SUMRIO

1 2 3 3.1 3.2 3.2.1 3.2.2 3.3 3.3.1

INTRODUO....................................................................................................... 10 OBJETIVOS............................................................................................................ 11 REVISO DE LITERATURA............................................................................... 12 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO CORAO....................................................... 12 CARDIOPATIA VALVULAR CRNICA.............................................................. 13 Insuficincia cardaca congestiva.......................................................................... 15 Mecanismos compensatrios.................................................................................. 16 VASODILATADORES............................................................................................ 17 Vasodilatadores de ao direta.............................................................................. 18

3.2.2.1 Sistema renina-angiotensina-aldosterona.................................................................. 16

3.3.1.1 Hidralazina................................................................................................................ 18 3.3.1.2 Nitratos..................................................................................................................... 19 3.3.2 3.3.3 3.3.5 4 Bloqueadores alfa- adrenrgicos (Prazosina)....................................................... 19 Vasodilatadores inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA)....... 20 Pimobendan............................................................................................................. 22 CONCLUSES...................................................................................................... 23

3.3.3.4 Benazepril................................................................................................................. 21

REFERNCIAS..................................................................................................................... 24

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1 INTRODUO A endocardiose, tambm conhecida como cardiopatia valvular mixomatosa crnica ou fibrose valvular mitral ou tricspide crnica, um distrbio degenerativo de causa desconhecida, que atinge pores subendocrdicas das foliculas valvulares ( Bonagura, 2003). A insuficincia cardaca uma sndrome clinica que pode ocorrer como conseqncia endocardiose, e apresenta diminuio do debito cardaco (DC), levando a diminuio da presso arterial, ativando mecanismos compensatrios como o sistema renina-angiotensinaaldosterona (SRAA), o que contribui para evoluo dos sinais clnicos, por aumentar a reteno de sdio e gua, na tentativa de restabelecer a presso. Os vasodilatadores so os medicamentos utilizados para diminuir a ao dos mecanismos compensatrios, prolongando a sobrevida de pacientes com ICC.

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2 OBJETIVO O objetivo deste trabalho avaliar o uso dos medicamentos vasodilatadores em ces com ICC, adquirida secundariamente a endocardiose, atravs de uma reviso bibliogrfica.

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3.1 ANATOMIA E FISIOLOGIA DO CORAO O corao dividido em dois lados, o esquerdo e o direito. Cada lado por sua vez, consiste em um trio, que recebe sangue por meio das grandes veias, e um ventrculo, que bombeia o sangue do corao atravs da aorta e do tronco pulmonar (Figura 1) (BELERENIAN et al., 2003). O stio atrioventricular direito guardado pela valva atrioventricular direita (tricspide). No ventrculo esquerdo, o sangue passa do trio para o ventrculo atravs de um oval e relativamente pequeno stio atrioventricular esquerdo, que guardado pela valva atrioventricular esquerda (bicspide ou mitral) (GHOSHAL, 1986). O ventrculo esquerdo bombeia o sangue das veias pulmonares (mantendo a presso venosa pulmonar baixa) para o interior das artrias sistmicas (mantendo a presso arterial sistmica alta, enquanto o ventrculo direito bombeia sangue das veias sistmicas (mantendo aquela presso baixa) para o interior das artrias pulmonares (mantendo aquela presso alta). Estes gradientes de presso (altos nas artrias e baixos nas veias) impulsionam o sangue atravs das circulaes capilares (sistmicas e pulmonares), onde as substncias so trocadas entre o sangue e as clulas. As vlvulas presentes no corao e nas veias asseguram um fluxo unidirecional(FAZER, 1996).

Figura 1 Corao de um co. Fonte: Anatomia dos Animais Domsticos, Sisson, 1986.

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3.2 CARDIOPATIA VALVULAR CRNICA( ENDOCARDIOSE) Uma cardiopatia valvular crnica um distrbio degenerativo de causa desconhecida, que afeta as pores subendocrdicas das folculas valvulares, primariamente em ces de meia idade e idosos( SISSON; BONAGURA, 2003). A proliferao e a deposio de mucopolissacardeos dentro da camada esponjosa subendotelial leva ao espessamento (Figura 2), distoro ao enrijecimento das vlvulas atrioventriculares (AV); a princpio, as tumefaes apresentam-se nodulares, mas ocorre uma coalescncia at envolver toda a vlvula e muitas vezes as cordas tendneas unidas a ela. A incompetncia da vlvula AV causa uma regurgitao, presso atrial alta, dbito cardaco reduzido, ativao de mecanismos compensatrios (sistema nervoso simptico, sistema renina-angiotensina-aldosterona e fator natriurtico atrial) e insuficincia cardaca congestiva(BEARDOW, 2008) Envolvem-se primariamente, as vlvulas trio-ventriculares, com a vlvula mitral sendo afetada em quase 100% dos casos, a tricspide em 34% e a artica em 3% dos casos. A endocardiose representa um processo progressivo e no causa sinais detectveis durante o perodo de alteraes estruturais iniciais. A distoro valvular progressiva leva a uma insuficincia valvular detectvel; no entanto no se desenvolve uma insuficincia cardaca em todos os animais. Uma regurgitao valvular mitral (RVM) causa sobrecarga de volume ventricular esquerda e insuficincia cardaca esquerda e predispe a arritmias cardacas. (SISSON;BONAGURA, 2003). Os achados radiogrficos incluem o tamanho do corao que pode variar de normal cardiomegalia esquerda ou generalizada. Achados eletrocardiogrficos: em animais com ICC comum a constatao de taquicardia sinusal (BEARDOW, 2008).

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Figura 2 Corao de um co com endocardiose-Achados de necropsia. Fonte: Karol Freada. Disponvel em: www. webpiscasa.google.com A ICC um estado no qual o dbito cardaco fica inadequado para cumprir as exigncias de perfuso dos tecidos metabolizantes e limita-se a capacidade de exerccios. Em uma insuficincia cardaca, as presses de preenchimento venoso ficam normais a aumentadas; a reduo no dbito cardaco atribuvel disfuno cardaca sistlica e, freqentemente at diastlica (RUSH; BONAGURA, 2003). Sucintamente, tem-se que na ICC ocorre a diminuio do dbito cardaco, com aumento da freqncia cardaca e da resistncia vascular por mecanismos compensatrios do sistema nervoso autnomo simptico que ativado atravs dos quimiorreceptores e barorreceptores articos e carotdeos. A vasoconstrio perifrica auxilia a manuteno da presso arterial, visando perfuso miocrdica e cerebral adequadas. Contudo, estando a vasoconstrio aumentada, ocorre simultaneamente enfraquecimento da musculatura cardaca e esqueltica, hemoconcentrao e conseqente reteno de sdio e gua. Em sntese, o corao insuficiente, na tentativa de manter seu trabalho adequado, altera a pr-carga e a pscarga, o dbito cardaco, o inotropismo e seu desempenho (TRRAGA, 2004).

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3.2.1 Insuficincia cardaca congestiva O sistema cardiovascular o sistema de transporte que leva oxignio, substratos, hormnios e reguladores qumicos para todas as clulas. Para que o sistema cardiovascular funcione adequadamente, o volume e a presso sanguneos devem ser estritamente controlados. Detectores que monitoram a presso e o fluxo so distribudos pelo corpo e mantm os limites normais atravs de reflexos neuro-hormonais (FAZER, 1996). Um enfraquecimento da fora sistlica, obstruo dos tratos de sada de fluxo, um afrouxamento das vlvulas, arritmia ou um aumento da rigidez diastlica dos ventrculos, o corao pode falhar, levando a circuitos venosos vazios, a circuitos arteriais cheios ou ambos. Sinais deste funcionamento inadequado constituem a existncia clnica de insuficincia cardaca e ICC (FAZER, 1996). Na ICC direita, a presso hidrosttica elevada leva ao extravasamento de lquido da circulao venosa para os espaos pleural e peritoneal, bem como para o interstcio dos tecidos perifricos. Quando o extravasamento de lquidos excede a capacidade dos vasos linfticos na drenagem das reas acometidas, desenvolvem-se efuso pleural, ascite e edema perifrico (SMITH JR; KEENE, 2008). J na ICC esquerda, o dbito cardaco baixo leva a letargia, intolerncia ao exerccio, sncope e azotemia pr-renal. A presso hidrosttica elevada leva ao extravasamento de lquidos da circulao venosa pulmonar para o interstcio pulmonar e alvolos. Quando o extravasamento de lquidos excede a capacidade dos vasos linfticos na drenagem das reas acometidas, desenvolve-se o edema pulmonar ( SMITH JR; KEENE, 2008). As metas da terapia so regular o ritmo e freqncias cardacos, restaurar o volume sanguneo, reforar o poder da sstole, mobilizar ou remover edemas fluidos, reduzir a frao regurgitante e balancear a demanda e oferta de oxignio do miocrdio (FAZER, 1996).

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3.2.1 Mecanismos compensatrios A ICC se caracteriza pelo aumento na atividade dos sistemas vasoconstritores e inibio de vasodilatadores. A inibio dos sistemas vasoconstritores em uma ICC pode beneficiar o animal em termos de sinais clnicos e sobrevivncia a longo prazo.(RUSH; BONAGURA,2003). 3.2.1.1 Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) Quando instalado o quadro da ICC, a renina renal liberada pela estimulao simptica e pela reduo da perfuso renal (figura 3). Esta ir atuar sobre o angiotensinognio, produzindo angiotensina I, que inativa. A enzima conversora de angiotensina (ECA), transforma a angiotensina I em angiotensina II nos pulmes e clulas endoteliais, que a forma ativa, produzindo vasoconstrio e estimulando a liberao da aldosterona do crtex adrenal, que, por sua vez, induz resposta inotrpica positiva do miocrdio e hipertrofia dos micitos cardacos, influencia a proliferao hormonalmente mediada dos fibroblastos cardacos e aumenta a produo de colgeno. Ocorrendo ativao excessiva do SRAA, os inibidores de ECA impedem os efeitos vasoconstritores diretos da agiotensina II e diminuem a reteno de sdio e gua, por diminurem a liberao da aldosterona. Tais efeitos permitem que os inibidores da ECA diminuam a pr-carga em pacientes com ICC, conseguindo manter o corao insuficiente no tamanho menor possvel, melhorando a eficcia hemodinmica. (TARRAGA, 2004).

Figura 3 Esquema do sistema renina-angiotensina-aldosterona. Fonte: http://www.lookfordiagnosis.com

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3.3 VASODILATADORES As drogas vasodilatadoras prejudicam um ou mais dos mecanismos vasoconstritores ou ativam um sistema vasodilatador. Esses mecanismos vasodilatadores incluem endotlio e musculatura lisa vascular (gerao de xido nitroso nitroglicerina); canais que controlam o influxo de clcio no interior da musculatura lisa vascular (amodipina e diltiazen); musculatura lisa vascular, usando mecanismos indefinidos; receptores adrenrgicos e sistema de mensagem intracelular (bloqueadores alfa-adrenrgicos, prazosina); receptores de angiotensina II, os inibidores de eca impedem a converso da angiotensina I em angiotensina II (enalapril e benazepril); mensageiros intracelulares (por exemplo, adenosina monofosfato cclico - AMPc) que modula a sinalizao e o fluxo de clcio. Inodilatadores e os inibidores da fosfodiesterases (amrionona e pimobendona) (MUIR; BONAGURA, 2003) Uma vez instalado o quadro de icc, sabe-se que ocorre a reduo do dbito cardaco, o que vai gerar uma seqncia de fatores compensatrios como a ativao do SRAA, o aumento do volume lquido intravascular e do tono do sistema nervoso autnomo simptico. Fundamentalmente, pode-se considerar que os medicamentos vasodilatadores previnem o comprometimento progressivo da funo miocrdica quando h insuficincia cardaca. (TRRAGA, 2004). Os efeitos hemodinmicos da vasodilatao arterial em uma ICC incluem reduo de presses sangneas arteriais sistlica e diastlica e do ps-carregamento ventricular esquerdo; aumento do volume de ataque; reduo da tenso miocrdica e do consumo de oxignio do miocrdio; diminuio da frao regurgitante valvular mitral. Desenvolvem-se aumentos na perfuso tecidual em resposta a uma terapia vasodilatadora. Um tratamento crnico com algumas drogas vasodilatadoras (por exemplo, inibidores da ECA) se associa com melhora na tolerncia a exerccios (MUIR; BONAGURA, 2003). A terapia com vasodilatadores est contra-indicada nos casos de hipotenso sistmica, hipotenso diastlica isolada, choque, hipercalemia, como indicado por Muir; Bonagura, (2003). De acordo com Trraga (2004), os vasodilatadores so classificados como de ao direta venosa ou arteriolar, como os nitratos e hidralazina; bloqueadores alfa-adrenrgicos, como prazosin, que bloqueiam os receptores ao nvel arteriolar e venoso, reduzindo tanto tono e resistncia vascular, como presso arterial e aumentando o desempenho cardaco; inibidores da ECA.

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3.3.1 Vasodilatadores de ao direta Os venodilatadores so bem absorvidos por via oral, sublingual e transcutnea e so biotransformandos no fgado. Em medicina veterinria existem relatos da utilizao de retalhos transdrmicos que liberam 0,1mg/hora (para ces pequenos e gatos) e 0,2mg/hora (para ces de maior porte). 3.3.1.1 Hidralazina A hidralazina, que tem ao arteriolar direta, bem absorvida por via oral, sendo biotransformada por acetilao heptica; no excretada por via renal, mas a uremia altera a biotransformao (TRRAGA, 2004). As aes diretas da hidralazina esto limitadas ao msculo liso arteriolar, havendo pouco efeito sobre as veias. indicada para reduo da pr-carga no tratamento adjuvante da ICC em pequenos animais, particularmente se h insuficincia valvular mitral como causa primria (MUZZI, 2000). Estudos clnicos em ces com insuficincia da mitral e tosse demonstraram a melhora do quadro por diminuio da presso sangunea e da resistncia vascular e aumento do dbito cardaco. Os efeitos colaterais mais importantes so a hipotenso e taquicardia.(TRRAGA, 2004). Segundo Muzzi (2000), quando ocorrer a hipotenso a droga deve ser interrompida por 24 horas e recomeada com 50% da dose inicial; uma hipotenso persistente pode necessitar interrupo da terapia. Na ICC leve a moderada, a dose de 50 -75mg a cada 6-8 horas. Os venodilatadores atuam reduzindo a presso venosa, sem comprometer o dbito cardaco, quando em doses adequadas. Alm disso, diminuem o tamanho ventricular e a tenso da parede, reduzindo tambm a ps-carga. Utilizado principalmente no edema cardiognico agudo. Hipotenso, depresso, letargia, nusea e azotemia pr-renal so os efeitos colaterais mais comumente relatados (TRRAGA, 2004).

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3.3.1.2 Nitratos O nitroprussiato de sdio, a nitroglicerina (pomada transdrmica ou emplasto, spray transmucosa e injeo intravenosa) e o dinitrato de isossorbina so vasodilatadores que, quando metabolizados na parede dos vasos sangneos, geram xido ntrico (um vasodilatador potente). Os nitratos tpicos e as medicaes orais (tais como dinitrato de isossorbida) possuem efeitos maiores na musculatura lisa venosa sistmica e so considerados venodilatadores. Essas drogas so metabolizadas pelo fgado (MUIR; BONAGURA, 2003). A droga tem incio de ao extremamente rpido e extremamente fugaz, devendo ser administrado por infuso intravenosa constante. A dosagem inicial de infuso de 10 g/ min, aumentando em 10 g/min, a cada dez minutos, at 40 75 g/min, numa dose mxima de 300 g/min. (MUZZI, 2000). O uso mais comum dos nitratos para tratamento de edema pulmonar agudo (para baixar a presso venosa e o pr-carregamento). Em um edema pulmonar de risco de vida, a adio de um dilatador arteriolar potente pode ser benfica e pode-se preferir o nitroprussiato de sdio. Alguns veterinrios prescrevem nitratos orais e tpicos para tratamento de ICC de longa durao (MUIR; BONAGURA, 2003). O nitroprussiato um anti-hipertensivo potente de valor no tratamento de uma hipertenso sistmica complicada severa. Os efeitos adversos principais so uma reduo excessiva no pr-carregamento e uma diminuio na presso sangunea arterial sistmica. O metabolismo do nitruprussiato de sdio gera cianeto, mas isso provavelmente no ser importante quando a infuso for limitada 48 horas ou menos (MUIR ; BONAGURA, 2003). 3.3.2 Bloqueadores alfa-adrenrgicos (Prazosina) A prazosina indicada como adjuvante no tratamento da ICC, principalmente secundria insuficincia valvular artica e mitral, quando o uso da hidralazina no se mostrar efetivo. Tambm indicada no tratamento da hipertenso sistmica ou pulmonar no co. A dosagem administrada deve ser dada noite e em doses baixas. A prazosina um bloqueador seletivo de receptores -1 (ps-simpticos), que produz dilatao de artrias e veias, reduzindo a presso sangnea, a resistncia vascular perifrica e aumentando o dbito cardaco.

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A hipotenso o mais freqente efeito colateral da prazosina, podendo resultar em sncope, letargia. A droga deve ser utilizada com cautela em pacientes com insuficincia renal crnica e hipotenso pr-existente (MUZZI, 2000). 3.3.3 Vasodilatadores inibidores de ECA Os inibidores de ECA incluem o captopril, o enalapril, benazepril e o lisinopril, bem como outras drogas com o sufixo pril. Esses vasodilatadores so usados para tratameno a longo prazo (domstico) de ICC canina e felina (MUIR; BONAGURA). Os inibidores de ECA atuam bloqueando a angiotensina I em angiotensina II. Desempenham, portanto, duas funes potencialmente teis no tratamento da ICC, impedindo a ao dos vasoconstritores diretos da angiotensina II em veias e artrias e reduzindo a reteno de sdio e gua, ao inibir secundariamente a liberao da aldosterona (MUZZI, 2000). Devem ser administrados oralmente. A dose e a freqncia de administrao exigidas para inibir 90% ou mais da atividade da ECA variam entre as drogas e dependem em parte do metabolismo dos metablitos oriundos das pr-drogas (MUIR; BONAGURA, 2003). A absoro oral boa, mas a biodisponibilidade reduzida em 30 40% se o estmago est cheio. A meia vida plasmtica varivel de acordo com a droga utilizada. Ocorre metabolismo heptico parcial e eliminao renal (MUZZI, 2000). Dentre os vasodilatadores usados comumente, somente os inibidores de ECA tm demonstrado reduzir as leses nas clulas do miocrdio; outras drogas vasodilatadoras no o fazem. Isso pode ser uma face importante na sobrevivncia a longo prazo de pacientes com ICC (MUIR; BONAGURA, 2003). Entre os efeitos adversos potenciais principais dos inibidores de ECA esto hipotenso e insuficincia renal aguda (a combinao de hipotenso e vasodilatao da arterola eferente renal pode diminuir acentuadamente a presso de filtrao intraglomerular). Outras preocupaes incluem a possibilidade de neutropenia (decorrente da diminuio de aldosterona) e uma anorexia prolongada que pode exigir interrupo da droga (MUIR ; BONAGURA, 2003). Os inibidores da ECA devem ser usados com cautela em pacientes com hiponatremia, insuficincia cerebrovascular ou coronria e anormalidades hematolgicas.

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3.3.3.1 Benazepril De acordo com Muzzi (2000), o benazepril dez vezes mais potente na reduo da presso arterial quando comparado ao enalapril e ao captopril, sem ocorrncia de taquicardia, sendo os efeitos colaterais menos comuns, aparecendo apenas em dosagens mais altas. O enalapril e o benazepril so inibidores da ECA registrados em alguns pases para o uso veterinrio. O metablito ativo enalaprilato predominantemente eliminado pelo rim (95%), e portanto pode vir a ser difcil excreo se o co tem comprometimento renal. Neste caso, o uso do enalapril para o tratamento de ICC requer acompanhamento cuidadoso, atravs de anlises qumicas do sangue e urina ( IEFEBVRE et al, 1997). Entretanto, o metablito ativo do benazepril, o benazeprilato, eliminado tanto pelo rim (50%), quanto pelo fgado (50%): se a excreo pelo rim est reduzida, o fgado faz a compensao, de forma que a eliminao da droga feita dentro dos parmetros normais. Recentes estudos confirmam tais observaes (IFEBVRE et al, 1997). Segundo Pereira et al(2005), em estudo prospectivo realizado, utilizando 20 ces com cardiopatias naturalmente adquiridas, verificou-se que houve melhora no quadro clnico dos animais, logo aps o incio do tratamento com benazepril, demonstrando sua eficcia. Os critrios para a determinao da eficcia teraputica do tratamento foram a diminuio da freqncia e a intensidade da dispnia e da tosse, a melhora do quadro clnico inicial, a melhora radiogrfica da congesto e do edema pulmonar e ausncia dos efeitos adversos como emese, diarria, hipotenso, depresso, anorexia e azotemia. Nenhum efeito colateral foi observado. Em outro estudo realizado por Pouchelon et al (2007), em ces com insuficincia da vlvula mitral, porm assintomticos, chegou-se a concluso que benazepril tem efeitos benficos mesmo em animais assintomticos, nas duas raas avaliadas ( Cavalier e King Charles Spaniel), com moderada a severa regurgitao. Nenhum efeito colateral foi observado. A dosagem recomendada de 0,25 0,5 mg/kg a cada 24 horas. (BEARDOW, 2008).

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3.3.5 - Pimobendan Pimobendan (Vetmedim Boehringer-Ingelhein), uma droga benzimidazol

piridazinona classificado como inodilatador, devido a sua ao simpaticomimtica do glicosdeo inotrpico positivo (atravs da sensibilizao do miocrdio com clcio) e propriedades vasodilatadoras. Como tal, pimobendan aumenta a contratilidade ventricular e reduz pr e ps carga em pacientes com insuficincia cardaca avanada. Pimobendan aprovado para uso em ces para tratar insuficincia cardaca congestiva originada de uma insuficincia valvular ou cardiomiopatia dilatada, em muitos pases da Europa, Canad, Mxico e Austrlia. Pimobendan tem atividade inibidora da fosfodiasterase III, similar a amrinona e milrinona, que reduzem a quebra da clula. O aumento da concentrao da clula resulta numa exagerada fosforilao da protena quinase, o que ativa o canal de clcio tipo I e estimula o retculo sarcoplasmtico a fazer uma grande concentrao de ons clcio no citosol. O resultado do aumento do clcio vinculado a troponina permite a interao actina- miosina e resulta num efeito inotrpico positivo. Embora esse mecanismo possa explicar os efeitos inotrpicos do pimobendan o aumento da concentrao do clcio sistlico modesto em relao ao aumento da contratilidade, o que sugere outro mecanismo para contrao. O principal mecanismo inotrpico positivo do pimobendan sensibilizao do miocrdio com clcio, que aparentemente est relacionado ao aumento da afinidade da troponina C por ons clcio. Pimobendan tambm causa vasodilatao por inibio da fosfodiasterase III e V no msculo liso vascular (THOMASON et al, 2006). Em estudo realizado por Chetboul et al (2007), onde comparou os efeitos do Pimobendan e do Benazepril em ces com doena da vlvula mitral, foi demonstrado, atravs de necropsia, que o grupo que recebeu pimobendan como medicao durante o estudo, apresentou efeitos adversos tanto na funo como na morfologia cardaca, tais como hemorragias focais, hiperplasia endotelial, o que no ocorreu no grupo que recebeu benazepril como medicao, sugerindo que mais investigao sobre o pimobendan se faz necessrio.

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4 CONCLUSES O uso dos vasodilatadores de fundamental importncia para diminuio dos sinais clnicos observados em animais portadores de ICC, secundria a endocardiose. O principal medicamento utilizado hoje em dia, para este fim, em Medicina Veterinria o benazepril e, de acordo com est reviso, ainda o que apresenta melhor desempenho dentre os vasodilatadores, por apresentar maior eficcia e menos efeitos colaterais. Drogas como o pimobendan necessitam de mais estudos para que seu uso possa ser feito com mais tranqilidade, sem medo de suas reaes adversas. A continuao dos estudos e pesquisas sobre a endocardiose, a insuficincia cardaca e sobre esses medicamentos se faz necessria para aumentar a sobrevida dos pacientes acometidos por tais enfermidades, visto que os cuidados com os animais de estimao aumentaram muito nos ltimos anos.

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REFERNCIAS

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