MECANISMOS DE AO

DE FRMACOS
Profa. Carlota Rangel Yagui
corangel@usp.br

ALVOS TERAPUTICOS

ao em receptores
ao em transportadores
ao em enzimas
ao na parede/membrana celular
supresso da funo gnica

FRMACOS QUE ATUAM POR

LIGAO A RECEPTORES

Subfamlias de Receptores:

Receptores que abrem canais inicos

Receptores que apresentam atividade enzimtica

Receptores acoplados protena

-

Receptores citoplasmticos

 Vrios receptores ativam a mesma cascata de eventos

 Ligantes fisiolgicos podem ligar-se a receptores norelacionados

 Um receptor pode interagir com ligantes norelacionados (estrutura e funo)

RECEPTORES QUE ABREM

CANAIS INICOS

Receptores do tipo Canal Inico

Protenas formam canais on-seletivos na membrana

Difundem o sinal alterando o potencial da membrana ou a

composio inica do citoplasma

Controlam eventos sinpticos rpidos atravs do aumento

temporrio da permeabilidade a certos ons.

Ex: receptores nicotnicos de Ach

receptores de SNC (+ asp, glu / - gly, - GABA)
receptor serotoninrgico 5HT3

Excitatrios (Na+, K+, Ca++), inibitrios (Cl-)

Receptores do tipo Canal Inico

Receptores do tipo Canal Inico

Receptor nicotnico
da acetilcolina

Receptores do tipo Canal Inico

Receptor Gabargico tipo A

Localizado na sinapse inibitria na clula piramidal

RECEPTORES ACOPLADOS
A PROTENA-G

Receptores acoplados a Protena-G

Transduo do sinal via ativao de protena intracelular

ligada ao nucleotdeo guanina (protena G)
Ativao de enzimas que produzem 2o mensageiro cascata
de reaes

Ativao: aminas biognicas (acetilcolina, norepinefrina,

serotonina; aa neurotransmissores (glutamato, glicina);
hormnios peptdicos (somatostatina, angiotensina II).

 Produo associada converso de ATP/GTP a AMPc/GMPc

(adenilil ciclase)
 Produo a partir de fosfolipdios de membrana (fosfolipase c)

Receptores acoplados a Protena-G

Receptores acoplados a Protena-G

EXEMPLO

briostatina

Extrada de um musgo
marinho

Atividade anti-cncer

Atua inibindo a protena

quinase C

PROTENAS QUINASES FOSFORILAM

ENZIMAS

Receptores ligados q protena G acarretam ativao de protenas

quinases que fosforilam enzimas

Fosforilao ocorre no grupo fenlico de resduos de tirosina

Mudana conformacional da enzima
exposio/fechamento do stio ativo

RECEPTORES COM ATIVIDADE

ENZIMTICA INTRNSECA

Receptores Catalticos

Monmero com stio de ligao externa e stio interno com

atividade enzimtica (protena quinase)

Ativados principalmente por hormnios peptdicos (insulina)

Tirosina quinase autofosforila resduo de tirosina

fosforilao outras protenas - abertura de canais inicos,
expresso gnica

Receptores ligados a guanilil ciclase regio interna cont

contm
dom
domnio tipo ciclase (GTP cGMP)
cGMP) e dom
domnio tipo prote
protenana-quinase

Receptores Catalticos tirosina quinase

Receptores acoplados a enzimas

Ligados a protenas enzimticas

Ativados principalmente por citocinas

(GH, eritropoietina, interferon)

Protena quinase Janus-quinase fosforila resduo de

tirosina no receptor
liga nos STATS (tradutores do sinal e ativadores de
transcrio) que so fosforilados e translocam para o ncleo

transcrio gnica

Receptores acoplados a enzimas

RECEPTORES
CITOPLASMTICOS

Receptores Citoplasmticos

No associados membrana

Compostos por um nico polipeptdeo com 3 domnios

Ativados por compostos lipdicos: vit D, hormnios, NO

Resposta tardia (sntese protica)

Receptores Citoplasmticos

Ex: tamoxifeno
antagonista de estrgeno
(cncer de mama)

Exemplos de frmacos que atuam em receptores

FRMACOS QUE ATUAM EM

TRANSPORTADORES

Frmacos que atuam em transportadores

Protenas integrais de membrana

Stios de ao de antidepressivos, psicoestimulantes

FRMACOS QUE ATUAM

EM ENZIMAS

(1935-1940)

SULFAS

Diidropteroato Sintase
O
N

HN
H2N

O
OH

N
H

OH +
OH

O
OH

H2N

cido p-aminobenzico

OH
N

HN

H2N

Diidropteroato difosfato

N
H

N
H

cido diidropterico
O

O
H+
H2N

NH2

Sulfonamida
O
O

DNA

Timidina

HN
H2N

cido flico

N
H

NH
N
H

O
HO

OH
O

Frmacos que atuam por Inibio Reversvel

A maior parte do tipo

inibidor competitivo
planejamento racional

No-competitivo busca
aleatria por novas molculas

Exemplos:
finasteride - inibidor competitivo
da 5
-redutase (reduo da
testosterona)

azidotimidina (AZT) inibidor

competitivo da HIV-RT

Competitiva

No-competitiva

Frmacos que atuam por Inibio Irreversvel

No stio ativo
(diisopropilfosfofluoridato)

Ser

Frmacos que atuam por Inibio Irreversvel

Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)
- Mais seletivos que agentes alquilantes no-latentes

Frmacos que atuam por Inibio Irreversvel

Inativadores de enzima (agentes alquilantes latentes)

Anlogos de intermedirios de reao

Aspartato
transcarbamilase

N-fosfonoacetil-L-aspartato
(anti-cncer)

Exemplos

FRMACOS QUE ATUAM NA

PAREDE OU MEMBRANA
CELULAR

PAREDE CELULAR BACTERIANA

Gram-positivo

lipid bilayer

peptidoglycan

Gram-negativo

LPS

porins

Mecanismo de ao dos -lactmicos

H
N

N
O
COOH

H
N

R
O

S
N

O
COOH

Etapa final da rede de peptideoglicano a ligao cruzada

catalizada por uma transpeptidase.

Antibiticos inibidores de parede impedem esta etapa

Mecanismo de ao dos antibiticos polinicos

Ions, aa

ERGOSTEROL

OH

ANFOTERICINA B

OHO

OHO

O OH
OH

HO O

HO

OH
OH

HO

OH

HO

HO

OH

H
COOH
O
O OH
HO

Combinam-se
com esteris
da membrana

HO

OH

NH2

HO

HO
H
COOH

Alterao de
permeabilidade

O
HO O
H2N

OH

PORO FORMADO PELO ANTIBITICO

FRMACOS QUE ATUAM

NO DNA/RNA

FRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA

citostticos prejudicam replicao e transcrio

FRMACOS QUE ATUAM INTERCALANDO NO DNA

Planaridade para intercalar no DNA (anis aromticos ou

heteroaromticos)

AGENTES
ALQUILANTES
DE DNA
Ex: mecloretamina
(mostarda Nitrogenada)

altamente reativos
toxicidade

alquilam protenas e
outras macromolculas

FRMACOS QUE ATUAM NO RNA

FRMACOS QUE ATUAM NO RNA

Diversos antibiticos

tetraciclinas ligam na subunidade 30S do ribossomo

previnem a ligao do aminoacil t-RNA

cloranfenicol liga na subunidade 50S e inibe o movimento do

ribossomo ao longo do m-RNA

Bactria Ribossomo 70S 30S + 50S

Mamferos Ribossomo 80S 40S + 60S

Frmacos relacionados aos blocos construtivos de

cidos nuclicos

Ex: zidovudina (AZT)

Anlogo da timidina azidotimidina

Bloqueio da sntese da cadeia de DNA pois no tem o grupo

3-OH
O
CH3
HN

O
CH3

HN

HO

zidovudina

N3
zidovudina (AZT)

timidina
OH
timidina

HO