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Mecanismos do ciclo sono-viglia

Sleep-wake cycle mechanisms
Flvio Ale,1 Alexandre Pinto de Azevedo,1
Rosa Hasan2

Resumo
Trs sub-divises hipotalmicas so importantes no ciclo sono-viglia: o hipotlamo anterior (ncleos gabargicos e ncleos
supraquiasmticos), o hipotlamo posterior (ncleo tbero-mamilar histaminrgico) e o hipotlamo lateral (sistema hipocretinas).
O sistema gabargico inibitrio do ncleo pr-ptico ventro-lateral (VLPO) do hipotlamo anterior responsvel pelo incio e
manuteno do sono NREM. Os neurnios supraquiasmticos (NSQs) do hipotlamo anterior so responsveis pelo ritmo circadiano
do ciclo sono-viglia. Os ncleos aminrgicos, histaminrgicos, as hipocretinas e ncleos colinrgicos do prosencfalo basal
apresentam-se ativos durante a viglia, inibindo o ncleo pr-ptico ventro-lateral, promovendo a viglia. O processo de inibioestimulao a base do modelo da interao recproca entre os grupos de clulas wake-off-sleep-on e clulas wake-off-sleep-on
reguladores do ciclo sono-viglia. O modelo da interao recproca tambm se aplica aos ncleos colinrgicos (clulas REM-on) e
aminrgicos (clulas REM-off) do tronco cerebral no controle temporal do sono REM-NREM.
Descritores: Sono/fisiologia; Transtornos do sono, do ritmo circadiano; Viglia/fisiologia; Privao do sono; Neuropeptdeos; Ncleo
hipotalmico anterior; Tronco enceflico

Abstract
Neurochemically distinct systems interact regulating sleep and wakefulness. Wakefulness is promoted by aminergic, acetylcholinergic
brainstem and hypothalamic systems. Each of these arousal systems supports wakefulness and coordinated activity is required for
alertness and EEG activation. Neurons in the pons and preoptic area control rapid eye movement and non-rapid eye movement
sleep. Mutual inhibition between these wake- and sleep-regulating systems generate behavioral states. An up-to-date understanding
of these systems should allow clinicians and researchers to better understand the effects of drugs, lesions, and neurologic disease
on sleep and wakefulness.
Keywords: Sleep/physiology; Sleep disorders; Sleep disorders, circadian rhythm; Wakefulness/physiology; Sleep deprivation;
Neuropeptides; Anterior hypothalamic nucleus; Brain stem

Centro Interdepartamental para Estudos do Sono do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo
(CIES/HC/FMUSP)
Diviso de Clnica Neurolgica do Hospital das Clnicas da Faculdade de Medicina da Universidade de So Paulo (HC-FMUSP)

Correspondncia
Flvio Ale
Rua Bergamota, 326, apto 172
05468-000 So Paulo, SP
Tel: (11) 3071-0972
E-mail: piero.ops@zaz.com.br
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Ale F et al

Sistemas colinrgicos e monoaminrgicos

O sono normal constitudo pela alternncia dos estgios
REM e NREM. O sono NREM caracterizado pela presena
de ondas sincronizadas no eletroencefalograma e pode ser
subdividido em quatro fases: estgio 1, 2, 3 e 4 (3 e 4 equivalem ao sono de ondas lentas ou sono delta). O
eletroencefalograma (EEG) de sono REM caracterizado por
ondas dessincronizadas e de baixa amplitude.
A sincronizao-dessincronizao das ondas do EEG do sono
NREM-REM e viglia conseqncia da atividade neural nos
circuitos tlamo-corticais (ncleos reticulares do tlamo e
crtex cerebral), decorrentes da interao entre os ncleos
monoaminrgicos e colinrgicos do tronco enceflico. 7-8 O
sistema monoaminrgico reticular ativador ascendente constitudo pelos ncleos dorsais da rafe (NDR serotoninrgico),
locus ceruleus (LC noradrenrgico) do tronco cerebral e ncleo tuberomamilar (NTM histaminrgico) do hipotlamo posterior, que se projetam difusamente para o crtex e ncleos
reticulares do tlamo (Figura 1).8
O circuito tlamo-cortical e projees aminrgicas-colinrgicas
so responsveis pela dessincronizao do eletroencefalograma
na viglia. A atividade aminrgica elevada durante a viglia ativa

os circuitos tlamo-corticais mas diminui durante o sono NREM,

sendo ausente no sono REM. Os neurnios aminrgicos so
denominados de "wake-on-and-sleep-off". O crtex crebral
durante o sono REM est aminrgicamente desmodulado pela
ausncia do tnus aminrgico.6,8-9
Os sistemas aminrgicos se projetam para o hipotlamo
anterior inibindo as clulas gabargicas e galaninrgicas do
ncleo pr-ptico ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO).7
Os ncleos colinrgicos pontinos ltero-dorsais, tegmento
pednculo-pontino e ncleo colinrgico do prosencfalo basal
fazem conexes excitatrias nos ncleos reticulares talmicos,
projees tlamo-lmbicas (crtex e amigdala) e projees
corticais diretas e esto sob o controle inibitrio do sistema
NDR e LC (Figura 1).7
Essas projees colinrgicas tlamo-corticais e tlamo-lmbicas
so fundamentais para a dessincronizao eletroencefalogrfica
durante a viglia e para dessincronizao eletroencefalogrfica
durante sono REM.9 Em contraste com a atividade aminrgica
que ausente em sono REM, a atividade colinrgica dos ncleos pontinos ltero-dorsais, tegumento pednculo-pontino e
do prosencfalo basal mxima durante o sono REM e viglia,
sendo mnima ou ausente durante o sono NREM.6,8-9 Portanto,
os ncleos colinrgicos ativam-se durante a viglia e durante o
sono REM com dessincronizao do EEG. As clulas
colinrgicas so denominadas de "REM-and-wake-on".7
Contudo, h uma diferena entre a dessincronizao do
EEG no REM e na viglia. Durante o sono REM, os sistemas
aminrgicos no esto ativos e a ativao colinrgica ativa o
crtex diretamente. Na viglia, os sistemas aminrgicos,
dopaminrgicos, hipocretinas e colinrgicos esto ativos (modulao aminrgica cortical). 7-9 A diferena no processo de
ativao tlamo-cortical entre o sono REM e a viglia abre
fronteiras para o entendimento de determinadas alteraes
do sono. Por exemplo, transtornos depressivos (reduo da
latncia de sono REM/hiperatividade colinrgica), demncia
de Alzheimer (reduo da quantidade de sono REM/
hipoatividade colinrgica) cursam com alteraes especfi-

Figura 1 - Vias aminrgicas e colinrgicas

Projees ascendentes do tronco enceflico atravs do tlamo,
hipotlamo posterior e prosencfalo basal (PB). Neurnios do ncleo lateral-dorsal (NLD) e ncleo tegumento-pednculo-pontino
(TPP) (crculos azuis) enviam fibras colinrgicas para o tlamo e
diretamente para a crtex. Ncleos aminrgicos (crculos verdes)
projetam-se difusamente e diretamente para a crtex. Ncleos
tuberomamilares (NTM): histamina. Ncleo dorsal da rafe (NDR):
serotonina (5-HT). Ncleo lcus ceruleus (LC): noradrenalina (NA).
Ncleo pr-ptico ventrolateral (VLPO): GABA e galanina.

Figura 2 - Modelo da Interao Recproca

Clulas REM-on colinrgicas e as clulas REM-off serotoninrgicasnoradrenrgicas. Durante a viglia, o sistema aminrgico REM-off
est tonicamente ativado gerando dessincronizao do EEG, inibindo as clulas colinrgicas REM-on. Durante o sono REM, as
clulas aminrgicas REM-off silenciam e o sistema colinrgico
liberado das influncias inibitrias atinge o seu mximo.

Introduo
O sono um estado comportamental complexo e um dos
grandes mistrios da neurocincia moderna.1 A identificao
do sono com movimentos oculares rpidos (REM), em 1953,
por Aserinsky e Kleitman,2 inaugurou o entendimento do sono.2
A descoberta, em 1998, dos peptdeos hipotalmicos hipocretinas
e seus papis no ciclo viglia-sono e na fisiopatologia da
narcolepsia-catapelxia redimensionou o hipotlamo no controle do ciclo sono-viglia, anteriormente atribudo apenas a estruturas localizadas no tronco cerebral e tlamo.3-6 Atualmente,
atribui-se aos sistemas hipotalmicos e suas respectivas
interaes funcionais com o sistema de controle temporizador
circadiano o controle deste ciclo.6-7 Descrevemos a seguir avanos recentes da neurobiologia do sono.

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cas da arquitetura do sono. 10-11 Hiperatividade metablica

colinrgica de reas do sistema lmbico e paralmbica em
estudos de tomografia por emisso de psitrons com 18-fluoro2-deoxi-glicose (PET 18-FDG) em pacientes com depresso
maior so compatveis com a hiptese de disfuno lmbica
desiquilbrio aminrgico-colinrgico. 12-17

Mecanismos dopaminrgicos na regulao do sono

Neurnios da rea ventral tegmentar (AVT) mesenceflica,
situada junto substncia negra, projetam-se para o crtex
cerebral via trato meso-cortico-lmbico.7 Axnios excitatrios

da AVT projetam-se para o LC e ncleos talmicos lmbicos,

conectando o sistema dopaminrgico mesostriatal diretamente com o sistema ativador ascendente responsvel pela viglia.7
O trato dopaminrgico dienceflico-espinal de origem nos
ncleos motores do tlamo projeta-se para o neurnio motor
inferior e est envolvido na gnese das sndromes das pernas
inquietas e sndrome dos movimentos involuntrios de membros inferiores, patologias que respondem a agonistas
dopaminrgicos D-2.21
Neurnios da rea ventral tegmentar mesenceflica recebe
sinapses excitatrias das clulas hipocretinrgicas do
hipotlamo lateral que, somadas com a atividade excitatria
do sistema aminrgico, colinrgico e hipocretinas, promovem
a dessincronizao do EEG da viglia.6-7 Por exemplo, deficincia dopaminrgica na Sndrome de Parkinson causa sonolncia, sndromes das pernas inquietas e movimentos
involuntrios de membros inferiores.21
O efeito de agonistas dopaminomimticos no ciclo sonoviglia depende do tipo de receptores dopaminrgicos estimulados (pr e/ou ps-sinpticos), doses e tipos de agonistas.21
Doses baixas de agonistas dopaminrgicos D-2 produzem sonolncia, aumentam o sono REM e ataques de sono em portadores da sndrome de Parkinson.21 Por outro lado, doses mais
altas so suficientes para suprimir sono NREM e REM, por
estmulo de receptores D-1.21 Os efeitos soporficos D-2 so
mediados por auto-receptores D-2 inibitrios localizados no
corpo celular das clulas do trato meso-crtico-lmbico. A
estimulao destes auto-receptores inibe a atividade do trato
meso-crtico-lmbico, liberando o sono REM.21
Substncias teraputicas estimulantes psicomotoras usadas no
tratamento da sonolncia excessiva, como as anfetaminas,
metilfenidato e pemoline geram um aumento da neurotransmisso
da noradrenalina, dopamina e serotonina. 21-25 O frmaco
modafinil atua de uma forma distinta, aumentando a inibio
noradrenrgica do LC sobre o ncleo gabargico pr-ptico
ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO). O modafinil inibe
a protena transportadora da dopamina aumentando a
neurotransmisso dopaminrgica nos circuitos dopaminrgicos
da viglia.21-25 Pelo fato de no potencializar a neurotransmiso
das catecolaminas, o modafinil no causa efeitos autonmicos
perifricos indesejados, agitao locomotora, insnia, ansiedade, tolerncia e/ou dependncia e estimulao do eixo hipfise

Figura 3 - Sistema de hipocretinas e conexes

Neurnios excitatrios hipocretinas I e II do hipotlamo lateral
inervam o sistema ativador ascendente e crtex cerebral. GABA:
cido gama-hidroxitubrico.

Figura 4 - Projees do VLPO

Axnios do VLPO (gabargicos e galaninrgicos) projetam-se nos
neurnios monoaminrgicos e colinrgicos promotores da viglia.

Modelo interao recproca

um modelo funcional que estabelece que a viglia seria
uma estado predominantemente aminrgico e o sono REM
seria um estado predominantemente colinrgico muscarnico
com o sono NREM situado em uma posio intermediria. 18 Este modelo prope dois tipos de grupos celulares
localizados na formao reticular, as clulas REM- on
colinrgicas e as clulas REM-off serotoninrgicasnoradrenrgicas (Figura 2).
Durante a viglia, o sistema aminrgico REM-off, que est
tonicamente ativado, gerando dessincronizao do EEG, inibe
o sistema colinrgico REM-on, suprimindo o sono REM. 7,18
Durante o sono REM, as clulas aminrgicas REM-off silenciam e o sistema colinrgico liberado das influncias inibitrias atinge o seu mximo. Portanto, o sono REM ocorre
somente quando o sistema aminrgico suspende a atividade inibitria sobre a atividade colinrgica (Figura 2). 7,18
Os sistemas histaminrgico do hipotlamo posterior (ncleos
tbero-mamilares) e dopaminrgico da rea ventral tegmentar
adicionam-se ao sistema serotoninrgico e noradrenrgico na
inibio das clulas colinrgicas REM-on. Idem estimulao
excitatria oriunda das hipocretinas do hipotlamo lateral no
sistema aminrgico REM-on (Figura 3).6-9
Existem interneurnios glutamatrgicos excitatrios da substncia reticular pontina interpostos s clulas REM-on, que
entram em ao medida que a inibio aminrgica se reduz
durante o sono NREM. Estes neurnios funcionando em alas
auto-excitatrias ativam as clulas REM-on, aumentando a freqncia de disparos exponencialmente, desencadeando o incio e manuteno do sono REM.7,19-20

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adrenal.24-25 Assim, o modafinil conhecido como um estimulante atpico promotor de viglia.24-25

O gama-hidroxibutirato (GHB) um neuropeptdio inibitrio
do SNC que inibe a neurotransmisso dopaminrgica D-1 mesocrtico-lmbica e aumenta a transmisso gabargica (receptores GABA-B) hipotalmica do VLPO.26-29 O GHB produz, em
pessoas normais, um aumento de sono delta sem a presena
de ritmos rpidos no EEG.27 Em pacientes com narcolepsia, o
GHB reduz o nmero de ataques de cataplexia durante a viglia, a instabilidade do sono, os despertares e perodos de sono
REM sem atonia, alm de aumento do sono REM.29 O GHB
apresenta tambm timo potencial teraputico na fibromialgia
por aumentar a quantidade de sono delta melhorando os sintomas de insnia, sono superficial e dor muscular.30
A pregabalina, um agonista gabargico semelhante
gabapentina, que produz semelhantemente ao GHB, um aumento do sono delta, sendo tambm um potencial agente hipntico em pacientes com fibromialgia.
Hipotlamo anterior
Os neurnios inibitrios gabargicos e galaninrgicos do
ncleo pr-ptico ventro-lateral do hipotlamo anterior (VLPO)
ativam-se exclusivamente durante o sono NREM e REM (sleepon).6-8 O VLPO est relacionado com o sono de ondas lentas
(SOL) e leses anatmicas reduzem a quantidade de SOL.6-8
As clulas do VLPO projetam-se diretamente para os ncleos
NTM, NDR, LC, para os ncleos colinrgicos pontinos lterodorsais e tegumento pednculo-pontino e para o sistema
hipocretinas, produzindo inibio destes ncleos excitatrios
promotores da viglia (Figura 4).6-8
O VLPO permanece ativo inibindo os sistemas aminrgico,
colinrgico e hipocretinas, permitindo, assim, o aparecimento do sono REM por inibir as clulas REM-off.7 Recebe sinapses
inibitrias dos NTM, NDR e LC, assim como sinapses de ncleos do sistema lmbico e dos ncleos supraquiasmticos
(NSQs), mas no recebe sinapses inibitrias do hipotlamo
lateral (hipocretinas), constituindo-se outras vias para o controle do ciclo sono-viglia.7 O VLPO e sistema aminrgico apresentam, portanto, uma relao funcional de reciprocidade de
inibio mtua entre os dois sistemas.8
Quando o VLPO est ativo durante o sono, inibe as clulas
do sistema aminrgico-colinrgico. Semelhantemente, quando os neurnios aminrgicos-colinrgicos esto ativos durante a viglia, inibem o VLPO. Esse modelo de reciprocidade proposto por Saper et al 8 pressupe que sono ou viglia se
manteriam estveis enquanto um dos componentes do equilbrio se mantivesse suficientemente ativado. Modelos experimentais de estresse agudo e crnico com insnia em ratos
demonstram que o estresse produz descontinuidade do sono
atravs de conexes anatmicas das amgdalas, hipocampo,
cngulo anterior com o VLPO, inibindo a atividade do VLPO
s custas de um maior grau de atividade dos ncleos
aminrgicos. 8
Dados mais recentes indicam que a inibio gabargica
sobre o ncleo dorsal da rafe e locus ceruleus seria a etapa
sinptica final para a desativao das clulas REM-off, dando incio ao sono REM de acordo com o modelo da interao
recproca. 7
Marcapasso circadiano
Os ncleos supraquiasmticos (NSQ) so estruturas
anatmicas localizadas no hipotlamo anterior acima do
quisma ptico com aproximadamente 10 mil clulas. Os NSQs

representam o relgio biolgico capaz de gerar de um ritmo

endgeno prprio passvel de sincronizao a partir de sinais
sincronizadores internos ou do meio ambiente (luz solar). 31-32
A etapa inicial da foto-sincronizao do NSQ est nas clulas ganglionares retinianas. Estas clulas possuem receptores
melatonina tipo I (ML-I) e dois fotopigmentos especficos denominados de criptocromo e melanopsina, que so responsveis pela foto-recepo e transduo do estmulo luminoso
transmitido via glutamato pelo trato retino-hipotalmico at o
NSQ.31-36 As clulas do NSQ transmitem a informao rtmica
foto-sincronizada para outros ncleos hipotalmicos adjacentes responsveis pela periodicidade de secreo de hormnios,
variaes da temperatura do SNC, ingesta alimentar, propenso e durao do ciclo sono-viglia e secreo de melatonina. 7
O sinal do NSQ pode tambm ser sincronizado a partir de
outros estmulos no-fticos a partir de estmulos do sistema
lmbico e outros ritmos sociais, como por exemplo horrio de
refeies. 34,36
As principais eferncias anatmicas do NSQ de importncia
no ciclo sono-viglia so para o VLPO, o hipotlamo lateral e
LC. O papel funcional da eferncia NSP para o VLPO desiniblo ao final da viglia quando o sinal do NSQ diminui, permitindo, assim, o incio do sono NREM. 7 A relao funcional do
NSQ com o hipotlamo lateral (hipocretinas) excitatria. O
NSQ no possui eferncias diretas para o sistema excitatrio
aminrgico, exceto para o LC. O NSQ recebe aferncias dos
ncleos colinrgicos do prosencfalo basal (excitatria),
serotoninrgicas do ncleo dorsal da rafe e complexo
amigdaliano do sistema lmbico.31,37
Alguns dos avanos no entendimento do funcionamento do
NSQ ocorreram com a elucidao dos mecanismos genticos
da gerao de ritmos circadianos.36 Por exemplo, verificou-se
que a clonagem do gene mutante Clock em ratos produz um
prolongamento do perodo circadiano nestes animais. 38 Um
estudo clnico recente relata uma famlia de 32 integrantes
com 20 pessoas diagnosticadas com sndrome do avano da
fase do sono como herana autossmica dominante. 39 Este
relato constitui um passo importante na identificao de genes
responsveis pela regulao do sono e de ritmos circadianos
em humanos, confirmando que o padro de sono um fentipo
de herana gentica.32,40-42
A sincronizao ftica dos NSQ a partir das clulas do trato
retino-hipotalmico envolve excitao glutaminrgica dos receptores NMDA (N-metil-d-aspartato) das clulas
supraquiasmticas, seguindo-se pela liberao clcio-dependente de xido nitroso.31,36 A administrao de glutamato em
clulas do NSQ in vitro produz um atraso de fase no padro
de disparos destas clulas. Estes achados demonstram, em
parte, os mecanismos bioqumicos da sincronizao luminosa dos ncleos NSQ, permitindo o desenvolvimento de modelos farmacolgicos com drogas bloqueadoras de canais de
clcio para mudanas de fase do NSQ. 43
O sinal foto-sincronizado das clulas do NSQ transmitido
multissinpticamente para a glndula pineal, responsvel pela
secreo de melatonina plasmtica durante o perodo de sono
noturno. Existem dois sub-receptores especficos para melatonina
(ML-1 e ML-2) exercendo efeitos inibitrios nas clulas
glutamatrgicas do NSQ nas clulas gangionares retinianas.44-45
A existncia de sub-receptores ML-1 nas clulas
ganglionares retinianas e nas clulas glutamatrgicas do NSQ
abre espao para o desenvolvimento de agonistas ML-1 como
o TAK-375, que vem sendo testado em ensaios clnicos para o
tratamento da insnia e das dissonias circadianas. 46

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Controle homeosttico do sono - adenosina

Adenosina um produto do metabolismo energtico celular
neuronal, acumulando-se na fenda sinptica durante a viglia
e atuando localmente de forma inibitria. 47 Estudos com
microdilise confirmam que as clulas do prosencfalo basal
so a regio onde ocorre o maior acmulo local de adenosina
durante a viglia e privao de sono. Portanto, o prosencfalo
basal considerado como o homeostato do sono. 47 A ao
inibitria local da adenosina ocorre em auto-receptores especficos adenosina-1 das clulas colinrgicas do prosencfalo
basal. A reduo da atividade destas clulas colinrgicas
desinibe as clulas gabargicas do VLPO ao mesmo tempo
que deixam de estimular o sistema hipocretinas, dando incio
ao sono NREM ao final do perodo de atividade ou viglia.47
A reduo da atividade colinrgica do prosencfalo basal
por acmulo de adenosina desinibe o VLPO que, em conjunto
com a ao do NSQ, d incio ao sono NREM. o gatilho
duplo para o incio do sono. 7-8 Os efeitos antagonistas nos
receptores adenosina-1 proporcionados pela cafena,
aminofilina e teofilina so os responsveis pelos efeitos estimulantes ou inibitrios sobre o sono. 47
Hipotlamo posterior
As hipocretinas inicialmente descritas em 1998 foram denominadas de hipocretinas I e II por causa da origem hipotalmica
ou orexinas A e B, devido ao seu efeito estimulante do apetite.45
A estrutura molecular e a funo das hipocretinas semelhante em todos os mamferos. As hipocretinas I e II possuem
33 e 28 aminocidos, respectivamente. Ambas atuam sempre
de uma maneira excitatria.4-5,48-49
Cerca de 1.100 neurnios produtores de hipocretinas I e II
(Hcrt I e Hcrt II) esto localizados na regio perifornical do
hipotlamo posterior, projetando seus axnios excitatrios para
diferentes reas do SNC, crtex, tronco cerebral e medula
espinhal, exceto o cerebelo (Figura 3).5 Regulam o ciclo sonoviglia, balano energtico e apetite, atividade do sistema ner-

Figura 5 - Viglia
Atividade das hipocretinas, ncleos aminrgicos e colinrgicos so
responsveis pelo do EEG dessincronizado. O sistema hipocretinas
recebe aferncias excitatrias (setas vermelhas). O VLPO apresenta
projees inibitrias (setas brancas) constituindo uma relao recproca entre os ncleos aminrgicos-colinrgicos excitatrios e o VLPO.
As clulas do VLPO estaro ativas exclusivamente durante o sono
NREM e REM. A
VT
AVT
VT:: rea ventral tegmentar (dopamina). NSQ: ncleo
supraquiasmtico. (+) sinapse excitatria. (-) sinapse inibitria.
Seta transparente: circuito fora de atividade. Seta azul: circuito inibitrio em atividade. Seta vermelha: circuito excitatrio em atividade.

voso autonmico, secreo neuroendcrina e atividade

locomotora.48 As Hcrt I e II apresentam projees excitatrias
para os ncleos talmicos reticulares (circuitos tlamocorticais), sistema ativador reticular, projees diretas para a
crtex cerebral, sistema lmbico (complexo amigdaliano) e
medula espinhal. As projees mais densas dos neurnios
hipocretinrgicos so para o LC, NTM, ncleo dorsal da rafe,
AVT e substncia negra.48 Tambm se projetam para ncleos
colinrgicos na ponte (ncleo ltero-dorsal e tegumento
pednculo-pontino) e para o prosencfalo basal (Figura 3);
contudo no existem projees sinpticas para o VLPO. Por
outro lado, o VLPO inibe as clulas hipocretinrgicas.48 O sistema hipocretinas recebe aferncias excitatrias do sistema
lmbico, do prosencfalo basal (ncleo colinrgicoadenosinrgico) e do ncleo supraquiasmtico (Figura 5).7,48
As aferncias excitatrias dos NSQ para o hipotlamo posterior confirmam que o sinal circadiano transmitido para o
sistema hipocretinas justificando que a atividade das
hipocretinas apresenta um ritmo circadiano.50 O nvel de atividade hipocretinrgica mais elevado ao final do fotoperodo
em animais diurnos ou no final do perodos de atividade
locomotora em animais noturnos, quando a presso
homeosttica de sono (acmulo de adenosina) atinge seu
mximo.51 As hipocretinas possuem um papel central na manuteno do alerta durante a privao de sono, persistindo
elevada durante privao de sono. H aumento de hipocretina
no lquor de animais de experimentao submetidos a privao de sono. 48 O sistema lmbico responsvel pela
estimulao das hipocretinas na privao de sono para compensar a reduo do sinal circadiano do NSQ ao final do fotoperodo-atividade.51
As hipocretinas desempenham um papel-chave na estabilidade dos sistemas aminrgicos e colinrgicos do ciclo sonoviglia. Apresentam atividade mxima durante a viglia estimulando toda a circuitaria excitatria responsvel pela viglia (clulas wake-on-sleep-off) e ausente durante o sono NREM e
REM (Figura 5). As Hcrt elevam o tnus monoaminas, mantendo assim o VLPO inibido, impedindo o incio do sono.18 Por
outro lado, a suspenso dos estmulos excitatrios do NSQ,
dos estmulos excitatrios do prosencfalo basal (acmulo de
adenosina) em conjunto com a inibio oriunda do VLPO no
sistema hipocretinas, so responsveis pelo incio do sono

Figura 6 - Sono NREM

A ausncia de estmulos excitatrios do ncleo supraquiasmtico
(NSQ), do prosencfalo basal e do sistema lmbico (setas brancas)
em conjunto com as projees inibittrias (setas azuis) oriundas
do VLPO sobre sistema de hipocretinas do incio ao sono NREM.
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NREM8 (Figura 6). A liberao dos ncleos colinrgicos lterodorsais e do tegumento pedculo-pontinos pela suspenso dos
estmulos inibitrios oriundos das hipocretinas e das aminas
libera a atividade colinrgica e expresso do sono REM de
acordo com o Modelo Interao Recproca (Figura 7).
A deficincia de hipocretinas a causa dos sintomas de
sono observados na narcolepsia-cataplexia em animais e seres humanos, 52-53 pela instabilidade do sistema com sintomas de sonolncia excessiva e intruso de fenmenos REM
durante a viglia, como por exemplo os ataques de cataplexia.53
Durante o sono, h intruso de viglia com mltiplos despertares (sono fragmentado) e intruso de fenmenos REM com
paralisia do sono, alucinaes hipnaggicas. 52 Em humanos, estudos recentes revelaram deficincia de hipocretina-I
no liquor e em autpsias de crebro de indivduos
narcolpticos h documentao da reduo quantidade de
clulas hipocretinas. 53
O ncleo tuberomamilar (NTM) o nico ncleo
histaminrgico do sistema nervoso central e est localizado
no hipotlamo posterior. Como previamente descrito, est relacionado com a manuteno da viglia, sendo o principal
inibidor do ncleo VLPO. 7 Os neurnios histaminrgicos
inervam praticamente o crebro inteiro, incluindo a regio
da juno mesopontina responsvel pelo sono REM. A atividade histaminrgica promotora da viglia e leses do NTM
resultam em hipersonolncia. Por outro lado, durante o sono
NREM e REM, a atividade histaminrgica tnicamente inibida pelo VLPO. 7
P otenciais alvos teraputicos para desenvolvimento
de novos tratamentos
O entendimento da neurobiologia do sono abre um enorme
potencial de novos modelos funcionais, etiolgicos e
farmacoteraputicos do ciclo sono e viglia e transtornos mentais.10-18 Hipnticos benzodiazepnicos e no-benzodiazepnicos
aumentam a transmisso gabargica ligando-se a uma regio
especfica do complexo proteco receptor GABA-A. Contudo, esses
agentes apresentam graus diferentes de tolerncia, dependn-

Figura 7 - Sono REM

A atividade dos ncleos colinrgicos ltero-dorsais (NLD) e do
tegumento pedculo-pontinos (TPP) (clulas REM-on) liberada
pela subtrao de estmulos inibitrios (seta azul claro) oriundos
do sistema aminrgico - clulas REM-off (seta azul escuro) -,
aumentando a atividade colinrgica (sono REM) de acordo com o
Modelo da Interao Recproca.11 O sistema hipocretina e aminas
permanecem sob inibio do VLPO. As setas brancas representam
ausncia de atividade.

cia e alteraes indesejveis da arquitetura do sono. Agentes

que atuem especificamente aumentado a ao GABA endgena
mais especficamente no sistema gabargica-galaninrgico do
VLPO devem produzir efeitos teraputicos adequados com menores efeitos colaterais. O agente gaboxodol um agonista GABAA direto ainda em fase de desenvolvimento aporesenta efeitos
hipnticos com aumento do sono delta. A pregabalina, uma
nova classe de agente ansioltico porm com mecanismo de
ao diferente dos benzodiazepnicos no agindo sobre os receptores GABA-A e GABA-B. Atuando nos mecanismos de atividade do canal de clcio, a pregabalina impede a liberao
pr-sinpitca de neurotransmissores excitatrios como glutamato,
aspartato, substncia P em regies do sistema lmbico como
hipocampo, amigdala, cngulo, produzindo efeitos ansiolticos
e aumento do sono delta sendo tambm um potencial agente
hipntico em pacientes com fibromialgia.
Idem os agentes anti H-1 mais seletivos, que podem representar um alternativa como agentes hipnticos com menores
efeitos indesejveis.
Os agentes estimulantes tradicionais como as anfetaminas,
metilfenidato, pemoline e drogas como a cocana atuam basicamente como agonistas alfa-adrenrgicos e agonistas
dopaminrgico meso-crtico-lmbicos, cursando com, respectivamente, efeitos autonmicos perifricos, efeitos estimulantes centrais com tolerncia e abstinncia. Agonistas do sistema hipocretinas e/ou histaminrgico como promotores de viglia podem ser alternativas teraputicas destitudas de efeitos
colaterais limitantes centrais e perifricos. Outro modelo de
mecanismo promotor de viglia a inibio do sistema
gabargico do VLPO, gerando uma facilitao ou desinibio
dos mecanismos de viglia sem bloquear os mecanismos responsveis pelo incio e manuteno do sono NREM e sono
REM como os estimulantes tradicionais. Um exemplo de agente
promotor de viglia ou desinibidor da viglia o modafinil, que
atua principalmente como um agonista noradrenrgico inibindo a atividade gabargica do VLPO. Outros potenciais alvos
teraputicos so as etapas da cascata bioqumica do processo
de gerao do sinal dos NSQs. Agentes farmacolgicos que
atuem no sistema temporizador (ncleos supraquiasmticos)
como por exemplo sub-receptores ML-1 da melatonina.

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