ESTUDO DE PR-FORMULAO E DESENVOLVIMENTO DE P

EFERVESCENTE CONTENDO CIDO ACETILSALICLICO

Denise Albergaria Campos1*; Natlia Dumont Alves1; Tazia Dutra Silva2

RESUMO
O desenvolvimento de uma nova forma farmacutica envolve a realizao
preliminar do estudo de pr-formulao para que sejam reunidas informaes sobre
as caractersticas fsicas, qumicas e mecnicas dos constituintes da formulao.
Neste trabalho, uma pesquisa de carter experimental, o estudo de pr-formulao
foi realizado mediante a execuo dos seguintes testes: identificao do cido
acetilsaliclico por reaes qumicas, identificao do produto de degradao cido
saliclico, anlise da solubilidade e determinao granulomtrica do princpio ativo e
excipientes. Aps a caracterizao qumica e fsica dos constituintes da formulao,
um p efervescente medicamentoso foi desenvolvido. Os excipientes selecionados
para compor a formulao foram: sacarina, um edulcorante utilizado para mascarar
o sabor desagradvel de outros componentes; bicarbonato de sdio com funo de
base efervescente; cido tartrico e o cido ctrico para reagirem com a base e dar
incio efervescncia e, finalmente, o cido acetilsaliclico, frmaco antiinflamatrio
no esteroidal amplamente comercializado em diversas formas farmacuticas.
Durante a reconstituio em gua do p efervescente medicamentoso desenvolvido,
observaram-se a formao de bolhas devido ao desprendimento de gs carbnico,
caracterstica desta forma farmacutica e a completa solubilizao do cido
acetilsaliclico.

Palavras-Chave:

analgsico,

medicamento

efervescente,

desenvolvimento

farmacotcnico, cido acetilsaliclico

ABSTRACT
The development of a dosage form new involves preliminary pre-formulation
study in order to assemble the informations about physical, chemical, and
1,2

Farmacutica graduada pelo Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais; email para correspondncia -

denise.albergaria@hotmail.com; 2Farmacutica mestre pela Universidade Federal de Minas Gerais - UFMG; Docente do
. Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais UnilesteMG. Rua Brbara Heliodora 725, Bom Retiro, Ipatinga-MG

mechanical characteristics of the formulation constituents. In this work, an

experimental research, a preformulation study was conducted by the following tests:
acetylsalicylic acid and salicylic acid identification, solubility study and particle size
determination of drug and excipients. After the chemical and physical constituents
characterization in the formulation, an effervescent powder was developed. The
excipients selected to compose the formulation were saccharin, a sweetener widely
used to mask the unpleasant taste of the constituents, sodium bicarbonate which is
the basic effervescent, citric acid and tartaric acid for react with the base and initiate
effervescence and finally acetylsalicylic acid, nonsteroidal anti-inflammatory drug
widely marketed in various dosage forms. In the medicine developed reconstitution in
water, was observed the formation of bubbles, typical this dosage form and the
complete acetylsalicylic acid dissolution.

Key words: analgesic,

effervescent medicine, pharmaceutics

development,

acetylsalicylic acid
INTRODUO
No desenvolvimento de uma forma farmacutica eficaz, segura e de
qualidade necessrio um estudo de pr-formulao associado com as Boas
Prticas de Fabricao. Tal estudo fundamental para que o pesquisador rena
propriedades fsico-qumicas associadas ao frmaco e aos excipientes e interao
dos mesmos para a busca da melhor forma farmacutica. Deve-se ter um especial
cuidado na escolha das substncias que iro compor a nova formulao, a fim de
obter melhores caractersticas sensoriais, de estabilidade, segurana e eficcia,
preocupando-se primordialmente com a biodisponibilidade desejada (PRISTA et al.,
2003; MAMEDE et al., 2006; MOREIRA, 2007; MAXIMIANO et al., 2010).
As diferentes formas farmacuticas de medicamentos disponveis no mercado
permitem que o mdico prescreva aquela que melhor se adeque ao paciente,
levando-se em considerao, seu estado fsico, patologia e condies clnicas, idade
e dificuldade de deglutio (KELMANN et al., 2006).
As formas farmacuticas efervescentes, tais como os ps medicamentosos
efervescentes, so desenvolvidas contendo componentes que liberam rapidamente
dixido de carbono, quando em contato com a gua. A efervescncia obtida ao
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Farmcia & Cincia, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.

reagir um cido orgnico com uma base inorgnica, que pode ser carbonato ou
bicarbonato. A reao do cido ctrico com o bicarbonato de sdio, mostrada abaixo,
produz o sal do cido, gua e libera CO2 para a soluo. O gs formado, por ser
pouco solvel em gua, liberado em forma de borbulhas (LACHMAN et al., 2001;
ANSEL et al., 2007).
C6H8O7H2O + 3NaHCO3

4H2O + Na3C6H5O7 + 3CO2

So vrias as vantagens de uma formulao efervescente sobre outras

formas farmacuticas, como maior estabilidade, pois, uma vez produzido, podem ser
facilmente colocados em saches com proteo luz e umidade; permite mascarar
sabor desagradvel, o que leva melhor aceitao pelo paciente; possibilidade de
trabalhar com doses elevadas, que no caso de cpsulas e comprimidos so
limitadas pelo volume e tamanho, respectivamente; podem ser administrados
usurios

que

possuem

dificuldades

de

deglutio;

podem

aumentar

biodisponibilidade dos frmacos, pois administra-se a solubilizao do mesmo, o que

favorece sua absoro pelo organismo (LACHMAN et al. ,2001; ANSEL et al., 2007).
Portanto, os efervescentes constituem um grande diferencial no mercado e
uma oportunidade considervel na prtica farmacutica pela facilidade da fabricao
e por proporcionar maior adeso do paciente (PRISTA, 2003; PALUDETTI & GAMA,
2007).
Este trabalho teve como objetivo realizar estudos de pr-formulao e
desenvolvimento farmacotcnico de p efervescente contendo cido acetilsaliclico
(AAS), bem como avaliao da sua qualidade por meio de ensaios fsico-qumicos,
como teste de efervescncia, pH e limite de cido saliclico. Para o estudo de prformulao foram contemplados testes como identificao do AAS, determinao de
sua solubilidade, granulometria do p e limite de cido saliclico.

METODOLOGIA
O presente trabalho uma pesquisa experimental, desenvolvida no
laboratrio de Qumica Analtica, Farmacotcnica e Tecnologia Farmacutica do
Centro Universitrio do Leste de Minas Gerais UnilesteMG.

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Farmcia & Cincia, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.

ESTUDO DE PR-FORMULAO

ANLISE FSICA DA MATRIA-PRIMA

Em um vidro-relgio, foram pesados 2,00 g do AAS (Vetec) para determinar
o aspecto e a colorao. De acordo com a Farmacopia Brasileira IV (F.Bras. IV,
2002), o AAS matria-prima deve apresentar como um p cristalino, branco e
inodoro.
SOLUBILIDADE
A 1,00 g da matria-prima foi adicionado 1 mL de solvente. Agitou-se com o
auxlio de um basto de vidro. Este procedimento foi realizado acrescentando o
solvente de forma gradual, de 1 em 1 mL, at a solubilizao completa do AAS. A
solubilidade do frmaco foi determinada, utilizando-se os Termos Descritivos de
Solubilidade constantes na F.Bras. IV (1988) (Tabela 1). De acordo com a F. Bras. V
(2010), o AAS pouco solvel em gua.
Tabela 1 Termos descritivos de solubilidade.
Termo Descritivo

Solvente (partes)

Muito Solvel

Menos de 1

Facilmente Solvel

De 1 a 10

Solvel

De 10 a 30

Ligeiramente Solvel

De 30 a 100

Pouco Solvel

De 100 a 1000

Muito Pouco Solvel

De 1000 a 10.000

Praticamente insolvel

Mais de 10.000

FONTE - F. Bras. V (2010).

IDENTIFICAO DO AAS
Realizou-se a identificao do AAS pelos mtodos B, C e D descritos na F.
Bras. V (2010).
Mtodo B
A uma soluo aquosa contendo AAS foram adicionadas 2 gotas de cloreto
frrico (FeCl3), aqueceu-se por alguns minutos. De acordo com a F. Bras. V (2010),
uma colorao vermelho-violeta deve ser desenvolvida.
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Mtodo C
A 0,20 g de AAS foram adicionados 4 mL de NaOH 2 mol/L. A soluo foi
fervida por 3 minutos. Aps esfriar, 5,0 mL de H2SO4 foram adicionados. De acordo
com a F. Bras. V (2010), deve ser produzido um precipitado cristalino. Filtrou e lavou
o precipitado com gua.
Mtodo D
O filtrado obtido no mtodo C foi aquecido com 2 mL de etanol e 2 mL de
H2SO4. De acordo com a F. Bras. V (2010), deve ser formado acetato de etila,
reconhecido pelo seu odor caracterstico.
LIMITE DE CIDO SALICLICO
Pesou-se 0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Em seguida,
adicionou-se gua gelada e 2 gotas de FeCl3 0,5% p/v (soluo amostra). Preparouse soluo padro de cido saliclico (AS) 5 mg/100 mL em etanol. Transferiu-se 1
mL desta soluo padro para frasco adequado, adicionaram-se 2 gotas de FeCl3, 4
mL de etanol e 15 mL de gua destilada.
De acordo com a F. Bras. V (2010), a cor da soluo amostra no deve ser
mais intensa que a cor da soluo padro, o que corresponde a um limite mximo de
2,5.10-4 % p/v de AS.
DETERMINAO DA GRANULOMETRIA DOS PS
De acordo com o procedimento descrito na F. Bras. V (2010) foi realizada a
determinao da granulometria dos ps (determinao do tamanho das partculas).
Foram utilizados quatro tamises (Bertel) de tamanhos diferentes sendo
estes sobrepostos de maior para menor dimetro de malha. Os tamises utilizados
foram os seguintes: nmero 12 com malha de 1,70 mm de dimetro, 14 com 1,40
mm, 18 com 1,00 mm de dimetro e 20 com 0,850 mm de dimetro. Adicionaram-se
16,00 g de AAS no primeiro tamis e realizaram-se movimentos horizontais e
verticais, por 20 minutos. Ao trmino do tempo indicado, calculou-se a porcentagem
das pores de princpio ativo presentes nas malhas dos tamises e realizou a
classificao da granulometria do p, levando-se em considerao as informaes
indicadas na Tabela 2. O mesmo procedimento foi realizado para os excipientes que
compunham a formulao.

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Tabela 2 Classificao da granulometria dos ps.

Aquele
P grosso

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha

de 1,70 mm, e no mximo, 40% pelo tamis com
abertura nominal de 355 m.
Aquele

P
moderadamente
grosso

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha

de 710 m e, no mximo, 40% pelo tamis com abertura
nominal de malha de 250 m.
Aquele

P semi-fino

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis de abertura nominal de malha de

355 m e, no mximo, 40% pelo tamis com abertura
nominal de malha de 180 m.
Aquele

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha

P fino

de 180 m.
Aquele
P finssimo

cujas

partculas

passam

em

sua

totalidade pelo tamis com abertura nominal de malha

de 125 m.

FONTE - F. Bras. V (2010).

DESENVOLVIMENTO FARMACOTCNICO
Para

elaborao

do

efervescente

medicamentoso,

pesaram-se

quantidades definidas do AAS, cido ctrico (Dinmica), bicarbonato de sdio,

sacarina sdica (Synth) e cido tartrico (Dinmica). Todas as matrias-primas
passaram, previamente, por reduo de tamanho de partcula utilizando-se gral e
pistilo. Em seguida, o princpio ativo, na dose de 400 mg e os excipientes foram
submetidos ao processo de mistura por 10 minutos.
ANLISE FSICO-QUMICA DA FORMULAO
TESTE DE EFERVESCNCIA
Na anlise da efervescncia foi colocada uma dose de p efervescente em
um bquer contendo 200 mL de gua na temperatura ambiente. O teste foi realizado
em sextuplicata. Segundo a Farmacopia Portuguesa (1962), devem ser liberadas
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bolhas de gs e quando o desprendimento gasoso terminar, os grnulos devero

estar desagregados e dissolvidos ou dispersos na gua em menos de cinco minutos.
DETERMINAO DO pH
Determinou-se o pH de trs solues resultantes do teste de efervescncia,
por meio de pHmtro (Tecnal) previamente calibrado.
LIMITE DE CIDO SALICLICO NA FORMULAO
Pesou-se quantidade de formulao desenvolvida, contendo o equivalente a
0,10 g de AAS e dissolveu-se em 5 mL de etanol. Procedeu-se conforme descrito no
item Estudo de Pr-Formulao.

RESULTADOS E DISCUSSO
ESTUDO DE PR-FORMULAO
O AAS foi caracterizado como p branco, cristalino e inodoro como descrito
na F. Bras. V (2010). Foram necessrios 1300 mL de gua destilada na temperatura
ambiente para solubilizar 1,00 g de AAS, sendo classificado como muito pouco
solvel (Tabela 3). O resultado encontrado est em desacordo com a F. Bras. V
(2010), provavelmente, pela temperatura da gua no ter sido monitorada durante o
experimento, o que pode ter influenciado na solubilidade do frmaco, j que essa
propriedade fsico-qumica pode variar muito com a temperatura.
Tabela 3 - Resultados do Estudo de Pr-formulao.
Testes

Resultado Esperado

Resultado Obtido

Descrio Fsica

P branco, inodoro

De acordo

Solubilidade

Pouco solvel em gua

Mtodo

B:

Em

desacordo

(muito

pouco solvel)

Colorao

De acordo

vermelho-violeta
Mtodo C: Formao de
Identificao do AAS

De acordo

um precipitado cristalino
Mtodo

D:

Odor

caracterstico de acetato
de etila
Limite de cido Saliclico Cor da soluo amostra

Em desacordo
De acordo

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no se apresentou mais
intensa que a cor da
soluo padro
Granulometria dos Ps

P grosso

De acordo

FONTE- dados experimentais.

Os ps efervescentes so preparaes extemporneas, ou seja, devem ser

reconstitudos em gua para serem administrados. de suma importncia que o
frmaco esteja totalmente solubilizado aps efervescncia, para que seja absorvido
no trato gastrointestinal, assim, determinar a solubilidade no estudo de prformulao essencial para prever o sucesso da formulao efervescente. Apesar
do AAS ser classificado como sendo muito pouco solvel em gua, o frmaco
apresenta-se totalmente solubilizado aps efervescncia, provavelmente, devido
presena de excipientes que favoreceram sua solubilizao.
A identificao do AAS realizada pelo Mtodo B, descrito na F. Bras. V
(2010), levou formao de um composto de colorao violeta, conforme era
esperado. Neste mtodo ocorre hidrlise do AAS AS em meio bsico e, este por
sua vez, reage com FeCl3, formando um cromforo. No mtodo C, houve a formao
de um precipitado cristalino, que corresponde formao de AS. No foi perceptvel
o odor do acetato de etila no mtodo D, provavelmente, pelo odor forte do cido
actico. Portanto, por meio das reaes qumicas realizadas, a matria-prima pode
ser identificada como sendo o AAS (Figura 1).
O AAS um pr-frmaco desenvolvido para minimizar os efeitos colaterais do
AS, como irritao gstrica. Sendo assim, o AS constitui um produto de degradao
do AAS e deve ter sua presena monitorada. Neste trabalho, esse produto de
degradao foi monitorado pelo teste de Limite de cido Saliclico. A matria-prima
de AAS utilizada para elaborao da formulao atendeu s especificaes da F.
Bras. V (2010) em relao presena de AS (limite mximo de 2,5.10-4 %p/v)

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Figura 1 - Reaes qumicas pertinentes aos mtodos B, C e D de

identificao de AAS descrito na F. Bras V (2010).
O AAS e a mistura de excipientes foram, primeiramente, classificados como
sendo p grosso (Tabela 4). O tamanho das partculas das matrias-primas
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selecionadas para compor a formulao do p medicamentoso efervescente um

parmetro fsico importante a ser avaliado no estudo de pr-formulao, pois
interfere no processo de mistura e na velocidade de dissoluo da formulao.
Quanto menor e mais homogneo o tamanho das partculas, mais fcil ser o
processo de mistura e maior ser a superfcie de contato e, consequentemente, a
velocidade de dissoluo dos componentes da formulao incorporados gua. Por
este motivo, o AAS e a mistura de excipientes foram pulverizados em gral, antes de
serem utilizados para elaborao da formulao.

Tabela 4 - Determinao da Granulometria dos Ps.

Tmis/dimetro
da malha (mm)

de

frmaco

retida

de

excipientes retida

12/1,70

4,875

0,000

14/1,40

13,793

0,004

18/1,00

54,750

0,170

20/0,850

18,337

0,376

FONTE dados experimentais.

O p medicamentoso efervescente foi desenvolvido com os excipientes e

quantidades descritas na Tabela 5. Em qualquer formulao efervescente
necessria a presena de uma base inorgnica e um cido orgnico que iro reagir
para formar a efervescncia. Alm desses dois componentes bsicos, importante
tambm acrescentar um ou mais edulcorantes para tornar o sabor da soluo
efervescente mais agradvel e com isso, aumentar a adeso do paciente ao
tratamento.
Tabela 5 - Frmula unitria do p efervescente desenvolvido contendo AAS
400 mg e funes de cada componente.
Componentes

Porcentagem

Funo

AAS

7,50

Frmaco

cido ctrico

16,32

cido orgnico que participa da

formao de efervescncia

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cido tartrico

26,83

Bicarbonato de sdio

48,80

Sacarina sdica

0,55

cido orgnico que participa da

formao de efervescncia
Base que participa da formao
de efervescncia
Edulcorante para mascarar sabor
desagradvel

FONTE dados experimentais.

ANLISE FSICO-QUMICA DA FORMULAO

A avaliao fsico-qumica do p efervescente desenvolvido est resumida na

Tabela 6.

Tabela 6 - Resultados da anlise fsico-qumica da formulao.

Testes

Resultado

Resultado Obtido

Esperado
Teste

de

Efervescncia

Efervescncia da
Formulao

Determinao do
pH

De acordo

pH

prximo

do

De acordo (6,19)

neutro
Limite de AS na

formulao

A cor da amostra

De acordo

no foi mais intensa que

a cor da soluo padro

FONTE- dados experimentais.

Aps a incorporao da formulao em gua, em sextuplicata, houve

formao de borbulhas, caracterstica da efervescncia do produto elaborado, e a
completa solubilizao do AAS no meio aquoso. Por meio da Figura 2, pode-se
observar a efervescncia resultante.

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Figura 2 - Processo de efervescncia da formulao desenvolvida de AAS.

A determinao do pH foi realizada, em triplicata, utilizando-se solues

resultantes do teste de efervescncia. Os valores de pH encontrados foram: 6,20;
6,16 e 6,22, com mdia de 6,19 e desvio padro relativo (DPR) de 0,48%. O pH
um parmetro fsico-qumico importante a ser avaliado, pois deve garantir
estabilidade do frmaco na formulao, no caso de formas farmacuticas lquidas e,
deve ser compatvel ao local de aplicao. No caso de formulaes efervescentes,
quanto mais o valor de pH se aproximar da neutralidade ou se apresentar levemente
bsico (8,0), menos sero as chances de desenvolver irritao gstrica (PRISTA et
al., 2003).
Foi realizado o teste de limite de AS na formulao para verificar se houve
degradao de AAS, devido alguma interao do mesmo com os excipientes. A
cor da soluo da amostra no foi mais intensa que a da soluo padro contendo o
limite mximo permitido de AS (2,5.10-4 %p/v), indicando que no houve degradao
do AAS aps incorporao do frmaco formulao.

CONCLUSO

Os estudos de pr-formulao possibilitaram identificar o princpio ativo,

analisar a solubilidade do AAS e realizar a determinao granulomtrica de todos os
constituintes da formulao do p efervescente medicamentoso, parmetros
importantes a serem avaliados no estudo de pr-formulao.

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A formulao desenvolvida apresentou efervescncia adequada, boas

propriedades organolpticas e no mostrou degradao significante do frmaco, o
que sugere compatibilidade entre os componentes da formulao.
Enfim, o p efervescente medicamentoso representa uma forma farmacutica
alternativa e vivel para a administrao de frmacos e fcil de ser produzida em
farmcias magistrais.

REFERNCIAS
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Farmcia & Cincia, v.3, p20-33, abr/jul. 2012.

PALUDETTI, L.A; GAMA, R. Medicamentos Efervescentes. Revista Rx. 3: 18-22,

2007. Disponvel em <http://revistarx.com.br/wp-content/uploads/2009> Acesso em
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