ARTIGO DE REVISO / REVIEW ARTICLE

Aspectos da absoro no metabolismo do clcio e vitamina D*

Absorption aspects of calcium and vitamin D metabolism
Vera Snia Grdtner1, Pedro Weingrill2 e Antonio Luiz Fernandes2

RESUMO Nesta reviso, analisam-se os aspectos da absoro do clcio e da vitamina D, comenta-se a necessidade diria do on, variando com a faixa etria e a suplementao, quando se fizer necessria. Salientam-se as formas de apresentao de clcio e a quantidade desse elemento nos leites em geral e nos reduzidos em lactose. A vitamina D, fundamental para a absoro do clcio, passa por um processo metablico complexo ao nvel do aparelho digestivo e rins, at a formao do seu metablito ativo. Comenta-se a importncia dos receptores de vitamina D (VDR) nas clulas intestinais. O clcio apresenta trs etapas no processo absortivo, em que a primeira, intraluminal, sofre influncia de vrios fatores que aumentam ou diminuem sua absoro. A segunda, complexa, a absoro transcelular, dependente de vitamina D. A terceira etapa, plasmtica, varia com o nvel de albumina, com o pH srico e outros fatores. Analisando todos os aspectos da absoro, pode-se entender melhor a gnese de doenas relacionadas deficincia destes elementos. Assim sendo, a determinao da causa da perda de massa ssea importante para uma orientao teraputica adequada.

necessity of supplementation. The different forms of calcium presentation and the amount of this element in the various types of processed milk are discussed. Vitamin D, essential for the calcium absorption, goes through a complex metabolism process at the intestinal and renal systems, until the formation of its active metabolite. VDR receptors for vitamin D are discussed. Calcium has three steps in its absorption process: intraluminal, intracelular, which is complex and is vitamin D dependent, and plasmatic, which is influenced by seric albumin, pH, and other factors. Analysing all the absorption aspects makes it easier to understand the genesis of diseases related to deficiency of these elements. Thus the correct determination of the causes of bone mineral content loss is important for a correct therapeutic orientation.

Key words: osteoporosis, osteomalacia, absorption of calcium, metabolism of vitamin D, bone mass
INTRODUO O equilbrio nutricional indispensvel para manter todos os processos biolgicos. O trato digestivo a maior via de absoro de nutrientes e no surpresa encontrar-se significantes anormalidades no metabolismo mineral e sseo, em pacientes com vrios tipos de distrbios digestivos que desestabilizam o complexo mecanismo de absoro, como doenas gastrintestinais disabsortivas, doenas hepatobiliares, doenas pancreticas, doenas inflamatrias intestinais, gastrectomias e resseces intestinais(1,2). O clcio um elemento fundamental ao organismo, porm no produzido endogenamente e somente adquirido atravs da ingesto diria de alimentos que o contm. A grande maioria da populao no ingere quantidades adequadas deste elemento(2,3). Existem vrias formulaes para suplementao de clcio que, como veremos adiante, devem, dependendo do paciente, ser individualizadas, buscando-se uma melhor absoro. A vitamina D, embora disponha de uma via endgena de formao (pele), tem em seu aporte exgeno um importante fator para a manuteno de nveis ideais s necessidades orgnicas. Seu metabolismo complexo desde a fase intraluminal, em que ne143

Palavras-chaves: osteoporose, osteomalacia, absoro de clcio, metabolismo da vitamina D, massa ssea

ABSTRACT The mechanisms of calcium and vitamin D absorption in the gastrointestinal tract are revised and coments about the daily necessity of the ion in the different ages are made, as well as the
* Liga para Estudos e Investigao da Osteoporose (LEIO). Sociedade Joinvillense de Medicina. Recebido em 16/10/96. Aprovado, aps reviso, em 13/6/97. 1. Gastroenterologista. 2. Reumatologista. Endereo para correspondncia: LEIO Sociedade Joinvillense de Medicina Rua General Sampaio, 34 89201-520 Joinville, SC E-mail: weingril@netville.com.br
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cessita manter-se em suspenso para ser absorvida e em seguida ser hidroxilada em nvel heptico e renal para tornarse ativa. Tanto o clcio como a vitamina D, quando ingeridos, passam por mecanismos de absoro em que interagem vrios fatores(4). H efetivamente uma relao entre deficincia de absoro de clcio e/ou vitamina D e perda de massa ssea, o que leva a se considerar de muita importncia o entendimento dos mecanismos de absoro e dos fatores que neles interferem. Nesta reviso procura-se entender os principais passos no processo de absoro dessas substncias. CLCIO O clcio o mineral mais abundante do corpo humano. Corresponde a 1 ou 2% do peso corporal e ocorre numa percentagem de 39% em relao a outros minerais. Sua distribuio de 99% nos ossos e 1% no sangue, espao extracelular e clulas de tecidos moles. necessrio, para a formao e manuteno da matriz ssea, estabilizar membranas de clulas excitveis como msculos e nervos, participar do processo de coagulao do sangue e na atividade de diversas enzimas. O clcio necessrio para o crescimento e desenvolvimento dos ossos e dentes. A concentrao de clcio nos tecidos varivel e na clula encontrado principalmente no retculo endoplasmtico e mitocndrias(4). A ingesta ideal de clcio aquela que conduz a um pico de massa ssea adequado na criana e adolescente, mantenha-o no adulto e minimize a perda na senilidade(3,5,6).
QUADRO 1 Necessidades ideais de clcio recomendadas pelo Painel de Consenso do National Institutes of Health(5) Faixa etria Miligramas de clcio por dia

A necessidade diria de clcio no adulto de 800 a 1.000 mg, sendo que as crianas, gestantes e os idosos necessitam de aporte maior (quadro 1). A suplementao de clcio necessria manuteno da absoro, diminuda em vrias situaes clnicas, pode ser feita com diversos tipos de sais de clcio, tais como: citrato, lactogluconato, lactato, carbonato e outros(7). Devem ser administrados durante as refeies devido maior solubilidade do mineral por sua ligao com ligandinas(8), como descrito adiante. Existem muitas formulaes de clcio, devendo-se levar em considerao a percentagem do clcio elementar na composio, como mostrado no quadro 2. Dos alimentos que contm clcio, destacam-se principalmente o leite e seus derivados (quadro 3). O mecanismo de absoro do clcio complexo, envolvendo vrios fatores como: vitamina D, ATPase, fosfatase
QUADRO 2 Algumas formulaes de clcio Tipos de sal Carbonato Citrato Fosfato (dibsico) Fosfato (tribsico) Lactato Lactogluconato % clcio 40,0 30,0 24,4 38,8 18,4 12,9

QUADRO 3 Concentrao de clcio no leite e derivados (estas concentraes variam de acordo com a marca comercial do produto)(9,10) Alimento (100 gramas) Miligramas de clcio 0.106 0.124 1.049 0.982 0.994 0.600 090 a 450 0.157 0.226 0.207 0.262 0.216 1.023 0.685 1.357 0.925 1.086 0.137

Lactentes Do nascimento aos seis meses Dos seis meses a um ano Crianas Um a cinco anos Seis a dez anos Adolescentes e adultos jovens 11 a 24 anos Homens 25 a 65 anos Mais de 65 anos Mulheres 25 a 50 anos Mais de 50 anos (ps-menopausa) com terapia de reposio hormonal sem terapia de reposio hormonal Mais de 65 anos de idade Grvidas e lactantes

0.400 0.600 0.800 0.800 a 1.200 1.000 1.000 1.500 1.000 1.000 1.500 1.500 1.200 a 1.500

Leite de vaca magro Leite de vaca desnatado Leite em p desnatado Leite em p semidesnatado Leite em p integral Leite em p reduzido em lactose Leite em p isento de lactose Iogurte com sabor de frutas, semidesnatado Iogurte natural desnatado Iogurte natural semidesnatado Leite condensado Chocolate com leite, aucarado Queijo prato Queijo-de-minas Queijo parmeso Queijo provolone Queijo suo Sorvete de leite

Adaptado da Tabela de composio qumica dos alimentos Franco G.(9) Rev Bras Reumatol Vol. 37 N 3 Mai/Jun, 1997

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alcalina intestinal, fatores que aumentam ou diminuem sua solubilidade, protena ligadora de clcio no entercito (calbindin), protena ligadora de clcio no plasma e outros. Podemos considerar trs etapas neste processo(4,11,12). Primeira etapa: intraluminal A quantidade de clcio absorvida determinada pela ingesta e pela capacidade de absoro intestinal. Se a ingesta baixa, a absoro alta, enquanto na ingesta alta a absoro menor(13). Tem-se a absoro saturvel transcelular, dependente de vitamina D, e a absoro no saturvel intercelular, que dependente da concentrao de clcio intraluminal. Nesta etapa h interferncia de fatores na luz intestinal, aumentando ou diminuindo a absoro. pH O clcio solvel em meio cido, sendo que em pH alcalino precipita. Este mineral, para manter-se em suspenso no contedo intestinal, est preso a ligandinas (grupo carboxil ou grupos amino de protenas e grupos quelados em cofatores ou enzimas). As ligandinas, que tm duas cargas, ligam-se ao clcio. A secreo normal gstrica (pH 1 a 2) suficiente para liberar o mineral da ligandina em troca do H+. Assim, o clcio est pronto para ser absorvido, servindo a ligandina para impedir sua precipitao(8). Em meio alcalino aumenta a ligao clcio-fosfato, formando fosfato de clcio, que insolvel e eliminado pelas fezes. No delgado, medida que o pH aumenta em direo ao leo, eleva-se a concentrao do fosfato intestinal, havendo precipitao do clcio e deficincia da absoro. Dessa maneira, sua maior absoro ao nvel de duodeno e jejuno proximal(12). Atividade de lactase(14-16), caseinato e citrato. O clcio muito pouco solvel em gua. A forma em que ingerido e o seu grau de solubilidade no contedo intestinal afetam sua absoro. Sabe-se que 60 a 75% do clcio ingerido diariamente o contido no leite e/ou derivados. Como o pH do leite alcalino, o clcio se mantm em suspenso pela formao de caseinato de clcio, citrato de clcio e complexado a lactose(17). A lactose um dissacardeo formado por glicose e galactose que na borda em escova do entercito sofre ao da lactase, desdobrando-se nestes monossacardeos e liberando o clcio. Em funo destes trs componentes, lactose, caseinato e citrato, que mantm a solubilidade do clcio no leite, parece explicar-se a sua melhor absoro em relao ao clcio contido em outras formas alimentares. Observando-se que nos leites com reduo do contedo de lactose tambm h reduo da quantidade de clcio, deduz-se que a presena da lactose importante para a manuteno do clcio no leite. Aminocidos A lisina e a arginina levam a maior solubilidade do clcio, com diminuio de formao do sal fosfato, aumentando assim sua absoro(12). Gorduras Triglicerdeos de cadeia longa TCL (ovos, nata, manteiga, carnes gordas, leite integral, leos e gorduras contendo TCL, etc.) em quantidades normais na dieta,
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por apresentarem um mecanismo de absoro mais complexo, diminuem o trnsito intestinal, mantendo mais tempo o contato do clcio com a mucosa e levando a aumento da absoro. J gorduras em excesso, no digeridas, como nos casos de pancreatite ou doenas disabsortivas intestinais, levam a precipitao do clcio por formao de sais insolveis (estearato de clcio). Nestes casos tambm h perda de vitamina D, que, sendo lipossolvel, no mantida em suspenso(17). cido ftico, cido oxlico, celulose, alginatos, lcool, anticidos, bloqueadores da secreo cida, colestiramina e tetraciclina(12,17-20) Diminuem a absoro do clcio por reduo da solubilidade, quer por alterao do pH, quer por formao de sais insolveis como fitato e oxalato de clcio. O cido ftico encontrado na casca de cereais, mais na aveia e soja, e se combina com o clcio, formando fitato de clcio. O cido oxlico encontrado no chocolate, na pimenta, em nozes, em alguns vegetais como folhas de ruibarbo, folhas de beterraba, acelga, espinafre, cenoura, cebola verde, batata doce, algumas frutas como morango, laranja, figo e bebidas como ch e tipo cola(21,22). Combina-se com o clcio formando oxalato de clcio (quadro 4).
QUADRO 4 Relao entre a absoro do clcio e substncias ingeridas Diminuem a absoro Fosfatos Fitatos (aveia, outros cereais) Celulose Triglicerdeos de cadeia longa no metabolizados Bloqueadores de secreo cida Aumentam a absoro Protenas Lactose Lisina Arginina Triglicerdeos de cadeia mdia (coco, gua de coco, leo de milho, leo de girassol, leo de oliva) Triglicerdeos de cadeia longa metabolizados

Alginatos (magaldrato) Oxalatos (chocolate, nozes, pimenta, acelga, espinafre) lcool Anticidos Colestiramina Cortisol Tetraciclina

Penicilina, Cloranfenicol

Motilidade digestiva, secreo, digesto e absoro So importantes no processo de absoro do clcio. Sendo assim, cirurgias que alteram esta fisiologia (gastrectomias, principalmente total e BII)(8,23), distrbios pancreticos, hepticos, biliares, intestinais (doena celaca, doena de Crohn,
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retocolite ulcerativa, sndrome do intestino curto) vo levar a alteraes na absoro(24-31). Gastrite atrfica, incluindo as induzidas por Helicobacter pylori, levam a hipocloridria, com conseqente aumento da flora aerbica e anaerbica na poro alta do tubo digestivo e reduo da absoro do clcio e vitamina D(8). As bactrias anaerbicas desconjugam sais biliares levando a deficincia de solubilizao de vitamina D, como explicado adiante. Condies de hipoproteinemia Causam problemas de absoro por edema de mucosa e deficincia de protenas de transporte. Insuficincia renal Leva a menor hidroxilao da vitamina D, com conseqente diminuio da absoro de clcio(4,11).
QUADRO 5 Doenas que afetam a absoro do clcio no intestino Reduzem Deficincia de 1,25(OH)2D3 Deficincia de vitamina D Raquitismo tipo 1, vitamina D dependente Insuficincia renal crnica Hipoparatiroidismo Aumentam Aumento de 1,25(OH)2D3 Durante crescimento Hiperparatiroidismo

Sarcide e outros granulomas (sntese extra-renal de1,25(OH)2D3)

Resistncia a 1,25(OH)2D3 Raquitismo tipo 2, vitamina D dependente ausncia ou anormalidade de receptores (VDR), para 1,25(OH)2D3 Doenas gastrintestinais Gastrite atrfica Doena celaca, Crohn, Retocolite ulcerativa Idioptica Hipercalciria (pode tambm incluir aumento da sensibilidade a 1,25(OH)2D3 ou aumento da absoro por mecanismo independente de vit. D

Deficincia de lactase Cirurgias do aparelho digestivo Gastrectomia total e BII Resseces de intestino delgado

* Adaptado de Bockus Gastroenterology, 1994(14)

Segunda etapa: intracelular A absoro do clcio intestinal ocorre 50% por mecanismos transcelulares e 50% por transferncia passiva atravs do espao intercelular (solvent drag)(11). O transporte celular de clcio intenso no duodeno e jejuno proximal, sendo em menor quantidade no clon proximal, pouco ocorrendo no jejuno distal e no leo, pela ausncia de sistemas carreadores especficos dependentes de 1,25(OH)2D3 e pH adequado nestes segmentos(32,33). O transporte passivo intercelular (solvent
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drag) ocorre entre as clulas do epitlio absortivo, dependente de alta concentrao do clcio intraluminal e independente de vitamina D. O transporte transcelular de clcio ocorre do lume intestinal em direo ao capilar sanguneo, por processo ativo na sua maior parte, por diferena de potencial eletroqumico transepitelial, atravs da borda em escova do entercito(34). Devido alta concentrao de clcio no lume intestinal, em relao ao citoplasma do entercito, h maior negatividade intracelular, com grande diferena de potencial eletroqumico favorecendo a entrada de clcio na clula. Na borda em escova, o clcio liga-se a calbindin (CaBP)(4), ligao esta necessria para manuteno de clcio em soluo, j que pouco solvel em meio aquoso. Esse processo regulado pela vitamina D, independentemente de transcrio gentica. A vitamina D interage na membrana plasmtica da borda em escova, cuja camada lipdica tem baixa permeabilidade a ons bivalentes e trivalentes, abrindo os canais de clcio(11,33). Isso parece dever-se ao aumento da sntese de fosfatidilcolina a partir de fosfatidiletanolamina na borda em escova, levando a aumento da fluidez da membrana citoplasmtica e permeabilidade ao clcio. Esta resposta especfica para a 1,25(OH)2D3 (calcitriol) e no a outros lipdios(34). Dechant et al. mostraram que a deficincia de calcitriol leva m absoro de clcio devido resistncia da membrana do entercito entrada deste on(35). A administrao de calcitriol foi associada a um aumento da passagem de clcio atravs de vesculas pela borda em escova. Ao entrar na borda em escova do entercito o clcio deve ligar-se a um transportador que at 1970 acreditava-se ser a fosfatase alcalina intestinal, assim como uma clcio-ATPase. Naquele ano foi identificada a presena da protena carreadora calbindin (CaBP) na membrana da clula e ficou demonstrado que a 1,25(OH)2D3 fixa a CaBP em pequena quantidade na membrana apical do entercito. J a concentrao de CaBP no citoplasma muito maior(32). A calbindin dependente de calcitriol(4,36). O clcio deslocado na clula em direo ao interior das organelas(37) (mitocndrias e retculo endoplasmtico), onde estabilizado e estocado em formas no cristalinas por ligandinas como Mg-ATP e fosfocitrato(4). O clcio estocado necessita ser liberado para o exterior da clula. Pela ao da neurotensina, serotonina e acetilcolina, h ativao da hidrlise do fosfatidil-inositol (P1P2), encontrado na membrana plasmtica, originando o 1,4,5 trifosfato de inositol (P1P3), que se difunde para o interior da clula, estimulando a liberao do clcio destes estoques(38). Na membrana basolateral, o clcio liberado para o espao intersticial por dois processos ativos: Dependente de Ca++-ATPase. Para hidrlise de cada molcula de ATP h efluxo de uma molcula de clcio. Este processo estimulado pela fosfatase alcalina intestinal, cuja atividade aumentada pela 1,25(OH)2D3(4,11).
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 Dependente de Na+K+-ATPase localizada na membrana basolateral (bomba de sdio-potssio). Para cada clcio efludo h entrada de trs sdios na clula. Estes mecanismos de influxo e efluxo de clcio e sdio regulam a concentrao de clcio intracelular. Na ausncia destes mecanismos, as clulas no manteriam a concentrao de clcio e haveria acmulo do on no ambiente intracelular(4). Tem sido descrito que o xido ntrico (NO) teria efeito pr-absortivo no transporte do clcio no trato gastrintestinal. Assim sendo, poderia estar envolvido na regulao da absoro do on, mas os resultados tm sido conflitantes. Parece que o NO tem um papel na absoro de clcio em condies fisiolgicas, sendo que nos casos de m absoro no est definido se exerceria alguma ao(39). Trabalhos mostram que a absoro do clcio pode ocorrer tambm no clon, onde foram identificados vrios receptores para 1,25(OH)2D3 com caractersticas similares aos do delgado. Esta capacidade de absorver clcio parece representar uma reserva funcional em situaes em que h queda importante da absoro em conseqncia de resseco ou doena extensa de delgado. Em condies normais, porm, no est bem definido se o clon contribuiria significativamente nesta absoro(40). Observaes sobre a atividade de peptdeos nestes nveis, principalmente gastrina e colecistoquinina, que, quando administrados em altas doses via parenteral, so estimuladores da secreo de calcitonina, esto levando observao de possvel existncia de uma clula C enteral que regularia a secreo de calcitonina(41). A doena celaca uma doena que pode levar a uma reduo de massa ssea por diminuio da absoro de vitamina D e clcio. descrito que tambm atua diminuindo as secrees digestivas e hormonais gastrintestinais. Dessa forma, levaria a alterao da regulao da clula C na secreo de calcitonina. Essa relao entre clula C enteral e trato gastrintestinal necessita de maiores investigaes. Terceira etapa: plasmtica Ao entrar no capilar venoso o clcio circulante apresentase ligado a protena em 45 a 50%, sendo que 80% liga-se a albumina e 20% a globulina. Outros 45 a 50% circulam em forma inica e 8% esto complexados ao citrato, fosfato e sulfato. A albumina apresenta em sua molcula mais ou menos 12 stios (hipotticos) de ligao para o clcio. Em geral nem todos estes stios esto ocupados, porque, dependendo de vrios fatores como, por exemplo, o pH, o clcio se libera do lcus e circula na forma inica(4). A variao na concentrao de albumina srica no interfere no clcio inico. Assim, em diversas doenas crnicas h substancial reduo de albumina srica, o que pode diminuir a concentrao total de clcio circulante, mas a concentrao de clcio livre permanecer normal. J as alteraes do pH modificam as concenRev Bras Reumatol Vol. 37 N 3 Mai/Jun, 1997

traes de clcio inico. Na acidose aumenta a concentrao do on, por haver diminuio da ligao clcio-albumina, enquanto que na alcalose aumenta esta ligao, com conseqente diminuio de clcio inico, que fisiologicamente ativo(4). Assim, em um pH de 7,4 cada g/dl de albumina liga 0,8g/dl de clcio. Essa simples relao pode ser usada para corrigir mentalmente o clcio srico total quando a concentrao de albumina for anormal (ex.: em um soro com albumina de 2,0g/dl o clcio corrigido de 7,4mg/dl; se a albumina fosse 4,0g/dl, o clcio seria 9,0mg/dl). Na circulao h trs tipos de clcio (quadro 6): 1) clcio ligado albumina; 2) clcio complexado a citrato, sulfato ou fosfato; 3) clcio inico. O clcio ligado albumina no ultrafiltrvel; o clcio complexado e o clcio inico so ultrafiltrveis, porm s o clcio inico fisiologicamente ativo. O clcio inico, conforme as necessidades orgnicas, passa para as clulas dos tecidos excitveis e ao tecido sseo.
QUADRO 6 Esquema demonstrativo das maneiras como o clcio circula na corrente sangunea No ultrafiltrvel Clcio ligado albumina
Adaptado de Bourdeau & Attie
(4)

Ultrafiltrvel Clcio complexado Clcio ionizado

VITAMINA D A vitamina D, alm de ser obtida exogenamente, tem tambm sntese endgena. Necessita ser metabolizada at 1,25(OH)2D3, que sua forma ativa e age similarmente aos hormnios esterides. Origina-se de duas fontes: presente em fontes naturais (na ingesta) e a sintetizada na pele. A vitamina D da ingesta apresenta-se sob duas formas: D2 (calciferol), sintetizada em plantas a partir do precursor ergosterol e a D3 (colecalciferol), dos alimentos no vegetais. Ambas sofrem o mesmo processo de metabolizao para se tornarem ativas (fig. 1). As doses dirias recomendadas so difceis de serem obtidas na alimentao normal, pela pequena quantidade contida nos alimentos, a no ser naqueles enriquecidos com esta vitamina(9) (quadros 7 e 8).
QUADRO 7 Dose diria recomendada de vitamina D At 6 meses Mais de 6 meses Adultos com mais de 24 anos Gestantes e lactantes Na ausncia de exposio ao sol 300UI 400UI 200UI 400UI 600 a 800UI

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Fgado Vitamina D3 25(OH)ase 25(OH)D3 Cap. venoso Bile Entercito

Vit D3

Colecalciferol

Vitamina D3 Micela

Estrgenos Cap. linftico VDR

1,25(OH)2D3 Calcitriol

Estrgenos PTH Prolactina HGH

25(OH)D3 + Transcalciferina Sangue

1alfa(OH)ase

25(OH)D3

Rim

Fig. 1 Esquema representativo do metabolismo da vitamina D a partir da sua ingesto sob forma de colecalciferol, lipossolvel, at seu retorno ao entercito em forma de calcitriol, hidrossolvel

QUADRO 8 Fontes naturais de vitamina D(8) Peixes: salmo. leo de fgado de bacalhau, arenque, atum, lambari. leos de certas espcies de cao. Alimentos enriquecidos: po, cereais, leite.

A vitamina D3 da pele produzida a partir do 7-diidrocolesterol (pr-vitamina D3), precursor imediato do colesterol(11). Por ao da radiao solar (ultravioleta B), transformada em pr-vitamina D3, que sofre uma isomerizao induzida pelo calor, durante algumas horas, formando-se a vitamina D3(42). Esta atinge a circulao, sendo transportada at o fgado, onde se inicia o processo de hidroxilao. A vitamina D ingerida precisa ser mantida em suspenso no intestino delgado proximal, para ser absorvida. Por ser lipossolvel, h necessidade da formao de micelas atravs de sais biliares conjugados para manter-se em suspenso no lume intestinal, que aquoso. absorvida pela membrana do entercito por simples difuso. Dentro da clula metabolizada a quilomcrons, assim passa ao sistema linftico e aps ao venoso, indo ao fgado, onde hidroxilada a 25(OH)D3. Esta primeira hidroxilao em nvel heptico ocorre pela ao da enzima 25-hidroxilase (25(OH)ase), encontrada no sistema microssomal do fgado, onde tambm h uma NADP-citocromo P450-redutase, sendo esta a mesma via de metaboli148

zao de muitos esterides e drogas(43). A enzima 25(OH)ase tambm encontrada nas mitocndrias e responsvel pela concentrao de 25(OH)D3 circulante. A 25(OH)D3 liga-se a uma protena transportadora que tem alta afinidade e especificidade por este metablito, a transcalciferina, uma -globulina sintetizada no fgado. nfima quantidade de 25(OH)D3 encontrada livre. A 25(OH)D3 ligada vai ao rim, onde, no tbulo contornado proximal, sofre uma segunda hidroxilao ao nvel do carbono 1 de sua molcula, pela ao da enzima 1--hidroxilase 1(OH)ase(4). Esta enzima de origem renal e ativada pelo PTH, pelo AMPc nefrognico, estrgenos, prolactina e hormnio de crescimento. Obtmse assim a 1,25 diidroxicolecalciferol 1,25(OH)2D3, o calcitriol, que a vitamina D3 hidrossolvel e ativa no metabolismo do clcio(4,12,32,43). O calcitriol age no intestino delgado ao nvel do entercito, onde estimula a sntese da protena ligadora de clcio, calbindin (CaBP), necessria ao transporte intracelular do clcio(4), conforme descrito anteriormente. Tambm atua na borda em escova do entercito, facilitando a penetrao do clcio, por alterar a permeabilidade da membrana a este on. A 1,25(OH)2D3 tem seu efeito biolgico atravs de receptores para vitamina D (VDR), predominantemente nucleares(42), com afinidade mil vezes maior a este metablito, quando comparado a 25(OH)D3. Parece ter o estrgeno uma ao indutora na sntese destes receptores(44). Analogamente a outros hormnios esterides, a 1,25(OH)2D3 circulante entra na clula-alvo e liga-se a um receptor nuclear VDR. Sabe-se que este VDR deve se complexar ao receptor X do cido retinico (RXR), para formar um complexo heterodmero com a 1,25(OH)2D3. Uma vez formado, este complexo interage com o elemento de resposta da vitamina D (VDRE) no DNA. Esta interao leva transcrio dos genes e a sntese de RNAm para vrias protenas, como a osteocalcina e fosfatase alcalina nos osteoblastos e calbindin nas clulas intestinais. Os genes VDR so polimorfos, o que determina diferentes respostas a 1,25 (OH)2D3 na absoro do clcio intestinal. Estudos vm demonstrando que indivduos com gentipo VDR de genes alelos bb tm maior densidade mineral ssea, quando comparados aos de alelos BB(45). Mulheres com a variante BB do VDR tm menor absoro de clcio quando em regime de baixa quantidade deste on na dieta(46). A concentrao do VDR intestinal diminui com a idade(47), podendo ser uma causa da resistncia a 1,25(OH)2D3 no idoso, com conseqente diminuio da absoro de clcio. A absoro da vitamina D est prejudicada nas doenas que apresentam alteraes do fluxo biliar: colestase, litognese, diminuio da circulao entero-heptica de sais biliares(48,49), nos casos em que h desconjugao dos sais biliares por aumento da flora anaerbica (cirrose biliar primria(4951), Crohn(52), doena do leo terminal, ala cega)(1,48,51), nas doenas disabsortivas (doena celaca, Crohn, sndrome do
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intestino curto)(52,53), e nas gastrectomias (por alterao da motilidade e absoro)(26,28). Na doena heptica crnica tm sido encontradas concentraes sricas normais de 25(OH) D3; s em casos de doena acentuada h diminuio desses nveis devido a dois fatores(43,50): 1) diminuio da atividade da enzima 25(OH)ase; 2) diminuio de protena ligadora de 25(OH)D3. Em condies em que h prejuzo da segunda hidroxilao, em nvel renal, da 25(OH)D3, os nveis sanguneos deste metablito podem aumentar muito e inibir a ao da 25 (OH)ase heptica (feed-back)(48-50). COMENTRIOS Analisando-se todos os aspectos, principalmente no que se refere aos mecanismos de absoro do clcio e vitamina D, pode-se verificar de forma mais clara a importncia que isso vem a ter na gnese de doenas relacionadas deficincia destes elementos. Sabe-se que tanto a deficincia de um ou outro pode levar a desmineralizao ssea. Nesse sentido que se deve determinar a causa principal da osteomalacia ou da osteoporose. Nestes casos, tem-se que optar por tratamentos que iro corrigir, ou de alguma forma diminuir, os distrbios causadores da absoro prejudicada, pois assim vai-se ao encontro da alterao metablica e sua correo e no somente tentar obter resultados no sentido de bloquear a desmineralizao do osso. Deve-se observar que a administrao de clcio a indivduos com distrbios da absoro deve ser adequada na formulao do sal. O carbonato de clcio, que o sal mais utilizado na suplementao deste on, no ter seu efeito satisfatrio em situaes em que haja aumento do pH gstrico, como gastrites atrficas ou gastrectomias tipo BII. Nestes casos, seria ideal o uso de sais que tm sua absoro em pH mais alto, como o caso do citrato. Deve-se tambm levar em considerao indivduos com doenas lcero-ppticas que esto utilizando anticidos, bloqueadores H2 ou bloqueadores da bomba de prtons. Os preparados com citrato tm menor proporo de clcio; no entanto, so muito mais solveis que o carbonato, o que os torna importantes para pacientes com hipocloridria(2). Todavia, em pacientes com diarria crnica a suplementao de clcio em forma de citrato poder manter a diarria. Nos casos de sndromes disabsortivas como a doena de Crohn e a doena celaca, sendo esta a que se tem observado causar maior perda de massa ssea, o tratamento da doena bsica, principalmente com suporte nutricional adequado, o fator predominante para se dar condies a que o tubo digestivo possa novamente absorver clcio e vitamina D. A doena celaca pode se apresentar de forma monossintomtica com quadro prematuro de osteoporose(33,54-56). Osteomalacia, fraturas patolgicas e osteoporose podem ocorrer como aspecto da doena celaca, particularmente nos quadros intensos de m absoro que levam a deficincia de vitamina
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D e conseqentemente interferncia na absoro do clcio. Parece que a diminuio da densidade mineral ssea uma forma comum de apresentao da doena celaca(56,57). Nos casos de perda de massa ssea sem causa aparente e sem clnica de m absoro ou distrbio digestivo, tem-se dado mais ateno aos testes imunolgicos de diagnstico de doena celaca (anticorpo antigliadina = AGA, anticorpo antiendomsio = IgA EMA), reduzindo-se assim a necessidade de bipsia de delgado para diagnstico(58,59). Alguns aspectos que na prtica diria podem passar despercebidos tambm devem ser vistos, como a deficincia de lactase, problema comum em adultos e que vem sendo observado cada vez com maior freqncia(10,13,16). Nestes casos, o teste de sobrecarga de lactose se faz necessrio. Uma vez detectada tal deficincia, deve-se orientar o paciente a ingerir leite que contenha baixo teor de lactose. Como estes produtos contm menor quantidade de clcio, dever ser feita a suplementao. Conforme a literatura vem mostrando, a ingesto de leite sem dvida uma das melhores formas de se obter clcio e, com relao s formulaes, sugere-se a tomada junto com os alimentos, quando parece haver melhor aproveitamento e absoro do clcio(8). Da mesma forma, deve-se estar atento vitamina D, que, sendo lipossolvel, sua absoro ser prejudicada quando houver alteraes de secreo biliar como colestase, desconjugao de sais biliares como a ala cega e outras afeces. Nestes casos, devemos utilizar a forma hidrossolvel de vitamina D (calcitriol), para que haja absoro adequada. A idade traz uma srie de modificaes em todo o metabolismo orgnico e dessa forma acomete tambm o aparelho digestivo. Indivduos com mais de 60 anos podem j apresentar hipocloridria(60) e deficincia de absoro de clcio e vitamina D, bem como diminuio da metabolizao da 25 (OH)D3 em nvel renal e maior resistncia ao calcitriol, por diminuio da concentrao dos receptores VDR nas clulas intestinais. Assim, alm da suplementao de clcio, o aporte de vitamina D tambm deve ser em forma adequada. Pelo exposto, podemos concluir que na avaliao do paciente com sndrome de m absoro e indivduos idosos, devemos ter em mente os possveis fatores que interferem na absoro do clcio e da vitamina D, para que possamos adequar a cada caso uma teraputica eficaz.
REFERNCIAS 1. Gasbarrini G, Corazza GR: Intestinal malabsorption and related clinical syndromes. Ann Ital Med Int 7: 185-188, 1993. 2. Leverson DL, Bockman RS: A review of calcium preparations. Nutr Rev 52: 221-232, 1994. 3. Olsen WA, Lloyd ML: Bockus Gastroenterology, 5th ed, Saunders, 1994, Vol. 2, p. 955-963. 4. Bourdeau JE, Attie MF: Calcium metabolism. In Maxwell & Kleemans: Clinical disorders fluids and eletrolites metabolism, 5th ed, McGraw Hill, 1994, p. 243-306.

149

5. NIH Consensus Development Panel on Optimal Calcium Intake. JAMA 272: 1942-1948, 1994. 6. Cooper C, Cawley M, Bhalla A et al: Childhood growth, physical activity, and peak bone mass in women. J Bone Miner Res 10: 940-947, 1995. 7. Nicar MJ, Park C: Calcium bioavailability from calcium carbonate and calcium citrate. J Clin Endocrinol Metab 61: 391-393, 1985. 8. Cater RE: The clinical importance of hypochlorhydrya (a consequence of chronic Helicobacter infection): its possible etiological role in mineral and aminoacid malabsorption depression and other syndromes. Med Hypotheses 39: 375-383, 1992. 9. Franco G: Tabela de composio qumica dos alimentos, 9 ed, 1996. 10. Galvo LC, Fernandes MIM, Sawamura R: Contedo de lactose e atividade de B galactosidase em derivados de leite no Brasil. Arq Gastroenterol 32: 8-14, 1995. 11. Johnson JA, Kumar R: Renal and intestinal calcium transport: roles of vitamin D and vitamin D-dependent binding proteins. Semin Nephrol 14: 119-128, 1994. 12. Turnberg LA, Riley SA: Digestion and absortion of nutrients and vitamins. In Sleisenger & Fordtram: Gastrointestinal Disease, 5 ed, Saunders, 1993, p. 977-1008. 13. Norman DA, Fordtran JS, Brinkley LJ et al: Jejunal and ileal adaptation to alterations in dietary calcium. Clin Invest 67: 1599-1603, 1981. 14. Selub SE: Digestion and Absorption. In Bockus Gastroenterology, 5th ed, Saunders, 1994, p. 941-953. 15. Corazza GR, Benati G, DiSario A et al: Lactose intolerance and bone mass in post menopausal Italian women. Br J Nutr Mar 73: 479-487, 1995. 16. Vernia P, Ricciardi MR, Frandina C, Bilotta T, Frieri G: Lactose malabsorption and irritable bowel syndrome. Effect of a long-term lactosefree diet. Ital J Gastroenterol 27: 117-121, 1995. 17. Corman LC: Nutrio clnica. Clin Med Am Norte 4: 958-969, 1993. 18. DeAngelis RC: Nutrition Physiology Link. Arch Gastroenterol 32: 35-39, 1995. 19. Weser E, Urban E: Short bowel syndrome. In Bockus Gastroenterology, 5th ed, Saunders, 1994, Vol. 2, p. 609-613. 20. Heaney RP, Weaver CM, Fitzsimmoms ML: Soybean phytate content: effect on calcium absorption. Am J Clin Nutr 53: 745-747, 1991. 21. Weaver CM, Heaney RP, Martin BR, Fitzsimmonms ML: Human calcium absorption from whole-wheat products. J Nutr 121: 1769-1975, 1991. 22. Avioli LV: La controversia sobre el calcio y la racin diettica recomendada. In El Sindrome Osteoportico Deteccin, Prevencin y Tratamiento, Madrid, Ediciones CEA, S.A., 1989, p. 45-52. 23. Belloso R: Consecuencias nutricionales de la cirurgia gastrointestinal. GEN 45: 127-130, 1991. 24. Bernstein CN, Seeger LL, Sayer JW, Anton PA, Artinian L, Schanahan F: Decreased bone density in inflammatory bowel disease is related to corticosteroid use and on disease diagnoses. J Bone Miner Res 10: 250256, 1995. 25. Rocha AFG, Meguerian BA, Alzamona CC: Densitometria ssea. Ars Curandi 24: 24-26, 1992. 26. Leito OR, Amarante HBMS: Sndrome ps-gastrectomia. JBM 46: 2834, 1984. 27. Mazure R, Vasquez H, Gonzales D et al: Bone mineral affection in asymptomatic adult patient with celiac disease. Am J Gastroenterol 89: 21302134, 1994. 28. May RJ, Nath BJ, Schapiro: Absoro intestinal alterada na doena. Nutrio em cirurgia: 515-538, 1995.

29. Pistorius LR, Sweidan WH, Purdie DW et al: Coelic disease and bone mineral density in adult female patients. Gut 37: 639-642, 1995. 30. Carbonel F, Cosnes J, Chevret S et al: The role of anatomic factors in nutritional autonomy after extensive small bowel resection. J Parenteral Enteral Nutr 20: 275-279, 1996. 31. Lupattelli G, Fuscaldo G, Costellucci G, Ciuffetti G, Pelli M, Mannarino E: Severe osteomalacia due to gluten-sensitive enteropathy. Ann Ital Med Int 9: 40-43, 1994. 32. Karbach U: Neuere befunde ber mechanismen und regulation des intestinalen kalziuntransport. Z Gastroenterol 32: 500-513, 1994. 33. Colston KW, Mackay AG, Finlayson C, Wu JCY, Maxwell JD: Localisation of vitamin D receptor in normal human duodenum and in patients with coeliac disease. Gut 35: 1219-1225, 1994. 34. Liang CT, Barnes J, Sacktor B, Takamoto S: Alterations of duodenal vitamin D calcium-binding contents and calcium uptake in brush border membrane vesicles in aged Wistar rats: role of 1,25(OH)2D3. Endocrinology 128: 1780-1784, 1991. 35. Dechant KL, Goa KL: Calcitriol: a review of its use in the treatment of post menopausal osteoporosis. Drugs Aging 5: 300-317, 1994. 36. Cannigia A, Nuti R, Lore F, Martini G, Turchetti V, Righi G: Long-term treatment with calcitriol in post menopausal osteoporosis. Metabolism 39 (Suppl 1): 43-49, 1990. 37. Lissoos TW, Beno DWA, Davis BH: 1,25-dihydroxyvitamin D3 activates Raf Kinase and Raf Perinuclear Translocation via a Protein Kinase C-Dependent Pathway, 1993, Vol. 268, p. 25132-25138. 38. Kawakami E: Fisiologia do transporte intestinal de eletrlitos. Reviso. Arq Gastroenterol 28: 101-113, 1991. 39. Shleiffer R, Mgalluser RF: Intestinal absorption of calcium in vivo is dependent on endogenous nitric oxid. J Pharmacol Exp Ther 275: 14271432, 1995. 40. Elsharyd A, Syed R, Tyagi S, Khudeira AK, Haring JM, Dudeja PK: Calcium transport mechanism in human colonic apical membrane vesicles. Gastroenterology 109: 876-884, 1995. 41. Deftos LJ: Calcitonin. In: Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism, 2 ed, Raven, 1993, p. 70-75. 42. Holick MF: Vitamin D: photobiology, metabolism, mechanism of action, and clinical applications. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism, 3 ed, Lippincott-Raven, 1996, p. 74-81. 43. Cannigia A, Lore F, DiCairano G, Nuti R: Main endocrine modulators of vitamin D hydroxilases in human pathophysiology. J Steroid Biochem Mol Biol 27: 815-824, 1987. 44. Marsch MS: Bone disease and gluten sensitivity: time to act, time to treat and to prevent. Am J Gastroenterol 89: 2105-2107, 1994. 45. Morrison Na QIJC, Tokita A, Kellu PJ et al: Prediction of bone density from vitamin D receptor alleles. Nature 367: 284-287, 1994. 46. Dawson-Hughes B, Susan HS, Susan F: Calcium absorption on high and low calcium intakes in relation to vitamin D receptor genotype. J Clin Endocrinol Metab 80: 3657-3660, 1995. 47. Wmeau JL: Calciotropic hormones and ageing. Horm Res 43: 76-79, 1995. 48. Wills MR, Savoy J: Vitamin D metabolism and chronic liver disease. Ann Clin Lab Sci 14: 189-197, 1984. 49. Dible JB, Sheridan P, Lorowsky MS: A survey of vitamin D deficiency in gastrointestinal and liver disorders. Q J Med 53: 119-134, 1984. 50. Compston JE: Hepatic osteodystrophy: vitamin D metabolism in patients with liver disease. Gut 27: 1073-1090, 1986.
Rev Bras Reumatol Vol. 37 N 3 Mai/Jun, 1997

150

51. Diamond T, Stiel D, Mason R et al: Serum vitamin D metabolites are not responsible for low turnover osteoporosis in chronic liver disease. J Clin Endocrinol Metab 69: 1234-1239, 1989. 52. Vogelsang H, Ferenci P, Resch H, Kiss A, Gangl A: Prevention of bone mineral loss in patients with Crohns disease by long-term oral vitamin D supplementation. Eur J Gastroenterol Hepatol 7: 609-614, 1995. 53. Goggins M, Kelleher D: Celiac disease and other nutrient related injuries to the gastrointestinal tract. J Gastroenterol 89: S2-S13, 1994. 54. Masure RM, Vazquez H, Gonzalez D et al: Early changes of body composition in asymptomatic celiac disease patients. Am J Gastroenterol 91: 726-730, 1996. 55. McFarlane XA, Bhalla AK, Reeves DE, Morgan LM, Robertson DAF: Osteoporosis in treated adult coelic disease. Gut 36: 710-714, 1995.

56. Valdimarsson T, Toss I, Lofman O, Strom M: Bone mineral density in coelic disease. Scand J Gastroenterol 29: 457-461, 1994. 57. Gonzalez D, Mazure R, Mautalen C, Vazquez H, Bai J: Body composition and bone mineral density in untreated and treated patients with coelic disease. Bone 16: 231-234, 1995. 58. Grodzinsky E, Hed J: IgA antiendomysium antibodies have a high positive predictive value for celiac disease in asymptomatic patients. Skoght Allergy 49: 593-597, 1994. 59. Vogelsang H, Genser D, Wyatl J et al: Screening for coeliac disease: a prospective study on the value of noninvasive tests. Am J Gastroenterol 90: 394-397, 1995. 60. Ravaglia G, Forti P, Maioli F et al: Calcium regulating hormones in healthy elderly men: regulation to intestinal calcium absorption. J Biol Res 12: 323-328, 1994.

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