Profa.

Carlota Rangel Yagui

corangel@usp.br
INTERAES
FRMACO-RECEPTOR
ASPECTOS FUNDAMENTAIS DE FRMACOS
RECEPTORES DE FRMACOS
Fases de ao dos frmacos
Ao dos frmacos
estruturalmente especficos
estruturalmente inespecficos
Hiptese do receptor
Efeito do frmaco no receptor
Foras envolvidas na ligao frmaco-receptor
Fatores estereoqumicos
Efeitos de grupos especficos
SUMRI O
BI BLI OGRAFI A
WILLIAMS, D.A., LEMKE, T.L. Foyes Principles of
Medicinal Chemistry, 5th ed. Lippincott Williams &
Wilkins, 2002.
PATRICK, G. L. An introduction to medicinal chemistry,
Oxford University Press, 2001.
BARREIRO, E. J., FRAGA, C. A. M. Qumica medicinal:
As bases moleculares da ao dos frmacos, Artmed
Editora, 2001.
THOMAS, G. Qumica Medicinal Uma Introduo,
Editora Guanabara-Koogan, 2003.
AO BI OLGI CA DE FRMACOS
FASE FARMACUTICA FASE FARMACOCINTICA
absoro
distribuio
metabolismo
excreo
FASE FARMACODINMICA
Interao com
local de ao
Liberao do
frmaco
Efeito
farmacolgico
ADMI NI STRAO E AO DE FRMACOS
Alterao de um evento fisiolgico
Frmaco NUNCA induz uma funo
no existente na clula
AO BI OLGI CA DE FRMACOS
ADMINISTRAO DE FRMACO
TERAPIA GNICA desafia este conceito
FASE FARMACOCI NTI CA - ABSORO
Em geral: cidos +absorvidos empH mais baixo
bases +absorvidas empH mais alto
FASE FARMACOCI NTI CA - ABSORO
Alterao qumica que o frmaco sofre no interior do organismo
Principalmente no fgado
Menos frequentemente: rins, intestino, pulmes, crebro
Metablitos de polaridade crescente excreo pelos rins
Geralmente enzimas inespecficas
1
a
Fase: introduo de grupos polares (ativao/inativao)
(oxidao, reduo, hidrlise, retirada de grupos apolares)
2
a
Fase: inativao por conjugao (sulfato, c. glicurnico...)
FASE FARMACOCI NTI CA - METABOLI SMO
Fatores que afetam a fase farmacocintica:
ambientais internos
ambientais externos
Fatores de administrao
sexo, idade, peso,
gestao
via, local, velocidade de
administrao, n
o
doses,
forma farmacutica
temperatura, luz,
umidade, radiao
FASE FARMACOCI NTI CA
AO DOS FRMACOS
Exobiofase
(fluidos extracelulares)
Biofase
(local de ao)
possvel avaliar variaes na
concentrao de frmaco no local de
ao determinando-se a concentrao
de frmaco circulante.
Equilbrio C
exobiofase
C
biofase
AO DOS FRMACOS
distribudo no organismo
Ao se deve s propriedades
fsico-qumicas
ligado a receptores
Ao se deve estrutura
qumica do frmaco
Frmacos estruturalmente
inespecficos
Frmacos estruturalmente
especficos
frmacos que atuam em
doses elevadas
Estruturas qumicas variadas
Pequenas variaes na
estrutura no resultam em
alteraes na atividade
frmacos que atuam em
pequenas doses
Caractersticas estruturais
em comum
Pequenas variaes na
estrutura resultam em
alteraes na atividade
FRMACOS ESTRUTURALMENTE INESPECFICOS
EX: Anestsi cos Gerais depresso inespecfica de membranas
(depende da lipofilicidade)
F
3
C Cl
Br
halotano
F
3
C O
F
CHF
2
isoflurano
C
leo/gs
=224
MAC
50
= 0,7% de 1 atm
C
leo/gs
=90,8
MAC
50
= 1,15% de 1 atm
MAC =conc. alveolar mnima necessria para provocar
imobilidade em 50% dos pacientes
FRMACOS ESTRUTURALMENTE ESPECFICOS
Hiptese do receptor
Em geral so protenas, menos freqentemente cidos
nuclicos, partes de complexos lipoproticos
(membranas)
- alta potncia
- especificidade qumica
(seletividade)
- especificidade biolgica
I NTERAO FRMACO-RECEPTOR
LI GANTES x AGONI STAS x ANTAGONI STAS
I NTERAO FRMACO RECEPTOR
Atividade intrnseca ( ) - capacidade de ativao do receptor (0 a 1)
K1
F + R
FR
K2
EFEITO
a) Agonistas Totais podemproduzir efeito mximo ocupando
pequeno nmero de receptores.
b) Receptores no ocupados =Receptores de Reserva
c) Frmacos com pequena eficcia nunca produzem efeito
mximo, mesmo se todos os receptores estiverem
ocupados
Frmacos Agonistas Totais
Tm afinidade pelo receptor
Produzem efeito mximo ( = 1)
Frmacos Agonistas Parciais
Tm afinidade pelo receptor
NO produzem efeito mximo (0< <1)
Frmacos Antagonistas
Tm afinidade pelo receptor
NO produzem efeito algum (=0)
Impedem a ligao do agonista total ao receptor
I NTERAO FRMACO RECEPTOR
TEORI AS DE RECEPTORES
Teoria do encaixe induzido: interao F-R = ajuste
topogrfico e eletrnico (na maioria das vezes reversvel)
entre o F e o R que desencadeia o estmulo e resulta no
efeito biolgico.
Teoria da agregao-ativao : equilbrio dinmico das
formas ativa e inativa do R. Agonistas deslocam o
equilbrio para o estado ativo.
TEORI A DA AGREGAO-ATI VAO
Frmacos Agonistas Inversos
Tm afinidade pelo receptor
Efeito contrrio ao do agonista - atividade constitutiva
Foras relevantes para ligao com o receptor
FORAS ELETROSTTICAS:
Interaes inicas
Foras relevantes para ligao com o receptor
FORAS ELETROSTTICAS:
interaes on-dipolo
Interaes dipolo-dipolo
Foras relevantes para ligao com o receptor
FORAS ELETROSTTICAS:
prostaglandina
endoperxido sintase
flurbiprofeno
Foras relevantes para ligao com o receptor
LIGAES DE HIDROGNIO:
Antiviral saquinavir
interagindo com
aminocidos do
stio ativo da
protease do HIV
Foras relevantes para ligao com o receptor
LIGAES DE HIDROGNIO:
n
o
de possveis
ligaes de H
3
2
3
2
1
4
R-OH
R-NH
2
R R'
O
R NHH
R'
R N
R'
R' '
R O
O
R'
GRUPOS FUNCIONAIS
Foras relevantes para ligao com o receptor
LIGAES DE HIDROGNIO:
Foras relevantes para ligao com o receptor
FORAS DE WAN DER WAALS:
Aproximao de molculas apolares por dipolo induzido
polarizao transitria das ligaes C-C e C-H
Interaes mltiplas somadas contribuem
significativamente
Foras relevantes para ligao com o receptor
INTERAES HIDROFBICAS:
receptores e frmacos diversas regies hidrofbicas
Interaes mltiplas somadas contribuem significativamente
Foras relevantes para ligao com o receptor
LIGAES COVALENTES:
Alta energia inibio irreversvel ou inativao do receptor
FORA RELATI VA DAS I NTERAES F-R
Tipo de interao Fora de Ligao
(kcal/mol)
Covalente 50 - 150
Inica/eletrosttica 5 - 10
Lig. de hidrognio 2 - 5
Hidrofbicas 0,5 - 1
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Importncia da configurao absoluta na atividade biolgica
TRAGDIA DA TALIDOMIDA (1961)
Oxidado a especies
areno-xido teratogenicidade
Propriedades sedativas
e analgsicas
S
R
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans
Ismeros de posio- alicclicos
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans
Ismeros geomtricos
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Importncia da configurao relativa ismeros cis/trans
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Conformao
X
tipo de atividade
biolgica
Fatores estereoqumicos X ligao com o receptor
Importncia das distncias
interatmicas
Importncia da distribuio
eletrnica
tambm responsvel pela
disposio espacial da molcula
EFEITOS FARMACOLGICOS DE
GRUPAMENTOS ESPECFICOS
Efeitos estricos, efeitos eletrnicos
Grupos quimiofuncionais X Grupos biofuncionais
EFEI TOS FARMACOLGI COS DE GRUPAMENTOS ESPEC FI COS
1- Grupamentos Bsicos:
Determinam caractersticas fsico-qumicas e atividade
Aminas aromticas frequentemente so txicas
2- Grupamentos cidos carboxlicos e sulfnicos:
Determinam cacactersticas fsico-qumicas e atividade
Geralmente anlogos que so eliminados mais prontamente
3- Grupamento hidroxila:
Alterao de propriedades fsico-qumicas, mudana na
reatividade qumica
EFEITOS FARMACOLGICOS DE GRUPOS ESPECFICOS
4- Grupamentos tiis (-SH) sulfetos (- S-) e outros com emxofre:
Prontamente metabolizados por oxidao
Introduzidos com objetivo de melhorar a quelao de metais
5- Grupo nitro:
parasitofrico, frequentemente em anis heterocclicos
6- Metais:
ligam-se a grupos fundamentais de constituintes celulares
EXEMPLO DE I NTERAO F-R
Possveis Agonistas
Possvel Antagonista
AO DE FRMACOS
Frmacos estruturalmente
especficos
Frmacos estruturalmente
inespecficos
propriedades fsico-qumicas X atividade
Ligao frmaco-receptor X atividade
interaes eletrostticas
ligaes de H
foras de van der Waals
estereoqumica
Efeitos de grupos
especficos