
e molde e comprima-o rapidamente para 1 t, segure por 1 aconselhar o químico a granel sobre a seleção e produção
segundo e, em seguida, libere a pressão. Ejetar o compacto do melhor sal com tamanho de partícula apropriado e
e armazene em um recipiente fechado em temperatura ambiente morfologia para posterior processamento.
durante a noite (para permitir o equilíbrio).
4. Repita o processo com a amostra B, mas mantenha a carga em Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
1 t por 30 segundos antes de liberar a pressão. inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja por dentro
5. Comprima a amostra C exatamente da mesma maneira que capa para detalhes de registro.
amostra A.
384
Referências
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385
Perguntas
1. Quais das seguintes afirmações sobre pré-formulação estão corretas? 5. Quais das seguintes afirmações sobre o coeficiente de partição estão
corretas?
A. A pré-formulação é conduzida antes da formulação A. O coeficiente de partição (P) de uma droga é frequentemente medido
de um candidato a medicamento em um medicamento. usando n-octanol e água.
B. Durante a pré-formulação, as propriedades de um medicamento são B. Por convenção, o coeficiente de partição é a concentração da droga na
determinado experimentalmente. água dividida pela concentração da droga no n-octanol.
C. Durante a pré-formulação, as propriedades do medicamento podem ser
determinado por cálculo. C. Os coeficientes de partição de log de drogas hidrofílicas têm valores
D. Os experimentos de pré-formulação são conduzidos com grandes negativos.
quantidades de droga. D. Os coeficientes de partição logarítmicos de drogas lipofílicas têm
E. O objetivo da pré-formulação é otimizar valores negativos.
formulação. E. O coeficiente de distribuição é utilizado quando um fármaco é
2. Quais das seguintes afirmações sobre a solubilidade do fármaco estão parcialmente ionizado na fase aquosa.
corretas? 6. Fármacos com baixa solubilidade em água podem ser convertidos em sais
A. A solubilidade da droga é uma propriedade físico-química intrínseca da na tentativa de aumentar sua solubilidade.
droga. Qual das seguintes afirmações está/estão corretas?
B. A solubilidade da droga é uma propriedade físico-química que é A. Após a dissolução em água, os sais dissociam-se rapidamente.
derivados do comportamento em massa. B. Quando um sal (de um fármaco fracamente ácido) é dissolvido em um
C. Uma solubilidade do medicamento acima de 10 mg mL-1 é considerada tampão, sua solubilidade será maior que a do ácido fraco.
aceitável se o medicamento for formulado em um comprimido oral.
C. Quando um sal (de um fármaco fracamente ácido) é dissolvido em
D. A solubilidade do fármaco geralmente aumenta com um aumento água, sua solubilidade será maior que a do ácido fraco.
em temperatura.
E. Um alto ponto de fusão do fármaco indica alta solubilidade do fármaco. D. Quando fármacos fracamente básicos são convertidos em sais, o ânion
cloridrato é o ânion mais comumente encontrado.
3. Qual das seguintes afirmações sobre a forma física da droga é(são)
correta(s)? E. Quando drogas fracamente ácidas são convertidas em sais, o cátion
A. Polimorfos da mesma droga têm o mesmo ponto de fusão. sódio é o cátion mais comumente encontrado.
7. Os fármacos que apresentam baixa solubilidade em água podem ser
B. Polimorfos do mesmo fármaco têm a mesma solubilidade aquosa. convertidos em sais na tentativa de aumentar sua solubilidade.
Outras vantagens da formação de sal incluem: A. aumento
C. Polimorfos da mesma droga têm o mesmo raio-X da taxa de dissolução B. aumento da biodisponibilidade C.
padrão de difração de pó. aumento da porcentagem do componente ativo no
D. A forma amorfa de uma droga é a menos estável
Formato. sal
E. As formulações de medicamentos devem sempre ser produzidas com D. aumento do número de polimorfos E. aumento
o polimorfo mais estável. da higroscopicidade
4. Muitas drogas são fracamente ácidas ou básicas. Qual das seguintes 8. O fluxo do pó e a compactação do pó são propriedades físico-químicas
afirmações está/estão corretas? importantes para a formulação de um medicamento em formas
A. A forma ionizada é mais solúvel em água. farmacêuticas sólidas. Qual das seguintes afirmações é/são verdadeiras?
B. No trato gastrointestinal, a forma ionizada é
absorvido em maior medida. A. O fluxo do pó é afetado pelo formato das partículas, mas não pelo
C. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um fármaco, o fármaco estará tamanho das partículas.
50% ionizado se for um ácido fraco. B. O fluxo de pó pode ser avaliado medindo o ângulo de repouso.
D. Quando o pH do meio é igual ao pKa de um fármaco, o fármaco estará
50% ionizado se for uma base fraca. C. O fluxo de pó pode ser avaliado pelo índice de Carr.
D. Um bom fluxo de pó é mais importante quando o
E. A solubilidade intrínseca de uma droga fracamente ácida é a dose do medicamento é baixa.
solubilidade do fármaco ionizado. E. Todas as anteriores.
385.e1
Capítulo | 24 |
Soluções
Sudaxshina Murdan
Introdução
Introdução 386
O sistema solvente 386
387 Este capítulo enfoca as formas farmacêuticas de solução e é
A droga
387 recomendado que seja lido em conjunto com os Capítulos 2
Os excipientes
e 3, onde a ciência da formação de soluções e suas
Soluções farmacêuticas 387
propriedades são discutidas.
Vantagens das soluções farmacêuticas 392
Uma solução, conforme definido no Capítulo 2, é uma solução homogênea,
Desvantagens das soluções 392
molecular, mistura de dois ou mais componentes. O mais simples
Estabilidade da solução 393 solução consiste em dois componentes, um soluto dissolvido em um
Melhoria do ajuste do pH da solubilidade 393 solvente. O soluto e o solvente podem estar no sólido,
do fármaco 393 estado líquido ou gasoso da matéria. Mais comumente, as soluções
Cosolventes 394 farmacêuticas são preparações nas quais os solutos sólidos, ou seja,
Complexação com ciclodextrinas 394 fármaco e excipientes, são dissolvidos em um solvente líquido
Surfactantes e micelas 394 sistema. A água é o solvente mais comum, embora orgânico
solventes são usados em combinação com água ou sozinhos.
Bibliografia 396
Todos os componentes de uma solução são dispersos como moléculas
ou íons, e a solução é opticamente límpida. As soluções podem ser
PONTOS CHAVE preparado pela simples mistura dos solutos com o solvente
sistema. Na indústria, as soluções são preparadas em grandes
• Todos os componentes em uma solução são dispersos como
embarcações que são controladas termostaticamente devem
moléculas ou íons.
temperatura desejada.
• As soluções farmacêuticas contêm o medicamento dissolvido em
um sistema solvente. Este último pode ser aquoso ou
não aquoso. A água é o solvente mais comum.
• Como o medicamento já está dissolvido, é imediatamente
O sistema de solventes
disponível para ação ou absorção. Solventes aquosos
• As soluções são dadas por vários caminhos. Os requisitos
A maioria das soluções farmacêuticas são à base de água.
das soluções como forma farmacêutica estão relacionadas
via de administração. A água é o solvente mais utilizado devido às suas muitas
• As soluções têm muitas vantagens (por exemplo, soluções orais vantagens, como a ausência de toxicidade e baixo custo.
são fáceis de engolir). Diferentes tipos de 'água' têm sido definidos nas farmacopeias,
• As soluções também têm algumas desvantagens (por exemplo, são relacionados à sua pureza. Os definidos no
volumosas e menos estáveis do que as formas de dosagem sólidas). As Farmacopeias Europeias são apresentadas como exemplos
• Uma variedade de excipientes pode ser incluída nas soluções. representativos na Tabela 24.1. Outras farmacopeias, como a
386
Capítulo de Soluções | 24 |
a certas vias de entrega, como intramuscular e tópica, devido à sua

Tabela 24.1 Diferentes tipos de água, conforme definido pela falta de palatabilidade, toxicidade, irritação ou imiscibilidade com fluidos
Farmacopeia Europeia fisiológicos. Embora haja um grande número de líquidos orgânicos nos
quais os medicamentos podem se dissolver, a maioria é tóxica e,
Tipo de água Usar
consequentemente, apenas alguns são usados em soluções
Água purificada farmacêuticas. Exemplos de líquidos orgânicos comumente usados são
Usado para a preparação de
medicamentos que não precisam ser mostrados na Tabela 24.2. Esses líquidos são usados como co-solventes
estéreis e apirogênicos.
com água, como co-solventes com outros líquidos orgânicos ou sozinhos.
Água para Injeções Usado para medicamentos para

administração parenteral.
Deve ser livre de pirogênio. A droga
Água Esterilizada para Usado para medicamentos para A droga pode ser uma molécula pequena (de baixo peso molecular)
Injeções administração parenteral. como aspirina, ou uma molécula bioterapêutica grande, como insulina
A água foi esterilizada por calor e está ou um anticorpo. Conforme definido no Capítulo 2, o fármaco está
devidamente embalada. presente em uma solução como moléculas ou íons em todo o solvente.
É usual garantir que a concentração do fármaco em uma solução
farmacêutica esteja bem abaixo de sua solubilidade de saturação, de
Farmacopeia dos Estados Unidos, têm tipos adicionais, como 'Água modo a evitar a possibilidade do fármaco precipitar do solvente como
Bacteriostática para Injeção'. resultado de mudanças de temperatura subsequentes durante o
A água potável (potável) da torneira não é normalmente usada para armazenamento e o uso.
a fabricação de soluções farmacêuticas ou para manipulação
extemporânea, pois contém substâncias dissolvidas que podem interferir
Os excipientes Excipientes
na formulação (por exemplo, reduzir a solubilidade e estabilidade do
medicamento). A água potável é, portanto, purificada, por exemplo, por e outras substâncias que não o fármaco ou pró-fármaco que estão
destilação, troca iônica ou osmose reversa para produzir 'Água incluídos em soluções farmacêuticas e são usados por vários motivos,
Purificada'. Este último é usado para a preparação de soluções não como para aumentar a estabilidade do produto, biodisponibilidade ou
parenterais. Para soluções parenterais, a água potável é ainda purificada aceitabilidade pelo paciente, ou para auxiliar na fabricação e/ou
para remover os pirogênios (compostos solúveis em água, produtores identificação do produto. Cada excipiente tem uma função clara no
de febre), produzindo assim 'Água para injetáveis'. Em certos casos, por produto; assim, a natureza de um excipiente usado depende dos
exemplo, na distribuição extemporânea, pode-se usar água potável, requisitos do produto farmacêutico. O excipiente deve ser atóxico, não
recém-colhida de uma fonte de alimentação e/ou água purificada, recém sensibilizante e não irritante, bem como compatível com todos os demais
fervida e resfriada, para preparar soluções orais ou externas que não se componentes da formulação e do sistema de fechamento do recipiente.
destinam a ser estéreis. A via de administração é importante; muitos excipientes são aceitáveis
por certas vias, mas não por todas. Por exemplo, o conservante cloreto
Por si só, a água não dissolve muitos compostos de drogas em de benzalcônio é usado em soluções orais, mas não em nebulização,
grau suficiente para permitir a preparação de uma solução farmacêutica. pois causa broncoconstrição se inalado. Assim como a droga, os
Outros líquidos miscíveis em água com maior capacidade de dissolver excipientes podem ser moléculas pequenas (por exemplo, sacarose) ou
drogas podem, portanto, ser adicionados à água para aumentar a grandes (por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose).
solubilidade da droga. Esses líquidos são chamados de cossolventes.
Exemplos comumente usados incluem glicerol, propileno glicol, etanol e
polietileno glicol. Os respiradouros de Cosol são geralmente menos
inócuos que a água, e a concentração usada em uma solução aquosa é
limitada principalmente por sua toxicidade, pela solubilidade do fármaco Soluções farmacêuticas
na formulação e, finalmente, pelo custo. O mecanismo de ação dos
cossolventes é discutido com mais detalhes posteriormente neste
capítulo. As soluções são uma das formulações farmacêuticas mais antigas.
Eles são administrados por muitas vias diferentes; eles são
frequentemente classificados pela via pretendida: por exemplo, oral,
Solventes não aquosos
ótica (ouvido) e parenteral. As soluções também são classificadas pela
Os sistemas de solventes não aquosos são usados quando o fármaco natureza da formulação, ou pelo nome tradicional que se refere ao
é insuficientemente solúvel ou estável em sistemas aquosos, ou quando sistema solvente utilizado, como xaropes, elixires, aguardentes e
uma solução se destina a propriedades específicas, como absorção tinturas. Os últimos termos estão descritos na Tabela 24.3. Embora
sustentada do fármaco. As soluções não aquosas são, no entanto, limitadas todas as soluções farmacêuticas devam ser
387
Tabela 24.2 Exemplos de solventes não aquosos usados em soluções farmacêuticas
Solvente Usar
Álcoois, incluindo os polihídricos O etanol é o solvente orgânico mais comum usado em soluções farmacêuticas. Isso é
(ou seja, aqueles que contêm mais de um frequentemente usado como co-solvente em soluções orais, tópicas e parenterais.
grupo hidroxila por molécula) O propilenoglicol (CH3CH(OH)CH2OH) contém dois grupos hidroxila por molécula. Isso é
frequentemente usado como co-solvente em soluções orais, tópicas, parenterais e óticas.
O glicerol contém três grupos hidroxila por molécula. É amplamente utilizado como solvente ou
co-solvente com água em soluções orais e parenterais.
Polietilenoglicóis de baixo peso molecular com a fórmula geral
HOCH2(CH2CH2O)nCH2OH. Estes são usados como solventes ou co-solventes com água ou
etanol. Usado em soluções parenterais.
Óleos vegetais fixos Os óleos fixos são expressos a partir das sementes, frutos ou caroço/caroço/caroço de várias plantas. Elas
são óleos não voláteis e são principalmente triglicerídeos de ácidos graxos. Exemplos incluem azeitona
óleo, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de arachis, óleo de amêndoa, óleo de semente de papoula, óleo de soja, óleo de semente de algodão
e óleo de rícino.
Historicamente, eles têm sido usados para administração intramuscular. Eles estão acostumados com um
em menor grau hoje em dia por causa de sua irritação e a possibilidade de reações alérgicas
reações a certos óleos. Eles estão sendo substituídos por alternativas sintéticas, como etil
oleato.
Ésteres, como oleato de etila, benzil Estes são usados como veículo em certas injeções intramusculares.
Benzoato e Etanoato de Etila
Dimetilsulfóxido Usado como transportador de idoxuridina para aplicação tópica na pele.
Glicofurol Usado como co-solvente em soluções parenterais para injeções intramusculares ou intravenosas.
éter etílico Usado como co-solvente com etanol em colódios.
Tabela 24.3 Termos tradicionais para diferentes soluções farmacêuticas
Termo tradicional Descrição
águas aromáticas Soluções aquosas saturadas de óleos voláteis ou outras substâncias aromáticas ou voláteis.
Elixires Elixires são líquidos orais claros e aromatizados contendo um ou mais ingredientes ativos dissolvidos em um veículo que
geralmente contém uma proporção elevada de sacarose ou um álcool ou álcoois polihídricos adequados. Eles também podem
contêm etanol.
Espíritos Soluções alcoólicas ou hidroalcoólicas de substâncias voláteis. Alguns espíritos são usados como agentes aromatizantes,
outros são medicinais.
Xaropes Soluções aquosas orais contendo altas concentrações de sacarose ou outros açúcares. 'Xarope BP' é uma solução
de sacarose (66,7%) em água purificada; promove a cárie dentária e não é adequado para pacientes diabéticos.
Os xaropes «sem açúcar» são obtidos substituindo a sacarose por glucose hidrogenada, manitol, sorbitol,
xilitol, etc. Os xaropes têm sabor adocicado e consistência viscosa e geralmente contêm substâncias aromáticas ou outras
agentes aromatizantes.
Linctuses Linctuses são líquidos orais viscosos que podem conter um ou mais ingredientes ativos em solução. O veículo
geralmente contém uma alta proporção de sacarose, outros açúcares ou um álcool ou álcoois polihídricos adequados.
Tinturas Soluções alcoólicas ou hidroalcoólicas preparadas a partir de matérias vegetais ou substâncias químicas. Porque
da variabilidade nos materiais vegetais, a concentração do fármaco pode variar.
388
Soluções Capítulo | 24 |
estável e aceitável para os pacientes, outros requisitos de soluções os produtos geralmente contêm conservantes antimicrobianos para
administradas pelas diferentes vias variam. Por exemplo, as garantir que o crescimento de qualquer microrganismo que seja
soluções parenterais e oculares devem ser estéreis, as soluções acidentalmente introduzido durante o uso do produto seja inibido.
orais devem ser palatáveis e as soluções que entram em contato Os requisitos dos diferentes tipos de soluções farmacêuticas estão
com fluidos corporais devem ser isotônicas e com pH fisiológico, detalhados na Tabela 24.4. Esses requisitos são alcançados pela
especialmente se forem usados grandes volumes. Multidose inclusão de vários excipientes, conforme detalhado na Tabela 24.5.
Tabela 24.4 Requisitos de soluções farmacêuticas em relação à sua via de administração
Via de administração Requisitos da solução
Oral
As soluções orais são deglutidas, caso em que o fármaco pode exercer As soluções orais líquidas são formulações aquosas. Para serem aceitáveis
um efeito local no trato gastrointestinal ou ser absorvido pelo sangue e para os pacientes, estes devem ser palatáveis. Agentes aromatizantes, corantes e
exercer uma ação sistêmica. edulcorantes são, portanto, adicionados para melhorar sua aparência e sabor.
O pH da solução é geralmente 7,0, embora uma faixa de pH de 2e9 possa ser tolerada.
Por conveniência, a dose geralmente é em múltiplos de 5 mL, e o paciente recebe
uma colher de 5 mL com a solução. Quando volumes menores são necessários,
seringas orais são usadas.
A viscosidade deve ser apropriada para palatabilidade e fluidez. As soluções têm
uma viscosidade maior do que a água.
Cavidade oral
Enxaguantes bucais e gargarejos são usados para tratar infecções As soluções são formulações aquosas. Eles devem ser palatáveis e aceitáveis
locais e inflamações na cavidade oral. As soluções gengivais são para os pacientes. Agentes aromatizantes, corantes e adoçantes são frequentemente
aplicadas na gengiva. Estes não se destinam a ser engolidos e a droga adicionados. Na medida do possível, o pH deve estar próximo do neutro.
exerce um efeito local na boca.
Gotas bucais, sprays bucais, sprays orofaríngeos e sprays
sublinguais são instilados ou pulverizados na cavidade oral para ação
local ou sistêmica.
Pele/unha/cabelo tópico
As soluções são aplicadas na pele para efeito local e/ou sistêmico. O veículo pode ser aquoso ou não aquoso, e diferentes tipos de formulações estão
disponíveis.
As soluções também são aplicadas nas unhas ou cabelos para Um shampoo destina-se a aplicação no couro cabeludo e posterior lavagem com
efeito local. água.
Um aplicativo frequentemente contém parasiticidas.
Uma loção é de base aquosa e destina-se a aplicação sem atrito.
Um linimento é uma solução alcoólica ou oleosa (ou emulsão) projetada para ser
esfregada na pele.
Tintas e tinturas são soluções antimicrobianas aquosas ou alcoólicas
concentradas.
Um colódio é uma solução de um polímero, geralmente piroxilina, em um sistema
de solvente orgânico volátil (uma mistura de etanol e éter). Após a aplicação na
pele, os solventes evaporam, deixando uma película polimérica na pele.
Soluções de unhas são aplicadas na unha para tratar doenças das unhas.
Todas as preparações devem ser aceitáveis para o paciente. São preferidas as
formulações que são fáceis de transferir do recipiente e que se espalham fácil e
suavemente.
A formulação deve aderir ao local de aplicação, sem ser pegajosa ou difícil de
remover.
Contínuo
389
Tabela 24.4 Requisitos de soluções farmacêuticas em relação à sua via de administraçãod continuação
Ótico (ouvido, aural)
As soluções são instiladas no ouvido externo para exercer um efeito Podem ser soluções aquosas ou não aquosas. Água, glicerol, propilenoglicol
local. Eles são usados para remover a cera do ouvido ou para administrar e óleos podem ser usados como solventes. Os veículos não aquosos são usados
drogas anti-infecciosas, anti-inflamatórias e analgésicas. predominantemente quando a remoção da cera do ouvido é desejada, pois a cera do
ouvido pode se dissolver neles.
Como o tempo de permanência no ouvido é maior para soluções viscosas, a viscosidade

de soluções aquosas é aumentada pelo uso de polímeros.
As soluções de propilenoglicol e glicerol são naturalmente viscosas e aumentam o
tempo de residência.
As soluções não precisam ser isotônicas, pois são preparações externas.
Ocular
Os colírios são usados para tratar distúrbios locais do olho, por exemplo, A maioria das soluções oculares são aquosas. Devem ser fabricados estéreis, pois
infecção. As soluções oculares também podem ser usadas para tratar o produto deve entrar em contato com tecidos muito sensíveis à contaminação. Uma vez
distúrbios intraoculares, como o glaucoma. aberto, um produto ocular multidose deve permanecer livre de microrganismos viáveis
As loções para os olhos são soluções para enxaguar ou banhar os olhos, durante seu período de uso e deve conter conservantes antimicrobianos.
ou para impregnar curativos para os olhos.
Idealmente, o pH da solução deve ser próximo ao pH fisiológico das lágrimas (pH 7,4)
ou ligeiramente mais alcalino para reduzir o lacrimejo, irritação e desconforto induzidos
pelo pH. O pH fisiológico pode, entretanto, não ser o pH ótimo para a solubilidade,
absorção e estabilidade do fármaco, ou para a função de outros componentes da solução;
assim, as soluções oculares nem sempre têm um pH de aproximadamente 7,4.
Felizmente, o olho pode tolerar soluções com pH tão baixo quanto 3,5 e tão alto quanto
9.
Idealmente, as soluções oculares devem ser isotônicas com as lágrimas para minimizar
a irritação e o desconforto. Algum desvio da isotonicidade pode ser tolerado sem
desconforto acentuado quando pequenos volumes de soluções são administrados, pois
estes são rapidamente diluídos com lágrimas. Quando grandes volumes são usados (por
exemplo, para lavar os olhos), a solução deve ser aproximadamente isotônica.
A maioria dos produtos tem uma viscosidade de 15 mPa s a 25 mPa s (para

comparação, a viscosidade da água é de 1 mPa s). Um aumento na viscosidade prolonga
a permanência da solução no olho.
Nasal
Gotas nasais e sprays nasais, usados para efeito local, por As soluções nasais são formulações aquosas.
exemplo, descongestionante, ou para administração sistêmica de drogas. O pH da solução está na faixa de pH normal dos fluidos nasais (pH 5,5e6,5).
As soluções são geralmente isotônicas aos fluidos nasais.
A viscosidade da solução é semelhante à do muco nasal (que é maior que a da água).
Agentes aromatizantes ou adoçantes às vezes são usados para mascarar o sabor, pois
uma pequena proporção da solução nasal pode ser engolida após a administração nasal.
As soluções multidose requerem conservantes.
Contínuo
390
Tabela 24.4 Requisitos de soluções farmacêuticas com relação à sua via de administração continuação
Pulmonar
As soluções inalatórias são administradas por inaladores Soluções de drogas e excipientes dissolvidos em propulsores liquefeitos, como
pressurizados dosimetrados ou por nebulizadores para efeito trifluoromonofluoroetano, são usados em inaladores pressurizados dosimetrados.
local ou sistêmico.
As soluções utilizadas em nebulizadores são formulações aquosas. Como
volumes relativamente grandes podem ser administrados por nebulizadores, as
soluções devem ser isotônicas e ter um pH não inferior a 3 e não superior a 10.
Preparações multidose contendo conservantes estão disponíveis, embora
geralmente sejam usadas doses unitárias estéreis sem conservante.
Retal
Os enemas de solução geralmente são administrados para ação Os enemas podem ser soluções aquosas ou oleosas.
local ou sistêmica da droga. Os micro enemas têm um volume de 1 mL a 20 mL, enquanto os macro enemas
têm volumes de 50 mL ou mais.
Macro enemas devem ser aquecidos à temperatura corporal antes da
administração.
Vaginal
As soluções vaginais são administradas para efeito local, para As soluções vaginais são aquosas.
irrigação ou para fins de diagnóstico. Excipientes para ajustar o pH podem ser incluídos.
Parenteral
'Parentérico' refere-se às vias de administração As soluções parenterais devem ser estéreis e apirogênicas.
injetáveis. As drogas são mais comumente injetadas nas veias Conservantes, como álcool benzílico, são incluídos sob certas condições, como
(intravenosa), nos músculos (intramuscular) e na (intradérmica) e sob em produtos multidose.
(subcutânea) da pele, embora também possam ser injetadas nas Por via intravenosa, a solução deve ser aquosa, pois gotículas de óleo podem
artérias, articulações, áreas de fluido articular, coluna vertebral, líquido obstruir a microcirculação pulmonar.
espinhal e o coração. Intramuscular e subcutânea e a solução pode ser aquosa ou não aquosa.
Idealmente, uma solução aquosa parenteral deve ter um pH próximo ao pH

fisiológico (que é 7,4) para evitar dor, flebite e necrose tecidual. Um pH de 7,4
pode, no entanto, não ser o pH ideal para a solubilidade do medicamento e a
estabilidade do produto, e como uma faixa de pH razoavelmente ampla pode ser
tolerada, o pH da maioria das soluções parenterais licenciadas fica entre 3 e 9. Uma
ampla faixa de pH é tolerada uma vez que a solução administrada é diluída na
administração, principalmente com a via intravenosa.
As soluções parenterais devem ser isotônicas quando grandes volumes são

administrados por infusão intravenosa. Quando volumes menores são usados
por via intravenosa, uma faixa mais ampla de tonicidade pode ser tolerada, pois
ocorre uma rápida diluição no sangue.
391
Tabela 24.5 Excipientes usados em soluções farmacêuticas
Excipientes Exemplos de excipientes
Cosolventes Etanol, glicerol, propilenoglicol.

A concentração de etanol deve ser limitada, uma vez que exerce uma ação farmacológica após a administração oral.
Agentes aromatizantes Usado para mascarar o sabor dos medicamentos, muitos dos quais têm um sabor muito desagradável. Aromas sintéticos ou naturais,
como baunilha, framboesa, óleo de laranja e óleo de limão, são usados para soluções orais.
O mentol é usado em soluções orais e nasais.
Certos sabores atraem certas populações de pacientes e certas partes do mundo; isso deve ser levado em conta pelo formulador. Por
exemplo, sabores de frutas e chicletes são aceitáveis para crianças, enquanto o sabor de menta não é.
Agentes corantes Um agente corante deve correlacionar-se com o agente aromatizante, por exemplo, verde com sabor de menta, vermelho com sabor
de cereja. Quanto aos sabores, a preferência de cor difere entre as culturas.
Adoçantes Sacarose, sorbitol, manitol, sacarina sódica, xilitol e xarope de milho rico em frutose são usados para melhorar a palatabilidade das
soluções orais.
As preparações adoçadas, mas sem açúcar, contendo aspartame são adequadas para pacientes diabéticos e não são cariogênicas.
Conservantes Usado para preservar preparações multidose.

antimicrobianos Exemplos incluem cloreto de benzalcônio, álcool benzílico, clorobutanol, timerosal e combinações de parabenos (metil, propil, butil).
Antioxidantes Metabissulfito de sódio, sulfito de sódio, bissulfato de sódio, ácido ascórbico, usado para estabilizar soluções.
Agentes quelantes Edetato dissódico, usado para aumentar a estabilidade da solução.
ajustadores de pH Ácidos, por exemplo, ácido cítrico, tampões.

Álcalis, por exemplo, hidróxido de sódio, tampões.
Ajustadores de isotonicidade Cloreto de sódio, cloreto de potássio, manitol, dextrose, glicerol.
Melhoradores de viscosidade Hipromelose, hidroxietilcelulose, poli(álcool vinílico), povidona, dextrano, carbômero 940.
Vantagens das soluções • As soluções orais são facilmente deglutidas, e isso é benéfico
farmacêuticas para pacientes para os quais a deglutição pode ser difícil
(por exemplo, crianças pequenas e idosos). • As soluções
As soluções têm várias vantagens e, para muitos medicamentos, uma são geralmente mais fáceis de fabricar do que outras formas
solução é a única forma farmacêutica disponível. As vantagens das de dosagem.
soluções incluem: • O medicamento já está dissolvido no sistema
solvente; portanto, a ação do fármaco pode ser rápida, permitindo seu
uso em emergências (por exemplo, o uso de solução de
Desvantagens das soluções
adrenalina, como injeção, para o tratamento de anafilaxia). • As desvantagens das soluções em comparação com outras formas de
Quando a absorção do fármaco é necessária antes da ação do dosagem incluem: • Muitos medicamentos são inerentemente instáveis
fármaco (por exemplo, após administração oral), o fármaco em solução e a instabilidade aumenta quando um medicamento está presente em
já está na forma molecular e, portanto, está disponível para solução (ou seja, como moléculas). Uma formulação de solução,
absorção. • As soluções proporcionam uniformidade de dose e portanto, não é viável para certos medicamentos. Para outras
volumes específicos das soluções líquidas podem ser medidos drogas, a estabilidade pode ser aumentada pela otimização da
com precisão; isto permite que uma gama de diferentes doses sejam formulação (ver adiante).
facilmente administradas.
• Muitos medicamentos são pouco solúveis em água. Sua
formulação como solução é desafiadora (ver adiante).
392
• Os líquidos são volumosos e menos fáceis de transportar (por Aumento da solubilidade do fármaco
exemplo, a dose diária) do que as formas farmacêuticas sólidas.
Os líquidos também são mais caros para transportar, o que
aumenta o custo do medicamento. A embalagem de soluções Como já mencionado, a água é o veículo mais utilizado em soluções
farmacêuticas requer materiais de qualidade superior (ver Capítulo farmacêuticas. Muitos fármacos são solúveis em água, sendo a
50). solubilidade definida como a concentração do fármaco em uma solução
quando existe equilíbrio entre o fármaco dissolvido e o não dissolvido.
Conforme descrito no Capítulo 2, a solubilidade do fármaco em água
depende de vários fatores, como a estrutura molecular do fármaco,
Estabilidade da solução estrutura cristalina, tamanho de partícula e pKa e o pH do meio (se o
fármaco for um ácido/base fraco ou um sal ).
Uma solução farmacêutica deve ser estável durante toda a sua vida
Infelizmente, muitas drogas não são suficientemente solúveis em
útil (período de armazenamento e uso). Ou seja, deve manter as
água, e a solubilidade aquosa da droga deve ser aumentada pela
mesmas propriedades físicas, químicas, microbiológicas, terapêuticas
inclusão de outros solventes/produtos químicos. A natureza do
e toxicológicas que possuía no momento de sua fabricação. As
intensificador de solubilidade depende da molécula do fármaco e da
propriedades físicas do produto (por exemplo, cor, transparência,
via de administração, bem como da população de pacientes pretendida.
viscosidade, odor, sabor) e eficácia não devem mudar, e não deve
Certos potenciadores podem ser administrados com segurança por via
haver aumento significativo da toxicidade. O produto deve permanecer
oral, mas não por via parenteral devido à sua maior toxicidade quando
estéril ou resistente ao crescimento microbiano, e a natureza química
administrados por via parenteral.
e a potência do medicamento não devem ser alteradas.
Outros, como etanol e propilenoglicol, embora amplamente utilizados
em medicamentos, devem ser evitados sempre que possível em
No entanto, muitas moléculas de fármacos sofrem reações
formulações pediátricas. Diferentes abordagens para aumentar a
químicas, como hidrólise, oxidação, descarboxilação, epimerização e
solubilidade do fármaco são descritas nas seções a seguir.
desidratação, sendo a hidrólise, oxidação e redução as mais comuns.
As reações químicas ocorrem mais facilmente em altas temperaturas,
em determinados valores de pH, na presença de luz ultravioleta (UV)
e de substâncias que podem atuar como catalisadores, e em soluções ajuste de pH
onde o fármaco está presente como moléculas. A perda resultante de
A maioria das drogas existentes são ácidos fracos ou bases fracas.
moléculas do fármaco pode reduzir a eficácia da formulação e
Em solução, existe um equilíbrio entre as moléculas não dissociadas
aumentar sua toxicidade se os produtos das alterações químicas forem
do fármaco e seus íons. O equilíbrio pode ser representado como
tóxicos. As soluções farmacêuticas são, portanto, formuladas no pH
que favorece a estabilidade do fármaco e geralmente incluem
excipientes para aumentar a estabilidade do produto. Para reduzir a ácido fraco: HA4Hþ þ A (24.1)
fotooxidação, as soluções são acondicionadas em recipientes que não
base fraca: B þ Hþ4BHþ (24.2)
permitem a transmissão de luz. Para reduzir a oxidação, são usados
antioxidantes e/ou quelantes de metais (já que íons de metais pesados Dependendo das circunstâncias (discutidas no Capítulo 3), esses
catalisam a oxidação). Alternativamente, o oxigênio pode ser excluído, equilíbrios mudarão para a forma não dissociada ou para a forma
pela purga da solução com nitrogênio e pela criação de um espaço dissociada.
livre de nitrogênio dentro do recipiente. Para inibir o crescimento Como os íons são mais solúveis em água do que as moléculas
microbiano durante o uso, conservantes antimicrobianos são usados neutras, alterar o pH do meio para aumentar a ionização do fármaco é
em produtos multidose. Todos os excipientes usados em uma solução uma técnica comum para aumentar a solubilidade do fármaco em meio
devem ser de qualidade adequada, não tóxicos, compatíveis com o aquoso.
medicamento e entre si e ativos no pH da solução. Além disso, o Drogas fracamente ácidas são ionizadas quando o pH do solvente é
excipiente deve permanecer na solução durante todo o prazo de aumentado. Por outro lado, a redução do pH favorece a ionização de
validade do produto. Ou seja, a concentração do excipiente não deve drogas fracamente básicas. O pH necessário para atingir a ionização
diminuir, o que poderia acontecer, por exemplo, se o excipiente se do fármaco pode ser calculado usando as equações de Hendersone
degradasse ou fosse adsorvido (ou absorvido) nas paredes do Hasselbalch (veja o Capítulo 3), e o pH pode ser ajustado usando
recipiente. ácidos ou álcalis, ou usando tampões como citrato, acetato, fosfato e
carbonato. No entanto, extremos de pH devem ser evitados para que
a solução seja fisiologicamente aceitável; as faixas de pH toleradas
para as diferentes vias de administração são mostradas na Tabela
Mais informações detalhadas sobre medicamentos e produtos 24.4.
estabilidade pode ser encontrada nos Capítulos 51, 52 e 53.
393
O pH selecionado não deve afetar adversamente a estabilidade a-CD tem um diâmetro de cavidade de aproximadamente 0,55 nm, b-CD tem
do fármaco e dos excipientes. Conforme já descrito, a taxa de reações um diâmetro de cavidade de aproximadamente 0,70 nm eg-CD tem um
químicas que levam à degradação pode ser dependente do pH. O pH diâmetro de cavidade de aproximadamente 0,90 nm, com volumes de
1
, profundidade 1 1
para a solubilidade ideal do fármaco pode não ser o mesmo que para cavidade de 0,10 mL g 0,14 mL g da
e três
0,20 mLlateral
borda g, respectivamente.
(aproximadamente
é a mesma A todos os
0,8para
nm).
a estabilidade ideal. O pH também pode ser importante para o
funcionamento ideal dos excipientes. Por exemplo, a ionização e A cavidade interna dos CDs é apolar, enquanto a externa é
consequentemente a atividade de um conservante pode ser hidrofílica. A representação na Fig. 24.1 precisa de uma interpretação
influenciada pelo pH do meio. cuidadosa, pois os grupos eOH mostrados estão realmente ligados
A biodisponibilidade do fármaco também não deve ser comprometida às bordas superior e inferior da estrutura e não às paredes internas
por uma mudança no pH, as moléculas não ionizadas do fármaco ou externas. A natureza hidrofóbica da superfície interna surge da
são absorvidas em maior extensão através das membranas biológicas localização das ligações eOe e CeH das moléculas de glicose que
do que suas contrapartes ionizadas. O pH de uma solução estão sendo orientadas para lá.
farmacêutica é, portanto, um compromisso entre a solubilidade,
estabilidade e biodisponibilidade do fármaco, a função dos excipientes O exterior hidrofílico resulta em CDs solúveis em água.
e a aceitabilidade fisiológica do produto. Concomitantemente, o interior menos polar pode acomodar moléculas
apolares do fármaco por meio de interações não covalentes,
permitindo assim que o fármaco apolar fique "escondido", permitindo
Cosolventes que seja disperso molecularmente na água. Assim, a inclusão de
Os co-solventes são frequentemente usados para aumentar a drogas dentro de CDs aumenta efetivamente a solubilidade aquosa.
solubilidade em água de fármacos que não contêm grupos ionizáveis Cada molécula de CD pode formar complexos de inclusão com uma
e cuja solubilidade não pode ser aumentada por ajuste de pH. O ou mais moléculas de droga. Os complexos DrugeCD também podem
princípio "semelhante dissolve semelhante" foi delineado no Capítulo se auto-associar, e as estruturas solúveis em água formadas podem
2. Ou seja, drogas polares geralmente se dissolvem em solventes solubilizar ainda mais o fármaco através da complexação de não
polares e drogas apolares geralmente se dissolvem em solventes inclusão.
apolares. Assim, drogas apolares são pouco solúveis em água e Na administração, por exemplo oralmente, de uma solução
solvente polar. Para aumentar a solubilidade de tais drogas em água, contendo um complexo drugeCD, o fármaco pode ser liberado da
a polaridade desta última deve ser diminuída. Isso pode ser obtido molécula CD e o fármaco livre pode então ser absorvido pelo trato
pela adição de um terceiro componente, como um líquido orgânico gastrointestinal.
miscível em água com baixa polaridade. Tal líquido, quando usado
neste contexto, é chamado de co-solvente.
Surfactantes e micelas
A maioria dos líquidos orgânicos miscíveis em água são tóxicos,
e apenas alguns são usados como co-solventes em soluções Conforme descrito no Capítulo 5, os surfactantes (agentes ativos de
farmacêuticas. Exemplos incluem glicerol, propilenoglicol, etanol e superfície) e os anfifílicos são moléculas que possuem duas regiões
distintas em sua estrutura química. Uma região é hidrofílica e a outra
polietilenoglicóis de baixo peso molecular. A solubilidade de fármacos
apolares em água pode ser aumentada em várias ordens de grandeza é hidrofóbica. Por causa disso, tais moléculas tendem a se acumular
no limite entre duas fases, como interfaces água-ar ou óleo-água.
com co-solventes.
Eles reduzem a tensão superficial dos líquidos e se automontam para
Normalmente, um aumento linear na fração de co-solvente resulta
formar micelas uma vez que a micela crítica
em aumentos logarítmicos na solubilidade do fármaco. A concentração
do co-solvente é, no entanto, limitada pela sua aceitabilidade
fisiológica. O co-solvente deve ser atóxico nas concentrações concentração (CMC) é atingida. Fármacos pouco solúveis em água
utilizadas e para a via de administração. podem ser solubilizados em micelas para aumentar sua solubilidade
aquosa. A localização do solubilizado (a droga que é solubilizada
dentro das micelas) depende de sua natureza: solubilizados apolares
estão localizados dentro dos núcleos hidrofóbicos das micelas,
Complexação com ciclodextrinas solubilizados contendo grupos polares são orientados com o grupo
polar na superfície micelar e sol ligeiramente polar ubiliza a partição
As ciclodextrinas (CDs) são oligossacarídeos não redutores à base
de glicose cíclica, compreendendo um número variável de resíduos entre a superfície da micela e o núcleo. Solubilizados também podem
ser encontrados na camada paliçada de micelas de surfactantes não
de D-glicose ligados por ligações glicosídicas a-(1,4). Os três CDs
mais importantes são a-CD, b-CD eg-CD, que consistem em seis, iônicos. A quantidade máxima de solubilizado que pode ser
sete e oito unidades de glicopiranosil, respectivamente, dispostas em incorporada em um determinado sistema em uma concentração fixa
é conhecida como concentração máxima de aditivo (MAC).
um anel. Tridimensionalmente, os CDs podem ser visualizados como
um cone oco truncado (Fig. 24.1). A cavidade no cone tem diâmetros
diferentes, dependendo do número de unidades de glicose encapsuladas;
394
OH
PARA
O
O
OH OH O
OH
OH
OH OH
O
O
PARA
PARA
O
OH
O
OH
OH
OH
O
PARA OH OH
OH O
OH
O O
O
OH
OH
Fig. 24.1 A estrutura de uma molécula de ciclodextrina. O esboço mostra tanto a estrutura química quanto a estrutura física
tridimensional. A superfície interna da estrutura é hidrofóbica e a externa é hidrofílica.
A solubilidade aquosa de uma ampla gama de drogas tem sido também deve ser não tóxico na concentração usada para a via de
aumentada por surfactantes, especialmente para administração oral administração específica.
e parenteral. Por exemplo, a solubilização de esteróides com Os diferentes meios de aumentar a solubilidade do fármaco são
polissorbatos permitiu sua formulação em preparações oftálmicas frequentemente usados em combinação, pois uma abordagem é
aquosas, e a solubilização das vitaminas insolúveis em água A, D, muitas vezes insuficiente para atingir a concentração do fármaco
E e K permitiu a preparação de injeções aquosas. O surfactante alvo em uma solução farmacêutica. Por exemplo, ajuste de pH e co-
escolhido para um determinado fármaco deve solubilizá-lo e ser solventes são frequentemente usados em combinação.
compatível com ele e todos os outros componentes da solução. Por
exemplo, o surfactante não deve influenciar negativamente a Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
estabilidade da droga. O surfactante para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
de registro.
395
Bibliografia
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Londres. Estados Unidos. US Pharmacopeial Convention, Rockville.
396
Perguntas
1. Soluções: 4. Soluções parenterais:

A. são opticamente claros A. deve ser estéril e livre de pirogênios B.
B. sempre consistem em um soluto sólido disperso em um líquido deve conter um conservante C. pode ser à
solvente base de óleo para administração intravenosa D. pode ser à base
C. devem ser estéreis quando usados como medicamentos de óleo para administração intramuscular E. deve ser sempre isotônico
D. são sempre de base aquosa quando usados como medicamentos para ser tolerado 5. Alterar o pH de uma solução para aumentar a
E. são homogêneos e seus componentes estão dispersos como solubilidade do fármaco: A. pode ser conduzido para todos os fármacos B.
moléculas ou íons 2. Água: pode ser conduzido usando as equações de Hendersone-Hasselbach
C. pode ter consequências na estabilidade de um fármaco D. também
A. é um excelente solvente para a maioria dos aumentará a estabilidade microbiana da solução E. aumenta a absorção
medicamentos B. é o solvente mais comumente usado para medicamentos do fármaco 6. Ciclodextrinas : A. sempre consistem em seis
os produtos resíduos de glicose B. têm exteriores hidrofílicos C. têm interiores
C. para injeções devem ser isentos de pirogênios hidrofílicos D. aumentam a solubilidade em água de drogas formando
D. da torneira, recém retirados da rede elétrica, podem ser usados,
sem processamento adicional em dispensação extemporânea
E. da torneira, recém-extraídas de uma fonte de alimentação, podem

ser usadas, sem processamento adicional para preparar
medicamentos orais 3. Com relação a soluções farmacêuticas: A.
o pH das soluções orais líquidas deve ser 7 para ser palatável e não irritante ligações covalentes com eles E.
para o trato gastrointestinal B. a viscosidade das soluções farmacêuticas formam ligações reversíveis com moléculas do fármaco 7.
é muitas vezes maior do que a da água C. as soluções tópicas Surfactantes: A. aumentam a solubilidade do fármaco apenas
aplicadas na pele podem ser quando a concentração micelar crítica é atingida B. aumentam a
solubilidade do fármaco apenas quando formam micelas C. podem
ser usados como excipientes em soluções D. não devem ser usados
aquosas ou não aquosas D. as para soluções parenterais devido à sua natureza irritante E. são usados
soluções tópicas para a pele devem ser isotônicas para serem não apenas para aumentar a solubilidade de apolares
irritantes E. as soluções usadas como colírio para os olhos devem
ser aproximadamente isotônicas
drogas
396.e1
Capítulo | 25 |
Esclarecimento
Andrew M. Twitchell
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • A força centrífuga pode ser usada para melhorar a separação de sólidos de
líquidos (por exemplo, centrífugas de cesto perfurado).
Introdução 397
Filtração 397
Tipos de filtragem 397
Mecanismos de filtragem 398
399
Introdução
Fatores que afetam a taxa de filtração
Equipamento de filtragem 401
Seleção de equipamentos 401 Clarificação é um termo usado para descrever processos que
Equipamento de filtragem industrial 401 envolvem a remoção ou separação de um sólido de um fluido, ou
Centrifugação 404 um fluido de outro fluido. O termo 'fluido' abrange líquidos e gases.
Princípios de centrifugação 404 A clarificação pode ser alcançada por técnicas de filtração ou
Centrífugas industriais 405 centrifugação, ambas descritas neste capítulo.
Bibliografia 406
No processamento farmacêutico, há duas razões principais
para tais processos: • remover partículas sólidas indesejadas de
PONTOS CHAVE
um produto líquido ou do ar; e • coletar o sólido como o próprio
• Os processos de clarificação, que removem ou separam um sólido de um produto (por exemplo, após a cristalização) e filtração da torta.
fluido ou um fluido de outro fluido, são amplamente utilizados na indústria
farmacêutica na preparação de fármacos e produtos farmacêuticos. • A
clarificação pode ser obtida usando técnicas de filtração ou centrifugação.
• Os principais usos farmacêuticos da clarificação são remover partículas
sólidas indesejadas de fluidos ou separar um sólido necessário de um
fluido. • Deformação/peneiramento e impacto são os principais mecanismos
Filtração
pelos quais a filtração ocorre. • A taxa na qual um processo de filtração
ocorre depende das propriedades do produto que está sendo filtrado e
Tipos de filtragem
do projeto e operação do equipamento de filtração. • A equação de Darcy
combina os fatores responsáveis pela determinação da taxa de filtração Filtração de fluido sólido
e mostra como esses fatores podem ser manipulados para controlar a taxa
de filtração. A filtração de sólidos pode ser definida como a separação de um
sólido insolúvel de um fluido por meio de um meio poroso que retém
o sólido, mas permite a passagem do fluido. É o tipo mais comum
de filtração encontrado durante a fabricação de produtos
farmacêuticos. A filtração de fluidos sólidos pode ser subdividida em
dois tipos: a saber, filtração de líquidos sólidos e filtração de gases
• Os filtros utilizados para produtos líquidos podem ser classificados como sólidos.
filtros de gravidade (por exemplo, filtros simples de laboratório), filtros Filtragem de sólido-líquido. Existem inúmeras aplicações de
de vácuo (por exemplo, o filtro de vácuo rotativo) ou filtros de pressão filtração de sólido-líquido no processamento farmacêutico, algumas
(por exemplo, filtros de cartucho). das quais estão listadas aqui:
397
Papel |5| Projeto e fabricação de formas farmacêuticas
• Melhoria da aparência de soluções, colutórios, etc., para produto um grau de turbidez. A remoção das gotículas de óleo
dar-lhes um 'brilho' ou 'brilho'; isto é muitas vezes passando-as por um filtro apropriado (um processo de filtração líquido/
referido como 'esclarecer' um produto. • Remoção de líquido) é usada para produzir a aparência desejada do produto.
potenciais irritantes (por exemplo, de colírios ou soluções
aplicadas em membranas mucosas). • Produção de O ar comprimido é usado em vários processos farmacêuticos, por
água de qualidade adequada para produção exemplo, pistolas de pulverização de revestimento de filme (consulte
farmacêutica. • Recuperação do material sólido desejado o Capítulo 33), equipamentos de limpeza de garrafas e moinhos de
de uma suspensão ou pasta (por exemplo, para obter energia fluida (consulte o Capítulo 10). Antes do uso, o ar comprimido
uma droga ou excipiente após um processo de cristalização). precisa ser filtrado para garantir que qualquer óleo ou gotículas de
• Recuperação de solventes de processos de fabricação água sejam removidos. Este é um exemplo de um processo de filtração
de medicamentos. • Certas operações, como a extração de gases fluidos.
de drogas vegetais com um solvente, podem produzir um
produto turvo com uma pequena quantidade de matéria Mecanismos de filtração
coloidal fina suspensa.
Os mecanismos pelos quais o material pode ser retido por um meio
filtrante (ou seja, a superfície na qual o material é depositado) são
Isso pode ser removido por filtração. • discutidos nas seções seguintes.
Esterilização de produtos líquidos ou semi-sólidos onde os processos
envolvendo calor (como autoclavagem) não são apropriados (ver
Coar/peneirar
Capítulo 16).
• Detecção de microorganismos presentes em líquidos. Isso pode ser Se os poros no meio filtrante através dos quais o fluido está fluindo
obtido pela análise de um filtro adequado no qual as bactérias são forem menores do que o material que deve ser removido, o material
retidas. Este método também pode ser usado para avaliar a será retido. A filtração ocorre na superfície do filtro neste caso e,
eficiência dos conservantes. • Produção biofarmacêutica, incluindo portanto, o filtro pode ser muito fino (normalmente aproximadamente
preparação de meios, preparação de tampão e colheita de cultura de 100 mm). Os meios filtrantes deste tipo são chamados de filtros de
células, filtração Solidegas. Existem duas aplicações principais da membrana.
filtração solidegas no processamento farmacêutico. Um de Como a filtração ocorre na superfície, há uma tendência de o filtro ficar
particular importância na fabricação é a remoção do material sólido bloqueado, a menos que seja cuidadosamente projetado (veja mais
suspenso do ar, de modo a fornecer ar do padrão exigido para adiante). Filtros que usam o mecanismo de deformação são usados
equipamentos de processamento ou áreas de fabricação. Isso inclui o onde o nível de contaminante é baixo ou pequenos volumes precisam
fornecimento de ar para equipamentos como processadores de leito ser filtrados. Exemplos do uso de filtros de membrana incluem a
fluidizado (consulte os Capítulos 29 e 30), máquinas de revestimento remoção de bactérias e fibras de preparações parenterais.
com filme (consulte o Capítulo 33) e equipamentos de limpeza de
garrafas, de modo que a aparência e a qualidade do produto sejam
mantidas. A utilização de filtros adequados também permite que a
Impacto
contaminação particulada do ar nas áreas fabris seja mantida em nível
adequado ao produto que está sendo fabricado; por exemplo, ar livre À medida que um fluido em fluxo se aproxima e passa por um objeto
de microorganismos pode ser fornecido a áreas onde produtos estéreis (por exemplo, uma fibra de filtro), o padrão de fluxo do fluido é
estão sendo fabricados (ver Capítulo 52). perturbado, conforme mostrado na Fig. 25.1. Os sólidos suspensos
podem, no entanto, ter momento suficiente para que não sigam o
caminho do fluido, mas colidam com a fibra do filtro e sejam retidos,
devido às forças atrativas entre a partícula e a fibra. Onde os poros
Muitas vezes também é necessário remover o material particulado entre as fibras do filtro são maiores do que o material que está sendo
gerado durante uma operação de fabricação do ar de processo para removido, algumas partículas podem seguir as linhas de fluxo do fluido
evitar que o material seja liberado para a atmosfera. Exemplos disso e perder a fibra, sendo mais provável se as partículas forem pequenas
incluem a filtragem do ar de exaustão de processos de leito fluidizado (devido ao seu menor momento) e à distância do centro da fibra. a
e revestimento. fibra para a qual eles se aproximam aumenta. Para garantir a remoção
de todo material indesejado, os meios filtrantes que utilizam o
mecanismo de impacto devem ser suficientemente espessos para que
Filtração de fluido fluido
o material não retido pela primeira fibra em seu caminho seja removido
Os óleos aromatizantes às vezes são adicionados a preparações por uma subsequente. Esses tipos de filtro são, portanto, chamados
líquidas na forma de espírito (ou seja, dissolvidos em álcool). Quando de filtros de profundidade. O fluido deve fluir através do meio filtrante
esses destilados são adicionados a formulações aquosas, parte do de forma simplificada para
óleo pode sair da solução, dando a
398
Capítulo de Esclarecimento | 25 |
Frasco de Buchner
Fig. 25.1 Filtração por impacto.
certifique-se de que o filtro funcione de forma eficaz, pois o fluxo

turbulento pode levar as partículas além das fibras. Filtros de
profundidade são o principal tipo de filtro usado para remoção de material de
gases.
Fig. 25.2 Funil de Büchner e frasco de vácuo.
Forças atrativas
• A área disponível para filtração (A; m2 ), que neste caso é a área da
Forças eletrostáticas e outras forças de superfície podem exercer seção transversal do funil. • A diferença de pressão (DP; Pa) ao
retenção suficiente sobre as partículas para atraí-las e retê-las no meio longo do leito filtrante (meio filtrante e qualquer torta formada). Com o
filtrante (como ocorre durante o mecanismo de impacto). aparelho de funil de Büchner, essa diferença se deve à 'cabeça'
O ar pode ser liberado das partículas de poeira em um precipitador da suspensão não filtrada e, portanto, diminui à medida que a
eletrostático passando o ar entre superfícies altamente carregadas, que filtração avança e o nível cai. É a diferença de pressão no meio de
atraem as partículas de poeira. filtração que é importante, e isso pode ser aumentado se a pressão
no frasco de coleta for reduzida para criar um vácuo. A diferença
entre a pressão atmosférica e a pressão mais baixa no frasco é
Autofiltração
adicionada à pressão devida ao produto não filtrado para dar a
Autofiltração é o termo usado para descrever a situação quando o diferença de pressão total.
material filtrado (denominado torta de filtro) atua como seu próprio meio
filtrante. Esse mecanismo é usado pelo metafiltro, que será discutido
posteriormente neste capítulo. • A viscosidade do fluido que passa pelo filtro, ou seja, o filtrado (m; Pa
s). Um fluido viscoso filtrará mais lentamente do que um móvel
devido à maior resistência ao movimento oferecida por fluidos
Fatores que afetam a taxa de mais viscosos (ver Capítulo 6). • A espessura do meio filtrante e
filtração qualquer torta depositada (L; m). A torta aumentará de espessura
O processo de filtração escolhido não deve apenas remover os à medida que a filtração prossegue, portanto, se não for removida, a
'contaminantes' ou produtos necessários, mas também deve fazê-lo a taxa de filtração diminuirá.
uma taxa aceitavelmente rápida para garantir que o processo de
fabricação possa ser executado economicamente. O funil e frasco de
Büchner de laboratório (Fig. 25.2) é um filtro conveniente que pode ser
usado para ilustrar os fatores que influenciam a taxa na qual um produto equação de Darcy
pode ser filtrado. Este filtro é usado para processos de filtração de
Os fatores que afetam a taxa de filtração são combinados em
sólido-líquido, mas os mesmos princípios básicos são válidos
A equação de Darcy:
independentemente do processo de filtração que está sendo avaliado.
KADP
A taxa de filtração e volume de material filtrado (V; m3 ) obtido na DENTRO
¼
(25.1)
unidade de tempo (t; s) depende dos seguintes fatores: t ml
399
Nesta equação, a força motriz para este "processo de taxa" em Com a filtragem de líquidos em escala industrial, os meios
particular é a diferença de pressão através do filtro, e a resistência ao comumente usados para obter uma diferença de alta pressão são
processo é uma função das propriedades do leito do filtro, sua bombear o material a ser filtrado para o filtro com uma bomba
espessura e a viscosidade do filtrado. adequada ou usar um recipiente pressurizado para conduzir o líquido
A contribuição para a resistência à filtração do meio filtrante é através do filtro. A maioria dos filtros industriais tem alimentação de
geralmente pequena em comparação com a da torta de filtro e muitas pressão positiva; a pressão usada é limitada apenas pela capacidade
vezes pode ser desconsiderada nos cálculos. da bomba e pela capacidade do filtro de suportar o estresse de alta
A constante de proporcionalidade K (m2 ) expressa a pressão. Pressões de até 1,5 MPa (15 bar) são comumente usadas.
permeabilidade do meio filtrante e da torta e aumentará à medida que
a porosidade do leito aumentar. É claramente desejável que K seja Embora o aumento do valor de DP na ausência de qualquer outra
grande para maximizar a taxa de filtração. Se K é tomado para alteração cause um aumento proporcional na taxa de filtração, é
representar a permeabilidade do bolo, pode-se mostrar que K é dado preciso ter cuidado para garantir que não ocorra um fenômeno
por conhecido como compressão da torta.
Uma pressão muito alta aplicada pode fazer com que as partículas
e2
K¼ (25.2) que compõem a torta se deformem e, portanto, diminuam o vazio
2
5ð1 eÞ S2 (porosidade do leito). Pode ser visto a partir da Eq. 25.2 que pequenas
onde e é a porosidade da torta e S é a área superficial das partículas diminuições no valor da porosidade (e) levam a grandes diminuições
que compõem a torta. Se o material sólido for aquele que forma uma na permeabilidade da torta (K) e, portanto, na taxa de filtração. O
torta impermeável, a taxa de filtração pode ser aumentada pela adição efeito da diminuição de K pesa muito sobre qualquer aumento na taxa
de um auxiliar de filtro (discutido posteriormente), que ajuda na de filtração decorrente de uma torta mais fina. Há também o perigo de
formação de tortas porosas abertas. 'cegar' o meio filtrante em altas pressões, forçando partículas nele.
Isso é mais provável nos estágios iniciais, antes que uma camada
contínua de bolo se forme. Como regra geral, a filtração deve começar
Métodos usados para aumentar a taxa de filtração
com pressão moderada, que pode ser aumentada à medida que a
A equação de Darcy pode ser usada para determinar maneiras pelas filtração prossegue e a espessura da torta aumenta.
quais a taxa de filtração pode ser aumentada ou controlada na prática.
Estes são agora discutidos. Diminuir a viscosidade do filtrado. O fluxo através de uma torta de
Aumente a área disponível para filtração. O volume total de filtrado filtro pode ser considerado como o fluxo total através de um grande
que flui através do filtro será diretamente proporcional à área do filtro número de capilares formados pelos vazios entre as partículas da
e, portanto, a taxa de filtração pode ser aumentada usando filtros torta. A taxa de fluxo através de cada capilar é regida pela lei de
maiores ou várias unidades pequenas em paralelo. Ambas as Poiseuille, que é uma relação matemática que inclui a viscosidade
abordagens também distribuirão a torta por uma área maior e, assim, como um fator que contribui para a resistência ao fluxo. Para aumentar
diminuirão o valor de L, aumentando ainda mais a taxa de filtração. a taxa de filtração, a viscosidade do filtrado pode ser reduzida na
maioria dos casos pelo aquecimento da formulação a ser filtrada.
Aumente a diferença de pressão através da torta de filtro. Os Muitos filtros industriais (por exemplo, o metafiltro) podem ser
filtros mais simples, por exemplo, um funil de filtro de laboratório, equipados com uma camisa de vapor que pode controlar a temperatura
usam a força gravitacional da 'cabeça' do líquido para fornecer a força e, portanto, a viscosidade. É preciso ter cuidado com essa abordagem
motriz para a filtração. Muitas vezes, essa força motriz é muito baixa quando se está filtrando formulações contendo componentes voláteis
para uma taxa de filtração aceitavelmente rápida e há a necessidade ou se os componentes forem termolábeis. Nesses casos, a diluição
de aumentá-la. Se um vácuo for 'puxado' do outro lado do meio da formulação com água pode ser um meio alternativo de redução da
filtrante (veja a Fig. 25.2), então a diferença de pressão pode ser viscosidade desde que o aumento da taxa de filtração exceda o efeito
aumentada até a pressão atmosférica, ou seja, aproximadamente 100 do aumento do volume total a ser filtrado.
kPa, ou 1 bar. Na prática, no entanto, será menor, pois os líquidos
ferverão no recipiente coletor se a pressão for reduzida a um valor Diminua a espessura da torta de filtro. A equação de Darcy (Eq.
muito baixo. Apesar da limitada diferença de pressão gerada, a 25.1) mostra que a taxa de filtração diminui à medida que a torta
filtração a vácuo é utilizada em laboratório, onde há vantagens de aumenta de espessura. Este efeito é comumente observado quando
segurança no uso de vidraria, pois se a vidraria estiver danificada, ela se está filtrando formulações em laboratório usando papel filtro em
irá implodir ao invés de explodir. Um importante filtro industrial, o filtro um funil. Em alguns casos, se permitir que o bolo se acumule, o
rotativo a vácuo, também usa vácuo; isso é descrito mais adiante processo diminui a uma taxa inaceitável ou pode quase parar. Nestas
neste capítulo. situações, pode ser necessário retirar o bolo periodicamente ou mantê-
lo
400
a uma espessura constante, como ocorre, por exemplo, com o filtro de • A quantidade de material a ser removido. Isso influenciará na escolha
tambor rotativo. Como mencionado anteriormente, a espessura da torta do filtro, pois uma grande 'carga' pode exigir o uso de pré-filtros ou
pode ser mantida menor usando uma área de filtro maior. pode exigir um filtro onde a torta possa ser removida continuamente.
Aumente a permeabilidade do bolo. Uma forma de aumentar a • O grau de filtragem necessário. Isso ditará o tamanho dos poros
permeabilidade da torta é incluir auxiliares de filtração. Um auxiliar de dos filtros de membrana ou o grau do filtro a ser usado. Se a esterilidade
filtragem é um material que, ao ser incluído na formulação a ser filtrada, for necessária, o próprio equipamento deve ser capaz de ser
forma uma torta de natureza mais aberta e porosa e, portanto, aumenta esterilizado e cuidados devem ser tomados para garantir que a
o valor de K na equação de Darcy. Além disso, pode reduzir a contaminação não ocorra após a
compressibilidade da torta e/ou evitar que o material filtrado bloqueie o
meio filtrante. Auxiliares de filtragem usados incluem diatomita (uma produto passou pelo filtro.
forma de terra diatomácea) e perlita (um tipo de vidro vulcânico natural), • A viscosidade do produto e a temperatura de filtração. Uma alta
que tem sido usado na filtração de, por exemplo, penicilina e viscosidade do produto pode exigir pressões elevadas para serem
estreptomicina. O uso de auxiliares de filtragem obviamente não é usadas. A formulação recebida pode ser aquecida ou jaquetas
apropriado se o material filtrado for o produto final pretendido. aquecidas a vapor podem ser instaladas no equipamento.
Deve-se ter cuidado para que as vedações dos equipamentos, por
exemplo, possam operar em temperaturas elevadas.
Equipamento de filtragem industrial

Equipamento de filtragem Os filtros para produtos líquidos podem ser classificados pelo método
utilizado para conduzir o filtrado através do meio filtrante. Os filtros
podem ser organizados em três classes: filtros de gravidade, vácuo e
O equipamento de filtração descrito neste capítulo é aquele utilizado
pressão.
para filtrar líquidos. Equipamentos para filtragem de gases (principalmente
ar) também estão disponíveis.
filtros de gravidade
Seleção de equipamentos Os filtros que dependem exclusivamente da gravidade geram apenas
baixas pressões de operação e, portanto, seu uso em larga escala é
Idealmente, o equipamento escolhido deve permitir uma taxa de filtração
limitado. Os filtros de gravidade são, no entanto, simples e baratos, e
rápida para minimizar os custos de produção, ser barato para comprar
são freqüentemente usados em filtração de laboratório, onde os volumes
e usar, ser facilmente limpo e resistente à corrosão e ser capaz de filtrar
são pequenos e uma baixa taxa de filtração é relativamente sem importância.
grandes volumes de produto antes que o filtro precise ser desmontado
para limpeza ou substituição .
Há uma série de fatores relacionados ao produto que devem ser Filtros de vácuo
considerados ao selecionar um filtro para um processo específico. Estes
incluem: • A natureza química do produto. As interações com o meio O filtro de vácuo rotativo. Na filtração em grande escala, a operação
filtrante podem levar à lixiviação dos componentes do filtro, degradação contínua é muitas vezes desejável, e isso pode ser difícil de conseguir
ou inchaço do meio filtrante ou adsorção de componentes do quando é necessário filtrar pastas contendo uma alta proporção de
produto filtrado no filtro. Tudo isso pode influenciar na eficiência do sólidos. O filtro rotativo a vácuo é de operação contínua e possui sistema
processo de filtração ou na qualidade do produto filtrado. • O de remoção da torta para que possa funcionar por longos períodos
volume a ser filtrado e a taxa de filtração manuseando polpas concentradas. Um filtro de tambor rotativo é
mostrado na Fig. 25.3. Ele pode ser visualizado como dois cilindros
concêntricos com o espaço anular entre eles dividido em vários septos
por partições radiais. O cilindro externo é perfurado e coberto com um
requeridos. Estes ditam o tamanho e o tipo de pano de filtro. Cada septo tem uma conexão radial com uma complicada
equipamento e a quantidade de tempo necessária para o válvula rotativa cuja função é realizar a sequência de operações listadas
processo de filtração. na Tabela 25.1.
• A pressão de operação necessária. Isso é importante para controlar a
taxa de filtração (Eq. 25.1) e influencia se um filtro a vácuo (onde a O cilindro gira lentamente na pasta, que é mantida agitada, e um
diferença de pressão é limitada a aproximadamente 100 kPa) é vácuo aplicado aos segmentos puxa o filtrado para os septos,
apropriado. depositando a torta no pano do filtro.
Altas pressões de operação exigem que o equipamento tenha Quando a torta depositada deixa o banho de lama, o vácuo é mantido
resistência suficiente e que sejam adotados procedimentos para puxar o ar através da torta, auxiliando assim a remoção do líquido.
operacionais seguros apropriados. Segue-se a lavagem e depois
401
no tambor fica rachado. Os sólidos difíceis, que tendem a bloquear

o pano do filtro, necessitam de uma pré-revestimento preliminar de
um auxiliar de filtragem a ser depositado no pano antes da filtração
da pasta. Durante a filtração real, a lâmina raspadora é ajustada para
se mover lentamente para dentro, removendo a camada externa
bloqueada do auxiliar de filtragem e expondo a superfície fresca.
Se a remoção da torta apresentar problemas, um filtro de
descarga em cadeia pode ser empregado. Isso é útil para a filtração
do licor de fermentação na fabricação de antibióticos, quando uma
massa de micélio de mofo semelhante a feltro deve ser removida. O
pano de filtro neste caso tem um número de bandas
passando ao redor do tambor e sobre dois rolos pequenos adicionais,
como mostrado na Fig. 25.4. Em operação, as bandas levantam a
torta do meio filtrante. O bolo é quebrado pela curva acentuada sobre
os rolos e recolhido, e as bandas retornam ao tambor.
As vantagens do filtro de vácuo rotativo industrial podem

podem ser resumidos da
seguinte forma: • É automático e de operação contínua, portanto, os
Fig. 25.3 Filtro de tambor rotativo. custos de mão de obra são baixos. • O filtro tem grande
capacidade. • A variação da velocidade de rotação permite controlar
a espessura da torta, e para sólidos que formam uma torta
impenetrável, a espessura pode ser limitada a menos de 5 mm.
Tabela 25.1 Operação do filtro de vácuo rotativo
Por outro lado, se os sólidos forem grossos e formarem uma
Zona Serviço de Posição Conectado a
torta porosa, a espessura pode ser de 100 mm
Pegar Calha Vácuo Filtrar receptor ou mais.
de lama As desvantagens do filtro de vácuo rotativo incluem o seguinte: •

Vácuo Filtrar receptor O filtro rotativo é um equipamento complexo com muitas peças
Drenagem e
móveis e é muito caro. Além do próprio filtro, são necessários
Sprays de lavagem Vácuo Receptor de água
equipamentos auxiliares, como bombas de vácuo, coletores e
de lavagem
coletores de vácuo, bombas de polpa e agitadores. • O bolo
Secagem e Vácuo Receptor de água tende a rachar devido ao ar aspirado
de lavagem
faca Comprimido bolo de filtro

pelo sistema de vácuo, pelo que a lavagem e secagem
Remoção do boloraspadora ar transportador
não são eficientes.
Em alguns casos, por exemplo, quando o sólido é o produto desejado, o
mesmo receptor pode ser usado para o filtrado e para a água de lavagem.
drenagem adicional na zona de secagem. A torta é removida pela

lâmina raspadora auxiliada por ar comprimido forçado para dentro
dos septos. É função da válvula rotativa direcionar esses serviços
para cada septo quando necessário.
Os filtros rotativos podem ter até 2 m de diâmetro e 3,5 m de
comprimento, com uma área de filtragem de aproximadamente m2 20 .
O tambor gira lentamente, tipicamente entre 10 e 60 rotações por
hora. Os rolos de compressão da torta são frequentemente instalados
para melhorar a eficiência da lavagem e drenagem se a torta Fig. 25.4 Filtro de tambor rotativo de descarga em cadeia.
402
• Por ser um filtro a vácuo, a diferença de pressão é limitada

a 100 kPa (1 bar). No entanto, alguns filtrados quentes
podem ferver devido à pressão reduzida.
• O filtro rotativo é adequado apenas para lamas simples,
sendo menos satisfatório se os sólidos formarem uma
torta impermeável ou não se separarem de forma limpa
do pano.
Pequenas unidades de filtro a vácuo rotativo com tambor de
aproximadamente 120 mm de comprimento e 75 mm de diâmetro
também estão disponíveis. São de construção mais simples do que as
unidades industriais de maior dimensão, uma vez que não dispõem de
instalações de lavagem de bolos. Eles têm tambores de filtro descartáveis
e podem filtrar lotes de aproximadamente 100 L a 700 L a uma taxa de 1
1 1
L min a 2 L min
emOgrandes
filtro rotativo . é mais adequado
quantidades para operação se
de polpa, especialmente contínua
a
polpa contiver quantidades consideráveis de sólidos (ou seja, na
faixa de 15% a 30%).
Exemplos de aplicações farmacêuticas incluem a coleta de carbonato

de cálcio, carbonato de magnésio e amido e a separação dos micélios
do licor de fermentação na fabricação de antibióticos.
Fig. 25.5 Metafiltro. Construção do elemento filtrante.
Filtros de pressão
até 25 mm. Um ou mais desses pacotes são montados em um recipiente
Os filtros de pressão alimentam o produto ao filtro a uma pressão maior e o filtro é operado bombeando a pasta sob pressão.
do que aquela que surgiria apenas pela gravidade. Este é o tipo de filtro
mais comum usado no processamento de produtos farmacêuticos. Nesta forma, o metafiltro pode ser usado para separar partículas
grossas, mas para partículas mais finas, um leito de um material
O filtro de pressão Nutsche. O filtro Nutsche é o equivalente em adequado (como um auxiliar de filtragem) é primeiro construído sobre os
escala industrial do funil de Buchner de laboratório (Fig. 25.2) e usa um anéis por recirculação de uma suspensão de auxiliar de filtragem. O
pano de filtro ou metal sinterizado como meio filtrante. Ele pode ser conjunto de anéis, portanto, serve essencialmente como uma base sobre
operado usando pressão aplicada, bem como vácuo e também pode a qual se apoia o verdadeiro meio filtrante.
incorporar as funções de lavagem e secagem do bolo e um mecanismo As vantagens do metafiltro podem ser resumidas da seguinte forma:
de descarga do bolo.
Os filtros Nutsche são normalmente operados como filtros de lote usando • Possui resistência considerável, podendo ser utilizadas
uma diferença de pressão de 2e3 bar (200e300 kPa) e estão disponíveis altas pressões sem perigo de rompimento do meio
em uma ampla variedade de tamanhos, sendo o maior capaz de filtrar
filtrante.
tamanhos de lote de cerca de 25.000 L. Como os filtros Nutsche são de • Como não há meio filtrante propriamente dito, os custos
recipiente fechado sistemas podem ser construídos e operados de operacionais são baixos e é muito econômico. • O
acordo com as Boas Práticas de Fabricação (BPF) farmacêuticas e são metafiltro pode ser feito de materiais (como aço inoxidável)
comumente usados na fabricação de substâncias medicamentosas, que podem oferecer excelente resistência à corrosão e
incluindo antibióticos, peptídeos e vitaminas. evitar a contaminação do produto. • Pela seleção de um
grau adequado de material para formar o leito do filtro, é
O metafiltro. Em sua forma mais simples, o metafiltro consiste em possível remover partículas muito finas. De fato, é
uma haste de drenagem ranhurada na qual uma série de anéis de metal possível esterilizar um líquido com este filtro.
são acondicionados. Esses anéis, geralmente feitos de aço inoxidável, A pequena área de superfície do metafiltro restringe a quantidade de
têm aproximadamente 15 mm de diâmetro interno, 22 mm de diâmetro sólido que pode ser coletado. Isso, juntamente com a capacidade de
externo e 0,8 mm de espessura, com várias projeções semicirculares em separar partículas muito finas, significa que o metafiltro é usado quase
uma superfície (Fig. 25.5). A altura das projeções e a forma da seção do exclusivamente para clarificação de líquidos onde o nível de contaminante
anel são tais que quando os anéis são embalados e apertados na haste é baixo. Além disso, a resistência do metafiltro permite o uso de altas
de drenagem, são formados canais que afunilam de aproximadamente pressões (até 1,5 MPa, 15 bar), tornando o método adequado para
250 mm líquidos viscosos.
403
Exemplos específicos de usos farmacêuticos incluem a pequeno, tipicamente de 1 mm a 2 mm. No entanto, um grande
clarificação de xaropes, soluções de injeção e intermediários, como número de fibras pode estar contido em um invólucro circundante
licores de insulina. para formar um cartucho, que pode ter uma área de filtração efetiva
Filtros de cartucho. Os filtros de cartucho são hoje comumente superior a 2 .m2 Em uso, o líquido a ser tratado é bombeado através
usados na preparação de produtos farmacêuticos, pois possuem do cartucho em um sistema circulatório, de modo que passa
uma área de filtração muito grande em uma unidade pequena e são muitas vezes. O filtrado, que nesta técnica é muitas vezes chamado
fáceis e relativamente baratos de operar. Na forma simples, de 'permeado', flui radialmente através da membrana e do suporte
consistem em um cartucho cilíndrico contendo material altamente poroso. A grande vantagem deste modo de operação é que a alta
plissado (por exemplo, politetrafluoretileno, acetato de celulose, velocidade do fluido e a turbulência minimizam o bloqueio das
nylon ou metal sinterizado) ou material 'enrolado' (ou seja, enrolado membranas. O líquido fresco entra no sistema a partir de um
como uma bola de barbante). Este cartucho então se encaixa em reservatório à medida que a filtração prossegue. Como o fluxo de
um cilindro de suporte de metal e o produto é bombeado sob pressão fluido é transversal à superfície, e não em ângulos retos, essa
para uma extremidade do cilindro ao redor do cartucho do filtro. O técnica é conhecida como microfiltração de fluxo cruzado.
filtrado é forçado através do cartucho do filtro da periferia para o
núcleo oco interno, de onde sai pela outra extremidade do cilindro
de suporte. O método tem sido usado para fracionamento de produtos
Os cartuchos de filtro são esterilizáveis e muitas vezes descartáveis. biológicos, primeiro usando um filtro de tamanho de poro suficiente
Eles são bons para aplicações onde há um baixo nível de para deixar passar todas as moléculas do mesmo tamanho ou menor
contaminantes, por exemplo, durante a filtração de produtos líquidos do que as necessárias, e depois passando o permeado por um
à medida que são envasados em garrafas. segundo filtro que reterá o necessário moléculas, permitindo a
Filtros de cápsula. Os filtros de cápsula são aqueles filtros em passagem de moléculas indesejadas menores. O plasma sanguíneo
que toda a unidade filtrante (meio filtrante encapsulado em um pode ser processado para remover álcool e água e preparar
invólucro de plástico) é adquirida pré-montada e descartada após o albumina purificada concentrada com este método. O processo
uso. Suas principais vantagens em relação aos filtros de cartucho também tem sido usado para a recuperação de antibióticos de meios
são a redução dos tempos de preparação e limpeza, a possibilidade de fermentação.
de obter as unidades pré-esterilizadas e prontas para uso e a menor
possibilidade de danos ao filtro durante a montagem.
Essas vantagens podem ser suficientes para justificar seu maior
custo de aquisição.
Centrifugação
Microfiltração de fluxo cruzado. É possível formar filtros de
membrana dentro de 'fibras ocas'. A membrana, que pode consistir
em polissulfona, acrilonitrila ou poliamida, é colocada dentro de uma A força centrífuga pode ser usada para fornecer a força motriz (DP)
fibra que forma um suporte externo poroso rígido (Fig. 25.6). O para o processo de filtração (consulte a equação de Darcy, Eq. 25.1)
lúmen de cada fibra é ou para substituir a força gravitacional nos processos de
sedimentação (consulte a lei de Stokes; consulte os Capítulos 5 e
6). As centrífugas são freqüentemente usadas em laboratório para
separar material sólido de um líquido, o sólido normalmente
formando um 'tampão' no fundo do tubo de ensaio no final do
processo.
Princípios de centrifugação
Se uma partícula (massa m; kg) gira em uma centrífuga (raio r; m)
1
a uma velocidade (v;ms ), então
sobre aa força centrífuga
partícula é igual(F; N) agindo
a mv2 /r. A
mesma partícula experimenta força gravitacional (G; N) igual a mg
(onde g é a constante gravitacional).
O efeito centrífugo (C) é a razão dessas duas forças, então C ¼

F/G, ou seja, C indica quantas vezes F é maior que G. Portanto C ¼
v 2
/gr. Se a velocidade de rotação for
1
considerada pdn, onde n é a velocidade de rotação (s ) e d é o
Fig. 25.6 Microfiltração de fluxo cruzado através de uma fibra individual. diâmetro de rotação (m), então C ¼ 2,01dn2 .
404
Para aumentar o efeito centrífugo, é mais eficiente aumentar a um produto com baixo teor de umidade (normalmente
velocidade da centrífuga do que usar um diâmetro maior na mesma aproximadamente 2% p/p), que economiza energia durante a
velocidade. Centrífugas maiores geram pressões maiores na secagem subsequente.
parede da centrífuga para o mesmo valor de C, portanto são mais A centrífuga aqui descrita é operada em lotes, mas centrífugas
caras de fabricar. contínuas estão disponíveis para trabalhos em grande escala.
Estes possuem um meio de descarga automática do bolo de uma
cesta, que gira em torno de um eixo horizontal, em contraste com
Centrífugas industriais o eixo vertical. A maior parte da energia necessária para operar
Dois tipos principais de centrífuga são usados para alcançar a uma centrífuga é usada para trazê-la à velocidade de operação e
separação em escala industrial: aquelas que usam cestas pouco mais é necessário para manter essa velocidade. Centrífugas
perfuradas, que realizam uma operação do tipo filtração (como um contínuas são, portanto, mais baratas de operar, mas o custo inicial
secador giratório), e aquelas com um vaso de paredes sólidas, é consideravelmente maior.
onde as partículas sedimentam em direção à parede sob a influência do
força centrífuga.
Centrífugas de tigela tubular (sedimentadores
centrífugos)
Centrífugas de cesto perfurado (filtros centrífugos)
Estes consistem em uma 'tigela' cilíndrica, tipicamente com
aproximadamente 100 mm de diâmetro e 1 m de comprimento, que
Um diagrama de uma centrífuga de cesto perfurado é mostrado na gira em alta velocidade,1 300
que s. 1
osOsólidos
produto
e sejam
a força
entradepositados
centrífuga
no fundo afaz
1000
nacoms,
Fig. 25.7. Consiste em uma cesta perfurada de aço inoxidável parede à medida que passa pela tigela, o líquido claro transbordando
(tipicamente de 1 m a 2 m de diâmetro) revestida com um pano de filtro.do topo (Fig. 25.8). Este tipo de centrífuga também pode ser
A cesta gira a uma velocidade que é tipicamente menor que , adaptado para separar líquidos imiscíveis. A taxa de entrada
1
25 segundos
velocidades mais altas tendem a forçar excessivamente a precisa ser controlada para que haja tempo suficiente para que
cesta. O produto entra centralmente e é lançado para fora pela ocorra a sedimentação antes que o produto saia do recipiente.
força centrífuga e retido contra o pano do filtro. O filtrado é forçado
através do pano e removido pela saída de líquido; o material sólido
é retido no tecido. A torta pode ser lavada, se necessário, pela Os usos dos sedimentadores centrífugos incluem:
pulverização de água na centrífuga. • separação líquido-líquido, por exemplo, durante a fabricação de
antibióticos e purificação de óleos de fontes naturais (por
O filtro centrífugo tem sido usado para a separação de materiais exemplo, óleos de peixe);
cristalinos do licor de preparação (por exemplo, na preparação de
cristais de drogas) e para a remoção de proteínas precipitadas de,
por exemplo, insulina. Tem a vantagem de ser compacto e eficiente,
uma centrífuga de 1 m de diâmetro podendo processar
Saída de líquido
aproximadamente 200 kg em 10 minutos. Ele também pode lidar
com pastas concentradas, que podem bloquear outros filtros. A
ação giratória dá
Material sólido
depositado na parede
Entrada
Fig. 25.7 Filtro desaguador centrífugo. Fig. 25.8 Centrífuga de tigela tubular.
405
• a remoção de partículas muito pequenas; Essas centrífugas são compactas, têm uma alta eficiência
• a remoção de sólidos que são compressíveis ou 'viscosos' e de separação e são boas para separar sólidos 'difíceis'.
que bloqueiam facilmente os meios filtrantes; • a separação No entanto, eles têm uma capacidade limitada e são complicados
do plasma sanguíneo do sangue total (é necessário um C de de construir para atingir a velocidade necessária e minimizar a
aproximadamente 3000); vibração.
• a separação de diferentes frações de tamanho de partícula;
e • exame da estabilidade das emulsões. Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa
Bibliografia
Jornitz, MW (Ed.), 2019. Filtração e Purificação no Sparks, T., Chase, G., 2015. Manual de Filtros e Filtração.
Indústria Biofarmacêutica, terceira ed. CRC Press, Boca Raton. Butterworth-Heinemann, Oxford.
Perlmutter, BA, 2015. Filtração Sólido-Líquido. Butterworth
Heinemann, Oxford.
406
Perguntas
1. Quais das seguintes são aplicações de processos de filtração de 4. Para qual das seguintes aplicações o uso de um filtro de membrana
sólidos/fluidos? pode ser apropriado?
A. Remoção de irritantes potenciais de uma preparação de colírio A. Filtração de ar
B. Remoção de material sólido suspenso do ar usado para B. Filtração de uma preparação de colírio C.
fornecer um revestidor de leito fluidizado C. Remoção de Coleta de um produto cristalino da pasta D. Filtração de
contaminação particulada do ar usado para abastecer áreas de grandes volumes de uma suspensão grosseira E. Separação dos
fabricação D. Remoção de material sólido suspenso do ar usado micélios do licor de fermentação na fabricação de antibióticos
para fornecer equipamentos de limpeza de garrafas
5. Qual dos seguintes filtros seria o mais apropriado para filtrar grandes
quantidades de polpa concentrada?
E. Todas as opções acima
2. Qual das opções a seguir aumentará a taxa na qual ocorre um A. Um filtro de

processo de filtração? gravidade B. Um
A. Aumentar a viscosidade do fluido que passa por metafiltro C. Um funil de Buchner de laboratório e um frasco
o filtro a vácuo D. Um filtro de tambor rotativo E. Um filtro de cartucho
B. Diminuindo a diferença de pressão através do filtro C. 6. Qual dos seguintes seria o mais eficaz para diminuir o teor
Aumentando a área disponível para filtração D. Aumentando a de umidade de um produto coletado de uma centrífuga de cesto
espessura do meio filtrante E. Diminuindo a porosidade do meio perfurado de tamanho industrial?
filtrante/torta 3. Qual dos seguintes irá diminuir a taxa na qual um
1
processo de filtração ocorre? A. Dobrar a velocidade de rotação do cesto de 10 para 20 s B.
Aumentar a porosidade do pano do filtro C. Dobrar o diâmetro
A. Aquecer o filtrado B. do cesto D. Dobrar o diâmetro da saída do líquido E. Fazer o
Diminuir a pressão no recipiente coletor C. Remover cesto de alumínio em vez de aço inoxidável
periodicamente a torta da superfície do
o meio filtrante
D. Compressão da torta de filtro E. Pregas
de um papel de filtro para aumentar sua área de superfície em
contato com o produto que está sendo filtrado
406.e1
Capítulo | 26 |
Suspensões
Susan A. Barker
CONTEÚDO DO CAPÍTULO Teoria DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek (DLVO)

do comportamento particulado em uma suspensão.
Introdução 407
• Muitos excipientes de formulação têm o potencial de
Definição de suspensão Interações 407
afetam a interação de partículas e sedimentação
entre partículas sólidas e veículos líquidos A teoria 408 comportamento. Portanto, a formulação deve ser
da 'dupla camada elétrica' Fatores que afetam a 408 considerado de forma holística e os efeitos de cada indivíduo
dupla camada elétrica 409 componentes precisam ser estudados.
The DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek
(DLVO) teoria 410
Movimento de partículas em suspensões 414 Introdução
Difusão Sedimentação Controlando o 414
movimento de partículas em suspensões 414
414 As suspensões são provavelmente uma das formulações
farmacêuticas mais desafiadoras que estudantes e formuladores enfrentam.
Medindo o movimento de partículas 416
provável encontrar. Muitas das questões relacionadas com a solução
Qual é o padrão de sedimentação desejado? 416
desenvolvimento de formulações se aplicam igualmente a mulações
Problemas de dispersibilidade e umectação da superfície 416
de suspensão, mas há várias considerações adicionais
Questões de dissolução 417
relativo ao componente sólido do sistema e à interface entre os
Amadurecimento de 418
componentes sólido e líquido. este
Ostwald Formulação de suspensão geral capítulo apresenta essas questões e as discute no contexto para que
considerações 419
que o leitor terá uma compreensão fundamental do
Solubilidade 419 ciência por trás da formulação da suspensão, bem como a mais
Formulação de excipientes 420 Aspectos focados no paciente.
Considerações de estabilidade para suspensões 423 A consideração mais importante na suspensão
Considerações de fabricação Resumo Bibliografia 423 desenvolvimento da formulação é a interação entre o
423 partículas sólidas e o veículo líquido, então este aspecto será
423 considerado em detalhes primeiro. Em segundo lugar, outras considerações
relativas ao componente sólido serão discutidas, e
finalmente, questões estéticas, focadas no paciente e práticas serão
PONTOS CHAVE ser revisto.
• As suspensões são dispersões de materiais sólidos, geralmente

a droga, em meio líquido.
• Todas as considerações normais que se aplicam a produtos farmacêuticos Definição de suspensão
produtos, como estabilidade química e integridade da dose,
aplicam-se igualmente a suspensões farmacêuticas, mas com
as questões adicionais de comportamento particulado. É apropriado aqui rever a definição de uma solução
• Os formuladores devem ter um entendimento prático de antes de considerarmos a definição de uma suspensão. As soluções
a dupla camada elétrica e a são discutidas em detalhes nos Capítulos 2, 3 e 24. Elas
407
pode ser formado a partir de várias combinações de fases. discutido no Capítulo 5 no contexto de sistemas dispersos em geral, e
No entanto, em farmácia, a palavra 'solução', sem descrição adicional, o Capítulo 4 discute as interfaces sólido-líquido. A ênfase neste capítulo
é geralmente entendida como referindo-se a um sistema líquido. Uma está nas suspensões farmacêuticas e na importância da carga de
solução é um sistema de uma fase onde, em equilíbrio, todos os partículas e interações partícula-partícula na formulação de suspensões
ingredientes são dispersos uniformemente em nível molecular. As bem-sucedidas.
soluções são, portanto, opticamente claras, pois não há partículas
sólidas remanescentes para dispersar a luz. No contexto de uma
A teoria da 'dupla camada elétrica'
formulação farmacêutica, o fármaco (soluto) é adicionado como um
sólido ao veículo (solvente, mais comumente água) e se dissolve Um material sólido não se dissolve em um veículo líquido a menos que
completamente para dar origem à formulação (uma solução). tenha alguma similaridade química. Assim, drogas que são hidrofóbicas
Outros componentes da formulação, como conservantes, tampões e não se dissolvem muito bem em água. Muitas drogas modernas têm
aromatizantes, são adicionados conforme necessário. solubilidade aquosa muito baixa, porque são projetadas para se
Uma suspensão farmacêutica também é um sistema líquido. encaixar em receptores biológicos hidrofóbicos; podem ser
No entanto, neste caso, o material sólido (geralmente o fármaco) não desenvolvidos como formulações de suspensão.
se dissolve no veículo de forma apreciável, mas permanece como
partículas sólidas que são distribuídas por todo o veículo. Tecnicamente,
o termo suspensão descreve uma dispersão de um material sólido (a
fase dispersa) em um líquido (a fase contínua) sem referência ao Uma característica aparentemente estranha dessas drogas
tamanho de partícula do material sólido. No entanto, o tamanho das hidrofóbicas é que, uma vez dispersas como partículas sólidas em um
partículas do material sólido pode afetar tanto seu comportamento ambiente aquoso, elas adquirem uma carga. Isso é contra-intuitivo,
físico quanto seu comportamento químico, de modo que geralmente é pois os materiais hidrofóbicos geralmente repelem a água; se pudessem
feita uma distinção entre uma suspensão coloidal ou coloidal com uma ionizar, seria esperado que mostrassem um grau razoável de
faixa de tamanho de partícula de até aproximadamente 1 mm (ver solubilidade aquosa e não permaneceriam como partículas sólidas
Capítulo 5). e uma 'dispersão grosseira' com partículas maiores. dentro da dispersão aquosa. No entanto, a carga produzida não é
Infelizmente, as suspensões farmacêuticas estão na fronteira entre resultado da ionização da droga, mas sim da ionização da água:
dispersões coloidais e grosseiras, com partículas sólidas geralmente
na faixa de 0,1 a 10 mm. As suspensões não são opticamente claras e
parecerão turvas, a menos que o tamanho das partículas esteja dentro
H2O4H+ OH (26.1)
da faixa coloidal.
Os prótons liberados serão então solvatados por moléculas de água
intactas para formar íons hidrônio (H3O+) e estruturas maiores com
Na suspensão ideal, as partículas do material sólido são esferas mais moléculas de água. Um resultado disso é que eles são geralmente
monodispersas que são suspensas uniformemente em três dimensões menos móveis do que os íons hidróxido (OH) produzidos a partir da
por todo o veículo e assim permanecem mesmo após períodos reação de ionização inicial mostrada na Eq. 26.1. Alguns dos íons
prolongados. Aqui, cada dose da suspensão conterá a mesma hidróxido irão então se acumular em superfícies sólidas dentro da
quantidade de droga e dará o mesmo efeito clínico ao paciente; tal dispersão aquosa e dar origem a uma carga negativa aparente nestas
reprodutibilidade é absolutamente vital para todas as formulações, mas superfícies. Em geral, dentro do sistema, a neutralidade elétrica deve
é difícil de alcançar com suspensões. ser mantida, de modo que haverá uma gradação de carga de uma alta
carga negativa na superfície da partícula até nenhuma carga
(neutralidade geral) no veículo a granel. Essa gradação de carga ocorre
em dois estágios, dando origem a duas 'camadas' de carga ao redor
da partícula, daí o termo dupla camada elétrica.
Interações de veículo líquido-
partícula sólida A Fig. 26.1 ilustra uma única partícula sólida em água, mostrando
uma superfície carregada negativamente originada dos íons OH. A
camada mais interna ou 'halo' ao redor da partícula tem predominância
As interações entre partículas sólidas e veículos líquidos determinam de íons carregados positivamente. A camada externa ou halo também
o comportamento das suspensões e, portanto, é vital ter um tem predominância de íons carregados positivamente, mas em menor
conhecimento prático delas. A água é de longe o veículo mais comum grau do que a camada interna. Finalmente, o veículo a granel não tem
usado para suspensões farmacêuticas, devido à sua falta de toxicidade; carga líquida total. As cargas na camada interna são mantidas
portanto, a interação entre a água e as partículas é particularmente firmemente presas à partícula e, portanto, essa camada é conhecida
importante. O comportamento de uma partícula individual será discutido como camada fixa, enquanto as cargas dentro da camada externa são
primeiro, seguido pelas interações entre várias partículas. Essas mais móveis e podem se afastar da superfície sólida e, portanto, essa
questões são camada é chamada de "camada difusa". '.
408
Suspensões Capítulo | 26 |
Camada de Gouy-Chapman
+ +
Partícula sólida com + 'camada difusa'
+ + – – – +
cobrado negativamente – +
superfície – –
+ – –
– – +
–
+ –
+ – –
+
– – +
+ – – +
Camada de popa – – – –
'camada fixa' + +
+ +
+
+ Líquido externo
Fig. 26.1 A dupla camada elétrica: uma única partícula sólida em um meio líquido.
As duas camadas, fixa e difusa, também são conhecidas como camada difusa. Matematicamente, isso ocorre porque a distância
Camadas de Stern e GouyeChapman, respectivamente. sobre a qual jd se torna jd/e, ou seja, 1/k (o
A rigidez com que as cargas são 'Comprimento DebyeeHückel'; ver Capítulo 5), é menor. Isto
partícula afeta a intensidade da carga em qualquer ponto deve ser evidente a partir da discussão anterior que um
entre a superfície carregada e o líquido externo a granel. maior concentração dos encargos adicionais
Ao longo da camada fixa, há um decréscimo linear de espera-se que leve a uma redução maior de 1/k. Na verdade,
carga total da superfície da partícula (alta) até a borda da a relação é uma raiz quadrada, em que 1/k é
a camada fixa (inferior). Deste ponto até a borda do inversamente proporcional à raiz quadrada do iônico
camada difusa, ou seja, o início do líquido a granel, há força do meio. Isso é o mesmo que dizer que k
uma diminuição exponencial de carga. Este fenômeno é (o parâmetro de comprimento DebyeeHückel; consulte o Capítulo 5) é
discutido no Capítulo 5. diretamente proporcional à raiz quadrada do iônico
força do meio. Cuidados devem ser tomados, portanto,
Fatores que afetam a eletricidade para considerar a química de materiais iônicos dissolvidos:
a força iônica de uma solução de cloreto de cálcio (CaCl2)
dupla camada é maior do que a de uma solução de cloreto de sódio (NaCl)
A adição de excipientes da formulação pode alterar a da mesma concentração molar. Os efeitos desses
comportamento de uma partícula sólida em suspensão, afetando duas soluções na dupla camada elétrica serão consequentemente
seja a camada fixa ou a camada difusa, ou ambas. Materiais que diferentes.
podem ionizar (por exemplo, cloreto de sódio) Concentrações mais altas de materiais iônicos (por exemplo, 0,1 M)
aumentar a quantidade de tarifas móveis disponíveis no não resultará apenas em um efeito maior na camada difusa,
sistema. Em concentrações baixas a médias (por exemplo, 0,01 M), mas algumas das cobranças migrarão através dele para o
tais cargas são geralmente localizadas apenas dentro do difuso camada fixa e ficam adsorvidos na superfície do
camada, como mostrado na Fig. 26.2a e, portanto, não afetará a própria partícula, mostrada na Fig. 26.2b. Neste caso o
o potencial de superfície jo ou o potencial de Stern jd (ver carga na superfície da partícula diminuirá, o que
Capítulo 5 para explicações). O aumento do número têm o efeito automático de diminuir o potencial de Stern
de cargas individuais dentro da camada difusa resultará e um efeito secundário de redução do potencial zeta, como
na neutralização mais fácil da carga restante do a redução de carga através da camada difusa começará em um
partícula (jd) e, portanto, levará a um afinamento do valor diferente.
409
uma Baixas concentrações de b Altas concentrações de c Adição de

materiais iônicos adicionados materiais iônicos adicionados surfactantes
+ + +
++ + + + +
+ + – –– + + + – –– + + + – – – + + +
–– – + –– +
– –
+ – – + – ––
– –+ – – – – +
+– – +– – + –
+ – – – –
– – + + + – – + + + – –
+ +
+ –– – + + –– – + –
– – – +
–– ––
– –
+ + + +
++ ++ + +
+ + + +
+
Fig. 26.2 A localização dos materiais adicionados na dupla camada elétrica de uma única partícula sólida em um meio líquido: (a) baixas
concentrações de materiais iônicos adicionados; (b) altas concentrações de materiais iônicos adicionados; (c) adição de tensoativos.
Surfactantes adicionados ao sistema em concentrações partículas individuais e, portanto, a dupla camada elétrica
abaixo de sua concentração micelar crítica (cmc) fornece a base para a compreensão interparticulada
localizar na superfície das partículas, como mostrado na interações. The DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek
Fig. 26.2c. Em concentrações acima da cmc, o surfactante (DLVO) teoria descreve essas interações.
micelas serão formadas, com um núcleo hidrofóbico central A teoria DLVO (Capítulo 5 fornece mais detalhes) é
em que o fármaco hidrofóbico pode se dissolver (ver preocupados em prever a estabilidade de liofóbicos
Capítulos 5 e 24). Para evitar isso, é necessário ('ódio a solventes') colóides e é relevante aqui por causa de
garantir que a concentração de surfactante permaneça abaixo o tamanho de partícula de suspensões farmacêuticas. Essencialmente,
o cmc. A adição do surfactante à superfície do ele calcula as energias de atração e repulsão entre partículas
a partícula mudará a carga particulada, certamente semelhantes e prevê a
em sua magnitude, mas possivelmente também em seu signo. Os efeitos energia de interação. A partir disso, deduções podem ser feitas
dependerá da química do surfactante quanto ao comportamento provável da suspensão, por exemplo, se
em si, ou seja, se é catiônico, aniônico ou não iônico. Tal partículas coalescem e assentam, ou permanecem uniformemente dispersas
modificação de carga afetará a camada fixa diretamente, em todo o meio. Este é sem dúvida o mais
em vez da camada difusa, e uma variação na carga superficial levará questão importante na suspensão farmacêutica
naturalmente a uma alteração da desenvolvimento da formulação, como uma especificação fundamental
Potencial severo. Conforme descrito anteriormente, isso terá então um para tal formulação é a reprodutibilidade da dose, que
efeito secundário sobre o potencial zeta, como o decaimento de carga é mais facilmente alcançado com um sistema que permanece bem
através da camada difusa começará a partir de um valor diferente. disperso em todas as condições.
Os tensoativos iônicos também podem liberar componentes iônicos em Para calcular a energia total de interação, VT, entre
o meio (por exemplo, íons Na+ de lauril sulfato de sódio), duas partículas, os valores de VA e VR são somados, como
que terão seus próprios efeitos diretos sobre o mostrado na Eq. 26.2:
camada difusa. O efeito geral da adição de surfactantes
VT ¼ VA þ VR (26.2)
deverá ser analisado caso a caso,
base de sua química. VR é a energia de repulsão elétrica e por convenção
isso carrega um sinal positivo. VA é a energia de van der
Waals atrações e por convenção é dado um negativo
O DerjaguineLandaueVerweye sinal.
Teoria de Overbeek (DLVO) A Fig. 26.3 mostra os valores de VA, VR e VT para dois
As suspensões farmacêuticas não são compostas por um único partículas semelhantes suspensas em um meio e interagindo.
partícula de droga suspensa em meio líquido, mas Relacionamentos mais detalhados envolvendo VA e VR podem ser
de múltiplas partículas; isso leva a múltiplas partículas encontrado no Capítulo 5. É importante notar que o VA e
interações. Essas interações podem, até certo ponto, ser As curvas VR mostradas na Fig. 26.3 não são imagens espelhadas de cada
outro.
pensado como as interações das camadas difusas ao redor
410
superar VT, que neste momento é atraente em geral.

E Consequentemente, as partículas acabarão por se agregar de
RV
forma irreversível. As partículas apresentarão inicialmente
Positivo
VT 'floculação', em que as partículas individuais são levemente atraídas
(repulsão) umas pelas outras, mas ainda agem de forma independente;
subsequentemente, eles demonstrarão a 'coagulação', onde as
Distância partículas colidirão e formarão partículas maiores. Tal comportamento
0
interação,
potencial
Energia
total
VT
de
interparticulada, H é indesejável para suspensões farmacêuticas, pois terá sérios

efeitos negativos na reprodutibilidade da dosagem do sistema.
Máximo mínimo Essas mudanças são ilustradas na Fig. 26.4a.
Negativo primário secundário
(atração) Mínimo O máximo primário A nomenclatura
primário
da zona de 'máximo primário' segue as mesmas convenções do
Fig. 26.3 A energia de interação entre duas partículas mínimo primário. A zona máxima primária é descrita como um
semelhantes, conforme descrito pela teoria de 'máximo' porque a energia total é calculada como sendo acima de
DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek. zero (a partir da convenção de energia repulsiva sendo positiva e
energia atrativa sendo negativa). É descrito como 'primário' porque
é o maior desvio positivo de zero. Partículas na zona máxima
A maneira mais fácil de considerar o que acontece quando duas primária mostram uma energia de repulsão maior do que atração e,
partículas interagem é lembrar que a linha VT fornece a energia portanto, provavelmente permanecerão separadas ou 'desfloculadas'.
geral da interação e que isso mudará dependendo da distância Isso é ilustrado na Fig. 26.4b.
entre as duas partículas.
Existem três zonas importantes, ou valores de VT, no diagrama À primeira vista, isso parece ser uma boa estratégia de formulação
DLVO e o mínimo primário, o mínimo secundário e o máximo para suspensões farmacêuticas, pois se as partículas puderem ser
primário e e o comportamento da suspensão dependerá de qual forçadas para a zona máxima primária, elas devem permanecer
zona as partículas estão. lembrou que todas as partículas terão independentes e, portanto, espera-se que a dosagem seja
alguma energia térmica e mostrarão algum movimento, seja causado reproduzível. Isso é verdade quando a energia cinética das partículas
pelo movimento browniano, pelos efeitos da gravidade ou pela é menor que VT e elas são, se houver, mais propensas a se afastar
agitação externa. umas das outras, o que terá o efeito de diminuir a magnitude de
VT , mas mantendo um efeito repulsivo geral. No entanto, se a
energia cinética das partículas for alta o suficiente (por exemplo, se
a temperatura for aumentada), isso pode superar a barreira de
O mínimo primário energia imposta por VT , com o resultado de que as partículas
A zona de 'mínimo primário' é descrita como um 'mínimo' porque a podem se aproximar. Nesse caso, VT inicialmente diminuirá, mas
energia total é calculada abaixo de zero (lembre-se que a energia permanecerá repulsivo, de modo que as partículas ainda existirão
repulsiva é descrita como positiva e a energia atrativa como como entidades independentes. No entanto, a magnitude da
negativa). É descrito como 'primário' porque é o maior desvio diferença entre VT e a energia cinética das partículas é agora maior
negativo de zero. Partículas na zona de mínimo primário mostram e, portanto, é provável que elas se aproximem ainda mais. Em
uma energia de atração mais alta do que de repulsão e, portanto, algum ponto as partículas estarão suficientemente próximas de tal
tendem a se aproximar. Imagine duas partículas afastadas o forma que a energia geral de interação se torna negativa, ou seja,
suficiente para que a energia de atração equilibre a energia de agora é predominantemente atrativa, e as partículas entram na zona
repulsão, de modo que a energia geral de interação seja zero. de mínimo primário com as consequências descritas anteriormente.
Qualquer movimento das partículas que as aproxime resultará em Em resumo, portanto, formular suspensões farmacêuticas de modo
uma diminuição matemática geral em VT, ou seja , VT agora é que as partículas fiquem na zona máxima primária pode ser
atraente e as partículas continuarão a se aproximar. Ao fazê-lo, a considerada uma estratégia arriscada.
intensidade das forças atrativas gerais aumenta, aproximando ainda
mais as partículas, resultando em um aumento adicional das forças
atrativas e assim por diante. A energia cinética que as partículas
possuem (kT, onde k é a constante de Boltzmann e T a temperatura
em kelvins) não é alta o suficiente para O mínimo secundário
A Fig. 26.4c mostra o comportamento dentro da zona mínima
secundária. Como o próprio nome sugere, o 'mínimo secundário' dá
origem a uma energia atrativa global de interação entre
411
uma b c
Fig. 26.4 Consequências da floculação e defloculação da teoria DerjaguineLandaueVerweyeOverbeek (DLVO) para

suspensões farmacêuticas. O painel superior dos diagramas indica a energia de interação entre duas partículas semelhantes
como consequência da teoria DLVO. As zonas aneladas indicam partículas em: (a) mínimo primário, (b) máximo primário e (c)
mínimo secundário. O painel inferior mostra as consequências da floculação e defloculação em cada zona.
partículas, mas de magnitude inferior à observada no mínimo Controlando o comportamento de partículas

primário. As partículas aqui mostram uma atração geral limitada em suspensões
entre si e se comportam como 'flóculos', agregados soltos de
partículas individuais. Dependendo da energia cinética das A partir da discussão anterior, pode-se ver que o comportamento
partículas, seu comportamento variará ligeiramente. Se a energia das partículas em suspensão é complexo, mesmo quando apenas
cinética for menor que VT, as partículas se aproximarão sob a duas partículas individuais interagindo são consideradas, sendo o
influência de VT, mas não colidirão e coalescerão, pois VT ainda é comportamento dependente da contribuição relativa das energias
relativamente fraco. À medida que as partículas se movem juntas, repulsivas e atrativas a qualquer distância de separação. O exame
as forças atrativas atingirão seu ponto mais alto (embora não tão das equações que governam esses dois aspectos (Eq. 5.21 e Eq.
forte quanto na zona mínima primária) e então diminuirão e o VT 5.22 respectivamente, repetidos aqui por conveniência) pode dar
geral se tornará fracamente repulsivo, o que terá o efeito de forçar algumas pistas sobre quais fatores podem ser manipulados durante
as partículas a se separarem. Nesta fase, VT mais uma vez domina a formulação da suspensão para alterar o comportamento das
a energia cinética e as partículas serão atraídas fracamente umas partículas e quais fatores não podem ser alterado:
pelas outras. Em essência, as partículas são mantidas em seu
estado floculado (isto é, elas ainda existem como partículas VR ¼ 2pÿrj2 0expð kHÞ (5.21)
individuais, mas estão vagamente agrupadas em flóculos). Se,
E ¼ Ar=12H (5.22)
entretanto, a energia cinética das partículas for maior que VT, então
as partículas poderão se afastar ainda mais. Ao fazerem isso, o VT
geral se tornará menos atraente e, por fim, se tornará, para todos A, a constante de Hamaker (Eq. 5.22). Este fator é
os efeitos práticos, zero. Neste caso, as partículas se comportarão constante para cada combinação de partícula e meio.
de forma independente, não flocularão e não coalescerão. Em Como o material particulado dentro de uma suspensão farmacêutica
ambos os casos (energia cinética maior ou menor que VT), a é o medicamento, o formulador não tem oportunidade de alterar a
coalescência e a coagulação das partículas são mínimas e, natureza físico-química das partículas.
portanto, essa é geralmente a estratégia desejada para o Embora teoricamente o meio possa ser alterado, o que mudará a
desenvolvimento de suspensões farmacêuticas. constante de Hamaker, a maioria
412
suspensões farmacêuticas, certamente aquelas destinadas à energia atrativa e a energia repulsiva. Ele pode ser controlado
administração oral de drogas, são aquosas. Assim, os dois com relativa facilidade pela moagem ou micronização de
componentes da suspensão que contribuem para a constante partículas maiores para atingir um tamanho de partícula pequeno
desejado, ou por técnicas de engenharia de cristal, destinadas
de Hamaker (o fármaco e a água) são fixos, e este fator não é,
de fato, modificável. a produzir partículas pequenas diretamente de uma solução.
ÿ, a permissividade do meio (Eq. 5.21). A permissividade Supondo que todos os outros parâmetros nas duas equações
do meio está relacionada à sua polaridade, portanto, variar permaneçam constantes, a variação no tamanho de partícula
o meio terá um efeito direto na energia repulsiva entre as terá a mesma magnitude de efeito em VA e VR e, portanto, em
partículas do sistema. A água é o meio mais comum para VT. Por exemplo, dobrar o tamanho da partícula dobrará todos
suspensões farmacêuticas, e a adição de sólidos dissolvidos, os três valores calculados e reduzir pela metade o tamanho da
como eletrólitos, à água terá um efeito relativamente menor partícula os reduzirá pela metade. Em todos os casos, o sinal
em sua permissividade, em comparação com o efeito de do VT, ou seja, se globalmente repulsivo ou atraente,
mudar o meio de água para, por exemplo, óleo. . Em geral, permanecerá constante. A alteração do tamanho da partícula
portanto, para fins de suspensões farmacêuticas, a terá um efeito, portanto, nas magnitudes do mínimo primário e
permissividade pode ser considerada a da água e terá do máximo primário e, dependendo da extensão relativa da
variabilidade limitada. energia cinética em comparação com VT e a distância
interparticulada, pode levar a um aumento ou diminuição da
H, a distância entre as partículas (Eq. 5.21 e Eq. 5.22). estabilidade, seguindo os argumentos já apresentados.
A distância entre as partículas pode ser considerada tanto
causa quanto efeito do equilíbrio entre as energias atrativa
e repulsiva do sistema, conforme discutido na seção
Efeitos dos aditivos
anterior: partículas muito distantes terão interação muito Conforme indicado na seção anterior, a adição de materiais
limitada e partículas próximas umas das outras. outros iônicos ou surfactantes a uma formulação de suspensão
serão atraídos ou repelidos dependendo exatamente da provavelmente terá um efeito no comportamento do particulado,
distância entre eles e podem se mover em resposta ao VT alterando os valores relativos de VA e VR. Os efeitos podem
dominante. A distância entre partículas é difícil de controlar ser racionalizados ao considerarmos a dupla camada elétrica
diretamente. Será parcialmente dependente da mobilidade em partículas individuais e como isso afeta a interação entre as
das partículas, ou seja, da sua energia cinética, que por partículas. A adição de concentrações baixas a médias de
sua vez é dependente da temperatura ambiente. A faixa de materiais ionizáveis resultará em concentrações mais altas do
temperaturas a que um produto farmacêutico é exposto é íon carregado positivamente na camada difusa que envolve
bastante pequena, desde a temperatura da geladeira (w5 uma partícula (lembre-se de que a partícula carregará uma
C) até 40 C durante o teste do produto, portanto, reduzir a carga negativa na ausência de qualquer material absorvido em
temperatura para reduzir a mobilidade não é realmente sua superfície). o que permitirá que a neutralização de carga
uma opção viável. A distância interparticulada também ocorra em um intervalo mais curto, ou seja, a camada difusa
depende da concentração de partículas dentro do sistema, torna-se mais fina.
uma concentração mais alta torna mais provável que as O significado prático disso é que o mínimo secundário será
partículas estejam fisicamente localizadas próximas mais profundo, ou seja, terá uma magnitude maior.
umas das outras. jo, o potencial de superfície (Eq. 5.21). A Isso, por sua vez, significa que a barreira de energia para
natureza físico-química das partículas é fixa, pois o escapar do mínimo secundário agora é maior e as partículas
formulador deve trabalhar com o fármaco necessário; precisarão de uma energia cinética maior para fazê-lo. Portanto,
portanto, o potencial de superfície fundamental das mais partículas serão mantidas dentro dessa faixa de separação.
partículas em um meio aquoso também será fixado. No Conforme descrito anteriormente, o mínimo secundário é
entanto, é fácil modificar o potencial de superfície das geralmente considerado desejável para suspensões
partículas fazendo com que os materiais sejam adsorvidos farmacêuticas, pois as partículas permanecerão como flóculos
em sua superfície, sendo esses materiais mais soltos em vez de se agregarem, e assim segue que a adição de
comumente surfactantes abaixo de sua cmc. k, o parâmetro concentrações baixas a médias de materiais iônicos será benéfica para
de comprimento recíproco de DebyeeHückel (Eq. 5.21). O formulações de suspensões farmacêuticas. No entanto, a altura
parâmetro de comprimento recíproco de DebyeeHückel da barreira de energia no mínimo primário também será
está relacionado à distância na qual a carga da partícula é diminuída, portanto, se as partículas tiverem uma energia
reduzida. Depende da força iônica do meio e, portanto, cinética alta o suficiente (por exemplo, devido à exposição a
pode ser facilmente controlada pela adição de materiais ionizáveis, como cloreto
altas temperaturas ou de sódio.por
causada r, oagitação
raio da vigorosa),
partícula (Eq.
elas 5.21 e Eq.
5.22). O raio da partícula (assumindo esfericidade) aparece em poderão superar essa força repulsiva e se mover mais próximos,
ambas as equações e, portanto, afetará tanto o finalmente entrando no mínimo primário e coalescendo.
413
Se a concentração do material iônico for suficientemente alta, algumas raio maior que aproximadamente 1 mm a 2 mm, a difusão pode ser
das cargas do contra-íon penetrarão na superfície da partícula e reduzirão ignorada. Como as suspensões farmacêuticas podem conter partículas
a carga total da superfície jo e, portanto, o potencial de Stern, jd, ou seja, na faixa do submicrômetro, a difusão pode ser um importante contribuinte
a carga na borda da camada fixa. Juntamente com uma alta concentração para o movimento das partículas. No entanto, é mais provável que seja
das cargas de contra-íon adicionadas na camada difusa, o que reduzirá o observado em sistemas defloculados, pois estes se comportam como
comprimento de DebyeeHückel, 1/k, muito rapidamente, isso terá o efeito partículas independentes, e menos provável de ser observado em
de reduzir o VT a tal ponto que o VA dominará o cálculo do VT em todas sistemas floculados. Os últimos se comportam como partículas maiores
as distâncias de separação. devido ao seu estado aglomerado e, portanto, provavelmente têm um
tamanho acima do limite efetivo para o movimento de difusão. A difusão
Assim, as partículas permanecem atraídas umas pelas outras em todas pode ser reduzida pelo aumento da viscosidade do meio, com um valor
as escalas de comprimento e são mais propensas a agregar e coalescer. de 5 mPa s reduzindo efetivamente a difusão a zero. Para comparação,
A adição de surfactantes à formulação da suspensão em uma a água a 20 C tem uma viscosidade de 1 mPa s, e uma solução de 2% p/
concentração abaixo de sua cmc resultará em sua adsorção na superfície v de hidroxipropilmetilcelulose de baixo peso molecular tem uma
da partícula. Isso alterará a carga superficial (jo), alterando assim o valor viscosidade de 5 mPa s a 20 C.
de VR, com conseqüente efeito sobre VT. No entanto, o tamanho e a
magnitude deste efeito serão dependentes das características químicas
do surfactante e a adição de surfactante pode resultar em um aumento
ou diminuição da chance de floculação.
Sedimentação
A sedimentação (também discutida nos Capítulos 5 e 6) é o movimento
descendente das partículas sob a gravidade e é observada para partículas
com raios de aproximadamente 0,5 mm ou mais. A grande maioria das
suspensões farmacêuticas conterá partículas nessa faixa de tamanho,
Movimento de partículas em suspensões
portanto a sedimentação é uma causa significativa do movimento das
partículas. A sedimentação é descrita pela equação de sedimentação de
Sempre haverá algum movimento de partículas em uma formulação de Stokes (Eq. 26.3), com a velocidade de sedimentação, v, predizendo a
suspensão: partículas muito pequenas exibirão movimento browniano velocidade de sedimentação esperada sob condições particulares; valores
(Capítulo 5), a gravidade fará com que partículas maiores sedimentem e mais altos de v sugerem maior probabilidade de sedimentação. Aqui, a
a suspensão pode ser agitada pelo paciente ou durante o transporte. Este equação de Stokes foi dada em duas formas equivalentes, definidas pelo
movimento pode, portanto, afetar a distância interparticulada e, raio e diâmetro da partícula: d2gðrs rfÞ 18h
consequentemente, os valores de VA, VT e VR, afetando potencialmente
o estado de floculação da suspensão. Ao considerar os efeitos do
2r2gðr roÞ 9h
movimento, deve-se lembrar que os sistemas defloculados se comportam em ¼ ¼
(26.3)
como pequenas partículas individuais, enquanto os sistemas floculados
se comportam como grandes partículas individuais com uma estrutura onde u é a velocidade de sedimentação, r e d são o raio e o diâmetro da
porosa. Sistemas floculados e defloculados apresentarão como resultado partícula, respectivamente (a partícula é considerada esférica), g é a
diferentes comportamentos de partículas. aceleração devido à gravidade, rs e rf são as densidades das partículas
e do meio, respectivamente e h é a viscosidade do meio.
No contexto da formulação de suspensão, a Eq. 26.3 mostra que

Difusão
reduzir o tamanho da partícula reduzirá a taxa de sedimentação e,
O movimento browniano (ver Capítulo 5) é o movimento irregular de inversamente, aumentar o tamanho da partícula resultará em maior
partículas através do meio e é mostrado por partículas com raio abaixo sedimentação. Ambos os sistemas floculados e defloculados apresentarão
de aproximadamente 1 mm a 2 mm. O resultado do movimento browniano sedimentação. Por causa de seus tamanhos relativos, os sistemas
é a difusão das partículas por todo o meio, de uma área de alta floculados irão sedimentar rapidamente, enquanto os sistemas
concentração para uma de baixa concentração. A difusão (consulte o defloculados irão sedimentar mais lentamente. Aumentar a viscosidade
Capítulo 3) resultará, portanto, em uma distribuição melhorada e mais do meio reduzirá a sedimentação, assim como reduzirá a diferença de
homogênea das partículas em todo o sistema. Ela pode ser descrita pela densidade entre o meio e a partícula.
equação de difusão de Stokese-Einstein (Eq. 3.30). Da Eq. 3.30, pode-se
ver que a redução do tamanho da partícula aumentará a constante de
Controlando o movimento de partículas em
difusão e, inversamente, o aumento do tamanho da partícula a reduzirá.
Existe uma faixa de tamanho efetivo acima da qual a difusão será
suspensões
desprezível, e para partículas de A difusão e sedimentação de partículas dentro da formulação de
suspensão terá efeitos opostos, mas não iguais,
414
efeitos, sedimentação levando a uma maior proximidade de partículas rs, a densidade da partícula. As partículas são geralmente mais
e difusão levando a uma maior dispersão de partículas dentro do densas do que o meio em que estão dispersas, e quanto maior a
sistema. O movimento das partículas é quase inevitável num sistema diferença de densidade, mais rápida é a taxa de sedimentação. É
de suspensão líquida, tendo como resultado global uma variação na possível reduzir a densidade de partículas alterando os métodos de
distância de separação entre as partículas, o que tem uma cristalização, mas isso resultará em um tamanho de partícula
consequência direta nas energias de interação entre as partículas e, aumentado (se o número total de partículas permanecer constante)
consequentemente, no seu comportamento de floculação. Aumentar ou um número aumentado de partículas (se o tamanho de partícula
a distância de separação inicialmente moverá as partículas da zona permanecer constante), ambos levando a a uma mudança nas
máxima primária para a zona mínima secundária, mudando a natureza características DLVO e comportamento de floculação do sistema.
do sistema de defloculado para floculado. Assim, embora a manipulação da densidade das partículas pareça
uma maneira fácil de reduzir a taxa de sedimentação, ela tem sérias
Um movimento adicional para fora levará as partículas para fora da desvantagens potenciais. A difusão não é afetada pela densidade de
zona mínima secundária e para uma área de muito pouca interação, partículas. rf, a densidade do meio. A redução da diferença de
novamente mudando a natureza da suspensão, desta vez de um densidade entre as partículas e o meio de suspensão levará a uma
sistema floculado para um sistema efetivamente defloculado. A redução na velocidade de sedimentação, o que é benéfico para
diminuição da distância de separação entre as partículas irá suspensões farmacêuticas. Podemos conseguir isso mais facilmente
inicialmente movê-las da zona mínima secundária, apresentando aumentando a densidade do meio. Embora a maioria das suspensões
comportamento floculado, para a zona máxima primária, apresentando farmacêuticas sejam à base de água, a adição de materiais como
comportamento defloculado. Um movimento mais interno resultará dextrose ou alguns polímeros aumentará a densidade do produto o
na entrada das partículas na zona mínima primária, levando a uma suficiente para reduzir a sedimentação observada. É melhor que
coagulação irreversível. Deve ser lembrado que a gravidade funciona esses materiais sejam não iônicos, pois os materiais iônicos levarão
apenas em uma direção (para baixo) e que a base do recipiente é a uma mudança no comportamento de floculação das partículas,
imóvel, então, em última análise, a primeira partícula ou flóculo de através do movimento do contra-íon nas camadas difusas ao redor
sedimentação atingirá um ponto em que seu movimento para e das partículas. h, a viscosidade do meio. Aumentar a viscosidade
repousa na superfície inferior interna do recipiente. A segunda e dinâmica do meio de suspensão reduzirá a difusão das partículas,
subsequentes partículas ou flóculos de sedimentação se aproximarão com um valor de 5 mPa s diminuindo efetivamente a difusão para
da primeira, fixa por cima. A combinação da força gravitacional sobre zero. Uma viscosidade aumentada também reduzirá a taxa de
as partículas ou flóculos de sedimentação e as forças mecânicas sedimentação de partículas. Em geral, uma viscosidade
exercidas pela massa das partículas ou flóculos de sedimentação aumentada é benéfica para suspensões farmacêuticas. A viscosidade
sobre aqueles abaixo superará a VR, movendo as partículas para a da água é muito baixa (1 mPa s a 20 C), mas pode ser facilmente
zona mínima primária e resultando em coagulação irreversível. modificada por meio de aditivos como polímeros, por exemplo,
hidroxipropilmetilcelulose ou carboximetilcelulose de sódio. No último
caso, no entanto, os efeitos sobre a dupla camada elétrica ao redor
das partículas e, portanto, o comportamento de floculação são
Controlar o movimento de partículas dentro da formulação do provavelmente vistos por causa do íon Na+ móvel.
suspensório é extremamente importante para manter o estado de
floculação desejado. Exame da Eq. 3.30 e Eq. 26.3, para difusão e
sedimentação respectivamente, permitirá avaliar quais fatores podem
ser manipulados e os prováveis resultados de tal manipulação. r, o
raio da partícula. A manipulação do tamanho das partículas é
realizada de forma relativamente fácil mecanicamente ou através T, temperatura (em kelvins). Aumentar a temperatura levará a
da manipulação de técnicas de cristalização. A redução do tamanho um aumento na constante de difusão
das partículas aumentará a difusão e reduzirá a sedimentação, com e, portanto, maior mobilidade das partículas. Embora não expresso
maior efeito sobre a taxa de sedimentação. explicitamente na Eq. 26.3, a viscosidade de uma dada substância
mudará com a temperatura, afetando tanto a difusão quanto a
A redução do tamanho das partículas seria geralmente considerada sedimentação. Na realidade, no entanto, a faixa de temperaturas a
benéfica devido a esses efeitos. No entanto, o tamanho das partículas que uma suspensão é exposta (ou deveria ser exposta) é limitada,
é um parâmetro chave que governa as interações das partículas mas não controlada fora do local de fabricação, e a temperatura não
conforme descrito pela teoria DLVO e, portanto, a manipulação do deve ser usada como ferramenta para controlar o comportamento
tamanho das partículas terá um efeito direto no VT e no comportamento das partículas. Repetidas variações cíclicas de temperatura levarão
da floculação. O tamanho da partícula também terá um efeito sobre ao amadurecimento de Ostwald, efeito deletério, que será discutido
o comportamento de dissolução do fármaco, que será discutido mais mais adiante.
adiante.
415
Medindo o movimento das partículas Não é simples cilindro, com nenhum sobrenadante claro ou limitado sendo
observado. Subsequentemente, o volume de sedimento e o volume
medir a difusão em uma formulação em suspensão, mas a
de sobrenadante claro aumentam. O sedimento formado é denso e
sedimentação em massa é muito fácil de observar. Um volume
compactado, descrito como 'empedrado'.
conhecido da suspensão com as partículas sólidas dispersas da
A redispersão do sedimento endurecido é difícil, pois pouco, ou
forma mais otimizada possível é colocado em um cilindro graduado
nenhum, do meio solvente pode penetrar nele. Observa-se um
e deixado em repouso, permitindo que ocorra a sedimentação. Em volume final de sedimento baixo, com valores calculados da razão
determinados intervalos de tempo, o volume de sedimento é medido
do volume de sedimentação, F, chegando a 0,1. A Fig. 26.7 ilustra
e a razão do volume de sedimentação, F, calculada, conforme
isso, mostrando a condição inicial, uma condição 'intermediária'
mostrado na Eq. 26.4 (F está na faixa de 0 a 1):
após um curto período (embora mais longo do que para sistemas
floculados) e a condição 'final' após um período prolongado.
Vf
F¼ (26.4)
você
onde F é o volume de sedimentação, Vo é o volume inicial de Qual é o padrão de sedimentação desejado?

suspensão antes da sedimentação e Vf é o volume final de
sedimento. A Fig. 26.5 ilustra este diagrama maticamente. A
velocidade e a extensão da sedimentação podem ser observadas Surge então a questão de qual padrão de sedimentação é melhor
visualmente e usadas para avaliar o comportamento da formulação. para uma suspensão farmacêutica. Dois fatores precisam ser
considerados: velocidade de sedimentação e reversibilidade. Uma
Os padrões de sedimentação dos sistemas floculados e taxa de sedimentação lenta seria ótima, sugerindo que um sistema
defloculados são diferentes. Em um sistema floculado, as partículas defloculado é mais desejável; no entanto, a reversibilidade é
são dispostas em agregados soltos ou flóculos, que se comportam fundamental para garantir que a dosagem da suspensão seja
como partículas individuais grandes e porosas. Esses flóculos reprodutível e, portanto, um sistema floculado seria melhor a esse
começarão a sedimentar rapidamente, geralmente em poucos respeito. No geral, como acontece com muitos desafios de
minutos, deixando um sobrenadante claro, e a sedimentação formulação, um equilíbrio entre fatores opostos deve ser alcançado.
atingirá o máximo em algumas horas ou dias. O sedimento formado Os formuladores podem optar por desenvolver um sistema
é solto e fofo e pode ser facilmente redisperso por agitação, pois defloculado com nenhuma ou mínima sedimentação, o que exigirá
tanto o flóculo individual quanto o sedimento a granel formado têm maiores ajustes de viscosidade e densidade para manter a
o meio solvente incorporado nele. Observa-se um alto volume de dispersão inicial das partículas. Se a suspensão for muito viscosa,
sedimento, com valores calculados da razão do volume de pode ser difícil despejá-la do recipiente ou medir uma dose com
sedimentação, F, chegando a 0,6. A Fig. 26.6 ilustra isso, mostrando precisão. Um problema potencial maior, porém, é que, caso
a condição inicial, uma condição 'intermediária' após um curto ocorram alterações no padrão de dispersão de partículas, por
período e a condição 'final' após um período prolongado. exemplo, como resultado de exposição prolongada a altas
temperaturas, as partículas podem entrar na zona mínima primária
Os sistemas defloculados apresentam um padrão diferente de e coagular irreversivelmente, resultando em falha catastrófica do
sedimentação. Como as partículas se comportam de forma produtos.
independente, elas sedimentam lentamente, refletindo seu pequeno Alternativamente, os formuladores podem optar por desenvolver
tamanho. A sedimentação leva algum tempo, medido em dias e um sistema floculado com sedimentação lenta controlada. Isso
semanas em vez de minutos. Nos estágios iniciais de sedimentação, exigirá menos ajustes de viscosidade e densidade do que para um
observa-se uma pequena quantidade de sedimento compacto na base do sistema defloculado e permitirá uma fácil redispersão de partículas
na agitação. No entanto, os pacientes e profissionais de saúde
precisam ser instruídos sobre a importância vital de agitar o produto
antes de administrar uma dose, e algumas pessoas podem achar
o produto separado inesperado ou desagradável.
V0
Problemas de dispersibilidade e umectação
Vf
da superfície
Fig. 26.5 Cálculo da razão de volume de sedimentação para uma

suspensão. Azul esverdeado indica uma suspensão, nenhuma cor indica
Este capítulo enfocou as interações das partículas com o meio de
um meio opticamente transparente. suspensão, mas com uma
416
Limpar sobrenadante
Sedimento
Inicial Intermediário Final
Fig. 26.6 O comportamento de sedimentação de uma suspensão floculada. Azul-petróleo claro indica a suspensão inicial, azul-petróleo
escuro indica o sedimento resultante e nenhuma cor indica um meio opticamente claro.
Limpar sobrenadante
Sedimento
Inicial Intermediário Final
Fig. 26.7 O comportamento de sedimentação de uma suspensão defloculada. Azul-petróleo claro indica a suspensão inicial, azul-petróleo
escuro indica o sedimento resultante e nenhuma cor indica um meio opticamente claro.
suposição de que existe uma dispersão inicial adequada das partículas A probabilidade ou não de um determinado sólido apresentar
no meio. É vital que essa dispersão inicial seja homogênea no nível problemas de dispersão pode ser avaliada pelo exame do ângulo de
de partícula única para garantir que a dosagem reprodutível seja contato feito entre o sólido e um líquido quando ambos estão expostos
possível. No entanto, as suspensões farmacêuticas, por sua própria ao ar. Um compacto do sólido é feito e uma gota do líquido é colocada
natureza, envolvem a interação de um sólido hidrofóbico não solúvel em sua superfície. O ângulo que a gota faz na superfície é então
com água, e uma dispersão particulada individual homogênea não é, medido, conforme descrito no Capítulo 4.
na maioria dos casos, simples de produzir. Uma tensão superficial
mensurável existirá na interface entre a água e o sólido, e o sólido não Geralmente, a medição do ângulo de contato deve ser usada
será facilmente molhado pela água (discutido no Capítulo 4). Para apenas como um guia, com valores inferiores a 90 graus indicando
reduzir esta tensão superficial e obter uma situação energeticamente que uma umidade razoável seria esperada e valores superiores a 90
mais favorável, as partículas sólidas tendem a se aglomerar. Desta graus sugerindo que problemas provavelmente serão observados
forma, a área total da superfície de partículas em contato com a água durante a dispersão. A interpretação excessiva de valores muito
é reduzida; portanto, a tensão superficial total é reduzida. O natural semelhantes do ângulo de contato deve ser evitada.
A molhabilidade pode ser aumentada pelo uso de um surfactante
abaixo de sua concentração micelar crítica, comparação dos ângulos
A consequência é que o produto não é homogêneo e deselegante, e de contato na presença e ausência do surfactante auxiliando na
a dosagem reprodutível não é possível. Uma redução na tensão avaliação de sua eficácia.
superficial entre as partículas e a água é geralmente necessária para
aumentar o contato entre o solvente e o sólido, o que promoverá então
o movimento uniforme do solvente pela superfície da partícula e uma Problemas de dissolução
boa dispersão das partículas por todo o meio.
Isso geralmente é produzido pela adição de um surfactante, abaixo Os medicamentos são formulados como suspensões para
de seu cmc, ao meio. administração oral porque apresentam solubilidade aquosa limitada relacionada à
417
sua dose alvo e, portanto, uma formulação de solução aquosa não é temperatura ambiente (aproximadamente 25 C). Se a suspensão for
viável. No entanto, para que o fármaco seja absorvido por via oral, ele exposta a uma temperatura mais alta, por exemplo, por ser colocada
deve ser dissolvido no trato gastrointestinal e, portanto, o comportamento sob luz solar direta ou durante o transporte, então a solubilidade de
de dissolução deve ser considerado. o equilíbrio do fármaco no meio de dispersão aumentará. A dissolução
A equação de Noyese-Whitney (Eq. 2.3) governa a taxa de dissolução ocorre a partir da superfície das partículas, portanto, mesmo que a
de materiais sólidos em um meio líquido. A equação de NoyeseWhitney, remoção instantânea de uma molécula de fármaco individual de uma
dissolução e solubilidade são discutidas com mais detalhes no Capítulo partícula pequena para a solução seja a mesma que a de uma partícula
2. grande, há menos moléculas na superfície de uma partícula pequena
Está claro a partir da equação de Noyese-Whitney que aumentar a e, portanto, a superfície da partícula de uma partícula menor parece
área de superfície, mantendo a mesma quantidade total de droga, retroceder mais rapidamente do que a de uma partícula maior. O
aumentará a taxa de dissolução da droga. Isso, por sua vez, resultado final é que todas as partículas são ligeiramente menores e há
provavelmente melhora a biodisponibilidade oral (taxa e extensão da mais droga em solução. Se a suspensão for então colocada em
absorção do fármaco), já que os fármacos tipicamente pouco solúveis condições de temperatura mais baixa, por exemplo, por armazenamento
em água apresentam absorção limitada pela taxa de dissolução. A área em um refrigerador com temperatura de aproximadamente 5°C (faixa
de superfície está relacionada ao tamanho da partícula por usual de 2°C a 8°C), a solubilidade de equilíbrio do fármaco diminuirá
abaixo da concentração agora em solução (ou seja, imediatamente
2 após a exposição a temperaturas mais altas) e o sistema está agora
A ¼ 4pr ¼ pd2 (26,5)
supersaturado, o que é energeticamente desfavorável.
onde A é a área da superfície das partículas, e r e d são o raio e o
diâmetro da partícula, respectivamente.
A redução do tamanho das partículas do fármaco resultará, Parte do 'excesso' da droga irá agora precipitar e o fará preferencialmente
portanto, no aumento da dissolução, uma vez que uma suspensão nas partículas maiores, com sua maior área de superfície, análoga à
farmacêutica é tomada por via oral pelo paciente. No entanto, há uma cristalização por semeadura. No equilíbrio deste estágio, as partículas
série de cuidados a ter em mente neste momento. A alteração do menores podem ter crescido ligeiramente, mas as partículas maiores
tamanho das partículas afetará as interações interpartículas, conforme terão crescido mais. No geral, portanto, após um ciclo quente e frio, a
discutido anteriormente, e pode alterar o comportamento de floculação distribuição do tamanho das partículas mudou, pois as partículas
das suspensões. Como a biodisponibilidade provavelmente depende menores são menores e as partículas maiores são maiores. Os ciclos
do tamanho das partículas, é necessário um controle rigoroso do repetidos de temperatura agravam esta situação, com o resultado de
tamanho das partículas e da distribuição do tamanho das partículas que as partículas menores se dissolvem completamente e as partículas
para manter a uniformidade lote a lote e promover uma resposta maiores crescem, sendo todo o processo conhecido como
terapêutica consistente após a ingestão. amadurecimento de Ostwald.
Isso está resumido na Fig. 26.8. Um fenômeno correspondente ocorre

com gotículas em emulsões (ver Capítulo 27).
Ostwald amadurecimento
O amadurecimento de Ostwald é um problema para as suspensões
farmacêuticas, pois o tamanho das partículas e a distribuição do
Mesmo que a grande maioria do fármaco esteja no estado particulado tamanho das partículas mudarão como resultado. Efeitos consequentes
em suspensão farmacêutica, sempre haverá uma pequena quantidade no comportamento DLVO das partículas irão alterar o perfil de floculação
em solução, dependendo de sua solubilidade. A solubilidade de da suspensão e, consequentemente, o comportamento de sedimentação.
equilíbrio de um sólido em um líquido mudará com a temperatura: O perfil de dissolução após a administração oral também mudará,
aumentar a temperatura levará a um aumento na solubilidade, enquanto levando a possíveis problemas de biodisponibilidade e,
que abaixar a temperatura resultará em uma diminuição na solubilidade. consequentemente, variabilidade no efeito clínico. Como é provável
Um resultado infeliz desse efeito de temperatura é o amadurecimento que o ciclo de temperatura ocorra fora do controle do fabricante (por
de Ostwald, em que pequenas partículas em suspensão parecem exemplo, na casa do paciente), é difícil de controlar e efeitos variáveis
desaparecer e partículas grandes parecem crescer após repetidas entre lotes ou entre recipientes
mudanças de temperatura em ambas as direções. Isso pode ser do mesmo lote são esperadas. O formulador precisa estar ciente disso,
explicado da seguinte forma. Sempre haverá uma faixa de tamanhos e uma maneira relativamente fácil de minimizar isso é garantir que o
de partículas na suspensão, embora essa faixa deva ser a mais estreita perfil de solubilidade do medicamento em água seja 'plano', ou seja, na
possível para manter a consistência, e o produto será idealmente faixa de temperatura que o produto provavelmente experimentará, a
formulado para ser armazenado em solubilidade muda apenas marginalmente.
418
Partícula
temperatura média Temperatura alta Temperatura baixa
Tempo
Fig. 26.8 Ostwald amadurecimento em suspensões.
Considerações gerais sobre formulação de produzido próximo ao seu limite de solubilidade, pois variações para
suspensão baixo na temperatura, por exemplo, por armazenamento refrigerado,
diminuirão a solubilidade de equilíbrio e potencialmente levarão à precipitação.
Uma recomendação geral para formulações de solução é usar a
Farmaceuticamente, as suspensões são usadas em uma ampla gama solubilidade de equilíbrio a 5 C para cálculos de solubilidade e aplicar
de aplicações, embora a dosagem oral seja a mais comum. um fator de segurança, de modo que a concentração máxima da
As diferentes vias de administração apresentarão seus próprios desafios formulação seja significativamente menor que a solubilidade de equilíbrio
específicos. Por exemplo, uma suspensão preparada para terapia de e as chances de precipitação sejam minimizadas.
inalação nebulizada precisaria ser estéril, assim como uma suspensão
destinada a administração ocular. Se os cálculos de solubilidade indicarem que uma formulação em
Em ambos os casos, a esterilização por filtração seria inadequada, pois suspensão é necessária, então o perfil de solubilidade do fármaco em
as partículas suspensas geralmente seriam muito grandes para passar função da temperatura precisa ser estabelecido. Um requisito
pelos filtros de 0,22 mm comumente usados para esterilização fundamental para formulações de suspensão é que o fármaco seja
microbiana. Da mesma forma, é improvável que a autoclavagem seja inicialmente suspenso no meio e assim permaneça durante toda a sua
adequada, pois as altas temperaturas envolvidas afetariam a solubilidade vida útil. No entanto, conforme discutido nas seções anteriores, o
da droga e a estrutura física da suspensão. Portanto, a preparação fármaco precisa permanecer no mesmo estado de dispersão, ou seja,
asséptica teria que ser usada para fabricar suspensões estéreis. grau de floculação, durante toda a vida útil do produto, e não apenas
permanecer em suspensão.
Na dosagem oral, aplicam-se considerações organolépticas, sendo O amadurecimento de Ostwald deve ser evitado devido às suas
necessário o uso de cores e sabores, que não são relevantes para a potenciais consequências deletérias para a estabilidade do produto e
formulação de suspensões destinadas à aplicação tópica. efeito clínico. Um perfil de solubilidade ideal é plano (ou seja, há uma
mudança mínima na solubilidade de equilíbrio do fármaco com a
temperatura). Normalmente, quanto menor a solubilidade aquosa, maior
a chance de obter um perfil plano. Se o fármaco tiver alguma solubilidade
Solubilidade A
aquosa, mas não o suficiente para desenvolver uma solução direta,
escolha de desenvolver uma solução ou uma formulação em então a solubilidade do fármaco pode precisar ser suprimida, de modo a
suspensão é feita com base na solubilidade aquosa do manter a natureza suspensa do fármaco. A supressão da solubilidade
fármaco. A dose do medicamento necessária será decidida pode ser conseguida pela adição de um anti-solvente. Os antissolventes
pelo perfil clínico do medicamento e, portanto, não pode ser agem de maneira oposta aos cosol vents, pois reduzem a solubilidade
variada. Da mesma forma, o volume de dosagem é aquosa do fármaco em vez de aumentá-la, mas podem ser quimicamente
amplamente fixo: um produto oral teria um volume de iguais aos cosolventes (por exemplo, etanol ou polietilenoglicol).
dosagem de 5 mL e uma formulação de colírio um volume de dosagem de 10 mL.
Uma vez conhecido o equilíbrio de solubilidade do fármaco em água,
um cálculo simples estabelecerá se é provável que uma solução seja A variação do pH do meio pode ser apropriada se o fármaco for ionizável.
possível ou não. No entanto, a situação é um pouco mais complexa. Um Geralmente, a manipulação do pH é usada para aumentar a solubilidade
fármaco em uma formulação de solução deve ser monomolecularmente dos fármacos, fazendo com que as espécies iônicas se formem e
disperso no veículo no momento da fabricação e assim permanecer permitindo maior interação com a água, mas a intenção oposta pode ser
durante toda a vida útil do produto. Uma formulação de solução, portanto, usada para encontrar o pH de solubilidade mínima e usá-lo para
não deve ser suspensão
419
formulação, assumindo, é claro, que o pH é aceitável para a via de necessários para evitar a contaminação microbiana. Uma variedade de
administração pretendida. Um ácido fraco mostrará conservantes potenciais está disponível, incluindo ácido sórbico, ácido
baixa solubilidade em condições de pH baixo, enquanto uma base fraca benzóico, parabenos, sacarose e cloreto de benzalcônio (ver Capítulo 52).
mostrará baixa solubilidade em condições de pH alto. Um pró-fármaco, A sacarose tem ação conservante em concentrações maiores ou iguais a
como um éster, também provavelmente apresentará menor solubilidade 67% p/v. É improvável que seja usado em produtos comerciais devido ao
aquosa do que sua contraparte 'real', portanto, é uma opção de formulação potencial.
seu potencial cariogênico, mas pode ser encontrado em produtos
No entanto, mudanças na estrutura química do medicamento exigirão mais extemporâneos, embora mais provável em formulações em solução. A
estudos de segurança caros no pró-fármaco, bem como no medicamento sacarose não interfere com a
real.
Comportamento DLVO do sistema, pois não ioniza, portanto, não ficará
localizado na camada difusa e não será adsorvido na superfície da partícula.
Excipientes de formulação No entanto, afetará a densidade e a viscosidade do sistema e, portanto,
Pode ser necessário adicionar uma gama de excipientes de formulação à terá um efeito no perfil de sedimentação da suspensão.
formulação de suspensão. Em cada caso, o efeito potencial do excipiente
na interação DLVO das partículas do fármaco precisa ser quantificado e a O cloreto de benzalcônio é normalmente usado em formulações de colírios
formulação alterada conforme necessário. aquosos em concentrações de aproximadamente 0,01% p/p
(aproximadamente 0,3 mM). É um tensoativo catiônico e se dissociará em
soluções aquosas para produzir íons Cl e uma porção de tensoativo
ionizado de cadeia longa. Portanto, é provável que afete tanto o potencial
Sabores, adoçantes e cores
de superfície da droga sólida pela deposição da parte benzalcônio da
Os produtos destinados a administração oral para crianças geralmente molécula quanto a camada difusa que envolve a partícula sólida pela
requerem um corante, adoçante e sabor para torná-los palatáveis (ver produção de ânions Cl móveis. O cloreto de benzalcônio não é um produto
Capítulo 49). Embora a intensidade do sabor de uma molécula de fármaco 'puro', pois uma variedade de moléculas com diferentes comprimentos de
seja menor em uma formulação em suspensão do que em uma formulação cadeia de hidrocarbonetos existirá em cada lote de 'cloreto de
em solução, isso ainda precisa ser considerado. O tópico de mascaramento benzalcônio' (ver Fig. 15.5) e, portanto, variação entre lotes em seu efeito
de sabor está fora do escopo deste capítulo, mas, como regra geral, as no comportamento de floculação da suspensão pode ser esperado. O ácido
crianças preferem sabores doces e frutados, embora sabores amargos (a sórbico e o ácido benzóico são ácidos fracos usados em fórmulas orais
maioria das drogas são amargas) sejam melhor mascarados por outro
sabor amargo, como toranja. Os efeitos dos aromas e cores no
comportamento físico da suspensão provavelmente serão limitados, devido
às baixas concentrações utilizadas, especialmente para os corantes. a aproximadamente 0,2% p/v (aproximadamente 15 mM). São mais eficazes
Tradicionalmente, o açúcar (sacarose) tem sido usado para adoçar como conservantes no estado não ionizado, estado em que não interferem
formulações orais, mas o uso de açúcar agora é severamente restrito com o comportamento de floculação do fármaco. No entanto, ambos
devido a preocupações com cáries dentárias e possível interferência no apresentam valores de pKa intermediários (4,8 para ácido sórbico e 4,2
controle da glicose diabética. Vários adoçantes estão disponíveis, todos para ácido benzóico), portanto, serão parcialmente ionizados nas condições
muito mais doces que o açúcar e, portanto, são usados em concentrações de pH prováveis de serem encontradas em formulações orais. É provável
muito mais baixas. Todos os adoçantes comuns são ionizáveis: a sacarina que algum efeito de porções carregadas decorrentes dessa ionização seja
é comumente usada como sal de sódio e o acesulfame é fornecido como visto na camada difusa e, portanto, isso afetará diretamente o comportamento
sal de potássio; portanto, o efeito dos íons móveis na dupla camada elétrica de floculação da suspensão. O ácido sórbico é comumente usado como sal
precisa ser considerado. Outra consideração se aplica ao aspartame: seus de potássio e o ácido benzóico é comumente usado como sal de sódio.
produtos de degradação incluem a fenilalanina, portanto não deve ser Neste caso, a dissolução da forma de sal no veículo aquoso liberará os íons
ingerido por pacientes com fenilcetonúria e, portanto, pode ser razoável K+ ou Na +, que afetarão diretamente a camada difusa e, portanto, a
evitar seu uso, dependendo da população de pacientes a ser tratada. floculação. Os parabenos são uma família de moléculas à base de ácido p-
hidroxibenzóico, com esterificação do grupo alquila no grupo ácido. Estes
são comumente usados em uma concentração de conservante de
aproximadamente 0,2% p/v (aproximadamente 10 mM). Os parabenos não
ionizam nas condições de pH esperadas em um produto farmacêutico,
portanto, é improvável que interfiram no comportamento de floculação das
partículas.
Conservantes antimicrobianos
Sempre que a água estiver presente em uma formulação de suspensão
multidose ou não estéril, um conservante antimicrobiano é
420
Tampões facilidade de uso do produto; embora uma suspensão muito viscosa

mostre pouca ou nenhuma sedimentação, é improvável que seja
Um tampão é definido como uma mistura de um ácido ou base fraca e
amigável ao paciente. O produto deve ser derramado de um frasco para
um de seus sais e é projetado para manter o pH de um sistema aquoso
uma colher para uso oral, capaz de ser aspirado e liberado de uma
dentro de limites muito estreitos. Tampões podem ser usados em
seringa oral para dosagem pediátrica de medicamentos orais, ou
formulações de suspensão se um pH específico for necessário devido
dispensável através de um bico se for para uso ocular ou nasal.
à via de administração, ou se a solubilidade do fármaco for suprimida
por ele ser formulado em um pH específico, conforme discutido
Materiais celulósicos são comumente usados como intensificadores
anteriormente. Devido à sua natureza iônica, um sistema tampão
de viscosidade em formulações de suspensão. A própria celulose é um
contribuirá com cargas para a formulação, o que afetará o comportamento
polímero linear de D-glicose, com unidades individuais de glicose ligadas
de floculação da suspensão em virtude de estarem associados à
por ligações glicosídicas b(1/4); o número de unidades repetidas pode
camada difusa que envolve a partícula. O uso de um tampão também
chegar aos milhares. Os éteres de celulose são mais frequentemente
pode afetar o estado de ionização de outros componentes, como
usados, e estes são obtidos a partir de celulose nativa por tratamento
conservantes, com efeitos subsequentes sobre sua eficácia e a
químico com um reagente apropriado, substituindo o hidrogênio no
concentração necessária.
grupo hidroxila do resíduo de glicose por um grupo alquil, hidroxialquil
ou carboxialquil apropriado. Existem três grupos hidroxila em cada
resíduo de glicose na cadeia de celulose, e a extensão da conversão é
Estabilizadores químicos medida pelo grau de substituição. Isso pode assumir valores de até 3,
com números não inteiros (por exemplo, 1,5) refletindo o fato de que
Uma variedade de estabilizadores químicos pode ser usada para
haverá um elemento de não homogeneidade ao longo da espinha dorsal
aumentar a estabilidade química da droga. Estes incluem antioxidantes,
da celulose após a reação.
como ácido ascórbico, usado em concentrações de aproximadamente
0,2% p/v (aproximadamente 10 mM) e metabissulfito de sódio, usado
A substituição do grupo metil (eCH3) dá metilcelulose, que é solúvel em
em níveis de aproximadamente 0,1% p/v (aproximadamente 5 mM) e
água, mas a substituição do grupo etil (eCH2CH3) produz etilcelulose,
quelantes como ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), comumente
que é insolúvel em água.
usado como sal dissódico. Conforme discutido anteriormente, se o
A substituição com um grupo 2-hidroxipropil (eCH2CH(OH)CH3) produz
aditivo ionizar em qualquer extensão apreciável, ele afetará
hidroxipropilcelulose, e a substituição mista de grupos metil e 2-
potencialmente a estabilidade do produto ao interferir na camada difusa.
hidroxipropil resulta em hidroxipropilmetilcelulose. A carboximetilcelulose
é preparada a partir da celulose pela adição de grupos carboximetil
(eCH2COOH) aos resíduos de glicose. É frequentemente usado como
Modificadores/agentes de suspensão de densidade e seu sal de sódio, denotado carboximetilcellulose de sódio. Todos os
cinco polímeros celulósicos mencionados (metilcelulose,
viscosidade
hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose e
Aumentar a densidade da formulação em suspensão pode ajudar a carboximetilcelulose de sódio) são solúveis em água e estão disponíveis
reduzir a taxa de sedimentação das partículas dispersas. Isso pode ser em uma variedade de pesos moleculares e graus de substituição, o que
alcançado pela adição de um açúcar como dextrose ou sacarose, que leva a uma variedade de viscosidades de solução facilmente obtidas
não seria esperado para alterar o comportamento de floculação a não por manipulação das propriedades químicas e das concentrações dos
ser por retardar a sedimentação. Açúcares em baixa concentração polímeros utilizados. De um modo geral, os polímeros não irão interferir
fornecem uma fonte de energia para contaminação microbiana (em no comportamento de floculação das partículas. No entanto, a natureza
concentrações muito mais altas, as soluções de açúcar são hipertônicas, iônica da carboximetilcelulose sódica levará diretamente à produção de
levando à lise das células bacterianas e, portanto, são autopreservadas), íons Na+ em solução, que migrarão para a camada difusa ao redor das
portanto, seria necessária uma preservação antimicrobiana adequada. partículas e afetarão seu comportamento de floculação, portanto,
cuidado deve ser tomado com este excipiente.
Além disso, a maioria dos medicamentos são formulados, se possível,
como produtos isentos de açúcar, de modo que essa não seria
necessariamente uma estratégia de formulação recomendada.
Os modificadores de viscosidade também são conhecidos como O ácido algínico, um polímero derivado de algas marinhas, também
agentes de suspensão, pois reduzem a sedimentação das partículas e pode ser usado para aumentar a viscosidade do meio e reduzir a
as mantêm suspensas por mais tempo. A viscosidade do sistema pode sedimentação. Compreende resíduos de ácido bd-manurônico e ácido
ser facilmente ajustada pela adição de materiais poliméricos ou materiais al-gulurônico unidos por meio de uma ligação (1/4); macroscopicamente,
inorgânicos como argilas. A viscosidade alvo para cada preparação o polímero consiste em blocos lineares de um ou outro dos dois
precisa ser definida de forma a manter as partículas em seu estado componentes individuais, com um terceiro tipo de bloco mostrando uma
suspenso pelo maior tempo possível, ou seja, para retardar a estrutura alternada dos dois tipos de resíduos. Esta variedade estrutural
sedimentação. No entanto, isso deve ser equilibrado com a é consequência
421
sua origem natural, diferentes fontes produzindo ácido algínico com dissolver nesta região, afetando assim a estrutura do sistema.
diferentes arranjos de bloqueio, e dá origem a diferentes propriedades Portanto, o nível do surfactante é mantido abaixo do cmc. Os
em solução. O ácido algínico é facilmente ionizado e é comumente surfactantes irão se localizar na superfície da partícula, afetando a
usado como sal de sódio, portanto, neste caso, terá um efeito direto carga da superfície, jo. O efeito global será determinado pela natureza
no comportamento da floculação. Na presença de cátions bivalentes, química do surfactante e pode ser um aumento ou uma diminuição
como o cálcio (Ca2+), o ácido algínico se comportará como um na magnitude da carga, mas mantendo o mesmo sinal (ou seja,
quelante, com um íon Ca2 + sendo ligado a dois resíduos de ácido negativo), ou ainda pode resultar em uma mudança de sinal (ou seja,
ionizado (eCOOH), dando origem a uma estrutura de 'caixa de ovo' a partícula torna-se efetivamente carregada positivamente). Cada
para o polímero e um aumento da viscosidade na solução. Em termos uma dessas mudanças terá um efeito direto no potencial de Stern,
de formulação de suspensão, portanto, a adição de ácido algínico, jd, e um efeito indireto na espessura da camada difusa, resultando
seja como ácido intacto ou como sal de sódio, extrairá íons Ca2 + do na alteração do comportamento de floculação do sistema. Além disso,
ambiente se estiverem presentes na formulação. Os efeitos disso os surfactantes iônicos, como o lauril sulfato de sódio, liberarão íons
serão tanto para alterar o comportamento de floculação das partículas móveis quando dissolvidos e terão um efeito separado na camada
quanto para aumentar a viscosidade do sistema. difusa.
Modificadores de floculação
Tradicionalmente, argilas e gomas eram usadas para engrossar
as suspensões e retardar a sedimentação. As argilas são materiais Nas seções anteriores, destacou-se a necessidade de compreender
inorgânicos insolúveis em água que, quando dispersos em água, o comportamento das partículas em suspensão. A dupla camada
absorvem água em sua estrutura em vez de se dissolverem. Uma elétrica ao redor das partículas individuais terá um efeito significativo
suspensão de argila apresenta alguma estruturação reológica e no comportamento DLVO das partículas que interagem (veja o
retardará a sedimentação de outros materiais suspensos com ela, Capítulo 5), levando à floculação ou defloculação dependendo da
como o fármaco em suspensões farmacêuticas. Em última análise, a extensão relativa das energias atrativas e repulsivas em qualquer
própria argila irá sedimentar, pois está em suspensão e não em distância de separação. Materiais que se depositam na superfície da
solução, como os polímeros já discutidos. Um exemplo de argila é a partícula, como os tensoativos, afetarão o potencial de superfície, jo,
bentonita. A goma arábica é derivada da seiva das árvores de acácia levando a um efeito secundário na espessura da camada difusa,
e quimicamente é composta por uma mistura complexa de sacarídeos alterando o potencial de Stern, jd. Materiais que ionizam em solução,
e glicoproteínas. Uma vez dissolvida em água, a goma arábica forma como conservantes e tampões, levarão a cargas móveis sendo
uma solução razoavelmente viscosa que pode ser usada para retardar levadas para a camada difusa, resultando em um afinamento da
a sedimentação de materiais em suspensão. camada difusa e, geralmente, aumento do comportamento de
Dependendo da fonte, por exemplo, precisamente quais espécies de floculação.
acácia, a composição química será diferente e, portanto, as
capacidades de suspensão serão variáveis. O tragacanto, às vezes Excipientes são adicionados às emulsões de suspensão
conhecido como goma tragacanto, é outra mistura complexa de farmacêutica por várias boas razões científicas, como tamponamento,
polissacarídeos, derivada da seiva de plantas do gênero Astragalus. preservação antimicrobiana e modificação da viscosidade, conforme
Tal como acontece com a goma arábica, é utilizada para aumentar a discutido anteriormente. No entanto, seus efeitos combinados sobre
viscosidade do meio de suspensão e para retardar a sedimentação o comportamento das partículas devem ser compreendidos e quantificados.
das partículas do fármaco. As argilas e gomas são materiais naturais O último excipiente a ser adicionado à formulação da suspensão é o
e estão sujeitos a uma variação muito maior de lote para lote do que modificador de floculação, cuja função é ajustar o estado de
materiais sintéticos ou semissintéticos e, portanto, caíram em desuso floculação das partículas ao pretendido.
como excipientes farmacêuticos, onde o controle rigoroso e a A quantidade de modificador de floculação necessária deve ser
previsibilidade do comportamento físico e/ou químico são um pré- determinada por último, uma vez estabelecidos os níveis e efeitos de
requisito . todos os outros excipientes funcionais. Não adianta, por exemplo,
definir o nível do modificador de floculação para dar um comportamento
de floculação perfeito e então adicionar um buffer ao sistema, que
Agentes umectantes
liberará íons móveis na camada difusa e alterará o status de
Agentes umectantes são usados para melhorar o fluxo do veículo floculação. Os modificadores de floculação são materiais iônicos que
líquido através da superfície da partícula, o que por sua vez aumenta se ionizam uma vez em solução no
a homogeneidade da distribuição das partículas do fármaco por toda meio de suspensão. Normalmente, o cloreto de sódio (NaCl) é usado.
a formulação. Eles fazem isso reduzindo a tensão interfacial entre a O efeito do modificador de floculação nos flóculos
partícula sólida e o meio líquido, conforme discutido anteriormente. O comportamento de ção das partículas depende da força iônica em
Os agentes umectantes são tipicamente surfactantes abaixo de sua solução e, portanto, um sal multivalente (por exemplo, cloreto de
cmc. Acima da cmc, as micelas são formadas com um núcleo cálcio, CaCl2) terá um efeito maior do que um sal monovalente (por
hidrofóbico e o fármaco hidrofóbico começará a exemplo, NaCl).
422
Estabilizadores colóides deve ser consistente em profundidade e ao longo do tempo, atendendo às

especificações predefinidas do produto.
Um estabilizador colóide é um material que impedirá ou retardará a
coalescência de partículas suspensas em um meio e, como tal, abrangerá
qualquer material que atue na superfície da partícula ou na camada difusa.
No entanto, o termo é geralmente entendido como significando tensoativos Considerações de fabricação
que são depositados na superfície da partícula, os quais foram discutidos
anteriormente.
As suspensões são mais difíceis de preparar do que as formulações de
solução. Tanto em pequena escala (composição/preparação extemporânea)
quanto em grande escala industrial, a parte mais importante do processo é o
Considerações de estabilidade estágio de dispersão inicial, no qual o medicamento em pó é misturado ao
veículo carreador. Se isso não for feito adequadamente, as partículas podem
para suspensões
endurecer. A má dispersão inicial também levará a uma rápida coagulação e
sedimentação. As suspensões são volumosas para os fabricantes produzirem.
Considerações gerais de estabilidade química se aplicam a suspensões Eles exigem grandes quantidades de água de qualidade farmacêutica,
como para outras formulações. O medicamento deve permanecer necessitando, na maioria dos casos, de uma planta de processamento de
quimicamente estável durante o prazo de validade pretendido do produto (e água para produzir a água (em uma escala de dispensário, seria usada água
algum tempo deve ser permitido como uma 'margem de erro' depois) e as purificada pré-embalada). O empacotamento da suspensão em recipientes
especificações estarão em vigor para os níveis máximos permitidos de exigirá um funil agitado para minimizar a sedimentação durante o processo de
produtos de degradação especificados (estes serão determinados para cada empacotamento, e o efeito de cisalhamento no bocal de distribuição da
medicamento independentemente, com base em considerações de suspensão precisará ser considerado. Uma consideração com todos os
segurança). Se a via de degradação química do fármaco for determinada, produtos é o custo. O medicamento costuma ser o item mais caro da
então o(s) conservante(s) químico(s) apropriado(s) pode(m) ser adicionado(s) formulação, principalmente para um medicamento investigativo ainda não
à suspensão. licenciado, e isso não será diferente para as suspensões.
Da mesma forma, o efeito da temperatura na estabilidade química da droga
precisa ser estabelecido, para avaliar se quaisquer restrições de temperatura
são necessárias durante o armazenamento ou transporte.
No entanto, a estabilidade física é igualmente importante para as
formulações de pensões suspensivas. Idealmente, a sedimentação deve ser
reduzida ao mínimo, conforme discutido anteriormente, e onde a sedimentação
é permitida ou inevitável, é necessária uma fácil redispersão do sedimento. O
paciente ou cuidador deve ser capaz de redispersar o sedimento apenas por
Resumo
inversão e agitação suave do frasco; a garrafa deve levar uma instrução
apropriada. O padrão de redispersão deve ser estabelecido, com testes em
As suspensões são uma das formulações farmacêuticas mais desafiadoras
intervalos de tempo adequados e sob várias condições de armazenamento, e
que estudantes e formuladores provavelmente encontrarão. O desenvolvimento
usado como medida durante as determinações do prazo de validade. A
bem-sucedido de suspensões depende de um entendimento básico das
avaliação visual da redispersão de sedimentos na agitação é útil, mas pode
interações entre as partículas na suspensão e entre as partículas e outros
fornecer apenas uma indicação geral se há um problema ou não. Uma
ingredientes da formulação.
abordagem mais quantitativa envolve a avaliação da distribuição do tamanho
das partículas e do teor de droga de amostras representativas retiradas do
topo, meio e fundo do recipiente. Idealmente, esses Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/ para
perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de registro.
Bibliografia
Kulshreshtha, KA, Singh, ON, Wall, GM (Eds.), 2009. Schramm, LL, 2014. Emulsões, Espumas, Suspensões e
Suspensões Farmacêuticas: Do Desenvolvimento da Formulação Aerossóis: Microciência e Aplicações, segunda ed. Wiley
à Fabricação. Springer, Nova York. VCH, Weinheim.
Nielloud, F., Marti-Mestres, G. (Eds.), 2000. Farmacêutica Sheskey, PJ, Cook, WG, Cable, CG, 2017. Manual de
Emulsions and Suspensions, segunda ed. Marcel Dekker, Nova Excipientes Farmacêuticos, oitava ed. Pharmaceutical Press,
York. Londres.
423
Perguntas
1. A teoria da dupla camada elétrica descreve: D. Pode ser reduzido aumentando a viscosidade do meio de suspensão.
A. a interação de superfície de dois completamente miscíveis
líquidos E. Pode ser reduzido reduzindo a diferença de densidade entre as
B. a interação superficial de dois materiais sólidos C. a partículas e o meio de suspensão.
interação superficial de um sólido não dissolvido e
Um líquido 6. Quais das seguintes afirmações sobre questões de solubilidade e
D. a interação de superfície de um sólido em dissolução e um dissolução estão corretas?
líquido A. O 'maturação de Ostwald' é uma consequência do fármaco ser mais
E. a interação de superfície de um gás e um material sólido 2. Qual solúvel no meio de suspensão em temperaturas mais baixas do
das seguintes afirmações sobre a popa que em temperaturas mais altas.
camada está/estão correto? B. A redução do tamanho das partículas da droga diminuirá sua taxa
R. Também é conhecida como 'camada difusa'. de dissolução.
B. A carga na superfície da partícula é geralmente positiva C. O amadurecimento de Ostwald pode ser reduzido aumentando a
para medicamentos dispersos em água. solubilidade do fármaco no meio.
C. Consiste predominantemente em tarifas móveis. D. A equação de NoyeseWhitney descreve a solubilidade da droga.
D. Ele se desintegrará e se reformará ao redor da partícula à medida
que a partícula se move. E. A quantidade relativa do fármaco em solução e suspensão na
E. O decaimento da carga da superfície da partícula até a borda da formulação deve permanecer constante durante o prazo de
camada de Stern é linear com a distância. validade pretendido.
3. Qual das seguintes afirmações sobre a camada GouyeChapman está 7. Quais das seguintes afirmações sobre excipientes comumente usados
correta? em suspensões farmacêuticas estão corretas?
R. A adição de materiais iônicos ao sistema não terá nenhum efeito
sobre ele. A. O lauril sulfato de sódio pode ser usado como agente umectante.
B. Ele irá cisalhar conforme a partícula se move. B. A carboximetilcelulose de sódio não terá efeito sobre o
C. O parâmetro de comprimento DebyeeHückel ajudará a descrever a comportamento de floculação da suspensão.
espessura da camada GouyeChapman. C. Os conservantes geralmente estarão localizados na partícula
D. O decaimento de carga na camada GouyeChapman é superfície.
exponencial com a distância. D. O tragacanto pode ser usado como surfactante.

E. O potencial zeta descreve o potencial no E. Dextrose afetará a camada difusa ao redor do
plano de cisalhamento. partícula.
4. Qual das seguintes afirmações sobre as consequências da teoria 8. Quais das seguintes afirmações sobre o comportamento de floculação
DerjaguineLandaueVerweye Overbeek (DLVO) para suspensões de suspensões farmacêuticas estão incorretas?
farmacêuticas é(são) correta(s)?
A. Um sistema floculado frouxamente é geralmente considerado o
A. As partículas na zona de 'mínimo primário' se agregarão vagamente. mais apropriado para sistemas farmacêuticos.
B. As partículas na zona de 'máximo primário' são floculadas. B. Os sistemas desfloculados sedimentam lenta mas irreversivelmente.
C. Partículas na zona de 'mínimo secundário' coagularão C. Os sistemas floculados sedimentam rapidamente, mas são
irreversivelmente. facilmente redispersos.
D. Na zona de 'máximo primário', VT é positivo. D. Os sistemas floculados contêm algum meio de suspensão na
E. Na zona de 'mínimo secundário', a energia cinética das partículas estrutura do flóculo.
domina seu comportamento de sedimentação. E. Os sistemas defloculados são a forma de suspensão fisicamente
mais estável.
5. Qual das seguintes afirmações sobre a sedimentação de partículas em 9. Quais das afirmações referentes à fabricação e teste de suspensões
suspensão é(são) correta(s)? farmacêuticas estão corretas?
A. É descrito pela equação de Stokese-Einstein.
B. É a principal causa de movimento para partículas com menos de 1 A. As suspensões podem ser filtradas se forem necessárias
mm de diâmetro. estéril.
C. Pode ser reduzido reduzindo o tamanho das partículas.
423.e1
B. Qualquer mudança na distribuição do tamanho das partículas no E. O padrão de redispersão após a sedimentação não tem efeito
armazenamento deve ser quantificada. sobre a dose administrada ao paciente. Esta página foi
C. A aglomeração inicial da droga durante a fabricação pode ser deixada intencionalmente em branco
facilmente superada.
D. As suspensões podem ser autoclavadas se forem necessárias
ser estéril.
423. e2
Capítulo | 27 |
Emulsões e cremes
Gillian M. Eccleston
CONTEÚDO DO CAPÍTULO Emulsões multifásicas 450

Introdução 425 Estabilidade da nanoemulsão 450
Nomenclatura da emulsão 425 Teste de estabilidade 450
Emulsões coloidais e nanoemulsões 426 Avaliação da estabilidade da emulsão 450
Microemulsões e nanoemulsões 426 Bibliografia 452
Formação de emulsão 426
Emulsões em farmácia 427 PONTOS CHAVE
Desenvolvimento de emulsões farmacêuticas 428
• Emulsões são dispersões de pelo menos dois imiscíveis
Teoria da emulsão relacionada a produtos farmacêuticos
líquidos (ou parcialmente miscíveis). Óleo em água (o/a)
emulsões e cremes 428
emulsões contêm gotículas de óleo dispersas em água, e
Formulação de emulsões farmacêuticas 428
as emulsões de água em óleo (a/o) contêm gotículas de água
Seleção da fase oleosa 428
disperso em óleo.
Seleção do agente emulsificante (emulsificante) 430 • Embora as emulsões possam ser formuladas para praticamente todos
Outros excipientes 430 as principais vias de administração, a maioria comercial
Agentes emulsificantes (emulsificantes) 430 os produtos são para a via intravenosa (emulsões o/a)
430 ou via tópica (emulsões o/a e a/o) de
Função dos agentes emulsificantes
administração.
Tipo de emulsão 431
• Emulsões estruturadas e semissólidas para dermatologia
Classificação de agentes emulsificantes 431
uso (loções e cremes) são a maior classe de
Materiais macromoleculares naturais 434 emulsões usadas clinicamente.
Seleção de emulsificante 435 • Emulsões o/a intravenosas estéreis são usadas em
cremes 437 nutrição como fonte de calorias e ácidos graxos essenciais,
Formulação de cremes aquosos 438 e como transportadores para drogas de solubilidade aquosa limitada,
Microestrutura de cremes 440 incluindo diazepam, propofol e vitamina K.
• As emulsões são termodinamicamente instáveis e
Fabricação e processamento de emulsões e
tentativa de retornar às fases separadas de óleo e água
cremes 443
(ou seja, crack) pelos processos de coalescência ou Ostwald
Emulsões fluidas 443
amadurecimento (óleos parcialmente miscíveis), a menos que sejam
Várias emulsões 444 estabilizado cineticamente pela adição de emulsificantes.
cremes 445 • A escolha de óleo e emulsificante em produtos farmacêuticos
Propriedades da emulsão 445 emulsões é severamente limitada pela toxicidade e/ou
445 irritação. Os tensoativos sintéticos iônicos ou não iônicos são
Identificação do tipo de emulsão
447 usado em baixa concentração em emulsões dermatológicas,
Estabilidade da emulsão
enquanto as emulsões o/a parenterais contêm principalmente
Definição de estabilidade 447
óleos vegetais estabilizados por lecitina.
instabilidade química 447
• Emulsificantes conferem estabilidade cinética a emulsões diluídas por
Instabilidade física 447 a formação de um filme interfacial na água do petróleo
Estabilização pelo uso de emulsificantes mistos 449 interface que aumenta a repulsão de gotículas por
424
Capítulo Emulsões
Emulsões e cremeseCapítulo
cremes | 27 |
a introdução de forças repulsivas eletrostáticas (emulsificantes Introdução

iônicos) ou forças repulsivas de hidratação (emulsificantes não
iônicos). O filme interfacial também fornece uma barreira mecânica
para evitar a coalescência se as gotículas colidirem. Uma emulsão é uma dispersão de dois líquidos imiscíveis (ou
parcialmente miscíveis), um dos quais é distribuído uniformemente
• Misturas de emulsificantes geralmente fornecem emulsões com maior na forma de gotículas finas (a fase dispersa) ao longo do outro (a
estabilidade do que aquelas obtidas com emulsificantes individuais, fase contínua). Os líquidos imiscíveis são por convenção descritos
pois formam filmes interfaciais mais rígidos e compactados. • As
como 'óleo' e 'água', pois invariavelmente um líquido é apolar (por
misturas de surfactantes não iônicos podem ser selecionadas com
exemplo, um óleo, cera ou lipídio) e o outro é polar (por exemplo,
base no sistema de equilíbrio hidrofilélipófilo (HLB). Cada óleo tem um
água ou solução aquosa). Por simplicidade e consistência, os
HLB necessário. Misturas de tensoativos de alto e baixo HLB com
termos 'óleo' e 'água' são usados neste contexto ao longo deste
composições calculadas para fornecer o HLB necessário são
capítulo.
testadas para descobrir qual mistura forma a emulsão mais estável.
As emulsões de óleo em água (o/a) contêm gotículas de óleo
Emulsões estáveis estarão muitos graus abaixo de suas
temperaturas de inversão de fase. • Muitas emulsões contêm dispersas em água, e as emulsões de água em óleo (a/o) contêm
emulsificantes mistos em excesso da quantidade necessária para gotículas de água dispersas em óleo (Fig. 27.1). Emulsões múltiplas
formar um filme interfacial. também podem ser formadas a partir de óleo e água pela
reemulsificação de uma emulsão existente para formar duas fases
dispersas. Por exemplo, emulsões múltiplas podem ser descritas
O emulsificante em excesso interage com a água na interface da como emulsões óleo-em-água-em-óleo (o/a/o). Estas são emulsões
gota de óleo ou na fase contínua em massa para formar fases o/a que são posteriormente dispersas em um óleo contínuo. Por
cristalinas líquidas lamelares específicas (lecitina) ou fases de outro lado, emulsões múltiplas do tipo água-em-óleo-em-água (a/o/
rede de gel cristalino (cera emulsificante). • A teoria da rede de a) podem ser preparadas por emulsificação adicional de emulsão a/
gel de estabilidade de emulsão estabeleceu que a estrutura semi- o em água (Fig. 27.2).
sólida e a estabilidade de cremes o/a são dominadas pelas propriedades Os diâmetros das gotas variam enormemente em emulsões
de inchamento de uma fase de rede de gel acristalina formada farmacêuticas, mas geralmente cobrem a faixa de 0,1 mm (100 nm)
quando o emulsificante misturado, em excesso da quantidade a 25 mm. A aparência visual de uma emulsão reflete a influência do
necessária para formar um filme interfacial na interface óleo-água, tamanho da gota na dispersão da luz e varia de transparente ou
interage com a fase contínua da água. As redes de gel imobilizam translúcida para emulsões compostas de pequenas gotas
gotículas dentro de sua estrutura, evitando assim a floculação e
nanométricas (menores que w200 nm) a branco leitoso e opaco
coalescência.
para emulsões contendo gotas maiores coloidais e visíveis.
• Os cremes aquosos são compostos de quatro fases: fase oleosa

dispersa estabilizada por um filme monomolecular misto, fase gel a- Nomenclatura da emulsão
cristalina composta por bicamadas de surfactante e álcool
separadas por camadas de água fixa interlamelar, hidratos a- É necessário gastar um pouco de tempo aqui considerando a
cristalinos que apresentam inchamento limitado em água, e água nomenclatura das emulsões, pois infelizmente há confusão na
livre de fase contínua a granel. literatura farmacêutica e as definições podem variar.
Fase contínua
ou externa
Fase
dispersa ou interna
Fig. 27.1 Uma emulsão de óleo em água (esquerda) e uma emulsão de água em óleo (direita). A área colorida representa o óleo.
425
o/s/o
Emulsão
uau
Emulsão
Fig. 27.2 Uma emulsão múltipla água-em-óleo-em-água (a/o/a) e uma emulsão de óleo em água-em óleo (o/a/o). A área colorida representa
o óleo.
A classificação das emulsões é geralmente baseada no tamanho Microemulsões e nanoemulsões

das gotas, pois isso influencia a aparência, a estabilidade e as
O uso intercambiável dos termos microemulsão e nanoemulsão
propriedades clínicas da emulsão. Nos primeiros trabalhos, a
também é um grave erro perpetuado na literatura farmacêutica,
maioria das emulsões continha gotículas com diâmetros maiores
causando mais confusão e relatórios imprecisos. Embora ambas as
que 1 mm (w1e25 mm). Essas emulsões são brancas e opacas
microemulsões e nanoemulsões sejam claras e transparentes, elas
(devido à intensa dispersão da luz) e as gotículas de fase dispersa
são estruturalmente bastante diferentes. As nanoemulsões são
são visíveis microscopicamente usando um microscópio de luz de
laboratório. Essas emulsões convencionais também são descritas dispersões termodinamicamente instáveis de óleo e água que
contêm pequenas gotículas individuais com menos de 200 nm de
como emulsões grossas ou macroemulsões. A confusão surge com
diâmetro. Em contraste, as chamadas microemulsões não são
a terminologia usada para emulsões contendo gotículas
emulsões. Eles são sistemas monofásicos termodinamicamente
submicroscópicas de tamanho coloidal que não são visíveis ao
microscópio de luz, pois têm menos de 1 mm de diâmetro. estáveis que se formam espontaneamente sem entrada de energia
e possuem várias microestruturas diferentes, dependendo da
natureza e concentração dos componentes (consulte também o
Emulsões coloidais e nanoemulsões Capítulo 5).
Formação de emulsão
De acordo com a convenção para materiais em nanoescala, as
nanoemulsões não dispersam a luz e são definidas na literatura Quando dois líquidos imiscíveis são colocados juntos em um
mais ampla como emulsões transparentes ou translúcidas.
recipiente, eles formam camadas distintas com uma área mínima
com tamanhos de gotículas tipicamente menores que w200 nm de contato (área interfacial) entre os dois líquidos. Neste estado, a
(w50 nme200 nm). As nanoemulsões têm propriedades de emulsão energia livre de superfície, G, é mínima. Na mistura ou agitação
únicas devido aos pequenos tamanhos de gotículas coloidais que mecânica (ou seja, entrada de energia), ambos os líquidos formarão
proporcionam possibilidades clínicas interessantes. Infelizmente, a gotículas de vários tamanhos, aumentando assim a área interfacial
confusão surge porque parte da literatura farmacêutica redefiniu o entre os líquidos, com um aumento correspondente na energia livre
termo nanoemulsão para descrever todas as emulsões coloidais
de superfície do sistema. As emulsões são, portanto,
contendo gotículas submicroscópicas com menos de 1 mm de termodinamicamente instáveis.
diâmetro (ou seja, menos de 1000 nm). Esta definição que inclui
emulsões brancas leitosas contendo grandes gotas logo abaixo da O aumento na energia livre de superfície DG causado pela
região microscopicamente visível é incorreta e confusa. formação de gotículas e o aumento correspondente na área de
superfície DA é dado na Eq. 27.1:
Neste capítulo, emulsões brancas leitosas contendo gotículas
DG ¼ gDA (27.1)
submicroscópicas menores que 1 mm (w200 nme1 mm) serão
descritas como emulsões coloidais, ultrafinas ou submicrômetros, onde g é a tensão superficial (ou interfacial).
enquanto o termo nanoemulsão será reservado para emulsões Para reduzir esta energia livre de superfície, as gotículas
transparentes contendo gotículas com diâmetros menores que assumem uma forma esférica; isto dá uma área de superfície
aproximadamente 200nm. mínima por unidade de volume. Em contato, as gotículas irão coalescer
426
Emulsões e cremes Capítulo | 27 |
(fundir e recombinar) para formar gotículas maiores na tentativa de A absorção também é geralmente mais rápida e completa do que
reduzir a área interfacial total (e, portanto, a energia total da nas formas de suspensão ou comprimido, porque o fármaco em
superfície, conforme indicado pela Eq. 27.1). emulsões orais já está solubilizado no óleo, eliminando assim a
Assim, a emulsificação pode ser considerada o resultado de dois etapa de dissolução anterior à absorção.
processos concorrentes que ocorrem simultaneamente. O primeiro A administração oral de drogas usando emulsões pode ser
processo requer a entrada de energia para romper os líquidos a imprevisível porque as emulsões podem se tornar instáveis no
granel e formar gotículas finas, aumentando assim a energia livre do ambiente de baixo pH do estômago. Concentrados de emulsão,
sistema. O segundo processo, que envolve a coalescência de descritos como sistemas de liberação de drogas autoemulsificantes,
gotículas, ocorre espontaneamente para reduzir a área interfacial e estão disponíveis comercialmente para minimizar a instabilidade.
minimizar a energia livre. Se a agitação cessar completamente, a Os sistemas de liberação de drogas autoemulsificantes (SEDDS)
coalescência continuará até que a separação de fase completa seja são compostos pela droga, óleo(s), surfactantes e, às vezes, co-
obtida, o estado de energia livre mínima. solventes. Eles não são emulsões em si, mas formam uma emulsão
com leve agitação no ambiente aquoso do estômago (ver Capítulo
Quando as fases de óleo e água são líquidos parcialmente 36).
miscíveis, o crescimento de gotículas com eventual separação de As emulsões lipídicas o/a estéreis intravenosas são usadas
fases pode ocorrer por amadurecimento de Ostwald em vez de clinicamente como fonte de calorias e ácidos graxos essenciais para
coalescência. O amadurecimento de Ostwald é um processo pacientes debilitados. Essas emulsões (por exemplo, Intralipid)
irreversível que envolve o crescimento de gotas grandes em também são usadas como carreadores de drogas intravenosas para
detrimento de gotas menores; é considerado mais adiante neste drogas de solubilidade limitada em água; produtos comercializados
capítulo na seção intitulada 'Estabilidade da emulsão'. O estão disponíveis para medicamentos como diazepam (Diazemuls),
amadurecimento de Ostwald não requer nenhum contato entre as propofol (Diprivan) e vitamina K1 (Phytonadione Injectable Emulsion USP).
gotas e é um importante mecanismo de instabilidade em emulsões farmacêuticas submicrométricas.
As vantagens de tais emulsões intravenosas sobre as formulações
Como as emulsões são termodinamicamente instáveis, elas de solução (nas quais o fármaco é solubilizado por vários co-
reverterão para fases contínuas separadas de óleo e água, a menos solventes e/ou surfactantes e/ou controle de pH) incluem maior
que sejam cineticamente estabilizadas pela adição de agentes carga útil do fármaco, menor toxicidade, menos dor na injeção e
emulsificantes (consulte as seções intituladas 'Agentes emulsificantes proteção de fármacos lábeis pela ambiente oleoso.
(emulsificantes)' e 'Estabilidade da emulsão').
Emulsões que incorporam agentes de contraste (óleos iodados,
óleos de perfluorocarbono bromados) são usadas em diagnóstico
por imagem, incluindo exames de raios-X de órgãos do corpo,
Emulsões em farmácia tomografia computadorizada e ressonância magnética.

As emulsões A/O administradas pelas vias subcutânea ou
intramuscular como vacinas são usadas para prolongar a entrega
As emulsões podem ser formuladas para praticamente todas as de antígenos solúveis em água e, assim, fornecer uma imunidade
principais vias de administração, embora a maioria dos produtos mais duradoura. O antígeno ou droga deve primeiro se difundir das
comerciais sejam desenvolvidos para as vias oral, parenteral e gotículas aquosas através da fase externa oleosa antes de atingir
tópica. As emulsões orais e intravenosas são quase exclusivas os tecidos. Essas emulsões às vezes são difíceis de injetar devido
sivamente do tipo o/a, enquanto as emulsões dermatológicas e as à alta viscosidade da fase contínua oleosa. Emulsões múltiplas w/o/
emulsões para injeção subcutânea ou intramuscular também podem w, que são menos viscosas, também foram investigadas para a
ser formuladas como emulsões a/o. liberação prolongada de drogas e vacinas incorporadas na fase
As emulsões medicinais de água/água para administração oral aquosa mais interna (ver Capítulo 38).
têm uma longa tradição de uso para fornecer óleos medicinais para
o tratamento local da constipação (por exemplo, óleo mineral, óleo As emulsões dermatológicas são a maior classe de emulsões
de rícino) e como suplementos alimentares orais (por exemplo, usadas em farmácia e variam em consistência de fluidos estruturados
óleos de fígado de peixe e óleos vegetais) de uma forma mais (loções, linimentos) a semi-sólidos (cremes). Ambas as emulsões o/
saborosa e forma aceitável. O sabor desagradável do óleo é a e a/o são amplamente utilizadas como veículos para liberar drogas
mascarado pela fase aquosa e qualquer odor é suprimido quando na pele e por suas propriedades terapêuticas. A aceitação do
administrado como fase interna de uma emulsão o/a. paciente de tais formulações é baseada em atributos sensoriais
As emulsões O/A contendo óleos vegetais também são utilizadas como aparência, textura e 'sensação de pele'. As emulsões a/o
para a administração oral de fármacos e vitaminas de baixa tendem a ser gordurosas e, embora isso transmita uma maior
solubilidade aquosa. A absorção intestinal é geralmente aumentada sensação de riqueza, as emulsões a/o não se misturam bem com
quando uma solução oleosa de um fármaco é apresentada na forma exsudatos aquosos de feridas e também são, às vezes, difíceis de
de pequenas gotículas de óleo submicrômetro, devido à maior área remover da pele. No entanto, hidratam a pele por oclusão, uma
interfacial disponível para contato no local de absorção. importante
427
fator de permeação de drogas. Em contraste, loções e cremes o/w mantendo a estabilidade da emulsão. As emulsões instáveis são
se misturam facilmente com exsudatos de tecido e são mais desagradáveis, fornecem perfis de liberação de drogas imprevisíveis
facilmente removidos por lavagem. e podem ser tóxicas; por exemplo, aumentos de tamanho de gotículas
As emulsões dermatológicas (ver Capítulo 43) facilitam a em emulsões parenterais podem causar trombose após a injeção.
permeação do fármaco para dentro e através da pele por oclusão, O interesse comercial atual concentra-se principalmente em emulsões
pela incorporação de componentes que melhoram a penetração e/ou lipídicas para entrega local ou intravenosa e combina a nanociência
por evaporação na superfície da pele. Como a maioria dos cremes o/ com o direcionamento e entrega de drogas seletivas para células.
w são aplicados e esfregados na pele como um filme fino, o sistema
de administração do medicamento não é a emulsão a granel, mas
sim um filme dinâmico de evaporação no qual o ambiente de
dissolução e o ambiente de partição se alteram conforme as
Teoria da emulsão relacionada
concentrações relativas dos voláteis. ingredientes mudam. A rápida a emulsões farmacêuticas e
evaporação pode temporariamente supersaturar o filme, aumentando cremes
a atividade termodinâmica e a permeação do fármaco.
As teorias clássicas de emulsificação para emulsões de óleo e água
Embora as emulsões e cremes dermatológicos sejam sistemas
de duas fases simples baseadas em interações de gotículas e filmes
bifásicos, sistemas monofásicos, incluindo pomadas e géis, também interfaciais são consideradas no Capítulo 5. sistemas.
estão disponíveis para aplicação tópica. Estes são descritos no
Capítulo 43.
As nanoemulsões são relativamente estáveis fisicamente, pois
as gotículas não colidem com tanta frequência quanto em emulsões
São mais frequentemente emulsões multifásicas complexas contendo
comuns e seus pequenos tamanhos de gotículas permitem que
fases (por exemplo, líquido cristalino) adicionais a óleo e água. Uma
penetrem profundamente nos tecidos através de finos capilares.
teoria unificada de emulsificação não pode ser aplicada
Assim, tais emulsões foram investigadas extensivamente como
quantitativamente a tais emulsões multifásicas, que variam em
carreadores de drogas e por sua capacidade de atingir locais
consistência de fluidos móveis ou estruturados a semissólidos macios
específicos do corpo, incluindo o fígado e o cérebro. As propriedades
ou rígidos, embora agora sejam melhor compreendidos
de superfície das emulsões podem ser modificadas pelo controle da
qualitativamente (veja mais adiante).
natureza carregada do filme interfacial ou pela incorporação de
dispositivos de retorno no filme para atingir tecidos e órgãos
específicos após a injeção.
Gotículas carregadas negativamente são removidas mais Formulação de emulsões
rapidamente do sangue do que as neutras ou carregadas positivamente. farmacêuticas
As nanoemulsões lipídicas modificadas com apolipoproteína E visam
especificamente as células parenquimatosas do fígado, e as
emulsões catiônicas complexadas com DNA plasmidial mostram-se Ao formular uma emulsão farmacêutica, a escolha do óleo,
promissoras na entrega de genes. emulsificante e tipo de emulsão (o/a, a/o ou emulsão múltipla)
Nanoemulsões carregadas positivamente (catiônicas) também dependerá da via de administração e seu uso clínico final. O
demonstraram aumentar a permeação cutânea de drogas antifúngicas formulador deve otimizar as condições de processamento, pois estas
pouco solúveis e ceramidas devido à sua interação com as células controlam as distribuições do tamanho das gotículas e as propriedades
epiteliais da pele carregadas negativamente. As formulações sem reológicas, que por sua vez influenciam a estabilidade da emulsão e
nanoemulsão estão sob investigação na quimioterapia do câncer a resposta terapêutica. A toxicidade potencial de todos os excipientes,
para prolongar a liberação do fármaco após injeção intramuscular ou seu custo e possíveis incompatibilidades químicas na formulação
intratumoral e como meio de aumentar o transporte de agentes final também devem ser identificados. Às vezes é difícil isolar esses
anticancerígenos através do sistema linfático. efeitos em emulsões práticas, pois cada um é dependente e
influenciado pelo outro. Assim, a seleção de ingredientes é feita
muitas vezes por tentativa e erro e depende da experiência do
Desenvolvimento de emulsões formulador.
farmacêuticas
Embora as emulsões tenham muitas vantagens distintas sobre outras
formas de dosagem, muitas vezes aumentando a biodisponibilidade
Seleção da fase oleosa
e reduzindo os efeitos adversos, existem relativamente poucas O óleo utilizado na preparação de emulsões farmacêuticas pode ser
emulsões orais ou parenterais comerciais disponíveis. Esta falta o próprio medicamento ou pode funcionar como carreador de um
comparativa de uso deve-se aos problemas fundamentais de fármaco lipossolúvel. A seleção do óleo
428
fase dependerá de muitos fatores, incluindo o equilibrado em relação à sua eficácia, é muito tóxico para ser incorporado
propriedades físicas da emulsão, a miscibilidade do em emulsões intravenosas. Uma gama de purificados
óleo e fases aquosas, a solubilidade do fármaco (se presente) no óleo e óleos vegetais têm sido usados ao longo de muitos anos em lipídios
a consistência desejada do produto final. emulsões para nutrição parenteral e como veículos intravenosos para
emulsão. Alguns óleos, em particular óleos insaturados de drogas de solubilidade aquosa limitada.
origem vegetal, são passíveis de auto-oxidação e Os óleos vegetais purificados usados em produtos parenterais
tornam-se rançosos e, portanto, antioxidantes ou conservantes devem compreendem misturas de triglicerídeos de cadeia longa (LCTs) contendo
ser incorporado na emulsão para inibir este processo de degradação. frações de ácidos graxos saturados e insaturados C12eC18 , principalmente
ácidos oleico, linoleico, palmítico e esteárico.
Para emulsões aplicadas externamente, óleos à base de Embora um grande número de óleos vegetais tenha sido
hidrocarbonetos são amplamente utilizados. Parafina líquida, isolada ou investigados como possíveis óleos estáveis e não tóxicos para uso em
combinado com parafina mole ou dura, é usado em inúmeras emulsões, a maioria dos produtos comerciais contém soja ou
loções e cremes dermatológicos, tanto como veículo para óleos de cártamo devido ao seu alto teor de óleos essenciais
droga e pelas características oclusivas e sensoriais ácido graxo ácido linoleico. Triglicerídeos de cadeia média (MCTs),
transmitida quando a emulsão é espalhada na pele. Óleo de turpentina, que contêm porções de ácidos graxos mais curtas (aproximadamente
benzoato de benzila e vários óleos de silicone são C6eC10), são obtidos pela reesterificação de frações de ácidos graxos
exemplos de outros óleos aplicados externamente que são formulados de óleo de coco (principalmente cáprico e caprílico
como emulsões. ácidos) com glicerol. Estes fornecem uma disponibilidade mais rápida
Em emulsões orais, os óleos medicinais mais utilizados fonte de energia, além de potencializar o poder solubilizante
são o óleo de rícino e a parafina líquida, que não são biodegradáveis e capacidade para drogas lipossolúveis, incluindo a ciclosporina.
proporcionam efeito laxante local no Misturas contendo triglicerídeos de cadeia longa e média foram
trato gastrointestinal, óleos de fígado de peixe (por exemplo, bacalhau ou alabote adotadas em algumas preparações comerciais (Tabela 27.1). Triglicerídeos
óleos de fígado) que são ricos em vitaminas A e D ou vários estruturados,
óleos fixos de origem vegetal (por exemplo, óleo de amendoim) como formado pela modificação do óleo enzimaticamente para produzir 1,3-
triglicerídeos específicos com uma mistura de
suplementos nutricionais. Os óleos vegetais também são usados como medicamentos
transportadores, pois são prontamente absorvidos no trato gastrointestinal. ácidos graxos de cadeia média dentro da mesma molécula são
trato. A fase oleosa raramente é inerte, pois pode ter um sob investigação como possíveis alternativas ao tratamento físico
impacto na biodisponibilidade por sua influência na misturas de LCTs e MCTs.
tempo de esvaziamento. Perfluoroquímicos emulsionados também são considerados
A escolha do óleo é severamente limitada em emulsões para aceitáveis para uso intravenoso, desde que sejam
administração parenteral, pois muitos são inerentemente tóxicos. excretado de forma relativamente rápida. Um grande problema na
Embora o óleo mineral purificado seja usado em alguns depósitos sem formulação das primeiras emulsões de perfluorocarbono como sangue
preparações para injeção intramuscular, onde sua potencial toxicidade substitutos foi que os óleos que formaram os mais estáveis
(por exemplo, formação de abscesso no local da injeção) é as emulsões não foram eliminadas rapidamente do corpo.
Tabela 27.1 Emulsões lipídicas comerciais selecionadas para nutrição parenteral
Nome comercial Fase de óleo Emulsionante Outros componentes
Intralipid (Fresenius Soja (10%, 20% e 30%) Fosfolipídios de ovo purificados Glicerol (2,2%), fosfato
Tal como) (1,2%) (1,5 mmol)
Omegaven (Fresenius Óleos de peixe refinados (10%) Fosfatídeos de ovo (1,2%) Glicerol (2,5%)
Tal como)
ClinOleico 20% (Baxter) Azeitona e soja purificadas (20%) Fosfatídeos de ovo (1,2%) Glicerol (2,25%)
Lipofundina MCT/LCT 1 : 1 soja e MCT (10% e Lecitina de ovo (0,75% e Glicerol (2,5%)
(Braun) 20%) 1,2%)
LCT, triglicerídeo de cadeia longa; MCT, triglicerídeo de cadeia média.
429
Seleção do agente emulsificante Antioxidantes e umectantes

(emulsionante) Antioxidantes são adicionados a algumas emulsões para evitar a
Os emulsificantes são usados para controlar a estabilidade da deterioração oxidativa do óleo, emulsificante ou do próprio
emulsão durante um prazo de validade que pode variar de dias para medicamento durante o armazenamento. Tal deterioração confere
emulsões preparadas extemporaneamente a meses ou anos para um odor e sabor rançosos e desagradáveis. Alguns óleos são
preparações comerciais. Na prática, geralmente são usadas fornecidos contendo antioxidantes adequados. Os antioxidantes
combinações de emulsificantes em vez de agentes únicos. A escolha comumente usados em farmácia incluem hidroxianisol butilado
do emulsificante depende do tipo de emulsão a ser preparada, (BHA) e hidroxitolueno butilado (BHT) em concentrações de até
toxicidade do emulsificante (ou irritação se aplicado na pele) e custo 0,2%, e os galatos de alquila, que são eficazes em concentrações
potencial e disponibilidade. O uso clínico final da emulsão também muito baixas (0,001% a 0,1%). O a-tocoferol é adicionado a algumas
é uma consideração importante, pois os emulsificantes controlam o emulsões lipídicas comerciais para prevenir a peroxidação de ácidos
destino in vivo das emulsões por sua influência na distribuição do graxos insaturados.
tamanho das gotículas e nas propriedades de carga e superfície Umectantes, como propilenoglicol, glicerol e sorbitol em
das gotículas individuais. concentrações de até 5%, são frequentemente adicionados a
A funcionalidade e os tipos de agente emulsificante são de tal preparações dermatológicas para reduzir a evaporação da água da
importância para as propriedades da emulsão que os emulsificantes emulsão durante o armazenamento e uso.
são considerados em uma seção separada intitulada 'Agentes No entanto, altas concentrações também podem remover a umidade
emulsificantes (emulsificantes)'. da pele, causando ressecamento.
Outros excipientes
Agentes emulsificantes (emulsificantes)
Conservantes
A fase aquosa contínua de uma emulsão o/a pode produzir
Função dos agentes emulsificantes A função
condições ideais para o crescimento de bactérias e fungos. As
fontes potenciais de contaminação podem ser da água utilizada, de um agente emulsificante (emulsificante) é manter o
das matérias-primas (especialmente se forem produtos naturais), estado de dispersão da emulsão por um longo período
dos equipamentos de fabricação e embalagem ou introduzidos pelo de tempo após o término da agitação, ou seja, conferir
paciente durante o uso. estabilidade cinética à emulsão. As gotículas dispersas
Tal contaminação, que pode constituir um perigo para a saúde, não retêm seu caráter inicial porque a emulsão se torna
também pode afetar as propriedades físico-químicas da formulação, termodinamicamente estável (pois a energia livre ainda é
causando alterações de cor, odor ou pH e até mesmo separação alta), mas sim porque os emulsificantes adicionados
de fases. As emulsões a/o são menos suscetíveis a tal contaminação inibem ou retardam os processos de coalescência e
porque a fase aquosa é essencialmente envolvida e protegida pelo amadurecimento de Ostwald (descritos posteriormente).
óleo. Emulsificantes geralmente conferem estabilidade dependente
Um conservante ideal deve apresentar um amplo espectro de do tempo pela formação de uma barreira mecânica ou eletrostática no
atividade contra bactérias e fungos; também deve estar livre de interface de gotículas (um filme interfacial) ou na fase externa (uma
atividade tóxica, irritante ou sensibilizante (ver Capítulo 52). barreira reológica). A formação de filmes interfaciais por adsorção
As emulsões de gordura injetáveis de grande volume não contêm do emulsificante na interface óleo-água é discutida no Capítulo 5.
conservantes e a esterilização é obtida por autoclavagem sem
conservante. Fenoxietanol, ácido benzóico e os p-hidroxibenzoatos O filme interfacial pode aumentar a repulsão de gotículas pela
são usados como conservantes em emulsões orais e tópicas. O introdução de forças repulsivas eletrostáticas ou estéricas para
conservante fará a partição entre as fases oleosa e aquosa, com a neutralizar as forças de atração de van der Waals. As repulsões
fase oleosa atuando como um reservatório. O pH aquoso é um fator eletrostáticas são importantes em emulsões o/a estabilizadas por
adicional a ser considerado, pois uma concentração suficiente da emulsificantes iônicos, enquanto as forças repulsivas estéricas, que
forma não ionizada deve estar presente para garantir a preservação surgem quando as cadeias poliméricas hidratadas se aproximam
adequada. Podem ocorrer problemas de compatibilidade entre umas das outras, dominam com emulsificantes não iônicos e em
emulsificantes e conservantes (por exemplo, emulsificantes de emulsões a/o. O filme interfacial também pode fornecer uma barreira
surfactantes não iônicos de polioxietileno e conservantes fenólicos), mecânica para evitar a coalescência de gotículas, particularmente
destruindo não apenas sua atividade microbiana,
propriedades mas também do
de emulsificação as se for compacta e elástica.
surfactante. Geralmente, misturas de emulsificantes fornecem filmes interfaciais
mais fortes. Emulsificantes surfactantes diminuem a interface
430
tensão entre o óleo e a água. Embora isso facilite a formação de na sua estabilização. Na prática, as emulsões farmacêuticas
gotículas durante a emulsificação e reduza a tendência geralmente contêm 10% a 30% de fase dispersa.
termodinâmica para coalescência, a redução da tensão interfacial
não é um fator importante na manutenção da estabilidade a longo
prazo.
Classificação de agentes emulsificantes
Os filmes interfaciais não têm o papel dominante na Os agentes emulsificantes podem ser classificados em dois
manutenção da estabilidade em muitas emulsões práticas nas grupos: (1) agentes tensoativos sintéticos ou semissintéticos e
quais a fase externa é espessada pelo emulsificante, ou seja, nas polímeros e (2) materiais naturais e seus derivados. Exemplos de
quais o emulsificante aumenta significativamente a consistência agentes emulsionantes farmacêuticos típicos são mostrados nas
da fase contínua. Nestes, a fase contínua estruturada forma uma Tabelas 27.2 e 27.3.
barreira reológica que impede o movimento e, portanto, a
aproximação das gotículas. Os emulsificantes que engrossam a
Agentes tensoativos e polímeros Os tensoativos
fase externa, mas não formam um filme interfacial, são descritos
como emulsificantes auxiliares, coemulsificantes ou intensificadores (abreviados como tensoativos) são ainda classificados como
de viscosidade. iônicos (ou seja, aniônicos ou catiônicos) ou não iônicos de
Muitos emulsificantes mistos farmaceuticamente importantes, acordo com suas características de dissociação. A maioria são
incluindo a lecitina e as ceras emulsificantes, formam filmes misturas de homólogos de cadeia longa com comprimentos de
interfaciais em baixa concentração e também estruturam a fase cadeia de hidrocarbonetos entre 12 e 18 átomos de carbono com
externa em concentrações mais altas pela formação de fases um grupo de cabeça hidrofílico. Seu poder emulsificante é
cristalinas líquidas lamelares adicionais (com lecitinas) ou fases influenciado por variações de lote na composição homóloga, com
de rede de gel cristalino (com emulsões). ceras de fritura). surfactantes homólogos puros provando ser emulsificantes muito
fracos.
Há um grande número de surfactantes sintéticos disponíveis
comercialmente, e eles formam de longe o maior grupo de
Tipo de emulsão emulsificantes estudados na literatura científica geral. Infelizmente,
O tipo de emulsão que se forma (seja o/a ou a/o ou emulsão a maioria dos surfactantes sintéticos são tóxicos (muitos são
múltipla) e a distribuição do tamanho da gota dependem de vários hemolíticos) e irritantes para a pele e as membranas mucosas do
fatores inter-relacionados, incluindo o método de preparação trato gastrointestinal. Em geral, os surfactantes catiônicos são os
(entrada de energia), os volumes relativos do óleo e da água mais tóxicos e irritantes e os surfactantes não iônicos os menos
fases e a natureza química do agente emulsificante. Quando óleo tóxicos. Assim, para emulsões farmacêuticas, os surfactantes
e água são misturados vigorosamente na ausência de um sintéticos iônicos são usados apenas em preparações tópicas
emulsificante, inicialmente são produzidas gotículas de ambos os externas, onde estão presentes em concentração relativamente
líquidos, com as gotículas de coalescência mais rápida formando baixa. Ambos os surfactantes iônicos e não iônicos são
a fase contínua. Geralmente este é o líquido presente em maior combinados com álcoois graxos para produzir ceras emulsificantes
quantidade, pois o maior número de gotas formadas aumenta a aniônicas, catiônicas ou não iônicas, que são usadas para
probabilidade de colisão das gotas e posterior coalescência. Com estabilizar e estruturar loções e cremes aquosos. Um número
a inclusão de um emulsificante, o tipo de emulsão que se forma limitado de sur não iônico
não é mais uma função apenas do volume da fase, mas também factantes (por exemplo, os polissorbatos, discutidos mais adiante)
depende da relativa solubilidade do emulsificante nas fases também são usados internamente em emulsões orais e
oleosa e aquosa. Em geral, a fase em que o emulsificante é mais parenterais, embora a lecitina (uma mistura de fosfolipídios
solúvel (ou no caso de sólidos, mais facilmente umedecido) aniônicos e neutros) seja o principal emulsificante em emulsões
formará a fase contínua. lipídicas comerciais. O copolímero em bloco não iônico
poloxômero 188 (Pluronic F68) tem sido utilizado em emulsões
Assim, tensoativos e polímeros hidrofílicos promovem emulsões perfluoroquímicas para infusão intravenosa, embora alguns
o/a e emulsificantes lipofílicos e com baixo balanço hidrofileolipófilo pacientes sejam sensíveis a este emulsificante.
(HLB; veja a seção intitulada 'Seleção de emulsificantes') e
promovem sistemas a/o. Tensoativos aniônicos. Os tensoativos aniônicos dissociam-se em
Teoricamente, a fase dispersa de uma emulsão pode ocupar pH alto para formar um ânion de cadeia longa com atividade superficial.
no máximo 74% do volume da fase. As propriedades emulsificantes são perdidas e as emulsões são
Embora essas emulsões de alta fase interna o/a estabilizadas instáveis em condições ácidas e na presença de materiais
por emulsificantes adequados tenham sido produzidas, é mais catiônicos, como tensoativos catiônicos e polímeros. Exemplos
difícil formar emulsões a/o com mais de 50% de fase dispersa de tensoativos aniônicos são descritos nos parágrafos a seguir:
devido aos mecanismos estéricos envolvidos.
431
Tabela 27.2 Agentes emulsionantes tensoativos sintéticos
Emulsão Rota de
Classe Exemplo Estrutura modelo administração
Aniônico
sulfatos de alquil Lauril sulfato de sódio C12H25OSO3 Na+ Óleo em água Tópico
Sais monovalentes de gorduras Estearato de sódio C17H35COO Na+ Óleo em água Tópico
ácidos
Sais bivalentes de ácidos graxos oleato de cálcio (C17H35COO )2Ca2þ Água em óleo Tópico
Catiônico
amônio quaternário Cetrimida C16H33N+(CH3)3 Óleo em água Tópico

compostos
Não iônico
Álcool polietileno glicol Cetomacrogol 1000 CH3(CH2)n(OCH2CH2)mOH Óleo em água Tópico

éteres n = 15 ou 17; m ¼ 20e24
Polietileno de ácido graxo Polietileno glicol 40 CH3(CH2)16CO(OCH2CH2)40OH Óleo em água Tópico

ésteres de glicol estearato
Ésteres de ácidos graxos de sorbitano monooleato de sorbitano veja o texto Água em óleo Tópico
(Extensão 80)
polioxietileno sorbitano Polioxietileno sorbitano veja o texto Óleo em água Tópico,

ésteres de ácidos graxos monooleato (Tween 80) parenteral
Polimérico
Polioxietileno Poloxômeros (Pluronic F 68) OH(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)a Óleo em água Parenteral
bloco de epolioxipropileno
copolímeros
Anfifílicos gordurosos
Álcoois graxos Álcool cetílico C16H33O Vol Água em óleo Tópico
Ácidos graxos Ácido esteárico C16H33COO Vol Água em óleo Tópico
Monoglicerídeos Monoestearato de glicerila água em óleo Tópico
Tabela 27.3 Agentes emulsionantes de origem natural
Classe Exemplo Tipo de emulsão Via de administração
Polissacarideo Acácia Óleo na água Oral
Metilcelulose Óleo na água Oral
fosfolipídio Lecitinas purificadas óleo em água oral, parenteral
Esterol Gordura de lã Água em óleo Tópico
Colesterol e seus ésteres Água em óleo Tópico
sólido finamente dividido Bentonita Óleo em água e água em óleo Tópico
hidróxido de alumínio Óleo na água Oral
432
Sulfatos de alquila. O lauril sulfato de sódio (dodecil sulfato de Tensoativos não iônicos. Há um grande número de tensoativos não
sódio) era até recentemente o surfactante mais utilizado em produtos iônicos disponíveis comercialmente com diferentes solubilidades em
tópicos. O sulfato comercial é na verdade uma mistura contendo óleo e água, produzindo emulsões o/a ou emulsões a/o. Os tensoativos
predominantemente o homólogo C12 , mas também contém alguns não iônicos são particularmente úteis como emulsificantes porque são
homólogos C14 e C16 . O lauril sulfato de sódio sozinho é um menos tóxicos e irritantes do que os tensoativos iônicos e, portanto,
emulsificante fraco do tipo o/a, mas forma uma poderosa mistura o/a um número limitado (por exemplo, polissorbato 80; Tween 80) é usado
quando usado em conjunto com álcool cetoestearílico. em produtos parenterais e orais. Além disso, os tensoativos não
iônicos não ionizam de forma alguma e, portanto, são mais resistentes
Sais monovalentes de ácidos graxos. Os emulsificantes neste que os tensoativos iônicos às mudanças de pH e à presença de
grupo consistem principalmente de sais alcalinos de ácidos graxos de eletrólitos e íons polivalentes. A maioria dos tensoativos não iônicos é
cadeia longa, por exemplo, C17H35COO X +, onde X pode ser Na, K, baseada em: • Uma porção hidrofóbica com 12e18 átomos de carbono.
NH4 ou trietanolamina (TEA). Sozinhos, esses 'sabonetes' promovem O material de partida pode ser um ácido graxo ou sorbitano. • Uma
emulsões o/a bastante instáveis e móveis, mas quando combinados porção hidrofílica composta por um álcool (eOH) e/ou grupos de
com ácidos graxos, formam poderosos blends emulsificantes o/a que óxido de etileno ligados para formar longas cadeias de polioxietileno.
estabilizam diversos produtos dermatológicos.
Em muitas formulações, é utilizado o método de preparação do
'sabão nascente', no qual o sabão é formado in situ a partir da Para cada material de partida, a cadeia de polioxietileno pode ser
neutralização parcial de um ácido graxo (que pode ser um componente modificada e a solubilidade em água aumentada pela adição
da fase oleosa) com o álcali apropriado. sistemática de óxido de etileno.
Por exemplo, no linimento branco, o oleato de amônio é formado in Éteres de polioxietilenoglicol (macrogols). Estes são uma série de
situ a partir da reação entre a solução de amônia e o ácido oleico. Os produtos de condensação de surfactantes não iônicos de álcoois
sabonetes de TEA, formados in situ pela neutralização parcial de graxos com comprimentos de cadeia de hidrocarbonetos de C12 a
ácidos graxos (geralmente ácido esteárico) pelo TEA, têm uma longa C18 e polietilenoglicol. Eles são usados como emulsificantes o/a e
história de uso na formulação de cremes desmaquilhantes cosméticos emulsificantes a/o, pois sua solubilidade em óleo e água pode ser
e farmacêuticos. controlada alterando tanto o comprimento da cadeia de hidrocarbonetos
Sais bivalentes de ácidos graxos. Sais de cálcio de ácidos quanto o comprimento da cadeia de polioxietileno (POE). O
graxos contendo duas cadeias de hidrocarbonetos formam sem emulsificante mais utilizado nesta classe é o cetomacrogol 1000
emulsões devido à sua solubilidade limitada em água. Estes são (Tabela 27.2), que é usado combinado com álcool cetoestearílico para
geralmente formados in situ pela interação do hidróxido de cálcio estabilizar loções e cremes o/a, incluindo Cetomacrogol Cream BP.
com um ácido graxo. No creme de zinco, o oleato de cálcio é
formado in situ a partir da interação entre ácido oleico e ésteres de sorbitano. Os ésteres de sorbitano são uma série
hidróxido de cálcio. Essa abordagem também é usada em algumas de surfactantes, amplamente conhecidos como Spans, que são
formulações de creme oleoso de calamina, nas quais o ácido oleico e produzidos pela esterificação de um ou mais dos grupos hidroxila
alguns dos componentes de ácido graxo livre do óleo de arachis são do sorbitano com um ácido graxo (daí o sinônimo ésteres de
parcialmente neutralizados pelo hidróxido de cálcio para formar um ácidos graxos de sorbitano). Vários ácidos graxos são combinados,
emulsificante misto de ácido oleatoeoleico de cálcio. resultando em uma gama de produtos comerciais, por exemplo,
monolaurato de sorbitano (Span 20), monopalmitato de sorbitano
Tensoativos catiônicos. Os surfactantes catiônicos se dissociam em (Span 40), monoestearato de sorbitano (Span 60) e monooleato
pH baixo para formar um cátion tensoativo de cadeia longa. Emulsões de sorbitano (Span 80). A estrutura do monooleato de sorbitano
contendo tensoativo catiônico como emulsificante são instáveis em (Span 80) é mostrada abaixo.
pH alto e na presença de materiais aniônicos, incluindo tensoativos
O CHOHCH2COOC17H33
aniônicos e polímeros.
Compostos de amônio quaternário. Estes constituem um
importante grupo de emulsificantes catiônicos em preparações
dermatológicas, pois também possuem propriedades
antimicrobianas. Cetrimida (brometo de cetiltrimetilamônio) é
misturado com álcool cetoestearílico para formar cera emulsificante
catiônica, que é o emulsificante misto usado em cetrimida PARA OH
creme.
433
A série de ésteres de sorbitano é hidrofóbica e por si só as várias farmacopeias, são pobres sem emulsificantes. Os
produz emulsões a/o. graus autoemulsificantes, que são semelhantes às ceras
Ésteres de polioxietileno sorbitano (polisorbatos). Os emulsificantes, são produzidos pela neutralização parcial de
polissorbatos são derivados de polioxietileno mais hidrofílicos alguns dos componentes ácidos graxos livres do monoéster
dos ésteres de sorbitano (nome completo, ésteres de ácidos usando álcali ou pela adição de aproximadamente 5% de
graxos de polioxietileno sorbitano). Os seguintes graus são surfactante iônico ou não iônico.
usados em farmácia: monolaurato de polietileno 20 sorbitano A maioria dos anfifílicos gordurosos não são homólogos
(polissorbato 20), monopalmitato de polietileno 20 sorbitano puros. Por exemplo, o álcool cetoestearílico é uma mistura de
(polissorbato 40), monoestearato de polietileno 20 sorbitano álcool cetílico C16 (20% a 35%) e álcool estearílico C18 (50% a
(polissorbato 60) e polietileno 20 monooleato de sorbitano 70%). Da mesma forma, o ácido esteárico é geralmente composto
(polissorbato 80). Estes são comercializados sob o nome por aproximadamente 55% de ácido palmítico (C16) e 45% de
comercial Tween. O 20 no nome refere-se ao número de grupos homólogos de ácido esteárico (C18) . Tais misturas mostram
POE na molécula. A fórmula para o monooleato de polioxietileno variações consideráveis entre fabricantes e entre lotes. Em
20 sorbitano (Tween 80) é mostrada abaixo. cremes, a composição homóloga do anfifílico gorduroso influencia
acentuadamente a estrutura e a estabilidade (veja mais adiante neste capítulo).
CH2(OCH2CH2)zOCOR Tensoativos poliméricos. Os poloxâmeros (também conhecidos

como Pluronics, por exemplo, poloxâmero 188 é Pluronic F68) são
uma série de copolímeros em bloco sintéticos neutros de
O CH(OCH2CH2)yOH polioxietilenoepolioxipropileno que são usados sozinhos ou como
emulsificantes auxiliares com lecitina em injeções parenterais de
pequeno volume. Poloxamer 188 é resistente à quebra durante a
esterilização em autoclave, e sua combinação com lecitina pode
estabilizar a emulsão dando um filme interfacial mais compacto.
HO(CH2CH2O)w (OCH2CH2)xOH
Materiais macromoleculares naturais

Nesta molécula, os subscritos w, x, yez somam 20. O grupo Muitos agentes emulsificantes tradicionais são derivados de
R é a cadeia do ácido graxo e, neste caso, eCH2COOC17H33. fontes naturais de plantas ou animais e apresentam considerável
variação de lote para lote em sua composição, o que pode
Uma enorme variedade de surfactantes de polissorbato de resultar em propriedades emulsificantes variáveis. Muitos também
diferentes solubilidades em óleo e água está disponível a partir são suscetíveis à contaminação microbiana e degradação por
do controle do ácido graxo e do comprimento das cadeias de oxidação ou hidrólise de componentes. A fim de reduzir tais
polietileno glicol na molécula. Assim, os polissorbatos são instabilidades e prolongar a vida de prateleira do produto,
capazes de estabilizar as emulsões a/o e o/a, dependendo do geralmente são utilizados derivados purificados e semissintéticos
seu valor de HLB (consulte a seção 'Seleção de emulsificante'). em preparações comerciais.
Misturas de ésteres de sorbitano e seus derivados POE são
usadas para formar emulsões estáveis.
Fosfolipídios
Anfifílicos gordurosos As lecitinas purificadas são surfactantes naturais derivados da
Álcoois graxos e ácidos graxos. Estes são às vezes descritos gema de ovo ou óleo de soja. Eles são usados extensivamente
em textos mais antigos como emulsificantes 'auxiliares'. Quando como emulsificantes o/a em emulsões lipídicas parenterais e
usados sozinhos, são fracos sem emulsificantes. No entanto, na orais (Tabela 27.3). As lecitinas são compostas de misturas
presença de tensoativos iônicos ou não iônicos (por exemplo, complexas de fosfolipídios neutros e carregados negativamente,
quando formulados como ceras emulsificantes), eles são misturas dos quais os principais componentes são fosfatidilcolina e
o/a muito poderosas. fosfatidiletanolamina (w90%) (que não são carregados em pH
Monoésteres de glicerol. O monoestearato de glicerila e o fisiológico), com quantidades menores de fosfatidilserina,
monooleato de glicerila são os monoésteres mais comumente fosfatidilglicerol e ácido fosfatidico (que são negativamente
usados em formulações dermatológicas. Os monoésteres carregada). As lecitinas estabilizam as emulsões lipídicas
anfifílicos de glicerol, descritos como graus não emulsionantes em aumentando a carga superficial
434
das gotículas e pela formação de fases líquidas cristalinas interfaciais. Particulas solidas
As propriedades emulsificantes estão relacionadas com as proporções
Partículas sólidas finamente divididas podem estabilizar emulsões se
relativas de lipídios neutros e aniônicos, que variam com a fonte de
forem parcialmente umedecidas tanto pela fase oleosa quanto pela
fosfolipídios e o grau de purificação. Atualmente, a lecitina de gema
fase aquosa e possuírem adesão suficiente entre si para formar um
de ovo é o emulsificante de escolha em emulsões lipídicas comerciais
filme interfacial coerente para dar uma barreira mecânica contra a
(Tabela 27.1).
coalescência das gotículas. Se as partículas são preferencialmente
molhadas pela fase aquosa, forma-se uma emulsão o/a, enquanto
que se o sólido é preferencialmente umedecido pelo óleo, é produzida
Colóides hidrofílicos; polissacarídeos uma emulsão a/o. As partículas devem ser ordens de grandeza
menores que as gotículas, e sua eficácia na estabilização da emulsão
Polissacarídeos, incluindo gomas, como acácia e tragacanto, e
dependerá do tamanho, forma e molhabilidade das partículas,
derivados de alginato e celulose são colóides hidrofílicos que são
interações interpartículas e meio da emulsão. Emulsões
predominantemente usados como agentes emulsificantes em
preparações orais. Eles conferem uma sensação desagradável às
estabilizadas por partículas sólidas são algumas vezes descritas
emulsões tópicas. São susceptíveis à degradação, em particular por
como emulsões de Pickering ou emulsões sem surfactante. O
despolimerização. Os polissacarídeos fornecem um bom meio de
hidróxido de magnésio é usado como emulsificante em parafina
crescimento para microrganismos, portanto, a preservação das
líquida e emulsão oral de hidróxido de magnésio.
emulsões que os contêm é essencial. Embora não diminuam a tensão
Partículas sólidas também podem atuar como modificadores de
interfacial, alguns polissacarídeos, incluindo acácia e derivados
viscosidade. As argilas, como bentonita e silicato de alumínio e
purificados e semi-sintéticos de metilcelulose, estabilizam emulsões
magnésio, são frequentemente incorporadas em cremes cosméticos.
o/a pela formação de filmes multicamadas espessos que são
Há um ressurgimento do interesse em emulsões de Pickering,
altamente resistentes à ruptura do filme. Como exemplo, a
especialmente para a administração tópica de drogas, e vários novos
metilcelulose 20 é usada na concentração de 2% para estabilizar
tipos de partículas de sílica coloidal modificadas hidrofobicamente
Liquid Paraffin Oral Emulsion BP. Outros polissacarídeos formam
estão sendo investigados.
filmes interfaciais pobres e são emulsificantes relativamente
ineficientes quando usados sozinhos. Eles atuam principalmente
como modificadores de viscosidade, pois aumentam a consistência Seleção de emulsificante
da fase externa e, assim, inibem a formação de creme e a coalescência
(consulte a seção intitulada 'Estabilidade da emulsão'). O método do equilíbrio hidrófilo-lipófilo (HLB)
Conforme discutido anteriormente, as emulsões farmacêuticas

Emulsificantes esteróides geralmente contêm misturas de emulsificantes, pois estes formam
emulsões mais estáveis. O método HLB fornece um método
Exemplos de agentes emulsionantes esteróides derivados de fontes
sistemático para selecionar misturas de agentes emulsificantes para
animais incluem gordura de lã (lanolina), álcoois de lã (álcoois de
produzir emulsões fisicamente estáveis. Embora originalmente
lanolina), cera de abelha e colesterol. Geralmente são misturas
aplicado a tensoativos não iônicos, seu uso agora foi estendido a
complexas de colesterol, álcoois de cadeia longa e esteróis
tensoativos iônicos.
relacionados. Derivados purificados ainda são amplamente utilizados
Cada surfactante recebe um número HLB entre
em emulsões dermatológicas tradicionais, como cremes, como
0 e 20 que expressam numericamente o tamanho e a força da porção
emulsificantes a/o, e por suas propriedades emolientes. Eles são
polar em relação à porção apolar da molécula. Assim, quanto maior
propensos à oxidação e hidrólise, e antioxidantes podem precisar ser
o número de HLB, mais hidrofílico ou solúvel em água é o surfactante,
incorporados na emulsão. A gordura de lã é usada em combinação
com oleato de cálcio em loção oleosa de calamina. Também é usado e quanto menor o número de HLB, mais lipofílico ou solúvel em óleo
é o surfactante. Os valores de HLB dos tensoativos iônicos são muito
com cera de abelha em creme de proflavina e com álcool cetostearílico
maiores (até 50), pois são baseados em propriedades de ionização.
em creme de zinco e ictammol.
A Tabela 27.4 fornece valores de HLB para emulsificantes tensoativos
comumente usados. O conceito teórico de valores de HLB é discutido
Um grande número de derivados purificados e modificados
mais detalhadamente no Capítulo 5.
quimicamente estão disponíveis comercialmente que produzem
emulsões a/o mais estáveis e retêm propriedades emolientes
desejáveis. Às vezes, eles são modificados para produzir emulsões
o/a. Por exemplo, uma série de derivados de lanolina não iônicos
Determinação do valor de 'HLB necessário'
solúveis em água que promovem a formação de emulsões o/a foram
produzidos comercialmente pela reação de lanolina com óxido de O valor de HLB da mistura emulsificante que fornece a emulsão mais
etileno. estável é conhecido como o 'valor de HLB necessário' para esse óleo
435
Tabela 27.4 Valores de equilíbrio de hidrofililipófilos para alguns surfactantes não iônicos farmacêuticos
Nome comercial Nome da farmacopeia valor HLB
Intervalo 85 Trioleato de sorbitano 1,8
Intervalo 80 oleato de sorbitano 4.3
Extensão 60 monoestearato de sorbitano 4.7
Período 20 monolaurato de sorbitano 8.6
Brij 98 Éter estearílico de polioxietileno 10 12
Interpolação 60 Polissorbato 60 (polioxietileno 20 sorbitano 14,9

monoestearato)
Interpolação 80 Polissorbato 80 (polioxietileno 20 sorbitano 15

oleato)
Cetomacrogol 1000 Éter cetoestearílico de macrogol 15,7
Interpolação 20 Polissorbato 20 (polioxietileno 20 sorbitano 16.7

monolaurato)
Oleato de potássio 20
Dodecil sulfato de sódio (lauril sulfato de sódio) 40
HLB, balanço hidrofílico-elipófilo.
Estágio. O valor de HLB necessário para formar de forma mais eficaz um

emulsão para uma variedade de óleos, gorduras e ceras individuais pode
ser obtido na literatura. Se um sistema emulsificante misto
é usado em uma formulação e os valores de HLB dos componentes
Tabela 27.5 O hidrofílico-elipófilo 'necessário'
individuais em uma mistura oleosa são conhecidos, o valores de equilíbrio para óleos e ingredientes da fase oleosa
valor de HLB necessário pode ser calculado teoricamente a partir do
proporções de cada componente na fase oleosa. Alternativamente, se o Óleo em água Água em óleo
valor HLB exigido do óleo não estiver disponível, Óleo emulsão emulsão
podem ser encontrados por experimentação. Para realizar tais

Petrolato 7e8 4
experimentos, uma série de emulsões usando misturas de um determinado par de
emulsificantes não iônicos que cobrem uma faixa de números de HLB é Líquido 10,5 4
feito. Esses valores de HLB podem então ser usados para avaliar a parafina
adequação de outras misturas que podem dar uma emulsão melhor. 12 4
Óleo mineral,
O método de seleção de agentes emulsificantes é baseado
leve
na observação de que diferentes óleos requerem emulsificantes
óleo de castor 14 e
agentes de diferentes números de HLB para produzir

filmes interfaciais e emulsões estáveis. assim individual 12 8
Lanolina,
os óleos geralmente recebem dois números de HLB 'obrigatórios' e um alto anidro
valor para formar emulsões o/a e baixo para formar a/o
Cera de abelha 9 5
emulsões (Tabela 27.5). Uma série de emulsificantes não iônicos
e suas misturas, quimicamente diferentes, mas todas com HLB Algodão 6 e
valores semelhantes ao valor de HLB exigido do óleo, são então óleo
examinados para encontrar qual sistema emulsificante forma o mais óleo de pinho 16 e
emulsão estável. As avaliações são baseadas em propriedades físicas,

como a distribuição do tamanho das gotas.
436
Cálculo da proporção de emulsificante para produzir um componentes para as fases aquosa e oleosa. Por exemplo, quando
determinado valor de HLB necessário surfactantes com números de HLB muito diferentes são misturados
para fornecer o valor teórico ótimo de HLB, às vezes resultam
Um dos aspectos mais importantes do sistema HLB é que os valores emulsões instáveis devido à alta solubilidade dos surfactantes nas
de HLB são aditivos se a quantidade de cada tensoativo em uma
fases dispersa e contínua, o que pode alterar o equilíbrio das
mistura for levada em consideração. Assim, misturas de tensoativos
moléculas na interface. dando um filme interfacial fraco. Além disso,
de alto e baixo HLB podem ser usadas para obter o valor de HLB o método HLB não leva em consideração a influência de componentes
necessário de um óleo. O valor HLB de uma mistura de surfactantes adicionais na formulação ou a profunda influência das mudanças de
consistindo na fração x do surfactante A e fração (1 x) do surfactante temperatura no surfactante HLB.
B é assumido comoou seja,
sendo a média algébrica dos dois números HLB,
HLBmistura ¼ xHLBA þ ð1 xÞHLBB (27.2)

O sistema de temperatura de inversão HLBephase
Um exemplo de cálculo é mostrado na Caixa 27.1. Este método estende o método HLB para incluir uma propriedade
característica da emulsão, a temperatura de inversão de fase (PIT)
Limitações do método HLB do sistema. Se uma emulsão o/a estabilizada por uma mistura de
surfactantes de poliéter não iônicos for aquecida, a inversão de fase
Embora o sistema HLB reduza a gama de emulsificantes a serem de uma emulsão o/a para uma emulsão a/o ocorrerá a uma
selecionados e forneça algum tipo de ordem para uma escolha temperatura específica única para a emulsão em particular. A
aparentemente infinita de emulsificantes, ele é limitado por sua inversão de fase pode ser vista visualmente.
relação estrita com a estrutura molecular de surfactantes individuais. A inversão de fase é baseada no fato de que as estabilidades
O sistema é insensível à afinidade do emulsificante das emulsões o/a contendo tensoativos não iônicos estão intimamente
relacionadas com o grau de hidratação dos filmes interfaciais.
As emulsões O/A se formarão se o surfactante for predominantemente
Caixa 27.1 Exemplo trabalhado hidrofílico, enquanto as emulsões A/O são produzidas quando a
parte lipofílica da molécula domina.
Um formulador é necessário para formular uma emulsão de óleo À medida que a temperatura aumenta, o valor de HLB de um
em água da fórmula básica: tensoativo não iônico diminuirá à medida que se torna mais hidrofóbico.
Na temperatura na qual sua tendência hidrofóbica apenas excede
Agentes 50g
sua tendência hidrofílica, a PIT, a emulsão se inverterá para formar
emulsionantes de parafina líquida (necessário HLB 10.5) 5g a
uma emulsão a/o. Portanto, as condições que diminuem o grau de
Água 100g
hidratação do filme interfacial (por exemplo, sais adicionados ou
Para preparar esta emulsão líquida de parafina em água, o aumento da temperatura) também diminuem a estabilidade da
emulsificante não iônico, ou mistura de emulsificantes não emulsão. Como regra geral, emulsões o/a relativamente estáveis
iônicos, deve ter o valor de HLB exigido de 10,5. Isso reduz são obtidas quando as temperaturas de armazenamento propostas
consideravelmente o número de surfactantes possíveis. Embora são de 20 C a 60 C abaixo do PIT, porque os filmes interfaciais são
um único tensoativo com esse valor de HLB possa ser adequado, então suficientemente hidratados.
geralmente é melhor ter uma mistura de emulsificantes, um com
um valor de HLB menor do que o necessário e o outro com um
valor de HLB maior do que o necessário. Nesta formulação, os
emulsionantes adequados são Tween 80 (com um valor de HLB de
cremes
15) e Span 80 (com um valor de HLB de 4,3).
Para calcular a fração x de Tween 80, Eq. 27.2 dá
Os cremes são preparações semi-sólidas brancas, muitas vezes
10:5 ¼ x 15 þ ð1 xÞ 4:3 medicamentosas, destinadas a aplicação externa na pele e nas
membranas mucosas. Os cremes farmacêuticos e cosméticos são
15x 4:3x ¼ 10:5 4:3; i:e: 10:7x ¼ 6:2
geralmente emulsões o/a (cremes aquosos), embora o termo
x ¼ 0:58 também seja usado ocasionalmente para descrever emulsões semi-
Assim, para corresponder ao HLB exigido do óleo, a fração sólidas a/o (cremes oleosos). Além disso, outras bases não
(ou porcentagem ¼ fração 100) de Tween 80 é 0,58 (58%) e a do emulsivas, como os sistemas emulsificantes mistos aquosos isentos
Span 80 é 0,42 (42%). Assim, 2,9 g (0,58 5) de 5) de Span 80 são de óleo (descritos posteriormente), são referidos como cremes, pois
g (0,42 esta formulação. necessários para Tween 80 e 2,1 também são brancos e semissólidos. A fase aquosa contínua de um
creme o/w pode ser estruturada (1) diretamente, pela adição da
quantidade apropriada de agente estruturante (muitas vezes
437
descrito como um modificador reológico), como partículas de argila ou no Capítulo 5). As propriedades de tais filmes, embora
materiais poliméricos e/ou (2) indiretamente por interações importante, não são os principais mecanismos no controle da estabilidade
entre vários componentes do emulsificante e água para formar da vida útil de cremes práticos o/a.
fases da rede de gel lamelar. Nos cremes, a estabilidade a longo prazo deve-se à formação de
Embora as consistências de alguns cremes complexos fases de rede de gel viscoelástico que aprisionam gotículas de óleo,
formulações são controladas por ambos os mecanismos, a estabilidade impedindo seu movimento e interação. No entanto, é
e as propriedades reológicas da maioria dos cremes aquosos enfatizou que os filmes interfaciais ainda são importantes porque
se devem principalmente à presença de redes de gel lamelar em mesmo emulsões multifásicas complexas às vezes são fluidas
as fases contínuas. durante sua vida, então as gotículas ficam livres para interagir.
Por exemplo, a existência de um forte filme interfacial é
particularmente importante nas altas temperaturas de preparação antes
Formulação de cremes aquosos da consolidação das redes e em cremes não iônicos
Na preparação de cremes o/a, gorduras pouco solúveis em que as redes se consolidam lentamente no armazenamento.
anfifílicos combinados com compostos iônicos ou Durante o processo de emulsificação, os emulsificantes tensoativos
tensoativos iônicos são amplamente utilizados (Tabela 27.6). Os reduzir a tensão interfacial, tornando as gotas mais fáceis de quebrar
componentes do emulsificante podem ser adicionados separadamente durante para
a cima, e o filme interfacial então reduz a tendência para
preparação do creme, ou na forma de uma mistura gotículas recém-formadas para recombinar.
cera emulsificante (Tabela 27.7). Algumas combinações de emulsificantes
contêm os mesmos componentes (por exemplo, álcoois graxos e
A teoria da rede de gel da estabilidade da emulsão
tensoativos) como os investigados originalmente por Schulman e
Cockbain em seu trabalho clássico em filmes interfaciais (discutido A teoria da rede de gel da estabilidade da emulsão dá uma
explicação coerente para a maneira pela qual os anfífilos graxos e o
surfactante se combinam como emulsificantes mistos
não apenas estabilizam loções e cremes o/a, mas também controlam
Tabela 27.6 Seleção de anfífilos graxos e surfactantes comumente
suas consistências entre limites amplos, de dispositivos móveis
usados loções em baixas concentrações de cera emulsificante para
ou cremes semi-sólidos rígidos em concentrações mais elevadas (ação
anfifílico gordo surfactante auto-corporativa). Embora a maioria dos trabalhos iniciais tenha sido
realizado usando álcoois de cadeia longa, o mesmo
álcool cetoestearílico Cetomacrogol 1000
princípios se aplicam a qualquer anfifílico ou surfactante (iônico
álcool cetílico comercial Lauril sulfato de sódio ou não iônico) é usado. A teoria da rede de gel estabelecida
que a estrutura e a estabilidade dos cremes o/w são dominadas
Álcool estearílico comercial Cetrimida
pelas propriedades de intumescimento de uma rede de gel a-cristalina
Ácido esteárico prensado triplo Estearato de trietanolamina fase formada quando o emulsificante misturado, em excesso
Estearato de sódio quantidade necessária para formar um filme interfacial no óleo

Monoestearato de glicerila
interface de água, interage com água de fase contínua.
Tabela 27.7 Ceras emulsificantes típicas e seus componentes tensoativos
Relação em peso de álcool para Razão molar de álcool para

cera emulsificante Componentes surfactante surfactante
Cera Emulsificante BP Álcool cetoestearílico, sódio 9:1 w12:1

lauril sulfato
Cera Emulsificante Catiônica álcool cetoestearílico, 9:1 w12:1

PA cetrimida
Emulsificante Cetomacrogol Álcool Cetoestearílico, 4:1 w20:1

algo BP cetomacrogol 1000
Estearato de Gliceril SE (auto- Monoestearato de glicerila,

e e
emulsionante) sabonete aniônico
438
Um método valioso de abordagem ao desenvolver a teoria foi as temperaturas são reduzidas e as faixas de temperatura polimórficas
investigar a interação de emulsificantes mistos e seus componentes são estendidas com misturas homólogas, como álcool cetos lacrimal, e
em água nas faixas de concentração e temperatura relevantes para a na presença de água. Assim, à temperatura ambiente, o álcool
fabricação, armazenamento e uso da emulsão. Este protocolo agora é cetoestearílico pode estar na forma a, enquanto os álcoois cetílicos ou
geralmente adotado para desenvolver novas formulações. Sistemas estearílicos puros podem existir como polimorfos b-cristalinos e g-
ternários isentos de óleo, contendo concentrações de emulsificantes cristalinos. A cristalização na forma a é geralmente um pré-requisito
mistos semelhantes aos usados para estabilizar emulsões, são modelos para a formação das fases de cristalino líquido e cristalino inchado
estruturais úteis para as fases contínuas das emulsões correspondentes. descritas mais adiante.
Em excesso de água, os a-cristais apresentam dilatação limitada
para formar hidratos cristalinos cerosos (Fig. 27.3). Entretanto, na
presença de quantidades muito pequenas de surfactante iônico ou não
Interação de emulsificantes mistos em água iônico (proporções molares de álcool para surfactante na região de 10 :
1 a 30 : 1, que são as proporções presentes em ceras emulsificantes
A Fig. 27.3 ilustra as fases que se formam espontaneamente quando comerciais; ver Tabela 27.7), o intumescimento em excesso de água
um álcool graxo, como o álcool cetoestearílico, é disperso apenas em aumenta espontaneamente para dar uma fase de gel a-cristalina
água e quando é disperso na presença de pequenas quantidades de viscoelástica e inchada. Ao aquecer, a fase gel se transforma em
surfactante em baixa e alta temperatura. Outros anfifílicos gordurosos cristais líquidos lamelares a uma temperatura específica, a temperatura
apresentam comportamento de fase semelhante, embora a terminologia de transição geleliquido cristalino. A fase líquida cristalina na qual as
usada para descrever os polimorfos possa diferir. cadeias de hidrocarbonetos estão em um estado dinâmico desordenado
Álcoois puros de cadeia longa existem em três formas polimórficas. é fluida, pois não incha tão extensivamente quanto a fase de gel de
A forma a de alta temperatura se separa primeiro do fundido e é estável baixa temperatura (Fig. 27.3).
em uma estreita faixa de temperatura. Em temperaturas mais baixas, a Com álcool cetoestearílico e outros anfifílicos usados em emulsões
forma b e a forma g podem coexistir. Transição farmacêuticas, o cristalino geleliquido
Água Água
+ surfactante Tc
ÿ-hidratado Gel ÿ-cristalino Cristal líquido
= surfactante
= anfifílico gorduroso
Fig. 27.3 Ilustração (sem escala) das fases lamelares que se formam espontaneamente em baixas e altas temperaturas quando um
anfifílico graxo e pequenas quantidades de tensoativo iônico ou não iônico são dispersos em água. Tc, temperatura de transição de fase
cristalina gellíquida.
439
Vantagens da secagem por pulverização um excipiente adequado é um método conveniente para produzir
dispersões sólidas amorfas (ver Capítulo 20). Essas formulações
1. Existem milhões de pequenas gotículas que dão uma grande área
terão uma maior taxa de dissolução e maior biodisponibilidade.
de superfície para transferência de calor e massa, de modo que
a evaporação é muito rápida. O tempo real de secagem de uma
Liberação modificada e mascaramento de sabor. A secagem por
gota é apenas uma fração de segundo, e o tempo total no
pulverização é um processo de etapa única que pode ser aplicado
secador é de apenas alguns segundos.
para produzir formulações de liberação modificada pela co-pulverização
2. Como a evaporação é muito rápida, as gotas não atingem uma
de excipiente(s) e medicamento adequados. O revestimento também
temperatura elevada. A maior parte do calor é usada como calor
é possível para aplicações de mascaramento de sabor. Pelo uso de
latente de vaporização e a temperatura das partículas é mantida
polímeros biodegradáveis junto com a droga, é possível projetar
baixa pelo resfriamento evaporativo.
partículas com as propriedades de liberação de drogas desejadas.
3. Desde que um atomizador adequado seja usado e bem
Pós secos para inalação. A secagem por pulverização é capaz de
controlado, o pó resultante terá um tamanho de partícula
produzir partículas esféricas na faixa respirável de aproximadamente
uniforme e controlável.
1 mm a 5 mm para entrega de drogas aos pulmões a partir de
4. Os custos de mão de obra são baixos e o processo produz um pó
inaladores de pó seco (ver Capítulo 39). A secagem por pulverização
seco e de fluxo livre a partir de uma solução diluída, em uma
é considerada uma alternativa atraente à moagem (micronização),
única operação sem manuseio.
que é o método estabelecido de produção de partículas nessa faixa
5. Pode ser usado como um processo contínuo, se necessário.
de tamanho, pois há um controle mais rígido do tamanho das
6. O produto resultante tem muitas propriedades benéficas para
partículas, as partículas se dissolvem mais rapidamente, partículas
aplicações farmacêuticas. Estes são discutidos na seção intitulada
porosas com pequenos diâmetros aerodinâmicos podem ser produzido
'Aplicações farmacêuticas de secagem por pulverização'.
e o produto tem exposição mínima ao calor. Essas vantagens foram
exploradas em um produto de insulina inalado (Exubera), que continha
partículas secas por pulverização contendo insulina, que tinha um
Desvantagens da secagem por pulverização tamanho aerodinâmico médio de aproximadamente 3 mm. A secagem
por pulverização é usada para produzir partículas esféricas de
1. O equipamento é muito volumoso e, com seus equipamentos
tobramicina, permitindo a distribuição eficiente de uma alta dose do antibiótico.
auxiliares, é caro.
Produção asséptica com secagem por pulverização. É possível
2. A eficiência térmica geral é bastante baixa, pois o ar ainda deve
operar os spray dryers assepticamente com ar filtrado aquecido para
estar quente o suficiente quando sai do secador para evitar a
secar produtos como soro hidrolisado. Um selante de fibrina
condensação de umidade. Além disso, grandes volumes de ar
assepticamente seco por spray tem sido usado para controlar o
aquecido passam pela câmara sem entrar em contato com
sangramento durante a cirurgia.
nenhuma partícula e, portanto, não contribuem diretamente para
o processo de secagem.
Secador de spray fluidizado
Aplicações farmacêuticas de spray-drying Duas tecnologias, secagem em leito fluidizado e secagem por
pulverização, são combinadas na secagem por pulverização fluidizada.
Compressibilidade direta. A secagem por pulverização pode ser
Este processo é útil principalmente para a produção de pós aglomerados.
útil para a fabricação de partículas do tamanho de grânulos que
Um desenvolvimento do secador por pulverização é o secador por
podem ser comprimidas diretamente. Isso evita a necessidade de
pulverização fluidizado (GEA, Niro). Este possui um pequeno leito
outras etapas de granulação durante a preparação do comprimido.
fluidizado montado na base do cone no ponto onde o produto é
Esta propriedade resulta das boas propriedades de escoamento, que,
coletado. O ar em movimento criado no leito fluidizado supera
por sua vez, resultam do tamanho e forma esférica das partículas. As
qualquer coesão de partículas secas por pulverização depois que
esferas ocas resultantes são facilmente esmagadas e, particularmente
elas caem na câmara de coleta. Isso permite que esferas com maior
quando ligantes e outros excipientes são co-pulverizados com a
teor de umidade sejam manuseadas e também que sejam feitas de
droga, dão um material de forte ligação. Existem muitos excipientes substâncias mais pegajosas e coesas do que anteriormente era
comerciais diretamente compressíveis produzidos por secagem por
possível processar.
pulverização. A lactose seca por pulverização é um exemplo que é
comumente usado como excipiente em comprimidos.
Aumento da biodisponibilidade de drogas pouco solúveis em
água. Fármacos cristalinos podem apresentar baixa capacidade de Liofilização (liofilização)
biodisponibilidade após administração oral, devido à baixa dissolução
e propriedades de solubilidade. Um método para aumentar a taxa de
dissolução de tais drogas é convertê-las na forma amorfa por spray- Nos últimos anos, a liofilização (também chamada de liofilização)
drying. Co-pulverização de drogas insolúveis com tornou-se um processo cada vez mais importante na
494
Capítulo Secagem | 30 |
indústrias farmacêuticas e de biotecnologia. No passado, a 1

UMA B
liofilização era usada principalmente para estabilização de 105
produtos lábeis, como antibióticos, mas mais recentemente tem
sido aplicada na produção de vários sistemas de liberação de fármacos.
A liofilização é o processo de escolha na indústria farmacêutica
para estabilizar e estender a vida útil tanto de pequenas
terapêuticas moleculares quanto de biofármacos (biológicos).
Líquido
A liofilização é usada para secar materiais extremamente
sensíveis ao calor e pode permitir a secagem de proteínas,
Sólido
Pressão
(Pa)
peptídeos, hemoderivados, hormônios e vacinas sem danos Vapor

excessivos. Mesmo os microorganismos podem ser secos e
reter uma viabilidade pequena, mas significativa.
2
Na liofilização, a solução ou suspensão líquida inicial é
congelada, a pressão acima do estado congelado é reduzida e Ponto
a água é removida por sublimação. Assim, ocorre uma transição Triplo
610
geral de líquido para vapor, como em todos os secadores O
anteriores discutidos, mas aqui todos os três estados da matéria
C 3
estão envolvidos: líquido para sólido, depois sólido para vapor.
0 0,0075 100
O diagrama de fases para a água Temperatura (C)
A teoria e a prática da liofilização são baseadas na compreensão Fig. 30.12 O diagrama de fases da água (fora de escala) com
e aplicação do diagrama de fases para o sistema de água. o processo de liofilização sobreposto. 1. Congelamento da
solução, 2. Redução da pressão atmosférica e 3. Etapa de sublimação
O diagrama de fases para o sistema de água (Fig. 30.12)
consiste em três áreas separadas. Cada área representa uma fase líquida intermediária. Essa sublimação e, portanto, a
única fase de vapor de água, líquido ou sólido. Duas fases secagem, ocorrerá apenas a uma temperatura inferior à do ponto
podem coexistir ao longo de uma linha sob as condições de triplo. Assim, isso só acontecerá se a pressão for impedida de
temperatura e pressão definidas por qualquer ponto da linha. O subir acima da pressão do ponto triplo durante o processo. Para
ponto O é o único ponto onde todas as três fases podem coexistir garantir que assim seja, o vapor liberado deve ser removido tão
e é conhecido como o ponto triplo. Suas coordenadas para água rapidamente quanto é formado.
pura são uma pressão de 610 Pa (como comparação, a pressão
atmosférica é de aproximadamente 105 Pa) e uma temperatura
de 0,0075 C. Aplicação do diagrama de fases para água
As linhas no diagrama de fases representam as linhas de para liofilização
equilíbrio interfase que mostram: • O ponto de ebulição da água
O processo de liofilização é sobreposto ao diagrama de fases
à medida que é reduzido pela redução da pressão externa acima
para água na Fig. 30.12. Em sua forma básica, a liofilização
da água (a linha de B para O na Fig. 30.12). • A variação do
compreende três etapas: 1. congelamento da solução; 2. redução
ponto de fusão do gelo na redução da pressão externa
da pressão atmosférica acima do gelo para abaixo do ponto
acima dele. Há um leve aumento no ponto de fusão (a linha de
triplo do produto; e 3. adicionar calor ao sistema para elevar a
A a O na Fig. 30.12). • A redução da pressão de vapor
temperatura acima da curva de sublimação (a linha de C a
exercida pelo gelo à medida que a temperatura é reduzida
O na Fig. 30.12) e fornecer o calor latente de sublimação.
(a linha de C a O na Fig. 30.12).
Ao aquecer o gelo à pressão atmosférica, ele derreterá

Essas etapas são discutidas em detalhes na seção a seguir.
quando a temperatura subir para 0 C, ou seja, nessa temperatura
o gelo se transformará em água líquida. O aquecimento contínuo
à pressão atmosférica aumentará a temperatura da água para
100 C. Se o aquecimento continuar, a água líquida será Etapas do processo de liofilização Etapa de congelamento
convertida em vapor de água a 100 C.
A etapa de congelamento é crítica no processo de liofilização.
Se, no entanto, o gelo sólido for mantido a uma pressão
atmosférica abaixo do ponto triplo, então, ao aquecer, o gelo
sublimará e passará diretamente para o vapor de água sem O congelamento determina a morfologia do material congelado,
495
que tem influência no produto final liofilizado. Comumente, vários frascos ou frascos são conectados a saídas
O processo de congelamento envolve nucleação, cristalização do individuais de um coletor conectado a um
concentrado por congelamento e separação por congelamento em vácuo.
produtos eutéticos ou amorfos. O protocolo de congelamento influencia

a distribuição do tamanho dos poros e a conectividade dos poros do
Etapa de sublimação
sólido seco. A morfologia dos cristais de gelo no material congelado é
fortemente influenciada pela secagem primária e secundária (ver O calor da sublimação deve ser fornecido. Pode-se pensar que, como
adiante). o processo ocorre em baixa temperatura, o calor adicional necessário
O material líquido é congelado antes da aplicação de vácuo para para sublimar o gelo seria pequeno. Dentro
1
evitar a formação de espuma. A diminuição do ponto de congelamento de fato, o calor latente de sublimação do gelo é 2.900 kJ kg ,
causado pela presença de solutos dissolvidos significa que a solução sensivelmente maior do que o calor latente de evaporação da água à
deve ser resfriada bem abaixo da temperatura normal de congelamento pressão atmosférica. Este calor deve ser fornecido para que o
para água pura, e é usual trabalhar na faixa de e10 C a e30 C, processo ocorra.
tipicamente abaixo de e18 C. A presença de solutos dissolvidos A sublimação pode ocorrer apenas na superfície congelada. É um
mudará o diagrama de fases da água pura. Como o estágio processo lento (aproximadamente 1 mm de espessura de gelo por
subsequente de sublimação é lento, vários métodos são usados neste hora) e depende da área de superfície. Esta etapa deve, portanto, ser
estágio para produzir uma superfície congelada maior para acelerar considerada no estágio de congelamento (como discutido
esse estágio posterior. anteriormente). Os procedimentos discutidos anteriormente não
apenas aumentam a área da superfície, mas também reduzem a
Congelamento da casca. Isso é usado para volumes bastante espessura do gelo a ser sublimado.
grandes, como produtos sanguíneos. As garrafas são giradas Secagem primária. Nessas condições, o gelo sublima, deixando
lentamente e quase horizontalmente em um banho refrigerado. O um sólido poroso que ainda contém aproximadamente 0,5% de
líquido congela em uma casca fina ao redor da circunferência interna umidade após a secagem primária. Uma redução adicional pode ser
da garrafa. O congelamento é lento e, como consequência, formam- efetuada por secagem secundária. Durante a secagem primária, o
se grandes cristais de gelo. Esta é uma desvantagem deste método, calor latente de sublimação deve ser fornecido e o vapor removido.
pois pode danificar as células do sangue e reduzir a viabilidade das
culturas microbianas. Transferência de calor. A transferência de calor é crítica; entrada
No congelamento vertical, as garrafas são giradas individualmente de calor insuficiente prolonga o processo, que já é lento, e calor em
na posição vertical, de modo que a força centrífuga produz uma excesso causará derretimento.
camada circunferencial de solução, que é resfriada por um jato de ar Pequenas ampolas podem ser deixadas na cabeça da centrífuga
frio. A solução esfria e congela rapidamente, com a formação de ou podem ser colocadas em um manifold; em ambos os casos, o calor
pequenos cristais de gelo. ganho da atmosfera é suficiente. Grandes volumes (por exemplo,
Congelamento evaporativo centrífugo. Este é um método garrafas de sangue) são colocados em cilindros aquecidos
semelhante em que a solução é girada em pequenos recipientes individualmente ou conectados a um coletor quando o calor pode ser
dentro de uma centrífuga. Isso evita a formação de espuma quando o retirado do ambiente circundante. Este calor deve ser substituído por
vácuo é aplicado. O vácuo causa a ebulição à temperatura ambiente, alguma forma de fonte externa de calor.
e isso remove tanto calor latente que a solução esfria rapidamente e É importante observar que, embora seja necessária uma
congela rapidamente. Aproximadamente 20% da água é removida quantidade significativa de calor, não deve haver aumento significativo
antes da liofilização e não há necessidade de refrigeração separada. de temperatura. O calor adicionado deve ser suficiente para fornecer
As ampolas geralmente são congeladas dessa maneira, sendo um apenas o calor latente de sublimação e pouco calor sensível. Assim,
número girado em uma posição angular (aproximadamente 30 graus em todos os casos, a transferência de calor deve ser controlada, pois
2 k 1
em relação à horizontal) em uma cabeça de centrífuga especial para apenas aproximadamente 5 W m são necessários, e o
que o líquido seja lançado para fora e congele como uma cunha com superaquecimento pode levar a danos térmicos.
uma área de superfície maior. Remoção de vapor. O vapor formado deve ser removido
continuamente para evitar que a pressão dentro do recipiente suba
acima da pressão do ponto triplo e, assim, evitando a sublimação.
Estágio de aplicação de vácuo
Para reduzir suficientemente a pressão, é necessário usar bombas de
Os recipientes e o material congelado devem ser conectados vácuo eficientes, geralmente bombas rotativas de dois estágios em
a uma fonte de vácuo suficiente para reduzir a pressão abaixo do pequena escala e bombas ejetoras em grande escala. Em pequena
ponto triplo e remover os grandes volumes de vapor de baixa pressão escala, o vapor é absorvido por um dessecante, como o pentóxido de
formados durante a secagem. Novamente, um excesso de vácuo é fósforo, ou é resfriado em um pequeno condensador com dióxido de
normal na prática para garantir que o produto em questão esteja carbono sólido. Condensadores refrigerados mecanicamente são
abaixo do ponto triplo da formulação. usados em larga escala.
496
Os recipientes devem ser fechados sem entrar em contato com a

atmosfera ambiente, se possível. As ampolas, por exemplo, são seladas
no manifold ainda sob vácuo. Caso contrário, o fechamento deve ser
realizado em condições atmosféricas controladas. O produto seco
geralmente precisa ser estéril.
liofilização por pulverização
Este é um conceito recente que combina duas tecnologias de secagem

em um sistema, consistindo em elementos de liofilização e secagem por
pulverização. A secagem por congelamento por pulverização (SFD)
envolve a pulverização da alimentação líquida em um meio criogênico em
vez de em uma câmara de secagem; as gotas atomizadas são congeladas
e a água é removida por sublimação. O processo SFD envolve, portanto,
a atomização, seguida pelas etapas encontradas na liofilização
Fig. 30.13 Secagem por sublimação: taxa de curva de secagem. convencional, ou seja, congelamento, secagem primária e secagem
secundária. No SFD, o agente terapêutico é exposto a temperaturas mais
baixas do que na secagem por pulverização. O SFD tem aplicação na
Para que o fluxo de vapor ocorra, a pressão de vapor no condensador secagem de biofármacos, evitando a agregação de proteínas durante a
deve ser menor do que na superfície congelada, e uma temperatura baixa secagem devido à formação de água vítrea. SFD dá um maior rendimento
do condensador é necessária. Em grande escala, o vapor é comumente do produto em comparação com a secagem por pulverização e é útil na
removido por bombeamento, mas as bombas devem ser de grande produção de partículas porosas que são adequadas para formulações de
capacidade e não devem ser afetadas pela umidade. A extensão da inalador de pó seco.
capacidade de bombeamento necessária será realizada a partir do fato
de que, sob as condições de pressão usadas durante a secagem primária,
1 g de gelo formará 1000 L de vapor de água. As bombas ejetoras são
Vantagens da liofilização A liofilização , devido
mais satisfatórias para este propósito.
Taxa de secagem. A taxa de secagem na liofilização é muito lenta. A ao caráter do processo, tem algumas vantagens especiais: 1. A secagem
curva de taxa de secagem ilustrada na Fig. 30.13 mostra um formato ocorre a temperaturas muito baixas, de modo que a ação enzimática é
semelhante ao de uma curva de secagem normal, sendo a secagem a inibida e a decomposição química, particularmente a hidrólise, é
taxa constante na maior parte do tempo. minimizada.
O ciclo de secagem é cuidadosamente monitorado, pois há uma
pressão de vapor ideal para uma taxa máxima de sublimação. A entrada 2. Por se tratar de uma solução ou suspensão congelada que sublima, o
de calor e outras variáveis devem ser ajustadas continuamente para produto seco final é um sólido poroso ocupando o mesmo volume da
manter este valor. A liofilização contínua é possível em equipamentos solução original. Assim, o produto é leve e poroso.
modernos onde a câmara de vácuo é equipada com um transportador de
correia e travas de vácuo. 3. A forma porosa do produto dá uma rápida dissolução do produto
Apesar desses avanços, a taxa de secagem geral ainda é lenta. liofilizado.
4. Não há concentração da solução antes da secagem.
Assim, os sais não se concentram no estado úmido e
Secagem secundária
desnaturar proteínas, como ocorre com outros métodos de secagem.
A remoção das quantidades finais de umidade residual no final da 5. Como o processo ocorre sob alto vácuo, há pouco contato com o ar e
secagem primária é realizada pelo aumento da temperatura do sólido até a oxidação é minimizada.
50 C ou 60 C. Essa alta temperatura é permitida para muitos materiais
porque a pequena quantidade de umidade permanecer no final da
Desvantagens da liofilização
secagem primária não é suficiente para causar deterioração.
Existem duas principais desvantagens da liofilização: 1. A
porosidade, a fácil dissolução e a secura completa do produto fazem com
que ele seja muito higroscópico. A menos que o produto seja seco
Embalagem
em seu recipiente final e o recipiente seja lacrado in situ, a embalagem
Atenção deve ser dada à embalagem de produtos liofilizados para requer consideração especial.
garantir proteção contra umidade durante o armazenamento.
497
2. O processo é muito lento e utiliza equipamentos complicados e evapora. A migração de solutos durante a secagem pode levar a uma
muito caros. Não é um método geral de secagem, mas deve ser variabilidade localizada na concentração de drogas solúveis e
limitado a certos tipos de produtos de alto valor que, devido à sua excipientes dentro do produto seco.
sensibilidade ao calor, não podem ser secos por nenhum outro A migração de ingredientes sólidos que pode ocorrer durante a
meio. secagem dos grânulos pode ser de dois tipos: migração intergranular
(entre grânulos) e migração intragranular (dentro de grânulos
individuais).
Aplicações farmacêuticas de liofilização
A liofilização é usada para aqueles produtos que não podem ser secos
satisfatoriamente por nenhum outro método de aquecimento. Estes
Migração intergranular
incluem produtos biológicos; por exemplo, alguns antibióticos, produtos A migração intergranular, onde os solutos se movem de grânulo para
sanguíneos, vacinas (como BCG, febre amarela, varíola), preparações grânulo, pode resultar em má distribuição grosseira do fármaco ativo.
enzimáticas (como hialuronidase) e culturas microbiológicas. Estes Pode ocorrer durante a secagem de leitos estáticos de grânulos (por
últimos permitem que espécies e cepas microbiológicas específicas exemplo, secagem em bandeja) porque o solvente e o(s) soluto(s)
sejam armazenadas por longos períodos. Eles têm uma viabilidade acompanhante(s) movem-se de grânulo para grânulo em direção à
de aproximadamente 10% na reconstituição. superfície superior do leito, onde ocorre a evaporação. Quando os
Comprimidos liofilizados. Um dos desenvolvimentos recentes na grânulos são comprimidos, os comprimidos podem apresentar
tecnologia de comprimidos é o uso de liofilização para preparar deficiência ou excesso do medicamento. Por exemplo, a experimentação
comprimidos de dissolução rápida. Várias empresas farmacêuticas descobriu que apenas 12% dos comprimidos feitos de um granulado
usam tecnologias de liofilização para preparar comprimidos de de varfarina seco em bandeja estavam dentro dos limites da
dissolução rápida (por exemplo, Zydis, Lyoc e Quicksolv). A pastilha Farmacopeia dos Estados Unidos para o conteúdo da droga.
liofilizada permite ter uma porosidade muito alta que permite a rápida
dissolução do comprimido em apenas saliva e, portanto, são
Migração intragranular Os métodos de
denominados comprimidos orodispersíveis.
As bolachas liofilizadas também podem ser úteis para a secagem baseados em fluidização e turbilhonamento a vácuo mantêm
administração de drogas pela via bucal e têm um enorme potencial na os grânulos separados durante a secagem e assim evitam a migração
cicatrização de feridas. intergranular que pode ocorrer em leitos fixos.
Estabilização de novos sistemas de entrega de drogas. Novos No entanto, pode ocorrer migração intragranular, onde os solutos se
sistemas de liberação de fármacos, como lipossomas, micropartículas movem para a periferia de cada grânulo.
e nanopartículas, aumentam o potencial terapêutico de muitos
fármacos (ver Capítulo 46). Uma das desvantagens desses sistemas
é a manutenção da estabilidade física e química no estado líquido.
Consequências da migração de soluto
Consequentemente, a liofilização é um método muito útil para A migração de solutos de qualquer tipo pode resultar em vários
estabilizar lipossomas e outros sistemas carreadores de drogas, problemas e benefícios ocasionais.
produzindo um pó estável, que pode ser reconstituído com um veículo
apropriado antes da administração. Excipientes com propriedades
Perda de droga ativa
crioprotetoras/lioprotetoras (como trealose, sacarose e manitol) podem
precisar ser incluídos nessas preparações para proteger o produto A periferia de cada grânulo pode ficar enriquecida, com o interior
contra alterações morfológicas resultantes do congelamento e sofrendo esgotamento. Isso não terá nenhuma consequência, a
subsequente remoção da água. menos que a camada externa enriquecida seja desgastada e perdida,
como pode acontecer durante a secagem em leito fluidizado, quando
a poeira fina rica em droga será eluída no ar e transportada para a
bolsa do filtro ou perdida. Os grânulos sofrem uma perda líquida de
Migração de soluto durante a secagem fármaco e, como resultado, podem estar abaixo da especificação no
que diz respeito à quantidade de ingrediente ativo.
A migração de solutos é o fenômeno que pode ocorrer durante a

Manchas de comprimidos coloridos
secagem que resulta do movimento de uma solução dentro de um
sistema úmido. O solvente se move em direção à superfície de um Comprimidos coloridos podem ser feitos pela adição de cor solúvel
sólido (de onde evapora), levando consigo qualquer soluto dissolvido. durante a granulação úmida. A migração intragranular da cor pode dar
Muitas drogas e agentes aglutinantes são solúveis no fluido de origem a grânulos secos com uma zona externa altamente colorida e
granulação e durante a secagem dos granulados esses solutos podem um interior incolor (Fig. 30.14). Durante a compactação, ocorre a
se mover em direção à superfície do leito de secagem ou grânulo e ali fratura dos grânulos e o interior incolor é exposto. O olho então vê o
se depositar quando o solvente colorido
498
Fig. 30.14 Manchas causadas pela migração de soluto intragranular.
fragmentos contra um fundo branco e os comprimidos aparecem manchados. corantes. Esse efeito também foi observado com cores de camada de filme
(consulte o Capítulo 33).
A migração pode ser reduzida pelo uso do "lago" de alumínio insolúvel
do material corante (no qual o corante solúvel é fortemente adsorvido em
Viscosidade do fluido de granulação Os fluidos
partículas de alumina insolúveis) de preferência ao próprio corante solúvel.
Estudos indicaram que a produção de grânulos pequenos, que não se de granulação populares são soluções de polímeros cuja viscosidade é
quebram tão facilmente, é preferível à produção de grânulos maiores se o sensivelmente maior que a da água sozinha.
mosqueado for problemático. Essa viscosidade impede o movimento da umidade aumentando o atrito do
fluido. O aumento da concentração e, portanto, da viscosidade das soluções
de polivinilpirrolidona mostrou retardar a migração de drogas em leitos fixos
de grânulos úmidos. Soluções de metilcelulose com viscosidades comparáveis
Migração de ligantes solúveis deram taxas de migração semelhantes, mostrando que o efeito é devido
A migração intragranular pode depositar um aglutinante solúvel na periferia apenas à viscosidade e não a qualquer ação específica de qualquer um dos
dos grânulos e, assim, conferir a eles uma resistência ao 'hoop stress', aglutinantes.
tornando os grânulos mais duros e mais resistentes à abrasão. Esta migração
pode auxiliar o processo de ligação durante a compactação do comprimido
como resultado do contato do aglutinante (em vez do fármaco ou excipiente
do fármaco) e, portanto, às vezes é benéfico.
Influência de fatores de processo na
migração de solutos
Muitos outros fatores, como a formulação dos grânulos, o método de
Método de secagem
secagem e o teor de umidade, afetam a migração do soluto.
A migração intergranular em leitos fixos de grânulos ocorrerá sempre que um
método particular de secagem criar um gradiente de temperatura. Isso resulta
em maior evaporação das zonas mais quentes.
Influência dos fatores de formulação na
migração do soluto Durante a secagem convectiva lenta (por exemplo, secagem em bandeja
de leito estático, mencionada acima), a concentração máxima de soluto que
Natureza do substrato
migrou normalmente ocorrerá na superfície do leito de secagem porque o
Os princípios que regem a migração do soluto são semelhantes aos da processo de secagem é lento o suficiente para manter um fluxo capilar de
cromatografia em camada fina. Assim, se o substrato granular tiver afinidade solvente /soluto à superfície por um longo período.
pelo soluto, a migração será impedida. Felizmente, muitos dos excipientes
comuns de comprimidos possuem essa afinidade. A presença de materiais A secagem por radiação de micro-ondas resulta em
absorventes, como amido e celulose microcristalina, minimizará a migração aquecimento que, por sua vez, minimiza a migração de soluto.
do soluto do comprimido. Os métodos de secagem que mantêm os grânulos em movimento
abolirão o problema da migração intergranular, mas a migração intragranular
O uso de lacas de alumínio insolúveis em água (pigmentos) reduz o ainda pode ocorrer. Isso é marcado em grânulos fluidizados.
mosqueado em comparação com o uso de lacas solúveis em água.
499
Teor de umidade inicial • Prepare os menores grânulos que irão fluir facilmente e
geralmente são satisfatórios se o mosqueado for problemático.
O teor de umidade inicial do grânulo também influenciará a extensão da
• Evite a secagem da bandeja de leito estático, a menos que não
migração. Quanto maior o teor de umidade, maior será o movimento de haja alternativa. • Se a secagem da bandeja for inevitável, os
umidade antes que o estado pendular (veja a Fig. 29.2) seja alcançado,
grânulos secos devem ser remisturados antes da compressão.
ponto em que a migração não pode continuar, pois não há mais uma
Isso garantirá que uma mistura aleatória de grânulos
camada contínua de água líquida móvel dentro do sólido úmido.
enriquecidos e esgotados seja fornecida às máquinas de
comprimidos. Esta remistura será mais eficaz se os grânulos
forem pequenos, pois haverá um maior número de grânulos
Alguns meios práticos de minimizar a por enchimento da matriz. • Se for provável que a migração
intragranular seja problemática, considere a secagem a vácuo
migração de solutos
ou micro-ondas como alternativa à secagem em leito fluidizado.
As seguintes medidas podem ser tomadas para minimizar a migração: •
Use a quantidade mínima de fluido de granulação e certifique-se de que
esteja bem distribuído. Misturadores/granuladores de alta velocidade
proporcionam melhor distribuição de umidade do que os equipamentos Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/ para
anteriores, e os grânulos preparados dessa maneira apresentam perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes de registro.
menor migração.
Bibliografia
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500
Perguntas
1. Secagem de materiais farmacêuticos: A. envolve A. O ar de secagem não deve conter vapor de água.
a remoção de toda ou a maior parte da água de uma amostra B. B. A umidade relativa do ar de secagem não muda durante a secagem.
envolve a remoção de toda ou a maior parte dos voláteis
C. A umidade relativa do ar de secagem é influenciada pela temperatura.
líquido orgânico de uma amostra
C. garante que o material farmacêutico se torne D. A umidade relativa do ar de secagem depende de seu teor de
completamente livre de líquido D. é umidade.
mais comumente conduzido usando calor E. é conduzido E. Espera-se que uma baixa umidade relativa do ar de secagem
e o vapor de água removido pode ser aumente a eficiência da secagem.
ventilado para a atmosfera 2. Qual 5. Considere um material farmacêutico úmido que está sendo seco. A
das seguintes afirmações sobre o teor de umidade dos materiais é/são secagem pode ser aumentada: A. aumentando a área de superfície do
verdadeiras? material que é
A. O teor de umidade total de um material é a quantidade total de exposto
líquido que está associada a um sólido úmido. B. secando por muito tempo C.
B. O teor de umidade total de um material é a quantidade total de criando turbulência suficiente no material de secagem D. aumentando
líquido que pode ser removido de um sólido úmido pela maioria a temperatura E. ajustando a velocidade do ar de secagem 6. Qual das
dos secadores farmacêuticos. seguintes afirmações sobre secadores farmacêuticos é(são)
C. O teor de umidade livre de um material é o verdadeira(s)?
quantidade de líquido que pode ser facilmente removida de um
sólido úmido. A. Os secadores de leito fluidizado operam por meio de secagem
D. O teor de umidade de equilíbrio de um material é a quantidade de convectiva do material.
líquido que pode ser facilmente removido de um sólido úmido. B. Os secadores de leito fluidizado são eficientes, mas os tempos de secagem
são longos.
E. O teor de umidade livre e o teor de umidade de equilíbrio de um C. Os fornos a vácuo são secadores de condução.
material somam seu teor de umidade total. D. Fornos a vácuo operam em altas temperaturas.
E. A secagem por radiação de sólidos úmidos ocorre por condução de
3. Considere um material farmacêutico úmido que tem um pouco de água calor.
associado a ele. Qual das seguintes afirmações são verdadeiras? 7. A migração de solutos durante a secagem pode causar vários problemas.
Qual das seguintes afirmações é/são verdadeiras?
A. A água não ligada no material existe como um líquido.
B. A água ligada no material exerce sua plena A. A migração do soluto pode levar ao enriquecimento do fármaco na
pressão de vapor. superfície dos materiais e à depleção do fármaco no interior da
C. A água ligada pode ser adsorvida e absorvida no material. massa.
B. A migração de soluto intergranular é comum quando
D. A água ligada é mais fácil de remover por secagem do que a água são usados secadores de leito fluidizado.
não ligada. C. A migração intergranular do soluto pode ocorrer durante a secagem
E. Após a secagem do material, diz-se que este está seco ao ar. Isso da bandeja dos materiais.
significa que o material não contém D. A migração do soluto é baixa durante a secagem por micro-ondas.
agua. E. A migração do soluto pode ser reduzida reduzindo a viscosidade
4. Considere um material farmacêutico úmido que está sendo seco. Quais do líquido de granulação usado durante a granulação.
das seguintes afirmações são verdadeiras sobre o ar ambiente?
500.e1
Capítulo | 31 |
Comprimidos e compactação
Göran Alderborn, Göran Frenning
CONTEÚDO DO CAPÍTULO Dissolução 524
Introdução 502 Força mecânica 524
502 Métodos de resistência à fratura 525

Atributos de qualidade dos tablets
Fabricação de tablets 503 Aspectos fundamentais da compressão de
pós 526
Etapas na formação do comprimido 503
Mecanismos de compressão de partículas 526
Prensas de comprimidos 504
Avaliação do comportamento de compressão 527
Problemas técnicos durante a compactação 507
507 Aspectos fundamentais da compactação de
Produção de comprimidos via granulação
pós 533
Produção de comprimidos por compactação direta 509
Colagem em comprimidos 533
Excipientes do comprimido 509
Compactabilidade de pós e a força
Enchimento (ou diluente) 510
de comprimidos 534
Operadora 511
Mudanças na força do comprimido pós-compactação 536
Desintegrante 511
Relações entre as propriedades do material e
Intensificador de dissolução 513
força do comprimido 537
Intensificador de absorção 513
Fatores de importância para o pó
Encadernador 513 compactabilidade 537
Planar 513 Compactação de partículas sólidas 537
Lubrificante 513 Compactação de grânulos 538
antiaderente 515 Compactação de misturas binárias 540
absorvente 515 Referências 540
Sabor 515 Bibliografia 541
Corante 515
Tipos de tablet 516
Classificação dos comprimidos 516 PONTOS CHAVE
Comprimidos de desintegração 516

• Tablets de diferentes tipos representam coletivamente o
Comprimidos mastigáveis 517 tipo de dosagem mais comumente encontrado.
Tabletes efervescentes 518 • Os comprimidos são usados para administração oral para ambos
Pastilhas comprimidas 518 tratamento medicamentoso sistêmico e local.

519 • Existem várias categorias de tablets que são usadas em
Comprimidos sublinguais e comprimidos bucais
diferentes maneiras, por exemplo, engolido inteiro ou retido em
Liberação prolongada e liberação pulsátil
comprimidos 519 boca durante a liberação da droga.
• Os comprimidos são normalmente formados por compressão de pó,
teste de tablet 523
ou seja, o forçamento de partículas em estreita proximidade com
Métodos de teste 523
entre si pela aplicação de força mecânica.
Uniformidade do conteúdo do ingrediente ativo 523 • Além do ingrediente ativo, os comprimidos normalmente contêm
Desintegração 523 uma série de excipientes que são incluídos para controlar
501
biofarmacêuticos e outros atributos de qualidade, bem (excipientes), utilizados na formulação de uma preparação completa. Na
como para auxiliar na fabricação do comprimido. • A Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia Commission, 2020), os
liberação do ingrediente farmacêutico ativo é um atributo comprimidos são definidos como “preparações sólidas, cada uma contendo
chave do produto e pode ser controlado pela formulação uma dose única de uma ou mais substâncias ativas”. São obtidos por
para obter liberação imediata, liberação retardada ou compressão de volumes uniformes de partículas ou por outra técnica de
liberação prolongada do medicamento. • Na fabricação de fabricação adequada, como extrusão, moldagem ou liofilização (liofilização).
comprimidos, normalmente são utilizadas uma série de Os comprimidos destinam-se à administração oral. Alguns são engolidos
operações unitárias, incluindo a mistura e granulação do(s)
inteiros, alguns depois de mastigados, alguns são dissolvidos ou dispersos
ingrediente(s) ativo(s) e excipientes. • Na fabricação de
em água antes de serem administrados e alguns ficam retidos na boca onde
comprimidos podem surgir diversos problemas técnicos, como
a substância activa é libertada».
alta variação de peso e dose, baixa resistência mecânica,
capeamento dos comprimidos, adesão e alto atrito. • O
sucesso de uma operação de compressão está relacionado
Assim, existe uma variedade de comprimidos, e os tipos de excipientes
às propriedades do pó que se pretende formar em comprimidos,
e também ao projeto e condições da prensa e do e também a forma como são incorporados no comprimido variam. Outras
ferramental. • Testes importantes dos atributos de formas de dosagem podem ser preparadas de maneira semelhante, mas
qualidade dos comprimidos incluem desintegração e são administradas por outras vias, por exemplo, supositórios.
dissolução do comprimido, friabilidade do comprimido e Os comprimidos são usados principalmente para administração sistêmica
resistência à fratura do comprimido. de drogas, mas também podem ser usados para ação local de drogas. Para
uso sistêmico, o medicamento deve ser liberado do comprimido (ou seja,
normalmente se dissolve nos fluidos da boca, estômago ou intestino) e,
posteriormente, o medicamento é absorvido na circulação sistêmica, por
onde atinge seu local de ação. Alternativamente, os comprimidos podem ser
Introdução formulados para administração local de drogas na boca ou no trato
gastrointestinal, ou podem ser usados para aumentar temporariamente o pH
do estômago.
A via oral é a forma mais comum de administração de medicamentos, e
Os tablets são populares por vários motivos:
dentre as formas farmacêuticas orais, os comprimidos de vários tipos são o
• A via oral é uma forma conveniente e segura de administração de
tipo mais comum de forma farmacêutica sólida de uso contemporâneo. O medicamentos.
termo comprimido (do latim tabuletta) está associado à aparência da forma
• Em comparação com as formas farmacêuticas líquidas, os comprimidos
farmacêutica, ou seja, comprimidos são pequenos espécimes em forma de
(e outras formas farmacêuticas sólidas) apresentam vantagens gerais
disco ou cilíndricos. O nome latino da forma farmacêutica 'comprimido' na
em termos de estabilidade química, física e microbiológica da forma
Farmacopeia Europeia (Comissão de Farmacopeia Europeia, 2020) é
farmacêutica. • O procedimento de preparação permite a dosagem
compressi, o que reflete o fato de que o processo dominante de fabricação
precisa de
de comprimidos é a compressão do pó em um espaço confinado.
a droga.
Procedimentos alternativos de preparação também estão em uso, como
• Os comprimidos são fáceis de manusear e podem ser preparados de
moldagens, liofilização e impressão tridimensional (3D). As preparações
forma versátil no que diz respeito ao uso e à administração do
semelhantes a comprimidos preparadas por liofilização são por vezes
medicamento. • Os comprimidos podem ser produzidos em massa
referidas como liofilizados orais. A moldagem (ou seja, a modelagem e o
de forma relativamente barata, com procedimentos de produção robustos
endurecimento de uma mistura semi-sólida de substâncias ativas e
e de qualidade controlada, proporcionando uma preparação elegante
excipientes), impressão 3D, que cria comprimidos camada por camada
de qualidade consistente.
usando design auxiliado por computador, e liofilização não serão descritos
A principal desvantagem dos comprimidos como forma de dosagem é o
neste capítulo.
problema da baixa biodisponibilidade dos fármacos devido às propriedades
desfavoráveis do fármaco, por exemplo, fraca solubilidade, fracas
propriedades de absorção e instabilidade no trato gastrointestinal. Além
A ideia de formar uma forma farmacêutica sólida por compressão de pó
disso, alguns medicamentos podem causar efeitos irritantes locais ou causar
não é nova. Em 1843, foi concedida a primeira patente de um dispositivo
danos ao sistema gastrointestinal.
operado manualmente para formar um tablet. O uso de comprimidos como mucosa.
formas farmacêuticas tornou-se de interesse para a crescente indústria
farmacêutica, mas dentro das farmácias a pílula (uma forma farmacêutica
para administração oral formada à mão em partículas esféricas de
Atributos de qualidade dos tablets
aproximadamente 4 mm a 6 mm de diâmetro) continuou sendo uma forma
farmacêutica sólida popular para muito tempo.
Um comprimido consiste em um ou mais medicamentos (ingredientes Como todas as formas de dosagem, os comprimidos devem atender a vários
farmacêuticos ativos), bem como uma série de outras substâncias atributos de qualidade do produto em relação a produtos químicos, físicos e
502
Comprimidos e compactação Capítulo | 31 |
características biológicas. Vale a pena considerar questões de

qualidade relacionadas ao produto final no início do processo de Matriz, vista de superfície
desenvolvimento (e, portanto, no início deste capítulo), pois dão uma

indicação do objetivo a ser alcançado durante o desenvolvimento e
fabricação de tablets.
Os atributos de qualidade que um comprimido deve possuir Posição 1
podem ser resumidos da seguinte forma: 1. O comprimido deve incluir Morrer, seção
O punção superior é
a dose correta do medicamento. levantado; soco inferior caiu
Punção inferior
2. A aparência do tablet deve ser elegante e seu peso, tamanho e
aparência devem ser consistentes.
3. O medicamento deve ser liberado do comprimido de forma Pé da sapata do funil
controlada e reprodutível.
4. O comprimido deve ser biocompatível, ou seja, não conter grânulos
excipientes, contaminantes e microrganismos que possam

Posição 2
prejudicar o paciente.
A sapata da tremonha avançou
5. O comprimido deve ter resistência mecânica suficiente para resistir
sobre a matriz e os grânulos
a fraturas e erosão durante o manuseio em todas as fases de
caíram na matriz
sua vida útil.
6. O comprimido deve ser quimicamente, fisicamente e
microbiologicamente estável durante a vida útil do produto. Posição 3
O sapato Hopper foi movido
7. O comprimido deve ser formulado em um produto aceitável para o para trás. O punção superior
paciente. desceu, comprimindo os grânulos
8. O comprimido deve ser embalado de forma segura. no comprimido
Para quantificar esses atributos de qualidade, testes e Posição 4

especificações devem ser definidos (veja também o Capítulo 54). O punção superior moveu-se
Alguns testes e especificações são dados nas farmacopeias, como para cima. O punção inferior
conteúdo da dose, uniformidade da dose, desintegração do moveu-se para cima para ejetar
comprimido, liberação do fármaco em termos de dissolução do o tablet. O ciclo agora se repete
fármaco e qualidade microbiana da preparação. Outro importante
atributo de qualidade dos comprimidos é sua resistência ao atrito e à Fig. 31.1 A sequência de eventos envolvidos na formação dos
fratura. comprimidos.
Fabricação de tablets O processo de compactação pode ser dividido em três etapas

(às vezes conhecido como ciclo de compactação) (Fig. 31.1).
Etapas na formação do comprimido

Preenchimento de matriz
A técnica dominante de formação de comprimidos é por compressão
de pó (European Pharmacopoeia Commission, 2020), ou seja, Isso normalmente é realizado pelo fluxo gravitacional do pó de um
forçando as partículas a ficarem próximas umas das outras por funil através da mesa de matrizes para a matriz (embora também
compressão confinada. Isso permite que as partículas se unam em sejam usadas prensas baseadas no enchimento de matrizes
uma amostra sólida e porosa de geometria definida. A compressão centrífugas). A matriz é fechada em sua extremidade inferior pelo
ocorre em uma matriz pela ação de dois punções, um inferior e outro punção inferior.
superior, pelos quais a força compressiva é aplicada. A compressão
do pó é definida como a redução do volume de um pó devido à
Formação de comprimidos
aplicação de uma força. Devido à maior proximidade das superfícies
das partículas durante a compressão, formam-se ligações entre as O punção superior desce e entra na matriz, e o pó é comprimido até
partículas que fornecem coerência ao pó, ou seja, forma-se um formar um comprimido. Durante a fase de compressão, o punção
compacto. A compactação é definida como a formação de uma inferior pode ser estacionário ou pode mover-se para cima na matriz.
amostra sólida de geometria definida por compressão de pó. Após atingir a força máxima aplicada, o punção superior deixa o pó,
ou seja, a fase de descompressão.
503
Ejeção do comprimido controlada pela posição do punção inferior. Quando a sapata da

tremonha está localizada ao lado da matriz, o punção superior desce
Durante esta fase, o punção inferior sobe até que sua ponta atinja o
e o pó é comprimido. O punção inferior é estacionário durante a
nível do topo da matriz. O comprimido é subsequentemente removido
compressão, e a pressão é então aplicada pelo punção superior e
da mesa de matrizes por um dispositivo de empurrar.
controlada pelo deslocamento do punção superior. Após a ejeção, o
comprimido é empurrado pela sapata da tremonha à medida que se
Prensas de comprimidos move de volta para o molde para o próximo comprimido.
Existem dois tipos de prensas de uso comum para a produção de

A produção de comprimidos de uma prensa de punção única é de
comprimidos: a prensa de punção única e a prensa rotativa. Além
aproximadamente 200 comprimidos por minuto. Uma prensa de
disso, prensas hidráulicas são usadas em trabalhos de pesquisa e
punção única, portanto, tem seu uso principal na produção de
desenvolvimento para a avaliação inicial das propriedades de
pequenos lotes de comprimidos, como durante o desenvolvimento de
compressão de pós e previsão do efeito do aumento de escala nas
formulações e durante a produção de comprimidos para ensaios clínicos.
propriedades dos comprimidos formados (aumento de escala refere-
se à mudança para um aparelho maior para realizar uma determinada
operação em maior escala). Prensa rotativa
A prensa rotativa (também conhecida como prensa multiestação) foi

Prensa de punção única (prensa excêntrica) desenvolvida para aumentar a produção de comprimidos. O principal
uso desta máquina é, portanto, durante o aumento de escala na última
Uma prensa de punção única possui uma matriz e um par de punções
parte do trabalho de formulação e durante a produção em grande
(Fig. 31.2), ou seja, um conjunto de ferramentas de compressão. O pó
escala. As saídas superiores a 10.000 comprimidos por minuto podem
é mantido em uma tremonha, que é conectada a uma sapata da
ser alcançadas por prensas rotativas.
tremonha localizada na mesa da matriz. A sapata da tremonha se
Uma prensa rotativa opera com um número de matrizes e conjuntos
move para frente e para trás sobre a matriz, por um movimento
de punções, que podem variar de três para prensas rotativas pequenas
rotacional ou translacional. Quando a sapata da tremonha está
a cerca de 60 para prensas grandes. As matrizes são montadas em
localizada sobre a matriz, o pó é alimentado na matriz por fluxo gravitacional de pó.
círculo na mesa de matrizes, e tanto a mesa de matrizes quanto os
A quantidade de pó com que o molde é preenchido é
punções giram juntos durante a operação da máquina, de modo que
uma matriz esteja sempre associada a um par de punções (Figs 31.3
e 31.4). O movimento vertical dos punções é controlado por trilhos que
passam por cames e rolos usados para controlar o volume de pó
alimentado na matriz e a pressão aplicada durante a compressão.
O pó é retido em uma tremonha, cuja abertura inferior está

localizada logo acima da mesa da matriz. O pó flui por gravidade para
a mesa da matriz e é alimentado na matriz por uma estrutura de
alimentação. A reprodutibilidade da alimentação do molde pode ser
melhorada por um dispositivo rotativo, conhecido como alimentação forçada.
1 matriz de enchimento
2 Controle de volume de pó Tremonha

3 Compactação de pó estacionária
4 Ejeção do comprimido
4
Parafuso regulador de ejeção 1
Mesa rotativa
de matrizes
3
Parafuso regulador de capacidade
Fig. 31.3 Os eventos envolvidos na formação de comprimidos com uma prensa rotativa.
Fig. 31.2 Uma prensa de comprimidos de punção única.
504
Fig. 31.4 Pistas de perfuração de uma prensa rotativa para comprimidos. U1 a U8, punções superiores em posição elevada; L1, punção inferior na posição superior,
comprimido ejetado; L2 a L7, punções inferiores caindo para a posição mais baixa e enchendo a matriz com grânulos até transbordar em L7; L8, punção inferior
levantada para expelir o excesso de grânulos dando volume correto; U9 a U12, punções superiores abaixando para entrar na matriz em U12; L13 e U13, os punções
superiores e inferiores passam entre os rolos e os grânulos são compactados em um comprimido; U14 a U16, punção superior subindo para a posição superior; L14
a L16, punção inferior subindo para ejetar o comprimido. F, quadro de alimentação com grânulos; LR, rolo inferior; UR, rolo superior; W, ajustador de volume de pó.
dispositivo. Durante a compressão do pó, ambos os punções operam por variações, ou para imitar o padrão de carregamento das prensas de
movimento vertical. Após a ejeção do comprimido, o comprimido é produção para prever problemas de aumento de escala. Devido a esta
derrubado quando a matriz passa pela estrutura de alimentação. última aplicação, este tipo de prensa também é chamado de 'simulador
de compactação'.
Prensas computadorizadas
Instrumentação de prensas de comprimidos
Para prensas computadorizadas, o movimento dos punções pode ser
controlado e variado consideravelmente. Assim, os comprimidos podem Pesquisas significativas sobre o processo de preparação de comprimidos
ser preparados sob condições controladas em relação ao padrão de foram iniciadas nas décadas de 1950 e 1960, ou seja, cerca de 100 anos
carregamento e taxa de carregamento. As aplicações possíveis são a após a introdução dos comprimidos como forma farmacêutica. Um passo
investigação da sensibilidade de uma droga a tais importante no desenvolvimento de tais
505
pesquisa foi a introdução de máquinas de tablet instrumentadas. Por esta montado em um tubo. Quando a haste se move dentro do tubo, é obtido
instrumentação, as forças envolvidas no processo de compactação, ou um sinal que reflete diretamente a posição da haste. A haste móvel é
seja, as forças de prensagem dos punções superiores e inferiores, e a conectada ao punção para que eles se movam em paralelo, ou seja, o
força transmitida à matriz, bem como o deslocamento dos punções sinal do transdutor de deslocamento reflete a posição do punção.
superiores e inferiores durante as fases de compressão e descompressão, Transdutores de deslocamento digital também são comumente usados em
poderiam ser gravado. máquinas de tablet instrumentadas. Tais transdutores são baseados em
diferenças no nível de sinal dependendo da posição de um indicador.
As prensas instrumentadas são utilizadas em pesquisa,
desenvolvimento e produção de comprimidos. Em pesquisa e
desenvolvimento, máquinas instrumentadas são usadas para fornecer Os transdutores de deslocamento são necessariamente montados a
informações fundamentais sobre as propriedades mecânicas e de alguma distância da ponta do punção. Há, portanto, uma diferença na
compactação de pós que devem ser usados em formulações de posição dada pelo transdutor e a posição real da ponta do punção devido
comprimidos. Com esta aplicação, o trabalho é normalmente feito por à deformação do punção ao longo da distância entre sua ponta e o ponto
prensas instrumentadas de punção única ou hidráulicas instrumentadas de conexão do transdutor. Este desvio deve ser determinado por um
(simuladores de compactação). As duas aplicações principais para uma procedimento de calibração, por exemplo, comprimindo as pontas do
prensa instrumentada em pesquisa e desenvolvimento são: 1. Para punção umas contra as outras, e uma correção para este erro deve ser
preparar comprimidos sob condições definidas, por exemplo, em termos feita antes que os dados de deslocamento possam ser usados.
de força aplicada durante a compactação. Esses comprimidos são
posteriormente caracterizados por diferentes procedimentos, como
análise de imagem, área de superfície e resistência à tração. Os sinais dos transdutores de força e deslocamento são normalmente
amplificados e amostrados em um computador. Após a conversão em
formato digital, os sinais são transformados em unidades fisicamente
2. Descrever e analisar as propriedades de compressão dos materiais relevantes (por exemplo, newtons, pascals, milímetros) e organizados em
através do estudo das forças e deslocamentos do punção durante as função do tempo. Para obter dados confiáveis, a calibração dos sinais, a
fases de compressão e descompressão. Existe uma série de resolução dos sistemas de medição e a reprodutibilidade dos valores
procedimentos diferentes, envolvendo, por exemplo, a avaliação do devem ser cuidadosamente consideradas.
comportamento de deformação das partículas durante a compressão
e as propriedades de atrito durante a ejeção. Algumas delas são
descritas posteriormente.
Ferramentas para tablets
Na produção, máquinas de produção instrumentadas, ou seja, prensas Os comprimidos são formados em uma variedade de formas. As formas
rotativas, são usadas para controlar a operação de compressão e garantir mais comuns de comprimidos são circulares, ovais e oblongas, mas os
que sejam produzidos comprimidos de qualidade consistente. Normalmente, comprimidos também podem ter outras formas, como triangular ou quadrática.
apenas os sinais de força são usados em máquinas de produção, e a De uma vista lateral, os comprimidos podem ser planos ou convexos e
variação no sinal de força durante a compressão é monitorada, pois reflete com ou sem bordas chanfradas. Os tablets também podem apresentar
as variações no peso do comprimido. marcas de quebra ou símbolos e outras marcações. Marcas de quebra (ou
linhas de quebra) são usadas para facilitar a quebra dos comprimidos de
Os transdutores de força comumente usados na instrumentação de forma controlada para garantir doses reprodutíveis ou para ajudar os
máquinas de comprimidos são de dois tipos. O tipo mais comum é pacientes a engolir. As marcações são utilizadas para facilitar a identificação
chamado de medidor de tensão, que consiste em fios através dos quais de uma preparação e são de dois tipos: em relevo e em relevo. As
uma corrente elétrica é passada. O extensômetro é ligado a um punção ou marcações em relevo são recuadas no comprimido e as marcações em
porta-punção. A aplicação de uma força aos punções resulta em uma relevo são levantadas na superfície do comprimido. O tamanho, a forma e
deformação temporária do punção e do extensômetro, que pode ser a aparência de um comprimido formado por compactação de pó são
registrada como uma alteração em sua resistência elétrica e calibrada em controlados pelo conjunto de ferramentas e pelo projeto das ferramentas;
termos de um sinal de força. Outro tipo menos comum de transdutor de uma grande variação no tamanho, forma e aparência do comprimido pode
força usa cristais piezoelétricos. São dispositivos que quando carregados assim ser obtida.
emitem uma carga elétrica, cuja magnitude é proporcional à força aplicada. Punções e matrizes para prensas rotativas são projetadas de maneira
padronizada, e configurações e termos padrão estão em uso. A terminologia
usada na descrição dos punções inclui cabeça, pescoço, cano, haste e
Os transdutores de deslocamento medem a distância percorrida pelos ponta e aquela usada na descrição da matriz inclui face, chanfro e furo.
punções durante os processos de compressão e descompressão. O tipo As ferramentas são normalmente fabricadas em aço, podendo ser
mais comum de transdutor de deslocamento tradicionalmente usado utilizados diferentes aços. Devido às altas forças aplicadas ao leito de pó,
fornece um sinal analógico. Consiste em uma haste e alguns elementos as ferramentas podem ser danificadas e
indutivos
506
sob uso normal, eles se desgastam. A tenacidade, resistência ao As propriedades técnicas do pó são controladas pelos
desgaste e corrosividade diferem entre diferentes ingredientes da formulação (ou seja, o medicamento e os excipientes)
tipos de aços, e a escolha do tipo de aço depende de fatores e pela forma como os ingredientes são combinados em um pó
como a configuração do ferramental, a formulação a ser durante o processamento de pré-compactação. O processamento
compactada e o custo. Além disso, a superfície de punções e de pré-compactação geralmente consiste em uma série de operações
matrizes pode ser revestida com uma fina camada de outro metal, unitárias em sequência. O ponto de partida é normalmente a droga
como o cromo, para modificar suas propriedades superficiais, em uma forma pura, na maioria das vezes cristalina. As operações
como dureza e corrosividade. unitárias usadas durante o tratamento de pré-compactação
Punções e matrizes são ferramentas de precisão e, portanto, subsequente são principalmente redução do tamanho de partícula,
devem ser manuseadas e armazenadas com cuidado. Problemas mistura de pó, aumento do tamanho de partícula e secagem do pó.
de fabricação podem estar relacionados à qualidade do ferramental Para mais detalhes desses procedimentos, consulte os Capítulos
de compressão. Os programas de inspeção de ferramentas devem, 10, 11, 29 e 30, respectivamente. A granulação de um pó fino é um
portanto, ser usados no desenvolvimento e produção de tablets. meio comum usado para preservar a finura da droga dentro de
partículas maiores que são adequadas para a formação de
comprimidos (ver adiante), e os procedimentos de granulação são
Problemas técnicos durante a compactação
tradicionalmente comumente usados na preparação de um pó para
Vários problemas técnicos podem surgir durante o procedimento a formação de comprimidos. Para economizar tempo e energia, o
de formação de comprimidos, entre os quais os mais importantes processo de pré-compactação sem uma operação de aumento do
são: • grande variação de peso e dose dos comprimidos; • baixa tamanho de partícula é escolhido, se possível. Este procedimento é
resistência mecânica dos comprimidos; • capeamento e laminação chamado de produção de comprimidos por compressão direta ou compactação direta.
dos comprimidos; • adesão ou colagem de material em pó nas
pontas dos punções;
e
Produção de comprimidos via granulação
• alta fricção durante a ejeção do comprimido. Justificativa para granular pós antes da formação de
Tais problemas estão relacionados às propriedades do pó comprimidos
destinado a ser transformado em comprimidos e também ao
projeto e condições da prensa e do ferramental. Eles devem, Como tanto a granulação quanto a formação de comprimidos
portanto, ser evitados garantindo que o pó possua propriedades envolvem a formação de agregados, a produção de comprimidos
por granulação é baseada na combinação de dois processos de
técnicas adequadas e também pelo uso de uma prensa de
comprimidos adequada e bem acondicionada, por exemplo, em ampliação de tamanho em sequência. As principais razões para
termos de uso de dispositivos de alimentação forçada e matrizes granular o pó (mistura de droga e carga) antes da formação de
e punções polidas e lisas. comprimidos são: • aumentar a densidade aparente da mistura
Propriedades técnicas importantes de um pó que devem ser de pó e, assim, garantir que o volume necessário de pó possa
controladas para garantir o sucesso de uma operação de ser preenchido na matriz; • melhorar a fluidez do pó para
compressão são: • homogeneidade e tendência à segregação; • garantir que os comprimidos com uma variação de peso de
fluidez; • propriedades de compressão e compactabilidade; e • comprimido baixa e aceitável possam ser preparados; • melhorar
propriedades de fricção e adesão. a homogeneidade da mistura e reduzir a segregação
misturando pequenas partículas que posteriormente aderem
A capacidade de um pó de se unir para formar uma amostra umas às outras; • melhorar a compactabilidade do pó adicionando
sólida e porosa de resistência necessária pela aplicação de pressão uma solução aglutinante, que é efetivamente distribuída nas
é obviamente uma propriedade crítica de um pó usado na formulação superfícies das partículas; • assegure uma cor homogênea
de comprimidos. Diferentes termos são usados na literatura para em uma pastilha adicionando a cor de maneira que garanta sua
denotar esta propriedade do pó, como compactabilidade, capacidade distribuição efetiva sobre as superfícies das partículas; e •
de formação de comprimidos e capacidade de formação de afetar o processo de dissolução de partículas hidrofóbicas
comprimidos do pó, e são tradicionalmente investigados pela relação pouco solúveis usando um fármaco em partículas finas que é
completamente misturado com um enchimento hidrofílico, um
entre a resistência do comprimido e a pressão de compactação ou a
relação entre a resistência do comprimido e a porosidade do aglutinante hidrofílico ou um surfactante.
comprimido. Conceitualmente, os termos utilizados na literatura têm
o mesmo significado; entretanto, a compactibilidade é algumas vezes
usada para denotar uma relação força-porosidade e a capacidade de
compressão para denotar uma relação força-pressão. Neste capítulo,
o termo compactibilidade é usado como um termo coletivo para a Antes da granulação, o fármaco pode ser processado
capacidade de um pó formar um comprimido, independentemente do separadamente para obter uma qualidade adequada em termos de estado sólido e
procedimento usado para investigar essa propriedade.
507
propriedades particuladas, como por secagem por pulverização e moagem. Exemplo de Excipiente
Normalmente, o fármaco existe na forma de partículas secas antes da aparelho Operação da unidade
granulação. No entanto, pode ser suspenso ou dissolvido em um líquido ou

derretido. Misturador de alto cisalhamento Mistura Enchimento
Diferentes procedimentos podem ser utilizados para a granulação,

dentre os quais os mais importantes são o uso de misturadores convectivos,
Líquido aglutinante de
misturadores de parafuso, secadores de leito fluidizado, secadores por Misturador de alto cisalhamento Aglomeração
solução
pulverização e máquinas de compactação. O Capítulo 29 discute a
granulação com algum detalhe, mas o processo é resumido aqui no contexto
da formação de comprimidos. secador de leito fluidizado Secagem
Granulação por mistura convectiva A agitação de um Moinho de martelo Fresagem
pó por convecção na presença de um líquido, seguida de secagem, é o Aglutinante seco
principal procedimento para a preparação de grânulos farmacêuticos. Este Desintegrante

Mistura de cone duplo Mistura Lubrificante
é frequentemente considerado o meio mais eficaz em termos de tempo e
antiaderente
custo de produção para preparar grânulos de boa qualidade. O processo é
Planar
muitas vezes referido como granulação úmida.
Prensa rotativa Comprimido
Fig. 31.5 Visão geral da sequência de operações unitárias utilizadas

Os ingredientes a serem granulados em um misturador convectivo são
na produção de comprimidos com tratamento de pré-compactação por
primeiro misturados a seco. O objetivo é conseguir uma boa homogeneidade. granulação.
Como os componentes geralmente são pós coesivos, normalmente é usado
um misturador convectivo operando em alta intensidade (um misturador de
alto cisalhamento). A mistura geralmente consiste na droga e um
Procedimentos alternativos de granulação
enchimento. Um desintegrante também pode ser incluído (ou seja, um
desintegrante intragranular), mas também é comum adicionar o desintegrante Uma série de procedimentos alternativos de granulação pode ser preferível
à granulação seca (ou seja, um desintegrante extragranular). em certas situações. A granulação em um aparelho de leito fluidizado é
menos comum do que o uso de misturadores convectivos, pois é considerada
As drogas a serem usadas em formulações de comprimidos podem ter mais demorada.
superfícies hidrofóbicas e, portanto, não são facilmente umedecidas pela No entanto, grânulos de alta qualidade em termos de homogeneidade,
água. A fim de facilitar a granulação úmida à base de água de tais pós, um fluidez e compactação podem ser preparados por esta operação.
agente tensoativo pode ser adicionado ao líquido de granulação usado
durante a formação de massa úmida do pó. Por secagem por pulverização de uma suspensão de partículas de
A umectação aprimorada pode promover uma distribuição de líquido mais droga em um líquido, que pode conter um aglutinante dissolvido, grânulos
uniforme e um melhor crescimento de grânulos durante a granulação úmida. esféricos relativamente pequenos com tamanho uniforme podem ser preparados.
O processo é de uso limitado, exceto para a preparação de cargas ou
Após a mistura úmida, a massa úmida é seca em um secador separado diluentes para compactação direta. Os grânulos podem apresentar boa
(geralmente um secador de leito fluidizado; consulte o Capítulo 30). compactabilidade e isso apresenta a possibilidade de granular uma
Como a granulação em um misturador convectivo não é uma operação suspensão de fármaco sem uma etapa de secagem separada para o
muito bem controlada, geralmente são formados grânulos grandes (> 1 mm) fármaco.
que devem ser divididos em unidades menores. Isso normalmente é feito A formação de grânulos pela compactação do pó em grandes compactos
moendo em um moinho de martelos ou pressionando a granulação através que são subsequentemente triturados em grânulos menores é uma
de uma tela em um granulador oscilante. Obtêm-se assim grânulos que abordagem alternativa à granulação. A abordagem pode ser usada como
variam em tamanho de aproximadamente 100 mm a 800 mm. meio de evitar a exposição do pó à umidade e ao calor e também é chamada
de granulação seca. Além disso, para pós de densidade aparente muito
Os grânulos preparados são finalmente misturados a seco com os baixa, a compactação pode ser um meio eficaz para aumentar
outros ingredientes, por exemplo em um misturador de cone duplo, antes acentuadamente sua densidade aparente. A formação dos compactos pode
da formação de comprimidos. Os excipientes comuns adicionados nesta ser realizada por compressão de pó em uma matriz (slugging), dando
operação de mistura final são desintegrantes, lubrificantes, deslizantes e compactos semelhantes a comprimidos relativamente grandes, ou por
corantes. A Fig. 31.5 resume a sequência de operações unitárias utilizadas compressão de pó entre rolos rotativos (compactação de rolos), dando
na produção de comprimidos com tratamento de pré-compactação por compactos fracos.
granulação.
508
com aparência de flocos ou fitas. A compactação com rolo é uma Excipientes do comprimido
operação adequada para granulação contínua.
Além do(s) ingrediente(s) ativo(s), uma série de excipientes é

Produção de comprimidos por compactação
normalmente incluída em um comprimido; seu papel é garantir que a
direta operação de formação de comprimidos possa ser executada
satisfatoriamente e que os comprimidos de qualidade especificada
Uma maneira óbvia de reduzir o tempo de produção e, portanto, o custo
sejam preparados. Dependendo da função principal pretendida, os
é minimizar o número de operações envolvidas no pré-tratamento da
excipientes a serem usados em comprimidos são subcategorizados em
mistura de pó antes da formação de comprimidos.
diferentes grupos. No entanto, um excipiente pode afetar as propriedades
A produção de comprimidos por compactação direta pode ser reduzida
de um pó ou comprimido de várias maneiras, e muitas substâncias
a apenas duas operações em sequência: mistura de pó e formação de
usadas nas formulações de comprimidos podem ser descritas como
comprimidos (Fig. 31.6). A vantagem com a compactação direta é
multifuncionais. As funções dos tipos mais comuns de excipientes
principalmente um custo de produção reduzido. No entanto, em uma
usados em comprimidos são descritas nas seções a seguir. Exemplos
formulação compactável direta, normalmente são necessários
de substâncias usadas como excipientes em comprimidos são dados
enchimentos e ligantes secos especialmente projetados, que geralmente
na Tabela 31.1.
são mais caros que os tradicionais. Eles também podem exigir um
número maior de testes de qualidade antes do processamento. Como
o calor e a água não estão envolvidos, a estabilidade do produto pode
Tabela 31.1 Exemplos de substâncias usadas como excipientes na
ser melhorada. Finalmente, a dissolução do fármaco pode ser mais formulação de comprimidos
rápida a partir de um comprimido preparado por compactação direta
devido à rápida desintegração do comprimido em partículas primárias
do fármaco. Tipo de
excipiente Exemplo de substâncias
As desvantagens da compactação direta são principalmente
tecnológicas. A fim de manusear um pó de fluidez e densidade a granel Enchimento Lactose
aceitáveis, devem ser usadas partículas relativamente grandes que Sacarose
podem ser difíceis de misturar com uma alta homogeneidade e podem Glicose
ser propensas à segregação. Além disso, um pó consistindo Manitol
principalmente de um fármaco será difícil de formar comprimidos se o Sorbitol
próprio fármaco tiver baixa compactabilidade. Finalmente, pode ser
Fosfato dicálcico dihidratado
difícil obter uma coloração uniforme dos comprimidos com um corante Carbonato de cálcio
na forma de partículas secas. Celulose
A compactação direta pode ser considerada em dois casos comuns
Desintegrante Amido
de formulação; em primeiro lugar, drogas relativamente solúveis que
Celulose
podem ser processadas como partículas grossas (para garantir uma
boa fluidez) e em segundo lugar, drogas relativamente potentes que Polivinilpirrolidona reticulada
estão presentes em alguns miligramas em cada comprimido e podem Glicolato de amido de sódio
ser misturadas com partículas de excipiente relativamente grossas Carboximetilcelulose de sódio
(neste último caso, o fluxo e as propriedades de compactação da Aglutinante de solução Gelatina

formulação são controladas principalmente pelos excipientes). Polivinilpirrolidona
Derivado de celulose (por exemplo,
hidroxipropilmetilcelulose)
Polietileno glicol
Exemplo de Sacarose
aparelho Operação da unidade Excipiente Amido
Enchimento Aglutinante seco Celulose
Aglutinante seco Metilcelulose

Desintegrante Polivinilpirrolidona
Misturador de alto cisalhamento Mistura
Lubrificante Polietileno glicol
antiaderente
Planar Sílica
Planar
Prensa rotativa Comprimido Estearato de magnesio
Talco
Fig. 31.6 Visão geral da sequência de operações unitárias usadas na produção
Contínuo
de comprimidos por compactação direta.
509
A lactose existe nas formas cristalina e amorfa.

Tabela 31.1 Exemplos de substâncias usadas como excipientes na A lactose cristalina é formada por precipitação e, dependendo das condições
formulação de comprimidos continuação de cristalização, a-lactose monohidratada ou b-lactose (uma forma anidra)
pode ser formada. Por tratamento térmico da forma monohidratada, podem
Tipo de ser preparadas partículas cristalinas a-anidras.
excipiente Exemplo de substâncias
Dependendo das condições de cristalização e do uso da subsequente
Lubrificante Estearato de magnesio redução de tamanho por moagem, obtém-se lactose de diferentes tamanhos
Ácido esteárico
de partículas.
Polietileno glicol A lactose amorfa pode ser preparada por secagem por pulverização de
Lauril sulfato de sódio
uma solução de lactose (dando partículas quase completamente amorfas)
Estearil fumarato de sódio
ou uma suspensão de partículas de lactose cristalina em uma solução de
Parafina líquida
lactose (dando agregados de lactose cristalina e amorfa). A lactose amorfa
antiaderente Estearato de magnesio dissolve-se mais rapidamente do que a lactose cristalina e tem melhor
Talco capacidade de compactação. Seu principal uso é, portanto, na produção de
Amido comprimidos por compactação direta. A lactose amorfa é, no entanto,
Celulose higroscópica e fisicamente instável, ou seja, cristalizará espontaneamente
se as condições de cristalização forem satisfeitas como resultado de
temperatura elevada ou alta umidade relativa (ver Capítulo 8 para mais
detalhes).
Enchimento (ou diluente)
Para formar comprimidos de tamanho adequado para manuseio, é necessário Outros açúcares ou álcoois de açúcar, como glicose, sacarose, sorbitol
e manitol, têm sido usados como enchimentos alternativos à lactose,
um limite inferior em termos de volume e peso do pó. Os comprimidos
normalmente pesam pelo menos 50 mg. Portanto, uma dose baixa de um principalmente em pastilhas ou comprimidos mastigáveis, devido ao seu
fármaco potente requer a incorporação de uma substância na formulação sabor agradável. O manitol tem um calor negativo de solução e confere uma
para aumentar o volume do pó e, portanto, o tamanho do comprimido. Este sensação de resfriamento quando sugado ou mastigado.
excipiente, conhecido como filler ou diluente, não é necessário se a dose do

fármaco por comprimido for alta. Além dos açúcares, talvez as cargas mais utilizadas sejam as celuloses
em pó de diferentes tipos. As celuloses são biocompatíveis, são quimicamente
A carga ideal deve atender a uma série de requisitos, tais como: • ser inertes e possuem boas propriedades de formação de comprimidos e
quimicamente inerte; • não ser higroscópico; • ser biocompatível; possuem desintegração. Eles são, portanto, também usados como aglutinantes secos
boas propriedades biofarmacêuticas (por exemplo, solúvel em água ou e desintegrantes em comprimidos. São compatíveis com muitos fármacos,
hidrofílica); possuir boas propriedades técnicas (como compactabilidade e mas, devido à sua higroscopicidade, podem ser incompatíveis com fármacos
capacidade de diluição); • têm um sabor aceitável; e • ser barato. propensos à degradação química no estado sólido.
•
O tipo mais comum de pó de celulose usado na formulação de
• comprimidos é a celulose microcristalina. O nome indica que as partículas

possuem regiões cristalinas e amorfas, dependendo da posição relativa das
cadeias de celulose dentro do sólido. O grau de cristalinidade pode diferir
dependendo da fonte da celulose e do procedimento de preparação. O grau
Como todos esses requisitos não podem ser atendidos por uma única de cristalinidade afetará as propriedades físicas e técnicas das partículas,
substância, diferentes substâncias têm sido usadas como enchimentos em por exemplo, em termos de higroscopicidade e compactabilidade do pó.
comprimidos, principalmente carboidratos, mas também alguns sais inorgânicos.

A lactose é o enchimento mais comum em comprimidos. Possui uma
série de boas propriedades de enchimento, por exemplo, dissolve-se
facilmente em água, tem um sabor aceitável, não é higroscópico, é bastante A celulose microcristalina é preparada por hidrólise da celulose seguida
não reativo e tem boa compactação. Sua principal limitação é que algumas de secagem por pulverização. As partículas assim formadas são agregados
pessoas são intolerantes à lactose. de fibras de celulose menores.
510
Dependendo das condições de preparação, podem ser preparados agregados de excipiente de droga que subsequentemente
agregados de diferentes tamanhos de partículas que possuem desagregam em agregados menores e partículas discretas. A
diferentes fluidez. desagregação em partículas de droga estabelecerá condições para
Um último exemplo importante de um enchimento comum é uma a dissolução mais rápida possível da droga. Um esquema para a
substância inorgânica, di-hidrato de fosfato dicálcico. Este é insolúvel liberação da droga de um comprimido desintegrante é mostrado na
em água e não higroscópico, mas é hidrofílico, ou seja, facilmente Fig. 31.7.
umedecido pela água. A substância pode ser obtida tanto na forma A primeira etapa do esquema de desintegração descrito na Fig.
de partículas finas, usadas principalmente na granulação, quanto na 31.7, ou seja, a desintegração do comprimido, é uma etapa importante
forma agregada. Este último possui boa fluidez e é utilizado na para a taxa de liberação do fármaco para o tipo de comprimido
produção de comprimidos por compactação direta. O fosfato dicálcico referido como comprimido desintegrante ou convencional (ver
dihidratado é ligeiramente alcalino e, portanto, pode ser incompatível adiante). A segunda etapa, desintegração ou desagregação dos
com medicamentos sensíveis a condições alcalinas. grânulos, pode resultar na formação de agregados menores ou, se
levado a um ponto final ideal, partículas discretas de medicamento.
O ponto final da segunda etapa provavelmente dependerá de uma
Operadora série de fatores, como a solubilidade relativa e o tamanho de partícula
do fármaco e as partículas de excipiente do grânulo. Por exemplo,
A fim de afetar ou controlar a liberação do fármaco do comprimido, em uma situação em que as partículas do medicamento são de baixa
ou seja, para acelerar ou diminuir sua taxa de liberação, o fármaco ou muito baixa solubilidade e são combinadas com uma carga
pode ser disperso ou embutido em uma matriz formada por um hidrofílica e aglutinante de alta solubilidade, os excipientes podem se
excipiente ou uma combinação de excipientes. Este tipo de excipiente dissolver rapidamente, resultando em uma dispersão de partículas finas do medicamento.
pode ser referido como um transportador ou uma base. Este último Deve-se ressaltar que o termo partículas discretas de fármaco
termo é utilizado na Farmacopeia Europeia (European Pharmacopoeia usado na Fig. 31.7 não deve ser entendido como significando
Commission, 2020) e aí definido como «o veículo, composto por um partículas equivalentes às partículas de fármaco originais.
ou mais excipientes, para a(s) substância(s) ativa(s) em preparações Durante a formação de um comprimido, as partículas de droga
semi-sólidas e sólidas». originais podem fraturar e a distribuição de tamanho resultante das
O transportador é frequentemente um polímero ou um lípido e partículas de droga pode, portanto, não ser necessariamente igual à
pode constituir uma fração significativa do peso total do comprimido. das partículas originais. Além disso, as partículas do fármaco também
Quando o objetivo é aumentar a dissolução do fármaco, o carreador podem se deformar plasticamente durante a compressão, o que,
pode ser uma substância solúvel em água ou um lipídio, e o fármaco além disso, pode mudar sua forma e aparência (ver também mais adiante).
é dissolvido ou suspenso como partículas finas na matriz. Um Vários mecanismos de ação dos desintegrantes têm sido
exemplo de um veículo solúvel em água é o polietileno glicol (PEG). sugeridos, como intumescimento de partículas, reação exotérmica
Quando o objetivo é prolongar a liberação do fármaco, o carreador de molhabilidade, repulsão de partículas e recuperação da
pode ser uma substância insolúvel (polímero ou lipídio) ou uma deformação de partículas. No entanto, como dois processos principais
substância que forma um gel em contato com a água. O fármaco é estão envolvidos no evento de desintegração, os desintegrantes a
normalmente disperso na forma particulada na matriz (para mais serem usados em comprimidos simples são classificados aqui em
detalhes, veja adiante). Uma substância formadora de gel comum dois tipos: 1. Desintegrantes que facilitam a absorção de água.
em comprimidos é a hidroxipropilmetilcelulose (HPMC). Os portadores Esses desintegrantes atuam facilitando o transporte de líquidos
são discutidos com mais detalhes no Capítulo 32. para os poros do comprimido, com a consequência de que o
comprimido pode se partir em fragmentos. Um tipo óbvio de
substância que pode promover a penetração de líquidos são os
Desintegrante agentes tensoativos. Tais substâncias são utilizadas para tornar
as superfícies das partículas do fármaco mais hidrofílicas e
Um desintegrante é incluído na formulação para garantir que o
assim promover o umedecimento do sólido e a penetração do
comprimido, quando em contato com um líquido, se quebre em
líquido nos poros do comprimido. Também foi sugerido que
pequenos fragmentos, o que promove a rápida dissolução do fármaco.
outras substâncias podem promover a penetração de líquidos,
Idealmente, o comprimido deve quebrar-se em partículas individuais
usando forças capilares para atrair água para os poros do
de fármaco de modo a produzir a maior área de superfície eficaz
comprimido. A presença adicional de um agente tensoativo
possível durante a dissolução.
também pode facilitar a penetração da água no sistema de poros
O processo de desintegração de um comprimido ocorre em duas
dos agregados formados durante a desintegração do comprimido
etapas. Primeiro, o líquido molha o sólido e penetra nos poros do
e, portanto, também pode melhorar o processo de desagregação
comprimido. Depois disso, o comprimido se divide em fragmentos
dos agregados. Esse processo de desagregação e umectação
menores. A fragmentação real do comprimido também pode ocorrer
em etapas, ou seja, o comprimido se desintegra em
511
Pequenos agregados
e partículas
discretas de drogas
Fig. 31.7 Representação mecânica do processo de liberação do fármaco de um comprimido por desintegração e dissolução. (Adaptado de
Wells, JI, Rubinstein, MH, 1976. Importância da área de superfície gerada no desempenho do comprimido. Pharm. J. 217, 629e631.)
pode idealmente produzir uma dispersão fina de partículas discretas também foi sugerido que as partículas de amido podem facilitar a
de fármaco umedecidas que aumentarão a área de superfície desintegração por repulsão partícula-partícula.
disponível para a dissolução do fármaco e, portanto, a taxa de Os desintegrantes mais comuns e eficazes actuam através de um
dissolução. mecanismo de dilatação, e foi desenvolvida uma série de desintegrantes
2. Desintegrantes que irão romper o comprimido. A ruptura dos de dilatação eficazes que podem dilatar-se dramaticamente durante a
comprimidos pode ser causada pelo inchaço das partículas absorção de água e, assim, romper o comprimido de forma rápida e
desintegrantes durante a sorção de água. No entanto, também foi eficaz. Estes são normalmente amido modificado ou celulose modificada.
sugerido que os desintegrantes que não incham podem quebrar o Desintegrantes de alto inchamento são incluídos na formulação em
comprimido, e diferentes mecanismos foram sugeridos. Um desses concentrações relativamente baixas, tipicamente 1% a 5% em peso.
mecanismos diz respeito à repulsão das partículas em contato com
a água e outro diz respeito à recuperação das partículas deformadas Os desintegrantes podem ser misturados com outros ingredientes
à sua forma original em contato com a água, ou seja, partículas que antes da granulação e, assim, podem ser incorporados aos grânulos
foram deformadas durante a compactação. (adição intragranular). Também é comum que o desintegrante seja
misturado com os grânulos secos antes que a mistura completa do pó
seja compactada (adição extra granular). Este último procedimento
O desintegrante mais tradicionalmente utilizado em comprimidos contribuirá para uma desintegração efetiva do comprimido em fragmentos
convencionais é o amido, dentre os quais os amidos de batata, milho e menores.
milho são comumente usados. A faixa de concentração típica de amido
em uma formulação de comprimido é de até 10%. As partículas de amido Um terceiro grupo de desintegrantes funciona produzindo gás,
incham em contato com a água, e esse inchaço pode subsequentemente normalmente dióxido de carbono, quando em contato com a água.
romper o comprimido. no entanto Tais desintegrantes são usados em comprimidos efervescentes e
512
normalmente não em comprimidos que devem ser engolidos como um sólido. • Como solução que é utilizada como líquido de aglomeração durante a
A liberação de dióxido de carbono é obtida pela decomposição de bicarbonato aglomeração húmida. O aglutinante é muitas vezes referido aqui como um
ou sais de carbonato em contato com água ácida. O pH ácido é obtido pela aglutinante de solução. • Como um pó seco que é misturado com os outros
incorporação de um ácido fraco na formulação, como ácido cítrico ou ácido ingredientes antes da compactação (slugging ou comprimidos).
tartárico.
O aglutinante é muitas vezes referido aqui como um aglutinante seco.
Ambos os aglutinantes em solução e os aglutinantes secos estão incluídos
na formulação em concentrações relativamente baixas, tipicamente 2% a 10%
Intensificador de dissolução
em peso. Amido, sacarose e gelatina são aglutinantes de solução tradicionais
Para fármacos de baixa solubilidade aquosa, a taxa de dissolução do fármaco comuns. Polímeros como polivinilpirrolidona e derivados de celulose (em
pode ser a etapa limitante da taxa nos processos gerais de liberação e absorção particular hidroxipropilmetilcelulose), com propriedades adesivas melhoradas,
do fármaco. Outros agentes além dos carreadores podem, portanto, ser são ligantes mais comumente usados hoje em dia. A celulose microcristalina e a
encontrados na composição de um comprimido com o papel de acelerar o polivinilpirrolidona reticulada são exemplos importantes de aglutinantes secos.
processo de dissolução do fármaco, aumentando temporariamente a solubilidade
do fármaco durante a dissolução do fármaco. Um exemplo importante de um
intensificador de dissolução é a incorporação na formulação de uma substância Os aglutinantes em solução são geralmente considerados os mais eficazes
que forma um sal com o fármaco durante a dissolução, por exemplo, aumentando e, portanto, seu uso é a maneira mais comum de incorporar um aglutinante em
a taxa de dissolução da aspirina usando óxido de magnésio na formulação. grânulos; os grânulos assim formados são muitas vezes referidos como grânulos
de liganteresubstrato. Não é incomum, no entanto, que um aglutinante seco seja
adicionado aos grânulos do substrato aglutinante antes da formação de
Outro exemplo de um agente de aumento de dissolução é um surfactante. comprimidos para melhorar ainda mais a compactabilidade da granulação.
Como já discutido, um surfactante pode facilitar o umedecimento das partículas
hidrofóbicas do fármaco e aumentar a área de superfície disponível para a
dissolução do fármaco. Um surfactante também pode aumentar a taxa de
dissolução de drogas pouco solúveis por meio de um processo de solubilização.
Planar
Isso pode ser descrito conceitualmente em termos da formação de micelas in O papel do deslizante é melhorar a fluidez do pó. Os deslizantes são usados em
vivo seguida pela dissolução do fármaco nas micelas, aumentando a solubilidade formulações para compactação direta, mas muitas vezes também são
aparente do fármaco. Laurilsulfato de sódio e polissorbatos (ésteres de ácidos adicionados aos grânulos antes da formação dos comprimidos para garantir que
graxos de polioxietileno sorbitano) são exemplos de surfactantes que podem ser a fluidez suficiente da massa do comprimido seja alcançada para altas
usados como um agente de aumento de dissolução. velocidades de produção.
Tradicionalmente, o talco tem sido utilizado como deslizante em formulações
de comprimidos, em concentrações de aproximadamente 1% a 2% em peso.
Hoje, o deslizante mais utilizado é provavelmente a sílica coloidal, adicionada
em proporções muito baixas (aproximadamente 0,2% em peso). Como as
Intensificador de absorção Para drogas com
partículas de sílica são muito pequenas, elas aderem às superfícies das
propriedades de absorção fracas, a capacidade de biodisponibilidade pode ser partículas dos outros ingredientes (ou seja, forma-se uma mistura ordenada ou
melhorada (veja o Capítulo 20) usando substâncias na formulação que afetam a estruturada; consulte o Capítulo 11) e melhoram o fluxo reduzindo o atrito entre
permeabilidade da membrana celular intestinal e, assim, aumentam a velocidade as partículas. O estearato de magnésio, normalmente usado como lubrificante,
na qual a droga passa pela membrana intestinal . também pode promover o fluxo de pó em baixas concentrações (< 1% em peso).
Um aditivo que modula a permeabilidade do intestino é muitas vezes referido

como um intensificador de absorção.
Lubrificante
Encadernador A função do lubrificante é garantir que a formação e a ejeção do comprimido
Um aglutinante (às vezes também chamado de adesivo) é adicionado a uma possam ocorrer com baixo atrito entre o sólido e a parede da matriz. A alta
mistura de enchimento de drogas para garantir que grânulos e comprimidos fricção durante a formação de comprimidos pode causar uma série de problemas,
possam ser formados com a resistência mecânica necessária. Os aglutinantes incluindo qualidade inadequada dos comprimidos (capeamento ou mesmo
podem ser adicionados a um pó de diferentes maneiras: • Como um pó seco fragmentação dos comprimidos durante a ejeção e arranhões verticais nas
que é misturado com os outros ingredientes antes da aglomeração úmida. bordas dos comprimidos) e pode até interromper a produção. Os lubrificantes
Durante o procedimento de aglomeração, o aglutinante pode assim são, portanto, incluídos em quase todas as formulações de comprimidos.
dissolver-se parcial ou completamente no líquido de aglomeração.
A lubrificação é conseguida principalmente por dois mecanismos: lubrificação
fluida e lubrificação limite (Fig. 31.8). Dentro
513
A lubrificação limite é considerada um fenômeno de superfície,

pois aqui as superfícies deslizantes são separadas por apenas uma
Superfície do tablet película muito fina de lubrificante. A natureza das superfícies sólidas,
portanto, afetará o atrito. Na lubrificação de limite, o coeficiente de atrito
Superfície da matriz
e o desgaste dos sólidos são maiores do que na lubrificação com fluido.
Lubrificante fluido
Todas as substâncias que podem afetar a interação entre superfícies
deslizantes podem ser descritas como lubrificantes de contorno,
incluindo gases adsorvidos. Os lubrificantes usados em formulações de
comprimidos que atuam por lubrificação de contorno são sólidos em
partículas finas.
Vários mecanismos têm sido discutidos para esses
Superfície do tablet
lubrificantes limite, incluindo que os lubrificantes são substâncias com
Superfície da matriz baixa resistência ao cisalhamento. Os lubrificantes de limite mais
Lubrificante sólido
eficazes são o ácido esteárico ou sais de ácido esteárico, como o
aderente à
estearato de magnésio. O estearato de magnésio tornou-se o lubrificante
superfície sólida
mais utilizado devido às suas propriedades de lubrificação superiores.
Os sais de ácido esteárico são normalmente usados em baixas
Fig. 31.8 Ilustração dos mecanismos de lubrificação por fluido e
lubrificação de contorno. concentrações (<1% em peso).
Além de reduzir o atrito, os lubrificantes podem causar alterações
indesejáveis nas propriedades do comprimido. Acredita-se que a
presença de um lubrificante em um pó interfere de maneira deletéria na
lubrificação fluida uma camada de fluido está localizada entre e separa ligação entre as partículas durante a compactação, reduzindo assim a
as superfícies móveis dos sólidos umas das outras e, assim, reduz o resistência do comprimido (Fig. 31.9). Como muitos lubrificantes são
atrito. Lubrificantes fluidos raramente são usados em formulações de hidrofóbicos, a desintegração e a dissolução do comprimido são
comprimidos. No entanto, a parafina líquida tem sido usada, por frequentemente retardadas pela adição de um lubrificante. Esses efeitos
exemplo, em formulações para comprimidos efervescentes. negativos estão fortemente relacionados com a quantidade de
lubrificante presente, e uma
90 90
Na estear fumar
20 rev. 2000 rev.
80 80
estearato de mg
70 70
Ryoto
estearato de mg
60 60 Na laur sulph. Ácido esteárico
50 Na estrela. 50 Precyrol
fumar
Cutina RH Dynasan 118 Mg
resistência
Redução
tração
(%)
na
à 40 Na lau sulf.
resistência
Redução
tração
(%)
na
à
40
laur sulf.
30 Ryoto Cidadão 118 30
Mg laur sulf.
Ácido esteárico
20 20
Cutina RH
Teflon
Precyrol
10 10
Teflon
0 NaCl 0 NaCl
0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 10 20 30 40 50 60 70 80
Redução no coeficiente de atrito ÿ1 (%) Redução no coeficiente de atrito ÿ1 (%)
Fig. 31.9 A redução na resistência à tração do comprimido em função da redução no coeficiente de atrito durante a compactação de um pó de
cloreto de sódio misturado com 0,1% em peso de uma série de lubrificantes misturados em duas intensidades de mistura diferentes. Mg laur
sulf., lauril sulfato de magnésio; estearato de Mg, estearato de magnésio; Na laur sulf., lauril sulfato de sódio; Na stear fumar, estearil fumarato
de sódio. (Adaptado de Hölzer, AH, Sjögren, J., 1981. Avaliação de alguns lubrificantes pela comparação de coeficientes de fricção e
propriedades do comprimido. Acta Pharm. Suec. 18, 139e148, com permissão.)
514
quantidade mínima é normalmente usada em uma formulação, ou seja, os processos de mistura e compressão não resultam em uma matriz lubrificante
concentrações de 1% ou menos. Além disso, a forma como o lubrificante é tão coerente dentro do comprimido (por exemplo, devido a partículas de substrato
misturado com os demais ingredientes também deve ser considerada. Pode, por irregulares ou fragmentação de partículas), a sensibilidade do lubrificante parece
exemplo, ser importante se os excipientes forem adicionados sequencialmente a ser menor.
uma granulação em vez de simultaneamente. O tempo total de mistura e a
intensidade de mistura também são importantes neste contexto.
antiaderente
O retardo comumente observado na desintegração e dissolução dos A função de um antiaderente é reduzir a adesão entre o pó e as faces do punção
comprimidos está relacionado ao caráter hidrofóbico dos lubrificantes mais e assim evitar que partículas grudem nos punções. Muitos pós são propensos a
comumente usados. Para evitar esses efeitos negativos, substâncias mais aderir aos punções, um fenômeno (conhecido na indústria farmacêutica como
hidrofílicas têm sido sugeridas como alternativas aos lubrificantes hidrofóbicos. sticking ou picking) que é afetado pelo teor de umidade do pó. Tal adesão é
Agentes tensoativos e polietileno glicol são exemplos. Uma combinação de especialmente propensa a acontecer se os punções do comprimido tiverem
substâncias hidrofóbicas e hidrofílicas também pode ser usada. marcações ou símbolos. A adesão pode levar ao acúmulo de uma fina camada
de pó nos punções, o que, por sua vez, resultará em uma superfície irregular e
fosca do comprimido com marcações ou símbolos pouco claros.
O efeito do lubrificante na fricção e nas mudanças nas propriedades do
comprimido está relacionado à tendência dos lubrificantes aderirem à superfície
de drogas e cargas durante a mistura a seco.
Os lubrificantes são frequentemente substâncias particuladas finas, que são, Muitos lubrificantes, como o estearato de magnésio, também possuem
portanto, propensas a aderir a partículas maiores. Além disso, estudos sobre o propriedades antiaderentes. No entanto, outras substâncias com capacidade
comportamento de mistura do estearato de magnésio indicaram que essa limitada de reduzir o atrito também podem atuar como antiaderentes, como o
substância tem a capacidade de formar um filme que pode cobrir uma fração da talco e o amido.
área superficial da droga ou das partículas de carga (as partículas do substrato).
Este filme pode ser descrito como sendo contínuo em vez de particulado. Vários
fatores foram sugeridos para afetar o desenvolvimento de tal filme lubrificante
absorvente
durante a mistura e, portanto, também afetam o atrito e as mudanças nas Sorventes são substâncias capazes de sorver algumas quantidades de fluidos
propriedades do comprimido, como a forma e a rugosidade da superfície das em estado aparentemente seco. Assim, óleos ou soluções de drogas oleosas
partículas do substrato; a área de superfície das partículas de lubrificante; tempo podem ser incorporados em uma mistura de pó que é granulada e compactada
e intensidade de mistura; e o tipo e tamanho do misturador. em comprimidos.
Celulose microcristalina e sílica são exemplos de substâncias sorventes usadas
em comprimidos.
Com relação ao efeito de redução da resistência do comprimido de um

lubrificante, além do grau de cobertura da superfície do filme lubrificante obtido
durante a mistura, o comportamento de compressão das partículas do substrato
Sabor
também será importante. Agentes aromatizantes são incorporados em uma formulação para dar ao
Drogas e cargas podem assim ser avaliadas em termos de sua sensibilidade ao comprimido um sabor mais agradável ou para mascarar um sabor desagradável.
lubrificante, ou seja, a redução na força de um comprimido devido à adição de Este último também pode ser obtido pelo revestimento do comprimido ou das
um lubrificante em comparação com a força de um comprimido formado a partir partículas do fármaco.
de um pó sem lubrificante. Uma propriedade importante para essa sensibilidade Os agentes aromatizantes são frequentemente termolábeis e, portanto, não
ao lubrificante parece ser o grau de fragmentação que as partículas do substrato podem ser adicionados antes de uma operação que envolva calor. Eles são
sofrem durante a compressão (veja mais adiante). Supõe-se assim que, durante frequentemente misturados com os grânulos como uma solução etanólica.
a compressão, as superfícies das partículas que não são cobertas com um filme
lubrificante são formadas durante a fragmentação das partículas e que essas
superfícies limpas irão se unir de maneira diferente das superfícies das partículas
Corante
cobertas com lubrificante. Os corantes são adicionados aos comprimidos para auxiliar na identificação e
adesão do paciente. A coloração geralmente é realizada durante o revestimento

(consulte o Capítulo 33 para obter mais informações), mas um corante também
Para explicar o efeito da formação do filme lubrificante na resistência à tração pode ser incluído na formulação antes da compactação. Neste último caso, o
dos comprimidos, foi desenvolvido um modelo de matriz coerente. Isto sugere corante pode ser adicionado como um pó insolúvel ou dissolvido no líquido de
que quando existe uma matriz contínua de superfícies de partículas cobertas de granulação. Este último procedimento pode levar a uma variação de cor no
lubrificante em um comprimido, ao longo do qual um plano de fratura pode ser comprimido causada pela migração do corante solúvel durante a etapa de
formado, a resistência do comprimido é consideravelmente menor do que a dos secagem (ver Capítulo 30 para mais informações sobre o fenômeno da migração
comprimidos formados a partir de pó não lubrificado. No entanto, se o do soluto).
515
Tipos de tablet Lançamento Liberação

imediato retardada
Classificação dos comprimidos

Várias categorias de comprimidos podem ser distinguidas, e as
Libertação
denominações e definições de diferentes tipos de comprimidos podem
prolongada
ser encontradas nas farmacopeias. As formas farmacêuticas em
Quantidade
cumulativa
liberada
droga
de
comprimidos descritas na Farmacopeia Europeia (European

Pharmacopoeia Commission, 2020) aparecem nas monografias para
comprimidos e para preparações oromucosas (a monografia sobre
preparações oromucosas inclui alguns tipos de comprimidos, ou seja,
pastilhas compactadas, comprimidos sublinguais e comprimidos bucais
que destinam-se à administração pela cavidade oral e/ou garganta para
obter um efeito local ou sistémico).
Tempo
Um meio comum de classificar os comprimidos é baseado no
padrão de liberação do fármaco dos comprimidos. As seguintes Fig. 31.10 A quantidade cumulativa de fármaco liberada de
categorias são frequentemente usadas neste contexto: liberação comprimidos de liberação imediata, liberação prolongada (liberação
prolongada) e liberação retardada.
imediata, liberação prolongada, liberação pulsátil e liberação retardada.
Os três últimos tipos também são chamados de comprimidos de
liberação modificada. na Fig. 31.10. Nas seções a seguir, os tipos mais comuns de tablets
Para comprimidos de liberação imediata, o medicamento deve ser são descritos.
liberado rapidamente após a administração, ou o comprimido é
dissolvido em líquido antes da ingestão e, portanto, administrado como
uma solução. Os comprimidos de liberação imediata são o tipo mais Comprimidos desintegrantes O
comum de comprimido e incluem comprimidos desintegrantes, tipo mais comum de comprimido destina-se a ser ingerido
mastigáveis, efervescentes, sublinguais e bucais. e a liberar o fármaco em um tempo relativamente curto
Os comprimidos de liberação modificada normalmente devem ser por desintegração e dissolução, ou seja, o objetivo da
engolidos intactos. A formulação e, portanto, também o tipo de formulação é a liberação rápida e completa do fármaco in vivo.
excipientes usados em tais comprimidos podem ser bastante diferentes Tais comprimidos são muitas vezes referidos como comprimidos
daqueles dos comprimidos de liberação imediata. O termo comprimido convencionais ou simples. Um comprimido desintegrante inclui
de liberação prolongada é usado para indicar que a droga é liberada normalmente pelo menos os seguintes tipos de excipientes: enchimento
lentamente a uma taxa quase constante. Se a taxa de liberação for (se a dose do fármaco for baixa), desintegrante, aglutinante, deslizante,
constante durante um período substancial, obtém-se um tipo de lubrificante e antiaderente.
liberação de ordem zero, ou seja, M ¼ kt (onde M é a quantidade Conforme discutido anteriormente, o fármaco é liberado de um
cumulativa de droga liberada e t é o tempo de liberação). Isso às vezes comprimido em desintegração em uma sequência de processos,
é descrito como um tipo ideal de preparação de liberação prolongada. incluindo desintegração do comprimido, dissolução do fármaco e
Uma liberação pulsátil é outro meio de aumentar o período de absorção do fármaco (Fig. 31.7). Todos esses processos afetarão e
absorção do fármaco após uma única administração e é realizada pela podem ser etapas limitantes da taxa para a biodisponibilidade do
liberação do fármaco em dois ou mais pulsos. fármaco. A velocidade dos processos é afetada por fatores de
formulação e condições de produção.
Para comprimidos de liberação retardada, o fármaco é liberado do O tempo de desintegração do comprimido é função da composição
comprimido algum tempo após a administração. Após esse período, a e das condições de fabricação e pode, portanto, depender de vários
liberação é normalmente rápida. O tipo mais comum de comprimido de fatores. Com relação à composição, a escolha do desintegrante (Fig.
liberação retardada é um comprimido gastrorresistente (também 31.11) é de importância óbvia, mas outros excipientes, como o tipo de
conhecido como revestimento entérico), para o qual o medicamento é enchimento e lubrificante, também podem ser de importância
liberado na parte superior do intestino delgado após a preparação ter significativa para a desintegração do comprimido.
passado pelo estômago. No entanto, uma liberação retardada do
fármaco também pode ser combinada com uma liberação prolongada A desintegração do comprimido também pode ser afetada pelas
do fármaco, por exemplo, para tratamento local na parte inferior do condições de produção durante a fabricação. Exemplos importantes
intestino ou no cólon. que podem afetar o tempo de desintegração do comprimido são o
O tipo de liberação obtido de comprimidos de liberação imediata, desenho do procedimento de granulação (que afetará as propriedades
liberação prolongada e liberação retardada é ilustrado físicas dos grânulos), as condições de mistura durante
516
320 problema durante o desenvolvimento de um comprimido de liberação

imediata. Os meios mais comuns para alcançar uma taxa de dissolução
300 aceitável do fármaco para compostos pouco solúveis são: • controle da
solubilidade aparente do fármaco; • controle da área de superfície exposta
280
ao meio de dissolução; e • adição de agentes que melhoram a dissolução
260 de drogas.
240 A solubilidade aparente pode ser aumentada alterando a forma de

estado sólido do fármaco, como um polimorfo, usando um sal do fármaco
220
ou usando partículas amorfas. A área de superfície de um sólido é
200 inversamente proporcional ao tamanho das partículas, e a redução do

tamanho das partículas é um meio óbvio de aumentar a taxa de dissolução
180 do fármaco. No entanto, um tamanho de partícula reduzido tornará o pó
mais coeso. Uma redução no tamanho das partículas do fármaco pode
Quantidade
dissolvida
(mg)
160 produzir agregados de partículas difíceis de quebrar, com a consequência

de que a taxa de dissolução do fármaco não está relacionada com a área
140
superficial das partículas primárias do fármaco. Portanto, é importante
120 assegurar que o comprimido seja formulado de tal forma que ele se
desintegre e que os agregados assim formados se quebrem em pequenas
100 partículas de droga de modo que uma grande área de superfície da droga
seja exposta ao meio de dissolução. A preparação e o uso de partículas
80
pequenas, ou seja, até a faixa submicrométrica (partículas nanométricas),
60 e o uso de intensificadores e transportadores de dissolução de drogas em
composições de comprimidos de drogas pouco solúveis são questões
40 importantes na formulação de substâncias desintegrantes, imediatas.
liberar comprimidos.
20
0 Para medicamentos com propriedades de absorção fracas, a

0 10 20 30 40 50 absorção pode ser afetada (ver Capítulo 20) pela modificação da
hora (min) lipofilicidade do medicamento, por exemplo, pela esterificação do

medicamento, bem como pela adição de intensificadores de absorção.
Fig. 31.11 A taxa de dissolução do ácido salicílico, avaliada por um método
Comprimidos de desintegração simples também podem ser preparados
de dissolução in vitro baseado em cestas agitadas, a partir de comprimidos
formados a partir de misturas de ácido salicílico (325 mg) e uma série de na forma de multicamadas, ou seja, o comprimido consiste em camadas
diferentes tipos de amidos como desintegrantes: fécula de batata concêntricas ou paralelas aderidas umas às outras. Os comprimidos
(quadrados ), amido de araruta (hexágonos), amido de arroz (triângulos multicamadas são preparados por compressão repetida de pós e são
fechados), amido de milho (círculos), amido compressível (triângulos abertos). feitos principalmente para separar drogas incompatíveis umas das outras,
(Adaptado de Underwood, TW, Cadwallader, DE, 1972. Influência de ou seja, drogas incompatíveis podem ser incorporadas no mesmo
vários amidos na taxa de dissolução de ácido salicílico de comprimidos. comprimido. Embora exista contato íntimo na superfície entre as camadas,
J. Pharm. Sci. 61, 239.)
a reação entre as drogas incompatíveis é limitada. O uso de comprimidos
de camadas paralelas onde as camadas são de cores diferentes é uma
abordagem para preparar comprimidos facilmente identificáveis.
a adição de lubrificantes e antiaderentes, a força de punção aplicada
durante a compressão e a relação força-tempo de punção. Foi relatado Outra variação do comprimido desintegrante são os comprimidos
que uma pressão de compactação aumentada pode aumentar ou diminuir revestidos que se destinam a desintegrar e liberar o fármaco rapidamente
o tempo de desintegração ou fornecer relações complexas com tempos (em contraste com os comprimidos revestidos destinados à liberação
de desintegração máximos ou mínimos. modificada). A justificativa para o uso de comprimidos revestidos e
descrições detalhadas dos procedimentos usados para o revestimento de
Em muitos casos, a taxa de dissolução do fármaco é a etapa limitante comprimidos são apresentados no Capítulo 33.
da taxa no processo de liberação do fármaco, especialmente para
fármacos pouco solúveis em água, mas que são prontamente absorvidos
Comprimidos mastigáveis
no intestino (ou seja, fármacos tipicamente classe II do Sistema de
Classificação Biofarmacêutica (BCS); ver Capítulo 21). Como muitos Os comprimidos mastigáveis são mastigados e, assim, são desintegrados
fármacos têm solubilidade muito baixa, o problema da taxa de dissolução mecanicamente na boca. A droga, no entanto, normalmente não é
do fármaco é frequentemente um problema crítico. dissolvida na boca, mas ingerida e se dissolve na
517
o estômago ou intestino. Consequentemente, os comprimidos mastigáveis A quantidade de bicarbonato de sódio em um comprimido efervescente
são usados principalmente para realizar uma desintegração rápida e costuma ser bastante alta (aproximadamente 1 g). Após a dissolução de
completa do comprimido e e, portanto, obter um efeito rápido da droga e tal comprimido, obter-se-á uma solução de água tamponada que
ou para facilitar a administração do comprimido. Um exemplo comum do normalmente aumenta temporariamente o pH do estômago após a ingestão.
primeiro são os comprimidos antiácidos. Neste último caso, os idosos e as O resultado é um esvaziamento rápido do estômago, e o tempo de
crianças pequenas, em particular, têm dificuldade em engolir comprimidos permanência da droga no estômago será curto. Como os fármacos são
e, portanto, um comprimido mastigável é uma forma atraente de absorvidos no intestino delgado e não no estômago, os comprimidos
medicamento. Comprimidos de vitaminas são exemplos importantes. Outra efervescentes podem, assim, apresentar uma absorção rápida do fármaco,
vantagem geral de um comprimido mastigável é que esse tipo de o que pode ser vantajoso, por exemplo, para fármacos analgésicos. Outro
medicamento pode ser tomado quando não há água disponível. aspecto do curto tempo de residência da droga no estômago é que a
irritação gástrica induzida pela droga pode ser evitada, por exemplo, para
Os comprimidos mastigáveis são semelhantes em composição aos comprimidos de aspirina, pois a absorção da aspirina no estômago pode
comprimidos convencionais, exceto que um desintegrante normalmente causar irritação.
não é incluído na composição. Agentes aromatizantes e corantes são
comuns, e sorbitol e manitol são exemplos comuns de enchimentos. Comprimidos efervescentes também costumam incluir um sabor e um
corante. Um lubrificante solúvel em água é preferível para evitar uma
película de lubrificante hidrofóbico na superfície da água após a dissolução
do comprimido. Um aglutinante normalmente não é incluído na composição.
Tabletes efervescentes
Os comprimidos efervescentes são colocados em um copo de água antes Os comprimidos efervescentes são preparados tanto por compactação
da administração, com a conseqüente liberação de dióxido de carbono. direta quanto por compactação via granulação. Neste último caso, a
Isso facilita a desintegração do comprimido e a dissolução do fármaco; a granulação úmida tradicional raramente é usada; em vez disso, os grânulos
dissolução do comprimido deve estar completa em poucos minutos. Como são formados pela fusão de partículas como resultado de sua dissolução
mencionado anteriormente, o dióxido de carbono efervescente é criado por parcial durante a formação de massa úmida de um pó umedecido.
uma reação em água entre um carbonato ou bicarbonato e um ácido fraco,
como ácido cítrico ou ácido tartárico. Os comprimidos efervescentes devem ser embalados de forma a
ficarem protegidos da humidade. Isso é feito com recipientes à prova
Os comprimidos efervescentes são usados para obter uma ação rápida d'água, muitas vezes incluindo um dessecante, ou com embalagens blister
do medicamento, por exemplo, para analgésicos (Fig. 31.12), ou para ou papel alumínio.
facilitar a ingestão do medicamento, por exemplo, para vitaminas.
Pastilhas comprimidas
Pastilhas comprimidas são comprimidos que se dissolvem lentamente na
70
boca e assim liberam a droga dissolvida na saliva.
60 As pastilhas são usadas para absorção sistêmica de drogas ou para

medicação local na boca ou garganta, por exemplo, com anestésicos
50 locais, antissépticos e antibióticos. O último tipo de comprimidos pode ser
descrito como comprimidos de liberação lenta para tratamento local com
40 drogas.
Concentração
medicamento
mLÿ1)
(ÿg
do
Desintegrantes não são usados na formulação, mas, de resto, esses

30
comprimidos são semelhantes em composição aos comprimidos
20 convencionais. Além disso, os losangos são frequentemente coloridos e
incluem um sabor. A escolha do enchimento e do aglutinante é de particular
10 importância na formulação de pastilhas, pois esses excipientes devem
contribuir para um sabor agradável ou sensação na boca durante a
0
0 60 120 180 240 dissolução do comprimido. O enchimento e o aglutinante devem, portanto,
hora (min) ser solúveis em água e ter um bom sabor.
Exemplos comuns de cargas são glicose, sorbitol e manitol. Um aglutinante
Fig. 31.12 Concentração de salicilatos no plasma após administração
de comprimidos de ácido acetilsalicílico (1 g). Círculos, comprimido comum em pastilhas é a gelatina.
efervescente; quadrados, comprimido convencional. (Adaptado de As pastilhas são normalmente preparadas por compactação a altas
Ekenved, G., Elofsson, R., Sölvell, L., 1975. Estudos de biodisponibilidade pressões aplicadas para obter um comprimido de alta resistência mecânica
em uma preparação de ácido acetilsalicílico tamponado. Acta Pharm. e baixa porosidade que pode se dissolver lentamente na boca.
Suec. 12, 323e332, com permissão.)
518
Comprimidos sublinguais e comprimidos A lógica e os critérios, bem como os aspectos farmacocinéticos, da
bucais administração de medicamentos de liberação prolongada são descritos nos

Capítulos 22 e 32. No Capítulo 32 , são descritos os princípios de formulação
Comprimidos sublinguais e comprimidos bucais são usados para liberação do usados para obter a liberação prolongada de medicamentos.
fármaco na boca seguido de absorção sistêmica do fármaco. Assim, um efeito
sistêmico rápido da droga pode ser obtido sem o metabolismo de primeira Os comprimidos de liberação prolongada são frequentemente categorizados
passagem no fígado. Os comprimidos sublinguais são colocados sob a língua e de acordo com o mecanismo de liberação do fármaco. A seguir estão os meios
os comprimidos bucais são colocados na lateral da bochecha ou no alto entre o mais comuns usados para obter uma liberação lenta e controlada do fármaco
interior do lábio superior e a gengiva. dos comprimidos: • controle do transporte do fármaco por difusão; • controle de
dissolução; • controle de erosão; • controle do transporte de drogas por fluxo
Comprimidos sublinguais e bucais são frequentemente pequenos e porosos, convectivo (realizado, por exemplo, bombeamento osmótico); e • controle de
o último facilitando a rápida desintegração e liberação do fármaco. Outros troca iônica.
projetos, compreendendo polímeros hidrofílicos de alto peso molecular e/ou
gomas, aderem no local formando um gel. Permanecem em posição, liberando
o fármaco, por 1 e 2 horas (por exemplo, maleato de proclorperazina para o
tratamento de náuseas).
Sistemas de liberação controlada por difusão

Em sistemas de liberação prolongada controlada por difusão, o transporte por
Comprimidos de liberação difusão de drogas dissolvidas em poros preenchidos com fluido gástrico ou
prolongada e de liberação pulsátil intestinal, ou em uma fase sólida (normalmente polímero), é o processo de
controle de liberação.
Classificação
Dependendo da parte da unidade de liberação em que ocorre a difusão do
Há algumas décadas tem havido grande interesse no desenvolvimento e uso fármaco, os sistemas de liberação controlada por difusão são divididos em
de comprimidos que devem ser ingeridos e, a partir daí, liberar lentamente o sistemas de matriz (também chamados de sistemas monolíticos) e sistemas de
fármaco no trato gastrointestinal por aproximadamente 12 a 24 horas. reservatório. A unidade de liberação pode ser um comprimido ou uma partícula
quase esférica com aproximadamente 1 mm de diâmetro (um grânulo ou uma
Tais comprimidos são denominados de várias formas, como comprimidos de milisfera). Em ambos os casos, a unidade de liberação deve permanecer mais
liberação lenta, comprimidos de liberação prolongada, comprimidos de liberação ou menos intacta durante o processo de liberação. Em sistemas de matriz, a
sustentada e comprimidos de liberação prolongada. Eles são muitas vezes difusão ocorre em poros localizados dentro do volume da unidade de liberação,
também referidos como preparações de liberação controlada. e em sistemas de reservatório, a difusão ocorre em um filme ou membrana
Este último termo é um tanto enganoso, pois todos os comprimidos, insolúvel em água, geralmente com aproximadamente 5 mm a 20 mm de
independentemente de sua formulação e uso, devem liberar o medicamento de espessura, que circunda a unidade de liberação. A difusão através da membrana
forma controlada e reprodutível. A nomenclatura para preparações de liberação pode ocorrer em poros preenchidos com fluido ou na fase sólida que forma a
prolongada está sujeita a algum debate, e não existe nenhum sistema aceitável membrana.
em todo o mundo. O leitor deve consultar o Capítulo 32 para uma discussão
mais aprofundada deste assunto. O fármaco é liberado de uma unidade de liberação controlada por difusão
em duas etapas: 1. O líquido que envolve a forma de dosagem penetra na
Após a liberação do comprimido, o fármaco deve ser tipicamente absorvido unidade de liberação e dissolve o fármaco. Um gradiente de concentração do
na circulação sistêmica. O objectivo é normalmente aumentar o tempo durante fármaco dissolvido é assim estabelecido entre o interior e o exterior da
o qual é mantida uma concentração terapêutica do fármaco no sangue. No unidade de liberação.
entanto, o objetivo também pode ser aumentar o tempo de liberação de
medicamentos que podem causar irritação local no estômago ou intestino se
forem liberados rapidamente. O cloreto de potássio e os sais de ferro são 2. O fármaco dissolvido difundi-se-á nos poros da unidade de libertação ou da
exemplos deste último. Além disso, os medicamentos para o tratamento local membrana circundante e assim será libertado ou, alternativamente, o
de doenças no intestino grosso às vezes são formulados como comprimidos de fármaco dissolvido irá dividir-se na membrana que envolve a unidade de
liberação prolongada. dose e difundir-se na membrana.
Uma preparação de liberação prolongada também pode ser categorizada Uma etapa de dissolução está normalmente envolvida no processo de
como uma forma de dosagem de unidade única ou de múltiplas unidades. No liberação, mas a etapa de difusão é a etapa de controle da velocidade. A taxa
primeiro caso a dose do fármaco é incorporada em uma única unidade de na qual a difusão ocorrerá depende de três variáveis: o gradiente de
liberação e no último caso é dividida em um grande número de pequenas concentração ao longo da distância de difusão; a área e distância sobre a qual
unidades de liberação. Uma forma de dosagem de múltiplas unidades é a difusão ocorre; e o coeficiente de difusão do fármaco no
frequentemente considerada para dar uma ação do medicamento mais reprodutível.
519
o coeficiente de partição para a droga entre a membrana e o líquido em

equilíbrio.
Reservatório
Na prática, a membrana que envolve a unidade de liberação
geralmente inclui um componente solúvel em água. Podem ser pequenas
Partícula de droga
partículas de uma substância solúvel, como a sacarose, ou um polímero
Revestimento de filme solúvel em água, como um derivado de celulose solúvel em água (por
exemplo, hidroxipropilmetilcelulose). No último caso, o polímero é usado
juntamente com um polímero insolúvel em água como materiais
t=0 t=t
1
formadores de filme que constituem o revestimento. Nessa membrana, o
Fig. 31.13 Ilustração do mecanismo de liberação do fármaco de um comprimido componente solúvel em água se dissolverá e formará poros cheios de
de reservatório baseado em difusão. t, tempo. líquido nos quais o fármaco pode se difundir. A área e o comprimento
destes poros constituirão assim a área de difusão e a distância. Esses
fatores podem ser estimados a partir da porosidade da membrana (ÿ) e
meio de difusão. Algumas dessas variáveis são usadas para modular a da tortuosidade (s) dos poros (tortuosidade refere-se à razão entre a
taxa de liberação na formulação. distância real de transporte nos poros entre duas posições e a distância
Sistemas de reservatórios. Em um sistema de reservatório, a difusão de transporte em uma solução). A taxa de liberação pode, portanto, ser
ocorre em um filme fino ao redor da unidade de liberação (Fig. 31.13). descrita de forma simplificada como segue:
Este filme é normalmente formado a partir de um polímero de alto peso
molecular. A distância de difusão será constante durante o curso da
liberação e, enquanto um gradiente de concentração de fármaco M CAÿD
constante for mantido, a taxa de liberação será constante, ou seja, uma
¼
(31.2)
t ls
liberação de ordem zero (M ¼ kt).
A porosidade da membrana e a tortuosidade dos poros podem ser
afetadas pela adição de componentes solúveis em água à membrana.
Um processo possível para a liberação do fármaco de um sistema
reservatório envolve a partição do fármaco dissolvido dentro da unidade
Para preparações orais, a película que envolve as unidades de
de liberação para a membrana sólida, seguida pelo transporte por difusão
liberação é normalmente baseada em polímeros insolúveis em água de
do fármaco dentro da membrana.
alto peso molecular, como certos derivados de celulose (por exemplo,
Finalmente, o fármaco se dividirá para a solução ao redor da unidade de
etilcelulose) e acrilatos. Muitas vezes, o filme também inclui um
liberação. A força motriz para a liberação é o gradiente de concentração
plastificante. No caso da liberação do fármaco através de poros
do fármaco dissolvido sobre a membrana. A taxa de liberação (M/t) pode
preenchidos por líquido, também é adicionada uma pequena quantidade
ser descrita de forma simplificada pela seguinte equação, que também
de um composto solúvel em água, conforme descrito anteriormente. Os
resume os fatores de formulação pelos quais a taxa de liberação pode
sistemas de reservatório hoje são normalmente projetados como sistemas
ser controlada:
de unidades múltiplas, em vez de unidades únicas.
Sistemas matriciais. Em um sistema de matriz, o fármaco é disperso
M cakd
¼
(31.1) como partículas sólidas dentro de uma matriz formada por um polímero
t eu
insolúvel em água, como poli(cloreto de vinila)

onde C é a solubilidade do fármaco no líquido, A e l são a área e a (Fig. 31.14) ou em uma matriz formando um gel em contato com a água
espessura da membrana, D é o coeficiente de difusão do fármaco na (ver adiante). Inicialmente, as partículas do fármaco localizadas na
membrana e K é superfície da unidade de liberação serão dissolvidas e o fármaco
Matriz
Partícula de droga
t=0 t = t1 t = t2
Fig. 31.14 Ilustração do mecanismo de liberação do fármaco de um comprimido de matriz à base de difusão. t, tempo.
520
será lançado rapidamente. Depois disso, as partículas de droga a distâncias

sucessivamente crescentes da superfície da unidade de liberação serão
dissolvidas e liberadas por difusão em poros cheios de líquido da matriz ou
no gel para o exterior da unidade de liberação. Assim, a distância de difusão
do fármaco dissolvido aumentará à medida que o processo de liberação
prossegue. A liberação do fármaco em termos da quantidade cumulativa de
fármaco (M) liberada de uma matriz muitas vezes pode ser aproximada
como sendo proporcional à raiz quadrada do tempo, ou seja, M ¼ kt1/2.
Quantidade
cumulativa
liberada
droga
de
Os principais fatores de formulação pelos quais a taxa de liberação de

um sistema de matriz pode ser controlada são a quantidade de droga na
matriz, a porosidade da unidade de liberação, o comprimento dos poros na
unidade de liberação (dependendo do tamanho da unidade de liberação e a
tortuosidade dos poros) e a solubilidade da droga (que regula o gradiente de
concentração).
Tempo
As características do sistema de poros podem ser afetadas, por exemplo,
pela adição de excipientes solúveis e pela pressão de compactação durante Fig. 31.15 A quantidade cumulativa de droga liberada de uma
a formação de comprimidos. preparação de liberação pulsátil baseada em dissolução (devido a
Os sistemas de matriz são tradicionalmente concebidos como sistemas diferenças na espessura do revestimento).
de unidade única, normalmente comprimidos, preparados por compressão.
No entanto, procedimentos alternativos de preparação também são usados,
especialmente para unidades de liberação menores que comprimidos. tempos de liberação serão misturados e formados em um comprimido de
Exemplos de tais técnicas são extrusão, congelamento por pulverização e desintegração.
fundição. Os comprimidos de liberação retardada são normalmente formulados
como preparações de dissolução controlada. No caso de comprimidos
gastrorresistentes, a dissolução é inibida até que a preparação atinja o pH
Sistemas de liberação controlada por dissolução
mais alto do intestino delgado, onde o fármaco é liberado em um tempo
Em sistemas de liberação prolongada controlada por dissolução, a taxa de relativamente curto.
dissolução do fármaco ou outro ingrediente nos fluidos gastrointestinais é o
processo de controle de liberação. É óbvio que uma droga pouco solúvel em
Sistemas de liberação controlados por erosão
água pode formar uma preparação do tipo de liberação prolongada
controlada por dissolução. A solubilidade reduzida do fármaco pode ser Em sistemas de liberação prolongada controlados por erosão, a taxa de
alcançada pela preparação de sais ou derivados pouco solúveis do fármaco. liberação do fármaco é controlada pela erosão da matriz na qual o fármaco
está disperso. A matriz é normalmente formada por uma operação de
Um meio alternativo de obter liberação prolongada com base no princípio de compressão e o sistema pode assim ser descrito como um sistema de
controle de dissolução é incorporar o fármaco em um transportador de unidade única. A erosão em sua forma mais simples pode ser descrita como
dissolução lenta ou cobrindo as partículas do fármaco com um revestimento uma liberação contínua de material da matriz (tanto droga quanto excipiente)
de dissolução lenta. Neste último caso, a liberação do fármaco dessas da superfície do comprimido, ou seja, erosão da superfície. A consequência
unidades ocorre em duas etapas: 1. O líquido que envolve a unidade de será uma redução contínua no peso do comprimido durante o processo de
liberação dissolve o revestimento (etapa de dissolução limitante da liberação (Fig. 31.16). A liberação do fármaco de um sistema de erosão
velocidade). pode assim ser descrita em duas etapas: 1. O material da matriz, no qual o
fármaco é dissolvido ou disperso, é liberado da superfície do comprimido.
2. A droga sólida é exposta ao líquido e posteriormente se dissolve.
Para obter uma liberação prolongada baseada na dissolução de um 2. A droga é subsequentemente exposta aos fluidos gastrointestinais e
revestimento, o comprimido é formulado para liberar o fármaco em uma misturada com (se a droga estiver dissolvida na matriz) ou dissolvida
série de pulsos consecutivos, ou seja, uma liberação pulsátil. (se a droga estiver suspensa na matriz) no fluido.
Isso pode ser feito dividindo a dose do fármaco em várias unidades de
liberação menores, geralmente grânulos quase esféricos com A taxa de liberação de um fármaco de um sistema erosivo pode
aproximadamente 1 mm de diâmetro, que são revestidos de tal forma que o frequentemente se aproximar da ordem zero para uma parte significativa do
tempo de dissolução dos revestimentos será diferente (Fig. 31.15). Uma tempo total de liberação.
variação no tempo de dissolução do revestimento pode ser conseguida pela A matriz de erosão pode ser formada a partir de diferentes substâncias.
variação de sua espessura ou de sua solubilidade. Unidades de lançamento Um exemplo são os lipídios ou ceras, nos quais o fármaco está disperso.
com diferentes Outro exemplo são os polímeros que gelificam
521
Matriz
erodível
Partícula de droga
t=0 t = t1 t = t2
Fig. 31.16 Ilustração do mecanismo de liberação da droga de um comprimido de erosão.
quando em contato com água (por exemplo, hidroxietilcelulose). A taxa de entrada de líquido em condições de estado estacionário é
O gel irá subsequentemente corroer e libertar o fármaco dissolvido ou um processo de ordem zero, e a taxa de liberação do fármaco será,
disperso no gel. No entanto, como discutido anteriormente, um portanto, também um processo de ordem zero. O fluxo de água não é
comprimido de liberação prolongada baseado em uma matriz formadora afetado pelo fluxo e pH do meio de dissolução.
de gel também pode ser classificado como um sistema de liberação No entanto, a taxa de fluxo de água e, portanto, a taxa de liberação do
controlada por difusão, uma vez que a difusão pode ser o mecanismo fármaco pode ser afetada por vários fatores de formulação, como a
de liberação dominante em alguns casos. pressão osmótica da solução do fármaco dentro da unidade de
liberação, a solubilidade do fármaco e a permeabilidade e propriedades
mecânicas da membrana.
Sistemas de liberação controlados por osmose Em
Os sistemas de liberação controlada por osmose podem ser
sistemas de liberação prolongada controlados por osmose, o fluxo de projetados como comprimidos de unidade única ou múltipla. No primeiro
líquido para a unidade de liberação, impulsionado por uma diferença caso, a solução do fármaco pode ser forçada para fora do comprimido
na pressão osmótica entre o interior e o exterior da unidade de através de um único orifício (Fig. 31.17) formado na membrana por
liberação, é usado como processo de controle de liberação. meio de perfuração por um feixe de laser. Alternativamente, a solução
A osmose pode ser definida como o fluxo de um solvente de um de droga pode fluir através de vários poros formados durante a
compartimento com baixa concentração de soluto para um absorção de água. Tais poros podem ser formados pela dissolução de
compartimento com alta concentração. Os dois compartimentos são substâncias solúveis em água presentes na membrana, ou por tensão
separados por uma membrana semipermeável, que permite o fluxo de da membrana devido ao aumento da pressão interna na unidade de
solvente, mas não de soluto. liberação. No caso dos comprimidos de liberação múltipla, o transporte
No tipo mais simples de liberação controlada de fármaco por ocorre nos poros formados.
osmose, a seguinte sequência de etapas está envolvida na liberação
processo:
1. transporte osmótico de líquido para a unidade de liberação;
2. dissolução do fármaco dentro da unidade de liberação; e 3.
transporte convectivo de uma solução saturada de fármaco por
bombeamento da solução através de um único orifício ou através
de poros na membrana semipermeável.
O bombeamento da solução do fármaco pode ser realizado de
diferentes maneiras. Um exemplo é um comprimido que inclui uma
camada de expansão, ou seja, uma camada de uma substância que
incha em contato com a água, cuja expansão pressionará a solução
do fármaco para fora da unidade de liberação. Alternativamente, o
volume aumentado de fluido dentro da unidade de liberação aumentará
a pressão interna e a solução de droga será então bombeada para fora.
Se a taxa de fluxo do líquido que entra na unidade de liberação é

o processo de controle da taxa, a taxa de liberação do fármaco pode
ser descrita como = Solvente
M cv = Solução de droga
¼
(31.3)
t t Fig. 31.17 Ilustração do mecanismo de liberação do fármaco de um sistema de
liberação controlada por osmose projetado como um comprimido de unidade
onde V é o volume de líquido que entra e C é a concentração do
única com um único orifício de liberação.
fármaco na solução que é bombeada. O fluxo
522
padrão ajuda assim a assegurar que a uniformidade da dosagem

teste de tablet
seja alcançada. No entanto, no caso de drogas potentes que são
administradas em doses baixas, os excipientes formam a maior parte
Métodos de teste do peso do comprimido e a correlação entre o peso do comprimido e
No desenvolvimento da formulação de comprimidos e durante a a quantidade de ingrediente ativo pode ser pobre (Fig. 31.18). Assim,
fabricação de comprimidos, vários procedimentos são usados para o teste de variação de peso deve ser combinado com um teste de
avaliar a qualidade dos comprimidos. Alguns métodos de teste são uniformidade de conteúdo da substância medicamentosa. No entanto,
descritos em farmacopeias, e esses testes tradicionalmente se o teste de uniformidade de peso é uma forma simples de avaliar a
preocupam com o conteúdo e a liberação in vitro do ingrediente ativo. variação na dose do fármaco, o que torna o teste útil como
Os métodos de teste não descritos nas copoeias farmacêuticas são procedimento de controle de qualidade durante a produção de
às vezes chamados de não compendiais e dizem respeito a uma comprimidos.
variedade de atributos de qualidade que precisam ser avaliados, O teste de uniformidade do conteúdo do fármaco é realizado pela
como a porosidade dos comprimidos. Alguns dos testes usados na coleta de uma amostra de comprimidos seguido da determinação da
avaliação da qualidade de tablets são descritos brevemente nas quantidade de fármaco em cada comprimido. O conteúdo médio do
seções a seguir. medicamento é calculado e o conteúdo dos comprimidos individuais
deve estar dentro dos limites especificados.
Uniformidade do conteúdo do ingrediente

ativo Desintegração
Um atributo de qualidade fundamental para todas as preparações Como já discutido, o processo de liberação do fármaco a partir de
farmacêuticas é a exigência de uma dose constante de medicamento comprimidos geralmente inclui uma etapa na qual o comprimido se
entre os comprimidos individuais. Na prática, pequenas variações desintegra em fragmentos menores. Para avaliar isso, métodos de
entre comprimidos individuais são aceitas, e os limites para essa teste de desintegração foram desenvolvidos, e exemplos deles podem
variação aparecem como padrões nas farmacopeias. ser encontrados em farmacopeias.
Tradicionalmente, a uniformidade de dose ou variação de dose entre O teste é realizado por agitação de um determinado número de
comprimidos é testada em dois testes separados: uniformidade de comprimidos em meio aquoso a uma temperatura definida, e o tempo
peso (massa) e uniformidade de dose do ingrediente ativo. para atingir o ponto final do teste é registrado. A preparação está em
O teste de uniformidade de peso é realizado coletando uma conformidade com o teste se o tempo para atingir este ponto final
amostra de comprimidos de um lote e determinando seus pesos estiver abaixo de um determinado limite. O ponto final do teste é o
individuais. O peso médio dos comprimidos é então calculado. A ponto em que todas as partes visíveis dos comprimidos foram
eliminadas de um conjunto de tubos em
amostra está em conformidade com o padrão se os pesos individuais
não se desviarem da média mais do que o permitido em termos de qual os comprimidos foram mantidos durante a agitação. Os tubos
porcentagem. são fechados na extremidade inferior por uma tela, e os fragmentos
Se o fármaco forma a maior parte da massa do comprimido, de comprimido formados durante a desintegração são eliminados dos
qualquer variação de peso indica obviamente uma variação no teor tubos passando pelas aberturas da tela, ou seja, a desintegração é
de ingrediente ativo. Conformidade com o considerada alcançada quando
uma b
Fig. 31.18 Correlação entre a quantidade de ingrediente ativo e o peso do comprimido para (a) um comprimido de baixa dose (conteúdo do medicamento
23% do peso do comprimido) e (b) um comprimido de alta dose (conteúdo do medicamento 90% do peso do comprimido). (Adaptado de Airth, JM, Bray, DF,
Radecka, C., 1967. Variabilidade da uniformidade do teste de peso como indicador da quantidade de ingrediente ativo em comprimidos. J. Pharm. Sci. 56,
233e235, com permissão.)
523
da droga que passa para a solução é medida em função do tempo. O teste

avalia assim a taxa global de todos os
processos envolvidos na liberação do fármaco em uma forma biodisponível.
As razões e os procedimentos para permitir o teste de dissolução de
formas farmacêuticas sólidas são discutidos em detalhes no Capítulo 37.
Resistência mecânica A resistência
mecânica de um comprimido está associada à resistência da amostra

sólida à fratura e ao atrito.
Um comprimido aceitável deve permanecer intacto durante o manuseio
em todas as etapas, ou seja, durante a produção, embalagem,
armazenamento, distribuição, dispensa e administração pelo paciente.
Assim, parte integrante da formulação e produção de comprimidos é a
determinação de sua resistência mecânica.
Esses testes são realizados para: •
avaliar a importância das variáveis de formulação e produção para a
resistência de um comprimido à fratura e atrito durante o trabalho de
formulação, projeto de processo e ampliação; • controlar a qualidade
dos comprimidos durante a produção (controle em processo e lote);
Fig. 31.19 Um instrumento de desintegração para o teste do tempo de
desintegração do comprimido. e • caracterizar as propriedades mecânicas fundamentais de
nenhum fragmento de comprimido permanece na tela (fragmentos de

materiais usados na formulação de comprimidos.
revestimento podem, no entanto, permanecer).
Vários métodos estão disponíveis para medir a resistência mecânica,
Um instrumento de desintegração (Fig. 31.19) normalmente consiste
cada um com resultados diferentes. Além disso, a dureza de um comprimido
em seis câmaras, ou seja, tubos abertos na extremidade superior e
às vezes é medida por testes de indentação. A dureza de uma amostra
fechados por uma tela na extremidade inferior. Antes do teste de
está associada à sua resistência à deformação permanente local e,
desintegração, um comprimido é colocado em cada tubo e geralmente um
portanto, não é uma medida da resistência do comprimido.
disco de plástico é colocado sobre o comprimido. Os tubos são colocados
em banho-maria e levantados e abaixados em uma frequência constante
à fratura.
na água de tal forma que na posição mais alta dos tubos a tela (e, portanto,
Os métodos mais comumente usados para testes de resistência podem
o tablet preso pelo disco de plástico) permaneça abaixo da superfície do
tubo. a água. ser subcategorizados em dois grupos principais: métodos de resistência
ao atrito (testes de friabilidade) e métodos de resistência à fratura.
Os testes de desintegração normalmente não procuram estabelecer
uma correlação com o comportamento in vivo. Assim, a conformidade com
a especificação não é garantia de uma liberação e absorção aceitáveis do
fármaco in vivo e, portanto, de um efeito clínico aceitável. No entanto, é Métodos de resistência ao atrito
razoável supor que uma preparação que não cumpra o teste provavelmente
A ideia por trás dos métodos de resistência ao atrito é imitar o tipo de força
não será eficaz. Os testes de desintegração são, no entanto, úteis para
a que um comprimido é submetido durante o manuseio entre sua produção
avaliar o efeito potencial da formulação e das variáveis de processo nas
e sua administração.
propriedades biofarmacêuticas do comprimido e como procedimento de
Estes também são chamados de testes de friabilidade; um comprimido friável
controle para avaliar a reprodutibilidade da qualidade do comprimido
é aquele que é susceptível de erodir mecanicamente durante o manuseamento.
durante a produção.
Durante o manuseio, os comprimidos são submetidos a tensões de
colisões e deslizamentos entre si e outras superfícies sólidas, o que pode
resultar na remoção de partículas ou aglomerados de partículas da
Dissolução superfície do comprimido. O resultado será uma redução progressiva no

peso do comprimido e uma mudança na sua aparência. Tal atrito pode
O teste de dissolução é a forma mais importante de estudar, em condições ocorrer mesmo que as tensões não sejam altas o suficiente para quebrar
in vitro, a liberação de um fármaco a partir de uma forma farmacêutica ou fraturar o comprimido em pedaços menores. Assim, uma propriedade
sólida, sendo, portanto, uma importante ferramenta para avaliar fatores importante de um comprimido é sua capacidade de resistir ao atrito, de
que afetam a biodisponibilidade de um fármaco a partir de uma preparação modo a garantir que a quantidade correta de droga seja administrada e
sólida. Durante um teste de dissolução, a quantidade cumulativa que a
524
a aparência do comprimido não muda durante o manuseio. referida como a força de esmagamento do comprimido. O termo dureza
Outra aplicação de um método de friabilidade é detectar o encapsulamento também é usado na literatura para denotar a força de ruptura, que neste
incipiente, pois comprimidos sem defeitos visíveis podem encapsular ou contexto é incorreta, pois a dureza é uma propriedade de deformação de
laminar quando pressionados por um método de atrito. um sólido.
O procedimento experimental mais comum para determinar a A força necessária para fraturar um comprimido depende das
resistência ao atrito envolve a rotação de comprimidos em um cilindro, dimensões do comprimido. Um teste ideal, no entanto, deve permitir a
seguida da determinação da perda de peso após um determinado número comparação entre comprimidos de diferentes tamanhos ou até mesmo
de rotações. Outra abordagem é agitar intensamente os comprimidos em formas. Isso pode ser feito avaliando a resistência do comprimido, ou
um frasco de dimensões semelhantes às de um pack-jar. Normalmente, seja, a força necessária para fraturar o comprimido por unidade de área
é necessária uma perda de peso inferior a 1% durante um teste de de fratura. Um teste de resistência requer que o modo de fratura (ou seja,
friabilidade. Além disso, os comprimidos não devem apresentar o método pelo qual a trinca é formada) possa ser controlado e que o
rachaduras ou rachaduras durante o teste. estado de tensão ao longo do plano de fratura possa ser estimado. O
teste de resistência à tração mais simples e comum é o teste de
compressão diametral indireta descrito anteriormente. Para um
Métodos de resistência à fratura
comprimido cilíndrico de face plana, a resistência à tração (sT) pode ser
A análise da resistência à fratura de comprimidos envolve a aplicação de calculada pela Eq. 31.4, desde que o comprimido falhe em um modo de
uma carga sobre o comprimido e a determinação da força necessária fratura por tração caracterizado por uma única fratura linear ao longo do
para fraturar ou quebrar o corpo de prova ao longo de seu diâmetro ou diâmetro do corpo de prova cilíndrico:
outro eixo.
Para obter uma carga controlada durante o teste, deve-se ter o 2º andar
cuidado de garantir que a carga seja aplicada em condições definidas e st ¼ (31.4)

pH
reprodutíveis em termos do tipo de carga aplicada (compressão, tração,
onde F é a força necessária para fraturar o comprimido e D e
torção, etc.) e da taxa de carga.
h são o diâmetro e a altura do comprimido cilíndrico de face plana,
respectivamente.
Para carregamento compressivo de comprimidos, o teste é simples
Na prática, características de falha mais complicadas do que a falha
e reprodutível sob condições controladas e, portanto, o teste de
de tração são frequentemente obtidas durante a compressão diametral
compressão diametral tem amplo uso durante o desenvolvimento de
formulações e produção de comprimidos. Nesse teste de compressão, o (Fig. 31.21), o que impedirá a aplicação estrita do procedimento de
cálculo. Deve-se ressaltar que a resistência à tração de comprimidos de
comprimido é colocado contra uma placa (uma placa de metal plana) e a
face convexa também pode ser calculada pelo uso de outras equações.
carga é aplicada ao longo de seu diâmetro por uma placa móvel. O
comprimido falha idealmente ao longo de seu diâmetro, ou seja,
Procedimentos alternativos para medir a resistência à tração de um
paralelamente à carga de compressão, em uma única fratura em duas
comprimido incluem quebrar o comprimido em um teste de flexão ou
peças de tamanho semelhante (Fig. 31.20) e a força de fratura é
separar diretamente o comprimido até que ele se quebre. Este último
registrada. Este modo de falha é, na verdade, uma falha de tração,
pode ser usado para detectar fraquezas no compacto na direção axial,
embora seja realizada aqui por carregamento compressivo. A força
que é uma indicação de tendências de capeamento ou laminação no
necessária para fraturar o comprimido por compressão diametral é muitas
comprimido.
vezes um tanto infelizmente
ÿt
F F
uma b c
Fig. 31.21 Exemplos de diferentes tipos de falhas induzidas por

compressão diametral. (a) Falha por tração simples. (b) Falha de tripla
fenda. (c) Falha devido a cisalhamento nas bordas do cilindro. (Adaptado
de Davies, PN, Newton, JM, 1996. Mechanical Strength. In: Alderborn,
ÿt
G., Nyström, C. (Eds.), Pharmaceutical Powder Compaction Technology.
Fig. 31.20 A falha por tração de um comprimido durante a Marcel Dekker, New York, com permissão.)
compressão diametral.
525
Aspectos fundamentais da As deformações elásticas e plásticas das partículas são processos

independentes do tempo, ou seja, o grau de deformação está relacionado
compressão de pós
à tensão aplicada e não à taxa de carregamento.
No entanto, a deformação também pode ser dependente do tempo, ou
Mecanismos de compressão de partículas A seja, o grau de deformação depende não apenas da tensão aplicada,
compressibilidade de um pó é definida como sua mas também da taxa de carregamento. Este comportamento de
deformação é referido como deformação viscoelástica e viscosa de um
propensão, quando mantido em um espaço confinado, a
material. A consequência é que o comportamento de compressão de
reduzir de volume quando submetido a uma carga. A
um material pode depender das condições de carga durante a formação
compressão de um leito de pó é normalmente descrita como
de um comprimido em termos da relação tempo-deslocamento do
uma sequência de processos. Inicialmente, as partículas na
punção. Muitas substâncias farmacêuticas parecem ter um caráter
matriz são rearranjadas, resultando em uma estrutura mais
viscoso, ou seja, são sensíveis à taxa de deformação, e as propriedades
compactada e porosidade reduzida. Com uma certa carga, o
do comprimido são, portanto, dependentes da relação tempo-
espaço reduzido e o aumento do atrito interparticulado
deslocamento do punção para o processo de compressão.
impedirão qualquer movimento interparticulado adicional. A
subsequente redução do volume do comprimido está, portanto, A deformação elástica pode ser descrita como uma deformação da
associada a mudanças nas dimensões das partículas.
partícula devido a um pequeno movimento do aglomerado de moléculas
As partículas podem mudar sua forma temporariamente por ou íons que forma a partícula, por exemplo, uma rede cristalina ou um
deformação elástica e permanentemente por deformação plástica (Fig. aglomerado de moléculas desordenadas. A deformação plástica ocorre
31.22). As partículas também podem se fraturar em várias partículas pelo deslizamento das moléculas ao longo dos planos de deslizamento
menores e discretas, ou seja, fragmentação de partículas. Os fragmentos na estrutura cristalina. Além disso, planos de deslizamento também
de partículas podem então encontrar novas posições, o que diminuirá podem ser formados ao longo de discordâncias na rede cristalina.
ainda mais o volume do leito de pó. Quando a pressão aplicada é
A maioria dos pós manuseados na produção farmacêutica consiste
aumentada ainda mais, as partículas menores formadas podem
não em partículas primárias não porosas, mas sim em grânulos, ou seja,
novamente sofrer deformação. Assim, uma única partícula pode passar partículas secundárias porosas formadas a partir de pequenas partículas
por esse ciclo de eventos várias vezes durante uma compressão. Como primárias densas. Para grânulos, um maior número de processos está
consequência da compressão, as superfícies das partículas são envolvido em sua compressão.
aproximadas umas das outras e as ligações partícula-partícula podem Estas podem ser classificadas em dois grupos: •
ser formadas.
alterações físicas nos grânulos, ou seja, as partículas secundárias; e •
mudanças físicas nas partículas primárias das quais os grânulos
são formados.
Este último diz respeito a mudanças nas dimensões das partículas

primárias devido à deformação e fragmentação elástica e plástica. Tais
processos podem ser significativos para a resistência dos comprimidos.
É, por exemplo, comum que uma substância propensa a capeamento,
quando compactada como partículas primárias densas, também seja
propensa a cobrir ou laminar durante a compactação na forma de
grânulos, como grânulos de ligante de substrato. No entanto, em termos
de evolução da estrutura do comprimido, as mudanças físicas nos
grânulos que ocorrem durante a compressão são de importância
primordial.
Em baixas forças de compressão, a redução do volume do leito de
grânulos pode ocorrer por um rearranjo dentro da matriz.
No entanto, os grânulos são normalmente bastante grosseiros, o que
significa que eles formam espontaneamente um leito de pó de porosidade
relativamente baixa (ou seja, a porosidade dos espaços intergranulares).
Portanto, esta fase inicial de rearranjo é tipicamente de importância
limitada em relação à mudança total no volume do leito da massa. Com
o aumento da carga, uma redução adicional no volume do leito requer
Fig. 31.22 Deformação das partículas, elástica e plástica, mudanças na estrutura dos grânulos. Os grânulos podem deformar-se,
durante a compressão. (Adaptado de Armstrong, NA, 1982. Causas tanto elástica como permanentemente, mas também densificar, ou seja,
de problemas de compressão de comprimidos. Manufacturing Chemist reduzir a sua porosidade intragranular. Por esses processos, os grânulos
Outubro. 62, com permissão.) ainda podem
526
Tabela 31.2 Mecanismos de compressão dominantes para partículas densas e Tabela 31.3 Parâmetros usados em procedimentos para descrever
grânulos (partículas porosas) eventos de compressão e descompressão
Força/pressão do punção superior versus tempo de compressãoa

Partículas densas grânulos
Força/pressão de punção mais baixa versus tempo de compressãob
Força/pressão de punção superior versus força/pressão de punção inferior
Reposicionamento de Reposicionamento de grânulos
partículas
Força de punção superior versus força da parede da matriz
deformação de partículas Deformação do grânulo (é Força de punção versus deslocamento de punção (principalmente punção
Elástico permanente, ou seja, plástico) superior)
Plástico
Densificação de grânulos Volume relativo do comprimido versus pressão/força de punção superior
Viscoso/viscoelástico
Porosidade do comprimido versus pressão/força de punção superior
Fragmentação/atrito dos grânulos
uma
Usado durante a compressão comum e também como carregamento prolongado após o alcance da força/pressão
Fragmentação de partículas Deformação de partículas primárias
máxima aplicada (referido como medições de relaxamento de tensão). b
Usado principalmente para descrever a fase de ejeção.
ser descritos como unidades coerentes, mas sua forma e porosidade mudarão.
Os grânulos também podem ser divididos em unidades menores por

dois mecanismos diferentes: • os mecanismos de compressão envolvidos no processo de redução de
Partículas primárias podem ser removidas da superfície dos grânulos quando volume são de dois tipos: • caracterização dos comprimidos ejetados; e •
eles deslizam umas contra as outras ou contra a parede da matriz. Isso caracterização da compressão e descompressão
pode ser descrito como erosão ou
atrito, em vez de fratura. Este mecanismo ocorre principalmente para eventos.
grânulos com textura de superfície áspera. • Os grânulos podem se No que diz respeito à caracterização de comprimidos ejectados, os
fraturar em vários outros menores, ou seja, fragmentação de grânulos. procedimentos mais utilizados são a imagem, a determinação da estrutura
dos poros do comprimido, diferentes tipos de razões de resistência e métodos
Estudos sobre as propriedades de compressão de grânulos formados a espectroscópicos.
partir de substâncias farmacêuticas indicaram que os grânulos normalmente Quanto à caracterização dos eventos de compressão e descompressão,
não são propensos a fraturar em unidades menores durante a compressão os procedimentos são baseados em relações entre parâmetros que podem
na faixa normal de pressões aplicadas. Assim, a deformação permanente e a ser derivados do processo de compactação (Tabela 31.3). Algumas das
densificação dominam o evento de compressão, embora a fissuração e o abordagens mais comuns usadas neste contexto são descritas nas seções a
atrito possam ocorrer em paralelo, especialmente para grânulos irregulares e seguir.
ásperos.
Os mecanismos de compressão dominantes para partículas e grânulos
densos estão resumidos na Tabela 31.2. A ocorrência relativa de fragmentação
Inspeção de comprimidos A
e deformação das partículas sólidas durante a compressão está relacionada
às características mecânicas fundamentais da substância, como sua inspeção de comprimidos, por exemplo, por microscopia eletrônica de
elasticidade e plasticidade. Para grânulos, tanto as propriedades mecânicas varredura, perfilometria e microtomografia computadorizada (mCT), é um
das partículas primárias a partir das quais os grânulos são formados quanto meio importante de estudar as mudanças nas propriedades físicas das
a estrutura física dos grânulos, como sua porosidade e forma, afetarão a partículas durante a compressão. Tais mudanças incluem fragmentação em
ocorrência relativa de cada mecanismo de compressão. partículas menores, mudanças permanentes de forma devido à deformação
e a formação de rachaduras dentro das partículas. Tal inspeção também
fornecerá informações sobre as posições relativas das partículas dentro do
comprimido e, portanto, a estrutura de poros interparticulados. O caminho de
fratura durante o teste de resistência, ou seja, falha ao redor ou através das
Avaliação do comportamento de partículas, também pode ser estimado a partir da inspeção da superfície de
compressão fratura do comprimido.
Procedimentos
Além da inspeção de comprimidos intactos, estudos de fragmentação de
Os procedimentos usados em trabalhos de pesquisa e desenvolvimento para partículas durante a compressão podem ser realizados analisando o tamanho
avaliar o comportamento de compressão de partículas e a e distribuição de tamanho dos
527
partículas obtidas por desagregação de um comprimido. Essa 1,5

desagregação pode ocorrer espontaneamente por desintegração do
comprimido em um líquido ou pode ser criada mecanicamente.
Estudos sobre esses comprimidos desagregados indicaram que a
compressão do pó pode reduzir eficazmente o tamanho das partículas
e resultar em uma distribuição mais ampla do tamanho das partículas
coesas dentro de um comprimido.
Estrutura de poros e área de superfície específica de 1,0

comprimidos
Uma das formas mais importantes de estudar a evolução da estrutura

do comprimido durante a compressão é medir algumas características comprimido
superfície
gÿ1)
Área
(m2
do
de
da estrutura dos poros do comprimido. Informações sobre a distribuição

do tamanho dos poros podem ser obtidas pelo uso de medidas de
intrusão de mercúrio e por adsorção e dessorção de gás. No entanto,
a maneira mais comum de avaliar o sistema de poros de um comprimido
0,5
é medir a área de superfície do comprimido por permeabilidade ao ar
ou adsorção de gás. O primeiro também foi usado para derivar uma
indicação do tamanho médio do poro em um comprimido.
As medições de área de superfície têm sido usadas como um meio

para avaliar a fragmentação durante a compactação, medindo a área
de superfície específica de um sólido particulado antes e depois da
compactação, ou medindo as mudanças na área de superfície do
comprimido com a pressão de compactação. 0
0 100 200
A inclinação da relação entre a área de superfície do comprimido
e a pressão aplicada é uma indicação do grau de fragmentação que Pressão máxima de perfuração superior (MPa)
ocorre durante a compressão e pode ser usada para classificar os Fig. 31.23 A área de superfície do comprimido, medida pelo ar
materiais em relação à sua propensão à fragmentação (Fig. 31.23). por medida, em função da pressão de compactação para uma série de
Deve-se salientar que o cálculo da área de superfície do comprimido a substâncias farmacêuticas: cloreto de sódio (quadrados abertos),
partir de medições de permeabilidade ao ar pode fornecer valores bicarbonato de sódio (triângulos fechados), sacarose (círculos abertos),
errôneos como resultado das suposições feitas na derivação do citrato de sódio ( quadrados fechados), ácido ascórbico (triângulos
abertos), lactose (círculos fechados), paracetamol (losangos abertos) e
procedimento de cálculo. Apesar disso, o método mostrou fornecer
Emcompress (losangos fechados). (Adaptado de Alderborn, G.,
dados úteis em termos de descrição da propensão à fragmentação de
Pasanen, K., Nyström, C., 1985. Estudos sobre compressão direta de
uma substância.
comprimidos. XI. Caracterização da fragmentação de partículas durante
a compactação por medições de permeametria de comprimidos. Int. J.
A relação entre a área de superfície do comprimido e a pressão Farmácia. 23, 79e86.)
aplicada é, no entanto, fortemente dependente da área de superfície
original do pó, isto é, a área de superfície do comprimido aumenta
mais acentuadamente com a pressão aplicada quando o tamanho de Exemplos de tais transições de um comportamento frágil para plástico
partícula original era menor. Tentativas têm sido feitas na literatura foram relatados, e o tamanho de partícula em que esta transição
para derivar uma expressão similar àquelas que descrevem a redução ocorre é referido como o tamanho de partícula crítico. Este tamanho
de tamanho das partículas durante a moagem (ver Capítulo 10). crítico foi sugerido para diferir marcadamente entre as diferentes
substâncias.
É geralmente assumido que uma mudança no tamanho de uma
partícula afeta a mecânica da deformação da partícula, ou seja, como
Perfis de deslocamento forçado
uma partícula responde a uma carga aplicada. Tal mudança relacionada
ao tamanho na mecânica das partículas pode, por exemplo, ser A relação entre a força do punção superior e o deslocamento do
atribuída a uma probabilidade reduzida da presença de falhas na punção superior durante a compressão, muitas vezes referida como
estrutura cristalina na qual uma falha catastrófica é iniciada. Parece perfil de deslocamento forçado, tem sido usada como um meio para
possível, portanto, que em um tamanho de partícula limitante, a obter informações sobre o comportamento de compressão de um pó e
fragmentação possa cessar. fazer previsões sobre sua capacidade de formação de comprimidos.
528
A área sob uma curva de deslocamento forçado representa o trabalho die é construído como um calorímetro. O calor liberado durante a
ou a energia envolvida no processo de compressão. Diferentes compressão é o resultado da deformação das partículas, ou seja, a
procedimentos têm sido utilizados para analisar as curvas. energia é consumida durante a deformação e posteriormente
Uma abordagem é baseada na divisão da curva de deslocamento parcialmente liberada quando a deformação é concluída, e o resultado
da força em diferentes regiões (denotadas E1, E2 e E3 na Fig. 31.24). da formação de ligações interparticuladas.
Tem sido sugerido que as áreas de E1 e E3 devem ser as menores Dados foram relatados indicando que o efeito líquido de um
possíveis para que um pó tenha um bom desempenho em uma processo de compactação é exotérmico, ou seja, mais energia térmica
operação de formação de comprimidos e dê comprimidos de alta é liberada durante a compactação do que aplicada ao pó em termos
resistência mecânica. Uma abordagem alternativa é baseada na análise de energia mecânica. A principal explicação para isso é a liberação de
matemática da curva de deslocamento forçado da fase de compressão, energia de ligação na forma de calor devido à formação de ligações
por exemplo, em termos de uma função hiperbólica. entre as partículas.
As curvas de deslocamento forçado têm algum uso no Volume do comprimido e perfis de pressão aplicados
desenvolvimento farmacêutico como um indicador da capacidade de
formação de comprimidos de pós, incluindo a avaliação das Tanto na engenharia como nas ciências farmacêuticas, a relação
propriedades elásticas de materiais a partir da curva de descompressão. entre o volume do pó e a pressão aplicada durante a compressão é a
Eles também podem ser usados como meio de monitorar o principal abordagem para derivar uma representação matemática do
comportamento de compressão de uma substância para documentar e processo de compressão. Existe um grande número de relações de
avaliar a reprodutibilidade entre os lotes. pressão aplicada ao volume do comprimido. Além do volume do
Medidas de deslocamento forçado também têm sido utilizadas em comprimido e dos parâmetros de pressão aplicada, tais expressões
estudos fundamentais sobre as mudanças de energia durante a incluem algumas constantes que às vezes são definidas em termos
compactação de pós, ou seja, uma análise termodinâmica do processo físicos.
de formação de compactos. A energia aplicada ao pó pode ser No entanto, apenas para algumas equações o significado físico das
calculada a partir da área sob a curva de deslocamento forçado. Esta constantes foi geralmente aceito. Entre estas, a expressão mais
energia de compactação é usada para superar o atrito entre as reconhecida na ciência farmacêutica é a função de pressão aplicada
partículas, para deformar as partículas de forma permanente e por porosidade do comprimido de acordo com Heckel (ver Duberg &
reversível e para criar novas superfícies de partículas por fragmentação. Nyström, 1986).
A energia térmica liberada durante a compactação pode ser avaliada
por calorimetria, ou seja, a equação de Heckel. A porosidade do comprimido pode ser medida
em um comprimido ejetado ou em uma coluna de pó sob carga,
ou seja, em uma matriz. A última abordagem é mais comum, pois
pode ser realizada rapidamente com uma quantidade limitada de
B
pó. Um problema pode ser que o tempo de compressão seja
Compressão diferente em cada pressão, o que pode afetar o perfil de materiais
com comportamento de compressão dependente do tempo pronunciado.
Descompressão A compressão de um pó pode ser descrita em termos de uma
reação de primeira ordem onde os poros são o reagente e a
densificação é o produto. Com base nessa suposição, a seguinte
Trabalho
superior
Força
soco
de
expressão foi derivada:
de compactação
1
ln KP A (31,5)
E1 e
Trabalho recuperado durante
onde ÿ é a porosidade do comprimido, P é a pressão aplicada, A é
E2 a descompressão
uma constante sugerida para refletir o rearranjo e fragmentação das
E3 partículas e K é a inclinação da parte linear da relação, que é sugerida
para refletir a deformação das partículas durante a compressão . O
UMA DC recíproco da inclinação K é frequentemente calculado e considerado
Deslocamento do punção superior para representar a tensão de escoamento ou pressão de escoamento
Fig. 31.24 A relação entre a força do punção superior e o (Py) para as partículas, ou seja,
deslocamento do punção superior durante a compressão e 1 P
descompressão de um pó. (Adaptado de Ragnarsson, G., 1996. ln ¼
th A (31,6)
e Py
Força-deslocamento e medidas de rede. Em: Alderborn, G.,
Nyström, C. (Eds.), Pharmaceutical Powder Compaction A tensão de escoamento é definida como a tensão na qual a
Technology. Marcel Dekker, Nova York.) deformação plástica de uma partícula é iniciada. Para poder usar o
529
debate. No entanto, foi apresentado suporte de que tal interpretação é

válida para partículas não porosas. Para partículas porosas, ou seja,
grânulos e pellets, o procedimento de Heckel é inadequado para a
derivação de uma medida de deformabilidade ou resistência do grânulo.
O problema de aplicar a abordagem de Heckel à compressão de partículas
porosas está relacionado à necessidade de avaliar a porosidade do
sistema de poros reagente. O espaço de poros de interesse em relação à
equação de Heckel é intergranular e o problema de quantificar isso foi
discutido anteriormente neste capítulo.
Fig. 31.25 Um exemplo típico de um perfil Heckel indicando as equação de Kawakita. Um outro meio de avaliar a mecânica
três regiões de compressão do pó. (Adaptado de Sun, C., de compressão de grânulos é calcular uma resistência ao
Grant, DJW, 2001. Influência da deformação elástica de
cisalhamento de compressão a partir da equação de Kawakita.
partículas na análise de Heckel. Pharm. Dev. Technol. 6,
Isso foi derivado da suposição de que, durante a compressão do pó em
193e200, com permissão.)
um espaço confinado, o sistema está em equilíbrio em todos os estágios,
de modo que o produto de um termo de pressão e um termo de volume é
Heckel para comparar diferentes substâncias, é importante padronizar as
constante. A equação pode ser escrita na seguinte forma linear:
condições experimentais, como dimensões do comprimido e velocidade
de compactação.
P P 1
A Fig. 31.25 mostra um perfil típico de Heckel. O perfil geralmente þ
¼
(31.8)
mostra uma curvatura inicial (região I) que está associada à fragmentação C uma ab
e reposicionamento das partículas. onde P é a pressão aplicada, C é o grau de redução de volume e aeb são
A partir daí, a relação é geralmente linear em uma faixa substancial de constantes. O grau de redução de volume relaciona a altura inicial da
pressões aplicadas (região II) e, portanto, obedece à expressão. A parte coluna de pó (ho) à altura da coluna de pó (o compacto) a uma pressão
linear é considerada como refletindo uma situação em que a deformação aplicada P(h) como segue:
da partícula plástica controla o processo de compressão e, a partir do
gradiente dessa parte linear, pode ser calculada a pressão de escoamento.
rs _
Por fim, o perfil desvia-se novamente da relação linear (região III), e C¼ (31,9)
i
considera-se que essa curvatura reflete a deformação elástica de todo o
comprimido. Esta equação foi aplicada principalmente a pós de partículas não
porosas. No entanto, foi sugerido (Adams et al., 1994) que o parâmetro de
compressão 1/b corresponde à resistência à compressão dos grânulos. O
Sensibilidade da taxa de deformação. Outro uso proposto de pressões de procedimento representa assim um meio possível para caracterizar a
escoamento de perfis de Heckel é avaliar as propriedades de deformação propriedade mecânica dos grânulos de um experimento de compressão.
dependentes do tempo de partículas durante a compressão comparando
valores de pressão de escoamento derivados sob compressão em
diferentes velocidades de punção. Um termo denominado sensibilidade à
taxa de deformação (SRS) foi proposto (Roberts & Rowe, 1985) como
uma característica da dependência do tempo de um pó:
Modelagem em escala de pó e partículas
Muitas vezes, é interessante ver como as propriedades do comprimido,
P0 P00 como a porosidade, variam entre diferentes locais dentro de um
y e
SRS ¼ (31.7) comprimido. Em um contexto de modelagem, tais questões são geralmente
P00
e
abordadas pelo uso de modelos do tipo contínuo, nos quais a natureza
onde P0 y é a pressão de escoamento derivada a uma alta velocidade particulada do pó é desconsiderada.
de punção e P00 Yé aquela derivada a uma
P0 é normalmente baixa
maior que velocidade
P00 e o SRSde é,
punção.
portanto,
Y
Os modelos contínuos requerem equações específicas do material
um valor positivo. Y
(referidas como equações constitutivas) que delineiam como o pó se
comporta quando submetido a tensões externas.
A discussão sobre o uso de perfis de Heckel para derivar uma medida Estes são combinados com equações de equilíbrio genéricas (como o
da pressão de escoamento de compressão é aplicável à compressão de equilíbrio de massa e momento; o último sendo análogo às equações de
pós consistindo de partículas não porosas. Deve-se enfatizar que a Newton) para formar um sistema de equações que são tipicamente
interpretação de 1/K em termos de tensão de escoamento média para as resolvidos numericamente pelo método dos elementos finitos (FEM).
partículas está sob Como resultado da multifacetada
530
comportamento dos pós, as equações constitutivas específicas do

material tendem a ser bastante complexas e geralmente requerem 0,5
calibração experimental bastante extensa antes do uso. Na maioria
das vezes, os modelos foram adotados no campo da mecânica
dos solos e, em particular, um modelo referido como o modelo 0,4
DruckerePrager cap (DPC) está em uso generalizado (Han et al.,
2008). Uma vez que um modelo calibrado esteja no lugar, a
modelagem contínua é muito poderosa e pode ser facilmente 0,3
Deformação
engenharia
(ÿ)
de
usada para investigar vários aspectos da compressão do pó.

Simulação (com
Um exemplo é fornecido na Fig. 31.26, em que as distribuições densificação de grânulos)
de densidade numérica e experimental em comprimidos convexos 0,2
são comparadas. Como as partículas individuais não são resolvidas, Simulação (sem
os modelos contínuos tendem a ser eficientes no sentido de que densificação de grânulos)
0,1
não requerem extenso pó computacional (geralmente um PC é
Dados experimentais
suficiente).
Para uma compreensão mais fundamental, é necessário
0
relacionar as propriedades mecânicas das partículas individuais 0 50 100 150 200
com o comportamento do pó quando submetido a uma carga. Para
este fim, simulações de dinâmica de partículas são comumente Pressão aplicada (MPa)
usadas, não apenas para compressão confinada, mas também Fig. 31.27 Efeito da densificação dos grânulos no perfil geral
para estudar vários aspectos do fluxo de pó. Nas simulações de de compressão obtido a partir de simulações do método de elementos
dinâmica de partículas, todas as partículas e suas interações discretos. (De Persson, A.-S., Frenning, G., 2015. Uma avaliação
experimental de simulações de elementos discretos de compressão de
mútuas são levadas em consideração. Dessa forma, informações
pó confinado usando um modelo estendido de esfera truncada.
detalhadas sobre os fenômenos que ocorrem na escala particulada
Tecnologia em pó. 284, 257e264, com permissão.)
podem ser obtidas. O método mais comumente usado, conhecido
como método dos elementos discretos (DEM), permite que as partículas
se sobrepõem ligeiramente, e as forças de contato são consideradas
funções das sobreposições de partículas. Além disso, múltiplos
contatos em partículas individuais são considerados independentes.
0,57 0,55 Essas suposições são adequadas para a maioria dos processos
0,640.620,6 dinâmicos, mas podem resultar em determinações imprecisas das
0,66
0,7 forças de contato durante a compressão confinada, quando as
partículas individuais se deformam consideravelmente. Por isso,
modelos mais elaborados que levam em conta a dependência de
contato e o confinamento espacial começaram a aparecer na
literatura. A compressão confinada de grânulos inicialmente
porosos formados a partir de celulose microcristalina foi estudada
5 milímetros
com um modelo deste tipo. Conforme mostrado na Fig. 31.27, a
densificação dos grânulos parece ter um efeito significativo no
perfil de compressão geral, embora uma porosidade residual
permaneça nos grânulos. Estas observações são consistentes com
os resultados experimentais.
Avaliação do atrito da parede do molde durante

a compressão
O atrito é um problema sério durante a compressão.
Consequentemente, uma série de procedimentos foram
Fig. 31.26 Gradientes de densidade de um comprimido, avaliados por
desenvolvidos com o objetivo de avaliar o atrito entre o pó ou
experimento (superior) e por modelagem (inferior) para comprimidos com
comprimido e a parede da matriz durante a compressão e ejeção,
alto atrito da parede do comprimido com a matriz. (De Sinka, IC,
Cunningham, JC, Zava liangos, A., 2003. O efeito do atrito da parede na
que podem ser utilizados durante a formulação do comprimido
compactação de comprimidos farmacêuticos com faces curvas: um estudo para avaliar lubrificantes e formulações. Esses métodos são
de validação do modelo de tampa DruckerePrager. Powder Technol. 133, baseados principalmente no uso de sinais de força durante a
33e43, com permissão.) compressão do pó ou ejeção do comprimido. O tipo de situação de compressão mais com
531
Mas
Compressão de pó
Força de soco superior
Força de punção mais baixa
Força
Força da parede matriz P (z + dz)
enredo
Ejeção
h kP kP
do comprimido dFf
P(z)
Tempo
Fig. 31.28 Sinais Forceetime (de punções e matrizes) durante a

compressão uniaxial do pó.
pés
O contexto é uma prensa de punção única com uma punção superior

móvel e uma inferior estacionária. Em tal dispositivo, a força é D
aplicada pelo punção superior e transmitida axialmente ao punção Fig. 31.29 Ilustração da análise Janssen da transmissão de
inferior e também lateralmente à matriz. A ejeção do comprimido força durante a compressão uniaxial de pó em uma matriz cilíndrica.
envolve a aplicação de uma força de ejeção pelo punção inferior.
Perfis de força típicos durante a compressão em uma prensa de
entre o comprimido e o molde (indicado por dFf na Fig. 31.29). Uma
punção única com uma punção inferior estacionária são mostrados
aproximação comumente feita é considerar a pressão radial (isto é,
na Fig. 31.28.
a pressão que atua na parede da matriz) como proporcional à
Quando o punção superior descendente estabelece contato com
pressão axial; portanto, a pressão radial é escrita como kP, onde k
o leito de pó na matriz, a força aumenta com o tempo de compressão.
é uma constante (muitas vezes referida como a constante de
A força aplicada aumenta para um valor máximo e depois diminui
Janssen). A área de superfície lateral da fatia diferencial é igual ao
durante a fase de descompressão para zero. Paralelamente ao traço
produto da circunferência pD pela altura dz. Multiplicando a pressão
de força do punção superior, serão obtidos os traços de força do
radial pela área de superfície lateral, obtém-se a força normal na
punção inferior e da matriz. Estas podem ser descritas como forças
área de superfície lateral do corte diferencial. Na multiplicação pelo
transmitidas e, portanto, os valores de força são geralmente inferiores
coeficiente de atrito m, a força de atrito é finalmente obtida, conforme
à força aplicada. Considera-se que a força transmitida do punção
indicado no lado direito da Eq. 31.10:
superior para o punção inferior depende de vários fatores, incluindo
o atrito entre o pó e a parede da matriz.
pD2
½Pðz þ dzÞ PðzÞ ¼ m pDdz kPðzÞ (31.10)
Um modelo simplificado, mas útil, para a transmissão de tensões 4
através de leitos de pó remonta ao trabalho realizado por Janssen Dividindo isso por pD2 dz/4 e deixando dz tender a zero,
em 1895 e usa um método aproximado chamado método das fatias obtém-se a seguinte equação diferencial:
diferenciais (Nedermann, 1992).
dP 4mk
Considere um leito de pó de forma cilíndrica com diâmetro D e altura P¼0 (31.11)
enredo D
h conforme ilustrado na Fig. 31.29. O pó se deforma sob a influência
de uma força aplicada Fa exercida por um punção superior móvel e A solução pode ser expressa como
transmite uma força Ft a um punção inferior estacionário. Focalizando
PðzÞ ¼ (31.12)
uma fatia diferencial de espessura dz, pode-se expressar a diferença
de força entre as faces superior e inferior da fatia como o produto da P0e4mkz=D onde P0 é a pressão na altura zero, ou seja, a pressão
área da seção transversal (pD2 /4) e a mudança na pressão axial P no punção inferior. Para uma pastilha de altura h, a razão entre as
(ou seja, a pressão que atua em planos paralelos às superfícies do forças transmitidas e aplicadas é obtida como
punção), como visto no lado esquerdo da Eq. 31.10. A diferença de pés P0
4 milhões = D
R¼ ¼ ¼e (31.13)
força é equilibrada pelo atrito Mas pH
532
Esta análise sugere assim que a razão de transmissão de força o aumento da resistência do conjunto de partículas é resultado da
R¼Ft/Fa diminui exponencialmente com o aumento do coeficiente de formação de ligações entre elas. A natureza de
atrito e o aumento da razão entre a altura do comprimido e o diâmetro essas ligações são tradicionalmente subdivididas em cinco tipos,
do comprimido. Além disso, a força de atrito total pode ser determinada conhecidos como classificação de Rumpf: 1. pontes sólidas; 2. ligação
como a diferença entre as forças aplicadas e transmitidas: por líquidos (tensão capilar e superficial
forças);
4 milhões = D
Ff ¼ Fa Ft ¼ Fa 1 e (31.14) 3. pontes ligantes (ligantes viscosos e camadas de adsorção); 4.
Forças intermoleculares e eletrostáticas; e 5. intertravamento mecânico.
Tanto a diferença entre a força aplicada e a transmitida (ou seja,
a força de atrito total Ff, veja a Eq. 31.14) quanto a razão entre a força
No caso da compactação de pós secos, dois dos tipos sugeridos
aplicada e a transmitida (ou seja, a taxa de transmissão de força R;
de ligação são frequentemente considerados como dominadores do
veja a Eq. 31.13) são usadas como medidas de fricção na parede da
processo de formação de ligações interparticuladas, ou seja, ligação
matriz durante a compressão. Para um pó bem lubrificado, a
devido a forças intermoleculares e ligação devido à formação de pontes
transmissão de força corresponde a R > 0,9.
sólidas. O intertravamento mecânico entre partículas também é
considerado como um tipo de ligação possível, mas menos significativo
Após o punção superior ter perdido o contato com a pastilha e sua
em comprimidos.
força conseqüentemente diminuída para zero, a pastilha será
A ligação por forças intermoleculares também é conhecida como
posicionada na matriz em contato com a punção inferior e a parede da
ligação por adsorção, ou seja, as ligações são formadas quando duas
matriz. Nesta situação, a pastilha aplicará uma força tanto no punção
superfícies sólidas são colocadas em contato íntimo e subsequentemente
inferior quanto na parede da matriz. A magnitude dessas forças
adsorvidas uma à outra. Entre as forças intermoleculares, as forças de
depende do caráter mecânico das partículas formadas no comprimido
dispersão são consideradas o mecanismo de ligação mais importante.
e também das condições de atrito na interface entre o comprimido e a
parede da matriz. Essas forças operam no vácuo e em um ambiente gasoso ou líquido a
distâncias de separação entre as superfícies de aproximadamente 10
A ejeção do comprimido resultará em um aumento do sinal de força
nm a 100 nm.
do punção inferior, conhecido como força de ejeção. Esta é uma função
da força lateral da parede da matriz e também da condição de atrito na
interface entre o comprimido A formação de pontes sólidas, também referida como a teoria da
difusão da ligação, ocorre quando dois sólidos são misturados em sua
e a parede da matriz. A força máxima de ejeção também é usada como
uma medida de atrito entre o comprimido e a matriz interface e, consequentemente, formam uma fase sólida contínua. Tal
processo de mistura requer que as moléculas no estado sólido sejam
muro. Uma abordagem para avaliar o atrito durante a ejeção é calcular
móveis, pelo menos temporariamente, durante a compressão. Uma
o coeficiente de atrito adimensional (m) como a razão entre a força de
mobilidade molecular aumentada pode ocorrer devido à fusão ou como
ejeção (Fe) e a força da parede do molde (Fw) no início da fase de
resultado de uma transição de borracha de vidro de uma fase sólida
ejeção, ou seja,
amorfa.
Fe Intertravamento mecânico é o termo usado para descrever uma
m¼ (31.15)
Fw situação em que a força é fornecida pelo engate interparticulado. Este
Para resumir, os seguintes procedimentos são usados principalmente fenômeno geralmente requer que as partículas tenham uma forma
para derivar medidas de atrito entre o pó ou comprimido e a parede da atípica, como em forma de agulha, ou partículas altamente irregulares
matriz a partir de sinais de força durante a compressão de comprimidos e ásperas.
em uma punção única: • diferença de força entre o punção superior e o Para comprimidos com porosidade na faixa de 5% a 30%,
inferior; • relação de força entre o punção inferior e superior; • força normalmente assume-se que a ligação por adsorção é o tipo de ligação
máxima de ejeção; e • coeficiente de atrito durante a ejeção. dominante entre as partículas. Em comprimidos formados a partir de
substâncias amorfas ou de substâncias com baixo ponto de fusão, é
possível que pontes sólidas possam ser formadas através da interface
partícula-partícula. É também razoável que se forem formados
comprimidos de porosidade muito baixa, isto é, perto de zero, as
partículas possam fundir-se em grau significativo.
Aspectos fundamentais da
compactação de pós Freqüentemente, grânulos, isto é, partículas secundárias formadas
pela aglomeração de partículas primárias, são manuseados em uma
operação de compressão. Quando os grânulos são compactados, as
Colagem em comprimidos
ligações serão formadas entre as superfícies granulares adjacentes.
A transformação de um pó em comprimido é fundamentalmente um Para grânulos que não incluem um aglutinante, a fusão de superfícies
processo de ligação interparticulada, ou seja, a adjacentes durante a compactação provavelmente não é um fator significativo.
533
Tabela 31.4 Tipos de ligação predominante em comprimidos

Cobertura
formados a partir de partículas densas (ligações interparticuladas) e de
grânulos (ligações intergranulares)
Ligações interparticuladas Ligações intergranulares
Laminação
Ligações de adsorção Ligações de adsorção de
(forças intermoleculares) três tipos:
Fichário fichário
Fig. 31.30 Ilustração dos defeitos do comprimido referidos como capsulação e
Substrato de ligante
laminação.
Substratosubstrato
pontes sólidas Pontes sólidas de fichário

avaliar a compactabilidade do pó é estudar o efeito da pressão de
compactação na resistência do comprimido resultante, conforme
mecanismo de ligação. Assim, as forças de ligação intermoleculares avaliado pela força necessária para fraturar o comprimido formado
que atuam entre as superfícies intergranulares em contato íntimo enquanto ele é carregado diametralmente, ou a resistência à tração do
provavelmente serão o tipo de ligação dominante nesses comprimidos. comprimido. Tais relações são frequentemente quase lineares (Fig.
Os grânulos geralmente incluem um aglutinante. Quando tais 31.31) acima de um limiar de pressão inferior necessário para formar
grânulos de substrato de ligante são compactados, é razoável supor um comprimido e até uma pressão correspondente a um comprimido
que o ligante também desempenha um papel importante na formação de baixa porosidade. Em porosidades baixas, a relação entre a
de ligações intergranulares. O aglutinante pode fundir-se localmente e resistência do comprimido e a pressão de compactação geralmente se
formar pontes de aglutinante entre as superfícies dos grânulos que nivela. Esta relação pode assim ser descrita simplesmente em termos
fazem com que os grânulos se unam. Tais pontes podem ser o de uma relação de três regiões caracterizada por limiares de resistência
resultado de um amolecimento ou fusão das camadas de ligante inferior e superior do comprimido e uma região intermédia na qual a
durante a fase de compressão. No entanto, diferentes tipos de ligações resistência do comprimido é dependente da pressão de uma forma
de adsorção podem estar ativas entre as superfícies dos grânulos. quase linear.
Estas podem ser subdivididas em três tipos: ligações ligantereligante, Os perfis de compactabilidade às vezes também são descritos por
liganteresubstrato e substrato-substrato. curvas sigmoidais que podem ser divididas principalmente nas três
Para ligações de adsorção entre grânulos em um comprimido, a regiões já descritas. Em baixas pressões, a resistência à tração dos
localização da falha durante a fratura do comprimido pode variar. comprimidos aumenta como uma função de potência com
Podem ocorrer fraturas que ocorrem predominantemente através de
pontes de aglutinante entre as partículas do substrato, bem como
predominantemente na interface entre o aglutinante e a partícula do
substrato. A localização da falha foi atribuída à força relativa das forças EU
coesivas (ponte de ligante) e adesivas (interface de ligante-substrato)

atuando dentro dos grânulos, que podem ser afetadas, por exemplo,
pela geometria da superfície das partículas do substrato.
II
Os principais tipos de ligação em comprimidos formados a partir de
partículas densas (ligações interparticuladas) e de grânulos (ligações
intergranulares) estão resumidos na Tabela 31.4.
comprimido
Resistência
tração
do
à
Compactabilidade de pós e força de

comprimidos
A compactabilidade de um pó refere-se à sua propensão para formar
um comprimido coerente e, portanto, é uma propriedade crítica do pó
em operações de compressão bem-sucedidas. A capacidade de coesão
de um pó é entendida neste contexto em sentido amplo, ou seja, um Pressão de compactação
pó com alta compactabilidade forma comprimidos com alta resistência
Fig. 31.31 Esquema da relação entre a resistência à tração do comprimido e
à fratura e sem tendências a tampar ou laminar (Fig. 31.30). Na prática,
a pressão de compactação para comprimidos sem laminação (I) e para
a forma mais comum comprimidos com laminação ou capeamento (II).
534
pressão aplicada, seguida por uma região quase linear que finalmente se junções ou locais de contato durante o processo de compressão.
estabiliza. Estudos sobre a estrutura de comprimidos fraturados indicam que
Se forem formadas rachaduras no comprimido durante a compressão, um comprimido geralmente falha pela quebra de ligações interparticuladas,
por exemplo, durante a fase de ejeção, isso geralmente afetará a resistência ou seja, um processo de fratura interparticulada. No entanto, especialmente
avaliada. Rachaduras e capping podem frequentemente ser induzidas em para comprimidos de baixa porosidade, o comprimido também pode fraturar
pressões de compactação relativamente altas. Isso pode ser refletido como por quebra das partículas que formam o comprimido, ou seja, uma
uma queda na força do comprimido no perfil de pressão de compactação. combinação de um processo de fratura interparticulado e intraparticulado.
Uma série de abordagens para descrever quantitativamente ou modelar Em termos gerais, porém, parece que os contatos interparticulados em um
o perfil de compactabilidade de um pó pode ser encontrada na literatura. comprimido representam o caminho de falha preferido durante o fraturamento.
Algumas abordagens de modelagem visam descrever a microestrutura de
um comprimido em termos de uma estrutura de ligação interparticulada e Esta conclusão é aplicável tanto a comprimidos formados a partir de
são baseadas na visão de que a formação de ligação durante a compactação partículas sólidas como a comprimidos formados a partir de partículas
é significativa para o desenvolvimento da coerência, ou seja, postula-se que secundárias porosas (grânulos e pellets). Consequentemente, fatores que
a resistência à tração de um comprimido tem algum proporcionalidade às afetam a microestrutura nas junções interparticuladas têm sido considerados
ligações interparticuladas que atuam sobre a área de fratura. Esses modelos significativos para a compactabilidade de um pó.
podem, portanto, ser descritos como abordagens de soma de títulos e está
implícito que todos os títulos são separados simultaneamente durante a Nosso entendimento da resistência mecânica de um sólido é baseado
avaliação da resistência. Como isso não é consistente com o modo real de na resistência de um corpo sólido à fratura sob carga. Pode parecer razoável
falha de um sólido, os modelos não são abordagens fundamentais para que a soma das forças de ligação que unem as moléculas que formam o
entender a resistência de um comprimido (veja mais adiante). sólido represente a força desse sólido. No entanto, os sólidos falham por um
processo de propagação de trincas, ou seja, a fratura é iniciada em um
determinado ponto dentro do sólido e é posteriormente propagada através
Exemplos de equações que descrevem perfis de compactação foram de um plano, causando assim a quebra do sólido. A consequência em
dados por Leuenberger (1982) e Alderborn (2003). Em ambos os casos a termos de resistência do sólido é que a soma das forças de ligação que
estrutura de ligação é modelada e relacionada a um ponto final que atuam sobre a superfície da fratura será maior do que a tensão necessária
representa a resistência máxima à tração (Tmax) que pode ser obtida para para iniciar a falha. Sabe-se, por exemplo, que para sólidos cristalinos a
comprimidos de um pó específico. A abordagem de Leuenberger é baseada resistência teórica devido à soma das ligações intermoleculares é muito
no conceito de números efetivos de ligações interparticuladas em uma seção maior que a resistência medida do sólido.
transversal do comprimido. Supõe-se que ao longo de uma seção transversal
de um comprimido existem vários locais de ligação e não ligação. O número
depende da pressão aplicada durante a compressão (P) e da densidade
relativa do comprimido (r, que é equivalente à fração sólida ou 1 menos a Para entender a resistência dos sólidos, o processo de fratura atraiu
porosidade do comprimido, ÿ). Na derivação da expressão, foi introduzido o considerável interesse em diferentes
termo suscetibilidade à compressão (g), que descreve a compressibilidade áreas científicas. Neste contexto, fatores importantes associados ao processo
do pó e tem a dimensão de pressão recíproca. A equação assume a seguinte de fraturamento e a resistência de um corpo de prova são o tamanho da
forma: falha na qual a trinca é iniciada e a resistência do sólido ao fraturamento.
Esta última propriedade pode ser descrita pelo fator crítico de intensidade
de tensão, que é uma indicação da tensão necessária para propagar uma
trinca.
Outro parâmetro da mecânica da fratura, que está relacionado ao fator de
T ¼ Tmaxð1 exPr Þ (31.16)
intensidade de tensão crítica, é a taxa de liberação de energia de deformação,
O perfil de compactação como descrito pela expressão decorre da que é uma medida da energia liberada durante a propagação da trinca.
origem dos eixos de pressão de compactação de resistência à tração; a
resistência à tração aumentará inicialmente com a pressão de compactação A resistência à tração do sólido (T) é considerada proporcional à razão
e finalmente se estabilizará (consulte a discussão anterior sobre perfis de entre o fator de intensidade de tensão crítica (KIc) e a raiz quadrada do
compactação). tamanho da falha (c):
Alternativas para a força do comprimido e relações de pressão de
compactação para representar a compactabilidade dos pós também são TfKIc (31.17)
ffiffi
usadas, como a relação entre a força do comprimido e a porosidade do
comprimido e a relação entre a força do comprimido e o trabalho realizado cp O fator crítico de intensidade de estresse varia com a porosidade do
pelos punções durante a formação do comprimido. comprimido. Portanto, foi sugerido que para compactos, como comprimidos,
fatores como o tamanho das partículas dentro do comprimido e a energia
A compactação é fundamentalmente um processo de ligação, ou seja, superficial do material afetarão o fator crítico de intensidade de tensão
a resistência é fornecida por ligações formadas no interparticulate (Kendall, 1988).
535
1000 Os índices de desempenho de formação de comprimidos

derivados por Hiestand (1996) são exemplos de tais indicadores
que encontraram uso industrial. Hiestand derivou três índices de
desempenho de compactação, entre os quais o índice de ligação
100 (BI) e o índice de fratura frágil (BFI) são sugeridos para refletir a
compactabilidade do pó. Esses índices são proporções sem
intensidade
estresse
mÿ3/2)
crítico
Fator
(kN
de
de
dimensão entre propriedades mecânicas de compactos formados
em alguma porosidade. O BI é proposto para refletir a capacidade
10 das partículas de formar um comprimido de alta resistência à
tração, enquanto o BFI é proposto para refletir a capacidade de
um comprimido de resistir à fratura e laminação durante o
manuseio. Esses índices são definidos da seguinte forma:
T
10 5 10 15 20 25 30 BI ¼ (31.18)
H
Porosidade (%)
e
Fig. 31.32 Uma relação logelinear entre o fator de intensidade de
tensão crítica e a porosidade compacta para vigas formadas a partir 1 T
BFI ¼ 1 (31.19)
de polietilenoglicóis de diferentes pesos moleculares. (Adaptado de 2 T0
Al-Nasassrah, MA, Podczeck, F., Newton, JM, 1998. O efeito de um
aumento no comprimento da cadeia nas propriedades mecânicas onde T é a resistência à tração de um compacto normal, T0 é a
de polietilenoglicóis. Eur. J. Pharm. Biopharm. 46, 31e38.) resistência à tração de um compacto com um pequeno furo e H
é a dureza do compacto.
Esses fatores também são considerados para controlar a estrutura

de ligação entre partículas em um comprimido. Mudanças na força do comprimido pós-
Procedimentos para determinar o fator crítico de intensidade compactação
de tensão para um sólido particulado foram descritos. Tais
procedimentos normalmente envolvem a formação de um A compactabilidade de um pó é normalmente entendida em
compacto em forma de viga no qual um entalhe é formado. termos da capacidade das partículas de se unirem durante o
Quando o compacto é carregado, a fratura é iniciada no entalhe. processo de compressão e, portanto, formar uma amostra porosa
A força necessária para fraturar o compacto é determinada e o de forma definida. No entanto, a resistência mecânica dos
fator de intensidade de tensão crítica é calculado. Para avaliar comprimidos pode mudar, aumentar ou diminuir, durante o
uma característica do material, são formados compactos de uma armazenamento sem a aplicação de qualquer força mecânica externa.
série de porosidades e a série de valores para o fator de Os mecanismos subjacentes a essas mudanças são muitas
intensidade de tensão crítica posteriormente determinada é vezes uma função complexa da combinação dos ingredientes no
plotada em função da porosidade compacta (Fig. 31.32). A comprimido e das condições de armazenamento, como umidade
relação pode algumas vezes ser extrapolada para porosidade relativa e temperatura.
zero, e o valor assim derivado é algumas vezes considerado uma Durante o armazenamento em uma umidade relativa bastante
característica fundamental do material. alta, os comprimidos podem ser mais macios e sua resistência à
Além da avaliação de perfis de compactação e estudos de tração pode ser reduzida. Com o aumento da umidade relativa, o
mecânica da fratura, índices e expressões foram derivados estado da água adsorvida na superfície sólida pode mudar de um
dentro da ciência farmacêutica que podem ser descritos como gás adsorvido para um líquido, ou seja, a água condensa nos poros
indicadores da compactabilidade de um pó. Existem diversas do comprimido. Além disso, se o material sólido for livremente
aplicações de tais indicadores durante o desenvolvimento solúvel em água, ele pode se dissolver. Tanto a presença de água
condensada nos poros quanto a dissolução de uma substância na
farmacêutico, tais como: • avaliação da compactabilidade de
pequenas quantidades de partículas; • a seleção de candidatos água condensada podem diminuir drasticamente a resistência do
a medicamentos durante a pré-formulação com base no comprimido e eventualmente levar ao colapso de todo o comprimido.
desempenho técnico; • a detecção de variações de lote de No entanto, a dissolução de uma substância livremente solúvel na
medicamentos e excipientes; e • a seleção de excipientes e a água condensada dos poros também pode resultar em um aumento
avaliação do na resistência do comprimido se a água evaporar devido a uma
mudança de temperatura ou umidade relativa. O resultado dessa
evaporação pode ser a recristalização do material sólido, com a
subsequente formação de pontes sólidas entre as partículas no
compactabilidade das formulações. comprimido e o aumento da resistência do comprimido.
536
Além dos mecanismos envolvendo a presença de água comportamento de compressão e as dimensões originais das
condensada nos poros, vários outros mecanismos foram propostos partículas têm recebido interesse especial.
para causar um aumento na resistência do comprimido durante o Como já mencionado, o grau de fragmentação e deformação
armazenamento em uma umidade relativa na qual a condensação permanente que as partículas sofrem durante a compressão são
de água é improvável de ocorrer. Um desses mecanismos é uma significativos para a estrutura e resistência do comprimido.
deformação viscosa contínua das partículas após o processo de Tem sido sugerido que tanto a fragmentação quanto a deformação
compactação ter sido concluído. Este fenômeno não é referido como são mecanismos de compressão produtores de força.
relaxamento do estresse dos comprimidos. O aumento na resistência O significado da fragmentação de partículas tem sido considerado
do comprimido pode ser significativo sem nenhuma ou com pequenas relacionado à formação de pequenas partículas que constituem o
alterações detectáveis em sua estrutura física. No entanto, a comprimido, com a consequência de que um grande número de
deformação viscosa de pequenas partes de partículas pode alterar a sítios de contato entre partículas nos quais as ligações podem ser
microestrutura do comprimido em termos da orientação relativa das formadas será desenvolvido e os vazios entre as partículas serão
superfícies das partículas e da geometria dos vazios interpartículas desenvolvidos. será reduzido em tamanho. A importância da
e, assim, afetar a resistência à fratura de um comprimido. Uma deformação permanente foi explicada em termos de um efeito na
característica para mudanças de relaxamento de tensão é que as área de contato dos sítios de contato interparticulados, com um
mudanças de resistência do comprimido ocorrem por um tempo subsequente aumento da força de adesão. A importância relativa
limitado em conexão com a fase de compactação. Uma alteração na desses mecanismos para a ligação entre partículas em um
resistência do comprimido durante o armazenamento também pode comprimido e a resistência de um comprimido à fratura não foi, no
estar relacionada a uma transformação polimórfica, ou seja, uma entanto, totalmente esclarecida. A deformação elástica, que é
alteração na estrutura cristalina das partículas. recuperável, é considerada um mecanismo disruptivo e não um
mecanismo de formação de ligações. A baixa compactabilidade, em
termos de baixa resistência do comprimido e cobertura/laminação,
foi atribuída às propriedades elásticas do sólido. Um resumo das
Relações entre as propriedades do
vantagens e desvantagens dos diferentes mecanismos de compressão
material e a resistência do comprimido de partículas para a capacidade das partículas de formar comprimidos
é apresentado na Tabela 31.5.
Às vezes, considera-se que uma das propriedades mais
Fatores de importância para a
importantes das partículas para a resistência mecânica de um
compactabilidade do pó comprimido é seu tamanho antes da compactação. Uma série de
Existem vários estudos empíricos na literatura farmacêutica com o relações empíricas entre as dimensões das partículas antes da
objetivo de mapear fatores que afetam a estrutura de um comprimido compactação e a resistência mecânica do comprimido resultante
e sua resistência mecânica, ou seja, resistência à tração, resistência podem ser encontradas na literatura. Como regra, normalmente
ao atrito e tendências de cobertura. assume-se que um tamanho de partícula original menor aumenta a
Esses fatores podem ser classificados em três grupos: fatores de resistência do comprimido. No entanto, também é sugerido que o
material e formulação; fatores de processamento (escolha da efeito do tamanho de partícula original é em termos relativos limitado
máquina de comprimidos e condições de operação); e fatores para a compactação do pó, com a possível exceção de partículas
ambientais (por exemplo, umidade relativa). muito pequenas (ou seja, micronizadas).
De especial importância do ponto de vista da formulação são as Os dados relatados mostram, no entanto, que podem ser obtidas
propriedades físicas e mecânicas das partículas usadas na relações diferentes e às vezes complexas entre o tamanho das
formulação e como essas partículas são combinadas nas etapas de partículas e a força do comprimido, com forças máximas ou mínimas
granulação e mistura. As relações para pós que consistem em um do comprimido. Relações complexas podem estar associadas a uma
componente, dois componentes, como uma carga e um lubrificante mudança na forma, estrutura (como a formação de agregados) ou
ou um aglutinante seco, ou vários componentes foram discutidas grau de desordem das partículas com tamanho de partícula. Parece
neste contexto. também que o aumento da pressão de compactação enfatiza a
relação entre o tamanho original das partículas e a resistência do
comprimido em termos absolutos.
Compactação de partículas sólidas Como já discutido,
Alguns estudos relataram especificamente o efeito da forma
muitas vezes é assumido que a evolução da estrutura interparticulada original da partícula na resistência do comprimido. Os resultados
de um comprimido, em termos de ligações entre partículas e os poros indicam que, para partículas que se fragmentam em um grau limitado
entre as partículas, será significativa para a resistência mecânica do durante a compressão, o aumento da irregularidade das partículas
comprimido. Assim, os fatores relacionados ao material que controlam aumenta sua compactabilidade. No entanto, para partículas que se
a evolução da microestrutura do comprimido têm sido discutidos fragmentaram acentuadamente durante a compressão, a forma
como fatores importantes para a compactabilidade de um pó. Neste original das partículas não afetou a resistência do comprimido. Além
contexto, o disso, um aumento da pressão de compactação aumentou a diferença absoluta em
537
Tabela 31.5 Vantagens e desvantagens dos diferentes mecanismos de compressão em relação à capacidade de formação de comprimidos do pó
Mecanismo de
compressão Vantagens Desvantagens Outros
Fragmentação Nenhum efeito de forma de partícula Pode causar fratura de comprimidos (por exemplo, Capacidade de formação de
Baixa sensibilidade a aditivos tampa) ligação (e resistência do comprimido)
Insensível à taxa de deformação dependente do grau de fragmentação
das partículas
Resistente à fratura de Sensível a aditivos e variações na forma original Capacidade de formação de

Deformação plástica comprimidos (por exemplo, capping) das partículas ligação (e resistência do comprimido)
Insensível à taxa de deformação dependente do grau de deformação
da partícula
e e
Pode causar fratura de comprimidos (por exemplo,

Deformação elástica tampa)
Deformação
e
Sensível à taxa de deformação e
dependente do tempo Propenso a alterar a força do comprimido após a

compactação devido ao relaxamento do estresse
resistência de compactos de diferentes formas de partículas originais. 11

Assim, as características de forma das partículas que se fragmentam
acentuadamente durante a compressão parecem não afetar a 10
microestrutura e a resistência à tração dos comprimidos, mas o inverso

9
se aplica para partículas que apresentaram fragmentação limitada.
comprimido
Resistência
(MPa)
tração
do
à
8
Compactação de grânulos 7
A justificativa para granular uma mistura de pó antes da formação de 6

comprimidos foi discutida anteriormente no capítulo, sendo uma das
5
razões para garantir um bom comportamento de formação de 0 2 4 6 8 10 12
comprimidos, incluindo compactabilidade. Quando os grânulos são
Força de compactação do rolo/comprimento do rolo (kN cmÿ1)
compactados, as características mecânicas das partículas primárias e
as propriedades de outros excipientes afetarão o comportamento de Fig. 31.33 Resistência à tração de comprimidos formados pela compactação de um pó
de celulose (quadrado aberto) e de grânulos de celulose formados por compactação
formação de comprimidos do pó. Por exemplo, é uma experiência
com rolo em diferentes forças de compactação com rolo (quadrado fechado). (Adaptado
comum que o material propenso a capeamento também mostre
de Herting, MG, Kleine budde, P., 2008. Estudos sobre a redução da resistência à
tendências de capeamento na forma granulada da substância.
tração de comprimidos após compactação em rolo/granulação a seco. Eur. J. Pharm.
No entanto, a concepção do processo de granulação, tal como o método
de granulação, irá controlar as propriedades físicas dos grânulos Biofármaco. 70, 372e379.)
formados, por exemplo, em termos de tamanho, forma, porosidade e
resistência dos grânulos, o que posteriormente afetará a evolução na
microestrutura do comprimidos durante a compactação. Por exemplo, • as propriedades físicas dos grânulos (por exemplo, tamanho,
foi demonstrado (Fig. 31.33) que os comprimidos formados a partir de porosidade e resistência mecânica).
grânulos preparados por compactação com rolo exibem uma resistência Durante a compressão de grânulos, os grânulos tendem a manter
à tração que depende da força de compactação utilizada durante o sua integridade, e o comprimido formado pode, em termos físicos, ser
processo de granulação a seco. descrito como grânulos ligados entre si. Quando submetidos a uma
Assim, a evolução da microestrutura do comprimido intergranular carga, os comprimidos formados a partir de grânulos geralmente falham
durante a compressão, bem como a evolução da resistência do devido à quebra dessas ligações. Portanto, a força de ligação das
comprimido, está relacionada com os dois fatores seguintes: • a ligações intergranulares e a estrutura dos poros intergranulares serão
composição dos grânulos (por exemplo, escolha do enchimento significativas para a resistência à tração dos comprimidos.
e aglutinante); e
538
Em termos de propriedades físicas dos grânulos, sua porosidade compactabilidade dos grânulos, ou seja, para aumentar a deformação
e resistência ao cisalhamento de compressão são propriedades dos grânulos e aumentar a força de ligação. Exceto pela presença
significativas que influenciam a compactabilidade que pode ser de um aglutinante nos grânulos, a combinação de cargas em termos
modulada pelo processo de granulação e pela composição. Em de dureza e dimensões das partículas pode afetar a resistência ao
termos gerais, o aumento da porosidade e a diminuição da resistência cisalhamento de compressão e, portanto, as propriedades de
ao cisalhamento de compressão aumentarão a compactabilidade dos deformação dos grânulos durante a compressão.
grânulos. Os grânulos farmacêuticos parecem fragmentar-se em Na preparação de grânulos de aglutinante-substrato, a intenção
algum grau durante a fase inicial de compressão e depois manter a é normalmente espalhar o aglutinante homogeneamente dentro dos
integridade e comprimir por deformação. A importância da porosidade grânulos, ou seja, todas as partículas de substrato são mais ou
e resistência dos grânulos para sua compactabilidade tem sido menos cobertas com uma camada de aglutinante. No entanto, é
discutida em termos de uma relação sequencial entre o caráter físico possível que o aglutinante seja concentrado em diferentes regiões
original dos grânulos, o grau de deformação que eles sofrem durante dentro dos grânulos, por exemplo, devido à migração do soluto
a compressão e a área de contato e a geometria dos poros durante a secagem. A questão da importância de uma distribuição
intergranulares de o comprimido formado. A formação de grandes relativamente homogênea versus uma localização periférica do
áreas de contato intergranular e um sistema de poros fechados aglutinante, ou seja, concentração na superfície do grânulo, foi
promovem uma alta resistência do comprimido. abordada na literatura. Foi argumentado que uma localização
periférica do aglutinante nos grânulos antes da compressão deveria
Tradicionalmente, o meio mais importante de controlar a ser vantajosa, pois o aglutinante pode assim ser usado de forma mais
compactabilidade dos grânulos tem sido adicionar um aglutinante ao eficaz para a formação de ligações intergranulares.
pó a ser granulado. Isso normalmente é feito adicionando o No entanto, o oposto também foi sugerido, ou seja, uma distribuição
aglutinante em uma forma dissolvida, criando assim grânulos de homogênea do ligante é vantajosa para a compactabilidade dos
aglutinante-substrato. Uma maior quantidade de aglutinante pode grânulos. Esta observação foi explicada pela suposição de que,
corresponder a uma maior compactabilidade, mas isso não é uma devido à extensa deformação e alguma fragmentação e atrito dos
regra geral. A importância da presença de um aglutinante para a grânulos durante a compressão, novas superfícies extragranulares
compactação de tais grânulos pode ser explicada de duas maneiras. serão formadas a partir do interior do grânulo. Quando o ligante é
Em primeiro lugar, foi sugerido que as ligações intergranulares que distribuído homogeneamente, tais superfícies formadas por
envolvem superfícies de grânulos revestidas com ligante podem ser compressão mostrarão uma alta capacidade de ligação.
descritas como comparativamente fortes, isto é, difíceis de quebrar.
Em segundo lugar, os ligantes são muitas vezes substâncias A Fig. 31.34 fornece uma visão geral das propriedades físicas
comparativamente deformáveis, que podem reduzir a resistência ao dos grânulos que podem afetar o comportamento de compressão e
cisalhamento de compressão de todo o grânulo e, consequentemente, compactabilidade dos grânulos.
facilitar a deformação dos grânulos durante a compressão. Assim, o aglutinante pode ter um papel duplo na
Resistência à tração do comprimido
Microestrutura intergranular do comprimido
– tamanho do poro, tamanho

da falha – área de contato intergranular
– força de adesão
Grau de deformação granular Distribuição de aglutinante

intragranular
Porosidade do grânulo Forma de grânulo Tamanho do grânulo
Resistência à compressão
do grânulo
Fig. 31.34 Visão geral das propriedades físicas dos grânulos importantes para a compactabilidade dos grânulos.
539
Compactação de misturas binárias A maior parte 1,5
do trabalho fundamental na compactação de pó foi Bicarbonato de Sódio

realizada em pós de um componente. É, no entanto, de Ácido
interesse óbvio obter conhecimento que permita a previsão ascórbico
do comportamento de formação de comprimidos de 1,0
misturas de pós a partir de informações sobre o
Paracetamol
comportamento dos componentes individuais. Neste Resistência
(MPa)
tração
radial
ÿr
à
contexto, misturas em pó de dois componentes, ou seja,

misturas binárias, têm sido frequentemente o sistema de escolha em estudos farmacêuticos.
As misturas binárias podem ser de dois tipos: misturas físicas simples, ou 0,5
seja, misturas de partículas quase aleatórias, e misturas interativas

(ordenadas). A maioria dos estudos neste contexto são empíricos, embora
tenham sido derivados modelos para a compactação de misturas binárias
de pós.
0
Para misturas binárias simples, a importância das proporções relativas 0 10 20 30 40 50
dos ingredientes foi estudada em relação à compactabilidade ou aos Propensão à fragmentação (cm2 g-1 MPa-1)
parâmetros de compressão para o respectivo componente único. A mistura
Fig. 31.35 A resistência à tração de comprimidos formados a partir de
pode mostrar uma dependência linear das propriedades dos pós individuais,
três substâncias de substrato de diferentes propensões à fragmentação
mas também foram relatados desvios de uma relação linear tão simples,
em misturas binárias com alguns aglutinantes secos de partículas finas,
tanto positiva quanto negativamente. Tal comportamento não linear tem
ou seja, celulose microcristalina (círculos), metilcelulose (triângulos) e
sido explicado em termos de diferenças entre os componentes em suas polivinilpirrolidona (quadrados e diamantes) de diferentes tamanhos de
propriedades mecânicas e adesivas. partícula . As linhas tracejadas representam a resistência à tração dos
comprimidos formados a partir de substâncias de substrato único.
(Adaptado de Nyström, C., Glazer, M., 1985. Estudos sobre compressão
Misturas interativas, especialmente sua compactabilidade após a direta de comprimidos. XIII. O efeito de alguns aglutinantes secos na
mistura de lubrificantes e aglutinantes secos, têm sido estudadas. O efeito resistência de comprimidos com diferentes propensões à fragmentação. Int. J.
Farmácia. 23, 255e263.)
de redução da resistência do comprimido de um lubrificante misturado
com partículas sólidas depende da cobertura superficial do filme lubrificante
obtido durante a mistura, das propriedades de compactação do lubrificante
o aglutinante seco e a propensão à fragmentação das partículas do
em si e do comportamento de compressão das partículas do substrato. A
substrato (Fig. 31.35).
sensibilidade do lubrificante, também chamada de capacidade de diluição,
A capacidade de diluição de misturas interativas entre grânulos e
parece estar fortemente relacionada à propensão à fragmentação das
lubrificantes ou ligantes secos parece estar relacionada ao grau de
partículas do substrato, conforme discutido anteriormente.
deformação que os grânulos sofrem durante a compressão, ou seja, um
alto grau de deformação dará uma menor sensibilidade a um lubrificante,
mas também um efeito menos positivo de um aglutinante seco.
No que diz respeito ao efeito de aumento da resistência do comprimido
de um aglutinante seco misturado com partículas sólidas, fatores
semelhantes parecem controlar a compactabilidade da mistura de
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aglutinante seco como para a mistura lubrificante, ou seja, o grau de
cobertura da superfície da partícula de substrato, a capacidade de ligação e deformabilidade de
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541
Perguntas
1. Se você tiver problemas com um alto metabolismo de primeira 6. A principal função de um lubrificante na composição de um comprimido
passagem (pré-sistêmico) de um medicamento após a administração é: A. facilitar a deglutição do comprimido B. reduzir a adesão do pó
oral de um comprimido de desintegração de liberação imediata, uma às faces do punção durante a compressão do pó C. facilitar a ejeção
possível alternativa de forma de dosagem pela qual a extração de do comprimido para fora do molde
primeira passagem é reduzida é usar qual dos seguintes ?
A. Comprimido gastrorresistente (com revestimento após a compactação

entérico) B. Comprimido efervescente C. Comprimido D. aumentar o brilho do comprimido e, assim, melhorar a aparência E.
sublingual D. Comprimido de liberação prolongada E. melhorar o fluxo do pó 7. A granulação é frequentemente realizada
Comprimido mastigável 2. Qual das seguintes alterações antes da formação do comprimido por diferentes razões. Qual das
provavelmente aumentará a taxa de dissolução de um seguintes razões é uma afirmação incorreta sobre o motivo pelo qual a
droga solúvel formulada como um comprimido de liberação imediata? granulação é realizada?
A. Aumentar o tamanho de partícula do medicamento A. A granulação geralmente induz a segregação do

B. Mudar de um polimorfo estável para metaestável do medicamento componentes do pó.
C. Adicionar um aglutinante seco à formulação D. Aumentar a B. A granulação geralmente melhora a fluidez do pó.
proporção de lubrificante (magnésio C. A granulação geralmente melhora a compactação do pó (resistência
mecânica dos comprimidos formados).
estearato) na formulação D. A granulação geralmente aumenta a densidade aparente do pó.
E. Use um diluente hidrofílico E. A granulação geralmente melhora a aparência do comprimido.
3. Qual das seguintes formas farmacêuticas é representada pela seguinte 8. Observa-se que durante a fabricação dos comprimidos, os comprimidos
composição: insumo farmacêutico ativo (API); lactose mono-hidratada; preparados são propensos a tampar. Qual das seguintes medidas
celulose microcristalina; estearato de magnesio; sílica coloidal? provavelmente diminuirá a tendência de cobertura dos comprimidos?
A. Aumente a pressão de compactação B.

A. Comprimido mastigável Reduza o tempo de contato durante a aplicação de força C.
B. Comprimido de liberação imediata Aumente a quantidade de lubrificante D. Aumente a quantidade de
C. Comprimido de liberação modificada aglutinante seco E. Todas as opções acima
D. Comprimido gastrorresistente (com revestimento entérico)
E. Comprimido efervescente 9. Qual das seguintes medidas provavelmente aumentará a
4. Qual das seguintes formas farmacêuticas é representada pela seguinte compactabilidade dos grânulos preparados por um processo de
composição: API; hidroxipropilmetilcelulose; lactose mono-hidratada; granulação úmida?
estearato de magnesio? A. Esferonize os grânulos para que os grânulos sejam menos
irregulares em forma B. Mude o método de secagem de secagem
A. Comprimido de liberação prolongada com controle de em bandeja para secagem em leito fluidizado para que os grânulos
erosão B. Comprimido de liberação prolongada com controle sejam mais porosos
de osmose C. Comprimido gastrorresistente (revestimento
entérico) D. Comprimido efervescente E. Comprimido C. Alterar o procedimento para adicionar o aglutinante de um
desintegrante 5. Qual dos seguintes enchimentos deve ser aglutinante em solução para um aglutinante seco D. Substituir o
evitado durante a formulação do comprimido de um ativo ? ingrediente agente de enchimento por um agente de enchimento que responda
farmacêutico que é propenso a se degradar por hidrólise na forma mais elasticamente a uma força de compactação aplicada E.
sólida? Todas as opções acima 10. A friabilidade máxima aceitável de um
comprimido durante um teste de friabilidade tradicional é tipicamente: A.
A. Lactose B. inferior a 0,1% B. inferior a 0,5% C. inferior a 1% D. inferior a 2% E.
Carbonato de cálcio C. inferior a 5%
Manitol D. Celulose
microcristalina E. Fosfato dicálcico
dihidratado
541.e1
Capítulo | 32 |
Entrega de medicamento oral de liberação modificada

Emma L. McConnell, Christine M. Madla, Abdul W. Basit
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Os medicamentos podem ser direcionados ao cólon usando enzimas

bacterianas para iniciar a liberação do medicamento.
Entrega de medicamento oral de liberação modificada 542
O que a liberação de drogas de liberação modificada significa
para o paciente 543
O que a entrega de medicamentos de liberação modificada Entrega de medicamento oral de liberação modificada
significa para os profissionais de saúde e a indústria
farmacêutica 545
A via oral de administração de medicamentos é a opção mais direta e
Locais de ação para formas farmacêuticas de liberação
popular para os pacientes. Mais de 70% de todos os medicamentos são
modificada e considerações biofarmacêuticas 545
administrados por via oral devido à facilidade de administração, o que
Projetando uma formulação de liberação modificada:
fatores a serem considerados 546 melhora a adesão do paciente.
Medicamentos orais também são geralmente mais baratos de desenvolver
Libertação prolongada 547
do que aqueles para outras vias de administração. A maioria dos
Liberação retardada 554
medicamentos administrados por via oral fornece o que é conhecido como
impressao 3D 556
administração de fármacos de 'libertação imediata' ou administração de
Conclusões 556
fármacos 'convencional'. Um exemplo comum é o uso de paracetamol
Referências 557 (acetaminofeno) no tratamento de dor de cabeça; o comprimido ou cápsula
Bibliografia 557 se desintegra rapidamente nos fluidos estomacais que liberam o fármaco
para proporcionar um início rápido do efeito terapêutico após a dissolução
PONTOS CHAVE e absorção no trato gastrointestinal. No entanto, existem algumas situações
em que esse início rápido não é desejável e uma modificação do padrão
• A liberação de drogas de liberação modificada visa entregar drogas em taxas, (ou perfil) de liberação do fármaco é necessária para retardá-lo ou
horários ou locais fisiológicos específicos. prolongar os efeitos do fármaco (por exemplo, por um período de 24
horas). Essas formulações orais avançadas de liberação de drogas são
• Liberação modificada pode se referir a liberação prolongada, sustentada,
muitas vezes referidas como sistemas orais de liberação modificada de
controlada, retardada ou gastrorresistente. • A liberação modificada pode
drogas.
ser empregada para atingir uma dosagem diária, para reduzir os efeitos
colaterais, para ter medicamentos de ação prolongada ou para atingir um
A administração de fármacos de liberação modificada refere-se à
local no trato gastrointestinal, por exemplo, o cólon.
manipulação ou modificação da liberação do fármaco a partir de uma
forma farmacêutica sólida oral (por exemplo, comprimido, pastilha ou
• A liberação prolongada pode ser alcançada usando comprimidos de polímero
cápsula) com o objetivo específico de liberar fármacos em: 1. taxas
de matriz, pellets revestidos com polímero ou sistemas baseados em
desejadas; 2. pontos de tempo predefinidos; ou 3. locais específicos no
osmóticos. • A gastroretenção é um tipo de liberação prolongada que visa
manter o medicamento no trato gastrointestinal superior (ou seja, no estômago trato gastrointestinal.
e na parte superior do intestino delgado). • Revestimentos gastrorresistentes
(pH controlados) protegem um medicamento do ambiente ácido do A administração de fármacos de liberação modificada é um termo
estômago e podem ser usados para distribuição no intestino delgado ou cólon. amplo que abrange uma variedade de abordagens diferentes. Estes serão
tratados com mais detalhes ao longo deste capítulo. Resumidamente, os
diferentes tipos são:
542
Capítulo de administração de medicamentos orais de liberação modificada | 32 |
Formas farmacêuticas de liberação retardada. Estes liberam o direcionado ao trato gastrointestinal melhorou. Nos últimos anos, houve
medicamento mais tarde do que imediatamente após a administração (ou um grande aumento no número de patentes depositadas para formas
seja, há um intervalo de tempo significativo entre um paciente que toma farmacêuticas de liberação modificada (Fig. 32.2), destacando o intenso
um medicamento e a liberação do medicamento da forma farmacêutica). interesse da indústria farmacêutica em explorar os benefícios dessas
O direcionamento específico do local é um tipo de liberação retardada tecnologias para melhorar o desempenho do produto.
que visa atingir regiões específicas do trato gastrointestinal, por exemplo,
o intestino delgado ou o cólon.
Formas farmacêuticas gastrorresistentes. Estes são projetados para O que a liberação de drogas de
ter um mecanismo de liberação retardada que permite a liberação de uma
droga quando exposta a um determinado pH ambiental.
liberação modificada significa para o paciente
Um exemplo comum deste tipo de forma de dosagem garante que o Manter o medicamento na faixa terapêutica. A liberação modificada
fármaco não seja liberado no compartimento ácido do estômago, mas é frequentemente usada para melhorar os resultados terapêuticos de
no ambiente de pH mais alto do intestino delgado. um paciente em relação a um medicamento de liberação imediata. Por
Esses produtos também podem ser conhecidos como formas de dosagem entéricas. exemplo, uma droga que é rapidamente absorvida e eliminada pode ter
Formas farmacêuticas de liberação prolongada. Estes permitem uma um perfil plasmático acentuado em uma formulação de liberação
redução na frequência de dosagem em comparação com quando o fármaco imediata. Uma formulação de liberação prolongada pode manter a droga
está presente em uma forma farmacêutica de liberação imediata (ou seja, em níveis terapêuticos por mais tempo (Fig. 32.3). Para muitas doenças
os níveis plasmáticos do fármaco são mantidos por períodos mais longos). crônicas, a ruptura dos sintomas pode ocorrer se a concentração no
Estes também são conhecidos como formas de dosagem de liberação sangue cair abaixo da concentração mínima efetiva, por exemplo, na
prolongada ou de liberação sustentada e também são referidos como asma ou na doença depressiva. Esse nível mínimo também pode ser
formas de dosagem de liberação controlada. Os sistemas de liberação crítico para o controle da dor; consequentemente, medicamentos como
prolongada que são retidos no estômago são conhecidos como sistemas analgésicos opióides são frequentemente administrados como
gastro retentivos. preparações de liberação prolongada.
O local de liberação de cada um desses sistemas é mostrado na Manter os níveis de drogas durante a noite. Muitas vezes não é
Fig. 32.1. aceitável que os pacientes sejam obrigados a tomar medicamentos durante
O conceito de formas farmacêuticas de liberação modificada existe a noite com consequente perda de sono. O controle noturno da dor em
desde o final de 1800, quando a ideia de proteger o estômago de drogas pacientes terminais pode ser muito importante para manter o sono.
irritantes desencadeou uma busca por materiais gastrorresistentes. À
medida que o conhecimento do trato gastrointestinal aumentou (pH, Cronoterapia. O tempo de liberação da droga para coincidir com
bactérias, tempos de trânsito, etc.), o sucesso e o escopo das formas quando é necessário é conhecido como cronoterapia. Por exemplo, uma
farmacêuticas forma de dosagem de liberação modificada pode ser adaptada para permitir
Os sistemas
gastrorretentivos ficam
retidos no estômago e
devem liberar o fármaco no
Os sistemas estômago e no intestino
direcionados delgado.
(entéricos) do
intestino delgado
podem liberar sua
Os sistemas de
carga de drogas no intestino delgado
liberação prolongada
podem, teoricamente,
Os sistemas liberar o fármaco em
colônicos liberam todo o trato
sua droga aqui e gastrointestinal
podem ser
capazes de estender a
liberação por todo o intestino grosso
Fig. 32.1 O local de liberação para vários sistemas orais de liberação de drogas de liberação modificada.
543
800
700
600
500
modificada
liberação
patentes
Número
orais
de
de
400
300
200
100
0
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015
Ano
Fig. 32.2 O número de patentes de liberação modificada oral concedidas de 1995 a 2015.
Concentração máxima segura
Lançamento imediato
Concentração
plasma
droga
no
da
Concentração mínima efetiva
Libertação prolongada
Dose 1 Dose 2 Dose 3

Imediato Imediato Imediato
Liberar Liberar Liberar
Tempo
Fig. 32.3 Perfis teóricos de plasma (sangue) de formulações de liberação imediata e de liberação prolongada. A forma de dosagem de liberação
imediata requer três doses para manter os níveis de droga eficazes durante o período mostrado, e a concentração máxima (Cmax) excede a
concentração máxima segura neste exemplo. O perfil de liberação prolongada (linha pontilhada) representa uma dose de uma forma de dosagem
de liberação prolongada durante o mesmo período. Este último reduz a Cmax e prolonga o tempo de manutenção de uma concentração efetiva.
a liberação do medicamento ocorre pela manhã, na hora de Reduzindo os efeitos colaterais. As formulações de liberação
acordar, quando os sintomas de artrite, asma ou alergias, por imediata geralmente podem ter uma concentração máxima alta
exemplo, costumam estar piores. Um estudo clínico mostrou que no sangue (Cmax). Se a Cmáx estiver acima da concentração
pacientes com artrite tiveram uma melhor redução na rigidez máxima segura do medicamento, os eventos adversos podem
articular matinal quando receberam prednisolona de liberação ser mais prováveis (ver Capítulo 21). O uso de formulações de
modificada em vez de uma forma de dosagem convencional. liberação modificada para reduzir a Cmax pode reduzir a incidência e
544
gravidade dos efeitos colaterais de alguns medicamentos. Além disso, alguns deve-se observar a limitação da biodisponibilidade do fármaco. O processo geral
medicamentos, como o cloreto de potássio, podem ser irritantes para o trato de liberação e absorção do medicamento será tão rápido quanto o mais lento de
gastrointestinal se administrados em bolus de liberação imediata. Uma liberação muitos processos. As etapas limitantes de velocidade mais comuns possíveis
lenta e sustentada é necessária para minimizar a ocorrência de concentrações após a administração oral de uma forma farmacêutica sólida são (1) liberação do
irritantes. fármaco da forma farmacêutica, (2) dissolução do fármaco e (3) absorção das
Melhorar a adesão do paciente. Um fator significativo para o desenvolvimento moléculas do fármaco.
de uma forma de dosagem de liberação modificada vem da tentativa de alcançar
a dosagem de uma vez ao dia. A dosagem única diária é considerada mais
conveniente para os pacientes e reduz o risco de esquecimento de doses ao
longo do dia.
pH
Tratamento de áreas locais no trato gastrointestinal. Condições como O conteúdo do estômago é ácido com pH baixo. As formas de dosagem
doença inflamatória intestinal requerem tratamento tópico (por exemplo, com revestidas gastrorresistentes são projetadas para serem resistentes a ácidos. No
esteróides) na superfície intestinal inflamada. O direcionamento da droga entanto, alguns pacientes podem ter um pH estomacal mais alto devido ao sexo
específica para o local (por exemplo, para o cólon) pode entregar a droga do indivíduo, idade, doença ou origem étnica, o que pode afetar a desintegração
diretamente ao seu local de ação. e dissolução da forma farmacêutica. Isso pode resultar na liberação prematura
do fármaco e/ou no descarte da dose; a última é a liberação de todo o fármaco
em um bolus.
O que a entrega de medicamentos O pH gastrointestinal geralmente aumenta no intestino delgado devido à

de liberação modificada significa secreção de bicarbonato (ver Capítulo 19). Isso é frequentemente usado como
para os profissionais de saúde e a um gatilho para a entrega de drogas no intestino delgado por meio de
indústria farmacêutica revestimento gastrorresistente. O pH aumenta gradualmente até um máximo de

aproximadamente 7 na junção ileocecal. No cólon, o pH cai ligeiramente devido
Fornece médico, farmacêutico e escolha do paciente. à produção de ácidos graxos de cadeia curta pelas bactérias, mas gradualmente
Os profissionais de saúde estarão preocupados principalmente com as
aumenta novamente distalmente. Em algumas pessoas, o pH não chega a 7,0
vantagens terapêuticas descritas até agora, mas cada vez mais há um impulso
(e isso pode mudar de dia para dia). Portanto, se for usado um polímero que se
para personalizar medicamentos e serviços de saúde.
dissolve em pH 7,0 (veja mais adiante), há uma boa chance de que a forma de
Uma escolha de formas farmacêuticas de liberação imediata e formas
dosagem que usa esse polímero não se dissolva, deixando um comprimido
farmacêuticas de liberação modificada pode permitir que os profissionais de
intacto e o paciente sem a dose pretendida. Isso foi observado na clínica para
saúde adaptem o tratamento às necessidades específicas de um paciente.
alguns pacientes com colite ulcerativa.
Extensão da vida útil do produto. Melhorar as formulações comercializadas
atuais, empregando tecnologias de liberação modificada, às vezes pode permitir
que as empresas farmacêuticas estendam a vida útil da patente de um produto.
Maiores custos de desenvolvimento. Para empresas farmacêuticas, os

Tempo de trânsito
custos de desenvolvimento de uma formulação de liberação modificada são
O tempo que uma forma de dosagem passa no estômago, intestino delgado e
muito maiores do que os de uma forma farmacêutica convencional de liberação cólon pode ser crítico para alguns
imediata.
sistemas de lançamento. No estado de jejum, o estômago esvaziará uma forma
Redução de custos para os prestadores de cuidados de saúde. Poupança de custos de dosagem não desintegrada (isto é, liberação não imediata) dentro de 1 e 2
pode ser alcançada a partir de um melhor manejo da doença. horas (através de um mecanismo de motilidade de limpeza conhecido como
complexo mioelétrico migratório; veja o Capítulo 19). A ingestão de alimentos,
Locais de ação para formas farmacêuticas no entanto, atrasa esse mecanismo e as formas farmacêuticas de liberação
modificada podem, algumas vezes, ficar presas no estômago enquanto o
de liberação modificada e considerações alimento estiver presente.
biofarmacêuticas O intestino delgado é o principal local de absorção do fármaco e, embora o
tempo de trânsito de uma forma farmacêutica por essa região seja normalmente
O trato gastrointestinal em torno de 3 a 4 horas, pode ser altamente variável (foi registrado de 30 minutos
Fatores biofarmacêuticos (isto é, o efeito da fisiologia e do ambiente do trato a 9 horas). Uma forma farmacêutica de liberação modificada que libera o fármaco
gastrointestinal sobre drogas e formas farmacêuticas) são considerados em mais muito lentamente precisa levar em consideração que ele pode permanecer no
detalhes no Capítulo 19. Aqui, alguns dos principais fatores biológicos que local de absorção apenas por algumas horas.
influenciam o comportamento in vivo das formas farmacêuticas de liberação
modificada são resumidos e discutido. Para entendê-los, os fatores O cólon tem um tempo de trânsito muito variável (1 hora a 72 horas). Muitas
vezes, as formas farmacêuticas de liberação modificada atingem a
545
cólon (pois podem não ter se desintegrado no estômago ou no intestino Fluido

delgado). Quão eficazes eles serão neste momento depende se o
Os níveis de fluido podem ser altamente variáveis no estômago, intestino
medicamento é ou não absorvido no cólon.
delgado e cólon. No estômago, pode haver aproximadamente 100 mL
de líquido total. No intestino delgado, há aproximadamente 50 mL a 100
As implicações clínicas disso são observadas em um estudo no qual
mL de líquido livre (ou seja, aquele não ligado ao material digerido e,
um comprimido de OROS (sistema osmótico de liberação prolongada) foi
portanto, livre para dissolver drogas ou formas farmacêuticas). O
administrado (veja mais adiante para obter mais detalhes sobre esse tipo
conteúdo colônico pode ser muito viscoso, com apenas aproximadamente
de dispositivo). Em um caso, viajou lentamente pelo intestino e o paciente
10 mL de líquido livre realmente disponível, em bolsas isoladas. Todas
recebeu uma dose adequada (ou seja, os níveis sanguíneos estavam
as formas de dosagem de liberação modificada requerem a presença de
adequados e mantidos). Em outro paciente, ele percorreu o intestino em
fluido para que ocorra a liberação do fármaco. Menos líquido livre está
menos de 10 horas e muito pouco fármaco estava disponível para ser
disponível à medida que a forma de dosagem de liberação modificada
absorvido, deixando o paciente com níveis sanguíneos de fármaco
percorre o trato gastrointestinal.
subterapêuticos (Fig. 32.4).
A composição do fluido também é importante. A presença de íons,

gorduras, enzimas e sais podem afetar os mecanismos de liberação de
drogas de formas farmacêuticas de liberação modificada. Por exemplo,
as gorduras podem retardar a liberação de sistemas de matriz de inchaço,
uma o que significa que os níveis sanguíneos necessários podem não ser
Estômago
400 alcançados tão rapidamente em sua presença. Às vezes, os açúcares
Intestino delgado também podem interromper os géis de liberação controlada.
Cólon
300
mL–
(de
1) Unidade anulada
200
Projetando uma formulação de liberação
Concentração
plasmática
modificada: fatores a serem considerados
100
Existem várias decisões que precisam ser tomadas ao projetar uma
formulação de liberação modificada. Assumindo que foi estabelecido que
0
0 10 20 30 40 um medicamento é um candidato adequado para administração de
medicamento de liberação modificada, os pontos discutidos nas seções
Hora (h)
b a seguir devem ser considerados.
250
Estômago
Forma de dosagem unitária ou forma de dosagem
200 Intestino delgado de várias unidades
Cólon
Uma formulação de liberação modificada pode ser projetada como uma
mL–
(de
1)
150
Unidade anulada entidade única (geralmente um comprimido) (Fig. 32.5b). Os comprimidos
de unidade única às vezes são conhecidos como formas de dosagem
Concentração
plasmática
100 monolíticas. Uma forma de dosagem unitária é vantajosa do ponto de

vista de fabricação, pois muitas vezes pode ser fabricada usando técnicas
50 convencionais, como compactação e revestimento de filme.
No entanto, pode haver algumas desvantagens biofarmacêuticas nas
formulações de comprimidos monolíticos. Por exemplo, como eles não
0
0 5 10 15 20 25 se desintegram no estômago, a forma de dosagem pode ficar presa no
estômago por um longo período de tempo, especialmente se tomada
Hora (h)
com ou após o consumo de alimentos.
Fig. 32.4 Perfis de concentração de plasma e tempo para
Para medicamentos direcionados ao intestino delgado ou grosso, isso
oxprenolol administrado a partir de um dispositivo de sistema
pode impedi-los de atingir seu local de ação. Sistemas de múltiplas
osmótico de liberação prolongada (OROS) em um indivíduo com
tempo de trânsito de cólon longo (a) e curto (b). (Adaptado de unidades (por exemplo, pellets ou grânulos preenchidos em um invólucro
Washington, N., Washington, C., Wilson, CG, 2001. Entrega de de cápsula dura; Fig. 32.5a) podem ter um esvaziamento gástrico mais
drogas ao intestino grosso e reto. In: Physiological Pharmaceutics: reprodutível e ter um risco reduzido de dumping de dose.
Barriers to Drug Ab sorption, segunda ed. CRC Press, Boca Raton, com permissão .) esses sistemas podem ser mais difíceis de
No entanto,
546
Comprimido com revestimento de liberação Comprimido de matriz de liberação

modificada modificada
Componente de liberação modificada e

Droga de revestimento de liberação modificada na superfície e no núcleo
uma
Núcleo com droga
Fig. 32.6 Comprimidos revestidos e de matriz para liberação modificada.
componente e (2) difusão de espécies dissolvidas. Quatro processos

operam em uma forma de dosagem de liberação modificada para facilitar
isso:
1. Hidratação do dispositivo (inchaço ou dissolução de algum componente
da forma farmacêutica de liberação modificada).
b 2. Difusão de água no aparelho.
3. Dissolução do medicamento.
Fig. 32.5 O uso de pellets de unidades múltiplas em uma cápsula (a) ou um comprimido 4. Difusão da droga dissolvida para fora do dispositivo.
de unidade única (b) para administração de fármacos de liberação modificada.
No entanto, a droga que está em contato com a superfície da
forma farmacêutica não precisa se difundir e muitas vezes é
rapidamente dissolvida em uma 'liberação rápida'.
fabricação (exigindo extrusão-esferonização ou carregamento de drogas Dado o processo de várias etapas de liberação do fármaco a partir
em núcleos de sementes) e para aumentar. de formas farmacêuticas de liberação modificada e o complexo ambiente
gastrintestinal, é compreensível que o controle preciso da liberação do
Formulação de matriz ou formulação revestida fármaco seja difícil. No entanto, existem vários padrões de liberação que
são desejáveis (Tabela 32.1).
A liberação de um ingrediente farmacêutico ativo pode ser modificada Existem várias estratégias que têm sido adotadas na tentativa de
por dois métodos principais (Fig. 32.6). Em primeiro lugar, os ingredientes controlar e manipular os padrões de liberação de fármacos.
modificadores de liberação podem ser incorporados em toda a matriz da Eles estão resumidos na Tabela 32.2 e são discutidos com mais detalhes
forma de dosagem em que toda a forma de dosagem engloba o elemento nas seções a seguir.
de liberação modificada. A segunda opção é a aplicação de um
revestimento de liberação modificada a uma forma de dosagem em que
Libertação prolongada
a droga geralmente está contida no núcleo e é liberada através ou pela
dissolução do revestimento de liberação modificada. Há pequenos Antes que uma forma farmacêutica de liberação prolongada seja
desvios dessas duas abordagens, no entanto, como será visto nas desenvolvida, a adequação do medicamento em questão deve ser considerada.
seções posteriores (por exemplo, com sistemas osmóticos). A solubilidade de um fármaco em meio aquoso e sua capacidade de
permear o intestino são considerações-chave quando se avalia se um
fármaco pode ser adequado para liberação modificada. Existem três
etapas potenciais limitantes da taxa na biodisponibilidade de um fármaco
Tipo de taxa de liberação
a partir de uma forma de dosagem: 1. liberação da forma de dosagem;
Dois mecanismos básicos podem controlar a taxa e a extensão da 2. dissolução da droga; e
liberação do fármaco. Estes são (1) dissolução da droga ativa
547
Tabela 32.1 Padrões de versão para versão modificada
Os padrões de lançamento para lançamento modificado incluem:
(a) taxas de liberação constantes (Fig. 32.7a) (b) (c) liberação retardada (Fig. 32.7c) e (d)
perfil de liberação de droga em declínio (Fig. 32.7b) liberação bimodal (Fig. 32.7d)
Os perfis de liberação do fármaco mostram como o fármaco é liberado em um sistema simples, por exemplo, em meio de dissolução, e as figuras (gráficos à
esquerda) mostram uma liberação cumulativa ao longo do tempo (idealmente 100% do fármaco deve ser liberado) e são influenciados apenas pela liberação do
fármaco do a forma de dosagem. Os perfis da droga no sangue (gráficos à direita) são influenciados pela liberação da droga, mas também pela absorção,
distribuição, metabolismo e excreção, e assim os níveis da droga no sangue aumentam e diminuem de acordo com todos esses parâmetros combinados. Assim,
drogas com o mesmo perfil de liberação podem ter diferentes perfis de drogas no sangue. Um exemplo de perfil de droga no sangue para cada um é mostrado.
(a) Liberação constante
Perfil de liberação de drogas Droga no perfil sanguíneo
sangue
Droga
no
Liberação
drogas
(%)
de
Tempo Tempo
Para manter as concentrações sanguíneas do fármaco constantes, é preferida uma taxa de libertação constante. Estes seguem uma cinética de ordem zero. No corpo
humano, esses níveis de drogas levam tempo para se acumularem no sangue a um nível estável.
(b) Liberação em declínio
sangue
Droga
no
Liberação
drogas
(%)
de
Tempo
Tempo
A liberação de drogas desses tipos de sistemas geralmente é uma função da raiz quadrada do tempo ou segue uma cinética de primeira ordem. Eles não mantêm
uma concentração constante do fármaco no sangue, mas podem fornecer uma liberação sustentada.
Contínuo
548
Tabela 32.1 Padrões de versão para versão modificadacont'd
(c) Liberação atrasada
sangue
Droga
no
Liberação
drogas
(%)
de
Tempo de atraso antes do início
Tempo
Tempo
Isso pode ser considerado um tipo de liberação bimodal em que o fármaco zero ou insignificante é liberado até um momento ou local desejado no trato
gastrointestinal.
(d) Liberação bimodal
sangue
Droga
no
Liberação
drogas
(%)
de
Tempo
Tempo
sangue
Droga
no
Liberação
drogas
(%)
de
Tempo de atraso antes do início

(d) Liberação bimodal
Perfil de liberação de drogas Droga no perfil sanguíneo Tempo

Tempo
As formas de dosagem de liberação prolongada geralmente visam atingir uma dose inicial de fármaco para obter uma resposta terapêutica imediata.
Esta dose de primer pode ser uma camada ou revestimento de liberação imediata. Isso pode então ser seguido por uma liberação lenta da droga restante
(a dose de manutenção) que deve manter os níveis sanguíneos na faixa terapêutica. A cinética de liberação de primeira ordem pode ser usada para atingir
a dose de primer de maneira rápida. A manutenção da dose seguirá a cinética de ordem zero.
Outro exemplo de liberação bimodal é a liberação atrasada seguida de liberação estendida.
549
550
Status Tecnologia
farmacêutica Tipo
de
liberação
da
droga Unidades
simples
ou
múltiplas? Tipo
de
forma
farmacêutica Tabela
32.2
Os
diferentes
tipos
de
forma
farmacêutica
liberação
modificada
usados
comercialmente
esendo
investigados
para
administração
oral
de
medicamentos
Usar Erodindo? Ingredientes-
chave
Polímeros
intumescentes Características
principais
Comercial Comprimido Sim (por
exemplo,
hidroxipropilcelulose,
óxido
de
polietileno) A
liberação
lenta/
sustentada
do
fármaco
é
alcançada
por
difusão
através
de
um
gel
de
polímero
inchado Ordem
zero,
primeira
ordem,
bimodal
Drogas
que
requerem
ação
de
liberação
prolongada
para
alcançar
uma
dosagem
diária,
toxicidade
reduzida,
etc. produtos comprimido
monolítico Matriz
hidrofílica
Produtos
comerciais Comprimido Não Polímeros
insolúveis
(por
exemplo,
etilcelulose) liberação
lenta/
Asustentada
do
fármaco
é
alcançada
por
difusão
através
de
um
andaime
de
polímero
tipo
esponja
não
dissolvido Primeira
ordem comprimido
monolítico Matriz
polimérica
insolúvel
Comercial Comprimidos/
pelletização
e
revestimento Polímeros
insolúveis
em
água
(por
exemplo,
etilcelulose,
copolímeros
acrílicos),
formadores
de
poros
(por
exemplo,
polietilenoglicol) A
liberação
lenta/
sustentada
do
fármaco
é
alcançada
por
difusão
através
de
um
revestimento
de
polímero
(modificado
pela
espessura
do
filme
e/
ou
formadores
de
poros) Comprimido
revestido
monolítico/
pellet
revestido Liberação
estendida
controlada
por
membrana
produtos Não Primeira
ordem
LIBERTAÇÃO
PROLONGADA
Produtos
comerciais Comprimidos,
revestimento
e
perfuração
a
laser Não Enchimento
osmoticamente
ativo
(por
exemplo,
lactoseefrutose),
membrana
semipermeável
(por
exemplo,
acetato
de
celulose) A
difusão
de
água
através
de
um
revestimento
semipermeável
aumenta
a
pressão
osmótica
no
dispositivo,
forçando
a
saída
do
medicamento
por
um
orifício Ordem
zero,
primeira
ordem Única
unidade Sistema
de
bomba
osmótica
Fármacos
que
têm
má
absorção
colônica,
entrega
local
no
estômago produtos,
mas
principalmente
fases
de
ensaios
clínicos/
experimentais algum
comercial Comprimido/
peletização Sim,
mas
lentamente Polímeros
mucoadesivos
(por
exemplo,
quitosana),
polímeros
expansíveis,
bicarbonatos
geradores
de
gás) (mucoadesão),
evitando
o
esvaziamento
gástrico
pelo
tamanho
grande
ou
flutuando
no
conteúdo
do
estômago parede
do
estômago Vários:
aderindo
a Sistema
gastrorretentivo
Primeira
ordem Comprimido
monolítico/
pellet
revestido
Drogas
sensíveis
a
ácido,
irritantes
estomacais,
liberação
colônica,
liberação
intestinal
delgado Produtos
comerciais Comprimidos/
peletização
e
revestimento Sim Polímeros
sensíveis
ao
pH
(copolímeros
acrílicos,
polímeros
de
ftalato) revestimento
se
dissolve
na
Oexposição
ao
ambiente
do
intestino
delgado
ou
do
cólon
em
virtude
da
sensibilidade
ao
pH Atrasado,
então
primeiro
pedido Comprimido
revestido
monolítico
ou
pellet
retardada
controlada
por
pH
LIBERAÇÃO
RETARDADA
Parto
colônico Ensaios
experimentais/
clínicos Comprimidos/
pelletização
e
revestimento Sim Polissacarídeos
que
são
digeridos
apenas
por
bactérias
colônicas
(por
exemplo,
alguns
amidos,
pectina) Revestimento
digerido
na
exposição
ao
ambiente
colônico
em
virtude
da
sensibilidade
à
digestão
por
bactérias
colônicas Atrasado,
então
primeiro
pedido Comprimido
revestido
monolítico
ou
pellet
retardada
desencadeada
por
bactérias
Projeto e fabricação de formas farmacêuticas Parte | 5 |
3. absorção pela mucosa gastrointestinal. material intercalado entre partículas de polímero. Na exposição ao
Os medicamentos são categorizados de acordo com as etapas 2 e fluido, o material polimérico no comprimido começa a inchar e produz
3. O Sistema de Classificação Biofarmacêutica (consulte o Capítulo 21 uma matriz de gel. O gel pode então permitir a liberação do fármaco
para obter detalhes) classifica os medicamentos em quatro categorias: por dissolução do gel e do fármaco preso dentro dele, ou erosão do gel
• Classe I: alta solubilidade, alta permeabilidade; • Classe II: baixa e liberação e dissolução das partículas de fármaco presas dentro dele.
solubilidade, alta permeabilidade; • Classe III: alta solubilidade, baixa
permeabilidade; e • Classe IV: baixa solubilidade, baixa permeabilidade. A taxa na qual a água pode se difundir através do comprimido e e
posteriormente através do gel hidratado e afeta a taxa de liberação do
Drogas de alta solubilidade e alta permeabilidade (Classe I) são fármaco. A taxa de hidratação é afetada pela estrutura do gel. Os géis
mais adequadas para liberação prolongada (idealmente por difusão hidrofílicos podem ser considerados como uma rede de suportes de
passiva). Essas propriedades significam que a liberação do fármaco polímeros interligados/intercalados. Os espaços intersticiais entre os
das formas de dosagem pode ser a etapa limitante da taxa no processo filamentos são uma fase contínua através da qual a água e o fármaco
e isso pode então ser adaptado pelo design da forma de dosagem. podem se difundir. Os interstícios se conectam para formar um caminho
Para fármacos com baixa solubilidade (<1 mg/mL), a baixa taxa de tortuoso através do gel. A tortuosidade dessa via é, portanto, crítica
dissolução já pode dar algum comportamento inerente de liberação para a liberação do fármaco. Isso pode ser afetado pelo uso de
sustentada da molécula pura do fármaco, e a dissolução das partículas polímeros de diferentes pesos moleculares ou pelo uso de géis
do fármaco no trato gastrointestinal pode ser a etapa limitante da taxa. reticulados e, portanto, a taxa de liberação pode ser modificada por
Após a liberação e dissolução do fármaco, ocorre a absorção. Drogas esses fatores. Aumentar a concentração de polímero também pode
com baixa permeabilidade (<0,5 10 em células de cultura de tecidos reduzir o número de 'caminhos' e retardar a liberação do fármaco. Os
6 mm s 1
CaCo-2; ver Capítulo 21) provavelmente não são
preparações
adequadas de para
liberação géis são discutidos mais adiante no Capítulo 28.
prolongada. Isso ocorre porque eles já são taxa limitada em sua
absorção. Os fármacos da classe IV têm baixa solubilidade e baixa Polímeros como hidroxipropilmetilcelulose ou óxido de polietileno
permeabilidade, e estes são os mais desafiadores para formular como (que são comumente usados para sistemas de matriz de liberação
produtos de liberação modificada. modificada) na verdade não formam géis verdadeiros e são melhor
descritos como formando soluções muito viscosas. Sua estrutura é
Outras considerações quanto à adequação de uma droga para mais dinâmica do que a dos géis verdadeiros (por exemplo, ácido
liberação prolongada incluem a rapidez com que uma droga é eliminada algínico reticulado), pois as cadeias podem se mover uma em relação
uma vez que esteja na corrente sanguínea. As drogas mais adequadas à outra, de modo que o continuum intersticial não é fixo. O mecanismo
podem ter meias-vidas de eliminação relativamente curtas (t1/2 ¼ 4 de liberação do fármaco está representado na Fig. 32.7. Os mecanismos
horas a 6 horas). Drogas com meias-vidas longas podem atingir níveis de liberação baseados em difusão geralmente seguem a cinética de
sanguíneos de pseudo-liberação sustentada, apesar de serem ordem zero ou de primeira ordem (assumindo condições de dreno no
formuladas como formas de liberação imediata, enquanto drogas com trato gastrointestinal e fluido suficiente), mas a erosão adicional da
meias-vidas mais curtas podem ser necessárias doses muito altas para matriz devido à motilidade gastrointestinal e hidrodinâmica pode
manter os níveis sanguíneos. complicar a verdadeira taxa de liberação in vivo. Os tipos e
A dose é outro fator a considerar; para limitar o tamanho da forma concentrações de polímeros podem ser usados para controlar a
de dosagem, a potência do fármaco na forma de liberação modificada liberação do fármaco que pode ser adaptado (mais rápido e mais lento)
pode ser crítica. A guia de potência de até 1000 mg está disponível em conforme necessário (Fig. 32.8).
formulações de liberação prolongada. Isso, no entanto, só é alcançado Os sistemas de matriz hidrofílica geralmente seriam selecionados
com o uso de comprimidos muito grandes, que nem sempre são onde uma liberação sustentada do fármaco é necessária. Eles têm o
aceitáveis para algumas populações especiais de pacientes
(especialmente pacientes pediátricos ou geriátricos; ver Capítulo 49). Comprimido de Comprimido de matriz Comprimido de gel
matriz hidrofílica hidrofílica parcialmente totalmente hidratado
(seco) hidratada
Sistemas de matriz hidrofílica

Os sistemas de matriz hidrofílica, também referidos como matrizes
solúveis intumescentes, são usados para liberação prolongada/sustentada.
A droga é misturada com um polímero hidrofílico intumescível em água
(geralmente junto com alguns outros materiais excipientes) e comprimida camada de gel
em um comprimido. O polímero geralmente está na forma de pó ou Partículas de drogas
grânulo, e os comprimidos serão fabricados por compressão direta ou

Fig. 32.7 Processo de liberação do fármaco a partir de uma matriz hidrofílica.
compactação por rolo (processos de granulação a seco). O comprimido A água tem de penetrar no comprimido de matriz seca. À medida que o
resultante contém drogas comprimido se torna hidratado, o fármaco pode difundir-se.
551
Uma taxa de liberação rápida pode ser alcançada por:

•polímeros com baixo peso molecular/baixa viscosidade •formulações
com baixa porcentagem de material polimérico
Liberação
drogas
de
Uma taxa de liberação lenta pode ser alcançada por:

•polímeros viscosos •polímeros com alto peso molecular
•polímeros com alto grau de reticulação •formulações com
alta porcentagem de material polimérico •incorporação de
modificadores de liberação
Tempo
Fig. 32.8 Perfis teóricos de liberação para comprimidos de matriz hidrofílica para liberação prolongada (perfis rápido, médio e lento).
vantagem de usar excipientes seguros padrão e são fabricados por Comprimido de matriz
tecnologias padrão que estão bem estabelecidas e podem atingir altas insolúvel hidratada
cargas de drogas. Eles correm o risco de 'efeitos alimentares' em que Comprimido de matriz
insolúvel seca
diferentes perfis sanguíneos são obtidos nos estados alimentados e
jejuados. Isso muitas vezes resulta de
o desafio do ambiente gastrointestinal que é variável no que diz respeito
aos volumes de fluidos, alimentos e trânsito.
Estes podem ser fatores desafiadores para um comprimido de matriz
hidrofílica.
Fig. 32.9 Um comprimido de matriz insolúvel seca tem canais

Matriz polimérica insolúvel (brancos) intercalados dentro do polímero. Esses canais hidratam e
a droga pode se difundir.
Estes são muito menos usados do que os seus homólogos solúveis em
água/dilatáveis em água. Eles consistem em um sistema de matriz
inerte no qual o fármaco é incorporado em um polímero inerte. Sua liberar. O mecanismo de liberação também dependerá muito de como
estrutura foi comparada à de uma esponja. Se as moléculas da droga o fármaco está disperso no sistema (dissolvido, dissolvido molecularmente
fossem intercaladas em uma esponja e água fosse aplicada, a droga ou disperso). A liberação do fármaco não segue a cinética de ordem
poderia ser lixiviada através dos canais cheios de água (Fig. 32.9). Em zero; a liberação do fármaco diminui com o tempo devido ao aumento
contraste com as matrizes hidrofílicas, esses sistemas permanecem da distância que as moléculas do fármaco precisam percorrer para
intactos em todo o trato gastrointestinal. alcançar a superfície do dispositivo.
Como suas contrapartes hidrofílicas, as matrizes insolúveis são um
A taxa de liberação do fármaco das matrizes poliméricas insolúveis conceito relativamente simples que usa a tecnologia padrão de
é controlada pelo número de poros, seu tamanho e a tortuosidade comprimidos. No entanto, eles também podem sofrer alguns efeitos
dentro da matriz. Agentes formadores de poros podem ser adicionados alimentares, em particular relacionados ao trânsito rápido através do
para aumentar a tortuosidade e facilitar a intestino delgado, ou aprisionamento no estômago no estado alimentado.
552
Sistemas controlados por membrana Sistemas osmóticos

Os sistemas de entrega controlada por membrana diferem das formulações Os sistemas de bomba osmótica são uma forma de sistema de liberação
de matriz em que a parte controladora da taxa do sistema é uma membrana controlada de drogas de liberação controlada por membrana que libera a
através da qual o fármaco deve difundir, em vez de difundir por toda a matriz. droga de uma maneira diferente da descrita anteriormente. Com esses
sistemas, um medicamento é incluído em um núcleo de comprimido que é
Geralmente, o fármaco é concentrado no núcleo e deve atravessar uma solúvel em água. Na presença de água, o fármaco é suspenso e pode se
membrana ou filme polimérico que diminui a taxa de liberação. Critérios dissolver facilmente, pois o núcleo do comprimido é revestido com uma
importantes para tal forma de dosagem são que o fármaco não deve se membrana semipermeável que permitirá que a água passe para o núcleo. À
difundir no estado sólido. Na exposição a um ambiente aquoso, a água deve medida que os componentes do núcleo se dissolvem, uma pressão
ser capaz de se difundir no sistema e formar uma fase contínua através da hidrostática se acumula e força (bombeia) a solução (ou suspensão) da
qual a difusão e liberação do fármaco pode ocorrer (Fig. 32.10). A liberação droga através de um orifício perfurado no revestimento (Fig. 32.11). A taxa
do fármaco através de uma membrana é controlada pela espessura e pela na qual a água é capaz de passar pela membrana e a rapidez com que a
porosidade da membrana, bem como pela solubilidade do fármaco nos solução (ou suspensão) do fármaco pode sair do orifício determinam a taxa
fluidos gastrointestinais. de liberação do fármaco. O orifício precisa ser pequeno o suficiente para
evitar a difusão, mas grande o suficiente para minimizar a pressão
hidrostática (600 mm a 1 mm de diâmetro é normal).
As considerações biofarmacêuticas de trânsito e fluido são muito O orifício pode ser feito por perfuração a laser, entalhes no comprimido (não
semelhantes às dos comprimidos de matriz monolítica. totalmente cobertos pelo revestimento) ou pelo uso de substâncias lixiviáveis
No entanto, os sistemas de entrega de drogas controlados por membrana (formadores de poros).
podem ser mais propensos a estar na forma de pellets do que os sistemas A taxa na qual a solução/suspensão do medicamento é forçada para
monolíticos. Pellets e comprimidos têm diferentes considerações fora pode ser modificada por mudanças na viscosidade da solução formada
biofarmacêuticas. Por exemplo, é mais provável que os comprimidos fiquem dentro do sistema. A diferença essencial entre um sistema de bomba
presos no estômago se administrados com alimentos (especialmente com osmótica e um sistema 'clássico' controlado por membrana é que, para a
uma refeição altamente calórica). Os pellets também podem ficar presos, bomba osmótica, é necessário apenas um processo de difusão (neste caso,
mas há uma chance maior de esvaziamento fortuito através do esfíncter 'água em').
pilórico. Os pellets tenderão a se distribuir pelo intestino delgado. Os sistemas de bomba osmótica requerem exposição a fluido suficiente
para criar uma pressão osmótica interna. Isso dependerá dos níveis de
Eles também têm menos risco de descarga de dose; se o revestimento de fluido no trato gastrointestinal.
um comprimido falhar, toda a dose pode ser descartada, enquanto que com
uma formulação de pellets, a interrupção de um revestimento de pellets
pode liberar apenas uma pequena fração da dose total do medicamento.
Núcleo de droga revestido Membrana hidratada

com membrana de permite a entrada de água
liberação prolongada (seco) e difusão de drogas
Núcleo de droga
O aumento da pressão no
revestido com membrana comprimido força a
semipermeável (seco)
saída do medicamento
solubilizado/suspenso
A água se move através da
membrana para o núcleo do
comprimido, solubilizando os
excipientes do núcleo e solubilizando
Moléculas de drogas ou suspendendo o fármaco
Fig. 32.10 Mecanismo de liberação de drogas para uma forma farmacêutica Fig. 32.11 Mecanismos de liberação para um sistema de entrega de bomba
revestida com uma membrana de liberação modificada. osmótica.
553
Como qualquer outra forma de dosagem não desintegrante, eles previsível e reprodutível in vivo. Por exemplo, em pacientes com pH
dependem de estar no local de absorção do fármaco por tempo suficiente estomacal superior ao normal (acloridria), existe o risco de liberação
para liberar sua carga de fármaco. Por exemplo, se o sistema osmótico prematura do medicamento.
foi projetado para liberar o fármaco em 12 horas, ele precisa estar no
estômago e no intestino por esse período, caso contrário, a liberação do
Entrega de drogas colônicas
fármaco será incompleta.
A administração oral de fármacos ao cólon oferece várias vantagens
terapêuticas. O direcionamento de drogas para este local específico do
Gastroretenção
trato gastrointestinal tem sido tradicionalmente visto como uma aplicação
A gastrorretenção é o mecanismo pelo qual uma forma de dosagem é de nicho para fornecer benefícios clínicos para doenças localizadas,
retida no estômago, geralmente com o objetivo de melhorar a liberação como doença inflamatória intestinal (DII), câncer colorretal ou doenças
do fármaco. Tem sido proposto como um mecanismo pelo qual a infecciosas, como infecção por Clostridium difficile (Allegretti et al. ,
absorção do fármaco no trato gastrointestinal superior pode ser 2019). No entanto, o cólon emergiu como um local oportuno para
maximizada. As abordagens gastrorretentivas para a liberação de drogas administração sistêmica de drogas. O desenvolvimento inicial de campos
visam superar os mecanismos fisiológicos no estômago que normalmente científicos, incluindo a terapêutica do microbioma e a cronoterapêutica
permitiriam o esvaziamento gástrico, de modo que uma forma de para tratar doenças não associadas ao cólon (por exemplo, diabetes)
dosagem de liberação modificada seja retida por mais tempo no traz a promessa de uma nova era de farmacoterapia por via oral.
estômago. Os medicamentos que podem se beneficiar da gastro-retenção
incluem aqueles de ação local no estômago (por exemplo, para tratar a
infecção por Helicobacter pylori), medicamentos que têm uma janela de A entrega do fármaco no cólon pode ser alcançada usando
absorção estreita no intestino delgado e medicamentos que são polímeros responsivos ao pH para atingir o cólon. O pH mais alto no
degradados no cólon. trato gastrointestinal é geralmente na junção ileocecal, logo antes do
Várias abordagens foram investigadas, mas nenhuma fornece cólon. Aqui o pH está em torno de 7,0.
gastroretenção verdadeira. As abordagens que têm sido usadas para O uso de polímeros que se dissolvem em pH 7,0 (por exemplo, Eudragit
tentar alcançar a gastrorretenção são muito variadas e estão resumidas S) deve teoricamente garantir a dissolução de uma forma de dosagem
na Tabela 32.3. O sucesso com a gastrorretenção tem sido limitado, aqui e liberar o fármaco à medida que o dispositivo se move para o cólon.
principalmente devido ao desafio apresentado pelo estômago e Essa abordagem tem sido usada para administrar medicamentos anti-
esvaziamento gástrico, que é incrivelmente difícil de superar apenas inflamatórios, incluindo budesonida, beclometasona e mesalazina, para
pelos métodos de formulação. tratar a colite ulcerativa no intestino grosso.
No entanto, atingir o cólon ainda é um desafio, pois um comprimido ou
pellet pode estar na região de pH mais alto por apenas um curto período
Liberação retardada de tempo e o pH alvo pode não ser alcançado. Isso pode levar à falha
da forma farmacêutica (ou seja, não se desintegra e passa intacto nas
Revestimentos gastro-resistentes
fezes e, consequentemente, não libera o medicamento).
O conceito aqui é semelhante ao de liberação prolongada controlada
por membrana, exceto que a membrana é projetada para se desintegrar Uma abordagem alternativa é usar as bactérias do cólon como um
ou dissolver em um ponto predeterminado. O gatilho mais comum para gatilho para a liberação da droga. Um revestimento é preparado a partir
revestimentos de liberação retardada é o pH. Revestimentos de um material que é insolúvel nos fluidos gastrointestinais (por exemplo,
gastrorresistentes são revestimentos poliméricos que são insolúveis em etilcelulose), mas também conterá um componente que pode ser digerido
pH baixo, mas são solúveis em pH mais alto (por exemplo, algo entre apenas por bactérias colônicas (ou seja, não por enzimas pancreáticas).
pH 5,0 e pH 7,0 dependendo do polímero). A taxa de liberação do Um exemplo de tal material é o polissacarídeo conhecido como amido
fármaco é controlada por sua exposição ao pH correto (Fig. 32.12). resistente. Este tipo de amido só pode ser decomposto por enzimas
bacterianas no cólon. Quando a forma de dosagem atinge o cólon, o
Geralmente, isso exigirá tempo suficiente para permitir a dissolução componente de amido do revestimento é digerido e se dissolve, deixando
completa do revestimento. Esta abordagem é mais comumente usada poros através dos quais a droga pode ser liberada (Fig. 32.13).
para liberar o fármaco no intestino delgado.
O revestimento de formulações gastrorresistentes tem duas
funções: (1) proteger o estômago do fármaco e (2) proteger os fármacos Os sistemas acionados por bactérias tendem a ser mais
sensíveis ao ácido do ambiente estomacal. reprodutíveis do que os sistemas responsivos ao pH em termos de
Eles podem ser usados para eliminar a liberação de drogas no estômago liberação consistente de drogas. No entanto, pode haver algumas
para atingir o intestino delgado ou cólon. Embora o conceito de populações de pacientes em que os níveis de microorganismos
revestimento gastro-resistente seja utilizado há muitos anos com muitos gastrointestinais (microbiota) são afetados pela doença, embora o efeito
produtos no mercado, existem algumas deficiências, pois o pH em tais sistemas de administração de drogas de liberação modificada
gastrointestinal nem sempre é não seja totalmente conhecido.
554
Tabela 32.3 Visão geral de algumas das áreas de pesquisa populares para alcançar a gastroretenção (incluindo algumas formulações e considerações
biofarmacêuticas)
Abordagem para alcançar a Comentários biofarmacêuticos

gastroretenção Conceito Considerações de formulação
Mucoadesão Os polímeros Carbopol, quitosana e policarbofila são polímeros Embora estudos em
Tablet gruda na mucoadesivos mucoadesivos que foram investigados (com sucesso animais sugiram que este
parede do estômago poderiam teoricamente limitado) seja um conceito sólido, não
fazer com que uma forma de foi realizado em humanos,
dosagem aderisse à mucosa provavelmente devido à
do estômago para retê-la no rápida renovação do muco e
estômago alta motilidade do estômago.
Conteúdo do estômago
Flutuando A forma de dosagem Agentes geradores de gás, como Requer que o alimento
deve flutuar no conteúdo bicarbonato ou lipídios, podem ser usados esteja presente no estômago.
Comprimido flutua
do estômago, evitando assim Não demonstrou sucesso
no conteúdo do estômago
o esvaziamento gástrico clínico na administração de
medicamentos, mas agentes
como Gaviscon, que formam
uma balsa no conteúdo do
estômago, têm sido usados
para tratamento de azia e
indigestão
Piloro
Sistemas de aumento de Uma forma de dosagem Polímeros expansíveis como hidroxipropilmetilcelulose, Alguns produtos
que incha e aumenta de óxido de polietileno e goma xantana têm sido comercializados usam
tamanho O comprimido se
tamanho assim que atinge o investigados essa abordagem, mas
expande, dificultando a passagem
estômago para evitar a precisam ser administrados
pelo piloro.
passagem pelo esfíncter no estado alimentado e o
pilórico esvaziamento gástrico é
retardado principalmente
pelo efeito do alimento no
estômago. O tamanho de
repouso do piloro (aberto) é
de aproximadamente 10 mm
a 11 mm, mas pode esticar
mais do que isso
555
produto prescrito para o tratamento da colite ulcerativa (Varum et al., 2020a;

Moléculas de drogas Varum et al., 2020b).
impressao 3D
A impressão tridimensional (3D), ou manufatura aditiva, é uma nova técnica
que cria objetos sólidos camada por camada usando design auxiliado por
Núcleo de droga revestido A exposição para corrigir com O núcleo carregado computador. A impressão 3D agora é usada como ferramenta de produção
a membrana de ambiente de pH de liberação
dissolve oretardada
revestimento
(seca) de droga exposta ou para prototipagem rápida em diversos campos, incluindo a indústria
se dissolve e libera aeroespacial, arquitetura, nano sistemas, moda e pesquisa biomédica. No
a droga Fig. 32.12 campo farmacêutico, isso representa uma mudança no design e na
Mecanismo de liberação da droga para uma forma de dosagem com revestimento fabricação de medicamentos, afastando-se da produção industrial
gastrorresistente. estabelecida de comprimidos/cápsulas de faixa de dosagem limitada para
a fabricação in situ de formas de dosagem unitárias com doses e
combinações de medicamentos sob medida para o paciente. Em 2015, a
Bacteriana primeira formulação impressa em 3D (Spritam), baseada na tecnologia de
Moléculas de drogas
enzimas impressão 3D em leito de pó (ZipDose), foi aprovada pela Food and Drug
Administration (FDA) dos EUA. Spritam (levetiracetam) é uma formulação
em comprimidos de dissolução rápida indicada para o tratamento de crises
epilépticas. A impressão 3D, embora seja uma nova tecnologia, tem sido
usada para fabricar geometrias complexas de comprimidos, não possíveis
de outra forma usando a tecnologia convencional e para criar formulações
Núcleo de droga revestido A exposição a bactérias com Núcleo carregado de liberação modificada com características de liberação prolongada e
enzimas estendidas gera “buracos”
membranade liberação na
de revestimento de droga exposta características de liberação retardada.
(seco) libera droga
Fig. 32.13 Mecanismos de liberação para direcionamento colônico desencadeado

por bactérias.
Conclusões
A administração de fármacos de liberação modificada pode ser considerada

Se o ambiente colônico de um paciente for inferior a pH 7,0 (por
em duas categorias principais: liberação retardada e liberação prolongada.
exemplo, devido a diferentes estados de doença, administração oral de
Dentro destes, existem diferentes estratégias e técnicas de formulação que
outros medicamentos, dieta etc.), uma forma de dosagem sólida formulada
podem ser empregadas para atender aos critérios de tratamento desejados.
apenas com um polímero responsivo ao pH não se dissolverá e liberará o
Além disso, os mecanismos de liberação podem ser combinados para dar
medicamento . Da mesma forma, se houver concentrações bacterianas
liberação bimodal (por exemplo, liberação retardada e sustentada). A
mais baixas no cólon, apenas sistemas acionados por bactérias não podem
escolha da abordagem mais adequada dependerá da molécula do fármaco,
garantir a liberação do medicamento. Para superar as variações intra e
do tipo de liberação necessária e da condição que o fármaco está tratando.
interindividuais, foi desenvolvida uma abordagem de design combinando
Não existe uma solução 'tamanho único' para adaptar a liberação de drogas,
polímeros responsivos ao pH e ativados por bactérias. O mecanismo de
e recursos significativos devem ser empregados para desenvolver essas
liberação dupla pode fornecer um sistema independente e à prova de
formulações com sucesso. A pesquisa contínua nesta área e a compreensão
falhas; se os ambientes fisiológicos forem insuficientes para ativar o
das implicações biofarmacêuticas são necessárias para desenvolver
polímero responsivo ao pH ou ativado por bactérias, o sistema secundário
produtos de qualidade para melhorar o tratamento do paciente.
ainda pode iniciar a desintegração da forma de dosagem e liberar o fármaco
no local gastrointestinal alvo. Esta estratégia de liberação de drogas foi
aplicada a um produto de mesalazina para o tratamento de doença
inflamatória intestinal e terapia de transplante fecal e levou ao Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/ para
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556
Referências
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de drogas colônicas: uma combinação de resposta ao pH e
557
Perguntas
1. A hidroxipropilmetilcelulose é um polímero comumente usado para: A. 5. Qual das seguintes abordagens seria preferida para a administração
sistemas de matriz de liberação sustentada B. grânulos revestidos de um fármaco sensível ao ácido de forma de liberação prolongada?
gastrorresistentes C. administração osmótica de drogas D.
administração colônica de drogas E. liberação prolongada controlada A. Pelotas revestidas com Eudragit S (dissolve-se a pH 7)
por membrana B. Um comprimido revestido com Eudragit L (dissolve-se em pH 6)
C. Pellets revestidos com Eudragit L (dissolve-se em pH 6)
D. Um comprimido mucoadesivo
2. Os dois pontos podem ser direcionados por qual dos seguintes E. Gastrorretenção
gatilhos?
A. pH
B. Bactérias
C. Temperatura D.
Leveduras E. Todas
as opções acima
3. Qual dos seguintes perfis de liberação você esperaria de um sistema
de matriz insolúvel?
Liberação
drogas
de Liberação
drogas
de Liberação
drogas
de
Tempo Tempo
Tempo
AB C
4. A gastrorretenção é uma abordagem que pode ser útil 6. Qual das seguintes formulações resultaria em
por:
o seguinte perfil de plasma?
A. medicamentos que são degradados pelo baixo
pH B. medicamentos que são totalmente absorvidos no
cólon C. medicamentos que são insolúveis em pH > 5 D.
tratamento da colite ulcerosa
E. medicamentos para tratar Helicobacter pylori
sangue
Droga
no
Tempo
557.e1
A. Comprimidos de liberação prolongada D.
B. Comprimido revestido gastrorresistente responsivo ao pH para o

cólon
C. Comprimidos gastrorresistentes
D. Comprimidos de liberação Liberação
drogas
de
retardada E. Comprimidos
desintegrantes 7. Qual dos seguintes perfis representa um perfil típico
de liberação in vitro de uma cápsula gastrorresistente?
UMA.
Tempo
Liberação
drogas
de
8. Qual das seguintes classes de medicamentos será um candidato
ideal para formas farmacêuticas de liberação prolongada?
A. Medicamentos com alta solubilidade e alta permeabilidade B.
Medicamentos com baixa solubilidade e alta permeabilidade C.
Medicamentos com alta solubilidade e baixa permeabilidade D.
Medicamentos com baixa solubilidade e baixa permeabilidade E.
Todas as anteriores
9. Qual das seguintes classes de drogas apresentará um perfil de
B.
liberação pseudo-sustentada inerente quando administrada como
uma forma farmacêutica de liberação imediata?
A. Medicamentos com alta solubilidade e alta permeabilidade B.
Medicamentos com baixa solubilidade e alta permeabilidade
minha
Medicamentos
Liberação
de
%
C. Fármacos com alta solubilidade e baixa permeabilidade D.

Fármacos com baixa solubilidade e baixa permeabilidade E.
Fármacos com meia-vida longa
10. Qual das seguintes opções pode resultar na falha dos comprimidos
gastrorresistentes e causar a liberação prematura do medicamento
Tempo
no estômago?
A. Refeição pesada antes de tomar o
C. comprimido B. Acloridria C. Se tomado com
um inibidor da bomba de prótons (IBP)
D. Comprimido tomado sem alimentos
E. Comprimido tomado de manhã
Medicamentos
Liberação
de
%
Tempo
557.e2
Capítulo | 33 |
Revestimento de comprimidos e multiparticulados

Stuart C. Porter
CONTEÚDO DO CAPÍTULO Tipos de multipartículas 571
Introdução 558 Mecanismos de liberação do fármaco

multipaticula 571
Definição de revestimento 559
Processos para revestimento de multiparticulados 572
Razões para o revestimento 559
Referências 572
Tipos de processos de revestimento 559
Bibliografia 573
Revestimento de filme 559
Tipos de revestimentos de filme 559

PONTOS CHAVE
Descrição do processo de revestimento com filme 560
Equipamento de processo 560 • Revestimento, especialmente revestimento de filme, de produtos farmacêuticos
Formulações de revestimento de filme 562 comprimidos e multiparticulados é comum

563 processo farmacêutico.
Polímeros de revestimento de filme
• Os revestimentos são aplicados por muitas razões, por exemplo, melhorar
Tipos de polímeros de revestimento de filme: revestimentos
aparência do produto, facilitando a deglutição e
de liberação imediata 563
modificação da liberação do fármaco.
Tipos de polímeros de revestimento de filme: revestimentos
• As técnicas de pan-coating são geralmente usadas para revestimento
de liberação modificada 564
comprimidos, enquanto os processos de leito fluidizado são frequentemente preferidos
Plastificantes 565
para revestimento de multiparticulados.
Corantes 565 • O revestimento de açúcar é um processo demorado de várias etapas,
Solventes 566 enquanto o revestimento de filme é geralmente uma etapa única mais rápida
Dispersões aquosas de polímero 566 processo.

• Desde que o revestimento de filme se tornou o processo dominante
Características ideais de produtos revestidos por película 566
usado na indústria farmacêutica global hoje, o
Defeitos de revestimento de filme 566
outrora comum uso de solventes orgânicos (com seus muitos
Revestimento de açúcar 567
perigos associados) foi substituído pelo
Tipos de coberturas de açúcar 567 uso preferencial de formulações aquosas de revestimento.
Características ideais de comprimidos revestidos com açúcar 567 • Todos os processos de revestimento podem ser considerados estressantes (no
Equipamento de processo 567 sentido mecânico), colocando assim exigências rigorosas sobre
568 a robustez do núcleo (os comprimidos ou
Descrição do processo de revestimento de açúcar
569 multiparticulados sendo revestidos) para ajudar a minimizar
Defeitos de revestimento de açúcar
defeitos.
Revestimento de compressão 569
Descrição do revestimento de compressão

processo 569
Introdução
Tipos de revestimentos de compressão 569
Revestimento de comprimidos 570
Visão geral do revestimento de comprimidos 570 Os revestimentos podem ser aplicados a uma ampla gama de sólidos orais
Padrões para comprimidos revestidos 570 formas de dosagem, incluindo comprimidos, cápsulas, multiparticulados
Revestimento de multiparticulados 570 e cristais de drogas. Enquanto os comprimidos representam a classe de dosagem
558
Revestimento de comprimidos e multiparticulados Capítulo | 33 |
forma que é mais comumente revestida, multipartículas revestidas também são • revestimento de
populares. • filme; revestimento de
açúcar; e • revestimento de compressão.
Revestimento de filme. O revestimento com filme é a técnica mais popular
Definição de revestimento
e hoje em dia praticamente todos os produtos revestidos introduzidos no
O revestimento é um processo pelo qual uma camada externa essencialmente mercado são revestidos com filme. O revestimento por película envolve a
seca de material de revestimento é aplicada à superfície de uma forma de deposição, geralmente por pulverização de um sistema de revestimento líquido,
dosagem para conferir benefícios específicos que vão desde facilitar a de uma película fina de uma formulação à base de polímero na superfície de um
identificação do produto até modificar a liberação do fármaco da forma de comprimido, cápsula ou núcleo multiparticulado.
dosagem. Revestimento de açúcar. O revestimento com açúcar é um processo mais
tradicional, muito semelhante ao usado para revestir produtos de confeitaria. Ele
tem sido usado na indústria farmacêutica desde o final do século 19. Envolve a
Razões para o revestimento Existem
aplicação sucessiva de formulações de revestimento à base de sacarose,
várias razões para o revestimento de formas farmacêuticas sólidas orais. Os geralmente em núcleos de comprimidos, em equipamentos de revestimento
motivos mais comuns incluem (sem nenhuma ordem específica): 1. Fornecer um adequados. A água evapora do xarope, deixando uma espessa camada de
meio de proteger a substância farmacêutica (ingrediente farmacêutico ativo açúcar ao redor de cada comprimido. Os casacos de açúcar são geralmente
(API)) do ambiente, particularmente da luz e da umidade, melhorando assim brilhantes e altamente coloridos.
potencialmente a estabilidade do produto.
Revestimento de compressão. O revestimento por compressão, embora
tradicionalmente um processo menos popular, ganhou interesse crescente nos
2. Mascarar o sabor de substâncias medicamentosas que podem ser amargas últimos anos como um meio de criar produtos especializados de liberação
ou desagradáveis. modificada. Envolve a compactação de material granular em torno de um núcleo
3. Melhorar a facilidade de engolir grandes formas de dosagem, especialmente de comprimido pré-formado usando equipamento de compressão especialmente
comprimidos. Os comprimidos revestidos são considerados pelos pacientes projetado. O revestimento por compressão é essencialmente um processo seco.
um pouco mais fáceis de engolir do que os comprimidos não revestidos.
Cada um desses processos será agora considerado separadamente e uma
4. Mascarar quaisquer diferenças de lote na aparência das matérias-primas e, visão geral dos processos e materiais de revestimento relevantes será fornecida.
portanto, aliviar a preocupação do paciente sobre produtos que, de outra
forma, pareceriam diferentes cada vez que uma receita é dispensada ou
um produto comprado (no caso de produtos vendidos sem receita).
5. Fornecer um meio de melhorar a aparência do produto e auxiliar na Revestimento de filme

identificação da marca.
6. Facilitar a identificação rápida de um produto (ou das dosagens do produto)
O revestimento com filme é o processo mais contemporâneo e, portanto,
pelo fabricante, pelo farmacêutico e pelo paciente. Neste caso, os
comumente usado para revestir formas farmacêuticas sólidas orais. Conforme
revestimentos quase certamente seriam coloridos. É importante aqui
descrito acima, envolve a aplicação de uma película fina na superfície de um
enfatizar que a rotulagem eficiente e os procedimentos associados são a
comprimido, cápsula ou núcleo multiparticulado. Todos os produtos revestidos
única maneira segura de identificar um produto. No entanto, a cor do
recém-lançados são revestidos com filme em vez de revestidos com açúcar,
produto é uma verificação secundária útil.
muitas vezes por muitas das razões apresentadas na Tabela 33.1.
7. Permitir que o produto revestido (especialmente comprimidos) seja mais

facilmente manuseado em equipamentos automáticos de enchimento e
Tipos de revestimentos de filme
embalagem de alta velocidade. A este respeito, o revestimento geralmente
melhora o fluxo do produto, aumenta a resistência mecânica do produto e Os revestimentos de filme podem ser classificados de várias maneiras, mas é
reduz o risco de contaminação cruzada, minimizando os problemas de prática comum fazê-lo em termos do efeito pretendido do revestimento aplicado
'poeira'. nas características de liberação do fármaco. Portanto, os revestimentos de filme
8. Transmitir características de liberação modificada que permitem que o podem ser designados como: Revestimentos de filme de liberação imediata.
medicamento seja administrado de maneira mais eficaz. Estes também são conhecidos como revestimentos 'não funcionais'. Isso é
um pouco impróprio, uma vez que essa terminologia se refere ao fato de que o
revestimento não tem efeito mensurável nas propriedades biofarmacêuticas,
Tipos de processos de revestimento
como dissolução; no entanto, todos os revestimentos, conforme explicado
Três tipos principais de processos são usados atualmente na indústria anteriormente, possuem muitas outras propriedades e funções.
farmacêutica:
559
Tabela 33.1 Principais diferenças entre o revestimento de açúcar e filme
Características Revestimento de açúcar Revestimento de filme
Comprimidos
Aparência Arredondado com alto grau de polimento Mantém o contorno do núcleo original
Geralmente não tão brilhantes quanto os tipos de cobertura de açúcar
Aumento de peso devido aos materiais de revestimento 30% e 50% 2%e3%
Logo ou 'breaklines' Não é possivel Possível
Outras formas farmacêuticas sólidas Revestimento possível, mas pouca Revestimento de multiparticulados muito importante em formas de
importância industrial liberação modificada
Processo
Estágios Processo de vários estágios Geralmente estágio único
Tempo de revestimento em lote típico 8 horas, mas facilmente mais 1,5e2 horas
Revestimentos funcionais Geralmente não é possível além do Facilmente adaptável para liberação controlada
revestimento gastro-resistente (entérico)
Revestimentos de filme de liberação modificada. Estes também são representam qualquer forma de unidade de dosagem a ser revestida).
conhecidos como revestimentos 'funcionais' e podem ser classificados como É possível usar equipamento de revestimento convencional, mas
revestimentos de liberação retardada (por exemplo, gastrorresistentes) ou geralmente é empregado equipamento especializado para aproveitar
de liberação prolongada. Observe que o novo termo “revestimento os tempos de revestimento rápidos e o alto grau de automação possível.
gastrorresistente” substituiu em grande parte o termo mais antigo revestimento
entérico em farmacopeias e como um termo padrão usado pelas autoridades regulatórias.
O líquido de revestimento (solução ou suspensão) contém um
Os revestimentos de liberação imediata são geralmente solúveis polímero em um meio líquido adequado, juntamente com outros
em água, enquanto os revestimentos gastrorresistentes só são solúveis ingredientes, como pigmentos e plastificantes. Esta solução é
em água em valores de pH superiores a 5e6 e destinam-se a proteger pulverizada sobre uma massa rotativa ou fluidizada de comprimidos.
o fármaco enquanto a forma farmacêutica está no estômago (no caso As condições de secagem empregadas no processo resultam na
de ácido -fármacos lábeis), ou para prevenir a liberação do fármaco no remoção do solvente, deixando um fino depósito de material de
estômago (no caso de fármacos que são irritantes gástricos). Mais revestimento ao redor de cada núcleo do comprimido.
recentemente, revestimentos gastrorresistentes têm sido empregados
como parte integrante dos sistemas de liberação de drogas colônicas
Equipamento de processo
(Alvarez-Fuentes et al., 2004). Na maioria das vezes, os revestimentos
de liberação prolongada são insolúveis em água. Eles são projetados A grande maioria dos comprimidos revestidos por película é produzida
para garantir que o medicamento seja liberado de maneira consistente por um processo que envolve a atomização (pulverização) da solução
por um período de tempo relativamente longo (geralmente 6 a 12 horas) ou suspensão de revestimento sobre a superfície dos comprimidos.
e, assim, permitindo uma redução no número de doses que um paciente
precisa tomar em cada período de 24 horas. Além disso, os O equipamento moderno de pan-coating é do tipo com ventilação
revestimentos de filme de liberação prolongada são usados para lateral (como mostrado na Fig. 33.1) e alguns exemplos típicos incluem:
modificar a liberação do fármaco de tal forma que os benefícios • Accela Cota e Thomas Engineering (EUA) • Premier Coater e Bosch-
Manesty
terapêuticos desejados podem ser alcançados mais facilmente e, assim, a eficácia do(Reino
fármacoUnido) • Hi-Coater e Freund-Vector (Japão e EUA) •
melhorada.
Driacoater e Driam Metallprodukt GmbH (Alemanha) • HTF/150 e GS
(Itália) • IDA e Dumoulin (França) • BCF Coater e Bohle (Alemanha) •
Descrição do processo de revestimento
FastCoat Coater, O'Hara (Canadá )
com filme
O revestimento de filme envolve a aplicação de formulações líquidas à
base de polímeros na superfície dos comprimidos (por uma questão de
brevidade, o termo 'comprimido' será usado aqui para
560
desempenho de pistolas de pulverização fornecidas por diferentes

fornecedores, especialmente em processos de panelas perfuradas, foram
observados (Macleod & Fell, 2002). Um exemplo típico de revestimento por
pulverização em um revestidor de panela é mostrado na Fig. 33.3.
Os desenvolvimentos contínuos em relação ao projeto de
equipamentos de revestimento têm se concentrado em atender
às necessidades em evolução dos processos contínuos.
Inicialmente, na década de 1990, esse foco estava no projeto de
1
, que foi
equipamentos capazes deadotado
processar
por500 a 2.000
alguns kg ha, conceito
produtores de
produtos de grande volume (normalmente produtos de saúde de
consumo, como vitaminas, paracetamol e ibuprofeno). Os
projetos da panela de revestimento naquela época se
assemelhavam a uma versão esticada do equipamento mostrado
na Fig. 33.3, onde os comprimidos seriam alimentados em uma
extremidade, progredindo através de uma zona de pulverização
alongada compreendendo 12e18 pistolas de pulverização e
emergindo na outra extremidade (conforme ilustrado na Fig .
Fig. 33.1 Esquema da panela de revestimento com ventilação lateral.
33.4). Mais recentemente, à medida que a indústria farmacêutica
começou a adotar o conceito de processo de fabricação contínua
Fabricantes de unidades que operam em um princípio de (com matérias-primas em pó e líquidos introduzidos no início do
leito fluidizado incluem: • GEA (Aeromatic-Fielder) (Suíça, EUA processo e produtos acabados e embalados surgindo no final do
e Reino Unido) • Glatt AG (Suíça, Alemanha e EUA) • Vector- processo (a fabricação contínua é discutida em Capítulo 34).
Freund (Japão e EUA) • Innojet (Alemanha ) Este conceito exigiu que o equipamento de revestimento
contínuo, ou contínuo intermitente, fosse reduzido para lidar com
1
rendimentos na faixa de 30 , saídas
a 60 kgdeh uma
maistípica
em linha
máquina
com asde
Dependendo da aplicação específica de revestimento de comprimidos de alta velocidade. Vários tipos de tais equipamentos
filme envolvida, o equipamento de leito fluidizado pode ser foram produzidos por: • O'Hara Technologies • Thomas
dividido em um dos três princípios operacionais mostrados na Engineering • GEA • Bohle • IMA • Driam
Fig. 33.2.
A formulação de revestimento é invariavelmente adicionada como
uma solução ou suspensão por meio de uma pistola de pulverização. O
projeto e a operação das pistolas de pintura com filme são semelhantes
em revestidores de bandeja perfurada e de leito fluidizado, embora diferenças no
1. Spray superior 2. Pulverização inferior 3. Tangencial
Fig. 33.2 Esquema do equipamento de revestimento em leito fluidizado.
561
na aplicação de revestimentos de base aquosa, que requerem maior

aporte de energia em função do maior calor latente de vaporização da
água; e
• boas instalações de exaustão para remover poeira e ar carregado de
solvente.
Formulações de revestimento de filme

Atualmente, a maioria dos processos de revestimento com filme envolve a
aplicação de um líquido de revestimento onde uma proporção significativa do
componente principal (o solvente/veículo) é removida usando um processo
de secagem concomitante à aplicação desse líquido de revestimento. As
formulações de revestimento com filme normalmente compreendem: •
polímero; • plastificante; • corantes; e • solvente/veículo.
Fig. 33.3 Exemplo de revestimento por pulverização em um revestidor de panela.
Existem certos tipos de processo de revestimento que diferem desta

Requisitos básicos do processo para revestimento de filme
abordagem comum. Por exemplo, alguns processos envolvem a aplicação de
Os requisitos fundamentais de um processo de revestimento com filme são revestimentos termofusíveis que congelam no resfriamento (Jozwiakowski et
mais ou menos independentes do tipo real de equipamento usado e incluem: al., 1990), enquanto outros se beneficiam de desenvolvimentos recentes nas
tecnologias de aplicação de pó (Porter, 1999).
• meios adequados de atomização do líquido de pulverização para
aplicação nos núcleos dos comprimidos; Ressalta-se que todos os ingredientes utilizados nas formulações de
• mistura e agitação adequadas do leito de comprimidos. O revestimento por revestimento por película devem atender aos requisitos regulatórios e
pulverização depende de cada núcleo passando pela área de farmacopeicos pertinentes vigentes na área de comercialização pretendida.
pulverização (comumente chamada de zona de pulverização) um número
igual de vezes ao longo do processo. Isso é diferente do revestimento Nos primeiros anos do revestimento com filme, a maioria das empresas
de açúcar, onde cada aplicação de xarope é espalhada de comprimido farmacêuticas tendia a criar suas próprias formulações de revestimento a
a comprimido, como resultado do contato do comprimido durante a partir dos componentes típicos descritos mais adiante neste capítulo.
turbulência na bandeja de revestimento, antes da secagem (discutido Na década de 1980, vários fornecedores de ingredientes especiais começaram
mais adiante neste capítulo); • entrada de energia suficiente na forma a introduzir sistemas de revestimento já formulados que continham todos os
de ar de secagem aquecido para evaporar o solvente. Isto é particularmente ingredientes necessários, exceto o solvente (água ou outro). Isso resultou na
importante formulação do revestimento
Entrada de ar de secagem
Ar de exaustão
Fig 33.4 Esquema de uma panela de revestimento contínuo.
562
tecnologias se afastando das empresas farmacêuticas, com a responsabilidade aplicação por pulverização fácil e sem problemas da solução de revestimento,
firmemente nas mãos desses fornecedores de ingredientes especiais. O sucesso especialmente em equipamentos de revestimento de filme em escala de produção.
dessa mudança é exemplificado pelo fato de que cerca de 90% das formulações
de revestimentos são originadas dessa maneira globalmente. Outro resultado Permeabilidade
positivo dessas mudanças tecnológicas é que, enquanto nos primeiros anos de
A permeabilidade adequada (para a qual o polímero escolhido contribui
uso de formulações de revestimento aquoso, os níveis típicos de sólidos
significativamente) é um atributo chave quando se considera as várias propriedades
pulverizáveis variavam de 10% a 12% p/p; hoje, eles aumentaram para cerca de
funcionais que se espera que os revestimentos de filme possuam. Por exemplo, a
30% e 35% p/p (ao mesmo tempo mantendo viscosidades abaixo de 200 mPa s),
permeabilidade do revestimento é de importância significativa quando o
com um aumento proporcional na produtividade associado a tempos de processo
revestimento de película se destina a: • mascarar o sabor desagradável do
de revestimento drasticamente reduzidos (de 3 e 4 horas por lote para 45 minutos
ingrediente ativo na forma de dosagem; • melhorar a estabilidade da forma
para 1 hora).
farmacêutica limitando a exposição aos vapores e gases atmosféricos,
particularmente vapor de água e oxigênio; ou • modificar a taxa na qual o
ingrediente ativo será
Polímeros de revestimento de filme

As características ideais de um polímero de revestimento de filme são discutidas
liberado da forma farmacêutica.
aqui.
Essas propriedades variam amplamente entre os vários polímeros que podem
ser considerados para formulações de revestimento de filme.
Solubilidade
A solubilidade do polímero é importante por dois motivos: • Ela Propriedades mecânicas
determina o comportamento do produto revestido no trato gastrointestinal (ou seja,
A fim de funcionar de forma eficaz para a finalidade pretendida, um revestimento
a taxa na qual o medicamento será liberado e se haverá algum atraso no
de filme deve existir como um revestimento discreto e contínuo ao redor da
início da liberação do medicamento). • Determina a solubilidade do
superfície do produto a ser revestido e deve estar livre de defeitos normalmente
revestimento em um sistema solvente escolhido (fator que pode ter grande
causados pelas tensões às quais o revestimento provavelmente será submetido.
influência nas propriedades funcionais do revestimento final).
expostos durante o processo de revestimento, durante a embalagem e durante a
posterior distribuição do produto final.
Os revestimentos de película usados em produtos de liberação imediata

Consequentemente, os polímeros de revestimento por película devem possuir
devem utilizar polímeros com boa solubilidade em fluidos aquosos para facilitar a
características adequadas em relação a: • resistência
rápida dissolução do ingrediente ativo da forma farmacêutica final após a ingestão.
do filme, que afeta muito a capacidade do revestimento de resistir aos esforços
Tais revestimentos são geralmente aplicados como soluções em um sistema
mecânicos aos quais será exposto durante o processo de revestimento e
solvente apropriado (com uma forte preferência sendo mostrada para água). No
durante o manuseio posterior do produto revestido; • flexibilidade do filme,
entanto, os revestimentos de película usados para modificar a taxa ou o início da
que confere benefícios semelhantes à resistência do filme e minimiza a
liberação do fármaco da forma de dosagem tendem a ter solubilidade limitada ou
quebra do filme durante o manuseio ou armazenamento subsequente; e • adesão
inexistente em meio aquoso; tais revestimentos são geralmente aplicados como
do filme, que é necessário para garantir que o revestimento permaneça
soluções poliméricas em solventes orgânicos ou como dispersões poliméricas
aderente à superfície da forma farmacêutica até o momento de sua tomada
aquosas (discutidas posteriormente neste capítulo).
pelo paciente.
A geração e minimização do revestimento por filme
Viscosidade defeitos são discutidos mais detalhadamente mais adiante neste capítulo.
A viscosidade é um fator limitante em relação à facilidade com que um revestimento

de filme pode ser aplicado. A alta viscosidade (tipicamente superior a cerca de 500 Tipos de polímeros de revestimento por filme:
mPa s) complica a transferência do líquido de revestimento do recipiente de revestimentos de liberação imediata
armazenamento para as pistolas de pulverização e a atomização subsequente
Derivados de celulose
desse líquido de revestimento em gotículas finas. Idealmente, portanto, os
polímeros aplicados como soluções em um solvente selecionado devem apresentar A maioria dos polímeros celulósicos usados em formulações de revestimento de
viscosidades relativamente baixas (idealmente inferiores a 300 mPa s) na película são éteres de celulose substituídos.
concentração preferida. Isso ajudará a facilitar Hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) é o mais amplamente utilizado dos
polímeros celulósicos. Sua estrutura molecular é
563
H OH CH2OCH3 H OCH3
PARA H H O O
H
OCH3 H H OCH3 H
H OH H H
H O O
H H O OH
CH2OCH3 H OCH2CHCH3 CH2OCH3
OH n
Fig. 33.5 Hidroxipropilmetilcelulose.
mostrado na Fig. 33.5. É facilmente solúvel em meio aquoso e forma formas de dosagem de revestimento onde a necessidade de obter um
filmes com propriedades mecânicas adequadas e revestimentos mascaramento de sabor eficaz é um atributo crítico. Esses polímeros são
relativamente fáceis de aplicar. Os revestimentos que utilizam este normalmente aplicados como soluções em solventes orgânicos, embora
polímero podem ser transparentes ou coloridos com pigmentos permitidos. formas especiais também possam ser usadas para preparar dispersões
O polímero é tema de monografias nas principais farmacopeias aquosas de polímeros. Um exemplo da estrutura molecular deste tipo de
internacionais. polímero acrílico é mostrado na Fig. 33.6.
Outros derivados celulósicos usados em revestimentos de filme, que
possuem propriedades semelhantes ao HPMC, incluem metilcelulose
(MC) e hidroxipropilcelulose (HPC).
Tipos de polímeros de revestimento de filme:
revestimentos de liberação modificada
Derivados de vinil Derivados de celulose

O polímero vinílico mais comumente usado em aplicações farmacêuticas Como é o caso dos polímeros celulósicos usados em aplicações de
é a polivinilpirrolidona (PVP). Infelizmente, este polímero tem uso limitado liberação imediata, os polímeros celulósicos usados para fins de
em formulações de revestimento por película devido à sua pegajosidade liberação modificada são tipicamente éteres de celulose substituídos.
inerente. Um copolímero de vinilpirrolidona e acetato de vinila, copovidona, No entanto, o nível de substituição neste caso costuma ser muito maior,
é considerado um melhor formador de filme do que o PVP. Outro polímero tornando o polímero insolúvel em água. Um exemplo típico de tal polímero
de vinil útil é o álcool polivinílico (PVA), um hidrolisado parcial de acetato celulósico é a etilcelulose (EC), que é preferida para muitas aplicações
de polivinila, que pode ser usado para produzir revestimentos de filme de liberação prolongada. Historicamente, a etilcelulose tem sido aplicada
que possuem propriedades mecânicas adequadas e são altamente como soluções em solventes orgânicos, embora dispersões aquosas de
aderentes a comprimidos farmacêuticos. Além disso, o PVA apresenta polímeros estejam comercialmente disponíveis.
boas propriedades de barreira a gases ambientais e vapor de água.
Outros derivados de celulose usados para aplicações de liberação
Os revestimentos de filme que usam PVA como polímero primário modificada incluem ésteres de celulose, como acetato de celulose (CA).
têm sido explorados principalmente como revestimentos de barreira
especiais, ajudando a melhorar a estabilidade de substâncias
medicamentosas que são sensíveis à umidade (especialmente em países
Copolímeros
com climas úmidos) ou são facilmente oxidadas quando expostas ao oxigênio atmosférico . de metilmetacrilato
Mais recentemente, tornaram-se disponíveis revestimentos de película Os polímeros de éster acrílico são tipicamente insolúveis em água, mas
baseados em um copolímero de álcool vinílico e etilenoglicol. podem ser preparados com vários graus de permeabilidade para torná-
Esses revestimentos são menos pegajosos do que os revestimentos de los adequados para uma variedade de aplicações de liberação prolongada.
PVA tradicionais e têm o benefício adicional de serem extremamente Originalmente destinados ao uso como soluções em solventes orgânicos,
flexíveis, melhorando assim a robustez do filme e permitindo maiores hoje em dia esses polímeros são comumente usados como dispersões
capacidades de expansão caso os núcleos dos comprimidos se expandam aquosas de polímeros.
ligeiramente durante o processo de revestimento.
Copolímeros de ácido metacrílico

Copolímeros de metacrilato de aminoalquil A funcionalidade especial conferida pela presença de grupos de ácidos
Esses copolímeros acrílicos são facilmente solúveis em meio aquoso carboxílicos permite que esta classe de polímeros funcione como
apenas em pH baixo e, portanto, são de primordial importância na revestimentos gastrorresistentes. Isto porque o
564
[—CH2 —C(R1 )(R2 )—CH2 —C(R1 )(R3 )—CH2 —C(R1 )(R4 )—CH2 —C(R1 )(R4 )—]n
Onde R1 = CH3 R2 = COOC4 H9 R3 = COOCH3

R4 = COOCH2 —CH2 —N (C2H2 ) 2
Fig. 33.6 Copolímero de metacrilato de aminoalquil.
movimento dentro da estrutura do revestimento. Os benefícios positivos

dessa interação incluem: • maior flexibilidade do filme; e • tensões residuais
[—CH2 —C(CH3 )(COOH)—CH2 —C(CH3 )(COOH3 )—]n reduzidas dentro do revestimento à medida que ele encolhe
ao redor do núcleo durante a secagem.

Fig. 33.7 Copolímero de ácido metacrílico. Exemplos de plastificantes comumente usados são: •
polióis, como polietilenoglicóis e propileno
glicol;
O polímero é insolúvel em água no baixo pH que tipifica as condições do
• ésteres orgânicos, como dietilftalato e trietil citrato; e • óleos/glicerídeos,
estômago, mas gradualmente se torna solúvel à medida que o pH aumenta como óleo de coco fracionado.
em direção à neutralidade, uma condição que é mais típica da parte
superior do intestino delgado. Atualmente, copolímeros de ácido metacrílico
Para uma determinada aplicação, geralmente é desejável usar
também são comumente usados como dispersões aquosas de polímeros.
plastificantes que sejam solúveis no sistema solvente empregado.
Um exemplo da estrutura molecular desse tipo de polímero acrílico é
mostrado na Fig. 33.7.
Corantes
Os corantes farmaceuticamente aceitáveis estão disponíveis tanto na
forma solúvel em água (conhecida como corantes) quanto na forma
Ésteres de ftalato
insolúvel em água (conhecida como pigmentos). A forma insolúvel é
Em termos de funcionalidade, os polímeros de éster ftalato exibem preferida em formulações de revestimento com filme, com base no fato de
propriedades semelhantes aos copolímeros de ácido metacrílico, pois são que os pigmentos tendem a ser quimicamente mais estáveis à luz,
mais adequados para aplicações de liberação retardada. proporcionam melhor opacidade e poder de cobertura e proporcionam um
Quimicamente, eles são formados pela substituição de grupos de ácido meio de otimizar as propriedades de permeabilidade do revestimento
ftálico (ou similares) em polímeros que têm sido comumente usados em aplicado. Além disso, os pigmentos insolúveis em água não sofrerão com
outras aplicações de revestimento de filme. Exemplos comuns de polímeros o fenômeno desvantajoso de mosqueado (causado pela migração do
de éster de ftalato são ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCP), soluto, conforme discutido no Capítulo 30) que pode ser observado com
ftalato de acetato de celulose (CAP) e ftalato de acetato de polivinila corantes solúveis em água.
(PVAP). Os polímeros de éster de ftalato podem ser aplicados como Exemplos de corantes são: •
soluções em solventes orgânicos ou como dispersões aquosas de pigmentos de óxido de ferro; • dióxido
polímeros. de titânio; e • lacas de alumínio (um
pigmento formado pela ligação de corantes solúveis em água a substratos
aprovados, como partículas finas de hidrato de alumina).
Plastificantes
Os plastificantes são normalmente adicionados às formulações de Embora a seleção de um corante seja normalmente baseada na
revestimento de filme para modificar as propriedades físicas do polímero. necessidade de obter um certo efeito visual e, em menor grau, na influência
Isso é necessário porque muitos polímeros de revestimento de filme potencial nas propriedades mecânicas do filme, um critério de seleção
aceitáveis podem ser quebradiços e inflexíveis por natureza. É geralmente subjacente é a aceitação regulamentar. Embora existam muitos corantes
aceito que o mecanismo pelo qual os plastificantes exercem seu efeito é que podem ser usados, poucos têm a plena aceitação regulamentar global
que as moléculas do plastificante se interponham entre as moléculas do necessária para facilitar o uso mundial da mesma formulação de
polímero, aumentando assim o volume livre e facilitando o aumento da revestimento.
cadeia polimérica.
565
Solventes • cobertura e cor uniformes do revestimento em toda a superfície de

cada unidade de dosagem dentro de um lote e de lote para lote;
Inicialmente, os processos de revestimento por película eram • ausência de defeitos que prejudiquem o acabamento
muito dependentes do uso de solventes orgânicos (como
combinações de metanol/diclorometano ou acetona) para atingir
aparência do produto ou que afetem a funcionalidade e
as características de secagem rápida exigidas pelo processo.
estabilidade da forma farmacêutica; e
Infelizmente, os solventes orgânicos possuem muitas desvantagens
• conformidade com as especificações de medicamentos e quaisquer
relacionadas aos seguintes fatores: 1. Questões ambientais e a
requisitos de compêndios relevantes.
liberação de vapor de solvente orgânico não tratado na atmosfera
Ao projetar formulações de revestimento por película, muitas
é ecologicamente inaceitável, enquanto a remoção eficiente
vezes é útil usar técnicas de avaliação especializadas que
de vapor de solvente de efluentes gasosos de processos de
permitem avaliar as propriedades dos ingredientes individuais que
revestimento é cara.
estão sendo considerados (incluindo suas potenciais interações
2. Questões de segurança e solventes orgânicos podem ser
benéficas), das formulações de revestimento e do produto revestido
inflamáveis (e, portanto, explosivos) ou expor os operadores da
final. . Uma revisão de muitas dessas técnicas úteis de avaliação
planta a riscos tóxicos.
foi fornecida por Porter e Felton (2010).
3. Questões financeiras e fatores de custo potencialmente inaceitáveis
associados ao uso de solventes orgânicos estão relacionados à
necessidade de construir áreas de processamento à prova de
explosão e fornecer áreas de armazenamento adequadas para Defeitos de revestimento de filme
materiais perigosos. Além disso, a despesa relativa de solventes
orgânicos como matéria-prima deve ser considerada. O revestimento de filme não é um processo perfeito. Defeitos e
imperfeições no revestimento podem ocorrer se a formulação do
4. Questões de resíduos de solventes e para um determinado processo,
revestimento e do núcleo, ou o processo de revestimento, não for
a quantidade de solvente orgânico retido no filme coat deve ser
adequadamente projetado e controlado. Defeitos comumente atribuídos
investigada, especialmente porque há uma pressão regulatória
ao revestimento por película são: • defeitos visuais (geralmente
crescente para quantificar e limitar os níveis de resíduos.
observados com comprimidos revestidos por película);
Tais desvantagens forneceram o ímpeto para a utilização atual
e
de formulações aquosas de revestimento como a opção preferida.
• defeitos que afetam as propriedades funcionais (como aqueles que
No entanto, devido à eficiência aprimorada e à redução dos custos
influenciam a liberação de drogas e, portanto, geralmente estão
associados à recuperação de solvente, houve um aumento no
associados a produtos de liberação modificada).
interesse pelo revestimento com solvente, quase exclusivamente
em aplicações de revestimento de liberação modificada.
De longe, os defeitos mais comuns são os da primeira categoria
e estes foram descritos em detalhes por Rowe (1992), com
Dispersões aquosas de polímeros sugestões para sua resolução. Defeitos visuais podem ser
Essencialmente, todos os polímeros usados em aplicações de categorizados como aqueles relacionados a: • Problemas de
revestimento de filme de liberação modificada são, para atingir processamento e normalmente estão associados a um desequilíbrio
sua funcionalidade pretendida, geralmente insolúveis em água. entre a taxa de entrega do líquido de revestimento e a taxa de
Por isso, eles têm sido aplicados como soluções em solventes evaporação durante o processo de secagem. Esse desequilíbrio
orgânicos. A crescente demanda por formulações aquosas em resulta em umedecimento excessivo (onde comprimidos ou
processos modernos de revestimento por película inicialmente multiparticulados podem ficar presos) ou secagem excessiva,
causou um dilema para os formuladores farmacêuticos, um dilema quando pode ocorrer erosão da superfície dos comprimidos,
que acabou sendo resolvido com a criação de dispersões bem como lascamento das bordas do comprimido.
poliméricas aquosas de muitos desses polímeros. O termo
dispersão aquosa de polímero é amplamente utilizado para • Problemas de formulação e geralmente estão associados a alguma
descrever sistemas poliméricos que são fornecidos como redes, deficiência no núcleo (comprimido ou multiparticulado) ou no
bem como aqueles que foram formados em suspensões aquosas, revestimento. Os problemas de formulação do núcleo geralmente
e seu uso foi amplamente revisado por Felton (2016). resultam em defeitos mecânicos, de modo que o núcleo não é
capaz de suportar os efeitos de atrito do processo de revestimento,
Características ideais de produtos revestidos levando à quebra e erosão do comprimido. Problemas de

formulação de revestimento geralmente resultam em um filme de
com filme resistência mecânica inadequada, levando a rachaduras e lascas
Um produto revestido por película e seu processo de fabricação do filme, ou adesão inadequada do filme, resultando em
associado devem ser projetados e controlados para garantir que descamação do filme e ponte do logotipo.
as seguintes características sejam evidentes:
566
Revestimento de açúcar permitindo assim que o produto revestido com açúcar exiba características
de liberação retardada (gastro-resistente) ou de liberação prolongada.
O revestimento de açúcar tem sido o método tradicional de revestimento de

Características ideais de comprimidos revestidos de açúcar
produtos farmacêuticos (geralmente comprimidos). Envolve a aplicação
sucessiva de formulações de revestimento à base de sacarose em núcleos
de comprimidos em equipamentos de revestimento adequados.
Os comprimidos revestidos com açúcar devem possuir um contorno suave
O equipamento convencional de peneiramento com aplicação manual de
e arredondado, com cobertura de cor uniforme e acabamento brilhante.
xarope tem sido amplamente utilizado, embora equipamentos mais
Os comprimidos que foram impressos devem exibir alta qualidade de
especializados e métodos automatizados estejam causando impacto no
impressão (impressão clara e distinta, sem manchas ou falta de impressão).
processo. Uma comparação entre o revestimento de açúcar e o revestimento
Como é o caso dos comprimidos revestidos por película, os comprimidos
de filme é tabelada na Tabela 33.1 e ilustrada na Fig. 33.8.
revestidos com açúcar devem estar em conformidade com as especificações
do medicamento e quaisquer requisitos de compêndio relevantes.
Tipos de revestimentos de açúcar Os Equipamento de processo

revestimentos de açúcar são compostos de ingredientes que são Normalmente, os comprimidos são revestidos com açúcar por uma técnica
facilmente solúveis ou se desintegram rapidamente em água. Embora de panning, usando uma panela rotativa tradicional de revestimento de
seja tecnicamente viável aplicar revestimentos de açúcar a uma açúcar com um suprimento de ar de secagem (de preferência capaz de ser
ampla gama de materiais de núcleo farmacêutico, é quase controlado por termostato) e um sistema de extração para remover o ar
exclusivamente reservado para comprimidos de revestimento. Em carregado de poeira e umidade (ilustrado em Fig. 33.9).
geral, os comprimidos revestidos com açúcar devem exibir atributos de liberação imediata.
Os processos tradicionais de revestimento com açúcar envolvem
No entanto, uma das etapas do processo de revestimento com açúcar, a técnicas de aplicação manual, em que o líquido de revestimento é derramado
etapa de vedação (discutida posteriormente), envolve a deposição de um diretamente sobre a superfície do leito em cascata de comprimidos. Nos
revestimento à base de polímero na superfície dos comprimidos não esforços para melhorar o controle e acelerar o processo de revestimento
revestidos. Nesta fase, é possível usar alguns dos polímeros especiais com açúcar, muitas das melhorias no equipamento de processo discutidas
(descritos anteriormente em revestimento de filme) que são parcial ou no revestimento com filme são usadas. Técnicas de dosagem automatizadas
completamente insolúveis em água, e procedimentos de controle também podem agora ser empregados com grande efeito.
1. Comprimidos revestidos de 2. Comprimidos revestidos por película
açúcar Fig. 33.8 Comprimidos revestidos de açúcar e película.
567
• repetir cada uma dessas etapas o número necessário de

vezes.
Cada uma dessas subetapas de um processo típico de revestimento de açúcar

agora é discutido por sua vez.
Vedação
Revestimentos de açúcar são formulações aquosas que são, literalmente,

despejadas diretamente nos comprimidos rolantes. Assim, a água tem a
oportunidade de penetrar diretamente nos núcleos do comprimido, afetando
potencialmente a estabilidade do produto e possivelmente causando a desintegração
prematura do comprimido. Para evitar esses problemas, os núcleos são geralmente
selados inicialmente com uma camada de impermeabilização ou vedação.
Tradicionalmente, soluções alcoólicas de goma-laca eram usadas para esse fim,
embora agora seja favorecido o uso de polímeros sintéticos, como acetato ftalato
de celulose ou acetato ftalato de polivinila. A menos que um recurso de liberação
modificada precise ser introduzido, a quantidade de revestimento de vedação
aplicado deve ser cuidadosamente calculada para que não haja influência negativa
nas características de liberação do medicamento para o que deveria ser um produto
de liberação imediata.
Subrevestimento
Revestimentos de açúcar são geralmente aplicados em quantidades bastante

substanciais no núcleo do comprimido (tipicamente aumentando o peso em até
50% e 100%) para arredondar as bordas do comprimido. Grande parte desse
acúmulo de material ocorre durante o estágio de sub-revestimento e é obtido pela
adição de agentes de volume, como carbonato de cálcio, às soluções de sacarose.
Além disso, antiaderentes, como talco, podem ser usados para evitar que os
comprimidos grudem, e gomas polissacarídicas, como goma acácia, também podem
Fig. 33.9 Panela tradicional para cobertura de açúcar. ser adicionadas como aglutinante para reduzir a fragilidade.
Descrição do processo de revestimento

de açúcar Alisamento O
O revestimento com açúcar é um processo de vários estágios e pode ser dividido estágio de sub-revestimento é conhecido por produzir um acabamento
nas seguintes etapas: 1. Selagem dos núcleos dos comprimidos 2. Subrevestimento superficial um tanto áspero. Para facilitar a aplicação da camada de
3. Alisamento 4. Coloração 5. Polimento 6. Impressão Em cada estágio do processo coloração (que requer uma superfície lisa), os comprimidos sub-
de revestimento, várias aplicações do formulações de revestimento especificadas revestidos são geralmente suavizados pela aplicação de um
são feitas usando uma abordagem sequencial que envolve: • aplicação de uma revestimento de sacarose que é frequentemente colorido com dióxido
quantidade predeterminada de líquido de revestimento; • permitir que o líquido de de titânio para atingir o nível desejado de brancura.
revestimento seja distribuído por toda a massa do comprimido à medida que os
comprimidos caem no recipiente rotativo; • secagem direcionando ar na temperatura
Coloração
desejada sobre a superfície da massa rolante dos comprimidos; e
Quase todos os comprimidos revestidos com açúcar são coloridos, uma vez que a
elegância visual é geralmente considerada de grande importância com este tipo de
forma farmacêutica revestida. Os revestimentos coloridos normalmente consistem
em xaropes de sacarose contendo os materiais corantes necessários. Tal como
acontece com as cores de revestimento de filme, os corantes de revestimento de
açúcar podem ser subdivididos em corantes solúveis em água ou pigmentos
insolúveis em água. Tradicionalmente, são utilizados corantes solúveis em água,
mas para acelerar a
568
processo de revestimento e minimizar os problemas de migração de cores,

os corantes foram gradualmente substituídos por pigmentos. Os corantes
reais utilizados devem estar em conformidade com os requisitos
regulamentares do país onde os produtos serão comercializados.
polimento
Uma vez que as camadas de revestimento colorido tenham sido aplicadas Fig. 33.10 Diagrama do comprimido revestido por compressão.
e secas, a superfície do comprimido tende a ser lisa, mas com aparência
um tanto opaca. Para obter o acabamento brilhante que caracteriza os
usando equipamento de compressão especialmente projetado. O
produtos revestidos com açúcar, é empregada uma etapa final envolvendo
revestimento por compressão é essencialmente um processo seco (embora
a aplicação de ceras. Ceras adequadas incluem cera de abelha, cera de
a formulação do revestimento possa ter sido produzida por um processo de
carnaúba ou cera de candelila aplicadas como pós finamente moídos ou
granulação úmida).
como suspensões/soluções em um solvente orgânico apropriado.
Descrição do processo de revestimento por

Impressão
compressão
É prática comum identificar todas as formas farmacêuticas sólidas orais
O revestimento de compressão é baseado em uma modificação do processo
com o logotipo do fabricante, nome do produto, dosagem ou outro código
tradicional de compressão. Os núcleos dos comprimidos são primeiro
apropriado. Para produtos revestidos com açúcar, essa identificação só
preparados e depois transferidos mecanicamente, na mesma máquina,
pode ser obtida por meio de um processo de impressão, que normalmente
para outra matriz ligeiramente maior que foi parcialmente preenchida com
é um processo de rotogravura offset usando tintas comestíveis especiais.
o pó de revestimento. O núcleo do comprimido é posicionado centralmente
No entanto, processos de impressão alternativos, como processos de
nesta matriz parcialmente preenchida, mais pó de revestimento é preenchido
impressão a jato de tinta e impressão em bloco, também ganharam
no topo do núcleo e toda a massa do compósito sofre um segundo evento
aceitação.
de compactação. Uma descrição detalhada do processo de revestimento
por compressão foi dada por Gunsel & Dusel (1990).
Defeitos de revestimento de açúcar
Tradicionalmente, o revestimento de compressão tem sido usado para
O revestimento com açúcar é técnica e praticamente um processo difícil
que requer muita habilidade e experiência. separar materiais incompatíveis (um contido no núcleo do comprimido e o
Defeitos no revestimento podem ocorrer sem o controle adequado do segundo no revestimento). Com o processo tradicional de revestimento por
compressão, ainda existe uma camada de interface (entre as duas
processo. Embora possam ter implicações na liberação ou estabilidade do
fármaco, os defeitos associados aos comprimidos revestidos de açúcar camadas) que pode comprometer a estabilidade do produto. Assim, também
é possível aplicar duas camadas de revestimento onde a primeira camada
provavelmente são de natureza visual. Defeitos comuns de cobertura de
de revestimento é uma formulação 'placebo' inerte que separa efetivamente
açúcar incluem: • pastilhas com aparência áspera (nesse caso, a superfície
o núcleo e a camada de revestimento final, cada uma das quais contém
também pode apresentar uma aparência marmorizada, pois as cavidades
uma substância medicamentosa que é incompatível com a outra.
da superfície podem ser preenchidas com cera durante o estágio de
polimento); • comprimidos que são lisos, mas com aparência opaca; •
O revestimento por compressão é um processo mecanicamente
pastilhas com pedaços de detritos (geralmente de pastilhas quebradas
do mesmo lote) grudadas na superfície; complexo que requer formulação e processamento cuidadosos da camada
de revestimento. Grânulos grandes ou de formato irregular farão com que
o núcleo incline na segunda matriz usada para compressão do revestimento,
aumentando a probabilidade de comprimir um revestimento irregular ou
• comprimidos com pouca uniformidade de cor; e • comprimidos
incompleto, sendo o núcleo ocasionalmente visível na superfície do
que se quebram no armazenamento como resultado de secagem
comprimido.
inadequada (fazendo com que os comprimidos inchem).
Tipos de revestimentos de compressão
Revestimento de compressão Os revestimentos de compressão são geralmente feitos de ingredientes em

pó que se dissolvem ou se desintegram facilmente em meio aquoso e,
portanto, têm sido comumente usados para produtos de comprimidos de
O revestimento de compressão difere radicalmente do revestimento de liberação imediata. Tem havido um aumento do uso de revestimentos de
filme e do revestimento de açúcar. O processo envolve a compactação de compressão com a finalidade de criar produtos de liberação modificada.
material granular em torno de núcleos de comprimidos pré-formados (Fig. 33.10)
569
Revestimento de comprimidos para comprimidos não desintegrantes (especialmente como resultado

de efeitos alimentares); partículas menores do que cerca de 2,0 mm
podem passar pelo esfíncter pilórico constrito mesmo durante a fase
Visão geral do revestimento de comprimidos Os comprimidos gástrica do processo de digestão e se distribuir mais facilmente por
são, de longe, o tipo mais comum de forma farmacêutica sólida oral revestida. toda a parte distal do trato gastrointestinal.
Eles podem ser revestidos com revestimentos de liberação imediata e de
liberação modificada. Das técnicas disponíveis para a aplicação de 2. Minimizando os efeitos irritantes Os comprimidos inteiros não
revestimentos em comprimidos, as seguintes são as mais prováveis de desintegrantes podem potencialmente se alojar em restrições no trato
serem usadas: • Revestimento com açúcar e embora os métodos tradicionais gastrointestinal, fazendo com que a liberação do fármaco seja localizada
de revestimento sejam frequentemente utilizados, há uma preferência e, assim, cause dano à mucosa se o fármaco possuir propriedades
crescente por técnicas automatizadas envolvendo a aplicação de irritantes. Este efeito potencialmente nocivo pode ser minimizado com
revestimentos mais finos para que os lotes pode ser concluído em um multiparticulados, uma vez que seu pequeno tamanho reduz a
probabilidade de tais partículas.
dia útil (em vez dos tradicionais 3e5 dias). • Revestimento com filme e
normalmente, os processos de pan-coating são os preferidos, embora aprisionamento, enquanto a concentração do fármaco é espalhada por
também seja evidente o interesse limitado no uso de processos de leito um número maior de partículas discretas.
fluidizado para pequenos comprimidos. • Revestimento de compressão e 3. Reduzindo as consequências de revestimentos imperfeitos e revestimentos
mais usado hoje em dia para novas aplicações de administração de de filme, depositados usando uma técnica de spray, podem
medicamentos, especialmente quando são necessários revestimentos potencialmente possuir imperfeições (como poros) que podem
parciais (por exemplo, aqueles aplicados apenas nas faces superior e inferior comprometer o desempenho de formas farmacêuticas de liberação
dos comprimidos). modificada. Os comprimidos revestidos tradicionais podem ser

problemáticos a este respeito, uma vez que a dose total pode
potencialmente ser libertada muito rapidamente se existirem tais
imperfeições (no revestimento). Com multiparticulados, esse risco é
bastante reduzido, uma vez que um revestimento imperfeito em um ou
Padrões para comprimidos revestidos
dois pellets (de 50 a 200 que constituem uma única unidade de
Em geral, as farmacopeias têm requisitos semelhantes para comprimidos dosagem) provavelmente terá pouco efeito em termos de falta de
revestidos e não revestidos, com as diferenças sendo que: • os comprimidos benefício ou mesmo dano ao paciente.
revestidos por película devem cumprir a uniformidade do teste de massa,
salvo justificação e autorização em contrário; e • os comprimidos 4. Reduzir o impacto da baixa uniformidade do revestimento e os processos
revestidos por película devem cumprir o teste de desintegração para de revestimento por película são incapazes de garantir que cada
comprimidos não revestidos, exceto se o aparelho for operado por 30 entidade (comprimido, pellet, etc.) dentro de um lote de produto receba
minutos. O requisito para comprimidos revestidos que não sejam exatamente a mesma quantidade de revestimento. Com um comprimido,
revestidos por película é modificado para incluir um tempo de operação a dose completa do fármaco está contida nessa unidade de dosagem,
de 60 minutos. Além disso, o teste pode ser repetido usando HCl 0,1 N de modo que qualquer variação de comprimido para comprimido na
no caso de algum comprimido não se desintegrar na presença de água. quantidade de revestimento aplicado pode resultar em liberação variável
do fármaco de unidade de dosagem para unidade de dosagem. Os
tipos de processo utilizados para o revestimento de multiparticulados
são reconhecidos por alcançar uma melhor uniformidade de distribuição
do material de revestimento. Uma vantagem adicional refere-se ao
Revestimento de multiparticulados
possível problema de "despejo de dose" resultante de um defeito em
um revestimento de filme. Com multiparticulados, porque a unidade de
Multiparticulados revestidos, muitas vezes chamados de 'pellets' ou 'esferas', dosagem total é composta por um grande número de partículas
comumente formam a base para uma ampla gama de formas farmacêuticas revestidas discretamente, um defeito em um pellet apenas 'despeja'
de liberação modificada (ver Capítulo 32). Normalmente usado para produtos uma pequena fração, digamos 1/200, da dosagem unitária total.
de liberação prolongada, o interesse também cresceu neste tipo de forma Isso provavelmente não terá consequências farmacológicas.
farmacêutica para aplicações de liberação retardada (gastro-resistentes). Em contraste, um defeito em um comprimido monolítico revestido
Multiparticulados revestidos possuem muitos benefícios em comparação com poderia liberar 24 horas de medicamento em um paciente em apenas
alguns minutos.
comprimidos não desintegrantes convencionais (revestidos ou não) para uma
ampla gama de aplicações de liberação modificada. Esses benefícios são Os multiparticulados revestidos são mais comumente colocados em
discutidos mais detalhadamente no Capítulo 32 , mas estão resumidos aqui: cápsulas de gelatina dura de duas peças para formar a unidade de dosagem
1. Aproveitar o tamanho pequeno (tipicamente 0,5 e 2,0 mm) e os tempos de final, embora também possam ser compactados (desde que estratégias
trânsito gastrointestinal podem ser um tanto erráticos apropriadas de formulação e processamento sejam usadas para evitar a
ruptura do revestimento) em comprimidos.
570
Tipos de multiparticulados Vários tipos diferentes • aplicação por pulverização da droga, suspensa ou dissolvida em um
solvente adequado (geralmente água) que também contém um
de multiparticulados são ilustrados na Fig. 33.11. Eles são comumente
aglutinante de polímero (como hidroxipropilmetilcelulose ou
revestidos com filme para criar produtos de liberação modificada.
polivinilpirrolidona) na superfície dos nonpareils.
Cristais de drogas. Os cristais de drogas, desde que sejam de

Minicomprimidos. Muitos dos outros tipos de multiparticulados
tamanho e forma apropriados (cristais alongados ou aciculares devem
descritos até agora sofrem de duas desvantagens potenciais em lotes, a
ser evitados), podem ser revestidos diretamente com um revestimento
saber: • variação na distribuição do tamanho das partículas; e • variação
de filme de liberação modificada.
na forma das partículas e rugosidade da superfície.
Grânulos irregulares. Os granulados, como os usados regularmente
para preparar comprimidos, podem ser revestidos com película, mas a
Tal variabilidade pode resultar em espessura variável do revestimento
variação na distribuição do tamanho das partículas (de lote para lote),
e, portanto, no desempenho do produto. Este problema pode ser
bem como a natureza angular dessas partículas, pode dificultar a
superado usando mini comprimidos comprimidos (tipicamente na faixa
obtenção de uma espessura de revestimento uniforme ao redor de cada partícula .
de tamanho de 1 mme2 mm) produzidos usando uma modificação dos
Grânulos esferonizados. As partículas esferoidais simplificam o
processos tradicionais de compressão.
processo de revestimento. A produção dos núcleos esferoidais é
detalhada no Capítulo 29.
Nonpareils carregados de drogas. Outro processo para a produção
Mecanismos de liberação de drogas a partir
de partículas esferoidais envolve a aplicação de um fármaco na superfície
de pastilhas de placebo, muitas vezes chamadas de nonpareils. Estas
de multiparticulados
são partículas esféricas pré-formadas com cerca de 1 mm de diâmetro, Existem muitos fatores que influenciam a liberação de fármacos a partir
consistindo principalmente de sacarose e amido, embora algumas dessas de multiparticulados revestidos, alguns dos quais estão relacionados às
partículas também possam ser preparadas usando celulose microcristalina. formulações utilizadas e outros aos diversos processos de fabricação
A aplicação do fármaco utiliza: • uma técnica de dosagem de pó que empregados. Independentemente do número real de fatores envolvidos,
envolve a dosagem alternada de pó (contendo o fármaco) e líquido é geralmente aceito que os mecanismos de liberação do fármaco
aglutinante na superfície dos nonpareils até que a dose necessária geralmente podem ser atribuídos a condições específicas.
do fármaco seja atingida; ou
granulado Cristais
normal de drogas
uma b
Incomparáveis carregados de drogas

Granulado esferonizado Minicomprimidos
c d e
Fig. 33.11 Exemplos de multiparticulados revestidos com filme.
571
Difusão submetidos a intensa agitação à medida que passam pelo trato gastrointestinal.
A difusão é primariamente um processo pelo qual o fármaco se divide na

membrana do revestimento do filme e permeia através dela. A taxa na qual o
fármaco é liberado por este mecanismo é influenciada principalmente pelo Processos para revestimento
gradiente de concentração do fármaco através da membrana, pela espessura
de multiparticulados
da membrana, pela solubilidade do fármaco na membrana e pelo coeficiente de
Tradicionalmente, os multiparticulados eram revestidos usando processos de
permeabilidade que governa a passagem do fármaco através da membrana. .
revestimento em panela, muitas vezes empregando técnicas muito semelhantes
às usadas no revestimento de açúcar. À medida que os processos de
revestimento evoluíram, as técnicas de aplicação por pulverização tornaram-se
mais predominantes e, hoje, os processos de leito fluidizado são preferidos
Osmose devido à sua capacidade de: • permitir que revestimentos discretos sejam
aplicados a pequenas partículas, minimizando o risco de aglomeração; e •
Uma vez que a água tenha passado pelo revestimento do filme, a dissolução
garantir que os revestimentos sejam depositados uniformemente na
dos componentes solúveis (excipientes e fármaco) dentro do núcleo pode
superfície de cada multiparticulado do lote.
permitir que uma pressão osmótica seja gerada dentro da partícula revestida
que influenciará a taxa na qual o fármaco será empurrado para fora através dos
Todos os procedimentos de revestimento de filme polimérico descritos
poros ou uma abertura pré-formada na membrana.
acima podem ser usados para o revestimento de multiparticulados. O leito
fluidizado é usado preferencialmente ao recipiente perfurado.
Outra técnica que está encontrando preferência para o revestimento de pellets
Diálise de liberação modificada é o revestimento por fusão a quente.
Os efeitos dialíticos descrevem condições em que canais cheios de água são

formados em uma membrana microporosa (muitas vezes criada pelas
Revestimentos de fusão a quente
imperfeições comuns a muitos revestimentos de filme aplicados) através da
Revestimentos de fusão a quente são geralmente aplicados a multiparticulados
qual o fármaco em solução pode passar. Os principais fatores que influenciam
para mascarar um sabor desagradável e modificar a liberação do fármaco. Eles
a liberação do fármaco por esse mecanismo incluem o comprimento e a
consistem em materiais cerosos (como cera de abelha, espermacete sintético e
tortuosidade desses canais, bem como a solubilidade do fármaco em água.
outros mono/diglicerídeos sintéticos) que têm pontos de fusão na faixa de 55 C
a 65 C e exibem viscosidades de fusão que são tipicamente inferiores a 100
mPa s (para permitir a formação de revestimentos lisos nas superfícies das
Erosão partículas). Os revestimentos hot-melt são preferencialmente aplicados a
multiparticulados usando processos de revestimento de leito fluidizado, conforme
Alguns revestimentos são projetados para erodir gradualmente com o tempo,
descrito por Kennedy & Niebergall (1996).
liberando assim o fármaco contido no pellet de maneira controlada. Exemplos
desses tipos de revestimento são geralmente aqueles que consistem em
materiais naturais como goma-laca (cuja solubilidade em água aumenta com o
Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/ para
aumento do pH) ou ceras e gorduras que se tornam macias o suficiente para
facilitar a erosão à medida que os multiparticulados revestidos são
Referências
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572
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Tábua. Caps 4, 26e33.
573
Perguntas
1. Qual dos seguintes não é uma razão para revestir formas farmacêuticas D. Produzir soluções de revestimento com viscosidades maiores
de dosagem oral? de 500 mPa s
A. Melhorar a aparência do produto B. E. Ter boas propriedades de adesão no tablet

Melhorar a facilidade de ingestão C. Reduzir superfícies
custos D. Mascarar o sabor E. Modificar a 6. Por que os plastificantes são usados como um aditivo comum em
liberação do fármaco (entérico) revestimentos formulações de revestimento por película?
dependem de 2. Condições de pH gastro- A. Para reduzir custos
liberação do fármaco. Qual dessas

resistentes
condições
gastrointestinais
de pH é considerada
para iniciar
o ponto
a B. Para melhorar a aparência C.
de gatilho mais comum para a solubilidade de revestimentos Para melhorar a capacidade de identificar comprimidos revestidos D.
gastrorresistentes? Para reduzir a viscosidade da solução de revestimento E. Para
modificar as propriedades físicas do revestimento
formulação
A. pH ¼ 1 B. 7. Qual das seguintes não é uma característica ideal de
pH 5 C. pH 5 comprimidos revestidos por película?
D. pH 8 E. pH A. Eles são uniformemente

¼ 10 3. Qual revestidos B. Eles exibem poucos
é o meio mais defeitos C. Eles têm coloração uniforme de um comprimido a
comum de aplicar revestimentos de película em comprimidos? outro
D. Eles exibem muitos defeitos físicos E. Eles

A. Comprimir o revestimento nos comprimidos B. Pulverizar atendem a todas as especificações do produto 8. Ao
a solução/suspensão de revestimento no aplicar revestimentos de açúcar, os ganhos de peso típicos caem
comprimidos em qual intervalo?
C. Mergulhando os comprimidos no líquido de A. 2e3% em peso B. <10%
revestimento D. Colocando o líquido de revestimento nos em peso C. 20e30% em
comprimidos E. Colando o revestimento nos comprimidos 4. peso D. 50e100% em peso E.
Qual das opções a seguir não é um requisito básico para processos de >100% em peso 9. O revestimento
revestimento com filme? de compressão é que tipo de
A. Ter boas instalações de exaustão para remover poeira e processo?
solventes A. Um processo de revestimento por
B. Ter energia suficiente para remover (evaporar) o solvente de pulverização B. Um processo de formação
revestimento C. Ser capaz de revestir os comprimidos em menos de comprimidos modificado C. Um processo
de 15 minutos D. Ter meios eficazes de misturar e agitar o de revestimento por imersão D. Um processo que
usa uma panela de revestimento E. Um processo
comprimidos de leito fluidizado 10. Quais dos seguintes tipos de formas físicas podem ser
E. Ser capaz de produzir comprimidos multicoloridos 5. Qual consideradas ser um multiparticulado?
das seguintes não é uma característica ideal de polímeros de revestimento A. Incomparáveis carregados de
por película? drogas B. Cristais de drogas C.
A. Possuindo características de permeabilidade apropriadas B. Com Cápsulas de gelatina mole D.
boa solubilidade no solvente de revestimento C. Com boa resistência Comprimidos regulares E. Grânulos
do filme esferonizados
573.e1
Capítulo | 34 |
Fabricação contínua de tablets

Actham Aburub, Hala M. Fadda
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • A granulação úmida de parafuso duplo compreende dois

parafusos co-rotativos e é usado em
Introdução 574
fabricação à medida que amassa e transporta o material,
Lote versus fabricação contínua 575
produzindo grânulos porosos que têm boa
Processo de fabricação em lote 575 compressibilidade e dissolução.
Processo de fabricação contínuo 576 • A tecnologia analítica de processo (PAT) permite
Processo de fabricação semilote 577 acompanhamento e controle das diferentes etapas do
Processo de fabricação semicontínuo 577 processo de manufatura. É incorporado em contínuo
577 fabricação de medicamentos para garantir a
Vantagens da fabricação contínua
eficiência do processo.
Desvantagens da fabricação contínua 579
Processos de fabricação contínuos 579
Definição de lote 579
Dispensação e alimentação de pó 580 Introdução
Misturando 581
Granulação 581
A fabricação contínua está recebendo cada vez mais interesse por
Tecnologia Analítica de Processo (PAT) 582
a fabricação de produtos farmacêuticos. Enquanto o
Modos de análise do processo 583
A aplicação da manufatura contínua é relativamente nova em
PAT na fabricação contínua 583
na indústria farmacêutica, tem sido amplamente utilizado em outros
Resumo 584 lugares, inclusive na indústria alimentícia, petroquímica, agrícola e
Referências 584 indústrias de polímeros. A fabricação contínua compreende um
Bibliografia 585 trem contínuo de etapas integradas que, no caso do tablet
produção, começa com a introdução do(s) medicamento(s) e excipientes
PONTOS CHAVE e continua com a mistura, granulação e
compactação ou compressão direta e revestimento de filme, se necessário.
• Na fabricação contínua, os materiais são movidos O material flui continuamente para dentro e para fora do sistema
continuamente entre as diferentes etapas de um sem interrupção. Monitorar cada uma das diferentes etapas do
trem de equipamento integrado. Para a produção de comprimidos, este
o processo de fabricação é uma parte inerente do processo contínuo
começa com a introdução do(s) fármaco(s) e excipientes,
fabricação, proporcionando uma alta garantia de qualidade. As autoridades
e continua com mistura, granulação e
reguladoras apoiam a fabricação contínua, pois
compactação, ou compressão direta, e revestimento de filme se
fornece uma abordagem flexível e eficiente para a substância da droga
necessário, tudo sem interrupção.
e fabricação de medicamentos. Enquanto uma pesquisa significativa é
• Em comparação com uma fabricação em lote tradicional
em curso para explorar e aplicar a fabricação contínua para
processo, fabricação contínua de produtos farmacêuticos
aumenta a eficiência do desenvolvimento e a cadeia de suprimentos
várias formas farmacêuticas, até o momento, apenas comprimido
agilidade, reduz os riscos de transferência técnica e pode fornecer produtos produzidos por fabricação contínua têm
maior garantia de qualidade. recebeu aprovação regulatória (Tabela 34.1). Assim, este capítulo
• A alimentação de pó gravimétrico de drogas e excipientes é concentra-se na aplicação da fabricação contínua em
mais comumente usado na fabricação contínua. a produção de comprimidos.
574
Fabricação contínua de comprimidos Capítulo | 34 |
Lote versus contínuo

Tabela 34.1 Medicamentos que utilizam
processos de fabricação, que são aprovados em fabricação
Europa e/ou EUA
produtos Terapêutico Processo de fabricação em lote

Medicamento
nome indicação Em um processo de fabricação em lote, as matérias-primas são
dispensado no início de um processo, e o produto final é
Lumacaftor / ivacaftor Orkambi Fibrose cística
descarregado de uma só vez em um momento posterior. Não há
Tezacaftor/ivacaftor Symdeco Fibrose cística fluxo contínuo de material para dentro ou para fora de um processo
Darunavir Ele persistiu Infecção pelo HIV (Fig. 34.1a). Os produtos farmacêuticos têm sido tradicionalmente
fabricado usando processamento 'lote'. Isso compreende
Cloridrato de tramadol/ Tramacet Dor aguda várias etapas discretas que podem incluir (novamente usando sólido
paracetamol formas de dosagem como exemplo) mistura da droga
Abemaciclib Verzênio Mama metastática substância(s) e excipientes, granulação úmida ou seca, colagem,
Câncer encapsulamento, compressão e revestimento de comprimidos. Materiais
são normalmente testados off-line e armazenados antes de passar para
Glasdegib Daurismo Mieloide aguda
próxima etapa de processamento. O material produzido após cada
leucemia
etapa ('intermediários') podem ser mantidos em contêineres ou enviados
HIV, vírus da imunodeficiência humana. para outras instalações antes do processamento posterior.
um processo de fabricação em lote
Matéria-prima
produtos
t=0 t=x t=y
b Processo de fabricação contínuo
Matéria-prima Matéria-prima Matéria-prima
produtos produtos produtos
t=0 t=x t=y
Fig. 34.1 Representação de dois tipos de processos de fabricação em momentos diferentes, t. (a) Fabricação em lote na qual a matéria-prima é
carregado antes do início do processo (t ¼ 0), e o produto final é descarregado no final do processo (t ¼ y), com t ¼ x a qualquer momento
entre. (b) Fabricação contínua na qual a matéria-prima e o produto final são carregados e descarregados simultaneamente
ao longo do processo.
575
Processo de fabricação contínua Na fabricação contínua, os Portanto, em um processo tradicional de fabricação de

comprimidos, o produto é coletado após cada operação unitária (Fig. 34.2a).
materiais são movidos continuamente entre as diferentes etapas de
Em um processo contínuo de fabricação de comprimidos, o material
um trem de equipamento integrado (Fig. 34.1b). Em contraste com
é processado e os comprimidos são produzidos sem interrupção
o processamento em lote, não há 'tempo de espera' entre as etapas
(Fig. 34.2b).
intermediárias.
As definições de lote e contínuas podem ser aplicadas a
As matérias-primas são continuamente alimentadas no sistema e o
operações unitárias discretas ou a todo o processo de fabricação.
produto é continuamente descarregado durante todo o processo.
Uma operação unitária pode ser considerada contínua; no entanto,
Em um processo de fabricação contínuo, o estado estacionário é
todo o processo de fabricação pode ser em lote. Um exemplo é um
obtido quando o fluxo de material para o fluxo de processamento é
processo de compressão direta em que as matérias-primas são
igual ao fluxo de material para fora.
Frente C De volta
UMA B
E
D
Matéria-prima
F
Misturando Compressão Revestimento
Descarga de Descarga do Descarga do produto final

uma
mistura de pó núcleo do comprimido (comprimido revestido)
Matéria-prima
Concentração e
uniformidade
Mistura Contínua
Ensaio online
b
Compressão Revestimento contínuo Descarga do produto final
(comprimido revestido)
Fig. 34.2 Comparação de processos de fabricação em lote e contínuo. (a) Processo de compressão direta em lote de comprimidos. O produto
é recolhido ao final de cada operação unitária. (b) Processo de compressão direta contínua de comprimidos. O material flui continuamente para
dentro e para fora do sistema sem interrupção.
576
carregado em uma lixeira, misturado e depois comprimido. no final do processo. As amostras são coletadas em pontos de
O carregamento de matérias-primas em uma lixeira e a mistura tempo especificados e normalmente são analisadas por
são processos em lote. A compressão do tablet, por outro lado, cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC; Fig. 34.4a).
é um processo semicontínuo. O processo geral é considerado Em contraste, para fabricação contínua, fluxos de dados não
fabricação em lote. espectroscópicos (por exemplo, concentração de alimentação) e
espectroscópicos (por exemplo, infravermelho próximo (NIR))
avaliando a concentração da substância da droga são coletados
Processo de fabricação semilote continuamente durante todo o processo de fabricação (Fig. 34.4b
A matéria-prima é adicionada, mas não removida durante o ec). A concentração de alimentação do fármaco é uma
processamento (Fig. 34.3). A granulação úmida é um exemplo concentração teórica determinada a partir da taxa de alimentação
de processo de fabricação semilote, onde as matérias-primas e do fármaco/taxa de alimentação total (de excipientes e fármaco)
a solução de granulação são adicionadas durante o processo, no misturador (ambos em,1 naporpróxima
exemplo, kg h).a Conforme
seção, taxa de descrito
mas nenhum material é removido até o final do processo. alimentação do fluxo de massa do pó é continuamente monitorada
e ajustada ao longo do processo de fabricação contínuo.
Processo de fabricação semicontínuo Em resumo, para processos de fabricação em lote, a

qualidade do produto final é assegurada pela inspeção e teste
Esses processos são como o processamento contínuo, mas do produto acabado, complementado com 'controles de processo',
operam por um período discreto de tempo ou quantidade de ou seja, testes que empregam amostragem off-line e análises
material (Fig. 34.3). Exemplos de processos de fabricação em estágios críticos durante o processo de fabricação. Para
semicontínuos na indústria farmacêutica incluem compressão de processos de fabricação contínua, o monitoramento contínuo de
comprimidos, encapsulamento e compactação de rolos. parâmetros críticos de processo durante a fabricação (usando
tecnologia analítica de processo, discutida posteriormente),
combinado com atributos de matéria-prima predeterminados,
pode dar uma maior garantia de qualidade do que o teste
Vantagens da fabricação tradicional de produto final. Por sua vez, isso garante a
contínua conformidade com a especificação do medicamento. O Capítulo
54 descreve o papel da especificação do medicamento na
garantia da qualidade dos medicamentos.
Maior garantia de qualidade Consequentemente, os fabricantes farmacêuticos podem
A fabricação contínua é inerentemente rica em dados em relação buscar a aprovação da autoridade reguladora relevante para
à fabricação em lote. A coleta de dados ocorre com uma empregar testes de liberação em tempo real (RTRT) para seus
frequência muito maior do que na fabricação em lote e em vários produtos. O RTRT é um sistema aprovado de liberação que dá
locais ao longo do processo de fabricação. garantia de que o produto é da qualidade pretendida, com base
Um exemplo é a concentração do fármaco como ilustrado na Fig. nas informações coletadas durante o processo de fabricação,
34.4. Na fabricação de lotes, a concentração do fármaco é sem a necessidade de testes tradicionais do produto final
avaliada em pontos de tempo predefinidos durante ou (Agência Europeia de Medicamentos, 2012).
Processo ou
semilote Material adicionado durante
Matéria-prima operação
processo o processo, mas não removido
da unidade
Semelhante a um processo Processo ou

semicontínuo contínuo, mas por um período Matéria-prima unidade produtos
processo de tempo discreto Operação
Fig. 34.3 Modos de fabricação diferentes de lotes e contínuos: processos semiloteados e semicontínuos.
577
115
110
105
(porcentagem
teórico)
do
100
Concentração
substância
droga
de
95
90
85
0 10 20 30 40 50 60
uma
Tempo de processo (min)
115
110
105
(porcentagem
teórico)
do
100
Concentração
substância
droga
de
95
90
85
0 10 20 30 40 50 60
b
115
110
105
(porcentagem
teórico)
do
100
Concentração
substância
droga
de
95
90
85
0 10 20 30 40 50 60
c
Porcentagem corrigida de peso de HPLC de comprimido teórico

concentração
Concentração alimentada com substância medicamentosa (porcentagem teórica)
Concentração prevista da substância do fármaco NIR
Fig. 34.4 Ilustração da avaliação da concentração da substância do medicamento. (a) Processo em lote onde a concentração da substância do medicamento é
determinado em pontos de tempo especificados. (b) Processo contínuo em que a concentração teórica de alimentação do medicamento é determinada ao longo
o processo. (c) Processo contínuo em que a concentração do fármaco é prevista usando infravermelho próximo (NIR) ao longo do
processo. HPLC, cromatografia líquida de alta eficiência.
Maior agilidade da cadeia de suprimentos

(Fig. 34.5). A flexibilidade do tamanho do lote é alcançada por meio da variação
Com o processamento em lote, as alterações nas condições clínicas ou comerciais taxa de produção ou tempo de produção, em vez de aumento de escala ou
demanda exigem o uso de equipamentos de diferentes tamanhos, diminuir gradualmente. Assim, os produtos medicinais podem ser produzidos mais rapidamente
especificamente para misturar. Com o processamento contínuo, o com base na demanda do mercado. Isso reduz a necessidade de empilhamento
o mesmo tamanho de equipamento pode suportar vários tamanhos de lote de produtos farmacêuticos e a possível expiração do estoque.
578
uma b
Fig. 34.5 Exemplos de equipamentos de mistura. (a) Diferentes tamanhos de caixotes de lixo necessários para aumentar ou diminuir a escala de um
processo em lote. (b) Misturador contínuo usado em um processo contínuo. (Cortesia de Gericke.)
Maior eficiência de fabricação e desenvolvimento • é necessário um desenvolvimento inicial significativo;

• para produtos de baixo volume, desperdício na inicialização e
desligamento pode ser significativo;
Devido aos ricos fluxos de dados gerados em processos contínuos e à • sistemas altamente integrados podem exigir acima da média
falta de necessidade de dimensionamento, os cronogramas de manutenção; e • os
desenvolvimento podem ser significativamente reduzidos. O tempo procedimentos de limpeza podem ser mais complicados.
necessário para concluir um projeto de estudo experimental pode ser
de horas, em vez de dias ou semanas.
Risco de transferência técnica reduzido Processos de fabricação contínuos

Como o desenvolvimento é realizado no mesmo equipamento que a
fabricação, a transferência técnica do desenvolvimento para a fabricação Várias operações unitárias farmacêuticas que são usadas
apresenta um risco menor ao empregar um processo contínuo. A comercialmente no modo de lote já são contínuas por design.
eliminação da necessidade de aumento de escala resulta em uma Equipamentos e processos que operam no princípio 'first in/first out'
redução significativa nos requisitos de substâncias medicamentosas, incluem compactação de rolos, moagem, compressão de comprimidos,
bem como no tempo de desenvolvimento. enchimento de cápsulas e extrusão. As maiores mudanças da fabricação
atual em lote para o processo contínuo ocorrem na distribuição, mistura,
Uso de equipamentos de fabricação de menor granulação (especificamente granulação úmida) e integração de todas
capacidade as operações da unidade com análise em tempo real para garantir o

controle adequado. Embora este capítulo se concentre na aplicação da
A fabricação contínua elimina a necessidade de grandes equipamentos fabricação contínua na produção de comprimidos, os princípios descritos
(por exemplo, lixeiras), reduzindo assim os custos de capital e mão-de- são aplicáveis independentemente da forma de dosagem.
obra, bem como a 'pegada' do equipamento.
Impacto ambiental reduzido

Definição de lote
Há menos desperdício e uso de energia minimizado com fabricação
contínua, resultando em um impacto negativo reduzido no meio Um importante aspecto regulatório da fabricação contínua é como um
ambiente. 'lote' é definido. Isso é importante para a documentação e no caso de
um recall de produto. Um lote é uma quantidade específica de um
medicamento, material ou medicamento que se destina a ter caráter e
Desvantagens da fabricação contínua qualidade uniformes, dentro de limites especificados, e é produzido de
acordo com uma única ordem de fabricação durante o mesmo ciclo de
fabricação. Lote refere-se à quantidade de material independentemente
do modo de fabricação (lote ou contínuo). Uma abordagem comum para
Embora a fabricação contínua ofereça vantagens significativas, ela definir um lote na fabricação contínua é por meio de uma quantidade
apresenta algumas desvantagens. Esses incluem: predefinida de
579
Alimentador
volumétrico LIW
Tremonha
Agitador
Parafuso Tela
Nova RPM
Controlador Motor
gravimétrico RPM
ÿW
MF = Peso Célula de carga
ÿt
Fig. 34.6 Esquema de um alimentador com perda de peso (LIW). A taxa de alimentação do fluxo de massa (MF) é calculada pela alteração no peso (W) por unidade
de tempo (t). RPM, rotações por minuto.
matérias-primas a serem processadas. Isso é documentado no registro controlador gravimétrico da célula de carga de massa em função do
do lote antes do início da fabricação e fornece um meio de rastreabilidade tempo. A taxa de alimentação de fluxo de massa instantânea (MF) é
e gerenciamento de recalls de produtos. calculada pelo controlador (alteração de peso por tempo, DW ) e é
comparada com a taxa de alimentação definida. Alguma diferença
O
Dispensação e alimentação de pó A alimentação de pó é Dt entre o avanço real e o avanço ajustado é corrigido através do ajuste
uma das etapas críticas que determinam a qualidade do medicamento da velocidade do controlador volumétrico, compensando assim as
acabado; sua precisão é uma parte essencial do processo contínuo. mudanças na densidade aparente ou vazão não uniforme, com o
Existem várias etapas de alimentação de pó no processo de fabricação objetivo de obter um MF constante. A alimentação gravimétrica LIW
de comprimidos; o fármaco e os excipientes são alimentados em funis fornece exatidão e precisão na alimentação de pó, que é um
que alimentam o pó no misturador, que então alimenta o compactador componente crítico no processo de fabricação contínua.
de rolos, o granulador de parafuso duplo ou diretamente na prensa de
comprimidos. A alimentação de pó inconsistente pode levar a uma Vários alimentadores LIW são utilizados à medida que cada
baixa uniformidade do conteúdo do comprimido e imprecisão na excipiente é alimentado através de um alimentador LIW no misturador
potência. em taxas de alimentação especificadas determinadas pela formulação.
A alimentação de pó na produção de comprimidos pode ocorrer A ordem em que os excipientes e a(s) substância(s) medicamentosa(s)
volumétrica ou gravimetricamente (ver Capítulos 12 e 31). são adicionados é crítica. Se o fármaco for introduzido no início, pode
Alimentadores volumétricos descarregam um volume constante de resultar em aderência aos tubos e perda de potência. Se um lubrificante
material por unidade de tempo. Este é o tipo mais simples de for introduzido cedo, pode resultar em lubrificação excessiva. Portanto,
um lubrificante é adicionado no final do processo de mistura do pó ou
alimentação, o peso do material descarregado não é capturado e não
há controle de feedback. Essencialmente, a taxa de descarga é uma extra granular. A consistência da taxa de alimentação é importante para
função da velocidade constante do alimentador e, portanto, depende garantir a eficiência da mistura e a uniformidade da mistura descarregada
de uma densidade de material constante. Mudanças na densidade pelo misturador.
aparente do material resultarão em uma mudança na massa de material Baixas taxas de alimentação e pós coesivos representam desafios para
descarregado por unidade de tempo. A alimentação por perda de peso a alimentação uniforme. A concentração de alimentação de cada
(LIW), ou alimentação gravimétrica, possui um componente de controle componente é calculada a partir da taxa real de alimentação do
de massa e é o mais comumente usado na fabricação contínua. Requer componente juntamente com a taxa de alimentação total da substância
um dosador volumétrico, que é instalado em uma plataforma de medicamentosa e de todos os excipientes. A concentração de
pesagem (célula de carga) que mede as mudanças no peso do pó ao alimentação da substância medicamentosa é normalmente usada como
dados não espectroscópicos para garantir uma fórmula unitária precisa.
longo do tempo e realimenta o controlador gravimétrico que ajusta a
velocidade do dosador (Fig. 34.6). À medida que o pó é alimentado Embora sejam possíveis distúrbios a jusante, uma concentração de
pelo dispositivo de alimentação, como um parafuso giratório, um sinal substância do fármaco de alimentação que seja exata e precisa é um
é recebido pelo bom indicador da uniformidade da dose unitária
580
uma b c
Fig. 34.7 Problemas que podem surgir durante a alimentação do pó: (a) segregação; (b) ponte; (c) 'buraco de rato'.
Excipientes e drogas terão propriedades diferentes em relação à Tamanho. O açude evita que os aglomerados sejam descarregados do
densidade aparente, tamanho e forma das partículas e fluxo. misturador.
Pós coesivos, ou acúmulo eletrostático, podem levar o material a aderir A mistura axial ideal (ao longo do eixo horizontal do cilindro) e a mistura
aos parafusos e telas, resultando em segregação, ponte ou 'buraco de rato' radial (mistura por rotação) são utilizadas. A rotação do eixo atinge a
na tremonha de pó (Fig. 34.7). Materiais de fluxo livre podem 'fluir' mistura axial, enquanto a rotação do impulsor atinge a mistura axial e radial
incontrolavelmente através do alimentador, levando a um fluxo pulsátil. As e quebra os aglomerados de pó. As forças convectivas impulsionam o fluxo
propriedades do material precisam ser consideradas ao selecionar o design do pó ao longo do cilindro e dispersam as partículas, que é o principal
do parafuso de alimentação em relação aos parafusos simples ou duplos, processo de mistura em um misturador contínuo tubular. A mistura axial
forma e número de lâminas. Além disso, a velocidade de rotação do compensa a variabilidade na taxa de alimentação de diferentes componentes
parafuso é importante para determinar o fluxo de material da formulação.
avaliar. Todos os alimentadores de pó estão associados a alguma variabilidade na

taxa de alimentação, e a mistura axial atenua a falta de homogeneidade
decorrente da variabilidade na alimentação de pó.
Misturando A taxa de rotação do impulsor afeta as forças de cisalhamento e a
A homogeneidade da mistura/uniformidade do conteúdo é um dos atributos dispersão do pó. O design, o número e o ângulo dos impulsores influenciam
críticos de qualidade (CQAs) do processamento contínuo de comprimidos. a eficiência da mistura. O tamanho da malha e o ângulo do vertedor
Atributos críticos de qualidade são propriedades farmacêuticas que devem contribuem para controlar o tempo de residência do pó no misturador. A
ser controladas para garantir a segurança e/ou eficácia de um produto (ver distribuição do tempo de residência (RTD) descreve quanto tempo o
Capítulo 54). O fármaco e os excipientes são alimentados no misturador material em pó permanece dentro do misturador e é usado para caracterizar
para produzir uma mistura de pó homogênea. o desempenho do misturador e otimizar os parâmetros operacionais.
Os misturadores tubulares são os mais usados na fabricação contínua.
Um misturador tubular é um cilindro, com um eixo misturador contendo pás
rotativas do rotor, que gira ao longo de seu eixo central (Fig. 34.8). O pó é
Granulação
alimentado em uma extremidade do cilindro e se move para frente por
convecção decorrente da rotação do eixo e dos impulsores. À medida que A granulação a seco, especificamente a compactação por rolos, é uma
a mistura de pó se aproxima do final do cilindro, ela é descarregada através operação unitária semicontínua que pode ser facilmente integrada em um
de um vertedouro que é uma tela cônica de malha controlada trem de fabricação contínua. A granulação úmida de alto cisalhamento, por
outro lado, é um processo semilote, que não
Fig. 34.8 Eixo do misturador com 12 pás do impulsor. (Reproduzido com permissão de Roth, WJ, Almaya, A., Kramer, TT, Hofer, JD 2017.
Uma demonstração da robustez da mistura em um processo de fabricação contínua de compressão direta. J. Farmácia. ciência 106, 1339e1346.)
581
Elemento de transporte
uma
Elemento de amassar
Direção do fluxo
b Elemento de transporte Elemento de amassar
Fig. 34.9 Roscas duplas usadas na granulação úmida de rosca dupla (a) Exemplo de projeto de rosca dupla. (b) Granulação húmida de parafuso
duplo de celulose microcristalina/mono-hidrato de lactose no estado estacionário. (Adaptado de Dahlgren, G., Tajarobi, P., Simone, E. et al. 2019.
Granulação úmida contínua dupla rosca e estratégia de controle de secagem para fabricação de medicamentos. J. Farmácia. ciência 108, 3502e3514,
reproduzido com permissão; e Thompson, MR, 2015. Granulação de parafuso duplo: revisão do progresso atual. Desenvolvimento de drogas Ind.
Farmácia. 41, 1223e1231.)
não se presta à fabricação contínua e é necessária uma operação material ao longo do barril usando forças de cisalhamento baixas que
unitária alternativa, por exemplo, granulação úmida de rosca dupla também facilitam a coalescência das partículas e o crescimento dos
(TSWG). A granulação úmida é uma abordagem comum para fazer grânulos (Fig. 34.9b). Os parafusos de amassar misturam intensamente
comprimidos. As razões para a granulação e os equipamentos usados a massa úmida de pó que leva à compactação e densificação do material
nos processos convencionais de fabricação foram descritos em detalhes à medida que passa ao longo dos parafusos, enquanto as altas forças
no Capítulo 29. Em resumo, a granulação úmida reduz o risco de de cisalhamento quebram grandes aglomerados.
segregação dentro da mistura de pó, aumenta a densidade aparente da Os parafusos são compostos de discos e a velocidade de rotação
mistura, dando origem a comprimidos de menor tamanho , e melhora o do parafuso é tipicamente na faixa de 200 e 400 rpm. A vazão dentro do
fluxo e a compressibilidade da mistura. A produção de comprimidos por granulador de dupla rosca é um dos parâmetros mais importantes que
granulação úmida tradicionalmente envolve várias etapas e, portanto, o controlam a granulação, influenciando o tamanho das partículas e a
aumento de escala é demorado e consome material, tornando a densidade dos grânulos. Tamanho, espessura, número e ângulo de
granulação úmida um processo atraente para fabricação contínua. deslocamento dos discos são parâmetros importantes do design do
parafuso de amassar e do processo de granulação.
O atrito entre os parafusos e o pó pode causar aumento de temperatura;
consequentemente, jaquetas com controle de temperatura são
empregadas para regular a temperatura dentro do barril.
Granulação úmida de parafuso duplo
Após a etapa TSWG, ocorre a secagem (normalmente com um
A granulação úmida de parafuso duplo (TSWG) é um método de
secador de leito fluidizado), seguida de moagem e, em seguida,
granulação úmida que tem sido amplamente utilizado na fabricação
compressão usando uma prensa rotativa de comprimidos. Linhas de pó
contínua. Permite a produção de grânulos porosos que apresentam boa
para comprimido para fabricação contínua de comprimidos via TSWG
compressibilidade e dissolução. O pó misturado é alimentado no
estão disponíveis em vários fornecedores (Fig. 34.10).
granulador através de um alimentador LIW, com líquidos bombeados
usando bombas peristálticas, geralmente mais abaixo no cilindro do
granulador. A adição separada do pó e do líquido ao granulador confere
flexibilidade ao processo. Além disso, o aglutinante pode ser incorporado Tecnologia Analítica de Processo (PAT)
na mistura de pó seco ou na alimentação líquida. Os instrumentos
TSWG compreendem dois parafusos de coroação principais, parafusos
de transporte e parafusos de amassar que são colocados dentro de um A tecnologia analítica de processo (PAT) permite o monitoramento e
barril (Fig. 34.9a). Os parafusos de transporte transportam o controle em tempo real das diferentes etapas do processo de fabricação
do tablet. Os atributos de qualidade do
582
Fig. 34.10 A GEA ConsiGma, uma linha de fabricação contínua para a fabricação de comprimidos via granulação úmida de dupla rosca.
(Reproduzido de https://www.gea.com/.)
processo são monitorados e o feedback para os sistemas de e análise de conteúdo de medicamentos, pois é rápido e não
controle permite o ajuste dos parâmetros críticos do processo. A destrutivo e não requer preparo de amostra.
Food and Drug Administration (FDA) dos EUA determina que o
objetivo do PAT seja 'melhorar a compreensão e o controle do
processo de fabricação, o que é consistente com nosso atual
PAT na fabricação contínua
sistema de qualidade de medicamentos: a qualidade não pode ser Embora o PAT possa ser usado com processos em lote e contínuos,
testada em produtos; deve ser embutido ou deve ser projetado' (US a fabricação contínua precisa incorporar o PAT, pois sem ele o
Food and Drug Administration, 2014). A aplicação do PAT em processo contínuo é menos eficiente devido às restrições de tempo
testes de liberação em tempo real de produtos acabados foi descrita da análise de amostras off-line. Além disso, o PAT permite a
acima. detecção de distúrbios transitórios, ou seja, distúrbios que ocorrem
por um curto período de tempo. O PAT pode ser adotado em
diferentes etapas do processo de fabricação contínua, inclusive
Modos de análise do processo durante a alimentação, mistura, granulação e compressão. Na
O teste das diferentes etapas do processo de fabricação de etapa de alimentação, a concentração do fármaco de alimentação
comprimidos pode ser realizado off-line, at-line, on-line ou in-line. é uma ferramenta PAT não espectroscópica que é usada para
Tradicionalmente, as diferentes etapas do processo de fabricação monitorar teoricamente a concentração do fármaco, conforme
do comprimido são testadas off-line, onde as amostras são descrito anteriormente. Na etapa de mistura, o fármaco e os
coletadas e testadas em um laboratório fora da área de excipientes são passados através de alimentadores gravimétricos
processamento. Por exemplo, para a análise da uniformidade do LIW e em um misturador. A mistura de pó pode passar por um
conteúdo do comprimido, uma amostra aleatória é retirada de um espectrômetro NIR em linha, de modo que a concentração de droga
lote de comprimidos no final do processo de fabricação. Enquanto na mistura de pó possa ser monitorada continuamente usando NIR.
a amostra está sendo testada, o lote fica em quarentena e não é Se a mistura passar pelas especificações de aceitação para
liberado para o mercado. Este é um processo lento e destrutivo; no uniformidade do conteúdo do medicamento, ela é movida através
entanto, fornece a maior flexibilidade com relação ao método de de uma válvula rotativa para o próximo processo na produção de
análise. Com a análise at-line, o instrumento analítico fica próximo comprimidos. Se a mistura não atender às especificações de
à linha de processamento e a amostra retirada do processo para concentração do medicamento, ela é rejeitada e passa por uma
análise geralmente não é devolvida. A análise on-line envolve válvula desviadora para coleta de resíduos. Excelente concordância
amostragem contínua e automatizada. As amostras são removidas, foi demonstrada entre as concentrações médias de drogas em
desviadas para um analisador e depois retornadas ao fluxo do misturas e comprimidos. O NIR também pode ser usado para
processo. Isso restringe a análise a métodos não destrutivos; no monitorar a uniformidade do conteúdo da droga em comprimidos
entanto, permite testar uma grande proporção do produto. O teste antes de sua ejeção, com a sonda NIR instalada na prensa de comprimidos.
em linha ocorre diretamente no fluxo do processo onde a ferramenta Na fabricação contínua, a inconsistência na substância do
analítica é incorporada diretamente. É fundamental garantir que a medicamento ou na composição da água dos grânulos pode afetar
ferramenta não interfira no processo de fabricação. A espectroscopia a uniformidade do conteúdo dos comprimidos e sua dureza. O PAT
de infravermelho próximo (NIR) tem sido extensivamente usada pode ser implementado nas diferentes etapas do processo TSWG
como um método em linha para medir a umidade para monitorar os atributos críticos de qualidade de grânulos e
comprimidos (Fig. 34.11):
583
PAT 2 PAT 3 PAT 4

COLOR
alimentador de mistura Alimentação líquida
Bombear
Secador
grânulos
Moleiro
Liquidificador EG
Jaquetas de
PAT 1 controle de temperatura
PAT 5
Fig. 34.11 Aplicação da tecnologia analítica de processo (PAT) em diferentes locais em um processo contínuo de granulação úmida de
rosca dupla. EG, extragranular, LIW, perda de peso.
PAT 1: Alimentar no granulador de rosca dupla (monitoramento da uniformidade tura. Até o momento, apenas produtos em comprimidos produzidos por tais
do teor de droga da mistura de pó). processos receberam aprovação regulatória. No entanto, os princípios de
PAT 2: Após a granulação (monitoramento da uniformidade do conteúdo da fabricação contínua são aplicáveis, independentemente da forma de dosagem.
droga, teor de umidade dos grânulos úmidos e distribuição do tamanho A fabricação contínua acelera o desenvolvimento de medicamentos desde a
dos grânulos (GSD). NIR e imagens ópticas com uma câmera podem ser fase de descoberta e garante produtos de alta qualidade. É visto pelas
usadas para monitorar a droga e o teor de umidade, respectivamente). autoridades reguladoras de medicamentos como uma importante abordagem
para modernizar a fabricação de medicamentos, com alta garantia de qualidade;
PAT 3: Durante e após a secagem (monitorização do teor de umidade e permitindo que os fabricantes empreguem testes de liberação em tempo real e
GSD). eliminando a necessidade de testes do produto final. A fabricação contínua
PAT 4: Após a moagem (monitorização de GSD). ainda está se desenvolvendo na indústria farmacêutica, e as autoridades
PAT 5: Quadro de alimentação da prensa de comprimidos (monitoramento da reguladoras estão financiando pesquisas e desenvolvendo diretrizes para que
uniformidade do teor de medicamento e teor de umidade). as empresas tenham maior confiança em investir nessa inovação de fabricação.
Resumo
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Este capítulo se concentrou em processos de fabricação contínua e na perguntas de autoavaliação. Veja o interior da capa para detalhes de registro.
aplicação de PAT para fabricação de tablets
Referências
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úmida de rosca dupla contínua e estratégia de controle de secagem para tempo real. Agência Europeia de Medicamentos, Londres.
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584
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Tecnologia em pó. 308, 135e148.
585
Perguntas
1. Quais das seguintes afirmações sobre fabricação contínua estão E. Na fabricação contínua, a rastreabilidade do lote é
corretas? não é possível
A. A maioria dos produtos farmacêuticos utiliza fabricação contínua 4. Qual dos seguintes é/são operações unitárias semi-contínuas?
B. A fabricação contínua raramente é usada na indústria de
alimentos C. As autoridades reguladoras apóiam a fabricação A. Carregamento de material em uma vasilha B.
contínua D. Não há produtos farmacêuticos aprovados que Mistura de vasilhame C. Granulação úmida de
utilizem fabricação contínua E. A fabricação contínua compreende alto cisalhamento D. Compressão do comprimido
um trem contínuo de produtos integrados etapas 2. A E. Encapsulamento 5. Quais das seguintes
fabricação contínua oferece qual das seguintes vantagens? afirmações sobre alimentação na fabricação
Selecione tudo que se aplica. contínua estão corretas?
A. A alimentação de pó não é uma etapa crítica na fabricação

contínua B. Alimentadores volumétricos descarregam massa
constante de material por unidade de tempo C. Com alimentadores
A. Maior garantia de qualidade B. volumétricos, mudanças na densidade aparente do material
Maior agilidade da cadeia de não têm impacto na massa de material descarregado por unidade
suprimentos C. Redução do desperdício na partida, especificamente para baixode tempo D A alimentação com perda de peso (LIW) é a
produtos de volume alimentação gravimétrica E. A alimentação com perda de peso
D. Desenvolvimento inicial mínimo E. (LIW) é a mais utilizada em
Risco de transferência técnica reduzido
3. Quais das seguintes afirmações sobre a definição de lotes estão fabricação contínua 6. Qual dos
corretas? seguintes modos de análise requer a coleta de uma amostra e o teste
A. Um lote é uma quantidade específica de um medicamento ou em um laboratório fora da área de processamento?
outro material destinado a ter caráter uniforme B. Um lote
pode ser produzido de acordo com várias ordens de fabricação C. A. Análise off-line B.
Um lote refere-se à quantidade de material independentemente Análise at-line C.
do modo de fabricação (lote ou contínuo) Análise in-line D.
Análise on-line E.
D. Uma abordagem comum para definir um lote na fabricação Nenhuma das anteriores
contínua é por meio de uma quantidade predefinida de
matérias-primas a serem processadas
585.e1
Capítulo | 35 |
Cápsulas duras
Brian E. Jones
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Podem ser preenchidos com formulações com ampla

gama de propriedades, de sólidos secos a não aquosos
Introdução 586
líquidos.
Matérias-primas 587
• As misturas em pó são o principal tipo de formulação,
Gelatina e Hipromelose 587 envolvendo um processo de fabricação simples em duas etapas:
Corantes 588 misture e recheie.
Auxiliares de processo 588 • Todas as máquinas de envase, manuais e automáticas, usam

Fabricação 588 dispositivos volumétricos para medir o peso de preenchimento correto.
589 • A dosagem do pó é 'dependente', usando o

Propriedades da cápsula vazia
corpo da cápsula para medir o pó, ou
Enchimento da cápsula 590
'independente', com o pó medido usando um
Máquinas de enchimento de cápsulas 591 mecanismo de dosagem, mais frequentemente formando um
Enchimento de cápsulas com formulações em pó 591 plugue de pó.
Enchimento de cápsulas com pellets 593 • O objetivo da formulação em pó é produzir
Enchimento de cápsulas com comprimidos 593 misturas de ingredientes ativos mais excipientes com
boas propriedades de fluxo e empacotamento.
Enchimento de cápsulas com semi-sólidos e líquidos 593
• As cápsulas padrão liberam seu conteúdo no
Formulação 593
estômago. A liberação mais baixa no trato gastrointestinal é
Formulação em pó 594
obtido modificando a formulação do preenchimento ou
Formulação para propriedades de enchimento 594 revestimento da cápsula.
Formulação para liberação de ingredientes ativos 594
Otimização de formulação 597
Formulação para posição de liberação 597
Introdução
Referências 598
Bibliografia 598
A palavra "cápsula" é derivada do latim capsula,

PONTOS CHAVE significando uma pequena caixa. No uso atual do inglês, é aplicado
a muitos objetos diferentes, desde flores a naves espaciais. Em
• As cápsulas duras são uma forma de dosagem oral sólida popular
farmácia, a palavra é usada para descrever um comestível
composto por duas peças, uma tampa e corpo.
embalagem feita de gelatina ou outro material adequado que seja
• A boa adesão do paciente é alcançada usando cores para
preenchido com medicamento(s) para produzir uma dosagem unitária, principalmente para uso oral
identificação, uma forma fácil de engolir e uma concha
que mascara o sabor do conteúdo. usar. Existem dois tipos de cápsula, 'dura' e 'mole'; Melhor
os adjetivos seriam 'duas peças' no lugar de 'duro' e 'uma peça' no lugar
• A fabricação envolve a imersão de pinos de molde de metal em um
de 'macio'. A cápsula dura consiste em dois
solução de polímeros: películas se formam nas superfícies do molde,
são secos, cortados no comprimento e duas partes montadas. peças em forma de cilindros fechadas em uma extremidade; a
• Tradicionalmente, as cápsulas duras são feitas de gelatina, elas peça mais curta, chamada de 'cap', se encaixa na extremidade aberta do
agora também são feitos de hipromelose (hidroxipropil peça mais longa, chamada de 'corpo'. Cápsulas moles são discutidas
metilcelulose). no Capítulo 36.
586
Cápsulas Capítulo
duras Capítulo
| 35 |
Matérias-primas Os ossos devem primeiro ser descalcificados por lavagem em ácido

para dar um material macio e esponjoso, chamado osseína, e fosfatos
de cálcio são produzidos como subproduto. A osseína é então
Matérias-primas semelhantes têm sido utilizadas na fabricação de embebida em poços de cal por várias semanas.
ambos os tipos de cápsulas. Tradicionalmente, ambos contêm Após a hidrólise, a gelatina é extraída do material tratado com
gelatina, água, corantes e materiais opcionais, como auxiliares de água quente. Os primeiros extratos contêm a gelatina com as
processo e conservantes; além disso, as cápsulas moles contêm melhores propriedades físicas e, à medida que a temperatura
vários plastificantes, como glicerina e sorbitol. aumenta, a qualidade cai. A solução fraca de gelatina resultante é
As principais farmacopeias (Europeia, Japonesa e Americana) concentrada em uma série de evaporadores e então resfriada para
permitem o uso de gelatina ou outro material adequado. formar um gel. Este gel é extrudado para formar fios, que são então
Desde o final da década de 1990, as cápsulas duras também são secos em um sistema de leito fluidizado. O material seco é classificado
fabricadas a partir de hipromelose (hidroxipropil metilcelulose) para e depois misturado para atender às várias especificações exigidas.
produzir uma casca com baixa umidade
contente. As propriedades da gelatina que são mais importantes para os
fabricantes de cápsulas são a força Bloom e a viscosidade.
A força de Bloom é uma medida da rigidez do gel. É determinado
Gelatina e Hipromelose
preparando um gel padrão (6,66% p/v) e maturando-o a 10 C. É
A gelatina ainda é o principal componente usado nas cápsulas, mas definido como a carga em gramas necessária para empurrar um
muitos produtos novos, particularmente aqueles usados em inaladores êmbolo padrão 4 mm no gel. A gelatina usada na fabricação de
de pó seco, são feitos de hipromelose. Todos os sistemas poliméricos cápsulas duras tem uma força de Bloom maior (200 g a 250 g) do que
precisam ter as mesmas propriedades básicas para a fabricação de a usada para cápsulas moles (150 g) porque é necessário um filme
cápsulas: 1. Não são tóxicos (a gelatina é amplamente utilizada em mais rígido para o processo de fabricação.
alimentos, e a hipromelose é usada em comprimidos há muitos anos)
e são aceitáveis para uso em todo o mundo. Muitos materiais utilizados na fabricação de produtos
farmacêuticos são preparados a partir de matérias-primas de origem
2. Eles são facilmente solúveis em fluidos biológicos no corpo bovina (por exemplo, estearatos e gelatina). O surto de encefalopatia
temperatura. espongiforme bovina (BSE), que começou no Reino Unido, levou à
3. São bons materiais formadores de filme, produzindo filmes fortes introdução de regras estritas pela UE para minimizar os riscos
e flexíveis. A espessura da parede de uma cápsula de gelatina representados pelos agentes da encefalopatia espongiforme
dura é de aproximadamente 100 mm. transmissível por animais (TSE). A Farmacopeia Europeia contém um
4. Soluções de alta concentração (por exemplo, 40% p/v) são móveis capítulo geral sobre a minimização do risco de transmissão de
a 50°C. Outros polímeros biológicos, como ágar, não são móveis. agentes das EET através de medicamentos e orientações sobre
produtos de risco. Os fabricantes de materiais relevantes têm de
5. Uma solução em água sofre uma mudança reversível de um sol submeter os dados à Direcção Europeia para a Qualidade dos
para um gel a temperaturas apenas alguns graus acima da Medicamentos e Cuidados de Saúde (EDQM), que irá rever os dados
temperatura ambiente. Isso contrasta com outros filmes formados e emitir um certificado de adequação para o produto. Isso deve então
em formas de dosagem, onde solventes voláteis ou grandes ser submetido às autoridades reguladoras nacionais para
quantidades de calor são necessários para causar essa mudança medicamentos que contenham esses materiais (consulte também o
de estado (por exemplo, revestimento de filme de comprimido). Capítulo 54). O Comitê Diretor Científico da UE coletou dados de
Esses tipos de filme são formados por pulverização e possuem muitos países e atribuiu a cada um um risco geográfico de EEB
uma estrutura que pode ser descrita como formada por placas (GBR). Existem quatro categorias, variando de GBR I para um país
sobrepostas, enquanto o invólucro das cápsulas é de estrutura em que a BSE nunca foi detectada e tem um programa de vigilância
homogênea, o que lhes confere resistência. em vigor (por exemplo, Nova Zelândia) a GBR IV para um país em
A gelatina é uma substância de origem natural que não ocorre que a doença é prevalente (por exemplo, como foi o caso em o Reino
como tal na natureza. É preparado pela hidrólise do colágeno, que é Unido). Atualmente, a gelatina para uso farmacêutico na UE é
a principal proteína constituinte dos tecidos conectivos (Jones, 2004). proveniente de ossos bovinos obtidos da GBR I
Peles e ossos de animais são as matérias-primas utilizadas para sua
fabricação. Existem dois tipos principais de gelatina: o tipo A, produzido
por hidrólise ácida, e o tipo B, produzido por hidrólise básica. O países.
processo ácido leva aproximadamente 7e10 dias e é usado A hipromelose é fabricada a partir de linters de algodão ou
principalmente para peles suínas, pois requerem menos pré-tratamento madeira por tratamento com soluções de hidróxido de sódio e outros
do que os ossos. O processo básico leva cerca de 10 vezes mais produtos químicos para produzir éteres metil hidroxipropílicos.
tempo e é usado principalmente para ossos bovinos. Estes são tratados com ácido clorídrico para produzir diferentes graus
de viscosidade.
587
Corantes número limitado de empresas especializadas que fabricam invólucros

de cápsulas vazias para abastecimento das indústrias farmacêutica e
Os corantes que podem ser usados são de dois tipos: corantes de alimentos saudáveis, que depois os enchem com seus próprios
solúveis em água ou pigmentos insolúveis. Para fazer uma gama de
produtos.
cores, corantes e pigmentos são misturados como soluções ou
A primeira etapa do processo é a preparação das matérias-primas.
suspensões. Os corantes utilizados são em sua maioria de origem
Uma solução concentrada de gelatina, 35% a 40%, é preparada usando
sintética e podem ser subdivididos em corantes azo (aqueles que
água quente desmineralizada, 60 C a 70 C, em vasos de pressão
possuem uma ligação eN¼Ne) e corantes não azo, que vêm de uma
encamisados. Isso é agitado até que a gelatina se dissolva e, em
variedade de classes químicas. A maioria dos corantes usados
seguida, um vácuo é aplicado para remover quaisquer bolhas de ar
atualmente são corantes não azo, e os três mais utilizados são eryth
aprisionadas. Alíquotas dessa solução são distribuídas em recipientes
rosine (E127), índigo carmim (E132) e amarelo de quinolina (E104).
adequados e as quantidades necessárias de soluções de corantes e
São usados dois tipos de pigmento: óxidos de ferro preto, vermelho e
suspensões de pigmentos são adicionadas. A viscosidade é medida e
amarelo (E172) e dióxido de titânio (E171), que é branco e é usado
ajustada a um valor alvo pela adição de água quente. Este último
para tornar a cápsula opaca. Os corantes que podem ser usados para
parâmetro é usado para controlar a espessura dos invólucros das
colorir medicamentos são regidos por legislação, que varia de país
cápsulas durante a produção: quanto maior a viscosidade, mais
para país, apesar de ser baseada em testes toxicológicos (Jones,
espessa é a parede do invólucro produzida. As misturas preparadas
1993). Nos últimos 20 anos houve uma mudança de corantes solúveis
são então transferidas para um funil de retenção aquecido na máquina
para pigmentos, principalmente os óxidos de ferro, porque não são
de fabricação.
absorvidos na ingestão.
As soluções de hipromelose podem ser convertidas em um sistema
gelificante pela adição de um agente gelificante, como carra geenan, e
um agente co-gelificante, como cloreto de potássio, e usado para
Auxiliares de processo fabricar cápsulas em máquinas padrão não modificadas usando as
mesmas condições da gelatina .
O Formulário Nacional da Farmacopeia dos Estados Unidos descreve
As cápsulas de hipromelose também podem ser feitas pelo processo
o uso de gelatina contendo não mais de 0,15% p/p de lauril sulfato de
de imersão em molde a quente, que se baseia na propriedade de que
sódio para uso na fabricação de cápsulas de gelatina dura. Isso
a viscosidade das soluções aumenta com a temperatura. Neste caso,
funciona como um agente umectante, para garantir que os moldes de
pinos de molde a quente (w70 C) são mergulhados em soluções de
metal lubrificados sejam cobertos uniformemente quando mergulhados
hipromelose a 22 C; estas soluções não possuem agentes gelificantes
na solução de gelatina. adicionados.
Antigamente, conservantes antimicrobianos eram adicionados às
As máquinas de fabricação têm aproximadamente 10 m de
cápsulas duras como um auxiliar no processo, a fim de evitar a
comprimento, 2 m de largura e 3 m de altura. Eles consistem em duas
contaminação microbiológica durante a fabricação. Os fabricantes que
partes, que são imagens espelhadas uma da outra: em uma metade é
operam suas fábricas de acordo com as diretrizes de boas práticas de
feita a tampa da cápsula e na outra é feito o corpo da cápsula. As
fabricação (GMP) não as utilizam mais. Nas cápsulas acabadas, os máquinas também são divididas em dois níveis, um superior e um
níveis de umidade, 13% a 16% p/v, são tais que a atividade de água
inferior. Os moldes, comumente chamados de 'pinos', são feitos de aço
não suporta o crescimento bacteriano porque a umidade está
inoxidável e são montados em conjuntos em tiras metálicas, chamadas
fortemente ligada às moléculas de gelatina. A hipromelose, por causa
'barras'. Existem aproximadamente 50.000 pinos de molde por máquina.
de suas matérias-primas e processamento, possui baixos níveis
As máquinas são alojadas em grandes salas, onde a umidade e a
microbianos, e as cápsulas fabricadas com ela têm especificação de
temperatura são controladas de perto.
umidade inferior à da gelatina.
A sequência de eventos no processo de fabricação é mostrada na

Fig. 35.1. Na parte frontal da máquina há uma tremonha, chamada de
'panela' ou 'panela'. Este retém uma quantidade fixa de gelatina a uma
Fabricação temperatura constante, entre 45 C e 55 C. O nível de solução é mantido
automaticamente por uma alimentação do funil de retenção. As
cápsulas são formadas pela imersão de conjuntos de moldes, que
O processo em uso hoje é o mesmo descrito na patente original de estão à temperatura ambiente, 22 C, nesta solução. Um filme é formado
1846. Moldes de metal à temperatura ambiente são mergulhados em por gelificação na superfície de cada molde. Os moldes são retirados
uma solução de gelatina quente, que gelifica para formar um filme. lentamente da solução e depois girados durante sua transferência para
Este é seco, cortado no comprimento e removido dos moldes, e as o nível superior da máquina, a fim de formar um filme de espessura
duas partes são unidas. A diferença hoje é que a operação agora é uniforme. Grupos de 'barras de pinos' são então passados por uma
totalmente automatizada e é realizada como um processo contínuo em série de fornos de secagem, nos quais grandes volumes de ar com
grandes máquinas alojadas em prédios com ar-condicionado. há um umidade controlada são soprados sobre eles.
588
Cápsulas Capítulo | 35 |
Fig. 35.1 A sequência de fabricação do invólucro da cápsula de gelatina dura de duas peças.
Quando chegam à parte traseira da máquina, as barras são normas de inspeção. Se necessário, as cápsulas podem ser
transferidas de volta para o nível inferior e passam por outros fornos impressas nesta fase. Isso é feito por um processo de impressão
de secagem até chegarem à frente da máquina. Aqui, os filmes em rolo de rotogravura offset usando tintas comestíveis à base de
secos são removidos dos moldes e cortados para goma-laca. As informações impressas são normalmente o nome ou
o comprimento correto, as duas partes são unidas e a cápsula potência do produto, o nome ou logotipo de uma empresa ou um
completa é entregue da máquina. Os pinos do molde são então código de identificação. As cápsulas são finalmente embaladas para
limpos e lubrificados para o início do próximo ciclo. O lubrificante expedição em forros à prova de humidade, de preferência sacos de
utilizado é um auxiliar de desmoldagem para permitir que as cápsulas folha de alumínio selados a quente, em caixas de cartão. Nestes
secas sejam removidas dos pinos do molde sem danos. É uma parte recipientes podem ser armazenados por longos períodos sem
essencial do processo e as cápsulas não podem ser feitas sem ela. deterioração da qualidade, desde que não sejam submetidos a
As soluções de hipromelose se comportam de maneira semelhante aquecimento localizado ou mudanças bruscas de temperatura que
à gelatina, exceto que a velocidade de gelificação é mais lenta e, afetem seu teor de umidade e dimensões.
portanto, a produção da máquina é reduzida.
Propriedades das cápsulas vazias As

As máquinas são normalmente operadas 24 horas por dia, 7
dias por semana, parando apenas para manutenção. A produção cápsulas de gelatina vazias contêm uma quantidade significativa de
por máquina é superior a 1 milhão de cápsulas por dia, dependendo água que atua como plastificante do filme e é essencial para sua
do tamanho: quanto menor a cápsula, maior a produção. função. Durante as operações de enchimento e embalagem
industrial, eles são submetidos a manuseio mecânico e, como as
As cápsulas montadas não estão totalmente fechadas nesta paredes de gelatina podem se flexionar, essas forças podem ser
fase e estão em uma posição 'pré-bloqueada', mantidas juntas por absorvidas sem nenhum efeito adverso. A especificação de teor de
entalhes na parte interna das paredes da tampa, o que evita que umidade padrão para cápsulas de gelatina dura está entre 13% e
elas se desfaçam antes de chegarem à máquina de envase. 16% p/p. Este valor pode variar de acordo com as condições
As cápsulas passam agora por uma série de processos de ambientais a que as cápsulas estão expostas: em baixas umidades
classificação e verificação, que podem ser mecânicos ou eletrônicos, elas perdem umidade e tornam-se quebradiças, e em altas umidades
para remover o máximo possível de itens defeituosos. ganham umidade e amolecem. O teor de umidade pode ser mantido
Os níveis de qualidade são verificados ao longo do processo usando dentro da especificação correta armazenando-os em
planos de amostragem estatística padrão baseados em
589
recipientes selados a uma temperatura uniforme. O teor de umidade padrão enchimento, formam um encaixe de interferência suficientemente forte para
para cápsulas de hipromelose é de 3% a 6% e, quando perdem umidade, mantê-los juntos durante o manuseio mecânico. O fabricante das conchas
não se tornam quebradiços. vazias pode ser identificado a partir das indentações, que são específicas de
As cápsulas de gelatina são facilmente solúveis em água a 37°C. cada uma.
Sua taxa de dissolução diminui quando a temperatura cai abaixo disso.
Abaixo de aproximadamente 26°C são insolúveis e simplesmente absorvem
Enchimento da cápsula
água, incham e distorcem. Este é um fator importante a ser considerado
durante os testes de desintegração e dissolução. Por causa disso, a maioria As cápsulas duras podem ser preenchidas com uma grande variedade de
das farmacopeias estabeleceu um limite de 37 2 C para os meios em que materiais de diferentes propriedades físico-químicas. As limitações dos tipos
esses testes são realizados. Cápsulas feitas de hipromelose têm um perfil de de materiais que podem ser usados para encher cápsulas duras são
solubilidade diferente, sendo solúveis em temperaturas tão baixas quanto 10 mostradas na Tabela 35.2. A gelatina e a hipromelose são materiais
C (Chiwele et al., 2000). relativamente inertes. As substâncias a serem evitadas são aquelas que se
sabe reagir com a gelatina, por exemplo, formaldeído, que provoca uma
reação de reticulação que torna a cápsula insolúvel, ou aquelas que
interferem na integridade das cascas, por exemplo, substâncias contendo
Enchimento da cápsula
água livre, que podem ser absorvidos pela gelatina ou pela hipromelose,
Tamanhos de cápsulas fazendo com que amoleçam e deformem. Há também uma limitação no
tamanho da cápsula que pode ser facilmente deglutida; o maior tamanho
As cápsulas duras são feitas em uma variedade de tamanhos; as cápsulas
usado é o tamanho 0. Assim, grandes doses de formulações de baixa
industriais padrão em uso atualmente para remédios humanos variam em
densidade não podem ser usadas em cápsulas duras.
tamanho de 0 a 4 (Tabela 35.1). Para estimar o peso de preenchimento de
um pó, a maneira mais simples é multiplicar o volume do corpo por sua
Os materiais que foram usados para encher as cápsulas duras são
densidade aparente aparente. O peso do enchimento para líquidos é
apresentados na Tabela 35.3. A razão pela qual essa variedade de materiais
calculado multiplicando a gravidade específica do líquido pelo volume do
pode ser manuseada é a natureza do processo de enchimento da cápsula.
corpo da cápsula multiplicado por 0,9.
Cápsulas vazias são fornecidas a granel
Isso é para evitar o enchimento excessivo e derramamento de líquido durante
o movimento da máquina.
Para acomodar requisitos especiais, alguns tamanhos intermediários
são produzidos, denominados tamanhos alongados, que normalmente têm Tabela 35.2 Limitações nas propriedades dos materiais para
um volume de enchimento extra de 10% em comparação com os tamanhos enchimento de cápsulas
padrão; por exemplo, para doses de 500 mg de antibióticos, cápsulas
alongadas de tamanho 0 são comumente usadas. A forma da cápsula Não deve reagir com gelatina ou componente alternativo da casca
permaneceu praticamente inalterada desde sua invenção, há mais de 160 Não deve conter um alto nível de umidade 'livre'
O volume da dose unitária não deve exceder os tamanhos das
anos, exceto pelo desenvolvimento da cápsula autotravante durante a década
cápsulas disponíveis
de 1960, quando foram introduzidas as máquinas automáticas de enchimento
e embalagem.
As cápsulas cheias foram submetidas a vibração durante este processo,
fazendo com que algumas se desfizessem e derramassem seu conteúdo.
Para superar isso, os invólucros das cápsulas modernas possuem uma série Tabela 35.3 Tipos de material para enchimento de cápsulas
de gelatina dura
de reentrâncias na parte interna da tampa e na superfície externa do corpo,
que, quando a cápsula é fechada após Sólidos secos
Pós
Pelotas
Tabela 35.1 Tamanho da cápsula e volumes corporais grânulos
Comprimidos
Tamanho da cápsula Volume corporal (mL)
Semissólidos
0 0,69
Misturas de termoamaciação
1 0,50
misturas tixotrópicas
2 0,37 Doces
3 0,28 Líquidos
4 0,20 Líquidos não aquosos
590
recipientes. Primeiro, é necessário que a máquina de envase os oriente semiautomático a totalmente automático e variando na produção de
de forma que todos apontem na mesma direção, ou seja, primeiro o 3.000 a 150.000 cápsulas por hora. As máquinas automáticas podem
corpo. Para fazer isso, eles são carregados em uma tremonha e de lá ser contínuas em movimento, como uma prensa rotativa de comprimidos,
caem aleatoriamente através de tubos para uma seção de retificação. ou intermitentes em movimento, onde a máquina para para executar
Aqui as cápsulas são mantidas em ranhuras apertadas. Dedos de metal uma função e, em seguida, arredonda para a próxima posição para
os atingem no meio e, como os corpos têm o diâmetro menor, eles repetir a operação em um outro conjunto de cápsulas.
giram para longe da direção do impacto. Em seguida, as cápsulas são Os sistemas de dosagem podem ser divididos em dois grupos:
sugadas em pares de buchas que prendem as tampas no par superior, • Sistemas de dosagem dependentes que utilizam o corpo da cápsula
devido ao seu maior diâmetro, separando-as dos corpos. Os corpos diretamente para medir o pó. A uniformidade do peso de
são então passados sob o mecanismo de dosagem e preenchidos com enchimento só pode ser alcançada se a cápsula estiver
material. Assim, se uma substância pode ser medida e dosada, as completamente cheia.
cápsulas podem ser preenchidas com ela. As tampas são então • Sistemas de dosagem e independentes em que o pó é medido
reposicionadas sobre os corpos e os dedos de metal empurram os independentemente do corpo em um dispositivo de medição
corpos para dentro deles para unir novamente as duas partes no especial. A uniformidade do peso não depende do preenchimento
comprimento correto, de modo que os recursos de travamento da completo do corpo. Com este sistema, as cápsulas podem ser
cápsula sejam engatados. parcialmente preenchidas.
Máquinas de enchimento de cápsulas Sistemas de dosagem dependentes O
O mesmo conjunto de operações básicas é executado se as cápsulas sem-fim. Cápsulas vazias são alimentadas em um par de porta-
estiverem sendo enchidas na bancada para distribuição extemporânea anel (Fig. 35.2), as tampas sendo retidas em uma metade e os corpos
(composição) ou em máquinas automáticas de alta velocidade para sendo retidos na outra metade. O suporte do corpo é colocado em uma
produtos industriais. A principal diferença entre os vários métodos plataforma giratória de velocidade variável; a tremonha de pó é puxada
disponíveis é a forma como a dose de material é medida no corpo da por cima dessa placa, que gira por baixo dela. No funil, um sem-fim
cápsula. giratório força o pó para dentro dos corpos das cápsulas. O peso do pó
com o qual o corpo é enchido depende principalmente do tempo que o
corpo fica embaixo da tremonha durante a rotação do porta-pratos.
Enchimento de cápsulas com formulações em pó
Enchimento em escala de bancada

Essas máquinas são semiautomáticas, exigindo que um operador
transfira os porta-cápsulas de uma posição para outra. Eles foram
Existe a exigência de envase de pequenas quantidades de cápsulas, desenvolvidos pela primeira vez para uso em larga escala durante a
de 50 a 10.000, em farmácias hospitalares ou na indústria para receitas primeira metade do século 20 e ainda são amplamente utilizados em
especiais ou ensaios. Existem vários equipamentos simples disponíveis, muitos países. As peças de contato dessas máquinas eram
por exemplo, a máquina de envase Feton, que consiste em conjuntos originalmente feitas de ferro fundido, mas agora são feitas de aço
de placas plásticas com furos pré-perfurados para receber 30 ou 100 inoxidável para atender aos requisitos de GMP. Seus
cápsulas de um tamanho específico. As cápsulas vazias são introduzidas
nos orifícios, manualmente ou com um simples dispositivo de
carregamento. Os corpos são travados em sua placa por meio de um
parafuso e as tampas em sua placa são removidas. Os corpos são
liberados e caem abaixo da superfície da placa. O pó é colocado sobre
esta superfície e é espalhado com uma espátula para que preencha os
corpos. A uniformidade do peso de enchimento depende muito das
boas propriedades de fluxo do pó. A placa da tampa é então
reposicionada sobre a placa do corpo e as cápsulas são rejuntadas
usando pressão manual. Versões de aço inoxidável desses dispositivos
estão agora disponíveis (por exemplo, Profill, Torpac, EUA) que podem
ser limpas e esterilizadas em autoclave para atender aos requisitos
GMP.
Enchimento em escala industrial Fig. 35.2 Uma máquina de enchimento sem-fim usando o sistema de
anel. Nº do modelo 8. (Modificado de Jones, BE, 2007. Cápsulas duras.
As máquinas para o enchimento de cápsulas duras em escala industrial In: Swar brick, J., Boylan, JC (Eds.), Encyclopedia of Pharmaceutical
vêm em uma grande variedade de formas e tamanhos, variando de Tech nology, vol. 1, 3rd ed. Marcel Dekker, New York, with permissão.)
591
a produção varia entre 15.000 e 25.000 por hora, dependendo da do tubo, ou seja, aumentando ou diminuindo o volume, e alterando
habilidade do operador, e são amplamente utilizadas pelas indústrias a profundidade do leito de pó.
de ervas e nutracêuticas. Este sistema é o mais utilizado e o mais descrito na literatura.
Alguns exemplos de máquinas que utilizam este sistema são: •
Máquinas de movimento intermitente e Zanasi, Pedini, Macophar,
Sistemas de dosagem independentes
Bonapace, ACG-PAM. Suas saídas variam de 3.000 a 60.000 por
A maioria das máquinas industriais na Europa e nos EUA são hora.
totalmente automáticas e usam mecanismos de dosagem que
formam um 'tampão' de pó. Este é um compacto macio formado • Máquinas de movimento contínuo e MG2, Imatic, ACG. Seus
com forças de compressão baixas, entre 10 N e 100 N, que são as saídas variam de 30.000 a 150.000 por hora.
significativamente menores do que as usadas na compactação (10 Disco de dosagem e dedo compactador. O disco de dosagem
kN a 100 kN). A razão pela qual o tampão é macio é porque não é a forma o fundo de uma tremonha de pó giratória (Fig. 35.4).
forma farmacêutica final, ao contrário do comprimido, pois o material Este disco possui vários conjuntos de furos perfurados com precisão
estará contido dentro de um invólucro da cápsula e pode ser nos quais os tampões de pó são formados por vários conjuntos de
manuseado fisicamente sem problemas. Existem dois tipos de dedos compactadores e hastes de aço inoxidável que são abaixados
máquina formadora de tampões: o sistema 'dosador' e o sistema neles através do leito de pó. Em cada posição, os dedos comprimem
'disco dosador e dedo compactador'. o material nos orifícios, formando um tampão antes de passar para
Dosador. Este consiste em um tubo de dosagem dentro do qual a próxima posição. À medida que o disco gira, o material flui para
há um pistão móvel com mola, formando assim uma câmara de os orifícios. Na última posição, os dedos empurram os plugues
volume variável no fundo do tubo (Fig. 35.3). Esta é abaixada pela através do disco para os corpos das cápsulas. O peso de enchimento
extremidade aberta primeiro em um leito de pó, que entra no tubo de pó pode ser variado pela quantidade de inserção dos dedos no
para encher a câmara e forma um tampão. Isso pode ser consolidado disco, pela espessura do disco de dosagem sendo alterada e pelo
ainda mais aplicando uma força de compressão com o pistão. O ajuste da quantidade de pó na tremonha.
conjunto é então elevado do leito de pó e posicionado sobre o corpo
da cápsula. O pistão é abaixado, ejetando o plugue de pó no corpo As máquinas que usam este sistema são todas intermitentes em
da cápsula. O peso do pó adicionado pode ser ajustado alterando a movimento. Alguns exemplos são fabricados por Robert Bosch,
posição do pistão no interior Harro Höfliger, maquinário ACG-PAM e Qualicaps.
Fig. 35.3 Um tubo de dosagem ou máquina do tipo dosador Fig. 35.4 Um disco de dosagem e uma máquina de dedo
(Zanasi RM63). (De Jones, BE, 2007. Cápsulas duras. In: Swarbrick, compactador (Höfliger & Karg). (De Jones, BE, 2007. Cápsulas
J., Boylan, JC (Eds.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, duras. In: Swarbrick, J., Boylan, JC (Eds.), Encyclopedia of
vol. 1, 3ª ed. Marcel Dekker, Nova York, com permissão.) Pharmaceutical Technology, vol. 1, 3ª ed. Marcel Dekker, Nova York, com permissão.)
592
Máquinas de enchimento de cápsulas instrumentadas cápsulas com minicomprimidos revestidos, que têm uma área de
e simuladores superfície significativamente menor do que a quantidade equivalente de
pellets, reduzindo assim a quantidade de revestimento necessária e
Ao contrário das máquinas de comprimidos, poucos trabalhadores têm
melhorando sua uniformidade.
acesso a máquinas instrumentadas de enchimento de cápsulas. Isto é
por uma variedade de razões. As cápsulas são usadas apenas nas
indústrias farmacêutica e de alimentos saudáveis, ao contrário dos Enchimento de cápsulas com semi-sólidos e
comprimidos, que são amplamente utilizados por muitas outras indústrias líquidos
e, portanto, há mais incentivo para fazer pesquisas fundamentais. A
Os líquidos podem ser facilmente dosados em cápsulas usando bombas
prensa de comprimidos é simples de especificar: há dois punções e uma
volumétricas (Rowley, 2004). O problema após o enchimento é parar o
matriz que contém um volume específico de material. Em uma máquina
vazamento da cápsula fechada. Isso pode ser obtido de duas maneiras,
de enchimento de cápsulas, há uma variedade de peças móveis
seja por formulação ou por vedação da cápsula. As misturas semi-sólidas
envolvidas na dosagem, que ocorre em um leito não confinado de pó.
são formulações que são sólidas à temperatura ambiente e podem ser
Além disso, as forças envolvidas são pequenas. Por esses motivos,
liquefeitas para enchimento por aquecimento (misturas termoamaciadoras)
poucos artigos foram publicados sobre o tema. As máquinas dosadoras
ou agitação (misturas tixotrópicas). Após o enchimento, eles esfriam e
foram as mais estudadas. Os extensômetros foram fixados ao pistão e
solidificam ou revertem ao seu estado de repouso na cápsula para formar
permitiram medir as forças de compressão (10 N a 250 N) e as forças de
um tampão sólido. As cápsulas são preenchidas tanto com os tipos de
ejeção (1 N a 20 N) em produtos lubrificados. Transdutores de distância
formulações quanto com os líquidos com uso de bombas volumétricas.
têm sido usados para medir os movimentos relativos do pistão e do
Essas formulações são semelhantes às utilizadas para envasar cápsulas
dosador. Simuladores também foram construídos para superar o problema
de gelatina mole, mas diferem em um aspecto importante: podem ter
das peças da máquina em movimento, mas até o momento eles tiveram
pontos de fusão superiores a 35°C, que é o máximo para cápsulas moles,
aplicação limitada (Armstrong, 2004).
pois essa é a temperatura utilizada pelos rolos de selagem durante sua
fabricação .
Líquidos não aquosos, que são móveis à temperatura ambiente, exigem
Enchimento de cápsulas com grânulos As preparações que as cápsulas sejam seladas após o enchimento. O método
industrialmente aceito para fazer cápsulas invioláveis (EUA) é selar a
formuladas para dar padrões de liberação modificada são frequentemente
tampa e o corpo, aplicando uma solução de gelatina ao redor do centro
produzidas como grânulos ou grânulos revestidos. Eles são preenchidos
da cápsula após o enchimento. Depois de seco, forma uma vedação
em escala industrial por máquinas adaptadas ao uso de pó. Todos
hermética que evita a fuga de líquidos, contém odores no interior da
possuem um sistema de dosagem baseado em uma câmara com volume
concha e reduz significativamente a penetração de oxigénio no conteúdo,
que pode ser facilmente alterado. Os pellets não são comprimidos no
protegendo-o da oxidação. Um exemplo é a máquina Qualicaps Hicapseal,
processo e podem ter que ser mantidos dentro dos dispositivos de
com produção variando de 40.000 a 100.000 por hora. As cápsulas
medição por meios mecânicos (por exemplo, aplicando sucção no tubo
cheias de líquido também podem ser seladas por um método de fusão
de dosagem). Ao calcular o peso das partículas que podem ser
líquida, que injeta uma solução etanólica no espaço entre a tampa e o
preenchidas em uma cápsula, é necessário levar em consideração seu
corpo e, em seguida, o calor é usado para fundir as paredes. Um exemplo
tamanho. Ao contrário dos pós, que têm um tamanho muito menor, eles
é a máquina de enchimento e selagem de cápsulas Lonza CFS 1200.
não podem preencher tanto o espaço disponível dentro da cápsula devido
a restrições de embalagem. O grau deste efeito será maior quanto menor
for o tamanho da cápsula e quanto maior for o diâmetro da partícula.
Formulação
Enchimento de cápsulas com comprimidos
Os comprimidos são colocados em funis e deixados cair em tubos, na
parte inferior dos quais há um dispositivo de portão que permitirá a Todas as formulações usadas para envasar cápsulas devem atender aos
passagem de um número definido de comprimidos. Estes caem por mesmos requisitos básicos: 1. Devem ser capazes de ser envasadas
gravidade nos corpos das cápsulas à medida que passam por baixo da uniformemente para dar um produto estável.
tremonha. A maioria das máquinas possui uma sonda mecânica que é
inserida na cápsula para verificar se o número correto de comprimidos 2. Devem liberar seu conteúdo ativo de forma que esteja disponível para
foi transferido. Os comprimidos para enchimento de cápsulas são absorção pelo paciente.
normalmente revestidos com película para evitar a geração de poeira e 3. Devem cumprir os requisitos das autoridades reguladoras e
são dimensionados para que possam cair livremente no corpo da cápsula, farmacopéicas, por exemplo, testes de dissolução.
mas sem virar para os lados. Uma inovação recente é o preenchimento de
593
ingredientes ativos podem fluir bem misturando-os com diluentes de fluxo

Tabela 35.4 Tipos de excipientes usados em cápsulas cheias de pó livre (por exemplo, lactose). O diluente também é escolhido por suas
propriedades de formação de tampões: os diluentes mais utilizados são
lactose, amido 1500 e celulose microcristalina. Quando o espaço é limitado,
Diluentes, que conferem propriedades de formação de plugue são adicionados deslizantes, que são materiais que reduzem o atrito
Lubrificantes, que reduzem a adesão do pó ao metal interparticulado, como dióxido de silício coloidal, ou lubrificantes, que são
Deslizantes, que melhoram o fluxo de pó materiais que reduzem a adesão pó-metal (por exemplo, estearato de
Agentes umectantes, que melhoram a penetração da água magnésio), permitindo que os dispositivos de dosagem para funcionar com
Desintegrantes, que produzem ruptura da massa de pó
eficiência. Os deslizantes exercem seu efeito revestindo as superfícies dos
Estabilizadores, que melhoram a estabilidade do produto
outros ingredientes e, portanto, a mistura deles no pó a granel tem um efeito
significativo em seu funcionamento.
Para formular uma formulação de forma racional, é preciso levar em

conta a mecânica das máquinas de envase e como cada tipo de produto é
manuseado. Formulação para liberação de ingredientes
ativos
Formulação em pó
O primeiro estágio na liberação das cápsulas é a desintegração do invólucro
A maioria dos produtos usados para encher cápsulas é formulada em pó. da cápsula. Quando as cápsulas de gelatina são colocadas em um líquido
Estes são tipicamente misturas do ingrediente farmacêutico ativo juntamente adequado à temperatura corporal (37°C), elas começam a se dissolver e em
com uma combinação de diferentes tipos de excipientes (Jones, 1995; 1 minuto a casca se rompe, geralmente nas extremidades. Com um produto
Tabela 35.4). As selecionadas dependem de vários fatores: • as propriedades devidamente formulado, o conteúdo começará a esvaziar antes que toda a
do fármaco ativo: sua dose, solubilidade, tamanho e forma das partículas; • gelatina se dissolva.
a máquina de envase a ser utilizada; e • o tamanho da cápsula a ser utilizada. Os testes oficiais de desintegração e dissolução foram originalmente
projetados para comprimidos. As cápsulas têm propriedades físicas muito
diferentes e, após o esvaziamento do conteúdo, os pedaços de gelatina
restantes aderem fortemente às superfícies metálicas e podem confundir o
Este último fator define o espaço livre dentro da cápsula que está ponto final do teste.
disponível para o formulador (Jones, 1998). Os compostos ativos que podem As cápsulas de hipromelose levam mais tempo para a primeira divisão, mas
ser formulados mais facilmente são os potentes em baixas doses, que na após isso tendem a se dispersar mais rapidamente do que as cápsulas de
formulação final ocupam apenas uma pequena porcentagem do volume gelatina (Missaghi & Fasshi, 2006).
total (<20%) e assim as propriedades da mistura serão regidas pelos A literatura mostra que a etapa controladora da velocidade de
excipientes escolhidos. Os compostos com alta dose unitária (por exemplo, desintegração da cápsula e liberação do produto é a formulação do
500 mg de um antibiótico) deixam pouco espaço livre dentro da cápsula, e conteúdo, que idealmente deve ser hidrofílico e dispersível (Jones, 1987).
os excipientes escolhidos devem exercer seu efeito em baixas concentrações Os fatores que podem ser modificados para tornar os ingredientes ativos
(< 5%), e as propriedades da mistura serão regidas por os do ingrediente prontamente disponíveis dependem de suas propriedades e de quaisquer
ativo. excipientes usados. Os ingredientes ativos possuem um conjunto fixo de
propriedades físico-químicas que, exceto pelo tamanho das partículas, estão
fora do controle do formulador.
Formulação para propriedades de enchimento Foi demonstrado que o tamanho da partícula influencia a taxa de
Existem três fatores principais na formulação de pó: • bom fluxo absorção de vários compostos formulados em cápsulas. Para o sulfisoxazol
(usando um diluente e deslizante de fluxo livre); • sem adesão (usando (Fig. 35.5), cápsulas de três tamanhos diferentes foram colocadas em
um lubrificante); e • coesão (diluente formador de plug). cápsulas e administradas a cães; as menores partículas deram o nível de
sangue de pico mais alto. Isso pode ser explicado simplesmente pelo fato
O fator que mais contribui para o enchimento uniforme das cápsulas é o de que a taxa de dissolução é diretamente proporcional à área de superfície
bom fluxo de pó, pois todas as máquinas operam medindo volumes de pós, das partículas: quanto menor a partícula, maior a área de superfície relativa
e assim o objetivo do formulador é fazer com que os pós se comportem (consulte o Capítulo 2). No entanto, isso não é uma panacéia para problemas
como líquidos. O leito de pó, a partir do qual a dose é medida, precisa ser de formulação porque pequenas partículas tendem a se agregar e o efeito
homogêneo e embalado de forma reprodutível para atingir pesos de é perdido. Foi demonstrado que o fator importante com o tamanho da
enchimento uniformes. A embalagem é auxiliada por dispositivos mecânicos partícula é a 'área de superfície efetiva', que é a área do ingrediente ativo
ou ventosas nas máquinas de envase. Dose baixa
594
Fenitoína Fenitoína Fenitoína

(lactose) (CaSO4) (lactose)
30
25
20
Fenitoína
sangue
mL–
(ÿg
1)
no
15
10
0
0 8 16 24 32 0 8
Tempo (dias)
Fig. 35.6 Efeito do diluente na biodisponibilidade da fenitoína.

(Modificado de Tyrer, JM, Eadie, MJ, Sutherland, JM, et al., 1970. Surto de
intoxicação anticonvulsivante em uma cidade australiana. Br. Med. J. 4,
271e273.)
Desde essa ocorrência, foi demonstrado que o fenômeno ocorre

com outras drogas. O diluente utilizado deve ser escolhido em função
Fig. 35.5 Efeito do tamanho da partícula na biodisponibilidade do sulfisoxazol.
da solubilidade do princípio ativo. Se um diluente solúvel, como a
(Modificado de Fincher, JH, Adams, HM, Beal, HM, 1965.
lactose, for adicionado a um composto pouco ou insolúvel, ele tornará
Efeito do tamanho da partícula na absorção gastrointestinal de sulfisox azol
em cães. J. Farmácia. ciência 54, 704e708.)
a massa do pó mais hidrofílica, permitindo que ela se quebre mais
facilmente na desintegração do invólucro da cápsula. O inverso
também é verdadeiro: drogas que são prontamente solúveis são
disponível para o fluido de dissolução. Isso está relacionado ao melhor misturadas com diluentes insolúveis, como amido ou celulose
empacotamento de partículas e é uma medida de quão bem o fluido microcristalina, porque ajudam a quebrar a massa do pó sem interferir
pode penetrar na massa. em sua solubilidade no meio.
Os diluentes são os excipientes que geralmente estão presentes
em maior concentração em uma formulação. Eles foram classicamente
definidos como materiais inertes adicionados a uma mistura para Alguns excipientes, como lubrificantes e deslizantes, são
aumentar seu volume para uma quantidade mais gerenciável. Embora adicionados às formulações para melhorar suas propriedades de
sejam relativamente inertes quimicamente, eles desempenham um preenchimento e, às vezes, podem afetar a liberação. O importante
papel na liberação. O caso que primeiro demonstrou isso ocorreu em a evitar nas formulações são os materiais que tendem a tornar a
Austrália no final da década de 1960. Foi reformulada uma cápsula massa mais hidrofóbica. O lubrificante mais comumente usado tanto
que continha fenitoína (difenilhidantoína), que é usada para o para encapsulamento quanto para tabulação é o estearato de
tratamento da epilepsia e é tomada a longo prazo. O diluente utilizado magnésio. Simmons et ai. (1972) estudaram a taxa de dissolução de
foi alterado de sulfato de cálcio para lactose. formulações de cápsulas de clordiazepóxido com três níveis de
Nos meses seguintes a essa mudança, houve um aumento nos estearato de magnésio: 0%, 1% e 5% (Fig. 35.7). Eles descobriram
relatos de efeitos colaterais semelhantes à superdosagem do produto. que a taxa de dissolução foi bastante reduzida no nível mais alto de
Foi demonstrado que a mudança teve um efeito significativo na estearato de magnésio, o que eles explicaram devido à má umectação
biodisponibilidade do ingrediente ativo (Fig. 35.6). A mudança para da massa de pó. No entanto, aditivos hidrofóbicos nem sempre são
lactose deu níveis sanguíneos muito mais altos da droga, o que deletérios, pois reduzem a coesividade da massa de pó. Isso foi
provavelmente se deve ao fato de ser prontamente solúvel, enquanto demonstrado pela primeira vez por
o sulfato de cálcio não é.
595
45 60
40
50
35
(min)
t60%
30 (min)
t60%
40
25
30
20
15 20
10
10
Quantidade
dissolvida
(%)
0
5 0 0 0,5 1,5 Estearato
1,0 de 0 50 100 Plug
magnésio (%) 'dureza' (g)
Fig. 35.9 Efeito do lubrificante (estearato de magnésio) e 'dureza' do

tampão na liberação in vitro de hidroclorotiazida. (Modificado de Mehta,
AM, Augsburger, LL, 1981. Um estudo preliminar do efeito da dureza do
slug da dissolução do fármaco de cápsulas de gelatina dura preenchidas
em uma máquina automática de enchimento de cápsulas.
Int. J. Farmácia. 7, 327e334.)
Fig. 35.7 Efeito da concentração do lubrificante (estearato de magnésio)

na liberação de clordiazepóxido. (Modificado de Simmons, DL, Frechette, (1988) estudaram o sistema compreendendo hidroclorotiazida,
M., Ranz, RJ, et al., 1972. Um disco compartimentado rotativo para celulose microcristalina e vários níveis de estearato de magnésio
determinações da taxa de dissolução. Can. J. Pharm. (Fig. 35.9). As cápsulas foram preenchidas em uma máquina
ciência 7, 62e65.) instrumentada usando a mesma força de compressão e verificou-
se que à medida que a concentração de estearato de magnésio
aumentava, a taxa de dissolução aumentava para um valor
Nakagawa et ai. (1980), que estavam estudando a dissolução de máximo de aproximadamente 1% p/v, após o que caiu. Isso foi
diferentes tamanhos de partículas de rifampicina com e sem correlacionado com a dureza do bujão de pó, que seguiu um
estearato de magnésio (Fig. 35.8). Eles descobriram que para as padrão semelhante, tornando-se mais macio, ou seja, mais fácil
partículas maiores (180 mm a 355 mm), a adição de estearato de de quebrar, à medida que a concentração do lubrificante
magnésio reduziu a taxa, enquanto para as partículas menores aumentava. Acima de 1%, o plugue se torna muito hidrofóbico
(<75 mm), aumentou a taxa. Isso ocorre porque o estearato de para que o aumento da 'suavidade' compense isso.
magnésio reduz a coesão das pequenas partículas, de modo que O aumento no uso de testes de dissolução para fins de
elas se espalham mais rapidamente pelo meio de dissolução do controle levou à formulação de produtos para melhorar as
que pelo material não lubrificado. Augsburger propriedades de dissolução. Isso foi alcançado de duas maneiras:
pela adição de surfactantes ou desintegrantes. A adição de um
agente umectante, lauril sulfato de sódio, tem sido estudada por
100 vários pesquisadores. Para drogas pouco solúveis, o uso de um
180 ÿm a 355 ÿm < 75
diluente solúvel junto com 1% de lauril sulfato de sódio deu os
ÿm
80 < 75 ÿm + MS melhores resultados. Antigamente, os desintegrantes nunca eram
180 ÿm a 355 ÿm
adicionados às formulações de cápsulas porque o amido, que
60
+ MS era o desintegrante de comprimidos mais utilizado, não funciona
Quantidade
dissolvida
(%) 40 bem neste contexto. Isso ocorre porque o plugue de pó é muito
mais poroso do que um comprimido e o amido incha o suficiente
20 para perturbá-lo. Mais recentemente, foram introduzidos
'superdesintegrantes' que incham muitas vezes ao absorver água
0
0 10 20 30 (por exemplo, amidoglicolato de sódio) ou agem como mechas,
hora (min) atraindo água para o tampão (por exemplo, croscarmelose e
crospovi). Essas ações são suficientes para ajudar a romper o
Fig. 35.8 Efeito do tamanho de partícula do lubrificante (estearato de
plugue da cápsula. A escolha do desintegrante depende da
magnésio (MS)) na liberação in vitro de rifampicina. (Modificado de
solubilidade do fármaco e do diluente, que determina se o inchaço
Nakagawa, H., Mohri, K., Nakashima, K., et al., 1980. Efeitos do tamanho
de partícula de rifampicina e adição de estearato de magnésio na liberação
ou a absorção são a principal força disruptiva necessária (Mehta
de rifampicina de cápsulas de gelatina dura. Yakugaku Zasshi 100, & Augsburger, 1981).
1111e1117. )
596
Otimização da formulação O formulador quando a cabeça é levantada, o bolo de água e a cápsula descerão
direto pela garganta até o estômago.
deve produzir um produto que atenda aos três objetivos da
No estômago, a liberação do fármaco pode ser modificada de
formulação. Às vezes, isso é contraditório: por exemplo,
várias maneiras. Tem sido sugerido que, para alguns compostos, a
lubrificante hidrofóbico extra é necessário para o desempenho
melhor maneira de melhorar sua absorção é reter a forma
da máquina de envase, o que pode interferir na liberação.
farmacêutica no estômago para que se dissolva lentamente,
Portanto, na fase de desenvolvimento, a formulação precisa ser
liberando um fluxo contínuo de solução para os intestinos.
otimizada para que possa atender a especificação do produto.
Foram feitas 'cápsulas flutuantes' que contêm vários polímeros
Isso pode ser feito usando várias ferramentas estatísticas
hidrofílicos, como a hipromelose, que incham em contato com a
baseadas em experimentos de análise de variância que podem água e formam uma massa que pode flutuar nos líquidos gástricos.
identificar a contribuição de cada excipiente e operação do
Alguns compostos são destruídos em valores de pH ácido, e um
processo para o desempenho do produto (por exemplo,
produto gastrorresistente (entérico) pode ser feito revestindo a
uniformidade de peso e conteúdo de enchimento, taxa de dissolução, desintegração, rendimento).
cápsula cheia com um filme entérico de maneira semelhante à de
Sistemas especialistas baseados em computador que são
um comprimido ou, mais usualmente, formulando o conteúdo como
baseados em redes neurais acopladas a uma base de conhecimento
grânulos e revesti-los com um polímero entérico antes de encher a
podem ser usados para auxiliar o formulador (Lai et al., 1996). Os
cápsula com eles.
sistemas são configurados com o uso de regras que foram
Muito tem sido escrito sobre as vantagens ou desvantagens
estabelecidas através da experiência e da pesquisa. Eles permitem
de fazer formas farmacêuticas de liberação prolongada como
que os formuladores insiram no sistema as características do
sistemas monolíticos ou multiparticulados (ver Capítulo 32).
ingrediente ativo e o tipo de produto que desejam produzir. O
O consenso atual é que os multiparticulados são melhores porque
sistema então produz formulações sugeridas para serem testadas.
serão liberados em um fluxo do estômago quando o invólucro da
Isso pode reduzir significativamente o tempo de desenvolvimento
cápsula se desintegrar e não serão retidos por períodos variáveis,
de um novo produto.
como ocorreria para um produto monolítico. Eles melhoram a
Para resumir, os principais fatores na liberação da formulação
segurança, evitando o risco de a dose ser 'despejada' em um ponto,
em pó são: • ingrediente ativo, tamanho ideal de partícula; • massa
o que poderia causar problemas de irritação gástrica local.
hidrofílica, relacionando a solubilidade da droga aos excipientes; •
auxiliares de dissolução, agente umectante, superdesintegrante; e
Alguns compostos são absorvidos apenas em locais específicos
• formulação ideal para enchimento e liberação.
ao longo dos intestinos. Se esta janela de absorção for conhecida,
então uma formulação pode ser feita para liberar seu conteúdo
naquela região. Existe atualmente um interesse em direcionar
compostos para as partes distais dos intestinos. Isto foi conseguido
de duas maneiras. Os produtos podem ser formulados para dar
Formulação para posição de liberação uma liberação prolongada e envasados em uma cápsula com
Muitos produtos são formulados para liberar seu conteúdo no revestimento gastrorresistente, por exemplo, Colpermin (McNeil
estômago. No entanto, este nem sempre pode ser o melhor local Products), uma cápsula com revestimento gastrorresistente
para a absorção do ingrediente ativo, e a formulação da cápsula recheada com uma formulação de liberação prolongada de óleo de
pode ser facilmente manipulada para que o conteúdo seja liberado hortelã-pimenta. A cápsula se desintegra no duodeno e o conteúdo
em várias posições ao longo do trato gastrointestinal (Jones, 1991). libera lentamente o óleo de hortelã-pimenta, que atua como um
relaxante do músculo liso à medida que passa pelo restante do
Um problema comum com as formas de dosagem oral é torná- trato. Também foram preparados produtos que foram revestidos
las fáceis de engolir. Algumas pessoas têm grande dificuldade em com polímeros que são solúveis apenas em valores de pH mais
engolir porque o processo não é reflexo e é controlado pelo sistema altos, 6e7. Este pH não é alcançado até mais longe no intestino
nervoso central. A cápsula tem uma boa forma para engolir porque delgado, e assim o conteúdo é distribuído para as partes mais
a língua irá alinhá-la automaticamente com seu longo eixo distais. Atualmente, muitas novas entidades terapêuticas são
apontando para a garganta. Muitos comprimidos agora são feitos proteínas ou polipeptídeos, e para fazer uma forma de dosagem
neste formato e às vezes chamados de 'caplet' e para facilitar a oral eficaz, é necessário entregá-los ao cólon, evitando assim as
deglutição. enzimas proteolíticas no estômago e intestino delgado. Os
Pacientes com dificuldade de deglutição devem ser orientados a mecanismos de liberação dessas cápsulas são baseados em
fazê-lo em pé ou sentados, de modo a aproveitar ao máximo a condições específicas do cólon, por exemplo, revestimentos que
gravidade, e a beber água para lubrificar a garganta. Eles devem são rompidos por enzimas específicas do cólon ou por pressão (Nagata & Jones, 2001).
beber um pouco de água e segurar na boca. A cápsula deve ser Nem todas as cápsulas duras são administradas por via oral.
colocada na boca e a cabeça deve ser inclinada para a frente. A As cápsulas têm sido usadas com sucesso por muitos anos para
cápsula agora flutuará na água em direção à parte de trás da boca produtos para inalação. O ingrediente ativo, que é micronizado, é
e colocado na cápsula 'como está' ou
597
dispersos em partículas transportadoras maiores. O peso do não se tornem quebradiços se forem armazenados incorretamente
ingrediente ativo com o qual a cápsula é preenchida é muito pelos pacientes (Torrisi et al., 2013). Esses dispositivos são
menor do que para outros tipos de produto, normalmente inferior a 25 acionados
mg. pela respiração. Quando o paciente inspira, o pó é
As cápsulas são preenchidas com essas formulações em esvaziado do inalador e o fluxo de ar turbulento desaloja as
máquinas automáticas que possuem dispositivos de partículas transportadoras (se presentes) e o pó da droga é
microdosagem, e o produto é administrado por meio de um inalado para os pulmões (discutido mais adiante no Capítulo 39).
inalador de pó seco especial de livery device. Uma cápsula é
colocada no dispositivo e o pó é liberado pela parede da cápsula Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
sendo perfurada por alfinetes afiados, cortada por lâminas ou inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna
pela separação da tampa do corpo da cápsula. As cápsulas de para detalhes de registro.
hipromelose são a escolha para esta aplicação porque perfuram bem e
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598
Perguntas
1. O folheto informativo para o paciente de um produto de cápsula dura E. Lubrificantes como o estearato de magnésio são usados
lista os seguintes excipientes: dióxido de silício coloidal, estearato rotineiramente em formulações de cápsulas e comprimidos para
de magnésio, amido de milho, celulose microcristalina e glicolato de melhorar a uniformidade da dosagem.
amido sódico. 5. As cápsulas de gelatina dura podem ser preenchidas com formulações
Qual a função de cada material? Possível com uma ampla gama de propriedades físicas. Qual das seguintes
as funções de excipiente são diluente, desintegrante, deslizante, limitações sobre os tipos de material que podem ser preenchidos
lubrificante, estabilizador e agente umectante. em cápsulas de gelatina está incorreta?
A. O dióxido de silício coloidal é um deslizante. A. Drogas com altas doses precisam de baixas densidades para serem
B. Estearato de magnésio é um lubrificante. envasadas em cápsulas.
C. O amido de milho é um diluente. B. Não deve haver substâncias que possam reagir com a gelatina,
D. A celulose microcristalina é um diluente. por exemplo, formaldeído, que causa reticulação.
E. O glicolato de amido sódico é um desintegrante.
2. Em um teste de laboratório, duas cápsulas duras, uma de gelatina e C. As formulações higroscópicas não são adequadas para encher
outra de hipromelose, foram preenchidas com amido de milho e cápsulas de gelatina.
colocadas em um béquer com água a 22°C, que foi agitado D. As substâncias não devem conter água livre que possa ser
suavemente com um dispositivo de barra magnética. absorvido pelas conchas.
O que você esperaria que acontecesse? E. Medicamentos com altas doses precisam de altas densidades de volume
R. Ambas as cápsulas se dissolveriam e se desintegrariam. para o enchimento das cápsulas.
B. Somente a cápsula de gelatina se dissolveria e se desintegraria. 6. Existem dois tipos de envasadoras utilizadas em escala industrial, a
dependente e a independente.
C. Nenhuma cápsula se dissolveria. Quais são as duas descrições de seu funcionamento que
D. Nenhuma cápsula se desintegraria. melhor descrevem como eles diferem na maneira como medem
E. Apenas as cápsulas de hipromelose se dissolveriam e se a dose de pó?
desintegrariam. A. Máquinas dependentes medem a dose em um tubo de metal.
3. A gelatina tem sido a matéria-prima preferida para fazer cápsulas Eles pegam uma massa de pó e a entregam no corpo da
duras. Qual de suas propriedades é a mais importante para o cápsula como um plugue macio. A uniformidade do enchimento
processo de sua fabricação? depende das dimensões do tubo e da configuração da máquina,
A. É solúvel em água a temperaturas >50 C. e é possível encher parcialmente as cápsulas.
B. Uma solução é transparente.
C. Pode formar filmes finos <100 mm. B. Máquinas dependentes usam o corpo da cápsula diretamente
D. Uma solução muda de líquido para sólido em temperaturas como medida volumétrica. Um enchimento de pó solto é
próximas à ambiente. transferido de uma tremonha para os corpos da cápsula usando
E. É uma proteína comestível de origem natural. um sem-fim. A uniformidade do peso de enchimento só pode
4. As cápsulas com pó são diferentes dos comprimidos comprimidos ser alcançada enchendo completamente os corpos.
revestidos por película. Qual das seguintes diferenças está incorreta? C. Máquinas dependentes usam o corpo da cápsula como medida
volumétrica. Os tampões de pó macio são formados na base da
A. Os comprimidos são feitos com altas forças de compressão, 10 tremonha de pó por um sem-fim giratório que os transfere para
kN a 100 kN, e os tampões de pó para enchimento de cápsulas os corpos mantidos em um disco giratório. A uniformidade do
são feitos com forças de compressão muito mais baixas, 10 N peso de enchimento depende da velocidade de revolução do
a 100N.
B. A porosidade do comprimido está na região de 8% a 12% em broca.
comparação com uma cápsula cheia de pó de 35% a 50%. D. Máquinas independentes formam um plugue macio de pó em um
dosador ou em um disco de dosagem em uma máquina de
C. Comprimidos e cápsulas cheias de pó são embalados em compactação usando uma força de compressão de 10 N a 100
máquinas automáticas de alta velocidade. Isso é possível N. A uniformidade do preenchimento depende da configuração
porque o invólucro da cápsula dura dá ao produto resistência da máquina e é possível encher uniformemente as cápsulas.
suficiente para manuseio mecânico.
D. Desintegrantes como amido de milho têm o mesmo efeito em E. Máquinas independentes transferem massas soltas de pó usando
comprimidos e cápsulas cheias de pó. um sem-fim para o corpo da cápsula, que
598.e1
atua como um dispositivo volumétrico. A uniformidade do enchimento só R. As cápsulas duras são robustas e não interagem com muitas substâncias.
é alcançada se o corpo estiver completamente cheio. Eles têm boa resistência mecânica e podem suportar o manuseio pelos
7. Todas as máquinas de envase de cápsulas duras em pó medem a dose do operadores.
material usando um sistema volumétrico, embora os produtos sejam vendidos Em máquinas de alta velocidade, eles são atingidos por peças metálicas
por peso de fármaco em cada dose unitária, pois isso pode ser feito em móveis para orientá-los para que fiquem todos voltados para o funil de
máquinas de alta velocidade. Para uma formulação bem-sucedida, qual é o enchimento e os dispositivos de dosagem. Estes injetam pós e líquidos
atributo exigido de uma massa de pó? nas tampas das cápsulas que são então reunidas aos corpos e seladas
por bandagem.
R. Ele precisa ter alto teor de umidade para que se comporte como um líquido
nos dosadores volumétricos. B. As cápsulas duras são manuseadas da mesma forma por todos os tipos
de máquinas. As cápsulas são primeiro orientadas de modo que todas
B. Ele precisa de boas propriedades de fluxo e embalagem para se comportar fiquem voltadas para a mesma direção. Eles são transferidos para
como um líquido para encher os dispositivos de dosagem volumétrica conjuntos de buchas metálicas por sucção. As tampas são retidas na
uniformemente. parte superior da bucha e os corpos na parte inferior são apresentados
C. Ele precisa conter altas concentrações, >10%, de um lubrificante, como com a extremidade aberta primeiramente aos dosadores. Assim, desde
estearato de magnésio, para impedir que o material adere às partes que a formulação possa ser medida volumetricamente, ela pode ser
móveis da máquina e impedir que os dispositivos de dosagem sejam colocada em cápsulas duras. As tampas são então recolocadas nos
preenchidos uniformemente. corpos e fechadas.
D. Ele precisa conter uma quantidade ideal de aglutinante para formar um C. As cápsulas duras são adequadas para uso em máquinas de enchimento
tampão de pó forte. de alta velocidade devido às suas dimensões uniformes. Muito poucas
E. Precisa de uma massa em pó que se dissolva facilmente no fluido gástrico cápsulas são danificadas durante o processo de enchimento. Eles são
simulado. fáceis de transferir de uma posição para outra pelo uso de sucção,
8. Para melhorar as taxas de dissolução de medicamentos a partir de misturas em evitando o contato com partes metálicas móveis e possíveis danos. O
pó envasadas em cápsulas, quais dos seguintes aspectos da formulação não enchimento é feito automaticamente por meio de brocas, dosadores,
precisam ser considerados? bombas de líquido e socadores.
A. O tamanho de partícula e solubilidade do fármaco B. A
solubilidade dos diluentes C. A concentração de excipientes
hidrofóbicos, como estearato de magnésio, na formulação D. A concentração D. As máquinas de enchimento de cápsulas duras são projetadas para lidar
de um aglutinante, como polivinilpirrolidona E. A inclusão de um com sólidos secos e líquidos usando diferentes tipos de dispositivos de
superdesintegrante 9. As cápsulas duras podem ser preenchidas com dosagem. As máquinas são configuradas de acordo com o tipo de
formulações com uma ampla gama de propriedades físicas. Como é formulação para envase.
possível encher cápsulas duras com líquidos e sólidos em máquinas de alta As cápsulas são colocadas em duas tremonhas na máquina, uma
velocidade? para as tampas e outra para os corpos.
As máquinas pegam os corpos e os enchem de
material do dispositivo de dosagem apropriado. As tampas são
recolocadas nos corpos e fechadas.
E. Nenhuma das opções acima.
598.e2
Capítulo | 36 |
Cápsulas moles
Stephen Tindal
CONTEÚDO DO CAPÍTULO biodisponibilidade), e para reduzir a variabilidade na droga

níveis plasmáticos.
Introdução 599
• Cápsulas moles podem melhorar a capacidade de fabricação de baixo
A cápsula mole 600
ponto de fusão e drogas de baixa dosagem, e aumento
Manufatura em pequena escala e 'scale up' 600
segurança de manuseio para drogas potentes e citotóxicas.
Fabricação de cápsulas moles 600 • Existem várias abordagens de formulação para o preenchimento contendo o
Equipamento de processamento de chaves 602 medicamento, incluindo suspensões e soluções,
embalagem a granel 606 usando excipientes hidrofílicos e/ou lipofílicos, ou um
606 mistura com surfactantes que produz um

Sistemas de polímeros shell
sistema quando liberado em um ambiente aquoso.
Gelatina 606
Polímeros não gelatinosos 607
Plastificantes 608
Modificação ou revestimento do casco 608
Introdução
Formulação de preenchimento 608
Tipos de matrizes de preenchimento 609
Considerações de qualidade 610 As cápsulas moles (também chamadas softgels) compreendem um líquido ou
Excipientes 610 matriz semi-sólida dentro de uma casca de peça única, geralmente feita de
610 gelatina (Fig. 36.1). Quase sempre são fabricados por

Controles em processo durante a fabricação
610 o processo de matriz rotativa inventado por RP Scherer na década de 1930.
Teste do produto finalizado
O limite superior para o volume de enchimento para dosagem engolida
Resumo 611
é tipicamente 1 mL em um formato de cápsula mole oblonga. É raro
Referências 611
para cápsulas esféricas para uso em medicamentos.
Bibliografia 611
Este capítulo concentra-se particularmente na composição do
casca externa e o processo de fabricação de cápsulas moles, mas
PONTOS CHAVE dará uma introdução à formulação da cápsula
conteúdo, incluindo formulações à base de lipídios.
• As cápsulas moles (também chamadas de cápsulas moles) compreendem uma peça única
As cápsulas moles devem ser diferenciadas das duras.
invólucro da cápsula, com um líquido ou semi-sólido contendo droga
cápsulas, sendo esta última constituída por duas peças de uma estrutura mais rígida
preenchimento, que é formado e preenchido em uma etapa
concha na forma de cilindros fechados em uma extremidade; quanto mais curto
processo de encapsulamento.
• A gelatina é o polímero mais frequentemente empregado
peça, chamada de 'tampa', se encaixa na extremidade aberta do
para preparar invólucros de cápsulas moles. peça, chamada de 'corpo'. As cápsulas duras são discutidas em
• A fabricação de cápsulas moles pode ser facilmente ampliada Capítulo 35.

de pequenos tamanhos de lote piloto à produção em escala total As cápsulas moles podem ser uma abordagem de formulação preferida
lotes. para aumentar a velocidade e extensão da absorção do fármaco. Por
• As cápsulas moles oferecem um meio para progredir rapidamente em novos drogas pouco solúveis em água, cápsulas moles contendo uma matriz de
medicamentos para animais e ensaios clínicos em fase inicial. solução de droga podem proporcionar uma absorção mais rápida, evitando
• As cápsulas moles têm o potencial de aumentar a taxa administração do estado sólido cristalino da droga.
e extensão da absorção do fármaco (ou seja, para aumentar Após a ingestão, o invólucro da cápsula mole se rompe dentro
599
minutos, liberando seu conteúdo. A solubilização do fármaco em veículos Pacientes adultos relatam que as cápsulas moles são fáceis de engolir e
de óleo/surfactante preenchidos em uma cápsula mole fornece uma oferecem muitas outras vantagens (Tabela 36.1).
formulação capaz de formar uma emulsão na dispersão em fluidos A cápsula mole consiste em duas partes principais, a casca e o
gastrointestinais (criando um sistema de liberação de fármaco enchimento. A espessura do invólucro varia, mas é tipicamente cerca de
autoemulsificante (SEDDS)). Uma microemulsão ou nanoemulsão é 0,7 mm, significativamente mais espessa do que a espessura w0,1 mm de
formada, permitindo que o fármaco solubilizado seja mantido no trato um invólucro de cápsula dura de duas peças. A cápsula formada pode ser
gastrointestinal por um período prolongado, aumentando a biodisponibilidade. revestida com película. O conteúdo de enchimento, que pode ser líquido
A capacidade de várias abordagens de formulação de cápsulas moles para ou semi-sólido, geralmente compreende uma substância farmacêutica
aumentar a biodisponibilidade do medicamento e reduzir a variabilidade líquida, ou uma solução ou suspensão de droga em excipientes adequados,
nos níveis plasmáticos do medicamento é discutida mais abaixo e no geralmente à base de lipídios. Os diferentes tipos de formulações de
Capítulo 20. cápsulas moles são mostrados na Fig. 36.2.
As cápsulas moles têm várias aplicações como produtos medicinais,
incluindo: • cápsulas orais, liberando seu conteúdo no trato gastrointestinal
Manufatura em pequena escala e
fluidos; 'scale up'
• cápsulas para mastigar ou chupar com invólucro e/ou conteúdo O encapsulamento do preenchimento dentro do invólucro da cápsula é um
aromatizado; • cápsulas moles twist-off, com uma lingueta que é processo contínuo. Processos em lote são empregados para a mistura de
cortada ou torcida para liberar o conteúdo líquido do enchimento, são enchimento e derretimento de gel que fazem as partes internas e externas
empregadas, por exemplo, para inalações ou para dosagem oral em da forma de dosagem acabada. O limite do tamanho do lote é geralmente
pacientes pediátricos; o processo de mistura, com vários derretimentos de gel alimentados na
máquina para completar um único lote. Isso permite uma flexibilidade
• cápsulas fundíveis para administração vaginal e retal. considerável no tamanho dos lotes que podem ser produzidos.
Consequentemente, é possível criar uma formulação de preenchimento
A cápsula mole lipídico no início do desenvolvimento em uma pequena escala piloto para
avaliação da 'primeira dose oral em animal' que pode ser escalada muito
Uma cápsula mole (Fig. 36.1) é tipicamente uma unidade de peça única rapidamente para tamanhos de lotes comerciais na ordem de 1000 L. Isso
que é transparente ou opaca, dependendo das cores e opacificantes que oferece vantagens sobre abordagens de formulação alternativas para
foram adicionados ao invólucro durante o processo de fabricação. O termo estudos pré-clínicos, por exemplo, uma suspensão da droga em uma
mole resulta da presença de um plastificante (por exemplo, glicerol) na solução aquosa de carboximetilcelulose, que precisa ser desenvolvida para
casca e diferencia esses produtos das cápsulas duras de duas peças, nas se tornar uma forma de dosagem sólida.
quais os plastificantes normalmente não estão presentes na casca ou Formular e fabricar uma solução de medicamento é muito mais simples
podem estar presentes em concentrações muito mais baixas (ver Capítulo do que, por exemplo, uma mistura de pó seco. Consequentemente, é
35). A forma da cápsula mole pode ser qualquer coisa que tenha um plano possível usar uma cápsula mole de preenchimento líquido para reduzir
de simetria, mas geralmente é oval ou oblonga arredondada para facilitar significativamente o cronograma de desenvolvimento do produto, em
o manuseio em equipamentos automatizados. comparação com um projeto semelhante que emprega um comprimido ou
cápsula dura.
Fabricação de cápsulas moles
A máquina de encapsulamento de cápsulas moles (Fig. 36.3) usa um

processo de matriz rotativa para formar uma vedação térmica entre duas
fitas plastificadas de gelatina enquanto simultaneamente dosa o líquido de
enchimento em cada cápsula. Mais detalhes da parte de formação e
enchimento de cápsulas da máquina de encapsulamento de cápsulas
moles são mostrados na Fig. 36.4.
Uma solução de casca quente é primeiro fundida e resfriada para formar dois
fitas planas de gel (mostradas esquematicamente nas Figs. 36.4 e 36.5).

Estes são transportados para baixo entre duas matrizes cilíndricas de
rotação contrária que têm muitos 'bolsos' recortados na forma desejada;
esses bolsos são combinados com o dado oposto. Uma cunha de
Fig. 36.1 Cápsulas moles. enchimento fica no topo do
600
Cápsulas moles Capítulo | 36 |
Tabela 36.1 Principais características e vantagens da forma de dosagem de cápsula mole
Características Vantagens
Rápido para ensaios clínicos pré-clínicos e O fármaco dissolvido em lipídios pode ser uma formulação adequada para primeiro em estudos com animais, para substituir uma
de fase 1 suspensão aquosa convencional. Apresentar o fármaco como solução evita vários problemas associados ao fármaco cristalino (por
exemplo, tamanho de partícula e polimorfismo), permitindo o acesso rápido a um ensaio clínico de fase 1.
Rápido para o mercado O aumento de escala de soluções é muito mais direto do que para misturas de pó devido à capacidade de confirmar visualmente a
homogeneidade. A expansão do encapsulamento pode ser simplesmente uma questão de executar a máquina de encapsulamento de
cápsulas moles por mais tempo.
Melhor absorção do medicamento Taxa e extensão de absorção melhoradas e/ou variabilidade reduzida podem ser alcançadas evitando um medicamento
cristalino e para aqueles medicamentos em que há um efeito alimentar positivo.
Adesão do paciente e preferência do consumidor Fácil de engolir com ausência de mau gosto ou outros problemas sensoriais. Administração conveniente de um medicamento
ou formulação líquida em uma forma de dosagem sólida.
Seguro para fornecer drogas potentes e Evita problemas de manuseio de poeira durante a fabricação da forma farmacêutica; com melhor segurança do operador e controles
citotóxicas ambientais.
Formulação de óleos e drogas de baixo Supera os problemas associados à fabricação desses materiais como comprimidos comprimidos ou cápsulas duras.
ponto de fusão
Uniformidade de dose para medicamentos de O fluxo de líquido durante a fabricação da forma de dosagem é controlado com mais precisão do que o fluxo de pó.
baixa dose As soluções de medicamentos fornecem melhor homogeneidade do que as misturas de pó ou grânulos.
Estabilidade do produto Os fármacos são protegidos contra a degradação oxidativa por veículos lipídicos e invólucros de cápsulas moles.
CÁPSULA MACIA
Casca de gelatina
(gelatina, Preencher matriz
plastificante, água)
S
Solução de droga Solução de droga

Matriz de preenchimento lipofílico Matriz de preenchimento hidrofílica
Solução ou suspensão do fármaco em matriz de
preenchimento lipofílica ou hidrofílica com revestimento
gastrorresistente ou de liberação retardada
Suspensão da droga Suspensão da droga
Matriz de preenchimento lipofílico Matriz de preenchimento hidrofílica
Revestimento de filme
Fig. 36.2 Diferentes formulações de cápsulas moles.
601
Indicador de
Caixa da bomba curso da bomba Conduz
Conjunto
cestos
de cunha
de secador
Guia da faixa
de opções
Transportador
caixa
Console
espalhadora
do secador
o
Medidor de
pressão
Tambor de
fundição
Jugo
Lavagem verde
Transportador agitador
Rolos de telas de bancos de
petróleo
Fig. 36.3 Máquina de encapsulamento de cápsulas moles.
fitas para formar uma vedação para evitar que o líquido escape, para aquecer 3. Um maior teor de água reduz a temperatura de transição vítrea do polímero
as fitas do invólucro para facilitar a vedação e transportar o líquido de de casca (explicada nos Capítulos 5 e 8) e a resistência à tração da fita,
enchimento entre as bolsas da matriz. A 'encapsulação' ocorre quando a o que permite o uso de uma temperatura de cunha mais baixa.
bomba de enchimento doseia o líquido através da cunha entre as bolsas, e a
pressão resultante faz com que as fitas se expandam nas bolsas da matriz, 4. O resfriamento rápido da fita da casca significa que o polímero não tem
cujas dimensões governam o tamanho e a forma das cápsulas. Ao mesmo tempo suficiente para adotar uma estrutura preferida e fica em um estado
tempo, a borda externa da bolsa pressiona as fitas parcialmente derretidas entre um sol e um gel.
para formar uma vedação. 5. A secagem das cápsulas moles é necessária para retirar a água da casca.
Isso permite que a matriz de polímero do invólucro se 'feche', o que
Não há gás no headspace na cápsula mole durante ou após o encapsulamento. confere uma permeabilidade ao oxigênio muito baixa, necessária para a
Além de selar a cápsula mole, as matrizes também cortam a cápsula da fita estabilidade a longo prazo do líquido de enchimento (particularmente se
(que é então chamada de 'rede' devido à sua aparência). As cápsulas são os ingredientes do enchimento forem sensíveis ao oxigênio).
secas antes de serem embaladas. Cada etapa do processo de fabricação é 6. Em teoria, pode ser possível reduzir os tempos de secagem usando uma
discutida mais adiante. solução de polímero com menor teor de água, mas há uma desvantagem
em relação à maior dificuldade em fazer cápsulas elegantes com
O processo de fabricação de cápsulas moles depende de alguns atributos- temperaturas de cunha mais altas.
chave: 1. Uma fita de gel mais plana facilita um melhor controle do processo, A remoção da metade do conteúdo de água de uma solução de polímero
vedações mais fortes e uma aparência mais elegante. típica reduziria o tempo de secagem em apenas cerca de duas horas
(consulte a seção 'Secagem da cápsula' mais adiante).
2. O polímero de casca deve ser capaz de converter rapidamente de solução
('sol') para fita ('gel') em um tempo economicamente viável (menos de
Equipamento de processamento de chaves
um minuto). Isso originalmente restringia o processo à gelatina, mas
agora outros materiais podem ser empregados. Embora muitas das características de projeto de uma máquina de
encapsulamento de matriz rotativa tenham permanecido as mesmas por muitos
602
Placa de chumbo superior
Indicador de curso da bomba

Conduz
Botão de ajuste do curso da

bomba (grosseiro)
Braços de cunha
Botão de ajuste do curso da

bomba (fino) Válvula de fechamento de enchimento
Aquecedores de cunha
Placa de chumbo inferior Cunha
Morre
Rolo de guia de fita
Fita Jugo
Guia da faixa de opções
Botões de aperto
Manômetro de matriz
Botão de pressão da matriz Botões do adaptador de matriz
Fig. 36.4 Detalhe dos elementos formadores e de enchimento de cápsulas de uma máquina de encapsulamento de cápsulas moles.
resultado do projeto da instalação, equipamentos, materiais,

fórmulas de polímeros e gel ou experiência de fabricação.
Cunha
Material de preenchimento Pode ser ainda mais difícil determinar se um
processo de fabricação é mais adequado do que outro para
um determinado produto e/ou formulação. A seção a seguir
o fita de gel descreve o equipamento com maior probabilidade de ser
considerado crítico em, por exemplo, um modo de falha e
análise de efeitos (FMEA), como pode ser conduzido para
Terra
avaliar a robustez de um processo de fabricação e o risco
Bolso potencial de produzir cápsulas não em conformidade acordo
com suas especificações.
Resíduos de gelatina (líquido)
Cápsulas moles
Fig. 36.5 Esquema da formação da cápsula mole durante a fabricação.

Gel de fusão
O gel melter deve ser capaz de produzir uma solução
concentrada de polímero (geralmente gelatina) em água
anos e são comuns à maioria dos fabricantes, houve com um plastificante (geralmente glicerol) completamente
algumas modificações ao longo dos anos que são livre de partículas e bolhas de ar presas (isso é difícil, pois
importantes ao considerar a transferência da produção de as soluções de gelatina são capazes de criar e estabilizar
uma fábrica para outra. espumas) . A massa de gel é geralmente preparada
Para um cientista farmacêutico inexperiente, pode ser dissolvendo a gelatina em água a 80°C, sob vácuo, seguida
uma tarefa bastante difícil e complexa determinar se as da adição do plastificante. Cores, opacificantes e
diferenças em um processo de fabricação são as aromatizantes também podem ser incluídos nesta fase.
603
Sistema de entrega de gel Os bolsos são normalmente dispostos na matriz em dois padrões
de fileiras alternadas. Isso se deve ao sistema de bombeamento, que
Depois de criar uma solução de polímero, a solução é normalmente
normalmente preenche cada linha alternada de lados alternados da
armazenada por 2 a 4 dias antes de ser usada novamente, em
bomba de encapsulamento.
temperaturas acima de 60 C, a fim de desencorajar a proliferação microbiana.
As matrizes são reunidas para iniciar o corte das cápsulas girando
No entanto, durante este tempo o polímero pode apresentar degradação
manualmente uma rosca de parafuso ou aplicando ar comprimido na
térmica. A solução de polímero pode ser entregue à máquina de
frente das matrizes. A pressão é distribuída na frente e atrás das matrizes
encapsulamento por gravidade ou alimentação por bomba. De qualquer
por um conjunto de molas de aço, garantindo uma distribuição uniforme
forma, é importante não incorporar nenhum ar.
da pressão em toda a superfície da matriz. A sobrepressão leva a um
desgaste mais rápido das matrizes e pode danificar as matrizes ou as
Aparelho de fundição de fita superfícies das cunhas.
A conversão da solução de polímero em uma fita geralmente é realizada No início de cada lote, o operador fará cápsulas de teste para ajustar
usando uma caixa de fundição aquecida ou espalhadora. Um projeto a máquina com o enchimento e o peso corretos da carcaça; as cápsulas
alternativo é usar um cabeçote de extrusão que requer um sistema de resultantes são descartadas até que a produção seja iniciada e todas as
bombeamento preciso para forçar um fluxo regular de solução de cápsulas subsequentes sejam coletadas como parte do lote. Matrizes
polímero através de uma abertura estreita e é provavelmente uma maiores permitem uma saída mais rápida, mas são apropriadas apenas
escolha melhor para soluções de polímero mais viscosas que não fluem facilmente.
para tamanhos de lote onde as perdas maiores de cápsulas na
configuração ou reinicialização da máquina são aceitáveis.
Tambor de fundição
A conversão da solução de polímero em fita é conseguida pelo tambor

Cunha de encapsulamento
rotativo de fundição. O design rotativo permite uma produção contínua
a partir de uma pequena área ocupada pelo equipamento. O tambor de A cunha (Figs. 36.4 e 36.5) é posicionada no topo das matrizes cilíndricas
fundição é geralmente resfriado com água e/ou ar. A velocidade com rotativas, sempre apoiada sobre as fitas de polímero, que protegem a
que a solução de polímero é resfriada para formar a fita é crítica: muito superfície da cunha de ser arranhada pelas matrizes. A cunha aquece,
rápido e as cadeias de polímero serão fixadas na mesma orientação mas não derrete, a fita, garantindo que ela não perca sua integridade.
que tinham em solução; muito lento e a fita não ficará firme o suficiente
para removê-la do tambor de fundição. A cunha é projetada para formar uma vedação hermética entre a cunha
e a superfície da matriz, evitando que qualquer material de enchimento
escape e qualquer ar entre nas cápsulas durante o enchimento.
A cunha tem furos no corpo lateral ou na ponta que se alinham com as
posições do bolso na matriz. Ele é revestido, normalmente com um
Suporte para matriz de encapsulamento
polímero à base de politetrafluoretileno (PTFE), para proteger a fita do
Embora muitas vezes esquecido, é fundamental que a máquina suporte contato com metal nu.
as matrizes em uma posição paralela precisa sem qualquer flexão O material de enchimento é bombeado através da cunha para as fileiras
indesejada, enquanto ainda permite que as matrizes sejam pressionadas alternadas de bolsos, e as matrizes rotativas selam e cortam a forma
juntas para formar cápsulas. apropriada das fitas enquanto a bomba dispensa o material de
enchimento através da cunha para inflar as cápsulas moles, como um
balão, expandindo o fitas na cavidade do bolso. O metal frio das matrizes
Matrizes de encapsulamento
ajuda a garantir que a vedação seja robusta quando as cápsulas saem
As matrizes são cilíndricas (Figs. 36.4 e 36.5) e a maioria tem 100 mm dos bolsos.
ou 150 mm de diâmetro e 150 mm ou 300 mm de comprimento, e são
feitas de um grau especial de alumínio. Cada bolsa dentro da matriz
Bomba de encapsulamento
consiste em uma porção externa elevada (terra) e uma cavidade (bolsa)
na parte interna, na qual o enchimento da cápsula se expandirá durante A bomba de encapsulamento garante que um volume consistente e
o enchimento. A saída em cápsulas por hora dependerá de quantas preciso de enchimento de líquido seja bombeado em cada bolsa em um
cápsulas podem ser encaixadas na superfície e da velocidade com que momento preciso durante a formação, enchimento e vedação das
as matrizes giram durante o encapsulamento, mas normalmente é muito cápsulas moles. O enchimento deve estar livre de ar para fornecer um
mais lenta do que uma máquina de comprimidos devido à necessidade peso de enchimento consistente. A bomba normalmente funciona
de dar tempo para selar as cápsulas. Há sempre um espaço entre cada constantemente, com a dosagem através dos orifícios da cunha e o
um dos bolsos devido à necessidade de formar a rede. encapsulamento começando quando uma válvula no conjunto da cunha
é aberta.
604
Sistema de recuperação de cápsulas rapidamente para cerca de metade do valor original, e as cápsulas
moles tornam-se suficientemente robustas para suportar a secagem
Após cada cápsula ter sido cortada e selada, ela deve ser separada
subsequente da bandeja sem deformação.
da fita e das matrizes para avançar para a próxima etapa de
1. Uma série de cinco ou seis cestos cilíndricos com uma malha de
fabricação. Toda esta etapa da operação é facilitada pelo controle de
arame externa que permite a passagem do ar facilmente.
uma combinação de lubrificação da fita, fluxo de ar com temperatura
As cestas são colocadas em série com um portão físico
controlada, tensão da fita e rolos de decapagem de matriz e fita, que
entre cada cesta para evitar que as cápsulas escapem. As
devem desempenhar sua função com cápsulas recém-fabricadas,
cestas são giradas a uma velocidade suficiente para
muito macias, úmidas e quentes, que são no seu mais frágil.
derrubar as cápsulas dentro, mas não tão rápido que todas as
Quaisquer cápsulas que não sejam liberadas rapidamente da fita
cápsulas grudem na superfície do fio. As comportas entre os
podem sujar a área e interferir com o
cestos são abertas de forma controlada e automatizada, iniciando
pela última comporta e abrindo sequencialmente cada comporta
processo de recuperação, levando a uma interrupção do
individualmente para transferir cápsulas entre as cestas sem
encapsulamento. Boas cápsulas caem por gravidade em um sistema
misturar o conteúdo das cestas individuais. Neste projeto, cada
de transporte que as leva até o secador.
cesto é segregado, permitindo isolar problemas, reduzindo a
Em geral, é necessário equilibrar a necessidade de uma
mistura de cápsulas e garantindo que todo o conteúdo de cada
temperatura de cunha alta, que fornece a melhor resistência de
cesto seja exposto a um tempo de secagem semelhante.
vedação, com uma temperatura de cunha baixa, que reduz a chance
de uma cápsula mais frágil e pegajosa que provavelmente afetará
adversamente a recuperação da cápsula.
2. Uma série de cestas cilíndricas, sem portas. A cesta é girada mais
lentamente e as cápsulas avançam ao longo do comprimento
Secagem de cápsula por defletores adequadamente colocados e pela velocidade com
que as cápsulas saem na extremidade oposta. O projeto é mais
A secagem das cápsulas apresenta dois simples do que uma série de cestas discretas, mas não permite
desafios: • reduzir rápida e economicamente o teor de água das o isolamento de porções de batelada menores que o comprimento
cápsulas moles para produzir um produto seco; e • atingir o ponto do cilindro.
final sem causar defeitos no produto. Em ambos os projetos, a secagem é facilitada pelo uso de ar
Qualquer instalação de fabricação de cápsulas moles deve ser seco para evaporar a água da superfície da cápsula. O ar pode ser
capaz de lidar com a grande quantidade de água que é evaporada aquecido para reduzir os tempos de secagem, mas não é comum
do invólucro da cápsula durante a etapa de secagem. usar ar muito quente. Um fator a ser considerado na secagem
As cápsulas moles são muito macias e fracas imediatamente primária é que as unidades de secagem tenham uma capacidade
após o encapsulamento. Embora a vedação esteja essencialmente definida. Para produtos que são executados em velocidades lentas,
formada, ela não estará totalmente formada até que o polímero tenha produzindo menor área superficial de material de casca com menor
esfriado e endurecido, o que leva vários minutos após o
teor de água, é possível ter o ciclo de secagem mais eficiente,
encapsulamento, e continua a se fortalecer durante a secagem. Até removendo o máximo de água. Para velocidades de máquina mais
um pouco secas, as cápsulas se deformarão sob seu próprio peso se rápidas que produzem mais cápsulas mais rapidamente, com maior
forem mantidas em uma superfície plana por qualquer período de teor de água, pode ser necessário aumentar a velocidade de trânsito
tempo. Por esta razão, a maioria dos sistemas de encapsulamento através do secador primário, a fim de corresponder à saída da
emprega uma máquina de secar roupa, normalmente com cestos máquina, ou para garantir que os cestos não fiquem tão superlotados
ligados em série, imediatamente após o encapsulamento. O sistema
que nenhuma secagem pode ocorrer. Neste caso, o teor de água das
de recuperação de cápsulas da máquina de encapsulamento está cápsulas que saem do secador primário será maior.
ligado à máquina de secar roupa por um sistema de transporte,
geralmente uma correia transportadora. A correia transportadora
Secagem secundária. Após a secagem primária, as cápsulas
permite que alguma inspeção visual seja realizada antes de as passam para a secagem secundária. Isso pode ser obtido
cápsulas entrarem na secadora. Isso é mais útil durante o período de esvaziando as cápsulas dos cestos de secagem primários e
configuração anterior à produção em lote ou após a realização de transportando-os para bandejas de secagem para secagem em
quaisquer alterações. A correia transportadora pode ser parada para uma 'sala de secagem' ou 'túnel de secagem' projetada para esse
evitar que as cápsulas moles entrem na secadora ou invertida para fim, ou podem ser transferidos para uma segunda série de cestos de tambor. Tradi
transportar todas as cápsulas da correia para um recipiente para cionalmente, a maioria das instalações tem usado túneis de secagem.
rejeição. Pode haver um fio ou jato de ar para ajudar a garantir que as cápsulas sejam transferidas para o secador.
Para determinar quando a secagem está completa, os fabricantes
geralmente avaliam a robustez física das cápsulas moles coletando
Secagem primária. Dois modelos de secadores são normalmente uma amostra representativa e testando usando um testador mecânico
usados para secagem primária, durante a primeira hora após o (por exemplo, testador de dureza Bareiss). Este appa ratus mede a
encapsulamento. O teor de água da casca é reduzido força necessária para deformar uma cápsula.
605
Uma especificação em processo é criada com base na correlação entre embalagem primária
a dureza da cápsula e o teor de água. Outros métodos estão disponíveis,
As cápsulas moles podem ser acondicionadas em frascos ou em blisters
incluindo testar a umidade relativa no headspace acima de uma amostra
preparados a partir de uma grande variedade de materiais, desde que
de cápsulas. Ao secar cápsulas moles, existe o risco de que, embora o
sejam compatíveis com o produto e forneçam uma medida de proteção
invólucro da cápsula fique seco, a água seja retida na formulação de
contra a humidade.
enchimento. O teor de água do aterro é comumente quantificado usando
Garrafas de vidro, polietileno de alta densidade (HDPE) ou polietileno
o Karl-Fischer ou um método alternativo.
tereftalato (PET) são comumente usadas com ou sem tampas à prova de
crianças. As embalagens dessecantes não são recomendadas, pois
Em cápsulas moles à base de gelatina seca, o teor de água de
podem produzir problemas de fragilidade ao continuar a secagem dos
equilíbrio geralmente está na faixa de 5% a 8%, representando a
invólucros das cápsulas. Uma camada selada por indução abaixo da
proporção de água que está ligada à gelatina na casca.
tampa ajuda a proteger contra o afrouxamento da tampa durante o
Este nível de água é importante para uma boa estabilidade física do
armazenamento.
produto.
As embalagens blister podem ser criadas a partir de uma variedade
de materiais poliméricos e/ou folha de alumínio. Deve-se tomar cuidado
embalagem a granel para não expor as cápsulas moles ao calor excessivo durante a etapa de
selagem do blister. A embalagem em blister requer cuidado para garantir
Ao final da secagem, as cápsulas são armazenadas a granel, antes de
uma espessura consistente da camada de barreira à água em todo o
serem embaladas em embalagens para pacientes ou dispensadoras.
ferramental de embalagem e de lote para lote. Uma vantagem das
Neste momento, devem estar em recipientes lacrados para que não haja
embalagens blister é que cada cápsula é protegida até que seu blister
mais secagem ou absorção de umidade do ambiente. Não é comum que
individual seja aberto. Mais informações sobre embalagens e materiais
as cápsulas moles a granel sejam armazenadas juntas em grandes
de embalagem podem ser encontradas no Capítulo 50.
quantidades (ou seja, não mais de 10 e 20 kg, dependendo da
profundidade do leito), pois o efeito da gravidade leva as cápsulas a
grudarem no fundo do recipiente.
Se as cápsulas forem enviadas para outro local para embalagem
primária, elas são normalmente armazenadas em recipientes de plástico Sistemas de polímeros shell
ou papelão, com um ou dois sacos de polietileno selados dentro de cada
um contendo cerca de 5 kg de cápsulas.
Gelatina
Os recipientes a granel devem ser protegidos de temperaturas extremas
e danos físicos que possam causar rachaduras e vazamentos nas O polímero originalmente usado para formar o invólucro da cápsula era a
cápsulas internas. A maioria dos problemas com danos durante o gelatina. Ainda hoje, a maioria das cápsulas moles emprega gelatina, que
transporte ocorre devido a uma combinação de flutuações de temperatura possui uma química interessante e incomum que impulsiona suas
e manuseio inadequado. Quaisquer variações de temperatura acima da propriedades materiais. Apesar de um alto peso molecular (até 300 kDa),
temperatura ambiente podem fazer com que o material de preenchimento a gelatina é altamente solúvel em água (>40%).
sofra uma expansão de volume, criando pressão interna dentro do
invólucro. Temperaturas superiores a 40 C aproximam a casca da A química e a produção de gelatina de qualidade farmacêutica são
temperatura de transição vítrea, tornando-a mais macia e pegajosa. discutidas no Capítulo 35. Vários graus de gelatina são produzidos pela
Temperaturas abaixo de zero podem causar uma contração de volume mistura de extratos (frações) de um ou mais lotes de processo com base
no preenchimento, ao mesmo tempo em que tornam a casca mais na força de Bloom (explicada no Capítulo 35) e viscosidade (Capítulo 5)
quebradiça e mais propensa a fraturas. É uma boa prática não realizar de cada extrato. Para a gelatina, o aumento do peso molecular não
qualquer manipulação de cápsulas moles a granel durante as 24 horas necessariamente se correlaciona com o aumento da viscosidade devido
após terem sido expostas a uma mudança significativa no ambiente. Pode ao potencial de ligação interna. No entanto, a viscosidade é um importante
ser necessário abrir as caixas de armazenamento a granel, mas se as indicador de peso molecular, embora possa ser melhor utilizado para
caixas forem abertas e não seladas adequadamente, as cápsulas ficarão comparação de gelatinas da mesma fonte e processo de fabricação, com
expostas ao meio ambiente e ganharão ou perderão água dependendo composição de fita semelhante.
da umidade relativa do ambiente local.
As cápsulas moles a granel devem fluir livremente e sem vazamentos.

Pode ser necessário quebrar as cápsulas moles que estão grudadas, mas A gelatina é frequentemente caracterizada por sua capacidade de
a força necessária para isso deve ser pequena e não deve haver marcas formar um gel forte, conforme medido pelo teste de Bloom (ver Capítulo 35).
visíveis significativas na superfície da cápsula mole do ponto de contato Os graus de gelatina usados para fazer cápsulas moles estão normalmente
anterior com outra cápsula mole. na faixa de número 150e200 Bloom, um pouco menor do que os usados
para cápsulas duras.
606
Propriedades das cascas de gelatina mole • Os aminoácidos na gelatina sofrem uma variedade de reações com
grupos químicos que podem levar à polimerização das moléculas
Como excipiente em cápsulas moles, a gelatina tem algumas
de gelatina. Isso é conhecido como 'reticulação' e é mais
propriedades importantes: • A heterogeneidade de peso molecular
frequentemente causado por aldeídos presentes ou produzidos
da gelatina não se presta a especificações de material “restritas”.
no preenchimento encapsulado. A reação altera a solubilidade
Como resultado, os fabricantes de cápsulas moles precisam de
aquosa do invólucro da cápsula durante o teste de estabilidade,
mais flexibilidade de processo do que pode ser considerado
de modo que o invólucro da cápsula mole pode se tornar
necessário ao usar um polímero sintético. • Os filmes de gelatina
completamente insolúvel ao longo do tempo. Qualquer
proporcionam uma excelente barreira à difusão de oxigênio no
observação de uma casca insolúvel que não se rompe e libera
conteúdo da cápsula. Isso depende do conteúdo de água e
seu conteúdo durante o teste de dissolução ou desintegração é
plastificante (Fig. 36.6).
chamada de 'película'. Mais informações sobre a gelatina são
fornecidas no Capítulo 35, em Schrieber & Gareid (2007) e em
Gelatina e glicerol (o plastificante mais comumente usado)
Ward & Courts (1977).
são materiais um tanto higroscópicos que tendem a absorver
água do ambiente em condições ambientais. Para proteção
máxima contra a difusão de oxigênio, o invólucro da cápsula de Polímeros não gelatinosos
gelatina mole deve estar seco e formulado para conter menos
Houve muitas tentativas de substituir a gelatina como polímero na
de cerca de 40% de glicerol. As propriedades da barreira de
fabricação de cápsulas moles. Isso se mostrou surpreendentemente
oxigênio são rapidamente perdidas pelo armazenamento
difícil, sendo os principais desafios: • a capacidade do sistema de
incorreto; consequentemente, podem ser necessárias
polímero de gelificar ou endurecer rapidamente (dentro de 1 minuto)
embalagens mais sofisticadas do que para um comprimido
para criar um filme plano por fundição ou extrusão;
convencional.
• As cápsulas de gelatina mole contêm um pouco de umidade
• a capacidade do filme de se deformar (esticar) até 150% de
residual; portanto, os fármacos suscetíveis à hidrólise podem
seu tamanho original em duas dimensões com a aplicação
ser protegidos por dissolução ou suspensão em um líquido de
de uma força relativamente baixa para produzir cápsulas
preenchimento lipídico encapsulado para o qual a umidade não
esteticamente agradáveis;
migra. A Fig. 36.7 mostra a relação entre o teor de água de
• a capacidade da fita de gel esfriar rapidamente durante a formação
equilíbrio e o teor de glicerol do invólucro da cápsula em uma
da cápsula para criar uma vedação; e • a capacidade da forma
faixa de umidade relativa. Um teor mínimo de água é alcançado
farmacêutica final de atender aos requisitos do teste de estabilidade
com um teor de glicerol na casca de 30% e 40%.
ICH (consulte o Capítulo 53) para
Fig. 36.6 Relação entre o coeficiente de permeabilidade ao oxigênio Fig. 36.7 Relação entre o teor de água de equilíbrio e a concentração
(Log P) e a concentração de glicerol (plastificante) no invólucro das de glicerol (plastificante) no invólucro de cápsulas de gelatina mole à
cápsulas de gelatina mole à temperatura ambiente e em várias umidades temperatura ambiente e em várias umidades relativas.
relativas. (Adaptado de Hom, FS, Veresh, SA, Ebert, WR, 1975. UR, umidade relativa. (Adaptado de Hom, FS, Veresh, SA, Ebert,
Cápsulas de gelatina mole II: estudo da permeabilidade ao oxigênio de WR, 1975. Cápsulas de gelatina mole II: Estudo de permeabilidade ao
invólucros de cápsulas. J. Pharm. Sci. 64, 851e857.) oxigênio de invólucros de cápsulas. J. Pharm. Sci. 64, 851e857.)
607
demonstrar um prazo de validade aceitável (por exemplo, três anos Formulação de preenchimento
a partir da fabricação).
Até o momento, poucos sistemas poliméricos alternativos foram
encontrados para substituir a gelatina na fabricação de cápsulas moles em No processo típico de fabricação de cápsulas moles, o material de
escala comercial. Alternativas que mostram algum potencial são misturas enchimento deve ser um líquido no momento do enchimento. Alguns
de amido e graus específicos de carragenina. fabricantes desenvolveram processos experimentais para enchimento de
grânulos, comprimidos ou cápsulas, além de um líquido de enchimento, mas
estes tiveram aplicação prática limitada até o momento. O enchimento
líquido pode ser preparado a partir de excipientes com uma ampla gama de
Plastificantes
propriedades físico-químicas. Estes são selecionados com base em vários
Os plastificantes são incorporados no invólucro da cápsula mole para critérios, incluindo: • propriedades de solubilidade do medicamento; • taxa
aumentar sua viscoelasticidade e flexibilidade. O plastificante mais de dispersão nos fluidos gastrointestinais após
comumente usado é o glicerol, embora o sorbitol e o propilenoglicol possam
ser usados, muitas vezes em combinação com o glicerol. A escolha e ruptura do invólucro da cápsula;
concentração do plastificante contribuem para a dureza da casca e podem • capacidade de reter o fármaco em solução no trato gastrointestinal
afetar as propriedades de dissolução e desintegração do produto, bem como fluidos;
a estabilidade física e química. Os plastificantes são selecionados com base • compatibilidade com o invólucro da cápsula; e •
em sua compatibilidade com a formulação de enchimento, facilidade de capacidade de otimizar ou modificar a taxa, extensão e
processamento e propriedades desejadas do produto acabado, incluindo consistência da absorção do fármaco.
aparência, 'dureza' e características de manuseio. Se o líquido de enchimento é uma solução ou suspensão dependerá da
capacidade do material de enchimento para dissolver a substância do
fármaco a uma concentração que permita uma cápsula de tamanho prático.
Não é aconselhável ter uma formulação de enchimento que esteja
Modificação ou revestimento do invólucro Em
parcialmente em solução e parcialmente em suspensão, pois qualquer
geral, a adição de polímeros ao invólucro da cápsula mole flutuação na temperatura durante o armazenamento pode levar ao
para conferir propriedades potencialmente benéficas deve ser crescimento de cristais ao longo do tempo.
realizada com extrema cautela, para não criar uma fita de gel O desenvolvimento de uma formulação de preenchimento tende a
que é impossível de fabricar de forma confiável ao usar um seguir um padrão comum: 1. Realizar uma triagem de solubilidade para
encapsulamento de matriz rotativa padrão processo. No determinar a solubilidade do fármaco em uma variedade de excipientes
entanto, existem produtos comerciais com, por exemplo, adequados. Os excipientes investigados devem incluir uma variedade
substituição de amido por gelatina para produzir uma casca de materiais com química diferente, por exemplo, devem incluir pelo
mais macia para formas de dosagem mastigáveis, e menos excipientes de cada uma das quatro classes de materiais
propriedades gastrorresistentes foram conferidas às cascas (Pouton, 2006):
usando copolímeros de ácido metacrílico.
Em geral, é possível revestir cápsulas moles usando uma bandeja eu. óleos (triglicerídeos ou monoglicerídeos e diglicerídeos mistos)
perfurada, mas isso apresenta desafios adicionais em comparação, por ii. surfactantes insolúveis em água com equilíbrio hidrofílico
exemplo, com o revestimento de comprimidos devido principalmente aos lipofílico (HLB) <12 (ver Capítulo 5)
seguintes problemas: • pulverizar líquidos de revestimento à base de água
em cápsulas moles as torna pegajosas ; iii. tensoativos solúveis em água com HLB >12 iv. co-
solventes hidrofílicos, por exemplo, polietilenoglicol, propilenoglicol É
• o aquecimento de um leito de cápsulas moles também as torna pegajosas suficiente testar um único óleo de triglicerídeos em vez de testar
e aumenta o risco de 'vazamento' devido ao volume todos aqueles que compartilham a mesma química (por exemplo, óleos
expansão do preenchimento; obtidos de soja, algodão, colza, canola, girassol), pois eles provavelmente
• cápsulas maiores (mais macias) podem não fornecer o melhor substrato produzirão resultados semelhantes resultados.
para revestimentos inflexíveis, e o desenvolvimento é necessário para
produzir um revestimento um tanto flexível que não rache durante o 2. Crie uma lista restrita dos excipientes mais promissores e inicie um
prazo de validade; • pode ocorrer migração de plastificantes entre a estudo de estabilidade para identificar qualquer incompatibilidade com
casca e o revestimento, afetando o prazo de validade; e • os revestimentos o medicamento.
lubrificantes na superfície da cápsula mole podem dificultar a adesão 3. Crie uma lista de 'opções' de formulação; misturas de excipientes com
de um revestimento ao invólucro. um propósito específico em mente, dependendo da aplicação clínica
proposta e do Perfil do Produto Alvo de Qualidade pretendido (QTPP;
Também é teoricamente possível incluir um medicamento em um ver Capítulo 54).
revestimento de casca.
608
A gama de opções disponíveis e a capacidade de atingir o objetivo do

projeto dependerão principalmente da dose e da solubilidade nos
excipientes, pois as soluções são o preenchimento mais comum.
Vários materiais de matriz de preenchimento estão disponíveis.
Tipos de matrizes de preenchimento
Líquidos/óleos lipofílicos
Os óleos de triglicerídeos, como o óleo de soja, são comumente usados
em enchimentos de cápsulas moles, embora tenham capacidade limitada
de dissolver medicamentos. O fármaco também pode ser suspenso com a
inclusão de excipientes adicionais para garantir a homogeneidade durante
o processo de fabricação.
Líquidos hidrofílicos
Líquidos polares com peso molecular suficientemente alto podem ser Fig. 36.8 Mecanismo proposto de formação de nanoemulsão/
usados para dissolver ou suspender a droga (desde que não dissolvam o microemulsão na diluição de um sistema de liberação de drogas autoemulsificante.
invólucro da cápsula, é claro). O polietilenoglicol (PEG) 400 é usado com
mais frequência, e vários produtos de cápsulas moles com um monoglicerídeos, está sujeito à digestão de gorduras ou lipólise, devido à
preenchimento compreendendo droga solubilizada em PEG 400 foram ação da enzima lipase no trato gastrointestinal. Os produtos lipolíticos
comercializados (ver Capítulo 20). Moléculas menores, como etanol, podem interagem com os sais biliares para produzir gotículas e vesículas,
ser incluídas em baixas concentrações; em níveis mais altos, eles podem resultando na formação de micelas mistas. Se o fármaco tiver maior
migrar para o invólucro da cápsula, causando instabilidade física. solubilidade nos produtos lipolíticos do que a formulação original de
glicerídeos, a dissolução e, portanto, a absorção são aumentadas.
Ao desenvolver um produto de cápsula mole, os formuladores

Sistemas de administração de fármacos autoemulsificantes
precisarão decidir se visam formulações que incluem um único excipiente
(SEDDS)
lipídico ou uma mistura de dois ou mais excipientes. Pouton (2006) propôs
A combinação de um óleo com um surfactante, como monooleato de quatro tipos de formulação lipídica com base no uso das classes de
polioxietileno sorbitano (Polisorbato 80), produz uma formulação que excipientes listadas acima (isoladamente ou em combinação). Uma decisão
emulsifica e se dispersa rapidamente nos fluidos gastrointestinais. Uma chave para o formulador é desenvolver uma formulação, compreendendo
mistura 'pré-concentrada' compreendendo lipídios e surfactante(s) é apenas um óleo que será digerido no trato gastrointestinal, ou incluir um ou
colocada nas cápsulas moles, que na liberação e diluição no ambiente mais surfactantes com um óleo ou co-solvente hidrofílico para dispersar a
aquoso dos fluidos gastrointestinais forma uma microemulsão (com formulação, como tem sido empregado com sucesso. para ciclosporina em
gotículas na faixa do micrômetro) ou uma nanoemulsão (gotículas na faixa cápsulas moles de Sandimmun Neoral (Novartis).
nanométrica)
(Fig. 36.8). Essas emulsões possuem alta capacidade solubilizante, retendo

o fármaco em solução após diluição nos fluidos gastrointestinais. A alta As formulações de preenchimento lipídico oferecem uma série de
área de superfície criada pelas pequenas gotículas da emulsão aumenta a vantagens para o fabricante e paciente: • Possuem baixo ponto de fusão;
capacidade de biodisponibilidade do fármaco, facilitando a rápida difusão drogas líquidas podem ser encapsuladas sem adição de excipientes. •
do fármaco nos fluidos gastrointestinais com subsequente rápida absorção Drogas altamente potentes podem ser dissolvidas e preenchidas com
do fármaco.
excelente uniformidade de conteúdo.
• Os medicamentos tóxicos podem ser encapsulados com baixa exposição
aos operadores de fabricação (evitando poeira). • Drogas altamente
Sistemas de lipólise
cristalinas com baixa solubilidade aquosa
Uma formulação lipídica pode aumentar a dissolução explorando o pode ser dosado como uma solução.
processo natural de lipólise. A matriz de preenchimento geralmente • Eles podem recriar a solubilidade aprimorada do chamado 'efeito
compreendendo triglicerídeos, ou uma mistura com diglicerídeos e alimentar' (onde o alimento modifica o
609
biodisponibilidade de um medicamento; ver Capítulo 19) usando Considerações de qualidade

apenas 1 g de excipiente. • Podem modular o perfil de liberação
da forma farmacêutica, modificando a taxa de absorção, adiantando
ou retardando o tempo até a concentração plasmática máxima Excipientes Os
(Tmax) e aumentando ou reduzindo a concentração plasmática ingredientes usados na formulação e fabricação de cápsulas moles
máxima (Cmax). Ao contrário das formas convencionais de devem atender aos requisitos farmacopeicos relevantes, quando
dosagem sólida de liberação imediata, onde o fármaco cristalino existentes. Como com qualquer forma de dosagem, é necessário
é livre para interagir com o meio aquoso durante a dissolução, o muito cuidado para garantir que os excipientes sejam adequados à
fármaco em uma formulação lipídica sofre partição em diferentes finalidade e que qualquer variabilidade em seu processo de fabricação
fases que podem estar presentes (por exemplo, micelas, seja adequadamente controlada. Requisitos mais rigorosos podem
emulsões, lipossomas). A taxa de dissolução, então, depende de ser necessários na especificação de excipientes usados para fabricar
um conjunto complexo de fatores, incluindo viscosidade, cápsulas moles, em comparação com outras formas de dosagem. Por
solubilidade, partição e formação de vesículas. exemplo, limites de controle rígidos para certas impurezas, como
aldeídos e peróxidos presentes no polietilenoglicol, podem ser
necessários devido à sua tendência de promover a reticulação da
O uso de formulações de cápsulas moles para aumentar a gelatina.
solubilidade e a biodisponibilidade do fármaco é discutido mais adiante A qualidade da gelatina será rigorosamente controlada,
no Capítulo 20. principalmente no que diz respeito à viscosidade e à força de Bloom.
Existem duas desvantagens potenciais com algumas formulações Além disso, como a gelatina de grau farmacêutico geralmente é de
de cápsulas moles. A primeira é quando um fármaco pouco solúvel origem bovina, regras rígidas se aplicam no Reino Unido e na União
em água é formulado com PEG 400. É provável que o PEG 400 se Européia em relação à sua fabricação e uso para minimizar os riscos
disperse rapidamente nos fluidos gastrointestinais e o fármaco associados aos agentes da encefalopatia espongiforme transmissível
precipite da solução, potencialmente afetando negativamente a (TSE) (discutido no Capítulo 35).
biodisponibilidade (ver Capítulo 20). A segunda é quando um fármaco
lipossolúvel é dissolvido em um óleo de triglicerídeos que é lentamente
ou mal digerido no trato gastrointestinal e, portanto, o fármaco não se Controles em processo durante
divide adequadamente no fluido gastrointestinal para absorção. a fabricação
Os testes que fazem parte de uma estratégia crítica de controle
As formulações lipídicas oferecem diversas oportunidades de
durante a fabricação de cápsulas moles incluem: • espessura da
formulação, desde que haja pelo menos alguma solubilidade nos
vedação no momento do encapsulamento; • enchimento e peso da
excipientes típicos. Quando um medicamento não é solúvel em
casca no momento do encapsulamento; e • 'dureza' (e teor de umidade
excipientes, ainda é possível formular uma suspensão, embora seja
de preenchimento, se aplicável) em
necessário haver uma razão convincente para fazê-lo.
o fim da secagem.
Uma vez que uma formulação de preenchimento é estabelecida,
ela pode ser dosada para animais ou humanos como um líquido (por
exemplo, em estudos de toxicidade pré-clínica ou ensaios clínicos de Testes de produtos acabados Os produtos
voluntários saudáveis de fase 1) ou em cápsulas moles como uma
fabricados em cápsulas moles devem atender aos requisitos das
forma de dosagem mais conveniente para ensaios clínicos de fase
monografias farmacopéicas relevantes e à especificação do
inicial com pacientes.
medicamento autorizado (discutido no Capítulo 54). Isso normalmente
incluirá aparência da cápsula, ensaio de droga (conteúdo), limites de
Combinações de dose fixa (FDCs) controle para impurezas/substâncias relacionadas, peso do
enchimento, uniformidade do conteúdo, teste microbiológico e teste
Os FDCs, que contêm mais de um medicamento em uma única de dissolução.
unidade de dosagem, são cada vez mais populares como um meio de Dependendo da natureza da formulação de preenchimento e da
garantir que certos medicamentos sejam tomados juntos e diminuir o presença de reticulação em cápsulas de gelatina, o desenvolvimento
fardo para os pacientes de tomar vários medicamentos. de um método de dissolução adequado pode ser desafiador,
No entanto, os FDCs não são comuns em cápsulas moles. Isso ocorre especialmente quando o preenchimento é em grande parte à base de
em parte porque a maioria dos FDCs foi desenvolvida como produtos óleo e/ou é projetado para liberar apenas após a digestão. Alguns
combinados a partir de formas de dosagem em comprimidos existentes reguladores de medicamentos (inclusive nos EUA e na Europa, mas
e, em parte, porque encontrar sistemas de solução que dissolvam principalmente não no Japão) permitem o uso de enzimas em meios
adequadamente dois ou mais medicamentos diferentes é de teste de dissolução, até um nível aceitável e justificado, para ajudar
particularmente desafiador. a dissolver a gelatina reticulada (consulte o Capítulo 37).
610
a variabilidade nos níveis plasmáticos alcançados com a

Resumo
formulação de cápsulas moles justificam um custo de fabricação
ligeiramente mais alto.
As vantagens das cápsulas moles foram enfatizadas neste
capítulo, mas as cápsulas moles continuam sendo uma pequena Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
porcentagem do mercado. Eles encontram preferência quando inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja o interior da
não foi possível formular um determinado medicamento (devido capa para detalhes de registro.
às suas propriedades físico-químicas desfavoráveis) em outras
formas de dosagem oral, como comprimidos ou cápsulas duras,
ou onde a biodisponibilidade bastante aumentada e a redução
Referências
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permeabilidade ao oxigênio de invólucros de cápsulas. J. Farmácia. ciência 64, 29, 278e287.
851e857. Schrieber, R., Gareid, H., 2007. Manual de Gelatina: Teoria e Prática Industrial.
Pouton, CW, 2006. Formulação de medicamentos pouco solúveis em água para Wiley-VCH, Weinheim.
administração oral: questões físico-químicas e fisiológicas Ward, AG, Courts, A., 1977. A Ciência e Tecnologia da Gelatina. Academic
Press, Londres.
Bibliografia
Feeney, OM, Crum, MF, McEvoy, CL, et al., 2016. 50 anos de formulações orais à Meyer, MC, Straughn, AB, Mhatre, RM, et al., 2000. O efeito da reticulação de gelatina
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Rev. 101, 167e194. Farmácia. Res. 17, 962e966.
Jones, WJ, Francis, JJ, 2000. Softgels: percepções do consumidor e impacto no
mercado em relação a outras formas de dosagem oral. Adv. Lá. 17, 213e221.
611
Perguntas
1. Por que um formulador pode selecionar a abordagem de formulação ponto de fusão do API que normalmente levaria o formulador a
de cápsulas moles? considerar uma abordagem de cápsula mole para superar essas
A. Para aumentar a taxa de absorção do medicamento e extensão dificuldades?
da biodisponibilidade e/ou diminuir a variabilidade do plasma A. Inferior a cerca de 65 C B.
B. Para melhorar a adesão do paciente e a preferência do Inferior a cerca de 75 C
consumidor C. Para melhorar a segurança de fabricação de C. Inferior a cerca de 85 C D.
medicamentos potentes e citotóxicos e melhorar a fabricação de Inferior a cerca de 90 C E. Inferior
medicamentos de baixo ponto de fusão e baixa dose D. Para a cerca de 100 C
melhorar a estabilidade do produto E. Todas as opções acima 6. Que característica(s) de estabilidade do medicamento fariam com
que o formulador considerasse uma abordagem de cápsula mole
para superá-las?
2. Ingredientes que são sólidos à temperatura ambiente podem ser A. Somente quando o fármaco é propenso à decomposição por
encapsulados em cápsulas moles, desde que sejam pelo menos leve
semi-sólidos abaixo de qual temperatura: A. aproximadamente 20 B. Somente quando o fármaco é propenso à decomposição
C B. aproximadamente 30 C C. aproximadamente 40 C D. oxidativa C. Quando o fármaco é propenso à decomposição
aproximadamente 50 C E. aproximadamente 60 C 3. Por que os oxidativa ou hidrolítica D. Somente quando o fármaco é propenso
conservantes antimicrobianos normalmente não precisam ser à polimerização E. Quando o fármaco é propenso à
incluídos na casca de gelatina? polimerização e degradação pela luz 7. Quais tipos de gelatina são
mais comumente usado para fazer cápsulas moles?
R. Eles não são permitidos pelos reguladores de medicamentos.

B. A baixa atividade de água no produto acabado significa que os A. Tipo A B.
conservantes não são necessários. Tipo B C.
C. A gelatina não é um meio de crescimento para micróbios. Tipo C D.
D. O material de enchimento contém os conservantes. Tipos A e B E. Tipos
E. Conservantes fariam com que a gelatina se quebrasse e a BeC
cápsula mole vazasse. 8. A água é usada no invólucro da cápsula mole para ajudar na
4. Como um sistema de liberação de drogas autoemulsificante é plasticidade antes da secagem. Qual é o teor de água de equilíbrio
descrito no contexto da formulação de cápsulas moles? típico nos invólucros das cápsulas moles secas?
R. Os óleos são misturados com água e agitados energicamente A. 5e8%
para formar uma emulsão que é então encapsulada em uma B. 5e10% C.
cápsula mole. 8e10%
B. Veículos que são capazes de se dispersar espontaneamente D. 10e15% E.
em uma emulsão em contato com fluido gastrointestinal (não 12e15%
inclui microemulsões ou nanoemulsões). 9. Quais são os produtos enzimáticos da lipólise dos triglicerídeos?
C. Veículos que são capazes de se dispersar espontaneamente A. Somente

em uma emulsão em contato com fluido gastrointestinal gorduras B.
(incluindo microemulsões ou nanoemulsões). Somente óleos C. Somente 2-
monoglicerídeos D. 2-Monoglicerídeos e
D. Os óleos no conteúdo da cápsula mole misturam-se com a água ácidos graxos E. Ácidos graxos e água 10.
no invólucro da cápsula mole para formar uma emulsão. Quais traços de impurezas nos excipientes são a causa mais provável
E. Veículos que são capazes de se dispersar em uma emulsão em de reticulação do polímero de gelatina?
contato com a água, mas não no fluido gastrointestinal. A. Água B.
Cobre C.
5. A compressão em comprimidos pode ser difícil quando o ingrediente Gotas de óleo D.
farmacêutico ativo (API) é um líquido oleoso ou tem um baixo ponto Aldeídos e peróxidos E. Antioxidantes
de fusão. Qual é o mais alto
611.e1
Capítulo | 37 |
Teste de dissolução de formas farmacêuticas sólidas

Ana Cristina Freire, Francesca KH Gavins, Abdul W. Basit
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • O teste de dissolução é um teste chave de controle de qualidade.

• Testes de dissolução podem ser realizados usando tampão simples
A relevância da dissolução de drogas e
soluções ou meios de dissolução mais biorrelevantes.
teste de dissolução 612
• Os testes de dissolução geralmente são realizados sob a pia
Requisitos gerais para dissolução in vitro
condições. Existem quatro tipos de compêndio
testando 614
aparelho de dissolução (farmacopéia): a cesta
Teste de dissolução 615
aparelho, o aparelho de remo, o recíproco
O desenho de testes de dissolução adequados; cilindro e a célula de fluxo.
controle de qualidade versus dissolução preditiva • Aparelho de dissolução não compendial geralmente melhor
testando 616 simular a fisiologia do trato gastrointestinal.
Teste de dissolução para controle de qualidade 616
Limites de dissolução 616
Poder discriminatório 616 A relevância da dissolução da droga
617
Aparelho de dissolução compendial e teste de dissolução
Volume e composição da dissolução
médio 619
Teste de dissolução preditivo 620 Os eventos biológicos que ocorrem no corpo após a
Meio de dissolução biorrelevante 620 administração de um medicamento são variadas e complexas. Antes da
623 absorção na corrente sanguínea, um medicamento administrado por via oral
Aparelho não compendial
Conclusões 623 droga é exposta às condições dinâmicas do lúmen gastro intestinal, e
muito do que acontece lá será
Referências 624
influenciar sua atividade terapêutica.
Bibliografia 624
Um fármaco pode permear a mucosa intestinal apenas em sua
estado dissolvido. Se o fármaco tiver baixa solubilidade nos fluidos
PONTOS CHAVE aquosos gastrointestinais, a dissolução será a etapa limitante da taxa
de absorção e ditará a taxa e
• A dissolução é frequentemente a etapa limitante da taxa no
medida em que a droga se torna disponível na corrente sanguínea.
absorção de drogas com baixa solubilidade em água. Por causa da correlação entre in vivo oral
• A dissolução do medicamento pode ser correlacionada com a
biodisponibilidade e dissolução in vitro, a maioria das drogas orais
biodisponibilidade oral, enquanto a desintegração da forma farmacêutica
produtos como suspensões, grânulos, pellets, comprimidos e
é geralmente um indicador pobre da droga oral
as cápsulas atualmente requerem testes para sua dissolução
biodisponibilidade.
características. As medidas de desintegração também são
• Os testes de dissolução são usados para auxiliar no desenvolvimento da
rotineiramente realizada em produtos de liberação imediata,
formulação, verificar a qualidade e o desempenho do produto e para
avaliar a qualidade lote a lote de um medicamento em relação à embora, na maioria das vezes, os resultados de tais testes
especificações do medicamento, correlacionam-se mal com a biodisponibilidade.
• As condições de teste de dissolução são selecionadas com base no O conceito de dissolução na físico-química
propriedades do medicamento, o tipo de forma do medicamento e campo está bem estabelecido; pesquisa sobre os mecanismos de
o objetivo do teste. dissolução de sólidos em líquidos começou há mais de um século
612
Ensaio de dissolução de formas farmacêuticas sólidas Capítulo | 37 |
atrás com o trabalho pioneiro de Noyes e Whitney (discutido A relevância clínica das observações de Edwards foi percebida
completamente no Capítulo 2). No entanto, foram necessárias várias apenas em meados da década de 1960, quando vários relatórios
décadas até que a ligação entre dissolução e biodisponibilidade oral relacionaram dados de dissolução com eficácia clínica, eficácia
no contexto de um produto farmacêutico fosse totalmente apreciada. inferior e até toxicidade de alguns medicamentos sólidos orais
Considera-se que isso ocorreu em 1951, quando Edwards estudou comerciais. Por exemplo, foram documentadas inadequações
a dissolução de comprimidos de aspirina em diferentes meios. Suas clínicas com formulações do antidiabético oral e tolbutamida pouco
conclusões do estudo foram que "a dissolução de um comprimido solúvel em água. Comprimidos ineficazes se desintegram e se
de aspirina no estômago e no intestino é o processo de taxa que dissolvem a uma taxa mais lenta do que aqueles que foram
controla a absorção da aspirina na corrente sanguínea". clinicamente eficazes (Fig. 37.1).
Relatos de toxicidade com uma formulação de fenitoína
disponível na Austrália e Nova Zelândia ocorreram em 1968.
A substituição do excipiente mais hidrofílico lactose por sulfato de
cálcio em uma cápsula de gelatina dura de liberação imediata
600
aumentou a taxa de dissolução e a biodisponibilidade da fenitoína,
levando a numerosos casos de intoxicação anticonvulsivante. Isso é
discutido com mais detalhes no Capítulo 35 (Fig. 35.6 e o texto
400 associado).
No entanto, sem dúvida, o caso de referência para o impacto da
Quantidade
dissolvida
(mg)
dissolução do fármaco na biodisponibilidade oral foi o dos

comprimidos de digoxina. No início da década de 1970, várias
200 formulações de digoxina comercializadas mostraram diferenças de
até sete vezes nos níveis sanguíneos da droga. Na busca de uma
explicação, formulações de comprimidos de digoxina foram estudadas
por suas propriedades de dissolução, expondo enormes diferenças neste parâmetro.
30 60 90 Curiosamente, uma boa correlação foi observada entre a taxa de
hora (min) dissolução e os níveis sanguíneos de digoxina. Em outras palavras,
a absorção de digoxina foi maior para aquelas formulações que se
Fig. 37.1 Dissolução de tolbutamida de comprimidos clinicamente
dissolveram mais rapidamente (Fig. 37.2). Em contraste, o tempo
eficazes (círculos fechados) e comprimidos clinicamente ineficazes
(círculos abertos), cada um contendo 500 mg da droga, em função do tempo. de desintegração dos diferentes comprimidos foi muito semelhante
(Adaptado de Levy, G., 1964. Efeito das propriedades da forma de dosagem e não teve relação com os níveis sanguíneos de digoxina, levantando
na eficácia terapêutica de comprimidos de tolbutamida. Can. Med. Assoc. questões sobre o valor dos testes de desintegração na detecção de
J. 90, 978e979.) diferenças na biodisponibilidade oral de medicamentos sólidos.
uma b
0,30 3,0
3
1
2 2,5
0,25
0,20 2,0
5
6
Digoxina
liberada
(mg)
0,15 8
Digoxina
sérica
mL–
(em
1)
1,5
9
10
11 1,0
0,10
0,05 0,5 1
3
68
0 0
0 1 2 3 4 0 1 2 3 4 5 6
Hora (h) Hora (h)
Fig. 37.2 Taxas de dissolução de diferentes marcas de comprimidos de digoxina (0,5 mg cada) disponíveis no mercado do Reino Unido no momento do
estudo (a) e níveis correspondentes de digoxina no sangue (soro) (b). A formulação 1 ('nova Lanoxin') e a formulação 8 ('antiga Lanoxin') são da mesma
marca, preparadas por diferentes métodos de fabricação. (Adaptado de Fraser, EJ, Leach, RH, Poston, JW, et al., 1973.
Dissolução e biodisponibilidade de comprimidos de digoxina. J. Farmácia. Pharmacol. 25, 968e973.)
613
Diante desses casos, ficou claro que o processo de formulação e 100

fabricação estava ligado à eficácia terapêutica do medicamento. A
dissolução, e não a desintegração, tornou-se um indicador aceito de
biodisponibilidade oral de medicamentos sólidos. Isso levou a Food 80
and Drug Administration (FDA) dos EUA a oficializar o uso de testes de
dissolução em 1970 e a introduzir requisitos de dissolução nas 60
monografias farmacopéicas de comprimidos e cápsulas. Concentração
plasmática
danazol
mLÿ1)
(em
de
Em 1995, quatro aparelhos de dissolução diferentes foram incluídos na 40

Farmacopeia dos Estados Unidos (USP). Estes foram subsequentemente
incorporados nas outras principais farmacopeias internacionais. 20
0
Requisitos gerais para testes de 0 5 10 15 20 25
dissolução in vitro Hora (h)
Fig. 37.3 Perfis de concentração no plasma e tempo após administração
Hoje, estudos de dissolução in vitro são realizados para vários
de 100 mg de danazol em uma cápsula de gelatina dura no estado
razões:
alimentado (círculos abertos) e no estado de jejum (círculos fechados)
• na maioria das vezes para garantir que as preparações estejam de em humanos. (Adaptado de Charman, WN, Rogge, MC, Boddy, AH, et
acordo com as especificações do produto; • avaliar o efeito al., 1993. Efeito de alimentos e uma formulação de emulsão de
potencial de variáveis de formulação e processo sobre a monoglicerídeos na biodisponibilidade de danazol. J. Clin. Pharmacol.
biodisponibilidade de um medicamento durante o desenvolvimento 33, 381e386.)
do produto; e • fornecer uma indicação do desempenho da
preparação in vivo.
concentrações mais elevadas, através da formação de micelas.
Alterações no perfil de liberação e/ou taxa de dissolução do fármaco Embora os fluidos em jejum já tenham efeitos umectantes e
podem ser provocadas pelas características da forma farmacêutica e solubilizantes, estes aumentam ainda mais após uma refeição, devido
pelo seu método de fabricação. No entanto, a dissolução se torna mais ao aumento da secreção de bile e à presença de produtos de
complicada se as propriedades fisiológicas do trato gastrointestinal degradação de lipídios contidos na refeição (ou seja, ácidos graxos e
forem levadas em consideração (ver Capítulo 19). Estes devem ser monoglicerídeos). Por esta razão, a dissolução de fármacos pouco
refletidos em qualquer teste in vitro eficiente. solúveis é geralmente maior em condições de alimentação do que em
condições de jejum.
Isso é bem exemplificado pela droga lipofílica danazol; como visto na
Fig. 37.3, a biodisponibilidade deste composto é consideravelmente
pH dos fluidos luminais gastrointestinais
maior no estado alimentado.
À medida que um medicamento percorre o trato gastrointestinal, é Dois usos principais do teste de dissolução in vitro são agora
exposto a condições de aumento do pH. Tais condições de pH discutido mais adiante. Estes são:
desempenham um papel importante na solubilidade de drogas • avaliar a qualidade de medicamentos sólidos (ou seja, usando testes
ionizáveis, com valores de pKa dentro da faixa fisiológica de pH (1e7,5), de dissolução in vitro como ferramenta de controle de qualidade);
e podem afetar sua capacidade de biodisponibilidade (discutido e
completamente no Capítulo 20). Isso deve ser simulado, particularmente • como uma ferramenta de prognóstico para o desempenho de
em testes de dissolução preditivos (veja mais adiante). medicamentos sólidos no trato gastrointestinal (conhecido como
dissolução preditiva).
Composição dos fluidos luminais gastrointestinais Teste de dissolução como ferramenta de controle de qualidade
Antes de um medicamento ser lançado no mercado (e rotineiramente

Embora o pH dos fluidos gastrointestinais possa ser suficientemente uma vez comercializado), ele deve ser submetido a um controle
simulado com soluções tamponadas, a composição dos fluidos não é. rigoroso para garantir que a qualidade e o desempenho (no que diz
Os fluidos luminais gastrointestinais são enriquecidos com componentes respeito à segurança e eficácia) do produto final sejam aceitáveis.
biliares anfifílicos, como sais biliares e lecitina. Essas substâncias Atualmente, quase todos os medicamentos sólidos orais requerem
aumentam a taxa de dissolução dos fármacos por um aumento na testes de dissolução in vitro como parte de sua avaliação de controle
molhabilidade ou, pelo menos, de qualidade (CQ). Isso envolve analisar
614
o perfil de liberação de medicamentos de diferentes lotes do mesmo Teste de dissolução

medicamento com o objetivo de confirmar a fabricação e a
consistência do produto ou para verificar a estabilidade do produto
durante sua vida útil (ver Capítulo 54). O objetivo de qualquer teste de dissolução é medir a taxa na qual o
fármaco é liberado da forma farmacêutica e se dissolve em um meio
de dissolução específico. É necessário que tais testes sejam
Teste de dissolução preditivo realizados em condições bem definidas para permitir a comparação
Os dados de dissolução podem ser usados para prever o dos dados observados. Várias diretrizes e protocolos estão
comportamento e o desempenho de medicamentos sólidos orais no disponíveis.
trato gastrintestinal. O objetivo é correlacionar o mais próximo No entanto, em muitos casos, cabe aos cientistas decidir as
possível os parâmetros medidos in vitro com a biodisponibilidade oral. melhores condições. Escolher essas condições nunca é uma tarefa
Este tipo de teste de dissolução é conhecido como teste de fácil.
dissolução preditivo. Ao contrário do teste de dissolução QC, pode Os protocolos tendem a variar muito entre os medicamentos e,
exigir métodos de teste de dissolução que reflitam mais de perto as muitas vezes, o mesmo produto é testado em diferentes condições,
características fisiológicas do trato gastrintestinal. Tais condições dependendo se o teste é conduzido para fins de controle de
de teste não são fáceis de conceber, mas se forem concebidas qualidade ou para prever o desempenho do medicamento no trato
adequadamente, permitirão o desenvolvimento de previsões in vitro/ gastrointestinal. O método de dissolução deve ser robusto,
in vivo. reprodutível e discriminatório. Um bom método deve atingir uma
Essas previsões podem ser relações qualitativas, liberação gradual da droga, alcançando mais de 85% de dissolução,
semiquantitativas simples (relações in vitroein vivo) ou correlações fazendo medições em pontos de tempo apropriados e com
quantitativas estabelecidas usando modelos matemáticos variabilidade baixa a moderada em meios representativos. As
(correlações in vitroein vivo (IVIVCs)). Em sua definição mais principais variáveis a serem consideradas ao projetar testes de
simples, um IVIVC é uma correlação (de preferência linear) entre dissolução e selecionar configurações são descritas nos parágrafos
uma característica in vitro do medicamento (no presente contexto, a seguir.
suas características de dissolução) e um parâmetro biológico (por
exemplo, a absorção do medicamento in vivo e subseqüente droga Tipo de aparelho de dissolução utilizado. Embora muitos tipos
no sangue níveis). O estabelecimento de tal correlação durante o de aparelhos de dissolução estejam disponíveis, os mais comumente
teste preditivo de dissolução é um dos aspectos mais importantes usados são os aparelhos de dissolução compendiais.
de um teste de dissolução para uma preparação em desenvolvimento As Farmacopeias Europeias, Americanas e Japonesas têm uma
de formulação. abordagem harmonizada para testes de dissolução, empregando
os mesmos aparelhos e métodos.
Dados preditivos de dissolução têm duas aplicações principais. Volume e composição do meio de dissolução. A seleção do
Em primeiro lugar, eles podem orientar o desenvolvimento inicial de meio e seu volume é guiada pelo objetivo do teste de dissolução,
um novo medicamento selecionando formulações que produzam as pelas características físico-químicas do fármaco (mais importante,
características de dissolução in vivo desejadas. Em segundo lugar, a solubilidade), faixa de dosagem pretendida, formulação testada e
eles servem como substitutos para estudos clínicos. Para introduzir tipo de aparelho utilizado. Os testes geralmente são conduzidos
novos medicamentos genéricos no mercado, as empresas são dentro da faixa de pH fisiológico e a 37°C para simular a temperatura
obrigadas a demonstrar que o produto genérico produz taxas e corporal. O uso de surfactante deve ser evitado. No entanto, se
extensões de absorção do medicamento estatisticamente necessário para drogas pouco solúveis, baixas concentrações
semelhantes às do medicamento inovador (ou de marca), ou seja, podem ser usadas com justificativa.
que os dois produtos são bioequivalentes. A bioequivalência tem
sido tradicionalmente demonstrada em estudos clínicos Hidrodinâmica. Isto refere-se à agitação mecânica proporcionada
adequadamente desenhados, que são demorados e caros. No pelo aparelho de dissolução que ajudará na dissolução do fármaco.
entanto, após a introdução do Sistema de Classificação Os vários aparelhos de dissolução oferecem hidrodinâmicas
Biofarmacêutica em 1995 (ver Capítulo 21), tornou-se evidente que diferentes, e estas podem ser variadas para permitir a obtenção dos
os dados de dissolução de alguns medicamentos podem ser melhores resultados.
correlacionados com a biodisponibilidade oral. Desde 2000, a Número de unidades a serem testadas. Testes de dissolução
bioequivalência entre produtos de liberação imediata de projetados para avaliar a qualidade de um lote de comprimidos são
medicamentos altamente solúveis em água e de fácil absorção pode normalmente repetidos por pelo menos seis unidades por lote ou
ser estabelecida com base em dados de dissolução, desde que os formulação (n = 6), dependendo da variabilidade do teste. Em
excipientes presentes na formulação não afetem a absorção do estudos de bioequivalência, o FDA dos EUA exige testes de
medicamento (ver Capítulo 54). dissolução de pelo menos 12 unidades de dosagem de cada produto
teste e referência.
615
Pontos de tempo. As amostras são coletadas normalmente em limite. As farmacopeias descrevem como os valores Q e os resultados
intervalos de 15, 30, 45 e 60 minutos para formas de dosagem de de um teste de dissolução são interpretados para determinar a
liberação imediata. Para medicamentos altamente solúveis, podem ser conformidade com a especificação.
necessários intervalos de 5 minutos. Para formulações de liberação Para produtos de liberação imediata, uma especificação de ponto
prolongada, geralmente são necessários outros pontos de tempo para único é usada para garantir a dissolução imediata; normalmente não
analisar o perfil de dissolução completo. menos que 75% (Q) da droga deve ser dissolvida em 45 minutos. Os
valores reais de Q e o ponto de tempo utilizados na especificação do
medicamento dependerão dos resultados dos testes de dissolução do
O desenho de testes de dissolução
QC dos lotes do produto utilizados nos estudos clínicos ou de
adequados; controle de qualidade versus bioequivalência e dos estudos de estabilidade, apresentados em dossiês
teste de dissolução preditivo às autoridades reguladoras ( ver Capítulo 54).
Os métodos de dissolução QC são geralmente mais fáceis de projetar;

Os limites de dissolução para produtos gastrorresistentes são
estes fazem uso de equipamento compendial estabelecido, e a
baseados em uma especificação de dois pontos para garantir a
composição e o volume do meio de dissolução são geralmente
dissolução limitada do fármaco nas condições ácidas do estômago e
escolhidos de acordo com a solubilidade da droga.
rápida dissolução nas condições do intestino delgado. As especificações
A elaboração de um teste de dissolução preditivo é mais desafiador,
são tipicamente não mais do que 10% do fármaco dissolvido em ácido
pois as condições biorrelevantes precisam ser procuradas para imitar
clorídrico 0,1 M em 2 horas (o tempo de residência máximo típico de
os parâmetros fisiológicos que afetam a dissolução da droga no trato
comprimidos não desintegrados no estômago em jejum), seguido de
gastrointestinal. As principais considerações ao projetar os dois tipos de
não menos que 75% de dissolução em 45 minutos em tampão fosfato
métodos de teste de dissolução são descritas nas seções a seguir.
(pH 6,8).
Da mesma forma, para produtos de liberação prolongada,

normalmente são necessários no mínimo dois pontos de tempo; o ponto
Teste de dissolução para controle de qualidade de especificação anterior fornece garantia contra a dissolução prematura
do medicamento, enquanto o segundo deve garantir a dissolução
completa do medicamento.
Os métodos de CQ são descritos em monografias de produtos nas
diversas farmacopeias. Como regra geral, esses métodos são de
execução simples, confiáveis, reprodutíveis, mas suficientemente
discriminatórios para detectar pequenos desvios do produto. Do ponto Poder discriminatório
de vista do CQ, às vezes é preferível um método excessivamente O teste de dissolução deve possuir poder discriminatório suficiente;
discriminatório para detectar quaisquer alterações no produto antes que definido como a capacidade de testes, juntamente com os critérios de
o desempenho in vivo no trato gastrointestinal seja afetado. A outra aceitação, para distinguir entre lotes fabricados com diferentes
preocupação principal de um teste de CQ é usar condições sob as quais parâmetros críticos de processo (CPP) ou atributos críticos de material
pelo menos 80% da droga possa ser dissolvida. (CMA), que podem afetar o desempenho in vivo do medicamento.
Exemplos de CPPs para formulações de liberação imediata são tipo e
nível de desintegrante e nível de aglutinante, e para formulações de
Limites de dissolução liberação modificada espessura do revestimento, porosidade, proporção

de excipiente, grau e pureza. Exemplos de CMAs são tamanho de
A realização do teste de dissolução é apenas uma parte do teste de partícula, área de superfície, estrutura cristalina e polimorfos. A classe
CQ. Os dados obtidos devem ser verificados em relação aos limites de do sistema de classificação biofarmacêutica (BCS) do medicamento
dissolução para garantir que o medicamento atenda às especificações deve ser considerada ao escolher quais CPPs e CMAs devem ser
exigidas. Os limites de dissolução para produtos revestidos de liberação alterados durante o desenvolvimento do teste de dissolução.
imediata e gastrorresistentes são definidos nas farmacopeias, com
pequenas variações entre as diversas farmacopeias. A prática A demonstração de que o teste de dissolução de CQ proposto é
contemporânea é definir uma especificação de dissolução em termos discriminatório (ou seja, pode discriminar entre lotes 'bons' e 'ruins') é
da quantidade (Q) de droga ativa dissolvida em um determinado ponto um requisito vital dos dados de desenvolvimento farmacêutico
de tempo, expressa como uma porcentagem do conteúdo no rótulo do apresentados às autoridades reguladoras, quando as empresas buscam
produto. A consistência de lote para lote deve ser estabelecida. O valor uma autorização de comercialização ou licença para um produto para o
Q geralmente está dentro do intervalo de 75% e 85% dentro de um qual a dissolução é um atributo crítico de qualidade (CQA) (Capítulo 54).
tempo especificado
616
Fig. 37.4 Aparelho de cesta (Aparelho 1 da Farmacopeia dos

Estados Unidos).
Fig. 37.6 Cilindro alternativo (United States Pharmacopeia Apparatus

3).
Filtro
Fluxo laminar
Coleção
Contas
de vidro
Fig. 37.5 Aparelho de pás (Aparelho 2 da Farmacopeia dos

Estados Unidos).
Aparelho de dissolução compendial Bobina de Bomba de

aquecimento seringa Reservatório de mídia
Quatro aparelhos de dissolução são atualmente descritos nas
Farmacopeias dos EUA e da Europa para o teste de
medicamentos sólidos orais. Estes são o aparelho de cesta Fig. 37.7 Célula de fluxo (Aparelho 4 da Farmacopeia dos
(Fig. 37.4), o aparelho de pá (Fig. 37.5), o cilindro recíproco Estados Unidos).
(Fig. 37.6) e a célula de fluxo (Fig. 37.7). A seleção de um
aparelho de dissolução depende principalmente da solubilidade
do fármaco e do tipo de forma farmacêutica. Os equipamentos produtos de liberação modificada e, em particular, formulações
de primeira escolha para o teste de dissolução de CQ são a de liberação imediata de drogas solúveis.
cesta e o aparelho de pás porque seu design simples os torna O cilindro alternativo e os sistemas de células de fluxo são
ideais para uso rotineiro e os dados gerados são reprodutíveisparticularmente úteis para o teste de formas de dosagem de
entre laboratórios. No entanto, devido ao volume limitado do liberação modificada e drogas pouco solúveis, respectivamente.
meio e Uma breve descrição de cada aparelho é fornecida nas
dificuldades operacionais na mudança de meio, esses seções a seguir. As vantagens e desvantagens de seu uso
estão resumidas na Tabela 37.1.
aparelhos são muitas vezes mais adequados para liberação imediata
617
Tabela 37.1 Vantagens e desvantagens do aparelho de dissolução compendial
Aparelho Vantagens Desvantagens
Cesta Adequado para testes de dissolução QC O volume fixo (limitado) do meio o torna inadequado
(Aparelho USP 1) Ampla experiência para testes de drogas pouco solúveis
Fácil de operar A formulação pode obstruir a malha da cesta
Padronizado Pequenas partículas desintegradas podem cair
Robusto
Universalmente disponível e aceito
Remo Aparelho de primeira escolha para teste de O volume fixo (limitado) do meio torna-o inadequado
(Aparelho USP 2) dissolução QC para testes de drogas pouco solúveis Formas farmacêuticas
Ampla experiência flutuantes (por exemplo, cápsulas) requerem afundamentos
Fácil de operar O posicionamento da forma farmacêutica no recipiente é
Padronizado importante “Zona morta” imediatamente sob a pá
Robusto
Universalmente disponível e aceito
Cilindro alternativo Mudança de mídia totalmente automatizada Não é adequado para formas de dosagem que se desintegram em
(Aparelho USP 3) Facilidade de amostragem pequenas partículas
Adequado para testes de CQ de produtos de liberação O uso de surfactantes é desencorajado, pois podem causar
modificada formação de espuma
Pequenos volumes de mídia adequados para dissolução Pequenos volumes de mídia inadequados para testes
preditiva de dissolução de CQ de drogas pouco solúveis
Hidrodinâmica mais semelhante às do trato gastrointestinal Evaporação de meios em testes de longa duração
Célula de fluxo O fornecimento ilimitado de fluidos o torna ideal para testar Experiência limitada
(Aparelho USP 4) medicamentos pouco solúveis O design complexo o torna inadequado para testes de
Condições hidrodinâmicas suaves e possibilidade de dissolução de CQ
hidrodinâmica variável durante o teste Resultados muito dependentes do tipo de bomba utilizada
Permite troca rápida de mídia
Amostragem contínua
CQ, controle de qualidade; USP, Farmacopeia dos Estados Unidos.
Muitas farmacopeias em todo o mundo definem especificações imerso em meio de dissolução, que foi pré-aquecido, a 37 C. Um
detalhadas para aparelhos e métodos de dissolução padrão. esboço do aparelho é mostrado na Fig. 37.4. Durante o teste, a cesta
Como resultado dos esforços de harmonização (consulte o Capítulo gira a uma velocidade constante, normalmente definida entre 50 e
54), as principais farmacopeias internacionais têm abordagens muito 100 rpm. O desenvolvimento do método de testes usando o aparelho
semelhantes aos testes de dissolução e, embora alguns detalhes de pás deve começar com uma velocidade de agitação de 50 rpm.
possam diferir, os princípios dos testes, as especificações dos Velocidades de agitação mais altas requerem justificativa. Uma
equipamentos e a interpretação dos resultados são os mesmos. Para justificativa aceitável são resultados altamente variáveis. O meio de
abreviar, este capítulo se referirá às especificações da Farmacopéia dissolução está contido em um recipiente cilíndrico de vidro com
dos Estados Unidos (USP). fundo esférico e com capacidade nominal não inferior a 1 L.
O volume do meio de dissolução usado com este método é

Máquina de cesta (Máquina USP 1) normalmente de 900 mL, embora volumes inferiores (500 mL) e
O aparelho cesto foi o primeiro testador de dissolução oficial a ser superiores (4 L) também possam ser usados. A composição e/ou pH
descrito na USP, em 1970, e continua sendo um dos métodos mais do meio podem ser alterados por substituição manual do meio ou
utilizados para testar a dissolução de cápsulas e comprimidos. pela adição de meio de composição diferente. Em tempos
predeterminados, as amostras do meio de dissolução são removidas
Neste aparelho a forma de dosagem é colocada dentro de um e analisadas quanto ao teor de droga.
cesto giratório feito de tela de arame de aço inoxidável e
618
Aparelho de remo (USP Apparatus 2) de um reservatório a uma taxa de fluxo que pode variar de 5 mL
1 hidrodinâmica
min a 20 1 suave
mL min. O movimento
mais pulsante da bomba(sem
emcompendiais
comparação cria uma
com outros
aparelhos dúvida
Após sua introdução na USP em 1978, o aparelho de pás tornou-
mais semelhante ao movimento que seria experimentado por uma
se o testador de dissolução mais utilizado.
forma de dosagem no trato gastrointestinal). O meio de dissolução
Ele usa os mesmos recipientes de dissolução que o aparelho da
pode ser alterado durante o teste trocando os reservatórios de
cesta, mas aqui a forma de dosagem é posicionada no centro
meio.
inferior do recipiente. Um esboço do aparelho é mostrado na Fig.
37.5. A agitação é fornecida por uma pá metálica que gira em
velocidades entre 50 e 150 rpm (na maioria das vezes 50e75
Este aparato (Fig. 37.7) pode ser configurado para utilizar um
rpm). Para o desenvolvimento do método, a velocidade de
volume fixo (sistema fechado) ou volumes ilimitados do meio de
agitação deve começar em 100 rpm. Para evitar que as formas
dissolução (sistema aberto). Na última configuração, o meio de
de dosagem flutuem (isso normalmente ocorre com cápsulas),
dissolução fresco é fornecido continuamente pela bomba e
recomenda-se o uso de chumbadas. Os chumbadores são uma
coletado para análise depois de passar pela célula de amostra;
hélice de arame feita de material não reativo onde a forma de
este sistema é particularmente adequado para testar a dissolução
dosagem é colocada. As trocas do meio de dissolução durante o
de drogas pouco solúveis.
teste são feitas manualmente, conforme descrito para o aparato
de cesta. Para volumes <300 mL foi estabelecido um aparelho de
'mini-pá', porém isso não está incluído nas farmacopeias. Volume e composição do meio de
dissolução
A escolha do volume e composição do meio de dissolução é
Cilindro alternativo (Aparelho USP 3) muito dependente da solubilidade do fármaco. Conforme
Em 1991, impulsionada pela necessidade de fornecer uma mencionado anteriormente, um método de dissolução QC deve
mudança controlada e automatizada de pH e volume do meio de permitir que 75% e 85% da droga se dissolva durante a duração
dissolução durante o teste, a USP introduziu o aparelho de cilindro do teste. Para conseguir isso, os métodos QC são normalmente
recíproco. Os projetos atuais deste equipamento permitem até operados em 'condições de afundamento'. Diz-se que um teste de
seis trocas automatizadas de meio por teste, bem como alterações dissolução é realizado em condições de sumidouro se a
na velocidade de agitação. Essa característica o torna concentração do fármaco no volume do meio de dissolução não
particularmente adequado para estimar o perfil de liberação do exceder 10% da solubilidade do fármaco. Sob condições de
fármaco em diferentes partes do trato gastrointestinal, conforme sumidouro, o gradiente de concentração entre a camada de
necessário no caso de formulações de liberação modificada, como difusão que envolve as partículas sólidas da droga e o meio de
produtos revestidos de liberação prolongada ou gastrorresistentes. dissolução é considerado constante (ver Capítulo 2). As condições
Também representa um passo mais próximo das condições de afundamento podem representar um desvio importante do que
biorrelevantes e do estabelecimento de IVIVCs. acontece no trato gastrointestinal, onde tais condições nem
O aparelho (Fig. 37.6) compreende dois cilindros: um cilindro sempre estão presentes e a dissolução de drogas pouco solúveis
interno contendo a forma de dosagem e um recipiente cilíndrico é muitas vezes incompleta.
externo, que contém aproximadamente 200 mL a 300 mL de meio
de dissolução. Durante o teste, o cilindro interno é mergulhado As condições de afundamento são fáceis de obter com drogas
verticalmente no meio de dissolução várias vezes, criando forças altamente solúveis em água, mas representam um problema
de convecção para dissolução. Geralmente considera-se que considerável para as drogas que têm solubilidade aquosa limitada.
cinco mergulhos por minuto equivalem a 50 rpm no aparelho de Os volumes gástricos em jejum após a ingestão de um copo de
pás. O cilindro interno está equipado com uma tela de malha na água são provavelmente de 250 mL. O cesto e o aparelho de
parte inferior e superior que permite que o meio circule livremente remo são normalmente operados com um volume de 900 mL e,
dentro dele, evitando perdas de material finamente desintegrado. embora possa ser aumentado para 4 L, pode ainda não permitir
que algumas drogas atinjam as condições de afundamento.
Aumentar o volume além de 4 L só é possível com o sistema de
célula flow-through. No entanto, este aparelho não é adequado
Célula de fluxo (Aparelho USP 4) para uso rotineiro; portanto, a escolha de um meio no qual o
A célula flow-through foi adotada pela USP em 1995, principalmente fármaco seja solúvel é de suma importância. Outras considerações
para testar produtos de liberação modificada. Nesse aparelho, a na escolha de um meio de dissolução QC são: • não deve afetar
forma farmacêutica é posicionada em uma célula de pequeno a estabilidade do medicamento; • composição simples é necessária
volume, sobre um leito de esferas de vidro ou sobre um porta-clips. para permitir a automatização do método; • deve ser fácil de
A amostra em teste é submetida a um fluxo contínuo de mídia em preparar;
direção ascendente. O meio é bombeado
619
• deve ser barato; e • deve ser da droga nos fluidos luminais gastrointestinais. Embora esta seja
preferencialmente não orgânico. uma estratégia muito comum, deve ser abordada com cuidado,
Não surpreendentemente, muito poucos meios atendem a pois muitos surfactantes, quando usados em altas concentrações,
esses requisitos para serem considerados adequados para testes podem solubilizar muito bem o fármaco e superestimar a
de dissolução de CQ. Embora a água pura pareça ser uma escolha solubilidade do fármaco nos fluidos luminais gastrointestinais. A
óbvia, seu uso é desencorajado devido à incapacidade desse concentração deve ser a mais baixa possível e deve ser fornecida
meio de suportar mudanças de pH. Os meios de dissolução mais uma justificação.
comumente usados são soluções ácidas diluídas ou tampões Para medicamentos de liberação prolongada e sempre que a
aquosos de pH mais alto. Drogas fracamente básicas, em virtude solubilidade do fármaco for dependente do pH, pode ser útil o uso
de sua maior solubilidade em condições ácidas, são mais de diferentes soluções tamponadas com vários valores de pH para
frequentemente testadas em soluções ácidas diluídas (por simular o trânsito por diferentes segmentos do trato gastrointestinal.
exemplo, ácido clorídrico 0,1 M ou fluidos gástricos simulados). Essas condições de mudança de pH são fáceis de recriar com o
Estes também são os meios de escolha para formas farmacêuticas USP Apparatus 3 e USP Apparatus 4, mas não com o USP
de liberação imediata de drogas altamente solúveis. Apparatus 1 e USP Apparatus 2. Quando esses métodos de teste
As soluções tampão de fosfato (que podem ser manipuladas para simples falham, métodos mais avançados são necessários.
ter um pH entre 5,0 e 8,0) são adequadas para o teste de drogas A seção a seguir descreve os meios biorrelevantes e os aparelhos
fracamente ácidas. Se a solubilidade do fármaco neste meio for de dissolução não compendiais que estão sendo cada vez mais
baixa, surfactantes podem ser adicionados ao meio para aumentar usados para desenvolver testes de dissolução preditivos.
a solubilidade do fármaco e atender às condições de dreno.
A gelatina é amplamente utilizada em invólucros de formas Meio de dissolução biorrelevante
farmacêuticas de cápsulas duras e moles (Capítulos 35 e 36),
porém quando exposta a alta umidade ou temperatura elevada, A composição dos fluidos luminais do trato gastrointestinal é muito
ou na presença de certos compostos como aldeídos, a gelatina diferente daquela das soluções aquosas tamponadas simples que
pode sofrer reticulação tornando o cápsulas insolúveis em são usadas para o teste de dissolução de CQ.
solventes aquosos. Como resultado, o desempenho de dissolução Alimentos ingeridos e fluidos endógenos são misturados no lúmen
in vitro das cápsulas pode ser afetado, de modo que elas não do trato gastrointestinal, produzindo um meio composicionalmente
atendam às especificações de dissolução. A adição de enzimas complexo. O pH, a composição e o volume mudam constantemente
proteolíticas, como pepsina (pH <6,8) e pancreatina (pH 6e8), no em resposta a estímulos externos e internos. Compreensivelmente,
meio de dissolução pode ser utilizada para contornar tais a complexidade e a natureza dinâmica da situação in vivo não
problemas. Os surfactantes devem ser evitados porque podem podem ser completamente simuladas; em vez disso, apenas
interagir com a gelatina afetando as taxas de desintegração e alguns parâmetros que são mais prováveis de afetar a solubilidade
dissolução (Marques, 2014). das drogas são geralmente incorporados no projeto de um meio
de dissolução biorrelevante.
Teste de dissolução preditivo

Leite e produtos líquidos nutricionais Os testes de
Os testes de dissolução preditivos são projetados para fornecer dissolução podem ser realizados em meios que simulam o
um relato detalhado do desempenho do produto no trato conteúdo de uma refeição com o objetivo de prever os efeitos dos
gastrointestinal (em vez de um simples resultado sim/não como alimentos. Por exemplo, o leite integral (com 3,5% de gordura) e
no caso dos testes de dissolução de CQ). A melhor maneira de o Ensure Plus foram usados com sucesso para simular os estágios
conseguir isso é usando condições de dissolução que espelhem, iniciais do estômago alimentado. Ambos os meios contêm
tanto quanto possível, a fisiologia do trato gastrointestinal. proteínas, gorduras e carboidratos em proporções comparáveis
Cientistas da indústria e agências reguladoras estão progredindo às encontradas na dieta típica ocidental e no café da manhã da
no desenvolvimento de especificações de dissolução clinicamente FDA usado em estudos de biodisponibilidade e bioequivalência
relevantes (McAllister et al., 2019). No entanto, recriar tais investigando o “efeito alimentar”. Gorduras e proteínas auxiliam
condições é um grande desafio. Isso ocorre porque o trato gastro na dissolução de fármacos pouco solúveis, enquanto o pH mais
intestinal é um ambiente muito complexo e dinâmico; sua fisiologia alto desses meios favorece a dissolução de fármacos fracamente
muda todos os dias e ao longo de nossas vidas, é afetada por ácidos. Além do efeito sobre a solubilidade, o leite também pode
uma série de doenças e pelos alimentos que consumimos e, retardar a desintegração dos comprimidos de desintegração lenta.
acima de tudo, ainda é pouco compreendida. Outra limitação é a estabilidade do leite a 37°C, por isso o leite
Dados de dissolução indicativos de desempenho no trato tratado termicamente é usado. Nem as mudanças nas condições
gastrointestinal podem ser obtidos pela adição de surfactantes ao de pH nem a concentração de pepsina como resultado de
meio de dissolução para melhor simular a solubilidade secreções gástricas e digestão são refletidas nestes meios.
620
Fluidos gástricos e intestinais simulados Tampões de bicarbonato
Fluidos gástricos ou intestinais simulados são de base aquosa O bicarbonato é a principal espécie tampão no luminal
soluções contendo um ou mais componentes biológicos líquidos do intestino delgado. No entanto, até agora seu uso em
que são conhecidos por influenciar a dissolução de drogas meios de dissolução tem sido muito limitado. Dissolução
na Vivo. Os meios de comunicação são tipicamente compostos de íons de fosfato, cuja
Meios contendo enzimas (pepsina ou pancreatina) e a presença nos fluidos luminais gastrointestinais é insignificante. Uma
tensoativos artificiais, em concentrações maiores que as mudança de tampões à base de fosfato para à base de bicarbonato deve,
encontrados no trato gastrointestinal, estavam entre os primeiros portanto, assemelhar-se melhor ao
a ser desenvolvido para simular o jejum gástrico e pequeno composição iônica e capacidade tampão do jejum
fluidos intestinais. Logo se descobriu que esses meios superestimavam fluidos jejunal e ileal. Os poucos estudos de dissolução que
a solubilidade de muitas drogas nos fluidos gastrointestinais. usaram tampões de bicarbonato descobriram que estes são superiores
aos tampões de fosfato para prever a dissolução
Em um desenvolvimento posterior, distúrbios gástricos e intestinais em estado de jejum comportamento de polímeros gastrorresistentes e a solubilidade
meios simulados contendo concentrações fisiológicas de drogas ionizáveis no trato gastrointestinal (Liu et al.,
de sais biliares naturais (taurocolato de sódio) e lecitina (um 2011).
surfactante natural) foram introduzidos. As versões fed-state Ao contrário dos fluidos simulados em estado de jejum e estado alimentado,
desses meios são mais complexos; contêm leite ou estes tampões são fáceis de preparar e sua composição é
produtos de lipólise para simular adequadamente a influência de muito simples. No entanto, devido à dificuldade em estabilizar o pH, os
digestão de refeições sobre a solubilidade de drogas. Versões atualizadas tampões de bicarbonato devem ser continuamente
foram desenvolvidos: versão 3 do FaSSIF e versão 2 do purgado com dióxido de carbono, tornando o experimento
FeSSIF. As composições completas dessas mídias são fornecidas em configuração mais difícil. Apesar disso, nos últimos anos
Tabelas 37.2, 37.3 e 37.4. sistemas de dissolução dinâmica controlados por computador baseados
Tabela 37.2 Composição de fluidos gástricos simulados em estado de jejum e estado alimentado
FaSSGF FeSSGF
1
Ácido acético (mmol L )
e
17.12
1
Acetato de sódio (mmol L )
e
29,75
Cloreto de sódio (mM) 34.2 237,02
Taurocolato de sódio (mM) 80 e
Lecitina (mM) 20 e
1
Pepsina (mg mL ) 0,1 e
Água desionizada para 1L e
Leite e tampão (proporção)

e
1:1
Ácido clorídrico/hidróxido de sódio Suficiente para produzir pH 1,6 Suficiente para produzir pH 5
pH 1,6 5,0
1
Osmolalidade (mOsm kg ) 120,7 2,5 400
1 1
Capacidade tampão (mmol L DpH )
e
25
1
Tensão superficial (mN m ) 42,6 e
FaSSGF, fluido gástrico simulado em jejum; FeSSGF, fluido gástrico simulado no estado alimentado.
Dados de Jantratid, E., Janssen, N., Reppas, C., et al., 2008. Meio de dissolução simulando condições no trato gastrointestinal humano proximal:
uma atualização. Farmácia. Res. 25, 1663e1676, e Klein, S., 2010. O uso de meios de dissolução biorelevantes para prever o desempenho in vivo de uma droga.
AAPS J. 12, 397e406.
621
Tabela 37.3 Composição dos fluidos intestinais em jejum
Composição (mM) FaSSIF V1 FaSSIF v2 FaSSIF V3
Colesterol e e
0,2
Lecitina 0,75 0,2 0,035
Lisolecitina
e e
0,315
Glicocolato de sódio
e e
1,4
Oleato de sódio e e
0,315
taurocolato de sódio 3 3 1,4
Ácido maleico e
19.12 10,26
Dihidrogenofosfato de potássio 28,65 e e
Cloreto de Sódio 105,85 68,62 93,3
hidróxido de sódio 10,5 34,8 16.56
pH 6.5 6.5 6,7/6,5

1 400 180 10
Osmolalidade (mOsm kg )
e
1 1 25 10
e
1
Tensão superficial (mN m ) eee
FaSSIF, fluido intestinal simulado em jejum

Dados de Klumpp, L., Leigh, M., Dressman, J., 2020. Comportamento de dissolução de vários medicamentos em diferentes versões do FaSSIF. EUR. J. Farmácia. 142,
105e139.
Tabela 37.4 Composição de fluidos intestinais alimentados
Composição FeSSIF V1 FeSSIF V2
Lecitina 3,75 mM 2mM
Monoleato de glicerol
e
5mM
Oleato de sódio e
0,8 mM
taurocolato de sódio 15mM 10 mM
Ácido acético 8,65g

e
Ácido maleico e
55,02 mM
Cloreto de Sódio 11,874g 125,5 mM
Hidróxido de sódio (pellets) 4,04 g 81,65 mM
pH 5,0 5,8
1 w670 390 10
Osmolalidade (mOsm kg )
1 1 w72 25
1 48 40,5
Tensão superficial (mN m )
A adição de pancreatina (e CaCl2) é opcional para FeSSIF V-2.FeSSIF, fluido intestinal simulado no estado alimentado.
Dados de Klein, S., 2010. O uso de meios de dissolução biorelevantes para prever o desempenho in vivo de uma droga. AAPS J. 12, 397e406.
622
em tampões de bicarbonato foram desenvolvidos, mostrando bons e pH do conteúdo de forma semelhante à do trato gastrointestinal
IVIVCs para produtos de liberação modificada (Merchant et al., (Vardakou et al., 2011).
2014; Goyanes et al., 2015). O conteúdo é movido do corpo principal para o antro e vice-
versa através do conjunto da válvula. As forças que coexistem no
antro são consideravelmente mais fortes do que as do corpo
Aparelho não compendial principal; estes representam as forças de trituração fisiológicas
Os vários aparatos de dissolução farmacopéica têm pouca responsáveis pela quebra das partículas de alimentos. Depois de
semelhança com a fisiologia do trato gastrointestinal, e recriar tal pronto, o bolo processado é ejetado por uma válvula e coletado
complexidade in vitro pode ser uma tarefa muito grande. O trato para posterior análise.
gastrointestinal simplesmente não “rema” da mesma maneira ou Como equipamento autônomo, é improvável que o DGM
na mesma velocidade que o aparelho de dissolução do compêndio. forneça uma estimativa útil do desempenho das formas
As tentativas de tornar as taxas de fluxo mais relevantes levaram farmacêuticas no trato gastrointestinal. No entanto, se combinado
ao desenvolvimento do USP Apparatus 4. com um simulador igualmente biorrelevante do intestino delgado,
No entanto, seu padrão de fluxo unidirecional não leva em conta a o DGM pode fornecer boas correlações com a biodisponibilidade oral.
retropulsão, e os padrões de fluxo usados ainda podem ser muito
fortes em comparação com os do trato gastrointestinal.
Simulador do trato gastrointestinal (TIM-1)
Além da hidrodinâmica pobre, o ambiente fechado e estático do
aparato de dissolução compendial não é responsável pelo O sistema dinâmico conhecido como TIM-1 é o simulador mais
transporte de drogas através da mucosa intestinal. completo do trato gastrointestinal. O TIM-1 modela o trato
A combinação da dissolução do fármaco com a absorção pode gastrointestinal superior e é composto por segmentos
melhorar o poder preditivo do teste de dissolução. Alguns exemplos interconectados representando o estômago, duodeno, jejuno e
de aparatos não compendiais, que estão sendo cada vez mais íleo. A maioria dos parâmetros fisiológicos como temperatura
usados para estabelecer IVIVCs, são descritos nas seções a corporal, pH, mistura peristáltica, trânsito do trato gastrointestinal
seguir. e secreções principais (saliva, lipase, pepsina, HCl, suco
pancreático, bile e bicarbonato de sódio) são simulados com este
sistema. O trânsito é regulado por válvulas peristálticas que
Aparelho de teste de estresse
existem no final de cada segmento, e a mistura é gerada por ciclos
Este novo aparelho simula os padrões de motilidade irregular do consecutivos de compressão e relaxamento (Blanquet et al., 2004).
trato gastrointestinal e o estresse físico experimentado pela forma
farmacêutica durante o esvaziamento gástrico e o trânsito pelo Sua característica única é a capacidade de simular a absorção
trato gastrointestinal. Seu design permite que a forma de dosagem passiva de água e pequenas moléculas, como drogas dissolvidas,
seja submersa em líquido ou exposta ao ar na tentativa de recriar por meio de membranas de diálise. Embora isso represente uma
a distribuição descontínua de fluido nos intestinos. grande melhoria em comparação com a maioria dos simuladores
que não levam em conta a absorção, ainda está longe das
Este aparelho demonstrou reproduzir com sucesso o perfil de condições presentes no trato gastrointestinal, onde também estão
dissolução de uma formulação de liberação prolongada de presentes o transporte ativo, o efluxo e o metabolismo da parede
diclofenaco no trato gastrointestinal, o que não era possível com intestinal.
o USP Apparatus 2 (Garbacz et al., 2008). O TIM-1 pode ser usado para prever o desempenho de formas
farmacêuticas no trato gastrointestinal, mas isso não ocorre sem
alguns problemas técnicos. Por exemplo, cada experimento leva
Modelo Gástrico Dinâmico
consideravelmente mais tempo do que um teste de dissolução
O Dynamic Gastric Model (DGM) é um simulador controlado por padrão, e as condições nas quais o teste é conduzido são
computador dos padrões de digestão do estômago. Consiste em frequentemente específicas para drogas e formulações específicas.
três partes principais: o corpo principal (ou fundo), o conjunto da Problemas à parte, este simulador estabeleceu com sucesso
válvula e a região distal do estômago ou antro. O simulador modela IVIVCs onde os aparelhos de dissolução com pendial falharam.
a mecânica
e eventos enzimáticos que ocorrem nestas regiões e que levam à
digestão das refeições. A mistura gástrica heterogênea no corpo
principal do estômago é fornecida por contrações suaves. As Conclusões
secreções gástricas (ácidos e enzimas) são liberadas através de
um dispensador, pelas laterais do simulador para recriar a secreção
desses compostos pela mucosa gastrointestinal. A taxa na qual as O teste das propriedades de dissolução de medicamentos sólidos
secreções são liberadas no corpo principal é controlada pelo orais tem sido praticado na indústria farmacêutica por muitas
volume décadas, mas o papel desses testes ainda está evoluindo.
623
O que antes era um simples teste de controle de qualidade para IVIVC ou demonstrando bioequivalência) e nas características do
diferenciar um lote 'bom' de um medicamento de um 'ruim' agora medicamento. O principal desafio continua sendo o de projetar
está se tornando uma ferramenta-chave para prever a testes de dissolução preditivos devido às dificuldades em simular
biodisponibilidade. Na pesquisa e desenvolvimento em estágio as interações entre a droga e o ambiente complexo do trato
inicial, os dados de dissolução auxiliam na seleção de formulações gastrointestinal.
candidatas para desenvolvimento posterior, um papel de relevância No entanto, à medida que a compreensão dessas interações
melhora,em
crescente devido ao número crescente de drogas experimentais pouco solúveis o poder
água. preditivo dos testes de dissolução também
Do ponto de vista regulatório, o teste de dissolução pode ser usado aumenta. O recente desenvolvimento de meios de dissolução
para estabelecer a equivalência entre medicamentos, eliminando a biorrelevantes e o design de simuladores sofisticados do trato
necessidade de estudos clínicos caros e demorados. gastrointestinal são exemplos-chave disso.
Dados os muitos usos e benefícios do teste de dissolução em Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
vários estágios do ciclo de vida do medicamento, não é para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
surpreendente que esforços consideráveis tenham sido feitos para de registro.
desenvolver métodos de dissolução apropriados. Como não existe
um método absoluto para testes de dissolução, os cientistas
farmacêuticos são constantemente desafiados a projetar novos
métodos baseados no objetivo do teste (ou seja, QC, estabelecendo
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625
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações é verdadeira? B. Nenhum fármaco dissolvido em ácido após 2 horas seguido de
A. A etapa limitante da taxa de absorção de todas as drogas é dissolução completa do fármaco em um tampão de pH 6,8.
a velocidade de dissolução do fármaco. C. Mais de 75% do fármaco dissolvido em 45 minutos em um tampão
B. A etapa limitante da taxa de absorção de todas as drogas é de pH 6,8.
a taxa de absorção do fármaco. D. Não mais do que 10% do fármaco dissolvido em ácido após 2 horas
C. A taxa de dissolução do fármaco não é afetada pelos excipientes seguido de não menos do que 75% de dissolução do fármaco em
presentes na formulação. 45 minutos em um tampão de pH 6,8.
D. O teste de dissolução pode ser usado para prever a biodisponibilidade E. Não mais do que 10% do fármaco dissolvido em ácido após 2 horas
de medicamentos sólidos orais. seguido de não mais do que 75% de dissolução do fármaco em 45
E. A desintegração é um indicador melhor da biodisponibilidade oral minutos em um tampão de pH 6,8.
do que a dissolução. 7. Qual é a quantidade máxima (em mg) do fármaco X (solubilidade aquosa
2. Qual das seguintes estratégias pode ser usada para aumentar a taxa de 1 mg mL-1) que pode ser adicionada em 900 mL de meio de dissolução,
dissolução de uma droga? em um aparelho de pás, sem exceder as condições de imersão?
A. Diminua a velocidade de agitação da dissolução
médio. A. 0,9
B. Aumente a viscosidade do meio de dissolução. B. 9
C. Diminua o volume do meio de dissolução. C. 90
D. Diminuir o tamanho das partículas da droga. D. 900
E. Certifique-se de que as partículas tenham uma forma mais ou menos esférica. E. 9000
3. Qual das seguintes formas farmacêuticas deve fornecer a maior taxa de 8. Qual é a quantidade mínima (em L) de tampão fosfato pH 6,8 que deve
dissolução sob condições ácidas? ser usada para testar a taxa de dissolução de um comprimido contendo
A. Comprimido de liberação imediata contendo uma forma salina de 100 mg do fármaco Y, em condições de imersão? A solubilidade do
a droga fármaco Y em tampão fosfato pH 6,8 é 200 mg mL A. 2 B. 5
1.
B. Comprimido de liberação imediata contendo um cristalino
forma da droga
C. Comprimido revestido gastrorresistente (entérico) contendo uma
forma de sal do medicamento D. Comprimido de liberação C. 10
modificada contendo uma forma de sal do medicamento D. 20
E. 50
E. Comprimido revestido gastrorresistente (entérico) contendo uma 9. Qual dos seguintes aparatos de dissolução do compêndio seria mais
forma amorfa da droga 4. Qual dos seguintes aparelhos de adequado para testar a taxa de dissolução dos comprimidos de 100 mg
dissolução compendial (farmacopéia) pode ser operado com volume de da droga Y (na Questão 8), usando tampão fosfato pH 6,8 como meio
fluido ilimitado? de dissolução?
A. Aparelho de cesta B. A. Aparelho de cesta B.

Aparelho de pá C. Cilindro Cilindro alternativo C. Aparelho
alternativo D. Célula de fluxo E. de pá D. Célula de fluxo E. Todos
Todos os itens acima os itens acima
5. Qual dos seguintes meios é o mais preferido para realizar um teste de 10. Qual das seguintes afirmações é/são verdadeiras?
dissolução de controle de qualidade em uma formulação de comprimido A. O leite pode ser usado como um meio de dissolução para
contendo um medicamento fracamente básico? simular a composição de fluidos luminais
A. Água B. gastrointestinais em jejum.
Misturas de água e etanol B. As condições de afundamento são necessárias apenas se o
C. ácido clorídrico 0,1 N pH 1,0 D. pH 6,8 medicamento for insolúvel no meio de dissolução.
tampão de fosfato E. pH 7,4 tampão de fosfato C. O aparelho de dissolução compendial não pode ser usado para
prever o comportamento in vivo de medicamentos.
6. Quais são os limites de dissolução para produtos com revestimento D. As composições de alimentos simulados em jejum e alimentados
gastrorresistente (entérico)? fluidos intestinais são diferentes.
A. Mais de 10% do fármaco dissolvido em ácido após 2 horas seguido E. O pH de fluidos intestinais simulados em jejum e alimentados são
por não menos de 75% em um tampão de pH 6,8. diferentes.
625.e1
Capítulo | 38 |
Administração parenteral de medicamentos

Robert Lowe
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • Os medicamentos podem ser injetados no sistema vascular

sistema, no músculo ou tecido mole para fornecer uma
Introdução 626
ação sistêmica, em um espaço anatômico (como um
Razões para escolher a parenteral articulação) ou em um órgão específico para fornecer uma
administração 627 ação.
Vias de administração parenteral 627 • Os medicamentos são administrados por injeção porque
Injeções e infusões intravenosas 627 o fármaco pode não ser absorvido ou pode ser
Injeções intra-arteriais e intracardíacas 628 degradado se administrado por via oral, porque um efeito rápido pode ser
628 necessária em caso de emergência, porque um prolongado e

Injeções intradérmicas
efeito controlado pode ser necessário ou porque a administração oral
Injeções subcutâneas 628
A via de administração não está disponível (p.
Injeções intramusculares 629
paciente está inconsciente).
Injeções intraespinhais 629 • Existem padrões farmacopeicos gerais e
Injeções intra-articulares 629 padrões farmacopeicos específicos da categoria (injeções,
Injeções oftálmicas 629 infusões, etc.) com os quais os produtos parenterais devem
Requisitos de farmacopeia 630 cumprir.

630 • Todos os produtos parenterais devem ser estéreis.
Requerimentos gerais
• A formulação de uma preparação parenteral pode afetar
Requisitos específicos da categoria 631
com que rapidez ou lentidão o fármaco é absorvido pelo
Absorção dos locais de injeção 631
local da injeção.
Fatores que afetam a absorção do • Excipientes podem ser adicionados a preparações parenterais para
local da injeção 631 ajustar o pH e a tonicidade da preparação para imitar
Excipientes 633 valores plasmáticos humanos. Excipientes podem ser adicionados a
Veículos para injeções 633 aumentar a estabilidade ou solubilidade do fármaco.

Conservantes 633 • As preparações parenterais destinadas a uso múltiplo devem
geralmente contêm um conservante antimicrobiano.
Ajuste de pH e 634
• Os recipientes para preparações parenterais devem ser
tampões antioxidantes 634
feitas, sempre que possível, de transparentes, inertes
Agentes de ajuste de tonicidade 635 materiais como vidro ou plástico. Eles devem ser herméticos
Agentes de suspensão 635 para manter a esterilidade da preparação antes do uso.
Recipientes 636
ampolas 636
Frascos 637
638 Introdução
Sacos e frascos de infusão
Bibliografia 639
Em medicina e farmácia, administração enteral é o termo

PONTOS CHAVE
usado para descrever a administração de medicamentos via trato
• As preparações parenterais são administradas a um paciente gastrointestinal. A maioria dos medicamentos são administrados por via oral através deste
por injeção. na forma de comprimidos, cápsulas ou líquidos. A enteral
626
Capítulo de administração de medicamentos parenterais | 38 |
A via também abrange a administração rectal utilizando formas medicamentos são administrados na coluna vertebral para liberar
de dosagem tais como supositórios, enemas ou unguentos drogas no líquido cefalorraquidiano que, de outra forma, podem
rectais. Em contraste com isso, o termo administração parenteral não se acumular suficientemente no cérebro para alcançar o
significa literalmente qualquer método de administração de drogas efeito desejado.
que não utiliza o trato gastrointestinal, como por inalação ou A injeção intravenosa libera o medicamento diretamente no
aplicação na pele. Na prática, entretanto, administração parenteral sistema circulatório, onde é rapidamente distribuído pelo corpo.
é comumente entendida como administração de medicamentos Isso é clinicamente importante, pois o medicamento produzirá
por injeção, e é assim que o termo é interpretado neste capítulo. efeito rapidamente, enquanto os níveis sanguíneos máximos
podem não ser alcançados por 1 a 2 horas após a administração
Neste capítulo, exploraremos por que a via de administração oral do medicamento. Este rápido início de ação para um fármaco
parenteral pode ser escolhida pelo clínico ou pelo fabricante de administrado por via intravenosa pode ser crítico em situações
um medicamento. As vias disponíveis para administração de emergência. Por outro lado, se um medicamento for
parenteral e os tecidos, órgãos e espaços anatômicos que podem administrado por injeção intramuscular, a liberação do
ser acessados por injeção são descritos. As várias formas, ou medicamento do local da injeção para a circulação pode ser
tipos, de produtos parenterais comumente fabricados são retardada e prolongada. De fato, como será visto mais tarde, pela
descritas e os padrões farmacêuticos para produtos injetáveis manipulação da formulação de injeções intramusculares, é
são discutidos. possível fornecer liberação prolongada do fármaco, permitindo
Os ingredientes de produtos injetáveis formulados em relação a que as doses sejam necessárias em intervalos de uma vez por
veículos ou solventes, excipientes e conservantes são descritos mês. Finalmente, a via intravenosa de injeção é rotineiramente
juntamente com considerações fisiológicas, como o pH e a usada para administrar medicamentos ao paciente inconsciente que não consegue eng
tonicidade do produto antes da administração. Esta via também é usada em pacientes conscientes ou
Finalmente, são descritos os recipientes, tampas e embalagens inconscientes se o trato gastrointestinal não estiver funcionando.
primárias comumente usados para produtos parenterais. Nesse cenário, não apenas medicamentos, mas também fluidos
para hidratação e reposição eletrolítica, além de todos os
nutrientes, vitaminas e oligoelementos normalmente obtidos de
Razões para escolher a administração uma alimentação saudável, são fornecidos pela nutrição parenteral
parenteral administrada por via intravenosa.
A grande maioria dos pacientes prefere receber sua medicação
na forma de comprimido oral, cápsula ou líquido para engolir ou
como creme, pomada ou adesivo transdérmico para aplicar na Vias de administração parenteral
pele, em vez de receber tratamento por injeção, que pode ser
doloroso ou estressante (na verdade, alguns pacientes têm fobia
de agulha). Do ponto de vista do fabricante, muitas vezes é mais Como já observado, os medicamentos são injetados por muitas
simples e muito mais barato preparar medicamentos como vias diferentes, e a escolha da via é regida pela finalidade do
comprimidos ou líquidos, principalmente devido aos requisitos tratamento e pelo volume de medicamento a ser administrado.
menos rigorosos para as instalações de fabricação desses
produtos não estéreis, em comparação com os custos associados
à fabricação de medicamentos estéreis, como injeções, em
Injeções e infusões intravenosas
ambientes altamente especializados, controlados e limpos.
Existem, no entanto, várias vantagens clínicas associadas à
administração parenteral. As injeções e infusões intravenosas são administradas em uma
Muitos medicamentos são administrados por via parenteral veia proeminente de fácil acesso perto da superfície da pele,
simplesmente porque a própria molécula do fármaco seria geralmente no dorso da mão ou na flexura interna do cotovelo.
rapidamente decomposta no trato gastrointestinal e, assim, seria Os volumes administrados podem variar de 1 mL para uma
inativada antes de poder ser absorvida pelo injeção intravenosa até vários litros para uma infusão intravenosa.
sistema circulatório. Bons exemplos disso são os antibióticos Medicamentos administrados por injeção intravenosa (ou dose
aminoglicosídeos, como a gentamicina. A via injetável pode ser intravenosa em bolus) aumentarão rapidamente a concentração
escolhida para proporcionar um efeito altamente localizado. do fármaco no plasma e produzirão um efeito rápido. Se o
Isso é particularmente verdadeiro quando a via de injeção acessa medicamento for adicionado primeiro a um grande volume de
uma determinada área anatômica ou sistema orgânico. Exemplos líquido (saco de infusão de 500 mL a 1 L) e, em seguida,
disso incluem a injeção de drogas, como esteróides, em espaços administrado por infusão intravenosa a uma velocidade lenta e
articulares (injeção intra-articular), injeções intraoculares para controlada, muitas vezes com o uso de uma bomba, o
tratar doenças oculares ou injeções intratecais onde medicamento entrará na circulação em uma velocidade muito velocidade mais lenta e c
627
prematuros, devido ao tamanho muito pequeno de suas veias em

relação aos tubos dos cateteres utilizados para manter o acesso
clavícula
vascular. A administração intra-arterial também tem sido usada
no tratamento de alguns tipos de câncer (como câncer de fígado),
Ponto onde onde os medicamentos anticancerígenos são injetados em uma
Coração
a linha central artéria a montante do local do tumor para garantir que a quantidade
entra no corpo máxima de medicamento chegue ao tumor antes da distribuição
em outras partes do corpo. . A distribuição da droga para o local
do tumor pode ser melhorada pela droga anticancerígena sendo
Conexão para
absorvida em esferas de polímero biodegradáveis que se alojam
gotas ou
no sistema vascular do tumor e liberam a droga à medida que as
seringas
esferas se quebram. No entanto, os riscos associados a este
Fig. 38.1 Colocação da linha central. método de administração intra-arterial significam que é
realizada apenas por médicos especialistas, portanto, esse
método de administração não é comum.
Ao alterar a taxa de infusão, o clínico pode titular a dose contra o As injeções intracardíacas são usadas para administrar um
efeito necessário, por exemplo, controlar a pressão arterial, medicamento (um exemplo comum é uma solução aquosa de
manipulando a taxa de infusão de, por exemplo, um medicamento adrenalina) diretamente no músculo cardíaco ou no ventrículo do
inotrópico como a dobutamina. coração. Isso é realizado apenas em emergências com risco de
Soluções medicamentosas em pH alto ou baixo ou soluções vida para produzir um efeito local rápido no coração durante um
hipertônicas altamente concentradas (ver adiante) danificam as infarto do miocárdio ou em colapso circulatório.
células que revestem a veia e causam dor e inflamação localizadas
(tromboflebite). Para evitar este problema, uma linha central pode
ser inserida. Este é um longo cateter de demora inserido em uma Injeções intradérmicas
veia do pescoço ou antebraço com a extremidade do cateter As injeções intradérmicas são aplicadas na pele entre as camadas
localizada na veia cava superior próxima ao átrio direito do epidérmica e dérmica (Fig. 38.2). Volumes de até 0,2 mL podem
coração (Fig. 38.1). Os medicamentos administrados por via ser administrados por essa via e a absorção no local da injeção
intravenosa, via linha central, são rapidamente diluídos em grande intradérmica é lenta. Esta via é utilizada para testes de diagnóstico
volume de sangue e não causam irritação local ao vaso sanguíneo. imunológico, como testes de alergia, ou a injeção de proteína
As injeções formuladas como emulsões ou suspensões água em
tuberculínica para determinar a imunidade contra a tuberculose.
óleo não devem ser administradas por via intravenosa. Isso ocorre Algumas vacinas como a BCG (tuberculose) são administradas
porque as partículas de droga suspensas podem bloquear por injeção intradérmica.
fisicamente os capilares sanguíneos e a fase oleosa de uma
injeção de água em óleo pode causar uma embolia gordurosa,
novamente bloqueando os vasos sanguíneos. Injeções subcutâneas
As injeções subcutâneas (também chamadas hipodérmicas) são
administradas no tecido conjuntivo frouxo e no tecido adiposo.
Injeções intra-arteriais e
intracardíacas
Ângulo Ângulo subcutâneo
A maioria dos medicamentos administrados por via parenteral são Ângulo
intradérmico de 45°
administrados por via intravenosa. Como já foi observado, isso de 10° a 15°
intramuscular de 90°
entrega a droga diretamente na corrente sanguínea para fornecer
um efeito clínico rápido e previsível. No entanto, esta não é a Epiderme
única maneira pela qual os medicamentos podem ser Derme
administrados no sistema vascular.
Tecido subcutâneo
A administração intra-arterial é essencialmente a mesma que
a administração intravenosa, exceto que o fármaco é administrado
em uma artéria e não em uma veia. As artérias não são tão Músculo
facilmente acessíveis quanto as veias, e essa técnica é muito
mais invasiva e apresenta um risco maior do que a simples
administração intravenosa. Por esse motivo, raramente é usado.
A administração intra-arterial às vezes é usada quando o acesso Fig. 38.2 Injeção intradérmica, subcutânea e intramuscular
rotas.
intravenoso não pode ser facilmente estabelecido, como em casos muito
628
tecidos imediatamente abaixo da camada dérmica da pele (ver Fig. rota. As injeções intratecais são administradas no líquido cefalorraquidiano
38.2). Os locais de injeção típicos são o abdome, os braços e as pernas. (LCR) no espaço subaracnóideo entre a aracnóide e a pia-máter, as
Volumes de até 1 mL podem ser administrados confortavelmente e duas membranas protetoras mais internas que envolvem a medula
soluções aquosas ou suspensões de medicamentos são administradas espinhal. Esta via pode ser utilizada para raquianestesia e, neste caso,
por essa via. Como esse tecido é altamente vascularizado, as drogas a gravidade específica da injeção pode ser manipulada para localizar o
administradas por via subcutânea são absorvidas de forma bastante local de ação e, assim, a área do corpo anestesiada. As injeções
rápida e previsível a partir desse local. Um exemplo comum de um intratecais também são administradas para introduzir substâncias
medicamento administrado por injeção subcutânea é a insulina. medicamentosas no LCR que, de outra forma, não se difundiriam
através da barreira hematoencefálica. Normalmente, estes podem ser
antibióticos para tratar a meningite ou agentes anticancerígenos, como
metotrexato ou citarabina. Volumes de até 10 mL podem ser
Injeções intramusculares administrados por injeção intratecal.
As injeções intramusculares são preferencialmente administradas no
tecido de um músculo relaxado (ver Fig. 38.2). Os locais musculares
comumente usados para injeção intramuscular são os músculos das As injeções ou infusões epidurais são administradas no espaço
nádegas, coxas ou ombros. Soluções ou suspensões aquosas ou epidural entre a dura-máter (a membrana protetora mais externa que
oleosas podem ser administradas em volumes de até 4 mL. Em adultos, cobre a medula espinhal) e as vértebras. Esta via é comumente usada
o músculo glúteo, ou nádega, será usado para injeções de maior para raquianestesia, por exemplo, durante o parto.
volume, enquanto em crianças o músculo da coxa é geralmente maior
e, portanto, preferido. Drogas administradas por via intramuscular são
absorvidas mais lentamente do local da injeção para a circulação
sistêmica em comparação com aquelas administradas por via subcutânea. Injeções intra-articulares As injeções intra-
articulares são administradas no líquido sinovial das cavidades

articulares, como o joelho. Soluções ou suspensões aquosas podem
ser administradas por esta via. Essa via de injeção produz um efeito
local e, normalmente, drogas anti-inflamatórias são administradas para
Injeções intraespinhais
tratar condições artríticas ou lesões esportivas.
As injeções intraespinais são aplicadas entre as vértebras da coluna
vertebral na área da coluna vertebral (Fig. 38.3).
Somente medicamentos em solução aquosa são administrados por este
Injeções oftálmicas
As injeções oftálmicas são administradas ao redor ou no olho; no último
Dura e aracnóide
caso, são chamadas de injeções intraoculares (ver Capítulo 41). As
injeções subconjuntivais geralmente de 1 mL ou menos são
espaço epidural Espaço intratecal administradas sob a conjuntiva ou na pele ao redor do olho (por exemplo,
dentro da pálpebra). As injeções intraoculares podem ainda ser
classificadas como injeções intracameral na câmara anterior do olho (na
frente da lente) ou injeções intravítreas na câmara vítrea (no corpo
principal do olho atrás da lente). O volume das injeções intracameral
pode variar de 0,1 mL a 1 mL, dependendo se a droga é deixada no
Disco olho ou administrada durante a cirurgia no olho aberto. Esta via tem sido
Processo utilizada para administrar antibióticos ou anestésicos locais durante
espinhoso cirurgia ocular (por exemplo, cirurgia de catarata). As injeções intravítreas
da vértebra Corpo são usadas para administrar vários medicamentos diferentes usados
vertebral para tratar várias doenças oculares. Devido ao perigo causado pelo
aumento da pressão intraocular que pode danificar a retina, um volume
máximo de apenas 0,1 mL pode ser administrado por via intravítrea. A
administração de drogas oftálmicas por injeção é discutida com mais
detalhes no Capítulo 41.
Medula espinhal
Fig. 38.3 Anatomia da coluna vertebral.
629
Requisitos de farmacopeia Endotoxinas e pirogênios

Além de estéreis, as preparações parenterais devem ser praticamente
Requisitos gerais Quase todas as isentas de endotoxinas e pirogênios. Essas substâncias são produtos
bacterianos que podem ser liberados de certos tipos de bactérias
farmacopeias estabelecem os requisitos para produtos
quando estão vivas ou depois de morrerem. Eles podem, portanto,
parenterais em uma série de monografias gerais, com os quais
estar presentes em produtos estéreis como um subproduto do
todos os medicamentos administrados por via parenteral devem
processo de esterilização que mata as bactérias durante a fabricação.
cumprir. A maioria das farmacopeias são muito semelhantes em
Quando são injetados em um paciente, podem causar febre e até
seus requisitos, embora os detalhes sejam diferentes e precisem
choque, se presentes em quantidades suficientes. Portanto, os
ser verificados de perto. Várias categorias diferentes de
produtos parenterais devem cumprir o teste para endotoxinas
preparação parenteral são descritas e outros requisitos
bacterianas ou o teste para pirogênios. Para mais informações sobre
específicos para uma determinada forma de medicamento são
endotoxinas e pirogênios e sobre despirogenação de recipientes,
especificados. Isso é discutido nas seções a seguir.
equipamentos e matérias-primas, consulte os Capítulos 16 e 17.
Esterilidade
Todos os produtos parenterais são preparações estéreis destinadas Partículas
a injeção, infusão ou implantação no corpo. O requisito de esterilidade O teste geral final com o qual certos produtos parenterais atendem
é vital, pois o método de administração desses produtos contorna é para contaminação por partículas. Eles devem estar livres de
os sistemas e barreiras naturais de defesa do corpo (como a pele partículas visíveis e conter apenas um número muito baixo de
ou o trato gastrointestinal) e introduz o medicamento diretamente na partículas subvisíveis. Isto é de particular importância para
corrente sanguínea ou em outros tecidos do corpo. Os métodos para medicamentos administrados por via intravenosa.
esterilização de medicamentos parenterais são discutidos nos Partículas inadvertidamente injetadas com um produto irão viajar
Capítulos 16 e 17. pelo sistema venoso até o coração e daí para os pulmões. Nos
pulmões, o sistema vascular se estreita em uma rede de capilares
ao redor de cada alvéolo, e quaisquer partículas suspensas podem
ficar presas nesse ponto, impedindo o fluxo de sangue, resultando
Excipientes em embolia pulmonar.
Os excipientes podem ser adicionados às preparações parenterais
para servir a vários propósitos. Podem ser adicionados para tornar As farmacopeias têm padrões para material particulado em
a preparação isotônica em relação ao sangue humano, ajustar o pH, injeções para uso intravenoso; por exemplo, a Farmacopeia Européia
aumentar a solubilidade do fármaco, aumentar a estabilidade do tem limites para o número de partículas de 10 mm e 25 mm por
fármaco e aumentar a vida útil do produto ou atuar como conservante. recipiente de produto injetável. A Farmacopeia Europeia observa
O uso de tais excipientes é discutido mais detalhadamente mais que esses níveis não seriam apropriados para suspensões injetáveis.
adiante. No entanto, vale ressaltar aqui que o uso de excipientes As suspensões injetáveis devem ser administradas pelas vias
não deve afetar adversamente a ação do fármaco, ou causar intramuscular, intra-articular ou subcutânea.
quaisquer efeitos colaterais ou toxicidade nas concentrações
utilizadas em uma determinada formulação. Obviamente, as suspensões não são (supostamente) injetadas
por via intravenosa pelas razões mencionadas anteriormente, mas
quando injetadas por via intramuscular ou subcutânea ou em um
espaço articular, as partículas suspensas se dissolverão lentamente
Recipientes e proporcionarão um efeito prolongado. Isso pode levar muitas horas
Os recipientes para preparações parenterais devem ser feitos, no caso de suspensão de insulina subcutânea, ou talvez muitas
sempre que possível, de materiais que sejam suficientemente semanas para uma suspensão de esteroide injetada em uma
transparentes para permitir que o conteúdo seja inspecionado articulação. As características de dissolução necessárias
visualmente para partículas, antes do uso. Os recipientes podem ser determinarão, em grande medida, o tamanho e a natureza das
feitos de vidro ou plástico. Qualquer que seja o tipo de recipiente, partículas sólidas do fármaco (por exemplo, amorfas ou cristalinas).
ele deve ser selado de forma eficaz para evitar que o medicamento As emulsões podem ser injetadas por via intravenosa, mas aqui
fechado seja contaminado com microorganismos ou outros o tamanho máximo da gota estará ligado ao diâmetro capilar.
contaminantes durante o armazenamento antes do uso. Os O tamanho da gota deve ser controlado e geralmente tem menos de
recipientes devem, portanto, ser herméticos e, de preferência, invioláveis.3 mm de diâmetro para evitar a formação de embolias oleosas na
Os tipos de recipientes e tampas são discutidos posteriormente. corrente sanguínea. No entanto, há evidências de que certas
gotículas de óleo podem se deformar até certo ponto, para passar por um
630
capilar sem obstruí-lo, de modo que gotas de óleo ligeiramente maiores diluição. Eles são diluídos para um volume prescrito geralmente com um
que o diâmetro de um capilar possam ser administradas. líquido aquoso, como solução salina (cloreto de sódio 0,9% p/v) ou água
antes da administração. Após a diluição, eles cumprem os requisitos para
injeções ou infusões administradas anteriormente.
Requisitos específicos da categoria
As farmacopeias geralmente reconhecem várias categorias distintas de
produtos parenterais. São injeções, infusões, concentrados para injeção
ou infusão, pós para injeção ou infusão e géis para injeção.
Pós para injeção ou infusão
Os pós para injeção ou infusão são substâncias sólidas secas e estéreis
seladas em seu recipiente final. Quando são dispensados, um volume do
diluente estéril prescrito (geralmente um líquido aquoso) é adicionado e
Injeções agitado com o pó. Essa mistura deve formar rapidamente uma solução
As injeções podem ser soluções estéreis, emulsões ou suspensões. límpida e livre de partículas ou uma suspensão uniforme. Após dissolução
Estes são preparados dissolvendo, emulsionando ou suspendendo o ou suspensão, cumprem os requisitos para injeções ou infusões.
fármaco (ou substâncias), juntamente com quaisquer excipientes
necessários, em água ou líquido não aquoso ou uma mistura de veículos
aquosos e não aquosos. Os produtos liofilizados (liofilizados) para uso parenteral são
As soluções injetáveis são límpidas e isentas de partículas visíveis. As considerados pós para injeção ou infusão.
emulsões para injeção não devem apresentar qualquer evidência de A liofilização é freqüentemente usada para substâncias medicamentosas
separação de fases (crescimento ou rachaduras; ver Capítulo 27). que não são estáveis em solução (por exemplo, elas se degradam por
As suspensões para injeção podem sofrer sedimentação, mas se assim hidrólise). Nesse processo, uma solução do medicamento é preparada e,
for, as partículas devem ser prontamente ressuspensas sob agitação para em seguida, esterilizada por filtração e colocada no recipiente final
dar uma suspensão suficientemente estável para permitir que uma dose (geralmente um frasco). A solução é então liofilizada por redução da
uniforme seja retirada do recipiente. temperatura e aplicação de vácuo, de modo que a água da solução do
As injeções aquosas projetadas para dosagem múltipla devem conter fármaco seja removida por sublimação, deixando um tampão estéril do
um conservante antimicrobiano, a menos que possa ser demonstrado que fármaco no frasco, que é então fechado e lacrado. Para mais detalhes
a própria preparação possui propriedades antimicrobianas suficientes para sobre esse processo, consulte os Capítulos 17 e 30.
ser autoconservante. Conservantes não devem ser usados quando o
volume a ser administrado rotineiramente em dose única exceder 15 mL.
Conservantes não devem ser usados se o produto for injetado por via
epidural ou intratecal (ou por qualquer outra via que dê acesso ao LCR) ou
se for injetado no olho. As injeções não conservadas devem ser
Absorção dos locais de injeção
apresentadas preferencialmente em recipientes de dose única (ampolas
ou seringas pré-cheias) em vez de frascos para injetáveis. Isso ocorre Fatores que afetam a absorção no
porque os frascos permitem a retirada de mais de uma dose e, portanto,
podem ficar contaminados com microorganismos se usados em doses
local da injeção
múltiplas. Para que um fármaco exerça seu efeito farmacológico (ou seja, forneça
uma ação clínica), ele deve ser capaz de atingir seu local de ação
apropriado. O movimento de um fármaco do local de administração (local
de injeção) para a corrente sanguínea é o processo de absorção do
Infusões
fármaco. A partir disso, pode-se ver que não há processo de absorção se
As infusões são soluções aquosas estéreis ou emulsões com água como o fármaco for injetado por via intravenosa na corrente sanguínea ou em
fase contínua. Eles geralmente são feitos isotônicos em relação ao sangue. um fluido de distribuição semelhante, como o líquido cefalorraquidiano ou
São produtos parenterais de grande volume, geralmente variando em líquido ocular (injeções intratecal e intraocular), ou diretamente no local da
volume de 100 mL a 1000 mL, mas podem ser maiores. As infusões não ação (por exemplo, injeções intra-articulares ou intra-oculares).
contêm conservantes antimicrobianos. As soluções para perfusão são
límpidas e isentas de partículas visíveis. As emulsões não apresentam Em contraste, drogas que são injetadas por via intradérmica, subcutânea
qualquer sinal de separação de fases. ou intramuscular devem sofrer absorção para atingir a circulação sistêmica.
Isso ocorre pela difusão do fármaco através dos tecidos que circundam o
local da injeção, seguida de penetração através das paredes dos capilares
sanguíneos ou do sistema linfático. Tanto a área subcutânea quanto o
Concentrados para injeção ou infusão tecido muscular são ricamente supridos por capilares sanguíneos.
Os concentrados para injeção ou infusão são soluções estéreis destinadas
a injeção ou infusão somente após Os vasos linfáticos são encontrados extensivamente no tecido subcutâneo
631
e nas bainhas de tecido conjuntivo ao redor dos músculos, mas são espaços articulares para produzir uma ação anti-inflamatória prolongada
encontradas apenas em pequeno número dentro do próprio tecido muscular. por muitas semanas, geralmente para tratar condições artríticas. No
As injeções subcutâneas e intramusculares podem ser soluções ou entanto, como a substância medicamentosa suspensa pode irritar a
suspensões. As injeções intradérmicas são geralmente soluções, mas cartilagem articular, uma articulação deve ser tratada dessa maneira não
geralmente são usadas apenas para fins de diagnóstico (por exemplo, mais do que três vezes por ano.
teste de alergia) e atuam localmente no local da administração. Quando A taxa de liberação de um fármaco a partir de uma suspensão é
soluções aquosas de fármacos são administradas por injeção subcutânea governada pela solubilidade do fármaco nos fluidos teciduais e pela área
ou intramuscular, a absorção do fármaco é geralmente comparável à de superfície das partículas suspensas do fármaco. Diferenças no
observada com a administração oral, e a absorção geralmente é tamanho das partículas e na estrutura cristalina têm sido usadas para
completada em 30 minutos, embora a lipossolubilidade do fármaco possa alterar a taxa de absorção de drogas a partir de locais de injeção
desempenhar um papel e retardar a absorção do fármaco. uma droga subcutânea. Mais notavelmente, isso tem sido usado com insulina para
injetada no tecido adiposo subcutâneo. A absorção relativamente rápida dar uma variedade de injeções de insulina com diferentes tempos de
de injeções aquosas de locais de injeção subcutânea ou intramuscular início e diferentes durações de ação. A injeção subcutânea de insulina
depende de um fluxo sanguíneo intacto ao redor do local de injeção. causa poucos problemas, mas a lipodistrofia pode ocorrer se as injeções
Vasoconstritores, como a adrenalina, podem ser incorporados à forem administradas repetidamente na mesma área.
formulação de outras drogas para prolongar sua retenção no local da Além de causar reentrâncias subcutâneas, há redução da vascularização
injeção. na área afetada e, portanto, absorção mais lenta da insulina do local da
injeção.
Isso é comumente usado para prolongar a ação de drogas anestésicas Isso pode ser evitado se o local das injeções subsequentes for movido
locais e ao redor do local da injeção (por exemplo, durante a cirurgia pelo corpo.
dentária). Moléculas grandes, como proteínas e peptídeos (por exemplo, A insulina solúvel é a forma de ação curta da droga e geralmente é
insulina) e partículas coloidais (por exemplo, complexos de ferro injetáveis) injetada 15 a 30 minutos antes de comer. Quando injetado por via
com massas moleculares superiores a 20.000 Da são absorvidas pelos subcutânea, tem início de ação de 30 a 60 minutos, efeito máximo entre
vasos linfáticos e não pela rede capilar nos locais de injeção subcutânea 2 e 4 horas após a injeção e duração de ação de até 8 horas. A insulina
ou intramuscular. A velocidade do fluxo linfático e, portanto, a captação solúvel também pode ser injetada por via intravenosa em resposta a
sistêmica podem ser aumentadas pelo exercício do músculo injetado ou emergências diabéticas, como a cetoacidose diabética. Quando injetada
massagem no local da injeção para injeções subcutâneas. por via intravenosa, a insulina solúvel é rapidamente eliminada e seu
efeito desaparece em 30 minutos. No tratamento do paciente diabético
inconsciente, uma infusão intravenosa lenta de insulina solúvel pode ser
mais apropriada.
Fatores de formulação
As insulinas de ação intermediária e longa têm início de ação
Se um fármaco for formulado como uma suspensão, o fármaco suspenso aproximadamente 1 e 2 horas após a injeção subcutânea, efeito máximo
deve primeiro dissolver-se do seu estado sólido antes de poder ser 4 e 12 horas após a injeção e duração de 16 e 35 horas. Eles são
absorvido do local da injeção. Isso significa que a absorção do fármaco administrados uma ou duas vezes ao dia em conjunto com insulina de
de uma suspensão injetada é muito mais lenta do que de uma solução ação curta.
injetada no mesmo local. Essa liberação lenta e prolongada do local de A insulina isofânica é uma insulina de ação intermediária na forma de
ação pode ser usada para reduzir a frequência de dosagem que poderia uma suspensão de insulina solúvel complexada com sulfato de protamina.
ser necessária se uma droga fosse administrada por via intravenosa ou O complexo insulina-protamina forma cristais em forma de bastonete com
oral. Sais de drogas com baixa solubilidade aquosa podem ser escolhidos mais de 1 mm, mas raramente excedendo 60 mm. A Insulina Zinco
especificamente para injeção intramuscular para proporcionar um efeito Suspensão (Mista) é uma insulina de ação prolongada e é uma mistura
prolongado. A penicilina benzatina injetada por via intramuscular como de cristais amorfos e regulares. Os cristais amorfos dissolvem-se mais
suspensão forma um depósito do qual a penicilina ativa é liberada rapidamente do que os cristais regulares. A proporção da insulina amorfa
lentamente. Tal produto é usado no tratamento da sífilis precoce. A e cristalina deve ser controlada. A Farmacopeia Britânica e a Farmacopeia
penicilina procaína é outro sal de penicilina formador de depósito. Europeia, por exemplo, determinam que a Suspensão de Insulina Zinco
consiste em 30% de cristais amorfos de forma não uniforme, mas não
excedendo 2 mm de tamanho, e 70% de insulina cristalina consistindo de
Vários corticosteróides, como acetato de hidrocortisona, acetato de cristais romboédricos entre 10 mm e 40 mm no tamanho. A Suspensão
prednisolona e acetonido de triancinolona, são formulados como de Insulina Zinco é obtida pela adição de um sal de zinco adequado, tal
suspensões para injeção intramuscular. como cloreto de zinco, à insulina solúvel.
Quando administrados por essa via, liberam o fármaco na circulação
sistêmica por um período de 2 dias a 1 semana, dependendo da dose
administrada. Suspensões aquosas com corticosteroides também podem As injeções intramusculares oleosas são soluções ou suspensões
ser administradas por injeção intra-articular em de substâncias medicamentosas, geralmente esteróides, hormônios ou
632
vitaminas lipossolúveis em um óleo metabolizável adequado, tal como que são pouco solúveis em água, solventes não aquosos miscíveis
óleo de amendoim ou óleo de gergelim, como veículo. Esta abordagem em água, como etanol, glicerol ou propilenoglicol, podem ser
pode ser usada para administrar drogas que são insolúveis em água, adicionados como co-solventes para melhorar a solubilidade de uma
ou substâncias de drogas solúveis em água podem ser quimicamente substância medicamentosa.
modificadas para produzir um composto solúvel em óleo Agentes solubilizantes podem ser adicionados a uma formulação
especificamente para administração em uma injeção oleosa. O uso de de injeção para auxiliar a dissolução de drogas com baixa solubilidade
ésteres de undeca noato, enantato ou propionato para obter a forma aquosa. Derivados de óleo de rícino de polioxietileno irão solubilizar
solúvel em óleo de uma droga é comum. Como as injeções oleosas drogas hidrofóbicas em soluções aquosas para injeções e são usados,
são muito mais viscosas do que as injeções aquosas, a solução por exemplo, para formulações de paclitaxel, diazepam e cisplatina.
injetada não se espalha ao longo das fáscias musculares quando As ciclodextrinas são moléculas de oligossacarídeos cíclicos (ver Fig.
injetada por via intramuscular. Isso significa que um depósito é 24.1) com uma estrutura tipo balde contendo uma cavidade central
formado no tecido muscular. A droga deve ser separada do óleo para hidrofóbica, enquanto a superfície externa é hidrofílica. As ciclodextrinas
o fluido tecidual aquoso antes de ser absorvida; portanto, a liberação podem formar complexos de inclusão com uma variedade de moléculas
de injeções intramusculares oleosas é muito lenta. Muitos de drogas pouco solúveis em água. As drogas 'hidrofóbicas' são
medicamentos antipsicóticos são administrados como injeções mantidas dentro do 'balde' da ciclodextrina, com a superfície externa
intramusculares oleosas, pois requerem dosagem apenas a cada 2 e do complexo permanecendo hidrofílica. Tanto a a-ciclodextrina quanto
4 semanas, em vez de administração oral diária; assim, a adesão ao a g-ciclodextrina podem ser usadas em produtos parenterais, mas a b-
tratamento pode ser melhor gerenciada. ciclodextrina não deve ser usada, pois causa danos graves nos rins.
Drogas insolúveis em água podem ser administradas por via

Excipientes parenteral pela dissolução da droga em um óleo adequado e formação
de uma emulsão óleo em água com o uso de um agente emulsificante
adequado para estabilizar a emulsão (ver Capítulo 27 para mais
É muito incomum que um medicamento injetável seja composto
detalhes sobre emulsões). O tamanho da gota deve ser controlado e
inteiramente pela substância medicamentosa e nenhum outro
geralmente tem menos de 3 mm de diâmetro para evitar a formação
ingrediente. A droga, a menos que seja apresentada como um pó
de embolias oleosas na corrente sanguínea. A lecitina e vários ésteres
seco para reconstituição antes do uso, será dissolvida ou suspensa
de ácidos graxos de sorbitano têm sido usados como agentes
em um veículo como água ou solução salina (cloreto de sódio a 0,9%)
emulsificantes em produtos parenterais. Finalmente, óleos como óleo
ou um líquido não aquoso. Outros ingredientes (excipientes) podem
de amendoim ou óleo de gergelim podem ser escolhidos como veículo
estar presentes na formulação para auxiliar na dissolução ou
para injeções intramusculares, para liberação de drogas por um
suspensão do fármaco no veículo. Outros excipientes podem ser
período prolongado (injeções de depósito).
incorporados para atender aos requisitos farmacêuticos, como a
incorporação de um conservante se a preparação for para uso múltiplo
em vez de um produto de dose única. Os excipientes são Conservantes
frequentemente incluídos em produtos parenterais para prevenir, Os conservantes antimicrobianos são adicionados às injeções que
reduzir ou retardar a degradação do medicamento ao longo do tempo são projetadas para uso múltiplo. Esses produtos geralmente são
e, assim, aumentar o prazo de validade do produto. Finalmente, acondicionados em frascos ou cartuchos de vidro com um septo de
excipientes são freqüentemente adicionados para ajustar o pH e a borracha sintética que pode ser perfurado várias vezes para retirar
tonicidade do produto para torná-los comparáveis ao pH fisiológico e uma dose do medicamento para administração (ver a seção
à tonicidade do tecido no qual está sendo injetado (geralmente 'Recipientes'). Um conservante é incluído para inibir o crescimento de
comparáveis aos valores do plasma humano). Isso é feito para reduzir quaisquer microorganismos que possam ser inadvertidamente
a dor e a irritação que podem ser causadas nos vasos sanguíneos ou introduzidos no produto durante o uso repetido pelo paciente ou
tecidos pelo processo de administração. profissional de saúde.
Excipientes como etanol, glicerol e propilenoglicol, que podem
ser adicionados a uma formulação como co-solventes para ajudar na
dissolução do fármaco, também fornecerão um efeito antimicrobiano.
Veículos para injetáveis A água para
O etanol é eficaz em concentrações acima de 10% v/v, glicerol de
injetáveis é o veículo mais comumente usado para produtos 10% a 20% v/v e propilenoglicol de 15% a 30% v/v. Alguns dos
parenterais. A Água para Injetáveis é um tipo de água altamente conservantes antimicrobianos comumente usados adequados para
purificada que está sujeita aos padrões da farmacopeia com relação administração parenteral são apresentados na Tabela 38.1. Reações
aos métodos de produção e pureza. tóxicas fatais em recém-nascidos com baixo peso foram associadas a
A água é, obviamente, bem tolerada pelo corpo e é um solvente para injeções preservadas com álcool benzílico. Assim, os produtos
uma ampla gama de substâncias medicamentosas. Para essas drogas parenterais preservados
633
0,1% p/v. O ácido ascórbico também pode ser usado para ajustar o pH
Tabela 38.1 Conservantes usados em produtos parenterais da formulação (veja mais adiante). O hidroxianisol butilado (BHA) e o
hidroxitolueno butilado (BHT) são antioxidantes estruturalmente
Conservante Concentração típica (% p/v) semelhantes usados em preparações parenterais, separadamente ou
em combinação. Para injeções intramusculares, geralmente são usadas
Cloreto de benzalcônio 0,01
na concentração de 0,03% p/v e para injeções intravenosas, 0,0002% a
Ácido benzóico 0,17 0,002% p/v.
Os antioxidantes mais utilizados são os sais de sulfito.
Álcool benzílico 1e2
O metabissulfito de sódio é usado em concentrações entre
Clorobutanol 0,1e0,5 0,01% e 0,1% p/v, e também possui algumas propriedades conservantes.
Clorocresol 0,1 É usado como um antioxidante para produtos parenterais ácidos. Se o
produto for de pH neutro, usa-se o bissulfito de sódio, enquanto o sulfito
Cresol 0,15e0,3 de sódio é usado como antioxidante em produtos parenterais alcalinos.
A atividade de um antioxidante pode ser aumentada pela inclusão

de um sinergista antioxidante, também conhecido como agente quelante
com álcool benzílico não deve ser administrado a recém-nascidos. Além ou sequestrante. Os sinergistas antioxidantes reduzem a oxidação
disso, como observado anteriormente, os conservantes não devem ser removendo níveis residuais de íons metálicos do produto, formando
adicionados a produtos parenterais de grande volume (infusões) ou quelatos com eles. Acredita-se que os íons metálicos, particularmente
produtos destinados a injeção intraespinal ou intraocular. A preservação os íons cobre, ferro e manganês, catalisam reações de oxidação entre
de produtos farmacêuticos, incluindo injeções, é discutida em detalhes oxigênio e substâncias medicamentosas. Exemplos de agentes quelantes
no Capítulo 52. usados em produtos parenterais incluem ácido cítrico em concentrações
entre 0,3% e 2,0% p/v e derivados de ácido edético (ácido
Antioxidantes etilenodiaminotetracético (EDTA)) em concentrações de 0,0005% a

0,01% p/v. O ácido cítrico também pode ser usado para ajustar o pH das
Se o fármaco a ser injetado for propenso à degradação por oxidação, formulações, e os compostos de edetato possuem propriedades
vários processos de formulação e excipientes podem ser usados para conservantes.
reduzir a taxa de degradação do fármaco no produto e, assim, aumentar
o prazo de validade ou prolongar o prazo de validade. Se o mecanismo primário de degradação do fármaco no produto ao
longo do tempo for a hidrólise em vez da oxidação, a vida útil do produto
É prática comum usar gás nitrogênio comprimido de grau farmacêutico será aumentada pela remoção de toda a água do produto. Os produtos
(filtrado através de um filtro de tamanho de poro de 0,2 mm) durante o injetáveis que são apresentados como pós liofilizados (veja o Capítulo
processo de fabricação. O nitrogênio é borbulhado através da solução 30 para o processo de liofilização e o Capítulo 17 para a esterilização
que contém o medicamento antes que a embalagem final seja preenchida. desses pós) são geralmente formulados dessa maneira para melhorar a
O gás nitrogênio desloca qualquer oxigênio dissolvido da solução do estabilidade de um fármaco facilmente hidrolisado.
medicamento. Este processo é conhecido como 'sparging'. Uma
sobreposição de nitrogênio também pode ser aplicada durante a
operação de enchimento antes que os recipientes finais do medicamento
sejam selados. Isso deslocará o ar do espaço livre entre a superfície do
produto e a parte superior do recipiente (por exemplo, em um frasco ou
Ajuste de pH e tampões
ampola), removendo assim o oxigênio. O pH fisiológico do plasma e do líquido extracelular é de 7,4; portanto,
idealmente, todos os produtos injetáveis devem ser formulados para
Um antioxidante também pode ser incluído na formulação. esse pH. No entanto, é provável que haja um pH ótimo no qual o fármaco
Antioxidantes são substâncias químicas que possuem um baixo teor de oxidação
seja mais estável.
potencial de reação do que o fármaco e, portanto, reagirá com qualquer A solubilidade do fármaco no veículo também pode ser dependente do
oxigênio presente no produto de preferência ao fármaco. A vitamina C pH. Portanto, o pH escolhido para um produto parenteral provavelmente
(ácido ascórbico) e a vitamina E (a-tocoferol) podem ser utilizadas para será um compromisso entre os requisitos de estabilidade, solubilidade e
esse fim, tanto em produtos farmacêuticos quanto em alimentos. O a- compatibilidade fisiológica. Os produtos injetáveis devem ter pH entre
tocoferol é altamente lipofílico e pode ser usado em produtos parenterais 3,0 e 9,0 antes da administração; Os valores de pH acima ou abaixo
à base de óleo geralmente na faixa de 0,001% a 0,05% v/v. O ácido dessa faixa são muito corrosivos e causarão danos nos tecidos no local
ascórbico é utilizado em produtos parenterais aquosos na concentração da injeção. O pH de uma formulação parenteral pode
de 0,01% a
634
ser ajustado com agentes acidificantes ou alcalinizantes. Os agentes

Caixa 38.1 Uso da depressão do ponto de congelamento para
acidificantes incluem ácidos clorídrico, cítrico e sulfúrico.
Os agentes alcalinizantes incluem bicarbonato de sódio, citrato de ajustar soluções à isotonicidade
sódio e hidróxido de sódio.

Você é solicitado a fazer uma solução contendo 0,28% p/v de cloreto
Os tampões são incluídos em produtos parenterais para manter o
de potássio isotônico pela adição de glicose anidra. Da literatura, a
pH do produto no valor ideal desejado. depressão do ponto de congelamento de uma solução de cloreto de
Mudanças no pH podem surgir devido a interações entre um ingrediente potássio a 1% é de 0,439 C e para glicose anidra é de 0,101 C.
na formulação e o recipiente, ou a partir de mudanças na temperatura
de armazenamento. Os ingredientes tampão comumente usados em Use a Eq. 38.1:
produtos parenterais incluem combinações de ácido cítrico, citrato de • Uma solução a 1% de cloreto de potássio diminui o ponto de
sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e fosfato de sódio monobásico congelamento da água em 0,439 C. Portanto, a diminuição do
e dibásico. ponto de congelamento da solução não ajustada ¼ 0,28 0,439
¼ 0,123 C. • Uma solução a 1% de glicose anidra diminui o
ponto de congelamento da água em 0,101C.
Agentes de ajuste de tonicidade Uma solução
aquosa de cloreto de sódio a uma concentração de 0,9% p/v ou 9 g L 0:52 0:123 0:397
1 dentro ¼ ¼ ¼ 3:93
tem uma osmolaridade medida de significa
286 mmolqueLtem
e é aisotônica
mesma pressão
(o que 0:101 0:101
1 o Capítulo 3) com o plasma humano , que tem uma
osmótica; consulte osmolaridade entre 280 mmol kg e 295 mmol kg As
Assim, você precisa da adição de 3,93% p/v de glicose anidra
soluções hipotônicas têm uma pressão osmótica mais baixa que o
1
(isto é, 3,93 g de glicose anidra por 100 mL) para tornar a solução de
plasma. Se misturados com sangue, eles fariam com que as células cloreto de potássio isotônica com o plasma.
1
sanguíneas incham. e estourassem à medida que a água entrasse no
corpo.
concentração de partículas de soluto. Consequentemente, o ponto de

congelamento de uma solução pode ser usado como medida de sua
células por osmose. As soluções hipertônicas têm uma pressão
osmolaridade. O ponto de congelamento do soro/plasma do sangue e
osmótica mais alta que o plasma. Se misturados com sangue, eles
das lágrimas é 0,52 C. Portanto, uma solução aquosa que congela a
fariam com que as células sanguíneas perdessem água por osmose e
encolhessem. 0,52 C é isotônica. Para altas concentrações de eletrólitos pode haver
um pequeno desvio na relação direta entre concentração e depressão
As soluções de injeção hipotônicas são tornadas isotônicas pela
do ponto de congelamento, mas na maioria dos casos a relação é
adição de cloreto de sódio, dextrose ou manitol.
verdadeira. Fontes de referência, como o Pharmaceutical Codex,
As soluções injetáveis hipertônicas devem ser tornadas isotônicas por
fornecem as depressões do ponto de congelamento produzidas por
diluição antes da administração. As farmacopeias orientam que as
infusões intravenosas devem ser isotônicas com uma ampla gama de materiais solúveis.
plasma humano. Embora não seja um requisito farmacopeico, também

A quantidade necessária de substância de ajuste necessária para
é considerado desejável que as injeções subcutâneas, intradérmicas
tornar uma solução hipotônica isotônica é dada pela equação
e intramusculares sejam isotônicas. As injeções intratecais e
intraoculares também devem ser isotônicas para evitar alterações
graves na pressão osmótica no LCR e no olho. 0:52 a
em ¼ (38.1)
Existem vários métodos disponíveis para calcular a quantidade de b
substância adicional a ser adicionada a uma solução de droga
onde w é a porcentagem em peso/volume da substância de ajuste na
hipotônica para torná-la isotônica, incluindo depressão do ponto de
solução final, a é a diminuição do ponto de congelamento da solução
congelamento, uso de equivalentes de cloreto de sódio, concentrações
não ajustada (ou seja, a diminuição do ponto de congelamento de 1%
molares e cálculos baseados na osmolaridade sérica. Um método é
da força da solução em porcentagem em peso/volume) e b é a
demonstrado na próxima seção.
depressão do ponto de congelamento da água devido a 1% p/v de
substância de ajuste, geralmente cloreto de sódio ou glicose. Um
exemplo trabalhado é apresentado em
Caixa 38.1.
Cálculo de isotonicidade baseado na depressão do ponto de
congelamento A presença de solutos na água aumentará a
osmolaridade e diminuirá o ponto de congelamento da água. Esses

Agentes de suspensão
efeitos (propriedades coligativas; veja o Capítulo 3) dependem da Os medicamentos apresentados como suspensões injetáveis podem
exigir a inclusão de um agente de suspensão na formulação para
635
assegurar que o fármaco possa ser prontamente e uniformemente

ressuspenso antes do uso. Um derivado de celulose solúvel em
água, como a metilcelulose, pode ser usado em suspensões
injetáveis intramusculares e intra-articulares. A povidona foi usada
no passado para esse fim, mas as preocupações de segurança
sobre esse composto quando injetado por via intramuscular o
levaram a cair em desuso. Um surfactante injetável não iônico
adequado, tal como um polissorbato, também pode ser incluído
em uma formulação de suspensão para auxiliar a dispersão
uniforme da substância medicamentosa suspensa.
Recipientes
Conforme já observado (consulte a seção intitulada 'Requisitos

farmacopéicos'), o recipiente ou embalagem primária de um
produto parenteral deve ser idealmente transparente para permitir Fig. 38.4 Ampolas de vidro abertas prontas para enchimento (esquerda) e uma
ampola de vidro selada cheia (direita).
que o produto seja examinado antes do uso. Isto é particularmente
importante para injeções fornecidas como pós para reconstituição,
pois o profissional de saúde precisa ser capaz de verificar se o
ampolas
fármaco se dissolveu completamente no diluente antes de retirar
a dose. Fluidos de infusão de grande volume geralmente têm Os produtos parenterais de pequeno volume são frequentemente
outros medicamentos adicionados a eles, portanto, novamente, a embalados em ampolas de vidro ou plástico. O uso de vidro e
clareza do recipiente é importante para permitir que a mistura plástico como materiais de embalagem para produtos
adequada do produto seja avaliada e para verificar se partículas farmacêuticos é discutido no Capítulo 50. As ampolas são usadas
grandes (por exemplo, da tampa de borracha) não foram para produtos não preservados de uso único. As ampolas de vidro
introduzido inadvertidamente. variam em tamanho normalmente de 1 mL a 10 mL de volume,
Qualquer que seja o tipo de recipiente usado, ele deve ser embora tamanhos maiores estejam disponíveis. O vidro escolhido
hermeticamente fechado para manter a esterilidade da injeção é denominado vidro tipo I ou borossilicato, que é menos alcalino
antes do uso e para evitar que outros contaminantes (por exemplo, do que o vidro normalmente utilizado para bebidas e outros fins.
oxigênio) entrem no produto, o que pode levar à degradação do As ampolas são fornecidas como recipientes de gargalo aberto
fármaco. O recipiente não deve interagir com o medicamento ou que são selados por fusão do gargalo de vidro estreito após o enchimento (Fig. 38.4).
outros excipientes que ele contém. Também deve ser robusto o Normalmente, o gargalo da ampola tem um anel de cerâmica
suficiente para suportar o processo de esterilização escolhido. pintada. Devido ao processo de cozimento necessário para fundir
De preferência, os produtos parenterais são fabricados e a cerâmica ao vidro, isso atua como um ponto fraco no qual a
adicionados ao recipiente primário, que é então selado e o produto ampola pode ser facilmente aberta com a mão. As principais
é então esterilizado terminalmente dentro do recipiente, por desvantagens das ampolas de vidro são a fragilidade do recipiente,
exemplo, pelo uso de calor úmido em autoclave (ver Capítulos 16 o potencial de deposição de partículas de vidro no medicamento
e 17). Se a substância medicamentosa não puder suportar esse na abertura e o potencial de lesões nos dedos da pessoa que
processo, os recipientes serão esterilizados primeiro, o abre a ampola. O problema da fragilidade é superado pelo uso de
medicamento será esterilizado por filtração e, em seguida, os embalagens secundárias robustas. Partículas de vidro
recipientes serão preenchidos sob condições de assepsia estrita inadvertidamente introduzidas na abertura podem ser removidas
e selados. Este último método de produção asséptica obviamente da injeção, aspirando o conteúdo da ampola através de um
acarreta o risco de contaminação microbiana do produto durante canudo ou pena de filtro para uma seringa. As vantagens das
o processo de enchimento e selagem, daí a preferência pela ampolas de vidro são o baixo custo e (se for usado vidro tipo I)
esterilização do medicamento dentro do recipiente selado após o muito pouca interação entre o recipiente e o produto.
enchimento (esterilização terminal).
636
Produto acabado de
Encher Selo
Moldagem por extrusão por sopro sopro-enchimento-vedação
Fig. 38.5 Processo Blowefilleseal.
As ampolas de plástico são preparadas por processos altamente

automatizados de produtos blow-e-filseal. A máquina de envase é
carregada com a solução do medicamento e com grânulos de plástico
(polietileno e/ou polipropileno), que são então fundidos. O plástico
fundido é soprado no molde em forma de ampola da máquina para
formar o corpo da ampola, que é preenchido com o produto e, em
seguida, a tampa da ampola é moldada no topo da ampola para
formar uma vedação. Tudo isso acontece como um único processo
que pode levar menos de 1 segundo para ser concluído (Fig. 38.5). A
ampola selada é aberta pela torção da tampa e muito poucas partículas
são geradas para contaminar o produto.
As ampolas de plástico são muito mais robustas do que as ampolas

de vidro. As desvantagens são que este é um processo mais caro e é
adequado apenas para medicamentos formulados como soluções
simples (por exemplo, processos de liofilização não podem ser
realizados com ampolas de plástico). Uma comparação completa de
vidro e plástico como materiais para embalagens farmacêuticas é
fornecida no Capítulo 50.
Frascos
Os frascos são recipientes geralmente feitos de vidro tipo I com tampa Fig. 38.6 Frascos de vidro com selo de crimpagem de alumínio e tampa no lugar.
de borracha sintética reutilizável. Os frascos têm vantagens como
recipientes, pois permitem múltiplas retiradas e são feitos em
tamanhos que geralmente variam de 5 mL a 100 mL. Os frascos são septo é auto-vedante em alto grau e, portanto, mais de uma retirada
selados com uma tampa de borracha sintética de bromobutila ou pode ser feita de um frasco. No entanto, apenas um número limitado
clorobutila (elastômero) mantida no lugar por uma vedação de de perfurações pode ser feito através do fechamento de borracha
alumínio cravada ao redor do gargalo do frasco de vidro. O fechamento antes que ele perca sua integridade como vedação.
de borracha (ou septo) geralmente é protegido por uma tampa de Os produtos embalados em frascos para uso múltiplo incorporarão,
plástico removível (Fig. 38.6). Este atua puramente como uma tampa portanto, um conservante para evitar a proliferação de quaisquer
de proteção contra poeira e não fornece uma cobertura que mantenha microorganismos introduzidos acidentalmente no produto durante o
a esterilidade do septo antes do uso. uso.
Para retirar uma dose de um frasco, a tampa é removida e o septo O vidro é inerte e não interage com a droga, e o uso de tampas
desinfetado com um lenço de álcool estéril. Uma seringa e uma de borracha sintética reduz a probabilidade de a droga ou outros
agulha são usadas para perfurar o fechamento de borracha e remover excipientes reagirem ou serem sorvidos pela borracha durante o
a quantidade necessária de produto. A borracha armazenamento. A borracha sintética é
637
Fig. 38.8 Recipiente de infusão semi-rígido.
recipiente, assim como as garrafas de vidro rígidas. A principal desvantagem

dos sacos de PVC é que os medicamentos podem ficar adsorvidos no
Fig. 38.7 Bolsa de infusão dobrável.
plástico (por exemplo, insulina) ou reagir com o plástico (por exemplo, lado
também livre de látex, o que é importante como sensibilização ao látex etopo). Além disso, componentes podem ser lixiviados do plástico, como
é um problema crescente para os profissionais de saúde. O principal monômeros e plastificantes ftalatos, que
desvantagem é que perfurar o fechamento de borracha pode pode ser tóxico em exposição a longo prazo. A poliolefina é muito
fazer com que grandes partículas de borracha sejam introduzidas na droga menos reativo e agora está substituindo o PVC por esse motivo em
produtos. bolsas de infusão.
Recipientes plásticos semi-rígidos são geralmente feitos de polietileno
(Fig. 38.8). Esses recipientes podem ter um
Sacos e frascos de infusão porta aditiva para permitir que outros medicamentos sejam adicionados a eles.
Produtos parenterais de grande volume são embalados em vidro Como eles não colapsam totalmente durante o uso, o equilíbrio do ar
garrafas, sacos plásticos dobráveis e garrafas plásticas semirrígidas, embora pode ser necessário. Garrafas de vidro de grande volume são essencialmente
o uso de garrafas de vidro para grandes volumes as mesmas que frascos de vidro, mas em maior escala. Tudo
produtos parenterais está se tornando muito menos comum. produtos parenterais de grande volume são destinados para uso único
Esses produtos variam em tamanho de 100 mL a 1000 mL, só.
embora tamanhos maiores (por exemplo, 3000 mL) possam ser usados, Atualmente, os produtos parenterais podem ser embalados em
particularmente para produtos de nutrição parenteral. seringas, podendo, assim, ser apresentado ao serviço de saúde
As apresentações de sacolas dobráveis são as mais comuns profissional ou paciente em formato pronto para uso. Isto requer enchimento
forma de recipiente (Fig. 38.7). São fabricados a partir asséptico com equipamento especializado. Vários
PVC ou plástico cada vez mais poliolefínico. Dobrável tipos de dispositivo de infusão também estão disponíveis, embora seja
sacos geralmente têm uma porta aditiva para permitir outros injetáveis mais comum que estes sejam comprados vazios e cheios
drogas a serem adicionadas ao fluido de infusão. A principal vantagem dos dentro da farmácia hospitalar ou estabelecimento de saúde antes
sacos dobráveis é que eles colapsam sob pressão atmosférica quando o uso em uma base individual do paciente. Tais dispositivos de infusão
conteúdo é removido deles; são usados para administrar medicamentos por via intravenosa durante um
portanto, eles não requerem um sistema de entrada de ar para equilibrar a período prolongado (por exemplo, de 1 dia a 1 semana). Eles são usados para
pressão do ar entre o exterior e o interior do a administração de analgesia no pós-operatório (que o
638
uma b
Fig. 38.9 Dispositivo de infusão elastomérico (a) vazio e (b) cheio. (Cortesia da Baxter Healthcare.)
1 1
paciente pode controlar sob demanda) ou como parte de cuidados reservatório (por exemplo, 11, mL h 2 mL hou 5mLh
dependendo do dispositivo
paliativos. Outras aplicações para dispositivos de infusão portáteis escolhido). A vantagem dos dispositivos elastoméricos é que a
incluem a administração de quimioterapia anticancerígena ou pressão mecânica do reservatório inflado alimenta o dispositivo e
antibióticos por um período de vários dias. Os dispositivos de não são necessárias baterias. A desvantagem é que a taxa de fluxo
infusão podem ser bombas movidas a bateria que infundem através da válvula de restrição é sensível à temperatura, portanto
medicamentos a partir de um reservatório plástico acoplado. No pode ser alterada dependendo de como o dispositivo é usado pelo
paciente.
entanto, agora é muito mais comum usar dispositivos de infusão elastoméricos Se38.9).
(Fig. a válvula de restrição for colocada próxima à pele do
Esses dispositivos elastoméricos contêm um balão que atua como paciente, é observada uma taxa de fluxo maior que a esperada.
reservatório da droga. Quando cheio, o balão expande-se bastante
e a solução do fármaco no seu interior fica sob pressão.
A taxa de administração é controlada por uma válvula de restrição Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult. inkling.com/
simples colocada no tubo de saída do dispositivo, que permite um para perguntas de autoavaliação. Veja a capa interna para detalhes
fluxo muito pequeno de solução de droga do de registro.
Bibliografia
Allen, LV, 2018. Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Comissão de Farmacopeia Britânica, 2020. Farmacopeia Britânica.
Systems, décima primeira ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltimore. Escritório de papelaria, Londres.
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Rees, JA, Smith, I., Watson, J. (Eds.), 2014. Pharmaceutical Practice,
quinta ed. Churchill Livingstone, Edimburgo. Wade, A., 1980. Pharmaceutical Handbook, XIX ed.
640
Perguntas
1. Qual das seguintes afirmações é verdadeira? B. Conservantes são adicionados a produtos parenterais
A. Os produtos parenterais são administrados por via oral. destinado a uso múltiplo.
B. Os produtos parenterais são administrados por via retal. C. Excipientes são adicionados para reduzir o nível de nitrogênio
C. Os produtos parenterais são administrados por injeção. em uma formulação parenteral.
D. Os produtos parenterais são administrados por aplicação na pele. D. Os excipientes são adicionados às formulações parenterais para
tornar o produto isotônico.
E. Nenhuma das opções acima. E. Os excipientes são adicionados para evitar a degradação do fármaco
2. Qual das seguintes afirmações está incorreta? em um produto parenteral ao longo do tempo.
A. A via parenteral é usada se a molécula do fármaco for quebrada no 7. Qual dos seguintes não é um tipo de excipiente
trato gastrointestinal. encontrado em um produto parenteral?
B. A administração parenteral é indolor. A. Agente quelante B.
C. A administração parenteral pode ser usada para Desintegrante C. Tampão
administrar medicação ao paciente inconsciente. D. Agente de suspensão
D. A administração parenteral pode ser usada para fornecer nutrição. E. Cosolvente
E. A administração parenteral pode produzir rapidamente um efeito 8. Que tipo de material é comumente usado como material de embalagem
clínico. primária para preparações parenterais?
3. Qual das seguintes não é uma via de administração parenteral? A. Vidro borossilicato tipo I B. Tubos
de alumínio lacado C. Papelão D. Plástico
A. Intrafolicular B. bolha E. Vidro de soda 9. Qual das
Intradérmico C. seguintes afirmações é verdadeira?
Intramuscular
D. Intravenoso E.
Subcutâneo R. As ampolas de vidro são uma opção de embalagem cara.
4. Qual das seguintes afirmações é o padrão farmacopeico para uma
B. As ampolas de vidro são adequadas para produtos parenterais de
produtos parenterais? uso múltiplo.
R. Os produtos parenterais são totalmente isentos de C. As ampolas de plástico são usadas para produtos parenterais
partículas. liofilizados.
B. Os produtos parenterais devem ser soluções. D. Os sacos de infusão de plástico dobráveis devem ser ventilados
C. Todos os produtos parenterais devem conter um conservante. durante o uso.
E. Nenhuma das opções acima.
D. Os produtos parenterais são de uso único. 10. Qual dos seguintes não é uma categoria farmacopeica de produto
E. Todos os produtos parenterais devem ser estéreis. parenteral?
5. Qual das seguintes afirmações é verdadeira? A. Concentrado para injeção ou infusão B. Pó para
A. As suspensões podem ser injetadas por via intravenosa. injeção ou infusão C. Infusão D. Irrigação E. Gel para
B. Emulsões nunca devem ser injetadas. injeção
C. As injeções preservadas podem ser injetadas por via intratecal.

D. As suspensões podem ser injetadas por via intramuscular.
E. As suspensões podem ser injetadas somente se filtradas primeiro.
6. Qual das seguintes afirmações não é verdadeira?
A. Excipientes podem ser adicionados para aumentar a solubilidade de
uma droga em uma formulação parenteral.
640.e1
Capítulo | 39 |
Administração de drogas pulmonares

Kevin MG Taylor
CONTEÚDO DO CAPÍTULO • As formulações de inalador de dose medida pressurizada são

soluções ou suspensões e incluem um gás liquefeito
Administração de medicamentos inalados 641
(um hidrofluoralcano) como propelente, e também pode
anatomia pulmonar 642
incluem surfactantes e co-solventes.
Aerossóis inalatórios e a importância de • Os inaladores de pó seco liberam o medicamento na forma de um pó fino.
distribuição de tamanho de partícula 642
As formulações geralmente incluem partículas transportadoras, geralmente
Deposição de partículas nas vias aéreas 643 lactose, para auxiliar a dispersão do pó da droga, de modo que seja
Formulação e aplicação terapêutica fica disponível para inalação pelos pacientes.
aerossóis de inalação 644 • Os nebulizadores fornecem doses relativamente grandes de medicamentos
Inaladores pressurizados dosimetrados 644 aerossóis, gerados a partir de soluções aquosas ou
648 suspensões.
Inaladores de pó seco
• Medição in vitro das propriedades do aerossol de
Nebulizadores 649
produtos de inalação é geralmente realizado usando
Dispositivos de entrega alternativos 653
impactadores em cascata, que fracionam aerossóis
Métodos de análise de tamanho de aerossol 654 de acordo com sua distribuição de tamanho aerodinâmico.
Impactadores e impactadores em cascata 654
Referência 657
Bibliografia 657
Administração de medicamentos inalados
PONTOS CHAVE
Agentes terapêuticos para o tratamento ou profilaxia de
• A entrega pulmonar pode ser usada para medicamentos com doenças das vias aéreas, como asma, doença pulmonar obstrutiva
ou atividade sistêmica.
crônica (DPOC), infecções pulmonares
• A administração eficaz do medicamento aos pulmões depende de
e fibrose cística, geralmente são entregues diretamente ao
a formulação, o dispositivo de entrega e o paciente.
trato respiratório. A administração de um medicamento em seu local de
• A estrutura das vias aéreas é eficaz na prevenção
ação pode resultar em um rápido início de atividade, que pode ser
entrada de materiais, incluindo aerossóis terapêuticos.
altamente desejável, por exemplo, quando drogas broncodilatadoras
• Existem três mecanismos principais de partículas
para o tratamento da asma estão sendo entregues. Além disso, doses
deposição nas vias aéreas: impactação inercial,
menores podem ser administradas localmente
sedimentação gravitacional e difusão browniana.
• O tamanho de partícula aerodinâmica de uma partícula inalada ou
em comparação com a entrega pelas vias oral ou parenteral,
gotícula, que depende principalmente de seu tamanho físico reduzindo assim a incidência potencial de efeitos sistêmicos adversos
e densidade, é o parâmetro crítico na determinação de sua e reduzindo os custos dos medicamentos. O pulmão
destino dentro do pulmão. via também é útil quando um fármaco é mal absorvido por via oral
• Existem três categorias principais de dispositivos disponíveis para (por exemplo, cromoglicato de sódio) ou onde é rapidamente
administração pulmonar de medicamentos: dose medida pressurizada metabolizado por via oral (por exemplo, isoprenalina). A prevenção do
inaladores, inaladores de pó seco e nebulizadores. metabolismo de primeira passagem (pré-sistêmico) no fígado também pode ser
• Dispositivos mais novos incluem dose medida não pressurizada vantajosa, embora o próprio pulmão tenha alguma capacidade
inaladores e cigarros eletrônicos. metabólica.
641
O pulmão também pode ser utilizado como via de liberação de das vias aéreas, em última análise, resulta em bronquíolos terminais.
fármacos com atividade sistêmica, devido à sua grande área de Estes se dividem para produzir bronquíolos respiratórios, que se
superfície, à abundância de capilares e à espessura da barreira ar- conectam aos ductos alveolares que levam aos sacos alveolares
sangue. Isso resultou em tratamentos comercializados para (geração 23). Estes contêm aproximadamente 2.108 a 6.108
enxaqueca com ergotamina e diabetes com insulina, e o potencial de alvéolos, produzindo uma área de superfície de 100 m2 a 140 m2
distribuição de biofármacos, como insulina, vacinas e hormônio do em um homem adulto.
crescimento, através das vias aéreas, está agora bem estabelecido. As vias aéreas condutoras são revestidas com células epiteliais
ciliadas. Partículas insolúveis depositadas nas paredes das vias
aéreas nessa região são retidas pelo muco, levadas para cima dos
pulmões pelos cílios pulsantes até a garganta e deglutidas.
Anatomia pulmonar O
pulmão é o órgão da respiração externa, no qual o oxigênio e o

dióxido de carbono são trocados entre o sangue e o ar inalado. A
estrutura das vias aéreas também impede eficientemente a entrada Aerossóis de inalação e a
e promove a remoção de partículas estranhas transportadas pelo ar, importância da distribuição do
incluindo microorganismos. tamanho das partículas
O trato respiratório pode ser considerado como composto por
regiões condutoras (centrais) (traqueia, brônquios, bronquíolos, Para liberar um medicamento nas vias aéreas, ele deve ser
bronquíolos terminais e respiratórios) e respiratórias (periféricas) apresentado na forma de aerossol (com exceção de gases e vapores
(bronquíolos respiratórios e regiões alveolares), embora não haja medicinais). Em farmácia, um aerossol é definido como um sistema
uma demarcação clara entre elas (Fig. 39.1). O trato respiratório bifásico de partículas sólidas ou gotículas líquidas dispersas no ar ou
superior inclui o nariz, garganta, faringe e laringe; o trato respiratório outro gás, tendo tamanho suficientemente pequeno para apresentar
inferior compreende a traqueia, brônquios, bronquíolos e as regiões estabilidade considerável como uma suspensão.
alveolares. De forma simplista, as vias aéreas podem ser descritas A deposição de um fármaco/aerossol nas vias aéreas depende
por um modelo simétrico em que cada via aérea se divide em dois de quatro fatores: as propriedades físico-químicas do fármaco, a
ramos ou gerações equivalentes. De fato, a traqueia (geração 0) se formulação, o dispositivo de administração/liberação e o paciente
ramifica em dois brônquios principais (geração 1), dos quais o (padrões respiratórios, estado clínico e capacidade de usar seu
brônquio direito é mais largo e sai da traqueia em um ângulo menor dispositivo corretamente).
que o brônquio esquerdo e, portanto, tem maior probabilidade de A propriedade física mais fundamentalmente importante de um
receber material inalado. Outras ramificações aerossol para inalação é o seu tamanho. O tamanho de partícula de
um aerossol é usualmente padronizado pelo cálculo de seu diâmetro
aerodinâmico, da, que é o diâmetro físico de uma esfera de densidade
unitária que se deposita no ar com uma velocidade igual à da partícula
Traquéia em questão. Os aerossóis terapêuticos são heterodispersos
(polidispersos) e a distribuição de tamanhos é geralmente
representada pelo desvio padrão geométrico (sg), quando o tamanho
Brônquios principais é log-normalmente distribuído.
Para partículas aproximadamente esféricas:
Brônquios primários
(lobulares) 1=2
da ¼ dpðr=r0Þ (39.1)
onde dp é o diâmetro físico, r é a densidade de partículas e r0 é a

Brônquios 3
segmentares Condução
de
ar densidade unitária (ou seja, 1 g cm Quando). dp é o diâmetro médio
de massa, da é denominado diâmetro aerodinâmico médio de
bronquíolos massa.
Partículas porosas, com grandes diâmetros físicos da ordem de
Bronquíolos
20 mm, são eficientemente entregues e depositadas nos pulmões.
terminais
Sua baixa densidade, devido à natureza porosa ou oca de sua
Dutos estrutura, faz com que essas partículas tenham um pequeno diâmetro
Bronquíolos
alveolares aerodinâmico e sejam, portanto, transportadas no ar inspirado,
respiratórios
profundamente nos pulmões. Essas partículas grandes são menos
gasosa
Troca
Átrio propensas à agregação do que as menores e têm melhores

propriedades de fluxo, oferecendo vantagens de formulação. Além
alvéolos
disso, eles são muito grandes para serem removidos das vias aéreas
Fig. 39.1 Vias aéreas humanas. pelos macrófagos alveolares.
642
Administração pulmonar de fármacos Capítulo | 39 |
Influência da umidade ambiental no tamanho das Três mecanismos são os principais responsáveis pela deposição de
partículas no pulmão: impactação inercial, sedimentação gravitacional e
partículas
difusão browniana.
À medida que uma partícula entra no trato respiratório, a mudança da
umidade relativa do ambiente para alta (w99%) resulta na condensação da
água na superfície da partícula, que continua até que a pressão de vapor da impactação inercial
água se iguale à da atmosfera circundante. Para materiais insolúveis em A corrente de ar inalada muda de direção na garganta, ou onde ocorre uma
água, isso resulta em um filme desprezível de água; no entanto, com bifurcação no trato respiratório. Partículas dentro da corrente de ar, com
materiais solúveis em água, forma-se uma solução na superfície da partícula. impulso suficientemente alto, impactarão nas paredes das vias aéreas em
Como a pressão de vapor da solução é menor que a do solvente puro na
vez de permanecer na corrente de ar à medida que muda de direção. Este
mesma temperatura, a água continuará a se condensar até que o equilíbrio mecanismo de deposição é particularmente importante para partículas
entre as pressões de vapor seja alcançado (ou seja, a partícula aumentará grandes com diâmetro superior a 5 mm, e particularmente superior a 10 mm,
de tamanho). O diâmetro final de equilíbrio é limitado pelo efeito Kelvin, ou e é comum nas vias aéreas superiores, sendo o principal mecanismo de
seja, a pressão de vapor de uma solução de gotículas é maior do que a de deposição no nariz, boca, faringe, laringe e grandes vias aéreas condutoras.
uma superfície plana e é uma função do diâmetro original da partícula. O Com a ramificação contínua das vias aéreas condutoras, a velocidade da
crescimento higroscópico afetará a deposição de partículas, resultando em corrente de ar diminui e a impactação torna-se um mecanismo menos
deposição mais alta no trato respiratório do que seria previsto a partir de importante para a deposição.
medidas de seu tamanho inicial.
A probabilidade de impactação é proporcional a: utusinq
(39,2)
Deposição de partículas nas vias aéreas A eficácia de um aerossol gr
terapêutico depende de sua capacidade de penetrar no trato respiratório e onde q é a mudança na direção das vias aéreas, r é o raio das vias aéreas,
de ser depositado. Para penetrar nas regiões periféricas (respiratórias), os u é a velocidade da corrente de ar e ut é a velocidade de sedimentação
aerossóis requerem um tamanho menor que aproximadamente 5 mm ou 6 terminal (ver Eq. 39.3).
mm, sendo preferível menos de 2 mm para a deposição alveolar. Os valores
da literatura para tamanho 'respirável' ou 'terapeuticamente útil' variam e
sedimentação gravitacional
devem ser considerados juntamente com as mudanças ambientais no
tamanho descritas anteriormente e a natureza heterodispersa das distribuições Pela lei de Stokes, uma partícula que se deposita sob gravidade atingirá uma
de tamanho de aerossol inalado. Partículas ou gotículas maiores (maiores velocidade terminal de sedimentação constante, ut: rgd2
que cerca de 5 mm ou 6 mm) são depositadas no trato respiratório superior
e são rapidamente removidas do pulmão pelo processo de depuração até (39,3)
¼ 18h
mucociliar. Como consequência, o fármaco fica disponível para absorção
sistêmica e pode causar efeitos adversos. Aerossóis de corticosteroides de onde r é a densidade da partícula, g é a constante gravitacional, d é o
tamanho suficientemente grande podem se depositar na boca e na garganta, diâmetro da partícula eh é a viscosidade do ar.
com potencial para causar efeitos adversos, incluindo candidíase oral. O
tamanho do fármaco aerossolizado pode ser especialmente importante no Assim, a sedimentação gravitacional de uma partícula inalada é
tratamento de certas condições locais onde a penetração nas vias aéreas dependente de seu tamanho e densidade, além de seu tempo de residência
periféricas é particularmente desejável; por exemplo, o tratamento e profilaxia nas vias aéreas. A sedimentação é um importante mecanismo de deposição
da infecção alveolar pneumonia Pneumocystis carinii. Além disso, aerossóis para partículas na faixa de tamanho de 0,5 mm a 3 mm, nas pequenas vias
de tamanho pequeno (menos de cerca de 2 mm; algumas vezes descritos aéreas e alvéolos, para partículas que escaparam da deposição por
como partículas extrafinas) são necessários para que o fármaco atinja as impactação.
regiões alveolares, onde ocorre a absorção do fármaco para liberação
sistêmica (por exemplo, para proteínas e peptídeos, como a insulina). No
entanto, partículas extrafinas serão desvantajosas em um produto destinado
Difusão browniana
à ação local do fármaco, pois a penetração do fármaco nos alvéolos resultará
em absorção, podendo resultar em efeitos sistêmicos adversos. A colisão e o bombardeio de pequenas partículas por moléculas no trato
respiratório produzem o movimento browniano. O movimento resultante das
partículas de altas para baixas concentrações faz com que elas se movam
da nuvem de aerossol para a
paredes das vias aéreas. A difusão é inversamente proporcional ao tamanho
da partícula. Este é o mecanismo predominante para partículas
643
menor que 0,5 mm, com a taxa de difusão dada pela equação de alterações nas vias aéreas resultantes de estados de doença (por
Stokese-Einstein: exemplo, obstrução das vias aéreas) podem afetar o perfil de deposição
de um aerossol inalado.
kBT
D¼ (39,4)
3phd
Depuração de partículas inaladas e absorção de
onde D é o coeficiente de difusão, kB é a constante de Boltzmann, T é
a temperatura absoluta, h é a viscosidade e d é o diâmetro da partícula.
drogas
As partículas depositadas nas vias aéreas condutoras ciliadas são
depuradas por depuração mucociliar em 24 horas e são finalmente
Outros mecanismos de deposição Embora a deglutidas. A composição do muco e o processo de depuração
mucociliar são discutidos em detalhes no Capítulo 40. As partículas
impactação, a sedimentação e a difusão sejam os mecanismos mais
insolúveis que penetram nas regiões alveolares e que não são
importantes para a deposição de drogas no trato respiratório, outros
solubilizadas in situ são removidas mais lentamente. Os macrófagos
mecanismos podem ocorrer. Estes incluem a intercepção, pela qual
alveolares engolem essas partículas e podem então migrar para o
partículas com formas extremas, como as fibras, agarram-se
fundo da escada mucociliar ou podem ser removidos pelos vasos
fisicamente às paredes das vias respiratórias à medida que passam
linfáticos. A depuração de macrófagos carregados de partículas ocorre
pelo tracto respiratório, e a atracção electrostática, pela qual uma
durante um período de dias ou semanas.
carga electrostática numa partícula induz uma carga oposta nas
paredes das vias respiratórias. o trato respiratório, resultando em
Compostos hidrofóbicos são usualmente absorvidos a uma taxa
atração entre a partícula e as paredes.
dependente de seus coeficientes de partição óleo-água, enquanto
materiais hidrofílicos são pouco absorvidos através dos poros da
Efeito do tamanho de partícula no mecanismo membrana em taxas inversamente proporcionais ao tamanho molecular.
de deposição Assim, a membrana das vias aéreas, como o trato gastrintestinal, é
preferencialmente permeável à forma não ionizada de uma droga.
Diferentes mecanismos de deposição são importantes para partículas Algumas drogas, como o cromoglicato de sódio, são parcialmente
de tamanhos diferentes. Aqueles maiores que 5 mm irão se depositar absorvidas por um mecanismo de transporte ativo saturável, enquanto
predominantemente por impactação inercial nas vias aéreas superiores. grandes macromoléculas podem ser absorvidas por transcitose. A taxa
Partículas de tamanho entre 1 mm e 5 mm depositam-se principalmente de absorção do fármaco e, consequentemente, a ação do fármaco,
por sedimentação gravitacional nas vias aéreas inferiores, especialmente pode ser influenciada pela formulação. A ação rápida do fármaco
durante a respiração lenta e profunda, e partículas menores que 1 mm geralmente pode ser alcançada usando soluções ou pós de sais
depositam-se por difusão browniana no ar estagnado das vias aéreas solúveis aquosos, enquanto a absorção mais lenta ou prolongada pode
inferiores. Partículas de aproximadamente 0,5 mm são depositadas de ser alcançada com formulações de suspensão, pós de sais menos
forma ineficiente, sendo muito grandes para deposição efetiva por solúveis ou novos sistemas de liberação de fármacos, como lipossomas,
difusão browniana e muito pequenas para impactação efetiva ou microesferas e nanotransportadores.
sedimentação, e muitas vezes são exaladas rapidamente. Este
tamanho mínimo de deposição deve, portanto, ser considerado durante
a formulação, embora por razões de umidade ambiental discutidas
anteriormente, o diâmetro de equilíbrio nas vias aéreas possa ser
significativamente maior do que o tamanho original das partículas na Formulação e entrega de aerossóis de
formulação. inalação terapêutica
Padrões respiratórios Fatores Atualmente, existem três tipos principais de dispositivos geradores de
dependentes do paciente, como padrões respiratórios, fisiologia aerossóis para uso na terapia medicamentosa inalatória: inaladores
pulmonar e presença de doença pulmonar, também afetam a deposição pressurizados dosimetrados (pMDIs), inaladores de pó seco (DPIs) e
de partículas. Por exemplo, quanto maior o volume inalado, maior a nebulizadores.
distribuição periférica de partículas no pulmão, enquanto o aumento da
taxa de fluxo de inalação aumenta a deposição nas vias aéreas maiores
Inaladores pressurizados dosimetrados
por impactação inercial. A retenção da respiração após a inalação
aumenta a deposição de partículas por sedimentação e difusão. Os inaladores pressurizados de dose medida (pMDIs), às vezes
referidos simplesmente como inaladores de dose medida, foram
A deposição ideal de aerossol ocorre com inalações lentas e profundas introduzidos em meados da década de 1950 e são os dispositivos de
até a capacidade pulmonar total, seguidas de retenção da respiração administração de medicamentos por inalação mais comumente usados.
antes da expiração. Deve-se notar que Nos pMDIs, a droga é dissolvida ou suspensa em propelente(s) líquido(s)
644
aumenta. Para restabelecer o equilíbrio, mais propelente evapora e,

Vasilha assim, um sistema de pressão constante com características de
Suspensão ou solução
pulverização consistentes é produzido.
de droga no propulsor
A reação dos CFCs com o ozônio no estrato da Terra
esfera, que absorve a radiação ultravioleta (UV) a 300 nm, foi uma grande
Atuador do preocupação ambiental no final do século 20. Os CFCs passam para a
Bocal estratosfera, onde na presença de radiação UV liberam cloro, que reage
com o ozônio. O esgotamento do ozônio estrato esférico resulta em maior
Válvula de medição exposição à parte UV-B do espectro UV, resultando em vários efeitos
adversos, em particular um aumento da incidência de câncer de pele.
O Protocolo de Montreal de 1987 foi uma proibição global da produção

dos cinco piores CFCs que destroem a camada de ozônio até o ano
Assento do atuador Orifício do atuador 2000. Isso foi alterado em 1992 para que a produção de CFCs nos países
desenvolvidos fosse eliminada em janeiro de 1996. Na União Européia e
Fig. 39.2 O inalador dosimetrado pressurizado.
nos EUA, todos os CFCs que destroem a camada de ozônio foram
banidos até o final de 1995, exceto por uma “isenção de uso essencial”,
enquanto os fabricantes desenvolveram alternativas medicamente
juntamente com outros excipientes, incluindo surfactantes, e é apresentado
aceitáveis que não destroem a camada de ozônio aos pMDIs à base de
em um recipiente pressurizado com válvula dosadora (Fig. 39.2). Uma
CFC restantes. Essa isenção permaneceu em vigor por vários anos, mas
dose predeterminada é liberada como um acionamento por pulverização
agora os inaladores à base de CFC não são mais produzidos para uso
da válvula dosadora. Quando liberada do canister, a formulação sofre
na Europa e nos EUA. Em aerossóis domésticos e cosméticos, os CFCs
expansão de volume na passagem dentro da válvula e forma uma mistura
foram substituídos por hidrocarbonetos, como propano e butano.
de gás e líquido antes da descarga do orifício.
Alternativamente, gases comprimidos não tóxicos como dióxido de
nitrogênio, nitrogênio e dióxido de carbono podem ser usados (por
O fluxo de gás de alta velocidade ajuda a quebrar o líquido em um spray
exemplo, em produtos alimentícios). No entanto, os gases comprimidos
fino de gotículas.
não mantêm uma pressão constante dentro do canister durante todo o
seu uso, pois a pressão interna é inversamente proporcional ao volume
Recipientes da cabeça e, portanto, o desempenho do produto muda com o uso.
Os aerossóis farmacêuticos podem ser embalados em recipientes de aço

estanhado, vidro revestido de plástico ou alumínio. Na prática, os pMDIs
Os propulsores HFA-134a (trifluoromonofluoroetano) e HFA-227
geralmente são apresentados em latas de alumínio, produzidas por
(heptafluoropropano) são HFAs não inflamáveis e não destruidores da
extrusão para dar origem a recipientes sem costura com capacidade de
camada de ozônio, também chamados de hidrofluorcarbonetos (HFCs),
10 mL a 30 mL. O alumínio é relativamente inerte e pode ser usado sem
atualmente usados como propulsores inaladores (ver Tabela 39.1).
revestimento onde não há instabilidade química entre o recipiente e o
conteúdo. Alternativamente, podem ser utilizados recipientes de alumínio
com revestimento interno de material orgânico quimicamente resistente,
como resina epóxi ou politetrafluoretileno (PTFE).
Tabela 39.1 Fórmulas e propriedades físico-químicas de

Propulsores
hidrofluoroalcanos usados como propulsores em formulações de
Os propulsores usados nas formulações pMDI são gases liquefeitos. inaladores dosimetrados pressurizados
Originalmente, eram exclusivamente clorofluorcarbonetos (CFCs), embora
agora tenham sido substituídos por hidrofluoralcanos (HFAs). À Pressão
temperatura e pressão ambiente, estes são gases, mas são facilmente Ponto de de vapor Densidade
1
ebulição (kPa) em (g mL a )
liquefeitos pela diminuição da temperatura ou aumento da pressão. O
Fórmula Numérica (C) 20ºC 20 C
espaço superior da lata de aerossol é preenchido com vapor propelente,
produzindo a pressão de vapor de saturação do propelente naquela 134a 26,5 660 (6,6 bar) 1,23
C2F4H2
temperatura. Na pulverização, o medicamento e o propelente são
227 C3F7H 17,3 398 (3,98 bar) 1,41
expelidos e o volume da cabeça
645
A introdução de HFA-134a e HFA-227 como propulsores a haste da válvula e disponibilizada ao paciente. Após o
substitutos não destruidores da camada de ozônio apresentou acionamento, a câmara de dosagem é reabastecida com líquido
grandes desafios de formulação para a indústria farmacêutica; do volume e está pronta para dispensar a próxima dose. Um
em particular, são solventes fracos para os tensoativos que corolário disso é que o pMDI precisa ser 'preparado', ou seja, a
receberam aprovação regulatória para uso como excipientes em câmara de medição deve ser preenchida, antes do primeiro uso
formulações de pMDI à base de CFC, como agentes de por um paciente (e posteriormente se o dispositivo for armazenado
suspensão e para lubrificar a válvula. O etanol é aprovado para por um período de tempo). As válvulas dos pMDIs são de design
uso em formulações contendo HFAs para permitir a dissolução complexo e devem proteger o produto do meio ambiente, ao
de surfactantes e está incluído em alguns produtos pMDI à base mesmo tempo que protegem contra a perda do produto durante
de HFA comercializados. No entanto, o etanol apresenta baixa o uso repetido. A haste da válvula se encaixa no atuador, que é
volatilidade, e sua inclusão pode, dependendo de sua feito de polietileno ou polipropileno. As dimensões do orifício no
concentração, aumentar o tamanho das gotículas dos aerossóis atuador desempenham um papel crucial, juntamente com a
emitidos. pressão de vapor do propelente, na determinação da forma e
HFAs/HFCs são gases de efeito estufa, que contribuem para velocidade da pluma de aerossol emitida.
as mudanças climáticas e, portanto, são prejudiciais ao meio
ambiente. O acordo de Kigali de 2016 alterou o Protocolo de
Formulando pMDIs
Montreal com o objetivo de eliminar gradualmente o uso global
de HFCs; isso começou em 2019. As implicações para a Aerossóis pressurizados podem ser formulados como soluções
formulação e fabricação de pMDIs no futuro não são claras. No ou suspensões de drogas no propelente liquefeito. As
entanto, as preocupações ambientais estão fornecendo um preparações de solução são sistemas de duas fases. No entanto,
impulso para aumentar a prescrição de inaladores de pó seco os propulsores são solventes pobres para a maioria das drogas.
em vez de pMDIs. Um co-solvente como etanol ou 2-propanol pode ser usado,
embora sua volatilidade relativamente baixa possa retardar a
evaporação do propelente, dependendo da concentração. Na
Válvula de medição
prática, a grande maioria das formulações de inaladores
A válvula dosadora de um pMDI permite a entrega reprodutível pressurizados comercializadas são suspensões. Esses sistemas
de pequenos volumes (25 mL a 100 mL) de produto. trifásicos são mais difíceis de formular e todos os problemas da
Em comparação com a válvula de spray contínuo sem medição formulação de suspensão convencional, como endurecimento,
de aerossóis pressurizados convencionais (por exemplo, aqueles aglomeração e crescimento de partículas, precisam ser
usados para latas de aerossol para alívio da dor tópica), a válvula considerados. Uma consideração cuidadosa também deve ser
de medição em pMDIs é usada na posição invertida (Fig. 39.3). dada ao tamanho de partícula do sólido (geralmente micronizado
A depressão da haste da válvula permite que o conteúdo da entre 2 mm e 5 mm), entupimento da válvula, teor de umidade,
câmara de medição seja descarregado através do orifício na solubilidade da substância da droga no propelente (um sal pode
ser desejável), as densidades relativas do propelente e da droga
e o uso de surfactantes como agentes de suspensão, por
Fim cego exemplo, lecitina, ácido oleico e trioleato de sorbitano (geralmente
incluídos em concentrações entre 0,1% e 2,0% p/p). Esses
surfactantes são muito pouco solúveis (menos de 0,02% p/p) em
junta HFAs e, portanto, o etanol é geralmente usado como co-solvente,
embora surfactantes alternativos estejam sendo desenvolvidos.
Formulações em solução de alguns medicamentos, como o
dipropionato de beclometasona, já estão disponíveis. A
evaporação do propelente HFA após a atuação dessas
formulações resulta em tamanhos de partículas menores do que
com formulações convencionais (à base de CFC) em suspensão
Câmara do mesmo fármaco, com consequentes alterações em sua
de medição distribuição pulmonar e biodisponibilidade. A dose pode ser
ajustada de acordo ou a volatilidade do produto pode ser
junta modificada. Isso pode ser obtido pela adição de um componente
Abertura para esvaziamento
de baixa volatilidade, como o glicerol, que resulta em um aumento
da câmara de dosagem Haste da válvula
do tamanho do aerossol. A diferença de desempenho dos pMDIs
Abrindo para de dipropionato de beclometasona de diferentes fabricantes,
assento do atuador
resultante de diferenças em sua formulação, significa que eles
Fig. 39.3 A válvula dosadora. não são considerados intercambiáveis e, portanto, devem ser prescritos por marca.
646
Enchimento de recipientes de pMDI O uso correto pelos pacientes é vital para a deposição efetiva do
fármaco e ação terapêutica. Idealmente, o pMDI deve ser acionado
Os canisters são preenchidos liquefazendo o propelente reduzindo
durante uma inspiração lenta e profunda, seguida por um período de
sua temperatura (enchimento a frio) ou enchendo o vapor a pressão
apneia. Muitos pacientes acham isso difícil, especialmente crianças e
elevada (enchimento de pressão).
idosos. O uso indevido de pMDIs por meio de coordenação deficiente
No enchimento a frio, o fármaco, os excipientes e o propulsor são
da atuação da inalação pode ser significativamente reduzido com
resfriados e o recipiente é preenchido com eles a aproximadamente
instrução e aconselhamento apropriados. No entanto, deve-se notar
60°C. Propulsor adicional é então adicionado à mesma temperatura
que mesmo usando a técnica de inalação correta, apenas 10% a 20%
e o recipiente é vedado com a válvula. No enchimento sob pressão,
da dose emitida declarada pode ser entregue ao local de ação.
que é mais frequentemente empregado para aerossóis de inalação,
uma solução concentrada ou suspensão do fármaco no propulsor,
sob pressão, é envasada em vasilhas através da válvula, seguida
pela adição de mais propulsor. Como alternativa, onde a formulação
contém etanol, um concentrado de droga-etanol pode ser colocado Espaçadores, câmaras de retenção valvuladas e inaladores
nos recipientes, antes de cravar na válvula e, em seguida, encher o dosimetrados acionados pela respiração
propulsor através da válvula.
Algumas das desvantagens dos pMDIs, nomeadamente a coordenação
da actuação da inalação e a deposição prematura de gotículas
Uma vez cheios, os recipientes são testados quanto a vazamentos,
grandes a alta velocidade nas vias aéreas, podem ser ultrapassadas
muitas vezes colocando-os em banho-maria em temperatura elevada,
com o uso de dispositivos de extensão, denominados 'espaçadores'
geralmente de 50 C a 60 C. Após o armazenamento para permitir o
ou câmaras de retenção valvuladas, posicionadas entre os pMDI e o
equilíbrio da formulação e dos componentes da válvula, os recipientes
paciente (Fig. 39.4). Estes são frequentemente empregados com um
são pesados para verificar se há mais vazamentos , antes da inserção
pMDI, para administrar medicamentos em aerossol a crianças
em atuadores e testes de pulverização.
pequenas (ver também o Capítulo 49) e para aquelas com técnica de
inalação deficiente. A dose de um pMDI é descarregada diretamente
Vantagens e desvantagens dos pMDIs no reservatório antes da inalação, de onde o paciente inala através
de uma válvula unidirecional. Isso reduz a velocidade inicial das
As principais vantagens dos pMDIs são sua portabilidade, baixo custo
gotículas, gotículas grandes podem ser removidas por impactação,
e descartabilidade. Muitas doses (até 200) são armazenadas no
ocorre evaporação eficiente do propelente e a necessidade de
pequeno recipiente, que também pode ter um contador de doses, e a
coordenação de atuação e inalação é removida. A desvantagem dos
distribuição da dose é reprodutível. As condições inertes criadas pelo
espaçadores tradicionais, embora altamente eficazes, é que eles
vapor propulsor, juntamente com o recipiente hermeticamente
podem ser incómodos devido ao seu grande volume (por exemplo,
fechado, protegem os medicamentos da degradação oxidativa e
Volumatic), embora espaçadores menores e de volume médio estejam
contaminação microbiológica. No entanto, os pMDIs têm desvantagens.
agora disponíveis (por exemplo, AeroChamber Plus). Alternativamente,
Eles são ineficientes na entrega de drogas. Na atuação, as primeiras
tubos de extensão podem ser embutidos no projeto do próprio pMDI
gotículas propulsoras saem em alta velocidade, que pode ultrapassar
1 como um bocal estendido (por exemplo, Syncroner).
30 ms. Consequentemente, grande parte da droga impactação
é perdida pela
dessas
Os pMDIs acionados pela respiração não liberam a droga até que
gotículas nas áreas orofaríngeas. O tamanho médio das gotículas
ocorra a inspiração. No Autohaler, uma válvula de demanda
emitidas normalmente excede 40 mm, e os propulsores podem não
inspiratória aciona um mecanismo de mola para liberar a droga,
evaporar suficientemente rápido para que seu tamanho diminua para
enquanto no Easi-Breathe, um vácuo no dispositivo é liberado na
aquele adequado para deposição pulmonar profunda. A evaporação,
inspiração para acionar a atuação. Dispositivos acionados pela respiração
de modo que o diâmetro aerodinâmico das partículas seja próximo ao
do fármaco micronizado original, pode não ocorrer até 5 segundos
após a atuação.
Um problema adicional com os pMDIs, que está além do controle

do formulador e do fabricante, é seu uso incorreto pelos pacientes.
Os problemas relatados incluem: • falha ao remover a tampa protetora
que cobre o bocal; • o inalador sendo usado em posição invertida; •
falha em agitar o recipiente; • falha em inspirar lenta e
profundamente; • apneia inadequada após a inalação; e sincronização
deficiente de inalação e atuação.
Fig. 39.4 Dispositivo espaçador, equipado com uma máscara para uso por uma
• criança.
647
superam os problemas de coordenação de atuação e inalação associados Para melhorar suas propriedades de fluxo, as partículas de fármaco
aos pMDIs convencionais e são fáceis de usar sem adicionar volume ao com fluxo fraco são geralmente misturadas com partículas maiores de
dispositivo. 'transportador' (tamanho médio geralmente de 30 mm a 150 mm) de um
excipiente inerte, geralmente lactose (mono-hidrato de a-lactose). O
fármaco e as partículas de carreador são misturados para produzir uma
Inaladores de pó seco mistura ordenada na qual as pequenas partículas de fármaco se ligam à
Nos sistemas de inalação de pó seco (DPI), a droga é inalada como uma superfície das partículas maiores de carreador. Isso não só aumenta a
nuvem de partículas finas. A droga é pré-carregada em um dispositivo de liberação do fármaco do dispositivo de inalação, melhorando o fluxo de pó,
inalação ou envasada em cápsulas de gelatina dura ou hipromelose, que mas também aumenta a uniformidade do enchimento da cápsula ou do dispositivo.
são carregadas em um dispositivo antes da Uma vez liberado do dispositivo, o fluxo de ar turbulento gerado dentro do
usar. dispositivo de inalação deve ser suficiente para a desagregação dos
DPIs têm várias vantagens sobre pMDIs. As formulações de DPI são agregados de transportadores de droga. As partículas transportadoras
isentas de propulsores e geralmente não contêm nenhum excipiente, maiores impactam na garganta, enquanto as partículas menores da droga
exceto um carreador (ver adiante), que geralmente é lactose. Eles são são transportadas no ar inalado mais profundamente no trato respiratório.
acionados pela respiração, evitando os problemas de coordenação da
atuação da inalação encontrados com pMDIs. Os DPIs também podem O sucesso de uma formulação de DPI depende da adesão do fármaco
fornecer doses de drogas maiores do que os pMDIs, que são limitados pelo e do carreador durante a mistura e enchimento dos dispositivos ou cápsulas
volume da válvula de medição e pela concentração máxima de suspensão duras, seguida da capacidade do fármaco de se desprender do carreador
que pode ser empregada sem causar entupimento da válvula. No entanto, durante a inalação, de modo que o fármaco livre esteja disponível para
os DPIs têm várias desvantagens. A liberação de pós do dispositivo e a penetrar no vias aéreas periféricas.
desagregação de partículas são limitadas pela capacidade de inalação do A adesão e o destacamento dependerão da morfologia das superfícies das
paciente, que no caso de doença respiratória pode ser prejudicada. Um partículas e das energias superficiais, que podem ser influenciadas pela
aumento no fluxo de ar turbulento criado por um aumento na velocidade do natureza química e forma polimórfica dos materiais envolvidos e pela
ar inalado aumenta a desagregação das partículas emergentes, mas natureza do processamento do pó. A avaliação do equilíbrio entre as forças
também aumenta o potencial de impactação inercial nas vias aéreas adesivas e coesivas entre partículas, utilizando técnicas como microscopia
superiores e na garganta, e, portanto, é necessário um compromisso. Além de força atômica, tem sido empregada para caracterizar blendas de pó
disso, os DPIs são expostos a condições atmosféricas ambientais, o que utilizadas na formulação de DPI.
pode reduzir a estabilidade da formulação. Por exemplo, a umidade elevada
pode fazer com que os pós se agreguem. Adicionalmente, uma mistura ternária pode ser empregada. Assim, a
lactose de tamanho de partícula fina pode ser adicionada à lactose
transportadora convencional maior para ocupar os locais de alta energia
O fluxo de ar através de um dispositivo DPI é restrito por sua nas partículas transportadoras maiores. Apenas os sítios de baixa energia
resistência interna. Este é um valor intrínseco para cada inalador permanecem para interação com o fármaco-transportador, aumentando o
tipo, sendo função do seu desenho e geometria interna. desprendimento das partículas do fármaco durante a inalação da
Os dispositivos baseados em cápsulas são dispositivos de baixa resistência, formulação. Da mesma forma, materiais como leucina e estearato de
enquanto o Turbohaler baseado em reservatório (ver adiante) é de média/ magnésio podem ser incluídos nas formulações para modificar as
alta resistência. O fluxo de ar dos pacientes através de um dispositivo de propriedades de adesão do fármaco e das partículas transportadoras. As
alta resistência é menor do que através de um dispositivo de baixa interações entre drogas micronizadas, partículas transportadoras finas e
resistência e, portanto, esses dispositivos estão associados a menos partículas transportadoras grandes em formulações de DPI são discutidas no Capítulo 8.
deposição na orofaringe e maior deposição pulmonar profunda. O desempenho dos sistemas DPI é, portanto, fortemente dependente
dos fatores de formulação. Outros fatores que afetam a distribuição e
deposição de aerossol incluem o design do dispositivo de distribuição e a
Formulando DPIs técnica de inalação do paciente.
Para produzir partículas de tamanho adequado (de preferência inferior a 5
mm), os pós de drogas para uso em sistemas de inalação são geralmente
micronizados. Métodos alternativos para a produção de pós com partículas
Dispositivos de dose unitária com droga em cápsulas duras
de tamanho apropriado incluem secagem por pulverização, liofilização por O primeiro dispositivo DPI desenvolvido foi o Spinhaler para a administração
pulverização e tecnologia de fluido supercrítico. Os pós de alta energia de cromoglicato de sódio. Cada dose, contida em uma cápsula de gelatina
produzidos por micronização têm propriedades de fluxo pobres devido à dura, foi colocada individualmente no aparelho, em um rotor solto. A
sua natureza estática, coesiva e adesiva. A fluidez de um pó é afetada por cápsula foi perfurada por duas agulhas de metal em cada lado da cápsula,
suas propriedades físicas, incluindo tamanho e forma das partículas, e o fluxo de ar inalado através do dispositivo causou um padrão de ar
densidade, rugosidade da superfície, dureza, teor de umidade e densidade turbovibratório à medida que o rotor girava rapidamente, resultando na
aparente. dispersão do pó para as paredes da cápsula e para fora através do
648
com sistemas baseados em cápsulas duras. O inalador Ellipta é um

dispositivo baseado em blister desenvolvido mais recentemente.
Uma abordagem alternativa é um dispositivo baseado em reservatório,
no qual uma dose é medida com precisão (medida pelo dispositivo) e
entregue a partir de um reservatório de droga. No Clickhaler DPI, uma
mistura de droga-lactose é armazenada em um reservatório. Os copos
boné
dosadores são enchidos por gravidade a partir deste reservatório e
entregues a uma passagem de inalação, a partir da qual a dose é inalada.
O dispositivo é agitado antes do uso. O dispositivo tem capacidade para
armazenar até 200 doses e incorpora um contador de doses que indica o
número de doses dosadas e informa
pacientes quando o dispositivo, que é descartado após o uso, está quase
bocal
vazio. Depois que a dose final for dispensada, o botão de pressão trava
para evitar uso posterior.
O Turbohaler superou a necessidade de um transportador
base (em algumas formulações) e o carregamento de doses individuais (Fig.
câmara 39.7). O dispositivo contém até 200 doses de fármaco micronizado pouco
da cápsula agregado (com ou sem excipientes), que é armazenado em um reservatório,
canal de do qual o pó flui para um disco rotativo na unidade de dosagem. Os orifícios
entrada de ar finos do disco são preenchidos e o excesso de pó é removido por
raspadores. À medida que o disco é girado, movendo uma alça giratória
para frente e para trás, uma dose medida é apresentada ao canal de
inalação, e esta é inalada pelo paciente, com o fluxo de ar turbulento criado
dentro do dispositivo quebrando quaisquer agregados de droga.
Um indicador de dose é incorporado.

botão preso a pinos para
cápsula de piercing
Dispositivos assistidos por respiração
Fig. 39.5 O inalador de pó seco Aerolizer/Cyclohaler. Vários dispositivos foram desenvolvidos que reduzem ou eliminam a
dependência do esforço inspiratório do paciente para dispersar a droga.
Isso é vantajoso, pois o esforço inspiratório pode ser afetado pela idade e/
perfurações no ar inspirado. Embora a tendência hoje seja desenvolver ou condição clínica do paciente. Por exemplo, a Nektar Therapeutics
dispositivos de dosagem múltipla, outros dispositivos baseados em cápsulas produziu um dispositivo para a administração de insulina como um pó muito
duras, com cápsulas sendo perfuradas, cortadas ou separadas para liberar fino no qual o ar comprimido era usado para dispersar a droga de uma
o conteúdo, ainda estão prontamente disponíveis, por exemplo, o HandiHaler embalagem de dose unitária em uma grande câmara de retenção, da qual
e o Aerolizer/Cyclohaler; (Fig. 39.5). era inalada pelo paciente. O dispositivo foi comercializado brevemente pela
Pfizer para a entrega de insulina por inalação, mas foi retirado por muitas
razões, incluindo o custo, a complexidade de algum design do dispositivo
de entrega e a necessidade de injeções de insulina para complementar a
Dispositivos multidose com droga pré-carregada no inalador
droga inalada.
A evolução de um dispositivo anterior, o Diskhaler, no qual uma mistura de

droga/lactose era colocada em blisters de alumínio para serem carregados
Nebulizadores
no dispositivo, levou ao Accuhaler, também chamado de inalador Diskus.
Aqui, a mistura do carreador de droga é pré-medida, ou seja, é pré- Os nebulizadores são dispositivos que convertem líquidos em aerossóis;
carregada no dispositivo em blisters revestidos com papel alumínio eles fornecem volumes relativamente grandes de soluções e suspensões
contendo 60 doses (Fig. 39.6). A tampa de alumínio é retirada dos bolsos de drogas por um período prolongado e são frequentemente usados para
contendo a droga à medida que cada dose é avançada, com as bolhas e drogas que não podem ser convenientemente formuladas em pMDIs ou
tampas sendo enroladas separadamente dentro do dispositivo, que é DPIs, ou onde a dose terapêutica é muito grande para distribuição com
descartado ao final do uso. Como cada dose é embalada separadamente e esses sistemas alternativos. Os nebulizadores também têm a vantagem
exposta apenas momentaneamente às condições ambientais antes da sobre os sistemas pMDI e DPI, pois a droga pode ser inalada durante a
inalação, o Accuhaler é relativamente insensível à umidade em comparação respiração corrente normal através de um bocal ou máscara facial e,
com portanto, são úteis
649
Porta de saída de drogas
Bocal Tampa da tira

Múltiplo descascada dos bolsos
Roda de indexação
Corpo
Fluxo de ar
Faixa vazia Roda

contratante
Bolha
Alavanca
roda base
Roda indicadora de dose

Ar adicional Bocal
Punho
b
Tira Bolsos Caixa externa
enrolada contendo
uma
drogas
Fig. 39.6 O inalador de pó seco Accuhaler/Diskus: (a) um diagrama esquemático e (b) uma representação em corte transversal do dispositivo.
(De Prime, D., Slater, AL, Haywood, PA, et al., 1996. Avaliando a entrega de dose do Flixotide Diskus Inhaler e um inalador de pó multidose.
Pharm. Technol. Eur. 8 (3), 23e34, com permissão. )
para pacientes como crianças pequenas, idosos e pacientes com

artrite, que apresentam dificuldades com pMDIs.
Existem três categorias de nebulizadores disponíveis
Bocal com
comercialmente: jato, ultrassônico e tela.
encaixe
Nebulizadores a jato
Os nebulizadores de jato (também chamados de jato de ar ou

nebulizadores de jato de ar) usam ar comprimido de um cilindro de
gás comprimido, linha de ar hospitalar ou compressor elétrico para
converter um líquido (geralmente uma solução aquosa) em um spray.
O jato de gás de alta velocidade é passado tangencialmente ou
coaxialmente através de um bocal Venturi estreito, tipicamente de
Canal de inalação 0,3 mm a 0,7 mm de diâmetro. Uma área de pressão negativa, onde
Raspador
o jato de ar emerge, faz com que o líquido seja puxado para um tubo
Uma dose medida Unidade de armazenamento de alimentação de um reservatório de fluido pelo efeito de Bernoulli
para composto de drogas (Fig. 39.8). O líquido emerge como filamentos finos, que colapsam
Unidade de dosagem
em gotículas como resultado da tensão superficial. Uma proporção
do aerossol (primário) resultante deixa o nebulizador diretamente; as
Entrada de ar
gotículas restantes grandes e não respiráveis impactam nos
Punho giratório defletores ou nas paredes da câmara do nebulizador e são recicladas no fluido do reservatório.
Os nebulizadores são operados continuamente e, como a fase
inspiratória da respiração constitui aproximadamente um terço do
ciclo respiratório, uma grande proporção do aerossol emitido não é
Fig. 39.7 O Turbohaler. (Cortesia da AstraZeneca.) inalado, mas liberado no
650
Saída de aerossol
névoa terapêutica
Cristal piezoelétrico
Ar inalado em
Fonte de alta frequência
Defletores
Fig. 39.9 Um nebulizador ultrassônico.
Grandes gotas são emitidas do ápice, e uma 'névoa' de pequenas

gotas é emitida da parte inferior (Fig. 39.9).
Alguns modelos possuem um ventilador para soprar as gotículas
Alimentação Bocal Venturi
inaláveis para fora do aparelho, enquanto em outros o aerossol fica
líquida
disponível para o paciente apenas durante a inalação.
Reservatório de líquido
nebulizadores de malha
Mais recentemente, os nebulizadores de malha tornaram-se

Gás comprimido em
comercialmente disponíveis, nos quais os aerossóis são gerados pela
passagem de líquidos através de uma malha ou placa vibratória com
Fig. 39.8 Um nebulizador a jato. O gás comprimido passa por um bocal múltiplas aberturas. A energia de vibração vem de um cristal
Venturi, onde é criada uma área de pressão negativa.
piezoelétrico vibratório acoplado a um transdutor de corneta que
O líquido é aspirado por um tubo de alimentação e é fragmentado em gotículas.
transmite vibrações para uma placa perfurada com até 6.000 furos
Grandes gotas impactam nos defletores e pequenas gotas são levadas pela
cônicos (Fig. 39.10) ou de um gerador de aerossol composto por uma
corrente de ar inalada.
placa de abertura em cúpula, com até 10.000
Dispositivo de buzina
meio Ambiente. Os nebulizadores de ventilação aberta, incorporando Placa de malha
válvulas de inalação e exalação (por exemplo, o nebulizador Pari LC), de liga de metal
foram desenvolvidos nos quais a respiração do próprio paciente Malha

aumenta o desempenho do nebulizador, com a produção de aerossol
combinando com o volume corrente do paciente e aumentando muito a
administração do medicamento. Na expiração, o aerossol que está
sendo produzido é gerado apenas a partir da fonte de gás do
compressor, minimizando assim o desperdício de drogas.
A taxa de atomização que conduz o fluxo de gás é o principal
determinante do tamanho da gota de aerossol e da taxa de
administração do fármaco para nebulizadores de jato; por exemplo,
pode haver uma redução de até 50% no diâmetro aerodinâmico
mediano da massa quando a vazão é aumentada de 4 L min 1a
1
8 L mín. , com um aumento linear na proporção de
gotas menores que 5 mm.
Nebulizadores ultrassônicos
Nos nebulizadores ultrassônicos, a energia necessária para atomizar

líquidos vem de um cristal piezoelétrico que vibra em alta frequência.
Em intensidades ultrassônicas suficientemente altas, uma fonte de Fig. 39.10 Produção de aerossol em um nebulizador de malha vibratória.
líquido é formada na câmara do nebulizador. (Cortesia da Omron Healthcare.)
651
furos cônicos e um elemento vibratório que se contrai e se expande para Propriedades físico-químicas de fluidos nebulizadores
gerar o aerossol. Esses dispositivos geram aerossóis com alta fração de
A viscosidade e a tensão superficial de um líquido que está sendo
partículas finas, fornecem fluidos muito rapidamente e têm volumes
nebulizado pode afetar a saída dos nebulizadores, pois é necessária
residuais muito pequenos (veja mais adiante) em comparação com
energia para superar as forças viscosas e criar uma nova superfície. No
nebulizadores de jato e ultrassônicos. Um desenvolvimento recente é o
entanto, a seletividade de tamanho do design e das dimensões do
sistema 'adaptative aerosol delivery' (AAD) empregado no nebulizador de
nebulizador, com grandes gotas de aerossol primário sendo recicladas no
malha I-neb AAD, que analisa o padrão respiratório do paciente e emite
líquido do reservatório, significa que mudanças na distribuição de tamanho
aerossol apenas durante a inspiração, eliminando assim o desperdício
do aerossol primário, resultantes de mudanças nas propriedades da solução
durante a expiração.
que está sendo atomizada, podem não ser refletido na distribuição de
tamanho do aerossol emitido. Em geral, o tamanho das gotículas de
aerossol é inversamente proporcional à viscosidade para nebulizadores de
Formulação de fluidos nebulizadores jato e malha e diretamente proporcional à viscosidade para nebulizadores
ultrassônicos, com soluções mais viscosas exigindo mais tempo para serem
Os fluidos nebulizadores são formulados em água,
nebulizadas até a secura e deixando maiores volumes residuais no
ocasionalmente com a adição de um co-solvente como o
nebulizador após a atomização. Os efeitos da tensão superficial são mais
etanol, e com a adição de surfactantes para formulações em suspensão.
complexos, mas geralmente uma diminuição na tensão superficial está
Como soluções hipoosmóticas e hiperosmóticas podem causar
associada a uma redução no tamanho médio do aerossol.
broncoconstrição, assim como altas concentrações de íons hidrogênio,
soluções isoosmóticas de pH não inferior a 3 e não superior a 10 são
geralmente empregadas. Estabilizantes como antioxidantes e conservantes
também podem ser incluídos, embora também possam causar
Efeitos da temperatura durante a nebulização
broncoespasmo, e por esta razão os sulfitos, em particular, são geralmente
evitados como antioxidantes em tais formulações. Embora as preparações A saída de aerossol de um nebulizador a jato compreende solução de
multidose quimicamente preservadas estejam comercialmente disponíveis, droga e vapor de solvente, que satura o ar de saída. Isso faz com que a
concentração de soluto aumente com o tempo e resulta em uma rápida
as formulações de nebulizador são geralmente apresentadas como doses
unitárias estéreis e isotônicas (geralmente 1 mL a 2,5 mL) sem conservante. diminuição na temperatura do líquido que está sendo nebulizado em
aproximadamente 10 C a 15 C.
Essa diminuição da temperatura pode ser clinicamente importante, pois
Embora a maioria das formulações de nebulizadores sejam soluções, alguns asmáticos apresentam broncoconstrição na inalação de soluções
suspensões de drogas micronizadas também estão disponíveis para frias. Além disso, o efeito de resfriamento dentro do fluido do reservatório
entrega de nebulizadores. Em geral, as suspensões são mal distribuídas reduzirá a solubilidade do fármaco e resultará em aumento da tensão
pelos nebulizadores ultrassônicos, enquanto os nebulizadores de malha superficial e viscosidade do líquido.
são considerados adequados para fornecer suspensões. A precipitação é incomum com broncodilatadores, que têm alta solubilidade
Com os nebulizadores de jato, a eficiência da entrega do medicamento aquosa, mas podem surgir problemas com drogas menos solúveis. Nesses
aumenta à medida que o tamanho do medicamento suspenso diminui, com casos, o uso de um nebulizador ultrassônico pode ser apropriado, pois a
pouca ou nenhuma entrega de partículas quando elas excedem o tamanho operação de tais dispositivos pode aumentar a temperatura da solução em
da gota do aerossol nebulizado. até 15°C, dependendo do projeto do dispositivo. Como já indicado, este
Como a formulação de fluidos para entrega por nebulizadores é aumento de temperatura pode ter efeitos prejudiciais em materiais sensíveis
relativamente simples, esses dispositivos são frequentemente os primeiros ao calor destinados à nebulização. Os nebulizadores de malha geralmente
são considerados como tendo um efeito insignificante na temperatura do
a serem empregados na investigação da entrega pulmonar de novas
entidades medicamentosas em ensaios clínicos. Recentemente, eles têm fluido, embora aumentos significativos na temperatura tenham sido relatados
sido usados para a entrega de biofármacos e sistemas de entrega de para alguns dispositivos.
drogas, como lipossomas. Em geral, os nebulizadores ultrassônicos não
têm sido bem-sucedidos na distribuição de biofármacos ou lipossomas,
devido à desnaturação resultante das temperaturas elevadas produzidas.
Duração da nebulização e volume residual
Consequentemente, os nebulizadores ultrassônicos são expressamente Clinicamente, os líquidos podem ser nebulizados por um período específico
excluídos para a distribuição de desoxirribonuclease humana recombinante ou, mais comumente, são nebulizados até a 'secura', o que pode ser
no manejo da fibrose cística. Os nebulizadores de malha e jato têm sido interpretado como o tempo de pulverização catódica, que é o tempo em
usados com sucesso para fornecer alguns peptídeos, ácidos nucleicos e que o ar é aspirado pelo tubo de alimentação e a nebulização torna-se
formulações de lipossomas, embora as forças de cisalhamento que ocorrem errática, embora a agitação/batida do nebulizador permite a continuação
nos nebulizadores a jato possam produzir danos dependentes do tempo do tratamento; o tempo clínico, que é o momento em que a terapia é
em alguns materiais. interrompida após
652
crepitação; ou o tempo total, que é o momento em que cessa a

produção de aerossol.
Unibloco
Independentemente da duração da nebulização, nem todo o Bocal
fluido no nebulizador pode ser atomizado. Algum líquido, geralmente Câmara
cerca de 1 mL para nebulizadores a jato e ultrassônicos, permanece de dosagem
como o volume 'morto' ou 'residual', associado aos defletores,

estruturas internas e paredes do nebulizador. A proporção de droga Botão de liberação
de dose
retida como volume residual é mais acentuada para volumes de
enchimento menores; portanto, para um volume de enchimento de
2 mL, aproximadamente 50% do fluido permanecerá associado ao
nebulizador e não estará disponível para entrega ao paciente. Isso Alojamento superior
reduz para aproximadamente 25% com um volume de enchimento
de 4 mL, embora haja um aumento proporcional no tempo necessário
Tubo
para nebulizar o líquido até a secura. Por esta razão, os fluidos do
capilar
nebulizador de pequeno volume podem ser diluídos para um volume
maior pela adição de um diluente adequado, geralmente uma
solução estéril de cloreto de sódio a 0,9%. Os nebulizadores de Base
malha vibratória geralmente têm um volume residual menor do que transparente
os dispositivos de jato ou ultrassônicos, o que pode significar que a Primavera
dose nominal ou o volume de dose usado com um nebulizador de
malha deve ser reduzido em comparação com o empregado com
um nebulizador convencional.
Cartucho
Variabilidade entre nebulizadores

Muitos modelos diferentes de nebulizador e compressor estão Fig. 39.11 O inalador Respimat Soft Mist; um inalador
disponíveis comercialmente, e o tamanho dos aerossóis produzidos dosimetrado não pressurizado. (Cortesia da Boehringer
Ingelheim International.)
e a dose fornecida podem variar consideravelmente.
A variabilidade pode existir não apenas entre diferentes
nebulizadores, mas também entre nebulizadores individuais do
mesmo tipo, e o uso repetido de um único nebulizador pode causar entre o acionamento e a inalação. O dispositivo é acionado
variabilidade devido ao desgaste do defletor e não uniformidade de mecanicamente sem uso de propelente; o spray aerossol é gerado
montagem (assim como contaminação microbiana). Os pela colisão de duas correntes de líquido geradas por uma solução
nebulizadores, ao contrário dos dispositivos DPI e pMDI, não são de droga (aquosa ou etanólica) sendo forçada através de canais
fabricados pelos fabricantes de soluções e suspensões nebulizadoras. estreitos dentro do dispositivo. O aerossol emitido pelo dispositivo
A escolha do nebulizador empregado para sua administração está, tem menor velocidade e tamanho de partícula menor do que o
portanto, geralmente além da influência do fabricante farmacêutico. gerado com um pMDI convencional, resultando em deposição
pulmonar periférica superior.
Dispositivos de entrega alternativos

Cigarros eletrônicos
Nos últimos anos, foram desenvolvidos vários dispositivos de
inalação que não se encaixam perfeitamente nas categorias Cigarros eletrônicos (e-cigarros) são amplamente utilizados como
tradicionais de pMDIs, DPIs e nebulizadores, porque operam com produtos de consumo. No entanto, alguns produtos de cigarro
princípios alternativos. eletrônico que fornecem nicotina foram licenciados como
medicamentos; a tecnologia também tem aplicação potencial para
entrega pulmonar de outras substâncias ativas. Existem muitos
Inaladores dosimetrados não pressurizados designs de cigarro eletrônico; alguns são descartáveis e outros
O Respimat; A Fig. 39.11) tem algumas das características tanto de reutilizáveis, alguns se assemelhando aos cigarros tradicionais (Fig.
um pMDI quanto de um nebulizador e foi classificada por pharma 39.12). O líquido do cigarro eletrônico (e-líquido) geralmente contém
copoeias como um inalador dosimetrado não pressurizado (NPMDI). nicotina e os excipientes propilenoglicol e glicerina. Muitos também
Descrito como um inalador Soft Mist, o Respimat é um dispositivo contêm aromatizantes. Quando o usuário respira através do
portátil com reservatório multidose que libera uma nuvem de 1,5 dispositivo mostrado na Fig. 39.12, um sensor de fluxo de ar liga
segundos de duração. Isso é muito mais lento do que para pMDIs um atomizador operado por bateria com um elemento de
convencionais, permitindo mais tempo para coordenação aquecimento e um LED, se presente. O aquecimento
653
Atomizador com elemento de aquecimento Sensor e microprocessador
eu
Bateria recarregável E
D
Vapor
Cartucho contendo e-líquido
Fig. 39.12 Um cigarro eletrônico. LED, diodo emissor de luz.
O elemento volatiliza o e-líquido que é aspirado, como um fino as propriedades aerodinâmicas de um aerossol não estão sendo
aerossol/vapor (diâmetros na faixa de 50e600 nm), para a boca e os medidas por tais métodos. Além disso, a pulverização de gotas em
pulmões. O aerossol gerado contém materiais nocivos e potencialmente um feixe as expõe a condições ambientais de temperatura e umidade,
nocivos, incluindo compostos nitroso, aldeídos e metais pesados. No o que pode resultar na evaporação do solvente e, consequentemente,
entanto, os cigarros eletrônicos são considerados mais seguros do na redução do tamanho.
que os cigarros convencionais e, portanto, têm aplicação médica
como produtos de reposição de nicotina.
Impactadores e impactadores em cascata
Atualmente, não existem métodos normalizados para a avaliação Os impactadores em cascata permitem a medição da distribuição
regulamentar dos cigarros eletrónicos enquanto medicamentos. aerodinâmica do tamanho das partículas (APSD) dos aerossóis. Eles
Do ponto de vista da qualidade farmacêutica, não é possível compreendem uma série de jatos progressivamente mais finos e
estabelecer uma dose no sentido convencional, e é um desafio medir placas de coleta, permitindo o fracionamento dos aerossóis de acordo
a liberação e a reprodutibilidade da dose. Além disso, os métodos com sua distribuição de tamanho aerodinâmico à medida que o
farmacopéicos padrão para determinar a distribuição aerodinâmica do aerossol é puxado pelo dispositivo a uma taxa de fluxo conhecida.
tamanho das partículas de aerossóis (descritos mais adiante neste Partículas grandes e mais densas se depositarão mais alto no
capítulo) são projetados para aerossóis na faixa de micrômetros em impactador, enquanto partículas menores e menos densas seguirão o
vez de nanômetros. fluxo de ar e se depositarão somente quando tiverem recebido impulso
suficiente à medida que forem aceleradas pelos jatos mais finos mais
baixos no impactador (Fig. 39.13). O primeiro estágio do impactor
geralmente é precedido por uma curva de 90 graus, geralmente de
metal para imitar a garganta humana. Essas 'gargantas', ou portas de
Métodos de análise de tamanho de aerossol indução, são descritas em farmacopeias, enquanto a pesquisa está
em andamento para desenvolver projetos que imitem mais de perto a
anatomia humana. Os impactadores em cascata tradicionais são
A distribuição regional de aerossóis nas vias aéreas pode ser medida
construídos em metal. Os dois mais comumente usados são (1) o
diretamente pela cintilografia g, pela marcação radioativa de gotículas
Andersen Cascade Impactor (ACI), que compreende oito
ou partículas, geralmente com o emissor g de meia-vida curta
tecnécio-99m. No entanto, mais comumente, as medições in vitro do
tamanho do aerossol são usadas para “prever” o desempenho clínico.
Tais medições também têm amplo uso em pesquisa e desenvolvimento Fluxo de aerossol
e no controle de qualidade de rotina de produtos inalatórios. Os
principais métodos empregados para a caracterização granulométrica
de aerossóis são a microscopia, a difração a laser e a impactação em
cascata.
Métodos ópticos para medir o tamanho físico de aerossóis

depositados usando microscopia são trabalhosos e não dão uma
indicação de sua provável deposição nas vias aéreas úmidas enquanto Prato de coleta
são transportados em uma corrente de ar. Com métodos de análise

baseados em difração a laser, gotículas ou partículas em aerossol são
dimensionadas à medida que atravessam um feixe de laser, para
produzir um diâmetro baseado em volume (consulte o Capítulo 9).
Este método tem sido usado rotineiramente para caracterizar aerossóis Fig. 39.13 Princípio de funcionamento de um impactador em cascata.
gerados por nebulizadores, principalmente para formulações de soluções. No entanto,
(Cortesia de Copley Instruments.)
654
Bocal de
estágio 1
Passagem
entre estágios
Copos de
tampa com vedação
impactação removíveis
corpo preso
Coletor de micro-
orifícios (MOC)
Pino de localização
Pino de localização
Recreio
Estrutura inferior com
bandeja para copos no lugar
Fig. 39.14 O Impactor de Próxima Geração. (Cortesia de Copley Instruments.)
estágios de impactação, com placas coletoras metálicas UMA
Q
seguidas de um filtro terminal, e (2) o Next Generation Impactor
B C M
(NGI), que consiste em sete estágios de impactação seguidos
por um coletor de micro-orifícios, que pode ser utilizado no
N
F Estágio 1
lugar de um filtro terminal em maioria dos casos. O NGI usa eu
E
H
copos de coleta em vez de pratos e pode ser usado com k
G
diâmetros de1 corte
em uma
de 15
taxa
L min
de a 1
fluxo
100
vazões
de
L min
ar específica
de
para
(Fig.
cada
39.14).
podem
estágio
Os D
M
ser determinados usando aerossóis monodispersos ou
Estágio 2
calculados usando curvas de calibração. Ao determinar o J
tamanho de um aerossol, a porcentagem cumulativa abaixo do

tamanho do aerossol depositado em cada estágio é plotada
em relação ao diâmetro de corte para aquele estágio para
Estágio 3
permitir o cálculo do diâmetro aerodinâmico mediano de massa.
O ACI e NGI são usados para avaliação aerodinâmica de
pMDIs e DPIs (United States Pharmacopeia and European
Pharmacopoeia) e o NGI é usado para avaliação aerodinâmica
Estágio 4
de nebulizadores (United States Pharmacopeia e European
Pharmacopoeia).
S
Os impingers líquidos de múltiplos estágios (MSLIs) DENTRO
funcionam com o mesmo princípio de impactação em cascata.

P Estágio 5 (filtro)
São construídos em vidro ou vidro e metal e possuem três, T
quatro ou cinco estágios, com placas coletoras de vidro

DENTRO
Tomada
sinterizado úmido seguido de filtro terminal. O impinger líquido
de cinco estágios (Fig. 39.15), com uma porta de indução R
apropriada e adaptador bucal, é usado para determinar o
tamanho aerodinâmico de DPIs (United States Pharmacopeia
and European Pharmacopoeia) e pMDIs (European Fig. 39.15 O impinger líquido de vários estágios. (Cortesia
Pharmacopoeia). O MSLI pode ser operado a uma taxa 1de fluxo entre 30 L min e
da AstraZeneca.)
655
100 L min (ou 1seja,

. Esses 60 L minde 11 L s dos
diâmetros
1
), o corte efetivo
estágios 1, 2, 3 e 4 são 13,0 mm, 6,8 mm, 3,1 mm
e 1,7 mm respectivamente. A quinta etapa compreende uma
filtro que captura partículas menores que 1,7 mm.
Ao testar os DPIs de acordo com os requisitos farmacopeicos, um
taxa de fluxo de ar (Q) calculada para produzir uma queda de pressão
de 4,0 kPa sobre o inalador. Se isso exceder
1 então
100 L min é usado. Os100
diâmetros 1
L min de corte
,
de cada estágio a uma determinada taxa de fluxo (Q) pode ser calculada a partir
1=2
D50'Q ¼ D50'QnðQn=QÞ (39,5)
onde D500 Q é o diâmetro de corte na vazão Q e

D500 refere-se aos valores de corte nominais determinados
Qn quando Qn é 60 L min 1 (valores dados anteriormente).
O uso de métodos de impactação em cascata para determinar
o APSD de aerossóis tem uma série de desvantagens. o
Fluxo de ar
1
altas taxas de fluxo empregadas (tipicamente 28,3 L min 100 L min para
1
) resultam em rápida evaporação do solvente
gotículas, enquanto as partículas podem "saltar" das placas de coleta de
metal e passar para estágios inferiores, embora este último
efeito pode ser reduzido revestindo a superfície de coleta
com, por exemplo, fluido de silicone ou glicerol. Esses efeitos
pode resultar em uma diminuição significativa na medida
tamanho do aerossol. Além disso, esses dispositivos de medição são
operado a uma taxa de fluxo de ar constante. No entanto, o
dispersão de formulações de pó seco e o perfil de deposição de aerossóis
inalados variam consideravelmente
com a vazão. Para superar as limitações de mea Fig. 39.16 O impinger de dois estágios (gêmeo). (Cortesia de Copley
a uma taxa de fluxo única, um 'simulador de respiração' pode ser Instrumentos.)
usado, pelo qual um pistão controlado por computador puxa o ar
através do inalador e em um medidor de impactação, fornece muito menos informações sobre o tamanho das partículas do aerossol
seguindo um perfil de inalação predeterminado. distribuição do que um impactador ou impactador multiestágio completo.
Os métodos de impactação em cascata são trabalhosos e demorados, Além disso, o diâmetro de corte de 6,4 mm entre os estágios é
mas necessários para obter informações sobre maior do que o aceito pelos reguladores como representando o
tamanho aerodinâmico médio e a polidispersão do fração/dose de partículas finas e, portanto, este impinger é pouco
aerossol. Para garantir que os produtos de inalação usado nos dias de hoje.
ser clinicamente eficaz, além das propriedades de tamanho, o Estão em curso trabalhos para estabelecer a utilidade e
dose emitida saindo do dispositivo inalador e a dose aplicações potenciais da 'medição abreviada do pêndulo' (AIM), em
dose são determinadas em conjunto com a 'partícula fina pesquisa e desenvolvimento, ou controle de qualidade. No AIM apenas
fração' (a fração da dose emitida menor que um dois ou três estágios do ACI ou
tamanho declarado, geralmente 5 mm) e o 'terapeuticamente útil' NGI são usados. O aerossol é coletado como a massa de partícula
ou dose ou massa 'respirável' (dose de partículas finas/massa de grossa (geralmente maior que aproximadamente 5 mm) e
partículas finas). massa de partículas finas (menor que aproximadamente 5 mm),
Para análise de rotina, um vidro simplificado de dois estágios (gêmeo) e onde um terceiro estágio é usado, como uma partícula extrafina
impinger de vidro pode ser empregado (Fig. 39.16). Aerossol massa (menor que 1 mm). Um autônomo de dois estágios
coletados na garganta e o estágio superior (estágio 1) é impactor, o Fast Screening Impactor (FSI), agora é
considerado 'não respirável', enquanto o coletado no disponível, que é fornecido com uma variedade de pastilhas, como
estágio inferior (estágio 2) é considerado 'respirável'. Para este vidro que um diâmetro de corte de 5 mm entre os dois estágios seja
dispositivo, o diâmetro de corte para o estágio 2 é de 6,4 mm, ou seja, alcançado em uma faixa de taxas de fluxo.
os aerossóis coletados nesta etapa têm um efeito aerodinâmico
diâmetro inferior a 6,4 mm. Este impinger de dois estágios pode ser Por favor, verifique seu eBook em https://studentconsult.
usado para avaliação de partículas finas de aerossóis gerados a partir de inkling.com/ para perguntas de autoavaliação. Veja por dentro
pMDIs, DPIs e nebulizadores (Farmacopeia Europeia), mas capa para detalhes de registro.
656
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657
Perguntas
1. Uma partícula esférica inalada com um diâmetro aerodinâmico de 15 A. 0,5 mL B.

mm tem maior probabilidade de ser depositada em: A. garganta 5 mL C. 50
mL D. 500
B. brônquios mL E. 5000
C. bronquíolos respiratórios D. mL 7. Qual
alvéolos E. macrófagos alveolares das seguintes opções não se aplica a dispositivos espaçadores, quando
2. Qual é o diâmetro aerodinâmico usados em conjunto com um pMDI?
mediano de massa (MMAD) de uma partícula esférica com as seguintes A. Os espaçadores permitem que os pMDIs sejam acionados e a
propriedades? Diâmetro médio de massa ¼ 7,5 mm; densidade de dose liberada seja armazenada para uso posterior
partícula ¼ 0,3 g cm-3. B. Os espaçadores fornecem uma oportunidade para a evaporação
das gotas do propelente C. Os espaçadores reduzem a velocidade
A. 0,47 mm B. das gotas aerossolizadas quando elas entram na boca D. Os
4,11 mm C. espaçadores permitem que algumas gotas muito grandes sejam
1,50 mm D. removidas por impactação nas paredes internas E. Os espaçadores
2,25 mm E. superam os problemas associados com a coordenação de
2,25 mm 3. atuação do pMDI e inalação
Uma partícula esférica com um diâmetro aerodinâmico de 3 mm tem
maior probabilidade de ser removida do ar inalado por: A. impactação
inercial B. gravitacional sedimentação C. Difusão browniana 8. Qual das seguintes afirmações sobre pó seco
inaladores (DPIs) não é verdade?
A. Geralmente são acionados pela respiração
B. Geralmente têm o fármaco misturado com grandes partículas
D. interceptação E. transportadoras C. Contêm um propelente como um hidrofluoralcano
atração eletrostática 4. Para um D. São dispositivos portáteis e compactos E. Eliminam a necessidade
inalador pressurizado dosimetrado (pMDI) do broncodilatador salbutamol de coordenação do paciente para
para o tratamento da asma, qual das seguintes alternativas não é acionamento e inalação
verdadeira? O pMDI: A. fornece concentrações mais altas do 9. Qual excipiente é comumente usado em DPI
medicamento no local de ação do que uma dose oral equivalente do formulações?
mesmo medicamento A. Amido
B. Talco
B. tem menos probabilidade de produzir efeitos colaterais sistêmicos C. Metilcelulose D.
do que um comprimido oral da mesma droga C. produzirá um Polietilenoglicol E. Lactose
rápido início de ação D. causa baixa deposição de droga na boca E. 10. Qual das seguintes
contém um propulsor de hidrofluoralcano (HFA) 5. pMDIs fazem afirmações sobre
geralmente não contém: nebulizadores está incorreto?
A. Eles geralmente são acionados pela respiração.
A. propulsor de hidrofluoroalcano B. droga B. Eles não contêm um propulsor de aerossol, como um
C. tensoativo D. co- solvente hidrofluoroalcano.
C. Eles não requerem a necessidade de coordenação do paciente de
atuação e inalação.
E. conservante 6. D. Eles são adequados para bebês.
A válvula medidora de um pMDI normalmente pode fornecer qual dos E. Eles podem ser usados para administrar doses maiores do que
seguintes volumes? pMDIs.
657.e1
Capítulo | 40 |
Administração nasal de drogas

Gary P. Martin, Alison B. Lansley
CONTEÚDO DO CAPÍTULO tempo (por exemplo, incorporação de mucoadesivos) e (4)

Introdução 658 promoção da permeabilidade através das membranas (por
exemplo, aumentando a solubilidade ou usando
Anatomia e fisiologia 660
intensificadores de permeação). • A eficiência do transporte
Entrega de drogas 661
direto no cérebro é geralmente baixa (geralmente menos de 1% da
Entrega local 661 dose administrada). • Gotas e sprays nasais são formas de
Entrega sistêmica 662 administração tradicionais, mas atualmente estão sendo
Vacinas nasais 670 desenvolvidos dispositivos que usam (1) acionamento da respiração,
670 (2) atomização eletrônica e (3) dosagem pressurizada.
Entrega CNS
Sistemas de entrega nasal 673
Resumo 673
• As formas farmacêuticas para administração nasal compreendem
Bibliografia 676 soluções, suspensões, semi-sólidos e pós.
PONTOS CHAVE
• Os medicamentos são administrados na cavidade nasal para (1) Introdução

efeito localizado, (2) ação sistêmica, (3) administração de
vacina e (4) administração direta no cérebro. • Alguns
medicamentos exemplares administrados pelo nariz são (1) A razão mais comum para a introdução de um fármaco na
corticosteroides, anti-histamínicos e antibacterianos (entrega cavidade nasal é fornecer uma via conveniente e acessível
localizada), (2) hormônios polipeptídicos, agonistas e alcalóides para o manejo rápido e eficiente dos sintomas localizados
de 5-HT1 (entrega sistêmica) e (3) vacina contra influenza. associados à rinite alérgica, congestão nasal e infecção
nasal. As drogas aplicadas topicamente para tais fins incluem
• A cavidade nasal (volume 15 mL, área de superfície 160 cm2 ,
anti-histamínicos, corticosteróides, cromoglicato de sódio,
pH 5.5e6.5) contém muco que é impulsionado pelos cílios em
simpaticomiméticos e antissépticos/antibióticos (Tabela
direção à nasofaringe. Esse mecanismo, denominado
40.1). Esses medicamentos são administrados na forma
depuração mucociliar, remove as drogas da cavidade nasal.
líquida (em spray ou gotas) ou na forma de cremes/pomadas.
• A cavidade nasal contém uma ampla gama de enzimas, que
A via intranasal também tem sido explorada para a
podem fornecer uma barreira metabólica à absorção de drogas
e peptídeos de baixo peso molecular, e que podem inativar
entrega de drogas à circulação sistêmica (Tabela 40.1).
drogas de ação local. • As estratégias de formulação para Existem várias razões possíveis para as empresas
melhorar a absorção na circulação sistêmica incluem (1) aumento farmacêuticas considerarem o uso dessa via para
da solubilidade aquosa (por exemplo, uso de surfactantes, co- medicamentos comercializados, em vez da via oral, muito
solventes ou ciclodextrinas), (2) redução da degradação
mais popular. Esses incluem:
enzimática (por exemplo, encapsulamento, uso de pró-drogas • o potencial para desencadear um rápido início de ação (por
e inclusão de inibidores enzimáticos) , (3) aumento do contato exemplo, no tratamento de dor irruptiva, overdose de
com a mucosa opióides, enxaqueca e disfunção erétil);
658
659
uma MRSA Testosterona Sumatriptano Calcitonina
de
salmão Clorexidina
e
neomicina Cromoglicato
de
sódio furoato
e
acetonido
de
triancinolona dipropionato,
fosfato
sódico
de
betametasona, Cloridrato
de
Azelastina Medicamento Tabela
40.1
Exemplos
de
medicamentos
administrados
na
cavidade
nasal
Gripe Vacinas
nasais Glucagon Ketamina
e
Esketamina Midazolam Buserelina Nicotina Cloridrato
de
Naloxona Acetato
de
nafarelina Citrato
de
Fentanil Acetato
de
desmopressina Preparações
administradas
para
efeitos
sistêmicos Mupirocina Brometo
de
ipratrópio cloridrato Cloridrato
de
Efedrina
e
Xilometazolina budesonida,
ciclesonida,
flunisolida,
mometasona Propionato/
furoato
de
fluticasona,
beclometasona Preparações
de
ação
local
Não
está
mais
disponível
em
alguns
mercados
(incluindo
Europa
eCanadá)
devido
ao
aumento
do
risco
relatado
de
câncer
associado.
,
Staphylococcus
aureus
resistente
à
meticilina.
antagonistas Receptor
de
N-
metil-
D-
aspartato Andrógeno Análogo
da
gonadorelina Alcalóide Antagonista
opióide
competitivo agonista Hormônio
liberador
de
gonadotrofinas Analgésico
opioide Antibacteriano Antibacteriano Antimuscarínico Cromoglicato Simpaticomimético Corticosteróide Anti-
histamínico Classe
de
drogas
Vírus
atenuado
vivo Polipeptídeo Benzodiazepina Agonista
de
5-
HT1 regulador) Hormônio
polipeptídico
(cálcio Hormônio
hipofisário
Vacinação hipogonadismo Primário/
hipogonadotrófico
Tratamento
agudo
de
convulsões
em
cluster
Câncer
de
próstata/
endometriose Osteoporose
pós-
menopausa Parar
de
fumar overdose Diabetes
insipidus/
hemofilia
leve Eliminação
de
MRSA
Rinite
alérgica Congestão
nasal Rinite
alérgica/
perene Rinite
alérgica
Hipoglicemia Depressão Enxaqueca Tratamento
de
emergência
opióides Manejo
da
endometriose Dor
moderada/
severa Eliminação
de
Estafilococos Rinorréia Usar
Seringa
de
dose
unitária
pré-
cheia Aerossol
em
pó
nasal
unitário Spray
de
dose
unitária Bomba
de
dose
medida Spray
de
seringa
unitária/
multidose Spray
de
dose
unitária Pulverização
medida Pulverização
medida Spray
de
dose
unitária Pulverização
medida Pomada Creme Pulverização
medida Gotas
nasais Gotas
nasais/
spray
medido Pulverização
medida Sistema
de
entrega
administração
Capítulo dede
Capítulo de medicamentos
administração de drogas nasais
nasais | 40 |
• evitar o metabolismo pré-sistêmico gastrointestinal e de formulação e discutir os dispositivos que podem ser usados para
hepático (por exemplo, para peptídeos suscetíveis, administrar medicamentos nasais.
como desmopressina e outras drogas como hioscina e
morfina), apesar da cavidade nasal conter atividade
enzimática inerente; Anatomia e fisiologia
• a vontade dos pacientes de usar esta via para terapias
sistêmicas em vez de algumas das outras alternativas
à via oral (como parenteral e retal) devido à sua A cavidade nasal é de 120 mm a 140 mm das narinas à nasofaringe
facilidade de acesso (descoberta desde tenra idade!) (Fig. 40.1) e é dividida em duas pelo septo nasal. A área de
de dor associada à aplicação do medicamento; • os superfície total de ambas as cavidades é de aproximadamente 160
menores custos incorridos pela indústria farmacêutica , da cavidade nasal
cm2 e o volume total é de aproximadamente 15 mL.
(denominada
A primeira parte
(em comparação com os dos produtos parenterais), pois vestíbulo nasal) é a parte mais estreita, com área de secção
não há necessidade de esterilização do produto final; e transversal de 30 mm2 de cada lado. O revestimento do vestíbulo
• a gestão de doenças crônicas; desde que o muda de pele na entrada para um epitélio escamoso estratificado
medicamento não induza irritação, pode ser usado por que se estende sobre o terço anterior de toda a cavidade nasal. O
períodos prolongados (talvez com uso alternado das vestíbulo nasal contém vibrissas (pêlos) que filtram as partículas
narinas). inaladas com um tamanho de partícula aerodinâmico superior a
aproximadamente 10 mm.
A cavidade nasal também tem sido utilizada, ou proposta, como A progressão pela cavidade nasal leva à região dos cornetos. Os
um portal para a entrega de vacinas, particularmente para vacinas cornetos são projeções convolutas do septo nasal que são revestidas
contra infecções associadas ao trato respiratório, como influenza e por um epitélio colunar pseudoestratificado (80% a 90% da área
possivelmente, eventualmente, tosse convulsa. A apresentação de total da superfície do epitélio nasal em humanos) composto por
um antígeno, em combinação com um adjuvante aceitável, ao tecido células caliciformes secretoras de muco, células ciliadas e não
linfoide associado ao nariz (NALT) pode promover respostas ciliadas e células basais . Fig. 40.1). As superfícies apicais das
celulares e humorais. células ciliadas e não ciliadas são cobertas por microvilosidades
No entanto, as vacinações humanas não precisam ser restritas a imóveis, que servem para aumentar a área de superfície das células
infecções das vias aéreas, e as respostas imunes sistêmicas são epiteliais.
demonstráveis após a introdução de antígenos apropriados por esta Há também aproximadamente 100 cílios móveis em cada célula
via. A vacinação intranasal tem sido estudada visando o combate ciliada que são responsáveis pelo transporte de muco. As glândulas
aos norovírus, vírus do sarampo, vírus do herpes e aos serosas e seromucosas também contribuem para as secreções nasais.
microorganismos causadores da difteria e do tétano. À medida que o ar se move pela região dos cornetos através dos
Uma vacina intranasal contendo vírus influenza atenuado vivo foi meatos (Fig. 40.1), a baixa taxa de fluxo de ar em combinação com
comercializada (Tabela 40.1). a turbulência criada pela forma dos cornetos estimula o ar a entrar
Atualmente, existem muitas pesquisas destinadas a estabelecer em contato com as paredes altamente vascularizadas, permitindo
se a região olfativa, posicionada na parte superior da cavidade nasal que ele seja aquecido e umidificado. Partículas (5 mm a 10 mm)
(Fig. 40.1), oferece um meio eficaz, em humanos, de contornar os dentro da corrente de ar, como poeira, pólen, microorganismos e
obstáculos impostos pela barreira hematoencefálica (BHE) para o poluentes, têm o potencial de se depositar no gel mucoso
acesso de muitas drogas da corrente sanguínea ao cérebro. Esta viscoelástico que reveste as paredes dos cornetos. Os cílios,
região contém uma ligação fisiológica direta entre o meio ambiente batendo dentro do fluido periciliar, engatam-se com a parte inferior
e o sistema nervoso central (SNC). Claramente, se tal rota pudesse do muco e impulsionam o gel e as partículas depositadas para a
ser estabelecida conclusivamente como viável para a entrega de nasofaringe, onde são deglutidas ou expectoradas. Este processo é
quantidades terapêuticas de drogas em humanos, então isso teria denominado depuração mucociliar e é capaz de limpar o muco a
grande potencial no tratamento de doenças como doença de uma velocidade de aproximadamente 7 mm/min. Aproximadamente
1
Alzheimer, tumores cerebrais, epilepsia, dor e distúrbios do sono. 20% do ar inspirado é direcionado para estáolocalizada
topo dos cornetos, onde
a região olfativa
Um número crescente de estudos em roedores e humanos indica (Fig. 40.1). Esta é uma área de aproximadamente 12,5 cm2 (w8%
que esta é uma área promissora de pesquisa. da área total da superfície do epitélio nasal em humanos) de epitélio
colunar pseudo-estratificado não ciliado atravessado por 6 milhões
a 10 milhões de neurônios sensoriais olfativos que passam da
Para apreciar plenamente o potencial da cavidade nasal para cavidade nasal, entre o epitélio epitelial. sustentaculares) e através
liberação de drogas, é pertinente revisar a anatomia e fisiologia da placa cribriforme até o bulbo olfatório do cérebro.
relevantes, considerar com mais detalhes as aplicações do uso da
via, revisar as propriedades físico-químicas das drogas administradas
e os fatores que podem afetar a escolha
660
Capítulo de administração de drogas nasais | 40 |
Região respiratória
Lúmen das
vias aéreas
Camada de gel Re olfativo

região olfativa região
mucoso
Camada Para olfativo

Olfativo
Bulbo Neurônios
Olfativo Para
bulbo bulbo
periciliar
olfativo b lubneurônios
sensoriais sensoriais
olfativos CSSF
líquido cefalorraquidiano
Subaracnoide
Eles são
Cílios
espaço
spa CSF
Microvilosidades cri
Placa cribriforme
Célula Vaso sanguíneo
ciliada Lâmina própria
Célula Linfático
Vaso linfático
basal
Célula
Trabalhar basal
Lâmina
basal Olfac
Sensor
Olfativo
Célula Célula não
olfativo sensorial
neurônio
cálice ciliada Átrio
c Sutentáculo
Lento
Célula da célula
Nasal
sustentacular
nasal
vestíbulo Superior
Cornetos
vestíbulo Corneto
Meio Corneto
Inferior
M cujo
Muco Junção
Apertado apertado
Cornetos
SuperioresCornetos corneto Inferior
médio eatadoCorneto
um
uma
P
Paracelular
d
T ranscelular
transcelular
Corneto superior
homem jovem
O caminho superior
Corneto médio Septo nasal
meato médio
Corneto inferior
O caminho inferior
Fig. 40.1 Parede lateral da cavidade nasal (a) e corte transversal pelo meio da cavidade nasal (b). O epitélio respiratório (c)
e o epitélio olfativo (d). LCR, líquido cefalorraquidiano.
Entrega de drogas medicamento com prazo de validade adequado, é o rumo que

deve ser seguido no processo de desenvolvimento.
Atualmente, os dispositivos de aplicação são geralmente sprays
Certas restrições são impostas na formulação de preparações de bomba manual dosimetrados, porque são baratos, robustos
para a via nasal, e dois estudos de caso, um fármaco de ação e confiáveis, mas sistemas mais sofisticados estão em
local (budesonida) e um segundo fármaco peptídico de ação desenvolvimento, conforme discutido posteriormente.
sistêmica (desmopressina), são apresentados na Tabela 40.2.
Tal como acontece com a formulação de qualquer
Distribuição local
medicamento, a informação obtida dos estudos de pré-
formulação (ver Capítulo 23) é um pré-requisito essencial na Para condições que afetam o nariz, é lógico distribuir o
concepção de um medicamento administrado por via intranasal. medicamento diretamente em seu local de ação. Isso
A solubilidade (ver Capítulo 2) do fármaco a ser administrado é permite o alívio rápido dos sintomas com uma dose muito
um determinante chave na formulação final. O volume restrito menor do fármaco do que seria necessário se fosse
que pode ser aplicado na cavidade nasal também impacta na administrado por via oral e reduz a chance de efeitos
natureza da formulação resultante. Geralmente, a premissa de colaterais sistêmicos. Por exemplo, isso é particularmente
apresentar o fármaco na formulação mais simples, contendo o pertinente na administração de corticosteróides para reduzir a inflamação local
menor número possível de excipientes para garantir uma estabilidademucosa e seios da face, sem causar
661
supressão, ou quando se usa terapia anti-histamínica localizada sem contra esses atributos positivos da cavidade nasal estão as barreiras
induzir sonolência. apresentadas pelo muco e pelo próprio epitélio e os mecanismos de
depuração nasal, incluindo a depuração mucociliar e o metabolismo.
As vantagens e desvantagens da cavidade nasal para liberação
Entrega sistêmica sistêmica de drogas estão resumidas na Tabela 40.3.
A justificativa para o uso da cavidade nasal para administração
sistêmica inclui sua acessibilidade, evitar o metabolismo pré-sistêmico
e potencial para fornecer um rápido início de ação para drogas com
propriedades físico-químicas apropriadas. Seu uso para peptídeos
Depuração mucociliar
(Tabelas 40.1 e 40.2) tem sido bem sucedido porque, embora apenas O principal local de absorção do fármaco é o epitélio respiratório dos
uma porcentagem muito baixa do fármaco administrado seja absorvida cornetos nasais, onde predomina a depuração mucociliar. O fármaco
(ou seja, baixa biodisponibilidade), os níveis plasmáticos alcançados depositado anteriormente a essa região permanecerá na cavidade
são suficientes para a eficácia terapêutica. Muitos dos peptídeos nasal por mais tempo do que o fármaco depositado nos cornetos,
administrados por via nasal comercializados têm amplas janelas mas a absorção desse local é menor. Uma vez que as partículas do
terapêuticas. Portanto, desde que o nível terapêutico mínimo do fármaco (se formuladas como suspensão) ou moléculas (se em
fármaco seja excedido na corrente sanguínea, uma grande solução) encontrarem seu caminho para a "correia transportadora"
variabilidade no nível plasmático final atingido pode ser tolerada, sem mucociliar, elas serão eliminadas da cavidade nasal e, portanto, terão
a ocorrência de toxicidade sistêmica. Qualquer potencial toxicidade um tempo de contato limitado com o local de absorção. Para fármacos
localizada pode ser minimizada na administração a longo prazo que estão em solução e são rapidamente absorvidos (lipofílicos, de
alternando as narinas com a dosagem diária (Tabela 40.2). O parto baixo peso molecular), o tempo de contato limitado provavelmente
intranasal também pode ser útil em situações de emergência, como será bem superior ao necessário para a absorção completa. No
no tratamento de overdose de opioides (com uso de naloxona) ou no entanto, para partículas de fármaco que precisam de tempo para se
tratamento de convulsões intratáveis na infância (com uso de pinheiros dissolver antes da absorção e para moléculas de fármaco polares
benzodiaze). A administração de drogas por esta via também é com baixa taxa de absorção uma vez em solução, a depuração
adequada para drogas que, quando administradas oralmente, causam mucociliar provavelmente desempenha um papel significativo na
vômitos (por exemplo, galantamina usada para tratar demência na limitação da extensão da absorção.
doença de Alzheimer).
Barreira fornecida pelo muco

Fatores anatômicos e fisiológicos que afetam o
A mucosa nasal é protegida do ambiente externo por uma camada
parto sistêmico intranasal de muco. Na cavidade nasal isso existe como uma fase de gel, com
Para que uma molécula de droga entre na circulação sistêmica, ela aproximadamente 1 mm a 10 mm de espessura, acima de uma fase
deve primeiro ser absorvida através do epitélio nasal. aquosa, sol, envolvendo os cílios (camada periciliar) que tem
Isso pode ocorrer por meio do mecanismo de difusão passiva por aproximadamente 7 mm de profundidade (Fig. 40.1). O muco é
via transcelular ou via paracelular (ver Capítulo 19). A via transcelular secretado continuamente pelas células caliciformes e glândulas
é a principal via de absorção de moléculas lipofílicas, enquanto submucosas. O muco normal é 97% de água e 3% de sólidos, sendo
pequenas moléculas hidrofílicas se difundem entre as células epiteliais que este último compreende (1) mucinas (aproximadamente 30% do
(paracelularmente) através das junções apertadas, que são estruturas conteúdo sólido), (2) proteínas não mucinas (por exemplo, albumina,
dinâmicas responsáveis pela integridade do epitélio nasal. Esta última imunoglobulinas, lisozima e lactoferrina), (3) sais inorgânicos e (4)
via evita a necessidade de as moléculas do fármaco passarem para lípidos. As mucinas são glicoproteínas extremamente grandes (até 3
dentro e para fora da membrana lipofílica das células epiteliais, mas 106 Da por monômero) com regiões proteicas ricas em serina e
impõe uma restrição de tamanho entre 0,39 nm e 0,84 nm. A absorção treonina que estão ligadas, por seus grupos laterais hidroxila, a
transcelular também pode ocorrer por endocitose, a via que se cadeias de açúcar (O-glicosilação).
acredita ser explorada por algumas grandes moléculas hidrofílicas (> Eles são aniônicos (carregados negativamente) porque a maioria de
1 kDa), e por meio de mecanismos de transporte ativo, onde moléculas seus açúcares terminais contém grupos carboxila ou sulfato. Essas
de drogas com uma estrutura semelhante à de um substrato natural regiões glicosiladas (ricas em açúcar) são separadas por regiões de
podem interagir com uma proteína transportadora para atravessar as proteína "nua" não glicosilada, rica em resíduos de cisteína, que se
células epiteliais. acredita formarem domínios globulares estabilizados por pontes
dissulfeto. Esses domínios nus são as regiões mais hidrofóbicas das
Como a maior parte da absorção do fármaco ocorre por difusão mucinas e provavelmente adsorvem quantidades significativas de
passiva, a área de superfície relativamente grande da cavidade nasal lipídeos. Eles também são os sítios mais antigênicos nas mucinas. O
e seu rico suprimento sanguíneo (que ajuda a manter o gradiente de emaranhamento dos polímeros de mucina leva à formação de um gel
concentração através do epitélio) auxiliam nesse processo. Trabalhando mucoso e à geração de um
662
Tabela 40.2 Considerações na formulação de preparações nasais
Acetato de desmopressina
Considerações Comentários gerais Budesonida spray nasal aquoso solução nasal
Medicamento
Budesonida Acetato de desmopressina
Massa molar (g/mol) 430,5 1183.3
Dose de droga 64 mg por pulverização (256 mg por dia) 10 mg a 40 mg por dia (ou seja,
requeridos 40 UI a 160 UI)
Veículo Água purificada Água purificada
Volume de 25 mL a 200 mL por narina 50 mL (duas aplicações por narina uma vez ao dia ou 100 mL a 400 mL (um
dose entregue uma actuação por narina duas vezes por dia) acionamento contém 10 mg
e a dose total deve ser
dividido igualmente entre os

narinas)
1
Solubilidade aquosa Dita se um Praticamente insolúvel em água (20 mg mL ), Completamente solúvel em
de droga suspensão ou solução é formulado como uma suspensão micronizada dose necessária
formulado
Agente umectante Se a suspensão Polissorbato 80 Nenhum
Solubilizador Se a solução for necessária Não requerido
Agente quelante Para otimizar a estabilidade Edetato dissódico Nenhum
Antioxidante Para otimizar a estabilidade Ácido ascórbico Nenhum
pH O pH deve favorecer 4,5 ajustado com ácido clorídrico concentrado 3,5e6,0 ajustado com
estabilidade do medicamento, outros ácido clorídrico ou
as considerações incluem com ácido cítrico/dissódico
maximizar a quantidade de droga tampão de fosfato

na forma não ionizada e
evitar a irritação de
mucosa nasal
Viscosidade O aumento da viscosidade aumenta Celulose dispersível (celulose microcristalina e Nenhum
tempo de residência no nariz carboximetilcelulose de sódio, 89:11 p/p)

cavidade e reduz pós-nasal
gotejamento
Tonicidade Deve ser ajustado para glicose anidra Cloreto de Sódio
aproximadamente o mesmo
pressão osmótica como a do
fluidos corporais
Conservante Deve ser não irritante Sorbato de potássio Um de: benzalcônio

cloreto, clorobutanol ou
sorbato de potássio
umectante Para minimizar a irritação, por exemplo

glicerol
Aromatizante/agente de Para melhorar o sabor como

mascaramento de sabor formulação é liberada para
garganta
Dispositivo de entrega Gotas ou spray (espremer Pulverização com bomba manual de dose medida Bomba de pulverização medida e/ou
frasco ou dose medida) tubo rinal calibrado (ver
Tabela 40.8)
663
Tabela 40.3 Vantagens e desvantagens da administração intranasal de drogas para atividade sistêmica
Vantagens Desvantagens
Grande área de superfície para absorção (w160 cm2 ) Limitado a pequenos volumes de entrega (25 mL a 200 mL),
portanto, são necessários medicamentos potentes
Bom suprimento de sangue e sistema linfático A depuração mucociliar e/ou a barreira fornecida pelo muco
diminuem a absorção de algumas drogas
Evita o metabolismo hepático de primeira passagem da via oral Atividade enzimática (pseudo efeito de primeira passagem)
O epitélio é permeável a pequenas moléculas lipofílicas de drogas; rápida Baixa permeabilidade epitelial para drogas hidrofílicas; são
absorção e início de ação necessários potenciadores de absorção e/ou grandes doses
Não invasivo, portanto, risco de infecção mínimo durante a aplicação e baixo

risco de transmissão de doenças (ao contrário da via parenteral)
Fácil de auto-administrar e ajustar a dose
malha que é estabilizada por reticulação dependente de cálcio não covalente a tobramicina e alguns antibióticos b-lactâmicos ligam-se eletrostaticamente
de polímeros adjacentes. As cadeias laterais do açúcar ligam grandes a componentes carregados negativamente no muco. Acredita-se que tais
quantidades de água, permitindo que o muco atue como um lubrificante e um moléculas se ligam forte e polivalentemente aos resíduos de açúcar
reservatório para o fluido periciliar dentro do qual os cílios batem. O muco é carregados negativamente das mucinas.
um gel viscoelástico com as propriedades de um sólido deformável Grandes nanopartículas carregadas positivamente, como aquelas revestidas
(elasticidade) e de um fluido viscoso (ver Capítulo 6). Os cílios podem com quitosana, ligam-se especialmente firmemente aos géis mucosos por
transportar muco apenas com a viscoelasticidade adequada, e isso é um mecanismo semelhante.
controlado pelo nível de hidratação do muco.
Atividade enzimática
A presença de muco na superfície epitelial da cavidade nasal fornece
uma barreira de difusão potencial adicional para a liberação do fármaco. A Uma ampla gama de enzimas está presente na cavidade nasal, incluindo
capacidade de uma molécula se difundir através do gel é uma função do aquelas envolvidas no metabolismo de fase 1 (por exemplo, monooxigenase,
tamanho da molécula do fármaco, do tamanho efetivo da malha do gel carboxilesterases, epóxido hidrolases e isoenzimas do citocromo P450) e
mucoso formado pelas moléculas de mucina e de quaisquer interações entre também no metabolismo de fase II conjugativo (por exemplo, difosfato de
o fármaco e os componentes do gel mucoso. A difusão de moléculas uridina (UDP)-glucuroniltransferase e glutationa S-transferase). Além disso,
pequenas e sem carga parece ser menos afetada por uma barreira mucosa enzimas proteolíticas (proteases e aminopeptidases) fornecem uma barreira
do que a difusão de moléculas catiônicas maiores. No entanto, várias potencial à absorção de certos peptídeos. Os fármacos podem ser
proteínas globulares de alto peso molecular (por exemplo, albumina de soro metabolizados no lúmen da cavidade nasal ou à medida que passam pelo
bovino) e até nanopartículas de polietileno glicol (PEG) de 500 nm foram epitélio nasal. No entanto, a atividade metabólica da cavidade nasal é menor
observadas para se difundir facilmente através do muco (cervical) a uma taxa do que a do trato gastrointestinal (em nanomole por miligrama de base
comparável à sua taxa de difusão através da água. protéica) e, além disso, há uma série de fatores que afetarão a relevância do
metabolismo para a absorção do fármaco. Estes incluem a quantidade de
fármaco aplicada na área da superfície nasal, a natureza química do fármaco,
O muco parece apresentar uma barreira à permeação de moléculas pequenas a velocidade de remoção do fármaco da cavidade e a sua velocidade de
e relativamente hidrofóbicas, como a testosterona, e acredita-se que isso absorção através da mucosa.
resulte de sua interação com o componente lipídico do gel mucoso ou a
região hidrofóbica (não glicosilada) das moléculas de mucina. Pensa-se que
essas pequenas moléculas só são capazes de formar ligações monovalentes
de baixa afinidade com as mucinas que persistem apenas por um curto
período de tempo. Vários estudos indicam que drogas de baixo peso
Barreira epitelial e transportadores de efluxo
molecular carregadas positivamente (catiônicas), como amicacina, gentamicina,
A absorção de certos fármacos através do epitélio nasal pode ser limitada
pela presença de transportadores de efluxo. Um
664
tal transportador, pertencente à superfamília de transportadores de através de uma membrana biológica. No entanto, no caso de
cassete de ligação de adenosina trifosfato (ATP) (ABC), foi encontrado administração nasal, o princípio foi explorado para aumentar a
na mucosa respiratória nasal e é denominado P-glicoproteína 1 (P- solubilidade aquosa do fármaco original para permitir que uma dose
gp), proteína 1 de resistência a múltiplas drogas (MDR1) ou ABC clinicamente relevante do fármaco seja dissolvida em menos de 150
subfamília B membro 1 (ABCB1). mL de solução, e tem sido bem-sucedido por vários drogas. Por
Esse transportador também é expresso pelas células do trato exemplo, a solubilidade da L-dopa (solubilidade aquosa de 1,65 mg
1
gastrointestinal e apresenta uma barreira semelhante aos fármacos mL) aumenta 400 vezes se for produzida como
éster butílico, um pró-fármaco
permitindo que umade
administrados por via oral (ver Capítulo 19). A P-gp é uma proteína dose efetiva de 10 mg seja entregue em 125 mL. O pró-fármaco é
transmembranar glicosilada de 170 kDa encontrada nas membranas rapidamente convertido no fármaco original assim que entra na
apicais das células. É capaz de ligar uma grande variedade de corrente sanguínea.
substratos hidrofóbicos e anfifílicos, incluindo certos peptídeos, ao
seu sítio de ligação, que está localizado citoplasmicamente no folheto A escolha apropriada da forma salina de um fármaco ionizável
interno da membrana celular apical, e bombeá-los ativamente da pode ser utilizada para aumentar sua solubilidade aquosa. Este é um
célula de volta para a cavidade nasal. . Portanto, drogas que são processo empírico porque é difícil prever com segurança o efeito de
substratos para P-gp serão menos bem absorvidas através do epitélio um determinado contra-íon na solubilidade do sal resultante. No
nasal do que suas propriedades físico-químicas (tamanho molecular, entanto, existem exemplos onde esta abordagem foi bem sucedida.
lipofilicidade, grau de ionização) poderiam prever. O transporte/efluxo Por exemplo, as solubilidades do bromidrato de galantamina e do
ativo opera contra um gradiente de concentração, é saturável e pode sulfato de morfina foram suficientemente aumentadas pela troca dos
ser inibido competitivamente por outros substratos para o sítio de iões brometo ou sulfato por gluconato para tornar viável a
ligação. Assim, a coadministração de um inibidor da P-gp, como administração nasal para estes compostos. No entanto, uma mudança
rifampicina ou verapamil, pode aumentar a absorção do fármaco. A P- na forma de sal pode resultar em irritação da mucosa nasal e isso
gp também é encontrada no epitélio olfativo, em maior concentração deve ser considerado quando um contra-íon apropriado está sendo
do que a encontrada no epitélio respiratório, onde reduz a absorção escolhido.
de drogas no cérebro.
Lipofilicidade/hidrofilicidade e tamanho molecular
Uma vez em solução, drogas lipofílicas como propranolol,

Propriedades físico-químicas de drogas que afetam a
progesterona e fentanil são rapidamente absorvidas da cavidade
administração sistêmica intranasal
nasal por via transcelular e apresentam biodisponibilidade nasal
Em geral, para que um fármaco seja absorvido, ele deve estar em semelhante à obtida após administração intravenosa (quase 100%).
solução

Aultons Traduzido 6 Edição

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Primeira edição 1988

O último dígito é o número de impressão: 9 8 7 6 5 4 3 2 1

Estrategista de conteúdo: Alex Mortimer

Prefácio ...................................................... ...................... vii

absorção do fármaco............................................. 279

42. Entrega de drogas óticas ....................................... 701 Xu

38. Entrega de drogas parenterais ................... 626 Robert Lowe

Indianápolis, IN, EUA Universidade de Hertfordshire

Göran Alderborn PhD

Universidade de Uppsala ciências Sunderland, Reino Unido

Uppsala, Suécia Universidade de Brighton

Departamento de Farmácia Instituto de Oftalmologia Microbiologia

Robert Lowe BPharm (Hons)

Glasgow, Reino Unido

Ware, Reino Unido Gareth Williams MChem, DPhil,

Diretor Regional de Garantia de Qualidade/ Farmacia

Andreas G. Schätzlein PhD Professor Andrew Twitchell BSc Farmácia,

Teaching Fellow UCL School of Pharmacy Ijeoma F. Uchegbu Professor

Esta página foi intencionalmente deixada em

Os muitos cientistas farmacêuticos acadêmicos e industriais que ajudaram durante a concepção do

Os muitos secretários e artistas que auxiliaram os autores, editores e editoras na preparação de

John Collett (Capítulo 22)

Esta página foi intencionalmente deixada em branco

Os medicamentos são sistemas de entrega de medicamentos. Ou seja, são um meio de administrar

1. as propriedades físico-químicas do próprio fármaco; 2.

Segue-se uma explicação de como as considerações de embalagem, degradação química e contaminação

substância medicamentosa, compreendendo e otimizando a formulação, projetando e controlando o

Projeto de formas farmacêuticas

CONTEÚDO DO CAPÍTULO O principal objetivo do desenho da forma farmacêutica é

Outras propriedades da droga 10 sobre a atividade metabólica específica de pacientes individuais e

12 absorvidos) e seu destino biológico em pacientes entre

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Preparações orais Vascular

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Rota tópica Fatores de drogas no design da forma de dosagem

fornecem uma excelente superfície para absorção quando o fármaco é

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Propriedades Processamento de tensões Procedimentos de fabricação

Tamanho de partícula, área de superfície Pressão Precipitação

Peso molecular Cristalização

Capítulo | 1 | Projeto de formas farmacêuticas

Desenho de formas farmacêuticas Capítulo | 1 |

Capítulo | 1 | Projeto de formas farmacêuticas